CN102861019B - 治疗或预防神经性疼痛的药物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于预防和改善与神经病相关的体征和症状的方法和药物。更具体说，本发明公开了使用血管紧张素II受体2(AT2受体)拮抗剂治疗、预防、逆转神经性疼痛和/或缓解其症状的用途，所述神经性疼痛包括脊椎动物，尤其是人类对象的机械性痛觉过敏、热或机械性异常性疼痛、糖尿病疼痛和牵扯痛。AT2受体拮抗剂可单独或与其它化合物，如用于控制神经病的化合物联合提供。

Description

治疗或预防神经性疼痛的药物
本申请是2005.12.23提交的CN200580044199.7，题为“治疗或预防的方法”的分案申请。
发明领域
本发明总地涉及用于预防和改善与神经病相关的体征和症状的化合物。更具体说，本发明涉及使用血管紧张素II受体2(AT2受体)拮抗剂治疗、预防、逆转神经性疼痛和/或缓解其症状，神经性疼痛包括脊椎动物，尤其是人类对象的机械性痛觉过敏、热或机械性异常性疼痛、糖尿病疼痛和牵扯痛。AT2受体拮抗剂可单独或与其它化合物，如用于控制神经病的化合物联合提供。
发明背景
周围神经系统或中枢神经系统损伤后使周围和/或中枢神经系统敏感时，可能发生神经性疼痛。与组织伤害引起的即发性疼痛(伤害性疼痛)相反，神经性疼痛可能在外伤发生数天或数月后发生，常常为长期或慢性疼痛。而且，神经性疼痛可能自发发生或由通常不疼痛的刺激引起。神经性疼痛的特征是感官过敏(对天然刺激的敏感性提高)、痛觉过敏(对疼痛异常敏感)、异常性疼痛(分布广泛的压痛，特征是对触觉刺激过度敏感)和/或自发性灼痛。
神经性疼痛的病因各种各样，包括外伤和疾病。例如，脑或脊髓的外伤性神经压迫或压伤和外伤性损伤是神经性疼痛的常见原因。而且，外伤性神经损伤也可引起神经瘤形成，其中疼痛是由异常的神经再生引起的。此外，当肿瘤生长压迫相邻神经、脑或脊髓疼痛时引起癌症相关性神经性疼痛。神经性疼痛也与全身性疾病如糖尿病、酒精中毒、带状疱疹、AIDS/HIV、梅毒和各种其它自身免疫病相关。
虽然有有效治疗方案来治疗伤害感受性疼痛，但神经性疼痛常常对可用的药物治疗有抗性。此外，现有治疗有严重的副作用，包括例如，认知改变、镇静作用、恶心以及在麻醉药的情况下产生耐受和依赖性。患有神经性疼痛的许多患者是老年人，或者具有其它医学病症，这尤其限制了他们对与可用的药物治疗相关的副作用的耐受能力。
因此，需要提供一种能有效治疗和/或预防与神经性疼痛相关的疼痛症状并且不良副作用较少的药物。
发明概述
尽管在过去的15年中对血管紧张素II2型受体(AT2受体)的生物学作用进行了深入研究，发表了2000篇以上论文，但仍然没有明确证据证明该受体的治疗应用(参见例如，最近一篇综述，Steckelings等，2005，Peptides26:1401-1409)。然而令人惊讶的是，本发明人发现，AT2受体拮抗剂能有效预防或减轻神经病，包括原发性和继发性神经病的疼痛症状。因此，在一个方面，本发明提供了治疗或预防对象的神经病的方法。在一些实施方式中，通过给予对象有效量的AT2受体拮抗剂治疗或预防神经病。合适的AT2受体拮抗剂的非限制性例子包括小分子、核酸、肽、多肽、肽模拟物、糖、脂质或其它有机(含碳)或无机分子，如本文进一步所述。
以包含药学上可接受的运载体或稀释剂的组合物形式适当地给予AT2受体拮抗剂。可通过注射、局部施用或口服途径(包括持续释放给药模式)在一定时间内给予一定量的所述组合物，给药时间和给药量应能有效治疗或预防神经病。在一些实施方式中，由神经的疾病产生神经病(即原发性神经病)。在其它实施方式中，由全身性疾病产生神经病(即继发性神经病)。在特定实施方式中，神经病是周围神经病，尤其在机械性神经损伤或生化神经损伤后，例如疼痛性糖尿病神经病(PDN)或相关病症。
按照本发明，AT2受体拮抗剂能预防或减轻神经病相关性疼痛症状。因此，在另一方面，本发明提供了预防或减轻对象的神经性疼痛，尤其是周围神经痛的方法。在一些实施方式中，通过给予对象有效量的AT2受体拮抗剂预防或减轻神经性疼痛，所述AT2受体拮抗剂适合是包含药学上可接受的运载体或稀释剂的组合物形式。
在一个相关方面，本发明提供了在对象，尤其是患有神经病或处于发生神经病风险中的对象中产生镇痛作用的方法。这些方法通常包括给予对象有效量的AT2受体拮抗剂，所述拮抗剂适合是包含药学上可接受的运载体或稀释剂的组合物形式。
在另一方面，本发明考虑了AT2受体拮抗剂用于制造在对象，尤其是患有神经病或处于发生神经病的风险中的对象中产生镇痛作用的药物的应用。
任何AT2受体拮抗剂均可用于本发明组合物和方法。在一些实施方式中，AT2受体拮抗剂选自式(I)代表的化合物或其药学相容性盐：
式中：
R1和R2独立地选自H、苄基、取代的苄基、苯基、取代的苯基、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、取代的C3-6环烷基或杂芳基，限制条件是R1和R2不同时为氢，
R4选自羧酸酯、羧酸、硫酸酯、磷酸酯、磺酰胺、磷酰胺或酰胺，
X选自CH、氮、硫或氧，限制条件是：当X是硫或氧时，R1或R2之一不存在，
Y选自硫、氧或N-RN，式中RN选自H、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、取代的芳基、苄基、取代的苄基、C1-4烷基芳基、取代的C1-4烷基芳基、OH或NH2，
G是五元或六元、同芳香性或不饱和、取代或未取代的杂环，包括但不限于以下环系统：
式中符号‘＊’表示该键为稠合环‘A’和‘G’之间共用，
R5选自H、C1-6烷基、苯基、取代的苯基、取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或取代的C1-6烷氧基，
R6和R8独立地选自H、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、取代的C1-6烷氧基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、苄基氨基、联苯基、取代的联苯基、联苯氧基、取代的联苯氧基、萘基、取代的萘基，限制条件是R6或R8之一不是氢，和
R7选自苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基、联苯基、取代的联苯基、联苯基甲撑、取代的联苯基甲撑、萘基、取代的萘基、萘基甲撑或取代的萘基甲撑。
在其它实施方式中，AT2受体拮抗剂选自式(II)代表的化合物或其药学相容性盐：
式中：
R1和R2独立地选自下组：H、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、取代的C3-6环烷基、杂芳基和取代的杂芳基、取代的联苯基甲撑以及饱和和不饱和的取代的联苯基甲撑，限制条件是R1和R2之一不是氢，
R4选自羧酸酯、羧酸、硫酸酯、磷酸酯、磺酰胺、磷酰胺或酰胺，
X选自CH、氮、硫或氧，限制条件是：当X是硫或氧时，R1或R2之一不存在，和
Y选自硫、氧或N-RN，式中RN选自H、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、取代的芳基、苄基、取代的苄基、C1-4烷基芳基、取代的C1-4烷基芳基、OH或NH2，
在其它实施方式中，AT2受体拮抗剂选自式(III)代表的化合物或其药学相容性盐：
式中：
R1、R2和R3独立地选自H、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基、C1-6烷基、取代的C1-6烷基，限制条件是：R1或R2中至少一个不是氢，
X选自CH、氮、硫或氧，限制条件是：当X是硫或氧时，R1或R2之一不存在，或者X是芳基或杂芳基，限制条件是：R1和R2都不存在，
V选自CH或氮原子，
Y选自硫、氧或N-RN，式中RN选自H、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、取代的芳基、苄基、取代的苄基、C1-4烷基芳基、取代的C1-4烷基芳基、OH或NH2，
R4选自羧酸酯、羧酸、硫酸酯、磷酸酯、磺酰胺、磷酰胺或酰胺，
G是五元或六元、同芳香性或不饱和、取代或未取代的杂环，包括但不限于以下环系统：
式中符号‘*’表示该键为稠合环‘A’和‘G’之间共用，
R5选自H、C1-6烷基、苯基、取代的苯基、取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基，
R6和R8独立地选自H、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、取代的C1-6烷氧基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、苄基氨基、联苯基、取代的联苯基、联苯氧基、取代的联苯氧基、萘基、取代的萘基，限制条件是R6或R8之一不是氢，和
R7选自苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基、联苯基、取代的联苯基、联苯基甲撑、取代的联苯基甲撑、萘基、取代的萘基、萘基甲撑和取代的萘基甲撑。
在其它实施方式中，AT2受体拮抗剂选自式(IV)代表的化合物或其药学相容性盐：
式中：
R10选自H、卤素、C1-6烷基、苯基、取代的苯基、取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基，
R9选自-NR13R14，式中R13和R14独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、取代的芳基、苄基、取代的苄基、C1-4烷基芳基、取代的C1-4烷基芳基、OH或NH2；五元或六元、饱和或不饱和、取代或未取代的碳环或杂环，包括但不限于：
V选自CH或氮原子，
Y选自硫、氧或N-RN，式中RN选自H、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、取代的芳基、苄基、取代的苄基、C1-4烷基芳基、取代的C1-4烷基芳基、OH或NH2，
G是五元或六元、同芳香性或杂环、不饱和、取代的环，包括但不限于以下环系统：
式中符号‘*’表示该键为稠合环‘A’和‘G’之间共用，
R5选自C1-6烷基、苯基、取代的苯基、取代的C1-6烷基、或C1-6烷氧基，
W选自硫、氧或N-RN，式中RN选自H、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、取代的芳基、苄基、取代的苄基、C1-4烷基芳基、取代的C1-4烷基芳基、OH或NH2，
R6和R8独立地选自H、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、取代的C1-6烷氧基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、苄基氨基、联苯基、取代的联苯基、联苯氧基、取代的联苯氧基、萘基、取代的萘基，限制条件是R6或R8之一不是氢，和
R7选自苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基、联苯基、取代的联苯基、联苯基甲撑、取代的联苯基甲撑、萘基、取代的萘基、萘基甲撑或取代的萘基甲撑。
在其它实施方式中，AT2受体拮抗剂选自式(V)代表的化合物或其药学相容性盐：
式中：
M是H或卤素(氟、溴、碘、氯)，
R5选自C1-6烷基、苯基、取代的苯基、取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基，
R16选自C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、取代的C1-6烷基氨基、取代的二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、取代的芳基氨基、取代的二芳基氨基、烷基芳基氨基、二烷基芳基氨基、取代的烷基芳基氨基、取代的二烷基芳基氨基、杂芳基氨基、取代的杂芳基氨基、环烷基氨基、二环烷基氨基、二杂芳基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基芳基羰基氨基、环烷基羰基氨基，和
R17选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基、联苯基、取代的联苯基、联苯基甲撑、取代的联苯基甲撑、萘基、取代的萘基、杂芳基或取代的杂芳基。
在其它实施方式中，AT2受体拮抗剂选自AT2受体拮抗剂肽，其说明性例子包括下式代表的六肽、七肽和八肽及其药学相容性盐：
R1-R2-R3-R4-R5-R6-Pro-R7(VIII)
式中：
R1不存在或选自：氢、琥珀酰、L-天冬氨酰、肌氨酰、L-丝氨酰、琥珀酰胺酰、L-丙基、甘氨酰、L-酪氨酰、Nα-烟酰-酪氨酰或者D-或L-天冬酰胺酰；
R2选自精氨酰或N-苯甲酰羰基精氨酰；
R3不存在或是缬氨酰；
R4不存在或选自L-苯丙氨酰或L-酪氨酰；
R5选自缬氨酰、L-异亮氨酰、L-丙氨酰或L-赖氨酰；
R6选自L-组氨酰、L-异亮氨酰、L-酪氨酰或对氨基苯丙氨酰；和
R7选自L-丙氨酸、L-酪氨酸、L-或D-亮氨酸、甘氨酸、L-异亮氨酸或β-丙氨酸残基。
在其它实施方式中，AT2受体拮抗剂选自与AT2受体多肽有免疫反应活性的抗原结合分子。
在其它实施方式中，AT2受体拮抗剂选自抑制或降低AT2受体基因的表达产物的水平或功能活性的核酸分子，例如包括反义分子、核酶和RNAi分子。
另一方面，本发明提供了一种鉴定拮抗AT2受体的药物的方法。这些方法一般包括将制备物与待测药物接触，其中所述制备物包含：(i)包含至少对应于AT2受体多肽的生物活性片段，或其变体或衍生物的氨基酸序列的多肽；或者(ii)包含调节编码AT2受体多肽基因的表达的遗传序列中至少一部分的多核苷酸，其中所述多核苷酸操作性连接于报道基因。AT2受体多肽的水平或功能活性或者报道基因的表达产物相对于在不存在待测药物时的正常或参比水平或功能活性降低表明，该药物是AT2受体拮抗剂。
在一些实施方式中，所述方法包括将表达AT2受体的第一细胞样品与AT2受体配体相接触，并测定标记物；将表达AT2受体的第二细胞样品与药物和配体相接触并测定标记物；然后比较所述第一细胞样品的标记物与所述第二细胞样品的标记物。在说明性实施例中，这些方法测定了各种标记物的水平(如Zfhep表达；氧化氮水平或氧化氮合酶水平)或者与AT2受体活化或细胞增殖或分化相关的标记物的组合。在这些实施例中，如果所述药物能抑制Zfhep表达或者降低氧化氮水平或氧化氮合酶的水平或功能活性或者细胞的分化，则该药物为测试阳性。
本发明另一方面提供了生产在对象，尤其是患有神经病或处于发生神经病的风险中的对象中产生镇痛作用的药物的方法。这些方法通常包括：测试怀疑能拮抗AT2受体的药物，如上面广泛地描述；并在测试为拮抗阳性的基础上合成所述药物。适当地，所述方法还包括衍生所述药物，和任选地将所述衍生药物与药学上可接受的运载体或稀释剂配制在一起，以提高所述药物治疗或预防神经病的功效。
附图简要说明
图1显示，静脉内(i.v.)单次推注剂量PD-123,319(0.1和0.3mg/kg)能剂量依赖性(A)缓解CCI大鼠(n=2)同侧后爪的触觉异常性疼痛和(B)在同一动物的对侧后爪产生抗伤害感受作用。
图2显示，腹膜内(i.p.)单次推注剂量PD-123,319(1-10mg/kg)能剂量依赖性(A)缓解CCI大鼠(n=3-4)同侧后爪的触觉异常性疼痛和(B)在同一动物的对侧后爪产生抗伤害感受作用。相反，i.p.给予单次推注剂量的载体在同侧和对侧后爪并不分别产生显著的抗异常性疼痛或抗伤害感受作用。
图3显示，i.v单次推注剂量L-159,686(0.1-0.3mg/kg)能剂量依赖性(A)缓解CCI大鼠(n=2)同侧后爪的触觉异常性疼痛和(B)在同一动物的对侧后爪产生抗伤害感受作用。
图4显示，i.p.单次推注剂量PD-123,319(0.3-3.0mg/kg)能剂量依赖性缓解STZ-糖尿病大鼠(n=4)后爪的触觉异常性疼痛。相反，i.p.单次推注剂量的载体不能显著缓解STZ-糖尿病大鼠后爪的触觉异常性疼痛。
图5显示，单次推注i.p.剂量PD-121,981(0.001-3μg/kg)能剂量依赖性缓解STZ-糖尿病大鼠的触觉异常性疼痛。
图6显示，对于STZ-糖尿病大鼠的两种给药途径，单次推注i.p.和口服剂量的PD-121,981(0.1μg/kg)产生的抗异常性疼痛作用的程度和持续时间相似。
图7显示，单次推注i.p.剂量PD-126,055(1.0-100ng/kg)能显著缓解STZ-糖尿病大鼠的触觉异常性疼痛。
图8显示，单次推注i.p.剂量L-161,638(钠盐)(0.0003-3mg/kg)能剂量依赖性缓解STZ-糖尿病大鼠的触觉异常性疼痛。
图9显示，单次推注i.p.剂量L-163,579(0.1-10μg/kg)能剂量依赖性缓解STZ-糖尿病大鼠的触觉异常性疼痛。进一步提高L-163,579的剂量(30-100μg/kg)产生的反应与10μg/kg剂量产生的反应相似。
图10显示，单次推注i.p.剂量L-159,686(0.03-10μg/kg)能剂量依赖性缓解STZ-糖尿病大鼠的触觉异常性疼痛。将剂量进一步提高到30和100μg/kg不能显著改变抗异常性疼痛作用的程度或持续时间。
图11显示：(A)单次i.p.推注剂量的PD-121,981(0.03-3mg/kg)能剂量依赖性缓解CCI-大鼠同侧后爪的触觉异常性疼痛；和(B)相同剂量的PD-121,981在同一动物的对侧后爪中产生不显著的抗伤害感受作用。
图12显示，对于CCI-大鼠的两种给药途径，单次推注i.p.和口服剂量的PD-121,981(1mg/kg)产生的抗异常性疼痛作用的程度和持续时间相似。
图13显示：(A)单次i.p.推注剂量的PD-126,055(3-30μg/kg)能剂量依赖性缓解CCI-大鼠同侧后爪的触觉异常性疼痛。(B)相反，相同剂量的PD-126,055在同一动物的对侧后爪中产生不显著的抗伤害感受作用。
图14显示，对于CCI-大鼠的两种给药途径，单次推注i.p.和口服剂量的PD-126,055(30μg/kg)产生的抗异常性疼痛作用的程度和持续时间相似。
图15显示，给予推注i.p.剂量的L-161,638(钠盐)(0.003-10mg/kg)能够(A)剂量依赖性缓解同侧后爪的触觉异常性疼痛和(B)在同一动物的对侧后爪中引发不显著的抗伤害感受作用。
图16显示，将推注i.p.剂量的L-163,579(0.01-0.3mg/kg)给予CCI大鼠能剂量依赖性缓解同侧后爪的触觉异常性疼痛。
图17显示，将推注i.p.剂量的L-159,686(0.003-0.03mg/kg)给予CCI大鼠能剂量依赖性缓解同侧后爪的触觉异常性疼痛。
发明详述
定义
除非另有说明，本文所用的所有科技术语的含义与本发明所属领域普通技术人员所共同理解的含义相同。虽然可采用与本文所述的方法和材料相似或等效的方法和材料实施或测试本发明，但描述了优选的方法和材料。出于本发明目的，以下术语的定义如下。
本文所用冠词“一个”和“一种”指一个或一个以上(即至少一个)该冠词的语法目标。例如，“一种元素”指一种元素或一种以上的元素。
本文所用术语“约”指相对于参比的量、水平、值、尺寸、大小或含量，量、水平、值、尺寸、大小或含量的变化至多为30%、25%、20%、15%或10%。
除非另有说明，属于“酰基”指含有C=O部分的基团(不是羧酸、酯或酰胺)。优选的酰基包括C(O)-R，式中R是氢或烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基残基，优选C1-20残基。酰基的例子包括甲酰基；直链或支链烷酰基，如乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、2,2-二甲基丙酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、十一酰基、十二酰基、十三酰基、十四酰基、十五酰基、十六酰基、十七酰基、十八酰基、十九酰基和二十酰基；环烷基羰基，如环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基和环己基羰基；芳酰基，如苯甲酰、甲苯酰基和萘酰基；芳烷酰基，如苯基烷酰基(如苯基乙酰基、苯基丙酰基、苯基丁酰基、苯基异丁酰基、苯基戊酰基和苯基己酰基)和萘基烷酰基(如萘基乙酰基、萘基丙酰基和萘基丁酰基)；芳烯酰基，如苯基烯酰基(如苯基丙烯酰基、苯基丁烯酰基、苯基甲基丙烯酰基、苯基戊烯酰基和苯基己烯酰基)和萘基烯酰基(如萘基丙烯酰基、萘基丁烯酰基和萘基戊烯酰基)；芳氧基烷酰基，如苯氧基乙酰基和苯氧基丙酰基；芳硫基氨甲酰基，如苯硫基氨甲酰基；芳基乙醛酰基，如苯基乙醛酰基和萘基乙醛酰基；芳基磺酰基，如苯基磺酰基和萘基磺酰基；杂环羰基；杂环烷酰基，如噻吩基乙酰基、噻吩基丙酰基、噻吩基丁酰基、噻吩基戊酰基、噻吩基己酰基、噻唑基乙酰基、噻二唑基乙酰基和四唑基乙酰基；杂环烯酰基，如杂环丙烯酰基、杂环丁烯酰基、杂环戊烯酰基和杂环己烯酰基；以及杂环乙醛酰基，如噻唑基乙醛酰基和噻吩基乙醛酰基。
如果没有指定碳原子的数目，除非另有说明，“烯基”指一种直链、支链或环状的非芳族烃基，其含有2-10个碳原子和至少一个碳-碳双键。优选存在一个碳-碳双键，至多可存在四个非芳族碳-碳双键。因此，“C2-C6烯基”指含有2-6个碳原子的烯基。烯基包括但不限于：乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和环己烯基。烯基的直链、支链或环状部分可含有双键，如果指明是取代的烯基，则所述烯基部分可被取代。
本文所用术语“亚烯基”指直链、支链或环状，优选直链或支链的二价脂族烃基，优选含有2-约20个碳原子和至少一个双键，更优选含有2-12个碳，更优选低级亚烯基。任选地，用一个或多个“烷基取代基”取代亚烯基。可沿亚烯基任选地插入一个或多个氧、硫或者取代或未取代的氮原子，其中氮取代基是如前所述的烷基。示范性亚烯基包括-CH=CH-CH=CH-和-CH=CH-CH2-。术语“低级亚烯基”指含有2-6个碳的亚烯基。优选的亚烯基是低级亚烯基，特别优选3-4个碳原子的亚烯基。
术语“烷氧基”、“烯氧基”、“炔氧基”、“芳氧基”、“杂芳氧基”、“杂环氧基”和“酰氧基”分别指连接有氧的本文所述烷基、烯基、炔基芳基、杂芳基、杂环基和酰基。
除非另有说明，“烷氧基”代表通过氧桥连接的环状或非环状烷基。因此，“烷氧基”包括以下烷基和环烷基的定义。例如，烷氧基包括但不限于甲氧基、氧乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环戊氧基和环己氧基。
本文所用术语“烷基”旨在包括支链和直链的饱和脂族烃基，并可含有特定数量的碳原子。例如，“C1-C10烷基”中的C1-C10定义为包括直链或支链形式的含有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳的基团。例如，“C1-C10烷基”特别包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基。
本文所用术语“烷撑(alkylene)”指直链、支链或环状，优选直链或支链的二价脂族烃基，优选含有1-约20个碳原子，更优选含有1-12个碳，更优选为低级烷撑。任选的，用一个或多个“烷基取代基”取代烷撑。任选地，可沿烷撑任选地插入一个或多个氧、硫或者取代或未取代的氮原子，其中氮取代基是如前所述的烷基。示范性烷撑包括甲撑(-CH2-)、乙撑(-CH2CH2-)、丙撑(-(CH2)3-)、环己撑(-C6H10-)、甲二氧撑(-O-CH2-O-)和乙二氧撑(-O-(CH2)2-O-)。术语“低级烷撑”指含有1-6个碳的烷撑。优选的烷撑是低级烷撑，特别优选1-3个碳原子的烷撑。
本文所用术语“亚烷基(alkylidene)”指一种二价基团，如=CR'R"，其连接于另一个基团的一个原子，形成双键。示范性亚烷基是亚甲基(=CH2)和亚乙基(=CHCH3)。本文所用术语“芳基亚烷基”指R'或R"是芳基的亚烷基。本文所用术语“二芳基亚烷基”指R'和R"都是芳基的亚烷基。“二杂芳基亚烷基”指R'和R"都是杂芳基的亚烷基。
术语“炔基”指直链、支链或环状烃基，其含有2-10个碳原子和至少一个碳碳三键。至多存在三个碳碳三键。因此，“C2-C6炔基”指含有2-6个碳原子的。炔基包括但不限于：乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基等。炔基的直链、支链或环状部分可含有三键，如果指明是取代的炔基，则所述炔基部分可被取代。
在某些情况下，可用碳的范围(包括零)来定义取代基，如(C0-C6)烷撑-芳基。如果芳基是苯基，此定义包括苯基本身，以及(例如)-CH2Ph、-CH2CH2Ph、CH(CH3)CH2CH(CH3)Ph。
本文所用术语“亚炔基”指直链、支链或环状，优选直链或支链的二价脂族烃基，优选含有2-约20个碳原子和至少一个三键，更优选含有2-12个碳，更优选低级亚炔基。任选地，用一个或多个“烷基取代基”取代亚炔基。可沿亚炔基任选地插入一个或多个氧、硫或者取代或未取代的氮原子，其中氮取代基是如前所述的烷基。示范性亚炔基包括：-C≡C-C≡C-、-C≡C-和-C≡C-CH2-。术语“低级亚炔基”指含有2-6个碳的亚炔基。优选的亚炔基是低级亚炔基，特别优选3-4个碳原子的亚炔基。
