JP2009530315A - 炎症性疼痛の治療または予防の方法 - Google Patents
炎症性疼痛の治療または予防の方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009530315A JP2009530315A JP2009500663A JP2009500663A JP2009530315A JP 2009530315 A JP2009530315 A JP 2009530315A JP 2009500663 A JP2009500663 A JP 2009500663A JP 2009500663 A JP2009500663 A JP 2009500663A JP 2009530315 A JP2009530315 A JP 2009530315A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- substituted
- alkyl
- phenyl
- benzyl
- aryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 *C1*(*)[C@@](CC(*)*(*)C2)C2*1* Chemical compound *C1*(*)[C@@](CC(*)*(*)C2)C2*1* 0.000 description 3
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/07—Tetrapeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
- C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
- C12N15/1138—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against receptors or cell surface proteins
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/74—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving hormones or other non-cytokine intercellular protein regulatory factors such as growth factors, including receptors to hormones and growth factors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/11—Antisense
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/12—Type of nucleic acid catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/14—Type of nucleic acid interfering N.A.
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2320/00—Applications; Uses
- C12N2320/30—Special therapeutic applications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/136—Screening for pharmacological compounds
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- G01N2333/72—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants for hormones
- G01N2333/726—G protein coupled receptor, e.g. TSHR-thyrotropin-receptor, LH/hCG receptor, FSH
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2410/00—Assays, e.g. immunoassays or enzyme assays, involving peptides of less than 20 animo acids
- G01N2410/02—Angiotensins; Related peptides
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
- G01N2500/04—Screening involving studying the effect of compounds C directly on molecule A (e.g. C are potential ligands for a receptor A, or potential substrates for an enzyme A)
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
- G01N2500/10—Screening for compounds of potential therapeutic value involving cells
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/70—Mechanisms involved in disease identification
- G01N2800/7095—Inflammation
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
Abstract
Description
本発明は、一般には、炎症性疼痛に関連する徴候および症状の予防および改善において有用な化合物に関する。特に、本発明は、脊椎動物、特にヒト被験体における、痛覚過敏、温熱性または機械性異痛を含む炎症性疼痛の治療、予防、拮抗および/または症状緩和のための、アンギオテンシンII受容体2(AT2受容体)アンタゴニストの使用に関する。AT2受容体アンタゴニストは、単独または炎症性状態の制御において有用なものなどの他の化合物との組み合わせで提供されうる。
一般に疼痛は、身体組織が組織損傷を生じるのに十分な強度の機械的、熱的、または化学的な刺激を受けたときに経験される。疼痛は、刺激が除去されるか、または損傷組織が治癒すると緩和する。しかしながら、炎症性の増感または実際の神経組織に対する損傷の状態では、見かけ上の組織の治癒にかかわらず、自発痛が慢性化すなわち永久的となる場合がある。疼痛は外的刺激の非存在下で感じられる場合があり、刺激のために経験される疼痛は、著しく強くて持続的な場合がある。
本発明は、AT2受容体アンタゴニストが、炎症性疼痛の痛みを伴う症状の予防または緩和に有効であるとの予想外の発見から来ている。したがって、一つの局面において、本発明は被験体にAT2受容体アンタゴニストの有効量を投与することによる、被験体における急性および慢性の炎症性疼痛を含む炎症性疼痛の治療または予防のための方法を提供する。適当なAT2受容体アンタゴニストの非限定的な例には、本明細書においてさらに詳細に記載する小分子、核酸、ペプチド、ポリペプチド、ペプチド模倣薬、炭水化物、脂質または他の有機(炭素含有)もしくは無機分子が含まれる。
式中:
R1およびR2は、R1およびR2の両方が水素であることはないとの条件で、H、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、置換フェニル、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、置換C3-6シクロアルキル、およびヘテロアリールから独立に選択され、
R4は、カルボキシレート、カルボン酸、サルフェート、ホスフェート、スルホンアミド、ホスホンアミドまたはアミドから選択され、
Xは、R4が硫黄または酸素であるとき、R1またはR2の一方は存在しないとの条件で、CH、窒素、硫黄または酸素から選択され、
Yは硫黄、酸素またはN-RNから選択され、ここでRNはH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジル、C1-4アルキルアリール、置換C1-4アルキルアリール、OH、またはNH2から選択され、
Gは、下記の環系を含むが、それらに限定されるわけではない、5または6員、ホモ芳香族または不飽和、置換または無置換、複素環であり:
ここで、記号「*」は縮合環「A」と「G」との間で共有される結合を示し、
R5はH、C1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、置換C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、または置換C1-6アルコキシから選択され、
R6およびR8は、R6またはR8の一方が水素ではないとの条件で、H、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、置換C1-6アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルアミノ、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルオキシ、置換ビフェニルオキシ、ナプチル(napthyl)、置換ナプチルから独立に選択され、かつ
R7はフェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルメチレン、置換ビフェニルメチレン、ナプチル、置換ナプチル、ナプチルメチレン、および置換ナプチルメチレンから選択される。
式中:
R1およびR2は、R1またはR2の一方が水素ではないとの条件で、H、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、置換C3-6シクロアルキル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリール、置換ビフェニルメチレンならびに飽和および不飽和置換ビフェニルメチレンから独立に選択され、
R4はカルボキシレート、カルボン酸、サルフェート、ホスフェート、スルホンアミド、ホスホンアミドまたはアミドから選択され、
Xは、R4が硫黄または酸素であるとき、R1またはR2の一方は存在しないとの条件で、CH、窒素、硫黄または酸素から選択され、かつ
Yは硫黄、酸素またはN-RNから選択され、ここでRNはH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジル、C1-4アルキルアリール、置換C1-4アルキルアリール、OH、またはNH2から選択される。
式中、
R1、R2、およびR3は、R1またはR2の少なくとも一つが水素ではないとの条件で、H、フェニル、置換フェニル、ベンジル置換ベンジル、C1-6アルキル、置換C1-6アルキルから独立に選択され、
Xは、R4が硫黄もしくは酸素であるとき、R1もしくはR2の一方は存在しないとの条件で、CH、窒素、硫黄もしくは酸素から選択されるか、またはR1およびR2の両方が存在しないとの条件で、アリールもしくはヘテロアリールであり、
VはCHまたは窒素原子から選択され、
Yは硫黄、酸素またはN-RNから選択され、ここでRNはH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジル、C1-4アルキルアリール、置換C1-4アルキルアリール、OH、またはNH2から選択され、
R4はカルボキシレート、カルボン酸、サルフェート、ホスフェート、スルホンアミド、ホスホンアミド、またはアミドから選択され、
Gは、下記の環系を含むが、それらに限定されるわけではない、5または6員の、ホモ芳香族または不飽和、置換または無置換の、複素環であり:
ここで、記号「*」は縮合環「A」と「G」との間で共有される結合を示し、
R5はH、C1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、置換C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシから選択され、
R6およびR8は、R6またはR8の一方が水素ではないとの条件で、H、C1-6アルキル、置換C1-6アルキルC1-6アルコキシ、置換、C1-6アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルアミノ、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルオキシ、置換ビフェニルオキシ、ナプチル、置換ナプチルから独立に選択され、かつ
R7はフェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルメチレン、置換ビフェニルメチレン、ナプチル、置換ナプチル、ナプチルメチレン、および置換ナプチルメチレンから選択される。
式中:
R10はH、ハロゲン、C1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、置換C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシから選択され、
R9は-NR13R14から選択され、ここでR13およびR14はC1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジル、C1-4アルキルアリール、置換C1-4アルキルアリール、OH、またはNH2;下記を含むが、それらに限定されるわけではない、5または6員、飽和または不飽和、置換または無置換、炭素環または複素環:
から独立に選択され、
VはCHまたは窒素原子から選択され、
Yは硫黄、酸素またはN-RNから選択され、ここでRNはH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジル、C1-4アルキルアリール、置換C1-4アルキルアリール、OH、またはNH2から選択され、
Gは、下記の環系を含むが、それらに限定されるわけではない、5または6員、ホモ芳香族または複素環式、不飽和、置換環であり:
ここで、記号「*」は縮合環「A」と「G」との間で共有される結合を示し、
R5はC1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、置換C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシから選択され、
Wは硫黄、酸素またはN-RNから選択され、ここでRNはH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジル、C1-4アルキルアリール、置換C1-4アルキルアリール、OH、またはNH2から選択され、
R6およびR8は、R6またはR8の一方が水素ではないとの条件で、H、C1-6アルキル、置換C1-6アルキルC1-6アルコキシ、置換C1-6アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルアミノ、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルオキシ、置換ビフェニルオキシ、ナプチル、置換ナプチルから独立に選択され、かつ
R7はフェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルメチレン、置換ビフェニルメチレン、ナプチル、置換ナプチル、ナプチルメチレン、および置換ナプチルメチレンから選択される。
式中:
MはHまたはハロゲン(フルオロ、ブロモ、ヨード、クロロ)であり、
R5はC1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、置換C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシから選択され、
R16はC1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、置換C1-6アルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、置換アリールアミノ、置換ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ジアルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、置換ジアルキルアリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、置換ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ジシクロアルキルアミノ、ジヘテロアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアリールカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノから選択され、かつ
R17はC1-6アルキル、置換C1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルメチレン、置換ビフェニルメチレン、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールから選択される。
R1-R2-R3-R4-R5-R6-Pro-R7 (VIII)
式中:
R1は存在しないか、あるいは水素、スクシニル、L-アスパルチル、サルコシル、L-セリル、スクシナミル、L-プロピル、グリシル、L-チロシル、Nα-ニコチノイル-チロシル、またはD-もしくはL-アスパラギルから選択され;
R2はアルギニルまたはN-ベンゾイルカルボニルアルギニルから選択され;
R3は存在しないか、またはバリルであり;
R4は存在しないか、またはL-フェニルアラニルもしくはL-チロシルから選択され;
R5はバリル、L-イソロイシル、L-アラニルまたはL-リシルから選択され;
R6はL-ヒスチジル、L-イソロイシル、L-チロシルまたはp-アミノフェニルアラニルから選択され;かつ
R7はL-アラニン、L-チロシン、L-もしくはD-ロイシン、グリシン、L-イソロイシンまたはβ-アラニン残基から選択される。
1. 定義
別に定義されないかぎり、本明細書において用いられるすべての科学技術用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似または等価の任意の方法および材料を本発明の実施および試験において用いることができるが、好ましい方法および材料を記載する。本発明の目的のために、下記の用語を以下に定義する。
式中、XはO、SまたはNR'である。「ヘテロアリーリデン」基は、環の原子の一つまたは二つ、好ましくは二つが、O、SおよびNなどであるが、それらに限定されるわけではないヘテロ原子である、アリーリデン基である。
以下の略語を本出願の全体を通して用いる:
d=日
h=時間
s=秒
i.v.=静脈内
i.p.=腹腔内
s.c.=皮下
本発明は、AT2受容体アンタゴニストが、炎症性疼痛の症状の予防または軽減において有効であるとの、予想外の発見から来ている。これらの発見は、AT2受容体アンタゴニストを一方の後足に炎症を生じたラットに投与すると、炎症性疼痛の軽減を引き起こすことを示す前臨床データに基づいている。したがって、本発明は、炎症性疼痛を治療または予防する方法であって、炎症性疼痛を有する、または炎症性疼痛を発症するリスクが高い個体に、適当に薬学的組成物の形のAT2受容体アンタゴニストの有効量を投与する段階を一般に含む方法を提供する。本発明に従い、AT2受容体アンタゴニストは腫脹、発赤、痛覚過敏(例えば、機械的および熱的な痛覚過敏)、ならびに異痛を含むが、それらに限定されるわけではない炎症性疼痛に関連する一つまたは複数の症状を予防または軽減するように作用することができる。炎症性疼痛は急性の場合もあれば慢性の場合もある。
式中:
Qはナフチル、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1から3個の原子を有する5から7員複素環、または窒素、酸素および硫黄から選択される1から4個の原子を有する8から11員二環式複素環であって、該複素環または二環式複素環は飽和、部分飽和または不飽和であり、該ナフチル、複素環または二環式複素環は1から4個のW1置換基で置換されていてもよく;
W1置換基はそれぞれハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1からC8アルキル、C3からC7シクロアルキル、C1からC7アルコキシ、アミノ、C1からC7アルキルアミノ、ジ(C1からC7アルキル)アミノ、C1からC7アルキルチオ、C1からC7アルキルスルフィニル、C1からC7アルキルスルホニル、-CONRR、-COORおよびフェニルから独立に選択され、該アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルホニルは一つまたは複数のW2置換基で置換されていてもよく、該フェニルは一つまたは複数のW3置換基で置換されていてもよく;
Rはそれぞれ独立に水素またはC1からC8アルキルであり、該アルキルは一つまたは複数のW2置換基で置換されていてもよく;
W2置換基はそれぞれハロ、ヒドロキシ、オキソ、C3からC7シクロアルキル、C1からC7アルコキシ、アシルオキシ、フェニルならびに窒素、酸素および硫黄から選択される1から3個の原子を有する5から7員複素環から独立に選択され、該フェニルおよび複素環は一つまたは複数のW3置換基で置換されていてもよく;
W3置換基はそれぞれハロ、ヒドロキシ、ニトロ、C3からC7シクロアルキル、C1からC7アルコキシ、アミノ、C1からC7アルキルアミノ、ジ(C1からC7アルキル)アミノ、C1からC7アルキルチオ、C1からC7アルキルスルフィニルおよびC1からC7アルキルスルホニルから独立に選択され;
R1およびR2は、別々の場合は、R1およびR2が両方ともヒドロキシであることはないとの条件で、それぞれ水素、ヒドロキシ、C1からC10アルキル、C1からC7アルキルチオ、C1からC7アルキルスルフィニル、C1からC7アルキルスルホニル、フェニルならびに窒素、酸素および硫黄から選択される1から3個の原子を有する5から7員複素環または8から11員二環式複素環から独立に選択され、該アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルホニルは一つまたは複数のW4置換基で置換されていてもよく、該フェニルならびに該複素環および二環式複素環は1から5個のW3置換基で置換されていてもよく、ここでW3置換基は前述の定義のとおりであり、該複素環は飽和、部分飽和または不飽和であり:
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒の場合、C3からC7炭素環、C7からC11二環式炭素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1から3個の原子を有する3から7員複素環基、または窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1から4個の原子を有する7から11員二環式複素環基を形成し、該炭素環、二環式炭素環、複素環または二環式複素環基は飽和、部分飽和または不飽和であり、かつ一つまたは複数のW5置換基で置換されていてもよく;
W4置換基はそれぞれハロ、C3からC8シクロアルキル、フェニルならびに窒素、酸素および硫黄から選択される1から3個の原子を有する5から7員複素環から独立に選択され、該フェニルおよび複素環はハロ、ヒドロキシ、ニトロ、C1からC10アルキル、C3からC7シクロアルキル、C1からC7アルコキシ、アミノ、C1からC7アルキルアミノおよびジ(C1からC7アルキル)アミノから独立に選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;
W5置換基はそれぞれハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、C1からC8アルキル、C3からC7シクロアルキル、C1からC7アルコキシ、アミノ、C1からC7アルキルアミノ、ジ(C1からC7アルキル)アミノ、C1からC7アルキルチオ、C1からC7アルキルスルフィニル、C1からC7アルキルスルホニル、-CONRR、-COORおよびフェニルから独立に選択され、該アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルホニル基は一つまたは複数のW2置換基で置換されていてもよく、該フェニルは一つまたは複数のW3置換基で置換されていてもよく、ここでW3置換基は前述の定義のとおりであり;
R3は-(CH2)n COR4、テトラゾリル、C1からC5アルキルテトラゾリル、トリアゾリル、C1からC5アルキルトリアゾリル、-(CH2)nCH2OH、-SO2R4、-SO2NR5R6または-NHSO2R7であり;
R4は水素、ヒドロキシ、-NHSO2R7、C1からC10アルコキシ、C1からC7アルキルチオ、-NR5R6、-NHSO2R7または-OYであり、該アルコキシおよびアルキルチオ基は一つまたは複数のW6置換基で置換されていてもよく;
nは0から5の整数であり;
Yは薬学的に許容される陽イオンまたは生理的条件下で加水分解可能な基であり;
R5およびR6は、別々の場合は、それぞれ独立に水素、ヒドロキシ、シアノ、C1からC10アルキル、C1からC8アルコキシ、-COR、-CONRR、-COOR、フェノキシ、-CO(C6H5)または窒素、酸素および硫黄から選択される1から4個の原子を有する5から67員複素環であり、ここでRは前述の定義のとおりであり、該アルキルは一つまたは複数のW3置換基で置換されていてもよく、ここでW3置換基は前述の定義のとおりであり、該-CO(C6H5)は1から3個のW6置換基で置換されていてもよく、該複素環は一つまたは複数のW5置換基で置換されていてもよく、ここでW5置換基は前述の定義のとおりであり;
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒の場合、1から3個の窒素原子と、酸素および硫黄から選択される0から3個の原子を有する3から7員環を形成し、該環は飽和、部分飽和または不飽和であり、かつ一つまたは複数のW1置換基で置換されていてもよく、ここでW1置換基は前述の定義のとおりであり;
R7はC1からC10アルキルまたはフェニルであり、該アルキルは一つまたは複数のW6置換基で置換されていてもよく、該フェニルは一つまたは複数のW3置換基で置換されていてもよく、ここでW3置換基は前述の定義のとおりであり;
Xは下記の式のアザ環式基であり:
L1、L2、L3、L4およびL5は、別々の場合は、独立に水素、ハロ、ニトロ、C1からC6アルキル、C3からC7シクロアルキル、ポリフルオロ-C1からC4アルキル、アリール、ヘテロアリール、テトラゾル-5-イル、-COR8、-CO2R8、-CONHSO2R9、-CONR10R10、-CONH(テトラゾル-5-イル)、-OR9、-OCONR9R11、-NR8R9、-NHCOR9、-NHCO2R9、-NHCONR8R9、-NHSO2R9、-NHSO2NR9R11、-NHSO2-ポリフルオロフェニル、-SR9、-SOR9、-SO2R9、-SO2NHCN、-SO2NR11R12、-SO2NHCOR9、-SO2NH-ヘテロアリール、-PO(OR8)2または-PO(OR8)R11であり、該アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基はヒドロキシ、ハロ、C1からC4過フルオロアルキル、C1からC4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、グアニジノ、モルホリノ、テトラゾル-5-イル、-COR8、-CO2R8、-CONHSO2R9、-CONR8R8、-O-COR8、-NR8R8、-NR12COOR9、-N(C1からC6アルキル)ピペラジン、-SR9、-SOR9、-SO2R9、-SO2NR8CN、-SO2NR8COR9、-SO2NR8-ヘテロアリール、-PO(OR8)2および-PO(OR8)R13から選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;
L1およびL2、L2およびL3、L3およびL4またはL4およびL5は、それらが結合しているアザ環式基と一緒の場合、1から5個の窒素原子と、酸素および硫黄から選択される0から3個の原子を有する縮合8から11員二環式アザ環系を形成し、該二環式アザ環系は1から3個のW6置換基で置換されていてもよく;
W6置換基はそれぞれ独立にハロ、ニトロ、シアノ、C1からC6アルキル、C3からC7シクロアルキル、ポリペプチドリフルオロ-C1からC4アルキル、アリール、ヘテロアリール、テトラゾル-5-イル、-COR8、-CO2R8、-CONR8SO2R9、-CONR9R10、-CONR8(テトラゾル-5イル)、-OR9、-OCONR9R11、-NR8R9、-NR8COR9、-NR8CO2R9、-NR8CONR8R9、-NR8SO2R9、-NR8SO2NR9R11、-NR8SO2-ポリフルオロフェニル、-SR9、-SOR9、-SO2R9、-SO2NR8CN、-SO2NR9R12、-SONR8COR9、-SO2NR8-ヘテロアリール、-PO(OR8)2または-PO(OR8)R11であり、該アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基はヒドロキシ、ハロ、C1からC4過フルオロアルキル、C1からC4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、グアニジノ、モルホリノ、テトラゾル-5-イル、-COR8、-CO2R8、-CONR8SO2R9、-CONR8R9、-O-COR8、-NR8R9、-NR12COOR9、-N(C1からC6アルキル)ピペラジン、-SR9、-SOR9、-SO2R9、-SO2NR8CN、-SO2NR8COR9、-SO2NR8-ヘテロアリール、-PO(OR8)2および-PO(OR8)R13から選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;
R8はそれぞれ独立に水素、C1からC6アルキル、C3からC7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアリール(C1からC6)アルキルであり;
R9はそれぞれ独立に水素、C1からC10アルキル、C3からC7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはポリフルオロ(C1からC4)アルキルであり、該アルキルおよびシクロアルキルはハロ、ヒドロキシ、ニトロ、C1からC4アルコキシ、C1からC4アルキルチオ、-CO2R12、アミノ、C1からC4アルキルアミノ、ジ(C1からC4)アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、-SH、-PO3H2、-P(O)(OH)(O-C1からC4アルキル)、P(O)(OR8)(R11)またはP(O)(OR14)(R15)から選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;
