RU2788659C2 - Азаиндолилпиридоны и диазаиндолилпиридоны - Google Patents

Азаиндолилпиридоны и диазаиндолилпиридоны Download PDF

Info

Publication number
RU2788659C2
RU2788659C2 RU2020110503A RU2020110503A RU2788659C2 RU 2788659 C2 RU2788659 C2 RU 2788659C2 RU 2020110503 A RU2020110503 A RU 2020110503A RU 2020110503 A RU2020110503 A RU 2020110503A RU 2788659 C2 RU2788659 C2 RU 2788659C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pyridin
pyrrolo
trifluoromethyl
cancer
phenyl
Prior art date
Application number
RU2020110503A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2020110503A (ru
RU2020110503A3 (ru
Inventor
Йохан Линдстрём
Рикард ФОРСБЛОМ
Фредрик РАМ
Йенни Виклунд
Original Assignee
Спринт Биосайенс Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Спринт Биосайенс Аб filed Critical Спринт Биосайенс Аб
Priority claimed from PCT/EP2018/072785 external-priority patent/WO2019038384A1/en
Publication of RU2020110503A publication Critical patent/RU2020110503A/ru
Publication of RU2020110503A3 publication Critical patent/RU2020110503A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2788659C2 publication Critical patent/RU2788659C2/ru

Links

Abstract

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где X представляет собой N или CR1; R1 выбран из Н, С1-С3алкила, С3-С6циклоалкила, циано, фенила, моноциклического гетероарила, при этом указанный фенил и указанный гетероарил возможно и независимо замещены одним заместителем, выбранным из C1-С3галогеналкила и С1-С3алкила; R2 представляет собой атом водорода; R3 выбран из А, фенила и моноциклического гетероарила, при этом указанный фенил и указанный гетероарил возможно и независимо замещены одним R4; R4 независимо выбран из галогена, C1-С6алкила и C1-С6галогеналкила; R7 представляет собой С1-С6алкил, при этом указанный C1-С6алкил возможно замещен одним R8; R8 выбран из фенила, возможно замещенного одним R9; R9 выбран из галогена; А представляет собой
Figure 00000141
R10 выбран из атома водорода, C1-С3галогеналкила и фенила, и при условии, что, когда R10 представляет собой фенил, X представляет собой N или СН, Y представляет собой СН2, NSO2R7, О или связь; где указанный гетероарил представляет собой ароматическую группу из атомов углерода, в которой от одного до двух атомов углерода заменено на один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Также изобретение относится к применению соединения формулы (I), способу ингибирования вакуолярного сортирующего белка 34 (Vsp34) и фармацевтической композиции на его основе. Технический результат: разработка сильнодействующих ингибиторов Vsp34, имеющих структуру формулы (I), которые могут быть полезны для лечения рака или диабета II типа. 5 н. и 24 з.п. ф-лы, 2 табл., 90 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Согласно изобретению предложены новые соединения азаиндолилпиридонов и диазаиндолилпиридонов формулы (I), фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы применения таких соединений в лечении заболеваний, включая рак и диабет II типа.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Ферменты, принадлежащие семейству фосфатидилинозитид-3-киназ (PI3K), представляют собой регуляторы нескольких важных клеточных событий. Данное семейство состоит из трех классов, I, II и III, и в то время как группа, принадлежащая классу I, в течение многих лет представляла собой интересную мишень для лекарственных средств, ферменты классов II и III используются в меньшей степени. PI3K класса III, вакуолярный сортирующий белок 34 (Vps34, PIK3C3), образует гетеродимер со своей регуляторной субъединицей р 150 (Vps15), и этот димер участвует в работе нескольких комплексов, регулирующих события, связанные с везикулярным транспортом, такие как аутофагия, эндоцитоз, экзоцитоз и микропиноцитоз (Amaravadi et al., Clin. Cancer Res., 2011, 17: 654-666; Carpentier et al., 2013, Traffic). Данный фермент отвечает за фосфорилирование фосфатидилинозита (PI) с образованием фосфатидилинозит-(3)-фосфата (PI3P). Связывание данного лиганда с доменами РХ и FYVE приводит к рекрутированию и делокализации этих эффекторных белков, результатом чего является образование, элонгация и движение везикул (Backer et al., J. Biochem., 2008, 410: 1-17).
Аутофагия представляет собой катаболический процесс, при котором клеточные компоненты подвергаются разрушению посредством заключения их в везикулы с двухслойной мембраной, аутофагосомы, которые сливаются с содержащими протеазы лизосомами. Для клетки это является способом переработки поврежденных органелл и неправильно свернутых белков и тем самым поддержания функционирования клетки. Этот путь также является способом рециркуляции содержимого клетки с образованием новых структурных единиц (Boya et al., Nat. Cell Biol., 2013, 15: 713-720). Аутофагия представляет собой клеточный ответ на связанные со стрессом состояния, такие как нехватка питательных веществ, ацидоз и гипоксия, а также лечение лекарственными средствами. Ввиду этого ингибирование аутофагии является средством усиления действия противораковых лекарственных средств и десенсибилизации опухолей, устойчивых к лекарственным средствам (Nagelkerke et al., Semin. Cancer Biol., 2014, 31: 99-105). Опухоли на самых последних стадиях развития демонстрируют сильную активацию аутофагического потока (Leone et al. Trends in Endocrin. Metab., 2013, 24: 209-217). Общепринятым маркером для изучения аутофагического потока является обнаружение в аутофагосоме "аутофагического пятна" в форме липидированного белка LC3 (легкая цепь ассоциированного с микротрубочками белка 1 (МАР1)). Ингибирование Vps34 приводит к ингибированию аутофагии по результатам измерений перераспределения LC3 в пятне (Dowdle et al., Nat. Cell Biol., 2014, 16: 1069-79).
Как было недавно описано, удаление регуляторной субъединицы р150 приводит к повышению чувствительности к инсулину in vivo ввиду снижения интернализации инсулиновых рецепторов (Nemazanyy, Nature Commun., 2015, 6: 8283). В животной модели с гетерозиготным генотипом в отношении мутации, приводящей к инактивации киназы (kinase dead), этот результат подтвержден повышенной толерантностью к глюкозе и повышенной чувствительностью к инсулину (WO 2013076501).
Ингибирование Vps34 могло бы быть выгодным при различных болезненных состояниях, включая рак, воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, нейродегенеративные расстройства, сердечно-сосудистые расстройства, диабет II типа и вирусные инфекции (рассмотрены в Rubinsztein et al., Nat. Rev., 2012, 11: 709-730). Виды рака, при которых будет выгодно ингибирование Vps34, включают, но не ограничиваются этим, рак молочной железы, такой как трижды негативный рак молочной железы, рак мочевого пузыря, рак печени, рак шейки матки, рак поджелудочной железы, лейкоз, лимфому, рак почки, рак толстой кишки, глиому, рак предстательной железы, рак яичников, меланому и рак легкого, а также гипоксические опухоли. Таким образом, существует потребность в новых и сильнодействующих ингибиторах Vps34.
Предыдущие изобретения, описывающие ингибиторы Vps34 для применения при оказании воздействия на заболевания, включают WO 2015150555, WO 2015150557, WO 2015108861, WO 2015108881, WO 2012085815, WO 2012085244, WO 2013190510, Farkas, J. Biol. Chem., 2011, 286(45): 38904-12.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Целью данного изобретения является разработка новых и сильнодействующих ингибиторов Vps34. Другой целью изобретения является разработка новых и сильнодействующих ингибиторов Vps34, которые могут быть использованы для лечения рака и других заболеваний, таких как диабет II типа.
Согласно одному из аспектов изобретения предложены соединение формулы (I),
Figure 00000001
где
X представляет собой N или CR1;
R1 выбран из Н, С1-С3алкила, С1-С3галогеналкила, С1-С3алкоксиС1-С3алкила, С3-С6циклоалкила, циано, фенила, моноциклического гетероарила, при этом указанный фенил и указанный гетероарил возможно и независимо замещены одним или более заместителями, выбранными из галогена, N-С1-С3алкиламино, N,N-диС1-С3алкиламино, С3-С6циклоалкила, С1-С3алкоксиС1-С3алкила, С1-С3галогеналкила, С1-С3галогеналкокси, С1-С3алкокси и С1-С3алкила;
R2 выбран из атома водорода, С1-С3 галогеналкила и С1-С3алкила;
R3 выбран из А, фенила и моноциклического гетероарила, при этом указанный фенил и указанный гетероарил возможно и независимо замещены одним или более R4;
R4 независимо выбран из COR5, галогена, С1-С6алкила, С1-С6алкокси, С1-С6галогеналкокси, амино, N-С1-С3алкиламино, N,N-диС1-С3алкиламино, 1-пирролидинила, 1-пиперидинила, 1-азетидинила, NHSO2R6, SO2R7, гидрокси, С3-С6циклоалкила, С1-С3алкоксиС1-С3алкила, С1-С3цианоалкила и С1-С6 галогеналкила;
R5 выбран из С1-С3алкокси, N-С1-С3алкиламино, N,N-диС1-С3алкиламино, 1-пирролидинила, 1-пиперидинила и 1-азетидинила;
R6 представляет собой С1-С3галогеналкил или С1-С3алкил;
R7 выбран из R8, С1-С6алкила, N-C1-С3алкиламино, N,N-диС1-С3алкиламино и С1-С3алкоксиС1-С3алкила, при этом указанный С1-С6алкил и указанный С1-С3алкоксиС1-С3алкил возможно замещены одним R8 и/или одним или более чем одним атомом галогена;
R8 выбран из фенила, моноциклического гетероарила, С3-С6циклоалкила, гетероциклила, каждый из которых возможно замещен одним или более R9;
R9 выбран из галогена, N-С1-С3алкиламино, N,N-диС1-С3алкиламино, С1-С3алкоксиС1-С3алкила, амино, С1-С3галогеналкила, С1-С3алкокси, С1-С3галогеналкокси, С3-С6циклоалкила и С1-С3алкила;
А представляет собой
Figure 00000002
R10 выбран из атома водорода, галогена, COR11, С1-С6алкила, С1-С3алкоксиС1-С3алкила, С1-С6алкокси, С3-С6циклоалкила, С1-С3цианоалкила, С1-С3галогеналкила, фенила и гетероарила, при этом указанный фенил и указанный гетероарил возможно и независимо замещены одним или более R12, и при условии, что когда R10 представляет собой фенил или гетероарил, то X представляет собой N или СН;
R11 выбран из С1-С3алкокси, N-С1-С3алкиламино, N,N-диС1-С3алкиламино, 1-пирролидинила, 1-пиперидинила и 1-азетидинила;
Y представляет собой СН2, S, SO, SO2, NR13, NCOR7, NCOOR14, NSO2R7, NCOCH2R7, О или связь;
R12 выбран из С1-С6алкила, С3-С6циклоалкила, С1-С3алкоксиС1-С3алкила, С1-С3галогеналкила, галогена, N-С1-С3алкиламино, N,N-диС1-С3алкиламино, C1-С3галогеналкокси и С1-С3алкокси;
R13 выбран из Н, С1-С3 галогеналкила, С1-С3алкоксиС1-С3алкила, С1-С3алкила, С3-С6циклоалкила;
R14 выбран из R8, С1-С6алкила и С1-С3алкоксиС1-С3алкила, при этом указанный С1-С6алкил и указанный С1-С3алкоксиС1-С3алкил возможно замещены одним R8 и/или одним или более чем одним атомом галогена;
или его фармацевтически приемлемая соль либо фармацевтически приемлемые соли.
Согласно одному из воплощений этого аспекта изобретения R2 представляет собой атом водорода или С1-С3алкил.
Согласно одному из воплощений этого аспекта изобретения R1 выбран из Н, С1-С3алкила, С1-С3галогеналкила, С3-С6циклоалкила, циано, фенила, гетероарила, при этом указанный фенил и указанный гетероарил возможно и независимо замещены одним или более заместителями, выбранными из С1-С3галогеналкила, галогена, С3-С6циклоалкила и С1-С3алкила.
Согласно одному из воплощений этого аспекта изобретения R2 представляет собой атом водорода.
Согласно одному из воплощений этого аспекта изобретения указанный гетероарил в определении R1 выбран из пиридила, оксазолила, тиенила и пиримидинила, каждый из которых возможно и независимо замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, циклопропила, С1-С3фторалкила и С1-С3алкила.
Согласно одному из воплощений этого аспекта изобретения R1 выбран из
Figure 00000003
Figure 00000004
Согласно одному из воплощений этого аспекта изобретения R1 выбран из
Figure 00000005
Figure 00000006
Согласно одному из воплощений этого аспекта изобретения R3 выбран из А, фенила и моноциклического гетероарила, выбранного из пиридила, тиенила, фурила, пиримидинила и пиразолила, при этом указанный фенил и указанный гетероарил возможно и независимо замещены одним или двумя R4.
Согласно одному из воплощений этого аспекта изобретения R3 выбран из А, фенила и моноциклического гетероарила, выбранного из пиридила, тиенила и пиразолила, при этом указанный фенил и указанный гетероарил возможно и независимо замещены одним или двумя R4.
Согласно одному из воплощений этого аспекта изобретения R3 выбран из А, фенила и пиридила, при этом указанный фенил и указанный пиридил возможно замещены одним R4.
Согласно одному из воплощений этого аспекта изобретения R3 выбран из А, фенила и пиридила, при этом указанный фенил и указанный пиридил возможно и независимо замещены одним или двумя R4.
Согласно одному из воплощений этого аспекта изобретения R4 выбран из атома фтора, атома хлора, С1-С3алкила, С3-С6циклоалкила, С1-С3фторалкила и SO2R7.
Согласно одному из воплощений этого аспекта изобретения R4 выбран из атома хлора, С1-С3алкила, С1-С3фторалкила и SO2R7.
Согласно одному из воплощений этого аспекта изобретения Y представляет собой СН2, NSO2R7, О или связь.
Согласно одному из воплощений этого аспекта изобретения R10 выбран из атома водорода, С1-С3алкила, С3-С6циклоалкила, фенила, моноциклического гетероарила и С1-С3галогеналкила, при этом указанный фенил и указанный гетероарил возможно и независимо замещены одним R12; и
R12 выбран из С1-С3алкила, циклопропила, CF3, галогена, С1-С3галогеналкокси и С1-С3алкокси.
Согласно одному из воплощений этого аспекта изобретения R10 выбран из атома водорода, С1-С3алкила, фенила, С1-С3галогеналкила.
Согласно одному из воплощений этого аспекта изобретения R7 выбран из R8, N,N-диС1-С3алкиламино, С1-С3алкила и метоксиС1-С3алкила, при этом указанный С1-С3алкил возможно замещен одним R8.
Согласно одному из воплощений этого аспекта изобретения R7 выбран из С1-С3алкила и фторфенила.
Согласно одному из воплощений этого аспекта изобретения R7 выбран из С1-С3алкила и фторбензила.
Согласно одному из воплощений этого аспекта изобретения R8 выбран из фенила, пиридила, имидазолила, изоксазолила, оксазолила, циклопропила, циклопентила, пирролидинила, тетрагидрофурила, каждый из которых возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из циклопропила, метила и атома фтора.
Согласно одному из воплощений этого аспекта изобретения R3 выбран из
Figure 00000007
Figure 00000008
Согласно одному из воплощений этого аспекта изобретения R3 выбран из
Figure 00000009
Figure 00000010
Согласно одному из воплощений этого аспекта изобретения R3 выбран из
Figure 00000011
Figure 00000012
где Y выбран из СН2, О и связи;
R4 выбран из CF3, атома фтора и атома хлора, циклопропила и метила; и
R10 выбран из циклопропила, метила, фторфенила, хлорфенила, метоксифенила и CF3.
Согласно одному из воплощений этого аспекта изобретения R3 выбран из
Figure 00000013
Figure 00000014
где Y выбран из СН2, О и связи;
R4 выбран из CF3, атома хлора и метила; и
R10 выбран из метила, фенила и CF3.
Согласно одному из воплощений этого аспекта изобретения R3 выбран из
Figure 00000015
где Y выбран из СН2, О, NSO2R7 и связи;
R4 выбран из CF3, атома фтора, циклопропила и метила; и
R10 выбран из атома водорода, фенила, циклопропила, метила и CF3.
