KR20200060480A - Btk 억제제 화합물 - Google Patents

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스티븐 리 쿡리시
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스티븐 제임스 큄비
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Abstract

본 발명은 자가면역 질환 예컨대 류마티스 관절염을 치료하기 위한, BTK 억제제 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 제약 조성물 및 이들 화합물, 염 또는 조성물의 사용 방법을 제공한다.

Description

BTK 억제제 화합물
본 개시내용은 티로신 키나제 억제제, 특히 브루톤 티로신 키나제 ("BTK") 억제제이고, 자가면역 또는 염증성 질환, 예컨대 류마티스 관절염 ("RA") 다발성 경화증 ("MS"), 및/또는 전신 홍반성 루푸스 ("SLE")의 치료에 유용한 화합물을 제공한다. 이들 억제제를 제조하는 방법, 이들 억제제를 포함하는 제약 조성물 및 이들 화합물 및 조성물의 사용 방법이 또한 제공된다.
RA의 치료를 위해 이루어진 진전에도 불구하고, 이러한 및 다른 자가면역 또는 염증성 상태의 안전하고 효과적인 치료를 제공하는 개선된 요법에 대한 상당한 미충족 필요가 남아있다. 현행 치료는 비-스테로이드성 항염증 약물, 글루코코르티코이드 및 질환 조절 항류마티스 약물 (DMARD) 예컨대 메토트렉세이트, 야누스 키나제 억제제, 종양 괴사 인자 억제제, 공동자극 조절제, 인터류킨-6 억제제 및 B 세포 고갈 약물을 사용한다. 그러나, 이들 작용제는 다양한 유해 효과를 갖는 것으로 보고되고, 생물학적 작용제에 의한 치료는 일부 환자가 회피하는 것을 선호할 수 있는 주사를 요구한다. 또한, RA의 관리를 위한 현재 패러다임은 공격성 면역억제의 장기간 투여를 요구하며, 이는 50% 미만의 환자에서 지속된 완화를 유도한다 (문헌 [F.H. Prince, et al., Sustained rheumatoid arthritis remission is uncommon in clinical practice, Arthritis Res. Ther. 14 (2) (2012) R68, Targeted Treatments for Rheumatoid Arthritis 2, Burmesterm G.R. and Pope, J.E., Lancet (2017), 389:2238-2248] 참조).
BTK는 비-수용체 티로신 키나제의 TEC 패밀리의 구성원이다. B 세포 수용체 (BCR) 매개 신호전달 및 반응이 B 세포 레퍼토리를 유지하는데 필수적이다. BCR 제어를 통한 신호전달은 성숙한 항체를 생산하는 세포의 활성화, 증식 및 분화를 비롯한 다양한 이펙터 반응을 제어한다. BTK 억제제는 자가항체 생산의 억제에 유용하고, 이로 인해 자가항체-매개 질환을 치료하는 것으로 여겨진다. 또한, BTK는 다른 조혈 세포, 예컨대 단핵구, 대식세포 및 비만 세포에서 발현되며, 여기서 Fc-수용체를 통해 자극된 특정 면역 반응, 예컨대 TNF 생산을 조절한다. 따라서, TNF 매개 염증은 소분자 BTK 억제제에 의해 조정될 수 있다. 소분자 BTK 억제제의 전임상 연구는 콜라겐-유도된 관절염 및 루푸스 모델에서 효능을 보인 바 있다 (예를 들어 문헌 [Bruton's tyrosine kinase inhibitors for the treatment of rheumatoid arthritis, Whang J. A. and Chang B.Y., Drug Discovery Today (2014),Volume 19, Number 8, 1200-1224] 참조). 소분자 억제제에 의해 BTK를 표적화하는 것은 바람직한 면역적격을 우수하게 유지하면서 RA에 대한 생물학적 요법을 능가하는 이점 예컨대 B 세포 반응 및/또는 활성화를 조정하는 것을 제공할 수 있다 (예를 들어 문헌 [Targeting B cells in treatment of autoimmunity, Franks, S. E., et al., Current Opinion in Immunology (2016), 43:39-45] 참조).
따라서, 이전 작용제가 보유한 단점은 없으면서, 염증성 및/또는 자가면역 질환의 안전하고 효과적이고 편리한 치료의 조합된 프로파일을 제공할 수 있는 개선된 작용제에 대한 미충족 필요가 남아있다. 미국 출원 공개 US 2014/0162983은 BTK 억제 활성을 갖는 피리미딘 및 피리딘 화합물의 특정 조성물 및 제조 방법을 개시하고, 화합물을 암, 루푸스, 알레르기성 장애, 쇼그렌병 및 류마티스 관절염을 비롯한 다수의 질환을 치료하는데 유용한 것으로 언급한다.
본 발명은 자가면역 질환 예컨대 RA, MS 및/또는 SLE의 치료에 유용한 대안적 화합물을 제공한다. 또한, 제공된 화합물은 효능 및 부작용 및/또는 내약성 프로파일이 개선된 BTK 매개 상태의 치료에 대한 필요성을 처리한다. 본 발명의 화합물은 BTK 억제제이고, 다른 TEC 티로신 키나제에 비해 유리한 선택성을 갖는 강력한 BTK 억제를 나타낸다. 이에 따라, 본 발명의 화합물은 BTK 신호전달이 역할을 하는 상태, 예컨대 RA, MS 및/또는 SLE의 치료에 유용한 것으로 여겨진다.
본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00001
여기서
D는 -CR2- 또는 N이고,
Q는 O 또는 NH이고,
X는 -CH- 또는 N이고,
R1은 -H, -Cl, -F, -CN, -CH3, -CF3, -OCHF2, -OCH3, -OCF3, 또는 -C≡CH이고,
R2는 -H, -F 또는 -OCF3이고,
R3은 -H, -Cl 또는 -F이고,
R4는
Figure pct00002
이고,
R5는 -H 또는 -F이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은, D는 -CR2-이고, R1은 -Cl이고, R3은 -H이고, R5는 -H인 상기 정의된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00003
여기서
D는 -CR2- 또는 N이고,
Q는 O 또는 NH이고,
R1은 -H, -Cl, -F, -CN, -CH3, -CF3, -OCHF2, -OCH3, -OCF3, 또는 -C≡CH이고,
R2는 -H, -F 또는 -OCF3이고,
R3은 -H, -Cl 또는 -F이고,
R4는
Figure pct00004
이고,
R5는 -H 또는 -F이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은, D는 -CR2-이고, R1은 -Cl이고, R3은 -H이고, R5는 -H인 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 화합물을 제공한다.
본 발명은 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00005
여기서
D는 -CR2- 또는 N이고,
Q는 O 또는 NH이고,
R1은 -H, -Cl, -F, -CN, -CH3, -CF3, -OCHF2, -OCH3, -OCF3, 또는 -C≡CH이고,
R2는 -H, -F 또는 -OCF3이고,
R3은 -H, -Cl 또는 -F이고,
R4는
Figure pct00006
이고,
R5는 -H 또는 -F이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은, D는 -CR2-이고, R1은 -Cl이고, R3은 -H이고, R5는 -H인 화학식 Ib의 상기 정의된 화합물을 제공한다.
하기 특정한 실시양태는 화학식 I, Ia 및/또는 Ib의 화합물 및/또는 염이다.
본 발명은 1-[4-[[5-[2-(3-클로로페녹시)피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]-1-피페리딜]프로프-2-엔-1-온인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 1-[3-[[6-[2-(3-클로로페녹시)피리미딘-5-일]피라진-2-일]아미노]아제티딘-1-일]프로프-2-엔-1-온인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 1-[4-[[6-[2-(3-클로로페녹시)피리미딘-5-일]피라진-2-일]아미노]-1-피페리딜]프로프-2-엔-1-온인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 1-[4-[[5-[2-(3-클로로아닐리노)피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]-1-피페리딜]프로프-2-엔-1-온인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 1-[4-[[5-[2-[[6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]-1-피페리딜]프로프-2-엔-1-온인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은
1-[3-[[5-[2-(3-클로로-2-플루오로-페녹시)피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]아제티딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
3-[5-[5-[(1-프로프-2-에노일아제티딘-3-일)아미노]-3-피리딜]피리미딘-2-일]옥시벤조니트릴;
1-[3-[[5-[2-[3-(디플루오로메톡시)페녹시]피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]아제티딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
1-[(3S)-3-[[5-[2-[3-(디플루오로메톡시)페녹시]피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]피롤리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
1-[(3S)-3-[[5-[2-(3-클로로페녹시)피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]피롤리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
1-[3-[[5-[2-(3-클로로페녹시)피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]아제티딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
1-[3-[[5-[2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]아제티딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
1-[3-[[5-[2-[3-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-페녹시]피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]아제티딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
1-[3-[[5-[2-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]아제티딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
1-[3-[[5-[2-(3-플루오로페녹시)피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]아제티딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
1-[3-[[5-[2-(3-클로로페녹시)피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]-3-메틸-아제티딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
1-[3-[[5-[2-(3-클로로-4-플루오로-페녹시)피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]아제티딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
1-[3-[[5-[2-(3-에티닐페녹시)피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]아제티딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
1-[3-[[5-[2-(3-클로로아닐리노)피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]아제티딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
(S)-1-(3-((5-(2-((3-(디플루오로메톡시)페닐)아미노)피리미딘-5-일)피리딘-3-일)아미노)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
1-{(3S)-3-[(5-{2-[(6-메틸피리딘-2-일)아미노]피리미딘-5-일}피리딘-3-일)아미노]피롤리딘-1-일}프로프-2-엔-1-온;
1-[3-[[5-[2-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]아제티딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
1-[4-[[5-[2-(3-클로로아닐리노)피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]-1-피페리딜]프로프-2-엔-1-온;
1-[4-[[5-[2-[(6-메틸-2-피리딜)아미노]피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]-1-피페리딜]프로프-2-엔-1-온;
1-[4-[[5-[2-[[6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]-1-피페리딜]프로프-2-엔-1-온;
1-[4-[[5-[2-(2-피리딜아미노)피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]-1-피페리딜]프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-[4-[[5-[2-(3-클로로아닐리노)피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]-1-피페리딜]-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온;
1-[3-[[6-[2-[3-(디플루오로메톡시)페녹시]피리미딘-5-일]피라진-2-일]아미노]아제티딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
1-[3-[[6-[2-(3-플루오로페녹시)피리미딘-5-일]피라진-2-일]아미노]아제티딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
1-[3-[[6-[2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피리미딘-5-일]피라진-2-일]아미노]아제티딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
1-[3-[[6-[2-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]피리미딘-5-일]피라진-2-일]아미노]아제티딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
1-[3-[[6-(2-페녹시피리미딘-5-일)피라진-2-일]아미노]아제티딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
1-[3-[[6-[2-(3-클로로페녹시)피리미딘-5-일]피라진-2-일]아미노]-3-메틸-아제티딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
1-[3-[[6-[2-(3,5-디플루오로페녹시)피리미딘-5-일]피라진-2-일]아미노]아제티딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
1-[3-[[6-[2-(3-클로로페녹시)피리미딘-5-일]피라진-2-일]아미노]아제티딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
1-[(2S,3R)-3-[[6-[2-(3-클로로페녹시)피리미딘-5-일]피라진-2-일]아미노]-2-메틸-아제티딘-1-일]프로프-2-엔-1-온, 이성질체 1;
1-[(3S)-3-[[6-[2-[3-(트리플루오로메톡시)아닐리노]피리미딘-5-일]피라진-2-일]아미노]피롤리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
1-[(3S)-3-[[6-[2-(3-클로로아닐리노)피리미딘-5-일]피라진-2-일]아미노]피롤리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
1-[3-[[6-[2-(3-클로로-4-플루오로-아닐리노)피리미딘-5-일]피라진-2-일]아미노]아제티딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
1-[(3S)-3-[[6-[2-[2-(트리플루오로메톡시)아닐리노]피리미딘-5-일]피라진-2-일]아미노]피롤리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
1-[3-[[6-[2-[3-(트리플루오로메톡시)아닐리노]피리미딘-5-일]피라진-2-일]아미노]아제티딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
1-[4-[[6-[2-[3-(디플루오로메톡시)페녹시]피리미딘-5-일]피라진-2-일]아미노]-1-피페리딜]프로프-2-엔-1-온;
1-[(3S)-3-[[6-[2-[3-(디플루오로메톡시)아닐리노]피리미딘-5-일]피라진-2-일]아미노]피롤리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
1-[3-[[6-[2-[(6-메틸-2-피리딜)아미노]피리미딘-5-일]피라진-2-일]아미노]아제티딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
1-[3-[[6-[2-(4-클로로페녹시)피리미딘-5-일]피라진-2-일]아미노]아제티딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
1-[3-[[6-[2-(3-메톡시페녹시)피리미딘-5-일]피라진-2-일]아미노]아제티딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
1-[3-[[6-[2-[2-(트리플루오로메톡시)아닐리노]피리미딘-5-일]피라진-2-일]아미노]아제티딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
1-[4-[[6-[2-(3-클로로페녹시)피리미딘-5-일]피라진-2-일]아미노]-1-피페리딜]프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-[4-[[6-[2-(3-클로로페녹시)피리미딘-5-일]피라진-2-일]아미노]-1-피페리딜]-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온;
(E)-1-[4-[[6-[2-(3-클로로아닐리노)피리미딘-5-일]피라진-2-일]아미노]-1-피페리딜]-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온; 및
