ES2961283T3 - Compuestos de pirazol disustituidos como inhibidores de la cetohexoquinasa - Google Patents
Compuestos de pirazol disustituidos como inhibidores de la cetohexoquinasa Download PDFInfo
- Publication number
- ES2961283T3 ES2961283T3 ES20751803T ES20751803T ES2961283T3 ES 2961283 T3 ES2961283 T3 ES 2961283T3 ES 20751803 T ES20751803 T ES 20751803T ES 20751803 T ES20751803 T ES 20751803T ES 2961283 T3 ES2961283 T3 ES 2961283T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- mmol
- compound
- pyrazol
- trifluoromethyl
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 108010062852 Ketohexokinase Proteins 0.000 title description 12
- 102100023418 Ketohexokinase Human genes 0.000 title description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 6
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 165
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 23
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 174
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 103
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 95
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 80
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 57
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 51
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 50
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 49
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 47
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 37
- 125000004353 pyrazol-1-yl group Chemical group [H]C1=NN(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 34
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 32
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- -1 racemates Chemical class 0.000 description 30
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 24
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 21
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 18
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 18
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 17
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 16
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 16
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 15
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 14
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 13
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 10
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 10
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 10
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- RZUXIYDMQGCCDD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibromobutan-1-ol Chemical compound CC(Br)C(Br)CO RZUXIYDMQGCCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WRXXBTBGBXYHSG-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(Cl)=NC(Cl)=C1C#N WRXXBTBGBXYHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 238000002013 hydrophilic interaction chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- ZKLLSNQJRLJIGT-UYFOZJQFSA-N keto-D-fructose 1-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)COP(O)(O)=O ZKLLSNQJRLJIGT-UYFOZJQFSA-N 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 7
- RVJIUWJMJDLQIP-XJKSGUPXSA-N (2s,3r)-1-benzhydryl-2-methylazetidin-3-ol Chemical compound C[C@H]1[C@H](O)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RVJIUWJMJDLQIP-XJKSGUPXSA-N 0.000 description 6
- CZIOEBQGUSKBAX-LBPRGKRZSA-N C[C@@H]1N(CC1)C1=NC(=CC(=C1C#N)C(F)(F)F)C=1C=NN(C=1)C1CCNCC1 Chemical compound C[C@@H]1N(CC1)C1=NC(=CC(=C1C#N)C(F)(F)F)C=1C=NN(C=1)C1CCNCC1 CZIOEBQGUSKBAX-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 6
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 6
- ZTNFYAJHLPMNSN-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(Cl)=NC(Cl)=N1 ZTNFYAJHLPMNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YXGBQJQAKULVEL-UHFFFAOYSA-N 2-(1-bromoethyl)oxirane Chemical compound CC(Br)C1CO1 YXGBQJQAKULVEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- NNJFYVAXRAPUES-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-ylmethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC1CCN1 NNJFYVAXRAPUES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 5
- FFYUPQYQWGIUBC-WCCKRBBISA-N methanesulfonate (2S)-2-methylazetidin-1-ium Chemical class CS(=O)(=O)[O-].C[C@@H]1[NH2+]CC1 FFYUPQYQWGIUBC-WCCKRBBISA-N 0.000 description 5
- 238000007339 nucleophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 5
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 5
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 5
- MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N (R)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XVQYJNLYUFGIDG-NUHJPDEHSA-N OC(CN1N=CC(=C1)C1=CC(=C(C(=N1)N1[C@H](CC1)C)C#N)C(F)(F)F)CO Chemical compound OC(CN1N=CC(=C1)C1=CC(=C(C(=N1)N1[C@H](CC1)C)C#N)C(F)(F)F)CO XVQYJNLYUFGIDG-NUHJPDEHSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 125000004273 azetidin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 4
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QIFJASJJDSEUFV-IUYQGCFVSA-N (2s,3r)-2-methylazetidin-3-ol Chemical compound C[C@@H]1NC[C@H]1O QIFJASJJDSEUFV-IUYQGCFVSA-N 0.000 description 3
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TVOJIBGZFYMWDT-UHFFFAOYSA-N 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1h-pyrazole Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CNN=C1 TVOJIBGZFYMWDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- DIMMFFDORHVOJU-UHFFFAOYSA-N Cl.ClC1=NC(=CC(=C1C#N)C(F)(F)F)C=1C=NN(C=1)C1CCNCC1 Chemical compound Cl.ClC1=NC(=CC(=C1C#N)C(F)(F)F)C=1C=NN(C=1)C1CCNCC1 DIMMFFDORHVOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 3
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 3
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 3
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 3
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 3
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 3
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 125000004566 azetidin-1-yl group Chemical group N1(CCC1)* 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 3
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- YUEZJHOSHBTWPV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazol-1-yl]acetate Chemical compound C1=NN(CC(=O)OCC)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 YUEZJHOSHBTWPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 3
- RVJIUWJMJDLQIP-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydryl-2-methylazetidin-3-ol Chemical compound CC1C(O)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RVJIUWJMJDLQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISXZBRUTDXORGV-ZDUSSCGKSA-N C(C)(=O)N1CCC(CC1)N1N=CC(=C1)C1=CC(=C(C(=N1)N1[C@H](CC1)C)C#N)C(F)(F)F Chemical compound C(C)(=O)N1CCC(CC1)N1N=CC(=C1)C1=CC(=C(C(=N1)N1[C@H](CC1)C)C#N)C(F)(F)F ISXZBRUTDXORGV-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- FFOJNNNTIITELY-LBPRGKRZSA-N CN(CCN1N=CC(=C1)C1=CC(=C(C(=N1)N1[C@H](CC1)C)C#N)C(F)(F)F)C Chemical compound CN(CCN1N=CC(=C1)C1=CC(=C(C(=N1)N1[C@H](CC1)C)C#N)C(F)(F)F)C FFOJNNNTIITELY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- AXDATWGHJQHOFM-ZDUSSCGKSA-N C[C@@H]1N(CC1)C1=NC(=CC(=C1C#N)C(F)(F)F)C=1C=NN(C=1)C1CCN(CC1)C Chemical compound C[C@@H]1N(CC1)C1=NC(=CC(=C1C#N)C(F)(F)F)C=1C=NN(C=1)C1CCN(CC1)C AXDATWGHJQHOFM-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- KUXLUIMRQROHFE-LBPRGKRZSA-N C[C@@H]1N(CC1)C1=NC(=CC(=C1C#N)C(F)(F)F)C=1C=NN(C=1)C1CCOCC1 Chemical compound C[C@@H]1N(CC1)C1=NC(=CC(=C1C#N)C(F)(F)F)C=1C=NN(C=1)C1CCOCC1 KUXLUIMRQROHFE-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- HOBMXNSHZYRGAC-QMMMGPOBSA-N C[C@@H]1N(CC1)C1=NC(=CC(=C1C#N)C(F)(F)F)C=1C=NNC=1 Chemical compound C[C@@H]1N(CC1)C1=NC(=CC(=C1C#N)C(F)(F)F)C=1C=NNC=1 HOBMXNSHZYRGAC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- INRNILCXHRZIOZ-NSHDSACASA-N C[C@@H]1N(CC1)C1=NC(=CC(=N1)C=1C=NN(C=1)C1CCNCC1)C(F)(F)F Chemical compound C[C@@H]1N(CC1)C1=NC(=CC(=N1)C=1C=NN(C=1)C1CCNCC1)C(F)(F)F INRNILCXHRZIOZ-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLEINZDDVAQJMD-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C(=CC(=N1)C=1C=NN(C=1)C(=O)OC(C)(C)C)C(F)(F)F)C#N Chemical compound ClC1=C(C(=CC(=N1)C=1C=NN(C=1)C(=O)OC(C)(C)C)C(F)(F)F)C#N VLEINZDDVAQJMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTGAPILUNTYYFW-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC(=CC(=C1C#N)C(F)(F)F)C=1C=NN(C=1)C1CCOCC1 Chemical compound ClC1=NC(=CC(=C1C#N)C(F)(F)F)C=1C=NN(C=1)C1CCOCC1 KTGAPILUNTYYFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229940119490 Ketohexokinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQGPBDSMTHZOMO-UHFFFAOYSA-N OBO.C=1C=NNC=1 Chemical compound OBO.C=1C=NNC=1 JQGPBDSMTHZOMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTRMHMJCYJGPJZ-OSSATUEASA-N OC1CNCCC1N1N=CC(=C1)C1=CC(=C(C(=N1)N1[C@H](CC1)C)C#N)C(F)(F)F Chemical compound OC1CNCCC1N1N=CC(=C1)C1=CC(=C(C(=N1)N1[C@H](CC1)C)C#N)C(F)(F)F BTRMHMJCYJGPJZ-OSSATUEASA-N 0.000 description 2
- XQLXRFDLUONQPN-JTQLQIEISA-N OCCN1N=CC(=C1)C1=CC(=C(C(=N1)N1[C@H](CC1)C)C#N)C(F)(F)F Chemical compound OCCN1N=CC(=C1)C1=CC(=C(C(=N1)N1[C@H](CC1)C)C#N)C(F)(F)F XQLXRFDLUONQPN-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N TCEP Chemical compound OC(=O)CCP(CCC(O)=O)CCC(O)=O PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000012911 assay medium Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- GMWFCJXSQQHBPI-UHFFFAOYSA-N azetidin-3-ol Chemical compound OC1CNC1 GMWFCJXSQQHBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- WCASXYBKJHWFMY-UHFFFAOYSA-N crotyl alcohol Chemical compound CC=CCO WCASXYBKJHWFMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 2
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 2
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (1R)-1,3-butanediol Natural products CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKTLZMDEVMKAPE-AWEZNQCLSA-N (2S)-1-benzhydryl-2-methylazetidine Chemical compound C[C@H]1CCN1C(c1ccccc1)c1ccccc1 BKTLZMDEVMKAPE-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- JWJVSDZKYYXDDN-ZCFIWIBFSA-N (2r)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]azetidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@@H]1C(O)=O JWJVSDZKYYXDDN-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- PUPZLCDOIYMWBV-SCSAIBSYSA-N (R)-butane-1,3-diol Chemical compound C[C@@H](O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOOVIFJKQGYEON-UHFFFAOYSA-N 1-(oxan-4-yl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CN(C2CCOCC2)N=C1 BOOVIFJKQGYEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPXUWAMGPCLHKH-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methyl]-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound O1C(C)(C)OCC1CN1N=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 KPXUWAMGPCLHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- MDUYWDNWFXSMJJ-OFLUOSHYSA-N 2-[(1S,5R)-3-[2-[(2S)-2-methylazetidin-1-yl]-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]acetic acid Chemical compound C[C@H]1CCN1c1nc(cc(n1)C(F)(F)F)N1C[C@H]2C(CC(O)=O)[C@H]2C1 MDUYWDNWFXSMJJ-OFLUOSHYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOIXNOMHHWGUTG-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[4-pyridin-4-yl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazol-3-yl]phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C1=NN(CC(F)(F)F)C=C1C1=CC=NC=C1 NOIXNOMHHWGUTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 3h-dioxole Chemical compound C1OOC=C1 XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005228 3‐azabicyclo[3.1.0]hexanes Chemical class 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMCGEZXGRIWQLL-LBPRGKRZSA-N C[C@@H]1N(CC1)C1=NC(=CC(=N1)C=1C=NN(C=1)C1CN(C1)C(=O)OC(C)(C)C)C(F)(F)F Chemical compound C[C@@H]1N(CC1)C1=NC(=CC(=N1)C=1C=NN(C=1)C1CN(C1)C(=O)OC(C)(C)C)C(F)(F)F JMCGEZXGRIWQLL-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- QSGPVIVCHVGAAD-QMMMGPOBSA-N C[C@@H]1N(CC1)C1=NC(=CC(=N1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)O)C(F)(F)F Chemical compound C[C@@H]1N(CC1)C1=NC(=CC(=N1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)O)C(F)(F)F QSGPVIVCHVGAAD-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSYNOXSZIMKDIO-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C(=CC(=N1)C=1C=NN(C=1)C1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C(F)(F)F)C#N Chemical compound ClC1=C(C(=CC(=N1)C=1C=NN(C=1)C1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C(F)(F)F)C#N JSYNOXSZIMKDIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOKLWXCTZGDAJW-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC(=CC(=C1C#N)C(F)(F)F)C=1C=NN(C=1)C1CCN(CC1)C Chemical compound ClC1=NC(=CC(=C1C#N)C(F)(F)F)C=1C=NN(C=1)C1CCN(CC1)C GOKLWXCTZGDAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTHIPMJMMMSZAB-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC(=CC(=C1C#N)C(F)(F)F)C=1C=NN(C=1)CC(CO)O Chemical compound ClC1=NC(=CC(=C1C#N)C(F)(F)F)C=1C=NN(C=1)CC(CO)O YTHIPMJMMMSZAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNZKQTMONOMKCW-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC(=CC(=C1C#N)C(F)(F)F)C=1C=NN(C=1)CC1OC(OC1)(C)C Chemical compound ClC1=NC(=CC(=C1C#N)C(F)(F)F)C=1C=NN(C=1)CC1OC(OC1)(C)C XNZKQTMONOMKCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001649081 Dina Species 0.000 description 1
- 102100025027 E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Human genes 0.000 description 1
- 108090000156 Fructokinases Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 101000830203 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- QCSQJXKRLLJWFD-JTQLQIEISA-N N1CC(C1)N1N=CC(=C1)C1=CC(=C(C(=N1)N1[C@H](CC1)C)C#N)C(F)(F)F Chemical compound N1CC(C1)N1N=CC(=C1)C1=CC(=C(C(=N1)N1[C@H](CC1)C)C#N)C(F)(F)F QCSQJXKRLLJWFD-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- CZQZDBQOEBDNLX-VIFPVBQESA-N N1CC(C1)N1N=CC(=C1)C1=NC(=NC(=C1)C(F)(F)F)N1[C@H](CC1)C Chemical compound N1CC(C1)N1N=CC(=C1)C1=NC(=NC(=C1)C(F)(F)F)N1[C@H](CC1)C CZQZDBQOEBDNLX-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- LVUCTISISVRTJU-SNVBAGLBSA-N N1CC(C1)N1N=CC(=C1)C1=NC(=NC(=C1)C(F)(F)F)N1[C@H](CC1)CO Chemical compound N1CC(C1)N1N=CC(=C1)C1=NC(=NC(=C1)C(F)(F)F)N1[C@H](CC1)CO LVUCTISISVRTJU-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- QKGCQHXUGXQHBD-QPUJVOFHSA-N N1CC(C1)N1N=CC(=C1)C1=NC(=NC(=C1)C(F)(F)F)N1[C@H]([C@@H](C1)O)C Chemical compound N1CC(C1)N1N=CC(=C1)C1=NC(=NC(=C1)C(F)(F)F)N1[C@H]([C@@H](C1)O)C QKGCQHXUGXQHBD-QPUJVOFHSA-N 0.000 description 1
- LAPJEPSVRWYKJI-CQSZACIVSA-N OC[C@@H]1N(CC1)C1=NC(=CC(=C1C#N)C(F)(F)F)C=1C=NN(C=1)C1CCNCC1 Chemical compound OC[C@@H]1N(CC1)C1=NC(=CC(=C1C#N)C(F)(F)F)C=1C=NN(C=1)C1CCNCC1 LAPJEPSVRWYKJI-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 239000012124 Opti-MEM Substances 0.000 description 1
- 229940125819 PF-06835919 Drugs 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023230 Serine/threonine-protein kinase MAK Human genes 0.000 description 1
- VRSOSRMEIFBXPO-MMQQMKSISA-N [(1R,4S)-7,7-dimethyl-2-oxo-1-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonate (2S,3R)-2-methylazetidin-1-ium-3-ol Chemical compound C[C@@H]1[NH2+]C[C@H]1O.CC1(C)[C@H]2CC[C@]1(CS([O-])(=O)=O)C(=O)C2 VRSOSRMEIFBXPO-MMQQMKSISA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001539 azetidines Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940124301 concurrent medication Drugs 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 1
- OKBPCTLSPGDQBO-UHFFFAOYSA-L disodium;dichloride Chemical compound [Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-] OKBPCTLSPGDQBO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000007824 enzymatic assay Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010977 jade Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000004132 lipogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012006 liquid chromatography with tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- KQOQBZWWJPKONC-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazol-1-yl]ethanamine Chemical compound C1=NN(CCN(C)C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 KQOQBZWWJPKONC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylethylamine Chemical compound CCN(C)C DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N octan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N octyl beta-D-glucopyranoside Chemical compound CCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000010627 oxidative phosphorylation Effects 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000002732 pharmacokinetic assay Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011176 pooling Methods 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 1
- WIRTYVGMQVIVDM-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=C=NC=C[CH]1 WIRTYVGMQVIVDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000002553 single reaction monitoring Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- IGWFVUAHNXWIFY-CQSZACIVSA-N tert-butyl (3r)-3-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazol-1-yl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC[C@H]1N1N=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 IGWFVUAHNXWIFY-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- QSQWENQPOSRWLP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazol-1-yl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1N1N=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 QSQWENQPOSRWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-aminoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCN AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WIOADUFWOUUQCV-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphanium dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WIOADUFWOUUQCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el uso de compuestos de Fórmula I para tratar afecciones metabólicas, tales como diabetes mellitus tipo 2, insuficiencia cardíaca, enfermedad renal diabética y esteatohepatitis no alcohólica. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Compuestos de pirazol disustituidos como inhibidores de la cetohexoquinasa
La presente invención se refiere a nuevos compuestos inhibidores de la cetohexoquinasa (KHK), a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y al uso de los compuestos para el tratamiento de ciertas afecciones, como la diabetes mellitus de tipo 2 (DMT2), la insuficiencia cardíaca, la enfermedad renal diabética y la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA).
La KHK, también denominada fructoquinasa, es la enzima limitante de la tasa involucrada en el metabolismo de la fructosa. Cataliza la fosforilación de la fructosa a fructosa-1-fosfato (F1P), provocando el agotamiento concomitante de los niveles de ATP celular. A diferencia de la glucosa, el metabolismo de la fructosa carece de inhibición por retroalimentación y desencadena la acumulación de intermediarios que intervienen, por ejemplo, en la lipogénesis, la gluconeogénesis y la fosforilación oxidativa (Hannou, S.A., et al.; J. Clin. Invest., 128(2), 544-555, 2018). Esto tiene consecuencias metabólicas negativas que se asocian a una serie de trastornos metabólicos graves.
La KHK existe en dos isoformas empalmadas alternativamente que consisten en la KHK-C y la KHK-Aque difieren en el exón 3. La KHK-C se expresa principalmente en el hígado, el riñón y el intestino, mientras que la K<h>K-A es más ubicua. Los ratones deficientes en ambas isoformas están totalmente protegidos del síndrome metabólico inducido por la fructosa. Sin embargo, los efectos metabólicos adversos se exacerban en ratones que carecen únicamente de KHK-A (IshimotoT, etal.; Proc. Natl.Acad. Sci.EE.UU., 109(11), 4320-4325, 2012).
