KR20200013052A - At2r 수용체 길항제로서의 카르복시산 유도체 - Google Patents

At2r 수용체 길항제로서의 카르복시산 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 (II)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 공개하며, 그의 안지오텐신 II 수용체 2 (AT2R)와 관련된 질병을 치료하기 위한 약물에서의 응용에 관한 것이다.

Description

AT2R 수용체 길항제로서의 카르복시산 유도체
관련 출원의 인용
본 출원은 2017년 6월 9일 중화인민공화국 특허청에 출원된 중국 특허 출원 제201710434262.2호의 권리 및 이익을 주장하며, 그 전체 내용은 전문이 인용의 방식으로 본원에 포함된다.
기술분야
본 발명은 화학식 (II)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 그의 안지오텐신 II 수용체 2 (AT2R)와 관련된 질병을 치료하기 위한 약물의 제조에서의 응용에 관한 것이다.
안지오텐신 II (Ang II)는 안지오텐신 I을 안지오텐신 전환 효소의 작용 하에 가수 분해하여 생성된 옥타펩티드 물질이며, 혈압, 체액 평형 및 통각 감지를 조절하는 등의 효과를 갖는다. 안지오텐신 수용체는 안지오텐신을 리간드로 하는 G단백질 결합 수용체이며, 레닌-안지오텐신 시스템의 중요한 구성 부분이다. Ang II는 안티오텐신 II 수용체 1 (AT1R) 및 안지오텐신 II 수용체 2 (AT2R)을 활성화시킨다. 그중 AT2R은 신경 계통에서 통증 메커니즘과 관련이 있으며, 주로 등쪽뿌리신경절 및 삼차신경절에서 발현된다. 정상 신경과 비교하여, 손상된 신경 및 통증 신경종은 더 높은 AT2R 발현을 가진다. AT2R 활성화 후 G단백질 커플링 된 수용체에 의해 활성화된 제2 메신저 경로를 통해, 뉴련의 이온 채널을 민감하게 할 수 있다. 민감화 효과는 이온 채널의 활성화를 유발하여 뉴런을 흥분시킨다. AT2R 길항제는 이미 동물실험(Pain. Medicine. 2013, 14, 1557-1568；Pain. Medicine. 2013, 14, 692-705)을 통해 임상시험(Lancet. 2014, 383, 1637-1647)에서 통증 완화 효과에 대해 입증되었다. 관련된 검토 보고서는 Expert Opin. Investig. Drugs. 2014, 23, 1-12；Expert. Opin. Ther. Targets. 2015, 19, 25-35. 등에서 볼 수 있다.
WO 2011088504는 화합물 EMA-401를 공개하였다.
Figure pct00001
본 발명은 화학식 (I)로 표시되는 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며,
Figure pct00002
여기에서,
L은 -O-, -S-, -N(R)-, -N(R)C(=O)-, -C(=O)O-로부터 선택되고;
L1은 단일 결합, -CH2-, -CH2CH2-로부터 선택되고;
R1은 1개, 2개 또는 3개의 R로 임의 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-7 시클로알킬, 3~7원 헤테로시클로알킬, 6~10원 아릴, 5~6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2는 H, 할로겐, OH, NH2, CN으로부터 선택되거나, 1개, 2개 또는 3개의 R로 임의 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬로부터 선택되고;
R3은 1개, 2개 또는 3개의 R로 임의 선택적으로 치환된 페닐, 5~6원 헤테로아릴, 5~6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
R4은 H이거나, 또는 1개, 2개 또는 3개의 R로 임의 선택적으로 치환된 C1-3 알킬이고;
R은 H, 할로겐, OH, NH2, CN로부터 선택되거나, 또는 1개, 2개 또는 3개의 R'로 임의 선택적으로 치환된 C1-3 알킬, C1-3 헤테로알킬로부터 선택되고;
R'은 F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2로부터 선택되고;
"*"을 갖는 탄소 원자는 키랄 탄소 원자이며, (R) 또는 (S) 단일 거울상이성질체의 형태로 존재하거나 또는 일종의 거울상이성질체가 풍부한 형태로 존재하고;
"#"을 갖는 탄소 원자는 키랄 탄소 원자이며, (R) 또는 (S) 단일 거울상이성질체 형태로 존재하거나 또는 일종의 거울상이성질체가 풍부한 형태로 존재하고;
상기 4~6원 헤테로시클로알킬, 5~6원 헤테로아릴, C1-6 헤테로알킬, C1-3 헤테로알킬 중의 "헤테로"는 각각 독립적으로 -C(=O)NH-, -NH-, N, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-로부터 선택되고;
임의의 상기 경우에서, 헤테로원자 또는 헤테로원자단의 수는 각각 독립적으로 1개, 2개 또는 3개로부터 선택된다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, “*” 또는 “#”을 갖는 탄소 원자는 키랄 탄소 원자이며, (R) 또는 (S) 단일 거울상이성질체 형태로 존재하거나 또는 일종의 거울상이성질체가 풍부한 형태로 존재하고, “일종의 이성질체가 풍부하다”는 것은 그중 일종의 이성질체의 함량이 <100% 이면서 ≥60%, 바람직하게는 ≥70%, 보다 바람직하게는 ≥80%, 보다 바람직하게는 ≥90%, 보다 바람직하게는 ≥95%, 보다 바람직하게는 ≥96%, 보다 바람직하게는 ≥97%, 보다 바람직하게는 ≥98%, 보다 바람직하게는 ≥99%, 보다 바람직하게는 ≥99.5%, 보다 바람직하게는 ≥99.6%, 보다 바람직하게는 ≥99.7%, 보다 바람직하게는 ≥99.8%, 보다 바람직하게는 ≥99.9%인 것을 의미한다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 R은 H, 할로겐, OH, NH2, CN로부터 선택되거나, 또는 1개, 2개 또는 3개의 R'로 임의 선택적으로 치환된 C1-3 알킬, C1-3 알콕시로부터 선택된다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 R은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me, Et, CF3,
Figure pct00003
로부터 선택된다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 L은 -O-, -S-, -NH-, -N(CH3)-, -NHC(=O)-, -N(CH3)C(=O)-, -C(=O)O-로부터 선택된다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 R1은 1개, 2개 또는 3개의 R로 임의 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, C3-7 시클로알킬, 3~7원 헤테로시클로알킬, 6~10원 아릴, 5~6원 헤테로아릴로부터 선택된다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 R1은 1개, 2개 또는 3개의 R로 임의 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, C4-6 시클로알킬, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 페닐, 나프틸, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐로부터 선택된다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 R1은 1개, 2개 또는 3개의 R로 임의 선택적으로 치환된 하기로부터 선택된다:
Figure pct00004
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 R1은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00005
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 구조단위
Figure pct00006
은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00007
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 R2은 H, 할로겐, OH, NH2, CN으로부터 선택되거나, 또는 1개, 2개 또는 3개의 R로 임의 선택적으로 치환된 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 알킬티오, C1-3 알킬아미노로부터 선택된다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 R2은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me,
Figure pct00008
로부터 선택된다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 R3은 1개, 2개 또는 3개의 R로 임의 선택적으로 치환된 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐로부터 선택된다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 R3은 1개, 2개 또는 3개의 R로 임의 선택적으로 치환된 하기로부터 선택된다:
Figure pct00009
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 R3은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00010
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 구조단위
Figure pct00011
은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00012
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 R4은 H, Me로부터 선택된다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 R은 H, 할로겐, OH, NH2, CN로부터 선택되거나, 또는 1개, 2개 또는 3개의 R'로 임의 선택적으로 치환된 C1-3 알킬, C1-3 알콕시로부터 선택되고, 다른 변수는 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 R은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me, Et, CF3,
Figure pct00013
로부터 선택되고, 다른 변수는 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 L은 -O-, -S-, -NH-, -N(CH3)-, -NHC(=O)-, -N(CH3)C(=O)-, -C(=O)O-로부터 선택되고, 다른 변수는 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 R1은 1개, 2개 또는 3개의 R로 임의 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, C3-7 시클로알킬, 3~7원 헤테로시클로알킬, 6~10원 아릴, 5~6원 헤테로아릴로부터 선택되고, 다른 변수는 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 R1은 1개, 2개 또는 3개의 R로 임의 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, C4- 6시클로알킬, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 페닐, 나프틸, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐로부터 선택되고, 다른 변수는 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 R1은 1개, 2개 또는 3개의 R로 임의 선택적으로 치환된 하기로부터 선택되고, 다른 변수는 상기에서 정의한 바와 같다:
Figure pct00014
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 R1은 하기로부터 선택되고, 다른 변수는 상기에서 정의한 바와 같다:
Figure pct00015
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 구조단위
Figure pct00016
은 하기로부터 선택되고, 다른 변수는 상기에서 정의한 바와 같다:
Figure pct00017
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 R2은 H, 할로겐, OH, NH2, CN으로부터 선택되거나, 또는 1개, 2개 또는 3개의 R로 임의 선택적으로 치환된 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 알킬티오, C1-3 알킬아미노로부터 선택되고, 다른 변수는 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 R2은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me,
Figure pct00018
로부터 선택되고, 다른 변수는 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 R3은 1개, 2개 또는 3개의 R로 임의 선택적으로 치환된 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐로부터 선택되고, 다른 변수는 상기에서 정의한 바와 같다.
Figure pct00019
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 R3은 하기로부터 선택되고, 다른 변수는 상기에서 정의한 바와 같다:
Figure pct00020
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 구조단위
Figure pct00021
은 하기로부터 선택되고, 다른 변수는 상기에서 정의한 바와 같다:
Figure pct00022
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 R4은 H, Me로부터 선택되고, 다른 변수는 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00023
여기에서,
R, R2, R3, R4, L1, L은 상기에서 정의된 바와 같고;
T는 N 또는 CH로부터 선택되고;
D는 CH2 또는 O로부터 선택되고;
m, p는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고, m 및 p는 동시에 0 또는 3으로부터 선택되지 않으며;
n은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고;
m이 0이고, D가 O일 때, n은 3이 아니다.
본 발명은 화학식 (II)로 표시되는 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며,
Figure pct00024
여기에서,
L은 -O-, -S-, -N(R)-, -N(R)C(=O)-, -C(=O)O-로부터 선택되고;
L1은 단일 결합, -CH2-, -CH2CH2-로부터 선택되고;
R1은 1개, 2개 또는 3개의 R로 임의 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-7 시클로알킬, 3~7원 헤테로시클로알킬, 6~10원 아릴, 5~6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2는 H, 할로겐, OH, NH2, CN으로부터 선택되거나, 또는 1개, 2개 또는 3개의 R로 임의 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬로부터 선택되고;
R3은 1개, 2개 또는 3개의 R로 임의 선택적으로 치환된 페닐, 5~6원 헤테로아릴, 5~6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
R4은 H이거나, 또는 1개, 2개 또는 3개의 R로 임의 선택적으로 치환된 C1-3 알킬이고;
R5은 H, F, Cl, Br, I, OH로부터 선택되고;
R6은 H, F, Cl, Br, I, OH로부터 선택되고;
R은 H, 할로겐, OH, NH2, CN로부터 선택되거나, 또는 1개, 2개 또는 3개의 R'로 임의 선택적으로 치환된 C1-3 알킬, C1-3 헤테로알킬로부터 선택되고;
R'은 F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2로부터 선택되고;
"*"을 갖는 탄소 원자는 키랄 탄소 원자이며, (R) 또는 (S) 단일 거울상이성질체의 형태로 존재하거나 또는 일종의 거울상이성질체가 풍부한 형태로 존재하고;
"#"을 갖는 탄소 원자는 키랄 탄소 원자이며, (R) 또는 (S) 단일 거울상이성질체 형태로 존재하거나 또는 일종의 거울상이성질체가 풍부한 형태로 존재하고;
상기 3~7원 헤테로시클로알킬, 5~6원 헤테로아릴, C1-6 헤테로알킬, C1-3 헤테로알킬, 5~6원 헤테로시클로알킬 중의 "헤테로"는 각각 독립적으로 -C(=O)NH-, -NH-, N, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-로부터 선택되고;
임의의 상기 경우에서, 헤테로원자 또는 헤테로원자단의 수는 각각 독립적으로 1개, 2개 또는 3개로부터 선택된다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, “*” 또는 “#”을 갖는 탄소 원자는 키랄 탄소 원자이며, (R) 또는 (S) 단일 거울상이성질체 형태로 존재하거나 또는 일종의 거울상이성질체가 풍부한 형태로 존재하고, “일종의 이성질체가 풍부하다”는 것은 그중 일종의 이성질체의 함량이 <100% 이면서 ≥60%, 바람직하게는 ≥70%, 보다 바람직하게는 ≥80%, 보다 바람직하게는 ≥90%, 보다 바람직하게는 ≥95%, 보다 바람직하게는 ≥96%, 보다 바람직하게는 ≥97%, 보다 바람직하게는 ≥98%, 보다 바람직하게는 ≥99%, 보다 바람직하게는 ≥99.5%, 보다 바람직하게는 ≥99.6%, 보다 바람직하게는 ≥99.7%, 보다 바람직하게는 ≥99.8%, 보다 바람직하게는 ≥99.9%인 것을 의미한다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 R은 H, 할로겐, OH, NH2, CN로부터 선택되거나, 또는 1개, 2개 또는 3개의 R'로 임의 선택적으로 치환된 C1-3 알킬, C1-3 알콕시로부터 선택되고, 다른 변수는 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 R은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me, Et, CF3,
Figure pct00025
로부터 선택되고, 다른 변수는 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 L은 -O-, -S-, -NH-, -N(CH3)-, -NHC(=O)-, -N(CH3)C(=O)-, -C(=O)O-로부터 선택되고, 다른 변수는 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 R1은 1개, 2개 또는 3개의 R로 임의 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, C3-7 시클로알킬, 3~7원 헤테로시클로알킬, 6~10원 아릴, 5~6원 헤테로아릴로부터 선택되고, 다른 변수는 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 R1은 1개, 2개 또는 3개의 R로 임의 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 비시클로[3.1.0]헥실, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 페닐, 나프틸, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐로부터 선택되고, 다른 변수는 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 R1은 1개, 2개 또는 3개의 R로 임의 선택적으로 치환된 하기로부터 선택되고, 다른 변수는 본 발명에서 정의된 바와 같다:
Figure pct00026
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 R1은 하기로부터 선택되고, 다른 변수는 본 발명에서 정의된 바와 같다:
Figure pct00027
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 구조단위
Figure pct00028
은 하기로부터 선택되고, 다른 변수는 본 발명에서 정의된 바와 같다:
Figure pct00029
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 R2은 H, 할로겐, OH, NH2, CN으로부터 선택되거나, 또는 1개, 2개 또는 3개의 R로 임의 선택적으로 치환된 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 알킬티오, C1-3 알킬아미노로부터 선택되고, 다른 변수는 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 R2은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me,
Figure pct00030
로부터 선택되고, 다른 변수는 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 R3은 1개, 2개 또는 3개의 R로 임의 선택적으로 치환된 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐로부터 선택되고, 다른 변수는 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 R3은 1개, 2개 또는 3개의 R로 선택적으로 치환된 하기로부터 선택되고, 다른 변수는 본 발명에서 정의된 바와 같다:
Figure pct00031
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 R3은 하기로부터 선택되고, 다른 변수는 본 발명에서 정의된 바와 같다:
Figure pct00032
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 구조단위
Figure pct00033
은 하기로부터 선택되고, 다른 변수는 본 발명에서 정의된 바와 같다:
Figure pct00034
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 R4은 H, Me로부터 선택된다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 R4은 H, Me로부터 선택되고, 다른 변수는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00035
여기에서,
R, R2, R3, R4, R5, R6, L1, L은 상기에서 정의된 바와 같고;
T는 N 또는 CH로부터 선택되고;
D는 CH2 또는 O로부터 선택되고;
m, p는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고, m 및 p는 동시에 0 또는 3으로부터 선택되지 않으며;
n은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고;
m이 0이고, D가 O일 때, n은 3이 아니다.
본 발명의 또 다른 어떤 기술방안은 상기 변수를 임의로 조합함으로써 얻어진다.
본 발명은 하기로부터 선택되는 하기 화학식으로 표시되는 화합물을 제공한다:
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
본 발명의 어떤 기술방안에서, 상기 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
본 발명은 또한 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 AT2R 수용체와 관련된 질병을 치료하기 위한 약물의 제조에서의 응용을 제공한다.
본 발명은 또한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 만성 통증을 치료하기 위한 약물의 제조에서의 응용을 제공한다.
정의 및 설명
달리 설명하지 않는 한, 본원에서 사용된 하기 용어 및 문구는 하기 의미를 갖는 것으로 의도된다. 하나의 특정 용어 또는 문구는 특별한 정의가 없다면 불확실하거나 불분명한 것으로 간주되어서는 안되며, 일반적인 의미로 이해되어야 한다. 본원에서 상품명이 나타나면, 그에 대응되는 상품 또는 그의 활성성분을 대신 지칭하는 것을 의미한다. 여기에서 사용된 용어 "약학적으로 허용가능한"은 그러한 화합물, 재료, 조성물 및/또는 제형을 지칭하며, 이들은 믿을 수 있는 의학적 판단의 범위 내에 있고, 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며, 과도한 독성, 자극성, 과민성 반응 또는 기타 문제나 합병증이 없고, 합리적인 이익/위험 비율에 상응한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 본 발명 화합물의 염을 지칭하며, 본 발명에 의해 발견된 특정 치환기를 갖는 화합물 및 상대적으로 무독성인 산 또는 염기로부터 제조된다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 산성인 작용기를 함유하는 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충분한 양의 염기를 이러한 화합물의 중성 형태와 접촉시킴으로써 염기 부가 염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 암모니아 또는 마그네슘 염 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 염기성인 작용기를 함유하는 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충분한 양의 산을 이러한 화합물의 중성 형태와 접촉시킴으로써 산 부가 염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산 부가 염의 실례는 무기산염을 포함하고, 상기 무기산은 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 중탄산기, 인산, 인산일수소기, 인산이수소기, 황산, 황산수소기, 요오드화수소산, 아인산 등을 포함하고; 및 유기산염을 포함하고, 상기 유기산염은 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베린산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시트르산, 타르타르산 및 메탄설폰산 등의 유사한 산을 포함하고; 아미노산(예를 들어 아르기닌 등)의 염 및 예를 들어 글루쿠론산과 같은 유기산의 염(Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977) 참조)을 더 포함한다. 본 발명의 어떤 특정의 화합물은 염기성 및 산성의 작용기를 함유하므로, 임의의 염기 또는 산 부가 염으로 전환 될 수 있다.
바람직하게는, 통상적인 방식으로 염을 염기 또는 산과 접촉시키고, 이어서 모체 화합물을 분리시켜, 이것에서 화합물의 중성 형태를 재생시킨다. 화합물의 모체 형태는 그의 각종 염의 형태와 특정 물리적 성질이 상이하며, 예를 들어 극성 용매에서의 용해도가 다르다.
본원에서 사용된 "약학적으로 허용가능한 염"은 본 발명 화합물의 유도체에 속하며, 여기에서, 산과 염을 형성하거나 또는 염기와 염을 형성하는 방식을 통해 상기 모체 화합물을 수식한다. 약학적으로 허용가능한 염의 실례는 비제한적으로 다음을 포함한다: 염기, 예를 들어 아민의 무기산 또는 유기산염, 산기, 예를 들어 카르복실산의 알칼리 금속 또는 유기염 등등. 약학적으로 허용가능한 염은 통상적인 무독성의 염 또는 모체 화합물의 4급 암모늄 염, 예를 들어 무독성의 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 염을 포함한다. 통상적인 무독성의 염은 비제한적으로 무기산 및 유기산으로부터 파생한 염들을 포함하며, 상기 무기산 또는 유기산은 2-아세톡시벤조산, 2-히드록시에탄설폰산, 아세트산, 아스코르브산, 벤젠설폰산, 벤조산, 중탄산기, 탄산, 시트르산, 에틸렌디아민테트라아세트산, 에탄디설폰산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루코헵토스, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 브롬화수소산, 염산, 히드로요오데이트, 히드록실, 히드록시나프탈렌, 히드록시에탄설폰산, 락트산, 락토스, 도데실설폰산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 질산, 옥살산, 파모에이트, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 폴리갈락토알데히드, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 아세트산, 숙신산, 설팜산, p-아미노벤젠설폰산, 황산, 탄닌, 타르타르산 및 p-톨루엔설폰산으로부터 선택된다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 염은 산기 또는 염기를 함유하는 모체 화합물로부터 통상적인 화학적 방법을 통해 합성할 수 있다. 일반적으로, 이러한 염의 제조 방법은 다음과 같다: 물 또는 유기용매 또는 이들의 혼합물에, 유리 산 또는 염기 형태의 이들 화합물을 화학량론적으로 적합한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조된다. 일반적으로, 바람직하게는, 에테르, 에틸아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴 등의 비수성 매질이다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 가질 수 있다. 라세미체, 부분입체 이성질체, 기하 이성질체 및 개별 이성질체가 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