本文所用术语“异常性疼痛”指无害刺激引起的疼痛，即由于通常不引起疼痛的刺激而产生的疼痛。异常性疼痛的例子包括但不限于：冷异常性疼痛，触觉异常性疼痛(轻微压力或触碰引起的疼痛)等。
本文所用术语“镇痛”指疼痛感受降低的状态，包括痛觉丧失以及对有害刺激的敏感性降低或消失的状态。本领域众所周知，这种疼痛感受降低或消失的状态是通过给予镇痛剂诱导的，是在无意识丧失的情况下发生的。术语镇痛包括术语“抗伤害感受”，“抗伤害感受”在本领域中用于在动物模型中定量衡量镇痛或疼痛敏感性降低。
本文所用术语“拮抗剂”指能降低或抑制AT2基因(Agtr2基因)或其表达产物包括AT2受体多肽的生物学活性的物质。
本文所用术语“AT2受体”指可结合血管紧张素II和/或一种或多种其它配体的血管紧张素II2型受体(AT2)受体多肽。术语“AT2受体”包括AT2受体家族成员的脊椎动物同源物，包括但不限于：哺乳动物、爬行动物和鸟类同源物。AT2受体家族成员的代表性哺乳动物同源物包括但不限于：鼠和人同源物。
本文所用术语“抗异常性疼痛”指疼痛感受降低的状态，包括痛觉丧失以及对无害刺激的敏感性降低或消失的状态。本领域众所周知，这种疼痛感受降低或消失的状态是通过给予镇痛剂诱导的，是在无意识丧失的情况下发生的。
“抗原结合分子”指对靶抗原有结合亲和力的分子。应理解，该术语可延伸至具有抗原结合活性的免疫球蛋白、免疫球蛋白片段和非免疫球蛋白衍生的蛋白质构架。
“抗原或免疫原性活性”指本发明多肽、片段、变体或衍生物在给予的动物(适合为哺乳动物)中产生抗原性或免疫原性反应的能力，其中所述反应包括产生特异性结合所述多肽或其片段的元件。
除非另有说明，本文所用术语“芳族”或“芳基”指每个环中至多有7个原子的稳定的单环或双环碳环，其中至少一个环是芳香环。所述芳基元件的例子包括但不限于：苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、联苯基、菲基、蒽基或苊基。
“芳烷基”指用上述芳基取代的上述烷基，如-CH2苯基、-(CH2)2苯基、-(CH2)3苯基、-H2CH(CH3)CH2苯基等和其衍生物。
本文所用术语“芳撑”指单环或多环，优选单环二价芳基，优选含有3-约20个碳原子和至少一个芳环，更优选有3-12个碳，更优选有低级芳撑。任选地，用一个或多个“烷基取代基”取代芳撑。可在芳撑周围任选地插入一个或多个氧、硫或者取代或未取代的氮原子，其中氮取代基是如前所述的烷基。示范性芳撑包括1,2-、1,3-和1,4-苯撑。术语“低级芳撑”指含有5或6个碳的芳撑。优选的芳撑是低级芳撑。
本文所用术语“亚芳基”指不饱和环状二价基团，连接的两点都是在环的同一个原子上。示范性亚芳基包括但不限于具有下式的醌的甲基化物部分：
式中X是O、S或NR'。“杂亚芳基”是环中一个或两个，优选两个原子为杂原子，例如但不限于O、S和N的亚芳基。
本文所用术语“生物学活性”指AT2受体多肽和配体之间相互作用产生的可观察效果。在本发明内容中，生物学活性的代表性、但非限制性例子包括AT2受体与配体，包括内源性配体如血管紧张素II或AT2受体拮抗剂的结合。术语“生物学活性”也包括抑制和诱导AT2受体多肽表达。而且，术语“生物学活性”包括配体与AT2受体多肽结合产生的任何和所有作用。
本文所用术语“灼痛”指外伤性神经损伤后的烧灼痛、异常性疼痛和痛觉过度，常常伴有血管舒缩性和催汗性功能障碍和随后的营养改变。
“复杂性区域疼痛综合征”指一种疼痛，包括但不限于：反射性交感神经性营养不良、灼痛、交感神经维持性疼痛等。
除非文中另有说明，整个说明书中的术语“包括”、“包含”应被理解为暗指包括所述步骤或元件或者步骤或元件组，但不排除任何其它步骤或元件或者步骤或元件组。
“对应于”指(a)一种多核苷酸，具有与全部或一部分参比多核苷酸序列基本相同或互补的核苷酸序列，或编码与肽或蛋白质中的氨基酸序列相同的氨基酸序列；或者(b)一种肽或多肽，具有与参比肽或蛋白质中的氨基酸序列基本相同的氨基酸序列。
术语“环烯基”指单环不饱和的烃基，可含有特定数量的碳原子。例如，“环烯基”包括但不限于：环丁烯基、环戊烯基、1-甲基环戊烯基、环己烯基和环己二烯基。
除非另有说明，术语“环烷基”或“脂族环”指单环饱和的脂族烃基，可含有特定数量的碳原子。例如，“环烷基”包括但不限于：环丙基、甲基-环丙基、2,2-二甲基-环丁基，2-乙基-环戊基、环己基。
用于肽和多肽时，“衍生物”指通过修饰，例如偶联或与其它化学物质复合或通过本领域所了解的翻译后修饰技术从基本序列衍生的肽或多肽。术语“衍生物”的范围也包括对母体序列进行的改变，包括能提供功能等效分子的添加或缺失。
在疾病治疗或预防的情形下，“有效量”指以单一剂量或作为一系列剂量的一部分，将这种量的活性物质给予需要这种治疗或预防的个体，能有效预防该疾病的症状的发生、控制这种症状和/或治疗现有症状。有效量将取决于待治疗个体的健康和身体情况、待治疗个体的分类组别、组合物配方、对医学状况的评价和其它相关因素。预计该量将属于可通过常规试验测定的相对宽的范围。
本文所用术语“基因”指细胞基因组的任何和所有不连续的编码区域，以及相关的非编码和调节区域。基因也指编码特定多肽的开放阅读框、内含子和参与表达调节的相邻的5’和3’非编码核苷酸序列。在这个方面，基因还可含有与给定基因天然相关的控制信号如启动子、增强子、终止和/或聚腺苷酸化信号或者异源控制信号。DNA序列可以是cDNA或基因组DNA或其片段。可将基因引入合适的载体进行染色体外维持或整合入宿主。
如本领域技术人员所理解，本文所用“卤素”或“卤原子”旨在包括氯、氟、溴和碘。
“杂芳烷基”指用杂芳基取代的上述烷基，如-CH2吡啶基、-(CH2)2嘧啶基、-(CH2)3咪唑基等，及其衍生物。
本文所用术语“杂芳基”或“杂芳”代表各环中至多有7个原子的稳定的单环或双环，其中至少一个环是芳香环并含有1-4个杂原子，杂原子选自O、N和S。这里定义的杂芳基包括但不限于：吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、唑基、异唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉。如以下的杂环定义所述，“杂芳基”也应理解为包括任何含氮杂芳基的N-氧化物衍生物。
“杂芳基”和“杂环基”的其它例子包括但不限于：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基(benzofurazanyl)、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、吲哚吖嗪基(indolazinyl)、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、萘吡啶基、二唑基、唑基、唑啉、异唑啉、氧杂环丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、吖丁啶基、吖丙啶基、1,4-二烷基、六氢氮杂基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异唑基、二氢异噻唑基、二氢二唑基、二氢唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢吖丁啶基、甲二氧撑苯甲酰基、四氢呋喃基和四氢噻吩基，以及它们的N-氧化物。可通过碳原子或杂原子连接杂环基取代基。
除非另有说明，本文所用术语“杂芳撑”指二价单环或多环系统，优选约3-15个原子，环系统中一个或多个，优选1-3个原子是杂原子，即非碳元素，如氮、氧和硫原子。可用一个或多个，优选1-3个芳基取代基任选地取代杂芳撑。示范性杂芳撑包括例如，1,4-咪唑撑。
本文所用术语“杂环”、“杂脂族”或“杂环基”指含有1-4个杂原子的5至10元非芳族杂环，所述杂原子选自O、N和S，并包括双环基团。
“杂环基烷基”指用杂环基取代的上述烷基，如-CH2吡咯烷-1-基、-(CH2)2哌啶-1-基等和其衍生物。
本文所用术语“杂交”指互补的核苷酸序列配对，以产生DNA-DNA杂交子或DNA-RNA杂交子。互补的碱基序列是通过碱基配对规则关联在一起的序列。在DNA中，A与T配对，C与G配对。在RNA中，U与A配对，C与G配对。在这个方面，本文所用术语“匹配”和“错配”指互补的核酸链中配对核苷酸的杂交可能性。匹配的核苷酸能有效杂交，如经典的A-T和G-C碱基配对，如上所述。错配是不能有效杂交的其它核苷酸组合。
本文所用术语“烃基”包括含有碳和氢的任何基团，包括饱和、不饱和、芳族、直链或支链或环状(包括多环)基团。烃基包括但不限于：C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、芳基如苯基和萘基、Ar(C1-C8)烷基如苄基，它们可被任选取代。
“痛觉过敏”指对通常引起疼痛的刺激反应增加。
本文所用术语“免疫反应活性”包括分子之间的任何相互作用、反应或其它形式的结合，尤其当分子之一是或模拟了免疫系统的组件时。
“神经性疼痛”指周围或中枢神经系统中的原发性损伤或功能障碍引发或引起的任何疼痛综合征。神经性疼痛的例子包括但不限于：热或机械性痛觉过敏、热或机械性异常性疼痛、糖尿病疼痛、牵扯痛等。
“伤害感受性疼痛”指在没有致敏的情况下位于未损伤皮肤、内脏和其它器官的伤害性感受器激活引起的正常急性痛觉。
本文所用术语“寡核苷酸”指由多个核苷酸残基(脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸，或其相关的结构变体或合成类似物)通过磷酸二酯键(或其相关的结构变体或合成类似物)连接组成的聚合物。因此，虽然术语“寡核苷酸”一般指其中核苷酸残基和它们之间的连接是天然产生的核苷酸聚合物，但应理解，该术语的范围也包括各种类似物，包括但不限于：肽核酸(PNA)、氨基磷酸酯、硫代磷酸酯、甲基膦酸酯、2-O-甲基核糖核酸等。该分子的确切大小可取决于具体应用。寡核苷酸一般长度较短，通常约有10-30个核苷酸残基，但该术语也可指任何长度的分子，尽管术语“多核苷酸”或“核酸”一般用于较大的寡核苷酸。
“操作性连接”指转录和翻译调节性多核苷酸与编码多肽的多核苷酸的相对位置能使该多核苷酸转录并翻译出多肽。
本文所用术语“疼痛”是其最广泛的含义，包括与实际或潜在的组织损伤相关的不良感觉或情绪体验，或根据这种损伤表述，包括定位清晰或不清晰的不适、苦恼或痛苦的感觉，这是通过刺激专门的神经末梢产生的。有许多类型的疼痛，包括但不限于：闪痛、幻痛、射痛、急痛、炎性痛、神经性疼痛、复杂性区域痛、神经痛、神经病等(Dorland’sIllustratedMedicalDictionary，第28版，W.B.SaundersCompany，Philadelphia，Pa.)。本发明特别涉及减轻神经病相关性疼痛。治疗疼痛的目的是降低治疗对象感觉到的疼痛严重程度。
“药学上可接受的运载体”指可安全用于局部或全身给药的固体或液体填料、稀释剂或包囊物质。
在本文中术语“药学相容性盐”和“药学上可接受的盐”可互换使用，指对于人或动物给药在毒理学上安全的盐。这种盐可选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、膦酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、萘磺酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、对苯二酸盐、棕榈酸盐(pamoate)和果胶酸盐(pectinate)。药学上可接受的盐包括金属(无机)盐和有机盐；其非限制性列表见《雷明顿药物科学》(Remington’sPharmaceuticalSciences)，第17版，第1418页(1985)。本领域技术人员熟知，根据物理和化学稳定性、流动性、吸水性和溶解性选择合适的盐形式。
“苯基烷基”指用苯基取代的上述烷基，如-CH2苯基、-(CH2)2苯基、-(CH2)3苯基、CH3CH(CH3)CH2苯基等，和它们的衍生物。苯基烷基是芳烷基的子集。
术语“多核苷酸变体”和“变体”指与参比多核苷酸序列的基本相同的多核苷酸或在本领域已知的严格条件下与参比序列杂交的多核苷酸(参见例如Sambrook等，《分子克隆，实验室手册》(MolecularCloning,ALaboratoryManual)，ColdSpringHarborPress，1989)。这些术语也包括添加或缺失一个或多个核苷酸、或用不同的核苷酸取代的多核苷酸。在这个方面，本领域熟知，可对参比多核苷酸进行包括突变、添加、缺失和取代在内的某些改变，而改变的多核苷酸仍保留参比多核苷酸的生物学功能或活性。术语“多核苷酸变体”和“变体”也包括天然产生的等位基因变体。
在本文中，“多肽”、“肽”和“蛋白质”可互换使用，指氨基酸残基及其变体和合成类似物的聚合物。因此，这些术语可用于其中一个或多个氨基酸残基是合成的非天然氨基酸，如对应天然氨基酸的化学类似物的氨基酸聚合物，以及天然产生的氨基酸聚合物。
术语“多肽变体”指其中一个或多个氨基酸被不同氨基酸取代的多肽。本领域熟知，一些氨基酸可改变为具有广泛相似特性的其它氨基酸，这种改变不会改变多肽活性的特性(保守取代)，如下所述。这些术语也包括其中添加或缺失了一个或多个氨基酸，或者用不同氨基酸取代的多肽。
术语“前药”以其最广泛的含义使用，包括在体内能转化为本发明AT2受体拮抗剂的化合物。本领域技术人员不难获得这种化合物，包括例如：游离羟基被转化为酯衍生物的化合物。
本文所用术语“拟卤化物”是行为上类似卤化物的基团。这种基团可以与卤化物相同的方式使用，并以与卤化物相同的方式处理(X，其中X是卤素，如Cl或Br)。拟卤化物包括但不限于氰化物、氰酸盐/酯、硫氰酸盐/酯、硒氰酸盐/酯、三氟甲基和叠氮化物。
在本文中术语“对象”或“个体”或“患者”可互换使用，指需要进行治疗或预防的任何对象，尤其是脊椎动物对象，更具体是哺乳动物对象。属于本发明范围的合适的脊椎动物包括但不限于灵长动物、鸟类、家畜(如羊、牛、马、驴、猪)、实验动物(如兔、小鼠、大鼠、豚鼠、仓鼠)、伴侣动物(如猫、犬)和捕获的野生动物(如狐狸、鹿、野狗)。优选对象是需要治疗或预防神经病的人。然而应理解，上述术语并不表明症状已存在。
“立体异构体”指具有相同分子构成、区别仅在于原子团的空间三维排列的两种或多种异构体。立体异构体可以是非对映异构体或对映异构体。应了解，本文所述化合物可具有不对称中心，因此能够以一种以上的立体异构体形式存在。因此，本发明也涉及就一个或多个不对称中心而言基本纯净的异构形式的化合物，如大于约90%ee，如约95%或97%ee，或大于99%ee，以及混合物，包括它们的外消旋混合物。这些异构体可天然产生，或者可通过不对称合成，例如用手性中间体或通过手性拆分制备。
除非另有说明，本文所用术语“取代的”和其变体如“任选取代的”指可用一个或多个其它取代基进一步取代取代基，这种取代可能是任选或非任选的。其它取代基的例子包括C1-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C10炔基、芳基、-(C1-C4烷基)芳基、杂环基、杂芳基、C3-C7-环烷基、C1-C4-全氟烷基、-OH、-SH、-HN2、腈、C1-C10-烷氧基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C1-C10-烷硫基、-CF3、卤素(F、Cl、Br、I)、-NO2、-CO2R23、-NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳基C1-4烷基氨基、芳基C1-4二烷基氨基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、甲酰基、C1-10烷基羰基和C1-10烷氧基羰基、-PO3H2、-CO2H、-CONHSO2R21、-CONHSO2NHR20、-NHCONHSO2R21、-NHSO2R21、-NHSO2NHCOR21、-SO2NHR20、-SO2NHCOR21、-SO2NHCONHR20、-SO2NHCO2R21、四唑基、-CHO、-CONH2、-NHCHO、-CO-(C1-C6全氟烷基)、-S(O)r-(C1-C6全氟烷基)，其中R20是H、C1-C5-烷基、芳基、-(C1-C4-烷基)-芳基、杂芳基；R21是芳基、C3-C7-环烷基、C1-C4-全氟烷基、C1-C4烷基，它们是用选自下组的取代基任选取代的：芳基、杂芳基、-OH、-SH、C1-C4-烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、-CF3、卤素、-NO2、-CO2R23、-NH2、C1-C4-烷基氨基、C1-C4-二烷基氨基、-PO3H2或杂芳基；R22选自C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、芳基、-(C1-C5-烷基)-芳基或杂芳基。
“载体”指多核苷酸分子，优选获自(例如)质粒、噬菌体、酵母或病毒的DNA分子，其中可插入或克隆入多核苷酸。载体优选含有一个或多个独特的限制性位点，能够在确定的宿主细胞，包括靶细胞或组织或者其祖细胞或组织中自主复制，或可整合入确定宿主的基因组中，以使克隆的序列可复制。因此，载体可以是自主复制型载体，即作为染色体外实体存在的载体，其复制不依赖染色体复制，如线性或闭合的环状质粒、染色体外元件、小染色体或人工染色体。载体可含有保证自身复制的任何元件。或者，载体可以是引入宿主细胞时整合入基因组并与整合的染色体一起复制的载体。载体系统可包括一种载体或质粒，两种或多种载体或质粒，它们一起含有准备引入宿主细胞基因组的全部DNA或转座子。载体的选择一般取决于载体与准备引入载体的宿主细胞的相容性。在本发明情况下，载体优选为病毒或病毒衍生载体，它在动物，优选哺乳动物细胞中有可操作功能。这种载体可衍生自痘病毒、腺病毒或酵母。载体也可包括可用于筛选合适转化子的选择标记物，如抗生素抗性基因。本领域技术人员知道这种抗性基因的例子，包括产生抗生素卡那霉素和G418(遗传霉素)抗性的nptII基因以及产生对潮霉素B抗性的hph基因。
缩写
以下缩写用于整个申请：
d=天
h=小时
s=秒
i.v.=静脉内
i.p.=腹膜内
s.c.=皮下
STZ=链脲霉素
CCI=慢性压迫性损伤
治疗或预防神经病的组合物和方法
本发明源自以下意外发现：AT2受体拮抗剂能有效预防或减轻神经病，包括原发性和继发性神经病的疼痛症状。这些发现基于一些临床前数据，这些数据显示给予坐骨神经有机械性神经损伤(涉及慢性压迫性损伤(CCI))的大鼠或STZ-糖尿病大鼠各种AT2受体拮抗剂，能够剂量依赖性减缓神经性疼痛的定义性症状－触觉(机械)异常性疼痛的发展。因此，本发明提供了治疗或预防神经病的方法，其中所述方法一般包括以合适的药物组合物形式给予患有神经病或处于发生神经病的风险中的个体有效量的AT2受体拮抗剂。按照本发明，AT2受体拮抗剂可用于预防或减轻与神经病相关的一种或多种症状，包括但不限于：感觉过敏、痛觉过敏、异常性疼痛和/或自发性灼痛。在一些实施方式中，AT2受体拮抗剂用于预防或减轻与周围神经病相关的一种或多种症状，这些症状的说明性例子包括麻木、虚弱、灼痛、射痛和反射消失。疼痛可能很严重并使人残废。在一些实施方式中，作为预防和/或减轻的对象的症状是疼痛。因此，在一个相关方面，本发明提供了预防和/或减轻个体的神经性疼痛的方法，其包括以合适的药物组合物形式给予所述个体疼痛-预防或减轻有效量的AT2受体拮抗剂。
神经病有许多可能的原因，应理解，本发明考虑了治疗或预防任何神经病，无论其原因是什么。在一些实施方式中，神经病是神经疾病的结果(原发性神经病)，或者是全身性疾病引起的神经病(继发性神经病)，例如但不限于：糖尿病性神经病；带状疱疹相关性神经病；尿毒症相关性神经病；淀粉样变神经病；HIV感觉神经病；遗传性运动和感觉神经病(HMSN)；遗传性感觉神经病(HSN)；遗传学感觉和自主神经病；溃疡损害的遗传性神经病；呋喃妥因神经病；肿瘤性(tumaculous)神经病；营养不良引起的神经病和肾衰竭引起的神经病。其它原因包括重复活动，例如打字或在装配线上工作；已知能引起周围神经病的药物，如几种抗逆转录病毒药(ddC(扎西他滨)和ddI(去羟肌苷)、抗生素(用于克罗恩氏病的甲硝唑、用于结核病的异烟肼)、金化合物(用于类风湿性关节炎)、一些化疗药(如长春新碱等)等等。也已知有些化合物能引起周围神经病，包括酒精、铅、砷、汞和有机磷酸酯杀虫剂。一些周围神经病伴随着感染过程(如Guillian-Barre综合征)。在某些实施方式中，神经病是周围神经病，它可能是机械性神经损伤或疼痛性糖尿病神经病(PDN)或相关病症的继发性疼痛。
神经病可能是急性或慢性，在这个方面，本领域技术人员应理解，神经病的时程将取决于其根本原因。在外伤中，症状的发生可能很急或很突然；然而，大部分严重症状在一段时间内发生并持续数年。炎性神经病和一些代谢神经病具有从数天至数周的亚急性时程。数周至数月的慢性时程通常表明是毒性或代谢性神经病。持续多年的慢性、缓慢进展的神经病例如有：疼痛性糖尿病神经病或大部分遗传性神经病或称为慢性炎性脱髓鞘多神经根神经病(CIDP)的病症。症状复发和减轻的神经病包括Guillian-Barre综合征。
AT2受体拮抗剂包括结合于AT2受体亚型并通过此受体适当地抑制血管紧张素II信号转导的任何活性化合物，包括所述活性化合物的药学相容性盐。此分类包括具有不同结构特征的化合物。例如，在一些实施方式中，AT2受体拮抗剂选自美国专利号5,798,415所列化合物，尤其是此专利要求权利的化合物。在这种类型的说明性例子中，AT2受体拮抗剂选自具有式(Ia)的化合物或其药学相容性盐：
式中：
Q是萘基、其中1-3个原子独立地选自氮、氧或硫的5-7元杂环或其中1-4个原子独立地选自氮、氧或硫的8-11元杂双环，所述杂环或杂双环是饱和、部分饱和或不饱和的，所述萘基、杂环或杂双环被1-4个W1取代基任选取代；
W1取代基各自独立地选自：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C1-C7烷氧基、氨基、C1-C7烷基氨基、二(C1-C7烷基)氨基、C1-C7烷硫基、C1-C7烷基亚磺酰基、C1-C7烷基磺酰基、-CONRR、-COOR或苯基，所述烷基、环烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基亚磺酰基和烷基磺酰基可被一个或多个W2取代基任选取代，所述苯基可被一个或多个W3取代基任选取代；
R各自独立地是氢或C1-C8烷基，所述烷基可被一个或多个W2取代基任选取代；
W2取代基各自独立地选自：卤素，羟基，氧，C3-C7环烷基，C1-C7烷氧基，酰氧基，苯基或其中1-3个原子选自氮、氧或硫的5-7元杂环，所述苯基和杂环可被一个或多个W3取代基任选取代；
W3取代基各自独立地选自：卤素、羟基、硝基、C3-C7环烷基、C1-C7烷氧基、氨基、C1-C7烷基氨基、二(C1-C7烷基)氨基、C1-C7烷硫基、C1-C7烷基亚磺酰基或C1-C7烷基磺酰基；
分别来看，R1和R2各自独立地选自：氢、羟基、C1-C10烷基、C1-C7烷硫基、C1-C7烷基亚磺酰基、C1-C7烷基磺酰基、苯基或者其中1-3个原子选自氮、氧或硫的5-7元杂环或8-11元杂双环，所述烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基和烷基磺酰基可被一个或多个W4取代基任选取代，所述苯基和所述杂环和杂双环可被1-5个W3取代基任选取代，其中W3取代基的定义如上所述，所述杂环是饱和、部分饱和或不饱和的杂环，限制条件是R1和R2不都是羟基；
R1和R2与它们连接的碳原子一起形成C3-C7碳环，C7-C11碳双环，其中1-3个原子独立地选自氮、氧或硫的3-7元杂环基团或其中1-4个原子独立地选自氮、氧或硫的7-11元杂双环基团，所述碳环，碳双环、杂环或杂双环基团是饱和、部分饱和或不饱和的基团，可被1个或多个W5取代基任选取代；
W4取代基各自独立地选自：卤素、C3-C8环烷基、苯基或其中1-3个原子选自氮、氧或硫的5-7元杂环，所述苯基和杂环可被一个或多个选自下组的取代基任选取代：卤素、羟基、硝基、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C1-C7烷氧基、氨基、C1-C7烷基氨基和二(C1-C7烷基)氨基；
W5取代基各自独立地选自：卤素、羟基、硝基、氰基、氧、C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C1-C7烷氧基、氨基、C1-C7烷基氨基、二(C1-C7烷基)氨基、C1-C7烷硫基、C1-C7烷基亚磺酰基、C1-C7烷基磺酰基、-CONRR、-COOR或苯基，所述烷基、环烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基亚磺酰和烷基磺酰基可被1个或多个W2取代基任选取代，所述苯基可被1个或多个W3取代基任选取代，其中W3取代基的定义如上所述；
R3是-(CH2)n-COR4、四唑基、C1-C5烷基四唑基、三唑基、C1-C5烷基三唑基、-(CH2)nCH2OH、-SO2R4、-SO2NR5R6或-NHSO2R7；
R4是氢、羟基、-NHSO2R7、C1-C10烷氧基、C1-C7烷硫基、-NR5R6、-NHSO2R7或-OY，所述烷氧基和烷硫基可被1个或多个W6取代基任选取代；