Согласно одному из воплощений этого аспекта изобретения R3 выбран из
Figure 00000016
где Y выбран из СН2, О, NSO2R7 и связи;
R4 выбран из CF3, атома хлора и метила; и
R10 выбран из атома водорода, фенила, метила и CF3.
Согласно одному из воплощений этого аспекта изобретения R3 выбран из
Figure 00000017
где Y выбран из СН2, О и связи;
R4 выбран из CF3, циклопропила, атома фтора и атома хлора; и
R10 представляет собой CF3 или циклопропил.
Согласно одному из воплощений этого аспекта изобретения R3 выбран из
Figure 00000018
где Y выбран из СН2, О и связи;
R4 выбран из CF3 и атома хлора; и
R10 представляет собой CF3.
Согласно одному из воплощений этого аспекта изобретения X представляет собой N.
Согласно одному из воплощений этого аспекта изобретения X представляет собой CR1.
Согласно одному из воплощений этого аспекта изобретения R1 выбран из
Figure 00000019
Figure 00000020
R2 представляет собой атом водорода; и
R3 выбран из
Figure 00000021
Figure 00000022
Согласно одному из воплощений этого аспекта изобретения R1 выбран из
Figure 00000023
Figure 00000024
R2 представляет собой атом водорода; и
R3 выбран из
Figure 00000025
Figure 00000026
Согласно одному из воплощений этого аспекта изобретения R1 выбран из
Figure 00000027
Figure 00000028
R2 представляет собой атом водорода; и
R3 выбран из
Figure 00000029
Figure 00000030
Согласно одному из воплощений этого аспекта изобретения X представляет собой N; R2 представляет собой атом водорода; и
R3 выбран из
Figure 00000031
Согласно одному из воплощений этого аспекта изобретения указанное соединение представляет собой:
4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-6-[2-(трифторметил)фенил]-1Н-пиридин-2-он;
6-(3-метил-4-пиридил)-4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1Н-пиридин-2-он;
6-(2-фенилпирролидин-1-ил)-4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1Н-пиридин-2-он;
4-(2-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-6-(3-пиридил)-1Н-пиридин-2-он;
4-(2-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-6-морфолино-1Н-пиридин-2-он;
6-(2-хлорфенил)-4-(2-оксазол-5-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1Н-пиридин-2-он;
6-(2-хлорфенил)-4-[2-(3-пиридил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
6-(2-хлорфенил)-4-(2-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1Н-пиридин-2-он;
4-(2-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-6-[2-(трифторметил)-1-пиперидил]-1Н-пиридин-2-он;
4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-6-[2-(трифторметил)-1-пиперидил]-1Н-пиридин-2-он;
4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-6-[3-(трифторметил)морфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
6-[3-(трифторметил)морфолин-4-ил]-4-[2-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
4-[2-(5-метил-2-тиенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-6-[3-(трифторметил)морфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
4-(1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-6-[2-(трифторметил)-1-пиперидил]-1Н-пиридин-2-он;
6-[2-(трифторметил)-1-пиперидил]-4-[2-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
6-[2-(трифторметил)-1-пиперидил]-4-[2-[6-(трифторметил)-3-пиридил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
6-[2-(трифторметил)-1-пиперидил]-4-[2-[5-(трифторметил)-3-пиридил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
4-(2-циклопропил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-6-[4-этилсульфонил-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-1Н-пиридин-2-он;
6-[4-этилсульфонил-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1Н-пиридин-2-он;
6-[4-[(4-фторфенил)метилсульфонил]-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1Н-пиридин-2-он;
6-[4-этилсульфонил-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-4-(2-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1Н-пиридин-2-он;
4-[2-[4-этилсульфонил-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-6-оксо-1Н-пиридин-4-ил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбонитрил;
4-(2-циклопропил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-6-[2-(трифторметил)фенил]-1Н-пиридин-2-он;
4-[2-оксо-6-[2-(трифторметил)фенил]-1Н-пиридин-4-ил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбонитрил;
4-(1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-6-[2-(трифторметил)фенил]-1Н-пиридин-2-он;
6-[4-метилсульфонил-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-4-(1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-1Н-пиридин-2-он.
Согласно одному из воплощений этого аспекта изобретения указанное соединение представляет собой:
4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-6-[2-(трифторметил)фенил]-1Н-пиридин-2-он;
6-(3-метил-4-пиридил)-4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1Н-пиридин-2-он;
6-(2-фенил пиррол ид ин-1-ил)-4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1Н-пиридин-2-он;
4-(2-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-6-(3-пиридил)-1Н-пиридин-2-он;
4-(2-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-6-морфолино-1Н-пиридин-2-он;
6-(2-хлорфенил)-4-(2-оксазол-5-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1Н-пиридин-2-он;
6-(2-хлорфенил)-4-[2-(3-пиридил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
6-(2-хлорфенил)-4-(2-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1Н-пиридин-2-он;
4-(2-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-6-[2-(трифторметил)-1-пиперидил]-1Н-пиридин-2-он;
4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-6-[2-(трифторметил)-1-пиперидил]-1Н-пиридин-2-он;
4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-6-[3-(трифторметил)морфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
6-[3-(трифторметил)морфолин-4-ил]-4-[2-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
4-[2-(5-метил-2-тиенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-6-[3-(трифторметил)морфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
4-(1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-6-[2-(трифторметил)-1-пиперидил]-1Н-пиридин-2-он;
6-[2-(трифторметил)-1-пиперидил]-4-[2-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
6-[2-(трифторметил)-1-пиперидил]-4-[2-[6-(трифторметил)-3-пиридил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
6-[2-(трифторметил)-1-пиперидил]-4-[2-[5-(трифторметил)-3-пиридил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
4-(2-циклопропил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-6-[4-этилсульфонил-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-1Н-пиридин-2-он;
6-[4-этилсульфонил-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1Н-пиридин-2-он; или
6-[4-[(4-фторфенил)метилсульфонил]-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1Н-пиридин-2-он.
Согласно одному из аспектов изобретения предложено соединение по настоящему изобретению для применения в лечении или профилактике заболевания.
Согласно одному из аспектов изобретения предложено соединение по настоящему изобретению для применения в лечении рака. Обычно указанный рак выбран из рака молочной железы, такого как трижды негативный рак молочной железы, рака мочевого пузыря, рака печени, рака шейки матки, рака поджелудочной железы, лейкоза, лимфомы, рака почки, рака толстой кишки, глиомы, рака предстательной железы, рака яичников, меланомы и рака легкого, а также гипоксических опухолей.
Согласно одному из аспектов изобретения предложено соединение по настоящему изобретению для применения в лечении гипоксических опухолей.
Согласно одному из аспектов изобретения предложено соединение по настоящему изобретению для применения в лечении диабета II типа.
Согласно одному из аспектов изобретения предложено соединение по настоящему изобретению для применения в лечении заболевания, выбранного из воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, нейродегенеративных расстройств, сердечно-сосудистых расстройств и вирусных инфекций.
Согласно одному из аспектов изобретения предложено применение соединения по настоящему изобретению для приготовления лекарственного средства для лечения рака. Обычно указанный рак выбран из рака молочной железы, такого как трижды негативный рак молочной железы, рака мочевого пузыря, рака печени, рака шейки матки, рака поджелудочной железы, лейкоза, лимфомы, рака почки, рака толстой кишки, глиомы, рака предстательной железы, рака яичников, меланомы и рака легкого, а также гипоксических опухолей.
Согласно одному из аспектов изобретения предложено применение соединения по настоящему изобретению для приготовления лекарственного средства для лечения гипоксических опухолей.
Согласно одному из аспектов изобретения предложено применение соединения по настоящему изобретению для приготовления лекарственного средства для лечения диабета II типа.
Согласно одному из аспектов изобретения предложено применение соединения по настоящему изобретению для приготовления лекарственного средства для лечения заболевания, выбранного из воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, нейродегенеративных расстройств, сердечнососудистых расстройств и вирусных инфекций.
Согласно одному из аспектов изобретения предложен способ лечения рака, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению пациенту, нуждающемуся в этом. Обычно указанный рак выбран из рака молочной железы, такого как трижды негативный рак молочной железы, рака мочевого пузыря, рака печени, рака шейки матки, рака поджелудочной железы, лейкоза, лимфомы, рака почки, рака толстой кишки, глиомы, рака предстательной железы, рака яичников, меланомы и рака легкого, а также гипоксических опухолей.
Согласно одному из аспектов изобретения предложен способ лечения гипоксических опухолей, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению пациенту, нуждающемуся в этом.
Согласно одному из аспектов изобретения предложено соединение по настоящему изобретению для применения в лечении рака, при этом указанное лечение рака дополнительно включает лучевую терапию.
Согласно одному из аспектов изобретения предложен способ лечения рака, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретение пациенту, нуждающемуся в этом, вместе с лучевой терапией.
Соединения по настоящему изобретению также могут быть использованы для лечения рака вместе с лучевой терапией и/или хирургическим вмешательством. Обычно, применение цитотоксических и/или цитостатических агентов в комбинации с соединением или композицией по настоящему изобретению будет способствовать:
(1) достижению лучшей эффективности в снижении роста опухоли или даже устранению опухоли по сравнению со случаем введения каждого из агентов по отдельности;
(2) обеспечению введения меньших количеств применяемых химиотерапевтических агентов;
(3) предоставлению химиотерапевтического лечения, которое хорошо переносится пациентом, при этом количество вредных фармакологических осложнений будет меньше наблюдаемого в случае химиотерапии одним агентом и некоторыми другими видами комбинированной терапии;
(4) обеспечению лечения более широкого спектра разных типов рака у млекопитающих, в особенности у людей;
(5) достижению более высокого значения коэффициента ответа среди подвергаемых лечению пациентов;
(6) обеспечению более продолжительного периода времени выживания среди подвергаемых лечению пациентов по сравнению со стандартными методами химиотерапии;
(7) обеспечению задержки прогрессирования опухолей; и/или
(8) получению по меньшей мере таких же удовлетворительных результатов по эффективности и переносимости, как и в случаях применения агентов, используемых по-отдельности, по сравнению с известными случаями, когда другие комбинации противораковых агентов оказывают антагонистические эффекты.
Согласно одному из аспектов изобретения предложен способ лечения гипоксических опухолей, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению, пациенту, нуждающемуся в этом.
Согласно одному из аспектов изобретения предложен способ лечения диабета II типа, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению, пациенту, нуждающемуся в этом.
Согласно одному из аспектов изобретения предложен способ лечения заболевания, выбранного из воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, нейродегенеративных расстройств, сердечно-сосудистых расстройств и вирусных инфекций, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению, пациенту, нуждающемуся в этом.
Согласно одному из аспектов изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый разбавитель, носитель и/или эксципиент.
Согласно одному из аспектов изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению и другого противоракового средства, выбранного из алкилирующих агентов, антиметаболитов, противораковых производных камптотецина, противораковых средств растительного происхождения, антибиотиков, ферментов, координационных комплексов платины, ингибиторов тирозинкиназ, гормонов, антагонистов гормонов, моноклональных антител, интерферонов и модификаторов биологического ответа.
Использованный в данном описании термин "С1-С6алкил" означает насыщенные углеводородные группы как с линейной, так и разветвленной цепью, состоящие из 1-6 атомов углерода. Примеры С1-С6алкильных групп включают метильную, этильную, н-пропильную, изопропильную, н-бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, н-пентильную, 4-метил-бутильную, н-гексильную, 2-этил-бутильную группы. Среди неразветвленных С1-С6алкильных групп типичными являются метильная, этильная, н-пропильная, н-бутильная, н-пентильная и н-гексильная группы. Среди разветвленных алкильных групп можно упомянуть изопропильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, 4-метил-бутильную и 2-этил-бутильную группы.
Использованный в данном описании термин "С1-С3алкил" означает насыщенные углеводородные группы как с линейной, так и разветвленной цепью, состоящие из 1-3 атомов углерода. Примеры С1-С3алкильных групп включают метильную, этильную, н-пропильную и изопропильную группы.
Использованный в данном описании термин "С1-С6алкокси" означает группу О-алкил, при этом используют "С1-С6алкил", как он описан выше. Примеры групп С1-С6алкокси включают, но не ограничиваются этим, группы метокси, этокси, изопропокси, н-пропокси, н-бутокси, н-гексокси, 3-метил-бутокси.
Использованный в данном описании термин "С1-С3алкокси" означает группу О-алкил, при этом используют "С1-С3алкил", как он описан выше. Примеры групп С1-С3алкокси включают, но не ограничиваются этим, группы метокси, этокси, изопропокси и н-пропокси.
Использованный в данном описании термин "С1-С6галогеналкил" означает насыщенные углеводородные группы как с линейной, так и разветвленной цепью, состоящие из 1-6 атомов углерода, и в которых от 1 до всех атомов водорода замещены атомом(ами) галогена разного или одного и того же типа. Примеры С1-С6галогеналкильных групп включают метильные группы, замещенные 1-3 атомами галогена, этильные группы, замещенные 1-5 атомами галогена, н-пропильные или изопропильные группы, замещенные 1-7 атомами галогена, н-бутильные или изобутильные группы, замещенные 1-9 атомами галогена, и втор-бутильные или трет-бутильные группы, замещенные 1-9 атомами галогена.
Использованный в данном описании термин "С1-С3галогеналкил" означает насыщенные углеводородные группы как с линейной, так и разветвленной цепью, состоящие из 1-3 атомов углерода, и в которых от 1 до всех атомов водорода замещены атомом(ами) галогена разного или одного и того же типа. Примеры С1-С3галогеналкильных групп включают метил, замещенный 1-3 атомами галогена, этил, замещенный 1-5 атомами галогена, и н-пропил или изопропил, замещенный 1-7 атомами галогена.
Использованный в данном описании термин "С1-С3галогеналкокси" означает насыщенные группы алкокси как с линейной, так и разветвленной цепью, состоящие из 1-3 атомов углерода, и в которых от 1 до всех атомов водорода замещены атомом(ами) галогена разного или одного и того же типа. Примеры групп С1-С3галогеналкокси включают группу метокси, замещенную 1-3 атомами галогена, группу этокси, замещенную 1-5 атомами галогена, и группу н-пропокси или изопропокси, замещенную 1-7 атомами галогена.
Использованный в данном описании термин "С1-С3фторалкил" означает насыщенные углеводородные группы как с линейной, так и разветвленной цепью, состоящие из 1-3 атомов углерода, и в которых от 1 до всех атомов водорода замещены атомом(ами) фтора. Примеры С1-С3фторалкильных групп включают метил, замещенный 1-3 атомами фтора, этил, замещенный 1-5 атомами фтора, и н-пропил или изопропил, замещенный 1-7 атомами фтора.
Использованный в данном описании термин "С1-С3фторалкокси" означает насыщенные группы алкокси как с линейной, так и разветвленной цепью, состоящие из 1-3 атомов углерода, и в которых от 1 до всех атомов водорода замещены атомом(ами) фтора. Примеры групп С1-С3фторалкокси включают группу метокси, замещенную 1-3 атомами фтора, группу этокси, замещенную 1-5 атомами фтора, и группу н-пропокси или изопропокси, замещенную 1-7 атомами фтора.
Использованный в данном описании термин "С3-С6циклоалкил" означает циклическую насыщенную углеводородную группу, состоящую из 3-6 атомов углерода. Примеры С3-С6циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Использованный в данном описании термин "С1-С3алкоксиС1-С3алкил" означает насыщенную углеводородную группу как с линейной, так и разветвленной цепью, состоящую из 1-3 атомов углерода, замещенную группой алкокси из 1-3 атомов углерода. Примеры С1-С3алкоксиС1-С3алкильных групп приведены ниже:
Figure 00000032
Использованный в данном описании термин "С1-С3цианоалкил" означает циано(CN)-производное как с линейной, так и разветвленной цепью, содержащее от одного до трех атомов углерода, включая атом углерода, который составляет часть цианогруппы. Примеры С1-С3цианоалкильных групп приведены ниже:
Figure 00000033
Использованный в данном описании термин "N-C1-С3алкиламино" означает амино-содержащий заместитель, несущий одну С1-С3алкильную группу, как она определена выше. Примеры N-С1-С3алкиламино приведены ниже:
Figure 00000034
Использованный в данном описании термин "N,N-диС1-С3алкиламино" означает амино-содержащий заместитель, несущий две С1-С3алкильные группы, как они определены выше. Примеры N,N-диС1-С3алкиламино приведены ниже:
Figure 00000035
Использованный в данном описании термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод. Использованный в данном описании термин "атом галогена" означает атом фтора, хлора, брома или йода.
