KR20110098971A

KR20110098971A - 신규한 바이시클릭 헤테로고리 화합물

Info

Publication number: KR20110098971A
Application number: KR1020117017450A
Authority: KR
Inventors: 가츠노리 츠보이; 유스케 야마이; 히토시 와타나베; 히로노리 기노시타
Original assignee: 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date: 2008-12-26
Filing date: 2009-12-25
Publication date: 2011-09-02
Also published as: CN102264707B; TW201028386A; MX2011006904A; CN102264707A; US8471038B2; AU2009331179A1; AU2009331179A2; ES2620446T3; IL213690A0; CA2748251A1; HK1163676A1; AU2009331179B2; KR101663336B1; JPWO2010074193A1; JP5143916B2; CA2748251C; RU2518073C2; EP2380881A1; WO2010074193A1; SI2380881T1

Abstract

SNS 가 관여하는 전반적인 질환, 예컨대 신경병성 동통, 침해수용성 동통, 배뇨장애 및 다발성 경화증의 치료약 또는 예방약. 식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.

(식 중, R¹ 은 수소 원자 등이고; L 은 단일 결합, -O- 등이고; R² 는 페닐 등이고; X 는 탄소 원자 또는 질소 원자이고; R³, R⁴, R^5a, R^5b, R⁶ 및 R⁷ 은 각각 치환 또는 미치환된 알킬 등이다)

Description

신규한 바이시클릭 헤테로고리 화합물 {NOVEL BICYCLIC HETEROCYCLIC COMPOUND}

본 발명은 바이시클릭 헤테로고리로서 벤즈이미다졸 또는 이미다조피리딘 골격을 갖는 신규한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로서 포함하는 SNS (감각 뉴런 특이적 나트륨 채널; sensory neuron specific sodium channel) 가 연관된 전반적인 병태의 치료약 또는 예방약에 관한 것이다. 구체적으로는, 본 발명은 신경병성 동통, 침해수용성 동통, 배뇨장애, 다발성 경화증 등과 같은 질환의 치료약 또는 예방약에 관한 것이다.

1952 년에, Hodgkin 및 Huxley 에 의해 신경 활동의 본체가 Na 채널인 것이 밝혀지고, 그 후 Na 채널 차단제는 항부정맥제 또는 국소 마취제로서 개발되어 왔다. 1961 년에, Na 채널 차단제 중 하나인 리도카인이 진통 효과를 제공하는 것으로 발견되어 그의 진통제로서의 임상 적응이 개시되었다. 그러나, Na 채널은 근육, 심장 등의 비신경 조직에도 존재하기 때문에 전신 투여에 의한 부작용이 문제로서 남겨졌다.

분자생물학의 진보에 따라, Na 채널의 아형이 차례 차례로 해명되었고, 포어 (pore) 를 형성하는 Na 채널 α 서브유닛은 현재 10 종류를 포함하는 것으로 알려져 있다. 감각 뉴런 특이적 나트륨 채널 (감각 신경 특이적 Na 채널), 즉 SNS 는 이러한 Na 채널 α 서브유닛의 하나이며, 신경의 지각에 관여하는 후근 신경절의 소 직경 세포 (C 섬유) 에 국재하는 테트로도톡신(TTX)-저항성 Na 채널이고, SCN10A, PN3 또는 NaV1.8 이라고도 불린다 (비특허문헌 1, 2). SNS 녹아웃 마우스는 기계적 자극에 대해 무감각성이고 신경병성 동통 또는 염증성 동통 모델에의 SNS 에 대한 안티센스의 투여가 과민증 및 지각 이상을 약화시키는 것이 보고된 바 있다.

따라서, SNS 저해제는, 각각 C 섬유와 연관되는, 동통, 저림, 작열감, 둔통 등을 수반하는 신경병성 동통, 침해수용성 동통 등과 같은 질환에 대해 진통 효과를 나타내는 치료약 또는 예방약을 제공하는 것으로 여겨진다. 또한, SNS 가 비신경 조직 및 중추 신경계에서 발현되지 않으므로, SNS 를 선택적으로 저해하는 약제는, 비신경 조직 또는 중추 신경계 유래의 부작용이 없는 약제가 되는 것으로 여겨진다.

배뇨장애에 있어서는, 또한, 그 주요 증상인 빈뇨가 C 섬유의 과활동에서 기인되는 것, 즉, 하부 요로로부터의 구심성 감각 신경로의 기능이상이 과활성 방광 및 방광산통과 연관되어 있고, 방광으로부터의 C 섬유 감각 신경의 억제가 효과적인 것이 분명해졌다 (비특허문헌 3). 따라서, C 섬유의 신경 활동을 주로 유발하는 SNS 를 저해하는 약제는, 신규한 작용점을 갖는, 배뇨장애의 치료약 또는 예방약이 될 것으로 기대된다.

한편, C 섬유에서만 발견되는 SNS 가, 다발성 경화증 환자의 소뇌 조롱박 세포에서 이소적으로 발현되고, 소뇌의 이상 발화 패턴의 발생과 연관되는 것이 최근 문서로 보고되었다 (비특허문헌 4). 이와 같이, SNS 저해제는, 다발성 경화증에 있어서, 운동 실조 등과 같이, 소뇌에서의 SNS 발현과 연관되는 이상 발화에 의한 증상의 유발에 대한, 최초의 치료약 또는 예방약이 될 것으로 기대된다.

이하에, 전술한 질환의 임상 실시에서의 실제 치료 상황을 나타낸다.

(1) 신경병성 동통

신경병성 동통이란, 외상이 없고 완치 후의 조직의 염증이 없는 경우일지라도 신경 손상 또는 신경 자극에 의해 발증된 자발적인 동통 및 만성적인 동통을 비롯한 동통을 지칭한다. 그 예로는 요추 수술후 신경통, 당뇨병성 신경증, 대상 포진 후 신경통, 반사성 교감신경 이영양증, 환상지 동통, 척수 손상, 말기 암성 동통, 및 지체성 수술후 동통을 포함한다. 신경병성 동통에 대해, 아스피린 등과 같은 NSAIDS (non-steroidal anti-inflammatory drugs, 비스테로이드성 항염증약) 는 전혀 효과가 없으며, 모르핀 등과 같은 오피오이드는 약물 내성 및 정신적 증상의 야기가 문제시 되고 있다.

현재, 신경병성 동통에 효과적이라고 하여 시판되고 있는 유일한 약제는, 당뇨병성 신경증에 적용될 수 있는 메실레틴이다. 메실레틴은 진통 효과를 제공하지만, Na 채널에 대한 선택성을 갖지 않아 부작용이 염려되어 고용량에 의한 투여가 가능하지 않은 것으로 보고되고 있다. 기타 일부 약제가 임상적으로 보조제로서 적용되고 있다. 그 예로는 항우울약 (술피리드, 트라조돈, 플루복사틴, 밀나시프란), 아드레날린성 아고니스트 (클로니딘, 덱스메데토미딘), NMDA 수용체 안타고니스트 (케타민 염산염, 덱스트로메토르판), 항불안약 (디아제팜, 로라제팜, 에티졸람, 히드록시진 염산염), 항경련약 (카르바마제핀, 페니토인, 발프로산나트륨, 조니사미드), 칼슘 길항제 (니페디핀, 베라파밀 염산염, 로메리진 염산염) 등을 포함하며, 이들 모두 보조제로서 사용된다. 이상으로부터, 비신경 조직 또는 중추 신경계 유래의 부작용이 없고 동통에 대해 특이적으로 효과적인 치료약이 요망되고 있다.

(2) 침해수용성 동통

침해수용성 동통이란, 조직 상해 등으로 인한 기계적, 온열적 또는 화학적 유해 자극에 의해 침해수용기 (Aδ, C 섬유) 의 활성화에 의해 야기된 동통을 지칭한다. 침해수용기는, 세라토닌, P 물질, 브라디키닌, 프로스타글라딘 및 히스타민과 같은 내인성 화학 자극 (통각 물질) 에 의해 감작된다. 침해수용성 동통의 예로는 요통, 복통, 및 류머티즘성 관절염 또는 골관절염에 의한 동통을 포함한다. 임상 실시에 있어서는, NSAIDS (아세틸살리실산, 아세트아미노펜, 디클로페낙 나트륨, 인도메타신, 모페졸락, 플루르비프로펜, 록소프로펜 나트륨, 암피록시캄), 스테로이드약 (프레드니솔론, 메틸프레드니솔로, 덱사메타손, 베타메타손), PGE₁ (프로스타글라딘 E1)(알프로스타딜, 리포 알프로스타딜, 리마프로스트 알프로스타딜) 및 PGI₂ (베라프로스트 나트륨) 이 사용된다.

(3) 배뇨장애 (urinary disturbance)

배뇨장애는 주로 빈뇨, 요실금 (urorrhea), 잔뇨감 및 배뇨통을 주 증상으로 나타내는 질환이다. 현재, 과활동성 방광의 주요 약물 치료는 방광 부교감 신경로를 억제하는 무스카린 수용체 저해제가 사용되고 있다. 그러나, 그 한계도 또한 분명해졌다. 바닐로이드 수용체 자극제인 캅사이신 및 레시니페라톡신은, C 섬유에 특이적으로 작용하여 그 기능을 억제하는 것으로 보고된 바 있다. 그러나, C 섬유에 국재하는 SNS 에 작용하는 약제는 밝혀지지 않았다.

(4) 다발성 경화증

다발성 경화증은, 탈수초 질환의 일종으로, 중추 신경계의 백질에 탈수초의 중심이 여러가지 신구의 병소로서 산재해 있음을 나타낸다. 병소는 측뇌실 주위, 시신경, 뇌간, 척수 등의 백질에 보다 흔히 출현한다. 조직학적으로는 미엘린 수초가 파괴되고 축삭 및 신경 세포는 손상되지 않는다. 임상 증상으로는 시신경염, 복시, 안진증 등의 안구 운동 장해, 경련성 마비, 유통성 강직성 경련 발작, 레르미뜨 (Lhermitte's) 증후군, 실조증, 언어 장애, 방광 직장 장애 등과 같은 증상이 여러가지 조합으로 출현한다. 그 병인은 알려져 있지 않지만 자기면역 질환설, 감염설 등이 제안되고 있다. 현재, 다발성 경화증에 대한 유효한 예방약 또는 치료약이 매우 요망되고 있다.

후술되는 특허문헌 1 은 CRF1 수용체의 선택적 조정제에 관한 것이며, 특히 하기 식 (A) 로 나타내는 화합물 (실시예 5, k) 을 기재하고 있다. 상기 특허문헌에 포함되는 화합물은 이미다졸 고리 상의 메틸렌에 아미드 결합을 갖는 것이 특징이며, 이미다졸 고리 상의 메틸렌에 아미노기를 갖는 본 발명의 화합물과는 상이하다. 또한, 특허문헌 1 에는 본 발명을 시사하는 기재는 전혀 포함되어 있지 않다.

후술되는 특허문헌 2 는 Rho 키나아제 저해제에 관한 것이며, 특히 하기 식 (B) 로 나타내는 화합물 (실시예 321) 을 기재하고 있다. 상기 특허문헌에 포함되는 화합물은 이미다졸 고리의 질소 원자 상에 치환기를 갖지 않고, 그 치환기를 필수적으로 갖는 본 발명의 화합물과는 상이하다. 또한, 특허문헌 2 에는 본 발명을 시사하는 기재는 전혀 포함되어 있지 않다.

WO 02/28839 WO 209/79011

Nature 379: 257, 1996 Pain 78: 107, 1998 Urology 57: 116, 2001 Brain Research 959: 235, 2003

본 발명의 과제는 SNS 가 관여하는 일반적인 병태, 구체적으로는 신경병성 동통, 침해수용성 동통, 배뇨장애, 다발성 경화증 등의 질환의 치료약 또는 예방약을 제공하는 것이다.

본 발명자들은 상기 과제에 대해 예의 연구를 거듭하여, 이미다졸 고리를 갖는 바이시클릭 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 인간 SNS 유전자 발현 세포에 있어서 TTX 저항성 Na 채널을 저해하는 것, 즉 SNS 저해 활성을 갖는 것, 및 신경병성 동통, 침해수용성 동통, 배뇨장애, 다발성 경화증 등의 질환에 대한 치료약 또는 예방약으로서 유용한 것을 밝혀내어, 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 하기를 제공한다.

[1] 하기 식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염 (이하, "본 발명의 화합물" 이라고 하기도 함):

하기 식으로 나타내는 화합물 (이하, "화합물 (1) " 이라고 하기도 함) 또는 그 약학적으로 허용되는 염;

[식 중,

R¹ 은 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 탄소수 1 내지 6 의 할로알킬기, 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기 또는 탄소수 1 내지 6 의 할로알콕시기이고 (R¹ 은 벤젠 고리 또는 피리딘 고리 상의 임의의 치환가능한 위치에서 이를 치환할 수 있음),

L 은 단일 결합, -O- 또는 -CH₂O- 이고 (L 은 벤젠 고리 또는 피리딘 고리 상의 임의의 치환가능한 위치에서 이를 치환할 수 있음),

R² 는 치환 또는 미치환된 6- 내지 10-원 아릴기, 또는 치환 또는 미치환된 5- 내지 10-원 방향족 헤테로고리기이고,

X 는 탄소 원자 또는 질소 원자이고,

R³ 은 치환 또는 미치환된 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 치환 또는 미치환된 탄소수 2 내지 6 의 알케닐기, 치환 또는 미치환된 탄소수 2 내지 6 의 알키닐기, 치환 또는 미치환된 3- 내지 8-원 시클로알킬기, 치환 또는 미치환된 4- 내지 8-원 시클로알케닐기, 치환 또는 미치환된 4- 내지 8-원 포화 지방족 헤테로고리기, 또는 치환 또는 미치환된 5- 내지 10-원 불포화 지방족 헤테로고리기이고,

R⁴ 는 수소 원자, 치환 또는 미치환된 탄소수 1 내지 6 의 알킬기 또는 치환 또는 미치환된 3- 내지 8-원 시클로알킬기이고,

R^5a 및 R^5b 는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 치환 또는 미치환된 탄소수 1 내지 6 의 알킬기이거나, 또는 R⁴ 와 R^5a 는, R⁴ 가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 결합되어, 4- 내지 8-원 포화 질소-함유 지방족 헤테로고리를 형성하고 (이 경우, R^5b 는 수소 원자임),

R⁶ 및 R⁷ 은 각각 독립적으로 수소 원자, 치환 또는 미치환된 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 탄소수 1 내지 6 의 할로알킬기, 치환 또는 미치환된 탄소수 2 내지 6 의 알케닐기, 치환 또는 미치환된 탄소수 2 내지 6 의 알키닐기, 치환 또는 미치환된 3- 내지 8-원 시클로알킬기, 치환 또는 미치환된 4- 내지 8-원 시클로알케닐기, 치환 또는 미치환된 4- 내지 8-원 포화 지방족 헤테로고리기, 치환 또는 미치환된 5- 내지 10-원 불포화 지방족 헤테로고리기, 치환 또는 미치환된 6- 내지 10-원 아릴기, 또는 치환 또는 미치환된 5- 내지 10-원 방향족 헤테로고리기이거나, 또는

R⁶ 과 R⁷ 은, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 결합되어, 치환 또는 미치환된 4- 내지 8-원 포화 질소-함유 지방족 헤테로고리, 또는 치환 또는 미치환된 5- 내지 10-원 불포화 질소-함유 지방족 헤테로고리 (상기 포화 또는 불포화 질소-함유 지방족 헤테로고리는 0 내지 2 개의 산소 원자, 0 내지 2 개의 황 원자 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 포함함) 를 형성함];

[2] 하기 식 (2) 로 나타내는 [1] 의 화합물 (이하, "화합물 (2)" 라고 하기도 함) 또는 그 약학적으로 허용되는 염:

[식 중, R¹, R², R³, R⁴, R^5a, R^5b, R⁶, R⁷, L 및 X 는 [1] 에 정의된 바와 같음];

[3] 하기 식 (3) 으로 나타내는 [1] 의 화합물 (이하, "화합물 (3)" 이라고 하기도 함) 또는 그 약학적으로 허용되는 염:

[4] R² 가 치환 또는 미치환된 페닐기인 [1] 내지 [3] 중 어느 하나의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염;

[5] R³ 이 치환 또는 미치환된 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 치환 또는 미치환된 3- 내지 8-원 시클로알킬기, 치환 또는 미치환된 4- 내지 8-원 포화 지방족 헤테로고리기, 또는 치환 또는 미치환된 5- 내지 10-원 불포화 지방족 헤테로고리기인 [1] 내지 [4] 중 어느 하나의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염;

[6] R⁶ 및 R⁷ 이 각각 독립적으로 수소 원자, 치환 또는 미치환된 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 탄소수 1 내지 6 의 할로알킬기, 치환 또는 미치환된 3- 내지 8-원 시클로알킬기, 치환 또는 미치환된 4- 내지 8-원 포화 지방족 헤테로고리기, 또는 치환 또는 미치환된 5- 내지 10-원 불포화 지방족 헤테로고리기이거나, 또는 R⁶ 과 R⁷ 이, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 결합되어, 치환 또는 미치환된 4- 내지 8-원 포화 질소-함유 지방족 헤테로고리, 또는 치환 또는 미치환된 5- 내지 10-원 불포화 질소-함유 지방족 헤테로고리 (상기 포화 또는 불포화 질소-함유 지방족 헤테로고리는 0 내지 2 개의 산소 원자, 0 내지 2 개의 황 원자 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 포함함) 를 형성하는 [1] 내지 [5] 중 어느 하나의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염;

[7] R⁴ 가 수소 원자 또는 치환 또는 미치환된 탄소수 1 내지 6 의 알킬기인 [1] 내지 [6] 중 어느 하나의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염;

[8] R^5a 및 R^5b 가 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 치환 또는 미치환된 탄소수 1 내지 6 의 알킬기인 [1] 내지 [7] 중 어느 하나의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염;

[9] X 가 탄소 원자인 [1] 내지 [8] 중 어느 하나의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염;

[10] R¹ 이 수소 원자 또는 할로겐 원자인 [1] 내지 [9] 중 어느 하나의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염;

[11] L 이 단일 결합인 [1] 내지 [10] 중 어느 하나의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염;

[12] L 이 -O- 인 [1] 내지 [10] 중 어느 하나의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염;

[13] L 이 -CH₂O- 인 [1] 내지 [10] 중 어느 하나의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염;

[14] N²-{[1-(2-에톡시에틸)-6-(4-플루오로페녹시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}글리신아미드,

N²-{[1-(2-에톡시에틸)-6-(4-플루오로페녹시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-2-메틸알라닌아미드,

N²-{[1-시클로프로필-6-(4-플루오로페녹시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드,

N²-{[1-시클로부틸-6-(4-플루오로페녹시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드,

N²-{[6-(4-클로로페녹시)-1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드,

N²-{[6-(4-플루오로페녹시)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드,

N²-{[1-(2-에톡시에틸)-6-(4-플루오로페녹시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드,

N²-{[6-(4-플루오로페녹시)-1-(3-메톡시프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드,

N²-{[6-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드,

N²-{[1-에틸-6-(4-메틸페녹시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드,

N²-{[6-(2,4-디플루오로페녹시)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드,

N²-{[1-(2-에톡시에틸)-5-플루오로-6-(4-플루오로페닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드,

N²-{[1-에틸-5-플루오로-6-(4-플루오로페닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드,

N²-{[1-(3-메톡시프로필)-6-(4-메틸페녹시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드,

N²-{[6-(4-메틸페녹시)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드,

N²-{[5-클로로-1-(2-에톡시에틸)-6-(4-플루오로페닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드, 또는

N²-{[5-클로로-6-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드,

또는 그 약학적으로 허용되는 염;

[15] [1] 내지 [14] 중 어느 하나의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로서 포함하는 약제;

[16] 신경병성 동통, 침해수용성 동통, 배뇨장애 또는 다발성 경화증의 치료제 또는 예방제인 [15] 의 약제;

[17] [1] 내지 [14] 중 어느 하나의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로서 포함하는 SNS 저해제;

[18] [1] 내지 [14] 중 어느 하나의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.