달리 설명되지 않는 한, 쐐기선 및 점선(
Figure pct00068
)을 사용하여 하나의 입체 중심의 절대 구조를 나타내고, 물결선
Figure pct00069
을 사용하여 쐐기선 또는 점선(
Figure pct00070
또는
Figure pct00071
)을 나타내고,
Figure pct00072
를 사용하여 입체 중심의 상대적인 구조를 나타낸다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀계 이중결합 또는 기타 기하학적 비대칭 중심을 함유하는 경우, 달리 규정되지 않는 한, 이들은 E, Z 기하 이성질체를 포함한다. 마찬가지로, 모든 상호변환 이성질체 형태는 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물은 특정의 기하 또는 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 화합물을 고려하며, 시스 및 트랜스 이성질체, (-)- 및 (+)- 거울상 이성질체, (R)- 및 (S)- 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 및 그의 라세미 혼합물 및 기타 혼합물, 예를 들어 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체가 풍부한 혼합물을 포함하며, 모든 이러한 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 속한다. 알킬 등 치환기 중에 또 다른 비대칭 탄소 원자가 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
키랄 합성 또는 키랄 시약 또는 기타 통상적인 기술을 통해 광학활성의 (R)- 및 (S)-이성질체와 D 및 L 이성질체를 제조할 수 있다. 본 발명의 특정 화합물의 일종의 거울상 이성질체를 얻고자 하는 경우, 비대칭 합성 또는 키랄성을 갖는 보조제의 파생 작용을 통해 제조할 수 있고, 여기에서 얻어진 부분입체 이성질체 혼합물을 분리하고, 보조 원자단과 기가 절단되면 순수한 원하는 거울상 이성질체가 제공된다. 대안적으로, 분자 중에 염기성 작용기(예: 아미노기) 또는 산성 작용기(예: 카르복실기)를 함유할 때, 적절한 광학활성의 산 또는 염기와 부분입체 이성질체의 염을 형성한 후, 본 기술분야에 공지된 통상적인 방법을 통해 부분입체 이성질체를 분해한 후, 회수하여 순수한 거울상 이성질체를 얻는다. 또한, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체의 분리는 통상적으로 크로마토그래피법을 사용하는 것을 통해 완성되는 것이고, 상기 크로마토그래피법은 키랄 정지상을 채용하고, 임의 선택된 화학적 유도체화 방법과 결합된다(예를 들어 아민으로부터 카르밤산염의 생성).
본 발명의 화합물은 하나 또는 다수의 그 화합물을 구성하는 원자에 비천연 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 방사성 동위원소를 사용하여 화합물을 표지할 수 있으며, 예를 들어 삼중수소(3H), 요오드-125(125 I) 또는 C-14(14C)이다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 조성의 변형은, 방사성이든지 아니든지를 불문하고, 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
"임의 선택적" 또는 "임의 선택적으로"는 그 후에 설명된 사건 또는 상황이 가능하나 반드시 출현하는 것은 아닌 것을 의미하며, 그 설명은 여기에서 설명된 사건 또는 상황이 발생하는 상황 및 설명된 사건 또는 상황이 발생하지 않는 상황을 포함한다.
용어 "치환된"은 특정 원자 상의 임의의 하나 또는 다수의 수소 원자가 치환기로 치환되는 것을 지칭하고, 중수소 및 수소의 변이체를 포함할 수 있으며, 특정 원자의 원자가가 정상이고 치환 후의 화합물이 안정하기만 하면 된다. 치환기가 케토(즉, =O)인 경우, 두 개의 수소 원자가 치환된 것을 의미한다. 케톤 치환은 방향족기에서는 발생하지 않을 것이다. 용어 "임의 선택적으로 치환된"은 치환될 수 있거나, 치환되지 않을 수 있음을 지칭하며, 달리 규정되지 않는 한, 치환기의 종류 및 수는 화학적으로 실현 가능한 것에 기초하여 임의적일 수 있다.
임의의 변수(예를 들어 R)가 화합물의 조성 또는 구조 중에 1회 이상 출현할 때, 이는 매 상황의 정의에서 모두 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 한 개의 기가 0-2개 R로 치환된 경우, 상기 기는 임의 선택적으로 최대 2개의 R로 치환될 수 있고, 매 상황에서 R은 모두 독립적인 옵션을 갖는다. 또한, 치환기 및/또는 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
한 개의 연결기의 수가 0일 때, 예를 들어 -(CRR)0-, 그 연결기는 단일 결합임을 나타낸다.
여기에서 한 개의 변수가 단일 결합에서 선택될 때, 그 연결된 두 개의 기는 직접 연결되는 것을 나타내며, 예를 들어 A-L-Z 중 L이 단일 결합을 나타내는 경우 그 구조는 실제로 A-Z이다.
치환기가 비어있는 경우, 그 치환기는 존재하지 않는 것을 나타내며, 예를 들어 A-X 중의 X가 비어있을 때 그 구조는 실제로 A인 것을 나타낸다. 한 개의 치환기가 하나의 고리 상의 한 개 이상의 원자에 연결될 수 있는 경우, 이러한 치환기는 그 고리 상의 임의의 원자와 결합할 수 있으며, 예를 들어, 구조단위
Figure pct00073
또는
Figure pct00074
는 치환기 R이 시클로헥실기 또는 시클로헥사디엔 상의 임의의 하나의 위치에 치환이 발생하는 것을 나타낸다. 열거된 치환기 중 어떤 원자를 통해 치환된 기에 연결되는지 분명히 지시하지 않을 때, 이러한 치환기는 그 임의의 원자를 통해 결합할 수 있으며, 예를 들어, 피리딜은 치환기로서 피리딘 고리 상의 임의의 하나의 탄소 원자를 통해 치환된 기 상에 연결될 수 있다. 열거된 연결 기가 그 연결 방향을 분명히 지시하지 않을 때, 그 연결 방향은 임의적이며, 예를 들어,
Figure pct00075
중의 연결 기 L이 -M-W-이고, 이때 -M-W-은 왼쪽에서 오른쪽으로 읽는 순서와 동일한 방향에 따라 고리 A 및 고리 B를 연결하여
Figure pct00076
를 구성할 수 있고, 왼쪽에서 오른쪽으로 읽는 순서와 반대 방향에 따라 고리 A 및 고리 B를 연결하여
Figure pct00077
를 구성할 수 있다. 상기 연결기, 치환기 및/또는 그의 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
달리 규정되지 않는 한, "고리"는 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알케닐, 시클로알키닐, 헤테로시클로알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타낸다. 소위 고리는 단일 고리, 연결 고리, 스피로 고리, 평행 고리 또는 브릿지된 고리를 포함한다. 고리의 원자 수는 통상적으로 고리의 원 수로 정의되며, 예를 들어, "5~7원 고리"는 고리를 둘러싸며 배열된 5~7개 원자를 지칭한다. 달리 규정되지 않는 한, 그 고리는 임의 선택적으로 1~3개 헤테로 원자를 함유한다. 따라서, "5~7원 고리"는 예를 들어 페닐, 피리딘 및 피페리디닐을 포함하고; 다른 방면으로, 용어 "5~7원 헤테로시클로알킬 고리"는 피리딜 및 피페리디닐을 포함하지만, 페닐은 포함하지 않는다. 용어 "고리"는 또한 최소 한 개의 고리를 함유하는 고리 시스템을 포함하며, 그중의 각각의 "고리"는 모두 독립적으로 상기 정의에 부합한다.
달리 규정되지 않는 한, 용어 "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클릴"은 안정한 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단을 함유하는 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭을 의미하며, 이들은 포화, 부분 불포화 또는 불포화(방향족)일 수 있고, 이들은 탄소 원자 및 1, 2, 3 또는 4개의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 고리 헤테로 원자를 함유하고, 여기에서 상기 임의의 헤테로고리는 한 개의 벤젠 고리 상에 융합되어 바이시클릭을 형성할 수 있다. 질소 및 황 헤테로 원자는 임의 선택적으로 산화될 수 있다(즉, NO 및 S(O)p, p는 1 또는 2임). 질소 원자는 치환 또는 비치환될 수 있다(즉, N 또는 NR, 여기에서 R은 H 또는 본원에서 이미 정의된 기타 치환기). 그 헤테로고리는 어떠한 헤테로 원자 또는 탄소 원자의 측기에 부착되어 안정한 구조를 형성할 수 있다. 생성된 화합물이 안정할 경우, 본원에 기재된 헤테로고리는 탄소 위치 또는 질소 위치에서 치환이 발생할 수 있다. 헤테로 고리 중의 질소 원자는 임의 선택적으로 4급화 된다. 일 바람직한 기술방안은 헤테로고리 중의 S 및 O 원자의 총 수가 1을 초과할 때, 이들 헤테로 원자는 서로 인접하지 않는 것이다. 다른 바람직한 기술방안은 헤테로 고리 중의 S 및 O 원자의 총 수가 1을 초과하지 않는 것이다. 본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "방향족 헤테로시클릭기" 또는 "헤테로아릴"은 안정한 5, 6, 7원 모노시클릭 또는 바이시클릭, 또는 7, 8, 9 또는 10원 바이시클릭 헤테로시클릭 방향족 고리를 의미하고, 이는 탄소 원자 및 1, 2, 3 또는 4개의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 고리 헤테로 원자를 함유한다. 질소 원자는 치환 또는 비치환될 수 있다(즉 N 또는 NR, 여기에서 R은 H 또는 본원에서 이미 정의한 기타 치환기임). 질소 및 황 헤테로원자는 임의 선택적으로 산화될 수 있다(즉 NO 및 S(O)p, p는 1 또는 2임). 주의할 가치가 있는 것은, 방향족 헤테로 고리 상의 S 및 O 원자의 총 수는 1을 초과하지 않는다는 점이다. 브릿지된 고리도 헤테로고리의 정의에 포함된다. 한 개 또는 다수의 원자(즉 C, O, N 또는 S)가 두 개의 비인접 탄소 원자 또는 질소 원자를 연결할 때 브릿지된 고리를 형성한다. 바람직한 브릿지된 고리는 비제한적으로 다음을 포함한다: 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 1개의 질소 원자, 2개의 질소 원자 및 1개의 탄소-질소기. 주의할 가치가 있는 것은, 한 개의 브리지는 항상 모노시클릭을 트리시클릭으로 변환시킨다는 점이다. 브릿지된 고리에서, 고리 상의 치환기도 브릿지 상에 출현할 수 있다.
헤테로시클릭 화합물의 실례는 비제한적으로 다음을 포함한다: 아크리디닐, 아크리시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조메르캅토푸라닐, 벤조메르캅토페닐, 벤조옥사졸릴, 벤조옥사졸리닐, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조테트라졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로멘, 신놀릴리닐데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리딜, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 디히드로인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 이소디히드로인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 메틸렌디옥시벤세닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 히드록시인돌릴, 피리미디닐, 페난트릴, 페난트롤리닐, 페나진, 페노티아진, 벤조크산티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리돈일, 4-피페리돈일, 피페로닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리독사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리딜, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴나질, 퀴녹살리닐, 퀴누클리딘일, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴티에닐, 티에노옥사졸릴, 티에노티아졸릴, 티에노이미다졸릴, 티에닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4- 트리아졸릴, 1,2,5- 트리아졸릴, 1,3,4- 트리아졸릴 및 크산틸. 또한 융합 고리 및 스피로 고리 화합물이 포함된다.
달리 규정되지 않는 한, 용어 "알킬"은 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소기를 나타내기 위해 사용되며, 단일 치환(예: -CH2F) 또는 다치환(예: -CF3)일 수 있고, 1가(예: 메틸), 2가(예: 메틸렌) 또는 다가(예: 메틴)일 수 있다. 알킬의 예는 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필(예: n-프로필 및 이소프로필), 부틸(예: n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸), 펜틸(예: n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸) 등을 포함한다.
일부 실시예에서, 용어 "헤테로알킬" 자체 또는 다른 용어와의 조합은 안정한 직쇄, 측쇄의 탄화수소 원자단 또는 그 조합물을 나타내며, 일정한 수의 탄소 원자 및 적어도 1개의 헤테로 원자로 조성된다. 전형적인 일 실시예에서, 헤테로 원자는 B, O, N 및 S로부터 선택되고, 여기에서 질소 및 황 원자는 임의 선택적으로 산화되고, 질소 헤테로 원자는 임의 선택적으로 4급화된다. 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단은 헤테로알킬의 임의의 내부 위치에 위치할 수 있고, 그 알킬이 분자의 나머지 부분에 부착된 위치를 포함하나, 용어 "알콕시", "알콕시" 및 "알킬티오"(또는 티오알콕시)는 관용적인 표현에 속하며, 각각 한 개의 산소 원자, 아미노기 또는 황 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된 알킬기를 지칭한다. 실례는 비제한적으로 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3을 포함한다. 최대 2개의 헤테로 원자가 연속적일 수 있으며, 예를 들어 -CH2-NH-OCH3이다.
달리 규정되지 않는 한, 시클로알킬은 임의의 안정한 고리식 또는 다고리식 탄화수소기를 포함하며, 임의의 탄소 원자는 모두 포화되고, 단일 치환 또는 다 치환될 수 있고, 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. 이들 시클로알킬의 실례는 비제한적으로 시클로프로필, 노르보르닐, [2.2.2]비시클로옥탄, [4.4.0]비시클로데칸 등을 포함한다.
달리 규정되지 않는 한, 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 그 자체로 또는 또다른 치환기의 일부분으로서 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다. 또한, 용어 "할로알킬"은 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "할로(C1-C4)알킬"은 비제한적으로 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함하는 것으로 의도된다. 달리 규정되지 않는 한, 할로알킬의 실례는 비제한적으로 다음을 포함한다: 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸 및 펜타클로로에틸.
"알콕시"는 산소 브릿지를 통해 연결된 특정 수의 탄소 원자를 갖는 상술한 알킬기를 나타내며, 달리 규정되지 않는 한, C1-6 알콕시는 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6의 알콕시를 포함한다. 알콕시의 예는 비제한적으로 다음을 포함한다: 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시 및 S-펜톡시.
달리 규정되지 않는 한, 용어 "아릴"은 다중 불포화 방향족 탄화수소 치환기를 나타내며, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있고, 1가, 2가 또는 다가일 수 있고, 이는 단환 또는 다환(예를 들어 1 내지 3개의 고리; 그중 적어도 하나의 고리는 방향족임)일 수 있고, 이들은 서로 융합되거나 공유적으로 연결된다. 용어 "헤테로아릴"은 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 아릴(또는 고리)을 지칭한다. 하나의 예시적인 예에서, 헤테로 원자는 B, N, O 및 S로부터 선택되며, 여기에서 질소 및 황 원자는 임의 선택적으로 산화되고, 질소 원자는 임의 선택적으로 4급화된다. 헤테로아릴은 헤테로 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결될 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴의 비제한적인 실시예는 페닐, 나프틸, 비페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피라지닐, 옥사졸릴, 페닐-옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 벤조티아졸릴, 푸리닐, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀릴, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-비페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-벤조티아졸릴, 푸리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀리닐, 5-이소퀴놀리닐, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀리닐 및 6-퀴놀리닐을 포함한다. 상술한 임의의 하나의 아릴 및 헤테로아릴 고리 시스템의 치환기는 하기 기재된 허용가능한 치환기로부터 선택된다.
달리 규정되지 않는 한, 아릴은 다른 용어와 함께 사용될 때(예를 들어 아릴옥시, 아릴티오, 아르알킬) 상기 정의된 바와 같은 아릴 및 헤테로아릴 고리를 포함한다. 따라서, 용어 "아르알킬"은 아릴기가 알킬기에 부착된 그러한 원자단(예를 들어 벤질, 펜에틸, 피리딜메틸 등)을 포함하고, 그중 탄소 원자(예: 메틸렌)가 이미 예를 들어 산소 원자로 대체된 그러한 알킬, 예를 들어 페녹시메틸, 2-피리딜옥시메틸 3-(1-나프틸옥시)프로필 등을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 당업자가 잘 알고 있는 다양한 합성 방법을 통해 제조할 수 있고, 하기 열거된 구체적인 실시 방식, 이를 다른 화학 합성 방법과 결합하여 형성된 실시 방식 및 당업자가 잘 알고 있는 동등한 교체 방식을 포함하며, 바람직한 실시 방식은 비제한적으로 본 발명의 실시예를 포함한다.
본 발명에 사용된 용매는 시판되는 것을 구매하여 획득할 수 있다. 본 발명은 하기 약어를 사용한다: Bn은 벤질을 나타내고; aq는 물을 나타내고; HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 나타내고; EDC는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드를 나타내고; m-CPBA는 3-클로로페록시벤조산을 나타내고; eq는 당량, 등량을 나타내고; CDI는 카르보닐디이미다졸을 나타내고; DCM은 디클로로메탄을 나타내고; PE는 석유에테르를 나타내고; DIAD는 디이소프로필 아조디카르복실레이트를 나타내고; DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 나타내고; DMSO는 디메틸설폭시드를 나타내고; EtOAc는 에틸아세테이트를 나타내고; EtOH는 에탄올을 나타내고; MeOH는 메탄올을 나타내고; CBz는 벤질옥시카르보닐을 나타내며, 일종의 아민 보호기이고; BOC는 tert-부틸카르보닐을 나타내며 일종의 아민 보호기이며; HOAc는 아세트산을 나타내고; NaCNBH3는 소듐시아노보로히드라이드를 나타내고; r.t.은 실온을 나타내고; O/N은 밤새동안을 의미하고; THF는 테트라히드로푸란을 나타내고; Boc2O는 디-tert-부틸디카르보네이트를 나타내고; TFA는 트리플루오로아세트산을 나타내고; DIPEA는 디이소프로필에틸아민을 나타내고; SOCl2는 티오닐 클로라이드를 나타내고; CS2는 카본 디설피드를 나타내고; TsOH는 p-톨루엔설폰산을 나타내고; NFSI는 N-플루오로-N-(벤젠설포닐)벤젠설폰아미드를 나타내고; NCS는 1-클로로피롤리딘-2,5-디온을 나타내고; n-Bu4NF는 테트라부틸암모늄 플루오리드를 나타내고; iPrOH는 2-프로판올을 나타내고; mp는 녹는점을 나타내고; LDA는 리튬 디이소프로필아미노를 나타내고; EDCI는 카르보디이미드를 나타내고; HOBt는 1-히드록시벤조트리아졸을 나타내고; Pd(dppf)Cl2는 [1,1'-비스(디페닐포스핀)페로센]팔라듐 디클로리드를 나타낸다.
화합물은 손으로 또는 ChemDraw® 소프트웨어로 명명하며, 시판되는 화합물은 공급업체 카탈로그의 명칭을 사용한다.
기술적 효과
본 발명에서 간단한 제조 방법을 통해 일련의 화학식 (I)의 화합물을 합성하였고, 안지오텐신 II 유형 2 수용체(AT2R)의 새로운 종류의 선택적 억제제를 획득하였으며, 만성 통증을 치료하는 데 사용된다. 본 발명의 화합물은 모두 인 비트로에서 비교적 좋은 생물학적 활성을 나타내고, 다양한 속에서 우수한 약동학적 성질을 나타낸다.
이하, 실시예를 통해 본 발명에 대해 상세히 설명하나, 이는 결코 본 발명에 대한 어떠한 불리한 제한을 의미하지 않는다. 본원은 이미 본 발명을 상세히 설명하였고, 그중 구체적인 실시예 방식도 공개하였으나, 당업자에게 있어서 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 본 발명의 구체적인 실시 방식에 대해 다양한 변경 및 수정이 이루어질 수 있음이 자명할 것이다.
참고예 1: 합성 중간체 A1
Figure pct00078
단계 1: 화합물 A1의 제조
질소 보호 하에서, NaH(466.0 mg, 11.7 mmol, 순도：60%)를 무수 테트라히드로푸란(2.5 mL)에 현탁시키고, 시클로펜탄올(301.0 mg, 3.5 mmol, 316.9 uL)의 무수 테트라히드로푸란(2.5 mL) 용액을 천천히 적가하였다. 15 ℃에서 30분 동안 교반 한 후, 무수 A1-1(500.0 mg, 2.3 mmol)의 테트라히드로푸란(2.5 mL) 용액을 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응액을 15 ℃에서 1.5시간 동안 계속 교반하였다. 반응액을 물(15 mL)에 천천히 부어 반응을 정지시킨 후, 메틸 tert-부틸 에테르(20 mL)를 사용하여 세척하였다. 수상을 2N의 염산을 사용하여 pH를 약 3으로 조절하고, 다시 메틸 tert-부틸 에테르(20 mLx3)를 사용하여 추출하였다. 합한 후의 유기상을 포화식염수(20 mL)를 사용하여 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 컬럼(용리액: 50-100% 에틸아세테이트/석유에테르)을 거쳐 분리 정제하여 생성물 A1을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d): δ 7.46 - 7.43 (m, 2H), 7.40 - 7.36 (m, 3H), 4.94 (s, 1H), 4.07 - 4.05 (m, 1H), 1.83 - 1.67 (m, 6H), 1.66 - 1.46 (m, 2H).
하기 화합물은 화합물 A1과 유사한 방법을 사용하여 합성하여 얻었다:
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
참고예 12: 중간체 S-A12
Figure pct00082
단계 1: 화합물 S-A12의 제조
화합물 S-만델산(4.6 g, 30.0 mmol)을 부티로니트릴(62.0 mL)에 용해시키고, 요오도벤젠(6.1 g, 30.0 mmol, 3.3 mL) 및 탄산세슘(19.6 g, 60.0 mmol)을 순서대로 첨가한 후, 질소 보호 하에 요오드화구리(285.7 mg, 1.50 mmol)를 첨가하고, 75-80 ℃까지 가온하고 15시간 동안 계속 교반 반응하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응액을 진공 하에 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 잔류물을 200 mL 물에 용해시키고, 에틸아세테이트(150 mLx2)를 사용하여 세척하였다. 수상을 1N의 시트르산 수용액을 사용하여 pH를 4~5로 조절하고, 다시 에틸아세테이트(200 mLx3)로 추출하고, 합한 후의 유기상을 포화식염수(200 mL)를 사용하여 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 압력하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 에틸아세테이트/석유에테르: 0-50%)를 통해 분리 정제하여 얻은 생성물을 다시 20 ml의 석유에테르/에틸아세테이트(v:v=6:1)를 사용하여 재결정화하여 생성물 S-A12(41.1% ee)를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d): δ 7.60 - 7.58 (m, 2H), 7.46 - 7.37 (m, 3H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.06 - 6.92 (m, 3H), 5.68 (s, 1H).
하기 화합물은 화합물 S-A12와 유사한 방법을 사용하여 합성하여 얻었다:
Figure pct00083
Figure pct00084
참고예 20: 중간체 S-A1
Figure pct00085
단계 1: 화합물 S-A1-1의 제조
산화은(1.5 g, 6.6 mmol)을 화합물 S-만델산(500.0 mg, 3.3 mmol)과 브로모시클로펜탄(49.0 g, 328.6 mmol)의 혼합물에 첨가한 다음, 20-25 ℃ 조건 하에서 16시간 동안 교반 반응하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 진공 농축하여 용매를 제거하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 컬럼(용리액: 에틸아세테이트/석유에테르 0-10%)을 거쳐 분리 정제하여 생성물 S-A1-1을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d): δ 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.38 - 7.28 (m, 3H), 5.22 - 5.19 (m, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.03-3.99 (m, 1H), 1.89 - 1.64 (m, 10H), 1.57 - 1.45 (m, 6H). MS m/z: 311.1 [M+Na]+.
하기 화합물은 화합물 S-A1-1과 유사한 방법을 사용하여 합성하여 얻었다:
Figure pct00086
단계 2: 화합물 S-A1의 제조
