JP7201260B2 - ピリジンアミン－ピリドンおよびピリミジンアミン－ピリドン化合物 - Google Patents

ピリジンアミン－ピリドンおよびピリミジンアミン－ピリドン化合物 Download PDF

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Description

本発明は、式（Ｉ）の新規ピリジンアミン－ピリドンおよびピリミジンアミン－ピリドン化合物、かかる化合物を含有する医薬組成物、ならびにがんおよび２型糖尿病を含む疾病の治療においてかかる化合物を使用する方法が提供される。
ホスファチジルイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のファミリーに属する酵素は、いくつかの重要な細胞的事象の調節剤である。このファミリーは、３つのクラスＩ、ＩＩおよびＩＩＩからなっており、クラスＩ群は長年にわたって興味深い薬剤標的であるが、クラスＩＩおよびＩＩＩは、あまり活用されていない。ＰＩ３ＫクラスＩＩＩ、液胞タンパク質ソーティング３４（Ｖｐｓ３４、ＰＩＫ３Ｃ３）は、その調節サブユニットｐ１５０（Ｖｐｓ１５）と共にヘテロ二量体を形成し、この二量体は、オートファジー、エンドサイトーシス、エキソサイトーシスおよび微飲作用などの小胞輸送事象を調節するいくつかの錯体に参加する（Ａｍａｒａｖａｄｉ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１１，１７：６５４－６６６；Ｃａｒｐｅｎｔｉｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１３，Ｔｒａｆｆｉｃ）。上記の酵素は、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）からホスファチジルイノシトール（３）－リン酸（ＰＩ３Ｐ）へのリン酸化に関与している。ＰＸおよびＦＹＶＥドメインに結合するリガンドは、これらのエフェクタータンパク質のリクルーティングおよび脱局在化を結果として生じさせ、小胞の形成、延長および移動を引き起こす（Ｂａｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００８，４１０：１－１７）。
オートファジーは、プロテアーゼ含有リソソームと融合されるオートファゴソームである二重膜小胞に細胞成分を閉じ込めることによって細胞成分が分解の標的とされる分解産物反応である。これは、細胞が、損傷した小器官およびミスフォールドしたタンパク質を取り扱い、これによって細胞機能を維持する手段である。この経路はまた、細胞の内容物を新しい構築ブロック内において再循環させる手段でもある（Ｂｏｙａ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２０１３，１５；７１３－７２０）。オートファジーは、栄養失調、酸性血症、および低酸素症といった高ストレス条件に対するだけでなく、薬物治療にも対する細胞応答である。したがって、オートファジーの阻害は、がんの薬剤の効果を高め、薬剤抵抗性腫瘍を再び感受性にする手段である（Ｎａｇｅｌｋｅｒｋｅ ｅｔ ａｌ，Ｓｅｍｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ ２０１４，３１；９９－１０５）。たいていの進行した腫瘍は、オートファジーフラックスの高い上方調節を示す（Ｌｅｏｎｅ ｅｔ ａｌ．Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎ Ｍｅｔａｂ ２０１３，２４；２０９－２１７）。オートファジーフラックスを研究するための確立されたマーカーは、オートファゴソームにおける脂質化されたＬＣ３タンパク質の形態でのオートファジー斑点の検出である。Ｖｐｓ３４の阻害は、斑点へのＬＣ３再分布によって測定されるオートファジーの阻害を結果として生じさせる（Ｄｏｗｄｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２０１４，１６；１０６９－７９）。
最近記載されているように、調節サブユニットｐ１５０の切除は、減少したインスリン受容体内部移行に起因してｉｎ ｖｉｖｏにおいて増大したインスリン感受性を引き起こす（Ｎｅｍａｚａｎｙｙ，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎ．，２０１５，６：８２８３）。キナーゼ不活化ヘテロ接合動物モデルにおいて、増大した耐糖能および増大したインスリン感受性によってこの結果を確認している（国際公開第２０１３０７６５０１パンフレット）。
がん、炎症性疾患、神経変性疾患、心血管障害、２型糖尿病などの糖尿病、およびウイルス感染を含めたいくつかの疾病状態は、Ｖｐｓ３４阻害からの利益を受け得る（Ｒｅｖｉｅｗｅｄ ｉｎ Ｒｕｂｉｎｓｚｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ Ｒｅｖ ２０１２，１１；７０９－７３０）。Ｖｐｓ３４阻害からの利益を受けるであろうがんの形態として、限定されないが、トリプルネガティブ乳がんなどの乳がん、膀胱がん、肝がん、子宮頸がん、膵がん、白血病、リンパ腫、腎がん、結腸がん、グリオーマ、前立腺がん、卵巣がん、メラノーマ、および肺がん、ならびに酸素欠乏腫瘍が挙げられる。そのため、新規かつ強力なＶｐｓ３４阻害薬が必要である。
使用において疾病に影響するＶｐｓ３４阻害薬を記載している以前の開示として、国際公開第２０１５１５０５５５号パンフレット；国際公開第２０１５１５０５５７号パンフレット；国際公開第２０１５１０８８６１号パンフレット；国際公開第２０１５１０８８８１号パンフレット；国際公開第２０１２０８５８１５号パンフレット；国際公開第２０１２０８５２４４号パンフレット；国際公開第２０１３１９０５１０号パンフレット；Ｆａｒｋａｓ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１１ ２８６（４５） ３８９０４－１２が挙げられる。
本発明の目的は、新規かつ強力なＶｐｓ３４阻害薬を提供することである。本発明の別の目的は、がん、および２型糖尿病などの他の疾病を治療するために使用され得る新規かつ強力なＶｐｓ３４阻害薬を提供することである。
本発明の形態１により、式（Ｉ）
Figure 0007201260000001
式中、
Ｒ１は、フェニルまたは単環式５～６員ヘテロアリールであり、各々は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、Ｎ－Ｃ１～Ｃ３アルキルアミノおよびＮ，Ｎ－ジＣ１～Ｃ３アルキルアミノから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルおよびＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ａ、フェニルおよび単環式ヘテロアリールから選択され、上記フェニルおよび上記ヘテロアリールは、各々が、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の１つ以上により置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立してハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、アゼチジン、アミノ、Ｎ－Ｃ１～Ｃ３アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジＣ１～Ｃ３アルキルアミノ、ＮＨＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｒ９およびヒドロキシから選択され；
Ｒ８は、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１～Ｃ３アルキルであり；
Ｒ９は、Ｒ１０、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ、Ｎ－Ｃ１～Ｃ３アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジＣ１～Ｃ３アルキルアミノおよびＣ１～Ｃ３アルコキシＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、上記Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ３アルコキシＣ１～Ｃ３アルキルは、１つのＲ１０および／または１つ以上のハロゲンにより置換されていてもよく；
Ｒ１０は、各々１つ以上のＲ１１により置換されていてもよいフェニル、ベンジル、単環式ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ１１は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルキル、アミノ、Ｎ－Ｃ１～Ｃ３アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジＣ１～Ｃ３アルキルアミノおよびＣ１～Ｃ３アルコキシＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；
Ａは
Figure 0007201260000002
であり；
