KR20200043412A - 아자인돌릴피리돈 및 디아자인돌릴피리돈 화합물 - Google Patents

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리카르드 포스블롬
프레드릭 람
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Abstract

본 발명은, 식(I)의 신규한 아자인돌릴피리돈(azaindolylpyridone) 및 디아자인돌릴피리돈(diazaindolylpyridone) 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 약학 조성물(pharmaceutical composition), 및 암, II형 당뇨병, 염증성 질병, 자가 면역 질병, 신경 퇴행성 장애, 심혈관 장애, 및 바이러스성 감염을 포함하는 질병의 치료에 이러한 화합물을 사용하는 방법을 제공하고, 여기에서 R2, R3 및 X는 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

아자인돌릴피리돈 및 디아자인돌릴피리돈 화합물
본 발명은 식(I)의 신규한 아자인돌릴피리돈(azaindolylpyridone) 및 디아자인돌릴피리돈(diazaindolylpyridone) 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 약학 조성물(pharmaceutical composition), 및 암과 II형 당뇨병을 포함하는 질병의 치료에 이러한 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
포스파티딜이노시티드 3-키나아제(PI3K)의 군에 속하는 효소는 여러 중요한 세포 이벤트(cellular event)의 조절 인자이다. 이 군은 세 개의 클래스인, I, II 및 III으로 이루어지고, 클래스 I 그룹은 수년간 흥미로운 약물 표적이었던 반면, 클래스 II와 III은 덜 이용되었다. PI3K 클래스 III, 공포성 단백질 선별(vacuolar protein sorting) 34(Vps34, PIK3C3)는 그 조절 서브 유닛(regulatory subunit) p150(Vps15)과 이형 이합체(heterodimer)를 형성하고, 이 이합체는 자가포식(autophagy), 세포내 섭취(endocytosis), 세포외 유출(exocytosis) 및 미세세포 흡수작용(micropinocytosis)과 같은 소포성 트래피킹 이벤트(vesicular trafficking event)를 조절하는 여러 착물에 참여한다(Amaravadi et al. Clin Cancer Res. 2011, 17:654-666; Carpentier et al. 2013, Traffic). 효소는 포스파티딜이노시톨(PI)을 포스파티딜이노시톨 (3)-포스페이트(PI3P)로 인산화(phosphorylation)하는 것을 담당한다. PX 및 FYVE 도메인에 대한 리간드 결합은 소포 형성, 신장 및 운동을 일으키는 이들 이펙터 단백질(effector protein)의 동원(recruiting) 및 비편재화(delocalization)를 야기한다(Backer et al. J Biochem. 2008, 410:1-17).
자가포식은, 세포 성분이 이들을 프로테아제 함유 리소좀과 융합된 자가포식소체(auto-phagosome)인 이중 막 소포에 둘러싸임으로써 분해 대상이 되는 이화 과정(catabolic process)이다. 이것은 세포가 손상 세포 소기관(damaged organelle) 및 잘못 접힌 단백질(misfolded protein)을 처리하고 이에 의해 세포 기능을 유지하는 수단이다. 경로는 또한 세포 내용물을 새로운 구성 단위(building block)로 재순환시키는 방법이다(Boya et al, Nat Cell Biol 2013, 15;713-720). 자가포식은 영양소 고갈, 산증(acidosis) 및 저산소증(hypoxia)과 같은 스트레스성 상태뿐만 아니라, 약물 치료에 대한 세포 반응이다.
따라서, 자가포식 억제는 암 약물의 효력을 강화하고 약물 내성 종양을 재감작하는 수단이다(Nagelkerke et al, Semin Cancer Biol 2014, 31; 99-105). 대부분의 진행된 종양은 자가포식 플럭스(autophagic flux)의 높은 상향 조절을 나타낸다(Leone et al. Trends in Endocrin Metab 2013, 24; 209-217). 자가포식 플럭스를 연구하기 위해 확립된 마커는 자가포식소체 상에서 지질화된 LC3 단백질 형태의 자가포식 반점(autophagic puncta)의 검출이다. Vps34의 억제는 반점 안으로의 LC3 재분배에 의해 측정된 바와 같은 자가포식의 억제를 일으킨다(Dowdle et al., Nat Cell Biol 2014, 16; 1069-79).
최근 기술된 바와 같이, 조절 서브유닛 p150의 제거는 감소된 인슐린 수용체 내재화(insulin receptor internalization)로 인해 생체내 인슐린 감도를 증가시킨다(Nemazanyy, Nature Commun., 2015, 6:8283). 키나아제 죽은 이형 접합 동물 모델(kinase dead heterozygous animal model)은 증가된 글루코오스 내성 및 증가된 인슐린 감도로 이 결과를 확인한다(WO2013076501).
암, 염증성 질병, 자가 면역 질병, 신경 퇴행성 장애, 심혈관 장애, II형 당뇨병 및 바이러스성 감염을 포함하는 여러 질병 상태는 Vps34 억제로부터 이익을 얻을 수 있다(Reviewed in Rubinsztein et al, Nat Rev 2012, 11;709-730). Vps34 억제로부터 이익을 얻을 암 형태는, 삼중 음성 유방암과 같은 유방암, 방광암, 간암, 자궁경부암, 췌장암, 백혈병, 림프종, 신장암, 대장암, 신경교종, 전립선암, 난소암, 흑색종, 및 폐암뿐만 아니라, 저산소성 종양(hypoxic tumor)을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 따라서, Vps34의 신규하고 강력한 억제제가 필요하다.
질병에 영향을 미치기 위해 사용된 Vps34 억제제를 기술한 이전의 개시내용은 WO2015150555; WO2015150557; WO2015108861; WO2015108881; WO2012085815; WO2012085244; WO2013190510; Farkas, J. Biol. Chem., 2011 286(45) 38904-12를 포함한다.
본 발명의 목적은 Vps34의 신규하고 강력한 억제제를 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 암 및 II형 당뇨병과 같은 다른 질병을 치료하기 위해 사용될 수 있는 Vps34의 신규하고 강력한 억제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 일 양상에 따라, 식(I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 약학적으로 허용 가능한 그 염이 제공되고,
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 N 또는 CR1이고;
R1은 H, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시 C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 페닐, 단일 고리형 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기에서 상기 페닐과 상기 헤테로아릴은 할로, N-C1-C3 알킬아미노, N,N-디C1-C3 알킬아미노, C3-C6 시클로알킬, C1-C3 알콕시 C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알콕시 및 C1-C3 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되며;
R2는 수소, C1-C3 할로알킬 및 C1-C3 알킬로부터 선택되고;
R3은 A, 페닐 및 단일 고리형 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 페닐과 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 R4로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되며;
R4는 COR5, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 아미노, N-C1-C3 알킬아미노, N,N-디C1-C3 알킬아미노, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-아제티디닐, NHSO2R6, SO2R7, 히드록시, C3-C6 시클로알킬, C1-C3 알콕시 C1-C3 알킬, C1-C3 시아노알킬 및 C1-C6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 C1-C3 알콕시, N-C1-C3 알킬아미노, N,N-디C1-C3 알킬아미노, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐 및 1-아제티디닐로부터 선택되고;
R6은 C1-C3 할로알킬 또는 C1-C3 알킬이고;
R7은 R8, C1-C6 알킬, N-C1-C3 알킬아미노, N,N-디C1-C3 알킬아미노 및 C1-C3 알콕시 C1-C3 알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬과 상기 C1-C3 알콕시 C1-C3 알킬은 하나의 R8 및/또는 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되며;
R8은 페닐, 단일 고리형 헤테로아릴, C3-C6 시클로알킬, 헤테로시클릴로부터 선택되고, 각각은 하나 이상의 R9로 선택적으로 치환되며;
R9는 할로, N-C1-C3 알킬아미노, N,N-디C1-C3 알킬아미노, C1-C3 알콕시 C1-C3 알킬, 아미노, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C3-C6 시클로알킬 및 C1-C3 알킬로부터 선택되고;
A는
Figure pct00002
이고;
R10은 수소, 할로겐, COR11, C1-C6 알킬, C1-C3 알콕시 C1-C3 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알킬, C1-C3 시아노알킬, C1-C3 할로알킬, 페닐 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기에서 상기 페닐과 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 R12로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되며, 단, R10이 페닐 또는 헤테로아릴인 경우, X는 N 또는 CH이며;
R11은 C1-C3 알콕시, N-C1-C3 알킬아미노, N,N-디C1-C3 알킬아미노, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐 및 1-아제티디닐로부터 선택되고;
Y는 CH2, S, SO, SO2, NR13, NCOR7, NCOOR14, NSO2R7, NCOCH2R7, O, 또는 결합이고;
R12는 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C3 알콕시 C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, 할로겐, N-C1-C3 알킬아미노, N,N-디C1-C3 알킬아미노, C1-C3 할로알콕시 및 C1-C3 알콕시로부터 선택되고;
R13은 H, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시 C1-C3 알킬, C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고;
R14는 R8, C1-C6 알킬 및 C1-C3 알콕시 C1-C3 알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬과 상기 C1-C3 알콕시 C1-C3 알킬은 하나의 R8 및/또는 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 이러한 양상의 일 구현예에 따라, R2는 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
본 발명의 이러한 양상의 일 구현예에 따라, R1은 H, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 페닐, 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기에서 상기 페닐과 상기 헤테로아릴은 C1-C3 할로알킬, 할로, C3-C6 시클로알킬 및 C1-C3 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환된다.
본 발명의 이러한 양상의 일 구현예에 따라, R2는 수소이다.
본 발명의 이러한 양상의 일 구현예에 따라, R1에서 상기 헤테로아릴은 피리딜, 옥사졸릴, 티에닐 및 피리미디닐로부터 선택되고, 각각은 할로, 시클로프로필, C1-C3 플루오로알킬 및 C1-C3 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환된다.
본 발명의 이러한 양상의 일 구현예에 따라, R1은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00003
Figure pct00004
본 발명의 이러한 양상의 일 구현예에 따라, R1은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00005
Figure pct00006
본 발명의 이러한 양상의 일 구현예에 따라, R3은 A, 페닐, 및 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피리미디닐 및 피라졸릴로부터 선택된 단일 고리형 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기에서 상기 페닐과 상기 헤테로아릴은 하나 또는 두 개의 R4로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환된다.
본 발명의 이러한 양상의 일 구현예에 따라, R3은 A, 페닐, 및 피리딜, 티에닐, 및 피라졸릴로부터 선택된 단일 고리형 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기에서 상기 페닐과 상기 헤테로아릴은 하나 또는 두 개의 R4로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환된다.
본 발명의 이러한 양상의 일 구현예에 따라, R3은 A, 페닐 및 피리딜로부터 선택되고, 여기에서 상기 페닐과 상기 피리딜은 하나의 R4로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 이러한 양상의 일 구현예에 따라, R3은 A, 페닐 및 피리딜로부터 선택되고, 여기에서 상기 페닐과 상기 피리딜은 하나 또는 두 개의 R4로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환된다.
본 발명의 이러한 양상의 일 구현예에 따라, R4는 플루오로, 클로로, C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C3 플루오로알킬 및 SO2R7로부터 선택된다.
본 발명의 이러한 양상의 일 구현예에 따라, R4는 클로로, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬 및 SO2R7로부터 선택된다.
본 발명의 이러한 양상의 일 구현예에 따라, Y는 CH2, NSO2R7, O 또는 결합이다.
본 발명의 이러한 양상의 일 구현예에 따라, R10은 수소, C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬, 페닐, 단일 고리형 헤테로아릴 및 C1-C3 할로알킬로부터 선택되고, 여기에서 상기 페닐과 상기 헤테로아릴은 하나의 R12로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되며;
R12는 C1-C3 알킬, 시클로프로필, CF3, 할로겐, C1-C3 할로알콕시 및 C1-C3 알콕시로부터 선택된다.
본 발명의 이러한 양상의 일 구현예에 따라, R10은 수소, C1-C3 알킬, 페닐, C1-C3 할로알킬로부터 선택된다.
본 발명의 이러한 양상의 일 구현예에 따라, R7은 R8, N,N-디C1-C3 알킬아미노, C1-C3 알킬 및 메톡시 C1-C3 알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C3 알킬은 하나의 R8로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 이러한 양상의 일 구현예에 따라, R7은 C1-C3 알킬 및 플루오로페닐로부터 선택된다.
본 발명의 이러한 양상의 일 구현예에 따라, R7은 C1-C3 알킬 및 플루오로벤질로부터 선택된다.
본 발명의 이러한 양상의 일 구현예에 따라, R8은 페닐, 피리딜, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 시클로프로필, 시클로펜틸, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸릴로부터 선택되고, 각각은 시클로프로필, 메틸 및 플루오로로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 이러한 양상의 일 구현예에 따라, R3은 다음으로부터 선택되고:
Figure pct00007
Figure pct00008
본 발명의 이러한 양상의 일 구현예에 따라, R3은 다음으로부터 선택되고:
Figure pct00009
Figure pct00010
본 발명의 이러한 양상의 일 구현예에 따라, R3은 다음으로부터 선택되고:
Figure pct00011
Figure pct00012
상기 식에서, Y는 CH2, O 및 결합으로부터 선택되고;
R4는 CF3, 플루오로 및 클로로, 시클로프로필 및 메틸로부터 선택되며;
R10은 시클로프로필, 메틸, 플루오로페닐, 클로로페닐, 메톡시페닐 및 CF3로부터 선택된다.
본 발명의 이러한 양상의 일 구현예에 따라, R3은 다음으로부터 선택되고;
Figure pct00013
Figure pct00014
상기 식에서, Y는 CH2, O 및 결합으로부터 선택되고;
R4는 CF3, 클로로 및 메틸로부터 선택되며;
R10은 메틸, 페닐 및 CF3로부터 선택된다.
본 발명의 이러한 양상의 일 구현예에 따라, R3은 다음으로부터 선택되고:
Figure pct00015
상기 식에서, Y는 CH2, O, NSO2R7 및 결합으로부터 선택되고;
R4는 CF3, 플루오로, 시클로프로필 및 메틸로부터 선택되며;
R10은 수소, 페닐, 시클로프로필, 메틸 및 CF3로부터 선택된다.
본 발명의 이러한 양상의 일 구현예에 따라, R3은 다음으로부터 선택되고:
Figure pct00016
상기 식에서, Y는 CH2, O, NSO2R7 및 결합으로부터 선택되고;
R4는 CF3, 클로로 및 메틸로부터 선택되며;
R10은 수소, 페닐, 메틸 및 CF3로부터 선택된다.
본 발명의 이러한 양상의 일 구현예에 따라, R3은 다음으로부터 선택되고:
Figure pct00017
상기 식에서, Y는 CH2, O, 및 결합으로부터 선택되고;
R4는 CF3, 시클로프로필, 플루오로 및 클로로로부터 선택되며;
R10은 CF3 또는 시클로프로필이다.
본 발명의 이러한 양상의 일 구현예에 따라, R3은 다음으로부터 선택되고:
Figure pct00018
상기 식에서, Y는 CH2, O 및 결합으로부터 선택되고;
R4는 CF3 및 클로로로부터 선택되며;
R10은 CF3이다.
본 발명의 이러한 양상의 일 구현예에 따라, X는 N이다.
본 발명의 이러한 양상의 일 구현예에 따라, X는 CR1이다.
본 발명의 이러한 양상의 일 구현예에 따라, R1은 다음으로부터 선택되고:
Figure pct00019
Figure pct00020
R2는 수소이며;
R3은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00021
Figure pct00022
본 발명의 이러한 양상의 일 구현예에 따라, R1은 다음으로부터 선택되고:
Figure pct00023
Figure pct00024
R2는 수소이며;
R3은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00025
Figure pct00026
본 발명의 이러한 양상의 일 구현예에 따라, R1은 다음으로부터 선택되고:
Figure pct00027
Figure pct00028
R2는 수소이며;
R3은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00029
Figure pct00030
본 발명의 이러한 양상의 일 구현예에 따라, X는 N이고; R2는 수소이며;
R3은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00031
본 발명의 이러한 양상의 일 구현예에 따라, 상기 화합물은 다음과 같다:
4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-6-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피리딘-2-온;
6-(3-메틸-4-피리딜)-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피리딘-2-온;
6-(2-페닐피롤리딘-1-일)-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피리딘-2-온;
4-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-6-(3-피리딜)-1H-피리딘-2-온;
4-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-6-모르폴리노-1H-피리딘-2-온;
6-(2-클로로페닐)-4-(2-옥사졸-5-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피리딘-2-온;
6-(2-클로로페닐)-4-[2-(3-피리딜)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1H-피리딘-2-온;
6-(2-클로로페닐)-4-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피리딘-2-온;
4-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-6-[2-(트리플루오로메틸)-1-피페리딜]-1H-피리딘-2-온;
4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-6-[2-(트리플루오로메틸)-1-피페리딜]-1H-피리딘-2-온;
4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-6-[3-(트리플루오로메틸)모르폴린-4-일]-1H-피리딘-2-온;
6-[3-(트리플루오로메틸)모르폴린-4-일]-4-[2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1H-피리딘-2-온;
