JP2023101162A - 芳香族基で置換されているアミド化合物 - Google Patents
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Abstract
【課題】本発明の課題は、疼痛抑制活性に加えて全身投与に際しての副作用発現の少ない、選択的カリウムチャネル活性化剤である新規の鎮痛薬を提供することである。【解決手段】式(1)の化合物又はその薬学上許容される塩による。JPEG2023101162000075.jpg41109[A1：単結合等、A2：4-7員飽和複素環基等、A3：4-7員飽和複素環基等、X1：-CH=等、X2：-CH=等、Y1：単結合等、Y2：-CH2-等、Y3：酸素原子等、R1a：H等、R1b：H等、R1c：ハロゲン原子等、R1d：ハロゲン原子等、R2a：H等、R2b：H等、R3：H等、R4：1-6ハロアルキル基等、R5a：H等、R5b：H等]【選択図】なし
Description
本発明は、神経発火抑制作用、特に鎮痛作用を有する特定の化学構造を有する化合物又はその薬学上許容される塩及びその製造方法等に関する。
また、本発明は、当該化合物又はその薬学上許容される塩等の投与によりTRESKの機能や発現低下が関与する疾患や痛みを含む神経発火抑制が有効な疾患の治療及び/又は予防方法等に関する。
病的な疼痛として、炎症性疼痛及び侵害受容性疼痛等の急性痛、難治性の慢性痛である神経障害性疼痛、さらに心因性の要因が考えられる線維筋痛症や幻肢痛等の痛覚変調性疼痛等、多種多様な疼痛が知られている。疼痛は多くの場合、患者の生活の質（Quality of life）を著しく損なうことから疼痛による社会的損失は計り知れない。
現在、疼痛の治療薬として非ステロイド性鎮痛薬、非麻薬性鎮痛薬、麻薬性鎮痛薬、抗痙攣薬及び抗鬱薬が用いられている。炎症性疼痛や侵害受容性疼痛は多くの場合治療法が確立されているが、非ステロイド性鎮痛薬が無効でかつ麻薬性鎮痛薬に抵抗性の神経障害性疼痛のような慢性痛に有効な治療薬は限られている。
現在、神経障害性疼痛の治療薬としてはプレガバリン等のようなα2δリガンドを標的とした薬が有効であり、最も広く使用されている。
しかしながら、プレガバリンは有痛性の糖尿病性神経障害における自己評価による治療有効率は約50%（非特許文献1）と報告されており、治療満足度が不十分である。
治療満足度向上のため、既存薬とは異なる新規メカニズムの鎮痛薬が求められている。神経障害性疼痛の病態メカニズムの一つに末梢感覚神経の過剰興奮が知られており（非特許文献2）、新規鎮痛メカニズムとして末梢神経細胞の興奮性を低下させることによる、痛み信号の伝導抑制は有効と考えられる。
細胞の内側と外側ではイオン分布に差があり、細胞内にはカリウムイオンが多く、逆に細胞外にはナトリウムイオンが多い。このイオン分布の差により静止膜電位が形成されており、通常細胞内は負の電位に保たれている。カリウムイオンは静止膜電位の主要成分であり、神経細胞において静止膜電位は神経の興奮性を決定する重要な要素である。
Tow pore domain potassium(K2P)チャネルは神経細胞の静止膜電位と神経興奮性の制御に中心的な役割を果たしているカリウムチャネルであり、15の異なるサブタイプが報告されている（非特許文献3）。
末梢神経細胞におけるK2Pチャネルの活性化は神経の興奮性を下げるため、痛み信号の伝導を抑制することが期待される。しかしながらK2Pチャネルは中枢神経を含む神経細胞、免疫細胞、消化器や心臓の細胞など、全身かつ様々な種類の細胞に発現していることから、非選択的な活性化剤は全身性の副作用が懸念される。
TRESK（KCNK18又はK2P18.1）は、K2Pチャネルファミリーの中で、末梢神経である後根神経節細胞及び三叉神経節細胞における発現特異性が最も高く（非特許文献4）、様々な疼痛経路における役割が提唱されているチャネルである。また、前兆を伴う家族性片頭痛の家系においてドミナントネガティブ変異が見つかっており、片頭痛への関与も示唆されている（非特許文献5）。
TRESKは末梢神経における発現特異性が高いことから、その選択的活性化剤は末梢神経選択的に神経の興奮性を抑制することができ、副作用の少ない各種疼痛治療薬として有望と考えられる。
TRESK活性化剤としてCloxyquin (5-Chloroquinolin-8-ol)が報告されているが（非特許文献6）、CloxyquinのTRESK活性化作用は弱く、抗菌・抗真菌作用も有している。高い選択性と強いTRESK活性化作用を持つ選択的なTRESK活性化剤は報告されていない。
Drugs. 2004;64(24):2813-2820.
Curr Pain Headache Rep. 2017 Jun;21(6):28.
Physiol Rev 90: 559-605, 2010.
PLoS One. 2015 Jun 26;10(6):e0131403.
Nat Med. 2010 Oct;16(10):1157-1160.
Br J Pharmacol. 2017 Jul;174(13):2102-2113.
本発明は、従来の神経障害性疼痛の治療満足度が低いことに対し、疼痛抑制活性に加えて全身投与に際しての副作用発現の少ない、選択的TRESKチャネル活性化剤を提供しようとするものである。本発明の化合物、又は、その薬学上許容される塩は、様々な面からこれまでに存する鎮痛薬とは異なる特性を有していることから新規な医薬品として有用であると考えられる。
本発明者らは疼痛疾患の予防及び治療のための有効成分として有用な化合物、又は、その薬学上許容される塩等の開発を目的に鋭意研究を行った結果、本発明の化合物、又は、その薬学上許容される塩等が優れた疼痛抑制作用及び選択性の高いTRESKチャネル活性化作用を示すことを見出した。すなわち、本発明は以下に説明するとおりである。
［１］
一般式(1)の化合物又はその薬学上許容される塩。
一般式(1)の化合物又はその薬学上許容される塩。
[式中の記号は以下に定義される。
A1：単結合、1-6アルコキシ基、カルボニル基、-O-、-(C=O)NA4-、又は、-NA4(C=O)-
A2：単結合、5-6員芳香族複素環基、4-7員飽和複素環基、1-6アルキル基、3-6シクロアルキル基、又は、1-6アルコキシ基
A3：H、5-6員芳香族複素環基、4-7員飽和複素環基、1-6アルキル基、3-6シクロアルキル基、又は、1-6アルコキシ基
A4：H、5-6員芳香族複素環基、4-7員飽和複素環基、1-6アルキル基、3-6シクロアルキル基、又は、1-6アルコキシ基
なお、A2、A3、及び、A4の各置換基は、それぞれ独立して以下に示す置換基群aから選択される1乃至3個の置換基で置換されていてもよい。
置換基群a：
ハロゲン原子、水酸基、1-6アルキル基、1-6ヒドロキシアルキル基、ジ（1-6アルキル）アミノ基
また、4-7員飽和複素環基は、5-6員芳香族複素環基と縮環して二環性の置換基を形成してもよい。
X1：-CH=、又は、窒素原子
X2：-CH=、又は、窒素原子
Y1：単結合、-CH2-、又は、酸素原子
Y2：単結合、-CH2-、又は、酸素原子
Y3：単結合、-CH2-、又は、酸素原子
R1a：H、ハロゲン原子、水酸基、1-6アルキル基、1-6アルコキシ基、1-6ハロアルキル基、又は、1-6ハロアルコキシ基
R1b：H、ハロゲン原子、水酸基、1-6アルキル基、1-6アルコキシ基、1-6ハロアルキル基、又は、1-6ハロアルコキシ基
R1c：H、ハロゲン原子、水酸基、1-6アルキル基、1-6アルコキシ基、1-6ハロアルキル基、又は、1-6ハロアルコキシ基
R1d：H、ハロゲン原子、水酸基、1-6アルキル基、1-6アルコキシ基、1-6ハロアルキル基、又は、1-6ハロアルコキシ基
R2a：H、ハロゲン原子、1-6アルキル基、又は、1-6アルコキシ基
R2b：H、ハロゲン原子、1-6アルキル基、又は、1-6アルコキシ基
R3：H、又は、1-6アルキル基
R4：1-6アルキル基、又は、1-6ハロアルキル基
R5a：H、ハロゲン原子、1-6アルキル基、又は、1-6アルコキシ基
R5b：H、ハロゲン原子、1-6アルキル基、又は、1-6アルコキシ基］
A1：単結合、1-6アルコキシ基、カルボニル基、-O-、-(C=O)NA4-、又は、-NA4(C=O)-
A2：単結合、5-6員芳香族複素環基、4-7員飽和複素環基、1-6アルキル基、3-6シクロアルキル基、又は、1-6アルコキシ基
A3：H、5-6員芳香族複素環基、4-7員飽和複素環基、1-6アルキル基、3-6シクロアルキル基、又は、1-6アルコキシ基
A4：H、5-6員芳香族複素環基、4-7員飽和複素環基、1-6アルキル基、3-6シクロアルキル基、又は、1-6アルコキシ基
なお、A2、A3、及び、A4の各置換基は、それぞれ独立して以下に示す置換基群aから選択される1乃至3個の置換基で置換されていてもよい。
置換基群a：
ハロゲン原子、水酸基、1-6アルキル基、1-6ヒドロキシアルキル基、ジ（1-6アルキル）アミノ基
また、4-7員飽和複素環基は、5-6員芳香族複素環基と縮環して二環性の置換基を形成してもよい。
X1：-CH=、又は、窒素原子
X2：-CH=、又は、窒素原子
Y1：単結合、-CH2-、又は、酸素原子
Y2：単結合、-CH2-、又は、酸素原子
Y3：単結合、-CH2-、又は、酸素原子
R1a：H、ハロゲン原子、水酸基、1-6アルキル基、1-6アルコキシ基、1-6ハロアルキル基、又は、1-6ハロアルコキシ基
R1b：H、ハロゲン原子、水酸基、1-6アルキル基、1-6アルコキシ基、1-6ハロアルキル基、又は、1-6ハロアルコキシ基
R1c：H、ハロゲン原子、水酸基、1-6アルキル基、1-6アルコキシ基、1-6ハロアルキル基、又は、1-6ハロアルコキシ基
R1d：H、ハロゲン原子、水酸基、1-6アルキル基、1-6アルコキシ基、1-6ハロアルキル基、又は、1-6ハロアルコキシ基
R2a：H、ハロゲン原子、1-6アルキル基、又は、1-6アルコキシ基
R2b：H、ハロゲン原子、1-6アルキル基、又は、1-6アルコキシ基
R3：H、又は、1-6アルキル基
R4：1-6アルキル基、又は、1-6ハロアルキル基
R5a：H、ハロゲン原子、1-6アルキル基、又は、1-6アルコキシ基
R5b：H、ハロゲン原子、1-6アルキル基、又は、1-6アルコキシ基］
［２］
式中の記号A1、A2、及び、A3が、以下に定義される［１］に記載の一般式(1)の化合物又はその薬学上許容される塩。
A1：単結合、又は、-O-、
A2：単結合、4-7員飽和複素環基、1-6アルキル基、1-6アルコキシ基、又は、3-6シクロアルキル基
A3：H、4-7員飽和複素環基、又は、3-6シクロアルキル基
なお、A2、及び、A3の各置換基は、それぞれ独立して以下に示す置換基群aから選択される1乃至3個の置換基で置換されていてもよい。
置換基群a：
ハロゲン原子、水酸基、1-6アルキル基、1-6ヒドロキシアルキル基、ジ（1-6アルキル）アミノ基
式中の記号A1、A2、及び、A3が、以下に定義される［１］に記載の一般式(1)の化合物又はその薬学上許容される塩。
A1：単結合、又は、-O-、
A2：単結合、4-7員飽和複素環基、1-6アルキル基、1-6アルコキシ基、又は、3-6シクロアルキル基
A3：H、4-7員飽和複素環基、又は、3-6シクロアルキル基
なお、A2、及び、A3の各置換基は、それぞれ独立して以下に示す置換基群aから選択される1乃至3個の置換基で置換されていてもよい。
置換基群a：
ハロゲン原子、水酸基、1-6アルキル基、1-6ヒドロキシアルキル基、ジ（1-6アルキル）アミノ基
［３］
R1a、R1b、R1c、及び、R1dが、以下に定義される［１］又は［２］に記載の一般式(1)の化合物又はその薬学上許容される塩。
R1a：H、ハロゲン原子、水酸基、又は、1-6アルキル基
R1b：H、ハロゲン原子、水酸基、又は、1-6アルキル基
R1c：H、ハロゲン原子、水酸基、又は、1-6アルキル基
R1d：H、ハロゲン原子、水酸基、又は、1-6アルキル基
R1a、R1b、R1c、及び、R1dが、以下に定義される［１］又は［２］に記載の一般式(1)の化合物又はその薬学上許容される塩。
R1a：H、ハロゲン原子、水酸基、又は、1-6アルキル基
R1b：H、ハロゲン原子、水酸基、又は、1-6アルキル基
R1c：H、ハロゲン原子、水酸基、又は、1-6アルキル基
R1d：H、ハロゲン原子、水酸基、又は、1-6アルキル基
［４］
R2a、及び、R2bが、以下に定義される［１］から［３］のいずれかひとつに記載の一般式(1)の化合物又はその薬学上許容される塩。
R2a：H
R2b：H
R2a、及び、R2bが、以下に定義される［１］から［３］のいずれかひとつに記載の一般式(1)の化合物又はその薬学上許容される塩。
R2a：H
R2b：H
［５］
R3が、以下に定義される［１］から［４］のいずれかひとつに記載の一般式(1)の化合物又はその薬学上許容される塩。
R3：H、又は、1-6アルキル基
R3が、以下に定義される［１］から［４］のいずれかひとつに記載の一般式(1)の化合物又はその薬学上許容される塩。
R3：H、又は、1-6アルキル基
［６］
R4が、以下に定義される［１］から［５］のいずれかひとつに記載の一般式(1)の化合物又はその薬学上許容される塩。
R4：メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、又は、モノフルオロメチル基
R4が、以下に定義される［１］から［５］のいずれかひとつに記載の一般式(1)の化合物又はその薬学上許容される塩。
R4：メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、又は、モノフルオロメチル基
［７］
R5a及びR5bが、以下に定義される［１］から［６］のいずれかひとつに記載の一般式(1)の化合物又はその薬学上許容される塩。
R5a：H、ハロゲン原子、又は、1-6アルキル基
R5b：H、ハロゲン原子、又は、1-6アルキル基
R5a及びR5bが、以下に定義される［１］から［６］のいずれかひとつに記載の一般式(1)の化合物又はその薬学上許容される塩。
R5a：H、ハロゲン原子、又は、1-6アルキル基
R5b：H、ハロゲン原子、又は、1-6アルキル基
［８］
一般式(1’)の化合物又はその薬学上許容される塩。
一般式(1’)の化合物又はその薬学上許容される塩。
[式中の記号は以下に定義される。
A1：単結合、又は、-O-、
A2：単結合、4-7員飽和複素環基、1-6アルキル基、1-6アルコキシ基、又は、3-6シクロアルキル基
A3：H、4-7員飽和複素環基、又は、3-6シクロアルキル基
なお、A2、及び、A3の各置換基は、それぞれ独立して以下に示す置換基群aから選択される1乃至3個の置換基で置換されていてもよい。
置換基群a：
ハロゲン原子、水酸基、1-6アルキル基、1-6ヒドロキシアルキル基、ジ（1-6アルキル）アミノ基
X1：-CH=、又は、窒素原子
X2：-CH=、又は、窒素原子
Y1：単結合、-CH2-、又は、酸素原子
Y2：単結合、-CH2-、又は、酸素原子
Y3：単結合、-CH2-、又は、酸素原子
R1a：H、又は、水酸基
R1b：H、又は、水酸基
R1c：ハロゲン原子、水酸基、又は、1-6アルキル基
R1d：ハロゲン原子、水酸基、又は、1-6アルキル基
R3：H、又は、1-6アルキル基
R4：1-6アルキル基、又は、1-6ハロアルキル基
R5a：H、又は、ハロゲン原子
R5b：H、又は、ハロゲン原子］
A1：単結合、又は、-O-、
A2：単結合、4-7員飽和複素環基、1-6アルキル基、1-6アルコキシ基、又は、3-6シクロアルキル基
A3：H、4-7員飽和複素環基、又は、3-6シクロアルキル基
なお、A2、及び、A3の各置換基は、それぞれ独立して以下に示す置換基群aから選択される1乃至3個の置換基で置換されていてもよい。
置換基群a：
ハロゲン原子、水酸基、1-6アルキル基、1-6ヒドロキシアルキル基、ジ（1-6アルキル）アミノ基
X1：-CH=、又は、窒素原子
X2：-CH=、又は、窒素原子
Y1：単結合、-CH2-、又は、酸素原子
Y2：単結合、-CH2-、又は、酸素原子
Y3：単結合、-CH2-、又は、酸素原子
R1a：H、又は、水酸基
R1b：H、又は、水酸基
R1c：ハロゲン原子、水酸基、又は、1-6アルキル基
R1d：ハロゲン原子、水酸基、又は、1-6アルキル基
R3：H、又は、1-6アルキル基
R4：1-6アルキル基、又は、1-6ハロアルキル基
R5a：H、又は、ハロゲン原子
R5b：H、又は、ハロゲン原子］
［９］
一般式(1’’)の化合物又はその薬学上許容される塩。
一般式(1’’)の化合物又はその薬学上許容される塩。
[式中の記号は以下に定義される。
A2：単結合、4-7員飽和複素環基、1-6アルキル基、又は、3-6シクロアルキル基
A3：H、4-7員飽和複素環基、又は、3-6シクロアルキル基
なお、A2、及び、A3の各置換基は、それぞれ独立して以下に示す置換基群aから選択される1乃至3個の置換基で置換されていてもよい。
置換基群a：
ハロゲン原子、1-6ヒドロキシアルキル基、ジ（1-6アルキル）アミノ基
X1：-CH=、又は、窒素原子
X2：-CH=、又は、窒素原子
Y1：単結合、-CH2-、又は、酸素原子
Y2：単結合、-CH2-、又は、酸素原子
Y3：単結合、-CH2-、又は、酸素原子
R1a：H、又は、水酸基
R1b：H、又は、水酸基
R1c：ハロゲン原子、水酸基、又は、1-6アルキル基
R1d：ハロゲン原子、水酸基、又は、1-6アルキル基
R3：H、又は、メチル基
R4：メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、又は、モノフルオロメチル基
R5a：H、又は、ハロゲン原子
R5b：H、又は、ハロゲン原子］
A2：単結合、4-7員飽和複素環基、1-6アルキル基、又は、3-6シクロアルキル基
A3：H、4-7員飽和複素環基、又は、3-6シクロアルキル基
なお、A2、及び、A3の各置換基は、それぞれ独立して以下に示す置換基群aから選択される1乃至3個の置換基で置換されていてもよい。
置換基群a：
ハロゲン原子、1-6ヒドロキシアルキル基、ジ（1-6アルキル）アミノ基
X1：-CH=、又は、窒素原子
X2：-CH=、又は、窒素原子
Y1：単結合、-CH2-、又は、酸素原子
Y2：単結合、-CH2-、又は、酸素原子
Y3：単結合、-CH2-、又は、酸素原子
R1a：H、又は、水酸基
R1b：H、又は、水酸基
R1c：ハロゲン原子、水酸基、又は、1-6アルキル基
R1d：ハロゲン原子、水酸基、又は、1-6アルキル基
R3：H、又は、メチル基
R4：メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、又は、モノフルオロメチル基
R5a：H、又は、ハロゲン原子
R5b：H、又は、ハロゲン原子］
［１０］
以下の群から選択されるいずれかの化合物又はその薬学上許容される塩。
N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-フルオロ-6-メトキシフェニル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-5-フルオロ-2-メトキシフェニル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
N-[(1S)-1-{6-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(フルオロメトキシ)ピリジン-3-イル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-1-ヒドロキシ-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(3R)-N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-1,1-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(4S)-N-[(1S)-1-{6-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル}エチル]-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボキサミド
(4S)-N-{(1S)-1-[4-{3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]アゼチジン-1-イル}-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボキサミド
N-[(1S)-1-{2-(ジフルオロメトキシ)-4-[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]フェニル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
4,4-ジフルオロ-N-{(1S)-1-[4-{3-[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]アゼチジン-1-イル}-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
N-[(1S)-1-{4-[シス-3-(ジメチルアミノ)シクロブチル]-5-フルオロ-2-メトキシフェニル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
N-[(1S)-1-{4-[シス-3-(ジメチルアミノ)シクロブチル]-2-フルオロ-6-メトキシフェニル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
以下の群から選択されるいずれかの化合物又はその薬学上許容される塩。
N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-フルオロ-6-メトキシフェニル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-5-フルオロ-2-メトキシフェニル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
N-[(1S)-1-{6-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(フルオロメトキシ)ピリジン-3-イル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-1-ヒドロキシ-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(3R)-N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-1,1-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(4S)-N-[(1S)-1-{6-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル}エチル]-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボキサミド
(4S)-N-{(1S)-1-[4-{3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]アゼチジン-1-イル}-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボキサミド
N-[(1S)-1-{2-(ジフルオロメトキシ)-4-[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]フェニル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
4,4-ジフルオロ-N-{(1S)-1-[4-{3-[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]アゼチジン-1-イル}-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
N-[(1S)-1-{4-[シス-3-(ジメチルアミノ)シクロブチル]-5-フルオロ-2-メトキシフェニル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
N-[(1S)-1-{4-[シス-3-(ジメチルアミノ)シクロブチル]-2-フルオロ-6-メトキシフェニル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
(4S)-N-{(1S)-1-[4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
(4R)-N-[(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキサミド
(4S)-N-[(1S)-1-{6-[シス-3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)シクロブチル]-2-メトキシピリジン-3-イル}エチル]-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボキサミド
N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキサミド
(4S)-N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボキサミド
8,8-ジフルオロ-N-[(1S)-1-{4-[3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド
N-[(1S)-1-{2-(ジフルオロメトキシ)-4-[シス-3-(ジメチルアミノ)シクロブチル]フェニル}エチル]-3-ヒドロキシ-1,1,3-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(3R)-1,1-ジフルオロ-N-[(1S)-1-(4-{シス-3-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(3R)-1,1-ジフルオロ-N-{(1S)-1-[2-(フルオロメトキシ)-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}フェニル]エチル}-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(4S)-N-[(1S)-1-{4-[シス-3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)シクロブチル]-2-メトキシフェニル}エチル]-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボキサミド
(4S)-N-[(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキサミド
(8R)-N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}フェニル]エチル}-8-ヒドロキシ-5,5-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキサミド
(4R)-N-[(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキサミド
(4S)-N-[(1S)-1-{6-[シス-3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)シクロブチル]-2-メトキシピリジン-3-イル}エチル]-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボキサミド
N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキサミド
(4S)-N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボキサミド
8,8-ジフルオロ-N-[(1S)-1-{4-[3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド
N-[(1S)-1-{2-(ジフルオロメトキシ)-4-[シス-3-(ジメチルアミノ)シクロブチル]フェニル}エチル]-3-ヒドロキシ-1,1,3-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(3R)-1,1-ジフルオロ-N-[(1S)-1-(4-{シス-3-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(3R)-1,1-ジフルオロ-N-{(1S)-1-[2-(フルオロメトキシ)-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}フェニル]エチル}-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(4S)-N-[(1S)-1-{4-[シス-3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)シクロブチル]-2-メトキシフェニル}エチル]-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボキサミド
(4S)-N-[(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキサミド
(8R)-N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}フェニル]エチル}-8-ヒドロキシ-5,5-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキサミド
N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{[ trans -2-(ジメチルアミノ)シクロペンチル]オキシ}フェニル]エチル}-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド
(3R)-N-[(1S)-1-{2-(ジフルオロメトキシ)-6-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]ピリジン-3-イル}エチル]-1,1-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
N-[(1S)-1-{4-[3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキサミド
8-フルオロ-N-[(1S)-1-{4-[3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル]-8-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド
(3R)-1,1-ジフルオロ-N-[(1S)-1-(4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(4S)-N-[(1S)-1-{4-[cis-3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)シクロブチル]-2-メトキシフェニル}エチル]-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
N-[(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-1-ヒドロキシ-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(4R)-N-[(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキサミド
(4S)-N-[(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボキサミド
(3R)-1,1-ジフルオロ-N-[(1S)-1-(6-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシピリジン-3-イル)エチル]-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(4R)-N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-6-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}ピリジン-3-イル]エチル}-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキサミド
(3R)-N-[(1S)-1-{2-(ジフルオロメトキシ)-6-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]ピリジン-3-イル}エチル]-1,1-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
N-[(1S)-1-{4-[3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキサミド
8-フルオロ-N-[(1S)-1-{4-[3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル]-8-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド
(3R)-1,1-ジフルオロ-N-[(1S)-1-(4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(4S)-N-[(1S)-1-{4-[cis-3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)シクロブチル]-2-メトキシフェニル}エチル]-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
N-[(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-1-ヒドロキシ-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(4R)-N-[(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキサミド
(4S)-N-[(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボキサミド
(3R)-1,1-ジフルオロ-N-[(1S)-1-(6-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシピリジン-3-イル)エチル]-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(4R)-N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-6-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}ピリジン-3-イル]エチル}-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキサミド
［１１］
以下の群から選択されるいずれかの化合物又はその薬学上許容される塩。
N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキサミド
(4S)-N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボキサミド
8,8-ジフルオロ-N-[(1S)-1-{4-[3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド
N-[(1S)-1-{2-(ジフルオロメトキシ)-4-[シス-3-(ジメチルアミノ)シクロブチル]フェニル}エチル]-3-ヒドロキシ-1,1,3-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(3R)-1,1-ジフルオロ-N-[(1S)-1-(4-{シス-3-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(3R)-1,1-ジフルオロ-N-{(1S)-1-[2-(フルオロメトキシ)-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}フェニル]エチル}-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(4S)-N-[(1S)-1-{4-[シス-3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)シクロブチル]-2-メトキシフェニル}エチル]-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボキサミド
(4S)-N-[(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキサミド
(8R)-N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}フェニル]エチル}-8-ヒドロキシ-5,5-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキサミド
N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{[ trans -2-(ジメチルアミノ)シクロペンチル]オキシ}フェニル]エチル}-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド
(3R)-N-[(1S)-1-{2-(ジフルオロメトキシ)-6-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]ピリジン-3-イル}エチル]-1,1-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
N-[(1S)-1-{4-[3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキサミド
8-フルオロ-N-[(1S)-1-{4-[3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル]-8-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド
(3R)-1,1-ジフルオロ-N-[(1S)-1-(4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(4S)-N-[(1S)-1-{4-[cis-3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)シクロブチル]-2-メトキシフェニル}エチル]-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
N-[(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-1-ヒドロキシ-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(4R)-N-[(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキサミド
(4S)-N-[(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボキサミド
(3R)-1,1-ジフルオロ-N-[(1S)-1-(6-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシピリジン-3-イル)エチル]-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(4R)-N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-6-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}ピリジン-3-イル]エチル}-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキサミド
以下の群から選択されるいずれかの化合物又はその薬学上許容される塩。
N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキサミド
(4S)-N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボキサミド
8,8-ジフルオロ-N-[(1S)-1-{4-[3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド
N-[(1S)-1-{2-(ジフルオロメトキシ)-4-[シス-3-(ジメチルアミノ)シクロブチル]フェニル}エチル]-3-ヒドロキシ-1,1,3-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(3R)-1,1-ジフルオロ-N-[(1S)-1-(4-{シス-3-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(3R)-1,1-ジフルオロ-N-{(1S)-1-[2-(フルオロメトキシ)-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}フェニル]エチル}-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(4S)-N-[(1S)-1-{4-[シス-3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)シクロブチル]-2-メトキシフェニル}エチル]-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボキサミド
(4S)-N-[(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキサミド
(8R)-N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}フェニル]エチル}-8-ヒドロキシ-5,5-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキサミド
N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{[ trans -2-(ジメチルアミノ)シクロペンチル]オキシ}フェニル]エチル}-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド
(3R)-N-[(1S)-1-{2-(ジフルオロメトキシ)-6-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]ピリジン-3-イル}エチル]-1,1-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
N-[(1S)-1-{4-[3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキサミド
8-フルオロ-N-[(1S)-1-{4-[3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル]-8-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド
(3R)-1,1-ジフルオロ-N-[(1S)-1-(4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(4S)-N-[(1S)-1-{4-[cis-3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)シクロブチル]-2-メトキシフェニル}エチル]-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
N-[(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-1-ヒドロキシ-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(4R)-N-[(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキサミド
(4S)-N-[(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボキサミド
(3R)-1,1-ジフルオロ-N-[(1S)-1-(6-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシピリジン-3-イル)エチル]-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(4R)-N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-6-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}ピリジン-3-イル]エチル}-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキサミド
［１２］
以下の群から選択されるいずれかの化合物又はその薬学上許容される塩。
(3R)-N-[(1S)-1-{2-(ジフルオロメトキシ)-6-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]ピリジン-3-イル}エチル]-1,1-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
N-[(1S)-1-{4-[3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキサミド
8-フルオロ-N-[(1S)-1-{4-[3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル]-8-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド
(3R)-1,1-ジフルオロ-N-[(1S)-1-(4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(4S)-N-[(1S)-1-{4-[cis-3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)シクロブチル]-2-メトキシフェニル}エチル]-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
N-[(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-1-ヒドロキシ-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(4R)-N-[(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキサミド
(4S)-N-[(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボキサミド
(3R)-1,1-ジフルオロ-N-[(1S)-1-(6-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシピリジン-3-イル)エチル]-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(4R)-N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-6-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}ピリジン-3-イル]エチル}-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキサミド
以下の群から選択されるいずれかの化合物又はその薬学上許容される塩。
(3R)-N-[(1S)-1-{2-(ジフルオロメトキシ)-6-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]ピリジン-3-イル}エチル]-1,1-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
N-[(1S)-1-{4-[3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキサミド
8-フルオロ-N-[(1S)-1-{4-[3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル]-8-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド
(3R)-1,1-ジフルオロ-N-[(1S)-1-(4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(4S)-N-[(1S)-1-{4-[cis-3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)シクロブチル]-2-メトキシフェニル}エチル]-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
N-[(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-1-ヒドロキシ-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(4R)-N-[(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキサミド
(4S)-N-[(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボキサミド
(3R)-1,1-ジフルオロ-N-[(1S)-1-(6-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシピリジン-3-イル)エチル]-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(4R)-N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-6-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}ピリジン-3-イル]エチル}-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキサミド
［１３］
［１］から［１２］のいずれかひとつに記載の化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
［１］から［１２］のいずれかひとつに記載の化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
［１４］
痛みを治療及び／又は予防するための［１３］に記載の医薬組成物。
痛みを治療及び／又は予防するための［１３］に記載の医薬組成物。
［１５］
急性痛；慢性痛；軟組織又は末梢損傷から生ずる痛み；帯状疱疹後神経痛；中枢神経性疼痛；神経障害性疼痛；片頭痛；変形性関節症又は関節リウマチに関連する痛み；挫傷；捻挫又は外傷に関連する痛み；脊椎痛；脊髄又は脳幹損傷による痛み；腰部痛；坐骨神経痛；歯痛；筋・筋膜性疼痛症候群；会陰切開痛；痛風痛；心臓痛；筋肉痛；眼痛；炎症性疼痛；口顔痛；腹痛；月経困難症；陣痛又は子宮内膜症に関連する痛み；体因性痛；神経又は根性損傷に関連する痛み；切断；疼痛性チック；神経腫又は血管炎に関連する痛み；糖尿病性神経障害から生ずる痛み又は糖尿病性末梢神経障害性疼痛；化学療法誘導神経障害から生ずる痛み；非定型顔面痛；神経障害性腰部痛；三叉神経痛；後頭神経痛；髄節又は肋間神経痛；HIV関連神経痛；AIDS関連神経痛；痛覚過敏；熱傷痛；特発性痛；化学療法による痛み；後頭神経痛；心因性疼痛；胆石に関連する痛み；癌に関連する神経因性又は非神経因性疼痛；幻肢痛；機能性腹痛；頭痛；急性又は慢性緊張性頭痛；洞頭痛；群発頭痛；側頭下顎骨痛；上顎洞痛；強直性脊椎関節炎から生ずる痛み；術後痛；瘢痕痛；慢性非神経因性疼痛；線維筋痛症；筋萎縮性側索硬化症；てんかん（特に、部分てんかん、成人てんかん部分発作、てんかん患者における部分発作）；及び、全般性不安障害及び下肢静止不能症候群；からなる群から選択される疾患又は症状を治療及び／又は予防するための、［１３］に記載の医薬組成物。
急性痛；慢性痛；軟組織又は末梢損傷から生ずる痛み；帯状疱疹後神経痛；中枢神経性疼痛；神経障害性疼痛；片頭痛；変形性関節症又は関節リウマチに関連する痛み；挫傷；捻挫又は外傷に関連する痛み；脊椎痛；脊髄又は脳幹損傷による痛み；腰部痛；坐骨神経痛；歯痛；筋・筋膜性疼痛症候群；会陰切開痛；痛風痛；心臓痛；筋肉痛；眼痛；炎症性疼痛；口顔痛；腹痛；月経困難症；陣痛又は子宮内膜症に関連する痛み；体因性痛；神経又は根性損傷に関連する痛み；切断；疼痛性チック；神経腫又は血管炎に関連する痛み；糖尿病性神経障害から生ずる痛み又は糖尿病性末梢神経障害性疼痛；化学療法誘導神経障害から生ずる痛み；非定型顔面痛；神経障害性腰部痛；三叉神経痛；後頭神経痛；髄節又は肋間神経痛；HIV関連神経痛；AIDS関連神経痛；痛覚過敏；熱傷痛；特発性痛；化学療法による痛み；後頭神経痛；心因性疼痛；胆石に関連する痛み；癌に関連する神経因性又は非神経因性疼痛；幻肢痛；機能性腹痛；頭痛；急性又は慢性緊張性頭痛；洞頭痛；群発頭痛；側頭下顎骨痛；上顎洞痛；強直性脊椎関節炎から生ずる痛み；術後痛；瘢痕痛；慢性非神経因性疼痛；線維筋痛症；筋萎縮性側索硬化症；てんかん（特に、部分てんかん、成人てんかん部分発作、てんかん患者における部分発作）；及び、全般性不安障害及び下肢静止不能症候群；からなる群から選択される疾患又は症状を治療及び／又は予防するための、［１３］に記載の医薬組成物。
［１６］
神経障害性疼痛を治療及び／又は予防するための［１３］に記載の医薬組成物。
神経障害性疼痛を治療及び／又は予防するための［１３］に記載の医薬組成物。
［１７］
末梢神経障害性疼痛を治療及び／又は予防するための［１３］に記載の医薬組成物。
末梢神経障害性疼痛を治療及び／又は予防するための［１３］に記載の医薬組成物。
［１８］
医薬組成物を製造するための、［１］から［１２］のいずれかひとつに記載の化合物又はその薬学上許容される塩の使用。
医薬組成物を製造するための、［１］から［１２］のいずれかひとつに記載の化合物又はその薬学上許容される塩の使用。
［１９］
痛みを治療及び／又は予防するための医薬組成物である［１８］に記載の使用。
痛みを治療及び／又は予防するための医薬組成物である［１８］に記載の使用。
［２０］
神経障害性疼痛を治療及び／又は予防するための医薬組成物である［１８］に記載の使用。
神経障害性疼痛を治療及び／又は予防するための医薬組成物である［１８］に記載の使用。
［２１］
［１］から［１２］のいずれかひとつに記載の化合物又はその薬学上許容される塩の有効量を含有する痛みを治療及び／又は予防するための哺乳動物投与用の製剤。
［１］から［１２］のいずれかひとつに記載の化合物又はその薬学上許容される塩の有効量を含有する痛みを治療及び／又は予防するための哺乳動物投与用の製剤。
［２２］
［１］から［１２］のいずれかひとつに記載の化合物又はその薬学上許容される塩による痛みを治療及び／又は予防する方法。
［１］から［１２］のいずれかひとつに記載の化合物又はその薬学上許容される塩による痛みを治療及び／又は予防する方法。
本発明の化合物、又は、その薬学上許容される塩等は、優れたTRESKチャネル活性化作用及び優れたサブタイプ選択性、疼痛緩和作用を有する。薬理活性は試験例に記載の試験により確認した。
以下に本発明について詳細に説明する。
(置換基、用語の説明等)
本発明の主な態様は、一般式(1)の化合物又はその薬学上許容される塩である。
本発明の主な態様は、一般式(1)の化合物又はその薬学上許容される塩である。
[式中の記号は以下に定義される。
A1：単結合、1-6アルコキシ基、カルボニル基、-O-、-(C=O)NA4-、又は、-NA4(C=O)-
A2：単結合、5-6員芳香族複素環基、4-7員飽和複素環基、1-6アルキル基、3-6シクロアルキル基、又は、1-6アルコキシ基
A3：H、5-6員芳香族複素環基、4-7員飽和複素環基、1-6アルキル基、3-6シクロアルキル基、又は、1-6アルコキシ基
A4：H、5-6員芳香族複素環基、4-7員飽和複素環基、1-6アルキル基、3-6シクロアルキル基、又は、1-6アルコキシ基
なお、A2、A3、及び、A4の各置換基は、それぞれ独立して以下に示す置換基群aから選択される1乃至3個の置換基で置換されていてもよい。
置換基群a：
ハロゲン原子、水酸基、1-6アルキル基、1-6ヒドロキシアルキル基、ジ（1-6アルキル）アミノ基
また、4-7員飽和複素環基は、5-6員芳香族複素環基と縮環して二環性の置換基を形成してもよい。
X1：-CH=、又は、窒素原子
X2：-CH=、又は、窒素原子
Y1：単結合、-CH2-、又は、酸素原子
Y2：単結合、-CH2-、又は、酸素原子
Y3：単結合、-CH2-、又は、酸素原子
R1a：H、ハロゲン原子、水酸基、1-6アルキル基、1-6アルコキシ基、1-6ハロアルキル基、又は、1-6ハロアルコキシ基
R1b：H、ハロゲン原子、水酸基、1-6アルキル基、1-6アルコキシ基、1-6ハロアルキル基、又は、1-6ハロアルコキシ基
R1c：H、ハロゲン原子、水酸基、1-6アルキル基、1-6アルコキシ基、1-6ハロアルキル基、又は、1-6ハロアルコキシ基
R1d：H、ハロゲン原子、水酸基、1-6アルキル基、1-6アルコキシ基、1-6ハロアルキル基、又は、1-6ハロアルコキシ基
R2a：H、ハロゲン原子、1-6アルキル基、又は、1-6アルコキシ基
R2b：H、ハロゲン原子、1-6アルキル基、又は、1-6アルコキシ基
R3：H、又は、1-6アルキル基
R4：1-6アルキル基、又は、1-6ハロアルキル基
R5a：H、ハロゲン原子、1-6アルキル基、又は、1-6アルコキシ基
R5b：H、ハロゲン原子、1-6アルキル基、又は、1-6アルコキシ基」
A1：単結合、1-6アルコキシ基、カルボニル基、-O-、-(C=O)NA4-、又は、-NA4(C=O)-
A2：単結合、5-6員芳香族複素環基、4-7員飽和複素環基、1-6アルキル基、3-6シクロアルキル基、又は、1-6アルコキシ基
A3：H、5-6員芳香族複素環基、4-7員飽和複素環基、1-6アルキル基、3-6シクロアルキル基、又は、1-6アルコキシ基
A4：H、5-6員芳香族複素環基、4-7員飽和複素環基、1-6アルキル基、3-6シクロアルキル基、又は、1-6アルコキシ基
なお、A2、A3、及び、A4の各置換基は、それぞれ独立して以下に示す置換基群aから選択される1乃至3個の置換基で置換されていてもよい。
置換基群a：
ハロゲン原子、水酸基、1-6アルキル基、1-6ヒドロキシアルキル基、ジ（1-6アルキル）アミノ基
また、4-7員飽和複素環基は、5-6員芳香族複素環基と縮環して二環性の置換基を形成してもよい。
X1：-CH=、又は、窒素原子
X2：-CH=、又は、窒素原子
Y1：単結合、-CH2-、又は、酸素原子
Y2：単結合、-CH2-、又は、酸素原子
Y3：単結合、-CH2-、又は、酸素原子
R1a：H、ハロゲン原子、水酸基、1-6アルキル基、1-6アルコキシ基、1-6ハロアルキル基、又は、1-6ハロアルコキシ基
R1b：H、ハロゲン原子、水酸基、1-6アルキル基、1-6アルコキシ基、1-6ハロアルキル基、又は、1-6ハロアルコキシ基
R1c：H、ハロゲン原子、水酸基、1-6アルキル基、1-6アルコキシ基、1-6ハロアルキル基、又は、1-6ハロアルコキシ基
R1d：H、ハロゲン原子、水酸基、1-6アルキル基、1-6アルコキシ基、1-6ハロアルキル基、又は、1-6ハロアルコキシ基
R2a：H、ハロゲン原子、1-6アルキル基、又は、1-6アルコキシ基
R2b：H、ハロゲン原子、1-6アルキル基、又は、1-6アルコキシ基
R3：H、又は、1-6アルキル基
R4：1-6アルキル基、又は、1-6ハロアルキル基
R5a：H、ハロゲン原子、1-6アルキル基、又は、1-6アルコキシ基
R5b：H、ハロゲン原子、1-6アルキル基、又は、1-6アルコキシ基」
以下に、一般式(1)の化合物又はその薬学上許容される塩を表すのに使用される置換基、用語について説明する。
本明細書における「1-6アルキル基」とは、炭素数1-6個の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、1-プロピル基、イソプロピル基、1-ブチル基、2-ブチル基、2-メチル-1-プロピル基、2-メチル-2-プロピル基、1-ペンチル基、2-ペンチル基、3-ペンチル基、2-メチル-2-ブチル基、3-メチル-2-ブチル基、1-ヘキシル基、2-ヘキシル基、3-ヘキシル基、2-メチル-1-ペンチル基、3-メチル-1-ペンチル基、2-エチル-1-ブチル基、2,2-ジメチル-1-ブチル基、2,3-ジメチル-1-ブチル基であり、好適には、メチル基、エチル基、1-プロピル基、イソプロピル基である。
本明細書における「1-6アルコキシ基」とは、1-6アルキル基に酸素原子が結合した基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、1-プロポキシ基、2-プロポキシ基、1-ブトキシ基、2-ブトキシ基、2-メチル-1-プロポキシ基、2-メチル-2-プロポキシ基、1-ペンチルオキシ基、2-ペンチルオキシ基、3-ペンチルオキシ基、2-メチル-2-ブトキシ基、3-メチル-2-ブトキシ基、1-ヘキシルオキシ基、2-ヘキシルオキシ基、3-ヘキシルオキシ基、2-メチル-1-ペンチルオキシ基、3-メチル-1-ペンチルオキシ基であり、好適には、メトキシ基、エトキシ基、1-プロポキシ基、2-プロポキシ基である。
本明細書における「1-6ハロアルキル基」とは、1-6アルキル基に適当数のハロゲン原子が置換した基であり、好適には、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロエチル基である。
本明細書における「1-6ハロアルコキシ基」とは、1-6アルコキシ基に適当数のハロゲン原子が置換した基であり、好適には、モノフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロエトキシ基である。
本明細書における「3-6シクロアルキル基」とは、炭素数3-6個の環状アルキル基であり、好適には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、又は、シクロヘキシル基である。
本明細書における「1-6ヒドロキシアルキル基」とは、1-6アルキル基に水酸基が結合した基であり、好適には、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシイソプロピル基、又は、ヒドロキシイソブチル基である。
本明細書における「ジ（1-6アルキル）アミノ基」とは、同一又は異なる2個の1-6アルキル基がアミノ基に結合した基であり、例えば、ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基［例えば、N-メチル-N-(1-プロピル)アミノ基]、メチルブチルアミノ基[例えば、N-(1-ブチル)-N-メチルアミノ基]、メチルペンチルアミノ基、メチルヘキシルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルプロピルアミノ基[例えば、N-エチル-N-(1-プロピル)アミノ基]、エチルブチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、プロピルブチルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基であり、好適には、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基である。
本明細書における「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又は、ヨウ素原子であり、好適には、フッ素原子又は塩素原子である。
本明細書における「5-6員芳香族複素環基」とは、窒素原子、酸素原子、及び、硫黄原子からなる群より選択される1-3個の原子を含有する単環性の5-6員芳香族複素環を有する基であり、例えば、5員芳香族複素環としては、以下に示すような環が挙げられる。
また、6員芳香族複素環としては、以下に示すような環が挙げられる。
本明細書における「4-7員飽和複素環基」とは、窒素原子、酸素原子、及び、硫黄原子からなる群より選択される1-3個の原子を含有する単環性の4-7員飽和複素環を有する基であり、例えば、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリミジン、モルホリン、チオモルホリン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサンを有する基であり、好適には、以下に示すような環を有する基が挙げられる。
「その薬学上許容される塩」とは、医薬として使用することができる塩を示す。化合物では、酸性基又は塩基性基を有する場合に、塩基又は酸と反応させることにより、化合物を塩形態にすることができるので、その塩を示す。
化合物の薬学上許容される「塩基との反応から形成される塩」としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；Ｎ－メチルモルホリン塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ－メチルピペリジン塩、ピリジン塩、４－ピロリジノピリジン塩、ピコリン塩のような有機塩基塩類又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、好適には、アルカリ金属塩である。
化合物の薬学上許容される「酸との反応から形成される塩」としては、好適には、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩のようなアリ－ルスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマ－ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、最も好適には、ハロゲン化水素酸塩（特に、塩酸塩）である。
本発明の化合物又はその薬学上許容される塩は、大気中に放置したり又は再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となったりする場合があり、本発明には、そのような各種の水和物、溶媒和物及び結晶多形の化合物も包含する。
本発明の化合物、その薬学上許容される塩又はそれらの溶媒和物は、置換基の種類や組み合わせによって、シス体、トランス体等の幾何異性体、互変異性体又はｄ体、ｌ体等の光学異性体等の各種異性体が存在し得るが、化合物は、特に限定していない場合はそれら全ての異性体、立体異性体及びいずれの比率のこれら異性体及び立体異性体混合物をも包含するものである。これらの異性体の混合物は、公知の分割手段により分離することができる。
本発明の化合物は、ラベル体、すなわち、化合物の1又は2以上の原子を同位元素（例えば、2H、3H、13C、14C、35S等）で置換した化合物も含まれる。
また、本発明には、いわゆる、プロドラッグも包含される。プロドラッグとは、加水分解により、若しくは、生理学的条件下で、化合物のアミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換し得る基を有する化合物であり、このようなプロドラッグを形成する基としては、Prog. Med.、第5巻、2157-2161ページ、1985年等に記載の基である。
当該プロドラッグとして、より具体的には、化合物に、アミノ基が存在する場合には、そのアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、そのアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（5-メチル-2-オキソ-1，3-ジオキソレン-4-イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert-ブチル化された化合物等である。）等を挙げることができる。
化合物に、水酸基が存在する場合には、その水酸基がアシル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例えば、その水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等である。）等を挙げることができる。
また、化合物に、カルボキシ基が存在する場合には、そのカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、そのカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、アミド化又はメチルアミド化された化合物等である。）等を挙げることができる。
(製造方法)
以下に製造方法について述べる。ただし、本発明は、下記の方法に何ら限定されるものではない。
以下に製造方法について述べる。ただし、本発明は、下記の方法に何ら限定されるものではない。
本発明の化合物は、以下に記載の製造方法以外でも、有機合成化学の通常の技術常識を利用することによっても製造することができる。
明細書の記載中に以下に示す略号を使用することがある。
DMT-MM：4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド
HBTU：N,N,N’,N’-テトラメチル-O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスファート
HATU：ヘキサフルオロりん酸O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム
EDCI：1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
XantPhos Pd G3：2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホン酸塩（Buchwaldプレ触媒、Sigma-Aldrich）
Ruphos Pd G4：2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル)(2'-メチルアミノ-1,1’-ビフェニル)パラジウム(II)メタンスルホン酸塩（Buchwaldプレ触媒、Sigma-Aldrich）
XantPhos：4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン
Dppf：1,l'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
BINAP：2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフチル
DPPM：ビス(ジフェニルホスフィノ)メタン
DPPE：1，2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン
RuPhos：2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル
Boc基：tert-ブトキシカルボニル基
CBZ基：ベンジルオキシカルボニル基
DEAD：ジエチルアゾジカルボキシレート
DIAD：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ADDP：1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン
DMEAD：ビス（2-メトキシエチル）アゾジカルボキシレート
THF：テトラヒドロフラン
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
DMA：N,N-ジメチルアセトアミド
DMSO：ジメチルスルホキシド
DIEA：ジイソプロピルエチルアミン
TEA：トリエチルアミン
DCM：ジクロロメタン
DEE：ジエチルエーテル
HBTU：N,N,N’,N’-テトラメチル-O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスファート
HATU：ヘキサフルオロりん酸O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム
EDCI：1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
XantPhos Pd G3：2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホン酸塩（Buchwaldプレ触媒、Sigma-Aldrich）
Ruphos Pd G4：2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル)(2'-メチルアミノ-1,1’-ビフェニル)パラジウム(II)メタンスルホン酸塩（Buchwaldプレ触媒、Sigma-Aldrich）
XantPhos：4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン
Dppf：1,l'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
BINAP：2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフチル
DPPM：ビス(ジフェニルホスフィノ)メタン
DPPE：1，2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン
RuPhos：2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル
Boc基：tert-ブトキシカルボニル基
CBZ基：ベンジルオキシカルボニル基
DEAD：ジエチルアゾジカルボキシレート
DIAD：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ADDP：1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン
DMEAD：ビス（2-メトキシエチル）アゾジカルボキシレート
THF：テトラヒドロフラン
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
DMA：N,N-ジメチルアセトアミド
DMSO：ジメチルスルホキシド
DIEA：ジイソプロピルエチルアミン
TEA：トリエチルアミン
DCM：ジクロロメタン
DEE：ジエチルエーテル
本発明の化合物は、例えば、下記A法を用いて化合物(A-III)として製造できる。
[A法]
A法は、本発明の化合物(A-III)を製造する方法である。
A法は、本発明の化合物(A-III)を製造する方法である。
［式中、使用されている記号は、上記と同様の意味を示す。］
(A1工程)縮合によりアミドを形成する工程
化合物(A-I)と化合物(A-II)を縮合剤の存在下、反応させて化合物(A-III)を製造する工程である。例えば、化合物(A-I)及び化合物(A-II)のDMF又はDCM溶液に、塩基及び縮合剤を加えて化合物(A-III)を得ることができる。通常、反応温度は室温～80℃程度であり、反応時間は1～24時間程度である。
化合物(A-I)と化合物(A-II)を縮合剤の存在下、反応させて化合物(A-III)を製造する工程である。例えば、化合物(A-I)及び化合物(A-II)のDMF又はDCM溶液に、塩基及び縮合剤を加えて化合物(A-III)を得ることができる。通常、反応温度は室温～80℃程度であり、反応時間は1～24時間程度である。
使用する塩基としては、DIEA、TEA、N-メチルモルホリン等の3級アミンを挙げることができる。
使用する縮合剤としては、DMT-MM、HBTU、HATU、EDCI等を挙げることができる。
使用する縮合剤としては、DMT-MM、HBTU、HATU、EDCI等を挙げることができる。
下記B法を用いてA法で使用される化合物(A-I)に相当する化合物(B-III)を製造できる。
[B法]
B法は、化合物(B-III)を製造する方法である。
B法は、化合物(B-III)を製造する方法である。
［式中、
Xは、ハロゲン原子、1-6アルキルスルホニルオキシ基、1-6ハロアルキルスルホニルオキシ基、又は、置換されていてもよいフェニルスルホニルオキシ基等の脱離基を示し、
RBは、1-6アルキル基を示し、
その他の使用されている記号は、上記と同様の意味を示す。］
Xは、ハロゲン原子、1-6アルキルスルホニルオキシ基、1-6ハロアルキルスルホニルオキシ基、又は、置換されていてもよいフェニルスルホニルオキシ基等の脱離基を示し、
RBは、1-6アルキル基を示し、
その他の使用されている記号は、上記と同様の意味を示す。］
(B1工程)CO挿入反応によりエステルを形成する工程
市販又は既知の方法により合成可能な化合物（B-I）から、CO挿入反応により化合物(B-II)を得る工程である。例えば、化合物(B-I)のTEA溶液に、一酸化炭素雰囲気下、(i)パラジウム触媒とホスフィン配位子を加えるか、(ii) XantPhos Pd G3を加えて反応させることにより化合物(B-II)を得ることができる。通常、反応温度は60～120℃程度であり、反応時間は1～12時間程度である。
使用するパラジウム触媒としては、酢酸パラジウム、アセチルアセトンパラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム、二塩化パラジウム、又は卜リス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム等が挙げられる。
パラジウム触媒と同時に用いるホスフィン配位子としては、XantPhos、dppf、BINAP、DPPM、卜リフェニルホスフィン又はDPPE等を挙げることができる。
あるいは、パラジウム触媒とホスフィン配位子に代えて、Buchwaldプレ触媒を用いることができる。
使用するアルコールとしては、メタノール、エタノール等の1-6アルキルアルコールを挙げることができる。
使用する塩基としては、TEA、DIEA等を挙げることができる。
市販又は既知の方法により合成可能な化合物（B-I）から、CO挿入反応により化合物(B-II)を得る工程である。例えば、化合物(B-I)のTEA溶液に、一酸化炭素雰囲気下、(i)パラジウム触媒とホスフィン配位子を加えるか、(ii) XantPhos Pd G3を加えて反応させることにより化合物(B-II)を得ることができる。通常、反応温度は60～120℃程度であり、反応時間は1～12時間程度である。
使用するパラジウム触媒としては、酢酸パラジウム、アセチルアセトンパラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム、二塩化パラジウム、又は卜リス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム等が挙げられる。
パラジウム触媒と同時に用いるホスフィン配位子としては、XantPhos、dppf、BINAP、DPPM、卜リフェニルホスフィン又はDPPE等を挙げることができる。
あるいは、パラジウム触媒とホスフィン配位子に代えて、Buchwaldプレ触媒を用いることができる。
使用するアルコールとしては、メタノール、エタノール等の1-6アルキルアルコールを挙げることができる。
使用する塩基としては、TEA、DIEA等を挙げることができる。
(B2工程)加水分解によりカルボン酸を形成する工程
化合物(B-II)を塩基存在下、加水分解を行うことにより化合物(B-III)を製造する工程である。例えば、化合物(B-II)のTHF、メタノール及び水の混合溶液に、塩基を加えて加水分解をおこなって化合物(B-III)を得ることができる。通常、反応温度は室温～80℃程度であり、反応時間は1～24時間程度である。
使用する塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム等の無機塩基を挙げることができる。
使用する溶媒としては、THF、1,4-ジオキサン、メタノール、アセトニトリル、水等、又はこれらの混合物を挙げることができる。
下記C法～F法を用いてA法で使用される化合物(A-II)に相当する化合物を製造できる。
化合物(B-II)を塩基存在下、加水分解を行うことにより化合物(B-III)を製造する工程である。例えば、化合物(B-II)のTHF、メタノール及び水の混合溶液に、塩基を加えて加水分解をおこなって化合物(B-III)を得ることができる。通常、反応温度は室温～80℃程度であり、反応時間は1～24時間程度である。
使用する塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム等の無機塩基を挙げることができる。
使用する溶媒としては、THF、1,4-ジオキサン、メタノール、アセトニトリル、水等、又はこれらの混合物を挙げることができる。
下記C法～F法を用いてA法で使用される化合物(A-II)に相当する化合物を製造できる。
[C法]
C法は、化合物（C-V）を製造する方法である。
C法は、化合物（C-V）を製造する方法である。
［式中、
Paは、アミノ基を保護する基を示し、Xは、脱離基を示し、
その他の使用されている記号は、上記と同様の意味を示す。］
Paは、アミノ基を保護する基を示し、Xは、脱離基を示し、
その他の使用されている記号は、上記と同様の意味を示す。］
(C-1工程)スルフィニルイミンを形成する工程
市販又は既知の方法により合成可能な化合物（C-I）から、化合物(C-II)を得る工程である。例えば、化合物(C-I)のTHF溶液に、ルイス酸及びスルフィンアミドを加えて化合物(C-II)を得ることができ、通常、反応温度は室温～80℃程度であり、反応時間は1～24時間程度である。
使用するスルフィンアミドとしては、光学活性なt-ブチルスルフィンアミド等を挙げることができる。
使用するルイス酸としては、オルトチタン酸テトライソプロピル等を挙げることができる。
使用する溶媒としては、THF、1,4-ジオキサン、DEE等、又はこれらの混合物を挙げることができる。
市販又は既知の方法により合成可能な化合物（C-I）から、化合物(C-II)を得る工程である。例えば、化合物(C-I)のTHF溶液に、ルイス酸及びスルフィンアミドを加えて化合物(C-II)を得ることができ、通常、反応温度は室温～80℃程度であり、反応時間は1～24時間程度である。
使用するスルフィンアミドとしては、光学活性なt-ブチルスルフィンアミド等を挙げることができる。
使用するルイス酸としては、オルトチタン酸テトライソプロピル等を挙げることができる。
使用する溶媒としては、THF、1,4-ジオキサン、DEE等、又はこれらの混合物を挙げることができる。
(C2工程)アルキルを付加する工程
化合物(C-II)を、金属試薬と反応させて化合物(C-III)を製造する工程である。例えば、化合物(C-II)のDCM溶液に、グリニャール試薬を加えて化合物(C-III)を得ることができ、通常、反応温度は-78℃～室温程度であり、反応時間は1～6時間程度である。
使用する金属試薬としては、臭化メチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム等を挙げることができる。
使用する溶媒としては、DCM、THF、DEE等、又はこれらの混合物を挙げることができる。
化合物(C-II)を、金属試薬と反応させて化合物(C-III)を製造する工程である。例えば、化合物(C-II)のDCM溶液に、グリニャール試薬を加えて化合物(C-III)を得ることができ、通常、反応温度は-78℃～室温程度であり、反応時間は1～6時間程度である。
使用する金属試薬としては、臭化メチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム等を挙げることができる。
使用する溶媒としては、DCM、THF、DEE等、又はこれらの混合物を挙げることができる。
(C3工程)スルフィンアミドを除去する工程
化合物(C-III)を、酸で処理することによりスルフィンアミドを除去し化合物(C-IV)を製造する工程である。
例えば、化合物(C-III)のメタノール溶液に、塩酸ジオキサン溶液を加えて化合物(C-IV)を得ることができ、通常、反応温度は室温～80℃程度であり、反応時間は1～24時間程度である。
使用する溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、メタノール、エタノール、酢酸エチル、1,4-ジオキサン等、又はこれらの混合物を挙げることができる。
化合物(C-III)を、酸で処理することによりスルフィンアミドを除去し化合物(C-IV)を製造する工程である。
例えば、化合物(C-III)のメタノール溶液に、塩酸ジオキサン溶液を加えて化合物(C-IV)を得ることができ、通常、反応温度は室温～80℃程度であり、反応時間は1～24時間程度である。
使用する溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、メタノール、エタノール、酢酸エチル、1,4-ジオキサン等、又はこれらの混合物を挙げることができる。
(C4工程)アミノ基を保護する工程
化合物(C-IV)を、保護基によってアミノ基を保護し化合物(C-V)を製造する工程である。
(i)保護基がBoc基の場合
例えば、化合物(C-IV)のDCM溶液に、二炭酸ジ-t-ブチルと塩基を加えて化合物(C-V)を得ることができ、通常、反応温度は0℃～室温程度であり、反応時間は1～24時間程度である。
使用する塩基としては、TEA、DIEA、炭酸水素ナトリウム水溶液等を挙げることができる。
使用する溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、DCM、THF等、又はこれらの混合物を挙げることができる。
化合物(C-IV)を、保護基によってアミノ基を保護し化合物(C-V)を製造する工程である。
(i)保護基がBoc基の場合
例えば、化合物(C-IV)のDCM溶液に、二炭酸ジ-t-ブチルと塩基を加えて化合物(C-V)を得ることができ、通常、反応温度は0℃～室温程度であり、反応時間は1～24時間程度である。
使用する塩基としては、TEA、DIEA、炭酸水素ナトリウム水溶液等を挙げることができる。
使用する溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、DCM、THF等、又はこれらの混合物を挙げることができる。
(ii)保護基がフタロイル基の場合
例えば、化合物(C-IV)のトルエン溶液に、フタル酸無水物と塩基を加えて化合物(C-V)を得ることができ、通常、反応温度は60～100℃程度であり、反応時間は1～24時間程度である。
使用する塩基としては、TEA、DIEA等を挙げることができる。
使用する溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、トルエン、酢酸エチル、THF、1,4-ジオキサン等、又はこれらの混合物を挙げることができる。
例えば、化合物(C-IV)のトルエン溶液に、フタル酸無水物と塩基を加えて化合物(C-V)を得ることができ、通常、反応温度は60～100℃程度であり、反応時間は1～24時間程度である。
使用する塩基としては、TEA、DIEA等を挙げることができる。
使用する溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、トルエン、酢酸エチル、THF、1,4-ジオキサン等、又はこれらの混合物を挙げることができる。
(iii)保護基がCBZの場合
例えば、化合物(C-IV)のDCM溶液に、クロロぎ酸ベンジルと塩基を加えて化合物(C-V)を得ることができ、通常、反応温度は0℃～室温程度であり、反応時間は1～24時間程度である。
使用する塩基としては、TEA、DIEA、炭酸水素ナトリウム水溶液等を挙げることができる。
使用する溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、DCM、THF等、又はこれらの混合物を挙げることができる。
例えば、化合物(C-IV)のDCM溶液に、クロロぎ酸ベンジルと塩基を加えて化合物(C-V)を得ることができ、通常、反応温度は0℃～室温程度であり、反応時間は1～24時間程度である。
使用する塩基としては、TEA、DIEA、炭酸水素ナトリウム水溶液等を挙げることができる。
使用する溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、DCM、THF等、又はこれらの混合物を挙げることができる。
[C2法]
C2法は、R4が、モノフルオロメチル基の場合に化合物（C2-IV）を製造する方法である。
C2法は、R4が、モノフルオロメチル基の場合に化合物（C2-IV）を製造する方法である。
［式中、
Paは、アミノ基を保護する基を示し、
Poは、水酸基を保護する基を示し、
その他の使用されている記号は、上記と同様の意味を示す。］
Paは、アミノ基を保護する基を示し、
Poは、水酸基を保護する基を示し、
その他の使用されている記号は、上記と同様の意味を示す。］
(C2-1工程)アルキル基を除去する工程
化合物(C2-I)を、ルイス酸で処理することにより水酸基の保護基であるアルキル基を除去することにより化合物(C2-II)を製造する工程である。
例えば、化合物(C2-I)のDCM溶液に、BBr3-DCM溶液を加えて化合物(C2-II)を得ることができ、通常、反応温度は-78℃～室温程度であり、反応時間は1～24時間程度である。
化合物(C2-I)を、ルイス酸で処理することにより水酸基の保護基であるアルキル基を除去することにより化合物(C2-II)を製造する工程である。
例えば、化合物(C2-I)のDCM溶液に、BBr3-DCM溶液を加えて化合物(C2-II)を得ることができ、通常、反応温度は-78℃～室温程度であり、反応時間は1～24時間程度である。
(C2-2工程)アミノ基をBoc基で保護する工程
化合物(C2-II)を、C法(C4工程)-(i)と同様の条件によりアミノ基を保護し、化合物(C2-III)を製造する工程である。
化合物(C2-II)を、C法(C4工程)-(i)と同様の条件によりアミノ基を保護し、化合物(C2-III)を製造する工程である。
(C2-3工程)フェノール性水酸基をアルキル化する工程
化合物(C2-III)を、フルオロメチル化することにより化合物(C2-IV)を製造する工程である。例えば、化合物(C2-III)のDMF溶液に、フルオロメチルパラトルエンスルホネート及び塩基を加えて化合物(C2-IV)を得ることができ、通常、反応温度は60～100℃程度であり、反応時間は1～12時間程度である。
使用する溶媒としては、DMF、DMA、N-メチルピロリジノン、DMSO等、又はこれらの混合物を挙げることができる。
使用する塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基を挙げることができる。
化合物(C2-III)を、フルオロメチル化することにより化合物(C2-IV)を製造する工程である。例えば、化合物(C2-III)のDMF溶液に、フルオロメチルパラトルエンスルホネート及び塩基を加えて化合物(C2-IV)を得ることができ、通常、反応温度は60～100℃程度であり、反応時間は1～12時間程度である。
使用する溶媒としては、DMF、DMA、N-メチルピロリジノン、DMSO等、又はこれらの混合物を挙げることができる。
使用する塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基を挙げることができる。
[C3法]
C3法は、R4が、ジフルオロメチル基の場合に化合物（C3-IV）を製造する方法である。
C3法は、R4が、ジフルオロメチル基の場合に化合物（C3-IV）を製造する方法である。
［式中、使用されている記号は、上記と同様の意味を示す。］
(C3-1工程)アミノ基をフタロイル基で保護する工程
化合物(C3-I)を、C法(C4工程)-(ii)と同様の条件によりアミノ基を保護し、化合物(C3-II)を製造する工程である。
化合物(C3-I)を、C法(C4工程)-(ii)と同様の条件によりアミノ基を保護し、化合物(C3-II)を製造する工程である。
(C3-2工程)メチル基を除去する工程
化合物(C3-II)を、弱酸で処理することによりアルキル基を除去することにより化合物(C3-III)を製造する工程である。
例えば、化合物(C3-II)のアセトニトリル溶液に、ヨウ化トリメチルシリルを加えて化合物(C3-III)を得ることができ、通常、反応温度は0℃～室温程度であり、反応時間は1～12時間程度である。
化合物(C3-II)を、弱酸で処理することによりアルキル基を除去することにより化合物(C3-III)を製造する工程である。
例えば、化合物(C3-II)のアセトニトリル溶液に、ヨウ化トリメチルシリルを加えて化合物(C3-III)を得ることができ、通常、反応温度は0℃～室温程度であり、反応時間は1～12時間程度である。
(C3-3工程)フェノール性水酸基をアルキル化する工程
化合物(C3-III)を、ジフルオロメチル化することにより化合物(C3-IV)を製造する工程である。
例えば、化合物(C3-III)のアセトニトリル溶液に、クロロジフルオロ酢酸ナトリウムを加えて化合物(C3-IV)を得ることができ、通常、反応温度は60～100℃程度であり、反応時間は1～12時間程度である。
使用する溶媒としては、アセトニトリル、DMF、DMA、N-メチルピロリジノン、DMSO等、又はこれらの混合物を挙げることができる。
化合物(C3-III)を、ジフルオロメチル化することにより化合物(C3-IV)を製造する工程である。
例えば、化合物(C3-III)のアセトニトリル溶液に、クロロジフルオロ酢酸ナトリウムを加えて化合物(C3-IV)を得ることができ、通常、反応温度は60～100℃程度であり、反応時間は1～12時間程度である。
使用する溶媒としては、アセトニトリル、DMF、DMA、N-メチルピロリジノン、DMSO等、又はこれらの混合物を挙げることができる。
[D法]
D法は、化合物（D-III）を製造する方法である。
D法は、化合物（D-III）を製造する方法である。
［式中、
Xは、脱離基を示し、
A2は、4-7員飽和複素環基（化合物（D-I）とは4-7員飽和複素環基の窒素原子を介して結合する）を示し、
A3は、H、5-6員芳香族複素環基、4-7員飽和複素環基、1-6アルキル基、3-6シクロアルキル基、又は、1-6アルコキシ基を示す。
なお、A2、及び、A3の各置換基は、それぞれ独立して以下に示す置換基群aから選択される1乃至3個の置換基で置換されていてもよい。
置換基群a：
ハロゲン原子、水酸基、1-6アルキル基、1-6ヒドロキシアルキル基、ジ（1-6アルキル）アミノ基
その他の使用されている記号は、上記と同様の意味を示す。］
(D1工程)Buchwald法によりカップリング反応を行う工程
化合物(D-I)を、Buchwald法によりA2-A3に対応するアミン（A2である4-7員飽和複素環基の窒素原子がアミンとして反応点となる）とカップリングし化合物(D-II)を製造する工程である。
Xは、脱離基を示し、
A2は、4-7員飽和複素環基（化合物（D-I）とは4-7員飽和複素環基の窒素原子を介して結合する）を示し、
A3は、H、5-6員芳香族複素環基、4-7員飽和複素環基、1-6アルキル基、3-6シクロアルキル基、又は、1-6アルコキシ基を示す。
なお、A2、及び、A3の各置換基は、それぞれ独立して以下に示す置換基群aから選択される1乃至3個の置換基で置換されていてもよい。
置換基群a：
ハロゲン原子、水酸基、1-6アルキル基、1-6ヒドロキシアルキル基、ジ（1-6アルキル）アミノ基
その他の使用されている記号は、上記と同様の意味を示す。］
(D1工程)Buchwald法によりカップリング反応を行う工程
化合物(D-I)を、Buchwald法によりA2-A3に対応するアミン（A2である4-7員飽和複素環基の窒素原子がアミンとして反応点となる）とカップリングし化合物(D-II)を製造する工程である。
例えば、化合物(D-I)のt-ブチルアルコール溶液に、A2-A3に対応するアミン塩酸塩（A2である4-7員飽和複素環基の窒素原子がアミンとして反応点となる）、塩基、及びRuphos Pd G4を加えて化合物(D-II)を得ることができ、通常、反応温度は60～120℃程度であり、反応時間は1～12時間程度である。
使用するパラジウム触媒としては、酢酸パラジウム、アセチルアセトンパラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム、二塩化パラジウム、卜リス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、又はビス(卜リフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド等が挙げられる。
パラジウム触媒と同時に用いるホスフィン配位子としては、RuPhos、XantPhos、dppf、BINAP、DPPM、卜リフェニルホスフィン又はDPPE等を挙げることができる。
あるいは、パラジウム触媒とホスフィン配位子に代えて、Buchwaldプレ触媒を用いることができる。
使用する塩基としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム等を挙げることができる。
使用する溶媒としては、t-ブチルアルコール、トルエン、1,4-ジオキサン等、又は、これらの混合物を挙げることができる。
(D2工程)脱保護を行う工程
化合物(D-II)の保護基を脱保護することにより、化合物(D-III)を製造する工程である。
例えば、保護基がBoc基の場合、化合物(D-II)のDCM溶液に、2,6-ルチジン及びトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートを加えて化合物(D-III)を得ることができ、通常、反応温度は0℃～室温程度であり、反応時間は1～6時間程度である。
化合物(D-II)の保護基を脱保護することにより、化合物(D-III)を製造する工程である。
例えば、保護基がBoc基の場合、化合物(D-II)のDCM溶液に、2,6-ルチジン及びトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートを加えて化合物(D-III)を得ることができ、通常、反応温度は0℃～室温程度であり、反応時間は1～6時間程度である。
[E法]
E法は、化合物（E-V）を製造する方法である。
E法は、化合物（E-V）を製造する方法である。
[式中の記号は以下に定義される。
A2は、4-7員飽和複素環基（シクロブタン環の炭素原子とは4-7員飽和複素環基の窒素原子を介して結合する）を示し、
A3は、H、5-6員芳香族複素環基、4-7員飽和複素環基、1-6アルキル基、3-6シクロアルキル基、又は、1-6アルコキシ基を示す。
なお、A2、及び、A3の各置換基は、それぞれ独立して以下に示す置換基群aから選択される1乃至3個の置換基で置換されていてもよい。
置換基群a：
ハロゲン原子、水酸基、1-6アルキル基、1-6ヒドロキシアルキル基、ジ（1-6アルキル）アミノ基
その他の使用されている記号は、上記と同様の意味を示す。］
A2は、4-7員飽和複素環基（シクロブタン環の炭素原子とは4-7員飽和複素環基の窒素原子を介して結合する）を示し、
A3は、H、5-6員芳香族複素環基、4-7員飽和複素環基、1-6アルキル基、3-6シクロアルキル基、又は、1-6アルコキシ基を示す。
なお、A2、及び、A3の各置換基は、それぞれ独立して以下に示す置換基群aから選択される1乃至3個の置換基で置換されていてもよい。
置換基群a：
ハロゲン原子、水酸基、1-6アルキル基、1-6ヒドロキシアルキル基、ジ（1-6アルキル）アミノ基
その他の使用されている記号は、上記と同様の意味を示す。］
(E1工程)カップリング反応を行う工程
化合物(E-I)を、光反応によりカップリングし化合物(E-II)を製造する工程である。
例えば、化合物(E-I)の1,2-ジメトキシエタン溶液に、3-ブロモシクロブタン-1-オール、4,4'-ジ-t-ブチル-2,2'-ビピリジン)ビス[3,5-ジフルオロ-2-[5-トリフルオロメチル-2-ピリジニル-κN)フェニル-κC]イリジウム(III)ヘキサフルオロホスファート、塩化ニッケル(II)(ジメトキシエタン付加物)、4,4'-ジ-t-ブチル-2,2'-ビピリジル、トリス（トリメチルシリル）シラン、2,6-ルチジンを加え、青色LED照射下反応させることで化合物(E-II)を得ることができ、通常、反応温度は0℃～室温程度であり、反応時間は1～24時間程度である。
使用する溶媒としては、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン、DMF、アセトニトリル等、又は、これらの混合物を挙げることができる。
化合物(E-I)を、光反応によりカップリングし化合物(E-II)を製造する工程である。
例えば、化合物(E-I)の1,2-ジメトキシエタン溶液に、3-ブロモシクロブタン-1-オール、4,4'-ジ-t-ブチル-2,2'-ビピリジン)ビス[3,5-ジフルオロ-2-[5-トリフルオロメチル-2-ピリジニル-κN)フェニル-κC]イリジウム(III)ヘキサフルオロホスファート、塩化ニッケル(II)(ジメトキシエタン付加物)、4,4'-ジ-t-ブチル-2,2'-ビピリジル、トリス（トリメチルシリル）シラン、2,6-ルチジンを加え、青色LED照射下反応させることで化合物(E-II)を得ることができ、通常、反応温度は0℃～室温程度であり、反応時間は1～24時間程度である。
使用する溶媒としては、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン、DMF、アセトニトリル等、又は、これらの混合物を挙げることができる。
(E2工程)酸化反応を行う工程
化合物(E-II)を酸化し、化合物(E-III)を製造する工程である。
例えば、化合物(E-II)の飽水DCM溶液に、デス-マーチン試薬を加えることで化合物(E-III)を得ることができ、通常、反応温度は0℃～室温程度であり、反応時間は1～24時間程度である。
化合物(E-II)を酸化し、化合物(E-III)を製造する工程である。
例えば、化合物(E-II)の飽水DCM溶液に、デス-マーチン試薬を加えることで化合物(E-III)を得ることができ、通常、反応温度は0℃～室温程度であり、反応時間は1～24時間程度である。
(E3工程)還元的アミノ化を行う工程
化合物(E-III)を還元的にアミノ化し、化合物(E-IV)を製造する工程である。
(i)水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを使う方法の場合
例えば、化合物(E-III)のTHF溶液に、A2-A3に対応するアミン塩酸塩（A2である4-7員飽和複素環基の窒素原子がアミンとして反応点となる）、TEA、酢酸、及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを加えることで化合物(E-IV)を得ることができ、通常、反応温度は0℃～室温程度であり、反応時間は1～24時間程度である。
(ii)水素雰囲気下でパラジウム炭素触媒を使う方法の場合
例えば、化合物(E-III)のメタノール溶液に、A2-A3に対応するアミン塩酸塩（A2である4-7員飽和複素環基の窒素原子がアミンとして反応点となる）、TEA、及びパラジウム炭素触媒を加え、水素雰囲気下反応させることで化合物(E-IV)を得ることができ、通常、反応温度は0℃～室温程度であり、反応時間は1～24時間程度である。
使用する溶媒としては、メタノール、エタノール、酢酸エチル、THF等、又は、これらの混合物を挙げることができる。
化合物(E-III)を還元的にアミノ化し、化合物(E-IV)を製造する工程である。
(i)水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを使う方法の場合
例えば、化合物(E-III)のTHF溶液に、A2-A3に対応するアミン塩酸塩（A2である4-7員飽和複素環基の窒素原子がアミンとして反応点となる）、TEA、酢酸、及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを加えることで化合物(E-IV)を得ることができ、通常、反応温度は0℃～室温程度であり、反応時間は1～24時間程度である。
(ii)水素雰囲気下でパラジウム炭素触媒を使う方法の場合
例えば、化合物(E-III)のメタノール溶液に、A2-A3に対応するアミン塩酸塩（A2である4-7員飽和複素環基の窒素原子がアミンとして反応点となる）、TEA、及びパラジウム炭素触媒を加え、水素雰囲気下反応させることで化合物(E-IV)を得ることができ、通常、反応温度は0℃～室温程度であり、反応時間は1～24時間程度である。
使用する溶媒としては、メタノール、エタノール、酢酸エチル、THF等、又は、これらの混合物を挙げることができる。
(E4工程)脱保護する工程
化合物(E-IV)の保護基を脱保護することにより、化合物(E-V)を製造する工程である。
(i)保護基がBoc基の場合
例えば、化合物(E-IV)のDCM溶液に、トリフルオロ酢酸を加えて化合物(E-V)を得ることができ、通常、反応温度は0℃～室温程度であり、反応時間は1～6時間程度である。
化合物(E-IV)の保護基を脱保護することにより、化合物(E-V)を製造する工程である。
(i)保護基がBoc基の場合
例えば、化合物(E-IV)のDCM溶液に、トリフルオロ酢酸を加えて化合物(E-V)を得ることができ、通常、反応温度は0℃～室温程度であり、反応時間は1～6時間程度である。
(ii)保護基がフタロイル基の場合
例えば、化合物(E-IV)のエタノール溶液に、エチレンジアミン加えて化合物(E-V)を得ることができ、通常、反応温度は40～80℃程度であり、反応時間は1～12時間程度である。
使用するジアミンとしては、エチレンジアミン、ヒドラジン一水和物、メチルヒドラジン、フェニルヒドラジン等を挙げることができる。
使用する溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、t-ブチルアルコール等、又は、これらの混合物を挙げることができる。
例えば、化合物(E-IV)のエタノール溶液に、エチレンジアミン加えて化合物(E-V)を得ることができ、通常、反応温度は40～80℃程度であり、反応時間は1～12時間程度である。
使用するジアミンとしては、エチレンジアミン、ヒドラジン一水和物、メチルヒドラジン、フェニルヒドラジン等を挙げることができる。
使用する溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、t-ブチルアルコール等、又は、これらの混合物を挙げることができる。
[F法]
F法は、化合物（F-V）を製造する方法である。
F法は、化合物（F-V）を製造する方法である。
[式中の記号は以下に定義される。
Rfは、それぞれ独立して、又は、互いに結合して置換していてもよいアルキル基等のボロン酸エステルの一部を形成する基を示し、
A2は、5-6員芳香族複素環基、4-7員飽和複素環基、1-6アルキル基、3-6シクロアルキル基、又は、1-6アルコキシ基を示し（ただし、A2は水酸基を有する基である）、
A3は、H、5-6員芳香族複素環基、4-7員飽和複素環基、1-6アルキル基、3-6シクロアルキル基、又は又は、1-6アルコキシ基を示す。
なお、A2、及び、A3の各置換基は、それぞれ独立して以下に示す置換基群aから選択される1乃至3個の置換基で置換されていてもよい。
置換基群a：
ハロゲン原子、水酸基、1-6アルキル基、1-6ヒドロキシアルキル基、ジ（1-6アルキル）アミノ基
その他の使用されている記号は、上記と同様の意味を示す。］
Rfは、それぞれ独立して、又は、互いに結合して置換していてもよいアルキル基等のボロン酸エステルの一部を形成する基を示し、
A2は、5-6員芳香族複素環基、4-7員飽和複素環基、1-6アルキル基、3-6シクロアルキル基、又は、1-6アルコキシ基を示し（ただし、A2は水酸基を有する基である）、
A3は、H、5-6員芳香族複素環基、4-7員飽和複素環基、1-6アルキル基、3-6シクロアルキル基、又は又は、1-6アルコキシ基を示す。
なお、A2、及び、A3の各置換基は、それぞれ独立して以下に示す置換基群aから選択される1乃至3個の置換基で置換されていてもよい。
置換基群a：
ハロゲン原子、水酸基、1-6アルキル基、1-6ヒドロキシアルキル基、ジ（1-6アルキル）アミノ基
その他の使用されている記号は、上記と同様の意味を示す。］
(F1工程)カップリングを行う工程
化合物(F-I)にボロン酸エステルを導入し、化合物(F-II)を製造する工程である。
例えば、化合物(F-I)の1,4-ジオキサン溶液に、ビスピナコラートジボロン、酢酸カリウム及びビス(卜リフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリドを加えて化合物(F-II)を得ることができ、通常、反応温度は60～100℃程度であり、反応時間は1～12時間程度である。
使用するパラジウム触媒としては、ビス(卜リフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド酢酸パラジウム、アセチルアセトンパラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム、二塩化パラジウム、又は卜リス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム等が挙げられる。
パラジウム触媒と同時に用いるホスフィン配位子としては、XantPhos、dppf、BINAP、DPPM、卜リフェニルホスフィン又はDPPE等を挙げることができる。
使用する溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、THF、1,4-ジオキサン、トルエン、アセトニトリル、DMF等、又はこれらの混合物を挙げることができる。
化合物(F-I)にボロン酸エステルを導入し、化合物(F-II)を製造する工程である。
例えば、化合物(F-I)の1,4-ジオキサン溶液に、ビスピナコラートジボロン、酢酸カリウム及びビス(卜リフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリドを加えて化合物(F-II)を得ることができ、通常、反応温度は60～100℃程度であり、反応時間は1～12時間程度である。
使用するパラジウム触媒としては、ビス(卜リフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド酢酸パラジウム、アセチルアセトンパラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム、二塩化パラジウム、又は卜リス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム等が挙げられる。
パラジウム触媒と同時に用いるホスフィン配位子としては、XantPhos、dppf、BINAP、DPPM、卜リフェニルホスフィン又はDPPE等を挙げることができる。
使用する溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、THF、1,4-ジオキサン、トルエン、アセトニトリル、DMF等、又はこれらの混合物を挙げることができる。
(F2工程)酸化反応を行う工程
化合物(F-II)のボロン酸エステル部分を酸化的に除去し、化合物(F-III)を製造する工程である。
例えば、化合物(F-II)のTHF溶液に、水酸化ナトリウム水溶液及び過酸化水素水を加えて化合物(F-III)を得ることができ、通常、反応温度は0℃～室温程度であり、反応時間は1～12時間程度である。
使用する溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、テ卜ラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、水等、又はこれらの混合物を挙げることができる。
化合物(F-II)のボロン酸エステル部分を酸化的に除去し、化合物(F-III)を製造する工程である。
例えば、化合物(F-II)のTHF溶液に、水酸化ナトリウム水溶液及び過酸化水素水を加えて化合物(F-III)を得ることができ、通常、反応温度は0℃～室温程度であり、反応時間は1～12時間程度である。
使用する溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、テ卜ラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、水等、又はこれらの混合物を挙げることができる。
(F3工程)カップリング反応を行う工程
化合物(F-III)のフェノール性水酸基部位をエーテル化し、化合物(F-IV)を製造する工程である。
例えば、光延反応の場合、化合物(F-III)のTHF溶液に、A2-A3に対応するアルコール（A2が有する水酸基が反応点として作用する）、光延試薬及びホスフィン試薬を加えて化合物(F-IV)を得ることができ、通常、反応温度は0～60℃程度であり、反応時間は1～24時間程度である。
使用する光延試薬としては、DEAD、DIAD、ADDP、又はDMEAD等を挙げることができる。
使用するホスフィン試薬としては、トリフェニルホスフィン、トリ-n-ブチルホスフィン、トリ-t-ブチルホスフィン等を挙げることができる。
使用する溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、THF、DCM、トルエン等、又はこれらの混合物を挙げることができる。
化合物(F-III)のフェノール性水酸基部位をエーテル化し、化合物(F-IV)を製造する工程である。
例えば、光延反応の場合、化合物(F-III)のTHF溶液に、A2-A3に対応するアルコール（A2が有する水酸基が反応点として作用する）、光延試薬及びホスフィン試薬を加えて化合物(F-IV)を得ることができ、通常、反応温度は0～60℃程度であり、反応時間は1～24時間程度である。
使用する光延試薬としては、DEAD、DIAD、ADDP、又はDMEAD等を挙げることができる。
使用するホスフィン試薬としては、トリフェニルホスフィン、トリ-n-ブチルホスフィン、トリ-t-ブチルホスフィン等を挙げることができる。
使用する溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、THF、DCM、トルエン等、又はこれらの混合物を挙げることができる。
(F4工程)脱保護を行う工程
化合物(F-IV)の保護基を脱保護することにより、化合物(F-V)を製造する工程である。
例えば、保護基がBoc基の場合、化合物(F-IV)のDCM溶液に、2,6-ルチジン及びトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートを加えて化合物(F-V)を得ることができ、通常、反応温度は0℃～室温程度であり、反応時間は1～6時間程度である。
上記の方法で製造された化合物は、公知の方法、例えば、抽出、沈殿、蒸留、クロマトグラフィー、分別再結晶、再結晶等により単離、精製することができる。
また、化合物又は製造の中間体が不斉炭素を有する場合には光学異性体が存在する。これらの光学異性体は、適切な塩と再結晶する分別再結晶(塩分割)やカラムクロマトグラフィー等の常法によって、それぞれの異性体を単離、精製することができる。ラセミ体から光学異性体を分割する方法の参考文献としては、J.Jacquesらの、「Enantiomers,Racemates and Resolution,John Wiley And Sons,Inc.」を挙げることができる。
化合物(F-IV)の保護基を脱保護することにより、化合物(F-V)を製造する工程である。
例えば、保護基がBoc基の場合、化合物(F-IV)のDCM溶液に、2,6-ルチジン及びトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートを加えて化合物(F-V)を得ることができ、通常、反応温度は0℃～室温程度であり、反応時間は1～6時間程度である。
上記の方法で製造された化合物は、公知の方法、例えば、抽出、沈殿、蒸留、クロマトグラフィー、分別再結晶、再結晶等により単離、精製することができる。
また、化合物又は製造の中間体が不斉炭素を有する場合には光学異性体が存在する。これらの光学異性体は、適切な塩と再結晶する分別再結晶(塩分割)やカラムクロマトグラフィー等の常法によって、それぞれの異性体を単離、精製することができる。ラセミ体から光学異性体を分割する方法の参考文献としては、J.Jacquesらの、「Enantiomers,Racemates and Resolution,John Wiley And Sons,Inc.」を挙げることができる。
(投与形態)
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等への注射剤による投与、又は、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等への注射剤による投与、又は、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
経口投与のための固体組成物としては、
錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられるが、このような固体組成物は、1種又は2種以上の有効成分と、少なくとも1種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン及び/又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等とからなる。
その固体組成物は、さらに、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。
錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられるが、このような固体組成物は、1種又は2種以上の有効成分と、少なくとも1種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン及び/又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等とからなる。
その固体組成物は、さらに、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。
錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物としては、
薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等が用いられるが、このような液体組成物は、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールなどを含有していることが多い。
その液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等が用いられるが、このような液体組成物は、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールなどを含有していることが多い。
その液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤である。
ここで用いられる水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液である。
また、非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類又はポリソルベート80等がある。
注射剤には基材となる溶剤の他にも、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤又は溶解補助剤を使用してもよい。
ここで用いられる水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液である。
また、非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類又はポリソルベート80等がある。
注射剤には基材となる溶剤の他にも、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤又は溶解補助剤を使用してもよい。
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等がある。
一般に用いられる軟膏剤やローション剤は、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏剤又はローション剤には、基材としてポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が含有する。
一般に用いられる軟膏剤やローション剤は、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏剤又はローション剤には、基材としてポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が含有する。
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。
投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のテバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。
乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを使用することができる。
あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のテバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。
乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを使用することができる。
あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
(投与量)
通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001-100mg/kg、好ましくはO.1-30mg/kg、更に好ましくは0.1-10mg/kgが適当であり、これを1回で、あるいは2回以上に分けて投与する。
静脈内投与される場合、1日の投与量は、体重当たり約0.0001-10mg/kgが適当で、1日1回又は複数回に分けて投与する。
また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001-100mg/kgを1日1回又は複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001-100mg/kg、好ましくはO.1-30mg/kg、更に好ましくは0.1-10mg/kgが適当であり、これを1回で、あるいは2回以上に分けて投与する。
静脈内投与される場合、1日の投与量は、体重当たり約0.0001-10mg/kgが適当で、1日1回又は複数回に分けて投与する。
また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001-100mg/kgを1日1回又は複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
(併用)
本発明では、その有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。
当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。
同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
本発明では、その有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。
当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。
同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
(製剤例1) 散剤
本発明の化合物又はその塩 5g、乳糖 895g及びトウモロコシデンプン 100gをブレンダーで混合することにより、散剤が得られる。
(製剤例2) 顆粒剤
本発明の化合物又はその塩 5g、乳糖 865g及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 100gを混合した後、10%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 300gを加えて練合する。これを押出造粒機を用いて造粒し、乾燥すると顆粒剤が得られる。
(製剤例3) 錠剤
本発明の化合物又はその塩 5g、乳糖 90g、トウモロコシデンプン 34g、結晶セルロース 20g及びステアリン酸マグネシウム 1gをブレンダーで混合した後、錠剤機で打錠することにより、錠剤が得られる。
本発明の化合物又はその塩 5g、乳糖 895g及びトウモロコシデンプン 100gをブレンダーで混合することにより、散剤が得られる。
(製剤例2) 顆粒剤
本発明の化合物又はその塩 5g、乳糖 865g及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 100gを混合した後、10%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 300gを加えて練合する。これを押出造粒機を用いて造粒し、乾燥すると顆粒剤が得られる。
(製剤例3) 錠剤
本発明の化合物又はその塩 5g、乳糖 90g、トウモロコシデンプン 34g、結晶セルロース 20g及びステアリン酸マグネシウム 1gをブレンダーで混合した後、錠剤機で打錠することにより、錠剤が得られる。
本発明の化合物又はその薬学上許容される塩の薬理活性は、以下の試験により確認した。
（試験例１）細胞株の構築と培養
TRESK機能評価のために、GenScriptより購入したhTRESK発現用プラスミドをリポフェクタミン（Invitrogen）を用いてHEK293細胞に安定的に発現させ、活性およびG-418薬剤耐性を指標に安定発現細胞株を選択した。
培養用培地は、10%ウシ胎児血清（MP）、100 U/mLペニシリン（Thermo Fisher）、100 μg/mLストレプトマイシン（Thermo Fisher）、500μg/mLG-418硫酸塩溶液（Wako）を添加したD-MEM（High Glucose）（Wako）を用いた。
同様に、サブタイプ選択性評価のため、GenScriptよりhTASK3発現用プラスミドを購入し、リポフェクタミン（Invitrogen）を用いてHEK293細胞に安定的に発現させ、活性およびG-418薬剤耐性を指標に安定発現細胞株を選択した。TRESKチャネルは他のサブタイプとの相同性が非常に低い。その中でもTASK3は小脳、副腎において高い発現が認められており、活性化により中枢性の副作用や副腎の機能障害が起こる可能性がある。また、先天性筋緊張低下や知的障害といった症状を呈するBirk-Barel症候群はTASK3のミスセンス変異が原因で発症することが報告されていることから、TASK3の阻害は重篤な副作用を示す可能性がある（非特許文献Cureus . 2021 Jun 23;13(6):e15862.）。よって副作用の観点から活性化・阻害の両方が副作用につながる可能性のあるTASK3をサブタイプ選択性評価の代表として使用した。
培養用培地は、10%ウシ胎児血清（Thermo Fisher）、100 U/mLペニシリン（Thermo Fisher）、100μg/mLストレプトマイシン（Thermo Fisher）、500μg/mLG-418硫酸塩溶液（Wako）を添加したD-MEM（High Glucose）（Wako）を用いた。
TRESK機能評価のために、GenScriptより購入したhTRESK発現用プラスミドをリポフェクタミン（Invitrogen）を用いてHEK293細胞に安定的に発現させ、活性およびG-418薬剤耐性を指標に安定発現細胞株を選択した。
培養用培地は、10%ウシ胎児血清（MP）、100 U/mLペニシリン（Thermo Fisher）、100 μg/mLストレプトマイシン（Thermo Fisher）、500μg/mLG-418硫酸塩溶液（Wako）を添加したD-MEM（High Glucose）（Wako）を用いた。
同様に、サブタイプ選択性評価のため、GenScriptよりhTASK3発現用プラスミドを購入し、リポフェクタミン（Invitrogen）を用いてHEK293細胞に安定的に発現させ、活性およびG-418薬剤耐性を指標に安定発現細胞株を選択した。TRESKチャネルは他のサブタイプとの相同性が非常に低い。その中でもTASK3は小脳、副腎において高い発現が認められており、活性化により中枢性の副作用や副腎の機能障害が起こる可能性がある。また、先天性筋緊張低下や知的障害といった症状を呈するBirk-Barel症候群はTASK3のミスセンス変異が原因で発症することが報告されていることから、TASK3の阻害は重篤な副作用を示す可能性がある（非特許文献Cureus . 2021 Jun 23;13(6):e15862.）。よって副作用の観点から活性化・阻害の両方が副作用につながる可能性のあるTASK3をサブタイプ選択性評価の代表として使用した。
培養用培地は、10%ウシ胎児血清（Thermo Fisher）、100 U/mLペニシリン（Thermo Fisher）、100μg/mLストレプトマイシン（Thermo Fisher）、500μg/mLG-418硫酸塩溶液（Wako）を添加したD-MEM（High Glucose）（Wako）を用いた。
（試験例２）機能評価 FLIPR Potassium Assay
カリウムチャネル機能はFLIPR Potassium Assay Kit（Molecular Devices）及びFLIPER TETRAを用いて評価・測定した。
操作方法はキット及び機器付属の手順書に従った。
被験物質はジメチルスルホキシド（DMSO）で溶解させ、10mMのストック溶液を調製し、測定時のDMSO濃度が1%になるよう、20mM HEPES（Thermo Fisher）含有HBSS（Wako）で希釈した。
hTRESK安定発現細胞を1ウェルあたり5000細胞になるようにPoly-D-Lysineがコートされた384 ウェルプレート（CORNING）に播種し、一晩培養したプレートを測定に使用した。
被験物質と細胞を30分間インキュベーション後、終濃度が3.33 mMのTlイオン含有溶液を添加し、Tlイオンの取り込みによりおこる蛍光強度の上昇を継時的に測定した。
被験物質のhTRESK活性化作用はTlイオン含有溶液添加後、一定時間の蛍光値の上昇の傾き（Raw activity）を用いて決定し、11点からなる濃度応用曲線を用いてpositive controlの作用を100%とした時の50%活性濃度（EC50）を算出した。
被験物質の活性化作用（%）＝(｛Raw activity [compound] - Raw activity [1% DMSO]｝/｛Raw activity [positive control] - Raw activity [1% DMSO]｝)*100
hTASK3の機能はhTRESKの機能評価と同様の方法で評価し、positive controlの作用を100%とした時の50%活性濃度（EC50）および50%阻害濃度（IC50）を算出した。
被験物質のhTRESK活性化作用、および選択性の指標としてhTASK3に対する活性化作用（EC50）、阻害作用（IC50）を表１に示す。
カリウムチャネル機能はFLIPR Potassium Assay Kit（Molecular Devices）及びFLIPER TETRAを用いて評価・測定した。
操作方法はキット及び機器付属の手順書に従った。
被験物質はジメチルスルホキシド（DMSO）で溶解させ、10mMのストック溶液を調製し、測定時のDMSO濃度が1%になるよう、20mM HEPES（Thermo Fisher）含有HBSS（Wako）で希釈した。
hTRESK安定発現細胞を1ウェルあたり5000細胞になるようにPoly-D-Lysineがコートされた384 ウェルプレート（CORNING）に播種し、一晩培養したプレートを測定に使用した。
被験物質と細胞を30分間インキュベーション後、終濃度が3.33 mMのTlイオン含有溶液を添加し、Tlイオンの取り込みによりおこる蛍光強度の上昇を継時的に測定した。
被験物質のhTRESK活性化作用はTlイオン含有溶液添加後、一定時間の蛍光値の上昇の傾き（Raw activity）を用いて決定し、11点からなる濃度応用曲線を用いてpositive controlの作用を100%とした時の50%活性濃度（EC50）を算出した。
