JP2021525793A - ケトヘキソキナーゼ阻害剤としての二置換ピラゾール化合物 - Google Patents
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- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
Abstract
Description
XがN、またはCNで置換されたCであり、
R1がH、
R2およびR3が両方ともHであるか、または一方がHであり、他方がOHであり、
R4、R5、R6、R7およびR9が独立して、HまたはCH3であり、
R8がH、CH3、CH2CH2OH、C(=O)CH2NH2、またはC(=O)CH3であり、
R10がOHまたはNH2である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
R1が
R2がHであり、R3がOHであるか、
またはR2がOHであり、R3がHであるか、
またはR2およびR3が両方ともHである、
化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
2−[4−[2−[(2S)−2−メチルアゼチジン−1−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]ピラゾール−1−イル]−1−ピペラジン−1−イル−エタノン;
[(2R)−1−[4−[1−(4−ピペリジル)ピラゾール−4−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アゼチジン−2−イル]メタノール;
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(2S、3R)−1−[4−[1−(アゼチジン−3−イル)ピラゾール−4−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]−2−メチル−アゼチジン−3−オール;
2−[4−[5−シアノ−6−[(2S)−2−メチルアゼチジン−1−イル]−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]ピラゾール−1−イル]−N−(2−ヒドロキシエチル)アセトアミド;
2−[(2R)−2−(ヒドロキシメチル)アゼチジン−1−イル]−6−[1−(4−ピペリジル)ピラゾール−4−イル]−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボニトリル;
2−[(2S、3R)−3−ヒドロキシ−2−メチル−アゼチジン−1−イル]−6−[1−(4−ピペリジル)ピラゾール−4−イル]−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボニトリル;
2−[(2S)−2−メチルアゼチジン−1−イル]−6−[1−(1−メチル−4−ピペリジル)ピラゾール−4−イル]−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボニトリル;
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6−[1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ピラゾール−4−イル]−2−[(2S)−2−メチルアゼチジン−1−イル]−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボニトリル;
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2−[(2S)−2−メチルアゼチジン−1−イル]−4−[1−(4−ピペリジル)ピラゾール−4−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン;
(2S、3R)−2−メチル−1−[4−[1−[(3R)−ピロリジン−3−イル]ピラゾール−4−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アゼチジン−3−オール;
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2−[4−[5−シアノ−6−[(2S)−2−メチルアゼチジン−1−イル]−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]ピラゾール−1−イル]−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アセトアミド;
6−[1−[2−[(3R、4R)−3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]−2−[(2S)−2−メチルアゼチジン−1−イル]−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボニトリル;
6−[1−[2−[(3S、4S)−3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]−2−[(2S)−2−メチルアゼチジン−1−イル]−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボニトリル;
6−[1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)ピラゾール−4−イル]−2−[(2S)−2−メチルアゼチジン−1−イル]−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボニトリル;
2−[(2S)−2−メチルアゼチジン−1−イル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボニトリル;
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6−[1−(3−ヒドロキシ−4−ピペリジル)ピラゾール−4−イル]−2−[(2S)−2−メチルアゼチジン−1−イル]−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボニトリル;
