CN114437037B - 一种含有吡啶联三氮唑类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种含有吡啶联三氮唑类化合物及其制备方法和应用，利用酰化、圜头反应、点击化学、缩合等反应合成目标化合物，并构建了化合物库，该类化合物是具有新型分子结构的Bcr‑Abl小分子酪氨酸激酶抑制剂。该化合物能够用于制备抗肿瘤药物，具有一定的抑制Bcr‑AblWT和Bcr‑AblT315I激酶活性，并且对K562细胞具有一定的细胞增值抑制活性。引入吡啶联三氮唑结构，可以扩展Bcr‑Abl激酶抑制剂的结构多样性，同时活性试验显示吡啶联三氮唑结构对化合物的抑制活性具有重要作用，能够提高受体与化合物之间的亲和力，可以作为Bcr‑Abl酪氨酸激酶抑制剂的铰链区作用药效片段。
Description
技术领域
本发明属于抑制剂制备技术领域，涉及一种含有吡啶联三氮唑类化合物及其制备方法和应用
背景技术
慢性粒细胞白血病(CML)是一种发生于骨髓造血干细胞的恶性克隆增生性疾病，在成年白血病患者中所占比例高达15％～20％，其特征是CML患者体内能检测出Ph染色体。Ph染色体是由人体正常的22号染色体和9号染色体相互易位形成的断裂点聚集簇-艾尔贝逊(Bcr-Abl)融合基因，此融合基因编码产生酪氨酸激酶活性持续激活的Bcr-Abl融合蛋白。目前市场上上市了针对Bcr-Abl为靶标的小分子酪氨酸激酶抑制剂，但都存在耐药性以及其他临床不良反应等问题。随之，研究与开发新型的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂已成为药学领域的热点之一。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含有吡啶联三氮唑类化合物及其制备方法和应用。
为实现上述目的，本发明采用如下的技术方案：
一种含有吡啶联三氮唑类化合物，该类化合物的结构如下：
其中，R为H，R’为Boc；或R为H，R’为H；或R为
R’为H；或R为
R’为H；或R为
R’为H；或R为
R’为H；或R为
R’为H。
一种如上所述的含有吡啶联三氮唑类化合物的制备方法，包括以下步骤：
1)叔丁氧羰基保护的L-羟基脯氨酸与5-氨基-2-氯三氟甲基苯缩合生成(2S,4R)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯-1-羧酸叔丁酯；
2)(2S,4R)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯-1-羧酸叔丁酯与甲基磺酰氯反应生成(2S,4R)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-甲磺酰氧基吡咯-1-羧酸叔丁酯；
3)氮气保护下，将(2S,4R)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-甲磺酰氧基吡咯-1-羧酸叔丁酯与叠氮化钠经取代反应生成(2S,4R)-4-叠氮基-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)吡咯-1-羧酸叔丁酯；
4)在抗坏血酸钠和五水合硫酸铜作用下，将5-乙炔基-2-氨基吡啶与(2S,4R)-4-叠氮基-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)吡咯-1-羧酸叔丁酯缩合生成(2S,4S)-4-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)-2-((4-氯-3-三氟甲基苯基)氨基甲酰基)吡咯-1-羧酸叔丁酯；
5)通过含不同取代基的酰氯试剂与(2S,4S)-4-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)-2-((4-氯-3-三氟甲基苯基)氨基甲酰基)吡咯-1-羧酸叔丁酯反应，脱叔丁氧羰基保护基得到吡啶联三氮唑类化合物。
本发明进一步的改进在于，叔丁氧羰基保护的L-羟基脯氨酸通过以下步骤制得：
a)氮气保护下2-氨基-5-溴吡啶与三甲基硅基乙炔发生取代反应制备2-氨基5-(三甲基硅基)乙炔基吡啶；
b)2-氨基5-(三甲基硅基)乙炔基吡啶与TBAF发生反应制备5-乙炔基-2-氨基吡啶；
c)冰水浴下L-羟基脯氨酸与二碳酸二叔丁酯发生取代反应，制备叔丁氧羰基保护的L-羟基脯氨酸。
本发明进一步的改进在于，所述的步骤a)具体步骤为：将2-氨基-5-溴吡啶、碘化铜以及四(三苯基膦)钯加入反应容器中，氮气保护下加入三乙胺，搅拌均匀后，加入三甲基硅基乙炔，加热回流反应，得到2-氨基5-(三甲基硅基)乙炔基吡啶；
所述的步骤b)具体步骤为：向溶有2-氨基5-(三甲基硅基)乙炔基吡啶的四氢呋喃溶液中加入四丁基氟化铵三水化合物，然后在25～30℃下搅拌，得到5-乙炔基-2-氨基吡啶；
所述的步骤c)具体步骤为：将L-羟基脯氨酸在0℃下溶于四氢呋喃和氢氧化钠溶液中，在冰水浴下加入二碳酸二叔丁酯，然后在25～30℃下反应，得到Boc-L-羟脯氨酸。
本发明进一步的改进在于，所述步骤1)的具体步骤为：将Boc-L-羟脯氨酸溶于二氯甲烷中，然后加入三乙胺，在0℃下滴加含有氯甲酸乙酯的二氯甲烷溶液，反应30min～60min后，生成活性中间体；然后，将5-氨基-2-氯三氟甲基苯溶于二氯甲烷溶液，在0℃下滴加到活性中间体中，在25～30℃下继续搅拌，得到化合物(2S,4R)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯-1-羧酸叔丁酯；