Varios estudios epidemiológicos y experimentales han informado de que el aumento del consumo de fructosa, y más concretamente el aumento del metabolismo de la fructosa, puede desempeñar un papel importante en el desarrollo de ciertos trastornos, incluido el síndrome metabólico y, en particular, en el desarrollo de la DMT2 (Softic et al.; J. Clin. Invest., 127(11), 4059-4074, 2017), insuficiencia cardiaca (Mirtschink, P, et al.; Eur. Heart J., 39, 2497-2505, 2018), enfermedad renal diabética (Cirillo, P., et al.; J. Am. Soc. Nephrol., 20, 545-553, 2009) y NA<f>L<d>/N<a>SH (Vos, M.B., et al.; Hepatology, 57, 2525-2531, 2013). Se espera que la inhibición de la KHK limite el metabolismo de la fructosa y ofrezca opciones terapéuticas eficaces para diversos trastornos metabólicos.
US 2017/0183328 A1 divulga 3-azabiciclo[3.1.0]hexanos sustituidos como inhibidores de KHK. Datos publicados recientemente muestran que el inhibidor de la cetohexoquinasa PF-06835919 administrado durante 6 semanas reduce la grasa de todo el hígado medida por la fracción grasa de la densidad protónica de la resonancia magnética en sujetos con enfermedad de hígado graso no alcohólica (J. Hepatología. Resúmenes del Congreso Internacional del Hígado de la EASL, Suplemento N°1S Vol. 70, abril de 2019).
Los compuestos que contienen grupos funcionales carboxílicos conllevan un riesgo asociado a la formación de metabolitos acilglucurónidos (Vleet Van et al., Toxicology Letters, 272 (2017) 1-7). Los metabolitos acilglucurónidos suelen ser inestables y pueden ser químicamente reactivos, lo que da lugar a enlaces covalentes con macromoléculas y toxicidad.
Existe la necesidad de tratamientos alternativos para el síndrome metabólico y las indicaciones asociadas que incluyen la DMT2, la insuficiencia cardíaca, la enfermedad renal diabética y la EHNA. En particular, se necesitan compuestos que sean inhibidores potentes de la KHK. Se necesitan compuestos inhibidores de la KHK que tengan propiedades ventajosas, por ejemplo, una buena biodisponibilidad oral que permita la administración de una dosis diaria. Además, se necesitan compuestos inhibidores de la KHK que no tengan una fracción de ácido carboxílico y carezcan de la capacidad de formar acilglucurónidos.
Por consiguiente, en una realización, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula I:
en la que
X es N, o C sustituido con CN;
R1 se selecciona entre: H,
R2 y R3 son ambos H, o uno es H y el otro es OH;
R4, R5, R6, R7 y R9 son independientemente H o C3;
R8 es H, CH<3>, CH<2>CH<2>OH, C(=O)CH<2>NH<2>, o C(=O)CH3; y
R10 es OH o NH<2>;
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
En una realización particular, R1 se selecciona entre: H,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización particular, se proporciona un compuesto de Fórmula I en el que X es N o C sustituido con CN;
R1 se selecciona entre:
y en el que
R2 es H y R3 es OH,
o R2 es OH y R3 es H,
o R2 y R3 son ambos H;
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
En una realización particular, el compuesto es de Fórmula la:
En una realización particular, el compuesto es de Fórmula Ic:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización particular, el compuesto es de Fórmula Ie:
En una realización, X es N.
En una realización, X es C sustituido con CN.
En una realización, R1 es
Una realización preferida del compuesto de fórmula (I) es
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización particular, se proporciona una sal de succinato de
En una realización preferida, la sal de succinato es la sal de sesquisuccinato. Una realización preferida del compuesto de fórmula (I) es
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una realización preferida del compuesto de fórmula (I) es
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una realización preferida del compuesto de fórmula (I) es
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una realización preferida del compuesto de fórmula (I) es
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una realización preferida del compuesto de fórmula (I) es
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una realización preferida del compuesto de fórmula (I) es
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización particular, el compuesto se selecciona entre:
2-[4-[2-[(2S)-2-metiNazetidin-1-il]-6-(trifluorometiN)pirimidin-4-il]pirazol-1-il]-1-piperazin-1-il-etanona; [(2R)-1-[4-[1-(4-pipendil)pirazol-4-il]-6-(trifluorometil)pinmidin-2-il]azetidin-2-il]metanol;
[(2R)-1-[4-[1-(azetidin-3-il)pirazol-4-il]-6-(trifluorometill)pinmidin-2-il]azetidin-2-il]metanol;
(2S,3R)-1-[4-[1-(azetidin-3-il)pirazol-4-il]-6-(trifluorometill)pinmidin-2-il]-2-metill-azetidin-3-ol;
2-[4-[5-ciano-6-[(2S)-2-metillazetidin-1 -il]-4-(trifluorometill)-2-piridil]pirazol-1-il]-N-(2-hidroxietill)acetamida; 2-[(2R)-2-(hidroximetil)azetidin-1-il]-6-[1-(4-pipendil)pirazol-4-il]-4-(trifluorometil)pindin-3-carbonitnlo; 2-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metil-azetidin-1-il]-6-[1-(4-piperidil)pirazol-4-il]-4-(trifluorometil)pindin-3-carbonitnlo; 2-[(2S)-2-metilazetidin-1-il]-6-[1-(1-metil-4-piperidil)pirazol-4-il]-4-(trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo; 6-[1-[1-(2-hidroxietill)-4-piperidil]pirazol-4-il]-2-[(2S)-2-metillazetidin-1-il]-4-(trifluorometill)piridin-3-carbonitrilo;
6-[1-[2-(dimetilamino)etil]pirazol-4-il]-2-[(2S)-2-metilazetidin-1-il]-4-(trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo; 6-[1-(2-hidroxietil)pirazol-4-il]-2-[(2S)-2-metilazetidin-1-il]-4-(trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo;
2-[(2S)-2-metilazetidin-1-il]-6-[1-(4-piperidil)pirazol-4-il]-4-(trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo;
2-[(2S)-2-metilazetidin-1-il]-4-[1-(4-piperidil)pirazol-4-il]-6-(trifluorometil)pirimidina;
(2S,3R)-2-metill-1-[4-[1-[(3R)-pirrolidin-3-il]pirazol-4-il]-6-(trifluorometill)pinmidin-2-il]azetidin-3-ol;
(2S,3R)-2-metill-1-[4-[1-[(3S)-pirrolidin-3-il]pirazol-4-il]-6-(trifluorometill)pinmidin-2-il]azetidin-3-ol;
[(2R)-1-[4-[1-[(3R)-pirrolidin-3-il]pirazol-4-il]-6-(trif]uorometill)pirimidin-2-il]azetidin-2-il]metanol;
6-[1-(azetidin-3-il)pirazol-4-il]-2-[(2S)-2-metilazetidin-1-il]-4-(trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo;
6-[1-[1-(2-aminoacetil)-4-piperidil]pirazol-4-il]-2-[(2S)-2-metillazetidin-1-il]-4-(trifluorometill)piridin-3-carbonitrilo;
6-[1-(1-acetil-4-piperidil)pirazol-4-il]-2-[(2S)-2-metilazetidin-1-il]-4-(trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo; 2-[(2S)-2-metillazetidin-1-il]-6-[1-[2-(4-metillpiperazin-1-il)-2-oxo-etill]pirazol-4-il]-4-(trifluorometill)piridin-3-carbonitrilo;
2-[4-[5-ciano-6-[(2S)-2-metillazetidin-1-il]-4-(trifluorometill)-2-piridil]pirazol-1-il]-N,N-bis(2-hidroxietill)acetamida;
6-[1-[2-[(3R,4R)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-il]-2-oxo-etill]pirazol-4-il]-2-[(2S)-2-metillazetidin-1-il]-4-(trifluorometill)piridin-3-carbonitrilo;
6-[1-[2-[(3S,4S)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-il]-2-oxo-etill]pirazol-4-il]-2-[(2S)-2-metillazetidin-1-il]-4-(trifluorometill)piridin-3-carbonitrilo;
6-[1-(2,3-dihidroxipropil)pirazol-4-il]-2-[(2S)-2-metilazetidin-1-il]-4-(trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo; 2-[(2S)-2-metilazetidin-1-il]-6-(1H-pirazol-4-il)-4-(trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo;
2-[(2S)-2-metilazetidin-1-il]-6-(1-tetrahidropiran-4-ilpirazol-4-il)-4-(trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo; 6-[1-(3-hidroxi-4-piperidil)pirazol-4-il]-2-[(2S)-2-metilazetidin-1-il]-4-(trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo; N-(2-aminoetill)-2-[4-[2-[(2S)-2-metillazetidin-1-il]-6-(trifluorometill)pirimidin-4-il]pirazol-1 -il] acetamida; 2-[4-[2-[(2S)-2-metillazetidin-1-il]-6-(trifluorometill)pirimidin-4-il]pirazol-1-il]-1-[(3S)-3-metillpiperazin-1-il]etanona;
2-[4-[2-[(2S)-2-metillazetidin-1-il]-6-(trifluorometill)pirimidin-4-il]pirazol-1-il]-1-[(2S)-2-metillpiperazin-1 il]etanona;
1-(3,3-dimetiNpiperazin-1-il)-2-[4-[2-[(2S)-2-metiNazetidin-1-il]-6-(trifluorometiN)pirimidin-4-il]pirazol-1-il]etanona;
1- [(2S,5R)-2,5-d¡met¡llp¡peraz¡n-1-¡l]-2-[4-[2-[(2S)-2-met¡llazet¡d¡n-1-¡l]-6-(tr¡fluoromet¡ll)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡razol-1-il]etanona;
4-[1-(azet¡d¡n-3-¡l)p¡razol-4-¡l]-2-[(2S)-2-met¡lazet¡d¡n-1-¡l]-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡na;
2- [(2S)-2-met¡lazet¡d¡n-1-¡l]-4-[1-(1-met¡lazet¡d¡n-3-¡l)p¡razol-4-¡l]-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡na;
(2S,3R)-2-met¡ll-1-[4-[1-(1-met¡llazet¡d¡n-3-¡l)p¡razol-4-¡l]-6-(tr¡fluoromet¡ll)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]azet¡d¡n-3-ol; o
[(2R)-1-[4-[1-(1-met¡llazet¡d¡n-3-¡l)p¡razol-4-¡l]-6-(tr¡fluoromet¡ll)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]azet¡d¡n-2-¡l]metanol;
o una sal aceptable para uso farmacéut¡co del m¡smo.
En una real¡zac¡ón part¡cular, el compuesto es 2-[4-[2-[(2S)-2-met¡lazet¡d¡n-1-¡l]-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡razol-1-¡l]-1-p¡peraz¡n-1 -¡l-etanona sesqu¡succ¡nato, que tamb¡én se conoce como etanona, 2-[4-[2-[(2S)-2-met¡l-1-azet¡d¡n¡l]-6-(tr¡fluoromet¡l)-4-p¡r¡m¡d¡n¡l]-1H-p¡razol-1-¡l]-1-(1-p¡peraz¡n¡l)-, butanod¡oato (1:1.5) o ác¡do butanod¡o¡co-2-(4-{2-[(2S)-2-met¡llazet¡d¡n-1-¡l]-6-(tr¡fluoromet¡ll)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l}-1H-p¡razol-1-¡l)-1-(p¡peraz¡n-1-¡l)etan-1-ona (1.5/1).
La Fórmula I engloba las Fórmulas la, Ib, Ic, Id, le, If, Ig e Ih y la referenc¡a a la Fórmula I a cont¡nuac¡ón, por ejemplo en los métodos de tratam¡ento y usos terapéut¡cos, se ent¡ende tamb¡én como una referenc¡a a todas y cada una de estas subfórmulas.
Las referenc¡as a métodos de tratam¡ento en los párrafos s¡gu¡entes de esta descr¡pc¡ón deben ¡nterpretarse como referenc¡as a los compuestos, compos¡c¡ones farmacéut¡cas y med¡camentos de la presente ¡nvenc¡ón para su uso en un método para el tratam¡ento del cuerpo humano (o an¡mal) med¡ante terap¡a (o para el d¡agnóst¡co).
En una real¡zac¡ón, se proporc¡ona un método para tratar la DM2 en un pac¡ente que neces¡ta d¡cho tratam¡ento, que comprende adm¡n¡strar al pac¡ente una cant¡dad ef¡caz de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
En una real¡zac¡ón, se proporc¡ona un método para tratar la ¡nsuf¡c¡enc¡a cardíaca en un pac¡ente que neces¡ta d¡cho tratam¡ento, que comprende adm¡n¡strar al pac¡ente una cant¡dad ef¡caz de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
En una real¡zac¡ón, se proporc¡ona un método para tratar la enfermedad renal d¡abét¡ca en un pac¡ente que neces¡ta d¡cho tratam¡ento, que comprende adm¡n¡strar al pac¡ente una cant¡dad ef¡caz de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
En una real¡zac¡ón, se proporc¡ona un método para tratar NASH en un pac¡ente que neces¡ta d¡cho tratam¡ento, que comprende adm¡n¡strar al pac¡ente una cant¡dad ef¡caz de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
En una real¡zac¡ón, se proporc¡ona un método para tratar una enfermedad selecc¡onada del grupo que cons¡ste en síndrome metaból¡co, NAFL<d>, obes¡dad, enfermedad card¡ovascular, enfermedad arter¡al coronar¡a, enfermedad renal crón¡ca, d¡sl¡p¡dem¡a y compl¡cac¡ones d¡abét¡cas, por ejemplo ret¡nopatía d¡abét¡ca, en un pac¡ente que neces¡ta d¡cho tratam¡ento, que comprende adm¡n¡strar al pac¡ente una cant¡dad ef¡caz de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
Además, en una real¡zac¡ón, se proporc¡ona un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, para uso en terap¡a. En una real¡zac¡ón, se proporc¡ona un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, para uso en el tratam¡ento de DM2. En una real¡zac¡ón, se proporc¡ona un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, para uso en el tratam¡ento de la ¡nsuf¡c¡enc¡a cardíaca. En una real¡zac¡ón, se proporc¡ona un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, para uso en el tratam¡ento de la enfermedad renal d¡abét¡ca. En una real¡zac¡ón, se proporc¡ona un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, para usar en el tratam¡ento de NASH. En una real¡zac¡ón, se proporc¡ona un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, para su uso en el tratam¡ento del síndrome metaból¡co, NAFLD, obes¡dad, enfermedad card¡ovascular, enfermedad arter¡al coronar¡a, enfermedad renal crón¡ca, d¡sl¡p¡dem¡a o compl¡cac¡ones d¡abét¡cas, por ejemplo ret¡nopatía d¡abét¡ca.
Además, en una real¡zac¡ón, se proporc¡ona el uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, para la fabr¡cac¡ón de un med¡camento para tratar la DM2. En una real¡zac¡ón, se proporc¡ona el uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, para la fabr¡cac¡ón de un med¡camento para tratar la ¡nsuf¡c¡enc¡a cardíaca. En una real¡zac¡ón, se proporc¡ona el uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, para la fabr¡cac¡ón de un med¡camento para tratar la enfermedad renal d¡abét¡ca. En una real¡zac¡ón, se proporc¡ona el uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar NASH. En una realización, se proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del síndrome metabólico, NAFLD, obesidad, enfermedad cardiovascular, enfermedad arterial coronaria, enfermedad renal crónica, dislipidemia o complicaciones diabéticas, por ejemplo retinopatía diabética.
En una realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. En una realización, se proporciona un proceso para preparar una composición farmacéutica, que comprende mezclar un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Como se utiliza en la presente memoria, los términos "tratamiento" o "tratar" incluyen frenar, retrasar, detener o revertir la progresión o la gravedad de un síntoma o trastorno existente.
Como se utiliza en la presente memoria, el término "paciente" se refiere a un ser humano. Preferiblemente, el paciente es humano.
Como se utiliza en la presente memoria, la expresión "cantidad efectiva" se refiere a la cantidad o la dosis del compuesto de la invención, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo que, tras la administración de una sola dosis o de dosis múltiples al paciente, proporciona el efecto deseado en el paciente que está siendo diagnosticado o tratado.
Los expertos en la técnica pueden determinar con facilidad una cantidad efectiva mediante el uso de técnicas conocidas y por medio de la observación de los resultados obtenidos en circunstancias análogas. A la hora de determinar la cantidad efectiva para un paciente, se tienen en cuenta una serie de factores, entre los que se incluyen: la especie del paciente; su tamaño, edad y estado de salud general; la enfermedad o el trastorno específico de que se trate; el grado de afectación o la gravedad de la enfermedad o el trastorno; la respuesta del paciente individual; el compuesto concreto administrado; el modo de administración; las características de biodisponibilidad de la preparación administrada; el régimen de dosis seleccionado; el uso de medicación concomitante; y otras circunstancias pertinentes. Los compuestos de Fórmula I son eficaces a una dosis diaria comprendida entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 15 mg/kg de peso corporal.
Los compuestos de Fórmula I se formulan preferentemente como composiciones farmacéuticas administradas por cualquier vía que haga que el compuesto esté biodisponible. Preferentemente, tales composiciones son para administración oral. Dichas composiciones farmacéuticas y los procesos para prepararlas son muy conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Remington:The Science and Practice of Pharmacy,L.V. Allen, editor, 22da edición, Pharmaceutical Press, 2012).
Los compuestos de la Fórmula I, o sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos son particularmente útiles en los procedimientos de tratamiento de la invención, pero son preferentes ciertas configuraciones. Se entenderá que estas preferencias son aplicables tanto a los procedimientos de tratamiento como a los compuestos de la invención.
Los compuestos de la presente invención incluyen
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Aunque la presente invención contempla todos los enantiómeros y diasterómeros individuales, así como mezclas de dichos compuestos, incluidos racematos, se prefieren particularmente los compuestos de Fórmula Ia, Fórmula Ic y Fórmula Ie, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los isómeros y enantiómeros individuales pueden ser separados o resueltos por los expertos en la técnica en cualquier punto conveniente de la síntesis de los compuestos de la invención, por medio de procedimientos tales como las técnicas de cristalización selectiva o la cromatografía quiral (véase, por ejemplo, J. Jacques,et al., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions",John Wiley and Sons, Inc., 1981 y E.L. Eliel y S.H. Wilen,"Stereochemistry of Organic Compounds",Wiley-Interscience, 1994), o cromatografía de fluidos supercríticos (SFC) (Véase, por ejemplo, T A. Berger;"Supercritical Fluid Chromatography Primer',Agilent Technologies, julio de 2015).
