TW202024117A

TW202024117A - 抗紅血球生成素受體胜肽

Info

Publication number: TW202024117A
Application number: TW108133117A
Authority: TW
Inventors: 小路弘行; 安田佳子; 加藤明良; 越智宏
Original assignee: 日商Ｅｐｏ醫藥股份有限公司
Priority date: 2018-09-14
Filing date: 2019-09-12
Publication date: 2020-07-01
Also published as: KR20210060536A; US20220041657A1; WO2020054813A1; CN113166203A; EP3851448A4; EP3851448A1; JPWO2020054813A1; JP7445978B2; US12024571B2

Abstract

本說明書提供一種抗EpoR胜肽。本發明提供一種具有如下式(I)之結構之胜肽：X¹ -SCH(A¹ )(A² )(A³ )(A⁴ )(A⁵ )(A⁶ )V(A⁷ )(A⁸ )-X² [式中，X¹ 為胜肽之胺基末端側，X² 為胜肽之羧基末端側，A¹ 為M、或經鹵素原子或者羥基取代或未經取代之F、苯基甘胺酸或苯乙基甘胺酸，A² 為A、d-丙胺酸或G，A³ 為P、高脯胺酸或A，A⁴ 為M、L、A或I，A⁵ 為T或A，A⁶ 為M、或經甲基或者鹵素原子取代或未經取代之W、F、Y、β-高色胺酸、α-萘基丙胺酸、β-萘基丙胺酸或喹啉基丙胺酸，A⁷ 為C、高半胱胺酸或青黴胺，A⁸ 為K、R、或未存在]。

Description

抗紅血球生成素受體胜肽

本發明係關於一種新穎之抗紅血球生成素受體(以下，亦稱為「EpoR」)胜肽及包含其之組合物、其用途。

紅血球生成素參與紅血球之分化與增生，不同於其他細胞激素，並不於血球中產生，而是於腎臟或肝臟中產生並釋出至血液中。認為紅血球生成素作用於紅血球前驅細胞中之爆發形成單位紅細胞(burst forming units-erythroid，BFU-E)與集落形成單位紅細胞(colony forming units-erythroid，CFU-E)，促進其分化與增生，誘發紅血球之產生(Krantz S. B., Blood, Vol. 77, pp419-434 (1991))。且認為若紅血球生成素與存在於前驅細胞之細胞膜中的紅血球生成素受體結合，則訊息向細胞核內傳遞，產生紅血球分化、即血球蛋白mRNA(Messenger Ribonucleic Acid，傳訊核糖核酸) 集積於細胞內、產生血紅蛋白、紅血球增生(D' Andrea A. D. et al., Cell, Vol. 57, pp277-285 (1989))。然而，尚未查明該機制之詳細情況，今後應解決之方面較多。

作為紅血球生成素於與紅血球胚細胞相關之部位以外之組織中表現其基因之部位，已知有剛著床後之胚體(Yasuda Y. et al., Develop. Growth Differ., Vol. 35, pp711-722 (1993))、人類、猴、及小鼠之腦(Marti H. H. et al., Eur. J. NeuroSci., Vol. 8, pp666-676 (1996))及小鼠子宮(Yasuda Y. et al., J. Biol. Chem., Vol. 273, pp25381-25387 (1998))。紅血球生成素可與紅血球生成素受體結合而發揮作用。 [先前技術文獻] [非專利文獻]

非專利文獻1：Krantz S. B., Blood, Vol. 77, pp419-434 (1991) 非專利文獻2：D' Andrea A. D. et al., Cell, Vol. 57, pp277-285 (1989) 非專利文獻3：Yasuda Y. et al., Develop. Growth Differ., Vol. 35, pp711-722 (1993) 非專利文獻4：Marti H. H. et al., Eur. J. NeuroSci., Vol. 8, pp666-676 (1996) 非專利文獻5：Yasuda Y. et al., J. Biol. Chem., Vol. 273, pp25381-25387 (1998)

[解決問題之技術手段]

本發明提供一種以下詳細地記載之本發明之胜肽或其鹽或者溶劑合物、或其前驅藥。於一實施形態中，本發明提供一種包含該等之組合物、製劑或套組，於另一實施形態中，本發明提供一種本發明之胜肽或其鹽或者溶劑合物、或其前驅藥之用途或用於使用之方法。於特定之實施形態中，本發明之胜肽或其鹽或者溶劑合物、或其前驅藥具有較強之EpoR抑制能力、較高之癌細胞殺傷能力、較低之正常細胞殺傷能力、較低之投予頻度下之癌細胞殺傷能力等藥效之改善、副作用之減少、對於特定部位之特異之轉移能力、經改善之吸收、分佈、代謝、排泄動態、生體可用率之改善、及較高之穩定性中之1種以上之特性。於一實施形態中，本發明之胜肽或其鹽或者溶劑合物、或其前驅藥可用於增生性疾病、子宮腺肌症或糖尿病視網膜病變之治療或預防。

因此，本發明提供以下。 (項目1) 一種修飾胜肽或其前驅藥或其鹽，該修飾胜肽具有自具有CH₃ -CO-SCHFGPLTWVCK-NH₂ 之結構之胜肽改善之至少1種特性，且基於具有-[SCHFGPLTWVCK]-之結構之胜肽(字母係胺基酸之單字元表示)。 (項目2) 一種修飾胜肽或其前驅藥或其鹽，該修飾胜肽具有式(I)之結構： X¹ -SCH(A¹ )(A² )(A³ )(A⁴ )(A⁵ )(A⁶ )V(A⁷ )(A⁸ )-X² [式中， X¹ 為胜肽之胺基末端側，X² 為胜肽之羧基末端側， A¹ 為-NH-CH(R^A1 )-CO-，此處，R^A1 具有(鍵、或直鏈或者支鏈伸烷基)-(可經鹵素原子取代之直鏈或者支鏈烷基、可經鹵素原子取代之直鏈或者支鏈甲氧基、可經選自由鹵素原子及羥基所組成之群中之取代基取代之芳基或雜芳基)之結構， A² 為Ala、D-丙胺酸或Gly， A³ 為Pro、高脯胺酸或Ala， A⁴ 為Met、Leu、Ala或Ile， A⁵ 為Thr或Ala， A⁶ 為-NH-CH(R^A1 )-CO-，此處，R^A1 具有(鍵、或直鏈或者支鏈伸烷基)-(可經鹵素原子取代之直鏈或者支鏈烷基、可經鹵素原子取代之直鏈或者支鏈甲氧基、可經選自由鹵素原子及羥基所組成之群中之取代基取代之芳基或雜芳基)之結構， A⁷ 為Cys、高半胱胺酸或青黴胺， A⁸ 為Lys、Arg、或不存在，胜肽中之2個硫原子可形成雙硫鍵， X¹ 為氫、包含1～3個任意之胺基酸之胜肽或-C(=O)R¹ ， X² 為氫、包含1～3個任意之胺基酸之胜肽或-NR¹ ₂ ，各R¹ 獨立地選自由氫、羥基、可經R² 取代之直鏈或者支鏈C₁ _～ ₁₀ 烷基、可經R² 取代之直鏈或者支鏈C₁ _～ ₁₀ 烯基、可經R² 取代之直鏈或者支鏈C₁ _～ ₁₀ 炔基、可經R² 取代之芳香族或者非芳香族5～10員環、-OR² 及-NR² ₂ 所組成之群，或者鍵結於同一原子上之2個R¹ 一併形成可經R² 取代之芳香族或者非芳香族5～10員環，各R² 獨立地選自由氫、羥基、鹵素、可經鹵素或者羥基取代之苄基、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ CH₂ CH₃ 、-NH₂ 、-NHCH₃ 、-N(CH₃ )₂ 、＝O、-COOH、-OCH₃ 、及-OCH₂ CH₃ 所組成之群]，或具有式(II)之結構： X¹ -kcvwtl(B¹ )Gfhcs-X² [式中，X¹ 為胜肽之胺基末端側，X² 為胜肽之羧基末端側， B¹ 為Gly或D-脯胺酸，k、c、v、w、t、l、G、f、h、c、及s分別表示胺基酸，大寫字母表示無L體或光學異構物，小寫字母表示D體，胜肽中之2個硫原子可形成雙硫鍵， X¹ 為氫、包含1～3個任意之胺基酸之胜肽或-C(=O)R¹ ， X² 為氫、包含1～3個任意之胺基酸之胜肽或-NR¹ ₂ ，各R¹ 獨立地選自由氫、羥基、可經R² 取代之直鏈或者支鏈C₁ _～ ₁₀ 烷基、可經R² 取代之直鏈或者支鏈C₁ _～ ₁₀ 烯基、可經R² 取代之直鏈或者支鏈C₁ _～ ₁₀ 炔基、可經R² 取代之芳香族或者非芳香族5～10員環、-OR² 及-NR² ₂ 所組成之群，或者鍵結於同一原子上之2個R¹ 一併形成可經R² 取代之芳香族或者非芳香族5～10員環，各R² 獨立地選自由氫、羥基、鹵素、可經鹵素或者羥基取代之苄基、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ CH₂ CH₃ 、-NH₂ 、-NHCH₃ 、-N(CH₃ )₂ 、＝O、-COOH、-OCH₃ 、及-OCH₂ CH₃ 所組成之群]。 (項目3) 如項目2中所記載之修飾胜肽或其前驅藥或其鹽，其滿足如下中之至少一個條件： A² 為Gly、 A³ 為Phe、 A⁵ 為Thr、 A⁷ 為Cys、及 A⁸ 為Lys。 (項目4) 如項目2或3中所記載之修飾胜肽或其前驅藥或其鹽，其中A¹ 為Tyr、對氟苯基丙胺酸、或苯乙基甘胺酸。 (項目5) 如項目2或3中所記載之修飾胜肽或其前驅藥或其鹽，其中A¹ 為Tyr。 (項目6) 如項目2至5中任一項所記載之修飾胜肽或其前驅藥或其鹽，其中A⁴ 為Leu或Met。 (項目7) 如項目2至5中任一項所記載之修飾胜肽或其前驅藥或其鹽，其中A⁴ 為Met。 (項目8) 如項目2至7中任一項所記載之修飾胜肽或其前驅藥或其鹽，其中A⁶ 為Trp、Met、8-萘基丙胺酸、2-喹啉基丙胺酸、5-氯-Trp、或2-苯并噻唑基丙胺酸。 (項目9) 如項目2至7中任一項所記載之修飾胜肽或其前驅藥或其鹽，其中A⁶ 為2-苯并噻唑基丙胺酸。 (項目10) 如項目2至9中任一項所記載之修飾胜肽或其前驅藥或其鹽，其中 A² 為Gly， A³ 為Phe， A⁵ 為Thr， A⁷ 為Cys， A⁸ 為Lys。 (項目11) 如項目2至10中任一項所記載之修飾胜肽或其前驅藥或其鹽，其中X¹ 為-COOH、苯甲醯基、丙醯基或對氟苯基乙醯基。 (項目12) 如項目2至11中任一項所記載之修飾胜肽或其前驅藥或其鹽，其中X² 為NH₂ 。 (項目13) 一種組合物，其包含如項目1至12中任一項所記載之修飾胜肽或其前驅藥或其鹽，用以治療或預防增生性疾病(例如子宮腺肌症)或糖尿病視網膜病變。 (項目14) 如項目13中所記載之組合物，其中上述增生性疾病為子宮腺肌症、乳癌、前列腺癌、胰臟癌、胃癌、肺癌、大腸癌(結腸癌、直腸癌、肛門癌)、食道癌、十二指腸癌、頭頸癌(舌癌、咽部癌、喉癌)、腦腫瘤、神經鞘瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肝癌、腎癌、膽管癌、子宮癌(子宮體癌、宮頸癌)、卵巢癌、膀胱癌、皮膚癌、血管瘤、惡性淋巴瘤、惡性黑色素瘤、甲狀腺癌、骨腫瘤、血管纖維瘤、視網膜肉瘤、陰莖癌、兒童實體癌、卡波西肉瘤、由AIDS(Acquired Immune Deficiency Syndrome，後天免疫不全症)引起之卡波西肉瘤、上頜竇腫瘤、纖維性組織細胞瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤、子宮肌瘤、骨母細胞瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、癌性間皮瘤、或白血病。 (項目15) 如項目13中所記載之組合物，其中上述增生性疾病為乳癌、胰臟癌、肝癌、惡性淋巴瘤、或白血病。 (項目16) 如項目1至12中任一項所記載之修飾胜肽或其前驅藥或其鹽，其中該等修飾胜肽或其前驅藥或其鹽係用以治療或預防增生性疾病(例如子宮腺肌症)或糖尿病視網膜病變。 (項目17) 如項目16中所記載之修飾胜肽或其前驅藥或其鹽，其中上述增生性疾病為子宮腺肌症、乳癌、前列腺癌、胰臟癌、胃癌、肺癌、大腸癌(結腸癌、直腸癌、肛門癌)、食道癌、十二指腸癌、頭頸癌(舌癌、咽部癌、喉癌)、腦腫瘤、神經鞘瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肝癌、腎癌、膽管癌、子宮癌(子宮體癌、宮頸癌)、卵巢癌、膀胱癌、皮膚癌、血管瘤、惡性淋巴瘤、惡性黑色素瘤、甲狀腺癌、骨腫瘤、血管纖維瘤、視網膜肉瘤、陰莖癌、兒童實體癌、卡波西肉瘤、由AIDS引起之卡波西肉瘤、上頜竇腫瘤、纖維性組織細胞瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤、子宮肌瘤、骨母細胞瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、癌性間皮瘤、或白血病。 (項目18) 如項目16中所記載之修飾胜肽或其前驅藥或其鹽，其中上述增生性疾病為乳癌、胰臟癌、肝癌、惡性淋巴瘤、或白血病。 (項目19) 一種方法，其係用以治療或預防受驗體之增生性疾病(例如子宮腺肌症)或糖尿病視網膜病變之方法，且包括向該受驗體投予如項目1至12中任一項所記載之修飾胜肽或其前驅藥或其鹽之有效量的步驟。 (項目20) 如項目19中所記載之方法，其中上述增生性疾病為子宮腺肌症、乳癌、前列腺癌、胰臟癌、胃癌、肺癌、大腸癌(結腸癌、直腸癌、肛門癌)、食道癌、十二指腸癌、頭頸癌(舌癌、咽部癌、喉癌)、腦腫瘤、神經鞘瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肝癌、腎癌、膽管癌、子宮癌(子宮體癌、宮頸癌)、卵巢癌、膀胱癌、皮膚癌、血管瘤、惡性淋巴瘤、惡性黑色素瘤、甲狀腺癌、骨腫瘤、血管纖維瘤、視網膜肉瘤、陰莖癌、兒童實體癌、卡波西肉瘤、由AIDS引起之卡波西肉瘤、上頜竇腫瘤、纖維性組織細胞瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤、子宮肌瘤、骨母細胞瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、癌性間皮瘤、或白血病。 (項目21) 如項目19中所記載之方法，其中上述增生性疾病為乳癌、胰臟癌、肝癌、惡性淋巴瘤、或白血病。 (項目22) 一種如項目1至12中任一項所記載之修飾胜肽或其前驅藥或其鹽之用途，其中該用途係於用以治療或預防增生性疾病(例如子宮腺肌症)或糖尿病視網膜病變之醫藥之製造中之用途。 (項目23) 如項目22中所記載之用途，其中上述增生性疾病為子宮腺肌症、乳癌、前列腺癌、胰臟癌、胃癌、肺癌、大腸癌(結腸癌、直腸癌、肛門癌)、食道癌、十二指腸癌、頭頸癌(舌癌、咽部癌、喉癌)、腦腫瘤、神經鞘瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肝癌、腎癌、膽管癌、子宮癌(子宮體癌、宮頸癌)、卵巢癌、膀胱癌、皮膚癌、血管瘤、惡性淋巴瘤、惡性黑色素瘤、甲狀腺癌、骨腫瘤、血管纖維瘤、視網膜肉瘤、陰莖癌、兒童實體癌、卡波西肉瘤、由AIDS引起之卡波西肉瘤、上頜竇腫瘤、纖維性組織細胞瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤、子宮肌瘤、骨母細胞瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、癌性間皮瘤、或白血病。 (項目24) 如項目22中所記載之用途，其中上述增生性疾病為乳癌、胰臟癌、肝癌、惡性淋巴瘤、或白血病。

於本發明中，上述1個或複數個特徵意在除了明示之組合以外，可進而加以組合而提供。若視需要閱讀以下之詳細說明並加以理解，則本領域業者可認識到本發明之再進一步之實施形態及優點。 [發明之效果]

本發明之胜肽可具有較強之EpoR抑制能力、較高之癌細胞殺傷能力、較低之正常細胞殺傷能力、較低之投予頻度下之癌細胞殺傷能力等藥效之改善、副作用之減少、對於特定部位之特異之轉移能力、經改善之吸收、分佈、代謝、排泄動態、生體可用率之改善、及較高之穩定性中之1種以上之有利特性。藉由提供具有此種特性之胜肽，可治療或預防例如增生性疾病、子宮腺肌症或糖尿病視網膜病變。

以下，一面示出最佳之形態一面對本發明進行說明。於本說明書之全文中，單數形之表現只要未特別提及，則應理解亦包含其複數形之概念。因此，單數形之冠詞(例如於英語之情形時，「a」、「an」、「the」等)只要未特別提及，則應理解亦包含其複數形之概念。又，於本說明書中所使用之用語只要未特別提及，則應理解以該領域中通常所使用之含義使用。因此，只要此外未進行定義，則本說明書中所使用之全部專業用語及科學技術用語具有與本發明所屬之領域之本領域業者通常所理解者相同之含義。於矛盾之情形時，本說明書(包含定義)優先。

(定義) 以下適當說明於本說明書中特別使用之用語之定義及/或基本技術內容。

於本說明書中，所謂「胜肽」係基於該技術領域中之通常之含義使用，係指作為複數種胺基酸利用胜肽鍵進行連結而成之聚合物及其修飾體之化合物。於在本說明書中記載胜肽之序列之情形時，只要未特別說明，則將N末端(胺基末端)配置於左，將C末端(羧基末端)配置於右。例如，於AGTCI(丙胺酸-甘胺酸-蘇胺酸-半胱胺酸-異白胺酸)之序列所表示之胜肽中，丙胺酸之胺基為游離之狀態，丙胺酸之羧基與甘胺酸之胺基形成胜肽鍵，異白胺酸之胺基與半胱胺酸之羧基形成胜肽鍵，異白胺酸之羧基為游離之狀態。於在胜肽之序列之末端存在化學基之情形時，表示胜肽序列之末端胺基酸之胺基或羧基與其化學基形成鍵，例如，於CH₃ -CO-SCHFGPLTWVCK-NH₂ 之結構中，N末端之絲胺酸之胺基與CH₃ -CO-基形成鍵，C末端之離胺酸之羧基與-NH₂ 基形成鍵。作為修飾，例如可列舉：乙醯化、烷基(例如甲基)化、鹵素(例如氟、氯)取代烷基(例如氟甲基)化、烷氧基(例如甲氧基)化、羥基化、鹵化、苯并噻唑基化、二環(例如萘基)化及雜環化(例如喹啉基化)，但並不限定於該等。

於本說明書中，所謂「紅血球生成素」係基於該技術領域中之通常之含義使用，係指作用於紅血球系幹細胞(前驅細胞)而刺激分化誘導，促進紅血球產生之分子量34,000～46,000之糖蛋白激素。於本說明書中，紅血球生成素亦可記載為EPO或Epo。