被験物質の活性化作用（%）＝(｛Raw activity [compound] - Raw activity [1% DMSO]｝/｛Raw activity [positive control] - Raw activity [1% DMSO]｝)*100
hTASK3の機能はhTRESKの機能評価と同様の方法で評価し、positive controlの作用を100%とした時の50%活性濃度（EC50）および50%阻害濃度（IC50）を算出した。
被験物質のhTRESK活性化作用、および選択性の指標としてhTASK3に対する活性化作用（EC50）、阻害作用（IC50）を表１に示す。
（試験例３）マウス熱痛覚過敏アッセイ
本試験では、熱痛覚過敏を発症しているマウスを評価に用いた。
熱痛覚過敏を発症したマウスに被験物質10 mg/kgを経口投与し、試験責任者が定める測定時間に熱痛覚過敏の評価を行った。すなわち、マウスの後肢足底に熱刺激を加え、足を舐める、足を振り回す等の逃避行動をとるまでの時間（潜時）を測定した。潜時から疼痛スコア改善率（%）を算出することで被験物質の評価を行った。
疼痛スコア改善率（%）＝｛（被験物質投与群の潜時- vehicle投与群の潜時）/（正常動物群の潜時- vehicle投与群の潜時）｝*100
10 mg/kgでの疼痛スコア改善率(%)を表２に示す。
本試験では、熱痛覚過敏を発症しているマウスを評価に用いた。
熱痛覚過敏を発症したマウスに被験物質10 mg/kgを経口投与し、試験責任者が定める測定時間に熱痛覚過敏の評価を行った。すなわち、マウスの後肢足底に熱刺激を加え、足を舐める、足を振り回す等の逃避行動をとるまでの時間（潜時）を測定した。潜時から疼痛スコア改善率（%）を算出することで被験物質の評価を行った。
疼痛スコア改善率（%）＝｛（被験物質投与群の潜時- vehicle投与群の潜時）/（正常動物群の潜時- vehicle投与群の潜時）｝*100
10 mg/kgでの疼痛スコア改善率(%)を表２に示す。
本発明の化合物又はその薬学上許容される塩は、痛み又は末梢神経系の興奮性増大により生じる疾患等を治療及び/又は予防するための医薬組成物の有効成分として使用することができ有用である。
以下、実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
実施例の記載中、以下に示す略号を用いることがある。
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
THF：テトラヒドロフラン
DCM：ジクロロメタン
HATU：1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート
DIPEA：N,N-ジイソプロピルエチルアミン
TEA：トリエチルアミン
XantPhos Pd G3：[(4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン)-2-(2′-アミノ-1,1′-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホナート
RuPhos Pd G3：(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソポロポキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホン酸塩
RuPhos Pd G4：メタンスルホナート(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジ-i-プロポキシ-1,1'-ビフェニル)(2'-メチルアミノ-1,1'-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)
TBAF：テトラブチルアンモニウムフルオリド
TMSOTf：トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル
SFC：超臨界流体クロマトグラフィー
DMT-MM：4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
THF：テトラヒドロフラン
DCM：ジクロロメタン
HATU：1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート
DIPEA：N,N-ジイソプロピルエチルアミン
TEA：トリエチルアミン
XantPhos Pd G3：[(4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン)-2-(2′-アミノ-1,1′-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホナート
RuPhos Pd G3：(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソポロポキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホン酸塩
RuPhos Pd G4：メタンスルホナート(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジ-i-プロポキシ-1,1'-ビフェニル)(2'-メチルアミノ-1,1'-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)
TBAF：テトラブチルアンモニウムフルオリド
TMSOTf：トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル
SFC：超臨界流体クロマトグラフィー
DMT-MM：4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド
（実施例1）
1,1-dimethyl-N-{(1S)-1-[2-(propan-2-yloxy)-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)phenyl]ethyl}-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carboxamide
1,1-ジメチル-N-{(1S)-1-[2-(プロパン-2-イルオキシ)-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェニル]エチル}-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド
(1a)
4-bromo-2-(propan-2-yloxy)benzaldehyde
4-ブロモ-2-(プロパン-2-イルオキシ)ベンズアルデヒド
4-ブロモ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(CAS Registry Number:22532-62-3, 10.1 g, 50.2 mmol)のDMF(150 mL)溶液に、炭酸セシウム(33.0 g, 100 mmol)と2-ヨードプロパン(7.54 mL, 75.4 mmol)を加え、70℃で2時間加熱した。
放冷後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0-10%)で精製し、標記化合物12.1 g(収率：99%)を白色固体として得た。
1,1-dimethyl-N-{(1S)-1-[2-(propan-2-yloxy)-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)phenyl]ethyl}-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carboxamide
1,1-ジメチル-N-{(1S)-1-[2-(プロパン-2-イルオキシ)-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェニル]エチル}-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド
(1a)
4-bromo-2-(propan-2-yloxy)benzaldehyde
4-ブロモ-2-(プロパン-2-イルオキシ)ベンズアルデヒド
4-ブロモ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(CAS Registry Number:22532-62-3, 10.1 g, 50.2 mmol)のDMF(150 mL)溶液に、炭酸セシウム(33.0 g, 100 mmol)と2-ヨードプロパン(7.54 mL, 75.4 mmol)を加え、70℃で2時間加熱した。
放冷後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0-10%)で精製し、標記化合物12.1 g(収率：99%)を白色固体として得た。
(1b)
(SR)-N-[4-bromo-2-(propan-2-yloxy)benzylidene]-2-methylpropane-2-sulfinamide
(SR)-N-[4-ブロモ-2-(プロパン-2-イルオキシ)ベンジリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
実施例1(1a)の4-ブロモ-2-イソプロポキシベンズアルデヒド (12.1 g, 49.8 mmol)のTHF(200 mL)溶液に、(R)-(+)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド(9.05 g, 74.7 mmol)、チタン(IV)エトキシド(26.0 mL, 124 mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。
セライト(40 g)と硫酸ナトリウム十水和物(40 g, 124 mmol)を加え、室温で30分間攪拌後した。
混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～50%)で精製し、標記化合物16.5 g(収率：96%)を淡黄色油状化合物として得た。
(SR)-N-[4-bromo-2-(propan-2-yloxy)benzylidene]-2-methylpropane-2-sulfinamide
(SR)-N-[4-ブロモ-2-(プロパン-2-イルオキシ)ベンジリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
実施例1(1a)の4-ブロモ-2-イソプロポキシベンズアルデヒド (12.1 g, 49.8 mmol)のTHF(200 mL)溶液に、(R)-(+)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド(9.05 g, 74.7 mmol)、チタン(IV)エトキシド(26.0 mL, 124 mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。
セライト(40 g)と硫酸ナトリウム十水和物(40 g, 124 mmol)を加え、室温で30分間攪拌後した。
混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～50%)で精製し、標記化合物16.5 g(収率：96%)を淡黄色油状化合物として得た。
(1c)
(SR)-N-{(1S)-1-[4-bromo-2-(propan-2-yloxy)phenyl]ethyl}-2-methylpropane-2-sulfinamide
(SR)-N-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]エチル}-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
実施例1(1b)の(SR)-N-[4-ブロモ-2-(プロパン-2-イルオキシ)ベンジリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(7.54 g, 21.8 mmol)のDCM(150 mL)溶液に、－78℃下にて臭化メチルマグネシウム(1.06 mol/L THF溶液, 62.0 mL, 65.3 mmol)を滴下し、室温に昇温後1.5時間攪拌した。
反応混合物に、氷冷下にて飽和塩化アンモニウム水を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝20～30%)で精製し、標記化合物6.93 g(収率：88%)を白色固体として得た。
(SR)-N-{(1S)-1-[4-bromo-2-(propan-2-yloxy)phenyl]ethyl}-2-methylpropane-2-sulfinamide
(SR)-N-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]エチル}-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
実施例1(1b)の(SR)-N-[4-ブロモ-2-(プロパン-2-イルオキシ)ベンジリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(7.54 g, 21.8 mmol)のDCM(150 mL)溶液に、－78℃下にて臭化メチルマグネシウム(1.06 mol/L THF溶液, 62.0 mL, 65.3 mmol)を滴下し、室温に昇温後1.5時間攪拌した。
反応混合物に、氷冷下にて飽和塩化アンモニウム水を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝20～30%)で精製し、標記化合物6.93 g(収率：88%)を白色固体として得た。
(1d)
(1S)-1-[4-bromo-2-(propan-2-yloxy)phenyl]ethanamine hydrochloride
(1S)-1-[4-ブロモ-2-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]エタンアミン 塩酸塩
実施例1(1c)の(SR)-N-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]エチル}-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(6.93 g, 19.1 mmol)の酢酸エチル(20 mL)溶液に、4N塩酸-ジオキサン(40 mL, 160 mmol)を加え、室温で6時間攪拌した。
反応混合物を減圧下濃縮し、標記化合物5.63 g(収率：89%)を白色固体として得た。
(1S)-1-[4-bromo-2-(propan-2-yloxy)phenyl]ethanamine hydrochloride
(1S)-1-[4-ブロモ-2-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]エタンアミン 塩酸塩
実施例1(1c)の(SR)-N-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]エチル}-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(6.93 g, 19.1 mmol)の酢酸エチル(20 mL)溶液に、4N塩酸-ジオキサン(40 mL, 160 mmol)を加え、室温で6時間攪拌した。
反応混合物を減圧下濃縮し、標記化合物5.63 g(収率：89%)を白色固体として得た。
(1e)
N-{(1S)-1-[4-bromo-2-(propan-2-yloxy)phenyl]ethyl}-1,1-dimethyl-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carboxamide
N-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]エチル}-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド
実施例1(1d)の(1S)-1-[4-ブロモ-2-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]エタンアミン 塩酸塩(537 mg, 1.82 mmol)および1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボン酸(CAS Registry Number:1093214-59-5, 350 mg, 1.82 mmol)のDMF(18 mL)溶液に、HATU(901 mg, 2.37 mmol)とDIPEA(0.952 mL, 5.47 mmol)を加え、室温で20時間攪拌した。
反応混合物に10%食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を10%食塩水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝20～60%)で精製し、標記化合物730 mg(収率：93%)を白色固体として得た。
N-{(1S)-1-[4-bromo-2-(propan-2-yloxy)phenyl]ethyl}-1,1-dimethyl-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carboxamide
N-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]エチル}-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド
実施例1(1d)の(1S)-1-[4-ブロモ-2-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]エタンアミン 塩酸塩(537 mg, 1.82 mmol)および1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボン酸(CAS Registry Number:1093214-59-5, 350 mg, 1.82 mmol)のDMF(18 mL)溶液に、HATU(901 mg, 2.37 mmol)とDIPEA(0.952 mL, 5.47 mmol)を加え、室温で20時間攪拌した。
反応混合物に10%食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を10%食塩水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝20～60%)で精製し、標記化合物730 mg(収率：93%)を白色固体として得た。
(1f)
2,4,6-trichlorophenyl 4-[(1S)-1-{[(1,1-dimethyl-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl)carbonyl]amino}ethyl]-3-(propan-2-yloxy)benzoate
2,4,6-トリクロロフェニル 4-[(1S)-1-{[(1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)カルボニル]アミノ}エチル]-3-(プロパン-2-イルオキシ)ベンゾエート
実施例1(1e)のN-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]エチル}-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド(345 mg, 0.798 mmol)および2,4,6-トリクロロフェニル ホルメート(540 mg, 2.39 mmol)のトルエン(8.0 mL)溶液に、XantPhos Pd G3(75.7 mg, 0.0798 mmol)およびTEA(0.554 mL, 3.99 mmol)を加え、100℃で8時間攪拌した。
反応混合物を濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝10～40%)で精製し、標記化合物460 mg(収率：99%)を白色固体として得た。
2,4,6-trichlorophenyl 4-[(1S)-1-{[(1,1-dimethyl-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl)carbonyl]amino}ethyl]-3-(propan-2-yloxy)benzoate
2,4,6-トリクロロフェニル 4-[(1S)-1-{[(1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)カルボニル]アミノ}エチル]-3-(プロパン-2-イルオキシ)ベンゾエート
実施例1(1e)のN-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]エチル}-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド(345 mg, 0.798 mmol)および2,4,6-トリクロロフェニル ホルメート(540 mg, 2.39 mmol)のトルエン(8.0 mL)溶液に、XantPhos Pd G3(75.7 mg, 0.0798 mmol)およびTEA(0.554 mL, 3.99 mmol)を加え、100℃で8時間攪拌した。
反応混合物を濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝10～40%)で精製し、標記化合物460 mg(収率：99%)を白色固体として得た。
(1g)
1,1-dimethyl-N-{(1S)-1-[2-(propan-2-yloxy)-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)phenyl]ethyl}-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carboxamide
1,1-ジメチル-N-{(1S)-1-[2-(プロパン-2-イルオキシ)-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェニル]エチル}-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド
実施例1(1f)の2,4,6-トリクロロフェニル 4-[(1S)-1-{[(1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)カルボニル]アミノ}エチル]-3-(プロパン-2-イルオキシ)ベンゾエート(85.5 mg, 0.148 mmol)のTHF(1.0 mL)溶液に、ピロリジン(0.121 mL, 1.48 mmol)を加え、60℃で1時間攪拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝30～100%)で精製し、標記化合物65.3 mg(収率：98%)を白色固体として得た。
1,1-dimethyl-N-{(1S)-1-[2-(propan-2-yloxy)-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)phenyl]ethyl}-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carboxamide
1,1-ジメチル-N-{(1S)-1-[2-(プロパン-2-イルオキシ)-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェニル]エチル}-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド
実施例1(1f)の2,4,6-トリクロロフェニル 4-[(1S)-1-{[(1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)カルボニル]アミノ}エチル]-3-(プロパン-2-イルオキシ)ベンゾエート(85.5 mg, 0.148 mmol)のTHF(1.0 mL)溶液に、ピロリジン(0.121 mL, 1.48 mmol)を加え、60℃で1時間攪拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝30～100%)で精製し、標記化合物65.3 mg(収率：98%)を白色固体として得た。
（実施例2）
N-{(1S)-1-[4-(2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-ylcarbonyl)-2-(propan-2-yloxy)phenyl]ethyl}-1,1-dimethyl-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carboxamide
N-{(1S)-1-[4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イルカルボニル)-2-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]エチル}-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド
実施例1(1f)の2,4,6-トリクロロフェニル 4-[(1S)-1-{[(1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)カルボニル]アミノ}エチル]-3-(プロパン-2-イルオキシ)ベンゾエート(156 mg, 0.270 mmol)のエタノール(2.0 mL)と水(1.0 mL)との混合溶液に、水酸化リチウム一水和物(25.9 mg, 1.08 mmol)を加え、50℃で4時間攪拌した。
反応混合物を5N塩酸で中和し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：メタノール/DCM＝0～15%)で精製し、カルボン酸の粗精製物103 mgを得た。
得られたカルボン酸の粗精製物(30.0 mg, 0.0755 mmol)のDCM(1.5 mL)溶液に、塩化オキサリル(0.0097 mL, 0.11 mmol)およびDMF(0.0012 mL, 0.015 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。
反応液に2,3-ジヒドロ-7-アザインドール(18.1 mg, 0.151 mmol)およびTEA(0.0419 mL, 0.302 mmol)を加え、1時間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝30～100%)で精製し、標記化合物21.0 mg(収率：56%)を白色固体として得た。
N-{(1S)-1-[4-(2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-ylcarbonyl)-2-(propan-2-yloxy)phenyl]ethyl}-1,1-dimethyl-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carboxamide
N-{(1S)-1-[4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イルカルボニル)-2-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]エチル}-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド
実施例1(1f)の2,4,6-トリクロロフェニル 4-[(1S)-1-{[(1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)カルボニル]アミノ}エチル]-3-(プロパン-2-イルオキシ)ベンゾエート(156 mg, 0.270 mmol)のエタノール(2.0 mL)と水(1.0 mL)との混合溶液に、水酸化リチウム一水和物(25.9 mg, 1.08 mmol)を加え、50℃で4時間攪拌した。
反応混合物を5N塩酸で中和し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：メタノール/DCM＝0～15%)で精製し、カルボン酸の粗精製物103 mgを得た。
得られたカルボン酸の粗精製物(30.0 mg, 0.0755 mmol)のDCM(1.5 mL)溶液に、塩化オキサリル(0.0097 mL, 0.11 mmol)およびDMF(0.0012 mL, 0.015 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。
反応液に2,3-ジヒドロ-7-アザインドール(18.1 mg, 0.151 mmol)およびTEA(0.0419 mL, 0.302 mmol)を加え、1時間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝30～100%)で精製し、標記化合物21.0 mg(収率：56%)を白色固体として得た。
（実施例3）
N-{(1S)-1-[4-(dimethylcarbamoyl)-2-(propan-2-yloxy)phenyl]ethyl}-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-{(1S)-1-[4-(ジメチルカルバモイル)-2-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]エチル}-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
(3a)
7-bromo-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene
7-ブロモ-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン
7-ブロモ-1H-イソクロメン-4(3H)-オン(CAS Registry Number:168759-64-6, 1.70 g, 7.49 mmol)に、[ビス(2-メトキシエチル)アミノ]サルファトリフルオリド(2.7 mol/L トルエン溶液, 14.0 mL, 37.4 mmol)およびエタノール(0.020 mL 0.343 mmol)を加え、100 ℃で24時間攪拌した。
氷冷下にて、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液へ加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～10%)で精製し、標記化合物1.79 g(収率：96%)を淡黄色油状化合物として得た。
N-{(1S)-1-[4-(dimethylcarbamoyl)-2-(propan-2-yloxy)phenyl]ethyl}-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-{(1S)-1-[4-(ジメチルカルバモイル)-2-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]エチル}-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
(3a)
7-bromo-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene
7-ブロモ-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン
7-ブロモ-1H-イソクロメン-4(3H)-オン(CAS Registry Number:168759-64-6, 1.70 g, 7.49 mmol)に、[ビス(2-メトキシエチル)アミノ]サルファトリフルオリド(2.7 mol/L トルエン溶液, 14.0 mL, 37.4 mmol)およびエタノール(0.020 mL 0.343 mmol)を加え、100 ℃で24時間攪拌した。
氷冷下にて、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液へ加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～10%)で精製し、標記化合物1.79 g(収率：96%)を淡黄色油状化合物として得た。
(3b)
methyl 4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxylate
メチル 4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキシレート
実施例3(3a)の7-ブロモ-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン(1.71 g, 6.86 mmol)のTEA(45 mL)溶液に、Xantphos Pd G3(652 mg, 0.688 mmol)およびメタノール(15 mL, 370 mmol)を加え、一酸化炭素雰囲気下70 ℃で3時間攪拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～20%)で精製し、標記化合物1.35 g(収率：86%)を白色固体として得た。
methyl 4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxylate
メチル 4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキシレート
実施例3(3a)の7-ブロモ-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン(1.71 g, 6.86 mmol)のTEA(45 mL)溶液に、Xantphos Pd G3(652 mg, 0.688 mmol)およびメタノール(15 mL, 370 mmol)を加え、一酸化炭素雰囲気下70 ℃で3時間攪拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～20%)で精製し、標記化合物1.35 g(収率：86%)を白色固体として得た。
(3c)
4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxylic acid
4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボン酸
実施例3(3b)のメチル 4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキシレート(1.18 g, 5.17 mmol)のTHF(25 mL)およびメタノール(3 mL)混合溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液(3.10 mL, 15.5 mmol)を加え、室温で17時間攪拌した。
反応混合物に、氷冷下にて5N塩酸(3.3 mL, 16.5 mmol)を加え、混合物をDCMとメタノールの混合溶媒(10:1)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮し、標記化合物の粗精製物1.07 gを白色固体として得た。
4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxylic acid
4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボン酸
実施例3(3b)のメチル 4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキシレート(1.18 g, 5.17 mmol)のTHF(25 mL)およびメタノール(3 mL)混合溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液(3.10 mL, 15.5 mmol)を加え、室温で17時間攪拌した。
反応混合物に、氷冷下にて5N塩酸(3.3 mL, 16.5 mmol)を加え、混合物をDCMとメタノールの混合溶媒(10:1)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮し、標記化合物の粗精製物1.07 gを白色固体として得た。
(3d)
N-{(1S)-1-[4-bromo-2-(propan-2-yloxy)phenyl]ethyl}-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]エチル}-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例1(1d)の(1S)-1-[4-ブロモ-2-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]エタンアミン 塩酸塩(350 mg, 1.19 mmol)および実施例3(3c)の4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボン酸(280 mg, 1.31 mmol)のDMF(12 mL)溶液に、HATU(587 mg, 1.54 mmol)とDIPEA(0.621 mL, 3.56 mmol)を加え、室温で13時間攪拌した。
反応混合物に10%食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を10%食塩水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝5～35%)で精製し、標記化合物508 mg(収率：94%)を白色固体として得た。
N-{(1S)-1-[4-bromo-2-(propan-2-yloxy)phenyl]ethyl}-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]エチル}-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例1(1d)の(1S)-1-[4-ブロモ-2-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]エタンアミン 塩酸塩(350 mg, 1.19 mmol)および実施例3(3c)の4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボン酸(280 mg, 1.31 mmol)のDMF(12 mL)溶液に、HATU(587 mg, 1.54 mmol)とDIPEA(0.621 mL, 3.56 mmol)を加え、室温で13時間攪拌した。
反応混合物に10%食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を10%食塩水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝5～35%)で精製し、標記化合物508 mg(収率：94%)を白色固体として得た。
(3e)
N-{(1S)-1-[4-(dimethylcarbamoyl)-2-(propan-2-yloxy)phenyl]ethyl}-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-{(1S)-1-[4-(ジメチルカルバモイル)-2-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]エチル}-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例3(3d)のN-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]エチル}-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド(40.8 mg, 0.0898 mmol)および2,4,6-トリクロロフェニル ホルメート(60.7 mg, 0.269 mmol)のトルエン(2.0 mL)溶液に、XantPhos Pd G3(8.5 mg, 0.0898 mmol)およびTEA(0.0622 mL, 0.449 mmol)を加え、100℃で4時間攪拌した。
反応混合物を濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝5～35%)で精製し、標記化合物の粗精製物を得た。
得られた粗精製物のTHF(2 mL)溶液に、ジメチルアミン 塩酸塩(73.3 mg, 0.898 mmol)およびDIPEA(0.270 mL, 1.62 mmol)を加え、70℃で3時間攪拌した。
反応混合物減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝40～100%)で精製し、標記化合物36.7 mg(収率：98%)を淡黄色固体として得た。
N-{(1S)-1-[4-(dimethylcarbamoyl)-2-(propan-2-yloxy)phenyl]ethyl}-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-{(1S)-1-[4-(ジメチルカルバモイル)-2-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]エチル}-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例3(3d)のN-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]エチル}-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド(40.8 mg, 0.0898 mmol)および2,4,6-トリクロロフェニル ホルメート(60.7 mg, 0.269 mmol)のトルエン(2.0 mL)溶液に、XantPhos Pd G3(8.5 mg, 0.0898 mmol)およびTEA(0.0622 mL, 0.449 mmol)を加え、100℃で4時間攪拌した。
反応混合物を濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝5～35%)で精製し、標記化合物の粗精製物を得た。
得られた粗精製物のTHF(2 mL)溶液に、ジメチルアミン 塩酸塩(73.3 mg, 0.898 mmol)およびDIPEA(0.270 mL, 1.62 mmol)を加え、70℃で3時間攪拌した。
反応混合物減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝40～100%)で精製し、標記化合物36.7 mg(収率：98%)を淡黄色固体として得た。
（実施例4）
1,1-dimethyl-N-{(1S)-1-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carboxamide
1,1-ジメチル-N-{(1S)-1-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド
(4a)
(SR)-N-[4-bromo-2-(trifluoromethoxy)benzylidene]-2-methylpropane-2-sulfinamide
(SR)-N-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)ベンジリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(CAS Registry Number:220996-80-5, 8.69 g, 32.3 mmol)のTHF(162 mL)溶液に、(R)-(+)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド(5.87 g, 48.5 mmol)、チタン(IV)エトキシド(16.9 mL, 80.8 mmol)を加え、室温で21時間攪拌した。
セライト(9 g)と硫酸ナトリウム十水和物(26 g, 80.8 mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝1～10%)で精製し、標記化合物11.6 g(収率：97%)を淡黄色固体として得た。
1,1-dimethyl-N-{(1S)-1-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carboxamide
1,1-ジメチル-N-{(1S)-1-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド
(4a)
(SR)-N-[4-bromo-2-(trifluoromethoxy)benzylidene]-2-methylpropane-2-sulfinamide
(SR)-N-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)ベンジリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(CAS Registry Number:220996-80-5, 8.69 g, 32.3 mmol)のTHF(162 mL)溶液に、(R)-(+)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド(5.87 g, 48.5 mmol)、チタン(IV)エトキシド(16.9 mL, 80.8 mmol)を加え、室温で21時間攪拌した。
セライト(9 g)と硫酸ナトリウム十水和物(26 g, 80.8 mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝1～10%)で精製し、標記化合物11.6 g(収率：97%)を淡黄色固体として得た。
(4b)
(SR)-N-{(1S)-1-[4-bromo-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}-2-methylpropane-2-sulfinamide
(SR)-N-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
実施例4(4a)の(SR)-N-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)ベンジリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(11.6 g, 31.2 mmol)のDCM(312 mL)溶液に、－78℃下にて臭化メチルマグネシウム(3.0 mol/L ジエチルエーテル溶液, 31.2 mL, 93.5 mmol)を滴下し、室温に昇温後1.5時間攪拌した。
反応混合物に、氷冷下にて飽和塩化アンモニウム水を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝20～50%)で精製し、標記化合物12.0 g(収率：71%)を白色固体として得た。
(SR)-N-{(1S)-1-[4-bromo-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}-2-methylpropane-2-sulfinamide
(SR)-N-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
実施例4(4a)の(SR)-N-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)ベンジリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(11.6 g, 31.2 mmol)のDCM(312 mL)溶液に、－78℃下にて臭化メチルマグネシウム(3.0 mol/L ジエチルエーテル溶液, 31.2 mL, 93.5 mmol)を滴下し、室温に昇温後1.5時間攪拌した。
反応混合物に、氷冷下にて飽和塩化アンモニウム水を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝20～50%)で精製し、標記化合物12.0 g(収率：71%)を白色固体として得た。
(4c)
(1S)-1-[4-bromo-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanamine hydrochloride
(1S)-1-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エタンアミン 塩酸塩
実施例4(4b)の(SR)-N-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(8.55 g, 22.0 mmol)のメタノール(49 mL)溶液に、4N塩酸-ジオキサン(147 mL, 587 mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。
反応混合物を減圧下濃縮し、標記化合物6.82 g(収率：97%)を白色固体として得た。
(1S)-1-[4-bromo-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanamine hydrochloride
(1S)-1-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エタンアミン 塩酸塩
実施例4(4b)の(SR)-N-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(8.55 g, 22.0 mmol)のメタノール(49 mL)溶液に、4N塩酸-ジオキサン(147 mL, 587 mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。
反応混合物を減圧下濃縮し、標記化合物6.82 g(収率：97%)を白色固体として得た。
(4d)
tert-butyl {(1S)-1-[4-bromo-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}carbamate
tert-ブチル {(1S)-1-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート
実施例4(4c)の(1S)-1-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エタンアミン 塩酸塩(1.01 g, 3.15 mmol)のDCM(16 mL)溶液に、TEA(1.75 mL, 12.6 mmol)および二炭酸ジ-tert-ブチル(825 mg, 3.78 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。
反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝5～30%)で精製し、標記化合物1.17 g(収率：97%)を白色固体として得た。
tert-butyl {(1S)-1-[4-bromo-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}carbamate
tert-ブチル {(1S)-1-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート
実施例4(4c)の(1S)-1-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エタンアミン 塩酸塩(1.01 g, 3.15 mmol)のDCM(16 mL)溶液に、TEA(1.75 mL, 12.6 mmol)および二炭酸ジ-tert-ブチル(825 mg, 3.78 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。
反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝5～30%)で精製し、標記化合物1.17 g(収率：97%)を白色固体として得た。
(4e)
tert-butyl {(1S)-1-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}carbamate
tert-ブチル {(1S)-1-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート
実施例4(4d)のtert-ブチル {(1S)-1-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート(249 mg, 0.617 mmol)のtert-ブタノール(5.0 mL)溶液に、1-メチルピペラジン(0.394 mL, 3.58 mmol)、RuPhos Pd G3(75.0 mg, 0.0895 mmol)、炭酸セシウム(875 mg, 2.68 mmol)を加え、80℃で5時間加熱還流した。
反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝8～66%)で精製し、標記化合物249 mg(収率：69%)を白色固体として得た。
tert-butyl {(1S)-1-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}carbamate
tert-ブチル {(1S)-1-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート
実施例4(4d)のtert-ブチル {(1S)-1-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート(249 mg, 0.617 mmol)のtert-ブタノール(5.0 mL)溶液に、1-メチルピペラジン(0.394 mL, 3.58 mmol)、RuPhos Pd G3(75.0 mg, 0.0895 mmol)、炭酸セシウム(875 mg, 2.68 mmol)を加え、80℃で5時間加熱還流した。
反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝8～66%)で精製し、標記化合物249 mg(収率：69%)を白色固体として得た。
(4f)
(1S)-1-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanamine
(1S)-1-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エタンアミン
実施例4(4e)のtert-ブチル {(1S)-1-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート(249 mg, 0.617 mmol)のメタノール(1.0 mL)溶液に、4N塩酸-ジオキサン(3.1 mL, 100 mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。
反応混合物を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝25～100%、メタノール/酢酸エチル＝0～10%)で精製することで、標記化合物180 mg(収率：96%)を無色油状化合物として得た。
(1S)-1-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanamine
(1S)-1-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エタンアミン
実施例4(4e)のtert-ブチル {(1S)-1-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート(249 mg, 0.617 mmol)のメタノール(1.0 mL)溶液に、4N塩酸-ジオキサン(3.1 mL, 100 mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。
反応混合物を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝25～100%、メタノール/酢酸エチル＝0～10%)で精製することで、標記化合物180 mg(収率：96%)を無色油状化合物として得た。
(4g)
1,1-dimethyl-N-{(1S)-1-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carboxamide
1,1-ジメチル-N-{(1S)-1-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド
実施例4(4f)の(1S)-1-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エタンアミン(91.7 mg, 0.302 mmol)および1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボン酸(CAS Registry Number:1093214-59-5, 65.0 mg, 0.333 mmol)のDMF(3.0 mL)溶液に、HATU(138 mg, 0.363 mmol)およびDIPEA(0.158 mL, 0.907 mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。
反応混合物に10％食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を10％食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝20～100%)で精製し、標記化合物125 mg(収率：87%)を白色固体として得た。
1,1-dimethyl-N-{(1S)-1-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carboxamide
1,1-ジメチル-N-{(1S)-1-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド
実施例4(4f)の(1S)-1-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エタンアミン(91.7 mg, 0.302 mmol)および1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボン酸(CAS Registry Number:1093214-59-5, 65.0 mg, 0.333 mmol)のDMF(3.0 mL)溶液に、HATU(138 mg, 0.363 mmol)およびDIPEA(0.158 mL, 0.907 mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。
反応混合物に10％食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を10％食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝20～100%)で精製し、標記化合物125 mg(収率：87%)を白色固体として得た。
（実施例5）
N-[(1S)-1-{2-(difluoromethoxy)-4-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]phenyl}ethyl]-1,1-dimethyl-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carboxamide
N-[(1S)-1-{2-(ジフルオロメトキシ)-4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]フェニル}エチル]-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド
(5a)
4-bromo-2-(difluoromethoxy)benzaldehyde
4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド
4-ブロモ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(CAS Registry Number:22532-62-3, 3.66 g, 18.2 mmol)のDCM(90 mL)と水酸化カリウム水溶液(6.1 g/30 mL, 109 mmol)の懸濁液に、氷冷下にてトリメチル(ブロモジフルオロメチル)シラン(5.69 mL, 36.4 mmol)を加え、4時間攪拌した。氷冷下にて追加のトリメチル(ブロモジフルオロメチル)シラン(2.84 mL, 18.2 mmol)を加え、2時間攪拌した。
反応混合物に水を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝6～88%)で精製し、標記化合物2.86 g(収率：63%)を白色固体として得た。
N-[(1S)-1-{2-(difluoromethoxy)-4-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]phenyl}ethyl]-1,1-dimethyl-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carboxamide
N-[(1S)-1-{2-(ジフルオロメトキシ)-4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]フェニル}エチル]-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド
(5a)
4-bromo-2-(difluoromethoxy)benzaldehyde
4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド
4-ブロモ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(CAS Registry Number:22532-62-3, 3.66 g, 18.2 mmol)のDCM(90 mL)と水酸化カリウム水溶液(6.1 g/30 mL, 109 mmol)の懸濁液に、氷冷下にてトリメチル(ブロモジフルオロメチル)シラン(5.69 mL, 36.4 mmol)を加え、4時間攪拌した。氷冷下にて追加のトリメチル(ブロモジフルオロメチル)シラン(2.84 mL, 18.2 mmol)を加え、2時間攪拌した。
反応混合物に水を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝6～88%)で精製し、標記化合物2.86 g(収率：63%)を白色固体として得た。
(5b)
(SR)-N-[4-bromo-2-(difluoromethoxy)benzylidene]-2-methylpropane-2-sulfinamide
(SR)-N-[4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)ベンジリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
実施例5(5a)の4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド (4.38 g, 17.4 mmol)のTHF(60 mL)溶液に、(R)-(+)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド(3.17 g, 26.2 mmol)、チタン(IV)エトキシド(9.13 mL, 43.6 mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。
硫酸ナトリウム十水和物(14 g, 124 mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～50%)で精製し、標記化合物7.08 g(～100％)を淡黄色油状化合物として得た。
(SR)-N-[4-bromo-2-(difluoromethoxy)benzylidene]-2-methylpropane-2-sulfinamide
(SR)-N-[4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)ベンジリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
実施例5(5a)の4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド (4.38 g, 17.4 mmol)のTHF(60 mL)溶液に、(R)-(+)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド(3.17 g, 26.2 mmol)、チタン(IV)エトキシド(9.13 mL, 43.6 mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。
硫酸ナトリウム十水和物(14 g, 124 mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～50%)で精製し、標記化合物7.08 g(～100％)を淡黄色油状化合物として得た。
(5c)
(SR)-N-{(1S)-1-[4-bromo-2-(difluoromethoxy)phenyl]ethyl}-2-methylpropane-2-sulfinamide
(SR)-N-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
実施例5(5b)の(SR)-N-[4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)ベンジリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(7.08 g, 20.0 mmol)のDCM(100 mL)溶液に、氷冷下にて臭化メチルマグネシウム(3.0 mol/L ジエチルエーテル溶液, 20.0 mL, 60 mmol)を滴下し、室温に昇温後2時間攪拌した。
反応混合物に、氷冷下にて飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝25～50%)で精製し、標記化合物 6.1 g(収率：82%)を白色固体として得た。
(SR)-N-{(1S)-1-[4-bromo-2-(difluoromethoxy)phenyl]ethyl}-2-methylpropane-2-sulfinamide
(SR)-N-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
実施例5(5b)の(SR)-N-[4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)ベンジリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(7.08 g, 20.0 mmol)のDCM(100 mL)溶液に、氷冷下にて臭化メチルマグネシウム(3.0 mol/L ジエチルエーテル溶液, 20.0 mL, 60 mmol)を滴下し、室温に昇温後2時間攪拌した。
反応混合物に、氷冷下にて飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝25～50%)で精製し、標記化合物 6.1 g(収率：82%)を白色固体として得た。
(5d)
(1S)-1-[4-bromo-2-(difluoromethoxy)phenyl]ethanamine hydrochloride
(1S)-1-[4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エタンアミン 塩酸塩
実施例5(5c)の(SR)-N-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(6.1 g, 16 mmol)をメタノール(10 mL)に溶解し、4N塩酸-ジオキサン(30 mL, 120 mmol)を加え、室温で14時間攪拌した。
反応混合物を減圧下濃縮し、標記化合物5.0 g(収率：100%)を白色固体として得た。
(1S)-1-[4-bromo-2-(difluoromethoxy)phenyl]ethanamine hydrochloride
(1S)-1-[4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エタンアミン 塩酸塩
実施例5(5c)の(SR)-N-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(6.1 g, 16 mmol)をメタノール(10 mL)に溶解し、4N塩酸-ジオキサン(30 mL, 120 mmol)を加え、室温で14時間攪拌した。
反応混合物を減圧下濃縮し、標記化合物5.0 g(収率：100%)を白色固体として得た。
(5e)
N-{(1S)-1-[4-bromo-2-(difluoromethoxy)phenyl]ethyl}-1,1-dimethyl-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carboxamide
N-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド
実施例5(5d)の(1S)-1-[4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エタンアミン 塩酸塩(1.05 g, 4.99 mmol)および1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボン酸(CAS Registry Number:1093214-59-5, 1.01 g, 5.24 mmol)のDMF(50 mL)溶液に、HATU(2.28 g, 5.99 mmol)、DIPEA(2.56 mL, 15.0 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。
反応混合物に飽和重曹水を加え、析出物を濾取し、標記化合物2.05 g(収率：93%)を白色固体として得た。
N-{(1S)-1-[4-bromo-2-(difluoromethoxy)phenyl]ethyl}-1,1-dimethyl-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carboxamide
N-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド
実施例5(5d)の(1S)-1-[4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エタンアミン 塩酸塩(1.05 g, 4.99 mmol)および1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボン酸(CAS Registry Number:1093214-59-5, 1.01 g, 5.24 mmol)のDMF(50 mL)溶液に、HATU(2.28 g, 5.99 mmol)、DIPEA(2.56 mL, 15.0 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。
反応混合物に飽和重曹水を加え、析出物を濾取し、標記化合物2.05 g(収率：93%)を白色固体として得た。
(5f)
N-[(1S)-1-{2-(difluoromethoxy)-4-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]phenyl}ethyl]-1,1-dimethyl-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carboxamide
N-[(1S)-1-{2-(ジフルオロメトキシ)-4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]フェニル}エチル]-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド
実施例5(5e)のN-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド(531 mg, 1.21 mmol)のtert-ブタノール(12 mL)溶液に、N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン 2塩酸塩(417 mg, 2.12 mmol)、RuPhos Pd G4(51.3 mg, 0.0603 mmol)、炭酸セシウム(2.36 g, 7.24 mmol)を加え、100℃で4時間加熱還流した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～10%)で精製し、標記化合物520 mg(収率：94%)を白色固体として得た。
N-[(1S)-1-{2-(difluoromethoxy)-4-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]phenyl}ethyl]-1,1-dimethyl-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carboxamide
N-[(1S)-1-{2-(ジフルオロメトキシ)-4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]フェニル}エチル]-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド
実施例5(5e)のN-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド(531 mg, 1.21 mmol)のtert-ブタノール(12 mL)溶液に、N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン 2塩酸塩(417 mg, 2.12 mmol)、RuPhos Pd G4(51.3 mg, 0.0603 mmol)、炭酸セシウム(2.36 g, 7.24 mmol)を加え、100℃で4時間加熱還流した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～10%)で精製し、標記化合物520 mg(収率：94%)を白色固体として得た。
（実施例6）
1-{4-[(1S)-1-{[(1,1-dimethyl-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl)carbonyl]amino}ethyl]-3-(trifluoromethoxy)phenyl}-N,N-dimethylazetidine-3-carboxamide
1-{4-[(1S)-1-{[(1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)カルボニル]アミノ}エチル]-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル}-N,N-ジメチルアゼチジン-3-カルボキサミド
(6a)
N-{(1S)-1-[4-bromo-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}-1,1-dimethyl-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carboxamide
N-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド
実施例4(4c)の(1S)-1-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エタンアミン 塩酸塩(396 mg, 1.24 mmol)および1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボン酸(CAS Registry Number:1093214-59-5, 237 mg, 1.24 mmol)のDMF(12 mL)溶液に、HATU(611 mg, 1.61 mmol)とDIPEA(0.646 mL, 3.71 mmol)を加え、室温で20時間攪拌した。
反応混合物に10%食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を10%食塩水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝10～50%)で精製し、標記化合物529 mg(収率：93%)を白色固体として得た。
1-{4-[(1S)-1-{[(1,1-dimethyl-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl)carbonyl]amino}ethyl]-3-(trifluoromethoxy)phenyl}-N,N-dimethylazetidine-3-carboxamide
1-{4-[(1S)-1-{[(1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)カルボニル]アミノ}エチル]-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル}-N,N-ジメチルアゼチジン-3-カルボキサミド
(6a)
N-{(1S)-1-[4-bromo-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}-1,1-dimethyl-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carboxamide
N-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド
実施例4(4c)の(1S)-1-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エタンアミン 塩酸塩(396 mg, 1.24 mmol)および1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボン酸(CAS Registry Number:1093214-59-5, 237 mg, 1.24 mmol)のDMF(12 mL)溶液に、HATU(611 mg, 1.61 mmol)とDIPEA(0.646 mL, 3.71 mmol)を加え、室温で20時間攪拌した。
反応混合物に10%食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を10%食塩水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝10～50%)で精製し、標記化合物529 mg(収率：93%)を白色固体として得た。
(6b)
1-{4-[(1S)-1-{[(1,1-dimethyl-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl)carbonyl]amino}ethyl]-3-(trifluoromethoxy)phenyl}-N,N-dimethylazetidine-3-carboxamide
1-{4-[(1S)-1-{[(1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)カルボニル]アミノ}エチル]-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル}-N,N-ジメチルアゼチジン-3-カルボキサミド
実施例6(6a)のN-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド(45.0 mg, 0.0982 mmol)のtert-ブタノール(2.0 mL)溶液に、メチル アゼチジン-3-カルボキシレート塩酸塩(29.8 mg, 0.196 mmol)、RuPhos Pd G4(8.3 mg, 0.00982 mmol)、炭酸セシウム(128 mg, 0.393 mmol)を加え、100℃で8時間加熱還流した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をエタノール(2.0 mL)と水(1.0 mL)の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム(7.1 mg, 0.295 mmol)を加え室温で2時間攪拌した。反応混合液を1M塩酸で中和し、減圧下にて濃縮した。
得られた残渣のDMF(2.0 mL)溶液に、ジメチルアミン 塩酸塩(48.0 mg, 0.589 mmol)、HATU(74.7 mg, 0.196 mmol)およびDIPEA(0.137 mL, 0.786 mmol)を加え、室温で20時間攪拌した。
反応混合物に10%食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を10%食塩水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝30～100%)で精製し、標記化合物48.4 mg(収率：98%)を白色固体として得た。
1-{4-[(1S)-1-{[(1,1-dimethyl-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl)carbonyl]amino}ethyl]-3-(trifluoromethoxy)phenyl}-N,N-dimethylazetidine-3-carboxamide
1-{4-[(1S)-1-{[(1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)カルボニル]アミノ}エチル]-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル}-N,N-ジメチルアゼチジン-3-カルボキサミド
実施例6(6a)のN-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド(45.0 mg, 0.0982 mmol)のtert-ブタノール(2.0 mL)溶液に、メチル アゼチジン-3-カルボキシレート塩酸塩(29.8 mg, 0.196 mmol)、RuPhos Pd G4(8.3 mg, 0.00982 mmol)、炭酸セシウム(128 mg, 0.393 mmol)を加え、100℃で8時間加熱還流した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をエタノール(2.0 mL)と水(1.0 mL)の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム(7.1 mg, 0.295 mmol)を加え室温で2時間攪拌した。反応混合液を1M塩酸で中和し、減圧下にて濃縮した。
得られた残渣のDMF(2.0 mL)溶液に、ジメチルアミン 塩酸塩(48.0 mg, 0.589 mmol)、HATU(74.7 mg, 0.196 mmol)およびDIPEA(0.137 mL, 0.786 mmol)を加え、室温で20時間攪拌した。
反応混合物に10%食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を10%食塩水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝30～100%)で精製し、標記化合物48.4 mg(収率：98%)を白色固体として得た。
（実施例7）
N-[(1S)-1-{4-[3-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)azetidin-1-yl]-2-(trifluoromethoxy)phenyl}ethyl]-1,1-dimethyl-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carboxamide
N-[(1S)-1-{4-[3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド
実施例6(6a)のN-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド(40.0 mg, 0.0873 mmol)のtert-ブタノール(2.0 mL)溶液に、1-(アゼチジン-3-イル)-3,3-ジフルオロピロリジン2塩酸塩(41.0 mg, 0.175 mmol)、RuPhos Pd G4(7.4 mg, 0.00873 mmol)、炭酸セシウム(171 mg, 0.524 mmol)を加え、100℃で5時間加熱還流した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝20～60%)で精製し、標記化合物46.4 mg(収率：99%)を白色固体として得た。
N-[(1S)-1-{4-[3-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)azetidin-1-yl]-2-(trifluoromethoxy)phenyl}ethyl]-1,1-dimethyl-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carboxamide
N-[(1S)-1-{4-[3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド
実施例6(6a)のN-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド(40.0 mg, 0.0873 mmol)のtert-ブタノール(2.0 mL)溶液に、1-(アゼチジン-3-イル)-3,3-ジフルオロピロリジン2塩酸塩(41.0 mg, 0.175 mmol)、RuPhos Pd G4(7.4 mg, 0.00873 mmol)、炭酸セシウム(171 mg, 0.524 mmol)を加え、100℃で5時間加熱還流した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝20～60%)で精製し、標記化合物46.4 mg(収率：99%)を白色固体として得た。
（実施例8）
1,1-dimethyl-N-{(1S)-1-[4-(5-methyl-2,5-diazaspiro[3.4]octan-2-yl)-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carboxamide
1,1-ジメチル-N-{(1S)-1-[4-(5-メチル-2,5-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド
(8a)
tert-butyl 2-{4-[(1S)-1-{[(1,1-dimethyl-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl)carbonyl]amino}ethyl]-3-(trifluoromethoxy)phenyl}-2,5-diazaspiro[3.4]octane-5-carboxylate
tert-ブチル 2-{4-[(1S)-1-{[(1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)カルボニル]アミノ}エチル]-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル}-2,5-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-カルボキシレート
実施例6(6a)のN-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド(45.0 mg, 0.0982 mmol)のtert-ブタノール(2.0 mL)溶液に、tert-ブチル2,5-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-カルボキシレート(41.7 mg, 0.196 mmol)、RuPhos Pd G4(8.3 mg, 0.00982 mmol)、炭酸セシウム(64.0 mg, 0.196 mmol)を加え、100℃で5時間加熱還流した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝10～60%)で精製し、標記化合物42.0 mg(収率：73%)を白色固体として得た。
1,1-dimethyl-N-{(1S)-1-[4-(5-methyl-2,5-diazaspiro[3.4]octan-2-yl)-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carboxamide
1,1-ジメチル-N-{(1S)-1-[4-(5-メチル-2,5-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド
(8a)
tert-butyl 2-{4-[(1S)-1-{[(1,1-dimethyl-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl)carbonyl]amino}ethyl]-3-(trifluoromethoxy)phenyl}-2,5-diazaspiro[3.4]octane-5-carboxylate
tert-ブチル 2-{4-[(1S)-1-{[(1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)カルボニル]アミノ}エチル]-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル}-2,5-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-カルボキシレート
実施例6(6a)のN-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド(45.0 mg, 0.0982 mmol)のtert-ブタノール(2.0 mL)溶液に、tert-ブチル2,5-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-カルボキシレート(41.7 mg, 0.196 mmol)、RuPhos Pd G4(8.3 mg, 0.00982 mmol)、炭酸セシウム(64.0 mg, 0.196 mmol)を加え、100℃で5時間加熱還流した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝10～60%)で精製し、標記化合物42.0 mg(収率：73%)を白色固体として得た。
(8b)
1,1-dimethyl-N-{(1S)-1-[4-(5-methyl-2,5-diazaspiro[3.4]octan-2-yl)-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carboxamide
1,1-ジメチル-N-{(1S)-1-[4-(5-メチル-2,5-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド
実施例8(8b)のtert-ブチル2-{4-[(1S)-1-{[(1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)カルボニル]アミノ}エチル]-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル}-2,5-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-カルボキシレート(41.0 mg, 0.0695 mmol)のDCM(2.0 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(2.0 mL)を加えて室温で1時間攪拌した。
反応混合物を減圧下濃縮して得られた残渣のDCM(2.0 mL)溶液に、ホルムアルデヒド溶液(37％, 0.053 mL, 0.695 mmol)、TEA(0.049 mL, 0.348 mmol)、酢酸(0.060 mL, 1.04 mmol)およびトリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム(29.5 mg, 0.139 mmol)を加え、室温で17時間攪拌した。
反応混合物に飽和重曹水を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝50～100%)で精製することで、標記化合物16.4 mg(収率：47%)を白色固体として得た。
1,1-dimethyl-N-{(1S)-1-[4-(5-methyl-2,5-diazaspiro[3.4]octan-2-yl)-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carboxamide
1,1-ジメチル-N-{(1S)-1-[4-(5-メチル-2,5-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド
実施例8(8b)のtert-ブチル2-{4-[(1S)-1-{[(1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)カルボニル]アミノ}エチル]-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル}-2,5-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-カルボキシレート(41.0 mg, 0.0695 mmol)のDCM(2.0 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(2.0 mL)を加えて室温で1時間攪拌した。
反応混合物を減圧下濃縮して得られた残渣のDCM(2.0 mL)溶液に、ホルムアルデヒド溶液(37％, 0.053 mL, 0.695 mmol)、TEA(0.049 mL, 0.348 mmol)、酢酸(0.060 mL, 1.04 mmol)およびトリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム(29.5 mg, 0.139 mmol)を加え、室温で17時間攪拌した。
反応混合物に飽和重曹水を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝50～100%)で精製することで、標記化合物16.4 mg(収率：47%)を白色固体として得た。
（実施例9）
N-[(1S)-1-{2-(difluoromethoxy)-4-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]phenyl}ethyl]-1,1-dimethyl-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carboxamide
N-[(1S)-1-{2-(ジフルオロメトキシ)-4-[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]フェニル}エチル]-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド
実施例5(5e)のN-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド(88.0 mg, 0.199 mmol)のt-ブタノール(2 mL)溶液に、(3R)-ピロリジン-3-オール(0.048 mL, 0.599 mmol)、RuPhos Pd G4(16.9 mg, 0.020 mmol)、炭酸セシウム(195 mg, 0.599 mmol)を加え、100℃で3時間加熱還流した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/ヘキサン＝0～50%)で精製し、標記化合物45.0 mg(収率：50%)を白色固体として得た。
N-[(1S)-1-{2-(difluoromethoxy)-4-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]phenyl}ethyl]-1,1-dimethyl-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carboxamide
N-[(1S)-1-{2-(ジフルオロメトキシ)-4-[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]フェニル}エチル]-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド
実施例5(5e)のN-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド(88.0 mg, 0.199 mmol)のt-ブタノール(2 mL)溶液に、(3R)-ピロリジン-3-オール(0.048 mL, 0.599 mmol)、RuPhos Pd G4(16.9 mg, 0.020 mmol)、炭酸セシウム(195 mg, 0.599 mmol)を加え、100℃で3時間加熱還流した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/ヘキサン＝0～50%)で精製し、標記化合物45.0 mg(収率：50%)を白色固体として得た。
（実施例10）
N-[(1S)-1-{4-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]-2-(trifluoromethoxy)phenyl}ethyl]-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carboxamide
N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-カルボキサミド
(10a)
tert-butyl [(1S)-1-{4-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]-2-(trifluoromethoxy)phenyl}ethyl]carbamate
tert-ブチル [(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]カーバメート
実施例4(4d)のtert-ブチル{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート(626 mg, 1.63 mmol)のtert-ブタノール(16 mL)溶液に、N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン 2塩酸塩(564 mg, 3.26 mmol)、RuPhos Pd G4(69.3 mg, 0.0815 mmol)、炭酸セシウム(3.19 g, 9.78 mmol)を加え、100℃で4時間加熱還流した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝10～60%)で精製し、標記化合物657 mg(収率：74%)を白色固体として得た。
N-[(1S)-1-{4-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]-2-(trifluoromethoxy)phenyl}ethyl]-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carboxamide
N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-カルボキサミド
(10a)
tert-butyl [(1S)-1-{4-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]-2-(trifluoromethoxy)phenyl}ethyl]carbamate
tert-ブチル [(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]カーバメート
実施例4(4d)のtert-ブチル{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート(626 mg, 1.63 mmol)のtert-ブタノール(16 mL)溶液に、N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン 2塩酸塩(564 mg, 3.26 mmol)、RuPhos Pd G4(69.3 mg, 0.0815 mmol)、炭酸セシウム(3.19 g, 9.78 mmol)を加え、100℃で4時間加熱還流した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝10～60%)で精製し、標記化合物657 mg(収率：74%)を白色固体として得た。
(10b)
1-{4-[(1S)-1-aminoethyl]-3-(trifluoromethoxy)phenyl}-N,N-dimethylazetidin-3-amine
1-{4-[(1S)-1-アミノエチル]-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル}-N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン
実施例10(10a)のtert-ブチル[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]カーバメート(487 mg, 1.21 mmol)のDCM(12 mL)溶液に、0℃にてTMSOTf(0.654 mL, 3.62 mmol)を加えて1時間攪拌した。
反応液に飽和重曹水を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～10%)で精製し、標記化合物325 mg(収率：89%)を無色油状化合物として得た。
1-{4-[(1S)-1-aminoethyl]-3-(trifluoromethoxy)phenyl}-N,N-dimethylazetidin-3-amine
1-{4-[(1S)-1-アミノエチル]-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル}-N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン
実施例10(10a)のtert-ブチル[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]カーバメート(487 mg, 1.21 mmol)のDCM(12 mL)溶液に、0℃にてTMSOTf(0.654 mL, 3.62 mmol)を加えて1時間攪拌した。
反応液に飽和重曹水を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～10%)で精製し、標記化合物325 mg(収率：89%)を無色油状化合物として得た。
(10c)
N-[(1S)-1-{4-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]-2-(trifluoromethoxy)phenyl}ethyl]-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carboxamide
N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-カルボキサミド
実施例10(10b)の1-{4-[(1S)-1-アミノエチル]-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル}-N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン(36.4 mg, 0.120 mmol)および5-ブロモ-2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール(CAS Registry Number:33070-32-5, 42.7 mg, 0.180 mmol)の1,4-ジオキサン(2.0 mL)溶液に、Xantphos Pd G3(11.4 mg, 0.0120 mmol)およびTEA(0.0832 mL, 0.600 mmol)を加え、一酸化炭素雰囲気下、80℃で5時間攪拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝20～60%)で精製し、標記化合物48.8 mg(収率：84%)を白色固体として得た。
N-[(1S)-1-{4-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]-2-(trifluoromethoxy)phenyl}ethyl]-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carboxamide
N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-カルボキサミド
実施例10(10b)の1-{4-[(1S)-1-アミノエチル]-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル}-N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン(36.4 mg, 0.120 mmol)および5-ブロモ-2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール(CAS Registry Number:33070-32-5, 42.7 mg, 0.180 mmol)の1,4-ジオキサン(2.0 mL)溶液に、Xantphos Pd G3(11.4 mg, 0.0120 mmol)およびTEA(0.0832 mL, 0.600 mmol)を加え、一酸化炭素雰囲気下、80℃で5時間攪拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝20～60%)で精製し、標記化合物48.8 mg(収率：84%)を白色固体として得た。
（実施例11）
N-[(1S)-1-{4-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]-2-(trifluoromethoxy)phenyl}ethyl]-7,7-dimethyl-5,7-dihydrofuro[3,4-b]pyridine-3-carboxamide
N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキサミド
(11a)
2-[5-bromo-3-(hydroxymethyl)pyridin-2-yl]propan-2-ol
2-[5-ブロモ-3-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]プロパン-2-オール
3-ブロモフロ[3,4-B]ピリジン-7(5H)-オン(CAS Registry Number:1823373-30-3, 541 mg, 2.53 mmol)のTHF(5.0 mL)溶液に、0 ℃にて臭化メチルマグネシウム(1.04 mol/L THF溶液, 19.5 mL, 20.2 mmol)を滴下し、室温で16時間攪拌した。
反応混合物に、氷冷下にて飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝20～60%)で精製し、標記化合物489 mg(収率：79%)を無色油状化合物として得た。
N-[(1S)-1-{4-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]-2-(trifluoromethoxy)phenyl}ethyl]-7,7-dimethyl-5,7-dihydrofuro[3,4-b]pyridine-3-carboxamide
N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキサミド
(11a)
2-[5-bromo-3-(hydroxymethyl)pyridin-2-yl]propan-2-ol
2-[5-ブロモ-3-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]プロパン-2-オール
3-ブロモフロ[3,4-B]ピリジン-7(5H)-オン(CAS Registry Number:1823373-30-3, 541 mg, 2.53 mmol)のTHF(5.0 mL)溶液に、0 ℃にて臭化メチルマグネシウム(1.04 mol/L THF溶液, 19.5 mL, 20.2 mmol)を滴下し、室温で16時間攪拌した。
反応混合物に、氷冷下にて飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝20～60%)で精製し、標記化合物489 mg(収率：79%)を無色油状化合物として得た。
(11b)
3-bromo-7,7-dimethyl-5,7-dihydrofuro[3,4-b]pyridine
3-ブロモ-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン
実施例11(11a)の2-[5-ブロモ-3-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]プロパン-2-オール(489 mg, 1.99 mmol)のDCM(10 mL)溶液に、TEA(0.83 mL, 5.96 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(25.0 mg, 0.200 mmol)およびP-トルエンスルホニルクロリド(598 mg 2.98 mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。
反応混合物に水を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～10%)で精製し、標記化合物403 mg(収率：89%)を淡黄色油状化合物として得た。
3-bromo-7,7-dimethyl-5,7-dihydrofuro[3,4-b]pyridine
3-ブロモ-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン
実施例11(11a)の2-[5-ブロモ-3-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]プロパン-2-オール(489 mg, 1.99 mmol)のDCM(10 mL)溶液に、TEA(0.83 mL, 5.96 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(25.0 mg, 0.200 mmol)およびP-トルエンスルホニルクロリド(598 mg 2.98 mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。
反応混合物に水を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～10%)で精製し、標記化合物403 mg(収率：89%)を淡黄色油状化合物として得た。
(11c)
2,4,6-trichlorophenyl 7,7-dimethyl-5,7-dihydrofuro[3,4-b]pyridine-3-carboxylate
2,4,6-トリクロロフェニル 7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシレート
実施例11(11b)の3-ブロモ-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン(325 mg, 1.42 mmol)および2,4,6-トリクロロフェニル ホルメート(965 mg, 4.27 mmol)のトルエン(14 mL)溶液に、XantPhos Pd G3(135 mg, 0.142 mmol)およびTEA(0.988 mL, 7.12 mmol)を加え、100℃で4時間攪拌した。
反応混合物を濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～10%)で精製し、標記化合物530 mg(収率：～100%)を無色油状化合物として得た。
2,4,6-trichlorophenyl 7,7-dimethyl-5,7-dihydrofuro[3,4-b]pyridine-3-carboxylate
2,4,6-トリクロロフェニル 7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシレート
実施例11(11b)の3-ブロモ-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン(325 mg, 1.42 mmol)および2,4,6-トリクロロフェニル ホルメート(965 mg, 4.27 mmol)のトルエン(14 mL)溶液に、XantPhos Pd G3(135 mg, 0.142 mmol)およびTEA(0.988 mL, 7.12 mmol)を加え、100℃で4時間攪拌した。
反応混合物を濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～10%)で精製し、標記化合物530 mg(収率：～100%)を無色油状化合物として得た。
(11d)
N-{(1S)-1-[4-bromo-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}-7,7-dimethyl-5,7-dihydrofuro[3,4-b]pyridine-3-carboxamide
N-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキサミド
実施例11(11c)の2,4,6-トリクロロフェニル 7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシレート(139 mg, 0.373 mmol)および実施例4(4c)の(1S)-1-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エタンアミン 塩酸塩(179 mg, 0.560 mmol)の1,4-ジオキサン(2.0 mL)溶液に、DIPEA(0.630 mL, 3.73 mmol)を加え、60℃で1時間攪拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝10～60%)で精製し、標記化合物124 mg(収率：72%)を白色固体として得た。
N-{(1S)-1-[4-bromo-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}-7,7-dimethyl-5,7-dihydrofuro[3,4-b]pyridine-3-carboxamide
N-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキサミド
実施例11(11c)の2,4,6-トリクロロフェニル 7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシレート(139 mg, 0.373 mmol)および実施例4(4c)の(1S)-1-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エタンアミン 塩酸塩(179 mg, 0.560 mmol)の1,4-ジオキサン(2.0 mL)溶液に、DIPEA(0.630 mL, 3.73 mmol)を加え、60℃で1時間攪拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝10～60%)で精製し、標記化合物124 mg(収率：72%)を白色固体として得た。
(11e)
N-[(1S)-1-{4-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]-2-(trifluoromethoxy)phenyl}ethyl]-7,7-dimethyl-5,7-dihydrofuro[3,4-b]pyridine-3-carboxamide
N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキサミド
実施例11(11d)のN-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキサミド(41.0 mg, 0.0893 mmol)のtert-ブタノール(1.0 mL)溶液に、N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン 2塩酸塩(30.9 mg, 0.179 mmol)、RuPhos Pd G4(7.6 mg, 0.0089 mmol)、炭酸セシウム(175 mg, 0.536 mmol)を加え、100℃で4時間加熱還流した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～10%)で精製し、標記化合物36.8 mg(収率：86%)を白色固体として得た。
N-[(1S)-1-{4-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]-2-(trifluoromethoxy)phenyl}ethyl]-7,7-dimethyl-5,7-dihydrofuro[3,4-b]pyridine-3-carboxamide
N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキサミド
実施例11(11d)のN-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキサミド(41.0 mg, 0.0893 mmol)のtert-ブタノール(1.0 mL)溶液に、N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン 2塩酸塩(30.9 mg, 0.179 mmol)、RuPhos Pd G4(7.6 mg, 0.0089 mmol)、炭酸セシウム(175 mg, 0.536 mmol)を加え、100℃で4時間加熱還流した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～10%)で精製し、標記化合物36.8 mg(収率：86%)を白色固体として得た。
（実施例12）
N-[(1S)-1-{4-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]-2-(trifluoromethoxy)phenyl}ethyl]-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
(12a)
N-{(1S)-1-[4-bromo-2-(difluoromethoxy)phenyl]ethyl}-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例3(3c)の4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボン酸(300 mg, 1.40 mmol)および実施例5(5d)の(1S)-1-[4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エタンアミン 塩酸塩(444 mg, 1.47 mmol)のDMF(5.0 mL)溶液に、HATU(639 mg, 1.68 mmol)、DIPEA(0.719 mL, 4.20 mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。
反応混合物に10％食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を10％食塩水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/ヘキサン＝0～50%)で精製し、標記化合物600 mg(収率：93%)を白色固体として得た。
N-[(1S)-1-{4-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]-2-(trifluoromethoxy)phenyl}ethyl]-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
(12a)
N-{(1S)-1-[4-bromo-2-(difluoromethoxy)phenyl]ethyl}-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例3(3c)の4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボン酸(300 mg, 1.40 mmol)および実施例5(5d)の(1S)-1-[4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エタンアミン 塩酸塩(444 mg, 1.47 mmol)のDMF(5.0 mL)溶液に、HATU(639 mg, 1.68 mmol)、DIPEA(0.719 mL, 4.20 mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。
反応混合物に10％食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を10％食塩水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/ヘキサン＝0～50%)で精製し、標記化合物600 mg(収率：93%)を白色固体として得た。
(12b)
N-[(1S)-1-{4-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]-2-(difluoromethoxy)phenyl}ethyl]-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例12(12a)のN-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド(35.0 mg, 0.0757 mmol)のtert-ブタノール(2.0 mL)溶液に、N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン 2塩酸塩(26.2 mg, 0.151 mmol)、RuPhos Pd G4(6.5 mg, 0.0076 mmol)、炭酸セシウム(1428 mg, 0.454 mmol)を加え、100℃で4時間加熱還流した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝40～100%)で精製し、標記化合物34.0 mg(収率：93%)を白色固体として得た。
N-[(1S)-1-{4-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]-2-(difluoromethoxy)phenyl}ethyl]-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例12(12a)のN-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド(35.0 mg, 0.0757 mmol)のtert-ブタノール(2.0 mL)溶液に、N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン 2塩酸塩(26.2 mg, 0.151 mmol)、RuPhos Pd G4(6.5 mg, 0.0076 mmol)、炭酸セシウム(1428 mg, 0.454 mmol)を加え、100℃で4時間加熱還流した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝40～100%)で精製し、標記化合物34.0 mg(収率：93%)を白色固体として得た。
（実施例13）
N-[(1S)-1-{2-(difluoromethoxy)-4-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]phenyl}ethyl]-1'H-spiro[cyclopropane-1,4'-isochromene]-7'-carboxamide
N-[(1S)-1-{2-(ジフルオロメトキシ)-4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]フェニル}エチル]-1'H-スピロ[シクロプロパン-1,4'-イソクロメン]-7'-カルボキサミド
(13a)
tert-butyl {(1S)-1-[4-bromo-2-(difluoromethoxy)phenyl]ethyl}carbamate
tert-ブチル {(1S)-1-[4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート
実施例5(5d)の(1S)-1-[4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エタンアミン 塩酸塩(2.97 g, 9.82 mmol)のDCM(100 mL)懸濁液に、TEA(5.44 mL, 39.3 mmol)、二炭酸ジ-tert-ブチル(2.57 g, 11.8 mmol)を加え、室温で17時間攪拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝17～20%)で精製し、標記化合物3.59 g(収率：88%)を白色固体として得た。
N-[(1S)-1-{2-(difluoromethoxy)-4-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]phenyl}ethyl]-1'H-spiro[cyclopropane-1,4'-isochromene]-7'-carboxamide
N-[(1S)-1-{2-(ジフルオロメトキシ)-4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]フェニル}エチル]-1'H-スピロ[シクロプロパン-1,4'-イソクロメン]-7'-カルボキサミド
(13a)
tert-butyl {(1S)-1-[4-bromo-2-(difluoromethoxy)phenyl]ethyl}carbamate
tert-ブチル {(1S)-1-[4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート
実施例5(5d)の(1S)-1-[4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エタンアミン 塩酸塩(2.97 g, 9.82 mmol)のDCM(100 mL)懸濁液に、TEA(5.44 mL, 39.3 mmol)、二炭酸ジ-tert-ブチル(2.57 g, 11.8 mmol)を加え、室温で17時間攪拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝17～20%)で精製し、標記化合物3.59 g(収率：88%)を白色固体として得た。
(13b)
tert-butyl [(1S)-1-{2-(difluoromethoxy)-4-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]phenyl}ethyl]carbamate
tert-ブチル [(1S)-1-{2-(ジフルオロメトキシ)-4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]フェニル}エチル]カーバメート
実施例13(13a)のtert-ブチル{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート(350 mg, 0.956 mmol)のtert-ブタノール(10 mL)溶液に、N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン 2塩酸塩(496 mg, 2.87 mmol)、RuPhos Pd G4(81.3 mg, 0.0956 mmol)、炭酸セシウム(2.49 g, 7.65 mmol)を加え、100℃で4時間加熱還流した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝10～60%)で精製し、標記化合物360 mg(収率：98%)を白色固体として得た。
tert-butyl [(1S)-1-{2-(difluoromethoxy)-4-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]phenyl}ethyl]carbamate
tert-ブチル [(1S)-1-{2-(ジフルオロメトキシ)-4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]フェニル}エチル]カーバメート
実施例13(13a)のtert-ブチル{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート(350 mg, 0.956 mmol)のtert-ブタノール(10 mL)溶液に、N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン 2塩酸塩(496 mg, 2.87 mmol)、RuPhos Pd G4(81.3 mg, 0.0956 mmol)、炭酸セシウム(2.49 g, 7.65 mmol)を加え、100℃で4時間加熱還流した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝10～60%)で精製し、標記化合物360 mg(収率：98%)を白色固体として得た。
(13c)
1-{4-[(1S)-1-aminoethyl]-3-(difluoromethoxy)phenyl}-N,N-dimethylazetidin-3-amine
1-{4-[(1S)-1-アミノエチル]-3-(ジフルオロメトキシ)フェニル}-N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン
実施例13(13b)のtert-ブチル[(1S)-1-{2-(ジフルオロメトキシ)-4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]フェニル}エチル]カーバメート(360 mg, 0.934 mmol)をDCM(10 mL)に溶解し、0℃にてTMSOTf(0.506 mL, 2.80 mmol)を加えて1時間攪拌した。
反応液に飽和重曹水を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～10%)で精製し、標記化合物212 mg(収率：80%)を無色油状化合物として得た。
1-{4-[(1S)-1-aminoethyl]-3-(difluoromethoxy)phenyl}-N,N-dimethylazetidin-3-amine
1-{4-[(1S)-1-アミノエチル]-3-(ジフルオロメトキシ)フェニル}-N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン
実施例13(13b)のtert-ブチル[(1S)-1-{2-(ジフルオロメトキシ)-4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]フェニル}エチル]カーバメート(360 mg, 0.934 mmol)をDCM(10 mL)に溶解し、0℃にてTMSOTf(0.506 mL, 2.80 mmol)を加えて1時間攪拌した。
反応液に飽和重曹水を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～10%)で精製し、標記化合物212 mg(収率：80%)を無色油状化合物として得た。
(13d)
7-bromo-4-methylidene-3,4-dihydro-1H-isochromene
