CN114573562B - 一种含有烟酸联三氮唑类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种含有烟酸联三氮唑类化合物及其制备方法和应用，采用基于片段的药物设计策略，以烟酸联三氮唑作为铰链区作用片段，L‑脯氨酸为柔性Linker，构建Bcr‑Abl激酶抑制剂类化合物。该化合物能够用于制备抗肿瘤(慢性粒细胞白血病)药物中，具有一定的抑制Bcr‑AblWT、Bcr‑AblT315I激酶活性，并且对K562细胞具有一定的细胞增殖抑制活性。引入L‑脯氨酸结构，可以扩展Bcr‑Abl激酶抑制剂的结构多样性，同时活性试验显示烟酸联三氮唑对化合物的抑制活性具有重要作用，能够提高受体与化合物之间的亲和力，可以作为Bcr‑Abl酪氨酸激酶抑制剂的药效片段。

Description

一种含有烟酸联三氮唑类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于有机化合物制备技术领域，涉及一种含有烟酸联三氮唑类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
慢性粒细胞白血病(CML)是一种发生于骨髓造血干细胞的恶性克隆增生性疾病，在成年白血病患者中所占比例高达15％～20％，其特征是CML患者体内能检测出费城染色体(Ph 染色体)。Ph染色体是由人体正常的22号染色体和9号染色体相互易位形成的断裂点聚集簇-艾尔贝逊(Bcr-Abl)融合基因，此融合基因编码产生酪氨酸激酶活性持续激活的Bcr-Abl融合蛋白。目前市场上上市了针对Bcr-Abl为靶标的小分子酪氨酸激酶抑制剂，但都存在耐药性以及其他临床不良反应等问题。随之，研究与开发新型的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂已成为药学领域的热点之一。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含有烟酸联三氮唑类化合物及其制备方法和应用。
为实现上述目的，本发明采用如下的技术方案：
一种含有烟酸联三氮唑类化合物，该类化合物的结构式如下：
Figure BDA0003554631170000011
其中，R’为
Figure BDA0003554631170000012
一种如上所述的含有烟酸联三氮唑类化合物的制备方法，包括以下步骤：
1)冰水浴下L-羟基脯氨酸与二碳酸二叔丁酯发生取代反应，制备叔丁氧羰基保护的L- 羟基脯氨酸；
2)叔丁氧羰基保护的L-羟基脯氨酸与5-氨基-2-氯三氟甲基苯缩合生成(2S,4R)-2-((4-氯 -3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯-1-羧酸叔丁酯；
3)(2S,4R)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯-1-羧酸叔丁酯与甲基磺酰氯反应生成(2S,4R)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-甲磺酰氧基吡咯-1-羧酸叔丁酯；
4)氮气保护下，将(2S,4R)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-甲磺酰氧基吡咯-1- 羧酸叔丁酯与叠氮化钠经取代反应生成(2S,4R)-4-叠氮基-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)吡咯-1-羧酸叔丁酯；
5)在抗坏血酸钠和五水合硫酸铜作用下，将5-乙炔基烟酰胺类化合物与(2S,4R)-4-叠氮基-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)吡咯-1-羧酸叔丁酯缩合后得到Boc保护基保护的吡啶联三氮唑类化合物；
6)在无水二氯甲烷溶剂中，用三氟乙酸与Boc保护基保护的吡啶联三氮唑类化合物反应，脱去保护基后得到含有吡啶联三氮唑类化合物。
本发明进一步的改进在于，5-乙炔基烟酰胺类化合物通过以下过程制得：
a)5-溴-烟酸、氯化亚砜与胺类化合物发生反应制备氨化的5-溴烟酸；
b)氮气保护下，氨化的5-溴烟酸与三甲基硅基乙炔发生反应制备5-(2-三甲基硅基)乙炔基烟酰胺类化合物；
c)用四丁基氟化铵三水化合物将5-(2-三甲基硅基)乙炔基烟酰胺类化合物脱去三甲基硅基得到5-乙炔基烟酰胺类化合物。
本发明进一步的改进在于，所述的步骤a)具体过程为：氮气下，于25～30℃下将氯化亚砜滴加至5-溴烟酸中，回流反应，得到粗酸性氯化物，将粗酸性氯化物溶解于二氯甲烷中， 0℃下加入胺类化合物的二氯甲烷溶液中，搅拌，得到氨化的5-溴烟酸；
所述的步骤b)具体过程为：将氨化的5-溴烟酸、碘化铜以及四(三苯基膦)钯加入到反应容器中，然后用橡胶塞密封容器，抽真空并回填氮气，加入三乙胺后加入三甲基硅基乙炔，加热回流反应，得到5-(2-三甲基硅基)乙炔基烟酰胺类化合物；