於本說明書中，所謂「紅血球生成素受體」係基於該技術領域中之通常之含義使用，係指紅血球生成素所結合之受體，除於紅血球上表現以外，且於骨髄細胞、白血球、末梢、中樞神經上表現，若EPO與紅血球上之紅血球生成素受體結合，則將傑那斯激酶2(JAK2)活化。於本說明書中，紅血球生成素受體亦可記載為EpoR。

於本說明書中，單獨或作為其他基之一部分之「烷基」係指具有碳原子之直鏈或者支鏈飽和烴基。烷基代表性地可具有1～10個碳原子，於一些實施形態中，可具有1～8個碳原子、1～6個碳原子、1～4個碳原子、或1～3個碳原子。作為C₁ _～ ₃ 烷基之例，可列舉：甲基、乙基、丙基、及異丙基。作為C₁ _～ ₄ 烷基之例，可列舉：上述C₁ _～ ₃ 烷基、以及丁基、異丁基、第二丁基、及第三丁基。作為C₁ _～ ₆ 烷基之例，可列舉：上述C₁ _～ ₄ 烷基、以及戊基、異戊基、新戊基、己基等。作為烷基之追加之例，可列舉庚基、辛基等。

於在本說明書中使用之情形時，「伸烷基」係藉由自「烷基」進而取下1個氫所產生之二價基。作為伸烷基之具體例，可列舉：-CH₂ -、-CH₂ CH₂ -、-(CH₂ )₃ -、-CH₂ CH(CH₃ )-、-(CH₂ )₄ -、-CH₂ CH₂ CH(CH₃ )-、-CH₂ CH(CH₃ )CH₂ -、-(CH₂ )₅ -、-CH₂ CH₂ CH₂ CH(CH₃ )-、-CH₂ CH₂ CH(CH₃ )CH₂ -、-(CH₂ )₆ -、-(CH₂ )₇ -、-(CH₂ )₈ -、-(CH₂ )₉ -、及-(CH₂ )₁₀ -等，但並不限定於該等。

於本說明書中，單獨或作為其他基之一部分之「烯基」係指具有碳原子及1個以上之碳-碳雙鍵之直鏈或者支鏈烴基。烯基代表性地可具有2～10個碳原子，於一些實施形態中，可具有2～8個碳原子、2～6個碳原子或2～4個碳原子。1個以上之碳-碳雙鍵可為內部(例如2-丁烯基中之雙鍵)，亦可為末端(例如1-丁烯基中之雙鍵)。作為C₂ _～ ₄ 烯基之例，可列舉：乙烯基(vinyl group)、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、丁二烯基等。作為C₂ _～ ₆ 烯基之例，可列舉：上述C₂ _～ ₄ 烯基、以及戊烯基、戊二烯基、己烯基等。作為烯基之追加之例，可列舉：庚烯基、辛烯基、辛三烯基等。

於在本說明書中使用之情形時，「伸烯基」係藉由自「烯基」進而取下1個氫所產生之二價基。作為伸烯基之具體例，可列舉：-CH=CH-、-CH=CH-CH₂ -、-CH=CH-(CH₂ )₂ -、-CH₂ -CH=CH-CH₂ -、-CH=C(CH₃ )-CH₂ -、-CH=CH-CH=CH-、-CH=CH-(CH₂ )₃ -、-CH=CH-CH=CH-CH₂ -、-CH=CH-(CH₂ )₄ -、-CH=CH-(CH₂ )₅ -、-CH=CH-(CH₂ )₆ -、-CH=CH-(CH₂ )₇ -、及-CH=CH-(CH₂ )₈ -等，但並不限定於該等。

於在本說明書中使用之情形時，「烷氧基」為-O-烷基之一價基。作為烷氧基之較佳之例，可列舉：C₁ _～ ₆ 烷氧基(即，C₁ _～ ₆ 烷基-O-)、C₁ _～ ₄ 烷氧基(即，C₁ _～ ₄ 烷基-O-)等。作為C₁ _～ ₄ 烷氧基之具體例，可列舉：甲氧基(CH₃ O-)、乙氧基(CH₃ CH₂ O-)、正丙氧基(CH₃ (CH₂ )₂ O-)、異丙氧基((CH₃ )₂ CHO-)、正丁氧基(CH₃ (CH₂ )₃ O-)、異丁氧基((CH₃ )₂ CHCH₂ O-)、第三丁氧基((CH₃ )₃ CO-)、第二丁氧基(CH₃ CH₂ CH(CH₃ )O-)等。作為C₁ _～ ₆ 烷氧基之具體例，可列舉：C₁ _～ ₄ 烷氧基、正戊氧基(CH₃ (CH₂ )₄ O-)、異戊氧基((CH₃ )₂ CHCH₂ CH₂ O-)、新戊氧基((CH₃ )₃ CCH₂ O-)、第三戊氧基(CH₃ CH₂ C(CH₃ )₂ O-)、1,2-二甲基丙氧基(CH₃ CH(CH₃ )CH(CH₃ )O-)等，但並不限定於該等。

於在本說明書中使用之情形時，「脂肪族基」係指烷基、烯基、及炔基，不含環狀烴基。

於在本說明書中使用之情形時，「雜脂肪族基」係指脂肪族基中之一部分被取代為雜原子(例如氮原子、氧原子、硫原子等)之基。

於在本說明書中使用之情形時，用語「芳基」係指環之至少1個為芳香族，且全部環原子為碳之單一芳香環或縮合多環系。例如，芳基可具有6～26個碳原子(6～26員)、6～20個碳原子(6～20員)、6～14個碳原子(6～14員)、或6～12個碳原子(6～12員)。芳基包含苯基。又，芳基包含至少1個環為芳香族，且其他環可為芳香族亦可不為芳香族之具有8～20個碳原子之縮合多環系(例如包含2、3或4個環之環系)。此種縮合多環系可於縮合多環系之任意之碳環部分中，經1個或複數(例如1、2或3個)個側氧基任意選擇並取代。關於縮合多環系之環，於價數之要件允許之情形時，可經由縮合、螺及交聯鍵結而相互連接。作為典型之芳基，可列舉：苯基、茚基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基、蒽基、芘基等，但並不限定於該等。

於在本說明書中使用之情形時，用語「雜芳基」係指環中具有至少1個雜原子之單一芳香環或縮合多環系，該雜原子係選自由氧、氮及硫所組成之群。雜芳基代表性地可為5～26員，於一些實施形態中，可為5～20員、5～14員、5～12員、或5～10員。雜芳基包含於環中具有約1～6個碳原子、以及選自由氧、氮及硫所組成之群中之約1～4個雜原子之單一芳香環。作為此種環，可列舉：吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、㗁唑基、呋喃基等，但並不限定於該等。又，若環為芳香族，則硫及氮原子能夠以氧化形態存在。又，雜芳基包含上文所定義之雜芳基可與選自雜芳基(例如形成萘啶基例如1,8-萘啶基)、雜環(例如形成1,2,3,4-四氫萘啶基例如1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶基)、碳環(例如形成5,6,7,8-四氫喹啉基)及芳基(例如形成吲唑基)中之1個或複數個環進行縮合，而形成縮合多環系之縮合多環系(例如包含2、3或4個環之環系)。於一些實施形態中，雜芳基(單一芳香環或縮合多環系)於雜芳基環中具有約1～20個碳原子及約1～6個雜原子。此種縮合多環系於縮合環之碳環或雜環部分中，可經1個或複數(例如1、2、3或4個)之側氧基取代。縮合多環系之環於價數之要件允許之情形時，可經由縮合、螺及交聯鍵結而相互鍵結。縮合多環系之各環請理解為可相對於彼此以任意之程序進行鍵結。上述縮合多環系之鍵結點亦請理解為可存在於縮合多環系之雜芳基、雜環、包含芳基或碳環部分之縮合多環系之任意之位置、以及包含碳原子及雜原子(例如氮)之縮合多環系之任意之適當之原子上。作為例示之雜芳基，可列舉：喹啉基、苯并噻唑基、吡啶基、吡咯基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、呋喃基、㗁二唑基、噻二唑基、異喹啉基、苯并㗁唑基、吲唑基、喹㗁啉基、喹唑啉基、5,6,7,8-四氫異喹啉基苯并呋喃基、苯并咪唑基、硫茚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基-4(3H)-酮基、三唑基、4,5,6,7-四氫-1H-吲唑基及3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙基[3,4]環五[1,2-c]吡唑基等，但並不限定於該等。

只要未另外指定，則於在本說明書中使用之情形時，單獨或作為其他基之一部分之「鹵」或「鹵素」係指氟(fluorine)、氯(chlorine)、溴(bromine)、或碘(iodine)。

只要未另外指定，則於在本說明書中使用之情形時，單獨或作為其他基之一部分之「鹵烷基」係指氫原子中之1個以上分別獨立地經鹵素取代之烷基。作為鹵烷基之例，可列舉：-CCl₃ 、-CFCl₂ 、-CF₂ Cl、-CCl₂ CCl₃ 、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CH₂ Cl、-CH₂ Br、-CH(Cl)CH₂ Br、-CH₂ CH(F)CH₂ Cl等。「鹵烯基」、「鹵炔基」及「鹵脂肪族基」等亦與上述「鹵烷基」同樣地進行定義。

於在本說明書中使用之情形時，單獨或作為其他基之一部分之所謂「碳環」或「碳環式基」係指完全飽和或包含1個以上之不飽和單元但不為芳香族之單環式、二環式、三環式或超過其之多環式之烴基。於一實施形態中，碳環式基可為單環式之C₃ _～ ₉ 烴基、二環式之C₈ _～ ₁₂ 烴基、或三環式之C₁₀ _～ ₁₆ 烴基。上述碳環式基中之任意之個別之環可具有3～7個環原子。作為碳環式基之例，可列舉：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基等環烷基、環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基、環壬烯基等環烯基及環丙炔基、環丁炔基、環戊炔基、環己炔基、環庚炔基、環辛炔基、環壬炔基等環炔基、以及金剛烷基等，但並不限定於該等。於碳環式基中，於可能之情形時，任一種環原子均可與分子之剩餘部分鍵結。

於在本說明書中使用之情形時，單獨或作為其他基之一部分之「雜環」、「雜環基」或「雜環式基」係指其環系中之至少1個環包含相同或不同之1個以上之雜原子，完全飽和或包含1個以上之不飽和單元但不為芳香族之單環式、二環式、三環式或超過其之多環式之環系。於一些實施形態中，「雜環」或「雜環式基」具有3～14個環原子，此處，1個以上之環原子為獨立地選自氧、硫、氮或磷之雜原子，其環系中之各環包含3～8個環原子。

作為雜環式基之例，可列舉：2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基、2-四氫噻吩基、3-四氫噻吩基、2-嗎啉基、3-嗎啉基、4-嗎啉基、2-硫代嗎啉基、3-硫代嗎啉基、4-硫代嗎啉基、1-吡咯啶基、2-吡咯啶基、3-吡咯啶基、1-四氫哌𠯤基、2-四氫哌𠯤基、3-四氫哌𠯤基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、1-咪唑啶基、2-咪唑啶基、4-咪唑啶基、5-咪唑啶基等單環；以及3-1H-苯并咪唑-2-酮基、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮基、吲哚啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯并硫雜環戊烷基、苯并二噻烷基及1,3-二氫-咪唑-2-酮基等二環，但並不限定於該等。於雜環式基中，於可能之情形時，任一種環原子均可與分子之剩餘部分鍵結。

於在本說明書中使用之情形時，用語「不飽和」係指某部分具有1個以上之不飽和單元。

於「雜脂肪族基」、「雜環」、「雜環式基」、「雜芳基」、及「伸芳基」經取代之情形時，只要可進行取代，則亦可於雜原子上具有取代基。

於某基「經取代之」情形時，該基中至少一個氫經氫以外之基(取代基)取代，關於其取代基之數量，只要可進行取代，則並無特別限制，為1或複數。又，除特別指示之情形以外，各基之說明亦符合該基為其他基之一部分或取代基之情形。再者，例如於C₁ _～ ₆ 烷基經某取代基取代之情形時，該取代基之碳之數量不含於該烷基之碳之數中。其他基亦同。

於本說明書中，所謂「胺基酸」係基於該技術領域中之通常之含義使用，係指於一個分子內具有羧基及胺基之化合物。代表性地胺基酸為α胺基酸，於本說明書中，亦可為β胺基酸及γ胺基酸等羧基與胺基之距離更遠離之胺基酸。進而，於本說明書中，只要未特別表示，則胺酸表示L體之光學異構物，於為D體之情形時，係以於開頭附有D(或者d)(例如D-Ala(或者、d-Ala))、或小寫字母之字母(例如a)表示。以下表示胺基酸之代表性例，其他胺基酸亦於本說明書中提供。 [表1]

表1：代表性胺基酸
3字記載	1字記載	胺基酸名
Gly	G	甘胺酸
Ala	A	丙胺酸
Val	V	纈胺酸
Leu	L	白胺酸
Ile	I	異白胺酸
Ser	S	絲胺酸
Thr	T	蘇胺酸
Met	M	甲硫胺酸
Cys	C	半胱胺酸
Phe	F	苯基丙胺酸
Tyr	T	酪胺酸
Trp	W	色胺酸
His	H	組胺酸
Lys	K	離胺酸
Arg	R	精胺酸
Glu	E	麩胺酸
Asp	D	天冬胺酸
Gln	Q	麩醯胺
Asn	N	天冬醯胺
Pro	P	脯胺酸

作為上述表1中所記載者以外之例示性胺基酸，可列舉：高脯胺酸、苯基甘胺酸、苯乙基甘胺酸、α-萘基丙胺酸、β-萘基丙胺酸、β-高色胺酸、喹啉基丙胺酸、高半胱胺酸、青黴胺、肌胺酸、鳥胺酸、瓜胺酸、羥基脯胺酸、以及上述天然型胺基酸之修飾體(修飾胺基酸)、及非天然型胺基酸之修飾體(修飾胺基酸)，但並不限定於該等。 [表2]

表2：20種代表性天然胺基酸以外之胺基酸之例
高脯胺酸	苯基甘胺酸
苯乙基甘胺酸	α-萘基丙胺酸
β-萘基丙胺酸	β-高色胺酸
8-喹啉基丙胺酸	高半胱胺酸
青黴胺

作為進一步之胺基酸，亦可列舉以下之修飾胺基酸。・NH₂ -CH(R')-COOH[式中，R'具有(鍵、或直鏈或者支鏈伸烷基或伸烯基(例如C₁ _～ ₅ ))-(可經鹵素原子取代之直鏈或者支鏈烷基(例如C₁ _～ ₃ )、可經鹵素原子取代之直鏈或者支鏈甲氧基(例如C₁ _～ ₃ )、可經選自由鹵素原子及羥基所組成之群中之取代基取代之芳基或雜芳基(例如5～18員環、及/或單環、二環或者三環式))之結構] ・NH₂ -CH(R')-COOH[式中，R'為-(直鏈或者支鏈烷基或烯基(例如C₁ _～ ₅ ))] ・ [化1]

[式中，R'為直鏈或者支鏈伸烷基或伸烯基(例如C₃ _～ ₈ )] ・NH₂ -CH(R')-COOH[式中，R'為-(直鏈或者支鏈烷基或烯基(例如C₁ _～ ₈ ))，此處，上述烷基或烯基中之任一個碳原子可經硫原子取代，亦可進而具有-SH] ・NH₂ -CH(R')-COOH[式中，R'為-(直鏈或者支鏈烷基或烯基(例如C₁ _～ ₁₀ ))，此處，任意之1、2或3個碳原子可經氮原子取代]

於本說明書中，所謂「保存性置換」係指將胜肽中之胺基酸置換為其他性質類似之胺基酸，可預測胜肽之性質於保存性置換之前後類似。

於一實施形態中，保存性置換係利用相同之群內之胺基酸置換以下之胺基酸之群中之胺基酸。・群1：甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸及異白胺酸・群2：絲胺酸及蘇胺酸・群3：苯基丙胺酸、酪胺酸、色胺酸及高色胺酸、苯基甘胺酸、苯乙基甘胺酸、苯并噻唑基丙胺酸、α-萘基丙胺酸、β-萘基丙胺酸、喹啉基丙胺酸、吡啶基丙胺酸、苯并吡唑基丙胺酸、及其芳香環上之1個或2個氫原子經甲基、甲氧基、羥基或者鹵素原子取代之胺基酸・群4：離胺酸、精胺酸、組胺酸及鳥胺酸・群5：半胱胺酸、甲硫胺酸、高半胱胺酸及青黴胺・群6：脯胺酸及高脯胺酸・群7：麩胺酸及天冬胺酸・群8：麩醯胺及天冬醯胺

於一實施形態中，保存性置換係利用包含如下中之任一種修飾之胺基酸進行置換：原本之胺基酸中所含中之任一個-CH₂ -部分之去除、-CH₂ -或-CH₃ 部分對於胺基酸中之任一個部分之加成、利用原本之胺基酸中之任一個氫原子之烷基(例如甲基)、烷氧基(例如甲氧基)、羥基或者鹵素原子進行之取代、或由原本之胺基酸中之芳香環中之任一位置之1個碳原子的去除或加成所引起之環之縮小或擴大。

於包含保存性置換之本發明之胜肽或其鹽或者溶劑合物、或其前驅藥中，EpoR抑制能力、癌細胞殺傷能力、正常細胞殺傷能力之減少、較低之投予頻度下之癌細胞殺傷能力等藥效、副作用、對於特定部位之轉移能力、吸收、分佈、代謝、排泄動態、生體可用率及穩定性中之1種以上之特性亦可與原本之胜肽同樣地保持。

於本說明書中，關於胜肽，所謂「雙硫鍵」係指於1個胜肽分子內形成之S-S鍵。典型地雙硫鍵係於分別存在於2個半胱胺酸殘基之硫原子彼此之間形成，於本說明書中，存在於胜肽分子內之任意之硫原子間之鍵係稱為雙硫鍵。於一實施形態中，胜肽分子內之雙硫鍵係於存在於胜肽之側鏈之硫原子間形成。

於本說明書中，所謂「醫藥成分」係指可構成醫藥之任意之成分，例如可例示：有效成分(其本身顯示出藥效者)、添加成分(其本身並未期待藥效，但期待於作為醫藥所包含之情形時發揮出一定之作用(例如賦形劑、潤滑劑、界面活性劑等)之成分)、佐劑(增強有效成分之藥效者)等。醫藥成分可為單獨之物質，亦可為複數種物質或劑之組合。亦可包含有效成分與添加成分之組合、佐劑與有效成分之組合等任意之組合。

於本說明書中，「有效成分」係指發揮出所期望之藥效之成分，單獨或複數之成分可符合。

於本說明書中，所謂「添加成分」係指未期待藥效，但於作為醫藥所包含之情形時發揮出一定之作用之任意之成分，例如可列舉：藥學上可接受之載體、稀釋劑、賦形劑、緩衝劑、黏合劑、爆破劑、稀釋劑、香味料、潤滑劑。

於本說明書中，所使用之醫藥成分可為經純化者。本說明書中所使用之用語「經純化」係指存在較佳為至少75重量%、更佳為至少85重量%、更佳為至少95重量%、並且最佳為至少98重量%之同型之生物學因子。

於本說明書中，所謂「受驗體(者)」係指成為本發明之治療等之對象之對象。

於本說明書中，所謂「藥劑」、「劑」或「因子」(於英語中均相當於agent)於廣義上係可交換地使用，只要可達成所期望之目的，則可為任何物質或其他要素(例如光、輻射能、熱、電等能量)。作為此種物質，例如可列舉：蛋白質、多肽、寡肽、胜肽、聚核苷酸、寡核苷酸、核苷酸、核酸(例如包含cDNA(Complementary Deoxyribonucleic Acid，互補去氧核糖核酸)、基因組DNA(Deoxyribonucleic Acid，去氧核糖核酸)之類的DNA、mRNA(Messenger Ribonucleic Acid，傳訊核糖核酸)之類的RNA(Ribonucleic Acid，核糖核酸))、多糖、寡糖、脂質、有機低分子(例如激素、配體、資訊傳遞物質、有機低分子、藉由組合化學合成之分子、可用作醫藥品之低分子(例如低分子配體等)等)、該等之複合分子，但並不限定於該等。

