JP4966202B2 - 治療または予防のための方法 - Google Patents
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Description
本発明は、一般には、神経障害状態に関連する徴候および症状の予防および改善において有用な化合物に関する。特に、本発明は、脊椎動物、特にヒト被験者における、機械性痛覚過敏、温熱性または機械性異痛、糖尿病性疼痛および絞扼性疼痛を含む神経障害性疼痛の治療、予防、拮抗および/または症状緩和のための、アンギオテンシンII受容体2(AT2受容体)アンタゴニストの使用に関する。AT2受容体アンタゴニストは、単独または神経障害性状態の制御において有用なものなどの他の化合物との組み合わせで提供されうる。
神経障害性疼痛は、末梢および/または中枢神経系が末梢神経系または中枢神経系への損傷後に感作された場合に起こりうる。組織損傷によって起こる即時疼痛(侵害受容疼痛)とは対照的に、神経障害性疼痛は外傷性損傷の数日または数ヶ月後に生ずることもあり、長期持続性または慢性であることが多い。さらに、神経障害性疼痛は自発的または通常は痛くない刺激によって起こることもある。神経障害性疼痛状態は、知覚過敏(自然の刺激に対する感受性亢進)、痛覚過敏(疼痛に対する異常な感受性)、異痛(触覚刺激に対する過敏によって特徴づけられる広範な圧痛)および/または自発的灼熱痛によって特徴づけられる。
15年以上におよぶアンギオテンシンII 2型受容体(AT2受容体)の生物学的役割に関する大規模調査と、2000件を超える報告にもかかわらず、この受容体の治療的有用性の明白な証拠はない(例えば、Steckelings et al. 2005, Peptides 26:1401-1409による最近の総説参照)。しかし、驚くことに、本発明者らはAT2受容体アンタゴニストが、原発性および続発性神経障害を含む神経障害性疼痛状態の疼痛症状の予防または軽減において有効であることを見いだした。したがって、一つの局面において、本発明は被験者の神経障害状態の治療または予防のための方法を提供する。いくつかの態様において、神経障害状態を、被験者にAT2受容体アンタゴニストの有効量を投与することにより治療または予防する。適当なAT2受容体アンタゴニストの非限定的な例には、本明細書においてさらに詳細に記載する小分子、核酸、ペプチド、ポリペプチド、ペプチド模倣薬、炭水化物、脂質または他の有機(炭素含有)もしくは無機分子が含まれる。
式中:
R1およびR2は、R1およびR2の両方が水素であることはないとの条件で、H、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、置換フェニル、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、置換C3-6シクロアルキル、およびヘテロアリールから独立に選択され、
R4は、カルボキシレート、カルボン酸、サルフェート、ホスフェート、スルホンアミド、ホスホンアミドまたはアミドから選択され、
Xは、Xが硫黄または酸素であるとき、R1またはR2の一方は存在しないとの条件で、CH、窒素、硫黄または酸素から選択され、
Yは硫黄、酸素またはN-RNから選択され、ここでRNはH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジル、C1-4アルキルアリール、置換C1-4アルキルアリール、OH、またはNH2から選択され、
Gは、下記の環系を含むが、それらに限定されるわけではない、5または6員、ホモ芳香族または不飽和、置換または無置換、複素環であり:
ここで、記号「*」は縮合環「A」と「G」との間で共有される結合を示し、
R5はH、C1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、置換C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、または置換C1-6アルコキシから選択され、
R6およびR8は、R6またはR8の一方が水素ではないとの条件で、H、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、置換C1-6アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルアミノ、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルオキシ、置換ビフェニルオキシ、ナフチル(naphthyl)、置換ナプチルから独立に選択され、かつ
R7はフェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルメチレン、置換ビフェニルメチレン、ナフチル、置換ナフチル、ナフチルメチレン、および置換ナフチルメチレンから選択される。
式中:
R1およびR2は、R1またはR2の一方が水素ではないとの条件で、H、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、置換C3-6シクロアルキル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリール、置換ビフェニルメチレンならびに飽和および不飽和置換ビフェニルメチレンから独立に選択され、
R4はカルボキシレート、カルボン酸、サルフェート、ホスフェート、スルホンアミド、ホスホンアミドまたはアミドから選択され、
Xは、R4が硫黄または酸素であるとき、R1またはR2の一方は存在しないとの条件で、CH、窒素、硫黄または酸素から選択され、かつ
Yは硫黄、酸素またはN-RNから選択され、ここでRNはH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジル、C1-4アルキルアリール、置換C1-4アルキルアリール、OH、またはNH2から選択される。
式中:
R1、R2およびR3は、R1またはR2の少なくとも一つが水素ではないとの条件で、H、フェニル、置換フェニル、ベンジル置換ベンジル、C1-6アルキル、置換C1-6アルキルから独立に選択され、
Xは、Xが硫黄もしくは酸素であるとき、R1もしくはR2の一方は存在しないとの条件で、CH、窒素、硫黄もしくは酸素から選択されるか、またはR1およびR2の両方が存在しないとの条件で、アリールもしくはヘテロアリールであり、
VはCHまたは窒素原子から選択され、
Yは硫黄、酸素またはN-RNから選択され、ここでRNはH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジル、C1-4アルキルアリール、置換C1-4アルキルアリール、OH、またはNH2から選択され、
R4はカルボキシレート、カルボン酸、サルフェート、ホスフェート、スルホンアミド、ホスホンアミド、またはアミドから選択され、
Gは、下記の環系を含むが、それらに限定されるわけではない、5または6員、ホモ芳香族または不飽和、置換または無置換、複素環であり:
ここで、記号「*」は縮合環「A」と「G」との間で共有される結合を示し、
R5はH、C1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、置換C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシから選択され、
R6およびR8は、R6またはR8の一方が水素ではないとの条件で、H、C1-6アルキル、置換C1-6アルキルC1-6アルコキシ、置換、C1-6アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルアミノ、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルオキシ、置換ビフェニルオキシ、ナプチル、置換ナプチルから独立に選択され、かつ
R7はフェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルメチレン、置換ビフェニルメチレン、ナプチル、置換ナプチル、ナプチルメチレン、および置換ナプチルメチレンから選択される。
式中:
R10はH、ハロゲン、C1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、置換C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシから選択され、
R9は-NR13R14から選択され、ここでR13およびR14はC1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジル、C1-4アルキルアリール、置換C1-4アルキルアリール、OH、またはNH2;下記を含むが、それらに限定されるわけではない、5または6員、飽和または不飽和、置換または無置換、炭素環または複素環:
から独立に選択され、
VはCHまたは窒素原子から選択され、
Yは硫黄、酸素またはN-RNから選択され、ここでRNはH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジル、C1-4アルキルアリール、置換C1-4アルキルアリール、OH、またはNH2から選択され、
Gは、下記の環系を含むが、それらに限定されるわけではない、5または6員、ホモ芳香族または複素環式、不飽和、置換環であり:
ここで、記号「*」は縮合環「A」と「G」との間で共有される結合を示し、
R5はC1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、置換C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシから選択され、
Wは硫黄、酸素またはN-RNから選択され、ここでRNはH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジル、C1-4アルキルアリール、置換C1-4アルキルアリール、OH、またはNH2から選択され、
R6およびR8は、R6またはR8の一方が水素ではないとの条件で、H、C1-6アルキル、置換C1-6アルキルC1-6アルコキシ、置換C1-6アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルアミノ、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルオキシ、置換ビフェニルオキシ、ナプチル、置換ナプチルから独立に選択され、かつ
R7はフェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルメチレン、置換ビフェニルメチレン、ナプチル、置換ナプチル、ナプチルメチレン、および置換ナプチルメチレンから選択される。
式中:
MはHまたはハロゲン(フルオロ、ブロモ、ヨード、クロロ)であり、
R5はC1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、置換C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシから選択され、
R16はC1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、置換C1-6アルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、置換アリールアミノ、置換ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ジアルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、置換ジアルキルアリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、置換ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ジシクロアルキルアミノ、ジヘテロアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアリールカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノから選択され、かつ
R17はC1-6アルキル、置換C1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルメチレン、置換ビフェニルメチレン、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールから選択される。
R1-R2-R3-R4-R5-R6-Pro-R7 (VIII)
式中:
R1は存在しないか、あるいは水素、スクシニル、L-アスパルチル、サルコシル、L-セリル、スクシナミル、L-プロピル、グリシル、L-チロシル、Nα-ニコチノイル-チロシル、またはD-もしくはL-アスパラギルから選択され;
R2はアルギニルまたはN-ベンゾイルカルボニルアルギニルから選択され;
R3は存在しないか、またはバリルであり;
R4は存在しないか、またはL-フェニルアラニルもしくはL-チロシルから選択され;
R5はバリル、L-イソロイシル、L-アラニルまたはL-リシルから選択され;
R6はL-ヒスチジル、L-イソロイシル、L-チロシルまたはp-アミノフェニルアラニルから選択され;かつ
R7はL-アラニン、L-チロシン、L-もしくはD-ロイシン、グリシン、L-イソロイシンまたはβ-アラニン残基から選択される。
1. 定義
別に定義されないかぎり、本明細書において用いられるすべての科学技術用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似または等価の任意の方法および材料を本発明の実施および試験において用いることができるが、好ましい方法および材料を記載する。本発明の目的のために、下記の用語を以下に定義する。
式中、XはO、SまたはNR'である。「ヘテロアリーリデン」基は、環の原子の一つまたは二つ、好ましくは二つが、O、SおよびNなどであるが、それらに限定されるわけではないヘテロ原子である、アリーリデン基である。
以下の略語を本出願の全体を通して用いる:
d=日
h=時間
s=秒
i.v.=静脈内
i.p.=腹腔内
s.c.=皮下
STZ=ストレプトゾトシン
CCI=絞扼性神経損傷
本発明は、AT2受容体アンタゴニストが、原発性および続発性神経障害状態を含む神経障害状態の疼痛症状の予防または軽減において有効であるとの、予想外の発見から来ている。これらの発見は、様々なAT2受容体アンタゴニストを坐骨神経の絞扼性神経損傷を含む機械的神経損傷ラット(CCI-ラット)またはSTZ-糖尿病ラットに投与すると、神経障害性疼痛の特徴的症状である触覚(機械的)異痛の発生において用量依存的軽減を引き起こすことを示す前臨床データに基づいている。したがって、本発明は、神経障害状態を治療または予防する方法であって、神経障害状態を有する、または神経障害状態を発症するリスクが高い個体に、適当に薬学的組成物の形のAT2受容体アンタゴニストの有効量を投与する段階を一般に含む方法を提供する。本発明に従い、AT2受容体アンタゴニストは知覚過敏、痛覚過敏、異痛および/または自発的灼熱痛を含むが、それらに限定されるわけではない、神経障害状態に関連する一つまたは複数の症状を予防または軽減するよう作用することができる。いくつかの態様において、AT2受容体アンタゴニストを末梢神経障害状態に関連する一つまたは複数の症状を予防または軽減するために用い、その実例には無感覚、虚弱、灼熱痛、速い痛み、および反射消失が含まれる。疼痛は重度かつ障害をもたらすものでありうる。いくつかの態様において、予防および/または軽減の対象となる症状は疼痛である。したがって、関連する局面において、本発明は個体の神経障害性疼痛を予防および/または軽減する方法であって、個体に適当に薬学的組成物の形のAT2受容体アンタゴニストの疼痛予防または軽減の有効量を投与する段階を含む方法を提供する。
式中:
Qはナフチル、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1から3個の原子を有する5から7員複素環、または窒素、酸素および硫黄から選択される1から4個の原子を有する8から11員二環式複素環であって、該複素環または二環式複素環は飽和、部分飽和または不飽和であり、該ナフチル、複素環または二環式複素環は1から4個のW1置換基で置換されていてもよく;
W1置換基はそれぞれハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1からC8アルキル、C3からC7シクロアルキル、C1からC7アルコキシ、アミノ、C1からC7アルキルアミノ、ジ(C1からC7アルキル)アミノ、C1からC7アルキルチオ、C1からC7アルキルスルフィニル、C1からC7アルキルスルホニル、-CONRR、-COORおよびフェニルから独立に選択され、該アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルホニルは一つまたは複数のW2置換基で置換されていてもよく、該フェニルは一つまたは複数のW3置換基で置換されていてもよく;
Rはそれぞれ独立に水素またはC1からC8アルキルであり、該アルキルは一つまたは複数のW2置換基で置換されていてもよく;
W2置換基はそれぞれハロ、ヒドロキシ、オキソ、C3からC7シクロアルキル、C1からC7アルコキシ、アシルオキシ、フェニルならびに窒素、酸素および硫黄から選択される1から3個の原子を有する5から7員複素環から独立に選択され、該フェニルおよび複素環は一つまたは複数のW3置換基で置換されていてもよく;
W3置換基はそれぞれハロ、ヒドロキシ、ニトロ、C3からC7シクロアルキル、C1からC7アルコキシ、アミノ、C1からC7アルキルアミノ、ジ(C1からC7アルキル)アミノ、C1からC7アルキルチオ、C1からC7アルキルスルフィニルおよびC1からC7アルキルスルホニルから独立に選択され;
R1およびR2は、別々の場合は、R1およびR2が両方ともヒドロキシであることはないとの条件で、それぞれ水素、ヒドロキシ、C1からC10アルキル、C1からC7アルキルチオ、C1からC7アルキルスルフィニル、C1からC7アルキルスルホニル、フェニルならびに窒素、酸素および硫黄から選択される1から3個の原子を有する5から7員複素環または8から11員二環式複素環から独立に選択され、該アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルホニルは一つまたは複数のW4置換基で置換されていてもよく、該フェニルならびに該複素環および二環式複素環は1から5個のW3置換基で置換されていてもよく、ここでW3置換基は前述の定義のとおりであり、該複素環は飽和、部分飽和または不飽和であり:
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒の場合、C3からC7炭素環、C7からC11二環式炭素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1から3個の原子を有する3から7員複素環基、または窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1から4個の原子を有する7から11員二環式複素環基を形成し、該炭素環、二環式炭素環、複素環または二環式複素環基は飽和、部分飽和または不飽和であり、かつ一つまたは複数のW5置換基で置換されていてもよく;
W4置換基はそれぞれハロ、C3からC8シクロアルキル、フェニルならびに窒素、酸素および硫黄から選択される1から3個の原子を有する5から7員複素環から独立に選択され、該フェニルおよび複素環はハロ、ヒドロキシ、ニトロ、C1からC10アルキル、C3からC7シクロアルキル、C1からC7アルコキシ、アミノ、C1からC7アルキルアミノおよびジ(C1からC7アルキル)アミノから独立に選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;
W5置換基はそれぞれハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、C1からC8アルキル、C3からC7シクロアルキル、C1からC7アルコキシ、アミノ、C1からC7アルキルアミノ、ジ(C1からC7アルキル)アミノ、C1からC7アルキルチオ、C1からC7アルキルスルフィニル、C1からC7アルキルスルホニル、-CONRR、-COORおよびフェニルから独立に選択され、該アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルホニル基は一つまたは複数のW2置換基で置換されていてもよく、該フェニルは一つまたは複数のW3置換基で置換されていてもよく、ここでW3置換基は前述の定義のとおりであり;