본 발명은, 신규한 바이시클릭 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 SNS 저해제를 제공한다. 본 발명의 SNS 저해제는, SNS 가 관여하는 전반적인 병태에 대한 치료약 또는 예방약으로서 유용하고, 구체적으로는 신경병성 동통, 침해수용성 동통, 배뇨장애, 다발성 경화증 등의 환자에게 적용가능하다.

본 명세서에 있어서, "할로겐 원자" 의 예로는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자를 포함한다.

"알킬기" 란, 직쇄 또는 분지의 탄소수 1 내지 6 의 알킬기를 의미하고, 그 구체예로는 메틸기, 에틸기, 프로필기 (1-프로필기), 이소프로필기 (2-프로필기), 부틸기 (1-부틸기), sec-부틸기 (2-부틸기), 이소부틸기 (2-메틸-1-프로필기), tert-부틸기 (2-메틸-2-프로필기), 펜틸기 (1-펜틸기), 헥실기 (1-헥실기) 등을 포함한다. 알킬기는 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 의 알킬기이다.

"할로알킬기" 란 1 내지 5 개의 동일 또는 상이한 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 분지의 탄소수 1 내지 6 의 알킬기를 의미하고, 그 구체예로는 트리플루오로메틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 2-클로로에틸기, 펜타플루오로에틸기, 3,3,3-트리플루오로프로필기 등을 포함한다. 할로알킬기는 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 의 할로알킬기이다.

"알케닐기" 란 직쇄 또는 분지의 탄소수 2 내지 6 의 알케닐기를 의미하고, 그 구체예로는 비닐기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 1-메틸비닐기, 1-부테닐기, 1-에틸비닐기, 1-메틸-2-프로페닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기, 2-메틸-1-프로페닐기, 2-메틸-2-프로페닐기, 1-펜테닐기, 1-헥세닐기 등을 포함한다. 알케닐기는 바람직하게는 탄소수 2 내지 4 의 알케닐기이다.

"알키닐기" 란 직쇄 또는 분지의 탄소수 2 내지 6 의 알키닐기를 의미하고, 그 구체예로는 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 1-부티닐기, 1-메틸-2-프로피닐기, 3-부티닐기, 1-펜티닐기, 1-헥시닐기 등을 포함한다. 알키닐기는 바람직하게는 탄소수 2 내지 4 의 알키닐기이다.

"알콕시기" 란, 직쇄 또는 분지의 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기를 의미하고, 그 구체예로는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 1-메틸에톡시기, 부톡시기, 1-메틸프로폭시기, 2-메틸프로폭시기, 1,1-디메틸에톡시기, 펜틸옥시기, 헥실옥시기 등을 포함한다. 알콕시기는 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기이다.

"할로알콕시기" 란 1 내지 5 개의 동일 또는 상이한 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 분지의 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기를 의미하고, 그 구체예로는 트리플루오로메톡시기, 2,2-디플루오로에톡시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기, 2-클로로에톡시기, 펜타플루오로에톡시기, 3,3,3-트리플루오로프로폭시기 등을 포함한다. 할로알콕시기는 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 의 할로알콕시기이다.

"시클로알킬기" 란 3- 내지 8-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 시클로알킬기를 의미하고, 그 구체예로는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기 등을 포함한다. 시클로알킬기는 바람직하게는 4- 내지 6-원 시클로알킬기이다.

"시클로알케닐기" 란 4- 내지 8-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 시클로알케닐기를 의미하고, 그 구체예로는 시클로부테닐기, 시클로펜테닐기, 시클로헥세닐기, 시클로헵테닐기 및 시클로옥테닐기를 포함한다. 고리 상의 이중 결합의 위치는 특별히 한정되지 않는다. 시클로알케닐기는 바람직하게는 5- 또는 6-원 시클로알케닐기이다.

"포화 지방족 헤테로고리기" 란 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 4- 내지 8-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 포화 지방족 헤테로고리기를 의미한다 (단, 상기 포화 지방족 헤테로고리에 포함되는 산소 원자 및 황 원자의 수는 각각 2 개 이하임). 헤테로 원자의 위치는 포화 지방족 헤테로고리기가 화학적으로 안정하면 특별히 한정 지 않는다. 그 구체예로는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리딜기, 피페리디노기, 피페라지닐기, 아제파닐기, 아조카닐기, 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로티에닐기, 테트라히드로피라닐기, 모르폴리닐기, 모르폴리노기, 티오모르폴리닐기, 1,4-디옥사닐기, 1,2,5-티아디아지닐기, 1,4-옥사제파닐기, 1,4-디아제파닐기 등을 포함한다.

"불포화 지방족 헤테로고리기" 란, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자 및 1 내지 3 개의 이중 결합을 포함하는 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 불포화 지방족 헤테로고리기를 의미한다 (단, 상기 포화 지방족 헤테로고리에 포함되는 산소 원자 및 황 원자의 수는 각각 2 개 이하임). 헤테로 원자 및 이중 결합의 위치는 불포화 지방족 헤테로고리기가 화학적으로 안정하면 특별히 한정되지 않는다. 그 구체예로는, 피롤리닐기, 이미다졸리닐기, 테트라히드로이소퀴놀릴기 등을 포함하며, 2-피롤리닐기 및 2-이미다졸리닐기가 바람직하다.

"포화 질소-함유 지방족 헤테로고리" 란 하나 이상의 질소 원자를 포함하고 임의로 추가로 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 4- 내지 8-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 포화 지방족 헤테로고리를 의미한다 (단, 상기 포화 지방족 헤테로고리에 포함되는 산소 원자 및 황 원자의 수는 각각 2 개 이하임). 헤테로 원자의 결합 위치는 포화 질소-함유 지방족 헤테로고리가 화학적으로 안정하면 특별히 한정되지 않는다. 그 구체예로는 아제티딘 고리, 피롤리딘 고리, 이미다졸리딘 고리, 피라졸리딘 고리, 피페리딘 고리, 피페라진 고리, 아제판 고리, 아조칸 고리, 모르폴린 고리, 티오모르폴린 고리, 옥사졸리딘 고리, 티아졸리딘 고리 등을 포함한다.

"불포화 질소-함유 지방족 헤테로고리" 란 하나 이상의 질소 원자를 포함하고 임의로 추가로 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 4- 내지 8-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 불포화의 지방족 헤테로고리를 의미한다 (단, 상기 불포화 지방족 헤테로고리에 포함되는 산소 원자 및 황 원자의 수는 각각 2 개 이하임). 헤테로 원자의 위치는 불포화 질소-함유 지방족 헤테로고리가 화학적으로 안정하면 특별히 한정되지 않는다. 그 구체예로는 피롤린 고리, 피페리딘 고리, 이미다졸린 고리, 피라졸린 고리, 옥사졸린 고리, 티아졸린 고리, 테트라히드로퀴놀린 고리, 테트라히드로이소퀴놀린 고리 등을 포함한다.

"아릴기" 란 6- 내지 10-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 아릴기를 의미하고, 그 구체예로는 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기 등을 포함한다.

"방향족 헤테로고리기" 란 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 헤테로고리기를 의미한다 (단, 상기 방향족 헤테로고리기에 포함되는 산소 원자 및 황 원자의 수는 각각 2 개 이하임). 헤테로 원자의 위치는 방향족 헤테로고리기가 화학적으로 안정하면 특별히 한정되지 않는다. 그 구체예로는 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 푸라자닐기, 옥사디아졸릴기, 트리아졸릴기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 인돌릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴나졸리닐기, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸릴기 등을 포함한다.

"알킬티오기" 란 직쇄 또는 분지의 탄소수 1 내지 6 의 알킬티오기를 의미하고, 그 구체예로는 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 1-메틸에틸티오기, 부틸티오기, 1-메틸프로필티오기, 2-메틸프로필티오기, 1,1-디메틸에틸티오기, 펜틸티오기, 헥실티오기 등을 포함한다. 알킬티오기는 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 의 알킬티오기이다.

"알킬카르보닐기" 의 알킬의 예로는 전술한 알킬기와 유사한 것을 포함한다. 바람직한 알킬카르보닐기의 예로는 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기 등을 포함한다.

"알킬카르보닐옥시기" 란 전술한 "알킬카르보닐기" 의 카르보닐 탄소에 산소 원자가 결합한 기를 의미한다.

"알킬술포닐기" 의 알킬의 예로는 전술한 "알킬기" 와 유사한 것을 포함한다. 바람직한 알킬술포닐기의 예로는 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, 프로필술포닐기 등을 포함한다.

"알콕시카르보닐기" 의 알콕시의 예로는 전술한 "알콕시기" 와 유사한 것을 포함한다. 바람직한 알콕시카르보닐기의 예로는 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기 등을 포함한다.

"1 개의 알킬기 또는 동일 또는 상이한 2 개의 알킬기로 임의로 치환된 아미노기", "1 개의 알킬기 또는 동일 또는 상이한 2 개의 알킬기로 임의로 치환된 카르바모일기" 및 "1 개의 알킬기 또는 동일 또는 상이한 2 개의 알킬기로 임의로 치환된 술파모일기" 의 알킬기의 예로는 전술한 "알킬기" 와 유사한 것을 포함한다.

바람직한 "1 개의 알킬기 또는 동일 또는 상이한 2 개의 알킬기로 임의로 치환된 아미노기" 의 예로는 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 메틸에틸아미노기 등을 포함한다.

바람직한 "1 개의 알킬기 또는 동일 또는 상이한 2 개의 알킬기로 임의로 치환된 카르바모일기" 의 예로는 메틸카르바모일기, 에틸카르바모일기, 프로필카르바모일기, 이소프로필카르바모일기, 디메틸카르바모일기, 디에틸카르바모일기, 메틸에틸카르바모일기 등을 포함한다.

바람직한 "1 개의 알킬기 또는 동일 또는 상이한 2 개의 알킬기로 임의로 치환된 술파모일기" 의 예로는 메틸술파모일기, 에틸술파모일기, 프로필술파모일기, 디메틸술파모일기, 디에틸술파모일기, 메틸에틸술파모일기 등을 포함한다.

"1 개의 알콕시카르보닐기 또는 동일 또는 상이한 2 개의 알콕시카르보닐기로 임의로 치환된 아미디노기" 의 "알콕시카르보닐기" 의 예로는 전술한 "알콕시카르보닐기" 와 유사한 것을 포함한다. 바람직한 "1 개의 알콕시카르보닐기 또는 동일 또는 상이한 2 개의 알콕시카르보닐기로 임의로 치환된 아미디노기" 의 예로는 메톡시카르보닐아미디노기, 에톡시카르보닐아미디노기, 프로폭시카르보닐아미디노기 등을 포함한다.

"아릴옥시기", "아릴카르보닐기" 및 "아릴술포닐기" 의 아릴기는 전술한 "아릴기" 에 대해 정의한 바와 같다.

"방향족 헤테로시클릴옥시기", "방향족 헤테로시클릴카르보닐기" 및 "방향족 헤테로시클릴술포닐기" 의 방향족 헤테로고리기는 전술한 "방향족 헤테로고리기" 에 대해 정의한 바와 같다.

"알킬기", "알케닐기" 및 "알키닐기" 의 치환기로서는 이하의 (i) 내지 (v) 로 이루어진 군에서 선택되고, 동일 또는 상이한 복수의 치환기가 존재할 수 있다:

(i) 할로겐 원자, 히드록실기, 카르복실기 및 시아노기;

(ii) 치환 또는 미치환된 아미노기, 치환 또는 미치환된 카르바모일기, 및 치환 또는 미치환된 술파모일기;

(iii) 알콕시기, 할로알콕시기, 알킬카르보닐기, 알킬카르보닐옥시기, 알콕시카르보닐기, 알킬티오기 및 알킬술포닐기 [이들 기는 할로겐 원자, 히드록실기, 카르복실기, 1 개의 알킬기 또는 동일 또는 상이한 2 개의 알킬기로 임의로 치환된 아미노기, 알콕시기, 할로알콕시기, 알콕시카르보닐기, 임의로 치환된 아릴기 및 임의로 치환된 방향족 헤테로고리기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 당해 아릴기 및 방향족 헤테로고리기의 치환기의 예로는 할로겐 원자, 히드록실기, 카르복실기, 알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 알콕시카르보닐기, 니트로기, 시아노기 및 카르바모일기를 포함한다];

(iv) 시클로알킬기, 시클로알케닐기, 및 포화 또는 불포화 지방족 헤테로고리기 [이들 기는 할로겐 원자, 히드록실기, 카르복실기, 옥소기, 티오옥소기, 1 개의 알킬기 또는 동일 또는 상이한 2 개의 알킬기로 임의로 치환된 아미노기, 1 개의 알킬기 또는 동일 또는 상이한 2 개의 알킬기로 임의로 치환된 카르바모일기, 알콕시기, 할로알콕시기, 임의로 치환된 알콕시카르보닐기, 임의로 치환된 알킬카르보닐기, 임의로 치환된 알킬술포닐기, 임의로 치환된 알킬기, 임의로 치환된 아릴기 및 임의로 치환된 방향족 헤테로고리기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 당해 알콕시카르보닐기, 알킬카르보닐기, 알킬술포닐기 및 알킬기의 치환기의 예로는 할로겐 원자, 히드록실기, 카르복실기, 알콕시기, 할로알콕시기 및 카르바모일기를 포함한다. 당해 아릴기 및 방향족 헤테로고리기의 치환기의 예로는 할로겐 원자, 히드록실기, 카르복실기, 알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 알콕시카르보닐기, 니트로기, 시아노기 및 카르바모일기를 포함한다];

(v) 아릴기, 방향족 헤테로고리기, 아릴옥시기, 방향족 헤테로시클릴옥시기, 아릴카르보닐기, 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 아릴술포닐기, 방향족 헤테로시클릴술포닐기 [이들 기는 할로겐 원자, 히드록실기, 카르복실기, 치환 또는 미치환된 아미노기, 치환 또는 미치환된 카르바모일기, 치환 또는 미치환된 술파모일기, 알콕시기, 할로알콕시기, 알콕시카르보닐기, 임의로 치환된 알킬기, 임의로 치환된 아릴기 및 임의로 치환된 방향족 헤테로고리기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 당해 알킬기의 치환기의 예로는 할로겐 원자, 히드록실기, 카르복실기, 알콕시기, 할로알콕시기를 포함한다. 당해 아릴기 및 방향족 헤테로고리기의 치환기의 예로는 할로겐 원자, 히드록실기, 카르복실기, 알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 알콕시카르보닐기, 니트로기, 시아노기 및 카르바모일기를 포함한다].

"시클로알킬기", "시클로알케닐기", "포화 지방족 헤테로고리기", "불포화 지방족 헤테로고리기", "포화 질소-함유 지방족 헤테로고리" 및 "불포화 질소-함유 지방족 헤테로고리" 의 치환기는 이하의 (vi) 내지 (x) 로 이루어진 군에서 선택되는 1 개의 치환기 또는 동일 또는 상이한 2 개 이상의 치환기이다:

(vi) 할로겐 원자, 히드록실기, 카르복실기, 시아노기, 옥소기, 티옥소기, 및 1 개의 알콕시카르보닐기 또는 동일 또는 상이한 2 개의 알콕시카르보닐기로 임의로 치환된 아미디노기;

(vii) 치환 또는 미치환된 아미노기, 치환 또는 미치환된 카르바모일기, 및 치환 또는 미치환된 술파모일기;

(viii) 알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 알킬카르보닐기, 알킬카르보닐옥시기, 알콕시카르보닐기, 알킬티오기 및 알킬술포닐기 [이들 기는 할로겐 원자, 히드록실기, 카르복실기, 1 개의 알킬기 또는 동일 또는 상이한 2 개의 알킬기로 임의로 치환된 카르바모일기, 알콕시기(들) 및/또는 카르바모일기(들)로 임의로 치환된 알콕시기, 할로알콕시기, 알킬티오기, 알콕시카르보닐기, 임의로 치환된 아릴옥시기, 임의로 치환된 방향족 헤테로시클릴옥시기, 임의로 치환된 아릴기, 임의로 치환된 방향족 헤테로고리기 및 임의로 치환된 아미노기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 당해 아릴옥시기, 방향족 헤테로시클릴옥시기, 아릴기 및 방향족 헤테로고리기의 치환기의 예로는 할로겐 원자, 히드록실기, 카르복실기, 알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 알콕시카르보닐기, 니트로기, 시아노기 및 카르바모일기를 포함한다. 당해 아미노기의 치환기의 예로는 임의로 치환된 알킬기, 임의로 치환된 알킬카르보닐기, 임의로 치환된 알킬술포닐기, 및 1 개의 알킬기 또는 동일 또는 상이한 2 개의 임의로 치환된 알킬기로 임의로 치환된 카르바모일기를 포함한다. 당해 알킬기, 알킬카르보닐기, 알킬술포닐기 및 카르바모일기의 알킬기의 치환기의 예로는 할로겐 원자, 히드록실기, 카르복실기, 알콕시기, 할로알콕시기 및 카르바모일기를 포함한다];

(ix) 시클로알킬기, 시클로알케닐기, 및 포화 또는 불포화 지방족 헤테로고리기 [이들 기는 할로겐 원자, 히드록실기, 카르복실기, 옥소기, 티옥소기, 1 개의 알킬기 또는 동일 또는 상이한 2 개의 알킬기로 임의로 치환된 아미노기, 알콕시기, 할로알콕시기, 알콕시카르보닐기, 임의로 치환된 알킬기, 임의로 치환된 아릴기 및 임의로 치환된 방향족 헤테로고리기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 당해 알킬기의 치환기의 예로는 할로겐 원자, 히드록실기, 카르복실기, 알콕시기 및 할로알콕시기를 포함한다. 당해 아릴기 및 방향족 헤테로고리기의 치환기의 예로는 할로겐 원자, 히드록실기, 카르복실기, 알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 알콕시카르보닐기, 니트로기, 시아노기 및 카르바모일기를 포함한다];

(x) 아릴기, 방향족 헤테로고리기, 아릴옥시기, 방향족 헤테로시클릴옥시기, 아릴카르보닐기, 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 아릴술포닐기 및 방향족 헤테로시클릴술포닐기 [이들 기는 할로겐 원자, 히드록실기, 카르복실기, 시아노기, 치환 또는 미치환된 아미노기, 치환 또는 미치환된 카르바모일기, 치환 또는 미치환된 술파모일기, 알콕시기, 할로알콕시기, 알콕시카르보닐기, 임의로 치환된 알킬기, 임의로 치환된 아릴기 및 임의로 치환된 방향족 헤테로고리기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 당해 알킬기의 치환기의 예로는 할로겐 원자, 히드록실기, 카르복실기, 알콕시기 및 할로알콕시기를 포함한다. 당해 아릴기 및 방향족 헤테로고리기의 치환기의 예로는 할로겐 원자, 히드록실기, 카르복실기, 알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 알콕시카르보닐기, 니트로기, 시아노기 및 카르바모일기를 포함한다].