Ｒ１２は、水素、ハロゲン、ＣＯＲ１３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ３シアノアルキル、およびＣ１～Ｃ３ハロアルキルから選択され；
Ｒ１３は、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｎ－Ｃ１～Ｃ３アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジＣ１～Ｃ３アルキルアミノ、１－ピロリジニル、１－ピペリジニルおよび１－アゼチジニルから選択され；
Ｙは、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ１４、ＮＣＯＲ９、ＮＣＯＯＲ１５、ＮＳＯ２Ｒ９、ＮＣＯＣＨ２Ｒ９、Ｏ、または結合から選択され；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルキル、およびＣ３～Ｃ６シクロアルキルから選択され；
Ｒ１５は、Ｒ１０、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ３アルコキシＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、上記Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ３アルコキシＣ１～Ｃ３アルキルは、１つのＲ１０および／または１つ以上のハロゲンにより置換されていてもよく；
Ｚは、ＣＨまたはＮである；
の化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩が提供される。
本発明の形態２により、Ｒ２は、水素またはＣ１～Ｃ３アルキルである、例えば形態１に記載の式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の形態３により、Ｒ２は、水素である、例えば形態１または２のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の形態４により、Ｒ１は、フェニルまたは単環式５～６員ヘテロアリールであり、各々は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、Ｎ－Ｃ１～Ｃ３アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジ－Ｃ１～Ｃ３アルキルアミノおよびハロゲンから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい、例えば形態１～３のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の形態５により、Ｒ１は、フェニルまたは単環式５～６員ヘテロアリールであり、各々は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル、およびハロゲンから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい、例えば形態１～４のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の形態６により、Ｒ３は、
Figure 0007201260000003
から選択される、例えば形態１～５のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の形態７により、Ｒ３は、
Figure 0007201260000004
から選択される、例えば形態１～６のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の形態８により、Ｒ３は、
Figure 0007201260000005
から選択され；
Ｙは、ＣＨ２、ＮＳＯ２Ｒ９、Ｏおよび結合から選択され；
Ｒ４は、ＣＦ３、フルオロ、シクロプロピルおよびメチルから選択され；
Ｒ５は、フルオロであり；
Ｒ９は、各々１つ以上のハロゲンにより置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル、フェニル、およびベンジルから選択され；
Ｒ１２は、水素、メチル、シクロプロピルおよびＣＦ３から選択される、例えば形態１～５のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の形態９により、Ｒ３は、
Figure 0007201260000006
から選択され；
Ｙは、ＮＳＯ２Ｒ９、ＣＨ２およびＯから選択され；
Ｒ４は、シクロプロピル、ＣＦ３およびクロロから選択され；
Ｒ５は、フルオロであり；
Ｒ９は、各々１つ以上のハロゲンにより置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル、フェニル、およびベンジルから選択され；
Ｒ１２は、シクロプロピルまたはＣＦ３である、例えば形態１～７のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の形態１０により、Ｒ３は、
Figure 0007201260000007
であり；
Ｒ９は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、フェニル、およびベンジルから選択され、上記フェニルおよびベンジル基は、１つ以上のハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルおよびＣ３～Ｃ４シクロアルキルによって任意に置換されていてもよく；
Ｒ１２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルおよびＣ３～Ｃ４シクロアルキルから選択される、例えば形態１～７のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の形態１１により、Ｒ１は、フェニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびチアゾリルから選択され、各々は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル、およびＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい、例えば形態１～１０のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の形態１２により、Ｒ１は、フェニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、およびチアゾリルから選択され、各々は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル、およびＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい、例えば形態１～１１のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の形態１３により、Ｒ３は、Ａ、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル、ピリミジニルおよびピラゾリルから選択され、各々は、独立して、１つ以上のＲ４またはＲ５によって置換されていてもよい、例えば形態１～５のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の形態１４により、Ｒ３は、Ａ、フェニルおよびピリジルから選択され、各々は、独立して、１つ以上のＲ４またはＲ５によって置換されていてもよい、例えば形態１～８のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の形態１５により、Ｒ３は、フェニル、ピリジル、モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、チエニル、およびピペラジニルから選択され、各々は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルおよびＣ３～Ｃ４シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい、例えば形態１～８のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の形態１６により、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立してフルオロ、クロロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、シクロプロピルおよびＳＯ２Ｒ９から選択される、例えば形態１～７のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の形態１７により、Ｙは、ＣＨ２、Ｏおよび結合から選択される、例えば、形態１～８のいずれか１つ、形態１３、形態１４、または形態１６に記載の式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の形態１８により、Ｒ１２は、水素、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ＣＦ３およびシクロプロピルから選択される、例えば、形態１～７のいずれか１つまたは形態１３に記載の式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