JP2016525093A - ヘテロ環式化合物およびそれらの使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
R1は、−C(=O)CHR6R7、−C(=O)NR6R7、−C(=O)CH2CHR6R7、−C(=O)CH=CR6R7、−C(=S)CHR6R7、−C(=S)NR6R7、−C(=S)CH2CHR6R7、−C(=S)CH=CR6R7、−C(=NR8)CHR6R7、−C(=NR8)NR6R7、−C(=NR8)CH2CHR6R7および−C(=NR8)CH=CR6R7であり、
R2およびR3の一方は、水素またはオキソ(=O)であり、もう一方は、カルボン酸、−CH2CO2H、−C(=O)−2−グルクロン酸、−C(=O)C(=O)OH、−CH2OH、−C(=O)NH2、−CH2C(=O)NH2、−CN、−CH2CN、カルボン酸の生物学的等価体、または−CH2−カルボン酸の生物学的等価体であり、
R4は、水素、R9、−C1〜6アルキルR9、−C2〜6アルケニルR9、−C2〜6アルキニルR9、−OH、−OR9、−OC1〜6アルキルR9、−OC2〜6アルケニルR9、−OC2〜6アルキニルR9、−NHC(=O)R9、−NHC(=O)C1〜6アルキルR9、−NHC(=O)C2〜6アルケニルR9、−NHC(=O)C2〜6アルキニルR9、−NHC(=O)NHR9、−NHC(=O)NHC1〜6アルキルR9、−NHC(=O)NHC2〜6アルケニルR9、−NHC(=O)NHC2〜6アルキニルR9、−NHC(=O)OR9、−NHC(=O)OC1〜6アルキルR9、−NHC(=O)OC2〜6アルケニルR9、−NHC(=O)OC2〜6アルキニルR9、−NHSO2R9、−NHSO2C1〜6アルキルR9、−NHSO2C2〜6アルケニルR9、−NHSO2C2〜6アルキニルR9、−SO2NHR9、−SO2NHC1〜6アルキルR9、−SO2NHC2〜6アルケニルR9、−SO2NHC2〜6アルキニルR9、−C(=O)NHR9、−C(=O)NHC1〜6アルキルR9、−C(=O)NHC2〜6アルケニルR9、−C(=O)NHC2〜6アルキニルR9、−C(=O)R9、−C(=O)C1〜6アルキルR9、−C(=O)C2〜6アルケニルR9、−C(=O)C2〜6アルキニルR9、−C(=O)OR9、−C(=O)OC1〜6アルキルR9、−C(=O)OC2〜6アルケニルR9、−C(=O)OC2〜6アルキニルR9、−C(=O)NHR9、−C(=O)NHC1〜6アルキルR9、−C(=O)NHC2〜6アルケニルR9、または−C(=O)NHC2〜6アルキニルR9であり、
R5は、水素、−OH、−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル、−C(R10)3、−OC(R10)3、アリール、−C1〜6アルキルアリール、または−OC1〜6アルキルアリールであり、
R6およびR7は、独立に、水素、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−CH2アリール、−CH2シクロアルキル、−CH2シクロアルケニル、−CH2ヘテロシクリル、または−CH2ヘテロアリールであり、ただし、R6およびR7は、両方が水素であることはなく、
R8は、水素、−C1〜6アルキル、アリール、または−C1〜6アルキルアリールであり、
R9は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
各R10は、独立に、水素およびハロゲンからなる群から選択され;
各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、場合により置換されていてもよく;
ただし、
(i)R4およびR5は、両方が水素であることはなく、
(ii)R2が−CH2OH、CO2H、またはカルボン酸の生物学的等価体でありかつR4が水素、フェニル、−Oフェニル、−C1〜4アルキルフェニルまたは−OC1〜4アルキルフェニル(ここで、アルキル基は、置換されていない)、ビフェニル、−Oビフェニル、ナフチル、または−Oナフチルである場合、R5は、水素でも、−OC1〜6アルキルでも、フェニルでも、ベンジルでも、ナフチルでも、ビフェニルでも、−Oアリールでもない]
の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
別段の定義がない限り、本明細書で使用するすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって共通に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書に記述するものと類似または同等の任意の方法および材料を、本発明の実施または試験において使用することができるが、好ましい方法および材料を記述する。本発明の目的のために、以下の用語を以下に定義する。
本発明の第1の態様では、式(I)
[式中、
R1は、−C(=O)CHR6R7、−C(=O)NR6R7、−C(=O)CH2CHR6R7、−C(=O)CH=CR6R7、−C(=S)CHR6R7、−C(=S)NR6R7、−C(=S)CH2CHR6R7、−C(=S)CH=CR6R7、−C(=NR8)CHR6R7、−C(=NR8)NR6R7、−C(=NR8)CH2CHR6R7および−C(=NR8)CH=CR6R7であり、
R2およびR3の一方は、水素またはオキソ(=O)であり、もう一方は、カルボン酸、−CH2CO2H、−C(=O)−2−グルクロン酸、−C(=O)C(=O)OH、−CH2OH、−C(=O)NH2、−CH2C(=O)NH2、−CN、−CH2CN、カルボン酸の生物学的等価体、または−CH2−カルボン酸の生物学的等価体であり、
R4は、水素、R9、−C1〜6アルキルR9、−C2〜6アルケニルR9、−C2〜6アルキニルR9、−OH、−OR9、−OC1〜6アルキルR9、−OC2〜6アルケニルR9、−OC2〜6アルキニルR9、−NHC(=O)R9、−NHC(=O)C1〜6アルキルR9、−NHC(=O)C2〜6アルケニルR9、−NHC(=O)C2〜6アルキニルR9、−NHC(=O)NHR9、−NHC(=O)NHC1〜6アルキルR9、−NHC(=O)NHC2〜6アルケニルR9、−NHC(=O)NHC2〜6アルキニルR9、−NHC(=O)OR9、−NHC(=O)OC1〜6アルキルR9、−NHC(=O)OC2〜6アルケニルR9、−NHC(=O)OC2〜6アルキニルR9、−NHSO2R9、−NHSO2C1〜6アルキルR9、−NHSO2C2〜6アルケニルR9、−NHSO2C2〜6アルキニルR9、−SO2NHR9、−SO2NHC1〜6アルキルR9、−SO2NHC2〜6アルケニルR9、−SO2NHC2〜6アルキニルR9、−C(=O)NHR9、−C(=O)NHC1〜6アルキルR9、−C(=O)NHC2〜6アルケニルR9、−C(=O)NHC2〜6アルキニルR9、−C(=O)R9、−C(=O)C1〜6アルキルR9、−C(=O)C2〜6アルケニルR9、−C(=O)C2〜6アルキニルR9、−C(=O)OR9、−C(=O)OC1〜6アルキルR9、−C(=O)OC2〜6アルケニルR9、−C(=O)OC2〜6アルキニルR9、−C(=O)NHR9、−C(=O)NHC1〜6アルキルR9、−C(=O)NHC2〜6アルケニルR9、または−C(=O)NHC2〜6アルキニルR9であり、
