WO2022211595A1 - 옥사디아졸 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

옥사디아졸 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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WO2022211595A1
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이성배
김창훈
문희정
허정미
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주식회사 엘지화학
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a novel oxadiazole compound having inhibitory activity of ketohexokinase (KHK) and a pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient.
  • KHK ketohexokinase
  • Nonalcoholic steatohepatitis which is one of the metabolic diseases, is largely known to be caused by fatty liver formation, increased inflammation, and cell death. As a chronic disease, nonalcoholic steatohepatitis can gradually progress to liver fibrosis, cirrhosis, and liver cancer.
  • ketohexokinase is an enzyme involved in fructose metabolism, and is a type of kinase responsible for phosphorylation of fructose in fructose metabolism. Unlike glucose metabolism, fructose metabolism is not subject to energy-dependent inhibition, and thus induces rapid fat accumulation in the liver and affects the production of fatty liver. Therefore, when ketohexokinase (KHK) is inhibited, the effect of inhibiting fatty liver formation, which is one of the causes of nonalcoholic steatohepatitis, can be expected.
  • ketohexokinase (KHK) activity was inhibited, it was observed that overall indicators for metabolic diseases were improved, and the phenotype of ketohexokinase (KHK) knockout mice differed from that of normal mice. It is expected that there will be no major side effects due to ketohexokinase (KHK) inhibition.
  • ketohexokinase (KHK) is responsible for phosphorylation using ATP
  • inhibition of ketohexokinase (KHK) has the potential to inhibit other types of kinases, raising concerns in terms of safety as a treatment for chronic diseases. it is true Therefore, it is important that ketohexokinase (KHK) inhibitors have selectivity with other kinases.
  • ketohexokinase KHK
  • development of therapeutic agents that can be usefully used for the prevention or treatment of metabolic diseases such as diabetes, complications of diabetes, obesity, nonalcoholic fatty liver, and fatty hepatitis This is still necessary.
  • Patent Document 1 US Patent No. 9,809,579
  • An object of the present invention is to provide a novel compound having an inhibitory activity of ketohexokinase (KHK).
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for inhibiting ketohexokinase comprising at least one of the above compound, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, and a solvate thereof.
  • Another object of the present invention is a pharmaceutical composition for preventing or treating ketohexokinase-related metabolic disease, comprising at least one of the above compound, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, and a solvate thereof as an active substance. is intended to provide.
  • the present invention provides compounds of formula (I):
  • Ring A is a 5- to 8-membered heterocyclic group containing at least three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorus and sulfur, and each containing at least one nitrogen and oxygen among heteroatoms,
  • Ring B is a 4 to 6 membered heterocyclic group
  • n1 is an integer of 0 or 2
  • R 1 are the same as or different from each other, and R 1 are each independently selected from the following substituent group I,
  • n2 is an integer of 0 to 4, when n2 is 2 or more, R 2 are the same as or different from each other, and R 2 are each independently selected from the following substituent group I,
  • n3 is an integer of 0 to 3, when n3 is 2 or more, R 3 are the same as or different from each other, and R 3 are each independently selected from the following substituent group I; or two R 3 are condensed together with the carbon attached thereto to form a substituted or unsubstituted C 4-10 carbocycle group or a substituted or unsubstituted 4 to 8 membered heterocycle group,
  • the substituent group I is a substituted or unsubstituted C 1-10 alkyl group, a substituted or unsubstituted C 2-10 alkenyl group, a substituted or unsubstituted C 3-20 carbocycle group, a substituted or unsubstituted C 3-20 Cycloalkyl group, substituted or unsubstituted C 6-30 aryl group, substituted or unsubstituted 3 to 30 membered heterocycle group, substituted or unsubstituted C 1-10 alkoxy group, substituted or unsubstituted C 2-10 alkenyloxy group , substituted or unsubstituted C 3-10 cycloalkyloxy group, substituted or unsubstituted C 6-30 aryloxy group, substituted or unsubstituted 3 to 30 membered heterocycleoxy group, substituted or unsubstituted C 1-10 alkylketone group , substituted or unsubstituted C 2-10 alkenyl
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for inhibiting ketohexokinase comprising at least one of the compound, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, and a solvate thereof.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating ketohexokinase-related metabolic diseases, comprising at least one of the above compound, isomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, hydrates thereof, and solvates thereof.
  • the present invention provides compounds of formula (I):
  • Ring A is a 5- to 8-membered heterocyclic group containing at least three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorus and sulfur, and each containing at least one nitrogen and oxygen among heteroatoms,
  • Ring B is a 4 to 6 membered heterocyclic group
  • n1 is an integer of 0 or 2
  • R 1 are the same as or different from each other, and R 1 are each independently selected from the following substituent group I,
  • n2 is an integer of 0 to 4, when n2 is 2 or more, R 2 are the same as or different from each other, and R 2 are each independently selected from the following substituent group I,
  • n3 is an integer of 0 to 3, when n3 is 2 or more, R 3 are the same as or different from each other, and R 3 are each independently selected from the following substituent group I; or two R 3 are condensed together with the carbon attached thereto to form a substituted or unsubstituted C 4-10 carbocycle group or a substituted or unsubstituted 4 to 8 membered heterocycle group,
  • the substituent group I is a substituted or unsubstituted C 1-10 alkyl group, a substituted or unsubstituted C 2-10 alkenyl group, a substituted or unsubstituted C 3-20 carbocycle group, a substituted or unsubstituted C 3-20 Cycloalkyl group, substituted or unsubstituted C 6-30 aryl group, substituted or unsubstituted 3 to 30 membered heterocycle group, substituted or unsubstituted C 1-10 alkoxy group, substituted or unsubstituted C 2-10 alkenyloxy group , substituted or unsubstituted C 3-10 cycloalkyloxy group, substituted or unsubstituted C 6-30 aryloxy group, substituted or unsubstituted 3 to 30 membered heterocycleoxy group, substituted or unsubstituted C 1-10 alkylketone group , substituted or unsubstituted C 2-10 alkenyl
  • the present invention may include isomers of the compounds of formula (I).
  • Isomers may include enantiomers, diastereomers thereof, tautomers thereof, geometric isomers thereof.
  • enantiomers refer to two stereoisomers of a compound that are non-superimposable mirror images of each other.
  • diastereomers refer to stereoisomers that have two or more chiral centers and whose molecules are not mirror images of each other. Diastereomers have different physical properties, such as melting points, boiling points, spectral properties and reactivity. Mixtures of diastereomers can be separated under high resolution analytical procedures such as electrophoresis and chromatography.
  • geometric isomer refers to a cis type in which atoms or groups of the same type are located on the same side with respect to a double bond, and a trans type in which atoms or groups of the same type are located on the opposite side with respect to a double bond.
  • tautomeric or tautomeric forms refer to structural isomers of different energies that are compatible through a low energy barrier.
  • proton tautomers also known as protic tautomers
  • protic tautomers include interconversions through migration of protons, such as keto-enol and imine-enamine isomerizations.
  • Valence tautomers involve interconversions by remigration of some bonding electrons.
  • the present invention may include pharmaceutically acceptable salts of compounds of formula (I).
  • the term "acceptable salt” refers to a salt of an active compound prepared with an acid or a base, which depends on the particular substituent on which the compound described herein is based.
  • base addition salts can be obtained by contacting such compounds in a neutral state with a sufficient amount of the desired base in the absence of a solvent or in a suitable inert solvent.
  • Acceptable salts include, for example, alkali metal salts such as sodium or potassium salts; alkaline earth metal salts such as calcium or magnesium salts; ammonium salts; aliphatic ami salts such as trimethylamine, triethylamine, dicyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine or procaine salts; aralkyl amine salts such as the N,N-dibenzylethylenediamine salt; heterocyclic aromatic amine salts such as pyridine salts, picolino salts, quinoline salts or isoquinoline salts; quaternary ammonium salts such as tetramethylammonium salt, tetraethylammonium salt, benzyltrimethylammonium salt, benzyltriethylammonium salt, benzyltributylammonium salt, methyltrioctylammonium salt or tetrabutylammonium salt; and basic amino
  • Acid salts include, for example, inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate salt, nitrate salt, phosphate salt, carbonate salt, hydrogencarbonate or perchlorate; organic acid salts such as acetate, propionate, lactate, malate, fumarate, tartaric acid salts, malate, fumarate, citrate salts, ascorbate, formic acid; sulfonates such as methanesulfonate, isothionate, benzenesulfonate or p-toluenesulfonate; and acidic amino acid salts such as aspartate or glutamate.
  • Solvates of the compounds of the present invention include, but are not limited to, alcoholates and hydrates.
  • the present invention may include a hydrate of the compound of formula (I), and in the present specification, the hydrate may refer to a compound in which water (H 2 O) is bonded to another compound.
  • the present invention may include solvates of compounds of formula (I).
  • a solvate refers to an aggregate or complex of one or more solvent molecules and a compound of the present invention.
  • solvents that form solvates include, but are not limited to, water, isopropanol, ethanol, methanol, dimethylsulfoxide, ethyl acetate, acetic acid and ethanolamine.
  • Hydrate refers to a complex in which the solvent molecule is water.
  • a range of numerical values is recited herein, unless otherwise stated, the range is intended to include the endpoint value and all integers and fractions within the range, unless otherwise stated, e.g., greater than, less than, etc. It is intended It is intended that the scope of the invention not be limited to the particular values recited when defining the ranges.
  • substituted may mean that a hydrogen atom bonded to each substituent listed in the compound or the above substituent group is replaced with an arbitrary substituent and bonded.
  • the position to be substituted is not limited as long as it is a position where a hydrogen atom bonded to the compound or each substituent listed in the substituent group exists, that is, a position where a hydrogen atom can be substituted with a substituent. If two or more substituents are substituted, the two or more substituents may be the same or different from each other.
  • “unsubstituted” may mean that any hydrogen atom bonded to a carbon atom is not replaced with any substituent.
  • group as described is one that, in combination with a preceding substituent, eg, alkyl, forms the term “alkyl group”, wherein the alkyl may be bonded at any position of the compound or substituent, or a bond means it has been
  • halogen refers to a substituent selected from the group F, Cl, Br and I.
  • terms and abbreviations used herein have their original meanings unless otherwise defined.
  • alkyl by itself or as part of another substituent, refers to the number of carbon atoms indicated (ie, C 1-10 means 1 to 10 carbons), unless otherwise stated. It means a straight-chain or branched monovalent hydrocarbon having.
  • alkyl examples include methyl, ethyl, propyl, n-propyl, isopropyl, butyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, 1-methyl-butyl, 1-ethyl-butyl, pentyl, n -pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, hexyl, n-hexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 4-methyl-2-pentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, heptyl , n-heptyl, 1-methylhexyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 3-methylcyclopentyl, 2,3-dimethylcyclopentyl, cyclohexyl, 3-methylcyclohexyl, 4-methyl
  • alkenyl may be linear or branched.
  • Alkenyl is, for example, ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-methylethenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-methyl-1-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-methyl-2-propenyl or 2-methyl-2-propenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-methyl -1-butenyl, 2-methyl-1-butenyl, 3-methyl-1-butenyl, 1-methyl-2-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl , 1-methyl-3-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 3-methyl-3-butenyl, 1,1-dimethyl-2-propenyl, 1,2-dimethyl-1-propenyl, 1,2-Dimethyl-2-propenyl,
  • haloalkyl is synonymous with “alkyl halogenated” and “alkyl substituted with halogen”, wherein any hydrogen atom in the alkyl is any halogen, for example a halogen selected from Cl, F, Br and I. may mean an alkyl substituted with an atom.
  • -CF 3 , -CH 2 Cl, -CH 2 CF 3 , -C(Cl 2 )CF 3 and the like are haloalkyl groups, but the scope of the present invention is not limited thereto.
  • alkoxy refers to a substituent in which oxygen is bonded to an alkyl group, which may be a straight chain, branched chain, or cyclic chain.
  • alkoxy group specifically include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, i-propyloxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, sec-butoxy, n-pentyloxy , neopentyloxy, isopentyloxy, n-hexyloxy, 3,3-dimethylbutyloxy, 2-ethylbutyloxy, n-octyloxy, n-nonyloxy, n-decyloxy, benzyloxy, p- methylbenzyloxy or monohalogenated and polyhalogenated variants thereof, but the scope of the present invention is not limited thereto.
  • amino is intended to encompass a monovalent primary amine, a monovalent secondary amine, and a monovalent tertiary amine. That is, the amino group refers to both a monovalent group in which two hydrogen atoms are bonded to a nitrogen atom and a monovalent group in which at least one hydrogen atom is substituted with another substituent.
  • a group in which two hydrogen atoms are bonded to a nitrogen atom may be an unsubstituted amino group, and when at least one hydrogen atom is substituted with another substituent, it may be a substituted amino group.
  • dialkylamino groups the alkyl moieties may be the same or different.
  • Carbocycle and “carbocyclic” mean a ring in which the ring members are carbon.
  • Carbocycles may be aliphatic or aromatic, saturated or unsaturated, and may be monocyclic or polycyclic.
  • a polycyclic ring may be a fused, bridged, or spiro polycyclic ring.
  • a monocyclic carbocycle may have 3 to 17 carbon atoms, specifically 3 to 14 carbon atoms, more specifically 3 to 10 carbon atoms, particularly 3 to 7 carbon atoms.
  • cycloalkyl refers to a monovalent aliphatic carbocycle in which one hydrogen atom is omitted from any position among carbon atoms constituting the ring.
  • examples of cycloalkyl include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 3-methylcyclopentyl, 2,3-dimethylcyclopentyl, cyclohexylene 3-methylcyclohexyl, 4-methylcyclohexyl, 2,3-dimethylcyclohexyl , 3,4,5-trimethylcyclohexyl, 4-tert-butylcyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, and the like, but are not limited thereto.
  • aryl refers to a ring comprising a polyunsaturated, typically aromatic hydrocarbon ring, wherein the aryl may be monocyclic or polycyclic.
  • polycyclic ring it includes a form in which only an aromatic hydrocarbon ring is fused and a form in which an aliphatic hydrocarbon ring is fused together with an aromatic hydrocarbon.
  • aryl examples include a monocyclic aryl, such as a phenyl group, a biphenyl group, a terphenyl group, and a quaterphenyl group, and as a polycyclic aryl, a naphthyl group, an anthracenyl group, a phenanthrenyl group, a pyrenyl group, a benzopyrenyl group, etc.
  • heterocycle refers to a ring including a non-carbon atom together with a carbon atom, that is, 1 to 5 heteroatoms selected from O, N, P and S as ring members.
  • the heterocycle may be aromatic, aliphatic, monocyclic or polycyclic, and non-limiting examples of thiophenyl group, furanyl group, pyrrolyl group, imidazolyl group, thiazolyl group, oxazolyl group, oxadiazolyl group, pyri Dinyl group, bipyridinyl group, pyrimidinyl group, triazinyl group, triazolyl group, pyridazinyl group, pyrazinyl group, pyrido pyrimidyl group, pyrido pyrazinyl group, pyrazino pyrazinyl group, isoxazolyl group , a thiadiazolyl group, and the
  • heterocycloalkyl refers to a partially or fully saturated hydrocarbon comprising at least one hetero atom selected from N, O and S as a reducing agent and forming a single or fused ring ring.
  • the number of heteroatoms may be 1, 1 to 2, or 1 to 3, heteroatoms.
  • heterocycloalkyl is C 37 heterocycloalkyl comprising 1 to 3 N atoms. Examples include, but are not limited to, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, imidazolinyl, piperazinyl, and the like.
  • heteroaryl refers to an aromatic heterocycle, and may be a single ring or a polycyclic ring.
  • the polycyclic ring includes a form in which a plurality of aromatic rings are fused, as well as a form in which an aromatic ring and an aliphatic ring are fused.
  • heteroaryl examples include pyridinyl group, pyrrolyl group, furanyl group, thiophenyl group, acridyl group, quinolinyl group, quinazolinyl group, quinoxalinyl group, phthalazinyl group, isoquinolinyl group, indolyl group, carbazolyl group group, benzoxazolyl group, benzimidazolyl group, benzothiazolyl group, benzocarbazolyl group, benzothiophene group, dibenzothiophene group, benzofuranyl group, phenanthroline group, phenothiazinyl group , a dibenzofuranyl group and a fluorenyl group, but the scope of the present invention is not limited thereto.
  • oxy is a substituent that may be represented by “-OR oxy ”, wherein R oxy is, without limitation, each substituted or unsubstituted, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, It may be C 3-10 carbocycle, C 3-10 cycloalkyl, C 6-30 aryl, 3 to 30 membered heterocycle, or C 1-10 haloalkyl, and the definitions of each are as described above.
  • thio is a substituent that may be represented by “-SR thio ”, wherein R thio is, without limitation, each substituted or unsubstituted, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, It may be C 3-10 carbocycle, C 3-10 cycloalkyl, C 6-30 aryl, 3 to 30 membered heterocycle, or C 1-10 haloalkyl, and the definitions of each are as described above.
  • R i-1 and R i-2 is, without limitation, each independently C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 3-10 carbocycle, C 3-10 cycloalkyl, C 6-30 aryl, 3-30 membered heterocycle, C 1-10 halo may be alkyl, each of which may be substituted or unsubstituted, and the definition of each is as described above.
  • R ta are independent of each other, and each is, without limitation, substituted or unsubstituted, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 3-10 carbocycle, C 3-10 cycloalkyl, C 6-30 aryl, 3 to 30 membered heterocycle, C 1-10 haloalkyl, and the definitions of each are as described above.
  • carrier refers to a compound that facilitates the introduction of the compound into a cell or tissue.
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • carrier facilitates the introduction of many organic compounds into cells or tissues of living organisms.
  • the term "diluent” is defined as a compound that is diluted in water to dissolve the compound as well as to stabilize the biologically active form of the compound of interest. Salts dissolved in buffers are used as diluents in the art. A commonly used buffer is phosphate buffered saline, which mimics the salt form of human solutions. Because buffer salts can control the pH of a solution at low concentrations, it is rare for a buffered diluent to modify the biological activity of a compound.
  • the term “pharmaceutically acceptable” refers to a property that does not impair the biological activity and physical properties of a compound.
  • treatment means stopping, delaying, or alleviating the progression of a disease when used in a subject showing symptoms of onset
  • prevention refers to a subject who does not show symptoms of onset but is at high risk for such treatment. When used, it means to stop, delay or alleviate the symptoms of an onset.
  • the compound of formula (I) may be understood as a concept including all isomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, hydrates thereof, and solvates thereof.
  • the ring A may be a compound selected from the group consisting of the following heterocycle groups:
  • R 1 may be selected from hydrogen or the substituent group I.
  • the compound of Formula I may be one represented by the following Formula I-1 or I-2:
  • rings B, R 2 and n2 are as defined above,
  • R 1 is selected from hydrogen or the above substituent group I,
  • R 4 and R 5 are each independently selected from hydrogen, a C 1-10 haloalkyl group and a halogen group,
  • Ring C is a 4 to 6 membered carbocyclic group
  • n6 is an integer of 0 to 3, when n6 is 2 or more, R 6 may be the same as or different from each other, and R 6 may be each independently selected from a C 1-10 haloalkyl group and a halogen group.
  • the compound of Formula I-1 may be represented by any one of the following Formulas I-1-a to I-1-c:
  • R 1a is a substituted or unsubstituted C 1-3 aminoalkyl group
  • R 1b and R 1c are substituted or unsubstituted 4-6 membered heterocyclic groups
  • L may be a substituted or unsubstituted C 1-3 alkylketone group or a substituted or unsubstituted C 3-10 cycloalkylketone group.
  • R 4 and R 5 may each independently be a C 1-3 haloalkyl group or a halogen group, more specifically, a trifluoromethyl group, a chloro group, or a fluoro group.
  • the compound of Formula I-2 may be represented by any one of the following Formulas I-2-a to I-2-c:
  • Ring B, Ring C, R 2 , R 6 , n2 and n6 are as defined above,
  • R 1a is a substituted or unsubstituted C 1-3 aminoalkyl group
  • R 1b and R 1c are substituted or unsubstituted 4-6 membered heterocyclic groups
  • L may be a substituted or unsubstituted C 1-3 alkylketone group or a substituted or unsubstituted C 3-10 cycloalkylketone group.
  • R 1a may be a C 1-3 aminoalkyl group, or a C 1-3 aminoalkyl group substituted with a C 1-3 alkyl group, specifically, an aminomethyl group or substituted with two methyl groups It may be an aminomethyl group.