Se puede formar una sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos de Fórmula I, por ejemplo, mediante reacción de una base libre apropiada de un compuesto de Fórmula I y un ácido farmacéuticamente aceptable apropiado en un disolvente adecuado en condiciones estándar bien conocidas en la técnica (Ver, Por ejemplo, Bastin, R.J., et al.; Org. Process. Res. Dev., 4, 427-435, 2000 y Berge, S.M., et al.; J. Pharm. Sci., 66, 1-19, 1977). Una sal preferida es una sal de succinato. Una sal particularmente preferida es la sal de sesquisuccinato. En la sal de sesquisuccinato, la proporción de base libre: succinato es de 1:1,5. La sal de succinato también se conoce como sal de butanodioato.
Los compuestos de Fórmula I, o sus sales, pueden prepararse mediante una variedad de procedimientos conocidos por un experto en la técnica, algunos de los cuales se ilustran en los esquemas, preparaciones y ejemplos siguientes. Los productos de cada etapa del siguiente esquema se pueden recuperar por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica, incluyendo extracción, evaporación, precipitación, cromatografía, filtración, trituración y cristalización. En los esquemas que se presentan a continuación, todos los sustituyentes, a menos que se indique lo contrario, son los definidos anteriormente. Los reactivos y los materiales de partida están fácilmente disponibles para los expertos en la técnica. Sin limitar el alcance de la invención, los siguientes esquemas, preparaciones y ejemplos se proporcionan para ilustrar mejor la invención. Además, los expertos en la técnica aprecian que los compuestos de la Fórmula Ia se pueden preparar mediante el uso de un material de partida con la correspondiente configuración estereoquímica, que pueden preparar los expertos en la técnica.
Otras abreviaturas se definen de la siguiente manera: "ACN" significa acetonitrilo; BOC" significa terc-butoxicarbonilo; DCM" significa cloruro de metileno o diclorometano; DIPEA" significa N,N-diisopropiletilamina; DMF" significa N,N-dimetilformamida; DMSO" significa dimetilsulfóxido; ELSD" significa detector de dispersión de luz por evaporación; "ES/MS" se refiere a Espectrometría de Masas por Electrospray; "EtOAc" se refiere a acetato de etilo; "EtOH" se refiere a etanol o alcohol etílico; "h" se refiere a hora u horas; "HATU" se refiere a 1-[Bis(dimetil-amino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido hexafluorofosfato; "HPLC" se refiere a cromatografía líquida de alto rendimiento; "IPA" se refiere a alcohol isopropílico; "Me" se refiere a metilo; "MeOH" se refiere a metanol; "MTBE" se refiere ametil-tercbutiléter;"min" se refiere a minuto o minutos; "m/z" se refiere a relación masa-carga; "Ph" se refiere a fenilo; "RBF": matraz de fondo redondo; RT": temperatura ambiente; SCX": intercambio selectivo de cationes; SEM": error estándar de la media; SFC": cromatografía de fluidos supercríticos; TFA": ácido trifluoroacético; THF": tetrahidrofurano.
El Esquema 1 representa la preparación general de los compuestos de la Fórmula I. R1a puede ser el mismo que R1 en el compuesto final de Fomula I o puede ser un grupo que requiera transformación para alcanzar R1 de Formula I. Las transformaciones sintéticas rutinarias de R1a, como la desprotección BOC, la hidrólisis de éstery las reacciones de acoplamiento amida pueden realizarse antes o después del Paso B. En el Paso A, una reacción de acoplamiento cruzado Suzuki entre el dicloruro de heteroarilo1y el éster de boronato de pirazol2produce el compuesto de pirazol sustituido3.Esta reacción se lleva a cabo utilizando una base, por ejemplo Na<2>CO<3>acuoso 2 M, en un disolvente orgánico, por ejemplo 1,4-dioxano, en presencia de un catalizador de paladio, como dicloruro de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) o bis(trifenilfosfina)paladio(II), a temperatura elevada. En la etapa B, el compuesto3se somete a una reacción de sustitución aromática nucleofílica con la azetidina4sustituida para dar un compuesto de Fórmula I. Esta reacción se lleva a cabo en presencia de una base orgánica, tal como DIPEA, en un disolvente orgánico, tal como 1,4-dioxano, a temperatura elevada.
El esquema 2 representa la preparación de un subconjunto de compuestos de Fórmula I en los que el pirazol está sustituido con un heterociclo que contiene nitrógeno (Fórmula I’). El éster de boronato de pirazol5está sustituido con un heterociclo que contiene nitrógeno como se representa en el Esquema 2, en el que "Y" y "Z" pueden ser cada uno independientemente-CH<2>- o -CH<2>-CH<2>-, y "PG" es un grupo protector de nitrógeno como BOC. En la etapa C, una reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki entre el dicloruro de heteroarilo 1 y el éster de boronato de pirazol5produce el compuesto6de pirazol sustituido.Como se describe en la EtapaAdel Esquema 1, esta reacción se lleva a cabo utilizando una base, por ejemplo Na<2>CO<3>acuoso 2 M, en un disolvente orgánico, por ejemplo 1,4-dioxano, en presencia de un catalizador de paladio, tal como dicloruro de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) o bis(trifenilfosfina)paladio(II), a temperatura elevada. Se pueden seguir dos rutas diferentes, como se muestra en el Esquema 2, la Ruta A y l a Ruta B.
En la Ruta A, el compuesto6de pirazol sustituido se somete a desprotección en el Paso D para dar el compuesto7.
Por ejemplo, si "PG" es BOC, la desprotección puede realizarse con TFA. En la etapa E, el nitrógeno heterocíclico del compuesto7puede someterse a reaccionesde sustitución, por ejemplo aminación reductora, acilación o acoplamiento amida para dar el compuesto8.Tales sustituciones se representan como "R" en este esquema. En la Etapa F, el compuesto8se somete a una reacción de sustitución aromática nucleofílica con la azetidina4sustituida para dar el compuesto de Fórmula I’. Como se describe en la Etapa B del Esquema 1, esta reacción se lleva a cabo en presencia de una base orgánica, como DIPEA, en un disolvente orgánico, como 1,4-dioxano, a temperatura elevada. Este puede ser el paso final o, alternativamente, el grupo R puede someterse a otras transformaciones sintéticas rutinarias, como la eliminación del grupo protector.
En la ruta B, el compuesto de pirazol sustituido6se somete a una reacción de sustitución aromática nucleofílica en el paso G con la azetidina sustituida4para darel compuesto9.Esto puede lograrse porreacciónde sustitución aromática nucleofílica con azetidina4sustituida en presencia de una base orgánica, tal como DIPEA, en un disolvente orgánico, tal como 1,4-dioxano a temperatura elevada. Alternativamente, los pasos C y G pueden llevarse a cabo en un procedimiento de una sola olla, en el que la reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki del paso C se completa primero, y luego se añade azetidina4ala reacciónjunto con una base orgánica(porejemplo, DIPEA), y luego el paso G procede a temperatura elevada. El grupo protector "PG" se elimina en la etapa H(por ejemplo,con TFAsi PG es BOC) para dar el compuesto10.En la Etapa I, el grupo nitrógeno del compuesto 10 puede someterse a reacciones de sustitución, por ejemplo aminación reductora, acilación o acoplamiento amida para dar el compuesto de Fórmula I’. Este puede ser el paso final o, alternativamente, el grupo R puede someterse a otras transformaciones sintéticas rutinarias, como la eliminación del grupo protector.
El esquema 3 representa la preparación de un subconjunto de los compuestos de Fórmula I en los que el pirazol está sustituido con un grupo acetamida (Fórmula I"). En la etapa J, una reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki entre el dicloruro de heteroarilo1y el éster de boronato de pirazol11da como resultado el compuesto de pirazol sustituido12.Como se describe en los Esquemas 1 y 2, esta reacción se lleva a cabo utilizando una base, por ejemplo Na<2>CO<3>acuoso 2 M, en un disolvente orgánico, por ejemplo 1,4-dioxano, en presencia de un catalizador de paladio, tal como dicloruro de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) o bis(trifenilfosfina)paladio(M), a temperatura elevada. En la etapa K, el cloruro de heteroarilo12experimenta una sustitución aromática nucleofílica con la azetidina4en presencia de una base orgánica, como DIPEA, en un disolvente orgánico, como 1,4-dioxano, a temperatura elevada para dar el compuesto13.En la etapa L, la hidrólisis del éster utilizando una base, porejemplohidróxido sódico, da lugaral ácido14.En la etapa M, el ácido14se somete a una reacción de acoplamiento amida con una amina de fórmula HNR’R" para dar el compuesto amida de fórmula I". La amina HNR’R" puede ser cíclica(por ejemplo, una piperazina opcionalmente sustituida). La etapa M puede ser la etapa final o puede haber más transformaciones sintéticas rutinarias, como la eliminación del grupo protector.
Preparaciones y Ejemplos
Las siguientes preparaciones y ejemplos ilustran aún más la invención y representan la síntesis típica de los compuestos de la presente invención. Los reactivos y materiales de partida están fácilmente disponibles o pueden ser fácilmente sintetizados por los expertos en la técnica. Se debe entender que las Preparaciones y los Ejemplos se exponen a modo de ilustración y no de limitación, y que los expertos en la técnica pueden llevar a cabo diversas modificaciones.
La LC-ES/MS se lleva a cabo en un sistema de cromatografía líquida AGILENT® HP1200. Las mediciones de espectrometría de masas por electropulverización (adquiridas en modo positivo y/o negativo) se llevan a cabo en un espectrómetro de masas cuadrupolar con detector selectivo de masas interconectado al ELSD HP1100. Condiciones LC-MS (pH bajo): columna: PHENOMENEX® GEMINI® NX C182,0 x 50 mm 3,0 pm; gradiente: d e 5 a 95 % Ben1,5 min, posteriormente 95 % B durante 0,5 mintemperatura de la columna: 50 °C /-10°C; caudal: 1,2 mL/min; Disolvente A: agua desionizada con 0,1 % de HCOOH; Disolvente B: ACN con 0,1 % de ácido fórmico; longitud de onda 216 nm. Si el HPLC está equipado con un ELSD, los ajustes son 45 °C de temperatura del evaporador, 40 °C de temperatura del nebulizador y 1,6 de caudal de gas SLM. Condiciones alternativas de LC-MS (pH alto): columna: Columnas WATERS™ XTERRA® MS C18 de 2,1 x 50 mm, 3,5 pm; gradiente: d e 5 a 95 % Ben1,5 min, posteriormente 95 % B durante 0,50 min temperatura de la columna: 50 °C /-10 °C; caudal: 1.2 mL/min; volumen de inyección 1^L; disolvente A: 10 mM NH4HCO3 pH 9; Disolvente B: ACN; longitud de onda: 200-400 nm y 212-216nm; si tenía e Ls D: 45°C de temperatura del evaporador, 40°C de temperatura del nebulizadory 1,60 de caudal de gas SLM.
Los patrones XRPD de sólidos cristalinos se obtienen en un difractómetro de rayos X en polvo Bruker D4 Endeavor, equipado con una fuente de CuKa A = 1,54060 Á) y un detector Vantec, operando a 35 kV y 50 mA. La muestra se esccanea entre 4 y 40° en 20°, con un tamaño de paso de 0,008° en 20 y una velocidad de escaneo de 0,5 segundos/paso, y con divergencia de 1,0 mm, antidispersión fija de 5,28 y rendijas de detector de 11,3 mm. El polvo seco se coloca en un portamuestras de cuarzo y se obtiene una superficie lisa con un portaobjetos de vidrio. Los patrones de difracción en forma de cristal se recogen a temperatura ambiente y humedad relativa. Las posiciones de los picos de los cristales se determinan en MDI-Jade tras el desplazamiento del patrón completo basado en un estándar interno NIST 675 con picos a 8,853 y 26,77420°. Es bien sabido en la técnica de la cristalografía que, para cualquier forma de cristal dada, las intensidades relativas de los picos de difracción pueden variar debido a la orientación preferente resultante de factores tales como la morfología y el hábito del cristal. Cuando los efectos de la orientación preferente están presentes, las intensidades de los picos se alteran, pero las posiciones de los picos característicos del polimorfo no se modifican. Véase, por ejemplo, The United States Pharmacopeia #23, National Formulary #18, páginas 1843 a 1844, 1995. Además, también es muy conocido en la técnica de la cristalografía que, para cualquier forma de cristal dada, las posiciones de los picos angulares pueden variar ligeramente. Por ejemplo, las posiciones de los picos pueden cambiar debido a una variación en la temperatura o la humedad a la que se analiza una muestra, al desplazamiento de la muestra o a la presencia o ausencia de un estándar interno. En el presente caso, una variabilidad de la posición del pico de ± 0,2 en 20° tendrá en cuenta estas posibles variaciones sin obstaculizar la identificación inequívoca de la forma cristalina indicada. La confirmación de una forma cristalina se puede hacer sobre la base de cualquier combinación única de picos distintivos.
Preparación 1
sal de ácido (2S)-1-Benhidril-2-metil-azetidina [('/R,4S)-7,7-dimetil-2-oxo-norboman-1-il]metanosulfómco
Montar un RBF de 3 cuellos de 2000 mL con un embudo de adición, una entrada de nitrógeno y un adaptador de termómetro. Purgue el recipiente con nitrógeno y añada (3R)-butano-1,3-diol (25 g, 277 mmol), DIPEA(127 mL, 731 mmol) y ACN (556 mL). Enfriar la mezcla a -30 °C. Añadir anhídrido trifluorometanosulfónico (101 mL, 601 mmol) gota a gota durante 3 h de forma que la temperatura interna se mantenga entre -35 y -30 °C. Una vez completada la adición, agitar durante 10 min a -35 a -30 °C. Añadir anhídrido trifluorometanosulfónico (1,9 mL, 11 mmol) gota a gota durante 5 min de forma que la temperatura interna se mantenga entre -35 y -30 °C. Una vez completada la adición, agitar durante 10 min a -35 a -30 °C. Añada DIPEA (127 mL, 731 mmol) gota a gota durante 15 min de forma que la temperatura interna se mantenga entre -35 y -30 °C. Una vez completada la adición, agitar durante 10 min a -35 a -30 °C. En un matraz separado bajo nitrógeno, disuelva aminodifenilmetano (48,0 mL, 270 mmol) en ACN (49 mL) y transfiera la disolución resultante al embudo de adición. Añadir la solución de amina al triflato frío gota a gota durante 40 min de forma que la temperatura interna se mantenga entre -20 y -35 °C. Una vez completada la adición, agitar durante 30 min a -35 a -30 °C. Pasar la reacción a un baño de agua y dejar que se caliente lentamente durante 30 min. Retirar el baño y dejar que la reacción se caliente a temperatura ambiente durante 30 minutos. Trasladar el recipiente a un manto calefactor y calentar la reacción a 45 °C durante 30 min, después enfriar a RT. Verter la mezcla resultante en 1200 mL de agua y extraer con tolueno (400 mL * 3). Combinar los extractos y lavar con agua y solución acuosa saturada de NaCl. Se seca la fase orgánica sobre Na2SO4, , se filtra y se concentra a presión reducida. Secar el residuo al vacío durante una noche y disolverlo en DCM (400 mL). Preparar una almohadilla de gel de sílice en un embudo fritado y equilibrarla con 1:1 heptano/EtOAc. Cargar la solución de producto en la almohadilla de gel de sílice y lavar con 1600 mL de heptano/EtOAc 1:1. Concentrar el filtrado para obtener un aceite rojo. Disolver el aceite en MeOH (250 mL) y colocar el matraz en un baño maría (~10 °C). Añadir ácido L(-)-canforsulfónico (61,6 g, 265 mmol) por porciones manteniendo la temperatura interna por debajo de 20 °C. Agitar la mezcla resultante durante 15 minutos y concentraral vacíopara obtener una espuma marrón. Secar la espuma en una bomba de vacío durante 2 h. Disolver la espuma en DCM (130 mL), después añadir lentamente EtOAc (1100 mL) a la solución agitada mediante un embudo de adición. Transferirla mezcla resultante a un vaso de precipitados de 4000 mL y agitar abierta a la atmósfera durante toda la noche. Enfriar el vaso de precipitados en un baño de hielo durante 10 min. Recoger el precipitado en un embudo fritado por filtración al vacío lavando con una cantidad mínima de EtOAc helado. Secar el sólido sobre la frita durante 2 h. Disolver el sólido blanco resultante en una cantidad mínima de DCM, transferir a un vaso de precipitados de 2000 mL y diluir lentamente con EtOAc hasta que la solución clara empiece a enturbiarse. Agitar la suspensión durante 4 h mientras está abierta a la atmósfera. Se recogen los sólidos por filtración al vacío utilizando un embudo fritado y se secan sobre la frita durante la noche para dar el compuesto del título (111,8 g, 238,06 mmol, 86 % de rendimiento) como sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 7,61 (s, 1H), 7,47-7,37 (m, 1H), 5,85 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,864,86 (m, 1H), 3,91-3,83 (m, 1H), 3.37-2.99 (m, 1H), 2.77-2.68 (m, 1H), 2.51-2.44 (m, 1H), 2.30-2.16 (m, 1H), 1.91-1.81 (m, 2H), 1.42-1.28 (m, 2H), 1.08-1.01 (m, 1H), Chiralcel®OJ (10 cm x 4,6 mm, 5 |jm), 5 mL/min, 40 °C isocrático 10% EtOH (0,2 %iPrNH2)/CO2].