の形態１９により、Ｒ９は、Ｒ１０、Ｎ，Ｎ－ジＣ１～Ｃ３アルキルアミノおよびメトキシＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、上記Ｃ１～Ｃ３アルキルは、１つのＲ１０によって置換されていてもよい、例えば、形態１～７のいずれか１つ、形態１３、形態１４、または形態１６に記載の式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の形態２０により、Ｒ１０は、各々１つ以上のメチルおよび／またはフルオロにより置換されていてもよいフェニル、ベンジル、ピリジル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、シクロプロピル、シクロペンチル、ピロリジニル、およびテトラヒドロフリルから選択される、例えば、形態１～７のいずれか１つ、形態１３、形態１４、形態１６、または形態１９に記載の式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の形態２１により、Ｒ３は、各々ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルおよびＣ３～Ｃ４シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピロリジニルおよびチエニルから選択され；またはＡであり；
Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＳＯ２－Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＮＳＯ２－ベンジルであり、上記ベンジルは、１つ以上のハロゲンによって置換されていてもよく；
Ｒ１２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６ハロアルキルである、例えば形態１～５のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の形態２２により、Ｒ１は、フェニルまたは単環式５～６員ヘテロアリールであり、各々は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、Ｎ－Ｃ１～Ｃ３アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジ－Ｃ１～Ｃ３アルキルアミノおよびハロゲンから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、フェニルまたは単環式５～６員ヘテロアリールであり、各々は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルおよびＣ３～Ｃ４シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい、例えば形態１～３のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の形態２３により、Ｒ１は、フェニルまたは単環式５～６員ヘテロアリールであり、各々は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、およびＣ３～Ｃ４シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、フェニルまたは単環式５～６員ヘテロアリールであり、各々は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルおよびＣ３～Ｃ４シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい、例えば形態１～７のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の形態２４により、Ｒ１は、各々ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、およびＣ３～Ｃ４シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよいフェニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、またはチアゾリルから選択され；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、各々ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピロリジニル、およびチエニルから選択され；またはＡであり；
Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＳＯ２－Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＮＳＯ２－ベンジルであり、上記ベンジルは、１つ以上のハロゲンによって置換されていてもよく；
Ｒ１２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６ハロアルキルである、例えば形態１～５のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の形態２５により、Ｒ１は、フェニル、４－ピリミジニル、２－メチルピリミジン－４－イル、２－シクロプロピル－ピリミジン－４－イル、２－オキサゾリル、１－メチル－イミダゾール－４－イル、２－メチル－チアゾール－４－イル、３，５－ジフルオロフェニルおよび２－メチルピラゾール－３－イルから選択され；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、２－クロロフェニル、３－ピリジル、４－ピリジル、４－モルホリニル、３－（トリフルオロメチル）モルホリン－４－イル、２－（トリフルオロメチル）－ピペリジン－１－イル、２－（トリフルオロメチル）フェニル、４－メチル－ピリジン－３－イル、２－（トリフルオロメチル）－ピリジン－３－イル、１－エチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル、３－シクロプロピル－モルホリン－４－イル、４－［（４－フルオロフェニル）メチルスルホニル］－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル、４－エチルスルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル、２－（トリフルオロメチル）－ピロリジン－１－イル、２－クロロ－５－フルオロフェニル、３－（トリフルオロメチル）－ピラゾリン－４－イル、２－（トリフルオロメチル）－ピリジン－３－イル、３－メチル－チエン－４－イル、２－メチルフェニル、１－アセチル－３－トリフルオロメチル－ピペラジン－４－イル、２－メチル－ピペリジン－１－イル、２－シクロプロピル－ピペリジン－１－イル、２－メチル－モルホリン－４－イル、２－トリフルオロメチル－モルホリン－４－イル、および２－シクロプロピル－モルホリン－４－イルから選択される、例えば形態１～７のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の形態２６により、Ｒ１は、フェニル、４－ピリミジニル、２－メチルピリミジン－４－イル、２－シクロプロピル－ピリミジン－４－イル、２－オキサゾリル、１－メチル－イミダゾール－４－イル、２－メチル－チアゾール－４－イル、および３，５－ジフルオロフェニルから選択され；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、２－クロロフェニル、３－ピリジル、４－ピリジル、４－モルホリニル、３－（トリフルオロメチル）モルホリン－４－イル、２－（トリフルオロメチル）－ピペリジン－１－イル、２－（トリフルオロメチル）フェニル、４－メチル－ピリジン－３－イル、２－（トリフルオロメチル）－ピリジン－３－イル、１－エチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル、３－シクロプロピル－モルホリン－４－イル、４－［（４－フルオロフェニル）メチルスルホニル］－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル、４－エチルスルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル、２－（トリフルオロメチル）－ピロリジン－１－イル、２－クロロ－５－フルオロフェニル、３－（トリフルオロメチル）－ピラゾリン－４－イル、２－（トリフルオロメチル）－ピリジン－３－イル、３－メチル－チエン－４－イル、２－メチルフェニル、１－アセチル－３－トリフルオロメチル－ピペラジン－４－イル、２－メチル－ピペリジン－１－イル、２－シクロプロピル－ピペリジン－１－イル、２－メチル－モルホリン－４－イル、２－トリフルオロメチル－モルホリン－４－イル、および２－シクロプロピル－モルホリン－４－イルから選択される、例えば形態１～７のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の形態２７により、Ｒ１は、フェニルまたは単環式５～６員ヘテロアリールであり、各々は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、およびＣ３～Ｃ４シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、フェニルまたは単環式５～６員ヘテロアリールであり、各々は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、およびＣ３～Ｃ４シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｚは、ＣＨまたはＮである、例えば形態１～７のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩が提供される。