  • R 1b and R 1c may be a substituted or unsubstituted 4 to 6 membered heterocyclic group containing one nitrogen atom, two nitrogen atoms, or one nitrogen atom and one oxygen atom, for example, a substituted or unsubstituted piperidinyl group, a pyrrolidinyl group, an azetidinyl group, a piperazinyl group, a pyrazolidinyl group, an imidazolidinyl group, a diazetidinyl group and a morpholinyl group can
  • R 1b may be a 4 to 6 membered heterocyclic group including one nitrogen atom, and more specifically, may be any one of a piperidinyl group, a pyrrolidinyl group, and an azetidinyl group.
  • R 1c may be a substituted or unsubstituted 4 to 6 membered heterocyclic group containing one nitrogen atom, two nitrogen atoms, or one nitrogen atom and one oxygen atom, and more specifically, methylpipera It may be any one of a zinyl group, a piperazinyl group, a pyrrolidinyl group, an azetidinyl group, and a morpholinyl group.
  • R 6 may be a halogen group, and more specifically, a fluoro group.
  • L is a C 1-3 alkylketone group; a C 1-3 alkyl ketone group substituted with any one of a C 1-3 alkyl group, a halogen group, and deuterium; C 3-10 cycloalkylketone group.
  • L is a methyl ketone group; Or a methyl ketone group substituted 1 or 2 or more with any one of a methyl group, a fluoro group and deuterium; It may be a cyclopropylketone group.
  • the ring B may be represented by the following formula B:
  • n2 is an integer from 0 to 4, when n2 is 2 or more, R 2 are the same as or different from each other, and R 2 may be selected from the following substituent group I-1, which is a subgroup of the above substituent group I:
  • Substituent group I-1 substituted or unsubstituted C 1-10 alkyl group, substituted or unsubstituted C 1-10 haloalkyl group, halogen group, hydroxyl group.
  • n2 is an integer of 1 to 3
  • R 2 may be each independently selected from a C 1-3 alkyl group, a fluoro group, and a hydroxyl group, specifically a methyl group, a hydroxyl group , may be selected from a fluoro group.
  • the compound of formula I may be represented by any one selected from the following formula group:
  • the present invention provides compounds of formula (I), isomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, hydrates thereof and solvates thereof.
  • prodrugs that are converted into compounds of Formula I according to their intended purpose in vivo.
  • the compound of formula (I), an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof and a solvate thereof according to the present invention have ketohexokinase (KHK) inhibitory activity.
  • KHK ketohexokinase
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating ketohexokinase-related metabolic diseases, comprising at least one of a compound of formula (I), an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, and a solvate thereof as an active substance do.
  • ketohexokinase (KHK)-related metabolic diseases include, but are not limited to, diabetes, complications of diabetes, obesity, nonalcoholic fatty liver, fatty hepatitis, and the like. Preferably, it can be used for the prevention or treatment of nonalcoholic steatohepatitis.
  • the present invention provides a ketohexokinase (KHK) comprising the step of mixing a compound of formula (I), an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, and a solvate thereof as an active ingredient, with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • KHK ketohexokinase
  • related metabolic diseases particularly diabetes, complications of diabetes, obesity, non-alcoholic fatty liver, provides a method for preparing a pharmaceutical composition for preventing or treating fatty hepatitis.
  • the pharmaceutical composition may contain the compound of the present invention and other chemical components such as diluents and carriers. Accordingly, the pharmaceutical composition may include a pharmaceutically acceptable carrier, diluent, or excipient, or a combination thereof, as needed.
  • the pharmaceutical composition facilitates administration of the compound into an organism.
  • Various techniques for administering a compound exist, including, but not limited to, oral, injection, aerosol, parenteral, and topical administration.
  • the compounds of the present invention may be formulated into various pharmaceutical dosage forms as desired.
  • the active ingredient specifically the compound of formula (I), an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof or a solvate thereof may be selected depending on the formulation to be prepared. mixed with various pharmaceutically acceptable carriers.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may be formulated as an injectable preparation, an oral preparation, etc. as desired.
  • the compounds of the present invention may be formulated by known methods using known pharmaceutical carriers and excipients and incorporated in unit dosage form or multi-dose containers.
  • the form of the preparation may be in the form of a solution, suspension or emulsion in oil or aqueous medium, and may contain customary dispersing, suspending or stabilizing agents. Also, for example, it may be in the form of a dry powder that is used by dissolving it in sterile, pyrogen-free water before use.
  • the compounds of the present invention may also be formulated in the form of suppositories using conventional suppository bases such as cocoa butter or other glycerides.
  • a solid dosage form for oral administration can be capsules, tablets, pills, powders and granules, and capsules and tablets are particularly useful.
  • Tablets and pills are preferably prepared with an enteric coating.
  • Solid dosage forms can be prepared by mixing a compound of the present invention with one or more inert diluents such as sucrose, lactose, starch, and the like, and carriers such as lubricants, disintegrants, binders, and the like, such as magnesium stearate. If necessary, the compound according to the present invention or a pharmaceutical composition containing the same may be administered in combination with other drugs, for example, other antidiabetic agents.
  • the present invention also relates to at least one of a compound of formula (I), an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof and a solvate thereof; Or it provides a method of preventing or treating a metabolic disease comprising administering to a subject (subject) a pharmaceutical composition comprising the same.
  • the subject may be a human or non-human mammal in need of treatment or prevention of a metabolic disease
  • the metabolic disease may be a ketohexokinase (KHK)-related metabolic disease, representative examples of which include diabetes, complications of diabetes, obesity , non-alcoholic fatty liver, and metabolic diseases such as fatty hepatitis, but is not limited thereto, and may preferably be non-alcoholic fatty liver.
  • KHK ketohexokinase
  • the dosage of the compound of formula (I) of the present invention, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof and a solvate thereof will depend on a doctor's prescription depending on factors such as the weight, age of the patient, and the specific nature and severity of the disease. follow However, the dosage required for adult treatment is usually in the range of about 1 to 500 mg per day, depending on the frequency and intensity of administration. When administered intramuscularly or intravenously to adults, a total dose of about 1-300 mg per day, usually divided into single doses, will suffice, although higher daily doses may be desirable for some patients.
  • the present invention also provides a process for preparing a compound of formula (I).
  • a method for preparing a compound of Formula I will be described based on an exemplary reaction scheme. It is possible to prepare the compound of formula (I), and all of these methods should be construed as being included in the scope of the present invention. That is, a compound of formula (I) may be prepared by any combination of various synthetic methods described herein or disclosed in the prior art, which will be understood to fall within the scope of the present invention, and only those methods for preparing the compound of formula (I) are described below. is not limited to
  • the reaction sequence may be appropriately changed. That is, an arbitrary process may be performed first or an arbitrary substituent change process may be inserted, and any other reagent other than the exemplified reagent may be used if necessary.
  • the compound obtained in each process may be separated or purified by conventional methods such as recrystallization, distillation, and silica gel column.
  • the following process may be performed without isolating or purifying the compound obtained in each process.
  • the compound of Preparation Example 1 was prepared through the following steps A, B, C, D, and E.
  • step B 5-chloro-2-(methylthio)-6-(trifluoromethyl)pyrimidinyl-4-ol obtained in step B, phosphoryl trichloride (20.6ml, 221mmol) and benzyltriethylammonium chloride (10.1g) , 44.2 mmol) was dissolved in dichloroethane (200 ml) and stirred at 80° C. for 3 hours. After the reaction was completed, the reaction solvent was distilled under reduced pressure. Saturated sodium bicarbonate solution was added to the concentrate and extracted with acetate. The organic layer was washed with an aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and filtered.
  • the compound of Preparation Example 3 was prepared through the following steps A, B, C, D, E, F, G, I, J, and K.
  • Ethyl 2-bromo-2,2-difluoroacetate (20 g, 99 mmol), tert-butyl acrylate (11.1 ml, 76 mmol), copper (9.6 g, 152 mmol), N1,N1,N2,N2-tetramethyl Ethane-1,2-diamine (5.7ml, 37.9mmol) and acetic acid (4.8ml, 83mmol) were dissolved in tetrahydrofuran (100ml) and stirred at 50°C for 4 hours. After the reaction was completed, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, followed by extraction with acetate.
  • 5-(tert-butyl) 1-ethyl 2,2-difluoropentanedioate obtained in step B was dissolved in trifluoroacetic acid (30 ml) and dichloromethane (70 ml), followed by stirring at room temperature for 8 hours. After the reaction was completed, it was concentrated under reduced pressure. A saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added to the concentrate, followed by extraction with acetate. The organic layer was washed with an aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 5-ethoxy-4,4-difluoro-5-oxopentanoic acid (15 g, 76 mmol, 100%).
  • Methyl 2-ethoxy-3,3-difluoro-2-hydroxycyclopentane-1-carboxylate (540 mg, 2.41 mmol), methylisothiourea hemisulfate (672 mg, 4.82 mmol) and sodium carbonate (767 mg) , 7.24 mmol) was dissolved in water (50 ml) and stirred at room temperature for 12 hours. An excess of water was added to the completed reaction solution, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with an aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and filtered.
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water and an aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and filtered.
  • the compound of Preparation Example 4 was prepared through the following steps A, B, and C.
  • (2S)-2-methylazetidine[(1R,4S-7,7-dimethyl-2-oxo-novonan-1-yl)methanesulfonic hydrochloride (4.0 g, 12.5 mmol), di-tert-butyldi Carbonate (4.0 g, 18.8 mmol) and triethylamine (1.9 g, 18.8 mmol) were dissolved in dichloromethane (100 ml) and stirred at room temperature for 8 hours. After the reaction was completed, the reaction solution was diluted with dichloromethane, washed with water and an aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and filtered.
  • the compound of Preparation Example 6 was prepared through the following steps A, B, and C.
  • Example 1 compound was prepared through the following steps A, B, C, D, and E.
  • reaction solution was washed three times with ethyl acetate and sodium chloride aqueous solution after cooling to room temperature.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered.
  • the compound of Example 2 was prepared through the following steps A and B.
  • Example 18 Obtained in Example 18 ((S)-2-(3-(5-chloro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)- 1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-(piperazin-1-yl)eta-1-one (10mg, 0.022mmol) was dissolved in methanol-d4 (1ml) at room temperature for 0.5 hours After the reaction was completed, it was concentrated under reduced pressure (S)-2-(3-(5-chloro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidine-4). -yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-(piperazin-1-yl)eta-1-one-2,2-d 2 (10 mg, 100%) was obtained.
  • the compound of Example 20 was prepared through the following steps A and B.
  • Step B ((S)-2-(3-(5-chloro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-1 Preparation of ,2,4-oxadiazol-5-yl))-1-(piperazin-1-yl)propa-1-one
  • the compound of Example 23 was prepared through the following steps A and B.
  • Step B (S)-2-(3-(2-(2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-1,2,4- Preparation of oxadiazol-5-yl)-2-methyl-1-(piperazin-1-yl)propa-1-one
  • the compound of Example 24 was prepared through the following steps A and B.
  • Step B (S)-2,2-difluoro-2-(3-(2-(2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl Preparation of )-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-methyl-1-(piperazin-1-yl)propa-1-one
  • the compound of Example 31 was prepared through the procedures of steps A to E below.
  • step B ethyl 2-(3-(7,7-difluoro-2-(methylthio)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-1 obtained in step B; After dissolving 2,4-oxadiazol-5-yl)acetate (570mg, 1.6mmol) in dichloromethane, 3-chloroperbenzoic acid (70%wt) (868mg, 3.52mmol) was added thereto, and then at room temperature for 18 hours. stirred for a while. After the reaction was completed, the reaction solution was extracted with dichloromethane and sodium metabisulfite aqueous solution.
  • Step E (S)-2-(3-(7,7-difluoro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d] Preparation of pyrimidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-(4-methylpiperadin-1-yl)ethan-1-one
  • Ketohexokinase was expressed in E. coli and purified using His tag.
  • BellBrook Labs' Transcreener ADP2 TR-FRET Red Assay kit was used. This is a method of measuring the amount of ADP produced by using TR-FRET after reacting a solution containing ketohexokinase with an appropriate concentration of ATP and fructose for 15 minutes.
  • ketohexokinase inhibitor ketohexokinase and an inhibitor of an appropriate concentration were first reacted for 30 minutes, and then reacted with a solution containing a substrate of ketohexokinase for 15 minutes. And after 1 hour of reaction for TR-FRET, the fluorescence was measured using PerkinElmer's Envision device. The set value of the Envision device was determined according to the optimization procedure of TR-FRET published by BellBrook Labs.
  • the result value for each concentration of the ketohexokinase inhibitor is determined by the ratio of the 665 nm wavelength to the 615 nm wavelength. At this time, the 665/615 ratio value was converted to ADP concentration based on the ADP standard curve, and the inhibitory activity Ki value was obtained using the Morrison equation in statistical software (Prizm).
  • Ki (nM) of the Example compound obtained through the above experiment is shown in Table 1 below.
  • the Ki value indicates the binding affinity between the inhibitor and the enzyme, and the lower the value, the better the inhibitory activity. Therefore, from the above results, it can be confirmed that the compounds of Examples of the present invention exhibit excellent inhibitory activity.
  • the oxadiazole compound of formula (I) according to the present invention has an activity to inhibit ketohexokinase, and can be effectively used for preventing or treating metabolic diseases such as diabetes, complications of diabetes, obesity, non-alcoholic fatty liver, fatty hepatitis, etc. .

Abstract

본 발명은 화학식 I로 표현되는 신규한 옥사디아졸 화합물, 그의 이성질체, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 수화물 및 그의 용매화물 중 적어도 하나를 포함하는 케토헥소카이네이즈 관련 대사성 질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

옥사디아졸 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
본 발명은 케토헥소카이네이즈(Ketohexokinase, KHK)의 저해 활성을 갖는 신규한 옥사디아졸 화합물 및 이를 유효성분으로서 함유하는 악제학적 조성물에 관한 것이다.
대사성 질환 중 하나인 비알콜성 지방간염의 발병 원인은 크게 지방간 생성, 염증 증가, 세포 사멸 등으로 알려져 있다. 만성질환으로서 비알콜성 지방간염은 점차 간섬유화, 간경화, 간암으로 진행될 수 있다.
한편, 케토헥소카이네이즈(Ketohexokinase, KHK)는 과당(fructose) 대사에 관여하는 효소로서, 과당 대사 중 과당의 인산화를 담당하는 카이네이즈(kinase)의 한 종류이다. 과당 대사는 포도당 대사와 달리 에너지 의존적인 저해를 받지 않아 간의 빠른 지방 축적을 유도하여 지방간 생성에 영향을 준다. 따라서, 케토헥소카이네이즈(KHK)를 저해할 경우 비알콜성 지방간염의 발병 원인 중의 하나인 지방간 생성을 억제하는 효과를 기대할 수 있다.
동물 실험 모델에서도 케토헥소카이네이즈(KHK) 활성을 억제하였을 경우 대사 질환에 대한 전반적인 지표들이 개선되는 것을 관찰할 수 있었고, 케토헥소카이네이즈(KHK) 녹아웃(knock out) 마우스의 표현형이 정상 마우스와의 차이를 보이지 않아 케토헥소카이네이즈(KHK) 저해로 인한 큰 부작용은 없을 것으로 예상된다.
다만, 케토헥소카이네이즈(KHK)가 ATP를 이용하여 인산화를 담당한다는 점에서 케토헥소카이네이즈(KHK)를 저해할 경우 다른 종류의 카이네이즈를 저해할 가능성이 있어 만성 질환 치료제로서의 안전성 측면에서 많은 우려를 가져온 것이 사실이다. 따라서, 케토헥소카이네이즈(KHK) 저해제는 다른 카이네이즈와 선택성을 가지는 것이 중요하다.
케토헥소카이네이즈(KHK)의 저해제에 관한 연구는 현재 활발히 진행되고 있는데, 당뇨병, 당뇨병의 합병증, 비만, 비알콜성 지방간, 지방성 간염 등의 대사성 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있는 치료제의 개발이 여전히 필요한 실정이다.
선행기술문헌: (특허문헌 1) 미국등록특허 제9,809,579호
본 발명의 목적은 케토헥소카이네이즈(Ketohexokinase, KHK)의 저해 활성을 갖는 신규한 화합물을 제공하고자 하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물, 그의 이성질체, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 수화물 및 그의 용매화물 중 적어도 하나를 포함하는 케토헥소카이네이즈 저해용 약제학적 조성물을 제공하고자 하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물, 그의 이성질체, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 수화물 및 그의 용매화물 중 적어도 하나를 유효 물질로서 포함하는 케토헥소카이네이즈 관련 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하고자 하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
[화학식 I]
Figure PCTKR2022004750-appb-img-000001
상기 식에서,
고리 A는 질소, 산소, 인 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 3개 이상 포함하되, 헤테로 원자 중 질소와 산소를 각각 하나 이상 포함하는 5 내지 8원 헤테로사이클 기이고,
고리 B는 4 내지 6원 헤테로사이클 기이고,
n1은 0 또는 2의 정수이고, n1이 2 일 때, R1은 서로 동일하거나 상이하고, R1 은 각각 독립적으로 하기 치환기 그룹 I로부터 선택되고,
n2는 0 내지 4의 정수이고, n2가 2 이상일 때, R2는 서로 동일하거나 상이하고, R2는 각각 독립적으로 하기 치환기 그룹 I로부터 선택되고,
n3은 0 내지 3의 정수이고, n3가 2 이상일 때, R3는 서로 동일하거나 상이하고, R3는 각각 독립적으로 하기 치환기 그룹 I로부터 선택되거나; 또는 2개의 R3이 축합되어 그에 결합된 탄소와 함께 치환 또는 비치환의 C4-10카보사이클 기 또는 치환 또는 비치환의 4 내지 8원 헤테로사이클 기를 형성하고,
상기 치환기 그룹 I는, 치환 또는 비치환의 C1-10알킬 기, 치환 또는 비치환의 C2-10알케닐 기, 치환 또는 비치환의 C3-20카르보사이클 기, 치환 또는 비치환의 C3-20사이클로알킬 기, 치환 또는 비치환의 C6-30아릴 기, 치환 또는 비치환의 3 내지 30원 헤테로사이클 기, 치환 또는 비치환의 C1-10알콕시 기, 치환 또는 비치환의 C2-10알케닐옥시 기, 치환 또는 비치환의 C3-10사이클로알킬옥시 기, 치환 또는 비치환의 C6-30아릴옥시 기, 치환 또는 비치환의 3 내지 30원 헤테로사이클옥시 기, 치환 또는 비치환의 C1-10알킬케톤 기, 치환 또는 비치환의 C2-10알케닐케톤 기, 치환 또는 비치환의 C3-10사이클로알킬케톤 기, 치환 또는 비치환의 C6-30아릴케톤 기, 치환 또는 비치환의 3 내지 30원 헤테로사이클케톤 기, 치환 또는 비치환의 C1-10알킬티오 기, 치환 또는 비치환의 C2-10알케닐티오 기, 치환 또는 비치환의 C3-10사이클로알킬티오 기, 치환 또는 비치환의 C6-30아릴티오 기, 치환 또는 비치환의 3 내지 30원 헤테로사이클티오 기, 알데히드 기, 카르복실 기, 할로겐 기, 치환 또는 비치환의 C1-10할로알킬 기, 수산 기, 치환 또는 비치환의 아미노 기, 이민 기, 시아노 기, 니트로 기, 아마이드 기, 티올 기, 술폰 기 및 인산 기로 구성되고,
여기서, C1-10알킬 잔기는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRa-(Ra는 수소 또는 치환 또는 비치환의 C1-10알킬), -N=, =N-, -PORa- 및 -PO4Ra-로부터 선택된 헤테로원자 그룹에 의해 개재될 수 있고, 헤테로사이클 잔기는 황, 질소, 인 및 산소 중 적어도 하나를 고리구성원자로서 포함한다.