R3は-(CH2)n COR4、テトラゾリル、C1からC5アルキルテトラゾリル、トリアゾリル、C1からC5アルキルトリアゾリル、-(CH2)nCH2OH、-SO2R4、-SO2NR5R6または-NHSO2R7であり;
R4は水素、ヒドロキシ、-NHSO2R7、C1からC10アルコキシ、C1からC7アルキルチオ、-NR5R6、-NHSO2R7または-OYであり、該アルコキシおよびアルキルチオ基は一つまたは複数のW6置換基で置換されていてもよく;
nは0から5の整数であり;
Yは薬学的に許容される陽イオンまたは生理的条件下で加水分解可能な基であり;
R5およびR6は、別々の場合は、それぞれ独立に水素、ヒドロキシ、シアノ、C1からC10アルキル、C1からC8アルコキシ、-COR、-CONRR、-COOR、フェノキシ、-CO(C6H5)または窒素、酸素および硫黄から選択される1から4個の原子を有する5から67員複素環であり、ここでRは前述の定義のとおりであり、該アルキルは一つまたは複数のW3置換基で置換されていてもよく、ここでW3置換基は前述の定義のとおりであり、該-CO(C6H5)は1から3個のW6置換基で置換されていてもよく、該複素環は一つまたは複数のW5置換基で置換されていてもよく、ここでW5置換基は前述の定義のとおりであり;
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒の場合、1から3個の窒素原子と、酸素および硫黄から選択される0から3個の原子を有する3から7員環を形成し、該環は飽和、部分飽和または不飽和であり、かつ一つまたは複数のW1置換基で置換されていてもよく、ここでW1置換基は前述の定義のとおりであり;
R7はC1からC10アルキルまたはフェニルであり、該アルキルは一つまたは複数のW6置換基で置換されていてもよく、該フェニルは一つまたは複数のW3置換基で置換されていてもよく、ここでW3置換基は前述の定義のとおりであり;
Xは下記の式のアザ環式基であり:
L1、L2、L3、L4およびL5は、別々の場合は、独立に水素、ハロ、ニトロ、C1からC6アルキル、C3からC7シクロアルキル、ポリフルオロ-C1からC4アルキル、アリール、ヘテロアリール、テトラゾル-5-イル、-COR8、-CO2R8、-CONHSO2R9、-CONR10R10、-CONH(テトラゾル-5-イル)、-OR9、-OCONR9R11、-NR8R9、-NHCOR9、-NHCO2R9、-NHCONR8R9、-NHSO2R9、-NHSO2NR9R11、-NHSO2-ポリフルオロフェニル、-SR9、-SOR9、-SO2R9、-SO2NHCN、-SO2NR11R12、-SO2NHCOR9、-SO2NH-ヘテロアリール、-PO(OR8)2または-PO(OR8)R11であり、該アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基はヒドロキシ、ハロ、C1からC4過フルオロアルキル、C1からC4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、グアニジノ、モルホリノ、テトラゾル-5-イル、-COR8、-CO2R8、-CONHSO2R9、-CONR8R8、-O-COR8、-NR8R8、-NR12COOR9、-N(C1からC6アルキル)ピペラジン、-SR9、-SOR9、-SO2R9、-SO2NR8CN、-SO2NR8COR9、-SO2NR8-ヘテロアリール、-PO(OR8)2および-PO(OR8)R13から選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;
L1およびL2、L2およびL3、L3およびL4またはL4およびL5は、それらが結合しているアザ環式基と一緒の場合、1から5個の窒素原子と、酸素および硫黄から選択される0から3個の原子を有する縮合8から11員二環式アザ環系を形成し、該二環式アザ環系は1から3個のW6置換基で置換されていてもよく;
W6置換基はそれぞれ独立にハロ、ニトロ、シアノ、C1からC6アルキル、C3からC7シクロアルキル、ポリペプチドリフルオロ-C1からC4アルキル、アリール、ヘテロアリール、テトラゾル-5-イル、-COR8、-CO2R8、-CONR8SO2R9、-CONR9R10、-CONR8(テトラゾル-5イル)、-OR9、-OCONR9R11、-NR8R9、-NR8COR9、-NR8CO2R9、-NR8CONR8R9、-NR8SO2R9、-NR8SO2NR9R11、-NR8SO2-ポリフルオロフェニル、-SR9、-SOR9、-SO2R9、-SO2NR8CN、-SO2NR9R12、-SONR8COR9、-SO2NR8-ヘテロアリール、-PO(OR8)2または-PO(OR8)R11であり、該アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基はヒドロキシ、ハロ、C1からC4過フルオロアルキル、C1からC4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、グアニジノ、モルホリノ、テトラゾル-5-イル、-COR8、-CO2R8、-CONR8SO2R9、-CONR8R9、-O-COR8、-NR8R9、-NR12COOR9、-N(C1からC6アルキル)ピペラジン、-SR9、-SOR9、-SO2R9、-SO2NR8CN、-SO2NR8COR9、-SO2NR8-ヘテロアリール、-PO(OR8)2および-PO(OR8)R13から選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;
R8はそれぞれ独立に水素、C1からC6アルキル、C3からC7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアリール(C1からC6)アルキルであり;
R9はそれぞれ独立に水素、C1からC10アルキル、C3からC7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはポリフルオロ(C1からC4)アルキルであり、該アルキルおよびシクロアルキルはハロ、ヒドロキシ、ニトロ、C1からC4アルコキシ、C1からC4アルキルチオ、-CO2R12、アミノ、C1からC4アルキルアミノ、ジ(C1からC4)アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、-SH、-PO3H2、-P(O)(OH)(O-C1からC4アルキル)、P(O)(OR8)(R11)またはP(O)(OR14)(R15)から選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;
R10はそれぞれ独立に水素、C1からC5アルキル、アリールまたは-CH2-アリールであり;
R11はそれぞれ独立に水素、C1からC5アルキル、C3からC7シクロアルキル、アリールまたは-CH2-アリールであり;
R12はそれぞれ水素またはC1からC4アルキルであり;
R13はそれぞれ独立に水素、C1からC5アルキル、C2からC4アルケニル、C1からC4アルコキシ(C1からC4)アルキルまたはベンジルであり、該ベンジルはヒドロキシ、アミノ、ニトロおよびメトキシから独立に選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;
R14およびR15は一緒になって窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1から3個の原子を有する5から7員環を形成し;
M1およびM2は一緒になって-(CH2)mであり;かつ
mは3から7の整数である。
Xは
であり;
L1、L2およびL4は前述の定義のとおりであり;
Qはチオフェン、ピリジン、ピリミジン、ナフチル、ベンゾフランまたは1もしくは2個のW1置換基で置換された前述のいずれかであり;R1およびR2は一緒になって前述の定義のとおりであり;
R3は-(CH2)nCOR4であり;nは0または1であり;R4は水素、ヒドロキシまたは-OYであり;
Yは薬学的に許容される陽イオンまたは生理的条件下で加水分解可能な基であり;かつ
W1はそれぞれ独立にハロ、ヒドロキシ、C1からC8アルキル、C3からC7シクロアルキル、C1からC7アルコキシ、アミノ、C1からC7アルキルアミノ、ジ(C1からC7アルキル)アミノ、-CONRRまたは-COORであり、ここでRは前述の定義のとおりである、式(I)のものである。
R1およびR2は一緒になって、C5からC6炭素環、C8からC10二環式炭素環または窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1または2個の原子を有する5から7員複素環基を形成し、該炭素環、二環式炭素環または複素環基は飽和、部分飽和または不飽和であり;
L1およびL2は、別々の場合は、それぞれ独立に水素、ハロ、C1からC6アルキル、C3からC7シクロアルキル、ポリフルオロ-C1からC4アルキルまたは-CO2R8であり;
L1およびL2は、それらが結合しているアザ環式基と一緒の場合、2から4個の窒素原子を有する縮合8から10員二環式アザ環系を形成し、該二環式アザ環系は1から3個のW6置換基で置換されていてもよく;
L4はC1からC4アルキル、C3からC5シクロアルキルまたはC1からC3アルコキシであり;
R8は水素、C1からC6アルキルまたはC3からC7シクロアルキルであり;かつ
W6はそれぞれ独立にハロ、C1からC6アルキル、C3からC7シクロアルキル、ポリフルオロ-C1からC4アルキル、-CO2R8、アミノ、C1からC6アルキルアミノ、ジ(C1からC6)アルキルアミノ、アシルアミノまたはジアシルアミノである化合物である。
式中:
L4はC1からC4アルキルまたはC3からC5シクロアルキルであり;
W6はそれぞれ独立にC1からC6アルキル、アミノ、C1からC6アルキルアミノ、ジ(C1からC6)アルキルアミノ、アシルアミノまたはジアシルアミノであり;かつ
R1およびR2は一緒になってシクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、テトラヒドロピランまたはインダンであり、例えば:
1-[5-(2-エチル-5,7-ジメチルイミダゾ[4.5-b]ピリジン-3-イルメチル)チオフェン-2-イル]-シクロペンタ-3-エンカルボン酸;
1-[5-(5,7-ジメチル-2-プロピルイミダゾ[4.5-b]ピリジン-3-イルメチル)チオフェン-2-イル]シクロペンタ-3-エンカルボン酸;
1-[5-(2-シクロプロピル-5,7-ジメチルイミダゾ[4.5-b]ピリジン-3-イルメチル)チオフェン-2-イル]シクロペンタ-3-エンカルボン酸;
1-[5-(2-シクロプロピル-5,7-ジメチルイミダゾ[4.5-b]ピリジン-3-イルメチル)チオフェン-2-イル]シクロペンタンカルボン酸;
4-[5-(2-エチル-5,7-ジメチルイミダゾ[4.5-b]ピリジン-3-イルメチル)チオフェン-2-イル]テトラヒドロピラン-4-カルボン酸;
2-[5-(2-エチル-5,7-ジメチルイミダゾ[4.5-b]ピリジン-3-イルメチル)チオフェン-2-イル]インダン-2-カルボン酸;
2-[5-(2-シクロプロピル-5,7-ジメチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イルメチル)チオフェン-2-イル]インダン-2-カルボン酸;
1-[5-(2-エチル-5,7-ジメチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イルメチル)チオフェン-2-イル]シクロヘキサンカルボン酸;および
1-[5-(2-シクロプロピル-5,7-ジメチルイミダゾ[4.5-b]ピリジン-3-イルメチル)チオフェン-2-イル]シクロヘキサンカルボン酸。
式中:
Qは
であり;
L4はC1からC4アルキルまたはC3からC5シクロアルキルであり;かつ
R1およびR2は一緒になって-CH2CH2CH2CH2-または-CH2CH=CHCH2-であり、例えば:
1-[5-(2-エチル-5,7-ジメチルイミダゾ[4.5-b]ピリジン-3-イルメチル)ピリジン-2-イル]シクロペンタンカルボン酸;
1-[5-(2-シクロプロピル-5,7-ジメチルイミダゾ[4.5-b]ピリジン-3-イルメチル)ピリジン-2-イル]シクロペンタンカルボン酸;
1-[2-(2-エチル-5,7-ジメチルイミダゾ[4.5-b]ピリジン-3-イルメチル)ピリミジン-5-イル]シクロペンタ-3-エンカルボン酸;
1-[2-(2-シクロプロピル-5,7-ジメチルイミダゾ[4.5-b]ピリジン-3-イルメチル)ピリミジン-5-イル]シクロペンタ-3-エンカルボン酸;
1-[6-(2-エチル-5,7-ジメチルイミダゾ[4.5-b]ピリジン-3-イルメチル)ナフタレン-2-イル]シクロペンタ-3-エンカルボン酸;および
1-[3-ブロモ-5-(2-エチル-5,7-ジメチルイミダゾ[4.5-b]ピリジン-3-イルメチル)ベンゾフラン-2-イル]シクロペンタンカルボン酸。
式中:
Qは
であり;
L1およびL2は別々にそれぞれ独立にハロ、C1からC6アルキルまたは-CO2Hであり;
L4はC1からC4アルキルであり;かつ
R1およびR2は一緒になって-CH2CH2CH2CH2-または-CH2CH=CHCH2-であり、例えば:
2-ブチル-3-[5-(1-カルボキシシクロペンタ-3-エニル)チオフェン-2-イルメチル]-5-クロロ-3H-イミダゾール-4-カルボン酸;
3-[5-(1-カルボキシシクロペンタ-3-エニル)チオフェン-2-イルメチル]-5-エチル-2-プロピル-3H-イミダゾール-4-カルボン酸;および
3-[5-(1-カルボキシシクロペンタ-3-エニル)チオフェン-2-イルメチル]-5-クロロ-2-プロピル-3H-イミダゾール-4-カルボン酸。
式中:
Qは
であり;
L4はC1からC4アルキルであり;かつ
R1およびR2は一緒になって-CH2CH2CH2CH2-または-CH2CH=CHCH2-であり、例えば:
1-[5-(2-ブチル-5-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イルメチル)ピリジン-2-イル]シクロペンタンカルボン酸;および
1-[5-(2-ブチル-5-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イルメチル)チオフェン-2-イル]シクロペンタ-3-エンカルボン酸。
式中:
L1およびL2は別々にそれぞれ独立にハロ、C1からC6アルキル、ポリフルオロ-C1からC6アルキルまたは-CO2Hであり;
L4はC1からC4アルキルであり;かつ
R1およびR2は一緒になって-CH2CH2CH2CH2-または-CH2CH=CHCH2-であり、例えば:
2,5-ジブチル-4-[5-(1-カルボキシシクロペンタ-3-エニル)チオフェン-2-イルメチル]-2H-ピラゾール-3-カルボン酸;
5-ブチル-4-[5-(1-カルボキシシクロペンタ-3-エニル)チオフェン-2-イルメチル]-2-トリフルオロメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸;および
5-ブチル-4-[5-(1-カルボキシシクロペンタ-3-エニル)チオフェン-2-イルメチル]-2-プロピル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸。
1-[5-(2-シクロプロピル-5,7-ジメチルイミダゾ[4.5-b]ピリジン-3-イルメチル)チオフェン-2-イル]シクロペンテン-3-エンカルボン酸ベンゼンスルホンアミド;
1-[5-(2-シクロプロピル-5,7-ジメチルイミダゾ[4.5-b]ピリジン-3-イルメチル)チオフェン-2-イル]シクロペンテン-3-エンカルボン酸p-トルエンスルホンアミド;
1-[5-(2-シクロプロピル-5,7-ジメチルイミダゾ[4.5-b]ピリジン-3-イルメチル)チオフェン-2-イル]シクロペンテン-3-エンカルボン酸メタンスルホンアミド;および
1-[5-(2-シクロプロピル-5,7-ジメチルイミダゾ[4.5-b]ピリジン-3-イルメチル)チオフェン-2-イル]シクロペンテン-3-エンカルボン酸トリフルオロメタンスルホンアミド。
1-チオフェン-2-イル-シクロペンタ-3-エンカルボン酸エチルエステル;
1-(5-ホルミルチオフェン-2-イル)シクロペンタ-3-エンカルボン酸エチルエステル;
1-(5-クロロメチルチオフェン-2-イル)シクロペンタ-3-エンカルボン酸エチルエステル;および
1-[5-(2-エチル-5,7-ジメチルイミダゾ[4.5-b]ピリジン-3-イルメチル)チオフェン-2-イル]シクロペンタ-3-エンカルボン酸エチルエステル。
式中:
R1は
(a)CO2R2、
(b)テトラゾル-5-イル、
(c)NHSO2CF3、
(d)SO2NHCOR3、または
(e)SO2NH-ヘテロアリールであり;
R2は
(a)水素、または
(b)C1-C6アルキルであり;
R3は
(a)C1-C6アルキル、
(b)C3-C7シクロアルキル、
(c)フェニル、
(d)置換基がF、Cl、Br、C1-C4アルコキシ、過フルオロC1-C4アルキル、ジ-(C1-C4-アルキル)アミノ、もしくはCO2R2である、置換フェニル、
(e)置換基がC3-C7シクロアルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシ、ジ-(C1-C4アルキル)アミノ、CO2R2、モルホリニル、C1-C4アルキルピペラジニル、CF3、チオ、C1-C4アルキルスルフィニル、C1-C4アルキルスルホニル、ヘテロアリール、NH2、もしくはアリールである、置換C1-C8アルキル、または
(f)ヘテロアリールであり;
R4は
(a)C1-C6アルキル、
(b)置換基がC3-C7シクロアルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシ、ジ-(C1-C4アルキル)アミノ、CO2R2、モルホリニル、C1-C4アルキルピペラジニル、CF3、C1-C4アルキルチオ、C1-C4アルキルスルフィニル、C1-C4アルキルスルホニル、-CHO、O(C2-C3アルキル-O-)nC1-C3アルキル(n=1-5)、もしくはNHCO2(C1-C6-アルキル)である、置換C1-C6アルキル。
(c)C2-C6アルケニル、
(d)フェニルC1-C6アルキル、
(e)フェニル基上の置換基がヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、F、Cl、I、Br、NO2、シアノ、CO2R2、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、-Oベンジル、CF3、フェニル-C1-C4-アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、C1-C4-アルキルスルフィニル、-OPO(O-ベンジル)2、もしくはC1-C4アルキルスルホニル、アミノ、P(O)(OH)2、C1-C4アルキル、-OPO(O-C1-C6アルキル)2、OPO(OH)2、OCO(CH2)2COOH、OSO3H、もしくはO(C2-C3アルキル-O-)nC1-C3アルキルである、置換フェニルC1-C6アルキル、
(f)ヘテロアリールC1-C6アルキル、または
(g)ヘテロアリール基上の置換基がF、Cl、NO2、CO2R2、もしくはジ-(C1-C4アルキル)アミノである、置換ヘテロアリールC1-C6アルキルであり;
R5は
(a)CO2R7、
(b)CONR8R9、
(c)COR10、
(d)SO2NR8R9、または
(e)SO2R10であり;
R6は
(a)C1-C6アルキル、
(b)置換基がC3-C7シクロアルキル、ベンジルもしくはC1-C4-アルコキシである、置換C1-C6アルキル、
(c)シクロプロピルであり;
R7は
(a)C1-C6アルキル、
(b)置換基がC1-C4アルコキシ、ヒドロキシ、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、CO2R2、モルホリニル、C1-C4アルキルピペラジニル、C1-C4アルキルスルフィニル、C1-C4アルキルスルホニル、もしくはO(C2-C3アルキル-O-)nC1-C3アルキルである、置換C1-C6アルキル、
(c)フェニルC1-C6アルキル、
(d)フェニル基上の置換基がヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、F、Cl、NO2、シアノ、CO2R2、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、CF3、フェニルC1-C4-アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、C1-C4-アルキルスルフィニル、C1-C4アルキルスルホニル、もしくはO(C2-C3アルキル-O-)nC1-C3アルキルである、置換フェニルC1-C6アルキル、