4-[2-(5-메틸-2-티에닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-6-[3-(트리플루오로메틸)모르폴린-4-일]-1H-피리딘-2-온;
4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6-[2-(트리플루오로메틸)-1-피페리딜]-1H-피리딘-2-온;
6-[2-(트리플루오로메틸)-1-피페리딜]-4-[2-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1H-피리딘-2-온;
6-[2-(트리플루오로메틸)-1-피페리딜]-4-[2-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1H-피리딘-2-온;
6-[2-(트리플루오로메틸)-1-피페리딜]-4-[2-[5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1H-피리딘-2-온;
4-(2-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-6-[4-에틸설포닐-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]-1H-피리딘-2-온;
6-[4-에틸설포닐-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피리딘-2-온;
6-[4-[(4-플루오로페닐)메틸설포닐]-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피리딘-2-온;
6-[4-에틸설포닐-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]-4-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피리딘-2-온;
4-[2-[4-에틸설포닐-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]-6-옥소-1H-피리딘-4-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르보니트릴;
4-(2-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-6-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피리딘-2-온;
4-[2-옥소-6-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피리딘-4-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르보니트릴;
4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피리딘-2-온;
6-[4-메틸설포닐-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]-4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-1H-피리딘-2-온.
본 발명의 이러한 양상의 일 구현예에 따라, 상기 화합물은 다음과 같다:
4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-6-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피리딘-2-온;
6-(3-메틸-4-피리딜)-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피리딘-2-온;
6-(2-페닐피롤리딘-1-일)-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피리딘-2-온;
4-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-6-(3-피리딜)-1H-피리딘-2-온;
4-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-6-모르폴리노-1H-피리딘-2-온;
6-(2-클로로페닐)-4-(2-옥사졸-5-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피리딘-2-온;
6-(2-클로로페닐)-4-[2-(3-피리딜)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1H-피리딘-2-온;
6-(2-클로로페닐)-4-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피리딘-2-온;
4-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-6-[2-(트리플루오로메틸)-1-피페리딜]-1H-피리딘-2-온;
4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-6-[2-(트리플루오로메틸)-1-피페리딜]-1H-피리딘-2-온;
4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-6-[3-(트리플루오로메틸)모르폴린-4-일]-1H-피리딘-2-온;
6-[3-(트리플루오로메틸)모르폴린-4-일]-4-[2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1H-피리딘-2-온;
4-[2-(5-메틸-2-티에닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-6-[3-(트리플루오로메틸)모르폴린-4-일]-1H-피리딘-2-온;
4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6-[2-(트리플루오로메틸)-1-피페리딜]-1H-피리딘-2-온;
6-[2-(트리플루오로메틸)-1-피페리딜]-4-[2-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1H-피리딘-2-온;
6-[2-(트리플루오로메틸)-1-피페리딜]-4-[2-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1H-피리딘-2-온;
6-[2-(트리플루오로메틸)-1-피페리딜]-4-[2-[5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1H-피리딘-2-온;
4-(2-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-6-[4-에틸설포닐-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]-1H-피리딘-2-온;
6-[4-에틸설포닐-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피리딘-2-온; 또는
6-[4-[(4-플루오로페닐)메틸설포닐]-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피리딘-2-온.
본 발명의 일 양상에서, 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 양상에서, 암 치료에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물이 제공된다. 전형적으로, 상기 암은 삼중 음성 유방암과 같은 유방암, 방광암, 간암, 자궁경부암, 췌장암, 백혈병, 림프종, 신장암, 대장암, 신경교종, 전립선암, 난소암, 흑색종, 및 폐암뿐만 아니라, 저산소성 종양으로부터 선택된다.
본 발명의 일 양상에서, 저산소성 종양의 치료에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 양상에서, II형 당뇨병 치료에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 양상에서, 염증성 질병, 자가 면역 질병, 신경 퇴행성 장애, 심혈관 장애 및 바이러스성 감염으로부터 선택된 질병을 치료하는 데 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 양상에서, 암을 치료하기 위한 약제(medicament)의 제조에서 본 발명에 따른 화합물의 용도가 제공된다. 전형적으로, 상기 암은 삼중 음성 유방암과 같은 유방암, 방광암, 간암, 자궁경부암, 췌장암, 백혈병, 림프종, 신장암, 대장암, 신경교종, 전립선암, 난소암, 흑색종, 및 폐암뿐만 아니라, 저산소성 종양으로부터 선택된다.
본 발명의 일 양상에서, 저산소성 종양을 치료하기 위한 약제의 제조에서 본 발명에 따른 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 일 양상에서, II형 당뇨병을 치료하기 위한 약제의 제조에서 본 발명에 따른 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 일 양상에서, 염증성 질병, 자가 면역 질병, 신경 퇴행성 장애, 심혈관 장애 및 바이러스성 감염으로부터 선택된 질병을 치료하기 위한 약제의 제조에서 본 발명에 따른 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 일 양상에서, 치료 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법이 제공된다. 전형적으로, 상기 암은 삼중 음성 유방암과 같은 유방암, 방광암, 간암, 자궁경부암, 췌장암, 백혈병, 림프종, 신장암, 대장암, 신경교종, 전립선암, 난소암, 흑색종, 및 폐암뿐만 아니라, 저산소성 종양으로부터 선택된다.
본 발명의 일 양상에서, 치료 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 저산소성 종양을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 일 양상에서, 암 치료에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물이 제공되고, 여기에서 상기 암 치료는 방사선 요법을 추가로 포함한다.
본 발명의 일 양상에서, 방사선 요법과 함께, 치료 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 화합물은 또한 방사선 요법 및/또는 외과적인 수술(intervention)과 함께 암 치료에 사용될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물 또는 조성물과 조합된 세포 독성제 및/또는 세포 증식 억제제의 사용은:
(1) 어느 하나의 작용제를 단독으로 투여하는 것과 비교해서 종양의 성장을 감소시키거나 심지어 종양을 제거하는 데 더 나은 효능을 나타내고,
(2) 더 적은 양의 투여되는 화학 요법제(chemotherapeutic agent)의 투여를 제공하고,
(3) 단일 작용제 화학 요법 및 특정한 다른 병용 요법(combined therapy)으로 관찰되는 것보다 더 적은 유해한 약리학적 합병증을 갖는 환자에서 내성 좋은 화학 요법 치료를 제공하고,
(4) 포유 동물, 특히, 인간에서 더 넓은 범위의 상이한 암 유형의 치료를 제공하고,
(5) 치료를 받은 환자 중에서 더 높은 반응률(response rate)을 제공하고,
(6) 표준 화학 요법 치료와 비교해서 치료를 받은 환자 중에서 더 긴 생존 시간을 제공하고,
(7) 종양 진행에 더 긴 시간을 제공하고/하거나
(8) 다른 암 작용제 조합물(cancer agent combinations)이 길항 효과(antagonistic effect)를 나타내는 공지된 경우와 비교해서, 적어도 단독으로 사용된 작용제의 결과만큼 양호한 효능 및 내성 결과를 나타내도록, 작용할 것이다.
본 발명의 일 양상에서, 치료 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 저산소성 종양을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 일 양상에서, 치료 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, II형 당뇨병을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 일 양상에서, 치료 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 질병, 자가 면역 질병, 신경 퇴행성 장애, 및 바이러스성 감염으로부터 선택된 질병을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 일 양상에서, 본 발명에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용 가능한 희석제, 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 일 양상에서, 치료 유효량의 본 발명에 따른 화합물과, 알킬화제, 대사길항물질(antimetabolite), 항암 캄프토테신 유도체, 식물 유래 항암제, 항생제, 효소, 백금 배위 착물, 티로신 키나아제 억제제, 호르몬, 호르몬 길항제, 단일 클론 항체, 인터페론, 및 생물학적 반응 조절제로부터 선택된 다른 항암제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본원에 사용된 바와 같이, "C1-C6 알킬"이라는 용어는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직선형 및 분지형 사슬 포화 탄화수소기 모두를 의미한다. C1-C6 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 4-메틸-부틸, n-헥실, 2-에틸-부틸기를 포함한다. 비분지형 C1-C6 알킬기 중에서, 전형적인 것은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸 및 n-헥실기이다. 분지형 알킬기 중에서, 이소-프로필, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, 4-메틸-부틸 및 2-에틸-부틸기가 언급될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "C1-C3 알킬"이라는 용어는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직선형 및 분지형 사슬 포화 탄화수소기 모두를 의미한다. C1-C3 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필기를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "C1-C6 알콕시"라는 용어는 O-알킬기를 의미하고, 여기에서 "C1-C6 알킬"은 상기 기술한 바와 같이 사용된다. C1-C6 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, n-프로폭시, n-부톡시, n-헥속시(hexoxy), 3-메틸-부톡시기를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, "C1-C3 알콕시"라는 용어는 O-알킬기를 의미하고, 여기에서 "C1-C3 알킬"은 상기 기술한 바와 같이 사용된다. C1-C3 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 n-프로폭시를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, "C1-C6 할로알킬"이라는 용어는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 1 내지 모든 수소가 상이하거나 동일한 유형의 할로겐으로 치환된 직선형 및 분지형 사슬 포화 탄화수소기 모두를 의미한다. C1-C6 할로알킬기의 예는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 메틸, 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된 에틸, 1 내지 7개의 할로겐 원자로 치환된 n-프로필 또는 이소-프로필, 1 내지 9개의 할로겐 원자로 치환된 n-부틸 또는 이소-부틸, 및 1 내지 9개의 할로겐 원자로 치환된 sec-부틸 또는 t-부틸기를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "C1-C3 할로알킬"이라는 용어는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖고 1 내지 모든 수소가 상이하거나 동일한 유형의 할로겐으로 치환된 직선형 및 분지형 사슬 포화 탄화수소기 모두를 의미한다. C1-C3 할로알킬기의 예는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 메틸, 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된 에틸, 및 1 내지 7개의 할로겐 원자로 치환된 n-프로필 또는 이소-프로필을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "C1-C3 할로알콕시"라는 용어는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖고 1 내지 모든 수소 원자가 상이하거나 동일한 유형의 할로겐으로 치환된 직선형 및 분지형 사슬 포화 알콕시기 모두를 의미한다. C1-C3 할로알콕시 기의 예는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 메톡시, 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된 에톡시, 및 1 내지 7개의 할로겐 원자로 치환된 n-프로폭시 또는 이소-프로폭시를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "C1-C3 플루오로알킬"이라는 용어는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖고 1 내지 모든 수소 원자가 플루오르 원자로 치환된 직선형 및 분지형 사슬 포화 탄화수소기 모두를 의미한다. C1-C3 플루오로알킬기의 예는 1 내지 3개의 플루오르 원자로 치환된 메틸, 1 내지 5개의 플루오르 원자로 치환된 에틸, 및 1 내지 7개의 플루오르 원자로 치환된 n-프로필 또는 이소-프로필을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "C1-C3 플루오로알콕시"라는 용어는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖고 1 내지 모든 수소 원자가 플루오르 원자로 치환된 직선형 및 분지형 사슬 포화 알콕시기 모두를 의미한다. C1-C3 플루오로알콕시기의 예는 1 내지 3개의 플루오르 원자로 치환된 메톡시, 1 내지 5개의 플루오르 원자로 치환된 에톡시, 및 1 내지 7개의 플루오르 원자로 치환된 n-프로폭시 또는 이소-프로폭시를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "C3-C6 시클로알킬"이라는 용어는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 고리형 포화 탄화수소기를 의미한다. C3-C6 시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "C1-C3 알콕시 C1-C3 알킬"이라는 용어는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖고, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기로 치환된 직선형 및 분지형 사슬 포화 탄화수소기 모두를 의미한다. C1-C3 알콕시 C1-C3 알킬기의 예는 아래에 도시된다:
Figure pct00032
본원에 사용된 바와 같이, "C1-C3 시아노알킬"이라는 용어는 시아노기의 일부인 탄소 원자를 포함해서 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직선형 및 분지형 사슬 시아노(CN) 유도체 모두를 의미한다. C1-C3 시아노알킬기의 예는 아래에 도시된다.
Figure pct00033
본원에 사용된 바와 같이, N-C1-C3 알킬아미노라는 용어는 상기 정의된 바와 같은 하나의 C1-C3 알킬기를 갖는 아미노 치환기를 의미한다. N-C1-C3 알킬아미노의 예는 아래에 도시된다.
Figure pct00034
본원에 사용된 바와 같이, N,N-디C1-C3 알킬아미노라는 용어는 상기 정의된 바와 같은 2개의 C1-C3 알킬기를 갖는 아미노 치환기를 의미한다. N,N-디C1-C3 알킬아미노의 예는 아래에 도시된다.
Figure pct00035
본원에 사용된 바와 같이, "할로겐"이라는 용어는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, "할로"라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, "아릴"이라는 용어는 단일 고리형 방향족 탄소고리기를 의미한다. 이러한 기의 예는 페닐을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "단일 고리형 아릴"이라는 용어는 단일 고리형 방향족 탄소고리기를 의미한다. 단일 고리형 아릴기의 예는 페닐을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "헤테로아릴"이라는 용어는 탄소 원자의 단일 고리형 또는 이중 고리형 방향족기를 의미하고, 여기에서 탄소 원자 중 1 내지 3개는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로 원자로 대체된다. 이중 고리형 아릴에서, 고리 중 하나는 부분적으로 포화될 수 있다. 이러한 기의 예는 인돌리닐, 디하이드로벤조퓨란 및 1,3-벤조디옥솔릴을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "단일 고리형 헤테로아릴"이라는 용어는 탄소 원자의 단일 고리형 방향족기를 의미하고, 여기에서 탄소 원자 중 1 내지 3개는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로 원자로 대체된다.
단일 고리형 헤테로아릴기의 예는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 트리아지닐, 피리다질, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 및 피리미디닐을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
이중 고리형 헤테로아릴기의 예는 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 피리도피라지닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 나프티리디닐, 퀴놀리닐, 벤조푸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 피리도피리미디닐, 및 이소퀴놀리닐을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, "헤테로시클릴"이라는 용어는 탄소 원자의 고리기(cyclic group)를 의미하고, 여기에서 탄소 원자 중 1 내지 3개는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로 원자로 대체된다. 헤테로시클릴기의 예는 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 디옥사닐을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
식(I)의 화합물에 존재하는 치환기에 따라, 화합물은 본 발명의 범위 내에 있는 염을 형성할 수 있다. 약(medicine)에 사용하기 적합한 식(I)의 화합물의 염은 반대 이온(counterion)이 약학적으로 허용 가능한 염이다.