"페닐기", "아릴기" 및 "방향족 헤테로고리기" 의 치환기는 이하의 (xi) 내지 (xv) 로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 5 개의 동일 또는 상이한 치환기이다:

(xi) 할로겐 원자, 히드록실기, 카르복실기, 시아노기, 니트로기, 메틸렌디옥시기, 에틸렌디옥시기 및 -(CH₂)_n- (n 은 3 내지 5 의 정수임);

(xii) 치환 또는 미치환된 아미노기, 치환 또는 미치환된 카르바모일기, 및 치환 또는 미치환된 술파모일기;

(xiii) 알킬기, 할로알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 알콕시기, 할로알콕시기, 알킬카르보닐기, 알킬카르보닐옥시기, 알콕시카르보닐기, 알킬티오기, 및 알킬술포닐기 [이들 기는 할로겐 원자, 히드록실기, 카르복실기, 1 개의 알킬기 또는 동일 또는 상이한 2 개의 알킬기로 임의로 치환된 아미노기, 임의로 치환된 알콕시기, 할로알콕시기, 알콕시카르보닐기, 임의로 치환된 아릴기 및 임의로 치환된 방향족 헤테로고리기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 당해 알콕시기, 아릴기 및 방향족 헤테로고리기의 치환기의 예로는 할로겐 원자, 히드록실기, 카르복실기, 알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 알콕시카르보닐기, 니트로기, 시아노기 및 카르바모일기를 포함한다];

(xiv) 시클로알킬기, 시클로알케닐기, 및 포화 또는 불포화 지방족 헤테로고리기 [이들 기는 할로겐 원자, 히드록실기, 카르복실기, 옥소기, 티옥소기, 1 개의 알킬기 또는 동일 또는 상이한 2 개의 알킬기로 임의로 치환된 아미노기, 알콕시기, 할로알콕시기, 알콕시카르보닐기, 임의로 치환된 알킬기, 임의로 치환된 아릴기 및 임의로 치환된 방향족 헤테로고리기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 당해 알킬기의 치환기의 예로는 할로겐 원자, 히드록실기, 카르복실기, 알콕시기 및 할로알콕시기를 포함한다. 당해 아릴기 및 방향족 헤테로고리기의 치환기의 예로는 할로겐 원자, 히드록실기, 카르복실기, 알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 알콕시카르보닐기, 니트로기, 시아노기 및 카르바모일기를 포함한다];

(xv) 아릴기, 방향족 헤테로고리기, 아릴옥시기, 방향족 헤테로시클릴옥시기, 아릴카르보닐기, 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 아릴술포닐기 및 방향족 헤테로시클릴술포닐기 [이들 기는 할로겐 원자, 히드록실기, 카르복실기, 치환 또는 미치환된 아미노기, 치환 또는 미치환된 카르바모일기, 치환 또는 미치환된 술파모일기, 알콕시기, 할로알콕시기, 알콕시카르보닐기, 임의로 치환된 알킬기, 임의로 치환된 아릴기 및 임의로 치환된 방향족 헤테로고리기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 당해 알킬기의 치환기의 예로는 할로겐 원자, 히드록실기, 카르복실기, 알콕시기 및 할로알콕시기를 포함한다. 당해 아릴기 및 방향족 헤테로고리기의 치환기의 예로는 할로겐 원자, 히드록실기, 카르복실기, 알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 알콕시카르보닐기, 니트로기, 시아노기 및 카르바모일기를 포함한다].

"아미노기", "카르바모일기" 및 "술파모일기" 의 치환기는 이하의 (xvi) 내지 (xviii) 로 이루어진 군에서 선택되는 1 개의 치환기 또는 동일 또는 상이한 2 개 이상의 치환기이다:

(xvi) 알킬기, 할로알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 알킬카르보닐기, 알킬술포닐기 및 알콕시카르보닐기 [이들 기는 할로겐 원자, 히드록실기, 카르복실기, 1 개의 알킬기 또는 동일 또는 상이한 2 개의 알킬기로 임의로 치환된 아미노기, 카르바모일기, 알콕시기, 할로알콕시기, 알콕시카르보닐기, 포화 또는 불포화 지방족 헤테로고리기, 임의로 치환된 아릴기 및 임의로 치환된 방향족 헤테로고리기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 당해 아릴기 및 방향족 헤테로고리기의 치환기의 예로는 할로겐 원자, 히드록실기, 카르복실기, 알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 알콕시카르보닐기, 니트로기, 시아노기 및 카르바모일기를 포함한다];

(xvii) 시클로알킬기, 시클로알케닐기, 및 포화 또는 불포화 지방족 헤테로고리기 [이들 기는 할로겐 원자, 히드록실기, 카르복실기, 옥소기, 티옥소기, 1 개의 알킬기 또는 동일 또는 상이한 2 개의 알킬기로 임의로 치환된 아미노기, 알콕시기, 할로알콕시기, 알콕시카르보닐기, 임의로 치환된 알킬기, 임의로 치환된 아릴기 및 임의로 치환된 방향족 헤테로고리기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 당해 알킬기의 치환기의 예로는 할로겐 원자, 히드록실기, 카르복실기, 알콕시기 및 할로알콕시기를 포함한다. 당해 아릴기 및 방향족 헤테로고리기의 치환기의 예로는 할로겐 원자, 히드록실기, 카르복실기, 알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 알콕시카르보닐기, 니트로기, 시아노기 및 카르바모일기를 포함한다];

(xviii) 아릴기, 방향족 헤테로고리기, 아릴카르보닐기, 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 아릴술포닐기 및 방향족 헤테로시클릴술포닐기 [이들 기는 할로겐 원자, 히드록실기, 카르복실기, 1 개의 알킬기 또는 동일 또는 상이한 2 개의 알킬기로 임의로 치환된 아미노기, 1 개의 알킬기 또는 동일 또는 상이한 2 개의 알킬기로 임의로 치환된 카르바모일기, 1 개의 알킬기 또는 동일 또는 상이한 2 개의 알킬기로 임의로 치환된 술파모일기, 알콕시기, 할로알콕시기, 알콕시카르보닐기, 임의로 치환된 알킬기, 임의로 치환된 아릴기 및 임의로 치환된 방향족 헤테로고리기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 당해 알킬기의 치환기의 예로는 할로겐 원자, 히드록실기, 카르복실기, 알콕시기 및 할로알콕시기를 포함한다. 당해 아릴기 및 방향족 헤테로고리기의 치환기의 예로는 할로겐 원자, 히드록실기, 카르복실기, 알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 알콕시카르보닐기, 니트로기, 시아노기 및 카르바모일기를 포함한다].

또한, "아미노기", "카르바모일기" 또는 "술파모일기" 의 2 개의 치환기가 인접 질소 원자와 함께 결합하여, 5- 내지 10-원 질소-함유 지방족 헤테로고리를 형성한다.

질소-함유 지방족 헤테로고리의 예로는 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리, 아제판 고리, 아조칸 고리, 피페라진 고리, 모르폴린 고리, 티오모르폴린 고리 및 테트라히드로이소퀴놀린 고리를 포함한다. 또한, 질소-함유 지방족 헤테로고리는 할로겐, 히드록실기, 카르복실기, 임의로 치환된 알킬기, 할로알킬기, 알콕시기 및 할로알콕시기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 알킬기의 치환기의 예로는 할로겐 원자, 히드록실기, 카르복실기, 알콕시기, 할로알콕시기 및 카르바모일기를 포함한다.

식 (1) 로 나타내는 본 발명의 화합물에 있어서, 각각의 기는 바람직하게는 다음과 같다.

R¹ 은 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 탄소수 1 내지 6 의 할로알킬기, 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기 또는 탄소수 1 내지 6 의 할로알콕시기, 바람직하게는 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6 의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 6 의 할로알킬기, 보다 바람직하게는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 보다 더 바람직하게는 수소 원자 또는 할로겐 원자, 특히 바람직하게는 수소 원자이다. R¹ 은 벤젠 고리 또는 피리딘 고리 상의 임의의 치환가능한 위치에서 존재할 수 있다.

R¹ 의 구체예로서는 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 트리플루오로메틸기 등을 포함한다. 이들 중, 수소 원자, 불소 원자 및 염소 원자가 바람직하고, 수소 원자가 보다 바람직하다.

L 은 단일 결합, -O- 또는 -CH₂O-, 바람직하게는 단일 결합 또는 -O-, 보다 바람직하게는 -O- 이다. L 은 벤젠 고리 또는 피리딘 고리 상의 임의의 치환가능한 위치에 존재할 수 있다. L 이 -CH₂O- 인 경우, -CH₂O- 의 산소 원자는 벤젠 고리 또는 피리딘 고리에 결합되고, 메틸렌 사슬은 R² 에 결합된다.

R² 는 치환 또는 미치환된 6- 내지 10-원 아릴기 또는 치환 또는 미치환된 5- 내지 10-원 방향족 헤테로고리기, 바람직하게는 치환 또는 미치환된 6- 내지 10-원 아릴기, 보다 바람직하게는 치환 또는 미치환된 페닐기이다.

R² 에 있어서의 아릴기 또는 방향족 헤테로고리기의 바람직한 치환기의 예로는 할로겐 원자, 치환 또는 미치환된 알킬기 (바람직하게는 미치환된 탄소수 1 내지 6 의 알킬기), 할로알킬기 (바람직하게는 탄소수 1 내지 6 의 할로알킬기), 알콕시기 (바람직하게는 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기), 할로알콕시기 (바람직하게는 탄소수 1 내지 6 의 할로알콕시기), 시아노기 등, 구체적으로는 불소 원자, 염소 원자, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, tert-부틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 메톡시기, 에톡시기, 시아노기 등을 포함한다. 그 중에서도, 불소 원자, 메틸기 및 트리플루오로메톡시기가 바람직하다.

R² 에 있어서의 치환 또는 미치환된 아릴기의 구체예로는 페닐기 및 전술한 아릴기의 바람직한 치환기(들)로 치환된 페닐기 등을 포함한다.

R² 에 있어서의 방향족 헤테로고리기의 구체예로는 피리딜기, 푸릴기, 티에닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기 등을 포함한다. 그 중에서도 피리딜기 및 푸릴기가 바람직하다.

R³ 은 치환 또는 미치환된 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 치환 또는 미치환된 탄소수 2 내지 6 의 알케닐기, 치환 또는 미치환된 탄소수 2 내지 6 의 알키닐기, 치환 또는 미치환된 3- 내지 8-원 시클로알킬기, 치환 또는 미치환된 4- 내지 8-원 시클로알케닐기, 치환 또는 미치환된 4- 내지 8-원 포화 지방족 헤테로고리기 또는 치환 또는 미치환된 5- 내지 10-원 불포화 지방족 헤테로고리기, 바람직하게는 치환 또는 미치환된 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 치환 또는 미치환된 3- 내지 8-원 시클로알킬기, 치환 또는 미치환된 4- 내지 8-원 포화 지방족 헤테로고리기 또는 치환 또는 미치환된 5- 내지 10-원 불포화 지방족 헤테로고리기, 보다 바람직하게는 치환 또는 미치환된 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 치환 또는 미치환된 3- 내지 8-원 시클로알킬기 또는 치환 또는 미치환된 4- 내지 8-원 포화 지방족 헤테로고리기, 보다 더 바람직하게는 치환 또는 미치환된 탄소수 1 내지 6 의 알킬기 또는 치환 또는 미치환된 3- 내지 8-원 시클로알킬기이다.

R³ 에 있어서의 알킬기의 바람직한 치환기의 예로는 히드록실기, 알콕시기 (바람직하게는 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기), 4- 내지 8-원 포화 지방족 헤테로고리기 등, 구체적으로는 히드록실기, 메톡시기, 에톡시기, 이소프로폭시기, 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로피라닐기 등을 포함한다.

R³ 에 있어서의 포화 지방족 헤테로고리기의 바람직한 치환기의 예로는 알킬카르보닐기, 알콕시카르보닐기, 알킬술포닐기, 모노-알킬카르바모일기 (상기 알킬 부분은 바람직하게는 탄소수 1 내지 6 임) 등, 구체적으로는 아세틸기, tert-부톡시카르보닐기, 메틸술포닐기, 이소프로필카르바모일기 등을 포함한다.

R³ 의 구체예로는 에틸기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 메톡시에틸기, 에톡시에틸기, 이소프로폭시에틸기, 히드록시에틸기, 메톡시프로필기, 에톡시프로필기, 히드록시프로필기, 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로푸릴기, 2,2-디메틸-2-히드록시에틸기, 테트라히드로피라닐메틸기, 테트라히드로푸릴메틸기, 4-피페리딜기, 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일기, 1-이소프로필카르바모일피페리딘-4-일기, 1-아세틸피페리딘-4-일기, 1-메틸술포닐피페리딘-4-일기 등을 포함한다. R³ 은 보다 바람직하게는 시클로부틸기, 2-에톡시에틸기 또는 에틸기이다.

R⁴ 는 수소 원자, 치환 또는 미치환된 탄소수 1 내지 6 의 알킬기 또는 치환 또는 미치환된 3- 내지 8-원 시클로알킬기, 바람직하게는 수소 원자 또는 치환 또는 미치환된 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 보다 바람직하게는 수소 원자이다.

R⁴ 에 있어서의 알킬기 및 시클로알킬기의 바람직한 치환기의 예로는 할로겐 원자, 히드록실기, 알콕시기 (바람직하게는 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기), 4- 내지 8-원 포화 지방족 헤테로고리기 등, 구체적으로는 불소 원자, 염소 원자, 히드록실기, 메톡시기, 에톡시기, 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로피라닐기 등을 포함한다.

R⁴ 의 구체예로는 수소 원자, 메틸기, 시클로프로필기 등을 포함한다. 그 중에서도, 수소 원자 및 메틸기가 바람직하고, 수소 원자가 보다 바람직하다.

R^5a 및 R^5b 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 치환 또는 미치환된 탄소수 1 내지 6 의 알킬기이거나, 또는 R⁴ 와 R^5a 는, R⁴ 가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 결합되어, 4- 내지 8-원 포화 질소-함유 지방족 헤테로고리 (이 경우, R^5b 는 수소 원자임), 바람직하게는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 치환 또는 미치환된 탄소수 1 내지 6 의 알킬기를 형성한다. R^5a 및 R^5b 에 있어서의 알킬기의 바람직한 치환기의 예로는 할로겐 원자, 히드록실기, 알콕시기 (바람직하게는 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기), 4- 내지 8-원 포화 지방족 헤테로고리기 등, 구체적으로는 불소 원자, 염소 원자, 히드록실기, 메톡시기, 에톡시기, 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로피라닐기 등을 포함한다.

R^5a 및 R^5b 의 구체예로는 각각 독립적으로 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기 (바람직하게는 R^5a 가 수소 원자, 메틸기, 에틸기 또는 이소프로필기이며, R^5b 가 메틸기, 에틸기 또는 이소프로필기임) 를 포함한다. 그 중에서도, 수소 원자 및 메틸기가 바람직하다 (바람직하게는 R^5a 가 수소 원자이고 R^5b 가 메틸기임).

R^5a 와 R^5b 가 서로 상이한 경우, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자는 비대칭 탄소 원자이고, 그 입체 배치는 원료 입수의 용이성의 측면에서 S-배치인 것이 바람직하다.

R⁴ 와 R^5a 가, R⁴ 가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 서로 결합되어 형성되는 4- 내지 8-원 포화 질소-함유 지방족 헤테로고리의 구체예로는 아제티딘 고리, 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리 등을 포함한다. 그 중에서도 피롤리딘 고리가 바람직하다.

R⁶ 및 R⁷ 은 각각 독립적으로 수소 원자, 치환 또는 미치환된 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 탄소수 1 내지 6 의 할로알킬기, 치환 또는 미치환된 탄소수 2 내지 6 의 알케닐기, 치환 또는 미치환된 탄소수 2 내지 6 의 알키닐기, 치환 또는 미치환된 3- 내지 8-원 시클로알킬기, 치환 또는 미치환된 4- 내지 8-원 시클로알케닐기, 치환 또는 미치환된 4- 내지 8-원 포화 지방족 헤테로고리기, 치환 또는 미치환된 5- 내지 10-원 불포화 지방족 헤테로고리기, 치환 또는 미치환된 6- 내지 10-원 아릴기 또는 치환 또는 미치환된 5- 내지 10-원 방향족 헤테로고리기이거나, 또는 R⁶ 과 R⁷ 은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 결합되어, 치환 또는 미치환된 4- 내지 8-원 포화 질소-함유 지방족 헤테로고리 또는 치환 또는 미치환된 5- 내지 10-원 불포화 질소-함유 지방족 헤테로고리 (상기 포화 또는 불포화 질소-함유 지방족 헤테로고리는 0 내지 2 개의 산소 원자, 0 내지 2 개의 황 원자 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 포함함) 를 형성하고, 바람직하게는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환 또는 미치환된 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 탄소수 1 내지 6 의 할로알킬기, 치환 또는 미치환된 3- 내지 8-원 시클로알킬기, 치환 또는 미치환된 4- 내지 8-원 포화 지방족 헤테로고리기 또는 치환 또는 미치환된 5- 내지 10-원 불포화 지방족 헤테로고리기, 보다 바람직하게는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환 또는 미치환된 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 보다 더 바람직하게는 수소 원자이다.

