TW201018668A - Process for the preparation of benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives - Google Patents

Description

201018668 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明之領域 本發明係關於可用作為組織胺H4受體調節劑之苯并咪 唑-2-基嘧啶衍生物及製備此等化合物之方法。 【發明内容】 本發明之摘要 本發明係關於製備式(I)化合物 R1

❿❹ 其中，

各Rl ’ R2，R3及R4係各自獨立選自包括下列之基團： Η，Ci_4 烷基 ’ C2-4 烯基 ’ C2-4 炔基，笨基，-CF3，-OCF3， -CN ’ 齒素’ _N〇2，-〇Ci_4 烷基，-SCi_4 烷基，-S(0)Ci_4 烷基 ’ -S02Ci_4 烷基，-C(0)Ci_4 烷基，-C(O)苯基， _C(0)NRaRb ’ -C〇2Ci-4 烧基 ’ -C〇2H，-C(0)NRaRb，及 -NRaRb;其中’Ra及Rb係各自獨立選自包括下列之基團： Η，Ci_4烷基，及C3-7環烷基； X1為C-RC ;其中，rc係選自包括下列之基團：η，曱 基，羥基甲基，二甲基胺基曱基，乙基，丙基，異丙基， -CF3 ’環丙基，及環丁基；且χ2為Ν ; 201018668 η為1或2 ; Ζ 係選自包括下列之基團：N，CH，及C(Ci_4烷基）； R6係選自包括下列之基團：Η，Ci_6烷基，及單環的 環烷基； R8係選自包括下列之基團：Η及Ci_4烷基； R9，Rl〇及Rll係各自獨立選自包括下列之基團：Η及 Ci_4烷基； 及其製藥上可接受的鹽類、製藥上可接受的前藥、及製藥 上之活性代謝物的方法；其包括

R1 V)

(VI

TR R1

/NI11R 將式(V)化合物與還原劑系統；於溶劑中；於由約o°c 至約25°C之溫度範圍内進行反應；而得到式(VI)化合物； 且 4 201018668

將式(VI)化合物與式(VII)化合物；於適當經選擇之氧化 劑或氧化劑系統存在之下，於水中或於有機溶劑中，於由 約25°C至約100°C之溫度範圍内進行反應。 於一具體例中，本發明係關於製備式(Ι-A)化合物 0

H3C

(I-A) (亦已知為[5-(4,6-二曱基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-曱基-嘧咬 -2-基]-[3-(1-曱基-六氫σ比咬-4-基)-丙基]-胺）或其製藥上可 接受的鹽、或製藥上可接受的前藥、或製藥上之活性代謝 物的方法；其包括 201018668

-3 將式(ν-s)化合物與還原劑系統；於溶劑中；於由約o°c 至約25°C之溫度範圍内進行反應，而得到式（VI-S)化合 物；且

CHO

Λτ' ΝγΝ ΗΝ.

將式(VI-S)化合物與式(VII-A)化合物；於適當經選擇之 201018668 氧化劑或氧化劑糸統存在之下，於水中或於有機溶劑中， 於由約25°C至約100°C之溫度範圍内進行反應，而得到 式(Ι-A)化合物。 於另一個具體例中，本發明係關於製備式(I-B)化合物

❿ (I-B)， (亦已知為[5-(5-氟-4-曱基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-曱基-嘧咬 -2-基]-[3-(1-曱基-六氮吼咬-4-基)-丙基]-胺）或其製藥上可 接受的鹽、或製藥上可接受的前藥、或製藥上之活性代謝 物的方法；其包括 CN 々ch3 CHO Λτ N 丫N HN^ HN -► 1

CHO CH3 s) (V- s) (VI-

NIC H3

NIC -3 式(ν-s)化合物與還原劑系統；於溶劑中；於由約o°c 至約25°C之溫度範圍内進行反應，而得到式（VI-S)化合 物；且 7 201018668

F

卜CH3

式(VI-S)化合物與式(VII-B)化合物；於適當經選擇之氧 化劑或氧化劑系統存在之下，於水中或於有機溶劑中，於 由約25°C至約100°C之溫度範圍内進行反應，而得到式 (I-B)化合物。 本發明係關於根據本文中說明之任何方法所製備的產 物。本發明又關於式（Ι-A)化合物之結晶半-酒石酸鹽。本 發明又關於製備式(Ι-A)化合物之半-酒石酸鹽的方法。本 發明又關於式(Ι-A)化合物之半-酒石酸鹽再結晶的方法。 於其他一般觀點中，本發明係關於製藥組成物，其各自 包括：（a)有效量之至少一種選自根據本文中說明之方法所 製備的式⑴化合物試劑；及其製藥上可接受的鹽、製藥上 可接受的前藥、及製藥上的活性代謝物；及(b)製藥上可接 201018668 受的賦形劑。 於另-個-般觀點巾，本發明係_治療罹患或 =且織胺h4受體活性所傳介之疾病，障礙，或醫學; •旦體的方法’其包括給藥至需要此等治療之麵有效 =至）—種式(1)化合物、或此等化合物之製藥上可接受 •自㈣、、製藥上可接受的前藥、或製藥上的活性代謝物，其 fl &物’其製藥上可接受職，前誠代謝物係 G ίί中所朗的方法製備。於本發财法之特定具體 ’疾病’障礙’或醫學症狀為發炎。本文中發炎係指 於組織胺釋放而發展的反應，其同樣係由至少 一種刺激 ㈣起。此等舰之實例為倾⑽非纽性刺激。 於另-個-般觀點中’本發明係關於調節組織胺取受 =性的方法’其包括將組織胺H4受體曝露於有效量之 ，(種式⑴化合物及其製藥上可接受的鹽、前藥或代謝 勿’其中’式⑴化合物、其製藥上可接受的鹽、前藥或代 ❹❹謝物係根據本文中所朗的方法製備。 本發明之其他具體例，特色，及利益可由下列詳細説明 經由操作本發明而顯而易知。 主登明之詳鈿說明 本發明係關於製備式(I)化合物的方法 9 201018668 R1

(I)， 其中，Rl，r2 ’ R3 ’ R4 , Xl，X2，r6，R8，z，n， R9 ’ R10及R11定義如本文中者。本發明化合物之具體例 係用作為組織胺H4受體調節劑。 於本發明之具體例中’式(1)化合物係選自包括式(I_A) 化合物

及其製藥上可接受的鹽；及式(I_B)化合物

(I-B) 及其製藥上可接受的鹽類。 於式(I)化合物之某些具體例中，各rI-4各自獨立為η， 甲基，第三丁基，甲氧基，_CF3，-CN，氟基，氯基，曱 氧基羰基’或苄醯基。於某些具體例中，Χ2為N。於其他 具體例中’ XI為N。於某些具體例中，Rc為η，甲基， 201018668 乙基，CF3，環丙基，或環丁基。於其他具體例中，Rc為 Η或曱基。於某些具體例中’ n為1。於某些具體例中，^ 為Ν或CH。於其他具體例中，ζ為CH。於某些具體例中， R6為Η，甲基，乙基，丙基，異丙基，環丙基，或環丁基。 於其他具體例中，R6為η或甲基。於某些具體例中，r8 • 為H。於某些具體例中，R9及R10各自獨立為ίί或甲基。 於其他具體例中’ R9及r1 〇二者皆為η。於某些具體例中， ❹© R11為Η或甲基。於其他具體例中，Rll為曱基。 於一具體例中，本發明係關於製備式⑴化合物

其中，Rl，R2，R3，R4，X1，X2，R6，R8，r9，R10，

R/1及n定義如本文中者；及其製藥上可接受的鹽類、製 藥上可接受的前藥、及製藥上之活性代謝物的方法；其包 括 11 201018668

將式(νι)化合物與式(VII)化合物；於適當經選擇之氧化 劑或氧化劑系統存在之下，於水中或於有機溶劑中，於由 約25。〇：至約100。(：之溫度範圍内進行反應；而得到式⑴

於另一個具體例中，本發明係關於製備式(I_A)化合物

(亦已知為[5-(4,6-二甲基_111_苯并咪唑_2_基)_4_甲基_嘧啶 -2-基]-[3-0-曱基_六氫吡啶_4_基丙基]-胺）或其製藥上可 接文的鹽、或製藥上可接受的前藥、或製藥上之活性代謝 物的方法；其包括

12 201018668

❿❿ 將式(VI-S)化合物與式(VII-A)化合物；於適當經選擇之 氧化劑或氧化劑系統存在之下，於水中或於有機溶劑中， 於由約25°C至約100°C之溫度範圍内進行反應，而得到 式(Ι-A)化合物。 還有於另一個具體例中，本發明係關於製備式(I-B)化合 物

(I-B) (亦已知為[5-(5-氟-4-曱基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-曱基-嘧咬 -2-基]-[3-(1-曱基-六氮σ比咬-4-基)-丙基]-胺）或其製樂上可 13 201018668 藥上之活性代謝 接爻的鹽、或製藥上可接受的前藥、或製 物的方法；其包括

F

上本發明可藉著參考下列包含下列名詞術語及包括實例 之說明而更充分領會。為了簡明扼要，於本說明書中所引 用之申請專利範圍之公開案的揭示内容係併人本文中作為 參考。 本文中所用之"包含(including)”，”含有（c〇ntaining),，及” 包括(comprising)"等詞於本文中係以其等之開放，非·限制 201018668 性意義使用。 "卣素"及"齒"一詞代表氯，氣，漠，或碘。"4"一詞代 表氯基，氟基，溴基，或峨基。 "烷基"一詞係指於碳鏈上具有由丨至12個碳原子之直 鏈-或分支-烷基基團。烷基基團之實例包括曱基里 •可以符號來說明結構），乙基⑽，正丙 丁基，異丁基，第二丁基，第三丁基(tBu)，戊基，異戊基， ❹❹第三戊基’己基’異己基，及根據此方面技藝巾常用之基 團及本文中所提供之教示視為等同於任何上述實例之一。 "烯基”一詞係指於碳鏈上具有由2至12個碳原子之直 鏈-或分支-烯基基團。（烯基基團之雙鍵係由二個sp2混接 . 的碳原子所形成。）所說明之烯基基團包括丙烯基，丁_2_ 烯基，丁-3-烯基，2-曱基丙烯基，己_2_烯基，及於此方 面技藝中常用之基團且本文中所提供之教示視為等 何上述實例之一。 、 ❿參"環烷基”一詞係指每個碳環具有由3至12個環原子之 飽和或部份飽和’單環，稠合多環，或螺多環的碳環 烧基基團之說明實例包括下列為適當經鍵結基團的 實物： 的 〇〇,0〇,0〇, CD, C0.CO, Cx>

^.〇>,

15 201018668 當特別基團為，，經取代，，(例如，烧基，環烧基，芳基，雜 芳基，雜環烧基等）時，該基團可具有一個或多個 例如，由-至五個取代基，或由一至三個取代基，或一至 一個取代基，獨立選自取代基之清單。 關於取代基’獨立地，，一詞係指當可能一 代基時，此等取代基可為相同或彼此不同。種此專取 本文中所給定之任何化學式意欲代表由結構化學式來 ❹❹ ==化學式的化合物可具有不對SI二 構物及立體異：之物通2合物之所有光學異 〜u a ^ 其合物’視為化學式之範#内。 之任何化學式意欲代表消旋物-種 或多種對映體型式，一種或多種非對映立體

Gq :種或多種旋轉對映異構物—叫型式，及其i合 再者，特定結射為騎異構物（卿 本文中所4之任何化學式意欲代表 物，溶劑合物，及多晶形物，及其混合物。物之水口 本文中所指之化學實物代表參考於任一 化學實物之實際敘述型式，及⑻當命^列m 於介質中此等化學實物之任何型式。例如斤，慮之化合物 化合物例如R-CGOH，涵蓋任何下列者本文中參考— 態)，r-cooh(_，及 R_c〇〇 ，σ ’ R-c〇〇H(固 _之。於此實例中， 16 201018668 R-COOH(固竭係指固態化合物，因為其可於例 些其他固態製藥組成物或製劑 中;R-COOH—w ’或於某 中該化合物之未解離型式 ;且尺-(：〇〇-_係$^9於'合劑 •化合物之_型式，例如化合物於水性^^溶劑中該 式，不管此等解離之型式係由R_C00H，由=之解離型 何其他實物所衍盆一I，或由任 〇rr·。於另-個實例中所:如慮,:介_質實2離得到 ❹© R-COOH化合 實物曝露於式 ：：介質中之化合物於存在於 • ^中，應瞭解該化合物仏係在水性 且因此該實物係 糸在此等相同介質中， 之形式二:例如R-C〇〇H(a，/或㈣〇_(aq) 之習用意義係代表標’Μ根據其於化學及生物化學 宫能基；“=擇於料命名實例中係選擇羧酸 ©❹已。應瞭解類似之 ^^為限制而僅係闡明用而 但非傷限於窥基，驗官能基來提供，其包含 其他基團其於含有今入必μ如那些於胺中者’及任何 作用或轉化。此等n合物之介質中根據已知之方法交互 解離，缔合，互用及轉化作用包含，但非褐限於， 用，溶合作用，包含水入溶刺分解作用，包含水解作 用。於另-個實例中，=質子化作用，及去質子作 指之化合物其p ;文中兩性離子化合物係涵蓋所 之型式明確“二f兩性離子，甚至其並未以兩性離子 歹'兩性離子，兩性離子類，及其等之 17 201018668 同義兩性離子化合物（類）之詞為經標準IUPAC_認可之熟知 名稱，且經疋義之科學名稱之標準式組(sets)的一部份。因 此，該兩性離子之名稱經分子實物之生物相關性字典的化 學實物指定名稱鑑定為CHEBI : 27369。（參見，例如其線 上版 http . //www.ebi.ac.uk/chebi/init.do 中）。如通常所熟知 者，兩性離子或兩性離子化合物為具有相對符號之正式單 位電荷之中性化合物。有時此等化合物稱為,,内鹽"。其他 來源係指此等化合物為”二極性離子”，雖然後者之名稱仍❹ 被其他來源視為不當用詞。如特定之實例中，胺基乙酸(胺 基酸甘胺酸）具有式H2NCH2COOH，且其以兩性離子 +H3NCH2COO-之型式存在於某些介質中（於此情況係於 中性介質中）。於已知及經充分確立意義中之此等名詞的兩 性離子，兩性離子化合物，惰性鹽及二極性離子係在本發 明之範疇内，如一般精於此方面技藝之人士於任何情況中 應領會者。因為不需要將精於此方面技藝之人士所認同之 各個及每一個具體例予以命名，因此於本文中與本發明化 合物相關之兩性離子化合物的結構並未明確地給定。然❹Q 而，當本文中所指之化合物可形成兩性離子時，其等為本 發明具體例之一部份。關於這一點於本文中並未提供其他 實例，因為此等於給定介質中之相互作用及轉化作用係任 何精於此方面技藝之人士所已知者。 本文中給定之任何化學式亦意欲代表化合物未經標記 之型式以及經同位素標記之型式。經同位素標記之化人物 於本文中具有由化學式說明之結構’除了一個或多個^子 18 201018668 被具有經選擇之原子質量或質量數之原子所替代。可併入 本發明化合物中之同位素的實例分別包括氫’碳，氮’乳， 填’氟，氯，及峨之同位素’例如2h ’ 3h ’ llc ’ 13c， 14c，15N，180，17〇，31P，32P，35S，18F，36α，125i。 此等經同位素標記之化合物可用於代謝研究（例如用 14C)，反應動力研究（用’例如2H或3η)，偵測或影像技 術[例如正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子發射計算斷 ❻❺層攝影術(SPECT)]包括藥物或基質組織分佈分析中，或於 患者之放射活性治療中。特別的，經18f或11c標記之化 合物特別適用於PET或SPECT研究上。此外，用較重的 同位素例如氘（亦即，2h)取代可得到特定治療利益導致較 大的代謝穩定性，例如增加生體内半生期或降低劑量需 要。經同位素標記之本發明的化合物及其前藥通常可藉操 作圖不中或實例中所揭示的方法及說明於下之製法，將易