R10はそれぞれ独立に水素、C1からC5アルキル、アリールまたは-CH2-アリールであり;
R11はそれぞれ独立に水素、C1からC5アルキル、C3からC7シクロアルキル、アリールまたは-CH2-アリールであり;
R12はそれぞれ水素またはC1からC4アルキルであり;
R13はそれぞれ独立に水素、C1からC5アルキル、C2からC4アルケニル、C1からC4アルコキシ(C1からC4)アルキルまたはベンジルであり、該ベンジルはヒドロキシ、アミノ、ニトロおよびメトキシから独立に選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;
R14およびR15は一緒になって窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1から3個の原子を有する5から7員環を形成し;
M1およびM2は一緒になって-(CH2)mであり;かつ
mは3から7の整数である。
Xは
であり;
L1、L2およびL4は前述の定義のとおりであり;
Qはチオフェン、ピリジン、ピリミジン、ナフチル、ベンゾフランまたは1もしくは2個のW1置換基で置換された前述のいずれかであり;R1およびR2は一緒になって前述の定義のとおりであり;
R3は-(CH2)nCOR4であり;nは0または1であり;R4は水素、ヒドロキシまたは-OYであり;
Yは薬学的に許容される陽イオンまたは生理的条件下で加水分解可能な基であり;かつ
W1はそれぞれ独立にハロ、ヒドロキシ、C1からC8アルキル、C3からC7シクロアルキル、C1からC7アルコキシ、アミノ、C1からC7アルキルアミノ、ジ(C1からC7アルキル)アミノ、-CONRRまたは-COORであり、ここでRは前述の定義のとおりである、式(I)のものである。
R1およびR2は一緒になって、C5からC6炭素環、C8からC10二環式炭素環または窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1または2個の原子を有する5から7員複素環基を形成し、該炭素環、二環式炭素環または複素環基は飽和、部分飽和または不飽和であり;
L1およびL2は、別々の場合は、それぞれ独立に水素、ハロ、C1からC6アルキル、C3からC7シクロアルキル、ポリフルオロ-C1からC4アルキルまたは-CO2R8であり;
L1およびL2は、それらが結合しているアザ環式基と一緒の場合、2から4個の窒素原子を有する縮合8から10員二環式アザ環系を形成し、該二環式アザ環系は1から3個のW6置換基で置換されていてもよく;
L4はC1からC4アルキル、C3からC5シクロアルキルまたはC1からC3アルコキシであり;
R8は水素、C1からC6アルキルまたはC3からC7シクロアルキルであり;かつ
W6はそれぞれ独立にハロ、C1からC6アルキル、C3からC7シクロアルキル、ポリフルオロ-C1からC4アルキル、-CO2R8、アミノ、C1からC6アルキルアミノ、ジ(C1からC6)アルキルアミノ、アシルアミノまたはジアシルアミノである化合物である。
式中:
L4はC1からC4アルキルまたはC3からC5シクロアルキルであり;
W6はそれぞれ独立にC1からC6アルキル、アミノ、C1からC6アルキルアミノ、ジ(C1からC6)アルキルアミノ、アシルアミノまたはジアシルアミノであり;かつ
R1およびR2は一緒になってシクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、テトラヒドロピランまたはインダンであり、例えば:
1-[5-(2-エチル-5,7-ジメチルイミダゾ[4.5-b]ピリジン-3-イルメチル)チオフェン-2-イル]-シクロペンタ-3-エンカルボン酸;
1-[5-(5,7-ジメチル-2-プロピルイミダゾ[4.5-b]ピリジン-3-イルメチル)チオフェン-2-イル]シクロペンタ-3-エンカルボン酸;
1-[5-(2-シクロプロピル-5,7-ジメチルイミダゾ[4.5-b]ピリジン-3-イルメチル)チオフェン-2-イル]シクロペンタ-3-エンカルボン酸;
1-[5-(2-シクロプロピル-5,7-ジメチルイミダゾ[4.5-b]ピリジン-3-イルメチル)チオフェン-2-イル]シクロペンタンカルボン酸;
4-[5-(2-エチル-5,7-ジメチルイミダゾ[4.5-b]ピリジン-3-イルメチル)チオフェン-2-イル]テトラヒドロピラン-4-カルボン酸;
2-[5-(2-エチル-5,7-ジメチルイミダゾ[4.5-b]ピリジン-3-イルメチル)チオフェン-2-イル]インダン-2-カルボン酸;
2-[5-(2-シクロプロピル-5,7-ジメチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イルメチル)チオフェン-2-イル]インダン-2-カルボン酸;
1-[5-(2-エチル-5,7-ジメチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イルメチル)チオフェン-2-イル]シクロヘキサンカルボン酸;および
1-[5-(2-シクロプロピル-5,7-ジメチルイミダゾ[4.5-b]ピリジン-3-イルメチル)チオフェン-2-イル]シクロヘキサンカルボン酸。
式中:
Qは
であり;
L4はC1からC4アルキルまたはC3からC5シクロアルキルであり;かつ
R1およびR2は一緒になって-CH2CH2CH2CH2-または-CH2CH=CHCH2-であり、例えば:
1-[5-(2-エチル-5,7-ジメチルイミダゾ[4.5-b]ピリジン-3-イルメチル)ピリジン-2-イル]シクロペンタンカルボン酸;
1-[5-(2-シクロプロピル-5,7-ジメチルイミダゾ[4.5-b]ピリジン-3-イルメチル)ピリジン-2-イル]シクロペンタンカルボン酸;
1-[2-(2-エチル-5,7-ジメチルイミダゾ[4.5-b]ピリジン-3-イルメチル)ピリミジン-5-イル]シクロペンタ-3-エンカルボン酸;
1-[2-(2-シクロプロピル-5,7-ジメチルイミダゾ[4.5-b]ピリジン-3-イルメチル)ピリミジン-5-イル]シクロペンタ-3-エンカルボン酸;
1-[6-(2-エチル-5,7-ジメチルイミダゾ[4.5-b]ピリジン-3-イルメチル)ナフタレン-2-イル]シクロペンタ-3-エンカルボン酸;および
1-[3-ブロモ-5-(2-エチル-5,7-ジメチルイミダゾ[4.5-b]ピリジン-3-イルメチル)ベンゾフラン-2-イル]シクロペンタンカルボン酸。
式中:
Qは
であり;
L1およびL2は別々にそれぞれ独立にハロ、C1からC6アルキルまたは-CO2Hであり;
L4はC1からC4アルキルであり;かつ
R1およびR2は一緒になって-CH2CH2CH2CH2-または-CH2CH=CHCH2-であり、例えば:
2-ブチル-3-[5-(1-カルボキシシクロペンタ-3-エニル)チオフェン-2-イルメチル]-5-クロロ-3H-イミダゾール-4-カルボン酸;
3-[5-(1-カルボキシシクロペンタ-3-エニル)チオフェン-2-イルメチル]-5-エチル-2-プロピル-3H-イミダゾール-4-カルボン酸;および
3-[5-(1-カルボキシシクロペンタ-3-エニル)チオフェン-2-イルメチル]-5-クロロ-2-プロピル-3H-イミダゾール-4-カルボン酸。
式中:
Qは
であり;
L4はC1からC4アルキルであり;かつ
R1およびR2は一緒になって-CH2CH2CH2CH2-または-CH2CH=CHCH2-であり、例えば:
1-[5-(2-ブチル-5-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イルメチル)ピリジン-2-イル]シクロペンタンカルボン酸;および
1-[5-(2-ブチル-5-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イルメチル)チオフェン-2-イル]シクロペンタ-3-エンカルボン酸。
式中:
L1およびL2は別々にそれぞれ独立にハロ、C1からC6アルキル、ポリフルオロ-C1からC6アルキルまたは-CO2Hであり;
L4はC1からC4アルキルであり;かつ
R1およびR2は一緒になって-CH2CH2CH2CH2-または-CH2CH=CHCH2-であり、例えば:
2,5-ジブチル-4-[5-(1-カルボキシシクロペンタ-3-エニル)チオフェン-2-イルメチル]-2H-ピラゾール-3-カルボン酸;
5-ブチル-4-[5-(1-カルボキシシクロペンタ-3-エニル)チオフェン-2-イルメチル]-2-トリフルオロメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸;および
5-ブチル-4-[5-(1-カルボキシシクロペンタ-3-エニル)チオフェン-2-イルメチル]-2-プロピル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸。
1-[5-(2-シクロプロピル-5,7-ジメチルイミダゾ[4.5-b]ピリジン-3-イルメチル)チオフェン-2-イル]シクロペンテン-3-エンカルボン酸ベンゼンスルホンアミド;
1-[5-(2-シクロプロピル-5,7-ジメチルイミダゾ[4.5-b]ピリジン-3-イルメチル)チオフェン-2-イル]シクロペンテン-3-エンカルボン酸p-トルエンスルホンアミド;
1-[5-(2-シクロプロピル-5,7-ジメチルイミダゾ[4.5-b]ピリジン-3-イルメチル)チオフェン-2-イル]シクロペンテン-3-エンカルボン酸メタンスルホンアミド;および
1-[5-(2-シクロプロピル-5,7-ジメチルイミダゾ[4.5-b]ピリジン-3-イルメチル)チオフェン-2-イル]シクロペンテン-3-エンカルボン酸トリフルオロメタンスルホンアミド。
1-チオフェン-2-イル-シクロペンタ-3-エンカルボン酸エチルエステル;
1-(5-ホルミルチオフェン-2-イル)シクロペンタ-3-エンカルボン酸エチルエステル;
1-(5-クロロメチルチオフェン-2-イル)シクロペンタ-3-エンカルボン酸エチルエステル;および
1-[5-(2-エチル-5,7-ジメチルイミダゾ[4.5-b]ピリジン-3-イルメチル)チオフェン-2-イル]シクロペンタ-3-エンカルボン酸エチルエステル。
(1)実線は単結合または二重結合であり;
(2)R1の一つが存在し、およびこれが、
(a)4〜20個までの炭素のアルキル、
(b)
であり、
式中、yは0、1、2、3、4、または5であり、R'は(1個、2個、または3個の飽和環系に含まれる)4〜20個炭素のシクロアルキルであり、該環は4〜8個までの炭素からなり、各環は直鎖または分枝の低級アルキル基、ナフチル、2-、3-、または4-ピリジル;1-、2-、もしくは4-イミダゾリル;1-、2-、3-、4-、5-、6-、もしくは7-インドリル;2-もしくは3-チエニル;2-もしくは3-フリル;または1-、2-、もしくは3-ピラゾリルからなるヘテロアリール、無置換または低級アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルアシルオキシ、アミノ、N-低級モノアルキルアミノ、N,N-低級ジアルキルアミノ、低級チオアルキル、低級アルキルスルホニル、ニトロからなる群より選択される1〜5個の置換基で置換されているフェニル、および
で置換されており;
式中、R10は、低級アルキル、低級アルキルと無置換または置換されているフェニル、または-NHR11であり、ここでR11は水素もしくは低級アルキルであり、およびR''は水素、低級アルキル、1個、2個、または3個の飽和環系に含まれる4〜20個までの炭素のシクロアルキルであり、該環は4〜8個までの炭素を含み、各環は無置換または直鎖もしくは分枝の低級アルキル基、ナフチル、または無置換またはアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、アミノ、N-低級モノアルキルアミノ、N,N-低級ジアルキルアミノ、低級チオアルキル、低級アルキルスルホニル、およびニトロからなる群より選択される1〜5個の置換基と置換されているフェニルで置換されており;
(3)R2は
(a)水素、
(b)ハロ、
(c)低級アルキル、
(d)R'-(CH2)-x (式中、xは1、2、3、4、または5であり、およびR'は独立に上記で定義済み)、
(e)
であり、
式中、R'は独立に上記で定義済みであり、または
(f)R'-CH(OH)- (式中、R'は独立に上記で定義済み)であり;
(4)R3は、
(a)R'-CH2)X (式中、xおよびR'は独立に上記で定義済み)、
(b)
式中、R'およびyは独立に上記で定義済みであり、ならびにR'''は、低級アルキル、1個、2個、または3個の飽和環系に含まれる4〜20個の炭素のシクロアルキルであり、該環は4〜8個までの炭素からなり、各環は無置換または直鎖もしくは分枝の低級アルキル基、ナフチル、無置換またはアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、アミノ、N-低級モノアルキルアミノ、N,N-低級ジアルキルアミノ、低級チオアルキル、低級アルキルスルホニル、およびニトロからなる群より選択される1〜5個の置換基で置換されているフェニルで置換されており;
(c)
式中、R5は
(i)1〜15個までの炭素のアルキル、
(ii)
(式中、R'、R''、およびyは独立して上記で定義済み)、
(iii)
(式中、R6は水素または低級アルキルであり、およびR1は上記で定義済み)、
(iv)
(式中、y、R'、およびR6は独立に、上記で定義済み)、
(v)
(式中、yおよびR'は独立に、上記で定義済み)、
(vi)
(式中、R'、R''、およびyは独立に、上記で定義済み)であり、
(d)
(式中、R5は独立に上記で定義済み)であり;
(5)R4は、
(a)-CH2OR7 (式中、R7は水素、低級アシル、低級アルキルである)、
(b)
(式中、R7は独立に、上記で定義済みであり、およびR8は水素、低級アルキル、またはベンジルである)、
(c)
(d)-C≡N、
(e)
(式中、R9は水素、低級アルキル、またはベンジルである)であり;および
(6)nは1であり;(R9が、R3がR'-(CH2)-X、または
の場合に、水素、メチル、またはエチルとはなり得ない)
式中、R5は、R'-(CH2)yO-であるか、または
であり、
式中、R'、R''、x、およびyのそれぞれは、上記で定義済みである。
または
(式中、R5は上記で定義済みであり、R4は上記で定義済みであり、およびR1は上記で定義済みである)。
1-(3-メチル-4-メトキシフェニル)-メチル-5-ジフェニルアセチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ(4,5-c)ピリジン-6-カルボン酸(PD-121,981);および
1-((4-アミノ-3-メチルフェニル)メチル)-5-(ジフェニルアセチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ(4,5-c)ピリジン-6-カルボン酸(PD-123,177)、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩。
式中:
R1およびR2はそれぞれ独立に水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、CF3、カルボキシ、カルボアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、およびニトロであり;
nは0〜4の整数であり;
Xは存在しないか、O、S、NH、N-アルキルであり、および5位または6位でテトラヒドロイソキノリンと結合されており;
R3は、6位、7位、または8位のいずれかで結合された水素、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、またはハロゲンであり;
R4は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、CO2R6、CON(R6)2であり(式中、R6は水素または低級アルキルである);ならびに
R5は、無置換またはアルキル部分および/またはアリール部分上で置換され得るアルキル、アリール、アラルキル、ジアラルキル(アリール部分は無置換または置換されている場合がある)、COR7、SO2R7である(式中、R7はアラルキル、アルキル、ジアラルキル、OR8、NR8R9である(式中、R8およびR9は、それぞれ独立に水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはアラルキルである)。
R1およびR2はそれぞれ独立に水素、低級アルキル、アルコキシ、アミノ、カルボキシ、およびニトロであり;
nは0〜3の整数であり;
Xは、5位で置換されたO、S、またはNHであり;
R3は、6位で置換された水素、アルコキシ、またはハロゲンであり;
R4は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、CO2R6、CON(R6)2であり;ならびに
R5はアルキル、アリール、またはCOR7である。
R1およびR2はそれぞれ独立に水素、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシ、およびニトロであり;
nは0〜2の整数であり;
Xは、5位で置換されたOであり;
R3は、6位で置換されたアルコキシであり;
R4は、CO2R6またはCON(R6)2であり;ならびに
R5は、COR7(R7はジアラルキル)、またはNR8R9(R8およびR9はそれぞれ独立に水素、アルキル基、またはアリール基およびアリール基が置換され得る)である。
R1およびR2はそれぞれ独立に水素、メトキシ、カルボキシ、メチル、ニトロ、またはアミノであり;
nは0、1、または2であり;
XはO、NHであり;
R3はHまたは-OCH3であり;
R4は-COOH、COOCH3、COOC2H5、-CONH2、および
であり、
R5は水素、
である。
2-(ジフェニルアセチル)-6-エトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-(フェニルメトキシ)-3-イソキノリンカルボン酸;
2-(ジフェニルアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-5-(フェニルメトキシ)-3-イソキノリンカルボン酸;
2-(2,2-ジフェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-5-(フェニルメトキシ)-3-イソキノリンカルボン酸;
2-ブチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-5-(フェニルメトキシ)-3-イソキノリンカルボン酸;
2-(ジフェニルアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-5-(フェニルメトキシ)-3-イソキノリンカルボン酸;
2-[(ジフェニルメチル)スルホニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-5-(フェニルメトキシ)-3-イソキノリンカルボン酸;
1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-2-フェニル-5-(フェニルメトキシ)-3-イソキノリンカルボン酸;
5-[(4-アミノフェニル)メトキシ]-2-(ジフェニルアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-3-イソキノリンカルボン酸;
5-[(4-アミノ-3-メチルフェニル)メトキシ]-2-(ジフェニルアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-3-イソキノリンカルボン酸;
5-[[4-(ジメチルアミノ)-3-メチルフェニル]メトキシ]-2-(ジフェニルアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-3-イソキノリンカルボン酸;
(S)-2-(ジフェニルアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-5-(フェニルメトキシ)-3-イソキノリンカルボン酸;
(R)-2-(ジフェニルアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-5-(フェニルメトキシ)-3-イソキノリンカルボン酸;
2-(ジフェニルアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-5-[(フェニルメチル)チオ]-3-イソキノリンカルボン酸;
2-(ジフェニルアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-(メチルチオ)-5-(フェニルメトキシ)-3-イソキノリンカルボン酸;
2-(ジフェニルアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-5-[(フェニルメチル)アミノ]-3-イソキノリンカルボン酸;
2-(ジフェニルアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-5-[メチル(フェニルメチル)アミノ]-3-イソキノリンカルボン酸;
2-(ジフェニルアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-5-(フェニルチオ)-3-イソキノリンカルボン酸;
2-(ジフェニルアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-5-(フェニルチオ)-3-イソキノリンカルボン酸;
2-(ジフェニルアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-5-[メチル(フェニルアミノ)]-3-イソキノリンカルボン酸;
2-(ジフェニルアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-5-(フェニルメチル)-3-イソキノリンカルボン酸;
2-(ジフェニルアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-5-(2-フェニルエチル)-3-イソキノリンカルボン酸;
2-(ジフェニルアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-5-フェニル-3-イソキノリンカルボン酸;
2-(ジフェニルアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-(フェニルメトキシ)-3-イソキノリンカルボン酸;
2-(ジフェニルアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-5-(フェニルメトキシ)-3-イソキノリンカルボキサミド;
2-(ジフェニルアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-N,N-ジメチル-6-メトキシ-5-(フェニルメトキシ)-3-イソキノリンカルボキサミド;
2-(ジフェニルアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-5-(フェニルメトキシ)-3-イソキノリンカルボン酸;
2-(ジフェニルアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-7-メトキシ-6-(フェニルメトキシ)-3-イソキノリンカルボン酸;
2-(ジフェニルアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-5-(2-フェニルエトキシ)-3-イソキノリンカルボン酸;
2-[ビス(4-クロロフェニル)アセチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-5-(フェニルメトキシ)-3-イソキノリンカルボン酸;
2-(シクロペンチルフェニルアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-5-(フェニルメトキシ)-3-イソキノリンカルボン酸;
2-[(2,6-ジクロロフェニル)アセチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-5-(フェニルメトキシ)-3-イソキノリンカルボン酸;
1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-2-[(メチルフェニルアミノ)カルボニル]-5-(フェニルメトキシ)-3-イソキノリンカルボン酸;
1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-2-[[(4-メトキシフェニル)アミノ]カルボニル]-5-(フェニルメトキシ)-3-イソキノリンカルボン酸;
2-[[(4-フルオロフェニル)アミノ]カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-5-(フェニルメトキシ)-3-イソキノリンカルボン酸;
2-(ジフェニルアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-5-フェニルメトキシ-3-イソキノリンカルボン酸のエチルエステル;
5-[(4-カルボメトキシフェニル)メトキシ]-2-(ジフェニルアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-3-イソキノリンカルボン酸のエチルエステル;
5-(4-カルボキシフェニルメトキシ)-2-(ジフェニルアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-3-イソキノリンカルボン酸;
2-(ジフェニルアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-5-[(4-メトキシ-3-メチルフェニル)メトキシ]-3-イソキノリンカルボン酸のエチルエステル;
2-(ジフェニルアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-5-[(4-メトキシ-3-メチルフェニル)メトキシ]-3-イソキノリンカルボン酸;
2-(ジフェニルアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-5-(4-ニトロフェノキシ)-3-イソキノリンカルボン酸のメチルエステル;
5-(4-アミノフェノキシ)-2-(ジフェニルアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-3-イソキノリンカルボン酸のメチルエステル;
5-(4-アミノフェノキシ)-2-(ジフェニルアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-3-イソキノリンカルボン酸;および
(+)-2-(ジフェニルアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-5-(フェニルメトキシ)-3-イソキノリンカルボン酸(PD-126,055)。
式中:
R1aは、
1)H、
2)C1-8アルキル、
3)無置換または以下から選択される1個もしくは2個の置換基で置換されているフェニル:
a)-C1-4アルキル、
b)-ハロ、
c)-OH、
d)-CF3、
e)-NH2、
f)-NH(C1-4アルキル)、
g)-N(C1-4アルキル)2、
h)-CO2H、
i)-CO2(C1-4アルキル)、および
j)-C1-4アルコキシ;または
4)C1-4アルキル-フェニルであり、ここでフェニルは、以下から選択される1個もしくは2個の置換基との無置換型または置換型のいずれかであり:
a)-C1-4アルキル、
b)-ハロ、
c)-OH、
d)-CF3、
e)-NH2、
f)-NH(C1-4アルキル)2、
g)-N(C1-4アルキル)2、
h)-CO2H、
i)-CO2(C1-4アルキル)、および
j)-C1-4アルコキシ;
R1bは、
1)R1a、
2)-C3-7シクロアルキル、または
3)-CH2-R1aであり;
R2aおよびR2bは独立に、無置換または以下から選択される1個もしくは2個の置換基で置換されているフェニルであり:
1)-C1-4アルコキシ、
2)-ハロ、
3)-OH、
4)CF3、
5)-NH2、
6)-NH(C1-4アルキル)、
7)-N(C1-4アルキル)2、
8)CO2H、
9)-CO2(C1-4アルキル)、および
10)無置換または以下で置換されている-C1-6アルキル:
a)-ハロ、
b)-OH、
c)-CF3、
d)-NH2、
e)-NH(C1-4アルキル)、
f)-N(C1-4アルキル)2、
g)-CO2H、
h)-CO2(C1-4アルキル)、
i)-C1-4アルコキシ、
j)-S(O)X(C1-4アルキル) (xは0、1、または2)、
k)-C3-7シクロアルキル;
ならびにR2aおよびR2bのフェニル基はともに、炭素-炭素の単結合またはC1-3アルキレンを介してオルト炭素原子に連結して、これらが結合するX2と三環基を形成可能であり;
X1は-N、-CH、またはOであり、およびX1がOの場合は、R1aは存在せず;
X2は-Nまたは-CHであり;
R3は、
1)-C1-4アルキル、
2)-CO2R6、
3)-CH2OCOR6、
4)-CH2OH、
5)-CH2OR5、
6)-CH2S(O)xR5、
7)-CH2OCONR5R6、
8)-CH2CONR5R6、
9)-CONR5R6、
10)-CO2R8、
11)-CH2CO2R6、
12)-CH2CO2R8、
13)-CONHSO2R9、
14)-CH2N(R6)CONR5R6、
15)-CH2NH2、
16)-CH2NH(C1-4アルキル)、または
17)-CH2N(C1-4アルキル)2であり;式中、
R5は、無置換または以下で置換されているC1-6アルキルであり:
1)-ハロ、
2)-OH、
3)-CF3、
4)-NH2、
5)-NH(C1-4アルキル)、
6)-N(C1-4アルキル)2、
7)-CO2H、
8)-CO2(C1-4アルキル)、
9)-C3-7シクロアルキル、または
10)無置換または以下で置換されているフェニル:
a)-C1-4アルキル、
b)-ハロ、
c)-OH、
d)-CF3、
e)-NH2、
f)-NH(C1-4アルキル)、
g)-N(C1-4アルキル)2、
h)-CO2H、または
i)-CO2(C1-4アルキル);
R6は-HもしくはC1-4アルキルであるか;または
R5およびR6は、これらがともに結合される窒素と結合して-N(CH2CH2)2Lを形成可能であり;
ここでLは、
i)単結合、
ii)-CH2-
iii)-O-、
iv)-S(O)p-、または
v)-NR7であり;
R7は、
1)-H、
2)無置換または-OH、C1-4アルコキシ、もしくは-N(C1-4アルキル)2で置換されている-C1-6アルキル、
3)-アリール、または
4)-CH2-アリールであり;
R8は、
1)-H、
2)
であり、
(式中:R10は、
a)-C1-6アルキル、
b)-アリール、または
c)-CH2-アリール、
3)-CH2-アリールである)、
R9は、
1)-アリール、
2)-ヘテロアリール、
3)-C3-7シクロアルキル、
4)-ポリフルオロC1-4アルキル、