R5は、水素、−OH、−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル、−C(R10)3、−OC(R10)3、アリール、−C1〜6アルキルアリール、または−OC1〜6アルキルアリールであり、
R6およびR7は、独立に、水素、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−CH2アリール、−CH2シクロアルキル、−CH2シクロアルケニル、−CH2ヘテロシクリル、または−CH2ヘテロアリールであり、ただし、R6およびR7は、両方が水素であることはなく、
R8は、水素、−C1〜6アルキル、アリール、または−C1〜6アルキルアリールであり、
R9は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
各R10は、独立に、水素およびハロゲンからなる群から選択され;
各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、場合により置換されていてもよく;
ただし、
(iii)R4およびR5は、両方が水素であることはなく、
(iv)R2が−CH2OH、CO2H、またはカルボン酸の生物学的等価体でありかつR4が水素、フェニル、−Oフェニル、−C1〜4アルキルフェニルまたは−OC1〜4アルキルフェニル(ここで、アルキル基は、置換されていない)ビフェニル、−Oビフェニル、ナフチル、または−Oナフチルである場合、R5は、水素でも、−OC1〜6アルキルでも、フェニルでも、ベンジルでも、ナフチルでも、ビフェニルでも、−Oアリールでもない]
の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
R1は、−C(=O)CHR6R7、−C(=O)NR6R7、特に、−C(=O)CH(アリール)(アリール)、−C(=O)CH(アリール)(シクロアルキル)、−C(=O)CH(シクロアルキル)(シクロアルキル)、−C(=O)CH(アリール)(アルキル)、−C(=O)N(アリール)(アリール)、−C(=O)N(アリール)(シクロアルキル)、−C(=O)N(シクロアルキル)(シクロアルキル)または−C(=O)N(アリール)(アルキル)、(ここで、各アリールまたはシクロアルキル基は、場合により置換されている)、より特定すると、−C(=O)CH(フェニル)(フェニル)、−C(=O)CH(フェニル)(シクロヘキシル)、−C(=O)N(フェニル)(フェニル)、または−C(=O)N(フェニル)(シクロヘキシル)(ここで、各フェニルまたはシクロヘキシル基は、−C1〜3アルキル、−OC1〜3アルキルおよびハロ、特に、メチル、メトキシおよびフルオロから選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されている)であり、最も特定すると、R1は、−C(=O)CH(フェニル)(フェニル)および−C(=O)N(フェニル)(フェニル)であり、
R2およびR3の一方は、水素であり、もう一方は、−CO2H、−CH2CO2H、−C(=O)−2−グルクロン酸、−C(=O)C(=O)OH、−C(=O)NHSO2C1〜6アルキル、−C(=O)NHSO2フェニル、−C(=O)NHSO2CF3、−C(=O)NHSO2N(C1〜6アルキル)2、−C(=O)NHSO2NH(C1〜6アルキル)、−C(=O)NHSO2N(CF3)2、−C(=O)NHSO2N(CF3)、−SO3Hまたは−PO3H2、特に、−CO2H、−CH2CO2H、−C(=O)NHSO2C1〜4アルキル、−C(=O)NHSO2フェニル、−C(=O)NHSO2CF3、−C(=O)NHSO2N(C1〜4アルキル)2、もしくは−C(=O)NHSO2N(CF3)2、より特定すると、−CO2Hであり;特に、R3は、水素であり、R2は、−CO2H、−CH2CO2H、−C(=O)C(=O)OH、−C(=O)NHSO2C1〜6アルキル、−C(=O)NHSO2フェニル、−C(=O)NHSO2CF3、−C(=O)NHSO2N(C1〜6アルキル)2、−C(=O)NHSO2NH(C1〜6アルキル)、−C(=O)NHSO2N(CF3)2、−C(=O)NHSO2NH(CF3)、−SO3Hまたは−PO3H2、特に、−CO2H、−CH2CO2H、−C(=O)NHSO2C1〜4アルキル、−C(=O)NHSO2フェニル、−C(=O)NHSO2CF3、−C(=O)NHSO2N(C1〜4アルキル)2、もしくは−C(=O)NHSO2N(CF3)2、より特定すると、R3は、水素であり、R2は、−CO2Hである;または
R3は、水素もしくはオキソであり、R2は、−CH2CO2H、−C(=O)C(=O)OH、もしくはカルボン酸の生物学的等価体、特に、−CH2CO2H、スルホンアミド、もしくは−C(=O)−2−グルクロン酸である。特定のスルホンアミドとしては、−CONHSO2C1〜6アルキル、−CONHSO2アリール、−CONHSO2C(R10)3、−C(=O)NHSO2N(C1〜6アルキル)2、−C(=O)NHSO2NH(C1〜6アルキル)、−C(=O)NHSO2N(CF3)2、−C(=O)NHSO2NH(CF3)が挙げられ、−CONHSO2CH3、−CONHSO2CH2CH3、−CONHSO2CH2CH2CH3、−CONHSO2CH2CH2CH2CH3、−CONHSO2CF3、−CONHSO2CHF2、−CONHSO2フェニル、−C(=O)NHSO2N(CH3)2および−C(=O)NHSO2N(CF3)2が含まれる。
R4は、−OH、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−C1〜6アルキルアリール、−OC1〜6アルキルアリール、−C2〜6アルケニルアリール、−OC2〜6アルケニルアリール、−C2〜6アルキニルアリール、−OC2〜6アルキニルアリール、−SO2NHアリール、−SO2NHC1〜6アルキルアリール、−SO2NHC2〜6アルケニルアリール、−SO2NHC2〜6アルキニルアリール、−NHSO2アリール、−NHSO2C1〜6アルキルアリール、−NHSO2C2〜6アルケニルアリール、−NHSO2C2〜6アルキニルアリール、−NHC(=O)NHアリール、−NHC(=O)NHC1〜6アルキルアリール、−NHC(=O)NHC2〜6アルケニルアリール、−NHC(=O)NHC2〜6アルキニルアリール、−NHCO2アリール、−NHCO2C1〜6アルキルアリール、−NHCO2C2〜6アルケニルアリール、−NHCO2C2〜6アルキニルアリール、(それぞれは、場合により置換されていてもよい)、特に、−OH、フェニル、ベンゾオキサゾール、4−フェニルオキサゾール、1−ピペリジン、4−フェニル−1−ピペリジン、−C1〜6アルキルフェニル、−OC1〜6アルキルフェニル、−C2〜6アルケニルフェニル、−OC2〜6アルケニルフェニル、−C2〜6アルキニルフェニル、−OC2〜6アルキニルフェニル、−SO2NHフェニル、−SO2NHC1〜6アルキルフェニル、−SO2NHC2〜6アルケニルフェニル、−SO2NHC2〜6アルキニルフェニル、−NHSO2フェニル、−NHSO2C1〜6アルキルフェニル、−NHSO2C2〜6アルケニルフェニル、−NHSO2C2〜6アルキニルフェニル、−NHC(=O)NHフェニル、−NHC(=O)NHC1〜6アルキルフェニル