所述步骤2)的具体步骤为：(2S,4R)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯-1-羧酸叔丁酯溶于二氯甲烷中，冷却至0℃，加入三乙胺并搅拌均匀后，滴加甲基磺酰氯，在25～30℃下反应，得到(2S,4R)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-甲磺酰氧基吡咯-1-羧酸叔丁酯。
本发明进一步的改进在于，所述步骤3)的具体步骤为：将(2S,4R)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-甲磺酰氧基吡咯-1-羧酸叔丁酯溶于DMF中，加入叠氮化钠，然后在氮气保护下于65～70℃反应16h，将反应溶液冷却至室温，倒入冰水中，得到(2S,4R)-4-叠氮基-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)吡咯-1-羧酸叔丁酯；
所述步骤4)的具体步骤为：向乙醇和水的混合溶剂中加入5-乙炔基-2-氨基吡啶和(2S,4R)-4-叠氮基-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)吡咯-1-羧酸叔丁酯，然后加入抗坏血酸钠和五水合硫酸铜，得到悬浮液，将悬浮液搅拌，得到(2S,4S)-4-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)-2-((4-氯-3-三氟甲基苯基)氨基甲酰基)吡咯-1-羧酸叔丁酯。
本发明进一步的改进在于，所述步骤5)的具体步骤为：将(2S,4S)-4-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)-2-((4-氯-3-三氟甲基苯基)氨基甲酰基)吡咯-1-羧酸叔丁酯溶于无水二氯甲烷中，然后加入三乙胺，搅拌后再滴加溶有含不同取代基的酰氯试剂的二氯甲烷，在25～30℃下反应，得到产物；将产物溶于无水二氯甲烷中，在0℃下，滴加三氟乙酸，在25～30℃下搅拌，得到吡啶联三氮唑类化合物。
本发明进一步的改进在于，含不同取代基的酰氯试剂为乙酰氯、甲磺酰氯、特戊酰氯、丙烯酰氯或环丙甲酰氯。
一种如上所述的含有吡啶联三氮唑类化合物在制备Bcr-Abl激酶抑制剂中的应用。
本发明进一步的改进在于，Bcr-Abl激酶为wild-Abl激酶或T315I突变Abl激酶。
一种如上所述的含有吡啶联三氮唑类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明进一步的改进在于，抗肿瘤药物为抗白血病细胞的药物。
与现有技术相比，本发明具有的有益效果：
本发明采用基于片段的药物设计策略，以吡啶并三氮唑为铰链区结合片段，引入L-脯氨酸为柔性Linker，以构建具有激酶抑制活性的小分子化合物库，并通过ADP-Glo的激酶活性筛选发现具有Bcr-Abl激酶抑制活性的酪氨酸激酶抑制剂。激酶筛选试验表明此类化合物对Abl激酶、T315I突变Abl激酶均具有一定的抑制活性，其中R为甲基磺酰基时对Abl激酶的活性最佳。细胞增殖试验表明大部分化合物对K562细胞具有一定的抑制活性。其中当R为丙烯酰基时抗增殖活性最佳。构效关系分析发现：引入L-脯氨酸的衍生物与Abl激酶的ATP位点的空间匹配良好，作用模式和参照小分子伊马替尼一致，说明L-脯氨酸的引入对化合物的抑制活性具有重要作用。在吡啶环上引入酰胺侧链以提高小分子与受体的亲和力，可以作为以Bcr-Abl为靶标的酪氨酸激酶抑制的新型药效片段。
进一步的，本发明利用酰化、圜头反应、点击化学、缩合等反应合成目标化合物，并构建了化合物库，该类化合物是具有新型分子结构的Bcr-Abl小分子酪氨酸激酶抑制剂，并通过MS、NMR等手段表征了目标化合物的结构。
附图说明
图1为本发明的合成路线图。
具体实施例方式
下面结合附图对本发明进行详细说明。
本发明一种含有吡啶联三氮唑类化合物的结构式为：
其中，R、R’具体如下：
参见图1，上述含有吡啶联三氮唑类化合物的制备方法，包括以下步骤：
1)氮气保护下2-氨基-5-溴吡啶与三甲基硅基乙炔发生取代反应制备2-氨基5-(三甲基硅基)乙炔基吡啶；
2)2-氨基5-(三甲基硅基)乙炔基吡啶与TBAF(四丁基氟化铵三水化合物)发生反应制备5-乙炔基-2-氨基吡啶；
3)冰水浴中L-羟基脯氨酸与二碳酸二叔丁酯发生取代反应，制备叔丁氧羰基保护的L-羟基脯氨酸(Boc-L-羟基脯氨酸)；
4)Boc-L-羟基脯氨酸与5-氨基-2-氯三氟甲基苯缩合生成(2S,4R)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯-1-羧酸叔丁酯；
5)(2S,4R)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯-1-羧酸叔丁酯与甲基磺酰氯反应生成(2S,4R)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-甲磺酰氧基吡咯-1-羧酸叔丁酯；