5)無置換または以下で置換されている-C1-6アルキルであり、
a)-アリール、
b)-ヘテロアリール、
c)-OH、
d)-SH、
e)-C1-4アルキル、
f)-C3-7シクロアルキル、
g)-C1-4アルコキシ、
h)-C1-4アルキルチオ、
i)-CF3、
j)-ハロ、
k)-NO2、
l)-CO2R6、
m)-N(R6)2 (式中、R6基は同じか、または異なる)
n)-NH-アリール、
o)-N(アリール)2、
p)-PO3H、
q)-PO(OH)(OC1-4アルキル)、または
r)-N(CH2CH2)2L (式中、Lは上記で定義済み)、ならびに
R4はHもしくはR3である。
R1aおよびR1bは独立にH、C1-8アルキル、または無置換もしくは-Cl、-Br、-I、-Fで置換されているフェニル、C1-4アルキル、またはC1-4アルコキシであり:ならびに
R3は-CO2R6またはC1-4アルキルであり;ならびに
R4はHもしくはR3である。
1)1-(N,N-ジフェニルカルバモイル)-4-(N,N-ジ-n-ペンチルカルバモイル)ピペラジン-2-カルボン酸;
2)メチル-1-(N,N-ジフェニルカルバモイル)-4-(N,N-ジ-n-ペンチルカルバモイル)ピペラジン-2-カルボキシレート;
3)1,4-ビス(N,N-ジフェニルカルバモイル)ピペラジン-2-カルボン酸(L-159,686);
4)1,4-ビス(N,N-ジフェニルカルバモイル)-2-メチルピペラジン;
5)1-(N,N-ジ-n-ペンチルカルバモイル)-4-(N,N-ジフェニルカルバモイル)ピペラジン-2-カルボン酸;
6)1-(N-n-ペンチル-N-フェニルカルバモイル)-4-(N,N-ジフェニルカルバモイル)ピペラジン-2-カルボン酸;
7)1-[N-(3-クロロフェニル)-N-フェニルカルバモイル]-4-(N,N-ジ-n-ペンチルカルバモイル)ピペラジン-2-カルボン酸;
8)1-[N-(3-ブロモフェニル)-N-フェニルカルバモイル]4-(N,N-ジ-n-ペンチルカルバモイル)ピペラジン-2-カルボン酸;
9)1,4-ビス(N,N-ジフェニルカルバモイル)-トランス-2,5-ジメチル-ピペラジン;
10)1,4-ビス[N-(3-クロロフェニル)-N-フェニルカルバモイル]-2,5-ジエチル-ピペラジン;および
11)1,4-ビス[-N-(3-クロロフェニル)-N-フェニルカルバモイル]-2,5-トランスジメチルピペラジン。
R1aおよびR1bは独立にH、C1-8アルキル、または無置換もしくは-Cl、-Br、-I、-Fで置換されているフェニル、C1-4アルキルもしくはC1-4アルコキシであり;
R3はCONR5R6であり;
R4はHまたはR3であり;
R5は、無置換または以下で置換されているC1-6アルキルであり:
1)-ハロ、
2)-OH、
3)-CF3、
4)-NH2、
5)-NH(C1-4アルキル)、
6)-N(C1-4アルキル)2、
7)-CO2H、
8)-CO2(C1-4アルキル)、
9)-C3-7シクロアルキル、または
10)無置換もしくは以下で置換されているフェニル、
a)-C1-4アルキル、
b)-ハロ、
c)-OH、
d)-CF3、
e)-NH2、
f)-NH(C1-4アルキル)、
g)-N(C1-4アルキル)2、
h)-CO2H、または
i)-CO2(C1-4アルキル)、ならびに
R6はHまたはC1-4アルキルである。
1)2-[(2-カルボキシエチル)アミノカルボニル]-1-(N,N-ジフェニルカルバモイル)-4-(N,N-ジ-n-ペンチルカルバモイル)-ピペラジン;
2)2-[(2-(t-ブチルカルボキシエチル)アミノカルボニル]-1-(N,N-ジフェニルカルバモイル)-4-(N,N-ジ-n-ペンチルカルバモイル)ピペラジン;
3)2-[(3-(N,N-ジエチルアミノ)プロピル)-N-メチルアミノカルボニル]-1-(N,N-ジフェニル-カルバモイル)-4-(N,N-ジ-n-ペンチルカルバモイル)-ピペラジン;
4)2-[(2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル)-N-メチルアミノカルボニル]-1-(N,N-ジフェニル-カルバモイル)-4-(N,N-ジ-n-ペンチルカルバモイル)-ピペラジン;
5)2-[(2-(N,N-ジ(1-メチルエチル)アミノ)エチル)アミノカルボニル]-1-(N,N-ジフェニルカルバモイル)-4-(N,N-ジ-n-ペンチル-カルバモイル)ピペラジン;
6)2-[(3-カルボキシプロピル)-N-メチル-アミノカルボニル]-1-(N,N-ジフェニルカルバモイル)-4-(N,N-ジ-n-ペンチル-カルバモイル)ピペラジン;
7)2-[(3-(N,N-ジエチルアミノ)プロピル)アミノカルボニル]-4-(N,N-ジ-n-ペンチルカルバモイル)-1-(N,N-ジフェニルカルバモイル)ピペラジン;
8)2-[(4-(N,N-ジエチルアミノ)ブチル)アミノカルボニル]-4-(N,N-ジ-n-ペンチルカルバモイル)-1-(N,N-ジフェニルカルバモイル)ピペラジン;
9)2-[(2-アミノエチル)アミノカルボニル]-4-(N,N-ジ-n-ペンチルカルバモイル)-1-(N,N-ジフェニルカルバモイル)ピペラジン;
10)1-[N-(3-クロロフェニル)-N-フェニルカルバモイル]-2-[(3-(N,N-ジエチルアミノ)プロピル)アミノカルボニル]-4-(N,N-ジ-n-ペンチルカルバモイル)ピペラジン;
11)1,4-ビス[N-(3-クロロフェニル)-N-フェニルカルバモイル]-2-[(3-(N,N-ジエチルアミノ)プロピル)アミノカルボニル]ピペラジン;
12)1-[N-(3-クロロフェニル)-N-フェニルカルバモイル]-2-[(4-(N,N-ジエチルアミノ)ブチル)アミノカルボニル]-4-(N,N-ジ-n-ペンチルカルバモイル)ピペラジン;
13)2-[(3-(N,N-ジエチルアミノ)プロピル)アミノカルボニル]-4-(N,N-ジ-n-ペンチルカルバモイル)-1-[N-(3-メチルフェニル)-N-フェニルカルバモイル]ピペラジン;
14)1-[N-(3-クロロフェニル)-N-フェニルカルバモイル]-2-[(2-(N,N-ジエチルアミノ)エチル)アミノカルボニル]-4-(N,N-ジ-n-ペンチルカルバモイル)ピペラジン;
15)2-[(2-(N,N-ジエチルアミノ)エチル)アミノカルボニル]-4-(N,N-ジ-n-ペンチルカルバモイル)-1-(N,N-ジフェニルカルバモイル)-ピペラジン;
16)2-[(4-(N,N-ジエチルアミノ)ブチル)アミノカルボニル]-1-[N-(3,5-ジメチルフェニル)-N-フェニルカルバモイル]-4-(N,N-ジ-n-ペンチルカルバモイル)ピペラジン;
17)1-[N-(3-クロロフェニル)-N-フェニルカルバモイル]-2-[(3-(N,N-ジエチルアミノ)プロピル)アミノカルボニル]-4-(N,N-ジフェニルカルバモイル)ピペラジン;
18)2-[(3-(N,N-ジメチルアミノ)プロピル)アミノカルボニル]-4-(N,N-ジ-n-ペンチルカルバモイル)-1-(N,N-ジフェニルカルバモイル)ピペラジン;
19)2-[(3-(N,N-ジエチルアミノ)プロピル)アミノカルボニル]-1-[N-(3,5-ジメチルフェニル)-N-フェニルカルバモイル]-4-(N,N-ジ-n-ペンチルカルバモイル)ピペラジン;
20)2-[(2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル)アミノカルボニル]-4-(N,N-ジ-n-ペンチルカルバモイル)-1-(N,N-ジフェニルカルバモイル)ピペラジン;
21)2-[(2-(N-メチルアミノ)エチル-N-メチル-アミノカルボニル]-4-(N,N-ジ-n-ペンチルカルバモイル)-1-(N,N-ジ-n-ジフェニルカルバモイル)-ピペラジン;
22)2-[(3-(N,N-ジエチルアミノ)プロピル)-アミノカルボニル]-1-[N-(3-メトキシフェニル)-N-フェニルカルバモイル]-4-(N,N-ジ-n-ペンチルカルバモイル)-ピペラジン;
23)2-[(2-(N,N-ジエチルアミノ)エチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)アミノカルボニル]-4-(N,N-ジ-n-ペンチルカルバモイル)-1-(N,N-ジフェニルカルバモイル)ピペラジン;
24)2-[(3-(N,N-ジエチルアミノ)プロピル)-アミノカルボニル]-1-[N-(4-ヒドロキシフェニル)-N-フェニルカルバモイル]-4-(N,N-ジ-n-ペンチルカルバモイル)ピペラジン、および
25)2-[(2-(N,N-ジエチルアミノ)エチル)-(N-(2-ヒドロキシ)エチル)アミノカルボニル]-1-[N-(3-クロロフェニル)-N-フェニルカルバモイル]-4-(N,N-ジ-n-ペンチル-カルバモイル)-ピペラジン。
R1aおよびR1bは独立にH、C1-8アルキル、または無置換もしくは-Cl、-Br、-I、-Fで置換されているフェニル、C1-4アルキル、またはC1-4アルコキシであり;および
R3は-CO2R6、C1-4アルキルであり;ならびに
R4はHまたはR3である。
1)1-ジフェニルアセチル-4-(3,4-ジメトキシフェニルアセチル)-Z-ヒドロキシメチルピペラジン;および
2)1-ジフェニルアセチル-4-(3,4-ジメトキシフェニルアセチル)ピペラジン-2-カルボン酸。
R1aおよびR1bは独立にH、C1-8アルキル、または無置換もしくは-Cl、-Br、-I、-Fで置換されているフェニル、C1-4アルキル、またはC1-4アルコキシであり;ならびに
R3はCO2R6またはC1-4アルキルであり;ならびに
R4はHまたはR3である。
1)1-ジフェニルアセチル-4-(N,N-ジ-n-ペンチルカルバモイル)ピペラジン-2-カルボン酸;および
2)メチル-1-ジフェニルアセチル-4-(N,N-ジ-n-ペンチルカルバモイル)ピペラジン-2-カルボキシレート。
R1aおよびR1bは独立にH、C1-8アルキル、または無置換もしくは-Cl、-Br、-I、-Fで置換されているフェニル、C1-4アルキル、C1-4アルコキシであり、ならびに
R3は-CO2R6またはC1-4アルキルであり;ならびに
R4はHまたはR3である。
1)1-ジフェニルアセチル-4-(ベンジルオキシカルボニル)ピペラジン-2-カルボン酸。
R1aおよびR1bは独立にH、C1-8アルキル、または無置換もしくは-Cl、-Br、-I、-Fで置換されているフェニルであり;
R2aは、無置換または-Cl、-Br、-I、-Fで置換されているフェニル、C1-4アルキル、またはC1-4アルコキシであり;ならびに
R3は-CO2R6またはC1-4アルキルであり;ならびに
R4はHまたはR3である。
2)1-[N-(3-クロロフェニル)-N-フェニルカルバモイル]-4-(ベンジルオキシカルボニル)ピペラジン-2-カルボン酸。
式中:
Aは、以下から選択され:
R1は、
1)H、
2)C1-8アルキル、
3)C3-7シクロアルキル、
4)無置換または以下から選択される1個もしくは2個の置換基で置換されているフェニル:
a)-C1-4アルキル、
b)-ハロ、
c)-OH、
d)-CF3、
e)-NH2、
f)-NH(C1-4アルキル)、
g)-N(C1-4アルキル)2、
h)-CO2H、
i)-CO2C(C1-4アルキル)、および
j)-C1-4アルコキシ;または
5)C1-4アルキル-アリール(アリールは、無置換または以下から選択される1個もしくは2個の置換基で置換されているフェニルもしくはナフチルである)からなる群より選択され:
a)-C1-4アルキル、
b)-ハロ、
c)-OH、
d)-CF3、
e)-NH2、
f)-NH(C1-4アルキル)、
g)-N(C1-4アルキル)2、
h)-CO2H、
i)-CO2(C1-4アルキル)、および
j)-C1-4アルコキシ;
R2は、
1)-C1-6アルキル、
2)-CH2アリール、
3)-CH2-C3-7シクロアルキル、
4)-CO2R2a、
5)-CON(R2aR2b)、
6)-SO2N(R2aR2b)、
7)アリール、
8)-CO-アリール、および
9)-CO-C1-4アルキルからなる群より選択され;
R2aおよびR2bは独立に、
1)水素、
2)-C1-8アルキル、
3)-C1-8アルキル-NH(C1-8アルキル)、
4)-C1-8アルキル-NH(C1-8アルキル)2、
5)-アリール、
6)-CH2-アリールからなる群より選択され、
または式中、-NR2aR2bは-N(CH2CH2)2Lの複素環を形成する場合があり、ここでLはO、S、N-C1-4アルキル、N-アリール、およびN-CO-C1-4アルキルからなる群より選択され;
R3は、
1)-CO2R2a、
2)-CON(R2aR2b)、
3)-CH2S-C1-4アルキル、および
4)-CH2O-C1-4アルキルからなる群より選択され;
R4は独立に、
1)H、
2)-C1-6アルキル、および
3)-R3から選択され;
R5は、
1)水素、
2)-C1-6アルキル、
3)-C2-6アルケニル、
4)-C2-4アルキニル、
5)ハロ、
6)-O-C1-4アルキル、
7)-CF3、
8)-CN、および
9)-CH2O-C1-4アルキルからなる群より選択され;
R6は独立に、
1)H、および
2)R5から選択され;
R7は、
1)-C1-6アルキル、
2)-C2-6アルケニル、
3)-C2-4アルキニル、
4)ハロ、
5)アリール、
6)-CH2-アリール、
7)-O-C1-4アルキル、
8)-CF3、
9)-CN、および
10)-CH2O-C1-4アルキルからなる群より選択され;
R8は、
1)-CO2R9 (式中、R9は水素またはC1-6アルキル)、
2)1H-テトラゾール-5-イル、
3)R10が、以下からなる群より選択される、-CONHSO2R10:
a)-C1-6アルキル、
b)-C1-6アルコキシ、
c)アリール、
d)-CH2アリール、および
e)-CH(アリール)2、
4)-SO2NHR10、
5)-NHSO2R10、
6)-SO2NHCOR10、
7)-NHSO2CF3、ならびに
8)-SO2NHCO2R10からなる群より選択される。
(S)-1-(ジフェニルカルバモイル)-4-N-ペンチル-N-[2-(1H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル)-メチル]カルバモイル]-ピペラジン-2-カルボン酸(L-162,132);
(S)-4-(ジペンチルカルバモイル)-1-[N-ペンチル-N-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)メチル]カルバモイル]-ピペラジン-2-カルボン酸;
(S)-4-(ジフェニルカルバモイル)-1-{N-ペンチル-N-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)メチル]カルバモイル}-ピペラジン-2-カルボン酸;
(S)-1-(ジフェニルカルバモイル)-4-{N-ペンチル-N-[2-(1H-テトラゾール-5-イル]-5-(プロピル)-ビフェニル-4-イル)-メチル]カルバモイル}-ピペラジン-2-カルボン酸;
(S)-1-(ジフェニルカルバモイル)-4-{N-ペンチル-N-[2-(1H-テトラゾール-5-イル]-5-プロピル-3-チエニル)フェニル]-メチル]カルバモイル}-ピペラジン-2-カルボン酸;および
(S)-4-(ジペンチルカルバモイル)-1-(ジフェニルカルバモイル)-ピペラジン-2-(3-モルホリノプロピル)カルボキサミドを含む。
式中:
R1は-SO2NHCO2R23であり;
R3は、
(a)ハロゲン(Cl、Br、I、F)、
(b)C1-C4アルキル、または
(c)CF3であり;
R6は直鎖C1-C4アルキルであり;
R8は、
(a)R23'、
(b)NR24R23'であり;
R23およびR23'は独立に、
(a)アリール、ここでアリールは無置換またはハロゲン(Cl、Br、I、F)、N(R24)2、CO2R24、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシル、NO2、CF3、C1-C4アルキルチオ、OH、-SO2N(R24)2、C3-C7シクロアルキル、C3-C10アルケニル、およびS(O)n(C1-C4アルキル)(n=1または2)からなる群より選択される一つもしくは二つの置換基で置換されているフェニルまたはナフチルと定義され、
(b)ヘテロアリール、ここでヘテロアリールはN、O、およびSからなる群より選択される1個または2個のヘテロ原子を含みうる、無置換または一もしくは二置換5もしくは6員複素環であって、置換基は-OH、-SH、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、CF3、ハロゲン(Cl、Br、I、F)、およびNO2からなる群より選択されるメンバーであり、
(c)C3-C7シクロアルキル、
(d)前述の定義のアリール、前述の定義のヘテロアリール、-OH、-SH、C1-C4アルキル、-O(C1-C4アルキル)、C3-C7シクロアルキル、-S(O)n(C1-C4アルキル)、-CF3、ハロゲン(Cl、Br、F、I)、-NO2、-CO2H、CO2-(C1-C4アルキル)、-NH2、-NH(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)2からなる群より選択される置換基で任意で置換されたC1-C6アルキル、あるいは
(e)過フルオロ-C1-C4アルキルであり;かつ
R24は、
(a)H、
(b)無置換または前述の定義のアリールもしくは前述の定義のヘテロアリールで置換されている、C1-C6アルキル、あるいは
(c)アリールであり;かつ
R23'およびR24は、一緒の場合、モルホリンまたはピペラジン環を形成し、ここでピペラジン環は窒素上でC1-C4アルキルまたはC1-C4アシルにより置換されていてもよい。
R3は、
(a)F、
(b)Me、または
(c)CF3であり;
R6は直鎖C1-C4アルキルであり;
R8はR23'であり;
R23'は
(a)アリール、ここでアリールは無置換またはハロゲン(Cl、Br、I、F)、N(R24)2、CO2R24、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシル、NO2、CF3、C1-C4アルキルチオ、OH、-SO2N(R24)2、C3-C7シクロアルキル、C3-C10アルケニルおよびS(O)n(C1-C4アルキル)(n=1または2)からなる群より選択される一つもしくは二つの置換基で置換されているフェニルまたはナフチルと定義され、
(b)ヘテロアリール、ここでヘテロアリールはN、O、およびSからなる群より選択される1または2個のヘテロ原子を含みうる、無置換または一もしくは二置換5または6員芳香環であって、置換基は-OH、-SH、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、CF3、ハロゲン(Cl、Br、I、F)、およびNO2からなる群より選択されるメンバーであり、
(c)無置換または前述の定義のアリール、前述の定義のヘテロアリール、-OH、-SH、C1-C4アルキル、-O(C1-C4アルキル)、C3-C7シクロアルキル、-CF3、ハロゲン(Cl、Br、F、I)、-N(C1-C4アルキル)2、もしくはC3-C7シクロアルキルからなる群より選択される置換基で置換されているC1-C6アルキルであり;かつ
R23は、
(a)無置換もしくは前述の定義のアリール、前述の定義のヘテロアリール、C1-C4アルキル、CF3、-O(C1-C4アルキル)、C3-C7シクロアルキルからなる群より選択される置換基で置換されているC1-C6-アルキル、または
(b)過フルオロ-C1-C4-アルキルである。
式中:
Etはエチルであり、
Prはn-プロピルであり、
cPrはシクロプロピルであり、
Buはn-ブチルであり、
iPnは3-メチルブチルであり、かつ
Phはフェニルである。
R8は-NR24R23'であり;
R23'は無置換またはまたはアリール、ヘテロアリール、C1-C4アルキル、-O(C1-C4アルキル)、CF3、NH(C1-C4アルキル)、N(C1-C4アルキル)2、C3-C7シクロアルキルの群から選択される置換基で置換されている、C1-C6アルキルであり;
R24は、
(a)無置換またはアリールもしくはヘテロアリールによって置換されている、C1-C6アルキル、あるいは
(b)Hであり;かつ
R23'およびR24は、一緒の場合、モルホリンまたはピペラジン環を形成してよく、ここでピペラジン環は窒素上でC1-C4アルキルまたはC1-C4アシルにより置換されていてもよい。
式中:
Meはメチルであり、
Etはエチルであり、
Prはn-プロピルであり、
cPrはシクロプロピルであり、
iPrはイソプロピルであり、
Buはn-ブチルであり、
iBuはイソブチルであり、
tBuはt-ブチルであり、
iPnは3-メチルブチルであり、かつ
iHexは4-メチルペンチルである。
式中:
R1は
(a)CO2R2、
(b)テトラゾル-5-イル、
(c)NHSO2CF3、
(d)SO2NHCOR3、または
(e)SO2NH-ヘテロアリールであり;
R2は
(a)水素、または
(b)C1-C6アルキルであり;
R3は
(a)C1-C6アルキル、
(b)C3-C7シクロアルキル、
(c)フェニル、
(d)置換基がF、Cl、Br、C1-C4アルコキシ、過フルオロC1-C4アルキル、ジ-(C1-C4-アルキル)アミノ、もしくはCO2R2である、置換フェニル、
(e)置換基がC3-C7シクロアルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシ、ジ-(C1-C4アルキル)アミノ、CO2R2、モルホリニル、C1-C4アルキルピペラジニル、CF3、チオ、C1-C4アルキルスルフィニル、C1-C4アルキルスルホニル、ヘテロアリール、NH2、もしくはアリールである、置換C1-C8アルキル、または
(f)ヘテロアリールであり;
R4は
(a)C1-C6アルキル、
(b)置換基がC3-C7シクロアルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシ、ジ-(C1-C4アルキル)アミノ、CO2R2、モルホリニル、C1-C4アルキルピペラジニル、CF3、C1-C4アルキルチオ、C1-C4アルキルスルフィニル、C1-C4アルキルスルホニル、-CHO、O(C2-C3アルキル-O-)nC1-C3アルキル(n=1-5)、もしくはNHCO2(C1-C6-アルキル)である、置換C1-C6アルキル。
(c)C2-C6アルケニル、
(d)フェニルC1-C6アルキル、
(e)フェニル基上の置換基がヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、F、Cl、I、Br、NO2、シアノ、CO2R2、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、-Oベンジル、CF3、フェニル-C1-C4-アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、C1-C4-アルキルスルフィニル、-OPO(O-ベンジル)2、もしくはC1-C4アルキルスルホニル、アミノ、P(O)(OH)2、C1-C4アルキル、-OPO(O-C1-C6アルキル)2、OPO(OH)2、OCO(CH2)2COOH、OSO3H、もしくはO(C2-C3アルキル-O-)nC1-C3アルキルである、置換フェニルC1-C6アルキル、
(f)ヘテロアリールC1-C6アルキル、または
(g)ヘテロアリール基上の置換基がF、Cl、NO2、CO2R2、もしくはジ-(C1-C4アルキル)アミノである、置換ヘテロアリールC1-C6アルキルであり;
R5は
(a)CO2R7、
(b)CONR8R9、
(c)COR10、
(d)SO2NR8R9、または
(e)SO2R10であり;
R6は
(a)C1-C6アルキル、
(b)置換基がC3-C7シクロアルキル、ベンジルもしくはC1-C4-アルコキシである、置換C1-C6アルキル、
(c)シクロプロピルであり;
R7は
(a)C1-C6アルキル、
(b)置換基がC1-C4アルコキシ、ヒドロキシ、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、CO2R2、モルホリニル、C1-C4アルキルピペラジニル、C1-C4アルキルスルフィニル、C1-C4アルキルスルホニル、もしくはO(C2-C3アルキル-O-)nC1-C3アルキルである、置換C1-C6アルキル、
(c)フェニルC1-C6アルキル、
(d)フェニル基上の置換基がヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、F、Cl、NO2、シアノ、CO2R2、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、CF3、フェニルC1-C4-アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、C1-C4-アルキルスルフィニル、C1-C4アルキルスルホニル、もしくはO(C2-C3アルキル-O-)nC1-C3アルキルである、置換フェニルC1-C6アルキル、
(e)ヘテロアリールC1-C6アルキル、または
(f)ヘテロアリール基上の置換基がF、Cl、NO2、CO2R2、もしくはジ-(C1-C4アルキル)アミノである、置換ヘテロアリールC1-C6アルキルであり;
R8は
(a)水素、または
(b)C1-C6アルキルであり;
R9は
(a)C1-C6アルキル、または
(b)置換基がC1-C4アルコキシ、ヒドロキシ、ジ-(C1-C4アルキル)アミノ、CO2R2、モルホリニル、C1-C4アルキルピペラジニル、C1-C4アルキルスルフィニル、もしくはC1-C4アルキルスルホニルである、置換C1-C6アルキル、
(c)過フルオロ C1-C6アルキル、
(d)フェニル、
(e)ヘテロアリールであるか、あるいは
R8およびR9は一緒になってモルホリノ、
であり;
R10は
(a)フェニル、
(b)置換基がF、Cl、Br、I、C1-C4-アルコキシ、C1-C4アルキル、NO2、シアノ、OC6H5、CO2R2、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、CF3、C1-C4アルキルチオ、C1-C4-アルキルスルフィニル、C1-C4アルキルスルホニル、-OPO(OC1-C6-アルキル)2、OPO(OH)2、OPO(O-ベンジル)2、OCO(CH2)2COOH、OSO2OH、-PO(OC1-C6-アルキル)2、-PO(OH)2、OBn、もしくはO-(C2-C3アルキル-O)nC1-C3アルキルである、置換フェニル、
(c)フェニルC1-C6アルキル、
(d)ヘテロアリール、
(e)C1-C6アルキル、
(f)置換基がC3-C7シクロアルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシ、ジ-(C1-C4アルキル)アミノ、CO2R2、モルホリニル、C1-C4アルキルピペラジニル、CF3、チオ、C1-C4アルキルスルフィニル、C1-C4アルキルスルホニル、イミダゾリル、-N(COC1-C6アルキル)ピペラジニル、もしくはN-アリール-ピペラジニルである、置換C1-C6アルキル、
(g)フェニル基上の置換基がヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、F、Cl、NO2、シアノ、CO2R2、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、CF3、フェニルC1-C4アルコキシ、チオ、C1-C4アルキルスルフィニル、もしくはC1-C4-アルキルスルホニルである、置換フェニルC1-C6アルキル、または
(h)C3-C7シクロアルキルであり。
R11は
(a)水素、
(b)F、Cl、BrもしくはI
(c)C1-C4アルキル、
(d)C1-C4アルコキシであり、
R12は
(a)水素、
(b)C1-C5アルキル、
(c)フェニル、
(d)置換基がC1-C4アルコキシ、F、Cl、CO2R2、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、チオ、C1-C4アルキルスルフィニル、C1-C4アルキルスルホニルである、置換フェニルである。
R1はテトラゾル-5-イルまたはSO2NHCOR3またはNHSO2CF3であり
R3は
a)フェニル、
b)置換基がF、Cl、Br、IもしくはC1-C4アルコキシである、置換フェニル、
c)ジ-(C1-C4-アルキル)アミノもしくはNH2で置換されているC1-C8アルキル、または
d)C3-C7-シクロアルキルであり;
R4は
a)C2-C6アルキル、
b)置換基がCHO、CO2C1-C4アルキル、CO2H、OC1-C4アルキル、シクロヘキシル、フェニル、NHCO2tBuである、置換C2-C6アルキル、
c)ベンジル、
d)フェニル基上の置換基がF、Cl、Br、I、OH、OPO(OC1-C4アルキル)2、OPO(Oベンジル)2、OPO(OH)2、-PO(OC1-C4アルキル)2、-PO(Oベンジル)2、OPO(OH)2、NO2、NH2、N(C1-C4アルキル)2、Oベンジルである、置換ベンジル、
e)CH2-ヘテロアリールまたは
f)C3-C6アルケニルであり;
R6は
a)C1-C6アルキル、
b)置換基が-ベンジル、-C1-C3アルキル、もしくは-OC1-C4アルキルである、置換C1-C6アルキル、または
c)シクロプロピルであり;
R7は
a)C1-C6アルキル、
b)ベンジル、
c)C2-C4アルキル-O-C1-C4アルキルまたは
d)フェニルであり;
R11およびR12は水素である、式(IVa)の化合物で表される。
R1はテトラゾル-5-イルまたはSO2NHCOR3またはNHSO2CF3であり、
R3は
a)フェニル、
b)置換基がF、Cl、Br、IもしくはC1-C4アルコキシである、置換フェニル、
c)ジ-(C1-C4-アルキル)アミノもしくはNH2で置換されているC1-C8アルキル、または
d)C3-C7-シクロアルキルであり;
R4は
a)C2-C6アルキル、
b)置換基がCHO、CO2C1-C4アルキル、CO2H、OC1-C4アルキル、シクロヘキシル、フェニル、もしくはNHCO2Buである、置換C2-C6アルキル、
c)ベンジル、
d)フェニル基上の置換基がF、Cl、Br、I、OH、OPO(OC1-C4アルキル)2、OPO(Oベンジル)2、OPO(OH)2、-PO(OC1-C4-アルキル)2、-PO(Oベンジル)2、-OPO(OH)2、NO2、NH2、N(C1-C4アルキル)2、もしくはOベンジルである、置換ベンジル、
e)CH2-ヘテロアリール、または
f)C3-C6アルケニルであり;
R6は
a)C1-C6アルキル、
b)置換基が-ベンジル、-C1-C3アルキル、もしくは-OC1-C4アルキルである、置換C1-C6アルキル、または
c)シクロプロピルであり;
R8は
a)C1-C6アルキルまたは
b)水素であり;
R9は
a)C1-C6アルキル、または
b)R8およびそれらが結合している窒素と一緒の場合、モルホリニル、N-(C1-C6アルキル)ピペラジニル、N-(COC1-C6アルキル)ピペラジニル、もしくはN-アリール-ピペラジニル環系を形成し、
R11およびR12は水素である、式(IIa)の化合物で表される。
R1はテトラゾル-5-イル、SO2NHCOR3またはNHSO2CF3であり;
R3は
a)フェニル、
b)置換基がF、Cl、Br、IもしくはC1-C4アルコキシである、置換フェニル、
c)ジ-(C1-C4アルキル)アミノもしくはNH2で置換されているC1-C8アルキル、または