Использованный в данном описании термин "арил" означает моноциклическую ароматическую карбоциклическую группу. Примеры таких групп включают фенил.
Использованный в данном описании термин "моноциклический арил" означает моноциклическую ароматическую карбоциклическую группу. Примеры моноциклических арильных групп включают фенил.
Использованный в данном описании термин "гетероарил" означает моноциклическую или бициклическую ароматическую группу, состоящую из атомов углерода, в которой от одного до трех атомов углерода заменены на один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. В бициклическом ариле одно из колец может быть частично насыщенным. Примеры таких групп включают индолинил, дигидробензофуран и 1,3-бензодиоксолил.
Использованный в данном описании термин "моноциклический гетероарил" означает моноциклическую ароматическую группу, состоящую из атомов углерода, в которой от одного до трех атомов углерода заменены на один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы.
Примеры моноциклических гетероарильных групп включают, но не ограничиваются этим, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридил, триазолил, триазинил, пиридазил, изотиазолил, изоксазолил, пиразинил, пиразолил и пиримидинил.
Примеры бициклических гетероарильных групп включают, но не ограничиваются этим, хиноксалинил, хиназолинил, пиридопиразинил, бензоксазолил, бензотиофенил, бензимидазолил, нафтиридинил, хинолинил, бензофурил, индолил, индазолил, бензотиазолил, пиридопиримидинил и изохинолинил.
Использованный в данном описании термин "гетероциклил" означает циклическую группу, состоящую из атомов углерода, в которой от одного до трех атомов углерода заменены на один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. Примеры гетероциклильных групп включают, но не ограничиваются этим, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и диоксанил.
В зависимости от заместителей, имеющихся в соединениях формулы (I), соединения могут образовывать соли, которые находятся в пределах объема настоящего изобретения. Соли соединений формулы (I), подходящие для применения в медицине, представляют собой соли, где противоион является фармацевтически приемлемым.
Подходящие соли по изобретению включают соли, образованные при взаимодействии с органическими или неорганическими кислотами или основаниями. В частности, подходящие соли, образованные при взаимодействии с кислотами согласно изобретению, включают соли, образованные при взаимодействии с минеральными кислотами, с сильными органическими карбоновыми кислотами, такими как алканкарбоновые кислоты, состоящие из 1-4 атомов углерода, которые являются незамещенными или замещенными, например, атомом галогена, такими как насыщенные или ненасыщенные дикарбоновые кислоты, такими как гидроксикарбоновые кислоты, такими как аминокислоты, или с органическими сульфоновыми кислотами, такими как (С1-С4)алкил- или -арилсульфоновые кислоты, которые являются незамещенными или замещенными, например, атомом галогена. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты включают соли, образованные из соляной, бромистоводородной, серной, азотной, лимонной, винной, уксусной, фосфорной, молочной, пировиноградной, уксусной, трифторуксусной, янтарной, перхлорной, фумаровой, малеиновой, гликолевой, молочной, салициловой, щавелевоуксусной, метансульфоновой, этансульфоновой, п-толуолсульфоновой, муравьиной, бензойной, малоновой, нафталин-2-сульфоновой, бензолсульфоновой, изэтионовой, аскорбиновой, яблочной, фталевой, аспарагиновой и глутаминовой кислот, лизина и аргинина.
Фармацевтически приемлемые соли с основаниями включают соли аммония, соли щелочных металлов, например, соли калия и натрия, соли щелочноземельных металлов, например, соли кальция и магния, и соли с органическими основаниями, например, дициклогексиламином, N-метил-D-глюкамином, морфолином, тиоморфолином, пиперидином, пирролидином, с низшими моно-, ди- или триалкиламинами, например, этил-, трет-бутил-, диэтил-, диизопропил-, триэтил-, трибутил- или диметил-пропиламином, либо с низшим моно-, ди- или три-гидроксиалкиламином, например, моно-, ди- или три-этаноламином. Кроме того, могут быть образованы соответствующие внутренние соли.
Соединения по изобретению можно использовать для профилактики и/или лечения в том виде, как они есть, или в форме фармацевтической композиции. Несмотря на существующую возможность введения активного ингредиента как такового, также возможно его нахождение в составе фармацевтической композиции. Соответственно, согласно изобретению предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый разбавитель, эксципиент и/или носитель. Фармацевтические композиции по изобретению могут быть в форме фармацевтической композиции, которая описана ниже.
Типичные композиции для перорального введения включают суспензии, которые могут содержать, например, микрокристаллическую целлюлозу для придания объема, альгиновую кислоту или альгинат натрия в качестве суспендирующего агента, метил целлюлозу в качестве усилителя вязкости и подсластители или ароматизаторы, как например известные в данной области техники; и таблетки с немедленным высвобождением, которые могут содержать, например, микрокристаллическую целлюлозу, двузамещенный фосфат кальция, крахмал, стеарат магния, сульфат кальция, сорбит, глюкозу и/или лактозу и/или другие эксципиенты, связующие вещества, сухие наполнители, разрыхлители, разбавители и смазывающие вещества, как например известные в данной области техники. Подходящие связующие вещества включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, сахаристые вещества из кукурузы, природные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, трагакантовая камедь или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, воски и тому подобное. Разрыхлители включают, без ограничения, крахмал, метил целлюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и тому подобное. Доставку соединений формулы (I) также можно осуществлять через ротовую полость посредством сублингвального и/или трансбуккального введения. Формованные таблетки, прессованные таблетки или сублимационно высушенные таблетки представляют собой типичные формы, которые могут быть использованы. Типичные композиции включают композиции, в состав которых входит(ят) соединение(я) по настоящему изобретению с быстро растворяющимися разбавителями, такими как маннит, лактоза, сахароза и/или циклодекстрины. В такие композиции также могут быть включены высокомолекулярные эксципиенты, такие как целлюлозы (авицел) или полиэтиленгликоли (ПЭГ). Такие композиции также могут включать в себя эксципиент, способствующий адгезии к слизистой оболочке, такой как гидроксипропилцеллюлоза (НРС), гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (SCMC), сополимер на основе малеинового ангидрида (например, Gantrez) и агенты, регулирующие высвобождение, такие как сополимер на основе полимера акриловой кислоты (например, карбопол 934). Для простоты изготовления и применения также могут быть добавлены смазывающие вещества, скользящие вещества, ароматизаторы, красители и стабилизаторы. Смазывающие вещества, используемые в этих лекарственных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и тому подобное. Для перорального введения в жидкой форме компоненты перорального лекарственного средства могут быть объединены с каким-либо пригодным для перорального введения нетоксичным, фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и тому подобное.
Композиции по настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы, облатки, пилюли или таблетки, каждая из которых содержит предварительно заданное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости, например, в виде эликсиров, настоек, суспензий или сиропов; или в виде жидкой эмульсии типа масло-в-воде либо жидкой эмульсии типа вода-в-масле. Активный ингредиент также может быть представлен в виде болюса, электуария или пасты.
Таблетка может быть изготовлена путем прессования или формования, возможно с одним или несколькими дополнительными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть изготовлены в подходящей машине путем прессования активного ингредиента в свободно текучей форме, такой как порошок или гранулы, возможно в смеси со связующим веществом, смазывающим веществом, инертным разбавителем, поверхностно-активным веществом или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть изготовлены в подходящей машине путем формования смеси измельченного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. Возможно, что таблетки могут иметь покрытие или риску и могут быть изготовлены с тем, чтобы обеспечить медленное или регулируемое высвобождение из нее активного ингредиента. Например, соединения по настоящему изобретению можно вводить в форме, подходящей для немедленного высвобождения или продолжительного высвобождения. Немедленное высвобождение или продолжительное высвобождение может быть осуществлено посредством применения подходящих фармацевтических композиций, содержащих соединения по настоящему изобретению, или, особенно в случае продолжительного высвобождения, посредством применения таких устройств, как подкожные имплантаты или осмотические насосы. Соединения по настоящему изобретению также можно вводить с использованием липосом.
Типичными композициями в стандартной лекарственной форме являются такие, которые содержат активный ингредиент в эффективной дозе, как приведено ранее, или в соответствующей ее доле.
Следует понимать, что помимо ингредиентов, в частности, упомянутых выше, композиции по данному изобретению могут включать в себя другие агенты, традиционно применяемые в данной области техники с учетом типа рассматриваемой композиции, например, те, которые подходят для перорального введения, могут включать в себя ароматизаторы.
Данные композиции могут быть представлены в стандартной лекарственной форме и могут быть приготовлены любым из способов, хорошо известных в области фармацевтики. Такие способы могут включать стадию объединения активного ингредиента с носителем, который состоит из одного или нескольких дополнительных ингредиентов. Композиции могут быть приготовлены путем непрерывного и равномерного объединения активного ингредиента с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями либо с ними обоими и затем, при необходимости, придания продукту формы желаемой композиции.
Соединения по настоящему изобретению также можно вводить в составе систем доставки с использованием липосом, таких как малые однослойные везикулы, большие однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут быть образованы из разнообразных фосфолипидов, 1,2-дипальмитоилфосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина (цефалина), фосфатидилсерина, фосфатидилинозита, дифосфатидилглицерина (кардиолипина) или фосфатидилхолина (лецитина).
Композиции для парентерального введения включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические средства и растворенные вещества, делающие композицию изотоничной крови предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать в себя суспендирующие агенты и загустители. Данные композиции могут быть представлены в однодозовых или многодозовых контейнерах, например, герметично запаянных ампулах и герметично закрытых флаконах, и могут храниться в сублимационно высушенном (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например, физиологического раствора или воды для инъекций, непосредственно перед применением. Из стерильных порошков, гранул и таблеток описанного ранее вида могут быть приготовлены экстемпоральные растворы и суспензии для инъекций. Типичные композиции для парентерального введения включают инъекционные растворы или суспензии, которые могут содержать, например, подходящие нетоксичные парентерально приемлемые разбавители или растворители, такие как полиэтиленгликоль, этанол, 1,3-бутандиол, вода, раствор Рингера, изотонический раствор хлорида натрия, или другие подходящие диспергирующие или увлажняющие и суспендирующие агенты, включая синтетические моно- или диглицериды, и жирные кислоты, в том числе олеиновую кислоту или кремофор.
Типичные композиции для назального, аэрозольного или ингаляционного введения включают растворы в физиологическом растворе, которые могут содержать, например, бензиловый спирт или другие подходящие консерванты, стимуляторы всасывания для усиления биодоступности и/или другие солюбилизирующие или диспергирующие агенты, например, агенты, известные в данной области техники.
Композиции для ректального введения могут быть представлены в виде суппозитория с типичными носителями, такими как масло какао, синтетические эфиры на основе глицерина (глицериды) или полиэтиленгликоль. Как правило, такие носители являются твердыми при обычных температурах, но расплавляются и/или растворяются в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства.
Композиции для местного введения в полость рта, например, трансбуккально или сублингвально, включают пастилки, содержащие активный ингредиент в ароматизированной основе, такой как сахароза и аравийская или трагакантовая камедь, и пастилки, содержащие активный ингредиент в такой основе, как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь. Типичные композиции для местного введения включают в себя носитель для местного применения, такой как Plastibase® (минеральное масло с загустителем полиэтиленом).
Соединения формулы (I) можно вводить в виде единственного фармацевтического агента или в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтическим агентом, при этом данная комбинация не оказывает никаких неприемлемых, неблагоприятных эффектов. Такая фармацевтическая композиция подразумевает введение единой композиции фармацевтических средств, которая содержит соединение формулы (I) и один или более чем один дополнительный терапевтический агент, а также введение соединения формулы (I) и каждого дополнительного терапевтического агента в составе своей собственной отдельно вводимой фармацевтической композиции. Например, соединение формулы (I) и терапевтический агент можно вводить пациенту вместе в единой перорально вводимой композиции, такой как капсула или таблетка, или каждый агент можно вводить в композициях с отдельной дозировкой.
В случае использования композиций для раздельного введения введение соединения формулы (I) и одного или более чем одного дополнительного терапевтического агента может быть осуществлено по существу параллельно (например, одновременно) или с разнесением по времени (например, последовательно).
Количество активного ингредиента, которое необходимо для достижения терапевтического эффекта, несомненно, будет варьировать в зависимости от конкретного соединения, пути введения, подвергаемого лечению субъекта, в том числе типа, вида, возраста, массы, пола и состояния здоровья данного субъекта и функции почек и печени у данного субъекта, и конкретного подвергаемого лечению расстройства или заболевания, а также его тяжести. Врач, ветеринар или врач-клиницист, имеющий обычную квалификацию, может легко определить и прописать эффективное количество лекарственного средства, необходимое для предотвращения, противодействия или задержки прогрессирования данного состояния.
Пероральные дозировки по настоящему изобретению, в случае использования для достижения указанных эффектов, будут находиться в диапазоне от примерно 0,01 мг на кг массы тела в сутки (мг/кг/сутки) до примерно 100 мг/кг/сутки, предпочтительно от 0,01 мг на кг массы тела в сутки (мг/кг/сутки) до 10 мг/кг/сутки и наиболее предпочтительно от 0,1 до 5,0 мг/кг/сутки для взрослого человека. В случае перорального введения композиции могут быть приготовлены в форме таблеток или в других формах представления, приготовленных в дискретных единицах, содержащих 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100 и 500 миллиграммов активного ингредиента, для корректировки дозировки симптоматической терапии пациента, подлежащего лечению. Обычно лекарственное средство содержит от примерно 0,01 мг до примерно 500 мг активного ингредиента, предпочтительно от примерно 1 мг до примерно 100 мг активного ингредиента. Если внутривенно, то наиболее предпочтительные дозы будут находиться в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 10 мг/кг/минута при инфузировании с постоянной скоростью. Соединения по настоящему изобретению можно вводить в однократной суточной дозе, или общую суточную дозировку можно вводить в разделенных дозах в режиме двух, трех или четырех раз в сутки. Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно вводить в интраназальной форме посредством местного применения вместе с подходящими интраназальными наполнителями или можно вводить трансдермальными путями, используя такие формы трансдермальных накожных пластырей, которые хорошо известны специалистам средней квалификации в данной области техники. В случае введения в форме трансдермальной системы доставки введение дозы, несомненно, будет непрерывным, а не прерывистым в ходе всего режима дозирования.
Получение соединений
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены в виде свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли описанным ниже способом. При последующем описании таких способов подразумевается, что там, где это целесообразно, к различным реагентам и промежуточным соединениям будут добавлены и впоследствии удалены из них подходящие защитные группы методом, совершенно очевидным специалисту в области органического синтеза. Традиционные методики использования таких защитных групп, а также примеры подходящих защитных групп описаны, например, в Protective Groups in Organic Synthesis под редакцией T.W. Greene, P.G.M Wutz, в 4ом издании, Wiley-Interscience, New York, 2006. Очевидно, что для альтернативного нагревания реакционных смесей можно использовать микроволновое излучение.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где R2, R3 и X являются такими, если не указано иное, как определено в данном описании. Указанный способ включает:
(1) образование соответствующего соединения формулы (I)
Figure 00000036
Соединение формулы (I) может быть получено (схема 1) исходя из, например, соединения формулы (II), где RX может представлять собой F, ОСН3, ОС(СН3)3 или OSiR'R''R''' (где R', R'' и R''' независимо представляют собой арил (такой как фенил) или алкил (такой как метил или трет-бутил)). Если RX представляет собой F, то превращение в соединение (I) может быть осуществлено посредством, например, кислотного гидролиза с использованием водного раствора HCl. Если RX представляет собой ОСН3, то превращение в соединение (I) может быть осуществлено в результате взаимодействия, например, с триметилсилилиодидом в подходящем растворителе, таком как хлороформ, или в результате взаимодействия с HBr в подходящем растворителе, таком как уксусная кислота, или в результате взаимодействия с BBr3 в подходящем растворителе, таком как дихлорметан. Если RX представляет собой ОС(СН3)3, то превращение в соединение (I) может быть осуществлено в результате взаимодействия, например, с трифторуксусной кислотой в подходящем растворителе, таком как дихлорметан. Если RX представляет собой OSiR'R''R''', то превращение в соединение (I) может быть осуществлено с использованием, например, HCl в подходящем растворителе, таком как метанол, или с использованием фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране. Если в этой реакции используется энантиомерно чистое или обогащенное соединение (II), то получают энантиомерно чистое или энантиомерно обогащенное соединение (I).