所述的步骤c)具体过程为：在溶有5-(2-三甲基硅基)乙炔基烟酰胺类化合物的四氢呋喃溶液中，加入四丁基氟化铵三水化合物，然后在25～30℃下搅拌，得到5-乙炔基烟酰胺类化合物。
本发明进一步的改进在于，胺类化合物为吗啉、环丙氨、N,N-二乙基胺或N,N-二甲基-1,2- 乙二胺；
本发明进一步的改进在于，所述步骤1)的具体过程为：L-羟基脯氨酸在0℃下溶于四氢呋喃和氢氧化钠溶液中，在冰水浴下加入二碳酸二叔丁酯，然后在25～30℃下反应，持续冰水浴条件下，浓缩，浓缩后的产品冰水浴下进行取代反应，制备得到叔丁氧羰基保护的L-羟基脯氨酸。
本发明进一步的改进在于，所述步骤2)的具体过程为：将叔丁氧羰基保护的L-羟基脯氨酸溶于二氯甲烷中，加入三乙胺，冷却至0℃，滴加含氯甲酸乙酯的二氯甲烷溶液，反应 30min～60min后，生成活性中间体，然后，将5-氨基-2-氯三氟甲基苯溶液以0℃滴加到上述生成活性中间体中，在25～30℃下继续搅拌，得到化合物(2S,4R)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基) 氨基甲酰基)-4-羟基吡咯-1-羧酸叔丁酯。
本发明进一步的改进在于，所述步骤3)的具体过程为：化合物(2S,4R)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯-1-羧酸叔丁酯溶于二氯甲烷中，冷却至0℃，加入三乙胺搅拌15min，滴加甲基磺酰氯，在25～30℃下反应，得到(2S,4R)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基) 氨基甲酰基)-4-甲磺酰氧基吡咯-1-羧酸叔丁酯；
所述步骤4)的具体过程为：化合物(2S,4R)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-甲磺酰氧基吡咯-1-羧酸叔丁酯溶于DMF中，加入叠氮化钠，然后在65～70℃的氮气保护下反应，冷却至25～30℃，于冰水中沉淀出白色固体，得到(2S,4R)-4-叠氮基-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)吡咯-1-羧酸叔丁酯。
本发明进一步的改进在于，所述步骤5)的具体过程为：将化合物5-乙炔基烟酰胺和化合物(2S,4R)-4-叠氮基-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)吡咯-1-羧酸叔丁酯溶于乙醇和水的混合溶剂中，然后加入抗坏血酸钠和五水合硫酸铜，得到悬浮液；悬浮液搅拌，浓缩，得到Boc保护基保护的吡啶联三氮唑类化合物；
所述步骤6)的具体过程为：将Boc保护基保护的吡啶联三氮唑类化合物溶于30mL无水二氯甲烷中，在0℃下，滴加三氟乙酸，然后在25～30℃下搅拌，得到含有吡啶联三氮唑类化合物。
一种如上所述的含有烟酸联三氮唑类化合物在制备Bcr-Abl激酶抑制剂中的应用。
本发明进一步的改进在于，Bcr-Abl激酶为wild-Abl激酶或T315I突变Abl激酶。
一种如上所述的含有烟酸联三氮唑类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明进一步的改进在于，抗肿瘤药物为抗白血病细胞的药物。
与现有技术相比，本发明具有的有益效果：
本发明利用圜头反应、点击化学、酰化、缩合等反应合成目标化合物，并构建了化合物库，该类化合物是具有新型分子结构的Bcr-Abl小分子酪氨酸激酶抑制剂，并通过MS、NMR 等手段表征了目标化合物的结构。本发明采用基于片段的药物设计策略，以烟酸联三氮唑为铰链区结合片段，引入L-脯氨酸为柔性Linker，以构建具有激酶抑制活性的小分子化合物库，并通过ADP-Glo的激酶活性筛选发现具有Bcr-Abl激酶抑制活性的酪氨酸激酶抑制剂。激酶筛选试验表明此类化合物对Abl激酶、T315I突变Abl激酶均具有一定的抑制活性，其中R 为环丙基氨基时对Abl激酶的活性最佳。细胞增殖试验表明大部分化合物对K562细胞具有一定的抑制活性。其中当R为环丙基氨基时抗增殖活性最佳。构效关系分析发现：引入L-脯氨酸的衍生物与Abl激酶的ATP位点的空间匹配良好，作用模式和参照小分子伊马替尼一致。在烟酸联三氮唑的羧基上引入酰化氨基能提高小分子与受体的亲和力，可以作为以Bcr-Abl为靶标的酪氨酸激酶抑制的新型药效片段。
附图说明
图1为本发明的合成路线图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明进行详细说明。
本发明的一种烟酸联三氮唑类化合物的结构式为：
Figure BDA0003554631170000051
其中，R’具体如下：
Figure BDA0003554631170000052
参见图1，如上所述的一种含有烟酸联三氮唑类化合物的制备方法如下：
1)5-溴-烟酸、氯化亚砜与胺类化合物发生反应制备氨化的5-溴烟酸；其中，胺类化合物为吗啉、环丙氨、N,N-二乙基胺或N,N-二甲基-1,2-乙二胺；
2)氮气保护下，氨化的5-溴烟酸与三甲基硅基乙炔发生反应制备5-(2-三甲基硅基)乙炔基烟酰胺类化合物；