本発明の形態２８により、Ｒ１は、各々ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、またはＣ３～Ｃ４シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよいフェニルまたはピリミジニルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、各々ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、およびＣ３～Ｃ４シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよいフェニル、ピリジルおよびピラゾリルから選択され；またはＡであり；
Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＳＯ２－Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＮＳＯ２－ベンジルであり、上記ベンジルは、１つ以上のハロゲンによって置換されていてもよく；
Ｒ１２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｚは、ＣＨまたはＮである、例えば形態１～７のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩が提供される。
本発明の形態２９により、Ｒ１は、フェニル、３，５－ジフルオロフェニルまたは２－メチルピリミジン－４－イルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、２－クロロフェニル、３－ピリジル、４－ピリジル、１－モルホリニル、２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル、３－（トリフルオロメチル）モルホリン－４－イル、４－［（４－フルオロフェニル）メチルスルホニル］－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル、４－エチルスルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル、２－（トリフルオロメチル）フェニル、４－メチル－３－ピリジル、２－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル、１－エチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル、および３－シクロプロピルモルホリン－４－イルから選択され；
Ｚは、ＣＨまたはＮである、例えば形態１～７のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩が提供される。
本発明の形態３０により、Ｒ１は、フェニルまたは単環式５～６員ヘテロアリールであり、各々は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、およびＣ３～Ｃ４シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、フェニルまたは単環式５～６員ヘテロアリールであり、各々は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、およびＣ３～Ｃ４シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｚは、ＣＨまたはＮである、例えば形態１～７のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩が提供される。
本発明の形態３１により、Ｒ１は、各々ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、およびＣ３～Ｃ４シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよいフェニルまたはピリミジニルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、各々ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、およびＣ３～Ｃ４シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよいフェニルまたはピリジルから選択され；またはＡであり；
Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＳＯ２－Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＮＳＯ２－ベンジルであり、上記ベンジルは、１つ以上のハロゲンによって置換されていてもよく；
Ｒ１２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｚは、ＣＨまたはＮである、例えば形態１～７のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩が提供される。
本発明の形態３２により、Ｒ１は、フェニル、２－メチルピリミジン－４－イル、オキサゾール－２－イル、２－メチルチアゾール－４－イル、２－メチルピラゾール－３－イル、および１－メチルイミダゾール－４－イルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、２－クロロフェニル、３－ピリジル、４－ピリジル、１－モルホリニル、２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル、３－（トリフルオロメチル）モルホリン－４－イル、４－［（４－フルオロフェニル）メチルスルホニル］－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル、４－エチルスルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル；２－（トリフルオロメチル）フェニル、４－メチル－ピリジン－３－イル、２－（トリフルオロメチル）－ピリジン－３－イルおよび１－エチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イルから選択され；
Ｚは、ＣＨまたはＮである、例えば形態１～７のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩が提供される。
本発明の形態３３により、Ｒ１は、フェニル、または２－メチルピリミジン－４－イルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、２－クロロフェニル、３－ピリジル、４－ピリジル、１－モルホリニル、２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル、３－（トリフルオロメチル）モルホリン－４－イル、４－［（４－フルオロフェニル）メチルスルホニル］－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル、および４－エチルスルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イルから選択され；
Ｚは、ＣＨまたはＮである、例えば形態１～７のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩が提供される。
本発明の形態３４により：
４－（２－アニリノピリミジン－４－イル）－６－（２－クロロフェニル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－（２－アニリノピリミジン－４－イル）－６－（３－ピリジル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－（２－アニリノピリミジン－４－イル）－６－（４－ピリジル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン
４－（２－アニリノピリミジン－４－イル）－６－モルホリノ－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－［２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－６－［２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－（２－アニリノピリミジン－４－イル）－６－［２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－［２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－６－［３－（トリフルオロメチル）モルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－（２－アニリノピリミジン－４－イル）－６－［３－（トリフルオロメチル）モルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