Preparación 2
sal de [(1R,4S)-7,7-dimetil-2-oxo-norboman-1-il]metanosulfonato (2S)-2-metilazetidin-1-io
En un recipiente Parr de 2250 mL se añade 20 % en peso de Pd(OH<)2>sobre carbono (6,62 g). Purgar el frasco con nitrógeno y añadir MeOH (250 mL). A la suspensión resultante, añadir lentamente sal de ácido (2S)-1-benzhidril-2-metil-azetidina [(/R,4S)-7,7-dimetil-2-oxo-norbornan-1-il]metanosulfónico (111 g, 236 mmol) disuelta en MeOH (250 mL). Sella el recipiente. Purgar con nitrógeno seguido de hidrógeno y presurizar a 60 PSI. Agitar enérgicamente el recipiente de reacción en un aparato Parr Shaker durante 15 h a temperatura ambiente. Purgar el recipiente con nitrógeno y filtrar la mezcla de reacción a través de una almohadilla de Celite®, lavando con MeOH. Concentrar el filtrado para obtener un sólido blanco y secar al vacío. Suspender el sólido en 780 mL de 1: 1 MTBE/EtOAc y calentar la mezcla a 65 °C durante 20 h, después enfriar a RT y agitar durante toda la noche. Recoger los sólidos por filtración. Suspender los sólidos en 380 mL de MTBE y agitar a TA durante 24 h. Recoger el sólido blanco por filtración para dar el compuesto del título (41,5 g, 137 mmol, 58 % de rendimiento). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 4,51 (s,<1>H), 3,91 3,75 (m, 1H), 3,36 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 4,86-4,86 (m, 1H), 2,52-2,46 (m, 1H), 2.28-2.22 (m, 1H), 2.17-2.10 (m, 1H), 1.96-3.39 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 1H), 1.43-1.92 (m, 2H), 1.36-1.26 (m, 2H), 1.05-0.75 (m, 1H),
Preparación 3
clorhidrato de (R)-2-azetidinmetanol
A un RBF de 2 cuellos, equipado con una entrada de nitrógeno, añadir: ácido (R)-1-(terc-butoxicarbonil)azetidina-2-carboxílico (30 g, 146 mmol), THF (300 mL)y 4-metilmorfolina (17,7 mL, 161 mmol). Enfriarla mezcla a-10 °Cy añadir cloroformato de isobutilo (21 mL, 161 mmol) gota a gota. Remover la mezcla durante 30 minutos y calentar a temperatura ambiente. Eliminar el sólido resultante por filtración. Enfriar el filtrado a 0 °C y añadir una solución de borohidruro sódico (11,1 g, 292 mmol) en agua (90 mL) gota a gota (precaución: evolución gaseosa). Tras la adición, calentar la mezcla a RT y agitar durante 30 min. Diluir la mezcla con MTBE (300 mL) y agua (100 mL). Se lava el residuo con NaHCO3 acuoso saturado (200 mL) y se extrae con diclorometano (2 x 200 mL). Secar la fase orgánica sobre MgSO4, filtrar y concentrar hasta sequedad para dar un aceite (27 g). Añadir con cuidado HCl (4,0 M) en 1,4-dioxano (110 mL) [Precaución: Evolución gaseosa] y agitar la mezcla resultante durante 3 h a RT. Se evapora el disolventein vacuopara dar el compuesto del título en forma de aceite (16 g, 89 %). Utilice este material directamente en las preparaciones 9, 11, 16 y 36.
Preparación 4
ácido (2S,3R)-2-metilazetidin-3-ol [(1R,4S)-7,7-dimetil-2-oxo-norbornan-1 -il]metanosulfónico
Primer paso
Equipar un RBF de 3 cuellos de 500 mL con un embudo de adición y una sonda de temperatura. Al matraz se añade but-2-en-1-ol(mezclac/s/¡rans) (23,7 mL, 267 mmol) y cloroformo (200 mL). Enfriar la disolución en un baño de hielo hasta que la temperatura interna alcance 1,2 °C. Añadir bromo (13,7 mL, 267 mmol) gota a gota por el embudo de adición durante 2 h a una velocidad de ~1 gota/6s. Una vez completada la adición, calentar la reacción a temperatura ambiente y agitar durante 30 minutos. Apagar la agitación y dejar reposar la reacción durante 3 días. Inactiva con solución sat de . Na2S2O3 y agitar enérgicamente durante 10 minutos. Dejar reposar la mezcla durante 3 días. Separar las capas y extraer la capa acuosa con DCM. Combinar los orgánicos y secar sobre Na<2>SO<4>, filtrar y concentraral vacíopara dar 2,3-dibromobutan-1-ol (62,3 g, 269 mmol).
Paso 2
Procedimiento A
Equipar un RBF de 3 cuellos de 1 L con un embudo de adición y una sonda de temperatura. Al matraz se añaden 2,3-dibromobutan-1-ol (62,3 g, 269 mmol) y THF (180 mL). Colocar el matraz en un baño de agua a temperatura ambiente. Añadir una solución de KOH (15,1 g, 269 mmol) en agua (135 mL) gota a gota durante 10 min a través del embudo de adición. Agitar a RT durante 2 h. Separar la fase orgánica. Extraer la capa acuosa con EtOAc adicional. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se filtró. Concentrar cuidadosamente los orgánicos (100 mbar, 30 °C hasta volumen mínimo, después 10 mbar, 30 °C durante 10 min) para dar 37 g de una mezcla de 2-(1-bromoetil)oxirano (60 % masa), 2,3-dibromobutan-1-ol (36 % masa), y EtOAc (4 % masa) según se determina por 1H RMN. A la mezcla, añada EtOH (100 mL), aminodifenilmetano (36 mL, 208,6 mmol) y NaHCO<3>(26 g, 309 mmol). Calentar la mezcla de reacción a 65 °C durante la noche. Enfriar hasta RT
Procedimiento B
En un primer matraz, añadir 2,3-dibromobutan-1-ol (72,6 g, 313 mmol) y THF (200 mL). Colocar el matraz en un baño de agua a temperatura ambiente. Añadir una solución de KOH (17,6 g, 314 mmol) en agua (150 mL). Agitar a TA. Separar la capa orgánica. Extraer la capa acuosa con DCM (150 mL). Combinar los orgánicos, lavar una vez con -200 mL de solución acuosa saturada de NaCl, secar sobre Na<2>SO<4>y filtrar. Se concentra la capa orgánicain vacuo(100 mbar, 30 °C hasta volumen mínimo, después 10 mbar, 30 °C durante 10 min) para dar 41,1 g de una mezcla de 2-(1-bromoetil)oxirano (75 % masa), 2,3-dibromobutan-1-ol (22 % masa) y EtOAc (3 % masa) según se determina por 1H RMN.
En un segundo matraz, añadir 2,3-dibromobutan-1-ol (10 g, 43 mmol) y THF (30 mL). Colocar el matraz en un baño de agua a temperatura ambiente. Añadir una solución de KOH (2,42 g, 43,1 mmol) en agua (20 mL). Agitar a TA. Separar la capa orgánica. Extraer la capa acuosa con EtOAc adicional. Combinar los orgánicos, lavar una vez con -200 mL de solución acuosa saturada de NaCl, secar sobre Na<2>SO<4>y filtrar. Se concentra la capa orgánicain vacuo(100 mbar, 30 °C hasta volumen mínimo, después 10 mbar, 30 °C durante 10 min) para dar 5,4 g de una mezcla de 2-(1-bromoetil)oxirano (66 % masa), 2,3-dibromobutan-1-ol (32 % masa) y EtOAc (2 % masa) según se determina por 1H RMN.
En un tercer matraz, añadir 2,3-dibromobutan-1-ol (10 g, 43 mmol) y THF (30 mL). Colocar el matraz en un baño de agua a temperatura ambiente. Añadir una solución de KOH (2,42 g, 43,1 mmol) en agua (20 mL). Calentar la mezcla resultante a 50 °C durante 2 horas. Separar la fase orgánica. Extraer la fracción acuosa con EtOAc adicional. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>y se filtró. Se concentra la capa orgánicain vacuo(100 mbar, 30 °C hasta volumen mínimo, después 10 mbar, 30 °C durante 10 min) para dar 5,4 g de una mezcla de 2-(1-bromoetil)oxirano (70 % masa), 2,3-dibromobutan-1-ol (28 % masa) y EtOAc (2 % masa) según se determina por 1H RMN.
Combinar las mezclas de las tres reacciones en un RBF para obtener 51,9 g de 2-(1-bromoetil)oxirano (73 % en masa). Añadir EtOH (100 mL), aminodifenilmetano (44 mL, 255,0 mmol) y NaHCO<3>(32 g, 380,926 mmol). Agitar la mezcla resultante a RT durante 2 h y, a continuación, calentar a 65 °C y seguir agitando durante toda la noche. Enfriar hasta RT. Combinar las mezclas de reacción crudas de los procedimientos A y B para su purificación. Eliminar los sólidos por filtración, lavando con EtOH. Concentrar el filtrado hasta sequedad. Disolver el aceite resultante en DCM. Lavar la solución resultante dos veces con solución de NH<4>Cl, secar sobre Na<2>SO<4>, filtrar y concentrar hasta un volumen de ~150 mL. Dejar reposar la mezcla toda la noche. Eliminar los sólidos por filtración. Purificar el filtrado por cromatografía de sílice en fase normal (70 % MTBE:hexanos) para proporcionar 1-benzhidril-2-metil-azetidin-3-ol crudo (66,8 g). ES/MS (m/z): 254 (M+H).
Paso 3
Disolver 1-benzhidril-2-metil-azetidin-3-ol (66,8 g) en MeOH (608 mL). Purificar la solución resultante usando una columna Lux i-Cellulose 5 de 5 * 25 cm usando un sistema de disolventes de 85/15 CO<2>/EtOH con 0,5 % de dimetiletilamina y un caudal de 300 mL/min para dar (2S,3R)-1-benzhidrilo-2-metil-azetidin-3-ol (19,2 g).
Paso 4
Cargar un RBF con (2S,3R)-1-benzhidril-2-metil-azetidin-3-ol (19,2 g, 75,8 mmol), ácido L(-)-canforsulfónico (19 g, 80,2 mmol), EtOH (100 mL) yEt2O(50 mL). Calentar la mezcla hasta que se disuelvan casi todos los sólidos y, a continuación, sonicar brevemente. Calentar la mezcla a reflujo, después enfriar a temperatura ambiente y guardar en el congelador toda la noche. Se recogen los sólidos por filtración, se lavan con un gran volumen de Et<2>Oy se secan a presión reducida para dar (2S,3R)-1-benzhidrilo-2-metil-azetidin-3-ol; ácido [(1R,4S)-7,7-dimetil-2-oxo-norbornan-1-il]metanosulfónico (31,9 g, 65,7 mmol).
Paso 5
Cargar un RBF con 20 % de hidróxido de paladio sobre carbono (50 % en peso de agua) (2 g). Humedecer el catalizador con un pequeño volumen de EtOH. A la suspensión se añade una disolución parcial de (2S,3R)-1-benzhidril-2-metil-azetidin-3-ol; ácido [(/R,4S)-7,7-dimetil-2-oxo-norbornan-1-il]metanosulfónico (20 g, 41,2 mmol) en EtOH (400 mL). Chorrear la suspensión con nitrógeno durante 5 min y después brevemente con hidrógeno. Agitar la mezcla de reacción bajo un globo de hidrógeno hasta que todo el material de partida haya desaparecido por análisis LC-MS. Después de agitar, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite.
En un segundo matraz, utilizando el mismo procedimiento, hidrogenar (2S,3R)-1-benzhidrilo-2-metil-azetidin-3-ol;
[(/R,4S)-7,7-dimetil-2-oxo-norbornan-1-il]ácido metanosulfónico (10 g, 20,6 mmol) con hidróxido de paladio al 20 % sobre carbono (50 % en peso de agua) (1 g) en EtOH (200 mL).
En un tercer matraz usando el mismo procedimiento, hidrogenar (2S,3R)-1-benzhidrilo-2-metil-azetidin-3-ol; [(1R,4S)-7,7-dimetil-2-oxo-norbornan-1-il]ácido metanosulfónico (2 g, 4,12 mmol) con hidróxido de paladio al 20 % sobre carbono (50 % en peso de agua) (0,2 g) en EtOH (40 mL).
Combinar los tres filtrados y concentraral vacío.Suspender el material en n-heptano y sonicar durante 10 min. A continuación, recoger los sólidos por filtración. Repita la secuencia de sonicación-filtración cuatro veces más. Secar el sólido al vacío para dar el compuesto del título (20,11 g, 53 %). 1H RMN (399,85 MHz, MeOD) 4.35-4,25 (m, 2H), 4,07 (dd, J=6,9, 10,6 Hz, 1H), 3,78 (dd, J=7,0, 10,6 Hz, 1H), 3,30 (m, 1H), 2,79 (d, J=14,9 Hz, 1H), 2,70-2,63 (m, 1H), 2,40 2.33 (m, 1H), 2,08-2,03 (m, 2H), 1,92 (d, J=18,4 Hz, 1H), 1,69-1,62 (m, 1H), 1,54 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,47-1,41 (m, 1H), 1,14 (s, 3H), 0,88 (s, 3H).
Preparación 5
2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol-1-il)acetato de etilo
Se carga un RBF de 500 mLcon 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (15 g, 77,32 mmol), ACN (150 mL), carbonato potásico (32,06 g, 232,0 mmol,) y bromoacetato de etilo (9,09 mL, 81,2 mmol). Agitar la mezcla a temperatura ambiente durante toda la noche. Repartir la mezcla de reacción entre EtOAc (300 mL) y agua (250 mL). Separar las capas y extraer la capa acuosa con EtOAc. Combinar los orgánicos y lavar con cloruro sódico acuoso saturado (500 mL), secar sobre sulfato sódico, filtrary concentrarin-vacuopara dar un aceite amarillo claro. Se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de 0 a 5 % de MeOH en DCM para dar el compuesto del título (16,8 g, 76 %). 1H RMN (d6-DMSO) 57,94 (s, 1H), 7,60 (sa, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 1,26 (m, 1H), 1,2 (sa, 1H).
Preparación 6
ácido 2-[4-[2-[(2S)-2-MetiMazetidin-1-il]-6-(trifluorometiM)pirimidin-4-il]pirazol-1-il]acético
Cargue un RBF de 2000 mL con 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol-1-il)acetato de etilo (39,15 g, 132,8 mmol), 2,4-dicloro-6-(trifluorometil)pirimidina (27.9 g, 126 mmol), 1,4-dioxano (800 mL), Na2CO3 acuoso (2 M, 200 mL, 400 mmol) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(N) (2,8 g, 4,0 mmol). Calentar la mezcla a 85 °C. Después de 2 h, enfriar la mezcla a RT. Dividir la mezcla de reacción en dos porciones y seguir adelante según los métodos siguientes:
Procedimiento A:
A la primera porción de la mezcla de reacción se añade [(/R,4S)-7,7-dimetil-2-oxo-norbornan-1-il]metanosulfonato (2S)-2-sal de metilazetidina-1-io (18,69 g, 59,75 mmol) y se calienta a 70 °C durante 2,5 h. Se enfría a RT. Añadir NaOH acuoso (2 M, 166 mL, 332 mmol) y agitar toda la noche a temperatura ambiente. Añadir EtOAc (500 mL) y agitar la mezcla durante 30 min. Acidificar la mezcla a pH = 7 con HCl acuoso (5 M) y extraer con EtOAc (4 x 250 mL). Combinar los orgánicos, lavar con NaCl acuoso saturado, secar sobre Na<2>SO<4>, filtrar y concentrarin-vacuo.
Disolver el residuo en DCM (125 mL) y añadir heptano (125 mL) gota a gota. Agitar la suspensión durante 30 minutos, filtrar el sólido y lavar con heptano (50 mL). Secar el sólido al aire.
Procedimiento B:
Concentrar la segunda porción de la mezcla de reacciónin-vacuopara eliminar el 1,4-dioxano. Repartir la mezcla entre EtOAc y agua. Separar la capa acuosa y concentrar la capa orgánica hasta sequedad. Al matraz que contiene el residuo se añade 1,4-dioxano (420 mL), Na2CO3 acuoso (2 M, 75 mL, 150 mmol) y sal de [(/R,4S)-7,7-dimetil-2-oxo-norbornan-1-il]metanosulfonato (2S)-2-metilazetidin-1-io (18,69 g, 59,75 mmol). Calentar la mezcla a 70 °C y agitar durante 1,5 h. Enfriar la mezcla a RT. Añadir NaOH acuoso (2 M, 125 mL, 250 mmol) y agitar durante la noche. Añadir EtOAc (500 mL) y agitar durante 30 min. Separar la fase acuosa y dejar reposar toda la noche. Acidificar la mezcla acuosa a pH = 7 utilizando HCl acuoso (5 M) y extraer con EtOAc (2 x 250 mL). Combinar las capas orgánicas y lavar con NaCl acuoso saturado, secar sobre sulfato de magnesio, filtrar y concentrar a presión reducida para dar un residuo.
Procedimiento de purificación:
Combinar los productos de los métodos A y B y disolver en THF (485 mL). Añadir resina SiliaMetS® Thiol (32 g). Agitar la mezcla durante 1 minutos y separar. Concentrar el filtradoin-vacuopara dar el compuesto del título como polvo blanco (31,7 g, 72 %). ES/MS (m/z): 342/340 (M+H).
Preparación 7
4-[4-[2-[(2S)-2-metilazetidin-1-il]-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]pirazol-1-il]acetil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Se carga un RBF de 1 L con ácido 2-[4-[2-[(2S)-2-metilazetidin-1-il]-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]pirazol-1-il]acético (31,7 g, 91,0 mmol), piperazin-1-carboxilatode terc-butilo(20,5 g, 109 mmol) y DCM (320 mL). A la disolución resultante se le añade Et3N(25,6 mL, 182 mmol) y después gota a gota una disolución de anhídrido 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (50 % en peso en EtOAc, 68 mL, 114,2 mmol). Agitar a RT durante 1 h. Lavar la reacción con agua (500 mL) y después con NaCl acuoso saturado. Se secan los orgánicos sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se concentran a alto vacío para dar el compuesto del título (52,5 g, pureza estimada del 88 % en peso basada en el rendimiento cuantitativo teórico del producto). ES/MS (m/z): 510/508 (<m>+H).
Preparación 8
4-[2-cloro-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]pirazol-1-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
En un vial de microondas se añade 2,4-dicloro-6-(trifluorometil)pirimidina (0,7 g, 3,05 mmol) y 1,4-dioxano (15 mL). A la solución se añade 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilato detercbutilo(1,55 g, 4,0 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,195 g, 0,17 mmol) y Na<2>CO<3>acuoso (2 M, 5,5 mL, 11 mmol). Sellar el vial y calentar en un reactor de microondas a 85 °C durante 1 h. En un segundo vial, llevar a cabo la misma reacción a la misma escala. Combinar las mezclas de reacción en un embudo de decantación. Diluir la mezcla de reacción con bicarbonato sódico acuoso saturado y extraer dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se concentran hasta la sequedad. El material en bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0-50 %/hexanos para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2,33 g, 44,9 mmol, 88 %). ES/MS (m/z): 432, 434 (M+H); 430, 432 (M-H).
Preparación 9
4-[2-[(2R)-2-(hidroximetil)azetidin-1-il]-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]pirazol-1-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
En tres viales de reacción de microondas separados, combine 4-[2-cloro-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]pirazol-1-il]piperidin-1-carboxilatode terc-butilo(1 g, 2,3 mmol) y 1,4-dioxano (16 mL). Añadir clorhidrato de(R)-2-azetidinemetanol (0,52 g, 4,3 mmol) y DIPEA (1,6 mL, 9,3 mmol). Sellar los viales y calentar en un reactor de microondas a 130 °C durante 2,5 h. Combinar las mezclas de reacción resultantes, diluir la mezcla con NaHCO3 acuoso saturado y extraer dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran hasta la sequedad. El material en bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc al 10-80 %/hexanos para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (3,2 g, 44,9 mmol, 95 %). ES/MS (m/z): 483 (M+H).