본 발명에 따른 적합한 염은 유기 또는 무기 산 또는 염기로 형성된 것을 포함한다. 특히, 본 발명에 따른 산으로 형성된 적합한 염은 광산(mineral acid), 강한 유기 카르복시산, 예를 들어, (예를 들어, 할로겐으로) 치환 또는 비치환된 1 내지 4개의 탄소 원자의 알칸카르복시산, 포화 또는 불포화된 디카르복시산, 아미노산과 같은 히드록시카르복시산, 또는 유기 설폰산, 예를 들어, (예를 들어, 할로겐으로) 치환 또는 비치환된 (C1-C4)알킬 또는 아릴 설폰산으로 형성된 것을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염(acid addition salt)은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 시트르산, 타르타르산, 아세트산, 인산, 락트산, 피루브산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 숙신산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 옥살로아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산, 이세티온산, 아스코르브산, 말산, 프탈산, 아스파르트산, 및 글루탐산, 리신 및 아르기닌으로 형성된 것을 포함한다.
약학적으로 허용 가능한 염기 염은, 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예를 들어, 칼륨과 나트륨의 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 칼슘과 마그네슘의 염, 및 유기 염기를 갖는 염, 예를 들어, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 모노, 디 또는 트리 저급 알킬아민, 예를 들어, 에틸, tert-부틸, 디에틸, 디이소프로필, 트리에틸, 트리부틸 또는 디메틸프로필아민, 또는 모노, 디 또는 트리 히드록시 저급 알킬아민, 예를 들어, 모노, 디 또는 트리 에탄올아민을 포함한다. 해당하는 내부 염이 추가로 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 이와 같이 예방 및/또는 치료에, 또는 약학 조성물의 형태로 사용될 수 있다. 활성 성분이 단독으로 투여되는 것이 가능하지만, 이것이 약학 조성물에 존재하는 것도 가능하다. 따라서, 본 발명은 식(I)의 화합물, 및 약학적으로 허용 가능한 희석제, 부형제 및/또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 약학 조성물은 아래 기술된 바와 같은 약학 조성물의 형태를 취할 수 있다.
경구 투여를 위한 예시적인 조성물은, 예를 들어, 벌크(bulk)를 부여하기 위한 미정질 셀룰로오스, 현탁화제로서 알긴산 또는 알긴산나트륨, 점도 향상제로서 메틸셀룰로오스, 및 이 기술분야에 공지된 것과 같은 감미료 또는 착향료를 함유할 수 있는 현탁액; 및 예를 들어, 미정질 셀룰로오스, 인산이칼슘, 전분, 스테아르산마그네슘, 황산칼슘, 소르비톨, 글루코오스 및/또는 락토오스 및/또는 이 기술분야에 공지된 것과 같은 기타 부형제, 결합제, 증량제, 붕해제, 희석제 및 윤활제를 함유할 수 있는 즉시 방출 정제(immediate release tablet)를 포함한다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 글루코오스 또는 베타-락토오스와 같은 천연 당, 옥수수 감미료, 아카시아, 트래거캔스(tragacanth) 또는 알긴산나트륨과 같은 천연 및 합성 검, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 붕해제는 전분, 메틸셀룰로오스, 한천(agar), 벤토나이트, 잔탄 검 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 식(I)의 화합물은 또한 설하(sublingual) 및/또는 협측(buccal) 투여에 의해 구강을 통해 전달될 수 있다. 성형 정제, 압축 정제 또는 동결 건조 정제는 사용될 수 있는 예시적인 형태이다. 예시적인 조성물은 본 발명의 화합물(들)을 만니톨, 락토오스, 수크로오스 및/또는 시클로덱스트린과 같은 빠른 용해 희석제로 제제화하는 것을 포함한다. 이러한 조성물에는 셀룰로오스(avicel) 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 같은 고분자량의 부형제가 또한 포함될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 히드록시 프로필 셀룰로오스(HPC), 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC), 카르복시 메틸 셀룰로오스 나트륨(SCMC), 말레산 무수물 공중합체(예를 들어, Gantrez)와 같이 점막 부착을 돕는 부형제와, 폴리아크릴 공중합체(예를 들어, Carbopol 934)와 같이 방출을 제어하는 작용제를 포함할 수 있다. 윤활제, 활택제(glidant), 향미료, 착색제 및 안정제가 또한 제조 및 사용의 용이성을 위해 첨가될 수 있다. 이들 제형(dosage form)에 사용된 윤활제는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 액체 형태의 경구 투여를 위해, 경구용 약물 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 임의의 경구용 무독성의 약학적으로 허용 가능한 비활성 담체와 배합될 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 조성물은, 각각 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카시에(cachet), 알약 또는 정제와 같은 개별 단위로; 분말 또는 과립으로; 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 엘릭서(elixir), 팅크제(tincture), 현탁액 또는 시럽으로; 또는 수중유 액체 에멀션 또는 유중수 액체 에멀션으로 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼러스(bolus), 연질약(electuary) 또는 페이스트로서 제공될 수 있다.
정제는 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 선택적으로 결합제, 윤활제(lubricant), 비활성 희석제, 윤활제(lubricating), 표면 활성제 또는 분산제와 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형 정제는 비활성 액체 희석제로 젖은 분말화된 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제는 선택적으로 코팅되거나 새겨질 수 있고(scored), 그 안의 활성 성분의 느린 또는 제어된 방출을 제공하기 위해 제제화될 수 있다. 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 즉시 방출 또는 연장 방출(extended release)에 적합한 형태로 투여될 수 있다.
즉시 방출 또는 연장 방출은 본 발명의 화합물을 포함하는 적합한 약학 조성물의 사용에 의해 이루어지거나, 또는, 특히 연장 방출의 경우, 피하 임플란트 또는 삼투 펌프와 같은 장치의 사용에 의해 이루어질 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 리포솜에 의해(liposomally) 투여될 수 있다.
전형적인 단위 투약 조성물(unit dosage composition)은, 위에 언급된 바와 같이, 유효 용량(effective dose) 또는 그 적절한 분율(fraction)의 활성 성분을 함유하는 것이다.
특히 상기 언급된 성분 이외에, 이 발명의 조성물은 당해 조성물의 유형을 고려하여 이 기술분야에서 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있고, 예를 들어, 경구 투여에 적합한 조성물은 착향료를 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
조성물은 단위 제형으로 제공될 수 있고, 약학 분야에 잘 알려져 있는 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 방법은 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 배합시키는 단계를 포함할 수 있다. 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 양쪽 모두와 균일하고 충분하게 배합시킨 다음, 필요한 경우, 생성물을 원하는 조성물로 성형(shaping)함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 소형 단층 소포(small unilamellar vesicle), 대형 단층 소포(large unilamellar vesicle) 및 다층 소포(multilamellar vesicle)와 같은 리포솜 전달 시스템의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 1,2-디팔미토일포스파티딜콜린, 포스파티딜 에탄올아민(세팔린), 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 디포스파티딜글리세롤(카디오리핀) 또는 포스파티딜콜린(레시틴)으로부터 형성될 수 있다.
비경구 투여를 위한 조성물은 항산화제, 완충제, 정균제(bacteriostat) 및 조성물을 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁화제와 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 조성물은 단위-용량(unit-dose) 또는 다중-용량(multi-dose) 용기, 예를 들어, 밀봉 앰플 및 바이알로 제공될 수 있고, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어, 식염수 또는 주사용 증류수(water-for-injection)의 첨가만을 필요로 하는 동결 건조(lyophilised) 상태로 저장될 수 있다. 임시(extemporaneous) 주사 용액 및 현탁액은 전술한 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다. 비경구 투여를 위한 예시적인 조성물은, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 에탄올, 1,3-부탄디올, 물, 링거액, 등장성 염화나트륨 용액과 같은 적합한 무독성의 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매, 또는 합성 모노 또는 디글리세리드를 포함하는 다른 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제, 및 올레산 또는 크레모퍼(Cremophor)를 포함하는 지방산을 함유할 수 있는 주사 가능한 용액 또는 현탁액을 포함한다.
비강, 에어로졸 또는 흡입 투여를 위한 예시적인 조성물은, 예를 들어, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 방부제, 생체 이용률을 향상시키기 위한 흡수 촉진제 및/또는 이 기술분야에 공지된 것과 같은 다른 가용화제 또는 분산제를 함유할 수 있는 식염수 용액을 포함한다.
직장 투여를 위한 조성물은 코코아 버터, 합성 글리세리드 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 일반적인 담체를 갖는 좌제로 제공될 수 있다. 이러한 담체는 상온(ordinary temperature)에서는 전형적으로 고체이지만, 직장 강(rectal cavity) 내에서 액화 및/또는 용해하여 약물을 방출한다.
입 안에, 예를 들어, 협측 또는 설하로, 국소 투여하기 위한 조성물은 수크로오스 및 아카시아 또는 트래거캔스와 같은 향미 기반(flavored basis)으로 활성 성분을 포함하는 로젠지(lozenge)와, 젤라틴과 글리세린 또는 수크로오스와 아카시아와 같은 기반으로 활성 성분을 포함하는 사탕형 알약(pastille)을 포함한다. 국소 투여를 위한 예시적인 조성물은 플라스티베이스(Plastibase)(폴리에틸렌으로 겔화된 미네랄 오일)와 같은 국소 담체를 포함한다.
식(I)의 화합물은 단독 의약품(pharmaceutical agent)으로 투여되거나 또는 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 투여될 수 있고, 이러한 조합은 허용될 수 없는 부작용을 일으키지 않는다. 이 약학 조성물은 식(I)의 화합물과 하나 이상의 추가 치료제를 함유하는 단일 약학 투약 조성물의 투여뿐만 아니라, 식(I)의 화합물 및 각각의 추가 치료제를 그 자체의 별도 약학 투약 조성물로 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 식(I)의 화합물과 치료제는 캡슐 또는 정제와 같은 단일 경구 투약 조성물로 환자에게 함께 투여될 수 있거나, 각각의 작용제는 별도의 투여량을 갖는 조성물로 투여될 수 있다.
별도의 투약 조성물이 사용되는 경우, 식(I)의 화합물과 하나 이상의 추가 치료제는 필수적으로 같은 시간에(예를 들어, 동시에) 또는 따로 엇갈린 시간에(예를 들어, 순차적으로) 투여될 수 있다.
치료 효과를 이루기 위해 필요한 활성 성분의 양은, 물론, 특정 화합물, 투여 경로, 대상체의 유형, 종, 나이, 체중, 성별 및 의학적 상태와 대상체의 신장 및 간 기능을 포함하는 치료 중인 대상체, 및 치료되고 있는 특정 장애 또는 질병뿐만 아니라, 그 중증도에 따라 달라질 것이다. 일반적으로 숙련된 의사, 수의사 또는 임상의는 상태의 진행을 예방하거나, 대응하거나, 또는 억제하는 데 필요한 약물의 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다.
표시된 효과를 위해 사용될 때, 본 발명의 경구 투여량은, 성인 인간에 대해서, 하루에 체중 1 kg당 약 0.01 mg(mg/kg/일) 내지 약 100 mg/kg/일, 바람직하게는 하루에 체중 1 kg당 0.01 mg(mg/kg/일) 내지 10 mg/kg/일, 가장 바람직하게는 0.1 내지 5.0 mg/kg/일의 범위일 것이다. 경구 투여를 위해, 조성물은, 치료될 환자에 대한 투여량을 증상에 맞게 조절하기 위해 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 및 500 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 개별 단위로 제공되는 정제 또는 이와 다른 형태의 증정(presentation) 형태로 제공될 수 있다. 약제는 전형적으로 약 0.01 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분, 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 100 mg의 활성 성분을 함유한다. 정맥 내로, 가장 바람직한 용량은 일정한 속도의 주입 동안 약 0.1 내지 약 10 mg/kg/분의 범위일 것이다. 본 발명의 화합물은 하루에 1회 용량(single daily dose)으로 투여될 수 있거나, 1일 총 투여량(total daily dosage)은 하루에 2회, 3회 또는 4회의 분할된 용량으로 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 적합한 비강내 비히클(intranasal vehicle)의 국소 사용을 통해 비강내 형태로, 또는 경피 경로를 통해 당업자에게 잘 알려진 이러한 형태의 경피 피부 패치를 사용해서 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여되기 위하여, 투여량 투여(dosage administration)는 물론 투약 요법(dosage regimen) 전반에서 간헐적보다는 연속적일 것이다.
화합물의 제조
본 발명의 화합물은 아래 기술된 공정에 의해 유리 염기 또는 약학적으로 허용 가능한 그 염으로서 제조될 수 있다. 이러한 공정의 다음 설명을 통해, 적절한 경우, 적합한 보호기가 유기 합성 분야의 당업자에 의해 용이하게 이해될 방식으로 다양한 반응물과 중간체에 첨가되고, 그 후 제거될 것으로 이해된다. 이러한 보호기를 사용하기 위한 통상적인 절차뿐만 아니라, 적합한 보호기의 예는, 예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis by T.W. Greene, P.G.M Wutz, 4th Edition, Wiley-Interscience, New York, 2006에 기술되어 있다. 반응 혼합물을 가열하기 위해 마이크로파가 대안적으로 사용될 수 있는 것으로 이해된다.
본 발명의 다른 양상은 식(I)의 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 그 염을 제조하기 위한 공정을 제공하고, 여기에서 R2, R3 및 X는, 달리 명시되지 않는 한, 본원에 정의된 바와 같다. 상기 공정은 다음을 포함한다:
(i) 대응하는 식(I)의 화합물의 형성
Figure pct00036
방안(Scheme) 1
식(I)의 화합물은, 예를 들어, 식(II)의 화합물로부터 출발하여 수득될 수 있고(방안 1), 여기에서, RX는 F, OCH3, OC(CH3)3, 또는 OSiR'R''R'''일 수 있다{상기 식에서, R', R'' 및 R'''은 독립적으로 (페닐과 같은) 아릴 또는 (메틸 또는 tert-부틸과 같은) 알킬이다}. RX가 F인 경우, (I)로의 변환은, 예를 들어, 수성 HCl을 사용하는 산성 가수분해에 의해 실행될 수 있다. RX가 OCH3인 경우, (I)로의 변환은, 예를 들어, 클로로포름과 같은 적합한 용매에서 트리메틸실릴 요오드화물과 반응시키거나, 또는 아세트산과 같은 적합한 용매에서 HBr과 반응시키거나, 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매에서 BBr3와 반응시켜 실행될 수 있다. RX가 OC(CH3)3인 경우, (I)로의 변환은, 예를 들어, 디클로로메탄과 같은 적합한 용매에서 트리플루오로아세트산과 반응시켜 실행될 수 있다. RX가 OSiR'R''R'''인 경우, (I)로의 변환은, 예를 들어, 메탄올과 같은 적합한 용매에서 HCl에 의해, 또는 테트라하이드로퓨란에서 테트라부틸 암모늄 플루오르화물을 사용함으로써 실행될 수 있다. 거울상 이성질체적으로 순수하거나(enantiomerically pure) 또는 높은(enantiomerically enriched) 화합물(II)이 이러한 반응에 사용되면, 거울상 이성질체적으로 순수하거나 거울상 이성질체적으로 높은 화합물(I)이 얻어진다.
식(II)의 화합물은 상업적으로 입수 가능한 화합물이거나, 또는 문헌에 공지되어 있거나, 또는 이 기술분야에 공지된 표준 공정에 의해 제조된다. 식 (I) 또는 (II)의 화합물은, 예를 들어, 키랄 고정상(chiral stationary phase)에 대한 크로마토그래피에 의해, 이 기술분야에 공지된 표준 공정에 의해서 그 거울상 이성질체(enantiomer)로 분리될 수 있다.
일반 방법
사용된 모든 용매는 분석 등급이었고, 상업적으로 입수 가능한 무수 용매는 반응에 통상적으로 사용되었다. 출발 재료는 상업적 공급원으로부터 입수되거나, 문헌 절차에 따라 제조되었다. 실온(room temperature)은 +20-25℃를 나타낸다. 용매 혼합물 조성물은 부피 백분율 또는 부피비로 제공된다. 마이크로파 가열은 2.45 GHz에서 연속 조사를 생성하는 Biotage Initiator 마이크로파 공동에서 수행되었다. 반응 혼합물을 가열하기 위해 마이크로파가 사용될 수 있는 것으로 이해된다. 순상(straight phase) 크로마토그래피는 Merck 실리카겔 60(0.040 ~ 0.063 mm)에서 수동으로 수행되거나, 또는 표시된 용매계를 사용한 SiliaSep™ 정상(normal-phase) 플래시 칼럼을 사용하는 ISCO Combiflash® Companion™ 시스템을 사용해서 자동으로 수행되었다.
NMR 스펙트럼은 적합한 구성의 프로브(probe)가 장착된 400 MHz{또는 더 높은 장(field)} NMR 분광계에서 기록되었다. 달리 명시되지 않는 한, 스펙트럼은 주위 온도(ambient temperature)에서 기록되었다. 화학적 이동(chemical shift)은 TMS(0.00 ppm)로부터의 다운필드와 업필드로, ppm 단위로 제공된다. 다음의 기준 신호(reference signal)가 사용되었다: DMSO-d 6 δ 2.5, CDCl3 δ 7.26 또는 메탄올-d 4 δ 3.31의 잔류 용매 신호. 공명 다중도(resonance multiplicities)는 단일선(singlet), 이중선(doublet), 삼중선(triplet), 사중선(quartet), 다중선(multiplet) 및 브로드(broad)에 대해 각각 s, d, t, q, m 및 br로 표시된다.
고압 액체 크로마토그래피(HPLC)는 역상 칼럼에서 수행되었다. 선형 구배는, 예를 들어, 이동상 A(수성 0.1% NH3 또는 수성 0.1% 아세트산 또는 수성 0.1% 포름산)와 B(아세토니트릴 또는 메탄올)를 사용해서 적용되었다. 질량 분석계(MS) 분석은 전기분무 이온화(electrospray ionization)(ES+)를 사용해서 양이온 모드에서 수행되었다. 분취 크로마토그래피(preparative chromatography)는 역상 칼럼에서 소프트웨어로 Trilution lc를 사용해서 Gilson-PREP GX271 또는 GX281에서 수행되었다. 선형 구배는, 예를 들어, 이동상 A(수성 0.1% NH3 또는 수성 0.1% 아세트산 또는 수성 0.1% 포름산)와 B(아세토니트릴 또는 메탄올)를 사용해서 적용되었다.
거울상 이성질체를 분리하기 위한 분취용 키랄 크로마토그래피는 키랄 고정상에서 초임계 유체 크로마토그래피를 사용해서 Thar SFC에서 수행되었다. 선형 구배는 이동상 A(이산화탄소)와 B(아세토니트릴 또는 메탄올 또는 에탄올 또는 2-프로판올 또는 이들의 임의의 혼합물)를 사용해서 적용되었다. 첨가제(디에틸 아민 또는 이소프로필 아민 또는 암모니아 또는 포름산 또는 TFA)가 사용될 수 있다.
화합물은 BIOVIA Draw 16.1을 사용해서 명명되었다.
약어
Amphos (4-(N,N-디메틸아미노)페닐)디-tert-부틸 포스핀
anh. 무수
aq. 수성
BuLi 부틸리튬
DCM 디클로로메탄
DMAc N,N-디메틸 아세트아미드
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸 포름아미드
DMSO 디메틸 설폭시드
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
h 시간
HPLC 고압(또는 고성능) 액체 크로마토그래피
KOtBu 칼륨 tert-부톡시드
LCMS 액체 크로마토그래피 질량 분석
MeCN 아세토니트릴
2-MeTHF 2-메틸 테트라하이드로퓨란
MeOH 메탄올
min. 분
NMR 핵 자기 공명
PEPPSI-iPr [1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II) 이염화물