1-[4-[[5-[2-(3-클로로아닐리노)피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]-2-메틸-1-피페리딜]프로프-2-엔-1-온으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 I, Ia 및/또는 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또한, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또한, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 류마티스 관절염의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또한, 본 발명은 다발성 경화증의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또한, 본 발명은 전신 홍반성 루푸스의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또한, 본 발명은 쇼그렌 증후군의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또한, 본 발명은 천포창의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 류마티스 관절염의 치료에 사용하기 위한 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또한, 본 발명은 다발성 경화증의 치료에 사용하기 위한 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또한, 본 발명은 전신 홍반성 루푸스의 치료에 사용하기 위한 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또한, 본 발명은 쇼그렌 증후군의 치료에 사용하기 위한 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또한, 본 발명은 천포창의 치료에 사용하기 위한 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 류마티스 관절염의 치료에 사용하기 위한 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또한, 본 발명은 다발성 경화증의 치료에 사용하기 위한 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또한, 본 발명은 전신 홍반성 루푸스의 치료에 사용하기 위한 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또한, 본 발명은 쇼그렌 증후군의 치료에 사용하기 위한 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또한, 본 발명은 천포창의 치료에 사용하기 위한 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 류마티스 관절염의 치료에 사용하기 위한 1-[(3S)-3-[[5-[2-[3-(디플루오로메톡시)페녹시]피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]피롤리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또한, 본 발명은 다발성 경화증의 치료에 사용하기 위한 1-[(3S)-3-[[5-[2-[3-(디플루오로메톡시)페녹시]피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]피롤리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또한, 본 발명은 전신 홍반성 루푸스의 치료에 사용하기 위한 1-[(3S)-3-[[5-[2-[3-(디플루오로메톡시)페녹시]피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]피롤리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또한, 본 발명은 쇼그렌 증후군의 치료에 사용하기 위한 1-[(3S)-3-[[5-[2-[3-(디플루오로메톡시)페녹시]피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]피롤리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또한, 본 발명은 천포창의 치료에 사용하기 위한 1-[(3S)-3-[[5-[2-[3-(디플루오로메톡시)페녹시]피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]피롤리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 류마티스 관절염의 치료에 사용하기 위한 1-[4-[[5-[2-(3-클로로페녹시)피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]-1-피페리딜]프로프-2-엔-1-온 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또한, 본 발명은 다발성 경화증의 치료에 사용하기 위한 1-[4-[[5-[2-(3-클로로페녹시)피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]-1-피페리딜]프로프-2-엔-1-온 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또한, 본 발명은 전신 홍반성 루푸스의 치료에 사용하기 위한 1-[4-[[5-[2-(3-클로로페녹시)피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]-1-피페리딜]프로프-2-엔-1-온 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또한, 본 발명은 쇼그렌 증후군의 치료에 사용하기 위한 1-[4-[[5-[2-(3-클로로페녹시)피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]-1-피페리딜]프로프-2-엔-1-온 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또한, 본 발명은 천포창의 치료에 사용하기 위한 1-[4-[[5-[2-(3-클로로페녹시)피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]-1-피페리딜]프로프-2-엔-1-온 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 또한 류마티스 관절염을 치료하는 의약의 제조를 위한 화학식 I, Ia 및/또는 Ib의 화합물 또는 그의 제약 염의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 다발성 경화증을 치료하는 의약의 제조를 위한 화학식 I, Ia 및/또는 Ib의 화합물 또는 그의 제약 염의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 전신 홍반성 루푸스를 치료하는 의약의 제조를 위한 화학식 I, Ia 및/또는 Ib의 화합물 또는 그의 제약 염의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 쇼그렌 증후군을 치료하는 의약의 제조를 위한 화학식 I, Ia 및/또는 Ib의 화합물 또는 그의 제약 염의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 천포창을 치료하는 의약의 제조를 위한 화학식 I, Ia 및/또는 Ib의 화합물 또는 그의 제약 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 류마티스 관절염의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I, Ia 및/또는 Ib의 화합물 또는 염, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명은 다발성 경화증의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I, Ia 및/또는 Ib의 화합물 또는 염, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명은 전신 홍반성 루푸스의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I, Ia 및/또는 Ib의 화합물 또는 염, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명은 쇼그렌 증후군의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I, Ia 및/또는 Ib의 화합물 또는 염, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명은 천포창의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I, Ia 및/또는 Ib의 화합물 또는 염, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I, Ia 및/또는 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 류마티스 관절염을 치료하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 다발성 경화증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I, Ia 및/또는 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 다발성 경화증을 치료하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 전신 홍반성 루푸스의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I, Ia 및/또는 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 전신 홍반성 루푸스를 치료하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 쇼그렌 증후군의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I, Ia 및/또는 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 쇼그렌 증후군을 치료하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 천포창의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I, Ia 및/또는 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 천포창을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 1-[(3S)-3-[[5-[2-[3-(디플루오로메톡시)페녹시]피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]피롤리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 류마티스 관절염을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 다발성 경화증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 1-[(3S)-3-[[5-[2-[3-(디플루오로메톡시)페녹시]피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]피롤리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 다발성 경화증을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 전신 홍반성 루푸스의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 1-[(3S)-3-[[5-[2-[3-(디플루오로메톡시)페녹시]피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]피롤리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 전신 홍반성 루푸스를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 쇼그렌 증후군의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 1-[(3S)-3-[[5-[2-[3-(디플루오로메톡시)페녹시]피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]피롤리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 쇼그렌 증후군을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 천포창의 치료를 필요로 하는 환자 유효량의 1-[(3S)-3-[[5-[2-[3-(디플루오로메톡시)페녹시]피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]피롤리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 천포창을 치료하는 방법을 제공한다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 화학식 I, Ia 및/또는 Ib의 화합물의 염기성 부분과 함께 존재하는 산 부가염을 포함한다. 이러한 염은 제약상 허용되는 염, 예를 들어 통상의 기술자에게 공지되어 있는 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl and C. G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, New York, 2002]에 열거된 염을 포함한다.
제약상 허용되는 염 이외에, 다른 염이 본 발명에서 고려된다. 이들은 화합물의 정제 또는 다른 제약상 허용되는 염의 제조에서 중간체로서 제공될 수 있거나, 본 발명의 화합물의 확인, 특징화 또는 정제에 유용하다.
본원에 사용된 용어 "환자"는 온혈 동물 예컨대 포유동물을 지칭하고, 인간을 포함한다. 인간은 바람직한 환자이다. 특정 실시양태에서, 환자는 BTK의 감소된 활성으로부터 이점이 얻어지는 자가면역 또는 염증성 질환을 앓는 것을 추가로 특징으로 한다. BTK의 감소된 활성으로부터 이익이 기대되는 자가면역 또는 염증성 질환은 RA, MS, 루푸스 및 특히 SLE, 재발 완화형 다발성 경화증 (RRMS) 및 원발성 진행성 다발성 경화증 (PPMS)을 비롯한 MS, 쇼그렌 증후군 및 심상성 천포창을 비롯한 천포창을 포함한다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 현재 증상을 나타내는 환자에게 유효량의 화학식 I, Ia 및/또는 Ib의 화합물을 투여함으로써 자가면역 또는 염증성 질환을 치료할 수 있다. 따라서 본원에 사용된 용어 "치료" 및/또는 "치료하는"은 기존 장애 및/또는 그의 증상의 진행을 지연시키거나, 방해하거나, 중지시키거나, 제어하거나, 또는 정지시킬 수 있으나 반드시 모든 장애 증상을 완전히 제거하는 것을 나타낼 필요는 없는 모든 과정을 지칭하는 것으로 의도된다. 치료는 BTK 활성의 감소된 수준으로부터 이점을 얻는 포유동물, 특히 인간에서의 자가면역 또는 염증성 질환 또는 상태의 치료를 위한 본 발명의 화합물의 투여를 포함하고, 하기를 포함한다: (a) 질환의 추가의 진행을 억제하는 것, 즉 그의 진전을 중지시키는 것; 및 (b) 질환을 경감시키는 것, 즉 질환 또는 장애의 퇴행을 유발하거나 또는 증상 또는 그의 합병증의 완화시키는 것.
화학식 I, Ia 및/또는 Ib의 화합물의 본원에 사용된 용어 "유효량"은 본원에 기재된 장애, 예컨대 자가면역 또는 염증성 질환을 치료하는데 효과적인 양을 지칭한다. 화학식 I, Ia 및/또는 Ib의 화합물의 유효량 또는 용량을 결정하는데 있어서, 화학식 I, Ia 및/또는 Ib의 중 어느 화합물이 투여되는지; 다른 작용제의 공-투여가 존재하는지; 포유동물의 종; 그의 크기, 연령, 및 전반적 건강; 장애, 예컨대 자가면역 또는 염증성의 침범 정도 또는 중증도; 개별 환자의 반응; 투여 방식; 투여된 제제의 생체이용률 특징; 선택된 용량 요법; 다른 관련 상황을 비롯한 수많은 인자가 고려된다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 조합된 제약 조성물의 형태로 투여될 수 있으며, 그의 비율 및 특성은 선택된 화합물의 용해도 및 안정성을 포함한 화학적 특성, 선택된 투여 경로, 및 표준 제약 실시에 의해 결정된다. 본 발명의 화합물은 그 자체로 유효하지만 그의 제약상 허용되는 염의 형태로 제제화 및 투여될 수 있다. 바람직한 제약 조성물은 정제, 캡슐, 경구 투여용 용액 또는 주사용 용액으로서 제제화될 수 있다. 정제, 캡슐, 또는 용액은 치료를 필요로 하는 환자를 치료하는 데 효과적인 양으로 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다. 제제 제조 기술분야의 통상의 기술자는 선택된 화합물의 특정한 특징, 치료될 장애 또는 상태, 장애 또는 상태의 병기, 및 다른 관련 상황에 따라 적절한 투여 형태 및 투여 방식을 용이하게 선택할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, L.V. Allen, Editor, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, 2012] 참조).
특정 약어는 하기와 같이 정의된다: "AcOH"는 아세트산을 지칭하고; "Ac"는 아세틸을 지칭하고; "ACN"은 아세토니트릴을 지칭하고; "Bn"은 벤질을 지칭하고; "BOC"은 tert-부틸카르보닐옥시를 지칭하고; "BTK"는 브루톤 티로신 키나제를 지칭하고; "n-BuLi"은 n-부틸리튬을 지칭하고; "sec-BuLi"은 sec-부틸리튬을 지칭하고; "Bz"는 카르보벤질옥시를 지칭하고; "CIA"는 콜라겐-유도된 관절염을 지칭하고; "DCM"은 디클로로메탄 또는 메틸렌 클로라이드를 지칭하고; "DIPEA"는 N,N-디이소프로필에틸아민을 지칭하고; "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 지칭하고; "DMA"는 디메틸아세트아미드를 지칭하고; "DMSO"는 디메틸술폭시드를 지칭하고; "DTT"는 디티오트레이톨을 지칭하고; "EDTA"는 에틸렌디아민 테트라아세테이트를 지칭하고; "EGFR"은 표피 성장 인자 수용체를 지칭하고; "EGTA"는 에틸렌 글리콜-비스(β-아미노에틸 에테르)-N,N,N',N'-테트라아세트산을 지칭하고; "Et2O"는 에틸 에테르 또는 디에틸 에테르를 지칭하고; "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 지칭하고; "EtOH"는 에탄올을 지칭하고; "FACS 완충제"는 포스페이트-완충된 염수 (PBS), 2% 소 혈청, 1 mM EDTA 및 0.1% 아지드화나트륨을 지칭하고, "h"는 시간을 지칭하고; "GST"는 글루타티온 S-트랜스퍼라제를 지칭하고; "HEC"는 히드록시에틸 셀룰로스를 지칭하고; "HEPES"는 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산을 지칭하고; "HWB"는 인간 전혈을 지칭하고; "IC50"은 최대 억제 반응의 50%를 일으키는 작용제의 농도를 지칭하고; "LC-ES/MS"는 액체 크로마토그래피 전기분무 질량 분광측정법을 지칭하고; "LDA"는 리튬 디이소프로필아미드를 지칭하고; "min"은 분을 지칭하고; "Me"는 메틸을 지칭하고; "MeOH"는 메탄올 또는 메틸 알콜을 지칭하고; "MTBE"는 메틸-tert-부틸 에테르를 지칭하고; "NMP"은 N-메틸피롤리디논 또는 1-메틸피롤리디논을 지칭하고; "OAc"는 아세틸옥시를 지칭하고; "33P"는 인-33을 지칭하고; "P80"은 폴리소르베이트-80 계면활성제를 지칭하고; "Prep."은 제조예를 지칭한다. "PO"는 경구 투여를 지칭하고; "psi"는 제곱 인치당 파운드를 지칭하고; "RT"는 실온을 지칭하고; "TEA"는 트리에틸아민을 지칭하고; "TFA"는 트리플루오로아세트산을 지칭하고; "THF"는 테트라히드로푸란을 지칭한다. "HATU"는 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥시드를 지칭하고; "XPhos 팔라다사이클 Gen 2"는 클로로 (2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)을 지칭한다. 이성질체 1은 제공된 조건 하에 크로마토그래피 정제로부터 용리하는 제1 거울상이성질체를 지칭한다.