6)氮气保护下，将(2S,4R)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-甲磺酰氧基吡咯-1-羧酸叔丁酯与叠氮化钠经取代反应生成(2S,4R)-4-叠氮基-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)吡咯-1-羧酸叔丁酯。
7)在抗坏血酸钠和五水合硫酸铜作用下，将5-乙炔基-2-氨基吡啶与(2S,4R)-4-叠氮基-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)吡咯-1-羧酸叔丁酯缩合生成(2S,4S)-4-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)-2-((4-氯-3-三氟甲基苯基)氨基甲酰基)吡咯-1-羧酸叔丁酯。
8)通过含不同取代基的酰氯试剂与(2S,4S)-4-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)-2-((4-氯-3-三氟甲基苯基)氨基甲酰基)吡咯-1-羧酸叔丁酯反应，脱叔丁氧羰基保护基得到吡啶联三氮唑类化合物。
所述的步骤1)具体操作为：将2-氨基-5-溴吡啶,碘化铜,以及四(三苯基膦)钯加入到带有冷凝管和磁力搅拌的双颈圆底烧瓶中。然后用橡胶塞密封容器，抽真空并回填氮气。以三乙胺为碱和溶剂，用注射器注射。室温(25～30℃)下5min后，加入三甲基硅基乙炔，加热回流反应12h，薄层色谱法记录反应完全。经后处理纯化得到2-氨基5-(三甲基硅基)乙炔基吡啶。
所述的步骤2)具体操作为：向溶有2-氨基5-(三甲基硅基)乙炔基吡啶的四氢呋喃溶液中加入四丁基氟化铵三水化合物。将反应溶液在室温下搅拌12h。经后处理纯化得到5-乙炔基-2-氨基吡啶。
所述的步骤3)具体操作为：L-羟基脯氨酸在0℃下溶于四氢呋喃和氢氧化钠溶液中。在冰水浴中加入二碳酸二叔丁酯。混合物在室温下反应6h，直到薄层色谱检测到完全反应。经后处理纯化后得到Boc-L-羟脯氨酸。
所述步骤4)的具体步骤为：将Boc-L-羟脯氨酸溶于二氯甲烷中，加入三乙胺。将溶液冷却至0℃，滴加含有氯甲酸乙酯的二氯甲烷溶液。反应30min～1h后，生成活性中间体。然后，将5-氨基-2-氯三氟甲基苯溶于二氯甲烷溶液，以0℃滴加到上述溶液中，在室温下继续搅拌12h。经后处理得到化合物(2S,4R)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯-1-羧酸叔丁酯。
所述步骤5)的具体步骤为：(2S,4R)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯-1-羧酸叔丁酯溶于二氯甲烷中，冷却至0℃，加入三乙胺并搅拌。滴加甲基磺酰氯，在室温下反应12h。经后处理得到(2S,4R)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-甲磺酰氧基吡咯-1-羧酸叔丁酯。
所述步骤6)的具体操作为：化合物(2S,4R)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-甲磺酰氧基吡咯-1-羧酸叔丁酯溶于DMF中，加入叠氮化钠。混合物在65～70℃的氮气保护下反应16h。然后将反应溶液冷却至室温，倒入冰水中，沉淀出白色固体。经后处理纯化得到(2S,4R)-4-叠氮基-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)吡咯-1-羧酸叔丁酯。
所述步骤7)的具体操作为：向等比例乙醇和水的混合溶剂中加入5-乙炔基-2-氨基吡啶和化合物(2S,4R)-4-叠氮基-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)吡咯-1-羧酸叔丁酯。然后加入抗坏血酸钠和五水合硫酸铜。悬浮液在30℃下搅拌24h，经后处理纯化得到(2S,4S)-4-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)-2-((4-氯-3-三氟甲基苯基)氨基甲酰基)吡咯-1-羧酸叔丁酯。
所述步骤8)的具体操作为：化合物(2S,4S)-4-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)-2-((4-氯-3-三氟甲基苯基)氨基甲酰基)吡咯-1-羧酸叔丁酯溶于无水二氯甲烷中，加入三乙胺。溶液在0℃下搅拌30min，滴加溶有含不同取代基的酰氯试剂的二氯甲烷。溶液在室温下反应2h，纯化得到产物。之后溶于无水二氯甲烷中，在0℃下，滴加三氟乙酸。溶液在室温下搅拌2h，经后处理纯化后得到脱Boc保护基的吡啶联三氮唑类化合物。含不同取代基的酰氯试剂为乙酰氯、甲磺酰氯、特戊酰氯、丙烯酰氯或环丙甲酰氯。
一种如上所述的含有吡啶联三氮唑类化合物在制备Bcr-Abl激酶抑制剂中的应用。
所述Bcr-Abl激酶为wild-Abl激酶或T315I突变Abl激酶。
一种如上所述的含有吡啶联三氮唑类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
所述抗肿瘤药物为抗白血病细胞的药物。
实施例1
一种吡啶联三氮唑类化合物，R为H，R’为Boc，或R为乙酰基，R’为H时，制备方法如下：