N−(2−アミノエチル)−2−[4−[2−[(2S)−2−メチルアゼチジン−1−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]ピラゾール−1−イル]アセトアミド;
2−[4−[2−[(2S)−2−メチルアゼチジン−1−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]ピラゾール−1−イル]−1−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]エタノン;
2−[4−[2−[(2S)−2−メチルアゼチジン−1−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]ピラゾール−1−イル]−1−[(2S)−2−メチルピペラジン−1−イル]エタノン;
1−(3,3−ジメチルピペラジン−1−イル)−2−[4−[2−[(2S)−2−メチルアゼチジン−1−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]ピラゾール−1−イル]エタノン;
1−[(2S、5R)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−2−[4−[2−[(2S)−2−メチルアゼチジン−1−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]ピラゾール−1−イル]エタノン;
4−[1−(アゼチジン−3−イル)ピラゾール−4−イル]−2−[(2S)−2−メチルアゼチジン−1−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン;
2−[(2S)−2−メチルアゼチジン−1−イル]−4−[1−(1−メチルアゼチジン−3−イル)ピラゾール−4−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン;
(2S、3R)−2−メチル−1−[4−[1−(1−メチルアゼチジン−3−イル)ピラゾール−4−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アゼチジン−3−オール;もしくは
[(2R)−1−[4−[1−(1−メチルアゼチジン−3−イル)ピラゾール−4−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アゼチジン−2−イル]メタノール、
またはその薬学的に許容される塩から選択される。
以下の調製例および実施例は、本発明の種々の実施形態をさらに説明し、本発明の化合物の典型的な合成を表す。試薬および出発材料は、当業者によって容易に入手可能であるか、または容易に合成され得る。調製例および実施例は、限定ではなく例示として示され、当業者により種々の変更が行われ得ることを理解されたい。
結晶性固体のXRPDパターンは、CuKα源およびVantec検出器を備えた、35kVおよび50mAで動作しているBruker D4 Endeavor X線粉末回折計で得られる。試料は、0.008 2θ°のステップサイズおよび0.5秒/ステップの走査速度で、1.0mmの発散スリット、6.6mmの固定散乱防止スリット、および11.3mm検出スリットを用いて、4〜40 2θ°で走査される。乾燥粉末を石英試料ホルダーに充填し、ガラススライドを使用して滑らかな表面を得る。結晶形態の回折パターンを周囲温度および相対湿度で収集する。8.853および26.774 2θ°でピークを有する内部NIST675標準に基づいて、パターン全体をシフトした後、MDI−Jadeの結晶ピーク位置を決定する。結晶学の分野において、任意の所与の結晶形態に関して、結晶形態および晶癖などの要因から生じる好ましい配向に起因して、回折ピークの相対強度が変化し得ることが周知されている。好ましい配向の効果が存在する場合、ピーク強度は変化するが、多形体の特徴的なピーク位置は変化しない。例えば、The United States Pharmacopeia #23,National Formulary #18,pages 1843−1844,1995を参照されたい。さらに、所与の任意の結晶形態について、角ピーク位置がわずかに変化し得ることも、結晶学の分野において周知である。例えば、ピーク位置は、試料が分析される温度の変動、試料の変位、または内部標準の有無に起因して変動し得る。本発明の場合、0.2 2θ°のピーク位置の変動は、示された結晶形態の明確な同定を妨げることなくこれらの潜在的な変動を考慮すると推定される。結晶形態の確認は、顕著なピークの任意の固有の組み合わせに基づいて行うことができる。
(2S)−1−ベンズヒドリル−2−メチル−アゼチジン[(1R、4S)−7,7−ジメチル−2−オキソ−ノルボルナン−1−イル]メタンスルホン酸塩
[(1R、4S)−7,7−ジメチル−2−オキソ−ノルボルナン−1−イル]メタンスルホネート(2S)−2−メチルアゼチジン−1−イウム塩
(R)−2−アゼチジンメタノール塩酸塩
(2S、3R)−2−メチルアゼチジン−3−オール[(1R、4S)−7,7−ジメチル−2−オキソ−ノルボルナン−1−イル]メタンスルホン酸
500mLの3頸RBFに滴下漏斗および温度プローブを装備する。フラスコにブト−2−エン−1−オール(but−2−en−1−ol)(シス/トランス混合物)(23.7mL、267mmol)およびクロロホルム(200mL)を加える。内部温度が1.2℃に達するまで、溶液を氷浴で冷却する。臭素(13.7mL、267mmol)を滴下漏斗で2時間かけて、約1滴/6秒の速度で滴下する。添加が完了した後、反応を室温まで加温し、30分間撹拌する。撹拌を止め、反応を3日間放置する。飽和Na2S2O3水溶液で急冷し、10分間激しく撹拌する。混合物を3日間放置する。有機層を除去し、DCM(x3)で水性画分を抽出する。有機物を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、2,3−ジブロモブタン−1−オール(62.3g、269mmol)を得る。
手順A