7-ブロモ-4-メチリデン-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン
7-ブロモ-1H-イソクロメン-4(3H)-オン(CAS Registry Number:168759-64-6, 1.70 g, 7.49 mmol)のTHF(44 mL)溶液に、0℃にてカリウム tert-ブトキシド(1.48 g, 13.2 mmol)を加えて30分間攪拌した後、メチルトリフェニルホスホニウム ブロミド(4.72 g, 13.2 mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。
反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、減圧下にて部分的に溶媒を濃縮した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：DCM/へキサン＝0～15%)で精製し、標記化合物898 mg(収率：91%)を無色油状化合物として得た。
7-bromo-4-methylidene-3,4-dihydro-1H-isochromene
7-ブロモ-4-メチリデン-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン
7-ブロモ-1H-イソクロメン-4(3H)-オン(CAS Registry Number:168759-64-6, 1.70 g, 7.49 mmol)のTHF(44 mL)溶液に、0℃にてカリウム tert-ブトキシド(1.48 g, 13.2 mmol)を加えて30分間攪拌した後、メチルトリフェニルホスホニウム ブロミド(4.72 g, 13.2 mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。
反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、減圧下にて部分的に溶媒を濃縮した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：DCM/へキサン＝0～15%)で精製し、標記化合物898 mg(収率：91%)を無色油状化合物として得た。
(13e)
7'-bromo-1'H-spiro[cyclopropane-1,4'-isochromene]
7'-ブロモ-1'H-スピロ[シクロプロパン-1,4'-イソクロメン]
ジエチル亜鉛(1.12 mol/L へキサン溶液, 11.9 mL, 13.3 mmol)のDCM(23 mL)溶液に、－20℃にてトリフルオロ酢酸(1.02 mL, 13.3 mmol)を滴下し、0℃で1時間攪拌した。－20℃にてジヨードメタン(2.14 mL, 26.7 mmol)を滴下し、0℃で1時間攪拌した。－20℃にて実施例13(13d)の7-ブロモ-4-メチリデン-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン(300 mg, 1.33 mmol)のDCM(2.0 mL)溶液を滴下し、室温まで昇温した後20時間攪拌した。
反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液およびメタノールを加え、1時間攪拌した後、セライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：DCM/へキサン＝0～15%)で精製し、標記化合物248 mg(収率：78%)を無色油状化合物として得た。
7'-bromo-1'H-spiro[cyclopropane-1,4'-isochromene]
7'-ブロモ-1'H-スピロ[シクロプロパン-1,4'-イソクロメン]
ジエチル亜鉛(1.12 mol/L へキサン溶液, 11.9 mL, 13.3 mmol)のDCM(23 mL)溶液に、－20℃にてトリフルオロ酢酸(1.02 mL, 13.3 mmol)を滴下し、0℃で1時間攪拌した。－20℃にてジヨードメタン(2.14 mL, 26.7 mmol)を滴下し、0℃で1時間攪拌した。－20℃にて実施例13(13d)の7-ブロモ-4-メチリデン-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン(300 mg, 1.33 mmol)のDCM(2.0 mL)溶液を滴下し、室温まで昇温した後20時間攪拌した。
反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液およびメタノールを加え、1時間攪拌した後、セライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：DCM/へキサン＝0～15%)で精製し、標記化合物248 mg(収率：78%)を無色油状化合物として得た。
(13f)
N-[(1S)-1-{2-(difluoromethoxy)-4-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]phenyl}ethyl]-1'H-spiro[cyclopropane-1,4'-isochromene]-7'-carboxamide
N-[(1S)-1-{2-(ジフルオロメトキシ)-4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]フェニル}エチル]-1'H-スピロ[シクロプロパン-1,4'-イソクロメン]-7'-カルボキサミド
実施例13(13c)の1-{4-[(1S)-1-アミノエチル]-3-(ジフルオロメトキシ)フェニル}-N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン(34.6 mg, 0.121 mmol)および実施例13(13e)の7'-ブロモ-1'H-スピロ[シクロプロパン-1,4'-イソクロメン](34.8 mg, 0.146 mmol)の1,4-ジオキサン(2.0 mL)溶液に、Xantphos Pd G3(11.5 mg, 0.0121 mmol)およびTEA(0.0168 mL, 1.21 mmol)を加え、一酸化炭素雰囲気下、80℃で4時間攪拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～15%)で精製し、標記化合物6.1 mg(収率：11%)を白色固体として得た。
N-[(1S)-1-{2-(difluoromethoxy)-4-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]phenyl}ethyl]-1'H-spiro[cyclopropane-1,4'-isochromene]-7'-carboxamide
N-[(1S)-1-{2-(ジフルオロメトキシ)-4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]フェニル}エチル]-1'H-スピロ[シクロプロパン-1,4'-イソクロメン]-7'-カルボキサミド
実施例13(13c)の1-{4-[(1S)-1-アミノエチル]-3-(ジフルオロメトキシ)フェニル}-N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン(34.6 mg, 0.121 mmol)および実施例13(13e)の7'-ブロモ-1'H-スピロ[シクロプロパン-1,4'-イソクロメン](34.8 mg, 0.146 mmol)の1,4-ジオキサン(2.0 mL)溶液に、Xantphos Pd G3(11.5 mg, 0.0121 mmol)およびTEA(0.0168 mL, 1.21 mmol)を加え、一酸化炭素雰囲気下、80℃で4時間攪拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～15%)で精製し、標記化合物6.1 mg(収率：11%)を白色固体として得た。
（実施例14）
N-[(1S)-1-{4-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]-2-(fluoromethoxy)phenyl}ethyl]-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(フルオロメトキシ)フェニル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
(14a)
tert-butyl {(1S)-1-[4-bromo-2-hydroxyphenyl]ethyl}carbamate
tert-ブチル {(1S)-1-[4-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル]エチル}カーバメート
実施例1(1d)の(1S)-1-[4-ブロモ-2-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]エタンアミン 塩酸塩(1.20 g, 4.07 mmol)のDCM(20 mL)懸濁液に、－78℃にてボロントリブロミド(17％DCM溶液, 33.0 mL, 32.6 mmol)を加え、0℃まで昇温しながら3時間攪拌した。
飽和重曹水(50 mL)適下した後、二炭酸ジ-tert-ブチル(1.33 g, 6.11 mmol)を加え室温で20時間攪拌した。
反応混合物をDCMで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝5～30%)で精製し、標記化合物1.01 g(収率：78%)を白色固体として得た。
N-[(1S)-1-{4-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]-2-(fluoromethoxy)phenyl}ethyl]-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(フルオロメトキシ)フェニル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
(14a)
tert-butyl {(1S)-1-[4-bromo-2-hydroxyphenyl]ethyl}carbamate
tert-ブチル {(1S)-1-[4-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル]エチル}カーバメート
実施例1(1d)の(1S)-1-[4-ブロモ-2-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]エタンアミン 塩酸塩(1.20 g, 4.07 mmol)のDCM(20 mL)懸濁液に、－78℃にてボロントリブロミド(17％DCM溶液, 33.0 mL, 32.6 mmol)を加え、0℃まで昇温しながら3時間攪拌した。
飽和重曹水(50 mL)適下した後、二炭酸ジ-tert-ブチル(1.33 g, 6.11 mmol)を加え室温で20時間攪拌した。
反応混合物をDCMで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝5～30%)で精製し、標記化合物1.01 g(収率：78%)を白色固体として得た。
(14b)
tert-butyl {(1S)-1-[4-bromo-2-(fluoromethoxy)phenyl]ethyl}carbamate
tert-ブチル {(1S)-1-[4-ブロモ-2-(フルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート
実施例14(14a)のtert-ブチル {(1S)-1-[4-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル]エチル}カーバメート(335 mg, 1.06 mmol)のDMF(10 mL)に溶液に、フルオロメチル p-トルエンスルホネート(325 mg, 1.59 mmol)および炭酸セシウム(690 mg, 2.12 mmol)を加え、80℃にて4時間攪拌した。
反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝5～30%)で精製し、標記化合物306 mg(収率：83%)を白色固体として得た。
tert-butyl {(1S)-1-[4-bromo-2-(fluoromethoxy)phenyl]ethyl}carbamate
tert-ブチル {(1S)-1-[4-ブロモ-2-(フルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート
実施例14(14a)のtert-ブチル {(1S)-1-[4-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル]エチル}カーバメート(335 mg, 1.06 mmol)のDMF(10 mL)に溶液に、フルオロメチル p-トルエンスルホネート(325 mg, 1.59 mmol)および炭酸セシウム(690 mg, 2.12 mmol)を加え、80℃にて4時間攪拌した。
反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝5～30%)で精製し、標記化合物306 mg(収率：83%)を白色固体として得た。
(14c)
tert-butyl [(1S)-1-{4-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]-2-(fluoromethoxy)phenyl}ethyl]carbamate
tert-ブチル [(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(フルオロメトキシ)フェニル}エチル]カーバメート
実施例14(14b)のtert-ブチル {(1S)-1-[4-ブロモ-2-(フルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート(150 mg, 0.431 mmol)のtert-ブタノール(4.0 mL)溶液に、N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン 2塩酸塩(224 mg, 1.29 mmol)、RuPhos Pd G4(36.6 mg, 0.0431 mmol)、炭酸セシウム(1.12 g, 3.45 mmol)を加え、100℃で4時間加熱還流した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝10～60%)で精製し、標記化合物136 mg(収率：86%)を白色固体として得た。
tert-butyl [(1S)-1-{4-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]-2-(fluoromethoxy)phenyl}ethyl]carbamate
tert-ブチル [(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(フルオロメトキシ)フェニル}エチル]カーバメート
実施例14(14b)のtert-ブチル {(1S)-1-[4-ブロモ-2-(フルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート(150 mg, 0.431 mmol)のtert-ブタノール(4.0 mL)溶液に、N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン 2塩酸塩(224 mg, 1.29 mmol)、RuPhos Pd G4(36.6 mg, 0.0431 mmol)、炭酸セシウム(1.12 g, 3.45 mmol)を加え、100℃で4時間加熱還流した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝10～60%)で精製し、標記化合物136 mg(収率：86%)を白色固体として得た。
(14d)
1-{4-[(1S)-1-aminoethyl]-3-(fluoromethoxy)phenyl}-N,N-dimethylazetidin-3-amine
1-{4-[(1S)-1-アミノエチル]-3-(フルオロメトキシ)フェニル}-N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン
実施例14(14c)のtert-ブチル[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(フルオロメトキシ)フェニル}エチル]カーバメート(136 mg, 0.370 mmol)のDCM(4.0 mL)溶液に、0℃にてTMSOTf(0.201 mL, 1.11 mmol)を加えて1時間攪拌した。
反応液に飽和重曹水を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～10%)で精製し、標記化合物70.0 mg(収率：71%)を無色油状化合物として得た。
1-{4-[(1S)-1-aminoethyl]-3-(fluoromethoxy)phenyl}-N,N-dimethylazetidin-3-amine
1-{4-[(1S)-1-アミノエチル]-3-(フルオロメトキシ)フェニル}-N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン
実施例14(14c)のtert-ブチル[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(フルオロメトキシ)フェニル}エチル]カーバメート(136 mg, 0.370 mmol)のDCM(4.0 mL)溶液に、0℃にてTMSOTf(0.201 mL, 1.11 mmol)を加えて1時間攪拌した。
反応液に飽和重曹水を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～10%)で精製し、標記化合物70.0 mg(収率：71%)を無色油状化合物として得た。
(14e)
2,4,6-trichlorophenyl 4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxylate
2,4,6-トリクロロフェニル 4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキシレート
実施例3(3a)の7-ブロモ-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン(170 mg, 0.683 mmol)および2,4,6-トリクロロフェニル ホルメート(462 mg, 2.05 mmol)のトルエン(7.0 mL)溶液に、XantPhos Pd G3(64.7 mg, 0.0683 mmol)およびTEA(0.475 mL, 3.41 mmol)を加え、100℃で4時間攪拌した。
反応混合物を濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～10%)で精製し、標記化合物269 mg(収率：～100%)を白色固体として得た。
2,4,6-trichlorophenyl 4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxylate
2,4,6-トリクロロフェニル 4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキシレート
実施例3(3a)の7-ブロモ-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン(170 mg, 0.683 mmol)および2,4,6-トリクロロフェニル ホルメート(462 mg, 2.05 mmol)のトルエン(7.0 mL)溶液に、XantPhos Pd G3(64.7 mg, 0.0683 mmol)およびTEA(0.475 mL, 3.41 mmol)を加え、100℃で4時間攪拌した。
反応混合物を濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～10%)で精製し、標記化合物269 mg(収率：～100%)を白色固体として得た。
(14f)
N-[(1S)-1-{4-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]-2-(fluoromethoxy)phenyl}ethyl]-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(フルオロメトキシ)フェニル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例14(14d)の1-{4-[(1S)-1-アミノエチル]-3-(フルオロメトキシ)フェニル}-N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン(38.0 mg, 0.142 mmolおよび実施例14(14e)の2,4,6-トリクロロフェニル 4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキシレート(101 mg, 0.256 mmol)の1,4-ジオキサン(2.0 mL)溶液に、DIPEA(0.240 mL, 1.42 mmol)を加え、100℃で3時間攪拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝30～80%)で精製し、標記化合物20.8 mg(収率：32%)を白色固体として得た。
N-[(1S)-1-{4-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]-2-(fluoromethoxy)phenyl}ethyl]-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(フルオロメトキシ)フェニル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例14(14d)の1-{4-[(1S)-1-アミノエチル]-3-(フルオロメトキシ)フェニル}-N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン(38.0 mg, 0.142 mmolおよび実施例14(14e)の2,4,6-トリクロロフェニル 4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキシレート(101 mg, 0.256 mmol)の1,4-ジオキサン(2.0 mL)溶液に、DIPEA(0.240 mL, 1.42 mmol)を加え、100℃で3時間攪拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝30～80%)で精製し、標記化合物20.8 mg(収率：32%)を白色固体として得た。
（実施例15）
N-[(1S)-1-{4-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]-2-fluoro-6-methoxyphenyl}ethyl]-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-フルオロ-6-メトキシフェニル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
(15a)
(SR)-N-(4-bromo-2-fluoro-6-methoxybenzylidene)-2-methylpropane-2-sulfinamide
(SR)-N-(4-ブロモ-2-フルオロ-6-メトキシベンジリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
4-ブロモ-2-フルオロ-6-メトキシベンズアルデヒド(CAS Registry Number:856767-09-4, 1.07 g, 4.59 mmol)のTHF(23 mL)溶液に、(R)-(+)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド(835 mg, 6.89 mmol)、チタン(IV)エトキシド(2.4 mL, 11.5 mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。
硫酸ナトリウム十水和物(4 g, 11.5 mmol)を加え、室温で15分間攪拌した。混合物をセライトで濾過した後、減圧下にて濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝2～22%)で精製し、標記化合物1.53 g(収率：99%)を白色固体として得た。
N-[(1S)-1-{4-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]-2-fluoro-6-methoxyphenyl}ethyl]-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-フルオロ-6-メトキシフェニル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
(15a)
(SR)-N-(4-bromo-2-fluoro-6-methoxybenzylidene)-2-methylpropane-2-sulfinamide
(SR)-N-(4-ブロモ-2-フルオロ-6-メトキシベンジリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
4-ブロモ-2-フルオロ-6-メトキシベンズアルデヒド(CAS Registry Number:856767-09-4, 1.07 g, 4.59 mmol)のTHF(23 mL)溶液に、(R)-(+)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド(835 mg, 6.89 mmol)、チタン(IV)エトキシド(2.4 mL, 11.5 mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。
硫酸ナトリウム十水和物(4 g, 11.5 mmol)を加え、室温で15分間攪拌した。混合物をセライトで濾過した後、減圧下にて濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝2～22%)で精製し、標記化合物1.53 g(収率：99%)を白色固体として得た。
(15b)
(SR)-N-[(1S)-1-(4-bromo-2-fluoro-6-methoxyphenyl)ethyl]-2-methylpropane-2-sulfinamide
(SR)-N-[(1S)-1-(4-ブロモ-2-フルオロ-6-メトキシフェニル)エチル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
実施例15(15a)の(SR)-N-(4-ブロモ-2-フルオロ-6-メトキシベンジリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.53 g, 4.55 mmol)のDCM(23 mL)溶液に、－78℃下にて臭化メチルマグネシウム(1.06 mol/L THF溶液, 13 mL, 13.7 mmol)を滴下し、室温に昇温後1時間攪拌した。
反応混合物に、氷冷下にて飽和塩化アンモニウム水を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝15～100%)で精製し、標記化合物1.16 g(収率：72%)を白色固体として得た。
(SR)-N-[(1S)-1-(4-bromo-2-fluoro-6-methoxyphenyl)ethyl]-2-methylpropane-2-sulfinamide
(SR)-N-[(1S)-1-(4-ブロモ-2-フルオロ-6-メトキシフェニル)エチル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
実施例15(15a)の(SR)-N-(4-ブロモ-2-フルオロ-6-メトキシベンジリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.53 g, 4.55 mmol)のDCM(23 mL)溶液に、－78℃下にて臭化メチルマグネシウム(1.06 mol/L THF溶液, 13 mL, 13.7 mmol)を滴下し、室温に昇温後1時間攪拌した。
反応混合物に、氷冷下にて飽和塩化アンモニウム水を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝15～100%)で精製し、標記化合物1.16 g(収率：72%)を白色固体として得た。
(15c)
(1S)-1-(4-bromo-2-fluoro-6-methoxyphenyl)ethanamine hydrochloride
(1S)-1-(4-ブロモ-2-フルオロ-6-メトキシフェニル)エタンアミン 塩酸塩
実施例15(15b)の(SR)-N-[(1S)-1-(4-ブロモ-2-フルオロ-6-メトキシフェニル)エチル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.16 g, 3.29 mmol)のメタノール(7.0 mL)溶液に、4N塩酸-ジオキサン(22 mL, 717 mmol)を加え、室温で3.5時間攪拌した。
反応混合物を減圧下濃縮し、標記化合物916 mg(収率：98%)を白色固体として得た。
(1S)-1-(4-bromo-2-fluoro-6-methoxyphenyl)ethanamine hydrochloride
(1S)-1-(4-ブロモ-2-フルオロ-6-メトキシフェニル)エタンアミン 塩酸塩
実施例15(15b)の(SR)-N-[(1S)-1-(4-ブロモ-2-フルオロ-6-メトキシフェニル)エチル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.16 g, 3.29 mmol)のメタノール(7.0 mL)溶液に、4N塩酸-ジオキサン(22 mL, 717 mmol)を加え、室温で3.5時間攪拌した。
反応混合物を減圧下濃縮し、標記化合物916 mg(収率：98%)を白色固体として得た。
(15d)
N-[(1S)-1-{4-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]-2-fluoro-6-methoxyphenyl}ethyl]-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-[(1S)-1-(4-ブロモ-2-フルオロ-6-メトキシフェニル)エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例15(15c)の(1S)-1-(4-ブロモ-2-フルオロ-6-メトキシフェニル)エタンアミン 塩酸塩(80.0 mg, 0.281 mmol)および実施例14(14e)の2,4,6-トリクロロフェニル 4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキシレート(199 mg, 0.506 mmol)の1,4-ジオキサン(2.0 mL)溶液に、DIPEA(0.480 mL, 2.81 mmol)を加え、100℃で3時間攪拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝10～50%)で精製し、標記化合物115 mg(収率：92%)を白色固体として得た。
N-[(1S)-1-{4-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]-2-fluoro-6-methoxyphenyl}ethyl]-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-[(1S)-1-(4-ブロモ-2-フルオロ-6-メトキシフェニル)エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例15(15c)の(1S)-1-(4-ブロモ-2-フルオロ-6-メトキシフェニル)エタンアミン 塩酸塩(80.0 mg, 0.281 mmol)および実施例14(14e)の2,4,6-トリクロロフェニル 4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキシレート(199 mg, 0.506 mmol)の1,4-ジオキサン(2.0 mL)溶液に、DIPEA(0.480 mL, 2.81 mmol)を加え、100℃で3時間攪拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝10～50%)で精製し、標記化合物115 mg(収率：92%)を白色固体として得た。
(15e)
N-[(1S)-1-{4-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]-2-fluoro-6-methoxyphenyl}ethyl]-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-フルオロ-6-メトキシフェニル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例15(15d)のN-[(1S)-1-(4-ブロモ-2-フルオロ-6-メトキシフェニル)エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド(105 mg, 0.236 mmol)のtert-ブタノール(4.0 mL)溶液に、N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン 2塩酸塩(123 mg, 0.709 mmol)、RuPhos Pd G4(20.1 mg, 0.0236 mmol)、炭酸セシウム(616 mg, 1.89 mmol)を加え、100℃で4時間加熱還流した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝30～100%)で精製し、標記化合物85.7 mg(収率：78%)を白色固体として得た。
N-[(1S)-1-{4-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]-2-fluoro-6-methoxyphenyl}ethyl]-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-フルオロ-6-メトキシフェニル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例15(15d)のN-[(1S)-1-(4-ブロモ-2-フルオロ-6-メトキシフェニル)エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド(105 mg, 0.236 mmol)のtert-ブタノール(4.0 mL)溶液に、N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン 2塩酸塩(123 mg, 0.709 mmol)、RuPhos Pd G4(20.1 mg, 0.0236 mmol)、炭酸セシウム(616 mg, 1.89 mmol)を加え、100℃で4時間加熱還流した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝30～100%)で精製し、標記化合物85.7 mg(収率：78%)を白色固体として得た。
（実施例16）
N-[(1S)-1-{4-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]-5-fluoro-2-methoxyphenyl}ethyl]-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-5-フルオロ-2-メトキシフェニル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
(16a)
(SR)-N-(4-bromo-5-fluoro-2-methoxybenzylidene)-2-methylpropane-2-sulfinamide
(SR)-N-(4-ブロモ-5-フルオロ-2-メトキシベンジリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
4-ブロモ-5-フルオロ-2-メトキシベンズアルデヒド(CAS Registry Number:1780144-21-9, 1.03 g, 4.42 mmol)のTHF(22 mL)溶液に、(R)-(+)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド(804 mg, 6.63 mmol)、チタン(IV)エトキシド(2.31 mL, 11.0 mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。
硫酸ナトリウム十水和物(10 g, 31.0 mmol)を加え、室温で15分間攪拌した。混合物をセライトで濾過した後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン=2～22%)で精製し、標記化合物1.47 g(収率：99%)を白色固体として得た。
N-[(1S)-1-{4-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]-5-fluoro-2-methoxyphenyl}ethyl]-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-5-フルオロ-2-メトキシフェニル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
(16a)
(SR)-N-(4-bromo-5-fluoro-2-methoxybenzylidene)-2-methylpropane-2-sulfinamide
(SR)-N-(4-ブロモ-5-フルオロ-2-メトキシベンジリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
4-ブロモ-5-フルオロ-2-メトキシベンズアルデヒド(CAS Registry Number:1780144-21-9, 1.03 g, 4.42 mmol)のTHF(22 mL)溶液に、(R)-(+)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド(804 mg, 6.63 mmol)、チタン(IV)エトキシド(2.31 mL, 11.0 mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。
硫酸ナトリウム十水和物(10 g, 31.0 mmol)を加え、室温で15分間攪拌した。混合物をセライトで濾過した後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン=2～22%)で精製し、標記化合物1.47 g(収率：99%)を白色固体として得た。
(16b)
(SR)-N-[(1S)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-methoxyphenyl)ethyl]-2-methylpropane-2-sulfinamide
(SR)-N-[(1S)-1-(4-ブロモ-5-フルオロ-2-メトキシフェニル)エチル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
実施例16(16a)の(SR)-N-(4-ブロモ-5-フルオロ-2-メトキシベンジリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.47 g, 4.37 mmol)のDCM(22 mL)溶液に、－78℃下にて臭化メチルマグネシウム(1.06 mol/L THF溶液, 12.4 mL, 13.1 mmol)を滴下し、室温に昇温後1.5時間攪拌した。
反応混合物に、氷冷下にて飽和塩化アンモニウム水を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝8～90%)で精製し、標記化合物972 mg(収率：63%)を無色油状化合物として得た。
(SR)-N-[(1S)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-methoxyphenyl)ethyl]-2-methylpropane-2-sulfinamide
(SR)-N-[(1S)-1-(4-ブロモ-5-フルオロ-2-メトキシフェニル)エチル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
実施例16(16a)の(SR)-N-(4-ブロモ-5-フルオロ-2-メトキシベンジリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.47 g, 4.37 mmol)のDCM(22 mL)溶液に、－78℃下にて臭化メチルマグネシウム(1.06 mol/L THF溶液, 12.4 mL, 13.1 mmol)を滴下し、室温に昇温後1.5時間攪拌した。
反応混合物に、氷冷下にて飽和塩化アンモニウム水を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝8～90%)で精製し、標記化合物972 mg(収率：63%)を無色油状化合物として得た。
(16c)
(1S)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-methoxyphenyl)ethanamine hydrochloride
(1S)-1-(4-ブロモ-5-フルオロ-2-メトキシフェニル)エタンアミン 塩酸塩
実施例16(16b)の(SR)-N-[(1S)-1-(4-ブロモ-5-フルオロ-2-メトキシフェニル)エチル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(971 mg, 2.75 mmol)のメタノール(6.0 mL)溶液に、4N塩酸-ジオキサン(18 mL, 600 mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。
反応混合物を減圧下濃縮し、標記化合物736 mg(収率：94%)を白色固体として得た。
(1S)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-methoxyphenyl)ethanamine hydrochloride
(1S)-1-(4-ブロモ-5-フルオロ-2-メトキシフェニル)エタンアミン 塩酸塩
実施例16(16b)の(SR)-N-[(1S)-1-(4-ブロモ-5-フルオロ-2-メトキシフェニル)エチル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(971 mg, 2.75 mmol)のメタノール(6.0 mL)溶液に、4N塩酸-ジオキサン(18 mL, 600 mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。
反応混合物を減圧下濃縮し、標記化合物736 mg(収率：94%)を白色固体として得た。
(16d)
N-[(1S)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-methoxyphenyl)ethyl]-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-[(1S)-1-(4-ブロモ-5-フルオロ-2-メトキシフェニル)エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例16(16c)の(1S)-1-(4-ブロモ-5-フルオロ-2-メトキシフェニル)エタンアミン 塩酸塩(80.0 mg, 0.281 mmol)および実施例14(14e)の2,4,6-トリクロロフェニル 4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキシレート(199 mg, 0.506 mmol)の1,4-ジオキサン(2.0 mL)溶液に、DIPEA(0.480 mL, 2.81 mmol)を加え、100℃で3時間攪拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝10～50%)で精製し、標記化合物109 mg(収率：87%)を白色固体として得た。
N-[(1S)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-methoxyphenyl)ethyl]-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-[(1S)-1-(4-ブロモ-5-フルオロ-2-メトキシフェニル)エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例16(16c)の(1S)-1-(4-ブロモ-5-フルオロ-2-メトキシフェニル)エタンアミン 塩酸塩(80.0 mg, 0.281 mmol)および実施例14(14e)の2,4,6-トリクロロフェニル 4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキシレート(199 mg, 0.506 mmol)の1,4-ジオキサン(2.0 mL)溶液に、DIPEA(0.480 mL, 2.81 mmol)を加え、100℃で3時間攪拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝10～50%)で精製し、標記化合物109 mg(収率：87%)を白色固体として得た。
(16e)
N-[(1S)-1-{4-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]-5-fluoro-2-methoxyphenyl}ethyl]-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-5-フルオロ-2-メトキシフェニル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例16(16d)のN-[(1S)-1-(4-ブロモ-5-フルオロ-2-メトキシフェニル)エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド(109 mg, 0.245 mmol)のtert-ブタノール(4.0 mL)溶液に、N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン 2塩酸塩(127 mg, 0.736 mmol)、RuPhos Pd G4(20.9 mg, 0.0245 mmol)、炭酸セシウム(640 mg, 1.96 mmol)を加え、100℃で4時間加熱還流した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝30～100%)で精製し、標記化合物69.0 mg(収率：61%)を白色固体として得た。
N-[(1S)-1-{4-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]-5-fluoro-2-methoxyphenyl}ethyl]-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-5-フルオロ-2-メトキシフェニル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例16(16d)のN-[(1S)-1-(4-ブロモ-5-フルオロ-2-メトキシフェニル)エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド(109 mg, 0.245 mmol)のtert-ブタノール(4.0 mL)溶液に、N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン 2塩酸塩(127 mg, 0.736 mmol)、RuPhos Pd G4(20.9 mg, 0.0245 mmol)、炭酸セシウム(640 mg, 1.96 mmol)を加え、100℃で4時間加熱還流した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝30～100%)で精製し、標記化合物69.0 mg(収率：61%)を白色固体として得た。
（実施例17）
N-[(1S)-1-{6-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]-2-(fluoromethoxy)pyridin-3-yl}ethyl]-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-[(1S)-1-{6-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(フルオロメトキシ)ピリジン-3-イル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
(17a)
methyl 2-(benzyloxy)-6-chloropyridine-3-carboxylate
メチル 2-(ベンジルオキシ)-6-クロロピリジン-3-カルボキシレート
ベンジルアルコール(10.5 mL, 100 mmol)のTHF (200 mL)溶液に、0℃にて水素化ナトリウム(55%, 2.40 g, 100 mmol)を加えて、40分間攪拌した。
2,6-ジクロロニコチン酸(3.85 g, 20.0 mmol)を加えて、50℃で29時間攪拌した。
反応混合物に0.1N水酸化ナトリウム水溶液(100 mL)を加えて、水相をジエチルエーテルで洗浄した。水層を1N塩酸でpH=4に調整し、DCMで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。
残渣のメタノール (50 mL)溶液に、室温でトリメチルシリルジアゾメタン(2.0 mol/L ヘキサン溶液, 20.0 mL, 40.0 mmol)を加え、18時間攪拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～50%)で精製し、標記化合物4.90 g(収率：88%)を淡黄色油状化合物として得た。
N-[(1S)-1-{6-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]-2-(fluoromethoxy)pyridin-3-yl}ethyl]-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-[(1S)-1-{6-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(フルオロメトキシ)ピリジン-3-イル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
(17a)
methyl 2-(benzyloxy)-6-chloropyridine-3-carboxylate
メチル 2-(ベンジルオキシ)-6-クロロピリジン-3-カルボキシレート
ベンジルアルコール(10.5 mL, 100 mmol)のTHF (200 mL)溶液に、0℃にて水素化ナトリウム(55%, 2.40 g, 100 mmol)を加えて、40分間攪拌した。
2,6-ジクロロニコチン酸(3.85 g, 20.0 mmol)を加えて、50℃で29時間攪拌した。
反応混合物に0.1N水酸化ナトリウム水溶液(100 mL)を加えて、水相をジエチルエーテルで洗浄した。水層を1N塩酸でpH=4に調整し、DCMで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。
残渣のメタノール (50 mL)溶液に、室温でトリメチルシリルジアゾメタン(2.0 mol/L ヘキサン溶液, 20.0 mL, 40.0 mmol)を加え、18時間攪拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～50%)で精製し、標記化合物4.90 g(収率：88%)を淡黄色油状化合物として得た。
(17b)
[2-(benzyloxy)-6-chloropyridin-3-yl]methanol
[2-(ベンジルオキシ)-6-クロロピリジン-3-イル]メタノール
実施例17(17a)のメチル 2-(ベンジルオキシ)-6-クロロピリジン-3-カルボキシレート(4.90 g, 17.6 mmol)のDCM (150 mL)溶液に、室温で水素化ジイソブチルアルミニウム(1.00 mol/L トルエン溶液, 27.0 mL, 27.0 mmol)を加えて、2時間攪拌した。
0℃で1N塩酸 (20 mL)を加えて、10分間攪拌した。混合物に1N水酸化ナトリウム水溶液 (20 mL)を加え、セライトで濾過した後、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～30%)で精製し、標記化合物4.11 g(収率：93%)を無色油状化合物として得た。
[2-(benzyloxy)-6-chloropyridin-3-yl]methanol
[2-(ベンジルオキシ)-6-クロロピリジン-3-イル]メタノール
実施例17(17a)のメチル 2-(ベンジルオキシ)-6-クロロピリジン-3-カルボキシレート(4.90 g, 17.6 mmol)のDCM (150 mL)溶液に、室温で水素化ジイソブチルアルミニウム(1.00 mol/L トルエン溶液, 27.0 mL, 27.0 mmol)を加えて、2時間攪拌した。
0℃で1N塩酸 (20 mL)を加えて、10分間攪拌した。混合物に1N水酸化ナトリウム水溶液 (20 mL)を加え、セライトで濾過した後、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～30%)で精製し、標記化合物4.11 g(収率：93%)を無色油状化合物として得た。
(17c)
2-(benzyloxy)-6-chloropyridine-3-carbaldehyde
2-(ベンジルオキシ)-6-クロロピリジン-3-カルバルデヒド
実施例17(17b)の[2-(ベンジルオキシ)-6-クロロピリジン-3-イル]メタノール(4.11 g, 16.5 mmol)のDCM(165 mL)溶液に、室温でデスマーチンペルヨージナン(8.40 g, 19.8 mmol)を加えて、14.5時間攪拌した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、DCMで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～30%)で精製し、標記化合物2.40 g(収率：59%)を白色固体として得た。
2-(benzyloxy)-6-chloropyridine-3-carbaldehyde
2-(ベンジルオキシ)-6-クロロピリジン-3-カルバルデヒド
実施例17(17b)の[2-(ベンジルオキシ)-6-クロロピリジン-3-イル]メタノール(4.11 g, 16.5 mmol)のDCM(165 mL)溶液に、室温でデスマーチンペルヨージナン(8.40 g, 19.8 mmol)を加えて、14.5時間攪拌した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、DCMで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～30%)で精製し、標記化合物2.40 g(収率：59%)を白色固体として得た。
(17d)
(SR)-N-{[2-(benzyloxy)-6-chloropyridin-3-yl]methylidene}-2-methylpropane-2-sulfinamide
(SR)-N-{[2-(ベンジルオキシ)-6-クロロピリジン-3-イル]メチリデン}-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
実施例17(17c)の2-(ベンジルオキシ)-6-クロロピリジン-3-カルバルデヒド(2.40 g, 9.69 mmol)のTHF (50 mL)溶液に、(R)-(+)-2-メチル-2プロパンスルフィンアミド((1.76 g, 14.5 mmol)、チタン(IV)エトキシド(5.20 mL, 24.2 mmol)を加えて、5時間攪拌した。
反応混合物にセライトを加えて30分間攪拌した。混合物を濾過し、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～40%)で精製し、標記化合物2.84 g(収率：84%)を無色油状化合物として得た。
(SR)-N-{[2-(benzyloxy)-6-chloropyridin-3-yl]methylidene}-2-methylpropane-2-sulfinamide
(SR)-N-{[2-(ベンジルオキシ)-6-クロロピリジン-3-イル]メチリデン}-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
実施例17(17c)の2-(ベンジルオキシ)-6-クロロピリジン-3-カルバルデヒド(2.40 g, 9.69 mmol)のTHF (50 mL)溶液に、(R)-(+)-2-メチル-2プロパンスルフィンアミド((1.76 g, 14.5 mmol)、チタン(IV)エトキシド(5.20 mL, 24.2 mmol)を加えて、5時間攪拌した。
反応混合物にセライトを加えて30分間攪拌した。混合物を濾過し、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～40%)で精製し、標記化合物2.84 g(収率：84%)を無色油状化合物として得た。
(17e)
(SR)-N-{(1S)-1-[2-(benzyloxy)-6-chloropyridin-3-yl]ethyl}-2-methylpropane-2-sulfinamide
(SR)-N-{(1S)-1-[2-(ベンジルオキシ)-6-クロロピリジン-3-イル]エチル}-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
実施例17(17d)の(SR)-N-{[2-(ベンジルオキシ)-6-クロロピリジン-3-イル]メチリデン}-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(2.84 g, 8.09 mmol)のDCM(40 mL)溶液に、氷冷下にて臭化メチルマグネシウム(3.0 mol/L ジエチルエーテル溶液, 8.10 mL, 24.3 mmol)を滴下し、30分間攪拌した。
反応混合物に、氷冷下にて飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～50%)で精製し、標記化合物2.32 g(収率：78%)を白色固体として得た。
(SR)-N-{(1S)-1-[2-(benzyloxy)-6-chloropyridin-3-yl]ethyl}-2-methylpropane-2-sulfinamide
(SR)-N-{(1S)-1-[2-(ベンジルオキシ)-6-クロロピリジン-3-イル]エチル}-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
実施例17(17d)の(SR)-N-{[2-(ベンジルオキシ)-6-クロロピリジン-3-イル]メチリデン}-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(2.84 g, 8.09 mmol)のDCM(40 mL)溶液に、氷冷下にて臭化メチルマグネシウム(3.0 mol/L ジエチルエーテル溶液, 8.10 mL, 24.3 mmol)を滴下し、30分間攪拌した。
反応混合物に、氷冷下にて飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～50%)で精製し、標記化合物2.32 g(収率：78%)を白色固体として得た。
(17f)
(1S)-1-[2-(benzyloxy)-6-chloropyridin-3-yl]ethanamine hydrochloride
(1S)-1-[2-(ベンジルオキシ)-6-クロロピリジン-3-イル]エタンアミン 塩酸塩
実施例17(17e)の(SR)-N-{(1S)-1-[2-(ベンジルオキシ)-6-クロロピリジン-3-イル]エチル}-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(367 mg, 1.00 mmol)のメタノール(5.0 mL)溶液に、4N塩酸-ジオキサン(2.00 mL, 8.00 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。
反応混合物を減圧下濃縮し、標記化合物299 mg(収率：～100%)を白色固体として得た。
(1S)-1-[2-(benzyloxy)-6-chloropyridin-3-yl]ethanamine hydrochloride
(1S)-1-[2-(ベンジルオキシ)-6-クロロピリジン-3-イル]エタンアミン 塩酸塩
実施例17(17e)の(SR)-N-{(1S)-1-[2-(ベンジルオキシ)-6-クロロピリジン-3-イル]エチル}-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(367 mg, 1.00 mmol)のメタノール(5.0 mL)溶液に、4N塩酸-ジオキサン(2.00 mL, 8.00 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。
反応混合物を減圧下濃縮し、標記化合物299 mg(収率：～100%)を白色固体として得た。
(17g)
N-{(1S)-1-[2-(benzyloxy)-6-chloropyridin-3-yl]ethyl}-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-{(1S)-1-[2-(ベンジルオキシ)-6-クロロピリジン-3-イル]エチル}-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例17(17f)の(1S)-1-[2-(ベンジルオキシ)-6-クロロピリジン-3-イル]エタンアミン 塩酸塩(200 mg, 0.600 mmol)および実施例14(14e)の2,4,6-トリクロロフェニル 4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキシレート(236 mg, 0.600 mmol)のTHF(3.0 mL)溶液に、DIPEA(1.00 mL, 6.00 mmol)を加えて100℃で6.5時間攪拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～50%)で精製し、標記化合物171 mg(収率：62%)を淡黄色油状化合物として得た。
N-{(1S)-1-[2-(benzyloxy)-6-chloropyridin-3-yl]ethyl}-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-{(1S)-1-[2-(ベンジルオキシ)-6-クロロピリジン-3-イル]エチル}-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例17(17f)の(1S)-1-[2-(ベンジルオキシ)-6-クロロピリジン-3-イル]エタンアミン 塩酸塩(200 mg, 0.600 mmol)および実施例14(14e)の2,4,6-トリクロロフェニル 4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキシレート(236 mg, 0.600 mmol)のTHF(3.0 mL)溶液に、DIPEA(1.00 mL, 6.00 mmol)を加えて100℃で6.5時間攪拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～50%)で精製し、標記化合物171 mg(収率：62%)を淡黄色油状化合物として得た。
(17h)
N-{(1S)-1-[6-chloro-2-(fluoromethoxy)pyridin-3-yl]ethyl}-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-{(1S)-1-[6-クロロ-2-(フルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]エチル}-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例17(17g)のN-{(1S)-1-[2-(ベンジルオキシ)-6-クロロピリジン-3-イル]エチル}-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド(171 mg, 0.373 mmol)のDCM(3.0 mL)溶液に、室温でトリフルオロ酢酸(3.0 mL)を加えて、4時間攪拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
得られた残渣のDMF (5 mL)溶液に、炭酸セシウム(245 mg, 0.745 mmol)、フルオロメチル p-トルエンスルホネート(114 mg, 0.559 mmol)を加えて50℃で4時間攪拌した。
反応混合物に酢酸エチルを加えて有機層を水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～50%)で精製し、標記化合物104 mg(収率：70%)を白色固体として得た。
N-{(1S)-1-[6-chloro-2-(fluoromethoxy)pyridin-3-yl]ethyl}-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-{(1S)-1-[6-クロロ-2-(フルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]エチル}-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例17(17g)のN-{(1S)-1-[2-(ベンジルオキシ)-6-クロロピリジン-3-イル]エチル}-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド(171 mg, 0.373 mmol)のDCM(3.0 mL)溶液に、室温でトリフルオロ酢酸(3.0 mL)を加えて、4時間攪拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
得られた残渣のDMF (5 mL)溶液に、炭酸セシウム(245 mg, 0.745 mmol)、フルオロメチル p-トルエンスルホネート(114 mg, 0.559 mmol)を加えて50℃で4時間攪拌した。
反応混合物に酢酸エチルを加えて有機層を水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～50%)で精製し、標記化合物104 mg(収率：70%)を白色固体として得た。
(17i)
N-[(1S)-1-{6-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]-2-(fluoromethoxy)pyridin-3-yl}ethyl]-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-[(1S)-1-{6-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(フルオロメトキシ)ピリジン-3-イル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例17(17h)のN-{(1S)-1-[6-クロロ-2-(フルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]エチル}-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド(50.0 mg, 0.125 mmol)、N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン 2塩酸塩(65.0 mg, 0.374 mmol)、RuPhos Pd G4(11.0 mg, 0.0125 mmol)、炭酸セシウム(330 mg, 0.998 mmol)のtert-ブタノール (2.0 mL)懸濁液を、90℃で3時間攪拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝50～100%)で精製し、標記化合物42.0 mg(収率：73%)を白色固体として得た。
N-[(1S)-1-{6-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]-2-(fluoromethoxy)pyridin-3-yl}ethyl]-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-[(1S)-1-{6-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(フルオロメトキシ)ピリジン-3-イル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例17(17h)のN-{(1S)-1-[6-クロロ-2-(フルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]エチル}-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド(50.0 mg, 0.125 mmol)、N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン 2塩酸塩(65.0 mg, 0.374 mmol)、RuPhos Pd G4(11.0 mg, 0.0125 mmol)、炭酸セシウム(330 mg, 0.998 mmol)のtert-ブタノール (2.0 mL)懸濁液を、90℃で3時間攪拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝50～100%)で精製し、標記化合物42.0 mg(収率：73%)を白色固体として得た。
（実施例18）
N-[(1S)-1-{4-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]-2-(trifluoromethoxy)phenyl}ethyl]-1-hydroxy-1-methyl-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxamide
N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-1-ヒドロキシ-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(18a)
5-bromo-1-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-ol
5-ブロモ-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール
5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(CAS Registry Number:34598-49-7, 2.00 g, 9.48 mmol)のジエチルエーテル(48 mL)溶液に、－78 ℃にて臭化メチルマグネシウム(3.0 mol/L ジエチルエーテル溶液, 9.50 mL, 28.4 mmol)を滴下し、室温で2時間攪拌した。
反応混合物に、氷冷下にて飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝5～30%)で精製し、標記化合物2.03 g(収率：94%)を短黄色固体として得た。
N-[(1S)-1-{4-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]-2-(trifluoromethoxy)phenyl}ethyl]-1-hydroxy-1-methyl-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxamide
N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-1-ヒドロキシ-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(18a)
5-bromo-1-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-ol
5-ブロモ-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール
5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(CAS Registry Number:34598-49-7, 2.00 g, 9.48 mmol)のジエチルエーテル(48 mL)溶液に、－78 ℃にて臭化メチルマグネシウム(3.0 mol/L ジエチルエーテル溶液, 9.50 mL, 28.4 mmol)を滴下し、室温で2時間攪拌した。
反応混合物に、氷冷下にて飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝5～30%)で精製し、標記化合物2.03 g(収率：94%)を短黄色固体として得た。
(18b), (18c)
2,4,6-trichlorophenyl 1-hydroxy-1-methyl-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylate
2,4,6-トリクロロフェニル 1-ヒドロキシ-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキシレート
実施例18(18a)の5-ブロモ-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール(1.43 g, 6.30 mmol)および2,4,6-トリクロロフェニル ホルメート(4.26 g, 18.9 mmol)のトルエン(30 mL)溶液に、XantPhos Pd G3(299 mg, 0.315 mmol)およびTEA(4.36 mL, 31.5 mmol)を加え、100℃で3時間攪拌した。
反応混合物を濾過過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝5～30%)で精製し、標記化合物の異性体混合物1.43 g(収率：61%)を短黄色固体として得た。
得られた異性体混合物をキラルSFCで分割することにより、標記化合物の光学活性体(18b)および(18c)を得た。
[分析条件] カラム：DAICEL CHIRALPAK IC (4.6x150 mm), 溶出溶媒：超臨界二酸化炭素/アセトニトリル＝75/25), 流速：3.00 mL/min, 保持時間：(18b) 4.4 min, (18c) 5.5 min
2,4,6-trichlorophenyl 1-hydroxy-1-methyl-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylate
2,4,6-トリクロロフェニル 1-ヒドロキシ-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキシレート
実施例18(18a)の5-ブロモ-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール(1.43 g, 6.30 mmol)および2,4,6-トリクロロフェニル ホルメート(4.26 g, 18.9 mmol)のトルエン(30 mL)溶液に、XantPhos Pd G3(299 mg, 0.315 mmol)およびTEA(4.36 mL, 31.5 mmol)を加え、100℃で3時間攪拌した。
反応混合物を濾過過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝5～30%)で精製し、標記化合物の異性体混合物1.43 g(収率：61%)を短黄色固体として得た。
得られた異性体混合物をキラルSFCで分割することにより、標記化合物の光学活性体(18b)および(18c)を得た。
[分析条件] カラム：DAICEL CHIRALPAK IC (4.6x150 mm), 溶出溶媒：超臨界二酸化炭素/アセトニトリル＝75/25), 流速：3.00 mL/min, 保持時間：(18b) 4.4 min, (18c) 5.5 min
(18d)
N-[(1S)-1-{4-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]-2-(trifluoromethoxy)phenyl}ethyl]-1-hydroxy-1-methyl-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxamide
N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-1-ヒドロキシ-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
実施例18(18b)の2,4,6-トリクロロフェニル 1-ヒドロキシ-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキシレート(106 mg, 0.285 mmol)および実施例10(10b)の1-{4-[(1S)-1-アミノエチル]-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル}-N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン(104 mg, 0.342 mmol)の1,4-ジオキサン(2.0 mL)溶液に、DIPEA(0.240 mL, 1.43 mmol)を加え、100℃で8時間攪拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～15%)で精製し、標記化合物126 mg(収率：93%)を白色固体として得た。
N-[(1S)-1-{4-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]-2-(trifluoromethoxy)phenyl}ethyl]-1-hydroxy-1-methyl-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxamide
N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-1-ヒドロキシ-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
実施例18(18b)の2,4,6-トリクロロフェニル 1-ヒドロキシ-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキシレート(106 mg, 0.285 mmol)および実施例10(10b)の1-{4-[(1S)-1-アミノエチル]-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル}-N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン(104 mg, 0.342 mmol)の1,4-ジオキサン(2.0 mL)溶液に、DIPEA(0.240 mL, 1.43 mmol)を加え、100℃で8時間攪拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～15%)で精製し、標記化合物126 mg(収率：93%)を白色固体として得た。
(18e)
N-[(1S)-1-{4-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]-2-(trifluoromethoxy)phenyl}ethyl]-1-hydroxy-1-methyl-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxamide
N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-1-ヒドロキシ-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
実施例18(18c)の2,4,6-トリクロロフェニル 1-ヒドロキシ-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキシレート(118 mg, 0.318 mmol)および実施例10(10b)の1-{4-[(1S)-1-アミノエチル]-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル}-N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン(116 mg, 0.381 mmol)の1,4-ジオキサン(2.0 mL)溶液に、DIPEA(0.270 mL, 1.59 mmol)を加え、100℃で8時間攪拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～15%)で精製し、標記化合物140 mg(収率：92%)を白色固体として得た。
N-[(1S)-1-{4-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]-2-(trifluoromethoxy)phenyl}ethyl]-1-hydroxy-1-methyl-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxamide
N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-1-ヒドロキシ-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
実施例18(18c)の2,4,6-トリクロロフェニル 1-ヒドロキシ-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキシレート(118 mg, 0.318 mmol)および実施例10(10b)の1-{4-[(1S)-1-アミノエチル]-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル}-N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン(116 mg, 0.381 mmol)の1,4-ジオキサン(2.0 mL)溶液に、DIPEA(0.270 mL, 1.59 mmol)を加え、100℃で8時間攪拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～15%)で精製し、標記化合物140 mg(収率：92%)を白色固体として得た。
（実施例19）
N-[(1S)-1-{4-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]-2-(trifluoromethoxy)phenyl}ethyl]-4-hydroxy-4-methyl-3,4-dihydro-2H-chromene-7-carboxamide
N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキサミド
(19a)
7-bromo-4-methyl-3,4-dihydro-2H-chromen-4-ol
7-ブロモ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-オール
7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オン(CAS Registry Number:18442-22-3, 15.1 g, 66.6 mmol)のジエチルエーテル(500 mL)溶液に、－78 ℃にて臭化メチルマグネシウム(3.0 mol/L ジエチルエーテル溶液, 77.0 mL, 231 mmol)を滴下し、室温で16時間攪拌した。
反応混合物に、氷冷下にて飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝5～40%)で精製し、標記化合物15.6 g(収率：97%)を白色固体として得た。
N-[(1S)-1-{4-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]-2-(trifluoromethoxy)phenyl}ethyl]-4-hydroxy-4-methyl-3,4-dihydro-2H-chromene-7-carboxamide
N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキサミド
(19a)
7-bromo-4-methyl-3,4-dihydro-2H-chromen-4-ol
7-ブロモ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-オール
7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オン(CAS Registry Number:18442-22-3, 15.1 g, 66.6 mmol)のジエチルエーテル(500 mL)溶液に、－78 ℃にて臭化メチルマグネシウム(3.0 mol/L ジエチルエーテル溶液, 77.0 mL, 231 mmol)を滴下し、室温で16時間攪拌した。
反応混合物に、氷冷下にて飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝5～40%)で精製し、標記化合物15.6 g(収率：97%)を白色固体として得た。
(19b)
2,4,6-trichlorophenyl 4-hydroxy-4-methyl-3,4-dihydro-2H-chromene-7-carboxylate
2,4,6-トリクロロフェニル 4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキシレート
実施例19(19a)の7-ブロモ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-オール(442 mg, 1.82 mmol)および2,4,6-トリクロロフェニル ホルメート(1.23 g, 5.45 mmol)のトルエン(18 mL)溶液に、XPhos Pd G3(172 mg, 0.182 mmol)およびTEA(1.26 mL, 9.09 mmol)を加え、100℃で4時間攪拌した。
反応混合物を濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝10～50%)で精製し、標記化合物505 mg(収率：72%)を白色固体として得た。
2,4,6-trichlorophenyl 4-hydroxy-4-methyl-3,4-dihydro-2H-chromene-7-carboxylate
2,4,6-トリクロロフェニル 4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキシレート
実施例19(19a)の7-ブロモ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-オール(442 mg, 1.82 mmol)および2,4,6-トリクロロフェニル ホルメート(1.23 g, 5.45 mmol)のトルエン(18 mL)溶液に、XPhos Pd G3(172 mg, 0.182 mmol)およびTEA(1.26 mL, 9.09 mmol)を加え、100℃で4時間攪拌した。
反応混合物を濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝10～50%)で精製し、標記化合物505 mg(収率：72%)を白色固体として得た。
(19c)
N-{(1S)-1-[4-bromo-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}-4-hydroxy-4-methyl-3,4-dihydro-2H-chromene-7-carboxamide
N-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキサミド
実施例19(19b)の2,4,6-トリクロロフェニル 4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキシレート(200 mg, 0.516 mmol)および実施例4(4c)の(1S)-1-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エタンアミン 塩酸塩(182 mg, 0.568 mmol)の1,4-ジオキサン(5.0 mL)溶液に、DIPEA(0.630 mL, 3.73 mmol)を加え、100℃で4時間攪拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝10～60%)で精製し、標記化合物170 mg(収率：70%)を白色固体として得た。
N-{(1S)-1-[4-bromo-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}-4-hydroxy-4-methyl-3,4-dihydro-2H-chromene-7-carboxamide
N-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキサミド
実施例19(19b)の2,4,6-トリクロロフェニル 4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキシレート(200 mg, 0.516 mmol)および実施例4(4c)の(1S)-1-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エタンアミン 塩酸塩(182 mg, 0.568 mmol)の1,4-ジオキサン(5.0 mL)溶液に、DIPEA(0.630 mL, 3.73 mmol)を加え、100℃で4時間攪拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝10～60%)で精製し、標記化合物170 mg(収率：70%)を白色固体として得た。
(19d), (19e)
(4R)-N-[(1S)-1-{4-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]-2-(trifluoromethoxy)phenyl}ethyl]-4-hydroxy-4-methyl-3,4-dihydro-2H-chromene-7-carboxamide
(4R)-N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキサミド
実施例19(19c)のN-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキサミド(250 mg, 0.527 mmol)のtert-ブタノール(6.0 mL)溶液に、N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン 2塩酸塩(274 mg, 1.58 mmol)、RuPhos Pd G4(44.8 mg, 0.0527 mmol)、炭酸セシウム(1.03 g, 3.16 mmol)を加え、100℃で4時間加熱還流した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝20～100%)で精製し、標記化合物の異性体混合物172 mg(収率：66％)を白色個体として得た。
得られた異性体混合物(115 mg)をキラルHPLCで分割することにより、標記化合物の光学活性体52.2 mg(19d)および60.4 mg(19e)をそれぞれ白色固体として得た。
[分析条件] カラム：DAICEL CHIRALPAK IC (4.6x150 mm), 溶出溶媒：へキサン/エタノール＝80/20), 流速：1.00 mL/min, 保持時間：(19d) 12.3 min, (19e) 15.3 min
(4R)-N-[(1S)-1-{4-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]-2-(trifluoromethoxy)phenyl}ethyl]-4-hydroxy-4-methyl-3,4-dihydro-2H-chromene-7-carboxamide
(4R)-N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキサミド
実施例19(19c)のN-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキサミド(250 mg, 0.527 mmol)のtert-ブタノール(6.0 mL)溶液に、N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン 2塩酸塩(274 mg, 1.58 mmol)、RuPhos Pd G4(44.8 mg, 0.0527 mmol)、炭酸セシウム(1.03 g, 3.16 mmol)を加え、100℃で4時間加熱還流した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝20～100%)で精製し、標記化合物の異性体混合物172 mg(収率：66％)を白色個体として得た。
得られた異性体混合物(115 mg)をキラルHPLCで分割することにより、標記化合物の光学活性体52.2 mg(19d)および60.4 mg(19e)をそれぞれ白色固体として得た。
[分析条件] カラム：DAICEL CHIRALPAK IC (4.6x150 mm), 溶出溶媒：へキサン/エタノール＝80/20), 流速：1.00 mL/min, 保持時間：(19d) 12.3 min, (19e) 15.3 min
（実施例20）
(3S)-N-[(1S)-1-{4-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]-2-(fluoromethoxy)phenyl}ethyl]-3-hydroxy-1,1-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxamide
(3S)-N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(フルオロメトキシ)フェニル}エチル]-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(20a)
(1S)-6-bromo-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-ol
(1S)-6-ブロモ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール
6-ブロモ3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(CAS Registry Number:67159-84-6, 150 mg, 0.627 mmol)のDCM(3.0 mL)溶液に、TEA(0.348 mL, 2.51 mmol), ぎ酸(0.106 mL, 2.82 mmol)およびクロロ[(1S,2S)-N-(2’,6’-ジメチルベンジルスルホニル)-1,2-ジフェニルエタンジアミン](メシチレン)ルテニウム(II)(20.4 mg, 0.0314 mmol)を加え、室温で15時間攪拌した。
反応混合物に水を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝5～20%)で精製し、標記化合物145 mg(収率：96%)を白色固体として得た。
(3S)-N-[(1S)-1-{4-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]-2-(fluoromethoxy)phenyl}ethyl]-3-hydroxy-1,1-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxamide
(3S)-N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(フルオロメトキシ)フェニル}エチル]-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(20a)
(1S)-6-bromo-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-ol
(1S)-6-ブロモ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール
6-ブロモ3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(CAS Registry Number:67159-84-6, 150 mg, 0.627 mmol)のDCM(3.0 mL)溶液に、TEA(0.348 mL, 2.51 mmol), ぎ酸(0.106 mL, 2.82 mmol)およびクロロ[(1S,2S)-N-(2’,6’-ジメチルベンジルスルホニル)-1,2-ジフェニルエタンジアミン](メシチレン)ルテニウム(II)(20.4 mg, 0.0314 mmol)を加え、室温で15時間攪拌した。
反応混合物に水を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝5～20%)で精製し、標記化合物145 mg(収率：96%)を白色固体として得た。
(20b)
(3S)-N-[(1S)-1-{4-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]-2-(fluoromethoxy)phenyl}ethyl]-3-hydroxy-1,1-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxamide
(3S)-N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(フルオロメトキシ)フェニル}エチル]-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
実施例14(14d)の1-{4-[(1S)-1-アミノエチル]-3-(フルオロメトキシ)フェニル}-N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン(22.3 mg, 0.0834 mmol)および実施例20(20a)の(1S)-6-ブロモ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール(24.1 mg, 0.100 mmol)の1,4-ジオキサン(1.0 mL)溶液に、Xantphos Pd G3(7.9 mg, 0.0083 mmol)およびTEA(0.116 mL, 0.834 mmol)を加え、一酸化炭素雰囲気下、80℃で4時間攪拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOL, 溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～5%)で精製し、標記化合物26.8 mg(収率：71%)を白色固体として得た。
(3S)-N-[(1S)-1-{4-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]-2-(fluoromethoxy)phenyl}ethyl]-3-hydroxy-1,1-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxamide
(3S)-N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(フルオロメトキシ)フェニル}エチル]-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
実施例14(14d)の1-{4-[(1S)-1-アミノエチル]-3-(フルオロメトキシ)フェニル}-N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン(22.3 mg, 0.0834 mmol)および実施例20(20a)の(1S)-6-ブロモ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール(24.1 mg, 0.100 mmol)の1,4-ジオキサン(1.0 mL)溶液に、Xantphos Pd G3(7.9 mg, 0.0083 mmol)およびTEA(0.116 mL, 0.834 mmol)を加え、一酸化炭素雰囲気下、80℃で4時間攪拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOL, 溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～5%)で精製し、標記化合物26.8 mg(収率：71%)を白色固体として得た。
（実施例21）
(3R)-N-[(1S)-1-{4-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]-2-(trifluoromethoxy)phenyl}ethyl]-1,1-difluoro-3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxamide
(3R)-N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-1,1-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(21a)
5'-bromo-2',3'-dihydrospiro[1,3-dithiolane-2,1'-indene]
5'-ブロモ-2',3'-ジヒドロスピロ[1,3-ジチオラン-2,1'-インデン]
5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(CAS Registry Number:34598-49-7, 2.82 g, 13.4 mmol)のトルエン(45 mL)溶液に、1,2-エタンジチオール(1.23 mL, 14.6 mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(506 mg, 2.66 mmol)を加え、24時間加熱還流した。
反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～10%)で精製し、標記化合物3.31 g(収率：86%)を無色油状化合物として得た。
(3R)-N-[(1S)-1-{4-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]-2-(trifluoromethoxy)phenyl}ethyl]-1,1-difluoro-3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxamide
(3R)-N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-1,1-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(21a)
5'-bromo-2',3'-dihydrospiro[1,3-dithiolane-2,1'-indene]
5'-ブロモ-2',3'-ジヒドロスピロ[1,3-ジチオラン-2,1'-インデン]
5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(CAS Registry Number:34598-49-7, 2.82 g, 13.4 mmol)のトルエン(45 mL)溶液に、1,2-エタンジチオール(1.23 mL, 14.6 mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(506 mg, 2.66 mmol)を加え、24時間加熱還流した。
反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～10%)で精製し、標記化合物3.31 g(収率：86%)を無色油状化合物として得た。
(21b)
2,5-dibromo-1,1-difluoro-2,3-dihydro-1H-indene
5-bromo-1,1-difluoro-2,3-dihydro-1H-indene
2,5-ジブロモ-1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン
5-ブロモ-1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン
実施例21(21a)の1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(6.25 g, 21.9 mmol)のDCM(26 mL)溶液に、－78℃にてフッ化水素-ピリジン(70%, 7.0 mL, 54.7 mmol)を滴下した。30分間攪拌した後、5'-ブロモ-2',3'-ジヒドロスピロ[1,3-ジチオラン-2,1'-インデン](1.57 g, 5.47 mmol)をDCM(10 mL)に溶解して滴下し、室温で16時間攪拌した。
反応混合物に、氷冷下にて2M水酸化ナトリウム水溶液を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～5%)で精製し、標記化合物の混合物1.45 gを得た。
2,5-dibromo-1,1-difluoro-2,3-dihydro-1H-indene
5-bromo-1,1-difluoro-2,3-dihydro-1H-indene
2,5-ジブロモ-1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン
5-ブロモ-1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン
実施例21(21a)の1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(6.25 g, 21.9 mmol)のDCM(26 mL)溶液に、－78℃にてフッ化水素-ピリジン(70%, 7.0 mL, 54.7 mmol)を滴下した。30分間攪拌した後、5'-ブロモ-2',3'-ジヒドロスピロ[1,3-ジチオラン-2,1'-インデン](1.57 g, 5.47 mmol)をDCM(10 mL)に溶解して滴下し、室温で16時間攪拌した。
反応混合物に、氷冷下にて2M水酸化ナトリウム水溶液を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～5%)で精製し、標記化合物の混合物1.45 gを得た。
(21c)
5-bromo-1,1-difluoro-1H-indene
5-bromo-1,1-difluoro-2,3-dihydro-1H-indene
5-ブロモ-1,1-ジフルオロ-1H-インデン
5-ブロモ-1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン
実施例21(21b)の混合物(1.45 g)のDCM(23 mL)溶液に、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(1.04 mL, 6.95 mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。
反応混合物に、氷冷下にて1M塩酸を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～5%)で精製し、標記化合物の混合物1.07 gを得た。
5-bromo-1,1-difluoro-1H-indene
5-bromo-1,1-difluoro-2,3-dihydro-1H-indene
5-ブロモ-1,1-ジフルオロ-1H-インデン
5-ブロモ-1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン
実施例21(21b)の混合物(1.45 g)のDCM(23 mL)溶液に、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(1.04 mL, 6.95 mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。
反応混合物に、氷冷下にて1M塩酸を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～5%)で精製し、標記化合物の混合物1.07 gを得た。
(21d)
5-bromo-1,1-difluoro-2,3-dihydro-1H-indene
5-ブロモ-1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン
実施例21(21c)の混合物(1.07 g)のアセトニトリル(23 mL)溶液に、2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(4.11 g, 18.5 mmol)を加えた後、氷冷下にてヒドラジン一水和物(1.80 mL, 37.1 mmol)を滴下し、室温で19時間攪拌した。
反応混合物に水を加え、減圧下、部分的に濃縮後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～5%)で精製し、標記化合物923 mg(収率：3工程 72%)を淡黄色油状化合物として得た。
5-bromo-1,1-difluoro-2,3-dihydro-1H-indene
5-ブロモ-1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン
実施例21(21c)の混合物(1.07 g)のアセトニトリル(23 mL)溶液に、2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(4.11 g, 18.5 mmol)を加えた後、氷冷下にてヒドラジン一水和物(1.80 mL, 37.1 mmol)を滴下し、室温で19時間攪拌した。
反応混合物に水を加え、減圧下、部分的に濃縮後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～5%)で精製し、標記化合物923 mg(収率：3工程 72%)を淡黄色油状化合物として得た。
(21e)
6-bromo-3,3-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-1-ol
6-ブロモ-3,3-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール
実施例21(21d)の5-ブロモ-1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン(220 mg, 0.944 mmol)の四塩化炭素(10 mL)溶液に、N-ブロモスクシンイミド(185 mg, 1.04 mmol)および2, 2'-アゾビス(イソブチロニトリル) (15.5 mg, 0.0944 mmol)を加え、80℃で18時間攪拌した。
反応混合物を濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～10%)で精製し、標記化合物の粗精製物276 mgを得た。
得られた粗精製物(276 mg)のジメトキシエタン(4.0 mL)と水(3.0 mL)の混合溶液に、炭酸銀(976 mg, 3.54 mmol)を加え、室温で2日間攪拌した。
反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝5～30%)で精製し、標記化合物93.0 mg(収率：2工程 40%)を淡黄色油状化合物として得た。
6-bromo-3,3-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-1-ol
6-ブロモ-3,3-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール
実施例21(21d)の5-ブロモ-1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン(220 mg, 0.944 mmol)の四塩化炭素(10 mL)溶液に、N-ブロモスクシンイミド(185 mg, 1.04 mmol)および2, 2'-アゾビス(イソブチロニトリル) (15.5 mg, 0.0944 mmol)を加え、80℃で18時間攪拌した。
反応混合物を濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～10%)で精製し、標記化合物の粗精製物276 mgを得た。
得られた粗精製物(276 mg)のジメトキシエタン(4.0 mL)と水(3.0 mL)の混合溶液に、炭酸銀(976 mg, 3.54 mmol)を加え、室温で2日間攪拌した。
反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝5～30%)で精製し、標記化合物93.0 mg(収率：2工程 40%)を淡黄色油状化合物として得た。
(21f)
methyl (3R)-1,1-difluoro-3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylate
メチル (3R)-1,1-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキシレート
(21g)
methyl (3S)-1,1-difluoro-3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylate
メチル (3S)-1,1-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキシレート
実施例21(21e)の6-ブロモ-3,3-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール(260 g, 1.04 mmol)のTEA(7.0 mL)溶液に、Xantphos Pd G3(99.0 mg, 0.104 mmol)およびメタノール(2.11 mL, 52.2 mmol)を加え、一酸化炭素雰囲気下70 ℃で3時間攪拌した。 反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝20～50%)で精製し、標記化合物の異性体混合物を得た。
得られた異性体混合物をキラルSFCで分割することにより、標記化合物の光学活性体57.0 mg(21f, 収率：24%)および66.2 mg(21g, 収率：28%)をそれぞれ白色固体として得た。
[分析条件] カラム：DAICEL CHIRALPAK IG (4.6x150 mm), 溶出溶媒：超臨界二酸化炭素/エタノール＝90/10), 流速：3.00 mL/min, 保持時間：(21f) 2.9 min, (21g) 3.8 min
methyl (3R)-1,1-difluoro-3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylate
メチル (3R)-1,1-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキシレート
(21g)
methyl (3S)-1,1-difluoro-3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylate
メチル (3S)-1,1-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキシレート
実施例21(21e)の6-ブロモ-3,3-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール(260 g, 1.04 mmol)のTEA(7.0 mL)溶液に、Xantphos Pd G3(99.0 mg, 0.104 mmol)およびメタノール(2.11 mL, 52.2 mmol)を加え、一酸化炭素雰囲気下70 ℃で3時間攪拌した。 反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝20～50%)で精製し、標記化合物の異性体混合物を得た。
得られた異性体混合物をキラルSFCで分割することにより、標記化合物の光学活性体57.0 mg(21f, 収率：24%)および66.2 mg(21g, 収率：28%)をそれぞれ白色固体として得た。
[分析条件] カラム：DAICEL CHIRALPAK IG (4.6x150 mm), 溶出溶媒：超臨界二酸化炭素/エタノール＝90/10), 流速：3.00 mL/min, 保持時間：(21f) 2.9 min, (21g) 3.8 min
(21h)
(3R)-1,1-difluoro-3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid 2NaCl
(3R)-1,1-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボン酸 2塩化ナトリウム
実施例21(21f)のメチル (3R)-1,1-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキシレート(480 mg, 2.10 mmol)のTHF(10 mL)およびメタノール(4.0 mL)混合溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液(0.842 mL, 4.21 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。
反応混合物に5N塩酸(0.842 mL, 4.21 mmol)を加え、減圧下にて濃縮して標記化合物の粗精製物698 mgを得た。
(3R)-1,1-difluoro-3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid 2NaCl
(3R)-1,1-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボン酸 2塩化ナトリウム
実施例21(21f)のメチル (3R)-1,1-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキシレート(480 mg, 2.10 mmol)のTHF(10 mL)およびメタノール(4.0 mL)混合溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液(0.842 mL, 4.21 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。
反応混合物に5N塩酸(0.842 mL, 4.21 mmol)を加え、減圧下にて濃縮して標記化合物の粗精製物698 mgを得た。
(21i)
(3R)-N-[(1S)-1-{4-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]-2-(trifluoromethoxy)phenyl}ethyl]-1,1-difluoro-3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxamide
(3R)-N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-1,1-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
実施例21(21h)の(3R)-1,1-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボン酸 2塩化ナトリウム(26.7 mg, 0.0806 mmol)および実施例10(10b)の1-{4-[(1S)-1-アミノエチル]-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル}-N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン(24.5 mg, 0.0806 mmol)のDMF(1.0 mL)懸濁液に、HATU(39.8 mg, 0.105 mmol)、DIPEA(0.0421 mL, 0.242 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。
反応混合物に10％食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～10%)で精製し、標記化合物31.0 mg(収率：77%)を白色固体として得た。
(3R)-N-[(1S)-1-{4-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]-2-(trifluoromethoxy)phenyl}ethyl]-1,1-difluoro-3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxamide
(3R)-N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-1,1-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
実施例21(21h)の(3R)-1,1-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボン酸 2塩化ナトリウム(26.7 mg, 0.0806 mmol)および実施例10(10b)の1-{4-[(1S)-1-アミノエチル]-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル}-N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン(24.5 mg, 0.0806 mmol)のDMF(1.0 mL)懸濁液に、HATU(39.8 mg, 0.105 mmol)、DIPEA(0.0421 mL, 0.242 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。
反応混合物に10％食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～10%)で精製し、標記化合物31.0 mg(収率：77%)を白色固体として得た。
（実施例22）
(22a)
2-[4-bromo-2-(2-hydroxyethyl)phenyl]propan-2-ol
2-[4-ブロモ-2-(2-ヒドロキシエチルl)フェニル]プロパン-2-オール
6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-1-オン(CAS Registry Number:1162262-43-2, 2.03 g, 8.94 mmol)のTHF(18 mL)溶液に、0 ℃にて臭化メチルマグネシウム(1.04 mol/L THF溶液, 30.1 mL, 31.3 mmol)を滴下し、室温で16時間攪拌した。
反応混合物に、氷冷下にて飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝30～70%)で精製し、標記化合物2.30 g(収率：99%)を無色油状化合物として得た。
(22a)
2-[4-bromo-2-(2-hydroxyethyl)phenyl]propan-2-ol
2-[4-ブロモ-2-(2-ヒドロキシエチルl)フェニル]プロパン-2-オール
6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-1-オン(CAS Registry Number:1162262-43-2, 2.03 g, 8.94 mmol)のTHF(18 mL)溶液に、0 ℃にて臭化メチルマグネシウム(1.04 mol/L THF溶液, 30.1 mL, 31.3 mmol)を滴下し、室温で16時間攪拌した。
反応混合物に、氷冷下にて飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝30～70%)で精製し、標記化合物2.30 g(収率：99%)を無色油状化合物として得た。
(22b)
6-bromo-1,1-dimethyl-3,4-dihydro-1H-isochromene
6-ブロモ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン
実施例22(22a)の2-[4-ブロモ-2-(2-ヒドロキシエチルl)フェニル]プロパン-2-オール(1.59 g, 6.14 mmol)のDCM(61 mL)溶液に、TEA(2.55 mL, 18.4 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(75.0 mg, 0.614 mmol)およびP-トルエンスルホニルクロリド(1.75 g 9.20 mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。
反応混合物に水を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～10%)で精製し、標記化合物1.25 g(収率：85%)を無色油状化合物として得た。
6-bromo-1,1-dimethyl-3,4-dihydro-1H-isochromene
6-ブロモ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン
実施例22(22a)の2-[4-ブロモ-2-(2-ヒドロキシエチルl)フェニル]プロパン-2-オール(1.59 g, 6.14 mmol)のDCM(61 mL)溶液に、TEA(2.55 mL, 18.4 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(75.0 mg, 0.614 mmol)およびP-トルエンスルホニルクロリド(1.75 g 9.20 mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。
反応混合物に水を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～10%)で精製し、標記化合物1.25 g(収率：85%)を無色油状化合物として得た。
(22c)
6-bromo-1,1-dimethyl-1H-isochromen-4(3H)-one
6-ブロモ-1,1-ジメチル-1H-イソクロメン-4(3H)-オン
実施例22(22b)の6-ブロモ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン(1.88 g, 7.80 mmol)のアセトニトリル(78 mL)溶液に、tert-ブチルヒドロペルオキシド(70％水溶液, 20.0 mL, 156 mmol)、ビス(2,4-ペンタンジオナト)コバルト(II)(1.00 g, 3.90 mmol)を加え、80℃で8時間攪拌した。
反応混合物に水を加え、不溶物を濾過により除去した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～10%)で精製し、標記化合物244 mg(収率：12%)を淡黄色油状化合物として得た。
6-bromo-1,1-dimethyl-1H-isochromen-4(3H)-one
6-ブロモ-1,1-ジメチル-1H-イソクロメン-4(3H)-オン
実施例22(22b)の6-ブロモ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン(1.88 g, 7.80 mmol)のアセトニトリル(78 mL)溶液に、tert-ブチルヒドロペルオキシド(70％水溶液, 20.0 mL, 156 mmol)、ビス(2,4-ペンタンジオナト)コバルト(II)(1.00 g, 3.90 mmol)を加え、80℃で8時間攪拌した。
反応混合物に水を加え、不溶物を濾過により除去した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～10%)で精製し、標記化合物244 mg(収率：12%)を淡黄色油状化合物として得た。
(22d)
(4S)-6-bromo-1,1-dimethyl-3,4-dihydro-1H-isochromen-4-ol
(4S)-6-ブロモ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-4-オール
実施例22(22c)の6-ブロモ-1,1-ジメチル-1H-イソクロメン-4(3H)-オン(722 mg, 2.83 mmol)のDCM(1.0 mL)溶液に、TEA(1.57 mL, 11.3 mmol)、ぎ酸(0.534 mL, 14.2 mmol)およびクロロ[(1R,2R)-N-(2’,6’-ジメチルベンジルスルホニル)-1,2-ジフェニルエタンジアミン](メシチレン)ルテニウム(II)(92.0 mg, 0.142 mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。
反応混合物に水を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝5～40%)で精製し、標記化合物620 mg(収率：85%)を無色油状化合物として得た。
(4S)-6-bromo-1,1-dimethyl-3,4-dihydro-1H-isochromen-4-ol
(4S)-6-ブロモ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-4-オール
実施例22(22c)の6-ブロモ-1,1-ジメチル-1H-イソクロメン-4(3H)-オン(722 mg, 2.83 mmol)のDCM(1.0 mL)溶液に、TEA(1.57 mL, 11.3 mmol)、ぎ酸(0.534 mL, 14.2 mmol)およびクロロ[(1R,2R)-N-(2’,6’-ジメチルベンジルスルホニル)-1,2-ジフェニルエタンジアミン](メシチレン)ルテニウム(II)(92.0 mg, 0.142 mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。
反応混合物に水を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝5～40%)で精製し、標記化合物620 mg(収率：85%)を無色油状化合物として得た。
(22e)
(4S)-N-[(1S)-1-{4-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]-2-(trifluoromethoxy)phenyl}ethyl]-4-hydroxy-1,1-dimethyl-3,4-dihydro-1H-isochromene-6-carboxamide
(4S)-N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボキサミド
実施例22(22d)の(4S)-6-ブロモ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-4-オール(25.0 mg, 0.0972 mmol)および実施例10(10b)の1-{4-[(1S)-1-アミノエチル]-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル}-N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン(32.4 mg, 0.107 mmol)の1,4-ジオキサン(1.0 mL)溶液に、Xantphos Pd G3 (9.2 mg, 0.0097 mmol)およびTEA(0.135 mL, 0.972 mmol)を加え、一酸化炭素雰囲気下、80℃で4時間攪拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～5%)で精製し、標記化合物33.7 mg(収率：68%)を白色固体として得た。