또한, 본 발명은 상기 화합물, 그의 이성질체, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 수화물 및 그의 용매화물 중 적어도 하나를 포함하는 케토헥소카이네이즈 저해용 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화합물, 그의 이성질체, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 수화물 및 그의 용매화물 중 적어도 하나를 포함하는 케토헥소카이네이즈 관련 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
이하에서는, 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 이때, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 용어나 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 아니 되며, 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념을 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
[화학식 I]
Figure PCTKR2022004750-appb-img-000002
상기 식에서,
고리 A는 질소, 산소, 인 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 3개 이상 포함하되, 헤테로 원자 중 질소와 산소를 각각 하나 이상 포함하는 5 내지 8원 헤테로사이클 기이고,
고리 B는 4 내지 6원 헤테로사이클 기이고,
n1은 0 또는 2의 정수이고, n1이 2 일 때, R1은 서로 동일하거나 상이하고, R1 은 각각 독립적으로 하기 치환기 그룹 I로부터 선택되고,
n2는 0 내지 4의 정수이고, n2가 2 이상일 때, R2는 서로 동일하거나 상이하고, R2는 각각 독립적으로 하기 치환기 그룹 I로부터 선택되고,
n3은 0 내지 3의 정수이고, n3가 2 이상일 때, R3는 서로 동일하거나 상이하고, R3는 각각 독립적으로 하기 치환기 그룹 I로부터 선택되거나; 또는 2개의 R3이 축합되어 그에 결합된 탄소와 함께 치환 또는 비치환의 C4-10카보사이클 기 또는 치환 또는 비치환의 4 내지 8원 헤테로사이클 기를 형성하고,
상기 치환기 그룹 I는, 치환 또는 비치환의 C1-10알킬 기, 치환 또는 비치환의 C2-10알케닐 기, 치환 또는 비치환의 C3-20카르보사이클 기, 치환 또는 비치환의 C3-20사이클로알킬 기, 치환 또는 비치환의 C6-30아릴 기, 치환 또는 비치환의 3 내지 30원 헤테로사이클 기, 치환 또는 비치환의 C1-10알콕시 기, 치환 또는 비치환의 C2-10알케닐옥시 기, 치환 또는 비치환의 C3-10사이클로알킬옥시 기, 치환 또는 비치환의 C6-30아릴옥시 기, 치환 또는 비치환의 3 내지 30원 헤테로사이클옥시 기, 치환 또는 비치환의 C1-10알킬케톤 기, 치환 또는 비치환의 C2-10알케닐케톤 기, 치환 또는 비치환의 C3-10사이클로알킬케톤 기, 치환 또는 비치환의 C6-30아릴케톤 기, 치환 또는 비치환의 3 내지 30원 헤테로사이클케톤 기, 치환 또는 비치환의 C1-10알킬티오 기, 치환 또는 비치환의 C2-10알케닐티오 기, 치환 또는 비치환의 C3-10사이클로알킬티오 기, 치환 또는 비치환의 C6-30아릴티오 기, 치환 또는 비치환의 3 내지 30원 헤테로사이클티오 기, 알데히드 기, 카르복실 기, 할로겐 기, 치환 또는 비치환의 C1-10할로알킬 기, 수산 기, 치환 또는 비치환의 아미노 기, 이민 기, 시아노 기, 니트로 기, 아마이드 기, 티올 기, 술폰 기 및 인산 기로 구성되고,
여기서, C1-10알킬 잔기는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRa-(Ra는 수소 또는 치환 또는 비치환의 C1-10알킬), -N=, =N-, -PORa- 및 -PO4Ra-로부터 선택된 헤테로원자 그룹에 의해 개재될 수 있고, 헤테로사이클 잔기는 황, 질소, 인 및 산소 중 적어도 하나를 고리구성원자로서 포함한다.
본 명세서를 통하여 화학식 I의 화합물을 정의함에 있어서는 다음과 같이 정의된 개념들이 사용된다. 하기 정의는 특별히 달리 지시되지 않는 한, 본 명세서 전체에 걸쳐서 개별적으로 또는 더욱 큰 군의 일부로서 사용되는 용어에도 적용된다. 본 명세서에서 사용된 용어와 약어들은 달리 정의되지 않는 한 그 본래의 의미를 갖는다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 이성질체를 포함 할 수 있다. 이성질체에는 거울상 이성질체, 이의 부분입체 이성질체, 이의 호변 이성질체, 이의 기하 이성질체를 포함할 수 있다. 본 명세서에서, 거울상 이성질체는 서로 중첩가능하지 않은 거울상인 화합물의 2 개의 입체 이성질체를 지칭한다.
본 명세서에서, 부분입체 이성질체는 2 개 이상의 키랄 중심을 갖고 분자가 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체를 지칭한다. 부분입체 이성질체는 상이한 물리적 특성, 예를 들어 융점, 비점, 스펙트럼 특성 및 반응성을 갖는다. 부분입체 이성질체의 혼합물은 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고분리능 분석 절차 하에서 분리할 수 있다.
본 명세서에서, 기하 이성질체는 이중결합을 중심으로 같은 종류의 원자나 원자단이 같은 쪽에 있는 cis 형, 이중 결합을 중심으로 같은 종류의 원자나 원자단이 반대쪽에 있는 trans 형을 지칭한다.
본 명세서에서, 호변 이성질체 또는 호변 이성질체 형태는 낮은 에너지 장벽을 통해 호환가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변 이성질체(또한, 양성자성 호변 이성질체로서 공지됨)는 양성자의 이동을 통한 상호 전환, 예를 들어 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성질화를 포함한다. 원자가 호변 이성질체는 일부 결합 전자의 재이동에 의한 상호 전환을 포함한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함 할 수 있다. 본 명세서에서 용어 "허용가능한 염"은 산 또는 염기로 제조된 활성 화합물의 염을 의미하며, 이는 본 명세서에 기재된 화합물을 기반으로 하는 특정 치환기에 좌우된다. 본 발명에 따른 화합물이 상대적으로 산성인 작용기를 함유하는 경우, 중성 상태의 이러한 화합물과 충분한 양의 목적하는 염기를 무용매 또는 적합한 비활성 용매에서 접촉시켜 염기 부가염을 수득할 수 있다.
허용가능한 염은, 예를 들어 알칼리 금속 염 예를 들어 소듐 또 는 칼륨 염; 알카리 토금속 염 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염; 암모늄 염; 지방족 아미 염 예를 들어 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디사이클로헥실아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 프로카인 염; 아르알킬 아민 염 예를 들어 N,N-디벤질에틸렌디아민 염; 헤테로사이클릭 아로마딕 아민 염 예를 들어 피리딘 염, 피콜리노(picolino) 염, 퀴놀린(quinoline) 염 또는 이소퀴놀린 염; 사원 암모늄 염 예를 들어 테트라메틸암모늄 염, 테트라에틸암모늄 염, 벤질트리메틸암모늄 염, 벤질트리에틸암모늄 염, 벤질트리부틸암모늄 염, 메틸트리옥틸암모늄 염 또는 테트라부틸암모늄 염; 및 염기성 아미노 산 염 예를 들어 아르기닌 염 또는 리신 염을 포함한다. 산 염은 예를 들어 무기 산 염 예를 들어 하이드로클로라이드, 설페이트 염, 니트레이트 염, 포스페이트 염, 카르보네이트 염, 수소카르보네이트 또는 페르클로레이트; 유기 산 염 예를 들어 아세테이트, 프로피오네이트, 락테이트, 말레이트, 푸마레이트, 타르타르산 염, 말레이트, 푸마레이트, 시트레이트 염, 아스코르베이트, 포름산; 설포네이트 예를 들어 메탄설포네이트, 이소티오네이트, 벤젠설포네이트 또는 p-톨루엔설포네이트; 및 산성 아미노 산 염 예를 들어 아스파르테이트 또는 글루타메이트. 본 발명의 화합물의 용매화물은 알콜레이트 및 하이드레이트를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 수화물을 포함 할 수 있고, 본 명세서에서 수화물은 물(H2O)이 다른 화합물에 결합되어 있는 화합물을 의미할 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 용매화물을 포함 할 수 있다. 본 명세서에서, 용매화물은 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 응집체 또는 복합체를 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매의 예는, 비제한적으로 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 디메틸설폭사이드, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함한다. 수화물은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.
본 명세서에서, 양, 농도, 또는 다른 값 또는 파라미터가 범위, 바람직한 범위 또는 바람직한 상한 값 및 바람직한 하한 값의 열거로서 주어지는 경우, 범위가 별도로 개시되는지에 상관없이 임의의 한 쌍의 임의의 위쪽 범위 한계치 또는 바람직한 값 및 임의의 아래쪽 범위 한계치 또는 바람직한 값으로 형성될 수 있는 모든 범위를 구체적으로 개시하는 것으로 이해되어야 한다. 수치 값의 범위가 본 명세서에서, 언급될 경우, 달리 기술되지 않는다면, 예를 들어, 초과, 미만 등의 한정 용어가 없다면, 그 범위는 그 종점값 및 그 범위 내의 모든 정수와 분수를 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 범주는 범위를 정의할 때 언급되는 특정 값으로 한정되지 않는 것으로 의도된다.
본 명세서에서, 용어 "치환"은 화합물 또는 상기 치환기 그룹에 열거된 각각의 치환기에 결합된 수소 원자가 임의의 치환기로 대체되어 결합된 것을 의미할 수 있다. 이때, 치환되는 위치는 화합물 또는 상기 치환기 그룹에 열거된 각각의 치환기에 결합된 수소 원자가 존재하는 위치 즉, 수소 원자가 치환기로 치환 가능한 위치라면 한정되는 것은 아니다. 만약 둘 이상 치환된다면, 둘 이상의 치환기는 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 반대로 “비치환”은 탄소 원자에 결합된 어떠한 수소 원자도 임의의 치환기로 대체되지 않은 것을 의미할 수 있다.
상기 “치환”에 적용 가능한 임의의 치환기는 본 명세서에 기재된 바와 같은 치환기 그룹에 열거된 치환기들에서 적절하게 선택될 수 있지만, 치환에 가능한 치환기의 범주가 이러한 치환기 그룹으로 한정되는 것은 아니다.
만약, 본 명세서에 기재된 화학식에서 치환기를 별도로 기재 또는 언급하지 않은 경우에는 수소가 결합되어 있는 것으로 간주될 수 있고, 경우에 따라서는 헤테로사이클을 이루는 고리 구성원소에 따라 치환기가 부재할 수도 있다.
본 명세서에서, 기재된 바와 같은 용어 “기”는 앞에 오는 치환기, 예를 들어 알킬과 조합되어 “알킬 기”라는 용어를 이루고, 알킬이 화합물 또는 치환기의 임의의 위치에 결합될 수 있는 것이고, 또는 결합된 것임을 의미한다.
본 명세서에서, 용어 “할로겐”은 F, Cl, Br 및 I 그룹으로부터 선택되는 치환체를 의미한다. 이밖에 본 명세서에서 사용된 용어들과 약어들은 달리 정의되지 않는 한, 그 본래의 의미를 갖는다.
본 명세서에서, 용어 “알킬”은 그 자체로, 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급하지 않는 한, 나타낸 탄소 원자의 수(즉, C1-10은 1 내지 10 개의 탄소를 의미한다)를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 1 가의 탄화수소를 의미한다.
알킬의 예로는, 메틸, 에틸, 프로필, n-프로필, 이소프로필, 부틸, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, 1-메틸-부틸, 1-에틸-부틸, 펜틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 헥실, n-헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 헵틸, n-헵틸, 1-메틸헥실, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 3-메틸사이클로펜틸, 2,3-디메틸사이클로펜틸, 사이클로헥실, 3-메틸사이클로헥실, 4-메틸사이클로헥실, 2,3-디메틸사이클로헥실, 3,4,5-트리메틸사이클로헥실, 4-tert-부틸사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 옥틸, n-옥틸, tert-옥틸, 1-메틸헵틸, 2-에틸헥실, 2-프로필펜틸, n-노닐, 2,2-디메틸헵틸, 1-에틸-프로필, 1,1-디메틸-프로필, 이소헥실, 2-메틸펜틸, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실 등이 있으나, 이는 비제한적인 예시이고, 이들로 본 발명의 범주가 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서, 용어 “알케닐”은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 알케닐은 예를 들어, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-메틸에테닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐 또는 2-메틸-2-프로페닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-1-부테닐, 2-메틸-1-부테닐, 3-메틸-1-부테닐, 1-메틸-2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 3-메틸-3-부테닐, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 1,2-디메틸-1-프로페닐, 1,2-디메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-프로페닐, 1-에틸-2-프로페닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1-메틸-1-펜테닐, 2-메틸-1-펜테닐, 3-메틸-1-펜테닐, 4-메틸-1-펜테닐, 1-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-메틸-2-펜테닐, 4-메틸-2-펜테닐, 1-메틸-3-펜테닐, 2-메틸-3-펜테닐, 3-메틸-3-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 3-메틸-4-펜테닐, 4-메틸-4-펜테닐, 1,1-디메틸-2-부테닐, 1,1-디메틸-3-부테닐, 1,2-디메틸-1-부테닐, 1,2-디메틸-2-부테닐, 1,2-디메틸-3-부테닐, 1,3-디메틸-1-부테닐, 1,3-디메틸-2-부테닐, 1,3-디메틸-3-부테닐, 2,2-디메틸-3-부테닐, 2,3-디메틸-1-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-3-부테닐, 3,3-디메틸-1-부테닐, 3,3-디메틸-2-부테닐, 1-에틸-1-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 2-에틸-2-부테닐, 2-에틸-3-부테닐, 1,1,2-트리메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-메틸-2-프로페닐, 1-에틸-2-메틸-1-프로페닐, 1-에틸-2-메틸-2-프로페닐, 1-헵테닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 1-옥테닐, 2-옥테닐, 3-옥테닐, 4-옥테닐, 1-노네닐, 2-노네닐, 3-노네닐, 4-노네닐, 1-데세닐, 2-데세닐, 3-데세닐, 4-데세닐 및 5-데세닐 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서, 용어 “할로알킬”은 “할로겐화 알킬” 및 “할로겐으로 치환된 알킬”과 동의어로서, 알킬 중의 임의의 수소 원자가 임의의 할로겐, 예를 들어 Cl, F, Br 및 I에서 선택되는 할로겐 원자로 치환된 알킬을 의미할 수 있다. 예를 들어, -CF3, -CH2Cl, -CH2CF3, -C(Cl2)CF3 등이 할로알킬 기이지만, 이들로 본 발명의 범주가 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서, 용어 “알콕시”는 알킬기에 산소가 결합된 치환기를 지칭하고, 이는 직쇄, 분지쇄 또는 고리쇄일 수 있다. 알콕시기의 예로는 구체적으로, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, i-프로필옥시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 이소펜틸옥시, n-헥실옥시, 3,3-디메틸부틸옥시, 2-에틸부틸옥시, n-옥틸옥시, n-노닐옥시, n-데실옥시, 벤질옥시, p-메틸벤질옥시 또는 그의 모노할로겐화된 및 폴리할로겐화된 변이체 등이 있지만, 이들로 본 발명의 범주가 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서, 용어 “아미노”는 1 가의 일차 아민, 1 가의 이차 아민, 1 가의 삼차 아민을 포괄하는 의미로 의도된다. 즉 아미노 기는 질소 원자에 수소 원자가 두 개 결합된 1가 기 및 적어도 하나의 수소 원자가 다른 치환기로 치환된 1가 기 모두를 지칭한다. 상기에서, 질소 원자에 수소 원자가 두 개 결합된 기의 경우는 비치환된 아미노 기일 수 있고, 적어도 하나의 수소 원자가 다른 치환기로 치환된 경우는 치환된 아미노 기일 수 있다. 한편, 다이알킬아미노 기에 대하여, 알킬 부분은 동일하거나 상이할 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "카르보사이클" 및 "카르보사이클릭"은 고리 구성원자가 탄소로 이루어진 고리를 의미한다. 카르보사이클은 지방족 또는 방향족일 수 있고, 포화 또는 불포화일 수 있으며, 단일고리 또는 다중고리일 수 있다. 다중고리는 융합된, 다리결합된(bridged), 또는 스피로 폴리사이클릭 고리일 수 있다. 모노사이클릭 카르보사이클은 3 내지 17개의 탄소 원자, 상세하게는 3 내지 14개의 탄소 원자 보다 상세하게는 3 내지 10개의 탄소 원자, 특히 상세하게는 3 내지 7개의 탄소 원자를 가질 수 있다.
본 명세서에서, 용어 “사이클로알킬”은 고리를 구성하는 탄소원자 중 임의의 위치에서 수소 원자 하나가 빠진 1 가의 지방족 카르보사이클을 의미한다. 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 3-메틸사이클로펜틸, 2,3-디메틸사이클로펜틸, 사이클로헥실렌 3-메틸사이클로헥실, 4-메틸사이클로헥실, 2,3-디메틸사이클로헥실, 3,4,5-트리메틸사이클로헥실, 4-tert-부틸사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서, 용어 “아릴”은 다중 불포화된, 전형적으로 방향족 탄화수소 고리를 포함하는 고리를 지칭하고, 이때, 아릴은 단일고리 또는 다중고리일 수 있다. 다중고리의 경우, 방향족 탄화수소 고리만 융합된 형태 및 방향족 탄화수소와 함께 지방족 탄화수소 고리가 융합된 형태를 포함한다. 이러한 아릴의 예로는 단일고리 아릴로서, 페닐기, 비페닐기, 터페닐기, 쿼터페닐기 등이 있고, 다중고리 아릴로서, 나프틸기, 안트라세닐기, 페난트레닐기, 파이레닐기, 벤조피레닐기 등이 있다.
본 명세서에서, 용어 “헤테로사이클”은 탄소 원자와 함께 탄소가 아닌 원자, 즉, O, N, P 및 S로부터 선택된 1 내지 5 개의 헤테로 원자를 고리구성원자로 포함하는 고리를 의미한다. 이때 헤테로사이클은, 방향족, 지방족, 단일고리 또는 다중고리일 수 있고 비제한적인 예로서 티오페닐기, 퓨라닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 티아졸릴기, 옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 피리디닐기, 비피리디닐기, 피리미디닐기, 트리아지닐기, 트리아졸릴기, 피리다지닐기, 피라지닐기, 피리도 피리미딜기, 피리도 피라지닐기, 피라지노 피라지닐기, 이소옥사졸릴기, 티아디아졸릴기 등이 있지만, 이들로 본 발명의 범주가 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서, 용어 “헤테로사이클로알킬”은 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 환원자로서 포함하고 단일 또는 융합 고리환을 이루는 부분적 또는 전체적으로 포화된 탄화수소를 의미한다. 바람직하게는 상기 헤테로 원자는 1개, 1 내지 2개 또는 1 내지 3개일 수 있다. 바람직하게는, 헤테로사이클로알킬은 1 내지 3개의 N 원자를 포함하는 C37의 헤테로사이클로알킬이다. 예를 들어, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모폴리닐, 이미다졸리닐, 피페라지닐 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서, 용어 “헤테로아릴”은 방향족 헤테로사이클을 의미하는 것으로 단일고리 또는 다중고리일 수 있다. 다중고리는 복수의 방향족 고리가 융합된 형태뿐만 아니라, 방향족 고리와 지방족 고리가 융합된 형태를 포함한다. 헤테로 아릴의 예로는, 피리디닐기, 피롤릴기, 퓨라닐기, 티오페닐기, 아크리딜기, 퀴놀리닐기, 퀴나졸리닐기, 퀴녹살리닐기, 프탈라지닐기, 이소퀴놀리닐기, 인돌릴기, 카바졸릴기, 벤즈옥사졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조카바졸릴기, 벤조티오펜기, 디벤조티오펜기, 벤조퓨라닐기, 페난쓰롤리닐기(phenanthroline), 페노티아지닐기, 디벤조퓨라닐기 및 플로오레닐기 등이 있으나, 이들로 본 발명의 범주가 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서, 용어 “옥시”는 “-ORoxy”로 표시될 수 있는 치환기로서, 이때 Roxy는, 비제한적으로, 각각 치환 또는 비치환의, C1-10알킬, C2-10알케닐, C3-10카르보사이클, C3-10사이클로알킬, C6-30아릴, 3 내지 30원 헤테로사이클, C1-10할로알킬일 수 있고, 이들 각각의 정의는 앞서 설명한 바와 같다.
본 명세서에서, 용어 “카르보닐”은 “-C(=O)Rcar”로 표시될 수 있는 치환기로서, 이때 Rcar는, 비제한적으로, 각각 치환 또는 비치환의, C1-10알킬, C2-10알케닐, 치환 또는 비치환의 C3-10카르보사이클 기, C3-10사이클로알킬, C6-30아릴, 3 내지 30원 헤테로사이클, C1-10할로알킬일 수 있고, 이들 각각의 정의는 앞서 설명한 바와 같다. “카르보닐”은 “케톤”이라고 지칭될 수 있으며, 그 치환기 및 결합 부위에 따라 “알킬케톤”과 같이 지칭될 수 있다.