d)C3-C7-シクロアルキルであり;
R4は
a)C2-C6アルキル、
b)置換基がCHO、CO2C1-C4アルキル、CO2H、OC1-C4アルキル、シクロヘキシル、フェニル、もしくはNHCO2tBuである、置換C2-C6アルキル、
c)ベンジル、
d)フェニル基上の置換基がF、Cl、Br、I、OH、OPO(OC1-C4アルキル)2、OPO(Oベンジル)2、OPO(OH)2、-PO(OC1-C4-アルキル)2、-PO(Oベンジル)2、-OPO(OH)2、NO2、NH2、N(C1-C4アルキル)2、Oベンジル、OC1-C4アルキル、COOH、もしくはCO2CH3である、置換ベンジル、
e)CH2-ヘテロアリールまたは
f)C3-C6アルケニルであり;
R6は
a)C1-C6アルキル、
b)置換基が-ベンジル、-C1-C3アルキル、もしくは-OC1-C4アルキルである、置換C1-C6アルキルまたは
c)シクロプロピルであり;
R10は
(a)フェニル
(b)置換基がF、Cl、Br、I、メトキシ、メチル、CF3、SMe、SO2Me、OH、OPO(O-C1-C4アルキル)2、OPO(OH)2、OPO(OBn)2、CO2C1-C4アルキル、COOH、OベンジルもしくはOC6H5である、置換フェニル、
(c)ベンジル、
(d)ヘテロアリール、
(e)C1-C6アルキル、または
(f)イミダゾール、ピペラジン、モルホリニル、N-(C1-C6アルキル)ピペラジニル、N-(COC1-C6アルキル)ピペラジニル、もしくはN-アリール-ピペラジニルで置換されている置換C1-C6アルキルであり;
R11およびR12は水素である、式(IVa)の化合物で表される。
R1はテトラゾル-5-イル、SO2NHSO2CF3またはNHSO2CF3であり;
R3は
(a)フェニル、
(b)置換基がF、Cl、Br、IもしくはC1-C4アルコキシである、置換フェニル、
(c)ジ-(C1-C4アルキル)アミノもしくはNH2で置換されているC1-C8アルキル、または
(d)C3-C7-シクロアルキルであり;
R4は
(a)C2-C6アルキル、
(b)置換基がCHO、CO2C1-C4アルキル、CO2H、OC1-C4アルキル、シクロヘキシル、フェニル、もしくはNHCO2tBuである、置換C1-C6アルキル、
(c)ベンジル、
(d)フェニル基上の置換基がF、Cl、Br、I、OH、OPO(OC1-C4アルキル)2、OPO(Oベンジル)2、OPO(OH)2、-PO(OC1-C4-アルキル)2、-PO(Oベンジル)2、-OPO(OH)2、NO2、NH2、N(C1-C4アルキル)2、もしくはOベンジルである、置換ベンジル、
(e)CH2-ヘテロアリールまたは
(f)C3-C6アルケニルであり;
R6は
(a)C1-C6アルキル、
(b)置換基が-ベンジル、-C1-C3アルキル、もしくは-OC1-C4アルキルである、置換C1-C6アルキルまたは
(c)シクロプロピルであり;
R10は
(a)フェニル
(b)置換基がF、Cl、Br、I、メトキシ、メチル、CF3、SMe、SOMe、SO2Me、OH、OPO(O-C1-C4アルキル)2、OPO(OH)2、OPO(OBn)2、CO2C1-C4アルキル、もしくはCOOHである、置換フェニル、
(c)ベンジル、
(d)ヘテロアリール、
(e)C1-C6アルキル、または
(f)イミダゾール、ピペラジン、モルホリニル、N-(C1-Cアルキル)-ピペラジニル、N-(COC1-C6アルキル)-ピペラジニル、もしくはN-アリール-ピペラジニルで置換されている置換C1-C6アルキルであり;
R11およびR12は水素である、式(IVa)の化合物で表される。
式中:
R1はメタまたはパラ位にあり、かつ
(a)4-CO2H、
(b)-CH2CO2H、
(C)-C(CF3)2OH、
(d)-CONHNHSO2CF3、
(e)4-CONHCH(CO2H)CH2C6H5(L-異性体)、
(f)4-CONHOR12、
(g)-CONHSO2R10、
(h)-CONHSO2NHR9、
(i)-C(OH)R9PO3H2、
(j)-NHCOCF3、
(k)-NHCONHSO2R10、
(l)-NHPO3H2、
(m)4-NHSO2R10、
(n)-NHSO2NHCOR10、
(o)-OPO3H2、
(p)-OSO3H、
(q)-PO3H2、
(r)-PO(OH)R9、
(s)-SO3H、
(t)-SO2NHR9、
(u)-SO2NHCOR10、
(v)-SO2NHCONHR9、
(ii)-SO2NHCO2R10であり;
R2は独立に
(a)H、
(b)ハロ(F、Cl、Br、I)、
(c)C1-4-アルキル、
(d)C1-4-アルコキシ、
(e)C1-4-アシルオキシ、
(f)C1-4-アルキルチオ、
(g)C1-4-アルキルスルフィニル、
(h)C1-4-アルキルスルホニル、
(i)-(C1-4-アルキル)-OH、
(j)-(C1-4)アルキル-アリール、
(k)-CO2H、
(l)-CN、
(m)テトラゾル-5-イル、
(n)-CONHOR12、
(o)-SO2NHR9、
(p)-NH2、
(q)C1-4-アルキルアミノ、
(r)C1-4-ジアルキルアミノ、
(s)-NHSO2R10、
(t)-NO2、
(u)フリル、
(v)フェニルまたはハロ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、-NO2、-CF3、C1-4-アルキルチオ、-OH、-NH2、C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ジアルキルアミノ、-CN、-CO12R12、アセチルからなる群より選択される一つまたは二つの置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
R3は独立に
(a)H、
(b)ハロ、
(c)C1-4-アルキル、
(d)C1-4-アルコキシ、または
(e)-C1-4-アルキル-(C1-C4-アルコキシ)であり;
R4は
(a)-CN、
(b)-NO2、または
(c)-CO2R11であり;
R5は
(a)H、
(b)C1-6-アルキル、
(c)C3-6-シクロアルキル、
(d)C2-4-アルケニル、または
(e)C2-4-アルキニルであり;
R6は
(a)C1-10-アルキル、
(b)C3-10-アルケニル、
(c)C3-10-アルキニル、
(d)C3-8-シクロアルキル、
(e)C3-4-シクロアルケニル、
(f)-C1-3-アルキル-(C3-C8-シクロアルキル)、
(g)-C1-3-アルケニル-(C5-C10-シクロアルキル)、
(h)-C1-3-アルキニル-(C5-C10-シクロアルキル)、
(i)-(CH2)sS(CH2)mR5、または
(j)フェニル環上にハロ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシもしくは-NO2からなる群より選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよいベンジルであり;
R7は
(a)C1-6-アルキル、
(b)C3-6-シクロアルキル、
(c)アリール、または
(d)フェニル環上にハロ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシもしくは-NO2からなる群より選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよいベンジルであり;
R8は
(a)H、
(b)ハロゲン(F、Cl、Br、I)、
(c)フェニル、もしくはハロゲン(F、Cl、Br、I)、C1-C4-アルキル、-OH、C1-C4-アルコキシ、-NO2、-NR26R27、-NR26COR11、-NR26CO2R7、-S(O)rR10、-SO2NR26R27、-NR26SO2R10、-CF3で置換されていてもよいフェニルフェニル、
(d)下記で置換されていてもよいC1-C6-アルキル
i)OR25、
ii)S(O)rR10、
iii)NR23R24、
iv)NR26COR11、
v)NR26CO2R7、
vi)NR26CONR23R24、
vii)OCONR23R24、
viii)OCOR11、
ix)アリール、
(e)C2-6-アルケニル、
(f)-C1-4-アルキル-アリール、
(h)C1-4-アルコキシ、
(i)CvF2v+1(v=1から3)、
(j)-S(O)rR10、
(k)-S(O)2NR23R24、
(l)-CONR23R24、
(m)-COR7、または
(n)-CO2R12であり;
R9は
(a)H、
(b)C1-5-アルキル、
(c)アリール、
(d)-(C1-4-アルキル)-アリール、
(e)ヘテロアリール、または
(f)C3-5-シクロアルキルであり;
R10は
(a)アリール、
(b)C3-7-シクロアルキル、
(c)C1-4-過フルオロアルキル、
(d)アリール、ヘテロアリール、-OH、-SH、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、C1-4-アルキルチオ、-CF3、ハロ、-NO2、-CO2R12、-NH2、C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ジアルキルアミノ、-PO3H2からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1-C4-アルキル、または
(e)ヘテロアリールであり;
R11、R11aおよびR11bは独立に
(a)H、
(b)C1-6-アルキル、
(c)C3-6-シクロアルキル、
(d)アリール、
(e)-(C1-5-アルキル)-アリール、または
(f)ヘテロアリールであり;
R12は
(a)H、
(b)メチル、または
(c)フェニル環上にハロ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシもしくは-NO2からなる群より選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよいベンジルであり;
R13は
(a)-CO2H、
(b)-CH2CO2H、
(c)-C(CF3)2OH、
(d)-CONHNHSO2CF3、
(e)-CONHOR12、
(f)-CONHSO2R10、
(g)-CONHSO2NHR9、
(h)-C(OH)R9PO3H2、
(i)-NHCOCF3、
(j)-NHCONHSO2R10、
(k)-NHPO3H2、
(l)-NHSO2R10、
(m)-NHSO2NHCOR10、
(n)-OPO3H2、
(o)-OSO3H、
(p)-PO(OH)R9、
(q)-PO3H2、
(r)-SO3H、
(s)-SO2NHR9、
(t)-SO2NHCOR10、
(u)-SO2NHCONHR9、
(v)-SO2NHCO2R10、
であり、
R14は
(a)H、
(b)C1-6-アルキル、
(c)-CH2CH=CH2、または
(d)フェニル環上にハロ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシもしくは-NO2からなる群より選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよいベンジルであり;
R15は
(a)H、
(b)C1-8-アルキル、
(c)C1-8-過フルオロアルキル、
(d)C3-6-シクロアルキル、
(e)アリール、または
(f)フェニル環上にハロ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシもしくは-NO2からなる群より選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよいベンジルであり;
R16は
(a)H、
(b)C1-6-アルキル、または
(c)フェニル環上にハロ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシもしくは-NO2からなる群より選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよいベンジルであり;
R17は
(a)H、
(b)C1-6-アルキル、
(c)C3-6-シクロアルキル、
(d)アリール、または
(e)フェニル環上にハロ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシもしくは-NO2からなる群より選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよいベンジルであり;
R18は
(a)-NR19R20、
(b)-NHCONH2、
(c)-NHCSNH2、または
(d)-NHSO2-C6H5であり;
R19およびR20は独立に
(a)H、
(b)C1-5-アルキル、または
(c)アリールであり、
R21およびR22は独立に
(a)C1-4-アルキル、
または一緒になって
(b)-(CH2)q-であり;
R23およびR24は独立に
(a)H、
(b)C1-6-アルキル、
(c)アリール、または
(d)-(C1-4-アルキル)-アリール、または
(e)R23およびR24は、一緒の場合は、ピロリジン、ピペリジン、もしくはモルホリン環を構成し;
R25は
(a)H、
(b)C1-6-アルキル、
(c)アリール、
(d)-(C1-4-アルキル)-アリール、
(e)C3-6-アルケニル、または
(f)-(C3-6-アルケニル)-アリールであり;
R26およびR27は独立に
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、
(c)アリール、または
(d)-CH2-アリールであり;
R28は
(a)アリール、または
(b)ヘテロアリールであり;
R29は
(a)-CHO、
(b)-CONH2、
(c)-NHCHO、
(d)-CO-(C1-6過フルオロアルキル)、
(e)-S(O)r-(C1-6過フルオロアルキル)、
(f)-O-(C1-6過フルオロアルキル)、または
(g)-NR11a(C1-6過フルオロアルキル)であり;
R30は
(a)-CHO、
(b)-SO2-(C1-C6過フルオロアルキル)、または
(c)-CO-(C1-C6過フルオロアルキル)であり;
Aは
(a)-(CH2)n-L1-B-(T)y-(B)y-X2-(B)y-R28、
(b)-(CH2)n-L1-B-T-(B)y-R28、
(C)-(CH2)n-L1-B-(T)y-(B)y-X2-B、
(d)-(CH2)n-L1-B-T-(B)y-R29、
(e)-(CH2)n-L1-T-(B)y-X2(B)y-R28、
(f)-(CH2)n-L1-T-(B)y-R28、
(g)-(CH2)n-L1-T-(B)y-X2-B、
(h)-(CH2)n-L1-(CR19R.20)-D-(T)y-(B)y-X3-(B)y-R28、
(i)-(CH2)n-L1-(CR19R.20)-D-T-(B)y-R28、
(j)-(CH2)n-L1-(CR19R.20)-D-(T)y-(B)y-X3-B、
(k)-(CH2)n-L1-(CR19R.20)-D-T-(B)y-R29、
(l)-(CH2)n-L1-(CR19R.20)-D-T-(B)y-X4-(B)y-R28、
(m)-(CH2)n-L1-(CR19R.20)-D-B-X4-(B)y-R28、
(n)-(CH2)n-L1-(CR19R.20)-D-T-(B)y-X4-B、
(o)-(CH2)n-L1-(CR19R.20)-D-B-X4-B、
(p)-(CH2)n-L2-B-(T)y-(B)y-X2-(B)y-R28、
(q)-(CH2)n-L2-B-T-(B)y-R28、
(r)-(CH2)n-L2-B-(T)y-(B)y-X2-B、
(s)-(CH2)n-L2-B-T-(B)y-R29、
(t)-(CH2)n-L2-T-(B)y-X2-(B)y-R28、
(u)-(CH2)n-L2-T-(B)y-R28、
(v)-(CH2)n-L2-T-(B)y-X2-B、
(w)-(CH2)n-L2-D-(T)y-(B)y-X3-(B)y-R28、
(x)-(CH2)n-L2-D-T-(B)y-R28、
(y)-(CH2)n-L2-D-(T)y-(B)y-X3-B、
(z)-(CH2)n-L2-D-T-(B)y-R29、
(aa)-(CH2)n-L2-D-T-(B)y-X4-(B)y-R28、
(bb)-(CH2)n-L2-D-B-X4-(B)y-R28、
(cc)-(CH2)n-L2-D-T-(B)y-X4-B、
(dd)-(CH2)n-L2-D-B-X4-B、
(ee)-(CH2)m-L3-B-(T)y-(B)y-X2-(B)y-R28、
(ff)-(CH2)m-L3-B-T-(B)y-R28、
(gg)-(CH2)m-L3-B-(T)y-(B)y-X2-B、
(hh)-(CH2)m-L3-B-T-(B)y-R29、
(ii)-(CH2)m-L3-T-(B)y-X2-(B)y-R28、
(jj)-(CH2)m-L3-T-(B)y-R28、
(kk)-(CH2)m-L3-T-(B)y-X2-B、
(ll)-(CH2)m-L3-(CR19R20)-D-(T)y-(B)y-X3-(B)y-R28、
(mm)-(CH2)m-L3-(CR19R20)-D-T-(B)y-R28、
(nn)-(CH2)m-L3-(CR19R20)-D-(T)y-(B)y-X3-B、
(oo)-(CH2)m-L3-(CR19R20)-D-T-(B)y-R29、
(pp)-(CH2)m-L3-(CR19R.20)-D-T-(B)y-X4-(B)y-R28、
(qq)-(CH2)m-L3-(CR19R.20)-D-(B)-X4-(B)y-R28、
(rr)-(CH2)m-L3-(CR19R.20)-D-T-(B)y-X4-B、
(ss)-(CH2)m-L3-(CR19R.20)-D-B-X4-B、
であり
L1は
(a)-CO2-、
(b)-CONR11a-、
(c)-NR11aCO2-、または
(d)-NR11aCONR11b-であり;
L2は
(a)-CO-、
(b)NR11aCO-、または
(c)-O2C-であり;
L3は
(a)-O-、
(b)-SO-、または
(c)-NR11a-であり;
BはC1-6アルキルであり;
DはC2-8アルケニルまたはC2-8アルキニルであり;
Tは
(a)アリーレン、または
(b)ヘテロアリーレンであり
X1は
(a)炭素-炭素一重結合
(b)-CO-、
(c)-C(R19)(R20)-、
(d)-O-、
(e)-S-、
(f)-SO-、
(g)-SO2-、
(h)-NR14-、
(i)-CONR16-、
(j)-R16CO-、
(k)-OC(R19)(R20)-、
(l)-C(R19)(R20)O-、
(m)-SC(R19)(R20)-、
(n)-C(R19)(R20)S-、
(o)-NHC(R19)(R20)-、
(p)-C(R19)(R20)NH-、
(q)-NR16SO2-、
(r)-SO2NR16-、
(s)-CH=CH-、
(t)-CF=CF-、
(u)-CF=CH-、
(v)-CH=CF-、
(w)-CF2CF2-、
(x)-CH(OR15)-、
(y)-CH(OCOR17)-、
(z)-C(=NR18)-、
(aa)-C(OR21)(OR22)-、
(bb)1,2-シクロプロピル、または
(cc)1,1-シクロプロピルであり;
X2は
(a)-CO-、
(b)-O-、
(c)-S(O)r-、
(d)-(C1-4-アルキレン)-、
(e)-NR11aCONR11b-、
(f)-CONR11a-、
(g)-NR11aCO-、
(h)-SO2NR16-、
(i)-NR16SO2-、
(j)-OCONR11aSO2-、
(k)-SO2NR11aCO-、
(l)-SO2NR11aCO-、
(m)-OCONR11aSO2-、
(n)-SO2NR11aCONR11b-、
(o)-NR11aCONR11bSO2-、
(p)-SO2NR11aSO2-、
(q)-ONR11aSO2NR11b-、または
(r)-NR11aSO2NR11bCO-であり;
X3は
(a)-C-、
(b)-SO-、
(c)-SO2-、
(d)一重結合、
(e)-CONR11a-、
(f)-SO2NR16-、
(g)-CONR11aSO2-、
(h)-SO2NR11aCO-、
(i)-SO2NR11aCO2-、
(j)-SO2NR11aCONR11b-、
(k)-SO2NR11aSO2-、または
(l)-CONR11aSO2NR11b-であり;
X4は
(a)-NR11aCONR11b-、
(b)-OCONR11aSO2-、
(c)-NR16SO2-、
(d)-OCONR11aSO2-、
(e)-NR11aCONR11bSO2-、または
(f)-NR11aSO2NR11bCO-であり;
X5は
(a)-CO-、
(b)-SO2-、
(c)-COO-、または
(d)-CONR11a-であり;
Zは
(a)-O-、
(b)-S-、または
(c)-NR11-であり;
kは1または2であり;
mは1から5であり;
nは0から2であり;
qは2から3であり;
rは0から2であり;
sは0から5であり;
tは0から3であり;
uは2から5であり;かつ
yは0または1である。
Aは
(a)-(CH2)n-L1-S-(T)y-(S)y-X2-(S)y-R28、
(b)-(CH2)n-L1-B-T-(B)y-R28、
(c)-(CH2)n-L1-B-(T)y(B)y-X2-B、
(d)-(CH2)n-L1-B-T-(B)y-R29
(e)-(CH2)n-L2-B-(T)y-(B)y-X2-(B)y-R28、
(f)-(CH2)n-L2-B-T-(B)y-R28、または
(g)-(CH2)n-L2-B-(T)y-(B)y-X2-B、
(h)-(CH2)n-L2-B-T-(B)y-R29である、式(VI)のものである。
式中
R2は独立に
(a)H、
(b)ハロ(F、Cl、Br、I)、または
(c)C1-4-アルキルであり;
R3は
(a)H、または
(b)ハロ(F、Cl、Br、I)であり;
R6は
(a)C1-10アルキル、
(b)C3-10アルケニル、または
(c)C3-10アルキニルであり;
R9は
(a)H、
(b)C1-5-アルキル、
(c)アリール、
(d)-(C1-4-アルキル)-アリール、または
(e)ヘテロアリールであり;
R10は
(a)アリール、
(b)C3-7-シクロアルキル、
(c)C1-4-過フルオロアルキル、
(d)アリール、ヘテロアリール、-OH、-SH、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、C1-4-アルキルチオ、-CF3、ハロ、-NO2、-CO2R12、-NH2、C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ジアルキルアミノ、-PO3H2からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1-C4-アルキル、または
(e)ヘテロアリールであり;
R11、R11aおよびR11bは独立に
(a)H、
(b)C1-6-アルキル、
(c)C3-6-シクロアルキル、
(d)アリール、
(e)-(C1-5-アルキル)-アリール、または
(f)ヘテロアリールであり;
R13は
(a)-CO2H、
(b)-CONHSO2R10、
(c)-CONHSO2NHR9、
(d)-NHCONHSO2R10、
(e)-NHSO2R10、
(f)-NHSO2NHCOR10、
(g)-SO2NHR9、
(h)-SO2NHCOR10、
(i)-SO2NHCONHR9、
(j)-SO2NHCO2R10、または
(k)
であり;
R16は
(a)H、
(b)C1-6-アルキル、または
(c)フェニル環上にハロ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシもしくは-NO2からなる群より選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよいベンジルであり;
R28は
(a)アリール、または
(b)ヘテロアリールであり;
R29は
(a)-CHO、
(b)-CONH2、
(c)-NHCHO、
(d)-CO-(C1-6過フルオロアルキル)、
(e)-S(O)r-(C1-6過フルオロアルキル)であり、
Eは
(a)-(T)y-(B)y-X2-(B)y-R28、
(b)-T-(B)y-R28、
(c)-(T)y-(B)y-X2-Bまたは、
(d)-T-(B)y-R29であり;
L1は
(a)-CO2-、
(b)-CONR11a-、
(c)-NR11aCO2-、
(d)-NR11aCONR11b-であり;
BはC1-C6アルキルであり;
X2は
(a)-CO-、
(b)-O-、
(c)-S(O)r-、
(d)-(C1-C4-アルキレン)-、
(e)-R11aCONR11b-、
(f)-CONR11a-、
(g)-NR11aCO-、
(h)-SO2NR16-、
(i)-NR16SO2-、
(j)-CONR11aSO2-、
(k)-SO2NR11aCO-、
(l)-SO2NR11aCO2-、
(m)-OCONR11aSO2-、
(n)-SO2NR11aCONR11b-、
(o)-NR11aCONR11bSO2-、
(p)-SO2NR11aSO2-、
(q)-CONR11aSO2NR11b-、または
(r)-NR11aSO2NR11bCO-である。
式中
R2は独立に
(a)H、
(b)ハロ(F、Cl、Br、I)、または
(c)C1-4-アルキルであり;
R3は
(a)H、または
(b)ハロ(F、Cl、Br、I)であり;
R6は
(a)C1-10アルキル、
(b)C3-10アルケニル、または
(c)C3-10アルキニルであり;
R9は
(a)H、
(b)C1-5-アルキル、
(c)アリール、
(d)-(C1-4-アルキル)-アリール、または
(e)ヘテロアリールであり;
R10は
(a)アリール、
(b)C3-7-シクロアルキル、
(c)C1-4-過フルオロアルキル、
(d)アリール、ヘテロアリール、-OH、-SH、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、C1-4-アルキルチオ、-CF3、ハロ、-NO2、-CO2R12、-NH2、C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ジアルキルアミノ、-PO3H2からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1-4-アルキル、または
(e)ヘテロアリールであり;
R11、R11aおよびR11bは独立に
(a)H、
(b)C1-6-アルキル、
(c)C3-6-シクロアルキル、
(d)アリール、
(e)-(C1-5-アルキル)-アリール、または
(f)ヘテロアリールであり;
R13は
(a)-CO2H、
(b)-CONHSO2R10、
(c)-CONHSO2NHR9、
(d)-NHCONHSO2R10、
(e)-NHSO2R10、
(f)-NHSO2NHCOR10、
(g)-SO2NHR9、
(h)-SO2NHCOR10、
(i)-SO2NHCONHR9、
(j)-SO2NHCO2R10、または
(k)
であり;
R16は
(a)H、
(b)C1-6-アルキル、または
(c)フェニル環上にハロ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシもしくは-NO2からなる群より選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよいベンジルであり;
R28は
(a)アリール、または
(b)ヘテロアリールであり;
R29は
(a)-CHO、
(b)-CONH2、
(c)-HCHO、
(d)-CO-(C1-C6過フルオロアルキル)、
(e)-S(O)r-(C1-C6過フルオロアルキル)であり、
Gは
(a)-(T)y-(B)y-X2-(B)y-R28、
(b)-T-(B)y-R28、
(c)-(T)y-(B)y-X2-B、または、
(d)-T-(B)y-R29であり;
L1は-CO-、-NR11aCO-または-O2C-であり;
BはC1-6アルキルであり;
X2は
(a)-CO-、
(b)-O-、
(c)-S(O)r-、
(d)-(C2-4-アルキレン)-、
(e)-NR11aCO、-NR11aCONR11b-、
(f)-CONR11a-、
(g)-NR11aCO-、
(h)-SO2NR16-、
(i)-NR16SO2-、
(j)-O2NR11aSO2-、
(k)-SO2NR11aCO2-、
(l)-SO2NR11aCO2-、
(m)-OCONR11aSO2-、
(n)-SO2NR11aCONR11b-、
(o)-NR11aCONR11bSO2-、
(p)-SO2NR11aSO2-、
(q)-CONR11aSO2NR11b-、または
(r)-NR11aSO2NR11bCO-である。
1-[[2'-[[(イソペントキシカルボニル)アミノ]スルホニル]-3-フルオロ(1,1'-ビフェニル)-4-イル]メチル]-5-13-(N-ピリジン-3-イルブタンアミド)プロパノイル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール(XR510)、
1-((2'-((i-アミルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)-3-フルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-5-[2-(N-ベンゾイル-N-フェニルアミノ)エチルカルボニル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール、
1-((2'-((n-ブチルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)-3-フルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-5-[2-(N-ベンゾイル-N-フェニルアミノ)エチルカルボニル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール、
1-((2'-((n-プロピルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)-3-フルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-5-[2-(N-ベンゾイル-N-フェニルアミノ)エチルカルボニル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール、
1-((2'-((n-ブチルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)-3-フルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-5-[2-(N-ベンゾイル-N-ブチルアミノ)エチルカルボニル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール、
1-((2'-((n-ブチルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)-3-フルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-5-[2-(N-ベンゾイル-N-プロピルアミノ)エチルカルボニル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール、