(e)ヘテロアリールC1-C6アルキル、または
(f)ヘテロアリール基上の置換基がF、Cl、NO2、CO2R2、もしくはジ-(C1-C4アルキル)アミノである、置換ヘテロアリールC1-C6アルキルであり;
R8は
(a)水素、または
(b)C1-C6アルキルであり;
R9は
(a)C1-C6アルキル、または
(b)置換基がC1-C4アルコキシ、ヒドロキシ、ジ-(C1-C4アルキル)アミノ、CO2R2、モルホリニル、C1-C4アルキルピペラジニル、C1-C4アルキルスルフィニル、もしくはC1-C4アルキルスルホニルである、置換C1-C6アルキル、
(c)過フルオロ C1-C6アルキル、
(d)フェニル、
(e)ヘテロアリールであるか、あるいは
R8およびR9は一緒になってモルホリノ、
であり;
R10は
(a)フェニル、
(b)置換基がF、Cl、Br、I、C1-C4-アルコキシ、C1-C4アルキル、NO2、シアノ、OC6H5、CO2R2、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、CF3、C1-C4アルキルチオ、C1-C4-アルキルスルフィニル、C1-C4アルキルスルホニル、-OPO(OC1-C6-アルキル)2、OPO(OH)2、OPO(O-ベンジル)2、OCO(CH2)2COOH、OSO2OH、-PO(OC1-C6-アルキル)2、-PO(OH)2、OBn、もしくはO-(C2-C3アルキル-O)nC1-C3アルキルである、置換フェニル、
(c)フェニルC1-C6アルキル、
(d)ヘテロアリール、
(e)C1-C6アルキル、
(f)置換基がC3-C7シクロアルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシ、ジ-(C1-C4アルキル)アミノ、CO2R2、モルホリニル、C1-C4アルキルピペラジニル、CF3、チオ、C1-C4アルキルスルフィニル、C1-C4アルキルスルホニル、イミダゾリル、-N(COC1-C6アルキル)ピペラジニル、もしくはN-アリール-ピペラジニルである、置換C1-C6アルキル、
(g)フェニル基上の置換基がヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、F、Cl、NO2、シアノ、CO2R2、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、CF3、フェニルC1-C4アルコキシ、チオ、C1-C4アルキルスルフィニル、もしくはC1-C4-アルキルスルホニルである、置換フェニルC1-C6アルキル、または
(h)C3-C7シクロアルキルであり。
R11は
(a)水素、
(b)F、Cl、BrもしくはI
(c)C1-C4アルキル、
(d)C1-C4アルコキシであり、
R12は
(a)水素、
(b)C1-C5アルキル、
(c)フェニル、
(d)置換基がC1-C4アルコキシ、F、Cl、CO2R2、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、チオ、C1-C4アルキルスルフィニル、C1-C4アルキルスルホニルである、置換フェニルである。
R1はテトラゾル-5-イルまたはSO2NHCOR3またはNHSO2CF3であり
R3は
a)フェニル、
b)置換基がF、Cl、Br、IもしくはC1-C4アルコキシである、置換フェニル、
c)ジ-(C1-C4-アルキル)アミノもしくはNH2で置換されているC1-C8アルキル、または
d)C3-C7-シクロアルキルであり;
R4は
a)C2-C6アルキル、
b)置換基がCHO、CO2C1-C4アルキル、CO2H、OC1-C4アルキル、シクロヘキシル、フェニル、NHCO2tBuである、置換C2-C6アルキル、
c)ベンジル、
d)フェニル基上の置換基がF、Cl、Br、I、OH、OPO(OC1-C4アルキル)2、OPO(Oベンジル)2、OPO(OH)2、-PO(OC1-C4アルキル)2、-PO(Oベンジル)2、OPO(OH)2、NO2、NH2、N(C1-C4アルキル)2、Oベンジルである、置換ベンジル、
e)CH2-ヘテロアリールまたは
f)C3-C6アルケニルであり;
R6は
a)C1-C6アルキル、
b)置換基が-ベンジル、-C1-C3アルキル、もしくは-OC1-C4アルキルである、置換C1-C6アルキル、または
c)シクロプロピルであり;
R7は
a)C1-C6アルキル、
b)ベンジル、
c)C2-C4アルキル-O-C1-C4アルキルまたは
d)フェニルであり;
R11およびR12は水素である、式(IIa)の化合物で表される。
R1はテトラゾル-5-イルまたはSO2NHCOR3またはNHSO2CF3であり、
R3は
a)フェニル、
b)置換基がF、Cl、Br、IもしくはC1-C4アルコキシである、置換フェニル、
c)ジ-(C1-C4-アルキル)アミノもしくはNH2で置換されているC1-C8アルキル、または
d)C3-C7-シクロアルキルであり;
R4は
a)C2-C6アルキル、
b)置換基がCHO、CO2C1-C4アルキル、CO2H、OC1-C4アルキル、シクロヘキシル、フェニル、もしくはNHCO2Buである、置換C2-C6アルキル、
c)ベンジル、
d)フェニル基上の置換基がF、Cl、Br、I、OH、OPO(OC1-C4アルキル)2、OPO(Oベンジル)2、OPO(OH)2、-PO(OC1-C4-アルキル)2、-PO(Oベンジル)2、-OPO(OH)2、NO2、NH2、N(C1-C4アルキル)2、もしくはOベンジルである、置換ベンジル、
e)CH2-ヘテロアリール、または
f)C3-C6アルケニルであり;
R6は
a)C1-C6アルキル、
b)置換基が-ベンジル、-C1-C3アルキル、もしくは-OC1-C4アルキルである、置換C1-C6アルキル、または
c)シクロプロピルであり;
R8は
a)C1-C6アルキルまたは
b)水素であり;
R9は
a)C1-C6アルキル、または
b)R8およびそれらが結合している窒素と一緒の場合、モルホリニル、N-(C1-C6アルキル)ピペラジニル、N-(COC1-C6アルキル)ピペラジニル、もしくはN-アリール-ピペラジニル環系を形成し、
R11およびR12は水素である、式(IIa)の化合物で表される。
R1はテトラゾル-5-イル、SO2NHCOR3またはNHSO2CF3であり;
R3は
a)フェニル、
b)置換基がF、Cl、Br、IもしくはC1-C4アルコキシである、置換フェニル、
c)ジ-(C1-C4アルキル)アミノもしくはNH2で置換されているC1-C8アルキル、または
d)C3-C7-シクロアルキルであり;
R4は
a)C2-C6アルキル、
b)置換基がCHO、CO2C1-C4アルキル、CO2H、OC1-C4アルキル、シクロヘキシル、フェニル、もしくはNHCO2tBuである、置換C2-C6アルキル、
c)ベンジル、
d)フェニル基上の置換基がF、Cl、Br、I、OH、OPO(OC1-C4アルキル)2、OPO(Oベンジル)2、OPO(OH)2、-PO(OC1-C4-アルキル)2、-PO(Oベンジル)2、-OPO(OH)2、NO2、NH2、N(C1-C4アルキル)2、Oベンジル、OC1-C4アルキル、COOH、もしくはCO2CH3である、置換ベンジル、
e)CH2-ヘテロアリールまたは
f)C3-C6アルケニルであり;
R6は
a)C1-C6アルキル、
b)置換基が-ベンジル、-C1-C3アルキル、もしくは-OC1-C4アルキルである、置換C1-C6アルキルまたは
c)シクロプロピルであり;
R10は
(a)フェニル
(b)置換基がF、Cl、Br、I、メトキシ、メチル、CF3、SMe、SO2Me、OH、OPO(O-C1-C4アルキル)2、OPO(OH)2、OPO(OBn)2、CO2C1-C4アルキル、COOH、OベンジルもしくはOC6H5である、置換フェニル、
(c)ベンジル、
(d)ヘテロアリール、
(e)C1-C6アルキル、または
(f)イミダゾール、ピペラジン、モルホリニル、N-(C1-C6アルキル)ピペラジニル、N-(COC1-C6アルキル)ピペラジニル、もしくはN-アリール-ピペラジニルで置換されている置換C1-C6アルキルであり;
R11およびR12は水素である、式(IIa)の化合物で表される。
R1はテトラゾル-5-イル、SO2NHSO2CF3またはNHSO2CF3であり;
R3は
(a)フェニル、
(b)置換基がF、Cl、Br、IもしくはC1-C4アルコキシである、置換フェニル、
(c)ジ-(C1-C4アルキル)アミノもしくはNH2で置換されているC1-C8アルキル、または
(d)C3-C7-シクロアルキルであり;
R4は
(a)C2-C6アルキル、
(b)置換基がCHO、CO2C1-C4アルキル、CO2H、OC1-C4アルキル、シクロヘキシル、フェニル、もしくはNHCO2tBuである、置換C1-C6アルキル、
(c)ベンジル、
(d)フェニル基上の置換基がF、Cl、Br、I、OH、OPO(OC1-C4アルキル)2、OPO(Oベンジル)2、OPO(OH)2、-PO(OC1-C4-アルキル)2、-PO(Oベンジル)2、-OPO(OH)2、NO2、NH2、N(C1-C4アルキル)2、もしくはOベンジルである、置換ベンジル、
(e)CH2-ヘテロアリールまたは
(f)C3-C6アルケニルであり;
R6は
(a)C1-C6アルキル、
(b)置換基が-ベンジル、-C1-C3アルキル、もしくは-OC1-C4アルキルである、置換C1-C6アルキルまたは
(c)シクロプロピルであり;
R10は
(a)フェニル
(b)置換基がF、Cl、Br、I、メトキシ、メチル、CF3、SMe、SOMe、SO2Me、OH、OPO(O-C1-C4アルキル)2、OPO(OH)2、OPO(OBn)2、CO2C1-C4アルキル、もしくはCOOHである、置換フェニル、
(c)ベンジル、
(d)ヘテロアリール、
(e)C1-C6アルキル、または
(f)イミダゾール、ピペラジン、モルホリニル、N-(C1-Cアルキル)-ピペラジニル、N-(COC1-C6アルキル)-ピペラジニル、もしくはN-アリール-ピペラジニルで置換されている置換C1-C6アルキルであり;
R11およびR12は水素である、式(IIa)の化合物で表される。
式中:
R1は-SO2NHCO2R23であり;
R3は
(a)ハロゲン(Cl、Br、I、F)、
(b)C1-C4アルキル、または
(c)CF3であり;
R6は直鎖C1-C4アルキルであり;
R8は
(a)R23'
(b)NR24R23'であり;
R23およびR23'は独立に
(a)アリール、ここでアリールは無置換またはハロゲン(Cl、Br、I、F)、N(R24)2、CO2R24、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシル、NO2、CF3、C1-C4アルキルチオ、OH、-SO2N(R24)2、C3-C7シクロアルキル、C3-C10アルケニルおよびS(O)n(C1-C4アルキル)(n=1または2)からなる群より選択される一つもしくは二つの置換基で置換されているフェニルまたはナフチルと定義され、
(b)ヘテロアリール、ここでヘテロアリールはN、OおよびSからなる群より選択される1または2個のヘテロ原子を含みうる、無置換または一もしくは二置換5-または6-員芳香族複素環であって、置換基は-OH、-SH、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、CF3、ハロゲン(Cl、Br、I、F)およびNO2からなる群より選択されるメンバーであり、
(c)C3-C7シクロアルキル、
(d)前述の定義のアリール、前述の定義のヘテロアリール、-OH、-SH、C1-C4アルキル、-O(C1-C4アルキル)、C3-C7シクロアルキル、-S(O)n(C1-C4アルキル)、-CF3、ハロゲン(Cl、Br、F、I)、-NO2、-CO2H、CO2-(C1-C4アルキル)、-NH2、-NH(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)2からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1-C6アルキル、あるいは
(e)過フルオロ-C1-C4アルキルであり;かつ
R24は
(a)H、
(b)無置換または前述の定義のアリールもしくは前述の定義のヘテロアリールで置換されている、C1-C6アルキル、あるいは
(c)アリールであり;かつ
R23'およびR24は、一緒の場合、モルホリンまたはピペラジン環を形成し、ここでピペラジン環は窒素上でC1-C4アルキルまたはC1-C4アシルにより置換されていてもよい。
R3は
(a)F、
(b)Me、または
(c)CF3であり;
R6は直鎖C1-C4アルキルであり;
R8はR23'であり;
R23'は
(a)アリール、ここでアリールは無置換またはハロゲン(Cl、Br、I、F)、N(R24)2、CO2R24、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシル、NO2、CF3、C1-C4アルキルチオ、OH、-SO2N(R24)2、C3-C7シクロアルキル、C3-C10アルケニルおよびS(O)n(C1-C4アルキル)(n=1または2)からなる群より選択される一つもしくは二つの置換基で置換されているフェニルまたはナフチルと定義され、
(b)ヘテロアリール、ここでヘテロアリールはN、OおよびSからなる群より選択される1または2個のヘテロ原子を含みうる、無置換または一もしくは二置換5-または6-員芳香族複素環であって、置換基は-OH、-SH、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、CF3、ハロゲン(Cl、Br、I、F)およびNO2からなる群より選択されるメンバーであり、
(c)無置換または前述の定義のアリール、前述の定義のヘテロアリール、-OH、-SH、C1-C4アルキル、-O(C1-C4アルキル)、C3-C7シクロアルキル、-CF3、ハロゲン(Cl、Br、F、I)、-N(C1-C4アルキル)2、もしくはC3-C7シクロアルキルからなる群より選択される置換基で置換されているC1-C6アルキルであり;かつ
R23は
(a)無置換もしくは前述の定義のアリール、前述の定義のヘテロアリール、C1-C4アルキル、-CF3、-O(C1-C4アルキル)、C3-C7シクロアルキルからなる群より選択される置換基で置換されているC1-C6アルキル、または
(b)過フルオロ-C1-C4-アルキルである。
式中:
Etはエチルであり、
Prはn-プロピルであり、
cPrはシクロプロピルであり、
Buはn-ブチルであり、
iPnは3-メチルブチルであり、かつ
Phはフェニルである。
R8は-NR24R23'であり;
R23'は無置換またはアリール、ヘテロアリール、C1-C4アルキル、-O(C1-C4アルキル)、CF3、NH(C1-C4アルキル)、N(C1-C4アルキル)2、C3-C7シクロアルキルの群から選択される置換基で置換されている、C1-C6アルキルであり;
R24は
(a)無置換またはアリールもしくはヘテロアリールで置換されている、C1-C6アルキル、あるいは
(b)Hであり;かつ
R23'およびR24は、一緒の場合、モルホリンまたはピペラジン環を形成してよく、ここでピペラジン環は窒素上でC1-C4アルキルまたはC1-C4アシルにより置換されていてもよい。
式中:
Meはメチルであり、
Etはエチルであり、
Prはn-プロピルであり、
cPrはシクロプロピルであり、
iPrはイソプロピルであり、
Buはn-ブチルであり、
iBuはイソブチルであり、
tBuはt-ブチルであり、
iPnは3-メチルブチルであり、かつ
iHexは4-メチルペンチルである。
式中:
R1はメタまたはパラ位にあり、かつ
(a)4-CO2H、
(b)-CH2CO2H、
(C)-C(CF3)2OH、
(d)-CONHNHSO2CF3、
(e)4-CONHCH(CO2H)CH2C6H5(L-異性体)、
(f)4-CONHOR12、
(g)-CONHSO2R10、
(h)-CONHSO2NHR9、
(i)-C(OH)R9PO3H2、
(j)-NHCOCF3、
(k)-NHCONHSO2R10、
(l)-NHPO3H2、
(m)4-NHSO2R10、
(n)-NHSO2NHCOR10、
(o)-OPO3H2、
(p)-OSO3H、
(q)-PO3H2、
(r)-PO(OH)R9、
(s)-SO3H、
(t)-SO2NHR9、
(u)-SO2NHCOR10、
(v)-SO2NHCONHR9、
(ii)-SO2NHCO2R10であり;
R2は独立に
(a)H、
(b)ハロ(F、Cl、Br、I)、
(c)C1-C4-アルキル、
(d)C1-C4-アルコキシ、
(e)C1-C4-アシルオキシ、
(f)C1-C4-アルキルチオ、
(g)C1-C4-アルキルスルフィニル、
(h)C1-C4-アルキルスルホニル、
(i)-(C1-C4-アルキル)-OH、
(j)-(C1-C4)アルキル-アリール、
(k)-CO2H、
(l)-CN、
(m)テトラゾル-5-イル、
(n)-CONHOR12、
(o)-SO2NHR9、
(p)-NH2、
(q)C1-C4-アルキルアミノ、
(r)C1-C4-ジアルキルアミノ、
(s)-NHSO2R10、
(t)-NO2、
(u)フリル、
(v)フェニルまたはハロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、-NO2、-CF3、C1-C4-アルキルチオ、-OH、-NH2、C1-C4-アルキルアミノ、C1-C4-ジアルキルアミノ、-CN、-CO2R12、アセチルからなる群より選択される一つまたは二つの置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
R3は独立に
(a)H、
(b)ハロ、
(c)C1-C4-アルキル、
(d)C1-C4-アルコキシ、または
(e)-C1-C4-アルキル-(C1-C4-アルコキシ)であり;
R4は
(a)-CN、
(b)-NO2、または
(c)-CO2R11であり;
R5は
(a)H、
(b)C1-C6-アルキル、
(c)C3-C6-シクロアルキル、
(d)C2-C4-アルケニル、または
(e)C2-C4-アルキニルであり;
R6は
(a)C1-C10-アルキル、
(b)C3-C10-アルケニル、
(c)C3-C10-アルキニル、
(d)C3-C8-シクロアルキル、
(e)C3-C4-シクロアルケニル、
(f)-C1-C3-アルキル-(C3-C8-シクロアルキル)、
(g)-C1-C3-アルケニル-(C5-C10-シクロアルキル)、
(h)-C1-C3-アルキニル-(C5-C10-シクロアルキル)、
(i)-(CH2)sS(CH2)mR5、または
(j)フェニル環上にハロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシもしくは-NO2からなる群より選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよいベンジルであり;
R7は
(a)C1-C6-アルキル、
(b)C3-C6-シクロアルキル、
(c)アリール、または
(d)フェニル環上にハロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシもしくは-NO2からなる群より選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよいベンジルであり;
R8は
(a)H、
(b)ハロゲン(F、Cl、Br、I)、
(c)フェニル、もしくはハロゲン(F、Cl、Br、I)、C1-C4-アルキル、-OH、C1-C4-アルコキシ、-NO2、-NR26R27、-NR26COR11、-NR26CO2R7、-S(O)rR10、-SO2NR26R27、-NR26SO2R10、-CF3で置換されていてもよいフェニルフェニル、
(d)下記で置換されていてもよいC1-C6-アルキル
i)OR25、
ii)S(O)rR10、
iii)NR23R24、
iv)NR26COR11、
v)NR26CO2R7、
vi)NR26CONR23R24、
vii)OCONR23R24、
viii)OCOR11、
ix)アリール、
(e)C2-C6-アルケニル、
(f)-C1-C4-アルキル-アリール、
(h)C1-C4-アルコキシ、
(i)CvF2v+1(v=1から3)、
(j)-S(O)rR10、
(k)-S(O)2NR23R24、
(l)-CONR23R24、
(m)-COR7、または
(n)-CO2R12であり;
R9は
(a)H、
(b)C1-C5-アルキル、
(c)アリール、