3)用四丁基氟化铵三水化合物将5-(2-三甲基硅基)乙炔基烟酰胺类化合物脱去三甲基硅基得到5-乙炔基烟酰胺类化合物；
4)冰水浴中L-羟基脯氨酸与二碳酸二叔丁酯发生取代反应，制备叔丁氧羰基保护的L- 羟基脯氨酸(Boc-L-羟基脯氨酸)；
5)Boc-L-羟基脯氨酸与5-氨基-2-氯三氟甲基苯缩合生成(2S,4R)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯-1-羧酸叔丁酯；
6)(2S,4R)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯-1-羧酸叔丁酯与甲基磺酰氯反应生成(2S,4R)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-甲磺酰氧基吡咯-1-羧酸叔丁酯；
7)氮气保护下，将(2S,4R)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-甲磺酰氧基吡咯-1- 羧酸叔丁酯与叠氮化钠经取代反应生成(2S,4R)-4-叠氮基-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)吡咯-1-羧酸叔丁酯。
8)在抗坏血酸钠和五水合硫酸铜作用下，将5-乙炔基烟酰胺类化合物与(2S,4R)-4-叠氮基-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)吡咯-1-羧酸叔丁酯缩合后得到一种Boc保护基保护的吡啶联三氮唑类化合物。
9)在无水二氯甲烷溶剂中，用三氟乙酸与Boc保护基保护的吡啶联三氮唑类化合物反应，脱去保护基后得到如权利要求1所述的一种吡啶联三氮唑类化合物。
所述的步骤1)具体过程为：将氯化亚砜在25～30℃氮气中滴加至固体5-溴烟酸中，回流2h，并在真空中除去挥发物。将粗酸性氯化物溶解于二氯甲烷中，0℃下缓慢加入含胺类化合物的二氯甲烷溶液中，搅拌12h。加入碳酸钾水溶液，用二氯甲烷提取水层。有机提取物用硫酸钠干燥，真空浓缩，粗品经柱色谱分离纯化，得到白色固体氨化的5-溴烟酸。
所述的步骤2)具体过程为：将氨化的5-溴烟酸,碘化铜,以及四(三苯基膦)钯加入到反应容器中。然后用橡胶塞密封容器，抽真空并回填氮气。以三乙胺为碱和溶剂，用注射器注射。25～30℃下5min后，加入三甲基硅基乙炔，加热回流反应12h，薄层色谱法记录反应完全。反应冷却至25～30℃，用50mL水淬火。然后用乙酸乙酯稀释溶液，过滤。用水冲洗滤液，直至水相中看不到铜配合物的蓝色。用乙酸乙酯提取复合水层，重复三次。结合有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤，蒸发溶剂。粗品经快速柱层析纯化得到产物5-(2-三甲基硅基)乙炔基烟酰胺类化合物。
所述的步骤3)具体过程为：在溶有5-(2-三甲基硅基)乙炔基烟酰胺类化合物的四氢呋喃溶液中，加入四丁基氟化铵三水化合物。将反应溶液在25～30℃下搅拌12h。然后蒸发溶液除去四氢呋喃，残渣溶解于乙酸乙酯中。有机相用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。脱除溶剂得到粗产物，经色谱纯化得到产物5-乙炔基烟酰胺类化合物。
所述步骤4)的具体过程为：L-羟基脯氨酸在0℃下溶于四氢呋喃和氢氧化钠溶液中。在冰水浴中加入二碳酸二叔丁酯。混合物在25～30℃下反应6h，直到薄层色谱检测到完全反应。将反应溶液在真空中浓缩，在冰水浴中冷却，用盐酸酸化，用乙酸乙酯稀释。之后用乙酸乙酯对混合物提取。结合的有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠除水。浓缩后得到无色油状Boc-L-羟基脯氨酸，无需提纯即可继续使用。
所述步骤5)的具体过程为：将叔丁氧羰基保护的L-羟基脯氨酸溶于二氯甲烷中，加入三乙胺。溶液冷却至0℃，滴加含氯甲酸乙酯的二氯甲烷溶液。反应30min～1h后，生成活性中间体。然后，将5-氨基-2-氯三氟甲基苯溶液以0℃滴加到上述溶液中，在25～30℃下继续搅拌12h。反应溶液用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次、水洗涤两次和盐水洗涤1次。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、层析后得到化合物(2S,4R)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯-1-羧酸叔丁酯。
所述步骤6)的具体过程为：化合物(2S,4R)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯-1-羧酸叔丁酯溶于二氯甲烷中，冷却至0℃。加入三乙胺搅拌15min。滴加甲基磺酰氯，在25～30℃下反应12h。反应用水淬灭，用盐水洗涤。有机相在无水硫酸钠上干燥、过滤、蒸发，得到(2S,4R)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-甲磺酰氧基吡咯-1-羧酸叔丁酯。