n是0-5的整数；
Y是药学上可接受的阳离子或在生理条件下可水解的基团；
分别来看，R5和R6各自独立地是氢、羟基、氰基、C1-C10烷基、C1-C8烷氧基、-COR、-CONRR、-COOR、苯氧基、-CO(C6H5)或其中1-4个原子选自氮、氧或硫的5-6元杂环，其中R的定义如上所述，所述烷基可被1个或多个W3取代基任选取代，其中W3取代基的定义如上所述，所述-CO(C6H5)可被1-3个W6取代基任选取代，所述杂环可被1个或多个W5取代基任选取代，其中W5取代基的定义如上所述；
R5和R6与它们连接的氮原子一起形成其中含有1-3个氮原子和0-3个选自氧或硫的原子的3-7元环，所述环是饱和、部分饱和或不饱和的环，可被1个或多个W1取代基任选取代，其中W1取代基的定义如上所述；
R7是C1-C10烷基或苯基，所述烷基可被1个或多个W6取代基任选取代，所述苯基可被1个或多个W3取代基任选取代，其中W3取代基的定义如上所述；
X是具有下式的氮杂环基团：
分别来看，L1、L2、L3、L4和L5独立地是氢、卤素、硝基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、聚氟-C1-C4烷基、芳基、杂芳基、四唑-5-基、-COR8、-CO2R8、-CONHSO2R9、-CONR10R10、-CONH(四唑-5-基)、-OR9、-OCONR9R11、-NR8R9、-NHCOR9、-NHCO2R9、-NHCONR8R9、-NHSO2R9、-NHSO2NR9R11、-NHSO2-聚氟苯基、-SR9、-SOR9、-SO2R9、-SO2NHCN、-SO2NR11R12、-SO2NHCOR9、-SO2NH-杂芳基、-PO(OR8)2或-PO(OR8)R11，所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基可被1个或多个选自下组的取代基任选取代：羟基、卤素、C1-C4全氟烷基、C1-C4烷氧基、芳基、杂芳基、胍基、吗啉代、四唑-5-基、-COR8、-CO2R8、-CONHSO2R9、-CONR8R8、-O-COR8、-NR8R8、-NR12COOR9、-N(C1-C6烷基)哌嗪、-SR9、-SOR9、-SO2R9、-SO2NR8CN、-SO2NR8COR9、-SO2NR8-杂芳基、-PO(OR8)2和-PO(OR8)R13；
L1和L2、L2和L3、L3和L4或L4和L5与它们连接的氮杂环基团一起形成其中含有1-5个氮原子、0-3个选自氧或硫的原子的8-11元稠合氮杂双环系统，所述氮杂双环系统可被1-3个W6取代基任选取代；
W6取代基各自独立地是卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、聚氟-C1-C4烷基、芳基、杂芳基、四唑-5-基、-COR8、-CO2R8、-CONR8SO2R9、-CONR9R10、-CONR8(四唑-5-基)、-OR9、-OCONR9R11、-NR8R9、-NR8COR9、-NR8CO2R9、-NR8CONR8R9、-NR8SO2R9、-NR8SO2NR9R11、-NR8SO2-聚氟苯基、-SR9、-SOR9、-SO2R9、-SO2NR8CN、-SO2NR9R12、-SONR8COR9、-SO2NR8-杂芳基、-PO(OR8)2或-PO(OR8)R11，所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基可被1个或多个选自下组的取代基任选取代：羟基、卤素、C1-C4全氟烷基、C1-C4烷氧基、芳基、杂芳基、胍基、吗啉代、四唑-5-基、-COR8、-CO2R8、-CONR8SO2R9、-CONR8R9、-O-COR8、-NR8R9、-NR12COOR9、-N(C1-C6烷基)哌嗪、-SR9、-SOR9、-SO2R9、-SO2NR8CN、-SO2NR8COR9、-SO2NR8-杂芳基、-PO(OR8)2和-PO(OR8)R13；
R8各自独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基、杂芳基或芳基(C1-C6)烷基；
R9各自独立地是氢、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、芳基、杂芳基或聚氟(C1-C4)烷基，所述烷基和环烷基可被1个或多个选自下组的取代基任选取代：卤素、羟基、硝基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、-CO2R12、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、芳基、杂芳基、-SH、-PO3H2、-P(O)(OH)(O-C1-C4烷基)、P(O)(OR8)(R11)或P(O)(OR14)(R15)；
R10各自独立地是氢、C1-C5烷基、芳基或-CH2-芳基；
R11各自独立地是氢、C1-C5烷基、C3-C7环烷基、芳基或-CH2-芳基；
R12各自是氢或C1-C4烷基；
R13各自独立地是氢、C1-C5烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基(C1-C4)烷基或苄基，所述苄基可被1个或多个选自下组的取代基任选取代：羟基、氨基、硝基和甲氧基；
R14和R15一起形成其中1-3个原子独立地选自氮、氧或硫的5-7元环；
M1和M2一起形成-(CH2)m；和
m是3-7的整数。
优选化合物是式(I)化合物，式中：
X是
L1、L2和L4的定义如上；
Q是噻吩、吡啶、嘧啶、萘基、苯并呋喃或用1或2个W1取代基取代的任何上述基团；R1和R2一起考虑，定义如上；
R3是-(CH2)nCOR4；n是0或1；R4是氢、羟基或-OY；
Y是药学上可接受的阳离子或在生理条件下可水解的基团；和
W1各自独立地是卤素、羟基、C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C1-C7烷氧基、氨基、C1-C7烷基氨基、二(C1-C7烷基)氨基、-CONRR或-COOR，其中R的定义如上。
尤其优选的是X、Q、R3、R4、n和Y的定义如上所述的化合物，其中：
R1和R2一起形成C5-C6碳环，C8-C10碳双环或其中1或2个原子独立地选自氮、氧或硫的5-7元杂环，所述碳环、碳双环或杂环基团是饱和、部分饱和或不饱和的；
分别来看，L1和L2各自独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、聚氟-C1-C4烷基或-CO2R8；
L1和L2与它们连接的氮杂环基团一起形成含有2-4个氮原子的8-10元稠合氮杂双环系统，所述氮杂双环系统可被1-3个W6取代基任选取代；
L4是C1-C4烷基、C3-C5环烷基或C1-C3烷氧基；
R8是氢、C1-C6烷基或C3-C7环烷基；和
W6各自独立地是卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、聚氟-C1-C4烷基、-CO2R8、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、酰基氨基或二酰基氨基。
尤其优选的上述化合物是具有以下结构的化合物：
式中：
L4是C1-C4烷基或C3-C5环烷基；
W6各自独立地是C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、酰基氨基或二酰基氨基；和
R1和R2一起形成环戊烷、环己烷、环戊烯、四氢吡喃或茚满，例如：
1-[5-(2-乙基-5,7-二甲基咪唑并[4.5-b]吡啶-3-基甲基)噻吩-2-基]-环戊-3-烯羧酸；
1-[5-(5,7-二甲基-2-丙基咪唑并[4.5-b]吡啶-3-基甲基)噻吩-2-基]环戊-3-烯羧酸；
1-[5-(2-环丙基-5,7-二甲基咪唑并[4.5-b]吡啶-3-基甲基)噻吩-2-基]环戊-3-烯羧酸；
1->5-(2-环丙基-5,7-二甲基咪唑并[4.5-b]吡啶-3-基甲基)噻吩-2-基]环戊烷羧酸；
4-[5-(2-乙基-5,7-二甲基咪唑并[4.5-b]吡啶-3-基甲基)噻吩-2-基]四氢吡喃-4-羧酸；
2-[5-(2-乙基-5,7-二甲基咪唑并[4.5-b]吡啶-3-基甲基)噻吩-2-基]茚满-2-羧酸；
2-[5-(2-环丙基-5,7-二甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基甲基)噻吩-2-基]茚满-2-羧酸；
1-[5-(2-乙基-5,7-二甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基甲基)噻吩-2-基]环己烷羧酸；和
1-[5-(2-环丙基-5,7-二甲基咪唑并[4.5-b]吡啶-3-基甲基)噻吩-2-基]环己烷羧酸。
特别优选的上述化合物是具有以下结构的化合物：
式中：
Q是
L4是C1-C4烷基或C3-C5环烷基；和
R1和R2一起形成-CH2CH2CH2CH2-或-CH2CH=CHCH2-，例如：
1-[5-(2-乙基-5,7-二甲基咪唑并[4.5-b]吡啶-3-基甲基)吡啶-2-基]环戊烷羧酸；
1-[5-(2-环丙基-5,7-二甲基咪唑并[4.5-b]吡啶-3-基甲基)吡啶-2-基]环戊烷羧酸；
1-[2-(2-乙基-5,7-二甲基咪唑并[4.5-b]吡啶-3-基甲基)嘧啶-5-基]环戊-3-烯羧酸；
1-[2-(2-环丙基-5,7-二甲基咪唑并[4.5-b]吡啶-3-基甲基)嘧啶-5-基]环戊-3-烯羧酸；
1-[6-(2-乙基-5,7-二甲基咪唑并[4.5-b]吡啶-3-基甲基)萘-2-基]环戊-3-烯羧酸；和
1-[3-溴-5-(2-乙基-5,7-二甲基咪唑并[4.5-b]吡啶-3-基甲基)苯并呋喃-2-基]环戊烷羧酸。
特别优选的上述化合物是具有以下结构的化合物：
式中：
Q是
分别来看，L1和L2各自独立地是卤素、C1-C6烷基或-CO2H；
L4是C1-C4烷基；和
R1和R2一起形成-CH2CH2CH2CH2-或-CH2CH=CHCH2-，例如：
2-丁基-3-[5-(1-羧基环戊-3-烯基)噻吩-2-基甲基]-5-氯-3H-咪唑-4-羧酸；
3-[5-(1-羧基环戊-3-烯基)噻吩-2-基甲基]-5-乙基-2-丙基-3H-咪唑-4-羧酸；和
3-[5-(1-羧基环戊-3-烯基)噻吩-2-基甲基]-5-氯-2-丙基-3H-咪唑-4-羧酸。
特别优选的上述化合物是具有以下结构的化合物：
式中：
Q是
L4是C1-C4烷基；和
R1和R2一起形成-CH2CH2CH2CH2-或-CH2CH=CHCH2-，例如：
1-[5-(2-丁基-5-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基)吡啶-2-基]环戊烷羧酸；和
1-[5-(2-丁基-5-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基)噻吩-2-基]环戊-3-烯羧酸。
特别优选的上述化合物是具有以下结构的化合物：
式中：
分别来看，L1和L2各自独立地是卤素、C1-C6烷基、聚氟-C1-C6烷基或-CO2H；
L4是C1-C4烷基；和
R1和R2一起形成-CH2CH2CH2CH2-或-CH2CH=CHCH2-，例如：
2,5-二丁基-4-[5-(1-羧基环戊-3-烯基)噻吩-2-基甲基]-2H-吡唑-3-羧酸；
5-丁基-4-[5-(1-羧基环戊-3-烯基)噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-2H-吡唑-3-羧酸；和
5-丁基-4-[5-(1-羧基环戊-3-烯基)噻吩-2-基甲基]-2-丙基-2H-吡唑-3-羧酸。
其它优选化合物包括与下述化合物通用类型相同的化合物：
1-[5-(2-环丙基-5,7-二甲基咪唑并[4.5-b]吡啶-3-基甲基)噻吩-2-基]环戊-3-烯羧酸苯磺酰胺；
1-[5-(2-环丙基-5,7-二甲基咪唑并[4.5-b]吡啶-3-基甲基)噻吩-2-基]环戊-3-烯羧酸对甲苯磺酰胺；
1-[5-(2-环丙基-5,7-二甲基咪唑并[4.5-b]吡啶-3-基甲基)噻吩-2-基]环戊-3-烯羧酸甲磺酰胺；和
1-[5-(2-环丙基-5,7-二甲基咪唑并[4.5-b]吡啶-3-基甲基)噻吩-2-基]环戊-3-烯羧酸三氟甲磺酰胺。
各种中间体也属于本发明范围，包括：
1-噻吩-2-基-环戊-3-烯羧酸乙酯；
1-(5-甲酰噻吩-2-基)环戊-3-烯羧酸乙酯；
1-(5-氯甲基噻吩-2-基)环戊-3-烯羧酸乙酯；和
1-[5-(2-乙基-5,7-二甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基甲基)噻吩-2-基]环戊-2-3-烯羧酸乙酯。
在其它实施方式中，AT2受体拮抗剂选自美国专利号5,385,894所列的双取代的6-氨基喹唑啉酮化合物，尤其是此专利要求权利的化合物。式(IIa)或其药学相容性盐代表了这种化合物的代表性例子：
式中：
R1是
(a)CO2R2，
(b)四唑-5-基，
(c)NHSO2CF3，
(d)SO2NHCOR3，或
(e)SO2NH-杂芳基；
R2是
(a)氢，或
(b)C1-C6烷基；
R3是
(a)C1-C6烷基，
(b)C3-C7环烷基，
(c)苯基，
(d)取代的苯基，其中取代基是F、Cl、Br、C1-C4烷氧基、全氟C1-C4烷基、二-(C1-C4-烷基)氨基或CO2R2，
(e)取代的C1-C8烷基，其中取代基是C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基、羟基、二-(C1-C4烷基)氨基、CO2R2、吗啉基、C1-C4烷基哌嗪基、CF3、硫、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、杂芳基、NH2或芳基，或
(f)杂芳基；
R4是
(a)C1-C6烷基，
(b)取代的C1-C6烷基，其中取代基是C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基、羟基、二-(C1-C4烷基)氨基、CO2R2、吗啉基、C1-C4烷基哌嗪基、CF3、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、-CHO、O(C2-C3烷基-O-)nC1-C3烷基(n=1-5)或NHCO2(C1-C6-烷基)。
(c)C2-C6烯基，
(d)苯基C1-C6烷基，
(e)取代的苯基C1-C6烷基，其中苯基上的取代基是羟基、C1-C4烷氧基、F、Cl、I、Br、NO2、氰基、CO2R2、二(C1-C4烷基)氨基、-O苄基、CF3、苯基-C1-C4-烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4-烷基亚磺酰基、-OPO(O-苄基)2、或C1-C4烷基磺酰基、氨基、P(O)(OH)2、C1-C4烷基、-OPO(O-C1-C6烷基)2、OPO(OH)2、OCO(CH2)2COOH、OSO3H、或O(C2-C3烷基-O-)nC1-C3烷基，
(f)杂芳基C1-C6烷基，或
(g)取代的杂芳基C1-C6烷基，其中杂芳基上的取代基是F、Cl、NO2、CO2R2或二-(C1-C4烷基)氨基；
R5是
(a)CO2R7，
(b)CONR8R9，
(c)COR10，
(d)SO2NR8R9，或
(e)SO2R10；
R6是
(a)C1-C6烷基，
(b)取代的C1-C6烷基，其中取代基是C3-C7环烷基、苄基或C1-C4-烷氧基，
(c)环丙基；
R7是
(a)C1-C6烷基，
(b)取代的C1-C6烷基，其中取代基是C1-C4烷氧基、羟基、二(C1-C4烷基)氨基、CO2R2、吗啉基、C1-C4烷基哌嗪基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基或O(C2-C3烷基-O-)nC1-C3烷基，
(c)苯基C1-C6烷基，
(d)取代的苯基C1-C6烷基，其中苯基上的取代基是羟基、C1-C4烷氧基、F、Cl、NO2、氰基、CO2R2、二(C1-C4烷基)氨基、CF3、苯基C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基或O(C2-C3烷基-O-)nC1-C3烷基，
(e)杂芳基C1-C6烷基，或
(f)取代的杂芳基C1-C6烷基，其中杂芳基上的取代基是F、Cl、NO2、CO2R2或二-(C1-C4烷基)氨基；
R8是
(a)氢，或
(b)C1-C6烷基；
R9是
(a)C1-C6烷基，或
(b)取代的C1-C6烷基，其中取代基是C1-C4烷氧基、羟基、二-(C1-C4烷基)氨基、CO2R2、吗啉基、C1-C4烷基哌嗪基、C1-C4烷基亚磺酰基或C1-C4烷基磺酰基，
(c)全氟C1-C6烷基，
(d)苯基，
(e)杂芳基，或
R8和R9一起形成吗啉代，
R10是
(a)苯基，
(b)取代的苯基，其中取代基是F、Cl、Br、I、C1-C4-烷氧基、C1-C4烷基、NO2、氰基、OC6H5、CO2R2、二(C1-C4烷基氨基)、CF3、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、-OPO(OC1-C6-烷基)2、OPO(OH)2、OPO(O-苄基)2、OCO(CH2)2COOH、OSO2OH、-PO(OC1-C6-烷基)2、-PO(OH)2、OBn或O-(C2-C3烷基-O)nC1-C3烷基，
(c)苯基C1-C6烷基，
(d)杂芳基，
(e)C1-C6烷基，
(f)取代的C1-C6烷基，其中取代基是C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基、羟基、二-(C1-C4烷基)氨基、CO2R2、吗啉基、C1-C4烷基哌嗪基、CF3、硫、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、咪唑基、-N(COC1-C6烷基)哌嗪基或N-芳基-哌嗪基
(g)取代的苯基C1-C6烷基，其中苯基上的取代基是羟基、C1-C4烷氧基、F、Cl、NO2、氰基、CO2R2、二(C1-C4烷基)氨基、CF3、苯基C1-C4烷氧基、硫、C1-C4烷基亚磺酰基或C1-C4-烷基磺酰基，或
(h)C3-C7环烷基。
R11是
(a)氢，
(b)F、Cl、Br或I
(c)C1-C4烷基，
(d)C1-C4烷氧基，
R12是
(a)氢，
(b)C1-C5烷基，
(c)苯基，
(d)取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷氧基、F、Cl、CO2R2、二(C1-C4烷基)氨基、硫、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基。
在一些上述实施方式中，术语杂芳基指未取代的、单取代的或双取代的五元或六元芳香环，其中含有1-3个选自O、S或N的杂原子，取代基选自C1-C4烷基、F、Cl、CO2R2或二-(C1-C4烷基)氨基。
将下表所定义的缩写用于以表格形式说明的特定实施方式：
在式(IIa)化合物的第一种具体实施方式中，R5是CO2R7。以下式(IIa)化合物代表了一类这种实施方式，式中：
R1是四唑-5-基或SO2NHCOR3或NHSO2CF3
R3是
a)苯基，
b)取代的苯基，其中取代基是F、Cl、Br、I或C1-C4烷氧基，
c)用二-(C1-C4-烷基)氨基或NH2取代的C1-C8烷基，或
d)C3-C7-环烷基；
R4是
a)C2-C6烷基，
b)取代的C2-C6烷基，其中取代基是：CHO、CO2C1-C4烷基、CO2H、OC1-C4烷基、环己基、苯基、NHCO2tBu，
c)苄基，
d)取代的苄基，其中苯基上的取代基是：F、Cl、Br、I、OH、OPO(OC1-C4烷基)2、OPO(O苄基)2、OPO(OH)2、-PO(OC1-C4烷基)2、-PO(O苄基)2、OPO(OH)2、NO2、NH2、N(C1-C4烷基)2、O苄基，
e)CH2-杂芳基或
f)C3-C6烯基；
R6是
a)C1-C6烷基，
b)取代的C1-C6烷基，其中取代基是：-苄基、-C1-C3烷基或-OC1-C4烷基，或
c)环丙基；
R7是
a)C1-C6烷基，
b)苄基，
c)C2-C4烷基-O-C1-C4烷基或
d)苯基；
R11和R12是氢，
这种实施方式的第一类化合物的说明性例子是以下式(IIa)化合物(标出了化合物编号)：
R6 R1 R7 R4
Pr TET iBu Et
Bu TET iBu Bn
Bu TET tBu Me
Pr TET iBu Bu
Pr TET Et Me
Pr TET iPr Me
Pr TET Me Me
Pr TET Bu Me
Pr TET iBu Pr
Pr TET iBu 烯丙基
Pr TET iBu Pn
Pr TET iBu Pn
Pr TET iBu (CH2)3Ph
Pr TET Me Bn
Pr TET iBu Bn
Pr TET Pr Bn
Pr TET Bu Bn
Pr TET Bn Bz
Pr TET Hex Bn
Pr TET tBu Bn
Pr TET (CH2)2OMe Bn26 -->
Pr TET Pr CH2cHex
R6 R1 R7 R4
Pr TET Bu Bu
Pr TET (CH2)2OEt (CH2)2OMe
Et TET iBu Me
Et TET iBu Bn
iBu TET iBu Me
iBu TET iBu Bn
Me TET iBu Bn
Me TET iBu Me
Pr SO2NHCOPh iBu Me
Pr TET Et Bn
Pr TET Ph CH2-2-Pyr
Et TET tBu Bn
Et TET Bn Bn
Bu SO2NHBz iBu Bn
Pr SO2NHBz Bu Bn
Pr SO2NHCOcPr iBu Bn
Pr SO2NHCOcPr iBu Me
Pr TET Pr CH2-4-Pyr
Pr TET (CH2)2OMe Me
Pr TET Pr CH2-3-Pyr
Pr TET Pr CH2-2-Pyr
Pr TET (CH2)2OMe CH2-4-Pyr
CH2OMe TET iBu Me
CH2OMe TET Pr CH2-2-Pyr
Pr SO2NHBz Bn Pn
Pr TET Et CH2-2-Pyr
Pr TET Pr Bn-4-NO2
Pr TET Pr Bn-4-NH2
Pr TET Pr Bn-4-NMe2
H TET iBu Me
在式(IIa)化合物的第二种具体实施方式中，R5是CONR8R9。以下式(IIa)化合物代表了一类这种实施方式，式中：
R1是四唑-5-基或SO2NHCOR3或NHSO2CF3，
R3是
a)苯基，
b)取代的苯基，其中取代基是F、Cl、Br、I或C1-C4烷氧基，
c)用二-(C1-C4-烷基)氨基或NH2取代的C1-C8烷基，或
d)C3-C7-环烷基；
R4是
a)C2-C6烷基，
b)取代的C2-C6烷基，其中取代基是：CHO、CO2C1-C4烷基、CO2H、OC1-C4烷基、环己基、苯基或NHCO2Bu，
c)苄基，
d)取代的苄基，其中苯基上的取代基是：F、Cl、Br、I、OH、OPO(OC1-C4烷基)2、OPO(O苄基)2、OPO(OH)2、-PO(OC1-C4-烷基)2、-PO(O苄基)2、-OPO(OH)2、NO2、NH2、N(C1-C4烷基)2或O苄基，
e)CH2-杂芳基，或
f)C3-C6烯基；
R6是
a)C1-C6烷基，
b)取代的C1-C6烷基，其中取代基是：-苄基、-C1-C3烷基或-OC1-C4烷基，或
c)环丙基；
R8是
a)C1-C6烷基或
b)氢；
R9是
a)C1-C6烷基，或
b)与R8和它们连接的氮原子一起形成吗啉基、N-(C1-C6烷基)哌嗪基、N-(COC1-C6烷基)哌嗪基或N-芳基-哌嗪基环系统，
R11和R12是氢。
第二种实施方式的第一类化合物的说明性例子是以下式(IIa)化合物(标出了化合物编号)：
R6 R1 N(R8)R9 R4
Bu TET N(Me)iPr Me
Pr TET N(Pn)2 Me
Pr TET N(Me)Pr Bn
Pr TET N(Me)Et Bn
Pr TET 吗啉代 Bn
Et TET NHPr Bn
Pr TET N(Me)iPr Bn-4-F
Pr TET N(Me)iPr CH2-2-Pyr
在式(IIa)化合物的第三种具体实施方式中，R5是COR10。以下式(IIa)化合物代表了一类这种实施方式，式中：
R1是四唑-5-基、SO2NHCOR3或NHSO2CF3；
R3是
a)苯基，
b)取代的苯基，其中取代基是F、Cl、Br、I或C1-C4烷氧基，
c)用二-(C1-C4烷基)氨基或NH2取代的C1-C8烷基，或
d)C3-C7-环烷基；
R4是
a)C2-C6烷基，
b)取代的C2-C6烷基，其中取代基是：CHO、CO2C1-C4烷基、CO2H、OC1-C4烷基、环己基、苯基或NHCO2tBu，
c)苄基，
d)取代的苄基，其中苯基上的取代基是：F、Cl、Br、I、OH、OPO(OC1-C4烷基)2、OPO(O苄基)2、OPO(OH)2、-PO(OC1-C4烷基)2、-PO(O苄基)2、OPO(OH)2、NO2、NH2、N(C1-C4烷基)2、O苄基、OC1-C4烷基、COOH或CO2CH3，