1)2-氨-5-(三甲基硅基)乙炔基吡啶的合成：将2-氨基-5-溴吡啶(2.79g,16.12mmol),碘化铜(10％,0.31g,1.61mmol)，以及四(三苯基膦)钯(10％,1.86g,1.61mmol)加入到带有冷凝管和磁力搅拌的100mL双颈圆底烧瓶中。然后用橡胶塞密封容器，抽真空并回填氮气3次。以三乙胺(30mL)为碱和溶剂，用注射器注射。室温下5min后，加入三甲基硅基乙炔(4.74mL,48.36mmol)，加热回流反应12h，薄层色谱法记录反应完全。反应冷却至室温，用50mL水淬火。然后用50mL乙酸乙酯稀释溶液，过滤。用水冲洗滤液，直至水相中看不到铜配合物的蓝色。用30mL乙酸乙酯提取复合水层，重复三次。结合有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤，蒸发溶剂。粗品经快速柱层析(体积比石油醚：乙酸乙酯＝5：1)纯化得到产物2.30g，产率75％。
2)5-乙炔基-2-氨基吡啶的合成：在溶有2-氨基5-(三甲基硅基)乙炔基吡啶(2.30g,12.09mmol)的50mL四氢呋喃溶液中，加入四丁基氟化铵三水化合物(1mol/L，将15mmol溶于15mL THF中)。将反应溶液在室温下搅拌12h。然后旋出溶液除去四氢呋喃，残渣溶解于50mL乙酸乙酯中。有机相用水洗涤两次，每次20mL，再用30mL盐水洗涤1次，用无水硫酸钠干燥。脱除溶剂得到粗产物，经色谱(体积比石油醚：乙酸乙酯＝3：1)纯化得到产物1.2g，产率85％。EI-MS(m/z)118[M]+.
3)Boc-L-羟基脯氨酸的合成：L-羟基脯氨酸(9.0g，68.7mmol)在0℃下溶于四氢呋喃(82.5mL)和氢氧化钠溶液(1mol/L，82.5mL)中。在冰水浴中加入二碳酸二叔丁酯(15.75mL，68.7mmol)。混合物在室温下反应6h，直到薄层色谱检测到完全反应。反应溶液在真空中浓缩至80mL左右，在冰水浴中冷却，用1mol/L盐酸酸化至pH 2～3，用100mL乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯提取3次，每次50mL。合并有机层用50mL盐水洗涤2次，然后无水硫酸钠干燥。浓缩后制备得到无色油状物，无需提纯可继续使用。
4)(2S,4R)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯-1-羧酸叔丁酯的合成：将Boc-L-羟脯氨酸(3.48g，15.31mmol)溶于50mL的二氯甲烷中，加入三乙胺(1.5mL，15.31mmol)。将溶液冷却至0℃，滴加含有氯甲酸乙酯(2mL，15.31mmol)的2mL二氯甲烷溶液。反应30min～1h后，生成活性中间体。然后，将5-氨基-2-氯三氟甲基苯(2.7g，13.92mmol)溶于二氯甲烷10mL中，在0℃下滴加到上述溶液中，在室温下继续搅拌12h。反应溶液用50mL的二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，每次30mL，再用水30mL洗涤两次和30mL盐水洗涤1次。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、层析(体积比石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到产物4.26g，产率为75％。EI-MS(m/z)409.10[M+H]+,407.30[M-H]-.
5)(2S,4R)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-甲磺酰氧基吡咯-1-羧酸叔丁酯的合成：化合物(2S,4R)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯-1-羧酸叔丁酯(3.79g，9.27mmol)溶于80mL二氯甲烷中，冷却至0℃。加入三乙胺(1.55mL，11.12mmol)，搅拌15min。滴加甲基磺酰氯(0.86mL，11.12mmol)，在室温下反应12h。反应用20mL水淬灭，用盐水30mL洗涤1次。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、旋除溶剂，得到产物3.87g，产率为86％。EI-MS(m/z)487.05.10[M+H]+,485.00[M-H]-.
6)(2S,4R)-4-叠氮基-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)吡咯-1-羧酸叔丁酯的合成：化合物(2S,4R)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-甲磺酰氧基吡咯-1-羧酸叔丁酯(3.78g，7.76mmol)溶于10mL DMF中，加入叠氮化钠(0.99g，15.52mmol)。混合物在65～70℃的氮气保护下反应16h。然后将反应溶液冷却至室温，倒入100mL冰水中，沉淀出白色固体。反应混合物用乙酸乙酯80mL提取3次。有机相混合，用50mL的盐水洗涤1次，用无水硫酸钠干燥，用层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)纯化得到产物2.69g，产率为80％。Mp 57.6～58.2℃；EI-MS(m/z)434[M+H]+,432[M-H]-.