所述步骤7)的具体过程为：化合物(2S,4R)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-甲磺酰氧基吡咯-1-羧酸叔丁酯溶于DMF中，加入叠氮化钠。混合物在65～70℃的氮气保护下反应16h。然后将反应溶液冷却至25～30℃，于冰水中沉淀出白色固体。反应混合物用乙酸乙酯提取3次。将有机相混合，用盐水洗涤1次，用无水硫酸钠干燥，用层析纯化得到(2S,4R)-4- 叠氮基-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)吡咯-1-羧酸叔丁酯。
所述步骤8)的具体过程为：将化合物5-乙炔基烟酰胺和化合物(2S,4R)-4-叠氮基-2-((4- 氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)吡咯-1-羧酸叔丁酯溶于等比例的乙醇和水的混合溶剂中。然后加入抗坏血酸钠和五水合硫酸铜，得到悬浮液。悬浮液在30℃下搅拌24h，反应液在真空中浓缩，用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥、过滤、层析纯化后得到Boc保护基保护的吡啶联三氮唑类化合物。
所述步骤9)的具体过程为：将Boc保护基保护的吡啶联三氮唑类化合物溶于无水二氯甲烷中，在0℃下，滴加三氟乙酸。溶液在25～30℃下搅拌2h，用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠溶液调节pH值至8，用水洗涤3次。有机层用硫酸钠干燥，过滤，用乙酸乙酯层析纯化，得到如权利要求1所述的一种吡啶联三氮唑类化合物。
一种含有烟酸联三氮唑类化合物在用于制备抑制Abl激酶、T315I突变Abl激酶活性药物中的应用。
本发明进一步的改进在于，该化合物在制备抗wild-Abl激酶、T315I突变Abl激酶抑制剂中的应用。
一种含有烟酸联三氮唑类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
下面通过具体实施例进行说明。
实施例1
一种含有烟酸联三氮唑类化合物，R为
Figure BDA0003554631170000091
时，制备方法如下：
1)4-[(5-溴吡啶-3-基)羰基]吗啉的合成：氯化亚砜(36mL，494mmol)在室温(25～30℃) 氮气中滴加至固体5-溴烟酸(5.00g，24.7mmol)中。将得到的混合物回流2h，并在真空中除去挥发物。将粗酸性氯化物溶解于无水的二氯甲烷(30mL)中，将溶液在0℃下缓慢加入含吗啉(4.74mL，54.4mmol)的二氯甲烷溶液(30mL)中。搅拌持续一夜。加入2mol/L 的碳酸钾水溶液20mL，用二氯甲烷提取水层三次，每次15mL。有机提取物用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，粗品经硅胶(体积比石油醚：乙酸乙酯＝1：1)层析纯化，得到白色固体 5.55g，产率为83％。Mp 76～78℃；EI-MS(m/z)271[M]+.
2)4-[(5-((2-三甲基硅基)乙炔基)吡啶-3-基)羰基]吗啉的合成：将4-[(5-溴吡啶-3-基)羰基] 吗啉(2.03g,7.5mmol)，碘化铜(10％,0.31g,1.61mmol)，以及四(三苯基膦)钯(10％,1.86g, 1.61mmol)加入到带有冷凝管和磁力搅拌的100mL双颈圆底烧瓶中。然后用橡胶塞密封容器，抽真空并回填氮气(3次)。以三乙胺(30mL)为碱和溶剂，用注射器注射。25～30℃下5min后，加入三甲基硅基乙炔(4.74mL,48.36mmol)，加热回流反应12h，薄层色谱法记录反应完全。反应冷却至25～30℃，用50mL水淬火。然后用50mL乙酸乙酯稀释溶液，过滤。用水冲洗滤液，直至水相中看不到铜配合物的蓝色。用30mL乙酸乙酯提取复合水层，重复三次。结合有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤，蒸发溶剂。粗品经快速柱层析(体积比石油醚:乙酸乙酯＝5：1)纯化得到产物1.2g，产率为57％。EI-MS(m/z)288[M]+。
3)4-[(5-乙炔基吡啶-3-基)羰基]吗啉的合成：在溶有4-[(5-((2-三甲基硅烷)乙炔基)吡啶-3- 基)羰基]吗啉(1.2g,4.3mmol)的50mL四氢呋喃溶液中，加入含有四丁基氟化铵三水化合物(1M,15mL～15mmol)的四氢呋喃溶液。将反应溶液在25～30℃下搅拌12h。然后蒸发溶液除去四氢呋喃，残渣溶解于乙酸乙酯(50mL)中。有机相用水洗涤两次，每次20mL，再用30mL盐水洗涤一次，用无水硫酸钠干燥。脱除溶剂得到粗产物，经色谱(体积比石油醚：乙酸乙酯＝1：1)纯化得到化合物0.62g,产率为66％。EI-MS(m/z)215[M-H]-.