Соединения формулы (II) имеются в продаже или известны из литературных источников, либо их получают стандартными способами, известными в данной области техники. Соединение формулы (I) или (II) может быть разделено на свои энантиомеры стандартными способами, известными в данной области техники, например, посредством хроматографии на хиральной неподвижной фазе.
Общие методы
Все использованные растворители были сорта "чистый для анализа", и имеющиеся в продаже безводные растворители в рабочем порядке использовали для проведения реакций. Исходные вещества были получены из коммерческих источников или получены в соответствии с опубликованными в литературе методиками. Комнатная температура означает +20-25°С. Составы смесей растворителей приведены в объемных процентах или в объемных соотношениях.
Нагревание микроволновым излучением выполняли в микроволновом резонаторе Initiator от Biotage, осуществляющем непрерывное облучение при 2,45 ГГц. Очевидно, что для нагревания реакционных смесей можно использовать микроволновое излучение.
Нормально-фазовую хроматографию выполняли в ручном варианте на силикагеле 60 (0,040-0,063 мм) от Merck или в автоматизированном варианте с использованием системы ISCO Combiflash® Companion™, применяя колонки SiliaSep™ для нормально-фазовой флэш-хроматографии и указанную систему растворителей.
Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) регистрировали на ЯМР-спектрометре при 400 МГц (или в более сильном поле), оснащенном датчиком подходящей конфигурации. Спектры регистрировали при температуре окружающей среды, если не указано иное. Химические сдвиги приведены в млн-1 в сторону слабого и сильного поля по отношению к сигналу TMS (тетраметилсилан) (0.00 млн-1). Использовали следующие референсные сигналы: остаточный сигнал растворителя DMSO-d6 δ 2.5, CDCl3 δ 7.26 или метанола-d4 δ 3.31. Мультиплетности резонансных сигналов обозначаются как s, d, t, q, m и br для синглетного, дублетного, триплетного, квартетного, мультиплетного и уширенного сигналов, соответственно.
Жидкостную хроматографию высокого давления (HPLC) проводили на колонке с обращенной фазой. Применяли линейный градиент, используя, например, подвижную фазу А (водный 0,1%-ный раствор NH3, или водный 0,1%-ный раствор уксусной кислоты, или водный 0,1%-ный раствор муравьиной кислоты) и В (ацетонитрил или метанол). Масс-спектрометрические (MS) анализы проводили в режиме положительных ионов, используя ионизацию электрораспылением (ES+).
Препаративную хроматографию проводили на Gilson-PREP GX271 или GX281 с использованием Trilution Ic в качестве программного обеспечения на колонке с обращенной фазой. Применяли линейный градиент, используя, например, подвижную фазу А (водный 0,1%-ный раствор NH3, или водный 0,1%-ный раствор уксусной кислоты, или водный 0,1%-ный раствор муравьиной кислоты) и В (ацетонитрил или метанол).
Препаративную хиральную хроматографию для разделения энантиомеров проводили на системе Thar для SFC, используя сверхкритическую жидкостную хроматографию (SFC) на хиральной неподвижной фазе. Применяли линейный градиент, используя подвижную фазу А (двуокись углерода) и В (ацетонитрил, или метанол, или этанол, или 2-пропанол, или любые их смеси). Могут быть использованы вспомогательные вещества (такие как диэтиламин, или изопропиламин, или аммиак, или муравьиная кислота, или TFA).
Названия соединений приведены с использованием BIOVIA Draw 16.1.
Сокращения
Amphos - (4-(N,N-диметиламино)фенил)ди-трет-бутилфосфин;
безв. - безводный;
водн. - водный;
BuLi - бутиллитий;
DCM - дихлорметан;
DMAc - N,N-диметилацетамид;
DME - 1,2-диметоксиэтан;
DMF - N,N-диметилформамид;
DMSO - диметилсульфоксид;
EtOAc - этилацетат;
EtOH - этанол;
ч - час(ы);
HPLC - высокоэффективная жидкостная хроматография (или высокого давления);
KOtBu - трет-бутилат калия;
LCMS - жидкостная хроматография в сочетании с масс-спектрометрией;
MeCN - ацетонитрил;
2-MeTHF - 2-метил-тетрагидрофуран;
МеОН - метанол;
мин - минута(ы);
ЯМР - ядерный магнитный резонанс;
PEPPSI-iPr - [1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазол-2-илиден](3-
хлорпиридил)палладия(М) дихлорид;
Pd(OAc)2 - ацетат палладия(М);
PdCl2(dppf) - [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]-дихлорпалладий(II);
колич. - количественный;
КТ - комнатная температура;
насыщ. - насыщенный;
S-Phos - 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил;
TFA - трифторуксусная кислота;
THF - тетрагидрофуран.
Промежуточный пример 1
трет-Бутил-4-(2,6-дихлор-4-пиридил)пирроло[2,3-b]пиридин-1-карбоксилат
Figure 00000037
трет-Бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[2,3-b]пиридин-1-карбоксилат (1,07 г; 3,1 ммоль), 2,6-дихлор-4-иод-пиридин (850 мг; 3,1 ммоль), PdCl2(PPh3)2 (109 мг; 0,16 ммоль) и K2CO3 (1,07 г; 7,76 ммоль) переносили в смесь DME:H2O:EtOH (6:3:1; 8 мл) и полученную смесь перемешивали при 70°С в течение ночи. После охлаждения до КТ смесь концентрировали и полученный остаток переносили в DCM (10 мл). Смесь фильтровали и фильтрат очищали на колонке с силикагелем с элюированием 0-40% EtOAc в гептане, получая продукт в виде твердого вещества (270 мг; 33%). MS ES+ m/z365 [М+Н]+.
Промежуточный пример 2
4-(2-трет-Бутокси-6-хлор-4-пиридил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
Figure 00000038
трет-Бутил-4-(2,6-дихлор-4-пиридил)индол-1-карбоксилат (500 мг; 1,37 ммоль), KOtBu (462 мг; 4,12 ммоль) и толуол (10 мл) смешивали и перемешивали при 100°С в течение 5 ч. После охлаждения до КТ смесь разбавляли EtOAc (20 мл) и добавляли 1 М водн. раствор HCl (10 мл). Через 10 мин значение рН подводили до 7, используя насыщ. водн. раствор NaHCO3. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом, обрабатывали Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая продукт в виде смолообразного вещества (460 мг; колич.). MS ES+ m/z 302 [М+Н]+.
Промежуточный пример 3
4-[2-трет-Бутокси-6-[2-(трифторметил)фенил]-4-пиридил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
Figure 00000039
4-(2-трет-Бутокси-6-хлор-4-пиридил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (220 мг; 0,73 ммоль), [2-(трифторметил)фенил]бороновую кислоту (190 мг; 1 ммоль), PdCl2(dppf) (30 мг; 0,04 ммоль) и K2CO3 (302 мг; 2,19 ммоль) переносили в смесь 1,4-диоксан:H2O:EtOH (6:3:1; 4 мл) и полученную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. После охлаждения до КТ добавляли EtOAc (3 мл) и рассол (3 мл) и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали EtOAc (2×3 мл). Объединенные органические экстракты обрабатывали Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая продукт (300 мг; колич.). MS ES+ m/z 412 [М+Н]+.
Пример 4
4-(1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-6-[2-(трифторметил)фенил]-1Н-пиридин-2-он
Figure 00000040
4-[2-трет)-Бутокси-6-[2-(трифторметил)фенил]-4-пиридил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (300 мг; 0,73 ммоль) переносили в DCM (3 мл) при КТ. Добавляли TFA (0,27 мл; 3,65 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь концентрировали и полученный остаток переносили в EtOAc (10 мл) и насыщ. водн. раствор NaHCO3. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические экстракты обрабатывали Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали препаративной HPLC, получая продукт в виде твердого вещества (14 мг; 5%). 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ=12.10 (br. s., 1Н), 11.95 (br. s., 1Н), 8.30 (d, 1Н), 7.89 (d, 1Н), 7.83-7.76 (m, 1Н), 7.75-7.65 (m, 2Н), 7.61 (t, 1Н), 7.24 (d, 1Н), 6.75 (br. s., 1Н), 6.58 (d, 1Н). MS ES+ m/z 355 [М+Н]+.
Промежуточный пример 5
4-[2-трет-Бутокси-6-(3-метил-4-пиридил)-4-пиридил]-1Н-пирроло [2,3-b]пиридин
Figure 00000041
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в промежуточном примере 3, с использованием (3-метил-4-пиридил)бороновой кислоты и Pd(amphos)Cl2, получая продукт (125 мг; 53%). MS ES+ m/z 359 [М+Н]+.
Пример 6
6-(3-Метил-4-пиридил)-4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1Н-пиридин-2-он
Figure 00000042
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 4, с использованием 4-[2-трет-бутокси-6-(3-метил-4-пиридил)-4-пиридил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина, получая продукт (70 мг; 66%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=11.94 (br. s., 1Н), 11.78 (br. s., 1Н), 8.57 (s., 1Н), 8.52 (s., 1Н), 8.31 (s., 1Н), 7.61 (s., 1Н), 7.47 (s.,1H), 7.29 (s., 1Н), 6.77 (s., 1Н), 6.70 (s., 1Н), 6.63 (s., 1Н), 2.38 (s., 3Н). MS ES+ m/z303 [М+Н]+.
Промежуточный пример 7
4-[2-трет-Бутокси-6-(2-фенилпирролидин-1-ил)-4-пиридил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
Figure 00000043
4-(2-трет-Бутокси-6-хлор-4-пиридил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (134 мг; 0,44 ммоль) и 2-фенилпирролидин (131 мг; 0,89 ммоль) растворяли в толуоле (5 мл). Добавляли Pd2(dba)3 (23 мг; 0,03 ммоль), Xphos (23 мг; 0,05 ммоль) и KOtBu (160 мг; 1,43 ммоль) и суспензию перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Добавляли рассол и EtOAc, органический слой отделяли и водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали 2 М водн. раствором HCl, водой, рассолом, обрабатывали MgSO4, фильтровали и концентрировали, получая продукт (92 мг; 50%). MS ES+ m/z413 [М+Н]+.
Пример 8
6-(2-Фенилпирролидин-1-ил)-4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1Н-пиридин-2-он
Figure 00000044
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 4, с использованием 4-[2-трет-бутокси-6-(2-фенилпирролидин-1-ил)-4-пиридил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина, получая продукт (6 мг; 8%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 1.84 (br. s., 1Н), 1.94 (br. s., 2Н), 2.35-2.45 (m, 1Н), 3.66 (d, 1Н), 3.86 (br. s., 1Н), 4.98 (br. s., 1Н), 5.72-6.01 (m, 2Н), 7.02 (d, 1Н), 7.17-7.41 (m, 7Н), 8.20 (d, 1Н), 11.73 (br. s., 1Н). MS ES+ m/z 357 [М+Н]+.
Промежуточный пример 9
2-Метокси-6-(3-пиридил)пиридин-4-амин
Figure 00000045
2-Хлор-6-метокси-пиридин-4-амин (2 г; 12,61 ммоль), 3-пиридилбороновую кислоту (1,55 г; 0,01 моль), Pd(Amphos)Cl2 (0,73 г; 0,63 ммоль) и K2CO3 (3,49 г; 0,03 моль) растворяли в MeCN (6 мл) и воде (2 мл) и смесь нагревали в микроволновом реакторе при 130°С в течение 30 мин. Смесь фильтровали и органический слой упаривали. Полученный остаток растворяли в EtOAc, промывали водой, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали, получая продукт в виде твердого вещества (1,2 г; 47%). MS ES+ m/z 202 [М+Н]+.
Промежуточный пример 10
4-Хлор-2-метокси-6-(3-пиридил)пиридин
Figure 00000046
2-Метокси-6-(3-пиридил)пиридин-4-амин (1 г; 4,92 ммоль) и хлорид меди(I) (779 мг; 7,87 ммоль) суспендировали в ацетонитриле (25 мл) и охлаждали в ледяной бане. Добавляли изопентилнитрит (1,06 мл; 7,87 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Добавляли воду (60 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (2×20 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (20 мл), обрабатывали MgSO4, фильтровали, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с элюированием 0-30% EtOAc в гептане, получая продукт в виде твердого вещества (403 мг; 37%). MS ES+ m/z222 [М+Н]+.
Промежуточный пример 11
1-(Бензолсульфонил)-4-[2-метокси-6-(3-пиридил)-4-пиридил]-2-метил-пирроло[2,3-b]пиридин
Figure 00000047
4-Хлор-2-метокси-6-(3-пиридил)пиридин (90 мг; 0,41 ммоль), 1-(бензолсульфонил)-2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[2,3-b]пиридин (187 мг; 0,47 ммоль), PdCl2(PPh3)2 (14 мг; 0,02 ммоль) и K2CO3 (141 мг; 1,02 ммоль) переносили в MeCN (3 мл) и воду (0,5 мл) и полученную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 140°С в течение 15 мин. Добавляли дополнительное количество 1-(бензолсульфонил)-2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[2,3-b]пиридина (120 мг; 0,3 ммоль) и смесь еще раз нагревали при 140°С в течение 15 мин. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Полученный остаток переносили в EtOAc (10 мл) и воду (10 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (10 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом, обрабатывали Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с элюированием 0-80% EtOAc в гептане, получая продукт (182 мг; 55%). MS ES+ m/z 457 [М+Н]+.
Пример 12
4-(2-Метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-6-(3-пиридил)-1Н-пиридин-2-он
Figure 00000048
1-(Бензолсульфонил)-4-[2-метокси-6-(3-пиридил)-4-пиридил]-2-метил-пирроло[2,3-b]пиридин (287 мг; 0,63 ммоль) переносили в 1,4-диоксан (2 мл) и добавляли 2 М водн. раствор HCl (2 мл). Полученную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 130°С в течение 1,5 ч. Добавляли конц. HCl (0,5 мл) и смесь еще раз нагревали при 140°С в течение 1 ч. После охлаждения до КТ рН подводили до значения, превышающего 7, используя 2 М водн. раствор NaOH, и образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой, EtOAc и сушили. Неочищенный продукт переносили в МеОН (4 мл) и нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 3 мин. После охлаждения до КТ полученный осадок отфильтровывали, последовательно промывали МеОН, 2-пропанолом, пентаном и сушили, получая продукт в виде твердого вещества (65 мг; 34%). 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ=12.03 (br. s., 1Н), 11.76 (br. s., 1Н), 9.11 (br. s., 1Н), 8.66 (d, 1Н), 8.30 (d, 1Н), 8.20 (d, 1Н), 7.59-7.48 (m, 1Н), 7.29 (d, 1Н), 7.20 (br. s., 1H), 6.80 (br. s., 1H), 6.40 (s, 1H), 2.44 (s, 3H). MS ES+ m/z 303 [M+H]+.
Промежуточный пример 13
4-(6-Хлор-4-иод-2-пиридил)морфолин
Figure 00000049
2,6-Дихлор-4-иод-пиридин (1,37 г; 5 ммоль), морфолин (0,56 мл; 6,5 ммоль), L-пролин (115 мг; 1 ммоль), CuI (95 мг; 0,5 ммоль) и K2CO3 (1,38 г; 10 ммоль) переносили в DMSO (4 мл) и полученную смесь перемешивали при 70°С в течение ночи. После охлаждения до КТ добавляли воду (25 мл) и EtOAc (10 мл) и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом, обрабатывали Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с элюированием 20-50% EtOAc в гептане, получая продукт в виде твердого вещества (865 мг; 53%). MS ES+ m/z 325 [М+Н]+.