R⁶ 또는 R⁷ 에 있어서의 알킬기의 바람직한 치환기의 예로는 히드록실기, 알콕시기 (바람직하게는 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기), 4- 내지 8-원 포화 지방족 헤테로고리기 등, 구체적으로는 히드록실기, 메톡시기, 에톡시기, 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로피라닐기, 피롤리디닐기, 피페리딜기, 피페리디노기, 피페라지닐기, 모르폴리노기 등을 포함하다. R⁶ 또는 R⁷ 에 있어서의 치환된 알킬기의 구체예로는 메톡시에틸기, 2,2-디메틸-2-히드록시에틸기, 모르폴리노에틸기 등을 포함한다.

R⁶ 또는 R⁷ 의 바람직한 구체예로는 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기 등을 포함한다. 그 중에서도, 수소 원자 및 메틸기가 바람직하고, 수소 원자가 보다 바람직하다.

R⁶ 과 R⁷ 이 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 서로 결합되어 형성되는, 치환 또는 미치환된 4- 내지 8-원 포화 질소-함유 지방족 헤테로고리 또는 치환 또는 미치환된 5- 내지 10-원 불포화 질소-함유 지방족 헤테로고리의 구체예로는 모르폴린 고리, 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리, 피페라진 고리 등을 포함한다. 그 중에서도 모르폴린 고리 및 피페라진 고리가 바람직하다.

전술한 포화 질소-함유 지방족 헤테로고리 또는 불포화 질소-함유 지방족 헤테로고리의 바람직한 치환기의 예로는 옥소기, 시아노기, 할로알킬기 (바람직하게는 탄소수 1 내지 6 의 할로알킬기) 등을 포함한다. 그 중에서도, 옥소기, 시아노기 및 트리플루오로메틸기가 바람직하다.

화합물 (1) 의 바람직한 예로는 이하의 화합물 및 그 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.

그의 바람직한 구현예로는

R¹ 이 수소 원자 또는 할로겐 원자이고,

L 이 단일 결합 또는 -O- 이고,

R² 가 치환 또는 미치환된 페닐기이고,

X 가 탄소 원자이고,

R³ 이 치환 또는 미치환된 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 치환 또는 미치환된 3- 내지 8-원 시클로알킬기, 치환 또는 미치환된 4- 내지 8-원 포화 지방족 헤테로고리기 또는 치환 또는 미치환된 5- 내지 10-원 불포화 지방족 헤테로고리기이고,

R⁴ 가 수소 원자 또는 치환 또는 미치환된 탄소수 1 내지 6 의 알킬기이고,

R^5a 및 R^5b 가 각각 독립적으로 수소 원자 또는 치환 또는 미치환된 탄소수 1 내지 6 의 알킬기이고,

R⁶ 및 R⁷ 이 각각 독립적으로 수소 원자, 치환 또는 미치환된 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 탄소수 1 내지 6 의 할로알킬기, 치환 또는 미치환된 3- 내지 8-원 시클로알킬기, 치환 또는 미치환된 4- 내지 8-원 포화 지방족 헤테로고리기 또는 치환 또는 미치환된 5- 내지 10-원 불포화 지방족 헤테로고리기이거나, 또는 R⁶ 과 R⁷ 이 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 결합되어, 치환 또는 미치환된 4- 내지 8-원 포화 질소-함유 지방족 헤테로고리 또는 치환 또는 미치환된 5- 내지 10-원 불포화 질소-함유 지방족 헤테로고리 (상기 포화 또는 불포화 질소-함유 지방족 헤테로고리는 0 내지 2 개의 산소 원자, 0 내지 2 개의 황 원자 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 포함함) 를 형성하는 화합물을 포함한다.

다른 바람직한 구현예로는

R¹ 이 수소 원자, 할로겐 원자 또는 탄소수 1 내지 6 의 알킬기이고,

L 이 단일 결합 또는 -O- 이고,

R² 가 치환 또는 미치환된 6- 내지 10-원 아릴기이고 (치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6 의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 6 의 할로알콕시기, 보다 바람직하게는 불소 원자, 메틸기 또는 트리플루오로메톡시기임),

X 가 탄소 원자이고,

R³ 이 치환 또는 미치환된 탄소수 1 내지 6 의 알킬기 (치환기는 바람직하게는 히드록실기, 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기 또는 4- 내지 8-원 포화 지방족 헤테로고리기, 보다 바람직하게는 히드록실기, 메톡시기, 에톡시기, 이소프로폭시기, 테트라히드로푸릴기 또는 테트라히드로피라닐기임), 치환 또는 미치환된 3- 내지 8-원 시클로알킬기 (바람직하게는 미치환된 3- 내지 8-원 시클로알킬기), 치환 또는 미치환된 4- 내지 8-원 포화 지방족 헤테로고리기 (바람직하게는 미치환된 4- 내지 8-원 포화 지방족 헤테로고리기) 또는 치환 또는 미치환된 5- 내지 10-원 불포화 지방족 헤테로고리기 (바람직하게는 미치환된 5- 내지 10-원 불포화 지방족 헤테로고리기) 이고,

R⁴ 가 수소 원자 또는 치환 또는 미치환된 탄소수 1 내지 6 의 알킬기 (바람직하게는 미치환된 탄소수 1 내지 6 의 알킬기) 이고,

R^5a 및 R^5b 가 각각 독립적으로 수소 원자 또는 치환 또는 미치환된 탄소수 1 내지 6 의 알킬기 (바람직하게는 미치환된 탄소수 1 내지 6 의 알킬기) 이고,

R⁶ 및 R⁷ 이 각각 독립적으로 수소 원자 또는 치환 또는 미치환된 탄소수 1 내지 6 의 알킬기 (바람직하게는 미치환된 탄소수 1 내지 6 의 알킬기) 인 화합물을 포함한다.

그 중에서도,

R¹ 이 수소 원자 또는 할로겐 원자이고,

L 이 단일 결합 또는 -O- 이고,

R² 가 치환 또는 미치환된 페닐기이고 (치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6 의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 6 의 할로알콕시기, 보다 바람직하게는 불소 원자, 메틸기 또는 트리플루오로메톡시기임),

X 가 탄소 원자이고,

R³ 이 치환 또는 미치환된 탄소수 1 내지 6 의 알킬기 (치환기는 바람직하게는 히드록실기, 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기 또는 4- 내지 8-원 포화 지방족 헤테로고리기, 보다 바람직하게는 히드록실기, 메톡시기, 에톡시기, 이소프로폭시기, 테트라히드로푸릴기 또는 테트라히드로피라닐기임) 또는 치환 또는 미치환된 3- 내지 8-원 시클로알킬기 (바람직하게는 미치환된 3- 내지 8-원 시클로알킬기) 이고,

R⁴ 가 수소 원자 또는 메틸기이고,

R^5a 및 R^5b 가 각각 독립적으로 수소 원자, 메틸기, 에틸기 또는 이소프로필기이고 (바람직하게는 R^5a 가 수소 원자, 메틸기, 에틸기 또는 이소프로필기이고, R^5b 가 메틸기, 에틸기 또는 이소프로필기임),

R⁶ 및 R⁷ 이 수소 원자인 화합물이 바람직하고,

R¹ 이 수소 원자이고,

L 이 -O- 이고,

X 가 탄소 원자이고,

R⁴ 가 수소 원자 또는 메틸기이고,

R^5a 및 R^5b 가 각각 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기이고 (바람직하게는 R^5a 가 수소 원자이고, R^5b 가 메틸기임),

R⁶ 및 R⁷ 이 수소 원자인 화합물이 보다 바람직하다.

본 발명의 화합물은 바람직하게는 화합물 (2) 또는 화합물 (3) 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 보다 바람직하게는 화합물 (2) 또는 그 약학적으로 허용되는 염이다.

바람직한 화합물의 구체예로는 이하의 화합물 및 그 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.

그 구체예로는

R¹ 이

(1) 수소 원자,

(2) 할로겐 원자 (바람직하게는 불소 원자, 염소 원자),

(3) C₁ _-6 알킬기 (바람직하게는 메틸) 또는

(4) C₁ _-6 할로알킬기 (바람직하게는 트리플루오로메틸) 이고,

L 이

(1) 단일 결합,

(2) -O- 또는

(3) -CH₂O- 이고,

R² 가

(1) (a) 할로겐 원자 (바람직하게는 불소 원자, 염소 원자),

(b) C₁ _-6 알킬기 (바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸),

(c) C₁ _-6 할로알킬기 (바람직하게는 트리플루오로메틸),

(d) C₁ _-6 알콕시기 (바람직하게는 메톡시, 에톡시),

(e) C₁ _-6 할로알콕시기 (바람직하게는 트리플루오로메톡시) 및

(f) 시아노기

로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C₆ _-10 아릴기 (상기 C_6-10 아릴기는 C₃ _-6 시클로프로판과 임의로 축합됨)(바람직하게는 페닐, 인다닐, 보다 바람직하게는 페닐), 또는

(2) 5- 내지 10-원 방향족 헤테로고리기 (바람직하게는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로고리기, 보다 바람직하게는 피리딜, 푸릴) 이고,

X 가 탄소 원자 또는 질소 원자이고,

R³ 이

(1) (a) C₁ _-6 알콕시기 (바람직하게는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시),

(b) 4- 내지 8-원 포화 지방족 헤테로고리기 (바람직하게는 5- 또는 6-원 포화 지방족 헤테로고리기, 보다 바람직하게는 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴), 및

(c) 히드록실기

로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬기 (바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸),

(2) C₃ _-8 시클로알킬기 (바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸), 또는

(3) (a) C₁ _-6 알킬-카르보닐기 (바람직하게는 아세틸),

(b) C₁ _-6 알콕시-카르보닐기 (바람직하게는 tert-부톡시카르보닐),

(c) C₁ _-6 알킬술포닐기 (바람직하게는 메틸술포닐), 및

(d) C₁ _-6 알킬기(들)(바람직하게는 이소프로필) 로 임의로 모노- 또는 디-치환된 카르바모일기

로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 4- 내지 8-원 포화 지방족 헤테로고리기 (바람직하게는 5- 또는 6-원 포화 지방족 헤테로고리기, 보다 바람직하게는 테트라히드로피라닐, 피페리딜) 이고,

R⁴ 가

(1) 수소 원자, 또는

(2) C₁ _-6 알킬기 (바람직하게는 메틸) 이고,

R^5a 및 R^5b 가 각각 독립적으로

(1) 수소 원자, 또는

(2) C₁ _-6 알킬기 (바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필) 이거나, 또는

R⁴ 와 R^5a 가, R⁴ 가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 결합되어, 4- 내지 8-원 포화 질소-함유 지방족 헤테로고리 (바람직하게는 5- 또는 6-원 포화 질소-함유 지방족 헤테로고리, 보다 바람직하게는 피롤리딘) 를 형성하고 (이 경우, R^5b 는 수소 원자임),

R⁶ 및 R⁷ 이 각각 독립적으로

(1) 수소 원자, 또는

(2) (a) 히드록실기,

(b) C₁ _-6 알콕시기 (바람직하게는 메톡시), 및

(c) 4- 내지 8-원 포화 지방족 헤테로고리기 (바람직하게는 5- 또는 6-원 포화 지방족 헤테로고리기, 보다 바람직하게는 모르폴리닐)

로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬기 (바람직하게는 에틸, 이소부틸) 이거나, 또는

R⁶ 과 R⁷ 이 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 결합되어,

(a) 옥소기,

(b) 시아노기, 및

(c) C₁ _-6 할로알킬기 (바람직하게는 트리플루오로메틸)

로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 4- 내지 8-원 포화 질소-함유 지방족 헤테로고리 (바람직하게는 5- 또는 6-원 포화 질소-함유 지방족 헤테로고리, 보다 바람직하게는 모르폴린, 피페라진) 를 형성하는 화합물을 포함한다.

그의 바람직한 구체예로는

R¹ 이

(1) 수소 원자, 또는

(2) 할로겐 원자 (바람직하게는 불소 원자, 염소 원자) 이고,

L 이

(1) 단일 결합, 또는

(2) -O- 이고,

R² 가

(a) 할로겐 원자 (바람직하게는 불소 원자, 염소 원자),

(c) C₁ _-6 할로알킬기 (바람직하게는 트리플루오로메틸),

(d) C₁ _-6 알콕시기 (바람직하게는 메톡시, 에톡시),

(e) C₁ _-6 할로알콕시기 (바람직하게는 트리플루오로메톡시), 및

(f) 시아노기

로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 페닐기이고,

X 가 탄소 원자이고,

R³ 이

(c) 히드록실기

(3) (a) C₁ _-6 알킬-카르보닐기 (바람직하게는 아세틸),

(c) C₁ _-6 알킬술포닐기 (바람직하게는 메틸술포닐), 및

R⁴ 가

(1) 수소 원자, 또는

(2) C₁ _-6 알킬기 (바람직하게는 메틸) 이고,

R^5a 및 R^5b 가 각각 독립적으로

(1) 수소 원자, 또는

(2) C₁ _-6 알킬기 (바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필) 이고,

R⁶ 및 R⁷ 이 각각 독립적으로

(1) 수소 원자, 또는

(2) (a) 히드록실기,

(b) C₁ _-6 알콕시기 (바람직하게는 메톡시), 및

(a) 옥소기,

(b) 시아노기, 및

(c) C₁ _-6 할로알킬기 (바람직하게는 트리플루오로메틸)

로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 4- 내지 8-원 포화 질소-함유 지방족 헤테로고리 (바람직하게는 5- 또는 6-원 포화 질소-함유 지방족 헤테로고리, 보다 바람직하게는 모르폴린, 피페라진) 을 형성하는 화합물을 포함한다.

다른 바람직한 구체예로는

R¹ 이

(1) 수소 원자,

(2) 할로겐 원자 (바람직하게는 불소 원자, 염소 원자), 또는

(3) C₁ _-6 알킬기 (바람직하게는 메틸) 이고,

L 이

(1) 단일 결합, 또는

(2) -O- 이고,

R² 가

(a) 할로겐 원자 (바람직하게는 불소 원자, 염소 원자),

(b) C₁ _-6알킬기 (바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸),

(c) C₁ _-6 할로알킬기 (바람직하게는 트리플루오로메틸),

(d) C₁ _-6 알콕시기 (바람직하게는 메톡시, 에톡시),

(f) 시아노기

로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C₆ _-10 아릴기 (상기 C_6-10 아릴기는 C₃ _-6 시클로프로판과 임의로 축합됨)(바람직하게는 페닐, 인다닐, 보다 바람직하게는 페닐) 이고,

X 가 탄소 원자이고,

R³ 이

(c) 히드록실기

(3) (a) C₁ _-6 알킬-카르보닐기 (바람직하게는 아세틸),

(c) C₁ _-6 알킬술포닐기 (바람직하게는 메틸술포닐), 및

R⁴ 가

(1) 수소 원자, 또는

(2) C₁ _-6 알킬기 (바람직하게는 메틸) 이고,

R^5a 및 R^5b 가 각각 독립적으로

(1) 수소 원자, 또는

R⁶ 및 R⁷ 이 각각 독립적으로

(1) 수소 원자, 또는

(2) (a) 히드록실기,

(b) C₁ _-6 알콕시기 (바람직하게는 메톡시), 및

(c) 4- 내지 8-원 포화 지방족 헤테로고리기 (바람직하게는 5- 또는 6-원 포화 지방족 헤테로고리기, 보다 바람직하게는 모르폴리닐) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬기 (바람직하게는 에틸, 이소부틸) 인 화합물을 포함한다.

그 중에서도

R¹ 이

(1) 수소 원자, 또는

(2) 할로겐 원자 (바람직하게는 불소 원자, 염소 원자) 이고,

L 이

(1) 단일 결합, 또는

(2) -O- 이고,

R² 가

(a) 할로겐 원자 (바람직하게는 불소 원자, 염소 원자),

(c) C₁ _-6 할로알킬기 (바람직하게는 트리플루오로메틸),

(d) C₁ _-6 알콕시기 (바람직하게는 메톡시, 에톡시),

(f) 시아노기

X 가 탄소 원자이고,

R³ 이

(c) 히드록실기

로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬기 (바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸), 또는

(2) C₃ _-8 시클로알킬기 (바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸) 이고,

R⁴ 가 수소 원자 또는 메틸기이고,

R⁶ 및 R⁷ 이 수소 원자인 화합물이 바람직하고,

R¹ 이 수소 원자이고,

L 이 -O- 이고,

R² 가

(a) 할로겐 원자 (바람직하게는 불소 원자, 염소 원자),

(c) C₁ _-6 할로알킬기 (바람직하게는 트리플루오로메틸),

(d) C₁ _-6 알콕시기 (바람직하게는 메톡시, 에톡시),

(f) 시아노기

X 가 탄소 원자이고,

R³ 이

(c) 히드록실기

R⁴ 가 수소 원자 또는 메틸기이고,

R⁶ 및 R⁷ 이 수소 원자인 화합물이 보다 바람직하다.

그의 다른 바람직한 구체예로는

N²-{[1-(2-에톡시에틸)-6-(4-플루오로페녹시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}글리신아미드,

N²-{[5-클로로-1-(2-에톡시에틸)-6-(4-플루오로페닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드, 및

N²-{[5-클로로-6-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드, 및

그 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.

화합물 (1) 은 예를 들어 이하에 나타낸 방법에 따라 제조될 수 있다.

반응식-1

(식 중, R¹, R², R³, R⁴, R^5a, R^5b, R⁶, R⁷, L 및 X 는 상기에 정의된 바와 같음)

화합물 (1) 은, 화합물 (1-1) 을 상응하는 아민 화합물에 의해 환원적 아미노화함으로써 제조될 수 있다. 용매로서는, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등과 같은 에테르 용매, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 용매, 메탄올, 에탄올 등과 같은 알코올 용매, 아세트산에틸, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등이 사용될 수 있다. 그 중에서도, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 및 메탄올이 바람직하다. 환원제로서는, 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드, 나트륨 시아노보로히드라이드 등을 사용할 수 있다. 반응 온도는 -20 ℃ 내지 반응 용매의 환류 온도, 특히 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온 부근이다. 탈수제로서 분자체 또는 황산나트륨을 첨가할 수 있다. 첨가제로서 아세트산 또는 염산을 첨가할 수 있다.

R⁴ 와 R^5a 가 결합되지 않는 화합물 (1) 인, 화합물 (1A) 는 또한 화합물 (1-1) 로부터 이하의 반응식-2 에 나타낸 방법에 따라 제조될 수 있다.