(4S)-N-[(1S)-1-{4-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]-2-(trifluoromethoxy)phenyl}ethyl]-4-hydroxy-1,1-dimethyl-3,4-dihydro-1H-isochromene-6-carboxamide
(4S)-N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボキサミド
実施例22(22d)の(4S)-6-ブロモ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-4-オール(25.0 mg, 0.0972 mmol)および実施例10(10b)の1-{4-[(1S)-1-アミノエチル]-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル}-N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン(32.4 mg, 0.107 mmol)の1,4-ジオキサン(1.0 mL)溶液に、Xantphos Pd G3 (9.2 mg, 0.0097 mmol)およびTEA(0.135 mL, 0.972 mmol)を加え、一酸化炭素雰囲気下、80℃で4時間攪拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～5%)で精製し、標記化合物33.7 mg(収率：68%)を白色固体として得た。
（実施例23）
(3R)-N-[(1S)-1-{2-(difluoromethoxy)-6-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]pyridin-3-yl}ethyl]-1,1-difluoro-3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxamide
(3R)-N-[(1S)-1-{2-(ジフルオロメトキシ)-6-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]ピリジン-3-イル}エチル]-1,1-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(23a)
(SR)-N-[(6-chloro-2-methoxypyridin-3-yl)methylidene]-2-methylpropane-2-sulfinamide
(SR)-N-[(6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-イル)メチリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
6-クロロ-2-メトキシニコチンアルデヒド(CAS Registry Number: 95652-81-6, 3.63 g, 21.2 mmol)のTHF(110 mL)溶液に、(R)-(+)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド(3.85 g, 31.7 mmol)、チタン(IV)エトキシド(11.1 mL, 52.9 mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。
セライトと硫酸ナトリウム十水和物(20.0 g, 63.5 mmol)を加え、室温で30分間攪拌後、混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝40～100%)で精製し、標記化合物4.98 g(収率：86%)を淡黄色油状化合物として得た。
(3R)-N-[(1S)-1-{2-(difluoromethoxy)-6-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]pyridin-3-yl}ethyl]-1,1-difluoro-3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxamide
(3R)-N-[(1S)-1-{2-(ジフルオロメトキシ)-6-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]ピリジン-3-イル}エチル]-1,1-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(23a)
(SR)-N-[(6-chloro-2-methoxypyridin-3-yl)methylidene]-2-methylpropane-2-sulfinamide
(SR)-N-[(6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-イル)メチリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
6-クロロ-2-メトキシニコチンアルデヒド(CAS Registry Number: 95652-81-6, 3.63 g, 21.2 mmol)のTHF(110 mL)溶液に、(R)-(+)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド(3.85 g, 31.7 mmol)、チタン(IV)エトキシド(11.1 mL, 52.9 mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。
セライトと硫酸ナトリウム十水和物(20.0 g, 63.5 mmol)を加え、室温で30分間攪拌後、混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝40～100%)で精製し、標記化合物4.98 g(収率：86%)を淡黄色油状化合物として得た。
(23b)
(SR)-N-[(1S)-1-(6-chloro-2-methoxypyridin-3-yl)ethyl]-2-methylpropane-2-sulfinamide
(SR)-N-[(1S)-1-(6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-イル)エチル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
実施例23(23a)の(SR)-N-[(6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-イル)メチリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(4.98 g, 18.1 mmol)のDCM(90 mL)溶液に、氷冷下にて臭化メチルマグネシウム(1.0 mol/L THF溶液, 54.0 mL, 54.4 mmol)を滴下し、室温に昇温後5時間攪拌した。
反応混合物に、氷冷下にて飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝50～100%)で精製し、標記化合物4.14 g(収率：79%)を白色固体として得た。
(SR)-N-[(1S)-1-(6-chloro-2-methoxypyridin-3-yl)ethyl]-2-methylpropane-2-sulfinamide
(SR)-N-[(1S)-1-(6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-イル)エチル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
実施例23(23a)の(SR)-N-[(6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-イル)メチリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(4.98 g, 18.1 mmol)のDCM(90 mL)溶液に、氷冷下にて臭化メチルマグネシウム(1.0 mol/L THF溶液, 54.0 mL, 54.4 mmol)を滴下し、室温に昇温後5時間攪拌した。
反応混合物に、氷冷下にて飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝50～100%)で精製し、標記化合物4.14 g(収率：79%)を白色固体として得た。
(23c)
(1S)-1-(6-chloro-2-methoxypyridin-3-yl)ethanamine hydrochloride
(1S)-1-(6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-イル)エタンアミン 塩酸塩
実施例23(23b)の(SR)-N-[(1S)-1-(6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-イル)エチル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(4.14 g, 14.2 mmol)のメタノール(30 mL)溶液に、4N塩酸-ジオキサン(60.0 mL, 228 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。
反応混合物を減圧下濃縮し、標記化合物3.17 g(収率：100%)を白色固体として得た。
(1S)-1-(6-chloro-2-methoxypyridin-3-yl)ethanamine hydrochloride
(1S)-1-(6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-イル)エタンアミン 塩酸塩
実施例23(23b)の(SR)-N-[(1S)-1-(6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-イル)エチル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(4.14 g, 14.2 mmol)のメタノール(30 mL)溶液に、4N塩酸-ジオキサン(60.0 mL, 228 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。
反応混合物を減圧下濃縮し、標記化合物3.17 g(収率：100%)を白色固体として得た。
(23d)
2-[(1S)-1-(6-chloro-2-methoxypyridin-3-yl)ethyl]-1H-isoindole-1,3(2H)-dione
2-[(1S)-1-(6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-イル)エチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
実施例23(23c)の(1S)-1-(6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-イル)エタンアミン 塩酸塩(1.11 g, 4.98 mmol)のトルエン(33 mL)懸濁液に、TEA(2.76 mL, 19.9 mmol)、フタル酸無水物(1.03 g, 6.97 mmol)を加え、100 ℃にて10.5時間攪拌した。
放冷後、混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝2～22%)で精製し、標記化合物1.23 g(収率：78%)を白色固体として得た。
2-[(1S)-1-(6-chloro-2-methoxypyridin-3-yl)ethyl]-1H-isoindole-1,3(2H)-dione
2-[(1S)-1-(6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-イル)エチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
実施例23(23c)の(1S)-1-(6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-イル)エタンアミン 塩酸塩(1.11 g, 4.98 mmol)のトルエン(33 mL)懸濁液に、TEA(2.76 mL, 19.9 mmol)、フタル酸無水物(1.03 g, 6.97 mmol)を加え、100 ℃にて10.5時間攪拌した。
放冷後、混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝2～22%)で精製し、標記化合物1.23 g(収率：78%)を白色固体として得た。
(23e)
2-[(1S)-1-(6-chloro-2-hydroxypyridin-3-yl)ethyl]-1H-isoindole-1,3(2H)-dione
2-[(1S)-1-(6-クロロ-2-ヒドロキシピリジン-3-イル)エチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
実施例23(23d)の2-[(1S)-1-(6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-イル)エチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(1.23 g, 3.88 mmol)のアセトニトリル(40 mL)溶液に、ヨードトリメチルシラン(1.10 mL, 7.77 mmol)を加え、室温で5時間攪拌した。
反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝10～50%)で精製し、標記化合物1.05 g(収率：89%)を白色固体として得た。
2-[(1S)-1-(6-chloro-2-hydroxypyridin-3-yl)ethyl]-1H-isoindole-1,3(2H)-dione
2-[(1S)-1-(6-クロロ-2-ヒドロキシピリジン-3-イル)エチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
実施例23(23d)の2-[(1S)-1-(6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-イル)エチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(1.23 g, 3.88 mmol)のアセトニトリル(40 mL)溶液に、ヨードトリメチルシラン(1.10 mL, 7.77 mmol)を加え、室温で5時間攪拌した。
反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝10～50%)で精製し、標記化合物1.05 g(収率：89%)を白色固体として得た。
(23f)
2-{(1S)-1-[6-chloro-2-(difluoromethoxy)pyridin-3-yl]ethyl}-1H-isoindole-1,3(2H)-dione
2-{(1S)-1-[6-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]エチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
実施例23(23e)の2-[(1S)-1-(6-クロロ-2-ヒドロキシピリジン-3-イル)エチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(860 mg, 2.84 mmol)のアセトニトリル(30 mL)溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム(500 mg, 11.4 mmol)を加え、室温に昇温して30分間攪拌した。
反応混合物に、2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)酢酸(0.882 mL, 8.52 mmol)を滴下し、室温下で更に30分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝5～40%)で精製し、標記化合物532 mg(収率：53%)を白色固体として得た。
2-{(1S)-1-[6-chloro-2-(difluoromethoxy)pyridin-3-yl]ethyl}-1H-isoindole-1,3(2H)-dione
2-{(1S)-1-[6-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]エチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
実施例23(23e)の2-[(1S)-1-(6-クロロ-2-ヒドロキシピリジン-3-イル)エチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(860 mg, 2.84 mmol)のアセトニトリル(30 mL)溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム(500 mg, 11.4 mmol)を加え、室温に昇温して30分間攪拌した。
反応混合物に、2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)酢酸(0.882 mL, 8.52 mmol)を滴下し、室温下で更に30分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝5～40%)で精製し、標記化合物532 mg(収率：53%)を白色固体として得た。
(23g)
(1S)-1-[6-chloro-2-(difluoromethoxy)pyridin-3-yl]ethanamine
(1S)-1-[6-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]エタンアミン
実施例23(23f)の2-{(1S)-1-[6-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]エチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(610 mg, 1.73 mmol)のエタノール (18 mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(0.839 mL, 17.3 mmol)を加え、加熱還流下にて4時間攪拌した。
放冷後、混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をDCMに懸濁させ、不溶物を再度濾過し、減圧下にて濃縮することで標記化合物377 mg(収率：98%)を無色油状化合物として得た。
(1S)-1-[6-chloro-2-(difluoromethoxy)pyridin-3-yl]ethanamine
(1S)-1-[6-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]エタンアミン
実施例23(23f)の2-{(1S)-1-[6-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]エチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(610 mg, 1.73 mmol)のエタノール (18 mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(0.839 mL, 17.3 mmol)を加え、加熱還流下にて4時間攪拌した。
放冷後、混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をDCMに懸濁させ、不溶物を再度濾過し、減圧下にて濃縮することで標記化合物377 mg(収率：98%)を無色油状化合物として得た。
(23h)
(3R)-N-{(1S)-1-[6-chloro-2-(difluoromethoxy)pyridin-3-yl]ethyl}-1,1-difluoro-3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxamide
(3R)-N-{(1S)-1-[6-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]エチル}-1,1-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
実施例23(23g)の(1S)-1-[6-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]エタンアミン(41.7 mg, 0.187 mmol)および実施例21(21h)の(3R)-1,1-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボン酸 2塩化ナトリウム(62.0 mg, 0.187 mmol)のDMF(1.8 mL)溶液に、HATU(92.6 mg, 0.244 mmol)およびDIPEA(0.0980 mL, 0.244 mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。
反応混合物に10％食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を10％食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝10～80%)で精製し、標記化合物69.7 mg(収率：89%)を淡黄色固体として得た。
(3R)-N-{(1S)-1-[6-chloro-2-(difluoromethoxy)pyridin-3-yl]ethyl}-1,1-difluoro-3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxamide
(3R)-N-{(1S)-1-[6-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]エチル}-1,1-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
実施例23(23g)の(1S)-1-[6-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]エタンアミン(41.7 mg, 0.187 mmol)および実施例21(21h)の(3R)-1,1-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボン酸 2塩化ナトリウム(62.0 mg, 0.187 mmol)のDMF(1.8 mL)溶液に、HATU(92.6 mg, 0.244 mmol)およびDIPEA(0.0980 mL, 0.244 mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。
反応混合物に10％食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を10％食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝10～80%)で精製し、標記化合物69.7 mg(収率：89%)を淡黄色固体として得た。
(23i)
(3R)-N-[(1S)-1-{2-(difluoromethoxy)-6-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]pyridin-3-yl}ethyl]-1,1-difluoro-3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxamide
(3R)-N-[(1S)-1-{2-(ジフルオロメトキシ)-6-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]ピリジン-3-イル}エチル]-1,1-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
実施例23(23h)の(3R)-N-{(1S)-1-[6-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]エチル}-1,1-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド(69.0 mg, 0.164 mmol)のtert-ブタノール(2.0 mL)溶液に、N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン 2塩酸塩(85.6 mg, 0.494 mmol)、RuPhos Pd G4(14.0 mg, 0.0164 mmol)、炭酸セシウム(429 mg, 1.31 mmol)を加え、80℃で3時間加熱還流した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝70～100%、メタノール/酢酸エチル＝0～10%)で精製し、標記化合物49.8 mg(収率：63%)を白色固体として得た。
(3R)-N-[(1S)-1-{2-(difluoromethoxy)-6-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]pyridin-3-yl}ethyl]-1,1-difluoro-3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxamide
(3R)-N-[(1S)-1-{2-(ジフルオロメトキシ)-6-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]ピリジン-3-イル}エチル]-1,1-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
実施例23(23h)の(3R)-N-{(1S)-1-[6-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]エチル}-1,1-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド(69.0 mg, 0.164 mmol)のtert-ブタノール(2.0 mL)溶液に、N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン 2塩酸塩(85.6 mg, 0.494 mmol)、RuPhos Pd G4(14.0 mg, 0.0164 mmol)、炭酸セシウム(429 mg, 1.31 mmol)を加え、80℃で3時間加熱還流した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝70～100%、メタノール/酢酸エチル＝0～10%)で精製し、標記化合物49.8 mg(収率：63%)を白色固体として得た。
（実施例24）
(4S)-N-[(1S)-1-{6-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]-2-(propan-2-yloxy)pyridin-3-yl}ethyl]-4-hydroxy-1,1-dimethyl-3,4-dihydro-1H-isochromene-6-carboxamide
(4S)-N-[(1S)-1-{6-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル}エチル]-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボキサミド
(24a)
methyl 6-chloro-2-(propan-2-yloxy)pyridine-3-carboxylate
メチル 6-クロロ-2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-カルボキシレート
2-プロパノール(15.5 mL, 200 mmol)のTHF(270 mL)溶液に、0℃にて水素化ナトリウム(55％, 4.80 g, 200 mmol)を加えて、50分間攪拌を開始した。
2,6-ジクロロニコチン酸(7.70 g, 40 mmol)を加えて、50℃で3時間攪拌した。
反応混合物に0.1N水酸化ナトリウム水溶液(100 mL)を加えて、水相をジエチルエーテルで洗浄した。水相を1N塩酸で液性をpH4に調整し、DCMで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。残渣をメタノール(200 mL)に溶解し、室温でトリメチルシリルジアゾメタン(0.6 mol/Lへキサン溶液, 100 mL, 60.0 mmol)を加えて、1.5時間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～50%)で精製し、標記化合物8.77 g(収率：96%)を淡黄色油状化合物として得た。
(4S)-N-[(1S)-1-{6-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]-2-(propan-2-yloxy)pyridin-3-yl}ethyl]-4-hydroxy-1,1-dimethyl-3,4-dihydro-1H-isochromene-6-carboxamide
(4S)-N-[(1S)-1-{6-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル}エチル]-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボキサミド
(24a)
methyl 6-chloro-2-(propan-2-yloxy)pyridine-3-carboxylate
メチル 6-クロロ-2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-カルボキシレート
2-プロパノール(15.5 mL, 200 mmol)のTHF(270 mL)溶液に、0℃にて水素化ナトリウム(55％, 4.80 g, 200 mmol)を加えて、50分間攪拌を開始した。
2,6-ジクロロニコチン酸(7.70 g, 40 mmol)を加えて、50℃で3時間攪拌した。
反応混合物に0.1N水酸化ナトリウム水溶液(100 mL)を加えて、水相をジエチルエーテルで洗浄した。水相を1N塩酸で液性をpH4に調整し、DCMで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。残渣をメタノール(200 mL)に溶解し、室温でトリメチルシリルジアゾメタン(0.6 mol/Lへキサン溶液, 100 mL, 60.0 mmol)を加えて、1.5時間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～50%)で精製し、標記化合物8.77 g(収率：96%)を淡黄色油状化合物として得た。
(24b)
[6-chloro-2-(propan-2-yloxy)pyridin-3-yl]methanol
[6-クロロ-2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル]メタノール
実施例24(24a)のメチル 6-クロロ-2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-カルボキシレート (8.77 g, 38.2 mmol)のDCM(250 mL)溶液に、室温で水素化ジイソブチルアルミニウム(1.00 mo/Lトルエン溶液, 75.0 mL, 75.0 mmol)を加えて、2時間攪拌した。0℃で1N塩酸(40mL)を加えて、10分間攪拌した。
混合物に1N水酸化ナトリウム水溶液(40mL)を加え、セライトで濾過した後酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～30%)で精製し、標記化合物7.70 g(収率：99%)を無色油状化合物として得た。
[6-chloro-2-(propan-2-yloxy)pyridin-3-yl]methanol
[6-クロロ-2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル]メタノール
実施例24(24a)のメチル 6-クロロ-2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-カルボキシレート (8.77 g, 38.2 mmol)のDCM(250 mL)溶液に、室温で水素化ジイソブチルアルミニウム(1.00 mo/Lトルエン溶液, 75.0 mL, 75.0 mmol)を加えて、2時間攪拌した。0℃で1N塩酸(40mL)を加えて、10分間攪拌した。
混合物に1N水酸化ナトリウム水溶液(40mL)を加え、セライトで濾過した後酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～30%)で精製し、標記化合物7.70 g(収率：99%)を無色油状化合物として得た。
(24c)
6-chloro-2-(propan-2-yloxy)pyridine-3-carbaldehyde
6-クロロ-2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-カルバルデヒド
実施例24(24b)の[6-クロロ-2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル]メタノール (7.70 g, 38.2 mmol)のDCM(200 mL)溶液に、室温でデスマーチンペルヨージナン(19.5 g, 45.8 mmol)を加えて、2時間攪拌した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、DCMで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～30%)で精製し、標記化合物7.03 g(収率：92%)を白色固体として得た。
6-chloro-2-(propan-2-yloxy)pyridine-3-carbaldehyde
6-クロロ-2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-カルバルデヒド
実施例24(24b)の[6-クロロ-2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル]メタノール (7.70 g, 38.2 mmol)のDCM(200 mL)溶液に、室温でデスマーチンペルヨージナン(19.5 g, 45.8 mmol)を加えて、2時間攪拌した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、DCMで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～30%)で精製し、標記化合物7.03 g(収率：92%)を白色固体として得た。
(24d)
(SR)-N-{[6-chloro-2-(propan-2-yloxy)pyridin-3-yl]methylidene}-2-methylpropane-2-sulfinamide
(SR)-N-{[6-クロロ-2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル]メチリデン}-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
実施例24(24c)の6-クロロ-2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-カルバルデヒド (7.03 g, 35.2 mmol)、(R)-(+)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド(6.40 g, 52.8 mmol)のTHF(200 mL)溶液に、室温でチタン(IV)エトキシド(19.0 mL, 88.0 mmol)を加えて、15時間攪拌した。
反応混合物にセライト、硫酸ナトリウム十水和物(35.0 g, 106 mmol)を加えて30分間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～40%)で精製し、標記化合物6.40 g(収率：94%)を無色油状化合物として得た。
(SR)-N-{[6-chloro-2-(propan-2-yloxy)pyridin-3-yl]methylidene}-2-methylpropane-2-sulfinamide
(SR)-N-{[6-クロロ-2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル]メチリデン}-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
実施例24(24c)の6-クロロ-2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-カルバルデヒド (7.03 g, 35.2 mmol)、(R)-(+)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド(6.40 g, 52.8 mmol)のTHF(200 mL)溶液に、室温でチタン(IV)エトキシド(19.0 mL, 88.0 mmol)を加えて、15時間攪拌した。
反応混合物にセライト、硫酸ナトリウム十水和物(35.0 g, 106 mmol)を加えて30分間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～40%)で精製し、標記化合物6.40 g(収率：94%)を無色油状化合物として得た。
(24e)
(SR)-N-{(1S)-1-[6-chloro-2-(propan-2-yloxy)pyridin-3-yl]ethyl}-2-methylpropane-2-sulfinamide
(SR)-N-{(1S)-1-[6-クロロ-2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル]エチル}-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
実施例24(24d)の(SR)-N-{(1S)-1-[6-クロロ-2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル]エチル}-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド (10.0 g, 33.0 mmol)のDCM(165 mL)溶液に、氷冷下にて臭化メチルマグネシウム(3.0 mol/L ジエチルエーテル溶液, 33.0 mL, 99 mmol)を滴下し、1.5時間攪拌した。
反応混合物に、氷冷下にて飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～50%)で精製し、標記化合物8.15 g(収率：77%)を白色固体として得た。
(SR)-N-{(1S)-1-[6-chloro-2-(propan-2-yloxy)pyridin-3-yl]ethyl}-2-methylpropane-2-sulfinamide
(SR)-N-{(1S)-1-[6-クロロ-2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル]エチル}-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
実施例24(24d)の(SR)-N-{(1S)-1-[6-クロロ-2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル]エチル}-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド (10.0 g, 33.0 mmol)のDCM(165 mL)溶液に、氷冷下にて臭化メチルマグネシウム(3.0 mol/L ジエチルエーテル溶液, 33.0 mL, 99 mmol)を滴下し、1.5時間攪拌した。
反応混合物に、氷冷下にて飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～50%)で精製し、標記化合物8.15 g(収率：77%)を白色固体として得た。
(24f)
(1S)-1-[6-chloro-2-(propan-2-yloxy)pyridin-3-yl]ethanamine hydrochloride
(1S)-1-[6-クロロ-2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル]エタンアミン 塩酸塩
実施例24(24e)の(SR)-N-{(1S)-1-[6-クロロ-2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル]エチル}-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド (8.15 g, 25.6 mmol)のメタノール(50 mL)溶液に、4N塩化水素-ジオキサン溶液(85.0 mL, 340 mmol)を加え、室温で15時間攪拌した。
反応混合物を減圧下濃縮し、標記化合物5.98 g(収率：93%)を白色固体として得た。
(1S)-1-[6-chloro-2-(propan-2-yloxy)pyridin-3-yl]ethanamine hydrochloride
(1S)-1-[6-クロロ-2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル]エタンアミン 塩酸塩
実施例24(24e)の(SR)-N-{(1S)-1-[6-クロロ-2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル]エチル}-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド (8.15 g, 25.6 mmol)のメタノール(50 mL)溶液に、4N塩化水素-ジオキサン溶液(85.0 mL, 340 mmol)を加え、室温で15時間攪拌した。
反応混合物を減圧下濃縮し、標記化合物5.98 g(収率：93%)を白色固体として得た。
(24g)
methyl (4S)-4-hydroxy-1,1-dimethyl-3,4-dihydro-1H-isochromene-6-carboxylate
メチル (4S)-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボキシレート
実施例22(22d)の(4S)-6-ブロモ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-4-オール(620 mg, 2.41 mmol)のTEA(16 mL)溶液に、Xantphos Pd G3(114 mg, 0.121 mmol)およびメタノール(4.9 mL, 121 mmol)を加え、一酸化炭素雰囲気下70 ℃で3時間攪拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝5～30%)で精製し、標記化合物414 mg(収率：73%)を短黄色油状化合物として得た。
methyl (4S)-4-hydroxy-1,1-dimethyl-3,4-dihydro-1H-isochromene-6-carboxylate
メチル (4S)-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボキシレート
実施例22(22d)の(4S)-6-ブロモ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-4-オール(620 mg, 2.41 mmol)のTEA(16 mL)溶液に、Xantphos Pd G3(114 mg, 0.121 mmol)およびメタノール(4.9 mL, 121 mmol)を加え、一酸化炭素雰囲気下70 ℃で3時間攪拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝5～30%)で精製し、標記化合物414 mg(収率：73%)を短黄色油状化合物として得た。
(24h)
(4S)-4-hydroxy-1,1-dimethyl-3,4-dihydro-1H-isochromene-6-carboxylic acid
(4S)-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボン酸 2塩化ナトリウム
実施例24(24g)のメチル (4S)-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボキシレート(414 mg, 1.75 mmol)のTHF(6.0 mL)およびメタノール(3.0 mL)混合溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液(0.700 mL, 3.50 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。
反応混合物に、氷冷下にて5N塩酸(0.700 mL, 3.50 mmol)を加え、減圧下にて濃縮して標記化合物の粗精製物594 mgを得た。
(4S)-4-hydroxy-1,1-dimethyl-3,4-dihydro-1H-isochromene-6-carboxylic acid
(4S)-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボン酸 2塩化ナトリウム
実施例24(24g)のメチル (4S)-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボキシレート(414 mg, 1.75 mmol)のTHF(6.0 mL)およびメタノール(3.0 mL)混合溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液(0.700 mL, 3.50 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。
反応混合物に、氷冷下にて5N塩酸(0.700 mL, 3.50 mmol)を加え、減圧下にて濃縮して標記化合物の粗精製物594 mgを得た。
(24i)
(4S)-N-{(1S)-1-[6-chloro-2-(propan-2-yloxy)pyridin-3-yl]ethyl}-4-hydroxy-1,1-dimethyl-3,4-dihydro-1H-isochromene-6-carboxamide
(4S)-N-{(1S)-1-[6-クロロ-2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル]エチル}-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボキサミド
実施例24(24f)の(1S)-1-[6-クロロ-2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル]エタンアミン 塩酸塩(64.4 mg, 0.256 mmol)および実施例24(24h)の(4S)-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボン酸 2塩化ナトリウム(57.0 mg, 0.256 mmol)のDMF(3.0 mL)溶液に、HATU(127 mg, 0.333 mmol)およびDIPEA(0.179 mL, 1.03 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。
反応混合物に10％食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を10％食塩水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝30～70%)で精製し、標記化合物105 mg(収率：98%)を白色固体として得た。
(4S)-N-{(1S)-1-[6-chloro-2-(propan-2-yloxy)pyridin-3-yl]ethyl}-4-hydroxy-1,1-dimethyl-3,4-dihydro-1H-isochromene-6-carboxamide
(4S)-N-{(1S)-1-[6-クロロ-2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル]エチル}-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボキサミド
実施例24(24f)の(1S)-1-[6-クロロ-2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル]エタンアミン 塩酸塩(64.4 mg, 0.256 mmol)および実施例24(24h)の(4S)-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボン酸 2塩化ナトリウム(57.0 mg, 0.256 mmol)のDMF(3.0 mL)溶液に、HATU(127 mg, 0.333 mmol)およびDIPEA(0.179 mL, 1.03 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。
反応混合物に10％食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を10％食塩水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝30～70%)で精製し、標記化合物105 mg(収率：98%)を白色固体として得た。
(24j)
(4S)-N-[(1S)-1-{6-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]-2-(propan-2-yloxy)pyridin-3-yl}ethyl]-4-hydroxy-1,1-dimethyl-3,4-dihydro-1H-isochromene-6-carboxamide
(4S)-N-[(1S)-1-{6-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル}エチル]-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボキサミド
実施例24(24j)の(4S)-N-{(1S)-1-[6-クロロ-2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル]エチル}-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボキサミド(105 mg, 0.251 mmol)のtert-ブタノール(3.0 mL)溶液に、N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン 2塩酸塩(76.0 mg, 0.501 mmol)、RuPhos Pd G4(21.3 mg, 0.025 mmol)、炭酸セシウム(490 mg, 1.50 mmol)を加え、100℃で3時間加熱還流した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝40～100%)で精製し、標記化合物92.0 mg(収率：76%)を白色固体として得た。
(4S)-N-[(1S)-1-{6-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]-2-(propan-2-yloxy)pyridin-3-yl}ethyl]-4-hydroxy-1,1-dimethyl-3,4-dihydro-1H-isochromene-6-carboxamide
(4S)-N-[(1S)-1-{6-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル}エチル]-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボキサミド
実施例24(24j)の(4S)-N-{(1S)-1-[6-クロロ-2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル]エチル}-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボキサミド(105 mg, 0.251 mmol)のtert-ブタノール(3.0 mL)溶液に、N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン 2塩酸塩(76.0 mg, 0.501 mmol)、RuPhos Pd G4(21.3 mg, 0.025 mmol)、炭酸セシウム(490 mg, 1.50 mmol)を加え、100℃で3時間加熱還流した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝40～100%)で精製し、標記化合物92.0 mg(収率：76%)を白色固体として得た。
（実施例25）
N-[(1S)-1-{6-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]-2-(propan-2-yloxy)pyridin-3-yl}ethyl]-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indole-6-carboxamide
N-[(1S)-1-{6-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル}エチル]-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-カルボキサミド
(25a)
2,4,6-trichlorophenyl 3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indole-6-carboxylate
2,4,6-トリクロロフェニル 3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-カルボキシレート
6-ブロモ-3,3-ジメチルインドリン(CAS Registry Number: 158326-85-3, 230 mg, 1.00 mmol)、2,4,6-トリクロロフェニル ホルメート(680 mg, 3.00 mmol)のトルエン(10 mL)溶液に、室温でXantPhos Pd G3 (97.0 mg, 0.100 mmol)、TEA (0.700 mL, 5.00 mmol)を加えて窒素雰囲気下90℃で3.5時間攪拌した。
反応混合物に酢酸エチルを加えて有機層を水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～20%)で精製し、標記化合物290 mg(収率：78%)を無色油状物質として得た。
N-[(1S)-1-{6-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]-2-(propan-2-yloxy)pyridin-3-yl}ethyl]-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indole-6-carboxamide
N-[(1S)-1-{6-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル}エチル]-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-カルボキサミド
(25a)
2,4,6-trichlorophenyl 3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indole-6-carboxylate
2,4,6-トリクロロフェニル 3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-カルボキシレート
6-ブロモ-3,3-ジメチルインドリン(CAS Registry Number: 158326-85-3, 230 mg, 1.00 mmol)、2,4,6-トリクロロフェニル ホルメート(680 mg, 3.00 mmol)のトルエン(10 mL)溶液に、室温でXantPhos Pd G3 (97.0 mg, 0.100 mmol)、TEA (0.700 mL, 5.00 mmol)を加えて窒素雰囲気下90℃で3.5時間攪拌した。
反応混合物に酢酸エチルを加えて有機層を水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～20%)で精製し、標記化合物290 mg(収率：78%)を無色油状物質として得た。
(25b)
N-{(1S)-1-[6-chloro-2-(propan-2-yloxy)pyridin-3-yl]ethyl}-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indole-6-carboxamide
N-{(1S)-1-[6-クロロ-2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル]エチル}-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-カルボキサミド
実施例24(24f)の(1S)-1-[6-クロロ-2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル]エタンアミン 塩酸塩(120 mg, 0.478 mmol)、実施例25(25a)の2,4,6-トリクロロフェニル 3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-カルボキシレート(195 mg, 0.526 mmol)の1,4-ジオキサン(5.0 mL)溶液に、DIPEA(0.250 mL, 1.43 mmol)を加え、100℃で4.5時間攪拌した。
反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～50%)で精製し、標記化合物43.0 mg(収率：23%)を無色油状物質として得た。
N-{(1S)-1-[6-chloro-2-(propan-2-yloxy)pyridin-3-yl]ethyl}-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indole-6-carboxamide
N-{(1S)-1-[6-クロロ-2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル]エチル}-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-カルボキサミド
実施例24(24f)の(1S)-1-[6-クロロ-2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル]エタンアミン 塩酸塩(120 mg, 0.478 mmol)、実施例25(25a)の2,4,6-トリクロロフェニル 3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-カルボキシレート(195 mg, 0.526 mmol)の1,4-ジオキサン(5.0 mL)溶液に、DIPEA(0.250 mL, 1.43 mmol)を加え、100℃で4.5時間攪拌した。
反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～50%)で精製し、標記化合物43.0 mg(収率：23%)を無色油状物質として得た。
(25c)
N-[(1S)-1-{6-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]-2-(propan-2-yloxy)pyridin-3-yl}ethyl]-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indole-6-carboxamide
N-[(1S)-1-{6-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル}エチル]-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-カルボキサミド
実施例25(25b)のN-{(1S)-1-[6-クロロ-2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル]エチル}-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-カルボキサミド(43.0 mg, 0.111 mmol)、N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン 2塩酸塩(58.0 mg, 0.333 mmol)、RuPhos Pd G4(10.0 mg, 0.0111 mmol)、炭酸セシウム(290 mg, 0.887 mmol)のtert-ブタノール (2.0 mL)懸濁液を、窒素雰囲気下100℃で1.5時間攪拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH, 溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～10%)で精製し、標記化合物18.0 mg(収率：36%)を白色固体として得た。
N-[(1S)-1-{6-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]-2-(propan-2-yloxy)pyridin-3-yl}ethyl]-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indole-6-carboxamide
N-[(1S)-1-{6-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル}エチル]-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-カルボキサミド
実施例25(25b)のN-{(1S)-1-[6-クロロ-2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル]エチル}-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-カルボキサミド(43.0 mg, 0.111 mmol)、N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン 2塩酸塩(58.0 mg, 0.333 mmol)、RuPhos Pd G4(10.0 mg, 0.0111 mmol)、炭酸セシウム(290 mg, 0.887 mmol)のtert-ブタノール (2.0 mL)懸濁液を、窒素雰囲気下100℃で1.5時間攪拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH, 溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～10%)で精製し、標記化合物18.0 mg(収率：36%)を白色固体として得た。
（実施例26）
(4S)-N-{(1S)-1-[4-{3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]azetidin-1-yl}-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}-4-hydroxy-1,1-dimethyl-3,4-dihydro-1H-isochromene-6-carboxamide
(4S)-N-{(1S)-1-[4-{3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]アゼチジン-1-イル}-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボキサミド
(26a)
tert-butyl {(1S)-1-[4-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}carbamate
tert-ブチル {(1S)-1-[4-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート
実施例4(4d)のtert-ブチル {(1S)-1-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート(224 mg, 0.583 mmol)のtert-ブタノール(6.0 mL)溶液に、3-ヒドロキシアゼチジン塩酸塩(192 mg, 1.75 mmol)、RuPhos Pd G4(49.6 mg, 0.0583 mmol)、炭酸セシウム(1.14 g, 3.50 mmol)を加え、100℃で4時間加熱還流した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝20～50%)で精製し、標記化合物657 mg(収率：74%)を白色固体として得た。
(4S)-N-{(1S)-1-[4-{3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]azetidin-1-yl}-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}-4-hydroxy-1,1-dimethyl-3,4-dihydro-1H-isochromene-6-carboxamide
(4S)-N-{(1S)-1-[4-{3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]アゼチジン-1-イル}-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボキサミド
(26a)
tert-butyl {(1S)-1-[4-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}carbamate
tert-ブチル {(1S)-1-[4-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート
実施例4(4d)のtert-ブチル {(1S)-1-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート(224 mg, 0.583 mmol)のtert-ブタノール(6.0 mL)溶液に、3-ヒドロキシアゼチジン塩酸塩(192 mg, 1.75 mmol)、RuPhos Pd G4(49.6 mg, 0.0583 mmol)、炭酸セシウム(1.14 g, 3.50 mmol)を加え、100℃で4時間加熱還流した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝20～50%)で精製し、標記化合物657 mg(収率：74%)を白色固体として得た。
(26b)
tert-butyl {(1S)-1-[4-(3-oxoazetidin-1-yl)-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}carbamate
tert-ブチル {(1S)-1-[4-(3-オキソアゼチジン-1-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート
実施例26(26a)のtert-ブチル {(1S)-1-[4-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート(188 mg, 0.500 mmol)のDCM(5.0 mL)溶液に、デスマーチンペルヨージナン(424 mg, 0.999 mmol)を加え2時間攪拌した。
反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水、飽和重曹水を加え、1時間攪拌した後ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝5～30%)で精製し、標記化合物124 mg(収率：66%)を白色固体として得た。
tert-butyl {(1S)-1-[4-(3-oxoazetidin-1-yl)-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}carbamate
tert-ブチル {(1S)-1-[4-(3-オキソアゼチジン-1-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート
実施例26(26a)のtert-ブチル {(1S)-1-[4-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート(188 mg, 0.500 mmol)のDCM(5.0 mL)溶液に、デスマーチンペルヨージナン(424 mg, 0.999 mmol)を加え2時間攪拌した。
反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水、飽和重曹水を加え、1時間攪拌した後ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝5～30%)で精製し、標記化合物124 mg(収率：66%)を白色固体として得た。
(26c)
tert-butyl {(1S)-1-[4-{3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]azetidin-1-yl}-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}carbamate
tert-ブチル {(1S)-1-[4-{3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]アゼチジン-1-イル}-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート
実施例26(26b)のtert-ブチル {(1S)-1-[4-(3-オキソアゼチジン-1-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート(30.0 mg, 0.0801 mmol)のDCM(1.0 mL)溶液に、(3R)-3-フルオロピロリジン塩酸塩(25.2 mg, 0.200 mmol)、TEA(0.0333 mL, 0.240 mmol)、酢酸(0.0596 mL, 1.04 mmol)を加え、室温で5分間攪拌した。トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム(51.0 mg, 0.240 mmol)を加え、16時間攪拌した。
反応混合物に飽和重曹水を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝5～30%)で精製することで、標記化合物27.5 mg(収率：77%)を白色固体として得た。
tert-butyl {(1S)-1-[4-{3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]azetidin-1-yl}-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}carbamate
tert-ブチル {(1S)-1-[4-{3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]アゼチジン-1-イル}-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート
実施例26(26b)のtert-ブチル {(1S)-1-[4-(3-オキソアゼチジン-1-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート(30.0 mg, 0.0801 mmol)のDCM(1.0 mL)溶液に、(3R)-3-フルオロピロリジン塩酸塩(25.2 mg, 0.200 mmol)、TEA(0.0333 mL, 0.240 mmol)、酢酸(0.0596 mL, 1.04 mmol)を加え、室温で5分間攪拌した。トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム(51.0 mg, 0.240 mmol)を加え、16時間攪拌した。
反応混合物に飽和重曹水を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝5～30%)で精製することで、標記化合物27.5 mg(収率：77%)を白色固体として得た。
(26d)
(4S)-N-{(1S)-1-[4-{3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]azetidin-1-yl}-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}-4-hydroxy-1,1-dimethyl-3,4-dihydro-1H-isochromene-6-carboxamide
(4S)-N-{(1S)-1-[4-{3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]アゼチジン-1-イル}-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボキサミド
実施例26(26c)のtert-ブチル {(1S)-1-[4-{3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]アゼチジン-1-イル}-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート(27.5 mg, 0.0615 mmol)のDCM(1.0 mL)溶液に、0℃にてTMSOTf(0.0333 mL, 0.184 mmol)および2,6-ルチジン(0.0358 mL, 0.307 mmol)を加えて1時間攪拌した。
反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムと2-プロパノールの混合溶媒(3:1)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮することにより、目的化合物の粗精製物を得た。
得られた粗精製物のメタノール(1.0 mL)溶液に、実施例24(24h)の(4S)-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボン酸 2塩化ナトリウム(13.7 mg, 0.0615 mmol)、DMT-MM(36.3 mg, 0.123 mmol)およびDIPEA(0.0420 mL, 0.246 mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～15%)で精製することで、標記化合物30.4 mg(収率：90%)を白色固体として得た。
(4S)-N-{(1S)-1-[4-{3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]azetidin-1-yl}-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}-4-hydroxy-1,1-dimethyl-3,4-dihydro-1H-isochromene-6-carboxamide
(4S)-N-{(1S)-1-[4-{3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]アゼチジン-1-イル}-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボキサミド
実施例26(26c)のtert-ブチル {(1S)-1-[4-{3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]アゼチジン-1-イル}-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート(27.5 mg, 0.0615 mmol)のDCM(1.0 mL)溶液に、0℃にてTMSOTf(0.0333 mL, 0.184 mmol)および2,6-ルチジン(0.0358 mL, 0.307 mmol)を加えて1時間攪拌した。
反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムと2-プロパノールの混合溶媒(3:1)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮することにより、目的化合物の粗精製物を得た。
得られた粗精製物のメタノール(1.0 mL)溶液に、実施例24(24h)の(4S)-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボン酸 2塩化ナトリウム(13.7 mg, 0.0615 mmol)、DMT-MM(36.3 mg, 0.123 mmol)およびDIPEA(0.0420 mL, 0.246 mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～15%)で精製することで、標記化合物30.4 mg(収率：90%)を白色固体として得た。
（実施例27）
(4S)-4-hydroxy-N-{(1S)-1-[4-{3-[(3R)-3-methoxypyrrolidin-1-yl]azetidin-1-yl}-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}-1,1-dimethyl-3,4-dihydro-1H-isochromene-6-carboxamide
(4S)-4-ヒドロキシ-N-{(1S)-1-[4-{3-[(3R)-3-メトキシピロリジン-1-イル]アゼチジン-1-イル}-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボキサミド
(27a)
tert-butyl {(1S)-1-[4-{3-[(3R)-3-methoxypyrrolidin-1-yl]azetidin-1-yl}-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}carbamate
tert-ブチル {(1S)-1-[4-{3-[(3R)-3-メトキシピロリジン-1-イル]アゼチジン-1-イル}-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート
実施例26(26b)のtert-ブチル {(1S)-1-[4-(3-オキソアゼチジン-1-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート(30.0 mg, 0.0801 mmol)のDCM(1.0 mL)溶液に、(3R)-3-メトキシピロリジン塩酸塩(27.6 mg, 0.200 mmol)、TEA(0.0333 mL, 0.240 mmol)、酢酸(0.0596 mL, 1.04 mmol)を加え、室温で5分間攪拌した。トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム(51.0 mg, 0.240 mmol)を加え、16時間攪拌した。
反応混合物に飽和重曹水を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝5～30%)で精製することで、標記化合物13.4 mg(収率：36%)を白色固体として得た。
(4S)-4-hydroxy-N-{(1S)-1-[4-{3-[(3R)-3-methoxypyrrolidin-1-yl]azetidin-1-yl}-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}-1,1-dimethyl-3,4-dihydro-1H-isochromene-6-carboxamide
(4S)-4-ヒドロキシ-N-{(1S)-1-[4-{3-[(3R)-3-メトキシピロリジン-1-イル]アゼチジン-1-イル}-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボキサミド
(27a)
tert-butyl {(1S)-1-[4-{3-[(3R)-3-methoxypyrrolidin-1-yl]azetidin-1-yl}-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}carbamate
tert-ブチル {(1S)-1-[4-{3-[(3R)-3-メトキシピロリジン-1-イル]アゼチジン-1-イル}-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート
実施例26(26b)のtert-ブチル {(1S)-1-[4-(3-オキソアゼチジン-1-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート(30.0 mg, 0.0801 mmol)のDCM(1.0 mL)溶液に、(3R)-3-メトキシピロリジン塩酸塩(27.6 mg, 0.200 mmol)、TEA(0.0333 mL, 0.240 mmol)、酢酸(0.0596 mL, 1.04 mmol)を加え、室温で5分間攪拌した。トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム(51.0 mg, 0.240 mmol)を加え、16時間攪拌した。
反応混合物に飽和重曹水を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝5～30%)で精製することで、標記化合物13.4 mg(収率：36%)を白色固体として得た。
(27b)
(4S)-4-hydroxy-N-{(1S)-1-[4-{3-[(3R)-3-methoxypyrrolidin-1-yl]azetidin-1-yl}-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}-1,1-dimethyl-3,4-dihydro-1H-isochromene-6-carboxamide
(4S)-4-ヒドロキシ-N-{(1S)-1-[4-{3-[(3R)-3-メトキシピロリジン-1-イル]アゼチジン-1-イル}-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボキサミド
実施例27(27a)のtert-ブチル {(1S)-1-[4-{3-[(3R)-3-メトキシピロリジン-1-イル]アゼチジン-1-イル}-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート(13.4 mg, 0.0292 mmol)のDCM(1.0 mL)溶液に、0℃にてTMSOTf(0.0158 mL, 0.0875 mmol)および2,6-ルチジン(0.0170 mL, 0.146 mmol)を加えて1時間攪拌した。
反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムと2-プロパノールの混合溶媒(3:1)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮することにより、目的化合物の粗精製物を得た。
得られた粗精製物のメタノール(1.0 mL)溶液に、実施例24(24h)の(4S)-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボン酸 2塩化ナトリウム(6.5 mg, 0.0292 mmol)、DMT-MM(17.2 mg, 0.0584 mmol)およびDIPEA(0.0200 mL, 0.117 mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～10%)で精製することで、標記化合物14.6 mg(収率：89%)を白色固体として得た。
(4S)-4-hydroxy-N-{(1S)-1-[4-{3-[(3R)-3-methoxypyrrolidin-1-yl]azetidin-1-yl}-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}-1,1-dimethyl-3,4-dihydro-1H-isochromene-6-carboxamide
(4S)-4-ヒドロキシ-N-{(1S)-1-[4-{3-[(3R)-3-メトキシピロリジン-1-イル]アゼチジン-1-イル}-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボキサミド
実施例27(27a)のtert-ブチル {(1S)-1-[4-{3-[(3R)-3-メトキシピロリジン-1-イル]アゼチジン-1-イル}-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート(13.4 mg, 0.0292 mmol)のDCM(1.0 mL)溶液に、0℃にてTMSOTf(0.0158 mL, 0.0875 mmol)および2,6-ルチジン(0.0170 mL, 0.146 mmol)を加えて1時間攪拌した。
反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムと2-プロパノールの混合溶媒(3:1)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮することにより、目的化合物の粗精製物を得た。
得られた粗精製物のメタノール(1.0 mL)溶液に、実施例24(24h)の(4S)-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボン酸 2塩化ナトリウム(6.5 mg, 0.0292 mmol)、DMT-MM(17.2 mg, 0.0584 mmol)およびDIPEA(0.0200 mL, 0.117 mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～10%)で精製することで、標記化合物14.6 mg(収率：89%)を白色固体として得た。
（実施例28）
N-[(1S)-1-{2-(difluoromethoxy)-4-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]phenyl}ethyl]-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-[(1S)-1-{2-(ジフルオロメトキシ)-4-[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]フェニル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例12(12a)のN-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド(300 mg, 0.649 mmol)のt-ブタノール(13 mL)溶液に、(R)-3-ピロリジニノール(169 mg, 1.94 mmol)、RuPhos Pd G4(55 mg, 0.065 mmol)、炭酸セシウム(634 mg, 1.95 mmol)を加え、100℃で5時間加熱還流した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：メタノール/DCM＝0～5%)で精製し、標記化合物202 mg(収率：66%)を白色固体として得た。
N-[(1S)-1-{2-(difluoromethoxy)-4-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]phenyl}ethyl]-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-[(1S)-1-{2-(ジフルオロメトキシ)-4-[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]フェニル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例12(12a)のN-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド(300 mg, 0.649 mmol)のt-ブタノール(13 mL)溶液に、(R)-3-ピロリジニノール(169 mg, 1.94 mmol)、RuPhos Pd G4(55 mg, 0.065 mmol)、炭酸セシウム(634 mg, 1.95 mmol)を加え、100℃で5時間加熱還流した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：メタノール/DCM＝0～5%)で精製し、標記化合物202 mg(収率：66%)を白色固体として得た。
（実施例29）
N-[(1S)-1-{2-(difluoromethoxy)-4-[3-(hydroxymethyl)azetidin-1-yl]phenyl}ethyl]-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-[(1S)-1-{2-(ジフルオロメトキシ)-4-[3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル]フェニル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例12(12a)のN-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド(300 mg, 0.649 mmol)のt-ブタノール(13 mL)溶液に、アゼチジン-3-イルメタノール塩酸塩(240 mg, 1.94 mmol)、RuPhos Pd G4(110 mg, 0.130 mmol)、炭酸セシウム(1.27 g, 3.89 mmol)を加え、100℃で3時間加熱還流した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：メタノール/DCM＝0～5%)で精製し、標記化合物198 mg(収率：65%)を白色固体として得た。
N-[(1S)-1-{2-(difluoromethoxy)-4-[3-(hydroxymethyl)azetidin-1-yl]phenyl}ethyl]-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-[(1S)-1-{2-(ジフルオロメトキシ)-4-[3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル]フェニル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例12(12a)のN-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド(300 mg, 0.649 mmol)のt-ブタノール(13 mL)溶液に、アゼチジン-3-イルメタノール塩酸塩(240 mg, 1.94 mmol)、RuPhos Pd G4(110 mg, 0.130 mmol)、炭酸セシウム(1.27 g, 3.89 mmol)を加え、100℃で3時間加熱還流した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：メタノール/DCM＝0～5%)で精製し、標記化合物198 mg(収率：65%)を白色固体として得た。
（実施例30）
N-[(1S)-1-{2-(difluoromethoxy)-4-[3-(2-hydroxypropan-2-yl)azetidin-1-yl]phenyl}ethyl]-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-[(1S)-1-{2-(ジフルオロメトキシ)-4-[3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル]フェニル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例12(12a)のN-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド(96.6 mg, 0.209 mmol)のtert-ブタノール(1.0 mL)溶液に、2-(アゼチジン-3-イル)プロパン-2-オール塩酸塩(127 mg, 0.836 mmol)、RuPhos Pd G4(17.8 mg, 0.0209 mmol)、炭酸セシウム(545 mg, 1.67 mmol)を加え、100℃で3.5時間加熱還流した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝10～100%)で精製し、標記化合物104 mg(収率：66%)を白色固体として得た。
N-[(1S)-1-{2-(difluoromethoxy)-4-[3-(2-hydroxypropan-2-yl)azetidin-1-yl]phenyl}ethyl]-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-[(1S)-1-{2-(ジフルオロメトキシ)-4-[3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル]フェニル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例12(12a)のN-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド(96.6 mg, 0.209 mmol)のtert-ブタノール(1.0 mL)溶液に、2-(アゼチジン-3-イル)プロパン-2-オール塩酸塩(127 mg, 0.836 mmol)、RuPhos Pd G4(17.8 mg, 0.0209 mmol)、炭酸セシウム(545 mg, 1.67 mmol)を加え、100℃で3.5時間加熱還流した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝10～100%)で精製し、標記化合物104 mg(収率：66%)を白色固体として得た。
（実施例31）
N-{(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-4-{3-[(1S)-1-hydroxyethyl]azetidin-1-yl}phenyl]ethyl}-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{3-[(1S)-1-ヒドロキシエチル]アゼチジン-1-イル}フェニル]エチル}-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例12(12a)のN-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド(50.0 mg, 0.108 mmol)のtert-ブタノール(2.0 mL)溶液に、(1S)-1-(アゼチジン-3-イル)エタン-1-オール トリフルオロ酢酸塩(69.8 mg, 0.325 mmol)、RuPhos Pd G4(9.2 mg, 0.0108 mmol)、炭酸セシウム(282 mg, 0.885 mmol)を加え、100℃で3時間加熱還流した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝30～100%)で精製し、標記化合物22.2 mg(収率：43%)を白色固体として得た。
N-{(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-4-{3-[(1S)-1-hydroxyethyl]azetidin-1-yl}phenyl]ethyl}-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{3-[(1S)-1-ヒドロキシエチル]アゼチジン-1-イル}フェニル]エチル}-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例12(12a)のN-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド(50.0 mg, 0.108 mmol)のtert-ブタノール(2.0 mL)溶液に、(1S)-1-(アゼチジン-3-イル)エタン-1-オール トリフルオロ酢酸塩(69.8 mg, 0.325 mmol)、RuPhos Pd G4(9.2 mg, 0.0108 mmol)、炭酸セシウム(282 mg, 0.885 mmol)を加え、100℃で3時間加熱還流した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝30～100%)で精製し、標記化合物22.2 mg(収率：43%)を白色固体として得た。
（実施例32）
N-{(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-4-{3-[(1R)-1-hydroxyethyl]azetidin-1-yl}phenyl]ethyl}-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{3-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]アゼチジン-1-イル}フェニル]エチル}-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例12(12a)のN-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド(50.0 mg, 0.108 mmol)のtert-ブタノール(2.0 mL)溶液に、(1R)-1-(アゼチジン-3-イル)エタン-1-オール トリフルオロ酢酸塩(69.8 mg, 0.325 mmol)、RuPhos Pd G4(9.2 mg, 0.0108 mmol)、炭酸セシウム(282 mg, 0.885 mmol)を加え、100℃で3時間加熱還流した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝30～100%)で精製し、標記化合物20.0 mg(収率：38%)を白色固体として得た。
N-{(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-4-{3-[(1R)-1-hydroxyethyl]azetidin-1-yl}phenyl]ethyl}-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{3-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]アゼチジン-1-イル}フェニル]エチル}-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例12(12a)のN-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド(50.0 mg, 0.108 mmol)のtert-ブタノール(2.0 mL)溶液に、(1R)-1-(アゼチジン-3-イル)エタン-1-オール トリフルオロ酢酸塩(69.8 mg, 0.325 mmol)、RuPhos Pd G4(9.2 mg, 0.0108 mmol)、炭酸セシウム(282 mg, 0.885 mmol)を加え、100℃で3時間加熱還流した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝30～100%)で精製し、標記化合物20.0 mg(収率：38%)を白色固体として得た。
（実施例33）
4,4-difluoro-N-[(1S)-1-{2-(fluoromethoxy)-4-[3-(2-hydroxypropan-2-yl)azetidin-1-yl]phenyl}ethyl]-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
4,4-ジフルオロ-N-[(1S)-1-{2-(フルオロメトキシ)-4-[3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル]フェニル}エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
(33a)
tert-butyl [(1S)-1-{2-(fluoromethoxy)-4-[3-(2-hydroxypropan-2-yl)azetidin-1-yl]phenyl}ethyl]carbamate
tert-ブチル [(1S)-1-{2-(フルオロメトキシ)-4-[3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル]フェニル}エチル]カーバメート
実施例14(14b)のtert-ブチル {(1S)-1-[4-ブロモ-2-(フルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート(158 mg, 0.454 mmol)のtert-ブタノール(5.0 mL)溶液に、2-(アゼチジン-3-イル)プロパン-2-オール塩酸塩(206 mg, 1.36 mmol)、RuPhos Pd G4(38.6 mg, 0.054 mmol)、炭酸セシウム(887 mg, 2.72 mmol)を加え、100℃で4時間加熱還流した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝10～50%)で精製し、標記化合物162 mg(収率：93%)を白色固体として得た。
4,4-difluoro-N-[(1S)-1-{2-(fluoromethoxy)-4-[3-(2-hydroxypropan-2-yl)azetidin-1-yl]phenyl}ethyl]-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
4,4-ジフルオロ-N-[(1S)-1-{2-(フルオロメトキシ)-4-[3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル]フェニル}エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
(33a)
tert-butyl [(1S)-1-{2-(fluoromethoxy)-4-[3-(2-hydroxypropan-2-yl)azetidin-1-yl]phenyl}ethyl]carbamate
tert-ブチル [(1S)-1-{2-(フルオロメトキシ)-4-[3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル]フェニル}エチル]カーバメート
実施例14(14b)のtert-ブチル {(1S)-1-[4-ブロモ-2-(フルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート(158 mg, 0.454 mmol)のtert-ブタノール(5.0 mL)溶液に、2-(アゼチジン-3-イル)プロパン-2-オール塩酸塩(206 mg, 1.36 mmol)、RuPhos Pd G4(38.6 mg, 0.054 mmol)、炭酸セシウム(887 mg, 2.72 mmol)を加え、100℃で4時間加熱還流した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝10～50%)で精製し、標記化合物162 mg(収率：93%)を白色固体として得た。
(33b)
2-(1-{4-[(1S)-1-aminoethyl]-3-(fluoromethoxy)phenyl}azetidin-3-yl)propan-2-ol
2-(1-{4-[(1S)-1-アミノエチル]-3-(フルオロメトキシ)フェニル}アゼチジン-3-イル)プロパン-2-オール
実施例33(33a)のtert-ブチル [(1S)-1-{2-(フルオロメトキシ)-4-[3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル]フェニル}エチル]カーバメート(162 mg, 0.424 mmol)のDCM(4.0 mL)溶液に、0℃にてTMSOTf(0.230 mL, 1.27 mmol)を加えて1時間攪拌した。
反応液に飽和重曹水を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～10%)で精製し、標記化合物112 mg(収率：94%)を無色油状化合物として得た。
2-(1-{4-[(1S)-1-aminoethyl]-3-(fluoromethoxy)phenyl}azetidin-3-yl)propan-2-ol
2-(1-{4-[(1S)-1-アミノエチル]-3-(フルオロメトキシ)フェニル}アゼチジン-3-イル)プロパン-2-オール
実施例33(33a)のtert-ブチル [(1S)-1-{2-(フルオロメトキシ)-4-[3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル]フェニル}エチル]カーバメート(162 mg, 0.424 mmol)のDCM(4.0 mL)溶液に、0℃にてTMSOTf(0.230 mL, 1.27 mmol)を加えて1時間攪拌した。
反応液に飽和重曹水を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～10%)で精製し、標記化合物112 mg(収率：94%)を無色油状化合物として得た。
(33c)
4,4-difluoro-N-[(1S)-1-{2-(fluoromethoxy)-4-[3-(2-hydroxypropan-2-yl)azetidin-1-yl]phenyl}ethyl]-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
4,4-ジフルオロ-N-[(1S)-1-{2-(フルオロメトキシ)-4-[3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル]フェニル}エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例33(33b)の2-(1-{4-[(1S)-1-アミノエチル]-3-(フルオロメトキシ)フェニル}アゼチジン-3-イル)プロパン-2-オール(41.8 mg, 0.148 mmol)および実施例3(3a)の7-ブロモ-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン(44.2 mg, 0.178 mmol)の1,4-ジオキサン(2.0 mL)溶液に、Xantphos Pd G3(14.0 mg, 0.0148 mmol)およびTEA(0.205 mL, 1.48 mmol)を加え、一酸化炭素雰囲気下、80℃で4時間攪拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝30～80%)で精製し、標記化合物33.5 mg(収率：47%)を白色固体として得た。
4,4-difluoro-N-[(1S)-1-{2-(fluoromethoxy)-4-[3-(2-hydroxypropan-2-yl)azetidin-1-yl]phenyl}ethyl]-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
4,4-ジフルオロ-N-[(1S)-1-{2-(フルオロメトキシ)-4-[3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル]フェニル}エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例33(33b)の2-(1-{4-[(1S)-1-アミノエチル]-3-(フルオロメトキシ)フェニル}アゼチジン-3-イル)プロパン-2-オール(41.8 mg, 0.148 mmol)および実施例3(3a)の7-ブロモ-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン(44.2 mg, 0.178 mmol)の1,4-ジオキサン(2.0 mL)溶液に、Xantphos Pd G3(14.0 mg, 0.0148 mmol)およびTEA(0.205 mL, 1.48 mmol)を加え、一酸化炭素雰囲気下、80℃で4時間攪拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝30～80%)で精製し、標記化合物33.5 mg(収率：47%)を白色固体として得た。
（実施例34）
4,4-difluoro-N-[(1S)-1-{4-[3-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)azetidin-1-yl]-2-(trifluoromethoxy)phenyl}ethyl]-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
4,4-ジフルオロ-N-[(1S)-1-{4-[3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
(34a)
ethyl ({1-[4-{(1S)-1-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethyl}-3-(trifluoromethoxy)phenyl]azetidin-3-yl}oxy)acetate
エチル ({1-[4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アゼチジン-3-イル}オキシ)アセテート
実施例26(26a)のtert-ブチル {(1S)-1-[4-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート(152 mg, 0.404 mmol)のDCM(4.0 mL)溶液に、酢酸ロジウム(II)ダイマー(8.9 mg, 0.020 mmol)、ジアゾ酢酸エチル(0.085 mL, 0.808 mmol)を加え、室温で4時間加熱還流した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝5～30%)で精製し、標記化合物45.6 mg(収率：24%)を黄色油状化合物として得た。
4,4-difluoro-N-[(1S)-1-{4-[3-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)azetidin-1-yl]-2-(trifluoromethoxy)phenyl}ethyl]-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
4,4-ジフルオロ-N-[(1S)-1-{4-[3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
(34a)
ethyl ({1-[4-{(1S)-1-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethyl}-3-(trifluoromethoxy)phenyl]azetidin-3-yl}oxy)acetate
エチル ({1-[4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アゼチジン-3-イル}オキシ)アセテート
実施例26(26a)のtert-ブチル {(1S)-1-[4-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート(152 mg, 0.404 mmol)のDCM(4.0 mL)溶液に、酢酸ロジウム(II)ダイマー(8.9 mg, 0.020 mmol)、ジアゾ酢酸エチル(0.085 mL, 0.808 mmol)を加え、室温で4時間加熱還流した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝5～30%)で精製し、標記化合物45.6 mg(収率：24%)を黄色油状化合物として得た。
(34b)
4,4-difluoro-N-[(1S)-1-{4-[3-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)azetidin-1-yl]-2-(trifluoromethoxy)phenyl}ethyl]-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
4,4-ジフルオロ-N-[(1S)-1-{4-[3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例34(34a)のエチル ({1-[4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アゼチジン-3-イル}オキシ)アセテート(45.6 mg, 0.0986 mmol)のジエチルエーテル(2.0 mL)溶液に、－78 ℃にて臭化メチルマグネシウム(3.0 mol/L ジエチルエーテル溶液, 0.140 mL, 0.414 mmol)を滴下し、室温で2時間攪拌した。
反応混合物に、氷冷下にて飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮することにより、目的化合物の粗精製物を得た。
得られた粗精製物のDCM(1.0 mL)溶液に、0℃にてTMSOTf(0.0891 mL, 0.493 mmol)および2,6-ルチジン(0.0804 mL, 0.690 mmol)を加えて1時間攪拌した。
反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムと2-プロパノールの混合溶媒(3:1)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮することにより、目的化合物の粗精製物を得た。
得られた粗精製物のDMF(1.0 mL)溶液に、実施例3(3c)の4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボン酸(21.1 mg, 0.0986 mmol)、HATU(48.7 mg, 0.128 mmol)およびDIPEA(0.0515 mL, 0.296 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。
反応混合物に10%食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を10%食塩水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。
得られた混合物をTHF(1.0 mL)に溶解し、TBAF(1.0 mol/L, THF溶液, 0.0560 mL, 0.197 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に10％食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝40～100%)で精製し、標記化合物38.0 mg(収率：71%)を白色固体として得た。
4,4-difluoro-N-[(1S)-1-{4-[3-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)azetidin-1-yl]-2-(trifluoromethoxy)phenyl}ethyl]-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
4,4-ジフルオロ-N-[(1S)-1-{4-[3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例34(34a)のエチル ({1-[4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アゼチジン-3-イル}オキシ)アセテート(45.6 mg, 0.0986 mmol)のジエチルエーテル(2.0 mL)溶液に、－78 ℃にて臭化メチルマグネシウム(3.0 mol/L ジエチルエーテル溶液, 0.140 mL, 0.414 mmol)を滴下し、室温で2時間攪拌した。
反応混合物に、氷冷下にて飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮することにより、目的化合物の粗精製物を得た。
得られた粗精製物のDCM(1.0 mL)溶液に、0℃にてTMSOTf(0.0891 mL, 0.493 mmol)および2,6-ルチジン(0.0804 mL, 0.690 mmol)を加えて1時間攪拌した。
反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムと2-プロパノールの混合溶媒(3:1)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮することにより、目的化合物の粗精製物を得た。
得られた粗精製物のDMF(1.0 mL)溶液に、実施例3(3c)の4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボン酸(21.1 mg, 0.0986 mmol)、HATU(48.7 mg, 0.128 mmol)およびDIPEA(0.0515 mL, 0.296 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。
反応混合物に10%食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を10%食塩水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。
得られた混合物をTHF(1.0 mL)に溶解し、TBAF(1.0 mol/L, THF溶液, 0.0560 mL, 0.197 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に10％食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝40～100%)で精製し、標記化合物38.0 mg(収率：71%)を白色固体として得た。
（実施例35）
4,4-difluoro-N-{(1S)-1-[4-{3-[(3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]azetidin-1-yl}-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
4,4-ジフルオロ-N-{(1S)-1-[4-{3-[(3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]アゼチジン-1-イル}-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
(35a)
N-{(1S)-1-[4-bromo-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例14(14e)の2,4,6-トリクロロフェニル 4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキシレート(134 mg, 0.341 mmol)および実施例4(4c)の(1S)-1-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エタンアミン 塩酸塩(131 mg, 0.409 mmol)の1,4-ジオキサン(2.0 mL)溶液に、DIPEA(0.580 mL, 3.41 mmol)を加え、100℃で3時間攪拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝5～40%)で精製し、標記化合物95.6 mg(収率：58%)を白色固体として得た。
4,4-difluoro-N-{(1S)-1-[4-{3-[(3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]azetidin-1-yl}-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
4,4-ジフルオロ-N-{(1S)-1-[4-{3-[(3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]アゼチジン-1-イル}-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
(35a)
N-{(1S)-1-[4-bromo-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例14(14e)の2,4,6-トリクロロフェニル 4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキシレート(134 mg, 0.341 mmol)および実施例4(4c)の(1S)-1-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エタンアミン 塩酸塩(131 mg, 0.409 mmol)の1,4-ジオキサン(2.0 mL)溶液に、DIPEA(0.580 mL, 3.41 mmol)を加え、100℃で3時間攪拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝5～40%)で精製し、標記化合物95.6 mg(収率：58%)を白色固体として得た。
(35b)
4,4-difluoro-N-{(1S)-1-[4-{3-[(3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]azetidin-1-yl}-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
4,4-ジフルオロ-N-{(1S)-1-[4-{3-[(3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]アゼチジン-1-イル}-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
tert-ブチル 3-[(3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]アゼチジン-1-カルボキシレート(CAS Registry Number:1257293-73-4, 54.0 mg, 0.223 mmol)のDCM(1.0 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1.0 mL)を加えて1時間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮した。
得られた残渣のtert-ブタノール(2.0 mL)溶液に、実施例35(35a)のN-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド(30.0 mg, 0.0625 mmol)、RuPhos Pd G4(5.3 mg, 0.0063 mmol)、炭酸セシウム(244 mg, 0.750 mmol)を加え、100℃で3時間加熱還流した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～10%)で精製し、標記化合物22.0 mg(収率：65%)を白色固体として得た。
4,4-difluoro-N-{(1S)-1-[4-{3-[(3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]azetidin-1-yl}-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
4,4-ジフルオロ-N-{(1S)-1-[4-{3-[(3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]アゼチジン-1-イル}-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
tert-ブチル 3-[(3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]アゼチジン-1-カルボキシレート(CAS Registry Number:1257293-73-4, 54.0 mg, 0.223 mmol)のDCM(1.0 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1.0 mL)を加えて1時間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮した。
得られた残渣のtert-ブタノール(2.0 mL)溶液に、実施例35(35a)のN-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド(30.0 mg, 0.0625 mmol)、RuPhos Pd G4(5.3 mg, 0.0063 mmol)、炭酸セシウム(244 mg, 0.750 mmol)を加え、100℃で3時間加熱還流した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～10%)で精製し、標記化合物22.0 mg(収率：65%)を白色固体として得た。
（実施例36）
4,4-difluoro-N-{(1S)-1-[4-{3-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]azetidin-1-yl}-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
4,4-ジフルオロ-N-{(1S)-1-[4-{3-[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]アゼチジン-1-イル}-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例35(35a)のN-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド(40.0 mg, 0.0833 mmol)のtert-ブタノール(2.0 mL)溶液に、(3R)-1-(アゼチジン-3-イル)ピロリジン-3-オール(CAS Registry Number:1257293-74-5, 35.5 mg, 0.250 mmol)、RuPhos Pd G4(7.1 mg, 0.0083 mmol)、炭酸セシウム(109 mg, 0.333 mmol)を加え、100℃で3時間加熱還流した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～10%)で精製し、標記化合物40.0 mg(収率：89%)を白色固体として得た。
4,4-difluoro-N-{(1S)-1-[4-{3-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]azetidin-1-yl}-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
4,4-ジフルオロ-N-{(1S)-1-[4-{3-[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]アゼチジン-1-イル}-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例35(35a)のN-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド(40.0 mg, 0.0833 mmol)のtert-ブタノール(2.0 mL)溶液に、(3R)-1-(アゼチジン-3-イル)ピロリジン-3-オール(CAS Registry Number:1257293-74-5, 35.5 mg, 0.250 mmol)、RuPhos Pd G4(7.1 mg, 0.0083 mmol)、炭酸セシウム(109 mg, 0.333 mmol)を加え、100℃で3時間加熱還流した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～10%)で精製し、標記化合物40.0 mg(収率：89%)を白色固体として得た。
（実施例37）
8,8-difluoro-N-[(1S)-1-{4-[3-(2-hydroxypropan-2-yl)azetidin-1-yl]-2-(trifluoromethoxy)phenyl}ethyl]-7,8-dihydro-5H-pyrano[4,3-b]pyridine-3-carboxamide
8,8-ジフルオロ-N-[(1S)-1-{4-[3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド
(37a)
3-bromo-8,8-difluoro-7,8-dihydro-5H-pyrano[4,3-b]pyridine
3-ブロモ-8,8-ジフルオロ-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン
3-ブロモ-5H-ピラノ[4,3-B]ピリジン-8(7H)-オン(CAS Registry Number: 1260672-30-7, 3.20 g, 14.0 mmol)に、[ビス(2-メトキシエチル)アミノ]サルファトリフルオリド(2.7 mol/L トルエン溶液, 52.0 mL, 140 mmol)およびエタノール(0.040 mL 0.685 mmol)を加え、80 ℃で12時間攪拌した。氷冷下にて、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液へ加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝10～50%)、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝5～30%)で精製し、標記化合物2.51 g(収率：72%)を淡黄色固体として得た。
8,8-difluoro-N-[(1S)-1-{4-[3-(2-hydroxypropan-2-yl)azetidin-1-yl]-2-(trifluoromethoxy)phenyl}ethyl]-7,8-dihydro-5H-pyrano[4,3-b]pyridine-3-carboxamide
8,8-ジフルオロ-N-[(1S)-1-{4-[3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド
(37a)
3-bromo-8,8-difluoro-7,8-dihydro-5H-pyrano[4,3-b]pyridine
3-ブロモ-8,8-ジフルオロ-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン
3-ブロモ-5H-ピラノ[4,3-B]ピリジン-8(7H)-オン(CAS Registry Number: 1260672-30-7, 3.20 g, 14.0 mmol)に、[ビス(2-メトキシエチル)アミノ]サルファトリフルオリド(2.7 mol/L トルエン溶液, 52.0 mL, 140 mmol)およびエタノール(0.040 mL 0.685 mmol)を加え、80 ℃で12時間攪拌した。氷冷下にて、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液へ加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝10～50%)、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝5～30%)で精製し、標記化合物2.51 g(収率：72%)を淡黄色固体として得た。
(37b)
methyl 8,8-difluoro-7,8-dihydro-5H-pyrano[4,3-b]pyridine-3-carboxylate