６－［４－［（４－フルオロフェニル）メチルスルホニル］－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－［２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
６－［４－エチルスルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－［２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－［２－（オキサゾール－２－イルアミノ）－４－ピリジル］－６－［３－（トリフルオロメチル）モルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－［２－［（２－メチルチアゾール－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－６－［３－（トリフルオロメチル）モルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－［２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－６－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－［２－［（２－メチルピラゾール－３－イル）アミノ］－４－ピリジル］－６－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－［２－［（２－メチルチアゾール－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－６－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
６－（４－メチル－３－ピリジル）－４－［２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－［２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－６－［２－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
６－［１－エチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－４－［２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－［２－［（１－メチルイミダゾール－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－６－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；および
６－（２－クロロフェニル）－４－［２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン
から選択される化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩が提供される。
本発明の形態３５により：
４－（２－アニリノピリミジン－４－イル）－６－（２－クロロフェニル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－（２－アニリノピリミジン－４－イル）－６－（３－ピリジル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－（２－アニリノピリミジン－４－イル）－６－（４－ピリジル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン
４－（２－アニリノピリミジン－４－イル）－６－モルホリノ－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－［２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－６－［２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－（２－アニリノピリミジン－４－イル）－６－［２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－［２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－６－［３－（トリフルオロメチル）モルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－（２－アニリノピリミジン－４－イル）－６－［３－（トリフルオロメチル）モルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
６－［４－［（４－フルオロフェニル）メチルスルホニル］－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－［２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
６－［４－エチルスルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－［２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－［２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－６－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
６－（４－メチル－３－ピリジル）－４－［２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－［２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－６－［２－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
６－［１－エチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－４－［２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
６－（２－クロロフェニル）－４－［２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；および
６－（３－シクロプロピルモルホリン－４－イル）－４－［２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン
から選択される化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩が提供される。
本発明の形態３６により：
４－（２－アニリノピリミジン－４－イル）－６－（２－クロロフェニル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－（２－アニリノピリミジン－４－イル）－６－（３－ピリジル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－（２－アニリノピリミジン－４－イル）－６－（４－ピリジル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン
４－（２－アニリノピリミジン－４－イル）－６－モルホリノ－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－［２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－６－［２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－（２－アニリノピリミジン－４－イル）－６－［２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－［２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－６－［３－（トリフルオロメチル）モルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－（２－アニリノピリミジン－４－イル）－６－［３－（トリフルオロメチル）モルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
６－［４－［（４－フルオロフェニル）メチルスルホニル］－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－［２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