화합물 S-A1-1(340.0 mg, 1.2 mmol)을 테트라히드로푸란(6.0 mL) 및 물(3.0 mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 수산화리튬 일수화물(283.0 mg, 11.8 mmol)을 첨가한 후, 반응액을 20-25 ℃에서 48시간 교반하였다. 반응액을 1N 염산을 사용하여 pH<3으로 조절한 후, 에틸아세테이트(20 mL x 3)를 사용하여 추출하였다. 합한 후의 유기상을 포화식염수(50 mL)을 사용하여 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 진공 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물은 실리카겔 크로마토그래피 컬럼(용리액: 0-37.5% 석유에테르/에틸아세테이트)을 거쳐 분리 정제하여, 생성물 S-A1 (95.6% ee)을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d): δ 7.45 - 7.34 (m, 5H), 4.93 (s, 1H), 4.07 - 4.03 (m, 1H), 1.78 - 1.69 (m, 6H), 1.62 - 1.48 (m, 2H).
하기 화합물은 화합물 S-A1과 유사한 방법을 사용하여 합성하여 얻었다:
Figure pct00087
참고예 23: 중간체 A12
Figure pct00088
단계 1: 화합물 A12-2의 제조
페놀(193.9 mg, 2.1 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10.0 mL)에 용해시키고, 화합물 A12-1(500.0 mg, 2.1 mmol) 및 탄산칼륨(854.1 mg, 6.2 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응액을 80 ℃까지 가온 한 후, 16시간 동안 계속 교반하였다. 실온으로 냉각 한 후, 반응액에 20 mL 물을 첨가하고, 수상을 에틸아세테이트(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 후의 유기상을 무수 황산나트륨을 사용하여 건조하고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 컬럼(용리액: 9% 석유에테르/에틸아세테이트)을 거쳐 분리 정제하여 생성물 A12-2를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d): δ 7.52 - 7.50 (m, 2H), 7.32 - 7.30 (m, 3H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 6.93 - 6.84 (m, 3H), 5.55 (s, 1H), 4.19 - 4.04 (m, 2H), 1.14 - 1.11 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS m/z: 257.1 [M+1]+.
단계 2: 화합물 A12의 제조
A12-2(100.0 mg, 390.2 μmol)를 에탄올(2.0 mL) 및 물(0.5 mL)의 혼합 용매에 용해시켰다. 수산화리튬 일수화물(14.0 mg, 585.3 μmol)을 첨가 한 후, 반응액을 20 ℃ 조건 하에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 반응액에 2 mL 물을 첨가하고, 1N의 염산을 사용하여 pH를 3~4로 조절 한 후, 다시 에틸아세테이트(10 mL)를 사용하여 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨을 사용하여 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하여 조 생성물 A12를 얻었다. 이 화합물을 추가 정제 없이, 다음 반응에 바로 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d): δ 7.35 - 7.26 (m, 4H), 7.02 - 6.84 (m, 6H), 5.32 (s, 1 H).
참고예 24: 중간체 S-A21
Figure pct00089
단계 1: 화합물 S-A21-2의 제조
화합물 S-A21-1(831.0 mg, 5.0 mmol)을 디클로로메탄(10.0 mL)에 용해시키고, 과염소산마그네슘(111.6 mg, 500.0 μmol) 및 디-tert-부틸디카보네이트(2.5 g, 11.5 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응액을 40 ℃까지 가열 한 후, 40시간 동안 계속해서 교반 반응시켰다. 실온으로 냉각 한 후, 반응액을 25 mL 물에 붓고, 디클로로메탄(10 mLx3)을 사용하여 추출하였다. 합한 후의 유기상을 포화식염수(50 mL)를 사용하여 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물은 실리카겔 크로마토그래피 컬럼(용리액: 0-20% 석유에테르/에틸아세테이트)으로 분리 정제하여 조 생성물 S-A21-2를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d): δ 7.49 - 7.47 (m, 2H), 7.35 - 7.31 (m, 3H), 5.10 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
단계 2: 화합물 S-A21의 제조
S-A21-2(300.0 mg, 1.4 mmol)를 메탄올(11.0 mL)에 용해시킨 다음, 수산화칼륨(1.5 g, 26.7 mmol)을 첨가하고, 반응액을 15℃조건 하에 16시간 동안 교반 반응하였다. 반응액은 1N의 염산을 사용하여 pH를 5~6으로 조절하고, 디클로로메탄(50 mL x 3)을 사용하여 추출하였다. 합한 후의 유기상은 포화식염수(80 mL)를 사용하여 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물은 실리카겔 크로마토그래피 컬럼(용리액: 0-33% 석유에테르/에틸아세테이트)을 거쳐 분리 정제하여, 생성물 S-A21(97.9% ee)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d): δ 7.48 - 7.45 (m, 2H), 7.41 - 7.29 (m, 3H), 5.09 (s, 1H), 1.30 (s, 9H).
참고예 25: 중간체 S-A22
Figure pct00090
단계 1: 화합물 S-A22-2의 제조
질소 보호 하에, 화합물 S-A22-1(650.0 mg, 3.2 mmol)의 염산염을 디클로로메탄(10.0 mL)에 용해시켰다. 시클로펜탄산(367.5 mg, 3.2 mmol, 350.03 uL), 피리딘(1.0 g, 12.9 mmol, 1.0 mL) 및 HATU(1.6 g, 4.2 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응액을 10-15℃ 조건 하에 12시간 동안 계속해서 교반 한 후, 반응액에 30 mL 포화탄산수소나트륨을 첨가하여 반응을 정지시키고, 수상을 디클로로메탄(20 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 후의 유기상을 포화식염수(50 mL)를 사용하여 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물은 실리카겔 크로마토그래피 컬럼(용리액: 0-33% 석유에테르/에틸아세테이트)을 거쳐 분리 정제하여, 생성물 S-A22-2를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d): δ 7.40 - 7.31 (m, 5H), 5.60 - 5.58 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.65 - 2.60 (m, 1H), 2.25 - 2.11 (m, 1H), 1.95 - 1.69 (m, 7H). MS m/z: 261.9 [M+1]+.
단계 2: 화합물 S-A22의 제조
S-A22-2(400.0 mg, 1.5 mmol)를 테트라히드로푸란(10.0 mL)에 용해시켰다. 물(4.0 mL) 중 수산화리튬 일수화물(367.0 mg, 15.3 mmol) 용액을 첨가하고, 반응액을 25℃ 조건 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응액은 1N의 염산을 사용하여 pH를 5~6으로 조절하고, 에틸아세테이트(25 mL x 3)를 사용하여 추출하였다. 합한 후의 유기상은 무수 황산나트륨을 사용하여 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하여 조 생성물 S-A22를 얻었다. 이 생성물은 정제를 거치지 않고 바로 다음 반응에 사용하였다. 1H NMR (400MHz, METHANOL-d 4): δ 7.45 - 7.22 (m, 5H), 5.43 (s, 1H), 2.86 - 2.60 (m, 1H), 1.94 - 1.59 (m, 8H). MS m/z: 247.9 [M+1]+.
참고예 26: 중간체 S-A23
Figure pct00091
단계 1: 화합물 S-A23의 제조
화합물 S-A23-1(500.0 mg, 3.3 mmol) 및 시클로펜타논(835.0 mg, 9.9 mmol)을 메탄올(4.5 mL)에 용해시키고, 아세트산(150.0 uL) 및 나트륨시아노보로하이드라이드(624.0 mg, 9.93 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응액을 10-15℃ 조건 하에 12시간 동안 교반 한 후, 진공 하에 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물에 5 mL 물을 첨가하고, 여과하고, 고성능 액체 크로마토그래피법 과정을 거쳐 분리하여 생성물 S-A23을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ: 7.56 - 7.53 (m, 2H), 7.44 - 7.41 (m, 3H), 4.50 (s, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 2.11 - 1.96 (m, 2H), 1.88 - 1.43 (m, 6H). MS m/z: 219.9 [M+1]+.
하기 화합물은 화합물 S-A23과 유사한 방법을 사용하여 합성하여 얻었다:
Figure pct00092
참고예 28: 합성 중간체 C1, (-)-C1 및 (+)-C1
Figure pct00093
단계 1: 화합물 C1-2의 제조
질소 보호 하에, 화합물 C1-1(200.0 g, 1.31 mol)을 무수 에탄올(1.50 L)에 용해시켰다. 15oC 교반 하에 무수 탄산칼륨(181.1 g, 1.31 mol) 및 벤질브로마이드(268.9 g, 1.57 mol)를 순차적으로 첨가하고, 다시 반응액을 100oC까지 가열하고 15시간 동안 계속해서 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각 한 후, 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축한 후 유상물을 얻었다. 에틸아세테이트(3.0 L)를 사용하여 재용해 한 후, 2N 수산화나트륨수용액(500 mL x 2) 및 포화식염수(600 mL x 2)를 순차적으로 사용하여 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 석유에테르에 분산시키고 1시간 동안 교반 한 다음, 여과하여 247.0 g의 화합물 C1-2를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d): δ 10.25 (s, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 6H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.96 (s, 3H).
단계 2: 화합물 C1-3의 제조
질소 보호 하에, 화합물 C1-2(220.0 g, 908.08 mmol), 2-니트로에틸아세테이트(145.0 g, 1.09 mol) 및 디에틸아민히드로클로라이드(149.3 g, 1.36 mol)를 무수 톨루엔(2.1 L) 중에 혼합한 용액을 130℃까지 가열하고 15시간 동안 환류시키고, 반응에 의해 생성된 물을 Deane-Stark분배기를 사용하여 분리하였다. 반응액을 실온으로 냉각 한 후, 진공 하에 농축하여 톨루엔을 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(500 mL)에 재용해시킨 후, 포화식염수(1000 mL x 2)를 사용하여 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하여 화합물 C1-3을 얻었으며, 이 화합물은 정제를 거치지 않고 바로 다음 반응에 사용하였다.
단계 3: 화합물 C1-4의 제조
질소 보호 하에, 상기 단계 2에서 얻은 조 화합물 C1-3(430.0 g, 1.2 mol) 및 이소프로판올(2.２g, 36.0 mmol)을 클로로포름(4.5 L)에 용해시키고, 혼합액을 0oC까지 냉각 한 후, 교반 중에 100~200목(目) 실리카겔(1.8 kg)을 첨가한 다음, 1.5 시간에 걸쳐 소듐보로하이드라이드(201.1 g, 5.3 mol)를 조금씩 첨가하였다. 반응액을 15℃까지 가온 한 후 12 시간 동안 계속해서 교반 반응하였다. 아세트산(210 mL)을 천천히 첨가한 후 계속해서 15분 동안 교반하고, 반응액을 여과하고, 필터케이크를 클로로포름(500 mL)을 사용하여 세척하였다. 합한 후의 여과액을 진공 하에 농축 한 후 얻은 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 컬럼(용리액: 6%~10% 석유에테르/에틸아세테이트)을 거쳐 분리 정제하여, 화합물 C1-4를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d): δ 7.48 - 7.33 (m, 5H), 7.02 - 6.97 (m, 1H), 6.94 - 6.90 (m, 1H), 6.64 - 6.62 (dd, J=1.6, 7.6 Hz, 1H), 5.33 - 5.30 (dd, J=6.0, 9.2 Hz, 1H), 5.19 - 5.05 (m, 2H), 4.15 - 4.10 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.44 - 3.31 (m, 2H), 1.16 - 1.12 (t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 4: 화합물 C1-5의 제조
15℃에서, 화합물 C1-4(8.2 g, 22.82 mmol)를 아세트산(100 mL)에 용해시키고, 아연 분말(76.2 g, 212.04 mmol)을 천천히 첨가하면서 반응 온도를 60-65℃ 사이로 유지하고, 첨가 완료 후, 계속해서 60℃에서 2시간 동안 교반 반응하였다. 반응액을 실온까지 냉각 한 후, 여과하고, 필터케이크를 아세트산(300 mL)을 사용하여 세척하였다. 합한 후의 여과액을 진공 하에 농축하여 얻은 잔류물을 디클로로메탄(500 mL)에 재용해시키고, 포화탄산수소나트륨수용액(200 mL x 3) 및 포화식염수(200 mL x 2)를 사용하여 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물 C1-5를 얻었으며, 이 화합물은 정제를 거치지 않고 바로 다음 단계에 사용하였다. MS m/z: 330.1 [M+1]+.
단계 5: 화합물 C1의 제조
15℃ 질소 보호 하에, 화합물 C1-5(48.9 g, 149.4 mmol)를 2N 염산 용액(500 mL)에 용해시키고, 뒤이어 37% 포름 알데히드 수용액(36.4 g, 448.1 mmol)을 첨가하였다. 25시간 동안 교반 한 후, 여과하고, 필터케이크를 물(100 mL)을 사용하여 세척하여, 화합물 C1의 염산염을 얻었다. MS m/z: 342.1 [M+1]+.
단계 6: 화합물 (-)-C1 및 (+)-C1의 제조
화합물 C1(40.0 g, 117.2 mmol)을 키랄 컬럼을 통해 분리하여 2개의 이성질체 (-)-C1 및 (+)-C1를 얻었다.
(-)-C1: 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d): δ 7.40 - 7.38 (m, 2H), 7.33 - 7.22 (m, 3H), 6.73 - 6.71 (m, 2H), 4.93 - 4.92 (m, 2H), 4.17 - 4.15 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.10 - 3.93 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.62 - 3.58 (m, 1H), 3.07 - 3.06 (m, 1H), 2.77 - 2.65 (m, 1H), 1.21 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS m/z: 342.1 [M+1]+. [α]=-23.4.
(+)-C1: 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d): δ 7.43 - 7.40 (m, 2H), 7.33 - 7.22 (m, 3H), 6.86 (s, 2H), 5.06 - 4.95 (q, J=11.2 Hz, 2H), 4.54 - 4.50 (m, 1H), 4.33 - 4.21 (m, 3H), 4.07 - 4.05 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.34 - 3.25 (m, 1H), 3.20 - 3.14 (m, 1H), 1.30 - 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS m/z: 342.1 [M+1]+. [α]=+9.8.
참고예 29: 합성 중간체 C2
Figure pct00094
단계 1: 화합물 C2-2의 제조
질소 보호 하에, 화합물 C2-1(5.0 g, 36.2 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(60 mL)에 용해시키고, 수소화나트륨(1.5 g, 36.2 mmol, 60.0% 순도)을 천천히 첨가하고, 0.5시간 후 온도를 0℃로 낮추고, 벤질브로마이드(6.2 g, 36.2 mmol)를 반응액에 적가하고, 반응액을 25℃까지 천천히 가온하여 계속해서 19.5시간 동안 교반하였다. 반응액을 부은 얼음물(50 mL)에 에틸아세테이트(200 mL)를 첨가하고, 층을 분리하여, 유기상을 물(100 mL x 3) 및 포화식염수(50 mL)를 사용하여 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하여 유기 용매를 제거하고, 얻어진 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 컬럼(용리액: 9-25% 에틸아세테이트/석유에테르)을 거쳐 분리 정제하여, 화합물 C2-2를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d): δ 10.19 (s, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 6H), 7.24 - 7.13 (m, 2H), 5.77 (s, 1H), 5.09 (s, 2H)
단계 2: 화합물 C2-3의 제조
0℃에서 화합물 C2-2(4.0 g, 17.5 mmol), Boc-α-포스포노글리세린 트리메틸에스테르(6.3 g, 21.0 mmol)를 테트라히드로푸란(60 mL)에 용해시키고, 테트라메틸구아니딘(4.4 g, 38.5 mmol)을 첨가하고, 반응액을 25℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 반응액은 1M의 염산을 사용하여 pH를 약 6-7로 조절하고, 에틸아세테이트(50 mL x 3) 추출하고, 합한 후의 유기상을 포화식염수(20 mL)를 사용하여 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 유기 용매를 제거하고, 얻어진 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 컬럼(용리액: 9-25% 에틸아세테이트/석유에테르)을 거쳐 분리 정제하여, 화합물 C2-3을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d): δ 7.42 - 7.37 (m, 5H), 7.16 (brs, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 6.94 - 6.88 (m, 1H), 6.74 (brs, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
단계 3: 화합물 C2-4의 제조
0℃에서 화합물 C2-3(6.3 g, 15.8 mmol)을 메탄올(60 mL)에 용해시키고, 염화니켈 육수화물 (1.9 g, 7.9 mmol) 및 수소화붕소나트륨(1.8 g, 47.3 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 반응액을 25℃까지 천천히 가온하고 계속하여 20시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(50 mL)을 첨가하고, 감압하여 메탄올을 제거하고, 에틸아세테이트(50 mL x 3)로 추출하고, 합한 후의 유기상을 포화식염수(30 mL)를 사용하여 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하여 유기 용매를 제거하고, 얻어진 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 컬럼(용리액: 9-25% 에틸아세테이트/석유에테르)을 거쳐 분리 정제하여, 화합물 C2-4를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)：δ 7.40 - 7.31 (m, 5H), 6.93 - 6.86 (m, 1H), 6.79 - 6.77 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.62 - 6.60 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.89 - 4.81 (m, 2H), 4.52 - 4.47 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.06 - 3.03 (m, 1H), 2.99 - 2.94 (m, 1H), 1.35 (s, 9H). MS m/z: 423.9 [M+Na]+.
단계 4: 화합물 C2-5의 제조
화합물 C2-4(1.1 g, 2.7 mmol)를 디클로로메탄(20 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(6.2 g, 54.0 mmol)을 첨가하고, 반응액을 25℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 감압하여 유기 용매를 제거하고, 조 화합물 C2-5의 트리플루오로아세트산염을 얻었으며, 이 화합물은 추가적인 정제를 거치지 않고 바로 다음 반응에 사용하였다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d): δ 8.15 (brs, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 5H), 6.94 - 6.89 (m, 2H), 6.62 - 6.60 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.36 - 4.33 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.15 - 3.10 (m, 1H), 2.93 - 2.87 (m, 1H). MS m/z: 301.9 [M+1]+.
단계 5: 화합물 C2-6의 제조
화합물 C2-5의 트리플루오로아세트산염(1.0 g, 2.4 mmol)을 포름알데히드 수용액(1.2 g, 14.4 mmol, 37%)에 첨가하고, 1M 묽은 염산(20 mL)을 첨가하고, 반응액을 60℃까지 가온하고 계속하여 1시간 동안 교반하였다. 감압하여 유기 용매를 제거하고, 조 화합물 C2-6의 염산염을 얻었으며, 이 화합물은 추가적인 정제를 거치지 않고 바로 다음 반응에 사용하였다. 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4): δ 7.47 - 7.44 (m, 2H), 7.38 - 7.36 (m, 3H), 6.90 - 6.85 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.37 - 4.25 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.33 - 3.30 (m, 1H), 2.89 - 2.80 (m, 1H). MS m/z: 314.0 [M+1]+.
단계 6: 화합물 C2-7의 제조
화합물 C2-6의 염산염(740.0 mg, 2.1 mmol)을 디클로로메탄(7 mL)에 용해시키고, 디-tert-부틸 디카르보네이트(692.5 mg, 3.2 mmol) 및 트리에틸아민(856.2 mg, 8.5 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 반응액을 25℃에서 계속하여 3시간 동안 교반하였다. 감압하여 유기 용매를 제거하고, 얻어진 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 컬럼(용리액: 9-33% 에틸아세테이트/석유에테르)을 거쳐 분리 정제하여, 화합물 C2-7을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d): δ 7.44 - 7.39 (m, 5H), 6.88 - 6.80 (m, 2H), 5.34 (s, 1H), 5.21 - 4.88 (m, 3H), 4.76 - 4.63 (m, 1H), 4.51 - 4.38 (m, 1H), 3.67 - 3.65 (d, J=8.8 Hz, 3H), 3.57 - 3.34 (m, 1H), 3.07 - 2.99 (m, 1H), 1.48 - 1.44 (d, J=13.6 Hz, 9H). MS m/z: 436.1 [M+Na]+.
단계 7: 화합물 C2-8의 제조
화합물 C2-7(500.0 mg, 1.2 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시키고, N,N-에틸디이소프로필아민(468.9 mg, 3.6 mmol) 및 N-페닐비스(트리플루오로메탄설폰이미드) (648.0 mg, 1.8 mmol)를 첨가하고, 반응액을 25℃에서 계속하여 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 에틸아세테이트(100 mL)를 첨가하고, 물(20 mL x 3) 및 포화식염수(20 mL)를 사용하여 세척하고, 무수 황산나트륨을 건조하고, 여과하고, 감압하여 유기 용매를 제거하고, 얻어진 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 컬럼(용리액: 9-25% 에틸아세테이트/석유에테르)을 거쳐 분리 정제하여, 화합물 C2-8을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d): δ 7.47 - 7.41 (m, 5H), 7.17 - 6.96 (m, 2H), 5.21 - 4.69 (m, 4H), 4.56 - 4.41 (m, 1H), 3.66 - 3.65 (d, J=6.0 Hz, 3H), 3.54 - 3.28 (m, 1H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 1.55 - 1.48 (d, J=27.6 Hz, 9H). MS m/z: 568.1 [M+Na]+.
단계 8: 화합물 C2-9의 제조
질소 보호 하에, 화합물 C2-8(200.0 mg, 366.6 μmol) 및 메틸보론산(109.7 mg, 1.8 mmol)을 디옥산(3 mL)에 용해시키고, Pd(dppf)Cl2 (26.8 mg, 36.6 μmol) 및 탄산칼륨(152.0 mg, 1.1 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 반응액을 100℃까지 가온하여 2시간 동안 반응시켰다. 감압하여 유기 용매를 제거하고, 얻어진 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 컬럼(용리액: 9-25% 에틸아세테이트/석유에테르)을 거쳐 분리 정제하여, 화합물 C2-9를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d): δ 7.50 - 7.39 (m, 5H), 7.08 - 6.84 (m, 2H), 5.18 - 4.67 (m, 4H), 4.54 - 4.47 (m, 1H), 3.66 - 3.64 (d, J=9.2 Hz, 3H), 3.59 - 3.34 (m, 1H), 3.07 - 2.94 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.55 - 1.48 (d, J=28.4 Hz, 9H). MS m/z: 434.1 [M+Na]+.
단계 9: 화합물 C2의 제조
화합물 C2-9(140.0 mg, 340.2 μmol)를 메탄올(1 mL)에 용해시키고, 4M 염산 메탄올 용액(2 mL)을 첨가하고, 반응액을 25℃에서 계속하여 16시간 동안 교반시켰다. 감압하여 유기 용매를 제거하고, 조 화합물 C2의 염산염을 얻었다. 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4): δ 7.49 - 7.40 (m, 5H), 7.23 - 7.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.98 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.94 ( s, 2H), 4.49 - 4.39 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.47 - 3.42 (m, 1H), 3.08 - 3.00 (m, 1H), 2.33 (s, 3H). MS m/z: 312.0 [M+1]+.