Pd(OAc)2 팔라듐(II) 아세테이트
PdCl2(dppf) [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II)
quant. 정량
rt 실온
sat. 포화된
S-Phos 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로퓨란
중간체 실시예 1
tert-부틸 4-(2,6-디클로로-4-피리딜)피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00037
tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트(1.07 g, 3.1 mmol), 2,6-디클로로-4-요오도-피리딘(850 mg, 3.1 mmol), PdCl2(PPh3)2(109 mg, 0.16 mmol) 및 K2CO3(1.07 g, 7.76 mmol)을 DME:H2O:EtOH(6:3:1, 8 ml)에 용해하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각되면 혼합물을 농축하고, 생성된 잔류물을 DCM(10 ml)에 용해하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 헵탄 중의 0~40% EtOAc로 용리된 실리카겔 칼럼에서 정제하여, 생성물을 고체(270 mg, 33%)로서 제공하였다. MS ES+ m/z 365 [M+H]+.
중간체 실시예 2
4-(2-tert-부톡시-6-클로로-4-피리딜)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure pct00038
tert-부틸 4-(2,6-디클로로-4-피리딜)인돌-1-카르복실레이트(500 mg, 1.37 mmol), KOtBu(462 mg, 4.12 mmol) 및 톨루엔(10 ml)을 혼합하고 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각되면 혼합물을 EtOAc(20 ml)로 희석하고, 1M 수성 HCl(10 ml)을 첨가하였다. 10분 후, 포화된 수성 NaHCO3를 사용해서 pH를 7로 조절하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc(2×10 ml)로 추출하였다. 결합된 유기물(combined organics)을 염수(brine)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜, 생성물을 검(gum)(460 mg, 정량)으로서 제공하였다. MS ES+ m/z 302 [M+H]+.
중간체 실시예 3
4-[2-tert-부톡시-6-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피리딜]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure pct00039
4-(2-tert-부톡시-6-클로로-4-피리딜)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(220 mg, 0.73 mmol), [2-(트리플루오로메틸)페닐]보론산(190 mg, 1 mmol), PdCl2(dppf)(30 mg, 0.04 mmol) 및 K2CO3(302 mg, 2.19 mmol)을 1,4-dioxane:H2O:EtOH(6:3:1, 4 ml)에 용해하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각되면 EtOAc(3 ml)와 염수(3 ml)를 첨가하고 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(2×3 ml)로 추출하였다. 결합된 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜, 생성물(300 mg, 정량)을 제공하였다. MS ES+ m/z 412 [M+H]+.
실시예 4
4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-6-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피리딘-2-온
Figure pct00040
4-[2-tert-부톡시-6-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피리딜]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(300 mg, 0.73 mmol)을 실온에서 DCM(3 ml)에 용해하였다. TFA(0.27 ml, 3.65 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 생성된 잔류물을 EtOAc(10 ml) 및 포화된 수성 NaHCO3에 용해하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc(2×10 ml)로 추출하였다. 결합된 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하여, 생성물을 고체(14 mg, 5%)로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ = 12.10 (br. s., 1 H), 11.95 (br. s., 1 H), 8.30 (d, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.83 - 7.76 (m, 1 H), 7.75 - 7.65 (m, 2 H), 7.61 (t, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 6.75 (br. s., 1 H), 6.58 (d, 1 H). MS ES+ m/z 355 [M+H]+.
중간체 실시예 5
4-[2-tert-부톡시-6-(3-메틸-4-피리딜)-4-피리딜]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure pct00041
(3-메틸-4-피리딜)보론산과 Pd(amphos)Cl2를 사용해서, 중간체 실시예 3에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 생성물(125 mg, 53%)을 제공하였다. MS ES+ m/z 359 [M+H]+.
실시예 6
6-(3-메틸-4-피리딜)-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피리딘-2-온
Figure pct00042
4-[2-tert-부톡시-6-(3-메틸-4-피리딜)-4-피리딜]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 사용해서, 실시예 4에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 생성물(70 mg, 66%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.94 (br. s., 1 H), 11.78 (br. s., 1 H), 8.57 (s., 1 H), 8.52 (s., 1 H), 8.31 (s., 1 H), 7.61 (s., 1 H), 7.47 (s.,1 H), 7.29 (s., 1 H), 6.77 (s., 1 H), 6.70 (s., 1 H), 6.63 (s., 1 H), 2.38 (s., 3 H). MS ES+ m/z 303 [M+H]+.
중간체 실시예 7
4-[2-tert-부톡시-6-(2-페닐피롤리딘-1-일)-4-피리딜]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure pct00043
4-(2-tert-부톡시-6-클로로-4-피리딜)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(134 mg, 0.44 mmol)과 2-페닐피롤리딘(131 mg, 0.89 mmol)을 톨루엔(5 ml)에 용해하였다. Pd2(dba)3(23 mg, 0.03 mmol), Xphos(23 mg, 0.05 mmol)　및 KOtBu(160 mg, 1.43 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 염수와 EtOAc를 첨가하고, 유기 층을 분리하고 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기물을 2M 수성 HCl, 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜, 생성물(92 mg, 50%)을 제공하였다. MS ES+ m/z 413 [M+H]+.
실시예 8
6-(2-페닐피롤리딘-1-일)-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피리딘-2-온
Figure pct00044
4-[2-tert-부톡시-6-(2-페닐피롤리딘-1-일)-4-피리딜]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 사용해서, 실시예 4에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 생성물(6 mg, 8%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.84 (br. s., 1 H) 1.94 (br. s., 2 H) 2.35 - 2.45 (m, 1 H) 3.66 (d, 1 H) 3.86 (br. s., 1 H) 4.98 (br. s., 1 H) 5.72 - 6.01 (m, 2 H) 7.02 (d, 1 H) 7.17 - 7.41 (m, 7 H) 8.20 (d, 1 H) 11.73 (br. s., 1 H). MS ES+ m/z 357 [M+H]+.
중간체 실시예 9
2-메톡시-6-(3-피리딜)피리딘-4-아민
Figure pct00045
2-클로로-6-메톡시-피리딘-4-아민(2 g, 12.61 mmol), 3-피리딜보론산(1.55 g, 0.01 mol), Pd(amphos)Cl2(0.73 g, 0.63 mmol) 및 K2CO3(3.49 g, 0.03 mol)을 MeCN(6 ml)과 물(2 ml)에 용해하고, 혼합물을 130℃에서 30분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 혼합물을 여과하고 유기 층을 증발시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc에 용해하고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 농축시켜, 생성물을 고체(1.2 g, 47%)로서 제공하였다. MS ES+ m/z 202 [M+H]+.
중간체 실시예 10
4-클로로-2-메톡시-6-(3-피리딜)피리딘
Figure pct00046
2-메톡시-6-(3-피리딜)피리딘-4-아민(1 g, 4.92 mmol)과 클로로구리(chlorocopper)(779 mg, 7.87 mmol)를 아세토니트릴(25 ml)에 현탁시키고 아이스배스(ice-bath)에서 냉각시켰다. 이소펜틸 아질산염(1.06 ml, 7.87 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(60 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(2×20 mL)로 추출하였다. 결합된 유기물을 염수(20 ml)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 헵탄 중의 0~30% EtOAc로 용리된 실리카겔 칼럼에서 정제하여, 생성물을 고체(403 mg, 37%)로서 제공하였다. MS ES+ m/z 222 [M+H]+.
중간체 실시예 11
1-(벤젠설포닐)-4-[2-메톡시-6-(3-피리딜)-4-피리딜]-2-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure pct00047
4-클로로-2-메톡시-6-(3-피리딜)피리딘(90 mg, 0.41 mmol), 1-(벤젠설포닐)-2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,3-b]피리딘(187 mg, 0.47 mmol), PdCl2(PPh3)2(14 mg, 0.02 mmol) 및 K2CO3(141 mg, 1.02 mmol)을 MeCN(3 ml)과 물(0.5 ml)에 용해하고, 생성된 혼합물을 140℃에서 15분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 더 많은 1-(벤젠설포닐)-2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,3-b]피리딘(120 mg, 0.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 140℃에서 15분 동안 다시 가열하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 농축하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc(10 ml)와 물(10 ml)에 용해하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(10 ml)로 추출하였다. 결합된 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 헵탄 중의 0~80% EtOAc로 용리된 실리카겔 칼럼에서 정제하여, 생성물(182 mg, 55%)을 제공하였다. MS ES+ m/z 457 [M+H]+.
실시예 12
4-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-6-(3-피리딜)-1H-피리딘-2-온
Figure pct00048
1-(벤젠설포닐)-4-[2-메톡시-6-(3-피리딜)-4-피리딜]-2-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘(287 mg, 0.63 mmol)을 1,4-디옥산(2 ml)에 용해하고, 2M 수성 HCl(2 ml)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 130℃에서 1.5시간 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 진한 HCl(0.5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 140℃에서 1시간 동안 다시 가열하였다. 실온으로 냉각되면 2M 수성 NaOH를 사용해서 pH를 >7로 조절하고, 형성된 침전물을 여과 제거하고, 물, EtOAc로 세척하고, 건조시켰다. 미정제(crude) 생성물을 MeOH(4 ml)에 용해하고, 150℃에서 3분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 실온으로 냉각되면 생성된 침전물을 여과 제거하고, MeOH, 2-프로판올, 펜탄으로 순차적으로 세척하고 건조시켜, 생성물을 고체(65 mg, 34%)로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ = 12.03 (br. s., 1 H), 11.76 (br. s., 1 H), 9.11 (br. s., 1 H), 8.66 (d, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 7.59 - 7.48 (m, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.20 (br. s., 1 H), 6.80 (br. s., 1 H), 6.40 (s, 1 H), 2.44 (s, 3 H). MS ES+ m/z 303 [M+H]+.
중간체 실시예 13
4-(6-클로로-4-요오도-2-피리딜)모르폴린
Figure pct00049
2,6-디클로로-4-요오도-피리딘(1.37 g, 5 mmol), 모르폴린(0.56 ml, 6.5 mmol), L-프롤린(115 mg, 1 mmol), CuI(95 mg, 0.5 mmol) 및 K2CO3(1.38 g, 10 mmol)을 DMSO(4 ml)에 용해하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각되면 물(25 ml)과 EtOAc(10 ml)를 첨가하고 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(2×10 ml)로 추출하였다. 결합된 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 헵탄 중의 20~50% EtOAc로 용리된 실리카겔 칼럼에서 정제하여, 생성물을 고체(865 mg, 53%)로서 제공하였다. MS ES+ m/z 325 [M+H]+.
중간체 실시예 14
4-[4-[1-(벤젠설포닐)-2-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-6-클로로-2-피리딜]모르폴린
Figure pct00050
1-(벤젠설포닐)-2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,3-b]피리딘(518 mg, 1.3 mmol), 4-(6-클로로-4-요오도-2-피리딜)모르폴린(325 mg, 1 mmol), Pd(PPh3)4(58 mg, 0.05 mmol) 및 K2CO3(415 mg, 3 mmol)을 1,4-디옥산:H2O:EtOH(6:3:1, 10 ml)에 용해하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각되면 EtOAc(5 ml)와 염수(5 ml)를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(5 ml)로 추출하였다. 결합된 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 헵탄 중의 0~50% EtOAc로 용리된 실리카겔 칼럼에서 정제하여, 생성물을 고체(470 mg, 정량)로서 제공하였다. MS ES+ m/z 470 [M+H]+.
중간체 실시예 15
4-[6-클로로-4-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-피리딜]모르폴린
Figure pct00051
4-[4-[1-(벤젠설포닐)-2-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-6-클로로-2-피리딜]모르폴린(335 mg, 0.71 mmol), (2,4-디메톡시페닐)메탄올(144 mg, 0.86 mmol), KOtBu(400 mg, 3.57 mmol) 및 톨루엔(1 ml)을 혼합하고, 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각되면 EtOAc(10 ml), 물(5 ml) 및 염수(5 ml)를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(2×5 ml)로 추출하였다. 결합된 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 생성물을 고체(300 mg, 64%)로서 제공하였다. MS ES+ m/z 330 [M+H]+.
실시예 16
4-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-6-모르폴리노-1H-피리딘-2-온
Figure pct00052
4-[6-클로로-4-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-피리딜]모르폴린(300 mg, 0.46 mmol), Pd2(dba)3(21 mg, 0.02 mmol), XPhos(22 mg, 0.05 mmol), 2M 수성 KOH(1 ml) 및 1,4-디옥산(2 ml)을 혼합하고, 150℃에서 30분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 실온으로 냉각되면 혼합물을 EtOAc와 물로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 분취용 HPLC로 정제하여, 생성물을 고체(4 mg, 3%)로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.66 (br. s., 1 H), 10.43 (br. s., 1 H), 8.14 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.38 (br. s., 1 H), 6.31 (s, 1 H), 6.22 (br. s., 1 H), 3.75 - 3.66 (m, 4 H), 3.43 (br. s., 4 H), 2.42 (s, 3 H). MS ES+ m/z 311 [M+H]+.
중간체 실시예 17
6-(2-클로로페닐)-4-히드록시-1H-피리딘-2-온
Figure pct00053
에틸 3-옥소부타노에이트(6.33 ml, 50 mmol)를 질소 대기 하에 -78℃에서 2-MeTHF(60 ml) 중의 60% NaH(1.92 g, 50 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 5분 후 냉각 배스(cooling bath)를 제거하고 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃로 다시 냉각시키고, 1.6M n-BuLi(31.25 ml)을 20분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음에, 2-클로로벤조니트릴(6.88 g, 50 mmol)을 고체로서 일 부분씩 첨가하고, 반응 혼합물을 해동 냉각 배스(thawing cooling bath)에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, MeOH(15 ml)를 천천히 첨가하였다. 냉각 배스를 제거하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 다시 0℃로 냉각시켰다. 진한 HCl을 천천히 첨가해서 혼합물을 중화시키고, 생성된 침전물을 여과 제거하고, EtOH, 펜탄으로 세척하고, 건조시켜, 생성물을 고체(11.08 g, 87%)로서 제공하였다. MS ES+ m/z 222 [M+H]+.
중간체 실시예 18
2,4-디클로로-6-(2-클로로페닐)피리딘
Figure pct00054
6-(2-클로로페닐)-4-히드록시-1H-피리딘-2-온(5 g, 22.56 mmol)을 POCl3(40 ml)에 용해하고, N,N-디메틸아닐린(5.5 ml, 43.4 mmol)을 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 환류시켰다. 실온으로 냉각되면 혼합물을 얼음(600 ml)에 붓고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과 제거하고 물로 세척하였다. 고체를 EtOAc(100 ml)에 용해하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 생성물을 고체(7 g, 83%)로서 제공하였다. MS ES+ m/z 258 [M+H]+.
중간체 실시예 19
4-클로로-6-(2-클로로페닐)-1H-피리딘-2-온
Figure pct00055