1-((2'-((n-ブチルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)-3-フルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-5-[2-(N-ブチリル-N-プロピルアミノ)エチルカルボニル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール、
1-((2'-((n-ブチルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)-3-フルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-5-[2-(N-ブチリル-N-フェニルアミノ)エチルカルボニル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール、
1-((2'-((i-アミルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)-3-フルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-5-[2-(N-ブチリル-N-フェニルアミノ)エチルカルボニル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール、
1-((2'-((i-アミルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)-3-フルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-5-[2-(N-イソニコチノイル-N-ピリジン-3-イルアミノ)エチルカルボニル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール、
1-((2'-((n-ブチルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)-3-フルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-5-[2-(N-イソニコチノイル-N-ピリジン-3-イルアミノ)エチルカルボニル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール、
1-((2'-((n-ブチルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)-3-フルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-5-[2-(N-ニコチノイル-N-ピリジン-3-イルアミノ)エチルカルボニル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール、
1-((2'-((i-アミルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)-3-フルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-5-[2-(N-ニコチノイル-N-ピリジン-3-イルアミノ)エチルカルボニル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール、
1-((2'-((i-アミルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)-3-フルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-5-[2-(N-ニコチノイル-N-ピリジン-2-イルアミノ)エチルカルボニル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール、
1-((2'-((i-アミルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)-3-フルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-5-[2-(N-イソニコチノイル-N-フェニルアミノ)エチルカルボニル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール、
1-((2'-((i-アミルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)-3-フルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-5-[2-(N-ブチリル-N-ピリジン-3-イルアミノ)エチルカルボニル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール、
1-((2'-((i-アミルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)-3-フルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-5-[2-(N-イソブチリル-N-ピリジン-3-イルアミノ)エチルカルボニル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール、
1-((2'-((n-ブチルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)-3-フルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-5-[2-(N-アセチル-N-ピリジン-3-イルアミノ)エチルカルボニル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール、
1-((2'-((i-アミルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)-3-フルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-5-[2-(N-ブチリル-N-ピリジン-2-イルアミノ)エチルカルボニル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール
1-((2'-((i-アミルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-5-[2-(N-ブチリル-N-ピリジン-3-イルアミノ)エチルカルボニル]-2-ブチル-4-クロロ-1H-イミダゾール、
1-((2'-((i-アミルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)-3-フルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-5-[2-(N-プロピオニル-N-ピリジン-3-イルアミノ)エチルカルボニル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール、
1-((2'-((i-アミルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-5-[2-(N-ニコチノイル-N-ピリジン-3-イルアミノ)エチルカルボニル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール、
1-((2'-((i-アミルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-5-[2(N-ブチリル-N-ピリジン-3-イルアミノ)エチルカルボニル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール、
1-((2'-((n-ブチルオキシカルボニル-アミノ)スルホニル)-3-フルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-4-エチル-5-(2-(2-フェノキシフェニル)エチルカルボニル)-2-プロピル-1H-イミダゾール、
4-[((5-(2-ベンゾイルベンジルオキシカルボニル)-4-エチル-2-n-プロピル)イミダゾル-1-イル)メチル]-3-フルオロ-2'-n-ブチルオキシカルボニルアミノスルホニル-1,1'-ビフェニル、
4-[((5-(2-ベンゾイルベンジルオキシカルボニル)-4-エチル-2-n-プロピル)イミダゾル-1-イル)メチル]-3-フルオロ-2'-((2-フェニル)エチルオキシカルボニルアミノスルホニル)-1,1'-ビフェニル、
4-[((5-(2-ベンゾイルベンジルオキシカルボニル)-4-エチル-2-n-プロピル)イミダゾル-1-イル)メチル]-2'-((2-フェニル)エチルオキシカルボニルアミノスルホニル)-1,1'-ビフェニル、
4-[((5-(2-ベンゾイルベンジルオキシカルボニル)-4-エチル-2-n-プロピル)イミダゾル-1-イル)メチル]-3-フルオロ-2'-n-ブチルオキシカルボニルアミノスルホニル-1,1'-ビフェニル、
4-[((5-(2-ベンゾイルベンジルオキシカルボニル)-4-エチル-2-n-プロピル)イミダゾル-1-イル)メチル]-3-フルオロ-2'-n-イソアミルオキシカルボニルアミノスルホニル-1,1'-ビフェニル、
4-[((5-(2-ベンゾイルベンジルオキシカルボニル)-4-エチル-2-n-プロピル)イミダゾル-1-イル)メチル]-2'-n-イソアミルオキシカルボニルアミノスルホニル-1,1'-ビフェニル、
4-[((5-(2-ベンゾイルベンジルオキシカルボニル)-4-エチル-2-n-プロピル)イミダゾル-1-イル)メチル]-3-フルオロ-2'-n-プロピルオキシカルボニルアミノスルホニル-1,1'-ビフェニル、
4-[((5-(2-イソアミルオキシベンジルオキシカルボニル)-4-エチル-2-n-プロピル)イミダゾル-1-イル)メチル]-3-フルオロ-2'-n-ブチルオキシカルボニルアミノスルホニル-1,1'-ビフェニル、
4-[((5-(2-フェニルアミノカルボニル)ベンジルオキシカルボニル-4-エチル-2-n-プロピル)イミダゾル-1-イル)メチル]-3-フルオロ-2'-n-ブチルオキシカルボニルアミノスルホニル-1,1'-ビフェニル、
4-[((5-(2-ベンゾイルベンジルオキシカルボニル)-4-エチル-2-n-プロピル)イミダゾル-1-イル)メチル]-3-フルオロ-2'-(1H-テトラゾル-5-イル)-1,1'-ビフェニル、
4-[((5-)2-トリフルオロフェニル)メチルアミノカルボニル)-4-エチル-2-n-プロピル)イミダゾル-1-イル)メチル]-3-フルオロ-2'-イソアミルオキシカルボニルアミノスルホニル-1,1'-ビフェニル、
4-エチル-2-プロピル-1-[[2'-(1H-テトラゾル-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボン酸N-ブチル,N-ベンジル-2-(アミノカルボニル)エチニルメチル、
4-エチル-2-プロピル-1-[[2'-(1H-テトラゾル-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボン酸N,N-ジフェニル-2-(アミノカルボニル)エチニルメチル、
4-エチル-2-プロピル-1-[[2'-(1H-テトラゾル-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボン酸N-フェニル-2-(アミノカルボニル)エチル、
4-エチル-2-プロピル-1-[[2'-(1H-テトラゾル-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボン酸N-ブチル,N-ベンジル-4-(アミノカルボニル)プロピル、
4-エチル-2-プロピル-1-[[2'-(テトラゾル-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボン酸N,N-ジペンチル-4-(アミノカルボニル)プロピル、
4-[(5-((2-ベンゾイル)フェニルカルボニルオキシメチル)-4-クロロ-2-n-プロピルイミダゾル-1-イル)メチル]-3-フルオロ-2'-イソアミルオキシカルボニルアミノスルホニルビフェニル、
1-((2'-((n-ブチルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)-3-フルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-2-(n-プロピル)-4-エチル-5-(2-(フェノキシ)フェノキシ)アセチル-1H-イミダゾール、
Ar-W-Het (VII)
式中:
Arは下記からなる群より選択され
X1、X2、X3およびX4はCR2および窒素から独立に選択され;
X5およびX6の一方はCHであり、他方はSであり;
R1はCO2H、-NHSO2CF3、-CONHSO2-(C1-C8)アルキル、PO3H2、SO3H、-CONHSO2(C6H5)、-CONHSO2CF3、テトラゾール、
および-SO2NHCO2-(C1-C8)アルキルからなる群より選択され;
R2は水素、(C1-C8)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C3-C8)シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、-O-(C1-C6)アルキル、-S-(C1-C6)アルキル、-SO-(C1-C6)アルキル -SO2-(C1-C6)アルキル、-NR3R4、およびフェニルから選択され、ここで該フェニルは水素、(C1-C8)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C3-C8)シクロアルキル、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、-S-(C1-C6)アルキル、-SO-(C1-C6)アルキル、-SO2-(C1-C6)アルキル、-O-(C1-C6)アルキル、および-NR3R4から独立に選択される置換基で一、二または三置換されていてもよく;
R3およびR4は水素、(C1-C8)アルキル、(C2-C10)アルケニルおよび(C3-C8)シクロアルキルから独立に選択されるか、またはR3およびR4は、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1または2個のヘテロ原子を有する5〜7員飽和もしくは部分飽和炭素環もしくは複素環を形成し;かつ点線はX5およびX6を含む環が芳香族であることを表しており;
Wは下記の式を有する炭素環または複素環系であり:
X8、X9、X10およびX11は存在するか、または存在せず、X7、X8、X9、X10およびX11はそれぞれCHR5、O、S、SO、SO2、およびNR6から独立に選択され;
X12、X13、およびX14はCR7またはNから独立に選択され;
X15およびX16はCR7およびSから独立に選択され;
R5は、CHR5のCH部分がHetに連結されている場合は存在せず、R5が存在する場合、これは水素、(C1-C8)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C3-C8)シクロアルキル、-O-(C1-C6)アルキル、およびフェニルから選択され、ここで該フェニルは水素、(C1-C8)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C3-C8)シクロアルキル、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、-S-(C1-C6)アルキル、-SO-(C1-C6)アルキル、-SO2-(C1-C6)アルキル、-O-(C1-C6)アルキル、および-NR3R4から独立に選択される置換基で一、二または三置換されていてもよく;
R6は(C1-C8)アルキル、(C3-C8)シクロアルキルおよびフェニルから選択され、ここで該シクロアルキルは飽和または部分飽和であり、該シクロアルキルは窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を任意に含んでいてもよく、該フェニルは水素、(C1-C8)アルキル、(C1-C10)アルケニル、(C3-C8)シクロアルキル、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、-S-(C1-C6)アルキル、-SO-(C1-C6)アルキル、-SO2-(C1-C6)アルキル、-O-(C1-C6)アルキル、および-NR3R4から独立に選択される置換基で一、二または三置換されていてもよく;
R7は水素、(C1-C8)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C3-C8)シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、-O-(C1-C6)アルキル、-S-(C1-C6)アルキル、-SO-(C1-C6)アルキル、-SO2-(C1-C6)アルキル、-NR3R4、およびフェニルから選択され、ここで該フェニルは水素、(C1-C8)アルキル、(C1-C10)アルケニル、(C3-C8)シクロアルキル、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、-S-(C1-C6)アルキル、-SO-(C1-C6)アルキル、-SO2-(C1-C6)アルキル、-O-(C1-C6)アルキル、および-NR3R4から選択される置換基で一、二または三置換されていてもよく;
点線はX15およびX16を含む環が一つまたは二つの二重結合を含むことを表しており;
Hetは下記からなる群より選択され:
R8、R9、R10およびR11は水素、(C1-C8)アルキル、(C1-C10)アルケニル、(C3-C8)シクロアルキル、ハロ、(C1-C8)アルコキシ、-S-(C1-C6)アルキル、-SO-(C1-C6)アルキル、-CO2H、-SO2NR3R4、-NR3R4、およびフェニルから独立に選択され、ここで該フェニルはハロ、ヒドロキシ、ニトロ、(C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C7)アルコキシ、(C1-C7)アルキルチオ、およびアミノで一、二または三置換されていてもよく、該アミノは(C1-C7)アルキルで一または二置換されていてもよく;
ここでR3の出現はそれぞれR3の任意の他の出現と同じでも異なっていてもよく、R4の出現はそれぞれR4の任意の他の出現と同じでも異なっていてもよく;
ただし、(a)2つより多くのX1、X2、X3およびX4が窒素であることはできず;かつ(b)X7、X8、X9、X10およびX11の少なくとも二つが存在する。
「ハロ」なる用語は、特に記載がないかぎり、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを含み;
「アルキル」なる用語は、特に記載がないかぎり、直鎖、分枝もしくは環状部分またはその組み合わせを有する飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチルおよびt-ブチルを含み;
「アルケニル」なる用語は、特に記載がないかぎり、直鎖または分枝不飽和炭化水素基、例えば、エテニル、1-または2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニルおよび1-または2-ブテニルを意味し;
「シクロアルキル」なる用語は、特に記載がないかぎり、飽和炭素環基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを意味し;かつ
「アルコキシ」なる用語は、特に記載がないかぎり、O-アルキル基を含み、ここで「アルキル」は前述の定義のとおりである。
2-ブチル-5-クロロ-1-{5-[2-(1H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-インダン-1-イル}-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステル;
2-ブチル-5-クロロ-1-{5-[2-(1H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-インダン-1-イル}-1H-イミダゾール-4-カルボン酸;
2-ブチル-3-{5-[2-(1H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-インダン-1-イル}-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-4-オン;
(2-ブチル-5-クロロ-1-{5-[2-(1H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-インダン-1-イル}-1H-イミダゾル-4-イル)メタノール
2-エチル-5,7-ジメチル-3-{5-[2-(1H-テトラゾル-5-イル)-フェニル}-インダン-1-イル}-3H-イミダゾール[4,5-b]ピリジン;
(S)-2-エチル-5,7-ジメチル-3-{5-[2-(1H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-インダン-1-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
(R)-2-エチル-5,7-ジメチル-3-{5-[2-(1H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-インダン-1-イル}-3H-イミダゾル[4,5-b]ピリジン;
2-エチル-7-メチル-3-{5-[2-(1H-テトラゾル-5-イル)-フェニル}-インダン-1-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
5,7-ジメチル-2-プロピル-3-{5-[2-(1H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-インダン-1イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
2-シクロプロピル-5,7-ジメチル-3-{5-[2-(1H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-インダン-1-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
2-ブチル-5,7-ジメチル-3-{5-[2-(1H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-インダン-1-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
2-ブチル-3-{5-[2-(1H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-インダン-1-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
2-[1-(2-エチル-5,7-ジメチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-インダン-5-イル-安息香酸;
2-[5-(2-エチル-5,7-ジメチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ナフタレン-2-イル]-安息香酸;
2-エチル-5,7-ジメチル-3-{6-[2-(1H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-4H-ナフタレン-1-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
2-エチル-5,7-ジメチル-3-{2-[2-(1H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
2-エチル-5,7-ジメチル-3-{7-[2-(1H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-クロマン-4-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
2-エチル-5,7-ジメチル-3-{3-[2-(1H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-ビシクロ[4.2.0]オクタ-1,3,5-トリエン-7-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
2-エチル-5,7-ジメチル-3-{7-[2-(1H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-クロマン-4-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
2-エチル-5,7-ジメチル-3-{3-[2-(1H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリジン-7-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
2-[5-(2-ブチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-ナフタレン-2-イル]-安息香酸;
2-ブチル-3-{6-[2-(1H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-ナフタレン-1-イル}3H-イミダゾ[4,5- b]ピリジン;および
2-エチル-5,7-ジメチル-3-{6-[2-(1H-テトラゾル-5-イル)-フェニル-ナフタレン-1-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン。
2-エチル-5,7-ジメチル-3-{7-[2-(2H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-チオクロマン-4-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
3-{1,1-ジオキソ-7-[2-(2H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-チオクロマン-4-イル}-2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
2-エチル-5,7-ジメチル-3-{2-[2-(2H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[2,3-b]チオピラン-4-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
2-エチル-5,7-ジメチル-3-{2-[2-(2H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-4-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;PO 2-エチル-5,7-ジメチル-3-{2-[2-(2H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン-4-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
2-エチル-5,7-ジメチル-3-{6-[2-(2H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-3,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-b]ピラン-4-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
2-エチル-5,7-ジメチル-3-{2-[2-(2H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリジン-5-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
5-(2-エチル-5,7-ジメチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-2-[2-(2H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン;
4-(2エチル-5,7-ジメチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-7-[2-(2H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-3,4-ジヒドロ-2H-チオピラノ[2,3-b]ピリジン-1,1-ジオキシド;
2-エチル-5,7-ジメチル-3-{2-[2-(2H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピリミジン-5-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
2-エチル-5,7-ジメチル-3-{3-[2-(2H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリジン-7-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
2-エチル-5,7-ジメチル-3-{5-[3-(2H-テトラゾル-5-イル)-チオフェン-2-イル]-インダン-1-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
2-エチル-5,7-ジメチル-3-{5-[2-(2H-テトラゾル-5-イル)-チオフェン-3-イル]-インダン-1-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
2-エチル-5,7-ジメチル-3-{5-[4-(2H-テトラゾル-5-イル)-チオフェン-3-イル]-インダン-1-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
2-エチル-5,7-ジメチル-3-{5-[3-(2H-テトラゾル-5-イル)-ピリジン-4-イル]-インダン-1-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
2-エチル-5,7-ジメチル-3-{5-[4-(2H-テトラゾル-5-イル)-ピリジン-3-イル]-インダン-1-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
2-エチル-5,7-ジメチル-3-{5-[3-(2H-テトラゾル-5-イル)-ピリジン-2-イル]-インダン-1-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