참고예 39: 합성 중간체 C3
Figure pct00095
단계 1: 화합물 C3-1의 제조
질소 보호 하에서, 화합물 C2-8(190.0 mg, 348.3 μmol)을 디옥산(3 mL)에 용해시키고, 염화칼륨(51.9 mg, 696.9 μmol), Pd2(dba)3 (4.8 mg, 5.2 μmol), 디-tert-부틸(2',4',6'-트리이소프로필-3,6-디메톡시비페닐-2-일)포스핀 (7.6 mg, 15.7 μmol) 및 플루오르화칼륨(10.1 mg, 174.1 μmol)을 순차적으로 첨가하고, 반응액을 130℃까지 가온하고 계속하여 20시간 동안 교반하였다. 감압하여 유기 용매를 제거하고, 얻어진 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 컬럼(용리액: 5-16% 에틸아세테이트/석유에테르)을 거쳐 분리 정제하여, 화합물 C3-1을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d): δ 7.56 - 7.37 (m, 5H), 7.26 - 7.11 (m, 1H), 6.94 - 6.72 (m, 1H), 5.19 - 5.04 (m, 1H), 5.03 - 4.85 (m, 2H), 4.76 - 4.65 (m, 1H), 4.54 - 4.39 (m, 1H), 3.65 - 3.63 (d, J=8.0 Hz, 3H), 3.58 - 3.30 (m, 1H), 2.98 - 2.82 (m, 1H), 1.54 - 1.44 (m, 9H)。MS m/z: 331.9 [M-100]+.
단계 2: 화합물 C3의 제조
화합물 C3-1(110.0 mg, 254.7 μmol)을 메탄올(1 mL)에 용해시키고, 4M 염화수소 메탄올 용액(1 mL)을 첨가하고, 반응액을 25℃에서 계속하여 16시간 동안 교반하였다. 감압하여 유기 용매를 제거하고, 조 화합물 C3의 염산염을 얻었다. 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4): δ 7.54 - 7.37 (m, 6H), 7.13 - 6.91 (m, 1H), 5.20 - 5.08 (m, 2H), 4.55 - 4.33 (m, 3H), 3.93 - 3.90 (m, 3H), 3.54 - 3.38 (m, 1H), 3.06 - 2.90 (m, 1H)。MS m/z: 332.0 [M+1]+.
참고예 40: 합성 중간체 C4
Figure pct00096
단계 1: 화합물 C4-1의 제조
질소 보호 하에, 화합물 C2-8(260.0 mg, 476.6 μmol)을 디옥산(6 mL)에 용해시키고, 브롬화칼륨(113.4 mg, 953.2 μmol), Pd2(dba)3 (13.1 mg, 14.3 μmol), 디-tert-부틸(2',4',6'-트리이소프로필-3,6-디메톡시비페닐-2-일)포스핀 (23.1 mg, 47.6 μmol) 및 플루오르화칼륨(13.8 mg, 238.3 μmol)을 순차적으로 첨가하고, 반응액을 130℃까지 가온하고 계속하여 20시간 동안 교반하였다. 감압하여 유기 용매를 제거하고, 얻어진 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 컬럼(용리액: 5-10% 에틸아세테이트/석유에테르)을 거쳐 분리 정제하여, 화합물 C4-1을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d): δ 7.59 - 7.33 (m, 6H), 6.90 - 6.77 (m, 1H), 5.22 - 5.06 (m, 1H), 5.03 - 4.84 (m, 2H), 4.79 - 4.63 (m, 1H), 4.54 - 4.37 (m, 1H), 3.65 - 3.63 (d, J=8.0 Hz, 3H), 3.59 - 3.32 (m, 1H), 3.02 - 2.85 (m, 1H), 1.54 - 1.45 (m, 9H). MS m/z: 377.9 [M-100]+.
단계 2: 화합물 C4-2의 제조
질소 보호 하에서, 진한 황산(44.2 mg, 450.25 μmol)을 N,N-디메틸아세트아미드(10.0 mL)에 첨가하고, 반응액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 팔라듐(II) 아세테이트(0.1 g, 668.12 μmol) 및 XPhos (0.6 g, 1.30 mmol)를 첨가하고, 80℃까지 가온하고 계속하여 0.5시간 동안 교반하였다. 1mL의 상술한 용액을 취하여 화합물 C4-1(50.0 mg, 104.9 μmol), 시안화아연(18.5 mg, 157.4 μmol), 아연 분말(686.4 ug, 10.50 μmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드(2.0 mL)의 혼합 용액에 첨가하고, 반응액을 90℃까지 가온하고 계속하여 16시간 동안 교반하였다. 냉각하고, 반응액에 에틸아세테이트(30.0 mL)를 첨가하고, 물(10.0 mL)을 사용하여 3회 세척하고, 포화 염화나트륨 수용액(20.0 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여과액을 감압하여 유기 용매를 제거하고, 얻어진 조 생성물을 실리카겔 제조 플레이트(20% 에틸아세테이트/석유에테르)를 거쳐 분리 정제하여, 화합물 C4-2를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d): δ 7.55 - 7.37 (m, 6H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 5.23 - 5.12 (m, 2H), 4.88 - 4.43 (m, 3H), 3.65 - 3.63 (d, J=6.8 Hz, 3H), 3.59 - 3.35 (m, 1H), 2.93 - 2.77 (m, 1H), 1.57 - 1.43 (m, 9H). MS m/z: 323.0 [M-100]+.
단계 3: 화합물 C4의 제조
화합물 C4-2(76.0 mg, 179.9 μmol)를 메탄올(1 mL)에 용해시키고, 4M 염화수소 메탄올 용액(1 mL)을 첨가하고, 반응액을 25℃에서 계속하여 2시간 동안 교반하였다. 감압하여 유기 용매를 제거하고, 조 화합물 C4의 염산염을 얻었다. 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4): δ 7.58 - 7.56 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 5H), 7.10 - 7.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.25 - 5.16 (m, 2H), 4.48 - 4.26 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.32 - 3.26 (m, 1H), 2.92 - 2.75 (m, 1H). MS m/z: 323.1 [M+1]+.
참고예 41: 합성 중간체 C5
Figure pct00097
단계 1: 화합물 C5-1의 합성
화합물 C1-4(10.0 g, 27.8 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(30.0 mL)에 용해시키고, 얼음물 배스 조건 하에 수소화나트륨(13.4 g, 33.5 mmol, 60% 순도)을 첨가하고, 30분 동안 계속하여 교반하고, 아이오도메탄(35.3 g, 248.7 mmol)을 첨가하고, 반응액을 15-20℃까지 천천히 가온하고 계속하여 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(100.0 mL)을 붓고, 에틸아세테이트(100.0 mL)로 3회 추출하고, 합한 후의 유기상을 무수 황산나트륨을 사용하여 건조하고, 여과하고, 감압하여 유기 용매를 제거하고, 얻어진 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 0-17% 에틸아세테이트/석유에테르)를 거쳐 분리 정제하여 조 화합물 C5-1을 얻었다. 1H NMR: (400MHz, CHLOROFORM-d): δ 7.45 - 7.35 (m, 5H), 7.02 - 6.96 (m, 1H), 6.92 - 6.86 (m, 1H), 6.62 - 6.60 (m, 1H), 5.09 - 5.07 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.94 - 4.92 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.62 - 3.43 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.27 - 1.23 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS m/z: 396.0 [M+Na]+.
단계 2: 화합물 C5-2의 합성
화합물 C5-1(3.7 g, 9.8 mmol)을 에탄올(50.0 mL)에 용해시키고, 환원철분(5.6 g, 99.6 mmol) 및 염화암모늄(7.9 g, 147.0 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 반응액을 80℃까지 가온하고 계속하여 16시간 동안 교반하였다. 냉각하고, 규조토를 사용하여 여과하고, 필터케이크를 에탄올(50.0 mL)을 사용하여 세척하고, 여과액을 감압하여 유기 용매를 제거하여 조 화합물 C5-2를 얻었으며, 이 화합물은 추가적인 정제를 거치지 않고 바로 다음 반응에 사용하였다. MS m/z: 344.1 [M+H]+.
단계 3: 화합물 C5의 합성
화합물 C5-2(3.4 g, 9.8 mmol)를 디클로로메탄(50.0 mL) 및 트리플루오로아세트산(10.0 mL)의 혼합용액에 용해시키고, 파라포름알데히드(3.5 g, 39.3 mmol)를 첨가하고, 반응액을 20-25℃에서 계속하여 16시간 동안 교반하였다. 감압하여 유기용매를 제거하고, 얻어진 조 생성물에 디클로로메탄(50.0 ml) 및 물(50.0 ml)을 첨가하고, 포화탄산나트륨을 사용하여 pH를 8-9로 조절하고, 층을 분리하고, 수상을 디클로로메탄(80.0mL)을 사용하여 3회 추출하고, 합한 후의 유기상을 포화식염수(100.0 mL)를 사용하여 세척하고, 감압하여 유기용매를 제거하고, 얻어진 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 0-10% 메탄올/디클로로메탄)를 통해 분리 정제하고, 다시 고성능액체크로마토그래피(컬럼: Phenomenex luna C18 250*50mm*10 μm; 이동상: [물(0.1%TFA)-ACN]; B%: 15%-40%, 23min)을 통해 분리 정제하고, 감압하여 대부분의 아세토니트릴을 제거하고, 수상을 포화탄산나트륨을 사용하여 pH를 8-9로 조절하고, 디클로로메탄(150.0mL)을 사용하여 3회 추출하고, 합한 후의 유기상을 포화식염수(200.0 mL)를 사용하여 세척하고, 감압하여 유기용매를 제거하여 화합물 C5를 얻었다. 1H NMR: (400MHz, METHANOL-d4): δ 7.52 - 7.51 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.44 - 7.31 (m, 3H), 6.82 - 6.72 (m, 2H), 5.08 - 4.88 (m, 2H), 4.16 - 4.07 (m, 2H), 4.06 - 3.93 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.39 - 3.35 (d, J=16.8 Hz, 1H), 2.62 - 2.57 (d, J=16.8 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.22 - 1.18 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS m/z: 356.1 [M+H]+.
참고예 42: 합성 중간체 (-)-C2
Figure pct00098
단계 1: 화합물 (-)-C2-1의 제조
아르곤 가스 보호 하에, (S,S)-Et-DuPhos (202.9 mg, 559.8 μmol)를 메탄올(20 mL)에 용해시키고, Rh(COD)+OTf- (231.9 mg, 495.2 μmol)를 첨가하고, 계속하여 15분 동안 교반하고, 그 용액을 아르곤 가스 분위기 하에, 화합물 C2-3 (86.0 g, 215.3 mmol)의 메탄올(1.0 L) 용액에 첨가하고, 아르곤 가스를 3회 치환하고, 수소 가스를 3회 치환하고, 반응액을 25℃ 및 15Psi 수소 가스 조건 하에 계속하여 16시간 동안 교반하였다. 감압하여 유기용매를 제거하여 조 생성물 (-)-C2- 1를 얻었으며, 이 화합물은 추가적인 정제를 거치지 않고 바로 다음 반응에 사용하였다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d): δ 7.41 - 7.28 (m, 5H), 6.94 - 6.86 (m, 1H), 6.80 - 6.78 (d, J=6.4 Hz, 1H), 6.62 - 6.61 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.32 (brs, 1H), 5.16 - 5.14 (m, 1H), 4.90 - 4.76 (m, 2H), 4.60 - 4.42 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.15 - 2.87 (m, 2H), 1.32 (s, 9H). MS m/z: 424.1 [M+Na]+. SFC: 컬럼：Chiralpak AY (150mm*4.6mm,3μm); 이동상：[0.05%DEA MeOH]; B%: 5%-40% 5 min, 40% 2.5 min, 40% 2.5min; Rt = 3.904 min; 98.9% ee.
단계 2: 화합물 (-)-C2-2의 제조
화합물 (-)-C2-1 (37.0 g, 92.2 mmol)를 에틸아세테이트(200 mL) 첨가하여 용해시키고, 그 다음 염화수소 에틸아세테이트 용액(4 M, 200 mL)을 첨가하고, 반응액을 25℃에서 계속하여 1.5시간 동안 교반하였다. 감압하여 유기용매를 제거하여 조 생성물 (-)-C2-2의 염산염을 얻었으며, 이 화합물은 추가적인 정제를 거치지 않고 바로 다음 반응에 사용하였다. 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4): δ 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.30 - 7.19 (m, 3H), 6.87 - 6.75 (m, 2H), 6.55 - 6.50 (m, 1H), 5.10 - 5.03 (m, 1H), 5.00 - 4.93 (m, 1H), 4.10 - 3.94 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.07 - 2.99 (m, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 1H). MS m/z: 302.0 [M+1]+.
단계 3: 화합물 (-)-C2-3의 제조
화합물 (-)-C2-2 (21.0 g, 62.2 mmol)를 염산(1 M, 187.3 mL)에 용해시키고, 포름알데히드 용액(15.1 g, 186.5 mmol, 13.9 mL，37%)에 첨가하고, 반응액을 25℃에서 계속하여 16시간 동안 교반하였다. 여과하고, 필터케이크를 진공 건조하여 조 화합물 (-)-C2-3의 염산염을 얻었으며, 이 화합물은 추가적인 정제를 거치지 않고 다음 반응에 사용하였다. 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4): δ 7.49 - 7.29 (m, 5H), 6.92 - 6.82 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.40 - 4.22 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.32 - 3.28 (m, 1H), 2.90 - 2.79 (m, 1H). MS m/z: 314.0 [M+1]+.
단계 4: 화합물 (-)-C2-4의 제조
화합물 (-)-C2-3 (16.0 g, 45.7 mmol)를 테트라히드로푸란(160.0 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(5.6 g, 54.9 mmol, 7.6 mL)을 첨가하고 교반하여 이를 용해시키고, Boc 산무수물(10.0 g, 45.7 mmol, 10.5 mL)의 테트라히드로푸란(50 mL) 용액을 적가하고, 반응액을 25℃에서 계속하여 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 150 mL 물에 붓고, 에틸아세테이트(100 mL)를 사용하여 3회 추출하였다. 합한 후의 유기상은 50 mL 포화식염수를 사용하여 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하여 유기용매를 제거하여 조 생성물을 얻었고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 10-20% 에틸아세테이트/석유에테르)를 거쳐 분리 정제하여 화합물 (-)-C2-4를 얻었다. MS m/z: 436.1 [M+Na]+.
단계 5: 화합물 (-)-C2-5의 제조
화합물 (-)-C2-4 (16.6 g, 40.2 mmol)를 DMF(200.0 mL)에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민(15.6 g, 120.5 mmol, 20.98 mL) 및 N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰이미드) (18.7 g, 52.2 mmol)를 첨가하고, 반응액을 25℃에서 계속하여 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 200 mL 물에 붓고, 에틸아세테이트(180 mL)를 사용하여 3회 추출하였다. 합한 후의 유기상을 150 mL 포화식염수를 사용하여 각각 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하여 유기용매를 제거하고, 얻어진 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리제: 10-20% 에틸아세테이트/석유에테르)를 거쳐 분리 정제하여 화합물 (-)-C2-5를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d): δ 7.42 - 7.28 (m, 5H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 6.94 - 6.85 (m, 1H), 5.10 - 5.01 (m, 0.5H), 4.97 - 4.88 (m, 1H), 4.86 - 4.78 (m, 1H), 4.72 - 4.57 (m, 1.5H), 4.51 - 4.29 (m, 1H), 3.57 - 3.56 (d, J=6.0 Hz, 3H), 3.48 - 3.15 (m, 1H), 2.87 - 2.70 (m, 1H), 1.48 - 1.32 (m, 9H). MS m/z: 446.1 [M-100]+.
단계 6: 화합물 (-)-C2-6의 제조
질소 보호 하에, 화합물 (-)-C2-5 (6.2 g, 11.4 mmol) 및 메틸보론산(3.4 g, 56.8 mmol)을 디옥산(70 mL)에 용해시키고, Pd(dppf)Cl2 (831.6 mg, 1.1 mmol) 및 탄산칼륨(4.7 g, 34.1 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 반응액을 100℃까지 가온하여 10시간 동안 반응시켰다. 냉각하고, 여과하고, 필터케이크를 50mL 에틸아세테이트를 사용하여 세척하고, 유기상을 합하고, 감압하여 유기용매를 제거하고, 얻어진 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 컬럼(용리액: 9-16% 에틸아세테이트/석유에테르)을 거쳐 분리 정제하고, 화합물 (-)-C2-6을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d): δ 7.52 - 7.34 (m, 5H), 7.07 - 7.05 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.91 - 6.81 (m, 1H), 5.19 - 4.64 (m, 4H), 4.55 - 4.41 (m, 1H), 3.65 - 3.62 (d, J=9.2 Hz, 3H), 3.58 - 3.30 (m, 1H), 3.08 - 2.89 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.56 - 1.44 (m, 9H). MS m/z: 434.1 [M+Na]+.
단계 7: 화합물 (-)-C2의 제조
화합물 (-)-C2-6 (4.5 g, 10.9 mmol)을 디옥산(20 mL)에 용해시키고, 4M 염화수소의 디옥산 용액(30 mL)을 첨가하고, 반응액을 25℃에서 계속하여 1.5시간 동안 교반하였다. 감압하여 유기용매를 제거하고, 조 화합물 (-)-C2의 염산염을 얻었다. 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4): δ 7.51 - 7.36 (m, 5H), 7.24 - 7.22 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.00 - 6.98 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.51 - 4.35 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.49 - 3.41 (m, 1H), 3.04 - 2.97 (m, 1H), 2.33 (s, 3H). MS m/z: 312.1 [M+1]+.
참고예 43: 합성 중간체 (-)-C3
Figure pct00099
단계 1: 화합물 (-)-C3-1의 제조
질소 분위기에서, 화합물 (-)-C2-2 (1.0 g, 1.8 mmol)를 1,4-디옥산(15.0 mL)에 용해시키고, 염화칼륨(275.0 mg, 3.7 mmol), 플루오르화칼륨(54.0 mg, 929.5 μmol), Pd2(dba)3 (26.0 mg, 28.4 μmol) 및 디-tert-부틸(2',4',6'-트리이소프로필-3,6-디메톡시비페닐-2-일)포스핀 (40.0 mg, 82.5 μmol)를 순차적으로 첨가하고, 반응액을 130℃까지 가온하고 계속하여 16시간 동안 교반하였다. 감압하여 유기용매를 제거하고, 얻어진 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 0-20% 메탄올/에틸아세테이트)를 거쳐 분리 정제하여 화합물 (-)-C3-1을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d): δ 7.54 - 7.51 (m, 2H), 7.48 - 7.35 (m, 3H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 6.92 - 6.85 (m, 1H), 5.17 - 5.15(m, 0.5H), 5.05 - 4.87 (m, 2H), 4.78 - 4.61 (m, 1.5H), 4.53 - 4.34 (m, 1H), 3.65 - 3.63 (d, J=8.0 Hz, 3H), 3.57 - 3.53 (m, 0.5H), 3.36 - 3.31 (m, 0.5H), 3.01 - 2.77 (m, 1H), 1.56 - 1.46 (m, 9H). MS m/z: 454.1 [M+Na]+.
단계 2: 화합물 (-)-C3의 제조
화합물 (-)-C3-1 (590.0 mg, 1.4 mmol)을 디옥산(2.0 mL)에 용해시키고, 염화수소의 디옥산 용액(4 M, 3 mL)을 첨가하고, 반응액을 20-25℃에서 계속하여 2.5시간 동안 교반하였다. 감압하여 유기용매를 제거하여 화합물 (-)-C3의 염산염을 얻었으며, 이 화합물은 추가적인 정제를 거치지 않고 다음 반응에 사용하였다. 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4): δ 7.50 - 7.36 (m, 6H), 7.08 - 7.06 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.49 - 4.33 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 2.96 - 2.88 (m, 1H). MS m/z: 331.9 [M+1]+.
참고예 44: 합성 중간체 (-)-C6
Figure pct00100
단계 1: 화합물 (-)-C6-1의 제조
화합물 (-)-C2-1 (6.0 g, 14.9 mmol)을 테트라히드로푸란(120.0 mL) 및 물(40.0 mL)에 용해시키고, 수산화리튬 일수화물(1.9 g, 44.8 mmol)을 천천히 첨가하고, 반응액을 25℃에서 계속하여 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 1M의 묽은 염산을 사용하여 pH를 5-6으로 조절하고, 에틸아세테이트(40.0 mL)로 3회 추출하고, 합한 후의 유기상을 포화 염화나트륨 수용액(40.0 mL)을 사용하여 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하여 유기용매를 제거하여 화합물 (-)-C6-1을 얻었으며, 이 화합물은 추가적인 정제를 거치지 않고 바로 다음 반응에 사용하였다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d): δ 7.48 - 7.30 (m, 5H), 7.00 - 6.67 (m, 3H), 5.38 - 5.37 (m 1H), 5.02 - 4.89 (m, 2H), 4.58 - 4.41 (m, 1H), 3.19 - 3.13 (m, 1H), 3.02 - 2.96 (m, 1H), 1.42 - 1.28 (m, 9H). MS m/z: 410.1 [M+Na]+.
단계 2: 화합물 (-)-C6-2의 제조
화합물 (-)-C6-1 (7.0 g, 18.1 mmol)을 에틸아세테이트(50.0 mL)에 용해시키고, 염화수소의 에틸아세테이트 용액(4M，50.0 mL)을 첨가하고, 반응액을 25℃에서 계속하여 2시간 동안 교반하였다. 감압하여 유기용매를 제거하여 화합물 (-)-C6-2의 염산염을 얻었으며, 이 화합물은 추가적인 정제를 거치지 않고 바로 다음 반응에 사용하였다. 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4): δ 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 3H), 6.97 - 6.89 (m, 2H), 6.69 - 6.67 (m, 1H), 5.24 - 5.19 (m, 1H), 5.14 - 5.09 (m, 1H), 4.19 - 4.14 (m, 1H), 3.31 - 3.26 (m, 1H), 2.83 - 2.77 (m, 1H). MS m/z: 287.9 [M+1]+.
단계 3: 화합물 (-)-C6의 제조
화합물 (-)-C6-2 (5.0 g, 15.4 mmol)를 염산(1 M, 83.0 mL)에 용해시키고, 포름알데히드 수용액(7.5 g, 92.6 mmol, 37%)을 첨가하고, 반응액을 60℃까지 가온하고 계속하여 1시간 동안 교반하고, 얼음물 배스로 냉각하고, 아세트산나트륨(10.1 g, 123.5 mmol)의 물(40.0 mL) 용액을 반응 시스템에 첨가하고, 0℃에서 계속하여 2시간 동안 교반하였다. 여과하고, 필터케이크를 물(50 mL)을 사용하여 세척하고, 진공 건조하여 화합물 (-)-C6을 얻었다. 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4): δ 7.56 - 7.47 (m, 2H), 7.42 - 7.30 (m, 3H), 6.88 - 6.80 (m, 2H), 5.11 - 5.03 (m, 2H), 4.32 - 4.17 (m, 2H), 3.74 - 3.70 (m, 1H), 3.53 - 3.48 (m, 1H), 2.92 - 2.85 (m, 1H). MS m/z: 299.9 [M+1]+.
참고예 45: 합성 중간체 (-)-C7
Figure pct00101
단계 1: 화합물 (-)-C7-1의 제조
화합물 (-)-C2-2 (4.0 g, 7.3 mmol)를 메탄올(100 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(1.5 g, 14.7 mmol, 2.0 mL) 및 활성탄 담체의 팔라듐(0.3 g, 10% 순도)을 순차적으로 첨가하고, 수소 가스를 3회 치환하고, 반응액을 25℃ 및 15Psi 수소 조건에서 계속하여 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 감압하여 유기용매를 제거하고, 얻어진 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 10-30% 에틸아세테이트/석유에테르)를 거쳐 분리 정제하여 화합물 (-)-C7-1을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d): δ 7.00 - 6.96 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.80 - 6.54 (m, 2H), 5.17 - 5.11 (m, 0.5H), 4.86 (s, 1H), 4.82 - 4.76 (m, 0.5H), 4.71 - 4.60 (m, 1H), 4.51 - 4.24 (m, 1H), 3.62 - 3.55 (m, 3H), 3.46 - 3.11 (m, 1H), 3.08 - 2.74 (m, 1H), 1.48 - 1.35 (m, 9H). MS m/z: 207.9 [M-100]+.