６－［４－エチルスルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－［２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－［２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－６－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
６－（４－メチル－３－ピリジル）－４－［２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－［２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－６－［２－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
６－［１－エチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－４－［２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；および
６－（２－クロロフェニル）－４－［２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン
から選択される化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩が提供される。
本発明の形態３７により、Ｒ３は、
Figure 0007201260000008
から選択される、例えば形態１～５のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の形態３８により、Ｒ４は、クロロ、ＣＦ３およびメチルから選択され；Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ３アルキル、例えばエチルであり；Ｒ１２は、水素またはＣＦ３である、例えば形態１～５のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の形態３９により、Ｙは、ＣＨ２、ＯおよびＮＳＯ２Ｒ９から選択される、例えば形態１～５のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の形態４０により、Ｒ９は、Ｃ１～Ｃ３アルキルおよびベンジルから選択され、上記ベンジルは、フルオロによってメタ置換されている、例えば形態１～５のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の一形態において、疾病の治療または予防において使用するための、本発明による化合物が提供される。
本発明の一形態において、がん治療において使用するための、本発明による化合物を提供する。典型的は、上記がんは、トリプルネガティブ乳がんなどの乳がん、膀胱がん、肝がん、子宮頸がん、膵がん、白血病、リンパ腫、腎がん、結腸がん、グリオーマ、前立腺がん、卵巣がん、メラノーマおよび肺がん、ならびに酸素欠乏腫瘍から選択される。
本発明の一形態において、酸素欠乏腫瘍の治療において使用するための、本発明による化合物が提供される。
本発明の一形態において、２型糖尿病治療において使用するための、本発明による化合物が提供される。
本発明の一形態において、炎症性疾患、神経変性疾患、心血管障害、自己免疫疾患およびウイルス感染から選択される疾病の治療において使用するための、本発明による化合物が提供される。
本発明の一形態において、がん治療のための薬物の製剤における、本発明による化合物を提供する。典型的には、上記がんは、トリプルネガティブ乳がんなどの乳がん、膀胱がん、肝がん、子宮頸がん、膵がん、白血病、リンパ腫、腎がん、結腸がん、グリオーマ、前立腺がん、卵巣がん、メラノーマおよび肺がん、ならびに酸素欠乏腫瘍から選択される。
本発明の一形態において、酸素欠乏腫瘍の治療のための薬物の製剤における、本発明による化合物が提供される。
本発明の一形態において、２型糖尿病治療のための薬物の製剤における、本発明による化合物の使用が提供される。
本発明の一形態において、炎症性疾患、神経変性疾患、心血管障害、自己免疫疾患およびウイルス感染から選択される疾病の治療のための薬物の製剤における、本発明による化合物の使用が提供される。
本発明の一形態において、本発明による化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、がんの治療方法を提供する。典型的には、上記がんは、トリプルネガティブ乳がんなどの乳がん、膀胱がん、肝がん、子宮頸がん、膵がん、白血病、リンパ腫、腎がん、結腸がん、グリオーマ、前立腺がん、卵巣がん、メラノーマおよび肺がん、ならびに酸素欠乏腫瘍から選択される。
本発明の一形態において、本発明による化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、酸素欠乏腫瘍の治療方法が提供される。
本発明の一形態において、上記がん治療は、放射線療法を更に含む、がん治療において使用するための、本発明による化合物が提供される。
本発明の一形態において、放射線療法と併用して、本発明による化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、がんの治療方法が提供される。
本発明の化合物は、放射線療法および／または外科的処置と併用してがん治療において用いられてもよい。概して、本発明の化合物または組成物と組み合わせた、細胞毒性剤および／または細胞増殖抑制剤の使用は、以下に役立つ：
（１）いずれか薬剤単独の投与と比較して、腫瘍の成長を低減させる際により良好な効能を生じ、または、腫瘍を除去さえすること、
（２）投与される化学療法剤の量がより少ない投与を提供すること、
（３）単一薬剤化学療法およびある特定の他の組み合わされた療法によって観察されるよりも有害な薬理的合併症が少ない、患者に良好に耐容される化学療法的治療を提供すること、
（４）哺乳動物、特にヒトにおけるより広いスペクトルの種々のがんのタイプの治療を提供すること、
（５）治療を受けた患者の中でより高い応答を提供すること、
（６）標準の化学療法治療と比較して、治療を受けた患者の中でより長い生存期間を提供すること、
（７）腫瘍の進行のためにより長い時間を提供すること、ならびに／または
（８）他のがん薬の組み合わせが拮抗作用を生じる公知の場合と比較して、少なくとも、単独で使用される薬剤の結果と同様に良好である効能および耐容性結果を生じること。
本発明の一形態において、本発明による化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、２型糖尿病の治療方法が提供される。
本発明の一形態において、本発明による化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、炎症性疾患、神経変性疾患、自己免疫疾患およびウイルス感染から選択される疾病の治療方法が提供される。
本発明の一形態において、本発明による化合物、ならびに薬剤的に許容可能な希釈剤、担体および／または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
本発明の一形態において、本発明による化合物の治療有効量ならびにアルキル化剤、代謝拮抗薬、抗がんカンプトテシン誘導体、植物由来抗がん薬、抗生物質、酵素、白金配位錯体、チロシンキナーゼ阻害薬、ホルモン、ホルモン拮抗薬、モノクローナル抗体、インターフェロン、および生物応答調節剤から選択される別の抗がん薬を含む医薬組成物が提供される。
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、１～６個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖の両方の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ１～Ｃ６アルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、４－メチル－ブチル、ｎ－ヘキシル、２－エチル－ブチル基が挙げられる。非分岐状のＣ１～Ｃ６アルキル基の中でも、典型的なものは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチルおよびｎ－ヘキシル基である。分岐状のアルキル基の中でも、イソ－プロピル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、４－メチル－ブチルおよび２－エチル－ブチル基が言及され得る。
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ１～Ｃ３アルキル」は、１～３個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖の両方の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ１～Ｃ３アルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ－プロピルおよびイソプロピル基が挙げられる。