(d)-(C1-C4-アルキル)-アリール、
(e)ヘテロアリール、または
(f)C3-C5-シクロアルキルであり;
R10は
(a)アリール、
(b)C3-C7-シクロアルキル、
(c)C1-C4-過フルオロアルキル、
(d)アリール、ヘテロアリール、-OH、-SH、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルキルチオ、-CF3、ハロ、-NO2、-CO2R12、-NH2、C1-C4-アルキルアミノ、C1-C4-ジアルキルアミノ、-PO3H2からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1-C4-アルキル、または
(e)ヘテロアリールであり;
R11、R11aおよびR11bは独立に
(a)H、
(b)C1-C6-アルキル、
(c)C3-C6-シクロアルキル、
(d)アリール、
(e)-(C1-C5-アルキル)-アリール、または
(f)ヘテロアリールであり;
R12は
(a)H、
(b)メチル、または
(c)フェニル環上にハロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシもしくは-NO2からなる群より選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよいベンジルであり;
R13は
(a)-CO2H、
(b)-CH2CO2H、
(c)-C(CF3)2OH、
(d)-CONHNHSO2CF3、
(e)-CONHOR12、
(f)-CONHSO2R10、
(g)-CONHSO2NHR9、
(h)-C(OH)R9PO3H2、
(i)-NHCOCF3、
(j)-NHCONHSO2R10、
(k)-NHPO3H2、
(l)-NHSO2R10、
(m)-NHSO2NHCOR10、
(n)-OPO3H2、
(o)-OSO3H、
(p)-PO(OH)R9、
(q)-PO3H2、
(r)-SO3H、
(s)-SO2NHR9、
(t)-SO2NHCOR10、
(u)-SO2NHCONHR9、
(v)-SO2NHCO2R10、
であり、
R14は
(a)H、
(b)C1-C6-アルキル、
(c)-CH2CH=CH2、または
(d)フェニル環上にハロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシもしくは-NO2からなる群より選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよいベンジルであり;
R15は
(a)H、
(b)C1-C8-アルキル、
(c)C1-C8-過フルオロアルキル、
(d)C3-C6-シクロアルキル、
(e)アリール、または
(f)フェニル環上にハロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシもしくは-NO2からなる群より選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよいベンジルであり;
R16は
(a)H、
(b)C1-C6-アルキル、または
(c)フェニル環上にハロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシもしくは-NO2からなる群より選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよいベンジルであり;
R17は
(a)H、
(b)C1-C6-アルキル、
(c)C3-C6-シクロアルキル、
(d)アリール、または
(e)フェニル環上にハロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシもしくは-NO2からなる群より選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよいベンジルであり;
R18は
(a)-NR19R20、
(b)-NHCONH2、
(c)-NHCSNH2、または
(d)-NHSO2-C6H5であり;
R19およびR20は独立に
(a)H、
(b)CC1-C5-アルキル、または
(c)アリールであり、
R21およびR22は独立に
(a)C1-C4-アルキル、
または一緒になって
(b)-(CH2)q-であり;
R23およびR24は独立に
(a)H、
(b)C1-C6-アルキル、
(c)アリール、または
(d)-(C1-C4-アルキル)-アリール、または
(e)R23およびR24は、一緒の場合は、ピロリジン、ピペリジン、もしくはモルホリン環を構成し;
R25は
(a)H、
(b)C1-C6-アルキル、
(c)アリール、
(d)-(C1-C4-アルキル)-アリール、
(e)C3-C6-アルケニル、または
(f)-(C3-C6-アルケニル)-アリールであり;
R26およびR27は独立に
(a)H、
(b)C1-C4-アルキル、
(c)アリール、または
(d)-CH2-アリールであり;
R28は
(a)アリール、または
(b)ヘテロアリールであり;
R29は
(a)-CHO、
(b)-CONH2、
(c)-NHCHO、
(d)-CO-(C1-C6過フルオロアルキル)、
(e)-S(O)r-(C1-C6過フルオロアルキル)、
(f)-O-(C1-C66過フルオロアルキル)、または
(g)-NR11a(C1-C6過フルオロアルキル)であり;
R30は
(a)-CHO、
(b)-SO2-(C1-C6過フルオロアルキル)、または
(c)-CO-(C1-C6過フルオロアルキル)であり;
Aは
(a)-(CH2)n-L1-B-(T)y-(B)y-X2-(B)y-R28、
(b)-(CH2)n-L1-B-T-(B)y-R28、
(C)-(CH2)n-L1-B-(T)y-(B)y-X2-B、
(d)-(CH2)n-L1-B-T-(B)y-R29、
(e)-(CH2)n-L1-T-(B)y-X2(B)y-R28、
(f)-(CH2)n-L1-T-(B)y-R28、
(g)-(CH2)n-L1-T-(B)y-X2-B、
(h)-(CH2)n-L1-(CR19R.20)-D-(T)y-(B)y-X3-(B)y-R28、
(i)-(CH2)n-L1-(CR19R.20)-D-T-(B)y-R28、
(j)-(CH2)n-L1-(CR19R.20)-D-(T)y-(B)y-X3-B、
(k)-(CH2)n-L1-(CR19R.20)-D-T-(B)y-R29、
(l)-(CH2)n-L1-(CR19R.20)-D-T-(B)y-X4-(B)y-R28、
(m)-(CH2)n-L1-(CR19R.20)-D-B-X4-(B)y-R28、
(n)-(CH2)n-L1-(CR19R.20)-D-T-(B)y-X4-B、
(o)-(CH2)n-L1-(CR19R.20)-D-B-X4-B、
(p)-(CH2)n-L2-B-(T)y-(B)y-X2-(B)y-R28、
(q)-(CH2)n-L2-B-T-(B)y-R28、
(r)-(CH2)n-L2-B-(T)y-(B)y-X2-B、
(s)-(CH2)n-L2-B-T-(B)y-R29、
(t)-(CH2)n-L2-T-(B)y-X2-(B)y-R28、
(u)-(CH2)n-L2-T-(B)y-R28、
(v)-(CH2)n-L2-T-(B)y-X2-B、
(w)-(CH2)n-L2-D-(T)y-(B)y-X3-(B)y-R28、
(x)-(CH2)n-L2-D-T-(B)y-R28、
(y)-(CH2)n-L2-D-(T)y-(B)y-X3-B、
(z)-(CH2)n-L2-D-T-(B)y-R29、
(aa)-(CH2)n-L2-D-T-(B)y-X4-(B)y-R28、
(bb)-(CH2)n-L2-D-B-X4-(B)y-R28、
(cc)-(CH2)n-L2-D-T-(B)y-X4-B、
(dd)-(CH2)n-L2-D-B-X4-B、
(ee)-(CH2)m-L3-B-(T)y-(B)y-X2-(B)y-R28、
(ff)-(CH2)m-L3-B-T-(B)y-R28、
(gg)-(CH2)m-L3-B-(T)y-(B)y-X2-B、
(hh)-(CH2)m-L3-B-T-(B)y-R29、
(ii)-(CH2)m-L3-T-(B)y-X2-(B)y-R28、
(jj)-(CH2)m-L3-T-(B)y-R28、
(kk)-(CH2)m-L3-T-(B)y-X2-B、
(ll)-(CH2)m-L3-(CR19R20)-D-(T)y-(B)y-X3-(B)y-R28、
(mm)-(CH2)m-L3-(CR19R20)-D-T-(B)y-R28、
(nn)-(CH2)m-L3-(CR19R20)-D-(T)y-(B)y-X3-B、
(oo)-(CH2)m-L3-(CR19R20)-D-T-(B)y-R29、
(pp)-(CH2)m-L3-(CR19R.20)-D-T-(B)y-X4-(B)y-R28、
(qq)-(CH2)m-L3-(CR19R.20)-D-(B)-X4-(B)y-R28、
(rr)-(CH2)m-L3-(CR19R.20)-D-T-(B)y-X4-B、
(ss)-(CH2)m-L3-(CR19R.20)-D-B-X4-B、
であり
L1は
(a)-CO2-、
(b)-CONR11a-、
(c)-NR11aCO2-、または
(d)-NR11aCONR11b-であり;
L2は
(a)-CO-、
(b)NR11aCO-、または
(c)-O2C-であり;
L3は
(a)-O-、
(b)-SO-、または
(c)-NR11a-であり;
BはC1-C6アルキルであり;
DはC2-C8アルケニルまたはC2-C8アルキニルであり;
Tは
(a)アリーレン、または
(b)ヘテロアリーレンであり
X1は
(a)炭素-炭素一重結合
(b)-CO-、
(c)-C(R19)(R20)-、
(d)-O-、
(e)-S-、
(f)-SO-、
(g)-SO2-、
(h)-NR14-、
(i)-CONR16-、
(j)-NR16CO-、
(k)-OC(R19)(R20)-、
(l)-C(R19)(R20)O-、
(m)-SC(R19)(R20)-、
(n)-C(R19)(R20)S-、
(o)-NHC(R19)(R20)-、
(p)-C(R19)(R20)NH-、
(q)-NR16SO2-、
(r)-SO2NR16-、
(s)-CH=CH-、
(t)-CF=CF-、
(u)-CF=CH-、
(v)-CH=CF-、
(w)-CF2CF2-、
(x)-CH(OR15)-、
(y)-CH(OCOR17)-、
(z)-C(=NR18)-、
(aa)-C(OR21)(OR22)-、
(bb)1,2-シクロプロピル、または
(cc)1,1-シクロプロピルであり;
X2は
(a)-CO-、
(b)-O-、
(c)-S(O)r-、
(d)-(C1-C4-アルキレン)-、
(e)-NR11aCONR11b-、
(f)-CONR11a-、
(g)-NR11aCO-、
(h)-SO2NR16-、
(i)-NR16SO2-、
(j)-OCONR11aSO2-、
(k)-SO2NR11aCO-、
(l)-SO2NR11aCO-、
(m)-OCONR11aSO2-、
(n)-SO2NR11aCONR11b-、
(o)-NR11aCONR11bSO2-、
(p)-SO2NR11aSO2-、
(q)-CONR11aSO2NR11b-、または
(r)-NR11aSO2NR11bCO-であり;
X3は
(a)-C-、
(b)-SO-、
(c)-SO2-、
(d)一重結合、
(e)-CONR11a-、
(f)-SO2NR16-、
(g)-CONR11aSO2-、
(h)-SO2NR11aCO-、
(i)-SO2NR11aCO2-、
(j)-SO2NR11aCONR11b-、
(k)-SO2NR11aSO2-、または
(l)-CONR11aSO2NR11b-であり;
X4は
(a)-NR11aCONR11b-、
(b)-OCONR11aSO2-、
(c)-NR16SO2-、
(d)-OCONR11aSO2-、
(e)-NR11aCONR11bSO2-、または
(f)-NR11aSO2NR11bCO-であり;
X5は
(a)-CO-、
(b)-SO2-、
(c)-COO-、または
(d)-CONR11a-であり;
Zは
(a)-O-、
(b)-S-、または
(c)-NR11-であり;
kは1または2であり;
mは1から5であり;
nは0から2であり;
qは2から3であり;
rは0から2であり;
sは0から5であり;
tは0から3であり;
uは2から5であり;かつ
yは0または1である。
Aは
(a)-(CH2)n-L1-S-(T)y-(S)y-X2-(S)y-R28、
(b)-(CH2)n-L1-B-T-(B)y-R28、
(c)-(CH2)n-L1-B-(T)y(B)y-X2-B、
(d)-(CH2)n-L1-B-T-(B)y-R29
(e)-(CH2)n-L2-B-(T)y-(B)y-X2-(B)y-R28、
(f)-(CH2)n-L2-B-T-(B)y-R28、または
(g)-(CH2)n-L2-B-(T)y-(B)y-X2-B、
(h)-(CH2)n-L2-B-T-(B)y-R29である、式(IVa)のものである。
式中
R2は独立に
(a)H、
(b)ハロ(F、Cl、Br、I)、または
(c)C1-C4-アルキルであり;
R3は
(a)H、または
(b)ハロ(F、Cl、Br、I)であり;
R6は
(a)C1-C10アルキル、
(b)C3-C10アルケニル、または
(c)C3-C10アルキニルであり;
R9は
(a)H、
(b)C1-C5-アルキル、
(c)アリール、
(d)-(C1-C4-アルキル)-アリール、または
(e)ヘテロアリールであり;
R10は
(a)アリール、
(b)C3-C7-シクロアルキル、
(c)C1-C4-過フルオロアルキル、
(d)アリール、ヘテロアリール、-OH、-SH、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルキルチオ、-CF3、ハロ、-NO2、-CO2R12、-NH2、C1-C4-アルキルアミノ、C1-C4-ジアルキルアミノ、-PO3H2からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1-C4-アルキル、または
(e)ヘテロアリールであり;
R11、R11aおよびR11bは独立に
(a)H、
(b)C1-C6-アルキル、
(c)C3-C6-シクロアルキル、
(d)アリール、
(e)-(C1-C5-アルキル)-アリール、または
(f)ヘテロアリールであり;
R13は
(a)-CO2H、
(b)-CONHSO2R10、
(c)-CONHSO2NHR9、
(d)-NHCONHSO2R10、
(e)-NHSO2R10、
(f)-NHSO2NHCOR10、
(g)-SO2NHR9、
(h)-SO2NHCOR10、
(i)-SO2NHCONHR9、
(j)-SO2NHCO2R10、または
(k)であり;
R16は
(a)H、
(b)C1-C6-アルキル、または
(c)フェニル環上にハロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシもしくは-NO2からなる群より選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよいベンジルであり;
R28は
(a)アリール、または
(b)ヘテロアリールであり;
R29は
(a)-CHO、
(b)-CONH2、
(c)-NHCHO、
(d)-CO-(C1-C6過フルオロアルキル)、
(e)-S(O)r-(C1-C6過フルオロアルキル)であり、
Eは
(a)-(T)y-(B)y-X2-(B)y-R28、
(b)-T-(B)y-R28、
(c)-(T)y-(B)y-X2-Bまたは、
(d)-T-(B)y-R29であり;
L1は
(a)-CO2-、
(b)-CONR11a-、
(c)-NR11aCO2-、
(d)-NR11aCONR11b-であり;
BはC1-C6アルキルであり;
X2は
(a)-CO-、
(b)-O-、
(c)-S(O)r-、
(d)-(C1-C4-アルキレン)-、
(e)-NR11aCONR11b-、
(f)-CONR11a-、
(g)-NR11aCO-、
(h)-SO2NR16-、
(i)-NR16SO2-、
(j)-CONR11aSO2-、
(k)-SO2NR11aCO-、
(l)-SO2NR11aCO2-、
(m)-OCONR11aSO2-、
(n)-SO2NR11aCONR11b-、
(o)-NR11aCONR11bSO2-、
(p)-SO2NR11aSO2-、
(q)-CONR11aSO2NR11b-、または
(r)-NR11aSO2NR11bCO-である。
式中
R2は独立に
(a)H、
(b)ハロ(F、Cl、Br、I)、または
(c)C1-C4-アルキルであり;
R3は
(a)H、または
(b)ハロ(F、Cl、Br、I)であり;
R6は
(a)C1-C10アルキル、
(b)C3-C10アルケニル、または
(c)C3-C10アルキニルであり;
R9は
(a)H、
(b)C1-C5-アルキル、
(c)アリール、
(d)-(C1-C4-アルキル)-アリール、または
(e)ヘテロアリールであり;
R10は
(a)アリール、
(b)C3-C7-シクロアルキル、
(c)C1-C4-過フルオロアルキル、
(d)アリール、ヘテロアリール、-OH、-SH、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルキルチオ、-CF3、ハロ、-NO2、-CO2R12、-NH2、C1-C4-アルキルアミノ、C1-C4-ジアルキルアミノ、-PO3H2からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1-C4-アルキル、または
(e)ヘテロアリールであり;
R11、R11aおよびR11bは独立に
(a)H、
(b)C1-C6-アルキル、
(c)C3-C6-シクロアルキル、
(d)アリール、
(e)-(C1-C5-アルキル)-アリール、または
(f)ヘテロアリールであり;
R13は
(a)-CO2H、
(b)-CONHSO2R10、
(c)-CONHSO2NHR9、
(d)-NHCONHSO2R10、
(e)-NHSO2R10、
(f)-NHSO2NHCOR10、
(g)-SO2NHR9、
(h)-SO2NHCOR10、
(i)-SO2NHCONHR9、
(j)-SO2NHCO2R10、または
(k)であり;
R16は
(a)H、
(b)C1-C6-アルキル、または
(c)フェニル環上にハロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシもしくは-NO2からなる群より選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよいベンジルであり;
R28は
(a)アリール、または
(b)ヘテロアリールであり;
R29は
(a)-CHO、
(b)-CONH2、
(c)-NHCHO、
(d)-CO-(C1-C6過フルオロアルキル)、
(e)-S(O)r-(C1-C6過フルオロアルキル)であり、
Gは
(a)-(T)y-(B)y-X2-(B)y-R28、
(b)-T-(B)y-R28、
(c)-(T)y-(B)y-X2-B、または、
(d)-T-(B)y-R29であり;
L1は-CO-、-NR11aCO-または-O2C-であり;
BはC1-C6アルキルであり;
X2は
(a)-CO-、
(b)-O-、
(c)-S(O)r-、
(d)-(C2-C4-アルキレン)-、
(e)-NR11aCO、-NR11aCONR11b-、
(f)-CONR11a-、
(g)-NR11aCO-、
(h)-SO2NR16-、
(i)-NR16SO2-、
(j)-SO2NR11aSO2-、
(k)-SO2NR11aCO2-、
(l)-SO2NR11aCO2-、
(m)-OCONR11aSO2-、
(n)-SO2NR11aCONR11b-、
(o)-NR11aCONR11bSO2-、
(p)-SO2NR11aSO2-、
(q)-CONR11aSO2NR11b-、または
(r)-NR11aSO2NR11bCO-である。
1-((2'-((i-アミルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)-3-フルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-5-[2-(N-ベンゾイル-N-フェニルアミノ)エチルカルボニル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール、
1-((2'-((n-ブチルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)-3-フルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-5-[2-(N-ベンゾイル-N-フェニルアミノ)エチルカルボニル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール、