반응식 1
Figure pct00007
반응식 1은 3-브로모-5-아이오도피리딘 (I)의 아미노화를 도시한다. 문헌에 충분히 문서화된 바와 같이, 다양한 조건을 사용하여 온화한 염기의 존재 하에 전이 금속 촉매 및 적절한 리간드 착물, 예컨대 구리 (울만 커플링) 또는 팔라듐 (부흐발트-하르트비히 교차-커플링 반응)을 일반적으로 포함하는 이 커플링을 실시할 수 있다. 적합하게 보호된 추가의 아민 모이어티 (상기 기재된 R4' 중에서 선택됨)가 교차-커플링에 포함된 아민 기재에 존재할 수 있고, 여기서 이후 후속 단계에서 보호기 (PG)를 제거하고, 관능화할 수 있다. 적합한 보호기는 BOC, Bz, Bn, Me, 트리틸 또는 아세틸을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 보다 구체적으로, 추가적으로 보호된 아미노 모이어티 (II)를 함유하는 적절하게 치환된 아민 약 1 당량은 약 0.1 - 0.25 당량의 구리(I) 공급원, 예를 들어, 브로민화구리(I), 및 약 0.1 - 0.25 당량의 적합한 리간드 착물, 예를 들어, BINOL 또는 1,1'-비-2-나프톨의 존재 하에, 약 1.25 - 1.5 당량의 적합한 염기, 예컨대 인산칼륨 또는 탄산나트륨을 함유하는 적합한 극성 용매, 예컨대 DMF 또는 DMSO에서, 약 0.75 - 1 당량의 3-브로모-5-아이오도피리딘와 함께 가열하여, 보호된 N-아릴화 아민 생성물 (III)을 수득할 수 있다.
반응식 2
Figure pct00008
반응식 2는 2-옥소- 및 2-아미노피리미딘-5-일 보론산 및 에스테르 (VI)의 제조를 도시한다. 일반적으로, SnAr 반응에서, 통상의 기술자에게 널리 알려진 바와 같이, 적절하게 치환 또는 다치환된 페놀 (IV; D=CR2, 여기서 R2는 H, F, 또는 OCF3로부터 선택됨; Q=OH; R1, R3, R5=H, Cl, Br, F, CH, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, CN, OCF3, OCF2H), 치환 또는 다치환된 아닐린 (IV; 아미노피리딘 D=CR2, 여기서 R2는 H, F, 또는 OCF3로부터 선택됨; Q=OH; R1, R3, R5=H, Cl, Br, F, CH, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, CN, OCF3, OCF2H), 치환 또는 다치환된 2-아미노피리딘 (IV; D=N; Q=NH2; R1, R3, R5=H, Cl, Br, F, CH, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, CN, OCF3, OCF2H), 또는 N-치환된 아미노피리딘 (IV; D=N; Q=NHCH3 또는, 예를 들어, NH-PG, 여기서 PG는 관련 기술분야에 널리 기재된 바와 같이 용이한 제거에 적합한 보호 기임)은, 무기 또는 비-친핵성 염기를 사용하거나 사용하지 않고, 5-브로모-2-클로로피리미딘에 커플링시켜, 적절하게 치환 또는 다치환된 2-페녹시-5-브로모피리미딘 (V; D=CR2, 여기서 R2는 H, F, 또는 OCF3로부터 선택됨; Q=O; R1, R3, R5=H, Cl, Br, F, CH, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, CN, OCF3, OCF2H), 적절하게 치환 또는 다치환된 2-아미노페닐-5-브로모피리미딘 (V; D=CR2, 여기서 R2는 H, F, 또는 OCF3로부터 선택됨; Q=N; R1, R3, R5=H, Cl, Br, F, CH, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, CN, OCF3, OCF2H), 또는 적절하게 치환 또는 다치환된 2-아미노피리딜-5-브로모피리미딘 (V, D=N; Q=NH, R1, R3, R5=H, Cl, Br, F, CH, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, CN, OCF3, OCF2H)을 각각 제공할 수 있다. 보다 구체적으로, 약 1.0 - 1.25 당량의 적절하게 치환 또는 다치환된 페놀은 적합한 극성 유기 용매, 예를 들어, DMF에서 약 1 당량의 5-브로모-2-클로로피리미딘 및 약 2.5 당량 이상의 적합한 염기 예컨대 K2CO3와 함께 대략 100℃로 가열하여 2-(치환 또는 다치환된)페녹시-5-브로모피리미딘 화합물 (V; D=CR2, 여기서 R2는 H, F, 또는 OCF3로부터 선택됨; Q=O; R1, R3, R5=H, Cl, Br, F, CH, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, CN, OCF3, OCF2H)을 수득할 수 있다. 보다 구체적으로, 약 1 당량의 치환 또는 다치환된 아닐린 또는 2-아미노피리딘 및 약 1 당량의 5-브로모-2-클로로피리미딘은 마이크로웨이브 조건 하에 적합한 극성 유기 용매, 예를 들어, NMP에서 적합한 온도로 함께 가열하여 2-(치환 또는 다치환된)아닐리노-5-브로모피리미딘 화합물 (V; D=CR2, 여기서 R2는 H, F, 또는 OCF3로부터 선택됨; Q=NH; R1, R3, R5=H, Cl, Br, F, CH, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, CN, OCF3, OCF2H) 또는 2-(치환 또는 다치환된)아미노피리딜-5-브로모피리미딘 화합물 (V; D=N; Q=NH, R1, R3, R5=H, Cl, Br, F, CH, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, CN, OCF3, OCF2H)을 각각 제공할 수 있다.
보론산 (R6=H) 또는 보로네이트 에스테르 [R6= -C(CH3)2C(CH3)2)-]로의 아릴 브로마이드의 전환은 관련 기술분야에 널리 인지되어 있다. 보론산 VI (R6=H)은, 예를 들어, 트리알킬보레이트에 의한 계내 생성된 아릴리튬 종의 켄칭을 사용하여, 저온에서, n-BuLi, sec-BuLi, 또는 LDA를 사용하는 리튬-할로겐 교환에 의해, 적합한 극성 유기 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들어, THF/톨루엔에서 유형 V의 화합물로부터 제조할 수 있다. 적절한 알콜성 용매에서의 후속 가수분해는 보론산을 제조할 수 있다. 보다 구체적으로, 약 1 당량의 적절하게 치환된 2-페녹시-5-브로모피리미딘은 톨루엔:THF의 약 4:1 혼합물에 용해시키고, 약 -70℃로 냉각시킬 수 있다. 약 1.2 - 1.6 당량 트리이소프로필보레이트는 적가하고, 후속적으로 -70℃에서 약 1.3 - 1.6 당량의 n-BuLi을 느리게 첨가할 수 있다. 과량의 MeOH을 첨가하고, 후속적으로 RT로 가온하고, 물을 첨가하여 pH 조정에 의해 산성화하여 적절하게 치환된 2-페녹시-피리미딘-5-일 보론산 (VI; D=상기 기재된 바와 같은 CR2; Q=O; R1, R3, R5=H, Cl, Br, F, CH, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, CN, OCF3, OCF2H; R6=H)을 수득할 수 있다. 추가적으로, 관련 기술분야에 널리 기재된 바와 같이, 피나콜 보론산 에스테르는 전이 금속-매개 커플링 반응을 통해 제조할 수 있다. 보다 구체적으로, 적절한 2-일치환 또는 다치환된 페녹시- 또는 아닐리노-5-브로모피리미딘 (V; D=상기 기재된 바와 같은 CR2; Q=O 또는 N; R1, R3, R5=H, Cl, Br, F, CH, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, CN, OCF3, OCF2H) 또는 2-일치환 또는 다치환된 아미노피리딜-5-브로모피리미딘 (V; D=N; Q=NH, R1, R3, R5=H, Cl, Br, F, CH, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, CN, OCF3, OCF2H) 약 1 당량은 약 0.1 - 0.2 당량의 팔라듐-리간드 착물, 예를 들어, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) 또는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 - DCM 착물, 및 온화한 염기, 예를 들어, KOAc, NaOAc, 또는 K2CO3의 존재 하에 극성 유기 용매, 예를 들어, Et2O, THF, DMF, 또는 1,4-디옥산에서 아르곤 또는 질소 분위기 하에 가열하면서 약 1.2 당량의 비스(피나콜레이토)디보론으로 처리하여 상응하는 2-일치환- 또는 다치환된 페녹시- 또는 아닐리노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘 (VI; D=상기 기재된 바와 같은 CR2; Q=O 또는 NH; R1, R3, R5=H, Cl, Br, F, CH, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, CN, OCF3, OCF2H; R6= -C(CH3)2C(CH3)2-) 또는 상응하는 2-일치환- 또는 다치환된 아미노피리딜-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘 (VI; D=N; Q=NH, R1, R3, R5=H, Cl, Br, F, CH, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, CN, OCF3, OCF2H)을 각각 수득할 수 있다.
반응식 3
Figure pct00009
반응식 3은 유형 VIII의 화합물 (상기 열거된 기 중에서 선택된 R4'를 가짐)의 제조를 도시하며, 여기서 적절하게 3-치환된 5-브로모피리딘 III (반응식 1에서 기재된 바와 같이 PG를 가짐) 및 적절하게 2-치환된 피리미딘-2-일 보론산 또는 보론산 에스테르의 관련 기술분야에 널리 기재된 바와 같은 전이 금속-매개 교차 커플링을 통해 아미노-보호된 중간체 VII (반응식 1에서 기재된 바와 같은 PG; 반응식 2에서 기재된 바와 같은 D, R1, R3, R5, 및 Q)를 수득하고, 후속적 탈보호 및 아실화한다. 보다 구체적으로, 약 1 당량의 적절하게 치환된 3-치환된 5-브로모피리딘 (III)은 적합한 온화한 염기, 예를 들어, KOAc, CsCO3, CsF, 또는 NaHCO3, 및 물 및 적절한 극성 유기 용매, 예를 들어, THF 또는 1,4-디옥산의 혼합물의 존재 하에, 약 1-1.2 당량의 적절한 보론산 또는 보론산 에스테르 (VI, R=H 또는 -C(CH3)2(CH3)2C-) 및 약 0.05 - 0.1 당량의 팔라듐-리간드 착물, 예를 들어, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) 또는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 - DCM 착물과 함께 마이크로웨이브 조사 하에 가열하여 유형 VII의 화합물 (반응식 1에 기재된 바와 같은 PG; 반응식 2에서 기재된 바와 같은 D, R1, R3, R5, 및 Q를 가짐)을 수득할 수 있다. 보호기의 후속적 탈보호는 상기 보호기에 적합한 다양한 조건 하에 달성할 수 있고, 관련 기술분야에 널리 인지되어 있다. 보다 구체적으로, 약 1 당량의 적절하게 치환된 유형 VII의 화합물 (여기서 PG = BOC임)은 적합한 유기 용매, 예를 들어, DCM, EtOAc, 또는 THF에서 과량의 적절한 산, 예를 들어, HCl 또는 TFA로 처리하여 조 탈보호된 아민을 제공할 수 있다. 아크릴로일 클로라이드 또는 적합하게 치환된 아크릴로일 클로라이드에 의한 계내 후속 아실화는 약 RT 내지 -78℃에서 적합한 비-친핵성 유기 염기, 예를 들어, DIPEA 또는 TEA의 존재 하에, 적합한 유기 용매, 예컨대 DCM 또는 THF에서 달성하여 유형 VIII의 화합물 (반응식 2에 기재된 바와 같은 D, R1, R3, R5, 및 Q를 가짐)을 수득할 수 있다. 보다 구체적으로, 약 1 당량의 이전에 기재된 조 탈보호된 아민은 과량의 DIPEA의 존재 하에 DCM에 용해시키고, -78℃로 냉각시키고, DCM에 용해된 약 1 - 1.1 당량의 아실로일 클로라이드로 적가방식으로 처리하여 유형 VIII의 목적 화합물 (Q=O 또는 NH; R1, R3, R5=H, Cl, Br, F, CH, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, CN, OCF3, OCF2H; Y= H, CH2N(CH3)2, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3)을 수득할 수 있다.
반응식 4
Figure pct00010
반응식 4는 2,3-디할로피라진 (IX; X = Cl, Br, I)의 아미노화를 도시한다. 문헌에 충분히 문서화된 바와 같이, 2,6-디할로피라진의 2-할로겐의 SNAr-유형 변위, 또는 온화한 염기의 존재 하에 전이 금속 촉매 및 적절한 리간드 착물, 예컨대 구리 (울만 커플링) 또는 팔라듐 (부흐발트-하르트비히 교차-커플링 반응)을 일반적으로 포함하는, 반응식 1에 기재된 것과 유사한 다양한 조건을 사용하여, 이 커플링을 실시할 수 있다. 적합하게 보호된 추가의 아민 모이어티 (반응식 1에 기재된 바와 같은 보호된 R4' 기 중에서 선택됨)은 변위 또는 교차-커플링에 포함된 아민 기재에 존재하고, 여기서 이후 후속 단계에서 보호기 (PG)를 제거하고 관능화할 수 있다. 적합한 보호기는 BOC, Bz, Bn, Me, 트리틸 또는 아세틸을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 보다 구체적으로, 약 1 당량의 적절하게 치환되고 모노-보호된 디아민 (II)은 적합한 극성 용매, 예컨대 DMF 또는 DMSO에서 약 1.25 - 1.5 당량의 비-친핵성 아민, 예컨대 TEA의 존재 하에 약 90℃에서 약 4-18시간 동안 가열하면서 약 0.75 - 1 당량의 2,6-디브로모피라진과 함께 가열하여 보호된 N-아릴화 아민 생성물 (X)을 수득할 수 있다.