본 명세서에서, 용어 “티오”는 “-SRthio”로 표시될 수 있는 치환기로서, 이때 Rthio는, 비제한적으로, 각각 치환 또는 비치환의, C1-10알킬, C2-10알케닐, C3-10카르보사이클, C3-10사이클로알킬, C6-30아릴, 3 내지 30원 헤테로사이클, C1-10할로알킬일 수 있고, 이들 각각의 정의는 앞서 설명한 바와 같다.
본 명세서에서, 용어 “이민 또는 이미노”는 1 가의 일차 케티민(-C(=NH)Ri-1), 이차케티민(-C(N=Ri-2)Ri-1), 일차 알디민(-C(=NH)H), 이차 알디민(-C(=NRi-1)H)을 포괄하는 의미로 의도된다. 이때, Ri-1 및 Ri-2는, 비제한적으로, 각각 독립적으로, C1-10알킬, C2-10알케닐, C3-10카르보사이클, C3-10사이클로알킬, C6-30아릴, 3 내지 30원 헤테로사이클, C1-10할로알킬일 수 있고, 이들 각각은 치환 또는 비치환일 수 있으며, 각각의 정의는 앞서 설명한 바와 같다.
본 명세서에서, 용어 “설포닐”은 “-S(=O)2Rs1”로 표시될 수 있는 치환기로서, 이때 Rs1은, 비제한적으로, 각각 치환 또는 비치환의, C1-10알킬, C2-10알케닐, C3-10카르보사이클, C3-10사이클로알킬, C6-30아릴, 3 내지 30원 헤테로사이클, C1-10할로알킬일 수 있고, 이들 각각의 정의는 앞서 설명한 바와 같다.
본 명세서에서, 용어 “티오아마이드”는 “-C(=S)NRta 2”, “-C(=S)NHRta” 및 “-C(=S)NH2”로 표시될 수 있는 치환기로서, Rta는 서로 독립적이며, 비제한적으로, 각각 치환 또는 비치환의, C1-10알킬, C2-10알케닐, C3-10카르보사이클, C3-10사이클로알킬, C6-30아릴, 3 내지 30원 헤테로사이클, C1-10할로알킬일 수 있고, 이들 각각의 정의는 앞서 설명한 바와 같다.
본 명세서에서, 용어 “설피닐”은 “-S(=O)Rs2”로 표시될 수 있는 치환기로서, 이때 Rs2는, 비제한적으로, 각각 치환 또는 비치환의, C1-10알킬, C2-10알케닐, C3-10카르보사이클, C3-10사이클로알킬, C6-30아릴, 3 내지 30원 헤테로사이클, C1-10할로알킬일 수 있고, 이들 각각의 정의는 앞서 설명한 바와 같다. 설피닐은 또한 “티오카르보닐”과 상호 교환적으로 사용될 수 있으며, 더 좁은 의미에서 Rs2가 알킬일 때는 알킬티오카르보닐로 지칭될 수도 있다.
본 명세서에서, 용어 “인산”은 “-OP(=O)(OH)2” 또는 “-OP(=O)(OH)(ORP)”로 표시될 수 있는 치환기로서, 이때, RP는, 비제한적으로, 각각 치환 또는 비치환의, C1-10알킬, C2-10알케닐, C3-10카르보사이클, C3-10사이클로알킬, C6-30아릴, 3 내지 30원 헤테로사이클, C1-10할로알킬일 수 있고, 이들 각각의 정의는 앞서 설명한 바와 같다.
본 명세서에서, 용어 “에스테르”는 “-OC(=O)Rester”로 표시될 수 있는 치환기로서, 이때 Rester은 비제한적으로 치환 또는 비치환의, C1-10알킬, C3-10카르보사이클, C3-10사이클로알킬, C6-30아릴, 3 내지 30원 헤테로사이클, C1-10할로알킬일 수 있고, 이들 각각의 정의는 앞서 설명한 바와 같다.
본 명세서에서, 용어 "담체(carrier)"란 세포 또는 조직 내로 화합물의 투입을 용이하게 하는 화합물을 의미한다. 예를 들어, 다이메틸설폭사이드(DMSO)는 생물체의 세포 또는 조직 내로 많은 유기 화합물의 투입을 용이하게 하는 통상의 담체이다.
본 명세서에서, 용어 "희석제(diluent)"란 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키는 물에서 희석되는 화합물로 정의된다. 완충액에 용해되어 있는 염은 당해 분야에서 희석제로 사용된다. 통상 사용되는 완충액은 인체 용액의 염 형태를 모방하고 있는 포스페이트 완충 식염수이다. 완충제 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 완충 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형시키는 일은 드물다.
본 명세서에서, 용어 "약제학적으로 허용가능한(pharmaceutically acceptable)"이란, 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 성질을 의미한다.
본 명세서에서, 용어 "치료" 란 발병 증상을 보이는 대상자(subject)에 사용될 때 질병의 진행을 중단, 지연 또는 완화시키는 것을 의미하며, "예방"이란 발병 증상을 보이지는 않지만 그러한 위험성이 높은 대상자에 사용될 때 발병 징후를 중단, 지연 또는 완화시키는 것을 의미한다.
이하에서는 편의상 달리 지시되지 않는 한, 화학식 I의 화합물은 그의 이성질체, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 수화물 및 그의 용매화물을 모두 포함하는 개념으로 이해될 수 있다.
하나의 구체적인 예에서, 상기 고리 A는 하기 헤테로사이클 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물일 수 있다:
Figure PCTKR2022004750-appb-img-000003
여기서, R1 은 수소 또는 상기 치환기 그룹 I로부터 선택되는 것일 수 있다.
하나의 구체적인 예에서, 상기 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I-1 또는 I-2로 표현되는 것일 수 있다:
[화학식 I-1]
Figure PCTKR2022004750-appb-img-000004
[화학식 I-2]
Figure PCTKR2022004750-appb-img-000005
상기 식에서, 고리 B, R2 및 n2는 상기에 정의된 바와 같고,
R1 은 수소 또는 상기 치환기 그룹 I로부터 선택되고,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-10할로알킬 기 및 할로겐 기로부터 선택되고,
고리 C는 4원 내지 6원 카보사이클 기이고,
n6은 0 내지 3의 정수이고, n6이 2 이상일 때, R6은 서로 동일하거나 상이하고, R6은 각각 독립적으로 C1-10할로알킬 기 및 할로겐 기로부터 선택되는 것일 수 있다.
하나의 구체적인 예에서, 상기 화학식 I-1 화합물은 하기 화학식 I-1-a 내지 I-1-c 중 어느 하나로 표현되는 것일 수 있다:
[화학식 I-1-a]
Figure PCTKR2022004750-appb-img-000006
[화학식 I-1-b]
Figure PCTKR2022004750-appb-img-000007
[화학식 I-1-c]
Figure PCTKR2022004750-appb-img-000008
상기 식에서, 고리 B, R2, R4, R5 및 n2는 상기에서 정의된 바와 같고,
R1a은 치환 또는 비치환의 C1-3아미노알킬 기이고,
R1b 및 R1c는 치환 또는 비치환의 4 내지 6원 헤테로사이클 기이고,
L은 치환 또는 비치환의 C1-3알킬케톤 기, 치환 또는 비치환의 C3-10사이클로알킬케톤 기일 수 있다.
상세하게는, R4 및 R5는 각각 독립적으로 C1-3할로알킬 기 또는 할로겐 기일 수 있고, 더욱 상세하게는, 트리플루오로메틸 기, 클로로 기 또는 플루오로 기 일 수 있다.
하나의 구체적인 예에서, 상기 화학식 I-2 화합물은 하기 화학식 I-2-a 내지 I-2-c 중 어느 하나로 표현되는 것일 수 있다:
[화학식 I-2-a]
Figure PCTKR2022004750-appb-img-000009
[화학식 I-2-b]
Figure PCTKR2022004750-appb-img-000010
[화학식 I-2-c]
Figure PCTKR2022004750-appb-img-000011
상기 식에서, 고리 B, 고리 C, R2, R6, n2 및 n6는 상기에서 정의된 바와 같고,
R1a은 치환 또는 비치환의 C1-3아미노알킬 기이고,
*R1b 및 R1c는 치환 또는 비치환의 4 내지 6원 헤테로사이클 기이고,
L은 치환 또는 비치환의 C1-3알킬케톤 기, 치환 또는 비치환의 C3-10사이클로알킬케톤 기일 수 있다.
하나의 구체적인 예에서, 상기 R1a은 C1-3아미노알킬 기, 또는 C1-3알킬 기로 치환된 C1-3아미노알킬 기일 수 있고, 상세하게는 아미노메틸 기 또는 2개의 메틸 기로 치환된 아미노메틸 기일 수 있다.
상세하게는, R1b 및 R1c는 1개의 질소 원자, 2개의 질소 원자 또는 1개의 질소 원자와 1개의 산소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환의 4 내지 6원 헤테로사이클 기일 수 있고, 예를 들어, 치환 또는 비치환의 피페리디닐 기, 피롤리디닐 기, 아제티디닐 기, 피페라지닐 기, 피라졸리디닐 기, 이미다졸리디닐 기, 디아제티디닐 기 및 모르포리닐 기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나일 수 있다.
상세하게는, R1b는 1개의 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원 헤테로사이클 기일 수 있고, 더욱 상세하게는 피페리디닐 기, 피롤리디닐 기 및 아제티디닐 기 중 어느 하나일 수 있다.
상세하게는, R1c는 1개의 질소 원자, 2개의 질소 원자 또는 1개의 질소 원자와 1개의 산소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환의 4 내지 6원 헤테로사이클 기일 수 있고, 더욱 상세하게는 메틸피페라지닐 기, 피페라지닐 기, 피롤리디닐 기, 아제티디닐 기 및 모르포리닐 기 중 어느 하나일 수 있다.
상세하게는, R6는 할로겐 기일 수 있고, 더욱 상세하게는 플루오로 기일 수 있다.
*상세하게는, L은 C1-3알킬케톤 기; C1-3알킬 기, 할로겐 기 및 중수소 중 어느 하나로 치환된 C1-3알킬케톤 기; C3-10사이클로알킬케톤 기일 수 있다.
보다 상세하게는, L은 메틸케톤 기; 또는 메틸 기, 플루오로 기 및 중수소 중 어느 하나로 1 또는 2 이상 치환된 메틸케톤 기; 사이클로프로필케톤 기일 수 있다.
하나의 구체적인 예에서, 상기 고리 B는 하기 화학식 B 로 표현되는 것일 수 있다:
[화학식 B]
Figure PCTKR2022004750-appb-img-000012
상기 식에서,
n2는 0 내지 4의 정수이고, n2가 2 이상일 때, R2는 서로 동일하거나 상이하고, R2는 상기 치환기 그룹 I의 하위 그룹인 하기 치환기 그룹 I-1로부터 선택되는 것일 수 있다:
치환기 그룹 I-1: 치환 또는 비치환의 C1-10알킬 기, 치환 또는 비치환의 C1-10할로알킬 기, 할로겐 기, 수산 기.
하나의 구체적인 예에서, 상기 n2는 1 내지 3의 정수이고, R2는 각각 독립적으로 C1-3알킬 기, 플루오로 기 및 수산 기로부터 선택되는 것일 수 있고, 상세하게는 메틸 기, 수산 기, 플루오로 기로부터 선택되는 것일 수 있다.
하나의 구체적인 예에서, 상기 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 그룹에서 선택된 어느 하나로 표현되는 것일 수 있다:
Figure PCTKR2022004750-appb-img-000013
Figure PCTKR2022004750-appb-img-000014
Figure PCTKR2022004750-appb-img-000015
Figure PCTKR2022004750-appb-img-000016
Figure PCTKR2022004750-appb-img-000017
Figure PCTKR2022004750-appb-img-000018
본 발명은 화학식 I의 화합물, 그의 이성질체, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 수화물 및 그의 용매화물을 제공한다.
또한, 생체 내에서 목적한 바에 따라 화학식 I의 화합물로 전환되는 다양한 형태의 전구약물(prodrug)들도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물, 그의 이성질체, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 수화물 및 그의 용매화물은 케토헥소카이네이즈(ketohexokinase, KHK) 저해하는 활성을 갖는다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 그의 이성질체, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 수화물 및 그의 용매화물 중 적어도 하나를 유효 물질로서 포함하는 케토헥소카이네이즈 관련 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 케토헥소카이네이즈(KHK)가 관련되는 대사성 질환의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다. 케토헥소카이네이즈(KHK) 관련 대사성 질환은 당뇨병, 당뇨병의 합병증, 비만, 비알콜성 지방간, 지방성 간염 등을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 바람직하게 비알콜성 지방간염의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 유효성분으로서 화학식 I의 화합물, 그의 이성질체, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 수화물 및 그의 용매화물을, 약제학적으로 허용가능한 담체와 혼합하는 단계를 포함하는 케토헥소카이네이즈(KHK) 관련 대사성 질환, 특히 당뇨병, 당뇨병의 합병증, 비만, 비알콜성 지방간, 지방성 간염의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물의 제조방법을 제공한다.
또한, 약제학적 조성물(pharmaceutical composition)은 본 발명의 화합물과 희석제, 담체 등과 같은 다른 화학 성분들을 포함할 수 있다. 따라서, 상기 약제학적 조성물에는 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 이들의 조합이 필요에 따라 포함될 수 있다. 약제학적 조성물은 생물체 내로 화합물의 투여를 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다양한 기술들이 존재하며, 여기에는 경구, 주사, 에어로졸, 비경구, 및 국소 투여 등이 포함되지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 다양한 약제학적 투여 형태로 제형화될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 제조하는 경우, 유효 성분, 구체적으로 화학식 I의 화합물, 그의 이성질체, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 수화물 또는 그의 용매화물을, 제조하고자 하는 제형에 따라 선택될 수 있는 다양한 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 혼합한다. 예를 들어, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제, 경구용 제제 등으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 공지된 제약용 담체와 부형제를 이용하는 공지의 방법으로 제제화되어 단위 용량 형태 또는 다용량 용기에 내입될 수 있다. 제제의 형태는 오일 또는 수성 매질 중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태일 수 있으며, 통상의 분산제, 현탁제 또는 안정화제를 함유할 수 있다. 또한, 예를 들어, 사용 전에 무균, 발열물질이 제거된 물에 녹여 사용하는 건조 분말의 형태일 수도 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 코코아버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상의 좌약기제를 이용하여 좌약형으로 제제화될 수도 있다. 경구 투여용 고체투여 형태는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 과립제가 가능하고, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다.
정제 및 환제는 장용피제로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명의 화합물을 수크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제, 결합제 등과 같은 담체와 혼합시킴으로써 제조할 수 있다. 필요에 따라, 본 발명에 따른 화합물 또는 이를 함유하는 약제학적 조성물은 기타의 약제, 예를 들어, 다른 당뇨 치료제와 조합하여 투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 그의 이성질체, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 수화물 및 그의 용매화물 중 적어도 하나; 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 대상자(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
상기 대상자는 대사성 질환의 치료 또는 예방이 필요한 인간 또는 인간을 제외한 포유동물일 수 있으며, 상기 대사성 질환은 케토헥소카이네이즈(KHK) 관련 대사성 질환일 수 있으며, 대표적인 예로는, 당뇨병, 당뇨병의 합병증, 비만, 비알콜성 지방간, 지방성 간염 등 대사성 질환을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니며, 바람직하게 비알콜성 지방간일 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물, 그의 이성질체, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 수화물 및 그의 용매화물의 투여량은 환자의 체중, 나이 및 질병의 특수한 성질과 심각성과 같은 요인에 따라 의사의 처방에 따른다. 그러나, 성인 치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 강도에 따라 하루에 약 1 내지 500mg 범위가 보통이다. 성인에게 근육 내 또는 정맥 내 투여 시 일회 투여량으로 분리하여 하루에 보통 약 1 내지 300mg의 전체 투여량이면 충분할 것이나, 일부 환자의 경우 더 높은 일일 투여량이 바람직할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 이하에서는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 화학식 I 화합물의 제조방법을 예시적인 반응식에 기초하여 설명한다, 그러나, 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 화학식 I의 구조를 바탕으로 다양한 방법에 의해 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있으며, 이러한 방법들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다. 즉, 본 명세서에 기재되거나 선행기술에 개시된 여러 합성법들을 임의로 조합하여 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있고, 이는 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 이해될 것이며, 화학식 I 화합물의 제조방법이 하기 설명된 것만으로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물을 제조할 때, 반응 순서는 적절히 변경할 수 있다. 즉, 임의의 공정을 먼저 수행하거나 임의의 치환기 변화 공정을 삽입할 수 있고, 필요에 따라 예시한 시약 이외의 임의의 다른 시약을 사용할 수 있다. 각 공정에서 얻어지는 화합물은 재결정화, 증류, 실리카겔컬럼 등의 통상적인 방법에 의해 분리 또는 정제될 수 있다. 또한 각 공정에서 얻어진 화합물을 분리 또는 정제하지 않고 다음 공정을 수행할 수 있다.
하기 반응식에서, 달리 나타내지 않는 한, 모든 치환기는 앞서 정의된 바와 같다. 시약과 출발 물질은 쉽게 상업적으로 얻어질 수 있다. 다른 것은 공지된 구조적으로 유사한 화합물의 합성법을 비롯한 하기 제조예 및 실시예에 기재한 합성법으로 제조할 수 있다. 그 제법이 특별히 설명되지 않는 한 출발물질로서 사용된 화합물은 공지되어 있는 화합물이거나, 아니면 공지되어 있는 화합물로부터 공지 합성법 또는 이와 유사한 방법으로 합성될 수 있는 화합물이다.
이하에서는 제조예 및 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명의 범주가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
[제조예 1] (Z)-5-클로로-N'-하이드록시-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로)피리미딘-4-카르복시미다미드의 제조
Figure PCTKR2022004750-appb-img-000019
(Z)-5-chloro-N’-hydroxy-2-(methylthio)-6-(trifluoromethyl)pyrimidine-4-carboximidamide
하기 단계 A, B, C, D, E의 과정을 거쳐 제조예 1의 화합물을 제조하였다.
(단계 A) 2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미디닐-4-올의 제조
에틸 4,4,4-트리플루오로-3-옥소부타노에트(4.0g, 21.7mmol), S-메틸이소티오우레아 반황산염(6.0g, 43.4mmol)과 소듐 카보네이트(9.2g, 86.9mmol)을 물(50ml)에 녹여, 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 완결된 반응용액에 1N 염산용액을 0도에서 천천히 첨가한다. 생성된 고체를 여과하고 물로 씻어준 후에 건조하여2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미디닐-4-올(2.5g, 11.9mmol, 55%)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.51 (s, 3H)
(단계 B) 5-클로로-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미디닐-4-올의 제조
2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미디닐-4-올(9.3g, 44.2mmol), N-클르오로석시니미드(8.9g, 66.4mmol)과 에세트산(5.1ml, 88.0mmol)을 아세토나이트릴(300ml)에 녹이고 80도에서 12시간 동안 교반한다. 반응이 완결되면 반응 용액을 감암 증류하여 농축하고 컬럼 크로마토그래피(메탄올/디클르로메탄=1/9)로 정제하여 5-클로로-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미디닐-4-올을 얻었다.
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 2.51(s, 3H)
(단계 C) (4,5-디클로로-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘의 제조
단계 B에서 얻어진5-클로로-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미디닐-4-올, 포스포릴 트리클로라이드(20.6ml, 221mmol)와 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(10.1g, 44.2mmol)을 디클로로에탄(200ml)에 녹인 후 80도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응 용약을 감압 증류하였다. 농축액에 포화 소듐 바이카보네이트 용액을 첨가하고 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화 소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1/10)로 정제하여 (4,5-디클로로-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘(8.63g, 32.8mmol, 74%)을 얻었다.