於取件之經同位素標記的試劑取代非_經同位 劑而製備。 扣尤之4 田，到本文中所給定之任何化學式時，從 =擇r部份用於指定變化例時，並非意欲限it 其他變化例中出現時定義為相同的選擇。= 單中選擇猸當變化例出現超過-次時，從指i清 化例的形式。式_立於任何其他化學式巾之相同變

取代基命名上之第 之—，且取代基S2 一個實例’若取代基S1 為81及 實ί列為S3及S4之一，則此等指派係 19 201018668 ===選擇^ S2鮰為$4;且此等選擇之每一個 二疋。因2此本文中使用較短的命名"S1 為S1及S2之 岳且S 為S3及S4之―"係為了簡明扼要， 卜上述取代基命名之第—個實例仙通稱指明奇欲 文中所說明之各種取代基指派。本文中所給定：取 ❹ ❹ 代基的上述慣例，當可應科，係延伸至例如rMi ,幻， =及η ’及本文中所使用之任何其他一般取代基符號之 成員。 再者，於任何成員或取代基上給定超過—種指派時，本 明之具體例涵蓋各種群組，其可由所列舉之指派中獨立 2 ’及其等同者。取代基命名上之第二個實例，若於本 ，中係說明取代基S第列為Sl，S2，及S3之一時，該列述 ^指本發明之具體例中之S第列為Sl ; s制為S2; s飾為 3’實列為Sas2之一；S制為81及幻之一；s制為 2幻之一’ S實^為Sl ’ &及S3之一；且S侧為每一❹ 個此等選擇之任何等同者。因此，於本文中使用較短之命 名S實(列為Sl，S2及S3之一”係為了簡明扼要，而非用來 =制。於取代基命名之上述第二個實例，其以通稱說明者， 意欲闡明本文中所說明之各種取代基指派。本文中給定於 取代基上之上述慣例，當可以時，係延伸至例如， X2，及n，及本文中所使用之任何其他一般性取代基 符號的成員。 20 201018668 於本文中，當具有j > 1之”Ci_j”之命名應用至取代基之 種類時，意指本發明的具體例，其中由丨至』包含丨及』之 各個及每一個碳員之數目係獨立地了解。藉由實例，Ci_3 一詞係獨立地指具有一個碳員（Cl)之具體例，具有二個碳 員（C2)之具體例，及具有三個碳員（c3)之具體例。

Cn-m烧基一詞係指脂族鏈’不論直鏈或分支，於該鍵 中碳員之總數N滿足n S N $ m，且m > η。 ❹© 於本文中，當允許此等可能性超過一種時，任意二取代 係指涵蓋多種附著的可能性。例如，當提及二取代-Α-Β-時’其中A# Β，於本文中，係指此等二取代中a係附著 於第一個經取代的成員且B係附著於第二個經取代的成 ' 員’且其亦指此等二取代中A係附著於第二個經取代的成 員且B係附著於第一個經取代的成員。 根據上述之於指派及命名上的解釋用考量，應暸解的是 本文中明確地指式組，其中化學意義且除非另有指明，係 ©獨立參照於此等式組之具體例，且參照經明確指明之式組 鬚的亞式組之各個及每一個可能的具體例。 根據本揭示内容全文所使用之標準命名法，係首先説明 該指定側鏈之終端部份，接著為朝向附著點之相鄰的官能 度。因此’例如，”苯基Cl_C6烷基胺基羰基Cl_C6烷基" 取代基係指下式之基團 21 201018668

ο

—CrC6 alkyr N

H 本說明書，特別是圖示及實例中所使用之縮寫如下： DDQ = Dibal_H， 2,3-二氯-5,6-二亂基苯酉昆 DIBAL-H = 二異丁基氫化鋁 DMA = 二曱基乙醯胺 DME = 1,2-二曱氧基乙烷 DMF = N，N-二曱基曱醯胺 EtOH = 乙醇 HPLC = 高壓液體色層分析法 IPA = 異丙醇 2-Me-THF = 2_曱基-四氮π夫喃 MTBE = 曱基-第三-丁基醚 NMM = Ν-曱基嗎福咁 NMP = 1-曱基-2-吼11 各β定酮 OXONE® = 單過硫酸鉀三聚鹽 RANEY® 鎳= 鋁-鎳合金 Red-Al = 雙(2-曱氧基乙氧基)鋁氫化鈉 TEA = 三乙胺 TEMPO® = :[2,2,6,6-四曱基-1-六氮吼0定基乳基 游離基] THF = : 四氳呋喃 22 201018668 X-射線繞射

XRD ❹ ❹❿ 本文中所用之’’單離型式”-詞，除非另有指日月 合物係從含有另一個化合物（類）之任何固態混合物，'' 六 系統或生物環境中分離出來之型式存在。於本發 3 例中，式⑴化合物係製備為單離型式。於本發明之二體 具體例中，式(Ι-A)化合物係製備為單離型式。於一個 另一個具體例中，式(I-B)化合物係製備為 刮 明之 抑本文中所用之"實質上純的，，一詞，除非另有指;j 單離化合物中之雜質的莫耳百分比係低於約5曰互應指 比，例如，低於約2莫耳百分比。於一 雜:百分 =分比，…莫耳百分比，例如，低 中，式㈣化合物係製備為實質上純的一個具體例 :單離之式⑴驗中之莫耳百分::二^ 如，低於約2莫耳百分比。於 莫耳百为比，例 之莫耳百分比低於觸莫耳百相關鹽型式㈤ 百分比。於本發明之具體例中百: 化合物係製備為實ί上不人H之另一個具體例中，式(I-A) 一個具體例令，^BMb=關鹽的型式。於本發明之另 式_化合物係製備為實質上不含相關鹽 23 201018668 的型式。 本發明亦包括以式(I)代表之化合物的製藥上可接受的 鹽，例如那些說明於前及本文中所舉例說明之特定化合物。 ”製藥上可接受的鹽”意指以式(I)代表之化合物的游離 酸或鹼的鹽，其為無毒性，生物上可容忍，或者生物上適 於給藥至個體者。通常參見，S.M.柏吉等，”製藥鹽類”， 製藥科學期刊，1977，66 : 1-19，及製藥鹽類，性質，選 擇，及使用手冊，史達爾及維目斯編輯，維利-VCH及 VHCA，蘇黎世，2002。製藥上可接受的鹽之實例為那些 藥理上有效且適於與患者之組織接觸而無不當之毒性，刺 激，或過敏反應者。式(I)化合物可具有足夠酸的基團，足 夠鹼的基團，或兩種官能基團之型式，且因此與多種無機 或有機鹼，及無機與有機酸進行反應以形成製藥上可接受 的鹽。製藥上可接受之鹽的實例包含硫酸鹽，焦硫醆鹽， 硫酸氫鹽，亞硫酸鹽，亞硫酸氫鹽，磷酸鹽，單氫磷酸鹽， 磷酸二氫鹽，偏磷酸鹽，焦磷酸鹽，氯化物，溴化物，碘 化物，醋酸鹽，丙酸鹽，癸醇酸鹽，辛酸鹽，丙烯酸鹽， 曱酸鹽，異丁酸鹽，己酸鹽，庚醇酸酯，丙炔酸鹽，草酸 鹽，丙二酸鹽，琥珀酸鹽，辛二酸鹽，癸二酸鹽，反式丁 烯二酸鹽，順式丁烯二酸鹽，丁炔-1，4-丙二酸鹽，己炔-1,6-丙二酸鹽，苯甲酸酯，氯苯曱酸酯，曱基苯曱酸酯，二硝 基苯曱酸鹽，羥基苯曱酸鹽，曱氧基苯曱酸鹽，酞酸鹽， 磺酸鹽，二曱苯磺酸鹽，苯基醋酸鹽，苯基丙酸鹽，苯基 丁酸鹽，檸檬酸鹽，乳酸鹽，γ-羥基丁酸鹽，乙醇酸鹽， 201018668 酒石酸鹽，曱烧雜鹽’ Μ俩鹽，萘]•雜鹽，蒸冬 續酸鹽，及扁桃酸鹽。 ，⑴化合物含有鹼，氮’該想要之製藥上可接受的鹽 可猎此方面技藝中可取付之任何適當方法製備，例如，游 離驗與無機酸，例如氫氯酸，氫壤酸，硫酸，胺基確酸， •石肖酸，舰，磷酸等，或與有機酸，例如醋酸，苯乙酸， ，酸，硬紐，乳酸，抗壞血酸，輯τ稀二酸，經基順 ❹®式丁烯二酸’ Μ乙基續酸’琥_，戊酸，反式丁婦二酸， =酸，丙酮酸，草酸，甘醇酸，水揚酸，油酸，棕櫚酸， 月桂酸，咖南苦酸，例如葡_酸或半乳糖㈣，α•含氧 苦杏仁酸’檸檬酸’或酒石酸，胺基酸，例如門 或谷舰，芳減，例如苯甲酸，2_乙醯氧基苯甲 二’奈酸，或肉桂酸’魏’例如月桂基續酸，對 =此：Γ; ’乙嫩，酸之任何可相容的混合物例如 定之實例，及任何其他酸及其混合物其 2據此方面技術中一般程度視為等同物或可接受之取代 牙巧賓' 處^理0 可合物域，例如魏柄酸，該想要之製藥上 或有機驗，例如胺(第一胺，第t備二 氧化物，驗土金屬氫氧化物，驗之任 ）驗一屬氫 ^些於本文中所給定之實例，及任何其他驗及盆混合物 此方面技術中一般程度視為等同物或可接受之取 戈物者處理。適當鹽類之闡明用實例包含有機鹽類，其係 25 201018668 為由胺基酸，例如甘胺酸及精胺酸，氨，碳酸鹽，碳酸氯 鹽，第一胺，第二胺，及第三胺，及環胺，例如四氫吡咯， 六氫吡啶，嗎福啉，及六氫吡畊所衍生之有機鹽類，及由 鈉，約，卸，錢，锰，鐵，銅，鋅，紹，及鋰所衍生之無 機鹽類。 本發明亦關於使用式⑴化合物之製藥上可接受的前藥 治療的方法。"前藥"一詞係指所指定之化合物的先質，其 於給藥至個體後，於生體内經由化學或生理過程例如溶劑 分解作用或酵素裂解作用’或於生理條件下(例如，前藥於 生理pH下轉化成式⑴化合物）生成化合物。"製藥上可接受 的前藥”為一無毒性，生物上可容忍，或者生物上不適於2 藥至個體之前藥。選擇及製備適當前藥衍生物之闡明用^ 程係說明於，例如，於”前藥設計”，H.邦達德編輯，艾爾 塞維亞，1985中。 前藥之實例包含具有胺基酸殘基，或二種或多種（例 如一，二或四）胺基酸殘基之多胜肽鍵的化合物，其係經 由醯胺或酯鍵結至式(I)化合物之游離胺基，羥基，或羧酸 ©© 基團而共價結合。胺基酸殘基之實例包含二十種天然得到 的胺基酸其通常以三個字母符號來命名，以及‘羥^脯胺 ，，羥基離胺酸，迪目絲(demosine)，異迪目絲，3·^基組 胺酸，戊胺酸，P-丙胺酸，γ-胺基丁酸，瓜胺酸，高^胱 胺酸，高絲胺酸，鳥胺酸及曱硫胺酸颂^ 前藥之其賴财例如，將切)結構紅游離敌基 土知生為醯胺或烧基醋而製造。酿胺之實㈣包含那些由 26 201018668 氨，第一 Cl·6炫基胺及第二二(C!_6絲)胺所衍生者。第 二胺包含5-或6-員雜環院基或雜芳基環部份。酿胺之實例 包含那些由氨’ Ci_3燒基第一胺，及二烧基)胺所衍 ^。本發明之醋類的實例包含Cl_7·，C5_7環烧基， 苯基’及苯基(Ci_6燒基)醋。較佳之醋類包含甲基酯。前 .藥亦可藉著將游離經基基團，使用包含半破站酸鹽，雜 醋’二甲基胺基醋酸鹽，及磷醯基氧基甲基氧基幾基之群 ❹©組，依照例如那些於先進藥物輪送回顧 1996 ， 19 ， 115 中 所概述之方法予以衍生而製備。經基及胺基基團之胺基甲 酸醋衍生物亦可得到前藥。經基基團之碳㈣衍生物，續 酸酯，及硫酸酯亦可提供前藥。羥基基團如（醯氧基）甲基 及⑽氧基）乙基趟，其中醯基基團可為任意經一種或多種 醚，胺，或羧酸官能基所取代之烷基酯，或其中醯基基團 ，胺基酸酯如上所說明者之衍生作用，亦有用於得到前 藥。该類型之前藥可如醫藥化學期刊1996，39，10中所說 ❹❹明者製備。游離胺亦可衍生為酿胺，續酿胺或膦酿胺。所 有此等前藥部份可併入包含醚，胺，及羧酸官能基之群組 中。 製藥上之活性代謝物亦可使用於本發明之方法中。，，製 藥上之活性代謝物"係指式⑴化合物或其鹽於身體内代謝 之藥理上之活性產物。化合物之前藥及活性代謝物可使用 此方面技藝中已知或可取得之習用技術來測定。參見，例 如’柏脫里尼等，醫藥化學期刊1997，40，2011-2016 ; 尚氏等’製藥科學期刊1997，86(7)，765-767 ;巴格沙維， 27 201018668 藥物發展研究1995 ’ 34 ’ 220-230 ;波多，先進藥物研究 1984，13，224-331 ;邦達德，前藥之設計（艾爾塞維亞出 版社，1985);及拉森，前藥之設計與應用，藥物設計及發 展(克洛葛斯達德-拉森等編輯，哈伍學術專刊，1991)。 本發明之式⑴化合物及其等之製藥上可接受的鹽，製藥 上可接受的前藥，及製藥上之活性代謝物（共同為，"試劑 _ )於本發明之方法中係用作為組織胺H4受體調節劑。該試 劑可於本發明之方法中用來治療或預防經由組織胺^4受❹_ 體調節作用所傳介之醫學症狀，疾病，或障礙，例如那些 於本文中說明者。因此根據本發明試劑可用作為抗發炎 劑。該徵候群或疾病狀況意欲包含於"醫學症狀，障礙，或 疾病”之範内。 因此，本發明係關於使用本文中說明之製藥試劑治療經 診斷具有或罹患經由組織胺H4受體活性傳介之疾病，障 礙’或症狀，例如發炎之個體的方法。 於另一個具體例中’本發明之試劑給藥用來治療發炎。 發炎可伴隨著各種疾病’障礙，或症狀，例如發炎障礙， 〇 過敏障礙，皮膚障礙，自體免疫疾病’淋巴障礙，及免疫 缺乏障礙，包含給定如下更特定之症狀及疾病。關於發炎， 發炎疾病或由發炎-所傳介之疾病或症狀之發作及發展包 含，但不侷限於，急性發炎，過敏性發炎，及慢性發炎。 可使用根據本發明之組織胺H4受體-調節劑治療發炎 之闡明用型式包含由於或與下列任一之多數症狀例如過 敏，軋喘，乾眼，慢性阻塞性肺病（COPD)，動脈粥樣硬化， 28 201018668 風濕性關節炎，多發性硬化，發炎性腸道疾病（包含 ^克隆氏症，及潰癌性結腸炎），牛皮癖，瘙漆，^性 異位性皮膚炎，蓴蔴療，眼發炎，結臈炎，g自内 過敏性鼻炎，鼻癢，硬皮症，自體免疫甲狀腺疾病"^疫 調節性(亦已知為i型)糖尿病及狼瘡相關之發炎， 在於在疾病之某些階段上過度或延長發炎。導_之豆 :自體免錄赫包含重症肌無力，自體免疫性神經病 性溶金性貧金，亞性貧士㈣Γ 炎自體免疫 性資Α，惡性貧血，自體免疫性血小板減少症，顳 ’抗鱗脂症候群，血管炎，例如韋格納氏肉芽腫，、 =特氏症’疮賴皮膚炎’尋常型天祕，白斑，原發 ^膽硬化’自體域性肝炎，自體免祕㈣炎及睪丸炎'， 上，自體免疫性疾病’全身性皮肌炎，急性風濕性心臟 敌’脊椎關節病變’例如僵直性脊椎炎，及修格蘭氏徵候 ❿©、使用根據本發明组織胺H4受體-調節劑之瘙療症包含 2性皮膚病（例如異錄錢炎及#祕)及其他代謝障 列如慢性腎衰竭，肝性膽汁鬱積，及糖尿病)症狀者。 〃於另-個具體例中’本發明之試劑給藥用來治療過敏， 乳喘，自體免疫性疾病，或瘙癢症。 ~ 文中所用之’治療，，或"治療中”—詞意指將本發明之試 5 '·、成物、”δ藥至經由組織胺H4受體活性調節作用之個 改ί 了達到、冶療性或預防性利益之目的。治療包含反轉’ 。，減輕，抑制經由組織胺η4受體活性調節作用所傳 29 201018668 ”之疾病障礙或症狀，或—種或多種此等疾病’ 個體1 症f之症候群之進展，降低其之嚴重性 ，或預防 "係&需要此等治療之_乳類患者 ，例如人類。”調節濟 ^ 3抑制劑及活化劑二者，其中"抑制劑”係指降低，^ # +活性’去敏感性或降低_調節組織胺H4受體表現資 "活化劑”為增加，活化，促進，敏感化， $ :升調知組織胺Η#受體表現或活性之化合物。