반응식 5
Figure pct00011
반응식 5는 유형 VIII의 화합물의 제조를 도시하며, 여기서 반응식 3에 기재된 유사한 조건 하에, 특히 관련 기술분야에 널리 기재된 바와 같은, 적절하게 2-치환된 5-할로피라진 X (반응식 4에 기재된 바와 같은 PG를 가짐) 및 적절하게 5-치환된 피리미딘-2-일 보론산 또는 보론산 에스테르 XI (반응식 2에 기재된 바와 같은 D, R1, R3, R5, 및 Q를 가짐)의 전이 금속-매개 교차 커플링을 통해 제조하여 아미노-보호된 중간체 XII (반응식 1에 기재된 바와 같은 PG; 반응식 2에 기재된 바와 같은 D, R1, R3, R5, 및 Q를 가짐)을 수득할 수 있다. 반응식 3에서 기재된 바와 같은 후속적 탈보호 및 아실화를 수행하여 유형 XII의 목적 화합물을 수득할 수 있다. 보다 구체적으로, 약 1 당량의 적절하게 치환된 2-치환된 6-할로피라진 (X)은 적합한 온화한 염기, 예를 들어, KOAc, CsCO3, CsF, 또는 NaHCO3, 및 물 및 적합한 극성 유기 용매, 예를 들어, THF 또는 1,4-디옥산의 혼합물의 존재 하에, 약 1-1.2 당량의 적절한 보론산 또는 보론산 에스테르 XI 및 약 0.05-0.1 당량의 팔라듐-리간드 착물, 예를 들어, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) 또는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 - DCM 착물과 함께 마이크로웨이브 조사 하에 가열하여 유형 XI의 화합물 (반응식 4에 기재된 바와 같은 PG, 및 반응식 2에 기재된 바와 같은 D, R1, R3, R5, 및 Q를 가짐)을 수득할 수 있다. 보호기의 후속적 탈보호는 상기 보호기에 적합한 다양한 조건 하에 달성될 수 있고, 관련 기술분야에서 잘 인지되어 있다. 보다 구체적으로, 약 1 당량의 적절하게 치환된 유형 XII의 화합물 (여기서 PG = BOC임)은 적합한 유기 용매, 예를 들어, DCM, EtOAc, 또는 THF에서 과량의 적절한 산, 예를 들어, HCl 또는 TFA로 처리하여 조 탈보호된 아민을 제공할 수 있다. 아크릴로일 클로라이드 또는 적합하게 치환된 아크릴로일 클로라이드에 의한 후속적 계내 아실화는 약 RT 내지 -78℃에서 적합한 비-친핵성 유기 염기, 예를 들어, DIPEA 또는 TEA의 존재 하에 적합한 유기 용매, 예컨대 DCM 또는 THF에서 달성하여 유형 XIII의 화합물 (반응식 2에 기재된 바와 같은 D, R1, R3, R5, 및 Q를 가짐)을 수득할 수 있다. 보다 구체적으로, 약 1 당량의 이전에 기재된 조 탈보호된 아민을 과량의 DIPEA의 존재 하에 DCM에 용해시키고, -78℃로 냉각시키고, DCM에 용해된 약 1 - 1.1 당량의 적절하게 치환된 아크릴로일 클로라이드로 적가방식으로 처리하여, 유형 XIII의 목적 화합물을 수득할 수 있다 (D=CR2 또는 N, 여기서 R2는 반응식 2에 기재된 바와 같음; Q = O 또는 NH; R4'는 반응식 1에 기재된 군으로부터 선택됨; R1, R3, R5=H, Cl, Br, F, CH, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, CN, OCF3, OCF2H; Y= H, CH2N(CH3)2, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3).
제조예 및 실시예
하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 추가로 예시하고 본 발명의 화합물의 전형적인 합성을 나타낸다. 시약 및 출발 물질은 용이하게 입수가능하거나 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 합성될 수 있다. 제조예 및 실시예는 제한이 아니라 예시로서 제시되고, 다양한 변형이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이루어질 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
LC-ES/MS는 애질런트(AGILENT)® HP1100 액체 크로마토그래피 시스템에서 수행하였다. 전기분무 질량 분광측정법 측정 (양성 및/또는 음성 모드에서 획득됨)은 HP1100 HPLC에 인터페이스된 질량 선택성 검출기 사중극자 질량 분광계에서 수행하였다.
LC-MS 조건 (저 pH): 칼럼 : 페노메넥스(PHENOMENEX)® 제미니(GEMINI)® NX C18 2.1 x 50 mm 3.5 μm; 구배: 3분 동안 5-100% B에 이어서, 0.75분 동안 100% B, 또는 1.5분 동안 5-95% B에 이어서, 0.25분 동안 95% B; 칼럼 온도: 50℃ +/-10℃; 유량: 1.2 mL/분; 용매 A: 0.1% HCOOH를 갖는 탈이온수; 용매 B: 0.1% 포름산을 갖는 ACN; 파장 214 nm. 대안적 LC-MS 조건 (고 pH): 칼럼 : 엑스테라(XTERRA)® MS C18 칼럼 2.1x50 mm, 3.5 μm; 구배: 0.25분 동안 5%의 용매 A, 구배 3분 동안 용매 B 5% 내지 100% 및 0.5분 동안 용매 B 100% 또는 3분 동안 용매 B 10% 내지 100% 및 0.75분 동안 용매 B 100% 또는 1.5분 동안 5-95% B에 이어서, 0.25분 동안 95% B; 칼럼 온도: 50℃ +/-10℃; 유량: 1.2 mL/분; 용매 A: 10 mM NH4HCO3 pH 9; 용매 B: ACN ; 파장: 214 nm.
NMR 스펙트럼은 브루커 AVIII HD 400 MHz NMR 분광계 또는 배리안 VNMRS 300 또는 400 MHz NMR 분광계에서 수행하고, 참조 표준으로서 잔류 용매 [CDCl3, 7.26 ppm; DMSO-d6, 2.05 ppm]를 사용하여 ppm로 보고된 CDCl3 또는 DMSO-d6 용액으로서 수득된다. 피크 다중도를 기록하는 경우, 하기 약어가 사용될 수 있다: s (단일선), d (이중선), t (삼중선), q (사중선), m (다중선), br s (넓은 단일선), dd (이중선의 이중선), dt (삼중선의 이중선). 커플링 상수 (J)는, 기록하는 경우, 헤르츠 (Hz)로 기록된다.
제조예 1
tert-부틸 4-[(5-브로모-3-피리딜)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00012
건조 20 mL 반응 바이알에 3-브로모-5-아이오도피리딘 (2.0 g, 6.9 mmol), tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (1.8 g, 9.0 mmol), 브로민화구리 (I) (0.2 g, 1.4 mmol), 1,1'-비-2-나프톨 (0.4 g, 1.4 mmol), K3PO4 (2.9 g, 13.8 mmol), 및 DMF (6.5 g, 6.9 mL)를 채웠다. 건조 질소를 표면 아래에서 5분 동안 버블링하였다. 바이알을 밀봉하고, 85℃로 총 3시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 혼합물을 실리카 겔의 규조토 및 패드로 여과하였다. 여과물을 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 40에서 100% EtOac의 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (1.6 g, 65% 수율)을 수득하였다.
ES/MS m/z (79Br/81Br) 356.0/358.0 [M+H].
하기 화합물을 3-브로모-5-아이오도피리딘 및 적절하게 치환된 아민을 사용하여 본질적으로 제조예 1의 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00013
Figure pct00014
제조예 6
3-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-페놀
Figure pct00015
5-브로모-2-플루오로-1-디플루오로메톡시벤젠 (1.0 g, 4.1 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (1.3 g, 5.0 mmol), 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물 (0.3 g, 0.4 mmol), KOAc (0.8 g, 8.3 mmol), 및 무수 1,4-디옥산 (8.3 mL)을 압력 용기에 첨가하였다. 아르곤을 용액을 통해 수분 동안 버블링하였다. 용기를 밀봉하고, 85℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 규조토를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 조 흑색빛 오일로 농축시키고, 아세톤 (14 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 물 (13.8 mL) 중 칼륨 퍼옥시모노술페이트 (3.1 g, 5.0 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 온도를 0℃에서 유지하면서, 반응 혼합물을 물 (40 mL)로 희석하고, 혼합물을 EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하였다. 생성된 층을 분리하고, 합한 유기 층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 10-50% EtOAc의 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (0.77 g, 정량적 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
ES/MS m/z 176.8 [M-H].
제조예 7
3-(2-트리이소프로필실릴에티닐)페놀
Figure pct00016
아르곤 기체를 무수 THF (44 mL) 및 TEA (11 mL) 중 3-아이오도페놀 (2.0 g, 8.9 mmol)의 용액을 통해 수분 동안 버블링하였다. 비스 (트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.25 g, 0.36 mmol), 아이오딘화제1구리 (0.1 g, 0.5 mmol), 및 (트리이소프로필실릴)아세틸렌 (2.4 mL, 11.0 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 Et2O로 희석하고, 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 암색 오일로 농축시키고, 이를 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 10% EtOAc를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (2.0 g, 98% 수율)을 수득하였다.
ES/MS m/z 273.2 [M-H].
제조예 8
5-브로모-2-(3-클로로페녹시)피리미딘
Figure pct00017
3-클로로페놀 (6.0 g, 44.0 mmol), 5-브로모-2-클로로피리미딘 (8.1 g, 40.9 mmol) 및 K2CO3 (45.0 g, 105.0 mmol)을 DMF (30 mL) 중에 현탁시켰다. 생성된 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 현탁액을 물로 희석하고, EtOAc로 여러 번 추출하였다. 생성된 층을 분리하고, 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 100% DCM을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (11.0 g, 99% 수율)을 수득하였다.
ES/MS m/z (79Br/81Br) 284.8/ 286.8 [M+H].
하기 화합물을 5-브로모-2-클로로피리미딘 및 적절하게 치환된 페놀을 사용하여 본질적으로 제조예 8의 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00018
Figure pct00019
제조예 21
5-브로모-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-아민
Figure pct00020
3-아미노벤조트리플루오라이드 (2.5 g, 16.0 mmol), 5-브로모-2-클로로피리미딘 (3.1 g, 16.0 mmol) 및 NMP (8.0 g, 81 mmol)를 20 mL 마이크로웨이브 바이알에 첨가하였다. 밀봉된 바이알을 마이크로웨이브에서 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, EtOAc (150 mL)로 희석하고, 1N NaOH (3 x 50 mL) 및 포화 수성 NaCl로 순차적으로 세척하였다. 생성된 층을 분리하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 고체를 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 30% EtOAc를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (3.37 g, 67% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
ES/MS m/z (79Br/81Br ) m/z 317.9/ 319.9 [M+H].
하기 화합물을 5-브로모-2-클로로피리미딘 및 적절하게 치환된 아닐린을 사용하여 본질적으로 제조예 21의 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00021
제조예 27
2-[3-(디플루오로메톡시)페녹시]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘
Figure pct00022
압력 바이알에 5-브로모-2-[3-(디플루오로메톡시)페녹시]피리미딘 (3.1 g, 9.8 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (3.0 g, 12 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 - DCM 착물 (0.8 g, 1.0 mmol), KOAc (2.0 g, 20.0 mmol), 및 무수 1,4-디옥산 (20 mL)을 채웠다. 아르곤을 표면 아래에서 수분 동안 버블링하였다. 압력 바이알을 밀봉하고, 85℃에서 밤새 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 EtAOc로 희석하고, 규조토를 통해 여과하였다. 여과물을 물 및 포화 수성 NaCl로 순차적으로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (5.4 g, 91% 수율)을 암색 고체로서 가정된 60% 순도로 수득하였다.
ES/MS m/z 365.0 [M+H].
하기 화합물을 비스(피나콜레이토)디보론 및 적절하게 2-치환된 5-브로모피리미딘을 사용하여 본질적으로 제조예 27의 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
제조예 35
tert-부틸 3-[[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-피리딜]아미노]아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00026
압력 바이알에 tert-부틸 3-[(5-브로모-3-피리딜)아미노]아제티딘-1-카르복실레이트 (2.6 g, 7.9 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (2.5 g, 9.5 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 - DCM 착물 (0.7 g, 0.8 mmol), KOAc (1.6 g, 16.0 mmol), 및 무수 1,4-디옥산 (16 mL)을 채웠다. 아르곤을 표면 아래에서 수분 동안 버블링하였다. 압력 바이알을 밀봉하고, 85℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 규조토를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc 및 물 중에 용해시키고; 층을 분리하였다. 유기 층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (3.1 g, 63% 수율)을 60% 순도의 갈색 발포체로서 수득하였다.
ES/MS m/z 294 (M+H - C6H10).