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 2.54(s, 3H)
(단계 D) 5-클로로-2-(메틸티오)-6-(틀리플루오로)피리미딘-4-카보나이트릴의 제조
(4,5-디클로로-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘(8.6g, 32.8mmol), 포타슘 시아네이트(4.3g, 65.6mmol)와 다브코(368mg, 3.28mmol)를 물과 디메틸설폭사이드 (1/10) 혼합액(100ml)에 녹이고 0도에서 30분동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 반응 용액에 물을 넣고 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화 소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1/10)로 정제하여 5-클로로-2-(메틸티오)-6-(틀리플루오로)피리미딘-4-카보나이트릴(7.4g, 29.2mmol, 89%)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.611 (s, 3H)
(단계 E) (Z)-5-클로로-N'-하이드록시-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로)피리미딘-4-카르복시미다미드
5-클로로-2-(메틸티오)-6-(틀리플루오로)피리미딘-4-카보나이트릴(7.4g, 29.2mmol)과 50% 암모늄 하이드록사이(15M, 3.9ml, 58.4mmol)을 에탄올(100ml)에 녹이고 실온에서 8시간동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응 용액을 감압증류하고 헥산으로 세척하여 (Z)-5-클로로-N'-하이드록시-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로)피리미딘-4-카르복시미다미드(7.5g, 26.2mmol, 90%)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 10.37 (s, 1H), 6.03 (s, 2H), 2.57 (s, 3H)
[제조예 2] (Z)-N'-하이드록시-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로)피리미딘-4-카르복시미다미드
Figure PCTKR2022004750-appb-img-000020
(Z)-N’-hydroxy-2-(methylthio)-6-(trifluoromethyl)pyrimidine-4-carboximidamide
제조예 1의 단계 C, D, E에 기재된 방법으로, 2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미디닐-4-올을 이용하여 (Z)-N'-하이드록시-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로)피리미딘-4-카르복시미다미드을 얻었다.
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.37(s, 1H), 6.03(s, 2H),2.57(s, 3H)
[제조예 3] (Z)-7,7-디플루오로-N'-하이드록시-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-카르복시미다미드의 제조
Figure PCTKR2022004750-appb-img-000021
(Z)-7,7’-difluoro-N’-hydroxy-2-(methylthio)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidine-4-carboximidamide
하기 단계 A, B, C, D, E, F, G, I, J, K의 과정을 거쳐 제조예 3의 화합물을 제조하였다.
(단계 A) 5-(터트-부틸) 1-에틸2,2-디플루오로펜탄디오에이트의 제조
에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트(20g, 99mmol), 터트-부틸 아크릴레이트(11.1ml, 76mmol), 구리(9.6g, 152mmol), N1,N1,N2,N2-테트라메틸에탄-1,2-디아민(5.7ml, 37.9mmol)과 아테트산(4.8ml, 83mmol)을 테트라하이드로퓨란(100ml)에 녹인 후, 50도에서 4시간동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액에 포화 암모늄클로라이드 수용액을 넣고 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화 소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축하여 5-(터트-부틸) 1-에틸2,2-디플루오로펜탄디오에이트을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.31 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.32-2.47 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.34 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
(단계 B) 5-에톡시-4,4-디플루오로-5-옥소펜타노익산의 제조
단계 B에서 얻어진 5-(터트-부틸) 1-에틸2,2-디플루오로펜탄디오에이트을 트리풀루오로아세트산(30ml)과 디클로로메탄(70ml)에 녹인 후, 상온에서 8시간 교반하였다. 반응이 완료된 후, 감압 농축하였다. 농축액에 포화 소튬 바이카보네이트 수용액을 넣고 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화 소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축하여 5-에톡시-4,4-디플루오로-5-옥소펜타노익산(15g, 76mmol, 100%)을 얻었다.
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.36 (q, J=7.2Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.42-2.51 (m, 2H), 1.39 (t, J=7.2Hz, 3H)
(단계 C) 에틸 2,2-디플루오로-5-하이드록시펜타노에이트의 제조
5-에톡시-4,4-디플루오로-5-옥소펜타노익산(12.0g, 61mmol)과 보레인 디메틸설파이드 테트라하이드로퓨란 용액(2M. 36.6ml, 73mmol)을 테트라하이드로퓨란(300ml)에 녹인 후, 50도에서 12시간동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액에 물(10ml)을 넣고 60도에서 1시간동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액에 물을 넣고 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화 소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축하여 에틸 2,2-디플루오로-5-하이드록시펜타노에이트(6.5g, 35.7mmol, 59%)를 얻었다.
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.16-2.26 (m, 2H), 1.72-1.81 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
(단계 D) 에틸 2,2-디플루오로-5-((메탄설포닐)옥시)펜타노에이트의 제조
에틸 2,2-디플루오로-5-하이드록시펜타노에이트(9.4g, 51.6mmol), 메탄설포닐 클로라이드(4.42ml, 56.8mmol), 디이소프로필에틸아민(18.0ml, 103mmol) 과 4-디메틸아미노피리딘(315mg, 2.58mmol)을 디클로로메탄(200ml)에 녹인 후, 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액에 N 염산용액을 넣고 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화 소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1/3)로 정제하여 에틸 2,2-디플루오로-5-((메탄설포닐)옥시)펜타노에이트(13.3g, 51.1mmol, 99%)을 얻었다.
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.31 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.20-2.29 (m, 2H), 1.99-2.05 (m, 2H), 1.38-1.40 (m, 3H)
(단계 E) 에틸 5-시아노-2,2-디플루오로펜타노에이트의 제조
에틸 2,2-디플루오로-5-((메탄설포닐)옥시)펜타노에이트(13.3g, 51.1mmol), 포타슘 시아네이트(10.0g, 153.3mmol)을 테트라하이드로퓨란(150ml)와 디메틸포름아마이드(150ml) 혼합용액에 녹인 후, 70도에서 18시간동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응용액을 감압농축하였다. 농축액에 포화 암모늄클로라이드 수용액을 넣고 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화 소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1/1)로 정제하여 에틸 5-시아노-2,2-디플루오로펜타노에이트(7.1g, 37.1mmol, 73%)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.27-4.35 (m, 2H), 2.45 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.15-2.29 (m, 2H), 1.91 (t, 7.1 Hz, 2H), 1.31-1.37 (m, 3H)
(단계 F) 디에틸 2,2-디플루오로헥산디오에이트의 제조
에틸 5-시아노-2,2-디플루오로펜타노에이트(7.1g, 37.1mmol) 과 아세틸 클로라이드(30ml)을 에탄올(60ml)에 녹인 후 48시간동안 환류하였다. 반응이 완결된 후 감압농축하였다. 농축액에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 넣고 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화 소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축하여 디에틸 2,2-디플루오로헥산디오에이트(6.5 g, 27.3mmol, 74%)을 얻었다.
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.07-2.20 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
(단계 G) 에틸 3,3-디플루오로-2-옥소사이클로펜탄-1-카르복실레이트의 제조
디에틸 2,2-디플루오로헥산디오에이트(51.57g, 216mmol)를 테트라하이드로퓨란에 녹인후 칼륨 터트-뷰톡사이드(26.7g, 238mmol)를 천천히 넣어주고 상온에서 4시간동안 교반하였다. 완결된 반응용액에 1N 염산수용액(240ml)을 0도에서 천천히 첨가 한 후 10분 정도 교반 하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 묽힌 후 유기층을 물과 염화 소듐으로 씻어 주었다. 수용액층을 에틸 아세테이트로 추출하고 모은 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 하고 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 감압상태에서 충분히 건조하여 에틸 3,3-디플루오로-2-옥소사이클로펜탄-1-카르복실레이트(41.6g, 216mmol, 99%)을 얻어 별도의 정제 없이 사용하였다.
(단계 H) 7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-올의 제조
메틸 2-에톡시-3,3-디플루오로-2-하이드록시사이클로펜탄-1-카르복실레이트(540mg, 2.41mmol), 메틸이소티오우레아 반황산염(672mg, 4.82mmol)과 소듐 카보네이트(767mg, 7.24mmol)를 물(50ml)에 녹여, 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 완결된 반응용액에 과량의 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화 소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1/1)로 정제하여 7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-올(250mg, 1.15mmol, 48%)을 얻었다.
1H-NMR (500MHz, DMSO-D6) δ 1.92-1.97 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.71-1.79 (m, 2H)
(단계 I) 4-클로로-7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 의 제조
7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-올(5.2g, 23.83mmol), 포스포릴 트리클로라이드(22.21ml, 238mmol)와 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(5.43g, 23.83mmol)을 디클로로에탄(150ml)에 녹인 후 80도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응 용액을 감압 증류하였다. 농축액에 포화 소듐 바이카보네이트 용액을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화 소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1/10)로 정제하여 4-클로로-7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘(5.00g, 23.83mmol, 89%)을 얻었다.
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ 2.99-3.03 (m, 2H), 2.62-2.71 (m, 5H)
(단계 J) 7,7-디플루오로-2-(메틸티오)6,7-디히드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-카보니트릴 의 제조
4-클로로-7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘(1.93g, 8.17mmol), 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(92mg, 0.817mmol)을 디메틸설폭사이트(40ml)와 물(4ml)에 녹인후 0도로 냉각한다. 냉각된 용액에 포타슘 시아니드(1.06g, 16.34mmol)을 넣고 1시간 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응 용액을 에틸 아세테이트로 묽힌 후 물과 염화 소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1/2)로 정제하여 7,7-디플루오로-2-(메틸티오)6,7-디히드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-카보니트릴(1.858g, 8.17mmol, 99%)을 만들었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.12-3.17 (m, 2H), 2.63-2.74 (m, 3H), 2.61(s, 3H)
(단계 K) (Z)-7,7-디플루오로-N'-하이드록시-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-카르복시미다미드의 제조
7,7-디플루오로-2-(메틸티오)6,7-디히드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-카보니트릴(1.858g, 8,18mmol)을 에탄올(30ml)에 녹인 후 히드록실아민(1.0ml, 16.35mmol, 50wt% in water)을 넣고 상온에서 1시간을 교반하였다. 반응이 완결된 후 에탄올을 감압 농축하여 진공에 충분히 건조하였다. 충분히 건조된 생성물을 에틸 아세테이트(5ml)에 녹인 후 핵산(15ml)를 천천히 넣어주고 1시간 동안 교반 후 여과하여 건조하여 (Z)-7,7-디플루오로-N'-하이드록시-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-카르복시미다미드(1.41g, 5.41mmol, 66%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 10.75 (s, 1H), 5.96 (s, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.51-2.62 (m, 5H)
[제조예 4] (2S,3S)-3-플루오로-2-메틸아제티딘 트리플루오르아세트산염의 제조
Figure PCTKR2022004750-appb-img-000022
(2S,3S)-3-fluoro-2-methylazetidine trifluoroacetate
하기 단계 A, B, C의 과정을 거쳐 제조예 4의 화합물을 제조하였다.
(단계 A) 터트-부틸 (2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
(2S)-2-메틸아제티딘[(1R,4S-7,7-디메틸-2-옥소-노보난-1-일)메탄설포닉 염산염(4.0g, 12.5mmol), 디-터트-부틸디카보네이트(4.0g, 18.8mmol) 과 트리에틸아민(1.9g, 18.8mmol)을 디클로로메탄(100ml)에 녹인 후 실온에서 8시간동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응 용액을 디클로로메탄으로 묽힌 후 물과 염화 소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1/2)로 정제하여 터트-부틸 (2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트(1.34g, 7.18mmol, 57%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ 4.08-4.00 (m, 3H), 3.65 (dd, J = 12.2, 7.6 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.41-1.32 (3H)
(단계 B) 터트-부틸 (2S,3S)-3-플루오로-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 (2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트(1.34g, 7.18mmol)와 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(1.27g, 7.87mmol)을 디클로로메탄(50ml)에 녹인 후 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액에 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화 소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1/9)로 정제하여 터트-부틸 (2S,3S)-3-플루오로-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트(543mg, 2.87mmol, 40%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ 4.86-4.61 (m, 1H), 4.30 (ddd, J = 23.5, 6.0, 3.5 Hz, 1H), 4.16-3.99 (m, 1H), 3.89 (ddd, J = 24.8, 10.3, 4.0 Hz, 1H), 1.46-1.42 (m, 9H), 1.40 (d, J = 6.7 Hz, 3H)
(단계 C) (2S,3S)-3-플루오로-2-메틸아제티딘 트리플루오르산염의 제조
터트-부틸 (2S,3S)-3-플루오로-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트(543mg, 2.87mmol)와 트리플로로아세틱애시드(1ml)를 다이클로로메테인(10ml)에 녹여, 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응 용액을 감압 건조하였다. 에틸아세테이트와 암모늄 수용액을 첨가한 후 추출을 3회 실시하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축하여 (2S,3S)-3-플루오로-2-메틸아제티딘 트리플루오르산염을 얻었다
1H-NMR (CDCl3) δ 5.09 (dq, J = 55.8, 5.8 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 4.34-4.07 (m, 2H), 1.62 (d, J = 7.0 Hz, 3H)
[제조예 5] (S)-3,3-디플루오로-2-메틸아제티딘 ((1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소바이사이클로[2.2.1]헵탄-1일)메탄설폰염의 제조
Figure PCTKR2022004750-appb-img-000023
(S)-3,3-difluoro-2-methylazetidine((1R,4s)-7,7-dimethyl-2-oxobicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)methanesulfonate
하기 단계 A, B, C의 과정을 거쳐 제조예 6의 화합물을 제조하였다.
(단계 A) ((S)-1-벤지하이드릴-2-메틸아제티딘-3-올의 제조
(2S,3R)-1-벤지하이드릴-2-메틸아제티딘-3-올(430mg, 1.70mmol)과 데스-마틴퍼아이디네이트 (864mg, 2.04mmol)을 디클로로메탄(30ml)에 녹인 후 실온에서 4시간동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액에 메탄올을 넣는다. 생성되는 고체를 여과하고 여액을 감압농출하였다. 농축액에 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 넣고 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화 소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1/10)로 정제하여 ((S)-1-벤지하이드릴-2-메틸아제티딘-3-올(350mg, 1.39mmol, 82%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.47 (m, 4H), 7.19-7.32 (m, 6H), 4.58 (s, 1H), 4.17 (dd, J=16.2, 4.3Hz, 1H), 3.98-4.04 (m, 1H), 3.72 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 0.90 (d, J = 6.9 Hz, 3H)
(단계 B) (S)-1-벤지하이드릴-3,3-디플루오로-2-메틸아제티딘의 제조
((S)-1-벤지하이드릴-2-메틸아제티딘-3-올(330mg, 1.39mmol)와 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(0.5g, 3.06mmol)을 디클로로메탄(20ml)에 녹인 후 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액에 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화 소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1/10)로 정제하여 (S)-1-벤지하이드릴-3,3-디플루오로-2-메틸아제티딘(300mg, 1.10mmol, 79%)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.43-7.47 (m, 4H), 7.27-7.34 (m, 4H), 7.23 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.73-3.79 (m, 1H), 3.54-3.60 (m, 1H), 3.15 (td, J = 15.1, 10.4 Hz, 1H), 0.82 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
(단계 C) (S)-3,3-디플루오로-2-메틸아제티딘의 제조
(s)-1-벤즈하이드릴-3,3-메틸아제티딘(2.04g, 7.46mmol)을 메탄올(50ml)에 녹인 후 ((1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메탄설폰산(1.65g, 7.09mmol)을 넣고 상온에서 1시간 교반하였다. 교반 후 반응물을 감압 농축하고 충분히 건조 시킨다. 건조된 화합물을 에틸 아세테이트(30ml)를 넣고 교반하면서 헥산(30ml)를 천천히 넣어 주어 1시간동안 교반하고 필터를 통해 여과를 하고 충분히 건조하여 얻은 설폰염 화합물을 메탄올에 녹이고 팔라듐 하이드록사이드(1.05g, 1.49mmol, 20wt% on carbon)을 넣어 수소치환하여 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 셀라이트 필터를 통해 반응물을 여과하였고 감압 농축하였다. 농축된 혼합물을 에틸아세테이트에 녹여 교반하면서 헥산을 천천히 넣어주었고 1시간 더 교반하였다. 반응물을 여과 후 충분히 건조하여 (S)-3,3-디플루오로-2-메틸아제티딘 ((1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소바이사이클로[2.2.1]헵탄-1일)메탄설폰염(1.85g, 5.46mmol, 73%)를 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, D2O) δ 5.01 (m, 1H), 4.47-4.61 (m, 2H), 3.27 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.36-2.44 (m, 2H), 2.14 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 1.95-2.07 (m, 2H), 1.57-1.66 (m, 4H), 1.42-1.47 (m, 1H), 1.02 (s, 3H), 0.82 (s, 3H)
[제조예 6] 3-(4-(터트-부톡시카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로파노익산의 제조
Figure PCTKR2022004750-appb-img-000024
3-(4-(tert-butoxycarbonyl)piperazin-1-yl)-3-oxopropanoic acid
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 제조예 8 화합물을 제조하였다.
(단계 A) 터트-부틸4-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
에틸 3-클로로-3-옥소프로파노에트(4.3ml, 83.8mmol), 터트-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(5.2g, 27.9mmol)과 트리에틸아민(11.6ml, 83.8mmol)을 디클로로메탄(200ml) 녹인 후 0도에서 2시간동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액에 1N 염산용액을 넣고 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화 소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1/1)로 정제하여 터트-부틸4-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)피페라진-1-카르복실레이트(6.5g, 21.6mmol, 77%)을 얻었다.
(단계 B) 3-(4-(터트-부톡시카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로파노익산의 제조
터트-부틸4-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)피페라진-1-카르복실레이트(6.5g, 21.6mmol)과 리슘 하이드라이드 모노하이드레이트(1.36g, 32.4mmol)을 테트라하이드로퓨란/메탄올/물(3//3/1, 70ml) 혼합액에 녹인 후 실온에서 8시간동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액에 1N 염산용액을 넣고 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화 소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 3-(4-(터트-부톡시카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로파노익산 (5.1g, 18.7mmol, 87%)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.37 (m, 2H), 3.51(m, 2H), 3.47(m, 6H), 1.47(s, 9H)
[제조예 7] 1-(4-(터트-부톡시카보닐)피페라딘-1-카보닐)사이클로프로판-1-카르복실산의 제조
Figure PCTKR2022004750-appb-img-000025
1-(4-(tert-butoxycarbonyl)piperazine-1-carbonyl)cyclopropane-1-carboxylic acid
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 제조예 9 화합물을 제조하였다.
(단계 A) 터트-부틸4-(1-(메톡시카보닐)사이클로프로반-1-카보닐)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
1-(메톡시카보닐)사이클로프로판-1-카복실산(430mg, 2.98mmol), 터트-부틸 피페라진-1-카복실레이트(556mg, 2.98mmol), N-[(다이메틸아미노]-1H-1,2,3-트리아졸-[4-5-b]피리딘-1-일메틸렌)-N-메틸메탄아미니움 헥사플로로포스페이트 N-옥사이드(1.36g, 3.58mmol)을 N,N’-디메틸폼아미드(10ml)에 녹인 후 트리에틸아민(0.83ml, 5.97mmol)을 넣고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액에 물을 넣고 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축하여 별도의 정제 없이 터트-부틸4-(1-(메톡시카보닐)사이클로프로반-1-카보닐)피페라진-1-카르복실레이트(1.08g, crude)를 다음 반응에 사용하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.71 (s, 3H), 3.59 (m,, 2H), 3.41-3.47 (m, 6H), 2.79 (s, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.32 (m, 2H)
(단계 B) 1-(4-(터트-부톡시카보닐)피페라딘-1-카보닐)사이클로프로판-1-카르복실산의 제조
터트-부틸4-(1-(메톡시카보닐)사이클로프로반-1-카보닐)피페라진-1-카르복실레이트(1.06g, 3.46mmol)을 메탄올(15ml)에 녹인후 1N 소듐 하이드록사이드(7ml, 7.00mmol)을 넣고 상온에서 18시간 교반하였다. 반응이 완결 된 후 반응물을 감압 농축한 후 물과 헥산을 넣어 추출하였다. 수용액 층을 1N염산으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 수용액층으로부터 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과하여 1-(4-(터트-부톡시카보닐)피페라딘-1-카보닐)사이클로프로판-1-카르복실산(718mg, 70%, 2.41mmol)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.56 (m, 4H), 3.43-3.46 (m, 4H), 1.57 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.40 (m, 2H)
[실시예 1] (I-1-b1 화합물) (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리민딘-4-일)-5-(피페리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸
Figure PCTKR2022004750-appb-img-000026
(S)-3-(2-(2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-5-(piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazole
하기 단계 A, B, C, D, E의 과정을 거쳐 실시예 1 화합물을 제조하였다.