明/Hi Γ之治療方法中’有效量之至少—種根據本1 ij係給藥至罹患或診斷為具有此等疾病，汚 固體。”有效量”係指於指定之疾病，障礙， 等治療之患者中通常足以帶來想要之予: 試，及藉由考#f製，劑量逐步上升研究或臨床沒

或途經，試劑之藥物動力或藥物輸送之編 性及過程，個體之予疾病，障礙，或症狀之嚴I

對藥物的反應，及之治療法，個體之健康狀態; #]Γ^，ΗΙ 内，或其中任何範 ·至約200军克試劑範厦 :其—:例:如 中任何範圍；以單—4八_&至35毫克/公斤/日，或其 QID)計。於70公斤:::巧置單位(例如’ _，TID， 圍係由約G.G5至約7 $/1時、’適當劑量數量之閣明用範 至約2.5克/天，„戈龙二,二或其中任何範圍；例如約〇·1 戍其中任何範圍’·例如〇.2至约1〇克/天， 30 201018668 或其中任何範圍。 一旦患者之軸，障礙’或症狀獲 調=或維持性之治療。例如，給藥劑量 :性效應η:數=狀:=要=療或預 :停止治療。然而，於任何症狀再復發之^二 者可能需要間歇性治療。 礎上心 療：劑:與其他活性化合物合併使用以治 ^上述症狀。該其他化合物可分別與式(⑽齡 專武劑作為其㈣性組成份包切_本發 華 物中。於_狀具體财，其他活性化合 或發現可有效治療由組織胺Η4受體 二二α 障礙’或疾病者，例如另-種介之症狀’ •Ο 合物活性對抗伴隨著特定症狀，障礙，=;劑= 標者。該組合物可用於增加效益(例如，目 試劑之效能或效應之化合物包含於組合物中小一= 夕種副作用，或降低根據本發明試劑所需要之。5 A1^=^整目標受體時’ ”有效量，，係指足以影響此等 又體活性之數1。目標受體之活性:寻 :法=析目標受體調整作用可用於多種 本發明之試劑係單獨或與一種或 :併使用而配製本發明之製藥組成物。本發明之 包括有效|之至少-種根據本發明之製藥試劑。製藥上 31 201018668 ::受之賦形劑為根據本發明製藥組成物某些具體例之-刃製藥上了接受之賦形劑”係指另夺無毒性，生物上不可容 :f生物上不適於給藥至個體之物質，例如惰性物質， 促二之組成!勿中或者用作為載劑’載體或稀釋劑以 酸詞ϋ劑之給紅與其等相容。朗劑之實例包含碳 =弓’ 各種糖及㈣型式，纖維素衍生物 植物油，及聚乙二醇。 /

，有-種或多種劑量單位製藥試劑之製藥組成 送垔式可使用適當之製藥賦形劑及那些通常 、I

藝之人士所已知或可取得之化合技術而製備。於面拉 方法中’触成物可藉適當之傳送雜给藥、發明之 非經腸胃，肛門，局部，或眼之途徑，或藉由吸，口服’ 製劑可為錠劑，膠囊，藥袋，藥丸，粉末，顆入給藥。 重組用粉末，液態製劑，或栓劑之型式。於實/教，錠片， 物，配用於靜脈内灌注，局部給藥，或口：:華 於口服給藥時，本發明之化合物可為錠劑 ，、 >谷液，乳濁液，或懸浮液之型式提供。為了掣^ ’ 可將試劑調配而得到，例如，每日由約“口服 毫克/公斤，或其中任何範圍；例如每曰由約0仍至約 毫克/公斤，或其中任何範圍；或例如每曰由約至約 50亳克/公斤，或其中任何範圍；或例如每 ·05 S 約25毫克/公斤/日，或其中任何範圍；或例如^約响 至約毫克/公斤/日，或其中任何範圍之劑量。曰由約 32 201018668 口 ^艮錠劑可包含試劑及任何其他活性組成份與可相容 之製藥上可接受的賦形劑例如稀釋劑，崩解劑，黏合劑， =滑劑，甜味劑，香味劑，著色劑及防腐麻合。適當之 N !·生填充劑包含碳酸鈉及碳酸鈣，磷酸鈉及磷酸鈣，乳糖， 澱粉，蔗糖，葡萄糖，甲基纖維素，硬脂酸鎂，甘露糖醇， ^梨糖醇等。液態口服賦形劑之實例包含乙醇，甘油，水 等；知叔，聚乙烯基-吡唱_烧酮(PVp)，澱粉乙醇酸鈉，微 ❹©晶纖維素’及藻朊酸為崩解劑之實例。黏合劑可包含殿粉 及月膠。如果存有潤滑劑，其可為硬脂酸鎂，硬脂酸或滑 石。^果想要，錠劑可用例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸 日之物質予以包埋以延遲於胃腸道中之吸收，或可用 用於口服給藥之膠囊包含硬及軟明膠膠囊。為了製 ^膠囊，可將活性組成份用固態，半固態或液態稀釋劑 予^合。軟明膠膠囊可藉著將活性組成份與水，油，例 〇© 油或撖欖油’液態石臘’短鏈脂肪酸之單及二-甘油 酉曰的此合物’聚乙二酵4〇〇，或丙二醇混合而製備。 服給藥用液體可為懸浮液，溶液，乳濁液或糖漿的型 ^可經冷綠誠呈現如乾性產物於使用前用水或其他 k田载劑重組。此等液態組成物可任音含有：製荜上可桩 ^劑例如懸浮劑(例如，山梨糖二 夂鈉’明膠，經基乙基纖維素，縣曱基纖維素 ，硬脂 ^凝料）；非水性載劑，例如，油(例如，扁桃仁油或 刀、’的椰子油），丙二醇’乙醇，或水；防腐劑（例如，甲 33 201018668 基或丙基對以料以 脂；且如果想要，香味劑或著色劑），潤濕劑例如卵磷 本發明之活化劑亦可藉非口服^ 可調配為栓劑用於肛門給藥。於樂。例如，組成物 内，肌肉内，腹膜内，U 腸胃給藥時包含靜脈 於經緩衝至適當PH及等滲墨= 本發明之試劑可 或於非經腸胃可接受之油中提供:、適或懸浮液中， 格氏溶液及等滲壓之氣化納。此等型:可== 例如安親或丟棄式注射裝置，〜、早位劑量^•式 小瓶中提取適當劑量，以可用於製=的型式例如可， 或預·濃縮物呈現。閣明用灌注劑==劑之^ =鐘_圍，與製_於由 於局部給藥時’試劑可與製藥載體以藥物對載劑之备 0.1%至約10%濃度混合。本發明觸之另—種給藥模式^ 利用貼布調配物使經皮傳送有效。 ’'、 於本發明之方法中試劑可替代地藉由吸入，經由鼻或口 服途徑給藥，例如，於喷霧配劑中亦含適當载體。 有用於本發明方法中之試劑實例現今藉參考如下之闡 明用合成圖示說明其等之一般製備及其後之特定實例。工 作者將認同’為了獲得本文中之各種化合物，可適當選擇 啟動物質以便最後想要的取代基’如果適當，可於^或不 含保護下進行反應圖示，而得到想要的產物。或者，可能 需要或想要使用可進行反應圖示之適當基團來代替最終想 〇 〇