e)CH2-杂芳基或
f)C3-C6烯基；
R6是
a)C1-C6烷基，
b)取代的C1-C6烷基，其中取代基是：-苄基、-C1-C3烷基或-OC1-C4烷基，或
c)环丙基；
R10是
(a)苯基，
(b)取代的苯基，其中取代基是F、Cl、Br、I、甲氧基、甲基、CF3、SMe、SO2Me、OH、OPO(O-C1-C4烷基)2、OPO(OH)2、OPO(OBn)2、CO2C1-C4烷基、COOH、O苄基或OC6H5，
(c)苄基，
(d)杂芳基，
(e)C1-C6烷基或
(f)用以下基团取代的C1-C6烷基：咪唑、哌嗪、吗啉基、N-(C1-C6烷基)哌嗪基、N-(COC1-C6烷基)哌嗪基或N-芳基-哌嗪基；
R11和R12是氢。
第三种实施方式的第一类化合物的说明性例子是以下式(IIa)化合物(标出了化合物编号)：
R6 R1 R10 R429 -->
Pr TET Ph Pn
Pr TET Bn Pn
Pr TET 4-Pyr Pn
Pr TET Ph Bn
Pr TET Ph-4-Cl Pn
Pr TET Ph-4-Cl Pn
Pr TET Ph-4-Ome 4-甲基戊基
Pr TET 2-呋喃基 Pn
Pr TET 3-甲基丁基
Pr TET Bu Bn
Pr TET Ph-4-F Pn
Pr TET Ph-4-F Bu
Pr TET Ph-4-Me Pn
Pr TET Ph-3-Br Pn
Pr TET 3-甲基丁基 Bn-4-OH
Pr TET Bu Bu
Et TET Ph Bn
Pr TET Ph-4-CF3 Pn
Et TET Ph-4-F Pn
1-甲基戊基 TET Ph-4-F Pn
Et TET Ph-4-F Bu
Et TET Ph Bn-4-F
cPr TET Ph Bn
cPr TET Ph Pn
1-甲基-3-苯乙基 TET Ph Bn
cPr TET Ph Bn
cPr TET Ph Bn
Pr TET 4-Py Bu
Me TET Ph Bn
iPr TET Ph Bn
Et SO2NHBz Ph Bn
Pr TET 3-Pyr Pn
Pr SO2NHCOcPr Ph Pn
Pr SO2NHBz Ph Pn
Et TET 4-Pyr Bn
Pr TET Ph-4-SMe Pn
R6 R1 R10 R4
Pr TET Ph Pr30 -->
Et TET Ph-2-Cl Bn
Et TET Ph-2-Cl Bn-2-Cl
Pr TET Ph-4-SOMe Pn
Pr TET Ph (CH2)CHO
Pr TET Ph-4-SO2Me Pn
Et TET Ph Bn-2-Cl
Et TET Ph CH2CH=CMe2
Pr SO2NHCOcPr Me Pr
Pr SO2NHCOcPr cPr Pn
Pr SO2NHCOcPr Me Pn
Pr SO2NHCOPh cPr Pr
Pr TET Ph-4-F Pr
Et TET Ph iPn
iPr TET Ph Bn-2-Cl
iPr TET cPr Bn
iPr TET cPr Bn-2-Cl
H TET Ph Bn
H TET Ph Bn-2-Cl
Et TET Ph Bn-4-Cl
Et TET Ph Bn-4-F
Et TET Ph Bn-3-Et
1-乙基-乙基 TET Ph Bn
1-乙基-乙基 TET Ph Bn-2-Cl
Pr TET Ph iBu
Pr TET Ph (CH2)3CO2Et
Pr NHSO2CF3 Ph Pn
Pr TET Ph (CH2)3CO2H
Me TET Ph Bn-2-Cl
Me TET 4-Pyr Bn
Pr SO2NHCOcPr Me Me
Pr TET Ph CH2CO2Et
Me TET 4-Pyr Bn-2-Cl
Me TET 4-Pyr CH2CH=CMe2
Et TET Ph Bn-4-I
Pr TET 2-噻吩基 Pn
Pr TET 2-噻吩基 Me
iPr TET Ph Bn-4-I
Et TET Ph-4-I Bn
Et TET Ph Bz-2-I31 -->
Et TET 2-噻吩基 Bn
Pr TET 4-Pyr (CH2)2)OMe
Pr TET Ph CH2CO2H
CH2OMe TET Ph-4-Cl Pn
R6 R1 R10 R4
Et TET 2-糠酰 Bn
Pr TET 2-噻吩基 Bn
Pr TET 2-噻吩基 Et
Pr TET 2-糠酰 Et
Pr TET Ph-2-OMe Bn
Pr TET Ph-2-OMe Pr
Pr TET Ph-4-OBn Pn
Pr TET Ph-4-OBn Pr
Pr TET Ph-4-OH Pn
Pr TET Ph-4-OH Pr
Pr TET CH2咪唑 Bn
Pr TET CH2PIPBoc Bn
Pr TET 3-Pyr Bn
Pr TET 2-Pyr Bn
Pr TET Ph CH2-2-Pyr
Pr TET Ph CH2-4-Pyr
Pr TET 4-Pyr Bn
Pr TET 2-Pyr Bn
Pr TET Ph CH2-3-Pyr
Pr TET Ph CH2-2-Pyr
Pr TET Ph-4-OPO(OBn)2 Pn
Pr TET Ph-4-OH Bu
Pr TET 4-Pyr CH2-2-Pyr
Pr TET Ph-4-OP(OH)2 Pn
Pr TET Ph-4-OH Bn
Pr TET 2-糠酰 CH2-2-Pyr
Pr TET Ph-4-OPO(ONa)2 Bu
在式(IIa)化合物的第四种具体实施方式中，R5是SO2R10。以下式(IIa)化合物代表了一类这种实施方式，式中：
R1是四唑-5-基、SO2NHSO2CF3或NHSO2CF3
R3是
(a)苯基，
(b)取代的苯基，其中取代基是F、Cl、Br、I或C1-C4烷氧基，
(c)用二-(C1-C4烷基)氨基或NH2取代的C1-C8烷基，或
(d)C3-C7-环烷基；
R4是
(a)C2-C6烷基，
(b)取代的C1-C6烷基，其中取代基是：CHO、CO2C1-C4烷基、CO2H、OC1-C4烷基、环己基、苯基或NHCO2tBu，
(c)苄基，
(d)取代的苄基，其中苯基上的取代基是：F、Cl、Br、I、OH、OPO(OC1-C4烷基)2、OPO(O苄基)2、OPO(OH)2、-PO(OC1-C4烷基)2、-PO(O苄基)2、-OPO(OH)2、NO2、NH2、N(C1-C4烷基)2或O苄基，
(e)CH2-杂芳基或
(f)C3-C6烯基；
R6是
(a)C1-C6烷基，
(b)取代的C1-C6烷基，其中取代基是：-苄基、-C1-C3烷基或–OC1-C4烷基，或
(c)环丙基；
R10是
(a)苯基，
(b)取代的苯基，其中取代基是F、Cl、Br、I、甲氧基、甲基、CF3、SMe、SOMe、SO2Me、OH、OPO(O-C1-C4烷基)2、OPO(OH)2、OPO(OBn)2、CO2C1-C4烷基或COOH，
(c)苄基，
(d)杂芳基，
(e)C1-C6烷基，或
(f)用以下基团取代的C1-C6烷基：咪唑、哌嗪、吗啉基、N-(C1-C-烷基)-哌嗪基、N-(COC1-C6烷基)-哌嗪基或N-芳基-哌嗪基；
R11和R12是氢。
第四种实施方式的此类化合物的说明性例子是以下式(IIa)化合物(标出了实施例编号)：
R6 R1 R10 R4
Pr TET Bu Bn
Et TET Pr Pn
Et TET Bu Pn33 -->
Et TET Pr (CH2)3NHB oc
Et TET Pr Bn
在其它实施方式中，AT2受体拮抗剂选自美国专利号5,441,959所列的取代的喹唑啉酮化合物，尤其是此专利要求权利的化合物。式(IIIa)或其药学相容性盐代表了这种化合物的代表性例子：
式中：
R1是-SO2NHCO2R23；
R3是
(a)卤素(Cl、Br、I、F)，
(b)C1-C4烷基，或
(c)CF3；
R6是直链C1-C4烷基；
R8是
(a)R23'
(b)NR24R23′；
R23和R23′独立地是
(a)芳基，其中芳基定义为用选自下组的一种或两种取代基取代或未取代的苯基或萘基：卤素(Cl、Br、I、F)、N(R24)2、CO2R24、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、CF3、C1-C4烷硫基、OH、-SO2N(R24)2、C3-C7环烷基、C3-C10烯基和S(O)n(C1-C4烷基)；其中n=1或2，
(b)杂芳基，其中杂芳基是未取代或单取代或双取代的5元或6元杂芳环，它可含有选自N、O或S的一个或两个杂原子，其中取代基选自-OH、-SH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3、卤素(Cl、Br、I、F)或NO2，
(c)C3-C7环烷基，
(d)用选自下组的取代基任选取代的C1-C6烷基：上述芳基、上述杂芳基、-OH、-SH、C1-C4烷基、-O(C1-C4烷基)、C3-C7环烷基、-S(O)n(C1-C4烷基)、-CF3、卤素(Cl、Br、F、I)、-NO2、-CO2H、CO2-(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2，或
(e)全氟-C1-C4烷基；和
R24是
(a)H，
(b)未取代或用上述芳基或上述杂芳基取代的C1-C6烷基，或
(c)芳基；和
R23'和R24可一起形成吗啉或哌嗪环，其中哌嗪环的氮上可用C1-C4烷基或C1-C4酰基取代。
式(IIIa)化合物的一种实施方式见下：
R3是
(a)F，
(b)Me，或
(c)CF3；
R6是直链C1-C4烷基；
R8是R23′；
R23'是
(a)芳基，其中芳基定义为用选自下组的一种或两种取代基取代或未取代的苯基或萘基：卤素(Cl、Br、I、F)、N(R24)2、CO2R24、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、CF3、C1-C4烷硫基、OH、-SO2N(R24)2、C3-C7环烷基、C3-C10烯基和S(O)n(C1-C4烷基)；其中n=1或2，
(b)杂芳基，其中杂芳基是未取代或单取代或双取代的5元或6元杂芳环，它可含有选自N、O或S的一个或两个杂原子，其中取代基选自-OH、-SH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3、卤素(Cl、Br、I、F)和NO2，
(c)用选自下组的取代基取代或未取代的C1-C6烷基：上述芳基、上述杂芳基、-OH、-SH、C1-C4烷基、-O(C1-C4烷基)、C3-C7环烷基、-CF3、卤素(Cl、Br、F、I)、-N(C1-C4烷基)2或C3-C7环烷基；和
R23是
(a)用选自下组的取代基取代或未取代的C1-C6-烷基：上述芳基、上述杂芳基、C1-C4烷基、CF3、-O(C1-C4烷基)、C3-C7环烷基，或
(b)全氟-C1-C4-烷基。
此实施方式的例子还有：
R23 R3 R6 R8
iPn F Pr Ph
iPn F Pr -2-糠酰
iPn F Bu Et
iPn F Bu Pr
iPn F Pr CH2OCH2CH3
iPn F Et -2-糠酰35 -->
iPn F Et Ph
iPn F Et -3-吡啶基
iPn F Et -4-吡啶基
iPn F Et -2-吡啶基
(CH2)2cPr F Et Ph
(CH2)2cPr F Et -2-糠酰
其中：
Et是乙基，
Pr是正丙基，
cPr是环丙基，
Bu是正丁基，
iPn是3-甲基丁基，和
Ph是苯基。
式(IIIa)结构的第二种实施方式是其中R23、R3、R6定义与第一种实施方式相同、所有其它取代基的定义如下的实施方式：
R8是-NR24R23′；
R23'是用选自下组的取代基取代或未取代的C1-C6烷基：芳基、杂芳基、C1-C4烷基、-O(C1-C4烷基)、CF3、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)2、C3-C7环烷基；
R24是
(a)用芳基或杂芳基取代或未取代的C1-C6烷基，或
(b)H；和
R23'和R24可一起形成吗啉或哌嗪环，其中哌嗪环的氮上可用C1-C4烷基或C1-C4酰基取代。
此实施方式的示范性例子包括：
其中：
Me是甲基，
Et是乙基，
Pr是正丙基，
cPr是环丙基，
iPr是异丙基，
Bu是正丁基，
iBu是异丁基，
tBu是叔丁基，
iPn是3-甲基丁基，和
iHex是4-甲基戊基。
在描述式(IIIa)化合物的上述实施方式中，杂芳基取代基代表含有选自氮、氧或硫的1-3个杂原子的5元或6元芳环，例如，吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、异唑基、异噻唑基、唑基、三唑基和噻唑基。
在其它实施方式中，AT2受体拮抗剂选自美国专利号5,545,651所列的咪唑化合物，尤其是此专利要求权利的化合物。式(IVa)或其药学相容性盐代表了这种化合物的代表性例子：
式中：
R1位于间位或对位，是
(a)4-CO2H，
(b)-CH2CO2H，
(c)-C(CF3)2OH，
(d)-CONHNHSO2CF3，
(e)4-CONHCH(CO2H)CH2C6H5(L-异构体)，
(f)4-CONHOR12，
(g)-CONHSO2R10，
(h)-CONHSO2NHR9，
(i)-C(OH)R9PO3H2，
(j)-NHCOCF3，
(k)-NHCONHSO2R10，
(l)-NHPO3H2，
(m)4-NHSO2R10，
(n)-NHSO2NHCOR10，
(o)-OPO3H2，
(p)-OSO3H，
(q)-PO3H2，
(r)-PO(OH)R9，
(s)-SO3H，
(t)-SO2NHR9，
(u)-SO2NHCOR10，
(v)-SO2NHCONHR9，
(ii)-SO2NHCO2R10；
R2独立地是
(a)H，
(b)卤素(F、Cl、Br、I)，
(c)C1-C4-烷基，
(d)C1-C4-烷氧基，
(e)C1-C4-酰氧基，
(f)C1-C4-烷硫基，
(g)C1-C4-烷基亚磺酰基，
(h)C1-C4-烷基磺酰基，
(i)-(C1-C4-烷基)-OH，
(j)-(C1-C4)烷基-芳基，
(k)-CO2H，
(l)-CN，
(m)四唑-5-基，
(n)-CONHOR12，
(o)-SO2NHR9，
(p)-NH2，
(q)C1-C4-烷基氨基，
(r)C1-C4-二烷基氨基，
(s)-NHSO2R10，
(t)-NO2，
(u)呋喃基，
(v)苯基或用选自下组的一种或两种取代基任选取代的苯基：卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、-NO2、-CF3、C1-C4-烷硫基、-OH、-NH2、C1-C4-烷基氨基、C1-C4-二烷基氨基、-CN、-CO2R12、乙酰基；
R3独立地是
(a)H，
(b)卤素，
(c)C1-C4-烷基，
(d)C1-C4-烷氧基，或
(e)-C1-C4-烷基-(C1-C4-烷氧基)；
R4是
(a)-CN，
(b)-NO2，或
(c)-CO2R11；
R5是
(a)H，
(b)C1-C6-烷基，
(c)C3-C6-环烷基，
(d)C2-C4-烯基，或
(e)C2-C4-炔基；
R6是
(a)C1-C10-烷基，
(b)C3-C10-烯基，
(c)C3-C10-炔基，
(d)C3-C8-环烷基，
(e)C3-C4-环烯基，
(f)-C1-C3-烷基-(C3-C8-环烷基)，
(g)-C1-C3-烯基-(C5-C10-环烷基)，
(h)-C1-C3-炔基-(C5-C10-环烷基)，
(i)-(CH2)sS(CH2)mR5，或
(j)用选自下组的1-2个取代基在苯环上任选取代的苄基：卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或-NO2；
R7是
(a)C1-C6-烷基，
(b)C3-C6-环烷基，
(c)芳基，或
(d)用选自下组的1-2个取代基在苯环上任选取代的苄基：卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或-NO2；
R8是
(a)H，
(b)卤素(F、Cl、Br、I)，
(c)苯基或用卤素(F、Cl、Br、I)、C1-C4-烷基、-OH、C1-C4-烷氧基、-NO2、-NR26R27、-NR26COR11、-NR26CO2R7、-S(O)rR10、-SO2NR26R27、-NR26SO2R10、-CF3任选取代的苯基，
(d)用以下基团任选取代的C1-C6-烷基：
i)OR25，
ii)S(O)rR10，
iii)NR23R24，
iv)NR26COR11，
v)NR26CO2R7，
vi)NR26CONR23R24，
vii)OCONR23R24，
viii)OCOR11，
ix)芳基，
(e)C2-C6-烯基，
(f)-C1-C4-烷基-芳基，
(h)C1-C4-烷氧基，
(i)CvF2v+1，其中v=1-3，
(j)-S(O)rR10，
(k)-S(O)2NR23R24，
(I)-CONR23R24，
(m)-COR7，或
(n)-CO2R12；
R9是
(a)H，
(b)C1-C5-烷基，
(c)芳基，
(d)-(C1-C4-烷基)-芳基，
(e)杂芳基，或
(f)C3-C5-环烷基；
R10是
(a)芳基，
(b)C3-C7-环烷基，
(c)C1-C4-全氟烷基，
(d)用选自下组的取代基任选取代的C1-C4-烷基：芳基、杂芳基、-OH、-SH、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、-CF3、卤素、-NO2、-CO2R12、-NH2、C1-C4-烷基氨基、C1-C4-二烷基氨基、-PO3H2，或
(e)杂芳基；
R11、R11a和R11b独立地是
(a)H，
(b)C1-C6-烷基，
(c)C3-C6-环烷基，
(d)芳基，
(e)-(C1-C5-烷基)-芳基，或
(f)杂芳基；
R12是
(a)H，
(b)甲基，或
(c)用选自下组的1-2个取代基在苯环上任选取代的苄基：卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或-NO2；
R13是
(a)-CO2H，
(b)-CH2CO2H，
(c)-C(CF3)2OH，
(d)-CONHNHSO2CF3，
(e)-CONHOR12，
(f)-CONHSO2R10，
(g)-CONHSO2NHR9，
(h)-C(OH)R9PO3H2，
(i)-NHCOCF3，
(j)-NHCONHSO2R10，
(k)-NHPO3H2，
(l)-NHSO2R10，
(m)-NHSO2NHCOR10，
(n)-OPO3H2，
(o)-OSO3H，
(p)-PO(OH)R9，
(q)-PO3H2，
(r)-SO3H，
(s)-SO2NHR9，
(t)-SO2NHCOR10，
(u)-SO2NHCONHR9，
(v)-SO2NHCO2R10，
R14是
(a)H，
(b)C1-C6-烷基，
(c)-CH2CH=CH2，或
(d)用选自下组的1-2个取代基在苯环上任选取代的苄基：卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或-NO2；
R15是
(a)H，
(b)C1-C8-烷基，
(c)C1-C8-全氟烷基，
(d)C3-C6-环烷基，
(e)芳基，或
(f)用选自下组的1-2个取代基在苯环上任选取代的苄基：卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或-NO2；
R16是
(a)H，
(b)C1-C6-烷基，或
(c)用选自下组的1-2个取代基在苯环上任选取代的苄基：卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或-NO2；
R17是
(a)H，
(b)C1-C6-烷基，
(c)C3-C6-环烷基，
(d)芳基，或
(e)用选自下组的1-2个取代基在苯环上任选取代的苄基：卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或-NO2；
R18是
(a)-NR19R20，
(b)-NHCONH2，
(c)-NHCSNH2，或
(d)-NHSO2-C6H5；
R19和R20独立地是
(a)H，
(b)CC1-C5-烷基，或
(c)芳基，
R21和R22独立地是
(a)C1-C4-烷基，
或一起形成
(b)-(CH2)q-；
R23和R24独立地是
(a)H，
(b)C1-C6-烷基，
(c)芳基，或
(d)-(C1-C4-烷基)-芳基，或
(e)R23和R24一起组成吡咯烷，哌啶或吗啉环；
R25是
(a)H，
(b)C1-C6-烷基，
(c)芳基，
(d)-(C1-C4-烷基)-芳基，
(e)C3-C6-烯基，或
(f)-(C3-C6-烯基)-芳基；
R26和R27独立地是
(a)H，
(b)C1-C4-烷基，
(c)芳基，或
(d)-CH2-芳基；
R28是
(a)芳基，或
(b)杂芳基；
R29是
(a)-CHO，
(b)-CONH2，
(c)-NHCHO，
(d)-CO-(C1-C6全氟烷基)，
(e)-S(O)r-(C1-C6全氟烷基)，
(f)-O-(C1-C66全氟烷基)，或
(g)-NR11a-(C1-C6全氟烷基)；
R30是
(a)-CHO，
(b)-SO2-(C1-C6全氟烷基)，或
(c)-CO-(C1-C6全氟烷基)；
A是
(a)-(CH2)n-L1-B-(T)y-(B)y-X2-(B)y-R28，
(b)-(CH2)n-L1-B-T-(B)y-R28，
(c)-(CH2)n-L1-B-(T)y-(B)y-X2-B，
(d)-(CH2)n-L1-B-T-(B)y-R29，
(e)-(CH2)n-L1-T-(B)y-X2(B)y-R28，
(f)-(CH2)n-L1-T-(B)y-R28，
(g)-(CH2)n-L1-T-(B)y-X2-B，
(h)-(CH2)n-L1-(CR19R20)-D-(T)y-(B)y-X3-(B)y-R28，
(i)-(CH2)n-L1-(CR19R20)-D-T-(B)y-R28，
(j)-(CH2)n-L1-(CR19R20)-D-(T)y-(B)y-X3-B，
(k)-(CH2)n-L1-(CR19R20)-D-T-(B)y-R29，
(l)-(CH2)n-L1-(CR19R20)-D-T-(B)y-X4-(B)y-R28，
(m)-(CH2)n-L1-(CR19R20)-D-B-X4-(B)y-R28，
(n)-(CH2)n-L1-(CR19R20)-D-T-(B)y-X4-B，
(o)-(CH2)n-L1-(CR19R20)-D-B-X4-B，
(p)-(CH2)n-L2-B-(T)y-(B)y-X2-(B)y-R28，
(q)-(CH2)n-L2-B-T-(B)y-R28，
(r)-(CH2)n-L2-B-(T)y-(B)y-X2-B，
(s)-(CH2)n-L2-B-T-(B)y-R29，
(t)-(CH2)n-L2-T-(B)y-X2-(B)y-R28，
(u)-(CH2)n-L2-T-(B)y-R28，
(v)-(CH2)n-L2-T-(B)y-X2-B，
(w)-(CH2)n-L2-D-(T)y-(B)y-X3-(B)y-R28，
(x)-(CH2)n-L2-D-T-(B)y-R28，
(y)-(CH2)n-L2-D-(T)y-(B)y-X3-B，
(z)-(CH2)n-L2-D-T-(B)y-R29，
(aa)-(CH2)n-L2-D-T-(B)y-X4-(B)y-R28，
(bb)-(CH2)n-L2-D-B-X4-(B)y-R28，
(cc)-(CH2)n-L2-D-T-(B)y-X4-B，
(dd)-(CH2)n-L2-D-B-X4-B，
(ee)-(CH2)m-L3-B-(T)y-(B)y-X2-(B)y-R28，
(ff)-(CH2)m-L3-B-T-(B)y-R28，
(gg)-(CH2)m-L3-B-(T)y-(B)y-X2-B，
(hh)-(CH2)m-L3-B-T-(B)y-R29，
(ii)-(CH2)m-L3-T-(B)y-X2-(B)y-R28，
(jj)-(CH2)m-L3-T-(B)y-R28，
(kk)-(CH2)m-L3-T-(B)y-X2-B，
(ll)-(CH2)m-L3-(CR19R20)-D-(T)y-(B)y-X3-(B)y-R28，
(mm)-(CH2)m-L3-(CR19R20)-D-T-(B)y-R28，
(nn)-(CH2)m-L3-(CR19R20)-D-(T)y-(B)y-X3-B，
(oo)-(CH2)m-L3-(CR19R20)-D-T-(B)y-R29，
(pp)-(CH2)m-L3-(CR19R.20)-D-T-(B)y-X4-(B)y-R28，
(qq)-(CH2)m-L3-(CR19R.20)-D-(B)-X4-(B)y-R28，
(rr)-(CH2)m-L3-(CR19R.20)-D-T-(B)y-X4-B，
(ss)-(CH2)m-L3-(CR19R.20)-D-B-X4-B，
L1是
(a)-CO2-，
(b)-CONR11a-，
(c)-NR11aCO2-，或
(d)-NR11aCONR11b-；
L2是
(a)-CO-，
(b)NR11aCO-，或
(c)-O2C-；
L3是
(a)-O-，