1Lの3頸RBFに滴下漏斗および温度プローブを装備する。フラスコに2,3−ジブロモブタン−1−オール(62.3g、269mmol)およびTHF(180mL)を加える。フラスコを室温で水浴に入れる。KOHの溶液(15.1g、269mmol)を水(135mL)中に滴下漏斗を介して10分間滴下する。室温で2時間撹拌する。有機相を分離する。3x150mLのEtOAcで水性画分を抽出する。有機物を合わせ、約200mLの食塩水で1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過する。有機物を注意深く濃縮し(最小容量まで100mbar、30℃、次いで10mbar、30℃で10分間)、1H NMRで決定されるように、37gの2−(1−ブロモエチル)オキシラン(60%質量)の混合物、2,3−ジブロモブタン−1−オール(36%質量)、およびEtOAc(4%質量)を得る。混合物に、EtOH(100mL)、アミノジフェニルメタン(36mL、208.6mmol)、およびNaHCO3(26g、309mmol)を加える。反応混合物を65℃に一晩加熱する。室温まで冷却する。
1番目のフラスコ中に、2,3−ジブロモブタン−1−オール(72.6g、313mmol)およびTHF(200mL)を加える。フラスコを室温で水浴に入れる。KOHの溶液(17.6g、314mmol)を水(150mL)中に加える。室温で一晩撹拌する。有機相を分離する。EtOAc(3×150mL)で水性画分を抽出する。有機物を合わせ、約200mLの飽和NaCl水溶液で1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過する。有機層を真空中で濃縮し(最小容量まで100mbar、30℃、次いで10mbar、30℃で10分間)、1H NMRで決定されるように、41.1gの2−(1−ブロモエチル)オキシラン(75%質量)の混合物、2,3−ジブロモブタン−1−オール(22%質量)、およびEtOAc(3%質量)を得る。
1−ベンズヒドリル−2−メチル−アゼチジン−3−オール(66.8g)をMeOH(608mL)中に溶解する。得られた溶液を、5×25cmのLux i−Cellulose 5カラムを使用して、0.5%のジメチルエチルアミンを有する85/15のCO2/EtOHの溶媒系および300mL/分の流速を使用して精製し、(2S、3R)−1−ベンズヒドリル−2−メチル−アゼチジン−3−オール(19.2g)を得る。
RBFに(2S、3R)−1−ベンズヒドリル−2−メチル−アゼチジン−3−オール(19.2g、75.8mmol)、L(−)−カンファースルホン酸(19g、80.2mmol)、EtOH(100mL)およびEt2O(50mL)を充填する。ほぼすべての固体が溶解するまで混合物を加熱し、次いで短時間超音波処理する。混合物を加熱還流し、次いで室温まで冷却し、フリーザーに一晩貯蔵する。濾過により固体を収集し、大量のEt2Oで洗浄し、減圧下で乾燥させて、(2S、3R)−1−ベンズヒドリル−2−メチル−アゼチジン−3−オール、[(1R、4S)−7,7−ジメチル−2−オキソ−ノルボルナン−1−イル]メタンスルホン酸(31.9g、65.7mmol)を得る。
RBFに20%水酸化パラジウム炭素(50重量%水)(2g)を充填する。少量のEtOHで触媒を湿らす。懸濁液に、(2S、3R)−1−ベンズヒドリル−2−メチル−アゼチジン−3−オールの部分溶液、EtOH(400mL)の[(1R、4S)−7,7−ジメチル−2−オキソ−ノルボルナン−1−イル]メタンスルホン酸(20g、41.2mmol)を加える。懸濁液に窒素を5分間、次いで水素を短時間注入する。LC−MS分析によってすべての出発材料がなくなるまで、水素風船下で反応混合物を撹拌する。反応混合物をセライト(登録商標)のパッドを通して濾過する。
エチル2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾール−1−イル)アセテート
2−[4−[2−[(2S)−2−メチルアゼチジン−1−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]ピラゾール−1−イル]酢酸
方法A:
反応混合物の最初の部分に[(1R、4S)−7,7−ジメチル−2−オキソ−ノルボルナン−1−イル]メタンスルホネート(2S)−2−メチルアゼチジン−1−イウム塩(18.69g、59.75mmol)を加え、70℃に2.5時間加熱する。室温まで冷却する。NaOH水溶液(2M、166mL、332mmol)を加え、室温で一晩撹拌する。EtOAc(500mL)を加え、混合物を30分間撹拌する。HCl水溶液(5M)を使用して混合物をpH=7に酸性化し、EtOAc(4×250mL)で抽出する。有機物を合わせ、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残留物をDCM(125mL)に溶解し、ヘプタン(125mL)を滴下する。混合物を30分間撹拌する。濾過により固体を収集し、1:1DCM/ヘプタン(50mL)で洗浄する。固体を風乾する。
方法B:
反応混合物の2番目の部分を真空中で濃縮して、1,4−ジオキサンを除去する。混合物をEtOAcおよび水に分配する。水層を分離し、有機層を濃縮乾固する。残留物を含むフラスコに、1,4−ジオキサン(420mL)、Na2CO3水溶液(2M、75mL、150mmol)および[(1R、4S)−7,7−ジメチル−2−オキソ−ノルボルナン−1−イル]メタンスルホネート(2S)−2−メチルアゼチジン−1−イウム塩(18.69g、59.75mmol)を加える。混合物を70℃に加熱し、1.5時間撹拌する。混合物を室温まで冷却する。NaOH水溶液(2M、125mL、250mmol)を加え、一晩撹拌する。EtOAc(500mL)を加え、30分間撹拌する。水相を分離し、一晩放置する。HCl水溶液(5M)を使用して水性混合物をpH=7に酸性化し、EtOAc(2×250mL)で抽出する。有機物を合わせ、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、固体を得る。
精製方法:
方法AおよびBからの生成物を組み合わせ、THF(485mL)に溶解する。SiliaMetS(登録商標)チオール樹脂(32g)を加える。混合物を1時間撹拌し、次いで濾過する。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を白色粉末として得る(31.7g、72%)。ES/MS(m/z):342(M+H)、340(M−H)。