34 201018668 ^之取代基，且如果適當被想要之取代基所替代 另 有指明，變化例係參考式(I)定義如前。 ” d本書面朗書中更廣泛提供者，本文中所用之例如" 反應中"及，，經反應"一詞係參考下列任一化學實物 學實物實際所列舉之型式’及(b)此等化學實物於介 貝中之任何型式，其巾該化合物係#命名時所考廣者。 通常精於此方面技藝之人士應認同，當未特“明時， ❹❹反應㈣係在適t條件下，㈣已知的方法進行，而提供 心要的產物。通常精於此方面技藝之人士又應認同，本文 =呈現之㈣書及申請專職圍，其中，試劑或試劑種 類/型式(例如，鹼，溶劑等）係敘述於超過一個步驟之方法 中’該個別的試劑於各個反應步驟上係獨立選擇且可為相 同或彼此不同。例如其中方法之二個步驟中敘述有機或無 機驗作為試劑，選擇用於第一步驟之有機或無機驗可為相 同或不同於第二步驟之有機或無機驗。再者，通常精於此 象〇方面技藝之人士應認同其中本發明之反應步驟可於各種溶 劑或溶劑系統中進行，該反應步驟亦可於適當溶劑或溶劑 系統之混合物中進行。 為了提供更簡明的說明，本文中給定之某些數量表示法 並非用’’約’’一詞予以量化。應瞭解的是，不管，，約"一詞是 否明確地使用，本文中所給定之每一數量係指參考實際給 定的值，且其亦指參考此等給定值之近似值，由於此等給 定值之實驗及/或測定條件係根據通常精於此方面技藝之 人士之合理推斷，其係包含相等值及近似值。無論何時產 35 201018668 量以百分比給定’此等產量係指實物之質量，該產量係針 對可於特定化學計量條件下得到之最大數量的相同實物而 給定。濃度係給定為百分比，指的是質量比’除非另有指 明。 為了提供更簡明的說明，本文巾某些數量表示係敘 由約數量x至約數量丫範圍。應暸解的是，其中所敘述之 fe圍’該範圍並非限制於所敘述之上限及下限界限，而是 包含由約數量X遍及約數量γ整個綱，或其中任何範圍。 本文中提供詳細說明如下之適當溶劑，驗類，反應溫❹ 度’及其他反應參數及組份的實例。通常精於此方面技菽 之人士應認同該實例清單並㈣欲，且不應以任何方式^ 斷來限制其後之申請專利範圍中所載明之發明内容。 本文中所用之”非質子性溶劑"一詞，除非另有指明應 指任何不會得到質子的溶劑。適當之實例包含，但不侷限 於DMF ’ 1，4-二〇号院’ THF，乙腈，吼咬，二氣乙烧，二 氯甲烧，ΜΤΒΕ，曱苯及丙酮。 本文中所用之”釋離基”一詞，除非另有指明，應指帶電 或不帶電的原子或基團，其於取代或替代反應中脫離。適 當之實例包含’但不侷限於，Br，α，I，曱續醯酸鹽，曱 苯磺酸鹽’氰基及三氟甲烷磺酸鹽。 本文中所用之"氮保護基"一詞，除非另有指明，應指基 團其可附著至亂原子以保護該氮原子免於參與反應且其可 容易地於接續之反應中移除。闡明用之適當氮保護基包 括，但不侷限於，胺基甲酸酯（其為含有-C(〇)〇-R部份之 36 201018668 基團，其中，R為例如甲基，乙基，第= 基乙基，CH2=CH-CH2-及2 2 2二氣;基，午基’苯 ?餅R’部份之基團，其中：二二基為， 氣曱基及第三丁基(特戊醇)）；N_顧基“二; •s〇2_R”部份之基團，其中 丁生物（其為各有 基苯）。其他適當的氮保護基 ;i曱氧 〇©葛林奈’有機合成法中之保護基，約給= 滋及、T.W. 2007，及有機化學中之保護基’㈣.戈 雷農出版社，1973之内文中發現。編輯，普 通常精於此方面技藝之人士應瞭解， •應步驟可於各種溶劑或溶_統中崎;二 於適當溶劑或溶劑系統之混合物中進行。應乂驟亦可 合:時製：根等據= ;，，物=:::製:::= 兮3 Γ特疋之(enami〇specific)合成法或藉離析法製備。 體亥=、:例如，藉由標準技術解析成其等之二 L _對映立體異構配對係藉著與任意之活性酸，例 、、—對''甲苯醯基_D-酒石酸及/或（+)-二-對-甲苯醯基 =石酉夂形成鹽’接著藉由分步結晶及再生成游離驗而形 接# ί化合物亦可藉著形成非對映立體異構之酯或醯胺， 者^色層分離法予以分開且移除對掌輔助劑而解析。或 ，u化合物可使用對掌性HPLC管柱而解析。 37 201018668 於任何製備本發明化合物之方法中，其可能需要及/或 想要保護任何相關分子上之敏感性或反應性基團。此可藉 由列>那些說明於有機化聲中之保護基，J.F.W.馬克歐米 編輯’普雷農出版社，1973 ;及P.G.M.伍滋&T.W.葛林奈 約翰威利父子公司，2007中之習 用保護基央_ ;壷# 水運成°該保護基可於合宜之後續階段中使用此 - °的核料雜。 示1中明係關於製備式⑴化合物之方法，其詳述於下列圖〇〇

CN

參照圖示1， 或可藉由已知方 圖示1 適當經取代之式(V)化合物，一已知化合物 法製備之化合物，與適當經選擇之還原劑 38 201018668 系統例如DIBAL-H ’ RANEY®鎳於氫來源例如吻氣竭，甲 酸，及於此等條件下作用像H2(氣梅及曱酸之任何其他氫來 源’ Red-Al，硼氫化鈉，氫化銅或三乙基氫硼化鋰存在之 下進行反應，而得到式（VI)化合物。於某些具體例中 DIBAL-H或RANEY®鎳係在氫來源存在之下使用。當還 原劑系統為單一試劑例如DIBAL_H時，該還原劑系統係以 由約1.0至約5.0莫耳當量範_之數量存在(相對於式(v) ❹©化合物之莫耳數）。於某些具體例中，於由約2〇至約3 〇 莫=當量範圍内之數量。於其他具體例中，於約25莫耳 當里。於另-個實例中’還原劑系統為RANEY⑧鎮、於氫來 ，存在之下且RANEY®鎳係以由約丨〇至約1〇 〇莫耳當量 犯圍=之數量存在，例如於約2〇〇重量％。於另一個實例 中’氫來源為甲酸，且甲酸係以過量的數量存在，例如於 約40莫耳當量。

it#溶劑之實例包括下列者。當還原劑系統為dibal_H ⑩❿日、退原反應可於有機溶劑例如了册，甲苯，2 DME或MTBE中進轩。站丄 例如THF或甲苯。於/有機溶劑可為無水有機溶劑’ 腿Μ時，i度體1系統為 中，當還原劑系絲法 至約1 於其他具體例 度為約室溫。、、’ RANEY®鎳及氫來源例如曱酸時，溫 式(VI)化口物係與適當經取代之式(VII)化合物進行反 39 201018668 應而得到式⑴化合物’此等式(νπ)化合物係為游離驗或為 其之相關鹽型式’已知化合物或藉由已知方法所製備之化 合物存在。式(VII)化合物係以由約1.0至約1.25莫耳當量 範圍内之數量’例如於由約1.0至約U莫耳當量範圍内之 數量，例如於約1.01莫耳當量存在。該反應係在適當經選 擇之氧化劑或氧化劑系統，例如Na2S〇3/空氣，Na2S2〇5/ 空氣 ’ NaHS〇3/空氣，DDQ，OXONE®或 TEMPO®存在之 下與次亞氯酸鈉，例如Na2S〇3/空氣或Na2S2〇5/空氣合併 而進行。本文中所用之"氧化劑系統"一詞通常係指任何此 等氧化劑或氧化劑系統。此等氧化劑或氧化劑系統係以由 約0.90至約1.5莫耳當量範圍内之數量，例如以由約〇 % 至約1.3莫耳當量範圍内之數量，例如以約13莫耳當量之 數量存在，且於還有另一個實例中以約1〇莫耳當量之數 量存在。該反應之介質於某些具體例中為水，或於其他具 體例中為有機溶劑。此等有機溶劑之實例包含dmf， NMP ’ DMA ’乙腈及乙醇。某些反應介質為dMF，且於 其他實例中，其等為水。該反應係於由約25°C至約1〇〇。〇 之溫度範圍内’例如於由約55。€至約65。〇之溫度範圍内 進行。 ，通常精於此方面技藝之人士應瞭解當式(VI)化合物與 式(VII)化σ物作為其之相關鹽型式於有機溶劑中進行反 應時’反觸在適當㈣擇之有機或無概例如刪Μ， TEA或|2C03，例如K2C〇3存在之下運作。通常精於此 方面技食之人士又應瞭解鹼存在而中和式(νπ)化合物之 201018668 鹽型式且因此釋出式(VII)之二胺化合物。通常精於此方面 技藝之人士又應瞭解式(VI)化合物可替代地與式(VII)化合 物作為其之相關鹽型式，於水中，於適當經選擇之酸例如 HCl’ H2S〇4’及於目前條件下作用像氫氯酸及硫酸之任何 其他酸存在之下進行反應。 於一具體例中，本發明係關於製備式(Ι-A)化合物之方 法，其詳述於下列圖示2中。

圖示2 參照圖示2，適當經取代之式(V-S)化合物，一已知化合 物或藉由已知方法所製備之化合物，與適當經選擇之還原 劑系統進行反應而得到式(VI-S)化合物。還原劑系統之實 例包括DIBAL-H，RANEY®鎳於氫來源例如的(氣_，甲 酸，及於此等條件下作用像氫氣及甲酸之任何其他氫來源 201018668 存在之下，Red-Al，氫硼化鈉，氫化銅或三乙基氫硼化鋰。 於某些具體例中，還原劑系統為DIBAL-H或RANEY®鳔 於氫來源存在之下。 當還原劑系統為單一試劑例如DIBAL-H時，還原劑系 統係以由約1.0至約5.0莫耳當量範圍内之數量存在(相對 於式(V-S)化合物之莫耳數）。於其他具體例中，以由約2 〇

至約3.0莫耳當量範圍内之數量。於還有其他具體例中， 以約2.5莫耳當量。 於其他具體例中，還原劑系統為RANEY®鎳於氫來源 存在之下且RANEY®鎳係以由約1 〇至約1 〇 〇莫耳當量範 圍内之數量存在，例如以約2〇〇重量％。於其他具體例中， 氫來源為曱酸，且甲酸係以過量的數量存在，例如約40 莫耳當量。 该反應之溶劑的實例包括下列者。還原劑系統DIB AL_H 係使用於有機溶劑例如THF，曱苯，2_Me_THF，dme及 mtbe中。於某些具體例中，有機溶劑為無水有機溶劑， 例如於THF或曱笨中。還原劑系統RANEY(g)錄及氮來源，❹ =如甲酸，溶劑為水。溫度係由約〇〇c至約25〇c範圍内。 田還原劑系統為DIBAL-H時，溫度為由約5至約l〇〇c。 於另一個實例中，當還原劑系統為RANEY⑧鎳及氫來源， 例如甲酸時，反應於約室溫時進行。 式（vi-s)化合物與適當經取代之式(VII_A)化合物進行 反應，而得到式(Ι-Α)化合物，其中，式(VII-A)化合物可呈 現如游離驗或如其之相關鹽型式，已知化合物或藉由已知 42 201018668 方法所製備之化合物存在。式（VII-A)化合物係以由約i 〇 至約1.25莫耳當量範圍内之數量存在。於某些具體例中， 其係以由約1.0至約1.1莫耳當量範圍内之數量存在。於還 有其他具體例中，於約1.01莫耳當量。該反應係在適當經 選擇之氧化劑或氧化劑系統，例如Na2S〇3/空氣，Na2S2〇5/ 空氣，NaHS〇3/空氣 ’ DDQ，OXONE®或 TEMPO®存在之 下與次亞氯酸鈉合併而進行。於某些具體例中，該氧化劑 ❿❹系統為Na2S〇3/空氣或Na2S2〇5/空氣。該氧化劑或氧化劑 系統係以由約0.90至約1.5莫耳當量範圍内之數量存在。 於某些具體例中’以由約0.95至約1.3莫耳當量範圍内之 數量。於其他具體例中，以約1.3莫耳當量之數量，且於 • 還有其他具體例中以約1.0莫耳當量之數量。用於該反應 之介質為水或有機溶劑例如DMF，NMP，DMA，乙腈及 乙醇。於某些具體例中，介質為DMF，且於其他實例中， 其為水。該反應溫度係由約25〇C至約100。(：範圍内。於 某些具體例中’由約55°C至約65。<：之溫度範圍内。 通常精於此方面技藝之人士應瞭解當式(VI_S)化合物與 式(VII-A)化合物作為其之相關鹽型式於有機溶劑中進行 反應時’反應係在適當經選擇之有機或無機鹼例如NMM， TEA或K2C03 ’例如K2C〇3存在之下進行。通常精於此 方面技藝之人士又應瞭解鹼存在而中和式(νπ_Α)化合物 之鹽型式且因此釋出式(VII-A)之二胺化合物。通常精於此 方面技藝之人士又應瞭解式（VI-A)化合物可替代地與式 (VII-A)化合物作為其之相關鹽型式於水中，於適當經選擇 43 201018668 之酸例如HC1，H2S04,及於此等條件下作用像氫氣酸及 硫酸之任何其他酸存在之下進行反應。 於一具體例中，本發明係關於製備式(I-B)化合物之方 法，其詳述於下列圖示3中。

參照圖不3 ’適當經取代之式(V-S)化合物，已知化合

物或藉由已知方法所製備之化合物，與適當經選擇之還原 劑系統例如Dibal-H ’ RANEY®錄於氫來源例如H2(氣勒， 甲酸，及於此等條件下作用如氫氣及曱酸之任何其他氫來 源，Red-A卜氫硼化鈉，氫化銅或三乙基氫硼化經存在之 下進行反應’而得到式(VI-S)化合物。於某些具體例中， 還原劑系統為Dibal-H或RANEY®鎳於氫來源存在之下。 於一具體例中，當還原劑系統為單一試劑例如DIB AL-H 44 201018668 時，還原齡統以至約5.0財當量範_之數量 存在（相對於式(V-S)化合物之莫耳數）。於另一個具體例 以由約2.0至約3.0莫耳當量範_之數量，且於還有 其他具體例中，以約2.5莫耳當量之數量。 當還原劑系統為RANEY®鎳於氣1在 存在，例如以約重量％β當氫來源為曱酸時，其係以 ❹❹過量的數量存在，例如約4G莫耳當量甲酸。 …