(b)-SO-，或
(c)-NR11a-；
B是C1-C6烷基；
D是C2-C8烯基或C2-C8炔基；
T是
(a)芳撑，或
(b)杂芳撑
X1是
(a)碳碳单键，
(b)-CO-，
(c)-C(R19)(R20)-，
(d)-O-，
(e)-S-，
(f)-SO-，
(g)-SO2-，
(h)-NR14-，
(i)-CONR16-，
(j)-NR16CO-，
(k)-OC(R19)(R20)-，
(l)-C(R19)(R20)O-，
(m)-SC(R19)(R20)-，
(n)-C(R19)(R20)S-，
(o)--NHC(R19)(R20)-，
(p)-C(R19)(R20)NH-，
(q)-NR16SO2-，
(r)-SO2NR16-，
(s)-CH=CH-，
(t)-CF=CF-，
(u)-CF=CH-，
(v)-CH=CF-，
(w)-CF2CF2-，
(x)-CH(OR15)-，
(y)-CH(OCOR17)-，
(z)-C(=NR18)-，
(aa)-C(OR21)(OR22)-，
(bb)1,2-环丙基，或
(cc)1,1-环丙基；
X2是
(a)-CO-，
(b)-O-，
(c)-S(O)r-，
(d)-(C1-C4-烷撑)-，
(e)-NR11aCONR11b-，
(f)-CONR11a-，
(g)-NR11aCO-，
(h)-SO2NR16-，
(i)-NR16SO2-，
(j)-OCONR11aSO2-，
(k)-SO2NR11aCO-，
(l)-SO2NR11aCO-，
(m)-OCONR11aSO2-，
(n)-SO2NR11aCONR11b-，
(o)-NR11aCONR11bSO2-，
(p)-SO2NR11aSO2-，
(q)-CONR11aSO2NR11b-，或
(r)-NR11aSO2NR11bCO-；
X3是
(a)-C-，
(b)-SO-，
(c)-SO2-，
(d)单键，
(e)-CONR11a-，
(f)-SO2NR16-，
(g)-CONR11aSO2-，
(h)-SO2NR11aCO-，
(i)-SO2NR11aCO2-，
(j)-SO2NR11aCONR11b-，
(k)-SO2NR11aSO2-，或
(l)-CONR11aSO2NR11b-；
X4是
(a)-NR11aCONR11b-，
(b)-OCONR11aSO2-，
(c)-NR16SO2-，
(d)-OCONR11aSO2-，
(e)-NR11aCONR11bSO2-，或
(f)-NR11aSO2NR11bCO-；
X5是
(a)-CO-，
(b)-SO2-，
(c)-COO-，或
(d)-CONR11a-；
Z是
(a)-O-，
(b)-S-，或
(c)-NR11-；
k是1或2；
m是1-5；
n是0-2；
q是2-3；
r是0-2；
s是0-5；
t是0-3；
u是2-5；
y是0或1；
以及上述化合物的药学相容性盐。
在特定实施方式中，上述化合物是式(IVa)化合物，其中：
A是
(a)-(CH2)n-L1-S-(T)y-(S)y-X2-(S)y-R28，
(b)-(CH2)n-L1-B-T-(B)y-R28，
(c)-(CH2)n-L1-B-(T)y-(B)y-X2-B，
(d)-(CH2)n-L1-B-T-(B)y-R29
(e)-(CH2)n-L2-B-(T)y-(B)y-X2-(B)y-R28，
(f)-(CH2)n-L2-B-T-(B)y-R28，或
(g)-(CH2)n-L2-B-(T)y-(B)y-X2-B，
(h)-(CH2)n-L2-B-T-(B)y-R29；
上述具体实施方式的说明性例子是式(Va)化合物以及这些化合物的药学相容性盐：
式中：
R2独立地是：
(a)H，
(b)卤素(F、Cl、Br、I)，或
(c)C1-C4-烷基；
R3是
(a)H，或
(b)卤素(F、Cl、Br、I)；
R6是
(a)C1-C10烷基，
(b)C3-C10烯基，或
(c)C3-C10炔基；
R9是
(a)H，
(b)C1-C5-烷基，
(c)芳基，
(d)-(C1-C4-烷基)-芳基，或
(e)杂芳基；
R10是
(a)芳基，
(b)C3-C7-环烷基，
(c)C1-C4-全氟烷基，
(d)用选自下组的取代基任选取代的C1-C4-烷基：芳基、杂芳基、-OH、-SH、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、-CF3、卤素、-NO2、-CO2R12、-NH2、C1-C4-烷基氨基、C1-C4-二烷基氨基、-PO3H2，或
(e)杂芳基；
R11、R11a和R11b独立地是
(a)H，
(b)C1-C6-烷基，
(c)C3-C6-环烷基，
(d)芳基，
(e)-(C1-C5-烷基)-芳基，或
(f)杂芳基；
R13是
(a)-CO2H，
(b)-CONHSO2R10，
(c)-CONHSO2NHR9，
(d)-NHCONHSO2R10，
(e)-NHSO2R10，
(f)-NHSO2NHCOR10，
(g)-SO2NHR9，
(h)-SO2NHCOR10，
(i)-SO2NHCONHR9，
(j)-SO2NHCO2R10，或
R16是
(a)H，
(b)C1-C6-烷基，或
(c)用选自下组的1-2个取代基在苯环上任选取代的苄基：卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或-NO2；
R28是
(a)芳基，或
(b)杂芳基；
R29是
(a)-CHO，
(b)-CONH2，
(c)-NHCHO，
(d)-CO-(C1-C6全氟烷基)，
(e)-S(O)r-(C1-C6全氟烷基)，
E是
(a)-(T)y-(B)y-X2-(B)y-R28，
(b)-T-(B)y-R28，
(c)-(T)y-(B)y-X2-Bor，
(d)-T-(B)y-R29；
L1是
(a)-CO2-，
(b)-CONR11a-，
(c)-NR11aCO2-，
(d)-NR11aCONR11b-；
B是C1-C6烷基；
X2是
(a)-CO-，
(b)-O-，
(c)-S(O)r-，
(d)-(C1-C4-烷撑)-，
(e)-NR11aCONR11b-，
(f)-CONR11a-，
(g)-NR11aCO-，
(h)-SO2NR16-，
(i)-NR16SO2-，
(j)-CONR11aSO2-，
(k)-SO2NR11aCO-，
(l)-SO2NR11aCO2-，
(m)-OCONR11aSO2-，
(n)-SO2NR11aCONR11b-，
(o)-NR11aCONR11bSO2-，
(p)-SO2NR11aSO2-，
(q)-CONR11aSO2NR11b-，或
(r)-NR11aSO2NR11bCO-。
上述具体实施方式的另一说明性例子是式(VIa)化合物以及这些化合物的药学相容性盐：
式中
R2独立地是
(a)H，
(b)卤素(F、Cl、Br、I)，或
(c)C1-C4-烷基；
R3是
(a)H，或
(b)卤素(F、Cl、Br、I)；
R6是
(a)C1-C10烷基，
(b)C3-C10烯基，或
(c)C3-C10炔基；
R9是
(a)H，
(b)C1-C5-烷基，
(c)芳基
(d)-(C1-C4-烷基)-芳基，或
(e)杂芳基；
R10是
(a)芳基，
(b)C3-C7-环烷基，
(c)C1-C4-全氟烷基，
(d)用选自下组的取代基任选取代的C1-C4-烷基：芳基、杂芳基、-OH、-SH、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、-CF3、卤素、-NO2、-CO2R12、-NH2、C1-C4-烷基氨基、C1-C4-二烷基氨基、-PO3H2，或
(e)杂芳基；
R11、R11a和R11b独立地是
(a)H，
(b)C1-C6-烷基，
(c)C3-C6-环烷基，
(d)芳基，
(e)-(C1-C5-烷基)-芳基，或
(f)杂芳基；
R13是
(a)-CO2H，
(b)-CONHSO2R10，
(c)-CONHSO2NHR9，
(d)-NHCONHSO2R10，
(e)-NHSO2R10，
(f)-NHSO2NHCOR10，
(g)-SO2NHR9，
(h)-SO2NHCOR10，
(i)-SO2NHCONHR9，
(j)-SO2NHCO2R10，或
R16是
(a)H，
(b)C1-C6-烷基，或
(c)用选自下组的1-2个取代基在苯环上任选取代的苄基：卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或-NO2；
R28是
(a)芳基，或
(b)杂芳基；
R29是
(a)-CHO，
(b)-CONH2，
(c)-NHCHO，
(d)-CO-(C1-C6全氟烷基)，
(e)-S(O)r-(C1-C6全氟烷基)，
G是
(a)-(T)y-(B)y-X2-(B)y-R28，
(b)-T-(B)y-R28，
(c)-(T)y-(B)y-X2-B，或
(d)-T-(B)y-R29；
L2是-CO-、-NR11aCO-或-O2C-；
B是C1-C6烷基；
X2是
(a)-CO-，
(b)-O-，
(c)-S(O)r-，
(d)-(C2-C4-烷撑)-，
(e)-NR11aCO，-NR11aCONR11b-
(f)-CONR11a-，
(g)-NR11aCO-，
(h)-SO2NR16-，
(i)-NR16SO2-，
(j)-SO2NR11aSO2-，
(k)-SO2NR11aCO2-，
(l)-SO2NR11aCO2-，
(m)-OCONR11aSO2-，
(n)-SO2NR11aCONR11b-，
(o)-NR11aCONR11bSO2-，
(p)-SO2NR11aSO2-，
(q)-CONR11aSO2NR11b-，或
(r)-NR11aSO2NR11bCO-。
上述具体实施方式的化合物的说明性例子如下：
1-((2'-((异戊氧基羰基氨基)磺酰基)-3-氟-(1,1'-联苯基)-4-基)甲基)-5-[2-(N-苯甲酰-N-苯基氨基)乙基羰基]-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑，
1-((2'-((正丁氧基羰基氨基)磺酰基)-3-氟-(1,1'-联苯基)-4-基)甲基)-5-[2-(N-苯甲酰-N-苯基氨基)乙基羰基]-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑，
1-((2'-((正丙氧基羰基氨基)磺酰基)-3-氟-(1,1'-联苯基)-4-基)甲基)-5-[2-(N-苯甲酰-N-苯基氨基)乙基羰基]-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑，
1-((2'-((正丁氧基羰基氨基)磺酰基)-3-氟-(1,1'-联苯基)-4-基)甲基)-5-[2-(N-苯甲酰-正丁基氨基)乙基羰基]-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑，
1-((2'-((正丁氧基羰基氨基)磺酰基)-3-氟-(1,1'-联苯基)-4-基)甲基)-5-[2-(N-苯甲酰-正丙基氨基)乙基羰基]-4-乙基-2-propyl-1H-咪唑，
1-((2'-((正丁氧基羰基氨基)磺酰基)-3-氟-(1,1'-联苯基)-4-基)甲基)-5-[2-(N-丁酰-正丙基氨基)乙基羰基]-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑，
1-((2'-((正丁氧基羰基氨基)磺酰基)-3-氟-(1,1'-联苯基)-4-基)甲基)-5-[2-(N-丁酰-N-苯基氨基)乙基羰基]-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑，
1-((2'-((异戊氧基羰基氨基)磺酰基)-3-氟-(1,1'-联苯基)-4-基)甲基)-5-[2-(N-丁酰-N-苯基氨基)乙基羰基]-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑，
1-((2'-((异戊氧基羰基氨基)磺酰基)-3-氟-(1,1'-联苯基)-4-基)甲基)-5-[2-(N-异烟酰-N-吡啶-3-基氨基)乙基羰基]-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑，
1-((2'-((正丁氧基羰基氨基)磺酰基)-3-氟-(1,1'-联苯基)-4-基)甲基)-5-[2-(N-异烟酰-N-吡啶-3-基氨基)乙基羰基]-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑，
1-((2'-((正丁氧基羰基氨基)磺酰基)-3-氟-(1,1'-联苯基)-4-基)甲基)-5-[2-(N-烟酰-N-吡啶-3-基氨基)乙基羰基]-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑，
1-((2'-((异戊氧基羰基氨基)磺酰基)-3-氟-(1,1'-联苯基)-4-基)甲基)-5-[2-(N-烟酰-N-吡啶-3-基氨基)乙基羰基]-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑，
1-((2'-((异戊氧基羰基氨基)磺酰基)-3-氟-(1,1'-联苯基)-4-基)甲基)-5-[2-(N-烟酰-N-吡啶-2-基氨基)乙基羰基]-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑，
1-((2'-((异戊氧基羰基氨基)磺酰基)-3-氟-(1,1'-联苯基)-4-基)甲基)-5-[2-(N-异烟酰-N-苯基氨基)乙基羰基]-4-乙基-2-丙基-1H–咪唑，
1-((2'-((异戊氧基羰基氨基)磺酰基)-3-氟-(1,1'-联苯基)-4-基)甲基)-5-[2-(N-丁酰-N-吡啶-3-基氨基)乙基羰基]-4-乙基-2-丙基-1H–咪唑，
1-((2'-((异戊氧基羰基氨基)磺酰基)-3-氟-(1,1'-联苯基)-4-基)甲基)-5-[2-(N-异丁酰-N-吡啶-3-基氨基)乙基羰基]-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑，
1-((2'-((正丁氧基羰基氨基)磺酰基)-3-氟-(1,1'-联苯基)-4-基)甲基)-5-[2-(N-乙酰基-N-吡啶-3-基氨基)乙基羰基]-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑，
1-((2'-((异戊氧基羰基氨基)磺酰基)-3-氟-(1,1'-联苯基)-4-基)甲基)-5-[2-(N-丁酰-N-吡啶-2-基氨基)乙基羰基]-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑
1-((2'-((异戊氧基羰基氨基)磺酰基)-(1,1'-联苯基)-4-基)甲基)-5-[2-(N-丁酰-N-吡啶-3-基氨基)乙基羰基]-2-丁基-4-氯-1H-咪唑，
1-((2'-((异戊氧基羰基氨基)磺酰基)-3-氟-(1,1'-联苯基)-4-基)甲基)-5-[2-(N-丙酰-N-吡啶-3-基氨基)乙基羰基]-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑，
1-((2'-((异戊氧基羰基氨基)磺酰基)(1,1'-联苯基)-4-基)甲基)-5-[2-(N-烟酰-N-吡啶-3-基氨基)乙基羰基]-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑，
1-((2'-((异戊氧基羰基氨基)磺酰基)(1,1'-联苯基)-4-基)甲基)-5-[2(N-丁酰-N-吡啶-3-基氨基)乙基羰基]-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑，
1-((2'-((正丁氧基羰基-氨基)磺酰基)-3-氟-(1,1'-联苯基)-4-基)甲基)-4-乙基-5-(2-(2-苯氧基苯基)乙基羰基)-2-丙基-1H-咪唑，
4-[((5-(2-苯甲酰苄氧基羰基)-4-乙基-2-正丙基)咪唑-1-基)甲基]-3-氟-2'-正丁氧基羰基氨基磺酰基-1,1'-联苯基，
4-[((5-(2-苯甲酰苄氧基羰基)-4-乙基-2-正丙基)咪唑-1-基)甲基]-3-氟-2'-((2-苯基)乙氧基羰基氨基磺酰基)-1,1'-联苯基，
4-[((5-(2-苯甲酰苄氧基羰基)-4-乙基-2-正丙基)咪唑-1-基)甲基]-2'-((2-苯基)乙氧基羰基氨基磺酰基)-1,1'-联苯基，
4-[((5-(2-苯甲酰苄氧基羰基)-4-乙基-2-正丙基)咪唑-1-基)甲基]-3-氟-2'-正丁氧基羰基氨基磺酰基-1,1'-联苯基，
4-[((5-(2-苯甲酰苄氧基羰基)-4-乙基-2-正丙基)咪唑-1-基)甲基]-3-氟-2'-n-异戊氧基羰基氨基磺酰基-1,1'-联苯基，
4-[((5-(2-苯甲酰苄氧基羰基)-4-乙基-2-正丙基)咪唑-1-基)甲基]-2'-n-异戊氧基羰基氨基磺酰基-1,1'-联苯基，
4-[((5-(2-苯甲酰苄氧基羰基)-4-乙基-2-正丙基)咪唑-1-基)甲基]-3-氟-2'-正丙氧基羰基氨基磺酰基-1,1'-联苯基，
4-[((5-(2-异戊氧基苄氧基羰基)-4-乙基-2-正丙基)咪唑-1-基)甲基]-3-氟-2'-正丁氧基羰基氨基磺酰基-1,1'-联苯基，
4-[((5-(2-苯基氨基羰基)苄氧基羰基-4-乙基-2-正丙基)咪唑-1-基)甲基]-3-氟-2'-正丁氧基羰基氨基磺酰基-1,1'-联苯基，
4-[((5-(2-苯甲酰苄氧基羰基)-4-乙基-2-正丙基)咪唑-1-基)甲基]-3-氟-2'-(1H-四唑-5-基)-1,1'-联苯基，
4-[((5-)2-三氟苯基)甲基氨基羰基)-4-乙基-2-正丙基)咪唑-1-基)甲基]-3-氟-2'-异戊氧基羰基氨基磺酰基-1,1'-联苯基，
N-丁基,N-苄基-2-(氨基羰基)乙炔基甲基4-乙基-2-丙基-1-[[2'-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸酯，
N,N-二苯基-2-(氨基羰基)乙炔基甲基4-乙基-2-丙基-1-[[2'-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸酯，
N-苯基-2-(氨基羰基)乙基4-乙基-2-丙基-1-[[2'-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧基酯，
N-丁基,N-苄基-4-(氨基羰基)丙基4-乙基-2-丙基-1-[[2'-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸酯，
N,N-二戊基-4-(氨基羰基)丙基4-乙基-2-丙基-1-[[2'-(四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸酯，
4-[(5-((2-苯甲酰)苯基羰氧基甲基)-4-氯-2-正丙基咪唑-1-基)甲基]-3-氟-2'-异戊氧基羰基氨基磺酰基联苯基，
1-((2'-((正丁氧基羰基氨基)磺酰基)-3-氟-(1,1'-联苯基)-4-基)甲基)-2-(正丙基)-4-乙基-5-(2-(苯氧基)苯氧基)乙酰基-1H-咪唑，
在上述关于式(IVa)-(VIa)化合物的实施方式中，提到烷基取代基时，是指正烷基结构(如丁基是正丁基)，除非另有说明。然而，在上面的基团定义中(如R3)，烷基、烯基和炔基的范围包括支链和直链。
在上述关于式(IVa)-(VIa)化合物的实施方式中，术语“芳基”旨在包括用选自下组的1-3个取代基任选取代的苯基、联苯基、萘基或芴基：-OH、-SH、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、-CF3、卤素、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CO2-苄基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2。术语杂芳基旨在包括可任选地含有1-3个杂原子的未取代、单取代或双取代的5元-10元单环或双环芳香环，杂原子选自O、N或S。杂芳基的定义包括但不限于以下基团：吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、吲哚满-2-酮基、二氢吲哚基、吲哚基、吡咯基、喹啉基和异喹啉基。尤其优选的是用选自下组的1-3个取代基任选取代的2-、3-或4-吡啶基；2-或3-呋喃基；2-或3-噻吩基；2-、3-或4-喹啉基；或1-、3-或4-异喹啉基：-OH、-SH、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、-CF3、卤素、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CO2-苄基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2。术语芳撑旨在包括用作两个基团之间连接形成链的苯基、联苯基、萘基或芴基。亚芳基的定义包括但不限于以下异构体接头：1,2-苯基、1,3-苯基、1,4-苯基；4,4'-联苯基、4,3'-联苯基、4,2'-联苯基、2,4'-联苯基、2,3'-联苯基、2,2'-联苯基、3,4'-联苯基、3,3'-联苯基、3,2'-联苯基；1,2-萘基、1,3-萘基、1,4-萘基、1,5-萘基、1,6-萘基、1,7-萘基、1,8-萘基、2,6-萘基、2,3-萘基；1,4-芴基。尤其优选的是1,2-苯基、1,3-苯基、1,4-苯基、4,4'-联苯基、3,3'-联苯基和2,2'-联苯基，它们是用选自下组的1-3个取代基任选取代的：-OH、-SH、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、-CF3、卤素、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CO2-苄基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2。
在上述关于式(IVa)-(VIa)化合物的实施方式中，术语杂亚芳撑旨在包括可任选地含有1-3个杂原子的未取代的5元-10元芳香环，所述杂原子选自O、N或S，杂亚芳基是用作两个基团之间连接形成链的基团。杂芳基的定义包括但不限于：2,3-吡啶基、2,4-吡啶基、2,5-吡啶基、2,6-吡啶基、3,4-吡啶基、3,5-吡啶基、3,6-吡啶基；2,3-呋喃基、2,4-呋喃基、2,5-呋喃基；2,3-噻吩基、2,4-噻吩基、2,5-噻吩基；4,5-咪唑基、4,5-唑基；4,5-噻唑基；2,3-苯并呋喃基；2,3-苯并噻吩基；2,3-苯并咪唑基；2,3-苯并唑基；2,3-苯并噻唑基；3,4-吲哚满-2-酮基；2,4-二氢吲哚基；2,4-吲哚基；2,4-吡咯基；2,4-喹啉基、2,5-喹啉基、4,6-喹啉基；3,4-异喹啉基、1,5-异喹啉基。尤其优选的是2,3-吡啶基、3,4-吡啶基、2,3-呋喃基、3,4-呋喃基、2,3-苯硫基、3,4-噻吩基、2,3-喹啉基、3,4-喹啉基和1,4-异喹啉基，它们是用选自下组的1-3个取代基任选取代的：-OH、-SH、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、-CF3、卤素、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CO2-苄基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2；
应该注意到在上述结构式中，当一个取代基可以是一种以上之前所定义基团中的取代基时，在各个之前定义的基团中可以独立地选择第一种基团(R#、B或y)。例如，R1和R2各自可以是-CONHOR12。在各个R1和R2中，R12不必为相同的取代基，而可各自独立地选择。或者，例如，如果同一R基团(我们以R2为例)在分子中出现两次，这些R基团互相独立(一个R2基团可以是-CONHOR12，而另一个R2基团可以是-CN)。
在其它实施方式中，AT2受体拮抗剂选自美国专利号5,338740所列化合物，尤其是此专利要求权利的化合物，其中杂环(以下称为“Het”)通过碳双环或杂双环间隔基团(以下称为“W”)连接于芳基或噻吩基(以下称为“Ar”)。式(VIIa)及其药学相容性盐代表了这种化合物的代表性例子：
Ar-W-Het(VIIa)
式中：
Ar选自
X1、X2、X3和X4独立地选自CR2或氮；
X5和X6中一个是CH，另一个是S；
R1选自CO2H、-NHSO2CF3、-CONHSO2-(C1-C8)烷基、PO3H2、SO3H、-CONHSO2(C6H5)、-CONHSO2CF3、四唑、
或-SO2NHCO2-(C1-C8)烷基；