(단계 A) 터트-부틸 (Z)-4-(((하이드록시이민)(2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리민딘-4-일)메틸)카바모일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
제조예 2에서 합성된 화합물 (Z)-N’-하이드록시-2-(메틸티오)-6-(트리플로로메틸)피리미딘-4-카복시미다마이드(476 mg, 1.887mmol), N-[(다이메틸아미노]-1H-1,2,3-트리아졸-[4-5-b]피리딘-1-일메틸렌)-N-메틸메탄아미니움 헥사플로로포스페이트 N-옥사이드 (1076 mg, 2.830mmol), 1-(터트-부톡시카보닐)피페리딘-4-카르복실릭 애시드(648 mg, 2.830mmol)와 N,N-디이소프로필에틸아민(731mg, 5.661mmol)을 디메틸포름아마이드(20ml)에 녹여, 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액에 물을 넣고 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1/1)로 정제하여 터트-부틸 (Z)-4-(((하이드록시미노)(2-(메틸티오)-6-(트리플로로메틸)피리미딘-4-일)메틸)카바모일)피페리딘-1-카복실레이트(839mg, 1.810mmol, 95%)을 얻었다.
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.21-3.94 (m, 2H), 2.96 (s, 1H), 2.88 (d, J = 14.3 Hz, 3H), 2.81 (s, 1H), 2.71 (td, J = 7.5, 3.6 Hz, 6H), 2.70 (tt, J = 11.1, 3.8 Hz, 0.5H), 2.64 (s, 2H), 2.57-2.42 (m, 0.5H), 2.10-1.56 (m, 4H), 1.48 (s, 9H)
(단계 B) 터트-부틸4-(3-(2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리미딘-1-카르복실레이트 의 제조
단계 A에서 얻어진 화합물 터트-부틸(Z)-4-(((하이드록시미노)(2-(메틸티오)-6-(트리플로로메틸)피리미딘-4-일)메틸)카바모일)피페리딘-1-카복실레이트 (119 mg, 0.256mmol), 테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드(176 mg, 0.256mmol), 1-(터트-부톡시카보닐)피페리딘-4-카르복실릭 애시드(67 mg, 2.830mmol)를 테트라하이드로퓨란(10ml)에 녹여, 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액에 물을 넣고 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1/1)로 정제하여 터트-부틸4-(3-(2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리미딘-1-카르복실레이트 (65mg, 0.145mmol, 57%)을 얻었다.
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.25 (qd, J = 7.4, 3.7 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.15 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.01-1.83 (m, 2H), 1.49 (s, 9H),
(단계 C) 터트-부틸4-(3-(2-(메틸설퍼닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리미딘-1-카르복실레이트의 제조
단계 B에서 얻어진 화합물 터트-부틸4-(3-(2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리미딘-1-카르복실레이트 (65 mg, 0.145mmol), 3-클로로퍼벤조익애시드(125 mg, 0.729mmol)를 다이클로로메테인(10ml)에 녹여, 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액을 다이클로로 메테인과 메타중아황산나트륨 수용액으로 추출하였다. 유기층을 탄산수소 나트륨 수용액으로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1/1)로 정제하여 터트-부틸4-(3-(2-(메틸설퍼닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리미딘-1-카르복실레이트 (42mg, 0.087mmol, 60%)을 얻었다.
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.34-3.21 (m, 1H), 3.01 (s, 2H), 2.17 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.01-1.85 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)
(단계 D) 터트-부틸4-(3-(2-(메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
단계 C에서 얻어진 화합물 터트-부틸4-(3-(2-(메틸설퍼닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리미딘-1-카르복실레이트 (42 mg, 0.089mmol), (2S)-2-메틸아제티딘[(1R,4S-7,7-디메틸-2-옥소-노보난-1-일)메탄설포닉 염산염(49 mg, 0.116mmol), 탄산칼슘(40mg, 0.290mmol)을 메틸피롤리돈(10ml)에 녹여, 120도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 상온으로 식혀준 후 반응용액을 에틸아세테이트와 염화소듐 수용액으로 3회 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1/1)로 정제하여 터트-부틸4-(3-(2-(메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (31mg, 0.067mmol, 75%)을 얻었다.
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.45 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.31-4.03 (m, 4H), 3.22 (tt, J = 11.0, 3.8 Hz, 1H), 2.98 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.62-2.45 (m, 1H), 2.13 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.98-1.80 (m, 2H), 1.65-1.51 (m, 3H), 1.49 (d, J = 11.6 Hz, 9H)
(단계 E) (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-5-(피페리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸의 제조
단계 D에서 얻어진 화합물 터트-부틸4-(3-(2-(메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (31 mg, 0.066mmol), 트리플로로아세틱애시드(1ml)를 다이클로로메테인(10ml)에 녹여, 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액을 감압건조하였다. 에틸아세테이트와 암모늄 수용액을 첨가한 후 추출을 3회 실시하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄:7N 암모니아 메탄올=10/1)로 정제하여 (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-5-(피페리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸(14mg, 0.038mmol, 57%)을 얻었다.
1H-NMR (500MHz, MeOH-d4) δ 7.45 (s, 1H), 4.63 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.25-4.04 (m, 2H), 3.30-3.21 (m, 1H), 3.13 (dt, J = 12.8, 3.5 Hz, 2H), 2.85-2.69 (m, 2H), 2.64-2.47 (m, 1H), 2.14 (dd, J = 13.3, 2.9 Hz, 2H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.87 (ddd, J = 24.8, 11.5, 3.9 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
[실시예 2] (I-1-b2 화합물) (S)-3-(5-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-5-(피페리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸
Figure PCTKR2022004750-appb-img-000027
(S)-3-(5-chloro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-5-(piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazole
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 실시예 2의 화합물을 제조하였다.
(단계 A) 터트-부틸(S)-4-(3-(5-클로로-2-(2-메틸아케티딘-1-일)6-(트리플로로메틸)피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사다이아콜-5-일)피페리딘-1-카복실레이트
실시예 1에서 얻어진 터트-부틸(S)4-(3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트(163 mg, 0.347mmol), N-클로로숙신이미드(93 mg, 0.695mmol), 아세트산(41mg, 0.695mmol)을 아세토나이트릴(10ml)에 녹여, 80도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 상온으로 식혀준 후 반응용액을 에틸아세테이트와 물로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=3/1)로 정제하여 터트-부틸(S)-4-(3-(5-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)6-(트리플로로메틸)피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트 (88mg, 0.174mmol, 50%)을 얻었다.
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.61 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.31-3.17 (m,1H), 3.05-2.90 (m,2H), 2.60-2.45 (m,1H), 2.14 (s, 2H), 2.08 (d, J = 27.8 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 1.60 (s, 2H), 1.55-1.52 (m,3H), 1.47 (s, 9H)
(단계 B) (S)-3-(5-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 4-일)-5-(피페리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸의 제조
단계 A에서 얻어진 화합물 터트-부틸(S)-4-(3-(5-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)6-(트리플로로메틸)피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트 (88 mg, 0.174mmol), 트리플로로아세틱애시드(1ml)를 다이클로로메테인(10ml)에 녹여, 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액을 감압건조하였다. 에틸아세테이트와 암모늄 수용액을 첨가한 후 추출을 3회 실시하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄:7N 암모니아 메탄올= 10/1)로 정제하여 (S)-3-(5-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-5-(피페리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸(45mg, 0.111mmol, 63%)을 얻었다.
1H-NMR (500MHz, MeOH-d4) δ 4.67-4.51 (m, 1H), 4.20-4.00 (m, 2H), 3.34-3.26 (m, 1H), 3.12 (dt, J = 12.9, 3.5 Hz, 2H), 2.85-2.68 (m, 2H), 2.63-2.46 (m, 1H), 2.22-2.10 (m,2H), 2.10-1.97 (m,1H), 1.96-1.77 (m, 2H), 1.53 (d, J = 6.1 Hz, 3H)
[실시예 3] (I-2-b2 화합물) (S)-3-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이크로펜타[d]피리미딘-4-일)-5-(피페라딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸
Figure PCTKR2022004750-appb-img-000028
(S)-3-(7,7-difluoro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-5-(piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazole
실시예 1에 기재된 방법으로, 제조예 3에서 얻어진 (Z)-7,7-디플루오로-N'-하이드록시-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-카르복시미다미드(50 mg, 0.192mmol), (2S)-2-메틸아제티딘,[(1R,4S-7,7-디메틸-2-옥소-노보난-1-일)메탄설포닉산염과 1-(터트-부톡시카보닐)피페리딘-4-카르복실산을 이용하여 (S)-3-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이크로펜타[d]피리미딘-4-일)-5-(피페라딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸(25mg, 0.039mmol, 20%, 5단계)을 얻었다.
1H-NMR (MeOH-d4) δ 4.60 (dd, J = 14.0, 6.4 Hz, 1H), 4.24-4.00 (m, 2H), 3.38-3.22 (m, 1H), 3.22-3.06 (m, 4H), 2.85-2.69 (m, 2H), 2.68-2.44 (m, 3H), 2.13 (dd, J = 13.6, 2.9 Hz, 2H), 2.09-1.96 (m, 1H), 1.87 (ddd, J = 24.7, 11.6, 3.8 Hz, 2H), 1.64-1.48 (m, 3H)
[실시예 4] (I-2-b1 화합물) (S)-3-(2-(3,3-디플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-7,7-디플루오로-6,7-디플루오로-5H-사이크로펜타[d]피리미딘-4-일)-5-(피페라딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸
Figure PCTKR2022004750-appb-img-000029
(S)-3-(2-(3,3-difluoro-2-methylazetidin-1-yl)-7,7-difluoro-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-5-(piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazole
실시예 1에 기재된 방법으로, 제조예 3에서 얻어진 (Z)-7,7-디플루오로-N'-하이드록시-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-카르복시미다미드(210mg, 0.81mmol), 제조예 5에서 얻어진 (S)-3,3-디플루오로-2-메틸아제티딘 ((1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소바이사이클로[2.2.1]헵탄-1일)메탄설폰염과 1-(터트-부톡시카보닐)피페리딘-4-카르복실산을 이용하여 (S)-3-(2-(3,3-디플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-7,7-디플루오로-6,7-디플루오로-5H-사이크로펜타[d]피리미딘-4-일)-5-(피페라딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸(11mg, 0.025mmol, 3%, 5단계)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.66-4.72 (m, 1H), 4.40 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 4.29 (m, 2H), 3.37 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.29 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.77-2.80 (m, 2H), 2.52-2.61 (m, 2H), 1.77 (s, 2H), 1.50-1.55 (m, 4H)
[실시예 5] (I-2-b3 화합물) 3-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-5-((R)-피롤리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸
Figure PCTKR2022004750-appb-img-000030
3-(7,7-difluoro-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-5-((R)-pyrrolidin-3-yl)-1,2,4-oxadiazole
실시예 1에 기재된 방법으로, 제조예 3에서 얻어진 (Z)-7,7-디플루오로-N'-하이드록시-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-카르복시미다미드(100mg, 0.384mmol), (2S)-2-메틸아제티딘 (1R,4S-7,7-디메틸-2-옥소-노보난-1-일)메탄설포닉산염과 (R)-1-(터트-부톡시카보닐)피롤리딘-3-카르복실산을 이용하여 3-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-5-((R)-피롤리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸(3.6mg, 0.0099mmol, 2%, 5단계)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ 4.65 (dt, J = 20.1, 6.3 Hz, 1H), 4.31-4.05 (m, 2H), 3.82-3.63 (m, 1H), 3.50-3.32 (m, 2H), 3.32-3.23 (m, 1H), 3.23-3.16 (m, 2H), 3.15-3.02 (m, 1H), 2.68-2.41 (m, 3H), 2.41-2.15 (m, 2H), 2.11-1.93 (m, 1H), 1.66-1.42 (m, 3H)
[실시예 6] (I-2-b4 화합물) 3-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-5-((S)-피롤리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸
Figure PCTKR2022004750-appb-img-000031
3-(7,7-difluoro-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-5-((S)-pyrrolidin-3-yl)-1,2,4-oxadiazole
실시예 1에 기재된 방법으로, 제조예 3에서 얻어진 (Z)-7,7-디플루오로-N'-하이드록시-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-카르복시미다미드(100mg, 0.384mmol), (2S)-2-메틸아제티딘 (1R,4S-7,7-디메틸-2-옥소-노보난-1-일)메탄설포닉산염과 (S)-1-(터트-부톡시카보닐)피롤리딘-3-카르복실산을 이용하여 3-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-5-((S)-피롤리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸(33mg, 0.091mmol, 23%, 5단계)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ 4.65 (dt, J = 20.2, 6.3 Hz, 1H), 4.31-4.05 (m, 2H), 3.76-3.58 (m, 1H), 3.44-3.28 (m, 2H), 3.28-3.15 (m, 3H), 3.15-2.98 (m, 1H), 2.68-2.42 (m, 3H), 2.42-2.11 (m, 2H), 2.06-1.94 (m, 1H), 1.66-1.50 (m, 3H)
[실시예 7] (I-2-b5 화합물) 3-(2-((S)-3,3-디플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-7,7-디플루오로-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-5-((R)-피롤리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸
Figure PCTKR2022004750-appb-img-000032
3-(2-((S)-3,3-difluoro-2-methylazetidin-1-yl)7,7-difluoro-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-5-((R)-pyrrolidin-3-yl)-1,2,4-oxadiazole
실시예 1에 기재된 방법으로, 제조예 3에서 얻어진 (Z)-7,7-디플루오로-N'-하이드록시-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-카르복시미다미드(105mg, 0.43mmol), 제조예 5에서 얻어진 (S)-3,3-디플루오로-2-메틸아제티딘 ((1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소바이사이클로[2.2.1]헵탄-1일)메탄설폰염과 1-(터트-부톡시카보닐)피페리딘-4-카르복실산염과 (R)-1-(터트-부톡시카보닐)피롤리딘-3-카르복실산을 이용하여 3-(2-((S)-3,3-디플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-7,7-디플루오로-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-5-((R)-피롤리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸(7.3mg, 0.018mmol, 4.2%, 5단계)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.78-4.88 (m, 1H), 4.44-4.53 (m, 2H), 3.69-3.76 (m, 1H), 3.11-3.48 (m, 5H), 2.79-3.01 (m, 1H), 2.56-2.69 (m, 2H), 2.34-2.44 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 1.59 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
[실시예 8] (I-2-b6 화합물) 3-(2-((S)-3,3-디플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-7,7-디플루오로-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-5-((S)-피롤리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸
Figure PCTKR2022004750-appb-img-000033
3-(2-((S)-3,3-difluoro-2-methylazetidin-1-yl)-7,7-difluoro-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-5-((S)-pyrrolidin-3-yl)-1,2,4-oxadiazole
실시예 1에 기재된 방법으로, 제조예 3에서 얻어진 (Z)-7,7-디플루오로-N'-하이드록시-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-카르복시미다미드(107mg, 0.411mmol), 제조예 5에서 얻어진 (S)-3,3-디플루오로-2-메틸아제티딘 ((1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소바이사이클로[2.2.1]헵탄-1일)메탄설폰염과 1-(터트-부톡시카보닐)피페리딘-4-카르복실산염과 (S)-1-(터트-부톡시카보닐)피롤리딘-3-카르복실산을 이용하여 3-(2-((S)-3,3-디플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-7,7-디플루오로-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-5-((R)-피롤리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸(11.8mg, 0.03mmol, 7%, 5단계)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 4.83-4.89 (m, 1H), 4.49-4.57 (m, 2H), 3.82-3.87 (m, 1H), 3.58-3.62 (m, 1H), 3.50-3.53 (m, 1H), 3.36-3.41 (m, 1H), 3.26-3.31 (m, 3H), 2.60-2.69 (m, 2H), 2.47-2.53 (m, 1H), 2.34-2.39 (m, 1H), 1.63 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
[실시예 9] (I-1-b3 화합물) 3-(5-클로로-2-((S)-3,3-디플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-5-((R)-피롤리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸
Figure PCTKR2022004750-appb-img-000034
3-(5-chloro-2-((S)-3,3-difluoro-2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-5-((R)-pyrrolidin-3-yl)-1,2,4-oxadiazole
실시예 1,2에 기재된 방법으로, 제조예 2에서 얻어진 (Z)-N'-하이드록시-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로)피리미딘-4-카르복시미다미드(200mg, 0.792mmol), 제조예 5에서 얻어진 (S)-3,3-디플루오로-2-메틸아제티딘 트리플루오로아세트산염과 1-(터트-부톡시카보닐)피페리딘-4-카르복실산염과 (R)-1-(터트-부톡시카보닐)피롤리딘-3-카르복실산을 이용하여 3-(5-클로로-2-((S)-3,3-디플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-5-((R)-피롤리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸(19mg, 0.045mmol, 5.7%, 6단계)을 얻었다.
1H-NMR (MeOH-d4) δ 4.85-4.71 (m, 2H), 4.58-4.34 (m, 2H), 3.83-3.66 (m, 1H), 3.38 (dd, J = 11.7, 8.1 Hz, 1H), 3.20 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.15-2.94 (m, 2H), 2.44-2.27 (m, 1H), 2.18 (td, J = 13.6, 6.4 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 6.7 Hz, 3H)
[실시예 10] (I-1-b4 화합물) 3-(5-클로로-2-((S)-3,3-디플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-5-((S)-피롤리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸
Figure PCTKR2022004750-appb-img-000035
3-(5-chloro-2-((S)-3,3-difluoro-2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-5-((S)-pyrrolidin-3-yl)-1,2,4-oxadiazole
실시예 1,2에 기재된 방법으로, 제조예 2에서 얻어진 (Z)-N'-하이드록시-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로)피리미딘-4-카르복시미다미드(200mg, 0.792mmol), 제조예 5에서 얻어진 (S)-3,3-디플루오로-2-메틸아제티딘 트리플루오로아세트산염과 1-(터트-부톡시카보닐)피페리딘-4-카르복실산염과 (S)-1-(터트-부톡시카보닐)피롤리딘-3-카르복실산을 이용하여 3-(5-클로로-2-((S)-3,3-디플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-5-((S)-피롤리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸(22mg, 0.053mmol, 6.6%, 6단계)을 얻었다.
1H-NMR (MeOH-d4) δ 4.84-4.74 (m, 1H), 4.58-4.35 (m, 2H), 3.82-3.66 (m, 1H), 3.37 (dd, J = 11.7, 8.1 Hz, 1H), 3.19 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 3.16-2.94 (m, 2H), 2.44-2.26 (m, 1H), 2.27-2.10 (m, 1H), 1.66-1.40 (m, 3H)
[실시예 11] (I-1-b5 화합물) (S)-5-(아제티딘-3-일)-3-(5-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸
Figure PCTKR2022004750-appb-img-000036
(S)-5-(azetidin-3-yl)-3-(5-chloro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazole
실시예 1에 기재된 방법으로, 제조예 1에서 얻어진 (Z)-5-클로로-N'-하이드록시-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로)피리미딘-4-카르복시미다미드(500mg, 1.74mmol), (2S)-2-메틸아제티딘 [(1R,4S-7,7-디메틸-2-옥소-노보난-1-일)메탄설포닉산염과 1-(터트-부툭시카보닐)아제티딘-3-카르복실산을 이용하여 (S)-5-(아제티딘-3-일)-3-(5-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸(51mg, 0.136mmol, 7.8%, 5단계)을 얻었다.
1H-NMR (MeOH-d4) δ 4.67-4.51 (m, 1H), 4.47-4.30 (m, 1H), 4.21-3.93 (m, 6H), 2.64-2.47 (m, 1H), 2.15-1.97 (m, 1H), 1.53 (t, J = 6.4 Hz, 3H)
[실시예 12] (I-2-b10 화합물) (S)-5-(아제티딘-3-일)-3-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸
Figure PCTKR2022004750-appb-img-000037
(S)-5-(azetidin-3-yl)-3-(7,7-difluoro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-6,7,-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazole
실시예 1에 기재된 방법으로, 제조예 3에서 얻어진 (Z)-7,7-디플루오로-N'-하이드록시-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-카르복시미다미드(100mg, 0.384mmol), (2S)-2-메틸아제티딘 [(1R,4S-7,7-디메틸-2-옥소-노보난-1-일)메탄설포닉산염과 1-(터트-부톡시카보닐)아제티딘-3-카르복실산을 이용하여 3(S)-5-(아제티딘-3-일)-3-(5-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸(37mg, 0.106mmol, 27%, 5단계)을 얻었다.