該反應之溶劑實例為下列者。當還原劑系統為_AL_H 時，溶劑為有機溶劑，例如THF，甲笨，2_Me_TH =m™E。此等有機溶劑於某些具體例中可為無 或二Γ。當還原劑系統為議心^ 木/愿馬甲k時，溶劑典型的為水。

反 =度係由約ooc至約25oc範圍内。於某些具體例 中’虽還原劑糸統為DIBAL_H時，溫度係由約5oc至約 中’ #_'_含氫來源例如甲 鲛之RANEY鎳時，溫度為約室溫。 式(vi-s)化合物與適當經取代之式师B)化合物，其 中，式(VII.B)化合物可呈現如游離驗或如其之對應鹽^ 式已知化5物或藉由已知方法所製備之化合物進行反 應，而得到式(I-B)化合物。式(νπ_Β)化合物係以由約】〇 至約1.25莫耳田f範圍内之數量存在。於某些具體例中， 乂由約1.0至約lj莫耳當量範圍内之數量。於其他具體例 中以約1.01莫耳當量之數量。該反應係在適當經選擇之 45 201018668 氧化劑或氧化劑系統’例如Na2S〇3/空氣，Na2S2〇5/空氣， NaHS〇3/空氣，DDQ ’ OXONE®或TEMPO®存在之下與次 亞氣酸鈉合併而進行。於某些具體例中，係使用Na2S〇3/ 空氣或Na2S2〇5/空氣。該氧化劑或氧化劑系統以由約0.90 至約1.5莫耳當量範圍内之數量存在。於某些具體例中， 以由約0.95至約1.3莫耳當量範圍内之數量。於其他具體 例中，以約1.3莫耳當量之數量’且於還有其他具體例中， 以約1.0莫耳當量之數量。該反應係於水中或於有機溶劑❹ 例如DMF，NMP，DMA，乙腈或乙醇中進行。於某些具 體例中’反應介質係由DMF提供。該反應溫度為由約25°C 至約100°C範圍内。於其他具體例中，反應溫度為由約55 至約65°C範圍内。

通常精於此方面技藝之人士應瞭解當式(VI-S)化合物與 式(VII-B)化合物之鹽型式於有機溶劑中進行反應時，反應 係在適當經選擇之有機或無機鹼例如NMM，TEA及 K2CO3存在之下進行。於某些具體例中，K2CO3用作為此 等鹼。通常精於此方面技藝之人士又應瞭解鹼存在而中和 式(VII-B)化合物之鹽型式且因此釋出式(VII-B)之二胺化 合物。通常精於此方面技藝之人士又應認同式（VI-B)化合 物可替代地與式(VII-B)化合物作為其之對應鹽型式於水 中，於適當經選擇之酸例如HC1，H2SO4，及於此等條件 中作用像氫氯酸及硫酸之其他酸存在之下進行反應。 本文中所列舉之粉末X-射線繞射圖樣係使用 XPERT-PRO繞射計系統測定。樣品係反負載於習用X-射 46 201018668 線支架上且於25°C進行測試。樣品係用階長0.0170°2Θ及 每階時間17.44秒由4.01°2Θ至40.98°2Θ掃描。儀器電壓及 電流設定為45 kV及40 mA。

本發明又關於式(Ι-A)化合物之結晶半-酒石酸鹽。式(I-A) ' 化合物之結晶半-酒石酸鹽之特徵在於例如其之粉末XRD • 圖樣，其之實例顯示於本文圖1中。 於一具體例中，式(Ι-A)化合物之結晶半-酒石酸鹽之特 @❿徵在於其之粉末X-射線繞射圖樣包括列舉於下表1中之 tl^· 〇 表1 : XRD峰 位置 [°2Θ] FWHM [°2Θ] d-空間 [A] 相對強度 [%】 6.49 0.15 13.62 100 8.58 0.17 10.30 48 9.17 0.20 9.64 5 10.35 0.13 8.55 10 10.75 0.20 8.23 23 12.92 0.20 6.85 4 15.37 0.40 5.77 1 16.72 0.40 5.30 6 17.46 0.20 5.08 6 18.89 0.17 4.70 9 20.72 0.54 4.29 2 22.14 0.40 4.02 4 47 201018668 23.60 0.22 3.77 24 25.92 0.80 3.44 2 28.09 0.54 3.18 1 29.88 0.27 2.99 1 35.53 0.80 2.53 0.2 於本發明之一具體例中，式(I-A)化合物之結晶半-酒石 酸鹽之特徵在於其之粉末XRD圖樣包括具有相對強度大 於或等於約5%的峰，如下表2中所列舉者。 表2 : XRD峰 位置 FWHM d-空間 相對強度 [°2Θ] [°2Θ] [A] [%] 6.49 0.15 13.62 100 8.58 0.17 10.30 48 9.17 0.20 9.64 5 10.35 0.13 8.55 10 10.75 0.20 8.23 23 16.72 0.40 5.30 6 17.46 0.20 5.08 6 18.89 0.17 4.70 9 23.60 0.22 3.77 24 於本發明之一具體例中，式(Ι-A)化合物之結晶半-酒石 酸鹽之特徵在於其之粉末XRD圖樣包括具有相對強度大 於或等於約10%的峰，如下表3中所列舉者。 48 201018668 表3 : XRD峰 位置 FWHM d-空間 相對強度 [°2Θ] [°2Θ] [A] [%] 6.49 0.15 13.62 100 8.58 0.17 10.30 48 10.35 0.13 8.55 10 10.75 0.20 8.23 23 23.60 0.22 3.77 24

於本發明之一具體例中，式(Ι-A)化合物之結晶半-酒石 酸鹽之特徵在於其之粉末XRD圖樣包括具有相對強度大 於或等於約20%的峰，如下表4中所列舉者。 表4 : XRD峰 位置 FWHM d-空間 相對強度 [°2Θ] [°2Θ] [A] [%】 6.49 0.15 13.62 100 8.58 0.17 10.30 48 10.75 0.20 8.23 23 23.60 0.22 3.77 24 ❿❿ 本發明又關於製備式（Ι-A)化合物之半-酒石酸鹽的方 法。式(Ι-A)化合物之半-酒石酸鹽可根據下列的方法製備。 式(Ι-A)化合物係溶解於有機溶劑例如變性酒精，曱醇或 IPA中。於某些具體例中，係使用變性酒精。於其他具體 例中，係使用變性酒精及異丙醇之混合物。 水係任意地由式(Ι-A)化合物溶液中移除。於某些具體例 49 201018668 :劑水St除。例如’藉著添加適當經選擇之有機 至式(I_A)化合物溶液中，且將得到的 m式(Ι-A)化合物之溶液，含或不含水由其中移除，加熱至 恤度於由約35°C至約回流範圍内，例如至溫度於約5〇。〇 /酉石酸加至加熱的混合物中。L-酒石酸係以由約〇 25 〇 至約1.G莫耳t量範_之數量添加。於某些具體例中， 以約0.5莫耳當量之數量。 將3有添加L-酒石酸之混合物加熱至由約5〇〇c至約回 流之溫度範圍。於某些具體例中，至溫度約5(pc。於其他 具體例中，至由約至約75。〇之溫度。任意將得^的 混合物予以過濾。過濾或不過濾，而得到酒石酸鹽溶液。 本發明之具體例任意的包含一個或二個下列另外的步 驟而得到固態式-(Ι-A)-化合物之半_酒石酸鹽。 將酒石酸鹽溶液冷卻。於某些具體例中，該冷卻係進行 至溫度低於室溫。於其他具體例中，該冷卻係進行至由^ 〇°C至約-5°C之溫度。得到式(I_A)化合物之半_酒石酸鹽的 沉澱。此外，可將該沉澱予以進一步單離。此等單離;用 係將沉澱用冷有機溶劑清洗’且沉澱係根據已知方法，例 如於真空下及/或於上升溫度下進一步任意乾燥而完成。 本發明又關於式(Ι-A)化合物之半-酒石酸鹽的再纟士曰方 法。於某些具體例中’再結晶作用係完成如下。 阳 將式(Ι-A)化合物之半-酒石酸鹽溶解於水與有機溶劑例 如變性酒精之混合物中，且任意過濾得到的混合物。1等 50 201018668

水/有機溶劑混合物之闡明用實例可以約1%(體積/體積) 水：變性酒精混合物；水與變性酒精之混合物，其中，水 係以由約1.0%至約1.5重量％存在；及水與變性酒精之混 合物，其中，水係以約1.4重量％存在給定。將水由如此 製備之混合物中移除，而得到具有沸點介於約70°C及約 80°C間之混合物。於某些具體例中，此等沸點係介於約 70°C及約75°C間。於其他具體例中，此等沸點係介於約 78°C及約80°C間。該水之移除於某些具體例中係藉共沸 蒸餾而完成。隨即任意的將得到的混合物予以過濾。 本發明之具體例任意地包含一個或二個下列另外的步 驟而得到再結晶之式-(Ι-A)-化合物半-酒石酸鹽。將混合物 冷卻而得到式(Ι-A)化合物之結晶半-酒石酸鹽沉澱。例如， 冷卻至溫度約〇°C。隨即將沉澱單離出來。例如藉過濾法， 將其任意的用冷有機溶劑清洗。任意的將經清洗之沉澱根 據已知方法，例如於真空下及/或於上升溫度下乾燥。 於另一個觀點中，本發明係關於如下式(I_A)化合物之半 -酒石酸鹽再結晶的方法。 式(I - A)化合物之半-酒石酸鹽係溶解於有機溶劑之混合 物，例如甲醇與變性酒精之混合物中。任意的將此等混合 物加熱至溫度約大於室溫。此等溫度之實例包含約回流溫 度，及溫度於由約50°C至約60°C範圍内。隨即任意過濾 得到的混合物。 隨即將如此製備之混合物予以冷卻而得到式（Ι-A)化合 物之結晶半-酒石酸鹽的沉澱。於某些具體例中，其係冷卻 51 201018668 ，約j)°c。於某魏體例巾，此料卻係以逐步的方式完 ，。隨即將如此-形成找財以單離。於某些具體例中， =作用係H過濾法完成，且任意的將經單離之沉殿用冷 有機溶劑清洗。該㈣餘據6知方法 或於上升溫度下任意地賴。 ]如、異 下列實例係為了幫助了解本發明而陳述，且並非意欲且 =應以任何方式推斷而限制其後申請專利範圍巾所載明 發明内容。 於下文之實例中列舉了某些已單離如殘質之合成產 物。精於此方面技藝之人士應可領殘質"一詞並非限 單離產物之物理狀態且可包含，例如m 制 凝膠或糖漿。 末’ 【實施方式】 上實例1，步驟A-D係說明標的化合物之合成配方/方法。 該化合物之許多批次係根據說明如下之配方/方法所 備。列於如下合成法說明之後的物理特性(例如，Ms+，ι NM，等）係所製得化合物之代表性樣品所測得之物理特性 清單。 甲基-1H二苯并味^ 0 ❹ ❹ ❿ 基卜丨3-(1-甲基-六氫p比唆早卜昨