단계 2: 화합물 (-)-C7-2의 제조
화합물 (-)-C7-1 (2.0 g, 6.5 mmol)을 테트라히드로푸란(50 mL)에 용해시키고, 탄산세슘(4.2 g, 13.0 mmol) 및 벤질브로마이드(1.7 g, 9.8 mmol, 1.2 mL)를 순차적으로 첨가하고, 반응액을 60℃까지 가열하고 계속하여 3시간 동안 교반하였다. 감압하여 유기용매를 제거하고, 얻어진 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 0-30% 에틸아세테이트/석유에테르)를 거쳐 분리 정제하여 화합물 (-)-C7-2를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d): δ 7.48 - 7.31 (m, 5H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 6.84 - 6.71 (m, 2H), 5.23 - 5.19 (m, 0.5H), 5.10 (s, 2H), 4.90 - 4.69 (m, 1.5H), 4.58 - 4.40 (m, 1H), 3.68 - 3.63 (m, 3H), 3.61 - 3.37 (m, 1H), 3.14 - 2.93 (m, 1H), 1.57 - 1.44 (m, 9H). MS m/z: 420.0 [M+Na]+.
단계 3: 화합물 (-)-C7의 제조
화합물 (-)-C7-2 (2.4 g, 6.0mmol)를 디옥산(30 mL)에 용해시키고, 염화수소의 디옥산 용액(4 M, 8 mL)을 첨가하고, 반응액을 25℃에서 계속해서 16시간 동안 교반하였다. 감압하여 유기용매를 제거하여 화합물 (-)-C7의 염산염을 얻었으며, 이 화합물은 추가적인 정제를 거치지 않고 바로 다음 반응에 사용하였다. 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4): δ 7.51 - 7.26 (m, 6H), 7.06 - 7.04 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.88 - 6.86 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.54 - 4.41 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 3.05 - 2.96 (m, 1H). MS m/z: 298.0 [M+1]+.
참고예 46: 합성 중간체 (-)-C8
Figure pct00102
단계 1: 화합물 (-)-C8-1 및 (-)-C9-1의 제조
화합물 (-)-C7-1 (0.7 g, 2.3 mmol)을 아세토니트릴(10 mL)에 용해시키고, Select F (968.2 mg, 2.7 mmol)를 첨가하고, 반응액을 25℃에서 계속하여 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 5mL 메탄올을 첨가하고, 감압하여 유기용매를 제거하고, 얻어진 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 10-25% 에틸아세테이트/석유에테르)를 거쳐 분리 정제하고, 추가적으로 고효능액체크로마토그래피(컬럼: Xtimate C18 150*25mm*5μm; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 45%-70%,9.5min)를 거쳐 분리 정제하여, 화합물 (-)-C8-1 및 화합물 (-)-C9-1을 얻었다.
화합물 (-)-C8-1：1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d): δ 6.96 - 6.91 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.74 - 6.60 (m, 1H), 5.76 (br s, 1H), 5.31 - 4.96 (m, 0.5H), 4.86 - 4.85 (m, 0.5H), 4.74 - 4.66 (m, 1H), 4.49 - 4.38 (m, 1H), 3.69 - 3.66 (m, 3H), 3.53 - 3.30 (m, 1H), 3.10 - 2.94 (m, 1H), 1.61 - 1.43 (m, 9H). MS m/z: 225.9 [M-100]+.
화합물 (-)-C9-1：1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d): δ 6.80 - 6.75 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.63 - 6.53 (m, 1H), 5.94 - 5.75 (m, 1 H), 5.29 - 5.01 (m, 1H), 4.85 - 4.75 (m, 1H), 4.47 - 4.37 (m, 1H), 3.69 - 3.66 (m, 3H), 3.56 - 3.24 (m, 1H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 1.56 - 1.51 (m, 9H). MS m/z: 226.0 [M-100]+.
단계 2: 화합물 (-)-C8-2의 제조
화합물 (-)-C8-1 (30.0 mg, 92.2 μmol)을 테트라히드로푸란(5 mL)에 용해시키고, 탄산세슘(60.1 mg, 184.4 μmol) 및 벤질브로마이드(23.7 mg, 138.3 μmol, 16.4 uL)를 첨가하고, 반응액을 60℃까지 가온하여 계속하여 16시간 동안 교반하였다. 감압하여 유기용매를 제거하고, 얻어진 조 생성물을 실리카겔크로마토그래피 컬럼(용리액: 0-30% 에틸아세테이트/석유에테르)을 거쳐 분리 정제하여 화합물 (-)-C8-2를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d): δ 7.43 - 7.24 (m, 5H), 6.92 - 6.85 (m, 1H), 6.81 - 6.67 (m, 1H), 5.11 - 4.51 (m, 2.5H), 4.64 - 4.54 (m, 1.5H), 4.42 - 4.24 (m, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 3H), 3.48 - 3.15 (m, 1H), 2.93 - 2.67 (m, 1H), 1.47 - 1.36 (m, 9H). MS m/z: 438.2 [M+Na]+.
단계 3: 화합물 (-)-C8의 제조
화합물 (-)-C8-2 (35.0 mg, 77.5 μmol)를 에틸아세테이트(2 mL)에 용해시키고, 염화수소의 에틸아세테이트 용액(4 M, 2.4 mL)을 첨가하고, 반응액을 25℃에서 계속하여 30분 동안 교반하였다. 감압하여 유기용매를 제거하여 화합물 (-)-C8의 염산염을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d): δ 7.57 - 7.32 (m, 5H), 7.29 - 7.14 (m, 1H), 7.12 - 6.94 (m, 1H), 5.30 - 5.16 (m, 2H), 4.56 - 4.30 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.73 - 3.43 (m, 1H), 2.97 - 2.87 (m, 1H). MS m/z: 316.0 [M+1]+.
참고예 47: 합성 중간체 (-)-C9
Figure pct00103
단계 1: 화합물 (-)-C9-2의 제조
화합물 (-)-C9-1 (80.0 mg, 245.9 μmol)을 테트라히드로푸란(5.0 mL)에 용해시키고, 탄산세슘(160.2 mg, 491.8μmol) 및 벤질브로마이드(63.1 mg, 368.9 μmol)를 첨가하고, 반응액을 60℃까지 가온하고 계속하여 16시간 동안 교반하였다. 냉각하고, 감압하여 유기용매를 제거하고, 얻어진 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 0-20% 에틸아세테이트/석유에테르)를 거쳐 분리 정제하여 화합물 (-)-C9-2를 얻었다. 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4): δ 7.46 - 7.31 (m, 5H), 6.90 - 6.82 (m, 1H), 6.73 - 6.70 (m, 1H), 5.35 - 5.22 (m, 0.5H), 5.07 (s, 2H), 5.01 (s, 0.5H), 4.93 - 4.70 (m, 1H), 4.53 - 4.30 (m, 1H), 3.74 - 3.65 (m, 3H), 3.65 - 3.45 (m, 1H), 3.06 - 2.83 (m, 1H), 1.58 - 1.48 (m, 9H). MS m/z: 438.1 [M+Na]+.
단계 2: 화합물 (-)-C9의 제조
화합물 (-)-C9-2 (82.0 mg, 197.4 μmol)를 에틸아세테이트(1.0 mL)에 용해시키고, 다시 염화수소의 에틸아세테이트(4.0 M, 1.0 mL)를 첨가하고, 반응액을 20-25℃에서 계속하여 3시간 동안 교반하였다. 감압하여 유기용매를 제거하여, 화합물 (-)-C9의 염산염을 얻었으며, 이 화합물은 추가적인 정제를 거치지 않고 바로 다음 반응에 사용하였다. 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4): δ 7.45 - 7.29 (m, 5H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.58 - 4.31 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.52 - 3.46 (m, 1H), 3.03 - 2.95(m, 1H). MS m/z: 315.9 [M+1]+.
참고예 48: 합성 중간체 (-)-C10
Figure pct00104
단계 1: 화합물 (-)-C10-1의 제조
화합물 (-)-C1 (1.0 g, 2.9 mmol)을 디클로로메탄(12 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(600.0 mg, 5.9 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트(770.0 mg, 3.5 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 반응액을 15-20℃에서 계속하여 5시간 동안 교반하였다. 감압하여 유기용매를 제거하고, 얻어진 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 10-30% 에틸아세테이트/석유에테르)를 거쳐 분리 정제하여 화합물 (-)-C10-1을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d): δ 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.43 - 7.31 (m, 3H), 6.94 - 6.78 (m, 2H), 5.10 - 4.99 (m, 1.5H), 4.95 - 4.89 (m, 1H), 4.67 - 4.53 (m, 1.5H), 4.49 - 4.34 (m, 1H), 4.15 - 4.00 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.53 - 3.49 (m, 0.5H), 3.27 - 3.22 (m, 0.5H), 2.99 - 2.75 (m, 1H), 1.55 - 1.43 (m, 9H), 1.19 - 1.13 (m, 3H). MS m/z: 464.1 [M+Na]+.
단계 2: 화합물 (-)-C10-2의 제조
화합물 (-)-C10-1 (1.0 g, 2.3 mmol)을 메탄올(20.0 mL)에 용해시키고, 습 Pd/C (100.0 mg, 226.5 μmol, 5% 순도)를 첨가하고, 수소 가스를 3회 치환하고, 반응액을 15Psi 수소 분위기 및 15-20℃에서 계속하여 1.5시간 동안 교반하였다. 반응액을 규조토를 통해 여과하고, 감압하여 유기용매를 제거하여, 화합물 (-)-C10-2를 얻었으며, 이 화합물은 추가적인 정제를 거치지 않고 바로 다음 반응에 사용하였다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d): δ 6.79 - 6.58 (m, 2H), 5.70 (brs, 1H), 5.14 - 5.12 (m, 0.5H), 4.79 - 4.59 (m, 1.5H), 4.50 - 4.34 (m, 1H), 4.16 - 4.02 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.50 - 3.44 (m, 0.5H), 3.33 - 3.28 (m, 0.5H), 3.14 - 2.90 (m, 1H), 1.57 - 1.42 (m, 9H), 1.20 - 1.17 (m, 3H). MS m/z: 374.1 [M+Na]+.
단계 3: 화합물 (-)-C10-3의 제조
화합물 (-)-C10-2 (100.0 mg, 284.6 μmol)를 테트라히드로푸란(8.0 mL)에 용해시키고, 다시 화합물 4-클로로벤질브로마이드(88.0 mg, 428.3 μmol) 및 탄산세슘(185.0 mg, 567.8)을 순차적으로 첨가하고, 반응액을 70℃까지 가온하고 계속하여 16시간 동안 교반하였다. 냉각하고, 감압하여 유기용매를 제거하고, 얻어진 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 0-30% 에틸아세테이트/석유에테르)를 거쳐 분리 정제하여, 화합물 (-)-C10-3을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d): δ 7.47 - 7.32 (m, 4H), 6.93 - 6.77 (m, 2H), 5.09 - 5.07 (m, 0.5H), 5.02 - 4.82 (m, 2H), 4.68 - 4.55 (m, 1.5H), 4.48 - 4.34 (m, 1H), 4.16 - 3.99 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.53 - 5.48 (m, 0.5H), 3.26 - 3.21 (m, 0.5H), 2.97 - 2.77 (m, 1H), 1.54 - 1.41 (m, 9H), 1.21 - 1.09 (m, 3H). MS m/z: 498.2 [M+Na]+.
하기 화합물은 화합물 (-)-C10- 3와 유사한 방법을 사용하여 합성하여 얻었다:
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
단계 4: 화합물 (-)-C10의 제조
화합물 (-)-C10-3 (120.0 mg, 252.1 μmol)을 에틸아세테이트(1.0 mL)에 용해시키고, 다시 염화수소의 에틸아세테이트(4.0 M, 1.0 mL)를 첨가하고, 반응액을 15-20℃에서 계속하여 16시간 동안 교반하였다. 감압하여 유기용매를 제거하여, 화합물 (-)-C10의 염산염을 얻었으며, 이 화합물은 추가적인 정제를 거치지 않고 바로 다음 반응에 사용하였다. 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4): δ 7.46 - 7.33 (m, 4H), 7.12 - 6.95 (m, 2H), 5.12 - 5.02 (m, 2H), 4.42 - 4.23 (m, 5H), 3.91 (s, 3H), 3.35 - 3.31(m, 1H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 1.36 - 1.32 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS m/z: 376.0 [M+1]+.
하기 화합물은 화합물 (-)-C10와 유사한 방법을 사용하여 합성하여 얻었다:
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
참고예 62: 합성 중간체 (-)-C24
Figure pct00111
단계 1: 화합물 (-)-C24-1의 제조
화합물 (-)-C10-2 (100.0 mg, 284.6 μmol) 및 페닐보론산(70.1 mg, 574.9 μmol)을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 아세트산제이구리(54.0 mg, 297.3 μmol), 4Å 분자체(321 mg), TEMPO(90.0 mg, 572.3 μmol) 및 피리딘(226.0 mg, 2.9 mmol)을 첨가하고, 반응액을 15-20℃에서 계속하여 64시간 동안 교반하였다. 반응액을 물(30 mL)에 붓고, 층을 분리하고, 수상을 디클로로메탄(30 mL)을 사용하여 3회 추출하고, 합한 후의 유기상을 포화 염화나트륨 수용액(50 mL)으로 세척하고, 감압하여 유기용매를 제거하고, 얻어진 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 0-30% 에틸아세테이트/석유에테르)를 거쳐 분리 정제하여, 화합물 (-)-C24-1을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d): δ 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.06 - 6.96 (m, 2H), 6.89 - 6.76 (m, 3H), 5.06 - 5.05 (m, 0.5H), 4.76 - 4.63 (m, 1.5H), 4.58 - 4.46 (m, 1H), 4.12 - 3.87 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.40 - 3.13 (m, 1H), 2.96 - 2.75 (m, 1H), 1.56 - 1.38 (m, 9H), 1.16 - 1.02 (m, 3H). MS m/z: 450.2 [M+Na]+.
단계 2: 화합물 (-)-C24의 제조
화합물 (-)-C23-1 (125.0 mg, 292.4 μmol)을 에틸아세테이트(1.0 mL)에 용해시키고, 다시 염화수소의 에틸아세테이트(4.0 M, 1.0 mL)를 첨가하고, 반응액을 20-25℃에서 계속하여 16시간 동안 교반하였다. 감압하여 유기용매를 제거하여, 화합물 (-)-C24의 염산염을 얻었으며, 이 화합물은 추가적인 정제를 거치지 않고 바로 다음 반응에 사용하였다. 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4): δ 7.28 - 7.24 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 7.04 - 6.95 (m, 1H), 6.79 - 6.76 (m, 2H), 4.53 - 4.37 (m, 3H), 4.35 - 4.21 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.40 - 3.32 (m, 1H), 2.97 - 2.90 (m, 1H), 1.29 - 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS m/z: 325.1 [M+1]+.
실시예 1 및 2: 화합물 1 및 2의 제조
Figure pct00112
단계 1: 화합물 1-1의 제조
화합물 (-)-C1 (150.0 mg, 439.4 μmol)을 무수 디클로로메탄(6.0 mL)에 용해시키고, HATU (200.0 mg, 527.2 μmol), 피리딘(104.0 mg, 1.32 mmol) 및 A2 (156.0 mg, 659.1 μmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응액을 25℃에서 16시간 동안 교반 한 후, 진공 하에 농축시켜 유기용매를 제거하였다. 얻어진 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 컬럼(용리액: 50-100% 에틸아세테이트/석유에테르)을 거쳐 분리 정제하여 화합물 1-1을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d): δ 7.64 - 7.31 (m, 10H), 6.93 - 6.32 (m, 2H), 5.51 - 5.29 (m, 1H), 5.13 - 4.81 (m, 3H), 4.27 - 3.90 (m, 4H), 3.90 - 3.79 (m, 2H), 3.53 - 3.35 (m, 2H), 1.87 - 1.49 (m, 5H), 1.33 - 1.04 (m, 3H). MS m/z: 560.2 [M+1]+.
하기 화합물은 화합물 1-1과 유사한 방법을 사용하여 합성하여 얻었다:
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
단계 2: 화합물 1 및 2의 제조
25℃에서, 화합물 1-1 (200.0 mg, 357.4 μmol)을 테트라히드로푸란(3.0 mL) 및 물(1.5 mL)의 혼합용액에 용해시키고, 다시 수산화리튬 일수화물(85.0 mg, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 72시간 동안 교반 한 후, 반응액에 1M의 염산을 첨가하여 pH<4로 만들었다. 수상을 에틸아세테이트(15.0 mL x 3)를 사용하여 추출하였다. 합한 후의 유기상을 포화식염수(30.0 mL)를 사용하여 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 진공 하에 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물은 크로마토그래피 컬럼을 거쳐 분리 정제(용리액: 50~100% 에틸아세테이트/석유에테르)하여 백색고체(130.0 mg)를 얻었다. 다시 SFC 분리(AD (250mm*30mm,10μm); 이동상: [0.1%NH3H2O EtOH]; B%: 30%-30%)를 거쳐 2개의 부분입체 이성질체 화합물 1(99.4% de) 및 화합물 2(96.4% de)를 얻었다.
화합물 1：1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.54 - 7.21 (m, 10H), 6.99 - 6.60 (m, 2H), 5.55 (s, 1H), 5.18 - 4.64 (m, 4H), 4.43 - 4.24 (m, 1H), 3.88 - 3.56 (m, 4H), 3.27 - 3.14 (m, 2H), 2.92 - 2.64 (m, 1H), 2.37 - 2.24 (m, 1H), 2.04 - 1.82 (m, 2H), 1.63 - 1.41 (m, 2H). MS m/z: 532.1 [M+1]+. SFC: 컬럼：Chiralpak AD-3 (150mm*4.6mm, 3μm); 이동상：[0.05%DEA 에탄올]; B%: 5%-40% 5 min, 40% 2.5 min, 5% 2.5min; Rt = 4.704 min; 99.4% de.
화합물 2：1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.52 - 7.25 (m, 10H), 6.97 - 6.72 (m, 2H), 5.56 - 5.44 (m, 1H), 5.08 - 4.66 (m, 4H), 4.51 - 4.25 (m, 1H), 3.88 - 3.60 (m, 6H), 3.25 - 3.16 (m, 2H), 2.83 - 2.63 (m, 1H), 2.20 - 1.76 (m, 3H), 1.62 - 1.36 (m, 2H). MS m/z: 532.1 [M+1]+. SFC: 컬럼：Chiralpak AD-3 (150mm*4.6mm, 3μm); 이동상：[0.05%DEA 에탄올]; B%: 5%-40% 5 min, 40% 2.5 min, 5% 2.5min; Rt = 5.497 min; 96.4% de.
하기 화합물은 화합물 1 및 2와 유사한 방법을 사용하여 합성하여 얻었다:
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
실시예 17 및 18: 화합물 17 및 18의 제조
Figure pct00130
단계 1: 화합물 17-1의 제조
화합물 (-)-C1 (150.0 mg, 439.4 μmol)을 디클로로메탄(5.0 mL)에 용해시키고, HATU (251.0 mg, 660.1 μmol), 피리딘(70.0 mg, 885.0 μmol) 및 S-A18 (120.0 mg, 487.4 μmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응액을 25℃에서 16시간 동안 교반 한 후, 진공 하에 농축하여 유기용매를 제거하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물은 실리카겔 크로마토그래피 컬럼(용리액: 0-50% 석유에테르/에틸아세테이트)을 통해 분리 정제하여 생성물 17-1을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d): δ 7.68 - 7.57 (m, 2H), 7.50 - 7.34 (m, 8H), 7.21 - 6.94 (m, 4H), 6.87 - 6.79 (m, 1H), 6.73 - 6.50 (m, 1H), 6.06 - 5.96 (m, 1H), 5.43 - 5.11 (m, 1H), 5.08 - 4.70 (m, 4H), 4.56 - 4.30 (m, 1H), 4.08 - 3.92 (m, 1H), 3.87 - 3.81 (m, 3H), 3.68 - 3.41 (m, 1 H), 3.27 - 3.08 (m, 0.5H), 2.98 - 2.74(m, 0.5H), 1.08 - 0.80 (m, 3H). MS m/z: 570.1 [M+1]+.
하기 화합물은 화합물 17-1과 유사한 방법을 사용하여 합성하여 얻었다:
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
단계 2: 화합물 17 및 18의 제조
25℃에서, 화합물 17-1 (218.0 mg, 382.7 μmol)을 테트라히드로푸란(5.0 mL)에 용해시키고, 다시 수산화리튬 일수화물(93.0 mg, 2.2 mmol)의 물(2.0 mL) 용액을 첨가하였다. 15~20℃에서 40시간 동안 교반 반응시킨 후, 물(15.0 mL)을 첨가하여 희석시키고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 진공 하에 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물은 크로마토그래피 컬럼을 거쳐 분리 정제(용리액: 0-80% 석유에테르/에틸아세테이트)하여 생성물을 얻었으며, 다시 SFC 분리(컬럼: AD (250mm*30mm,5μm); 이동상 [0.1%NH3H2O EtOH]; B%: 35%-35%)하여 2개의 부분입체 이성질체, 주 생성물 화합물 17 및 소량의 화합물 18을 얻었다.
화합물 17：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.69 - 7.30(m, 11H), 7.25 - 7.13(m, 1H), 7.06 - 6.77(m, 4H), 6.52 - 6.23(m, 1H), 5.11 - 4.75(m, 4H), 4.27 (d, J=16.0 Hz, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 3H), 2.88 - 2.64 (m, 1H), 2.43 - 2.29 (m, 1H). MS m/z: 564.1 [M+Na]+ . SFC: 컬럼：Chiralpak AD-3 (150mm*4.6mm, 3μm); 이동상：B: [0.05% DEA Ethanol]; B%: 5%-40% 5.5 min, 40% 3 min, 5% 1.5 min; Rt = 5.339 min; 97.5% de.
화합물 18：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.63 - 7.28 (m, 10H), 7.25 - 6.99(m, 3H), 6.97 - 6.73 (m, 3H),6.47 - 6.28(m, 1H), 5.04 - 4.73 (m, 4H), 4.56 - 4.27 (m, 1H), 3.82 - 3.75 (m, 3H), 2.83 - 2.59 (m, 1H), 2.42 - 2.22 (m, 1H). MS m/z: 564.1[M+Na]+. SFC: 컬럼：Chiralpak AD-3 (150mm*4.6mm, 3μm); 이동상：B: [0.05% DEA Ethanol]; B%: 5%-40% 5.5 min, 40% 3 min, 5% 1.5 min; Rt = 5.745 min; 94.5% de.
하기 화합물은 화합물 17 및 18과 유사한 방법을 사용하여 합성하여 얻었다:
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
실시예 46: 화합물 46의 제조
Figure pct00141
단계 1: 화합물 46-1의 제조
화합물 (-)-C1 (280.0 mg, 820.2 μmol) 및 A12 (187.2 mg, 820.2 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드(8.0 mL)에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민(318.0 mg, 2.5 mmol) 및 HATU (374.2 mg, 984.2 μmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응액을 20℃에서 5시간 동안 교반 한 후, 물(5.0 mL)을 첨가하여 반응을 정지시키고, 수상을 에틸아세테이트(2.0 mL x 3)를 사용하여 추출하였다. 합한 후의 유기상을 무수 황산나트륨을 사용하고, 여과하고 진공 하에 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물은 실리카겔 크로마토그래피 컬럼(용리액: 9%-11% 석유에테르/에틸아세테이트)을 통해 분리 정제하여 생성물 46-1을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d): δ1.27 - 1.29 (m, 3 H) 2.83 (s, 3 H) 3.84 - 3.86 (m, 2 H) 4.12 - 4.18 (m, 2 H) 4.84 - 5.12 (m, 2 H) 5.09 - 5.11 (m, 1 H) 5.97 - 6.05 (m, 1 H) 6.72 - 6.94 (m, 2 H) 6.94 - 7.15 (m, 3 H) 7.29 - 7.48 (m, 11 H) 7.48 - 7.65 (m, 2 H).