1H-NMR (MeOH-d4) δ 4.68-4.53 (m, 1H), 4.45-4.29 (m, 1H), 4.24-3.94 (m, 6H), 3.19 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.68-2.44 (m, 3H), 2.13-1.96 (m, 1H), 1.68-1.41 (m, 3H)
[실시예 13] (I-2-b7 화합물) (S)-5-(아제티딘-3-일)-3-(2-(3,3-디플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-7,7-디플루오로-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸
Figure PCTKR2022004750-appb-img-000038
(S)-5-(azetidin-3-yl)-3-(2-(3,3-difluoro-2-methylazetiind-1-yl)-7,7-difluoro-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazole
실시예 1에 기재된 방법으로, 제조예 3에서 얻어진 (Z)-7,7-디플루오로-N'-하이드록시-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-카르복시미다미드(150mg, 0.575mmol), 제조예 5에서 얻어진 (S)-3,3-디플루오로-2-메틸아제티딘 트리플루오로아세트산과 1-(터트-부톡시카보닐)피페리딘-4-카르복실산염과 1-(터트-부톡시카보닐)아제티딘-3-카르복실산을 이용하여 (S)-5-(아제티딘-3-일)-3-(2-(3,3-디플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-7,7-디플루오로-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸(31mg, 0.08mmol, 13%, 5단계)을 얻었다.
1H-NMR (MeOH-d4) δ 4.86-4.72 (m, 1H), 4.56-4.42 (m, 2H), 4.37 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 4.13-3.93 (m, 4H), 3.25 (s, 2H), 2.73-2.53 (m, 2H), 1.71-1.45 (m,3H)
[실시예 14] (I-2-b8 화합물) (2S,3R)-1-(4-(5-(아제티딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7,7-디플루오로-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)-2-메틸아제티딘-3-올
Figure PCTKR2022004750-appb-img-000039
(2S,3R)-1-(4-(5-(azetidin-3-yl)-1,2,4-oxadiazole-3-yl)-7,7-difluoro-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-2-yl)-2-methylazetidin-3-ol
실시예 1에 기재된 방법으로, 제조예 3에서 얻어진 (Z)-7,7-디플루오로-N'-하이드록시-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-카르복시미다미드(75mg, 0.288mmol), (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올 (1R,4S-7,7-디메틸-2-옥소-노보난-1-일)메탄설포닉산염과 1-(터트-부톡시카보닐)아제티딘-3-카르복실산을 이용하여 (2S,3R)-1-(4-(5-(아제티딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7,7-디플루오로-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)-2-메틸아제티딘-3-올(30mg, 0.082mmol, 28%, 5단계)을 얻었다.
1H-NMR (MeOH-d4) δ 4.46-4.31 (m, 2H), 4.31-4.14 (m, 2H), 4.13-3.94 (m, 4H), 3.83 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.70-2.50 (m, 2H), 1.68-1.46 (m, 3H)
[실시예 15] (I-2-b9 화합물) 5-(아제티딘-3-일)-3-(7,7-디플루오로-2-((2S,3S)-3-플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸
Figure PCTKR2022004750-appb-img-000040
5-(azetidin-3-yl)-3-(7,7-difluoro-2-((2S,3S)-3-fluoro-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazole
실시예 1에 기재된 방법으로, 제조예 3에서 얻어진 (Z)-7,7-디플루오로-N'-하이드록시-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-카르복시미다미드(75mg, 0.288mmol), 제조예4에서 얻어진 (2S,3S)-3-플루오로-2-메틸아제티딘 트리플루오르아세트산염과 1-(터트-부톡시카보닐)아제티딘-3-카르복실산을 이용하여 5-(아제티딘-3-일)-3-(7,7-디플루오로-2-((2S,3S)-3-플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸(34mg, 0.092mmol, 32%, 5단계)을 얻었다.
1H-NMR (MeOH-d4) δ 5.17-4.92 (m, 1H), 4.65-4.41 (m, 2H), 4.41-4.29 (m, 1H), 4.19-3.93 (m, 5H), 3.22 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.71-2.51 (m, 2H), 1.73-1.46 (m, 3H)
[실시예 16] (I-1-a1 화합물) (S)-2-(3-(5-클로라이드-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-인)프로판-2-아민
Figure PCTKR2022004750-appb-img-000041
(S)-2-(3-(5-chloro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)propan-2-amine
실시예 1에 기재된 방법으로, 제조예 1에서 얻어진 (Z)-5-클로로-N'-하이드록시-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로)피리미딘-4-카르복시미다미드(200mg, 0.792mmol), (2S)-2-메틸아제티딘 [(1R,4S-7,7-디메틸-2-옥소-노보난-1-일)메탄설포닉산염과 2-((터트-부톡시카보닐)아미노)-2-메틸프로파노익산을 이용하여 (S)-2-(3-(5-클로라이드-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-인)프로판-2-아민(51mg, 0.135mmol, 17%, 5단계)을 얻었다.
1H-NMR (MeOH-d4) δ 4.59 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.19-4.02 (m, 2H), 2.62-2.48 (m, 1H), 2.13-1.99 (m, 1H), 1.63 (s, 6H), 1.53 (d, J = 6.1 Hz, 3H)
[실시예 17] (I-1-a2 화합물) (S)-(3-(5-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로)피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메탄아민
Figure PCTKR2022004750-appb-img-000042
(S)-(3-(5-chloro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methanamine
실시예 1에 기재된 방법으로, 제조예 1에서 얻어진 (Z)-5-클로로-N'-하이드록시-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로)피리미딘-4-카르복시미다미드(200mg, 0.792mmol), (2S)-2-메틸아제티딘 [(1R,4S-7,7-디메틸-2-옥소-노보난-1-일)메탄설포닉산염과 (터트-부톡시카보닐)글라이신을 이용하여 (S)-(3-(5-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로)피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메탄아민(7mg, 0.020mmol, 2.5%, 5단계)을 얻었다.
1H-NMR (MeOH-d4) δ 4.59 (dd, J = 13.9, 6.3 Hz, 1H), 4.22-3.99 (m, 4H), 2.64-2.47 (m, 1H), 2.18-1.98 (m, 1H), 1.65-1.42 (m, 3H)
[실시예 18] (I-1-c3 화합물) (S)-2-(3-(5-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-(피페라진-1-일)에타-1-온
Figure PCTKR2022004750-appb-img-000043
(S)-2-(3-(5-chloro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-(piperazin-1-yl)ethan-1-one
실시예 1에 기재된 방법으로, 제조예 1에서 얻어진 (Z)-5-클로로-N'-하이드록시-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로)피리미딘-4-카르복시미다미드(125mg, 0.44mmol), (2S)-2-메틸아제티딘 [(1R,4S-7,7-디메틸-2-옥소-노보난-1-일)메탄설포닉산염과 제조예6에서 얻어진 3-(4-(터트-부톡시카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로파노익산을 이용하여 (S)-2-(3-(5-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-(피페라진-1-일)에타-1-온(21mg, 0.047mmol, 11%, 5단계)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ 4.61 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.55 (d, 3H)
[실시예 19] (I-1-c4 화합물) (S)-2-(3-(5-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-(피페라진-1-일)에타-1-온-2,2-d2
Figure PCTKR2022004750-appb-img-000044
(S)-2-(3-(5-chloro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-(piperazin-1-yl)ethan-1-one-2,2-d2
실시예 18에서 얻어진 ((S)-2-(3-(5-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-(피페라진-1-일)에타-1-온 (10mg, 0.022mmol)을 메탄올-d4 (1ml)에 녹여 실온에서 0.5시간동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 감압농축하여 (S)-2-(3-(5-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-(피페라진-1-일)에타-1-온-2,2-d2(10mg, 100%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOH-d4) δ 4.85 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 2.93 (tm 2H), 2.89 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.55 (d, 3H)
[실시예 20] (I-1-c1 화합물) (S)-2-(3-(5-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일))-1-(피페라진-1-일)프로파-1-온
Figure PCTKR2022004750-appb-img-000045
(S)-2-(3-(5-chloro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl))-1-(piperazin-1-yl)propan-1-one
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 실시예 20의 화합물을 제조하였다.
(단계 A) 터트-부틸 (S)-4-(2-(3-(5-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-프로파노일)피페라딘-1-카르복실레이트의 제조
실시예 18에서 얻어지는 중간체인 터트-부틸 (S)-4-(2-(3-(5-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(50mg, 0.09mmol), 소듐 하이드라이드(6mg, 60%, 0.14mmol) 과 아이오도메탄(20mg, 0.14mmol)을 디메틸포름아마이드(2ml) 에 녹인 후 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 감압증류하여 농축하였다. 농축액에 1N 염산용액을 넣고 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화 소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=3/1)로 정제하여 터트-부틸 (S)-4-(2-(3-(5-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-프로파노일)피페라딘-1-카르복실레이트을 얻었다.
(단계 B) ((S)-2-(3-(5-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일))-1-(피페라진-1-일)프로파-1-온의 제조
단계 A에서 얻어진 화합물 터트-부틸 (S)-4-(2-(3-(5-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-프로파노일)피페라딘-1-카르복실레이트와 트리플로로아세틱애시드(1ml)를 다이클로로메테인(10ml)에 녹여, 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액을 감압건조하였다. 에틸아세테이트와 암모늄 수용액을 첨가한 후 추출을 3회 실시하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄:7N 암모니아 메탄올=10/1)로 정제하여 ((S)-2-(3-(5-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일))-1-(피페라진-1-일)프로파-1-온(4mg, 0.008mmol, 9%)을 얻었다
1H-NMR (CDCl) δ 4.60(m, 1H), 4.45(m, 1H), 4.19(m, 1H), 4.10(m, 1H), 3.79(m, 1H), 3.64(m, 1H), 3.56(m, 2H), 2.91(m, 4H), 2.55(m, 1H), 2.07(m, 1H), 1.77(d, 3H), 1.56(d, 3H).
[실시예 21] (I-1-c5 화합물) (S)-2-(3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-(피페라진-1-일)에타-1-온
Figure PCTKR2022004750-appb-img-000046
(S)-2-(3-(2-(2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-(piperazin-1-yl)ethan-1-one
실시예 1에 기재된 방법으로, 제조예 2에서 얻어진 화합물 (Z)-N’-하이드록시-2-(메틸티오)-6-(트리플로로메틸)피리미딘-4-카복시미다마이드(75mg, 0.30mmol), (2S)-2-메틸아제티딘 [(1R,4S-7,7-디메틸-2-옥소-노보난-1-일)메탄설포닉산염과 제조예6에서 얻어진 3-(4-(터트-부톡시카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로파노익산을 이용하여 (S)-2-(3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-(피페라진-1-일)에타-1-온 (25mg, 0.06mmol, 20%, 5단계)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ 4.66 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.22 (m, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.59 (d, 3H)
[실시예 22] (I-1-c6 화합물) (S)-2-(3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-(피페라진-1-일)에타-1-온-2,2-d2
Figure PCTKR2022004750-appb-img-000047
(S)-2-(3-(2-(2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-(piperazin-1-yl)ethan-1-one-2,2-d2
실시예 21에서 얻어진 (S)-2-(3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-(피페라진-1-일)에타-1-온 (16mg, 0.039mmol)을 메탄올-d4 (1ml)에 녹여 실온에서 0.5시간동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 감압농축하여 (S)-2-(3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-(피페라진-1-일)에타-1-온-2,2-d2 (16mg, 100%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOH-d4) δ 4.66 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.62 (m, 4H), 2.93 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.59 (d, 3H)
[실시예 23] (I-1-c7 화합물) (S)-2-(3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-메틸-1-(피페라진-1-일)프로파-1-온
Figure PCTKR2022004750-appb-img-000048
(S)-2-methyl-2-(3-(2-(2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-(piperazin-1-yl)propan-1-one
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 실시예 23의 화합물을 제조하였다.
(단계 A) 터트-부틸 (S)-4-(2-(3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-메틸프로파노일)피페라딘-1-카르복실레이트의 제조
실시예 20에 기재된 방법으로, 실시예 21에서 얻어지는 중간체 터트-부틸 (S)-4-(2-(3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(83mg, 0.16mmol), 소듐 하이드라이드(14mg, 60%, 0.36mmol)과 아이오도메탄 (38mg, 0.41mmol)을 디메틸포름아마이드(2ml)에 녹인 후 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 감압증류하여 농축하였다. 농축액에 1N 염산용액을 넣고 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화 소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=3/1)로 정제하여 터트-부틸 (S)-4-(2-(3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-메틸프로파노일)피페라딘-1-카르복실레이트(70mg, 0.14mmol, 88%)을 얻었다.
(단계 B) (S)-2-(3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-메틸-1-(피페라진-1-일)프로파-1-온의 제조
단계 A에서 얻어진 화합물 터트-부틸 (S)-4-(2-(3-(5-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-메틸프로파노일)피페라딘-1-카르복실레이트(70mg, 0.14mmol)와 트리플로로아세틱애시드(1ml)를 다이클로로메테인(10ml)에 녹여, 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액을 감압건조하였다. 에틸아세테이트와 암모늄 수용액을 첨가한 후 추출을 3회 실시하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄:7N 암모니아 메탄올=10/1)로 정제하여 (S)-2-(3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-메틸-1-(피페라진-1-일)프로파-1-온(40mg, 0.08mmol, 57%)을 얻었다
1H-NMR (CDCl3) δ 7.47(s, 1H), 4.66(m, 1H), 4.23(m, 1H), 4.15(m, 1H), 3.80~3.10(br m, 6H), 2.73 (br m, 2H), 2.55(m, 1H), 2.06(m, 1H), 1.74(s, 6H), 1.58(d, 3H).
[실시예 24] (I-1-c8 화합물) (S)-2,2-디플루오로-2-(3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-메틸-1-(피페라진-1-일)프로파-1-온
Figure PCTKR2022004750-appb-img-000049
(S)-2,2-difluoro-2-(3-(2-(2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-(piperazin-1-yl)ethan-1-one
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 실시예 24의 화합물을 제조하였다.
(단계 A) 터트-부틸 (S)-4-(2,2-디플루오로-2-(3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
실시예 21에서 얻어지는 중간체 터트-부틸 (S)-4-(2-(3-(2-(2- 메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(20mg, 0.39mmol), 세슘 카보네이트와 셀렉트플루오르를 테트라하이드로퓨란(3ml)에 녹여 4시간 교반하였다. 반응이 완료 된 후 반응물을 셀라이트를 이용하여 필터하고 감압 농축하였다. 농축된 반응물을 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하여 터트-부틸 (S)-4-(2,2-디플루오로-2-(3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(6.9mg, 32%)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.50 (s, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.14-4.25 (m, 2H), 3.69-3.76 (m, 4H), 3.55-3.60 (m, 4H), 2.54-2.60 (m, 1H), 2.04-2.10 (m, 1H), 1.60-1.63 (m, 4H), 1.50 (s, 9H)
(단계 B) (S)-2,2-디플루오로-2-(3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-메틸-1-(피페라진-1-일)프로파-1-온의 제조
단계 A에서 얻어진 화합물 터트-부틸 (S)-4-(2,2-디플루오로-2-(3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(6.9mg, 0.013mmol)와 트리플로로아세틱애시드(1ml)를 다이클로로메테인(10ml)에 녹여, 8시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액을 감압건조하였다. 에틸아세테이트와 암모늄 수용액을 첨가한 후 추출을 3회 실시하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄:7N 암모니아 메탄올=10/1)로 정제하여 (S)-2,2-디플루오로-2-(3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-메틸-1-(피페라진-1-일)프로파-1-온(4.4mg, 78%)을 얻었다
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (s, 1H), 4.65 (m, br, 1H), 4.10-4.22 (m, 2H), 3.69 (m, 4H), 2.95 (m, br, 4H), 2.49-2.58 (m, 1H), 1.99-2.07 (m, 1H), 1.57 (d, J = 5.9 Hz, 3H)
[실시예 25] (I-2-c1 화합물) (S)-2-(3-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-(피페라진-1-일)에타-1-온
Figure PCTKR2022004750-appb-img-000050
(S)-2-(3-(7,7-difluoro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-(piperazin-1-yl)ethan-1-one
실시예 1에 기재된 방법으로, 제조예 3에서 얻어진 (Z)-7,7-디플루오로-N'-하이드록시-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-카르복시미다미드(450mg, 1.73mmol), (2S)-2-메틸아제티딘 [(1R,4S-7,7-디메틸-2-옥소-노보난-1-일)메탄설포닉산염과 제조예6에서 얻어진 3-(4-(터트-부톡시카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로파노익산을 이용하여 (S)-2-(3-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-(피페라진-1-일)에타-1-온(76mg, 0.181mmol, 10%, 5단계)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.59-4.65 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.07-4.13 (m, 3H), 3.62 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.16-3.20 (m, 2H), 2.89 (m, 4H), 2.45-2.62 (m, 3H), 1.96-2.04 (m, 1H), 1.72 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 5.9 Hz, 3H)
[실시예 26] (I-2-c2 화합물) (S)-2-(3-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-(피페라진-1-일)에타-1-온-2,2-d2
Figure PCTKR2022004750-appb-img-000051
(S)-2-(3-(7,7-difluoro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-(piperazin-1-yl)ethan-1-one-2,2-d2
실시예 25에서 얻어진 (S)-2-(3-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-(피페라진-1-일)에타-1-온을 메탄올-d4에 녹여 실온에서 0.5시간동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 감압농축하여 (S)-2-(3-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-(피페라진-1-일)에타-1-온-2,2-d2을 얻었다.
1H-NMR (MeOH-d4) δ 4.66-4.51 (m, 1H), 4.23-3.99 (m, 2H), 3.59 (dd, J = 10.2, 6.0 Hz, 4H), 3.25-3.10 (m, 2H), 2.86 (dt, J = 38.6, 5.1 Hz, 4H), 2.68-2.45 (m, 3H), 2.12-1.97 (m,1H), 1.66-1.42 (m, 3H)
[실시예 27] (I-2-c3 화합물) (S)-2-(3-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-메틸-1-(피페라딘-1-일)프로판-1-온
Figure PCTKR2022004750-appb-img-000052
(S)-2-(3-(7,7-difluoro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-methyl-1-(piperazin-1-yl)propan-1-one
실시예 23에 기재된 방법으로, 실시예 25에서 얻어지는 중간체 터트-부틸 (S)-4-(2-(3-(7,7- 디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아세틸)피페라딘-1-카르복실레이트(50mg, 0.10mmol)을 이용하여 (S)-2-(3-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-메틸-1-(피페라딘-1-일)프로판-1-온(7.9mg, 0.02mmol, 18%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ 4.67(m, 1H), 4.25(m, 1H), 4.16(m, 1H), 3.80~3.10(br m, 6H), 3.21(m, 2H), 2.8(br m, 2H), 2.62(m, 2H), 2.55(m, 1H), 2.08(m, 1H), 1.76(s, 6H), 1.60(d, 3H).
[실시예 28] (I-1-c2 화합물) (S)-(1-(3-(5-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)사이클로프로필)(피페라진-1-일)메타논
Figure PCTKR2022004750-appb-img-000053
(S)-(1-(3-(5-chloro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)cyclopropyl)(piperazin-1-yl)methanone
실시예 1에 기재된 방법으로, 제조예 1에서 얻어진 (Z)-5-클로로-N'-하이드록시-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로)피리미딘-4-카르복시미다미드(224mg, 0.781mmol), (2S)-2-메틸아제티딘 [(1R,4S-7,7-디메틸-2-옥소-조보난-1-일)메탄설포닉산염과 제조예 7에서 얻어진 1-(4-(터트-부톡시카보닐)피페라딘-1-카보닐)사이클로프로판-1-카르복실산을 이용하여 ((S)-(1-(3-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-메틸-1-(피페라딘-1-일)프로판-1-온(23mg, 0.065mmol, 9%, 5단계)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.57 (td, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 4.02-4.16 (m, 2H), 3.70 (s,br, 2H) 3.51(s,br, 2H), 3.27 (br, 1H), 2.91 (s, 4H), 2.46-2.55 (m, 1H), 1.97-2.05 (m, 1H), 1.73-1.81 (m, 4H), 1.51 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
[실시예 29] (I-1-c9 화합물) (S)-(1-(3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)사이클로프로필)(피페라진-1-일)메타논
Figure PCTKR2022004750-appb-img-000054
(S)-(1-(3-(2-(2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)cyclopropyl)(piperazin-1-yl)methanone
실시예 1에 기재된 방법으로, 제조예 2에서 얻어진 (Z)-N'-하이드록시-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로)피리미딘-4-카르복시미다미드(221mg, 0.876mmol), (2S)-2-메틸아제티딘 [(1R,4S-7,7-디메틸-2-옥소-조보난-1-일)메탄설포닉산염과 제조예 7에서 얻어진 1-(4-(터트-부톡시카보닐)피페라딘-1-카보닐)사이클로프로판-1-카르복실산을 이용하여 ((S)-(1-(3-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-메틸-1-(피페라딘-1-일)프로판-1-온(50mg, 0.149mmol, 13.2%, 5단계)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.38 (s, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.07-4.19 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.85 (m, 4H), 2.47-2.55 (m, 1H), 2.26 (s, 1H), 1.97-2.06 (m, 1H), 1.73-1.80 (m, 4H), 1.55 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
[실시예 30] (I-2-c4 화합물) (S)-(1-(3-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)사이클로프로판)(피페라딘-1-일)메탄논
Figure PCTKR2022004750-appb-img-000055
(S)-(1-(3-(7,7-difluoro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)cyclopropyl)(piperazin-1-yl)methanone
실시예 1에 기재된 방법으로, 제조예 3에서 얻어진 (Z)-7,7-디플루오로-N'-하이드록시-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-카르복시미다미드(100mg, 0.38mmol), (2S)-2-메틸아제티딘 [(1R,4S-7,7-디메틸-2-옥소-조보난-1-일)메탄설포닉산염과 제조예 7에서 얻어진 1-(4-(터트-부톡시카보닐)피페라딘-1-카보닐)사이클로프로판-1-카르복실산을 이용하여 ((S)-(1-(3-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-메틸-1-(피페라딘-1-일)프로판-1-온(34mg, 0.103mmol, 27%, 5단계)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl) δ 4.63-4.68 (m, 1H), 4.22 (td, J = 9.0, 5.2 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 15.9, 9.2 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.16-3.18 (m, 2H), 2.91 (d, J = 36.0 Hz, 4H), 2.49-2.63 (m, 3H), 2.01-2.07 (m, 1H), 1.76-1.84 (m, 4H), 1.59 (d, J = 6.1 Hz, 3H)
[실시예 31] (I-2-c5 화합물) (S)-2-(3-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-(4-메틸피페라딘-1-일)에탄-1-온
Figure PCTKR2022004750-appb-img-000056
(S)-2-(3-(7,7-difluoro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-(4-methylpiperazin-1-yl)ethan-1-one
하기 단계 A ~ E의 과정을 거쳐 실시예 31의 화합물을 제조하였다.