於本說明書中，所謂「治療」係指對某種疾病或障礙，於呈現此種狀態之情形時，防止此種疾病或障礙之惡化，較佳為使此種疾病或障礙之惡化維持現狀、更佳為減輕、進而較佳為消退，包括可發揮出患者之疾病、或者伴隨疾病之1種以上之症狀之症狀改善效果或預防效果。有時將事先進行診斷而進行適當之治療係稱為「伴隨治療」，並將用於其之診斷試劑稱為「伴隨診斷試劑」。

於本說明書中，所謂「治療藥(劑)」，廣義上係指可治療目標狀態之所有藥劑。於本發明之一實施形態中，「治療藥」可為包含有效成分、及藥理學上所容許之1種或者其以上之載體之醫藥組合物。醫藥組合物例如可混合有效成分與上述載體，並藉由製劑學之技術領域中已知之任意之方法而製造。又，治療藥只要為可用於治療者，則使用形態並無限定，可為有效成分單獨，亦可為有效成分與任意之成分之混合物。又，上述載體之形狀並無特別限定，例如亦可為固體或液體(例如緩衝液)。

於本說明書中，所謂「預防」係指對某種疾病或障礙，於呈現此種狀態前，使之不呈現此種狀態。可使用本發明之藥劑進行診斷，視需要使用本發明之藥劑進行疾病或障礙之預防、或採取用於預防之對策。

於本說明書中，所謂「預防藥(劑)」，廣義上係指可預防目標之狀態之所有藥劑。

於本說明書中，所謂「套組」通常係指分成2個以上之區組而提供應提供之部分(例如檢査藥、診斷試劑、治療藥、標記、說明書等)之單元。為了穩定性等，不應混合而提供，於為了提供如較佳為於即將使用前混合而使用之組合物時，較佳為該套組之形態。較有利的是，此種套組較佳為具備記載如何使用所提供之部分(例如檢査藥、診斷試劑、治療藥)、或應如何處理試劑之指示書或說明書。

於本說明書中，所謂「指示書」係記載有針對醫師或其他使用者說明使用本發明之方法者。該指示書記載有指示投予本發明之醫藥等之語句。又，於指示書中亦可記載有指示投予形態(例如經口、注射等)之語句。該指示書係依據實施本發明之國家監督機關(例如，若為日本則為厚生勞動省，若為美國則為食品醫藥品局(FDA)等)所規定之格式而製作，明確記載得到該監督機關之承認之內容。指示書為所謂隨附文件(藥品說明書(package insert))，通常係以紙媒體提供，但並不限定於此，例如亦能夠以電子媒體(例如網際網路上所提供之首頁、郵件)之類的形態提供。

於本說明書中，所謂「診斷」係指對與受驗體中之疾病、障礙、狀態等相關之各種參數進行鑑定，並對此種疾病、障礙、狀態之現狀或未來進行判定。於本說明書中，狹義上「診斷」係指對現狀進行診斷，廣義上包含「早期診斷」、「預測診斷」、「事先診斷」等。

作為本發明之醫藥等之處方程序係於該領域中公知，例如係記載於日本藥典、美國藥典、其他國家之藥典等中。因此，只要存在本說明書之記載，則本領域業者可不進行過度之實驗而決定應使用之量。

(較佳之實施形態之說明) 以下說明本發明之較佳之實施形態。以下所提供之實施形態係為了更好地理解本發明而提供者，本發明之範圍係理解為不應限定於以下之記載。因此，本領域業者明瞭可參考本說明書中之記載而於本發明之範圍內適當進行改變。關於該等實施形態，本領域業者可適當組合任意之實施形態。

＜抗EpoR胜肽之結構＞於一態樣中，本發明提供一種抗EpoR胜肽。於特定之實施形態中，本發明之胜肽與CH₃ -CO-SCHFGPLTWVCK-NH₂ (序列編號9)相比，具有1種以上經改善之特性。作為此種特性，例如可列舉：EpoR抑制能力、癌細胞殺傷能力、正常細胞殺傷能力之減少、較低之投予頻度下之癌細胞殺傷能力等藥效、副作用、對於特定部位之轉移能力、吸收、分佈、代謝、排泄動態、生體可用率及穩定性等，但並不限定於該等。

本發明係關於一種基於CH₃ -CO-SCHFGPLTWVCK-NH₂ (序列編號9)之修飾胜肽。修飾胜肽具有-[SCHFGPLTWVCK]-之基本結構，可為基於具有該結構之胜肽之修飾胜肽或其前驅藥或其鹽。例如，該修飾胜肽或其前驅藥或其鹽於CH₃ -CO-SCHFGPLTWVCK-NH₂ (序列編號9)之任意之部分(包含胜肽之胺基末端及羧基末端)包含至少1個修飾，較佳為包含2個修飾、或3個修飾或4個修飾或修飾之修飾。於較佳之實施形態中，本發明之胜肽於CH₃ -CO-SCHFGPLTWVCK-NH₂ (序列編號9)中之胺基末端、羧基末端、與F及W相對應之部分中之1個、2個、3個或全部中包含修飾。

於另一態樣中，本發明之抗EpoR胜肽具有以下之式(I)所表示之結構。式(I)： X¹ -SCH(A¹ )(A² )(A³ )(A⁴ )(A⁵ )(A⁶ )V(A⁷ )(A⁸ )-X² (序列編號1) [式中，X¹ 為胜肽之胺基末端側，X² 為胜肽之羧基末端側]

於式(I)之一實施形態中，A¹ 為-NH-CH(R^A1 )-CO-，式中，R^A1 具有(鍵、或直鏈或者支鏈伸烷基或伸烯基)-(可經鹵素原子取代之直鏈或者支鏈烷基、可經鹵素原子取代之直鏈或者支鏈甲氧基、可經選自由鹵素原子及羥基所組成之群中之取代基取代之芳基或雜芳基)之結構。於式(I)之一實施形態中，A¹ 為-NH-CH(R^A1 )-CO-，式中，R^A1 為-(鍵、或C₁ _～ ₅ 之直鏈或者支鏈伸烷基或伸烯基)-(可經鹵素原子取代之C₁ _～ ₃ 之直鏈或者支鏈烷基、可經鹵素原子取代之C₁ _～ ₃ 之直鏈或者支鏈烷氧基、可經選自由鹵素原子及羥基所組成之群中之取代基取代之5～18員之單環、二環或者三環式芳基或雜芳基)，此處，可於芳基或雜芳基上之任意位置存在任意數量之上述取代基。於式(I)之一實施形態中，A¹ 為-NH-CH(R^A1 )-CO-，式中，R^A1 為(鍵、或C₁ _～ ₃ 之直鏈或者支鏈伸烷基)-(C₁ _～ ₃ 之直鏈或者支鏈烷基(例如甲基)、C₁ _～ ₃ 之直鏈或者支鏈烷氧基(例如甲氧基)、可經選自由鹵素原子及羥基所組成之群中之取代基取代之單環或者二環式芳基或雜芳基(例如苯、萘、吡啶、噻吩或苯并噻吩))。於式(I)之一實施形態中，A¹ 為可經Met、或甲基、甲氧基、鹵素原子或者羥基取代之Phe、Tyr、苯基甘胺酸或苯乙基甘胺酸，此處，可於芳香環上之任意位置存在任意數量之甲基、甲氧基、鹵素原子或者羥基。於式(I)之一實施形態中，A¹ 中之芳香環上之甲基、甲氧基、鹵素原子或者羥基可存在於間位(m-)、對位(p-)或該等之組合(3,4-)上。於式(I)之一實施形態中，A¹ 為Phe、Tyr、對氟-Phe、對氯-Phe、間氯-Phe、3,4-二氟-Phe、苯基甘胺酸或苯乙基甘胺酸。雖然不期望被任何理論所束縛，但認為於抗EpoR胜肽結合於EpoR時，A¹ 之殘基有可能存在於相當於EpoR之脂溶性袋之位置。於抗EpoR胜肽中，於A¹ 為對氟-Phe、Tyr、苯乙基甘胺酸或經氯取代之Phe之情形時觀察到相對較高之活性。亦考慮於A¹ 之殘基與EpoR之間形成氫鍵之可能性。預測於A¹ 中具有上述範圍之結構的抗EpoR胜肽良好地保持EpoR抑制能力、癌細胞殺傷能力、正常細胞殺傷能力之減少、較低之投予頻度下之癌細胞殺傷能力等藥效、副作用、對於特定部位之轉移能力、吸收、分佈、代謝、排泄動態、生體可用率及穩定性中之至少1種特性。

於式(I)之一實施形態中，A² 為-NH-CH(R^A2 )-CO-，式中，R^A2 為-(H、或C₁ _～ ₅ 之直鏈或者支鏈烷基或烯基)。於式(I)之一實施形態中，A² 為Ala、D-Ala或Gly。預測於A² 中具有上述範圍之結構之抗EpoR胜肽良好地保持EpoR抑制能力、癌細胞殺傷能力、正常細胞殺傷能力之減少、較低之投予頻度下之癌細胞殺傷能力等藥效、副作用、對於特定部位之轉移能力、吸收、分佈、代謝、排泄動態、生體可用率及穩定性中之至少1種特性。

於式(I)之一實施形態中，A³ 為-NH-CH(R^A3 )-CO-，式中，R^A3 為-(H、或C₁ _～ ₅ 之直鏈或者支鏈烷基或烯基)。於式(I)之一實施形態中，A³ 為 [化2]

，此處之R^A3 為C₃ _～ ₈ 之直鏈或者支鏈伸烷基或伸烯基。於式(I)之一實施形態中，A³ 為Pro、高脯胺酸或Ala。預測於A³ 中具有上述範圍之結構之抗EpoR胜肽良好地保持EpoR抑制能力、癌細胞殺傷能力、正常細胞殺傷能力之減少、較低之投予頻度下之癌細胞殺傷能力等藥效、副作用、對於特定部位之轉移能力、吸收、分佈、代謝、排泄動態、生體可用率及穩定性中之至少1種特性。較佳為，式(I)之胜肽具有自具有CH₃ -CO-SCHFGPLTWVCK-NH₂ (序列編號9)之結構之胜肽改善之至少1種特性。

於式(I)之一實施形態中，A⁴ 為-NH-CH(R^A4 )-CO-，式中，R^A4 為-(H、或C₁ _～ ₅ 之直鏈或者支鏈烷基或烯基)，此處，於一實施形態中，上述烷基或烯基中之任一個碳原子可經硫原子取代。於式(I)之一實施形態中，A⁴ 為Met、Leu、Ala或Ile。於式(I)之特定之實施形態中，A⁴ 為Met或Leu。預測於A⁴ 中具有上述範圍之結構之抗EpoR胜肽良好地保持EpoR抑制能力、癌細胞殺傷能力、正常細胞殺傷能力之減少、較低之投予頻度下之癌細胞殺傷能力等藥效、副作用、對於特定部位之轉移能力、吸收、分佈、代謝、排泄動態、生體可用率及穩定性中之至少1種特性。

於式(I)之一實施形態中，A⁵ 為-NH-CH(R^A5 )-CO-，式中，R^A5 為-(H、或C₁ _～ ₅ 之直鏈或者支鏈烷基或烯基)，此處，於一實施形態中，上述烷基或烯基中之任一個氫原子可經羥基取代。於式(I)之一實施形態中，A⁵ 為Thr或Ala。預測於A⁵ 中具有上述範圍之結構之抗EpoR胜肽良好地保持較強之EpoR抑制能力、較高之癌細胞殺傷能力、較低之正常細胞殺傷能力、較低之投予頻度下之癌細胞殺傷能力等藥效之改善、副作用之減少、對於特定部位之特異之轉移能力、經改善之吸收、分佈、代謝、排泄動態、生體可用率之改善、及較高之穩定性中之至少1種特性。

於式(I)之一實施形態中，A⁶ 為-NH-CH(R^A6 )-CO-，式中，R^A1 具有(鍵、或直鏈或者支鏈伸烷基或伸烯基)-(可經鹵素原子取代之直鏈或者支鏈烷基、可經鹵素原子取代之直鏈或者支鏈烷氧基(例如甲氧基)、可經選自由鹵素原子及羥基所組成之群中之取代基取代之芳基或雜芳基)之結構。於式(I)之一實施形態中，A⁶ 為-NH-CH(R^A6 )-CO-，式中，R^A6 為-(鍵、或C₁ _～ ₅ 之直鏈或者支鏈伸烷基或伸烯基)-(可經鹵素原子取代之C₁ _～ ₃ 之直鏈或者支鏈烷基、可經鹵素原子取代之C₁ _～ ₃ 之直鏈或者支鏈烷氧基、可經選自由鹵素原子及羥基所組成之群中之取代基取代之5～18員之單環、二環或者三環式芳基或雜芳基)，可於芳基或雜芳基上之任意位置存在任意數量之上述取代基。於式(I)之一實施形態中，A⁶ 為-NH-CH(R^A6 )-CO-，式中，R^A6 為-(鍵、或C₁ _～ ₃ 之直鏈或者支鏈伸烷基)-(C₁ _～ ₃ 之直鏈或者支鏈烷基(例如甲基)、C₁ _～ ₃ 之直鏈或者支鏈烷氧基(例如甲氧基)、可經選自由鹵素原子及羥基所組成之群中之取代基取代之5～18員之單環或者二環式芳基或雜芳基(例如苯、吲哚、萘、苯并噻唑及喹啉))。於式(I)之一實施形態中，A⁶ 為Met、或可經甲基、甲氧基、羥基或者鹵素原子取代之Trp、Phe、Tyr、β-高色胺酸、苯并噻唑基丙胺酸、α-萘基丙胺酸、β-萘基丙胺酸或喹啉基丙胺酸，此處，可於芳香環上之任意位置存在任意數量之甲基、甲氧基、羥基或者鹵素原子，苯并噻唑基丙胺酸可為2-苯并噻唑基丙胺酸、4-苯并噻唑基丙胺酸、5-苯并噻唑基丙胺酸、6-苯并噻唑基丙胺酸、或7-苯并噻唑基丙胺酸中之任一者，喹啉基丙胺酸可為2-喹啉基丙胺酸、3-喹啉基丙胺酸、4-喹啉基丙胺酸、5-喹啉基丙胺酸、6-喹啉基丙胺酸、7-喹啉基丙胺酸、或8-喹啉基丙胺酸中之任一者。於式(I)之一實施形態中，A⁶ 為Trp、Met、β-高色胺酸、2-苯并噻唑基丙胺酸、α-萘基丙胺酸、β-萘基丙胺酸、6-氯-Trp、5-氯-Trp、2-喹啉基丙胺酸或8-喹啉基丙胺酸。於式(I)之特定之實施形態中，A⁶ 為Trp、Met、8-萘基丙胺酸、2-喹啉基丙胺酸、5-氯-Trp、或2-苯并噻唑基丙胺酸，於更具體之實施形態中，A⁶ 可為2-苯并噻唑基丙胺酸。預測於A⁶ 中具有上述範圍之結構之抗EpoR胜肽良好地保持EpoR抑制能力、癌細胞殺傷能力、正常細胞殺傷能力之減少、較低之投予頻度下之癌細胞殺傷能力等藥效、副作用、對於特定部位之轉移能力、吸收、分佈、代謝、排泄動態、生體可用率及穩定性中之至少1種特性。

於式(I)之一實施形態中，A⁷ 為-NH-CH(R^A7 )-CO-，式中，R^A7 為-(H、或C₁ _～ ₈ 之直鏈或者支鏈烷基或烯基)，此處，於一實施形態中，上述烷基或烯基中之任一個碳原子可經硫原子取代，於一實施形態中，具有-SH基。於式(I)之一實施形態中，A⁷ 為Cys、高半胱胺酸或青黴胺。預測於A⁷ 中具有上述範圍之結構之抗EpoR胜肽良好地保持EpoR抑制能力、癌細胞殺傷能力、正常細胞殺傷能力之減少、較低之投予頻度下之癌細胞殺傷能力等藥效、副作用、對於特定部位之轉移能力、吸收、分佈、代謝、排泄動態、生體可用率及穩定性中之至少1種特性。

於式(I)之一實施形態中，A⁸ 為-NH-CH(R^A8 )-CO-，式中，R^A8 為-(C₁ _～ ₁₀ 之直鏈或者支鏈烷基或烯基[式中，任意之1、2或3個碳原子可經氮原子取代])。於式(I)之一實施形態中，A⁸ 為Lys、Arg或未存在。預測於A⁸ 中具有上述範圍之結構之抗EpoR胜肽良好地保持EpoR抑制能力、癌細胞殺傷能力、正常細胞殺傷能力之減少、較低之投予頻度下之癌細胞殺傷能力等藥效、副作用、對於特定部位之轉移能力、吸收、分佈、代謝、排泄動態、生體可用率及穩定性中之至少1種特性。

於式(I)之一實施形態中，X¹ 為氫、包含1～3個任意之胺基酸之胜肽或-C(=O)R¹ ，此處，R¹ 選自由氫、羥基、可經R² 取代之直鏈或者支鏈C₁ _～ ₁₀ 烷基、可經R² 取代之直鏈或者支鏈C₁ _～ ₁₀ 烯基、可經R² 取代之直鏈或者支鏈C₁ _～ ₁₀ 炔基、可經R² 取代之芳香族或者非芳香族5～10員環、-OR² 及-NR² ₂ 所組成之群，此處，各R² 獨立地選自由氫、羥基、鹵素、可經鹵素或者羥基取代之苄基、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ CH₂ CH₃ 、-NH₂ 、-NHCH₃ 、-N(CH₃ )₂ 、＝O、-COOH、-OCH₃ 、及-OCH₂ CH₃ 所組成之群。於一實施形態中，X¹ 為-COOH、丙醯基、或可經鹵素取代之苯甲醯基或者苯基乙醯基。於一實施形態中，X¹ 為Gly-Thr-Tyr、Thr-Tyr、Tyr、Phe、Ala、Trp或該等之胺基末端經直鏈或者支鏈C₁ _～ ₅ 醯基取代之部分。於一實施形態中，X¹ 為苯甲醯基或對氟苯基乙醯基。預測於X¹ 中具有上述範圍之結構之抗EpoR胜肽良好地保持EpoR抑制能力、癌細胞殺傷能力、正常細胞殺傷能力之減少、較低之投予頻度下之癌細胞殺傷能力等藥效、副作用、對於特定部位之轉移能力、吸收、分佈、代謝、排泄動態、生體可用率及穩定性中之至少1種特性。

於式(I)之一實施形態中，X² 為氫、包含1～3個任意之胺基酸之胜肽或-NR¹ ₂ ，此處，各R¹ 選自由氫、羥基、可經R² 取代之直鏈或者支鏈C₁ _～ ₁₀ 烷基、可經R² 取代之直鏈或者支鏈C₁ _～ ₁₀ 烯基、可經R² 取代之直鏈或者支鏈C₁ _～ ₁₀ 炔基、可經R² 取代之芳香族或者非芳香族5～10員環、-OR² 及-NR² ₂ 所組成之群，或者鍵結於同一原子上之2個R¹ 一併形成可經R² 取代之芳香族或者非芳香族5～10員環，各R² 獨立地選自由氫、羥基、鹵素、可經鹵素或者羥基取代之苄基、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ CH₂ CH₃ 、-NH₂ 、-NHCH₃ 、-N(CH₃ )₂ 、＝O、-COOH、-OCH₃ 、及-OCH₂ CH₃ 所組成之群。於一實施形態中，X² 為Pro-Gln-Gly、Pro-Gln、Pro或該等之羧基末端經醯胺取代之部分。於一實施形態中，X² 為NH₂ 。預測於X² 中具有上述範圍之結構之抗EpoR胜肽良好地保持EpoR抑制能力、癌細胞殺傷能力、正常細胞殺傷能力之減少、較低之投予頻度下之癌細胞殺傷能力等藥效、副作用、對於特定部位之轉移能力、吸收、分佈、代謝、排泄動態、生體可用率及穩定性中之至少1種特性。