제조예 36
tert-부틸 3-[[5-[2-[3-(2-트리이소프로필실릴에티닐)페녹시]피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00027
마이크로웨이브 바이알에 tert-부틸 3-[[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-피리딜]아미노]아제티딘-1-카르복실레이트 (0.6 g, 0.9 mmol), 2-[3-(5-브로모피리미딘-2-일)옥시페닐]에티닐-트리이소프로필실란 (0.45 g, 1.0 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 - DCM 착물 (0.08 g, 0.09 mmol), Cs2CO3 (0.6 g, 1.9 mmol), 1,4-디옥산 (3.1 mL) 및 물 (0.9 mL)을 채웠다. 아르곤을 혼합물을 통해 2분 동안 버블링하였다. 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 120℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 규조토를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc 중 5% MeOH의 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (0.2 g,, 36% 수율)을 오일로서 수득하였다.
ES/MS m/z 600.4 [M+H]
하기 화합물을 tert-부틸 3-[[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-피리딜]아미노]아제티딘-1-카르복실레이트 및 적절하게 치환된 5-브로모피리미딘을 사용하여 본질적으로 제조예 36의 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00028
Figure pct00029
제조예 42
tert-부틸 4-[[5-[2-(3-클로로페녹시)피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00030
20 mL 마이크로웨이브 바이알에 tert-부틸 4-[(5-브로모-3-피리딜)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.5 g, 1.4 mmol), [2-(3-클로로페녹시)피리미딘-5-일]보론산 (0.4 g, 1.5 mmol), 1,4-디옥산 (4.6 mL), 물 (1.4 mL), 및 Cs2CO3 (0.7 g, 2.1 mmol)을 채웠다. 무수 질소를 표면 아래에서 5분 동안 버블링하고, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 (0.052 g, 0.069 mmol)를 첨가하였다. 용기를 추가의 질소로 플러싱하고, 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 130℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (3x10mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 20에서 100% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (0.44 g, 66% 수율)을 수득하였다.
ES/MS m/z (35Cl/37Cl) 482.2/484.2 [M+H].
하기 화합물을 적절하게 치환된 3-브로모피리딘 및 적절하게 치환된 피리미드-5-일 보론산 또는 보론산 에스테르를 사용하여 본질적으로 제조예 42의 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
제조예 54
5-(5-브로모-3-피리딜)-2-클로로-피리미딘
Figure pct00035
둥근 바닥 플라스크에 (2-클로로피리미딘-5-일)보론산 (2.9 g, 18.0 mmol), 3-브로모-5-아이오도-피리딘 (5.0 g, 17.6 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), (700 mg, 0.96 mmol), K2CO3 (3.89 g, 27.9 mmol), 1,4-디옥산 (150 mL), 및 물 (15 mL)을 채웠다. 반응 혼합물을 60℃로 24시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 현탁액을 규조토로 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM 중에 현탁시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (2.4 g, 50% 수율)을 회색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (35Cl79Br/37Cl79Br,35Cl81Br/37Cl81Br) 270.0/272.0/274.0 [M+H].
제조예 55
5-(5-브로모-3-피리딜)-2-(3-클로로-4-플루오로-페녹시)피리미딘
Figure pct00036
20 ml 마이크로웨이브 바이알에 5-(5-브로모-3-피리딜)-2-클로로-피리미딘 (450 mg, 1.7 mmol), 3-클로로-4-플루오로-페놀 (293 mg, 2.0 mmol), Cs2CO3 (1.1 g, 3.31 mmol) 및 DMF (6 mL)를 첨가하였다. 질소를 생성된 혼합물을 통해 수분 동안 버블링하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 규조토의 층 상에서 여과하였다. 여과물을 순차적으로 포화 수성 NaHCO3 (1 x 30 mL), 물 (1 x 30 ml), 및 포화 수성 NaCl로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜 추가 정제 없이 사용하기에 충분한 90%의 가정된 순도를 갖는 표제 화합물 (710 mg, 101% 수율)을 수득하였다.
ES/MS m/z (35Cl79Br/37Cl79Br,35Cl81Br/37Cl81Br) 380.0/382.0/384.0 [M+H].
제조예 56
5-(5-브로모-3-피리딜)-2-(3-클로로-4-플루오로-페녹시)피리미딘
Figure pct00037
교반용 막대를 갖는 마이크로웨이브 바이알에 5-(5-브로모-3-피리딜)-2-(3-클로로-4-플루오로-페녹시)피리미딘 (710 mg, 1.68 mmol), [(2-디-시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'- 트리이소프로필-1,1'-비페닐)-2-(2'-아미노-1,1' -비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트 메탄술포네이트 (5 mg, 0.005 mmol), 및 소듐 tert-부톡시드 (194 mg, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 격막으로 밀봉하고, 진공을 배기시키고, 질소로 3회 재충전하였다. tert-부틸 3-아미노아제티딘-1-카르복실레이트 (0.32 mL, 2.0 mmol) 및 1,4-디옥산 (17 mL)을 첨가하였다. 밀봉된 바이알을 마이크로웨이브에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 규조토에 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (360 mg, 45% 수율)을 수득하였다.
ES/MS m/z (35Cl/37Cl) 472.0/474.0 [M+H].
제조예 57
tert-부틸 3-[[5-[2-(3-에티닐페녹시)피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00038
THF (0.6 mL, 0.6 mmol) 중 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액을 무수 THF (1.33 mL) 중 tert-부틸 3-[[5-[2-[3-(2-트리이소프로필실릴에티닐)페녹시]피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]아제티딘-1-카르복실레이트 (202 mg, 0.3 mmol)의 용액에 아르곤의 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성된 용액을 EtAOc로 3회 추출하였다. 층을 분리하고, 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 추가 정제 없이 사용하기 위해 충분한 표제 화합물 (172 mg, 정량적 수율)을 수득하였다.
MS m/z 444.2 [M+H].
제조예 58
tert-부틸 (3S)-3-[[5-(2-클로로피리미딘-5-일)-3-피리딜]아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00039
tert-부틸 (3S)-3-[(5-브로모-3-피리딜)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트 (5.0 g, 14.6 mmol), 2-클로로피리미딘-5-보론산 (4.8 g, 29.2 mmol), CsF (8.9g, 58.4 mmol) 및 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 (350 mg, 1.2 mmol)를 건조 250 mL 압력 플라스크에 첨가하였다. 1,4-디옥산 (146 mL)을 첨가하고, 질소 기체를 용액을 통해 15분 동안 버블링하였다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (552 mg, 0.6 mmol)을 첨가하고, 가열된 밀봉된 용기를 85℃로 5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 현탁액을 규조토 상에 여과하고, 여과물 중 생성된 층을 분리하였다. 수성 상을 EtAOc (2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl (75 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0에서 10% MeOH의 구배를 사용하여 정제하였다. 정제된 생성물을 EtOH로부터 재결정화하고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 추가의 생성물을 여과물로부터 결정화하고, 여과에 의해 단리하고, 차가운 에탄올로부터 세척하였다. 생성물을 합하여 표제 화합물 (4.4 g, 71% 수율)을 88% 순도로 수득하였다.
ES/MS m/z (35Cl/37Cl) 376.0/378.0 [M+H].
하기 화합물을 본질적으로 제조예 58의 방법에 의해 제조하였다:
Figure pct00040
제조예 60
tert-부틸 (3S)-3-[[5-[2-[(6-메틸-2-피리딜)아미노]피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00041
tert-부틸 (3S)-3-[[5-(2-클로로피리미딘-5-일)-3-피리딜]아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트 (750 mg, 2.0 mmol), 2-아미노-6-메틸피리딘 (264 mg, 2.4 mmol), K2CO3 (690 mg, 4.99 mmol, 0.295 mL), tert-부탄올 (10 mL), 및 [(2-디-tert-부틸포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트 (90 mg, 0.1 mmol)를 20 mL 바이알에 넣었다. 건조 질소를 표면 아래에서 15분 동안 버블링하였다. 밀봉된 바이알을 마이크로웨이브에서 120℃에서 45분 동안 가열하였다. 용액을 물로 희석하고, EtAOc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 70 내지 100% EtOAc에 이어서 EtOAc 중 5% MeOH의 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (0.55 g, 62% 수율)을 수득하였다.
ES/MS m/z 448.2 [M+H].
하기 화합물을 본질적으로 제조예 60의 방법에 의해 제조하였다:
Figure pct00042
제조예 64
tert-부틸 3-[(6-브로모피라진-2-일)아미노]아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00043
교반용 막대를 갖는 8 mL 바이알에 2,6-디브로모피라진 (25.0 g, 110.0 mmol) 및 tert-부틸-3-아미노아제티딘-1-카르복실레이트 (21.0 g, 120.0 mmol), 디메틸 술폭시드 (100 mL) 및 TEA (22.0 mL, 160.0 mmol)를 채웠다. 밀봉된 용기를 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 희석하고, EtOAc (2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 NaHCO3 (2 x 50 mL) 및 포화 수성 NaCl로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM (~ 200 mL) 중에 용해시켰다. 헥산 (~ 1 L)을 교반 용액에 ~ 1h에 걸쳐 적가하였다. 현탁액을 1시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 생성된 백색 침전물을 여과에 의해 단리시켜 표제 화합물 (25.0 g, 72% 수율)을 수득하였다.
ES/MS m/z (79Br/81Br) 329.0/331.0 [M+H].
하기 화합물을 2,6-디할로피라진 및 적절하게 치환된 아민을 사용하여 본질적으로 제조예 64의 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00044
제조예 70
[2-[3-(트리플루오로메톡시)아닐리노]피리미딘-5-일]보론산 히드로클로라이드
Figure pct00045
100 mL RBF에 (2-클로로피리미딘-5-일)보론산 (5.0 g, 32 mmol), 3-(트리플루오로메톡시)아닐린 (6.7 g, 38 mmol), 에탄올 (16 mL) 및 염산 (물, 0.13 mL 중 12 M, 1.6 mmol)을 채웠다. 혼합물을 80℃로 30분 동안 가열하였다. 플라스크를 열로부터 제거하고, 물을 교반 용액에 천천히 첨가하였다. 불균질 용액이 균질하게 된 다음, 스폰지 침전물이 형성되었다. 용액을 300 mL EtOH 및 800 mL 물로 희석하였다. 침전물을 여과에 의해 단리시키고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
ES/MS m/z 300.0 [M+H].
하기 화합물을 적합한 출발 물질을 사용하여 본질적으로 제조예 70의 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00046
제조예 73
[2-(3-클로로페녹시)피리미딘-5-일]보론산
Figure pct00047
5-브로모-2-(3-클로로페녹시)피리미딘 (2.0 g, 6.7 mmol)을 교반용 막대가 구비된 50 mL 플라스크에 칭량하고, THF (5 mL) 및 톨루엔 (20 mL) 중에 용해시켰다. 트리이소프로필보레이트 (1.9 mL, 8.2 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 용액을 교반하고, 드라이 아이스-아세톤 조 중에 냉각시켰다 (> - 70℃). 헥산 중 n-BuLi의 2.5 M 용액 (3.5 mL, 8.8 mmol)을 혼합물을 시린지를 통해 10분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 용액은 선명한 황색이 되었다. 15분 후, 혼합물을 냉각 조 중에 여전히 두면서 ~ 3 mL MeOH로 켄칭하였다. 냉각 조를 제거하고, 물 (10 mL)을 첨가하고, pH을 1 M 수성 HCl 및 2 M 수성 K3PO4을 사용하여 5 내지 6으로 조정하였다. 생성된 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 고체를 5 mbar에서 완만한 가온을 사용하여 ~ 1시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (1.09 g, 61% 수율)을 수득하였다.
ES/MS m/z (35Cl/37Cl) 251.0/253.0 [M+H].
하기 화합물을 적절하게 치환된 5-브로모-2-아릴옥시피리미딘을 사용하여 본질적으로 제조예 73의 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00048
제조예 81
[2-[3-(디플루오로메톡시)페녹시]피리미딘-5-일]보론산
Figure pct00049
둥근 바닥 플라스크에 5-브로모-2-[3-(디플루오로메톡시)페녹시] 피리미딘 (2.5 g, 7.9 mmol), KOAc (2.3, 24 mmol), XPhos 팔라다사이클 Gen 2 (0.063 g, 0.079 mmol), B2H4O4 (2.2 g, 24 mmol), EtOH (39 mL) 및 에틸렌 글리콜 (1.3 mL)을 채웠다. 혼합물을 50℃로 30분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 물 (30 mL)을 생성된 잔류물에 첨가하고, 현탁액을 MTBE (40 mL)로 추출하였다. 유기 층을 0.5 M 수성 NaOH (30 mL)로 세척하고, 상을 분리하고, 염기성 수성 층을 수성 HCl을 사용하여 pH ~ 2로 산성화시키고, MTBE (40 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.2 g, 52% 수율)을 수득하였다.
ES/MS m/z 283.0 [M+H].
제조예 82
tert-부틸 3-[[6-[2-[3-(디플루오로메톡시)페녹시]피리미딘-5-일]피라진-2-일]아미노]아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00050
압력 바이알에 [2-[3-(디플루오로메톡시)페녹시]피리미딘-5-일]보론산 (5.0 g, 18.0 mmol), tert-부틸 3-[(6-브로모피라진-2-일)아미노]아제티딘-1-카르복실레이트 (5.8 g, 18.0 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물(1.5 g, 1.8 mmol), Cs2CO3 (12 g, 35.0 mmol), 1,4-디옥산 (59 mL) 및 물 (18 mL)을 채웠다. 아르곤을 표면 아래에서 2분 동안 버블링하였다. 밀봉된 플라스크를 오일 조에서 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 규조토 상에서 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (4.8 g, 55% 수율)을 수득하였다.