2,4-디클로로-6-(2-클로로페닐)피리딘(5.7 g, 22.05 mmol)과 KOtBu(6.19 g, 55.12 mmol)를 톨루엔(75 ml)에 용해하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각되면 물(40 ml)을 첨가하고, 유기 층을 분리하였다. 진한 HCl을 사용해서 수성 층을 약한 산성으로 만들고, EtOAc(2×40 ml)로 추출하였다. 결합된 유기물을 염수(50 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 DCM(30 ml)에 용해하고 TFA(5 ml, 67.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축하고, 생성된 잔류물을 MeOH(25 ml)에 용해하였다. 30% NH4OH(20 ml)와 물(20 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 형성된 침전물을 여과 제거하고, 물, EtOH, 펜탄으로 세척하고, 건조시켜, 생성물을 고체(4.13 g, 78%)로서 제공하였다. MS ES+ m/z 240 [M+H]+.
중간체 실시예 20
1-(벤젠설포닐)-4-클로로-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르브알데히드
Figure pct00056
2.5M 부틸리튬(2.8 ml, 7 mmol)을 0℃에서 2-MeTHF(15 ml) 중의 N-이소프로필프로판-2-아민(1 ml, 7.14 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, -78℃로 냉각시켰다. 2-MeTHF(10 ml) 중의 1-(벤젠설포닐)-4-클로로-피롤로[2,3-b]피리딘(1.5 g, 5.12 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반한 다음, 냉각 배스를 제거하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하여 현탁액을 제공한 다음, -78℃로 다시 냉각시켰다. DMF(1.2 ml, 15.6 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 해동 냉각 배스에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 포화된 수성 NH4Cl(12 ml)을 첨가하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(2×10 ml)로 추출하고, 결합된 유기물을 0.5M 수성 HCl(20 ml), 염수(15 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 생성물을 검(1.7 g, 정량)으로 제공하였다. MS ES+ m/z 321 [M+H]+.
중간체 실시예 21
5-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)옥사졸
Figure pct00057
1-(벤젠설포닐)-4-클로로-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르브알데히드(1 g, 3.12 mmol), TosMIC(609 mg, 3.12 mmol) 및 K2CO3(431 mg, 3.12 mmol)을 MeOH(40 ml)에 용해하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각되면 혼합물을 여과하고, 침전물을 MeOH로 세척하였다. 여과액을 농축하고, 생성된 잔류물을 EtOH로부터 재결정화하여, 생성물을 고체(120 mg, 18%)로서 제공하였다. MS ES+ m/z 220 [M+H]+.
중간체 실시예 22
5-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]옥사졸
Figure pct00058
5-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)옥사졸(120 mg, 0.55 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(208 mg, 0.82 mmol) 및 KOAc(161 mg, 1.64 mmol)를 1,4-디옥산(10 ml)에 용해하고, 혼합물을 통해 5분 동안 질소를 버블링시켰다. 그 다음에, S-Phos(22 mg, 0.06 mmol)와 Pd(OAc)2(6 mg, 0.03 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 더 많은 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(208 mg, 0.82 mmol), KOAc(161 mg, 1.64 mmol), S-Phos(22 mg, 0.06 mmol) 및 Pd(OAc)2(6 mg, 0.03 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. Pd-118(25 mg)을 첨가하고, 100℃에서 밤새 교반을 계속하였다. 실온으로 냉각되면 혼합물을 여과하고, 여과액에 물(10 ml), 염수(10 ml) 및 EtOAc(10 ml)를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(2×10 ml)로 추출하였다. 결합된 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 농축하고, DCM 중의 0~10% MeOH로 용리된 실리카겔 칼럼에서 정제하여, 생성물을 고체(160 mg, 66%)로서 제공하였다. MS ES+ m/z 312 [M+H]+.
실시예 23
6-(2-클로로페닐)-4-(2-옥사졸-5-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피리딘-2-온
Figure pct00059
5-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]옥사졸(160 mg, 0.36 mmol), 4-클로로-6-(2-클로로페닐)-1H-피리딘-2-온(75 mg, 0.31 mmol), PdCl2(PPh3)2(11 mg, 0.02 mmol) 및 K2CO3(130 mg, 0.94 mmol)을 1,4-디옥산:H2O:EtOH(6:3:1; 3 ml)에 용해하고, 생성된 혼합물을 140℃에서 15분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 실온으로 냉각되면 물(2 ml)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과 제거하고, 물, 1,4-디옥산으로 순차적으로 세척하고 건조시켰다. 미정제 생성물을 끓는 2-프로판올(5 ml)에 현탁시켰다. 실온으로 냉각되면 침전물을 여과 제거하고 버렸다. 여과액을 농축하고, 생성된 잔류물을 소량의 EtOH에 현탁시키고, 여과하고, 농축시켜, 생성물을 고체(11 mg, 9%)로서 제공하였다. MS ES+ m/z 389 [M+H]+.
중간체 실시예 24
1-(벤젠설포닐)-4-클로로-2-(3-피리딜)피롤로[2,3-b]피리딘
Figure pct00060
1-(벤젠설포닐)-4-클로로-2-요오도-피롤로[2,3-b]피리딘(2.97 g, 7.09 mmol), 3-피리딜보론산(0.87 g, 7.09 mmol), Pd(PPh3)4(0.41 g, 0,35 mmol) 및 K2CO3(1.96 g, 14.2 mmol)을 MeCN(6 ml)과 물(2 ml)에 용해하고, 혼합물을 130℃에서 30분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 유기 층을 증발시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc에 용해하고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하고, 헵탄 중의 50% EtOAc로 용리된 실리카겔 칼럼에서 정제하여, 생성물을 고체(500 mg, 19%)로서 제공하였다. MS ES+ m/z 370 [M+H]+.
중간체 실시예 25
1-(벤젠설포닐)-2-(3-피리딜)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,3-b]피리딘
Figure pct00061
5-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)옥사졸 대신에 1-(벤젠설포닐)-4-클로로-2-(3-피리딜)피롤로[2,3-b]피리딘을 사용해서, 중간체 실시예 22에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 생성물(100 mg, 16%)을 제공하였다. MS ES+ m/z 462 [M+H]+.
중간체 실시예 26
4-[1-(벤젠설포닐)-2-(3-피리딜)피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-6-(2-클로로페닐)-1H-피리딘-2-온
Figure pct00062
5-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]옥사졸 대신에 1-(벤젠설포닐)-2-(3-피리딜)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,3-b]피리딘을 사용해서, 실시예 23에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. DCM 중의 0~10% MeOH로 용리된 실리카겔 칼럼에서 정제하여, 생성물을 고체(140 mg, 78%)로서 제공하였다. MS ES+ m/z 462 [M+H]+.
실시예 27
6-(2-클로로페닐)-4-[2-(3-피리딜)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1H-피리딘-2-온
Figure pct00063
4-[1-(벤젠설포닐)-2-(3-피리딜)피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-6-(2-클로로페닐)-1H-피리딘-2-온(140 mg, 0.26 mmol)을 1,4-디옥산(2 ml)과 2M 수성 HCl(1 ml)에 용해하고, 생성된 혼합물을 130℃에서 30분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 2M 수성 NaOH(1 ml)와 물(3 ml)을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과 제거하고 물로 세척하였다. 미정제 생성물을 끓는 2-프로판올(5 ml)에 용해하고, 실온으로 냉각되면 침전물을 여과 제거하고, 건조시켜, 생성물을 고체(15 mg, 15%)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 12.59 (br. s., 1 H), 9.27 - 9.19 (m, 1 H), 8.56 (d, 1 H), 8.41 - 8.30 (m, 2 H), 7.72 - 7.58 (m, 2 H), 7.57 - 7.43 (m, 4 H), 7.35 - 7.24 (m, 2 H), 6.81 (d, 1 H). MS ES+ m/z 399 [M+H]+.
중간체 실시예 28
4-[1-(벤젠설포닐)-2-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-6-(2-클로로페닐)-1H-피리딘-2-온
Figure pct00064
5-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]옥사졸 대신에 1-(벤젠설포닐)-2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,3-b]피리딘을 사용해서, 실시예 23에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 헵탄 중의 50~100% EtOAc로 용리된 실리카겔 칼럼에서 정제하여, 생성물을 고체(140 mg, 88%)로서 제공하였다. MS ES+ m/z 476 [M+H]+.
실시예 29
6-(2-클로로페닐)-4-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피리딘-2-온
Figure pct00065
4-[1-(벤젠설포닐)-2-(3-피리딜)피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-6-(2-클로로페닐)-1H-피리딘-2-온 대신에 4-[1-(벤젠설포닐)-2-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-6-(2-클로로페닐)-1H-피리딘-2-온을 사용해서, 실시예 27에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 생성물을 고체(25 mg, 25%)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 12.03 (br. s., 1 H), 11.75 (br. s., 1 H), 8.18 (d, 1 H), 7.65 - 7.58 (m, 2 H), 7.54 - 7.42 (m, 3 H), 7.20 (d, 1 H), 6.71 (br. s., 1 H), 6.35 (s, 1 H), 2.43 (s, 3 H). MS ES+ m/z 336 [M+H]+.
중간체 실시예 30
4-벤질옥시-2,6-디클로로-피리딘
Figure pct00066
60% NaH(945 mg, 24.7 mmol)를 0℃에서 DMF(25ml) 중의 2,4,6-트리클로로피리딘(4.5 g, 24.7 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 20분 후, 페닐메탄올(2.7 g, 24.7 mmol)을 적가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 물(30 ml)을 첨가하고 침전물을 여과 제거 하였다. 고체를 EtOAc에 용해하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 생성물을 고체(5 g, 80%)로서 제공하였다. MS ES+ m/z 254 [M+H]+.
중간체 실시예 31
4-벤질옥시-2-tert-부톡시-6-클로로-피리딘
Figure pct00067
4-벤질옥시-2,6-디클로로-피리딘(5 g, 19.7 mmol)과 KOtBu(2.2 g, 19.7 mmol)를 2-MeTHF(25 ml)에 용해하고, 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각되면 혼합물을 여과하고, 농축하고, 헵탄 중의 30% EtOAc로 용리된 실리카겔 칼럼에서 정제하여, 생성물(4 g, 70%)을 제공하였다. MS ES+ m/z 292 [M+H]+.
중간체 실시예 32
4-벤질옥시-2-tert-부톡시-6-[2-(트리플루오로메틸)-1-피페리딜]피리딘
Figure pct00068
4-벤질옥시-2-tert-부톡시-6-클로로-피리딘(4 g, 13.7 mmol), 2-(트리플루오로메틸)피페리딘(2.3 g, 15.1 mmol), PEPPSI-iPr(146 mg, 1.37 mmol) 및 KOtBu(3.85 g, 34.3 mmol)를 1,4-디옥산(30 ml)에 용해하고, 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각되면 물과 EtOAc를 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 여과하고, 농축하고, 헵탄 중의 30% EtOAc로 용리된 실리카겔 칼럼에서 정제하여, 생성물(4.1 g, 73%)을 제공하였다. MS ES+ m/z 409 [M+H]+.
중간체 실시예 33
2-tert-부톡시-6-[2-(트리플루오로메틸)-1-피페리딜]피리딘-4-올
Figure pct00069
MeOH와 EtOAc 중의 4-벤질옥시-2-tert-부톡시-6-[2-(트리플루오로메틸)-1-피페리딜]피리딘(3.5 g, 8.57 mmol)과 10% Pd/C(600 mg, 0.56 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 수소화하였다(1.5 bar). 혼합물을 셀라이트(celite)를 통해 여과하고, 농축시켜, 생성물(2.7 g, 정량)을 제공하였다. MS ES+ m/z 319 [M+H]+.
중간체 실시예 34
[2-tert-부톡시-6-[2-(트리플루오로메틸)-1-피페리딜]-4-피리딜]트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00070
2-tert-부톡시-6-[2-(트리플루오로메틸)-1-피페리딜]피리딘-4-올(2.7 g, 8.48 mmol)과 Et3N(1.66 ml, 11.9 mmol)을 0℃에서 DCM(20 mL)에 용해하였다. 트리플루오로메틸설포닐 트리플루오로메탄설포네이트(2.54 ml, 11.9 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3(2×20 mL)로 세척하고, 농축하고, 헵탄 중의 20% EtOAc로 용리된 실리카겔 칼럼에서 정제하여, 생성물(3.5 g, 92%)을 제공하였다. MS ES+ m/z 451 [M+H]+.
중간체 실시예 35
2-tert-부톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6-[2-(트리플루오로메틸)-1-피페리딜]피리딘
Figure pct00071
4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(2.96 g, 11.7 mmol), [2-tert-부톡시-6-[2-(트리플루오로메틸)-1-피페리딜]-4-피리딜]트리플루오로메탄설포네이트(3.5 g, 7.77 mmol), KOAc(1.14 g, 11.7 mmol) 및 PdCl2(dppf)(215 mg, 0.29 mmol)를 톨루엔(10 ml)에 용해하고, 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각되면 혼합물을 농축하고 잔류물을 EtOAc에 용해하고, 물로 세척하고, 농축하고, 헵탄 중의 0~60% EtOAc로 용리된 실리카겔 칼럼에서 정제하여, 생성물(2.15 g, 65%)을 제공하였다. MS ES+ m/z 347 [M+H]+.
실시예 36
4-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-6-[2-(트리플루오로메틸)-1-피페리딜]-1H-피리딘-2-온
Figure pct00072
2-tert-부톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6-[2-(트리플루오로메틸)-1-피페리딜]피리딘(110 mg, 0.26 mmol), 4-클로로-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(95 mg, 0.57 mmol), K2CO3(89 mg, 0.64 mmol) 및 PdCl2(dppf)(14 mg, 0.02)를 1,4-디옥산과 물에 용해하고, 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각되면 EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 DCM에 용해하고, TFA(0.11 ml, 1.54 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하여, 생성물을 고체(3.4 mg, 3%)로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, METHANOL-d 4) δ ppm 1.62 - 1.70 (m, 1 H), 1.76 - 1.94 (m, 4 H), 2.07 - 2.16 (m, 1 H), 2.51 (d, 3 H), 3.19 - 3.28 (m, 1 H), 3.85 - 4.06 (m, 1 H), 5.37 (br d, 1 H), 6.32 (d, 1 H), 6.36 (d, 1 H), 6.39 - 6.47 (m, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 8.06 - 8.27 (m, 1 H). MS ES+ m/z 377 [M+H]+.
실시예 37
4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-6-[2-(트리플루오로메틸)-1-피페리딜]-1H-피리딘-2-온
Figure pct00073
4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(43 mg, 0.28 mmol), 2-tert-부톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6-[2-(트리플루오로메틸)-1-피페리딜]피리딘(100 mg, 0.23 mmol), K2CO3(81 mg, 0.58 mmol) 및 PdCl2(dppf)(13 mg, 0.02 mmol)를 1,4-디옥산과 물에 용해하고, 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 실온으로 냉각되면 EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하여, 생성물을 고체(3.4 mg, 4%)로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, METHANOL-d 4) δ ppm 1.57 - 1.69 (m, 1 H), 1.77 - 1.95 (m, 4 H), 2.07 - 2.18 (m, 1 H), 3.20 - 3.31 (m, 1 H), 3.98 (br d, 1 H), 5.27 - 5.57 (m, 1 H), 6.34 (d, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 8.15 - 8.39 (m, 1 H). MS ES+ m/z 363 [M+H]+.
중간체 실시예 38
4-(4-벤질옥시-6-tert-부톡시-2-피리딜)-3-(트리플루오로메틸)모르폴린
Figure pct00074
2-(트리플루오로메틸)피페리딘 대신에 3-(트리플루오로메틸)모르폴린을 사용해서, 중간체 실시예 32에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 생성물을 오일(1 g, 50%)로서 제공하였다. MS ES+ m/z 411 [M+H]+.
중간체 실시예 39
2-tert-부톡시-6-[3-(트리플루오로메틸)모르폴린-4-일]피리딘-4-올
Figure pct00075
중간체 실시예 33에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 생성물(780 mg, 99%)을 제공하였다. MS ES+ m/z 321 [M+H]+.
중간체 실시예 40
[2-tert-부톡시-6-[3-(트리플루오로메틸)모르폴린-4-일]-4-피리딜]트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00076
중간체 실시예 34에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 생성물을 오일(800 mg, 81%)로서 제공하였다. MS ES+ m/z 453 [M+H]+.
중간체 실시예 41
4-[6-tert-부톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-피리딜]-3-(트리플루오로메틸)모르폴린
Figure pct00077
중간체 실시예 35에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 생성물(270 mg, 33%)을 제공하였다. MS ES+ m/z 431 [M+H]+.
실시예 42
4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-6-[3-(트리플루오로메틸)모르폴린-4-일]-1H-피리딘-2-온
Figure pct00078