tert−ブチル4−[2−[4−[2−[(2S)−2−メチルアゼチジン−1−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]ピラゾール−1−イル]アセチル]ピペラジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−[4−[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−[4−[2−[(2R)−2−(ヒドロキシメチル)アゼチジン−1−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル3−[4−[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル3−[4−[2−[(2R)−2−(ヒドロキシメチル)アゼチジン−1−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル3−[4−[2−[(2S、3R)−3−ヒドロキシ−2−メチル−アゼチジン−1−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル3−[4−[2−[(2S)−2−メチルアゼチジン−1−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−カルボキシレート
2−[4−[5−シアノ−6−[(2S)−2−メチルアゼチジン−1−イル]−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]ピラゾール−1−イル]酢酸
tert−ブチル4−[4−[6−クロロ−5−シアノ−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート
マイクロ波反応器バイアルに、2,6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボニトリル(497mg、2.063mmol)、tert−ブチル4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(867.2mg、2.3mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドDCM複合体(91.2mg、0.109mmol)、炭酸カリウム水溶液(3M溶液、2.1mL、6.3mmol)および1,4−ジオキサン(10.5mL)を加える。混合物に窒素を5分間注入し、密封し、80℃に加熱する。1時間後、室温まで冷却する。EtOAcで濯ぎながら、セライト(登録商標)プラグ上に混合物を濾過する。ヘキサン中15〜40%のEtOAcの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を濃縮および精製して、次いで真空中で35℃で乾燥させて、表題化合物(705mg、64%)を得る。ES/MS(m/z):454、456(M−H)。
RBFに2,6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボニトリル(1.07g、4.44mmol)および1,4−ジオキサン(25mL)を加える。tert−ブチル4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(2.08g、5.51mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(200mg、0.17mmol)およびNa2CO3水溶液(2M、8.5mL、17mmol)を加える。反応物を窒素で脱気し、反応物を85℃で1.5時間加熱する。反応から有機相をデカントし、粗反応物を2つの等量に分割して、調製例16および17で使用する。ES/MS(m/z):454(M−H)。
tert−ブチル4−[4−[5−シアノ−6−[(2R)−2−(ヒドロキシメチル)アゼチジン−1−イル]−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−[4−[5−シアノ−6−[(2S、3R)−3−ヒドロキシ−2−メチル−アゼチジン−1−イル]−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート
2−クロロ−6−[1−(4−ピペリジル)ピラゾール−4−イル]−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボニトリル塩酸塩
2−クロロ−6−[1−(1−メチル−4−ピペリジル)ピラゾール−4−イル]−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボニトリル
tert−ブチル4−[4−[5−シアノ−6−[(2S)−2−メチルアゼチジン−1−イル]−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−[4−[2−[(2S)−2−メチルアゼチジン−1−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル3−[4−[6−クロロ−5−シアノ−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−カルボキシレート
2−クロロ−6−(1−テトラヒドロピラン−4−イルピラゾール−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボニトリル
tert−ブチル3−[4−[5−シアノ−6−[(2S)−2−メチルアゼチジン−1−イル]−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−カルボキシレート
tert−ブチルN−[2−[4−[4−[5−シアノ−6−[(2S)−2−メチルアゼチジン−1−イル]−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]ピラゾール−1−イル]−1−ピペリジル]−2−オキソ−エチル]カルバメート