1-((2'-((n-プロピルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)-3-フルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-5-[2-(N-ベンゾイル-N-フェニルアミノ)エチルカルボニル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール、
1-((2'-((n-ブチルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)-3-フルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-5-[2-(N-ベンゾイル-N-ブチルアミノ)エチルカルボニル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール、
1-((2'-((n-ブチルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)-3-フルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-5-[2-(N-ベンゾイル-N-プロピルアミノ)エチルカルボニル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール、
1-((2'-((n-ブチルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)-3-フルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-5-[2-(N-ブチリル-N-プロピルアミノ)エチルカルボニル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール、
1-((2'-((n-ブチルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)-3-フルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-5-[2-(N-ブチリル-N-フェニルアミノ)エチルカルボニル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール、
1-((2'-((i-アミルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)-3-フルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-5-[2-(N-ブチリル-N-フェニルアミノ)エチルカルボニル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール、
1-((2'-((i-アミルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)-3-フルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-5-[2-(N-イソニコチノイル-N-ピリジン-3-イルアミノ)エチルカルボニル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール、
1-((2'-((n-ブチルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)-3-フルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-5-[2-(N-イソニコチノイル-N-ピリジン-3-イルアミノ)エチルカルボニル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール、
1-((2'-((n-ブチルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)-3-フルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-5-[2-(N-ニコチノイル-N-ピリジン-3-イルアミノ)エチルカルボニル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール、
1-((2'-((i-アミルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)-3-フルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-5-[2-(N-ニコチノイル-N-ピリジン-3-イルアミノ)エチルカルボニル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール、
1-((2'-((i-アミルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)-3-フルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-5-[2-(N-ニコチノイル-N-ピリジン-2-イルアミノ)エチルカルボニル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール、
1-((2'-((i-アミルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)-3-フルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-5-[2-(N-イソニコチノイル-N-フェニルアミノ)エチルカルボニル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール、
1-((2'-((i-アミルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)-3-フルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-5-[2-(N-ブチリル-N-ピリジン-3-イルアミノ)エチルカルボニル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール、
1-((2'-((i-アミルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)-3-フルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-5-[2-(N-イソブチリル-N-ピリジン-3-イルアミノ)エチルカルボニル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール、
1-((2'-((n-ブチルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)-3-フルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-5-[2-(N-アセチル-N-ピリジン-3-イルアミノ)エチルカルボニル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール、
1-((2'-((i-アミルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)-3-フルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-5-[2-(N-ブチリル-N-ピリジン-2-イルアミノ)エチルカルボニル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール
1-((2'-((i-アミルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-5-[2-(N-ブチリル-N-ピリジン-3-イルアミノ)エチルカルボニル]-2-ブチル-4-クロロ-1H-イミダゾール、
1-((2'-((i-アミルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)-3-フルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-5-[2-(N-プロピオニル-N-ピリジン-3-イルアミノ)エチルカルボニル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール、
1-((2'-((i-アミルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-5-[2-(N-ニコチノイル-N-ピリジン-3-イルアミノ)エチルカルボニル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール、
1-((2'-((i-アミルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-5-[2(N-ブチリル-N-ピリジン-3-イルアミノ)エチルカルボニル]-4-エチル-2-プロピル-1H-イミダゾール、
1-((2'-((n-ブチルオキシカルボニル-アミノ)スルホニル)-3-フルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-4-エチル-5-(2-(2-フェノキシフェニル)エチルカルボニル)-2-プロピル-1H-イミダゾール、
4-[((5-(2-ベンゾイルベンジルオキシカルボニル)-4-エチル-2-n-プロピル)イミダゾル-1-イル)メチル]-3-フルオロ-2'-n-ブチルオキシカルボニルアミノスルホニル-1,1'-ビフェニル、
4-[((5-(2-ベンゾイルベンジルオキシカルボニル)-4-エチル-2-n-プロピル)イミダゾル-1-イル)メチル]-3-フルオロ-2'-((2-フェニル)エチルオキシカルボニルアミノスルホニル)-1,1'-ビフェニル、
4-[((5-(2-ベンゾイルベンジルオキシカルボニル)-4-エチル-2-n-プロピル)イミダゾル-1-イル)メチル]-2'-((2-フェニル)エチルオキシカルボニルアミノスルホニル)-1,1'-ビフェニル、
4-[((5-(2-ベンゾイルベンジルオキシカルボニル)-4-エチル-2-n-プロピル)イミダゾル-1-イル)メチル]-3-フルオロ-2'-n-ブチルオキシカルボニルアミノスルホニル-1,1'-ビフェニル、
4-[((5-(2-ベンゾイルベンジルオキシカルボニル)-4-エチル-2-n-プロピル)イミダゾル-1-イル)メチル]-3-フルオロ-2'-n-イソアミルオキシカルボニルアミノスルホニル-1,1'-ビフェニル、
4-[((5-(2-ベンゾイルベンジルオキシカルボニル)-4-エチル-2-n-プロピル)イミダゾル-1-イル)メチル]-2'-n-イソアミルオキシカルボニルアミノスルホニル-1,1'-ビフェニル、
4-[((5-(2-ベンゾイルベンジルオキシカルボニル)-4-エチル-2-n-プロピル)イミダゾル-1-イル)メチル]-3-フルオロ-2'-n-プロピルオキシカルボニルアミノスルホニル-1,1'-ビフェニル、
4-[((5-(2-イソアミルオキシベンジルオキシカルボニル)-4-エチル-2-n-プロピル)イミダゾル-1-イル)メチル]-3-フルオロ-2'-n-ブチルオキシカルボニルアミノスルホニル-1,1'-ビフェニル、
4-[((5-(2-フェニルアミノカルボニル)ベンジルオキシカルボニル-4-エチル-2-n-プロピル)イミダゾル-1-イル)メチル]-3-フルオロ-2'-n-ブチルオキシカルボニルアミノスルホニル-1,1'-ビフェニル、
4-[((5-(2-ベンゾイルベンジルオキシカルボニル)-4-エチル-2-n-プロピル)イミダゾル-1-イル)メチル]-3-フルオロ-2'-(1H-テトラゾル-5-イル)-1,1'-ビフェニル、
4-[((5-)2-トリフルオロフェニル)メチルアミノカルボニル)-4-エチル-2-n-プロピル)イミダゾル-1-イル)メチル]-3-フルオロ-2'-イソアミルオキシカルボニルアミノスルホニル-1,1'-ビフェニル、
4-エチル-2-プロピル-1-[[2'-(1H-テトラゾル-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボン酸N-ブチル,N-ベンジル-2-(アミノカルボニル)エチニルメチル、
4-エチル-2-プロピル-1-[[2'-(1H-テトラゾル-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボン酸N,N-ジフェニル-2-(アミノカルボニル)エチニルメチル、
4-エチル-2-プロピル-1-[[2'-(1H-テトラゾル-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボン酸N-フェニル-2-(アミノカルボニル)エチル、
4-エチル-2-プロピル-1-[[2'-(1H-テトラゾル-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボン酸N-ブチル,N-ベンジル-4-(アミノカルボニル)プロピル、
4-エチル-2-プロピル-1-[[2'-(テトラゾル-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボン酸N,N-ジペンチル-4-(アミノカルボニル)プロピル、
4-[(5-((2-ベンゾイル)フェニルカルボニルオキシメチル)-4-クロロ-2-n-プロピルイミダゾル-1-イル)メチル]-3-フルオロ-2'-イソアミルオキシカルボニルアミノスルホニルビフェニル、
1-((2'-((n-ブチルオキシカルボニルアミノ)スルホニル)-3-フルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル)メチル)-2-(n-プロピル)-4-エチル-5-(2-(フェノキシ)フェノキシ)アセチル-1H-イミダゾール、
Ar-W-Het (VIIa)
式中:
Arは下記からなる群より選択され
X1、X2、X3およびX4はCR2および窒素から独立に選択され;
X5およびX6の一方はCHであり、他方はSであり;
R1はCO2H、-NHSO2CF3、-CONHSO2-(C1-C8)アルキル、PO3H2、SO3H、-CONHSO2(C6H5)、-CONHSO2CF3、テトラゾール、
および-SO2NHCO2-(C1-C8)アルキルからなる群より選択され;
R2は水素、(C1-C8)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C3-C8)シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、-O-(C1-C6)アルキル、-S-(C1-C6)アルキル、-SO-(C1-C6)アルキル -SO2-(C1-C6)アルキル、-NR3R4、およびフェニルから選択され、ここで該フェニルは水素、(C1-C8)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C3-C8)シクロアルキル、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、-S-(C1-C6)アルキル、-SO-(C1-C6)アルキル、-SO2-(C1-C6)アルキル、-O-(C1-C6)アルキル、および-NR3R4から独立に選択される置換基で一、二または三置換されていてもよく;
R3およびR4は水素、(C1-C8)アルキル、(C2-C10)アルケニルおよび(C3-C8)シクロアルキルから独立に選択されるか、またはR3およびR4は、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1または2個のヘテロ原子を有する5〜7員飽和もしくは部分飽和炭素環もしくは複素環を形成し;かつ点線はX5およびX6を含む環が芳香族であることを表しており;
Wは下記の式を有する炭素環または複素環系であり:
X8、X9、X10およびX11は存在するか、または存在せず、X7、X8、X9、X10およびX11はそれぞれCHR5、O、S、SO、SO2、およびNR6から独立に選択され;
X12、X13、およびX14はCR7またはNから独立に選択され;
X15およびX16はCR7およびSから独立に選択され;
R5は、CHR5のCH部分がHetに連結されている場合は存在せず、R5が存在する場合、これは水素、(C1-C8)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C3-C8)シクロアルキル、-O-(C1-C6)アルキル、およびフェニルから選択され、ここで該フェニルは水素、(C1-C8)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C3-C8)シクロアルキル、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、-S-(C1-C6)アルキル、-SO-(C1-C6)アルキル、-SO2-(C1-C6)アルキル、-O-(C1-C6)アルキル、および-NR3R4から独立に選択される置換基で一、二または三置換されていてもよく;
R6は(C1-C8)アルキル、(C3-C8)シクロアルキルおよびフェニルから選択され、ここで該シクロアルキルは飽和または部分飽和であり、該シクロアルキルは窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を任意に含んでいてもよく、該フェニルは水素、(C1-C8)アルキル、(C1-C10)アルケニル、(C3-C8)シクロアルキル、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、-S-(C1-C6)アルキル、-SO-(C1-C6)アルキル、-SO2-(C1-C6)アルキル、-O-(C1-C6)アルキル、および-NR3R4から独立に選択される置換基で一、二または三置換されていてもよく;
R7は水素、(C1-C8)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C3-C8)シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、-O-(C1-C6)アルキル、-S-(C1-C6)アルキル、-SO-(C1-C6)アルキル、-SO2-(C1-C6)アルキル、-NR3R4、およびフェニルから選択され、ここで該フェニルは水素、(C1-C8)アルキル、(C1-C10)アルケニル、(C3-C8)シクロアルキル、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、-S-(C1-C6)アルキル、-SO-(C1-C6)アルキル、-SO2-(C1-C6)アルキル、-O-(C1-C6)アルキル、および-NR3R4から選択される置換基で一、二または三置換されていてもよく;
点線はX15およびX16を含む環が一つまたは二つの二重結合を含むことを表しており;
Hetは下記からなる群より選択され:
R8、R9、R10およびR11は水素、(C1-C8)アルキル、(C1-C10)アルケニル、(C3-C8)シクロアルキル、ハロ、(C1-C8)アルコキシ、-S-(C1-C6)アルキル、-SO-(C1-C6)アルキル、-CO2H、-SO2NR3R4、-NR3R4、およびフェニルから独立に選択され、ここで該フェニルはハロ、ヒドロキシ、ニトロ、(C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C7)アルコキシ、(C1-C7)アルキルチオ、およびアミノで一、二または三置換されていてもよく、該アミノは(C1-C7)アルキルで一または二置換されていてもよく;
ここでR3の出現はそれぞれR3の任意の他の出現と同じでも異なっていてもよく、R4の出現はそれぞれR4の任意の他の出現と同じでも異なっていてもよく;
ただし、(a)2つより多くのX1、X2、X3およびX4が窒素であることはできず;かつ(b)X7、X8、X9、X10およびX11の少なくとも二つが存在する。
「ハロ」なる用語は、特に記載がないかぎり、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを含み;