於式(I)之實施形態中，胜肽中之任意之2個硫原子可形成雙硫鍵。於一實施形態中，A⁸ 中之硫原子與另一硫原子(例如自胺基末端起第2號之Cys中之硫原子)形成雙硫鍵。

於式(I)之實施形態中，提供A¹ ～A⁸ 、X¹ 及X² 之任意之組合所表示之化合物。

於一實施形態中，式(I)中之SCH(A¹ )(A² )(A³ )(A⁴ )(A⁵ )(A⁶ )V(A⁷ )(A⁸ )(序列編號1)之部分具有自SCHFGPLTWVCK(序列編號2)之結構僅置換1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個胺基酸而成之結構，於更具體之實施形態中，具有自SCHFGPLTWVCK(序列編號2)之結構僅置換1個、2個或3個胺基酸而成之結構。於一實施形態中，式(I)中之SCH(A¹ )(A² )(A³ )(A⁴ )(A⁵ )(A⁶ )V(A⁷ )(A⁸ )之部分具有自SCHFGPLTWVCK(序列編號2)之結構僅置換A¹ 、A⁶ 或該等之組合而成之結構。於一實施形態中，式(I)中之SCH(A¹ )(A² )(A³ )(A⁴ )(A⁵ )(A⁶ )V(A⁷ )(A⁸ )之部分不為SCHFGPLTWVCK(序列編號2)。

於一實施形態中，本發明之抗EpoR胜肽於Ac-SCHFGPLTWVCK-NH₂ (序列編號9)之結構中之-Ac、-NH₂ 、F及W中之1個、2個、3個或全部中包含修飾。於一實施形態中，包含該F及/或W中之修飾之本發明之抗EpoR胜肽可具有自Ac-SCHFGPLTWVCK-NH₂ (序列編號9)之胜肽改善之活性(例如EpoR抑制能力、癌細胞殺傷能力)。於一實施形態中，包含該-Ac及/或-NH₂ 中之修飾之本發明之抗EpoR胜肽可保持不含該修飾之胜肽之活性(例如EpoR抑制能力、癌細胞殺傷能力)。於一實施形態中，本發明之抗EpoR胜肽與上述-Ac、-NH₂ 、F及W之修飾獨立地於Ac-SCHFGPLTWVCK-NH₂ (序列編號9)之結構中之-Ac、-NH₂ 、F及W以外之胺基酸中包含修飾，該等修飾可保持不含該修飾之胜肽之活性(例如EpoR抑制能力、癌細胞殺傷能力)，例如若以將序列編號9中之L變更為A之方式進行修飾，則可提高胜肽之親水性。

於一實施形態中，本發明之抗EpoR胜肽具有上述式(I)中之SCH(A¹ )(A² )(A³ )(A⁴ )(A⁵ )(A⁶ )V(A⁷ )(A⁸ )(序列編號1)之部分之各胺基酸均置換為D-胺基酸，且胺基酸之順序變得相反之結構，X¹ 及X² 係為與上述相同之定義之胜肽。此種胜肽例如於代謝中可顯示出不同之行為。

於一具體之式(I)之實施形態中，A² 可為Gly，A³ 可為Phe，A⁵ 可為Thr，A⁷ 可為Cys，且/或A⁸ 可為Lys。於一具體之式(I)之實施形態中，A¹ 可為Tyr、對氟苯基丙胺酸、或苯乙基甘胺酸，於更具體之實施形態中，可為Tyr。於一具體之式(I)之實施形態中，A⁴ 可為Leu或Met，於一更具體之實施形態中，可為Met。於一具體之式(I)之實施形態中，A⁶ 可為Trp、Met、8-萘基丙胺酸、2-喹啉基丙胺酸、5-氯-Trp、或2-苯并噻唑基丙胺酸。於一更具體之式(I)之實施形態中，A⁶ 可為2-苯并噻唑基丙胺酸。

於一實施形態中，本發明之抗EpoR胜肽具有以下之式(II)所表示之結構。式(II)： X¹ -kcvwtl(B¹ )Gfhcs-X² [式中，X¹ 為胜肽之胺基末端側，X² 為胜肽之羧基末端側]

於式(II)之一實施形態中，B¹ 為Gly或D-脯胺酸。預測於B¹ 中具有上述範圍之結構之抗EpoR胜肽良好地保持EpoR抑制能力、癌細胞殺傷能力、正常細胞殺傷能力之減少、較低之投予頻度下之癌細胞殺傷能力等藥效、副作用、對於特定部位之轉移能力、吸收、分佈、代謝、排泄動態、生體可用率及穩定性中之至少1種特性。

於式(II)之一實施形態中，X¹ 為氫、包含1～3個任意之胺基酸之胜肽或-C(=O)R¹ ，此處，R¹ 選自由氫、羥基、可經R² 取代之直鏈或者支鏈C₁ _～ ₁₀ 烷基、可經R² 取代之直鏈或者支鏈C₁ _～ ₁₀ 烯基、可經R² 取代之直鏈或者支鏈C₁ _～ ₁₀ 炔基、可經R² 取代之芳香族或者非芳香族5～10員環、-OR² 及-NR² ₂ 所組成之群，此處，各R² 獨立地選自由氫、羥基、鹵素、可經鹵素或者羥基取代之苄基、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ CH₂ CH₃ 、-NH₂ 、-NHCH₃ 、-N(CH₃ )₂ 、＝O、-COOH、-OCH₃ 、及-OCH₂ CH₃ 所組成之群。於一實施形態中，X¹ 為-COOH、丙醯基、或可經鹵素取代之苯甲醯基或者苯基乙醯基。於一實施形態中，X¹ 為Gly-Thr-Tyr、Thr-Tyr、Tyr、Phe、Ala、Trp或該等之胺基末端經直鏈或者支鏈C₁ _～ ₅ 醯基取代之部分。於一實施形態中，X為苯甲醯基或對氟苯基乙醯基。預測於X¹ 中具有上述範圍之結構之抗EpoR胜肽良好地保持EpoR抑制能力、癌細胞殺傷能力、正常細胞殺傷能力之減少、較低之投予頻度下之癌細胞殺傷能力等藥效、副作用、對於特定部位之轉移能力、吸收、分佈、代謝、排泄動態、生體可用率及穩定性中之至少1種特性。

於式(II)之一實施形態中，X² 選自由氫、包含1～3個任意之胺基酸之胜肽或-NR¹ ₂ ，此處，各R¹ 為氫、羥基、可經R² 取代之直鏈或者支鏈C₁ _～ ₁₀ 烷基、可經R² 取代之直鏈或者支鏈C₁ _～ ₁₀ 烯基、可經R² 取代之直鏈或者支鏈C₁ _～ ₁₀ 炔基、可經R² 取代之芳香族或者非芳香族5～10員環、-OR² 及-NR² ₂ 所組成之群，或者鍵結於同一原子上之2個R¹ 一併形成可經R² 取代之芳香族或者非芳香族5～10員環，各R² 獨立地選自由氫、羥基、鹵素、可經鹵素或者羥基取代之苄基、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ CH₂ CH₃ 、-NH₂ 、-NHCH₃ 、-N(CH₃ )₂ 、＝O、-COOH、-OCH₃ 、及-OCH₂ CH₃ 所組成之群。於一實施形態中，X² 為Pro-Gln-Gly、Pro-Gln、Pro或該等之羧基末端經醯胺取代之部分。於一實施形態中，X² 為NH₂ 。預測於X² 中具有上述範圍之結構之抗EpoR胜肽良好地保持EpoR抑制能力、癌細胞殺傷能力、正常細胞殺傷能力之減少、較低之投予頻度下之癌細胞殺傷能力等藥效、副作用、對於特定部位之轉移能力、吸收、分佈、代謝、排泄動態、生體可用率及穩定性中之至少1種特性。

於一實施形態中，本發明之抗EpoR胜肽係具有上述中所特定之結構之胜肽中之任意之數(例如1、2、3、4、5或6個)之胺基酸自L體置換為D體之胜肽。於一實施形態中，與Ac-SCHFGPLTWVCK-NH₂ (序列編號9)中之F及W以外相對應之胺基酸為D體。雖然不期望被任何理論所束縛，但亦有可能存在藉由將一部分胺基酸自L體置換為D體，胜肽所形成之片狀結構改變之情形，故而D體胺基酸能夠以保持該片狀結構之方式導入。關於此種將L體置換為D體之胜肽，EpoR抑制能力、癌細胞殺傷能力、正常細胞殺傷能力之減少、較低之投予頻度下之癌細胞殺傷能力、對於特定部位之轉移能力、吸收、分佈、代謝、排泄動態、及穩定性中之1種以上之特性亦可保持為與原本之胜肽同樣。於一實施形態中，與Ac-SCHFGPLTWVCK-NH₂ (序列編號9)中之F及W相對應之胺基酸可為D體，於該實施形態中，胜肽之活性可發生變化。

於一實施形態中，本發明之抗EpoR胜肽係具有上述中所特定之結構之胜肽中之任意之數(例如1、2、3、4、5或6個)之胺基酸進行保存性置換之胜肽。關於此種包含保存性置換之胜肽，EpoR抑制能力、癌細胞殺傷能力、正常細胞殺傷能力之減少、較低之投予頻度下之癌細胞殺傷能力等藥效、副作用、對於特定部位之轉移能力、吸收、分佈、代謝、排泄動態、生體可用率及穩定性中之1種以上之特性亦可保持為與原本之胜肽同樣。

於一實施形態中，本發明之抗EpoR胜肽係具有以下之結構中之任一種之化合物(式中，X¹ 及X² 與上述定義相同)。 X¹ -SCHFGPLTWVCK-X² [序列編號2] X¹ -SCH(對氟-Phe)GPLTWVCK-X² X¹ -SCH(對氯-Phe)GPLTWVCK-X² X¹ -SCH(間氯-Phe)GPLTWVCK-X² X¹ -SCH(3,4-二氟-Phe)GPLTWVCK-X² X¹ -SCHYGPLTWVCK-X² [序列編號3] X¹ -SCH(苯基甘胺酸)GPLTWVCK-X² X¹ -SCH(苯乙基甘胺酸)GPLTWVCK-X² X¹ -SCHFAPLTWVCK-X² [序列編號4] X¹ -SCHFaPLTWVCK-X² X¹ -SCHFGALTWVCK-X² [序列編號5] X¹ -SCHFG(高脯胺酸)LTWVCK-X² X¹ -SCHFGPATWVCK-X² [序列編號6] X¹ -SCHFGPMTWVCK-X² [序列編號7] X¹ -SCHFGPLTMVCK-X² [序列編號8] X¹ -SCHFGPLT(6-氯-Trp)VCK-X² X¹ -SCHFGPLT(5-氯-Trp)VCK-X² X¹ -SCHFGPLT(β-高色胺酸)VCK-X² X¹ -SCHFGPLT(α-萘基丙胺酸)VCK-X² X¹ -SCHFGPLT(β-萘基丙胺酸)VCK-X² X¹ -SCHFGPLT(8-喹啉基丙胺酸)VCK-X² X¹ -SCHFGPLT(2-喹啉基丙胺酸)VCK-X² X¹ -SCHFGPLT(2-苯并噻唑基丙胺酸)VCK-X² X¹ -SCHFGPLTWV(高半胱胺酸)K-X² X¹ -SCHFGPLTWV(青黴胺)K-X² X¹ -SCH(3,4-二氟-Phe)GPLT(2-苯并噻唑基丙胺酸)VCK-X² X¹ -SCH(對氟-Phe)GPLT(2-苯并噻唑基丙胺酸)VCK-X² X¹ -SCHYGPLT(2-苯并噻唑基丙胺酸)VCK-X² X¹ -SCH(3,4-二氟-Phe)GPLT(2-喹啉基丙胺酸)VCK-X² X¹ -SCH(對氟-Phe)GPLT(2-喹啉基丙胺酸)VCK-X² X¹ -SCHYGPLT(2-喹啉基丙胺酸)VCK-X² X¹ -SCH(3,4-二氟-Phe)GPLT(8-喹啉基丙胺酸)VCK-X² X¹ -SCH(對氟-Phe)GPLT(8-喹啉基丙胺酸)VCK-X² X¹ -SCHYGPLT(8-喹啉基丙胺酸)VCK-X² X¹ -kcvwtlpGfhcs-X² X¹ -kcvwtlGGfhcs-X² X¹ -SCH(4-吡啶基丙胺酸)GPLTWVCK-X² X¹ -SCH(3-吡啶基丙胺酸)GPLTWVCK-X² X¹ -SCH(對甲氧基-Phe)GPLTWVCK-X² X¹ -SCH(間甲氧基-Phe)GPLTWVCK-X² X¹ -SCH(間羥基-Phe)GPLTWVCK-X² X¹ -SCH(1-萘基丙胺酸)GPLTWVCK-X² X¹ -SCH(2-萘基丙胺酸)GPLTWVCK-X² X¹ -SCHFGPLT(2-苯并噻唑基丙胺酸)VCK-X² X¹ -SCHFGPLT(3-苯并噻唑基丙胺酸)VCK-X² X¹ -SCHYGPMT(2-苯并噻唑基丙胺酸)VCK-X²

於一實施形態中，本發明之抗EpoR胜肽係具有以下之結構中之任一種之化合物(式中，Ac為乙醯基)。 Ac-SCHFGPLTWVCK-NH₂ [序列編號9] (苯甲醯基)-SCHFGPLTWVCK-NH₂ (對氟苯基乙醯)-SCHFGPLTWVCK-NH₂ (丙醯基)-SCHFGPLTWVCK-NH₂ Ac-SCH(對氟-Phe)GPLTWVCK-NH₂ Ac-SCH(對氯-Phe)GPLTWVCK-NH₂ Ac-SCH(間氯-Phe)GPLTWVCK-NH₂ Ac-SCH(3,4-二氟-Phe)GPLTWVCK-NH₂ Ac-SCHYGPLTWVCK-NH₂ [序列編號10] Ac-SCH(苯基甘胺酸)GPLTWVCK-NH₂ Ac-SCH(苯乙基甘胺酸)GPLTWVCK-NH₂ Ac-SCHFAPLTWVCK-NH₂ [序列編號11] Ac-SCHFaPLTWVCK-NH₂ Ac-SCHFGALTWVCK-NH₂ [序列編號12] Ac-SCHFG(高脯胺酸)LTWVCK-NH₂ Ac-SCHFGPATWVCK-NH₂ [序列編號13] Ac-SCHFGPMTWVCK-NH₂ [序列編號14] Ac-SCHFGPLTMVCK-NH₂ [序列編號15] Ac-SCHFGPLT(6-氯-Trp)VCK-NH₂ Ac-SCHFGPLT(5-氯-Trp)VCK-NH₂ Ac-SCHFGPLT(β-高色胺酸)VCK-NH₂ Ac-SCHFGPLT(α-萘基丙胺酸)VCK-NH₂ Ac-SCHFGPLT(β-萘基丙胺酸)VCK-NH₂ Ac-SCHFGPLT(8-喹啉基丙胺酸)VCK-NH₂ Ac-SCHFGPLT(2-喹啉基丙胺酸)VCK-NH₂ Ac-SCHFGPLT(2-苯并噻唑基丙胺酸)VCK-NH₂ Ac-SCHFGPLTWV(高半胱胺酸)K-NH₂ Ac-SCHFGPLTWV(青黴胺)K-NH₂ Ac-SCH(3,4-二氟-Phe)GPLT(2-苯并噻唑基丙胺酸)VCK-NH₂ Ac-SCH(對氟-Phe)GPLT(2-苯并噻唑基丙胺酸)VCK-NH₂ Ac-SCHYGPLT(2-苯并噻唑基丙胺酸)VCK-NH₂ Ac-SCH(3,4-二氟-Phe)GPLT(2-喹啉基丙胺酸)VCK-NH₂ Ac-SCH(對氟-Phe)GPLT(2-喹啉基丙胺酸)VCK-NH₂ Ac-SCHYGPLT(2-喹啉基丙胺酸)VCK-NH₂ Ac-SCH(3,4-二氟-Phe)GPLT(8-喹啉基丙胺酸)VCK-NH₂ Ac-SCH(對氟-Phe)GPLT(8-喹啉基丙胺酸)VCK-NH₂ Ac-SCHYGPLT(8-喹啉基丙胺酸)VCK-NH₂ Ac-kcvwtlpGfhcs-NH₂ Ac-kcvwtlGGfhcs-NH₂ Ac-SCH(4-吡啶基丙胺酸)GPLTWVCK-NH₂ Ac-SCH(3-吡啶基丙胺酸)GPLTWVCK-NH₂ Ac-SCH(對甲氧基-Phe)GPLTWVCK-NH₂ Ac-SCH(間甲氧基-Phe)GPLTWVCK-NH₂ Ac-SCH(間羥基-Phe)GPLTWVCK-NH₂ Ac-SCH(1-萘基丙胺酸)GPLTWVCK-NH₂ Ac-SCH(2-萘基丙胺酸)GPLTWVCK-NH₂ Ac-SCHFGPLT(2-苯并噻唑基丙胺酸)VCK-NH₂ Ac-SCHFGPLT(3-苯并噻唑基丙胺酸)VCK-NH₂ Ac-SCHYGPMT(2-苯并噻唑基丙胺酸)VCK-NH₂

於一實施形態中，本發明之胜肽係利用保護基(例如甲醯基、乙醯基等C1-6醯基等)保護，例如，保護基被導入至分子內之胺基酸之側鏈上之OH、NH₂ 、SH等上。於一實施形態中，糖鏈或PEG(Polyethylene Glycol，聚乙二醇)鏈可與本發明之胜肽結合。

本發明之胜肽能夠以鹽之形態提供。作為鹽，可為鹼加成鹽及酸加成鹽中之任一者，較佳為生理學上所容許之酸加成鹽。作為酸加成鹽，例如可列舉：與無機酸(例如鹽酸、磷酸、氫溴酸、硫酸)之鹽、與有機酸(例如乙酸、甲酸、丙酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、蘋果酸、草酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸、天冬胺酸、麩胺酸等)之鹽等。作為鹼加成鹽，例如可列舉：與無機鹼(例如鈉、鉀、鈣、鎂、鋁、銨等)之鹽、與有機鹼(例如三甲基胺、三乙基胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環己基胺、二環己基胺、N,N'-二苄基乙二胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸等)之鹽。

本發明之胜肽可為溶劑合物之形態。溶劑只要係藥學上所容許者，則並無特別限定，例如可列舉：水、乙醇、甘油、乙酸等。

本發明之胜肽可經前驅藥化。作為前驅藥，可使用於活體內之生理條件下引起酵素反應(氧化、還原、水解等)、或與胃酸等之反應而轉換為本發明之胜肽之化合物等。於一實施形態中，作為本發明之前驅藥之例，可列舉：本發明之胜肽之胺基經醯化、烷基化、磷酸化而成之化合物(例如經二十烷醯化、丙胺醯化、戊基胺基羰化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜戊烯-4-基)甲氧基羰化、四氫呋喃基化、吡咯啶基甲基化、特戊醯氧基甲基化、第三丁基化而成之化合物等)；及本發明之胜肽之羥基經醯化、烷基化、磷酸化、硼酸化而成之化合物(例如經乙醯化、棕櫚醯化、丙醯化、特戊醯化、琥珀醯化、反丁烯二醯化、丙胺醯化、二甲基胺基甲基羰化而成之化合物等)等。該等化合物可藉由公知之方法利用本發明之胜肽製造。

本發明之胜肽可依據公知之胜肽之合成法而製造。作為胜肽之合成法，例如可為固相合成法、液相合成法中之任一種。即，可藉由使可構成本發明之胜肽之部分胜肽或者胺基酸與剩餘部分縮合，於產物具有保護基之情形時使保護基脫離而製造目標之胜肽。作為公知之縮合方法或保護基之脫離，例如可列舉以下之(1)～(3)中所記載之方法。 (1)泉屋信夫他、胜肽合成之基礎與實驗、丸善股份有限公司 (1985年) (2)實驗化學講座第5版、高分子化學、26卷、丸善股份有限公司 (2007年) (3)野上靖純著對象藥品製造學、第2版、南江堂 (2012年)

更具體而言，於本發明之胜肽之合成中可使用通常市售之胜肽合成用樹脂。例如可使用將聚苯乙烯作為基材之樹脂。為了獲得C末端經醯胺化之胜肽，起始原料之樹脂可使用Fmoc-NH-SAL樹脂(Rink醯胺樹脂)、MBHA樹脂、Sieber醯胺樹脂、PAL樹脂、Ramage醯胺樹脂以及向該等之胺基官能基與聚苯乙烯之間導入聚乙二醇等膨潤劑或連接子而成之樹脂等。使用此種樹脂、及α-胺基與側鏈官能基經由適當之保護基(例如Boc、Fmoc)保護之胺基酸作為原料，如目標胜肽之序列般，依據公知之各種縮合方法縮合於樹脂上。於反應之最後，自樹脂上切下胜肽，同時去除各種保護基，視需要進而於高稀釋溶液中實施分子內雙硫鍵形成反應，從而取得目標胜肽。保護基之去除(脫離)或自樹脂分離胜肽可藉由公知之方法(例如利用三氟乙酸之酸處理)而進行。再者，N末端經醯化之胜肽可藉由與乙酸酐等進行反應而製備。自樹脂分離之粗胜肽可使用公知之各種純化方法而進行純化。

胜肽合成中所使用之胺基酸胜肽合成中所使用之胺基酸(天然胺基酸及非天然胺基酸)可自任意之適宜之供給源(例如Merck、渡邊化學、Enamine Ltd.、Bienta、ChemSpace、Sundia MediTech Company, Ltd.、Combi-Blocks. Inc、AnalytiCon Discovery GmbH、PharmaBlock (Nanjing) R&D Co., Ltd、Chemexpress Co., Ltd.、J&W Pharmlab, LLC、SAI Life Sciences Ltd、AstaTech、UkrOrgSyntez、Selleck Chemicals、WuXi AppTec、Vitas-M Laboratory, LTD.、Bepharm、Life Chemicals Inc、Accela ChemBio Co., Ltd.、Apollo Scientific Ltd、NovoChemy Ltd、Key Organics Ltd (Bionet Research)、Matrix Scientific、Toronto Reserch chemicals Inc.、MAYBRIDGE、Chem-Impex International, Inc.、Allychem、Pharmeks Ltd.、Biorelevant、AOBChem、ACRO Biosystems、Maison Chemical、Advanced ChemBlocks, Inc.、Bellen、Microsource Discovery Systems, Inc.、Taros Chemicals GmbH & Co. KG、Senn Chemicals AG、Sinocompound Catalysts Co., Ltd.、Syngene International Ltd.、BroadPharm、EDASA Scientific、Hi-tech chemistry corp.等)獲取。又，關於胜肽合成中所使用之胺基酸(天然胺基酸及非天然胺基酸)，若為本領域業者則可使用任意之公知之合成法(例如Strecker反應(Strecker, A. (1850年). "Ueber die kunstliche Bildung der Milchsaure und einen neuen, dem Glycocoll homologen Korper". Ann. 75: 27-45.、Strecker, A. (1854年). "Ueber einen neuen aus Aldehyd-Ammoniak und Blausaure entstehenden Korper". Ann. 91: 349-351.))而容易地合成。又，為了合成胜肽，向所給予之胺基酸中導入保護基(例如Boc或Fmoc)及/或標記(例如輻射性原子或生物素)之方法亦眾所周知，若為本領域業者，則可容易地實施此種胺基酸之修飾。

＜抗EpoR胜肽之性能＞本發明之胜肽之性質於一實施形態中，本發明之胜肽或其鹽或者溶劑合物、或其前驅藥與CH₃ -CO-SCHFGPLTWVCK-NH₂ (序列編號9)相比，具有1種以上經改善之特性。作為此種特性，例如可列舉：對於人類EpoR之更低之IC₅₀ 、以更低濃度殺傷癌細胞(例如HepG2等癌細胞株)之能力、於正常細胞之殺傷時需要更高濃度之能力、以更低之投予頻度殺傷癌細胞之能力、更多地轉移至特定之部位(例如癌組織)之能力、經改善之吸收、分佈、代謝、排泄動態、保管時之更高之穩定性等。

用於確認上述性質之試驗係能夠以本說明書之記載為參考，由本領域業者容易地實施與培養細胞之接觸試驗、動物模型中之投予試驗、血中動態之試驗、毒性評價等者。又，本領域業者藉由製作具有上述結構之任意之胜肽，對所製作之胜肽實施該試驗，從而可特定出具有如上文中所記載之特性中之至少任一種之本發明之抗EpoR胜肽。

於一實施形態中，本發明之抗EpoR胜肽於在包含120 μM、60 μM、30 μM或15 μM之該胜肽之溶液400 μL中使1.0～1.5×10³ 個HepG2細胞反應24小時之情形時，具有1 mm² 之區塊內之TB(Trypan blue，台盼藍)染色陽性細胞數之平均(例如10區塊之平均。視需要n＝2、3或更多之複製品間之平均)與CH₃ -CO-SCHFGPLTWVCK-NH₂ (序列編號9)之胜肽之結果同等、或超過其之HepG2細胞殺傷能力。

於一實施形態中，本發明之抗EpoR胜肽於藉由WST法進行評價之情形時，可具有較CH₃ -CO-SCHFGPLTWVCK-NH₂ (序列編號9)之胜肽更強力地抑制(例如殺傷)至少1種人類癌細胞株(例如肝癌、胰臟癌、白血病之細胞株)之能力，例如於與人類癌細胞株於150 μM中接觸72小時，並藉由WST法進行評價之情形時，較CH₃ -CO-SCHFGPLTWVCK-NH₂ (序列編號9)之胜肽更強力地顯示出抑制效果。

於一實施形態中，本發明之抗EpoR胜肽於以ATP量為指標而評價細胞增生能力之情形時，可具有較CH₃ -CO-SCHFGPLTWVCK-NH₂ (序列編號9)之胜肽強力地抑制(例如殺傷)至少1種人類癌細胞株(例如乳癌之細胞株)之能力，例如於與人類癌細胞株於30或100 μM中接觸72小時，並以ATP量為指標而評價細胞增生能力之情形時，較CH₃ -CO-SCHFGPLTWVCK-NH₂ (序列編號9)之胜肽強力地顯示出抑制效果。

於一實施形態中，本發明之抗EpoR胜肽於使接種於培養盤之骨髄細胞(例如小鼠)與最終濃度100 μM之抗EpoR胜肽及重組人類紅血球生成素(1 U/mL)接觸72小時之情形時，與僅重組人類紅血球生成素(1 U/mL)之對照之結果相比，可具有CFU-E(Erythroid Colony Forming Unit，紅血球族群形成單位)之數量未顯著地不同之能力。

於一實施形態中，本發明之抗EpoR胜肽於將約5×10⁶ 個細胞之源自人類胰臟癌之AsPC-1細胞(ECACC(European Collection of Animal Cell Cultures，歐洲動物細胞保藏中心)、96020930)移植至右背部皮下之6週齡之雄性裸小鼠(BALB/cSlc-nu/nu)達到腫瘤體積(V)＝腫瘤之長徑(L)x腫瘤之短徑(W)² /2＝約150～200 mm³ 時，於將該抗EpoR胜肽以0.2 mg/日以每週2或3次之方案向腹腔內投予2或4週之情形時，可具有達成以下中之至少1種之能力：・與非處理對照相比，觀察到腫瘤體積減少之時期較CH₃ -CO-SCHFGPLTWVCK-NH₂ (序列編號9)之胜肽投予時早(例如1天以上、2天以上、3天以上、4天以上、5天以上、6天以上、或7天以上)、・投予開始第21天之腫瘤體積較CH₃ -CO-SCHFGPLTWVCK-NH₂ (序列編號9)之胜肽投予時小(例如約10%以上、約20%以上、約30%以上、約40%以上、或約50%以上)、・投予開始第21天之小鼠體重與非處理對照相比並未不同(例如與對照之差未達10%、未達7%、未達5%、未達3%、未達2%或未達1%)、・投予開始第21天之血容比與非處理對照相比並未不同(例如與對照之差未達30%、未達20%、未達15%、未達10%、或未達5%)、・投予開始第21天之血中血紅蛋白濃度與非處理對照相比並未不同(例如與對照之差未達30%、未達20%、未達15%、未達10%、或未達5%)。

如於實施例中具體地記載般，本發明之胜肽確認到腫瘤細胞殺傷效果，亦包含該等以外之見解而進行考察，結果預測可有用地用於各種疾病(例如增生性疾病、子宮腺肌症或糖尿病視網膜病變)。

＜組合物＞於一態樣中，本發明提供一種本發明之胜肽或者其鹽、其溶劑合物或包含其前驅藥之組合物。於特定之實施形態中，本發明之組合物具有較強之EpoR抑制能力、較高之癌細胞殺傷能力、較低之正常細胞殺傷能力、較低之投予頻度下之癌細胞殺傷能力等藥效之改善、副作用之減少、對於特定部位之特異之轉移能力、經改善之吸收、分佈、代謝、排泄動態、生體可用率之改善、及較高之穩定性中之1種以上之特性。於一實施形態中，本發明之組合物可用於增生性疾病、子宮腺肌症或糖尿病視網膜病變之治療或預防。

於本發明之胜肽或者其鹽、其溶劑合物或包含其前驅藥之組合物中亦可包含任意之添加成分。作為添加成分之例，例如可列舉：載體、賦形劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑、溶劑、溶解助劑、懸浮劑、等張劑、緩衝劑、舒緩劑、防腐劑、抗氧化劑、著色劑、香味料、吸附劑、濕潤劑。

作為賦形劑，例如可列舉：乳糖、白糖、D-甘露醇、澱粉、玉米澱粉、結晶纖維素、輕質無水矽酸等。作為潤滑劑，例如可列舉：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、膠體二氧化矽等。作為黏合劑，例如可列舉：結晶纖維素、白糖、D-甘露醇、糊精、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、澱粉、蔗糖、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等。作為崩解劑，例如可列舉：澱粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧基甲基澱粉鈉、L-羥丙基纖維素等。

作為溶劑，例如可列舉：注射用水、酒精、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄欖油等。作為溶解助劑，例如可列舉：聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三胺基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。作為懸浮劑，例如可列舉：硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基胺基丙酸、卵磷脂、氯化苄烷銨、苄索氯銨、單硬脂酸甘油酯等界面活性劑；例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等親水性高分子等。作為等張劑，例如可列舉：葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化鈉、甘油、D-甘露醇等。作為緩衝劑，例如可列舉：磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等緩衝液等。作為舒緩劑，例如可列舉苄醇等。作為防腐劑，例如可列舉：對羥基苯甲酸酯類、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、去氫乙酸、山梨酸等。作為抗氧化劑，例如可列舉：亞硫酸鹽、抗壞血酸、α-維生素E等。

所製備之注射液通常填充至適當之安瓿中。於投予時，使注射用組合物溶解於慣用之水性稀釋劑中，形成為液劑而使用。作為水性稀釋劑，可列舉：葡萄糖水溶液、生理鹽水、林葛爾氏溶液、營養補充劑液等。

於在注射劑中包含磷酸或其鹽之情形時，該注射劑中之磷酸鈉或磷酸鉀之濃度可為約0.1 mM～500 mM，較佳可為約1 mM～100 mM。作為用以製成無菌製劑之方法，可列舉：使製造全部步驟無菌之方法、利用伽馬射線進行殺菌之方法、添加防腐劑之方法等，但並不限定於該等。

於一實施形態中，本發明之胜肽或者其鹽、其溶劑合物或其前驅藥或包含其之組合物能夠以套組之形式提供。於一具體之實施形態中，套組具有：(a)容器，其以溶液形狀或冷凍乾燥形狀包含本發明之胜肽或者其鹽、其溶劑合物或其前驅藥或包含其之組合物；任意選擇之(b)第2容器，其包含稀釋劑或再構成液；及任意選擇之(c)說明書。於一實施形態中，套組可含有(iii)緩衝劑、(iv)稀釋劑、(v)過濾器、(vi)針、及(v)注射器中之1個或者更多。

於一實施形態中，本發明之套組包含用以使用本發明之套組之說明書。作為適當之容器，例如可列舉：瓶、小瓶(例如雙腔小瓶)、注射器(雙腔注射器等)、及試管。該容器可由玻璃或塑膠之類的各種材料形成。於一實施形態中，本發明之套組可包含含有不同於本發明之胜肽或者其鹽、其溶劑合物或其前驅藥之構成要素之其他容器。

＜用途＞本發明之胜肽或者其鹽、其溶劑合物或其前驅藥或包含其之組合物可用於任意之適宜之用途。於一實施形態中，該用途可為增生性疾病(例如子宮腺肌症)、風濕、蟹足腫或糖尿病視網膜病變之預防或治療。於一實施形態中，增生性疾病可為子宮腺肌症、惡性腫瘤或良性腫瘤(例如原發性、轉移性或復發性、乳癌、前列腺癌、胰臟癌、胃癌、肺癌、大腸癌(結腸癌、直腸癌、肛門癌)、食道癌、十二指腸癌、頭頸癌(舌癌、咽部癌、喉癌、甲狀腺癌)、腦腫瘤、神經鞘瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肝癌、腎癌、膽管癌、子宮癌(子宮體癌、子宮頸癌)、卵巢癌、膀胱癌、皮膚癌、血管瘤、惡性淋巴瘤、惡性黑色素瘤、骨腫瘤、血管纖維瘤、視網膜肉瘤、陰莖癌、兒童實體癌、卡波西肉瘤、由AIDS引起之卡波西肉瘤、上頜竇腫瘤、纖維性組織細胞瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤、子宮肌瘤、骨母細胞瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、癌性間皮瘤、白血病等腫瘤等)。於一實施形態中，增生性疾病可為肺癌、肝癌、卵巢癌、胰臟癌、腎癌、大腸癌、黑色素瘤、腦腫瘤、胃癌、及乳癌。於一具體之實施形態中，增生性疾病可為乳癌、胰臟癌、肝癌、惡性淋巴瘤、或白血病(或包含其任意之選項之下位集群)。

本發明之胜肽或者其鹽、其溶劑合物或其前驅藥或包含其之組合物可用於任意之對象，例如可用於鳥類、哺乳動物(例如小鼠、大鼠、倉鼠、兔、貓、狗、牛、綿羊、豬、猴、人類等)。

＜用途＞於一實施形態中，本發明提供一種本發明之胜肽或者其鹽、其溶劑合物或其前驅藥或包含其之組合物或者套組之用途或於任意之適宜之用途中之使用方法。於特定之實施形態中，本發明之胜肽或者其鹽、其溶劑合物或其前驅藥或包含其之組合物或者套組可具有較強之EpoR抑制能力、較高之癌細胞殺傷能力、較低之正常細胞殺傷能力、較低之投予頻度下之癌細胞殺傷能力等藥效之改善、副作用之減少、對於特定部位之特異之轉移能力、經改善之吸收、分佈、代謝、排泄動態、生體可用率之改善、及較高之穩定性中之1種以上之特性，故而可用於增生性疾病(例如子宮腺肌症)或糖尿病視網膜病變之治療或預防。因此，於一實施形態中，本發明提供一種方法，其係用以治療或預防受驗體之增生性疾病(例如子宮腺肌症)或糖尿病視網膜病變之方法，且包括向該受驗體投予本發明之胜肽或者其鹽、其溶劑合物或其前驅藥之有效量的步驟。又，於另一實施形態中，本發明提供一種本發明之胜肽或者其鹽、其溶劑合物或其前驅藥之用途，該用途係於用以治療或預防增生性疾病(例如子宮腺肌症)或糖尿病視網膜病變之醫藥之製造中之用途。

含量於本發明之胜肽或者其鹽、其溶劑合物或包含其前驅藥之組合物中，本發明之胜肽或者其鹽、其溶劑合物或其前驅藥之含量可根據組合物之形態而有所不同，例如相對於全部組合物可為約0.1～100重量%、約0.5～50重量%、約1～30重量%、約5～20重量%、約10～99.9重量%、約20～90重量%、約0.1重量%、約0.2重量%、約0.5重量%、約1重量%、約2重量%、約5重量%、約10重量%、約20重量%、約50重量%。於本發明之組合物中，本發明之胜肽或者其鹽、其溶劑合物或其前驅藥以外之成分之含量可根據組合物之形態而有所不同，例如相對於全部組合物可為約10～99.9重量%、或約20～90重量%。

投予方案本發明之胜肽或者其鹽、其溶劑合物或其前驅藥、或包含其之組合物例如能夠以每1天體重每1 kg之本發明之胜肽計以約0.005～50 mg、約0.05～10 mg、或約0.2～4 mg之劑量投予單次或複數次。本發明之胜肽或者其鹽、其溶劑合物或其前驅藥、或包含其之組合物能夠以任意之適宜之投予頻度投予，例如能夠以1天3次、1天2次、1天1次、隔日、3天1次、4天1次、5天1次、隔週、2週1次、3週1次、4週1次、2個月1次、3個月1次、4個月1次、5個月1次、6個月1次、或1年1次之頻度投予。

投予途徑本發明之胜肽或者其鹽、其溶劑合物或包含其前驅藥之組合物能夠以任意之適宜之投予途徑投予，例如可藉由靜脈內、局部、肌內、皮下、皮內、經皮、直腸、經陰道、經口腔黏膜、經肺黏膜、經鼻、經眼或經口(經腸)等途徑投予。

劑型本發明之胜肽或者其鹽、其溶劑合物或包含其前驅藥之組合物可製劑化為任意之適宜之劑型，例如可設為液劑、注射劑、貼劑、微針、栓劑、緩釋劑、錠劑(包含糖衣錠、膜衣錠)、散劑、顆粒劑、膠囊劑(包含軟膠囊)等劑型。

組合本發明之胜肽或者其鹽、其溶劑合物或其前驅藥可與任意之適宜之藥劑組合而使用。作為此種藥劑之例，例如可列舉：內分泌療法藥、化學治療劑、免疫治療劑(BRM)、細胞生長因子、抑制細胞生長因子之作用之藥劑等。

作為內分泌療法藥，例如可列舉：磷雌酚(Fosfestrol)、己烯雌酚、氯烯雌醚(Chlorotrianisene)、乙酸甲羥孕酮、乙酸甲地孕酮、乙酸氯地孕酮、乙酸環丙孕酮、達那唑(Danazol)、烯丙雌醇、孕三烯酮(Gestrinone)、美帕曲星(Mepartricin)、雷洛昔芬、奧美昔芬(Ormeloxifene)、左美洛昔芬(Levormeloxifene)、抗雌激素(例如檸檬酸他莫昔芬、檸檬酸托瑞米芬等)、經口避孕藥製劑、美雄酮膠囊(Mepitiostane)、睾內酯(Testololactone)、胺魯米特(Aminoglutethimide)、LH-RH(Luteinizing Hormone Releasing Hormone，黃體釋素)促效劑(例如乙酸戈舍瑞林、布舍瑞林(Buserelin)、亮丙瑞林(Leuprorelin)等)、屈洛昔芬(Droloxifene)、環硫雄醇(Epitiostanol)、磺酸乙炔雌二醇、芳香酶抑制劑(例如鹽酸法曲唑、阿那曲唑、來曲唑、依西美坦、伏羅唑(Vorozole)、福美斯坦(Formestane)等)、抗雄激素(例如氟他胺、比卡魯胺(Bicalutamide)、尼魯米特(Nilutamide)等)、5α-還原酶抑制劑(例如非那雄胺、愛普列特(Epristeride)等)、腎上腺皮質激素系藥劑(例如地塞米松、潑尼松龍、倍他米松、去炎松等)、雄激素合成抑制劑(例如阿比特龍(Abiraterone)等)、視黃醇類及延遲視黃醇類之代謝之藥劑(例如利阿唑(Liarozole)等)等。

作為化學治療劑，例如可列舉：烷化劑、抗代謝物、抗癌性抗生素、源自植物之抗癌劑等。

作為烷化劑，例如可列舉：氮芥、鹽酸氮芥-N-氧化物、氯芥苯丁酸(Chlorambucil)、環磷醯胺、異環磷醯胺、噻替派、卡波醌、甲磺丙胺(Improsulfan Tosilate)、白消安、鹽酸尼莫司汀、二溴甘露醇、美法侖、達卡巴𠯤、雷莫司汀、雌莫司汀磷酸鈉、三伸乙基三聚氰胺、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈脲黴素、哌泊溴烷、伊托格魯、卡鉑、順鉑、米鉑(Miboplatin)、奈達鉑、奧沙利鉑、六甲蜜胺(Altretamine)、胺莫司汀(Ambamustine)、二溴螺氯銨(Dibrospidium Chloride)、福莫司汀、潑尼莫司汀、嘌嘧替派(Pumitepa)、苯達莫司汀(Ribomustin)、替莫唑胺(Temozolomide)、替莫唑胺、曲磷胺(Trofosfamide)、淨司他丁斯酯、卡波醌、阿多來新(Adozelesin)、半胱胺亞硝脲(Cystemustine)、比折來新(Bizelesin)等。

作為抗代謝物，例如可列舉：巰基嘌呤、6-巰基嘌呤核苷、硫肌苷(Thioinosine)、甲胺喋呤、依諾他濱、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸鈉(Cytarabine ocfosfate)、鹽酸安西他濱、5-FU系藥劑(例如氟尿嘧啶、喃氟啶、UFT(優福定)、去氧氟尿苷、卡莫氟、加洛他濱、乙嘧替氟(Emitefur)等)、胺基喋呤、甲醯四氫葉酸鈣(Calcium Leucovorin)、Tabloid、甘胺硫嘌呤(Butocin)、亞葉酸鈣(Calcium Folinate)、左旋亞葉酸鈣(Calcium Levofolinate)、克拉屈濱、乙嘧替氟(Emitefur)、氟達拉濱、吉西他濱、羥基脲、噴司他丁、吡曲克辛(Piritrexim)、碘苷(Idoxuridine)、米托胍腙、噻唑呋林(Tiazofurine)、胺莫司汀(Ambamustine)等。

作為抗癌性抗生素，例如可列舉：放線菌素D、放線菌素C、絲裂黴素C、色黴素A3、鹽酸博萊黴素、硫酸博萊黴素、硫酸培洛黴素、鹽酸柔紅黴素、鹽酸多柔比星、鹽酸阿克拉黴素、鹽酸吡柔比星、鹽酸表柔比星、新抑癌素、光神黴素(Mithramycin)、肉瘤黴素(Sarcomycin)、嗜癌黴素(Carzinophillin)、密妥坦、鹽酸佐柔比星、鹽酸米托蒽醌、鹽酸依達比星等。

作為源自植物之抗癌劑，例如可列舉：依託泊苷、磷酸依託泊苷、硫酸長春花鹼、硫酸長春新鹼、硫酸長春地辛、替尼泊苷、紫杉醇、歐洲紫杉醇、長春瑞濱等。

作為免疫治療劑(BRM)，例如可列舉：必醫你舒、雲芝多糖、裂褶多糖、香菇多糖、烏苯美司(Ubenimex)、干擾素、介白素、巨噬細胞菌落刺激因子、粒細胞菌落刺激因子、淋巴毒素(Lymphotoxin)、BCG(Bacillus Calmette-Guerin，卡介苗)疫苗、短小棒狀桿菌菌苗(Corynebacterium Parvum)、左旋咪唑(Levamisole)、多糖K、丙考達唑(Procodazole)等。

作為細胞生長因子，代表性地可列舉係分子量為20,000以下之胜肽，且藉由與受體之結合而以低濃度發揮作用之因子，例如可列舉：(1)EGF(Endothelial Growth Factor，內皮生長因子)或具有與其實質上相同之活性之物質(例如EGF(表皮生長因子)、Heregulin(HER(Human Epidermal Recepto，人類表皮生長因子受體)3及HER4配體)等)、(2)胰島素或具有與其實質上相同之活性之物質(例如胰島素、IGF(類胰島素生長因子)-1、IGF-2等]、(3)FGF(纖維母細胞生長因子)或具有與其實質上相同之活性之物質(例如酸性FGF、鹼性FGF、KGF(角質形成細胞生長因子)、FGF-10等]、(4)其他細胞生長因子(例如CSF(菌落刺激因子)、IL-2(Interleukin-2，介白素-2)、NGF(神經生長因子)、PDGF(血小板源性生長因子)、TGF-β(轉化生長因子β)、HGF(肝細胞生長因子)、VEGF(血管內皮生長因子)等)等。

作為抑制細胞生長因子之作用之藥劑，可列舉赫賽汀(Herceptin)(HER2受體抗體)等。

作為可與本發明之胜肽或者其鹽、其溶劑合物或其前驅藥組合而使用之其他藥劑之例，例如可列舉：L-天門冬醯胺酶、乙醯葡醛酯(Aceglatone)、鹽酸丙卡巴肼、原卟啉鈷錯鹽、汞血卟啉鈉、拓樸異構酶I抑制劑(例如伊立替康、拓朴替康等)、拓樸異構酶II抑制劑(例如索布佐生(Sobuzoxane)等)、解離酶抑制劑、內皮素拮抗劑(例如ABT-627等)、分化誘導劑(例如視黃醇類、維生素D類等)、血管新生抑制劑、α-阻斷劑(例如鹽酸他蘇洛辛等)、胰島素抗性改善藥(例如鹽酸吡咯列酮、(順丁烯二酸)羅格列酮、GI-262570、JTT-501、MCC-555、YM-440、KRP-297、CS-011、FK-614、(E)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-㗁唑基甲氧基)苄氧基亞胺基]-4-苯基丁酸、血管緊張素II拮抗劑(例如氯沙坦、依普沙坦、坎地沙坦酯、纈沙坦、替米沙坦、厄貝沙坦、他索沙坦、奧美沙坦及該等之活性代謝物(坎地沙坦等)等)、癌抗原、DNA、凝集素、糖質、脂質等。

於使用本發明之胜肽或者其鹽、其溶劑合物或其前驅藥、及組合而使用之藥劑時，該等之投予時期並無限定，可向對象同時投予，亦可隔開時間差而投予。本發明之胜肽或其鹽或者前驅藥之投藥量可根據投予對象、投予途徑、疾病、組合等而適當選擇。

本發明之胜肽或者其鹽、其溶劑合物或其前驅藥、及組合而使用之藥劑之投予形態並無特別限定，例如可列舉：一同進行製劑化而獲得之單一之製劑之投予、分別進行製劑化而獲得之2種以上之製劑於相同或不同之投予途徑下之同時或隔開時間差之投予等。

於本說明書中，所謂「或」係於可採用文章中所列舉之事項之「至少1個以上」時使用。「或者」亦同樣。於本說明書中，於明確記載「2個值」之「範圍內」之情形時，於該範圍內亦包含2個值本身。

(一般技術) 於本說明書中可使用之分子生物學方法、生物化學方法、微生物學方法、生物資訊係於該領域中公知，可使用周知或慣用之任意者。

關於本說明書中所引用之科學文獻、專利、專利申請等參考文獻，其整體係以與分別具體地記載者相同之程度於本說明書中作為參考而引用。

為了易於理解本發明，以上示出較佳之實施形態而預先進行了說明。以下基於實施例對本發明進行說明，但上述說明及以下之實施例係僅為了例示而提供，並非為了限定本發明而提供。因此，本發明之範圍並不限定於本說明書中所具體地記載之實施形態及實施例，僅由申請專利範圍所限定。 [實施例]

以下記載實施例。關於試劑類，具體而言，除使用實施例中所記載之製品以外，還能夠以製造商(Sigmα-Aldrich、FUJIFILM Wako Pure Chemical、Nacalai、R＆D Systems、USCN Life Science Inc.等)之同等品代用。

(實施例1：胜肽之合成) 合成以下之胜肽。(括弧內表示各化合物之稱呼) Ac-SCHFGPLTWVCK-NH₂ (YS12)[序列編號9] (苯甲醯基)-SCHFGPLTWVCK-NH₂ (GT11255) (對氟苯基乙醯)-SCHFGPLTWVCK-NH₂ (GT-11256) (丙醯基)-SCHFGPLTWVCK-NH₂ (GT-11257) Ac-SCH(對氟-Phe)GPLTWVCK-NH₂ (GT-11258) Ac-SCH(對氯-Phe)GPLTWVCK-NH₂ (GT-11259) Ac-SCH(間氯-Phe)GPLTWVCK-NH₂ (GT-11260) Ac-SCHYGPLTWVCK-NH₂ (GT11261)[序列編號10] Ac-SCH(苯基甘胺酸)GPLTWVCK-NH₂ (GT-11262) Ac-SCH(苯乙基甘胺酸)GPLTWVCK-NH₂ (GT-11263) Ac-SCHFAPLTWVCK-NH₂ (GT-11264)[序列編號11] Ac-SCHFaPLTWVCK-NH₂ (GT-11265) Ac-SCHFGALTWVCK-NH₂ (GT-11266)[序列編號12] Ac-SCHFG(高脯胺酸)LTWVCK-NH₂ (GT-11267) Ac-SCHFGPATWVCK-NH₂ (GT-11268)[序列編號13] Ac-SCHFGPMTWVCK-NH₂ (GT-11269)[序列編號14] Ac-SCHFGPLTMVCK-NH₂ (GT-11270)[序列編號15] Ac-SCHFGPLT(β-高色胺酸)VCK-NH₂ (GT-11271) Ac-SCHFGPLT(α-萘基丙胺酸)VCK-NH₂ (GT-11272) Ac-SCHFGPLT(β-萘基丙胺酸)VCK-NH₂ (GT-11273) Ac-SCHFGPLT(8-喹啉基丙胺酸)VCK-NH₂ (GT-11274) Ac-SCHFGPLT(6-氯-Trp)VCK-NH₂ (GT-11275) Ac-SCHFGPLT(5-氯-Trp)VCK-NH₂ (GT-11276) Ac-SCHFGPLTWV(高半胱胺酸)K-NH₂ (GT-11277) Ac-SCHFGPLTWV(青黴胺)K-NH₂ (GT-11278) Ac-kcvwtlpGfhcs-NH₂ (GT-11279) Ac-kcvwtlGGfhcs-NH₂ (GT-11280) Ac-SCH(3,4-二氟-Phe)GPLT(8-喹啉基丙胺酸)VCK-NH₂ (GT-11303) Ac-SCH(3,4-二氟-Phe)GPLT(2-喹啉基丙胺酸)VCK-NH₂ (GT-11304) Ac-SCH(3,4-二氟-Phe)GPLT(2-苯并噻唑基丙胺酸)VCK-NH₂ (GT-11305) Ac-SCH(對氟-Phe)GPLT(2-喹啉基丙胺酸)VCK-NH₂ (GT-11306) Ac-SCH(對氟-Phe)GPLT(2-苯并噻唑基丙胺酸)VCK-NH₂ (GT-11307) Ac-SCHYGPLT(2-喹啉基丙胺酸)VCK-NH₂ (GT-11308) Ac-SCHYGPLT(2-苯并噻唑基丙胺酸)VCK-NH₂ (GT-11309)

上述胜肽之合成、純化及確認係委託糖鏈工程研究所(大阪)。天然胺基酸係購自Merck(德國)(Novabiochem(註冊商標))等，非天然胺基酸係購自渡邊化學等。用於上述胜肽合成之胺基酸(包含非天然胺基酸)及其保護胺基酸可自任意之適當之供給源獲取。使用Rink Amide ChemMatrix(Biotage、瑞典)作為起始原料，利用胜肽自動合成機(Prelude(Gyros Protein Technologies))，依據程式，利用該樹脂依據上述序列藉由縮合反應依序使胺基酸延長，而合成目標之保護胜肽樹脂。結束向樹脂上之胜肽之構建後，使保護胜肽樹脂乾燥。利用三氟乙酸對所獲得之保護胜肽進行處理，將保護基及樹脂載體分離。利用HPLC(High Pressure Liquid Chromatography，高效液相層析法)系統；Prominence UFLC(島津製作所、京都)或者LaChrom Elite(Hitachi High-Technologies、東京)對自樹脂載體分離而獲得之粗胜肽進行純化。此時，以流動相A：0.1%TFA(Trifluoroacetic Acid，三氟乙酸)水溶液、流動相B：0.09%TFA/10%H₂ O/90%MeCN，使用A/B梯度之溶劑條件。純化胜肽(還原型)係藉由碘處理轉換為粗胜肽(氧化型)而形成雙硫鍵。

對所合成之各胜肽進行質譜分析測定，確認到獲得所需之結構(圖1～33)。利用MS(Mass Spectrometer，質譜儀)之質譜分析測定係使用Synapt HDMS(Waters、美國)而於浸液中實施。

使上述中所合成之胜肽與人類肝癌HepG2細胞接觸，於顯微鏡觀察下確認顆粒之漏出，結果GT-11259及GT-11260觀察到相對低度之顆粒漏出，另一方面，GT-11258、GT-11261及GT-11274觀察到較多之顆粒漏出。因此期待GT-11258、GT-11261及GT-11274之胜肽之活性相對較強。

(實施例2：人類肝癌細胞之體外(in vitro)性能評價) 藉由以下之方法對所合成之胜肽之性能進行測定。

由使用源自人類肝癌之HepG2細胞之合成胜肽所引起之致死效果對以下之受驗化合物進行試驗；YS12、GT-11268、GT-11261、GT-11274、GT-11259、GT-11260、GT-11280、GT-11303、GT-11304、GT-11305、GT-11306、GT-11307、GT-11308及GT-11309。將HepG2細胞(ATCC(American Type Culture Collection，美國菌種保存中心)、HB-8065)接種於8孔Chamber Slide(Nunc))中，於受驗化合物之4種濃度下調查致死效果。培養條件；使用包含10%胎牛血清之D-MEM培養基(FUJIFILM Wako Pure Chemical、045-30285)，於37℃、5% CO₂ -95%空氣條件下進行培養。試驗濃度；使用120 μM、60 μM、30 μM及15 μM之受驗化合物、進而作為對照之PBS(Phosphate Buffer Solution，磷酸鹽緩衝液)(-)。細胞數；於350 μL/孔之培養基中接種1.0～1.5×10³ 之細胞數。於培養開始16～24小時後添加各受驗化合物(50 μL/孔)，使之反應24小時。

致死效果係藉由利用0.1%台盼藍溶液(TB溶液)對顯示出陽性染色之細胞數進行計數，並轉換為單位面積之值而進行試驗。具體而言，係如以下之程序1～7般進行。 1.自孔中去除培養液。 2.將TB溶液100 uL注入至孔內，使之反應3分鐘。 3.去除2之TB溶液。 4.注入波恩氏溶液(Bouin's solution)(苦味酸飽和溶液15 mL、福馬林原液5 mL、冰乙酸1 mL)10 uL，於攪拌機上使之反應10分鐘。 5.利用PBS(-)100 uL減弱4之反應，並去除波恩氏溶液。 6.將100 uL之PBS(-)添加至各孔中。 7.利用顯微鏡(倒置相位差顯微鏡、Nikon)對1區塊(1 mm² )內之TB陽性細胞進行計數，並求出10區塊之平均。

其結果為，獲得如圖34～37所示之結果。GT-11268、GT-11261、GT-11274、GT-11259、GT-11260、GT-11280、GT-11303、GT-11304、GT-11305、GT-11306、GT-11307、GT-11308及GT-11309之胜肽均顯示出與YS12同等或超過其之HepG2細胞殺傷效果。尤其是GT-11261、GT-11259、GT-11303～GT-11308之胜肽之效果較強。因此期待該等胜肽例如可於增生性疾病(例如癌、子宮腺肌症)及糖尿病視網膜病變之治療用途中有利地使用。

(實施例3：人類胰臟癌細胞之體外性能評價) 藉由以下之方法對所合成之胜肽對於人類胰臟癌細胞之體外性能進行評價。

源自人類胰臟癌之AsPC-1細胞(ECACC、96020930)係使用包含10%胎牛血清(biowest，S182H-500)及1 mM丙酮酸鈉(gibco，11360-070)之RPMI-1640培養基(Sigma、R8758-500ML)，於37℃、5% CO₂ -95%空氣條件下進行繼代培養(2次/週)。使用0.05%胰蛋白酶-0.02%EDTA(Ethylenediamine Tetraacetic Acid，四乙酸乙二胺)溶液(Sigma、T4174-100ML)，自培養皿中回收該AsPC-1細胞，懸浮於上述培養基中之後，接種於96孔微盤(3×10³ /0.05 mL/孔)。於培養一晩後，添加包含受驗化合物(共計43種化合物、最終濃度150 μM)之培養基(0.05 mL/孔、3孔/受驗化合物)。72小時後，藉由WST法(同仁化學研究所、Cell Counting Kit-8)對各孔之細胞增生能力進行測定，並算出各受驗化合物相對於對照(不含受驗化合物之孔)之抑制率。

WST法係使用水溶性四氮唑鹽WST-8作為顯色試劑之活細胞數測定法，將藉由WST-8之還原產生之水溶性甲臢設為活細胞數之指標。由細胞中之脫氫酵素生產之NADH(Nicotinamide-adenine Dinucleotide，菸醯胺腺嘌呤二核苷酸)將WST-8轉換為水溶性甲臢。由於所產生之水溶性甲臢於約450 nm下具有極大吸收，故而藉由測定該波長範圍中之吸收而顯示活細胞數。於WST法中，觀察450 nm之吸收。

又，此處，製備藉由與實施例1同樣之方法合成之進一步之候補化合物GT-11332～GT-11340(以下表示各結構)，亦評價該等化合物之活性。 Ac-SCH(4-吡啶基丙胺酸)GPLTWVCK-NH2(GT-11332) Ac-SCH(3-吡啶基丙胺酸)GPLTWVCK-NH2(GT-11333) Ac-SCH(對甲氧基-Phe)GPLTWVCK-NH₂ (GT-11334) Ac-SCH(間甲氧基-Phe)GPLTWVCK-NH₂ (GT-11335) Ac-SCH(間羥基-Phe)GPLTWVCK-NH₂ (GT-11336) Ac-SCH(1-萘基丙胺酸)GPLTWVCK-NH₂ (GT-11337) Ac-SCH(2-萘基丙胺酸)GPLTWVCK-NH₂ (GT-11338) Ac-SCHFGPLT(2-苯并噻唑基丙胺酸)VCK-NH₂ (GT-11339) Ac-SCHFGPLT(3-苯并噻唑基丙胺酸)VCK-NH₂ (GT-11340)

其結果，獲得如圖38所示之結果。包含GT-11257之共計12個受驗化合物對AsPC-1細胞顯示出較強之增生抑制作用。

(實施例4：人類白血病細胞之體外性能評價) 藉由以下之方法對所合成之胜肽對於人類白血病細胞之體外性能進行評價。

源自人類T細胞白血病之ATL-2細胞(由京都大學前田博士提供)係使用包含10%胎牛血清(biowest，S182H-500)之RPMI-1640培養基(Sigma、R8758-500 mL)，於37℃、5% CO₂ -95%空氣條件下進行繼代培養(2次/週)。自培養瓶中回收該ATL-2細胞，使其懸浮於上述培養基中後，接種於96孔微盤(3×10³ /0.05 mL/孔)。於培養一晩後，添加包含受驗化合物(共計32種化合物、最終濃度150 μM)之培養基(0.05 mL/孔、3孔/受驗化合物)。於72小時後，藉由WST法(同仁化學研究所、Cell Counting Kit-8)對各孔之細胞增生能力進行測定，並算出各受驗化合物相對於對照(不含受驗化合物之孔)之抑制率。

其結果，獲得如圖39所示之結果。尤其是GT-11269、GT-11308及GT-11309等對ATL-2細胞顯示出較強之增生抑制作用。

(實施例5：活體內之胜肽性能評價) 於小鼠患癌模型中對所合成之胜肽之活體內性能進行評價。

與實施例3同樣地培養及回收源自人類胰臟癌之AsPC-1細胞(ECACC、96020930)，使之懸浮於包含10%基質膠(Matrigel)(BD Bioscience，354234)之上述RPMI-1640培養基中，並移植至6週齡之雄性裸小鼠(SLC、BALB/cSlc-nu/nu)之右背部皮下(5×10⁶ /0.1 mL/隻)。使用數位卡尺測量腫瘤之長徑(L)及短徑(W)，於利用V＝L×W² /2之式求出之腫瘤體積(V)達到150～200 mm³ 前後時，進行分群並投予受驗化合物(包含GT-11263之計8種化合物)。對照群係投予生理鹽水。投予係設為腹腔內(0.1 mL/隻、3～5隻/受驗化合物)以1天3次(1小時間隔、計0.2 mg/日)、每週3次而投予2週。每週2次測量腫瘤直徑與體重而對腫瘤增生之狀態與對於受驗化合物投予之影響進行監視。

其結果為，獲得如圖40所示之結果。包含GT-11263之計3種受驗化合物於小鼠患癌模型中顯示出較強之抗腫瘤效果。又，任一種受驗化合物均未對體重帶來影響。尤其是GT-11269及GT-11309之效果的表現較快且較強。

(實施例6：候補化合物對於CFU-E形成之影響) 由於期待GT-11269、GT-11309尤其有用，故而對該等化合物對於CFU-E形成之影響進行試驗。

自小鼠(SLC、BALB/cSlc-nu/nu)之大腿骨採集骨髄細胞，懸浮於包含1.2%甲基纖維素(Sigma、M0512)、30%胎牛血清(biowest，S182H-500)、1%牛血清白蛋白(FUJIFILM Wako Pure Chemical、017-25771)、0.1 mM 2-巰基乙醇(FUJIFILM Wako Pure Chemical、131-14572)、L-麩醯胺(Sigma、G7513)、青黴素/鏈黴素(FUJIFILM Wako Pure Chemical、168-23191)之α-MEM培養基(FUJIFILM Wako Pure Chemical、130-18621)中後，接種於6孔微盤中(3.2×10⁵ /2 mL/孔、2孔/受驗化合物)。添加受驗化合物(GT-11269或GT-11309、最終濃度100 μM)及重組人類紅血球生成素(Epo、1 U/mL)並培養72小時。於DAB(二胺基聯苯胺四鹽酸鹽(diaminobenzidine tetrahydrochrolide)、同仁化學研究所、D006)染色後，將血紅蛋白陽性細胞設為CFU-E(Erythroid Colony Forming Unit)，並於顯微鏡下進行測量。

將結果示於圖41。利用重組人類紅血球生成素，促進CFU-E形成。於該條件下，確認到受驗化合物(GT-11269及GT-11309)均不會對CFU-E形成帶來影響。

(實施例7：候補化合物對於Epo依存性癌細胞增生之影響) 對預測有效之GT-11309，藉由以下之方法評價對於Epo依存性癌細胞增生之影響。

源自人類白血病UT-7細胞(由北海道大學藤田博士提供)係使用包含重組人類紅血球生成素(Epo、2 U/mL)及10%胎牛血清(biowest，S182-H-500)之D-MEM培養基(Sigma、D5796-500ML)，於37℃、5% CO₂ -95%空氣條件下進行繼代培養(2次/週)，計培養9週。將該Epo治療UT-7細胞洗淨3次，並接種於96孔微盤中(1×10⁴ /孔)。添加Epo(0～10 U/mL)或Epo(1 U/mL)存在下之抗Epo單株抗體(Clone R6、由京都大學增田博士提供、1～100 μg/mL)、抗EpoR單株抗體(Clone 713210、R＆D Systems、MAB3073、1～100 μg/mL)或者GT-11309(1～100 μM)。於培養4天後，對各孔之細胞增生能力於WST法(同仁化學研究所、Cell Counting Kit-8)中測定450 nm之吸收。

將結果示於圖42。GT-11309與抗Epo抗體及抗EpoR抗體同樣地抑制Epo依存性癌細胞增生。

根據以上之見解發現，於式(I) X¹ -SCH(A¹ )(A² )(A³ )(A⁴ )(A⁵ )(A⁶ )V(A⁷ )(A⁸ )-X² 之結構中，A¹ 之變異(例如Tyr)、A⁴ 之變異(例如Met)、A⁶ 之變異(例如2-苯并噻唑基丙胺酸)可尤其有用。

(實施例8：進一步之候補化合物) 由於預測GT-11269及GT-11309尤其有用，故而組合該等變異並藉由與實施例1同樣之方法製作具有以下之結構之GT-11350。 Ac-SCHYGPMT(2-苯并噻唑基丙胺酸)VCK-NH₂ (GT11350)

(實施例8-1：各劑量下之胜肽之體外性能) 對GT-11269、GT-11309及GT-11350，變更濃度而對體外性能進行試驗。

與實施例3同樣地，對源自人類胰臟癌之AsPC-1細胞(ECACC、96020930)進行培養及回收，並接種於96孔微盤中(3×10³ /0.05 mL/孔)。於培養一晩後，添加包含受驗化合物(10、30或100 μM)之培養基(0.05 mL/孔、3孔/受驗化合物)。72小時後，藉由WST法(同仁化學研究所、Cell Counting Kit-8)對各孔之細胞增生能力進行測定，並算出各受驗化合物相對於對照(不含受驗化合物之孔)之抑制率。

將結果示於圖43。GT-11269、GT-11309及GT-11350對AsPC-1細胞顯示出較強之增生抑制作用。

進而，亦對GT-11350對於乳癌細胞株之增生抑制能力進行試驗。

對源自人類乳癌之HCC1395細胞(ATCC，CRL-2327)及HCC1806(ATCC，CRL-2335)進行培養及回收，並接種於384孔微盤(1×10³ 及3×10³ /0.04 mL/孔)。於培養一晩後，添加包含GT-11350(0～100 μM)之培養基(0.01 mL/孔)。72小時後，對各孔之細胞增生能力以使用CellTiter-Glo 2.0(Promega，G9242)測定之ATP量為指標，算出相對於對照(不含受驗化合物之孔)之細胞增生能力。

將結果示於圖44。GT-11350對乳癌細胞株亦顯示出增生抑制能力。

(實施例8-2：活體內性能) 於小鼠患癌模型中對合成胜肽之活體內性能進行評價。

與實施例5同樣地，將源自人類胰臟癌之AsPC-1細胞移植至6週齡之雄性裸小鼠(SLC、BALB/cSlc-nu/nu)之右背部皮下(5×10⁶ /0.1 mL/隻)。使用數位卡尺測量腫瘤之長徑(L)及短徑(W)，於利用V＝L×W² /2之式求出之腫瘤體積(V)達到150～200 mm³ 前後時，進行分群並投予受驗化合物(GT-11269、GT-11309及GT-11350)。對照群係投予生理鹽水。投予係設為腹腔內(0.1 mL/隻、5隻/受驗化合物)，以1天3次(1小時間隔、計0.5 mg/日)、每週2次而投予4週。每週2次測量腫瘤直徑與體重而對受驗化合物之影響進行監視(圖45)。

以同樣之操作說明對投予了GT-11309或GT-11350之AsPC-1患癌小鼠，於最終投予第6天摘除腫瘤組織，利用Zamboni溶液將其一部分固定後，製作冷凍切片。藉由使用抗第VIII因子(FVIII)相關抗原抗體之免疫組織化學法測定陽性細胞數，而對受驗化合物對於腫瘤組織內之血管形成之作用進行研究(圖46)。

以同樣之操作說明對投予了GT-11269、GT-11309或GT-11350之AsPC-1患癌小鼠，於最終投予第6天進行採血，藉由利用高速離心機之毛細管法對血容比進行測定。又，使用市售之測定套組(BioAssay Systems、DIHB-250)對血中血紅蛋白濃度進行測定(圖47)。

進而，對CFU-E形成進行評價。自設為1天3次(1小時間隔、計0.4 mg/日)、每週2次而投予GT-11350 4週之AsPC-1帶癌小鼠之大腿骨採集骨髄細胞。對照群係投予生理鹽水。與實施例6同樣地，使自小鼠採集之骨髄細胞懸浮，並接種於6孔微盤中(3.2×10⁵ /2 mL/孔)。向培養盤中添加重組人類紅血球生成素(Epo、1 U/mL)並培養2天。於DAB(二胺基聯苯胺四鹽酸鹽、同仁化學研究所、D006)染色後，將血紅蛋白陽性細胞設為CFU-E(Erythroid Colony forming Unit)，並於顯微鏡下進行測量(圖48)。

關於圖45，任一種受驗化合物均於小鼠患癌模型中顯示出抗腫瘤效果，但未對體重帶來影響。關於圖46，受驗化合物投予群之FVIII陽性細胞數與對照群之FVIII陽性細胞數相比均減少，受驗化合物均顯示出血管形成抑制作用。關於圖47，任一種受驗化合物均未對血容比及血中血紅蛋白濃度帶來影響。關於圖48，於投予了GT-11350之小鼠中未抑制CFU-E形成。

(實施例9：用法、劑量研究) 對GT-11350之用法、劑量進行研究。

與實施例5同樣地，將源自人類胰臟癌之AsPC-1細胞移植至6週齡之雄性裸小鼠(SLC、BALB/cSlc-nu/nu)之右背部皮下，於腫瘤體積(V)達到150～200 mm³ 前後時，進行分群並投予受驗化合物(GT-11350)。對照群係投予生理鹽水。投予係設為腹腔內(0.1 mL/隻)，以1天3次(1小時間隔、計0.1 mg、0.2 mg、0.4 mg/日)、每週2次而投予4週。每週2次測量腫瘤直徑與體重而對受驗化合物投予之劑量之影響進行監視(圖49)。

以同樣之操作說明對投予了GT-11350之AsPC-1患癌小鼠，於最終投予4天後進行採血，藉由利用高速離心機之毛細管法對血容比進行測定。又，使用市售之測定套組(BioAssay Systems、DIHB-250)對血中血紅蛋白濃度進行測定(圖50)。

關於圖49，GT-11350顯示出劑量依存性之抗腫瘤效果，但未對體重帶來影響。關於圖50，於任一種劑量下均無對於血容比及血中血紅蛋白濃度之影響。

與實施例5同樣地，將源自人類胰臟癌之AsPC-1細胞移植至6週齡之雄性裸小鼠(SLC、BALB/cSlc-nu/nu)之右背部皮下，於腫瘤體積(V)達到150～200 mm³ 前後時，進行分群並投予受驗化合物(GT-11350)。對照群係投予生理鹽水。投予係設為腹腔內(0.1 mL/隻)，以1天3次(1小時間隔、計0.2 mg/日)或1天1次(0.2 mg/日)、每週2次而投予4週。每週2次測量腫瘤直徑與體重而對受驗化合物投予之用法之影響進行監視。

將結果示於圖51。GT-11350於1天3次及1天1次之任一種投予法中均顯示出同樣之抗腫瘤效果。

(實施例10：進一步之胜肽) 合成以下之胜肽。 Ac-SCH(A¹ )GPLT(A⁶ )VCK-NH₂ 式中，A¹ 及A⁶ 分別獨立地選自以下之表3。 [表3]

A¹	A⁶
4-吡啶基丙胺酸	(6-甲氧基喹啉-8-基)丙胺酸
3-吡啶基丙胺酸	(6-溴喹啉-8-基)丙胺酸
2-吡啶基丙胺酸	(4-氟喹啉-8-基)丙胺酸
4-甲氧基-Phe	(3-氟喹啉-8-基)丙胺酸
3-甲氧基-Phe	(3-甲氧基喹啉-8-基)丙胺酸
2-甲氧基-Phe	(3-羥基喹啉-8-基)丙胺酸
3-羥基-Phe	(2-氯喹啉-8-基)丙胺酸
2-羥基-Phe	(3-甲基喹啉-2-基)丙胺酸
(1-萘基甲基)丙胺酸	(4-甲基喹啉-2-基)丙胺酸
(2-萘基甲基)丙胺酸	(4-溴喹啉-2-基)丙胺酸
	(5-溴喹啉-2-基)丙胺酸
	(6-甲氧基喹啉-2-基)丙胺酸
	(7-甲氧基喹啉-2-基)丙胺酸
	(7-氯喹啉-2-基)丙胺酸

上述修飾胺基酸例如可使用將醛作為起始材料之Strecker反應等公知之方法而進行合成。

對所合成之胜肽進行純化而取得純粹之光學異構物，並將其用於性能試驗。

與實施例1同樣地，藉由質譜分析測定確認該等胜肽之合成、純化。

(實施例11：進一步之試驗) 對所合成之胜肽進行與實施例3同樣之試驗。其結果為，期待表3所示之1種以上之化合物顯示出AsPC-1細胞殺傷效果。可理解於表3中亦可存在尤其強力地發揮出AsPC-1細胞殺傷效果者。因此該等胜肽例如被期待可於增生性疾病(例如癌)、子宮腺肌症及糖尿病視網膜病變之治療用途中有利地使用。

(註釋) 如上所述，使用本發明之較佳之實施形態而對本發明進行了例示，上述說明及實施例係僅為了例示而提供，並非為了限定本發明而提供。因此，可理解為本發明並不限定於本說明書中具體地記載之實施形態及實施例，應僅利用申請範圍解釋其範圍。關於本說明書中所引用之專利、專利申請及文獻，可理解為與其內容本身具體地記載於本說明書中同樣地，其內容應作為對於本說明書應之參考而引用。本申請案係對2018年9月14日向日本專利廳提出申請之日本專利特願2018-172479進行優先權主張者，其內容之整體於本申請案中係作為參考而引用。 [產業上之可利用性]

本發明之胜肽顯示出顯著之抗癌活性，具有作為醫藥品之用途，故而於製藥業或屬於其原藥製造商之產業中顯示出有用性。 [序列表非關鍵文字]

序列編號1：SCH(A¹ )(A² )(A³ )(A⁴ )(A⁵ )(A⁶ )V(A⁷ )(A⁸ ) 序列編號2：SCHFGPLTWVCK 序列編號3：X¹ -SCHYGPLTWVCK-X² 序列編號4：X¹ -SCHFAPLTWVCK-X² 序列編號5：X¹ -SCHFGALTWVCK-X² 序列編號6：X¹ -SCHFGPATWVCK-X² 序列編號7：X¹ -SCHFGPMTWVCK-X² 序列編號8：X¹ -SCHFGPLTMVCK-X² 序列編號9：Ac-SCHFGPLTWVCK-NH₂ (YS12) 序列編號10：Ac-SCHYGPLTWVCK-NH₂ (GT-11261) 序列編號11：Ac-SCHFAPLTWVCK-NH₂ (GT-11264) 序列編號12：Ac-SCHFGALTWVCK-NH₂ (GT-11266) 序列編號13：Ac-SCHFGPATWVCK-NH₂ (GT-11268) 序列編號14：Ac-SCHFGPMTWVCK-NH₂ (GT-11269) 序列編號15：Ac-SCHFGPLTMVCK-NH₂ (GT-11270)

圖1表示合成胜肽：(苯甲醯基)-SCHFGPLTWVCK-NH₂ (GT-11255)之質譜分析之結果。上段表示源自ESI-MS(Electrospray Ionization Mass Spectrometry，電噴霧電離質譜法)測定值之解卷積值，下段表示ESI-MS測定值。圖2表示合成胜肽：(對氟苯基乙醯)-SCHFGPLTWVCK-NH₂ (GT-11256)之質譜分析之結果。上段表示源自ESI-MS測定值之解卷積值，下段表示ESI-MS測定值。圖3表示合成胜肽：(丙醯基)-SCHFGPLTWVCK-NH₂ (GT-11257)之質譜分析之結果。上段表示源自ESI-MS測定值之解卷積值，下段表示ESI-MS測定值。圖4表示合成胜肽：Ac-SCH(對氟-Phe)GPLTWVCK-NH₂ (GT-11258)之質譜分析之結果。上段表示源自ESI-MS測定值之解卷積值，下段表示ESI-MS測定值。圖5表示合成胜肽：Ac-SCH(對氯-Phe)GPLTWVCK-NH₂ (GT-11259)之質譜分析之結果。上段表示源自ESI-MS測定值之解卷積值，下段表示ESI-MS測定值。圖6表示合成胜肽：Ac-SCH(間氯-Phe)GPLTWVCK-NH₂ (GT-11260)之質譜分析之結果。上段表示源自ESI-MS測定值之解卷積值，下段表示ESI-MS測定值。圖7表示合成胜肽：Ac-SCHYGPLTWVCK-NH₂ (GT-11261)(序列編號10)之質譜分析之結果。上段表示源自ESI-MS測定值之解卷積值，下段表示ESI-MS測定值。圖8表示合成胜肽：Ac-SCH(苯基甘胺酸)GPLTWVCK-NH₂ (GT-11262)之質譜分析之結果。上段表示源自ESI-MS測定值之解卷積值，下段表示ESI-MS測定值。圖9表示合成胜肽：Ac-SCH(苯乙基甘胺酸)GPLTWVCK-NH₂ (GT-11263)之質譜分析之結果。上段表示源自ESI-MS測定值之解卷積值，下段表示ESI-MS測定值。圖10表示合成胜肽：Ac-SCHFAPLTWVCK-NH₂ (GT-11264)(序列編號11)之質譜分析之結果。上段表示源自ESI-MS測定值之解卷積值，下段表示ESI-MS測定值。圖11表示合成胜肽：Ac-SCHFaPLTWVCK-NH₂ (GT-11265)之質譜分析之結果。上段表示源自ESI-MS測定值之解卷積值，下段表示ESI-MS測定值。圖12表示合成胜肽：Ac-SCHFGALTWVCK-NH₂ (GT-11266)(序列編號12)之質譜分析之結果。上段表示源自ESI-MS測定值之解卷積值，下段表示ESI-MS測定值。圖13表示合成胜肽：Ac-SCHFG(高脯胺酸)LTWVCK-NH₂ (GT-11267)之質譜分析之結果。上段表示源自ESI-MS測定值之解卷積值，下段表示ESI-MS測定值。圖14表示合成胜肽：Ac-SCHFGPATWVCK-NH₂ (GT-11268)(序列編號13)之質譜分析之結果。上段表示源自ESI-MS測定值之解卷積值，下段表示ESI-MS測定值。圖15表示合成胜肽：Ac-SCHFGPMTWVCK-NH₂ (GT-11269)(序列編號14)之質譜分析之結果。上段表示源自ESI-MS測定值之解卷積值，下段表示ESI-MS測定值。圖16表示合成胜肽：Ac-SCHFGPLTMVCK-NH₂ (GT-11270)(序列編號15)之質譜分析之結果。上段表示源自ESI-MS測定值之解卷積值，下段表示ESI-MS測定值。圖17表示合成胜肽：Ac-SCHFGPLT(β-高色胺酸)VCK-NH₂ (GT-11271)之質譜分析之結果。上段表示源自ESI-MS測定值之解卷積值，下段表示ESI-MS測定值。圖18表示合成胜肽：Ac-SCHFGPLT(α-萘基丙胺酸)VCK-NH₂ (GT-11272)之質譜分析之結果。上段表示源自ESI-MS測定值之解卷積值，下段表示ESI-MS測定值。圖19表示合成胜肽：Ac-SCHFGPLT(β-萘基丙胺酸)VCK-NH₂ (GT-11273)之質譜分析之結果。上段表示源自ESI-MS測定值之解卷積值，下段表示ESI-MS測定值。圖20表示合成胜肽：Ac-SCHFGPLT(8-喹啉基丙胺酸)VCK-NH₂ (GT-11274)之質譜分析之結果。上段表示源自ESI-MS測定值之解卷積值，下段表示ESI-MS測定值。圖21表示合成胜肽：Ac-SCHFGPLT(6-氯-Trp)VCK-NH₂ (GT-11275)之質譜分析之結果。上段表示源自ESI-MS測定值之解卷積值，下段表示ESI-MS測定值。圖22表示合成胜肽：Ac-SCHFGPLT(5-氯-Trp)VCK-NH₂ (GT-11276)之質譜分析之結果。上段表示源自ESI-MS測定值之解卷積值，下段表示ESI-MS測定值。圖23表示合成胜肽：Ac-SCHFGPLTWV(高半胱胺酸)K-NH₂ (GT-11277)之質譜分析之結果。上段表示源自ESI-MS測定值之解卷積值，下段表示ESI-MS測定值。圖24表示合成胜肽：Ac-SCHFGPLTWV(青黴胺)K-NH₂ (GT-11278)之質譜分析之結果。上段表示源自ESI-MS測定值之解卷積值，下段表示ESI-MS測定值。圖25表示合成胜肽：Ac-kcvwtlpGfhcs-NH₂ (GT-11279)之質譜分析之結果。上段表示源自ESI-MS測定值之解卷積值，下段表示ESI-MS測定值。圖26表示合成胜肽：Ac-kcvwtlGGfhcs-NH₂ (GT-11280)之質譜分析之結果。上段表示源自ESI-MS測定值之解卷積值，下段表示ESI-MS測定值。圖27表示合成胜肽：Ac-SCH(3,4-二氟-Phe)GPLT(8-喹啉基丙胺酸)VCK-NH₂ (GT-11303)之質譜分析之結果。上段表示源自ESI-MS測定值之解卷積值，下段表示ESI-MS測定值。圖28表示合成胜肽：Ac-SCH(3,4-二氟-Phe)GPLT(2-喹啉基丙胺酸)VCK-NH₂ (GT-11304)之質譜分析之結果。上段表示源自ESI-MS測定值之解卷積值，下段表示ESI-MS測定值。圖29表示合成胜肽：Ac-SCH(3,4-二氟-Phe)GPLT(2-苯并噻唑基丙胺酸)VCK-NH₂ (GT-11305)之質譜分析之結果。上段表示源自ESI-MS測定值之解卷積值，下段表示ESI-MS測定值。圖30表示合成胜肽：Ac-SCH(對氟-Phe)GPLT(2-喹啉基丙胺酸)VCK-NH₂ (GT-11306)之質譜分析之結果。上段表示源自ESI-MS測定值之解卷積值，下段表示ESI-MS測定值。圖31表示合成胜肽：Ac-SCH(對氟-Phe)GPLT(2-苯并噻唑基丙胺酸)VCK-NH₂ (GT-11307)之質譜分析之結果。上段表示源自ESI-MS測定值之解卷積值，下段表示ESI-MS測定值。圖32表示合成胜肽：Ac-SCHYGPLT(2-喹啉基丙胺酸)VCK-NH₂ (GT-11308)之質譜分析之結果。上段表示源自ESI-MS測定值之解卷積值，下段表示ESI-MS測定值。圖33表示合成胜肽：Ac-SCHYGPLT(2-苯并噻唑基丙胺酸)VCK-NH₂ (GT-1309)之質譜分析之結果。上段表示源自ESI-MS測定值之解卷積值，下段表示ESI-MS測定值。圖34表示實施例2中之各胜肽於120 μM之濃度下之源自人類肝癌之HepG2細胞殺傷效果。橫軸分別表示YS12、GT-11268、GT-11261、GT-11274、GT-11259、GT-11260、GT-11280、GT-11303、GT-11304、GT-11305、GT-11306、GT-11307、GT-11308、GT-11309、PBS(-)處理及未處理。縱軸表示於1 mm² 之區塊內觀察到之死細胞之數量之平均及標準偏差(n＝3之情形)。圖35表示實施例2中之各胜肽於60 μM之濃度下之源自人類肝癌之HepG2細胞殺傷效果。橫軸分別表示YS12、GT-11268、GT-11261、GT-11274、GT-11259、GT-11260、GT-11280、GT-11303、GT-11304、GT-11305、GT-11306、GT-11307、GT-11308、GT-11309、PBS(-)處理及未處理。縱軸表示於1 mm² 之區塊內觀察到之死細胞之數量之平均及標準偏差(n＝3之情形)。圖36表示實施例2中之各胜肽於30 μM之濃度下之源自人類肝癌之HepG2細胞殺傷效果。橫軸分別表示YS12、GT-11268、GT-11261、GT-11274、GT-11259、GT-11260、GT-11280、GT-11303、GT-11304、GT-11305、GT-11306、GT-11307、GT-11308、GT-11309、PBS(-)處理及未處理。縱軸表示於1 mm² 之區塊內觀察到之死細胞之數量之平均及標準偏差(n＝3之情形)。圖37表示實施例2中之各胜肽於15 μM之濃度下之源自人類肝癌之HepG2細胞殺傷效果。橫軸分別表示YS12、GT-11268、GT-11261、GT-11274、GT-11259、GT-11260、GT-11280、GT-11303、GT-11304、GT-11305、GT-11306、GT-11307、GT-11308、GT-11309、PBS(-)處理及未處理。縱軸表示於1 mm² 之區塊內觀察到之死細胞之數量之平均及標準偏差(n＝3之情形)。圖38表示藉由WST法對各種合成胜肽對於源自人類胰臟癌之AsPC-1細胞增生的影響進行評價所得之結果。縱軸表示各受驗化合物相對於對照(不含受驗化合物之孔)之抑制率。橫軸表示進行了試驗之藥劑。結果以3個孔之平均±標準誤差進行表示。圖39表示藉由WST法對各種合成胜肽對於源自人類白血病ATL-2細胞增生的影響進行評價所得之結果。縱軸表示各受驗化合物相對於對照(不含受驗化合物之孔)之抑制率。橫軸表示進行了試驗之藥劑。結果以3個孔之平均±標準誤差進行表示。圖40表示對各種合成胜肽對於源自人類胰臟癌之AsPC-1患癌小鼠的影響進行評價所得之結果。於各面板中，縱軸表示於將試驗開始時之腫瘤體積設為100%之情形時的各時刻之相對腫瘤體積，橫軸表示自投予開始日起之經過天數。對照為投予生理鹽水。結果以3～5隻小鼠之平均±標準誤差進行表示。圖41表示對各化合物對於CFU-E形成之影響進行評價所得之結果。縱軸表示所形成之CFU-E數，橫軸分別表示未添加(-)Epo：Epo、僅添加對照：Epo、添加GT-11269：Epo＋GT-11269(100 μM)、添加GT-11309：Epo＋GT-11309(100 μM)。結果以利用2個孔(10處/孔)進行測量而製作之箱線圖(Boxplots)進行表示。圖42表示藉由WST法對GT-11309對於Epo依存性癌細胞增生之影響進行評價所得之結果。左面板表示0～10 U/mL之Epo存在下之源自人類白血病UT-7細胞之增生性，縱軸表示450 nm下之吸光度。右面板表示由1 U/mL之Epo存在下之抗Epo抗體(Clone R6)、抗EpoR抗體(Clone 713210)或者GT-11309(各抗體1～100 μg/mL、GT-11309 10～100 μM)之添加所引起之對於UT-7細胞增生的抑制率。橫軸表示進行了試驗之藥劑。結果以3個孔之平均±標準偏差進行表示。圖43表示藉由WST法對GT-11269、GT-11309及GT-11350對於源自人類胰臟癌之AsPC-1細胞增生的影響進行評價所得之結果。縱軸表示各受驗化合物相對於對照(不含受驗化合物之孔)之抑制率。橫軸表示進行了試驗之藥劑及其濃度(μM)。結果以3個孔之平均±標準誤差進行表示。圖44係以ATP(Adenosine Triphosphate，三磷酸腺苷)量為指標對GT-11350對於人類乳癌細胞增生的影響進行評價所得之結果。各面板為HCC1395(左)及HCC1806(右)之結果。於各面板中，縱軸表示對於對照(不含受驗化合物之孔)之各濃度下之抑制率，橫軸表示試驗之濃度(μM)。結果以3個孔之平均±標準誤差進行表示。圖45表示對合成胜肽對於源自人類胰臟癌之AsPC-1患癌小鼠的影響進行評價所得之結果。於上面板中，縱軸表示於將試驗開始時之腫瘤體積設為100%之情形時的各時刻之相對腫瘤體積，橫軸表示自投予開始日起之經過天數。於下面板中，縱軸表示各時刻之體重，橫軸表示自投予開始日起之經過天數。對照為投予生理鹽水。結果以小鼠4～5隻之平均±標準誤差進行表示。圖46表示對合成胜肽對於源自人類胰臟癌之AsPC-1患癌小鼠的影響進行評價所得之結果。縱軸將腫瘤組織單位體積之FVIII陽性細胞數分成細胞尺寸而表示，橫軸分別表示ϕ(細胞直徑)＞50 μm(較大)、50 μm＞ϕ＞10 μm(中等)、10 μm＞ϕ(毛細血管)之細胞尺寸。結果以小鼠3～4隻之平均±標準誤差進行表示。圖47表示對合成胜肽對於源自人類胰臟癌之AsPC-1患癌小鼠的影響進行評價所得之結果。縱軸表示血容比(上面板)及血中血紅蛋白濃度(下面板)，橫軸表示受驗化合物。結果以3～5隻小鼠之平均±標準誤差進行表示。圖48表示對GT-11350對於CFU-E形成之影響進行評價所得之結果。縱軸表示所形成之CFU-E數，橫軸表示受驗化合物。結果以利用2個孔(10處/孔)進行測量而製作之箱線圖進行表示。圖49表示對各劑量(0.1 mg、0.2 mg及0.4 mg/日)之GT-11350對於源自人類胰臟癌之AsPC-1患癌小鼠的影響進行評價所得之結果。於上面板中，縱軸表示於將試驗開始時之腫瘤體積設為100%之情形時的各時刻之相對腫瘤體積，橫軸表示自投予開始日起之經過天數。於下面板中，縱軸表示各時刻之體重，橫軸表示自投予開始日起之經過天數。對照為投予生理鹽水。結果以小鼠6隻之平均±標準誤差進行表示。圖50表示對GT-11350對於源自人類胰臟癌之AsPC-1患癌小鼠的影響進行評價所得之結果。縱軸表示血容比(上面板)及血中血紅蛋白濃度(下面板)，橫軸表示受驗化合物。結果以小鼠6隻之平均±標準誤差進行表示。圖51表示對1天3次及1天1次之GT-11350對於源自人類胰臟癌之AsPC-1患癌小鼠的影響進行評價所得之結果。於上面板中，縱軸表示於將試驗開始時之腫瘤體積設為100%之情形時的各時刻之相對腫瘤體積，橫軸表示自投予開始日起之經過天數。於下面板中，縱軸表示各時刻之體重，橫軸表示自投予開始日起之經過天數。對照為投予生理鹽水。結果以小鼠6隻之平均±標準誤差進行表示。

Claims

一種修飾胜肽或其前驅藥或其鹽，該修飾胜肽具有自具有CH₃ -CO-SCHFGPLTWVCK-NH₂ 之結構之胜肽改善之至少1種特性，且基於具有-[SCHFGPLTWVCK]-之結構之胜肽(字母係胺基酸之單字元表示)。
一種修飾胜肽或其前驅藥或其鹽，該修飾胜肽具有式(I)之結構： X¹ -SCH(A¹ )(A² )(A³ )(A⁴ )(A⁵ )(A⁶ )V(A⁷ )(A⁸ )-X² [式中， X¹ 為胜肽之胺基末端側，X² 為胜肽之羧基末端側， A¹ 為-NH-CH(R^A1 )-CO-，此處，R^A1 具有(鍵、或直鏈或者支鏈伸烷基)-(可經鹵素原子取代之直鏈或者支鏈烷基、可經鹵素原子取代之直鏈或者支鏈甲氧基、可經選自由鹵素原子及羥基所組成之群中之取代基取代之芳基或雜芳基)之結構， A² 為Ala、D-丙胺酸或Gly， A³ 為Pro、高脯胺酸或Ala， A⁴ 為Met、Leu、Ala或Ile， A⁵ 為Thr或Ala， A⁶ 為-NH-CH(R^A1 )-CO-，此處，R^A1 具有(鍵、或直鏈或者支鏈伸烷基)-(可經鹵素原子取代之直鏈或者支鏈烷基、可經鹵素原子取代之直鏈或者支鏈甲氧基、可經選自由鹵素原子及羥基所組成之群中之取代基取代之芳基或雜芳基)之結構， A⁷ 為Cys、高半胱胺酸或青黴胺， A⁸ 為Lys、Arg、或不存在，胜肽中之2個硫原子可形成雙硫鍵， X¹ 為氫、包含1～3個任意之胺基酸之胜肽或-C(=O)R¹ ， X² 為氫、包含1～3個任意之胺基酸之胜肽或-NR¹ ₂ ，各R¹ 獨立地選自由氫、羥基、可經R² 取代之直鏈或者支鏈C₁ _～ ₁₀ 烷基、可經R² 取代之直鏈或者支鏈C₁ _～ ₁₀ 烯基、可經R² 取代之直鏈或者支鏈C₁ _～ ₁₀ 炔基、可經R² 取代之芳香族或者非芳香族5～10員環、-OR² 及-NR² ₂ 所組成之群，或者鍵結於同一原子上之2個R¹ 一併形成可經R² 取代之芳香族或者非芳香族5～10員環，各R² 獨立地選自由氫、羥基、鹵素、可經鹵素或者羥基取代之苄基、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ CH₂ CH₃ 、-NH₂ 、-NHCH₃ 、-N(CH₃ )₂ 、＝O、-COOH、-OCH₃ 、及-OCH₂ CH₃ 所組成之群]，或具有式(II)之結構： X¹ -kcvwtl(B¹ )Gfhcs-X² [式中，X¹ 為胜肽之胺基末端側，X² 為胜肽之羧基末端側， B¹ 為Gly或D-脯胺酸，k、c、v、w、t、l、G、f、h、c、及s分別表示胺基酸，大寫字母表示無L體或光學異構物，小寫字母表示D體，胜肽中之2個硫原子可形成雙硫鍵， X¹ 為氫、包含1～3個任意之胺基酸之胜肽或-C(=O)R¹ ， X² 為氫、包含1～3個任意之胺基酸之胜肽或-NR¹ ₂ ，各R¹ 獨立地選自由氫、羥基、可經R² 取代之直鏈或者支鏈C₁ _～ ₁₀ 烷基、可經R² 取代之直鏈或者支鏈C₁ _～ ₁₀ 烯基、可經R² 取代之直鏈或者支鏈C₁ _～ ₁₀ 炔基、可經R² 取代之芳香族或者非芳香族5～10員環、-OR² 及-NR² ₂ 所組成之群，或者鍵結於同一原子上之2個R¹ 一併形成可經R² 取代之芳香族或者非芳香族5～10員環，各R² 獨立地選自由氫、羥基、鹵素、可經鹵素或者羥基取代之苄基、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ CH₂ CH₃ 、-NH₂ 、-NHCH₃ 、-N(CH₃ )₂ 、＝O、-COOH、-OCH₃ 、及-OCH₂ CH₃ 所組成之群]。
如請求項2之修飾胜肽或其前驅藥或其鹽，其滿足如下中之至少一個條件： A² 為Gly、 A³ 為Phe、 A⁵ 為Thr、 A⁷ 為Cys、及 A⁸ 為Lys。
如請求項2或3之修飾胜肽或其前驅藥或其鹽，其中A¹ 為Tyr、對氟苯基丙胺酸、或苯乙基甘胺酸。
如請求項2或3之修飾胜肽或其前驅藥或其鹽，其中A¹ 為Tyr。
如請求項2至5中任一項之修飾胜肽或其前驅藥或其鹽，其中A⁴ 為Leu或Met。
如請求項2至5中任一項之修飾胜肽或其前驅藥或其鹽，其中A⁴ 為Met。
如請求項2至7中任一項之修飾胜肽或其前驅藥或其鹽，其中A⁶ 為Trp、Met、8-萘基丙胺酸、2-喹啉基丙胺酸、5-氯-Trp、或2-苯并噻唑基丙胺酸。
如請求項2至7中任一項之修飾胜肽或其前驅藥或其鹽，其中A⁶ 為2-苯并噻唑基丙胺酸。
如請求項2至9中任一項之修飾胜肽或其前驅藥或其鹽，其中A² 為Gly， A³ 為Phe， A⁵ 為Thr， A⁷ 為Cys， A⁸ 為Lys。
如請求項2至10中任一項之修飾胜肽或其前驅藥或其鹽，其中X¹ 為-COOH、苯甲醯基、丙醯基或對氟苯基乙醯基。
如請求項2至11中任一項之修飾胜肽或其前驅藥或其鹽，其中X² 為NH₂ 。
一種組合物，其包含如請求項1至12中任一項之修飾胜肽或其前驅藥或其鹽，用以治療或預防增生性疾病或糖尿病視網膜病變。
如請求項13之組合物，其中上述增生性疾病為子宮腺肌症、乳癌、前列腺癌、胰臟癌、胃癌、肺癌、大腸癌(結腸癌、直腸癌、肛門癌)、食道癌、十二指腸癌、頭頸癌(舌癌、咽部癌、喉癌)、腦腫瘤、神經鞘瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肝癌、腎癌、膽管癌、子宮癌(子宮體癌、宮頸癌)、卵巢癌、膀胱癌、皮膚癌、血管瘤、惡性淋巴瘤、惡性黑色素瘤、甲狀腺癌、骨腫瘤、血管纖維瘤、視網膜肉瘤、陰莖癌、兒童實體癌、卡波西肉瘤、由AIDS引起之卡波西肉瘤、上頜竇腫瘤、纖維性組織細胞瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤、子宮肌瘤、骨母細胞瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、癌性間皮瘤、或白血病。
如請求項13之組合物，其中上述增生性疾病為乳癌、胰臟癌、肝癌、惡性淋巴瘤、或白血病。