7)(2S,4S)-4-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)-2-((4-氯-3-三氟甲基苯基)氨基甲酰基)吡咯-1-羧酸叔丁酯(PTZ1)的合成：100mL圆底烧瓶中加入40mL乙醇和40mL水的混合物。然后加入化合物5-乙炔基-2-氨基吡啶(0.29g，2.5mmol)和化合物(2S,4R)-4-叠氮基-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)吡咯-1-羧酸叔丁酯(1.08g，2.5mmol)。然后加入抗坏血酸钠(0.1g，0.5mmol)和五水合硫酸铜(0.055g，0.25mmol)。悬浮液在30℃下搅拌24h，反应液在真空中浓缩至40mL，用乙酸乙酯萃取3次，，每次30mL。经无水硫酸钠干燥、过滤、层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：1→1：3)，得到产物PTZ11.10g，产率为80％。Mp 122.3～124.5℃；EI-MS(m/z)552.15[M+H]+,550.15[M-H]-.HRMSm/z对C24H26ClF3N7O3([M+H]+)计算值为552.17378,实测值为552.17492.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),8.56(d,J＝5.8Hz,1H),8.36(s,1H),8.17(s,1H),7.91–7.82(m,1H),7.76(d,J＝8.6Hz,1H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H),6.50(d,J＝8.6Hz,1H),6.10(s,2H),5.36–5.30(m,7.8Hz,1H),4.47–4.40(m,8.0Hz,1H),4.18–4.11(m,1H),3.80–3.72(m,1H),3.02–2.91(m,1H),2.57(m,1H),1.43(s,4H),1.30(s,6H).
8)(2S,4S)-4-(4-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)-2-((4-氯-3-三氟甲基苯基)氨基甲酰基)吡咯-1-羧酸叔丁酯的合成：化合物(2S,4S)-4-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)-2-((4-氯-3-三氟甲基苯基)氨基甲酰基)吡咯-1-羧酸叔丁酯(0.5g，0.9mmol)溶于30mL无水二氯甲烷中，加入三乙胺(0.37mL，2.7mmol)。溶液在0℃下搅拌30min，滴加含有乙酰氯(0.095mL,1.35mmol)的二氯甲烷(共2mL)。溶液在室温下反应2h，真空脱除二氯甲烷，用乙酸乙酯层析纯化，得到产物即(2S,4S)-4-(4-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)-2-((4-氯-3-三氟甲基苯基)氨基甲酰基)吡咯-1-羧酸叔丁酯0.46g，产率为86％。
9)(2S,4S)-4-(4-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)吡咯-2-甲酰胺的合成：化合物(2S,4S)-4-(4-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)-2-((4-氯-3-三氟甲基苯基)氨基甲酰基)吡咯-1-羧酸叔丁酯(0.32g，0.54mmol)溶于30mL无水二氯甲烷中。在0℃下，滴加2mL三氟乙酸。溶液在室温下搅拌2h，用50mL二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠溶液调节PH值至8，用水洗涤3次，每次30mL。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，层析(乙酸乙酯：甲醇＝10：1)纯化，得到产物PTZ3 0.22g，产率为83％。Mp 168.3～175.4℃；EI-MS(m/z)494.10[M+H]+,492.10[M-H]-.HRMS m/z对C21H20ClF3N7O2([M+H]+)计算值为494.13191,实测值为494.13271.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.62(s,1H),10.37(s,1H),8.77(s,1H),8.70(s,1H),8.24(d,J＝2.2Hz,1H),8.13–8.09(m,2H),7.96(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),5.20–5.11(m,1H),4.01–3.94(m,1H),3.52–3.48(m,2H),2.88–2.78(m,1H),2.47–2.37(m,1H),2.10(s,4H).
实施例2
一种吡啶联三氮唑类化合物，R为H，R’为H时，制备方法如下：
步骤1)～步骤7)与实施例1相同，得到(2S,4S)-4-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)-2-((4-氯-3-三氟甲基苯基)氨基甲酰基)吡咯-1-羧酸叔丁酯(PTZ1)。
步骤8)同实施例1的步骤9)，脱Boc保护基，得到化合物PTZ2 0.25g，产率为76％。Mp 101.9～102.6℃；EI-MS(m/z)452.10[M+H]+,450.10[M-H]-.HRMS m/z对C19H18ClF3N7O([M+H]+)计算值为452.12135,实测值为452.12273.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),8.52(s,1H),8.33(d,J＝2.3Hz,1H),8.26(d,J＝2.6Hz,1H),7.97(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.73(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.64(d,J＝8.7Hz,1H),6.48(d,J＝8.7Hz,1H),6.12(s,2H),5.18–5.11(m,1H),4.06–4.00(m,1H),3.53–3.49(m,1H),3.36–3.31(m,1H),2.85–2.81(m,1H),2.47–2.38(m,1H).