、−NHC(=O)NHC2〜6アルケニルフェニル、−NHC(=O)NHC2〜6アルキニルフェニル、−NHCO2フェニル、−NHCO2C1〜6アルキルフェニル、−NHCO2C2〜6アルケニルフェニル、−NHCO2C2〜6アルキニルフェニル;より特定すると、−OH、フェニル、ベンゾオキサゾール、4−フェニルオキサゾール、4−フェニル−1−ピペリジン、−C1〜3アルキルフェニル、−OC1〜3アルキルフェニル、−C2〜3アルケニルフェニル、−OC2〜3アルケニルフェニル、−C2〜3アルキニルフェニル、−OC2〜3アルキニルフェニル、−SO2NHフェニル、−SO2NHC1〜3アルキルフェニル、−SO2NHC2〜3アルケニルフェニル、−SO2NHC2〜3アルキニルフェニル、−NHSO2フェニル、−NHSO2C1〜3アルキルフェニル、−NHSO2C2〜3アルケニルフェニル、−NHSO2C2〜3アルキニルフェニル、−NHC(=O)NHフェニル、−NHC(=O)NHC1〜3アルキルフェニル、−NHC(=O)NHC2〜3アルケニルフェニル、−NHC(=O)NHC2〜3アルキニルフェニル、−NHCO2フェニル、−NHCO2C1〜3アルキルフェニル、−NHCO2C2〜3アルケニルフェニルまたは−NHCO2C2〜3アルキニルフェニルであり、
R5は、水素、−OH、−OC1〜6アルキル、または−OC(R10)3、特に、−OH、−OC1〜6アルキル、またはOC(R10)3、より特定すると、−OH、−OC1〜3アルキル、−OCF3、または−OCHF2であり、最も特定すると、−OH、−OCH3、−OCF3、または−OCHF2であり、
R6およびR7は、独立に、フェニルおよびシクロヘキシルから選択され、特に、R6とR7は共に、フェニルであり、
R8は、水素、メチル、エチル、またはフェニルである。
本発明の一態様では、対象において、神経障害性状態の症状を治療または予防する方法であって、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
治療法における使用について、本発明の化合物をそのままの化学物質として投与することができるが、活性成分を医薬組成物として与えることが好ましい。
LC−MS(Agilent):
1.LC:Agilent Technologies 1200シリーズ、バイナリーポンプ、ダイオードアレイ検出器。Ultimate AQ−C18、3μm、2.1×50mmカラム。移動相:B(MeOH)およびA(0.07%HCOOH水溶液)。流速:25℃で0.4mL/分。検出器:214nm、254nm。勾配停止時間、5分。タイムテーブル:
1.LC:Agilent Technologies 1200シリーズ、バイナリーポンプ、ダイオードアレイ検出器。Xbridge−C18、2.5μm、2.1×30mmカラム。移動相:B(MeOH)およびA(0.07%HCOOH水溶液)。流速:30℃で0.5mL/分。検出器:214nm、254nm。勾配停止時間、5分。タイムテーブル:
1.(「Aligent」と称するもの)Agilent Technologies 1200シリーズ、クォータナリーポンプ、ダイオードアレイ検出器。Ultimate AQ−C18、5μm、4.6×250mmカラム。移動相:B(MeOH)およびA(0.07%TFA水溶液)。流速:30℃で1.00mL/分。検出器:214nm、254nm。勾配停止時間:20分。タイムテーブル:
1.Agilent Technologies 1200シリーズ、クォータナリーポンプ、ダイオードアレイ検出器。Waters Nova−pak C18、4μm、3.9×150mmカラム。移動相:C(MeOH)およびD(0.07%TFA水溶液)。流速:30℃で1.00mL/分。検出器:214nm、254nm。勾配停止時間:15分。タイムテーブル:
1.化合物33bの調製のための手順
化合物33a(39.95kg、262Mol)および炭酸カリウム(39.9kg、288Mol)のアセトン300kg中溶液に、臭化ベンジル(47.2kg、276Mol)を、10〜15℃の温度で添加した。混合物を、60℃で1.5〜2.5時間加熱還流し、TLCによって転化をモニタリングした。化合物33aの消費後、混合物に水(53L)およびトルエン(115kg)を添加した。有機相を、2回ブライン(2×59L)で洗浄し、減圧下で蒸発させた。イソプロピルエーテル(232kg)を、40℃で残留固体に添加し、溶解が完了した時、427kgのヘキサンを添加し、溶液を2℃まで冷却した。固体を濾別し、ヘキサンで洗浄し、35℃で56時間乾燥し、35.7kgの化合物33bを得た。母液の再抽出によって、化合物33bを別に7.75kgを得て、それは、最初の抽出物と分析上同一であった。合わせて43.45kg(68.3%)の収量を得た。
ホスホネート33c(61.3kg、206Mol)およびテトラメチルグアニジン(24.8kg、215Mol)のTHF100kg中の撹拌溶液に、化合物33b(43.45kg、179Mol)のTHF100kg中溶液を、0〜5℃で100分間にわたって添加した。反応体を完全に添加後、TLCは、化合物33bの完全消費を示した。THFを減圧下で除去し、酢酸エチル(129kg)を、残った油性混合物に添加した。酢酸エチル相を、10%クエン酸(143L)および10%ブライン(4×39L)で洗浄した。精製を、140kgのシリカを有するシリカカラムクロマトグラフィーを使用して行った。生成物を、酢酸エチル:ヘキサン(1:4w/w)で溶出した。溶媒を減圧下で蒸発させ、約70kg(94.4%)の化合物33dを得た。TLCは、99%超の純度を示した。
250Lの圧力容器に、150kgのトルエンおよび約15kg(36.2Mol)の化合物33dを含む溶液を装入した。溶液を、5バールで、窒素で3回脱気し、15℃に冷却した。この時間の間、一定の窒素流下で、THF5.0L中でBoPhoz配位子(150g、245mmol、1.07当量)とビス(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)テトラフルオロボレート(92.6g、228mmol、1.00当量)を組み合わせることによって、触媒溶液を調製した。錯体の完全な形成後、濃赤色の溶液を得て、前もって形成したその触媒を、化合物33dの溶液に添加した。
水酸化リチウム(12.2kg、290Mol)の水314L中溶液に、17℃で、化合物33e(60.3kg、145Mol)のTHF(200L)中溶液を添加した。反応物を1時間撹拌し、TLC分析は、化合物33fへの99%超の転化を示した。クエン酸によるpH5への中和後、THFを、減圧下で33℃で蒸発させ、混合物を、酢酸エチル(272kg)に溶解し、10%クエン酸溶液(160L)および10%ブライン溶液(4×、合計118L)で洗浄し、pH5にした。酢酸エチル相を減圧下で蒸発させ、最終の容量を100Lにした。215kgの酢酸エチルを添加し、再度留去し、含水率を約0.04%まで低下させた。TLCは、化合物33fが99%超の純度で得られたことを示した。
化合物33f(55.3kg)の酢酸エチル320L中溶液を、10℃で、酢酸エチル(241kg)中の3.9MのHClと組み合わせた。2時間後、TLCの分析は、化合物33gへの99%超の転化を示した。イソプロピルエーテル(160kg)を添加し、10℃で1時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、イソプロピルエーテル(2×46L)で洗浄した。湿った固体(123kg)を得て、真空コーンドライヤーにおいて、窒素でパージしながら、35℃で約60時間乾燥した。化合物33g(50.45kg、83.3%)を、白色粉末として得た。