ES/MS m/z 509.0 [M+Na].
하기 화합물을 적절한 2-치환된 피리미딘-5-일-보론산 또는 보론산 에스테르 및 적절한 6-치환된-2-브로모- 또는 6-치환된-2-클로로피라진을 사용하여 본질적으로 제조예 82의 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
제조예 98
tert-부틸 (2S,3R)-3-[[6-[2-(3-클로로페녹시)피리미딘-5-일]피라진-2-일]아미노]-2-메틸-아제티딘-1-카르복실레이트, 이성질체 1
Figure pct00055
마이크로웨이브 바이알에 tert-부틸 3-[(6-브로모피라진-2-일)아미노]-2-메틸-아제티딘-1-카르복실레이트 (0.29 g, 0.8 mmol), 2-(3-클로로페녹시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘 (0.5 g, 0.9 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-DCM 착물 (0.07 g, 0.08 mmol), Cs2CO3 (0.5 g, 0.13 mL, 1.7 mmol), 1,4-디옥산 (2.80 mL) 및 물 (0.8 mL)을 채웠다. 아르곤을 표면 아래에서 2분 동안 버블링하였다. 밀봉된 바이알을 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtAOc로 희석하고, 규조토를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 80% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (0.5 g)을 입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 물질을 MeOH (5 mL) 중에 용해시키고, 1 mL 부분의 용액을 주입하고 모든 물질이 키랄 정제에 적용된 때까지 반복함으로써, 정제용 키랄 HPLC (키랄팩(CHIRALPAK)® IA, 30 x 250 mm, 이동상으로서 40/60 ACN/MeOH, 유량 30 mL/분)에 적용하였다. 각각의 정제 실행의 경우, 제1 용리 피크를 수집하였다. 합한 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (94.0 mg, 25% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (s, 9H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.67 (dd, J = 8.3, 5.7 Hz, 1H), 4.28 - 4.04 (m, 3H), 7.27 (ddd, J = 8.2, 2.2, 0.8 Hz), 7.38 (ddd, J = 8.1, 2.0, 0.8 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.25 (s, 2H).
ES/MS m/z 467.0 [M-H].
제조예 99
tert-부틸 3-[[6-(2-클로로피리미딘-5-일)피라진-2-일]아미노]아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00056
둥근 바닥 플라스크에서 20분 동안 수성 NaHCO3의 2 M의 용액 (50 mL) 및 1,4-디옥산 (126 mL)에 질소를 표면 아래에서 버블링하고, tert-부틸 3-[(6-브로모피라진-2-일)아미노]아제티딘-1-카르복실레이트 (8.9 g, 27.2 mmol), (2-클로로피리미딘-5-일)보론산 (4.0 g, 25.3 mmol) 및 [1,1'-비스(디-t-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.5 g, 0.7 mmol)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 플라스크에 환류 응축기를 구비하고, 알루미늄 가열 블록에서 70℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 800 mL EtOAc로 희석하고, 교반하면서 ~ 15분 동안 비등으로 가열하였다. 혼합물을 규조토의 층에 여과하였다. 여과물을 감압 하에 ~ 300 mL로 부분적으로 농축시키고, 헥산 (~ 200 mL)을 교반 현탁액에 적가하였다. 생성된 담황색 침전물을 여과에 의해 단리시키고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (5.6 g, 61% 수율)을 수득하였다.
ES/MS m/z (35Cl/37Cl) 385.0/387.0 [M+Na].
제조예 100
tert-부틸 3-[[6-[2-[(6-메틸-2-피리딜)아미노]피리미딘-5-일]피라진-2-일]아미노]아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00057
건조 20 mL 바이알에 tert-부틸 3-[[6-(2-클로로피리미딘-5-일)피라진-2-일]아미노]아제티딘-1-카르복실레이트 (0.75 g, 2.1 mmol), 2-아미노-6-메틸피리딘 (0.27 g, 2.5 mmol), K2CO3 (0.7 g, 5.2 mmol), tert-부탄올 (10.3 mL), 및 [(2-디-tert-부틸포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트 (0.092 g, 0.1 mmol)를 채웠다. 바이알을 마개를 막고, 건조 질소를 표면 아래에서 15분 동안 버블링하였다. 바이알을 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (3 x 15mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0에서 20% MeOH의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (0.3 g, 37% 수율)을 수득하였다.
ES/MS m/z 435.2 [M+H].
제조예 101
5-브로모-2-[3-(디플루오로메톡시)페녹시]피리미딘
Figure pct00058
5-브로모-2-클로로-피리미딘 (12g, 63 mmol), 3-(디플루오로메톡시)페놀 (9.7 g, 58 mmol), K2CO3 (24 g, 170 mmol) 및 DMF (120 mL)의 현탁액을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 15% EtOAc를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (16.5 g, 90% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
ES/MS m/z (79Br/81Br ) 316.8/318.8 [M+H].
제조예 102
Figure pct00059
tert-부틸 (3S)-3-[[5-[2-[3-(디플루오로메톡시)페녹시]피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트
둥근 바닥 플라스크에 5-브로모-2-[3-디플루오로메톡시)페녹시]피리미딘 (40 g, 113 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (34.6 g, 126 mmol), K2OAc (27.9 g, 283 mmol), THF (320 mL), (320 mL,), 및 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (2.26 g, 3.40 mmol)를 채웠다. 혼합물을 질소로 퍼징한 다음, 60℃로 가열하였다. 1시간, 수성 K2CO3의 2 M 용액 (227 mL, 454 mmol)을 첨가한 다음, tert-부틸 (3S)-3-[(5-브로모-3-피리딜)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트 (39.7 g, 113.5 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (200 mL)로 희석하였다. 유기 층을 단리시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 50%에서 100% EtOAc의 구배를 사용하여 정제하였다. 불순한 분획을 EtOAc 중 10% ACN을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다. 순수한 분획을 합하여 표제 화합물 (36 g, 63% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
ES/MS m/z 316.8/318.8 [M+H].
실시예 1
1-[4-[[5-[2-(3-클로로페녹시)피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]-1-피페리딜]프로프-2-엔-1-온
Figure pct00060
질소 분위기 하에 DCM (4.6 mL) 중 tert-부틸 4-[[5-[2-(3-클로로페녹시)피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (400 mg, 0.9 mmol)의 용액을 빙조에서 0℃까지 냉각시켰다. TFA (3.5 mL, 46.0 mmol)를 첨가 깔때기를 통해 적가하였다. 생성된 현탁액을 0℃에서 90분 동안 교반하고, 용액을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM (18 mL) 중에 현탁시키고, N,N-디이소프로필아민 ( 0.95 mL, 5.5 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 -78℃로 냉각시켰다. DCM 2 mL 중 아크릴로일 클로라이드 (77 μL, 0.9 mmol)를 적가하였다. 생성된 현탁액을 - 78℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 희석하고, 생성된 혼합물을 DCM (3 x 20mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 0에서 20% 메탄올의 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (148 mg, 37% 수율)을 수득하였다.
MS m/z (35Cl/37Cl) 436.2/438.2 [M+H]
실시예 1의 대안적 제조는 하기와 같다. tert-부틸 4-[[5-[2-(3-클로로페녹시)피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (20.0 g, 41.5 mmol)의 현탁액을 수분 동안 2-메틸테트라히드로푸란 (0.1 L) 중에 슬러리화하였다. 수성 HCl의 용액 (5M, 33 mL, 170 mmol)을 첨가하였다. 고체를 용해시켜 투명한 갈색 용액을 형성하였다. 수분 후, 용액을 50℃로 가온하고, 그 온도에서 대략 1시간 동안 교반하였다. 용액을 냉각된 수조에서 25℃로 냉각시켰다. 물 (60 mL) 및 수성 탄산칼륨 (6.0 M, 55 mL, 330 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 수분 후, 3-클로로프로피오닐 클로라이드 (6.0 mL, 63 mmol)를 급속하게 교반하는 혼합물에 2분에 걸쳐 첨가하였다. 10분 후, 추가의 3-클로로프로피오닐 클로라이드 (1.0 mL, 11 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2상 혼합물로 분리되도록 하였다. 현탁액을 이소프로필 아세테이트 (0.2 L) 및 물로 희석하고, 분배하였다. 수성 층을 이소프로필 아세테이트 (0.1 L)로 재추출하였다. 합한 유기부를 수성 탄산칼륨 (2M, 50 mL)로 세척하였다. 잔류 타르 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, 유기부 층과 합하고, 이어서 감압 하에 50℃에서 대략 0.2 L로 농축시켰다. 탁한 현탁액 소듐 트리플루오로아세테이트 (7g, 50 mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (16 mL 107 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 타르상 잔류물은 천천히 소비되고, 미세 고체 현탁액이 관찰되었다. 혼합물을 물 (0.15 L)로 세척하였다. 오일이 함유된 단리된 수성 층을 이소프로필 아세테이트 (0.1 L) 및 에틸 아세테이트 (0.1 L)로 역추출하였다. 합한 유기부를 물 (0.1 L)에 이어서 2회, 수성 K2HPO4 (2.0 M, 0.1 L)로 세척하였다. 용액을 감압 하에 ~ 200 mL로 농축시키고, 실리카 패드 (4 x 6 cm)에 붓고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 초기 여과물을 버리고, 패드를 디클로로메탄 중 20% 에탄올의 3 x 0.25 L 부분을 사용하여 세척하였다. 분획 2 및 3을 합하였다. 용리액을 감압 하에 ~ 45 g으로 농축시켰다. 투명한 황색 용액을 실온에서 교반하였다. 시드 결정을 첨가하고, 이어서 헵탄 (0.1 L)을 1.15시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 1시간 동안 가온하고, 가열을 제거하고, 혼합물을 밤새 냉각되도록 하였다. 백색 고체를 진공 여과에 의해 단리하여 표제 화합물 (10.5 g, 23.6 mmol, 57% 수율)을 수득하였다.
하기 화합물을 적절하게 치환된 카르바메이트 및 아크릴로일 클로라이드를 사용하여 본질적으로 실시예 1의 제1 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
실시예 5에 대한 대안적 절차
1-[(3S)-3-[[5-[2-[3-(디플루오로메톡시)페녹시]피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]피롤리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온
Figure pct00066
둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 (3S)-3-[[5-[2-[3-(디플루오로메톡시)페녹시]피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트 (36 g, 72 mmol), DCM(144 mL), 및 TFA (38.1 mL, 505 mmol)를 채우고, 생성된 혼합물을 40℃에서 교반하였다. 4시간 후, 가열을 제거하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. EtOAc (288 mL), 아크릴산 (5.92 mL, 86.5 mmol), 및 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥시드 (EtOAC 중 1.68 mol/L, 60.1 mL, 101 mmol) 중 TEA (111 mL, 793 mmol)의 용액을 순차적으로 첨가하였다. 냉각을 제거하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 포화 수성 NaHCO3 (300 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc 중 0에서 10% EtOH의 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (13.2 g, 39.2% 수율)을 백색 발포체로서 수득하였다.
ES/MS m/z 453.8 [M+H].
실시예 20
1-[4-[[5-[2-[(6-메틸-2-피리딜)아미노]피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]-1-피페리딜]프로프-2-엔-1-온
Figure pct00067
디클로로메탄 (4.2 mL) 중 tert-부틸 4-[[5-[2-[(6-메틸-2-피리딜)아미노]피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.39 g, 0.85 mmol)의 용액을 빙조에서 질소 분위기 하에 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 (3.2 mL, 42 mmol)을 첨가 깔때기를 통해 적가하였다. 현탁액을 0℃에서 90분 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (4.2 mL) 중에 현탁시키고, 질소 분위기 하에 0℃로 냉각시켰다. 아크릴산 (0.070 mL, 1.02 mmol)을 첨가한 다음, 아세토니트릴 중 용액 1-프로판포스폰산 무수물 (50 질량 %, 0.71 mL, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 15분 후, 반응물을 물로 희석하고, 생성된 현탁액을 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL에 이어서 2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 포화 수성 중탄산나트륨 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 중 10% 메탄올을 사용하여 정제하여 1-[4-[[5-[2-[(6-메틸-2-피리딜)아미노]피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]-1-피페리딜]프로프-2-엔-1-온 (0.082 g, 0.197 mmol, 23% 수율)을 수득하였다.
MS m/z 416.2 [M+H]
하기 화합물을 본질적으로 실시예 20의 방법에 의해 제조하였다:
Figure pct00068
실시예 23
(E)-1-[4-[[5-[2-(3-클로로아닐리노)피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]-1-피페리딜]-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온
Figure pct00069
첨가 깔때기가 구비된 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-[[5-[2-(3-클로로아닐리노)피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.40 g, 0.83 mmol) 및 디클로로메탄 (4.2 mL)을 채웠다. 용기를 빙조에서 질소 분위기 하에 0℃에서 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 (3.4 mL, 45 mmol)을 첨가 깔때기를 통해 적가한 다음, 용액을 15분 동안 교반하였다. 현탁액을 냉각 조로부터 제거하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 1 mL 중에 현탁시키고, N,N-디메틸포름아미드 (4.2 mL) 중 (2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 염화수소 (0.17 g, 1.0 mmol) 및 HATU (0.36 g, 0.98 mmol)의 순차적 첨가에 의해 형성된 용액에 첨가하였다. 이어서, N,N-디이소프로필에틸아민 (1.45 mL, 8.30 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 포화 NaHCO3으로 희석한 다음, 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 5에서 25% 메탄올의 구배를 사용하여 정제하여 (E)-1-[4-[[5-[2-(3-클로로아닐리노)피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]-1-피페리딜]-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온 (0.25 g, 0.52 mmol, 62% 수율)을 수득하였다.