Preparación 10
3-[4-[2-doro-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]pirazol-1-il]azetidina-1-carboxilato de terc-butilo
En un vial de microondas se añade 2,4-dicloro-6-(trifluorometil)pirimidina (0,50 g, 2,30mmol) y 1,4-dioxano (22 mL) y agua (2 mL). A la solución se añade 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)-1H-pirazol-1-il)azetidina-1-carboxilato deterc-butilo(0,630 g, 1,71 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) (0,20 g, 0,26 mmol) y K2CO3 (500 mg, 3,67 mmol). Sellar el recipiente y calentar a 90 °C durante la noche. Cargar la reacción bruta en un cartucho de sílice, secar en estufa de vacío y purificar el residuo por cromatografía instantánea (gradiente 0 a 45 % EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título como un aceite marrón claro (0,375 g, 49 %). ES/MS (m/z): 348/402 (M+H).
Preparación 11
3-[4-[2-[(2ft)-2-(hidroximetil)azetidm-1-il]-6-(trifluorometil)pirimidm-4-il]pirazoM-il]azetidma-1-carboxilato de terc-butilo
En un vial se combinan 3-[4-[2-cloro-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]pirazol-1-il]azetidina-1-carboxilatode terc-butilo(190 mg, 0,47 mmol) y THF (18 mL). Añadir clorhidrato de(R)-2-azetidinemetanol (150 mg, 1,23 mmol) y DIPEA (1,0 mL, 5,7 mmol). Sellar el vial y calentar en el reactor de microondas a 100 °C durante 1 h 40 min. Tras enfriar a r T, cargar la reacción bruta en un cartucho de sílice, secar en estufa de vacío y purificar el residuo por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de 0 a 80 % (5 % MeOH/EtOAc)/hexanos para dar el compuesto del título como aceite incoloro (153 mg, 72 %). ES/MS (m/z): 455 (M+H).
Preparación 12
3-[4-[2-[(2S,3ft)-3-hidroxi-2-metil-azetidm-1 -il]-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]pirazol-1 -il]azetidina-1 -carboxilato de terc-butilo
Se prepara el compuesto del título esencialmente como se describe en la Preparación 11 usando ácido (2S,3R)-2-metilazetidin-3-ol [(/R,4S)-7,7-dimetil-2-oxo-norbornan-1-il]metanosulfónico. ES/MS (m/z): 455 (M+H).
Preparación 13
3-[4-[2-[(2S)-2-metilazetidin-1-il]-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]pirazol-1-il]azetidina-1-carboxilato detercbutilo
Prepare el compuesto del título esencialmente como se describe en la Preparación 11 usando [(/R,4S)-7,7-dimetil-2-oxo-norbornan-1-il]metanosulfonato (2S)-2-sal de metilazetidin-1-io. Purificar la reacción por cromatografía en gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos al 45 %. ES/MS (m/z): 439 (M+H).
Preparación 14
ácido 2-[4-[5-Ciano-6-[(2S)-2-metiMazetidin-1-il]-4-(trifluorometiM)-2-piridil]pirazol-1-il]acético
Se carga un RBF con 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol-1-il)acetato de etilo (2,95 g, 10.5 mmol), 2,6-dicloro-4-(trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo (2 g, 8,3 mmol), 1,4-dioxano (52,4 mL) y Na2CO3 acuoso (2 M, 13,3 mL, 26,6 mmol). Espolvorear la mezcla con nitrógeno durante 10 min. Añadir dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(N) (191 mg, 0,27 mmol). Se agita la mezcla a RT durante 16,5 h. Se equipa el matraz con un refrigerante de reflujo y se añade sal de [(/R,4S)-7,7-dimetil-2-oxo-norbornan-1-il]metanosulfonato (2S)-2-metilazetidin-1-io (2,73 g, 9,10 mmol). Calentar la mezcla a 70 °C y agitar durante 3 h, después enfriar a RT. Añadir NaOH acuoso (2 M, 21 mL, 42 mmol) y agitar la mezcla a RT durante 15 min. Evaporar el disolvente orgánicoin-vacuo.Diluir el residuo con agua (50 mL) y decantar el agua lejos del sólido. Repita este proceso dos veces con agua (50 mL). Recoger el sólido por filtración al vacío y dejar secar al aire toda la noche. Añadir 2-metiltetrahidrofurano (30,4 mL) y ácido cítrico acuoso (6,5 % en peso, 30,4 mL). Remover durante 5 min y luego separar las capas. Lavar la capa orgánica con ácido cítrico acuoso (6,5 % en peso, 30,4 mL). Se seca la solución orgánica sobre MgSO4, se filtra y se concentra para dar el compuesto del título (3,14 g, pureza estimada del 97 % en peso basada en el rendimiento cuantitativo teórico del producto). ES/MS (m/z): 366/364 (M+H).
Preparación 15
4-[6-cloro-5-ciano-4-(trifluorometil)-2-piridil]pirazol-1 -il]piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo
Procedimiento A:
En un vial de reactor de microondas se añade 2,6-dicloro-4-(trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo (497 mg, 2,063 mmol), 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol-1-il]piperidin-1-carboxilato deterc-butilo(867.2 mg, 2,3 mmol), complejo 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-dicloruro de paladio(II)DCM (91,2 mg, 0,109 mmol), carbonato potásico acuoso (solución 3 M, 2,1 mL, 6,3 mmol) y 1,4-dioxano (10,5 mL). Chorrear la mezcla con nitrógeno durante 5 min, sellar y calentar a 80 °C. Después de 1 h, enfriar a RT. Filtrar la mezcla sobre un tapón de Celite® , enjuagando con EtOAc. Se concentra y se purifica el residuo por cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente de 15 a 40 % de EtOAc en hexanos, después se seca brevementein-vacuoa 35 °C para dar el compuesto del título (705 mg, 64 %). ES/MS (m/z): 454/456 (M+H).
Procedimiento B:
A un RBF se añade 2,6-dicloro-4-(trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo (1,07 g, 4,44 mmol) y 1,4-dioxano (25 mL). Añada 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol-1-il]piperidin-1-carboxilatode terc-butilo(2,08 g, 5,51 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (200 mg, 0,17 mmol) y Na<2>CO<3>acuoso (2 M, 8,5 mL, 17 mmol). Desgasificar la reacción con nitrógeno y calentar la reacción a 85 °C durante 1,5 h. Decantar la fase orgánica de la reacción y dividir la reacción bruta en dos cantidades iguales para utilizarlas en los Preparados 16 y 17. ES/MS (m/z): 454 (M-H).Preparación 16
t4-[4-[5-ciano-6-[(2R)-2-(hidroximetil)azetidin-1 -il]-4-(trifluorometil)-2-piridil]pirazol-1 -il]piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo
En un vial de microondas se añade % del producto de reacción bruto de la Preparación 15, Procedimiento B, clorhidrato de (R)-2-azetidinemetanol (0,5 g, 4 mmol), DIPEA (1,6 mL, 9,2 mmol) y cantidad adicional de 1,4-dioxano (16 mL). Calentar la reacción a 120 °C durante 2 h. Enfriar y concentrar la reacción hasta obtener un producto bruto. Purificar el residuo por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de 50 a 80 % de EtOAc/hexanos, y purificar de nuevo por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de 2 a 5 % de IPA/DCM para dar el compuesto del título como sólido de color canela (264 mg, 26 %). ES/MS (m/z): 507 (M+H).
Preparación 17
4-[4-[5-ciano-6-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metiN-azetidin-1 -N]-4-(trifluorometiN)-2-piridN]pirazoM-N]piperidm-1-carboxilato de terc-butilo
Se prepara el compuesto del título esencialmente como se describe en la Preparación 16 utilizando la segunda % del producto de reacción bruto de la Preparación 15 y ácido (2S,3R)-2-metilazetidin-3-ol [(/R,4S)-7,7-dimetil-2-oxonorboman-1-il]metanosulfónico. ES/MS (m/z): 507 (M+H).
Preparación 18
clorhidrato de 2-cloro-6-[1-(4-piperidil)pirazol-4-il]-4-(trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo
En un vial, añada 4-[4-[6-cloro-5-ciano-4-(trifluorometil)-2-piridil]pirazol-1-il]piperidin-1-carboxilatode terc-butilo (705mg, 1,5 mmol), HCl 4 M en 1,4-dioxano (1,5 mL, 6,0 mmol) y<d>C<m>(1,5 mL). Agitar la mezcla a TA. Después de 1 h, se concentra la mezclain-vacuoy se seca el residuo al vacío durante la noche para dar el compuesto del título (608 mg), que se utiliza tal cual sin purificación adicional en las preparaciones 19 y 20. ES/MS (m/z): 356/358 (M+H).Preparación 19
2-cloro-6-[1-(1-metil-4-piperidil)pirazol-4-il]-4-(trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo
En un vial se añade clorhidrato de 2-cloro-6-[1-(4-piperidil)pirazol-4-il]-4-(trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo (303,3 mg, 0,74 mmol), 13,3 M de formaldehído en agua (0,2 mL, 3 mmol).74 mmol), formaldehído 13,3 M en agua (0,2 mL, 3 mmol), triacetoxiborohidruro sódico (378 mg, 1,73 mmol) y 1,2-dicloroetano (6,0 mL). Agitar la mezcla a RT durante 30 min. Añadir bicarbonato sódico acuoso saturado y extraer con DCM dos veces. Ambas tortas de filtración se secaron al vacío para obtener el compuesto del título (285 mg, 99%de rendimiento). ES/MS (m/z): 370/372 (M+H).
Preparación 20
4-[4-(4-isopropil-6,4-triazol-1-il)-2-piridil]-2-oxo-imidazolidin-1-carboxilato de tere-butilo
Preparar el compuesto del título a partir de 2,6-dicloro-4-(trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo y 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilato deterc-butiloutilizando esencialmente el mismo procedimiento que en el Ejemplo 10 a continuación. ES/MS (m/z): 491 (M+H)
Preparación 21
4-[2-[(2S)-2-metilazetidin-1-il]-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]pirazol-1-il]piperidin-1-carboxilato de tere-butilo
Se disuelve 2,4-dicloro-6-(trifluorometil)pirimidina (0,258 g, 1,1 mmol) en 1,4-dioxano (6 mL) y se añade 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilatodeterc-butilo(0,591 g, 1,52 mmol).591 g, 1,52 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (68 mg, 0,059 mmol) y carbonato sódico acuoso 2M (2,2 mL, 4,4 mmol). Calentar la mezcla a 85 °C en un reactor de microondas durante 1 h. Enfriar a RT y añadir sal de [(/R,4S)-7,7-dimetil-2-oxo-norbornan-1-il]metanosulfonato (2S)-2-metilazetidin-1-io (0,414 g, 1,36 mmol) y DIPEA (0,6 mL, 3,4 mmol). Calentar la mezcla durante 2 h a 110 °C. Diluir la mezcla con bicarbonato sódico acuoso saturado y extraer dos veces con EtOAc. Combinar los extractos, secar sobre sulfato sódico, filtrar y evaporar. El residuo se purifica por cromatografía de resolución rápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH al 0-7 % en DCM para obtener el compuesto del título (215 mg, 41 %) como una espuma amarilla clara. ES/MS (m/z): 467 (M+H).
Preparación 22
3-[6-cloro-5-ciano-4-(trifluorometil)-2-piridil]pirazol-1-il]azetidina-1-carboxilato de tere-butilo
En un vial se añade 3-ciano-2,6-dicloro-4-(trifluorometil)piridina (0,360 g, 1,49 mmol), 1,4-dioxano (7,5 ml), 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)azetidina-1-carboxilato deterc-butilo(0.727 g, 1,98 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (95 mg, 0,08 mmol), y carbonato sódico acuoso 2M (2,8 mL, 5,6 mmol, 2 mol/L). Sellar el recipiente y calentar en un reactor de microondas a 85 °C durante 1 h. Diluir con bicarbonato sódico saturado y extraer dos veces con EtOAc. Combinar los extractos, secar sobre sulfato sódico, filtrar y evaporar. El residuo se purifica por cromatografía de resolución rápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH al 0-7 % en DCM para obtener el compuesto del título (0,609 g, 95 %) como una espuma amarilla clara. ES/MS (m/z): 426/428 (M+H).
2-cloro-6-(1-tetrahidropiran-4-ilpirazol-4-il)-4-(trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo
Preparar el compuesto del título a partir de 1-tetrahidropiran-4-il-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol utilizando esencialmente el mismo procedimiento que en la Preparación 22. ES/MS (m/z): 357/359 (M+H).
Preparación 24
3-[4-(4-isopropil-6,4-triazol-1-il)-2-piridil]-2-oxo-imidazolidin-1-carboxilato de tere-butilo
Disuelva 3-[4-[6-cloro-5-ciano-4-(trifluorometil)-2-piridil]pirazol-1-il]azetidina-1-carboxilatode terc-butilo(603 mg, 1,410 mmol) en THF (18 mL). Añada sal de [(/R,4S)-7,7-dimetil-2-oxo-norbornan-1-il]metanosulfonato (2S)-2-metilazetidin-1-io (519 mg, 1,711 mmol) y DIPEA(0,75 mL, 4,3 mmol), después caliente la mezcla a 130 °C durante 2,5 h. Evapore el disolvente y purifique el residuo por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de 0 a 50 % de EtOAc/hexanos para dar el compuesto del título (498 mg, 76 %).5 h. Se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de 0 a 50 % EtOAc/hexanos para dar el compuesto del título (498 mg, 76 %) como un aceite incoloro. ES/MS (m/z): 463/461 (M+H).
Preparación 25
N-[2-[4-[4-[5-ciano-6-[(2S)-2-metiMazetidin-1-il]-4-(trifluorometiM)-2-piridil]pirazol-1-il]-1 -piperidil]-2-oxoetill]carbamato de terc-butilo
Se disuelve 2-[(2S)-2-metilazetidin-1-il]-6-[1-(4-piperidil)pirazol-4-il]-4-(trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo (0,129 g, 0,330 mmol) en D<c>M (1 mL). Añada ácido2-(terc-butoxicarbonilamino)acético(69 mg, 0,39 mmol), HATU (0,175 g, 0,460 mmol) y DIPEA(0,18 mL, 1,0 mmol). Agitar la mezcla a RT durante 3 h, después diluir con bicarbonato sódico acuoso saturado y extraer dos veces con DCM. Combinar los orgánicos, secar sobre sulfato sódico, filtrar y evaporar. Se purificó el residuo mediante cromatografía en fase inversa sobre sílice C18 (disolvente A = bicarbonato amónico acuoso 10 mM, disolvente B = ACN; gradiente 10 a 91 % B) para dar el compuesto del título (129 mg, 71 %). ES/MS (m/z): 548 (M+H).
Preparación 26
1 -(2,2-DimetiM-[1,3]dioxolan-4-ylmetiM)-4-(4,4,5,5-tetrametiM-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol
Se suspende 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,500 g, 2,50 mmol) en DMF (10 mL), se añade 4-(dorometil)-2,2-dimetiM,3-dioxolano (0,73 mL, 5,0 mmol) y carbonato de cesio (1,64 g, 5,03 mmol). Calentar la mezcla resultante a 75 °C durante 15 horas. Diluir la reacción con bicarbonato sódico acuoso saturado y extraer con EtOAc. Combinar los orgánicos y lavar cuatro veces con NaCl acuoso saturado, secar sobre sulfato sódico, filtrar y evaporar para dar el compuesto del título (780 mg), que se lleva a cabo sin purificación adicional. ES/MS (m/z): 309 (M+H).
Preparación 27
2-cloro-6-[1-[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil]pirazol-4-il]-4-(trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo
Se disuelve 3-ciano-2,6-dicloro-4-(trifluorometil)piridina (0,352 g, 1,46 mmol) en 1,4-dioxano (7,3 mL). Añada 1-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,602 g, 1,89 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,715 g, 0,619 mmol).89 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,715 g, 0,619 mmol) y carbonato sódico acuoso 2 M (2,8 mL, 5,6 mmol). Purgar la mezcla con nitrógeno durante 15 min y, a continuación, calentar la mezcla a 85 °C durante 1,5 h. Diluir la reacción con bicarbonato sódico acuoso saturado y extraer dos veces con EtOAc. Combinar los orgánicos y secar sobre sulfato sódico, filtrar y evaporar. El residuo se purifica por cromatografía de resolución rápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH al 0-7 % en DCM para obtener el compuesto del título (207 mg, 36 %) como una espuma amarilla clara. ES/MS (m/z): 387/389 (M+H).
Preparación 28
4-[6-cloro-5-ciano-4-(trifluorometil)-2-piridil]pirazol-1 -carboxilato de terc-butilo
En un vial se combina 3-ciano-2,6-dicloro-4-(trifluorometil)piridina (195 mg, 0785 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol-1-carboxilato deterc-butilo(250 mg, 0,85 mmol), carbonato sódico acuoso 2 M (2,5 mL, 5,0 mmol) y 1,4-dioxano (4 mL). Desgasificar la reacción a RT burbujeando nitrógeno a través de la reacción con agitación durante 5 min. Añadir [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (185 mg, 0,240 mmol) y calentar la reacción a 100 °C durante 2 h. Añadir agua y extraer con EtOAc. Combinar los extractos y el concentradoin-vacuo.El residuo se purifica por cromatografía de resolución rápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH al 25-7 % en DCM para obtener el compuesto del título (40 mg, 14 %) como una espuma amarilla clara. ES/MS (m/z): 271/273 (M+H).
Preparación 29
N-[2-[[2-[4-[2-[(2S)-2-metillazetidin-1 -il]-6-(trifluorometiM)pirimidin-4-il]pirazol-1-il]acetil]amino]etiM]carbamato de terc-butilo
En un vial, añada ácido 2-[4-[2-[(2S)-2-metilazetidin-1-M]-6-(trifluorometil)pirimidin-4-M]pirazol-1-il]acético (200 mg, 0,586 mmol), DMF (2 mL), DIPEA (0,31 mL, 1,76 mmol) y HATU (0,26 g, 0,703 mmol).586 mmol), DMF (2 mL), DIPEA (0,31 mL, 1,76 mmol),<h>A<t>U (0,267 g, 0,703 mmol) y N-BOC-etilendiamina (0,102 mL, 0,644 mmol). Agitar durante 8 h a RT, luego purificar por HPLC preparativa [parámetros: disolventes - bicarbonato de amonio acuoso 10 mM pH 10 / 5 % MeOH (disolvente A) yACN (disolvente B); precolumna - Waters BEH HILIC 100 * 30 mm 5^m, 110Ácon una columna de guarda BEH HiLIC 15 * 30 mm; columna: Phenomenex® Kinetex® EVO C18, 100 * 30 mm, 5^m, 100Á con una columna de guarda EVO de 15 * 30 mm usando calentador en línea a 50 °C; gradiente 33 a 67 % B] para dar el compuesto del título (179 mg, 63 %). ES/MS (m/z): 484 (M+H).