R2选自氢、(C1-C8)烷基、(C2-C10)烯基、(C3-C8)环烷基、卤素、羟基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-SO-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基、-NR3R4或苯基，其中所述苯基任选地被独立地选自下组的取代基单、双或三取代：氢、(C1-C8)烷基、(C2-C10)烯基、(C3-C8)环烷基、卤素、(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、-SO-(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基和-NR3R4；
R3和R4独立地选自氢、(C1-C8)烷基、(C2-C10)烯基或(C3-C8)环烷基，或R3和R4与它们连接的氮一起形成含有一个或两个杂原子的5-7元饱和或部分饱和的碳环或杂环，杂原子独立地选自氮、氧或硫；虚线代表含有X5和X6的环是芳香环：
W是具有下式的碳双环或杂双环系统：
X8、X9、X10和X11存在或不存在，X7、X8、X9、X10和X11各自独立地选自CHR5、O、S、SO、SO2或NR6；
X12、X13和X14独立地选自CR7或N；
X15和X16独立地选自CR7或S；
当CHR5的CH部分连接于Het时，R5不存在，当R5存在时，它选自氢、(C1-C8)烷基、(C2-C10)烯基、(C3-C8)环烷基、-O-(C1-C6)烷基或苯基，其中所述苯基任选地被独立地选自下组的取代基单、双或三取代：氢、(C1-C8)烷基、(C2-C10)烯基、(C3-C8)环烷基、卤素、(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、-SO-(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基和-NR3R4；
R6选自(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基或苯基，其中所述环烷基是饱和或部分饱和的，其中所述环烷基可任选地含有选自氮、氧或硫的杂原子，所述苯基任选地被独立地选自下组的取代基单、双或三取代：氢、(C1-C8)烷基、(C1-C10)烯基、(C3-C8)环烷基、卤素、(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、-SO-(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基和-NR3R4；
R7选自氢、(C1-C8)烷基、(C2-C10)烯基、(C3-C8)环烷基、卤素、羟基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-SO-(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)烷基、-NR3R4或苯基，其中所述苯基任选地被选自下组的取代基单、双或三取代：氢、(C1-C8)烷基、(C1-C10)烯基、(C3-C8)环烷基、卤素、(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、-SO-(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基和-NR3R4；
虚线代表含有X15和X16的环含有一个或两个双键；和
Het选自：
R8、R9、R10和R11独立地选自氢、(C1-C8)烷基、(C1-C10)烯基、(C3-C8)环烷基、卤素、(C1-C8)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、-SO-(C1-C6)烷基、-CO2H、-SO2NR3R4、-NR3R4和苯基，其中所述苯基任选地被以下基团单、双或三取代：卤素、羟基、硝基、(C1-C8)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C7)烷氧基、(C1-C7)烷硫基或氨基，其中所述氨基任选地被(C1-C7)烷基单或双取代；
其中各个出现的R3可以互相相同或不同，各个出现的R4可以互相相同或不同；
限制条件是：(a)X1、X2、X3和X4中不多于两个可以是氮；和(b)X7、X8、X9、X10和X11中至少存在两个。
关于式(VIIa)化合物，本文所用的：
术语“卤素”包括氯、氟、溴和碘，除非另有说明；
术语“烷基”包括具有直链、支链或环状部分或其组合的饱和单价烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基，除非另有说明；
术语“烯基”指直链或支链不饱和烃基，例如乙烯基、1-或2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基和1-或2-丁烯基，除非另有说明；
术语“环烷基”指饱和碳环基团，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基，除非另有说明；和
术语“烷氧基”包括O-烷基，其中“烷基”定义如上，除非另有说明。
在特定实施方式中，式(VIIa)化合物包括W具有下式的化合物：
优选的具体式(VIIa)化合物的例子是：
2-丁基-5-氯-1-{5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-1H-咪唑-4-羧酸乙酯；
2-丁基-5-氯-1-{5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-1H-咪唑-4-羧酸；
2-丁基-3-{5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮；
(2-丁基-5-氯-1-{5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-1H-咪唑-4-基)甲醇
2-乙基-5,7-二甲基-3-{5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基}-茚满-1-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
(S)-2-乙基-5,7-二甲基-3-{5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
(R)-2-乙基-5,7-二甲基-3-{5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
2-乙基-7-甲基-3-{5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基}-茚满-1-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
5,7-二甲基-2-丙基-3-{5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
2-环丙基-5,7-二甲基-3-{5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
2-丁基-5,7-二甲基-3-{5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
2-丁基-3-{5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-3H-[咪唑并[4,5-b]吡啶；
2-[1-(2-乙基-5,7-二甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-茚满-5-基-苯甲酸；
2-[5-(2-乙基-5,7-二甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-4H-萘-2-基]-苯甲酸；
2-乙基-5,7-二甲基-3-{6-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-1,2,3,4-四氢-4H-萘-1-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
2-乙基-5,7-二甲基-3-{2-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
2-乙基-5,7-二甲基-3-{7-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-色满-4-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
2-乙基-5,7-二甲基-3-{3-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
2-乙基-5,7-二甲基-3-{7-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-色满-4-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
2-乙基-5,7-二甲基-3-{3-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-6,7-二氢-5H-[1]吡啶-7-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
2-[5-(2-丁基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-萘-2-基]-苯甲酸；
2-丁基-3-{6-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-萘-1-基}3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；和
2-乙基-5,7-二甲基-3-{6-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基-萘-1-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
按照式(VIIa)的其它化合物包括：
2-乙基-5,7-二甲基-3-{7-[2-(2H-四唑-5-基)-苯基]-二氢苯并噻喃-4-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
3-{1,1-二氧代-7-[2-(2H-四唑-5-基)-苯基]-二氢苯并噻喃-4-基}-2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
2-乙基-5,7-二甲基-3-{2-[2-(2H-四唑-5-基)-苯基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-4-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
2-乙基-5,7-二甲基-3-{2-[2-(2H-四唑-5-基)-苯基]-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-4-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；P02-乙基-5,7-二甲基-3-{2-[2-(2H-四唑-5-基)-苯基]-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-4-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
2-乙基-5,7-二甲基-3-{6-[2-(2H-四唑-5-基)-苯基]-3,4-二氢-2H-噻吩并[2,3-b]吡喃-4-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
2-乙基-5,7-二甲基-3-{2-[2-(2H-四唑-5-基)-苯基]-6,7-二氢-5H-[1]吡啶-5-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
5-(2-乙基-5,7-二甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2-[2-(2H-四唑-5-基)-苯基]-5,6,7,8-四氢-喹啉；
4-(2乙基-5,7-二甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-7-[2-(2H-四唑-5-基)-苯基]-3,4-二氢-2H-噻喃并[2,3-b]吡啶-1,1-二氧化物；
2-乙基-5,7-二甲基-3-{2-[2-(2H-四唑-5-基)-苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶-5-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
2-乙基-5,7-二甲基-3-{3-[2-(2H-四唑-5-基)-苯基]-6,7-二氢-5H-[2]氮茚-7-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
2-乙基-5,7-二甲基-3-{5-[3-(2H-四唑-5-基)-噻吩-2-基]-茚满-1-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
2-乙基-5,7-二甲基-3-{5-[2-(2H-四唑-5-基)-噻吩-3-基]-茚满-1-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
2-乙基-5,7-二甲基-3-{5-[4-(2H-四唑-5-基)-噻吩-3-基]-茚满-1-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
2-乙基-5,7-二甲基-3-{5-[3-(2H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-茚满-1-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
2-乙基-5,7-二甲基-3-{5-[4-(2H-四唑-5-基)-吡啶-3-基]-茚满-1-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
2-乙基-5,7-二甲基-3-{5-[3-(2H-四唑-5-基)-吡啶-2-基]-茚满-1-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
(2-丁基-5-氯-3-{5-[2-(2H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-3H-咪唑-4-基)甲醇；
2-丁基-5-氯-3-{5-[2-(2H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-3H-咪唑-4-羧酸；
2-丁基-5-(1,1,2,2,2-五氟-乙基)-3-{5-[2-(2H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-3H-咪唑-4-羧酸；
2-丁基-5-乙基-3-{5-[2-(2H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-3H-咪唑-4-羧酸；
2-乙氧基-3-{5-[2-(2H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-3H-苯并咪唑-4-羧酸；
2-乙基硫烷基-3-{5-[2-(2H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-3H-苯并咪唑-4-羧酸；
N-苯甲酰-2-[1-(2-乙基-5,7-二甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-茚满-5-基]-苯磺酰胺；和
N-{2-[1-(2-乙基-5,7-二甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-茚满-5-基]-苯基}-苯磺酰胺。
在其它实施方式中，AT2受体拮抗剂选自AT2受体拮抗剂肽，其说明性例子包括下式代表的六、七和八肽及其药学相容性盐：
R1-R2-R3-R4-R5-R6-Pro-R7(VIII)
式中：
R1不存在或选自：氢、琥珀酰、L-天冬氨酰、肌氨酰、L-丝氨酰、琥珀酰胺酰、L-丙基、甘氨酰、L-酪氨酰、Nα-烟酰-、酪氨酰或者D-或L-天冬酰胺酰；
R2选自精氨酰或N-苯甲酰羰基精氨酰；
R3不存在或是缬氨酰；
R4不存在或选自L-苯丙氨酰或L-酪氨酰；
R5选自缬氨酰、L-异亮氨酰、L-丙氨酰或L-赖氨酰；
R6选自L-组氨酰、L-异亮氨酰、L-酪氨酰或对氨基苯丙氨酰；和
R7选自L-丙氨酸、L-酪氨酸、L-或D-亮氨酸、甘氨酸、L-异亮氨酸或β-丙氨酸残基。
式(VIII)的代表性例子包括但不限于：
H-Asn-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala-OH[SEQIDNO：1]；
H-Asn-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Leu-OH[SEQIDNO：2]；
琥珀酰-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala-OH[SEQIDNO：3]；
H-Asp-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala-OH[SEQIDNO：4]；
H-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala-OH[SEQIDNO：5]；
H-Sar-Arg-Val-Tyr-His-Pro-Ala-OH[SEQIDNO：6]；
H-Ser-Arg-Val-Tyr-His-Pro-Ala-OH[SEQIDNO：7]；
琥珀酰胺酰-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala-OH[SEQIDNO：8]；
H-Asn-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Gly-OH[SEQIDNO：9]；
H-Asn-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ile-OH[SEQIDNO：10]；
H-Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Gly-OH[SEQIDNO：11]；
H-Pro-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Gly-OH[SEQIDNO：12]；
H-Asn-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Gly-OH[SEQIDNO：13]；
H-Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-β-Ala-OH[SEQIDNO：14]；
H-Asn-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-β-Ala-OH[SEQIDNO：15]；
H-Gly-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala-OH[SEQIDNO：16]；
H-Sar-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Leu-OH[SEQIDNO：17]；
H-Asn-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Leu-OH[SEQIDNO：18]；
H-Sar-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Ala-OH[SEQIDNO：19]，也称为肌丙抗增压素(saralasin)；
H-Asn-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Ala-OH[SEQIDNO：20]；
H-Asn-Arg-Val-Tyr-Ala-His-Pro-Ala-OH[SEQIDNO：21]；
H-Asp-Arg-Val-Phe-Ile-His-Pro-Tyr-OH[SEQIDNO：22]，也称为Phe4-Tyr8-AngII；
H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-p-NH2Phe-Pro-Phe-OH[SEQIDNO：23]，也称为[p-NH2Phe]6-AngII；和
烟酸-Tyr-(N-苯甲酰羰基-Arg)-Lys-His-Pro-Ile-OH[SEQIDNO：24]，也称为CGP-42112A；
在其它实施方式中，AT2受体拮抗剂选自与AT2受体多肽有免疫反应活性的抗原结合分子。说明性抗原结合分子包括完整的多克隆抗体。可(例如)将AT2受体多肽或其片段注射入生产物种中以获得多克隆抗血清，从而制备这种抗体，所述物种可包括小鼠或兔。本领域技术人员熟知生产多克隆抗体的方法。可以采用的示范性方案参见例如Coligan等，《新编免疫学方法》(CurrentProtocolsInImmunology)(JohnWiley和Sons，Inc，1991)和Ausubel等，《新编分子生物学实验指南》(CurrentProtocolsinMolecularBiology)(JohnWiley和SonsInc，1994-1998)，具体参见第11章第III节。
为了代替在生产物种中获得的多克隆抗血清，可用标准方法制备单克隆抗体，例如和Milstein(1975，Nature256，495-497)，或其最新修改，如Coligan等(1991，同上)所述，该方法是由经过AT2受体多肽或其片段接种的生产物种获得永生化的脾细胞或其它生产抗体的细胞。
本发明也考虑了抗原结合分子Fv、Fab、Fab’和F(ab’)2免疫球蛋白片段。或者，抗原结合分子可以是合成的稳定Fv片段、单个可变区结构域(也称为dAb)、“小抗体”等形式，如本领域所知。
本发明也考虑了将人源化抗体用作抗体结合分子。通过将非人(如啮齿动物，优选小鼠)免疫球蛋白的可变重链和可变轻链的互补决定区转移到人可变区中产生人源化抗体。然后，在非人对应部分的构架区中取代人抗体的典型残基。采用人源化抗体产生的抗体组分避免了与非人恒定区免疫原性相关的潜在问题。克隆非人、特别是鼠免疫球蛋白可变区的通用技术参见例如，Orlandi等(1989，Proc.Natl.Acad.Sci.USA86：3833)。产生人源化单克隆抗体的技术参见例如Jones等(1986，Nature321:522)，Carter等(1992，Proc.Natl.Acad.Sci.USA89：4285)，Sandhu(1992，Crit.Rev.Biotech.12：437)，Singer等(1993，J.Immun.150：2844)，Sudhir编(《抗体工程改造方法》(AntibodyEngineeringProtocols)，HumanaPress，Inc.1995)，Kelley(“工程改造治疗性抗体”(EngineeringTherapeuticAntibodies)，《蛋白质工程：原理和实践》(ProteinEngineering：PrinciplesandPractice)Cleland等(编)，第399-434页(JohnWiley&Sons，Inc.1996),和Queen等，美国专利号5,693,762(1997)。
与AT2受体多肽有免疫反应活性的说明性抗原结合分子及其制备方法参见Nora等(1998，AmJPhysiol.275(4Pt2):H1395-403)，Yiu等(1997，RegulPept.70(1):15-21)，Reagan等(1993，ProcNatlAcadSciUSA.90(17):7956-7960)，Rakugi等(1997，HypertensRes.20(1):51-55)和Wang等(1998Hypertension.32(1):78-83)，其中一些可购得，例如但不限于H-143(SantaCruzBiotechnology，SantaCruz，CA)(抗人AT2羧基端的氨基酸残基221-363)，rAT2(Ab#1)(抗大鼠AT2的18残基C-末端片段)，rAT2(Ab#2)(抗大鼠AT2的18残基C-末端片段)和rAT2(Ab#3)(抗大鼠AT2的10残基N-末端片段)(AlphaDiagnosticInternational，Inc.-5415LostLane，SA)。