ES/MS m/z (35Cl/37Cl) 494.4/494.4 [M+H]
실시예 24
1-[3-[[6-[2-[3-(디플루오로메톡시)페녹시]피리미딘-5-일]피라진-2-일]아미노]아제티딘-1-일]프로프-2-엔-1-온
Figure pct00070
TFA (2.7 mL, 36.0 mmol)를 실온에서 무수 DCM (2.6 mL) 중 tert-부틸 3-[[6-[2-[3-(디플루오로메톡시)페녹시]피리미딘-5-일]피라진-2-일]아미노]아제티딘-1-카르복실레이트 (0.4 g, 0.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 감압 하에 암색 오일로 농축시켰다. 잔류물을 무수 DCM (18 mL) 및 TEA (0.9 mL, 6.3 mmol) 중에 현탁시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반한 다음, -78℃ 냉각 조에 두었다. 아크릴로일 클로라이드 (0.08 mL, 1.0 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 물 (0.5 mL)을 감소된 온도에서 첨가하고, 용액을 약 0℃로 가온되도록 하였다. 용액을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 중 7% MeOH으로 용리시키면서 정제하는 동안 실리카 겔 상에 직접 로딩하여 표제 화합물 (0.13 g, 32% 수율)을 수득하였다.
ES/MS m/z 441.0 [M+H].
하기 화합물을 적절하게 치환된 카르바메이트 및 아크릴로일 클로라이드를 사용하여 본질적으로 실시예 24의 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
실시예 45
(E)-1-[4-[[6-[2-(3-클로로페녹시)피리미딘-5-일]피라진-2-일]아미노]-1-피페리딜]-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온
Figure pct00077
첨가 깔때기가 구비된 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-[[6-[2-(3-클로로페녹시)피리미딘-5-일]피라진-2-일]아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.4 g, 0.9 mmol) 및 DCM (4.5 mL)을 채웠다. 용기를 빙조에서 질소 분위기 하에 0℃에서 냉각시켰다. TFA (3.4 mL, 44.5 mmol)를 첨가 깔때기를 통해 적가하고, 용액을 15분 동안 교반하였다. 현탁액을 냉각 조로부터 제거하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DMF 1 mL에 현탁시키고, DMF (4.45 mL) 중 (2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 (0.1g, 1.1 mmol) 및 HATU (0.4 g, 1.0 mmol)의 순차적 첨가에 의해 형성된 용액에 첨가하였다. DIPEA (1.6 mL, 8.9 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 포화 NaHCO3으로 희석하고, EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 C18 역상 액체 크로마토그래피에 의해 물 중 40/60에서 70/30 ACN/10 mM NH4HCO3의 구배로 용리시키면서 정제하여 용매 증발 후 표제 화합물 (0.4 g, 81% 수율)을 수득하였다.
ES/MS m/z (35Cl/37Cl) 494.2/496.2 [M+H].
하기 화합물을 적절하게 치환된 카르바메이트를 사용하여 본질적으로 실시예 45의 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00078
생물학적 검정
BTK 및 EGFR 시험관내 검정:
BTK 및 EGFR 생화학적 검정은 써모 피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific)으로부터의 란타스크린(LANTHASCREEN)® Eu 키나제 결합 검정을 사용하였고, 이는 플루오린화 트레이서에 의해 키나제의 결합을 측정하는 것이다. 검정 완충제는 50 mM HEPES pH 7.5, 0.01% BRIJTM-35, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 및 1 mM DTT로 이루어진다. 시험 화합물을 희석하고, 랩사이트 에코(Labcyte ECHO)® 555 액체 핸들러를 사용하여 검정 플레이트에 첨가하였다. 화합물을 10점 용량 반응 곡선 (100 μM - 0.005 μM) 및 1%의 최대 DMSO 농도로 시험하였다. 검정을 저-부피 384-웰 백색 프록시플레이트에서 20 μL로 수행하였다. BTK 검정의 경우, 검정의 전장 His-표지된 BTK의 농도는 5 nM이고, Eu-항-His 항체는 2 nM이고, 키나제 트레이서 236은 60 nM이다. EGFR 검정의 경우, 말단절단된 (아미노산 668-1210) GST-표지된 EGFR의 농도는 5 nM이고, Eu-항-GST 항체는 2 nM이고, 키나제 트레이서 199는 10 nM이었다. 검정의 구성요소 (화합물, 효소/항체, 트레이서)를 모으고, 30분 동안 인큐베이션한 후, 340 nM에서의 여기, 665 nM에서의 트레이서 방출, 및 615 nM에서의 항체 방출을 사용하여 퍼킨-엘머 엔비전(Perkin-Elmer EnVision)에서 판독하였다. 신호 비는 하기 식을 사용하여 퍼센트 억제로 전환하였다: % 억제 = 100 - [(시험 화합물 - 중앙값 최소) / (중앙값 최대 -중앙값 최소) x 100]. 관련된 IC50은 차세대 결과 Rel-IC50을 사용하여 각 억제제 농도에서의 퍼센트 억제를 하기 식에 피팅함으로써 결정하였다: 데이터를 4-파라미터 비선형 로지스틱 방정식을 사용하여 분석하였다: y = (A+((B-A) / (1 + ((C/x)^D)))), 여기서 y = % 특이적 억제, A=곡선의 하단, B=곡선의 상단, C=상대 IC50=상단에서 하단까지의 데이터의 범위에 기초하여 50% 억제를 유발하는 농도, D = 힐 기울기 = 곡선의 기울기.
인간 전혈 CD69 시험관내 검정:
HWB CD69 검정 측정은 유동 세포측정기를 사용하여 인간 전혈의 활성화된 B 세포를 측정하였다. 화합물을 희석하고, 랩사이트 에코® 555 액체 핸들러를 사용하여 검정 플레이트에 첨가하였다. 화합물을 96-웰 v-바닥 플레이트 내에서 10점 용량 반응 곡선 (20 μM- 0.001 μM) 및 0.2%의 최대 DMSO 농도로 시험하였다. 개별적 건강한 지원자로부터의 새로운 혈액을 HEPES (10 ml 혈액당 첨가된 0.5 ml HEPES)와 혼합하고, 100 μl/웰을 화합물 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하고, 37℃ 인큐베이터에서 3시간 동안 인큐베이션하였다. 항-인간-IgD-덱스트란을 각 웰로 첨가하여 100 ng/ml의 최종 농도를 수득하고, 혼합하고, 인큐베이터로 다시 돌려놓았다. 1시간 후, 세포를 차가운 FACS 완충제로 세척하고, 딥 웰 플레이트로 옮겼다. 세포를 20분 동안 얼음 상에서 항-인간 CD69-PE (바이오레전드(BIOLEGEND)®, 클론 FN50) 및 항-인간 CD19-APC (바이오레전드®, 클론 HIB19) 항체와 함께 인큐베이션하였다. 세포를 세척하고, 이바이오사이언스(eBioscience)™ 1-단계 고정/용해 용액 (10X)에서 RT에서 인큐베이션하여 적혈구를 용해시키고, 다른 세포를 고정하였다. 백혈구를 펠릿화하고, FACS 완충제에서 세척한 다음, 판독 완충제에 넣었다. 현탁된 세포를 96-웰 둥근 바닥 플레이트로 옮기고, 인텔리시트 아이큐(IntelliCyt iQue)® 스크리너 플러스 유동 세포측정기에서 판독하였다. SSC (측방 산란 채널) vs FSC (전방 산란 채널) 그래프로부터, 림프구를 확인하였다. 림프구를 확인하고 양성 CD19 마커에 대해 게이팅하여 CD69 (활성화된 B 림프구의 마커) MFI (평균 형광 강도/세포)를 정량화하였다. 신호 비는 하기 식을 사용하여 퍼센트 억제로 전환하였다: % 억제= 100 - [(시험 화합물 - 중앙값 Min) / (중앙값 Max -중앙값 Min) x 100]. 관련된 IC50은 차세대 결과 Rel-IC50을 사용하여 각 억제제 농도에서의 퍼센트 억제를 하기 식에 피팅함으로써 결정하였다: 데이터를 4-파라미터 비선형 로지스틱 방정식을 사용하여 분석하였다: y = (A+((B-A) / (1 + ((C/x)^D)))), 여기서 y = % 특이적 억제, A=곡선의 하단, B=곡선의 상단, C=상대 IC50=상단에서 하단까지의 데이터의 범위에 기초하여 50% 억제를 유발하는 농도, D = 힐 기울기 = 곡선의 기울기.
하기 표 1 및 표 2는 인간 BTK, 인간 EGFR, 및 인간 전혈 CD69에 대한 상대 IC50 데이터를 기재한다.
표 1. 실시예 1-23의 상대 IC50 값
[IC50 값 ± 표준 편차 (n=시험된 횟수)]
Figure pct00079
표 2. 실시예 24-47의 상대 IC50 값
[IC50 값 ± 표준 편차 (n=시험된 횟수)]
Figure pct00080
표 1 및 2에서 실시예 1 - 47에 대해 제공된 상대 IC50 데이터는 인간 BTK에 강한 결합, 및 인간 EGFR에 상대적으로 훨씬 덜 강한 결합을 나타낸다. 또한, 표 1 및 2에서 실시예 1 - 47에 대해 제공된 인간 BTK에의 결합에 대한 IC50 데이터는 B 세포 수용체를 통한 자극에 반응하여, CD69 상향조절에 의해 측정한 바와 같이, 인간 전혈에서의 B 세포 활성화의 약리학적 억제와 상관관계가 있다. 데이터는 실시예 1 - 47에 의한 BTK 신호전달의 강하고 선택적인 억제를 설명한다.
래트 경구 생체이용률:
시험 화합물을 스프라그-돌리 래트에게 정맥내로 (IV) 1 mg/kg으로 (25 mM 인산나트륨 완충제 중 20% 캅티솔(CAPTISOL)®, pH2 적당량; 또는 25% DMA, 15% EtOH, 10% 프로필렌 글리콜, 25% 2-피롤리돈 및 25% 정제수의 비히클 사용) 및 경구로 (PO) 3 mg/kg으로 (1% 히드록시에틸 셀룰로스, 0.25% 폴리소르베이트 80, 0.05% 소포제 1510-US 및 정제수 적당량의 비히클 사용) 투여하였다. 일련의 혈액 샘플을 IV 볼루스의 경우 투여 후 0.08, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 및 12 h에, 및 경구 투여 후에, 투여 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 및 12 h에 수집하였다. EDTA 응고제로 처리한 후에, 혈장을 원심분리에 의해 수득하고, LC-MS/MS에 의해 분석할 때까지 -70℃에서 저장하였다. 혈장 중 시험 물품 농도를 결정하고, 왓슨 LIMS(Watson LIMS)™ 시스템에 업로드하고, 여기서 비구획 분석을 사용하여 IV 및 PO 부문 둘 다에 대한 곡선하 면적 (AUC)를 계산하였다. 생체이용률 (%F)을 하기 식을 통해 계산하였다:
%F = (AUCPO X 용량IV) / (AUCIV X 용량PO) X 100.
표 3은 선택 BTK 억제제의 래트 경구 생체이용률을 나타낸다.
표 3. 선택 BTK 억제제 3 mg/kg에서의 래트 경구 생체이용률 (%F).
Figure pct00081
실시예 1, 5, 19, 24, 27, 31, 33에 대해 표 3 및 44에 제공된 데이터는 본 발명의 화합물의 약리적으로 유리한 경구 생체이용률을 설명한다.
래트의 생체내 콜라겐-유도된 관절염 검정:
유형 II 콜라겐-유도된 관절염 (CIA) 래트 모델을 사용하여 화합물의 치료 효과를 평가할 수 있다. 155-175 g의 평균 체중을 갖는 암컷 루이스 래트 (찰스 리버 소재의 찰스 리버 래보러토리즈, 인크.(Charles River Laboratories, Inc.))를 연구에 사용하였다. 동물에 표준 설치류 사료를 공급하고, 임의로 물을 제공하였다. 면역화 에멀젼을 동등 부피의 불완전한 프로인트 아주반트 (IFA)와 함께 혼합한 2 mg/ml 소 콜라겐-II를 사용하여 제조하였다. 래트는 제1일에, 그리고 다시 제8일에 꼬리의 맨 아래 부분 위로 하부 허리 부위 각각의 2개의 부위에서 0.4 ml 콜라겐 에멀젼으로 피내로 면역접종하였다. 동물을 제11일에 발 두께 및 체중을 기준으로 각 군에 8마리의 래트를 갖는 연구군으로 무작위화하였다. 화합물을 정제수에 1% HEC/0.25% P80/0.05% 소포제 중에 제조하고, 9일 동안 경구 위관영양을 통해 매일 투여하였다. 발 두께를 우측 발목 부위에서 캘리퍼 측정을 사용하여 매일 정량화하였다.