Промежуточный пример 14
4-[4-[1-(Бензолсульфонил)-2-метил-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-6-хлор-2-пиридил]морфолин
Figure 00000050
1-(Бензолсульфонил)-2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[2,3-b]пиридин (518 мг; 1,3 ммоль), 4-(6-хлор-4-иод-2-пиридил)морфолин (325 мг; 1 ммоль), Pd(PPh3)4 (58 мг; 0,05 ммоль) и K2CO3 (415 мг; 3 ммоль) переносили в смесь 1,4-диоксан:H2O:EtOH (6:3:1; 10 мл) и полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. После охлаждения до КТ добавляли EtOAc (5 мл) и рассол (5 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (5 мл). Объединенные органические экстракты обрабатывали Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с элюированием 0-50% EtOAc в гептане, получая продукт в виде твердого вещества (470 мг; колич.). MS ES+ m/z 470 [М+Н]+.
Промежуточный пример 15
4-[6-Хлор-4-(2-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-2-пиридил]морфолин
Figure 00000051
4-[4-[1-(Бензолсульфонил)-2-метил-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-6-хлор-2-пиридил]морфолин (335 мг; 0,71 ммоль), (2,4-диметоксифенил)метанол (144 мг; 0,86 ммоль), KOtBu (400 мг; 3,57 ммоль) и толуол (1 мл) смешивали и перемешивали при 90°С в течение 3 ч. После охлаждения до КТ добавляли EtOAc (10 мл), воду (5 мл) и рассол (5 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (2×5 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом, обрабатывали Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая продукт в виде твердого вещества (300 мг; 64%). MS ES+m/z 330 [М+Н]+.
Пример 16
4-(2-Метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-6-морфолино-1Н-пиридин-2-он
Figure 00000052
4-[6-Хлор-4-(2-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-2-пиридил]морфолин (300 мг; 0,46 ммоль), Pd2(dba)3 (21 мг; 0,02 ммоль), XPhos (22 мг; 0,05 ммоль), 2 М водн. раствор KOH (1 мл) и 1,4-диоксан (2 мл) смешивали и нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 30 мин. После охлаждения до КТ смесь разбавляли EtOAc и водой. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали рассолом, обрабатывали Na2SO4, фильтровали и очищали препаративной HPLC, получая продукт в виде твердого вещества (4 мг; 3%). 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ=11.66 (br. s., 1Н), 10.43 (br. s., 1Н), 8.14 (d, 1Н), 7.13 (d, 1Н), 6.38 (br. s., 1Н), 6.31 (s, 1Н), 6.22 (br. s., 1Н), 3.75-3.66 (m, 4Н), 3.43 (br. s., 4Н), 2.42 (s, 3Н). MS ES+ m/z 311 [М+Н]+.
Промежуточный пример 17
6-(2-Хлорфенил)-4-гидрокси-1 Н-пиридин-2-он
Figure 00000053
Этил-3-оксобутаноат (6,33 мл; 50 ммоль) по каплям добавляли к 60%-ной суспензии NaH (1,92 г; 50 ммоль) в 2-MeTHF (60 мл) при -78°С в атмосфере азота. Через 5 мин охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали при КТ в течение 20 мин. Смесь еще раз охлаждали до -78°С и медленно в течение 20 мин добавляли 1,6 М раствор н-BuLi (31,25 мл). Полученный раствор перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Затем одной порцией добавляли 2-хлорбензонитрил (6,88 г; 50 ммоль) в виде твердого вещества и реакционную смесь перемешивали в охлаждающей бане с тающим льдом в течение ночи. Смесь охлаждали до 0°С и медленно добавляли МеОН (15 мл). Охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин и затем еще раз охлаждали до 0°С. Смесь нейтрализовали, медленно добавляя конц. HCl, и полученный осадок отфильтровывали, промывали EtOH, пентаном и сушили, получая продукт в виде твердого вещества (11,08 г; 87%). MS ES+ m/z 222 [М+Н]+.
Промежуточный пример 18
2,4-Дихлор-6-(2-хлорфенил) пиридин
Figure 00000054
6-(2-Хлорфенил)-4-гидрокси-1Н-пиридин-2-он (5 г; 22,56 ммоль) переносили в POCl3 (40 мл) и медленно добавляли N,N-диметиланилин (5,5 мл; 43,4 ммоль). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до КТ смесь выливали на лед (600 мл) и перемешивали при КТ в течение 30 мин. Осадок отфильтровывали и промывали водой. Твердое вещество растворяли в EtOAc (100 мл), обрабатывали Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая продукт в виде твердого вещества (7 г; 83%). MS ES+ m/z258 [М+Н]+.
Промежуточный пример 19
4-Хлор-6-(2-хлорфенил)-1Н-пиридин-2-он
Figure 00000055
2,4-Дихлор-6-(2-хлорфенил)пиридин (5,7 г; 22,05 ммоль) и KOtBu (6,19 г; 55,12 ммоль) переносили в толуол (75 мл) и полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. После охлаждения до КТ добавляли воду (40 мл) и органический слой отделяли. Водный слой слегка подкисляли, используя конц. HCl, и экстрагировали EtOAc (2×40 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (50 мл), обрабатывали Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток переносили в DCM (30 мл) и добавляли TFA (5 мл; 67,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, концентрировали и полученный остаток переносили в МеОН (25 мл). Добавляли 30%-ный раствор NH4OH (20 мл) и воду (20 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой, EtOH, пентаном и сушили, получая продукт в виде твердого вещества (4,13 г; 78%). MS ES+ m/z 240 [М+Н]+.
Промежуточный пример 20
1-(Бензолсульфонил)-4-хлор-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбальдегид
Figure 00000056
Бутиллитий (2,5 М раствор; 2,8 мл; 7 ммоль) медленно добавляли к раствору N-изопропилпропан-2-амина (1 мл; 7,14 ммоль) в 2-MeTHF (15 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин и затем охлаждали до -78°С. По каплям добавляли раствор 1-(бензолсульфонил)-4-хлор-пирроло[2,3-b]пиридина (1,5 г; 5,12 ммоль) в 2-MeTHF (10 мл). Полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 20 мин, затем охлаждающую баню удаляли. Смесь перемешивали при КТ в течение 10 мин, получая суспензию, и затем еще раз охлаждали до -78°С. По каплям добавляли DMF (1,2 мл; 15,6 ммоль), полученную смесь перемешивали в охлаждающей бане с тающим льдом в течение 30 мин и затем при КТ в течение 30 мин. Добавляли насыщ. водн. раствор NH4Cl (12 мл) и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали EtOAc (2×10 мл) и объединенные органические экстракты промывали 0,5 М водн. раствором HCl (20 мл), рассолом (15 мл), обрабатывали Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая продукт в виде смолообразного вещества (1,7 г; колич.). MS ES+ m/z 321 [М+Н]+.
Промежуточный пример 21
5-(4-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)оксазол
Figure 00000057
1-(Бензолсульфонил)-4-хлор-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбальдегид (1 г; 3,12 ммоль), TosMIC (толуолсульфонилметилизоцианид) (609 мг; 3,12 ммоль) и K2CO3 (431 мг; 3,12 ммоль) переносили в МеОН (40 мл) и полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. После охлаждения до КТ смесь фильтровали и осадок промывали МеОН. Фильтрат концентрировали и полученный остаток перекристаллизовывали из EtOH, получая продукт в виде твердого вещества (120 мг; 18%). MS ES+ m/z 220 [М+Н]+.
Промежуточный пример 22
5-[4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил]оксазол
Figure 00000058
5-(4-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)оксазол (120 мг; 0,55 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (208 мг; 0,82 ммоль) и KOAc (161 мг; 1,64 ммоль) переносили в 1,4-диоксан (10 мл) и через смесь в течение 5 мин барботировали азот. Затем добавляли S-Phos (22 мг; 0,06 ммоль) и Pd(OAc)2 (6 мг; 0,03 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. Еще раз добавляли 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (208 мг; 0,82 ммоль), KOAc (161 мг; 1,64 ммоль), S-Phos (22 мг; 0,06 ммоль) и Pd(OAc)2 (6 мг; 0,03 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. Добавляли Pd-118 (25 мг) и перемешивание продолжали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до КТ смесь фильтровали и к фильтрату добавляли воду (10 мл), рассол (10 мл) и EtOAc (10 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Na2SO4, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с элюированием 0-10% МеОН в DCM, получая продукт в виде твердого вещества (160 мг; 66%). MS ES+ m/z 312 [М+Н]+.
Пример 23
6-(2-Хлорфенил)-4-(2-оксазол-5-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1Н-пиридин-2-он
Figure 00000059
5-[4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил]оксазол (160 мг; 0,36 ммоль), 4-хлор-6-(2-хлорфенил)-1Н-пиридин-2-он (75 мг; 0,31 ммоль), PdCl2(PPh3)2 (11 мг; 0,02 ммоль) и K2CO3 (130 мг; 0,94 ммоль) переносили в смесь 1,4-диоксан:H2O:EtOH (6:3:1; 3 мл) и полученную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 140°С в течение 15 мин. После охлаждения до КТ добавляли воду (2 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 15 мин. Полученный осадок отфильтровывали, последовательно промывали водой, 1,4-диоксаном и сушили. Неочищенный продукт суспендировали в кипящем 2-пропаноле (5 мл). После охлаждения до КТ осадок отфильтровывали и отбрасывали. Фильтрат концентрировали и полученный остаток суспендировали в небольшом количестве EtOH, фильтровали и концентрировали, получая продукт в виде твердого вещества (11 мг; 9%). MS ES+ m/z 389 [М+Н]+.
Промежуточный пример 24
1-(Бензолсульфонил)-4-хлор-2-(3-пиридил)пирроло[2,3-b]пиридин
Figure 00000060
1-(Бензолсульфонил)-4-хлор-2-иод-пирроло[2,3-b]пиридин (2,97 г; 7,09 ммоль), 3-пиридилбороновую кислоту (0,87 г; 7,09 ммоль), Pd(PPh3)4 (0,41 г; 0,35 ммоль) и K2CO3 (1,96 г; 14,2 ммоль) растворяли в MeCN (6 мл) и воде (2 мл) и смесь нагревали в микроволновом реакторе при 130°С в течение 30 мин. Смесь фильтровали и органический слой упаривали. Полученный остаток растворяли в EtOAc, промывали водой, рассолом, сушили над MgSO4, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с элюированием 50%-ным EtOAc в гептане, получая продукт в виде твердого вещества (500 мг; 19%). MS ES+ m/z 370 [М+Н]+.
Промежуточный пример 25
1-(Бензолсульфонил)-2-(3-пиридил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[2,3-b]пиридин
Figure 00000061
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в промежуточном примере 22, с использованием 1-(бензолсульфонил)-4-хлор-2-(3-пиридил)пирроло[2,3-b]пиридина вместо 5-(4-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)оксазола, получая продукт (100 мг; 16%). MS ES+ m/z 462 [М+Н]+.
Промежуточный пример 26
4-[1-(Бензолсульфонил)-2-(3-пиридил)пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-6-(2-хлорфенил)-1Н-пиридин-2-он
Figure 00000062
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 23, используя 1-(бензолсульфонил)-2-(3-пиридил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[2,3-b]пиридин вместо 5-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил]оксазола. После очистки на колонке с силикагелем с элюированием 0-10% МеОН в DCM получали продукт в виде твердого вещества (140 мг; 78%). MS ES+ m/z 462 [М+Н]+.
Пример 27
6-(2-Хлорфенил)-4-[2-(3-пиридил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он
Figure 00000063
4-[1-(Бензолсульфонил)-2-(3-пиридил)пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-6-(2-хлорфенил)-1Н-пиридин-2-он (140 мг; 0,26 ммоль) переносили в 1,4-диоксан (2 мл) и 2 М водн. раствор HCl (1 мл) и полученную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 130°С в течение 30 мин. Добавляли 2 М водн. раствор NaOH (1 мл) и воду (3 мл) и полученный осадок отфильтровывали и промывали водой. Неочищенный продукт переносили в кипящий 2-пропанол (5 мл) и после охлаждения до КТ осадок отфильтровывали и сушили, получая продукт в виде твердого вещества (15 мг; 15%). 1Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6) δ=12.59 (br. s., 1Н), 9.27-9.19 (m, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.41-8.30 (m, 2H), 7.72-7.58 (m, 2H), 7.57-7.43 (m, 4H), 7.35-7.24 (m, 2H), 6.81 (d, 1H). MS ES+ m/z 399 [M+H]+.
Промежуточный пример 28
4-[1-(Бензолсульфонил)-2-метил-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-6-(2-хлорфенил)-1Н-пиридин-2-он
Figure 00000064
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 23, используя 1-(бензолсульфонил)-2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[2,3-b]пиридин вместо 5-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил]оксазола. После очистки на колонке с силикагелем с элюированием 50-100% EtOAc в гептане получали продукт в виде твердого вещества (140 мг; 88%). MS ES+ m/z 476 [М+Н]+.
Пример 29
6-(2-Хлорфенил)-4-(2-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1Н-пиридин-2-он
Figure 00000065
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 27, с использованием 4-[1-(бензолсульфонил)-2-метил-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-6-(2-хлорфенил)-1Н-пиридин-2-она вместо 4-[1-(бензолсульфонил)-2-(3-пиридил)пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-6-(2-хлорфенил)-1Н-пиридин-2-она, получая продукт в виде твердого вещества (25 мг; 25%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ = 12.03 (br. s., 1Н), 11.75 (br. s., 1Н), 8.18 (d, 1Н), 7.65-7.58 (m, 2Н), 7.54-7.42 (m, 3Н), 7.20 (d, 1 Н), 6.71 (br. s., 1Н), 6.35 (s, 1Н), 2.43 (s, 3Н). MS ES+ m/z 336 [М+Н]+.
Промежуточный пример 30
4-Бензилокси-2,6-дихлор-пиридин
Figure 00000066
60%-ную суспензию NaH (945 мг; 24,7 ммоль) порциями добавляли к раствору 2,4,6-трихлорпиридина (4,5 г; 24,7 ммоль) в DMF (25 мл) при 0°С. Через 20 мин по каплям добавляли фенил метанол (2,7 г; 24,7 ммоль) и смесь перемешивали в течение 3 ч. Добавляли воду (30 мл) и осадок отфильтровывали. Твердое вещество растворяли в EtOAc, обрабатывали MgSO4, фильтровали и концентрировали, получая продукт в виде твердого вещества (5 г; 80%). MS ES+ m/z254 [М+Н]+.
Промежуточный пример 31
4-Бензилокси-2-трет-бутокси-6-хлор-пиридин
Figure 00000067
4-Бензилокси-2,6-дихлор-пиридин (5 г; 19,7 ммоль) и KOtBu (2,2 г; 19,7 ммоль) растворяли в 2-MeTHF (25 мл) и смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. После охлаждения до КТ смесь фильтровали, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с элюированием 30%-ным EtOAc в гептане, получая продукт (4 г; 70%). MS ES+ m/z 292 [М+Н]+.
Промежуточный пример 32
4-Бензилокси-2-трет-бутокси-6-[2-(трифторметил)-1-пиперидил]пиридин
Figure 00000068
4-Бензилокси-2-трет-бутокси-6-хлор-пиридин (4 г; 13,7 ммоль), 2-(трифторметил)пиперидин (2,3 г; 15,1 ммоль), PEPPSl-iPr (146 мг; 1,37 ммоль) и KOtBu (3,85 г; 34,3 ммоль) переносили в 1,4-диоксан (30 мл) и смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч. После охлаждения до КТ добавляли воду и EtOAc и органический слой отделяли, фильтровали, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с элюированием 30%-ным EtOAc в гептане, получая продукт (4,1 г; 73%). MS ES+ m/z 409 [М+Н]+.
Промежуточный пример 33
2-трет-Бутокси-6-[2-(трифторметил)-1-пиперидил]пиридин-4-ол
Figure 00000069
Смесь 4-бензилокси-2-трет-бутокси-6-[2-(трифторметил)-1-пиперидил]пиридина (3,5 г; 8,57 ммоль) и 10%-ного Pd/C (600 мг; 0,56 ммоль) в МеОН и EtOAc гидрировали (1,5 бар (150 кПа)) при КТ в течение 2 ч. Смесь фильтровали через целит и концентрировали, получая продукт (2,7 г; колич.). MS ES+ m/z 319 [М+Н]+.