N 一 CH, 52 201018668 步驟A ： 於100升玻璃·内襯反應器中加入2_曱基斗[3_⑴甲基_ 六氫吡啶基)-丙基胺基]-午腈(以丨公斤，19 8莫耳)及^ 本(47.13公斤）。將得到的懸浮液予以擾拌且冷卻至約〇至 _5°0其次，經由氮壓力添加1〇M含二異丁基氫化鋁 (DIBAL-H)之曱苯(40.55公斤，47.33莫耳），同時維持内反 應溫度於<2。(：。添加完畢後，將得到的反應溶液回暖至 ⑩©約5-l〇°C且藉由HPLC監測反應至完成。然後於3〇分鐘 期間添加冷醋酸乙酯（4.89公斤）且將得到的混合物攪拌 15-20分鐘。將得到的混合物(含2_甲基-^[^(丨·甲基-六氫 吡啶_4_基)_丙基胺基]_苯甲醛)轉移至100升玻璃容器中1 用甲苯(1.00公斤）沖洗。 步驟B ： 將水/硫酸(27.05公斤/2.26公斤）之冷溶液分別加至1〇〇 升哈特洛(Hastelloy)反應器及1〇〇升玻璃内襯反應器中。 將得到的酸性水溶液予以攪拌且冷卻至約2_5〇c。隨時維 持酿度<30°C，將50% (以體積計)依前文步驟A中所製備 之混合物加至各硫酸水溶液中。檢驗所得到懸浮液之 PH(目標pH4-5)且於約20-25oC攪拌約1.5-2小時。然後將 懸浮液冷卻至約丨心丨5<>c且將懸浮液之pH藉由添加6N氫 氧化鈉（16.12公斤，81.42莫耳），於20分鐘期間調整至 pH〜11-12。然後將得到的混合物再授拌15 2〇分鐘然後 停止攪動且讓各相分開。 將各有機相由各反應器頂端經由真空移除且合併。然後 53 201018668 將含水相及中pa!油相經由各反應器底襲出並丟棄。將合 ，之有機相於〜40。(：濃縮而得到固體。將該固體轉移至乾 燥皿且乾燥過夜(60毫米汞柱(Torr)，30-35<3c)而得到固態 2-甲基-4-[3-(l-甲基-六氫吡啶+基)·丙基胺基]_苯甲醛。 步驟C ： 於100升玻璃-内襯反應器中，將偏亞硫酸氫鈉 (Na2S2〇5) (1.96公斤’ 9·79莫耳)溶解於純水(54.63公斤） 中’接著加入3,5-二曱基-ΐ，2_苯二胺_2HC1 (2 〇7公斤，9 86❹ 莫耳）且將得到的混合物於約20_25〇c攪拌而成溶液。其 〇 次，加入濃縮之氫氣酸(1.65公斤，16 79莫耳），接著加入 如上步驟B中所製備之2_甲基_4_[3_(1-曱基_六氫吡啶_4_ 基)-丙基胺基]-苯曱醛(2.74公斤，9.79莫耳)且將得到的混 . 合物於約23-27°C攪拌而成溶液。將得到的混合物加熱至 約57-62°C且藉由HPLC監測完畢。 將該反應混合物冷卻至約2〇_25°C且然後經由計量泵將 半體積(〜30升)加至經擾拌之含有碳酸鉀(3 9公斤，28.2❹ 莫耳)溶解於純水（15公斤）之溶液的5〇升玻璃反應器系統 中’導致沉殿形成。將該沉澱產物予以攪拌〜丨小時且然後 靜置。將澄清之上澄液(〜20升）由50升反應器系統頂部移 除且添加純水(〜20公斤）。將得到的混合物攪拌1〇分鐘， 過濾，用水（13公斤）清洗且於35_4〇〇c真空下乾燥而得到 固體[5-(4,6-二曱基-1H-苯并咪唑_2_基）_4_曱基-喊啶-2-基]-[3-(1-甲基-六氫吼咬·4-基)_丙基]-胺。 MS ： [M=H]+ = 393 54 201018668 lH NMR (600 MHz，曱醇-d6) δ pp，1.38-1.43 (m，2H)， 1.43-1.52 (m，2H)，1.53-1.61 (br，1H)，1.64-1.71 (m，2H)， 1.90-1.96 (br，m，2H)，2.42 (s，3H)，2.53 (s，3H)，2.54 (s，3H)，2.74 (s，3H)，2.78-2.86 (br，m，2H)，3.15-3.36 ' (m，2H)，3.36-3.47 (m，2H)，4.35 (s，1H)，6.90 (s，1H)， 7.20 (s，1H)，8.44 (br，s，1H)。 步驟D :製備「5-(4,6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧 p定-2-基丨3-(1 -曱基-六氮1^咬-4-基丙基1-胺之 丰-酒石酸鹽 於100升哈特洛反應器中，將如上步驟C中所製備之 [5-(4,6-二曱基-1H-苯并咪唑-2-基）-4-曱基-嘧啶-2-基]-[3-( 1 -曱基-六鼠咬-4-基)-丙基]•胺（6.58公斤，15.56 莫耳)於約48-52°C溶解於變性酒精（31.00公斤，95/5乙醇 /2-丙醇）中。攪拌15分鐘後，將得到之混濁溶液冷卻至約 25-30°C。將硫酸鎂（0.60公斤）加入且將得到的混合物再攪 拌30分鐘。將硫酸鎂於寅氏鹽®(〇.3〇公斤）上過濾且將得 到之澄清溶液(KF = 0.22%)轉移至乾淨玻璃内襯之100升 玻璃-内襯反應器中且加熱至約48-52°C。將含L-酒石酸 (1.16公斤，7.73莫耳)於變性酒精（10.0公斤）中之溶液於 20分鐘期間裝至反應器中。將得到的混合物加熱至約 70-75°C且然後靜置1小時。將得到的黃色生料於2小時 期間冷卻至約0-5°C且然後靜置20分鐘。將該產物（為沉 澱)過濾出來，用冷變性酒精（5.20公斤）清洗，然後於約 75-80°C真空中乾燥而得到[5-(4,6-二曱基-1H-苯并咪唑-2- 55 201018668 基)-4-甲基-嘧啶_2_基]_[3_(1_曱基-六氣咄啶_4_基)_丙基 胺’呈其相關之固態半-酒石酸鹽。 土 童螺E 吉晶作用 於100升哈司特洛氏反應器中，將如上步驟D中 備之[5-(4,6-二甲基_m•苯并咪唑_2_基）4曱基-嘧啶2· 基]-[3_(1-甲基_六氫吡唆冰基）_丙基胺之半-酒石酸醆 (5.19公斤，U.1〇莫耳)於約75_78。〇溶解於變性酒精⑽二 公斤，95/5乙醇/2_丙醇)及水(2.62公斤）之混合物中。將該 得到的溶液冷卻至約5 〇 _ 5 5。C且精鍊過濾（以移除任何外丄 顆粒)至乾淨之1〇〇升玻璃-内襯反應器中’接著用變性酒 精(4.15公斤）沖洗。加入變性酒精(25.62公斤）且將得到的 溶液攪拌並加熱至約78-80。(：以藉大氣壓而將51升溶劑蒸 · 餾出來。將得到的溶液冷卻至約55-60。(：且加入額外的變 性酒精(27.63公斤），接著加熱至約78-80。(：以藉大氣壓而 將27升溶劑蒸餾出來。然後將該得到的溶液冷卻至約 50-55oC，接種(2.0克，4.3毫莫耳），然後進一步冷卻呈約❹❹ 18-22°C且然後攪拌1小時。將該得到的沉澱過濾出來’ 用變性酒精(5.00公斤）清洗且於約75-80。(：真空下乾燥而 得到[5-(4,6-二曱基-1H-苯并咪唑-2-基）-4-曱基-嘧唆 基]-[3-(1-甲基-六氫p比唆-4-基)-丙基]-胺之固態率-涵$ & 鹽。

熔點179QC

[5-(4,6-二曱基_ih-苯并咪唑-2-基）-4-曱基-嘧咬-2-基]-[3-(1-曱基-六氫吡啶-4-基)-丙基]-胺之半-酒石酸鹽樣 56 201018668 品之1HNMR如下： lH NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ ppm 1.34-1.75 (m，ο， 7H)，1.88-1.99 (br，m，2H)，2.42 (s，3H)，2.53 (s，3H) ’ 2.54 (s，3H)，2.75 (s，3H)，2.76-2.89 (o，m，2H)，3.35-3.48 (m，4H)，4.35 (s，1H)，6.90 (s ’ 1H)，7.20 (s，1H)，8.44 (br，s，1H)。 實例2 : f5-(4,6-二甲基-1H-笨并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-

基W3-(l-甲基-六p比咬-4-基)-丙基Ί-胺 h3c

於4毫升小瓶中加入3,5-二曱基-苯-1,2-二胺GHCl (69 毫克，0.33毫莫耳），4-甲基-2-[3-(l-曱基-六氳吡啶-4-基)-丙基胺基]密咬-5-卡巴經(carbaldehyde) (92毫克，0.33毫 莫耳），2,3-二氣-5,6-二氰基-對-苯醌(75毫克，0.33毫莫 ❿©耳），及DMF (2毫升）。於添加三乙胺(0.09毫升，0.66毫 莫耳)後，將得到的混合物於室溫攪拌5小時。然後將該得 到的混合物用INNaOH (7.5毫升)及二氯曱烷(7.5毫升）予 以稀釋。將有機層濃縮並藉由閃蒸色層分離法予以純化而 得到標的化合物。 MS ： [M=H]+ = 393 lH NMR (600 MHz，曱醇-d6) δ pp，1.38-1.43 (m，2H) ’ 1.43-1.52 (m，2H)，1.53-1.61 (br，1H)，1.64-1.71 (m，2H)， 57 201018668 1.90-1.96 (br，m，2H)，2.42 (s，3H)，2·53 (s，3H)，2.54 (s，3H)，2.74 (s，3H)，2.78-2.86 (br ’ m，2H)，3.15-3.36 (m，2H)，3.36-3.47 (m，2H)，4.35 (s，1H)，6.90 (s，1H)， 7.20 (s，1H)，8.44 (br，s，1H)。 例3 : 4_甲基-2-丨3-(1-甲基-六氤吡啶-4-基)-丙基胺篡卜嘧 啶-5-卡巴醛

於裝配高架機械攪拌器，氮進口，熱電偶探針，及j_Kem 注射泵之5·升套層反應器中，加入含有4-曱基·2-[3-(1-曱 基-六氫吡啶-4-基)-丙基胺基]-嘧啶-5-甲腈(160.0克，585 毫莫耳)之THF(1.6升）。將該得到的混合物冷卻至5。€，且 藉由注射泵於2.33小時期間加入二異丁基氫化銘 (DIBAL-H)(1M於曱苯中，1.755升，1.755莫耳），同時維 持内反應溫度< 8°C。添加完畢後，將得到的混合物於4〇❹〇 分鐘期間回暖至20。(：，然後又於室溫下再維持3小時。然 後將反應用水性H2S〇4(l 10毫升硫酸於水中，總體積2升） 驟冷。驟冷係用0°C之套層溫度及2〇_3〇。(：之内溫度於1 小時期間進行且觀察到高度放熱。（亦進行羅氏鹽驟冷。該 步驟成功的付到一澄清層，但需要長的搜拌時間（驟冷之 後）。亦使用HC1驟冷且所得到的結果類似於用硫酸驟冷 者。）然後將得到的混合物攪拌45分鐘且將含水層及懸浮 58 201018668 的固體排出。將含水層之pH用50% NaOH (336毫升)調整 至pH〜10.6。將含水層萃取(2 X 2升二氯甲烷)且將合併的 含水層濃縮而得到油，其未經進一步純化即使用於下一個 步驟中。 MS (電喷灑）：C15H23N5計算之正確質量，276.20 ; m/z 實測值，277.1[M+H]+。 免例4 : [5-(4,6_二甲基-1H-笨并咪唾-2-某)-4-甲某-痛唆 ❹❹ 基M3-(l-甲基-六氫吡咬-4-篡丙某1-胺

於2升錐形瓶中加入3,5_二曱基-苯_1，2-二胺.211(：1 (54.85 克 ’ 262.3 毫莫耳)及 Na2S2〇5 (64.82 克，341.0 亳莫 耳）’以及含4-甲基-2-[3-(l-甲基-六氫吡咬_4_基)-丙基胺 ❿❿基]密啶卡巴醛(如上實例3中製備者）（η·5克，262.3 亳莫耳)之DMF(725毫升）。於添加三乙胺(73 1毫升，524 6 亳莫耳）後，將該得到的混合物於熱板上予以攪拌溫熱至 9〇°C且維持於該溫度2小時。然後將該得到的混合物濃縮 至接近乾燥且分佈於二氯甲烷(0.7升)及IN NaOH(l升)之 間。將得到的混合物攪拌1小時且然後予以過濾而將已形 成之大容積的固體單離出來。將該固體乾燥且然後分佈於 氣仿(700毫升)及飽和水性NaHC〇3 (700毫升)之間。將各 層分開，將有機層於硫酸鈉上乾燥且濃縮成殘質。將該殘 59 201018668 質於熱庚烷/醋酸乙酯（1.8 : 1 ’總體積840亳升）中用初步 熱過濾法(〜1克油性殘質予以移除)再結晶且將最終濾餅用 庚烷/醋酸乙酯（3 : 1，總體積250毫升)清洗而得到呈結晶 固體之標的化合物。 lH NMR : (400 MHz，CD3OD) δ，8.43 (s，1H)，7.20 (s， 1Η)，6.89 (s，1Η) ’ 3.42 (t ’ J = 7.0，2Η)，2.89-2.82 (m， 2H)，2.54 (s，3H)，2.53 (s，3H)，2.42 (s，3H)，2.24 (s， 3H)，2.03-1.94 (m，2H)，1.77-1.70 (m，2H)，1.69-1.61(m， 2H)，1.38-1.18 (m，5H)。 MS (電喷灑）：C23H32N6計算之正確質量，392.27 ; m/z 實測值，393.2 [M+H]+。 〇23Η32Ν6·〇.25Η2〇 之元素分析：計算值：c，69.58 ; H’ 8.25 ; N，21.17;測定值：C，69.45 ; H，8.06; N，21.30。 豐例5 :丨5-(4,6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲糞1 基M3-(l-甲基-六氫p比咬-4-基)-丙基ι_脸夕半_柄 石酸鹽 於配置高架機械攪拌器，液體添加漏斗，回流冷凝管， 内溫探針及動力氮進入口之50-毫升反應器中加入[5_(4,6_ 二曱基-1H-苯并咪唾-2-基)-4-曱基-痛咬-2-基]，[3_(ι_曱基_ 六氫0比唆-4-基)-丙基]-胺（1.01克，2.58毫莫耳)及Et〇H(15 亳升’ 200強度標準(proof))。將該得到之異質性溶液加熱 至50°C ’於該點時觀察到混合物變成同質性溶液。於5〇。匸 時’將含有L-酒石酸(0.193克’ 1.29毫莫耳）溶解於Et〇H (5.0毫升，200強度標準）中之溶液於2.0分鐘期間逐滴加 201018668 f共箱中乾燥(於家用真空中）達2.5天。於溶劑完全移除 後，得到呈結晶固體之標的化合物。 ’、

沒羞卜胺之丰$ 入於添加位置上觀察到少量的沉殿；然而，該沉殿並未 持續於添力σ元畢後，將得到的同質性溶液於％。匚靜置 30分鐘。然後將得到的溶液冷卻至約2〇。匸，於靜置〜分 鐘後之8^1觀察到集結作用。將得到的生料於約如。[靜 置達4.5小時。將固體藉空吸過濾法收集起來且於5〇〇c直 ^ΜΜΜΜΜΛ^Μ. .石酉上於實f5中所製備之式(I-A)化合物之半-酒 拌器：*:^::以再結晶如下。於配置高架機械攪 # _克’ 17.2毫莫耳)及Et0i; 酒石酸鹽 質性混合物溫熱二=強：準)將 H20經由注射器（1.6毫升）遂 、口机將 得到的溶液放置於回流中達且二::質:溶液。將 冷卻至約21.3°c。一旦達到兮 ’、、、、後於90分鐘期間 到集結作用。將該得到的生^度’可於〜30分鐘後觀察 時。將該固體藉由空吸過遽 ^溫度予以再靜置4小 真空下乾燥達20小時。將_/Ϊ時於家用 乾燥達則、時而制呈之標的中進-步 61 201018668 實例8:丨5-(5-氟-4-甲某·1Η-茉并味唾-2-某)·4-甲某-嘧嘧_7 基1_丨3_(1_甲基六氪吡啶基)·丙