化合物PTZ4-PTZ7的合成步骤同PTZ3的合成步骤。
具体的，合成化合物PTZ4时，将实施例1中的乙酰氯替换为环丙甲酰氯，合成化合物PTZ5时，将实施例1中的乙酰氯替换为特戊酰氯，合成化合物PTZ6时，将实施例1中的乙酰氯替换为丙烯酰氯，合成化合物PTZ7时，将实施例1中的乙酰氯替换为甲磺酰氯。
化合物PTZ4：固体化合物0.26g，产率56％。Mp 123.5～127.3℃；EI-MS(m/z)520.15[M+H]+,518.15[M-H]-.HRMS m/z对C23H22ClF3N7O2([M+H]+)计算值为520.14756,实测值为520.14759.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),10.38(s,1H),8.77(s,1H),8.72(s,1H),8.24(d,J＝2.4Hz,1H),8.13–8.09(m,1H),7.97(d,J＝8.7Hz,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),5.22–5.10(m,1H),4.00–3.96(m,1H),3.52–3.48(m,2H),2.88–2.78(m,1H),2.46–2.40(m,1H),2.03–2.00(m,1H),0.89–0.76(m,4H).
化合物PTZ5：固体化合物0.33g，产率69％。Mp 196.5～198.4℃；EI-MS(m/z)536.20[M+H]+,534.30[M-H]-.HRMS m/z对C24H26ClF3N7O2([M+H]+)计算值为536.17886,实测值为536.17823.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H),9.92(s,1H),8.79(s,1H),8.75(t,J＝1.6Hz,1H),8.26(d,J＝2.6Hz,1H),8.12(d,J＝1.6Hz,2H),7.97(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),5.20–5.14(m,1H),4.01–3.97(m,1H),3.62(s,1H),3.53–3.49(m,1H),3.39–3.31(m,2H),2.93–2.80(m,1H),2.47–2.38(m,1H),1.25(s,9H).
化合物PTZ6：固体化合物0.27g，产率60％。Mp 172.7～175.6℃；EI-MS(m/z)506.10[M+H]+,504.05[M-H]-.HRMS m/z对C22H20ClF3N7O2([M+H]+)计算值为506.13191,实测值为506.13160.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),10.37(s,1H),8.79(s,1H),8.75(d,J＝2.0Hz,1H),8.26–8.23(m,2H),8.14(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.96(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),6.62(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.33(dd,J＝17.0,1.8Hz,1H),5.80(dd,J＝10.1,1.8Hz,1H),5.21–5.11(m,1H),3.99–3.95(m,1H),3.62–3.48(m,3H),2.88–2.79(m,1H),2.47–2.40(m,1H).
化合物PTZ7：固体化合物0.27g，产率57％。Mp 193.3～194.7℃；EI-MS(m/z)530.15[M+H]+,528.10[M-H]-.HRMS m/z对C20H20ClF3N7O3S([M+H]+)计算值为530.09890,实测值为530.09829.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H),8.96(d,J＝3.6Hz,2H),8.36(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),8.27(d,J＝2.4Hz,1H),7.95(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.80(d,J＝8.3Hz,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),5.24–5.16(m,1H),4.01–3.97(m,1H),3.67(s,3H),3.55–3.50(m,1H),3.33–3.32(m,1H),2.91–2.82(m,1H),2.47–2.39(m,1H).
下面对本发明制得的具有抗肿瘤活性的吡啶联三氮唑的衍生物进行Bcr-Abl激酶抑制活性筛选。
测定方法具体如下：
激酶Bcr-Abl(wild-Abl)、Bcr-Abl(T315I)和底物Abltide购自Signal-Chem公司，选用Promega公司的ADP-GloTM Kinase Assays检测试剂盒检测目标化合物的抑酶活性，操作方法按照试剂盒说明进行。
Abl实验中，用buffer(2×)(Tris 80mM,MgCl2 20mM,BSA0.2mg/ml,DTT 2mM)将ATP(1mM)稀释到80倍并配制成ATP(125μM)的buffer(2×)溶液；再将ATP(125μM)溶液和Abltide溶液按体积1：1配制成ATP(62.5μM)-Abltide(0.5μg/μL)的混合溶液备用；用buffer(1×)(Tris 40mM,MgCl2 10mM,BSA0.1mg/mL,DTT 1mM)将Abl激酶溶液稀释到100倍并配制成Abl(1ng/μL)的buffer(1×)溶液备用。