「アルキル」なる用語は、特に記載がないかぎり、直鎖、分枝もしくは環状部分またはその組み合わせを有する飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチルおよびt-ブチルを含み;
「アルケニル」なる用語は、特に記載がないかぎり、直鎖または分枝不飽和炭化水素基、例えば、エテニル、1-または2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニルおよび1-または2-ブテニルを意味し;
「シクロアルキル」なる用語は、特に記載がないかぎり、飽和炭素環基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを意味し;かつ
「アルコキシ」なる用語は、特に記載がないかぎり、O-アルキル基を含み、ここで「アルキル」は前述の定義のとおりである。
2-ブチル-5-クロロ-1-{5-[2-(1H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-インダン-1-イル}-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステル;
2-ブチル-5-クロロ-1-{5-[2-(1H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-インダン-1-イル}-1H-イミダゾール-4-カルボン酸;
2-ブチル-3-{5-[2-(1H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-インダン-1-イル}-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-4-オン;
(2-ブチル-5-クロロ-1-{5-[2-(1H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-インダン-1-イル}-1H-イミダゾル-4-イル)メタノール
2-エチル-5,7-ジメチル-3-{5-[2-(1H-テトラゾル-5-イル)-フェニル}-インダン-1-イル}-3H-イミダゾール[4,5-b]ピリジン;
(S)-2-エチル-5,7-ジメチル-3-{5-[2-(1H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-インダン-1-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
(R)-2-エチル-5,7-ジメチル-3-{5-[2-(1H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-インダン-1-イル}-3H-イミダゾル[4,5-b]ピリジン;
2-エチル-7-メチル-3-{5-[2-(1H-テトラゾル-5-イル)-フェニル}-インダン-1-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
5,7-ジメチル-2-プロピル-3-{5-[2-(1H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-インダン-1イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
2-シクロプロピル-5,7-ジメチル-3-{5-[2-(1H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-インダン-1-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
2-ブチル-5,7-ジメチル-3-{5-[2-(1H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-インダン-1-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
2-ブチル-3-{5-[2-(1H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-インダン-1-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
2-[1-(2-エチル-5,7-ジメチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-インダン-5-イル-安息香酸;
2-[5-(2-エチル-5,7-ジメチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ナフタレン-2-イル]-安息香酸;
2-エチル-5,7-ジメチル-3-{6-[2-(1H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-4H-ナフタレン-1-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
2-エチル-5,7-ジメチル-3-{2-[2-(1H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
2-エチル-5,7-ジメチル-3-{7-[2-(1H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-クロマン-4-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
2-エチル-5,7-ジメチル-3-{3-[2-(1H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-ビシクロ[4.2.0]オクタ-1,3,5-トリエン-7-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
2-エチル-5,7-ジメチル-3-{7-[2-(1H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-クロマン-4-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
2-エチル-5,7-ジメチル-3-{3-[2-(1H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリジン-7-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
2-[5-(2-ブチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-ナフタレン-2-イル]-安息香酸;
2-ブチル-3-{6-[2-(1H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-ナフタレン-1-イル}3H-イミダゾ[4,5- b]ピリジン;および
2-エチル-5,7-ジメチル-3-{6-[2-(1H-テトラゾル-5-イル)-フェニル-ナフタレン-1-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン。
2-エチル-5,7-ジメチル-3-{7-[2-(2H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-チオクロマン-4-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
3-{1,1-ジオキソ-7-[2-(2H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-チオクロマン-4-イル}-2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
2-エチル-5,7-ジメチル-3-{2-[2-(2H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[2,3-b]チオピラン-4-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
2-エチル-5,7-ジメチル-3-{2-[2-(2H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-4-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;PO 2-エチル-5,7-ジメチル-3-{2-[2-(2H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン-4-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
2-エチル-5,7-ジメチル-3-{6-[2-(2H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-3,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-b]ピラン-4-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
2-エチル-5,7-ジメチル-3-{2-[2-(2H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリジン-5-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
5-(2-エチル-5,7-ジメチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-2-[2-(2H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン;
4-(2エチル-5,7-ジメチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-7-[2-(2H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-3,4-ジヒドロ-2H-チオピラノ[2,3-b]ピリジン-1,1-ジオキシド;
2-エチル-5,7-ジメチル-3-{2-[2-(2H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピリミジン-5-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
2-エチル-5,7-ジメチル-3-{3-[2-(2H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリジン-7-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
2-エチル-5,7-ジメチル-3-{5-[3-(2H-テトラゾル-5-イル)-チオフェン-2-イル]-インダン-1-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
2-エチル-5,7-ジメチル-3-{5-[2-(2H-テトラゾル-5-イル)-チオフェン-3-イル]-インダン-1-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
2-エチル-5,7-ジメチル-3-{5-[4-(2H-テトラゾル-5-イル)-チオフェン-3-イル]-インダン-1-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
2-エチル-5,7-ジメチル-3-{5-[3-(2H-テトラゾル-5-イル)-ピリジン-4-イル]-インダン-1-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
2-エチル-5,7-ジメチル-3-{5-[4-(2H-テトラゾル-5-イル)-ピリジン-3-イル]-インダン-1-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
2-エチル-5,7-ジメチル-3-{5-[3-(2H-テトラゾル-5-イル)-ピリジン-2-イル]-インダン-1-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;
(2-ブチル-5-クロロ-3-{5-[2-(2H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-インダン-1-イル}-3H-イミダゾール-4イル)メタノール;
2-ブチル-5-クロロ-3-{5-[2-(2H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-インダン-1-イル}-3H-イミダゾール-4-カルボン酸;
2-ブチル-5-(1,1,2,2,2-ペンタフルオロ-エチル)-3-{5-[2-(2H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-インダン-1-イル}-3H-イミダゾール-4-カルボン酸;
2-ブチル-5-エチル-3-{5-[2-(2H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-インダン-1-イル}-3H-イミダゾール-4-カルボン酸;
2-エトキシ-3-{5-[2-(2H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-インダン-1-イル}-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸;
2-エチルスルファニル-3-{5-[2-(2H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-インダン-1-イル}-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸;
N-ベンゾイル-2-[1-(2-エチル-5,7-ジメチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-インダン-5-イル]-ベンゼンスルホンアミド;および
N-{2-[1-(2-エチル-5,7-ジメチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-インダン-5-イル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド。
R1-R2-R3-R4-R5-R6-Pro-R7 (VIII)
式中:
R1は存在しないか、または水素、スクシニル、L-アスパルチル、サルコシル、L-セリル、スクシナミル、L-プロピル、グリシル、L-チロシル、Nα-ニコチノイル-チロシル、またはD-もしくはL-アスパラギルから選択され;
R2はアルギニルまたはN-ベンゾイルカルボニルアルギニルから選択され;
R3は存在しないか、またはバリルであり;
R4は存在しないか、またはL-フェニルアラニルまたはL-チロシルから選択され;
R5はバリル、L-イソロイシル、L-アラニルまたはL-リシルから選択され;
R6はL-ヒスチジル、L-イソロイシル、L-チロシルまたはp-アミノフェニルアラニルから選択され;かつ
R7はL-アラニン、L-チロシン、L-もしくはD-ロイシン、グリシン、L-イソロイシンまたはβ-アラニン残基から選択される。
H-Asn-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala-OH [SEQ ID NO: 1];
H-Asn-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Leu-OH [SEQ ID NO: 2];
スクシニル-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala-OH [SEQ ID NO: 3];
H-Asp-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala-OH [SEQ ID NO: 4];
H-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala-OH [SEQ ID NO: 5];
H-Sar-Arg-Val-Tyr-His-Pro-Ala-OH [SEQ ID NO: 6];
H-Ser-Arg-Val-Tyr-His-Pro-Ala-OH [SEQ ID NO: 7];
スクシナミル-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala-OH [SEQ ID NO: 8];
H-Asn-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Gly-OH [SEQ ID NO: 9];
H-Asn-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ile-OH [SEQ ID NO: 10];
H-Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Gly-OH [SEQ ID NO: 11];
H-Pro-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Gly-OH [SEQ ID NO: 12];
H-Asn-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Gly-OH [SEQ ID NO: 13];
H-Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-β-Ala-OH [SEQ ID NO: 14];
H-Asn-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-β-Ala-OH [SEQ ID NO: 15];
H-Gly-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala-OH [SEQ ID NO: 16];
H-Sar-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Leu-OH [SEQ ID NO: 17];
H-Asn-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Leu-OH [SEQ ID NO: 18];
H-Sar-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Ala-OH [SEQ ID NO: 19]、サララシンとしても知られている;
H-Asn-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Ala-OH [SEQ ID NO: 20];
H-Asn-Arg-Val-Tyr-Ala-His-Pro-Ala-OH [SEQ ID NO: 21];
H-Asp-Arg-Val-Phe-Ile-His-Pro-Tyr-OH [SEQ ID NO: 22]、Phe4-Tyr8-Ang IIとしても知られている;
H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-p-NH2Phe-Pro-Phe-OH [SEQ ID NO: 23]、[p-NH2Phe]6-Ang IIとしても知られている;および
ニコチン酸-Tyr-(N-ベンゾイルカルボニル-Arg)-Lys-His-Pro-Ile-OH [SEQ ID NO: 24]、CGP-42112Aとしても知られている;
本発明は、AT2遺伝子(Agtr2遺伝子としても知られている)の発現、またはその遺伝子の発現産物のレベルおよび/もしくは機能活性を低下させることを含む、AT2受容体に拮抗する薬剤のスクリーニング法も特徴とする。したがって、これらの方法に従って同定された候補薬剤は、AT2受容体ポリペプチドの生物活性または特性を低下させる能力を有する。
および
本発明のもう一つの局面は、神経障害状態の症状を治療、予防および/または軽減するための組成物であって、AT2受容体アンタゴニストの有効量と薬学的に許容される担体および/または希釈剤とを含む組成物を提供する。
実施例1
PD-123,319は坐骨神経慢性絞扼性損傷(CCI)ラットにおける神経障害性疼痛を緩和する