4-[6-tert-부톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-피리딜]-3-(트리플루오로메틸)모르폴린과 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 사용해서, 실시예 36에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 생성물(20 mg, 22%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, METHANOL-d 4) δ ppm 3.44 - 3.51 (m, 1 H), 3.63 (td, 2.99 Hz, 1 H), 3.72 - 3.83 (m, 2 H), 3.99 (dd, 1 H), 4.26 (d, 1 H), 5.18 (qd, 1 H), 6.35 - 6.39 (m, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 8.23 (d, 1 H). MS ES+ m/z 365 [M+H]+.
중간체 실시예 43
1-(벤젠설포닐)-4-클로로-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피롤로[2,3-b]피리딘
Figure pct00079
[3-(트리플루오로메틸)페닐]보론산으로부터 출발해서, 중간체 실시예 24에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 생성물(1.5 g, 29%)을 제공하였다. MS ES+ m/z 437 [M+H]+.
중간체 실시예 44
4-클로로-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure pct00080
MeOH 중의 5M NaOH(1.37 ml, 6.88 mmol)를 MeOH(10 ml) 중의 1-(벤젠설포닐)-4-클로로-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피롤로[2,3-b]피리딘(1.5 g, 3.44 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 실리카겔 칼럼에서 정제하여, 생성물을 고체(510 mg, 50%)로서 제공하였다. MS ES+ m/z 297 [M+H]+.
실시예 45
6-[3-(트리플루오로메틸)모르폴린-4-일]-4-[2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1H-피리딘-2-온
Figure pct00081
4-[6-tert-부톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-피리딜]-3-(트리플루오로메틸)모르폴린과 4-클로로-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 사용해서, 실시예 36에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 생성물(7 mg, 7%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, METHANOL-d 4) δ ppm 3.46 - 3.53 (m, 1 H), 3.67 (td, 3.00 Hz, 1 H), 3.81 - 3.93 (m, 2 H), 4.03 (dd, 1 H), 4.30 (d, 1 H), 5.21 - 5.28 (m, 1 H), 6.46 (d, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.66 - 7.70 (m, 2 H), 8.14 - 8.18 (m, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.31 (d, 1 H). MS ES+ m/z 509 [M+H]+.
중간체 실시예 46
1-(벤젠설포닐)-4-클로로-2-(5-메틸-2-티에닐)피롤로[2,3-b]피리딘
Figure pct00082
1,4-디옥산(25 mL) 중의 트리부틸-(5-메틸-2-티에닐)스타난(6 g, 15.46 mmol), 1-(벤젠설포닐)-4-클로로-2-요오도-피롤로[2,3-b]피리딘(5.1 g, 12.88 mmol), Pd(PPh3)4(1.7 g, 0.64 mmol) 및 2M 수성 Na2CO3(12 mL)의 혼합물을 아르곤으로 퍼지(purge)하고 100℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각되면, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 칼럼에서 정제하여, 생성물을 고체(2 g, 33%)로서 제공하였다. MS ES+ m/z 389 [M+H]+.
중간체 실시예 47
4-클로로-2-(5-메틸-2-티에닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure pct00083
1-(벤젠설포닐)-4-클로로-2-(5-메틸-2-티에닐)피롤로[2,3-b]피리딘으로부터 출발해서, 중간체 실시예 44에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 생성물(835 mg, 59%)을 제공하였다. MS ES+ m/z 249 [M+H]+.
실시예 48
4-[2-(5-메틸-2-티에닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-6-[3-(트리플루오로메틸)모르폴린-4-일]-1H-피리딘-2-온
Figure pct00084
4-[6-tert-부톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-피리딜]-3-(트리플루오로메틸)모르폴린과 4-클로로-2-(5-메틸-2-티에닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 사용해서, 실시예 36에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 생성물(5 mg, 5%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, METHANOL-d 4) δ ppm 2.51 (s, 3 H), 3.43 - 3.55 (m, 1 H), 3.64 (br d, 1 H), 3.73 (br s, 1 H), 3.81 (br d, 1 H), 4.02 (br d, 1 H), 4.28 (br d, 1 H), 5.11 (br s, 1 H), 6.40 (br d, 2 H), 6.65 - 6.71 (m, 1 H), 6.76 (br s, 1 H), 7.12 - 7.16 (m, 1 H), 7.25 - 7.31 (m, 1 H), 8.17 (br d, 1 H). MS ES+ m/z 461 [M+H]+.
실시예 49
4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6-[2-(트리플루오로메틸)-1-피페리딜]-1H-피리딘-2-온
Figure pct00085
4-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 사용해서, 실시예 36에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 생성물(6 mg, 7%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, METHANOL-d 4) δ ppm 1.65 (br d, 1 H), 1.78 (br s, 1 H), 1.80 - 1.91 (m, 3 H), 2.12 (br d, 1 H), 3.24 (br t, 1 H), 4.07 (br d, 1 H), 5.47 (br s, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 7.33 - 7.48 (m, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.61 (d, 1 H). MS ES+ m/z 461 [M+H]+.
중간체 실시예 50
2-[[4-클로로-2-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란
Figure pct00086
1,4-디옥산(30 mL) 중의 [4-클로로-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]보론산(2 g, 12.26 mmol), 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리미딘(2.6 g, 12.26 mmol), Pd(PPh3)4(1.4 g, 1.22 mmol) 및 2M 수성 Na2CO3(2 mL)의 혼합물을 아르곤으로 퍼지하고, 100℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각되면 혼합물을 농축하고, 실리카겔 칼럼에서 정제하여, 생성물(1.5 g, 28%)을 제공하였다. MS ES+ m/z 429 [M+H]+.
중간체 실시예 51
4-클로로-2-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure pct00087
THF 중의 1M TBAF(20.8 ml, 20.8 mmol)를 THF(10 ml) 중의 2-[[4-클로로-2-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란(2 g, 4.16 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 환류시켰다. 실온으로 냉각되면 혼합물을 농축하고, 실리카겔 칼럼에서 정제한 다음, 분취용 HPLC로 생성물을 고체(530 mg, 43%)로서 제공하였다. MS ES+ m/z 299 [M+H]+.
실시예 52
6-[2-(트리플루오로메틸)-1-피페리딜]-4-[2-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1H-피리딘-2-온
Figure pct00088
4-클로로-2-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 사용해서, 실시예 36에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 생성물(8 mg, 6%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.46 - 1.60 (m, 1 H), 1.70 (br s, 2 H), 1.76 (br d, 2 H), 2.02 (br d, 1 H), 3.07 (br s, 1 H), 4.15 - 4.30 (m, 1 H), 5.50 - 5.68 (m, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 6.62 (br s, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 8.42 (d, 1 H), 9.65 (s, 2 H), 10.45 (br s, 1 H), 12.78 (br s, 1 H). MS ES+ m/z 509 [M+H]+.
중간체 실시예 53
2-[[4-클로로-2-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란
Figure pct00089
5-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리딘을 사용해서, 중간체 실시예 50에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 생성물(1.5 g, 79%)을 제공하였다. MS ES+ m/z 428 [M+H]+.
중간체 실시예 54
4-클로로-2-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure pct00090
중간체 실시예 51에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 생성물(520 mg, 50%)을 제공하였다. MS ES+ m/z 298 [M+H]+.
실시예 55
6-[2-(트리플루오로메틸)-1-피페리딜]-4-[2-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1H-피리딘-2-온
Figure pct00091
4-클로로-2-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 사용해서, 실시예 36에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 생성물(6 mg, 5%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.53 (br d, 1 H), 1.69 (br s, 2 H), 1.72 - 1.86 (m, 2 H), 2.02 (br d, 1 H), 3.07 (br t, 1 H), 4.23 (br d, 1 H), 5.58 (br s, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 6.61 (br s, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 8.39 (d, 1 H), 8.64 (dd, 1 H), 9.40 (d, 1 H), 10.44 (br s, 1 H), 12.68 (br s, 1 H). MS ES+ m/z 508 [M+H]+.
중간체 실시예 56
2-[[4-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란
Figure pct00092
3-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘을 사용해서, 중간체 실시예 50에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 생성물(800 mg, 30%)을 제공하였다. MS ES+ m/z 428 [M+H]+.
중간체 실시예 57
4-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure pct00093
중간체 실시예 51에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 생성물(300 mg, 43%)을 제공하였다. MS ES+ m/z 298 [M+H]+.
실시예 58
6-[2-(트리플루오로메틸)-1-피페리딜]-4-[2-[5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1H-피리딘-2-온
Figure pct00094
4-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 사용해서, 실시예 36에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 생성물(7 mg, 6%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.47 - 1.63 (m, 1 H), 1.69 (br s, 2 H), 1.72 - 1.86 (m, 2 H), 2.02 (br d, 1 H), 3.06 (br t, 1 H), 4.24 (br d, 1 H), 5.58 (br s, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 6.61 (br s, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 8.38 (d, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.93 (d, 1 H), 9.52 (d, 1 H), 10.43 (br s, 1 H), 12.63 (br s, 1 H). MS ES+ m/z 508 [M+H]+.
중간체 실시예 59
1-[(4-플루오로페닐)메틸설포닐]-3-(트리플루오로메틸)피페라진
Figure pct00095
2-(트리플루오로메틸)-피페라진(2 g, 13 mmol)과 TEA(2.17 ml, 15.6 mmol)를 DCM(30 ml)에 용해하였다. (4-플루오로페닐)메탄설포닐 염화물(2.71 g, 13 mmol)을 0℃에서 소량씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(45 ml)을 첨가하고, 혼합물을 DCM(2×80 ml)으로 추출하였다. 결합된 유기물을 염수로 2회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 생성물을 고체(3.5 g, 83%)로서 제공하였다. MS ES+ m/z 327 [M+H]+.
중간체 실시예 60
1-(4-벤질옥시-6-tert-부톡시-2-피리딜)-4-[(4-플루오로페닐)메틸설포닐]-2-(트리플루오로메틸)피페라진
Figure pct00096
무수 탈기된 1,4-디옥산(50 ml) 중의 1-[(4-플루오로페닐)메틸설포닐]-3-(트리플루오로메틸)피페라진(1.2 g, 3.68 mmol), 4-벤질옥시-2-tert-부톡시-6-클로로-피리딘(1.34 g, 4.6 mmol), Cs2CO3(2.4 g, 7.35 mmol), XantPhos(206 mg, 0.37 mmol) 및 Pd(OAc)2(83 mg, 0.37 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에서 밤새 환류시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 헵탄 중의 0~100% EtOAc로 용리된 실리카겔 칼럼에서 정제하여, 생성물(1.25 g, 58%)을 제공하였다. MS ES+ m/z 582 [M+H]+.
중간체 실시예 61
2-tert-부톡시-6-[4-[(4-플루오로페닐)메틸설포닐]-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]피리딘-4-올
Figure pct00097
중간체 실시예 33에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 생성물(1.22 g, 96%)을 제공하였다. MS ES+ m/z 492 [M+H]+.
중간체 실시예 62
[2-tert-부톡시-6-[4-[(4-플루오로페닐)메틸설포닐]-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]-4-피리딜]트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00098
중간체 실시예 34에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 생성물(700 mg, 45%)을 제공하였다. MS ES+ m/z 624 [M+H]+.
중간체 실시예 63
1-[6-tert-부톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-피리딜]-4-[(4-플루오로페닐)메틸설포닐]-2-(트리플루오로메틸)피페라진
Figure pct00099
중간체 실시예 35에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 생성물(490 mg, 73%)을 제공하였다. MS ES+ m/z 602 [M+H]+.
중간체 실시예 64
4-[2-tert-부톡시-6-[4-[(4-플루오로페닐)메틸설포닐]-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]-4-피리딜]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure pct00100
1-[6-tert-부톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-피리딜]-4-[(4-플루오로페닐)메틸설포닐]-2-(트리플루오로메틸)피페라진으로부터 출발해서, 중간체 실시예 3에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 생성물(70 mg, 49%)을 제공하였다. MS ES+ m/z 592 [M+H]+.
실시예 65
6-[4-[(4-플루오로페닐)메틸설포닐]-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피리딘-2-온
Figure pct00101
4-[2-tert-부톡시-6-[4-[(4-플루오로페닐)메틸설포닐]-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]-4-피리딜]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 사용해서, 실시예 4에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 생성물(15 mg, 24%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.85 - 3.00 (m, 1 H), 3.10 - 3.28 (m, 2 H), 3.58 - 3.66 (m, 1 H), 3.86 - 3.92 (m, 1 H), 4.28 - 4.35 (m, 1 H), 4.47 - 4.56 (m, 1 H), 4.50 - 4.52 (m, 1 H), 5.56 (br s, 1 H), 6.33 - 6.40 (m, 1 H), 6.54 - 6.60 (m, 1 H), 6.61 - 6.66 (m, 1 H), 7.16 - 7.26 (m, 3 H), 7.45 - 7.51 (m, 2 H), 7.55 - 7.61 (m, 1 H), 8.27 - 8.32 (m, 1 H), 10.61 (br s, 1 H), 11.85 (br s, 1 H). MS ES+ m/z 536 [M+H]+.
중간체 실시예 66
1-에틸설포닐-3-(트리플루오로메틸)피페라진
Figure pct00102
염화에탄설포닐을 사용해서, 중간체 실시예 59에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 생성물을 고체(3 g, 98%)로서 제공하였다. MS ES+ m/z 247 [M+H]+.
중간체 실시예 67
1-(4-벤질옥시-6-tert-부톡시-2-피리딜)-4-에틸설포닐-2-(트리플루오로메틸)피페라진
Figure pct00103
1-에틸설포닐-3-(트리플루오로메틸)피페라진을 사용해서, 중간체 실시예 60에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 생성물을 고체(2.53 g, 67%)로서 제공하였다. MS ES+ m/z 502 [M+H]+.
중간체 실시예 68
2-tert-부톡시-6-[4-에틸설포닐-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]피리딘-4-올
Figure pct00104
중간체 실시예 33에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 생성물(1.94g, 85%)을 제공하였다. MS ES+ m/z 412 [M+H]+.
중간체 실시예 69
[2-tert-부톡시-6-[4-에틸설포닐-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]-4-피리딜]트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00105
중간체 실시예 34에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 생성물(1.56 g, 62%)을 제공하였다. MS ES+ m/z 544 [M+H]+.
중간체 실시예 70
1-[6-tert-부톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-피리딜]-4-에틸설포닐-2-(트리플루오로메틸)피페라진
Figure pct00106
중간체 실시예 35에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 생성물(1.2 g, 86%)을 제공하였다. MS ES+ m/z 440 [M+H]+ (보론산).
실시예 71
6-[4-에틸설포닐-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피리딘-2-온
Figure pct00107