Abl(T315I)实验中，ATP-Abltide以及Abl(T315I)的配制步骤同上，不同的是此实验中，ATP和Abl(T315I)的浓度分别为12.5μM和2ng/μL。
用buffer(1×)将四个目标化合物分别配制成1.5×10-5，1.5×10-6，1.5×10-7，1.5×10-8，1.5×10-9，1.5×10-10mol/L浓度梯度的样品溶液，于384孔板上每孔依次加入2μL ATP-Abltide的混合溶液，1μL样品溶液，2μL酶溶液；空白孔加3μL缓冲液和2μL ATP-Abltide的混合溶液；对照孔每孔加2μL ATP-Abltide的混合溶液，1μL缓冲液，2μL激酶溶液，加毕，30℃下孵育60min；加入ADP-Glo试剂5μL，在25℃下孵育40min；最后加入Kinasedetection试剂，再在25℃下孵育30min。采用PerkinElmer多功能酶标仪的化学发光模块测定每孔的发光值，计算化合物对Abl的抑制率和IC50。
本发明的一种含有吡啶联三氮唑类化合物的激酶抑制活性如表1所示：
表1吡啶联三氮唑类化合物对Bcr-AblWT和Bcr-AblT315I抑制活性IC50(nM)
化合物PTZ1-PTZ7对Bcr-AblWT和Bcr-AblT315I的激酶抑制活性的测定结果汇总如表1。从表1中可以看出，大部分的化合物对Bcr-Abl激酶具有良好的抑制活性，其中对Bcr-AblWT抑制活性最好的是化合物PTZ4和PTZ7，其IC50值分别为0.65nM和0.49nM，对Bcr-AblT315I抑制活性最好的是化合物PTZ3和PTZ7，其IC50值分别为127.31nM和110.85nM。通过比较化合物PTZ2和化合物PTZ3-PTZ7的IC50值，表明吡啶上的氨基酰化有利于提高对Bcr-Abl激酶的活性。在这些酰化化合物中，PTZ5由于叔丁基基团体积较大，可能阻碍了和激酶的结合，降低了对激酶的抑制活性，尤其是对Bcr-AblT315I的抑制活性。活性结果表明，酰化取代基的不同会影响化合物对激酶的抑制活性。
下面测定吡啶联三氮唑类化合物对肿瘤细胞的增值抑制活性。
采用MTT法测定吡啶联三氮唑类化合物对肿瘤细胞的增值抑制活性作用。
本发明提供的吡啶联三氮唑类化合物具有抗肿瘤的作用。对肿瘤细胞具有体外抑制增值活性效果，在人白血病细胞(K562细胞)中具有抑制肿瘤细胞的增值活性效果，可用于对白血病的治疗。
将处于生长指数期的人白血病细胞(K562细胞)用RPMI1640培养基稀释成104个/ml数量级的细胞溶液，平行接种于96孔培养板中(2000-4000个/孔)，每孔接种体积为180μL，并在37℃、5％CO2下培养12h；
每孔加入不同浓度的待测化合物20μL，得到孔中化合物的最终浓度为：1.5×10- 7mol/L，1.5×10-6mol/L，1.5×10-5mol/L，1.5×10-4mol/L，每个浓度设3个复孔，阴性对照设6个复孔，每个孔加细胞不加化合物，伊马替尼为阳性对照，继续在37℃、5％CO2下培养48h；
每孔加入MTT(5mg/mL)20μL，得到每个孔中MTT的终浓度为0.5mg/mL，在37℃、5％CO2下培养4h，小心吸去上清，每孔再加DMSO 150μL，振荡15min，用酶联免疫检测仪测量各孔490nm处的紫外吸收值(OD值)，然后计算细胞抑制率，并根据抑制率采用线性回归法计算求出化合物的IC50值；
细胞抑制率的计算公式为：
抑制率％＝(对照孔平均OD值－用药组平均OD值)/对照孔平均OD值×100％；
检测结果显示：与阴性对照组相比，吡啶联三氮唑类化合物对上述肿瘤细胞具有不同程度的体外抑制作用，如表2所示。
表2吡啶联三氮唑类化合物对K562细胞抑制活性IC50(μM)
细胞活性筛选试验表明了化合物PTZ1-PTZ7对K562细胞都具有一定的细胞增殖抑制活性，其IC50值在微摩尔水平，范围为3.86μM-43.77μM。其中活性最好的化合物是PTZ6，IC50值为3.86μM。同样的，由于叔丁基大基团降低对激酶的抑制活性，相应地降低了抗增殖效力，导致PTZ5的活性最差，IC50值达43.77μM。对吡啶联三氮唑类化合物来讲，肿瘤细胞抗增殖活性和对激酶的抑制活性一致，在吡啶环上引入不同的酰胺侧链，对抗增殖活性有一定影响。
本发明的化合物能够用于制备抗肿瘤(慢性粒细胞白血病)药物，具有一定的抑制Bcr-AblWT和Bcr-AblT315I激酶活性，并且对K562细胞具有一定的细胞增值抑制活性。引入吡啶联三氮唑结构，可以扩展Bcr-Abl激酶抑制剂的结构多样性，同时活性试验显示吡啶联三氮唑结构对化合物的抑制活性具有重要作用，能够提高受体与化合物之间的亲和力，可以作为Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂的铰链区作用药效片段。
Claims (9)
1.一种含有吡啶联三氮唑类化合物，其特征在于，该类化合物的结构如下：
其中，R为H，R’为Boc；或R为H，R’为H；或R为，R’为H；或R为，R’为H；或R为，R’为H；或R为，R’为H；或R为，R’为H。
2.一种如权利要求1所述的含有吡啶联三氮唑类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）叔丁氧羰基保护的L-羟基脯氨酸与5-氨基-2-氯三氟甲基苯缩合生成(2S,4R)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯-1-羧酸叔丁酯；
2）(2S,4R)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯-1-羧酸叔丁酯与甲基磺酰氯反应生成(2S,4R)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-甲磺酰氧基吡咯-1-羧酸叔丁酯；