メチル 8,8-ジフルオロ-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボキシレート
実施例37(37a)の3-ブロモ-8,8-ジフルオロ-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン(2.50 g, 10.0 mmol)のTEA(67.0 mL)溶液に、Xantphos Pd G3(474 mg, 0.500 mmol)およびメタノール(20.3 mL, 500 mmol)を加え、一酸化炭素雰囲気下70 ℃で4時間攪拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝10～50%)、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝5～30%)で精製し、標記化合物1.75 g(収率：76%)を淡黄色固体として得た。
methyl 8,8-difluoro-7,8-dihydro-5H-pyrano[4,3-b]pyridine-3-carboxylate
メチル 8,8-ジフルオロ-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボキシレート
実施例37(37a)の3-ブロモ-8,8-ジフルオロ-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン(2.50 g, 10.0 mmol)のTEA(67.0 mL)溶液に、Xantphos Pd G3(474 mg, 0.500 mmol)およびメタノール(20.3 mL, 500 mmol)を加え、一酸化炭素雰囲気下70 ℃で4時間攪拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝10～50%)、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝5～30%)で精製し、標記化合物1.75 g(収率：76%)を淡黄色固体として得た。
(37c)
8,8-difluoro-7,8-dihydro-5H-pyrano[4,3-b]pyridine-3-carboxylic acid
8,8-ジフルオロ-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボン酸2塩化ナトリウム
実施例37(37b)のメチル 8,8-ジフルオロ-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボキシレート(284 mg, 1.24 mmol)のTHF(8.0 mL)およびメタノール(4.0 mL)混合溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液(0.494 mL, 2.48 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。
反応混合物に、氷冷下にて5N塩酸(0.494 mL, 2.48 mmol)を加え、減圧下にて濃縮して標記化合物の粗精製物412 mgを得た。
8,8-difluoro-7,8-dihydro-5H-pyrano[4,3-b]pyridine-3-carboxylic acid
8,8-ジフルオロ-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボン酸2塩化ナトリウム
実施例37(37b)のメチル 8,8-ジフルオロ-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボキシレート(284 mg, 1.24 mmol)のTHF(8.0 mL)およびメタノール(4.0 mL)混合溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液(0.494 mL, 2.48 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。
反応混合物に、氷冷下にて5N塩酸(0.494 mL, 2.48 mmol)を加え、減圧下にて濃縮して標記化合物の粗精製物412 mgを得た。
(37d)
N-{(1S)-1-[4-bromo-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}-8,8-difluoro-7,8-dihydro-5H-pyrano[4,3-b]pyridine-3-carboxamide
N-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-8,8-ジフルオロ-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド
実施例37(37c)の8,8-ジフルオロ-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボン酸 2塩化ナトリウム(40.0 mg, 0.120 mmol)および実施例4(4c)の(1S)-1-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エタンアミン 塩酸塩(39.0 mg, 0.120 mmol)のDMF(1.0 mL)溶液に、HATU(59.5 mg, 0.157 mmol)とDIPEA(0.063 mL, 0.361 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。
反応混合物に10％食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を10％食塩水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝10～50%)で精製し、標記化合物57.5 mg(収率：99%)を白色固体として得た。
N-{(1S)-1-[4-bromo-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}-8,8-difluoro-7,8-dihydro-5H-pyrano[4,3-b]pyridine-3-carboxamide
N-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-8,8-ジフルオロ-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド
実施例37(37c)の8,8-ジフルオロ-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボン酸 2塩化ナトリウム(40.0 mg, 0.120 mmol)および実施例4(4c)の(1S)-1-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エタンアミン 塩酸塩(39.0 mg, 0.120 mmol)のDMF(1.0 mL)溶液に、HATU(59.5 mg, 0.157 mmol)とDIPEA(0.063 mL, 0.361 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。
反応混合物に10％食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を10％食塩水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝10～50%)で精製し、標記化合物57.5 mg(収率：99%)を白色固体として得た。
(37e)
8,8-difluoro-N-[(1S)-1-{4-[3-(2-hydroxypropan-2-yl)azetidin-1-yl]-2-(trifluoromethoxy)phenyl}ethyl]-7,8-dihydro-5H-pyrano[4,3-b]pyridine-3-carboxamide
8,8-ジフルオロ-N-[(1S)-1-{4-[3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド
実施例37(37d)のN-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-8,8-ジフルオロ-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド(140 mg, 0.291 mmol)のtert-ブタノール(3.0 mL)溶液に、2-(アゼチジン-3-イル)プロパン-2-オール塩酸塩(88.2 mg, 0.582 mmol)、RuPhos Pd G4(24.7 mg, 0.029 mmol)、炭酸セシウム(570 mg, 1.75 mmol)を加え、100℃で4時間加熱還流した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝40～100%)で精製し、標記化合物146 mg(収率：97%)を白色固体として得た。
8,8-difluoro-N-[(1S)-1-{4-[3-(2-hydroxypropan-2-yl)azetidin-1-yl]-2-(trifluoromethoxy)phenyl}ethyl]-7,8-dihydro-5H-pyrano[4,3-b]pyridine-3-carboxamide
8,8-ジフルオロ-N-[(1S)-1-{4-[3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド
実施例37(37d)のN-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-8,8-ジフルオロ-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド(140 mg, 0.291 mmol)のtert-ブタノール(3.0 mL)溶液に、2-(アゼチジン-3-イル)プロパン-2-オール塩酸塩(88.2 mg, 0.582 mmol)、RuPhos Pd G4(24.7 mg, 0.029 mmol)、炭酸セシウム(570 mg, 1.75 mmol)を加え、100℃で4時間加熱還流した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝40～100%)で精製し、標記化合物146 mg(収率：97%)を白色固体として得た。
（実施例38）
N-[(1S)-1-{4-[3-(2-hydroxypropan-2-yl)azetidin-1-yl]-2-(trifluoromethoxy)phenyl}ethyl]-7,7-dimethyl-5,7-dihydrofuro[3,4-b]pyridine-3-carboxamide
N-[(1S)-1-{4-[3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキサミド
(38a)
tert-butyl [(1S)-1-{4-[3-(2-hydroxypropan-2-yl)azetidin-1-yl]-2-(trifluoromethoxy)phenyl}ethyl]carbamate
tert-ブチル [(1S)-1-{4-[3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート
実施例4(4d)のtert-ブチル {(1S)-1-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート(1.00 g, 2.60 mmol)のtert-ブタノール(26 mL)溶液に、2-(アゼチジン-3-イル)プロパン-2-オール塩酸塩(790 mg, 12.6 mmol)、RuPhos Pd G4(111 mg, 0.130 mmol)、炭酸セシウム(5.10 g, 15.6 mmol)を加え、100℃で4時間加熱還流した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝10～50%)で精製し、標記化合物1.07 g(収率：98%)を白色固体として得た。
N-[(1S)-1-{4-[3-(2-hydroxypropan-2-yl)azetidin-1-yl]-2-(trifluoromethoxy)phenyl}ethyl]-7,7-dimethyl-5,7-dihydrofuro[3,4-b]pyridine-3-carboxamide
N-[(1S)-1-{4-[3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキサミド
(38a)
tert-butyl [(1S)-1-{4-[3-(2-hydroxypropan-2-yl)azetidin-1-yl]-2-(trifluoromethoxy)phenyl}ethyl]carbamate
tert-ブチル [(1S)-1-{4-[3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート
実施例4(4d)のtert-ブチル {(1S)-1-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート(1.00 g, 2.60 mmol)のtert-ブタノール(26 mL)溶液に、2-(アゼチジン-3-イル)プロパン-2-オール塩酸塩(790 mg, 12.6 mmol)、RuPhos Pd G4(111 mg, 0.130 mmol)、炭酸セシウム(5.10 g, 15.6 mmol)を加え、100℃で4時間加熱還流した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝10～50%)で精製し、標記化合物1.07 g(収率：98%)を白色固体として得た。
(38b)
methyl 7,7-dimethyl-5,7-dihydrofuro[3,4-b]pyridine-3-carboxylate
メチル 7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシレート
実施例11(11b)の3-ブロモ-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン(580 mg, 2.54 mmol)のTEA(9.0 mL)溶液に、Xantphos Pd G3(241 mg, 0.254 mmol)およびメタノール(3.1 mL, 76.3 mmol)を加え、一酸化炭素雰囲気下70 ℃で2時間攪拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝10～40%)で精製し、標記化合物480 mg(収率：91%)を淡黄色固体として得た。
methyl 7,7-dimethyl-5,7-dihydrofuro[3,4-b]pyridine-3-carboxylate
メチル 7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシレート
実施例11(11b)の3-ブロモ-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン(580 mg, 2.54 mmol)のTEA(9.0 mL)溶液に、Xantphos Pd G3(241 mg, 0.254 mmol)およびメタノール(3.1 mL, 76.3 mmol)を加え、一酸化炭素雰囲気下70 ℃で2時間攪拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝10～40%)で精製し、標記化合物480 mg(収率：91%)を淡黄色固体として得た。
(38c)
7,7-dimethyl-5,7-dihydrofuro[3,4-b]pyridine-3-carboxylic acid
7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボン酸 2塩化ナトリウム
実施例38(38b)のメチル 7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシレート(330 mg, 1.59 mmol)のTHF(10 mL)およびメタノール(5.0 mL)混合溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液(0.637 mL, 3.18 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。
反応混合物に、氷冷下にて5N塩酸(0.637 mL, 3.18 mmol)を加え、減圧下にて濃縮して標記化合物の粗精製物494 mgを得た。
7,7-dimethyl-5,7-dihydrofuro[3,4-b]pyridine-3-carboxylic acid
7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボン酸 2塩化ナトリウム
実施例38(38b)のメチル 7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシレート(330 mg, 1.59 mmol)のTHF(10 mL)およびメタノール(5.0 mL)混合溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液(0.637 mL, 3.18 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。
反応混合物に、氷冷下にて5N塩酸(0.637 mL, 3.18 mmol)を加え、減圧下にて濃縮して標記化合物の粗精製物494 mgを得た。
(38d)
N-[(1S)-1-{4-[3-(2-hydroxypropan-2-yl)azetidin-1-yl]-2-(trifluoromethoxy)phenyl}ethyl]-7,7-dimethyl-5,7-dihydrofuro[3,4-b]pyridine-3-carboxamide
N-[(1S)-1-{4-[3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキサミド
実施例38(38a)のtert-ブチル [(1S)-1-{4-[3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート(360 mg, 0.860 mmol)のDCM(9.0 mL)溶液に、氷冷下、2,6-ルチジン(0.501 mL, 4.30 mmol)およびTMSOTf(0.467 mL, 2.58 mmol)を加え、0℃で1時間攪拌した。反応混合物にメタノールを加え、減圧下にて濃縮した。
得られた混合物のDMF(7.0 mL)溶液に、実施例38(38c)の7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボン酸2塩化ナトリウム(220 mg, 0.709 mmol)、HATU(351 mg, 0.922 mmol)およびDIPEA(0.370 mL, 2.13 mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。
反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。
得られた混合物のTHF(7.0 mL)溶液に、TBAF(1.0 mol/L, THF溶液, 1.40 mL, 1.42 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。
反応混合物に10％食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を10％食塩水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝40～100%)で精製し、標記化合物312 mg(収率：89%)を白色固体として得た。
N-[(1S)-1-{4-[3-(2-hydroxypropan-2-yl)azetidin-1-yl]-2-(trifluoromethoxy)phenyl}ethyl]-7,7-dimethyl-5,7-dihydrofuro[3,4-b]pyridine-3-carboxamide
N-[(1S)-1-{4-[3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキサミド
実施例38(38a)のtert-ブチル [(1S)-1-{4-[3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート(360 mg, 0.860 mmol)のDCM(9.0 mL)溶液に、氷冷下、2,6-ルチジン(0.501 mL, 4.30 mmol)およびTMSOTf(0.467 mL, 2.58 mmol)を加え、0℃で1時間攪拌した。反応混合物にメタノールを加え、減圧下にて濃縮した。
得られた混合物のDMF(7.0 mL)溶液に、実施例38(38c)の7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボン酸2塩化ナトリウム(220 mg, 0.709 mmol)、HATU(351 mg, 0.922 mmol)およびDIPEA(0.370 mL, 2.13 mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。
反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。
得られた混合物のTHF(7.0 mL)溶液に、TBAF(1.0 mol/L, THF溶液, 1.40 mL, 1.42 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。
反応混合物に10％食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を10％食塩水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝40～100%)で精製し、標記化合物312 mg(収率：89%)を白色固体として得た。
（実施例39）
4,4-difluoro-N-[(1S)-1-{2-(fluoromethoxy)-6-[3-(2-hydroxypropan-2-yl)azetidin-1-yl]pyridin-3-yl}ethyl]-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
4,4-ジフルオロ-N-[(1S)-1-{2-(フルオロメトキシ)-6-[3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル]ピリジン-3-イル}エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例17(17h)のN-{(1S)-1-[6-クロロ-2-(フルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]エチル}-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド(100 mg, 0.250 mmol)、2-(アゼチジン-3-イル)プロパン-2-オール塩酸塩(114 mg, 0.749 mmol)、RuPhos Pd G4(21.5 mg, 0.0249 mmol)、炭酸セシウム(490 mg, 1.50 mmol)のtert-ブタノール(2.0 mL)懸濁液を、90℃で6.5時間攪拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝50～100%)で精製し、標記化合物107 mg(収率：89%)を白色固体として得た。
4,4-difluoro-N-[(1S)-1-{2-(fluoromethoxy)-6-[3-(2-hydroxypropan-2-yl)azetidin-1-yl]pyridin-3-yl}ethyl]-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
4,4-ジフルオロ-N-[(1S)-1-{2-(フルオロメトキシ)-6-[3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル]ピリジン-3-イル}エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例17(17h)のN-{(1S)-1-[6-クロロ-2-(フルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]エチル}-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド(100 mg, 0.250 mmol)、2-(アゼチジン-3-イル)プロパン-2-オール塩酸塩(114 mg, 0.749 mmol)、RuPhos Pd G4(21.5 mg, 0.0249 mmol)、炭酸セシウム(490 mg, 1.50 mmol)のtert-ブタノール(2.0 mL)懸濁液を、90℃で6.5時間攪拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝50～100%)で精製し、標記化合物107 mg(収率：89%)を白色固体として得た。
（実施例40）
4,4-difluoro-N-[(1S)-1-{2-(fluoromethoxy)-6-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]pyridin-3-yl}ethyl]-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
4,4-ジフルオロ-N-[(1S)-1-{2-(フルオロメトキシ)-6-[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]ピリジン-3-イル}エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例17(17h)のN-{(1S)-1-[6-クロロ-2-(フルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]エチル}-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド(100 mg, 0.250 mmol）、(3R)-ピロリジン-3-オール(65.5 mg, 0.749 mmol）、RuPhos Pd G4(21.5 mg, 0.0249 mmol）、炭酸セシウム(580 mg, 1.50 mmol)のtert-ブタノール(2.0 mL)懸濁液を、90℃で6時間攪拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝50～100%)で精製し、標記化合物53.0 mg(収率：47%)を白色固体として得た。
4,4-difluoro-N-[(1S)-1-{2-(fluoromethoxy)-6-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]pyridin-3-yl}ethyl]-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
4,4-ジフルオロ-N-[(1S)-1-{2-(フルオロメトキシ)-6-[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]ピリジン-3-イル}エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例17(17h)のN-{(1S)-1-[6-クロロ-2-(フルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]エチル}-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド(100 mg, 0.250 mmol）、(3R)-ピロリジン-3-オール(65.5 mg, 0.749 mmol）、RuPhos Pd G4(21.5 mg, 0.0249 mmol）、炭酸セシウム(580 mg, 1.50 mmol)のtert-ブタノール(2.0 mL)懸濁液を、90℃で6時間攪拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝50～100%)で精製し、標記化合物53.0 mg(収率：47%)を白色固体として得た。
（実施例41）
8,8-difluoro-N-[(1S)-1-{6-[3-(2-hydroxypropan-2-yl)azetidin-1-yl]-2-(propan-2-yloxy)pyridin-3-yl}ethyl]-7,8-dihydro-5H-pyrano[4,3-b]pyridine-3-carboxamide
8,8-ジフルオロ-N-[(1S)-1-{6-[3-(2-ヒドロキシプロパン-2-yl)アゼチジン-1-イル]-2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル]エチル]-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド
(41a)
N-{(1S)-1-[6-chloro-2-(propan-2-yloxy)pyridin-3-yl]ethyl}-8,8-difluoro-7,8-dihydro-5H-pyrano[4,3-b]pyridine-3-carboxamide
N-{(1S)-1-[6-クロロ-2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル]エチル}-8,8-ジフルオロ-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド
実施例24(24f)の(1S)-1-[6-クロロ-2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル]エタンアミン 塩酸塩(71.1 mg, 0.283 mmol)および実施例37(37c)の8,8-ジフルオロ-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボン酸 2塩化ナトリウム(94.0 mg, 0.283 mmol)のDMF(3.0 mL)溶液に、HATU(140 mg, 0.368 mmol)およびDIPEA(0.197 mL, 1.13 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。
反応混合物に10％食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を10％食塩水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝20～60%)で精製し、標記化合物115 mg(収率：99%)を白色固体として得た。
8,8-difluoro-N-[(1S)-1-{6-[3-(2-hydroxypropan-2-yl)azetidin-1-yl]-2-(propan-2-yloxy)pyridin-3-yl}ethyl]-7,8-dihydro-5H-pyrano[4,3-b]pyridine-3-carboxamide
8,8-ジフルオロ-N-[(1S)-1-{6-[3-(2-ヒドロキシプロパン-2-yl)アゼチジン-1-イル]-2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル]エチル]-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド
(41a)
N-{(1S)-1-[6-chloro-2-(propan-2-yloxy)pyridin-3-yl]ethyl}-8,8-difluoro-7,8-dihydro-5H-pyrano[4,3-b]pyridine-3-carboxamide
N-{(1S)-1-[6-クロロ-2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル]エチル}-8,8-ジフルオロ-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド
実施例24(24f)の(1S)-1-[6-クロロ-2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル]エタンアミン 塩酸塩(71.1 mg, 0.283 mmol)および実施例37(37c)の8,8-ジフルオロ-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボン酸 2塩化ナトリウム(94.0 mg, 0.283 mmol)のDMF(3.0 mL)溶液に、HATU(140 mg, 0.368 mmol)およびDIPEA(0.197 mL, 1.13 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。
反応混合物に10％食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を10％食塩水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝20～60%)で精製し、標記化合物115 mg(収率：99%)を白色固体として得た。
(41b)
8,8-difluoro-N-[(1S)-1-{6-[3-(2-hydroxypropan-2-yl)azetidin-1-yl]-2-(propan-2-yloxy)pyridin-3-yl}ethyl]-7,8-dihydro-5H-pyrano[4,3-b]pyridine-3-carboxamide
8,8-ジフルオロ-N-[(1S)-1-{6-[3-(2-ヒドロキシプロパン-2-yl)アゼチジン-1-イル]-2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル]エチル]-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド
実施例41(41a)のN-{(1S)-1-[6-クロロ-2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル]エチル}-8,8-ジフルオロ-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド(115 mg, 0.279 mmol)のtert-ブタノール(3.0 mL)溶液に、2-(アゼチジン-3-イル)プロパン-2-オール塩酸塩(84.7 mg, 0.558 mmol)、RuPhos Pd G4(23.7 mg, 0.028 mmol)、炭酸セシウム(546 mg, 1.68 mmol)を加え、100℃で3時間加熱還流した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝20～70%)で精製し、標記化合物134 mg(収率：98%)を白色固体として得た。
8,8-difluoro-N-[(1S)-1-{6-[3-(2-hydroxypropan-2-yl)azetidin-1-yl]-2-(propan-2-yloxy)pyridin-3-yl}ethyl]-7,8-dihydro-5H-pyrano[4,3-b]pyridine-3-carboxamide
8,8-ジフルオロ-N-[(1S)-1-{6-[3-(2-ヒドロキシプロパン-2-yl)アゼチジン-1-イル]-2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル]エチル]-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド
実施例41(41a)のN-{(1S)-1-[6-クロロ-2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル]エチル}-8,8-ジフルオロ-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド(115 mg, 0.279 mmol)のtert-ブタノール(3.0 mL)溶液に、2-(アゼチジン-3-イル)プロパン-2-オール塩酸塩(84.7 mg, 0.558 mmol)、RuPhos Pd G4(23.7 mg, 0.028 mmol)、炭酸セシウム(546 mg, 1.68 mmol)を加え、100℃で3時間加熱還流した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝20～70%)で精製し、標記化合物134 mg(収率：98%)を白色固体として得た。
（実施例42）
N-[(1S)-1-{6-[3-(2-hydroxypropan-2-yl)azetidin-1-yl]-2-(propan-2-yloxy)pyridin-3-yl}ethyl]-7,7-dimethyl-5,7-dihydrofuro[3,4-b]pyridine-3-carboxamide
N-[(1S)-1-{6-[3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル]-2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル}エチル]-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキサミド
(42a)
N-{(1S)-1-[6-chloro-2-(propan-2-yloxy)pyridin-3-yl]ethyl}-7,7-dimethyl-5,7-dihydrofuro[3,4-b]pyridine-3-carboxamide
N-{(1S)-1-[6-クロロ-2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル]エチル}-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキサミド
実施例11(11c)の2,4,6-トリクロロフェニル 7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシレート(73.7 mg, 0.198 mmol)および実施例24(24f)の(1S)-1-[6-クロロ-2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル]エタンアミン 塩酸塩(59.6 mg, 0.237 mmol)のTHF(2.0 mL)溶液に、DIPEA(0.340 mL, 1.98 mmol)を加え、70℃で12時間攪拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝10～60%)で精製し、標記化合物35.2 mg(収率：46%)を白色固体として得た。
N-[(1S)-1-{6-[3-(2-hydroxypropan-2-yl)azetidin-1-yl]-2-(propan-2-yloxy)pyridin-3-yl}ethyl]-7,7-dimethyl-5,7-dihydrofuro[3,4-b]pyridine-3-carboxamide
N-[(1S)-1-{6-[3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル]-2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル}エチル]-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキサミド
(42a)
N-{(1S)-1-[6-chloro-2-(propan-2-yloxy)pyridin-3-yl]ethyl}-7,7-dimethyl-5,7-dihydrofuro[3,4-b]pyridine-3-carboxamide
N-{(1S)-1-[6-クロロ-2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル]エチル}-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキサミド
実施例11(11c)の2,4,6-トリクロロフェニル 7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシレート(73.7 mg, 0.198 mmol)および実施例24(24f)の(1S)-1-[6-クロロ-2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル]エタンアミン 塩酸塩(59.6 mg, 0.237 mmol)のTHF(2.0 mL)溶液に、DIPEA(0.340 mL, 1.98 mmol)を加え、70℃で12時間攪拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝10～60%)で精製し、標記化合物35.2 mg(収率：46%)を白色固体として得た。
(42b)
N-[(1S)-1-{6-[3-(2-hydroxypropan-2-yl)azetidin-1-yl]-2-(propan-2-yloxy)pyridin-3-yl}ethyl]-7,7-dimethyl-5,7-dihydrofuro[3,4-b]pyridine-3-carboxamide
N-[(1S)-1-{6-[3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル]-2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル}エチル]-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキサミド
実施例42(42a)のN-{(1S)-1-[6-クロロ-2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル]エチル}-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキサミド(35.2 mg, 0.0903 mmol)のtert-ブタノール(2.0 mL)溶液に、2-(アゼチジン-3-イル)プロパン-2-オール塩酸塩(27.4 mg, 0.181 mmol)、RuPhos Pd G4(7.7 mg, 0.0090 mmol)、炭酸セシウム(177 mg, 0.542 mmol)を加え、100℃で4時間加熱還流した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝40～100%)で精製し、標記化合物39.4 mg(収率：93%)を白色固体として得た。
N-[(1S)-1-{6-[3-(2-hydroxypropan-2-yl)azetidin-1-yl]-2-(propan-2-yloxy)pyridin-3-yl}ethyl]-7,7-dimethyl-5,7-dihydrofuro[3,4-b]pyridine-3-carboxamide
N-[(1S)-1-{6-[3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル]-2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル}エチル]-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキサミド
実施例42(42a)のN-{(1S)-1-[6-クロロ-2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル]エチル}-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキサミド(35.2 mg, 0.0903 mmol)のtert-ブタノール(2.0 mL)溶液に、2-(アゼチジン-3-イル)プロパン-2-オール塩酸塩(27.4 mg, 0.181 mmol)、RuPhos Pd G4(7.7 mg, 0.0090 mmol)、炭酸セシウム(177 mg, 0.542 mmol)を加え、100℃で4時間加熱還流した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝40～100%)で精製し、標記化合物39.4 mg(収率：93%)を白色固体として得た。
（実施例43）
8-fluoro-N-[(1S)-1-{4-[3-(2-hydroxypropan-2-yl)azetidin-1-yl]-2-(trifluoromethoxy)phenyl}ethyl]-8-methyl-7,8-dihydro-5H-pyrano[4,3-b]pyridine-3-carboxamide
8-フルオロ-N-[(1S)-1-{4-[3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル]-8-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド
(43a)
3-bromo-8-methyl-7,8-dihydro-5H-pyrano[4,3-b]pyridin-8-ol
3-ブロモ-8-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-8-オール
3-ブロモ-5H-ピラノ[4,3-B]ピリジン-8(7H)-オン(CAS Registry Number: 1260672-30-7, 2.12 g, 9.30 mmol)のTHF(47 mL)溶液に、0 ℃にて臭化メチルマグネシウム(3.0 mol/L ジエチルエーテル溶液, 7.70 mL, 23.2 mmol)を滴下し、室温で2時間攪拌した。
反応混合物に、氷冷下にて飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝20～60%)で精製し、標記化合物1.56 g(収率：69%)を淡黄色油状化合物として得た。
8-fluoro-N-[(1S)-1-{4-[3-(2-hydroxypropan-2-yl)azetidin-1-yl]-2-(trifluoromethoxy)phenyl}ethyl]-8-methyl-7,8-dihydro-5H-pyrano[4,3-b]pyridine-3-carboxamide
8-フルオロ-N-[(1S)-1-{4-[3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル]-8-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド
(43a)
3-bromo-8-methyl-7,8-dihydro-5H-pyrano[4,3-b]pyridin-8-ol
3-ブロモ-8-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-8-オール
3-ブロモ-5H-ピラノ[4,3-B]ピリジン-8(7H)-オン(CAS Registry Number: 1260672-30-7, 2.12 g, 9.30 mmol)のTHF(47 mL)溶液に、0 ℃にて臭化メチルマグネシウム(3.0 mol/L ジエチルエーテル溶液, 7.70 mL, 23.2 mmol)を滴下し、室温で2時間攪拌した。
反応混合物に、氷冷下にて飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝20～60%)で精製し、標記化合物1.56 g(収率：69%)を淡黄色油状化合物として得た。
(43b)
3-bromo-8-fluoro-8-methyl-7,8-dihydro-5H-pyrano[4,3-b]pyridine
3-ブロモ-8-フルオロ-8-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン
実施例43(43a)の3-ブロモ-8-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-8-オール(1.56 g, 6.39 mmol)のDCM(64 mL)溶液に、0 ℃にて(ジメチルアミノ)サルファトリフルオリド(2.51 mL, 19.2 mmol)を滴下し、0℃で1時間攪拌した。
反応混合物に、氷冷下にて飽和重曹水を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝10～40%)で精製し、標記化合物1.38 g(収率：88%)を淡黄色油状化合物として得た。
3-bromo-8-fluoro-8-methyl-7,8-dihydro-5H-pyrano[4,3-b]pyridine
3-ブロモ-8-フルオロ-8-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン
実施例43(43a)の3-ブロモ-8-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-8-オール(1.56 g, 6.39 mmol)のDCM(64 mL)溶液に、0 ℃にて(ジメチルアミノ)サルファトリフルオリド(2.51 mL, 19.2 mmol)を滴下し、0℃で1時間攪拌した。
反応混合物に、氷冷下にて飽和重曹水を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝10～40%)で精製し、標記化合物1.38 g(収率：88%)を淡黄色油状化合物として得た。
(43c)
methyl 8-fluoro-8-methyl-7,8-dihydro-5H-pyrano[4,3-b]pyridine-3-carboxylate
メチル 8-フルオロ-8-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボキシレート
実施例43(43b)の3-ブロモ-8-フルオロ-8-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン(1.38 g, 5.61 mmol)のTEA(38 mL)溶液に、Xantphos Pd G3(266 mg, 0.280 mmol)およびメタノール(11.4 mL, 280 mmol)を加え、一酸化炭素雰囲気下70 ℃で2時間攪拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝10～40%)で精製し、標記化合物1.09 g(収率：87%)を淡黄色油状化合物として得た。
methyl 8-fluoro-8-methyl-7,8-dihydro-5H-pyrano[4,3-b]pyridine-3-carboxylate
メチル 8-フルオロ-8-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボキシレート
実施例43(43b)の3-ブロモ-8-フルオロ-8-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン(1.38 g, 5.61 mmol)のTEA(38 mL)溶液に、Xantphos Pd G3(266 mg, 0.280 mmol)およびメタノール(11.4 mL, 280 mmol)を加え、一酸化炭素雰囲気下70 ℃で2時間攪拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝10～40%)で精製し、標記化合物1.09 g(収率：87%)を淡黄色油状化合物として得た。
(43d)
8-fluoro-8-methyl-7,8-dihydro-5H-pyrano[4,3-b]pyridine-3-carboxylic acid
8-フルオロ-8-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボン酸 2塩化ナトリウム
実施例43(43c)のメチル 8-フルオロ-8-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボキシレート(540 mg, 2.40 mmol)のTHF(16 mL)およびメタノール(8.0 mL)混合溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液(0.959 mL, 4.80 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に、氷冷下にて5N塩酸(0.959 mL, 4.80 mmol)を加え、減圧下にて濃縮して標記化合物の粗精製物787 mgを得た。
8-fluoro-8-methyl-7,8-dihydro-5H-pyrano[4,3-b]pyridine-3-carboxylic acid
8-フルオロ-8-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボン酸 2塩化ナトリウム
実施例43(43c)のメチル 8-フルオロ-8-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボキシレート(540 mg, 2.40 mmol)のTHF(16 mL)およびメタノール(8.0 mL)混合溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液(0.959 mL, 4.80 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に、氷冷下にて5N塩酸(0.959 mL, 4.80 mmol)を加え、減圧下にて濃縮して標記化合物の粗精製物787 mgを得た。
(43e), (43f)
8-fluoro-N-[(1S)-1-{4-[3-(2-hydroxypropan-2-yl)azetidin-1-yl]-2-(trifluoromethoxy)phenyl}ethyl]-8-methyl-7,8-dihydro-5H-pyrano[4,3-b]pyridine-3-carboxamide
8-フルオロ-N-[(1S)-1-{4-[3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル]-8-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド
実施例38(38a)のtert-ブチル [(1S)-1-{4-[3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート(463 mg, 1.11 mmol)のDCM(11 mL)溶液に、氷冷下、2,6-ルチジン(0.773 mL, 6.64 mmol)およびTMSOTf(0.800 mL, 4.43 mmol)を加え、0℃で1時間攪拌した。反応混合物にメタノールを加え、減圧下にて濃縮した。
得られた混合物のDMF(11 mL)溶液に、実施例43(43d)の8-フルオロ-8-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボン酸 2塩化ナトリウム(473 mg, 1.44 mmol)、HATU(633 mg, 1.67 mmol)およびDIPEA(0.580 mL, 3.33 mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。
反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。
得られた混合物のTHF(5.0 mL)溶液に、TBAF(1.0 mol/L, THF溶液, 3.30 mL, 3.33 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に10％食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を10％食塩水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝30～100%)で精製し、標記化合物の異性体混合物を得た。
得られた異性体混合物をキラルHPLCで分割することにより、標記化合物の光学活性体262 mg(43e, 収率：46%)および266 mg(43f, 収率：47％)をそれぞれ白色固体として得た。
[分析条件] カラム：DAICEL CHIRALPAK IC (4.6x150 mm), 溶出溶媒：へキサン/エタノール＝70/30), 流速：1.00 mL/min, 保持時間：(43e) 4.0 min, (43f) 8.5 min
8-fluoro-N-[(1S)-1-{4-[3-(2-hydroxypropan-2-yl)azetidin-1-yl]-2-(trifluoromethoxy)phenyl}ethyl]-8-methyl-7,8-dihydro-5H-pyrano[4,3-b]pyridine-3-carboxamide
8-フルオロ-N-[(1S)-1-{4-[3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル]-8-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド
実施例38(38a)のtert-ブチル [(1S)-1-{4-[3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート(463 mg, 1.11 mmol)のDCM(11 mL)溶液に、氷冷下、2,6-ルチジン(0.773 mL, 6.64 mmol)およびTMSOTf(0.800 mL, 4.43 mmol)を加え、0℃で1時間攪拌した。反応混合物にメタノールを加え、減圧下にて濃縮した。
得られた混合物のDMF(11 mL)溶液に、実施例43(43d)の8-フルオロ-8-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボン酸 2塩化ナトリウム(473 mg, 1.44 mmol)、HATU(633 mg, 1.67 mmol)およびDIPEA(0.580 mL, 3.33 mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。
反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。
得られた混合物のTHF(5.0 mL)溶液に、TBAF(1.0 mol/L, THF溶液, 3.30 mL, 3.33 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に10％食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を10％食塩水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝30～100%)で精製し、標記化合物の異性体混合物を得た。
得られた異性体混合物をキラルHPLCで分割することにより、標記化合物の光学活性体262 mg(43e, 収率：46%)および266 mg(43f, 収率：47％)をそれぞれ白色固体として得た。
[分析条件] カラム：DAICEL CHIRALPAK IC (4.6x150 mm), 溶出溶媒：へキサン/エタノール＝70/30), 流速：1.00 mL/min, 保持時間：(43e) 4.0 min, (43f) 8.5 min
（実施例44）
N-[(1S)-1-{2-(difluoromethoxy)-4-[cis-3-(dimethylamino)cyclobutyl]phenyl}ethyl]-1,1-dimethyl-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carboxamide
N-[(1S)-1-{2-(ジフルオロメトキシ)-4-[シス-3-(ジメチルアミノ)シクロブチル]フェニル}エチル]-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド
(44a)
tert-butyl {(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-4-(3-hydroxycyclobutyl)phenyl]ethyl}carbamate
tert-ブチル {(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-(3-ヒドロキシシクロブチル)フェニル]エチル}カーバメート
実施例13(13a)のtert-ブチル {(1S)-1-[4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート(1.50 g, 4.10 mmol)の1,2-ジメトキシエタン(41 mL)溶液に、(4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン)ビス[3,5-ジフルオロ-2-[5-トリフルオロメチル-2-ピリジニル-κN)フェニル-κC]イリジウム(III) ヘキサフルオロホスファート(46.0 mg, 0.0410 mmol)、ニッケル(II)クロライド エチレングリコールジメチルエーテル錯体(18.0 mg, 0.0819 mmol)、4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン(22.0 mg, 0.0819 mmol)、3-ブロモシクロブタン-1-オール,異性体混合物(990 mg, 6.55 mmol)、2,6-ルチジン(1.43 mL, 12.3 mmol)、トリス(トリメチルシリル)シラン(1.26 mL, 4.10 mmol)を加えた混合物を、10分間の窒素スパージングによって脱気した。容器を密封し、室温下青色LEDを16時間照射した(Penn PhD photoreactor M2、Sigma-Aldrich)。
反応混合物に1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/ヘキサン＝20～60%)で精製し、標記化合物723 mg(収率：49%)を白色固体の異性体混合物として得た。
N-[(1S)-1-{2-(difluoromethoxy)-4-[cis-3-(dimethylamino)cyclobutyl]phenyl}ethyl]-1,1-dimethyl-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carboxamide
N-[(1S)-1-{2-(ジフルオロメトキシ)-4-[シス-3-(ジメチルアミノ)シクロブチル]フェニル}エチル]-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド
(44a)
tert-butyl {(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-4-(3-hydroxycyclobutyl)phenyl]ethyl}carbamate
tert-ブチル {(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-(3-ヒドロキシシクロブチル)フェニル]エチル}カーバメート
実施例13(13a)のtert-ブチル {(1S)-1-[4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート(1.50 g, 4.10 mmol)の1,2-ジメトキシエタン(41 mL)溶液に、(4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン)ビス[3,5-ジフルオロ-2-[5-トリフルオロメチル-2-ピリジニル-κN)フェニル-κC]イリジウム(III) ヘキサフルオロホスファート(46.0 mg, 0.0410 mmol)、ニッケル(II)クロライド エチレングリコールジメチルエーテル錯体(18.0 mg, 0.0819 mmol)、4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン(22.0 mg, 0.0819 mmol)、3-ブロモシクロブタン-1-オール,異性体混合物(990 mg, 6.55 mmol)、2,6-ルチジン(1.43 mL, 12.3 mmol)、トリス(トリメチルシリル)シラン(1.26 mL, 4.10 mmol)を加えた混合物を、10分間の窒素スパージングによって脱気した。容器を密封し、室温下青色LEDを16時間照射した(Penn PhD photoreactor M2、Sigma-Aldrich)。
反応混合物に1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/ヘキサン＝20～60%)で精製し、標記化合物723 mg(収率：49%)を白色固体の異性体混合物として得た。
(44b)
tert-butyl {(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-4-(3-oxocyclobutyl)phenyl]ethyl}carbamate
tert-ブチル {(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-(3-オキソシクロブチル)フェニル]エチル}カーバメート
実施例44(44a)のtert-ブチル {(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-(3-ヒドロキシシクロブチル)フェニル]エチル}カーバメート(372 mg, 1.04 mmol)のDCM(10 mL)溶液に、氷冷下にてデスマーチンペルヨージナン(662 mg, 1.56 mmol)、水(0.0280 mL, 1.56 mmol)を加え、室温に昇温し3時間攪拌した。
反応混合物を濾過した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水、飽和重曹水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝6～50%)で精製し、標記化合物338 mg(収率：91%)を白色固体として得た。
tert-butyl {(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-4-(3-oxocyclobutyl)phenyl]ethyl}carbamate
tert-ブチル {(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-(3-オキソシクロブチル)フェニル]エチル}カーバメート
実施例44(44a)のtert-ブチル {(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-(3-ヒドロキシシクロブチル)フェニル]エチル}カーバメート(372 mg, 1.04 mmol)のDCM(10 mL)溶液に、氷冷下にてデスマーチンペルヨージナン(662 mg, 1.56 mmol)、水(0.0280 mL, 1.56 mmol)を加え、室温に昇温し3時間攪拌した。
反応混合物を濾過した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水、飽和重曹水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝6～50%)で精製し、標記化合物338 mg(収率：91%)を白色固体として得た。
(44c)
tert-butyl [(1S)-1-{2-(difluoromethoxy)-4-[cis-3-(dimethylamino)cyclobutyl]phenyl}ethyl]carbamate
tert-ブチル [(1S)-1-{2-(ジフルオロメトキシ)-4-[シス-3-(ジメチルアミノ)シクロブチル]フェニル}エチル]カーバメート
実施例44(44b)のtert-ブチル {(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-(3-オキソシクロブチル)フェニル]エチル}カーバメート(41.9 mg, 0.118 mmol)のTHF(1.2 mL)溶液に、ジメチルアミン 塩酸塩(60.0 mg, 0.707 mmol)、TEA(0.131 mL, 0.943 mmol)、酢酸(0.068 mL, 1.18 mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。氷冷下、トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム(125 mg, 0.590 mmol)を加え、室温に徐々に昇温しながら18時間攪拌した。
反応混合物にメタノールを加えたのち、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Diol, 溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0-10%)で精製することで、標記化合物30.8 mg(収率：68%)を白色固体として得た。
tert-butyl [(1S)-1-{2-(difluoromethoxy)-4-[cis-3-(dimethylamino)cyclobutyl]phenyl}ethyl]carbamate
tert-ブチル [(1S)-1-{2-(ジフルオロメトキシ)-4-[シス-3-(ジメチルアミノ)シクロブチル]フェニル}エチル]カーバメート
実施例44(44b)のtert-ブチル {(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-(3-オキソシクロブチル)フェニル]エチル}カーバメート(41.9 mg, 0.118 mmol)のTHF(1.2 mL)溶液に、ジメチルアミン 塩酸塩(60.0 mg, 0.707 mmol)、TEA(0.131 mL, 0.943 mmol)、酢酸(0.068 mL, 1.18 mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。氷冷下、トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム(125 mg, 0.590 mmol)を加え、室温に徐々に昇温しながら18時間攪拌した。
反応混合物にメタノールを加えたのち、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Diol, 溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0-10%)で精製することで、標記化合物30.8 mg(収率：68%)を白色固体として得た。
(44d)
cis-3-{4-[(1S)-1-aminoethyl]-3-(difluoromethoxy)phenyl}-N,N-dimethylcyclobutanamine
シス-3-{4-[(1S)-1-アミノエチル]-3-(ジフルオロメトキシ)フェニル}-N,N-ジメチルシクロブタンアミン
実施例44(44c)のtert-ブチル [(1S)-1-{2-(ジフルオロメトキシ)-4-[シス-3-(ジメチルアミノ)シクロブチル]フェニル}エチル]カーバメート(47.9 mg, 0.125 mmol)のメタノール(0.60 mL)溶液に、4N塩酸-ジオキサン(0.60 mL, 20 mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。
反応混合物を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝8～50%)で精製することで、標記化合物28.7 mg(収率：81%)を淡黄色油状化合物として得た。
cis-3-{4-[(1S)-1-aminoethyl]-3-(difluoromethoxy)phenyl}-N,N-dimethylcyclobutanamine
シス-3-{4-[(1S)-1-アミノエチル]-3-(ジフルオロメトキシ)フェニル}-N,N-ジメチルシクロブタンアミン
実施例44(44c)のtert-ブチル [(1S)-1-{2-(ジフルオロメトキシ)-4-[シス-3-(ジメチルアミノ)シクロブチル]フェニル}エチル]カーバメート(47.9 mg, 0.125 mmol)のメタノール(0.60 mL)溶液に、4N塩酸-ジオキサン(0.60 mL, 20 mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。
反応混合物を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝8～50%)で精製することで、標記化合物28.7 mg(収率：81%)を淡黄色油状化合物として得た。
(44e)
N-[(1S)-1-{2-(difluoromethoxy)-4-[cis-3-(dimethylamino)cyclobutyl]phenyl}ethyl]-1,1-dimethyl-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carboxamide
N-[(1S)-1-{2-(ジフルオロメトキシ)-4-[シス-3-(ジメチルアミノ)シクロブチル]フェニル}エチル]-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド
実施例44(44d)のス-3-{4-[(1S)-1-アミノエチル]-3-(ジフルオロメトキシ)フェニル}-N,N-ジメチルシクロブタンアミン 塩酸塩(24.3 mg, 0.0680 mmol)および1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボン酸(CAS Registry Number:1093214-59-5, 15.0 mg, 0.0748 mmol)のDMF(1.1 mL)溶液に、HATU(33.6 mg, 0.0884 mmol)およびDIPEA(0.0592 mL, 0.340 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。
反応混合物に10％食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を10％食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝12～100%)で精製し、標記化合物25.2 mg(収率：81%)を白色固体として得た。
N-[(1S)-1-{2-(difluoromethoxy)-4-[cis-3-(dimethylamino)cyclobutyl]phenyl}ethyl]-1,1-dimethyl-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carboxamide
N-[(1S)-1-{2-(ジフルオロメトキシ)-4-[シス-3-(ジメチルアミノ)シクロブチル]フェニル}エチル]-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド
実施例44(44d)のス-3-{4-[(1S)-1-アミノエチル]-3-(ジフルオロメトキシ)フェニル}-N,N-ジメチルシクロブタンアミン 塩酸塩(24.3 mg, 0.0680 mmol)および1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボン酸(CAS Registry Number:1093214-59-5, 15.0 mg, 0.0748 mmol)のDMF(1.1 mL)溶液に、HATU(33.6 mg, 0.0884 mmol)およびDIPEA(0.0592 mL, 0.340 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。
反応混合物に10％食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を10％食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝12～100%)で精製し、標記化合物25.2 mg(収率：81%)を白色固体として得た。
（実施例45）
N-[(1S)-1-{2-(difluoromethoxy)-4-[cis-3-(dimethylamino)cyclobutyl]phenyl}ethyl]-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-[(1S)-1-{2-(ジフルオロメトキシ)-4-[シス-3-(ジメチルアミノ)シクロブチル]フェニル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
(45a)
N-[(1S)-1-{4-[3-(benzyloxy)cyclobutyl]-2-(difluoromethoxy)phenyl}ethyl]-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-[(1S)-1-{4-[3-(ベンジルオキシ)シクロブチル]-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例12(12a)のN-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド(150 mg, 0.324 mmol)の1,2-ジメトキシエタン(3.2 mL)溶液に、(4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン)ビス[3,5-ジフルオロ-2-[5-トリフルオロメチル-2-ピリジニル-κN)フェニル-κC]イリジウム(III) ヘキサフルオロホスファート(7.3 mg, 0.0065 mmol)、ニッケル(II)クロライド エチレングリコールジメチルエーテル錯体(2.9 mg, 0.013 mmol)、4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン(3.4 mg, 0.013 mmol)、ベンジル 3-ブロモシクロブチル エーテル(0.109 mL, 0.649 mmol)、2,6-ルチジン(0.113 mL, 0.973 mmol)、トリス(トリメチルシリル)シラン(0.099 mL, 0.32 mmol)を加えた。その混合物を、5分間の窒素スパージングによって脱気した。容器を密封し、室温下青色LEDを16時間照射した(Penn PhD photoreactor M2、Sigma-Aldrich)。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/ヘキサン＝8～66%)で精製し、標記化合物137 mg(収率：78%)を淡黄色固体の異性体混合物として得た。
N-[(1S)-1-{2-(difluoromethoxy)-4-[cis-3-(dimethylamino)cyclobutyl]phenyl}ethyl]-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-[(1S)-1-{2-(ジフルオロメトキシ)-4-[シス-3-(ジメチルアミノ)シクロブチル]フェニル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
(45a)
N-[(1S)-1-{4-[3-(benzyloxy)cyclobutyl]-2-(difluoromethoxy)phenyl}ethyl]-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-[(1S)-1-{4-[3-(ベンジルオキシ)シクロブチル]-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例12(12a)のN-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド(150 mg, 0.324 mmol)の1,2-ジメトキシエタン(3.2 mL)溶液に、(4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン)ビス[3,5-ジフルオロ-2-[5-トリフルオロメチル-2-ピリジニル-κN)フェニル-κC]イリジウム(III) ヘキサフルオロホスファート(7.3 mg, 0.0065 mmol)、ニッケル(II)クロライド エチレングリコールジメチルエーテル錯体(2.9 mg, 0.013 mmol)、4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン(3.4 mg, 0.013 mmol)、ベンジル 3-ブロモシクロブチル エーテル(0.109 mL, 0.649 mmol)、2,6-ルチジン(0.113 mL, 0.973 mmol)、トリス(トリメチルシリル)シラン(0.099 mL, 0.32 mmol)を加えた。その混合物を、5分間の窒素スパージングによって脱気した。容器を密封し、室温下青色LEDを16時間照射した(Penn PhD photoreactor M2、Sigma-Aldrich)。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/ヘキサン＝8～66%)で精製し、標記化合物137 mg(収率：78%)を淡黄色固体の異性体混合物として得た。
(45b)
N-{(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-4-(3-oxocyclobutyl)phenyl]ethyl}-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-(3-オキソシクロブチル)フェニル]エチル}-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例45(45a)のN-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-(3-ヒドロキシシクロブチル)フェニル]エチル}-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド(137 mg, 0.252 mmol)の酢酸エチル(2.5 mL)溶液に、20％水酸化パラジウム炭素(35 mg)を加えて、水素雰囲気下室温で4時間攪拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して残渣を得た。
得られた残渣のDCM(2.6 mL)溶液に、氷冷下にてデスマーチンペルヨージナン(219 mg, 0.516 mmol)、水(0.051 mL, 0.280 mmol)を加え、室温に昇温し3時間攪拌した。
反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水、飽和重曹水を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝10～80%)で精製し、標記化合物86.7 mg(収率：3工程 74%)を白色固体として得た。
N-{(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-4-(3-oxocyclobutyl)phenyl]ethyl}-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-(3-オキソシクロブチル)フェニル]エチル}-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例45(45a)のN-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-(3-ヒドロキシシクロブチル)フェニル]エチル}-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド(137 mg, 0.252 mmol)の酢酸エチル(2.5 mL)溶液に、20％水酸化パラジウム炭素(35 mg)を加えて、水素雰囲気下室温で4時間攪拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して残渣を得た。
得られた残渣のDCM(2.6 mL)溶液に、氷冷下にてデスマーチンペルヨージナン(219 mg, 0.516 mmol)、水(0.051 mL, 0.280 mmol)を加え、室温に昇温し3時間攪拌した。
反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水、飽和重曹水を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝10～80%)で精製し、標記化合物86.7 mg(収率：3工程 74%)を白色固体として得た。
(45c)
N-[(1S)-1-{2-(difluoromethoxy)-4-[cis-3-(dimethylamino)cyclobutyl]phenyl}ethyl]-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-[(1S)-1-{2-(ジフルオロメトキシ)-4-[シス-3-(ジメチルアミノ)シクロブチル]フェニル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例45(45b)のN-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-(3-オキソシクロブチル)フェニル]エチル}-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド(67.5 mg, 0.150 mmol)のTHF(1.5 mL)溶液に、ジメチルアミン 塩酸塩(50.0 mg, 0.598 mmol)、TEA(0.0830 mL, 0.598 mmol)、酢酸(0.0514 mL, 0.897 mmol)を加え、室温にて30分間攪拌した。氷冷下、トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム(95.1 mg, 0.449 mmol)を加え、室温に徐々に昇温しながら20時間攪拌した。
反応混合物にメタノールを加えたのち、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝15～100%、メタノール/酢酸エチル＝0-5%)で精製することで、標記化合物36.4 mg(収率：51%)を白色固体として得た。
N-[(1S)-1-{2-(difluoromethoxy)-4-[cis-3-(dimethylamino)cyclobutyl]phenyl}ethyl]-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-[(1S)-1-{2-(ジフルオロメトキシ)-4-[シス-3-(ジメチルアミノ)シクロブチル]フェニル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例45(45b)のN-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-(3-オキソシクロブチル)フェニル]エチル}-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド(67.5 mg, 0.150 mmol)のTHF(1.5 mL)溶液に、ジメチルアミン 塩酸塩(50.0 mg, 0.598 mmol)、TEA(0.0830 mL, 0.598 mmol)、酢酸(0.0514 mL, 0.897 mmol)を加え、室温にて30分間攪拌した。氷冷下、トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム(95.1 mg, 0.449 mmol)を加え、室温に徐々に昇温しながら20時間攪拌した。
反応混合物にメタノールを加えたのち、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝15～100%、メタノール/酢酸エチル＝0-5%)で精製することで、標記化合物36.4 mg(収率：51%)を白色固体として得た。
（実施例46）
N-[(1S)-1-{4-[cis-3-(dimethylamino)cyclobutyl]-5-fluoro-2-methoxyphenyl}ethyl]-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-[(1S)-1-{4-[シス-3-(ジメチルアミノ)シクロブチル]-5-フルオロ-2-メトキシフェニル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
(46a)
N-[(1S)-1-{4-[3-(benzyloxy)cyclobutyl]-5-fluoro-2-methoxyphenyl}ethyl]-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-[(1S)-1-{4-[3-(ベンジルオキシ)シクロブチル]-5-フルオロ-2-メトキシフェニル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例16(16d)のN-[(1S)-1-(4-ブロモ-5-フルオロ-2-メトキシフェニル)エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド(95.0 mg,0.214 mmol)の1,2-ジメトキシエタン(2.0 mL)溶液に、(4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン)ビス[3,5-ジフルオロ-2-[5-トリフルオロメチル-2-ピリジニル-κN)フェニル-κC]イリジウム(III) ヘキサフルオロホスファート(4.8 mg, 0.0043 mmol)、ニッケル(II)クロライド エチレングリコールジメチルエーテル錯体(1.9 mg, 0.0086 mmol)、4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン(2.3 mg, 0.0086 mmol)、ベンジル 3-ブロモシクロブチル エーテル(103 mg, 5.05 mmol)、2,6-ルチジン(0.882 mL, 7.58 mmol)、トリス(トリメチルシリル)シラン(0.775 mL, 2.53 mmol)を加えた。その混合物を、5分間の窒素スパージングによって脱気した。容器を密封し、室温下青色LEDを20時間照射した(Penn PhD photoreactor M2、Sigma-Aldrich)。
反応混合物に1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/ヘキサン＝30～50%)で精製し、標記化合物80.0 mg(収率：71%)を淡黄色油状の異性体混合物として得た。
N-[(1S)-1-{4-[cis-3-(dimethylamino)cyclobutyl]-5-fluoro-2-methoxyphenyl}ethyl]-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-[(1S)-1-{4-[シス-3-(ジメチルアミノ)シクロブチル]-5-フルオロ-2-メトキシフェニル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
(46a)
N-[(1S)-1-{4-[3-(benzyloxy)cyclobutyl]-5-fluoro-2-methoxyphenyl}ethyl]-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-[(1S)-1-{4-[3-(ベンジルオキシ)シクロブチル]-5-フルオロ-2-メトキシフェニル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例16(16d)のN-[(1S)-1-(4-ブロモ-5-フルオロ-2-メトキシフェニル)エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド(95.0 mg,0.214 mmol)の1,2-ジメトキシエタン(2.0 mL)溶液に、(4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン)ビス[3,5-ジフルオロ-2-[5-トリフルオロメチル-2-ピリジニル-κN)フェニル-κC]イリジウム(III) ヘキサフルオロホスファート(4.8 mg, 0.0043 mmol)、ニッケル(II)クロライド エチレングリコールジメチルエーテル錯体(1.9 mg, 0.0086 mmol)、4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン(2.3 mg, 0.0086 mmol)、ベンジル 3-ブロモシクロブチル エーテル(103 mg, 5.05 mmol)、2,6-ルチジン(0.882 mL, 7.58 mmol)、トリス(トリメチルシリル)シラン(0.775 mL, 2.53 mmol)を加えた。その混合物を、5分間の窒素スパージングによって脱気した。容器を密封し、室温下青色LEDを20時間照射した(Penn PhD photoreactor M2、Sigma-Aldrich)。
反応混合物に1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/ヘキサン＝30～50%)で精製し、標記化合物80.0 mg(収率：71%)を淡黄色油状の異性体混合物として得た。
(46b)
4,4-difluoro-N-{(1S)-1-[5-fluoro-2-methoxy-4-(3-oxocyclobutyl)phenyl]ethyl}-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
4,4-ジフルオロ-N-{(1S)-1-[5-フルオロ-2-メトキシ-4-(3-オキソシクロブチル)フェニル]エチル}-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例46(46a)のN-[(1S)-1-{4-[3-(ベンジルオキシ)シクロブチル]-5-フルオロ-2-メトキシフェニル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド(80.0 mg, 0.152 mmol)の酢酸エチル(5.0 mL)溶液に、20%水酸化パラジウム(20 mg)を加え、水素雰囲気下室温にて5時間攪拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して残渣を得た。
得られた残渣のDCM(3.0 mL)溶液に、氷冷下にてデスマーチンペルヨージナン(128 mg, 0.303 mmol)、水(0.0030 mL, 0.17 mmol)を加え、室温に昇温し30分間攪拌した。
反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水、飽和重曹水を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～25%)で精製し、標記化合物36.0 mg(収率：55%)を無色油状化合物として得た。
4,4-difluoro-N-{(1S)-1-[5-fluoro-2-methoxy-4-(3-oxocyclobutyl)phenyl]ethyl}-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
4,4-ジフルオロ-N-{(1S)-1-[5-フルオロ-2-メトキシ-4-(3-オキソシクロブチル)フェニル]エチル}-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例46(46a)のN-[(1S)-1-{4-[3-(ベンジルオキシ)シクロブチル]-5-フルオロ-2-メトキシフェニル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド(80.0 mg, 0.152 mmol)の酢酸エチル(5.0 mL)溶液に、20%水酸化パラジウム(20 mg)を加え、水素雰囲気下室温にて5時間攪拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して残渣を得た。
得られた残渣のDCM(3.0 mL)溶液に、氷冷下にてデスマーチンペルヨージナン(128 mg, 0.303 mmol)、水(0.0030 mL, 0.17 mmol)を加え、室温に昇温し30分間攪拌した。
反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水、飽和重曹水を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～25%)で精製し、標記化合物36.0 mg(収率：55%)を無色油状化合物として得た。
(46c)
N-[(1S)-1-{4-[cis-3-(dimethylamino)cyclobutyl]-5-fluoro-2-methoxyphenyl}ethyl]-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-[(1S)-1-{4-[シス-3-(ジメチルアミノ)シクロブチル]-5-フルオロ-2-メトキシフェニル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例46(46b)の4,4-ジフルオロ-N-{(1S)-1-[5-フルオロ-2-メトキシ-4-(3-オキソシクロブチル)フェニル]エチル}-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド(36.0 mg, 0.0830 mmol)のTHF(3.0 mL)溶液に、ジメチルアミン 塩酸塩(27.0 mg, 0.332 mmol)、TEA(0.046 mL, 0.332 mmol)を加え、室温で40分間攪拌した。反応液に酢酸(0.0280 mL, 0.498 mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。反応液を0℃に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(52.0 mg, 0.249 mmol)を加え、0℃で24時間攪拌した。
反応液に飽和重曹水を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝50～75%)で精製し、標記化合物18.0 mg(収率：48%)を無色固体として得た。
N-[(1S)-1-{4-[cis-3-(dimethylamino)cyclobutyl]-5-fluoro-2-methoxyphenyl}ethyl]-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-[(1S)-1-{4-[シス-3-(ジメチルアミノ)シクロブチル]-5-フルオロ-2-メトキシフェニル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例46(46b)の4,4-ジフルオロ-N-{(1S)-1-[5-フルオロ-2-メトキシ-4-(3-オキソシクロブチル)フェニル]エチル}-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド(36.0 mg, 0.0830 mmol)のTHF(3.0 mL)溶液に、ジメチルアミン 塩酸塩(27.0 mg, 0.332 mmol)、TEA(0.046 mL, 0.332 mmol)を加え、室温で40分間攪拌した。反応液に酢酸(0.0280 mL, 0.498 mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。反応液を0℃に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(52.0 mg, 0.249 mmol)を加え、0℃で24時間攪拌した。
反応液に飽和重曹水を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝50～75%)で精製し、標記化合物18.0 mg(収率：48%)を無色固体として得た。
（実施例47）
N-[(1S)-1-{4-[cis-3-(dimethylamino)cyclobutyl]-2-fluoro-6-methoxyphenyl}ethyl]-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-[(1S)-1-{4-[シス-3-(ジメチルアミノ)シクロブチル]-2-フルオロ-6-メトキシフェニル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
(47a)
N-[(1S)-1-{4-[3-(benzyloxy)cyclobutyl]-2-fluoro-6-methoxyphenyl}ethyl]-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-[(1S)-1-{4-[3-(ベンジルオキシ)シクロブチル]-2-フルオロ-6-メトキシフェニル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例15(15d)のN-[(1S)-1-(4-ブロモ-2-フルオロ-6-メトキシフェニル)エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド(101 mg, 0.227 mmol)の1,2-ジメトキシエタン(2.3 mL)溶液に、(4,4'-ジ-t-ブチル-2,2'-ビピリジン)ビス[3,5-ジフルオロ-2-[5-トリフルオロメチル-2-ピリジニル-κN)フェニル-κC]イリジウム(III) ヘキサフルオロホスファート(5.1 mg, 0.0045 mmol)、ニッケル(II)クロライド エチレングリコールジメチルエーテル錯体(2.0 mg, 0.0090 mmol)、4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン(2.4 mg, 0.0090 mmol)、ベンジル 3-ブロモシクロブチル エーテル(0.0761 mL, 0.454 mmol)、2,6-ルチジン(0.0794 mL, 0.682 mmol)、トリス(トリメチルシリル)シラン(0.0697 mL, 0.227 mmol)を加えた攪拌混合物を、5分間の窒素スパージングによって脱気した。容器を密封し、室温下青色LED5時間照射した(Penn PhD photoreactor M2、Sigma-Aldrich)。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/ヘキサン＝8～66%)で精製し、標記化合物84.7 mg(収率：71%)を淡黄色固体の異性体混合物として得た。
N-[(1S)-1-{4-[cis-3-(dimethylamino)cyclobutyl]-2-fluoro-6-methoxyphenyl}ethyl]-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-[(1S)-1-{4-[シス-3-(ジメチルアミノ)シクロブチル]-2-フルオロ-6-メトキシフェニル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
(47a)
N-[(1S)-1-{4-[3-(benzyloxy)cyclobutyl]-2-fluoro-6-methoxyphenyl}ethyl]-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-[(1S)-1-{4-[3-(ベンジルオキシ)シクロブチル]-2-フルオロ-6-メトキシフェニル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例15(15d)のN-[(1S)-1-(4-ブロモ-2-フルオロ-6-メトキシフェニル)エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド(101 mg, 0.227 mmol)の1,2-ジメトキシエタン(2.3 mL)溶液に、(4,4'-ジ-t-ブチル-2,2'-ビピリジン)ビス[3,5-ジフルオロ-2-[5-トリフルオロメチル-2-ピリジニル-κN)フェニル-κC]イリジウム(III) ヘキサフルオロホスファート(5.1 mg, 0.0045 mmol)、ニッケル(II)クロライド エチレングリコールジメチルエーテル錯体(2.0 mg, 0.0090 mmol)、4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン(2.4 mg, 0.0090 mmol)、ベンジル 3-ブロモシクロブチル エーテル(0.0761 mL, 0.454 mmol)、2,6-ルチジン(0.0794 mL, 0.682 mmol)、トリス(トリメチルシリル)シラン(0.0697 mL, 0.227 mmol)を加えた攪拌混合物を、5分間の窒素スパージングによって脱気した。容器を密封し、室温下青色LED5時間照射した(Penn PhD photoreactor M2、Sigma-Aldrich)。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/ヘキサン＝8～66%)で精製し、標記化合物84.7 mg(収率：71%)を淡黄色固体の異性体混合物として得た。
(47b)
4,4-difluoro-N-{(1S)-1-[2-fluoro-6-methoxy-4-(3-oxocyclobutyl)phenyl]ethyl}-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
4,4-ジフルオロ-N-{(1S)-1-[2-フルオロ-6-メトキシ-4-(3-オキソシクロブチル)フェニル]エチル}-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例47(47a)のN-[(1S)-1-{4-[3-(ベンジルオキシ)シクロブチル]-2-フルオロ-6-メトキシフェニル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド(83.0 mg, 0.157 mmol)の酢酸エチル(1.6 mL)溶液に、20％水酸化パラジウム炭素(22 mg)を加えて、水素雰囲気下室温で3時間攪拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して残渣を得た。
得られた残渣のDCM(1.7 mL)溶液に、氷冷下にてデスマーチンペルヨージナン(144 mg, 0.339 mmol)、水(0.0034 mL, 0.187 mmol)を加え、室温に昇温し3時間撹拌した。
反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水、飽和重曹水を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝8～66%)で精製し、標記化合物52.3 mg(収率：3工程 71%)を白色固体として得た。
4,4-difluoro-N-{(1S)-1-[2-fluoro-6-methoxy-4-(3-oxocyclobutyl)phenyl]ethyl}-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
4,4-ジフルオロ-N-{(1S)-1-[2-フルオロ-6-メトキシ-4-(3-オキソシクロブチル)フェニル]エチル}-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例47(47a)のN-[(1S)-1-{4-[3-(ベンジルオキシ)シクロブチル]-2-フルオロ-6-メトキシフェニル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド(83.0 mg, 0.157 mmol)の酢酸エチル(1.6 mL)溶液に、20％水酸化パラジウム炭素(22 mg)を加えて、水素雰囲気下室温で3時間攪拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して残渣を得た。
得られた残渣のDCM(1.7 mL)溶液に、氷冷下にてデスマーチンペルヨージナン(144 mg, 0.339 mmol)、水(0.0034 mL, 0.187 mmol)を加え、室温に昇温し3時間撹拌した。
反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水、飽和重曹水を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝8～66%)で精製し、標記化合物52.3 mg(収率：3工程 71%)を白色固体として得た。
(47c)
N-[(1S)-1-{4-[cis-3-(dimethylamino)cyclobutyl]-2-fluoro-6-methoxyphenyl}ethyl]-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-[(1S)-1-{4-[シス-3-(ジメチルアミノ)シクロブチル]-2-フルオロ-6-メトキシフェニル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例47(47b)の4,4-ジフルオロ-N-{(1S)-1-[2-フルオロ-6-メトキシ-4-(3-オキソシクロブチル)フェニル]エチル}-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド(51.0 mg, 0.117 mmol)のTHF(1.2 mL)溶液に、ジメチルアミン塩酸塩(40.0 mg, 0.470 mmol)、TEA(0.0660 mL, 0.470 mmol)、酢酸(0.0404 mL, 0.706 mmol)を加え、室温にて30分撹拌した。氷冷下、トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム(74.8 mg, 0.353 mmol)を加え、室温に徐々に昇温しながら16時間撹拌した。
反応混合物にメタノールを加えたのち、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝15～100%)、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：メタノール/DCM＝0～14%)で精製することで、標記化合物32.8 mg(収率：60%)を白色固体として得た。
N-[(1S)-1-{4-[cis-3-(dimethylamino)cyclobutyl]-2-fluoro-6-methoxyphenyl}ethyl]-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-[(1S)-1-{4-[シス-3-(ジメチルアミノ)シクロブチル]-2-フルオロ-6-メトキシフェニル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例47(47b)の4,4-ジフルオロ-N-{(1S)-1-[2-フルオロ-6-メトキシ-4-(3-オキソシクロブチル)フェニル]エチル}-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド(51.0 mg, 0.117 mmol)のTHF(1.2 mL)溶液に、ジメチルアミン塩酸塩(40.0 mg, 0.470 mmol)、TEA(0.0660 mL, 0.470 mmol)、酢酸(0.0404 mL, 0.706 mmol)を加え、室温にて30分撹拌した。氷冷下、トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム(74.8 mg, 0.353 mmol)を加え、室温に徐々に昇温しながら16時間撹拌した。
反応混合物にメタノールを加えたのち、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝15～100%)、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：メタノール/DCM＝0～14%)で精製することで、標記化合物32.8 mg(収率：60%)を白色固体として得た。
（実施例48）
N-[(1S)-1-{2-(difluoromethoxy)-4-[trans-3-(hydroxymethyl)cyclobutyl]phenyl}ethyl]-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-[(1S)-1-{2-(ジフルオロメトキシ)-4-[トランス-3-(ヒドロキシメチル)シクロブチル]フェニル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
(48a)
methyl trans-3-[4-{(1S)-1-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethyl}-3-(difluoromethoxy)phenyl]cyclobutanecarboxylate
メチル トランス-3-[4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]シクロブタンカルボキシレート
N-[(1S)-1-{2-(difluoromethoxy)-4-[trans-3-(hydroxymethyl)cyclobutyl]phenyl}ethyl]-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-[(1S)-1-{2-(ジフルオロメトキシ)-4-[トランス-3-(ヒドロキシメチル)シクロブチル]フェニル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
(48a)
methyl trans-3-[4-{(1S)-1-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethyl}-3-(difluoromethoxy)phenyl]cyclobutanecarboxylate
メチル トランス-3-[4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]シクロブタンカルボキシレート
(48b)
methyl cis-3-[4-{(1S)-1-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethyl}-3-(difluoromethoxy)phenyl]cyclobutanecarboxylate
メチル シス-3-[4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]シクロブタンカルボキシレート
実施例13(13a)のtert-ブチル {(1S)-1-[4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート(350 mg, 0.956 mmol)の1,2-ジメトキシエタン(55 mL)溶液に、(4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン)ビス[3,5-ジフルオロ-2-[5-トリフルオロメチル-2-ピリジニル-κN)フェニル-κC]イリジウム(III) ヘキサフルオロホスファート(61.3 mg, 0.0546 mmol)、ニッケル(II)クロライド エチレングリコールジメチルエーテル錯体(24.0 mg, 0.109 mmol)、4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン(29.3 mg, 0.109 mmol)、メチル 3-ブロモシクロブタン-1-カルボキシレート(2.11 g, 10.9 mmol)、2,6-ルチジン(1.91 mL, 16.4 mmol)、トリス(トリメチルシリル)シラン(1.68 mL, 5.46 mmol)を加えた。その混合物を、10分間の窒素スパージングによって脱気した。容器を密封し、室温下青色LEDを30時間照射した(Penn PhD photoreactor M2、Sigma-Aldrich)。
反応混合物に1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/ヘキサン＝5～25%)で精製し、標記化合物の異性体混合物を得た。
得られた異性体混合物をキラルHPLCキラルHPLCで分割することにより、trans異性体723 mg(48a, 収率：33%)およびcis異性体622 mg(48b, 収率：29％)をそれぞれ無色油状化合物として得た。
[分析条件] カラム：DAICEL CHIRALPAK IG (4.6x150 mm), 溶出溶媒：へキサン/2-プロパノール＝95/5, 流速：1.00 mL/min, 保持時間：(48a) 11.9 min, (48b) 14.3 min
methyl cis-3-[4-{(1S)-1-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethyl}-3-(difluoromethoxy)phenyl]cyclobutanecarboxylate
メチル シス-3-[4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]シクロブタンカルボキシレート
実施例13(13a)のtert-ブチル {(1S)-1-[4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート(350 mg, 0.956 mmol)の1,2-ジメトキシエタン(55 mL)溶液に、(4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン)ビス[3,5-ジフルオロ-2-[5-トリフルオロメチル-2-ピリジニル-κN)フェニル-κC]イリジウム(III) ヘキサフルオロホスファート(61.3 mg, 0.0546 mmol)、ニッケル(II)クロライド エチレングリコールジメチルエーテル錯体(24.0 mg, 0.109 mmol)、4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン(29.3 mg, 0.109 mmol)、メチル 3-ブロモシクロブタン-1-カルボキシレート(2.11 g, 10.9 mmol)、2,6-ルチジン(1.91 mL, 16.4 mmol)、トリス(トリメチルシリル)シラン(1.68 mL, 5.46 mmol)を加えた。その混合物を、10分間の窒素スパージングによって脱気した。容器を密封し、室温下青色LEDを30時間照射した(Penn PhD photoreactor M2、Sigma-Aldrich)。
反応混合物に1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/ヘキサン＝5～25%)で精製し、標記化合物の異性体混合物を得た。
得られた異性体混合物をキラルHPLCキラルHPLCで分割することにより、trans異性体723 mg(48a, 収率：33%)およびcis異性体622 mg(48b, 収率：29％)をそれぞれ無色油状化合物として得た。
[分析条件] カラム：DAICEL CHIRALPAK IG (4.6x150 mm), 溶出溶媒：へキサン/2-プロパノール＝95/5, 流速：1.00 mL/min, 保持時間：(48a) 11.9 min, (48b) 14.3 min
(48c)
tert-butyl [(1S)-1-{2-(difluoromethoxy)-4-[trans-3-(hydroxymethyl)cyclobutyl]phenyl}ethyl]carbamate
tert-ブチル [(1S)-1-{2-(ジフルオロメトキシ)-4-[トランス-3-(ヒドロキシメチル)シクロブチル]フェニル}エチル]カーバメート
実施例48(48a)のメチル トランス-3-[4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]シクロブタンカルボキシレート(170 mg, 0.426 mmol)のDCM(4.0 mL)溶液に、－78℃にて水素化ジイソブチルアルミニウム(1.02 mol/L へキサン溶液, 1.46 mL, 1.49 mmol)を加えて2時間攪拌した。
その反応液に飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝20～60%)で精製し、標記化合物123 mg(収率：78%)を白色固体として得た。
tert-butyl [(1S)-1-{2-(difluoromethoxy)-4-[trans-3-(hydroxymethyl)cyclobutyl]phenyl}ethyl]carbamate
tert-ブチル [(1S)-1-{2-(ジフルオロメトキシ)-4-[トランス-3-(ヒドロキシメチル)シクロブチル]フェニル}エチル]カーバメート
実施例48(48a)のメチル トランス-3-[4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]シクロブタンカルボキシレート(170 mg, 0.426 mmol)のDCM(4.0 mL)溶液に、－78℃にて水素化ジイソブチルアルミニウム(1.02 mol/L へキサン溶液, 1.46 mL, 1.49 mmol)を加えて2時間攪拌した。
その反応液に飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝20～60%)で精製し、標記化合物123 mg(収率：78%)を白色固体として得た。
(48d)
N-[(1S)-1-{2-(difluoromethoxy)-4-[trans-3-(hydroxymethyl)cyclobutyl]phenyl}ethyl]-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-[(1S)-1-{2-(ジフルオロメトキシ)-4-[トランス-3-(ヒドロキシメチル)シクロブチル]フェニル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例48(48c)のtert-ブチル [(1S)-1-{2-(ジフルオロメトキシ)-4-[トランス-3-(ヒドロキシメチル)シクロブチル]フェニル}エチル]カーバメート(123 mg, 0.331 mmol)のDCM(2.0 mL)溶液に、0℃にてTMSOTf(0.119 mL, 0.664 mmol)を加えて1時間攪拌した。
その反応液に飽和重曹水を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮することにより、標記化合物の粗精製物を得た。
得られた粗精製物および実施例14(14e)の2,4,6-トリクロロフェニル 4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキシレート(174 mg, 0.397 mmol)の1,4-ジオキサン(2.0 mL)溶液に、DIPEA(0.560 mL, 3.31 mmol)を加え、100℃で3時間攪拌した。
その反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝30～80%)で精製し、標記化合物90.0 mg(収率：58%)を白色固体として得た。
N-[(1S)-1-{2-(difluoromethoxy)-4-[trans-3-(hydroxymethyl)cyclobutyl]phenyl}ethyl]-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-[(1S)-1-{2-(ジフルオロメトキシ)-4-[トランス-3-(ヒドロキシメチル)シクロブチル]フェニル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例48(48c)のtert-ブチル [(1S)-1-{2-(ジフルオロメトキシ)-4-[トランス-3-(ヒドロキシメチル)シクロブチル]フェニル}エチル]カーバメート(123 mg, 0.331 mmol)のDCM(2.0 mL)溶液に、0℃にてTMSOTf(0.119 mL, 0.664 mmol)を加えて1時間攪拌した。
その反応液に飽和重曹水を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮することにより、標記化合物の粗精製物を得た。
得られた粗精製物および実施例14(14e)の2,4,6-トリクロロフェニル 4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキシレート(174 mg, 0.397 mmol)の1,4-ジオキサン(2.0 mL)溶液に、DIPEA(0.560 mL, 3.31 mmol)を加え、100℃で3時間攪拌した。
その反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝30～80%)で精製し、標記化合物90.0 mg(収率：58%)を白色固体として得た。
（実施例49）
(3R)-N-{(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-4-{cis-3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}phenyl]ethyl}-3-hydroxy-1,1-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxamide
(3R)-N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}フェニル]エチル}-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(49a)
(1R)-6-bromo-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-ol
(1R)-6-ブロモ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール
6-ブロモ3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(CAS Registry Number:67159-84-6, 1.02 g, 4.27 mmol)のDCM(4 mL)溶液に、TEA(2.37 mL, 17.1 mmol)、ぎ酸(0.805 mL, 21.3 mmol)およびクロロ[(1R,2R)-N-(2’,6’-ジメチルベンジルスルホニル)-1,2-ジフェニルエタンジアミン](メシチレン)ルテニウム(II)(140 mg, 0.213 mmol)を加え、室温で15時間攪拌した。
その反応混合物に水を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝5～20%)で精製し、標記化合物990 mg(収率：96%)を白色固体として得た。
(3R)-N-{(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-4-{cis-3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}phenyl]ethyl}-3-hydroxy-1,1-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxamide
(3R)-N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}フェニル]エチル}-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(49a)
(1R)-6-bromo-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-ol
(1R)-6-ブロモ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール
6-ブロモ3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(CAS Registry Number:67159-84-6, 1.02 g, 4.27 mmol)のDCM(4 mL)溶液に、TEA(2.37 mL, 17.1 mmol)、ぎ酸(0.805 mL, 21.3 mmol)およびクロロ[(1R,2R)-N-(2’,6’-ジメチルベンジルスルホニル)-1,2-ジフェニルエタンジアミン](メシチレン)ルテニウム(II)(140 mg, 0.213 mmol)を加え、室温で15時間攪拌した。
その反応混合物に水を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝5～20%)で精製し、標記化合物990 mg(収率：96%)を白色固体として得た。
(49b)
tert-butyl {(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-4-{3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}phenyl]ethyl}carbamate
tert-ブチル {(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}フェニル]エチル}カーバメート
実施例44(44b)のtert-ブチル {(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-(3-オキソシクロブチル)フェニル]エチル}カーバメート(33.6 mg, 0.282 mmol)のTHF(1.0 mL)溶液に、(R)-(-)-3-フルオロピロリジン塩酸塩(35.6 mg, 0.284 mmol)、TEA(0.0675 mL, 0.473 mmol)、酢酸(0.0390 mL, 0.662 mmol)を加え、室温にて30分撹拌した。氷冷下、トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム(62.0 mg, 0.284 mmol)を加え、室温に徐々に昇温しながら21時間撹拌した。
その反応混合物にメタノールを加えたのち、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝50～100%、メタノール/酢酸エチル＝0～10%)で精製することで、標記化合物21.9 mg(収率：54%)を無色油状の異性体混合物として得た。
tert-butyl {(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-4-{3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}phenyl]ethyl}carbamate
tert-ブチル {(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}フェニル]エチル}カーバメート
実施例44(44b)のtert-ブチル {(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-(3-オキソシクロブチル)フェニル]エチル}カーバメート(33.6 mg, 0.282 mmol)のTHF(1.0 mL)溶液に、(R)-(-)-3-フルオロピロリジン塩酸塩(35.6 mg, 0.284 mmol)、TEA(0.0675 mL, 0.473 mmol)、酢酸(0.0390 mL, 0.662 mmol)を加え、室温にて30分撹拌した。氷冷下、トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム(62.0 mg, 0.284 mmol)を加え、室温に徐々に昇温しながら21時間撹拌した。
その反応混合物にメタノールを加えたのち、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝50～100%、メタノール/酢酸エチル＝0～10%)で精製することで、標記化合物21.9 mg(収率：54%)を無色油状の異性体混合物として得た。
(49c)
(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-4-{cis-3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}phenyl]ethanamine
(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}フェニル]エタンアミン
実施例49(49b)のtert-ブチル {(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}フェニル]エチル}カーバメート(30.1 mg, 0.0702 mmol)のメタノール(0.40 mL)溶液に、4N塩酸-ジオキサン(0.40 mL, 10 mmol)を加え、室温で1.5時間撹拌した。