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ」は、Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル基を意味し、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、上記のように使用される。Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基の例として、限定されないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｎ－ヘキソキシ、３－メチル－ブトキシ基が挙げられる。
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ１～Ｃ３アルコキシ」は、Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル基を意味し、「Ｃ１～Ｃ３アルキル」は、上記のように使用される。Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基の例として、限定されないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびｎ－プロポキシが挙げられる。
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル」は、１～６個の炭素原子を有し、また、１～全ての水素が、異なるまたは同じタイプのハロゲンによって置換されている、直鎖および分岐鎖の両方の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基の例として、１～３個のハロゲン原子によって置換されているメチル、１～５個のハロゲン原子によって置換されているエチル、１～７個のハロゲン原子によって置換されているｎ－プロピルまたはイソ－プロピル、１～９個のハロゲン原子によって置換されているｎ－ブチルまたはイソ－ブチル、および１～９個のハロゲン原子によって置換されているｓｅｃ－ブチルまたはｔ－ブチル基が挙げられる。
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル」は、１～３個の炭素原子個の炭素原子を有し、また、１～全ての水素が、異なるまたは同じタイプのハロゲンによって置換されている、直鎖および分岐鎖の両方の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル基の例として、１～３個のハロゲン原子によって置換されているメチル、１～５個のハロゲン原子によって置換されているエチル、および１～７個のハロゲン原子によって置換されているｎ－プロピルまたはイソ－プロピルが挙げられる。
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ」は、１～３個の炭素原子を有し、また、１～全ての水素が、異なるまたは同じタイプのハロゲン原子によって置換されている、直鎖および分岐鎖の両方の飽和アルコキシ基を意味する。Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ基の例として、１～３個のハロゲン原子によって置換されているメトキシ、１～５個のハロゲン原子によって置換されているエトキシ、および１～７個のハロゲン原子によって置換されているｎ－プロポキシまたはイソ－プロポキシが挙げられる。
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル」は、１～３個の炭素原子を有し、また、１～全ての水素原子が、フッ素原子によって置換されている、直鎖および分岐鎖の両方の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル基の例として、１～３個のフッ素原子によって置換されているメチル、１～５個のフッ素原子によって置換されているエチル、および１～７個のフッ素原子によって置換されているｎ－プロピルまたはイソ－プロピルが挙げられる。
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ１～Ｃ３フルオロアルコキシ」は、１～３個の炭素原子を有し、また、１～全ての水素原子が、フッ素原子によって置換されている、直鎖および分岐鎖の両方の飽和アルコキシ基を意味する。Ｃ１～Ｃ３フルオロアルコキシ基の例として、１～３個のフッ素原子によって置換されているメトキシ、１～５個のフッ素原子によって置換されているエトキシ、および１～７個のフッ素原子によって置換されているｎ－プロポキシまたはイソ－プロポキシが挙げられる。
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」は、３～６個の炭素原子を有する、環式飽和炭化水素基を意味する。Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ１～Ｃ３アルコキシＣ１～Ｃ３アルキル」は、１～３個の炭素原子を有し、また、１～３個の炭素原子を有するアルコキシ基によって置換されている、直鎖および分岐鎖の両方の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ１～Ｃ３アルコキシＣ１～Ｃ３アルキル基の例が以下に示される。
Figure 0007201260000009
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ１～Ｃ３シアノアルキル」は、シアノ基の一部である炭素原子を含む１～３個の炭素原子を有する、直鎖および分岐鎖の両方のシアノ（ＣＮ）誘導体を意味する。Ｃ１～Ｃ３シアノアルキル基の例が以下に示される。
Figure 0007201260000010
本明細書で使用されるとき、用語Ｎ－Ｃ１～Ｃ３アルキルアミノは、上記に定義されている、１個のＣ１～Ｃ３アルキル基を持つアミノ置換基を意味する。Ｎ－Ｃ１～Ｃ３アルキルアミノの例が以下に示される。
Figure 0007201260000011
本明細書で使用されるとき、用語Ｎ，Ｎ－ジＣ１～Ｃ３アルキルアミノは、上記に定義されている、２個のＣ１～Ｃ３アルキル基を持つアミノ置換基を意味する。Ｎ，Ｎ－ジＣ１～Ｃ３アルキルアミノの例が以下に示される。
Figure 0007201260000012
本明細書で使用されるとき、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。置換基は、ハロゲン（またはハロ）である場合、常に炭素原子に結合していることが理解されるべきである。
本明細書で使用されるとき、用語「アリール」は、単環式芳香族炭素環式基を意味する。かかる基の例として、フェニルが挙げられる。
本明細書で使用されるとき、用語「単環式アリール」は、単環式芳香族炭素環式基を意味する。単環式アリール基の例として、フェニルが挙げられる。
本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロアリール」は、炭素原子の単環式または二環式芳香族基であって、これらの炭素原子のうち１～３個が窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１つ以上のヘテロ原子によって置き換えられている、上記基を意味する。二環式アリールにおいては、環のうち１つが、部分的に飽和されていてよい。かかる基の例として、インドリニル、ジヒドロベンゾフラン、および１，３－ベンゾジオキソリルが挙げられる。
本明細書で使用されるとき、用語「単環式ヘテロアリール」は、炭素原子の単環式芳香族基であって、これらの炭素原子のうち１～３個が窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１つ以上のヘテロ原子によって置き換えられている、上記基を意味する。
単環式ヘテロアリール基の例として、限定されないが、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、およびピリミジニルが挙げられる。
二環式ヘテロアリール基の例として、限定されないが、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ナフチリジニル、キノリニル、ベンゾフリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリドピリミジニル、およびイソキノリニルが挙げられる。
本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロシクリル」は、炭素原子の環式基であって、これらの炭素原子のうち１～３個が窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１つ以上のヘテロ原子によって置き換えられている、上記基を意味する。ヘテロシクリル基の例として、限定されないが、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびジオキサニルが挙げられる。
式（Ｉ）の化合物に存在する置換基に応じて、化合物は、本発明の範囲内にある塩を形成し得る。医薬での使用に好適である、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが薬剤的に許容可能であるものである。