Промежуточный пример 34
[2-трет-Бутокси-6-[2-(трифторметил)-1-пиперидил]-4-пиридил]-трифторметансульфонат
Figure 00000070
2-трет-Бутокси-6-[2-(трифторметил)-1-пиперидил]пиридин-4-ол (2,7 г; 8,48 ммоль) и Et3N (1,66 мл; 11,9 ммоль) переносили в DCM (20 мл) при 0°С. По каплям в течение 5 минут добавляли трифторметилсульфонил-трифторметансульфонат (2,54 мл; 11,9 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Смесь промывали насыщ. водн. раствором NaHCO3 (2×20 мл), концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с элюированием 20%-ным EtOAc в гептане, получая продукт (3,5 г; 92%). MS ES+ m/z 451 [М+Н]+.
Промежуточный пример 35
2-трет-Бутокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-[2-(трифторметил)-1-пиперидил]пиридин
Figure 00000071
4,4,5,5-Тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (2,96 г; 11,7 ммоль), [2-трет-бутокси-6-[2-(трифторметил)-1-пиперидил]-4-пиридил]трифторметансульфонат (3,5 г; 7,77 ммоль), KOAc (1,14 г; 11,7 ммоль) и PdCl2(dppf) (215 мг; 0,29 ммоль) переносили в толуол (10 мл) и перемешивали при 90°С в течение 5 ч. После охлаждения до КТ смесь концентрировали и остаток растворяли в EtOAc, промывали водой, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с элюированием 0-60% EtOAc в гептане, получая продукт (2,15 г; 65%). MS ES+ m/z347 [М+Н]+.
Пример 36
4-(2-Метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-6-[2-(трифторметил)-1-пиперидил]-1Н-пиридин-2-он
Figure 00000072
2-трет-Бутокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-[2-(трифторметил)-1-пиперидил]пиридин (110 мг; 0,26 ммоль), 4-хлор-2-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (95 мг; 0,57 ммоль), K2CO3 (89 мг; 0,64 ммоль) и PdCl2(dppf) (14 мг; 0,02 ммоль) переносили в 1,4-диоксан и воду и смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч. После охлаждения до КТ добавляли EtOAc и смесь фильтровали. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4 и концентрировали. Полученный остаток растворяли в DCM, добавляли TFA (0,11 мл; 1,54 ммоль), смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин, концентрировали и очищали препаративной HPLC, получая продукт в виде твердого вещества (3,4 мг; 3%). 1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ млн-1 1.62-1.70 (m, 1Н), 1.76-1.94 (m, 4Н), 2.07-2.16 (m, 1Н), 2.51 (d, 3Н), 3.19-3.28 (m, 1Н), 3.85-4.06 (m, 1Н), 5.37 (br d, 1Н), 6.32 (d, 1Н), 6.36 (d, 1Н), 6.39-6.47 (m, 1Н), 7.17 (d, 1Н), 8.06-8.27 (m, 1Н). MS ES+ m/z 377 [М+Н]+.
Пример 37
4-(1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-6-[2-(трифторметил)-1-пиперидил]-1Н-пиридин-2-он
Figure 00000073
4-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (43 мг; 0,28 ммоль), 2-трет-бутокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-[2-(трифторметил)-1-пиперидил]пиридин (100 мг; 0,23 ммоль), K2CO3 (81 мг; 0,58 ммоль) и PdCl2(dppf) (13 мг; 0,02 ммоль) переносили в 1,4-диоксан и воду и смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 1 ч. После охлаждения до КТ добавляли EtOAc и смесь фильтровали. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, концентрировали и очищали препаративной HPLC, получая продукт в виде твердого вещества (3,4 мг; 4%). 1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ млн-1 1.57-1.69 (m, 1Н), 1.77-1.95 (m, 4Н), 2.07-2.18 (m, 1Н), 3.20-3.31 (m, 1Н), 3.98 (br d, 1Н), 5.27-5.57 (m, 1Н), 6.34 (d, 1Н), 6.46 (s, 1Н), 6.67 (d, 1Н), 7.28 (s, 1Н), 7.49 (d, 1Н), 8.15-8.39 (m, 1Н). MS ES+ m/z 363 [М+Н]+.
Промежуточный пример 38
4-(4-Бензилокси-6-трет-бутокси-2-пиридил)-3-(трифторметил)морфолин
Figure 00000074
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в промежуточном примере 32, с использованием 3-(трифторметил)морфолина вместо 2-(трифторметил)пиперидина, получая продукт в виде масла (1 г; 50%). MS ES+ m/z411 [М+Н]+.
Промежуточный пример 39
2-трет-Бутокси-6-[3-(трифторметил)морфолин-4-ил]пиридин-4-ол
Figure 00000075
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в промежуточном примере 33, получая продукт (780 мг; 99%). MS ES+ m/z 321 [М+Н]+.
Промежуточный пример 40
[2-трет-Бутокси-6-[3-(трифторметил)морфолин-4-ил]-4-пиридил]-трифторметансульфонат
Figure 00000076
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в промежуточном примере 34, получая продукт в виде масла (800 мг; 81%). MS ES+ m/z453 [М+Н]+.
Промежуточный пример 41
4-[6-трет-Бутокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-пиридил]-3-(трифторметил)морфолин
Figure 00000077
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в промежуточном примере 35, получая продукт (270 мг; 33%). MS ES+ m/z431 [М+Н]+.
Пример 42
4-(1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-6-[3-(трифторметил)морфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он
Figure 00000078
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 36 с, использованием 4-[6-трет-бутокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-пиридил]-3-(трифторметил)морфолина и 4-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина, получая продукт (20 мг; 22%). 1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ млн-1 3.44-3.51 (m, 1Н), 3.63 (td, 2.99 Гц, 1Н), 3.72-3.83 (m, 2Н), 3.99 (dd, 1Н), 4.26 (d, 1Н), 5.18 (qd, 1Н), 6.35-6.39 (m, 1Н), 6.37 (s, 1Н), 6.41 (s, 1Н), 6.65 (d, 1Н), 7.20 (d, 1Н), 7.43 (d, 1Н), 8.23 (d, 1Н). MS ES+ m/z 365 [М+Н]+.
Промежуточный пример 43
1-(Бензолсульфонил)-4-хлор-2-[3-(трифторметил)фенил]пирроло[2,3-b]пиридин
Figure 00000079
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в промежуточном примере 24, исходя из [3-(трифторметил)фенил]бороновой кислоты, получая продукт (1,5 г; 29%). MS ES+ m/z 437 [М+Н]+.
Промежуточный пример 44
4-Хлор-2-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
Figure 00000080
5 М раствор NaOH в МеОН (1,37 мл; 6,88 ммоль) добавляли к раствору 1-(бензолсульфонил)-4-хлор-2-[3-(трифторметил)фенил]пирроло[2,3-b]пиридина (1,5 г; 3,44 ммоль) в МеОН (10 мл) и полученную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты обрабатывали Na2SO4, фильтровали и очищали на колонке с силикагелем, получая продукт в виде твердого вещества (510 мг; 50%). MS ES+ m/z297 [М+Н]+.
Пример 45
6-[3-(Трифторметил)морфолин-4-ил]-4-[2-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он
Figure 00000081
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 36, с использованием 4-[6-трет-бутокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-пиридил]-3-(трифторметил)морфолина и 4-хлор-2-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина, получая продукт (7 мг; 7%). 1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ млн-1 3.46-3.53 (m, 1Н), 3.67 (td, 3,00 Гц, 1Н), 3.81-3.93 (m, 2Н), 4.03 (dd, 1Н), 4.30 (d, 1Н), 5.21-5.28 (m, 1Н), 6.46 (d, 1Н), 6.54 (s, 1Н), 7.14 (s, 1Н), 7.28 (d, 1Н), 7.66-7.70 (m, 2Н), 8.14-8.18 (m, 1Н), 8.21 (s, 1Н), 8.31 (d, 1Н). MS ES+ m/z 509 [М+Н]+.
Промежуточный пример 46
1-(Бензолсульфонил)-4-хлор-2-(5-метил-2-тиенил)пирроло[2,3-b]пиридин
Figure 00000082
Смесь трибутил-(5-метил-2-тиенил)станнана (6 г; 15,46 ммоль), 1-(бензолсульфонил)-4-хлор-2-иод-пирроло[2,3-b]пиридина (5,1 г; 12,88 ммоль), Pd(PPh3)4 (1,7 г; 0,64 ммоль) и 2 М водн. раствора Na2C03 (12 мл) в 1,4-диоксане (25 мл) продували аргоном и перемешивали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до КТ смесь разбавляли EtOAc, промывали водой, рассолом, сушили над MgSO4, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем, получая продукт в виде твердого вещества (2 г; 33%). MS ES+ m/z 389 [М+Н]+.
Промежуточный пример 47
4-Хлор-2-(5-метил-2-тиенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
Figure 00000083
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в промежуточном примере 44, исходя из 1-(бензолсульфонил)-4-хлор-2-(5-метил-2-тиенил)пирроло[2,3-b]пиридина, получая продукт (835 мг; 59%). MS ES+ m/z 249 [М+Н]+.
Пример 48
4-[2-(5-Метил-2-тиенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-6-[3-(трифторметил)морфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он
Figure 00000084
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 36, с использованием 4-[6-трет-бутокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-пиридил]-3-(трифторметил)морфолина и 4-хлор-2-(5-метил-2-тиенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина, получая продукт (5 мг; 5%). 1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ млн-1 2.51 (s, 3Н), 3.43-3.55 (m, 1Н), 3.64 (br d, 1Н), 3.73 (br s, 1Н), 3.81 (br d, 1Н), 4.02 (br d, 1Н), 4.28 (br d, 1Н), 5.11 (br s, 1H), 6.40 (br d, 2H), 6.65-6.71 (m, 1H), 6.76 (br s, 1H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.25-7.31 (m, 1H), 8.17 (br d, 1H). MS ES+ m/z 461 [M+H]+.
Пример 49
4-(1Н-Пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-6-[2-(трифторметил)-1-пиперидил]-1Н-пиридин-2-он
Figure 00000085
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 36, с использованием 4-хлор-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридина, получая продукт (6 мг; 7%). 1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ млн-1 1.65 (br d, 1Н), 1.78 (br s, 1Н), 1.80-1.91 (m, 3Н), 2.12 (brd, 1Н), 3.24 (br t, 1H), 4.07 (br d, 1H), 5.47 (br s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 7.33-7.48 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.61 (d, 1H). MS ES+ m/z461 [M+H]+.
Промежуточный пример 50
2-[[4-Хлор-2-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]метокси]этил-триметил-силан
Figure 00000086
Смесь [4-хлор-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил]бороновой кислоты (2 г; 12,26 ммоль), 5-бром-2-(трифторметил)пиримидина (2,6 г; 12,26 ммоль), Pd(PPh3)4 (1,4 г; 1,22 ммоль) и 2 М водн. раствора Na2CO3 (2 мл) в 1,4-диоксане (30 мл) продували аргоном и перемешивали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до КТ смесь концентрировали и очищали на колонке с силикагелем, получая продукт (1,5 г; 28%). MS ES+ m/z 429 [М+Н]+.
Промежуточный пример 51
4-Хлор-2-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
Figure 00000087
1 М раствор фторида тетрабутиламмония (TBAF) в THF (20,8 мл; 20,8 ммоль) добавляли к раствору 2-[[4-хлор-2-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]метокси]этил-триметил-силана (2 г; 4,16 ммоль) в THF (10 мл) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до КТ смесь концентрировали, очищали на колонке с силикагелем, затем препаративной HPLC, получая продукт в виде твердого вещества (530 мг; 43%). MS ES+ m/z 299 [М+Н]+.
Пример 52
6-[2-(Трифторметил)-1-пиперидил]-4-[2-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он
Figure 00000088
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 36,с использованием 4-хлор-2-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина, получая продукт (8 мг; 6%). 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 1.46-1.60 (m, 1Н), 1.70 (br s, 2Н), 1.76 (br d, 2Н), 2.02 (br d, 1Н), 3.07 (br s, 1H), 4.15-4.30 (m, 1H), 5.50-5.68 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.62 (br s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 9.65 (s, 2H), 10.45 (br s, 1H), 12.78 (br s, 1H). MS ES+ m/z 509 [M+H]+.
Промежуточный пример 53
2-[[4-Хлор-2-[6-(трифторметил)-3-пиридил]пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]метокси]этил-триметил-силан
Figure 00000089
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в промежуточном примере 50, с использованием 5-бром-2-(трифторметил)пиридина, получая продукт (1,5 г; 79%). MS ES+ m/z 428 [М+Н]+.
Промежуточный пример 54
4-Хлор-2-[6-(трифторметил)-3-пиридил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
Figure 00000090
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в промежуточном примере 51, получая продукт (520 мг; 50%). MS ES+ m/z 298 [М+Н]+.
Пример 55
6-[2-(Трифторметил)-1-пиперидил]-4-[2-[6-(трифторметил)-3-пиридил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он
Figure 00000091
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 36, с использованием 4-хлор-2-[6-(трифторметил)-3-пиридил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина, получая продукт (6 мг; 5%). 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 1.53 (br d, 1Н), 1.69 (brs, 2Н), 1.72-1.86 (m, 2Н), 2.02 (br d, 1Н), 3.07 (br t, 1H), 4.23 (brd, 1H), 5.58 (brs, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.61 (brs, 1H), 7.30 (d, 1H),7.40(s, 1H), 8.02 (d, 1H),8.39 (d, 1H), 8.64 (dd, 1H), 9.40 (d, 1H), 10.44 (brs, 1H), 12.68 (br s, 1H). MS ES+ m/z 508 [M+H]+.
Промежуточный пример 56
2-[[4-Хлор-2-[5-(трифторметил)-3-пиридил]пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]метокси]этил-триметил-силан
Figure 00000092
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в промежуточном примере 50, с использованием 3-бром-5-(трифторметил)пиридина, получая продукт (800 мг; 30%). MS ES+ m/z 428 [М+Н]+.
Промежуточный пример 57
4-Хлор-2-[5-(трифторметил)-3-пиридил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
Figure 00000093
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в промежуточном примере 51, получая продукт (300 мг; 43%). MS ES+ m/z 298 [М+Н]+.
Пример 58
6-[2-(Трифторметил)-1-пиперидил]-4-[2-[5-(трифторметил)-3-пиридил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он
Figure 00000094
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 36, с использованием 4-хлор-2-[5-(трифторметил)-3-пиридил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина, получая продукт (7 мг; 6%). 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 1.47-1.63 (m, 1Н), 1.69 (br s, 2Н), 1.72-1.86 (m, 2Н), 2.02 (br d, 1Н), 3.06 (br t, 1Н), 4.24 (br d, 1H), 5.58 (br s, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.61 (br s, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.93 (d, 1H), 9.52 (d, 1H), 10.43 (br s, 1H), 12.63 (br s, 1H). MS ES+ m/z508 [M+H]+.
Промежуточный пример 59
1-[(4-Фторфенил)метилсульфонил]-3-(трифторметил)пиперазин
Figure 00000095
2-(Трифторметил)-пиперазин (2 г; 13 ммоль) и триэтиламин (TEA; 2,17 мл; 15,6 ммоль) растворяли в DCM (30 мл). Малыми порциями при 0°С добавляли (4-фторфенил)метансульфонилхлорид (2,71 г; 13 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Добавляли воду (45 мл) и смесь экстрагировали DCM (2×80 мл). Объединенные органические экстракты дважды промывали рассолом, обрабатывали Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая продукт в виде твердого вещества (3,5 г; 83%). MS ES+ m/z 327 [М+Н]+.
Промежуточный пример 60
1-(4-Бензилокси-6-трет-бутокси-2-пиридил)-4-[(4-фторфенил)метилсульфонил]-2-(трифторметил)пиперазин
Figure 00000096
Смесь 1-[(4-фторфенил)метилсульфонил]-3-(трифторметил)пиперазина (1,2 г; 3,68 ммоль), 4-бензилокси-2-трет-бутокси-6-хлор-пиридина (1,34 г; 4,6 ммоль), Cs2CO3 (2,4 г; 7,35 ммоль), XantPhos (4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен) (206 мг; 0,37 ммоль) и Pd(OAc)2 (83 мг; 0,37 ммоль) в безводном дегазированном 1,4-диоксане (50 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере аргона. Добавляли воду и смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты обрабатывали Na2S04, фильтровали, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с элюированием 0-100% EtOAc в гептане, получая продукт (1,25 г; 58%). MS ES+ m/z582 [М+Н]+.