지시된 실시예 화합물을 사용하여 지시된 용량으로 처리한 CIA 래트 군에 대한 다중 비교를 위한 던넷 사후 시험을 사용하여, 비히클로 처리한 CIA 래트 군에 비교하여 본 발명의 화합물에 의한 억제를 평가하였으며, P < 0.05의 차가 유의한 것으로 간주하였다. 실시예 1, 5, 24, 27, 31 및 33의 BTK 억제제를 사용한 처리는 CIA 래트에서 관절염 중증도에서 용량-관련 감소를 입증하였다. 평균 합계의 발 두께는 비히클 처리한 CIA 래트에 비해 감소하였다. 처리 기간 동안 발 두께 억제의 평균 백분율은 용량-관련 개선을 설명한다. 조직병리학 정량 분석은 발목 관절 염증을 보였으며, 골 흡수, 및 연골 손상 중증도 점수는 또한 비히클 처리한 CIA 래트에 비해 용량-관련 감소를 나타냈다.
표 4는 콜라겐-유도된 관절염 모델에서 예시된 BTK 억제제에 대한 생체내 활성을 나타낸다 (SE = 표준 오차).
표 4. BTK 억제제에 대한 CIA 모델의 생체내 활성.
Figure pct00082
실시예 1, 5, 24, 27, 31 및 33에 대한 표 4에 제공된 데이터는 이러한 생체내 모델에서 콜라겐-유도된 관절염의 억제를 위한 본 발명의 화합물의 약리적으로 유리한 생체내 효능을 설명한다.
본 발명의 화합물, 예를 들어 실시예 1은 전임상 시험에서 약리학적 특성, 예컨대 효력, 높은 경구 생체내 이용성, 생체내 효능 및 바람직한 독성 프로파일의 유리한 조합을 나타낸다. 예를 들어 실시예 1은 hBTK의 강력한 억제 (0.0253 ± 0.00542 uM (n=3)) 및 인간 전혈에서의 B 세포 활성화의 억제 (0.393 ± 0.128 uM (n=12))를 나타내지만, hEGFR에서 훨씬 덜 강력한 억제 (0.470 ± 0.0936 uM (n=3))를 나타내고, 3 mg/kg에서 74%의 바람직한 래트 경구 생체이용률 (%F)을 나타냈다. 또한, 실시예 1은 정상 래트에게 4일 동안 생체내 투여시 일반적으로 내약성이 우수하였고, 이 생체내 실험에서 독성의 유리한 결여를 나타냈다. 따라서, 실시예 1은 B 세포 활성화의 억제를 위한 경구 투여 치료제로서의 가능한 사용을 지지하는 바람직한 약리학적 특성과 자가면역 및 염증성 질환 예컨대 RA, MS, 및 SLE에 대한 치료의 유리한 조합을 입증하였다.

Claims (27)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00083

    여기서
    D는 -CR2- 또는 N이고,
    Q는 O 또는 NH이고,
    X는 -CH- 또는 N이고,
    R1은 -H, -Cl, -F, -CN, -CH3, -CF3, -OCHF2, -OCH3, -OCF3, 또는 -C≡CH이고,
    R2는 -H, -F 또는 -OCF3이고,
    R3은 -H, -Cl 또는 -F이고,
    R4는
    Figure pct00084

    이고,
    R5는 -H 또는 -F이다.
  2. 제1항에 있어서, D는 -CR2-이고, R1은 -Cl이고, R3은 -H이고, R5는 -H인 화합물 또는 염.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00085

    여기서
    D는 -CR2- 또는 N이고,
    Q는 O 또는 NH이고,
    R1은 -H, -Cl, -F, -CN, -CH3, -CF3, -OCHF2, -OCH3, -OCF3, 또는 -C≡CH이고,
    R2는 -H, -F 또는 -OCF3이고,
    R3은 -H, -Cl 또는 -F이고,
    R4는
    Figure pct00086

    이고,
    R5는 -H 또는 -F이다.
  4. 제3항에 있어서, D는 -CR2-이고, R1은 -Cl이고, R3은 -H이고, R5는 -H인 화합물 또는 염.
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00087

    여기서
    D는 -CR2- 또는 N이고,
    Q는 O 또는 NH이고,
    R1은 -H, -Cl, -F, -CN, -CH3, -CF3, -OCHF2, -OCH3, -OCF3, 또는 -C≡CH이고,
    R2는 -H, -F 또는 -OCF3이고,
    R3은 -H, -Cl 또는 -F이고,
    R4는
    Figure pct00088

    이고,
    R5는 -H 또는 -F이다.
  6. 제5항에 있어서, D는 -CR2-이고, R1은 -Cl이고, R3은 -H이고, R5는 -H인 화합물 또는 염.
  7. 제1항에 있어서,
    1-[3-[[5-[2-(3-클로로-2-플루오로-페녹시)피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]아제티딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
    3-[5-[5-[(1-프로프-2-에노일아제티딘-3-일)아미노]-3-피리딜]피리미딘-2-일]옥시벤조니트릴;
    1-[3-[[5-[2-[3-(디플루오로메톡시)페녹시]피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]아제티딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
    1-[(3S)-3-[[5-[2-[3-(디플루오로메톡시)페녹시]피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]피롤리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
    1-[(3S)-3-[[5-[2-(3-클로로페녹시)피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]피롤리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
    1-[3-[[5-[2-(3-클로로페녹시)피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]아제티딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
    1-[3-[[5-[2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]아제티딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
    1-[3-[[5-[2-[3-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-페녹시]피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]아제티딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
    1-[3-[[5-[2-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]아제티딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
    1-[3-[[5-[2-(3-플루오로페녹시)피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]아제티딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
    1-[3-[[5-[2-(3-클로로페녹시)피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]-3-메틸-아제티딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
    1-[3-[[5-[2-(3-클로로-4-플루오로-페녹시)피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]아제티딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
    1-[3-[[5-[2-(3-에티닐페녹시)피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]아제티딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
    1-[3-[[5-[2-(3-클로로아닐리노)피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]아제티딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
    (S)-1-(3-((5-(2-((3-(디플루오로메톡시)페닐)아미노)피리미딘-5-일)피리딘-3-일)아미노)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-{(3S)-3-[(5-{2-[(6-메틸피리딘-2-일)아미노]피리미딘-5-일}피리딘-3-일)아미노]피롤리딘-1-일}프로프-2-엔-1-온;
    1-[3-[[5-[2-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]아제티딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
    1-[4-[[5-[2-(3-클로로아닐리노)피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]-1-피페리딜]프로프-2-엔-1-온;
    1-[4-[[5-[2-[(6-메틸-2-피리딜)아미노]피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]-1-피페리딜]프로프-2-엔-1-온;
    1-[4-[[5-[2-[[6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]-1-피페리딜]프로프-2-엔-1-온;
    1-[4-[[5-[2-(2-피리딜아미노)피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]-1-피페리딜]프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-[4-[[5-[2-(3-클로로아닐리노)피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]-1-피페리딜]-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온;
    1-[3-[[6-[2-[3-(디플루오로메톡시)페녹시]피리미딘-5-일]피라진-2-일]아미노]아제티딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
    1-[3-[[6-[2-(3-플루오로페녹시)피리미딘-5-일]피라진-2-일]아미노]아제티딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
    1-[3-[[6-[2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피리미딘-5-일]피라진-2-일]아미노]아제티딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
    1-[3-[[6-[2-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]피리미딘-5-일]피라진-2-일]아미노]아제티딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
    1-[3-[[6-(2-페녹시피리미딘-5-일)피라진-2-일]아미노]아제티딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
    1-[3-[[6-[2-(3-클로로페녹시)피리미딘-5-일]피라진-2-일]아미노]-3-메틸-아제티딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
    1-[3-[[6-[2-(3,5-디플루오로페녹시)피리미딘-5-일]피라진-2-일]아미노]아제티딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
    1-[3-[[6-[2-(3-클로로페녹시)피리미딘-5-일]피라진-2-일]아미노]아제티딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
    1-[(2S,3R)-3-[[6-[2-(3-클로로페녹시)피리미딘-5-일]피라진-2-일]아미노]-2-메틸-아제티딘-1-일]프로프-2-엔-1-온, 이성질체 1;
    1-[(3S)-3-[[6-[2-[3-(트리플루오로메톡시)아닐리노]피리미딘-5-일]피라진-2-일]아미노]피롤리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
    1-[(3S)-3-[[6-[2-(3-클로로아닐리노)피리미딘-5-일]피라진-2-일]아미노]피롤리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
    1-[3-[[6-[2-(3-클로로-4-플루오로-아닐리노)피리미딘-5-일]피라진-2-일]아미노]아제티딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
    1-[(3S)-3-[[6-[2-[2-(트리플루오로메톡시)아닐리노]피리미딘-5-일]피라진-2-일]아미노]피롤리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
    1-[3-[[6-[2-[3-(트리플루오로메톡시)아닐리노]피리미딘-5-일]피라진-2-일]아미노]아제티딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
    1-[4-[[6-[2-[3-(디플루오로메톡시)페녹시]피리미딘-5-일]피라진-2-일]아미노]-1-피페리딜]프로프-2-엔-1-온;
    1-[(3S)-3-[[6-[2-[3-(디플루오로메톡시)아닐리노]피리미딘-5-일]피라진-2-일]아미노]피롤리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
    1-[3-[[6-[2-[(6-메틸-2-피리딜)아미노]피리미딘-5-일]피라진-2-일]아미노]아제티딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
    1-[3-[[6-[2-(4-클로로페녹시)피리미딘-5-일]피라진-2-일]아미노]아제티딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
    1-[3-[[6-[2-(3-메톡시페녹시)피리미딘-5-일]피라진-2-일]아미노]아제티딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
    1-[3-[[6-[2-[2-(트리플루오로메톡시)아닐리노]피리미딘-5-일]피라진-2-일]아미노]아제티딘-1-일]프로프-2-엔-1-온;
    1-[4-[[6-[2-(3-클로로페녹시)피리미딘-5-일]피라진-2-일]아미노]-1-피페리딜]프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-[4-[[6-[2-(3-클로로페녹시)피리미딘-5-일]피라진-2-일]아미노]-1-피페리딜]-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온;
    (E)-1-[4-[[6-[2-(3-클로로아닐리노)피리미딘-5-일]피라진-2-일]아미노]-1-피페리딜]-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온; 및
    1-[4-[[5-[2-(3-클로로아닐리노)피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]-2-메틸-1-피페리딜]프로프-2-엔-1-온으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서, 구조적으로 하기와 같이 나타내어질 수 있는 1-[4-[[5-[2-(3-클로로페녹시)피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]-1-피페리딜]프로프-2-엔-1-온인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00089
  9. 제1항에 있어서, 구조적으로 하기와 같이 나타내어질 수 있는 1-[(3S)-3-[[5-[2-[3-(디플루오로메톡시)페녹시]피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]피롤리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00090
  10. 제1항에 있어서, 구조적으로 하기와 같이 나타내어질 수 있는 1-[3-[[6-[2-(3-클로로페녹시)피리미딘-5-일]피라진-2-일]아미노]아제티딘-1-일]프로프-2-엔-1-온인 화합물.
    Figure pct00091
  11. 제1항에 있어서, 구조적으로 하기와 같이 나타내어질 수 있는 1-[4-[[6-[2-(3-클로로페녹시)피리미딘-5-일]피라진-2-일]아미노]-1-피페리딜]프로프-2-엔-1-온인 화합물.
    Figure pct00092
  12. 제1항에 있어서, 구조적으로 하기와 같이 나타내어질 수 있는 1-[4-[[5-[2-(3-클로로아닐리노)피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]-1-피페리딜]프로프-2-엔-1-온인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00093
  13. 제1항에 있어서, 구조적으로 하기와 같이 나타내어질 수 있는 1-[4-[[5-[2-[[6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]-1-피페리딜]프로프-2-엔-1-온인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00094
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  15. 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염을 투여하는 것을 포함하는 류마티스 관절염을 치료하는 방법.
  16. 전신 홍반성 루푸스의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염에 투여하는 것을 포함하는 전신 홍반성 루푸스를 치료하는 방법.
  17. 다발성 경화증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염을 투여하는 것을 포함하는 다발성 경화증을 치료하는 방법.
  18. 쇼그렌 증후군의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염을 투여하는 것을 포함하는 쇼그렌 증후군을 치료하는 방법.
  19. 천포창의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염을 투여하는 것을 포함하는 천포창을 치료하는 방법.
  20. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 염.
  21. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 류마티스 관절염의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 염.
  22. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 전신 홍반성 루푸스의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 염.
  23. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 다발성 경화증의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 염.
  24. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 천포창의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 염.
  25. 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 1-[4-[[5-[2-(3-클로로페녹시)피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]-1-피페리딜]프로프-2-엔-1-온을 투여하는 것을 포함하는 류마티스 관절염을 치료하는 방법.
  26. 전신 홍반성 루푸스의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 1-[4-[[5-[2-(3-클로로페녹시)피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]-1-피페리딜]프로프-2-엔-1-온을 투여하는 것을 포함하는 전신 홍반성 루푸스를 치료하는 방법.
  27. 다발성 경화증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 1-[4-[[5-[2-(3-클로로페녹시)피리미딘-5-일]-3-피리딜]아미노]-1-피페리딜]프로프-2-엔-1-온을 투여하는 것을 포함하는 다발성 경화증을 치료하는 방법.
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