その反応混合物を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝8～50%)で精製することで、標記化合物24.2 mg(収率：～100%)を無色油状化合物として得た。
(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-4-{cis-3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}phenyl]ethanamine
(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}フェニル]エタンアミン
実施例49(49b)のtert-ブチル {(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}フェニル]エチル}カーバメート(30.1 mg, 0.0702 mmol)のメタノール(0.40 mL)溶液に、4N塩酸-ジオキサン(0.40 mL, 10 mmol)を加え、室温で1.5時間撹拌した。
その反応混合物を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝8～50%)で精製することで、標記化合物24.2 mg(収率：～100%)を無色油状化合物として得た。
(49d)
(3R)-N-{(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-4-{cis-3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}phenyl]ethyl}-3-hydroxy-1,1-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxamide
(3R)-N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}フェニル]エチル}-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
実施例49(49a)の(1R)-6-ブロモ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール(21.0 mg, 0.0870 mmol)、実施例49(49c)の(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}フェニル]エタンアミン(23.8 mg, 0.0725 mmol)および、Xantphos Pd G3(6.8 mg, 0.0073 mmol)のTEA(0.100 mL)溶液に、一酸化炭素雰囲気下80℃で4時間撹拌した。
その反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/ヘキサン＝50～100%、メタノール/DCM＝0～10%)で精製し、標記化合物11.8 mg(収率：32%)を白色固体として得た。
(3R)-N-{(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-4-{cis-3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}phenyl]ethyl}-3-hydroxy-1,1-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxamide
(3R)-N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}フェニル]エチル}-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
実施例49(49a)の(1R)-6-ブロモ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール(21.0 mg, 0.0870 mmol)、実施例49(49c)の(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}フェニル]エタンアミン(23.8 mg, 0.0725 mmol)および、Xantphos Pd G3(6.8 mg, 0.0073 mmol)のTEA(0.100 mL)溶液に、一酸化炭素雰囲気下80℃で4時間撹拌した。
その反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/ヘキサン＝50～100%、メタノール/DCM＝0～10%)で精製し、標記化合物11.8 mg(収率：32%)を白色固体として得た。
（実施例50）
N-[(1S)-1-{2-(difluoromethoxy)-4-[cis-3-(dimethylamino)cyclobutyl]phenyl}ethyl]-3-hydroxy-1,1,3-trimethyl-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxamide
N-[(1S)-1-{2-(ジフルオロメトキシ)-4-[シス-3-(ジメチルアミノ)シクロブチル]フェニル}エチル]-3-ヒドロキシ-1,1,3-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(50a)
6-bromo-1,3,3-trimethyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-ol
6-ブロモ1,3,3-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール
6-ブロモ3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(CAS Registry Number:67159-84-6, 364 mg, 1.52 mmol)のジエチルエーテル(15 mL)溶液に、－78 ℃にて臭化メチルマグネシウム(3.0 mol/L ジエチルエーテル溶液, 1.50 mL, 4.57 mmol)を滴下し、室温で5時間攪拌した。
反応混合物に、氷冷下にて飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝5～30%)で精製し、標記化合物367 mg(収率：95%)を無色固体として得た。
N-[(1S)-1-{2-(difluoromethoxy)-4-[cis-3-(dimethylamino)cyclobutyl]phenyl}ethyl]-3-hydroxy-1,1,3-trimethyl-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxamide
N-[(1S)-1-{2-(ジフルオロメトキシ)-4-[シス-3-(ジメチルアミノ)シクロブチル]フェニル}エチル]-3-ヒドロキシ-1,1,3-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(50a)
6-bromo-1,3,3-trimethyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-ol
6-ブロモ1,3,3-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール
6-ブロモ3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(CAS Registry Number:67159-84-6, 364 mg, 1.52 mmol)のジエチルエーテル(15 mL)溶液に、－78 ℃にて臭化メチルマグネシウム(3.0 mol/L ジエチルエーテル溶液, 1.50 mL, 4.57 mmol)を滴下し、室温で5時間攪拌した。
反応混合物に、氷冷下にて飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝5～30%)で精製し、標記化合物367 mg(収率：95%)を無色固体として得た。
(50b), (50c)
N-[(1S)-1-{2-(difluoromethoxy)-4-[cis-3-(dimethylamino)cyclobutyl]phenyl}ethyl]-3-hydroxy-1,1,3-trimethyl-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxamide
N-[(1S)-1-{2-(ジフルオロメトキシ)-4-[シス-3-(ジメチルアミノ)シクロブチル]フェニル}エチル]-3-ヒドロキシ-1,1,3-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
実施例44(44d)のシス-3-{4-[(1S)-1-アミノエチル]-3-(ジフルオロメトキシ)フェニル}-N,N-ジメチルシクロブタンアミン(28.0 mg, 0.0985 mmol)および実施例50(50a)の6-ブロモ1,3,3-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール(28.0 mg, 0.108 mmol)の1,4-ジオキサン(2.0 mL)溶液に、XantPhos PD G3 (10.0 mg, 0.00985 mmol)およびTEA(0.205 mL, 1.48 mmol)を加え、一酸化炭素雰囲気下、80℃で6時間攪拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～5%)で精製し、標記化合物の異性体混合物32.4 mg(収率：68%)を白色固体として得た。
得られた異性体混合物(17.0 mg)をキラルHPLCで分割することにより、標記化合物の光学活性体7.9 mg(50b, 収率：46%)および8.7 mg(50c, 収率：51％)をそれぞれ白色固体として得た。
[分析条件] カラム：DAICEL CHIRALPAK IG (4.6x150 mm), 溶出溶媒：へキサン/エタノール＝80/20, 流速：1.00 mL/min, 保持時間：(50b) 6.9 min, (50c) 9.1 min
N-[(1S)-1-{2-(difluoromethoxy)-4-[cis-3-(dimethylamino)cyclobutyl]phenyl}ethyl]-3-hydroxy-1,1,3-trimethyl-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxamide
N-[(1S)-1-{2-(ジフルオロメトキシ)-4-[シス-3-(ジメチルアミノ)シクロブチル]フェニル}エチル]-3-ヒドロキシ-1,1,3-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
実施例44(44d)のシス-3-{4-[(1S)-1-アミノエチル]-3-(ジフルオロメトキシ)フェニル}-N,N-ジメチルシクロブタンアミン(28.0 mg, 0.0985 mmol)および実施例50(50a)の6-ブロモ1,3,3-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール(28.0 mg, 0.108 mmol)の1,4-ジオキサン(2.0 mL)溶液に、XantPhos PD G3 (10.0 mg, 0.00985 mmol)およびTEA(0.205 mL, 1.48 mmol)を加え、一酸化炭素雰囲気下、80℃で6時間攪拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～5%)で精製し、標記化合物の異性体混合物32.4 mg(収率：68%)を白色固体として得た。
得られた異性体混合物(17.0 mg)をキラルHPLCで分割することにより、標記化合物の光学活性体7.9 mg(50b, 収率：46%)および8.7 mg(50c, 収率：51％)をそれぞれ白色固体として得た。
[分析条件] カラム：DAICEL CHIRALPAK IG (4.6x150 mm), 溶出溶媒：へキサン/エタノール＝80/20, 流速：1.00 mL/min, 保持時間：(50b) 6.9 min, (50c) 9.1 min
（実施例51）
(3R)-1,1-difluoro-N-[(1S)-1-(4-{cis-3-[(3S)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}-2-methoxyphenyl)ethyl]-3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxamide
(3R)-1,1-ジフルオロ-N-[(1S)-1-(4-{シス-3-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(51a)
(SR)-N-(4-bromo-2-methoxybenzylidene)-2-methylpropane-2-sulfinamide
(SR)-N-(4-ブロモ-2-メトキシベンジリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
4-ブロモ-2-メトキシベンズアルデヒド(CAS Registry Number:43192-33-2, 2.8 g, 13 mmol)のTHF(65 mL)溶液に、(R)-(+)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド(2.40 g, 20 mmol)、チタン(IV)エトキシド(6.80 mL, 33 mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。
硫酸ナトリウム十水和物(10 g, 31 mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝2～20%)で精製し、標記化合物4.09 g(収率：99%)を淡黄色油状化合物として得た。
(3R)-1,1-difluoro-N-[(1S)-1-(4-{cis-3-[(3S)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}-2-methoxyphenyl)ethyl]-3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxamide
(3R)-1,1-ジフルオロ-N-[(1S)-1-(4-{シス-3-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(51a)
(SR)-N-(4-bromo-2-methoxybenzylidene)-2-methylpropane-2-sulfinamide
(SR)-N-(4-ブロモ-2-メトキシベンジリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
4-ブロモ-2-メトキシベンズアルデヒド(CAS Registry Number:43192-33-2, 2.8 g, 13 mmol)のTHF(65 mL)溶液に、(R)-(+)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド(2.40 g, 20 mmol)、チタン(IV)エトキシド(6.80 mL, 33 mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。
硫酸ナトリウム十水和物(10 g, 31 mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝2～20%)で精製し、標記化合物4.09 g(収率：99%)を淡黄色油状化合物として得た。
(51b)
(SR)-N-[(1S)-1-(4-bromo-2-methoxyphenyl)ethyl]-2-methylpropane-2-sulfinamide
(SR)-N-[(1S)-1-(4-ブロモ-2-メトキシフェニル)エチル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
実施例51(51b)の(SR)-N-(4-ブロモ-2-メトキシベンジリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(4.09 g, 12.9 mmol)のDCM(64 mL)溶液に、－78℃下にて臭化メチルマグネシウム(3.0 mol/L ジエチルエーテル溶液, 12.9 mL, 38.6 mmol)を滴下し、室温に昇温後2時間攪拌した。
反応混合物に、氷冷下にて飽和塩化アンモニウム水を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝15～100%)で精製し、標記化合物3.18 g(収率：74%)を白色固体として得た。
(SR)-N-[(1S)-1-(4-bromo-2-methoxyphenyl)ethyl]-2-methylpropane-2-sulfinamide
(SR)-N-[(1S)-1-(4-ブロモ-2-メトキシフェニル)エチル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
実施例51(51b)の(SR)-N-(4-ブロモ-2-メトキシベンジリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(4.09 g, 12.9 mmol)のDCM(64 mL)溶液に、－78℃下にて臭化メチルマグネシウム(3.0 mol/L ジエチルエーテル溶液, 12.9 mL, 38.6 mmol)を滴下し、室温に昇温後2時間攪拌した。
反応混合物に、氷冷下にて飽和塩化アンモニウム水を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝15～100%)で精製し、標記化合物3.18 g(収率：74%)を白色固体として得た。
(51c)
(1S)-1-(4-bromo-2-methoxyphenyl)ethanamine hydrochloride
(1S)-1-(4-ブロモ-2-メトキシフェニル)エタンアミン 塩酸塩
実施例51(51b)の(SR)-N-[(1S)-1-(4-ブロモ-2-メトキシフェニル)エチル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.63 g, 4.88 mmol)のメタノール(5.0 mL)溶液に、4N塩酸-ジオキサン(32.0 mL, 123 mmol)を加え、室温で22時間攪拌した。
反応混合物を減圧下濃縮し、標記化合物1.26 g(収率：97%)を白色固体として得た。
(1S)-1-(4-bromo-2-methoxyphenyl)ethanamine hydrochloride
(1S)-1-(4-ブロモ-2-メトキシフェニル)エタンアミン 塩酸塩
実施例51(51b)の(SR)-N-[(1S)-1-(4-ブロモ-2-メトキシフェニル)エチル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.63 g, 4.88 mmol)のメタノール(5.0 mL)溶液に、4N塩酸-ジオキサン(32.0 mL, 123 mmol)を加え、室温で22時間攪拌した。
反応混合物を減圧下濃縮し、標記化合物1.26 g(収率：97%)を白色固体として得た。
(51d)
2-[(1S)-1-(4-bromo-2-methoxyphenyl)ethyl]-1H-isoindole-1,3(2H)-dione
2-[(1S)-1-(4-ブロモ-2-メトキシフェニル)エチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
実施例51(51c)の(1S)-1-(4-ブロモ-2-メトキシフェニル)エタンアミン 塩酸塩(1.33 g, 5.00 mmol)のトルエン(50 mL)懸濁液に、TEA(1.53 mL, 11.0 mmol)、フタル酸無水物(814 mg, 5.50 mmol)を加え、加熱還流下にて5時間攪拌した。
放冷後、反応混合物を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～10%)で精製し、標記化合物1.58 g(収率：88%)を白色固体として得た。
2-[(1S)-1-(4-bromo-2-methoxyphenyl)ethyl]-1H-isoindole-1,3(2H)-dione
2-[(1S)-1-(4-ブロモ-2-メトキシフェニル)エチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
実施例51(51c)の(1S)-1-(4-ブロモ-2-メトキシフェニル)エタンアミン 塩酸塩(1.33 g, 5.00 mmol)のトルエン(50 mL)懸濁液に、TEA(1.53 mL, 11.0 mmol)、フタル酸無水物(814 mg, 5.50 mmol)を加え、加熱還流下にて5時間攪拌した。
放冷後、反応混合物を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～10%)で精製し、標記化合物1.58 g(収率：88%)を白色固体として得た。
(51e)
2-{(1S)-1-[4-(3-hydroxycyclobutyl)-2-methoxyphenyl]ethyl}-1H-isoindole-1,3(2H)-dione
2-{(1S)-1-[4-(3-ヒドロキシシクロブチル)-2-メトキシフェニル]エチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
実施例51(51d)の2-[(1S)-1-(4-ブロモ-2-メトキシフェニル)エチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(1.94 g, 5.39 mmol)の1,2-ジメトキシエタン(54 mL)溶液に、(4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン)ビス[3,5-ジフルオロ-2-[5-トリフルオロメチル-2-ピリジニル-κN)フェニル-κC]イリジウム(III) ヘキサフルオロホスファート(60.4 mg, 0.0539 mmol)、ニッケル(II)クロライド エチレングリコールジメチルエーテル錯体(23.7 mg, 0.108 mmol)、4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン(28.9 mg, 0.108 mmol)、3-ブロモシクロブタン-1-オール,異性体混合物(1.22 g, 8.08 mmol)、2,6-ルチジン(1.88 mL, 16.2 mmol)、トリス(トリメチルシリル)シラン(1.65 mL, 5.39 mmol)を加えた混合物を、5分間の窒素スパージングによって脱気した。
得られた容器を密封し、室温下青色LEDを20時間照射した(Penn PhD photoreactor M2、Sigma-Aldrich)。
反応混合物に1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して残渣を得た。
得られた残渣のTHF(54 mL)溶液に、氷冷下にて酢酸(0.154 mL, 2.69 mmol)、TBAF(1.0 mol/L, THF溶液, 2.69 mL, 2.69 mmol)を加え、室温に昇温し90分間攪拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/ヘキサン＝10～50%)で精製し、標記化合物1.56 g(収率：82%)を淡黄色油状の異性体混合物として得た。
2-{(1S)-1-[4-(3-hydroxycyclobutyl)-2-methoxyphenyl]ethyl}-1H-isoindole-1,3(2H)-dione
2-{(1S)-1-[4-(3-ヒドロキシシクロブチル)-2-メトキシフェニル]エチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
実施例51(51d)の2-[(1S)-1-(4-ブロモ-2-メトキシフェニル)エチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(1.94 g, 5.39 mmol)の1,2-ジメトキシエタン(54 mL)溶液に、(4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン)ビス[3,5-ジフルオロ-2-[5-トリフルオロメチル-2-ピリジニル-κN)フェニル-κC]イリジウム(III) ヘキサフルオロホスファート(60.4 mg, 0.0539 mmol)、ニッケル(II)クロライド エチレングリコールジメチルエーテル錯体(23.7 mg, 0.108 mmol)、4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン(28.9 mg, 0.108 mmol)、3-ブロモシクロブタン-1-オール,異性体混合物(1.22 g, 8.08 mmol)、2,6-ルチジン(1.88 mL, 16.2 mmol)、トリス(トリメチルシリル)シラン(1.65 mL, 5.39 mmol)を加えた混合物を、5分間の窒素スパージングによって脱気した。
得られた容器を密封し、室温下青色LEDを20時間照射した(Penn PhD photoreactor M2、Sigma-Aldrich)。
反応混合物に1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して残渣を得た。
得られた残渣のTHF(54 mL)溶液に、氷冷下にて酢酸(0.154 mL, 2.69 mmol)、TBAF(1.0 mol/L, THF溶液, 2.69 mL, 2.69 mmol)を加え、室温に昇温し90分間攪拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/ヘキサン＝10～50%)で精製し、標記化合物1.56 g(収率：82%)を淡黄色油状の異性体混合物として得た。
(51f)
2-{(1S)-1-[2-methoxy-4-(3-oxocyclobutyl)phenyl]ethyl}-1H-isoindole-1,3(2H)-dione
2-{(1S)-1-[2-メトキシ-4-(3-オキソシクロブチル)フェニル]エチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
実施例51(51e)の2-{(1S)-1-[4-(3-ヒドロキシシクロブチル)-2-メトキシフェニル]エチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(1.56 g, 4.44 mmol)のDCM(44 mL)溶液に、氷冷下にてデスマーチンペルヨージナン(2.45 g, 5.77 mmol)、水(0.080 mL, 4.44 mmol)を加え、室温に昇温し30分間攪拌した。
反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水、飽和重曹水を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝25～33%)で精製し、標記化合物1.54 mg(収率：99%)を淡黄色固体として得た。
2-{(1S)-1-[2-methoxy-4-(3-oxocyclobutyl)phenyl]ethyl}-1H-isoindole-1,3(2H)-dione
2-{(1S)-1-[2-メトキシ-4-(3-オキソシクロブチル)フェニル]エチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
実施例51(51e)の2-{(1S)-1-[4-(3-ヒドロキシシクロブチル)-2-メトキシフェニル]エチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(1.56 g, 4.44 mmol)のDCM(44 mL)溶液に、氷冷下にてデスマーチンペルヨージナン(2.45 g, 5.77 mmol)、水(0.080 mL, 4.44 mmol)を加え、室温に昇温し30分間攪拌した。
反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水、飽和重曹水を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝25～33%)で精製し、標記化合物1.54 mg(収率：99%)を淡黄色固体として得た。
(51g)
2-[(1S)-1-(4-{cis-3-[(3S)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}-2-methoxyphenyl)ethyl]-1H-isoindole-1,3(2H)-dione
2-[(1S)-1-(4-{シス-3-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
実施例51(51f)の2-{(1S)-1-[2-メトキシ-4-(3-オキソシクロブチル)フェニル]エチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(98.4 mg, 0.282 mmol)のTHF(2.8 mL)に溶液に、(S)-(-)-3-フルオロピロリジン塩酸塩(71.0 mg, 0.563 mmol)、TEA(0.117 mL, 0.845 mmol)、酢酸(0.0644 mL, 1.13 mmol)を加え、室温にて30分撹拌した。氷冷下、トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム(149 mg, 0.704 mmol)を加え、室温に徐々に昇温しながら18時間撹拌した。
反応混合物にメタノールを加えた後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～20%)で精製することで、標記化合物47.6 mg(収率：40%)を白色固体として得た。
2-[(1S)-1-(4-{cis-3-[(3S)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}-2-methoxyphenyl)ethyl]-1H-isoindole-1,3(2H)-dione
2-[(1S)-1-(4-{シス-3-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
実施例51(51f)の2-{(1S)-1-[2-メトキシ-4-(3-オキソシクロブチル)フェニル]エチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(98.4 mg, 0.282 mmol)のTHF(2.8 mL)に溶液に、(S)-(-)-3-フルオロピロリジン塩酸塩(71.0 mg, 0.563 mmol)、TEA(0.117 mL, 0.845 mmol)、酢酸(0.0644 mL, 1.13 mmol)を加え、室温にて30分撹拌した。氷冷下、トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム(149 mg, 0.704 mmol)を加え、室温に徐々に昇温しながら18時間撹拌した。
反応混合物にメタノールを加えた後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～20%)で精製することで、標記化合物47.6 mg(収率：40%)を白色固体として得た。
(51h)
(1S)-1-(4-{cis-3-[(3S)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}-2-methoxyphenyl)ethanamine
(1S)-1-(4-{シス-3-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エタンアミン
実施例51(51g)の2-[(1S)-1-(4-{シス-3-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(46.3 mg, 0.110 mmol)のエタノール(1.1 mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(0.0532 mL, 1.10 mmol)を加え、加熱還流下にて2.5時間撹拌した。放冷後、不溶物を濾去して、濾液を減圧下にて濃縮した。
得られた残渣をDCMに懸濁させ、不溶物を再度濾去して、濾液を減圧下にて濃縮し、標記化合物31.7 mg(収率：99%)を無色油状化合物として得た。
(1S)-1-(4-{cis-3-[(3S)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}-2-methoxyphenyl)ethanamine
(1S)-1-(4-{シス-3-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エタンアミン
実施例51(51g)の2-[(1S)-1-(4-{シス-3-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(46.3 mg, 0.110 mmol)のエタノール(1.1 mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(0.0532 mL, 1.10 mmol)を加え、加熱還流下にて2.5時間撹拌した。放冷後、不溶物を濾去して、濾液を減圧下にて濃縮した。
得られた残渣をDCMに懸濁させ、不溶物を再度濾去して、濾液を減圧下にて濃縮し、標記化合物31.7 mg(収率：99%)を無色油状化合物として得た。
(51i)
(3R)-1,1-difluoro-N-[(1S)-1-(4-{cis-3-[(3S)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}-2-methoxyphenyl)ethyl]-3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxamide
(3R)-1,1-ジフルオロ-N-[(1S)-1-(4-{シス-3-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
実施例21(21h)の(3R)-1,1-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボン酸 2塩化ナトリウム(14.4 mg, 0.0434 mmol)および実施例51(51h)の(1S)-1-(4-{シス-3-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エタンアミン(12.7 mg, 0.0434 mmol)のDMF(0.8 mL)溶液に、DIPEA(0.0227 mL, 0.130 mmol)およびHATU(22.0 mg, 0.0565 mmol)を加え、室温で22時間撹拌した。
反応混合物に10%食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を10%食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/メタノール=0～10%)で精製し、標記化合物17.9 mg(収率：84%)を白色固体として得た。
(3R)-1,1-difluoro-N-[(1S)-1-(4-{cis-3-[(3S)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}-2-methoxyphenyl)ethyl]-3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxamide
(3R)-1,1-ジフルオロ-N-[(1S)-1-(4-{シス-3-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
実施例21(21h)の(3R)-1,1-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボン酸 2塩化ナトリウム(14.4 mg, 0.0434 mmol)および実施例51(51h)の(1S)-1-(4-{シス-3-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エタンアミン(12.7 mg, 0.0434 mmol)のDMF(0.8 mL)溶液に、DIPEA(0.0227 mL, 0.130 mmol)およびHATU(22.0 mg, 0.0565 mmol)を加え、室温で22時間撹拌した。
反応混合物に10%食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を10%食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/メタノール=0～10%)で精製し、標記化合物17.9 mg(収率：84%)を白色固体として得た。
（実施例52）
(3R)-1,1-difluoro-N-[(1S)-1-(4-{cis-3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}-2-methoxyphenyl)ethyl]-3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxamide
(3R)-1,1-ジフルオロ-N-[(1S)-1-(4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(52a)
2-[(1S)-1-(4-{cis-3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}-2-methoxyphenyl)ethyl]-1H-isoindole-1,3(2H)-dione
2-[(1S)-1-(4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
実施例51(51f)の2-{(1S)-1-[2-メトキシ-4-(3-オキソシクロブチル)フェニル]エチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(100 mg, 0.286 mmol)のTHF(2.8 mL)溶液に、(R)-(-)-3-フルオロピロリジン塩酸塩(72.0 mg, 0.572 mmol)、TEA(0.119 mL, 0.858 mmol)、酢酸(0.0655 mL, 1.14 mmol)を加え、室温にて30分間攪拌した。氷冷下、トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム(151 mg, 0.715 mmol)を加え、室温に徐々に昇温しながら18時間攪拌した。
反応混合物にメタノールを加えた後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～20%)で精製することで、標記化合物50.0 mg(収率：41%)を白色固体として得た。
(3R)-1,1-difluoro-N-[(1S)-1-(4-{cis-3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}-2-methoxyphenyl)ethyl]-3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxamide
(3R)-1,1-ジフルオロ-N-[(1S)-1-(4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(52a)
2-[(1S)-1-(4-{cis-3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}-2-methoxyphenyl)ethyl]-1H-isoindole-1,3(2H)-dione
2-[(1S)-1-(4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
実施例51(51f)の2-{(1S)-1-[2-メトキシ-4-(3-オキソシクロブチル)フェニル]エチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(100 mg, 0.286 mmol)のTHF(2.8 mL)溶液に、(R)-(-)-3-フルオロピロリジン塩酸塩(72.0 mg, 0.572 mmol)、TEA(0.119 mL, 0.858 mmol)、酢酸(0.0655 mL, 1.14 mmol)を加え、室温にて30分間攪拌した。氷冷下、トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム(151 mg, 0.715 mmol)を加え、室温に徐々に昇温しながら18時間攪拌した。
反応混合物にメタノールを加えた後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～20%)で精製することで、標記化合物50.0 mg(収率：41%)を白色固体として得た。
(52b)
(1S)-1-(4-{cis-3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}-2-methoxyphenyl)ethanamine
(1S)-1-(4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エタンアミン
実施例52(52a)の2-[(1S)-1-(4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(48.1 mg, 0.114 mmol)のエタノール(1.1 mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(0.0552 mL, 1.14 mmol)を加え、加熱還流下にて8時間攪拌した。
放冷後、混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をDCMに懸濁させ、不溶物を再度濾過し減圧下にて濃縮することで、標記化合物33.3 mg(収率：100%)を無色油状化合物として得た。
(1S)-1-(4-{cis-3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}-2-methoxyphenyl)ethanamine
(1S)-1-(4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エタンアミン
実施例52(52a)の2-[(1S)-1-(4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(48.1 mg, 0.114 mmol)のエタノール(1.1 mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(0.0552 mL, 1.14 mmol)を加え、加熱還流下にて8時間攪拌した。
放冷後、混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をDCMに懸濁させ、不溶物を再度濾過し減圧下にて濃縮することで、標記化合物33.3 mg(収率：100%)を無色油状化合物として得た。
(52c)
(3R)-1,1-difluoro-N-[(1S)-1-(4-{cis-3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}-2-methoxyphenyl)ethyl]-3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxamide
(3R)-1,1-ジフルオロ-N-[(1S)-1-(4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
実施例52(52b)の(1S)-1-(4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エタンアミン(33.3 mg, 0.114 mmol)および実施例21(21h)の(3R)-1,1-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボン酸 2塩化ナトリウム(44.4 mg, 0.114 mmol)のDMF(1.1 mL)溶液に、HATU(57.0 mg, 0.148 mmol)およびDIPEA(0.0595 mL, 0.342 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。
反応混合物に10％食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を10％食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝70～100%、メタノール/酢酸エチル＝0～10%)で精製し、標記化合物43.0 mg(収率：77%)を白色固体として得た。
(3R)-1,1-difluoro-N-[(1S)-1-(4-{cis-3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}-2-methoxyphenyl)ethyl]-3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxamide
(3R)-1,1-ジフルオロ-N-[(1S)-1-(4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
実施例52(52b)の(1S)-1-(4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エタンアミン(33.3 mg, 0.114 mmol)および実施例21(21h)の(3R)-1,1-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボン酸 2塩化ナトリウム(44.4 mg, 0.114 mmol)のDMF(1.1 mL)溶液に、HATU(57.0 mg, 0.148 mmol)およびDIPEA(0.0595 mL, 0.342 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。
反応混合物に10％食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を10％食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝70～100%、メタノール/酢酸エチル＝0～10%)で精製し、標記化合物43.0 mg(収率：77%)を白色固体として得た。
（実施例53）
(3R)-1,1-difluoro-N-{(1S)-1-[2-(fluoromethoxy)-4-{cis-3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}phenyl]ethyl}-3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxamide
(3R)-1,1-ジフルオロ-N-{(1S)-1-[2-(フルオロメトキシ)-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}フェニル]エチル}-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(53a)
tert-butyl {(1S)-1-[2-(fluoromethoxy)-4-(3-hydroxycyclobutyl)phenyl]ethyl}carbamate
tert-ブチル {(1S)-1-[2-(フルオロメトキシ)-4-(3-ヒドロキシシクロブチル)フェニル]エチル}カーバメート
実施例14(14b)のtert-ブチル {(1S)-1-[4-ブロモ-2-(フルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート(500 mg, 1.44 mmol)の1,2-ジメトキシエタン(15 mL)溶液に、(4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン)ビス[3,5-ジフルオロ-2-[5-トリフルオロメチル-2-ピリジニル-κN)フェニル-κC]イリジウム(III) ヘキサフルオロホスファート(16.7 mg, 0.0149 mmol)、ニッケル(II)クロライド エチレングリコールジメチルエーテル錯体(7.3 mg, 0.0332 mmol)、4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン(8.4 mg, 0.0313 mmol)、3-ブロモシクロブタン-1-オール,異性体混合物(344 mg, 2.21 mmol)、2,6-ルチジン(0.512 mL, 4.38 mmol)、トリス(トリメチルシリル)シラン(0.45 mL, 1.47 mmol)を加えた。その混合物を、5分間の窒素スパージングによって脱気した。容器を密封した後、室温下青色LEDを20時間照射した(Penn PhD photoreactor M2、Sigma-Aldrich)。
反応混合物に1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して残渣を得た。
得られた残渣のTHF(7.0 mL)溶液に、氷冷下にて酢酸(0.086 mL, 1.50 mmol)、TBAF(1.0 mol/L, THF溶液, 1.50 mL, 1.50mmol)を加え、室温に昇温し90分間攪拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/ヘキサン＝10～50%)で精製し、標記化合物1.56 g(収率：82%)を淡黄色油状の異性体混合物として得た。
(3R)-1,1-difluoro-N-{(1S)-1-[2-(fluoromethoxy)-4-{cis-3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}phenyl]ethyl}-3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxamide
(3R)-1,1-ジフルオロ-N-{(1S)-1-[2-(フルオロメトキシ)-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}フェニル]エチル}-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(53a)
tert-butyl {(1S)-1-[2-(fluoromethoxy)-4-(3-hydroxycyclobutyl)phenyl]ethyl}carbamate
tert-ブチル {(1S)-1-[2-(フルオロメトキシ)-4-(3-ヒドロキシシクロブチル)フェニル]エチル}カーバメート
実施例14(14b)のtert-ブチル {(1S)-1-[4-ブロモ-2-(フルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート(500 mg, 1.44 mmol)の1,2-ジメトキシエタン(15 mL)溶液に、(4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン)ビス[3,5-ジフルオロ-2-[5-トリフルオロメチル-2-ピリジニル-κN)フェニル-κC]イリジウム(III) ヘキサフルオロホスファート(16.7 mg, 0.0149 mmol)、ニッケル(II)クロライド エチレングリコールジメチルエーテル錯体(7.3 mg, 0.0332 mmol)、4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン(8.4 mg, 0.0313 mmol)、3-ブロモシクロブタン-1-オール,異性体混合物(344 mg, 2.21 mmol)、2,6-ルチジン(0.512 mL, 4.38 mmol)、トリス(トリメチルシリル)シラン(0.45 mL, 1.47 mmol)を加えた。その混合物を、5分間の窒素スパージングによって脱気した。容器を密封した後、室温下青色LEDを20時間照射した(Penn PhD photoreactor M2、Sigma-Aldrich)。
反応混合物に1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して残渣を得た。
得られた残渣のTHF(7.0 mL)溶液に、氷冷下にて酢酸(0.086 mL, 1.50 mmol)、TBAF(1.0 mol/L, THF溶液, 1.50 mL, 1.50mmol)を加え、室温に昇温し90分間攪拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/ヘキサン＝10～50%)で精製し、標記化合物1.56 g(収率：82%)を淡黄色油状の異性体混合物として得た。
(53b)
tert-butyl {(1S)-1-[2-(fluoromethoxy)-4-(3-oxocyclobutyl)phenyl]ethyl}carbamate
tert-ブチル {(1S)-1-[2-(フルオロメトキシ)-4-(3-オキソシクロブチル)フェニル]エチル}カーバメート
実施例53(53a)のtert-ブチル {(1S)-1-[2-(フルオロメトキシ)-4-(3-ヒドロキシシクロブチル)フェニル]エチル}カーバメート(287 mg, 0.845 mmol)のDCM(8.4 mL)溶媒に、氷冷下にてデスマーチンペルヨージナン(538 mg, 1.26 mmol)、水(0.0152 mL, 0.845 mmol)を加え、室温に昇温し5.5時間攪拌した。
反応混合物を濾過した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水、飽和重曹水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝6～50%)で精製し、標記化合物273 mg(収率：96%)を白色固体として得た。
tert-butyl {(1S)-1-[2-(fluoromethoxy)-4-(3-oxocyclobutyl)phenyl]ethyl}carbamate
tert-ブチル {(1S)-1-[2-(フルオロメトキシ)-4-(3-オキソシクロブチル)フェニル]エチル}カーバメート
実施例53(53a)のtert-ブチル {(1S)-1-[2-(フルオロメトキシ)-4-(3-ヒドロキシシクロブチル)フェニル]エチル}カーバメート(287 mg, 0.845 mmol)のDCM(8.4 mL)溶媒に、氷冷下にてデスマーチンペルヨージナン(538 mg, 1.26 mmol)、水(0.0152 mL, 0.845 mmol)を加え、室温に昇温し5.5時間攪拌した。
反応混合物を濾過した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水、飽和重曹水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝6～50%)で精製し、標記化合物273 mg(収率：96%)を白色固体として得た。
(53c)
tert-butyl {(1S)-1-[2-(fluoromethoxy)-4-{cis-3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}phenyl]ethyl}carbamate
tert-ブチル {(1S)-1-[2-(フルオロメトキシ)-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}フェニル]エチル}カーバメート
実施例53(53b)のtert-ブチル {(1S)-1-[2-(フルオロメトキシ)-4-(3-オキソシクロブチル)フェニル]エチル}カーバメート(81.2 mg, 0.241 mmol)のTHF(2.4 mL)溶液に、(R)-(-)-3-フルオロピロリジン塩酸塩(75.6 mg, 0.602 mmol)、TEA(0.100 mL, 0.722 mmol)、酢酸(0.0551 mL, 0.963 mmol)を加え、室温にて30分間攪拌した。氷冷下、トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム(128 mg, 0.602 mmol)を加え、室温に徐々に昇温しながら18時間攪拌した。
反応混合物にメタノールを加え、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝50～100%、メタノール/酢酸エチル＝0-10%)で精製することで、標記化合物44.4 mg(収率：45%)を白色固体として得た。
tert-butyl {(1S)-1-[2-(fluoromethoxy)-4-{cis-3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}phenyl]ethyl}carbamate
tert-ブチル {(1S)-1-[2-(フルオロメトキシ)-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}フェニル]エチル}カーバメート
実施例53(53b)のtert-ブチル {(1S)-1-[2-(フルオロメトキシ)-4-(3-オキソシクロブチル)フェニル]エチル}カーバメート(81.2 mg, 0.241 mmol)のTHF(2.4 mL)溶液に、(R)-(-)-3-フルオロピロリジン塩酸塩(75.6 mg, 0.602 mmol)、TEA(0.100 mL, 0.722 mmol)、酢酸(0.0551 mL, 0.963 mmol)を加え、室温にて30分間攪拌した。氷冷下、トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム(128 mg, 0.602 mmol)を加え、室温に徐々に昇温しながら18時間攪拌した。
反応混合物にメタノールを加え、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝50～100%、メタノール/酢酸エチル＝0-10%)で精製することで、標記化合物44.4 mg(収率：45%)を白色固体として得た。
(53d)
(1S)-1-[2-(fluoromethoxy)-4-{cis-3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}phenyl]ethanamine hydrochloride
(1S)-1-[2-(フルオロメトキシ)-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}フェニル]エタンアミン 塩酸塩
実施例53(53c)のtert-ブチル {(1S)-1-[2-(フルオロメトキシ)-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}フェニル]エチル}カーバメート(44.0 mg, 0.107 mmol)のメタノール(0.55 mL)溶液に、4N塩酸-ジオキサン(0.55 mL, 18.0 mmol)を加え、室温で14時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、精製を行わず次の反応に用いた。
(1S)-1-[2-(fluoromethoxy)-4-{cis-3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}phenyl]ethanamine hydrochloride
(1S)-1-[2-(フルオロメトキシ)-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}フェニル]エタンアミン 塩酸塩
実施例53(53c)のtert-ブチル {(1S)-1-[2-(フルオロメトキシ)-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}フェニル]エチル}カーバメート(44.0 mg, 0.107 mmol)のメタノール(0.55 mL)溶液に、4N塩酸-ジオキサン(0.55 mL, 18.0 mmol)を加え、室温で14時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、精製を行わず次の反応に用いた。
(53e)
(3R)-1,1-difluoro-N-{(1S)-1-[2-(fluoromethoxy)-4-{cis-3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}phenyl]ethyl}-3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxamide
(3R)-1,1-ジフルオロ-N-{(1S)-1-[2-(フルオロメトキシ)-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}フェニル]エチル}-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
実施例21(21h)の(3R)-1,1-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボン酸 2塩化ナトリウム(37.0 mg, 0.112 mmol)および実施例53(53d)の(1S)-1-[2-(フルオロメトキシ)-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}フェニル]エタンアミン 塩酸塩(43.2 mg, 0.106 mmol)のDMF(1.0 mL)溶液に、HATU(53.0 mg, 0.139 mmol)およびDIPEA(0.0559 mL, 0.321 mmol)を加え、室温で5.5時間攪拌した。
反応混合物に10％食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を10％食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝70～100%、メタノール/酢酸エチル＝0～8%)で精製し、標記化合物24.0 mg(収率：44%)を白色固体として得た。
(3R)-1,1-difluoro-N-{(1S)-1-[2-(fluoromethoxy)-4-{cis-3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}phenyl]ethyl}-3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxamide
(3R)-1,1-ジフルオロ-N-{(1S)-1-[2-(フルオロメトキシ)-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}フェニル]エチル}-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
実施例21(21h)の(3R)-1,1-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボン酸 2塩化ナトリウム(37.0 mg, 0.112 mmol)および実施例53(53d)の(1S)-1-[2-(フルオロメトキシ)-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}フェニル]エタンアミン 塩酸塩(43.2 mg, 0.106 mmol)のDMF(1.0 mL)溶液に、HATU(53.0 mg, 0.139 mmol)およびDIPEA(0.0559 mL, 0.321 mmol)を加え、室温で5.5時間攪拌した。
反応混合物に10％食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を10％食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝70～100%、メタノール/酢酸エチル＝0～8%)で精製し、標記化合物24.0 mg(収率：44%)を白色固体として得た。
（実施例54）
(4S)-N-[(1S)-1-{4-[cis-3-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)cyclobutyl]-2-methoxyphenyl}ethyl]-4-hydroxy-1,1-dimethyl-3,4-dihydro-1H-isochromene-6-carboxamide
(4S)-N-[(1S)-1-{4-[シス-3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)シクロブチル]-2-メトキシフェニル}エチル]-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボキサミド
(54a)
2-[(1S)-1-{4-[cis-3-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)cyclobutyl]-2-methoxyphenyl}ethyl]-1H-isoindole-1,3(2H)-dione
2-[(1S)-1-{4-[シス-3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)シクロブチル]-2-メトキシフェニル}エチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
実施例51(51f)の2-{(1S)-1-[2-メトキシ-4-(3-オキソシクロブチル)フェニル]エチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(1.05 g, 3.00 mmol)のエタノール(30 mL)溶液に、3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩(861 mg, 6.00 mmol)、TEA(1.25 mL, 9.00 mmol)を加え、室温で10分間攪拌した。
反応混合物に10%パラジウム炭素(105 mg)を加え、水素雰囲気下室温で7時間攪拌した。
反応混合物をセライト濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をキラルHPLCで精製することにより、標記化合物1.14 g(収率：86%)を淡黄色油状化合物として得た。
[分析条件] カラム：DAICEL CHIRALPAK IG (4.6x150 mm), 溶出溶媒：へキサン/エタノール＝90/10, 流速：1.00 mL/min, 保持時間：14.4 min
(4S)-N-[(1S)-1-{4-[cis-3-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)cyclobutyl]-2-methoxyphenyl}ethyl]-4-hydroxy-1,1-dimethyl-3,4-dihydro-1H-isochromene-6-carboxamide
(4S)-N-[(1S)-1-{4-[シス-3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)シクロブチル]-2-メトキシフェニル}エチル]-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボキサミド
(54a)
2-[(1S)-1-{4-[cis-3-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)cyclobutyl]-2-methoxyphenyl}ethyl]-1H-isoindole-1,3(2H)-dione
2-[(1S)-1-{4-[シス-3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)シクロブチル]-2-メトキシフェニル}エチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
実施例51(51f)の2-{(1S)-1-[2-メトキシ-4-(3-オキソシクロブチル)フェニル]エチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(1.05 g, 3.00 mmol)のエタノール(30 mL)溶液に、3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩(861 mg, 6.00 mmol)、TEA(1.25 mL, 9.00 mmol)を加え、室温で10分間攪拌した。
反応混合物に10%パラジウム炭素(105 mg)を加え、水素雰囲気下室温で7時間攪拌した。
反応混合物をセライト濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をキラルHPLCで精製することにより、標記化合物1.14 g(収率：86%)を淡黄色油状化合物として得た。
[分析条件] カラム：DAICEL CHIRALPAK IG (4.6x150 mm), 溶出溶媒：へキサン/エタノール＝90/10, 流速：1.00 mL/min, 保持時間：14.4 min
(54b)
(1S)-1-{4-[cis-3-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)cyclobutyl]-2-methoxyphenyl}ethanamine
(1S)-1-{4-[シス-3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)シクロブチル]-2-メトキシフェニル}エタンアミン
実施例54(54a)の2-[(1S)-1-{4-[シス-3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)シクロブチル]-2-メトキシフェニル}エチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(1.21 g, 2.75 mmol)のエタノール (15 mL)溶液に、エチレンジアミン(1.83 mL, 27.5 mmol)を加え、加熱還流下にて40分間攪拌した。
放冷後、反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/ヘキサン＝0～50%)で精製し、標記化合物800 mg(収率：94%)を無色油状化合物として得た。
(1S)-1-{4-[cis-3-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)cyclobutyl]-2-methoxyphenyl}ethanamine
(1S)-1-{4-[シス-3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)シクロブチル]-2-メトキシフェニル}エタンアミン
実施例54(54a)の2-[(1S)-1-{4-[シス-3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)シクロブチル]-2-メトキシフェニル}エチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(1.21 g, 2.75 mmol)のエタノール (15 mL)溶液に、エチレンジアミン(1.83 mL, 27.5 mmol)を加え、加熱還流下にて40分間攪拌した。
放冷後、反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/ヘキサン＝0～50%)で精製し、標記化合物800 mg(収率：94%)を無色油状化合物として得た。
(54c)
(4S)-N-[(1S)-1-{4-[cis-3-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)cyclobutyl]-2-methoxyphenyl}ethyl]-4-hydroxy-1,1-dimethyl-3,4-dihydro-1H-isochromene-6-carboxamide
(4S)-N-[(1S)-1-{4-[シス-3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)シクロブチル]-2-メトキシフェニル}エチル]-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボキサミド
実施例54(54b)の(1S)-1-{4-[シス-3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)シクロブチル]-2-メトキシフェニル}エタンアミン(30.2 mg, 0.0973 mmol)および実施例24(24h)の(4S)-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボン酸 2塩化ナトリウム(33 mg, 0.0973 mmol)のDMF(1.0 mL)溶液に、HATU(48.2 mg, 0.126 mmol)、DIPEA(0.0508 mL, 0.292 mmol)を加え、室温で15時間攪拌した。
反応混合物に10％食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を10％食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝16～100%)で精製し、標記化合物38.2 mg(収率：76%)を白色固体として得た。
(4S)-N-[(1S)-1-{4-[cis-3-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)cyclobutyl]-2-methoxyphenyl}ethyl]-4-hydroxy-1,1-dimethyl-3,4-dihydro-1H-isochromene-6-carboxamide
(4S)-N-[(1S)-1-{4-[シス-3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)シクロブチル]-2-メトキシフェニル}エチル]-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボキサミド
実施例54(54b)の(1S)-1-{4-[シス-3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)シクロブチル]-2-メトキシフェニル}エタンアミン(30.2 mg, 0.0973 mmol)および実施例24(24h)の(4S)-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボン酸 2塩化ナトリウム(33 mg, 0.0973 mmol)のDMF(1.0 mL)溶液に、HATU(48.2 mg, 0.126 mmol)、DIPEA(0.0508 mL, 0.292 mmol)を加え、室温で15時間攪拌した。
反応混合物に10％食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を10％食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝16～100%)で精製し、標記化合物38.2 mg(収率：76%)を白色固体として得た。
（実施例55）
(4R)-N-[(1S)-1-{4-[cis-3-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)cyclobutyl]-2-methoxyphenyl}ethyl]-4-hydroxy-4-methyl-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
(4R)-N-[(1S)-1-{4-[cis-3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)シクロブチル]-2-メトキシフェニル}エチル]-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
(55a)
7-bromo-4-methyl-3,4-dihydro-1H-isochromen-4-ol
7-ブロモ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-4-オール
7-ブロモ-1H-イソクロメン-4(3H)-オン(CAS Registry Number:168759-64-6, 1.03 g, 4.54 mmol)のジエチルエーテル(23 mL)溶液に、－78 ℃にて臭化メチルマグネシウム(3.0 mol/L ジエチルエーテル溶液, 4.50 mL, 13.6 mmol)を滴下し、室温で3時間攪拌した。
反応混合物に、氷冷下にて飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝5～40%)で精製し、標記化合物1.10 g(収率：～100%)を白色固体として得た。
(4R)-N-[(1S)-1-{4-[cis-3-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)cyclobutyl]-2-methoxyphenyl}ethyl]-4-hydroxy-4-methyl-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
(4R)-N-[(1S)-1-{4-[cis-3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)シクロブチル]-2-メトキシフェニル}エチル]-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
(55a)
7-bromo-4-methyl-3,4-dihydro-1H-isochromen-4-ol
7-ブロモ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-4-オール
7-ブロモ-1H-イソクロメン-4(3H)-オン(CAS Registry Number:168759-64-6, 1.03 g, 4.54 mmol)のジエチルエーテル(23 mL)溶液に、－78 ℃にて臭化メチルマグネシウム(3.0 mol/L ジエチルエーテル溶液, 4.50 mL, 13.6 mmol)を滴下し、室温で3時間攪拌した。
反応混合物に、氷冷下にて飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝5～40%)で精製し、標記化合物1.10 g(収率：～100%)を白色固体として得た。
(55b)
methyl (4R)-4-hydroxy-4-methyl-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxylate
メチル (4R)-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキシレート
(55c)
methyl (4S)-4-hydroxy-4-methyl-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxylate
メチル (4S)-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキシレート
実施例55(55a)の7-ブロモ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-4-オール(1.10 g, 4.52 mmol)のTEA(30 mL)溶媒に、Xantphos Pd G3(215 mg, 0.226 mmol)およびメタノール(9.2 mL, 226 mmol)を加え、一酸化炭素雰囲気下70 ℃で2時間攪拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝10～60%)で精製し、標記化合物904 mg(収率：90%)を白色固体の異性体混合物として得た。
得られた異性体混合物をキラルSFCで分割することにより、標記化合物の光学活性体(55b)および(55c)を得た。
[分析条件] カラム：DAICEL CHIRALPAK IC (4.6x150 mm), 溶出溶媒：超臨界二酸化炭素/メタノール＝90/10), 流速：3.00 mL/min, 保持時間：(55b) 5.1 min, (55c) 6.1 min
（55b）はX線結晶構造解析により絶対配置を決定した。
methyl (4R)-4-hydroxy-4-methyl-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxylate
メチル (4R)-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキシレート
(55c)
methyl (4S)-4-hydroxy-4-methyl-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxylate
メチル (4S)-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキシレート
実施例55(55a)の7-ブロモ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-4-オール(1.10 g, 4.52 mmol)のTEA(30 mL)溶媒に、Xantphos Pd G3(215 mg, 0.226 mmol)およびメタノール(9.2 mL, 226 mmol)を加え、一酸化炭素雰囲気下70 ℃で2時間攪拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝10～60%)で精製し、標記化合物904 mg(収率：90%)を白色固体の異性体混合物として得た。
得られた異性体混合物をキラルSFCで分割することにより、標記化合物の光学活性体(55b)および(55c)を得た。
[分析条件] カラム：DAICEL CHIRALPAK IC (4.6x150 mm), 溶出溶媒：超臨界二酸化炭素/メタノール＝90/10), 流速：3.00 mL/min, 保持時間：(55b) 5.1 min, (55c) 6.1 min
（55b）はX線結晶構造解析により絶対配置を決定した。
(55d)
(4R)-N-[(1S)-1-{4-[cis-3-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)cyclobutyl]-2-methoxyphenyl}ethyl]-4-hydroxy-4-methyl-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
(4R)-N-[(1S)-1-{4-[cis-3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)シクロブチル]-2-メトキシフェニル}エチル]-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例55(55b)のメチル (4R)-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキシレート(74.0 mg, 0.333 mmol)のTHF(2.0 mL)とメタノール(1.0 mL)混合溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液(0.200 mL, 0.999 mmol)を加え、室温にて15時間攪拌した。
反応混合物を氷冷し、4N塩酸‐ジオキサン溶液(0.250 mL, 0.999 mmol)、DIPEA(0.232 mL, 1.33 mmol)を加え、減圧下濃縮し、粗生成物を得た。
得られた粗生成物のDMF(3.0 mL)懸濁液に、実施例54(54b)の(1S)-1-{4-[シス-3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)シクロブチル]-2-メトキシフェニル}エタンアミン(84.0 mg, 0.271 mmol)、HATU(154 mg, 0.406 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。
反応混合物に10%食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を10%食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～10%)で精製し、標記化合物114 mg(収率：84%)を白色固体として得た。
(4R)-N-[(1S)-1-{4-[cis-3-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)cyclobutyl]-2-methoxyphenyl}ethyl]-4-hydroxy-4-methyl-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
(4R)-N-[(1S)-1-{4-[cis-3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)シクロブチル]-2-メトキシフェニル}エチル]-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例55(55b)のメチル (4R)-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキシレート(74.0 mg, 0.333 mmol)のTHF(2.0 mL)とメタノール(1.0 mL)混合溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液(0.200 mL, 0.999 mmol)を加え、室温にて15時間攪拌した。
反応混合物を氷冷し、4N塩酸‐ジオキサン溶液(0.250 mL, 0.999 mmol)、DIPEA(0.232 mL, 1.33 mmol)を加え、減圧下濃縮し、粗生成物を得た。
得られた粗生成物のDMF(3.0 mL)懸濁液に、実施例54(54b)の(1S)-1-{4-[シス-3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)シクロブチル]-2-メトキシフェニル}エタンアミン(84.0 mg, 0.271 mmol)、HATU(154 mg, 0.406 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。
反応混合物に10%食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を10%食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～10%)で精製し、標記化合物114 mg(収率：84%)を白色固体として得た。
（実施例56）
(4S)-N-[(1S)-1-{4-[cis-3-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)cyclobutyl]-2-methoxyphenyl}ethyl]-4-hydroxy-4-methyl-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
(4S)-N-[(1S)-1-{4-[cis-3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)シクロブチル]-2-メトキシフェニル}エチル]-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例55(55c)のメチル (4S)-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキシレート(74.0 mg, 0.333 mmol)のTHF(2.0 mL)とメタノール(1.0 mL)混合溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液(0.200 mL, 0.999 mmol)を加え、室温にて15時間攪拌した。
反応混合物を氷冷し、4N塩酸‐ジオキサン溶液(0.250 mL, 0.999 mmol)、DIPEA(0.232 mL, 1.33 mmol)を加え、減圧下濃縮し、粗生成物を得た。
得られた粗生成物のDMF(3.0 mL)懸濁液に、実施例54(54b)の(1S)-1-{4-[シス-3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)シクロブチル]-2-メトキシフェニル}エタンアミン(84.0 mg, 0.271 mmol)、HATU(154 mg, 0.406 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。
反応混合物に10%食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を10%食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～10%)で精製し、標記化合物131 mg(収率：97%)を白色固体として得た。
(4S)-N-[(1S)-1-{4-[cis-3-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)cyclobutyl]-2-methoxyphenyl}ethyl]-4-hydroxy-4-methyl-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
(4S)-N-[(1S)-1-{4-[cis-3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)シクロブチル]-2-メトキシフェニル}エチル]-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例55(55c)のメチル (4S)-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキシレート(74.0 mg, 0.333 mmol)のTHF(2.0 mL)とメタノール(1.0 mL)混合溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液(0.200 mL, 0.999 mmol)を加え、室温にて15時間攪拌した。
反応混合物を氷冷し、4N塩酸‐ジオキサン溶液(0.250 mL, 0.999 mmol)、DIPEA(0.232 mL, 1.33 mmol)を加え、減圧下濃縮し、粗生成物を得た。
得られた粗生成物のDMF(3.0 mL)懸濁液に、実施例54(54b)の(1S)-1-{4-[シス-3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)シクロブチル]-2-メトキシフェニル}エタンアミン(84.0 mg, 0.271 mmol)、HATU(154 mg, 0.406 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。
反応混合物に10%食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を10%食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～10%)で精製し、標記化合物131 mg(収率：97%)を白色固体として得た。
（実施例57）
(4S)-N-{(1S)-1-[4-{cis-3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}-4-hydroxy-4-methyl-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
(4S)-N-{(1S)-1-[4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
(57a)
tert-butyl {(1S)-1-[4-(3-hydroxycyclobutyl)-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}carbamate
tert-ブチル {(1S)-1-[4-(3-ヒドロキシシクロブチル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート
実施例4(4d)のtert-ブチル {(1S)-1-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート(1.54 g, 4.00 mmol)の1,2-ジメトキシエタン(40 mL)溶液に、(4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン)ビス[3,5-ジフルオロ-2-[5-トリフルオロメチル-2-ピリジニル-κN)フェニル-κC]イリジウム(III) ヘキサフルオロホスファート(44.9 mg, 0.040 mmol)、ニッケル(II)クロライド エチレングリコールジメチルエーテル錯体(17.6 mg, 0.080 mmol)、4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン(21.5 mg, 0.080 mmol)、3-ブロモシクロブタン-1-オール,異性体混合物(906 mg, 6.00 mmol)、2,6-ルチジン(1.40 mL, 12.0 mmol)、トリス(トリメチルシリル)シラン(1.23 mL, 4.00 mmol)を加えた。その混合物を、5分間の窒素スパージングによって脱気した。容器を密封し、室温下青色LEDを20時間照射した(Penn PhD photoreactor M2、Sigma-Aldrich)。
反応混合物に1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して残渣を得た。
得られた残渣のTHF(40 mL)溶液に、氷冷下にて酢酸(0.114 mL, 2.00 mmol)、TBAF(1.0 mol/L, THF溶液, 2.0 mL, 2.00 mmol)を加え、室温に昇温し3時間攪拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/ヘキサン＝25～50%)で精製し、標記化合物1.26 g(収率：84%)を淡黄色油状の異性体混合物として得た。
(4S)-N-{(1S)-1-[4-{cis-3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}-4-hydroxy-4-methyl-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
(4S)-N-{(1S)-1-[4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
(57a)
tert-butyl {(1S)-1-[4-(3-hydroxycyclobutyl)-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}carbamate
tert-ブチル {(1S)-1-[4-(3-ヒドロキシシクロブチル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート
実施例4(4d)のtert-ブチル {(1S)-1-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート(1.54 g, 4.00 mmol)の1,2-ジメトキシエタン(40 mL)溶液に、(4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン)ビス[3,5-ジフルオロ-2-[5-トリフルオロメチル-2-ピリジニル-κN)フェニル-κC]イリジウム(III) ヘキサフルオロホスファート(44.9 mg, 0.040 mmol)、ニッケル(II)クロライド エチレングリコールジメチルエーテル錯体(17.6 mg, 0.080 mmol)、4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン(21.5 mg, 0.080 mmol)、3-ブロモシクロブタン-1-オール,異性体混合物(906 mg, 6.00 mmol)、2,6-ルチジン(1.40 mL, 12.0 mmol)、トリス(トリメチルシリル)シラン(1.23 mL, 4.00 mmol)を加えた。その混合物を、5分間の窒素スパージングによって脱気した。容器を密封し、室温下青色LEDを20時間照射した(Penn PhD photoreactor M2、Sigma-Aldrich)。
反応混合物に1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して残渣を得た。
得られた残渣のTHF(40 mL)溶液に、氷冷下にて酢酸(0.114 mL, 2.00 mmol)、TBAF(1.0 mol/L, THF溶液, 2.0 mL, 2.00 mmol)を加え、室温に昇温し3時間攪拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/ヘキサン＝25～50%)で精製し、標記化合物1.26 g(収率：84%)を淡黄色油状の異性体混合物として得た。
(57b)
tert-butyl {(1S)-1-[4-(3-oxocyclobutyl)-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}carbamate
tert-ブチル {(1S)-1-[4-(3-オキソシクロブチル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート
実施例57(57a)のtert-ブチル {(1S)-1-[4-(3-ヒドロキシシクロブチル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート(1.26 g, 3.36 mmol)のDCM(34 mL)溶液に、氷冷下にてデスマーチンペルヨージナン(1.85 g, 4.36 mmol)、水(0.0600 mL, 3.36 mmol)を加え、室温に昇温し2時間攪拌した。
反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水、飽和重曹水を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～25%)で精製し、標記化合物1.18 g(収率：94%)を淡黄色油状化合物として得た。
tert-butyl {(1S)-1-[4-(3-oxocyclobutyl)-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}carbamate
tert-ブチル {(1S)-1-[4-(3-オキソシクロブチル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート
実施例57(57a)のtert-ブチル {(1S)-1-[4-(3-ヒドロキシシクロブチル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート(1.26 g, 3.36 mmol)のDCM(34 mL)溶液に、氷冷下にてデスマーチンペルヨージナン(1.85 g, 4.36 mmol)、水(0.0600 mL, 3.36 mmol)を加え、室温に昇温し2時間攪拌した。
反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水、飽和重曹水を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～25%)で精製し、標記化合物1.18 g(収率：94%)を淡黄色油状化合物として得た。
(57c)
tert-butyl {(1S)-1-[4-{cis-3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}carbamate
tert-ブチル {(1S)-1-[4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート
実施例57(57b)のtert-ブチル {(1S)-1-[4-(3-オキソシクロブチル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート(1.18 g, 3.16 mmol)のエタノール (63 mL)溶液に、(3R)-3-フルオロピロリジン塩酸塩(794 mg, 6.32 mmol)、TEA(1.31 mL, 17.3 mmol)を加え、室温にて10分間攪拌した。
反応混合物に10%パラジウム炭素(194 mg)を加え、水素雰囲気下室温で2時間攪拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～5%)で精製し、標記化合物647 mg(収率：46%)を橙色油状の異性体混合物として得た。
tert-butyl {(1S)-1-[4-{cis-3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}carbamate
tert-ブチル {(1S)-1-[4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート
実施例57(57b)のtert-ブチル {(1S)-1-[4-(3-オキソシクロブチル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート(1.18 g, 3.16 mmol)のエタノール (63 mL)溶液に、(3R)-3-フルオロピロリジン塩酸塩(794 mg, 6.32 mmol)、TEA(1.31 mL, 17.3 mmol)を加え、室温にて10分間攪拌した。
反応混合物に10%パラジウム炭素(194 mg)を加え、水素雰囲気下室温で2時間攪拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～5%)で精製し、標記化合物647 mg(収率：46%)を橙色油状の異性体混合物として得た。
(57d)
(1S)-1-[4-{cis-3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanamine
(1S)-1-[4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エタンアミン
実施例57(57c)のtert-ブチル {(1S)-1-[4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート(647 mg, 1.45 mmol)のDCM(20 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(5.0 mL)を加え、室温で20分間攪拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して標記化合物351 mg(収率：70%)を淡茶色油状化合物として得た。
(1S)-1-[4-{cis-3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanamine
(1S)-1-[4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エタンアミン
実施例57(57c)のtert-ブチル {(1S)-1-[4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート(647 mg, 1.45 mmol)のDCM(20 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(5.0 mL)を加え、室温で20分間攪拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して標記化合物351 mg(収率：70%)を淡茶色油状化合物として得た。
(57e)
(4S)-N-{(1S)-1-[4-{cis-3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}-4-hydroxy-4-methyl-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
(4S)-N-{(1S)-1-[4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例55(55c)のメチル (4S)-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキシレート(48.8 mg, 0.220 mmol)のTHF(1.0 mL)とメタノール(0.5 mL)混合溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液(0.132 mL, 0.660 mmol)を加え、室温にて5時間攪拌した。
反応混合物を氷冷し、4N塩酸‐ジオキサン溶液(0.165 mL, 0.660 mmol)、DIPEA(0.139 mL, 0.80 mmol)を加え、減圧下濃縮し、粗生成物を得た。
得られた粗生成物のDMF(1.5 mL)懸濁液に、実施例57(57d)の(1S)-1-[4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エタンアミン(69.2 mg, 0.20 mmol)、HATU(114 mg, 0.30 mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。
反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～10%)で精製し、標記化合物103 mg(収率：96%)を白色固体として得た。
(4S)-N-{(1S)-1-[4-{cis-3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}-4-hydroxy-4-methyl-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
(4S)-N-{(1S)-1-[4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例55(55c)のメチル (4S)-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキシレート(48.8 mg, 0.220 mmol)のTHF(1.0 mL)とメタノール(0.5 mL)混合溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液(0.132 mL, 0.660 mmol)を加え、室温にて5時間攪拌した。
反応混合物を氷冷し、4N塩酸‐ジオキサン溶液(0.165 mL, 0.660 mmol)、DIPEA(0.139 mL, 0.80 mmol)を加え、減圧下濃縮し、粗生成物を得た。
得られた粗生成物のDMF(1.5 mL)懸濁液に、実施例57(57d)の(1S)-1-[4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エタンアミン(69.2 mg, 0.20 mmol)、HATU(114 mg, 0.30 mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。
反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～10%)で精製し、標記化合物103 mg(収率：96%)を白色固体として得た。
（実施例58）
N-[(1S)-1-(3-fluoro-4-{cis-3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}-2-methoxyphenyl)ethyl]-1-hydroxy-1-methyl-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxamide
N-[(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-1-ヒドロキシ-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(58a)
(SR)-N-(4-bromo-3-fluoro-2-methoxybenzylidene)-2-methylpropane-2-sulfinamide
(SR)-N-(4-ブロモ-3-フルオロ-2-メトキシベンジリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
4-ブロモ-3-フルオロ-2-メトキシベンズアルデヒド(CAS Registry Number:1695567-81-7, 4.0 g, 17 mmol)のTHF(86 mL)溶液に、(R)-(+)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド(3.10 g, 26.0 mmol)、チタン(IV)エトキシド(9.00 mL, 43.0 mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。
セライト(14 g)と硫酸ナトリウム十水和物(14.0 g, 43.0 mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。混合物をセライトで濾過した後、減圧下にて濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝14%)で精製し、標記化合物5.8 g(収率：100%)を淡黄色油状化合物として得た。
N-[(1S)-1-(3-fluoro-4-{cis-3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}-2-methoxyphenyl)ethyl]-1-hydroxy-1-methyl-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxamide
N-[(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-1-ヒドロキシ-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(58a)
(SR)-N-(4-bromo-3-fluoro-2-methoxybenzylidene)-2-methylpropane-2-sulfinamide
(SR)-N-(4-ブロモ-3-フルオロ-2-メトキシベンジリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
4-ブロモ-3-フルオロ-2-メトキシベンズアルデヒド(CAS Registry Number:1695567-81-7, 4.0 g, 17 mmol)のTHF(86 mL)溶液に、(R)-(+)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド(3.10 g, 26.0 mmol)、チタン(IV)エトキシド(9.00 mL, 43.0 mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。
セライト(14 g)と硫酸ナトリウム十水和物(14.0 g, 43.0 mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。混合物をセライトで濾過した後、減圧下にて濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝14%)で精製し、標記化合物5.8 g(収率：100%)を淡黄色油状化合物として得た。
(58b)
(SR)-N-[(1S)-1-(4-bromo-3-fluoro-2-methoxyphenyl)ethyl]-2-methylpropane-2-sulfinamide
(SR)-N-[(1S)-1-(4-ブロモ-3-フルオロ-2-メトキシフェニル)エチル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
実施例58(58a)の(SR)-N-(4-ブロモ-3-フルオロ-2-メトキシベンジリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(5.8 g, 17 mmol)のDCM(200 mL)溶液に、氷冷下にて臭化メチルマグネシウム(3.0 mol/L ジエチルエーテル溶液, 17 mL, 52 mmol)を滴下し、室温に昇温後2時間攪拌した。
反応混合物に、氷冷下にて飽和塩化アンモニウム水を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝50%)で精製し、標記化合物5.6 g(収率：92%)を白色固体として得た。
(SR)-N-[(1S)-1-(4-bromo-3-fluoro-2-methoxyphenyl)ethyl]-2-methylpropane-2-sulfinamide
(SR)-N-[(1S)-1-(4-ブロモ-3-フルオロ-2-メトキシフェニル)エチル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
実施例58(58a)の(SR)-N-(4-ブロモ-3-フルオロ-2-メトキシベンジリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(5.8 g, 17 mmol)のDCM(200 mL)溶液に、氷冷下にて臭化メチルマグネシウム(3.0 mol/L ジエチルエーテル溶液, 17 mL, 52 mmol)を滴下し、室温に昇温後2時間攪拌した。
反応混合物に、氷冷下にて飽和塩化アンモニウム水を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝50%)で精製し、標記化合物5.6 g(収率：92%)を白色固体として得た。
(58c)
(1S)-1-(4-bromo-3-fluoro-2-methoxyphenyl)ethanamine hydrochloride
(1S)-1-(4-ブロモ-3-フルオロ-2-メトキシフェニル)エタンアミン 塩酸塩
実施例58(58b)の(SR)-N-[(1S)-1-(4-ブロモ-3-フルオロ-2-メトキシフェニル)エチル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(5.6 g, 16 mmol)のメタノール(20 mL)溶液に、4N塩酸-ジオキサン(30 mL, 120 mmol)を加え、室温で15時間攪拌した。
反応混合物を減圧下濃縮し、標記化合物4.5 g(収率：88%)を白色固体として得た。
(1S)-1-(4-bromo-3-fluoro-2-methoxyphenyl)ethanamine hydrochloride
(1S)-1-(4-ブロモ-3-フルオロ-2-メトキシフェニル)エタンアミン 塩酸塩
実施例58(58b)の(SR)-N-[(1S)-1-(4-ブロモ-3-フルオロ-2-メトキシフェニル)エチル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(5.6 g, 16 mmol)のメタノール(20 mL)溶液に、4N塩酸-ジオキサン(30 mL, 120 mmol)を加え、室温で15時間攪拌した。
反応混合物を減圧下濃縮し、標記化合物4.5 g(収率：88%)を白色固体として得た。
(58d)
tert-butyl [(1S)-1-(4-bromo-3-fluoro-2-methoxyphenyl)ethyl]carbamate
tert-ブチル [(1S)-1-(4-ブロモ-3-フルオロ-2-メトキシフェニル)エチル]カーバメート
実施例58(58c)の(1S)-1-(4-ブロモ-3-フルオロ-2-メトキシフェニル)エタンアミン 塩酸塩(8.5 g, 30 mmol)のDCM(150 mL)懸濁液に、TEA(17 mL, 120 mmol)、二炭酸ジ-tert-ブチル(7.8 g, 36 mmol)を加え、室温で7時間攪拌した。
反応混合物に飽和塩化アンモニウム水を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝10～20%)で精製し、標記化合物10.4 g(収率：99%)を白色固体として得た。
tert-butyl [(1S)-1-(4-bromo-3-fluoro-2-methoxyphenyl)ethyl]carbamate
tert-ブチル [(1S)-1-(4-ブロモ-3-フルオロ-2-メトキシフェニル)エチル]カーバメート
実施例58(58c)の(1S)-1-(4-ブロモ-3-フルオロ-2-メトキシフェニル)エタンアミン 塩酸塩(8.5 g, 30 mmol)のDCM(150 mL)懸濁液に、TEA(17 mL, 120 mmol)、二炭酸ジ-tert-ブチル(7.8 g, 36 mmol)を加え、室温で7時間攪拌した。
反応混合物に飽和塩化アンモニウム水を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝10～20%)で精製し、標記化合物10.4 g(収率：99%)を白色固体として得た。
(58e)
tert-butyl {(1S)-1-[3-fluoro-4-(3-hydroxycyclobutyl)-2-methoxyphenyl]ethyl}carbamate
tert-ブチル {(1S)-1-[3-フルオロ-4-(3-ヒドロキシシクロブチル)-2-メトキシフェニル]エチル}カーバメート
実施例58(58d)のtert-ブチル [(1S)-1-(4-ブロモ-3-フルオロ-2-メトキシフェニル)エチル]カーバメート(446 mg, 1.28 mmol)の1,2-ジメトキシエタン(13 mL)溶液に、(4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン)ビス[3,5-ジフルオロ-2-[5-トリフルオロメチル-2-ピリジニル-κN)フェニル-κC]イリジウム(III) ヘキサフルオロホスファート(14.1 mg, 0.0128 mmol)、ニッケル(II)クロライド エチレングリコールジメチルエーテル錯体(5.6 mg, 0.0256 mmol)、4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン(6.9 mg, 0.0256 mmol)、3-ブロモシクロブタン-1-オール,異性体混合物(290 mg, 1.92 mmol)、2,6-ルチジン(0.447 mL, 3.84 mmol)、トリス(トリメチルシリル)シラン(0.393 mL, 1.28 mmol)を加えた。その混合物を、5分間の窒素スパージングによって脱気した。容器を密封し、室温下青色LEDを20時間照射した(Penn PhD photoreactor M2、Sigma-Aldrich)。
反応混合物に1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して残渣を得た。
得られた残渣のTHF(13 mL)溶液に、氷冷下にて酢酸(0.036 mL, 0.640 mmol)、TBAF(1.0 mol/L, THF溶液, 0.640 mL, 0.640 mmol)を加え、室温に昇温し4時間攪拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/ヘキサン＝25～50%)で精製し、標記化合物283 mg(収率：65%)を淡黄色油状の異性体混合物として得た。
tert-butyl {(1S)-1-[3-fluoro-4-(3-hydroxycyclobutyl)-2-methoxyphenyl]ethyl}carbamate
tert-ブチル {(1S)-1-[3-フルオロ-4-(3-ヒドロキシシクロブチル)-2-メトキシフェニル]エチル}カーバメート
実施例58(58d)のtert-ブチル [(1S)-1-(4-ブロモ-3-フルオロ-2-メトキシフェニル)エチル]カーバメート(446 mg, 1.28 mmol)の1,2-ジメトキシエタン(13 mL)溶液に、(4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン)ビス[3,5-ジフルオロ-2-[5-トリフルオロメチル-2-ピリジニル-κN)フェニル-κC]イリジウム(III) ヘキサフルオロホスファート(14.1 mg, 0.0128 mmol)、ニッケル(II)クロライド エチレングリコールジメチルエーテル錯体(5.6 mg, 0.0256 mmol)、4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン(6.9 mg, 0.0256 mmol)、3-ブロモシクロブタン-1-オール,異性体混合物(290 mg, 1.92 mmol)、2,6-ルチジン(0.447 mL, 3.84 mmol)、トリス(トリメチルシリル)シラン(0.393 mL, 1.28 mmol)を加えた。その混合物を、5分間の窒素スパージングによって脱気した。容器を密封し、室温下青色LEDを20時間照射した(Penn PhD photoreactor M2、Sigma-Aldrich)。
反応混合物に1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して残渣を得た。
得られた残渣のTHF(13 mL)溶液に、氷冷下にて酢酸(0.036 mL, 0.640 mmol)、TBAF(1.0 mol/L, THF溶液, 0.640 mL, 0.640 mmol)を加え、室温に昇温し4時間攪拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/ヘキサン＝25～50%)で精製し、標記化合物283 mg(収率：65%)を淡黄色油状の異性体混合物として得た。
(58f)
tert-butyl {(1S)-1-[3-fluoro-2-methoxy-4-(3-oxocyclobutyl)phenyl]ethyl}carbamate
tert-ブチル {(1S)-1-[3-フルオロ-2-メトキシ-4-(3-オキソシクロブチル)フェニル]エチル}カーバメート
実施例58(58e)のtert-ブチル {(1S)-1-[3-フルオロ-4-(3-ヒドロキシシクロブチル)-2-メトキシフェニル]エチル}カーバメート(5.60 g, 16.5 mmol)のDCM(160 mL)溶液に、氷冷下にてデスマーチンペルヨージナン(9.10 g, 21.5 mmol)、水(0.300 mL, 16.7 mmol)を加え、室温に昇温し1時間攪拌した。
反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水、飽和重曹水を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～25%)で精製し、標記化合物5.10 g(収率：92%)を淡黄色油状化合物として得た。
tert-butyl {(1S)-1-[3-fluoro-2-methoxy-4-(3-oxocyclobutyl)phenyl]ethyl}carbamate
tert-ブチル {(1S)-1-[3-フルオロ-2-メトキシ-4-(3-オキソシクロブチル)フェニル]エチル}カーバメート
実施例58(58e)のtert-ブチル {(1S)-1-[3-フルオロ-4-(3-ヒドロキシシクロブチル)-2-メトキシフェニル]エチル}カーバメート(5.60 g, 16.5 mmol)のDCM(160 mL)溶液に、氷冷下にてデスマーチンペルヨージナン(9.10 g, 21.5 mmol)、水(0.300 mL, 16.7 mmol)を加え、室温に昇温し1時間攪拌した。
反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水、飽和重曹水を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～25%)で精製し、標記化合物5.10 g(収率：92%)を淡黄色油状化合物として得た。
(58g)
tert-butyl [(1S)-1-(3-fluoro-4-{3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}-2-methoxyphenyl)ethyl]carbamate
tert-ブチル [(1S)-1-(3-フルオロ-4-{3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]カーバメート
実施例58(58f)のtert-ブチル {(1S)-1-[3-フルオロ-2-メトキシ-4-(3-オキソシクロブチル)フェニル]エチル}カーバメート(1.94 g, 5.75 mmol)のメタノール (115 mL)溶液に、(3R)-3-フルオロピロリジン塩酸塩(1.44 g, 11.5 mmol)、TEA(2.39 mL, 17.3 mmol)を加え、室温にて10分間攪拌した。
反応混合物に10%パラジウム炭素(194 mg)を加え、水素雰囲気下室温で2時間攪拌した。
反応混合物をセライト濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して標記化合物2.36 g(収率：100%)を淡黄色油状の異性体混合物として得た。
tert-butyl [(1S)-1-(3-fluoro-4-{3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}-2-methoxyphenyl)ethyl]carbamate
tert-ブチル [(1S)-1-(3-フルオロ-4-{3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]カーバメート
実施例58(58f)のtert-ブチル {(1S)-1-[3-フルオロ-2-メトキシ-4-(3-オキソシクロブチル)フェニル]エチル}カーバメート(1.94 g, 5.75 mmol)のメタノール (115 mL)溶液に、(3R)-3-フルオロピロリジン塩酸塩(1.44 g, 11.5 mmol)、TEA(2.39 mL, 17.3 mmol)を加え、室温にて10分間攪拌した。
反応混合物に10%パラジウム炭素(194 mg)を加え、水素雰囲気下室温で2時間攪拌した。
反応混合物をセライト濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して標記化合物2.36 g(収率：100%)を淡黄色油状の異性体混合物として得た。
(58h)
(1S)-1-(3-fluoro-4-{cis-3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}-2-methoxyphenyl)ethanamine
(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エタンアミン
実施例58(58g)のtert-ブチル [(1S)-1-(3-フルオロ-4-{3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]カーバメート(2.36 g, 5.75 mmol)のDCM(40 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(10 mL)を加え、室温で1時間攪拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮した。得られた残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～5%)で精製し、標記化合物1.14 g(収率：64%)を淡黄色油状化合物として得た。
(1S)-1-(3-fluoro-4-{cis-3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}-2-methoxyphenyl)ethanamine
(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エタンアミン
実施例58(58g)のtert-ブチル [(1S)-1-(3-フルオロ-4-{3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]カーバメート(2.36 g, 5.75 mmol)のDCM(40 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(10 mL)を加え、室温で1時間攪拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮した。得られた残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～5%)で精製し、標記化合物1.14 g(収率：64%)を淡黄色油状化合物として得た。
(58i)
methyl 1-hydroxy-1-methyl-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylate
メチル 1-ヒドロキシ-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキシレート
実施例18(18a)の5-ブロモ-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール(5.59 g, 24.6 mmol)のTEA(82 mL)溶液に、Xantphos Pd G3(1.17 g, 1.23 mmol)およびメタノール(30.0 mL, 738 mmol)を加え、一酸化炭素雰囲気下70 ℃で3時間攪拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝5～40%)で精製し、標記化合物4.44 g(収率：88%)を短黄色油状化合物として得た。
methyl 1-hydroxy-1-methyl-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylate
メチル 1-ヒドロキシ-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキシレート
実施例18(18a)の5-ブロモ-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール(5.59 g, 24.6 mmol)のTEA(82 mL)溶液に、Xantphos Pd G3(1.17 g, 1.23 mmol)およびメタノール(30.0 mL, 738 mmol)を加え、一酸化炭素雰囲気下70 ℃で3時間攪拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝5～40%)で精製し、標記化合物4.44 g(収率：88%)を短黄色油状化合物として得た。
(58j), (58k)
N-[(1S)-1-(3-fluoro-4-{cis-3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}-2-methoxyphenyl)ethyl]-1-hydroxy-1-methyl-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxamide
N-[(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-1-ヒドロキシ-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
実施例58(58i)のメチル 1-ヒドロキシ-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキシレート(101 mg, 0.490 mmol)のTHF(4.0 mL)及びメタノール(2.0 mL)混合溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液(0.294 mL, 1.47 mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物に、氷冷下にて5N塩酸 (0.294 mL, 1.47 mmol)を加え、減圧下にて濃縮して粗生成物を得た。
得られた粗生成物のDMF(6.0 mL)懸濁液に、実施例58(58h)の(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エタンアミン(127 mg, 0.409 mmol)、HATU(233 mg, 0.613 mmol)、DIPEA(0.105 mL, 0.613 mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。