4)Boc-L-羟基脯氨酸的制备：L-羟基脯氨酸(9.0g，68.7mmol)在0℃下溶于四氢呋喃 (82.5mL)和氢氧化钠溶液(1M，82.5mL)中。在冰水浴中加入二碳酸二叔丁酯(15.75mL，68.7mmol)。混合物在25～30℃下反应6h，直到薄层色谱检测到完全反应。反应溶液在真空中浓缩至80mL左右，在冰水浴中冷却，用1M盐酸酸化至pH 2～3，用100mL乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯提取3次，每次50mL。结合的有机层用50mL的盐水洗涤2次，然后在无水硫酸钠上烘干得到无色油状物，无需提纯即可继续使用。
5)(2S,4R)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯-1-羧酸叔丁酯的制备：将 Boc-L-羟脯氨酸(3.48g，15.31mmol)溶于50mL的二氯甲烷中，加入三乙胺(1.5mL，15.31 mmol)。将溶液冷却至0℃，滴加含有氯甲酸乙酯(2mL，15.31mmol)的2mL二氯甲烷溶液。反应30min～1h后，生成活性中间体。然后，将5-氨基-2-氯三氟甲基苯(2.7g，13.92mmol 溶于二氯甲烷)10mL溶液以0℃滴加到上述溶液中，在25～30℃下继续搅拌12h。反应溶液用50mL的二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次，每次30mL，用水洗涤两次，每次30mL，再用30mL盐水洗涤1次。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、层析(体积比石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到产物4.26g，产率75％。
6)(2S,4R)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-甲磺酰氧基吡咯-1-羧酸叔丁酯的制备：化合物(2S,4R)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯-1-羧酸叔丁酯(3.79g， 9.27mmol)溶于80mL二氯甲烷中，冷却至0℃。加入三乙胺(1.55mL，11.12mmol)，搅拌15min。滴加甲基磺酰氯(0.86mL，11.12mmol)，在25～30℃下反应12h。反应用20mL 水淬灭，用30mL盐水洗涤一次。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、蒸发，得到产物3.87g，产率86％。EI-MS(m/z)487.05.10[M+H]+,485.00[M-H]-.。
7)(2S,4R)-4-叠氮基-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)吡咯-1-羧酸叔丁酯的制备：化合物(2S,4R)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-甲磺酰氧基吡咯-1-羧酸叔丁酯(3.78 g，7.76mmol)溶于10mL DMF中，加入叠氮化钠(0.99g，15.52mmol))。混合物在65～70℃的氮气保护下反应16h。然后将反应溶液冷却至25～30℃，倒入100mL冰水中，沉淀出白色固体。反应混合物用乙酸乙酯提取3次，每次80mL。有机相混合，用50mL的盐水洗涤 1次，用无水硫酸钠干燥，用层析(体积比石油醚：乙酸乙酯＝5：1)纯化得到产物2.69g，产率为80％。Mp 57.6～58.2℃；EI-MS(m/z)434[M+H]+,432[M-H]-.
8)(2S,4S)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-(4-(5-(吗啉-4-羰基)吡啶-3- 基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯-1-羧酸叔丁酯的制备：100mL圆底烧瓶中加入40mL乙醇和40 mL水的混合物。然后加入化合物4-[(5-乙炔基吡啶-3-基)羰基]吗啉(0.43g，2.0mmol)和化合物(2S,4R)-4-叠氮基-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)吡咯-1-羧酸叔丁酯(0.8g，2 mmol)。然后加入抗坏血酸钠(0.1g，0.5mmol)和五水合硫酸铜(0.055g，0.25mmol)。悬浮液在30℃下搅拌24h，反应液在真空中浓缩至40mL，用乙酸乙酯萃取三次，每次30mL。有机层经无水硫酸钠干燥、过滤、层析(体积比石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，得到产物0.97g，产率为75％。EI-MS(m/z)650.25[M+H]+,648.30[M-H]-.
9)(2S,4S)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-(4-(5-(吗啉-4-羰基)吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基) 吡咯烷-2-甲酰胺的制备：化合物(2S,4S)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-(4-(5-(吗啉 -4-羰基)吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯-1-羧酸叔丁酯(0.53g，0.81mmol)溶于30mL 无水二氯甲烷中。在0℃下，滴加2mL三氟乙酸。溶液在25～30℃下搅拌2h，用50mL二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠溶液调节pH值至8，用水洗涤3次，每次30mL。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，经乙酸乙酯层析纯化，得到产物NAZ10.37g，产率为84％。Mp 79.5～83.7℃；EI-MS(m/z)550.10[M+H]+,548.10[M-H]-.HRMS m/z对C24H24ClF3N7O3([M+H]+)计算值为 550.15812,实测值为550.15869。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),9.06(d,J＝ 1.8Hz,1H),8.95(s,1H),8.56(d,J＝1.7Hz,1H),8.23(d,J＝2.1Hz,1H),8.19(s,1H),7.95(d,J ＝8.8Hz,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),5.23–5.13(m,1H),4.01–3.93(m,1H),3.67–3.57(m, 8H),3.53–3.49(m,2H),2.89–2.81(m,1H),2.47–2.40(m,1H)。
NAZ2、NAZ3、NAZ4的合成步骤同实施例1中NAZ1的制备。
化合物NAZ2以环丙氨(3.77mL)为起始原料，经步骤1)～9)得到化合物白色固体，产率63％；Mp 192.1～193.2℃；EI-MS(m/z)520.20[M+H]+,518.20[M-H]-.HRMS m/z对C23H22ClF3N7O2([M+H]+)计算值为520.14756,实验值为520.14756.1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.37(s,1H),9.08(d,J＝2.1Hz,1H),8.94(s,1H),8.90(d,J＝2.1Hz,1H),8.73(d,J＝4.3Hz,1H),8.54(t,J＝2.1Hz,1H),8.22(d,J＝2.5Hz,1H),7.95(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.60 (d,J＝8.8Hz,1H),5.29–5.09(m,1H),4.01–3.97(m,1H),3.58(s,1H),3.54–3.50(m,1H), 3.43–3.36(m,1H),2.98–2.79(m,2H),2.49–2.41(m,1H),0.76–0.71(m,2H),0.64–0.58(m, 2H).