Промежуточный пример 61
2-трет-Бутокси-6-[4-[(4-фторфенил)метилсульфонил]-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]пиридин-4-ол
Figure 00000097
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в промежуточном примере 33, получая продукт (1,22 г; 96%). MS ES+ m/z492 [М+Н]+.
Промежуточный пример 62
[2-трет-Бутокси-6-[4-[(4-фторфенил)метилсульфонил]-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-4-пиридил]трифторметансульфонат
Figure 00000098
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в промежуточном примере 34, получая продукт (700 мг; 45%). MS ES+ m/z 624 [М+Н]+.
Промежуточный пример 63
1-[6-трет-Бутокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-пиридил]-4-[(4-фторфенил)метилсульфонил]-2-(трифторметил)пиперазин
Figure 00000099
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в промежуточном примере 35, получая продукт (490 мг; 73%). MS ES+ m/z 602 [М+Н]+.
Промежуточный пример 64
4-[2-трет-Бутокси-6-[4-[(4-фторфенил)метилсульфонил]-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-4-пиридил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
Figure 00000100
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в промежуточном примере 3, исходя из 1-[6-трет)-бутокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-пиридил]-4-[(4-фторфенил)метилсульфонил]-2-(трифторметил)пиперазина, получая продукт (70 мг; 49%). MS ES+ m/z 592 [М+Н]+.
Пример 65
6-[4-[(4-Фторфенил)метилсульфонил]-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1Н-пиридин-2-он
Figure 00000101
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 4, с использованием 4-[2-трет-бутокси-6-[4-[(4-фторфенил) метил сульфонил]-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-4-пиридил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина, получая продукт (15 мг; 24%). 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 2.85-3.00 (m, 1Н), 3.10-3.28 (m, 2Н), 3.58-3.66 (m, 1Н), 3.86-3.92 (m, 1Н), 4.28-4.35 (m, 1Н), 4.47-4.56 (m, 1Н), 4.50-4.52 (m, 1Н), 5.56 (br s, 1Н), 6.33-6.40 (m, 1Н), 6.54-6.60 (m, 1Н), 6.61-6.66 (m, 1Н), 7.16-7.26 (m, 3Н), 7.45-7.51 (m, 2Н), 7.55-7.61 (m, 1Н), 8.27-8.32 (m, 1Н), 10.61 (br s, 1Н), 11.85 (br s, 1Н). MS ES+ m/z 536 [М+Н]+.
Промежуточный пример 66
1-Этилсульфонил-3-(трифторметил)пиперазин
Figure 00000102
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в промежуточном примере 59, с использованием этансульфонилхлорида, получая продукт в виде твердого вещества (3 г; 98%). MS ES+ m/z 247 [М+Н]+.
Промежуточный пример 67
1-(4-Бензилокси-6-трет-бутокси-2-пиридил)-4-этилсульфонил-2-(трифторметил)пиперазин
Figure 00000103
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в промежуточном примере 60, с использованием 1-этилсульфонил-3-(трифторметил)пиперазина, получая продукт в виде твердого вещества (2,53 г; 67%). MS ES+ m/z 502 [М+Н]+.
Промежуточный пример 68
2-трет-Бутокси-6-[4-этилсульфонил-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]пиридин-4-ол
Figure 00000104
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в промежуточном примере 33, получая продукт (1,94 г; 85%). MS ES+ m/z 412 [М+Н]+.
Промежуточный пример 69
[2-трет-Бутокси-6-[4-этилсульфонил-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-4-пиридил]трифторметансульфонат
Figure 00000105
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в промежуточном примере 34, получая продукт (1,56 г; 62%). MS ES+ m/z 544 [М+Н]+.
Промежуточный пример 70
1-[6-трет-Бутокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-пиридил]-4-этилсульфонил-2-(трифторметил)пиперазин
Figure 00000106
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в промежуточном примере 35, получая продукт (1,2 г; 86%). MS ES+ m/z 440 [М+Н]+ (бороновая кислота).
Пример 71
6-[4-Этилсульфонил-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1Н-пиридин-2-он
Figure 00000107
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 36, с использованием 1-[6-трет-бутокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-пиридил]-4-этилсульфонил-2-(трифторметил)пиперазина и 4-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина, получая продукт (6 мг; 7%). 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 1.23 (t, 3Н), 2.97-3.05 (m, 1Н), 3.13 (q, 2Н), 3.22-3.30 (m, 2Н), 3.66 (br d, 1Н), 3.95 (br d, 1Н), 4.34 (br d, 1H), 5.62 (br s, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.65 (br s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 10.58 (br s, 1H), 11.85 (br s, 1H). MS ES+ m/z456 [M+H]+.
Пример 72
4-(2-Циклопропил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-6-[4-этилсульфонил-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-1Н-пиридин-2-он
Figure 00000108
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 36, с использованием 1-[6-трет-бутокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-пиридил]-4-этилсульфонил-2-(трифторметил)пиперазина и 4-хлор-2-циклопропил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина, получая продукт (6 мг; 6%). 1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ млн-1 0.84-0.94 (m, 2Н), 1.04-1.09 (m, 2Н), 1.36 (t, 3Н), 2.07-2.13 (m, 1Н), 3.03-3.16 (m, 3Н), 3.29 (brs, 1Н), 3.45 (brt, 1Н), 3.80 (br d, 1Н), 4.10-4.21 (m, 2Н), 5.57 (br s, 1Н), 6.28 (s, 1Н), 6.40 (s, 1Н), 6.55 (s, 1Н), 7.17 (d, 1Н), 8.14 (d, 1Н). MS ES+ m/z 496 [М+Н]+.
Пример 73
6-[4-Этилсульфонил-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-4-(2-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1Н-пиридин-2-он
Figure 00000109
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 36, с использованием 1-[6-трет-бутокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-пиридил]-4-этилсульфонил-2-(трифторметил)пиперазина и 4-хлор-2-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина, получая продукт в виде твердого вещества (10 мг; 11%). 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 1.20-1.29 (m, 3Н), 2.43 (s, 3Н), 2.97-3.03 (m, 1Н), 3.09-3.18 (m, 2Н), 3.21-3.30 (m, 2Н), 3.58-3.79 (m, 1Н), 3.95 (br d, 1Н), 4.32 (br d, 1Н), 5.55-5.76 (m, 1Н), 6.23-6.42 (m, 2Н), 6.63 (br s, 1Н), 7.17 (d, 1Н), 8.17 (d, 1Н), 10.54 (brs, 1Н), 11.67 (s, 1Н). MS ES+ m/z470 [М+Н]+.
Пример 74
4-[2-[4-Этилсульфонил-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-6-оксо-1Н-пиридин-4-ил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбонитрил
Figure 00000110
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 36, с использованием 1-[6-трет-бутокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-пиридил]-4-этилсульфонил-2-(трифторметил)пиперазина и 4-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбонитрила, получая продукт в виде твердого вещества (6 мг; 6%). 1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ млн-1 1.36 (t, 3Н), 3.11 (d, 3Н), 3.27-3.32 (m, 1Н), 3.42-3.50 (m, 1Н), 3.72-3.89 (m, 1Н), 4.10-4.17 (m, 1Н), 4.17-4.25 (m, 1Н), 5.64 (br d, 1Н), 6.39 (d, 1Н), 6.57 (s, 1Н), 7.36-7.42 (m, 2Н), 8.51-8.56 (m, 1Н). MS ES+ m/z 481 [М+Н]+.
Промежуточный пример 75
4-Бензилокси-2-трет-бутокси-6-[2-(трифторметил)фенил]пиридин
Figure 00000111
4-Бензилокси-2-трет)-бутокси-6-хлор-пиридин (1,46 г; 5 ммоль), [2-(трифторметил)фенил]бороновую кислоту (950 мг; 5 ммоль), K2CO3 (1,73 г; 12,5 ммоль) и PdCl2(dppf) (366 мг; 0,5 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (25 мл) и воде (5 мл) и полученную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч. После охлаждения до КТ смесь разбавляли водой и EtOAc. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты фильтровали через целит, обрабатывали Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с элюированием 0-80% EtOAc в гептане, получая продукт в виде твердого вещества (1,58 г; 79%). MS ES+ m/z 402 [М+Н]+.
Промежуточный пример 76
2-трет-Бутокси-6-[2-(трифторметил)фенил]пиридин-4-ол
Figure 00000112
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в промежуточном примере 33, получая продукт (948 мг; 72%). MS ES+ m/z 312 [М+Н]+.
Промежуточный пример 77
[2-трет-Бутокси-6-[2-(трифторметил)фенил]-4-пиридил]-трифторметансульфонат
Figure 00000113
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в промежуточном примере 34, получая продукт (720 мг; 54%). MS ES+ m/z 388 [M-tBu]+.
Промежуточный пример 78
2-трет-Бутокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-[2-(трифторметил)фенил]пиридин
Figure 00000114
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в промежуточном примере 35, получая продукт (450 мг; 76%). MS ES+ m/z 340 [М+Н]+ (бороновая кислота).
Пример 79
4-(2-Циклопропил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-6-[2-(трифторметил)фенил]-1Н-пиридин-2-он
Figure 00000115
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 36, с использованием 2-трет-бутокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-[2-(трифторметил)фенил]пиридина и 4-хлор-2-циклопропил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина, получая продукт в виде твердого вещества (10 мг; 10%). 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 0.84-0.91 (m, 2Н), 0.98-1.05 (m, 2Н), 2.04-2.12 (m, 1Н), 6.23-6.29 (m, 1Н), 6.44-6.65 (m, 1Н), 6.69-6.78 (m, 1Н), 7.12-7.17 (m, 1Н), 7.66-7.70 (m, 1Н), 7.71-7.76 (m, 1Н), 7.78-7.83 (m, 1Н), 7.88-7.92 (m, 1Н), 8.13-8.19 (m, 1Н), 11.74 (br s, 1Н), 11.66-11.79 (m, 1Н). MS ES+ m/z 396 [М+Н]+.
Пример 80
4-[2-Оксо-6-[2-(трифторметил)фенил]-1Н-пиридин-4-ил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбонитрил
Figure 00000116
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 36, с использованием 2-трет-бутокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-[2-(трифторметил)фенил]пиридина и 4-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбонитрила и с очисткой промежуточного соединения на короткой колонке с силикагелем и последующим добавлением TFA, получая продукт в виде твердого вещества (5 мг; 3%). 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 6.44-6.69 (m, 1Н), 6.74-6.82 (m, 1Н), 7.38-7.44 (m, 1Н), 7.46-7.52 (m, 1Н), 7.68-7.76 (m, 2Н), 7.76-7.83 (m, 1Н), 7.86-7.91 (m, 1H), 8.54-8.59 (m, 1H), 11.34-12.51 (m, 1H), 12.64-13.76 (m, 1H). MS ES+ m/z 381 [M+H]+.
Промежуточный пример 81
4-[2-трет-Бутокси-6-[2-(трифторметил)фенил]-4-пиридил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин
Figure 00000117
Смесь 4-хлор-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридина (61 мг; 0,4 ммоль), 2-трет-бутокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-[2-(трифторметил)фенил]пиридина (211 мг; 0,5 ммоль), K2CO3 (111 мг; 0,8 ммоль) и PdCl2(Amphos) (15 мг; 0,02 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и воде (0,75 мл) перемешивали при 90°С в течение 2,5 ч. После охлаждения до КТ добавляли рассол и смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты обрабатывали Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с элюированием 0-50% EtOAc в гептане, получая продукт в виде твердого вещества (52 мг; 32%). MS ES+ m/z 413 [М+Н]+.
Пример 82
4-(1Н-Пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-6-[2-(трифторметил)фенил]-1Н-пиридин-2-он
Figure 00000118
TFA (0,66 мл; 8,83 ммоль) добавляли к раствору 4-[2-трет)-бутокси-6-[2-(трифторметил)фенил]-4-пиридил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридина (52,0 мг; 0,13 ммоль) в DCM (6 мл) при 0°С и полученную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Смесь концентрировали, обрабатывали толуолом и очищали препаративной HPLC, получая продукт в виде твердого вещества (28 мг; 62%). 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 6.67 (br s, 1Н), 6.87 (br s, 1Н), 7.43 (d, 1Н), 7.69-7.77 (m, 2Н), 7.79-7.83 (m, 1Н), 7.90 (d, 1Н), 8.27 (s, 1Н), 8.62 (d, 1Н), 11.61-12.46 (m, 1Н), 13.95 (brs, 1Н). MS ES+ m/z 357 [M+H]+.
Промежуточный пример 83
1-Метилсульфонил-3-(трифторметил)пиперазин
Figure 00000119
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в промежуточном примере 59, с использованием метансульфонилхлорида, получая продукт в виде твердого вещества (2,2 г; 97%). 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 2.66-2.74 (m, 1Н), 2.76-2.85 (m, 2Н), 2.93 (s, 3Н), 2.96-3.02 (m, 2Н), 3.28-3.34 (m, 2Н), 3.45-3.52 (m, 2Н).
Промежуточный пример 84
1-(4-Бензилокси-6-трет-бутокси-2-пиридил)-4-метилсульфонил-2-(трифторметил)пиперазин
Figure 00000120
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в промежуточном примере 60, с использованием 1-метилсульфонил-3-(трифторметил)пиперазина, получая продукт в виде твердого вещества (900 мг; 33%). MS ES+ m/z 488 [М+Н]+.
Промежуточный пример 85
2-трет-Бутокси-6-[4-метилсульфонил-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]пиридин-4-ол
Figure 00000121
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в промежуточном примере 33, с использованием DMF в качестве сорастворителя, получая продукт (750 мг; 92%). MS ES+ m/z 398 [М+Н]+.
Промежуточный пример 86
[2-трет-Бутокси-6-[4-метилсульфонил-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-4-пиридил]трифторметансульфонат
Figure 00000122
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в промежуточном примере 34, заменяя трифторметилсульфонил-трифторметансульфонат на 1,1,1-трифтор-N-фенил-N-(трифторметилсульфонил)метансульфонамид, перемешивая смесь при КТ в течение ночи и получая продукт в виде твердого вещества (680 мг; 69%). MS ES+ m/z 530 [М+Н]+.
Промежуточный пример 87
4-[2-трет-Бутокси-6-[4-метилсульфонил-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-4-пиридил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин
Figure 00000123
Смесь [2-трет)-бутокси-6-[4-метилсульфонил-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-4-пиридил]трифторметансульфоната (265 мг; 0,5 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (152 мг; 0,6 ммоль), KOAc (98 мг; 1 ммоль) и PdCl2(dppf) (37 мг; 0,05 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) в атмосфере аргона нагревали и перемешивали при 95°С в течение ночи. После охлаждения до КТ добавляли 4-бром-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин (99 мг; 0,5 ммоль), K2CO3 (138 мг; 1 ммоль), PdCl2(dppf) (18 мг; 0,03 ммоль) и воду (1 мл) и полученную смесь нагревали и перемешивали при 95°С в течение 3 ч. После охлаждения до КТ добавляли воду и рассол и смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали рассолом, обрабатывали Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с элюированием 0-6% МеОН в DCM, получая продукт в виде твердого вещества (210 мг; 84%). MS ES+ m/z 499 [М+Н]+.
Пример 88
6-[4-Метилсульфонил-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-4-(1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-1Н-пиридин-2-он
Figure 00000124
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 82, получая продукт в виде твердого вещества (65 мг; 37%). 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 2.90-2.96 (m, 4Н), 3.15-3.24 (m, 1Н), 3.31-3.45 (m, 2Н), 3.62 (brd, 1Н), 3.89 (br d, 1 Н), 4.44 (br d, 1Н), 5.70 (br s, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 10.56-11.30 (m, 1H). MS ES+ m/z 443 [M+H]+.