반응식-2

(식 중, R¹, R², R³, R⁴, R^5a, R^5b, R⁶, R⁷, L 및 X 는 상기에 정의된 바와 같되, 단 R⁴ 와 R^5a 는 결합되지 않고, Y 는 할로겐 원자, 메실옥시기, 토실옥시기 등과 같은 이탈기임)

화합물 (1-1) 을 화합물 (1-2) 와 환원적 아미노화함으로써 화합물 (1-3) 을 얻고, 화합물 (1-3) 을 화합물 (1-4) 와 염기의 존재 하, 에테르 용매 (예, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등), 할로겐화 용매 (예, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 아세트산에틸, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등과 같은 용매 중에서, 0 ℃ 내지 반응 용매의 환류 온도에서 반응시킴으로써 화합물 (1A) 를 수득한다. 염기는 특별히 제한되지 않지만, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 칼륨 tert-부톡시드 등과 같은 무기 염기, 및 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 유기 염기를 사용할 수 있다.

더욱이, 화합물 (1) 은 또한 반응식-3 으로 나타낸 방법에 따라 제조될 수 있다.

반응식-3

(식 중, R¹, R², R³, R⁴, R^5a, R^5b, R⁶, R⁷, L, Y 및 X 는 상기에 정의된 바와 같음)

화합물 (1-5) 와 상응하는 아민 화합물을, 염기의 존재 하, 에테르 용매 (예, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등), 할로겐화 용매 (예, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 아세트산에틸, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등과 같은 용매 중에서, 0 ℃ 내지 반응 용매의 환류 온도에서 반응시킴으로써 화합물 (1) 을 제조할 수 있다. 염기는 특별히 제한되지 않지만, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 칼륨 tert-부톡시드 등과 같은 무기 염기, 및 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 유기 염기를 사용할 수 있다.

R⁴ 가 수소 원자인 화합물 (1) 인, 화합물 (1B) 는 예를 들어 이하의 반응식-4 에 나타낸 방법에 따라 제조될 수 있다.

반응식-4

(식 중, R¹, R², R³, R^5a, R^5b, R⁶, R⁷, L, Y 및 X 는 상기에 정의된 바와 같음)

화합물 (1B) 는, 화합물 (1-5) 와 화합물 (1-6) 으로부터 반응식-3 에서와 동일한 방식으로 얻어지는 화합물 (1-7) 을, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄술폰산, 염산, 황산 등과 같은 산성 용매 중에서, 실온 내지 반응 용매의 환류 온도에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 보다 바람직하게는 트리플루오로아세트산 중에서 50 ℃ 정도에서 수행된다.

전술한 화합물 (1-1) 및 (1-5) 는 이하에 나타낸 방법 및 그에 준하는 방법에 의해 제조될 수 있다.

전술한 화합물 (1-1) 중, 화합물 (2-1) 은 예를 들어 이하의 반응식-5 에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다.

반응식-5

(식 중, R² 및 R³ 은 상기한 바와 같음)

2,4-디플루오로니트로벤젠과 화합물 (2-2) 를 염기의 존재 하, 에테르 용매 (예, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 1,4-디옥산 등), N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등과 같은 용매 중에서, 실온 내지 반응 용매의 환류 온도에서 반응시킴으로써 화합물 (2-3) 을 제조할 수 있다. 염기로서 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 칼륨 tert-부톡시드 등을 사용할 수 있으며, 탄산칼륨이 바람직하게 사용된다. 용매로서는 1,4-디옥산이 바람직하다.

화합물 (2-3) 과 화합물 (2-4) 를 염기의 존재 하, 에테르 용매 (예, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 1,4-디옥산 등), N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등과 같은 용매 중에서, 실온 내지 반응 용매의 환류 온도에서 반응시킴으로써 화합물 (2-5) 를 제조할 수 있다. 염기로서 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 칼륨 tert-부톡시드 등을 사용할 수 있으며, 탄산세슘이 바람직하게 사용된다. 용매로서는 1,4-디옥산이 바람직하다.

화합물 (2-5) 의 니트로기를 아미노기로 환원시킴으로써 화합물 (2-6) 을 제조할 수 있다. 본 반응에 사용되는 환원은 통상의 환원 조건 하에 수행될 수 있다. 팔라듐-탄소 등에 의한 촉매적 환원, 철 등과 같은 금속을 사용하는 환원 등이 바람직하다. 환원에 사용되는 용매는 환원 조건에 따라 선택하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 촉매적 환원에서는, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸 등이 바람직하게 선택되고, 철 등과 같은 금속을 사용하는 환원에서는, 테트라히드로푸란, 아세트산, 메탄올, 에탄올, 물 등이 선택된다. 촉매적 환원은 바람직하게는 실온에서 수행되고, 철 등과 같은 금속을 사용하는 환원은 바람직하게는 50 ℃ 내지 반응 용매의 환류 온도에서 수행된다.

화합물 (2-6) 과 글리콜산을 혼합하고 100 ℃ 내지 150 ℃ 에서 가열하고, 수득되는 상응하는 시클릭 화합물의 히드록실기를 산화함으로써 화합물 (2-1) 을 제조할 수 있다. 본 반응에 사용되는 산화는 통상의 산화 조건 하에 수행될 수 있다. 그 예로는 이산화망간, 크롬 등에 의한 산화, 및 디메틸 술폭시드로 대표되는 유기 산화제에 의한 산화를 포함한다. 이산화망간에 의한 산화 및 Swern 산화가 바람직하다. 그 중에서도, 이산화망간에 의한 산화가 특히 바람직하다. 산화에 사용되는 용매는 산화 조건에 따라 선택하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 금속에 의한 산화에서는, 디클로로메탄, 클로로포름 등과 같은 할로겐화 용매, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 1,4-디옥산 등과 같은 에테르 용매가 바람직하게 선택된다. 유기 산화제에 의한 산화에서는, 디클로로메탄, 클로로포름 등과 같은 할로겐화 용매가 바람직하다. 금속에 의한 산화는 바람직하게는 실온에서 수행되고, 유기 산화제에 의한 산화는 바람직하게는 -78 ℃ 내지 실온에서 수행된다.

전술한 화합물 (1-1) 중, 화합물 (3-1) 은 또한 예를 들어 이하의 반응식-6 에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다.

반응식-6

(식 중, R² 및 R³ 은 상기에 정의된 바와 같음)

화합물 (3-2) 와 화합물 (3-3) 을 염기의 존재 하, 에테르 용매 (예, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 1,4-디옥산 등), N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등과 같은 용매 중에서, 실온 내지 반응 용매의 환류 온도에서 반응시킴으로써 화합물 (3-4) 를 제조할 수 있다. 염기로서, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 칼륨 tert-부톡시드 등을 사용할 수 있으며, 탄산칼륨이 바람직하게 사용된다. 용매로서는 1,4-디옥산이 바람직하다.

화합물 (3-4) 의 니트로기를 아미노기로 환원시킴으로써 화합물 (3-5) 를 제조할 수 있다. 본 반응에 사용되는 환원은 바람직하게는 철 등과 같은 금속을 사용하는 환원 등이다. 환원에 사용되는 용매는 바람직하게는 테트라히드로푸란, 아세트산, 메탄올, 에탄올, 물 등이다. 철을 이용한 환원은 바람직하게는 50 ℃ 내지 반응 용매의 환류 온도에서 수행된다.

화합물 (3-5) 와 글리콜산을 혼합하고 이들을 100 ℃ 내지 150 ℃ 에서 가열 함으로써, 화합물 (3-6) 을 제조할 수 있다. 화합물 (3-6) 의 히드록실기를 산화함으로써, 화합물 (3-7) 을 제조할 수 있다. 본 반응에 사용되는 산화는 통상의 산화 조건 하에 수행될 수 있다. 그 예로는 이산화망간, 크롬 등에 의한 산화, 및 디메틸술폭시드로 대표되는 유기 산화제에 의한 산화를 포함한다. 이산화망간에 의한 산화 및 Swern 산화가 바람직하다. 그 중에서도 이산화망간에 의한 산화가 특히 바람직하다. 산화에 사용되는 용매는 산화 조건에 따라 선택하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 금속에 의한 산화에서는, 디클로로메탄, 클로로포름 등과 같은 할로겐화 용매, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 1,4-디옥산 등과 같은 에테르 용매가 바람직하고, 유기 산화제에 의한 산화에서는, 디클로로메탄, 클로로포름 등과 같은 할로겐화 용매가 바람직하다. 금속에 의한 산화는 바람직하게는 실온에서 수행되고, 유기 산화제에 의한 산화는 바람직하게는 -78 ℃ 내지 실온에서 수행된다.

화합물 (3-1) 은, 화합물 (3-7) 과 상응하는 보란산 화합물을, 팔라듐 촉매, 리간드 및 염기를 이용함으로써, 디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 톨루엔, 에탄올 등과 같은 용매 중에서, 실온 내지 용매의 환류 온도에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 팔라듐 촉매의 예로는 아세트산팔라듐, 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐, 트리스벤질리덴아세톤디팔라듐 등을 포함하지만, 이에 특별히 한정되지 않는다. 리간드는 특별히 한정되지 않지만, 그 예로는 트리페닐포스핀, 트리-o-톨릴포스핀, 트리-tert-부틸포스핀 등을 포함한다. 염기는 특별히 한정되지 않지만, 그 예로는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등을 포함한다.

전술한 화합물 (1-1) 중, 화합물 (4-1) 은 예를 들어 이하의 반응식-7 에 나타낸 방법에 따라 제조될 수 있다.

반응식-7

(식 중, R² 및 R³ 은 상기에 정의된 바와 같음)

화합물 (4-3) 은, 화합물 (3-6) 과 화합물 (4-2) 를, 구리 촉매, 리간드 및 염기를 이용함으로써, N-메틸피롤리디논, 1,4-디옥산, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드 등과 같은 용매 중에서, 실온 내지 용매의 환류 온도에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 구리 촉매는 특별히 한정되지 않지만, 그 예로는 요오드화구리, 브롬화구리, 염화구리 등을 포함한다. 리간드는 특별히 한정되지 않지만, 그 예로는 2,2,6,6-테트라메틸헵탄-3,5-디온, N,N-디메틸글리신 등을 포함한다. 염기는 특별히 한정되지 않지만, 그 예로는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등을 포함한다.

화합물 (4-3) 의 히드록실기를 산화시킴으로써 화합물 (4-1) 을 제조할 수 있다. 본 반응에 사용되는 산화는 통상의 산화 조건 하에 수행될 수 있다. 그 예로는 이산화망간, 크롬 등에 의한 산화, 디메틸술폭시드로 대표되는 유기 산화제에 의한 산화를 포함한다. 이산화망간에 의한 산화 및 Swern 산화가 바람직하다. 그 중에서도 이산화망간에 의한 산화가 특히 바람직하다. 산화에 사용되는 용매는 산화 조건에 따라 선택하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 금속에 의한 산화에서는, 디클로로메탄, 클로로포름 등과 같은 할로겐화 용매, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 1,4-디옥산 등과 같은 에테르 용매가 바람직하게 선택된다. 유기 산화제에 의한 산화에서는, 디클로로메탄, 클로로포름 등과 같은 할로겐화 용매가 바람직하다. 금속에 의한 산화는 바람직하게는 실온에서 수행되고, 유기 산화제에 의한 산화는 바람직하게는 -78 ℃ 내지 실온에서 수행된다.

전술한 화합물 (1-1) 중, 화합물 (5-1) 은 예를 들어 이하의 반응식-8 에 나타낸 방법에 따라 제조될 수 있다.

반응식-8

(식 중, R², R³ 및 Y 는 상기에 정의된 바와 같음)

화합물 (5-2) 와 화합물 (5-3) 을 염기의 존재 하, 에테르 용매 (예, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 1,4-디옥산 등), N,N-디메틸포름아미드 등과 같은 용매 중에서, 실온 내지 반응 용매의 환류 온도에서 반응시킴으로써 화합물 (5-4) 를 제조할 수 있다. 염기로서, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 칼륨 tert-부톡시드 등을 사용할 수 있으며, 탄산칼륨이 바람직하게 사용된다. 용매로서는 N,N-디메틸포름아미드가 바람직하다.

화합물 (5-1) 은 화합물 (5-4) 로부터 반응식-5 에서와 동일한 방식으로 수득될 수 있다.

전술한 화합물 (1-1) 중, 화합물 (6-1) 은 예를 들어 이하의 반응식-9 에 나타낸 방법에 따라 제조될 수 있다.

반응식-9

(식 중, R² 및 R³ 은 상기에 정의된 바와 같음)

2,6-디클로로-3-니트로피리딘과 화합물 (6-2) 를 염기의 존재 하, 에테르 용매 (예, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 1,4-디옥산 등), N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트틸 등과 같은 용매 중에서, 실온 내지 반응 용매의 환류 온도에서 반응시킴으로써 화합물 (6-3) 을 제조할 수 있다. 염기로서, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 칼륨 tert-부톡시드 등을 사용할 수 있으며, 탄산칼륨이 바람직하게 사용된다. 용매로서는 1,4-디옥산이 바람직하다.

화합물 (6-3) 과 화합물 (6-4) 를 염기의 존재 하, 에테르 용매 (예, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 1,4-디옥산 등), N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트틸 등과 같은 용매 중에서, 실온 내지 반응 용매의 환류 온도에서 반응시킴으로써 화합물 (6-5) 를 제조할 수 있다. 염기로서, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 칼륨 tert-부톡시드 등을 사용할 수 있으며, 탄산세슘이 바람직하게 사용된다. 용매로서는 1,4-디옥산이 바람직하다.

화합물 (6-1) 은 화합물 (6-5) 로부터 반응식-5 에서와 동일한 방식으로 수득될 수 있다.

전술한 화합물 (1-1) 중, 화합물 (7-1) 은 예를 들어 이하의 반응식-10 에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다.

반응식-10

(식 중, R² 및 R³ 은 상기에 정의된 바와 같음)

화합물 (7-2) 는 화합물 (6-3) 으로부터 반응식-6 에서와 동일한 방식으로 수득될 수 있다.

화합물 (7-2) 와 상응하는 보란산 화합물을, 팔라듐 촉매, 리간드 및 염기를 이용함으로써, 디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 톨루엔, 에탄올 등과 같은 용매 중에서, 실온 내지 용매의 환류 온도에서 반응시킴으로써 화합물 (7-1) 을 제조할 수 있다. 팔라듐 촉매의 예로는 아세트산팔라듐, 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐, 트리스벤질리덴아세톤 디팔라듐 등을 포함하지만, 이에 특별히 한정되지 않는다. 리간드는 특별히 한정되지 않지만, 그 예로는 트리페닐포스핀, 트리-o-톨릴포스핀, 트리-tert-부틸포스핀 등을 포함한다. 염기는 특별히 한정되지 않지만, 그 예로는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등을 포함한다.

전술한 화합물 (1-5) 는, 화합물 (8-1) 로부터 예를 들어 하기 반응식-11 에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다.

반응식-11

(식 중, R¹, R², R³, L, X 및 Y 는 상기에 정의된 바와 같음)

이탈기로의 전환 단계로서는, 이탈기 Y 가 메실옥시기 또는 토실옥시기인 경우에는, 트리에틸아민, 피리딘 등과 같은 염기의 존재 하, 상응하는 염화물 (메실 클로라이드, 토실 클로라이드) 을 반응시킴으로써 메실체 또는 토실체를 수득한다. 이탈기 Y 가 할로겐 원자인 경우에는, Comprehensive Organic Trasformation [R.C. Larock, VCH Publishers Inc. (1989)], 4th Edition Jikken Kagaku Kouza (Maruzen), Shinjikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry)(Maruzen) 등에 기재된 방법을 이용할 수 있다. 예를 들어, 테트라히드로푸란 중 삼브롬화인을 첨가함으로써 상응하는 브롬화물을 수득할 수 있다.

전술한 각 반응은 본 명세서의 실시예, Comprehensive Organic Trasformation [R.C. Larock, VCH Publishers Inc. (1989)], 4th Edition Jikken Kagaku Kouza (Maruzen), Shinjikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry)(Maruzen) 등에 기재된 방법에 따라 수득할 수 있다.

또한, 전술한 제조 방법에 사용되는 원료 화합물은 시판품을 이용하거나 또는 당업자에게 공지된 방법에 따라 적절히 제조할 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 제조할 때, 필요에 따라 임의의 단계에서 히드록실기, 카르복실기, 아미노기 등의 관능기를 보호 또는 탈보호할 수 있다. 보호기의 종류, 보호 및 탈보호의 방법은 당업자에게 잘 알려진 것을 이용할 수 있다. 예를 들어 "Protenctive Groups in Organic Synthesis (T.W. Greene et at., John Wiley & Sons, Inc. published in 1991)" 등을 참고할 수 있다.

화합물 (1) 은 구조 중에 염을 형성할 수 있는 기를 갖는 경우, 필요에 따라 약제로서 허용되는 무기 산 또는 유기 산과의 산 부가 염 또는 알칼리 부가 염으로 전환될 수 있다. 약학적으로 허용되는 염의 예로는 산 부가 염의 경우에는, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 포스페이트 등의 무기 산 염, 및 포르메이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 옥살레이트, 시트레이트, 말레이트, 타르트레이트, 아스파르테이트, 글루타메이트 등과 같은 유기 카르복실산과의 염, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 히드록시벤젠술포네이트, 디히드록시벤젠술포네이트 등과 같은 술폰산과의 염을 포함하며, 약학적으로 허용되는 알칼리 부가 염의 예로는 암모늄 염, 리튬 염, 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 마그네슘 염 등을 포함한다.

또한, 본 발명에는 또한 화합물 (1) 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 수화물, 에탄올레이트 등과 같은 용매화물도 포함된다. 더욱이, 본 발명에는 화합물 (1) 의 임의의 호변이성질체, 광학 이성질체 등과 같은 입체이성질체, 및 임의의 결정형도 포함된다. 이들은 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피, HPLC, 이온 교환 크로마토그래피, 재결정화 등과 같은 당업자에게 잘 알려져 있는 방법을 이용해 적절히 정제할 수 있다.

전술한 광학 이성질체를 순수한 형태로 얻기 위해서는, 당업자에게 공지된 광학 분할법을 이용할 수 있다. 구체적으로는, 본 발명의 화합물 또는 그 중간체가 염기성 관능기를 갖는 경우에는, 불활성 용매 중에서, 광학 활성산 (예를 들어, 만델산, N-벤질옥시알라닌, 락트산 등과 같은 모노카르복실산, 타르타르산, o-디이소프로필리덴타르타르산, 말산 등과 같은 디카르복실산, 캄포르술폰산, 브로모캄포르술폰산 등과 같은 술폰산) 과 염을 형성할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 또는 그 중간체가 산성 관능기를 갖는 경우에는, 광학 활성 아민 (예를 들어 α-페네틸아민, 키닌, 퀴니딘, 신코니딘, 신코닌, 스트리크닌 등과 같은 유기 아민) 과 염을 형성할 수도 있다. 염 형성에 대한 온도는 실온 내지 용매의 비점의 온도이다.