化合物NAZ3以N,N-二乙基胺(5.60mL)为起始原料，经步骤1)～9)得到白色固体化合物，产率69％。Mp 143.6～146.8℃；EI-MS(m/z)536.20[M+H]+,534.15[M-H]-.HRMS m/z对C24H26ClF3N7O2([M+H]+)计算值为536.17886,实测值为536.18003.1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.36(s,1H),9.06(d,J＝2.1Hz,1H),8.96(s,1H),8.51(d,J＝2.0Hz,1H),8.23(d,J＝2.5Hz,1H),8.13(t,J＝2.1Hz,1H),7.94(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),5.24 –5.13(m,1H),4.00–3.96(m,1H),3.56–3.44(m,3H),3.41–3.36(m,1H),3.21(d,J＝7.3Hz, 2H),2.92–2.80(m,1H),2.48–2.41(m,1H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H),1.06(d,J＝9.6Hz,3H).
化合物NAZ4以N,N-二甲基-1,2-乙二胺(4.8mL)为起始原料，经步骤1)～9)得到白色固体，产率64％，Mp 67.1～75.5℃；EI-MS(m/z)551.15[M+H]+,549.30[M-H]-.HRMS m/z对C24H27ClF3N8O2([M+H]+)计算值为551.18976,实测值为551.19049。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.52(s,1H),9.09(s,1H),8.94(d,J＝13.2Hz,2H),8.76(s,1H),8.59(s,1H),8.24(s,1H),7.96(d,J＝8.9Hz,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),5.25–5.15(m,1H),4.01–3.98(m,1H), 3.54–3.49(m,1H),3.45–3.34(m,3H),2.89–2.81(m,1H),2.44–2.41(m,3H),2.19(s,6H).
下面对本发明制得的具有抗肿瘤活性的烟酸联三氮唑类化合物进行Bcr-Abl激酶抑制活性筛选。
测定方法具体如下：
激酶Bcr-Abl、Bcr-Abl(T315I)和底物Abltide购自Signal-Chem公司，选用Promega 公司的ADP-GloTM Kinase Assays检测试剂盒检测目标化合物的抑酶活性，操作方法按照试剂盒说明进行。
Abl实验中，用buffer(2×)(Tris 80mM,MgCl2 20mM,BSA 0.2mg/ml,DTT 2mM)将ATP(1mM)稀释到80倍并配制成ATP(125μM)的buffer(2×)溶液；再将ATP(125μM) 溶液和Abltide溶液按体积1:1配制成ATP(62.5μM)-Abltide(0.5μg/μL)的混合溶液备用；用buffer(1×)(Tris 40mM,MgCl2 10mM,BSA 0.1mg/ml,DTT 1mM)将Abl激酶溶液稀释到100倍并配制成Abl(1ng/μL)的buffer(1×)溶液备用。
Abl(T315I)实验中，ATP-Abltide以及Abl(T315I)的配制步骤同上，不同的是此实验中，ATP和Abl(T315I)的浓度分别为12.5μM和2ng/μL。
用buffer(1×)将四个目标化合物分别配制成1.5×10-5，1.5×10-6，1.5×10-7，1.5×10-8，1.5×10-9， 1.5×10-10mol/L浓度梯度的样品溶液，于384孔板上每孔依次加入2μL ATP-Abltide的混合溶液，1μL样品溶液，2μL酶溶液；空白孔加3μL缓冲液和2μL ATP-Abltide的混合溶液；对照孔每孔加2μL ATP-Abltide的混合溶液，1μL缓冲液，2μL酶溶液，加毕，30℃下孵育60 min；加入ADP-Glo试剂5μL，在25℃下孵育40min；最后加入Kinasedetection试剂，再在25℃下孵育30min。采用PerkinElmer多功能酶标仪的化学发光模块测定每孔的发光值，计算化合物对Abl的抑制率和IC50。
上述结构式的烟酸联三氮唑类化合物的激酶抑制活性如表1所示
表1烟酸联三氮唑类化合物对Bcr-AblWT和Bcr-AblT315I抑制活性IC50(nM)
Figure BDA0003554631170000141
化合物NAZ1-NAZ4对Bcr-AblWT和Bcr-AblT315I的激酶抑制活性的测定结果汇总在表1。可以看出，大部分的化合物对Bcr-Abl激酶具有较好的抑制活性，其中活性最好的是化合物 NAZ2，其对Bcr-AblWT和Bcr-AblT315I的IC50值分别为1.94nM和31.55nM。另外，随着酰胺侧链分子量和体积的增加，化合物NAZ1-NAZ4的活性明显下降 (NAZ1<NAZ4<NAZ3<NAZ2)。活性结果表明，取代基的不同对化合物的激酶抑制活性有显著影响。