Пример 89
Биохимический анализ Vps34
Готовили серии разведений соединений по изобретению в DMSO в концентрации, в 100 раз превышающей конечную концентрацию в анализе (n1=n0/3; 10 точек). Затем соединения разбавляли до концентрации, в 4 раза превышающей концентрацию в анализе, в буфере для анализа (буфере Q от Life Technologies, PV5125, разбавленном в 5 раз, дополненном 2 мМ дитиотреитом (DTT) и 2 мМ MnCl2). По 2,5 мкл разбавленных растворов соединений добавляли в 384-луночный используемый в анализе планшет, затем добавляли по 2,5 мкл 16,5 нМ раствора фермента Vps34 (Life Technologies, PV5126). Проводили предварительную инкубацию фермента и соединений при КТ в течение 15 мин. Затем в лунки, содержащие соединение и фермент, добавляли по 5 мкл субстратной смеси, содержащей 20 мкМ АТФ (Life Technologies, PV3227) и 200 мкМ субстрат PI:PS (фосфатид ил серии) (Life Technologies, PV5122) в буфере для анализа. Смешивание осуществляли посредством многократного пипетирования. Реакционную смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем для гашения реакции добавляли по 5 мкл смеси для остановки и детектирования, приготовленной так, как описано в инструкциях к набору Adapta™ для анализа киназ (Life Technologies, PV5099), содержащей Eu-меченное антитело к АДФ Adapta™ (2,3 нМ), индикатор на АДФ Alexa Fluor 647 (9 нМ) и EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота; 30 мМ) в буфере для TR-FRET (резонансный перенос энергии флуоресценции с разрешением по времени). Смешивание осуществляли посредством многократного пипетирования. Затем используемый в анализе планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 30 мин и выполняли измерения, используя микропланшетный ридер Artemis. Процент ингибирования под действием соединений рассчитывали относительно обработанных DMSO контрольных образцов. Для определения значений IC50 (концентрации, вызывающей 50%-ное ингибирование) с применением программного обеспечения Dotmatics проводили построение по точкам кривой зависимости процента ингибирования от концентрации соединений.
Соединения из примеров эффективно ингибировали Vps34, и результаты анализа показаны в Таблице 1 (средние значения IC50 в нМ; Adapta™).
Figure 00000125
Figure 00000126
Пример 90
Одновременный многопараметрический анализ аутофагии
Для определения ингибирующего действия патентуемых соединений на аутофагию использовали клетки остеосаркомы человека (HOS), стабильно экспрессирующие меченную зеленым флуоресцентным белком (GFP) LC3 (GFP-LC3). С этой целью активировали аутофагию, используя ингибитор mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих) KU-0063794 в концентрации 500 нМ в присутствии бафиломицина А1 (Sigma-Aid rich) в концентрации 5 нМ. Кратко, клетки высевали на ночь в 96-луночные планшеты с прозрачным дном в среде DMEM (модифицированная Дульбекко среда Игла) с высоким содержанием глюкозы (Hi-Clone, № по каталогу SH30285.01). В начале эксперимента среду удаляли и заменяли на свежую среду, содержащую ингибитор mTOR, бафиломицин А1 и разбавитель или тестируемое соединение, как указано. Через 6 часов среду удаляли, клетки дважды промывали охлажденным во льду забуференным фосфатом физиологическим раствором (PBS) и фиксировали, используя 4%-ный раствор параформальдегида в течение 20 минут при комнатной температуре. Затем клетки дважды промывали охлажденным во льду PBS, после чего добавляли краситель для окрашивания ядер Хехст 33342 в концентрации 1 мкг/мл в PBS. После инкубирования в течение ночи при 4°С клетки один раз промывали PBS для удаления избытка красителя и в каждую лунку добавляли по 100 мкл PBS. Изображения получали при 20-кратном увеличении, по 6 изображений на одну лунку, используя автоматизированный микроскоп ImageXpress (Molecular Devices Inc.), и анализировали с применением программного обеспечения MetaXpress для идентификации очагов LC3-GFP. Для получения кривой зависимости ответа от дозы использовали значения площади очагов из расчета на одну клетку, а значения IC50 рассчитывали, применяя аппроксимацию нелинейной зависимости в программном обеспечении GraphPad Prism.
Протестированные соединения из примеров эффективно ингибировали аутофагию в клетках HOS. Результаты данного анализа показаны в Таблице 2 (средние значения IC50 в нМ; HOS-LC3).
Figure 00000127

Claims (133)

1. Соединение формулы (I)
Figure 00000128
где X представляет собой N или CR1;
R1 выбран из Н, С1-С3алкила, С3-С6циклоалкила, циано, фенила, моноциклического гетероарила, при этом указанный фенил и указанный гетероарил возможно и независимо замещены одним заместителем, выбранным из C1-С3галогеналкила и С1-С3алкила;
R2 представляет собой атом водорода;
R3 выбран из А, фенила и моноциклического гетероарила, при этом указанный фенил и указанный гетероарил возможно и независимо замещены одним R4;
R4 независимо выбран из галогена, C1-С6алкила и C1-С6галогеналкила;
R7 представляет собой С1-С6алкил, при этом указанный C1-С6алкил возможно замещен одним R8;
R8 выбран из фенила, возможно замещенного одним R9;
R9 выбран из галогена;
А представляет собой
Figure 00000129
R10 выбран из атома водорода, C1-С3галогеналкила и фенила, и при условии, что, когда R10 представляет собой фенил, X представляет собой N или СН, Y представляет собой СН2, NSO2R7, О или связь;
где указанный гетероарил представляет собой ароматическую группу из атомов углерода, в которой от одного до двух атомов углерода заменено на один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы,
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п. 1, где указанный гетероарил в определении R1 выбран из пиридила, оксазолила, тиенила и пиримидинила, каждый из которых возможно и независимо замещен одним заместителем, выбранным из C1-С3фторалкила и С1-С3алкила,
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п. 1, где R1 выбран из
Figure 00000130
или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по п. 1 или 3, где R1 выбран из
Figure 00000131
или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по любому из пп. 1-4, где R3 выбран из А, фенила и моноциклического гетероарила, выбранного из пиридила, тиенила, фурила, пиримидинила и пиразолила, при этом указанный фенил и указанный гетероарил возможно и независимо замещены одним R4,
или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение по любому из пп. 1-5, где R3 выбран из А, фенила и моноциклического гетероарила, выбранного из пиридила, тиенила и пиразолила, при этом указанный фенил и указанный гетероарил возможно и независимо замещены одним R4,
или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение по любому из пп. 1-6, где R3 выбран из A, фенила и пиридила, при этом указанный фенил и указанный пиридил возможно и независимо замещены одним R4,
или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение по любому из пп. 1-7, где
R4 выбран из атома фтора, атома хлора, С1-С3алкила и С1-С3фторалкила,
или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по любому из пп. 1-8, где R7 представляет собой C1-С3алкил,
или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение по любому из пп. 1-9, где R8 выбран из фенила, замещенного одним атомом фтора,
или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение по любому из пп. 1-10, где R3 выбран из
Figure 00000132
или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение по любому из пп. 1-11, где R3 выбран из
Figure 00000133
где Y выбран из СН2, О и связи;
R4 выбран из CF3, атома фтора и атома хлора и метила; и
R10 выбран из CF3,
или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Соединение по любому из пп. 1-11, где R3 выбран из
Figure 00000134
R4 выбран из CF3, атома фтора и метила; и
R10 выбран из атома водорода, фенила и CF3,
или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Соединение по любому из пп. 1-12, где R3 выбран из
Figure 00000135
где Y выбран из СН2, О и связи;
R4 выбран из CF3, атома фтора и атома хлора; и
R10 представляет собой CF3,
или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Соединение по любому из пп. 1-14, где X представляет собой N, или его фармацевтически приемлемая соль.
16. Соединение по любому из пп. 1-14, где X представляет собой CR1, или его фармацевтически приемлемая соль.
17. Соединение по п. 1, где
R1 выбран из
Figure 00000136
и R3 выбран из
Figure 00000137
или его фармацевтически приемлемая соль.
18. Соединение по п. 1, где
R1 выбран из
Figure 00000138
и R3 выбран из
Figure 00000139
или его фармацевтически приемлемая соль.
19. Соединение по п. 1, где
X представляет собой N
и R3 выбран из
Figure 00000140
или его фармацевтически приемлемая соль.
20. Соединение по п. 1, где указанное соединение представляет собой:
4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-6-[2-(трифторметил)фенил]-1Н-пиридин-2-он;
6-(3-метил-4-пиридил)-4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1Н-пиридин-2-он;
6-(2-фенилпирролидин-1-ил)-4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1Н-пиридин-2-он;
4-(2-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-6-(3-пиридил)-1Н-пиридин-2-он;
4-(2-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-6-морфолино-1Н-пиридин-2-он;
6-(2-хлорфенил)-4-(2-оксазол-5-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1Н-пиридин-2-он;
6-(2-хлорфенил)-4-[2-(3-пиридил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
6-(2-хлорфенил)-4-(2-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1Н-пиридин-2-он;
4-(2-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-6-[2-(трифторметил)-1-пиперидил]-1Н-пиридин-2-он;
4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-6-[2-(трифторметил)-1-пиперидил]-1Н-пиридин-2-он;
4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-6-[3-(трифторметил)морфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
6-[3-(трифторметил)морфолин-4-ил]-4-[2-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
4-[2-(5-метил-2-тиенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-6-[3-(трифторметил)морфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
4-(1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-6-[2-(трифторметил)-1-пиперидил]-1Н-пиридин-2-он;
6-[2-(трифторметил)-1-пиперидил]-4-[2-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
6-[2-(трифторметил)-1-пиперидил]-4-[2-[6-(трифторметил)-3-пиридил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
6-[2-(трифторметил)-1-пиперидил]-4-[2-[5-(трифторметил)-3-пиридил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
4-(2-циклопропил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-6-[4-этилсульфонил-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-1Н-пиридин-2-он;
6-[4-этилсульфонил-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1Н-пиридин-2-он;
6-[4-[(4-фторфенил)метилсульфонил]-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1Н-пиридин-2-он;
6-[4-этилсульфонил-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-4-(2-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1Н-пиридин-2-он;
4-[2-[4-этилсульфонил-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-6-оксо-1Н-пиридин-4-ил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбонитрил;
4-(2-циклопропил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-6-[2-(трифторметил)фенил]-1Н-пиридин-2-он;
4-[2-оксо-6-[2-(трифторметил)фенил]-1Н-пиридин-4-ил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбонитрил;
4-(1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-6-[2-(трифторметил)фенил]-1Н-пиридин-2-он;
6-[4-метилсульфонил-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-4-(1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-1Н-пиридин-2-он,
или его фармацевтически приемлемая соль.
21. Соединение по п. 1, где указанное соединение представляет собой:
4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-6-[2-(трифторметил)фенил]-1Н-пиридин-2-он;
6-(3-метил-4-пиридил)-4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1Н-пиридин-2-он;
6-(2-фенилпирролидин-1-ил)-4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1Н-пиридин-2-он;
4-(2-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-6-(3-пиридил)-1Н-пиридин-2-он;
4-(2-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-6-морфолино-1Н-пиридин-2-он;
6-(2-хлорфенил)-4-(2-оксазол-5-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1Н-пиридин-2-он;
6-(2-хлорфенил)-4-[2-(3-пиридил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
6-(2-хлорфенил)-4-(2-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1Н-пиридин-2-он;
4-(2-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-6-[2-(трифторметил)-1-пиперидил]-1Н-пиридин-2-он;
4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-6-[2-(трифторметил)-1-пиперидил]-1Н-пиридин-2-он;
4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-6-[3-(трифторметил)морфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
6-[3-(трифторметил)морфолин-4-ил]-4-[2-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
4-[2-(5-метил-2-тиенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-6-[3-(трифторметил)морфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
4-(1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-6-[2-(трифторметил)-1-пиперидил]-1Н-пиридин-2-он;
6-[2-(трифторметил)-1-пиперидил]-4-[2-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
6-[2-(трифторметил)-1-пиперидил]-4-[2-[6-(трифторметил)-3-пиридил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
6-[2-(трифторметил)-1-пиперидил]-4-[2-[5-(трифторметил)-3-пиридил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
4-(2-циклопропил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-6-[4-этилсульфонил-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-1Н-пиридин-2-он;
6-[4-этилсульфонил-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1Н-пиридин-2-он;
6-[4-[(4-фторфенил)метилсульфонил]-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1Н-пиридин-2-он,
или его фармацевтически приемлемая соль.
22. Соединение по любому из пп. 1-21 или его фармацевтически приемлемая соль для ингибирования вакуолярного сортирующего белка 34 (Vps34) при лечении или профилактике заболевания.
23. Применение соединения по любому из пп. 1-21 или его фармацевтически приемлемой соли для ингибирования Vps34 при лечении рака.
24. Применение по п. 23, где указанный рак выбран из рака молочной железы, такого как трижды негативный рак молочной железы, рака мочевого пузыря, рака печени, рака шейки матки, рака поджелудочной железы, лейкоза, лимфомы, рака почки, рака толстой кишки, глиомы, рака предстательной железы, рака яичников, меланомы и рака легкого, а также гипоксических опухолей.
25. Применение соединения по любому из пп. 1-21 или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для ингибирования Vps34 при лечении рака.
26. Применение по п. 25, где указанный рак выбран из рака молочной железы, такого как трижды негативный рак молочной железы, рака мочевого пузыря, рака печени, рака шейки матки, рака поджелудочной железы, лейкоза, лимфомы, рака почки, рака толстой кишки, глиомы, рака предстательной железы, рака яичников, меланомы и рака легкого, а также гипоксических опухолей.
27. Способ ингибирования Vps34 при лечении рака, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-21 или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в этом.
28. Способ по п. 27, где указанный рак выбран из рака молочной железы, такого как трижды негативный рак молочной железы, рака мочевого пузыря, рака печени, рака шейки матки, рака поджелудочной железы, лейкоза, лимфомы, рака почки, рака толстой кишки, глиомы, рака предстательной железы, рака яичников, меланомы и рака легкого, а также гипоксических опухолей.
29. Фармацевтическая композиция для ингибирования Vps34, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-21 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый разбавитель, носитель и/или эксципиент.
RU2020110503A 2017-08-23 2018-08-23 Азаиндолилпиридоны и диазаиндолилпиридоны RU2788659C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP17187519.8 2017-08-23
EP17187519 2017-08-23
PCT/EP2018/072785 WO2019038384A1 (en) 2017-08-23 2018-08-23 AZAINDOLYLPYRIDONE AND DIAZAINDOLYLPYRIDONE COMPOUNDS

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2023101189A Division RU2023101189A (ru) 2017-08-23 2018-08-23 Азаиндолилпиридоны и диазаиндолилпиридоны

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2020110503A RU2020110503A (ru) 2021-09-23
RU2020110503A3 RU2020110503A3 (ru) 2021-12-27
RU2788659C2 true RU2788659C2 (ru) 2023-01-24

Family

ID=

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010003133A3 (en) * 2008-07-03 2010-03-18 Exelixis Inc. Cdk modulators
EA201100125A1 (ru) * 2008-07-03 2011-08-30 Мерк Патент Гмбх Производные пирролопиридинилпиримидин-2-иламина
WO2015108881A1 (en) * 2014-01-14 2015-07-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010003133A3 (en) * 2008-07-03 2010-03-18 Exelixis Inc. Cdk modulators
EA201100125A1 (ru) * 2008-07-03 2011-08-30 Мерк Патент Гмбх Производные пирролопиридинилпиримидин-2-иламина
WO2015108881A1 (en) * 2014-01-14 2015-07-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2021215234B2 (en) 6-Aryl-4-Morpholin-1-Ylpyridone Compounds Useful For The Treatment Of Cancer And Diabetes
US11780858B2 (en) Pyridinamine-pyridone and pyrimidinamine-pyridone compounds
AU2023258375A1 (en) Pyridylpyridone Compounds
JP2023021277A (ja) アザインドリルピリドンおよびジアザインドリルピリドン化合物
RU2788659C2 (ru) Азаиндолилпиридоны и диазаиндолилпиридоны
RU2804638C2 (ru) Пиридинаминпиридоны и пиримидинаминпиридоны
RU2805334C2 (ru) Пиридилпиридоны
RU2803158C2 (ru) Морфолинилпиридоны