본 발명의 바이시클릭 헤테로고리를 갖는 신규한 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염은 SNS 저해 활성을 가져, 신경병성 동통 및 침해수용성 동통에 대한 치료약 또는 예방약으로서 사용될 수 있다. 여기서 말하는 신경병성 동통의 예로는 요추 수술후 신경통, 당뇨병성 신경증, 대상 포진 후 신경통, 반사성 교감신경 이영양증, 환상지 동통, 척수 손상, 말기 암성 동통 및 지체성 수술후 동통을 포함한다. 침해수용성 동통의 예로는 요통, 복통, 류머티즘 관절염, 골관절염에 의한 동통을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염은 또한 배뇨장애의 치료약 또는 예방약으로서 사용될 수 있다. 여기서 말하는 배뇨장애의 예로는 빈뇨, 전립선 비대에 의한 방광통 등을 포함한다. 더욱이, 다발성 경화증에 있어서의 소뇌의 이상 신경 발화를 억제하는 치료약 또는 예방약으로서도 또한 사용될 수 있다. 비신경 조직 또는 중추 신경계 유래의 부작용이 없는 약제로서는 SNS 선택적 저해 활성을 갖는 화합물이 보다 바람직하다.

본 발명의 신경병성 동통, 침해수용성 동통, 배뇨장애 또는 다발성 경화증의 치료약 또는 예방약은, 약학적으로 허용되는, 통상적인 담체, 결합제, 안정화제, 부형제, 희석제, pH 완충제, 붕괴제, 가용화제, 용해 보조제, 등장화제 등과 같은 각종 제제용 첨가 성분을 포함할 수 있다. 또한, 이들 치료약 또는 예방약은 경구적 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 즉, 경구 투여를 위해서는, 통상 사용되는 형태로, 예를 들어 정제, 환약, 분말, 과립, 캡슐, 시럽, 에멀젼, 현탁액 등과 같은 투여 형태로 경구 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위해서는, 예를 들어, 정맥내 주사 (점적 주입), 근육내 주사, 피하 주사, 도포제, 점안제, 안연고 등의 형태의 제제로 제형화될 수 있다.

정제와 같은 고체 제제는 활성 성분을, 락토오스, 수크로오스, 옥수수전분 등과 같은 일반적으로 약리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제, 결정성 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오 등과 같은 결합제, 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 전분 나트륨 글리콜레이트 등과 같은 붕괴제, 스테아르산, 스테아르산마그네슘 등과 같은 윤활제, 보존화제 등과 혼합함으로써 제조된다.

비경구 투여의 경우, 활성 성분을 물, 생리식염수, 오일, 포도당 수용액 등과 같은 생리학적으로 허용되는 담체에 용해 또는 현탁시킬 수 있고, 보조제로서 유화제, 안정화제, 삼투압 조정용 염 또는 완충제를 필요에 따라 첨가할 수 있다.

본 발명의 화합물의 제제는 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어, 정제는 실시예 1 의 화합물 (20 mg), 락토오스 (100 mg), 결정성 셀룰로오스 (25 mg) 및 스테아르산마그네슘 (1 mg) 을 혼합하고 수득한 혼합물을 타정함으로써 제조할 수 있다.

투여량 및 투여 횟수는, 투여법, 및 환자의 연령, 체중, 병상 등에 따라 다르지만, 질환-손상 병소 부분에 대한 국소 투여법이 바람직하다. 또한, 1 일 1 회 또는 2 회 이상 투여하는 것이 바람직하다. 2 회 이상 투여할 때는, 연속 투여 또는 적절한 간격을 두어 반복 투여하는 것이 바람직하다.

투여량은, 성인 환자에 대해 한번 투여시 활성 성분의 양으로서 10 μg 내지 2 g, 바람직하게는 1 mg 내지 1 g, 더욱 바람직하게는 10 내지 100 mg 이며, 1 일 1 회 또는 수 회 나누어 투여할 수 있다. 비경구 투여의 경우, 투여량은 성인 환자에 대해 1 일 당 0.1 내지 100 mg, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 50 mg 일 수 있으며, 1 일 1 회 또는 수회 나누어 투여할 수 있다. 투여 횟수를 줄이기 위해서 서방성 제제를 또한 사용할 수도 있다.

또한, 본 발명의 신경병성 동통, 침해수용성 동통, 배뇨장애 또는 다발성 경화증의 치료약 또는 예방약은 동물약으로서도 또한 사용될 수 있다.

실시예

이하에서 참고예 및 실시예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 기술적 범위는 이러한 실시예 등에 한정되는 것은 아니다. 화합물은 수소 핵자기 공명 흡수 스펙트럼 (¹H-NMR) 등에 의해 동정하였다.

이하에서, 본 명세서의 기재를 간략히 하기 위해 때때로 아래에 나타낸 약어를 사용할 수도 있다.

Me: 메틸, Et: 에틸, Pr: 프로필, iPr: 이소프로필, Ph: 페닐, Ac: 아세틸, Boc: tert-부톡시카르보닐, Bn: 벤질, TBDMS: tert-부틸디메틸실릴, PyBOP: 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, J: 결합 상수, s: 단일선, d: 이중선, dd: 2 개의 이중선, ddd: 4 개의 이중선, td: 3 개의 이중선, t: 삼중선, dt: 2 개의 삼중선, q: 사중선, quint: 오중선, br: 브로드, m: 다중선.

특별히 명시되지 않는 한, 원료 화합물, 반응 시약 및 용매는 시판품을 사용하였다.

참고예 1:

2,4-디플루오로니트로벤젠 (15 g, 94 mmol) 의 디옥산 (300 mL) 중의 용액에 탄산칼륨 (14.4 g, 104 mmol) 및 2-에톡시에틸아민 (8.4 g, 104 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축하여 목적물 (21 g, 98%) 을 얻었다.

참고예 2:

참고예 1 에서 수득한 화합물 (3.0 g, 13.2 mmol) 의 디옥산 중의 용액 (60 mL) 에, 탄산세슘 (6.4 g, 19.7 mmol) 및 페놀 (1.5 g, 15.8 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 로 가열했다. 7 시간 교반 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 목적물 (4.1 g, 100%) 을 얻었다.

참고예 3-1:

참고예 2 에서 수득한 화합물 (1.8 g, 6.0 mmol) 의 에탄올 중의 용액 (50 mL) 에, 10% 팔라듐-탄소 (1 g) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하 실온에서 4 시간 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과 후, 여액을 농축하고, 감압 건조하여 목적물 (1.4 g, 86%) 을 얻었다.

참고예 3-2:

전술한 목적물은 또한 이하의 방법에 의해서도 제조할 수 있다.

철 (13.9 g, 0.25 mol) 및 염화암모늄 (6.6 g, 0.12 mol) 의 테트라히드로푸란-메탄올-물 중의 현탁액 (3:2:1, 120 mL) 에, 가열 환류 하, 참고예 2 에서 수득한 화합물 (9.8 g, 32 mmol) 의 테트라히드로푸란-메탄올-물의 혼합 용매 (3:2:1) 중의 용액 (60 mL) 을 적가하였다. 2 시간 교반 후, 반응 혼합물을 방냉하고, 셀라이트를 통해 여과했다. 여액에 물을 첨가하고, 혼합물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 목적물 (8.7 g, 100%) 을 얻었다.

참고예 4:

참고예 3 에서 수득한 화합물 (5.0 g, 18.4 mmol) 에, 글리콜산 (8 g) 을 첨가하고, 혼합물을 120 ℃ 에서 30 분 교반했다. 냉각 후, 반응 혼합물에 물 및 클로로포름을 첨가하고, 혼합물을 빙냉 하에 30% 수산화나트륨 수용액으로 중화했다. 유기층을 추출하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 (클로로포름:메탄올=50:1 - 30:1) 으로 정제하여 목적물 (4.1 g) 을 얻었다.

참고예 5:

참고예 4 에서 수득한 화합물 (4.1 g) 의 디클로로메탄 (100 mL) 중의 용액에, 이산화망간 (8 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반했다. 2 시간 교반 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 (아세트산에틸:헥산=1:2) 으로 정제하여 목적물 (3.5 g, 61%, 2 단계) 을 얻었다.

참고예 6:

2,4-디플루오로니트로벤젠 (20.0 g, 126 mmol) 및 4-플루오로페놀로부터 참고예 1 내지 4 와 동일한 방법으로 수득한 미정제 목적물을 클로로포름/헥산으로부터 재결정화하고, 추가로 아세토니트릴로부터 재결정화하여 목적물 (23.3 g, 56%, 4 단계) 을 얻었다.

참고예 7:

참고예 6 에서 수득한 화합물로부터 참고예 5 와 동일한 방법으로 목적물을 얻었다.

실시예 1: N²-{[1-(2-에톡시에틸)-6-페녹시-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드

참고예 5 에서 수득한 화합물 (2.0 g, 6.5 mmol) 의 디클로로메탄 (50 mL) 중의 용액에, (L)-알라닌아미드 염산염 (0.96 g, 7.7 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반했다. 1 시간 교반 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (1.6 g, 7.7 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 교반했다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 혼합물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 추출하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 (클로로포름:메탄올=50:1 - 10:1) 으로 정제하여 목적물 (0.59 g, 24%) 을 얻었다.

전술한 화합물은 또한 이하의 방법에 의해서도 제조할 수 있다.

참고예 5 에서 수득한 화합물 (0.15 g, 0.48 mmol) 의 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 용액에, (L)-알라닌아미드 염산염 (0.18 g, 1.45 mmol), 황산나트륨 (3 g) 및 트리에틸아민 (0.20 mL) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 교반했다. 30 분 교반 후, 나트륨 시아노보로히드라이드 (45 mg, 0.72 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 교반했다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 혼합물을 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 추출하고, 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 (클로로포름:메탄올=50:1 - 10:1) 으로 정제하여 목적물 (0.09 g, 49%) 을 얻었다.

실시예 2: N²-{[1-(2-에톡시에틸)-6-페녹시-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}글리신아미드

참고예 5 에서 수득한 화합물 (44 mg, 0.14 mmol) 의 메탄올 (3 mL) 중의 용액에, 글리신아미드 염산염 (31 mg, 0.28 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반했다. 1 시간 교반 후, 나트륨 시아노보로히드라이드 (18 mg, 0.28 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 추출하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 (클로로포름:메탄올=50:1 - 10:1) 으로 정제하여 목적물 (23 mg, 43%) 을 얻었다.

실시예 3: N²-{[1-(2-에톡시에틸)-6-(4-플루오로페녹시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}글리신아미드

참고예 7 에서 수득한 화합물로부터 실시예 2 와 동일한 방법으로 목적물을 얻었다.

실시예 4: N²-{[1-(2-에톡시에틸)-6-(4-플루오로페녹시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-발린아미드

참고예 7 에서 수득한 화합물 및 (L)-발린아미드 염산염으로부터 실시예 1 과 동일한 방법으로 목적물을 얻었다.

실시예 5: N²-{[1-(2-에톡시에틸)-6-(4-플루오로페녹시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-2-메틸알라닌아미드

참고예 7 에서 수득한 화합물 및 공지 화합물인 2-메틸알라닌아미드로부터 실시예 1 과 동일한 방법으로 목적물을 얻었다.

실시예 6 -58:

2,4-디플루오로니트로벤젠으로부터 시판 또는 공지 화합물을 이용하여 참고예 1 내지 7 및 실시예 1 또는 실시예 2 와 동일한 방법으로, 표 1 내지 표 9 에 나타낸 실시예 6 내지 58 의 화합물을 제조했다.

[표 1-1]

[표 1-2]

[표 2-1]

[표 2-2]

[표 3-1]

[표 3-2]

[표 4-1]

[표 4-2]

[표 5-1]

[표 5-2]

[표 6-1]

[표 6-2]

[표 7-1]

[표 7-2]

[표 8-1]

[표 8-2]

[표 9-1]

[표 9-2]

참고예 8:

참고예 6 에서 수득한 화합물 (0.22 g, 0.66 mmol) 의 테트라히드로푸란 (3 mL) 중의 용액에, 빙냉 하, 3브롬화인 (0.18 g, 0.66 mmol) 을 첨가했다. 1 시간 교반 후, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축했다. 농축물을 다음 반응에 바로 사용했다.

실시예 59: N²-{[1-(2-에톡시에틸)-6-(4-플루오로페녹시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드

참고예 8 에서 수득한 화합물 (107 mg, 0.27 mmol) 의 아세토니트릴 (3 mL) 중의 용액에, 디이소프로필에틸아민 (0.10 ml, 0.55 mmol) 및 N-(2,4-디메톡시벤질)알라닌아미드 (97.7 mg, 0.41 mmol) 를 첨가했다. 50 ℃ 에서 5 시간 교반 후, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축했다. 트리플루오로아세트산 (3 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 추가로 50 ℃ 에서 2 시간 교반하고, 수산화나트륨 수용액으로 중화하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축했다. 수득한 잔사를 클로로포름/2-프로판올로부터 재결정화하여 목적물 (75 mg, 70%) 을 얻었다.

실시예 60 - 65:

2,4-디플루오로니트로벤젠으로부터 시판 또는 공지 화합물을 이용하여 참고예 1 내지 4, 8 및 실시예 59 와 동일한 방법으로 표 10 에 나타낸 실시예 60 내지 65 의 화합물을 제조했다.

[표 10-1]

[표 10-2]

참고예 9:

2-플루오로-4-브로모니트로벤젠으로부터 참고예 1, 3 및 4 와 동일한 방법으로 목적물을 얻었다.

참고예 10:

참고예 9 에서 수득한 화합물로부터 참고예 5 와 동일한 방법으로 목적물을 얻었다.

참고예 11:

참고예 10 에서 수득한 화합물 (200 mg, 0.67 mmol) 의 디옥산-물 혼합 용매 중의 용액 (4:1, 15 mL) 에, 탄산칼륨 (280 mg, 2.02 mmol), 페닐보론산 (123 mg, 1.01 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (154 mg, 0.13 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 110℃ 로 가열했다. 2 시간 환류 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축했다. 수득한 잔사를 실리카 겔 칼럼 (헥산:아세트산에틸=90:10 - 75:25 - 50:50) 으로 정제하여 목적물 (115 mg, 58%) 을 얻었다.

실시예 66: N²-{[1-(2-에톡시에틸)-6-페닐-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}글리신아미드

참고예 11 에서 수득한 화합물 (68 mg, 0.23 mmol) 로부터 실시예 2 와 동일한 방법으로 목적물 (31 mg, 38%) 을 얻었다.

실시예 67 - 73:

참고예 9 내지 11 및 실시예 66 과 동일한 방법으로 표 11 및 표 12 에 나타낸 실시예 67 내지 73 의 화합물을 제조했다.

[표 11]

[표 12]

참고예 12:

질소 분위기 하, 참고예 9 에서 수득한 화합물 (150 mg, 0.5 mmol) 의 N-메틸피롤리디논 (5 mL) 중의 용액에 탄산세슘 (489 mg, 1.5 mmol), 4-tert-부틸페놀 (225 mg, 1.5 mmol), 2,2,6,6-테트라메틸헵탄-3,5-디온 (52 μl, 0.25 mmol) 및 염화구리(I) (50 mg, 0.5 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 120 ℃ 로 가열했다. 6 시간 교반 후, 빙냉 하에 반응 혼합물을 2 mol/L 염산에 첨가하고, 혼합물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 0.5 mol/L 염산, 2 mol/L 수산화나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축했다. 수득한 잔사를 실리카 겔 칼럼 (헥산:아세트산에틸=100:0 - 0:100) 으로 정제하여 목적물 (56 mg, 30%) 을 얻었다.

실시예 74: N²-{[6-(4-tert-부틸 페녹시)-1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드

참고예 12 에서 수득한 화합물로부터 참고예 5 및 실시예 1 과 동일한 방법으로 목적물을 얻었다.

참고예 13:

참고예 9 에서 수득한 화합물 (1.20 g, 4 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중의 용액에, 이미다졸 (1.36 g, 20 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴클로라이드 (904 mg, 6 mmol) 를 첨가했다. 실온에서 2 시간 교반 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축했다. 수득한 잔사를 실리카 겔 칼럼 (헥산:아세트산에틸=100:0 - 85:15) 으로 정제하여 목적물 (1.65 g, 100%) 을 얻었다.

참고예 14:

질소 분위기 하, 참고예 13 에서 수득한 화합물 (207 mg, 0.5 mmol) 의 N-메틸피롤리디논 (5 mL) 중의 용액에 탄산세슘 (489 mg, 1.5 mmol), 4-메톡시페놀 (186 mg, 1.5 mmol), 2,2,6,6-테트라메틸헵탄-3,5-디온 (52 μl, 0.25 mmol) 및 염화구리(I) (50 mg, 0.5 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 120 ℃ 로 가열했다. 4 시간 교반 후, 빙냉 하에 반응 혼합물을 2 mol/L 염산에 첨가하고, 혼합물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 0.5 mol/L 염산, 2 mol/L 수산화나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축했다. 수득한 잔사를 실리카 겔 칼럼 (헥산:아세트산에틸=100:0 - 0:100) 으로 정제하여 목적물 (36 mg, 21%) 을 얻었다.

실시예 75: N²-{[1-(2-에톡시에틸)-6-(4-메톡시페녹시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드

참고예 14 에서 수득한 화합물로부터 참고예 5 및 실시예 1 과 동일한 방법으로 목적물을 얻었다.

참고예 15:

3-플루오로-4-니트로페놀 (2.5 g, 16.0 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중의 용액에 탄산칼륨 (3.3 g, 24.0 mmol) 및 벤질 브로마이드 (2.1 ml, 17.6 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 로 가열했다. 1 시간 교반 한 후, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하고, 수득한 잔사를 다음 반응에 바로 사용했다.

참고예 16:

참고예 15 에서 수득한 화합물로부터 참고예 1 및 3 내지 5 와 동일한 방법으로 목적물을 얻었다.

실시예 76: N²-{[6-(벤질옥시)-1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드

참고예 16 에서 수득한 화합물 및 (L)-알라닌아미드 염산염으로부터 실시예 2 와 동일한 방법으로 목적물을 얻었다.

실시예 77: N²-{[6-(벤질옥시)-1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-2-메틸 알라닌아미드

참고예 16 에서 수득한 화합물 및 2-메틸알라닌아미드로부터 실시예 2 와 동일한 방법으로 목적물을 얻었다.