AT2受容体アンタゴニスト、S(+)-1-[[4-(ジメチルアミノ)-3-メチルフェニル]メチル]-5-(ジフェニルアセチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5c]ピリジン-6-カルボン酸(PD-123,319)のi.v.(0.1〜0.3mg/kg、n=2、図1)またはi.p.(1〜10mg/kg、n=3〜4、図2)経路での単回ボーラス用量をCCI-ラットに投与した後、同側(損傷)後足における触覚異痛(神経障害性疼痛の特徴的症状)の用量依存的軽減および対側後足における抗侵害受容が見られた。これとは対照的に、媒体(注射用水)のi.p.投与では、同側または対側後足においてそれぞれ有意な触覚異痛の軽減または抗侵害受容は起こらなかった。
L-159,686はCCI-ラットにおける神経障害性疼痛を緩和する
AT2受容体アンタゴニスト、(S)-1,4-ビス-(N,N-ジフェニルカルバモイル)ピペラジン-2-カルボン酸(L-159,686)のi.v.(n=2)経路による単回ボーラス用量(0.1〜0.3mg/kg)をCCI-ラットに投与した後、同側(損傷)後足における触覚異痛(神経障害性疼痛の特徴的症状)の用量依存的軽減および対側後足における抗侵害受容が見られた(図3)。
PD-123,319はSTZ-糖尿病ラットにおける神経障害性疼痛を緩和する
PD-123,319の単回ボーラス用量(0.3〜3.0mg/kg)のi.p.注射を触覚異痛を完全に発生したSTZ-糖尿病ラット(n=4)に投与(STZによる糖尿病誘導後約8週間)した後、疼痛性糖尿病性神経障害の特徴的症状である触覚異痛の用量依存的軽減が見られた(図4)。これとは対照的に、媒体(注射用水)のi.p.投与では、STZ-糖尿病ラットにおける触覚異痛の有意な軽減は起こらなかった。
薬物および材料
塩酸キシラジン(登録商標Xylazil-20)、チレタミンHCl/ゾラゼパムHCl合剤(登録商標Zoletil 100)、および局所塗布抗生物質散剤(50gの可溶性散剤中、硫酸ネオマイシン2.5mg、スルファセタミドナトリウム100mg、ニトロフラゾン2mg、硝酸フェニル水銀0.05mgおよびベンゾカイン5mg)はProvet Qld Pty Ltd (Brisbane, Australia)から購入した。ベンジルペニシリンナトリウム(登録商標Benpen)はRoyal Brisbane Hospital Pharmacy (Brisbane, Australia)から購入した。イソフルラン(登録商標Isoflo)はAbbott Australasia (Sydney, Australia)から購入したが、医用等級のCO2およびO2はBOC Gases Ltd. (Brisbane, Australia)から購入した。ストレプトゾトシン、クエン酸およびクエン酸3ナトリウムはSigma-Aldrich (Sydney, Australia)から購入した。血糖測定器(登録商標Precision Q.I.D)およびグルコース試験電極(登録商標Precision Plus)はUniversity of QueenslandのCampus Pharmacy (Brisbane, Australia)から購入した。滅菌シリコーン処理シルク縫合糸(登録商標Dysilk)はDynek Pty Ltd (Adelaide, South Australia)から入手した。一重内腔ポリエチレンチューブ(内径0.5mm)はCritchley Electrical Products Pty Ltd (Auburn, Australia)から購入した。米国特許第4,812,462号に記載のPD-123,319は、Dr Craig Williams, Dept of Chemistry, The University of Queensland (Brisbane, Australia)の研究室で合成した。国際公開公報第92/20661号に記載のL-159,686はChembridge Corporation (San Diego, USA)から購入した。
雄Sprague-Dawley(SD)ラット成獣に登録商標Zoletil 100(0.09ml/200g)および登録商標Xylazil-20(0.1mL/200g)を腹腔内(i.p.)注射により投与して麻酔し、坐骨神経の慢性絞扼性損傷(CCI)をBennettおよびXie(1988)の方法に従って引き起こした。簡単に言うと、左総坐骨神経を中大腿レベルで大腿二頭筋を通しての鈍的切開により露出した。三叉分岐の近位で、約10mmの神経を接着組織から遊離させ、4本の緩い結紮糸(3.0シルク)を坐骨神経の周りに結んだ(約1mm離して)。切開部を重ねて閉鎖した。手術後、ラットにベンジルペニシリン(60mg s.c.)を投与して感染を予防し、術後の回復中は暖かく維持した。ラットを1匹ずつ10〜14日間飼育した後、AT2受容体アンタゴニストまたは媒体(通常は食塩水)を投与した。CCI術後、ラットを患側後足の姿勢、探索行動、体重および水分摂取、ならびに自体損傷の任意の徴候に関して毎日精査した。
ポリエチレンカニューレ(あらかじめ滅菌食塩水0.1mlを充填)の右総経静脈への挿入を容易にするため、雄SDラット成獣を前述と同様の様式で麻酔した。少量の血液を採取することにより、経静脈カニューレが正しく設置されたかを試験した。0.1Mクエン酸緩衝液(pH4.5)中のストレプトゾトシン(STZ)(80mg/kg)の頸静脈への急速i.v.注射の後、糖尿病を誘導した。個々のラットで水分摂取および血糖濃度をモニターすることにより、糖尿病を確認した。血糖を(登録商標Glucostix)または登録商標Precision QID検査キットのいずれかを用いてモニターした。
CO2/O2(50:50%)による軽度麻酔中に、CCI-ラットまたはSTZ-糖尿病ラットに一つのAT2受容体アンタゴニスト(PD123,319またはL-159,686)の静脈内(i.v.)または腹腔内(i.p.)経路による単回ボーラス注射(200μL)を、250μLハミルトンシリンジを用いて行った。試験化合物を、CCI-ラットにはCCI術後14日、STZ-糖尿病ラットにはSTZによる糖尿病誘導後約8週間の時点で投与した。試験薬剤PD123,319またはL-159,686それぞれによる、神経障害性疼痛の特徴的症状である触覚(機械的)異痛の軽減を、較正したフォンフライフィラメントを用いて下記のとおりに定量した。
触覚異痛を較正したフォンフライフィラメントを用いて定量した。ラットをワイヤーメッシュ試験ケージ(20cm×20cm×20cm)に入れ、約15〜30分間馴化させた。フォンフライフィラメントを用いて、鋭い足引っ込め反射に要する機械的最下限閾値をもとめた。簡単に言うと、最も低い力を生じるフィラメントを後足の足底表面にフィラメントがわずかに曲がるまで適用した。5秒後に反応がなければ、昇順に次のフィラメントを用いた。用いたフィラメントは2、4、6、8、10、12、14、16、18および20gの座屈加重を生じ、これらは各試験セッション前に較正した。どのフォンフライフィラメントにも反応しなかったラットには20gのスコアを与えた。
二つの試験化合物(PD123,319およびL-159,686)それぞれの各用量および投与経路について、足引っ込め閾値(PWT;g)を時間に対してプロットし、時間に対する反応曲線を作成した。
PD-121,981はPDNのSTZ-糖尿病ラットモデルにおいて触覚異痛を軽減する
S(+)-1-[(4-メトキシ-3-メチルフェニル)メチル]-5-(ジフェニルアセチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボン酸(PD-121,981)のi.p.ボーラス用量(0.001から3.0μg/kg)をSTZ-糖尿病ラットに投与した後、急速に作用が開始する触覚異痛の用量依存的軽減が見られた(図5)。抗異痛のピークは投与後0.5〜1.0時間で得られた。0.03〜3.0μg/kgの範囲の用量では、作用持続期間は>3時間であった。予想と一致して、媒体のボーラス投与では有意な抗異痛は起こらなかった。
PD-126,055はPDNのSTZ-糖尿病ラットモデルにおいて触覚異痛を軽減する
2-(ジフェニルアセチル)-5-ベンジルオキシ-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸(PD-126,055)のi.p.ボーラス用量(1.0から100ng/kg)をSTZ-糖尿病ラットに投与すると、触覚異痛の有意な軽減が見られた(図7)。作用の開始は投与後約0.5時間で、抗異痛のピークは投与後0.75〜1.0時間で得られた。試験した用量では、作用持続期間は2〜3時間の範囲であった。予想と一致して、媒体のボーラス投与では有意な抗異痛は起こらなかった。
L-161,638のナトリウム塩はPDNのSTZ-糖尿病ラットモデルにおいて触覚異痛を軽減する
N-[2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-[[2′-(2H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-6-キナゾリニル]-N-(フェニルメチル)-2-チオフェンカルボキサミド(L-161,638)のボーラス用量(0.0003から3mg/kg)をSTZ-糖尿病ラットにi.p.投与した後、触覚異痛軽減の急速な開始が見られ、効果のピークは投与後0.25〜0.75時間で観察された(図8)。0.0003〜0.03μg/kgの範囲の用量では、作用持続期間は約3時間であった。3mg/kgの用量では、作用持続期間は>3時間であった。
L-163,579はPDNのSTZ-糖尿病ラットモデルにおいて触覚異痛を軽減する
2-エチル-3-(3-フルオロ-2′-(2-シクロプロピルエチルオキシカルボニルアミノスルホニル)-ビフェニル-4-イルメチル)-6-(N-イソプロピル-N-メチル-アミノカルボニルアミノ)-3H-キナゾリン-4-オン(L-163,579)のボーラス用量(0.1から10μg/kg)をSTZ-糖尿病ラットにi.p.投与した後、作用の急速な開始によって特徴づけられる触覚異痛の用量依存的軽減が見られた(図9)。抗異痛のピークは投与後0.5〜1時間で観察され(図9)、試験した用量の大多数で作用持続期間は3時間を超えた。
L-159,686はPDNのSTZ-糖尿病ラットモデルにおいて触覚異痛を軽減する
L-159,686のボーラス用量(0.03から10μg/kg)をSTZ-糖尿病ラットにi.p.投与した後、触覚異痛の用量依存的軽減が見られた(図10)が、作用の開始は比較的遅く、効果のピークは投与後約1.25時間で起こった。用量を30および100μg/kgに上げても作用の開始は速くならず、抗異痛反応の程度または持続期間を増大することもなかった。試験した用量で、作用持続期間は2〜3時間であった。
PD-121,981はCCI-ラットにおいて触覚異痛を軽減する
PD-121,981のボーラス用量(0.03から3mg/kg)をCCI-ラットにi.p.投与した後、同側後足の用量依存的抗異痛の急速な開始が見られ、そのピークは投与後0.5〜0.75時間で起こった(図11A)。試験した用量で、同側後足の抗異痛のピークは投与後0.5〜1.0時間で起こり、対応する作用持続期間は2〜3時間であった。PD-121,981を3mg/kgまでの用量でCCI-ラットに投与すると、対側後足の非有意な抗侵害受容が見られた(図11B)。PD-121,981のボーラス用量(1mg/kg)をCCI-ラットに経口投与した後、抗異痛反応の程度および持続期間はPD-121,981の同じ用量をCCI-ラットにi.p.経路で投与することにより得られるものとほぼ同等であった(図12)。投与経路に関係なく、作用の持続期間は約3時間であった(図12)。
PD-126,055はCCI-ラットにおいて触覚異痛を軽減する
PD-126,055のボーラスi.p.用量(3から30μg/kg)、または媒体を、いったん触覚異痛を完全に発生したCCI-ラットの同側(損傷)後足に投与した。3から30μg/kgの用量でPD-126,055を投与すると、同側後足における抗異痛の急速な用量依存的開始が見られ(図13A)、反応のピークは投与後0.75〜1時間で観察された。対応する作用持続期間は、試験した最低用量(3μg/kg)では1.5時間、3μg/kgよりも高用量では>3時間であった。PD-126,055を30μg/kgまでの用量でCCI-ラットに投与すると、対側後足の非有意な抗侵害受容が見られた(図13B)。PD-126,055のボーラス用量(30μg/kg)をCCI-ラットに経口投与した後、抗異痛反応の程度および持続期間はPD-126,055の同じ用量をCCI-ラットにi.p.経路で投与することにより得られるものとほぼ同等であった(図14)。投与経路に関係なく、作用の持続期間は約3時間であった(図14)。
L-161,638(ナトリウム塩)はCCI-ラットにおいて触覚異痛を軽減する
L-161,638のボーラスi.p.用量(0.003から10mg/kg)は、CCI-ラットの同側後足で用量依存的抗異痛の急速な開始を引き起こし、反応のピークは投与後0.5〜0.75時間で観察された(図15A)。これとは対照的に、媒体をi.p.投与すると、触覚異痛の非有意な軽減が見られた(図15A)。対応する作用持続期間は1.5〜3時間の範囲であった。L-161,638を10mg/kgまでの用量でCCI-ラットに投与すると、対側後足の非有意な抗侵害受容が見られた(図15B)。
L-163,579はCCI-ラットにおいて触覚異痛を軽減する
L-163,579のボーラスi.p.用量(0.01から0.3mg/kg)、または媒体を、いったん触覚異痛を完全に発生したCCI-ラットの同側(損傷)後足に投与した。0.01〜0.3mg/kgの用量でL-163,579を投与すると、同側後足における抗異痛の急速な開始が見られ(図16)、反応のピークは投与後0.25〜0.75時間で観察された。対応する作用持続期間は1.5〜3時間の範囲であった。
L-159,686はCCI-ラットにおいて触覚異痛を軽減する
L-159,686のボーラスi.p.用量(0.003から0.03mg/kg)は、CCI-ラットの同側(損傷)後足で触覚異痛の用量依存的軽減をむたらした(図17)。抗異痛効果のピークは投与後約0.75〜1時間で観察され、0.01〜0.03mg/kgの範囲の用量で、作用持続期間は>3時間であった。
AT2受容体アンタゴニスト、PD-121,981、PD126,055、L-161,638(ナトリウム塩)、L-163,579およびL-159,686それぞれの単回i.p.ボーラス用量により、PDNのSTZ-糖尿病ラットモデルにおいて触覚異痛の強力な軽減が得られた。試験品目PD-121,981、PD126,055、L-161,638(ナトリウム塩)およびL-163,579については、比較的急速な抗異痛の開始が見られ、反応のピークは投与後0.25〜1.0時間で観察された。試験した121,981、PD126,055、L-161,638(ナトリウム塩)およびL-163,579の高用量では、STZ-糖尿病ラットの後足の触覚異痛は完全に逆転し、対応する作用持続期間は≧3時間であった。STZ-糖尿病ラットで10μg/kgのL-159,686の単回i.p.ボーラス用量は最大下の抗異痛反応を引き起こし、これは用量を10倍の100μg/kgまで上げてもそれ以上高くなることはなかった。
試薬および材料
イソフルラン(登録商標Forthane)およびベンジルペニシリンナトリウムバイアルはそれぞれAbbott Australasia Pty Ltd (Sydney, Australia)およびCSL Limited (Melbourne, Australia)から購入した。ブピバカイン注射バイアルはProvet Qld Pty Ltd (Brisbane, Australia)から購入した。生理食塩水アンプルはDelta West Pty Ltd (Perth, Australia)およびAbbott Australasia (Sydney, Australia)から入手した。滅菌シリコーン処理シルク縫合糸(登録商標Dysilk)はDynek Pty Ltd (Adelaide, South Australia)から入手した。一重内腔ポリエチレンチューブ(内径(I.D.)0.4mm、外径(O.D.)0.8mm)はAuburn Plastics and Engineering Pty Ltd (Sydney, Australia)から購入した。登録商標Medisense 'Precision Plus'血糖測定器はAbbott Laboratories, (MA, USA)から購入した。
AT 2 受容体アンタゴニスト
米国特許第4,812,462号に記載のPD-121,981は、Dr Craig Williams, Dept of Chemistry, The University of Queensland (Brisbane, Australia)の研究室で合成した。国際公開公報第93/23378に記載のPD-126,055は、Industrial Research Limited (IRL) (New Zealand)によって合成および供給された。L-161,638のナトリウム塩であるEMA500(L-161,638はGlinka et al. 1994, Bioorg. Med. Chem. Lett. 4:1479および米国特許第5,204,354号に記載されている)ならびにGlinka et al.(1994, Bioorg. Med. Chem. Lett. 4:2337)および米国特許第5,441,959号に記載のL-163,579は、Industrial Research Limited (IRL) (New Zealand)によって合成および供給された。
メタノール(10mL)およびテトラヒドロフラン(10mL)中のL-161,638[581mg(純度95%、5%シクロヘキサン)、0.884mmol]の溶液に、水酸化ナトリウム(0.882mL、0.9976M、0.880mmol)を加えた。周囲温度で30分後、揮発物質を減圧下で除去した。得られたフィルムを水に再度溶解し、減圧下で濃縮した(水浴T-40℃)。生成物を凍結乾燥して、EMA500をオフホワイト粉末で得た(571mg、0.884mol、定量的)、m.p. 207〜211℃;
C36H28N7NaO2S.2.5H2O:計算値:C, 63.42%;H, 4.73%;N, 14.38%, S, 4.70%;実測値:C, 63.27%;H, 4.80%;N, 14.40%;S, 4.58%;HRMS (ES) C36H28N7O2S (M-):計算値:622.2025;実測値:622.2033。
雄Sprague-Dawley(SD)ラット成獣はHerston Medical Research Centre, The University of Queenslandから購入した。ラットを温度制御環境(21±2℃)、12時間/12時間の明暗周期で飼育した。食餌および水は適宜摂取可能とした。ラットに実験開始前少なくとも3日間の馴化期間を与えた。これらの試験に対する倫理的承認をthe Animal Experimentation Ethics Committee of The University of Queenslandから得た。
糖尿病誘導
雄SDラット成獣を3%イソフルラン:97%酸素で麻酔し、その間にSTZ(75mg/kg)の単回用量の静脈内(i.v.)投与を容易にするための短いポリエチレンカニューレ(内径0.4mm、外径0.8mm)を頸静脈に挿入した。i.v.カニューレの除去後、頸静脈を結紮し、傷を閉鎖して、局所ブピバカインを適用した。ラットにベンジルペニシリン(60mg s.c.)を投与して感染を予防し、術後の回復中は暖かく維持した。さらなる実験の前にラットを1匹ずつ飼育し、STZ投与の時点から全身の健康および快適性について毎日モニターした。STZ投与後10日の時点で、登録商標Medisense装置により測定した血糖濃度が15mMであり、1日の水分摂取が100mLを超える場合、糖尿病診断を確認した。
較正したフォンフライフィラメントを用いて、ラットの後足の鋭い足引っ込め反射を引き起こすのに要する機械的最下限閾値をもとめた。簡単に言うと、ラットをワイヤーメッシュ試験ケージ(20cm×20cm×20cm)に個別に移し、フォンフライ試験前に約10〜20分間馴化させた。最も低い力を生じるフォンフライフィラメントで開始し、フィラメントを後足の足底表面にフィラメントがわずかに曲がるまで適用した。5秒後に反応がなければ、力が高まる次のフィラメントを用いた。用いたフィラメントは2、4、6、8、10、12、14、16、18および20gの座屈加重を生じた。どのフォンフライフィラメントにも反応しなかったラットには20gのスコアを与えた。STZ投与前に、基準のフォンフライ測定値を評価した。STZ投与後、後足で基準フォンフライPWTを定期的に評価し、糖尿病性触覚異痛の発生をモニターした。触覚異痛は、フォンフライ足引っ込め閾値が≦6g;対応する糖尿病前足引っ込め閾値が約12gの場合、STZ投与後約6〜8週間までに完全に発生した。