(2-ブチル-5-クロロ-3-{5-[2-(2H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-インダン-1-イル}-3H-イミダゾール-4イル)メタノール;
2-ブチル-5-クロロ-3-{5-[2-(2H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-インダン-1-イル}-3H-イミダゾール-4-カルボン酸;
2-ブチル-5-(1,1,2,2,2-ペンタフルオロ-エチル)-3-{5-[2-(2H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-インダン-1-イル}-3H-イミダゾール-4-カルボン酸;
2-ブチル-5-エチル-3-{5-[2-(2H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-インダン-1-イル}-3H-イミダゾール-4-カルボン酸;
2-エトキシ-3-{5-[2-(2H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-インダン-1-イル}-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸;
2-エチルスルファニル-3-{5-[2-(2H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-インダン-1-イル}-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸;
N-ベンゾイル-2-[1-(2-エチル-5,7-ジメチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-インダン-5-イル]-ベンゼンスルホンアミド;および
N-{2-[1-(2-エチル-5,7-ジメチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-インダン-5-イル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド。
R1-R2-R3-R4-R5-R6-Pro-R7 (VIII)
式中:
R1は存在しないか、または水素、スクシニル、L-アスパルチル、サルコシル、L-セリル、スクシナミル、L-プロピル、グリシル、L-チロシル、Nα-ニコチノイル-チロシル、またはD-もしくはL-アスパラギルから選択され;
R2はアルギニルまたはN-ベンゾイルカルボニルアルギニルから選択され;
R3は存在しないか、またはバリルであり;
R4は存在しないか、またはL-フェニルアラニルまたはL-チロシルから選択され;
R5はバリル、L-イソロイシル、L-アラニルまたはL-リシルから選択され;
R6はL-ヒスチジル、L-イソロイシル、L-チロシルまたはp-アミノフェニルアラニルから選択され;かつ
R7はL-アラニン、L-チロシン、L-もしくはD-ロイシン、グリシン、L-イソロイシンまたはβ-アラニン残基から選択される。
H-Asn-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala-OH [SEQ ID NO: 1];
H-Asn-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Leu-OH [SEQ ID NO: 2];
スクシニル-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala-OH [SEQ ID NO: 3];
H-Asp-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala-OH [SEQ ID NO: 4];
H-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala-OH [SEQ ID NO: 5];
H-Sar-Arg-Val-Tyr-His-Pro-Ala-OH [SEQ ID NO: 6];
H-Ser-Arg-Val-Tyr-His-Pro-Ala-OH [SEQ ID NO: 7];
スクシナミル-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala-OH [SEQ ID NO: 8];
H-Asn-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Gly-OH [SEQ ID NO: 9];
H-Asn-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ile-OH [SEQ ID NO: 10];
H-Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Gly-OH [SEQ ID NO: 11];
H-Pro-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Gly-OH [SEQ ID NO: 12];
H-Asn-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Gly-OH [SEQ ID NO: 13];
H-Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-β-Ala-OH [SEQ ID NO: 14];
H-Asn-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-β-Ala-OH [SEQ ID NO: 15];
H-Gly-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala-OH [SEQ ID NO: 16];
H-Sar-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Leu-OH [SEQ ID NO: 17];
H-Asn-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Leu-OH [SEQ ID NO: 18];
H-Sar-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Ala-OH [SEQ ID NO: 19]、サララシンとしても知られている;
H-Asn-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Ala-OH [SEQ ID NO: 20];
H-Asn-Arg-Val-Tyr-Ala-His-Pro-Ala-OH [SEQ ID NO: 21];
H-Asp-Arg-Val-Phe-Ile-His-Pro-Tyr-OH [SEQ ID NO: 22]、Phe4-Tyr8-Ang IIとしても知られている;
H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-p-NH2Phe-Pro-Phe-OH [SEQ ID NO: 23]、[p-NH2Phe]6-Ang IIとしても知られている;および
ニコチン酸-Tyr-(N-ベンゾイルカルボニル-Arg)-Lys-His-Pro-Ile-OH [SEQ ID NO: 24]、CGP-42112Aとしても知られている;
本発明は、AT2遺伝子(Agtr2遺伝子としても知られている)の発現、またはその遺伝子の発現産物のレベルおよび/もしくは機能活性を低下させることを含む、AT2受容体に拮抗する薬剤のスクリーニング法も特徴とする。したがって、これらの方法に従って同定された候補薬剤は、AT2受容体ポリペプチドの生物活性または特性を低下させる能力を有する。
本発明のもう一つの局面は、炎症性疼痛の症状を治療、予防および/または軽減するための組成物であって、AT2受容体アンタゴニストの有効量と薬学的に許容される担体および/または希釈剤とを含む組成物を提供する。
(ii)抗炎症剤および抗セロトニン剤に対する感受性が比較的低いトリプシンやエラスターゼなどの薬剤。
(iii)抗セロトニン剤に対する感受性が極めて高く、抗炎症剤に対する感受性がないデキストラン、ヒアルロニダーゼ、酸性ホスファターゼ、およびセロトニンなどの薬剤。
(a)ロイコトリエン生合成阻害剤、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害剤、および5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)アンタゴニスト;(b)ロイコトリエンLTB4、LTC4、LTD4、およびLTE4の受容体アンタゴニスト;(c)5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害剤および5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)のアンタゴニスト;(d)5-リポキシゲナーゼ(5-LO)の二重阻害剤および血小板活性化因子(PAF)のアンタゴニスト;(e)LTB4、LTC4、LTD4、およびLTE4のロイコトリエンアンタゴニスト(LTRAS);(f)抗ヒスタミンH1受容体アンタゴニスト;(g)胃保護性のH2受容体アンタゴニスト;(h)充血除去剤の使用のために経口的または局所的に投与される、α1-およびα2-アドレナリン受容体アゴニストの血管収縮薬である交感神経模倣薬;(i)上記の(h)に記載された1種類または複数のα1-およびα2-アドレナリン受容体アゴニストと上記の(a)に記載された5-リポキシゲナーゼ(5-LO)の1種類もしくは複数の阻害剤の組み合わせ;(j)テオフィリンおよびアミノフィリン;(k)クロモグリク酸ナトリウム;(l)ムスカリン性受容体(M1、M2、およびM3)アンタゴニスト;(m)COX-1阻害剤(NTHE);および酸化窒素NTHE;(n)COX-2選択的阻害剤;(o)COX-3阻害剤;(p)I型インスリン様成長因子(IGF-I)模倣薬;(q)シクレソニド(Ciclesonide);(r)コルチコステロイド;(s)トリプターゼ阻害剤;(t)血小板活性化因子(PAF)アンタゴニスト;(u)内因性の炎症関連分子(inflammatory entities)に対するモノクローナル抗体;(v)IPL 576;(w)抗腫瘍壊死因子(TNF-α)剤;(x)DMARD;(y)エラスターゼ阻害剤;(z)TCRペプチド;(aa)インターロイキン変換酵素(ICE)阻害剤;(bb)IMPDH阻害剤;(cc)VLA-4アンタゴニストを含む接着分子阻害剤;(dd)カテプシン;(ee)分裂促進物質活性化タンパク質キナーゼ(MAPK)阻害剤;(ff)分裂促進物質活性化タンパク質キナーゼキナーゼ(MAPKK)阻害剤;(gg)グルコース-6リン酸脱水素酵素阻害剤;(hh)キニン-B1-およびB2-受容体アンタゴニスト;(ii)親水基を伴うアウロチオ基の形態の金;(jj)免疫抑制剤;(kk)抗痛風薬;(ll)キサンチンオキシダーゼ阻害剤;(mm)尿酸排泄剤;(nn)抗有糸分裂剤である抗悪性腫瘍剤;(oo)成長ホルモン分泌促進物質;(pp)マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)の阻害剤;(qq)トランスフォーミング成長因子(TGFβ);(rr)血小板由来増殖因子(PDGF);(ss)線維芽細胞成長因子;(tt)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF);(uu)カプサイシン;ならびに(vv)タキキニンNK1およびNK3受容体アンタゴニスト。このタイプの非限定的な例には、以下のようなものがある:(a)ロイコトリエン生合成阻害剤、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害剤、および5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)アンタゴニストは、ジレウトン;ABT-761;フェンレウトン(fenleuton);テポキサリン(tepoxalin);Abbott-79175;Abbott-85761;N-(5-置換)-チオフェン-2-アルキルスルホンアミド;2,6-ジ-tert-ブチルフェノールヒドラゾン;Zeneca ZD-2138;SB-210661;ピリジニル-置換2-シアノナフタレン化合物L-739,010;2-シアノキノリン化合物L-746,530;インドールおよびキノリン化合物MK-591、MK-886、およびBAY x 1005からなる群より選択され;(b)ロイコトリエンLTB4、LTC4、LTD4、およびLTE4の受容体アンタゴニストは、フェノチアジン-3-オン化合物L-651,392;アミジノ化合物CGS-25019c;ベンゾキサゾールアミン化合物であるオンタゾラスト(ontazolast);ベンゼンカルボキシミドアミド化合物BIIL 284/260;化合物ザフィルルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト(iralukast)(CGP 45715A)、およびBAY x 7195からなる群より選択され;(f)抗ヒスタミンH1受容体アンタゴニストは、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、およびクロルフェニラミンからなる群より選択され;(h)α1-およびα2-アドレナリン受容体アゴニストの血管収縮薬である交感神経模倣薬は、プロピルヘキセドリン、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、および塩酸エチルノルエピネフリンからなる群より選択され;(n)COX-2選択的阻害剤は、ロフェコキシブおよびセレコクシブからなる群より選択され;(o)COX-3阻害剤はアセトアミノフェンであり;(r)コルチコステロイドは、プレドニゾン、メチルプレドニゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、フルチカゾン、ブデソニド、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、フロ酸モメタゾン、アズマコート(azmacort)、ベタメタゾン、ベクロベント(beclovent)、プレロン(prelone)、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロン・アセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸モメタゾン、ソルメドロール(solumedrol)、およびサルメテロールからなる群より選択され;(w)抗腫瘍壊死因子(TNF-α)剤は、エタネルセプト、インフリキシマブ、およびD2E7からなる群より選択され;(x)DMARDはレフルノマイドであり;(y)エラスターゼ阻害剤は、UT-77およびZD-0892からなる群より選択され;(jj)免疫抑制剤は、シクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス、およびメトトレキセートからなる群より選択され;(kk)抗痛風剤はコルヒチンであり;(ll)キサンチンオキシダーゼ阻害剤はアロプリノールであり;(mm)尿酸排泄剤は、プロベネシド、スルフィンピラゾン、およびベンズブロマロンからなる群より選択され;(nn)抗悪性腫瘍剤は、ビンブラスチン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、およびヒドロキシ尿素からなる群より選択され;(pp)マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)の阻害剤は、ストロメライシン、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、アグリカナーゼ(aggrecanase)、コラゲナーゼ-1(MMP-1)、コラゲナーゼ-2(MMP-8)、コラゲナーゼ-3(MMP-13)、ストロメライシン-1(MMP-3)、ストロメライシン-2(MMP-10)、およびストロメライシン-3(MMP-11)からなる群より選択され;ならびに(vv)タキキニンNK1およびNK3受容体アンタゴニストは、NKP-608C;SB-233412(talnetant);およびD-4418からなる群より選択される。
実施例1
PD-123,319は炎症性疼痛のFCAラットモデルの炎症を生じた後足における機械性痛覚過敏を用量依存的に緩和する
PD-123,319の単回ボーラス用量を、炎症性疼痛のラットモデルである、FCAによって片側後足の炎症が誘導されたラット(炎症性疼痛のラットモデル)にi.p.経路で投与した。抗痛覚過敏(疼痛緩和)作用を、炎症を生じた後足への侵害性圧力の負荷を含む試験である足圧試験で評価した。
試薬および材料
イソフルラン(Forthane(登録商標))はAbbott Australasia Pty Ltd(Sydney, Australia)から購入した。生理食塩水のアンプルはDelta West Pty Ltd(Perth, Australia)およびAbbott Australasia(Sydney, Australia)から入手した。ジメチルスルホキシド(DMSO)はSigma Aldrich(Australia)から購入した。医用等級のO2およびCO2はBOC Gases Australia Ltd(Brisbane, Australia)から購入した。米国特許第4,812,462号に記載されたPD-123,319は、クイーンズランド大学(Brisbane, Australia)化学科のCraig Williams博士の研究室で合成された。
雄Sprague-Dawleyラット成獣はクイーンズランド大学のHerston Medical Research Centreから購入した。ラットを温度制御環境(21±2℃)、12時間/12時間の明暗周期で飼育した。食餌および水は適宜摂取可能とした。ラットに実験開始前少なくとも3日間の馴化期間を与えた。本研究に対する倫理的承認をクイーンズランド大学の動物実験倫理委員会から得た。
後足の炎症を3%イソフルラン:97%酸素で麻酔し、その間に150μLの組織刺激剤、フロインドの完全アジュバント(FCA)を雄ラット成獣の左後足にi.p.注射して誘導した。i.pl.によるFCAの注射後に、後足容積は2〜3日間に約1.5〜2倍に増加し、およびこの状態は試験期間を通じて持続した。このタイプの持続的な組織傷害は、熱的痛覚過敏(侵害性の熱刺激の負荷に対する過度の反応)の発生につながる、末梢および中枢の神経系における神経可塑的な変化を生じることが詳しく明らかにされている。PD-123,319(約7〜70 mg/kg)または溶媒の単回ボーラス用量が、同側(炎症を生じた)後足における機械性痛覚過敏を緩和する能力を足圧閾値(Paw Pressure Test)(PPT)で評価した。同じ個体の対側(非炎症性)後足を内部標準とした。
ラットをタオルを使って穏やかに固定し、侵害性の圧力を同側(炎症を生じた)および対側(炎症を生じていない)後足のそれぞれに、Ugo Basile Analgesiometerを使用して加えた。ラットが痛みを感じたら、後足を自由に引っ込めさせた。Analgesiometerの最大カットオフは、侵害性の機械的刺激に対するラットの反応が試験品目によって低下する場合に、後足への組織損傷を避けるために250 gの圧力とした。足圧閾値(PPT)を、FCAのi.pl.投与前、およびFCA投与の4日後に実施した。さらに、PD-123,319または溶媒の単回i.p.ボーラス用量の投与後に、PPTを以下の時点で定量した:投与前、投与の0.08時間後、0.25時間後、0.5時間後、0.75時間後、1時間後、1.5時間後、2時間後、3時間後。
炎症性疼痛のモデル
機械性痛覚過敏の誘導
ラットの一方の後足へのFCAのi.pl.投与後に、機械性痛覚過敏は同側(炎症を生じた)後足には生じたが、対側後足には生じなかった。具体的には、同側後足に関する平均(±SEM)足圧の閾値(PPT)は、FCA投与の5日後の時点で、117.1(±0.8)gから62.4(±1.2)gへ有意に低下した(p<0.05)。対側後足の平均(±SEM)PPT値は、同じ個体でFCA投与前に決定された値(118.7(±0.8)g)と5日後に決定された値(120.6(±1.5)g)との間で有意差は認められなかった(p>0.05)(図2)。
予想に違わず、FCAの投与は同側後足の容積も増加させた。具体的には、同側後足の平均(±SEM)足容積は、FCA投与の5日後の時点で、1.9(±0.04)mLから3.2(±0.04)mLに有意に増加していた(p<0.05)(図3)。
FCAラットにおけるEMA500(L-161,638のナトリウム塩)(1〜100 mg/kg)の単回i.p.ボーラス用量の投与は、同側後足で用量依存性の抗痛覚過敏を生じたようであった(図4)。検討用量に関しては、同側後足におけるピークの抗痛覚過敏は投与の約0.5時間後に見られ、対応する作用期間は、検討した最高用量で2時間を上回った(図4A)。具体的には、検討された最高用量(100 mg/kg)において、平均(±SD)ピークPPTは、投与前の時点で61.7(±4.7)gであったものが、投与の0.5時間後には150(±0)gに上昇した。検討された最高用量(100 mg/kg)においてのみEMA500は、FCAラットにおける機械性痛覚過敏を完全に回復させた。FCAラットを対象とした、最高100 mg/kgの用量でのEMA500の投与では、対側後足に有意でない抗侵害受容が生じた(図4B)。
EMA500、EMA600、モルヒネ、または溶媒の単回ボーラス用量は、投与の3時間後の時点で、同側後足の容積を変化させなかった(図6)。
EMA500の単回ボーラス用量(10〜100 mg/kg)のi.p.投与後に、同側後足に機械性痛覚過敏の用量依存性の緩和(回復)が見られ、2時間の作用期間で、約0.5時間後にピークが認められた。FCAラットへのEMA600の単回ボーラス用量(100 mg/kg)のi.p.投与後に、機械性痛覚過敏の有意な緩和(約50%の逆転)が、投与後のピーク作用の時点で認められた。FCAラットへのEMA500(1〜100 mg/kg)およびEMA600(1〜100 mg/kg)の投与は、有意でない抗侵害受容を対側後足に生じた。
実験動物
本研究に対する倫理的な承認をクイーンズランド大学の動物実験倫理委員会から得た。雄Sprague-Dawley(SD)ラット成獣(FCA注射の時点で270±3 g)を本研究に使用した。ラットを温度制御室(21±2.0℃)で、12時間/12時間の明暗周期で飼育した。食餌および水は適宜摂取可能とした。
医用等級のO2およびCO2はBOC Gases Australia Ltd(Brisbane, Australia)から購入した。イソフルラン(Isoflo(商標))はAbbott Australasia(Sydney, Australia)から購入した。ジメチルスルホキシド(DMSO;lot#055K01033)およびフロインドの完全アジュバント(FCA)はSigma-Aldrich(Sydney, Australia)から購入した。Minivial(Eppendorf(商標))はDisposable Products(Brisbane, Australia)から購入した。塩酸モルヒネはDavid Bull Laboratories(Melbourne, Australia)から購入した。
試験品目
EMA500(Lot#CHM502)およびEMA600(Lot#ALC 49-50-SPM151)はIndustrial Research Limited(New Zealand)の事業体であるGlycoSynから提供された。L-161,638のナトリウム塩であるEMA500(L-161,638については、Glinka et al. 1994, Bioorg. Med. Chem. Lett. 4:1479および米国特許第5,204,354号に記載されている)は、WO 2006/066361に記載された手順で合成された。EMA600(L-163,579)は、Glinka et al.(1994, Bioorg. Med. Chem. Lett. 4:2337)および米国特許第5,441,959号に記載された手順で合成された。EMA500およびEMA600は粉末状で供給され、室温で保存された。EMA500およびEMA600のストック溶液は、投与日毎に午前中に新鮮なものを作製した。
モルヒネの単回ボーラスs.c.皮下用量(0.5 mg/kg)を、FCAラットを対象とした本研究の正の対照として使用した。
本研究で試験品目の溶解に使用する溶媒は、DMSO:水の90%:10%混合液とし、注射用の滅菌水を正の対照(モルヒネ)用の溶媒とした。
炎症性疼痛のFCAラットモデル
後足の炎症は、150 μLの組織刺激剤、フロインドの完全アジュバント(FCA)を、雄ラット成獣の後足に、3%イソフルラン:97%酸素(O2)で麻酔し、その間に皮下注射(i.pl.)することで誘導した。FCAの注射後に、後足容積は2〜3日間に1.5〜2倍に増大し、およびこの状態は、試験期間中、持続した。このタイプの持続的な組織傷害は、痛覚過敏(同側(炎症を生じた)後足における、圧力などの侵害刺激の負荷に対する過度の反応)の発生につながる、末梢および中枢の神経系に神経可塑的な変化を生じることが詳しくわかっている。EMA500およびEMA600の単回ボーラス用量が、機械性痛覚過敏(侵害性の圧力)を緩和する能力は足圧試験で評価した(詳細は以下)。同じ個体の対側(非炎症)後足を内部対照として使用した。
足圧閾値(PPT)
ラットをタオルを使って穏やかに固定し、侵害性の圧力を同側(炎症を生じた)および対側(炎症を生じていない)後足のそれぞれに、Ugo Basile Analgesiometerを使用して加えた。ラットが痛みを感じたら、後足を引っ込めることができる。Analgesiometerの最大カットオフは、侵害性の機械的刺激に対するラットの反応が試験品目によって低下する場合に、後足への組織損傷を避けるために250 gの圧力とする。痛覚過敏は、同側後足のPPTが80 g未満で、非損傷ラットの後足におけるベースラインのPPTが約120 gの場合に完全に生じたと見なされる。80 g以下からプレFCAレベル(約120 g)への同側後足におけるPPTの回復が、機械性痛覚過敏の完全な回復を意味する治療の目的である。
足容積は、足容積を示す後足による水の置換を使用して評価した。このような測定は、同側と対側の後足の両方について、i.pl.によるFCA投与の投与前および投与の5日後に、ならびに投与前および投与の3時間後に実施した。
EMA500、EMA600、および溶媒の単回ボーラス用量をi.p.経路で投与し、ならびに後足における足引っ込めの閾値を、FCAラットの損傷(同側)後足におけるEMA500およびEMA600の抗痛覚過敏作用を評価するために、Ugo Basile Analgesiometerを使用して評価した。同様に、モルヒネの単回ボーラス用量を、薬剤が投与されたことのないFCAラットにs.c.経路で投与した。
試験期間中、動物個体を視覚的および聴覚的な不快感徴候に関してモニタリングした。視覚的な不快感徴候には、完全な不動、異常な歩行を伴う動き、興奮、攻撃性、激しい震え(wet dog shake)、過度の毛づくろい、絶え間ない動きを伴う落ち着きのなさ、反復的な急激な動き(sudden movements)、または凝視(staring)などの行動変化を含めた。
実験プロトコルの完了後に、ラットを100% CO2と、これに続く頸椎脱臼で安楽死させた。ラットの死体は、クイーンズランド大学の生物廃棄物回収サービスによる回収まで凍結した。
データ解析
GraphPad Prism(商標)統計解析プログラム(v3.0)上で実行されるMann-WhitneyまたはKruskall Wallisのノンパラメトリック検定を使用して以下を比較した:(i)FCAのi.pl.注射前後における足圧閾値、(ii)i.pl.によるFCA注射後の足圧閾値に対するEMA化合物、モルヒネ、または溶媒の作用。
ラットにおける単関節炎による機械性痛覚過敏に対するEMA化合物の作用
80匹のラットを使用した。3匹のラットを多発関節炎のために試験から除外した。様々な実験群の個体数を以下に示す:
溶媒:n=10
EMA300(0.1 mg/kg):n=9
EMA300(1 mg/kg):n=10
EMA300(10 mg/kg):n=10
EMA400(0.1 mg/kg):n=10
EMA400(1 mg/kg):n=9
EMA400(10 mg/kg):n=9
モルヒネ:n=10
本研究は、EMA300およびEMA400が、ラットの単関節炎モデルで抗痛覚過敏作用を誘導することを明瞭に示している。EMA300に対してEMA400の作用が低いことは、いくつかの溶解上の問題によって説明できる可能性がある。
動物
実験相の開始時点で180 g〜200 gの80匹の雄Sprague-Dawleyラット(Charles River, France)を本研究の対象とした。ラットは温度(19.5℃〜24.5℃)および相対湿度(45〜65%)を制御した部屋で、12時間の明暗サイクルで、試験期間中、濾過済みの水道水を自由に与えながら、および標準的なペレット状の実験動物飼料(SAFE, France)を与えて飼育した。ラットは1ケージあたり4匹となるように飼育し、どの試験前にも7日間の馴化期間を与えた。個体認識は尾によって行った。試験は、I.A.S.P.の研究・倫理委員会のガイドライン(1983)に準じて行った。
NaCl 0.9%(4151A101, B. BRAUN, France)、DMSO(0503831, PROLABO, France)。溶媒は、NaCl 0.9%/DMSO(50/50)とした。
フロインドの完全アジュバント(0640, DIFCO laboratories, USA)。
足圧試験には、Ugo Basile Analgesiometer(Ugo Basile, Italy)を使用した。
統計解析には、SigmaStatソフトウェアを使用した。
実験は、無作為化して盲条件でブロック法で実施した。揮発性麻酔薬(5%イソフルラン)を使用しながら、ラットの右後足の脛足根骨の腔(tibio tarsial cavity)へのFCA(0.05 ml)の関節内注射によって、一側性の単関節痛を誘導した。14日後に薬剤を腹腔内に単回投与した。疼痛反応の閾値(発声またはもがき(struggle))を足圧試験で、単関節炎の誘導前に、薬剤注射の直前に、ならびに薬剤注射の15分後、30分後、45分後、1時間後、1時間30分後、2時間後、および3時間後に測定した。ラットの注射された後足に対する圧力(tibio tarsial articulation)を徐々に高めていき、疼痛反応の閾値を、もがきまたは発声の誘発に必要な圧力(g)として決定した。
結果を、疼痛反応(平均±SEM)を誘導する圧力(g)として表した。カットオフ値は、装置で可能な最大圧力(750 g)に対応する。データを二元分散分析(ANOVA)で解析し、経時的スコアを比較した。F値が有意であった場合は、解析後にTukey検定を行った。有意水準はp<0.05とした。
Claims (44)
- 被験体にAT2受容体アンタゴニストの有効量を投与する段階を含む、被験体の炎症性疼痛の治療または予防のための方法。
- AT2受容体アンタゴニストが小分子、核酸、ペプチド、ポリペプチド、およびペプチド模倣薬から選択される、請求項1記載の方法。