下面测定烟酸联三氮唑类化合物对肿瘤细胞的增值抑制活性。
采用MTT法测定烟酸联三氮唑类化合物对肿瘤细胞的增值抑制活性作用。
本发明提供的烟酸联三氮唑类化合物具有抗肿瘤的作用。对肿瘤细胞具有体外抑制增值活性效果，在人白血病细胞(K562细胞)中具有抑制肿瘤细胞的增值活性效果，可用于对白血病的治疗。
将处于生长指数期的人白血病细胞(K562细胞)用RPMI1640培养基稀释成104个/mL 数量级的细胞溶液，平行接种于96孔培养板中(2000-4000个/孔)，每孔接种体积为180μL，并在37℃、5％CO2下培养12h；
每孔加入不同浓度的待测化合物20μL，得到孔中化合物的最终浓度为：1.5×10- 7mol/L， 1.5×10-6mol/L，1.5×10-5mol/L，1.5×10-4mol/L，每个浓度设3个复孔，阴性对照设6个复孔，每个孔加细胞不加化合物，伊马替尼为阳性对照，继续在37℃、5％CO2下培养48h；
每孔加入MTT(5mg/mL)20μL，得到每个孔中MTT的终浓度为0.5mg/mL，在37℃、 5％CO2下培养4h，小心吸去上清，每孔再加DMSO 150μL，振荡15min，用酶联免疫检测仪测量各孔490nm处的紫外吸收值(OD值)，然后计算细胞抑制率，并根据抑制率采用线性回归法计算求出化合物的IC50值；
细胞抑制率的计算公式为：
抑制率％＝(对照孔平均OD值－用药组平均OD值)/对照孔平均OD值×100％；
检测结果显示，与阴性对照组相比，烟酸联三氮唑类化合物对上述肿瘤细胞具有不同程度的体外抑制作用，如表2所示。
表2烟酸联三氮唑类化合物对K562细胞抑制活性IC50(μM)
Figure BDA0003554631170000151
Figure BDA0003554631170000161
细胞活性筛选试验表明了化合物NAZ1-NAZ4对K562细胞都具有一定的细胞增值抑制活性，其IC50值在都微摩尔水平，范围为0.82μM-28.83μM。其中活性最好的化合物是NAZ2，IC50值为0.82μM。对烟酸联三氮唑类化合物来讲，其细胞活性和激酶活性结果一致，在吡啶环上引入不同的酰胺侧链，对肿瘤细胞增殖抑制活性有一定影响。化合物NAZ2对K562细胞的抑制活性较好，可以展开进一步的深入研究。
该化合物能够用于制备抗肿瘤(慢性粒细胞白血病)药物中，具有一定的抑制Bcr-AblWT、 Bcr-AblT315I激酶活性，并且对K562细胞具有一定的细胞增殖抑制活性。引入L-脯氨酸结构，可以扩展Bcr-Abl激酶抑制剂的结构多样性，同时活性试验显示烟酸联三氮唑对化合物的抑制活性具有重要作用，能够提高受体与化合物之间的亲和力，可以作为Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂的药效片段。

Claims (10)

1.一种含有烟酸联三氮唑类化合物，其特征在于，该类化合物的结构式如下：
Figure FDA0004221491290000011
其中，R’为
Figure FDA0004221491290000012
2.一种如权利要求1所述的含有烟酸联三氮唑类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)冰水浴下L-羟基脯氨酸与二碳酸二叔丁酯发生取代反应，制备叔丁氧羰基保护的L-羟基脯氨酸；
2)叔丁氧羰基保护的L-羟基脯氨酸与5-氨基-2-氯三氟甲基苯缩合生成(2S,4R)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯-1-羧酸叔丁酯；
3)(2S,4R)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯-1-羧酸叔丁酯与甲基磺酰氯反应生成(2S,4R)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-甲磺酰氧基吡咯-1-羧酸叔丁酯；
4)氮气保护下，将(2S,4R)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-甲磺酰氧基吡咯-1-羧酸叔丁酯与叠氮化钠经取代反应生成(2S,4R)-4-叠氮基-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)吡咯-1-羧酸叔丁酯；
5)在抗坏血酸钠和五水合硫酸铜作用下，将5-乙炔基烟酰胺类化合物与(2S,4R)-4-叠氮基-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)吡咯-1-羧酸叔丁酯缩合后得到Boc保护基保护的吡啶联三氮唑类化合物；
6)在无水二氯甲烷溶剂中，用三氟乙酸与Boc保护基保护的吡啶联三氮唑类化合物反应，脱去保护基后得到含有吡啶联三氮唑类化合物。