(단계 A) 에틸 (Z)-3-(7,7-디플루오로-N'-하이드록시-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-카르복시미다미도)-3-옥소프로파노에이트의 제조
제조예 3에서 얻어진 (Z)-7,7-디플루오로-N'-하이드록시-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-카르복시미다미드(700mg, 2.67mmol), 에틸 2-클로로-3-옥소프로파노에이트(0.38ml, 2.96mmol)와 디이소프로필에틸아민(1.4ml, 8.07mmol)을 디클로로메탄(30ml)에 녹여, 3시간동안 0oC에서 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액에 1N 염산 용액을 넣고 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트/헥산 = 1/1)로 정제하여 에틸 (Z)-3-(7,7-디플루오로-N'-하이드록시-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-카르복시미다미도)-3-옥소프로파노에이트을 얻었다.
(단계 B) 에틸 2-(3-(7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아세테이트의 제조
단계 A에서 얻어진 에틸 (Z)-3-(7,7-디플루오로-N'-하이드록시-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-카르복시미다미도)-3-옥소프로파노에이트와 `테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드 용액(1M 테트라하이드로퓨란 용액, 0.54ml, 0.54mmol)을 테트라하이드로퓨란(20ml)에 녹여, 70oC에서 3시간동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액에 물을 넣고 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트/헥산 = 1/1)로 정제하여 에틸 2-(3-(7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아세테이트(570mg, 1.6mmol, 60%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.26 (m, 2H), 4.15(s, 2H), 3.36(m, 2H), 2.65(s, 3H), 2.69~2.64(m, 2H), 1.30(t, 3H)
(단계 C) 에틸 (S)-2-(3-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아세테이트의 제조
단계 B에서 얻어진 에틸 2-(3-(7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아세테이트(570mg, 1.6mmol)을 디클로로메탄에 녹인 후, 3-클로로퍼벤조익엑시드(70%wt)(868mg, 3.52mmol)를 넣고 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액을 다이클로로 메테인과 메타중아황산나트륨 수용액으로 추출하였다. 유기층을 탄산수소 나트륨 수용액으로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축하여 에틸 2-(3-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아세테이트(1.06g, 2.73mmol, quantitive yield)를 얻었다.
에틸 2-(3-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아세테이트(1.06g, 2.73mmol)을 (2S)-2-메틸아제티딘[(1R,4S-7,7-디메틸-2-옥소-노보난-1-일)메탄설포닉 염산염(994 mg, 3.28mmol), 포타슘 카보네이트(754mg, 5.46mmol)을 아세토니트릴에 녹여, 80oC에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 상온으로 식혀준 후 반응용액을 에틸아세테이트와 염화소듐 수용액으로 3회 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트/헥산 = 1/1)로 정제하여 에틸 (S)-2-(3-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아세테이트(1.035g, 2.73mmol, 81%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.64 (dd, J = 14.2, 5.9 Hz, 1H), 4.19-4.27 (m, 3H), 4.09-4.15 (m, 3H), 3.17-3.21 (m, 2H), 2.45-2.63 (m, 3H), 1.97-2.05 (m, 1H), 1.53-1.59 (m, 3H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
(단계 D) (S)-2-(3-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7- 디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아세트산의 제조
단계 C에서 얻은 에틸 (S)-2-(3-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아세테이트(835mg, 2.20mmol)을 리튬하이드록사이드 모노하이드레이트(208mg, 4.96mg)과 함께 테트라하이드로퓨란(8ml), 물(4ml) 그리고 메탄올(2ml)에 녹인 후 상온에서 18시간 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응물을 감압 농축하여 수용액을 헥산으로 씻어주었다. 수용액에 1N HCl 5ml를 넣어주고, 수용액을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 여액을 감압 농축하여 (S)-2-(3-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아세트산(600mg, 2.20mmol, 78%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.59-4.66 (m, 1H), 4.21 (td, J = 9.1, 5.5 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.08-4.14 (m, 1H), 3.16-3.20 (m, 2H), 2.59 (td, J = 14.6, 7.6 Hz, 2H), 2.45-2.52 (m, 1H), 1.96-2.04 (m, 1H), 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.83 (m, 1H)
(단계 E) (S)-2-(3-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7- 디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-(4-메틸피페라딘-1-일)에탄-1-온의 제조
단계 D에서 얻은 (S)-2-(3-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아세트산(150mg, 0.42mmol)에 1-메틸피페라진(47mg, 0.470mmol)과 N-[(다이메틸아미노]-1H-1,2,3-트리아졸-[4-5-b]피리딘-1-일메틸렌)-N-메틸메탄아미니움 헥사플로로포스페이트 N-옥사이드(195mg, 0.512mmol)을 N,N-디메틸폼알데히드(6ml)에 녹인후 트리에틸아민(0.12ml, 0.854mmol)을 넣고, 상온에서 2시간 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 묽힌 후 물과 염화소듐으로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 여액을 감압 농축하여 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 10/1)로 정제하여 (S)-2-(3-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-(4-메틸피페라딘-1-일)에탄-1-온(162mg, 0.43mmol, 88%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.63 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.21 (td, J = 9.0, 5.3 Hz, 1H), 4.08(s, 2H), 4.13-4.10 (m, 2H), 3.67 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.17-3.20 (m, 2H), 2.52-2.62 (m, 2H), 2.48-2.52 (m, 1H), 2.45 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.96-2.05 (m, 1H), 1.57 (d, J = 5.9 Hz, 3H)
[실시예 32] (I-2-c6 화합물) (S)-2-(3-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-(4-메틸피페라딘-1-일)에탄-1-온-2,2-d2
Figure PCTKR2022004750-appb-img-000057
(S)-2-(3-(7,7-difluoro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-(4-methylpiperazin-1-yl)ethan-1-one-2,2-d2
실시예 31에서 얻어진 ((S)-2-(3-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-(4-메틸피페라딘-1-일)에탄-1-온(66mg, 0.15mmol)을 메탄올-d4에 녹여 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 감압농축하여 (S)-2-(3-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-(4-메틸피페라딘-1-일)에탄-1-온-2,2-d2(64mg, 97%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 4.58 (dd, J = 14.2, 5.9 Hz, 1H), 4.14 (td, J = 9.1, 5.0 Hz, 1H), 4.05 (td, J = 8.9, 6.9 Hz, 1H), 3.63 (q, J = 5.0 Hz, 4H), 3.15-3.20 (m, 2H), 2.47-2.62 (m, 5H), 2.44 (q, J = 5.0 Hz, 2H), 2.31 (d, J = 4.1 Hz, 3H), 1.98-2.06 (m, 1H), 1.54 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
[실시예 33] (I-2-c7 화합물) (S)-2-(3-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-모포리노에탄-1-온
Figure PCTKR2022004750-appb-img-000058
(S)-2-(3-(7,7-difluoro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-morpholinoethan-1-one
실시예 31의 단계 D에서 얻어진 (S)-2-(3-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아세트산(70mg, 0.199mmol)과 모포린(26mg, 0.298mmol)과 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸[4,5-b]피리디니움 3-옥사이드 헥사플로오로포스페이트(113mg, 0.298mmol)와 디이소프로필에틸아민(0.1ml, 0.597mmol)을 디엠에프(10ml)에 녹여, 상온에서 16시간동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액을 감압농축을 한 후, 물을 넣고 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 10%)로 정제하여 에틸 (S)-2-(3-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-1-모폴리노에탄-1-온(31mg, 0.0737mmol, 37%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ 4.74-4.58 (m, 1H), 4.24 (td, J = 9.1, 5.4 Hz, 1H), 4.21-4.06 (m, 3H), 3.79 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.76-3.66 (m, 4H), 3.61 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.70-2.44 (m, 3H), 2.13-1.96 (m, 1H), 1.60 (d, J = 6.1 Hz, 3H)
[실험예] 케토헥소카이네이즈 저해제 in vitro 활성 측정
대장균에서 케토헥소카이네이즈를 발현하고 His tag를 이용하여 정제하였다. 정제된 케토헥소카이네이즈의 활성을 측정하기 위해 BellBrook Labs의 Transcreener ADP2 TR-FRET Red Assay kit를 이용하였다. 적정 농도의 케토헥소카이네이즈와 ATP, 과당(fructose)이 포함된 용액을 15분 반응시킨 후 TR-FRET을 이용, 생성된 ADP의 양을 측정하는 방법이다. 케토헥소카이네이즈 저해제의 활성을 보기 위해서는 케토헥소카이네이즈와 적정 농도의 저해제를 30분간 우선 반응시킨 후, 케토헥소카이네이즈의 기질이 포함된 용액과 15분 반응시켰다. 그리고 TR-FRET을 위한 반응을 1시간 시킨 후 PerkinElmer의 Envision기기를 이용하여 형광을 측정하였다. BellBrook Labs에서 발행한 TR-FRET의 optimization 절차에 따라 Envision기기의 설정값을 결정하였다.
케토헥소카이네이즈 저해제의 각 농도별 결과 값은 665nm 파장과 615nm 파장의 비율로 결정된다. 이때, 665/615 비율 값은 ADP standard curve를 바탕으로 ADP 농도로 환산을 하였고, 통계 소프트웨어(Prizm)에서 Morrison equation을 사용하여 저해 활성 Ki값을 구하였다.
상기 실험을 통해 얻어진 실시예 화합물의 Ki (nM)는 하기 표 1에 나타내었다.
Figure PCTKR2022004750-appb-img-000059
Ki값은 저해제와 효소의 결합 친화성(binding affinity)을 나타내는 값으로, 낮은 값일수록 좋은 저해 활성을 보인다. 따라서, 상기 결과로부터, 본 발명의 실시예의 화합물이 우수한 저해 활성을 나타내는 것을 확인할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 옥사디아졸 화합물은 케토헥소카이네이즈를 저해하는 활성을 가지며, 당뇨병, 당뇨병의 합병증, 비만, 비알콜성 지방간, 지방성 간염 등의 대사성 질환의 예방 또는 치료에 효과적으로 사용할 수 있다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I로 표현되는 화합물:
    [화학식 I]
    Figure PCTKR2022004750-appb-img-000060
    상기 식에서,
    고리 A는 질소, 산소, 인 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 3개 이상 포함하되, 헤테로 원자 중 질소와 산소를 각각 하나 이상 포함하는 5 내지 8원 헤테로사이클 기이고,
    고리 B는 4 내지 6원 헤테로사이클 기이고,
    n1은 0 또는 2의 정수이고, n1이 2 일 때, R1은 서로 동일하거나 상이하고, R1 은 각각 독립적으로 하기 치환기 그룹 I로부터 선택되고,
    n2는 0 내지 4의 정수이고, n2가 2 이상일 때, R2는 서로 동일하거나 상이하고, R2는 각각 독립적으로 하기 치환기 그룹 I로부터 선택되고,
    n3은 0 내지 3의 정수이고, n3가 2 이상일 때, R3는 서로 동일하거나 상이하고, R3는 각각 독립적으로 하기 치환기 그룹 I로부터 선택되거나; 또는 2개의 R3이 축합되어 그에 결합된 탄소와 함께 치환 또는 비치환의 C4-10카보사이클 기 또는 치환 또는 비치환의 4 내지 8원 헤테로사이클 기를 형성하고,
    상기 치환기 그룹 I는, 치환 또는 비치환의 C1-10알킬 기, 치환 또는 비치환의 C2-10알케닐 기, 치환 또는 비치환의 C3-20카르보사이클 기, 치환 또는 비치환의 C3-20사이클로알킬 기, 치환 또는 비치환의 C6-30아릴 기, 치환 또는 비치환의 3 내지 30원 헤테로사이클 기, 치환 또는 비치환의 C1-10알콕시 기, 치환 또는 비치환의 C2-10알케닐옥시 기, 치환 또는 비치환의 C3-10사이클로알킬옥시 기, 치환 또는 비치환의 C6-30아릴옥시 기, 치환 또는 비치환의 3 내지 30원 헤테로사이클옥시 기, 치환 또는 비치환의 C1-10알킬케톤 기, 치환 또는 비치환의 C2-10알케닐케톤 기, 치환 또는 비치환의 C3-10사이클로알킬케톤 기, 치환 또는 비치환의 C6-30아릴케톤 기, 치환 또는 비치환의 3 내지 30원 헤테로사이클케톤 기, 치환 또는 비치환의 C1-10알킬티오 기, 치환 또는 비치환의 C2-10알케닐티오 기, 치환 또는 비치환의 C3-10사이클로알킬티오 기, 치환 또는 비치환의 C6-30아릴티오 기, 치환 또는 비치환의 3 내지 30원 헤테로사이클티오 기, 알데히드 기, 카르복실 기, 할로겐 기, 치환 또는 비치환의 C1-10할로알킬 기, 수산 기, 치환 또는 비치환의 아미노 기, 이민 기, 시아노 기, 니트로 기, 아마이드 기, 티올 기, 술폰 기 및 인산 기로 구성되고,
    여기서, C1-10알킬 잔기는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRa-(Ra는 수소 또는 치환 또는 비치환의 C1-10알킬), -N=, =N-, -PORa- 및 -PO4Ra-로부터 선택된 헤테로원자 그룹에 의해 개재될 수 있고, 헤테로사이클 잔기는 황, 질소, 인 및 산소 중 적어도 하나를 고리구성원자로서 포함한다.
  2. 제1항에 있어서, 고리 A는 하기 헤테로사이클 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure PCTKR2022004750-appb-img-000061
    여기서, R1 은 수소 또는 상기 치환기 그룹 I로부터 선택된다.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 I-1 또는 I-2로 표현되는 것인, 화합물:
    [화학식 I-1]
    Figure PCTKR2022004750-appb-img-000062
    [화학식 I-2]
    Figure PCTKR2022004750-appb-img-000063
    상기 식에서, 고리 B, R2 및 n2는 제1항에 정의된 바와 같고,
    R1 은 수소 또는 상기 치환기 그룹 I로부터 선택되고,
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-10할로알킬 기 및 할로겐 기로부터 선택되고,
    고리 C는 4원 내지 6원 카보사이클 기이고,
    n6은 0 내지 3의 정수이고, n6이 2 이상일 때, R6은 서로 동일하거나 상이하고, R6은 각각 독립적으로 C1-10할로알킬 기 및 할로겐 기로부터 선택된다.
  4. 제3항에 있어서, 화학식 I-1 화합물은 하기 화학식 I-1-a 내지 I-1-c중 어느 하나로 표현되는 것인, 화합물:
    [화학식 I-1-a]
    Figure PCTKR2022004750-appb-img-000064
    [화학식 I-1-b]
    Figure PCTKR2022004750-appb-img-000065
    [화학식 I-1-c]
    Figure PCTKR2022004750-appb-img-000066
    상기 식에서, 고리 B, R2, R4, R5 및 n2는 제1항에서 정의된 바와 같고,
    R1a은 치환 또는 비치환의 C1-3아미노알킬 기이고,
    R1b 및 R1c는 치환 또는 비치환의 4 내지 6원 헤테로사이클 기이고,
    L은 치환 또는 비치환의 C1-3알킬케톤 기, 치환 또는 비치환의 C3-10사이클로알킬케톤 기이다.
  5. 제3항에 있어서, 화학식 I-2 화합물은 하기 화학식 I-2-a 내지 I-2-c중 어느 하나로 표현되는 것인, 화합물:
    [화학식 I-2-a]
    Figure PCTKR2022004750-appb-img-000067
    [화학식 I-2-b]
    Figure PCTKR2022004750-appb-img-000068
    [화학식 I-2-c]
    Figure PCTKR2022004750-appb-img-000069
    상기 식에서, 고리 B, 고리 C, R2, R6, n2 및 n6는 제3항에서 정의된 바와 같고,
    R1a은 치환 또는 비치환의 C1-3아미노알킬 기이고,
    *R1b 및 R1c는 치환 또는 비치환의 4 내지 6원 헤테로사이클 기이고,
    L은 치환 또는 비치환의 C1-3알킬케톤 기, 치환 또는 비치환의 C3-10사이클로알킬케톤 기이다.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, R1a은 C1-3아미노알킬 기 또는 C1-3알킬 기로 치환된 C1-3아미노알킬 기이고,
    R1b는 1개의 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원 헤테로사이클 기이고,
    R1c는 1개의 질소 원자, 2개의 질소 원자 또는 1개의 질소 원자와 1개의 산소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환의 4 내지 6원 헤테로사이클 기이고,
    R4는 C1-3할로알킬 기이고,
    R5 및 R6는 각각 독립적으로 할로겐 기이고,
    L은 C1-3알킬케톤 기; C1-3알킬 기, 할로겐 기 및 중수소 중 어느 하나로 치환된 C1-3알킬케톤 기; C3-10사이클로알킬케톤 기이다.
  7. 제1항에 있어서, 고리 B는 하기 화학식 B 로 표현되는 것인, 화합물:
    [화학식 B]
    Figure PCTKR2022004750-appb-img-000070
    상기 식에서, n2는 0 내지 4의 정수이고, n2가 2 이상일 때, R2는 서로 동일하거나 상이하고, R2는 상기 치환기 그룹 I의 하위 그룹인 하기 치환기 그룹 I-1로부터 선택되는 것인 화합물:
    치환기 그룹 I-1: 치환 또는 비치환의 C1-10알킬 기, 치환 또는 비치환의 C1-10할로알킬 기, 할로겐 기, 수산 기.
  8. 제7항에 있어서, n2는 1 내지 3의 정수이고, R2는 각각 독립적으로 C1-3알킬 기, 플루오로 기 및 수산 기로부터 선택되는 것인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 그룹에서 선택된 어느 하나로 표현되는 것인, 화합물:
    Figure PCTKR2022004750-appb-img-000071
    Figure PCTKR2022004750-appb-img-000072
    Figure PCTKR2022004750-appb-img-000073
    Figure PCTKR2022004750-appb-img-000074
    Figure PCTKR2022004750-appb-img-000075
    Figure PCTKR2022004750-appb-img-000076
  10. 제1항에 있어서, 케토헥소카이네이즈(ketohexokinase, KHK) 저해제로 사용되는 화합물.
  11. 제1항에 따른 화합물의 이성질체, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 수화물 또는 그의 용매화물.
  12. 제1항에 따른 화합물, 그의 이성질체, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 수화물 및 그의 용매화물 중 적어도 하나를 유효 물질로서 포함하는 케토헥소카이네이즈 관련 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 대사성 질환은 당뇨병, 당뇨병의 합병증, 비만, 비알콜성 지방간염, 및 지방성 간염으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인, 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
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