- AT2受容体アンタゴニストが式(I)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項1記載の方法:
式中、
R1およびR2が、R1およびR2の両方が水素であることはないとの条件で、H、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、置換フェニル、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、置換C3-6シクロアルキル、およびヘテロアリールから独立に選択され、
R4が、カルボキシレート、カルボン酸、サルフェート、ホスフェート、スルホンアミド、ホスホンアミド、またはアミドから選択され、
Xが、R4が硫黄または酸素であるとき、R1またはR2の一方は存在しないとの条件で、CH、窒素、硫黄、または酸素から選択され、
Yが、硫黄、酸素、またはN-RNから選択され、ここでRNがH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジル、C1-4アルキルアリール、置換C1-4アルキルアリール、OH、またはNH2から選択され、
Gが、下記の環系から選択される、5または6員の、ホモ芳香族または不飽和、置換または無置換の、複素環であり、
ここで記号「*」は縮合環「A」と「G」との間で共有される結合を示し、
R5がH、C1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、置換C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、または置換C1-6アルコキシから選択され、
R6およびR8が、R6またはR8の一方が水素ではないとの条件で、H、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、置換C1-6アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルアミノ、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルオキシ、置換ビフェニルオキシ、ナプチル(napthyl)、置換ナプチルから独立に選択され、かつ
R7がフェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルメチレン、置換ビフェニルメチレン、ナプチル、置換ナプチル、ナフチルメチレン、および置換ナフチルメチレンから選択される。 - AT2受容体アンタゴニストが式(II)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項1記載の方法:
式中、
R1およびR2が、R1またはR2の一方が水素ではないとの条件で、H、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、置換C3-6シクロアルキル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリール、置換ビフェニルメチレン、ならびに飽和および不飽和置換ビフェニルメチレンから独立に選択され、
R4がカルボキシレート、カルボン酸、サルフェート、ホスフェート、スルホンアミド、ホスホンアミド、またはアミドから選択され、
Xが、R4が硫黄もしくは酸素であるとき、R1またはR2の一方は存在しないとの条件で、CH、窒素、硫黄、または酸素から選択され、かつ
Yが硫黄、酸素またはN-RNから選択され、ここでRNがH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジル、C1-4アルキルアリール、置換C1-4アルキルアリール、OH、またはNH2から選択される。 - AT2受容体アンタゴニストが式(III)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項1記載の方法:
式中、
R1、R2、およびR3が、R1またはR2の少なくとも一つが水素ではないとの条件で、H、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、C1-6アルキル、置換C1-6アルキルから独立に選択され、
Xが、R4が硫黄もしくは酸素であるとき、R1もしくはR2の一方は存在しないとの条件で、CH、窒素、硫黄もしくは酸素から選択されるか、またはR1とR2の両方が存在しないとの条件で、アリールもしくはヘテロアリールであり、
VがCHまたは窒素原子から選択され、
Yが硫黄、酸素またはN-RNから選択され、ここでRNがH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジル、C1-4アルキルアリール、置換C1-4アルキルアリール、OH、またはNH2から選択され、
R4がカルボキシレート、カルボン酸、サルフェート、ホスフェート、スルホンアミド、ホスホンアミド、またはアミドから選択され、
Gが、下記の環系から選択される、5または6員の、ホモ芳香族または不飽和、置換または無置換の、複素環であり、
ここで、記号「*」が縮合環「A」と「G」との間で共有される結合を示し、
R5がH、C1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、置換C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシから選択され、
R6およびR8が、R6またはR8の一方が水素ではないとの条件で、H、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、置換C1-6アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルアミノ、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルオキシ、置換ビフェニルオキシ、ナプチル、置換ナプチルから独立に選択され、かつ
R7がフェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルメチレン、置換ビフェニルメチレン、ナプチル、置換ナプチル、ナフチルメチレン、および置換ナフチルメチレンから選択される。 - AT2受容体アンタゴニストが式(IV)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項1記載の方法:
式中、
R10がH、ハロゲン、C1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、置換C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシから選択され、
R9が-NR13R14から選択され、ここでR13およびR14がC1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジル、C1-4アルキルアリール、置換C1-4アルキルアリール、OH、またはNH2;以下から選択される、5または6員の、飽和または不飽和、置換または無置換の、炭素環または複素環:
から独立に選択され、
VがCHまたは窒素原子から選択され、
Yが硫黄、酸素、またはN-RNから選択され、ここでRNがH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジル、C1-4アルキルアリール、置換C1-4アルキルアリール、OH、またはNH2から選択され、
Gが、下記の環系から選択される、5または6員の、ホモ芳香族または複素環式、不飽和、置換環であり:
ここで記号「*」が縮合環「A」と「G」との間で共有される結合を示し、
R5がC1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、置換C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシから選択され、
R6およびR8が、R6またはR8の一方が水素ではないとの条件で、H、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、置換C1-6アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルアミノ、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルオキシ、置換ビフェニルオキシ、ナプチル、置換ナプチルから独立に選択され、かつ、
R7がフェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルメチレン、置換ビフェニルメチレン、ナプチル、置換ナプチル、ナフチルメチレン、および置換ナフチルメチレンから選択される。 - AT2受容体アンタゴニストが式(V)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項1記載の方法:
式中、
MがHまたはハロゲン(フルオロ、ブロモ、ヨード、クロロ)であり、
R5がC1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、置換C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシから選択され、
R16がC1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、置換C1-6アルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、置換アリールアミノ、置換ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ジアルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、置換ジアルキルアリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、置換ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ジシクロアルキルアミノ、ジヘテロアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアリールカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノから選択され、かつ
R17がC1-6アルキル、置換C1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルメチレン、置換ビフェニルメチレン、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールから選択される。 - AT2受容体アンタゴニストが式(VIII)で表されるペプチド化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項1記載の方法:
R1-R2-R3-R4-R5-R6-Pro-R7 (VIII)
式中、
R1が存在しないか、または水素、スクシニル、L-アスパルチル、サルコシル、L-セリル、スクシナミル、L-プロピル、グリシル、L-チロシル、Nα-ニコチノイル-チロシル、またはD-もしくはL-アスパラギルから選択され;
R2がアルギニルまたはN-ベンゾイルカルボニルアルギニルから選択され;
R3が存在しないか、またはバリルであり;
R4が存在しないか、またはL-フェニルアラニルもしくはL-チロシルから選択され;
R5がバリル、L-イソロイシル、L-アラニルまたはL-リシルから選択され;
R6がL-ヒスチジル、L-イソロイシル、L-チロシル、またはp-アミノフェニルアラニルから選択され;かつ
R7がL-アラニン、L-チロシン、L-もしくはD-ロイシン、グリシン、L-イソロイシン、またはβ-アラニン残基から選択される。 - AT2受容体アンタゴニストが式(IX)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項3記載の方法:
式中、
XがCHまたは窒素から選択され、
R1およびR2が、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、置換C3-6シクロアルキル、およびヘテロアリールから独立に選択され、
R5が水素、C1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、置換C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、および置換C1-6アルコキシから選択され、かつ
R7がフェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルメチレン、置換ビフェニルメチレン、ナプチル、置換ナプチル、ナフチルメチレン、および置換ナフチルメチレンから選択される。 - AT2受容体アンタゴニストが式(X)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項3記載の方法:
式中、
XがCHまたは窒素から選択され、
R1およびR2が、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、置換C3-6シクロアルキル、およびヘテロアリールから独立に選択され、かつ
R6およびR8が、R6またはR8の一方が水素ではないとの条件で、H、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、置換C1-6アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルアミノ、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルオキシ、置換ビフェニルオキシ、ナプチル、置換ナプチルから独立に選択される。 - AT2受容体アンタゴニストが、R1およびR2がフェニルもしくは置換フェニル、C1-6アルキル、置換ビフェニルメチレンから独立に選択され、XがCHもしくは窒素から選択され、かつR4がカルボン酸である、式(II)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項4記載の方法。
- AT2受容体アンタゴニストが式(XI)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項6記載の方法:
式中、
VがCHまたは窒素原子から選択され、
YおよびWが硫黄、酸素またはN-RNから独立に選択され、ここでRNがH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジル、C1-4アルキルアリール、置換C1-4アルキルアリール、OH、またはNH2から選択され、
R5がC1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、置換C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシから選択され、
R7がフェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルメチレン、置換ビフェニルメチレン、ナプチル、置換ナプチル、ナフチルメチレン、および置換ナフチルメチレンから選択され、かつ
R9が-NR13R14から選択され、ここでR13およびR14がC1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジル、C1-4アルキルアリール、置換C1-4アルキルアリール、OH、またはNH2;下記を含むが、それらに限定されるわけではない、5または6員の、飽和または不飽和、置換または無置換の、炭素環または複素環:
から独立に選択され、かつ
R10がH、ハロゲン、C1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、置換C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシから選択される。 - AT2受容体アンタゴニストが、R1およびR2がフェニルであり、XがCHであり、R5が水素もしくはC1-4アルキルであり、かつR7が置換ベンジルから選択される、式(IX)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項3または9のいずれか一項記載の方法。
- AT2受容体アンタゴニストが、R5が水素であり、かつR7が4-(N,N-ジメチルアミノ)-3-メチルベンジル、4-メトキシ-3-メチルベンジル、4-アミノ-3-メチルベンジルから選択される、式(IX)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項3、9、または13のいずれか一項記載の方法。
- AT2受容体アンタゴニストが、R1およびR2がフェニルもしくは置換フェニルから独立に選択され、XがCHであり、R4がカルボン酸であり、R6がC1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、置換C1-6アルコキシ、フェニル、フェニルオキシから選択され、かつR8がH、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルアミノ、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルオキシ、置換ビフェニルオキシ、ナプチル、および置換ナプチルから選択される、式(X)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項10記載の方法。
- AT2受容体アンタゴニストが、VがCHであり、YおよびWが酸素であり、R5がC1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、置換C1-6アルキル、もしくはC1-6アルコキシから選択され、R7がビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルメチレン、置換ビフェニルメチレン、ナプチル、置換ナプチル、ナフチルメチレン、および置換ナフチルメチレンから選択され、RNがH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、置換アリール、C1-4アルキルアリール、置換C1-4アルキルアリール、OH、もしくはNH2から選択され、R9が-NR13R14から選択され、ここでR13およびR14がC1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジル、C1-4アルキルアリール、置換C1-4アルキルアリール、OH、もしくはNH2;下記を含むが、それらに限定されるわけではない、5もしくは6員の、飽和もしくは不飽和、置換もしくは無置換の、炭素環もしくは複素環:
から独立に選択され、かつR10がH、ハロゲン、C1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、置換C1-6アルキル、もしくはC1-6アルコキシから選択される、式(XI)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項12記載の方法。 - AT2受容体アンタゴニストが、VがCHであり、YおよびWが酸素であり、R5がC1-6アルキル、置換C1-6アルキル、もしくはC1-6アルコキシから選択され、R7がビフェニルメチレン、置換ビフェニルメチレン、ナフチルメチレン、および置換ナフチルメチレンから選択され、RNがH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、置換アリール、C1-4アルキルアリール、置換C1-4アルキルアリールから選択され、R9が-NR13R14から選択され、ここでR13およびR14がC1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジル、C1-4アルキルアリール、置換C1-4アルキルアリール;下記を含むが、それらに限定されるわけではない、5もしくは6員の、飽和もしくは不飽和、置換もしくは無置換の、炭素環もしくは複素環:
から独立に選択され、かつR10がHである、式(XI)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項12または16のいずれか一項記載の方法。 - AT2受容体アンタゴニストが、R7が式(XII)で表される置換ビフェニルメチレン基から選択される、式(XI)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項12、16、または17のいずれか一項記載の方法:
式中、
RHが水素、-OH、-SH、-HN2、ニトリル、CF3、ハロ(F、Cl、Br、I)、-NO2、C1-C4アルキルアミノ、C1-C4ジアルキルアミノから選択され、かつ
RAがC1-C10アルキル、C3-C10アルケニル、C3-C10アルキニル、アリール、-(C1-C4アルキル)アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C3-C7-シクロアルキル、C1-C4-過フルオロアルキル、-OH、-SH、-HN2、ニトリル、C1-C10-アルコキシ、ハロC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、C1-C10-アルキルチオ、-CF3、ハロ(F、Cl、Br、I)、-NO2、-CO2R23、-NH2、C1-C4アルキルアミノ、C1-C4ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アリールC1-4アルキルアミノ、アリールC1-4ジアルキルアミノ、アリールオキシ、アリールC1-4アルキルオキシ、ホルミル、C1-10アルキルカルボニルおよびC1-10アルコキシカルボニル、-PO3H2、-CO2H、-CONHSO2R21、-CONHSO2NHR20、-NHCONHSO2R21、-NHSO2R21、-NHSO2NHCOR21、-SO2NHR20、-SO2NHCOR21、-SO2NHCONHR20、-SO2NHCO2R21、テトラゾリル、-CHO、-CONH2、-NHCHO、-CO-(C1-C6過フルオロアルキル)、-S(O)r-(C1-C6過フルオロアルキル)から選択され、ここでR20がH、C1-C5-アルキル、アリール、-(C1-C4-アルキル)-アリール、ヘテロアリールであり;R21がアリール、ヘテロアリール、-OH、-SH、C1-C4-アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、-CF3、ハロ、-NO2、-CO2R23、-NH2、C1-C4-アルキルアミノ、C1-C4-ジアルキルアミノ、-PO3H2、またはヘテロアリールからなる群より選択される置換基で任意で置換されていてもよいアリール、C3-C7-シクロアルキル、C1-C4-過フルオロアルキル、C1-C4アルキルであり;かつR22がC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、アリール、-(C1-C5-アルキル)-アリール、またはヘテロアリールから選択される。 - AT2受容体アンタゴニストがAT2受容体ポリペプチドと免疫相互作用性である抗原結合分子である、請求項1記載の方法。
- AT2受容体アンタゴニストがAT2遺伝子の発現産物のレベルまたは機能活性を阻害または他の様式で低下させる核酸分子である、請求項1記載の方法。
- AT2受容体アンタゴニストがアンチセンス分子である、請求項20記載の方法。
- AT2受容体アンタゴニストがリボザイムである、請求項20記載の方法。
- AT2受容体アンタゴニストがRNAi分子である、請求項20記載の方法。
- AT2受容体アンタゴニストが、薬学的に許容される担体または希釈剤を含む組成物の形で投与される、請求項1記載の方法。
- 前記組成物を注射、局所適用、または経口経路から選択される経路により、炎症性疼痛を治療または予防するのに有効である期間および量で投与する、請求項24記載の方法。
- 炎症性疼痛が感染に起因する、請求項1記載の方法。
- 感染が、ウイルス感染、細菌感染、または真菌感染から選択される、請求項26記載の方法。
- 炎症性疼痛が組織の熱傷に起因する、請求項1記載の方法。
- 組織の熱傷が、皮膚組織の熱傷または日焼けから選択される、請求項28記載の方法。
- 炎症性疼痛が自己免疫疾患に起因する、請求項1記載の方法。
- 自己免疫疾患が、関節リウマチ、炎症性関節炎、乾癬、強直性脊椎炎、骨関節症、大腸炎、および過敏性腸疾患から選択される、請求項30記載の方法。
- 炎症性疼痛が、皮膚、筋肉、および関節から選択される組織または器官の炎症状態に起因する、請求項1記載の方法。
- 炎症性疼痛が癌に起因する、請求項1記載の方法。
- 炎症性疼痛が外傷または手術に起因する、請求項1記載の方法。
- 被験体の炎症性疼痛の予防または緩和のための方法であって、任意で薬学的に許容される担体および/または希釈剤を含む組成物の形である、AT2受容体アンタゴニストの有効量を被験体に投与する段階を含む方法。
- 炎症性疼痛を有するか、または炎症性疼痛を発症するリスクが高い被験体において鎮痛をもたらす方法であって、任意で薬学的に許容される担体および/または希釈剤を含む組成物の形である、AT2受容体アンタゴニストの有効量を被験体に投与する段階を含む方法。
- 炎症性疼痛を有する、または炎症性疼痛を発症するリスクが高い被験体において鎮痛をもたらす医用製剤の製造における、AT2受容体アンタゴニストの使用。
- 炎症性疼痛の治療のために、AT2受容体に拮抗する薬剤を同定する方法であって、下記の段階を含む方法:
調製物を試験薬剤と接触させる段階であって、該調製物が(i)AT2受容体ポリペプチドの少なくとも生物活性断片、またはその変異体もしくは誘導体に対応するアミノ酸配列を含むポリペプチド;または(ii)AT2受容体ポリペプチドをコードする遺伝子の発現を調節する遺伝子配列の少なくとも一部を含むポリヌクレオチドであって、レポーター遺伝子に機能的に連結されているポリヌクレオチドを含む、段階、および
AT2受容体ポリペプチドまたはレポーター遺伝子の発現産物のレベルまたは機能活性における低下を、試験薬剤非存在下での通常または基準のレベルまたは機能活性と比べて検出する段階であって、該低下により、薬剤がAT2受容体アンタゴニストであり、炎症性疼痛の治療に有用であることが示される段階。 - AT2受容体を発現する細胞の第一試料をAT2受容体リガンドと接触させて、マーカーを測定する段階、AT2受容体を発現する細胞の第二試料を薬剤およびリガンドと接触させて、マーカーを測定する段階、ならびに細胞の第一試料のマーカーを細胞の第二試料のマーカーと比較する段階を含む、請求項38記載の方法。
- AT2受容体の活性化または細胞の増殖もしくは分化に関連する一つもしくは複数のマーカー、またはマーカーの組み合わせのレベルを測定する段階を含む、請求項38記載の方法。
- 一つまたは複数のマーカーがZfhep発現、酸化窒素レベル、または酸化窒素シンターゼレベルから選択される、請求項36記載の方法。
- 一つまたは複数のマーカーがZfhep発現、酸化窒素レベル、または酸化窒素シンターゼレベルから選択され、薬剤が、Zfhep発現または酸化窒素レベルまたは酸化窒素シンターゼのレベルもしくは機能活性または細胞の分化のいずれか一つまたは複数を阻害または他の様式で低下させる場合に、陽性と評価される、請求項36記載の方法。
- 炎症性疼痛を有する、または炎症性疼痛を発症するリスクが高い被験体において鎮痛をもたらすための薬剤を製造する方法であって、請求項38記載のAT2受容体に拮抗すると予想される薬剤を試験する段階、および拮抗作用について陽性と評価されることに基づいて薬剤を合成する段階を含む方法。
- 炎症性疼痛を治療または予防するための薬剤の効果を改善するために、薬剤を誘導体化する段階、および誘導体化した薬剤を薬学的に許容される担体または希釈剤と共に任意に製剤化する段階をさらに含む、請求項43記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AU2006901413 | 2006-03-20 | ||
AU2006901413A AU2006901413A0 (en) | 2006-03-20 | Method of treatment or prophylaxis | |
PCT/AU2007/000339 WO2007106938A1 (en) | 2006-03-20 | 2007-03-20 | Method of treatment or prophylaxis inflammatory pain |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012172492A Division JP5767175B2 (ja) | 2006-03-20 | 2012-08-03 | 炎症性疼痛の治療または予防の方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009530315A true JP2009530315A (ja) | 2009-08-27 |
JP5230595B2 JP5230595B2 (ja) | 2013-07-10 |
Family
ID=38521944
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009500663A Active JP5230595B2 (ja) | 2006-03-20 | 2007-03-20 | 炎症性疼痛の治療または予防の方法 |
JP2012172492A Expired - Fee Related JP5767175B2 (ja) | 2006-03-20 | 2012-08-03 | 炎症性疼痛の治療または予防の方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012172492A Expired - Fee Related JP5767175B2 (ja) | 2006-03-20 | 2012-08-03 | 炎症性疼痛の治療または予防の方法 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US8551950B2 (ja) |
EP (2) | EP2952185A1 (ja) |
JP (2) | JP5230595B2 (ja) |
CN (2) | CN102885818B (ja) |
AU (1) | AU2007229322B2 (ja) |
CA (2) | CA2646379C (ja) |
HK (1) | HK1214759A1 (ja) |
NZ (1) | NZ572046A (ja) |
WO (1) | WO2007106938A1 (ja) |
ZA (2) | ZA200808183B (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013517300A (ja) * | 2010-01-19 | 2013-05-16 | スピニフェクス ファーマシューティカルズ ピーティーワイ リミテッド | 神経伝導速度改善のための方法および組成物 |