하기 화합물은 화합물 46-1과 유사한 방법을 사용하여 합성하여 얻었다:
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
단계 2: 화합물 46의 제조
25℃에서, 화합물 46-1 (123.0 mg, 223.0 μmol μmol)을 에탄올(2.0 mL)에 용해시키고, 다시 수산화리튬 일수화물(10.7 mg, 446.0 μmol)을 첨가하였다. 20℃에서 4시간 동안 교반 반응시킨 후, 5 mL 물을 첨가하여 희석하고, 다시 1M의 염산을 사용하여 pH<4로 조절하고, 수상을 에틸아세테이트(5.0 mL x 3)를 사용하여 추출하였다. 합한 후의 유기상을 무수 황산나트륨을 사용하여 건조하고, 진공 하에 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물은 크로마토그래피 컬럼을 거쳐 분리 정제(용리액: 0-80% 석유에테르/에틸아세테이트)하여 생성물 46을 얻었다.
화합물 46：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.61 - 3.11 (m, 2 H) 3.71 - 3.91 (m, 3 H) 4.05 - 4.33 (m, 1 H) 4.78 - 5.06 (m, 4 H) 5.06 - 5.24 (m, 1 H) 6.30 - 6.42 (m, 1 H) 6.80 - 6.86 (m, 1 H) 6.88 - 6.98 (m, 4 H) 7.25 (br t, J=7.47 Hz, 2 H) 7.35 - 7.47 (m, 8 H) 7.44 - 7.48 (m, 1 H) 7.53 - 7.66 (m, 2 H). MS m/z: 524.2 [M+1]+.
하기 화합물은 화합물 46과 유사한 방법을 사용하여 합성하여 얻었다:
Figure pct00147
실시예 49 및 50: 화합물 49 및 50의 제조
Figure pct00148
단계 1: 화합물 49-1의 제조
화합물 C2 (60.0 mg, 172.5 μmol)의 염산염을 디클로로메탄(3.0 mL)에 분산시키고, 질소 보호 하에 트리에틸아민(69.8 mg, 690.0 μmol), 화합물 S-A1 (49.4 mg, 224.2 μmol) 및 HATU (98.4 mg, 258.7 μmol)를 순차적으로 첨가하고, 반응액을 25℃에서 계속해서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압하여 유기용매를 제거하고, 얻어진 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 컬럼(용리액: 9-25% 에틸아세테이트/석유에테르)을 거쳐 분리 정제하여, 화합물 49-1을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d): δ 7.58 - 7.30 (m, 10H), 7.10 - 6.45 (m, 2H), 5.60 - 4.94 (m, 3H), 4.85 - 4.47 (m, 3H), 4.34 - 4.17 (m, 1H), 3.69 - 3.51 (m, 3H), 3.36 - 3.20 (m, 1H), 3.08 - 2.79 (m, 1H), 2.32 - 2.22 (m, 3H), 1.95 - 1.61 (m, 8H). MS m/z: 514.1 [M+1]+.
하기 화합물은 화합물 49-1과 유사한 방법을 사용하여 합성하여 얻었다:
Figure pct00149
단계 2: 화합물 49 및 50의 제조
화합물 49-1 (80.0 mg, 155.7 μmol)을 테트라히드로푸란(3.0 mL) 및 물(1.0 mL)에 용해시키고, 다시 수산화리튬 일수화물(37.3 mg, 1.5 mmol)을 첨가하고, 반응액을 25℃에서 계속해서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 1.0M의 염산을 사용하여 pH를 5-6으로 조절하고, 에틸아세테이트(10 mL x 3)를 사용하여 추출하고, 합한 후의 유기상을 10 mL 포화식염수를 사용하여 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하여 유기용매를 제거하여 얻어진 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 컬럼(용리액: 50~100% 에틸아세테이트/석유에테르)을 거쳐 분리 정제하여, 생성물을 얻었고, 다시 SFC분리(컬럼: AD (250mm*30mm,10μm); 유기상 [0.1%NH3H2O MeOH]; B%: 20%-20%)를 거쳐 2개의 부분입체 이성질체, 화합물 49 및 화합물 50을 얻었다.
화합물 49：1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.58 - 7.21 (m, 10H), 7.02 - 6.57 (m, 2H), 5.49 - 5.09 (m, 1H), 4.89 - 4.47 (m, 4H), 4.41 - 4.37 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.18 - 4.00 (m, 1H), 3.22 - 3.18 (m, 1H), 2.38 - 2.25 (m, 1H), 2.18 - 2.17 (d, J=4.8 Hz, 3H), 1.80 - 1.42 (m, 8H). MS m/z: 500.2 [M+1]+. SFC: 컬럼：Chiralpak AD-3 (100mm*4.6mm, 3μm); 이동상：B: [0.05% DEA Methanol]; B%: 5%-40% 4.5 min, 40% 2.5 min, 5% 1.0 min; Rt = 3.207 min; 97.2% de.
화합물 50：1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.54 - 7.23 (m, 10H), 7.05 - 6.69 (m, 2H), 5.35 - 5.30 (d, J=18.0 Hz, 1H), 5.17 - 4.80 (m, 2H), 4.79 - 4.29 (m, 3H), 4.04 (s, 1H), 3.22 - 3.18 (m, 1H), 2.81-2.65 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.81 - 1.42 (m, 8H). MS m/z: 500.1 [M+1]+. SFC: 컬럼：Chiralpak AD-3 (100mm*4.6mm, 3μm); 이동상：B: [0.05% DEA Methanol]; B%: 5%-40% 4.5 min, 40% 2.5 min, 5% 1.0 min; Rt= 3.813 min; 96.4% de.
하기 화합물은 화합물 49 및 50과 유사한 방법을 사용하여 합성하여 얻었다:
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
실시예 117: 화합물 117의 제조
Figure pct00153
단계 1: 화합물 117-1의 제조
화합물 (-)-C23 (110 mg, 437.76 μmol) 및 S-A1 (115.71 mg, 525.31 μmol)을 무수 디클로로메탄(5 mL)에 용해시키고, HATU (166.45 mg, 437.76 μmol) 및 디이소프로필에틸아민(169.73 mg, 1.31 mmol, 228.75 uL)을 첨가하고, 반응액을 25℃에서 계속해서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 10 mL 물을 첨가하고, 층을 분리하고, 수상을 디클로로메탄(10mL)을 사용하여 3회 추출하고, 유기상을 합하고, 감압하여 유기용매를 제거하고, 얻어진 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피를 거쳐 분리 정제(석유에테르:에틸아세테이트=2:1)하여 화합물 117-1을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d): δ 7.48 - 7.22 (m, 5H), 7.07 - 6.93 (m, 1H), 6.75 - 6.58 (m, 1H), 5.81 - 4.06 (m, 7H), 3.85 - 3.83 (d, J=8.4 Hz, 3H), 3.79 - 3.44 (m, 1H), 3.27 - 2.83 (m, 1H), 1.89 - 1.59 (m, 8H), 1.27 - 0.85 (m, 3H). MS m/z: 454.2 [M+1]+.
단계 2: 화합물 117-2의 제조
화합물 117-1 (45 mg, 99.22 μmol)을 테트라히드로푸란(1 mL) 및 물(2 mL)의 혼합용매에 용해시키고, 수산화리튬 일수화물(83.27 mg, 1.98 mmol)을 첨가하고, 반응액을 25℃에서 계속하여 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 10 mL 물을 첨가하고, 에틸아세테이트(10mL)를 사용하여 3회 추출하고, 유기상을 합하고, 감압하여 유기용매를 제거하고, 얻어진 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 거쳐 분리 정제(석유에테르:에틸아세테이트=2:1)하여 화합물 117-2를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d): δ 7.31 - 7.21 (m, 5H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 6.69 - 6.56 (m, 1H), 5.61 - 5.51 (m, 1H), 5.27 - 5.10 (m, 1H), 4.93 - 4.56 (m, 1H), 4.42 - 4.35 (m, 1H), 4.08 - 4.03 (m, 1H), 3.78 - 3.76 (d, J=8.8 Hz, 3H), 3.40 - 3.17 (m, 1H), 3.08 - 2.73(m, 1H), 1.74 - 1.71 (m, 8H). MS m/z: 426.1 [M+1]+.
단계 3: 화합물 117-3의 제조
화합물 117-2 (30 mg, 70.51 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드(1 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(19.49 mg, 141.02 μmol)을 첨가하고, 반응액을 25℃에서 30분 동안 교반하고, 2-클로로메틸티오펜(18.70 mg, 141.02 μmol)을 첨가하고, 반응액을 70℃까지 가온하고 계속하여 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 5 mL 물을 첨가하고, 에틸아세테이트(5ml)를 사용하여 3회 추출하고, 유기상을 합하고, 감압하여 유기용매를 제거하고, 얻어진 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 거쳐 분리 정제(석유에테르:에틸아세테이트:10:1)하여 화합물 117-3을 얻었다. MS m/z: 618.1 [M+1]+.
단계 4: 화합물 117의 제조
화합물 117-3 (45 mg, 72.84 μmol)을 테트라히드로푸란(2 mL) 및 물(1 mL)의 혼합용액에 용해시키고, 수산화리튬 일수화물(30.57 mg, 728.42 μm)을 첨가하고, 반응액을 25℃에서 계속하여 16시간 동안 교반하였다. 5 mL 물을 첨가하고, 에틸아세테이트(10mL)를 사용하여 3회 추출하고, 유기상을 합하고, 감압하여 유기용매를 제거하고, 얻어진 조 생성물을 제조 실리카겔 플레이트(석유에테르:에틸아세테이트=5:1)를 거쳐 분리 정제하여 화합물 177을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.41 (br s, 2H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 4H), 7.07 - 7.06 (m, 1H), 7.01 - 6.98 (m, 1H), 6.85 - 6.80 (m, 1H), 5.32 - 5.25 (m, 1H), 5.08 - 4.90 (m, 3H), 4.82 - 4.73 (m, 1H), 4.40 - 4.31 (m, 1H), 4.14 - 4.02 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.73 - 2.66 (m, 1H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 2.15 - 1.99 (m, 1H), 1.73 - 1.85 (m, 6H), 1.45 - 1.23 (m, 1H). MS m/z: 522.1 [M+1]+. SFC: 컬럼：Chiralcel OD-3 (100mm*4.6mm, 3μm); 이동상：B: [0.1% DEA EtOH]; B%: 5%-40% 4.5 min, 40% 2.5 min, 5% 1.0 min; Rt = 3.370 min; de=87.16%.
실시예 118: 화합물 118의 제조
Figure pct00154
단계 1: 화합물 118-1의 제조
화합물 S-A1 (25.3 g, 114.9 mmol)을 무수 디클로로메탄(250.0 mL)에 용해시키고, N,N-디메틸포름아미드(0.5 mL)를 첨가하고, 질소 분위기 하에서 옥살릴클로라이드(17.5 g, 137.8 mmol, 12.07 mL)를 적가하고, 반응액을 20-25℃에서 30분 동안 교반하고, 감압하여 유기용매를 제거하고, 얻어진 조 생성물을 디클로로메탄(200.0 mL)에 용해시켜 용액을 제조하였다. 피라졸(8.6 g, 126.3 mmol) 및 N-메틸모르폴린(15.1 g, 149.3 mmol, 16.4 mL)을 디무수클로로메탄(100.0 mL)에 용해시키고, 질소 분위기 하에서 상기 용액을 천천히 적가하고, 반응액을 20-25℃에서 계속하여 16시간 동안 교반하였다. 1.0M의 황산용액(300 mL)을 사용하여 2회 세척하고, 포화탄산수소나트륨(300 mL)으로 2회 세척하고, 물(300 mL)로 세척하고, 포화염화나트륨 수용액(500 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하여 유기용매를 제거하고, 얻어진 조 생성물에 n-헥산(150 mL)을 첨가하고, 70℃에서 30분 동안 교반하고, 0℃로 천천히 냉각하고, 2시간 동안 정치하였다. 여과하고, 필터케이크를 n-헥산(80 mL)으로 세척하고, 진공 건조하여, 화합물 118-1을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d): δ 8.24 - 8.23 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.60 - 7.58 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.41 - 7.27 (m, 3H), 6.44 - 6.43 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.21 - 3.98 (m, 1H), 1.87 - 1.67 (m, 6H), 1.56 - 1.42 (m, 2H). MS m/z: 271.0 [M+1]+. SFC컬럼: ChiralCel OJ-H (150mm*4.6mm, 5μm); 이동상: B:[0.05% DEA EtOH]; B%: 5%-40%-5%; Rt = 1.936 min; 99.4% de.
단계 2: 화합물 118의 제조
화합물 (-)-C6 (50.0 mg, 167.0 μmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2.0 mL)에 용해시키고, 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(23.1 mg, 200.4 μmol)을 첨가하고, 혼합액을 25℃에서 1시간 동안 교반 한 후, 화합물 118-1 (54.2 mg, 200.4 μmol)을 첨가하고, 반응액을 25℃에서 계속하여 18시간 동안 교반하였다. 반응액에 에틸아세테이트(30 mL)를 첨가하고, 물(25 mL)을 사용하여 2회 세척하고, 포화염화나트륨의 수용액(20 mL)으로 1회 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하여 유기용매를 제거하고, 얻어진 조 생성물을 실리카겔 제조 플레이트(에틸아세테이트/석유에테르=1/1)를 거쳐 분리 정제하여, 화합물 118을 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.54 - 7.23 (m, 10H), 6.74 - 6.43 (m, 2H), 5.39 - 5.26 (m, 1H), 5.12 - 4.55 (m, 4H), 4.51 - 4.25 (m, 1H), 4.16 - 3.97 (m, 1H), 3.46 - 3.42 (m, 1H), 2.21 - 2.16 (m, 1H), 1.80 - 1.40 (m, 8H). MS m/z: 502.2 [M+1]+. SFC: 컬럼：ChiralCel OJ-H (150mm*4.6mm, 5μm); 이동상：B: [0.05% DEA EtOH]; B%: 5%-40% 5.5 min, 40% 3.0 min, 5% 1.5 min; Rt = 4.009 min; 96.5% de.
실험예 1: 인 비트로 평가
hAT2 수용체 결합 실험
용액 및 완충액
완충액
50 mM Tris
100 mM NaCl
5mM MgCl2
0.1% BSA
에틸렌디아민테트라아세트산-1 정을 함유하지 않는 프로테아제 억제제 혼합물(Roche # 11873580001)(50mL + 1정)
pH 7.4
실험 방법 및 단계
화합물의 배치
참고 리간드 PD123319 및 시험 화합물을 DMSO를 사용하여 750 μM의 모액으로 제조하고; 각 화합물을 8개 농도 구배(최대 농도 750 uM, 3배 희석)로 배치하고, 10ul/웰로 384웰 플레이트의 모판에 첨가하였다.
SPA 비드를 완충액을 사용하여 25 mg/ml의 모액으로 배치하고;
동위원소[125 I] -Sar1-Ile8-안지오텐신 II에 순수한 물을 가하여 50uCi/ml의 모액으로 배치하였다.
막의 배치
hAT2 과발현 HEK-293 세포의 세포막을 완충액을 사용하여 2.5 mg/ml로 제조하였다.
실험 단계
ECHO를 사용하여 모판으로부터 200 nl의 화합물을 시험 384 플레이트의 각각의 웰로 흡인하였다. ZPE에 동일한 부피의 DMSO를 첨가하였다. (시험 화합물의 반응에서의 농도는 250배 희석될 것이다).
10μg/μl의 자기 비드와 0.05μg/μl의 AT2를 함유하는 50ml 막용액을 배치하고, 쉐이커에서 혼합하였다. (100rpm, 30분). 시험 플레이트에 1.25μg/웰의 hAT2 막, 250μg/웰의 자기비드가 최종적으로 함유되었다.
Multidrop Combi 피펫을 사용하여 3.2의 막 혼합액을 화합물 시험 플레이트에 첨가하였으며, 각 웰당 25 μl를 첨가하였다.
50uCi/ml의 동위원소 [125 I]-Sar1-Ile8-안지오텐신 II 모액을 사용하여 완충액을 사용해 0.2nM의 용액을 제조하고, Multidrop Combi 피펫을 사용하여 0.2nM의 125I를 화합물 시험 플레이트에 첨가하고, 각 웰당 25μl의 부피로 첨가하였다. 125I 동위원소의 최종 농도는 0.1nM이었다.
배치된 시험 플레이트를 200 rpm, 실온에서 밤새 쉐이커에 두었다.
시험 플레이트를 원심분리기를 사용하여 1200rpm, 1분으로 원심분리하였다.
원심분리 후의 시험 플레이트를 Microbeta를 사용하여 판독하였다.
실험 결과는 표 1에서 볼 수 있다.
[표 1]
Figure pct00155
Figure pct00156
결론: 결과는 본 발명 화합물의 활성 이성질체가 EMA-401과 비교하여 우수한 시험관 내 활성을 가진다는 것을 나타내었다.
실험예 2: 동역학적 용해도의 측정
시험 화합물을 DMSO에 용해시키고, 10 mmol/L의 원액을 제조하였다. 피펫(Eppendorf Research 사)을 사용하여 980μL의 용출 매체를 2mL의 스크류 캡 유리 바이알에 첨가하였다. 20μL 각 시험 화합물의 원액 및 QC 샘플을 pH 7.4의 동역학적 검출 용액에 상응하는 완충용액에 첨가하였다. 시험 화합물 및 DMSO 용액의 최종 농도는 각각 200μM 및 2%이었다. 악병은 뚜껑을 눌렀다. 최대 농도는 이론상 200 μM이다. 실온에서 880rpm의 속도로 회전하여 그 혼합물을 24시간 동안 진탕시켰다. 바이알을 30분 동안, 13,000 rpm으로 원심분리하였다. 디지털 피펫을 사용하여 200 μL 상청액을 96-웰 플레이트에 첨가하였다. 고성능액체크로마토그래피법을 사용하여 분광 측정된 시험 화합물의 용해도, 실험 결과는 표 2에서 볼 수 있다.
[표 2]
Figure pct00157
결론: 결과는 본 발명 화합물이 우수한 용해도(pH=7.4에서)를 가진다는 것을 보여준다.
실험예 3: 인간 간 미립체 CYP 억제 실험
연구 프로젝트는 각 동질효소의 특이성 프로브 기질을 채용하여 인간 간 미립체 시토크롬 P450 동질효소(CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 및 CYP3A4)에 대한 시험 화합물의 억제성을 평가하는 것이다.
혼합 인간 간 미립체(풀링된 HLM, n≥50)는 Corning Inc. (Steuben, New York, USA) 또는 다른 적격 공급 업체로부터 구입하여, 사용하기 전에 모두 -60℃ 이하의 냉장고에 보관하였다.
희석된 일련의 농도의 시험 화합물 작업 용액을 인간 간 미립체, 프로브 기질 및 순환 시스템의 보조인자를 함유하는 배양 시스템에 첨가하고, 메탄올 함량은 최종 배양 시스템의 약 1%(v/v)이었다. 시험 화합물을 함유하지 않으나 용매를 함유하는 대조군을 효소 활성 대조군(100%)으로 하였다. 분석물의 샘플 중 농도는 액체크로마토그래피-탠덤 질량 분석법(LC/MS/MS) 방법을 채용하여 측정하였다. 샘플(빈 용매, 양성 대조군 억제제 또는 시험 화합물) 농도의 평균을 사용하여 계산하였다. SigmaPlot (V.11)을 응용하여 시험 화합물의 평균 백분율 활성 대 농도의 비선형 회귀 분석을 수행하였다. 3-파라미터 또는 4-파라미터 역 로그 방정식으로 IC50 값을 계산하였다. 실험 결과는 표 3에서 볼 수 있다.
[표 3]
Figure pct00158
결론: 본 발명 화합물은 5 가지 CYP 동질효소에 대해 억제 효과가 없거나, 억제 효과가 모두 비교적 약하여, 인체 내에서 약물-약물 상호 작용의 가능성이 비교적 적게 발생함을 제시하였다.
실험예 4: 화합물의 CACO -2 세포에서의 양방향 투과성 연구
시험 화합물을 Caco-2 세포에서의 양방향 투과성을 측정하고, 시험 화합물이 외부 배출 운송되는지 여부를 시험하였다.
실험 방법
저장액의 조제
화합물을 디메틸설폭사이드(DMSO) 또는 다른 적합한 용매에 용해시켜, 적합한 농도의 저장액을 조제하였다.
적합한 내부 표준(internal standard, IS)을 정지 용액으로서의 아세토니트릴(acetonitrile，ACN) 또는 다른 유기 용매에 용해시켰으며, 구체적인 정보는 연구 보고서에 설명될 것이다.
나돌롤(nadolol), 메토프롤롤(metoprolol), 디고신(digoxin), 에스트론3-설페이트 포타슘(estrone3-sulfate potassium，E3S) 및 GF120918를 본 연구에서 각각 저장성 대조 화합물, 고장성 대조 화합물, p-당단백질(P-gp) 기질, 유방암 저항성 단백질(BCRP) 기질 및 유출 운송체 억제제로 사용하였다. 이들 화합물의 저장액은 DMSO를 사용하여 조제하고, ≤-30℃에서 저장되며, 6개월 내에 사용하기에 효과적이다.
투약액 및 수용액의 조제
본 연구는 10 mM HEPES (2-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진]에탄설폰산)를 함유하는 HBSS(Hanks Balanced Salt Solution)를 운송 완충액(pH 7.40±0.05)으로 사용하였다. 투약액 및 수용액의 조제방법은 하기 표 4에서 볼 수 있다.
[표 4]
Figure pct00159
세포 배양
Caco-2 세포를 MEM 배지(Minimum Essential Media)를 사용하여 배양하였으며, 배양 조건은 37±1℃, 5% CO2 및 포화 습도였다. 이어서 세포를 Corning Transwell-96 웰 플레이트에 접종하였으며, 접종 농도는 1Х105 세포/ cm2였고, 다음으로 세포를 이산화탄소 인큐베이터에 두고 21-28일 배양 후 운송 실험에 사용하였으며, 이 기간 동안 4 내지 5일 마다 1회 배지를 교체하였다.
운송 실험
화합물 투약 농도는 2, 10 및 100 μM이었고, 10 0 GF120918를 함유하거나 함유하지 않는 조건에서 양방향(A-B 및 B-A 방향) 투약하였고, 매 투약 농도는 3개의 평행으로 하였다. Digoxin 및 E3S의 시험 농도는 각각 10 및 5 μM이었고, 10 μM GF120918을 함유하거나 함유하지 않는 조건에서 양방향 투약하였고; nadolol 및 metoprolol 시험 농도는 모두 2 μM였고, 10 μM GF120918를 함유하지 않는 조건에서 단방향(A-B 방향) 투약하였으며, 3개의 대조 화합물도 모두 3개의 평행으로 하였다.
투약액, 수용액 및 운송 완충액을 37℃에 두고 30분 동안 사전 인큐베이션하였다. 세포층을 운송 완충액을 사용하여 2회 세정하였다. 투약액 및 수용액을 각각 해당 세포 플레이트 웰에 첨가하였다(각 상단 및 기저단 웰에 각각 75 및 250 μL 로딩). 로딩 후, 세포 플레이트를 37±1℃, 5% CO2 및 포화 습도의 인큐베이터에 두고 120분 동안 인큐베이션하였다.
샘플 수집 정보는 하기 표 5에서 볼 수 있다.
[표 5]
Figure pct00160
모든 화합물을 볼텍싱 한 후, 3220Хg, 20℃에서 20분 동안 원심 분리하고, 적절한 양 부피의 상청액을 샘플 분석 플레이트로 옮기고, 밀봉 후 화합물을 즉시 분석하지 않고 2-8℃에 저장하였다. LC/MS/MS의 방법을 채용하여 분석을 진행하였으며, 구체적인 화합물 처리 방법은 연구 보고서에서 볼 수 있다.
세포막 완전성 시험
형광 황색 검측 실험(Lucifer Yellow Rejection Assay)은 Caco-2 세포의 완전성을 시험하기 위해 사용되었다. 각각의 세포 플레이트에서 무작위로 6개의 세포 웰을 선택하고, 각각 100 μM 형광 황색을 첨가하고, 형광 황색 검측 실험과 운송 실험을 동시에 진행하였다. 인큐베이션 120분 후, 형광 황색 샘플을 취하여, 425/528 nm(여기/방출) 스펙트럼에서 샘플 중의 형광 황색의 상대 형광 강도(the relative fluorescence unit, RFU)를 검측하였다.
샘플 분석
시험 화합물 및 대조 화합물 nadolol, metoprolol, digoxin 및 E3S의 샘플 중의 농도는 모두 액체크로마토그래피-탠덤 질량분석(LC/MS/MS) 방법을 채용하여 측정하였다. 분석물 및 내부 표준 물질의 체류 시간, 크로마토그램 획득 및 크로마토그램의 적분은 소프트웨어 Analyst (AB Sciex, Framingham, Massachusetts, USA)를 사용하여 처리하였으며, 실험 결과는 표 6에서 볼 수 있다.
[표 6]
Figure pct00161
결론: 시험 결과는 EMA-401과 비교하여 본 발명 화합물의 투과성이 개선되어 화합물의 흡수에 유리하다는 것을 보여준다.
실험예 5: 혈장 단백질 결합율 ( PPB ) 시험
평형 투석법을 채용하여 0.2, 2, 10 μM의 시험 화합물의 Sprague-Dawley래트, 비글 및 인간 혈장의 체외 단백질과의 결합율을 측정하였다.
실험 방법
실험은 96 웰 평형 투석 플레이트(HTDialysis 장치)를 사용하여 시험 화합물 및 대조 화합물의 혈장 단백질 결합율을 측정하였다.
실험 시작 전에, 투석막을 사용 설명서에 따라 전처리 한 후, 필요에 따라 투석 장치를 조립하였다.
CD-1 마우스, Sprague-Dawley 래트, 비글, 게잡이 원숭이 및 인간의 빈 혈장(혈청 응고제는 EDTA-K2이고, 구매한 상업화 제품이거나, 또는 SHANGHAI PHARMATECHS CO. LTD. 약물 특성 평가부서에서 수집하여 준비한 것이고, 사용 전에 모두 -60oC 이하의 냉동고 내에 보관됨)을 취하여, 일정 부피의 시험 화합물 또는 대조 화합물 작업 용액을 첨가하고, 농도 0.2, 2, 10 μM 시험 화합물 및 농도 2 μM 대조 화합물의 혈장 샘플을 제조하였다(n=1). 유기상 함량은 ≤1%이다. 먼저, 일정 부피의 시험 화합물 및 대조 화합물을 함유하는 혈장 샘플을 샘플 수용 플레이트로 취하고, 0시간 샘플로 하였다(T0 샘플, n=3); 그 후, 시험 화합물 및 대조 화합물을 함유하는 혈장 샘플을 투석막의 한쪽(혈장단, n=3)에 첨가하고, 투석막의 다른 한쪽에 일정 부피의 투석 완충액(완충액단, n=3)을 첨가하였다; 다음으로 투석 플레이트를 가습된 5% CO2를 함유하는 배양기에 두고, 37±1℃에서 4시간 동안 인큐베이션 하였다.
인큐베이션이 끝난 후, 일정 부피의 투석 후의 완충액 샘플(F 샘플) 및 투석 후의 혈장 샘플(T 샘플)을 취하여 샘플 수용 플레이트로 옮기고, 모든 샘플은 단백질 침전을 거쳐 LC/MS/MS 분석을 진행하였고, 화합물의 유리율(%Unbound)은 다음의 공식을 통해 계산하였다: % Unbound 100 * [F] / [T], % Bound = 100 - % Unbound. 여기에서 %Unbound는 화합물의 유리율이고; %Bound는 화합물의 결합율이고; [F]는 투석 플레이트 완충액단 화합물의 농도이고; [T]는 투석 플레이트 혈장단 화합물의 농도이며; 실험 결과는 표 7에서 볼 수 있다.
[표 7]
Figure pct00162
결과 표명: 결과는 EMA-401에 비해 시험 화합물의 혈장 단백질 결합율이 개선되어 화합물이 약물 작용 표적에 도달하는 데 유리하다는 것을 보여준다.