Preparar los compuestos mostrados en la Tabla 1 utilizando esencialmente el mismo procedimiento que en la Preparación 29 y la amina comercial adecuada.
Tabla 1
(continuación)
Preparación 34
(3ft)-3-[4-[2-[(2S,3ft)-3-hidroxi-2-metil-azetidin-1 -il]-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]pirazol-1 -il]pirrolidin-1-carboxilato deterc-butilo
En un recipiente de reacción, se combinan 2,4-dicloro-6-(trifluorometil)pirimidina (600 mg, 2,71 mmol)con(R)-terc-butil3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)pirrolidin-1-carboxilato (1 g, 2,67 mmol) y carbonuro sódico acuoso 2 M (3 mL, 6 mmol) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (50 mg, 0,066 mmol).67 mmol), carbonato sódico acuoso 2 M (3 mL, 6 mmol) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (50 mg, 0,068 mmol) en 1,4-dioxano (6 mL). Desgasificar con nitrógeno y calentar la mezcla a 80 °C durante 2 h. Diluir con EtOAc (75 mL), lavar con agua y NaCl acuoso saturado. Se seca la fase orgánica con sulfato de sodio, se filtra y se concentra a presión reducida. Combine el residuo con ácido (2S,3R)-2-metilazetidin-3-ol [(/R,4S)-7,7-dimetil-2-oxo-norbornan-1-il]metanosulfónico (420 mg, 1,32 mmol) en 1,4-dioxano (4 mL) y DIPEA (0,7 mL, 4 mmol) en un vial. Se sella el recipiente y se calienta a 120 °C en un reactor de microondas durante 1 h. Se carga la mezcla de reacción directamente sobre gel de sílice y se purifica por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de 0 a 80 % EtOAc/hexanos para dar el compuesto del título (570 mg, 92 %) como una espuma blanquecina. ES/MS (m/z): 469 (M+H).
Preparación 35
(3S)-3-[4-[2-[(2S,3ft)-3-hidroxi-2-metil-azetidin-1-il]-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]pirazoM-il]pirrolidin-1-carboxilato deterc-butilo
Prepare el compuesto del título esencialmente como se describe en la Preparación 34 usando 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)pirrolidin-1-carboxilato de(S)-terc-butilo.ES/MS (m/z): 469 (M+H).
Preparación 36
3-[(7R)-4-[2-[(2R)-2-(hidroximetil)azetidm-1-il]-6-(trifluorometil)pirimidm-4-il]pirazol-1-il]pirrolidm-1-carboxilato de terc-butilo
Preparar el compuesto del título esencialmente como se describe en la Preparación 34 utilizando clorhidrato de(R)-2-azetidinemetanol. ES/MS (m/z): 469 (M+H).
Preparación 37
4-[4-[5-ciano-6-[(2S)-2-metillazetidin-1 -il]-4-(trifluorometill)-2-piridil]pirazol-1 -il]-3-hidroxi-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
En un vial se añade 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (560 mg, 2,9 mmol), 7-oxa-4-azabiciclo[4.1.0]heptano-4-carboxilatode terc-butilo(580 mg, 2,9 mmol), DMF (10 mL) y carbonato de cesio (1,7 g, 5,2 mmol). Calentar la mezcla a 80 °C durante 6 h. Diluir la reacción con agua y extraer con EtOAc . Combinar los extractos y secar sobre sulfato sódico, filtrar y concentrar para dar3-hidroxi-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol-1-il]piperidin-1-carboxilato deterc-butilocrudo (650 mg). Coloque este material en un RBF y añada 2,6-dicloro-4-(trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo (300 mg, 1,2 mmol), 1,4-dioxano (5 mL) y carbonato sódico acuoso 2 M (1,3 mL, 2,6 mmol). Desgasificar la reacción a RT haciendo burbujear nitrógeno a través de la reacción con agitación durante 5 min. Añadir tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (80 mg, 0,06 mmol) y desgasificar durante 3 min más. Calentar la reacción a 80 °C durante 4 h y enfriar a Rt . Se añade DIPEA (0,6 mL, 3 mmol) y sal de [(/R,4S)-7,7-dimetil-2-oxonorbornan-1-il]metanosulfonato (2S)-2-metilazetidin-1-io (410 mg, 1,4 mmol). Agitar durante 30 min a RT y después calentar a 80 °C durante 1 h. Diluir la mezcla con agua y extraer con EtOAc. Combinar los extractos y secar sobre sulfato sódico, filtrar y concentrar. Purificar el residuo por cromatografía de fase inversa (C18, gradiente 10 a 100 % ACN/carbonato amónico 10 mM acuoso 5 % metanol) para dar el compuesto del título (95 mg, 15 %). ES/MS (m/z): 507 (M+H).
Ejemplo 1
2-[4-[2-[(2S)-2-MetiNazetidm-1-N]-6-(trifluorometiN)pirimidm-4-N]pirazoM-N]-1-piperazm-1-N-etanona
Cargue un RBF de 2 Lcon 4-[2-[2-[(2S)-2-metilazetidin-1-il]-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]pirazol-1-il]acetil]piperazin-1-carboxilato deterc-butilo(47,0 g, 89,5 mmol) y añada D<c>M (470 mL). Añadir TFA (60 mL, 778 mmol) gota a gota a la mezcla y agitar a temperatura ambiente durante 19 h. Añadir más TFA (8 mL, 110 mmol) y seguir agitando durante 18 h. Añadir lentamente la mezcla de reacción a un matraz que contengaNH4OH acuoso enfriado (35 % en peso, 150 mL, 1300 mmol). Separa las capas. Lavarla capa orgánica con salmuera (500 mL), secar sobre MgSO2, filtrar y concentrar hasta sequedad. Disolver el residuo en EtOAc (400 mL) y concentrarin-vacuo.Se disuelve el residuo en IPA (400 mL) y se concentraal vacíopara dar el compuesto del título como espuma blanquecina (32 g, 84 %). ES/MS (m/z): 410 (M+H).
Ejemplo 1a
2-[4-[2-[(2S)-2-metilazetidin-1-il]-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]pirazol-1 -il]-1 -piperazin-1-il-etanona sesquisuccinato
Se añade 2-[4-[2-[(2S)-2-metilazetidin-1-il]-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]pirazol-1-il]-1-piperazin-1-il-etanona (959 g, 2,34 mol) e IPA (11,5 L) a un reactor. Añadir ácido succínico (550 g, 4,69 mol) y calentar la mezcla a 70-80 °C para obtener una solución. Agitar la mezcla entre 70 y 80 °C durante 2 h, después enfriar a 25 °C durante 6 h. Filtrar la mezcla y aclarar con IPA (1 L). Secar los sólidos resultantes a 40-50 °C durante 6 h para proporcionar el compuesto del título. (1070 g, 78 %) como un sólido blanco. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-^) 58.41 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.53-4.43 (m, 1H), 4.06-3.93 (m, 2H), 3.58-3.47 (m, 4H), 2.95-2.82 (m, 4H), 2.47-2.40 (m, 1H), 2.37 (s, 6H -grupos metileno succinato, 1.5 equiv), 2.02-1.92 (m, 1H), 1.50 (d,J= 4 Hz, 3H). Es -MS de alta resolución (m/z): teórico 410.1911 (base libre M+H), observado 410.1916.
Los picos XRPD del Ejemplo 1a se enumeran en la Tabla 2.
Tabla 2: Picos de Difracción de Rayos X en Polvo del Ejemplo 1a
Ejemplo 2
[(2R)-1-[4-[1-(4-PiperidM)pirazol-4-M]-6-(trifluorometiM)pirimidm-2-M]azetidm-2-M]metanol
Disuelva 4-[2-[(2R)-2-(hidroximetil)azetidin-1-M]-6-(trifluorometM)pirimidin-4-il]pirazol-1 -il]piperidin-1-carboxilato detercbutilo(2,55 g, 5,28 mmol) en DCM (50 mL) y añada TFA(10 mL, 132 mmol). Agite la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos y, a continuación, aplíquela directamente a la resina SCX. Lavar la resina con MeOH y después con amoníaco en solución de MeOH (7 M). Combinar las fracciones que contienen el producto deseado y concentraral vacío.Purificar el residuo por cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente de 0 a 9 % (7 M amoníaco/MeOH)/DCM para dar el compuesto del título como polvo blanco (2,02 g, 94 %). ES/MS (m/z): 383/381 (M+H).
Ejemplo 3
[(2R)-1-[4-[1-(Azetidm-3-M)pirazol-4-M]-6-(trifluorometiM)pirimidm-2-M]azetidm-2-M]metanol
Disuelva 3-[4-[2-[(2R)-2-(hidroximetil)azetidin-1-il]-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]pirazol-1-il]azetidina-1-carboxilato deterc-butilo(153 mg, 0,336 mmol) en DCM (15 mL) y añada TFA (5 mL, 66 mmol). Agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h y concentrar a presión reducida a temperatura ambiente. Co-evaporar el residuo con DCM y secaral vacío. Purificar el residuo por HPLC preparativa (parámetros: Disolvente A = bicarbonato de amonio acuoso 10 mM pH 10 / 5 % MeOH, Disolvente B = ACN; columna - Phenomenex® Kinetex® EVO C18, 100 x 30 mm, 5 um, 100 Á con columna de guarda EVO de 15 x 30 mm) para dar el compuesto del título (67 mg, 40 %) como polvo blanco. ES/MS (m/z): 355/353 (M+H).
Ejemplo 4
(2S,3R)-1-[4-[1-(Azetidm-3-il)pirazol-4-il]-6-(trifluorometill)pirimidm-2-il]-2-metill-azetidm-3-ol
Disuelva 3-[4-[(2S,3R)-3-h¡drox¡-2-met¡l-azet¡d¡n-1-¡l]-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡razol-1-¡l]azet¡d¡na-1-carbox¡latode terc-butilo(153 mg, 0,336 mmol) en DCM (15 mL) y añada TFA(5 mL, 66 mmol). Ag¡tar la mezcla a temperatura amb¡ente durante 1 h y concentrar a pres¡ón reduc¡da a temperatura amb¡ente. Co-evaporar el res¡duo con DCM y secaral vacío. Purificar el res¡duo por HPLC preparat¡va (parámetros: D¡solvente A = acuoso 10 mMNH4HCO3 con 5%MeOH pH 10, D¡solvente B = CAN; columna - Phenomenex® K¡netex® EVO C18, 100 x 30 mm, 5^m, 100Á con una columna de guarda EVO de 15 x 30 mm para dar el compuesto del título (79 mg, 57 %) como polvo blanco. ES/MS (m/z): 355/353 (M+H).
Ejemplo 5
2-[4-[5-Ciano-6-[(2S)-2-metillazetidin-1 -il]-4-(trifluorometill)-2-piridil]pirazol-1 -il]-W-(2-hidroxietill)acetamida
D¡solvemos ác¡do 2-[4-[5-c¡ano-6-[(2S)-2-met¡lazet¡d¡n-1-¡l]-4-(tr¡fluoromet¡l)-2-p¡r¡d¡l]p¡razol-1-¡l]acét¡co (351 mg, 0,96 mmol) en DMF (2 mL) y añad¡mos<h>A<t>U (482 mg, 1,24 mmol), etanolam¡na (0,1 mL, 2 mmol) y DIPEA (0,5 mL, 3 mmol). Se ag¡ta la mezcla a RT durante 2 d. Se purifica la mezcla de reacc¡ón d¡rectamente por cromatografía en fase ¡nversa (síl¡ce enlazada C18) usando un grad¡ente de 5 a 95 % de MeCN/(NH4)2CO3 acuoso (10 mM) para dar el compuesto del título (110 mg, 28 %). ES/MS (m/z): 409/407 (M+H).
Ejemplo 6
2-[(2R)-2-(Hidroximetil)azetidin-1 -il]-6-[1-(4-piperidil)pirazol-4-il]-4-(trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo
Se d¡suelve 4-[5-c¡ano-6-[(2R)-2-(h¡drox¡met¡l)azet¡d¡n-1-¡l]-4-(tr¡fluoromet¡l)-2-p¡r¡d¡l]p¡razol-1-¡l]p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato deterc-butilo(264 mg, 0,52 mmol) en DCM (2 mL). Añad¡r TfA (2 mL) en una porc¡ón a la reacc¡ón y ag¡tar durante 1 h. Concentrar la reacc¡ón, d¡lu¡r con DCM y concentrar la mezcla de reacc¡ón. D¡lu¡r el mater¡al de reacc¡ón con MeOH (1 mL) y añad¡r NaHCO3 acuoso saturado para llevar el pH~8. Se pur¡f¡có la mezcla de reacc¡ón usando cromatografía de fase ¡nversa (40 g, C18, grad¡ente 20-100 % ACN/acuoso 10 mM (NH4)2CO3 con 5 % MeOH) para dar el compuesto del título (135,5 mg, 64 %). ES/MS (m/z): 407 (M+H).
Ejemplo 7
2-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metM-azetidm-1-M]-6-[1-(4-piperidM)pirazol-4-M]-4-(trifluorometM)piridm-3-carbomtrilo
Disuelva 4-[4-[5-c¡ano-6-[(2S,3R)-3-h¡drox¡-2-met¡l-azet¡d¡n-1-¡l]-4-(tr¡fluoromet¡l)-2-p¡r¡d¡l]p¡razol-1-¡l]p¡per¡d¡n-1-carboxilatode terc-butilo(220 mg, 0,43 mmol) en DCM (2 mL). Añad¡rTFA(2 mL) en una porc¡ón a la reacc¡ón y ag¡tar durante 1 h. Concentrar la reacc¡ón, d¡lu¡r con DCM y concentrar la mezcla de reacc¡ón. D¡lu¡r el mater¡al de reacc¡ón con MeOH (1 mL) y añad¡rNaHCO3 acuoso saturado para llevar el pH~2. Se pur¡f¡có la mezcla de reacc¡ón usando cromatografía de fase ¡nversa (40 g, C18, grad¡ente 20-100%ACN/acuoso 10 mM (NH<4>)<2>CO<3>con 5%MeOH) para dar el compuesto del título (127 mg, 72 %). ES/MS (m/z): 407 (M+H).
Ejemplo 8
2-[(2S)-2-metilazetidin-1 -il]-6-[1-(1-metil-4-piperidil)pirazol-4-il]-4-(trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo
En un v¡al se añade 2-cloro-6-[1-(1-met¡l-4-p¡per¡d¡l)p¡razol-4-¡l]-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (261 mg, 0,68 mmol).68 mmol), sal de [(7R,4S)-7,7-d¡met¡l-2-oxo-norbornan-1-¡l]metanosulfonato (2S)-2-met¡lazet¡d¡n-1-¡o (338 mg, 1,1 mmol), DI<p>E<a>(0,4 mL, 2 mmol) y THF (3,7 mL). Sellar el v¡al y calentar a 130 °C durante 2 h. Repart¡r la mezcla de reacc¡ón entre DCM y HCl 1 N acuoso. Neutral¡zar la fase acuosa con NaOH 1 N y extraer tres veces con DCM. Comb¡nar los extractos orgán¡cos. Secar sobre sulfato sód¡co, f¡ltrar y concentrarin-vacuo.Secar el material a 50 °C en estufa de vacío durante 1 h. Purificar el res¡duo med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce ut¡l¡zando un grad¡ente de 5 a 10 % de MeOH/DCM, comb¡nar las fracc¡ones que cont¡enen el compuesto del título, concentrar y secaren estufa de vacío a 50 °C durante la noche. Purificar el res¡duo por HPLC preparat¡va (parámetros: D¡solvente A = b¡carbonato amón¡co acuoso 10 mM con MeOH al 5 %, D¡solvente B = ACN; columna -Xbr¡dge™ 30 mm x 75 mm 5 ^m, 45 mL/m¡n; grad¡ente - 5 a 100 % B) para dar el compuesto del título (73 mg, 26 %). ES/MS (m/z): 405 (M+H).
Ejemplo 9
6-[1-[1-(2-HydroxyetiM)-4-piperidil]pirazol-4-il]-2-[(2S)-2-metiMazetidin-1-il]-4-(trifluorometiM)piridin-3-carbonitrilo
En un vial de 20 mL, añada clorhidrato de 2-cloro-6-[1-(4-piperidil)pirazol-4-il]-4-(trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo (304,3 mg, 0,63 mmol).63 mmol), 2-[terc-butil(dimetil)siNl]oxiacetaldehído (219 mg, 1,19 mmol), DIPEA (0,52 mL, 3,1 mmol), triacetoxiborohidruro sódico (277,2 mg, 1,3 mmol) y DCM (2,0 mL). Agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Añadir 2-[terc-but/V(dimetil)silil]oxiacetaldehído (219 mg, 1,2 mmol) y agitar toda la noche a temperatura ambiente. Añadir una solución saturada de bicarbonato sódico acuoso y extraer dos veces con DCM. Combinar las fases orgánicas, lavar con NaCl acuoso saturado, secar sobre sulfato sódico, filtrar y concentrarin vacuo.Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de 40 a 70 % de EtOAc en hexanos para dar 6-[1-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-4-piperidil]pirazol-4-il]-2-cloro-4-(trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo (220 mg, 58 %).
En un vial se añade 6-[1-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-4-piperidil]pirazol-4-il]-2-cloro-4-(trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo (175 mg, 0,289 mmol).289 mmol), sal de [(/R,4S)-7,7-dimetil-2-oxo-norbornan-1-il]metanosulfonato (2S)-2-metilazetidin-1-io (136 mg, 0,45 mmol), DlpEA(0,15 mL, 0,85 mmol) y THF (1,5 mL, 18 mmol). Sellar el recipiente y calentar a 130 °C durante 60 min. Dividir la mezcla de reacción entre EtOAc y HCl 1 N, eliminar la capa orgánica y extraer la capa acuosa tres veces con EtOAc. Combinar los orgánicos, lavar con NaCl acuoso saturado, secar sobre sulfato sódico, filtrar y concentrarin-vacuo.Disolver el residuo en THF (1,3 mL) y enfriar la mezcla a 0 °C, después añadir gota a gota fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en THF (0,37 mL, 0,37 mmol). Dejar que la reacción se caliente a temperatura ambiente y agitar durante toda la noche. Concentrar la mezcla de reacciónin-vacuo.Purificar el residuo por cromatografía en gel de sílice usando hexanos al 100 % y luego usando un gradiente de 1 a 10 % (0,7 N de amoníaco en MeOH)/DCM para dar el compuesto del título (93 mg, 73 %). ES/MS (m/z): 435 (M+H).