1−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
2−クロロ−6−[1−[(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル]ピラゾール−4−イル]−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボニトリル
tert−ブチル4−[6−クロロ−5−シアノ−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]ピラゾール−1−カルボキシレート
tert−ブチルN−[2−[[2−[4−[2−[(2S)−2−メチルアゼチジン−1−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]ピラゾール−1−イル]アセチル]アミノ]エチル]カルバメート
tert−ブチル(3R)−3−[4−[2−[(2S、3R)−3−ヒドロキシ−2−メチル−アゼチジン−1−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]ピラゾール−1−イル]ピロリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[4−[2−[(2S、3R)−3−ヒドロキシ−2−メチル−アゼチジン−1−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]ピラゾール−1−イル]ピロリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル3−[(1R)−4−[2−[(2R)−2−(ヒドロキシメチル)アゼチジン−1−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]ピラゾール−1−イル]ピロリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−[4−[5−シアノ−6−[(2S)−2−メチルアゼチジン−1−イル]−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]ピラゾール−1−イル]−3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボキシレート
2−[4−[2−[(2S)−2−メチルアゼチジン−1−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]ピラゾール−1−イル]−1−ピペラジン−1−イル−エタノン
2−[4−[2−[(2S)−2−メチルアゼチジン−1−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]ピラゾール−1−イル]−1−ピペラジン−1−イル−エタノンセスキスクシネート
[(2R)−1−[4−[1−(4−ピペリジル)ピラゾール−4−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アゼチジン−2−イル]メタノール
[(2R)−1−[4−[1−(アゼチジン−3−イル)ピラゾール−4−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アゼチジン−2−イル]メタノール
(2S、3R)−1−[4−[1−(アゼチジン−3−イル)ピラゾール−4−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]−2−メチル−アゼチジン−3−オール
2−[4−[5−シアノ−6−[(2S)−2−メチルアゼチジン−1−イル]−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]ピラゾール−1−イル]−N−(2−ヒドロキシエチル)アセトアミド
2−[(2R)−2−(ヒドロキシメチル)アゼチジン−1−イル]−6−[1−(4−ピペリジル)ピラゾール−4−イル]−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボニトリル
2−[(2S、3R)−3−ヒドロキシ−2−メチル−アゼチジン−1−イル]−6−[1−(4−ピペリジル)ピラゾール−4−イル]−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボニトリル
2−[(2S)−2−メチルアゼチジン−1−イル]−6−[1−(1−メチル−4−ピペリジル)ピラゾール−4−イル]−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボニトリル
6−[1−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−ピペリジル]ピラゾール−4−イル]−2−[(2S)−2−メチルアゼチジン−1−イル]−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボニトリル
6−[1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ピラゾール−4−イル]−2−[(2S)−2−メチルアゼチジン−1−イル]−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボニトリル
6−[1−(2−ヒドロキシエチル)ピラゾール−4−イル]−2−[(2S)−2−メチルアゼチジン−1−イル]−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボニトリル
2−[(2S)−2−メチルアゼチジン−1−イル]−6−[1−(4−ピペリジル)ピラゾール−4−イル]−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボニトリル
2−[(2S)−2−メチルアゼチジン−1−イル]−4−[1−(4−ピペリジル)ピラゾール−4−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン
6−[1−(アゼチジン−3−イル)ピラゾール−4−イル]−2−[(2S)−2−メチルアゼチジン−1−イル]−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボニトリル
6−[1−[1−(2−アミノアセチル)−4−ピペリジル]ピラゾール−4−イル]−2−[(2S)−2−メチルアゼチジン−1−イル]−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボニトリル
6−[1−(1−アセチル−4−ピペリジル)ピラゾール−4−イル]−2−[(2S)−2−メチルアゼチジン−1−イル]−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボニトリル
6−[1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)ピラゾール−4−イル]−2−[(2S)−2−メチルアゼチジン−1−イル]−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボニトリル
実施例24a:6−[1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)ピラゾール−4−イル]−2−[(2S)−2−メチルアゼチジン−1−イル]−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボニトリル−異性体1
実施例24b:6−[1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)ピラゾール−4−イル]−2−[(2S)−2−メチルアゼチジン−1−イル]−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボニトリル−異性体2
キラルSFC(パラメータ:カラム−Phenomenex(登録商標)Lux(登録商標)セルロース−2、21×250mm、カラム温度−40℃、溶媒−15%EtOH/CO2、80mL/分)を使用して、6−[1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)ピラゾール−4−イル]−2−[(2S)−2−メチルアゼチジン−1−イル]−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボニトリルの異性体(86mg)を分離し、表題化合物を得る[異性体1、最初に溶出する異性体:35mg、ES/MS(m/z):382(M+H)、異性体2、2番目に溶出する異性体:39mg、ES/MS(m/z):382(M+H)]。分析的キラルSFC(パラメータ:カラム−Phenomenex(登録商標)Lux(登録商標)セルロース−2、4.6×150mm、溶媒−15%EtOH/CO2、5mL/分):異性体1−保持時間3.10分、95.6%ee、異性体2−保持時間3.52分、94.4%ee。
2−[(2S)−2−メチルアゼチジン−1−イル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボニトリル
2−[(2S)−2−メチルアゼチジン−1−イル]−6−(1−テトラヒドロピラン−4−イルピラゾール−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボニトリル
6−[1−(3−ヒドロキシ−4−ピペリジル)ピラゾール−4−イル]−2−[(2S)−2−メチルアゼチジン−1−イル]−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボニトリル
N−(2−アミノエチル)−2−[4−[2−[(2S)−2−メチルアゼチジン−1−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]ピラゾール−1−イル]アセトアミド
4−[1−(アゼチジン−3−イル)ピラゾール−4−イル]−2−[(2S)−2−メチルアゼチジン−1−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン
2−[(2S)−2−メチルアゼチジン−1−イル]−4−[1−(1−メチルアゼチジン−3−イル)ピラゾール−4−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン
(2S、3R)−2−メチル−1−[4−[1−(1−メチルアゼチジン−3−イル)ピラゾール−4−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アゼチジン−3−オール
[(2R)−1−[4−[1−(1−メチルアゼチジン−3−イル)ピラゾール−4−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アゼチジン−2−イル]メタノール
ヒトKHK−CおよびヒトKHK−Aに関するKHK酵素活性評価
KHK CまたはA活性の阻害の固有の効力は、F1Pの産生を測定する酵素アッセイを使用して測定することができる。化合物はDMSO中で調製され、10ポイントの濃度曲線で試験され、20μM〜1.02nMの範囲で96ウェルプレートに化合物の3倍の連続希釈を作成する。アッセイバッファー[50mM4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−エタンスルホン酸(HEPES)、10mm塩化カリウム、100mm塩化マグネシウム、2mMトリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン(TCEP)、0.01%n−オクチルグルコシド]で酵素を調製し、室温で15分間化合物とインキュベートする。反応は、基質濃度のフルクトース(KHK−Cアッセイ用の250μM、KHK−Aアッセイ用の1.25mM)およびATP(両イソ型について150μM)を含む100μL容量で実施され、これをさらに室温で20分間インキュベートする。次いで、反応は停止バッファー、0.2%ギ酸および1μg/ml 13C6−フルクトース−6−リン酸(13C6−F6P)内部標準からなる、の添加によって停止される。プレートはRapidFire MS分析まで−20℃で貯蔵される。