Claims (21)

  1. 화학식 (II)로 표시되는 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염,
    Figure pct00163

    여기에서,
    L은 -O-, -S-, -N(R)-, -N(R)C(=O)-, -C(=O)O-로부터 선택되고;
    L1은 단일 결합, -CH2-, -CH2CH2-로부터 선택되고;
    R1은 1개, 2개 또는 3개의 R로 임의 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-7 시클로알킬, 3~7원 헤테로시클로알킬, 6~10원 아릴, 5~6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R2는 H, 할로겐, OH, NH2, CN으로부터 선택되거나, 또는 1개, 2개 또는 3개의 R로 임의 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬로부터 선택되고;
    R3은 1개, 2개 또는 3개의 R로 임의 선택적으로 치환된 페닐, 5~6원 헤테로아릴, 5~6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
    R4은 H이거나, 또는 1개, 2개 또는 3개의 R로 임의 선택적으로 치환된 C1-3 알킬이고;
    R5은 H, F, Cl, Br, I, OH로부터 선택되고;
    R6은 H, F, Cl, Br, I, OH로부터 선택되고;
    R은 H, 할로겐, OH, NH2, CN로부터 선택되거나, 또는 1개, 2개 또는 3개의 R'로 임의 선택적으로 치환된 C1-3 알킬, C1-3 헤테로알킬로부터 선택되고;
    R'은 F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2로부터 선택되고;
    "*"을 갖는 탄소 원자는 키랄 탄소 원자이며, (R) 또는 (S) 단일 거울상이성질체의 형태로 존재하거나 또는 일종의 거울상이성질체가 풍부한 형태로 존재하고;
    "#"을 갖는 탄소 원자는 키랄 탄소 원자이며, (R) 또는 (S) 단일 거울상이성질체 형태로 존재하거나 또는 일종의 거울상이성질체가 풍부한 형태로 존재하고;
    상기 3~7원 헤테로시클로알킬, 5~6원 헤테로아릴, C1-6 헤테로알킬, C1-3 헤테로알킬, 5~6원 헤테로시클로알킬 중의 "헤테로"는 각각 독립적으로 -C(=O)NH-, -NH-, N, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-로부터 선택되고;
    임의의 상기 경우에서, 헤테로원자 또는 헤테로원자단의 수는 각각 독립적으로 1개, 2개 또는 3개로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R은 H, 할로겐, OH, NH2, CN으로부터 선택되거나, 또는 1개, 2개 또는 3개의 R'로 임의 선택적으로 치환된 C1-3 알킬, C1-3 알콕시로부터 선택되는 것인 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제2항에 있어서, 상기 R은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me, Et, CF3,
    Figure pct00164
    로부터 선택되는 것인 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 L은 -O-, -S-, -NH-, -N(CH3)-, -NHC(=O)-, -N(CH3)C(=O)-, -C(=O)O-로부터 선택되는 것인 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1은 1개, 2개 또는 3개의 R로 임의 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-7 시클로알킬, 3~7원 헤테로시클로알킬, 6~10원 아릴, 5~6원 헤테로아릴로부터 선택되는 것인 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제5항에 있어서, 상기 R1은 1개, 2개 또는 3개의 R로 임의 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 비시클로[3.1.0]헥실, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 페닐, 나프틸, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐로부터 선택되는 것인 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제6항에 있어서, 상기 R1은 1개, 2개 또는 3개의 R로 임의 선택적으로 치환된 하기로부터 선택되는 것인 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00165
  8. 제7항에 있어서, 상기 R1은 하기로부터 선택되는 것인 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00166
  9. 제1항 또는 제8항에 있어서, 구조단위
    Figure pct00167
    은 하기로부터 선택되는 것인 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00168
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2은 H, 할로겐, OH, NH2, CN으로부터 선택되거나, 또는 1개, 2개 또는 3개의 R로 임의 선택적으로 치환된 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 알킬티오, C1-3 알킬아미노로부터 선택되는 것인 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제10항에 있어서, 상기 R2은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me,
    Figure pct00169
    로부터 선택되는 것인 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3은 1개, 2개 또는 3개의 R로 임의 선택적으로 치환된 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐로부터 선택되는 것인 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제12항에 있어서, 상기 R3은 1개, 2개 또는 3개의 R로 임의 선택적으로 치환된 하기로부터 선택되는 것인 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00170
  14. 제13항에 있어서, 상기 R3은 하기로부터 선택되는 것인 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00171
  15. 제1항 또는 제14항에 있어서, 구조단위
    Figure pct00172
    은 하기로부터 선택되는 것인 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00173
  16. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R4은 H, Me로부터 선택되는 것인 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  17. 제1항 내지 제5항 및 제9항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로부터 선택되는 것인 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00174