在其它实施方式中，AT2受体拮抗剂选自能抑制或降低AT2基因表达产物的水平或功能活性的核酸分子，其说明性例子包括反义分子、核酶和RNAi分子。因此，本发明考虑了用于抑制翻译(如Agtr2mRNA的翻译)的反义RNA和DNA分子以及核酶和RNAi分子。反义RNA和DNA分子通过结合靶mRNA和防止蛋白质翻译而直接阻断mRNA的翻译。对于反义DNA，需要衍生自翻译起始位点，如Agtr2基因的-10和+10之间区域的寡脱氧核糖核苷酸。示范性反义寡核苷酸可衍生自编码AT2受体的任何核酸分子，如美国专利号5,556,780和美国专利申请公开号20030083339所述的那些。在本领域中，利用反义寡核苷酸的治疗方法已有描述，例如美国专利号5,627,158和5,734,033。通常，反义分子包含约8-30个碱基(即约8-30个连接的核苷)，一般包含约12-25个碱基。
核酶是能够催化特异性切割RNA的酶促RNA分子。核酶作用的机制包括序列核酶分子与互补靶RNA的特异性杂交，然后是内切核酸酶切割。能特异性和有效地催化内切核酸酶切割Agtr2RNA序列的经工程改造的锤头基序核酶分子也属于本发明范围。最初通过扫描靶分子中的核酶切割位点来鉴定任何潜在RNA目标内的特异性核酶切割位点，核酶切割位点应包括以下序列：GUA、GUU和GUC。一旦鉴定到，可评价对应于含有切割位点的靶基因区域的15-20个核糖核苷酸的短RNA序列的预测结构特征，如可使寡核苷酸序列不合适的二级结构。也可用核糖核酸酶保护试验测定候选靶点与互补寡核苷酸杂交的可及性，从而评价该候选靶点的适当性。
反义RNA和DNA分子以及核酶都可用本领域已知的用于合成核酸分子的任何方法来制备。这些方法包括本领域熟知的化学合成寡脱氧核糖核苷酸的技术，例如固相亚磷酰胺化学合成。或者，可通过在体外和体内转录编码反义RNA分子的DNA序列产生RNA分子。这种DNA序列可掺入掺入了合适的RNA聚合酶启动子如T7或SP6聚合酶启动子的各种载体中。或者，可在细胞系中稳定的引入根据所用启动子组成性或诱导性合成反义RNA的反义cDNA构建物。
可引入对核酸分子的各种修饰，以提高细胞内稳定性和半衰期。可能的修饰包括但不限于：将核糖-或脱氧核糖-核苷酸的侧翼序列加入分子的5’和/或3’端，在寡脱氧核糖核苷酸主链内使用人工连接而非磷酸二酯酶连接。修饰的寡核苷酸主链的说明性例子包括例如：具有正常3′-5'连接的硫代磷酸酯、手性硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、磷酸三酯、氨基烷基磷酸三酯、甲基和其它烷基膦酸酯(包括3'-烷撑膦酸酯和手性膦酸酯)、亚膦酸酯、氨基磷酸酯(包括3'-氨基氨基磷酸酯和氨基烷基氨基磷酸酯)、硫代氨基磷酸酯、硫代烷基膦酸酯、硫代烷基磷酸三酯和硼代磷酸酯，它们的2'-5'连接的类似物，以及相邻核苷碱基单元对由3′-5'变为5'-3'或由2'-5'变为5'-2'连接的极性反转的类似物。也包括各种盐、混合盐和游离酸形式。
可用于降低Agtr2基因表达或该基因的表达产物的水平和/或功能活性的其它物质包括介导Agtr2基因或基因转录物的RNA干扰(RNAi)的RNA分子。RNAi指通过引入与靶基因转录物同源的单链、一般是双链RNA(dsRNA)干扰或破坏靶基因产物。因此，在一个实施方式中，编码对应于至少一部分AT2受体多肽的氨基酸序列的dsRNA本身，尤其是产生dsRNA的构建物可用于降低其水平和/或功能活性。可用本领域报道的任何技术完成RNAi-介导的基因表达抑制，例如将编码茎环或发夹RNA结构的核酸构建物转染入靶细胞基因组，或者表达转染的核酸构建物，所述构建物与汇集启动子(convergentpromoters)之间的靶基因有同源性，或是从单个启动子之后的头对头或尾对尾重复。可采用任何相似构建物，只要它能产生一种能够折叠回本身并产生dsRNA的RNA，或只要它能产生两种不同RNA转录物，它们随后退火形成与靶基因同源的dsRNA。
RNAi中不需要绝对同源，描述的较低阈值是，对于约200个碱基对的dsRNA而言，同源性约为85%(Plasterk和Ketting，2000，CurrentOpinioninGeneticsandDev.10：562-567)。因此，根据dsRNA的长度，RNAi-编码核酸与靶基因转录物的同源性水平可以改变，即对100-200个碱基对的dsRNA而言，与靶基因的同源性至少约为85%，对较长dsRNA，即300-100个碱基对的dsRNA而言，与靶基因的同源性至少约为75%。表达经设计与另外表达的RNA退火的一种RNA转录物的RNA编码构建物，或者表达来自汇集启动子的不同转录物的单一构建物的长度优选至少约为100个核苷酸。表达一种RNA的RNA编码构建物的长度优选至少约为200个核苷酸，所述RNA经设计通过内部折叠形成dsRNA。
用于表达形成dsRNA的构建物的启动子可以是任何类型的启动子，只要得到的dsRNA对靶向破坏的细胞谱系基因产物具有特异性。或者，启动子可以是谱系特异性的，因为它仅在具体的开发谱系细胞中表达。当观察到与非靶细胞谱系中表达的基因的同源性有一些重叠时，这可能有利。启动子也可由外部控制的因子或胞外环境因子诱导。
在另一实施方式中，直接切割它们对应的特定mRNA的约21-23个核苷酸的RNA分子(如Tuschl等的美国专利申请公开号20020086356所述)可用于介导RNAi。所述21-23ntRNA分子可含有3’羟基，可以是单链或双链(作为两条21-23ntRNA)，其中dsRNA分子可以是钝端或包含突出端(如5’、3’)。
AT2受体拮抗剂的鉴定
本发明也涉及一种筛选能拮抗AT2受体，包括降低AT2基因(也称为Agtr2基因)表达或该基因的表达产物的水平和/或功能活性的物质的方法。因此，按照这些方法鉴定的候选物质能够降低AT2受体多肽的生物学活性或特性。
属于本发明范围的候选物质包括拮抗性抗原结合分子，以及抑制剂肽片段、反义分子、核酶、RNAi分子和共抑制分子。其它候选物质包括分子量大于50和小于约2,500道尔顿的小有机物，一般含有与蛋白质发生结构作用必需的官能团，特别是氢键，一般至少包括胺、羰基、羟基或羧基，适合为至少两种官能化学基团。候选物质常常含有碳环或杂环结构，或者用一种或多种上述官能团取代的芳族或多芳结构。也在生物分子中发现了候选物质，包括但不限于：肽、糖、脂肪酸、类固醇、嘌呤、嘧啶、其衍生物、结构类似物或组合。
因为小(非肽)分子AT2受体拮抗剂在口服给药后更易于吸收、具有较少的潜在抗原决定簇或与较大的蛋白质药物相比更可能穿过细胞膜，所以这种分子通常有利。小有机分子也可能进入合适的细胞并影响基因表达(如通过与参与基因表达的调节区或转录因子相互作用)；或通过抑制或提高辅助分子的结合影响基因活性。
或者，可以获得或不难产生细菌、真菌、植物和动物提取物形式的天然化合物文库。此外，不难通过常规的化学、物理和生化方法修饰天然或合成产生的文库和化合物，并可用于产生组合文库。可对已知药物进行定向或随机化学修饰，如酰化、烷化、酯化、酰胺化等，以产生结构类似物。
也可对已知的药物活性化合物及其化学类似物进行筛选。
在一些实施方式中，所述方法包括：(1)将一种制备物与待测物质接触，其中制备物含有(i)包含至少对应于AT2受体的生物活性片段，或其变体或衍生物的氨基酸序列的多肽；或(ii)至少包含调节AT2基因的遗传序列的一部分的多核苷酸，其操作性连接于报道基因；和(2)检测与没有待测物质时正常或参比的水平和/或功能活性相比，该多肽的水平和/或功能活性或者报道基因的表达产物降低，这表明该物质能拮抗AT2受体。
在这种类型的说明性例子中，所述方法包括以下步骤：建立包含AT2受体多肽和能够结合于该多肽的配体的对照系统；建立包含AT2受体多肽、配体和候选化合物的测试系统；和通过比较测试和对照系统确定候选化合物是否抑制或降低了该多肽的功能活性。代表性配体可包含式I-VIII中任一项的化合物，在这些实施方式中，筛选的功能活性可包括结合亲和力。在某些实施方式中，所述方法包括(a)在待测抑制剂化合物的存在下将AT2受体多肽与配体(如血管紧张素II)一起孵育；(b)测定结合于AT2受体多肽的配体量，其中相对于不存在待测抑制剂化合物时，在待测抑制剂化合物的存在下配体与AT2受体多肽结合降低表明有抑制作用；和(c)如果观察到配体结合降低，则将待测化合物鉴定为AT2受体拮抗剂。在其它实施方式中，所述方法包括：(a)在待测抑制剂化合物的存在下将包含AT2受体多肽的细胞膜与第一种配体(如血管紧张素II)一起孵育；(b)如果第一配体也结合AT1受体，任选地用特异性结合于AT1受体的第二配体(如氯沙坦或坎地沙坦)阻断膜上或膜中存在的任何AT1受体；(c)测定结合于膜的第一配体的量，其中相对于没有待测抑制剂化合物时，在待测抑制剂化合物的存在下配体与膜的结合降低表明有抑制作用；和(d)如果观察到第一配体的结合降低，则将待测化合物鉴定为AT2受体拮抗剂。
在其它说明性实施例中，用各种药物筛选技术，将AT2受体多肽或者其催化或免疫原性片段或寡肽形式用于筛选化合物文库。这种筛选中所用的片段可固定于固相支持物。检测在AT2受体多肽和待测物质之间形成的结合复合物。在特定实施方式中，AT2受体多肽包含对应于以下任一项的氨基酸序列：
MKGNSTLATTSKNITSGLHFGLVNISGNNESTLNCSQKPSDKHLDAIPILYYIIFVIGFLVNIVVVTLFCCQKGPKKVSSIYIFNLAVADLLLLATLPLWATYYSYRYDWLFGPVMCKVFGSFLTLNMFASIFFITCMSVDRYQSVIYPFLSQRRNPWQASYIVPLVWCMACLSSLPTFYFRDVRTIEYLGVNACIMAFPPEKYAQWSAGIALMKNILGFIIPLIFIATCYFGIRKHLLKTNSYGKNRITRDQVLKMAAAVVLAFIICWLPFHVLTFLDALAWMGVINSCEVIAVIDLALPFAILLGFTNSCVNPFLYCFVGNRFQQKLRSVFRVPITWLQGKRESMSCRKSSSLREMETFVS(人AGTR2)[SEQIDNO：25]；
MKDNFSFAATSRNITSSRPFDNLNATGTNESAFNCSHKPSDKHLEAIPVLYYMIFVIGFAVNIVVVSLFCCQKGPKKVSSIYIFNLALADLLLLATLPLWATYYSYRYDWLFGPVMCKVFGSFLTLNMFASIFFITCMSVDRYQSVIYPFLSQRRNPWQASYVVPLVWCMACLSSLPTFYFRDVRTIEYLGVNACIMAFPPEKYAQWSAGIALMKNILGFIIPLIFIATCYFGIRKHLLKTNSYGKNRITRDQVLKMAAAVVLAFIICWLPFHVLTFLDALTWMGIINSCEVIAVIDLALPFAILLGFTNSCVNPFLYCFVGNRFQQKLRSVFRVPITWLQGKRETMSCRKGSSLREMDTFVS(小鼠AGTR2)[SEQIDNO：26]；和
MKDNFSFAATSRNITSSLPFDNLNATGTNESAFNCSHKPADKHLEAIPVLYYMIFVIGFAVNIVVVSLFCCQKGPKKVSSIYIFNLAVADLLLLATLPLWATYYSYRYDWLFGPVMCKVFGSFLTLNMFASIFFITCMSVDRYQSVIYPFLSQRRNPWQASYVVPLVWCMACLSSLPTFYFRDVRTIEYLGVNACIMAFPPEKYAQWSAGIALMKNILGFIIPLIFIATCYFGIRKHLLKTNSYGKNRITRDQVLKMAAAVVLAFIICWLPFHVLTFLDALTWMGIINSCEVIAVIDLALPFAILLGFTNSCVNPFLYCFVGNRFQQKLRSVFRVPITWLQGKRETMSCRKSSSLREMDTFVS(大鼠AGTR2)[SEQIDNO：27]。
在其它说明性实施例中，在固相基材，如塑料销或其它表面上合成多种不同的小待测化合物。待测化合物与AT2受体多肽或其片段发生反应。然后，用本领域技术人员熟知方法检测结合多肽。多肽也可直接加在用于上述药物筛选技术的平板上。
在其它说明性实施例中，所述方法包括：将AT2受体多肽与待测样品文库的单个成员相接触；检测待测样品与AT2受体多肽的相互作用；鉴定与AT2受体多肽相互作用的待测样品；和分离与AT2受体多肽相互作用的待测样品。
在上述各实施方式中，可用分光光度法、放射性方法或免疫方法检测相互作用。AT2受体多肽和待测样品之间的相互作用也可用本领域技术人员已知的方法定量。
在其它实施方式中，所述方法包括在AT2受体能够结合AT2受体配体并可通过合适试验检测AT2受体激活水平的条件下，在存在或不存在候选物质的情况下孵育其表面上天然或重组表达AT2受体的细胞(如内皮细胞，如冠状内皮细胞(CEC)、PC12W细胞、SK-UT-1细胞、3T3成纤维细胞或NG108-15细胞)。例如，可通过测定在受体配体的存在下候选物质使细胞中AT2受体激活水平由基线值降低的能力，鉴定AT2受体拮抗剂。在说明性实施例中，在细胞上的AT2受体激活的条件下，在存在或不存在候选物质的情况下，使PC12W细胞接触血管紧张素II或在其中培养，并测定细胞分化。如果一种物质能抑制细胞的分化，则将其测定为AT2受体拮抗阳性。在其它说明性实施例中，在细胞上的AT2受体激活的条件下，在存在或不存在候选物质的情况下，使PC12W细胞接触血管紧张素II或在其中培养，并测定氧化氮水平或细胞中氧化氮合酶的水平或功能活性。如果一种物质能抑制氧化氮或氧化氮合酶的水平或功能活性，则将其测定为AT2受体拮抗阳性。在其它说明性实施例中，在细胞上的AT2受体激活的条件下，在存在或不存在候选物质的情况下，使冠状内皮细胞接触血管紧张素II或在其中培养，并测定细胞中细胞分化相关蛋白Zfhep的表达。如果一种物质能抑制细胞中的Zfhep表达，则将其测定为AT2受体拮抗阳性。在特定实施方式中，用AT1受体配体如氯沙坦或坎地沙坦阻断细胞表面上的任何AT1受体。
组合物
本发明另一方面提供了用于治疗、预防和/或缓解神经病症状的组合物，其含有有效量的AT2受体拮抗剂和药学上可接受的运载体和/或稀释剂。
任何已知的AT2受体拮抗剂均可用于本发明方法，限制条件是AT2受体拮抗剂有药物活性。“药物活性”AT2受体拮抗剂是给予个体时能治疗和/或预防神经病，包括预防症状发生、控制症状或治疗与神经病相关的现有症状的形式。
可采用一种或多种本领域已知公开的疼痛/伤害感受模型或神经病模型，尤其是周围神经病模型，更尤其是机械性神经损伤或糖尿病诱导的神经损伤(PDN)之后发生的神经性疼痛的模型检测本发明组合物的效果。可采用(例如)能评价触觉异常性疼痛的发病和发展、神经性疼痛的定义症状(如本文所述)的模型证明此效果。可用本领域任何已知方法评价本发明化合物的镇痛活性。这种方法的例子包括vonFrey丝线法(Chaplan等，1995，Anesthesiology83：775-85，弹尾测试(Tail-flicktest)(D’Amour等，1941，J.Pharmacol.Exp.andTher.72：74-79)、大鼠尾浸渍模型、角叉聚糖诱导的爪痛觉过敏模型、福尔马林行为反应模型(Dubuisson等，1977，Pain4：161-174)、VonFrey丝线测试(Kim等，1992，Pain50：355-363)、辐射热模型、冷异常性疼痛模型(Gogas等，1997，Analgesia3：111-118)、爪压力测试(Randall和Selitto，1957，ArchIntPharmacodyn111：409-419)和爪热学测试(Hargreaves等，1998，Pain32：77-88)。实施例的实验部分描述了测定神经病大鼠中待测化合物对触觉异常性疼痛反应的影响的体内试验。在所述实验中测定为阳性的组合物尤其可用于预防、减轻或逆转各种疼痛相关性病症或病理(包括癌症)的疼痛，尤其可用于预防、减轻或逆转(如)糖尿病患者中发现的神经性疼痛。
本发明活性化合物可以作为药学相容性抗衡离子的盐提供。可用许多酸，包括盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等形成药学相容性盐。盐在作为对应游离碱形式的水性或其它质子型溶剂中溶解性可能更高。
适用于本发明的药物组合物包括含有有效量的药物活性化合物以实现其所需目的的组合物。给予患者的活性化合物剂量应该足以随时间实现有益反应，如与神经病相关的至少一种症状减轻，所述症状适合为神经性疼痛，如糖尿病性神经性疼痛或在神经外伤或感染之后发生的神经性疼痛。药物活性化合物的给药量取决于待治疗对象，包括其年龄、性别、体重和总体健康状况。在这个方面，活性化合物的准确给予量取决于医师的判断。为了确定在治疗或预防神经病中给予活性化合物的有效量，医生可评价麻木、虚弱、疼痛和反射消失。在任何情况下，本领域技术人员不难确定本发明AT2受体拮抗剂的合适剂量。
有效量的AT2受体拮抗剂是能有效治疗或预防神经病，包括预防症状的发生，控制症状(如疼痛)和/或治疗与神经病相关的现有症状的物质。下面讨论用于本发明方法的给药方式、AT2受体拮抗剂给药量和AT2受体拮抗剂剂型。通过相对于合适对照测定能说明疾病进程的一种或多种诊断参数来确定神经病是否经过治疗。在动物实验中，“合适对照”是未用AT2受体拮抗剂治疗，或用不含AT2受体拮抗剂的药物组合物治疗的动物。在人对象中，“合适对照”可以是治疗前的个体，或者可以是用安慰剂治疗的人(如年龄匹配或相似的对照)。按照本发明，疼痛治疗包括但不限于：(i)预防可能倾向于发生疾病但仍未被诊断出患有该疾病的对象经历的疼痛，因此，该治疗是病理状况的预防性治疗；(ii)抑制疼痛发生或疼痛病状，即阻滞其发展；(iii)缓解疼痛，即使疼痛发生或疼痛病状消退；或(iv)缓解相信会引起疼痛的疾病或病状产生的症状，如缓解疼痛感觉，而不解决根本的疾病或病状。
本发明更适用于治疗被诊断患有神经病、被怀疑患有神经病、已知易患神经病和认为可能发生神经病、或认为之前已治疗的神经病可能复发的个体。
在一些实施方式中，根据给药的具体方式，含有AT2受体拮抗剂的组合物通常含有约0.000001-90%、约0.0001-50%或约0.01-25%重量的AT2受体拮抗剂，其余是合适的药物运载体或稀释剂等。在一些实施方式中，AT2受体拮抗剂PD-123,319的每日剂量可以是每天约0.01-6000mg、每天约0.02-3000mg或每天0.05-1500mg。在其它实施方式中，AT2受体拮抗剂L-159,686的每日剂量可以是每天约0.01-12000mg、每天约0.02-6000mg或每天0.05-3000mg。在其它实施方式中，AT2受体拮抗剂PD-121,981的每日剂量可以是每天约0.001μg-6000mg、每天约0.002μg-3000mg或每天0.005μg-1500mg。在一些实施方式中，AT2受体拮抗剂PD-126,055的每日剂量可以是每天约0.001μg-100mg、每天约0.002μg-50mg或每天0.05μg-20mg。在其它实施方式中，AT2受体拮抗剂L-161,638的每日剂量可以是每天约0.05μg-10000mg、每天约0.1μg-5000mg或每天0.5μg-2500mg。在其它实施方式中，AT2受体拮抗剂L-163,579的每日剂量可以是每天约0.001μg-3000mg、每天约0.002μg-1500mg或每天0.005μg-750mg。AT2受体拮抗剂的剂量可取决于各种因素，如给药方式、治疗对象的种类、年龄和/或个体状况，本领域技术人员用标准方法不难确定。
根据所治疗的具体神经病，可配制活性化合物并全身、外用或局部给药。配制和给药的技术可参见《雷明顿药物科学》(Remington’sPharmaceuticalSciences)MackPublishingCo.，Easton，Pa.，最新版。合适的途径可包括例如：口服、直肠、透粘膜或肠道给药；胃肠道外递送，包括肌肉内、皮下、髓内注射，以及鞘内、直接心室内、静脉内、腹膜内、吸入、鼻内或眼内注射。对于注射而言，适合用生理相容性缓冲液如Hanks溶液、林格氏溶液或生理盐水缓冲液将本发明治疗剂配制成水溶液。对于透粘膜给药而言，制剂中采用适合透过屏障的渗透剂。本领域通常已知这种渗透剂。
或者，本发明组合物可配制成用于局部或外用给药的形式。在这种情况下，所述组合物可配制成任何形式，包括但不限于：乳膏、凝胶、油、软膏、溶液或栓剂。这种局部组合物可包含渗透增强剂如苯扎氯铵、毛地黄皂苷、二氢松胞菌素B、癸酸、pH从7.0升高到8.0。这里优选涉及用于增强活性化合物通过表皮的渗透的渗透增强剂。或者，外用组合物可包括其中包裹了本发明活性化合物的脂质体。
可配制本发明组合物，以用于液体形式或者洗剂、乳膏或凝胶形式给药，液体形式中含有可接受稀释剂(如盐水和无菌水)，洗剂、乳膏或凝胶形式含有可接受的稀释剂或运载体以产生所需的结构、一致性、粘度和外观。本领域技术人员熟悉可接受的稀释剂和运载体，它们包括但不限于：乙氧基化和非乙氧基化的表面活性剂、脂肪醇、脂肪酸、烃油(如棕榈油、椰子油和矿物油)、可可油蜡、硅油、pH平衡剂、纤维素衍生物、乳化剂如非离子性有机或无机碱、防腐剂、蜡酯、类固醇、甘油三酯、磷脂如卵磷脂和脑磷脂、多元醇酯、脂肪醇酯、亲水性羊毛脂衍生物和亲水性蜂蜡衍生物。
或者，不难用本领域熟知的药学上可接受的运载体将本发明活性化合物配制成适合口服给药的剂型，这也是实施本发明优选的。这种运载体使本发明化合物能够配制成剂型如片剂、丸剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬液等，以被所治疗患者口服摄取。这些运载体可选自糖、淀粉、纤维素及其衍生物、麦芽、明胶、滑石粉、硫酸钙、植物油、合成油、多元醇、藻酸、磷酸盐缓冲溶液、乳化剂、等渗盐水和无热原水。
胃肠道外给药的药物剂型包括水溶形式的活性化合物的水溶液。此外，活性化合物悬液可制备成合适的油性注射悬液。合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油如芝麻油，或合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。水性注射悬液可含有能提高悬液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或右旋糖苷。任选地，所述悬液也可含有合适的稳定剂或能提高该化合物溶解性的物质，以便制备高度浓缩的溶液。
可通过以下方法获得口服应用的药物制剂：混合活性化合物与固体赋形剂，任选地研磨得到的混合物，和(如果需要，在加入合适助剂后)加工颗粒混合物，以获得片剂或糖衣丸剂芯。具体说，合适赋形剂是填料，如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纤维素制剂，如玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪树胶、甲基纤维素、羟丙基甲基-纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可加入崩解剂，如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或者藻酸或其盐如藻酸钠。可通过任何药剂学方法制备这种组合物，但所有方法都包括将一种或多种上述治疗剂与构成一种或多种必需成分的运载体联用的步骤。通常，可以本身已知的一种方式制造本发明药物组合物，如常规的混合、溶解、造粒、制丸、磨细、乳化、包囊、捕获或冻干方法。
糖衣丸剂芯带有合适的糖衣。出于这个目的，可采用浓缩的糖溶液，其中可任选地含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡巴浦尔凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或颜料加入片剂或糖衣丸剂的糖衣中，以鉴定或区别活性化合物剂量的不同组合。
可口服应用的药物包括由明胶制成的推入配合胶囊，以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的密封软胶囊。推入配合胶囊可含有活性成分与填料的混合物，填料有(例如)乳糖、粘合剂如淀粉，和/或润滑剂如滑石粉或硬脂酸镁，以及任选的稳定剂。软胶囊中，活性化合物可溶解或悬浮于合适的液体，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。此外，可添加稳定剂。
本发明活性化合物的剂型也可包含特别为此目的设计的注射或植入的控释装置或经改造也可用于此方式的其它形式的植入物。可通过包衣，如用疏水性聚合物包括丙烯酸树脂、蜡、高级脂肪醇、聚乳酸和聚乙醇酸和某些纤维素衍生物如羟丙基甲基纤维素包衣来实现本发明活性化合物的控制释放。此外，可用其它聚合物基质、脂质体和/或微球实现控释。
可用数小时、数天、数周或数月给予本发明活性化合物，这取决于几种因素，包括所治疗神经病的严重程度、认为该病状是否可能复发等。给药可以是持续给药，如用数小时、数天、数周、数月等持续灌注。或者，给药可以是间歇性给药，如在数天中每天一次，在数小时中每小时依次或认为合适的任何其它给药方案。
本发明组合物也可作为喷雾器的鼻或肺吸入气雾剂或溶液、或吹入的微细粉末给予呼吸道，本发明组合物可单独给药或与惰性运载体如乳糖或其它药学上可接受的赋形剂联合给药。在这种情况下，制剂颗粒的直径宜小于50微米，适合小于10微米。
为了使本发明易于理解和产生实际效果，下面通过非限制性实施例的方式描述具体优选的实施方式。
实施例
实施例1
PD-123,319减轻患有坐骨神经慢性压迫性损伤(CCI)的大鼠的神经性疼痛