反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：メタノール/DCM＝0～10%)で精製し、標記化合物の異性体混合物を得た。
得られた異性体混合物をキラルHPLCで分割することにより、標記化合物の光学活性体53.9 mg(58j, 収率：27%)および53.0 mg(58k, 収率：26%)をそれぞれ白色固体として得た。
[分析条件] カラム：DAICEL CHIRALPAK IG (4.6x150 mm), 溶出溶媒：へキサン/エタノール＝80/20, 流速：1.00 mL/min, 保持時間：(58j) 10.4 min, (58k) 12.1 min
N-[(1S)-1-(3-fluoro-4-{cis-3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}-2-methoxyphenyl)ethyl]-1-hydroxy-1-methyl-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxamide
N-[(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-1-ヒドロキシ-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
実施例58(58i)のメチル 1-ヒドロキシ-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキシレート(101 mg, 0.490 mmol)のTHF(4.0 mL)及びメタノール(2.0 mL)混合溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液(0.294 mL, 1.47 mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物に、氷冷下にて5N塩酸 (0.294 mL, 1.47 mmol)を加え、減圧下にて濃縮して粗生成物を得た。
得られた粗生成物のDMF(6.0 mL)懸濁液に、実施例58(58h)の(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エタンアミン(127 mg, 0.409 mmol)、HATU(233 mg, 0.613 mmol)、DIPEA(0.105 mL, 0.613 mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。
反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：メタノール/DCM＝0～10%)で精製し、標記化合物の異性体混合物を得た。
得られた異性体混合物をキラルHPLCで分割することにより、標記化合物の光学活性体53.9 mg(58j, 収率：27%)および53.0 mg(58k, 収率：26%)をそれぞれ白色固体として得た。
[分析条件] カラム：DAICEL CHIRALPAK IG (4.6x150 mm), 溶出溶媒：へキサン/エタノール＝80/20, 流速：1.00 mL/min, 保持時間：(58j) 10.4 min, (58k) 12.1 min
（実施例59）
(4R)-N-[(1S)-1-(3-fluoro-4-{cis-3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}-2-methoxyphenyl)ethyl]-4-hydroxy-4-methyl-3,4-dihydro-2H-chromene-7-carboxamide
(4R)-N-[(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキサミド
(59a), (59b)
methyl (4R)-4-hydroxy-4-methyl-3,4-dihydro-2H-chromene-7-carboxylate
メチル (4R)-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキシレート
methyl (4S)-4-hydroxy-4-methyl-3,4-dihydro-2H-chromene-7-carboxylate
メチル (4S)-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキシレート
実施例19(19a)の7-ブロモ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-オール(15.6 g, 64.3 mmol)のTEA(430 mL)溶液に、Xantphos Pd G3(6.10 g, 6.43 mmol)およびメタノール(130 mL, 3.22 mmol)を加え、一酸化炭素雰囲気下70 ℃で2時間攪拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝10～60%)で精製し、標記化合物14.3 g(収率：～100%)を淡黄色油状化合物の異性体混合物として得た。
得られた異性体混合物をキラルSFCで分割することにより、標記化合物の光学活性体(59a)および(59b)を得た。
[分析条件] カラム：DAICEL CHIRALPAK IC (4.6x150 mm), 溶出溶媒：超臨界二酸化炭素/2-プロパノール＝80/20), 流速：3.00 mL/min,保持時間：(59a) 4.0 min, (59b) 5.6 min
（59b）は[(3aS,6R,7aR)-8,8-ジメチル-2,2-ジオキシドテトラヒドロ-3a,6-メタノ-2,1-ベンゾチアゾル-1(3H,4H)-イル][(4R)-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-イル]メタノンに変換後、X線結晶構造解析により絶対配置を決定した。
(4R)-N-[(1S)-1-(3-fluoro-4-{cis-3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}-2-methoxyphenyl)ethyl]-4-hydroxy-4-methyl-3,4-dihydro-2H-chromene-7-carboxamide
(4R)-N-[(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキサミド
(59a), (59b)
methyl (4R)-4-hydroxy-4-methyl-3,4-dihydro-2H-chromene-7-carboxylate
メチル (4R)-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキシレート
methyl (4S)-4-hydroxy-4-methyl-3,4-dihydro-2H-chromene-7-carboxylate
メチル (4S)-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキシレート
実施例19(19a)の7-ブロモ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-オール(15.6 g, 64.3 mmol)のTEA(430 mL)溶液に、Xantphos Pd G3(6.10 g, 6.43 mmol)およびメタノール(130 mL, 3.22 mmol)を加え、一酸化炭素雰囲気下70 ℃で2時間攪拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝10～60%)で精製し、標記化合物14.3 g(収率：～100%)を淡黄色油状化合物の異性体混合物として得た。
得られた異性体混合物をキラルSFCで分割することにより、標記化合物の光学活性体(59a)および(59b)を得た。
[分析条件] カラム：DAICEL CHIRALPAK IC (4.6x150 mm), 溶出溶媒：超臨界二酸化炭素/2-プロパノール＝80/20), 流速：3.00 mL/min,保持時間：(59a) 4.0 min, (59b) 5.6 min
（59b）は[(3aS,6R,7aR)-8,8-ジメチル-2,2-ジオキシドテトラヒドロ-3a,6-メタノ-2,1-ベンゾチアゾル-1(3H,4H)-イル][(4R)-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-イル]メタノンに変換後、X線結晶構造解析により絶対配置を決定した。
(59c)
(4R)-N-[(1S)-1-(3-fluoro-4-{cis-3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}-2-methoxyphenyl)ethyl]-4-hydroxy-4-methyl-3,4-dihydro-2H-chromene-7-carboxamide
(4R)-N-[(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキサミド
実施例59(59a)のメチル (4R)-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキシレート(111 mg, 0.500 mmol)のTHF(4.0 mL)とメタノール(2.0 mL)混合溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液(0.300 mL, 1.50 mmol)を加え、室温にて19時間攪拌した。
反応混合物を氷冷し、4N塩酸‐ジオキサン溶液(0.375 mL, 1.50 mmol)、DIPEA(0.251 mL, 1.44 mmol)を加え、減圧下濃縮し、粗生成物を得た。
得られた粗生成物のDMF(3.0 mL)懸濁液に、実施例58(58h)の(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エタンアミン(112 mg, 0.360 mmol)、HATU(205 mg, 0.541 mmol)を加え、室温にて16時間攪拌した。
反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：メタノール/DCM＝0～10%)で精製し、標記化合物165 mg(収率：91%)を白色固体として得た。
(4R)-N-[(1S)-1-(3-fluoro-4-{cis-3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}-2-methoxyphenyl)ethyl]-4-hydroxy-4-methyl-3,4-dihydro-2H-chromene-7-carboxamide
(4R)-N-[(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキサミド
実施例59(59a)のメチル (4R)-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキシレート(111 mg, 0.500 mmol)のTHF(4.0 mL)とメタノール(2.0 mL)混合溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液(0.300 mL, 1.50 mmol)を加え、室温にて19時間攪拌した。
反応混合物を氷冷し、4N塩酸‐ジオキサン溶液(0.375 mL, 1.50 mmol)、DIPEA(0.251 mL, 1.44 mmol)を加え、減圧下濃縮し、粗生成物を得た。
得られた粗生成物のDMF(3.0 mL)懸濁液に、実施例58(58h)の(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エタンアミン(112 mg, 0.360 mmol)、HATU(205 mg, 0.541 mmol)を加え、室温にて16時間攪拌した。
反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：メタノール/DCM＝0～10%)で精製し、標記化合物165 mg(収率：91%)を白色固体として得た。
（実施例60）
(4S)-N-[(1S)-1-(3-fluoro-4-{cis-3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}-2-methoxyphenyl)ethyl]-4-hydroxy-4-methyl-3,4-dihydro-2H-chromene-7-carboxamide
(4S)-N-[(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキサミド
実施例59(59b)のメチル (4S)-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキシレート(111 mg, 0.500 mmol)のTHF(4.0 mL)とメタノール(2.0 mL)混合溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液(0.300 mL, 1.50 mmol)を加え、室温にて19時間攪拌した。
反応混合物を氷冷し、4N塩酸‐ジオキサン溶液(0.375 mL, 1.50 mmol)、DIPEA(0.251 mL, 1.44 mmol)を加え、減圧下濃縮し、粗生成物を得た。
得られた粗生成物のDMF(3.0 mL)懸濁液に、実施例58(58h)の(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エタンアミン(112 mg, 0.360 mmol)、HATU(205 mg, 0.541 mmol)を加え、室温にて17時間攪拌した。
反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：メタノール/DCM＝0～10%)で精製し、標記化合物164 mg(収率：90%)を白色固体として得た。
(4S)-N-[(1S)-1-(3-fluoro-4-{cis-3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}-2-methoxyphenyl)ethyl]-4-hydroxy-4-methyl-3,4-dihydro-2H-chromene-7-carboxamide
(4S)-N-[(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキサミド
実施例59(59b)のメチル (4S)-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキシレート(111 mg, 0.500 mmol)のTHF(4.0 mL)とメタノール(2.0 mL)混合溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液(0.300 mL, 1.50 mmol)を加え、室温にて19時間攪拌した。
反応混合物を氷冷し、4N塩酸‐ジオキサン溶液(0.375 mL, 1.50 mmol)、DIPEA(0.251 mL, 1.44 mmol)を加え、減圧下濃縮し、粗生成物を得た。
得られた粗生成物のDMF(3.0 mL)懸濁液に、実施例58(58h)の(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エタンアミン(112 mg, 0.360 mmol)、HATU(205 mg, 0.541 mmol)を加え、室温にて17時間攪拌した。
反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：メタノール/DCM＝0～10%)で精製し、標記化合物164 mg(収率：90%)を白色固体として得た。
（実施例61）
(4R)-N-[(1S)-1-(3-fluoro-4-{cis-3-[(3S)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}-2-methoxyphenyl)ethyl]-4-hydroxy-4-methyl-3,4-dihydro-2H-chromene-7-carboxamide
(4R)-N-[(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキサミド
(61a)
tert-butyl [(1S)-1-(3-fluoro-4-{3-[(3S)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}-2-methoxyphenyl)ethyl]carbamate
tert-ブチル [(1S)-1-(3-フルオロ-4-{3-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]カーバメート
実施例58(58f)のtert-ブチル {(1S)-1-[3-フルオロ-2-メトキシ-4-(3-オキソシクロブチル)フェニル]エチル}カーバメート(588 mg, 1.74 mmol)のメタノール (35 mL)溶液に、(3S)-3-フルオロピロリジン塩酸塩(437 mg, 3.48 mmol)、TEA(0.724 mL, 5.23 mmol)を加え、室温にて10分間攪拌した。その後10%パラジウム炭素(60 mg)を加え、水素雰囲気下室温で3時間攪拌した。
反応混合物をセライト濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して標記化合物690 mg(収率：96%)を淡黄色油状の異性体混合物として得た。
(4R)-N-[(1S)-1-(3-fluoro-4-{cis-3-[(3S)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}-2-methoxyphenyl)ethyl]-4-hydroxy-4-methyl-3,4-dihydro-2H-chromene-7-carboxamide
(4R)-N-[(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキサミド
(61a)
tert-butyl [(1S)-1-(3-fluoro-4-{3-[(3S)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}-2-methoxyphenyl)ethyl]carbamate
tert-ブチル [(1S)-1-(3-フルオロ-4-{3-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]カーバメート
実施例58(58f)のtert-ブチル {(1S)-1-[3-フルオロ-2-メトキシ-4-(3-オキソシクロブチル)フェニル]エチル}カーバメート(588 mg, 1.74 mmol)のメタノール (35 mL)溶液に、(3S)-3-フルオロピロリジン塩酸塩(437 mg, 3.48 mmol)、TEA(0.724 mL, 5.23 mmol)を加え、室温にて10分間攪拌した。その後10%パラジウム炭素(60 mg)を加え、水素雰囲気下室温で3時間攪拌した。
反応混合物をセライト濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して標記化合物690 mg(収率：96%)を淡黄色油状の異性体混合物として得た。
(61b)
(1S)-1-(3-fluoro-4-{cis-3-[(3S)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}-2-methoxyphenyl)ethanamine
(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エタンアミン
実施例61(61a)のtert-ブチル [(1S)-1-(3-フルオロ-4-{3-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]カーバメート(229 mg, 0.557 mmol)のDCM(4.0 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1.0 mL)を加え、室温で40分間攪拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～5%)で精製し、標記化合物100 mg(収率：58%)を淡黄色油状化合物として得た。
(1S)-1-(3-fluoro-4-{cis-3-[(3S)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}-2-methoxyphenyl)ethanamine
(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エタンアミン
実施例61(61a)のtert-ブチル [(1S)-1-(3-フルオロ-4-{3-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]カーバメート(229 mg, 0.557 mmol)のDCM(4.0 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1.0 mL)を加え、室温で40分間攪拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～5%)で精製し、標記化合物100 mg(収率：58%)を淡黄色油状化合物として得た。
(61c)
(4R)-N-[(1S)-1-(3-fluoro-4-{cis-3-[(3S)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}-2-methoxyphenyl)ethyl]-4-hydroxy-4-methyl-3,4-dihydro-2H-chromene-7-carboxamide
(4R)-N-[(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキサミド
実施例59(59a)のメチル (4R)-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキシレート(1stPeak, 66.0 mg, 0.297 mmol)のTHF(2.0 mL)及びメタノール(1.0 mL)混合溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液(0.12 mL, 0.594 mmol)を加え、室温で24時間攪拌した。
反応混合物に、氷冷下にて0.4N塩酸-ジオキサン(1.00 mL, 0.594 mmol)、DIPEA(0.172 mL, 0.992 mmol)を加え、減圧下にて濃縮して粗生成物を得た。
得られた粗生成物のDMF(3.0 mL)懸濁液に、実施例61(61b)の(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エタンアミン(77.0 mg, 0.248 mmol)、HATU(141 mg, 0.372 mmol)を加え、室温で20時間攪拌した。
反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～5%)で精製し、標記化合物78.7 mg(収率：63%)を白色固体として得た。
(4R)-N-[(1S)-1-(3-fluoro-4-{cis-3-[(3S)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}-2-methoxyphenyl)ethyl]-4-hydroxy-4-methyl-3,4-dihydro-2H-chromene-7-carboxamide
(4R)-N-[(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキサミド
実施例59(59a)のメチル (4R)-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキシレート(1stPeak, 66.0 mg, 0.297 mmol)のTHF(2.0 mL)及びメタノール(1.0 mL)混合溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液(0.12 mL, 0.594 mmol)を加え、室温で24時間攪拌した。
反応混合物に、氷冷下にて0.4N塩酸-ジオキサン(1.00 mL, 0.594 mmol)、DIPEA(0.172 mL, 0.992 mmol)を加え、減圧下にて濃縮して粗生成物を得た。
得られた粗生成物のDMF(3.0 mL)懸濁液に、実施例61(61b)の(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エタンアミン(77.0 mg, 0.248 mmol)、HATU(141 mg, 0.372 mmol)を加え、室温で20時間攪拌した。
反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～5%)で精製し、標記化合物78.7 mg(収率：63%)を白色固体として得た。
（実施例62）
(4S)-N-[(1S)-1-(3-fluoro-4-{cis-3-[(3S)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}-2-methoxyphenyl)ethyl]-4-hydroxy-4-methyl-3,4-dihydro-2H-chromene-7-carboxamide
(4S)-N-[(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキサミド
実施例59(59b)のメチル (4S)-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキシレート(2ndPeak,85.9 mg, 0.387 mmol)のTHF(2.0 mL)及びメタノール(1.0 mL)混合溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液(0.232 mL, 1.16 mmol)を加え、室温で20時間攪拌した。
反応混合物に、氷冷下にて4N塩酸-ジオキサン(0.289 mL, 1.16 mmol)、DIPEA(0.224 mL, 1.29 mmol)を加え、減圧下にて濃縮して粗生成物を得た。
得られた粗生成物のDMF(3.0 mL)懸濁液に、実施例61(61b)の(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エタンアミン(100 mg, 0.322 mmol)、HATU(183 mg, 0.483 mmol)を加え、室温で22時間攪拌した。
反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～5%)で精製し、標記化合物116 mg(収率：72%)を白色固体として得た。
(4S)-N-[(1S)-1-(3-fluoro-4-{cis-3-[(3S)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}-2-methoxyphenyl)ethyl]-4-hydroxy-4-methyl-3,4-dihydro-2H-chromene-7-carboxamide
(4S)-N-[(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキサミド
実施例59(59b)のメチル (4S)-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキシレート(2ndPeak,85.9 mg, 0.387 mmol)のTHF(2.0 mL)及びメタノール(1.0 mL)混合溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液(0.232 mL, 1.16 mmol)を加え、室温で20時間攪拌した。
反応混合物に、氷冷下にて4N塩酸-ジオキサン(0.289 mL, 1.16 mmol)、DIPEA(0.224 mL, 1.29 mmol)を加え、減圧下にて濃縮して粗生成物を得た。
得られた粗生成物のDMF(3.0 mL)懸濁液に、実施例61(61b)の(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エタンアミン(100 mg, 0.322 mmol)、HATU(183 mg, 0.483 mmol)を加え、室温で22時間攪拌した。
反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～5%)で精製し、標記化合物116 mg(収率：72%)を白色固体として得た。
（実施例63）
(4S)-N-[(1S)-1-(3-fluoro-4-{cis-3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}-2-methoxyphenyl)ethyl]-4-hydroxy-1,1-dimethyl-3,4-dihydro-1H-isochromene-6-carboxamide
(4S)-N-[(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボキサミド
実施例24(24h)の(4S)-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボン酸 2塩化ナトリウム(101 mg, 0.300 mmol)、実施例58(58h)の(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エタンアミン(93.1 mg, 0.300 mmol)のDMF(3.0 mL)溶液に、HATU(171 mg, 0.450 mmol)、DIPEA(0.156 mL, 0.900 mmol)を加え、室温で14時間攪拌した。
反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～5%)で精製し、標記化合物133 mg(収率：86%)を白色固体として得た。
(4S)-N-[(1S)-1-(3-fluoro-4-{cis-3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}-2-methoxyphenyl)ethyl]-4-hydroxy-1,1-dimethyl-3,4-dihydro-1H-isochromene-6-carboxamide
(4S)-N-[(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボキサミド
実施例24(24h)の(4S)-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボン酸 2塩化ナトリウム(101 mg, 0.300 mmol)、実施例58(58h)の(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エタンアミン(93.1 mg, 0.300 mmol)のDMF(3.0 mL)溶液に、HATU(171 mg, 0.450 mmol)、DIPEA(0.156 mL, 0.900 mmol)を加え、室温で14時間攪拌した。
反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～5%)で精製し、標記化合物133 mg(収率：86%)を白色固体として得た。
（実施例64）
(3R)-N-[(1S)-1-(6-{cis-3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}-2-methoxypyridin-3-yl)ethyl]-3-hydroxy-1,1-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxamide
(3R)-N-[(1S)-1-(6-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシピリジン-3-イル)エチル]-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(64a)
methyl (3R)-3-hydroxy-1,1-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylate
メチル(3R)-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキシレート
実施例40(40a)の(1R)-6-ブロモ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール(1.22 g, 5.05 mmol)のTEA(33 mL)溶液に、Xantphos Pd G3(484 mg, 0.510 mmol)およびメタノール(10.0 mL, 246 mmol)を加え、一酸化炭素雰囲気下70 ℃で3時間攪拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝5～30%)で精製し、標記化合物1.04 g(収率：93%)を短黄色油状化合物として得た。
(3R)-N-[(1S)-1-(6-{cis-3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}-2-methoxypyridin-3-yl)ethyl]-3-hydroxy-1,1-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxamide
(3R)-N-[(1S)-1-(6-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシピリジン-3-イル)エチル]-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(64a)
methyl (3R)-3-hydroxy-1,1-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylate
メチル(3R)-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキシレート
実施例40(40a)の(1R)-6-ブロモ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール(1.22 g, 5.05 mmol)のTEA(33 mL)溶液に、Xantphos Pd G3(484 mg, 0.510 mmol)およびメタノール(10.0 mL, 246 mmol)を加え、一酸化炭素雰囲気下70 ℃で3時間攪拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝5～30%)で精製し、標記化合物1.04 g(収率：93%)を短黄色油状化合物として得た。
(64b)
(3R)-3-hydroxy-1,1-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid
(3R)-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボン酸
実施例64(64a)のメチル(3R)-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキシレート(1.03 g, 4.66 mmol)のTHF(5 mL)およびメタノール(10 mL)混合溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液(5.50 mL, 5.50 mmol)を加え、室温で2日間撹拌した。
反応混合物に氷冷下にて1N塩酸(5.50 mL, 5.50 mmol)を加え、析出した固体を濾取し、標記化合物892 mg(収率：93%)を白色固体として得た。
(3R)-3-hydroxy-1,1-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid
(3R)-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボン酸
実施例64(64a)のメチル(3R)-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキシレート(1.03 g, 4.66 mmol)のTHF(5 mL)およびメタノール(10 mL)混合溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液(5.50 mL, 5.50 mmol)を加え、室温で2日間撹拌した。
反応混合物に氷冷下にて1N塩酸(5.50 mL, 5.50 mmol)を加え、析出した固体を濾取し、標記化合物892 mg(収率：93%)を白色固体として得た。
(64c)
(SR)-N-[(6-bromo-2-methoxypyridin-3-yl)methylidene]-2-methylpropane-2-sulfinamide
(SR)-N-[(6-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)メチリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
6-ブロモ-2-メトキシニコチンアルデヒド(CAS Registry Number: 58819-88-8)(10.8 g, 50.0 mmol)のTHF(250 mL)溶液に、(R)-(+)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド(9.09 g, 75.0 mmol)、チタン(IV)エトキシド(28.5 mL, 125 mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。
反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物(27.6 g, 125 mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝10～20%)で精製し、標記化合物15.8 g(収率：99%)を淡黄色油状化合物として得た。
(SR)-N-[(6-bromo-2-methoxypyridin-3-yl)methylidene]-2-methylpropane-2-sulfinamide
(SR)-N-[(6-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)メチリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
6-ブロモ-2-メトキシニコチンアルデヒド(CAS Registry Number: 58819-88-8)(10.8 g, 50.0 mmol)のTHF(250 mL)溶液に、(R)-(+)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド(9.09 g, 75.0 mmol)、チタン(IV)エトキシド(28.5 mL, 125 mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。
反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物(27.6 g, 125 mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝10～20%)で精製し、標記化合物15.8 g(収率：99%)を淡黄色油状化合物として得た。
(64d)
(SR)-N-[(1S)-1-(6-bromo-2-methoxypyridin-3-yl)ethyl]-2-methylpropane-2-sulfinamide
(SR)-N-[(1S)-1-(6-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)エチル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
実施例64(64c)の(SR)-N-[(6-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)メチリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(15.8 g, 49.5 mmol)のDCM(500 mL)溶液に、氷冷下にて臭化メチルマグネシウム(3.0 mol/L ジエチルエーテル溶液, 49.5 mL, 148 mmol)を滴下し、室温に昇温後30分間攪拌した。
反応混合物に、氷冷下にて飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝50～75%)で精製し、標記化合物13.1 g(収率：79%)を白色固体として得た。
(SR)-N-[(1S)-1-(6-bromo-2-methoxypyridin-3-yl)ethyl]-2-methylpropane-2-sulfinamide
(SR)-N-[(1S)-1-(6-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)エチル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
実施例64(64c)の(SR)-N-[(6-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)メチリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(15.8 g, 49.5 mmol)のDCM(500 mL)溶液に、氷冷下にて臭化メチルマグネシウム(3.0 mol/L ジエチルエーテル溶液, 49.5 mL, 148 mmol)を滴下し、室温に昇温後30分間攪拌した。
反応混合物に、氷冷下にて飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝50～75%)で精製し、標記化合物13.1 g(収率：79%)を白色固体として得た。
(64e)
(1S)-1-(6-bromo-2-methoxypyridin-3-yl)ethanamine hydrochloride
(1S)-1-(6-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)エタンアミン 塩酸塩
実施例64(64d)の(SR)-N-[(1S)-1-(6-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)エチル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(13.1 g, 39.1 mmol)のメタノール(30 mL)溶液に、4N塩酸-ジオキサン(50.0 mL, 200 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。
反応混合物を減圧下濃縮し、標記化合物9.88 g(収率：95%)を白色固体として得た。
(1S)-1-(6-bromo-2-methoxypyridin-3-yl)ethanamine hydrochloride
(1S)-1-(6-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)エタンアミン 塩酸塩
実施例64(64d)の(SR)-N-[(1S)-1-(6-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)エチル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(13.1 g, 39.1 mmol)のメタノール(30 mL)溶液に、4N塩酸-ジオキサン(50.0 mL, 200 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。
反応混合物を減圧下濃縮し、標記化合物9.88 g(収率：95%)を白色固体として得た。
(64f)
2-[(1S)-1-(6-bromo-2-methoxypyridin-3-yl)ethyl]-1H-isoindole-1,3(2H)-dione
2-[(1S)-1-(6-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)エチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
実施例64(64e)の(1S)-1-(6-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)エタンアミン 塩酸塩(9.88 g, 36.9 mmol)のトルエン(72 mL)懸濁液に、TEA(11.3 mL, 81.2 mmol)、フタル酸無水物(6.02 g, 40.6 mmol)を加え、100 ℃にて18時間攪拌した。
放冷後、混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～20%)で精製し、標記化合物13.3 g(収率：80%)を白色固体として得た。
2-[(1S)-1-(6-bromo-2-methoxypyridin-3-yl)ethyl]-1H-isoindole-1,3(2H)-dione
2-[(1S)-1-(6-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)エチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
実施例64(64e)の(1S)-1-(6-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)エタンアミン 塩酸塩(9.88 g, 36.9 mmol)のトルエン(72 mL)懸濁液に、TEA(11.3 mL, 81.2 mmol)、フタル酸無水物(6.02 g, 40.6 mmol)を加え、100 ℃にて18時間攪拌した。
放冷後、混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～20%)で精製し、標記化合物13.3 g(収率：80%)を白色固体として得た。
(64g)
2-{(1S)-1-[6-(3-hydroxycyclobutyl)-2-methoxypyridin-3-yl]ethyl}-1H-isoindole-1,3(2H)-dione
2-{(1S)-1-[6-(3-ヒドロキシシクロブチル)-2-メトキシピリジン-3-イル]エチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
実施例64(64f)の2-[(1S)-1-(6-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)エチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(912 mg, 2.53 mmol)の1,2-ジメトキシエタン(17 mL)溶液に、(4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン)ビス[3,5-ジフルオロ-2-[5-トリフルオロメチル-2-ピリジニル-κN)フェニル-κC]イリジウム(III) ヘキサフルオロホスファート(141 mg, 0.126 mmol)、ニッケル(II)クロライド エチレングリコールジメチルエーテル錯体(55.4 mg, 0.253 mmol)、4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン(67.7 mg, 0.253 mmol)、3-ブロモシクロブタン-1-オール,異性体混合物(762 mg, 5.05 mmol)、2,6-ルチジン(0.882 mL, 7.58 mmol)、トリス(トリメチルシリル)シラン(0.775 mL, 2.53 mmol)を加えた。その混合物を、5分間の窒素スパージングによって脱気した。容器を密封し、室温下青色LEDを20時間照射した(Penn PhD photoreactor M2、Sigma-Aldrich)。
反応混合物に1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して残渣を得た。
得られた残渣のTHF(17 mL)溶液に、氷冷下にて酢酸(0.072 mL, 1.26 mmol)、TBAF (1.0 mol/L, THF溶液, 1.26 mL, 1.26 mmol)を加え、室温に昇温し2時間攪拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/ヘキサン＝0～50%)で精製し、標記化合物360 mg(収率：40%)を淡黄色油状の異性体混合物として得た。
2-{(1S)-1-[6-(3-hydroxycyclobutyl)-2-methoxypyridin-3-yl]ethyl}-1H-isoindole-1,3(2H)-dione
2-{(1S)-1-[6-(3-ヒドロキシシクロブチル)-2-メトキシピリジン-3-イル]エチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
実施例64(64f)の2-[(1S)-1-(6-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)エチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(912 mg, 2.53 mmol)の1,2-ジメトキシエタン(17 mL)溶液に、(4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン)ビス[3,5-ジフルオロ-2-[5-トリフルオロメチル-2-ピリジニル-κN)フェニル-κC]イリジウム(III) ヘキサフルオロホスファート(141 mg, 0.126 mmol)、ニッケル(II)クロライド エチレングリコールジメチルエーテル錯体(55.4 mg, 0.253 mmol)、4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン(67.7 mg, 0.253 mmol)、3-ブロモシクロブタン-1-オール,異性体混合物(762 mg, 5.05 mmol)、2,6-ルチジン(0.882 mL, 7.58 mmol)、トリス(トリメチルシリル)シラン(0.775 mL, 2.53 mmol)を加えた。その混合物を、5分間の窒素スパージングによって脱気した。容器を密封し、室温下青色LEDを20時間照射した(Penn PhD photoreactor M2、Sigma-Aldrich)。
反応混合物に1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して残渣を得た。
得られた残渣のTHF(17 mL)溶液に、氷冷下にて酢酸(0.072 mL, 1.26 mmol)、TBAF (1.0 mol/L, THF溶液, 1.26 mL, 1.26 mmol)を加え、室温に昇温し2時間攪拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/ヘキサン＝0～50%)で精製し、標記化合物360 mg(収率：40%)を淡黄色油状の異性体混合物として得た。
(64h)
2-{(1S)-1-[2-methoxy-6-(3-oxocyclobutyl)pyridin-3-yl]ethyl}-1H-isoindole-1,3(2H)-dione
2-{(1S)-1-[2-メトキシ-6-(3-オキソシクロブチル)ピリジン-3-イル]エチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
実施例64(64g)の2-{(1S)-1-[6-(3-ヒドロキシシクロブチル)-2-メトキシピリジン-3-イル]エチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(360 mg, 1.02 mmol)のDCM(10 mL)溶液に、氷冷下にてデスマーチンペルヨージナン(649 mg, 1.53 mmol)、水(0.0270 mL, 1.53 mmol)を加え、室温に昇温し30分間攪拌した。
反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水、飽和重曹水を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～25%)で精製し、標記化合物358 mg(収率：99%)を淡黄色固体として得た。
2-{(1S)-1-[2-methoxy-6-(3-oxocyclobutyl)pyridin-3-yl]ethyl}-1H-isoindole-1,3(2H)-dione
2-{(1S)-1-[2-メトキシ-6-(3-オキソシクロブチル)ピリジン-3-イル]エチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
実施例64(64g)の2-{(1S)-1-[6-(3-ヒドロキシシクロブチル)-2-メトキシピリジン-3-イル]エチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(360 mg, 1.02 mmol)のDCM(10 mL)溶液に、氷冷下にてデスマーチンペルヨージナン(649 mg, 1.53 mmol)、水(0.0270 mL, 1.53 mmol)を加え、室温に昇温し30分間攪拌した。
反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水、飽和重曹水を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～25%)で精製し、標記化合物358 mg(収率：99%)を淡黄色固体として得た。
(64i)
2-[(1S)-1-(6-{cis-3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}-2-methoxypyridin-3-yl)ethyl]-1H-isoindole-1,3(2H)-dione
2-[(1S)-1-(6-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシピリジン-3-イル)エチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
実施例64(64h)の2-{(1S)-1-[2-メトキシ-6-(3-オキソシクロブチル)ピリジン-3-イル]エチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(254 mg, 0.725 mmol)のTHF(14 mL)溶液に、(3R)-3-フルオロピロリジン塩酸塩(182 mg, 1.45 mmol)、TEA(0.402 mL, 2.90 mmol)を加え、室温で10分間攪拌した。酢酸(0.166 mL, 2.90 mmol)を加え、さらに室温で10分間攪拌した。氷冷下にてトリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム(614 mg, 2.90 mmol)を加え、徐々に昇温しながら21時間攪拌した。
反応混合物にメタノールを加え、減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/ヘキサン＝0～20%)で精製し、標記化合物260 mg(収率：85%)を淡黄色油状の異性体混合物として得た。
2-[(1S)-1-(6-{cis-3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}-2-methoxypyridin-3-yl)ethyl]-1H-isoindole-1,3(2H)-dione
2-[(1S)-1-(6-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシピリジン-3-イル)エチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
実施例64(64h)の2-{(1S)-1-[2-メトキシ-6-(3-オキソシクロブチル)ピリジン-3-イル]エチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(254 mg, 0.725 mmol)のTHF(14 mL)溶液に、(3R)-3-フルオロピロリジン塩酸塩(182 mg, 1.45 mmol)、TEA(0.402 mL, 2.90 mmol)を加え、室温で10分間攪拌した。酢酸(0.166 mL, 2.90 mmol)を加え、さらに室温で10分間攪拌した。氷冷下にてトリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム(614 mg, 2.90 mmol)を加え、徐々に昇温しながら21時間攪拌した。
反応混合物にメタノールを加え、減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/ヘキサン＝0～20%)で精製し、標記化合物260 mg(収率：85%)を淡黄色油状の異性体混合物として得た。
(64j)
(1S)-1-(6-{cis-3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}-2-methoxypyridin-3-yl)ethanamine
(1S)-1-(6-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシピリジン-3-イル)エタンアミン
実施例64(64h)の2-[(1S)-1-(6-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシピリジン-3-イル)エチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(139 mg, 0.328 mmol)のエタノール (3.0 mL)溶液に、エチレンジアミン(0.219 mL, 3.28 mmol)を加え、加熱還流下にて90分間攪拌した。放冷後、反応混合物を減圧下にて濃縮した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～10%)で精製し、標記化合物87 mg(収率：90%)を無色油状の異性体混合物として得た。
(1S)-1-(6-{cis-3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}-2-methoxypyridin-3-yl)ethanamine
(1S)-1-(6-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシピリジン-3-イル)エタンアミン
実施例64(64h)の2-[(1S)-1-(6-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシピリジン-3-イル)エチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(139 mg, 0.328 mmol)のエタノール (3.0 mL)溶液に、エチレンジアミン(0.219 mL, 3.28 mmol)を加え、加熱還流下にて90分間攪拌した。放冷後、反応混合物を減圧下にて濃縮した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～10%)で精製し、標記化合物87 mg(収率：90%)を無色油状の異性体混合物として得た。
(64k)
(3R)-N-[(1S)-1-(6-{cis-3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}-2-methoxypyridin-3-yl)ethyl]-3-hydroxy-1,1-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxamide
(3R)-N-[(1S)-1-(6-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシピリジン-3-イル)エチル]-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
実施例64(64b)の(3R)-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボン酸(15.4 mg, 0.075 mmol)、実施例64(65j)の(1S)-1-(6-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシピリジン-3-イル)エタンアミン(22.0 mg, 0.075 mmol)のメタノール(1.5 mL)溶液に、DMT-MM(33.1 mg, 0.112 mmol)、DIPEA(0.022 mL, 0.112 mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～3%)で精製し、標記化合物14.5 mg(収率：40%)を白色固体として得た。
(3R)-N-[(1S)-1-(6-{cis-3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}-2-methoxypyridin-3-yl)ethyl]-3-hydroxy-1,1-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxamide
(3R)-N-[(1S)-1-(6-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシピリジン-3-イル)エチル]-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
実施例64(64b)の(3R)-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボン酸(15.4 mg, 0.075 mmol)、実施例64(65j)の(1S)-1-(6-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシピリジン-3-イル)エタンアミン(22.0 mg, 0.075 mmol)のメタノール(1.5 mL)溶液に、DMT-MM(33.1 mg, 0.112 mmol)、DIPEA(0.022 mL, 0.112 mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～3%)で精製し、標記化合物14.5 mg(収率：40%)を白色固体として得た。
（実施例65）
(3R)-1,1-difluoro-N-[(1S)-1-(6-{cis-3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}-2-methoxypyridin-3-yl)ethyl]-3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxamide
(3R)-1,1-ジフルオロ-N-[(1S)-1-(6-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシピリジン-3-イル)エチル]-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
実施例21(21h)の(3R)-1,1-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボン酸 2塩化ナトリウム(48.5 mg, 0.146 mmol)、実施例64(64j)の(1S)-1-(6-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシピリジン-3-イル)エタンアミン(43.0 mg, 0.146 mmol)のDMF(3.0 mL)懸濁液に、HATU(83.5 mg, 0.220 mmol)、DIPEA(0.037 mL, 0.220 mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。
反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/ヘキサン＝0～25%)で精製し、標記化合物の異性体混合物を得た。
得られた異性体混合物をキラルHPLCで精製することにより、標記化合物27.2 mg(収率：37%)を白色固体として得た。
[分析条件] カラム：CHIRALPAK IG (5.0um,4.6x150mm), 溶出溶媒：へキサン/エタノール＝75/25, 流速：1.00 mL/min, 保持時間：9.8 min
(3R)-1,1-difluoro-N-[(1S)-1-(6-{cis-3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}-2-methoxypyridin-3-yl)ethyl]-3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxamide
(3R)-1,1-ジフルオロ-N-[(1S)-1-(6-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシピリジン-3-イル)エチル]-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
実施例21(21h)の(3R)-1,1-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボン酸 2塩化ナトリウム(48.5 mg, 0.146 mmol)、実施例64(64j)の(1S)-1-(6-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシピリジン-3-イル)エタンアミン(43.0 mg, 0.146 mmol)のDMF(3.0 mL)懸濁液に、HATU(83.5 mg, 0.220 mmol)、DIPEA(0.037 mL, 0.220 mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。
反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/ヘキサン＝0～25%)で精製し、標記化合物の異性体混合物を得た。
得られた異性体混合物をキラルHPLCで精製することにより、標記化合物27.2 mg(収率：37%)を白色固体として得た。
[分析条件] カラム：CHIRALPAK IG (5.0um,4.6x150mm), 溶出溶媒：へキサン/エタノール＝75/25, 流速：1.00 mL/min, 保持時間：9.8 min
（実施例66）
(4S)-N-[(1S)-1-{6-[cis-3-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)cyclobutyl]-2-methoxypyridin-3-yl}ethyl]-4-hydroxy-1,1-dimethyl-3,4-dihydro-1H-isochromene-6-carboxamide
(4S)-N-[(1S)-1-{6-[シス-3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)シクロブチル]-2-メトキシピリジン-3-イル}エチル]-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボキサミド
(66a)
2-[(1S)-1-{6-[cis-3-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)cyclobutyl]-2-methoxypyridin-3-yl}ethyl]-1H-isoindole-1,3(2H)-dione
2-[(1S)-1-{6-[シス-3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)シクロブチル]-2-メトキシピリジン-3-イル}エチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
実施例64(64h)の2-{(1S)-1-[2-メトキシ-6-(3-オキソシクロブチル)ピリジン-3-イル]エチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(201 mg, 0.573 mmol)のTHF(5.7 mL)溶液に、3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩(165 mg, 1.14 mmol)、TEA(0.239 mL, 1.72 mmol)、酢酸(0.131 mL, 2.29 mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。氷冷下、トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム(243 mg, 1.14 mmol)を加え、室温に徐々に昇温しながら21時間撹拌した。
反応混合物にメタノールを加え、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝5～40%)で精製することで、標記化合物151 mg(収率：60%)を白色固体として得た。
(4S)-N-[(1S)-1-{6-[cis-3-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)cyclobutyl]-2-methoxypyridin-3-yl}ethyl]-4-hydroxy-1,1-dimethyl-3,4-dihydro-1H-isochromene-6-carboxamide
(4S)-N-[(1S)-1-{6-[シス-3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)シクロブチル]-2-メトキシピリジン-3-イル}エチル]-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボキサミド
(66a)
2-[(1S)-1-{6-[cis-3-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)cyclobutyl]-2-methoxypyridin-3-yl}ethyl]-1H-isoindole-1,3(2H)-dione
2-[(1S)-1-{6-[シス-3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)シクロブチル]-2-メトキシピリジン-3-イル}エチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
実施例64(64h)の2-{(1S)-1-[2-メトキシ-6-(3-オキソシクロブチル)ピリジン-3-イル]エチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(201 mg, 0.573 mmol)のTHF(5.7 mL)溶液に、3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩(165 mg, 1.14 mmol)、TEA(0.239 mL, 1.72 mmol)、酢酸(0.131 mL, 2.29 mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。氷冷下、トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム(243 mg, 1.14 mmol)を加え、室温に徐々に昇温しながら21時間撹拌した。
反応混合物にメタノールを加え、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝5～40%)で精製することで、標記化合物151 mg(収率：60%)を白色固体として得た。
(66b)
(1S)-1-{6-[cis-3-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)cyclobutyl]-2-methoxypyridin-3-yl}ethanamine
(1S)-1-{6-[シス-3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)シクロブチル]-2-メトキシピリジン-3-イル}エタンアミン
実施例66(66a)の2-[(1S)-1-{6-[シス-3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)シクロブチル]-2-メトキシピリジン-3-イル}エチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(151 mg, 0.342 mmol)のエタノール(3.4 mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(0.165 mL, 3.42 mmol)を加え、加熱還流下にて4.5時間攪拌した。放冷後、混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮した。
得られた残渣をDCMに懸濁させ、不溶物を再度濾過し減圧下にて濃縮した後、精製を行わず次の反応に用いた。
(1S)-1-{6-[cis-3-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)cyclobutyl]-2-methoxypyridin-3-yl}ethanamine
(1S)-1-{6-[シス-3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)シクロブチル]-2-メトキシピリジン-3-イル}エタンアミン
実施例66(66a)の2-[(1S)-1-{6-[シス-3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)シクロブチル]-2-メトキシピリジン-3-イル}エチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(151 mg, 0.342 mmol)のエタノール(3.4 mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(0.165 mL, 3.42 mmol)を加え、加熱還流下にて4.5時間攪拌した。放冷後、混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮した。
得られた残渣をDCMに懸濁させ、不溶物を再度濾過し減圧下にて濃縮した後、精製を行わず次の反応に用いた。
(66c)
(4S)-N-[(1S)-1-{6-[cis-3-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)cyclobutyl]-2-methoxypyridin-3-yl}ethyl]-4-hydroxy-1,1-dimethyl-3,4-dihydro-1H-isochromene-6-carboxamide
(4S)-N-[(1S)-1-{6-[シス-3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)シクロブチル]-2-メトキシピリジン-3-イル}エチル]-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボキサミド
実施例24(24h)の(4S)-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボン酸 2塩化ナトリウム(22 mg, 0.0652 mmol)、実施例66(66c)の(1S)-1-{6-[シス-3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)シクロブチル]-2-メトキシピリジン-3-イル}エタンアミン(20.3 mg, 0.0652 mmol)のDMF(0.8 mL)溶液に、HATU(32.2 mg, 0.0848 mmol)、DIPEA(0.0341 mL, 0.196 mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。
反応混合物に10％食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を10％食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝16～100%)で精製し、標記化合物29.6 mg(収率：88%)を白色固体として得た。
(4S)-N-[(1S)-1-{6-[cis-3-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)cyclobutyl]-2-methoxypyridin-3-yl}ethyl]-4-hydroxy-1,1-dimethyl-3,4-dihydro-1H-isochromene-6-carboxamide
(4S)-N-[(1S)-1-{6-[シス-3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)シクロブチル]-2-メトキシピリジン-3-イル}エチル]-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボキサミド
実施例24(24h)の(4S)-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボン酸 2塩化ナトリウム(22 mg, 0.0652 mmol)、実施例66(66c)の(1S)-1-{6-[シス-3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)シクロブチル]-2-メトキシピリジン-3-イル}エタンアミン(20.3 mg, 0.0652 mmol)のDMF(0.8 mL)溶液に、HATU(32.2 mg, 0.0848 mmol)、DIPEA(0.0341 mL, 0.196 mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。
反応混合物に10％食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を10％食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝16～100%)で精製し、標記化合物29.6 mg(収率：88%)を白色固体として得た。
（実施例67）
(4R)-N-{(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-6-{cis-3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}pyridin-3-yl]ethyl}-4-hydroxy-4-methyl-3,4-dihydro-2H-chromene-7-carboxamide
(4R)-N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-6-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}ピリジン-3-イル]エチル}-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキサミド
(67a)
2-[(1S)-1-(6-bromo-2-hydroxypyridin-3-yl)ethyl]-1H-isoindole-1,3(2H)-dione
2-[(1S)-1-(6-ブロモ-2-ヒドロキシピリジン-3-イル)エチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
実施例64(64f)の2-[(1S)-1-(6-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)エチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(3.60 g, 10.0 mmol)のアセトニトリル(100 mL)溶液に、ヨードトリメチルシラン(2.84 mL, 20.0 mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。
反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮し、標記化合物3.47 g(収率：～100%)を白色固体として得た。
(4R)-N-{(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-6-{cis-3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}pyridin-3-yl]ethyl}-4-hydroxy-4-methyl-3,4-dihydro-2H-chromene-7-carboxamide
(4R)-N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-6-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}ピリジン-3-イル]エチル}-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキサミド
(67a)
2-[(1S)-1-(6-bromo-2-hydroxypyridin-3-yl)ethyl]-1H-isoindole-1,3(2H)-dione
2-[(1S)-1-(6-ブロモ-2-ヒドロキシピリジン-3-イル)エチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
実施例64(64f)の2-[(1S)-1-(6-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)エチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(3.60 g, 10.0 mmol)のアセトニトリル(100 mL)溶液に、ヨードトリメチルシラン(2.84 mL, 20.0 mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。
反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮し、標記化合物3.47 g(収率：～100%)を白色固体として得た。
(67b)
2-{(1S)-1-[6-bromo-2-(difluoromethoxy)pyridin-3-yl]ethyl}-1H-isoindole-1,3(2H)-dione
2-{(1S)-1-[6-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]エチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
実施例67(67a)の2-[(1S)-1-(6-ブロモ-2-ヒドロキシピリジン-3-イル)エチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(3.51 g, 10.1 mmol)のアセトニトリル(50 mL)溶液に、80℃にてクロロジフルオロ酢酸ナトリウム(7.71 g, 50.6 mmol)のアセトニトリル溶液(50 mL)を滴下し、80℃にて26時間攪拌した。反応混合物に、80℃にてクロロジフルオロ酢酸ナトリウム(7.71 g, 50.6 mmol)のアセトニトリル溶液(50 mL)を滴下し、80℃にて25時間攪拌した。
放冷後、反応混合物をセライトで濾過し、減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和重曹水を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～15%)で精製し、標記化合物2.36 g(収率：59%)を白色固体として得た。
2-{(1S)-1-[6-bromo-2-(difluoromethoxy)pyridin-3-yl]ethyl}-1H-isoindole-1,3(2H)-dione
2-{(1S)-1-[6-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]エチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
実施例67(67a)の2-[(1S)-1-(6-ブロモ-2-ヒドロキシピリジン-3-イル)エチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(3.51 g, 10.1 mmol)のアセトニトリル(50 mL)溶液に、80℃にてクロロジフルオロ酢酸ナトリウム(7.71 g, 50.6 mmol)のアセトニトリル溶液(50 mL)を滴下し、80℃にて26時間攪拌した。反応混合物に、80℃にてクロロジフルオロ酢酸ナトリウム(7.71 g, 50.6 mmol)のアセトニトリル溶液(50 mL)を滴下し、80℃にて25時間攪拌した。
放冷後、反応混合物をセライトで濾過し、減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和重曹水を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～15%)で精製し、標記化合物2.36 g(収率：59%)を白色固体として得た。
(67c)
2-{(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-6-(3-hydroxycyclobutyl)pyridin-3-yl]ethyl}-1H-isoindole-1,3(2H)-dione
2-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-6-(3-ヒドロキシシクロブチル)ピリジン-3-イル]エチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
実施例67(67b)の2-{(1S)-1-[6-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]エチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(1.59 g, 4.00 mmol)の1,2-ジメトキシエタン(40 mL)溶液に
、(4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン)ビス[3,5-ジフルオロ-2-[5-トリフルオロメチル-2-ピリジニル-κN)フェニル-κC]イリジウム(III) ヘキサフルオロホスファート(44.8 mg, 0.0400 mmol)、ニッケル(II)クロライド エチレングリコールジメチルエーテル錯体(17.5 mg, 0.0800 mmol)、4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン(21.4 mg, 0.0800 mmol)、3-ブロモシクロブタン-1-オール,異性体混合物(906 mg, 6.00 mmol)、2,6-ルチジン(1.40 mL, 12.0 mmol)、トリス(トリメチルシリル)シラン(1.23 mL, 4.00 mmol)を加えた。その混合物を、5分間の窒素スパージングによって脱気した。容器を密封し、室温下青色LEDを20時間照射した(Penn PhD photoreactor M2、Sigma-Aldrich)。
反応混合物に1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して残渣を得た。
得られた残渣のTHF(40 mL)溶液に、氷冷下にて酢酸(0.114 mL, 2.00 mmol)、TBAF(1.0 mol/L, THF溶液, 2.00 mL, 2.00 mmol)を加え、室温に昇温し3時間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/ヘキサン＝25～50%)で精製し、標記化合物1.00 g(収率：64%)を淡黄色油状の異性体混合物として得た。
2-{(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-6-(3-hydroxycyclobutyl)pyridin-3-yl]ethyl}-1H-isoindole-1,3(2H)-dione
2-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-6-(3-ヒドロキシシクロブチル)ピリジン-3-イル]エチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
実施例67(67b)の2-{(1S)-1-[6-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]エチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(1.59 g, 4.00 mmol)の1,2-ジメトキシエタン(40 mL)溶液に
、(4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン)ビス[3,5-ジフルオロ-2-[5-トリフルオロメチル-2-ピリジニル-κN)フェニル-κC]イリジウム(III) ヘキサフルオロホスファート(44.8 mg, 0.0400 mmol)、ニッケル(II)クロライド エチレングリコールジメチルエーテル錯体(17.5 mg, 0.0800 mmol)、4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン(21.4 mg, 0.0800 mmol)、3-ブロモシクロブタン-1-オール,異性体混合物(906 mg, 6.00 mmol)、2,6-ルチジン(1.40 mL, 12.0 mmol)、トリス(トリメチルシリル)シラン(1.23 mL, 4.00 mmol)を加えた。その混合物を、5分間の窒素スパージングによって脱気した。容器を密封し、室温下青色LEDを20時間照射した(Penn PhD photoreactor M2、Sigma-Aldrich)。
反応混合物に1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して残渣を得た。
得られた残渣のTHF(40 mL)溶液に、氷冷下にて酢酸(0.114 mL, 2.00 mmol)、TBAF(1.0 mol/L, THF溶液, 2.00 mL, 2.00 mmol)を加え、室温に昇温し3時間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/ヘキサン＝25～50%)で精製し、標記化合物1.00 g(収率：64%)を淡黄色油状の異性体混合物として得た。
(67d)
2-{(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-6-(3-oxocyclobutyl)pyridin-3-yl]ethyl}-1H-isoindole-1,3(2H)-dione
2-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-6-(3-オキソシクロブチル)ピリジン-3-イル]エチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
実施例67(67c)の2-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-6-(3-ヒドロキシシクロブチル)ピリジン-3-イル]エチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(455 mg, 1.17 mmol)のDCM(11 mL)溶液に、氷冷下にてデスマーチンペルヨージナン(745 mg, 1.76 mmol)、水(0.030 mL, 1.76 mmol)を加え、室温に昇温し20分間攪拌した。
反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水、飽和重曹水を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝25～50%)で精製し、標記化合物418 mg(収率：92%)を淡黄色固体として得た。
2-{(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-6-(3-oxocyclobutyl)pyridin-3-yl]ethyl}-1H-isoindole-1,3(2H)-dione
2-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-6-(3-オキソシクロブチル)ピリジン-3-イル]エチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
実施例67(67c)の2-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-6-(3-ヒドロキシシクロブチル)ピリジン-3-イル]エチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(455 mg, 1.17 mmol)のDCM(11 mL)溶液に、氷冷下にてデスマーチンペルヨージナン(745 mg, 1.76 mmol)、水(0.030 mL, 1.76 mmol)を加え、室温に昇温し20分間攪拌した。
反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水、飽和重曹水を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝25～50%)で精製し、標記化合物418 mg(収率：92%)を淡黄色固体として得た。
(67e)
2-{(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-6-{cis-3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}pyridin-3-yl]ethyl}-1H-isoindole-1,3(2H)-dione
2-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-6-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}ピリジン-3-イル]エチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
実施例67(67d)の2-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-6-(3-オキソシクロブチル)ピリジン-3-イル]エチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(115 mg, 0.300 mmol)のメタノール(6.0 mL)溶液に、(3R)-3-フルオロピロリジン塩酸塩(75.3 mg, 0.600 mmol)、TEA(0.124 mL, 0.900 mmol)を加え、室温で10分間攪拌した。反応混合物に10%パラジウム炭素(11.5 mg)を加え、水素雰囲気下室温で4時間攪拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～50%)で精製し、標記化合物127 mg(収率：92%)を淡黄色油状化合物として得た。
2-{(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-6-{cis-3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}pyridin-3-yl]ethyl}-1H-isoindole-1,3(2H)-dione
2-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-6-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}ピリジン-3-イル]エチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
実施例67(67d)の2-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-6-(3-オキソシクロブチル)ピリジン-3-イル]エチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(115 mg, 0.300 mmol)のメタノール(6.0 mL)溶液に、(3R)-3-フルオロピロリジン塩酸塩(75.3 mg, 0.600 mmol)、TEA(0.124 mL, 0.900 mmol)を加え、室温で10分間攪拌した。反応混合物に10%パラジウム炭素(11.5 mg)を加え、水素雰囲気下室温で4時間攪拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～50%)で精製し、標記化合物127 mg(収率：92%)を淡黄色油状化合物として得た。
(67f)
(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-6-{cis-3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}pyridin-3-yl]ethanamine
(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-6-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}ピリジン-3-イル]エタンアミン
実施例67(67e)の2-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-6-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}ピリジン-3-イル]エチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(127 mg, 0.276 mmol)のエタノール (3.0 mL)溶液に、エチレンジアミン(0.184 mL, 2.76 mmol)を加え、加熱還流下にて1時間攪拌した。
放冷後、反応混合物を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/ヘキサン＝0～50%)で精製し、標記化合物84.0 mg(収率：92%)を無色油状化合物として得た。
(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-6-{cis-3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}pyridin-3-yl]ethanamine
(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-6-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}ピリジン-3-イル]エタンアミン
実施例67(67e)の2-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-6-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}ピリジン-3-イル]エチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(127 mg, 0.276 mmol)のエタノール (3.0 mL)溶液に、エチレンジアミン(0.184 mL, 2.76 mmol)を加え、加熱還流下にて1時間攪拌した。
放冷後、反応混合物を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/ヘキサン＝0～50%)で精製し、標記化合物84.0 mg(収率：92%)を無色油状化合物として得た。
(67g)
(4R)-N-{(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-6-{cis-3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}pyridin-3-yl]ethyl}-4-hydroxy-4-methyl-3,4-dihydro-2H-chromene-7-carboxamide
(4R)-N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-6-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}ピリジン-3-イル]エチル}-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキサミド
実施例59(59a)のメチル (4R)-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキシレート(1stPeak, 68.0 mg, 0.306 mmol)のTHF(2.0 mL)とメタノール(1.0 mL)混合溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液(0.184 mL, 0.918 mmol)を加え、室温にて21時間攪拌した。
反応混合物を氷冷し、4N塩酸‐ジオキサン溶液(0.230 mL, 0.918 mmol)、DIPEA(0.266 mL, 1.53 mmol)を加え、減圧下濃縮し、粗生成物を得た。
得られた粗生成物のDMF(3.0 mL)懸濁液に、実施例68(68f)の(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-6-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}ピリジン-3-イル]エタンアミン(84.0 mg, 0.255 mmol)、HATU(145 mg, 0.382 mmol)を加え、室温にて5時間攪拌した。
反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～5%)で精製し、標記化合物122 mg(収率：92%)を白色固体として得た。
(4R)-N-{(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-6-{cis-3-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}pyridin-3-yl]ethyl}-4-hydroxy-4-methyl-3,4-dihydro-2H-chromene-7-carboxamide
(4R)-N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-6-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}ピリジン-3-イル]エチル}-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキサミド
実施例59(59a)のメチル (4R)-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキシレート(1stPeak, 68.0 mg, 0.306 mmol)のTHF(2.0 mL)とメタノール(1.0 mL)混合溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液(0.184 mL, 0.918 mmol)を加え、室温にて21時間攪拌した。
反応混合物を氷冷し、4N塩酸‐ジオキサン溶液(0.230 mL, 0.918 mmol)、DIPEA(0.266 mL, 1.53 mmol)を加え、減圧下濃縮し、粗生成物を得た。
得られた粗生成物のDMF(3.0 mL)懸濁液に、実施例68(68f)の(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-6-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}ピリジン-3-イル]エタンアミン(84.0 mg, 0.255 mmol)、HATU(145 mg, 0.382 mmol)を加え、室温にて5時間攪拌した。
反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～5%)で精製し、標記化合物122 mg(収率：92%)を白色固体として得た。
（実施例68）
N-{(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-4-{cis-3-[(3S,4R)-3-fluoro-4-hydroxypyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}phenyl]ethyl}-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{シス-3-[(3S,4R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル]シクロブチル}フェニル]エチル}-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
(68a)
tert-butyl {(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-4-{cis-3-[(3S,4R)-3-fluoro-4-hydroxypyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}phenyl]ethyl}carbamate
tert-ブチル {(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{シス-3-[(3S,4R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル]シクロブチル}フェニル]エチル}カーバメート
実施例44(44b)のtert-ブチル {(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-(3-オキソシクロブチル)フェニル]エチル}カーバメート(50.6 mg, 0.142 mmol)のTHF(1.4 mL)溶液に、(3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-オール塩酸塩(60.0 mg, 0.707 mmol)、TEA(0.0592 mL, 0.427 mmol)、酢酸(0.0326 mL, 0.570 mmol)を加え、室温にて30分間攪拌した。氷冷下、トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム(75.4 mg, 0.356 mmol)を加え、室温に徐々に昇温しながら18時間攪拌した。
反応混合物にメタノールを加え、減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝50～100%、メタノール/酢酸エチル＝0～20%)で精製することで、標記化合物24.7 mg(収率：39%)を白色固体として得た。
N-{(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-4-{cis-3-[(3S,4R)-3-fluoro-4-hydroxypyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}phenyl]ethyl}-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{シス-3-[(3S,4R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル]シクロブチル}フェニル]エチル}-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
(68a)
tert-butyl {(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-4-{cis-3-[(3S,4R)-3-fluoro-4-hydroxypyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}phenyl]ethyl}carbamate
tert-ブチル {(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{シス-3-[(3S,4R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル]シクロブチル}フェニル]エチル}カーバメート
実施例44(44b)のtert-ブチル {(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-(3-オキソシクロブチル)フェニル]エチル}カーバメート(50.6 mg, 0.142 mmol)のTHF(1.4 mL)溶液に、(3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-オール塩酸塩(60.0 mg, 0.707 mmol)、TEA(0.0592 mL, 0.427 mmol)、酢酸(0.0326 mL, 0.570 mmol)を加え、室温にて30分間攪拌した。氷冷下、トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム(75.4 mg, 0.356 mmol)を加え、室温に徐々に昇温しながら18時間攪拌した。
反応混合物にメタノールを加え、減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝50～100%、メタノール/酢酸エチル＝0～20%)で精製することで、標記化合物24.7 mg(収率：39%)を白色固体として得た。
(68b)
(3R,4S)-1-(cis-3-{4-[(1S)-1-aminoethyl]-3-(difluoromethoxy)phenyl}cyclobutyl)-4-fluoropyrrolidin-3-ol dihydrochloride
(3R,4S)-1-(シス-3-{4-[(1S)-1-アミノエチル]-3-(ジフルオロメトキシ)フェニル}シクロブチル)-4-フルオロピロリジン-3-オール 2塩酸塩
実施例68(68a)のtert-ブチル {(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{シス-3-[(3S,4R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル]シクロブチル}フェニル]エチル}カーバメート(24.7 mg, 0.0556 mmol)のメタノール(0.50 mL)溶液に、4N塩酸-ジオキサン(0.500 mL, 20.0 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。
反応混合物を減圧下濃縮した後、反応混合物を減圧下濃縮し、標記化合物の粗精製物を得た。
(3R,4S)-1-(cis-3-{4-[(1S)-1-aminoethyl]-3-(difluoromethoxy)phenyl}cyclobutyl)-4-fluoropyrrolidin-3-ol dihydrochloride
(3R,4S)-1-(シス-3-{4-[(1S)-1-アミノエチル]-3-(ジフルオロメトキシ)フェニル}シクロブチル)-4-フルオロピロリジン-3-オール 2塩酸塩
実施例68(68a)のtert-ブチル {(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{シス-3-[(3S,4R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル]シクロブチル}フェニル]エチル}カーバメート(24.7 mg, 0.0556 mmol)のメタノール(0.50 mL)溶液に、4N塩酸-ジオキサン(0.500 mL, 20.0 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。
反応混合物を減圧下濃縮した後、反応混合物を減圧下濃縮し、標記化合物の粗精製物を得た。
(68c)
N-{(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-4-{cis-3-[(3S,4R)-3-fluoro-4-hydroxypyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}phenyl]ethyl}-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{シス-3-[(3S,4R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル]シクロブチル}フェニル]エチル}-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例3(3c)の4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボン酸(18.0 mg, 0.0834 mmol)および実施例68(68b)の(3R,4S)-1-(シス-3-{4-[(1S)-1-アミノエチル]-3-(ジフルオロメトキシ)フェニル}シクロブチル)-4-フルオロピロリジン-3-オール 2塩酸塩(24.0 mg, 0.0556 mmol)のメタノール(0.8 mL)溶液に、DMT-MM(33.0 mg, 0.111 mmol)およびDIPEA(0.0476 mL, 0.278 mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。
反応混合物を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～23%)で精製し、標記化合物28.7 mg(収率：96%)を白色固体として得た。
N-{(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-4-{cis-3-[(3S,4R)-3-fluoro-4-hydroxypyrrolidin-1-yl]cyclobutyl}phenyl]ethyl}-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{シス-3-[(3S,4R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル]シクロブチル}フェニル]エチル}-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例3(3c)の4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボン酸(18.0 mg, 0.0834 mmol)および実施例68(68b)の(3R,4S)-1-(シス-3-{4-[(1S)-1-アミノエチル]-3-(ジフルオロメトキシ)フェニル}シクロブチル)-4-フルオロピロリジン-3-オール 2塩酸塩(24.0 mg, 0.0556 mmol)のメタノール(0.8 mL)溶液に、DMT-MM(33.0 mg, 0.111 mmol)およびDIPEA(0.0476 mL, 0.278 mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。
反応混合物を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～23%)で精製し、標記化合物28.7 mg(収率：96%)を白色固体として得た。
（実施例69）
N-{(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-4-{[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy}phenyl]ethyl}-1,1-dimethyl-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carboxamide
N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}フェニル]エチル}-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド
(69a)
tert-butyl {(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]ethyl}carbamate
tert-ブチル {(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]エチル}カーバメート
実施例13(13a)のtert-ブチル {(1S)-1-[4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート(2.23 g, 6.09 mmol)の1,4-ジオキサン(61 mL)溶液に、ビス(ピナコラート)ジボロン(3.09 g, 12.2 mmol)、酢酸カリウム(2.39 g, 24.4 mmol)、および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド DCM付加物(249 mg, 0.304 mmol)を加え、100℃で6時間攪拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝5～30%)で精製し、標記化合物2.52 g(収率：～100%)を淡黄色油状化合物として得た。
N-{(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-4-{[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy}phenyl]ethyl}-1,1-dimethyl-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carboxamide
N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}フェニル]エチル}-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド
(69a)
tert-butyl {(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]ethyl}carbamate
tert-ブチル {(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]エチル}カーバメート
実施例13(13a)のtert-ブチル {(1S)-1-[4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート(2.23 g, 6.09 mmol)の1,4-ジオキサン(61 mL)溶液に、ビス(ピナコラート)ジボロン(3.09 g, 12.2 mmol)、酢酸カリウム(2.39 g, 24.4 mmol)、および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド DCM付加物(249 mg, 0.304 mmol)を加え、100℃で6時間攪拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝5～30%)で精製し、標記化合物2.52 g(収率：～100%)を淡黄色油状化合物として得た。
(69b)
tert-butyl {(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-4-hydroxyphenyl]ethyl}carbamate
tert-ブチル {(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシフェニル]エチル}カーバメート
実施例69(69a)のtert-ブチル {(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]エチル}カーバメート(2.52 g, 6.09 mmol)のTHF(50 mL)および水(10 mL)混合溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液(4.90 mL, 24.4 mmol)および過酸化水素水(30%, 2.3 mL, 24.4 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。
反応混合物に1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝5～40%)で精製し、標記化合物1.62 g(収率：88%)を白色固体として得た。
tert-butyl {(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-4-hydroxyphenyl]ethyl}carbamate
tert-ブチル {(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシフェニル]エチル}カーバメート
実施例69(69a)のtert-ブチル {(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]エチル}カーバメート(2.52 g, 6.09 mmol)のTHF(50 mL)および水(10 mL)混合溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液(4.90 mL, 24.4 mmol)および過酸化水素水(30%, 2.3 mL, 24.4 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。
反応混合物に1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝5～40%)で精製し、標記化合物1.62 g(収率：88%)を白色固体として得た。
(69c)
N-{(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-4-hydroxyphenyl]ethyl}-1,1-dimethyl-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carboxamide
N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシフェニル]エチル}-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド
実施例69(69b)のtert-ブチル {(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシフェニル]エチル}カーバメート(800 mg, 2.64 mmol)のメタノール (5.5 mL)溶液に、4N塩酸-ジオキサン(11.0 mL, 44.0 mmol)を加え、室温で1.5時間撹拌した。
反応混合物を減圧下濃縮し、得られた固体のTHF(20 mL)とメタノール(20 mL)混合溶液に、1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボン酸(CAS Registry Number:1093214-59-5, 558 mg, 2.90 mmol)、DMT-MM(950 mg, 3.43 mmol)、N-メチルモルホリン(540 mg, 5.28 mmol)を加え1.5時間攪拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～50%)で精製し、標記化合物420 mg(収率：42%)を白色固体として得た。
N-{(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-4-hydroxyphenyl]ethyl}-1,1-dimethyl-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carboxamide
N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシフェニル]エチル}-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド
実施例69(69b)のtert-ブチル {(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシフェニル]エチル}カーバメート(800 mg, 2.64 mmol)のメタノール (5.5 mL)溶液に、4N塩酸-ジオキサン(11.0 mL, 44.0 mmol)を加え、室温で1.5時間撹拌した。
反応混合物を減圧下濃縮し、得られた固体のTHF(20 mL)とメタノール(20 mL)混合溶液に、1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボン酸(CAS Registry Number:1093214-59-5, 558 mg, 2.90 mmol)、DMT-MM(950 mg, 3.43 mmol)、N-メチルモルホリン(540 mg, 5.28 mmol)を加え1.5時間攪拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～50%)で精製し、標記化合物420 mg(収率：42%)を白色固体として得た。
(69d)
N-{(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-4-{[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy}phenyl]ethyl}-1,1-dimethyl-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carboxamide
N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}フェニル]エチル}-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド
実施例69(69c)のN-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシフェニル]エチル}-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド(37.7 mg, 0.100 mmol)のTHF(2.0 mL)溶液に、室温で(S)-(-)-1-メチル-2-ピロリジンメタノール(17.5 mg, 0.150 mmol)、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(50.5 mg, 0.200 mmol)、トリ-n-ブチルホスフィン(0.500 mL, 0.200 mmol)を加えて、30分間攪拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル100%)で精製し、標記化合物41.1 mg(収率：87%)を白色固体として得た。
N-{(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-4-{[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy}phenyl]ethyl}-1,1-dimethyl-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carboxamide
N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}フェニル]エチル}-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド
実施例69(69c)のN-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシフェニル]エチル}-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド(37.7 mg, 0.100 mmol)のTHF(2.0 mL)溶液に、室温で(S)-(-)-1-メチル-2-ピロリジンメタノール(17.5 mg, 0.150 mmol)、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(50.5 mg, 0.200 mmol)、トリ-n-ブチルホスフィン(0.500 mL, 0.200 mmol)を加えて、30分間攪拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル100%)で精製し、標記化合物41.1 mg(収率：87%)を白色固体として得た。
（実施例70）
N-{(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-4-{[(2R)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy}phenyl]ethyl}-1,1-dimethyl-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carboxamide
N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}フェニル]エチル}-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド
実施例69(69c)のN-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシフェニル]エチル}-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド(37.7 mg, 0.100 mmol)のTHF(2.0 mL)溶液に、室温で(R)-(-)-1-メチル-2-ピロリジンメタノール(13.8 mg, 0.120 mmol)、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(50.5 mg, 0.200 mmol)、トリ-n-ブチルホスフィン(0.500 mL, 0.200 mmol)を加えて、17時間攪拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH, 溶出溶媒：酢酸エチル100%)で精製し、標記化合物45.0 mg(収率：95%)を白色固体として得た。
N-{(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-4-{[(2R)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy}phenyl]ethyl}-1,1-dimethyl-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carboxamide
N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}フェニル]エチル}-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド
実施例69(69c)のN-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシフェニル]エチル}-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド(37.7 mg, 0.100 mmol)のTHF(2.0 mL)溶液に、室温で(R)-(-)-1-メチル-2-ピロリジンメタノール(13.8 mg, 0.120 mmol)、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(50.5 mg, 0.200 mmol)、トリ-n-ブチルホスフィン(0.500 mL, 0.200 mmol)を加えて、17時間攪拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH, 溶出溶媒：酢酸エチル100%)で精製し、標記化合物45.0 mg(収率：95%)を白色固体として得た。