化合物33g(60.0g、195mmol)の水990mL中撹拌溶液に、Na2CO3(10.7g、101mmol)の水60mL中溶液を添加し、pH5にした。白色懸濁液を300mLの水で希釈し、混合物を濾過し、白色固体を200mLの水で洗浄した。湿った生成物を、リン酸(85%、21mL)および水性ホルムアルデヒド(37%、22mL)を含む540mLの水に懸濁させた。白色の反応混合物を60℃まで加熱した。50℃で、混合物は均一になり、60℃でさらに30分後、白色沈殿物が形成した。懸濁液を12時間加熱し、反応をTLCによってモニタリングした。完全な転化後、懸濁液を22℃まで冷却し、酢酸ナトリウム(24.5g)の水(74mL)中溶液を添加し、pH3にした。濾過し、水(3×150mL)およびアセトン(100mL)で洗浄した後、白色固体を、減圧下で30℃で乾燥し、化合物33hを、白色の均一な粉末として得た(43.4g、71%)。
ガラスまたはステンレス鋼のジャケット付き容器を不活性雰囲気下に置いた。容器に、ピラゾール(1.1当量)、N−メチルモルホリン(NMM)(1.3当量)および酢酸エチルを装入した。ジフェニルアセチルクロリド(1.0当量)の酢酸エチル溶液を徐々に添加した。反応容器の冷却を行って、+30℃未満の内部温度を維持した。完全に添加後、内容物を最低でも20分間撹拌した。反応混合物を水、1Mの硫酸(2×)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2×)、水およびブラインで洗浄した。酢酸エチル相を濃縮し、残留物をヘプタンでストリッピングした。
グラスライニングまたはステンレス鋼容器を、不活性雰囲気下に置いた。容器に、DMF、テトラメチルグアニジン(1.03当量)、および化合物33h(1.0当量)を装入した。混合物を約1時間撹拌し、溶解させた(この段階では、一部の溶解しか期待していなかった)。反応混合物に、ピラゾール活性エステル(1.2当量)装入した。反応混合物を、最低でも16時間撹拌した。IPC(HPLC)を実施し、反応の程度を確認した。ジメチルエチレンジアミン(0.3当量)を反応混合物に装入し、撹拌をさらに2時間継続した。
D−グルクロン酸(2.0g、10.3mmol)のDMF(20mL)中溶液を、DBU(1.69mL、11.33mmol)、次いで、臭化アリル(1.07mL、12.4mmol)で処理した。得られた混合物を、周囲温度で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残留物をアセトン(40mL)で希釈、油状残留物を沈殿させた。上清をシリカカラムに付け、アセトン中の25%トルエンで溶出し、油状物を得た。油状物を、アセトン/トルエンから結晶化させ、得られた白色結晶を乾燥し、化合物33jを1.026g(43%)得た。
化合物33i(1.71g、3.02mmol、1H NMRにより推定された純度90%)およびグルクロン酸アリルエステル化合物33j(1.026g、3.02mmol、1H NMRにより推定された純度69%)を、アセトニトリル(2×30mL)から蒸発させて、存在する残留水を除去した。残留物を、アセトニトリル(30mL)に溶解して、NMM(0.67mL、6.05mmol)、次いで、TBTU(971mg、3.02mmol)で処理した。得られた混合物を、周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を、約3gのAmberjet(商標)強酸性樹脂で処理した。樹脂を濾別し、濾液を蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン中の3%から5%のエタノールで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製した。フラクションを含有する生成物の蒸発によって、オレンジ色油状物を1.671g(76%)得た。HPLC分析は、十分な純度の、所望のジアステレオマー生成混合物である化合物33kを示した。
化合物33k(1.661g、2.30mmol)およびN,N’ジメチルバルビツール酸(358mg、2.30mmol)を、THF(20mL)に溶解し、脱気した。パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(27mg、0.023mmol)を添加し、混合物を、アルゴン下で、周囲温度で撹拌した。2時間後、反応混合物を、シリカ(8g)上へ蒸発させ、残留物を、生成物を溶出するために最初にジクロロメタン中の5%エタノール、次いで、20:79:1[エタノール:DCM:酢酸]で溶出する、フラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製した。溶媒の蒸発によって、オレンジ色油状物を得て、それを放置して結晶化させ、その物質を、1:1のメタノール:水(30mL)中で1時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、固体を乾燥し、42mgの化合物33を白色粉末として得た。
2.化合物34bの調製のための手順
ジヒドロキシベンズアルデヒドである化合物34a(1g、7.24mmol)を、THF(15mL)中で撹拌し、NaH(290mg、7.24mmol)を添加し、濃厚な黄色沈殿物を形成した。20分後、混合物を0℃まで冷却し、臭化ベンジル(0.87mL、7.23mmol)を滴下添加した。混合物を周囲温度に温めると、濃厚な黄色スラリーが残った。混合物を、DMF(10mL)で希釈した。16時間撹拌した後、TLCは、部分的な反応のみであることを示唆した。
ホスホネート34c(1.611g、5.42mmol)およびアルデヒド34b(1.031g、4.52mmol)のTHF(10mL)中撹拌溶液に、テトラメチルグアニジン(1.25mL、9.94mmol)を添加した。反応混合物を、周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、THFを蒸発させた。残留物を、1M塩酸水溶液を使用して酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、乾燥し(MgSO4)、蒸発させて、褐色油状物を得た。残留物を、4:1、次いで3:1PE(60/80):EAで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製し、化合物34dを白色固体(1.59g、88%)として得た。
化合物34d(1.59g、3.97mmol)およびロジウム(S,S)−diEtDuPhos][COD]OTf(57mg、0.079mmol)のメタノール(90mL)中溶液を脱気した。得られた溶液を、水素のバルーン圧下で2時間撹拌した。反応混合物の1H NMR分析は、反応が起こっていなかったことを示した。