通过i.v途径(0.1-0.3mg/kg，n=2，图1)或i.p.途径(1-10mg/kg，n=3-4，图2)给予CCI大鼠单次推注剂量AT2受体拮抗剂PD-123,319后，剂量依赖性减轻了同侧(受伤)后爪的触觉异常性疼痛(神经性疼痛的定义症状)和对侧后爪的抗伤害感受。相反，i.p.给予载体(注射用水)不能显著减轻同侧或对侧后爪中的触觉异常性疼痛或抗伤害感受。
实施例2
L-159,686减轻了CCI大鼠的神经性疼痛
通过i.v途径将单次推注剂量的AT2受体拮抗剂L-159,686(0.1-0.3mg/kg)给予CCI大鼠(n=2)后，剂量依赖性减轻了同侧(受伤)后爪的触觉异常性疼痛(神经性疼痛的定义症状)和对侧后爪的抗伤害感受(图3)。
实施例3
PD-123,319减轻了STZ-糖尿病大鼠的神经性疼痛
将单次推注剂量的PD-123,319(0.3-3.0mg/kg)i.p.注射给完全发生触觉异常性疼痛(用STZ诱导糖尿病后～8周)的STZ-糖尿病大鼠(n=4)后，剂量依赖性减轻了触觉异常性疼痛(神经性疼痛的定义症状)(图4)。相反，i.p.注射载体(注射用水)不能显著减轻STZ-糖尿病大鼠的触觉异常性疼痛。
实施例1-3的实验
药物和材料
盐酸赛拉嗪(Xylazil-20TM)，混合的盐酸替来他明/盐酸唑拉西泮(Zoletil)和局部抗生素粉末(硫酸新霉素2.5mg、磺胺醋酰钠100mg、呋喃西林2mg、苯基硝酸汞0.05mg和苯佐卡因5mg，在50g可溶性粉末中)购自ProvetQldPtyLtd(Brisbane，Australia)。苄基青霉素钠(BenpenTM)购自RoyalBrisbaneHospitalPharmacy(Brisbane，Australia)。异氟烷(IsofloTM)购自AbbottAustralasia(Sydney，Australia)，而药品级CO2和O2购自BOCGasesLtd.(Brisbane，Australia)。链脲霉素、柠檬酸和柠檬酸三钠购自Sigma-Aldrich(Sydney，Australia)。血糖计(PrecisionQ.I.DTM)和葡萄糖测试电极(PrecisionPlusTM)购自昆士兰大学的CampusPharmacy(Brisbane，Australia)。无菌硅化丝线(DysilkTM)获自DynekPtyLtd(Adelaide，SouthAustralia)。单腔聚乙烯管(内径0.5-mm)购自CritchleyElectricalProductsPtyLtd(Auburn，Australia)。美国专利号4,812,462所述的PD-123,319由昆士兰大学(Brisbane，Australia)化学系CraigWilliams博士实验室合成。国际公开号WO92/20661所述L-159,686购自ChembridgeCorporation(SanDiego，USA)。
患有坐骨神经的慢性压迫性损伤(CCI)的大鼠
通过腹膜内(i.p.)注射Zoletil(0.09ml/200g)和Xylazil-20TM(0.1mL/200g)麻醉成年雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠，按照Bennett和Xie(1988)的方法产生坐骨神经的慢性压迫性损伤(CCI)。简要说，通过钝剥离股二头肌，在股中部水平暴露左侧坐骨总神经。在三叉神经近端，清除≈10mm神经的附着组织，绕坐骨神经结扎四个松散的结扎线(3.0丝线)(相距≈1mm)。按层缝合切口。手术后，大鼠接受苄基青霉素(60mgs.c.)以预防感染，并在术后恢复期间保持体温。单笼饲养大鼠10-14天，然后给予AT2受体拮抗剂或载体(生理盐水)。CCI-手术后，每天检查大鼠受影响后爪的姿势、探索行为、体重和水摄取，以及自残的任何迹象。
用链脲霉素诱导糖尿病
以类似于上述方法的方式麻醉成年雄性SD大鼠，以有利于将聚乙烯套管(预先充满了0.1ml无菌盐水)插入右侧颈总静脉。通过回抽少量血液测试颈静脉套管是否被正确安置。将链脲霉素(STZ)(80mg/kg)的0.1M柠檬酸盐缓冲液(pH4.5)溶液迅速i.v.注射如颈静脉，以诱导糖尿病。通过检测个体大鼠的水摄取和血糖浓度验证糖尿病。用(GlucostixTM)或PrecisionQIDTM试剂盒监测血糖。
与以前文献的研究(Calcutt等，1996，Pain.68(2-3):293-9)一致，STZ注射10天后每天饮水多于100mL水的大鼠被分类为糖尿病，后续实验中仅包括血糖浓度超过15mM的大鼠。通过比较，对照非糖尿病大鼠的水摄取约为每天20mL，血糖浓度为5-6mM，与文献(Calcutt等，1996，同上)一致。
药物剂量方案
在CO2/O2(50:50%)轻度麻醉下，CCI大鼠或STZ-糖尿病大鼠接受采用250μLHamilton注射器的静脉内(i.v.)或腹膜内(i.p.)途径单次推注注射(200μL)一种AT2受体拮抗剂(PD123,319或L-159,686)。在CCI手术14天后将待测化合物给予CCI大鼠，用STZ诱导糖尿病8周后，将待测化合物给予STZ-糖尿病大鼠。用校正的vonFrey丝线定量各待测物质PD123,319或L-159,686对神经性疼痛的定义症状－触觉(机械)异常性疼痛的缓解作用，如下所述。
抗伤害感受的评价
用校正的vonFrey丝线定量触觉异常性疼痛。将大鼠放入丝网测试笼(20cmx20cmx20cm)中，使其适应约15-30分钟。用VonFrey丝线测定快速(brisk)缩爪反射所需的最低机械阈值。简要说，将产生最低力的丝线施加于后爪趾面，直到丝线轻轻地扣上。5秒后无反应则采用递增顺序的下一丝线。所用丝线产生的扣重为2、4、6、8、10、12、14、16、18和20g，在各测试进行之前校正这些重量。对任何vonFrey丝线都没有反应的动物计20g。
对于CCI大鼠，在CCI手术前和手术14天后定量基线vonFrey缩爪阈值(PWT)，手术14天后立即给药。对于STZ-糖尿病大鼠，在用STZ诱导糖尿病之前和随后8周中每隔1-2周测定基线vonFreyPWT值，以记录触觉异常性疼痛随时间的发展。在所有大鼠中，基线PWT是给药前以≈5分钟为间隔的三个阅读值的平均值，对各后爪分别测定。给予各待测化合物后，在给药后的以下时间点上测定vonFreyPWT：0.08、0.25、0.5、0.75、1、1.25、1.5、2和3小时。
数据分析
缩爪阈值(PWT；g)对时间作图，以构建各个剂量和给药途径中两种待测化合物(PD123,319和L-159,686)各自的反应对时间曲线。
实施例4
PD-121,981缓解PDN的STZ-糖尿病大鼠模型的触觉异常性疼痛
将i.p.推注剂量的PD-121,981(0.001-3.0μg/kg)给予STZ-糖尿病大鼠后，剂量依赖性减轻触觉异常性疼痛，此作用迅速发生(图5)。在给药0.5-1.0小时后实现抗异常性疼痛作用峰值。对于0.03-3.0μg/kg的剂量范围，作用时间>3小时。与期望结果一致的是，推注剂量的载体没有产生显著抗异常性疼痛的作用。
将推注剂量的PD-121,981(0.1μg/kg)口服给予STZ-糖尿病大鼠后，抗异常性疼痛反应的程度和持续时间与通过i.p.途径给予STZ-糖尿病大鼠的相同剂量的PD-121,981相似(图6)。无论是何种给药途径，作用时间都不超过3小时(图6)。
实施例5
PD-126,055减轻了PDN的STZ糖尿病大鼠模型的触觉异常性疼痛
将i.p.推注剂量的PD-126,055(1.0-100ng/kg)给予STZ-糖尿病大鼠能显著减轻触觉异常性疼痛(图7)。该作用从给药~0.5小时后开始，在给药~0.75-1.0小时后达到抗异常性疼痛作用峰值。对于所测试的剂量，作用时间为2-3小时。与预计与期望结果一致的是，推注剂量的载体没有产生显著抗异常性疼痛的作用。
实施例6
L-161,638的钠盐减轻了PDN的STZ糖尿病大鼠模型的触觉异常性疼痛
将推注剂量的L-161,638(0.0003-3mg/kg)i.p.给予STZ-糖尿病大鼠后，迅速开始减轻触觉异常性疼痛，在给药~0.25-0.75小时后观察到作用峰值(图8)。对于0.0003-0.03μg/kg的剂量范围，作用时间为～3小时。对于3mg/kg剂量，作用时间>3小时。
实施例7
L-163,579减轻了PDN的STZ糖尿病大鼠模型的触觉异常性疼痛
将推注剂量的L-163,579(0.1-10μg/kg)i.p.给予STZ-糖尿病大鼠后，剂量依赖性减轻触觉异常性疼痛，其特征在于起效迅速(图9)。在给药0.5-1小时后观察到抗异常性疼痛作用峰值(图9)，对于所检测的大部分剂量作用时间超过3小时。
实施例8
L-159,686减轻了PDN的STZ糖尿病大鼠模型的触觉异常性疼痛
将推注剂量的L-159,686(0.03-10μg/kg)i.p.给予STZ-糖尿病大鼠后，剂量依赖性减轻触觉异常性疼痛(图10)，但起效相对缓慢，在给药～1.25小时后出现峰值作用。将剂量增加到30和100μg/kg不能使起效更快，也不提高抗异常性疼痛反应的程度和持续时间。对于所研究的剂量，作用时间为2-3小时。
实施例9
PD-121,981减轻了CCI大鼠的触觉异常性疼痛
将推注剂量的PD-121,981(0.03-3mg/kg)i.p.给予CCI大鼠后，在同侧后爪中剂量依赖性抗异常性疼痛作用迅速开始，在给药0.5-0.75小时后达到峰值(图11A)。对于所测试剂量，在给药0.5-1.0小时后，在同侧后爪中出现抗异常性疼痛作用峰值，对应的作用时间为2-3小时。给予CCI大鼠剂量高达3mg/kg的PD-121,981在对侧后爪中产生不显著的抗伤害感受作用(图11B)。将推注剂量的PD-121,981(1mg/kg)口服给予CCI大鼠后，抗异常性疼痛反应的程度和持续时间通过i.p.途径给予CCI大鼠的相同剂量的PD-121,981相似(图12)。无论是何种给药途径，作用时间都约为3小时(图12)。
实施例10
PD-126,055减轻了CCI大鼠的触觉异常性疼痛
一旦同侧(受伤)后爪完全发生触觉异常性疼痛后，将推注i.p.剂量的PD-126,055(3-30μg/kg)或载体给予CCI大鼠。以剂量3-30μg/kg给予PD-126,055能够在同侧后爪中迅速开始剂量依赖性抗异常性疼痛作用(图13A)，在给药0.75-1小时后观察到峰值作用。最低测试剂量(3μg/kg)对应的作用时间为1.5小时，大于3μg/kg的剂量>3小时。以高达30μg/kg的剂量给予CCI大鼠PD-126,055在对侧后爪中产生不显著的抗伤害感受作用(图13B)。将推注剂量的PD-126,055(30μg/kg)口服给予CCI大鼠后，抗异常性疼痛反应的程度和持续时间与通过i.p.途径给予CCI大鼠的相同剂量的PD-126,055相似(图14)。无论是何种给药途径，作用时间都约为3小时(图14)。
实施例11
L-161,638(钠盐)减轻了CCI大鼠的触觉异常性疼痛
推注i.p.剂量的L-161,638(0.003-10mg/kg)在CCI大鼠的同侧后爪中迅速开始产生剂量依赖性抗异常性疼痛作用，在给药0.5-0.75小时后观察到峰值反应(图15A)。相反，i.p.给予载体不显著减轻触觉异常性疼痛(图15A)。对应作用时间为1.5-3小时。将剂量高达10mg/kg的L-161,638给予CCI大鼠在对侧后爪中产生不显著的抗伤害感受作用(图15B)。
实施例12
L-163,579减轻了CCI大鼠的触觉异常性疼痛
一旦同侧(受伤)后爪完全发生触觉异常性疼痛后，将推注i.p.剂量的L-163,579(0.01-0.3mg/kg)或载体给予CCI大鼠。以剂量0.01-0.3mg/kg给予L-163,579后，在同侧后爪中迅速开始产生抗异常性疼痛作用(图16)，在给药0.25-0.75小时后观察到峰值作用。对应的作用时间为1.5-3小时。
实施例13
L-159,686减轻了CCI大鼠的触觉异常性疼痛
推注i.p.剂量的L-159,686(0.003-0.03mg/kg)能剂量依赖性减轻CCI大鼠的同侧(受伤)后爪的触觉异常性疼痛(图17)。在给药～0.75-1小时后观察到峰值抗异常性疼痛作用，对于0.01-0.03mg/kg的剂量，作用时间>3小时。
实施例4-13的讨论
单次i.p.推注剂量的各种AT2受体拮抗剂PD-121,981、PD126,055、L-161,638(钠盐)、L-163,579和L-159,686能够有效减轻PDN的STZ糖尿病大鼠模型的触觉异常性疼痛。对于试验样品PD-121,981、PD126,055、L-161,638(钠盐)和L-163,579，抗异常性疼痛作用起效相对较快，在给药0.25-1.0小时后观察到峰值反应。对于较高剂量的121,981、PD126,055、L-161,638(钠盐)和L-163,579，STZ-糖尿病大鼠后爪的触觉异常性疼痛被完全逆转，对应的作用时间≥3小时。将单次i.p.推注剂量的L-159,686(10μg/kg)给予STZ-糖尿病大鼠产生的抗异常性疼痛反应低于最大值，并且当剂量增加十倍至100μg/kg时，这种反应也不再增加。
有趣的是，与STZ-糖尿病大鼠相比，需要相当大剂量的PD-121,981、PD126,055、L-161,638(钠盐)和L-163,579才能显著减轻CCI大鼠的触觉异常性疼痛。因此，尽管神经性疼痛的CCI-和STZ-糖尿病大鼠模型显示了相似的行为迹象，即两组都完全发生了触觉异常性疼痛(神经性疼痛的定义症状)，但本发现表明，这两类神经性疼痛的根本病理生理学迥异。对于所测试的大多数化合物，在对侧后爪中产生的抗伤害感受作用不显著，这表明抗异常性疼痛反应是通过阻断参与产生疼痛反应的靶点而产生的，而不是通过提高内源性下行疼痛抑制系统而产生的。
鼓舞人心的是，将推注剂量的PD-121,981(0.1μg/kg)口服给予STZ-糖尿病大鼠产生的抗异常性疼痛作用的平均程度和持续时间与通过i.p.途径给予的相同剂量相似。此外，推注剂量的PD-121,981(1mg/kg)和PD-126,055(30μg/kg)口服给予CCI大鼠产生的抗异常性疼痛反应与通过i.p.途径给予的相应剂量产生的反应相似。这些观察结果表明，PD-121,981和PD-126,055在肠壁中未被显著代谢，它们不是肠壁中P-糖蛋白的底物，但需要实验验证。
实施例4-11的实验
试剂和材料
异氟烷和苄基青霉素钠小瓶分别购自AbbottAustralasiaPtyLtd(Sydney，Australia)和CSLLimited(Melbourne，Australia)。布比卡因注射瓶购自ProvetQldPtyLtd(Brisbane，Australia)。生理盐水安瓿获自DeltaWestPtyLtd(Perth，Australia)和AbbottAustralasia(Sydney，Australia)。无菌硅化丝线(DysilkTM)获自DynekPtyLtd(Adelaide，SouthAustralia)。单腔聚乙烯管(内径(I.D.)0.4mm，外径(O.D.)0.8mm)购自AuburnPlastics和EngineeringPtyLtd(Sydney，Australia)。‘PrecisionPlus’血糖计购自AbbottLaboratories，(MA，USA)。
试验样品
AT 2 受体拮抗剂化合物()
美国专利号4,812,462描述的PD-121,981由昆士兰大学(Brisbane，Australia)化学系CraigWilliams博士的实验室合成。国际公开号WO93/23378所述的PD-126,055由IndustrialResearchLimited(IRL)(新西兰)合成和提供。EMA500是L-161,638的钠盐(L-161,638参见Glinka等，1994，Bioorg.Med.Chem.Lett.4:1479和美国专利号5,204,354)和L-163,579，如Glinka等(1994，Bioorg.Med.Chem.Lett.4:2337)和美国专利号5,441,959所述，EMA500由IndustrialResearchLimited(IRL)(新西兰)合成和提供。
噻吩-2-羧酸苄基-{2-乙基-4-氧代-3-[2'-(2H-四唑-5-基)-联苯基-4-基甲基]-3,4-二氢-喹唑啉-6-基}-酰胺钠盐的制备
将氢氧化钠(0.882mL，0.9976M，0.880mmol)加入L-161,638[581mg(纯度95%，含5%环己烷)，0.884mmol]的甲醇(10mL)和四氢呋喃(10mL)溶液中。室温下30分钟后，减压去除挥发性物质。将得到的膜溶解于水中，减压浓缩(水浴T=40℃)。将产物冻干，产生灰白色粉末EMA500(571mg，0.884mol，定量)。m.p.207-211℃；C36H28N7NaO2S.2.5H2O：理论值C，63.42%；H，4.73%；N，14.38%，S，4.70%，测定值C，63.27%；H，4.80%；N，14.40%；S，4.58%；HRMS(ES)C36H28N7O2S(M-)理论值622.2025；测定值622.2033。
动物
成年雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠购自HerstonMedicalResearchCentre，昆士兰大学。在控温环境(21±2℃)中以12h/12h光照/黑暗循环饲养大鼠。随意给予食物和水。在开始实验之前，至少使大鼠适应3天。昆士兰大学动物实验伦理委员会在伦理上批准了这些研究。
在大鼠中诱导STZ糖尿病和发生触觉异常性疼痛
糖尿病诱导
用3%异氟烷：97%氧气麻醉成年雄性SD大鼠后，将短聚乙烯插管(0.4mmID，0.8mmOD)插入颈静脉，以静脉内(i.v)给予单剂量的STZ(75mg/kg)。取出i.v.插管后，结扎颈静脉，缝合伤口，局部施加布比卡因。大鼠接受苄基青霉素(60mgs.c)以预防感染，并在手术恢复期间使大鼠保持体温。在进一步实验之前单笼饲养大鼠，从给予STZ开始每天监测大鼠的总体健康状况和舒适性。给予STZ10天后如果血糖浓度≥15mM(用装置测定)且每天的水摄取大于100mL，则确认糖尿病的诊断。
触觉异常性疼痛的发生
用校正的vonFrey丝线测定大鼠后爪发生快速缩爪反射所需的最低机械阈值。简要说，将单只大鼠转移到丝网测试笼(20cmx20cmx20cm)中，在vonFrey测试前使其适应约10-20分钟。从产生最低力的vonFrey丝线开始，将该丝线施加于后爪趾面，直到丝线轻轻地扣上。5秒后无反应则采用力增加的下一丝线。所用丝线产生的扣重为2、4、6、8、10、12、14、16、18和20g。对任何vonFrey丝线都没有反应的动物计20g。给予STZ之前，评价基线vonFrey测定值。给予STZ之后，以周期性间隔评价后爪的基线vonFreyPWT，以监测糖尿病诱导的触觉异常性疼痛的发生。给予STZ后约6-8周，当vonFrey缩爪阈值≤6g时，完全发生触觉异常性疼痛；对应的糖尿病前缩爪阈值为～12g。
坐骨神经慢性压迫性损伤的诱导和触觉异常性疼痛的发生
坐骨神经慢性压迫性损伤(CCI)的诱导
按照Bennett和Xie的方法(1988，Pain33：87-107)，用3%异氟烷：97%氧气麻醉成年雄性SD大鼠后，绕一条坐骨神经结扎四个松散的结扎线，以产生单侧慢性压迫性损伤(CCI)。简要说，通过钝剥离股二头肌，在股中部水平暴露左侧坐骨总神经。在三叉神经近端，清除≈10mm神经的附着组织，绕坐骨神经结扎四个松散的结扎线(3.0丝线)(相距≈1mm)。按层缝合切口。手术后，大鼠接受苄基青霉素(60mgs.c)以预防感染，并在术后恢复期间保持体温。单笼饲养大鼠后，进行进一步实验，自CCI-手术后，每天监测大鼠的总体健康状况和舒适性。
触觉异常性疼痛的发生
用校正的vonFrey丝线记录触觉异常性疼痛的发生的时程。vonFrey缩爪阈值(PWT)≤6g时，认为同侧(受伤)后爪完全发生触觉异常性疼痛；CCI手术的对侧(未受伤)后爪的对应PWT保持不变，仍为～12g。CCI-术后约10-14天，同侧后爪完全发生触觉异常性疼痛。
给予STZ-和CCI大鼠的试验样品
按照‘清除’方案，通过腹膜内(i.p.)途径将单次推注剂量的PD-121,981、L-161,638(钠盐)、L-163,579和L-159,686各自给予STZ-糖尿病大鼠组和CCI大鼠组，以使连续给予推注剂量的感兴趣的试验样品之间至少有3天的清除期。此外，在预研究中，通过口服途径可将PD-121,981给予各个STZ-糖尿病大鼠组和CCI大鼠组。
抗异常性疼痛功效的评价
用VonFrey丝线评价给药前和给药后0.25、0.5、0.45、1、1.25、1.5、2、3小时时感兴趣的试验样品剂量依赖性减轻STZ-和CCI大鼠组触觉异常性疼痛的能力。治疗目的是实现与在STZ糖尿病诱导前或CCI手术前相同大鼠中测定的PWT(～12g)匹配的vonFreyPWT。
将本文引用的每项专利、专利申请和发表物的全文内容纳入本文作参考。
不应认为本文中对所有参考文献的引用是承认了该文献构成本发明的“现有技术”。
整个说明书中，描述本发明优选实施方式的目的不是将本发明限制于任何一个实施方式或特定的特征集合。因此，本领域技术人员应理解，根据本公开，可在不背离本发明范围的情况下对所述的具体实施方式进行各种修改和改变。所附权利要求书的范围应包括所有这些修改和改变。

Claims (18)

1.AT2受体拮抗剂用于制备治疗或预防对象的神经性疼痛的组合物的用途，其特征在于，所述AT2受体拮抗剂是下式代表的化合物或其药学相容性盐：
式中：
R10是H，
R9选自-NR13R14，式中R13和R14独立地选自C1-6烷基；或R9是杂环，所述杂环选自：
RN选自H、C1-6烷基和苄基，
R5是C1-6烷基，
RH选自氢和卤素；和
RA选自四唑、-SO2NHCOR21，其中R21是C1-C4-烷基，
或药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述R9是NR13R14独立选自C1-6烷基。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，R9是杂环，选自：
4.如权利要求1-3任一所述的用途，其特征在于，所述RN选自H和苄基。
5.如权利要求1-3中任一项所述的用途，其特征在于，RA是四唑。
6.AT2受体拮抗剂用于制备治疗或预防对象的神经性疼痛的组合物的用途，其特征在于，所述AT2受体拮抗剂是2-乙基-3-(3-氟-2'-(2-环丙基乙氧基羰基氨基磺酰基)-联苯-4-基甲基)-6-(N-异丙基-N-甲基-氨基羰基氨基)-3H-喹唑啉-4-酮，L-163,579。
7.如权利要求1或6所述的用途，其特征在于，以包含药学上可接受的运载体或稀释剂的组合物形式给予所述AT2受体拮抗剂。
8.如权利要求7所述的用途，其特征在于，所述组合物通过选自注射、局部应用或口服的途径在一定时间内给予，给药时间和给药量应能有效治疗或预防神经性疼痛。
9.如权利要求1或6所述的用途，其特征在于，所述神经性疼痛是原发性神经病导致的。
10.如权利要求1或6所述的用途，其特征在于，所述神经性疼痛是继发性神经病导致的。
11.如权利要求1或6所述的用途，其特征在于，所述神经性疼痛是周围神经病导致的。
12.如权利要求1或6所述的用途，其特征在于，所述神经性疼痛是由机械性神经损伤或生化神经损伤引起的。
13.如权利要求1或6所述的用途，其特征在于，所述神经性疼痛是疼痛性糖尿病神经病(PDN)或相关病症引起的。
14.AT2受体拮抗剂用于制备预防或减轻对象的神经性疼痛的药物的用途；
其中所述AT2受体拮抗剂是下式：
式中：
R10是H，
R9选自-NR13R14，式中R13和R14独立地选自C1-6烷基或杂环，所述杂环选自：
RN选自H、C1-6烷基和苄基，
R5是C1-6烷基，
RH选自氢和卤素；和
RA选自四唑、-SO2NHCOR21，其中R21是C1-C4-烷基，
或药学上可接受的盐。
15.一种AT2受体拮抗剂用于制造在患有神经性疼痛或处于发生神经性疼痛风险中的对象中产生镇痛作用的药物中的用途：
其中所述AT2受体拮抗剂是下式：
式中：
R10是H，
R9选自-NR13R14，式中R13和R14独立地选自C1-6烷基或杂环，所述杂环选自：
RN选自H、C1-6烷基和苄基，
R5是C1-6烷基，
RH选自氢和卤素；和
RA选自四唑、-SO2NHCOR21，其中R21是C1-C4-烷基，
或药学上可接受的盐。
16.如权利要求1、14或15所述的用途，其特征在于，所述化合物是
L-161638：2-乙基-3-[((2'-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-6-(N-苄基-N-噻吩-2-基羰基氨基)-3H-喹唑啉-4-酮。
17.AT2受体拮抗剂用于制备预防或减轻对象的神经性疼痛的药物的用途，其中所述AT2受体拮抗剂是L-163,579：2-乙基-3-(3-氟-2'-(2-环丙基乙氧基羰基氨基磺酰基)-联苯-4-基甲基)-6-(N-异丙基-N-甲基-氨基羰基氨基)-3H-喹唑啉-4-酮。
18.一种AT2受体拮抗剂用于制造在患有神经性疼痛或处于发生神经性疼痛风险中的对象中产生镇痛作用的药物中的应用，其中所述AT2受体拮抗剂是L-163,579：2-乙基-3-(3-氟-2'-(2-环丙基乙氧基羰基氨基磺酰基)-联苯-4-基甲基)-6-(N-异丙基-N-甲基-氨基羰基氨基)-3H-喹唑啉-4-酮。
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