3.根据权利要求2所述的含有烟酸联三氮唑类化合物的制备方法，其特征在于，5-乙炔基烟酰胺类化合物通过以下过程制得：
a)5-溴-烟酸、氯化亚砜与胺类化合物发生反应制备氨化的5-溴烟酸；
b)氮气保护下，氨化的5-溴烟酸与三甲基硅基乙炔发生反应制备5-(2-三甲基硅基)乙炔基烟酰胺类化合物；
c)用四丁基氟化铵三水化合物将5-(2-三甲基硅基)乙炔基烟酰胺类化合物脱去三甲基硅基得到5-乙炔基烟酰胺类化合物。
4.根据权利要求3所述的含有烟酸联三氮唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述的步骤a)具体过程为：氮气下，于25～30℃下将氯化亚砜滴加至5-溴烟酸中，回流反应，得到粗酸性氯化物，将粗酸性氯化物溶解于二氯甲烷中，0℃下加入胺类化合物的二氯甲烷溶液中，搅拌，得到氨化的5-溴烟酸；
所述的步骤b)具体过程为：将氨化的5-溴烟酸、碘化铜以及四(三苯基膦)钯加入到反应容器中，然后用橡胶塞密封容器，抽真空并回填氮气，加入三乙胺后加入三甲基硅基乙炔，加热回流反应，得到5-(2-三甲基硅基)乙炔基烟酰胺类化合物；
所述的步骤c)具体过程为：在溶有5-(2-三甲基硅基)乙炔基烟酰胺类化合物的四氢呋喃溶液中，加入四丁基氟化铵三水化合物，然后在25～30℃下搅拌，得到5-乙炔基烟酰胺类化合物。
5.根据权利要求2所述的含有烟酸联三氮唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤1)的具体过程为：L-羟基脯氨酸在0℃下溶于四氢呋喃和氢氧化钠溶液中，在冰水浴下加入二碳酸二叔丁酯，然后在25～30℃下反应6h，直到薄层色谱检测到完全反应，将反应溶液在真空中浓缩，在冰水浴中冷却，用盐酸酸化，用乙酸乙酯稀释，之后用乙酸乙酯对混合物提取，结合的有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠除水，浓缩后得到无色油状Boc-L-羟基脯氨酸。
6.根据权利要求2所述的含有烟酸联三氮唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤2)的具体过程为：将叔丁氧羰基保护的L-羟基脯氨酸溶于二氯甲烷中，加入三乙胺，冷却至0℃，滴加含氯甲酸乙酯的二氯甲烷溶液，反应30min～60min后，生成活性中间体，然后，将5-氨基-2-氯三氟甲基苯溶液以0℃滴加到上述生成活性中间体中，在25～30℃下继续搅拌，得到化合物(2S,4R)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯-1-羧酸叔丁酯。
7.根据权利要求2所述的含有烟酸联三氮唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤3)的具体过程为：化合物(2S,4R)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯-1-羧酸叔丁酯溶于二氯甲烷中，冷却至0℃，加入三乙胺搅拌15min，滴加甲基磺酰氯，在25～30℃下反应，得到(2S,4R)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-甲磺酰氧基吡咯-1-羧酸叔丁酯；
所述步骤4)的具体过程为：化合物(2S,4R)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-甲磺酰氧基吡咯-1-羧酸叔丁酯溶于DMF中，加入叠氮化钠，然后在65～70℃的氮气保护下反应，冷却至25～30℃，于冰水中沉淀出白色固体，得到(2S,4R)-4-叠氮基-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)吡咯-1-羧酸叔丁酯。
8.根据权利要求2所述的含有烟酸联三氮唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤5)的具体过程为：将化合物5-乙炔基烟酰胺和化合物(2S,4R)-4-叠氮基-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)吡咯-1-羧酸叔丁酯溶于乙醇和水的混合溶剂中，然后加入抗坏血酸钠和五水合硫酸铜，得到悬浮液；悬浮液搅拌，浓缩，得到Boc保护基保护的吡啶联三氮唑类化合物；
所述步骤6)的具体过程为：将Boc保护基保护的吡啶联三氮唑类化合物溶于30mL无水二氯甲烷中，在0℃下，滴加三氟乙酸，然后在25～30℃下搅拌，得到含有吡啶联三氮唑类化合物。
9.一种如权利要求1所述的含有烟酸联三氮唑类化合物在制备Bcr-Abl激酶抑制剂中的应用。
10.一种如权利要求1所述的含有烟酸联三氮唑类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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