化合物34e(1.46g、3.63mmol)を、THF(15mL)中で撹拌し、水酸化リチウム一水和物(380mg、9.07mmol)を、1度に添加した。撹拌を1時間継続した。さらなる水酸化リチウム一水和物(76mg、1.81mmol)を添加し、撹拌を30分間継続した。混合物を、1M塩酸水溶液で酸性化させ、酢酸エチル(2×)で抽出し、MgSO4で乾燥し、蒸発させて、化合物34fを無色油状物(1.44g、102%)として得た。
化合物34f(0.73g、1.88mmol)を、1,4−ジオキサン(10mL)中で撹拌し、塩化水素ガス(約0.04mmol)で処理した。得られた溶液を、周囲温度で1時間撹拌した。追加の塩化水素ガス(約0.04mmol)を、溶液に通気した。残留物を、高圧下で乾燥し、化合物34gを無色油状物(608mg、100%)として得た。
化合物34g(608mg、1.88mmol)の1M塩酸水溶液(10mL)中溶液に、水性ホルムアルデヒド(0.84mL、11.3mmol、37%w/w)を添加した。得られた溶液を、60℃で1時間加熱し、酢酸ナトリウム(1.23g、15mmol)の水(5mL)中溶液で処理した。混合物を、2時間の間4℃に維持し、白色固体を形成させた。固体を濾過し、エタノールとの同時蒸発によって乾燥し、化合物34hを白色固体(330mg、59%)として得た。
DCM(10mL)中の化合物34h(313mg、1.05mmol)の懸濁液を0℃で、ピリジン(0.59mL、7.32mmol)およびクロロトリメチルシラン(0.66g、5.23mmol)で処理した。5分後、酸塩化物34i(224mg、0.97mmol)を、1度に添加した。反応混合物を周囲温度まで温め、酢酸エチルで希釈し、1M塩酸水溶液(2×)で抽出し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残留物を、PE(+1%酢酸)中の50%EAで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製し、無色油状物を得た。1H NMRおよびMS分析は、6−フェノールが、完全には脱シリル化されていなかったことを示した。
化合物33h(2.50g、4.83mmol)のDCM(30mL)中溶液に、N,N−ジメチルメタンスルホンアミド(0.60g、4.83mmol)、DCC(1.20g、5.80mmol)、およびDMAP(0.17g、1.45mmol)を添加し、混合物を、室温で終夜撹拌した。TLC(DCM:MeOH=20:1)は、出発材料のほとんどが消費されたことを示した。混合物を、飽和NaHCO3水溶液(30mL)、ブライン(30mL×2)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー(PE:EA=1:0から3:1)によって精製し、化合物40(1.68g、55%)を白色固体として得た。LC−MS(Agilent.SYN−LCMS−P−2):Rt 3.16分;C34H35N3O6Sの計算値m/z[M+H]+614.2。実測値[M+H]+614.3。HPLC(JULY−L)(214および254nM);Rt 9.22分。
MeOH(30mL)中の、化合物40(1.50g、2.44mmol)と10%Pd(OH)2/C(100mg)との混合物を、H2雰囲気(1atm)下、室温で終夜撹拌した。TLC(PE:EA=1:2)は、出発材料が消費されたことを示した。触媒を濾過によって除去し、濾液を、真空中で濃縮した。残留物を、PE/EAから再結晶化して、化合物41(1.21g、95%)を白色固体として得た。LC−MS(Agilent.SYN−LCMS−P−2):Rt 3.00分;C27H29N3O6Sの計算値m/z[M+H]+524.2、[M+Na]+546.2。実測値[M+H]+524.2、[M+Na]+546.2。HPLC(JULY−L)(214および254nm);Rt 8.89分。
DCM(3mL)中の、化合物50(150mg、0.27mmol)とN,N−ジメチルスルファミド(41mg、0.33mmol)とDMAP(10mg、0.08mmol)とDCC(68mg、0.33mmol)との混合物を、室温で終夜撹拌した。TLC(DCM:MeOH=10:1)は、出発材料のほとんどが消費されたことを示した。混合物を、DCM(30mL)で希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー(DCM:MeOH=1:0から50:1)によって精製し、化合物48(75mg、43%)を白色固体として得た。LC−MS(Agilent.SYN−LCMS−P−2):Rt 2.89分;C36H35N3O6Sの計算値m/z[M+H]+638.2、[M+Na]+660.2。実測値[M+H]+638.3、[M+Na]+660.3。HPLC(JULY−L)(214および254nm);Rt 9.59分。
DCM(1mL)中の、化合物51(70mg、0.127mmol)とN,N−ジメチルスルファミド(19mg、0.153mmol)とDMAP(5mg、0.038mmol)とDCC(32mg、0.153mmol)との混合物を、室温で終夜撹拌した。TLC(DCM:MeOH=10:1)は、出発材料のほとんどが消費されたことを示した。混合物を、DCM(30mL)で希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、分取HPLCによって精製し、化合物49(40mg、48%)を白色固体として得た。LC−MS(Agilent.SYN−LCMS−P−2):Rt 2.95分;C36H34FN3O6Sの計算値m/z[M+H]+656.2、[M+Na]+678.2。実測値[M+H]+656.2、[M+Na]+678.2。HPLC(JULY−L)(214および254nm);Rt 9.597分。
1.化合物50aの調製のための手順
MeOH(150mL)中の、化合物33hのナトリウム塩(10.0g、18.8mmol)と10%Pd/C(1.0g)との混合物を、H2雰囲気(1atm)下、室温で終夜撹拌した。TLC(DCM:MeOH=10:1)は、出発材料が消費されたことを示した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、化合物50a(8.5g、117%)を白色固体として得て、それを、精製することなく次のステップで使用した。LC−MS(Agilent.SYN−LCMS−P−2):Rt 2.97分;C25H23NO5の計算値m/z[M+H]+418.2、[M+Na]+440.2。実測値[M+H]+418.2、[M+Na]+440.1。
化合物50a(2.00g、4.55mmol)のMeOH(30mL)中撹拌溶液に、SOCl2(0.5mL)を添加し、混合物を3時間加熱還流した。TLC(DCM:MeOH=10:1)は、出発材料が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮し、残留物を、EAと水に分配した。有機相を分離し、飽和NaHCO3水溶液、次いで、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、50b(1.98g、100%)を白色固体として得た。LC−MS(Agilent.SYN−LCMS−P−2):Rt 3.01分;C26H25NO5の計算値m/z[M+H]+432.2、[M+Na]+454.2。実測値[M+H]+432.2、[M+Na]+454.2。