1-[6-tert-부톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-피리딜]-4-에틸설포닐-2-(트리플루오로메틸)피페라진과 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 사용해서, 실시예 36에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 생성물(6 mg, 7%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.23 (t, 3 H), 2.97 - 3.05 (m, 1 H), 3.13 (q, 2 H), 3.22 - 3.30 (m, 2 H), 3.66 (br d, 1 H), 3.95 (br d, 1 H), 4.34 (br d, 1 H), 5.62 (br s, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 6.59 (dd, 1 H), 6.65 (br s, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 10.58 (br s, 1 H), 11.85 (br s, 1 H). MS ES+ m/z 456 [M+H]+.
실시예 72
4-(2-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-6-[4-에틸설포닐-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]-1H-피리딘-2-온
Figure pct00108
1-[6-tert-부톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-피리딜]-4-에틸설포닐-2-(트리플루오로메틸)피페라진과 4-클로로-2-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 사용해서, 실시예 36에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 생성물(6 mg, 6%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, METHANOL-d 4 ) δ ppm 0.84 - 0.94 (m, 2 H), 1.04 - 1.09 (m, 2 H), 1.36 (t, 3 H), 2.07 - 2.13 (m, 1 H), 3.03 - 3.16 (m, 3 H), 3.29 (br s, 1 H), 3.45 (br t, 1 H), 3.80 (br d, 1 H), 4.10 - 4.21 (m, 2 H), 5.57 (br s, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 8.14 (d, 1 H). MS ES+ m/z 496 [M+H]+.
실시예 73
6-[4-에틸설포닐-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]-4-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피리딘-2-온
Figure pct00109
1-[6-tert-부톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-피리딜]-4-에틸설포닐-2-(트리플루오로메틸)피페라진과 4-클로로-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 사용해서, 실시예 36에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 생성물을 고체(10 mg, 11%)로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.20 - 1.29 (m, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 2.97 - 3.03 (m, 1 H), 3.09 - 3.18 (m, 2 H), 3.21 - 3.30 (m, 2 H), 3.58 - 3.79 (m, 1 H), 3.95 (br d, 1 H), 4.32 (br d, 1 H), 5.55 - 5.76 (m, 1 H), 6.23 - 6.42 (m, 2 H), 6.63 (br s, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 10.54 (br s, 1 H), 11.67 (s, 1 H). MS ES+ m/z 470 [M+H]+.
실시예 74
4-[2-[4-에틸설포닐-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]-6-옥소-1H-피리딘-4-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르보니트릴
Figure pct00110
1-[6-tert-부톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-피리딜]-4-에틸설포닐-2-(트리플루오로메틸)피페라진과 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르보니트릴을 사용해서, 실시예 36에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 생성물을 고체(6 mg, 6%)로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, METHANOL-d 4) δ ppm 1.36 (t, 3 H), 3.11 (d, 3 H), 3.27 - 3.32 (m, 1 H), 3.42 - 3.50 (m, 1 H), 3.72 - 3.89 (m, 1 H), 4.10 - 4.17 (m, 1 H), 4.17 - 4.25 (m, 1 H), 5.64 (br d, 1 H), 6.39 (d, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 7.36 - 7.42 (m, 2 H), 8.51 - 8.56 (m, 1 H). MS ES+ m/z 481 [M+H]+.
중간체 실시예 75
4-벤질옥시-2-tert-부톡시-6-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘
Figure pct00111
4-벤질옥시-2-tert-부톡시-6-클로로-피리딘(1.46 g, 5 mmol), [2-(트리플루오로메틸)페닐]보론산(950 mg, 5 mmol), K2CO3(1.73 g, 12.5 mmol) 및 PdCl2(dppf)(366 mg, 0.5 mmol)를 1,4-디옥산(25 ml)과 물(5 ml)에 용해하고, 생성된 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각되면 혼합물을 물과 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기물을 셀라이트를 통해 여과하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 헵탄 중의 0~80% EtOAc로 용리된 실리카겔 칼럼에서 정제하여, 생성물을 고체(1.58 g, 79%)로서 제공하였다. MS ES+ m/z 402 [M+H]+.
중간체 실시예 76
2-tert-부톡시-6-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-4-올
Figure pct00112
중간체 실시예 33에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 생성물(948 mg, 72%)을 제공하였다. MS ES+ m/z 312 [M+H]+.
중간체 실시예 77
[2-tert-부톡시-6-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피리딜]트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00113
중간체 실시예 34에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 생성물(720 mg, 54%)을 제공하였다. MS ES+ m/z 388 [M-tBu]+.
중간체 실시예 78
2-tert-부톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘
Figure pct00114
중간체 실시예 35에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 생성물(450 mg, 76%)을 제공하였다. MS ES+ m/z 340 [M+H]+ (보론산).
실시예 79
4-(2-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-6-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피리딘-2-온
Figure pct00115
2-tert-부톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘과 4-클로로-2-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 사용해서, 실시예 36에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 생성물을 고체(10 mg, 10%)로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.84 - 0.91 (m, 2 H), 0.98 - 1.05 (m, 2 H), 2.04 - 2.12 (m, 1 H), 6.23 - 6.29 (m, 1 H), 6.44 - 6.65 (m, 1 H), 6.69 - 6.78 (m, 1 H), 7.12 - 7.17 (m, 1 H), 7.66 - 7.70 (m, 1 H), 7.71 - 7.76 (m, 1 H), 7.78 - 7.83 (m, 1 H), 7.88 - 7.92 (m, 1 H), 8.13 - 8.19 (m, 1 H), 11.74 (br s, 1 H), 11.66 - 11.79 (m, 1 H). MS ES+ m/z 396 [M+H]+.
실시예 80
4-[2-옥소-6-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피리딘-4-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르보니트릴
Figure pct00116
2-tert-부톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘과 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르보니트릴을 사용하고, TFA를 첨가하기 전에 짧은 실리카겔 칼럼에서 중간체를 정제해서, 실시예 36에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 생성물을 고체(5 mg, 3%)로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.44 - 6.69 (m, 1 H), 6.74 - 6.82 (m, 1 H), 7.38 - 7.44 (m, 1 H), 7.46 - 7.52 (m, 1 H), 7.68 - 7.76 (m, 2 H), 7.76 - 7.83 (m, 1 H), 7.86 - 7.91 (m, 1 H), 8.54 - 8.59 (m, 1 H), 11.34 - 12.51 (m, 1 H), 12.64 - 13.76 (m, 1 H). MS ES+ m/z 381 [M+H]+.
중간체 실시예 81
4-[2-tert-부톡시-6-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피리딜]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘
Figure pct00117
1,4-디옥산(3 ml)과 물(0.75 ml) 중의 4-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(61 mg, 0.4 mmol), 2-tert-부톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘(211 mg, 0.5 mmol), K2CO3(111 mg, 0.8 mmol) 및 PdCl2(Amphos)(15 mg, 0.02 mmol)의 혼합물을 90℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각되면 염수를 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 헵탄 중의 0~50% EtOAc로 용리된 실리카겔 칼럼에서 정제하여, 생성물을 고체(52 mg, 32%)로서 제공하였다. MS ES+ m/z 413 [M+H]+.
실시예 82
4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피리딘-2-온
Figure pct00118
TFA(0.66 ml, 8.83 mmol)를 0℃에서 DCM(6 ml) 중의 4-[2-tert-부톡시-6-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피리딜]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(52.0 mg, 0.13 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 톨루엔으로 추적하고, 분취용 HPLC로 정제하여, 생성물을 고체(28 mg, 62%)로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.67 (br s, 1 H), 6.87 (br s, 1 H),　7.43 (d, 1 H), 7.69 - 7.77 (m, 2 H), 7.79 - 7.83 (m, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.62 (d, 1 H), 11.61 - 12.46 (m, 1 H), 13.95 (br s, 1 H). MS ES+ m/z 357 [M+H]+.
중간체 실시예 83
1-메틸설포닐-3-(트리플루오로메틸)피페라진
Figure pct00119
염화메탄설포닐을 사용해서, 중간체 실시예 59에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 생성물을 고체(2.2 g, 97%)로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.66 - 2.74 (m, 1 H), 2.76 - 2.85 (m, 2 H), 2.93 (s, 3 H), 2.96 - 3.02 (m, 2 H), 3.28 - 3.34 (m, 2 H), 3.45 - 3.52 (m, 2 H).
중간체 실시예 84
1-(4-벤질옥시-6-tert-부톡시-2-피리딜)-4-메틸설포닐-2-(트리플루오로메틸)피페라진
Figure pct00120
1-메틸설포닐-3-(트리플루오로메틸)피페라진을 사용해서, 중간체 실시예 60에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 생성물을 고체(900 mg, 33%)로서 제공하였다. MS ES+ m/z 488 [M+H]+.
중간체 실시예 85
2-tert-부톡시-6-[4-메틸설포닐-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]피리딘-4-올
Figure pct00121
DMF를 공용매로 사용해서, 중간체 실시예 33에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 생성물(750 mg, 92%)을 제공하였다. MS ES+ m/z 398 [M+H]+.
중간체 실시예 86
[2-tert-부톡시-6-[4-메틸설포닐-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]-4-피리딜]트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00122
트리플루오로메틸설포닐 트리플루오로메탄설포네이트를 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로메틸설포닐)메탄설폰아미드로 대체하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반해서, 중간체 실시예 34에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 생성물을 고체(680 mg, 69%)로서 제공하였다. MS ES+ m/z 530 [M+H]+.
중간체 실시예 87
4-[2-tert-부톡시-6-[4-메틸설포닐-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]-4-피리딜]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘
Figure pct00123
1,4-디옥산(4 ml) 중의 [2-tert-부톡시-6-[4-메틸설포닐-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]-4-피리딜]트리플루오로메탄설포네이트(265 mg, 0.5 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(152 mg, 0.6 mmol), KOAc(98 mg, 1 mmol) 및　PdCl2(dppf)(37 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 아르곤 대기 하에서 가열하고 95℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각되면 4-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(99 mg, 0.5 mmol), K2CO3(138 mg, 1 mmol), PdCl2(dppf)(18 mg, 0.03 mmol) 및 물(1 ml)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 가열하고 95℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각되면, 물과 염수를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, DCM 중의 0~6% MeOH로 용리된 실리카겔 칼럼에서 정제하여, 생성물을 고체(210 mg, 84%)로서 제공하였다. MS ES+ m/z 499 [M+H]+.
실시예 88
6-[4-메틸설포닐-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]-4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-1H-피리딘-2-온
Figure pct00124
실시예 82에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여, 생성물을 고체(65mg, 37%)로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.90 - 2.96 (m, 4 H), 3.15 - 3.24 (m, 1 H),　3.31 - 3.45 (m, 2 H), 3.62 (br d, 1 H), 3.89 (br d, 1 H), 4.44 (br d, 1 H), 5.70 (br s, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.62 (d, 1 H), 10.56 - 11.30 (m, 1 H). MS ES+ m/z 443 [M+H]+.
실시예 89
Vps34 생화학적 검정(biochemical assay)
본 발명의 화합물의 희석 시리즈(dilution series)를 최종 검정 농도의 100배로 DMSO에서 제조하였다{n1 = n0/3 (10 포인트에서)}. 화합물을 검정 완충액(assay buffer)(2 mM DTT와 2 mM MnCl2이 보충되어 5배 희석된, Life technologies buffer Q, PV5125)에서 검정 농도의 4배로 추가 희석시켰다. 2.5 ㎕의 희석 화합물을 384 웰 검정 플레이트(well assay plate)에 첨가한 다음, 2.5 ㎕의 16.5 nM Vps34 효소(Life technologies, PV5126)를 첨가하였다. 효소와 화합물을 실온에서 15분 동안 사전 배양하였다. 그 다음에, 검정 완충액에 20 μM ATP(Life technologies, PV3227)와 200 μM PI:PS 기질(Life technologies, PV5122)을 함유하는 5 ㎕의 기질 믹스(substrate mix)를 화합물과 효소를 함유하는 웰에 첨가하였다. 여러 번 피펫팅(pipetting)하여 혼합을 수행하였다. 실온에서 1시간 동안 반응을 배양하였다. 그 다음에, TR-FRET 완충액에 Adapta Eu-항-ADP 항체(2.3 nM), Alexa Fluor 647 ADP 트레이서(tracer)(9 nM) 및 EDTA(30 mM)를 함유하는 Adapta 키나아제 검정 키트 설명서(Life technologies, PV5099)에 기술된 바와 같이 제조된 5 ㎕의 검출 저지 믹스(stop-detection mix)를 첨가하여 반응을 저지(quench)시켰다. 여러 번 피펫팅하여 혼합을 수행하였다. 그 다음에, 실온에서 30분 동안 검정 플레이트를 배양하고, 아르테미스 마이크로 플레이트 리더(Artemis micro plate reader)로 판독하였다. DMSO 처리된 대조 시료와 비교해서 화합물의 억제 백분율을 계산하였다. Dotmatics 소프트웨어를 사용해서 화합물 농도 대 억제 백분율을 맞추어 IC50 값을 생성하였다. 실시예 화합물은 Vps34를 효과적으로 억제하고, 검정 결과는 표 1에 나타낸다(중앙 IC50 nM Adapta).
표 1. Vps34 검정에 대한 중앙 IC 50 값
Figure pct00125
실시예 90
고함량 스크리닝 자가포식 검정(High Content Screening Autophagy assay)
녹색 형광 단백질(Green Fluorescent Protein, GFP) 태그(tagged) LC3(GFP-LC3)을 안정적으로 발현하는 인간 골육종 세포(HOS)를 사용하여, 독점적 화합물(proprietary compound)의 자가포식에 대한 억제 효과를 측정하였다. 이 때문에, 5 nM의 바필로마이신(Bafilomycin) A1(Sigma-Aldrich) 존재 하 500 nM의 mTOR 억제제 KU-0063794를 사용해서 자가포식을 활성화시켰다. 간단히 말해서, 세포를 DMEM-고변성 배지(High Modified media)(Hi-Clone Cat # SH30285.01)의 투명 바닥 96-웰 플레이트에 밤새 플레이팅 하였다. 실험 시작시, 배지를 제거하고, mTOR 억제제, 바필로마이신 A1, 및 비히클 또는 표시된 바와 같은 시험 화합물을 함유하는 새로운 배지로 교체하였다. 6시간 후, 배지를 제거하고, 세포를 얼음처럼 차가운 인산염 완충 식염수(PBS)로 2회 세척하고, 실온에서 20분 동안 4% 파라포름알데히드로 고정시켰다. 그 다음에, 세포를 얼음처럼 차가운 PBS로 2회 세척한 후, 핵 염색(nuclear staining)을 위해 PBS 중의 1 ㎍/㎖ Hoechst 33342를 첨가하였다. 4℃에서 밤새 배양한 후, 세포를 PBS로 1회 세척하여 과량의 염료를 제거하고, 100 ㎕의 PBS를 각각의 웰에 첨가하였다. ImageXpress 자동화 현미경(Molecular Devices Inc.)을 사용해서, 20× 배율로, 웰당 6개의 영상으로 영상을 획득하고, MetaXpress 소프트웨어로 분석하여 LC3-GFP 병소(foci)를 식별하였다. 세포당 병소 면적의 값(foci area per cell values)을 사용하여 용량 반응 곡선(dose response curve)을 생성하고, GraphPad Prism 소프트웨어의 비선형 피팅 분석을 사용해서 IC50 값을 계산하였다. 시험된 실시예 화합물은 HOS 세포에서 자가포식을 효과적으로 억제하였다. 검정 결과는 표 2에 나타낸다(중앙 IC50 nM HOS-LC3).
표 2. Vps34 검정 및 HOS 세포 검정에서의 자가포식에 대한 중앙 IC 50 값.
Figure pct00126