Ejemplo 10
6-[1-[2-(Dimetilamino)etil]pirazol-4-il]-2-[(2S)-2-metilazetidin-1-il]-4-(trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo
A un recipiente de reacción se añaden 2,6-dicloro-4-(trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo (250 mg, 1,04 mmol), N,N-dimetil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)etanamina (271 mg, 1.07 mmol), 1,4-dioxano (10 mL), carbonato potásico acuoso (3 M, 1,04 mL, 3,12 mmol), y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N)) (40 mg, 0,052 mmol). Sellar el recipiente y calentar a 80 °C durante 2 h, después enfriar la mezcla a RT. Filtrar a través de un cartucho de 3 g de Celite® utilizando EtOAc para eluir. Concentrar el filtrado por evaporación. Al residuo se le añade [(/R,4S)-7,7-dimetil-2-oxo-norbornan-1-il]metanosulfonato (2S)-2-sal de metilazetidina-1-io (378 mg, 1,24 mmol), DlPEA (0,9 mL, 5,2 mmol) y DMSO (10 mL). Calentar la mezcla a 120 °C durante 6 h. Diluir la mezcla de reacción con agua y cargar en un cartuchoStrata-XL® (8 g; previamente lavado con MeOH, secado y lavado con agua). Lavar el cartucho con agua seguida de 1: 1 MeOH/agua y desechar los eluyentes. Eluir el producto con MeOH seguido de DCM y finalmente una mezcla 1:1 de DCM/MeOH, agrupando las fracciones eluidas. Concentrar las fracciones agrupadas que contienen el compuesto del título. Purificar el residuo por HPLC preparativa (parámetros: Disolvente A = 10 mM de bicarbonato amónico acuoso con 5 % de MeOH pH 10, Disolvente B = ACN; precolumna - Waters BEH HILIC 100 x<30>mm 5^m, 110Á con una columna de guarda BEH HILIC de 15 * 30 mm; columna -Phenomenex®Kinetex® EVO C18, 100 * 30 mm, 5^m, 100Ácon una columna de guarda EVO de 15 * 30 mm usando calentador en línea a 50 °C; gradiente 33 a 100 % B) para dar el compuesto del título (53 mg, 13 %). ES/MS (m/z): 379 (M+H).
Ejemplo 11
6-[1-(2-hidroxietil)pirazol-4-il]-2-[(2S)-2-metilazetidin-1-il]-4-(trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo
Preparar el compuesto del título utilizando esencialmente el método descrito en el Ejemplo 10 con 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)etanol. ES/MS (m/z): 352 (M+H).
Ejemplo 12
2-[(2S)-2-metilazetidin-1 -il]-6-[1-(4-piperidil)pirazol-4-il]-4-(trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo
Disuelva 4-[4-[5-ciano-6-[(2S)-2-metilazetidin-1-il]-4-(trifluorometil)-2-piridil]pirazol-1-il]piperidin-1-carboxilato detercbutilo(1,99 g, 4,06 mmol) en DCM (50 mL) y añada TFA (10 mL, 132,3 mmol) lentamente. Agitar a RT durante 30 minutos y, a continuación, cargar la mezcla de reacción en cuatro cartuchos SCX de 10 g. Lavar los cartuchos con MeOH y después con amoníaco 7N en MeOH. Concentrar los lavados básicosin-vacuo.Purificar el residuo por cromatografía en fase inversa sobre sílice C18 (Disolvente A : 10 mM de bicarbonato de amonio con 5 % de MeOH; Disolvente B : ACN; gradiente: 40 °C) para obtener el compuesto del título (709 mg, 45 %) como un sólido blanco. ES/MS (m/z): 391 (M+H).
Ejemplo 13
2-[(2S)-2-metilazetidin-1 -il]-4-[1-(4-piperidil)pirazol-4-il]-6-(trifluorometil)pirimidina
Disuelva 4-[2-[(2S)-2-metilazetidin-1 -il]-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]pirazol-1-il]piperidin-1 -carboxilatode terc-butilo(0,213 g, 0,457 mmol) en DCM (5 mL) y añada TFA (1 mL). Agitar la mezcla durante 25 minutos y, a continuación, cargar la mezcla de reacción directamente en un cartucho SCX de 10 g. Lavar el cartucho con MeOH y eluir con amoníaco 7 N en MeOH. Secar el sólido al vacío para dar el compuesto del título (129 mg, 77 %). ES/MS (m/z): 367 (M+H).
Preparar los ejemplos de la Tabla 3 utilizando esencialmente el método descrito en el Ejemplo 13 y la amina protegida apropiada.
Tabla 3
Ejemplo 17
6-[1-(Azetidm-3-M)pirazol-4-M]-2-[(2S)-2-metMazetidm-1 -il]-4-(trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo
Prepare el compuesto del título esencialmente usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 12 a partir de 3-[5-ciano-6-[(2S)-2-metilazetidin-1 -il]-4-(trifluorometM)-2-piridM]pirazol-1 -il]azetidina-1-carboxilatode terc-butilo.
Purificación por HPLC preparativa (parámetros: disolvente A - bicarbonato amónico acuoso 10 mM con 5 % de MeOH, disolvente B - ACN; gradiente 35 a 59%B; columna -Phenomenex® Kinetex® EVO C18, 100 x 30 mm, 5pm) para dar el compuesto del título. ES/MS (m/z): 363 (<m>+H).
Ejemplo 18
6-[1-[1-(2-Aminoacetil)-4-piperidil]pirazol-4-il]-2-[(2S)-2-metiMazetidin-1-il]-4-(trifluorometiM)piridin-3-carbonitrilo
Prepare el compuesto del título usando esencialmente el mismo procedimiento que en el Ejemplo 12 a partir de N-[2-[4-[4-[5-ciano-6-[(2S)-2-metilazetidin-1-il]-4-(trifluorometil)-2-piridil]pirazol-1-il]-1-piperidil]-2-oxo-etil]carbamato deterc-butilo.Purificar por HPLC preparativa (parámetros: disolvente A - bicarbonato amónico 10 mM con MeOH al 5 %; disolvente B - MeOH; gradiente - 20 a 50 % B, 55 mL/min; columna -Phenomenex® Kinetex® EVO C1830 mm x 250 mm, 5 |jm). ES/MS (m/z): 448 (M+H).
Ejemplo 19
6-[1-(1-acetil-4-piperidil)pirazol-4-il]-2-[(2S)-2-metilazetidin-1 -il]-4-(trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo
Disuelva 2-[(2S)-2-metilazetidin-1-il]-6-[1-(4-piperidil)pirazol-4-il]-4-(trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo (ejemplo 12) (0,111 g, 0,284 mmol) en DCM (1 mL) y añada piridina (0,026 mL, 0,32 mmol). Enfriar la mezcla a 0 °C y añadir cloruro de acetilo (0,024 mL, 0,34 mmol). Calentar la mezcla a RT y agitar durante 30 min. Enfriar la mezcla a 0 °C y añadir piridina (0,026 mL, 0,32 mmol) y cloruro de acetilo (0,024 mL, 0,34 mmol). Calentar a RT y agitar durante 30 min más. Diluir la reacción con bicarbonato sódico acuoso saturado y extraer dos veces con DCM. Combinar los orgánicos, secar sobre sulfato sódico, filtrar y evaporar. Purificar el residuo por HPLC preparativa (parámetros: disolvente A -bicarbonato amónico 10 mM con MeOH al 5 %; disolvente B - MeOH; gradiente 25-55 %, 55 mL/min; columna -Phenomenex® Kinetex® EVO C18 30 mm x 250 mm, 5 pm) para dar el compuesto del título (67 mg, 55 %). ES/MS (m/z): 433 (M+H).
Ejemplos 20 a 23
Preparar los ejemplos de la Tabla 4 utilizando esencialmente el procedimiento del Ejemplo 5 y el ácido carboxílico apropiado y la amina comercialmente disponible.
Tabla 4
Ejemplo 24
6-[1-(2,3-Dihidroxipropil)pirazol-4-il]-2-[(2S)-2-metilazetidin-1 -il]-4-(trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo
Disuelva 2-doro-6-[1-[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil]pirazol-4-il]-4-(trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo (0,204 g, 0,527 mmol) en THF<( 6>mL). Añadir ácido clorhídrico acuoso (2 M, 3 mL,<6>mmol) a la mezcla y agitar a RT durante 1,5 h. Diluir la mezcla con bicarbonato sódico acuoso saturado y extraer dos veces con EtOAc. Combinar los orgánicos y secar sobre sulfato sódico, filtrar y evaporar para dar 2-cloro-6-[1-(2,3-dihidroxipropil)pirazol-4-il]-4-(trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo bruto (183 mg). Disuelva este material bruto en su totalidad en DMF (2 mL), después añada sal de [(/R,4S)-7,7-dimetil-2-oxo-norbornan-1-il]metanosulfonato (2S)-2-metilazetidin-1-io (222 mg, 0,73 mmol) y DIPEA (0,37 mL, 2,1 mmol). Calentar la mezcla en un reactor de microondas a 130 °C durante 2,5 h. Purificar la mezcla de reacción por HPLC preparativa (parámetros: disolvente A - bicarbonato amónico 10 mM con MeOH al 5 %; disolvente B - ACN; gradiente 20 a 50 %,<6 0>mL/min; columna -Phenomenex® Kinetex® EVO C18 30 mm x 250 mm, 5 |jm) para dar el compuesto del título (102 mg, 51 %). ES/MS (m/z): 382 (M+H).
Ejemplos 24a y 24b
Ejemplo 24a: 6-[1-(2,3-DihidroxipropN)pirazol-4-N]-2-[(2S)-2-metNazetidm-1-N]-4-(trifluorometN)piridm-3-carbonitrilo - Isómero 1
Ejemplo 24b: 6-[1-(2,3-Dihidroxipropil)pirazol-4-il]-2-[(2S)-2-metilazetidin-1-il]-4-(trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo - Isómero 2
Se separan los isómeros de 6-[1-(2,3-dihidroxipropil)pirazol-4-il]-2-[(2S)-2-metilazetidin-1-il]-4-(trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo<( 8 6>mg) usando SFC quiral (parámetros: columna -Phenomenex® Lux® Cellulose-2, 21 x 250 mm; temperatura de la columna - 40 °C; disolvente - 15 % EtOH/CO2, 80 mL/min) para proporcionar los compuestos del título [Isómero 1, isómero de primera elución: ES/MS (m/z): 382 (M+H); Isómero 2, isómero de segunda elución: ES/MS (m/z): 382 (M+H). SFC quiral analítica (parámetros: columna -Phenomenex® Lux® Cellulose-2, 4,6 x 150 mm; disolvente - 15 % EtOH/CO2, 5 mL/min): Isómero 1 - tiempo de retención 3,10min, 95,6 %EE; Isómero 2 - tiempo de retención 3,52min - 94,4 %EE.
Ejemplo 25
2-[(2S)-2-metilazetidin-1 -il]-6-(1H-pirazol-4-il)-4-(trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo
En un vial se combinan 4-[6-cloro-5-ciano-4-(trifluorometil)-2-piridil]pirazol-1-carboxilato deterc-butilo (75mg, 0,20 mmol), 1,4-dioxano (1,5 mL) y EtOH (1 mL). Se añade DI<p>E<a>(130 mg, 1,0 mmol) y sal de [(/R,4S)-7,7-dimetil-2-oxonorbornan-1-il]metanosulfonato (2S)-2-metilazetidin-1-io (117 mg, 0,39 mmol). Calentar la reacción en un reactor de microondas a<2 0 0>°C durante<2>h. Concentrar la reacciónin-vacuo.Se purificó el residuo por cromatografía en fase inversa sobre sílice C18 usando un gradiente de 10 a 100 % ACN/agua con 0,1 % de ácido fórmico para dar el compuesto del título (35 mg, 41 %) como sólido amarillo pálido. ES/MS (m/z): 308/306 (M+H).
Ejemplo 26
2-[(2S)-2-metilazetidin-1 -il]-6-(1-tetrahidropiran-4-ilpirazol-4-il)-4-(trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo
En un vial se combinan 2-cloro-6-(1-tetrahidropiran-4-ilpirazol-4-il)-4-(trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo (105 mg, 0,29 mmol), 1,4-dioxano (1 mL), EtOH (0.5 mL), DIPEA (0,2 mL, 1 mmol), y sal de [(/R,4S)-7,7-dimetil-2-oxo-norbornan-1-il]metanosulfonato (2s)-2-metilazetidin-1-io (100 mg, 0,33 mmol). Calentarla reacción en un reactor de microondas a 150 °C durante 2 h. Concentrarla reacciónin-vacuo.El residuo se purifica por cromatografía de resolución rápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH al 40-7 % en DCM para obtener el compuesto del título (88 mg, 76 %) como una espuma amarilla clara. ES/MS (m/z): 392 (M+H).
Ejemplo 27
6-[1-(3-hidroxi-4-piperidil)pirazol-4-il]-2-[(2S)-2-metilazetidin-1-il]-4-(trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo
Disuelva 4-[4-[5-ciano-6-[(2S)-2-metilazetidin-1-il]-4-(trifluorometil)-2-piridil]pirazol-1-il]-3-hidroxi-piperidin-1-carboxilatode terc-butilo (85mg, 0,17 mmol) en DCM (1 mL), añada TFA(0,5 mL) y agite durante 5 min. Concentre la reacciónin-vacuo.Purificar el residuo por cromatografía de fase inversa (C18, gradiente 20 a 100 % ACN/carbonato amónico 10 mM acuoso 5 % metanol) para dar el compuesto del título (27 mg, 40 %) como sólido blanco. ES/MS (m/z): 407 (M+H).
Ejemplo 28
N-(2-AmmoetiN)-2-[4-[2-[(2S)-2-metiMazetidm-1-M]-6-(trifluorometiN)pmmidm-4-N]pirazoM -il]acetamida
Disuelva N-[2-[[2-[4-[2-[(2S)-2-metilazetidin-1-il]-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]pirazol-1-il]acetil]amino]etil]carbamatode terc-butilo(340 mg) en t Fa puro (5 mL) y agite a temperatura ambiente. Después de 2 min, enfriar con NaOH acuoso hasta que esté básico. Extraer con DCm y EtOAc. Combinar los extractos, secar sobre sulfato sódico, filtrar y concentrar. Purificar el residuo por HPLC preparativa [parámetros: disolventes - bicarbonato amónico acuoso 10 mM pH 10 / MeOH al 5 % (disolvente A) y A<c>N (disolvente B); precolumna - Waters BEH HILIC 100 x 30 mm 5^m, 110Á con una columna de guarda BEH HlLIC de 15 x 30 mm; columna -Phenomenex® Kinetex® EVO C18, 100 x 30 mm, 5^m, 100Á con una columna de guarda EVO de 15 x 30 mm usando un calentador en línea a 50 °C; gradiente 14 a 48 % B] para dar el compuesto del título (45 mg, 17 %). ES/MS (m/z): 384 (M+H).
Prepare los compuestos mostrados en la Tabla 5 usando esencialmente el mismo procedimiento que en el Ejemplo 28 y la amina protegida apropiada.
Tabla 5
Ejemplo 33
4-[1-(Azetidm-3-N)pirazol-4-N]-2-[(2S)-2-metiNazetidm-1 -N]-6-(trifluorometiN)pirimidma
Disuelva 3-[4-[2-[(2S)-2-metilazetidin-1-il]-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]pirazol-1-il]azetidina-1-carboxilatode tercbutilo(530 mg, 1,21 mmol) en DCM (50 mL). Añadir TFA (6 mL) y agitar la mezcla a RT durante 1 h. Concentrar la mezclain-vacuopara dar el compuesto del título en bruto. Purificar la mitad de este material por HPLC preparativa [parámetros: disolventes - bicarbonato de amonio acuoso 10 mM pH 10 / 5 % MeOH (disolvente A) yACN (disolvente B); precolumna - Waters BEH HILIC 100 x 30 mm 5 pm, 110Á con una columna de guarda BEH HILIC 15 x 30 mm; columna -Phenomenex® Kinetex® EVO C18, 100 x 30 mm, 5 pm, 100Á con una columna de guarda EVO de 15 x 30 mm usando calentador en línea a 50°C; gradiente 23 a 58 % B] para dar el compuesto del título (162 mg, 80 % de rendimiento a partir de la mitad del material de partida) como sólido blanco. ES/m S (m/z): 339 (M+H).
Ejemplo 34
2-[(2S)-2-metNazetidm-1-N]-4-[1-(1-metNazetidm-3-N)pirazol-4-N]-6-(trifluorometil)pirimidma
Disuelva la mitad de la 4-[1-(azetidin-3-il)pirazol-4-il]-2-[(2S)-2-metilazetidin-1-il]-6-(trifluorometil)pirimidina cruda preparada en el ejemplo 33 (0,6 mmol) en MeOH (6 mL). Añadir ácido acético (0,1 mL) y formaldehído acuoso 3,45 M (1 mL) y agitar la mezcla a RT durante 30 min. Añadir triacetoxiborohidruro sódico (300 mg, 1,4 mmol) y agitar la mezcla 2 h. Concentrar la mezclain-vacuoy purificar el residuo por HPLC preparativa [parámetros: disolventes -bicarbonato amónico acuoso 10 mM pH 10 /5 % MeOH (disolvente A) y ACN (disolvente B); precolumna - Waters BEH HILIC 100 x 30 mm 5 pm, 110Ácon una columna de guarda BEH HILÍC 15 x 30 mm; columna -Phenomenex® Kinetex® EVO C18, 100 x<30>mm, 5 pm, 100Á con una columna de guarda EVO de 15 x 30 mm usando calentador en línea a 50°C; gradiente 33-67 % B] para dar el compuesto del título (128 mg, 61 % de rendimiento a partir de la mitad del material de partida del Ejemplo 33) como sólido blanco. ES/<m>S (m/z): 353 (M+H).
Ejemplo 35
(2S,3ft)-2-MetNM-[4-[1-(1-metiNazetidm-3-N)pirazol-4-N]-6-(trifluorometiN)pirimidm-2-il]azetidm-3-ol
Prepare el compuesto del título usando esencialmente el mismo procedimiento que en el Ejemplo 34, comenzando con (2S,3R)-1-[4-[1-(azetidin-3-il)pirazol-4-il]-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-2-metil-azetidin-3-ol (Ejemplo 4). ES/MS (m/z): 369/367 (M+H).
Ejemplo 36
[(2R)-1 -[4-[1-(1-Metillazetidin-3-il)pirazol-4-il]-6-(trifluorometill)pirimidin-2-il]azetidin-2-il]metanol
Prepare el compuesto del título utilizando esencialmente el mismo procedimiento que en el Ejemplo 34, comenzando con [(2R)-1-[4-[1-(azetidin-3-il)pirazol-4-il]-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]azetidin-2-il]metanol (Ejemplo 3). ES/MS (m/z): 369/367 (M+H).