참고예 17:

3-플루오로-4-니트로페놀로부터 참고예 15, 1 및 3 내지 5 와 동일한 방법으로 목적물을 얻었다.

실시예 78: N²-({1-(2-에톡시에틸)-6-[(4-플루오로벤질)옥시]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-L-알라닌아미드

참고예 17 에서 수득한 화합물 및 (L)-알라닌아미드 염산염으로부터 실시예 2 와 동일한 방법으로 목적물을 얻었다.

참고예 18:

2,6-디클로로-3-니트로피리딘 (3.0 g, 15.5 mmol) 의 디옥산 (50 mL) 중의 용액에 탄산칼륨 (2.4 g, 17.0 mmol) 및 2-에톡시에틸아민 (1.4 g, 17.0 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 교반했다. 3 시간 교반 후, 탄산칼륨 (1.8 g, 13.0 mmol) 및 2-에톡시에틸아민 (0.9 g, 10.0 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 3 시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 (아세트산에틸:헥산=1:5) 으로 정제하여 목적물 (3.4 g, 89%) 을 얻었다.

참고예 19:

참고예 18 에서 수득한 화합물로부터 참고예 2 와 동일한 방법으로 목적물을 얻었다.

참고예 20:

참고예 19 에서 수득한 화합물로부터 참고예 3 내지 5 와 동일한 방법으로 목적물을 얻었다.

실시예 79: N²-{[3-(2-에톡시에틸)-5-페녹시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]메틸}-L-알라닌아미드

참고예 20 에서 수득한 화합물로부터 실시예 1 과 동일한 방법으로 목적물을 얻었다.

실시예 80: N²-{[3-(2-에톡시에틸)-5-페녹시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]메틸}글리신아미드

참고예 20 에서 수득한 화합물로부터 실시예 2 와 동일한 방법으로 목적물을 얻었다.

참고예 21:

2,4,5-트리플루오로니트로벤젠으로부터 참고예 1 과 동일한 방법으로 목적물을 얻었다.

참고예 22:

참고예 21 에서 수득한 화합물로부터 참고예 2 내지 5 와 동일한 방법으로 목적물을 얻었다.

실시예 81: N²-{[1-(2-에톡시에틸)-5-플루오로-6-(4-플루오로페녹시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드

참고예 22 에서 수득한 화합물로부터 실시예 1 과 동일한 방법으로 목적물을 얻었다.

참고예 23:

2,4-디플루오로니트로벤젠, 4-아미노-(1-tert-부톡시카르보닐)피페리딘 및 4-플루오로페놀로부터 참고예 1 내지 4 와 동일한 방법으로 목적물을 얻었다.

참고예 24:

참고예 23 에서 수득한 화합물로부터 참고예 5 와 동일한 방법으로 목적물을 얻었다.

실시예 82: tert-부틸 4-[2-({[(2S)-1-아미노-1-옥소프로판-2-일]아미노}메틸)-6-(4-플루오로페녹시)-1H-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트

참고예 24 에서 수득한 화합물로부터 실시예 1 과 동일한 방법으로 목적물을 얻었다.

실시예 83: N²-{[6-(4-플루오로페녹시)-1-(피페리딘-4-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드

실시예 82 에서 수득한 화합물 (68 mg, 0.13 mmol) 의 디클로로메탄 (1.3 mL) 중의 용액에 트리플루오로아세트산 (260 μL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 반응 혼합물에 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 (아세트산에틸:메탄올=99:1 - 80:20) 으로 정제하여 목적물 (38 mg, 71%) 을 얻었다.

참고예 25:

참고예 24 에서 수득한 화합물 (300 mg, 0.68 mmol) 의 디클로로메탄 (6.8 mL) 중의 용액에 트리플루오로아세트산 (1.4 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 반응 혼합물에 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축했다. 수득한 잔사를 디클로로메탄 (6.8 mL) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (142 μL, 1.02 mmol) 및 이소프로필 이소시아네이트 (100 μL, 1.02 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 (클로로포름:메탄올=99:1 - 85:15) 으로 정제하여 목적물 (280 mg, 97%) 을 얻었다.

실시예 84: 4-[2-({[(2S)-1-아미노-1-옥소프로판-2-일]아미노}메틸)-6-(4-플루오로페녹시)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-(프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드

참고예 25 에서 수득한 화합물로부터 실시예 1 과 동일한 방법으로 목적물을 얻었다.

실시예 85: N²-{[1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-6-(4-플루오로페녹시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드

참고예 24 에서 수득한 화합물 및 아세틸 클로라이드로부터 참고예 25 및 실시예 1 과 동일한 방법으로 목적물을 얻었다.

실시예 86: N²-({6-(4-플루오로페녹시)-1-[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-L-알라닌아미드

참고예 24 에서 수득한 화합물 및 메탄술포닐 클로라이드로부터 참고예 25 및 실시예 1 과 동일한 방법으로 목적물을 얻었다.

참고예 26:

참고예 7 에서 수득한 화합물 (2.28 g, 6.9 mmol) 의 테트라히드로푸란 (70 mL) 중의 용액에, (L)-알라닌 에틸 에스테르 염산염 (2.15 g, 14 mmol), 트리에틸아민 (1.95 ml, 14 mmol) 및 황산나트륨 (10 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반했다. 1 시간 교반 후에, 나트륨 시아노보로히드라이드 (503 mg, 8 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 4 시간 교반했다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 혼합물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 추출하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 (클로로포름:메탄올=100:0 - 95:5) 으로 정제하여 목적물 (1.78 g, 60%) 을 얻었다.

참고예 27:

참고예 26 에서 수득한 화합물 (2.79 g, 6.5 mmol) 의 아세토니트릴 (65 mL) 중의 용액에, 디-t-부틸 디카르보네이트 (1.64 g, 7.5 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 3 시간 및 100 ℃ 에서 3 시간 가열 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 (헥산:아세트산에틸=100:0 - 70:30) 으로 정제하여 목적물 (2.24 g, 65%) 을 얻었다.

참고예 28:

참고예 27 에서 수득한 화합물 (2.24 g, 4.2 mmol) 의 에탄올 (40 mL) 중의 용액에, 빙욕 하에, 2 mol/L 수산화나트륨 수용액 (4.2 ml, 8.4 mmol) 을 첨가했다. 동일 조건 하에 30 분간 교반 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 수성층을 에테르로 세정했다. 수성층을 2 mol/L 염산으로 pH=4 로 조정하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 추출하고, 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하여 목적물 (2.02 g, 96%) 을 얻었다.

실시예 87: N²-{[1-(2-에톡시에틸)-6-(4-플루오로페녹시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-L-알라닌아미드

참고예 28 에서 수득한 화합물 (53 mg, 0.1 mmol) 의 디클로로메탄 (2 mL) 중의 용액에, 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (18 mg, 0.2 mmol), 및 PyBOP [등록상표, 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(피롤로디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (benzotriazol-1-yl-oxy-tris(pyrrolidino)phosphonium hexafluorophosphate)](52 mg, 0.1 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반했다. 16 시간 후, 반응 혼합물에 10% 시트르산 수용액을 첨가하고, 혼합물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 추출하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조했다. 감압 농축 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 (클로로포름:메탄올=100:0 - 98:2) 으로 정제하여 목적물 (51 mg, 89%) 을 얻었다. 목적물을 아세트산에틸 (1 mL) 에 용해시키고, 4 mol/L 염화수소-아세트산에틸 용액 (1 mL, 4 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반했다. 14 시간 후, 혼합물을 감압 농축했다. 수득한 잔사에 2 mol/L 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 추출하고, 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조했다. 감압 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 (클로로포름:메탄올=100:0 - 95:5) 으로 정제하여 목적물 (32 mg, 76%) 을 얻었다.

실시예 88 - 90:

전술한 참고예 및 실시예에 기재된 방법 또는 이에 준하는 방법에 따라 표 13 에 나타낸 실시예 88 내지 90 의 화합물을 제조했다.

[표 13]

참고예 29:

참고예 1 내지 4 와 동일한 방법으로 수득된 알코올 (500 mg, 1.58 mmol) 의 디클로로메탄 (16 mL) 중의 용액에, 염화티오닐 (342 μL, 4.74 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고, 클로로포름에 용해시키고, 수산화나트륨 수용액을 첨가했다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하여 목적물 (508 mg, 96%) 을 얻었다.

실시예 91: N²-{[6-(4-플루오로페녹시)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-2-메틸알라닌아미드

참고예 29 에서 수득한 화합물 (300 mg, 0.90 mmol) 의 아세토니트릴 (4.5 mL) 중의 용액에 2,2-디메틸글리신 (138 mg, 1.35 mmol), 디이소프로필에틸아민 (321 μL, 1.80 mmol) 및 요오드화나트륨 (135 mg, 0.90 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 로 가열하고, 밤새 교반했다. 물을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 (아세트산에틸:메탄올=99:1 - 80:20) 으로 정제하여 목적물 (169 mg, 47%) 을 얻었다.

참고예 30:

참고예 10 에서 수득한 화합물 (0.84 g, 2.8 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중의 용액에 N-클로로숙신이미드 (0.95 g, 7.1 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 40 ℃ 로 가열했다. 밤새 교반 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하여 다음 반응에 바로 사용했다.

참고예 31:

참고예 30 에서 수득한 화합물로부터 참고예 11 과 동일한 방법으로 목적물을 얻었다.

실시예 92: N²-{[5-클로로-1-(2-에톡시에틸)-6-(4-플루오로페닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드

참고예 31 에서 수득한 화합물로부터 실시예 1 과 동일한 방법으로 목적물을 얻었다.

실시예 93 - 108:

전술한 참고예 및 실시예에 기재된 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 표 14 내지 16 에 나타낸 실시예 93 내지 108 의 화합물을 제조했다.

[표 4-1]

[표 14-2]

[표 15]

[표 16-1]

[표 16-2]

참고예 32:

4-브로모-2,5-디플루오로니트로벤젠으로부터 참고예 1 과 동일한 방법으로 목적물을 얻었다.

참고예 33:

참고예 32 에서 수득한 화합물로부터 참고예 3-2 와 동일한 방법으로 목적물을 얻었다.

참고예 34:

참고예 33 에서 수득한 화합물로부터 참고예 4 와 동일한 방법으로 목적물을 얻었다.

참고예 35:

참고예 34 에서 수득한 화합물로부터 참고예 5 와 동일한 방법으로 목적물을 얻었다.

참고예 36:

참고예 35 에서 수득한 화합물로부터 참고예 11 과 동일한 방법으로 목적물을 얻었다.

실시예 109: N²-{[1-(2-에톡시에틸)-5-플루오로-6-(4-플루오로페닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드

참고예 36 에서 수득한 화합물 및 (L)-알라닌아미드 염산염으로부터 실시예 2 와 동일한 방법으로 목적물을 얻었다.

참고예 37:

4-브로모-2-플루오로니트로벤젠, 에틸아민 및 4-플루오로페닐보란산으로부터 참고예 9 내지 11 과 동일한 방법으로 목적물을 얻었다.

실시예 110: N²-{[1-에틸-6-(4-플루오로페닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드

참고예 37 에서 수득한 화합물 및 (L)-알라닌아미드 염산염으로부터 실시예 2 와 동일한 방법으로 목적물을 얻었다.

참고예 38:

4-브로모-2,5-디플루오로니트로벤젠으로부터 참고예 37 과 동일한 방법으로 목적물을 얻었다.

실시예 111: N²-{[1-에틸-5-플루오로-6-(4-플루오로페닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드

참고예 38 에서 수득한 화합물 및 (L)-알라닌아미드 염산염으로부터 실시예 2 와 동일한 방법으로 목적물을 얻었다.

참고예 39:

2-클로로-6-플루오로아닐린 (2.5 g, 17.2 mmol) 의 클로로포름 (40 mL) 중의 용액에, 브롬 (2.75 g, 17.2 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 교반했다. 반응 혼합물을 티오황산나트륨 수용액에 붓고, 혼합물을 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 (헥산:아세트산에틸=9:1 - 3:1) 으로 정제하여 목적물 (3.21 g, 83%) 을 얻었다.

참고예 40:

퍼옥소보레이트 4 수화물 (11.0 g, 71.5 mmol) 의 아세트산 (50 mL) 중의 용액을 55 ℃ 로 가열하고, 참고예 39 에서 수득한 화합물 (3.21 g, 14.3 mmol) 의 아세트산 (30 mL) 중의 용액을 1 시간에 걸쳐 적가했다. 3 시간 교반 후, 혼합물을 실온으로 방냉시키고, 불용물을 여과해 냈다. 여액을 물에 붓고, 혼합물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 (헥산:아세트산에틸=90:10 - 5:1) 으로 정제하여 목적물 (1.30 g, 36%) 을 얻었다.

참고예 41:

참고예 40 에서 수득한 화합물 및 4-플루오로페닐보론산으로부터 참고예 9 내지 11 과 동일한 방법으로 목적물을 얻었다.

실시예 112: N²-{[4-클로로-1-(2-에톡시에틸)-6-(4-플루오로페닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드

참고예 41 에서 수득한 화합물 및 (L)-알라닌아미드 염산염으로부터 실시예 2 와 동일한 방법으로 목적물을 얻었다.

참고예 42:

4-브로모-2-플루오로-5-메틸아닐린으로부터 참고예 40 과 동일한 방법으로 목적물을 얻었다

참고예 43:

참고예 42 에서 수득한 화합물로부터 참고예 41 과 동일한 방법으로 목적물을 얻었다.

실시예 113: N²-{[1-(2-에톡시에틸)-6-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드

참고예 43 에서 수득한 화합물 및 (L)-알라닌아미드 염산염으로부터 실시예 2 와 동일한 방법으로 목적물을 얻었다.

참고예 44:

4-브로모-2,6-디플루오로아닐린으로부터 참고예 40 과 동일한 방법으로 목적물을 얻었다.

참고예 45:

참고예 44 에서 수득한 화합물로부터 참고예 41 과 동일한 방법으로 목적물을 얻었다.

실시예 114: N²-{[1-(2-에톡시에틸)-4-플루오로-6-(4-플루오로페닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드

참고예 45 에서 수득한 화합물 및 (L)-알라닌아미드 염산염으로부터 실시예 2 와 동일한 방법으로 목적물을 얻었다.

참고예 46:

4-브로모-6-플루오로-3-트리플루오로메틸아닐린으로부터 참고예 40 과 동일한 방법으로 목적물을 얻었다.

참고예 47:

참고예 46 에서 수득한 화합물로부터 참고예 41 과 동일한 방법으로 목적물을 얻었다.

실시예 115: N²-{[1-(2-에톡시에틸)-6-(4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드

참고예 47 에서 수득한 화합물 및 (L)-알라닌아미드 염산염으로부터 실시예 2 와 동일한 방법으로 목적물을 얻었다.

참고예 48:

2,5-디플루오로-4-브로모니트로벤젠, 4-아미노테트라히드로피란 염산염 및 4-플루오로페닐보론산으로부터 참고예 1, 3, 4 및 11 과 동일한 방법으로 목적물을 얻었다.

참고예 49:

참고예 48 에서 수득한 화합물 (0.82 g, 2.38 mmol) 의 디클로로메탄 (20 mL) 중의 용액에, 디이소프로필에틸아민 (2.12 mL, 11.9 mmol) 및 염화티오닐 (1 mol/L 디클로로메탄 용액, 11.9 mL, 11.9 mmol) 를 첨가했다. 1 시간 가열 환류시킨 후, 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, 물을 첨가했다. 혼합물을 2 mol/L 수산화나트륨 수용액으로 중화하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여, 수득한 잔사를 다음 반응에 바로 사용했다.

실시예 116: N²-{[5-플루오로-6-(4-플루오로페닐)-1-(테트라히드로-2H-피란4-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드

참고예 49 에서 수득한 화합물 (0.16 g, 0.44 mmol) 의 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 용액에, N-(2,4-디메톡시벤질)알라닌아미드 (0.12 g, 0.49 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.12 mL, 0.66 mmol) 및 요오드화나트륨 (0.07 g, 0.44 mmol) 을 첨가했다. 2 시간 가열 환류시킨 후, 혼합물을 실온으로 방냉시키고, 물을 첨가했다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축했다. 잔사에 트리플루오로아세트산 (2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 로 가열했다. 1 시간 교반 후, 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, 클로로포름을 첨가하고, 혼합물을 2 mol/L 수산화나트륨 수용액으로 중화하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축했다. 수득한 잔사를 실리카 겔 칼럼 (클로로포름:메탄올=99:1 - 85:15) 으로 정제하고, 아세트산에틸-헥산으로부터 재결정화함으로써 목적물 (0.09 mg, 50%) 을 얻었다.

참고예 50:

2,4-디플루오로니트로벤젠, 2-아미노에탄올 및 4-플루오로페놀로부터 참고예 1 내지 3 과 동일한 방법으로 목적물을 얻었다.

참고예 51:

참고예 50 에서 수득한 화합물 (2.7 g, 10.5 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중의 용액에 t-부틸-디페닐실릴 클로라이드 (3.6 mL, 12.6 mmol) 및 이미다졸 (1.1 g, 15.8 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반했다. 1 시간 교반 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하고, 수득한 잔사를 다음 반응에 바로 사용했다.

참고예 52:

참고예 51 에서 수득한 화합물 및 (L)-알라닌아미드 염산염으로부터 참고예 4 및 5 및 실시예 2 와 동일한 방법으로 목적물을 얻었다.

실시예 117: N²-{[6-(4-플루오로페녹시)-1-(2-히드록시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드

참고예 52 에서 수득한 화합물 (1.2 g, 2.0 mmol) 의 THF 중의 용액 (4 mL) 에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1 mol/L 테트라히드로푸란 용액, 3.0 mL, 3.0 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반했다. 1 시간 교반 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축했다. 수득한 잔사를 실리카 겔 칼럼 (클로로포름:메탄올=99:1 - 85:15) 으로 정제하고, 클로로포름-헥산으로부터 재결정화함으로써 목적물 (300 mg, 40%) 을 얻었다.

참고예 53:

참고예 1 에서 수득한 화합물 (1.0 g, 4.4 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (44 mL) 중의 용액에 N-클로로숙신이미드 (0.64 g, 4.8 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 40 ℃ 로 가열했다. 밤새 교반 후, 혼합물을 실온으로 방냉시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축했다. 수득한 잔사를 실리카 겔 칼럼 (헥산:아세트산에틸=95:5 - 90:10 - 75:25 - 50:50) 으로 정제하여 목적물 (0.82 g, 72%) 을 얻었다.

참고예 54:

참고예 53 에서 수득한 화합물로부터 참고예 2 내지 5 와 동일한 방법으로 목적물을 얻었다.