DMF(10mL)中の、化合物50b(300mg、0.69mmol)と、1−(3−ブロモプロパ−1−イニル)ベンゼン(163mg、0.83mmol)と、K2CO3(143mg、1.04mmol)との混合物を、50℃で終夜加熱した。TLC(PE:EA=1:1)は、出発材料が消費されたことを示した。混合物を、室温まで冷却し、氷水(100mL)に注ぎ、エーテル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー(PE:EA=1:0から4:1)によって精製し、化合物50c(270mg、71%)を白色固体として得た。LC−MS(Agilent.SYN−LCMS−P−2):Rt 3.26分;C35H31NO5[M+H]+の計算値m/z[M+H]+546.2。実測値[M+H]+546.2。
THF/H2O(3mL/1mL)中の、化合物50c(270mg、0.49mmol)とLiOH.H2O(79mg、1.88mmol)との混合物を、室温で終夜撹拌した。TLC(PE:EA=1:1)は、出発材料が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮してTHFを除去し、残留物を水(30mL)に溶解し、3MのHCl水溶液で約pH4に酸性化した。得られた沈殿物を、濾過によって採集し、得られた固体をDCMに溶解し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、PE/EAから再結晶化して、化合物50(210mg、80%)を白色固体として得た。LC−MS(Agilent.SYN−LCMS−P−2):Rt 2.81分;C34H29NO5の計算値m/z[M+H]+532.2。実測値[M+H]+532.2。HPLC(JULY−L)(214および254nm);Rt 9.63分。
1.化合物51aの調製のための手順
N2雰囲気下で、−65℃で、4−フルオロフェニルアセチレン(5.0g、41.7mmol)のTHF(30mL)中の撹拌溶液に、n−BuLi(ヘキサン中2.5M、18.3mL、45.8mmol)を添加し、混合物を、−65℃で1時間撹拌した。パラホルムアルデヒド(2.5g、83.3mmol)を添加し、混合物を、ゆっくりと室温まで温めて、終夜撹拌した。TLC(PE:EA=4:1)は、出発材料が消費されたことを示した。水を添加し、混合物をEA(30mL)中で抽出した。有機抽出物を水(20mL×2)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、化合物51a(6.5g、100%)を褐色油状物として得て、それを、直接次のステップで使用した。
化合物51a(1.0g、6.67mmol)のTHF(15mL)中溶液に、PPh3(1.92g、7.34mmol)、次いで、CBr4(2.21g、6.67mmol)を添加し、混合物を、室温で終夜撹拌した。TLC(PE:EA=4:1)は、出発材料が消費されたことを示した。PE(30mL)を添加し、混合物を濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、クロマトグラフィー(100%PE)によって精製し、化合物51b(1.5g、100%)を無色油状物として得た。
DMF(10mL)中の、化合物50b(300mg、0.69mmol)と化合物51b(177mg、0.83mmol)とK2CO3(143mg、1.04mmol)との混合物を、50℃で終夜加熱した。TLC(PE:EA=1:1)は、出発材料が消費されたことを示した。混合物を、室温まで冷却し、氷水(80mL)に注ぎ、エーテル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー(PE:EA=1:0から4:1)によって精製し、化合物51c(280mg、72%)を白色固体として得た。LC−MS(Agilent.SYN−LCMS−P−2):Rt 3.41分;C35H30FNO5の計算値m/z[M+H]+564.2、[M+Na]+586.2。実測値[M+H]+564.2、[M+Na]+586.2。
THF/H2O(3mL/1mL)中の、化合物51c(280mg、0.49mmol)とLiOH.H2O(63mg、1.49mmol)との混合物を、室温で終夜撹拌した。TLC(PE:EA=1:1)は、出発材料が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮してTHFを除去し、残留物を水(30mL)に溶解し、3MのHCl水溶液で約pH3に酸性化し、DCMで抽出した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー(DCM:MeOH=1:0から100:1)によって精製し、化合物51(120mg、44%)を白色固体として得た。LC−MS(Agilent.SYN−LCMS−P−2):Rt 3.48分;C34H28FNO5の計算値m/z[M+H]+550.2、[M+Na]+572.2。実測値[M+H]+550.2、[M+Na]+572.2。HPLC(JULY−L)(214および254nm);Rt 9.64分。
培地および溶液
1.トリプシン−EDTA(100mLの調製について)
トリプシン 0.25g
2%EDTA 2mL
PBS 98mL
2%EDTAおよびPBSにトリプシンを完全に溶解する;0.20μM膜フィルターに通すことによって、溶液を滅菌する;4℃で保管する。
2.DMEM培地(1Lの調製のために)
粉末を、溶液が透明になるまで、優しく撹拌しながら950mLの蒸留水に溶解する。
DMEM培地に関して、NaHCO3を1.176g添加する。
培地のpHを、1MのNaOHまたは1MのHClを使用して最終作用pHよりも0.2〜0.3低い値に調整する。撹拌しながらゆっくり添加する。
ddH2Oで1リットルに希釈する。
濾過によって培地を直ちに滅菌する。
4℃で保管する。
3.TB緩衝液
20mM Tris−HCl、pH7.4
5mM EDTA
4.結合アッセイ緩衝液
50mM HEPES、pH7.4
5mM MgCl2
1mM CaCl2
0.2% BSA
5.洗浄緩衝液
50mM HEPES、pH7.4
トランスフェクション
− 一過性トランスフェクションのために、細胞を150mmシャーレ中に50%の密度で播いた。細胞は、終夜のインキュベーション後にトランスフェクションができる状態になった(約80%コンフルエンスに達する)。
− 6.25mLのOptiMEM I低血清培地中で希釈した75μLのLipofectamine(商標)2000を優しく混合し、室温で5分間インキュベートした。血清を含まない6.25mLのOptiMEM I低血清培地中で希釈した発現プラスミドDNA50μgを優しく混合した。
− 5分間のインキュベーション後、希釈したDNAを、希釈したLipofectamine(商標)2000と合わせた(総容量は12.5mLである)。混合物を優しく混合し、室温で30分間インキュベートして、DNA−Lipofectamine(商標)2000複合体を形成させた。
− 12.5mLのDNA−Lipofectamine(商標)2000複合体を150mmシャーレに添加し、シャーレを前後に揺らすことによって優しく混合した
− 細胞を、37℃で5%CO2で48時間インキュベートした。
− 細胞を集めて、−80℃で凍結保管した。