(46.32 克，262.3 毫莫耳），Na2S2〇5(64.82 克，34i.〇 毫莫 耳）’及含有4-曱基-2-[3-(l-甲基-六氫吡咬-4-基)-丙基胺 於2升錐形瓶令加入4-氟-3-甲基-苯-i，2_二胺·Ηα

基]-嘧啶-5-卡巴醛(72.5克，262.3亳莫耳)之dmf(725毫

升）。然後將三乙胺(36.6毫升，262.3毫莫耳)添加至該得 到的混合物中，且將反應於熱板上攪拌溫熱至9〇〇c且維 持於該溫度達2小時。然後將得到的混合物濃縮至接近乾 燥且分佈於二氣曱烷（1升)及lNNaOH(l升）間。於各層分 開後，將含水層第2次用二氣甲烷（1升）萃取。然後將二; 的有機層用飽和水性NaHC〇3(1.6升)清洗。然後將有:物 用1M單/二價磷酸鹽緩衝液(pH 5.62，1.23升)萃取。然後 將含水層用50%NaOH(80毫升）予以鹼化至pH 1〇 8。^後 將得到之異質層用二氯甲烷(1.5升及500亳升）萃取，…W 合併的有機物濃縮而得到標的化合物。 ^ 將標的化合物用初步熱過濾法而由熱庚烷/醋酸乙听 (2 : 1 ’總體積1.15升）中再結晶出來且將最終的遽餅用^ 烷/醋酸乙酯(3 : 1，總體積250毫升）清洗而得到^結日曰古 體之標的化合物。 62 201018668 lH NMR: (400 MHz，CD3OD) δ ’ 8.45 (s，1H)，7.37 (dd， J = 8.8，4.4 Hz，1H)，6.99 (dd，J = 10.3，8 8 ih)，3.42 (t， J = 7.0，2H) ’ 2.89-2.82 (m，2H)，2.54 (s，3H)，2.49 (d， J = 1.6 Hz，3H) ’ 2.24 (s，3H) ’ 2.03-1.94 (m，2H)，1.77-1.70 • (m ’ 2H)，1.69-1.61(m ’ 2H)，1.38-1.18 (m，5H)。 • MS (電噴灑）：C22H29FN6計算之正確質量，396.2 ; m/z 實測值，397.2 [M+H]+。 ❹❿ C22H29FN6之元素分析：計算值：C，66.64 ; Η，7.37 ; Ν，21.19。測定值：C，66.31 ; Η，7.61 ; Ν，21.19。 實例9 :『5-(4,6-二甲基-1Η-笨共味唾-2-其)-4-甲基-痛咬-2- 基1-丨3-(1-甲基-六盘.ρ比咬-4-甚丙基卜脸

將4_曱基-2-[3_(l-曱基··六氫吡咬_4_基)_丙基胺基]密啶 -5-曱腈(10.0克，36.6毫莫耳)於氮氣壓下於無水甲苯(8〇 7 克）中混拌。於3-10。(：，將二異丁基氫化鋁(DIBAL_H) (20% 於甲苯中）（62.6克’ 88.0毫莫耳)於8〇分鐘期間加入。將 得到的混合物維持於10-20°C達65分鐘，然後將醋酸乙酯 (9.0克，102.1毫莫耳)於15分鐘期間加入。於室溫攪拌3〇 分鐘後，將得到之黃色溶液於約20°C(放熱反應，氣體形 成）’於60分鐘期間逐滴加至含有37%水性氫氣酸(160 63 201018668 克，162.4亳莫耳)於水(70.0克)之溶液中。將得到之二相 混合物於室溫攪拌過夜，然後將氫氧化鈉（3〇%於水中） (34.1克，255.8毫莫耳)於20分鐘期間加入，導致形成第 三層（橘色油）。將混合物於35-40。(：攪拌30分鐘，然後讓 各層刀開且將含水層及橘色中間層予以移降。缺德蔣甲贫 層用骑水氮氣酸(3.6。克，3,5毫二二甲克本） 之混合物於室溫萃取。含水層（含有4·曱基_2_[3_(1_甲基一 六氫吡啶_4_基)_丙基胺基]_嘧啶卡巴醛）未經進一步1屯 化或单離出產物即使用於下一個步驟中。 〇 步驟B ： 於乾淨之反應器中，將偏亞硫酸氫鋼(4.87克，6毫 莫耳)及 3,5-一曱基-本-1,2-二胺·1·5Η(：1 (4.87 克，25.6 毫莫 耳)於水(64.9克）中混拌。將37%含水氫氯酸(3 61克，36 '5 亳莫耳)加入。然後將上文步驟Α中所製備之 於室溫下於9分鐘期間添加至該得到的混合物中輕微放 熱）。然後將得到的混合物加熱至55_65〇c且維持於該溫度 達2-3小時(打開反應器，〇2來自空氣）。於反應完全時(如 藉由HPLC測定），將得到的混合物冷卻至室溫且過濾以移 除沉澱之任何不溶性鹽類。 步驟C ： 將碳酸鉀(25.3克’ 183.0毫莫耳)於室溫溶解於水〇〇〇 〇 克）中，將2-曱基四氫呋喃（9.0克)加入，且然後將如步驟B 中所製備之濾出物於60分鐘期間逐滴加入，導致想要的產 物沉澱出來。將得到的懸浮液於室溫攪拌過夜’將沉澱藉 64 201018668 由過遽法單離出來且用水(6〇 5 克）清洗，而得到呈黃色固 體之標的化合物。 ❿ 1Η-笨并咪唑-2-基V4-甲某-嘧啶-2- 甲基-六氫吡啶-4-某丙基卜胺

N—CH3 步驟A ： 將4-甲基_2-[3_(1_曱基_六氫吡啶冬基)_丙基胺基]_嘧啶 -5-卡巴駿(藉由還原作用用阮來鎳由4_曱基_2_[3_(1_曱基_ 六氮°比°定-4-基)-丙基胺基]-嘧啶-5-曱腈中製備）（20.0克， 72.4毫莫耳)於室溫懸浮於水(60.0克）中。將氫氣酸(37%於 水中）逐滴加入直到固體完全溶解(10.0克，101.5毫莫耳）。 步驟B ： ❿© 然後於1升-反應器中加入亞硫酸鈉(9.15克，72.6毫莫 耳)及 3,5·二甲基-苯-1，2-二胺·2Η(：1(15.2 克，72.7 毫莫耳）。 將該固體於室溫於水（120.0克）中混拌且加入氫氣酸(37% 於水中，4.25克，43.1毫莫耳），接著加入水(20.0克）。將 得到的混合物攪拌約5分鐘，然後加熱至45-50°C。將步 驟A中所製備之溶液分成2份於40分鐘期間加入，且將 得到的混合物於55-62°C攪拌2小時20分鐘(打開反應器， 〇2來自空氣）。然後將得到的混合物冷卻至45°C且將氫氧 化鈉(30%於水中）（11.5克，86.3毫莫耳)接著將2-甲基四 65 201018668 f夫：_克)加入。將PH用氮氧化鈉(遍於水中）(27.3 45-52。。攪拌25八：ΐ夺得到的二相混合物於 ^ . 刀里。將得到的各相分開且將含水層移 似π _ 20分二有=;得到的混合物於 層移除。於的各相再予以分開且將含水 環己烧(122〇/“ ’於5G£>C於約6G分鐘期間逐滴加入 1二.。添加完成後，將得到的混合物緩缓冷卻 維= :晶作用自發地開始。將得到的混合物 ρ 、 夺，將固體藉由過濾法予以單離，用環 體先且於65°C真空巾乾燥而得到呈淺黃色固 Ο ❹ 基-六氫吡啶-4-基心而篡卜眩

甲基2 [3-(1-曱基-六氮υ比咬-4-基)-丙基胺基]_嘴咬 巴齡(藉由還原作用以阮來鎳由 4-曱基-2-[3-(l-甲基_ ^ΜΛ: ^、氣，17定-4-基)-丙基胺基]-嘧啶-5-曱腈中製備）（22.5克， 81.4毫莫耳)於室溫時懸浮於水(67.7克）中。將氫氯酸(37% 於水中）（9.67克，98.1毫莫耳)逐滴加入直到固體完全溶 解。 66 201018668 步驟B ： 於500毫升反應器中加入亞硫酸納（ίο.3〇克，8i 8毫莫 耳)及 3,5-二甲基-苯-1，2-二胺·2Η(：1 (ι7·10 克，81 7 毫莫 耳）。將固體於室溫時於水（135.6克）中混拌且加入含氫氯 酸(37%於水中）（6.40克’ 64.9毫莫耳)之水(2ΐ·6克）。將得 • 到的混合物於20分鐘内加熱至45-5〇°C。然後於該得到的 混合物中於3 0分鐘期間逐滴添加步驟a中所製備的溶 ❹©液。然後將得到的混合物加熱至60°C達2.5小時(打開反 應器，〇2來自空氣）。當反應完畢時(藉由HpLC監測），將 該得到的混合物過濾、而移除沉澱之任何不溶性鹽類。 步驟C ： , 於乾淨的500毫升反應器中，將碳酸鉀(56.27克，407.2 毫莫耳)溶解於水(202.5克）中，且然後於室溫時加入2_甲 基四氫呋喃(20.3克）。然後於2小時期間逐滴加入上文步 驟B中所製備之濾出物。將得到之淡黃色懸浮液於室溫攪 拌過夜，且將該得到的沉澱藉由過濾法予以單離且用水清 洗。 然後於反應器中加入濕性產物/沉澱(49.26克)及2-曱基 四氮咬喃(200.0克），且將得到的混合物加熱至5〇〇c以溶 解固體。將得到的溶液用氫氧化鈉（30°/〇於水中）（分別為 克60.6毫莫耳及7.56克，60.8毫莫耳)於水(分別^ 4〇·0克，40.5克）中之混合物於45-55°C清洗二次且用水 (=.1克)清洗一次。將含水層移除後，於50°C時於50分 鐘期間逐滴加入環己即咖克），於該時間中，觀察到結 67 201018668 晶作用自發地開始。然後將得到的混合物緩緩冷卻，然後 維持於0°C達1小時。將沉澱藉由過濾法予以單離，用環 己烷(60.0克）清洗且於65°C真空中乾燥而得到呈淺黃色固 體之標的化合物。 會例12:丨5-(4,6-二甲基-1H-茉并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基1-丨3-(1-甲基-六氮”比咬-4-基丙基丨-胺之半-酒 石酸鹽 於2升反應器中於氮氣壓下加入[5-(4,6-二曱基-1H-苯 弁p米a坐-2-基)-4-曱基-嘴咬-2-基]-[3-(1-甲基-六氮π比唆-4-基)-丙基]-胺(200.0克，486毫莫耳）。將變性酒精(770.0克） 接著將異丙醇(230克)加入且將得到的混合物加熱至45°C 而得到澄清的黃色溶液。於該溶液中，於40-50°C於70分 鐘期間添加含有L-(+)酒石酸(36.5克，243毫莫耳)於變性 酒精(294.0克）中之溶液。將得到的溶液維持於40-50°C達 75分鐘，於該期間觀察到結晶作用發生。將得到的懸浮液 緩缓冷卻至15°C，維持於該溫度過夜，然後進一步冷卻至 0°C。於0°C達3小時15分鐘後，將呈沉澱之標的化合物 藉由過濾法單離出來，用冷變性酒精(400克）清洗且於45°C 真空中乾燥而得到呈微黃色結晶固體之標的化合物。 實例13· |~5-(4,6-二甲基-111-笨共味唾-2-基)-4-甲基-鳴唆-2-基W3-(l -甲基-六氮吼咬-4-基)-丙基〗-胺之半-酒 石酸鹽 將[5-(4,6-二甲基-111_苯并咪唑-2-基）-4-曱基-嘧啶-2-基]-[3-(1-曱基-六鼠吼咬-斗-基)-丙基]-胺(4.6克，10.8宅莫 68 201018668 耳)於40-50°C溶解於變性酒精(24.3克）中。將環己烷（15·6 克）加入且將得到的混合物加熱至回流於大氣壓下將溶劑 蒸餾出來。繼續進行共沸蒸餾直到回流溫度達75°C。蒸餾 後，加入變性酒精（12.5克）且將得到的溶液於40-50°C攪 ‘ 拌。將含有L-(+)酒石酸(0.80克，5.4毫莫耳)於變性酒精(6.7 • 克）中之溶液於45分鐘期間加入，且將得到的混合物維持 於40-50°C達40分鐘，然後接種以想要之半-酒石酸鹽的 ◎ ©結晶。將得到的薄懸浮液維持於40-50°C達4小時，然後 缓缓冷卻至室溫且維持於室溫過夜。然後將得到的混合物 冷卻至〇°C達30_60分鐘，將得到的沉澱藉過濾法單離出 來，用變性酒精（10.0克）分成2份清洗且於40-50°C真空 中乾燥而得到呈白色結晶固體之標的化合物。 實例14:丨5-(4,6-二甲基-1H-笨并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基1-丨3-(1-甲基-六氮p比咬-4-基)-丙基】-胺之半-酒 石酸鹽的再結晶作用