3）氮气保护下，将(2S,4R)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-甲磺酰氧基吡咯-1-羧酸叔丁酯与叠氮化钠经取代反应生成(2S,4R)-4-叠氮基-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)吡咯-1-羧酸叔丁酯；
4）在抗坏血酸钠和五水合硫酸铜作用下，将5-乙炔基-2-氨基吡啶与(2S,4R)-4-叠氮基-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)吡咯-1-羧酸叔丁酯缩合生成(2S,4S)-4-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)-2-((4-氯-3-三氟甲基苯基)氨基甲酰基)吡咯-1-羧酸叔丁酯；
5）通过酰氯试剂与(2S,4S)-4-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)-2-((4-氯-3-三氟甲基苯基)氨基甲酰基)吡咯-1-羧酸叔丁酯反应，脱叔丁氧羰基保护基得到吡啶联三氮唑类化合物；所述酰氯试剂为乙酰氯、甲磺酰氯、特戊酰氯、丙烯酰氯或环丙甲酰氯。
3.根据权利要求2所述的含有吡啶联三氮唑类化合物的制备方法，其特征在于，叔丁氧羰基保护的L-羟基脯氨酸通过以下步骤制得：
a）氮气保护下2-氨基-5-溴吡啶与三甲基硅基乙炔发生取代反应制备2-氨基5-(三甲基硅基)乙炔基吡啶；
b）2-氨基5-(三甲基硅基)乙炔基吡啶与TBAF发生反应制备5-乙炔基-2-氨基吡啶；
c）冰水浴下L-羟基脯氨酸与二碳酸二叔丁酯发生取代反应，制备叔丁氧羰基保护的L-羟基脯氨酸。
4.根据权利要求2所述的含有吡啶联三氮唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述的步骤a）具体步骤为：将2-氨基-5-溴吡啶、碘化铜以及四(三苯基膦)钯加入反应容器中，氮气保护下加入三乙胺，搅拌均匀后，加入三甲基硅基乙炔，加热回流反应，得到2-氨基5-(三甲基硅基)乙炔基吡啶；
所述的步骤b）具体步骤为：向溶有2-氨基5-(三甲基硅基)乙炔基吡啶的四氢呋喃溶液中加入四丁基氟化铵三水化合物，然后在25~30℃下搅拌，得到5-乙炔基-2-氨基吡啶；
所述的步骤c）具体步骤为：将L-羟基脯氨酸在0℃下溶于四氢呋喃和氢氧化钠溶液中，在冰水浴下加入二碳酸二叔丁酯，然后在25~30℃下反应，得到Boc-L-羟脯氨酸。
5.根据权利要求2所述的含有吡啶联三氮唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤1）的具体步骤为：将Boc-L-羟脯氨酸溶于二氯甲烷中，然后加入三乙胺，在0℃下滴加含有氯甲酸乙酯的二氯甲烷溶液，反应30 min~60min后，生成活性中间体；然后，将5-氨基-2-氯三氟甲基苯溶于二氯甲烷溶液，在0℃下滴加到活性中间体中，在25~30℃下继续搅拌，得到化合物(2S,4R)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯-1-羧酸叔丁酯；
所述步骤2）的具体步骤为：(2S,4R)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯-1-羧酸叔丁酯溶于二氯甲烷中，冷却至0℃，加入三乙胺并搅拌均匀后，滴加甲基磺酰氯，在25~30℃下反应，得到(2S,4R)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-甲磺酰氧基吡咯-1-羧酸叔丁酯。
6.根据权利要求2所述的含有吡啶联三氮唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤3）的具体步骤为：将(2S,4R)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-甲磺酰氧基吡咯-1-羧酸叔丁酯溶于DMF中，加入叠氮化钠，然后在氮气保护下于65~70℃反应16 h，将反应溶液冷却至室温，倒入冰水中，得到(2S,4R)-4-叠氮基-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)吡咯-1-羧酸叔丁酯；
所述步骤4）的具体步骤为：向乙醇和水的混合溶剂中加入5-乙炔基-2-氨基吡啶和(2S,4R)-4-叠氮基-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)吡咯-1-羧酸叔丁酯，然后加入抗坏血酸钠和五水合硫酸铜，得到悬浮液，将悬浮液搅拌，得到(2S,4S)-4-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)-2-((4-氯-3-三氟甲基苯基)氨基甲酰基)吡咯-1-羧酸叔丁酯。
7.根据权利要求2所述的含有吡啶联三氮唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤5）的具体步骤为：将(2S,4S)-4-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)-2-((4-氯-3-三氟甲基苯基)氨基甲酰基)吡咯-1-羧酸叔丁酯溶于无水二氯甲烷中，然后加入三乙胺，搅拌后再滴加溶有酰氯试剂的二氯甲烷，在25~30℃下反应，得到产物；将产物溶于无水二氯甲烷中，在0℃下，滴加三氟乙酸，在25~30℃下搅拌，得到吡啶联三氮唑类化合物。
8.一种如权利要求1所述的含有吡啶联三氮唑类化合物在制备Bcr-Abl激酶抑制剂中的应用。
9.一种如权利要求1所述的含有吡啶联三氮唑类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述抗肿瘤药物为抗白血病细胞药物。
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