坐骨神経の慢性絞扼性損傷(CCI)の誘導
雄SDラット成獣を3%イソフルラン:97%酸素で麻酔し、その間にBennettおよびXie(1988, Pain 33: 87-107)の方法に従って一側性慢性絞扼性損傷(CCI)を引き起こすために、4本の緩い結紮糸を坐骨神経の周りに結んだ。簡単に言うと、左総坐骨神経を中大腿レベルで大腿二頭筋を通しての鈍的切開により露出した。三叉分岐の近位で、約10mmの神経を接着組織から遊離させ、4本の緩い結紮糸(3.0シルク)を坐骨神経の周りに結んだ(約1mm離して)。切開部を重ねて閉鎖した。手術後、ラットにベンジルペニシリン(60mg s.c.)を投与して感染を予防し、術後の回復中は暖かく維持した。さらなる実験の前にラットを1匹ずつ飼育し、CCI手術の時点から全身の健康および快適性について毎日モニターした。
触覚異痛発生の時間経過を、較正したフォンフライフィラメントを用いて記録した。フォンフライ足引っ込め閾値(PWT)が6g;対側(非損傷)後足の対応するPWTがCCI手術により変化せず、約12gの場合、触覚異痛が同側(損傷)後足において完全に発生したと考えられた。触覚異痛はCCI術後約10〜14日までに同側後足で完全に発生した。
PD-121,981、L-161,638(ナトリウム塩)、L-163,579およびL-159,686それぞれの単回ボーラス用量を腹腔内(i.p.)経路によりSTZ-糖尿病ラット群およびCCI-ラット群に、「洗い出し」プロトコルに従い、対象となる試験品目の連続ボーラス投与の間に少なくとも3日間の洗い出し期間をおくようにして投与した。加えて、予備試験において、PD-121,981をSTZ-糖尿病ラットおよびCCI-ラットそれぞれの群に経口経路により投与した。
対象となる試験品目がSTZ-およびCCI-ラットにおいて触覚異痛の用量依存的軽減を引き起こす能力を、フォンフライフィラメントを用い、投与前および投与後下記の時点で評価した:0.25、0.5、0.45、1、1.25、1.5、2、3時間。治療のゴールは同じラットでSTZ-糖尿病誘導前またはCCI術前にもとめた値に対応するフォンフライPWTを達成することであった(約12g)。
Claims (20)
- 下記式(I)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択されるAT 2 受容体アンタゴニストの有効量を含む、被験者の神経障害性疼痛の治療用または予防用の薬剤:
式中:
R 1 およびR 2 は、R 1 およびR 2 の両方が水素であることはないとの条件で、H、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、置換フェニル、C 1-6 アルキル、置換C 1-6 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、置換C 3-6 シクロアルキル、およびヘテロアリールから独立に選択され、
R 4 は、カルボキシレート、カルボン酸、サルフェート、ホスフェート、スルホンアミド、ホスホンアミドまたはアミドから選択され、
Xは、CH、窒素、硫黄および酸素から選択され(ただし、Xが硫黄または酸素であるとき、R 1 またはR 2 の一方は存在しない)、
Yは硫黄、酸素またはN-R N から選択され、ここでR N はH、C 1-6 アルキル、置換C 1-6 アルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジル、C 1-4 アルキルアリール、置換C 1-4 アルキルアリール、OH、またはNH 2 から選択され、
Gは、下記の環系を含むが、それらに限定されるわけではない、5または6員、ホモ芳香族または不飽和、置換または無置換、複素環であり:
ここで、記号「*」は縮合環「A」と「G」との間で共有される結合を示し、
R 5 はH、C 1-6 アルキル、フェニル、置換フェニル、置換C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ、または置換C 1-6 アルコキシから選択され、
R 6 およびR 8 は、R 6 またはR 8 の一方が水素ではないとの条件で、H、C 1-6 アルキル、置換C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ、置換C 1-6 アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルアミノ、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルオキシ、置換ビフェニルオキシ、ナフチル(naphthyl)、置換ナフチルから独立に選択され、かつ
R 7 はフェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルメチレン、置換ビフェニルメチレン、ナフチル、置換ナフチル、ナフチルメチレン、および置換ナフチルメチレンから選択される。 - AT 2 受容体アンタゴニストが式(IX)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項1記載の薬剤:
式中:
XはCHまたは窒素から選択され、
R1およびR2は、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、置換C3-6シクロアルキル、およびヘテロアリールから独立に選択され、
R5は水素、C1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、置換C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、および置換C1-6アルコキシから選択され、かつ
R7はフェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルメチレン、置換ビフェニルメチレン、ナフチル、置換ナフチル、ナフチルメチレン、および置換ナフチルメチレンから選択される。 - AT 2 受容体アンタゴニストが式(X)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項1記載の薬剤:
式中:
XはCHまたは窒素から選択され、
R1およびR2は、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、置換C3-6シクロアルキル、およびヘテロアリールから独立に選択され、かつ
R6およびR8は、R6またはR8の一方が水素ではないとの条件で、H、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、置換C 1-6 アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルアミノ、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルオキシ、置換ビフェニルオキシ、ナフチル、置換ナフチルから独立に選択される。 - AT 2 受容体アンタゴニストが、R1およびR2はフェニルであり、XはCHであり、R5は水素またはC1-4アルキルであり、かつR7は置換ベンジルから選択される、式(IX)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項1または2記載の薬剤。
- AT 2 受容体アンタゴニストが、R5は水素であり、かつR7は4-(N,N-ジメチルアミノ)-3-メチルベンジル、4-メトキシ-3-メチルベンジル、4-アミノ-3-メチルベンジルから選択される、式(IX)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項1、2または4のいずれか一項記載の薬剤。
- AT 2 受容体アンタゴニストが、R1およびR2はフェニルまたは置換フェニルから独立に選択され、XはCHであり、R4はカルボン酸であり、R6はC1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、置換C1-6アルコキシ、フェニル、フェニルオキシから選択され、かつR8はH、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルアミノ、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルオキシ、置換ビフェニルオキシ、ナフチル、および置換ナフチルから選択される、式(X)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項3記載の薬剤。
- AT 2 受容体アンタゴニストが、薬学的に許容される担体または希釈剤を含む組成物の形で投与される、請求項1〜6のいずれか一項記載の薬剤。
- 前記組成物を注射、局所適用、または経口経路から選択される経路により、神経障害性疼痛を治療または予防するのに有効である期間および量で投与するための、請求項7記載の薬剤。
- 神経障害性疼痛が原発性神経障害から引き起こされる、請求項1〜8のいずれか一項記載の薬剤。
- 神経障害性疼痛が続発性神経障害から引き起こされる、請求項1〜8のいずれか一項記載の薬剤。
- 神経障害性疼痛が末梢神経障害状態から引き起こされる、請求項1〜8のいずれか一項記載の薬剤。
- 神経障害性疼痛が機械的神経損傷または生化学的神経損傷から引き起こされる、請求項1〜8のいずれか一項記載の薬剤。
- 神経障害性疼痛が疼痛性糖尿病性神経障害(PDN)または関連状態から引き起こされる、請求項1〜8のいずれか一項記載の薬剤。
- 下記式(I)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択されるAT 2 受容体アンタゴニストの有効量を含む、被験者の神経障害性疼痛の予防用または軽減用の薬剤であって、任意で薬学的に許容される担体および/または希釈剤を含む組成物の形である薬剤:
式中:
R 1 およびR 2 は、R 1 およびR 2 の両方が水素であることはないとの条件で、H、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、置換フェニル、C 1-6 アルキル、置換C 1-6 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、置換C 3-6 シクロアルキル、およびヘテロアリールから独立に選択され、
R 4 は、カルボキシレート、カルボン酸、サルフェート、ホスフェート、スルホンアミド、ホスホンアミドまたはアミドから選択され、
Xは、CH、窒素、硫黄および酸素から選択され(ただし、Xが硫黄または酸素であるとき、R 1 またはR 2 の一方は存在しない)、
Yは硫黄、酸素またはN-R N から選択され、ここでR N はH、C 1-6 アルキル、置換C 1-6 アルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジル、C 1-4 アルキルアリール、置換C 1-4 アルキルアリール、OH、またはNH 2 から選択され、
Gは、下記の環系を含むが、それらに限定されるわけではない、5または6員、ホモ芳香族または不飽和、置換または無置換、複素環であり:
ここで、記号「*」は縮合環「A」と「G」との間で共有される結合を示し、
R 5 はH、C 1-6 アルキル、フェニル、置換フェニル、置換C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ、または置換C 1-6 アルコキシから選択され、
R 6 およびR 8 は、R 6 またはR 8 の一方が水素ではないとの条件で、H、C 1-6 アルキル、置換C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ、置換C 1-6 アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルアミノ、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルオキシ、置換ビフェニルオキシ、ナフチル、置換ナフチルから独立に選択され、かつ
R 7 はフェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルメチレン、置換ビフェニルメチレン、ナフチル、置換ナフチル、ナフチルメチレン、および置換ナフチルメチレンから選択される。 - 下記式(I)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択されるAT 2 受容体アンタゴニストの有効量を含む、神経障害性疼痛を有する、または神経障害性疼痛を発症するリスクが高い被験者の鎮痛用の薬剤であって、任意で薬学的に許容される担体および/または希釈剤を含む組成物の形である薬剤:
式中:
R 1 およびR 2 は、R 1 およびR 2 の両方が水素であることはないとの条件で、H、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、置換フェニル、C 1-6 アルキル、置換C 1-6 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、置換C 3-6 シクロアルキル、およびヘテロアリールから独立に選択され、
R 4 は、カルボキシレート、カルボン酸、サルフェート、ホスフェート、スルホンアミド、ホスホンアミドまたはアミドから選択され、
Xは、CH、窒素、硫黄および酸素から選択され(ただし、Xが硫黄または酸素であるとき、R 1 またはR 2 の一方は存在しない)、
Yは硫黄、酸素またはN-R N から選択され、ここでR N はH、C 1-6 アルキル、置換C 1-6 アルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジル、C 1-4 アルキルアリール、置換C 1-4 アルキルアリール、OH、またはNH 2 から選択され、
Gは、下記の環系を含むが、それらに限定されるわけではない、5または6員、ホモ芳香族または不飽和、置換または無置換、複素環であり:
ここで、記号「*」は縮合環「A」と「G」との間で共有される結合を示し、
R 5 はH、C 1-6 アルキル、フェニル、置換フェニル、置換C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ、または置換C 1-6 アルコキシから選択され、
R 6 およびR 8 は、R 6 またはR 8 の一方が水素ではないとの条件で、H、C 1-6 アルキル、置換C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ、置換C 1-6 アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルアミノ、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルオキシ、置換ビフェニルオキシ、ナフチル、置換ナフチルから独立に選択され、かつ
R 7 はフェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルメチレン、置換ビフェニルメチレン、ナフチル、置換ナフチル、ナフチルメチレン、および置換ナフチルメチレンから選択される。 - 神経障害性疼痛を有する、または神経障害性疼痛を発症するリスクが高い被験者において鎮痛をもたらす医用薬剤の製造における、下記式(I)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択されるAT2受容体アンタゴニストの使用:
式中:
R 1 およびR 2 は、R 1 およびR 2 の両方が水素であることはないとの条件で、H、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、置換フェニル、C 1-6 アルキル、置換C 1-6 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、置換C 3-6 シクロアルキル、およびヘテロアリールから独立に選択され、
R 4 は、カルボキシレート、カルボン酸、サルフェート、ホスフェート、スルホンアミド、ホスホンアミドまたはアミドから選択され、
Xは、CH、窒素、硫黄および酸素から選択され(ただし、Xが硫黄または酸素であるとき、R 1 またはR 2 の一方は存在しない)、
Yは硫黄、酸素またはN-R N から選択され、ここでR N はH、C 1-6 アルキル、置換C 1-6 アルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジル、C 1-4 アルキルアリール、置換C 1-4 アルキルアリール、OH、またはNH 2 から選択され、
Gは、下記の環系を含むが、それらに限定されるわけではない、5または6員、ホモ芳香族または不飽和、置換または無置換、複素環であり:
ここで、記号「*」は縮合環「A」と「G」との間で共有される結合を示し、
R 5 はH、C 1-6 アルキル、フェニル、置換フェニル、置換C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ、または置換C 1-6 アルコキシから選択され、
R 6 およびR 8 は、R 6 またはR 8 の一方が水素ではないとの条件で、H、C 1-6 アルキル、置換C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ、置換C 1-6 アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルアミノ、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルオキシ、置換ビフェニルオキシ、ナフチル、置換ナフチルから独立に選択され、かつ
R 7 はフェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルメチレン、置換ビフェニルメチレン、ナフチル、置換ナフチル、ナフチルメチレン、および置換ナフチルメチレンから選択される。 - AT 2 受容体アンタゴニストが、下記より選択される、請求項1、14および15のいずれか一項に記載の薬剤:
2-(ジフェニルアセチル)-5-ベンジルオキシ-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸(PD-126,055)またはそのエナンチオマー;
S(+)-1-[[4-(ジメチルアミノ)-3-メチルフェニル]メチル]-5-(ジフェニルアセチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5c]ピリジン-6-カルボン酸(PD-123,319);および
S(+)-1-[(4-メトキシ-3-メチルフェニル)メチル]-5-(ジフェニルアセチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボン酸(PD-121,981)。 - AT 2 受容体アンタゴニストが、下記より選択される、請求項16記載の使用:
2-(ジフェニルアセチル)-5-ベンジルオキシ-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸(PD-126055)またはそのエナンチオマー;
S(+)-1-[[4-(ジメチルアミノ)-3-メチルフェニル]メチル]-5-(ジフェニルアセチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボン酸(PD-123,319);および
S(+)-1-[(4-メトキシ-3-メチルフェニル)メチル]-5-(ジフェニルアセチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボン酸(PD-121,981)。 - AT 2 受容体アンタゴニストが、2-(ジフェニルアセチル)-5-ベンジルオキシ-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸(PD-126,055)またはそのエナンチオマーである、請求項1、14および15のいずれか一項に記載の薬剤。
- AT 2 受容体アンタゴニストが、2-(ジフェニルアセチル)-5-ベンジルオキシ-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸(PD-126055)またはそのエナンチオマーである、請求項16記載の使用。
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