3つのHPLCクォータナリポンプを有するAgilent 300 RapidFire自動抽出システム(Agilent,Santa Clara,CA))は、エレクトロスプレーイオン化(ESI)インターフェース源を備えたAgilent 6495三連四重極質量分析計(Agilent Technologies,Santa Clara,CA)に結合される。RapidFire Mass Specシステムは、再使用可能なRapidFire C18(タイプC)固相抽出(SPE)カートリッジ(G9205A)を備えている。
細胞のKHKによるフルクトースのF1Pへの変換の阻害について細胞アッセイを用いて、効力を測定することができる。HepG2肝細胞を、96ウェル細胞培養プレート上、増殖培地[ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)高グルコース、10%熱不活化ウシ胎児血清(HI FBS)、1×ペニシリン/ストレプトマイシン]中に加え、37℃で、インキュベーター中で一晩付着させる。増殖培地を洗浄しGibco OptiMEM1低減血清培地、0.1%カゼイン、8.33mM D−フルクトース−13C6、および100μM〜0.0051μMまでの範囲の濃度の化合物(10−点濃度曲線)からなる評価用培地と置き換える。プレートは37℃で3時間インキュベートされ、その後、評価用培地は、細胞ウェルから吸引される。次いで、80%MeOH、2mM酢酸アンモニウム、および50ng/mLフルクトース−6−ホスフェート−13C6からなる停止溶液が細胞に加えられる。プレートはRapidFire MS分析(上記)まで−20℃で貯蔵される。
薬物動態評価のためのタンデム質量分析を備えた液体クロマトグラフィー(LC−MS/MS)。血漿の50μLに内部標準を含む180μLのMeOH:ACN(1:1、v/v)を加えることによるタンパク質沈殿を用いて試料を抽出する。次いで、試料をMeOH:水(1:1、v/v)で希釈し、標準曲線の範囲内の濃度とする。希釈された試料は、TurboIonSprayに接続しかつ、陽イオンモードで操作される、Sciex API 4000三連四重極質量分析計(Applied Biosystems/MDS; Foster City,CA)を用いたLC−MS/MSによって分析される。検体は、ECHELON C18 4um 20X2.1mmカラムを使用して、クロマトグラフィーで分離される。LC条件は水/1M重炭酸アンモニウム、(2000:10、v/v)(移動相A)、およびMeOH/1M重炭酸アンモニウム、(2000:10、v/v)(移動相B)である。
実施例1および実施例2のインビボ薬物動態特性は、Sprague Dawleyラット(絶食、n=3/投与経路)を使用して示される。化合物は、ビヒクル中で単回経口投与(経口、2または3mg/kg、容量10mL/kg)または静脈内投与(静注、1mg/kg、容量1mL/kg)される。血液は、投与後0〜48時間までの複数の時点で各動物から収集される。実施例1および2の血漿濃度は、上記のようなLC−MS/MS法により決定される。
実施例1および実施例2のインビボ薬物動態特性は、ビーグル犬を使って示される(給餌、n=3)。化合物は、ビヒクル中で単回経口投与(経口、2または3mg/kg、容量2mL/kg)または静脈内投与(静注、1mg/kg、容量1mL/kg)される。血液は、投与後0〜72時間までの複数の時点で各動物から収集される。実施例1および2の血漿濃度は、上記のようなLC−MS/MS法により決定される。
Claims (18)
- XがNである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- XがCNで置換されたCである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- コハク酸塩である、請求項6に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 有効量の請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、治療を必要とする患者に投与することを含む、患者の2型糖尿病を治療する方法。
- 有効量の請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、治療を必要とする患者に投与することを含む、患者の心不全を治療する方法。
- 有効量の請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、治療を必要とする患者に投与することを含む、患者の糖尿病性腎臓病を治療する方法。
- 有効量の請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、治療を必要とする患者に投与することを含む、患者の非アルコール性脂肪肝炎を治療する方法。
- 治療に使用するための請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 2型糖尿病の治療に使用するための請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 心不全の治療に使用するための請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 糖尿病性腎臓病の治療に使用するための請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 非アルコール性脂肪肝炎の治療に使用するための請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、1つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とともに含む、薬学的組成物。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、1つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と混合することを含む、薬学的組成物を調製するためのプロセス。
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