    여기에서,
    R, R2, R3, R4, R5, R6, L1, L은 제1항 내지 제5항 및 제9항 내지 제16항에서 정의된 바와 같고;
    T는 N 또는 CH로부터 선택되고;
    D는 CH2 또는 O로부터 선택되고;
    m, p는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고, m 및 p는 동시에 0 또는 3으로부터 선택되지 않으며;
    n은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고;
    m이 0이고, D가 O일 때, n은 3이 아니다.
  18. 하기로부터 선택되는 하기 화학식으로 표시되는 화합물:
    Figure pct00175

    Figure pct00176

    Figure pct00177

    Figure pct00178

    Figure pct00179

    Figure pct00180

    Figure pct00181

    Figure pct00182
  19. 제18항에 있어서, 하기로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure pct00183

    Figure pct00184

    Figure pct00185

    Figure pct00186

    Figure pct00187

    Figure pct00188

    Figure pct00189

    Figure pct00190

    Figure pct00191

    Figure pct00192

    Figure pct00193

    Figure pct00194

    Figure pct00195

    Figure pct00196

    Figure pct00197

    Figure pct00198

    Figure pct00199

    Figure pct00200

    Figure pct00201

    Figure pct00202

    Figure pct00203

    Figure pct00204

    Figure pct00205

    Figure pct00206

    Figure pct00207

    Figure pct00208

    Figure pct00209

    Figure pct00210
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 AT2R 수용체와 관련된 질병을 치료하기 위한 약물의 제조에서의 응용.
  21. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 만성 통증을 치료하기 위한 약물의 제조에서의 응용.
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