（実施例71）
(8R)-N-{(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-4-{[(2R)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy}phenyl]ethyl}-8-hydroxy-5,5-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-carboxamide
(8R)-N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}フェニル]エチル}-8-ヒドロキシ-5,5-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキサミド
(71a)
(1R)-7-bromo-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ol
(1R)-7-ブロモ-4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オール
7-ブロモ-4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン(CAS Registry Number:166978-46-7, 150 mg, 0.593 mmol)のDCM(3.0 mL)溶液に、TEA(0.246 mL, 1.78 mmol), ぎ酸(0.0782 mL, 2.07 mmol)およびクロロ[(1R,2R)-N-(2’,6’-ジメチルベンジルスルホニル)-1,2-ジフェニルエタンジアミン](メシチレン)ルテニウム(II)(19.3 mg, 0.0296 mmol)を加え、室温で15時間攪拌した。
反応混合物に水を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝5～20%)で精製し、標記化合物145 mg(収率：86%)を白色固体として得た。
(8R)-N-{(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-4-{[(2R)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy}phenyl]ethyl}-8-hydroxy-5,5-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-carboxamide
(8R)-N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}フェニル]エチル}-8-ヒドロキシ-5,5-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキサミド
(71a)
(1R)-7-bromo-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ol
(1R)-7-ブロモ-4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オール
7-ブロモ-4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン(CAS Registry Number:166978-46-7, 150 mg, 0.593 mmol)のDCM(3.0 mL)溶液に、TEA(0.246 mL, 1.78 mmol), ぎ酸(0.0782 mL, 2.07 mmol)およびクロロ[(1R,2R)-N-(2’,6’-ジメチルベンジルスルホニル)-1,2-ジフェニルエタンジアミン](メシチレン)ルテニウム(II)(19.3 mg, 0.0296 mmol)を加え、室温で15時間攪拌した。
反応混合物に水を加え、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝5～20%)で精製し、標記化合物145 mg(収率：86%)を白色固体として得た。
(71b)
tert-butyl {(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-4-{[(2R)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy}phenyl]ethyl}carbamate
tert-ブチル {(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}フェニル]エチル}カーバメート
実施例69(69b)のtert-ブチル {(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシフェニル]エチル}カーバメート(435 mg, 1.43 mmol)のTHF(14 mL)溶液に、(R)-1-メチル-2-ピロリジンメタノール(198 mg, 1.72 mmol)、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(724 mg, 2.87 mmol)およびトリ-n-ブチルホスフィン(715 mL, 2.87 mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。
反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～20%)で精製し、標記化合物411 mg(収率：72%)を無色油状化合物として得た。
tert-butyl {(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-4-{[(2R)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy}phenyl]ethyl}carbamate
tert-ブチル {(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}フェニル]エチル}カーバメート
実施例69(69b)のtert-ブチル {(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシフェニル]エチル}カーバメート(435 mg, 1.43 mmol)のTHF(14 mL)溶液に、(R)-1-メチル-2-ピロリジンメタノール(198 mg, 1.72 mmol)、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(724 mg, 2.87 mmol)およびトリ-n-ブチルホスフィン(715 mL, 2.87 mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。
反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～20%)で精製し、標記化合物411 mg(収率：72%)を無色油状化合物として得た。
(71c)
(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-4-{[(2R)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy}phenyl]ethanamine dihydrochloride
(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}フェニル]エタンアミン 2塩酸塩
実施例71(71b)のtert-ブチル {(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}フェニル]エチル}カーバメート(384 mg, 0.959 mmol)に4N塩酸-ジオキサン(10.0 mL, 40.0 mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、酢酸エチルおよびヘキサンを加え、析出した固体を濾取することで、標記化合物338 mg(収率：94%)を白色固体として得た。
(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-4-{[(2R)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy}phenyl]ethanamine dihydrochloride
(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}フェニル]エタンアミン 2塩酸塩
実施例71(71b)のtert-ブチル {(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}フェニル]エチル}カーバメート(384 mg, 0.959 mmol)に4N塩酸-ジオキサン(10.0 mL, 40.0 mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、酢酸エチルおよびヘキサンを加え、析出した固体を濾取することで、標記化合物338 mg(収率：94%)を白色固体として得た。
(71d)
(8R)-N-{(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-4-{[(2R)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy}phenyl]ethyl}-8-hydroxy-5,5-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-carboxamide
(8R)-N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}フェニル]エチル}-8-ヒドロキシ-5,5-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキサミド
実施例71(71c)の(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}フェニル]エタンアミン 2塩酸塩(29.8 mg, 0.0799 mmol)および実施例71(71a)の(1R)-7-ブロモ-4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オール(22.4 mg, 0.0879 mmol)の1,4-ジオキサン(1.0 mL)溶液に、Xantphos Pd G3 (7.6 mg, 0.0080 mmol)およびTEA(0.111 mL, 0.799 mmol)を加え、一酸化炭素雰囲気下、80℃で6時間攪拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～5%)で精製し、標記化合物23.1 mg(収率：58%)を白色固体として得た。
(8R)-N-{(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-4-{[(2R)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy}phenyl]ethyl}-8-hydroxy-5,5-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-carboxamide
(8R)-N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}フェニル]エチル}-8-ヒドロキシ-5,5-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキサミド
実施例71(71c)の(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}フェニル]エタンアミン 2塩酸塩(29.8 mg, 0.0799 mmol)および実施例71(71a)の(1R)-7-ブロモ-4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オール(22.4 mg, 0.0879 mmol)の1,4-ジオキサン(1.0 mL)溶液に、Xantphos Pd G3 (7.6 mg, 0.0080 mmol)およびTEA(0.111 mL, 0.799 mmol)を加え、一酸化炭素雰囲気下、80℃で6時間攪拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～5%)で精製し、標記化合物23.1 mg(収率：58%)を白色固体として得た。
（実施例72）
(3R)-N-{(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-4-{[(2R)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy}phenyl]ethyl}-3-hydroxy-1,1-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxamide
(3R)-N-{(1S)-1-[2-ジフルオロメトキシ)-4-{[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}フェニル]エチル}-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
実施例71(71c)の(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}フェニル]エタンアミン 2塩酸塩(40.0 mg, 0.107 mmol)および実施例40(40a)の(1R)-6-ブロモ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール(28.4 mg, 0.118 mmol)の1,4-ジオキサン(1.0 mL)溶液に、Xantphos Pd G3(10.2 mg, 0.0107 mmol)およびTEA(0.223 mL, 1.61 mmol)を加え、一酸化炭素雰囲気下、80℃で6時間攪拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～5%)で精製し、標記化合物17.1 mg(収率：33%)を白色固体として得た。
(3R)-N-{(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-4-{[(2R)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy}phenyl]ethyl}-3-hydroxy-1,1-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxamide
(3R)-N-{(1S)-1-[2-ジフルオロメトキシ)-4-{[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}フェニル]エチル}-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
実施例71(71c)の(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}フェニル]エタンアミン 2塩酸塩(40.0 mg, 0.107 mmol)および実施例40(40a)の(1R)-6-ブロモ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール(28.4 mg, 0.118 mmol)の1,4-ジオキサン(1.0 mL)溶液に、Xantphos Pd G3(10.2 mg, 0.0107 mmol)およびTEA(0.223 mL, 1.61 mmol)を加え、一酸化炭素雰囲気下、80℃で6時間攪拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～5%)で精製し、標記化合物17.1 mg(収率：33%)を白色固体として得た。
（実施例73）
N-{(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-4-{[(2R)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy}phenyl]ethyl}-3-hydroxy-1,1,3-trimethyl-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxamide
N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}フェニル]エチル}-3-ヒドロキシ-1,1,3-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
実施例71(71c)の(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}フェニル]エタンアミン 2塩酸塩(60.0 mg, 0.161 mmol)および実施例50(50a)の6-ブロモ1,3,3-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール(45.1 mg, 0.177 mmol)の1,4-ジオキサン(2.0 mL)溶液に、Xantphos Pd G3 (15.2 mg, 0.0161 mmol)およびTEA(0.334 mL, 2.41 mmol)を加え、一酸化炭素雰囲気下、80℃で6時間攪拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～5%)で精製し、標記化合物56.3 mg(収率：70%)を白色固体として得た。
N-{(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-4-{[(2R)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy}phenyl]ethyl}-3-hydroxy-1,1,3-trimethyl-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxamide
N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}フェニル]エチル}-3-ヒドロキシ-1,1,3-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
実施例71(71c)の(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}フェニル]エタンアミン 2塩酸塩(60.0 mg, 0.161 mmol)および実施例50(50a)の6-ブロモ1,3,3-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール(45.1 mg, 0.177 mmol)の1,4-ジオキサン(2.0 mL)溶液に、Xantphos Pd G3 (15.2 mg, 0.0161 mmol)およびTEA(0.334 mL, 2.41 mmol)を加え、一酸化炭素雰囲気下、80℃で6時間攪拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～5%)で精製し、標記化合物56.3 mg(収率：70%)を白色固体として得た。
（実施例74）
tert-butyl (2R)-2-({3-(difluoromethoxy)-4-[(1S)-1-{[(1,1-dimethyl-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl)carbonyl]amino}ethyl]phenoxy}methyl)pyrrolidine-1-carboxylate
tert-ブチル (2R)-2-({3-(ジフルオロメトキシ)-4-[(1S)-1-{[(1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)カルボニル]アミノ}エチル]フェノキシ}メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
(74a)
tert-butyl (2R)-2-({3-(difluoromethoxy)-4-[(1S)-1-{[(1,1-dimethyl-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl)carbonyl]amino}ethyl]phenoxy}methyl)pyrrolidine-1-carboxylate
tert-ブチル (2R)-2-({3-(ジフルオロメトキシ)-4-[(1S)-1-{[(1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)カルボニル]アミノ}エチル]フェノキシ}メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
実施例69(69c)のN-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシフェニル]エチル}-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド(302 mg, 0.800 mmol)、tert-ブチル (2R)-2-({[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(CAS Registry Number:128510-88-3, 341 mg, 0.960 mmol)のDMF(10 mL)溶液に、炭酸セシウム(520 mg, 1.60 mmol)を加えて50℃で2.5時間攪拌した。
反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～50%)で精製し、標記化合物400 mg(収率：89%)を無色油状化合物として得た。
tert-butyl (2R)-2-({3-(difluoromethoxy)-4-[(1S)-1-{[(1,1-dimethyl-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl)carbonyl]amino}ethyl]phenoxy}methyl)pyrrolidine-1-carboxylate
tert-ブチル (2R)-2-({3-(ジフルオロメトキシ)-4-[(1S)-1-{[(1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)カルボニル]アミノ}エチル]フェノキシ}メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
(74a)
tert-butyl (2R)-2-({3-(difluoromethoxy)-4-[(1S)-1-{[(1,1-dimethyl-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl)carbonyl]amino}ethyl]phenoxy}methyl)pyrrolidine-1-carboxylate
tert-ブチル (2R)-2-({3-(ジフルオロメトキシ)-4-[(1S)-1-{[(1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)カルボニル]アミノ}エチル]フェノキシ}メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
実施例69(69c)のN-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシフェニル]エチル}-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド(302 mg, 0.800 mmol)、tert-ブチル (2R)-2-({[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(CAS Registry Number:128510-88-3, 341 mg, 0.960 mmol)のDMF(10 mL)溶液に、炭酸セシウム(520 mg, 1.60 mmol)を加えて50℃で2.5時間攪拌した。
反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～50%)で精製し、標記化合物400 mg(収率：89%)を無色油状化合物として得た。
(74b)
tert-butyl (2R)-2-({3-(difluoromethoxy)-4-[(1S)-1-{[(1,1-dimethyl-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl)carbonyl]amino}ethyl]phenoxy}methyl)pyrrolidine-1-carboxylate
tert-ブチル (2R)-2-({3-(ジフルオロメトキシ)-4-[(1S)-1-{[(1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)カルボニル]アミノ}エチル]フェノキシ}メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
実施例74(74a)のtert-ブチル (2R)-2-({3-(ジフルオロメトキシ)-4-[(1S)-1-{[(1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)カルボニル]アミノ}エチル]フェノキシ}メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(400 mg, 0.713 mmol)のDCM(3.5 mL)溶液に、4N塩酸-ジオキサン(1.10 mL, 4.40 mmol)を加え、室温で1.5時間撹拌した。
反応混合物を減圧下濃縮し得られた固体のDCM(3.0 mL)溶液に、3-オキセタノン(17.3 mg, 0.240 mmol)、TEA(0.0450 mL, 0.320 mmol)、酢酸(0.0450 mL, 0.800 mmol)を加えて、10分間攪拌した。室温でトリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム(68.0 mg, 0.320 mmol)を加えて、2時間攪拌した。
反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～100%)で精製し、標記化合物31.0 mg(収率：75%)を無色油状化合物として得た。
tert-butyl (2R)-2-({3-(difluoromethoxy)-4-[(1S)-1-{[(1,1-dimethyl-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl)carbonyl]amino}ethyl]phenoxy}methyl)pyrrolidine-1-carboxylate
tert-ブチル (2R)-2-({3-(ジフルオロメトキシ)-4-[(1S)-1-{[(1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)カルボニル]アミノ}エチル]フェノキシ}メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
実施例74(74a)のtert-ブチル (2R)-2-({3-(ジフルオロメトキシ)-4-[(1S)-1-{[(1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)カルボニル]アミノ}エチル]フェノキシ}メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(400 mg, 0.713 mmol)のDCM(3.5 mL)溶液に、4N塩酸-ジオキサン(1.10 mL, 4.40 mmol)を加え、室温で1.5時間撹拌した。
反応混合物を減圧下濃縮し得られた固体のDCM(3.0 mL)溶液に、3-オキセタノン(17.3 mg, 0.240 mmol)、TEA(0.0450 mL, 0.320 mmol)、酢酸(0.0450 mL, 0.800 mmol)を加えて、10分間攪拌した。室温でトリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム(68.0 mg, 0.320 mmol)を加えて、2時間攪拌した。
反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～100%)で精製し、標記化合物31.0 mg(収率：75%)を無色油状化合物として得た。
（実施例75）
N-{(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-4-{[(6R)-5-methyl-5-azaspiro[2.4]heptan-6-yl]methoxy}phenyl]ethyl}-1,1-dimethyl-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carboxamide
N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{[(6R)-5-メチル-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-イル]メトキシ}フェニル]エチル}-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド
(75a)
5-tert-butyl 6-methyl (6R)-5-azaspiro[2.4]heptane-5,6-dicarboxylate
5-tert-ブチル 6-メチル (6R)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5,6-ジカルボキシレート
(6R)-5-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボン酸(CAS Registry Number:1454843-78-7, 360 mg, 1.50 mmol)のメタノール (5.0 mL)溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン(0.6 mol/L, ヘキサン溶液, 5.00 mL, 3.00 mmol)を加えて、室温で16時間攪拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～50%)で精製し、標記化合物375 mg(収率：98%)を無色油状化合物として得た。
N-{(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-4-{[(6R)-5-methyl-5-azaspiro[2.4]heptan-6-yl]methoxy}phenyl]ethyl}-1,1-dimethyl-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carboxamide
N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{[(6R)-5-メチル-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-イル]メトキシ}フェニル]エチル}-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド
(75a)
5-tert-butyl 6-methyl (6R)-5-azaspiro[2.4]heptane-5,6-dicarboxylate
5-tert-ブチル 6-メチル (6R)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5,6-ジカルボキシレート
(6R)-5-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボン酸(CAS Registry Number:1454843-78-7, 360 mg, 1.50 mmol)のメタノール (5.0 mL)溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン(0.6 mol/L, ヘキサン溶液, 5.00 mL, 3.00 mmol)を加えて、室温で16時間攪拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～50%)で精製し、標記化合物375 mg(収率：98%)を無色油状化合物として得た。
(75b)
N-{(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-4-{[(6R)-5-methyl-5-azaspiro[2.4]heptan-6-yl]methoxy}phenyl]ethyl}-1,1-dimethyl-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carboxamide
N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{[(6R)-5-メチル-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-イル]メトキシ}フェニル]エチル}-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド
実施例75(75a)の5-tert-ブチル 6-メチル (6R)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5,6-ジカルボキシレート(375 mg, 1.47 mmol)のTHF(5.0 mL)溶液に、0℃で水素化リチウムアルミニウム(2.0 mol/L, THF溶液, 2.20 mL, 4.40 mmol)を加えて、1.5時間攪拌した。
反応混合液に硫酸ナトリウム十水和物を加えて、10分間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、減圧下濃縮した。残渣をTHF(2.0 mL)に溶解し、実施例69(69c)のN-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシフェニル]エチル}-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド(75.5 mg, 0.200 mmol)、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(101 mg, 0.400 mmol)、トリ-n-ブチルホスフィン(0.100 mL, 0.400 mmol)を加えて、室温で14時間攪拌した。
反応混合液をDMSO溶液にし、逆相分取精製装置(NOMURA CHEMICAL Develosil Combi-RP (20x100 mm), [溶出条件]：0.1% v/v ギ酸-アセトニトリル / 0.1% v/v ギ酸-水)により精製し、標記化合物48.0 mg(収率：48%)を白色固体として得た。
N-{(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-4-{[(6R)-5-methyl-5-azaspiro[2.4]heptan-6-yl]methoxy}phenyl]ethyl}-1,1-dimethyl-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carboxamide
N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{[(6R)-5-メチル-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-イル]メトキシ}フェニル]エチル}-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド
実施例75(75a)の5-tert-ブチル 6-メチル (6R)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5,6-ジカルボキシレート(375 mg, 1.47 mmol)のTHF(5.0 mL)溶液に、0℃で水素化リチウムアルミニウム(2.0 mol/L, THF溶液, 2.20 mL, 4.40 mmol)を加えて、1.5時間攪拌した。
反応混合液に硫酸ナトリウム十水和物を加えて、10分間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、減圧下濃縮した。残渣をTHF(2.0 mL)に溶解し、実施例69(69c)のN-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシフェニル]エチル}-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド(75.5 mg, 0.200 mmol)、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(101 mg, 0.400 mmol)、トリ-n-ブチルホスフィン(0.100 mL, 0.400 mmol)を加えて、室温で14時間攪拌した。
反応混合液をDMSO溶液にし、逆相分取精製装置(NOMURA CHEMICAL Develosil Combi-RP (20x100 mm), [溶出条件]：0.1% v/v ギ酸-アセトニトリル / 0.1% v/v ギ酸-水)により精製し、標記化合物48.0 mg(収率：48%)を白色固体として得た。
（実施例76）
N-{(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-4-{[(3R)-4-methylmorpholin-3-yl]methoxy}phenyl]ethyl}-1,1-dimethyl-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carboxamide
N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{[(3R)-4-メチルモルホリン-3-イル]メトキシ}フェニル]エチル}-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド
(76a)
4-tert-butyl 3-methyl (3R)-morpholine-3,4-dicarboxylate
4-tert-ブチル 3-メチル (3R)-モルホリン-3,4-ジカルボキシレート
(R)-4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-3-カルボン酸(CAS Registry Number.869681-70-9, 350 mg, 1.50 mmol)のメタノール溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン(0.6 mol/L, ヘキサン溶液, 5.00 mL, 3.00 mmol)を加え、室温で17時間攪拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～50%)で精製し、標記化合物361 mg(収率：98%)を無色油状物質として得た。
N-{(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-4-{[(3R)-4-methylmorpholin-3-yl]methoxy}phenyl]ethyl}-1,1-dimethyl-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carboxamide
N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{[(3R)-4-メチルモルホリン-3-イル]メトキシ}フェニル]エチル}-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド
(76a)
4-tert-butyl 3-methyl (3R)-morpholine-3,4-dicarboxylate
4-tert-ブチル 3-メチル (3R)-モルホリン-3,4-ジカルボキシレート
(R)-4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-3-カルボン酸(CAS Registry Number.869681-70-9, 350 mg, 1.50 mmol)のメタノール溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン(0.6 mol/L, ヘキサン溶液, 5.00 mL, 3.00 mmol)を加え、室温で17時間攪拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～50%)で精製し、標記化合物361 mg(収率：98%)を無色油状物質として得た。
(76b)
N-{(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-4-{[(3R)-4-methylmorpholin-3-yl]methoxy}phenyl]ethyl}-1,1-dimethyl-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carboxamide
N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{[(3R)-4-メチルモルホリン-3-イル]メトキシ}フェニル]エチル}-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド
実施例76(76a)の4-tert-ブチル 3-メチル (3R)-モルホリン-3,4-ジカルボキシレート(361 mg, 1.47 mmol)のTHF(5.0 mL)溶液に、0℃で水素化リチウムアルミニウム(2.0 mol/L, THF溶液, 1.50 mL, 3.00 mmol)を加えて、2時間攪拌した。反応混合液に硫酸ナトリウム十水和物を加え、10分間攪拌した。
混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣のTHF(2.0 mL)溶液に、実施例70(70c)のN-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシフェニル]エチル}-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド(75.5 mg, 0.200 mmol)、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(101 mg, 0.400 mmol)、トリ-n-ブチルホスフィン(0.100 mL, 0.400 mmol)を加えて、14.5時間攪拌した。
反応混合液をDMSO溶液にし、逆相分取精製装置(NOMURA CHEMICAL Develosil Combi-RP (20x100 mm), [溶出条件]：0.1% v/v ギ酸-アセトニトリル / 0.1% v/v ギ酸-水)により精製し、標記化合物30.0 mg(収率：31%)を白色固体として得た。
N-{(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-4-{[(3R)-4-methylmorpholin-3-yl]methoxy}phenyl]ethyl}-1,1-dimethyl-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carboxamide
N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{[(3R)-4-メチルモルホリン-3-イル]メトキシ}フェニル]エチル}-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド
実施例76(76a)の4-tert-ブチル 3-メチル (3R)-モルホリン-3,4-ジカルボキシレート(361 mg, 1.47 mmol)のTHF(5.0 mL)溶液に、0℃で水素化リチウムアルミニウム(2.0 mol/L, THF溶液, 1.50 mL, 3.00 mmol)を加えて、2時間攪拌した。反応混合液に硫酸ナトリウム十水和物を加え、10分間攪拌した。
混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣のTHF(2.0 mL)溶液に、実施例70(70c)のN-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシフェニル]エチル}-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド(75.5 mg, 0.200 mmol)、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(101 mg, 0.400 mmol)、トリ-n-ブチルホスフィン(0.100 mL, 0.400 mmol)を加えて、14.5時間攪拌した。
反応混合液をDMSO溶液にし、逆相分取精製装置(NOMURA CHEMICAL Develosil Combi-RP (20x100 mm), [溶出条件]：0.1% v/v ギ酸-アセトニトリル / 0.1% v/v ギ酸-水)により精製し、標記化合物30.0 mg(収率：31%)を白色固体として得た。
（実施例77）
4,4-difluoro-N-{(1S)-1-[4-{[(2R,4R)-4-hydroxy-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy}-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide hydrochloride
4,4-ジフルオロ-N-{(1S)-1-[4-{[(2R,4R)-4-ヒドロキシ-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド塩酸塩
(77a)
benzyl {(1S)-1-[4-bromo-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}carbamate
ベンジル {(1S)-1-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート
実施例4(4c)の(1S)-1-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エタンアミン 塩酸塩(801 mg, 2.50mmol)のTHF(13 mL)溶液に、クロロギ酸ベンジル(0.500 mL, 3.50 mmol)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(13 mL)を加えて、室温で3時間攪拌した。
反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～30%)で精製し、標記化合物1.03 g(収率：99%)を白色固体として得た。
4,4-difluoro-N-{(1S)-1-[4-{[(2R,4R)-4-hydroxy-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy}-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide hydrochloride
4,4-ジフルオロ-N-{(1S)-1-[4-{[(2R,4R)-4-ヒドロキシ-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド塩酸塩
(77a)
benzyl {(1S)-1-[4-bromo-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}carbamate
ベンジル {(1S)-1-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート
実施例4(4c)の(1S)-1-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エタンアミン 塩酸塩(801 mg, 2.50mmol)のTHF(13 mL)溶液に、クロロギ酸ベンジル(0.500 mL, 3.50 mmol)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(13 mL)を加えて、室温で3時間攪拌した。
反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～30%)で精製し、標記化合物1.03 g(収率：99%)を白色固体として得た。
(77b)
benzyl {(1S)-1-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}carbamate
ベンジル {(1S)-1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート
実施例77(77a)のベンジル {(1S)-1-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート (1.03 g, 2.46 mmol)の1,4-ジオキサン(35 mL)溶液に、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.25 g, 4.93 mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド DCM付加物(200 mg, 0.246 mmol)、酢酸カリウム(970 mg, 9.85 mmol)を加えて、100℃で5時間攪拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～50%)で精製し、標記化合物1.12 g(収率：98%)を淡黄色油状化合物として得た。
benzyl {(1S)-1-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}carbamate
ベンジル {(1S)-1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート
実施例77(77a)のベンジル {(1S)-1-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート (1.03 g, 2.46 mmol)の1,4-ジオキサン(35 mL)溶液に、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.25 g, 4.93 mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド DCM付加物(200 mg, 0.246 mmol)、酢酸カリウム(970 mg, 9.85 mmol)を加えて、100℃で5時間攪拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～50%)で精製し、標記化合物1.12 g(収率：98%)を淡黄色油状化合物として得た。
(77c)
benzyl {(1S)-1-[4-hydroxy-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}carbamate
ベンジル {(1S)-1-[4-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート
実施例77(77b)のベンジル {(1S)-1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート(1.12 g, 2.41 mmol)のTHF(16 mL)溶液に、2N水酸化ナトリウム水溶液(1.70 mL, 3.40 mmol)、水(1.70 mL)、過酸化水素水(30%, 0.57 mL, 6.02 mmol)を加えて、室温で1.5時間攪拌した。
反応混合物に1N塩酸(3.40 mL, 3.40 mmol)を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～50%)で精製し、標記化合物640 mg(収率：75%)を白色固体として得た。
benzyl {(1S)-1-[4-hydroxy-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}carbamate
ベンジル {(1S)-1-[4-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート
実施例77(77b)のベンジル {(1S)-1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート(1.12 g, 2.41 mmol)のTHF(16 mL)溶液に、2N水酸化ナトリウム水溶液(1.70 mL, 3.40 mmol)、水(1.70 mL)、過酸化水素水(30%, 0.57 mL, 6.02 mmol)を加えて、室温で1.5時間攪拌した。
反応混合物に1N塩酸(3.40 mL, 3.40 mmol)を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～50%)で精製し、標記化合物640 mg(収率：75%)を白色固体として得た。
(77d)
1-tert-butyl 2-methyl (2R,4R)-4-(methoxymethoxy)pyrrolidine-1,2-dicarboxylate
1-tert-ブチル 2-メチル (2R,4R)-4-(メトキシメトキシ)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート
N-(tert-ブトキシカルボニル)-cis-4-ヒドロキシ-D-プロリンメチル(CAS Registry Number:114676-69-6, 736 mg, 3.00 mmol)およびDIPEA(1.54 mL, 9.00 mmol)をDCM(20 mL)に溶解し、クロロメチル メチルエーテル(360 mg, 4.50 mmol)を加え、室温で23時間攪拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～50%)で精製し、標記化合物365 mg(収率：42%)を無色油状化合物として得た。
1-tert-butyl 2-methyl (2R,4R)-4-(methoxymethoxy)pyrrolidine-1,2-dicarboxylate
1-tert-ブチル 2-メチル (2R,4R)-4-(メトキシメトキシ)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート
N-(tert-ブトキシカルボニル)-cis-4-ヒドロキシ-D-プロリンメチル(CAS Registry Number:114676-69-6, 736 mg, 3.00 mmol)およびDIPEA(1.54 mL, 9.00 mmol)をDCM(20 mL)に溶解し、クロロメチル メチルエーテル(360 mg, 4.50 mmol)を加え、室温で23時間攪拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～50%)で精製し、標記化合物365 mg(収率：42%)を無色油状化合物として得た。
(77e)
tert-butyl (2R,4R)-2-(hydroxymethyl)-4-(methoxymethoxy)pyrrolidine-1-carboxylate
tert-ブチル (2R,4R)-2-(ヒドロキシメチル)-4-(メトキシメトキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート
実施例77(77d)の1-tert-ブチル 2-メチル (2R,4R)-4-(メトキシメトキシ)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(365 mg, 1.26 mmol)のTHF(4.0 mL)とメタノール(4.0 mL)混合溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液(2.50 mL, 2.50 mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮し、1N塩酸を加えて中和した。得られた固体を濾取し、水で洗浄し、減圧下乾燥した。
得られた残渣のTHF(2.5 mL)溶液に、0℃でボラン-THF錯体(0.89 mol/L, THF溶液, 1.80 mL, 1.63 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。
反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて10分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～50%)で精製し、標記化合物273 mg(収率：83%)を無色油状化合物として得た。
tert-butyl (2R,4R)-2-(hydroxymethyl)-4-(methoxymethoxy)pyrrolidine-1-carboxylate
tert-ブチル (2R,4R)-2-(ヒドロキシメチル)-4-(メトキシメトキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート
実施例77(77d)の1-tert-ブチル 2-メチル (2R,4R)-4-(メトキシメトキシ)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(365 mg, 1.26 mmol)のTHF(4.0 mL)とメタノール(4.0 mL)混合溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液(2.50 mL, 2.50 mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮し、1N塩酸を加えて中和した。得られた固体を濾取し、水で洗浄し、減圧下乾燥した。
得られた残渣のTHF(2.5 mL)溶液に、0℃でボラン-THF錯体(0.89 mol/L, THF溶液, 1.80 mL, 1.63 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。
反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて10分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～50%)で精製し、標記化合物273 mg(収率：83%)を無色油状化合物として得た。
(77f)
tert-butyl (2R,4R)-4-(methoxymethoxy)-2-({[(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy}methyl)pyrrolidine-1-carboxylate
tert-ブチル (2R,4R)-4-(メトキシメトキシ)-2-({[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
実施例77(77e)のtert-ブチル (2R,4R)-2-(ヒドロキシメチル)-4-(メトキシメトキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(273 mg, 1.04 mmol)のDCM(5.5 mL)溶液に、p-トルエンスルホニルクロリド(239 mg, 1.25 mmol)、TEA(0.300 mL, 2.10 mmol)を加え、室温で14時間攪拌した。
反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル＝100%)で精製し、標記化合物400 mg(収率：92%)を無色油状化合物として得た。
tert-butyl (2R,4R)-4-(methoxymethoxy)-2-({[(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy}methyl)pyrrolidine-1-carboxylate
tert-ブチル (2R,4R)-4-(メトキシメトキシ)-2-({[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
実施例77(77e)のtert-ブチル (2R,4R)-2-(ヒドロキシメチル)-4-(メトキシメトキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(273 mg, 1.04 mmol)のDCM(5.5 mL)溶液に、p-トルエンスルホニルクロリド(239 mg, 1.25 mmol)、TEA(0.300 mL, 2.10 mmol)を加え、室温で14時間攪拌した。
反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル＝100%)で精製し、標記化合物400 mg(収率：92%)を無色油状化合物として得た。
(77g)
tert-butyl (2R,4R)-2-({4-[(1S)-1-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}ethyl]-3-(trifluoromethoxy)phenoxy}methyl)-4-(methoxymethoxy)pyrrolidine-1-carboxylate
tert-ブチル (2R,4R)-2-({4-[(1S)-1-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}エチル]-3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ}メチル)-4-(メトキシメトキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート
実施例77(77c)のベンジル {(1S)-1-[4-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート(338 mg, 0.95 mmol)、実施例79(79f)のtert-ブチル (2R,4R)-4-(メトキシメトキシ)-2-({[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(395 mg, 0.95 mmol)のDMF(10 mL)溶液に、炭酸セシウム(1.24 g, 3.80 mmol)を加えて50℃で4.5時間攪拌した。
反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～50%)で精製し、標記化合物330 mg(収率：58%)を無色油状化合物として得た。
tert-butyl (2R,4R)-2-({4-[(1S)-1-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}ethyl]-3-(trifluoromethoxy)phenoxy}methyl)-4-(methoxymethoxy)pyrrolidine-1-carboxylate
tert-ブチル (2R,4R)-2-({4-[(1S)-1-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}エチル]-3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ}メチル)-4-(メトキシメトキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート
実施例77(77c)のベンジル {(1S)-1-[4-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート(338 mg, 0.95 mmol)、実施例79(79f)のtert-ブチル (2R,4R)-4-(メトキシメトキシ)-2-({[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(395 mg, 0.95 mmol)のDMF(10 mL)溶液に、炭酸セシウム(1.24 g, 3.80 mmol)を加えて50℃で4.5時間攪拌した。
反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～50%)で精製し、標記化合物330 mg(収率：58%)を無色油状化合物として得た。
(77h)
benzyl {(1S)-1-[4-{[(2R,4R)-4-(methoxymethoxy)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy}-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}carbamate
ベンジル {(1S)-1-[4-{[(2R,4R)-4-(メトキシメトキシ)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート
実施例77(77g)のtert-ブチル (2R,4R)-2-({4-[(1S)-1-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}エチル]-3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ}メチル)-4-(メトキシメトキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(330 mg, 0.55 mmol)のDCM(10 mL)溶液に、室温でトリフルオロ酢酸(0.50 mL)を加えて1時間攪拌した。減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
残渣をDCM(6.0 mL)とメタノール(1.0 mL)に溶解し、ホルムアルデヒド溶液(37%, 0.21 mL, 2.75 mmol)、TEA(0.120 mL, 0.83 mmol)、酢酸(0.065 mL, 1.10 mmol)を加えて、室温で10分間攪拌した後、トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム(175 mg, 0.83 mmol)を加えて、16時間攪拌した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、DCMで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～100%)で精製し、標記化合物51.5 mg(収率：37%)を無色油状化合物として得た。
benzyl {(1S)-1-[4-{[(2R,4R)-4-(methoxymethoxy)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy}-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}carbamate
ベンジル {(1S)-1-[4-{[(2R,4R)-4-(メトキシメトキシ)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート
実施例77(77g)のtert-ブチル (2R,4R)-2-({4-[(1S)-1-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}エチル]-3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ}メチル)-4-(メトキシメトキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(330 mg, 0.55 mmol)のDCM(10 mL)溶液に、室温でトリフルオロ酢酸(0.50 mL)を加えて1時間攪拌した。減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
残渣をDCM(6.0 mL)とメタノール(1.0 mL)に溶解し、ホルムアルデヒド溶液(37%, 0.21 mL, 2.75 mmol)、TEA(0.120 mL, 0.83 mmol)、酢酸(0.065 mL, 1.10 mmol)を加えて、室温で10分間攪拌した後、トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム(175 mg, 0.83 mmol)を加えて、16時間攪拌した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、DCMで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～100%)で精製し、標記化合物51.5 mg(収率：37%)を無色油状化合物として得た。
(77i)
4,4-difluoro-N-{(1S)-1-[4-{[(2R,4R)-4-(methoxymethoxy)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy}-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
4,4-ジフルオロ-N-{(1S)-1-[4-{[(2R,4R)-4-(メトキシメトキシ)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例77(77h)のベンジル {(1S)-1-[4-{[(2R,4R)-4-(メトキシメトキシ)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート(51.5 mg, 0.100 mmol)の酢酸エチル(5.0 mL)溶液に、20％水酸化パラジウム炭素(25 mg)を加えて、水素雰囲気下室温で20時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過した後、減圧下濃縮し、粗生成物のアミン化合物を得た。
実施例3(3c)の4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボン酸(25.7 mg, 0.120 mmol)、HATU(49.4 mg, 0.130 mmol)のDMF(10 mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.055 mL, 0.30 mmol)を加えて15分間攪拌した。上記粗生成物のアミン化合物のDMF(0.25 mL)溶液を加えて2時間攪拌した。
反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～50%)で精製し、標記化合物16.7 mg(収率：29%)を無色油状化合物として得た。
4,4-difluoro-N-{(1S)-1-[4-{[(2R,4R)-4-(methoxymethoxy)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy}-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
4,4-ジフルオロ-N-{(1S)-1-[4-{[(2R,4R)-4-(メトキシメトキシ)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例77(77h)のベンジル {(1S)-1-[4-{[(2R,4R)-4-(メトキシメトキシ)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート(51.5 mg, 0.100 mmol)の酢酸エチル(5.0 mL)溶液に、20％水酸化パラジウム炭素(25 mg)を加えて、水素雰囲気下室温で20時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過した後、減圧下濃縮し、粗生成物のアミン化合物を得た。
実施例3(3c)の4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボン酸(25.7 mg, 0.120 mmol)、HATU(49.4 mg, 0.130 mmol)のDMF(10 mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.055 mL, 0.30 mmol)を加えて15分間攪拌した。上記粗生成物のアミン化合物のDMF(0.25 mL)溶液を加えて2時間攪拌した。
反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝0～50%)で精製し、標記化合物16.7 mg(収率：29%)を無色油状化合物として得た。
(77j)
4,4-difluoro-N-{(1S)-1-[4-{[(2R,4R)-4-hydroxy-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy}-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide hydrochloride
4,4-ジフルオロ-N-{(1S)-1-[4-{[(2R,4R)-4-ヒドロキシ-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド塩酸塩
実施例77(77i)の4,4-ジフルオロ-N-{(1S)-1-[4-{[(2R,4R)-4-(メトキシメトキシ)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド(16.7 mg, 0.029 mmol)のメタノール(1.0 mL)溶液に、4N塩酸-ジオキサン(0.050 ml, 0.15 mmol)を加えて、室温で16時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を減圧下乾燥し、標記化合物14.1 mg(収率：86%)を白色固体として得た。
4,4-difluoro-N-{(1S)-1-[4-{[(2R,4R)-4-hydroxy-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy}-2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide hydrochloride
4,4-ジフルオロ-N-{(1S)-1-[4-{[(2R,4R)-4-ヒドロキシ-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド塩酸塩
実施例77(77i)の4,4-ジフルオロ-N-{(1S)-1-[4-{[(2R,4R)-4-(メトキシメトキシ)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド(16.7 mg, 0.029 mmol)のメタノール(1.0 mL)溶液に、4N塩酸-ジオキサン(0.050 ml, 0.15 mmol)を加えて、室温で16時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を減圧下乾燥し、標記化合物14.1 mg(収率：86%)を白色固体として得た。
（実施例78）
N-{(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-4-{[trans-2-(dimethylamino)cyclopentyl]oxy}phenyl]ethyl}-1,1-dimethyl-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carboxamide
N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{[ trans -2-(ジメチルアミノ)シクロペンチル]オキシ}フェニル]エチル}-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド
(78a)
tert-butyl [trans-2-{3-(difluoromethoxy)-4-[(1S)-1-{[(1,1-dimethyl-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl)carbonyl]amino}ethyl]phenoxy}cyclopentyl]carbamate
tert-ブチル [trans-2-{3-(ジフルオロメトキシ)-4-[(1S)-1-{[(1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)カルボニル]アミノ}エチル]フェノキシ}シクロペンチル]カーバメート
実施例5(5e)のN-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド(57.8 mg, 0.131 mmol)およびtert-ブチル N-(トランス-2-ヒドロキシシクロペンチル)カーバメート(CAS Registry Number:155837-14-2, 40.0 mg, 0.197 mmol)のアセトニトリル(2.6 mL)溶液に、(4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン)ビス[3,5-ジフルオロ-2-[5-トリフルオロメチル-2-ピリジニル-κN)フェニル-κC]イリジウム(III)ヘキサフルオロホスファート(3.0 mg, 0.263 mmol)、ニッケル(II)クロライド(ジメトキシエタン付加物) (2.9 mg, 13.1 μmol)、4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジル(3.5 mg, 0.0131 mmol)、2,2,6.6-テトラメチルピペリジン(0.0335 mL, 0.197 mmol)を加えた。その混合物を、5分間の窒素スパージングによって脱気した。容器を密封し、室温下青色LEDを5時間照射した(Penn PhD photoreactor M2、Sigma-Aldrich)。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝8～66%)で精製し、標記化合物を原料との混合物として得た。
N-{(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-4-{[trans-2-(dimethylamino)cyclopentyl]oxy}phenyl]ethyl}-1,1-dimethyl-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carboxamide
N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{[ trans -2-(ジメチルアミノ)シクロペンチル]オキシ}フェニル]エチル}-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド
(78a)
tert-butyl [trans-2-{3-(difluoromethoxy)-4-[(1S)-1-{[(1,1-dimethyl-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl)carbonyl]amino}ethyl]phenoxy}cyclopentyl]carbamate
tert-ブチル [trans-2-{3-(ジフルオロメトキシ)-4-[(1S)-1-{[(1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)カルボニル]アミノ}エチル]フェノキシ}シクロペンチル]カーバメート
実施例5(5e)のN-{(1S)-1-[4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド(57.8 mg, 0.131 mmol)およびtert-ブチル N-(トランス-2-ヒドロキシシクロペンチル)カーバメート(CAS Registry Number:155837-14-2, 40.0 mg, 0.197 mmol)のアセトニトリル(2.6 mL)溶液に、(4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン)ビス[3,5-ジフルオロ-2-[5-トリフルオロメチル-2-ピリジニル-κN)フェニル-κC]イリジウム(III)ヘキサフルオロホスファート(3.0 mg, 0.263 mmol)、ニッケル(II)クロライド(ジメトキシエタン付加物) (2.9 mg, 13.1 μmol)、4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジル(3.5 mg, 0.0131 mmol)、2,2,6.6-テトラメチルピペリジン(0.0335 mL, 0.197 mmol)を加えた。その混合物を、5分間の窒素スパージングによって脱気した。容器を密封し、室温下青色LEDを5時間照射した(Penn PhD photoreactor M2、Sigma-Aldrich)。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝8～66%)で精製し、標記化合物を原料との混合物として得た。
(78b)
N-[(1S)-1-{4-[(trans-2-aminocyclopentyl)oxy]-2-(difluoromethoxy)phenyl}ethyl]-1,1-dimethyl-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carboxamide hydrochloride
N-[(1S)-1-{4-[(trans -2-アミノシクロペンチル)オキシ]-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド塩酸塩
実施例78(78a)のtert-ブチル [trans-2-{3-(ジフルオロメトキシ)-4-[(1S)-1-{[(1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)カルボニル]アミノ}エチル]フェノキシ}シクロペンチル]カーバメートの粗精製物(58.4 mg)のメタノール(0.5 mL)溶液に、4N塩酸-ジオキサン(0.5 mL, 20.0 mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、精製を行わず次の反応に用いた。
N-[(1S)-1-{4-[(trans-2-aminocyclopentyl)oxy]-2-(difluoromethoxy)phenyl}ethyl]-1,1-dimethyl-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carboxamide hydrochloride
N-[(1S)-1-{4-[(trans -2-アミノシクロペンチル)オキシ]-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド塩酸塩
実施例78(78a)のtert-ブチル [trans-2-{3-(ジフルオロメトキシ)-4-[(1S)-1-{[(1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)カルボニル]アミノ}エチル]フェノキシ}シクロペンチル]カーバメートの粗精製物(58.4 mg)のメタノール(0.5 mL)溶液に、4N塩酸-ジオキサン(0.5 mL, 20.0 mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、精製を行わず次の反応に用いた。
(78c)
N-{(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-4-{[trans-2-(dimethylamino)cyclopentyl]oxy}phenyl]ethyl}-1,1-dimethyl-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carboxamide
N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{[ trans -2-(ジメチルアミノ)シクロペンチル]オキシ}フェニル]エチル}-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド
実施例78(78b)のN-[(1S)-1-{4-[(トランス-2-アミノシクロペンチル)オキシ]-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド塩酸塩(55.2 mg, 0.111 mmol)のDCM(0.8 mL)とメタノール(0.4 mL)混合溶液に、TEA(0.077 mL, 0.555 mmol)、酢酸(0.127 mL, 2.22 mmol)、ホルムアルデヒド溶液(37%, 0.334 mL, 4.44 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム(235 mg, 1.11 mmol)を加え、更に21時間撹拌した。
反応混合物に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、DCMで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：メタノール/DCM＝0～12%)で精製し、標記化合物30.6 g(収率：3工程 56%)を白色固体として得た。
N-{(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-4-{[trans-2-(dimethylamino)cyclopentyl]oxy}phenyl]ethyl}-1,1-dimethyl-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carboxamide
N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{[ trans -2-(ジメチルアミノ)シクロペンチル]オキシ}フェニル]エチル}-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド
実施例78(78b)のN-[(1S)-1-{4-[(トランス-2-アミノシクロペンチル)オキシ]-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド塩酸塩(55.2 mg, 0.111 mmol)のDCM(0.8 mL)とメタノール(0.4 mL)混合溶液に、TEA(0.077 mL, 0.555 mmol)、酢酸(0.127 mL, 2.22 mmol)、ホルムアルデヒド溶液(37%, 0.334 mL, 4.44 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム(235 mg, 1.11 mmol)を加え、更に21時間撹拌した。
反応混合物に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、DCMで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：メタノール/DCM＝0～12%)で精製し、標記化合物30.6 g(収率：3工程 56%)を白色固体として得た。
（実施例79）
N-{(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-4-{[(1S,2S)-2-(dimethylamino)cyclopentyl]oxy}phenyl]ethyl}-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{[(1S,2S)-2-(ジメチルアミノ)シクロペンチル]オキシ}フェニル]エチル}-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
(79a)
benzyl {(1S)-1-[4-bromo-2-(difluoromethoxy)phenyl]ethyl}carbamate
ベンジル {(1S)-1-[4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート
実施例5(5d)の(1S)-1-[4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エタンアミン 塩酸塩(1.00 g, 3.30 mmol)のTHF(16 mL)溶液に、クロロギ酸ベンジル(0.517 mL, 3.63 mmol)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(16 mL)を加えて、室温で18時間攪拌した。
反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝4～34%)で精製し、標記化合物1.08 g(収率：82%)を白色固体として得た。
N-{(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-4-{[(1S,2S)-2-(dimethylamino)cyclopentyl]oxy}phenyl]ethyl}-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{[(1S,2S)-2-(ジメチルアミノ)シクロペンチル]オキシ}フェニル]エチル}-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
(79a)
benzyl {(1S)-1-[4-bromo-2-(difluoromethoxy)phenyl]ethyl}carbamate
ベンジル {(1S)-1-[4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート
実施例5(5d)の(1S)-1-[4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エタンアミン 塩酸塩(1.00 g, 3.30 mmol)のTHF(16 mL)溶液に、クロロギ酸ベンジル(0.517 mL, 3.63 mmol)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(16 mL)を加えて、室温で18時間攪拌した。
反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝4～34%)で精製し、標記化合物1.08 g(収率：82%)を白色固体として得た。
(79b)
benzyl {(1S)-1-[4-({(1S,2S)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclopentyl}oxy)-2-(difluoromethoxy)phenyl]ethyl}carbamate
ベンジル {(1S)-1-[4-({(1S,2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロペンチル}オキシ)-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート
実施例79(79a)のベンジル {(1S)-1-[4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート(778 mg, 1.94 mmol)とtert-ブチル N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル]カーバメート(CAS Registry Number: 145106-43-0)（510 mg, 2.52 mmol）のアセトニトリル(39 mL)溶液に、(4,4'-ジ-t-ブチル-2,2'-ビピリジン)ビス[3,5-ジフルオロ-2-[5-トリフルオロメチル-2-ピリジニル-κN)フェニル-κC]イリジウム(III)ヘキサフルオロホスファート(21.8 mg, 0.0194 mmol)、ニッケル(II)クロライド(ジメトキシエタン付加物) (42.7 mg, 0.194 mmol)、4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジル(52.1 mg, 0.194 mmol)、2,2,6.6-テトラメチルピペリジン(0.496 mL, 2.92 mmol)を加えた。その混合物を、10分間の窒素スパージングによって脱気した。容器を密封し、室温下青色LEDを16時間照射した(Penn PhD photoreactor M2、Sigma-Aldrich)。
反応混合物をセライトでろ過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝5～40%)で精製し、標記化合物766 mg(収率：76%)を白色固体として得た。
benzyl {(1S)-1-[4-({(1S,2S)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclopentyl}oxy)-2-(difluoromethoxy)phenyl]ethyl}carbamate
ベンジル {(1S)-1-[4-({(1S,2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロペンチル}オキシ)-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート
実施例79(79a)のベンジル {(1S)-1-[4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート(778 mg, 1.94 mmol)とtert-ブチル N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル]カーバメート(CAS Registry Number: 145106-43-0)（510 mg, 2.52 mmol）のアセトニトリル(39 mL)溶液に、(4,4'-ジ-t-ブチル-2,2'-ビピリジン)ビス[3,5-ジフルオロ-2-[5-トリフルオロメチル-2-ピリジニル-κN)フェニル-κC]イリジウム(III)ヘキサフルオロホスファート(21.8 mg, 0.0194 mmol)、ニッケル(II)クロライド(ジメトキシエタン付加物) (42.7 mg, 0.194 mmol)、4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジル(52.1 mg, 0.194 mmol)、2,2,6.6-テトラメチルピペリジン(0.496 mL, 2.92 mmol)を加えた。その混合物を、10分間の窒素スパージングによって脱気した。容器を密封し、室温下青色LEDを16時間照射した(Penn PhD photoreactor M2、Sigma-Aldrich)。
反応混合物をセライトでろ過し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝5～40%)で精製し、標記化合物766 mg(収率：76%)を白色固体として得た。
(79c)
benzyl {(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-4-{[(1S,2S)-2-(dimethylamino)cyclopentyl]oxy}phenyl]ethyl}carbamate
ベンジル {(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{[(1S,2S)-2-(ジメチルアミノ)シクロペンチル]オキシ}フェニル]エチル}カーバメート
実施例79(79b)のベンジル {(1S)-1-[4-({(1S,2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロペンチル}オキシ)-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート(766 mg, 1.47 mmol)のメタノール(4.0 mL)溶液に、4N塩酸-ジオキサン(4.0 mL, 99 mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を得た。
得られた残渣のDCM(6.6 mL)とメタノール(3.3 mL)混合溶液に、TEA(0.815 mL, 5.88 mmol)、酢酸(0.842 mL, 14.7 mmol)、ホルムアルデヒド溶液(37%, 2.21 mL, 29.4 mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム(1.25 mg, 5.88 mmol)を加え、更に21時間撹拌した。
反応混合物に5N水酸化ナトリウム水溶液を加え、DCMで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～35%)で精製し、標記化合物605 mg(収率：2工程91%)を白色固体として得た。
benzyl {(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-4-{[(1S,2S)-2-(dimethylamino)cyclopentyl]oxy}phenyl]ethyl}carbamate
ベンジル {(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{[(1S,2S)-2-(ジメチルアミノ)シクロペンチル]オキシ}フェニル]エチル}カーバメート
実施例79(79b)のベンジル {(1S)-1-[4-({(1S,2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロペンチル}オキシ)-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カーバメート(766 mg, 1.47 mmol)のメタノール(4.0 mL)溶液に、4N塩酸-ジオキサン(4.0 mL, 99 mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を得た。
得られた残渣のDCM(6.6 mL)とメタノール(3.3 mL)混合溶液に、TEA(0.815 mL, 5.88 mmol)、酢酸(0.842 mL, 14.7 mmol)、ホルムアルデヒド溶液(37%, 2.21 mL, 29.4 mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム(1.25 mg, 5.88 mmol)を加え、更に21時間撹拌した。
反応混合物に5N水酸化ナトリウム水溶液を加え、DCMで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル＝0～35%)で精製し、標記化合物605 mg(収率：2工程91%)を白色固体として得た。
(79d)
(1S,2S)-2-{4-[(1S)-1-aminoethyl]-3-(difluoromethoxy)phenoxy}-N,N-dimethylcyclopentanamine
(1S,2S)-2-{4-[(1S)-1-アミノエチル]-3-(ジフルオロメトキシ)フェノキシ}-N,N-ジメチルシクロペンタンアミン
実施例79(79c)のベンジル {(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{[(1S,2S)-2-(ジメチルアミノ)シクロペンチル]オキシ}フェニル]エチル}カーバメート(604 mg, 1.35 mmol)の酢酸エチル(9.0 mL)溶液に、20％水酸化パラジウム炭素(189 mg)を加えて、水素雰囲気下室温で5時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、減圧下にて濃縮して標記化合物458 mg(収率：91%)を淡黄色油状化合物として得た。
(1S,2S)-2-{4-[(1S)-1-aminoethyl]-3-(difluoromethoxy)phenoxy}-N,N-dimethylcyclopentanamine
(1S,2S)-2-{4-[(1S)-1-アミノエチル]-3-(ジフルオロメトキシ)フェノキシ}-N,N-ジメチルシクロペンタンアミン
実施例79(79c)のベンジル {(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{[(1S,2S)-2-(ジメチルアミノ)シクロペンチル]オキシ}フェニル]エチル}カーバメート(604 mg, 1.35 mmol)の酢酸エチル(9.0 mL)溶液に、20％水酸化パラジウム炭素(189 mg)を加えて、水素雰囲気下室温で5時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、減圧下にて濃縮して標記化合物458 mg(収率：91%)を淡黄色油状化合物として得た。
(79e)
N-{(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-4-{[(1S,2S)-2-(dimethylamino)cyclopentyl]oxy}phenyl]ethyl}-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{[(1S,2S)-2-(ジメチルアミノ)シクロペンチル]オキシ}フェニル]エチル}-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例3(3c)の4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボン酸(27.0 mg, 0.119 mmol)、実施例79(79d)の(1S,2S)-2-{4-[(1S)-1-アミノエチル]-3-(ジフルオロメトキシ)フェノキシ}-N,N-ジメチルシクロペンタンアミン(33.9 mg, 0.108 mmol)のDMF(1.5 mL)溶液に、HATU(45.0 mg, 0.119 mmol)、DIPEA(0.0563 mL, 0.324 mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。
反応混合物に10％食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を10％食塩水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝25～100%、メタノール/酢酸エチル＝0～5%)で精製し、標記化合物41.3 mg(収率：75%)を白色固体として得た。
N-{(1S)-1-[2-(difluoromethoxy)-4-{[(1S,2S)-2-(dimethylamino)cyclopentyl]oxy}phenyl]ethyl}-4,4-difluoro-3,4-dihydro-1H-isochromene-7-carboxamide
N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{[(1S,2S)-2-(ジメチルアミノ)シクロペンチル]オキシ}フェニル]エチル}-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
実施例3(3c)の4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボン酸(27.0 mg, 0.119 mmol)、実施例79(79d)の(1S,2S)-2-{4-[(1S)-1-アミノエチル]-3-(ジフルオロメトキシ)フェノキシ}-N,N-ジメチルシクロペンタンアミン(33.9 mg, 0.108 mmol)のDMF(1.5 mL)溶液に、HATU(45.0 mg, 0.119 mmol)、DIPEA(0.0563 mL, 0.324 mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。
反応混合物に10％食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を10％食塩水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 溶出溶媒：酢酸エチル/へキサン＝25～100%、メタノール/酢酸エチル＝0～5%)で精製し、標記化合物41.3 mg(収率：75%)を白色固体として得た。
以下に、実施例に記載の化合物の構造式とその物理化学的データをまとめた。
以下の実施例において、核磁気共鳴（以下、1H-NMR)スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値(ppm)にて記載した。分裂パターンは一重線をs、二重線をd、三重線をt、四重線をq、多重線をm、ブロードをbrで示した。
以下の実施例において、核磁気共鳴（以下、1H-NMR)スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値(ppm)にて記載した。分裂パターンは一重線をs、二重線をd、三重線をt、四重線をq、多重線をm、ブロードをbrで示した。
Claims (22)
- 一般式(1)の化合物又はその薬学上許容される塩。
A1：単結合、1-6アルコキシ基、カルボニル基、-O-、-(C=O)NA4-、又は、-NA4(C=O)-
A2：単結合、5-6員芳香族複素環基、4-7員飽和複素環基、1-6アルキル基、3-6シクロアルキル基、又は、1-6アルコキシ基
A3：H、5-6員芳香族複素環基、4-7員飽和複素環基、1-6アルキル基、3-6シクロアルキル基、又は、1-6アルコキシ基
A4：H、5-6員芳香族複素環基、4-7員飽和複素環基、1-6アルキル基、3-6シクロアルキル基、又は、1-6アルコキシ基
なお、A2、A3、及び、A4の各置換基は、それぞれ独立して以下に示す置換基群aから選択される1乃至3個の置換基で置換されていてもよい。
置換基群a：
ハロゲン原子、水酸基、1-6アルキル基、1-6ヒドロキシアルキル基、ジ（1-6アルキル）アミノ基
また、4-7員飽和複素環基は、5-6員芳香族複素環基と縮環して二環性の置換基を形成してもよい。
X1：-CH=、又は、窒素原子
X2：-CH=、又は、窒素原子
Y1：単結合、-CH2-、又は、酸素原子
Y2：単結合、-CH2-、又は、酸素原子
Y3：単結合、-CH2-、又は、酸素原子
R1a：H、ハロゲン原子、水酸基、1-6アルキル基、1-6アルコキシ基、1-6ハロアルキル基、又は、1-6ハロアルコキシ基
R1b：H、ハロゲン原子、水酸基、1-6アルキル基、1-6アルコキシ基、1-6ハロアルキル基、又は、1-6ハロアルコキシ基
R1c：H、ハロゲン原子、水酸基、1-6アルキル基、1-6アルコキシ基、1-6ハロアルキル基、又は、1-6ハロアルコキシ基
R1d：H、ハロゲン原子、水酸基、1-6アルキル基、1-6アルコキシ基、1-6ハロアルキル基、又は、1-6ハロアルコキシ基
R2a：H、ハロゲン原子、1-6アルキル基、又は、1-6アルコキシ基
R2b：H、ハロゲン原子、1-6アルキル基、又は、1-6アルコキシ基
R3：H、又は、1-6アルキル基
R4：1-6アルキル基、又は、1-6ハロアルキル基
R5a：H、ハロゲン原子、1-6アルキル基、又は、1-6アルコキシ基
R5b：H、ハロゲン原子、1-6アルキル基、又は、1-6アルコキシ基］ - 式中の記号A1、A2、及び、A3が、以下に定義される請求項1に記載の一般式(1)の化合物又はその薬学上許容される塩。
A1：単結合、又は、-O-、
A2：単結合、4-7員飽和複素環基、1-6アルキル基、1-6アルコキシ基、又は、3-6シクロアルキル基
A3：H、4-7員飽和複素環基、又は、3-6シクロアルキル基
なお、A2、及び、A3の各置換基は、それぞれ独立して以下に示す置換基群aから選択される1乃至3個の置換基で置換されていてもよい。
置換基群a：
ハロゲン原子、水酸基、1-6アルキル基、1-6ヒドロキシアルキル基、ジ（1-6アルキル）アミノ基 - R1a、R1b、R1c、及び、R1dが、以下に定義される請求項1又は2に記載の一般式(1)の化合物又はその薬学上許容される塩。
R1a：H、ハロゲン原子、水酸基、又は、1-6アルキル基
R1b：H、ハロゲン原子、水酸基、又は、1-6アルキル基
R1c：H、ハロゲン原子、水酸基、又は、1-6アルキル基
R1d：H、ハロゲン原子、水酸基、又は、1-6アルキル基 - R2a、及び、R2bが、以下に定義される請求項1-3のいずれか1項に記載の一般式(1)の化合物又はその薬学上許容される塩。
R2a：H
R2b：H - R3が、以下に定義される請求項1-4のいずれか1項に記載の一般式(1)の化合物又はその薬学上許容される塩。
R3：H、又は、1-6アルキル基 - R4が、以下に定義される請求項1-5のいずれか1項に記載の一般式(1)の化合物又はその薬学上許容される塩。
R4：メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、又は、モノフルオロメチル基 - R5a及びR5bが、以下に定義される請求項1-6のいずれか1項に記載の一般式(1)の化合物又はその薬学上許容される塩。
R5a：H、ハロゲン原子、又は、1-6アルキル基
R5b：H、ハロゲン原子、又は、1-6アルキル基 - 一般式(1’)の化合物又はその薬学上許容される塩。
A1：単結合、又は、-O-、
A2：単結合、4-7員飽和複素環基、1-6アルキル基、1-6アルコキシ基、又は、3-6シクロアルキル基
A3：H、4-7員飽和複素環基、又は、3-6シクロアルキル基
なお、A2、及び、A3の各置換基は、それぞれ独立して以下に示す置換基群aから選択される1乃至3個の置換基で置換されていてもよい。
置換基群a：
ハロゲン原子、水酸基、1-6アルキル基、1-6ヒドロキシアルキル基、ジ（1-6アルキル）アミノ基
X1：-CH=、又は、窒素原子
X2：-CH=、又は、窒素原子
Y1：単結合、-CH2-、又は、酸素原子
Y2：単結合、-CH2-、又は、酸素原子
Y3：単結合、-CH2-、又は、酸素原子
R1a：H、又は、水酸基
R1b：H、又は、水酸基
R1c：ハロゲン原子、水酸基、又は、1-6アルキル基
R1d：ハロゲン原子、水酸基、又は、1-6アルキル基
R3：H、又は、1-6アルキル基
R4：1-6アルキル基、又は、1-6ハロアルキル基
R5a：H、又は、ハロゲン原子
R5b：H、又は、ハロゲン原子］ - 一般式(1’’)の化合物又はその薬学上許容される塩。
A2：単結合、4-7員飽和複素環基、1-6アルキル基、又は、3-6シクロアルキル基
A3：H、4-7員飽和複素環基、又は、3-6シクロアルキル基
なお、A2、及び、A3の各置換基は、それぞれ独立して以下に示す置換基群aから選択される1乃至3個の置換基で置換されていてもよい。
置換基群a：
ハロゲン原子、1-6ヒドロキシアルキル基、ジ（1-6アルキル）アミノ基
X1：-CH=、又は、窒素原子
X2：-CH=、又は、窒素原子
Y1：単結合、-CH2-、又は、酸素原子
Y2：単結合、-CH2-、又は、酸素原子
Y3：単結合、-CH2-、又は、酸素原子
R1a：H、又は、水酸基
R1b：H、又は、水酸基
R1c：ハロゲン原子、水酸基、又は、1-6アルキル基
R1d：ハロゲン原子、水酸基、又は、1-6アルキル基
R3：H、又は、メチル基
R4：メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、又は、モノフルオロメチル基
R5a：H、又は、ハロゲン原子
R5b：H、又は、ハロゲン原子］ - 以下の群から選択されるいずれかの化合物又はその薬学上許容される塩。
N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-フルオロ-6-メトキシフェニル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-5-フルオロ-2-メトキシフェニル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
N-[(1S)-1-{6-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(フルオロメトキシ)ピリジン-3-イル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-1-ヒドロキシ-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(3R)-N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-1,1-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(4S)-N-[(1S)-1-{6-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル}エチル]-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボキサミド
(4S)-N-{(1S)-1-[4-{3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]アゼチジン-1-イル}-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボキサミド
N-[(1S)-1-{2-(ジフルオロメトキシ)-4-[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]フェニル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
4,4-ジフルオロ-N-{(1S)-1-[4-{3-[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]アゼチジン-1-イル}-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
N-[(1S)-1-{4-[シス-3-(ジメチルアミノ)シクロブチル]-5-フルオロ-2-メトキシフェニル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
N-[(1S)-1-{4-[シス-3-(ジメチルアミノ)シクロブチル]-2-フルオロ-6-メトキシフェニル}エチル]-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
(4S)-N-{(1S)-1-[4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
(4R)-N-[(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキサミド
(4S)-N-[(1S)-1-{6-[シス-3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)シクロブチル]-2-メトキシピリジン-3-イル}エチル]-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボキサミド
N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキサミド
(4S)-N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボキサミド
8,8-ジフルオロ-N-[(1S)-1-{4-[3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド
N-[(1S)-1-{2-(ジフルオロメトキシ)-4-[シス-3-(ジメチルアミノ)シクロブチル]フェニル}エチル]-3-ヒドロキシ-1,1,3-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(3R)-1,1-ジフルオロ-N-[(1S)-1-(4-{シス-3-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(3R)-1,1-ジフルオロ-N-{(1S)-1-[2-(フルオロメトキシ)-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}フェニル]エチル}-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(4S)-N-[(1S)-1-{4-[シス-3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)シクロブチル]-2-メトキシフェニル}エチル]-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボキサミド
(4S)-N-[(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキサミド
(8R)-N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}フェニル]エチル}-8-ヒドロキシ-5,5-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキサミド
N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{[ trans -2-(ジメチルアミノ)シクロペンチル]オキシ}フェニル]エチル}-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド
(3R)-N-[(1S)-1-{2-(ジフルオロメトキシ)-6-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]ピリジン-3-イル}エチル]-1,1-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
N-[(1S)-1-{4-[3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキサミド
8-フルオロ-N-[(1S)-1-{4-[3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル]-8-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド
(3R)-1,1-ジフルオロ-N-[(1S)-1-(4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(4S)-N-[(1S)-1-{4-[cis-3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)シクロブチル]-2-メトキシフェニル}エチル]-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
N-[(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-1-ヒドロキシ-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(4R)-N-[(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキサミド
(4S)-N-[(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボキサミド
(3R)-1,1-ジフルオロ-N-[(1S)-1-(6-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシピリジン-3-イル)エチル]-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(4R)-N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-6-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}ピリジン-3-イル]エチル}-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキサミド - 以下の群から選択されるいずれかの化合物又はその薬学上許容される塩。
N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキサミド
(4S)-N-[(1S)-1-{4-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボキサミド
8,8-ジフルオロ-N-[(1S)-1-{4-[3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド
N-[(1S)-1-{2-(ジフルオロメトキシ)-4-[シス-3-(ジメチルアミノ)シクロブチル]フェニル}エチル]-3-ヒドロキシ-1,1,3-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(3R)-1,1-ジフルオロ-N-[(1S)-1-(4-{シス-3-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(3R)-1,1-ジフルオロ-N-{(1S)-1-[2-(フルオロメトキシ)-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}フェニル]エチル}-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(4S)-N-[(1S)-1-{4-[シス-3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)シクロブチル]-2-メトキシフェニル}エチル]-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボキサミド
(4S)-N-[(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキサミド
(8R)-N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}フェニル]エチル}-8-ヒドロキシ-5,5-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキサミド
N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-{[ trans -2-(ジメチルアミノ)シクロペンチル]オキシ}フェニル]エチル}-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボキサミド
(3R)-N-[(1S)-1-{2-(ジフルオロメトキシ)-6-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]ピリジン-3-イル}エチル]-1,1-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
N-[(1S)-1-{4-[3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキサミド
8-フルオロ-N-[(1S)-1-{4-[3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル]-8-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド
(3R)-1,1-ジフルオロ-N-[(1S)-1-(4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(4S)-N-[(1S)-1-{4-[cis-3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)シクロブチル]-2-メトキシフェニル}エチル]-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
N-[(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-1-ヒドロキシ-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(4R)-N-[(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキサミド
(4S)-N-[(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボキサミド
(3R)-1,1-ジフルオロ-N-[(1S)-1-(6-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシピリジン-3-イル)エチル]-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(4R)-N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-6-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}ピリジン-3-イル]エチル}-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキサミド - 以下の群から選択されるいずれかの化合物又はその薬学上許容される塩。
(3R)-N-[(1S)-1-{2-(ジフルオロメトキシ)-6-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]ピリジン-3-イル}エチル]-1,1-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
N-[(1S)-1-{4-[3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}エチル]-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキサミド
8-フルオロ-N-[(1S)-1-{4-[3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル]-8-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド
(3R)-1,1-ジフルオロ-N-[(1S)-1-(4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(4S)-N-[(1S)-1-{4-[cis-3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)シクロブチル]-2-メトキシフェニル}エチル]-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-7-カルボキサミド
N-[(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-1-ヒドロキシ-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(4R)-N-[(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキサミド
(4S)-N-[(1S)-1-(3-フルオロ-4-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-カルボキサミド
(3R)-1,1-ジフルオロ-N-[(1S)-1-(6-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}-2-メトキシピリジン-3-イル)エチル]-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
(4R)-N-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-6-{シス-3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロブチル}ピリジン-3-イル]エチル}-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-7-カルボキサミド - 請求項1-12のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- 痛みを治療及び／又は予防するための請求項13に記載の医薬組成物。
- 急性痛；慢性痛；軟組織または末梢損傷から生ずる痛み；帯状疱疹後神経痛；中枢神経性疼痛；神経障害性疼痛；片頭痛；変形性関節症または関節リウマチに関連する痛み；挫傷；捻挫または外傷に関連する痛み；脊椎痛；脊髄または脳幹損傷による痛み；腰部痛；坐骨神経痛；歯痛；筋・筋膜性疼痛症候群；会陰切開痛；痛風痛；心臓痛；筋肉痛；眼痛；炎症性疼痛；口顔痛；腹痛；月経困難症；陣痛または子宮内膜症に関連する痛み；体因性痛；神経または根性損傷に関連する痛み；切断；疼痛性チック；神経腫または血管炎に関連する痛み；糖尿病性神経障害から生ずる痛みまたは糖尿病性末梢神経障害性疼痛；化学療法誘導神経障害から生ずる痛み；非定型顔面痛；神経障害性腰部痛；三叉神経痛；後頭神経痛；髄節または肋間神経痛；HIV関連神経痛；AIDS関連神経痛；痛覚過敏；熱傷痛；特発性痛；化学療法による痛み；後頭神経痛；心因性疼痛；胆石に関連する痛み；癌に関連する神経因性または非神経因性疼痛；幻肢痛；機能性腹痛；頭痛；急性または慢性緊張性頭痛；洞頭痛；群発頭痛；側頭下顎骨痛；上顎洞痛；強直性脊椎関節炎から生ずる痛み；術後痛；瘢痕痛；慢性非神経因性疼痛；線維筋痛症；筋萎縮性側索硬化症；てんかん（特に、部分てんかん、成人てんかん部分発作、てんかん患者における部分発作）；及び、全般性不安障害及び下肢静止不能症候群；からなる群から選択される疾患または症状を治療及び／又は予防するための、請求項13に記載の医薬組成物。
- 神経障害性疼痛を治療及び／又は予防するための請求項13に記載の医薬組成物。
- 末梢神経障害性疼痛を治療及び／又は予防するための請求項13に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物を製造するための、請求項1-12のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩の使用。
- 痛みを治療及び／又は予防するための医薬組成物である請求項18に記載の使用。
- 神経障害性疼痛を治療及び／又は予防するための医薬組成物である請求項18に記載の使用。
- 請求項1-12のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩の有効量を含有する痛みを治療及び／又は予防するための哺乳動物投与用の製剤。
- 請求項1-12のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩による痛みを治療及び／又は予防する方法。
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|---|---|---|---|
| JP2022001590A JP2023101162A (ja) | 2022-01-07 | 2022-01-07 | 芳香族基で置換されているアミド化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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| JP2023101162A true JP2023101162A (ja) | 2023-07-20 |
Family
ID=87201922
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2022001590A Pending JP2023101162A (ja) | 2022-01-07 | 2022-01-07 | 芳香族基で置換されているアミド化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2023101162A (ja) |
-
2022
- 2022-01-07 JP JP2022001590A patent/JP2023101162A/ja active Pending
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