Claims (46)

  1. 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
    Figure pct00127

    상기 식에서,
    X는 N 또는 CR1이고;
    R1은 H, C1-C3알킬, C1-C3할로알킬, C1-C3알콕시 C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, 시아노, 페닐, 단일 고리형 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기에서 상기 페닐과 상기 헤테로아릴은 할로, N-C1-C3알킬아미노, N,N-디C1-C3알킬아미노, C3-C6시클로알킬, C1-C3알콕시C1-C3 알킬, C1-C3할로알킬, C1-C3할로알콕시, C1-C3알콕시 및 C1-C3알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되며;
    R2는 수소, C1-C3할로알킬 및 C1-C3알킬로부터 선택되고;
    R3은 A, 페닐 및 단일 고리형 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 페닐과 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 R4로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되며;
    R4는 COR5, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, 아미노, N-C1-C3 알킬아미노, N,N-디C1-C3알킬아미노, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-아제티디닐, NHSO2R6, SO2R7, 히드록시, C3-C6시클로알킬, C1-C3알콕시C1-C3 알킬, C1-C3시아노알킬 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R5는 C1-C3알콕시, N-C1-C3알킬아미노, N,N-디C1-C3알킬아미노, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐 및 1-아제티디닐로부터 선택되고;
    R6은 C1-C3 할로알킬 또는 C1-C3 알킬이고;
    R7은 R8, C1-C6알킬, N-C1-C3알킬아미노, N,N-디C1-C3알킬아미노 및 C1-C3알콕시 C1-C3 알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C6알킬과 상기 C1-C3알콕시C1-C3 알킬은 하나의 R8 및/또는 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되며;
    R8은 페닐, 단일 고리형 헤테로아릴, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클릴로부터 선택되고, 각각은 하나 이상의 R9로 선택적으로 치환되며;
    R9는 할로, N-C1-C3 알킬아미노, N,N-디C1-C3알킬아미노, C1-C3알콕시C1-C3알킬, 아미노, C1-C3할로알킬, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, C3-C6시클로알킬 및 C1-C3 알킬로부터 선택되고;
    A는
    Figure pct00128
    이고;
    R10은 수소, 할로겐, COR11, C1-C6알킬, C1-C3알콕시 C1-C3알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, C1-C3시아노알킬, C1-C3할로알킬, 페닐 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기에서 상기 페닐과 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 R12로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되며, 단, R10이 페닐 또는 헤테로아릴인 경우, X는 N 또는 CH이며;
    R11은 C1-C3알콕시, N-C1-C3알킬아미노, N,N-디C1-C3알킬아미노, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐 및 1-아제티디닐로부터 선택되고;
    Y는 CH2, S, SO, SO2, NR13, NCOR7, NCOOR14, NSO2R7, NCOCH2R7, O, 또는 결합 (a bond)이고;
    R12는 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C1-C3알콕시 C1-C3알킬, C1-C3할로알킬, 할로겐, N-C1-C3알킬아미노, N,N-디C1-C3알킬아미노, C1-C3할로알콕시 및 C1-C3알콕시로부터 선택되고;
    R13은 H, C1-C3할로알킬, C1-C3알콕시C1-C3 알킬, C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬로부터 선택되고;
    R14는 R8, C1-C6알킬 및 C1-C3알콕시C1-C3알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬과 상기 C1-C3알콕시C1-C3 알킬은 하나의 R8 및/또는 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되는, 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 있어서,
    R2는 수소 또는 C1-C3알킬인, 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1은 H, C1-C3알킬, C1-C3할로알킬, C3-C6시클로알킬, 시아노, 페닐, 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기에서 상기 페닐과 상기 헤테로아릴은 C1-C3할로알킬, 할로, C3-C6시클로알킬 및 C1-C3알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되는, 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1에서 상기 헤테로아릴은 피리딜, 옥사졸릴, 티에닐 및 피리미디닐로부터 선택되고, 각각은 할로, 시클로프로필, C1-C3플루오로알킬 및 C1-C3알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되는, 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1은 다음:
    Figure pct00129

    Figure pct00130

    으로부터 선택되는, 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항, 제2항 또는 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 다음:
    Figure pct00131

    Figure pct00132

    으로부터 선택되는, 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 A, 페닐, 및 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피리미디닐 및 피라졸릴로부터 선택된 단일 고리형 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기에서 상기 페닐과 상기 헤테로아릴은 하나 또는 두 개의 R4로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되는, 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 A, 페닐, 및 피리딜, 티에닐, 및 피라졸릴로부터 선택된 단일 고리형 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기에서 상기 페닐과 상기 헤테로아릴은 하나 또는 두 개의 R4로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되는, 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 A, 페닐 및 피리딜로부터 선택되고, 여기에서 상기 페닐과 상기 피리딜은 하나 또는 두 개의 R4로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되는, 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4는 플루오로, 클로로, C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, C1-C3플루오로알킬 및 SO2R7로부터 선택되는, 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y는 CH2, NSO2R7, O 또는 결합인, 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    R10은 수소, C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, 페닐, 단일 고리형 헤테로아릴 및 C1-C3 할로알킬로부터 선택되고, 여기에서 상기 페닐과 상기 헤테로아릴은 하나의 R12로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되며;
    R12는 C1-C3알킬, 시클로프로필, CF3, 할로겐, C1-C3할로알콕시 및 C1-C3알콕시로부터 선택되는, 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7은 R8, N,N-디C1-C3알킬아미노, C1-C3알킬 및 메톡시C1-C3알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C3알킬은 하나의 R8로 선택적으로 치환되는, 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7은 C1-C3알킬 및 플루오로페닐로부터 선택되는, 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8은 페닐, 피리딜, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 시클로프로필, 시클로펜틸, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸릴로부터 선택되고, 각각은 시클로프로필, 메틸 및 플루오로로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 다음:
    Figure pct00133

    Figure pct00134

    으로부터 선택되는, 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 다음:
    Figure pct00135

    Figure pct00136

    으로부터 선택되고;
    상기 식에서, Y는 CH2, O 및 결합으로부터 선택되고;
    R4는 CF3, 플루오로 및 클로로, 시클로프로필 및 메틸로부터 선택되며;
    R10은 시클로프로필, 메틸, 플루오로페닐, 클로로페닐, 메톡시페닐 및 CF3로부터 선택되는, 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 다음:
    Figure pct00137

    으로부터 선택되고;
    상기 식에서, Y는 CH2, O, NSO2R7 및 결합으로부터 선택되고;
    R4는 CF3, 플루오로, 시클로프로필 및 메틸로부터 선택되며; 그리고
    R10은 수소, 페닐, 시클로프로필, 메틸 및 CF3로부터 선택되는, 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 다음:
    Figure pct00138

    으로부터 선택되고;
    상기 식에서, Y는 CH2, O, 및 결합으로부터 선택되고;
    R4는 CF3, 시클로프로필, 플루오로 및 클로로로부터 선택되며;
    R10은 CF3 또는 시클로프로필인, 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    X는 N인, 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  21. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    X는 CR1인, 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  22. 제1항에 있어서,
    R1은 다음:
    Figure pct00139

    Figure pct00140

    으로부터 선택되고;
    R2는 수소이며; 그리고
    R3은 다음:
    Figure pct00141

    Figure pct00142

    으로부터 선택되는, 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  23. 제1항에 있어서,
    R1은 다음:
    Figure pct00143

    Figure pct00144

    으로부터 선택되고;
    R2는 수소이며; 그리고
    R3은 다음:
    Figure pct00145

    Figure pct00146

    으로부터 선택되는, 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  24. 제1항에 있어서,
    X는 N이고;
    R2는 수소이며;
    R3은 다음:
    Figure pct00147

    으로부터 선택되는, 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  25. 제1항에 있어서, 상기 화합물은:
    4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-6-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피리딘-2-온;
    6-(3-메틸-4-피리딜)-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피리딘-2-온;
    6-(2-페닐피롤리딘-1-일)-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피리딘-2-온;
    4-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-6-(3-피리딜)-1H-피리딘-2-온;
    4-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-6-모르폴리노-1H-피리딘-2-온;
    6-(2-클로로페닐)-4-(2-옥사졸-5-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피리딘-2-온;
    6-(2-클로로페닐)-4-[2-(3-피리딜)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1H-피리딘-2-온;
    6-(2-클로로페닐)-4-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피리딘-2-온;
    4-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-6-[2-(트리플루오로메틸)-1-피페리딜]-1H-피리딘-2-온;
    4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-6-[2-(트리플루오로메틸)-1-피페리딜]-1H-피리딘-2-온;
    4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-6-[3-(트리플루오로메틸)모르폴린-4-일]-1H-피리딘-2-온;
    6-[3-(트리플루오로메틸)모르폴린-4-일]-4-[2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1H-피리딘-2-온;
    4-[2-(5-메틸-2-티에닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-6-[3-(트리플루오로메틸)모르폴린-4-일]-1H-피리딘-2-온;
    4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6-[2-(트리플루오로메틸)-1-피페리딜]-1H-피리딘-2-온;
    6-[2-(트리플루오로메틸)-1-피페리딜]-4-[2-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1H-피리딘-2-온;
    6-[2-(트리플루오로메틸)-1-피페리딜]-4-[2-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1H-피리딘-2-온;
    6-[2-(트리플루오로메틸)-1-피페리딜]-4-[2-[5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1H-피리딘-2-온;
    4-(2-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-6-[4-에틸설포닐-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]-1H-피리딘-2-온;
    6-[4-에틸설포닐-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피리딘-2-온;
    6-[4-[(4-플루오로페닐)메틸설포닐]-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피리딘-2-온;
    6-[4-에틸설포닐-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]-4-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피리딘-2-온;
    4-[2-[4-에틸설포닐-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]-6-옥소-1H-피리딘-4-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르보니트릴;
    4-(2-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-6-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피리딘-2-온;
    4-[2-옥소-6-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피리딘-4-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르보니트릴;
    4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피리딘-2-온;
    6-[4-메틸설포닐-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]-4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-1H-피리딘-2-온인, 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  26. 제1항에 있어서, 상기 화합물은:
    4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-6-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피리딘-2-온;
    6-(3-메틸-4-피리딜)-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피리딘-2-온;
    6-(2-페닐피롤리딘-1-일)-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피리딘-2-온;
    4-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-6-(3-피리딜)-1H-피리딘-2-온;
    4-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-6-모르폴리노-1H-피리딘-2-온;
    6-(2-클로로페닐)-4-(2-옥사졸-5-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피리딘-2-온;
    6-(2-클로로페닐)-4-[2-(3-피리딜)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1H-피리딘-2-온;
    6-(2-클로로페닐)-4-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피리딘-2-온;
    4-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-6-[2-(트리플루오로메틸)-1-피페리딜]-1H-피리딘-2-온;
    4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-6-[2-(트리플루오로메틸)-1-피페리딜]-1H-피리딘-2-온;
    4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-6-[3-(트리플루오로메틸)모르폴린-4-일]-1H-피리딘-2-온;
    6-[3-(트리플루오로메틸)모르폴린-4-일]-4-[2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1H-피리딘-2-온;
    4-[2-(5-메틸-2-티에닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-6-[3-(트리플루오로메틸)모르폴린-4-일]-1H-피리딘-2-온;
    4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6-[2-(트리플루오로메틸)-1-피페리딜]-1H-피리딘-2-온;
    6-[2-(트리플루오로메틸)-1-피페리딜]-4-[2-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1H-피리딘-2-온;
    6-[2-(트리플루오로메틸)-1-피페리딜]-4-[2-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1H-피리딘-2-온;
    6-[2-(트리플루오로메틸)-1-피페리딜]-4-[2-[5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1H-피리딘-2-온;
    4-(2-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-6-[4-에틸설포닐-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]-1H-피리딘-2-온;
    6-[4-에틸설포닐-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피리딘-2-온;
    6-[4-[(4-플루오로페닐)메틸설포닐]-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피리딘-2-온인, 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  28. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    암을 치료하는 데 사용하기 위한, 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  29. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    암을 치료하는 데 사용하기 위한 것이고, 상기 암은 삼중 음성 유방암과 같은 유방암, 방광암, 간암, 자궁경부암, 췌장암, 백혈병, 림프종, 신장암, 대장암, 신경교종, 전립선암, 난소암, 흑색종, 및 폐암뿐만 아니라, 저산소성 종양(hypoxic tumor)으로부터 선택되는, 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  30. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    저산소성 종양을 치료하는 데 사용하기 위한, 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  31. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    암을 치료하는 데 사용하기 위한 것이고, 상기 암 치료는 방사선 요법을 추가로 포함하는, 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  32. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    II형 당뇨병을 치료하는 데 사용하기 위한, 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  33. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    질병을 치료하는 데 사용하기 위한 것이고, 상기 질병은 염증성 질병, 자가 면역 질병, 신경 퇴행성 장애, 심혈관 장애 및 바이러스성 감염으로부터 선택되는, 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  34. 암을 치료하기 위한 약제(medicament)의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  35. 암을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도로서,
    상기 암은 삼중 음성 유방암과 같은 유방암, 방광암, 간암, 자궁경부암, 췌장암, 백혈병, 림프종, 신장암, 대장암, 신경교종, 전립선암, 난소암, 흑색종, 및 폐암뿐만 아니라, 저산소성 종양으로부터 선택되는, 용도.
  36. 저산소성 종양을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  37. II형 당뇨병을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  38. 염증성 질병, 자가 면역 질병, 신경 퇴행성 장애, 심혈관 장애 및 바이러스성 감염으로부터 선택된 질병을 치료하기 위한 약제의 제조에서, 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그 염의 용도.
  39. 치료 유효량의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  40. 제39항에 있어서,
    상기 암은 삼중 음성 유방암과 같은 유방암, 방광암, 간암, 자궁경부암, 췌장암, 백혈병, 림프종, 신장암, 대장암, 신경교종, 전립선암, 난소암, 흑색종, 및 폐암뿐만 아니라, 저산소성 종양으로부터 선택되는, 암을 치료하는 방법.
  41. 제39항에 있어서,
    방사선 요법(radiation therapy)과 함께 사용하는, 암을 치료하는 방법.
  42. 치료 유효량의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 저산소성 종양을 치료하는 방법.
  43. 치료 유효량의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, II형 당뇨병을 치료하는 방법.
  44. 치료 유효량의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 질병을 치료하는 방법에 있어서,
    상기 질병은 염증성 질병, 자가 면역 질병, 신경 퇴행성 장애, 심혈관 장애 및 바이러스성 감염으로부터 선택되는, 질병을 치료하는 방법.
  45. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 희석제, 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  46. 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과, 알킬화제, 대사길항물질(antimetabolite), 항암 캄프토테신(camptothecin) 유도체, 식물 유래 항암제, 항생제, 효소, 백금 배위 착물, 티로신 키나아제 억제제, 호르몬, 호르몬 길항제(hormone antagonist), 단일 클론 항체, 인터페론, 및 생물학적 반응 조절제로부터 선택된 다른 항암제를 포함하는, 약학 조성물.
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