於500毫升反應器中加入[5-(4,6-二甲基-1H-苯并咪唑 -2-基）-4-甲基-。密σ定-2-基]-[3-(1 -甲基-六氮D比咬-4-基）-丙 基]-胺半-酒石酸鹽(24.0克，25.7毫莫耳)及甲醇(63.0克）。 將得到的混合物溫熱至50°C達15分鐘，直到觀察到所有 的固體溶解。然後加入變性酒精（105.0克）且將得到的溶液 過濾(於50°C)而移除任何殘餘的顆粒。將濾出物短暫加熱 至回流，然後於接種想要之半-酒石酸鹽的結晶之前冷卻至 約60°C。將得到的混合物進行下列結晶溫度對應表：於 60°C下1小時，冷卻至40°C超過2小時，加熱至50°C超 69 201018668 過1小時冷卻至3〇°c超過2小時，加熱至4〇〇c 小時’冷部至20°C超過2小時，加熱至3〇〇c超過時 冷卻至10°c超過2小時，加熱至超過i小時，二 冷卻至0〇C超過2小時。將得到的懸浮液維持於〇〇c逵後 小時’然後將得到的固態沉殿藉由空吸過據法單 用變性酒精(3 x 30.0克)清洗且於4『c真空中乾燥而得 呈白色結晶固體之標的化合物。

下列步驟代表製備標的化合物之製作法。標的化合物係 依照說明如下之製作法製備數次。 〇 '' 將容器於室溫時加入曱酸(8〇〇毫升)及4_曱基 甲基六氳吡啶-4-基）丙基胺基）嘧啶_5_曱腈（1〇〇克）且將得 到的混合物擾拌而得到澄清溶液，然後冷卻至1〇_15。匸: 將水(200宅升）加入且將得到的混合物冷卻至·2至0oc。然 後於該得到的混合物中加入RANEY⑧鎳（160克），將溫度 維持於-2至0°C且然後於該溫度攪拌2-3小時。然後將得 到的混合物過濾而移除RANEY®鎳且將濾餅用水（1〇〇毫 升）清洗。將濾出物冷卻至0-5°C且然後將溶液之pH用5〇0/〇 碳酸鈉溶液於水(3.0升）中緩緩地處理而調整至pH〜1()。將 201018668 甲苯(40G毫升)加人且將得到的混合物於室溫攪拌約3〇分 鐘，然，予以靜置約1小時。將得到的各層分開且將含水 層用y苯(400亳升χ 2)清洗。將合併的甲苯層清洗真於 • 55-60°C蒸餾移除甲苯，而得到呈油性殘質之標的化舍物。 於該殘質中添加己烷(1〇〇毫升），將得到的混合物撲择 30分鐘，然後於真空中蒸餾而得到殘質。於該殘質中加入 己烷(200毫升)且將得到的混合物冷卻至1〇_15。匚，然後於 ❹©該溫度攪拌1小時，導致沉澱形成。將得到的混合物過濾 出來且將濾餅用己烷(50毫升)清洗且然後首先於真空中真 然後於30-35oC空氣烘箱中乾燥而得到呈白 普色固 體之標的化合物。 / ' 豐例16- 口服詷g?,铷 如口服組成物之特定具體例，將100亳克如實例丨中所 製備之化合物用分散足夠細之乳糖予以調配而達580至 590毫克總f以填充〇號尺寸之硬明膠膠囊。 鲁© 雖然為了闡明的目的，本發明藉由上述說明書及提供實 例以教示本發明的原理，然應可領會本發明之應用涵蓋下 列申請專利範圍中之所有一般變化例，改變及/ 等之等同者。 …八 【圖式簡單說明】 圖1係闡明式(Ι-A)化合物之結晶半-酒石酸鹽的粉末X 射線繞射(XRD)圖樣。 巧 ' 71

Claims (1)

1. 201018668 七、申請專利範圍： 1. -種製備式⑴化合物或其製藥上可接受的鹽' 可接受的前藥、或製藥上之活性代謝物的，” R1

   ⑴，

   其中， !11’尺2’尺3及114係各自獨立選自包括下列之基團：h， Ci_4 燒基 ’ C2-4 烯基 ’ C2-4 炔基，苯基，-CF3，-OCF3， -CN ’ 画素 ’ -N02，_0Ck4 烷基，-SCw 烷基，_S(0)Cl 4 烧基’ -SC^Cm燒基’ -CXCOCm燒基，_c(0)苯基， -C(0)NRaRb，_c〇2Ci_4 烧基 ’ -C〇2H，-C(0)NRaRb，及 -NRaRb，其中Ra及Rb係各自獨立選自包括下列之基團： Η，Ci_4烷基’及C3-7環烷基；

   X1為C-RC ;其中，Rc係選自包括下列之基團：H，曱 基，羥基甲基，二甲基胺基甲基，乙基，丙基，異丙基， -CF3 ’環丙基’及環丁基； X2 為 N ; η為1或2 ; Ζ係選自包括下列之基團：Ν ’ CH，及c(Cl-4烧基）； R6係選自包括下列之基團：Η，d6烷基，及單環的 環烷基； 72 201018668 R8係選自包括下列之基團：η及Ci_4烷基； R9’Rl〇及Rll係各自獨立選自包括下列之基團：η及 Ci_4烧基， 其包括

   將式(v)化合物與還原劑系統；於溶劑中；於由約 至約25。€之溫度範_進行反應，而得到式(νι)化合物； 73 201018668 將式（VI)化合物與式(VII)化合物於氧化劑系統存在之 下，於溶劑中，於由約25°C至約100°C之溫度範圍内進 行反應。 2. —種製備式(Ι-A)化合物或其製藥上可接受的鹽、或製藥 上可接受的前藥、或製藥上之活性代謝物的方法，

   (I-A) 其包括 CHO -► CN Λτ Ν丫Ν ΗΝ.

   將式(ν-s)化合物與還原劑系統；於溶劑中；於由約o°c 至約25°C之溫度範圍内進行反應，而得到式(VI-S)化合物； 74 201018668

   將式（VI-S)化合物與式（VII-A)化合物於氧化劑系統存 在之下，於溶劑中，於由約25°C至約100°C之溫度範圍 内進行反應，而得到式(Ι-A)化合物。

   3.如申請專利範圍第2項之方法，其中，該還原劑系統係 選自包括下列之基團：Diabl-H，及RANEY®鎳及氫來 源0 4.如申請專利範圍第2項之方法，其中，該還原劑系統為 DIBAL-H ;其中，DIBAL-H係以由約1.0至約5.0莫耳 當量範圍内之數量存在；且其中，於該進行式(ν-s)化 合物之反應中之溶劑係選自包括無水甲苯及無水THF 之群組。 5.如申請專利範圍第4項之方法，其中，該DIBAL-H係 75 201018668 以约2.5莫耳當量之數量存在。 6. 如_請專利範圍第2項之方法，其尹，該還原劑系統為 RANEY®鎳及氫來源；其_，氫來源為甲酸；且其中， 於該進行反應式(V-S)化合物中之溶劑為水。 7. 如申請專利範圍第6項之方法，其中，該RANEY®鎳 * 係以於約200重量％之數量存在且其中甲酸係以過量的 - 數量存在。 8. 如申請專利範圍第2項之方法，其中，該式(ν-S)化合❹ 物係與還原劑系統於約5至約25。0之溫度進行反應。 9·如申請專利範圍第2項之方法，其中，該式(VII_A)化合 物係以其對應游離鹼呈現。 10.如申請專利範圍第2項之方法，其中，該式(vil-A)化合 物係以由約1.0至約1.25莫耳當量範圍内之數量存在。 U·如申請專利範圍第1〇項之方法，其中，該式(VII-A)化 合物係以由約1.0至約1.1莫耳當量範圍内之數量存在。 2.如申請專利範圍第2項之方法，其中，該氧化劑系統係 選自包括Na2S2〇5/空氣及Na2S〇3/空氣之群組。 Ο 如申5月專利範圍第2項之方法，其中，該氧化劑或氧化 劑系統係以由約0.90至約1.5莫耳當量範圍内之數量存 在。 如申睛專利範圍第13項之方法，其中，該氧化劑系統 係以約1.0莫耳當量之數量存在。 5·如申請專利範圍第2項之方法，其中，該式(Vl_s)化合 物係與式(VII-A)化合物於水中進行反應。 76 201018668 16.如申請專利範圍第2項之方法，其中，該式（VI-S)化合 物係與式(VII-A)化合物於由約55°C至約65°C之溫度 範圍内進行反應。 17.—種製備式(I-B)化合物

   或其製藥上可接受的鹽 藥上之活性代謝物的方法， CN

   -ΝΗ (I-B) 、或製藥上可接受的前藥、或製 其包括 CHO N_、 .N

   NIC _3 NIC H3 將式(ν-s)化合物與還原劑系統；於溶劑中；於由約o°c 至約25°C之溫度範圍内進行反應；而得到式（VI-S)化合 物；且 77 201018668 CHO

   將式（VI-S)化合物與式（VII-B)化合物於氧化劑系統存 在之下，於溶劑中，於由約25°C至約100°C之溫度範圍 内進行反應，而得到式(I-B)化合物。 18. 如申請專利範圍第17項之方法，其中，該還原劑系統 係選自包括下列之群組：DIBAL-H，及RANEY®鎳及 氫來源。 19. 如申請專利範圍第17項之方法，其中，該還原劑系統 為DIBAL-H ;其中，DIBAL-H係以由約1.0至約5.0 莫耳當量範圍内之數量存在；且其中，於該進行式(V-S) 化合物之反應中的溶劑係選自包括無水THF及無水曱 苯之群組。 20. 如申請專利範圍第19項之方法，其中，該DIBAL-H 78 201018668 係以約2.5莫耳當量之數量存在。 21. 如申請專利範圍第17項之方法，其中，該還原劑系統 為RANEY®鎳及氫來源；其中，該氫來源為曱酸；且 , 其中於該進行式(V-S)化合物之反應中的溶劑為水。 22. 如申請專利範圍第21項之方法，其中，該RANEY®鎳 係以約20重量％之數量存在且其中曱酸係以過量的數 量存在。 ❹❺23.如申請專利範圍第17項之方法，其中，該式(V_S)化合 物係與還原劑系統於由約5°C至約25°C之溫度進行反 應。 該式(VII-B)化 該式(VII-B)化 圍内之數量存 24. 如申請專利範圍第17項之方法，其中， 合物係以其對應游離鹼呈現。 25. 如申請專利範圍第17項之方法，其中， 合物係以由約1.0至約1.25莫耳當量範 在。

   tir利制第25項之方法，其中，該式(VII. = L由丨至約U莫耳當量範圍内之數量存在。 之方法’其中，該氧化劑系統 係k自包括Na2S2〇5/空氣及Na2S〇v^ * . 28. 如申請專利範圍第17項之方法，=之群組。 係以由約0.90至約i .5莫耳當量範圍内^氧=系統 29. 如申請專利範圍第28項之方法，t 篁存在。 係以約1.0莫耳當量之數量存在，、’錄化劑系統 3〇·如申請專利範圍第17項之方法，复 "τ ’該式(VI-S)化 79 201018668 合物係與式(VII-Β)化合物於水中進行反應。 31.如申請專利範圍第17項之方法，其中，該式(VI-S)化 合物係與式(VII-Β)化合物於由約55°C至約65°C之溫 度範圍内進行反應。 32. —種式(Ι-A)化合物之結晶半-酒石酸鹽

   3 3. —種式（Ι-A)化合物之結晶半-酒石酸鹽

   其之粉末X -射線繞射光譜係包括下列粉末X -射線繞射峰: 位置[°2Θ] d-空間[A] 6.49 13.62 8.58 10.30 9.17 9.64 10.35 8.55 10.75 8.23 16.72 5.30 17.46 5.08 201018668 18.89 4.70 23.60 3.77 34. —種製備式(I-A)化合物之半-酒石酸鹽的方法

   其包括： 將式(Ι-A)化合物溶解於有機溶劑中以形成溶液； 將該溶液加熱至由約35°C至約回流之第一溫度範圍 内； 添加L-酒石酸以形成酒石酸鹽溶液；且 將該酒石酸鹽溶液加熱至由約50°C至約回流之第二溫 度範圍内以形成受熱的混合物。 # 35.如申請專利範圍第34項之方法，其中，該加熱之該第 一溫度為約50°C。 36. 如申請專利範圍第34項之方法，其中，該L-酒石酸係 添加約0.5莫耳當量之數量。 37. 如申請專利範圍第34項之方法，其中，該第二溫度為 約70°C至約75°C之溫度。 38. 如申請專利範圍第34項之方法，又包括將該受熱的混 合物冷卻至由約0°C至約-5°C之溫度範圍内。 3 9. —種將式(Ι-A)化合物之半-酒石酸鹽再結晶的方法 81 201018668

   其包括： 將式(I - A)化合物之半-酒石酸鹽溶解於水及有機溶劑之 ， 混合物中，或於有機溶劑之混合物中；且 移除足量水份而得到沸點介於約78°C及約80°C之間 Θ❹ 的混合物。 40. 如申請專利範圍第39項之方法，其中，該式(Ι-A)化合 物之半-酒石酸鹽係溶解於下列混合物之一：水與變性 酒精之混合物，及曱醇與變性酒精之混合物中。

   41. 如申請專利範圍第40項之方法，其中，該式(Ι-A)化合 物之半-酒石酸鹽係溶解於水與變性酒精之混合物中； 且其中，水於混合物中係以由約1%至約1.5重量％之 數量存在。 42. 如申請專利範圍第41項之方法，其中，該水係以約1.4 重量％之數量存在。 43. 如申請專利範圍第39項之方法，其中，該溶解係於水 與有機溶劑之混合物中進行，且又包括將該式(Ι-A)化 合物之半-酒石酸鹽於該水與有機溶劑之混合物中加熱 而共沸移除水份。 82