JP2016525093A (ja) * | 2013-07-08 | 2016-08-22 | ノバルティス アーゲー | ヘテロ環式化合物およびそれらの使用方法 |
JP2016539964A (ja) * | 2013-12-09 | 2016-12-22 | ユーシービー バイオファルマ エスピーアールエル | Tnf活性のモジュレーターとしてのテトラヒドロイミダゾピリジン誘導体 |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BRPI0818881A2 (pt) * | 2007-10-23 | 2015-05-05 | Cleveland Clinic Foundation | Polipetídeo purificado, composição farmacêutica e métodos de de tratar distúrbios cardiovasculares, de promover efluxo de colesterol a partir de uma célula, de melhorar um ou mais sintomas de uma condição inflamatória em um indivíduo, de mitigar perda de oxidante mpo de função de efluxo de colesterol e de tratar dano de célula endotelial em um indivíduo |
CN105777636A (zh) | 2010-07-21 | 2016-07-20 | 诺华股份有限公司 | 四氢异喹啉衍生物的盐和溶剂合物 |
EP2800738B1 (en) | 2012-01-06 | 2020-04-08 | Novartis AG | Heterocyclic compounds and methods for their use |
NZ627560A (en) | 2012-01-25 | 2016-08-26 | Novartis Ag | Heterocyclic piperazine compounds and methods for their use |
ES2830023T3 (es) | 2012-01-25 | 2021-06-02 | Novartis Ag | Compuestos heterocíclicos y métodos para su uso |
US9610324B2 (en) | 2012-07-11 | 2017-04-04 | Esperion Therapeutics, Inc. | Apolipoprotein mixtures |
CN107001337B (zh) | 2015-01-13 | 2021-05-04 | 诺华股份有限公司 | 作为血管紧张素ii型拮抗剂的吡咯烷衍生物 |
PT3268356T (pt) | 2015-03-12 | 2021-11-23 | Novartis Ag | Compostos heterocíclicos e métodos para a sua utilização |
JP2019514862A (ja) | 2017-03-23 | 2019-06-06 | ノバルティス アーゲー | (s)−2−(ジフェニルアセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−メトキシ−5−(フェニルメトキシ)−3−イソキノリンカルボン酸ナトリウムの無水結晶形 |
WO2020012266A1 (en) | 2018-07-12 | 2020-01-16 | Novartis Ag | Biocatalytic synthesis of olodanrigan (ema401) from 3-(2-(benzyloxy)-3-methoxyphenyl)propenoic acid with phenylalanine ammonia lyase |
RS65335B1 (sr) | 2018-10-05 | 2024-04-30 | Annapurna Bio Inc | Jedinjenja i kompozicije za lečenje stanja povezanih sa aktivnošću receptora apj |
WO2023224853A1 (en) | 2022-05-17 | 2023-11-23 | Eli Lilly And Company | At2r antagonists and uses thereof |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS62240683A (ja) * | 1986-04-01 | 1987-10-21 | ワ−ナ−−ランバ−ト・コンパニ− | 抗高血圧活性を有する4,5,6,7−テトラヒドロ−1h−イミダゾ〔4,5−c〕ピリジン−6−カルボン酸類似体 |
US5292726A (en) * | 1991-05-22 | 1994-03-08 | Merck & Co., Inc. | N,N-diacylpiperazines |
JPH07508266A (ja) * | 1992-05-19 | 1995-09-14 | ワーナー−ランバート・コンパニー | アンジオテンシン2受容体拮抗剤特性を有する置換1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン類 |
GB2323783A (en) * | 1997-04-02 | 1998-10-07 | Ferring Bv Group Holdings | Inhibitors of farnesyl protein transferase |
JP2002293742A (ja) * | 2001-01-29 | 2002-10-09 | Takeda Chem Ind Ltd | 鎮痛・抗炎症剤 |
JP2005272451A (ja) * | 2004-02-25 | 2005-10-06 | Takeda Chem Ind Ltd | ベンズイミダゾール誘導体およびその用途 |
Family Cites Families (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3531485A (en) * | 1967-08-14 | 1970-09-29 | American Home Prod | Aryl-substituted diazabicycloalkanes |
US3957795A (en) | 1974-01-28 | 1976-05-18 | Delmar Chemicals Limited | Novel cyclopentene and cyclopentane derivatives |
US3975795A (en) * | 1975-01-20 | 1976-08-24 | Union Carbide Corporation | Product stuffing apparatus and method |
US4812642A (en) | 1986-04-24 | 1989-03-14 | Alps Electric Co., Ltd. | Optical coordinate system input device |
CA2020073A1 (en) * | 1989-07-03 | 1991-01-04 | Eric E. Allen | Substituted quinazolinones as angiotensin ii antagonists |
US5091390A (en) * | 1990-09-20 | 1992-02-25 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of CNS disorders with 4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo (4,5-)-pyridines and analogs |
JP3208139B2 (ja) | 1990-10-02 | 2001-09-10 | ワーナー−ランバート・コンパニー | アンギオテンシン▲ii▼アンタゴニスト |
US5385894A (en) * | 1991-03-06 | 1995-01-31 | Merck & Co., Inc. | Disubstituted 6-aminoquinazolinones |
US5238942A (en) * | 1991-05-10 | 1993-08-24 | Merck & Co., Inc. | Substituted quinazolinones bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists |
US5204354A (en) * | 1992-02-14 | 1993-04-20 | Merck & Co., Inc. | Substituted quinazolinones as neurotensin antagonists useful in the treatment of CNS disorders |
DE69325574T2 (de) | 1992-04-13 | 2000-03-16 | Zeneca Ltd | ANGIOTENSIN-II-ANTAGONISTEN GEGEN ERKRANKUNGEN; DIE MIT EINER EINGESCHRäNKTEN; NEURONALEN LEITUNGSGESCHWINDIGKEIT VERBUNDEN SIND, INSBESONDERE DIABETISCHE NEUROPATHIE |
GB9208116D0 (en) * | 1992-04-13 | 1992-05-27 | Ici Plc | Therapeutic agents |
US5236934A (en) * | 1992-08-26 | 1993-08-17 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines useful in the treatment of CNS disorders |
US5344830A (en) | 1992-12-10 | 1994-09-06 | Merck & Co., Inc. | N,N-diacylpiperazine tachykinin antagonists |
US5683997A (en) * | 1992-12-11 | 1997-11-04 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted benzazepinones |
US5395844A (en) * | 1993-06-10 | 1995-03-07 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Imidazole 5-position substituted angiotensin II antagonists |
US5348955A (en) * | 1993-06-22 | 1994-09-20 | Merck & Co., Inc. | N,N-diacylpiperazines |
US5338740A (en) * | 1993-07-13 | 1994-08-16 | Pfizer Inc. | Angiotensin II receptor antagonists |
AP9400651A0 (en) * | 1993-07-15 | 1995-12-30 | Pfizer | Azacyclic-heterocyclic compounds as angiotensin II receptor antagonists. |
US5409926A (en) | 1993-07-19 | 1995-04-25 | Merck & Co., Inc. | AT-2 antagonist inhibition of vascular restenosis |
US5610165A (en) | 1994-02-17 | 1997-03-11 | Merck & Co., Inc. | N-acylpiperidine tachykinin antagonists |
US5798416A (en) | 1995-07-18 | 1998-08-25 | Toyo Tire & Rubber Co., Ltd. | Automobile vibration-isolating rubber composition and automobile vibration-isolating device |
WO1999007413A1 (en) | 1997-08-11 | 1999-02-18 | Algos Pharmaceutical Corporation | Substance p inhibitors in combination with nmda-blockers for treating pain |
US6277839B1 (en) | 1998-10-07 | 2001-08-21 | Merck Frosst Canada & Co. | Biphenylene lactams as prostaglandin receptor ligands |
DE60030764T2 (de) * | 1999-12-15 | 2007-09-13 | Bristol-Myers Squibb Co. | Biphenyl - sulfonamide als duale angiotensin - endothelin - rezeptor - antagonisten |
ATE287724T1 (de) | 1999-12-16 | 2005-02-15 | Univ Southern California | Verfahren zur vorbeugung und behandlung von beschädigung des schleimhautgewebes |
AU6118001A (en) | 2000-05-03 | 2001-11-12 | Tularik Inc | Combination therapeutic compositions and methods of use |
WO2002005799A2 (en) | 2000-07-13 | 2002-01-24 | Pharmacia Corporation | Combination of a cox-2 inhibitor and a vasomodulator for treating pain and headache pain |
IL155703A0 (en) | 2000-11-17 | 2003-11-23 | Warner Lambert Co | Treatment of sexual dysfunction with non peptide bombesin receptor antagonists |
EG23054A (en) | 2001-01-22 | 2004-02-29 | Sankyo Co | Pyrrole derivatives their preparation and their therapeutic uses |
AU2002245340A1 (en) | 2001-01-29 | 2002-08-12 | Cognetix, Inc. | B-superfamily conotoxins |
EP1356815A4 (en) * | 2001-01-29 | 2007-03-07 | Takeda Pharmaceutical | ANALGESIC AND ANTI-INFLAMMATORY DRUGS |
EP1463481A4 (en) * | 2001-12-14 | 2008-06-25 | Targacept Inc | METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS |
WO2003064414A1 (en) | 2002-01-29 | 2003-08-07 | Vicore Pharma Ab. | Tricyclic compounds useful as angiotensin ii agonists |
TWI259079B (en) * | 2002-02-08 | 2006-08-01 | Merck & Co Inc | N-biphenyl(substituted methyl)aminocycloalkanecarboxamide derivatives |
WO2003077912A1 (en) | 2002-03-20 | 2003-09-25 | The University Of Queensland | Method of treatment and/or prophylaxis |
WO2004024061A2 (en) | 2002-04-30 | 2004-03-25 | Merck & Co., Inc. | Aryl-link-aryl substituted thiazolidine-dione and oxazolidine-dione as sodium channel blockers |
WO2003097024A1 (en) | 2002-05-17 | 2003-11-27 | Faust Pharmaceuticals | Methods for the prevention and/or the treatment of neurological disorders |
GB0212412D0 (en) | 2002-05-29 | 2002-07-10 | Novartis Ag | Combination of organic compounds |
AU2003237224A1 (en) | 2002-05-29 | 2003-12-19 | Merck And Co., Inc. | 1,2 diamido cycloalkyl sodium channel blockers |
EP1551457A1 (en) | 2002-07-16 | 2005-07-13 | Elan Pharma International Limited | Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents |
EP1575918A2 (en) * | 2002-12-19 | 2005-09-21 | Neurogen Corporation | Substituted biaryl-4-carboxylic acid arylamide analogues as capsaicin receptor modulators |
JO2397B1 (en) * | 2002-12-20 | 2007-06-17 | ميرك شارب اند دوم كوربوريشن | Terazol derivatives as beta-hydroxy steroid dihydrogenase-1 inhibitors |
DE10300973A1 (de) * | 2003-01-14 | 2004-07-22 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Carbonsäuren und deren Ester, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
PA8597401A1 (es) * | 2003-03-14 | 2005-05-24 | Pfizer | Derivados del acido 3-(1-[3-(1,3-benzotiazol-6-il) propilcarbamoil] cicloalquil) propanoico como inhibidores de nep |
WO2004099248A2 (en) | 2003-05-05 | 2004-11-18 | Bayer Healthcare Ag | Diagnostics and therapeutics for diseases associated with g-protein-coupled receptor agtr2 (agtr2) |
ES2425567T3 (es) * | 2004-12-24 | 2013-10-16 | Spinifex Pharmaceuticals Pty Ltd | Método de tratamiento o profilaxis |
WO2007134136A2 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
-
2007
- 2007-03-20 CN CN201210296744.3A patent/CN102885818B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-03-20 CN CN2007800173526A patent/CN101443001B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-03-20 NZ NZ572046A patent/NZ572046A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-03-20 WO PCT/AU2007/000339 patent/WO2007106938A1/en active Application Filing
- 2007-03-20 CA CA2646379A patent/CA2646379C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-03-20 AU AU2007229322A patent/AU2007229322B2/en not_active Ceased
- 2007-03-20 JP JP2009500663A patent/JP5230595B2/ja active Active
- 2007-03-20 CA CA2866540A patent/CA2866540A1/en not_active Abandoned
- 2007-03-20 EP EP15169431.2A patent/EP2952185A1/en not_active Withdrawn
- 2007-03-20 EP EP07718587A patent/EP1996183A4/en not_active Withdrawn
- 2007-03-20 US US12/294,035 patent/US8551950B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-09-25 ZA ZA2008/08183A patent/ZA200808183B/en unknown
-
2009
- 2009-05-12 HK HK16102707.2A patent/HK1214759A1/zh unknown
-
2012
- 2012-08-03 JP JP2012172492A patent/JP5767175B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-09-21 ZA ZA2012/07118A patent/ZA201207118B/en unknown
-
2013
- 2013-09-03 US US14/016,900 patent/US9227968B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-11-11 US US14/938,529 patent/US20160052925A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS62240683A (ja) * | 1986-04-01 | 1987-10-21 | ワ−ナ−−ランバ−ト・コンパニ− | 抗高血圧活性を有する4,5,6,7−テトラヒドロ−1h−イミダゾ〔4,5−c〕ピリジン−6−カルボン酸類似体 |
US5292726A (en) * | 1991-05-22 | 1994-03-08 | Merck & Co., Inc. | N,N-diacylpiperazines |
JPH07508266A (ja) * | 1992-05-19 | 1995-09-14 | ワーナー−ランバート・コンパニー | アンジオテンシン2受容体拮抗剤特性を有する置換1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン類 |
GB2323783A (en) * | 1997-04-02 | 1998-10-07 | Ferring Bv Group Holdings | Inhibitors of farnesyl protein transferase |
JP2002293742A (ja) * | 2001-01-29 | 2002-10-09 | Takeda Chem Ind Ltd | 鎮痛・抗炎症剤 |
JP2005272451A (ja) * | 2004-02-25 | 2005-10-06 | Takeda Chem Ind Ltd | ベンズイミダゾール誘導体およびその用途 |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013517300A (ja) * | 2010-01-19 | 2013-05-16 | スピニフェクス ファーマシューティカルズ ピーティーワイ リミテッド | 神経伝導速度改善のための方法および組成物 |
JP2016155846A (ja) * | 2010-01-19 | 2016-09-01 | ノバルティス アーゲー | 神経伝導速度改善のための方法および組成物 |
JP2016525093A (ja) * | 2013-07-08 | 2016-08-22 | ノバルティス アーゲー | ヘテロ環式化合物およびそれらの使用方法 |
JP2016539964A (ja) * | 2013-12-09 | 2016-12-22 | ユーシービー バイオファルマ エスピーアールエル | Tnf活性のモジュレーターとしてのテトラヒドロイミダゾピリジン誘導体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2007106938A1 (en) | 2007-09-27 |
HK1214759A1 (zh) | 2016-08-05 |
JP2013014591A (ja) | 2013-01-24 |
US8551950B2 (en) | 2013-10-08 |
JP5230595B2 (ja) | 2013-07-10 |
AU2007229322B2 (en) | 2012-04-05 |
US9227968B2 (en) | 2016-01-05 |
US20140142116A1 (en) | 2014-05-22 |
NZ572046A (en) | 2012-03-30 |
CN102885818B (zh) | 2016-05-04 |
CN101443001B (zh) | 2013-11-13 |
US20160052925A1 (en) | 2016-02-25 |
EP1996183A1 (en) | 2008-12-03 |
CA2646379A1 (en) | 2007-09-27 |
JP5767175B2 (ja) | 2015-08-19 |
CN101443001A (zh) | 2009-05-27 |
US20100292159A1 (en) | 2010-11-18 |
AU2007229322A1 (en) | 2007-09-27 |
CA2866540A1 (en) | 2007-09-27 |
EP2952185A1 (en) | 2015-12-09 |
CA2646379C (en) | 2014-12-23 |
ZA201207118B (en) | 2016-08-31 |
CN102885818A (zh) | 2013-01-23 |
EP1996183A4 (en) | 2010-04-14 |
ZA200808183B (en) | 2012-11-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5767175B2 (ja) | 炎症性疼痛の治療または予防の方法 | |
JP4966202B2 (ja) | 治療または予防のための方法 | |
EP3630125A2 (en) | Senolytic compounds | |
CN110997674B (zh) | 作为C5a抑制剂的6-5稠合环类 | |
US20160039829A1 (en) | Organic compounds | |
WO2020021097A1 (en) | Compounds for use in treating kidney disorders | |
US20220280484A1 (en) | Novel use | |
AU2012203919B2 (en) | Method of treatment or prophylaxis of inflammatory pain | |
AU2005318882B2 (en) | Method of treatment or prophylaxis | |
Rezk et al. | Histopathological Effects of Therapeutic Doses of Combined XO-Inhibitors and ACE-Inhibitors on the Expression of VEGF-A in the Myocardium and Renal Cortex in Chronic Hypertensive Albino Rats |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20100113 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20100512 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20100512 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120530 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120803 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20121003 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130130 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20130212 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130307 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130319 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20160329 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5230595 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |