JP2020522542A - Ａｔ２ｒ受容体拮抗剤としてのカルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

式（II）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関し、アンジオテンシンＩＩ受容体２（ＡＴ２Ｒ）関連疾患の治療薬の調製における、これらの応用に関する。【化９０】

Description

関連出願の相互参照

本願は、２０１７年０６月０９日に中華人民共和国の国家知識産権局に提出された中国特許発明出願第２０１７１０４３４２６２．２号の利益を要求し、その全内容が援用により全体として本明細書に組み込まれる。

本発明は、式（II）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関し、さらに
、アンジオテンシンＩＩ受容体２（ＡＴ₂Ｒ）関連疾患の治療薬の調製における、これらの応用に関する。

アンジオテンシンＩＩ（ＡｎｇＩＩ）は、アンジオテンシンＩがアンジオテンシン変換酵素の作用下で加水分解して生成するオクタペプチド物質であり、血圧、体液バランスや疼痛知覚などを調整する役割を果たす。アンジオテンシン受容体は、アンジオテンシンをリガンドとしたＧタンパク質結合受容体であり、レニン−アンジオテンシン系の重要な構成部分である。ＡｎｇＩＩは、アンジオテンシンＩＩ受容体１（ＡＴ₁Ｒ）及びアンジオテンシンＩＩ受容体２（ＡＴ₂Ｒ）を活性化できる。その中でも、ＡＴ₂Ｒは、神経系において疼痛のメカニズムに関連し、主に後根神経節及び三叉神経節で発現されている。正常な神経に比べて、損傷した神経及び痛む神経腫にはＡＴ₂Ｒ発現レベルが高い。活性化後のＡＴ₂Ｒは、Ｇタンパク質結合受容体により活性化されたセカンドメッセンジャー経路を介して、ニューロンにおけるイオンチャネルを感作することができる。感作作用によりイオンチャネルが活性化されてニューロンを興奮させる。動物実験（Ｐａｉｎ．Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．２０１３,１４,１５５７−１５６８；Ｐａｉｎ．Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．２０１３,１４,６９２−７０５））の臨床実験（Ｌａｎｃｅｔ．２０１４,３８３,１６３７−１６４７）によって、ＡＴ₂Ｒ拮抗剤が疼痛の緩和に有用であることが認められた。関連する総合的な報道について、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ．２０１４,２３,１−１２；Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ．２０１５,１９,２５−３５．などに記載されている。

ＷＯ ２０１１０８８５０４には、化合物ＥＭＡ−４０１が開示されている。

本発明は、式（Ｉ）に示される化合物及びその薬学的に許容可能な塩を提供する。

（式中、
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−から選ばれ、
Ｌ₁は、単結合、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−から選ばれ、
Ｒ₁は、１、２又は３個のＲにより置換されてもよい、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6ヘテロアルキル基、Ｃ_3-7シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、６〜１０員アリール基、５〜６員ヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ₂は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、又は１、２又は３個のＲにより置換されてもよい、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6ヘテロアルキル基から選ばれ、
Ｒ₃は、１、２又は３個のＲにより置換されてもよい、フェニル基、５〜６員ヘテロアリール基、５〜６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ₄は、Ｈ、又は１、２又は３個のＲにより置換されてもよい、Ｃ_1-3アルキル基から選ばれ、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、又は１、２又は３個のＲ’により置換されてもよい、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3ヘテロアルキル基から選ばれ、
Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ₂から選ばれ、
「＊」を付した炭素原子は、キラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマーの形態又は１種のエナンチオマーを豊富に含む形態で存在し、
「＃」を付した炭素原子は、キラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマーの形態又は１種のエナンチオマーを豊富に含む形態で存在し、
前記４〜６員ヘテロシクロアルキル基、５〜６員ヘテロアリール基、Ｃ_1-6ヘテロアルキル基、Ｃ_1-3ヘテロアルキル基の「ヘテロ」は、それぞれ独立して−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、Ｎ、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−から選ばれ、
以上のいずれの場合においても、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数が、それぞれ独立して１、２又は３から選ばれる。）

本発明のいくつかの態様では、「＊」又は「＃」を付した炭素原子は、キラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマーの形態又は１種のエナンチオマーを豊富に含む形態で存在し、「１種の異性体を豊富に含む」とは、その１種の異性体の含有量が、１００％未満６０％以上、好ましくは７０％以上、より好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上、より好ましくは９５％以上、より好ましくは９６％以上、より好ましくは９７％以上、より好ましくは９８％以上、より好ましくは９９％以上、より好ましくは９９．５％以上、より好ましくは９９．６％以上、より好ましくは９９．７％以上、より好ましくは９９．８％以上、より好ましくは９９．９％以上であることを意味する。

本発明のいくつかの態様では、上記Ｒは、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、又は１、２又は３個のＲ’により置換されてもよい、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3アルコキシ基から選ばれる。

本発明のいくつかの態様では、上記Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ₃）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−から選ばれる。

本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ₁は、１、２又は３個のＲにより置換されてもよい、Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_3-7シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、６〜１０員アリール基、５〜６員ヘテロアリール基から選ばれる。

本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ₁は、１、２又は３個のＲにより置換されてもよい、Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_4-6シクロアルキル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、フェニル基、ナフチル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基から選ばれる。

本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ₂は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、又は１、２又は３個のＲにより置換されてもよい、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、Ｃ_1-3アルキルチオ基、Ｃ_1-3アルキルアミノ基から選ばれる。

本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ₃は、１、２又は３個のＲにより置換されてもよい、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基から選ばれる。

本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ₃は、

本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ₄は、Ｈ、Ｍｅから選ばれる。

本発明のいくつかの態様では、上記Ｒは、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、又は１、２又は３個のＲ’により置換されてもよい、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3アルコキシ基から選ばれ、残りの変数は、上記と同義である。

本発明のいくつかの態様では、上記Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ₃）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−から選ばれ、残りの変数は、上記と同義である。

本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ₁は、１、２又は３個のＲにより置換されてもよい、Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_3-7シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、６〜１０員アリール基、５〜６員ヘテロアリール基から選ばれ、残りの変数は、上記と同義である。

本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ₁は、１、２又は３個のＲにより置換されてもよい、Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_4-6シクロアルキル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、フェニル基、ナフチル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基から選ばれ、残りの変数は、上記と同義である。

本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ₁は、１、２又は３個のＲにより置換されてもよい、

本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ₁は、Ｍｅ、Ｅｔ、

本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ₂は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、又は１、２又は３個のＲにより置換されてもよい、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、Ｃ_1-3アルキルチオ基、Ｃ_1-3アルキルアミノ基から選ばれ、残りの変数は、上記と同義である。

本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ₃は、１、２又は３個のＲにより置換されてもよい、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基から選ばれ、残りの変数は、上記と同義である。

本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ₃は、１、２又は３個のＲにより置換されてもよい、

本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ₃は、

本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ₄は、Ｈ、Ｍｅから選ばれ、残りの変数は、上記と同義である。

本発明のいくつかの態様では、上記化合物及びその薬学的に許容可能な塩は、以下から選ばれる。

（式中、
Ｒ、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｌ₁、Ｌは、上記と同義であり、
Ｔは、Ｎ又はＣＨから選ばれ、
Ｄは、ＣＨ₂又はＯから選ばれ、
ｍ、ｐは、それぞれ独立して０、１、２又は３から選ばれ、且つｍとｐは、同時に０又は３から選ばれてはならず、
ｎは、０、１、２又は３から選ばれ、
且つ、ｍが０、Ｄが０である場合、ｎは、３ではない。）

本発明は、式（II）に示される化合物及びその薬学的に許容可能な塩を提供する。

（式中、
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−から選ばれ、
Ｌ₁は、単結合、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−から選ばれ、
Ｒ₁は、１、２又は３個のＲにより置換されてもよい、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6ヘテロアルキル基、Ｃ_3-7シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、６〜１０員アリール基、５〜６員ヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ₂は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、又は１、２又は３個のＲにより置換されてもよい、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6ヘテロアルキル基から選ばれ、
Ｒ₃は、１、２又は３個のＲにより置換されてもよい、フェニル基、５〜６員ヘテロアリール基、５〜６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ₄は、Ｈ、又は１、２又は３個のＲにより置換されてもよい、Ｃ_1-3アルキル基から選ばれ、
Ｒ₅は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨから選ばれ、
Ｒ₆は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨから選ばれ、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、又は１、２又は３個のＲ’により置換されてもよい、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3ヘテロアルキル基から選ばれ、Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ₂から選ばれ、
「＊」を付した炭素原子は、キラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマーの形態又は１種のエナンチオマーを豊富に含む形態で存在し、
「＃」を付した炭素原子は、キラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマーの形態又は１種のエナンチオマーを豊富に含む形態で存在し、
前記３〜７員ヘテロシクロアルキル基、５〜６員ヘテロアリール基、Ｃ_1-6ヘテロアルキル基、Ｃ_1-3ヘテロアルキル基、５〜６員ヘテロシクロアルキル基の「ヘテロ」は、それぞれ独立して−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、Ｎ、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−から選ばれ、
以上のいずれの場合においても、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数が、それぞれ独立して１、２又は３から選ばれる。）

本発明のいくつかの態様では、「＊」又は「＃」を付した炭素原子は、キラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマーの形態又は１種のエナンチオマーを豊富に含む形態で存在し、「１種の異性体を豊富に含む」とは、１種の異性体の含有量が、１００％未満且つ６０％以上、好ましくは７０％以上、より好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上、より好ましくは９５％以上、より好ましくは９６％以上、より好ましくは９７％以上、より好ましくは９８％以上、より好ましくは９９％以上、より好ましくは９９．５％以上、より好ましくは９９．６％以上、より好ましくは９９．７％以上、より好ましくは９９．８％以上、より好ましくは９９．９％以上であることを意味する。

本発明のいくつかの態様では、上記Ｒは、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、又は１、２又は３個のＲ’により置換されてもよい、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3アルコキシ基から選ばれ、残りの変数は、本発明と同義である。

本発明のいくつかの態様では、上記Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ₃）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−から選ばれ、残りの変数は、本発明と同義である。

本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ₁は、１、２又は３個のＲにより置換されてもよい、Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_3-7シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、６〜１０員アリール基、５〜６員ヘテロアリール基から選ばれ、残りの変数は、本発明と同義である。

本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ₁は、１、２又は３個のＲにより置換されてもよい、Ｃ_1-4アルキル基、シクロブタニル基、シクロペンタニル基、シクロペンテニル基、ビスシクロ［３．１．０］ペンテニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、フェニル基、ナフチル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基から選ばれ、残りの変数は、本発明と同義である。

本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ₁は、１、２又は３個のＲにより置換されてもよい、Ｍｅ、Ｅｔ、

本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ₁は、Ｍｅ、Ｅｔ、

本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ₂は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、又は１、２又は３個のＲにより置換されてもよい、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、Ｃ_1-3アルキルチオ基、Ｃ_1-3アルキルアミノ基から選ばれ、残りの変数は、本発明と同義である。

本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ₃は、１、２又は３個のＲにより置換されてもよい、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基から選ばれ、残りの変数は、本発明と同義である。

本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ₃は、１、２又は３個のＲにより置換されてもよい、

本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ₃は、

本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ₄は、Ｈ、Ｍｅから選ばれる。

本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ₄は、Ｈ、Ｍｅから選ばれ、残りの変数は、上記と同義である。

本発明のいくつかの態様では、上記化合物及びその薬学的に許容可能な塩は、以下から選ばれる。

（式中、
Ｒ、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｌ₁、Ｌは、上記と同義であり、
Ｔは、Ｎ又はＣＨから選ばれ、
Ｄは、ＣＨ₂又はＯから選ばれ、
ｍ、ｐは、それぞれ独立して０、１、２又は３から選ばれ、且つｍとｐは、同時に０又は３から選ばれてはならず、
ｎは、０、１、２又は３から選ばれ、
且つｍが０、Ｄが０である場合、ｎは、３ではない。）

本発明には、上記変数を任意に組み合わせたほかの態様もある。

本発明は、以下から選ばれる下記式に示される化合物を提供する。

本発明のいくつかの態様では、上記化合物は、以下から選ばれる。

本発明は、ＡＴ₂Ｒ受容体関連疾患の治療薬の調製における、上記化合物又はその薬学的に許容可能な塩の応用をさらに提供する。

本発明は、慢性疼痛の治療薬の調製における、化合物又はその薬学的に許容可能な塩の応用をさらに提供する。

定義及び説明

特に断らない限り、本明細書に使用されている下記用語及び句は、下記定義を有することを意図する。１つの特定の用語又は句は、特に定義しない場合に、不明確又は不明瞭であるものと理解できず、一般的な定義として理解すべきである。本明細書に商品名が使用される場合、それに対応する商品又はその活性成分を意味する。ここで使用される用語「薬学的に許容可能な」は、信頼できる医学的な判断によれば、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応やほかの問題又は合併症を引き起こすことなく、人間や動物の組織に接触して使用することに適しており、合理的な利益リスク比を有する化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対するものである。

用語「薬学的に許容可能な塩」とは、本発明の化合物の塩を指し、本発明で発見される特定の置換基を有する化合物と比較的無毒な酸又はアルカリとで調製される。本発明の化合物に相対酸性の官能基を含有する場合、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒において十分の量のアルカリを中性形態のこのような化合物と接触することによってアルカリ付加塩を得ることができる。薬学的に許容可能なアルカリ付加塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アンモニア又はマグネシウム塩又は類似した塩が含まれる。本発明の化合物に相対アルカリ性の官能基を含有する場合、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒において十分の量の酸を中性形態のこのような化合物と接触することによって酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容可能な酸付加塩の具体例として、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素根、リン酸、リン酸一水素根、リン酸二水素根、硫酸、硫酸水素根、ヨウ化水素酸、亜リン酸などの無機酸の塩；酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸及びメタンスルホン酸などのような酸を含む有機酸の塩；及び、アミノ酸（たとえばアルギニンなど）の塩、及びグルクロン酸などの有機酸の塩（Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．, “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”,Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６６：１−１９（１９７７）参照）を含む。本発明の一部の特定の化合物は、アルカリ性及び酸性の官能基を含有するので、任意のアルカリ又は酸付加塩に変換できる。

好ましくは、一般的な方式で塩とアルカリ又は酸を接触させ、次に、母体化合物を分離することにより、化合物の中性形態を再生する。化合物の各種塩の形態では、その母体形態の物理的性質の一部、たとえば極性溶媒への溶解度が異なる。

本明細書に使用される「薬学的に許容可能な塩」は、本発明の化合物の誘導体であり、酸又はアルカリと塩を形成する方式により前記母体化合物が修飾される。薬学的に許容可能な塩の具体例として、アミンなどの塩基の無機酸又は有機酸塩、カルボン酸などの酸根のアルカリ金属又は有機塩などを含むが、これらに制限されない。薬学的に許容可能な塩は、一般的な無毒塩又は母体化合物の四級アンモニウム塩を含み、たとえば、無毒無機酸又は有機酸で形成される塩である。一般的な無毒塩には、無機酸及び有機酸から誘導される塩を含むが、これらに制限されず、前記無機酸又は有機酸は、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、炭酸水素根、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシ基、ヒドロキシナフタレン、ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、乳糖、ドデシルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、ビスヒドロキシナフトエ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、亜酢酸、コハク酸、スルファミン酸、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸、硫酸、タンニン、酒石酸及びｐ−トルエンスルホン酸から選ばれる。

本発明の薬学的に許容可能な塩は、酸根又は塩基を含有する母体化合物から一般的な化学方法によって合成され得る。一般には、このような塩の調製方法は、水又は有機溶媒又は両方の混合物に、遊離酸又はこれら化合物のアルカリ形態を化学量論的に適量のアルカリ又は酸と反応させることにより調製することである。一般には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。

本発明の化合物の一部は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有してもよい。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体及び単一の異性体は、すべて本発明の範囲に含まれる。

本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態を有してもよい。本発明では、シス及びトランス異性体、（−）−及び（＋）−エナンチオマー、（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、並びにそのラセミ混合物やほかの混合物、たとえばエナンチオマー又はジアステレオマーが富化した混合物を含む、すべてのこのような化合物が考えられ、これら混合物は、すべて本発明の範囲に含まれる。アルキル基などの置換基には、別の不斉炭素原子が存在してもよい。これら異性体及びこれらの混合物は、すべて本発明の範囲に含まれる。

キラル合成、キラル試薬又はほかの一般的な技術によって、光学活性を有する（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体、並びにＤ及びＬ異性体を調製し得る。本発明のある化合物の１種のエナンチオマーを調製しようとする場合、不斉合成又はキラル助剤を用いた誘導化作用によって調製することができ、この場合、得られたジアステレオマー混合物を分離し、且つ基の分割を補助的に行うことで所望の純粋なエナンチオマーを提供する。又は、分子にアルカリ性官能基（たとえばアミノ基）又は酸性官能基（たとえばカルボキシ基）が含まれる場合、光学活性を有する適切な酸又はアルカリとジアステレオマーの塩を形成し、次に、本分野において公知する従来の方法によってジアステレオマー分割を行い、次に、純粋なエナンチオマーを回収する。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィー法を用いて行われ、前記クロマトグラフィー法は、キラル固定相を用い、且つ化学的誘導法と組み合わせてもよい（たとえば、アミンからカルバミン酸塩を生成する）。

本発明の化合物は、該化合物を構成する１つ以上の原子に不自然な割合の原子同位体を含んでもよい。たとえば、トリチウム（³Ｈ）、ヨウ素−１２５（¹²⁵Ｉ）又はＣ−１４（¹⁴Ｃ）などの放射性同位体で化合物を標識できる。本発明の化合物のすべての同位体からなる変形は、放射性であるかにかかわらず、本発明の範囲に含まれる。

「してもよい」又は「してもよく」とは、その後に記載のイベント又は状況が発生する可能性があるが、発生しなければならないわけではないことを意味し、且つ、該表現には、前記イベント又は状況が発生した場合及び前記イベント又は状況が発生しない場合が含まれる。

用語「置換される」とは、特定の原子上のいずれかの１つ以上の水素原子が置換基により置換されることを意味し、重水素及び水素のバリエーションを含むことができ、特定の原子の原子価が正常であり且つ置換後の化合物が安定的であればよい。置換基がケト基（即ち＝Ｏ）であることは、２つの水素原子が置換されることを意味する。ケトン置換は芳香族基に発生しない。用語「置換されてもよい」とは、置換されてもよく、置換されなくてもよく、別に規定がない限り、置換基の種類及び数は、化学的に実現できれば、任意であってもよい。

いずれかの変数（たとえばＲ）が化合物の組成又は構造において１回以上現れる場合、各場合におけるその定義が独立したものである。このため、たとえば、１つの基が０−２個のＲにより置換されると、前記基は、多くとも２つのＲにより置換されてもよく、且つ、各場合におけるＲは、独立した選択肢を有する。そのほか、置換基及び／又はそのバリエーションの組み合わせは、当該組み合わせにより安定的な化合物を生成できる場合にのみ許容される。

１つの連結基の数が０であり、たとえば、−（ＣＲＲ）₀−の場合は、該連結基が単結合であることを示している。

そのうちの１つの変数が単結合から選ばれる場合、それにより連結される２つの基が直接連結されることを示し、たとえば、Ａ−Ｌ−ＺにおいてＬが単結合を示す場合は、該構造は本質的にはＡ−Ｚであることを示す。

１つの置換基が欠如する場合、該置換基が存在しないことを示し、たとえば、Ａ−ＸにおいてＸが欠如する場合、本質的には、該構造はＡとなる。１つの置換基が１つの環上の１つ以上の原子に連結できる場合、このような置換基は、係る環上の任意の原子に結合してもよく、たとえば、構造単位

は、置換基Ｒがシクロヘキシル基又はシクロヘキサジエン上のいずれか１つの位置で置換し得ることを示す。挙げられた置換基についてどの原子を介して被置換基に連結されるかが明記されていない場合、この置換基は、任意の原子を介して結合してもよく、たとえば、ピリジル基は、置換基としてピリジン上の任意の炭素原子を介して被置換基に連結できる。挙げられた連結基についてその連結方向が明記されていない場合、その連結方向は、任意であり、たとえば、

において連結基Ｌが−Ｍ−Ｗ−であり、この場合、−Ｍ−Ｗ−は、左から右への閲覧順番と同様な方向に従って環Ａと環Ｂを連結して

を構成してもよいし、左から右への閲覧順番と反対の方向に従って環Ａと環Ｂを連結して

を構成してもよい。前記連結基、置換基及び／又はそのバリエーションの組み合わせは、当該組み合わせにより安定的な化合物を生成できる場合にのみ許容される。

特に規定がない限り、「環」は、置換又は未置換のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基、アリール基又はヘテロアリール基を意味する。いわゆる環は、単環、二環、スピロ環、縮合環又は架橋環を含む。環上の原子の数は、通常、環の員数として定義され、たとえば、「５〜７員環」とは、５〜７個の原子が環状に配列されることを意味する。特に規定がない限り、該環は、１〜３個のヘテロ原子を含んでもよい。このため、「５〜７員環」は、たとえばフェニル基、ピリジル基及びピペリジニル基を含み、一方、用語「５〜７員ヘテロシクロアルキル環」は、ピリジル基及びピペリジニル基を含むが、フェニル基を含まない。用語「環」は、少なくとも１つの環を含有する環系をさらに含み、それぞれの「環」は、独立して上記定義に合致する。

特に規定がない限り、用語「複素環」又は「複素環基」とは、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を安定的に含む単環、二環又は三環を意味し、飽和のものであってもよく、部分不飽和又は不飽和（芳香族）のものであってもよく、炭素原子及び独立してＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１、２、３又は４個の環ヘテロ原子を含み、上記任意の複素環は、１つのベンゼン環上に結合されて二環を構成してもよい。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、酸化（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１又は２）されてもよい。窒素原子は、置換のものであってもよく、未置換のものであってもよい（即ち、Ｎ又はＮＲ、ここで、Ｒは、Ｈ又は本明細書において既に定義されたほかの置換基である）。該複素環は、いずれかのヘテロ原子又は炭素原子の側基に付着して安定的な構造を形成することができる。生成される化合物が安定的であれば、本明細書に記載の複素環は、炭素位又は窒素位で置換され得る。複素環における窒素原子は、四級アンモニウム化されてもよい。一好適形態として、複素環におけるＳ及びＯ原子の総数が１を超える場合、これらヘテロ原子は互いに隣接しない。別の好適形態として、複素環におけるＳ及びＯ原子の総数が１以下である。本明細書に使用される用語「芳香族複素環基」又は「ヘテロアリール基」とは、安定的な５、６、７員単環又は二環又は７、８、９又は１０員二環式複素環基の芳香環を意味し、炭素原子、及び独立してＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１、２、３又は４個の環ヘテロ原子を含む。窒素原子は、置換のものであってもよく、未置換のものであってもよい（即ち、Ｎ又はＮＲ、ここで、Ｒは、Ｈ又は本明細書において既に定義されたほかの置換基である）。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、酸化（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１又は２）されてもよい。なお、芳香複素環上のＳ及びＯ原子の総数が１以下である。架橋環も複素環の定義に含まれる。１つ以上の原子（即ち、Ｃ、Ｏ、Ｎ又はＳ）が隣接しない２つの炭素原子又は窒素原子を連結するときに、架橋環が形成される。好ましい架橋環は、１つの炭素原子、２つの炭素原子、１つの窒素原子、２つの窒素原子及び１つの窒素−窒素基を含むが、これらに制限されない。なお、１つのブリッジは、単環を三環に変換する。架橋環において、環上の置換基はブリッジ上に位置してもよい。

複素環化合物の具体例には、アクリジニル基、アゾシニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズフラニル基、ベンズメルカプトフラニル基、ベンズメルカプトフェニル基、ベンズオキサゾリル基、ベンズオキサゾリニル基、ベンズチアゾリル基、ベンズトリアゾリル基、ベンズテトラゾリル基、ベンズイソオキサゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、ベンズイミダゾリニル基、カルバゾリル基、４ａＨ−カルバゾリル基、カルボリニル基、ベンズジヒドロピラニル基、クロメン、シンノリニルデカヒドロキノリル基、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル基、ジヒドロフロ［２,３−ｂ］テトラヒドロフラニル基、フラニル基、フラザニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、１Ｈ−インダゾリル基、インドールアルケニル基、ジヒドロインドリル基、インドリジニル基、インドリル基、３Ｈ−インドリル基、イソベンズフラニル基、イソインドリル基、イソジヒドロインドリル基、イソキノリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、モルホリニル基、ナフチリジニル基、オクタヒドロイソキノリル基、オキサジアゾリル基、１,２,３−オキサジアゾリル基、１,２,４−オキサジアゾリル基、１,２,５−オキサジアゾリル基、１,３,４−オキサジアゾリル基、オキサゾリジニル基、オキサゾリル基、オキシンドリル基、ピリミジニル基、フェナントリジニル基、フェナントロリニル基、フェナジン、フェノチアジン、ベンゾキサンチニル基、フェノールナフスオキサジニル基、フタラジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピペリジノニル基、４−ピペリジノニル基、ピペロニル基、プテリジニル基、プリン基、ピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリル基、ピリダジニル基、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、２Ｈ−ピロリル基、ピロリル基、キナゾリニル基、キノリル基、４Ｈ−キノリジジニル基、キノキサリニル基、キヌクリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロイソキノリル基、テトラヒドロキノリル基、テトラゾリル基、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル基、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアントレニル基、チアゾリル基、イソチアゾリルチエニル基、チエノオキサゾリル基、チエノチアゾリル基、チエノイミダゾリル基、チエニル基、トリアジニル基、１,２,３−トリアゾリル基、１,２,４−トリアゾリル基、１,２,５−トリアゾリル基、１,３,４−トリアゾリル基及びキサンテニル基を含むが、これらに制限されない。さらに縮合環及びスピロ環化合物を含む。

特に規定がない限り、用語「アルキル基」は、直鎖又は支鎖の飽和炭化水素を示し、単置換（たとえば−ＣＨ₂Ｆ）又は多置換の（たとえば−ＣＦ₃）であってもよく、一価（たとえばメチル基）、二価（たとえばメチレン基）又は多価（たとえばメチン基）であってもよい。アルキル基の例として、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（たとえば、ｎ−プロピル基及びイソプロピル基）、ブチル基（たとえば、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基）、ペンチル基（たとえば、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基）などを含む。

いくつかの実施例では、用語「ヘテロアルキル基」単独又は別の用語との組み合わせは、安定的な直鎖状、支鎖状の炭化水素原子団又はこれらの組成物を示し、一定数の炭素原子と少なくとも１つのヘテロ原子とからなる。代表的な一実施例では、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれ、窒素及び硫黄原子は、酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は、四級アンモニウム化されてもよい。ヘテロ原子又はヘテロ原子団は、ヘテロアルキル基のいずれの内部位置に位置してもよく、該アルキル基が分子の残りの位置に位置する場合を含むが、用語「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」及び「アルキルチオ基」（又はチオアルコキシ基）は、慣用的な表現であり、それぞれ１つの酸素原子、アミノ基又は硫黄原子によって分子の残りの部分に連結されるアルキル基である。具体例として、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＨ−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｎ（ＣＨ₃）−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＨ₂、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｓ（Ｏ）₂−ＣＨ₃を含むが、これらに制限されない。多くとも２つのヘテロ原子は、連続することができ、たとえば−ＣＨ₂−ＮＨ−ＯＣＨ₃である。

特に規定がない限り、シクロアルキル基は、あらゆる安定的な環状又は多環炭化水素を含み、いずれの炭素原子も飽和のものであり、単置換又は多置換であってもよく、一価、二価又は多価であってもよい。これらシクロアルキル基の具体例には、シクロプロピル基、ノルボルナン基、［２．２．２］ビシクロオクタン、［４．４．０］ビシクロデカンなどが含まれるが、これらに制限されない。

特に規定がない限り、用語「ハロ」又は「ハロゲン」単独又は別の置換基の一部としての場合は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を示す。そのほか、用語「ハロアルキル基」は、モノハロアルキル基及びポリハロアルキル基を含むことを意図する。たとえば、用語「ハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基」とは、トリフルオロメチル基、２,２,２−トリフルオロエチル基、４−クロロブチル基及び３−ブロモプロピル基などを含むが、これらに制限されないことを意図する。特に規定がない限り、ハロアルキル基の具体例には、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基、及びペンタクロロエチル基を含むが、これらに制限されない。

「アルコキシ基」は、酸素ブリッジを介して連結され特定数の炭素原子を有する上記アルキル基を示し、特に規定がない限り、Ｃ_1-6アルコキシ基は、Ｃ₁、Ｃ₂、Ｃ₃、Ｃ₄、Ｃ₅及びＣ₆のアルコキシ基を含む。アルコキシ基の例として、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、Ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基及びＳ−ペントキシ基を含むが、これらに制限されない。

特に規定がない限り、用語「アリール基」は、多不飽和の芳香族炭化水素置換基を示し、単置換又は多置換であってもよく、一価、二価又は多価であってもよく、単環又は多環（たとえば、１〜３個の環、そのうちの少なくとも１つの環は芳香族のものである）であってもよく、これらは、一体に縮合されるか、又は共価結合を介して連結される。用語「ヘテロアリール基」とは、１つ〜４つのヘテロ原子を有するアリール基（又は環）をいう。例示的な具体例において、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれ、その中でも、窒素及び硫黄原子は、酸化されてもよく、窒素原子は、四級アンモニウム化されてもよい。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子によって分子の残りの部分に連結できる。アリール基又はヘテロアリール基の非限定的な実施例には、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピラジニル基、オキサゾリル基、フェニル基−オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、フラニル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ベンズチアゾリル基、プリン基、ベンズイミダゾリル基、インドリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、キノリル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基、１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、３−ピラゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、ピラジニル基、２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、２−フェニル基−４−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、３−イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基、５−イソオキサゾリル基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、２−フラニル基、３−フラニル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ベンズチアゾリル基、プリン基、２−ベンズイミダゾリル基、５−インドリル基、１−イソキノリル基、５−イソキノリル基、２−キノキサリニル基、５−キノキサリニル基、３−キノリル基及び６−キノリル基を含むが、これらに制限されない。上記いずれか１つのアリール基及びヘテロアリール環系の置換基は、下記の許容可能な置換基から選ばれる。

特に規定がない限り、ほかの用語（たとえばアリールオキシ基、アリールチオ基、アラルキル基）と組み合わせて使用する場合、アリール基は、以下のように定義されたアリール基及びヘテロアリール環を含む。このため、用語「アラルキル基」は、アリール基がアルキル基に付着された原子団（たとえばベンジル基、フェネチル基、ピリジルメチル基など）を含むことを意図し、炭素原子（たとえばメチレン基）がたとえば酸素原子により置換されたようなアルキル基、たとえばフェノキシメチル基、２−ピリジルオキシメチル３−（１−ナフチルオキシ）プロピル基などを含む。

本発明の化合物は、以下に記載の特定実施形態、ほかの化学合成方法と組み合わせた実施形態、及び当業者が公知する等同置換方式を含む、当業者が公知するさまざまな合成方法によって調製することができ、好ましい実施形態は、本発明の実施例を含むが、これらに制限されない。

本発明に使用される溶媒は、市販品として入手できる。本発明には、下記略語が使用される。Ｂｎ：ベンジル基；ａｑ：水；ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩；ＥＤＣ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩；ｍ−ＣＰＢＡ：３−クロロペルオキシ安息香酸；ｅｑ：当量、等量；ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＰＥ：石油エーテル；ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル；ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；ＭｅＯＨ：メタノール；ＣＢｚ：保護基であるベンジルオキシカルボニル；ＢＯＣ：保護基であるターシャリーブチルカルボニル；ＨＯＡｃ：酢酸；ＮａＣＮＢＨ₃：シアノ水素化ホウ素ナトリウム；ｒ．ｔ．：室温；Ｏ／Ｎ：一晩；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；Ｂｏｃ₂Ｏ：二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＳＯＣｌ₂：塩化チオニル；ＣＳ₂：二硫化炭素；ＴｓＯＨ：ｐ−トルエンスルホン酸；ＮＦＳＩ：Ｎ−フルオロ−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）ベンゼンスルホンアミド；ＮＣＳ：１−クロロピロリジン−２,５−ジオン；ｎ−Ｂｕ₄ＮＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム；ｉＰｒＯＨ：２−プロパノール；ｍｐ：融点；ＬＤＡ：ジイソプロピルアミノリチウム；ＥＤＣＩ：カルボジイミド；ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂：［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド。

化合物は、手動又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアで命名され、市販化合物の場合は、ベンダーによるディレクトリ名が使用される。

技術的効果
本特許は、簡単な調製方法によって一連の式（Ｉ）化合物を合成し、慢性疼痛を治療するための新規なアンジオテンシンＩＩ２型受容体（ＡＴ₂Ｒ）の選択的阻害剤を開発する。本発明の化合物は、すべて生体外で優れた生物学的活性を示し、且つ複数の種や属で優れた薬物動態学的性質を示す。

以下、実施例にて本発明を詳細に説明するが、本発明を何ら制限するものではない。本明細書において本発明を詳細に説明したが、この説明において具体的な実施例の形態も開示されており、当業者であれば、本発明の主旨及び範囲から逸脱することなく、本発明の具体的な実施形態についてさまざまな変化及び改良を実施できることが明らかなことである。

参照例１：中間体Ａ１の合成

ステップ１：化合物Ａ１の調製
窒素ガスの保護下、ＮａＨ（４６６．０ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ、純度：６０％）を無水テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）に懸濁させ、シクロペンタノール（３０１．０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、３１６．９ｕＬ）の無水テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液をゆっくり滴下した。１５℃で３０分間撹拌した後、Ａ１−１（５００．０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液を加えた。添加終了後、反応液を１５℃で１．５時間撹拌し続けた。反応液を水（１５ｍＬ）にゆっくり加えて反応をクエンチさせた後、メチル−ｔ−ブチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。水相を２Ｎの塩酸でｐＨを３程度に調整し、次に、メチル−ｔ−ブチルエーテル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。併合した有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、真空下で濃縮させて粗製品を得た。粗製品をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（溶出液：５０−１００％酢酸エチル／石油エーテル）で分離して精製し、産物Ａ１を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）：δ７．４６−７．４３（ｍ,２Ｈ）,７．４０−７．３６（ｍ,３Ｈ）,４．９４（ｓ,１Ｈ）,４．０７−４．０５（ｍ,１Ｈ）,１．８３−１．６７（ｍ,６Ｈ）,１．６６−１．４６（ｍ,２Ｈ）。
以下の化合物は、化合物Ａ１と類似した方法によって合成された。

参照例１２：中間体Ｓ−Ａ１２

ステップ１：化合物Ｓ−Ａ１２の調製
化合物Ｓ−マンデル酸（４．６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）をブチロニトリル（６２．０ｍＬ）に溶解し、ヨードベンゼン（６．１ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、３．３ｍＬ）及び炭酸セシウム（１９．６ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を順次加え、その後、窒素ガスの保護下でヨウ化銅（Ｉ）（２８５．７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えて、７５−８０℃に昇温して、１５時間撹拌して反応させ続け、室温に冷却した後、反応液を真空下で濃縮させて有機溶媒を除去した。残留物を水２００ｍＬに溶解して、酢酸エチル（１５０ｍＬｘ２）で洗浄した。水相を１Ｎのクエン酸水溶液でｐＨを４〜５に調整し、次に、酢酸エチル（２００ｍＬｘ３）で抽出し、併合した有機相を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、減圧濃縮させて粗産物を得た。粗産物をカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／石油エーテル：０−５０％）で分離して精製し、得られた産物を石油エーテル／酢酸エチル（ｖ：ｖ＝６：１）２０ｍｌで再結晶させて、産物Ｓ−Ａ１２（４１．１％ｅｅ）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）：δ７．６０−７．５８（ｍ,２Ｈ）,７．４６−７．３７（ｍ,３Ｈ）,７．３３−７．２７（ｍ,２Ｈ）,７．０６−６．９２（ｍ,３Ｈ）,５．６８（ｓ,１Ｈ）．
以下の化合物は、化合物Ｓ−Ａ１２と類似した方法によって合成された。

参照例２０：中間体Ｓ−Ａ１

ステップ１：化合物Ｓ−Ａ１−１の調製
酸化銀（１．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を化合物Ｓ−マンデル酸（５００．０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）とブロモシクロペンタン（４９．０ｇ、３２８．６ｍｍｏｌ）の混合液に加え、その後、２０−２５℃の条件下で撹拌して１６時間反応させた。反応液をろ過し、ろ液を真空濃縮させて溶媒を除去し、粗産物を得た。粗産物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（溶出液：酢酸エチル／石油エーテル０−１０％）で分離して精製し、産物Ｓ−Ａ１−１を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）：δ７．４９−７．４０（ｍ,２Ｈ）,７．３８−７．２８（ｍ,３Ｈ）,５．２２−５．１９（ｍ,１Ｈ）,４．８８（ｓ,１Ｈ）,４．０３−３．９９（ｍ,１Ｈ）,１．８９−１．６４（ｍ,１０Ｈ）,１．５７−１．４５（ｍ,６Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３１１．１［Ｍ＋Ｎａ］⁺．
以下の化合物は、化合物Ｓ−Ａ１−１と類似した方法によって合成された。

ステップ２：化合物Ｓ−Ａ１の調製
化合物Ｓ−Ａ１−１（３４０．０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）と水（３．０ｍＬ）の混合溶媒に加え、水酸化リチウム一水和物（２８３．０ｍｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を２０−２５℃で４８時間撹拌した。反応液を１Ｎ塩酸でｐＨ＜３に調整した後、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。併合した有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮させて粗産物を得た。粗産物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（溶出液：０−３７．５％石油エーテル／酢酸エチル）で分離して精製し、産物Ｓ−Ａ１（９５．６％ｅｅ）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）：δ７．４５−７．３４（ｍ,５Ｈ）,４．９３（ｓ,１Ｈ）,４．０７−４．０３（ｍ,１Ｈ）,１．７８−１．６９（ｍ,６Ｈ）,１．６２−１．４８（ｍ,２Ｈ）．
以下の化合物は、化合物Ｓ−Ａ１と類似した方法によって合成された。

参照例２３：中間体Ａ１２

ステップ１：化合物Ａ１２−２の調製
フェノール（１９３．９ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）に加え、化合物Ａ１２−１（５００．０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８５４．１ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応液を８０℃に昇温した後、１６時間撹拌し続けた。室温に冷却した後、反応液に水２０ｍＬを加え、水相を酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で抽出した。併合した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、真空下で濃縮させて粗産物を得た。粗産物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（溶出液：９％石油エーテル／酢酸エチル）で分離して精製し、産物Ａ１２−２を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）：δ７．５２−７．５０（ｍ,２Ｈ）,７．３２−７．３０（ｍ,３Ｈ）,７．２３−７．１６（ｍ,２Ｈ）,６．９３−６．８４（ｍ,３Ｈ）,５．５５（ｓ,１Ｈ）,４．１９−４．０４（ｍ,２Ｈ）,１．１４−１．１１（ｔ,Ｊ＝７．２Ｈｚ,３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：２５７．１［Ｍ＋１］⁺．
ステップ２：化合物Ａ１２の調製
Ａ１２−２（１００．０ｍｇ、３９０．２μｍｏｌ）をエタノール（２．０ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解した。水酸化リチウム一水和物（１４．０ｍｇ、５８５．３μｍｏｌ）を加えた後、反応液を２０℃の条件下で１６時間撹拌し続けた。反応液に水２ｍＬを加え、１Ｎの塩酸でｐＨを３〜４に調整した後、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、真空下で濃縮させて粗産物Ａ１２を得た。該化合物をさらに精製せず、直接次のステップの反応に用いた。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）：δ７．３５−７．２６（ｍ,４Ｈ）,７．０２−６．８４（ｍ,６Ｈ）,５．３２（ｓ,１Ｈ）．

参照例２４：中間体Ｓ−Ａ２１

ステップ１：化合物Ｓ−Ａ２１−２の調製
化合物Ｓ−Ａ２１−１（８３１．０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０．０ｍＬ）に溶解し、過塩素酸マグネシウム（１１１．６ｍｇ、５００．０μｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔ−ブチル（２．５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応液を４０℃に加熱した後、撹拌しながら４０時間反応させ続けた。室温に冷却した後、反応液を水２５ｍＬに加え、ジクロロメタン（１０ｍＬｘ３）で抽出した。併合した有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、真空下で濃縮させて粗産物を得た。粗産物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（溶出液：０−２０％石油エーテル／酢酸エチル）で分離して精製し、粗産物Ｓ−Ａ２１−２を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）：δ７．４９−７．４７（ｍ,２Ｈ）,７．３５−７．３１（ｍ,３Ｈ）,５．１０（ｓ,１Ｈ）,３．７１（ｓ,３Ｈ）,１．２７（ｓ,９Ｈ）．
ステップ２：化合物Ｓ−Ａ２１の調製
Ｓ−Ａ２１−２（３００．０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をメタノール（１１．０ｍＬ）に溶解し、その後、酸化カリウム（１．５ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１５℃の条件で撹拌しながら１６時間反応させた。反応液を１Ｎの塩酸でｐＨを５〜６に調整し、ジクロロメタン（５０ｍＬｘ３）で抽出した。併合した有機相を飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、真空下で濃縮させて粗産物を得た。粗産物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（溶出液：０−３３％石油エーテル／酢酸エチル）で分離して精製し、産物Ｓ−Ａ２１（９７．９％ｅｅ）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）：δ７．４８−７．４５（ｍ,２Ｈ）,７．４１−７．２９（ｍ,３Ｈ）,５．０９（ｓ,１Ｈ）,１．３０（ｓ,９Ｈ）．

参照例２５：中間体Ｓ−Ａ２２

ステップ１：化合物Ｓ−Ａ２２−２の調製
窒素ガスの保護下、化合物Ｓ−Ａ２２−１（６５０．０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の塩酸塩をジクロロメタン（１０．０ｍＬ）に溶解した。シクロペンタカルボン酸（３６７．５ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、３５０．０３ｕＬ）、ピリジン（１．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、１．０ｍＬ）及びＨＡＴＵ（１．６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１０−１５℃の条件で１２時間撹拌し続けた後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム３０ｍＬを加えて反応をクエンチさせ、水相をジクロロメタン（２０ｍＬｘ３）で抽出した。併合した有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、真空下で濃縮させて粗産物を得た。粗産物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（溶出液：０−３３％石油エーテル／酢酸エチル）で分離して精製し、産物Ｓ−Ａ２２−２を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）：δ７．４０−７．３１（ｍ,５Ｈ）,５．６０−５．５８（ｄ,Ｊ＝７．２Ｈｚ,１Ｈ）,３．７４（ｓ,３Ｈ）,２．６５−２．６０（ｍ,１Ｈ）,２．２５−２．１１（ｍ,１Ｈ）,１．９５−１．６９（ｍ,７Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：２６１．９［Ｍ＋１］⁺．
ステップ２：化合物Ｓ−Ａ２２の調製
Ｓ−Ａ２２−２（４００．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム一水和物（３６７．０ｍｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の水（４．０ｍＬ）溶液を加え、反応液を２５℃の条件で２時間撹拌した。反応液を１Ｎの塩酸でｐＨを５〜６に調整し、酢酸エチル（２５ｍＬｘ３）で抽出した。併合した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、真空下で濃縮させて粗産物Ｓ−Ａ２２を得た。該産物を精製せずに、直接次のステップの反応に用いた。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ₄）：δ７．４５−７．２２（ｍ,５Ｈ）,５．４３（ｓ,１Ｈ）,２．８６−２．６０（ｍ,１Ｈ）,１．９４−１．５９（ｍ,８Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：２４７．９［Ｍ＋１］⁺．

参照例２６：中間体Ｓ−Ａ２３

ステップ１：化合物Ｓ−Ａ２３の調製
化合物Ｓ−Ａ２３−１（５００．０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びシクロペンタノン（８３５．０ｍｇ、９．９ｍｍｏｌ）をメタノール（４．５ｍＬ）に溶解し、酢酸（１５０．０ｕＬ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６２４．０ｍｇ、９．９３ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応液を１０−１５℃の条件で１２時間撹拌した後、真空下で濃縮させて粗産物を得た。粗産物に水５ｍＬを加え、ろ過し、高速液体クロマトグラフィー法で分取分離し、産物Ｓ−Ａ２３を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ：７．５６−７．５３（ｍ,２Ｈ）,７．４４−７．４１（ｍ,３Ｈ）,４．５０（ｓ,１Ｈ）,３．４５−３．３５（ｍ,１Ｈ）,２．１１−１．９６（ｍ,２Ｈ）,１．８８−１．４３（ｍ,６Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：２１９．９［Ｍ＋１］＋．
以下の化合物は、化合物Ｓ−Ａ２３と類似した方法によって合成された。

参照例２８：合成中間体Ｃ１、（−）−Ｃ１及び（＋）−Ｃ１

ステップ１：化合物Ｃ１−２の調製
窒素ガスの保護下、化合物Ｃ１−１（２００．０ｇ、１．３１ｍｏｌ）を無水エタノール（１．５０Ｌ）に溶解した。１５℃で撹拌しながら無水炭酸カリウム（１８１．１ｇ、１．３１ｍｏｌ）及び臭化ベンジル（２６８．９ｇ、１．５７ｍｏｌ）を加え、次に、反応液を１００℃に加熱して１５時間撹拌し続けた。反応液を室温に冷却した後、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮させて、油状物を得た。酢酸エチル（３．０Ｌ）で再溶解した後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５００ｍＬｘ２）及び飽和食塩水（６００ｍＬｘ２）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空下で濃縮させて粗産物を得た。粗産物を石油エーテルに分散させて１時間撹拌した後、ろ過して化合物Ｃ１−２を２４７．０ｇ得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）：δ１０．２５（ｓ,１Ｈ）,７．４２−７．３４（ｍ,６Ｈ）,７．２１−７．１２（ｍ,２Ｈ）,５．１９（ｓ,２Ｈ）,３．９６（ｓ,３Ｈ）．
ステップ２：化合物Ｃ１−３の調製
窒素ガスの保護下、化合物Ｃ１−２（２２０．０ｇ、９０８．０８ｍｍｏｌ）、２−ニトロ酢酸エチル（１４５．０ｇ、１．０９ｍｏｌ）及びジエチルアミン塩酸塩（１４９．３ｇ、１．３６ｍｏｌ）の無水トルエン（２．１Ｌ）における混合溶液を１３０℃に加熱して１５時間還流させ、反応によって生じた水をＤｅａｎｅ−Ｓｔａｒｋ分水器で分離した。反応液を室温に冷却した後、真空下で濃縮させてトルエンを除去した。残留物をジクロロメタン（５００ｍＬ）に再溶解した後、飽和食塩水（１０００ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、真空下で濃縮させて化合物Ｃ１−３を得て、該化合物を精製せずに直接次のステップの反応に用いた。
ステップ３：化合物Ｃ１−４の調製
窒素ガスの保護下、上記ステップ２で得られた粗製品化合物Ｃ１−３（４３０．０ｇ、１．２ｍｏｌ）及びイソプロパノール（２．２ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（４．５Ｌ）に溶解し、混合液を０℃に冷却した後、撹拌しながら１００〜２００メッシュのシリカゲル（１．８ｋｇ）を加え、その後、１．５時間内で水素化ホウ素ナトリウム（２０１．１ｇ、５．３ｍｏｌ）をバッチ式で加えた。反応液を１５℃に昇温した後、撹拌しながら１２時間反応させ続けた。酢酸（２１０ｍＬ）をゆっくり加えた後、１５分間撹拌し続け、反応液をろ過して、ろ過ケーキをクロロホルム（５００ｍＬ）で洗浄した。併合後のろ液を真空下で濃縮させて得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーカラム（溶出液：６％〜１０％石油エーテル／酢酸エチル）で分離して精製し、化合物Ｃ１−４を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）：δ７．４８−７．３３（ｍ,５Ｈ）,７．０２−６．９７（ｍ,１Ｈ）,６．９４−６．９０（ｍ,１Ｈ）,６．６４−６．６２（ｄｄ,Ｊ＝１．６,７．６Ｈｚ,１Ｈ）,５．３３−５．３０（ｄｄ,Ｊ＝６．０,９．２Ｈｚ,１Ｈ）,５．１９−５．０５（ｍ,２Ｈ）,４．１５−４．１０（ｑ,Ｊ＝７．２Ｈｚ,２Ｈ）,３．９１（ｓ,３Ｈ）,３．４４−３．３１（ｍ,２Ｈ）,１．１６−１．１２（ｔ,Ｊ＝７．２Ｈｚ,３Ｈ）．
ステップ４：化合物Ｃ１−５の調製
化合物Ｃ１−４（８．２ｇ、２２．８２ｍｍｏｌ）を１５℃で酢酸（１００ｍＬ）に溶解し、亜鉛粉（７６．２ｇ、２１２．０４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えて反応温度を６０−６５℃に保持し、添加終了後、６０℃で撹拌しながら２時間反応させ続けた。反応液を室温に冷却した後、ろ過し、ろ過ケーキを酢酸（３００ｍＬ）で洗浄した。併合後のろ液を真空下で濃縮させて得られた残留物をジクロロメタン（５００ｍＬ）に再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬｘ３）及び飽和食塩水（２００ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、真空下で濃縮させて粗産物Ｃ１−５を得て、該化合物を精製せずに直接次のステップに用いた。ＭＳ ｍ／ｚ：３３０．１［Ｍ＋１］⁺．
ステップ５：化合物Ｃ１の調製
１５℃の窒素ガスの保護下、化合物Ｃ１−５（４８．９ｇ、１４９．４ｍｍｏｌ）を２Ｎ塩酸溶液（５００ｍＬ）に溶解した後、３７％ホルムアルデヒド水溶液（３６．４ｇ、４４８．１ｍｍｏｌ）を加えた。２５時間撹拌後、ろ過し、ろ過ケーキを水（１００ｍＬ）で洗浄し、化合物Ｃ１の塩酸塩を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３４２．１［Ｍ＋１］⁺．
ステップ６：化合物（−）−Ｃ１及び（＋）−Ｃ１の調製
化合物Ｃ１（４０．０ｇ、１１７．２ｍｍｏｌ）をキラルカラムで分離して２つの異性体（−）−Ｃ１及び（＋）−Ｃ１を得た。
（−）−Ｃ１：¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）：δ７．４０−７．３８（ｍ,２Ｈ）,７．３３−７．２２（ｍ,３Ｈ）,６．７３−６．７１（ｍ,２Ｈ）,４．９３−４．９２（ｍ,２Ｈ）,４．１７−４．１５（ｑ,Ｊ＝７．２Ｈｚ,２Ｈ）,４．１０−３．９３（ｍ,２Ｈ）,３．７９（ｓ,３Ｈ）,３．６２−３．５８（ｍ,１Ｈ）,３．０７−３．０６（ｍ,１Ｈ）,２．７７−２．６５（ｍ,１Ｈ）,１．２１（ｔ,Ｊ＝７．２Ｈｚ,３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３４２．１［Ｍ＋１］⁺．［α］＝−２３．４．
（＋）−Ｃ１：¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）：δ７．４３−７．４０（ｍ,２Ｈ）,７．３３−７．２２（ｍ,３Ｈ）,６．８６（ｓ,２Ｈ）,５．０６−４．９５（ｑ,Ｊ＝１１．２Ｈｚ,２Ｈ）,４．５４−４．５０（ｍ,１Ｈ）,４．３３−４．２１（ｍ,３Ｈ）,４．０７−４．０５（ｍ,１Ｈ）,３．８８（ｓ,３Ｈ）,３．３４−３．２５（ｍ,１Ｈ）,３．２０−３．１４（ｍ,１Ｈ）,１．３０−１．２６（ｔ,Ｊ＝７．２Ｈｚ,３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３４２．１［Ｍ＋１］⁺．［α］＝＋９．８．

参照例２９：中間体Ｃ２の合成

ステップ１：化合物Ｃ２−２の調製
窒素ガスの保護下、化合物Ｃ２−１（５．０ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（１．５ｇ、３６．２ｍｍｏｌ、６０．０％ｐｕｒｉｔｙ）をゆっくり加え、０．５時間後、０℃に冷却して、臭化ベンジル（６．２ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を反応液に滴下し、反応液を２５℃にゆっくり昇温して１９．５時間撹拌し続けた。反応液を氷水（５０ｍＬ）に注入して、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、分液して、有機相を水（１００ｍＬｘ３）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、有機溶媒を減圧下で除去し、得られた粗産物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（溶出液：９−２５％酢酸エチル／石油エーテル）で分離して精製し、化合物Ｃ２−２を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）：δ１０．１９（ｓ,１Ｈ）,７．４５−７．３６（ｍ,６Ｈ）,７．２４−７．１３（ｍ,２Ｈ）,５．７７（ｓ,１Ｈ）,５．０９（ｓ,２Ｈ）
ステップ２：化合物Ｃ２−３の調製
化合物Ｃ２−２（４．０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−α−ホスホノグリシントリメチルエステル（６．３ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を０℃でテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶解し、テトラメチルグアニジン（４．４ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を２５℃で２０時間撹拌した。反応液を１Ｍの塩酸でｐＨを約６−７に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出し、併合した有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、有機溶媒を減圧下で除去し、得られた粗産物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（溶出液：９−２５％酢酸エチル／石油エーテル）で分離して精製し、化合物Ｃ２−３を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）：δ７．４２−７．３７（ｍ,５Ｈ）,７．１６（ｂｒｓ,１Ｈ）,７．０５−６．９８（ｍ,２Ｈ）,６．９４−６．８８（ｍ,１Ｈ）,６．７４（ｂｒｓ,１Ｈ）,５．５８（ｓ,１Ｈ）,４．９１（ｓ,２Ｈ）,３．８８（ｓ,３Ｈ）,１．４１（ｓ,９Ｈ）．
ステップ３：化合物Ｃ２−４の調製
化合物Ｃ２−３（６．３ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を０℃でメタノール（６０ｍＬ）に溶解し、塩化ニッケル六水和物（１．９ｇ、７．９ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（１．８ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）を順次加え、反応液を２５℃にゆっくり昇温して２０時間撹拌し続けた。反応液に水（５０ｍＬ）を加えて、メタノールを減圧下で除去し、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出し、併合した有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、有機溶媒を減圧下で除去し、得られた粗産物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（溶出液：９−２５％酢酸エチル／石油エーテル）で分離して精製し、化合物Ｃ２−４を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）：δ７．４０−７．３１（ｍ,５Ｈ）,６．９３−６．８６（ｍ,１Ｈ）,６．７９−６．７７（ｄ,Ｊ＝７．２Ｈｚ,１Ｈ）,６．６２−６．６０（ｄ,Ｊ＝７．２Ｈｚ,１Ｈ）,５．４１（ｓ,１Ｈ）,４．８９−４．８１（ｍ,２Ｈ）,４．５２−４．４７（ｍ,１Ｈ）,３．５７（ｓ,３Ｈ）,３．０６−３．０３（ｍ,１Ｈ）,２．９９−２．９４（ｍ,１Ｈ）,１．３５（ｓ,９Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４２３．９［Ｍ＋Ｎａ］⁺．
ステップ４：化合物Ｃ２−５の調製
化合物Ｃ２−４（１．１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（６．２ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を２５℃で１時間反応させた。有機溶媒を減圧下で除去し、粗製品化合物Ｃ２−５のトリフルオロ酢酸塩を得て、該化合物をさらに精製せずに直接次のステップの反応に用いた。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）：δ８．１５（ｂｒｓ,２Ｈ）,７．３８−７．３３（ｍ,５Ｈ）,６．９４−６．８９（ｍ,２Ｈ）,６．６２−６．６０（ｄ,Ｊ＝７．６Ｈｚ,１Ｈ）,４．９６（ｓ,２Ｈ）,４．３６−４．３３（ｍ,１Ｈ）,３．７１（ｓ,３Ｈ）,３．１５−３．１０（ｍ,１Ｈ）,２．９３−２．８７（ｍ,１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３０１．９［Ｍ＋１］⁺．
ステップ５：化合物Ｃ２−６の調製
化合物Ｃ２−５のトリフルオロ酢酸塩（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、ホルムアルデヒド水溶液（１．２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、３７％）に加えて、１Ｍ希塩酸（２０ｍＬ）を加え、反応液を６０℃に昇温して１時間撹拌し続けた。有機溶媒を減圧下で除去し、粗製品化合物Ｃ２−６の塩酸塩を得て、該化合物をさらに精製せずに直接次のステップの反応に用いた。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ₄）：δ７．４７−７．４４（ｍ,２Ｈ）,７．３８−７．３６（ｍ,３Ｈ）,６．９０−６．８５（ｍ,２Ｈ）,５．１２（ｓ,２Ｈ）,４．３７−４．２５（ｍ,３Ｈ）,３．９０（ｓ,３Ｈ）,３．３３−３．３０（ｍ,１Ｈ）,２．８９−２．８０（ｍ,１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３１４．０［Ｍ＋１］⁺．
ステップ６：化合物Ｃ２−７の調製
化合物Ｃ２−６の塩酸塩（７４０．０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７ｍＬ）に溶解し、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（６９２．５ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８５６．２ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）を順次加えて、反応液を２５℃で３時間撹拌し続けた。有機溶媒を減圧下で除去し、得られた粗産物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（溶出液：９−３３％酢酸エチル／石油エーテル）で分離して精製し、化合物Ｃ２−７を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）：δ７．４４−７．３９（ｍ,５Ｈ）,６．８８−６．８０（ｍ,２Ｈ）,５．３４（ｓ,１Ｈ）,５．２１−４．８８（ｍ,３Ｈ）,４．７６−４．６３（ｍ,１Ｈ）,４．５１−４．３８（ｍ,１Ｈ）,３．６７−３．６５（ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,３Ｈ）,３．５７−３．３４（ｍ,１Ｈ）,３．０７−２．９９（ｍ,１Ｈ）,１．４８−１．４４（ｄ,Ｊ＝１３．６Ｈｚ,９Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４３６．１［Ｍ＋Ｎａ］⁺．
ステップ７：化合物Ｃ２−８の調製
化合物Ｃ２−７（５００．０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４６８．９ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）及びＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（６４８．０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を２５℃で１６時間撹拌し続けた。反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて、水（２０ｍＬｘ３）及び飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、有機溶媒を減圧下で除去し、得られた粗産物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（溶出液：９−２５％酢酸エチル／石油エーテル）で分離して精製し、化合物Ｃ２−８を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）：δ７．４７−７．４１（ｍ,５Ｈ）,７．１７−６．９６（ｍ,２Ｈ）,５．２１−４．６９（ｍ,４Ｈ）,４．５６−４．４１（ｍ,１Ｈ）,３．６６−３．６５（ｄ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,３Ｈ）,３．５４−３．２８（ｍ,１Ｈ）,２．９６−２．８４（ｍ,１Ｈ）,１．５５−１．４８（ｄ,Ｊ＝２７．６Ｈｚ,９Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：５６８．１［Ｍ＋Ｎａ］⁺．
ステップ８：化合物Ｃ２−９の調製
窒素ガスの保護下、化合物Ｃ２−８（２００．０ｍｇ、３６６．６μｍｏｌ）及びメチルボロン酸（１０９．７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（２６．８ｍｇ、３６．６μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１５２．０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を順次加えて、反応液を１００℃に昇温して２時間反応させた。有機溶媒を減圧下で除去し、得られた粗産物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（溶出液：９−２５％酢酸エチル／石油エーテル）で分離して精製し、化合物Ｃ２−９を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）：δ７．５０−７．３９（ｍ,５Ｈ）,７．０８−６．８４（ｍ,２Ｈ）,５．１８−４．６７（ｍ,４Ｈ）,４．５４−４．４７（ｍ,１Ｈ）,３．６６−３．６４（ｄ,Ｊ＝９．２Ｈｚ,３Ｈ）,３．５９−３．３４（ｍ,１Ｈ）,３．０７−２．９４（ｍ,１Ｈ）,２．３１（ｓ,３Ｈ）,１．５５−１．４８（ｄ,Ｊ＝２８．４Ｈｚ,９Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４３４．１［Ｍ＋Ｎａ］⁺．
ステップ９：化合物Ｃ２の調製
化合物Ｃ２−９（１４０．０ｍｇ、３４０．２μｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩酸メタノール溶液（２ｍＬ）を加えて、反応液を２５℃で１６時間撹拌し続けた。有機溶媒を減圧下で除去し、粗製品化合物Ｃ２の塩酸塩を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ₄）：δ７．４９−７．４０（ｍ,５Ｈ）,７．２３−７．２１（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．００−６．９８（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,４．９４（ｓ,２Ｈ）,４．４９−４．３９（ｍ,３Ｈ）,３．９１（ｓ,３Ｈ）,３．４７−３．４２（ｍ,１Ｈ）,３．０８−３．００（ｍ,１Ｈ）,２．３３（ｓ,３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３１２．０［Ｍ＋１］⁺．

参照例３９：中間体Ｃ３の合成

ステップ１：化合物Ｃ３−１の調製
窒素ガスの保護下、化合物Ｃ２−８（１９０．０ｍｇ、３４８．３μｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、塩化カリウム（５１．９ｍｇ、６９６．９μｍｏｌ）、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（４．８ｍｇ、５．２μｍｏｌ）、ジ−ｔ−ブチル（２,’４’,６’−トリイソプロピル−３,６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（７．６ｍｇ、１５．７μｍｏｌ）及びフッ化カリウム（１０．１ｍｇ、１７４．１μｍｏｌ）を順次加えて、反応液を１３０℃に昇温して２０時間撹拌し続けた。有機溶媒を減圧下で除去し、得られた粗産物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（溶出液：５−１６％酢酸エチル／石油エーテル）で分離して精製し、化合物Ｃ３−１を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）：δ７．５６−７．３７（ｍ,５Ｈ）,７．２６−７．１１（ｍ,１Ｈ）,６．９４−６．７２（ｍ,１Ｈ）,５．１９−５．０４（ｍ,１Ｈ）,５．０３−４．８５（ｍ,２Ｈ）,４．７６−４．６５（ｍ,１Ｈ）,４．５４−４．３９（ｍ,１Ｈ）,３．６５−３．６３（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,３Ｈ）,３．５８−３．３０（ｍ,１Ｈ）,２．９８−２．８２（ｍ,１Ｈ）,１．５４−１．４４（ｍ,９Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ：３３１．９［Ｍ−１００］⁺．
ステップ２：化合物Ｃ３の調製
化合物Ｃ３−１（１１０．０ｍｇ、２５４．７μｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩化水素メタノール溶液（１ｍＬ）を加えて、反応液を２５℃で１６時間撹拌し続けた。有機溶媒を減圧下で除去し、粗製品化合物Ｃ３の塩酸塩を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ₄）：δ７．５４−７．３７（ｍ,６Ｈ）,７．１３−６．９１（ｍ,１Ｈ）,５．２０−５．０８（ｍ,２Ｈ）,４．５５−４．３３（ｍ,３Ｈ）,３．９３−３．９０（ｍ,３Ｈ）,３．５４−３．３８（ｍ,１Ｈ）,３．０６−２．９０（ｍ,１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ：３３２．０［Ｍ＋１］⁺．

参照例４０：中間体Ｃ４の合成

ステップ１：化合物Ｃ４−１の調製
窒素ガスの保護下、化合物Ｃ２−８（２６０．０ｍｇ、４７６．６μｍｏｌ）をジオキサン（６ｍＬ）に溶解し、臭化カリウム（１１３．４ｍｇ、９５３．２μｍｏｌ）、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（１３．１ｍｇ、１４．３μｍｏｌ）、ジ−ｔ−ブチル（２’,４’,６’−トリイソプロピル−３,６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（２３．１ｍｇ、４７．６μｍｏｌ）及びフッ化カリウム（１３．８ｍｇ、２３８．３μｍｏｌ）を順次加えて、反応液を１３０℃に昇温して２０時間撹拌し続けた。有機溶媒を減圧下で除去し、得られた粗産物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（溶出液：５−１０％酢酸エチル／石油エーテル）で分離して精製し、化合物Ｃ４−１を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）：δ７．５９−７．３３（ｍ,６Ｈ）,６．９０−６．７７（ｍ,１Ｈ）,５．２２−５．０６（ｍ,１Ｈ）,５．０３−４．８４（ｍ,２Ｈ）,４．７９−４．６３（ｍ,１Ｈ）,４．５４−４．３７（ｍ,１Ｈ）,３．６５−３．６３（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,３Ｈ）,３．５９−３．３２（ｍ,１Ｈ）,３．０２−２．８５（ｍ,１Ｈ）,１．５４−１．４５（ｍ,９Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３７７．９［Ｍ−１００］⁺．
ステップ２：化合物Ｃ４−２の調製
窒素ガスの保護下、濃硫酸（４４．２ｍｇ、４５０．２５μｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０．０ｍＬ）に加え、反応液を２５℃で０．５時間撹拌して、酢酸パラジウム（０．１ｇ、６６８．１２μｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ（０．６ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に昇温して０．５時間撹拌し続けた。上記溶液１ｍＬを化合物Ｃ４−１（５０．０ｍｇ、１０４．９μｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１８．５ｍｇ、１５７．４μｍｏｌ）、亜鉛粉（６８６．４ｕｇ、１０．５０μｍｏｌ）及びＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（２．０ｍＬ）の混合溶液に加えて、反応液を９０℃に昇温して１６時間撹拌し続けた。冷却して反応液に酢酸エチル（３０．０ｍＬ）を加えて、水（１０．０ｍＬ）で３回洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧して有機溶媒を除去し、得られた粗産物をシリカゲル分取プレート（２０％酢酸エチル／石油エーテル）で分離して精製し、化合物Ｃ４−２を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）：δ７．５５−７．３７（ｍ,６Ｈ）,７．０１−６．９５（ｍ,１Ｈ）,５．２３−５．１２（ｍ,２Ｈ）,４．８８−４．４３（ｍ,３Ｈ）,３．６５−３．６３（ｄ,Ｊ＝６．８Ｈｚ,３Ｈ）,３．５９−３．３５（ｍ,１Ｈ）,２．９３−２．７７（ｍ,１Ｈ）,１．５７−１．４３（ｍ,９Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３２３．０［Ｍ−１００］⁺．
ステップ３：化合物Ｃ４の調製
化合物Ｃ４−２（７６．０ｍｇ、１７９．９μｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩化水素メタノール溶液（１ｍＬ）を加えて、反応液を２５℃で２時間撹拌し続けた。有機溶媒を減圧下で除去し、粗製品化合物Ｃ４の塩酸塩を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ₄）：δ７．５８−７．５６（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．４２−７．２８（ｍ,５Ｈ）,７．１０−７．０８（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,５．２５−５．１６（ｍ,２Ｈ）,４．４８−４．２６（ｍ,３Ｈ）,３．８０（ｓ,３Ｈ）,３．３２−３．２６（ｍ,１Ｈ）,２．９２−２．７５（ｍ,１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３２３．１［Ｍ＋１］⁺．

参照例４１：中間体Ｃ５の合成

ステップ１：化合物Ｃ５−１の合成
化合物Ｃ１−４（１０．０ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０．０ｍＬ）に溶解し、氷水浴の条件下で水素化ナトリウム（１３．４ｇ、３３．５ｍｍｏｌ、６０％ｐｕｒｉｔｙ）を加えて、３０分間撹拌し続け、ヨードメタン（３５．３ｇ、２４８．７ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を１５−２０℃にゆっくり昇温して１６時間撹拌し続けた。反応液に水（１００．０ｍＬ）を注入し、酢酸エチル（１００．０ｍＬ）で３回抽出し、併合した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、有機溶媒を減圧下で除去し、得られた粗産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：０−１７％酢酸エチル／石油エーテル）で分離して精製し、粗製品化合物Ｃ５−１を得た。¹Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）：δ７．４５−７．３５（ｍ,５Ｈ）,７．０２−６．９６（ｍ,１Ｈ）,６．９２−６．８６（ｍ,１Ｈ）,６．６２−６．６０（ｍ,１Ｈ）,５．０９−５．０７（ｄ,Ｊ＝１０．８Ｈｚ,１Ｈ）,４．９４−４．９２（ｄ,Ｊ＝１０．８Ｈｚ,１Ｈ）,４．２８−４．１８（ｍ,２Ｈ）,３．９０（ｓ,３Ｈ）,３．６２−３．４３（ｍ,２Ｈ）,１．６１（ｓ,３Ｈ）,１．２７−１．２３（ｔ,Ｊ＝７．２Ｈｚ,３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３９６．０［Ｍ＋Ｎａ］⁺．
ステップ２：化合物Ｃ５−２の合成
化合物Ｃ５−１（３．７ｇ、９．８ｍｍｏｌ）をエタノール（５０．０ｍＬ）に溶解し、還元鉄粉（５．６ｇ、９９．６ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（７．９ｇ、１４７．０ｍｍｏｌ）を順次加えて、反応液を８０℃に昇温して１６時間撹拌し続けた。冷却して、珪藻土でろ過し、ろ過ケーキをエタノール（５０．０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を減圧して有機溶媒を除去し、粗製品化合物Ｃ５−２を得て、該化合物をさらに精製せずに直接次のステップの反応に用いた。ＭＳ ｍ／ｚ：３４４．１［Ｍ＋Ｈ］⁺．
ステップ３：化合物Ｃ５の合成
化合物Ｃ５−２（３．４ｇ、９．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０．０ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（１０．０ｍＬ）の混合溶液に溶解し、ポリオキシメチレン（３．５ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を２０−２５℃で１６時間撹拌し続けた。有機溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製品にジクロロメタン（５０．０ｍｌ）及び水（５０．０ｍｌ）を加えて、飽和炭酸ナトリウムでｐＨを８−９に調整し、分液して、水相をジクロロメタン（８０．０ｍＬ）で３回抽出し、併合した有機相を飽和食塩水（１００．０ｍＬ）で洗浄し、有機溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：０−１０％メタノール／ジクロロメタン）で分離して精製し、次に、高速液体クロマトグラフィー法（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％−４０％、２３ｍｉｎ）で分離して精製し、大部分のアセトニトリルを減圧下で除去して、水相を飽和炭酸ナトリウムでｐＨを８−９に調整し、ジクロロメタン（１５０．０ｍＬ）で３回抽出し、併合した有機相を飽和食塩水（２００．０ｍＬ）で洗浄し、有機溶媒を減圧下で除去して、化合物Ｃ５を得た。¹Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ,ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ₄）：δ７．５２−７．５１（ｄ,Ｊ＝７．２Ｈｚ,２Ｈ）,７．４４−７．３１（ｍ,３Ｈ）,６．８２−６．７２（ｍ,２Ｈ）,５．０８−４．８８（ｍ,２Ｈ）,４．１６−４．０７（ｍ,２Ｈ）,４．０６−３．９３（ｍ,２Ｈ）,３．８６（ｓ,３Ｈ）,３．３９−３．３５（ｄ,Ｊ＝１６．８Ｈｚ,１Ｈ）,２．６２−２．５７（ｄ,Ｊ＝１６．８Ｈｚ,１Ｈ）,１．４０（ｓ,３Ｈ）,１．２２−１．１８（ｔ,Ｊ＝７．２Ｈｚ,３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３５６．１［Ｍ＋Ｈ］⁺．

参照例４２：中間体（−）−Ｃ２の合成

ステップ１：化合物（−）−Ｃ２−１の調製
アルゴンガスの保護下、（Ｓ、Ｓ）−Ｅｔ−ＤｕＰｈｏｓ（２０２．９ｍｇ、５５９．８μｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、Ｒｈ（ＣＯＤ）⁺ＯＴｆ^-（２３１．９ｍｇ、４９５．２μｍｏｌ）を加えて、１５分間撹拌し続け、この溶液をアルゴンガスの雰囲気で化合物Ｃ２−３（８６．０ｇ、２１５．３ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０Ｌ）溶液に加えて、アルゴンガス置換を３回、水素ガス置換を３回行い、反応液を２５℃、１５Ｐｓｉ水素ガス条件下で１６時間撹拌し続けた。有機溶媒を減圧下で除去し、粗産物（−）−Ｃ２−１を得て、該化合物をさらに精製せずに直接次のステップの反応に用いた。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）：δ７．４１−７．２８（ｍ,５Ｈ）,６．９４−６．８６（ｍ,１Ｈ）,６．８０−６．７８（ｄ,Ｊ＝６．４Ｈｚ,１Ｈ）,６．６２−６．６１（ｄ,Ｊ＝７．２Ｈｚ,１Ｈ）,５．３２（ｂｒｓ,１Ｈ）,５．１６−５．１４（ｍ,１Ｈ）,４．９０−４．７６（ｍ,２Ｈ）,４．６０−４．４２（ｍ,１Ｈ）,３．５８（ｓ,３Ｈ）,３．１５−２．８７（ｍ,２Ｈ）,１．３２（ｓ,９Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４２４．１［Ｍ＋Ｎａ］⁺．ＳＦＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＹ（１５０ｍｍ＊４．６ｍｍ,３μｍ）；移動相：［０．０５％ＤＥＡ ＭｅＯＨ］；Ｂ％：５％−４０％５ｍｉｎ,４０％２．５ｍｉｎ,４０％２．５ｍｉｎ；Ｒｔ＝３．９０４ｍｉｎ；９８．９％ｅｅ．
ステップ２：化合物（−）−Ｃ２−２の調製
化合物（−）−Ｃ２−１（３７．０ｇ、９２．２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解した後、塩化水素酢酸エチル溶液（４Ｍ、２００ｍＬ）を加えて、反応液を２５℃で１．５時間撹拌し続けた。有機溶媒を減圧下で除去し、粗産物（−）−Ｃ２−２の塩酸塩を得て、該化合物をさらに精製せずに直接次のステップの反応に用いた。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ₄）：δ７．３８−７．３２（ｍ,２Ｈ）,７．３０−７．１９（ｍ,３Ｈ）,６．８７−６．７５（ｍ,２Ｈ）,６．５５−６．５０（ｍ,１Ｈ）,５．１０−５．０３（ｍ,１Ｈ）,５．００−４．９３（ｍ,１Ｈ）,４．１０−３．９４（ｍ,１Ｈ）,３．６０（ｓ,３Ｈ）,３．０７−２．９９（ｍ,１Ｈ）,２．７９−２．６９（ｍ,１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３０２．０［Ｍ＋１］⁺．
ステップ３：化合物（−）−Ｃ２−３の調製
化合物（−）−Ｃ２−２（２１．０ｇ、６２．２ｍｍｏｌ）を塩酸（１Ｍ、１８７．３ｍＬ）に溶解し、ホルムアルデヒド水溶液（１５．１ｇ、１８６．５ｍｍｏｌ、１３．９ｍＬ、３７％）を加えて、反応液を２５℃で１６時間撹拌し続けた。ろ過して、ろ過ケーキを真空乾燥させ、粗製品化合物（−）−Ｃ２−３の塩酸塩を得て、該化合物をさらに精製せずに直接次のステップの反応に用いた。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ₄）：δ７．４９−７．２９（ｍ,５Ｈ）,６．９２−６．８２（ｍ,２Ｈ）,５．１２（ｓ,２Ｈ）,４．４０−４．２２（ｍ,３Ｈ）,３．９０（ｓ,３Ｈ）,３．３２−３．２８（ｍ,１Ｈ）,２．９０−２．７９（ｍ,１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３１４．０［Ｍ＋１］⁺．
ステップ４：化合物（−）−Ｃ２−４の調製
化合物（−）−Ｃ２−３（１６．０ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１６０．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（５．６ｇ、５４．９ｍｍｏｌ、７．６ｍＬ）を加えて撹拌して溶解させ、Ｂｏｃ酸無水物（１０．０ｇ、４５．７ｍｍｏｌ、１０．５ｍＬ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を滴下して、反応液を２５℃で１６時間撹拌し続けた。反応液を水１５０ｍＬに注入して、酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。併合した有機相を飽和食塩水５０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、有機溶媒を減圧下で除去した粗製品を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：１０−２０％酢酸エチル／石油エーテル）で分離して精製し、化合物（−）−Ｃ２−４を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４３６．１［Ｍ＋Ｎａ］⁺．
ステップ５：化合物（−）−Ｃ２−５の調製
化合物（−）−Ｃ２−４（１６．６ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００．０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１５．６ｇ、１２０．５ｍｍｏｌ、２０．９８ｍＬ）及びＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド（１８．７ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を２５℃で１６時間撹拌し続けた。反応液を水２００ｍＬに注入して、酢酸エチル（１８０ｍＬ）で３回抽出した。併合した有機相を飽和食塩水１５０ｍＬでそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、有機溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：１０−２０％酢酸エチル／石油エーテル）で分離して精製し、化合物（−）−Ｃ２−５を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）：δ７．４２−７．２８（ｍ,５Ｈ）,７．１０−７．０４（ｍ,１Ｈ）,６．９４−６．８５（ｍ,１Ｈ）,５．１０−５．０１（ｍ,０．５Ｈ）,４．９７−４．８８（ｍ,１Ｈ）,４．８６−４．７８（ｍ,１Ｈ）,４．７２−４．５７（ｍ,１．５Ｈ）,４．５１−４．２９（ｍ,１Ｈ）,３．５７−３．５６（ｄ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,３Ｈ）,３．４８−３．１５（ｍ,１Ｈ）,２．８７−２．７０（ｍ,１Ｈ）,１．４８−１．３２（ｍ,９Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４４６．１［Ｍ−１００］⁺．
ステップ６：化合物（−）−Ｃ２−６の調製
窒素ガスの保護下、化合物（−）−Ｃ２−５（６．２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）及びメチルボロン酸（３．４ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）をジオキサン（７０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（８３１．６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．７ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を順次加えて、反応液を１００℃に昇温して１０時間反応させた。冷却してろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチル５０ｍＬで洗浄し、有機相を併合して、有機溶媒を減圧下で除去し、得られた粗産物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（溶出液：９−１６％酢酸エチル／石油エーテル）で分離して精製し、化合物（−）−Ｃ２−６を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）：δ７．５２−７．３４（ｍ,５Ｈ）,７．０７−７．０５（ｄ,Ｊ＝７．６Ｈｚ,１Ｈ）,６．９１−６．８１（ｍ,１Ｈ）,５．１９−４．６４（ｍ,４Ｈ）,４．５５−４．４１（ｍ,１Ｈ）,３．６５−３．６２（ｄ,Ｊ＝９．２Ｈｚ,３Ｈ）,３．５８−３．３０（ｍ,１Ｈ）,３．０８−２．８９（ｍ,１Ｈ）,２．３０（ｓ,３Ｈ）,１．５６−１．４４（ｍ,９Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４３４．１［Ｍ＋Ｎａ］⁺．
ステップ７：化合物（−）−Ｃ２の調製
化合物（−）−Ｃ２−６（４．５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩化水素のジオキサン溶液（３０ｍＬ）を加えて、反応液を２５℃で１．５時間撹拌し続けた。有機溶媒を減圧下で除去し、粗製品化合物（−）−Ｃ２の塩酸塩を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ₄）：δ７．５１−７．３６（ｍ,５Ｈ）,７．２４−７．２２（ｄ,Ｊ＝７．６Ｈｚ,１Ｈ）,７．００−６．９８（ｄ,Ｊ＝７．６Ｈｚ,１Ｈ）,４．９２（ｓ,２Ｈ）,４．５１−４．３５（ｍ,３Ｈ）,３．９１（ｓ,３Ｈ）,３．４９−３．４１（ｍ,１Ｈ）,３．０４−２．９７（ｍ,１Ｈ）,２．３３（ｓ,３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３１２．１［Ｍ＋１］⁺．

参照例４３：中間体（−）−Ｃ３の合成

ステップ１：化合物（−）−Ｃ３−１の調製
窒素ガスの雰囲気下、化合物（−）−Ｃ２−２（１．０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を１,４−ジオキサン（１５．０ｍＬ）に溶解し、塩化カリウム（２７５．０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（５４．０ｍｇ、９２９．５μｍｏｌ）、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（２６．０ｍｇ、２８．４μｍｏｌ）及びジ−ｔ−ブチル（２’,４’,６’−トリイソプロピル−３,６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（４０．０ｍｇ、８２．５μｍｏｌ）を順次加えて、反応液を１３０℃に昇温して１６時間撹拌し続けた。有機溶媒を減圧下で除去し、得られた粗産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：０−２０％メタノール／酢酸エチル）で分離して精製し、化合物（−）−Ｃ３−１を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）：δ７．５４−７．５１（ｍ,２Ｈ）,７．４８−７．３５（ｍ,３Ｈ）,７．２９−７．２３（ｍ,１Ｈ）,６．９２−６．８５（ｍ,１Ｈ）,５．１７−５．１５（ｍ,０．５Ｈ）,５．０５−４．８７（ｍ,２Ｈ）,４．７８−４．６１（ｍ,１．５Ｈ）,４．５３−４．３４（ｍ,１Ｈ）,３．６５−３．６３（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,３Ｈ）,３．５７−３．５３（ｍ,０．５Ｈ）,３．３６−３．３１（ｍ,０．５Ｈ）,３．０１−２．７７（ｍ,１Ｈ）,１．５６−１．４６（ｍ,９Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４５４．１［Ｍ＋Ｎａ］⁺．
ステップ２：化合物（−）−Ｃ３の調製
化合物（−）−Ｃ３−１（５９０．０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をジオキサン（２．０ｍＬ）に溶解し、塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ、３ｍＬ）を加えて、反応液を２０−２５℃で２．５時間撹拌し続けた。有機溶媒を減圧下で除去し、化合物（−）−Ｃ３の塩酸塩を得て、該化合物をさらに精製せずに直接次のステップの反応に用いた。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ₄）：δ７．５０−７．３６（ｍ,６Ｈ）,７．０８−７．０６（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,５．０８（ｓ,２Ｈ）,４．４９−４．３３（ｍ,３Ｈ）,３．８９（ｓ,３Ｈ）,３．４１−３．３４（ｍ,１Ｈ）,２．９６−２．８８（ｍ,１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３３１．９［Ｍ＋１］⁺．

参照例４４：中間体（−）−Ｃ６の合成

ステップ１：化合物（−）−Ｃ６−１の調製
化合物（−）−Ｃ２−１（６．０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２０．０ｍＬ）及び水（４０．０ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（１．９ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）を緩慢に加えて、反応液を２５℃で５時間撹拌し続けた。反応液を１Ｍの希塩酸でｐＨを５−６に調整し、酢酸エチル（４０．０ｍＬ）で３回抽出し、併合した有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（４０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、有機溶媒を減圧下で除去し、化合物（−）−Ｃ６−１を得て、該化合物をさらに精製せずに直接次のステップの反応に用いた。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）：δ７．４８−７．３０（ｍ,５Ｈ）,７．００−６．６７（ｍ,３Ｈ）,５．３８−５．３７（ｍ １Ｈ）,５．０２−４．８９（ｍ,２Ｈ）,４．５８−４．４１（ｍ,１Ｈ）,３．１９−３．１３（ｍ,１Ｈ）,３．０２−２．９６（ｍ,１Ｈ）,１．４２−１．２８（ｍ,９Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４１０．１［Ｍ＋Ｎａ］⁺．
ステップ２：化合物（−）−Ｃ６−２の調製
化合物（−）−Ｃ６−１（７．０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５０．０ｍＬ）に溶解し、塩化水素の酢酸エチル溶液（４Ｍ、５０．０ｍＬ）を加えて、反応液を２５℃で２時間撹拌し続けた。有機溶媒を減圧下で除去し、化合物（−）−Ｃ６−２の塩酸塩を得て、該化合物をさらに精製せずに直接次のステップの反応に用いた。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ₄）：δ７．５１−７．４６（ｍ,２Ｈ）,７．３９−７．３１（ｍ,３Ｈ）,６．９７−６．８９（ｍ,２Ｈ）,６．６９−６．６７（ｍ,１Ｈ）,５．２４−５．１９（ｍ,１Ｈ）,５．１４−５．０９（ｍ,１Ｈ）,４．１９−４．１４（ｍ,１Ｈ）,３．３１−３．２６（ｍ,１Ｈ）,２．８３−２．７７（ｍ,１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：２８７．９［Ｍ＋１］⁺．
ステップ３：化合物（−）−Ｃ６の調製
化合物（−）−Ｃ６−２（５．０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を塩酸（１Ｍ、８３．０ｍＬ）に溶解し、ホルムアルデヒド水溶液（７．５ｇ、９２．６ ｍｍｏｌ、３７％）を加えて、反応液を６０℃に昇温して１時間撹拌し続け、氷水浴で冷却し、酢酸ナトリウム（１０．１ｇ、１２３．５ｍｍｏｌ）の水溶液（４０．０ｍＬ）を反応系に加えて、０℃で２時間撹拌し続けた。ろ過し、ろ過ケーキを水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させて化合物（−）−Ｃ６を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ₄）：δ７．５６−７．４７（ｍ,２Ｈ）,７．４２−７．３０（ｍ,３Ｈ）,６．８８−６．８０（ｍ,２Ｈ）,５．１１−５．０３（ｍ,２Ｈ）,４．３２−４．１７（ｍ,２Ｈ）,３．７４−３．７０（ｍ,１Ｈ）,３．５３−３．４８（ｍ,１Ｈ）,２．９２−２．８５（ｍ,１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：２９９．９［Ｍ＋１］⁺．

参照例４５：中間体（−）−Ｃ７の合成

ステップ１：化合物（−）−Ｃ７−１の調製
化合物（−）−Ｃ２−２（４．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ）及び湿式パラジウム炭素（０．３ｇ、１０％純度）を順次加えて、水素ガス置換を３回行い、反応液を２５℃、１５Ｐｓｉ水素ガス条件下で１６時間撹拌し続けた。反応液をろ過し、有機溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：１０−３０％酢酸エチル／石油エーテル）で分離して精製し、化合物（−）−Ｃ７−１を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）：δ７．００−６．９６（ｔ,Ｊ＝７．６Ｈｚ,１Ｈ）,６．８０−６．５４（ｍ,２Ｈ）,５．１７−５．１１（ｍ,０．５Ｈ）,４．８６（ｓ,１Ｈ）,４．８２−４．７６（ｍ,０．５Ｈ）,４．７１−４．６０（ｍ,１Ｈ）,４．５１−４．２４（ｍ,１Ｈ）,３．６２−３．５５（ｍ,３Ｈ）,３．４６−３．１１（ｍ,１Ｈ）,３．０８−２．７４（ｍ,１Ｈ）,１．４８−１．３５（ｍ,９Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：２０７．９［Ｍ−１００］⁺．
ステップ２：化合物（−）−Ｃ７−２の調製
化合物（−）−Ｃ７−１（２．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（４．２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（１．７ｇ、９．８ｍｍｏｌ、１．２ｍＬ）を順次加えて、反応液を６０℃に加熱して３時間撹拌し続けた。有機溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：０−３０％酢酸エチル／石油エーテル）で分離して精製し、化合物（−）−Ｃ７−２を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）：δ７．４８−７．３１（ｍ,５Ｈ）,７．１９−７．１２（ｍ,１Ｈ）,６．８４−６．７１（ｍ,２Ｈ）,５．２３−５．１９（ｍ,０．５Ｈ）,５．１０（ｓ,２Ｈ）,４．９０−４．６９（ｍ,１．５Ｈ）,４．５８−４．４０（ｍ,１Ｈ）,３．６８−３．６３（ｍ,３Ｈ）,３．６１−３．３７（ｍ,１Ｈ）,３．１４−２．９３（ｍ,１Ｈ）,１．５７−１．４４（ｍ,９Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４２０．０［Ｍ＋Ｎａ］⁺．
ステップ３：化合物（−）−Ｃ７の調製
化合物（−）−Ｃ７−２（２．４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）に溶解し、塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ、８ｍＬ）を加えて、反応液を２５℃で１６時間撹拌し続けた。有機溶媒を減圧下で除去し、化合物（−）−Ｃ７の塩酸塩を得て、該化合物をさらに精製せずに直接次のステップの反応に用いた。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）：δ７．５１−７．２６（ｍ,６Ｈ）,７．０６−７．０４（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,６．８８−６．８６（ｄ,Ｊ＝７．８Ｈｚ,１Ｈ）,５．１８（ｓ,２Ｈ）,４．５４−４．４１（ｍ,３Ｈ）,３．９３（ｓ,３Ｈ）,３．５４−３．４６（ｍ,１Ｈ）,３．０５−２．９６（ｍ,１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：２９８．０［Ｍ＋１］⁺．

参照例４６：中間体（−）−Ｃ８の合成

ステップ１：化合物（−）−Ｃ８−１及び（−）−Ｃ９−１の調製
化合物（−）−Ｃ７−１（０．７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、Ｓｅｌｅｃｔ Ｆ（９６８．２ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を２５℃で１６時間撹拌し続けた。反応液にメタノール５ｍＬを加えて、有機溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：１０−２５％酢酸エチル／石油エーテル）で分離して精製し、さらに高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８１５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ₄ＨＣＯ₃）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％−７０％、９．５ｍｉｎ）で分離して精製し、化合物（−）−Ｃ８−１及び化合物（−）−Ｃ９−１を得た。
化合物（−）−Ｃ８−１：¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）：δ６．９６−６．９１（ｔ,Ｊ＝９．２Ｈｚ,１Ｈ）,６．７４−６．６０（ｍ,１Ｈ）,５．７６（ｂｒ ｓ,１Ｈ）,５．３１−４．９６（ｍ,０．５Ｈ）,４．８６−４．８５（ｍ,０．５Ｈ）,４．７４−４．６６（ｍ,１Ｈ）,４．４９−４．３８（ｍ,１Ｈ）,３．６９−３．６６（ｍ,３Ｈ）,３．５３−３．３０（ｍ,１Ｈ）,３．１０−２．９４（ｍ,１Ｈ）,１．６１−１．４３（ｍ,９Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：２２５．９［Ｍ−１００］⁺．
化合物（−）−Ｃ９−１：¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）：δ６．８０−６．７５（ｔ,Ｊ＝９．２Ｈｚ,１Ｈ）,６．６３−６．５３（ｍ,１Ｈ）,５．９４−５．７５（ｍ,１Ｈ）,５．２９−５．０１（ｍ,１Ｈ）,４．８５−４．７５（ｍ,１Ｈ）,４．４７−４．３７（ｍ,１Ｈ）,３．６９−３．６６（ｍ,３Ｈ）,３．５６−３．２４（ｍ,１Ｈ）,２．９８−２．８５（ｍ,１Ｈ）,１．５６−１．５１（ｍ,９Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：２２６．０［Ｍ−１００］⁺．
ステップ２：化合物（−）−Ｃ８−２の調製
化合物（−）−Ｃ８−１（３０．０ｍｇ、９２．２μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（６０．１ｍｇ、１８４．４μｍｏｌ）及び臭化ベンジル（２３．７ｍｇ、１３８．３μｍｏｌ、１６．４ｕＬ）を加えて、反応液を６０℃に昇温して１６時間撹拌し続けた。有機溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：０−３０％酢酸エチル／石油エーテル）で分離して精製し、化合物（−）−Ｃ８−２を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）：δ７．４３−７．２４（ｍ,５Ｈ）,６．９２−６．８５（ｍ,１Ｈ）,６．８１−６．６７（ｍ,１Ｈ）,５．１１−４．５１（ｍ,２．５Ｈ）,４．６４−４．５４（ｍ,１．５Ｈ）,４．４２−４．２４（ｍ,１Ｈ）,３．５８−３．５１（ｍ,３Ｈ）,３．４８−３．１５（ｍ,１Ｈ）,２．９３−２．６７（ｍ,１Ｈ）,１．４７−１．３６（ｍ,９Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４３８．２［Ｍ＋Ｎａ］⁺．
ステップ３：化合物（−）−Ｃ８の調製
化合物（−）−Ｃ８−２（３５．０ｍｇ、７７．５μｍｏｌ）を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解し、塩化水素の酢酸エチル溶液（４Ｍ、２．４ｍＬ）を加えて、反応液を２５℃で３０分間撹拌し続けた。有機溶媒を減圧下で除去し、化合物（−）−Ｃ８の塩酸塩を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）：δ７．５７−７．３２（ｍ,５Ｈ）,７．２９−７．１４（ｍ,１Ｈ）,７．１２−６．９４（ｍ,１Ｈ）,５．３０−５．１６（ｍ,２Ｈ）,４．５６−４．３０（ｍ,３Ｈ）,３．９４（ｓ,３Ｈ）,３．７３−３．４３（ｍ,１Ｈ）,２．９７−２．８７（ｍ,１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３１６．０［Ｍ＋１］⁺．

参照例４７：中間体（−）−Ｃ９の合成

ステップ１：化合物（−）−Ｃ９−２の調製
化合物（−）−Ｃ９−１（８０．０ｍｇ、２４５．９μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１６０．２ｍｇ、４９１．８μｍｏｌ）及び臭化ベンジル（６３．１ｍｇ、３６８．９μｍｏｌ）を加えて、反応液を６０℃に昇温して１６時間撹拌し続けた。冷却して、有機溶媒を減圧下で除去し、得られた粗産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：０−２０％酢酸エチル／石油エーテル）で分離して精製し、化合物（−）−Ｃ９−２を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ₄）：δ７．４６−７．３１（ｍ,５Ｈ）,６．９０−６．８２（ｍ,１Ｈ）,６．７３−６．７０（ｍ,１Ｈ）,５．３５−５．２２（ｍ,０．５Ｈ）,５．０７（ｓ,２Ｈ）,５．０１（ｓ,０．５Ｈ）,４．９３−４．７０（ｍ,１Ｈ）,４．５３−４．３０（ｍ,１Ｈ）,３．７４−３．６５（ｍ,３Ｈ）,３．６５−３．４５（ｍ,１Ｈ）,３．０６−２．８３（ｍ,１Ｈ）,１．５８−１．４８（ｍ,９Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４３８．１［Ｍ＋Ｎａ］⁺．
ステップ２：化合物（−）−Ｃ９の調製
化合物（−）−Ｃ９−２（８２．０ｍｇ、１９７．４μｍｏｌ）を酢酸エチル（１．０ｍＬ）に溶解し、次に、塩化水素の酢酸エチル（４．０Ｍ、１．０ｍＬ）を加えて、反応液を２０−２５℃で３時間撹拌し続けた。有機溶媒を減圧下で除去し、化合物（−）−Ｃ９の塩酸塩を得て、該化合物をさらに精製せずに直接次のステップの反応に用いた。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ₄）：δ７．４５−７．２９（ｍ,５Ｈ）,７．１０−７．０２（ｍ,２Ｈ）,５．１５（ｓ,２Ｈ）,４．５８−４．３１（ｍ,３Ｈ）,３．９２（ｓ,３Ｈ）,３．５２−３．４６（ｍ,１Ｈ）,３．０３−２．９５（ｍ,１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３１５．９［Ｍ＋１］⁺．

参照例４８：中間体（−）−Ｃ１０の合成

ステップ１：化合物（−）−Ｃ１０−１の調製
化合物（−）−Ｃ１（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（６００．０ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔ−ブチル（７７０．０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を順次加えて、反応液を１５−２０℃で５時間撹拌し続けた。有機溶媒を減圧下で除去し、得られた粗産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：１０−３０％酢酸エチル／石油エーテル）で分離して精製し、化合物（−）−Ｃ１０−１を得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）：δ７．５２−７．４４（ｍ,２Ｈ）,７．４３−７．３１（ｍ,３Ｈ）,６．９４−６．７８（ｍ,２Ｈ）,５．１０−４．９９（ｍ,１．５Ｈ）,４．９５−４．８９（ｍ,１Ｈ）,４．６７−４．５３（ｍ,１．５Ｈ）,４．４９−４．３４（ｍ,１Ｈ）,４．１５−４．００（ｍ,２Ｈ）,３．８７（ｓ,３Ｈ）,３．５３−３．４９（ｍ,０．５Ｈ）,３．２７−３．２２（ｍ,０．５Ｈ）,２．９９−２．７５（ｍ,１Ｈ）,１．５５−１．４３（ｍ,９Ｈ）,１．１９−１．１３（ｍ,３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４６４．１［Ｍ＋Ｎａ］⁺．
ステップ２：化合物（−）−Ｃ１０−２の調製
化合物（−）−Ｃ１０−１（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）をメタノール（２０．０ｍＬ）に溶解し、湿式Ｐｄ／Ｃ（１００．０ｍｇ、２２６．５μｍｏｌ、５％純度）を加えて、水素ガス置換を３回行い、反応液を１５Ｐｓｉ水素雰囲気下、１５−２０℃で１．５時間撹拌し続けた。反応液を珪藻土でろ過し、有機溶媒を減圧下で除去し、化合物（−）−Ｃ１０−２を得て、該化合物をさらに精製せずに直接次のステップの反応に用いた。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）：δ６．７９−６．５８（ｍ,２Ｈ）,５．７０（ｂｒｓ,１Ｈ）,５．１４−５．１２（ｍ,０．５Ｈ）,４．７９−４．５９（ｍ,１．５Ｈ）,４．５０−４．３４（ｍ,１Ｈ）,４．１６−４．０２（ｍ,２Ｈ）,３．８７（ｓ,３Ｈ）,３．５０−３．４４（ｍ,０．５Ｈ）,３．３３−３．２８（ｍ,０．５Ｈ）,３．１４−２．９０（ｍ,１Ｈ）,１．５７−１．４２（ｍ,９Ｈ）,１．２０−１．１７（ｍ,３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３７４．１［Ｍ＋Ｎａ］⁺．
ステップ３：化合物（−）−Ｃ１０−３の調製
化合物（−）−Ｃ１０−２（１００．０ｍｇ、２８４．６μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）に溶解し、次に、化合物４−クロロベンジルブロミド（８８．０ｍｇ、４２８．３μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１８５．０ｍｇ、５６７．８）を順次加えて、反応液を７０℃に昇温して１６時間撹拌し続けた。冷却して、有機溶媒を減圧下で除去し、得られた粗産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：０−３０％酢酸エチル／石油エーテル）で分離して精製し、化合物（−）−Ｃ１０−３を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）：δ７．４７−７．３２（ｍ,４Ｈ）,６．９３−６．７７（ｍ,２Ｈ）,５．０９−５．０７（ｍ,０．５Ｈ）,５．０２−４．８２（ｍ,２Ｈ）,４．６８−４．５５（ｍ,１．５Ｈ）,４．４８−４．３４（ｍ,１Ｈ）,４．１６−３．９９（ｍ,２Ｈ）,３．８６（ｓ,３Ｈ）,３．５３−５．４８（ｍ,０．５Ｈ）,３．２６−３．２１（ｍ,０．５Ｈ）,２．９７−２．７７（ｍ,１Ｈ）,１．５４−１．４１（ｍ,９Ｈ）,１．２１−１．０９（ｍ,３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４９８．２［Ｍ＋Ｎａ］⁺．
以下の化合物は、化合物（−）−Ｃ１０−３と類似した方法によって合成された。

ステップ４：化合物（−）−Ｃ１０の調製
化合物（−）−Ｃ１０−３（１２０．０ｍｇ、２５２．１μｍｏｌ）を酢酸エチル（１．０ｍＬ）に溶解し、次に、塩化水素の酢酸エチル（４．０Ｍ、１．０ｍＬ）を加えて、反応液を１５−２０℃で１６時間撹拌し続けた。有機溶媒を減圧下で除去し、化合物（−）−Ｃ１０の塩酸塩を得て、該化合物をさらに精製せずに直接次のステップの反応に用いた。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ₄）：δ７．４６−７．３３（ｍ,４Ｈ）,７．１２−６．９５（ｍ,２Ｈ）,５．１２−５．０２（ｍ,２Ｈ）,４．４２−４．２３（ｍ,５Ｈ）,３．９１（ｓ,３Ｈ）,３．３５−３．３１（ｍ,１Ｈ）,２．８８−２．８０（ｍ,１Ｈ）,１．３６−１．３２（ｔ,Ｊ＝７．２Ｈｚ,３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３７６．０［Ｍ＋１］⁺．
以下の化合物は、化合物（−）−Ｃ１０と類似した方法によって合成された。

参照例６２：中間体（−）−Ｃ２４の合成

ステップ１：化合物（−）−Ｃ２４−１の調製
化合物（−）−Ｃ１０−２（１００．０ｍｇ、２８４．６μｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（７０．１ｍｇ、５７４．９μｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、酢酸銅（５４．０ｍｇ、２９７．３μｍｏｌ）、４A分子篩（３２１ｍｇ）、ＴＥＭＰＯ（９０．０ｍｇ、５７２．３μｍｏｌ）及びピリジン（２２６．０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を１５−２０℃で６４時間撹拌し続けた。反応液を水（３０ｍＬ）に注入し、分液して、水相をジクロロメタン（３０ｍＬ）で３回抽出し、併合した有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、有機溶媒を減圧下で除去し、得られた粗産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：０−３０％酢酸エチル／石油エーテル）で分離して精製し、化合物（−）−Ｃ２４−１を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）：δ７．２６−７．２１（ｍ,２Ｈ）,７．０６−６．９６（ｍ,２Ｈ）,６．８９−６．７６（ｍ,３Ｈ）,５．０６−５．０５（ｍ,０．５Ｈ）,４．７６−４．６３（ｍ,１．５Ｈ）,４．５８−４．４６（ｍ,１Ｈ）,４．１２−３．８７（ｍ,２Ｈ）,３．７５（ｓ,３Ｈ）,３．４０−３．１３（ｍ,１Ｈ）,２．９６−２．７５（ｍ,１Ｈ）,１．５６−１．３８（ｍ,９Ｈ）,１．１６−１．０２（ｍ,３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４５０．２［Ｍ＋Ｎａ］⁺．
ステップ２：化合物（−）−Ｃ２４の調製
化合物（−）−Ｃ２３−１（１２５．０ｍｇ、２９２．４μｍｏｌ）を酢酸エチル（１．０ｍＬ）に溶解し、次に、塩化水素の酢酸エチル（４．０Ｍ、１．０ｍＬ）を加えて、反応液を２０−２５℃で１６時間撹拌し続けた。有機溶媒を減圧下で除去し、化合物（−）−Ｃ２４の塩酸塩を得て、該化合物をさらに精製せずに直接次のステップの反応に用いた。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ₄）：δ７．２８−７．２４（ｍ,２Ｈ）,７．２１−７．１４（ｍ,２Ｈ）,７．０４−６．９５（ｍ,１Ｈ）,６．７９−６．７６（ｍ,２Ｈ）,４．５３−４．３７（ｍ,３Ｈ）,４．３５−４．２１（ｍ,２Ｈ）,３．７４（ｓ,３Ｈ）,３．４０−３．３２（ｍ,１Ｈ）,２．９７−２．９０（ｍ,１Ｈ）,１．２９−１．２６（ｔ,Ｊ＝７．２Ｈｚ,３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３２５．１［Ｍ＋１］⁺．

実施例１及び２：化合物１及び２の調製

ステップ１：化合物１−１の調製
化合物（−）−Ｃ１（１５０．０ｍｇ、４３９．４μｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（６．０ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（２００．０ｍｇ、５２７．２μｍｏｌ）、ピリジン（１０４．０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＡ２（１５６．０ｍｇ、６５９．１μｍｏｌ）を順次加えた。反応液を２５℃で１６時間撹拌した後、真空下で濃縮させて有機溶媒を除去した。得られた粗産物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（溶出液：５０−１００％酢酸エチル／石油エーテル）で分離して精製し、化合物１−１を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）：δ７．６４−７．３１（ｍ,１０Ｈ）,６．９３−６．３２（ｍ,２Ｈ）,５．５１−５．２９（ｍ,１Ｈ）,５．１３−４．８１（ｍ,３Ｈ）,４．２７−３．９０（ｍ,４Ｈ）,３．９０−３．７９（ｍ,２Ｈ）,３．５３−３．３５（ｍ,２Ｈ）,１．８７−１．４９（ｍ,５Ｈ）,１．３３−１．０４（ｍ,３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：５６０．２［Ｍ＋１］⁺．
以下の化合物は、化合物１−１と類似した方法によって合成された。

ステップ２：化合物１及び２の調製
２５℃で、化合物１−１（２００．０ｍｇ、３５７．４μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）の混合溶液に溶解し、次に、水酸化リチウム一水和物（８５．０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。７２時間撹拌後、反応液に１Ｍの塩酸を加えてｐＨ＜４とした。水相を酢酸エチル（１５．０ｍＬｘ３）で抽出した。併合した有機相を飽和食塩水（３０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮させて粗産物を得た。粗産物をクロマトグラフィーカラム（溶出液：５０〜１００％酢酸エチル／石油エーテル）で分離して精製し、白色固体（１３０．０ｍｇ）を得た。次にＳＦＣ（ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ₃Ｈ₂Ｏ ＥｔＯＨ］；Ｂ％：３０％−３０％）で分離し、２つのジアステレオマー化合物１（９９．４％ｄｅ）及び化合物２（９６．４％ｄｅ）を得た。
化合物１：¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５４−７．２１（ｍ,１０Ｈ）,６．９９−６．６０（ｍ,２Ｈ）,５．５５（ｓ,１Ｈ）,５．１８−４．６４（ｍ,４Ｈ）,４．４３−４．２４（ｍ,１Ｈ）,３．８８−３．５６（ｍ,４Ｈ）,３．２７−３．１４（ｍ,２Ｈ）,２．９２−２．６４（ｍ,１Ｈ）,２．３７−２．２４（ｍ,１Ｈ）,２．０４−１．８２（ｍ,２Ｈ）,１．６３−１．４１（ｍ,２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：５３２．１［Ｍ＋１］⁺．ＳＦＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３（１５０ｍｍ＊４．６ｍｍ,３μｍ）；移動相：［０．０５％ＤＥＡエタノール］；Ｂ％：５％−４０％５ｍｉｎ,４０％２．５ｍｉｎ,５％２．５ｍｉｎ；Ｒｔ＝４．７０４ｍｉｎ；９９．４％ｄｅ．
化合物２：¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ７．５２−７．２５（ｍ,１０Ｈ）,６．９７−６．７２（ｍ,２Ｈ）,５．５６−５．４４（ｍ,１Ｈ）,５．０８−４．６６（ｍ,４Ｈ）,４．５１−４．２５（ｍ,１Ｈ）,３．８８−３．６０（ｍ,６Ｈ）,３．２５−３．１６（ｍ,２Ｈ）,２．８３−２．６３（ｍ,１Ｈ）,２．２０−１．７６（ｍ,３Ｈ）,１．６２−１．３６（ｍ,２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：５３２．１［Ｍ＋１］⁺．ＳＦＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３（１５０ｍｍ＊４．６ｍｍ,３μｍ）；移動相：［０．０５％ＤＥＡエタノール］；Ｂ％：５％−４０％５ｍｉｎ,４０％２．５ｍｉｎ,５％２．５ｍｉｎ；Ｒｔ＝５．４９７ｍｉｎ；９６．４％ｄｅ．
以下の化合物は、化合物１及び２と類似した方法によって合成された。

実施例１７及び１８：化合物１７及び１８の調製

ステップ１：化合物１７−１の調製
化合物（−）−Ｃ１（１５０．０ｍｇ、４３９．４μｍｏｌ）をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（２５１．０ｍｇ、６６０．１μｍｏｌ）、ピリジン（７０．０ｍｇ、８８５．０μｍｏｌ）及びＳ−Ａ１８（１２０．０ｍｇ、４８７．４μｍｏｌ）を順次加えた。反応液を２５℃で１６時間撹拌した後、真空下で濃縮させて有機溶媒を除去し、粗産物を得た。粗産物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（溶出液：０−５０％石油エーテル／酢酸エチル）で分離して精製し、産物１７−１を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）：δ７．６８−７．５７（ｍ,２Ｈ）,７．５０−７．３４（ｍ,８Ｈ）,７．２１−６．９４（ｍ,４Ｈ）,６．８７−６．７９（ｍ,１Ｈ）,６．７３−６．５０（ｍ,１Ｈ）,６．０６−５．９６（ｍ,１Ｈ）,５．４３−５．１１（ｍ,１Ｈ）,５．０８− ４．７０（ｍ,４Ｈ）,４．５６−４．３０（ｍ,１Ｈ）,４．０８−３．９２（ｍ,１Ｈ）,３．８７−３．８１（ｍ,３Ｈ）,３．６８−３．４１（ｍ,１Ｈ）,３．２７−３．０８（ｍ,０．５Ｈ）,２．９８−２．７４（ｍ,０．５Ｈ）,１．０８−０．８０（ｍ,３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：５７０．１［Ｍ＋１］⁺．
以下の化合物は、化合物１７−１と類似した方法によって合成された。

ステップ２：化合物１７及び１８の調製
２５℃で、化合物１７−１（２１８．０ｍｇ、３８２．７μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）に溶解し、次に、水酸化リチウム一水和物（９３．０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の水溶液（２．０ｍＬ）を加えた。１５〜２０℃で撹拌しながら４０時間反応させた後、水（１５．０ｍＬ）を加えて希釈し、次に、１Ｍの塩酸でｐＨ＜４に調整した。水相を酢酸エチル（５０．０ｍＬｘ３）で抽出した。併合した有機相を飽和食塩水（５０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮させて粗産物を得た。粗産物をクロマトグラフィーカラム（溶出液：０−８０％石油エーテル／酢酸エチル）で分離して精製し、産物を得て、次に、ＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５μｍ）；移動相［０．１％ＮＨ₃Ｈ₂Ｏ ＥｔＯＨ］；Ｂ％：３５％−３５％）で分離し、２つのジアステレオマー、主産物化合物１７及び少量の化合物１８を得た。
化合物１７：¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．６９−７．３０（ｍ,１１Ｈ）,７．２５−７．１３（ｍ,１Ｈ）,７．０６−６．７７（ｍ,４Ｈ）,６．５２−６．２３（ｍ,１Ｈ）,５．１１−４．７５（ｍ,４Ｈ）,４．２７（ｄ,Ｊ＝１６．０Ｈｚ,１Ｈ）,３．８４−３．７４（ｍ,３Ｈ）,２．８８−２．６４（ｍ,１Ｈ）,２．４３−２．２９（ｍ,１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：５６４．１［Ｍ＋Ｎａ］⁺．ＳＦＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３（１５０ｍｍ＊４．６ｍｍ,３μｍ）；移動相：Ｂ：［０．０５％ＤＥＡ Ｅｔｈａｎｏｌ］；Ｂ％：５％−４０％５．５ｍｉｎ,４０％３ｍｉｎ,５％１．５ｍｉｎ；Ｒｔ＝５．３３９ｍｉｎ；９７．５％ｄｅ．
化合物１８：¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．６３−７．２８（ｍ,１０Ｈ）,７．２５−６．９９（ｍ,３Ｈ）,６．９７−６．７３（ｍ,３Ｈ）,６．４７−６．２８（ｍ,１Ｈ）,５．０４−４．７３（ｍ,４Ｈ）,４．５６−４．２７（ｍ,１Ｈ）,３．８２−３．７５（ｍ,３Ｈ）,２．８３−２．５９（ｍ,１Ｈ）,２．４２−２．２２（ｍ,１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：５６４．１［Ｍ＋Ｎａ］⁺．ＳＦＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３（１５０ｍｍ＊４．６ｍｍ,３μｍ）；移動相：Ｂ： ［０．０５％ＤＥＡ Ｅｔｈａｎｏｌ］；Ｂ％：５％−４０％５．５ｍｉｎ,４０％３ｍｉｎ,５％１．５ｍｉｎ；Ｒｔ＝５．７４５ｍｉｎ；９４．５％ｄｅ．
以下の化合物は、化合物１７及び１８と類似した方法によって合成された。

実施例４６：化合物４６の調製

ステップ１：化合物４６−１の調製
化合物（−）−Ｃ１（２８０．０ｍｇ、８２０．２μｍｏｌ）及びＡ１２（１８７．２ｍｇ、８２０．２μｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（３１８．０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３７４．２ｍｇ、９８４．２μｍｏｌ）を順次加えた。反応液を２０℃で５時間撹拌した後、水（５．０ｍＬ）を加えて反応をクエンチさせ、水相を酢酸エチル（２．０ｍＬｘ３）で抽出した。併合した有機相を無水硫酸ナトリウムでろ過し、真空下で濃縮させて粗産物を得た。粗産物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（溶出液：９％−１１％石油エーテル／酢酸エチル）で分離して精製し、産物４６−１を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）：δ１．２７−１．２９（ｍ,３Ｈ）２．８３（ｓ,３Ｈ）３．８４−３．８６（ｍ,２Ｈ）４．１２−４．１８（ｍ,２Ｈ）４．８４−５．１２（ｍ,２Ｈ）５．０９−５．１１（ｍ,１Ｈ）５．９７−６．０５（ｍ,１Ｈ）６．７２−６．９４（ｍ,２Ｈ）６．９４−７．１５（ｍ,３Ｈ）７．２９−７．４８（ｍ,１１Ｈ）７．４８−７．６５（ｍ,２Ｈ）．
以下の化合物は、化合物４６−１と類似した方法によって合成された。

ステップ２：化合物４６の調製
２５℃で、化合物４６−１（１２３．０ｍｇ、２２３．０μｍｏｌμｍｏｌ）をエタノール（２．０ｍＬ）に溶解し、次に、水酸化リチウム一水和物（１０．７ｍｇ、４４６．０μｍｏｌ）を加えた。２０℃で撹拌しながら４時間反応させた後、水５ｍＬを加えて希釈し、次に、１Ｍの塩酸でｐＨ＜４に調整し、水相を酢酸エチル（５．０ｍＬｘ３）で抽出した。併合した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮させて粗産物を得た。粗産物をクロマトグラフィーカラム（溶出液：０−８０％石油エーテル／酢酸エチル）で分離して精製し、産物４６を得た。
化合物４６：¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ２．６１−３．１１（ｍ,２Ｈ）３．７１−３．９１（ｍ,３Ｈ）４．０５−４．３３（ｍ,１Ｈ）４．７８−５．０６（ｍ,４Ｈ）５．０６−５．２４（ｍ,１Ｈ）６．３０−６．４２（ｍ,１Ｈ）６．８０−６．８６（ｍ,１Ｈ）６．８８−６．９８（ｍ,４Ｈ）７．２５（ｂｒ ｔ,Ｊ＝７．４７Ｈｚ,２Ｈ）７．３５−７．４７（ｍ,８Ｈ）７．４４−７．４８（ｍ,１Ｈ）７．５３−７．６６（ｍ,２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：５２４．２［Ｍ＋１］⁺．
以下の化合物は、化合物４６と類似した方法によって合成された。

実施例４９及び５０：化合物４９及び５０の調製

ステップ１：化合物４９−１の調製
化合物Ｃ２（６０．０ｍｇ、１７２．５μｍｏｌ）の塩酸塩をジクロロメタン（３．０ｍＬ）に分散させ、窒素ガスの保護下、トリエチルアミン（６９．８ｍｇ、６９０．０μｍｏｌ）、化合物Ｓ−Ａ１（４９．４ｍｇ、２２４．２μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９８．４ｍｇ、２５８．７μｍｏｌ）を順次加えて、反応液を２５℃で１６時間撹拌し続けた。反応液を減圧して有機溶媒を除去し、得られた粗産物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（溶出液：９−２５％酢酸エチル／石油エーテル）で分離して精製し、化合物４９−１を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）：δ７．５８−７．３０（ｍ,１０Ｈ）,７．１０−６．４５（ｍ,２Ｈ）,５．６０−４．９４（ｍ,３Ｈ）,４．８５−４．４７（ｍ,３Ｈ）,４．３４−４．１７（ｍ,１Ｈ）,３．６９−３．５１（ｍ,３Ｈ）,３．３６−３．２０（ｍ,１Ｈ）,３．０８−２．７９（ｍ,１Ｈ）,２．３２−２．２２（ｍ,３Ｈ）,１．９５−１．６１（ｍ,８Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：５１４．１［Ｍ＋１］⁺．
以下の化合物は、化合物４９−１と類似した方法によって合成された。

ステップ２：化合物４９及び５０の調製
化合物４９−１（８０．０ｍｇ、１５５．７μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）に溶解し、次に、水酸化リチウム一水和物（３７．３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を２５℃で１６時間撹拌し続けた。反応液を１．０Ｍの塩酸でｐＨを５−６に調整し、酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で抽出し、併合した有機相を飽和食塩水１０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、有機溶媒を減圧下で除去し、得られた粗産物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（溶出液：５０〜１００％酢酸エチル／石油エーテル）で分離して精製し、産物を得て、次に、ＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相［０．１％ＮＨ₃Ｈ₂Ｏ ＭｅＯＨ］；Ｂ％：２０％−２０％）で分離し、２つのジアステレオマーとして化合物４９及び化合物５０を得た。
化合物４９：¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ７．５８−７．２１（ｍ,１０Ｈ）,７．０２−６．５７（ｍ,２Ｈ）,５．４９−５．０９（ｍ,１Ｈ）,４．８９−４．４７（ｍ,４Ｈ）,４．４１−４．３７（ｄ,Ｊ＝１６．８Ｈｚ,１Ｈ）,４．１８−４．００（ｍ,１Ｈ）,３．２２−３．１８（ｍ,１Ｈ）,２．３８−２．２５（ｍ,１Ｈ）,２．１８−２．１７（ｄ,Ｊ＝４．８Ｈｚ,３Ｈ）,１．８０−１．４２（ｍ,８Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：５００．２［Ｍ＋１］⁺．ＳＦＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３（１００ｍｍ＊４．６ｍｍ,３μｍ）；移動相：Ｂ：［０．０５％ＤＥＡ Ｍｅｔｈａｎｏｌ］；Ｂ％：５％−４０％４．５ｍｉｎ,４０％２．５ｍｉｎ,５％１．０ｍｉｎ；Ｒｔ＝３．２０７ｍｉｎ；９７．２％ｄｅ．
化合物５０：¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ７．５４−７．２３（ｍ,１０Ｈ）,７．０５−６．６９（ｍ,２Ｈ）,５．３５−５．３０（ｄ,Ｊ＝１８．０Ｈｚ,１Ｈ）,５．１７−４．８０（ｍ,２Ｈ）,４．７９−４．２９（ｍ,３Ｈ）,４．０４（ｓ,１Ｈ）,３．２２−３．１８（ｍ,１Ｈ）,２．８１−２．６５（ｍ,１Ｈ）,２．１９（ｓ,３Ｈ）,１．８１−１．４２（ｍ,８Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：５００．１［Ｍ＋１］⁺．ＳＦＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３（１００ｍｍ＊４．６ｍｍ,３μｍ）；移動相：Ｂ：［０．０５％ＤＥＡ Ｍｅｔｈａｎｏｌ］；Ｂ％：５％−４０％４．５ｍｉｎ,４０％２．５ｍｉｎ,５％１．０ｍｉｎ；Ｒｔ＝３．８１３ｍｉｎ；９６．４％ｄｅ．
以下の化合物は、化合物４９及び５０と類似した方法によって合成された。

実施例１１７：化合物１１７の調製

ステップ１：化合物１１７−１の調製
化合物（−）−Ｃ２３（１１０ｍｇ、４３７．７６μｍｏｌ）及びＳ−Ａ１（１１５．７１ｍｇ、５２５．３１μｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（１６６．４５ｍｇ、４３７．７６μｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１６９．７３ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、２２８．７５ｕＬ）を加えて、反応液を２５℃で１６時間撹拌し続けた。反応液に水１０ｍＬを加えて、分液し、水相をジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を併合して、有機溶媒を減圧下で除去し、得られた粗産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で分離して精製し、化合物１１７−１を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）：δ７．４８−７．２２（ｍ,５Ｈ）,７．０７−６．９３（ｍ,１Ｈ）,６．７５−６．５８（ｍ,１Ｈ）,５．８１−４．０６（ｍ,７Ｈ）,３．８５−３．８３（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,３Ｈ）,３．７９−３．４４（ｍ,１Ｈ）,３．２７−２．８３（ｍ,１Ｈ）,１．８９−１．５９（ｍ,８Ｈ）,１．２７−０．８５（ｍ,３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４５４．２［Ｍ＋１］⁺．
ステップ２：化合物１１７−２の調製
化合物１１７−１（４５ｍｇ、９９．２２μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム一水和物（８３．２７ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を２５℃で１６時間撹拌し続けた。反応液に水１０ｍＬを加えて、酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を併合して、有機溶媒を減圧下で除去し、得られた粗産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で分離して精製し、化合物１１７−２を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）：δ７．３１−７．２１（ｍ,５Ｈ）,７．０５−６．９８（ｍ,１Ｈ）,６．６９−６．５６（ｍ,１Ｈ）,５．６１−５．５１（ｍ,１Ｈ）,５．２７−５．１０（ｍ,１Ｈ）,４．９３−４．５６（ｍ,１Ｈ）,４．４２−４．３５（ｍ,１Ｈ）,４．０８−４．０３（ｍ,１Ｈ）,３．７８−３．７６（ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,３Ｈ）,３．４０−３．１７（ｍ,１Ｈ）,３．０８−２．７３（ｍ,１Ｈ）,１．７４−１．７１（ｍ,８Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４２６．１［Ｍ＋１］⁺．
ステップ３：化合物１１７−３の調製
化合物１１７−２（３０ｍｇ、７０．５１μｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１９．４９ｍｇ、１４１．０２μｍｏｌ）を加えて、反応液を２５℃で３０分間撹拌し、２−クロロメチルチオフェン（１８．７０ｍｇ、１４１．０２μｍｏｌ）を加えて、反応液を７０℃に昇温して１時間撹拌し続けた。反応液に水５ｍＬを加えて、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出し、有機相を併合して、有機溶媒を減圧下で除去し、得られた粗産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で分離して精製し、化合物１１７−３を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：６１８．１［Ｍ＋１］⁺．
ステップ４：化合物１１７の調製
化合物１１７−３（４５ｍｇ、７２．８４μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶液に溶解し、水酸化リチウム一水和物（３０．５７ｍｇ、７２８．４２μｍｏｌ）を加えて、反応液を２５℃で１６時間撹拌し続けた。水５ｍＬを加えて、酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を併合して、有機溶媒を減圧下で除去し、得られた粗産物を分取シリカゲルプレート（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で分離して精製し、化合物１７７を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ８．４１（ｂｒ ｓ,２Ｈ）,７．５５−７．５１（ｍ,１Ｈ）,７．３６−７．２３（ｍ,４Ｈ）,７．０７−７．０６（ｍ,１Ｈ）,７．０１−６．９８（ｍ,１Ｈ）,６．８５−６．８０（ｍ,１Ｈ）,５．３２−５．２５（ｍ,１Ｈ）,５．０８−４．９０（ｍ,３Ｈ）,４．８２−４．７３（ｍ,１Ｈ）,４．４０−４．３１（ｍ,１Ｈ）,４．１４−４．０２（ｍ,１Ｈ）,３．７８（ｓ,３Ｈ）,２．７３−２．６６（ｍ,１Ｈ）,２．３３−２．２４（ｍ,１Ｈ）,２．１５−１．９９（ｍ,１Ｈ）,１．７３−１．８５（ｍ,６Ｈ）,１．４５−１．２３（ｍ,１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：５２２．１［Ｍ＋１］⁺．ＳＦＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−３（１００ｍｍ＊４．６ｍｍ,３μｍ）；移動相：Ｂ：［０．１％ＤＥＡ ＥｔＯＨ］；Ｂ％：５％−４０％４．５ｍｉｎ,４０％２．５ｍｉｎ,５％１．０ｍｉｎ；Ｒｔ＝３．３７０ｍｉｎ；ｄｅ＝８７．１６％．

実施例１１８：化合物１１８の調製

ステップ１：化合物１１８−１の調製
化合物Ｓ−Ａ１（２５．３ｇ、１１４．９ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２５０．０ｍＬ）に溶解し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）を加えて、窒素ガスの雰囲気下、塩化オキサリル（１７．５ｇ、１３７．８ｍｍｏｌ、１２．０７ｍＬ）を滴下して、反応液を２０−２５℃で３０分間撹拌し、有機溶媒を減圧下で除去し、得られた粗産物をジクロロメタン（２００．０ｍＬ）に溶解して溶液を調製した。ピラゾール（８．６ｇ、１２６．３ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（１５．１ｇ、１４９．３ｍｍｏｌ、１６．４ｍＬ）を無水ジクロロメタン（１００．０ｍＬ）に溶解し、窒素ガスの雰囲気下、上記溶液をゆっくり滴下し、反応液を２０−２５℃で１６時間撹拌し続けた。１．０Ｍの硫酸溶液（３００ｍＬ）で２回洗浄して、飽和炭酸水素ナトリウム（３００ｍＬ）で２回洗浄し、水（３００ｍＬ）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、有機溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製品にｎ−ヘキサン（１５０ｍＬ）を加えて、７０℃で３０分間撹拌し、０℃にゆっくり冷却し、２時間静置した。ろ過し、ろ過ケーキをｎ−ヘキサン（８０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させて、化合物１１８−１を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）：δ８．２４−８．２３（ｄ,Ｊ＝２．４Ｈｚ,１Ｈ）,７．７３（ｓ,１Ｈ）,７．６０−７．５８（ｄ,Ｊ＝６．８Ｈｚ,２Ｈ）,７．４１−７．２７（ｍ,３Ｈ）,６．４４−６．４３（ｍ,１Ｈ）,６．３６（ｓ,１Ｈ）,４．２１−３．９８（ｍ,１Ｈ）,１．８７−１．６７（ｍ,６Ｈ）,１．５６−１．４２（ｍ,２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：２７１．０［Ｍ＋１］⁺．ＳＦＣ：カラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ−Ｈ（１５０ｍｍ＊４．６ｍｍ,５μｍ）；移動相：Ｂ：［０．０５％ＤＥＡ ＥｔＯＨ］；Ｂ％：５％−４０％−５％；Ｒｔ＝１．９３６ｍｉｎ；９９．４％ｄｅ．
ステップ２：化合物１１８の調製
化合物（−）−Ｃ６（５０．０ｍｇ、１６７．０μｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に溶解し、１,１,３,３−テトラメチルグアニジン（２３．１ｍｇ、２００．４μｍｏｌ）を加えて、混合液を２５℃で１時間撹拌した後、化合物１１８−１（５４．２ｍｇ、２００．４μｍｏｌ）を加えて、反応液を２５℃で１８時間撹拌し続けた。反応液に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、水（２５ｍＬ）で２回洗浄し、飽和塩化ナトリウムの水溶液（２０ｍＬ）で１回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、有機溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製品をシリカゲル分取プレート（酢酸エチル／石油エーテル＝１／１）で分離して精製し、化合物１１８を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ７．５４−７．２３（ｍ,１０Ｈ）,６．７４−６．４３（ｍ,２Ｈ）,５．３９−５．２６（ｍ,１Ｈ）,５．１２−４．５５（ｍ,４Ｈ）,４．５１−４．２５（ｍ,１Ｈ）,４．１６−３．９７（ｍ,１Ｈ）,３．４６−３．４２（ｍ,１Ｈ）,２．２１−２．１６（ｍ,１Ｈ）,１．８０−１．４０（ｍ,８Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：５０２．２［Ｍ＋１］⁺．ＳＦＣ：カラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ−Ｈ（１５０ｍｍ＊４．６ｍｍ,５μｍ）；移動相：Ｂ：［０．０５％ＤＥＡ ＥｔＯＨ］；Ｂ％：５％−４０％５．５ｍｉｎ,４０％３．０ｍｉｎ,５％１．５ｍｉｎ；Ｒｔ＝４．００９ｍｉｎ；９６．５％ｄｅ．

実験例１：生体外評価

ｈＡＴ２受容体結合実験

溶液及び緩衝液
緩衝液
５０ｍＭ Ｔｒｉｓ
１００ｍＭ ＮａＣｌ
５ｍＭ ＭｇＣｌ２
０．１％ＢＳＡ
プロテアーゼ阻害剤混合物、エチレンジアミン四酢酸不含−１錠（Ｒｏｃｈｅ＃１１８７３５８０００１）（５０ｍＬ１錠添加）
ｐＨ ７．４

実験方法及びステップ
化合物の調製
リガンドＰＤ１２３３１９及び試験化合物用ＤＭＳＯを参照して７５０μＭの母液を調製した。化合物ごとに８個の濃度勾配（最高濃度７５０ｕＭ、３倍希釈）を調製し、１０ｕｌ／ウェルで３８４ウェルプレートの母板に加えた。
ＳＰＡ ｂｅａｄｓを緩衝液で２５ｍｇ／ｍｌの母液に調製した。
同位体［¹²⁵Ｉ］−Ｓａｒ１−Ｉｌｅ８−Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩに純水を加えて、５０ｕＣｉ／ｍｌの母液を調製した。

膜の調製
ＨＥＫ−２９３細胞のｈＡＴ２を過剰発現させた細胞膜を緩衝液で２．５ｍｇ／ｍｌに調製した。

実験ステップ
ＥＣＨＯを用いて母板から化合物２００ｎｌを試験３８４板の各ウェルに吸い取った。ＺＰＥに等体積のＤＭＳＯを加えた。（反応中の試験化合物の濃度は２５０倍希釈）。
１０μｇ／μｌの磁気ビーズ、０．０５μｇ／μｌのＡＴ２膜を含有する溶液を５０ｍｌ調製して、シェーカーに入れて均一に混合した（１００ｒｐｍ、３０ｍｉｎ）。試験板には、最終的に１．２５μｇ／ウェルのｈＡＴ２膜、２５０μｇ／ウェルの磁気ビーズを含有する。
ウェルあたり２５μｌ加えるように、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉピペットで３．２の膜混合液を化合物試験板に加えた。
５０ｕＣｉ／ｍｌの同位体［¹²⁵Ｉ］−Ｓａｒ１−Ｉｌｅ８−Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ母液を緩衝液で０．２ｎＭの溶液に調製し、ウェルあたり２５μｌの体積を加えるように、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉピペットを用いて０．２ｎＭの１２５Ｉを化合物試験板に加えた。¹²⁵Ｉ同位体の最終濃度は、０．１ｎＭであった。
調製済みの試験板をシェーカーに置いて、２００ｒｐｍ、室温で一晩処理した。
試験板を遠心機により１２００ｒｐｍで１ｍｉｎ遠心処理し、遠心処理した試験板についてＭｉｃｒｏｂｅｔａでリーディングした。
実験結果を表１に示す。

結論
結果から明らかなように、本発明の化合物の活性異性体は、ＥＭＡ−４０１に比べて良好な生体外活性を有する。

実験例２：薬物動態学的な溶解度の測定
被測定化合物をＤＭＳＯに溶解して、１０ｍｍｏｌ／Ｌの原液を調製した。ピペット（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ Ｒｅｓｅａｒｃｈ社製）を用いて９８０μＬの溶出媒体を２ｍＬのスクリューキャップ付きガラス管瓶に加えた。各試験化合物の原液２０μＬ及びＱＣサンプルをｐＨ７．４の薬物動態学的検出溶液に相当する緩衝溶液に加えた。試験化合物及びＤＭＳＯ溶液の最終濃度は、それぞれ２００μＭ及び２％であった。瓶に蓋を付けた。最大濃度の理論値は２００μＭであった。室温下、８８０回転／分の速度で該混合物を２４時間回転して揺動させた。バイアルを１３０００回転／分で３０分間遠心処理した。デジタルピペットで上澄み液２００μＬを９６−ウェルプレートに加えた。高速液体クロマトグラフィー法のスペクトルにより試験化合物の溶解度を測定し、実験結果を表２に示す。

結論
結果から明らかなように、本発明の化合物は、良好な溶解度（ｐＨ＝７．４）を有する。

具体例３
ヒト肝ミクロソームＣＹＰ阻害実験

研究の目的は、各アイソザイムの特異的プローブ基質を用いて被測定化合物によるヒト肝ミクロソームシトクロムＰ４５０アイソザイム（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４）への阻害性を評価することである。

混合ヒト肝ミクロソーム（ｐｏｏｌｅｄ ＨＬＭ、ｎ≧５０）は、Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃ．（Ｓｔｅｕｂｅｎ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＵＳＡ）又はその他の認定サプライヤーから購入され、使用時までに−６０℃未満の冷蔵庫に保存した。

希釈された一連の濃度の被測定化合物の作動液をヒト肝ミクロソーム、プローブ基質及び循環器系の補助因子を含有するインキュベーションシステムに加え、メタノール含有量は、約最終インキュベーションシステムの１％（ｖ／ｖ）であった。被測定化合物を含有しないが、溶媒を含有する対照を酵素活性対照（１００％）とした。サンプルにおける分析物の濃度については、液体クロマトグラフィーータンデム質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）方法により測定した。サンプル（空白溶媒、陽性対照阻害剤又は被測定化合物）濃度の平均値を用いて計算した。ＳｉｇｍａＰｌｏｔ（Ｖ．１１）で被測定化合物の活性平均百分率を用いて濃度について非線形回帰分析を行った。３パラメータ又は４パラメータ変曲対数方程によりＩＣ₅₀値を算出した。実験結果を表３に示す。

結論
本発明の化合物は、５個のＣＹＰアイソザイムに対して阻害作用がなく、又は阻害作用がすべて弱く、それは、人体内で薬物間相互作用が発生する可能性が低いことを示した。

具体例４
ＣＡＣＯ−２細胞における化合物の双方向透過性の研究

Ｃａｃｏ−２細胞における被測定化合物の双方向透過性を測定し、且つ被測定化合物の排出トランスポートをテストした。

実験方法
ストック液の調製
化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）又はほかの適切な溶媒に溶解して、適切な濃度のストック液を調製した。

適切な内部標準（ｉｎｔｅｒｎａｌ ｓｔａｎｄａｒｄ、ＩＳ）をアセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ、ＡＣＮ）又はほかの有機溶媒に溶解して停止液とし、具体的な情報については、研究報告において記載されている。

本研究において、ナドロール（ｎａｄｏｌｏｌ）、メトプロロール（ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ）、ジゴキシン（ｄｉｇｏｘｉｎ）、エストロン３−硫酸カリウム（ｅｓｔｒｏｎｅ３−ｓｕｌｆａｔｅ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ、Ｅ３Ｓ）及びＧＦ１２０９１８をそれぞれ低浸透性対照化合物、高浸透性対照化合物、Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）基質、乳がん耐性タンパク質（ＢＣＲＰ）基質及び排出トランスポータ阻害剤とした。これら化合物のストック液は、ＤＭＳＯで調製され、≦−３０℃に保存し、有効使用期間が６ヵ月であった。

投与液及び受け取り液の調製
本研究では、ＨＢＳＳ（Ｈａｎｋｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジン］エタンスルホン酸含有）をトランスポート緩衝液（ｐＨ ７．４０±０．０５）とした。投与液及び受け取り液の調製方法を表４に示した。

細胞培養
３７±１℃、５％ＣＯ₂及び飽和湿度という培養条件で、Ｃａｃｏ−２細胞をＭＥＭ培地（Ｍｉｎｉｍｕｍ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉａ）で培養した。次に、細胞を１×１０５細胞／ｃｍ²の接種密度でＣｏｒｎｉｎｇ Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ−９６ウェルプレートに１×１０５細胞／ｃｍ²の接種密度でし、その後、細胞を二酸化炭素インキュベータに入れて２１−２８日間培養した後、トランスポート実験に用い、培養期間において４〜５日おきに培地を交換した。

トランスポート実験
化合物の投与濃度を２、１０及び１００μＭとして、１００含有ＧＦ１２０９１８を含有する又は含有しない条件下で、二方向（Ａ−Ｂ及びＢ−Ａ方向）において投与し、各投与濃度ごとに３つの平行を設置した。Ｄｉｇｏｘｉｎ及びＥ３Ｓの試験濃度をそれぞれ１０及び５μＭとし、１０μＭ ＧＦ１２０９１８を含有する又は含有しない条件下で、二方向に投与した。ｎａｄｏｌｏｌ及びｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌの試験濃度をともに２μＭとし、１０μＭ ＧＦ１２０９１８不含の条件下で、一方向（Ａ−Ｂ方向）に投与し、３個の対照化合物についても３個の平行を設置した。

投与液、受け取り液及びトランスポート緩衝液を３７℃で３０分間プレインキュベーションした。細胞層をトランスポート緩衝液で２回濡らした。投与液と受け取り液をそれぞれ対応する細胞板のウェル（各頂端と底端のウェルに７５及び２５０μＬ加える）に加えた。加えた後、細胞板を３７±１℃、５％ＣＯ₂及び飽和湿度のインキュベータに入れて１２０分間インキュベートした。

サンプルから収集した情報を表５に示した。

すべての化合物をボルテックスで振とうさせた後、３２２０×ｇ、２０℃で２０分間遠心処理し、適切な体積の上澄液をサンプル分析板に移し、ブロックした直後に化合物を分析しない場合、２−８℃に保存した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法で分析し、化合物の処理方法の詳細は研究報告に記載された。

細胞膜完全性の試験
ルシファーイエロー検出実験（Ｌｕｃｉｆｅｒ Ｙｅｌｌｏｗ Ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ）をＣａｃｏ−２細胞の完全性試験に用いた。細胞板ごとに６個の細胞ウェルをランダムに選択して、それぞれ１００μＭルシファーイエローを加え、ルシファーイエロー検出実験をトランスポート実験と同時に行った。１２０分間インキュベート後、ルシファーイエローサンプルについて、４２５／５２８ｎｍ（励起／放射）スペクトルでサンプルにおけるルシファーイエローの相対蛍光強度（ｔｈｅ ｒｅｌａｔｉｖｅ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｕｎｉｔ、ＲＦＵ）を検出した。

サンプル分析
サンプルにおける被測定化合物、対照化合物ｎａｄｏｌｏｌ、ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ、ｄｉｇｏｘｉｎ及びＥ３Ｓの濃度は、すべて液体クロマトグラフィーータンデム質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）方法により測定した。分析物及び内部標準の保持時間、クロマトグラムの収集及び色スペクトルの積分は、ソフトウェアＡｎａｌｙｓｔ（ＡＢ Ｓｃｉｅｘ、Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ、ＵＳＡ）で処理され、実験結果は、表６に示された。

結論
試験結果から明らかなように、ＥＭＡ−４０１に対して、本発明の化合物は、浸透性を改善し、化合物の吸収に有利であった。

具体例５
血漿タンパク質結合率（ＰＰＢ）試験

平衡透析法により０．２、２、１０μＭの被測定化合物とＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット、ビーグル犬及びヒトの血漿の生体外タンパク質との結合率を測定した。

実験方法
実験には、９６ウェル平衡透析板（ＨＴＤｉａｌｙｓｉｓ装置製）を用いて、被測定化合物と対照化合物の血漿タンパク質結合率を測定した。
実験開始前、透析膜を取扱説明書に従って前処理し、その後、必要に応じて透析装置を組み立てた。

ＣＤ−１マウス、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット、ビーグル犬、カニクイザル及びヒトの空白血漿（抗凝固剤ＥＤＴＡ−Ｋ２、市販品、又は上海薬明康徳新薬開発有限公司の薬製評価部において調製、使用時までに−６０℃未満の冷蔵庫に保存）に、一定の体積の被測定化合物又は対照化合物の作動溶液を加えて、濃度０．２、２、１０μＭの被測定化合物及び濃度２μＭの対照化合物の血漿サンプル（ｎ＝１）を調製した。有機相の含有量は≦１％であった。まず、一定の体積の被測定化合物と対照化合物を含む血漿サンプルをサンプルの受け取り板に入れて、ゼロ時刻のサンプル（Ｔ０サンプル、ｎ＝３）とし、次に、被測定化合物と対照化合物を含有する血漿サンプルを透析膜の一方側（血漿側、ｎ＝３）に加えて、透析膜の他方側に一定の体積の透析緩衝液（緩衝液側、ｎ＝３）を加え、その後、透析板を濡れた５％ＣＯ２含有インキュベータに入れて、３７±１℃で４時間インキュベートした。

インキュベートが終了した後、一定の体積の透析後の緩衝液サンプル（Ｆサンプル）及び透析後の血漿サンプル（Ｔサンプル）をサンプルの受け取り板に移し、すべてのサンプルについてタンパク質沈殿を行った後、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を行い、化合物の遊離率（％Ｕｎｂｏｕｎｄ）を下記式により算出した。％Ｕｎｂｏｕｎｄ＝１００＊［Ｆ］／［Ｔ］，％Ｂｏｕｎｄ＝１００−％Ｕｎｂｏｕｎｄ。式中、％Ｕｎｂｏｕｎｄは、化合物の遊離率であり、％Ｂｏｕｎｄは、化合物の結合率であり、［Ｆ］は、透析板の緩衝液側での化合物の濃度であり、［Ｔ］は、透析板の血漿側での化合物の濃度である。実験結果を表７に示す。

結果から明らかなように、ＥＭＡ−４０１に対して、試験化合物は、血漿タンパク質結合率を改善し、化合物の薬物作用ターゲットへの送達に有利であった。

Claims (21)

1. 式（II）に示される化合物及びその薬学的に許容可能な塩。
   

   

   （式中、
   Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−から選ばれ、
   Ｌ₁は、単結合、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−から選ばれ、
   Ｒ₁は、１、２又は３個のＲにより置換されてもよい、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6ヘテロアルキル基、Ｃ_3-7シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、６〜１０員アリール基、５〜６員ヘテロアリール基から選ばれ、
   Ｒ₂は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、又は１、２又は３個のＲにより置換されてもよい、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6ヘテロアルキル基から選ばれ、
   Ｒ₃は、１、２又は３個のＲにより置換されてもよい、フェニル基、５〜６員ヘテロアリール基、５〜６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
   Ｒ₄は、Ｈ、又は１、２又は３個のＲにより置換されてもよい、Ｃ_1-3アルキル基から選ばれ、
   Ｒ₅は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨから選ばれ、
   Ｒ₆は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨから選ばれ、
   Ｒは、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、又は１、２又は３個のＲ’により置換されてもよい、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3ヘテロアルキル基から選ばれ、
   Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ₂から選ばれ、
   「＊」を付した炭素原子は、キラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマーの形態又は１種のエナンチオマーを豊富に含む形態で存在し、
   「＃」を付した炭素原子は、キラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマーの形態又は１種のエナンチオマーを豊富に含む形態で存在し、
   前記３〜７員ヘテロシクロアルキル基、５〜６員ヘテロアリール基、Ｃ_1-6ヘテロアルキル基、Ｃ_1-3ヘテロアルキル基、５〜６員ヘテロシクロアルキル基の「ヘテロ」は、それぞれ独立して−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、Ｎ、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−から選ばれ、
   以上のいずれの場合においても、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数が、それぞれ独立して１、２又は３から選ばれる。）
2. Ｒは、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、又は１、２又は３個のＲ’により置換されてもよい、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3アルコキシ基から選ばれる請求項１に記載の化合物及びその薬学的に許容可能な塩。
3. 
4. Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ₃）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−から選ばれる請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物及びその薬学的に許容可能な塩。
5. Ｒ₁は、１、２又は３個のＲにより置換されてもよい、Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_1-6ヘテロアルキル基、Ｃ_3-7シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、６〜１０員アリール基、５〜６員ヘテロアリール基から選ばれる請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物及びその薬学的に許容可能な塩。
6. Ｒ₁は、１、２又は３個のＲにより置換されてもよい、Ｃ_1-4アルキル基、シクロブタニル基、シクロペンタニル基、シクロペンテニル基、ビスシクロ［３．１．０］ペンテニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、フェニル基、ナフチル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基から選ばれる請求項５に記載の化合物及びその薬学的に許容可能な塩。
7. 
8. 
9. 
10. Ｒ₂は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、又は１、２又は３個のＲにより置換されてもよい、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、Ｃ_1-3アルキルチオ基、Ｃ_1-3アルキルアミノ基から選ばれる請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物及びその薬学的に許容可能な塩。
11. 
12. Ｒ₃は、１、２又は３個のＲにより置換されてもよい、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基から選ばれる請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
13. Ｒ₃は、１、２又は３個のＲにより置換されてもよい、
    

    

    から選ばれる請求項１２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
14. Ｒ₃は、
    

    

    から選ばれる請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
15. 

    選ばれる請求項１又は１４に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
16. Ｒ₄は、Ｈ、Ｍｅから選ばれる請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
17. 以下から選ばれる請求項１〜５、９〜１６のいずれか１項に記載の化合物及びその薬学的に許容可能な塩。
    

    

    （式中、
    Ｒ、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｌ₁、Ｌは、請求項１〜５、９〜１６と同義であり、
    Ｔは、Ｎ又はＣＨから選ばれ、
    Ｄは、ＣＨ₂又はＯから選ばれ、
    ｍ、ｐは、それぞれ独立して０、１、２又は３から選ばれ、且つｍとｐは、同時に０又は３から選ばれてはならず、
    ｎは、０、１、２又は３から選ばれ、
    且つｍが０、Ｄが０である場合、ｎは、３ではない。）
18. 以下から選ばれる下記式に示される化合物。
    

    

    

    

    
19. 以下から選ばれる請求項１８に記載の化合物。
    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    
20. ＡＴ₂Ｒ受容体関連疾患の治療薬の調製における、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の応用。
21. 慢性疼痛の治療薬の調製における、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の応用。