− 凍結したHEK293/AT2受容体(一過性にトランスフェクトした)細胞を氷冷TE緩衝液中で10秒間ホモジナイズした。
− ホモジネートを25,000gで30分間遠心分離した。
− ペレットを氷冷組織緩衝液中に再懸濁させた。
− 標準としてBSAを用いたBradfordアッセイ方法を使用して、タンパク質の濃度を測定した。
− 膜タンパク質を−80℃より低い温度で凍結した。
すべての化合物の溶液を、JanusまたはPrecision2000などのマイクロプレート液体取扱い装置によって調製した。DMSOに溶解した化合物をフリーザーに保管した。化合物を、100%DMSO中30mMから調製した。
− 3μL[30mM]の化合物ストックをプレート上のカラム1に添加する。
− 15μLの100%DMSOをカラム1に添加する。
− 10.81μLの100%DMSOをカラム2〜12に添加する。
− カラム1から5μLをカラム2に移す(半対数希釈)。
− カラム2から5μLをカラム3に移す(半対数希釈)。
− カラム3から5μLをカラム4に移す(半対数希釈)。
− カラム4から5μLをカラム5に移す(半対数希釈)。
− カラム5から5μLをカラム6に移す(半対数希釈)。
− カラム6から5μLをカラム7に移す(半対数希釈)。
− カラム7から5μLをカラム8に移す(半対数希釈)。
− カラム8から5μLをカラム9に移す(半対数希釈)。
− カラム9から5μLをカラム10に移す(半対数希釈)。
− カラム10から5μLをカラム11に移す(半対数希釈)。
− カラム11から5μLをカラム12に移す(半対数希釈)。
すべての化合物を、Precision2000マイクロプレート液体取扱い装置を使用して希釈した。化合物の最高濃度は、100%DMSOで5mMであった。
− 化合物を緩衝液で50倍に希釈した。
− 49μLの緩衝液を96ウェルプレートのウェルに添加した。
− 用量プレートから1μLの化合物溶液を、作業プレートの対応するウェルに移した。
− 化合物の最高濃度は、2%DMSOで100μMであった。
作業プレートの各ウェルから、15μLの化合物溶液をアッセイプレートのウェルにJanusによって移した。各化合物を各プレートにおいて二重反復試験で分析し、プレートごとに4つの化合物が存在した。
− 120μLの膜(タンパク質5mg/ウェル)を、15μLの[125I]−CGP42112Aおよび15μLの化合物と共に、室温で1.5時間インキュベートした。
− UnifilterGF/Cプレート(0.3%(v:v)BSAに予め浸した)に通して迅速に濾過することによって、結合反応を停止させた。
− プレートを氷冷洗浄緩衝液で3回洗浄した。
− 濾過プレートを37℃で終夜乾燥した。
− 50μLのシンチレーションカクテルを各ウェルに添加した。
− MicroBetaTriluxマイクロプレートシンチレーションカウンターを使用して、放射活性を決定した。
データを、Prism5.0ソフトウェアを使用して4パラメーターロジックにより解析した。
Claims (20)
- 式(I)
[式中、
R1は、−C(=O)CHR6R7、−C(=O)NR6R7、−C(=O)CH2CHR6R7、−C(=O)CH=CR6R7、−C(=S)CHR6R7、−C(=S)NR6R7、−C(=S)CH2CHR6R7、−C(=S)CH=CR6R7、−C(=NR8)CHR6R7、−C(=NR8)NR6R7、−C(=NR8)CH2CHR6R7および−C(=NR8)CH=CR6R7であり、
R2およびR3の一方は、水素またはオキソ(=O)であり、もう一方は、カルボン酸、−CH2CO2H、−C(=O)−2−グルクロン酸、−C(=O)C(=O)OH、−CH2OH、−C(=O)NH2、−CH2C(=O)NH2、−CN、−CH2CN、カルボン酸の生物学的等価体、または−CH2−カルボン酸の生物学的等価体であり、
R4は、水素、R9、−C1〜6アルキルR9、−C2〜6アルケニルR9、−C2〜6アルキニルR9、−OH、−OR9、−OC1〜6アルキルR9、−OC2〜6アルケニルR9、−OC2〜6アルキニルR9、−NHC(=O)R9、−NHC(=O)C1〜6アルキルR9、−NHC(=O)C2〜6アルケニルR9、−NHC(=O)C2〜6アルキニルR9、−NHC(=O)NHR9、−NHC(=O)NHC1〜6アルキルR9、−NHC(=O)NHC2〜6アルケニルR9、−NHC(=O)NHC2〜6アルキニルR9、−NHC(=O)OR9、−NHC(=O)OC1〜6アルキルR9、−NHC(=O)OC2〜6アルケニルR9、−NHC(=O)OC2〜6アルキニルR9、−NHSO2R9、−NHSO2C1〜6アルキルR9、−NHSO2C2〜6アルケニルR9、−NHSO2C2〜6アルキニルR9、−SO2NHR9、−SO2NHC1〜6アルキルR9、−SO2NHC2〜6アルケニルR9、−SO2NHC2〜6アルキニルR9、−C(=O)NHR9、−C(=O)NHC1〜6アルキルR9、−C(=O)NHC2〜6アルケニルR9、−C(=O)NHC2〜6アルキニルR9、−C(=O)R9、−C(=O)C1〜6アルキルR9、−C(=O)C2〜6アルケニルR9、−C(=O)C2〜6アルキニルR9、−C(=O)OR9、−C(=O)OC1〜6アルキルR9、−C(=O)OC2〜6アルケニルR9、−C(=O)OC2〜6アルキニルR9、−C(=O)NHR9、−C(=O)NHC1〜6アルキルR9、−C(=O)NHC2〜6アルケニルR9、または−C(=O)NHC2〜6アルキニルR9であり、
R5は、水素、−OH、−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル、−C(R10)3、−OC(R10)3、アリール、−C1〜6アルキルアリール、または−OC1〜6アルキルアリールであり、
R6およびR7は、独立に、水素、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−CH2アリール、−CH2シクロアルキル、−CH2シクロアルケニル、−CH2ヘテロシクリル、または−CH2ヘテロアリールであり、ただし、R6およびR7は、両方が水素であることはなく、
R8は、水素、−C1〜6アルキル、アリール、または−C1〜6アルキルアリールであり、
R9は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
各R10は、独立に、水素およびハロゲンからなる群から選択され;
各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、場合により置換されていてもよく;
ただし、
(i)R4およびR5は、両方が水素であることはなく、
(ii)R2が−CH2OH、CO2H、またはカルボン酸の生物学的等価体かつR4が水素、フェニル、−Oフェニル、−C1〜4アルキルフェニルまたは−OC1〜4アルキルフェニル(ここで、アルキル基は、置換されていない)、ビフェニル、−Oビフェニル、ナフチル、または−Oナフチルである場合、R5は、水素でも、−OC1〜6アルキルでも、フェニルでも、ベンジルでも、ナフチルでも、ビフェニルでも、−Oアリールでもない]
の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩。 - R1が、−C(=O)CH(アリール)(アリール)、−C(=O)CH(アリール)(シクロアルキル)、−C(=O)CH(シクロアルキル)(シクロアルキル)、−C(=O)N(アリール)(アリール)、−C(=O)N(アリール)(シクロアルキル)または−C(=O)N(シクロアルキル)(シクロアルキル)である、請求項1に記載の化合物。