실시예 118: N²-{[5-클로로-1-(2-에톡시에틸)-6-(4-플루오로페녹시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드

참고예 54 에서 수득한 화합물 및 (L)-알라닌아미드 염산염으로부터 실시예 2 와 동일한 방법으로 목적물을 얻었다.

실시예 119 - 190:

상기 참고예 및 실시예에 기재된 방법 또는 이에 준하는 방법에 따라 표 17 내지 31 에 나타낸 실시예 119 내지 190 의 화합물을 제조했다.

[표 17-1]

[표 17-2]

[표 18-1]

[표 18-2]

[표 19-1]

[표 19-2]

[표 20]

[표 21]

[표 22-1]

[표 22-2]

[표 23-1]

[표 23-2]

[표 24]

[표 25-1]

[표 25-2]

[표 26-1]

[표 26-2]

[표 27-1]

[표 27-2]

[표 28]

[표 29]

[표 30-1]

[표 30-2]

[표 31]

참고예 55:

2-플루오로-5-브로모-니트로벤젠으로부터 참고예 9 및 10 과 동일한 방법으로 수득한 화합물 (1.4 g, 5.0 mmol) 의 테트라히드로푸란 (30 mL) 중의 용액에, 무수 황산나트륨 (3.8 g, 26.8 mmol), 트리에틸아민 (2.1 mL, 15.4 mmol) 및 (L)-알라닌아미드 염산염 (1.9 g, 15.2 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 교반했다. 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.33 g, 5.2 mmol) 를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 혼합물을 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 (디클로로메탄:메탄올=99:1 - 95:5) 으로 정제하여 목적물 (0.89 g, 51%) 을 얻었다.

참고예 56:

참고예 55 에서 수득한 화합물 (0.48 g, 1.3 mmol) 의 디클로로에탄 (10 mL) 중의 용액에, 디-tert-부틸 바이카르보네이트 (1.4 g, 6.5 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.33 mL, 1.95 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 14 시간 교반했다. 반응 혼합물에 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 물 및 포화 염수로 세정했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 (디클로로메탄:메탄올=99:1 - 97:3) 으로 정제하여 목적물 (500 mg, 82%) 을 얻었다.

참고예 57:

참고예 56 에서 수득한 화합물 (50 mg, 0.11 mmol) 의 수성 아세토니트릴 중의 용액 (3:1, 4 mL) 에, 4-클로로페닐보란산 (34 mg, 0.22 mmol), 3 mol/L 탄산수소나트륨 수용액 (90 μl) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (13 mg, 0.00112 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기 하에 85 ℃ 에서 5 시간 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축했다. 잔사에 아세트산에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 잔사를 분액했다. 유기층을 물로 세정하고, 건조하고, 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 (아세트산에틸 단독) 으로 정제하여 목적물 (48 mg, 90%) 을 얻었다.

실시예 191: N²-{[5-(4-클로로페닐)-1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드 염산염

참고예 57 에서 수득한 화합물 (48 mg, 0.10 mmol) 의 염산-디옥산 중의 용액 (3 mL) 을 실온에서 1 시간 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고, 수득한 분말을 디에틸 에테르로 세정하여 목적물 (25 mg, 76%) 을 얻었다.

실시예 192: N²-{[1-(2-에톡시에틸)-5-(4-메톡시페닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드 트리플루오로아세테이트

전술한 참고예에서 수득한 화합물 (62 mg, 0.13 mmol) 의 디클로로메탄 중의 용액 (3 mL) 에, 빙냉 하, 트리플루오로아세트산 (0.3 mL) 을 첨가했다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1 시간 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고, 디에틸 에테르로부터 결정화시켜 목적물 (48 mg, 76%) 을 얻었다.

실시예 193 - 208:

전술한 참고예 및 실시예에 기재된 방법 또는 이에 준하는 방법에 따라 표 32 에 나타 화합물을 제조했다.

화합물은 이하의 방법 중 어느 것에 따라 LC/MS 스펙트럼 및 체류 시간에 의해 동정하였다.

분석 조건 1

검출 기기: LCMS/MS API2000 (Applied Biosystems 제조)

칼럼: Phenomenex Gemini C18 4.6X50 mm, 5 μm

검출 파장: 220 nm, 260 nm

유속: 1.2 mL/분

용출 용매 조성: A 액: 0.05% TFA 수용액, 0.05% HCOOH 수용액 또는 10 mM 아세트산암모늄 수용액, B 액: 아세토니트릴 구배: 0-0.01 분 B 10%, 0.01-1.50 분 B 10% 내지 30%, 1.50-3.00 분 B 30% 내지 90%, 3.00-4.00 분 B 90%, 4.00-5.00 분 B 90% 내지 10%

분석 조건 2

검출 기기: LCMS/MS API2000 (Applied Biosystems 제조)

칼럼: Phenomenex Gemini C18 4.6X50 mm, 5 μm

검출 파장: 220 nm, 260 nm

유속: 1 mL/분

용출 용매 조성: A 액: 0.05% TFA 수용액, 0.05% HCOOH 수용액 또는 10 mM 아세트산암모늄 수용액, B 액: 아세토니트릴 구배: 0-0.01 분 B 5%, 0.01-1.00 분 B 5%, 1.00-7.00 분 B 5% 내지 50%, 7.00-10.00 분 B 50% 내지 90%, 10.00-11.00 분 B 90%, 11.00-12.00 분 B 90% 내지 5%

[표 32-1]

[표 32-2]

참고예 58:

철 (3.7 g, 66 mmol) 및 염화암모늄 (1.04 g, 19 mmol) 의 테트라히드로푸란-메탄올-물 혼합 용매 (3:2:1) 중의 용액 (25 mL) 에, 참고예 18 에서 수득한 화합물 (1.7 g, 6.9 mmol) 의 테트라히드로푸란-메탄올-물 혼합 용액 (3:2:1) 중의 용액 (25 mL) 을 70 ℃ 에서 적가했다. 1.5 시간 후, 혼합물을 실온으로 방냉시키고, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과했다. 여액을 농축하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물로 세정하고, 건조하고, 농축하여 목적물 (1.32 g, 89%) 을 얻었다. 생성물을 정제 없이 다음 반응에 사용했다.

참고예 59:

참고예 4, 5, 55 및 56 과 동일한 방법으로 목적물을 얻었다.

참고예 60:

참고예 59 에서 수득한 화합물 (60 mg, 0.14 mmol) 및 4-메틸페닐보론산 (38 mg, 0.28 mmol) 의 n-부탄올 (2 mL) 중의 용액에, 인산칼륨 (60 mg, 0.28 mmol), 아세트산팔라듐 (3.2 mg, 0.014 mmol) 및 S-phos (11.6 mg, 0.0038 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기 하에 100 ℃ 에서 14 시간 교반했다. 냉각 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올로 세정했다. 여액을 농축시키고, 아세트산에틸을 첨가하고, 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 건조하고, 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 (아세트산에틸:헥산=65:35) 으로 정제하여 목적물 (43 mg, 52%) 을 얻었다.

실시예 209: N²-{[3-(2-에톡시에틸)-5-(4-메틸페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]메틸}-L-알라닌아미드 염산염

참고예 60 에서 수득한 화합물 (34 mg) 의 디옥산 (1 mL) 중의 용액에, 빙냉 하에 4 mol/L 염산-디옥산 (2 mL) 을 첨가했다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 10 시간 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고, 수득한 분말을 디에틸 에테르로 세정하여 목적물 (28 mg, 95%) 을 얻었다.

실시예 210 - 226:

상기 참고예 및 실시예에 기재된 방법 또는 이에 준하는 방법에 따라 표 33 에 나타낸 화합물을 제조했다.

화합물은 상기 기재한 것과 동일한 조건 하 LC/MS 스펙트럼 및 체류 시간에 의해 동정했다.

[표 33-1]

[표 33-2]

[표 33-3]

실시예 227 - 237:

참고예 18 내지 20 및 실시예 79 와 동일한 방법으로 표 34 및 표 35 에 나타낸 실시예 227 내지 237 의 화합물을 제조했다.

[표 34]

[표 35]

전술한 참고예 및 실시예에 기재된 방법 또는 이에 준하는 방법에 따라 표 36 내지 38 에 나타낸 화합물을 제조할 수 있다.

[표 36]

[표 37]

[표 38]

실험예 1

인간 SNS 유전자-발현 세포의 TTX 저항성 Na 채널의 저해 실험

차이니즈 햄스터 난소 세포 (CHO-K1) 에 인간 SNS 유전자를 도입시키고 안정하게 발현시켜 인간 SNS 유전자-발현 세포를 수득한다. CHO-K1 세포는 본래 TTX 저항성 Na 채널 성분을 갖지 않으므로, 인간 SNS 유전자-발현 세포의 TTX 저항성 Na 채널 성분은 SNS 이며, 본 발명의 화합물이 SNS 저해제로 고려된다.

1) 인간 SNS-발현 세포의 구축 및 SNS 기능 발현의 확인

전장 인간 SNS α 서브유닛 유전자를 제오신 (Zeocin) 내성 유전자를 갖는 발현 플라스미드 (pcDNA3.1Zeo(+)) 에 도입시키고, 전장 Annexin II light chain 유전자를 네오마이신 (Neomycin) 내성 유전자를 함유하는 발현 플라스미드 (pcDNA3.1 (+)) 에 도입했다. 이들 2 개의 유전자를 동시에 lipofectamine 2000 을 이용함으로써 CHO-K1 세포에 도입하고, 네오마이신 및 제오신을 함유하는 F-12 배지에서 배양하고, 두 약물에 내성인 세포,즉 두 유전자를 가진 세포를 선택했다. 상기 두 약물-내성주를 2 회 한계 희석하고, SNS 유전자-도입 세포를 클로닝하였다. 유전자 도입 SNS 를 RT-PCR 로 확인하고, 막 전위 감지 형광 지시약을 이용하여 Na 채널 자극에 응답하는 TTX 저항성 성분을 검출하고, SNS 의 기능 발현을 확인했다.

2) 인간 SNS 유전자-발현 세포의 TTX 저항성 Na 채널에 대한 약리 효과

전술한 1 에서 수득한 인간 SNS-발현 세포를 이용하여, 본 발명의 화합물의 SNS 저해 작용을 평가했다. 구체적으로, 시험 화합물을 인간 SNS-발현 세포에 미리 첨가하고, 약 30 분 후에 TTX (1 μM) 의 존재 하에서 Na 채널 자극제인 베라트리딘 (veratridine)(50 μM) 을 첨가하고, TTX 저항성 Na 채널을 통해 막 전위를 상승시키고, 시험 화합물의 막 전위 상승에 대한 억제 작용을 평가했다.

3) 약리학적 평가법

이하의 계산식에 의해 시험 화합물의 SNS 저해율을 구하였다.

SNS 저해율 (%) = 100×[(시험 화합물 없이 베라트리딘 자극만에 의한 피크값) - (시험 화합물과 함께 베라트리딘 자극의 피크값)] /[(시험 화합물 없이 베라트리딘 자극만에 의한 피크값) - (자극 없는 기준값)]

4) 시험 결과

실시예에서 수득한 화합물을 인간 SNS-발현 세포의 TTX 저항성 Na 채널에 대한 저해 작용 (SNS 저해율) 에 대해 평가했다. 그 결과, 본 발명의 화합물이 SNS 저해 작용을 나타내는 것으로 관찰되었다. 화합물 농도가 12.5 μM 일 때의 SNS 저해율 (%) 을 표 39 내지 47 에 나타낸다.

[표 39]

[표 40]

[표 41]

[표 42]

[표 43]

[표 44]

[표 45]

[표 46]

[표 47]

산업상 이용가능성

본 발명의 신규한 바이시클릭 헤테로고리 화합물은 SNS 가 관여하는 병태, 구체적으로는, 신경병성 동통, 침해수용성 동통, 배뇨장애, 다발성 경화증 등과 같은 질환의 우수한 치료약 또는 예방약으로서 사용될 수 있다.

Claims

하기 식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염:

[식 중,
R¹ 은 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 탄소수 1 내지 6 의 할로알킬기, 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기 또는 탄소수 1 내지 6 의 할로알콕시기이고 (R¹ 은 벤젠 고리 또는 피리딘 고리 상의 임의의 치환가능한 위치에서 이를 치환할 수 있음),
L 은 단일 결합, -O- 또는 -CH₂O- 이고 (L 은 벤젠 고리 또는 피리딘 고리 상의 임의의 치환가능한 위치에서 이를 치환할 수 있음),
R² 는 치환 또는 미치환된 6- 내지 10-원 아릴기, 또는 치환 또는 미치환된 5- 내지 10-원 방향족 헤테로고리기이고,
X 는 탄소 원자 또는 질소 원자이고,
R³ 은 치환 또는 미치환된 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 치환 또는 미치환된 탄소수 2 내지 6 의 알케닐기, 치환 또는 미치환된 탄소수 2 내지 6 의 알키닐기, 치환 또는 미치환된 3- 내지 8-원 시클로알킬기, 치환 또는 미치환된 4- 내지 8-원 시클로알케닐기, 치환 또는 미치환된 4- 내지 8-원 포화 지방족 헤테로고리기, 또는 치환 또는 미치환된 5- 내지 10-원 불포화 지방족 헤테로고리기이고,
R⁴ 는 수소 원자, 치환 또는 미치환된 탄소수 1 내지 6 의 알킬기 또는 치환 또는 미치환된 3- 내지 8-원 시클로알킬기이고,
R^5a 및 R^5b 는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 치환 또는 미치환된 탄소수 1 내지 6 의 알킬기이거나, 또는 R⁴ 와 R^5a 는, R⁴ 가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 결합되어, 4- 내지 8-원 포화 질소-함유 지방족 헤테로고리를 형성하고 (이 경우, R^5b 는 수소 원자임),
R⁶ 및 R⁷ 은 각각 독립적으로 수소 원자, 치환 또는 미치환된 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 탄소수 1 내지 6 의 할로알킬기, 치환 또는 미치환된 탄소수 2 내지 6 의 알케닐기, 치환 또는 미치환된 탄소수 2 내지 6 의 알키닐기, 치환 또는 미치환된 3- 내지 8-원 시클로알킬기, 치환 또는 미치환된 4- 내지 8-원 시클로알케닐기, 치환 또는 미치환된 4- 내지 8-원 포화 지방족 헤테로고리기, 치환 또는 미치환된 5- 내지 10-원 불포화 지방족 헤테로고리기, 치환 또는 미치환된 6- 내지 10-원 아릴기, 또는 치환 또는 미치환된 5- 내지 10-원 방향족 헤테로고리기이거나, 또는
R⁶ 과 R⁷ 은, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 결합되어, 치환 또는 미치환된 4- 내지 8-원 포화 질소-함유 지방족 헤테로고리, 또는 치환 또는 미치환된 5- 내지 10-원 불포화 질소-함유 지방족 헤테로고리 (상기 포화 또는 불포화 질소-함유 지방족 헤테로고리는 0 내지 2 개의 산소 원자, 0 내지 2 개의 황 원자 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 포함함) 를 형성함].
제 1 항에 있어서, 하기 식 (2) 로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염:

[식 중, R¹, R², R³, R⁴, R^5a, R^5b, R⁶, R⁷, L 및 X 는 제 1 항에 정의된 바와 같음].
제 1 항에 있어서, 하기 식 (3) 으로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염:

[식 중, R¹, R², R³, R⁴, R^5a, R^5b, R⁶, R⁷, L 및 X 는 제 1 항에 정의된 바와 같음].
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R² 가 치환 또는 미치환된 페닐기인 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R³ 이 치환 또는 미치환된 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 치환 또는 미치환된 3- 내지 8-원 시클로알킬기, 치환 또는 미치환된 4- 내지 8-원 포화 지방족 헤테로고리기, 또는 치환 또는 미치환된 5- 내지 10-원 불포화 지방족 헤테로고리기인 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶ 및 R⁷ 이 각각 독립적으로 수소 원자, 치환 또는 미치환된 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 탄소수 1 내지 6 의 할로알킬기, 치환 또는 미치환된 3- 내지 8-원 시클로알킬기, 치환 또는 미치환된 4- 내지 8-원 포화 지방족 헤테로고리기, 또는 치환 또는 미치환된 5- 내지 10-원 불포화 지방족 헤테로고리기이거나, 또는 R⁶ 과 R⁷ 이, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 결합되어, 치환 또는 미치환된 4- 내지 8-원 포화 질소-함유 지방족 헤테로고리, 또는 치환 또는 미치환된 5- 내지 10-원 불포화 질소-함유 지방족 헤테로고리 (상기 포화 또는 불포화 질소-함유 지방족 헤테로고리는 0 내지 2 개의 산소 원자, 0 내지 2 개의 황 원자 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 포함함) 를 형성하는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴ 가 수소 원자 또는 치환 또는 미치환된 탄소수 1 내지 6 의 알킬기인 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, R^5a 및 R^5b 가 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 치환 또는 미치환된 탄소수 1 내지 6 의 알킬기인 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 탄소 원자인 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, R¹ 이 수소 원자 또는 할로겐 원자인 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, L 이 단일 결합인 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, L 이 -O- 인 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, L 이 -CH₂O- 인 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
N²-{[1-(2-에톡시에틸)-6-(4-플루오로페녹시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}글리신아미드,
N²-{[1-(2-에톡시에틸)-6-(4-플루오로페녹시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-2-메틸알라닌아미드,
N²-{[1-시클로프로필-6-(4-플루오로페녹시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드,
N²-{[1-시클로부틸-6-(4-플루오로페녹시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드,
N²-{[6-(4-클로로페녹시)-1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드,
N²-{[6-(4-플루오로페녹시)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드,
N²-{[1-(2-에톡시에틸)-6-(4-플루오로페녹시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드,
N²-{[6-(4-플루오로페녹시)-1-(3-메톡시프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드,
N²-{[6-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드,
N²-{[1-에틸-6-(4-메틸페녹시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드,
N²-{[6-(2,4-디플루오로페녹시)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드,
N²-{[1-(2-에톡시에틸)-5-플루오로-6-(4-플루오로페닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드,
N²-{[1-에틸-5-플루오로-6-(4-플루오로페닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드,
N²-{[1-(3-메톡시프로필)-6-(4-메틸페녹시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드,
N²-{[6-(4-메틸페녹시)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드,
N²-{[5-클로로-1-(2-에톡시에틸)-6-(4-플루오로페닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드, 또는
N²-{[5-클로로-6-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드,
또는 그 약학적으로 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로서 포함하는 약제.
제 15 항에 있어서, 신경병성 동통, 침해수용성 동통, 배뇨장애 또는 다발성 경화증의 치료약 또는 예방약인 약제.
제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로서 포함하는 SNS 저해제.
제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.