Ensayos
Ensayo de la actividad enzimática de la KHK para la KHK-C humana y la KHK-A humana
La potencia intrínseca para la inhitibiton de la actividad KHKC o A puede medirse utilizando un ensayo enzimático que mida la producción de F1P Los compuestos se preparan en DMSO y se prueban en una curva de concentración de 10 puntos, para crear diluciones seriadas triplicadas de los compuestos en una placa de 96 pocillos que van de 20 ^M a 1,02 nM. La enzima se prepara en tampón de ensayo [50 mM de ácido 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-etanosulfónico (HEPES), 10 mM de cloruro potásico, 100 mM de cloruro magnésico, 2 mM de tris(2-carboxietil)fosfina (TCEP), 0,01 % de n-octilglucósido] y se incuba con los compuestos a RT durante 15 min. La reacción se lleva a cabo en volúmenes de 100 ^L que contienen concentraciones de sustrato de fructosa (250 ^M para el ensayo KHK-C y 1,25mM para el ensayo Kh K-A) y ATP (150 ^M para ambas isoformas); que se incuban además a RT durante 20 min. A continuación, se interrumpe la reacción añadiendo un tampón de parada compuesto por ácido fórmico al 0,2 % y 1 ^g/ml de patrón interno 13C6-fructosa-6-fosfato (13C6-F6P). Las placas se almacenan a -20°C hasta el análisis RapidFire MS.
Análisis RapidFire MS para la cuantificación de F1P
Se utiliza un sistema de extracción automatizado Agilent 300 RapidFire (Agilent, Santa Clara, CA) con tres bombas cuaternarias de HPLC, acoplado a un espectrómetro de masas de triple cuadrupolo Sciex 6495 (AB Sciex, Framingham, CA) con una fuente de interfaz de ionización por electrospray (ESI). Cargar un sistema RapidFire Mass Spec con un cartucho de extracción en fase sólida (SPE) RapidFire HILIC (H1) reutilizable (G9205A).
El disolvente A, utilizado para la carga y el lavado de la muestra, es octilamina 6 mM (Acros Organics 129495000) llevada a pH 5.0 utilizando ácido acético. El disolvente B, utilizado para la elución de la muestra, es un 20 % de agua en ACN que contiene un 0,1 % de ácido fórmico. Las muestras se analizan secuencialmente por medio de la aspiración de 10 ^l en el bucle de recolección al vacío directamente desde las placas multipocillo. Cargar 10 ^L de muestra en el cartucho HILIC y lavar, por medio de la bomba cuaternaria 1, con el disolvente A a un caudal de 1,25 mL/minuto durante 5000 ms. Los analitos retenidos eluyen hacia el espectrómetro de masas por medio de la bomba cuaternaria 3, mediante el uso del disolvente B a un caudal de 1,25 mL/minuto durante 5000 ms. El sistema se reequilibra por medio de la bomba cuaternaria 1, mediante el uso del disolvente A a un caudal de 1,25 mL/min durante 2000 ms. Equipar el espectrómetro de masas de triple cuadrupolo con una fuente de ionización por electrospray (ESI) y monitorizar los analitos mediante el uso de la monitorización de reacción seleccionada (Sr M) en modo positivo (M H)+. El F1P se monitoriza a m/z259,02/96,9 y el i3C6-fructosa-6-fosfato se monitoriza am/z264,99/97. Los valores de la relación de área para la F1P se calculan utilizando 13C6-fructosa-6-fosfato como patrón interno.
Los compuestos de los Ejemplos 1 a 36 se ensayaron esencialmente como se ha descrito anteriormente:
Tabla 6
continuación
Los resultados como se muestra en la Tabla<6>arriba demuestran que los compuestos de los Ejemplos 1 a 36 inhiben la actividad enzimática de ambos KHK-C y KHK-A
Ensayo de actividad celular KHK
La potencia puede medirse utilizando un ensayo celular para la inhibición de la conversión de fructosa en F1P por KHK celular. Las células hepáticas HepG2 se colocan en placas de cultivo celular de 96 pocillos en un medio de crecimiento [medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) con alto contenido en glucosa, 10 % de suero fetal bovino inactivado por calor (HI FBS), 1* Penicilina/estreptomicina] y se dejan fijar durante la noche en una incubadora a 37 °C. El medio de crecimiento se lava y se sustituye por medio de ensayo consistente en Gibco OptiMEM 1 Reduced Serum Medium, 0,1 % Casein, 8,33mM D-Fructose-i<3>C<6>, y concentraciones de compuestos que oscilan entre 100 pM y 0,0051 pM (curva de concentración de 10 puntos). Las placas se incuban a 37 °C durante 3 h, tras lo cual se aspira el medio de ensayo de los pocillos de células. Acontinuación, se añade a las células una solución de parada compuesta por MeOH al 80 %, acetato de amonio 2 mM y 50 ng/mL de fructosa-<6>-fosfato<-13>C<6>. Las placas se almacenan a -20°C hasta el análisis RapidFire MS (descrito anteriormente).
Los compuestos de los Ejemplos 1 a 36 se ensayaron esencialmente como se ha descrito anteriormente:
Tabla 7
continuación
Los resultados mostrados en la Tabla 7 demuestran que los compuestos de los Ejemplos 1 a 36 inhiben el metabolismo de la fructosa a F1P en células HepG2.
Procedimiento de cromatografía líquida con espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS) para ensayos farmacocinéticos: Las muestras se extraen utilizando una precipitación de proteínas añadiendo 180|jL de MeOH:ACN (1:1, v/v) conteniendo un patrón interno a 50<j>L de plasma. A continuación, las muestras se diluyen con MeOH:Agua (1:1, v/v) para obtener concentraciones dentro del intervalo de la curva estándar. Las muestras diluidas se analizan por LC-MS/MS utilizando un espectrómetro de masas de triple cuadrupolo Sciex API 4000 (Applied Biosystems/MDS; Foster City, CA) equipado con una interfaz TurbolonSpray y operado en modo de iones positivos. Los analitos se separan cromatográficamente utilizando una columna ECHELON C18 4um 20X2,1mm. Las condiciones de LC son Agua/1 M de bicarbonato de amonio, (2000:10, v/v) (Fase Móvil A), y MeOH/1 M de bicarbonato de amonio, (2000:10, v/v) (Fase Móvil B).
Farmacocinética en ratas Sprague Dawley
Las propiedades farmacocinéticasin vivodel Ejemplo 1 y del Ejemplo 2 se demuestran utilizando Ratas Sprague Dawley (en ayunas; n=3/vía de dosis). El compuesto se administra mediante una única dosis oral (PO; 2 o 3 mg/kg; volumen de 10 mL/kg) o intravenosa (IV; 1 mg/kg; volumen de 1 mL/kg) en vehículo. Se extrae sangre de cada animal en varios momentos entre 0 y 48 horas después de la administración. Las concentraciones plasmáticas del Ejemplo 1 y del Ejemplo 2 se determinan mediante un método LC-MS/MS como el descrito anteriormente.
Para el Ejemplo 1, la semivida media es de 12,9 horas y la biodisponibilidad es del 83 % según lo determinado por la dosificación Po , mientras que la dosificación IV reveló que la semivida media es de<12 , 8>horas y el aclaramiento medio es de 5,86 mL/min/kg. Para el Ejemplo 2, la semivida media es de 5,12 horas y la biodisponibilidad es del 95 % según lo determinado por la dosificación PO, mientras que la dosificación IV reveló que la semivida media es de 4,29 horas y el aclaramiento medio es de 56,4 mL/min/kg. Estos datos muestran que los Ejemplos<1>y<2>tienen diferentes niveles de aclaramiento, aunque ambos tienen una elevada biodisponibilidad oral y una eliminación prolongada evidenciada por una semivida media adecuada.
Farmacocinética en perros
Las propiedades farmacocinéticasin vivodel Ejemplo 1 y del Ejemplo 2 se demuestran utilizando perros Beagle (alimentados, n=3). El compuesto se administra mediante una única dosis oral (PO; 2 o 3 mg/kg; volumen de 2 mL/kg) o intravenosa (IV; 1 mg/kg; volumen de 1 mL/kg) en vehículo. Se extrae sangre de cada animal en varios momentos entre 0 y 72 horas después de la administración. Las concentraciones plasmáticas del Ejemplo 1 y del Ejemplo 2 se determinan mediante un método LC-MS/MS como el descrito anteriormente.
Para el Ejemplo 1, la semivida media es de 36,6 horas y la biodisponibilidad es del 87 % según lo determinado por la dosificación P<o>, mientras que la dosificación IV reveló que la semivida media es de 28 horas y el aclaramiento medio es de 3,41 mL/min/kg. Para el Ejemplo 2, la semivida media es de 9,79 horas y la biodisponibilidad es de ~100 % según lo determinado por la dosificación PO, mientras que la dosificación IV reveló que la semivida media es de 10,3 horas y el aclaramiento medio es de 19,6 mL/min/kg. Estos datos muestran que los Ejemplos 1 y 2 tienen diferentes niveles de aclaramiento, aunque ambos tienen una elevada biodisponibilidad oral y una eliminación prolongada evidenciada por una semivida media adecuada.
Claims (15)
- REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula:en la que X es N, o C sustituido con CN; R1 se selecciona entre: H,R2 y R3 son ambos H, o uno es H y el otro es OH; R4, R5, R6, R7 y R9 son independientemente H o C3; R<8>es H, CH<3>, CH<2>CH<2>OH, C(=O)CH<2>NH<2>, o C(=O)CH3; y R10 es OH o NH<2>; o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
- 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que compuesto es:o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el compuesto es:o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que X es N, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que X es C sustituido con CN, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el compuesto es:o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 7. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 6, que es una sal de succinato.
- 8. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, para su uso en terapia.
- 9. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2.
- 10. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para uso en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.
- 11. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para uso en el tratamiento de la enfermedad renal diabética.
- 12. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica.
- 13. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en el tratamiento de la enfermedad renal crónica.
- 14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
- 15. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica, que comprende mezclar un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201962862382P | 2019-06-17 | 2019-06-17 | |
US202062975887P | 2020-02-13 | 2020-02-13 | |
PCT/US2020/037894 WO2020257171A1 (en) | 2019-06-17 | 2020-06-16 | Disubstituted pyrazole compounds as ketohexokinase inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2961283T3 true ES2961283T3 (es) | 2024-03-11 |
Family
ID=71950812
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES20751803T Active ES2961283T3 (es) | 2019-06-17 | 2020-06-16 | Compuestos de pirazol disustituidos como inhibidores de la cetohexoquinasa |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11124500B2 (es) |
EP (1) | EP3983404B1 (es) |
JP (2) | JP6986653B2 (es) |
KR (1) | KR20220008882A (es) |
CN (1) | CN114008036A (es) |
AU (1) | AU2020295979A1 (es) |
BR (1) | BR112021023153A2 (es) |
CA (1) | CA3143490C (es) |
CL (1) | CL2021003342A1 (es) |
CO (1) | CO2021016870A2 (es) |
CR (1) | CR20210600A (es) |
EC (1) | ECSP21091203A (es) |
ES (1) | ES2961283T3 (es) |
IL (1) | IL288350A (es) |
JO (1) | JOP20210329A1 (es) |
MA (1) | MA56208A (es) |
MX (1) | MX2021015325A (es) |
PE (1) | PE20220377A1 (es) |
TW (1) | TWI750685B (es) |
UA (1) | UA126847C2 (es) |
WO (1) | WO2020257171A1 (es) |
ZA (1) | ZA202109067B (es) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2021129817A1 (zh) * | 2019-12-25 | 2021-07-01 | 南京明德新药研发有限公司 | 具有果糖激酶(khk)抑制作用的嘧啶类化合物 |
EP4269404A1 (en) * | 2020-12-25 | 2023-11-01 | Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd. | Ketohexokinase inhibitor and use thereof |
US20230079863A1 (en) * | 2021-03-29 | 2023-03-16 | Gilead Sciences, Inc. | Khk inhibitors |
WO2022211595A1 (ko) * | 2021-04-01 | 2022-10-06 | 주식회사 엘지화학 | 옥사디아졸 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
WO2023121378A1 (ko) * | 2021-12-24 | 2023-06-29 | 주식회사 엘지화학 | (s)-2-(2-메틸아제티딘-1-일)피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101111247B1 (ko) * | 2009-07-17 | 2012-06-12 | 한국과학기술연구원 | Ros 카이네이즈 저해활성을 갖는 피라졸 화합물 |
US10093668B2 (en) * | 2015-10-28 | 2018-10-09 | Northwestern University | Substituted aromatic N-heterocyclic compounds as inhibitors of mitogen-activated protein kinase interacting kinase 1 (Mnk1) and 2 (Mnk2) |
SG11201804363UA (en) * | 2015-12-29 | 2018-07-30 | Pfizer | Substituted 3-azabicyclo[3.1.0]hexanes as ketohexokinase inhibitors |
TWI714231B (zh) * | 2018-09-04 | 2020-12-21 | 美商美國禮來大藥廠 | 2,6-二胺基吡啶化合物 |
-
2020
- 2020-06-03 TW TW109118557A patent/TWI750685B/zh active
- 2020-06-16 CA CA3143490A patent/CA3143490C/en active Active
- 2020-06-16 CN CN202080044683.4A patent/CN114008036A/zh active Pending
- 2020-06-16 JP JP2021510724A patent/JP6986653B2/ja active Active
- 2020-06-16 UA UAA202106634A patent/UA126847C2/uk unknown
- 2020-06-16 JO JOP/2021/0329A patent/JOP20210329A1/ar unknown
- 2020-06-16 EP EP20751803.6A patent/EP3983404B1/en active Active
- 2020-06-16 ES ES20751803T patent/ES2961283T3/es active Active
- 2020-06-16 PE PE2021001989A patent/PE20220377A1/es unknown
- 2020-06-16 US US16/902,806 patent/US11124500B2/en active Active
- 2020-06-16 WO PCT/US2020/037894 patent/WO2020257171A1/en unknown
- 2020-06-16 BR BR112021023153A patent/BR112021023153A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2020-06-16 MA MA056208A patent/MA56208A/fr unknown
- 2020-06-16 KR KR1020217040905A patent/KR20220008882A/ko not_active Application Discontinuation
- 2020-06-16 MX MX2021015325A patent/MX2021015325A/es unknown
- 2020-06-16 AU AU2020295979A patent/AU2020295979A1/en not_active Abandoned
- 2020-06-16 CR CR20210600A patent/CR20210600A/es unknown
-
2021
- 2021-09-17 US US17/478,080 patent/US11999722B2/en active Active
- 2021-11-15 ZA ZA2021/09067A patent/ZA202109067B/en unknown
- 2021-11-24 IL IL288350A patent/IL288350A/en unknown
- 2021-11-29 JP JP2021192979A patent/JP7221367B2/ja active Active
- 2021-12-13 CO CONC2021/0016870A patent/CO2021016870A2/es unknown
- 2021-12-14 CL CL2021003342A patent/CL2021003342A1/es unknown
- 2021-12-17 EC ECSENADI202191203A patent/ECSP21091203A/es unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TWI750685B (zh) | 2021-12-21 |
CA3143490C (en) | 2024-03-05 |
IL288350A (en) | 2022-01-01 |
BR112021023153A2 (pt) | 2022-01-04 |
MA56208A (fr) | 2022-04-20 |
UA126847C2 (uk) | 2023-02-08 |
JP6986653B2 (ja) | 2021-12-22 |
US11124500B2 (en) | 2021-09-21 |
ECSP21091203A (es) | 2022-01-31 |
MX2021015325A (es) | 2022-01-18 |
ZA202109067B (en) | 2023-06-28 |
JOP20210329A1 (ar) | 2023-01-30 |
EP3983404B1 (en) | 2023-08-09 |
EP3983404A1 (en) | 2022-04-20 |
WO2020257171A1 (en) | 2020-12-24 |
JP2022031816A (ja) | 2022-02-22 |
AU2020295979A1 (en) | 2021-12-09 |
JP7221367B2 (ja) | 2023-02-13 |
KR20220008882A (ko) | 2022-01-21 |
CR20210600A (es) | 2022-01-11 |
PE20220377A1 (es) | 2022-03-16 |
CO2021016870A2 (es) | 2022-01-17 |
US20200392118A1 (en) | 2020-12-17 |
US11999722B2 (en) | 2024-06-04 |
TW202112768A (zh) | 2021-04-01 |
JP2021525793A (ja) | 2021-09-27 |
US20220017496A1 (en) | 2022-01-20 |
CA3143490A1 (en) | 2020-12-24 |
CN114008036A (zh) | 2022-02-01 |
CL2021003342A1 (es) | 2022-09-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2961283T3 (es) | Compuestos de pirazol disustituidos como inhibidores de la cetohexoquinasa | |
ES2866152T3 (es) | Derivados de tirosina amida como inhibidores de la Rho-quinasa | |
ES2648228T3 (es) | Derivados de imidazo[1,2-b]piridazina como inhibidores de cinasa | |
BR112019012927A2 (pt) | Composto, uso de um composto, combinação de um composto, composição farmacêutica e dispositivo | |
DK2928882T3 (en) | PYRAZINE DERIVATIVES AS CB2 RECEPTOR AGONISTS | |
EP3166608A1 (en) | Aminopyridazinone compounds as protein kinase inhibitors | |
CN110799190A (zh) | 杂环化合物 | |
CA3158530A1 (en) | Inhibitors of raf kinases | |
CN110831940B (zh) | 作为nik抑制剂的新取代的氮杂吲哚啉衍生物 | |
CN110914243B (zh) | 作为at2r受体拮抗剂的羧酸衍生物 | |
WO2023060362A1 (en) | Ras inhibitors, compositions and methods of use thereof | |
DK3189060T3 (en) | DERIVATIVES OF MACROCYCLIC N-ARYL-2-AMINO-4-ARYL-PYRIMIDINE POLYETHERS AS FTL3 AND JAK INHIBITORS | |
EP4274832A1 (en) | Tyk2 inhibitors | |
GB2562777A (en) | Novel alpha-amino amide derivatives | |
CN115279757A (zh) | 用于治疗和预防hiv感染的抗病毒药剂的嘧啶系双环化合物 | |
EA043635B1 (ru) | Дизамещенные пиразольные соединения в качестве ингибиторов кетогексокиназы | |
CN114075199A (zh) | Jak抑制剂化合物及其用途 | |
TW202115023A (zh) | 新型細胞凋亡訊號調節激酶1抑制劑 | |
WO2024088189A1 (zh) | 作为cdk9抑制剂的大环类化合物及其应用 | |
CN117126136A (zh) | Parp7抑制剂及其应用 | |
WO2023222762A1 (en) | N6-adenosine-methyltransferase protacs and methods of use thereof |