- R1が、−C(=O)CH(フェニル)(フェニル)、−C(=O)CH(フェニル)(シクロヘキシル)、−C(=O)CH(シクロヘキシル)(シクロヘキシル)、−C(=O)N(フェニル)(フェニル)、−C(=O)N(フェニル)(シクロヘキシル)または−C(=O)N(シクロヘキシル)(シクロヘキシル)であり、各フェニルまたはシクロヘキシルが、−C1〜3アルキル、−OC1〜3アルキル、およびハロから選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されている、請求項2に記載の化合物。
- R3が、水素であり、R2が、−CO2H、−CH2CO2H、−C(=O)C(=O)OH、−C(=O)NHSO2C1〜6アルキル、−C(=O)NHSO2フェニル、−C(=O)NHSO2CF3、−C(=O)NHSO2N(C1〜6アルキル)2、−C(=O)NHSO2NH(C1〜6アルキル)、−C(=O)NHSO2N(CF3)2、−C(=O)NHSO2NH(CF3)、−SO3Hまたは−PO3H2である、請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、−CO2Hまたは−C(=O)NHSO2N(C1〜4アルキル)2である、請求項4に記載の化合物。
- R4が、−OH、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−C1〜6アルキルアリール、−OC1〜6アルキルアリール、−C2〜6アルケニルアリール、−OC2〜6アルケニルアリール、−C2〜6アルキニルアリール、−OC2〜6アルキニルアリール、−SO2NHアリール、−SO2NHC1〜6アルキルアリール、−SO2NHC2〜6アルケニルアリール、−SO2NHC2〜6アルキニルアリール、−NHSO2アリール、−NHSO2C1〜6アルキルアリール、−NHSO2C2〜6アルケニルアリール、−NHSO2C2〜6アルキニルアリール、−NHC(=O)NHアリール、−NHC(=O)NHC1〜6アルキルアリール、−NHC(=O)NHC2〜6アルケニルアリール、−NHC(=O)NHC2〜6アルキニルアリール、−NHCO2アリール、−NHCO2C1〜6アルキルアリール、−NHCO2C2〜6アルケニルアリール、−NHCO2C2〜6アルキニルアリールであり、それらのそれぞれが、場合により置換されていてもよい、請求項1から5のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が、フェニル、ベンゾオキサゾール、4−フェニルオキサゾール、1−ピペリジン、4−フェニル−1−ピペリジン、−C1〜6アルキルフェニル、−OC1〜6アルキルフェニル、−C2〜6アルケニルフェニル、−OC2〜6アルケニルフェニル、−C2〜6アルキニルフェニル、−OC2〜6アルキニルフェニル、−SO2NHフェニル、−SO2NHC1〜6アルキルフェニル、−SO2NHC2〜6アルケニルフェニル、−SO2NHC2〜6アルキニルフェニル、−NHSO2フェニル、−NHSO2C1〜6アルキルフェニル、−NHSO2C2〜6アルケニルフェニル、−NHSO2C2〜6アルキニルフェニル、−NHC(=O)NHフェニル、−NHC(=O)NHC1〜6アルキルフェニル、−NHC(=O)NHC2〜6アルケニルフェニル、−NHC(=O)NHC2〜6アルキニルフェニル、−NHCO2フェニル、−NHCO2C1〜6アルキルフェニル、−NHCO2C2〜6アルケニルフェニル、−NHCO2C2〜6アルキニルフェニルである、請求項6に記載の化合物。
- R4が、フェニル、ベンゾオキサゾール、4−フェニルオキサゾール、1−ピペリジン、4−フェニル−1−ピペリジン、−C1〜3アルキルフェニル、−OC1〜3アルキルフェニル、−C2〜3アルケニルフェニル、−OC2〜3アルケニルフェニル、−C2〜3アルキニルフェニル、−OC2〜3アルキニルフェニル、−SO2NHフェニル、−SO2NHC1〜3アルキルフェニル、−SO2NHC2〜3アルケニルフェニル、−SO2NHC2〜3アルキニルフェニル、−NHSO2フェニル、−NHSO2C1〜3アルキルフェニル、−NHSO2C2〜3アルケニルフェニル、−NHSO2C2〜3アルキニルフェニル、−NHC(=O)NHフェニル、−NHC(=O)NHC1〜3アルキルフェニル、−NHC(=O)NHC2〜3アルケニルフェニル、−NHC(=O)NHC2〜3アルキニルフェニル、−NHCO2フェニル、−NHCO2C1〜3アルキルフェニル、−NHCO2C2〜3アルケニルフェニルまたは−NHCO2C2〜3アルキニルフェニルである、請求項7に記載の化合物。
- R5が、水素、−OH、−OC1〜6アルキル、または−OC(R10)3である、請求項1から8のいずれか1項に記載の化合物。
- R5が、−OH、−OC1〜6アルキル、または−OC(R10)3である、請求項9に記載の化合物。
- R5が、−OH、−OCH3、−OCF3、または−OCHF2である、請求項10に記載の化合物。
- 請求項1から11のいずれか1項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 対象において神経障害性疼痛を治療または予防する方法であって、請求項1から11のいずれか1項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
- 対象において、ニューロン過敏性を特徴とする状態を治療または予防する方法であって、請求項1から11のいずれか1項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
- 対象において炎症性疼痛を治療または予防する方法であって、請求項1から11のいずれか1項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
- 対象において神経伝導速度の障害を治療または予防する方法であって、請求項1から11のいずれか1項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
- 対象において鎮痛をもたらす方法であって、請求項1から11のいずれか1項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
- 対象において細胞増殖性障害を治療または予防する方法であって、請求項1から11のいずれか1項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
- 対象において、骨吸収と骨形成との不均衡に関連する障害を治療または予防する方法であって、請求項1から11のいずれか1項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
- 対象において、異常な神経再生と関連する障害を治療する方法であって、請求項1から11のいずれか1項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
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