本発明による好適な塩として、有機または無機の酸または塩基によって形成されるものが挙げられる。特に、本発明による、酸によって形成される好適な塩として、鉱物酸、強い有機カルボン酸、例えば、非置換もしくは例えばハロゲンによって置換されている１～４個の炭素原子からなるアルカンカルボン酸、例えば、飽和もしくは不飽和ジカルボン酸、例えばヒドロキシカルボン酸、例えばアミノ酸によって形成されるもの、または、有機スルホン酸、例えば、非置換もしくは例えばハロゲンによって置換されている（Ｃ１～Ｃ４）アルキルもしくはアリールスルホン酸によって形成されるものが挙げられる。薬剤的に許容可能な酸付加塩として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、クエン酸、酒石酸、酢酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、イセチオン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、フタル酸、アスパラギン酸、およびグルタミン酸、リジンおよびアルギニンから形成されるものが挙げられる。
薬剤的に許容可能な塩基塩として、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、カリウムおよびナトリウムからなるもの、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムおよびマグネシウムからなるもの、ならびに、有機塩基、例えば、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ、ジ、もしくはトリ低級アルキルアミン、例えば、エチル、ｔｅｒｔブチル、ジエチル、ジイソプロピル、トリエチル、トリブチルもしくはジメチルプロピルアミン、またはモノ、ジ、もしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン、例えば、モノ、ジ、もしくはトリエタノールアミンとの塩が挙げられる。対応する内部塩がさらに形成されてもよい。
本発明の化合物は、それ自体で予防および／もしくは治療において、または、医薬組成物の形態で使用され得る。有効成分は、単独で投与され得るが、医薬組成物においても存在し得る。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬剤的に許容可能な希釈剤、賦形剤および／または担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、以下に記載される医薬組成物の形態を取ってもよい。
経口投与用の例示的な組成物として、例えば、バルクを付与するための微結晶性セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、粘度向上剤としてのメチルセルロース、および甘味料または香味剤、例えば、当該分野において公知のものを含有していてよい懸濁液；ならびに、例えば、微結晶性セルロース、第二リン酸カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、硫酸カルシウム、ソルビトール、グルコースおよび／もしくはラクトースならびに／または他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤、例えば、当該分野において公知のものを含有していてよい即効型錠剤が挙げられる。好適な結合剤として、デンプン、ゼラチン、天然の糖、例えばグルコースまたはベータ－ラクトース、コーンシロップ、天然および合成ガム、例えば、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリ－エチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。崩壊剤として、限定することなく、デンプン、メチルセルロース、アガー、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。式（Ｉ）の化合物はまた、舌下および／または頬側投与によって口腔を通して送達されてもよい。成形錠剤、圧縮錠剤または凍結乾燥錠剤は、使用され得る例示的な形態である。例示的な組成物として、希釈剤、例えばマンニトール、ラクトース、スクロースおよび／またはシクロデキストリンを速く溶解しながら本発明化合物（複数可）を処方するものが挙げられる。かかる組成物には、高分子量賦形剤、例えば、セルロース（ａｖｉｃｅｌ）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が含まれていてもよい。かかる組成物はまた、粘膜付着を助けるための賦形剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ）、無水マレイン酸コポリマー（例えば、Ｇａｎｔｒｅｚ）、および、放出を制御する薬剤、例えば、ポリアクリル酸コポリマー（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ９３４）を含んでいてもよい。滑沢剤、流動促進剤、フレーバー、着色料および安定剤が、製造および使用の容易さのために使用されてもよい。これらの剤形において使用される滑沢剤として、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。液体形態での経口投与のために、経口薬物成分が、任意の経口の、非毒性の、薬剤的に許容可能な不活性担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと組み合わされてもよい。
経口投与に好適な本発明の組成物は、各々が所定量の有効成分を含有するカプセル、カシェー、ピルもしくは錠剤などの個別の単位として；粉末もしくは顆粒として；水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、例えば、エリキシル、チンキ剤、懸濁液もしくはシロップとして；または水中油液体エマルジョンもしくは油中水液体エマルジョンとして提示され得る。有効成分はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして提示されてもよい。
錠剤は、任意に１つ以上の補助成分を有して、圧縮または成形によって作製されてよい。圧縮錠剤は、好適な機械において、任意に結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、滑沢剤、表面活性剤または分散剤と混合された、粉末または顆粒などの自由流動形態で、有効成分を圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、好適な機械において、不活性液体希釈剤によって湿潤された、粉末の化合物の混合物を成形することによって作製されてよい。錠剤は、任意にコーティングされていても、刻み目がつけられていてもよく、また、有効成分の持続または制御放出を付与するように処方されていてよい。本化合物は、例えば、即効または徐放に好適な形態で投与され得る。即効または徐放は、本化合物を含む好適な医薬組成物の使用によって、または、特に徐放の場合には、皮下埋め込みもしくは浸透圧ポンプなどのデバイスの使用によって達成され得る。本化合物は、リポソームによって投与されてもよい。
典型的な単回投薬組成物は、以下に列挙している有効用量またはその適切な画分の有効成分を含有するものである。
この発明の組成物は、特に上記で言及されている成分に加えて、対象の組成物のタイプに関連する分野において常套的な他の薬剤を含んでいてよいこと、例えば、経口投与に好適なものが、香味剤を含んでいてよいことが理解されるべきである。
組成物は、単回投薬形態で提示されてよく、また、薬学の分野において周知されている方法のいずれかによって調製されてよい。方法は、有効成分を、１つ以上の補助成分を構成する担体と会合させる工程を含んでいてよい。組成物は、有効成分を液体担体もしくは微細に分割された固体担体またはこれらの両方と均一かつ密に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を所望の組成物に形作ることによって調製されてよい。
本発明の化合物は、小型単層リポソーム、大型単層リポソームおよび多層リポソームなどのリポソーム送達系の形態でも投与され得る。リポソームは、種々のリン脂質、１，２－ジパルミトイルホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン（ケファリン）、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ジホスファチジルグリセロール（カルジオリピン）またはホスファチジルコリン（レシチン）から形成され得る。
非経口投与用組成物として、組成物を対象のレシピエントの血液と等張にさせる、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬および溶質を含有していてよい水性および非水性無菌注射液；ならびに懸濁剤および増粘剤を含んでいてよい水性および非水性無菌懸濁液が挙げられる。組成物は、単位投与または複数回投与容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルにおいて提示されてよく、また、無菌液体担体、例えば、生理食塩水または注射用水の、使用直前での添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存されていてよい。即時注射液および懸濁液は、上記に記載されている種類の無菌粉末、顆粒および錠剤から調製されてよい。非経口投与用の例示的な組成物として、例えば、合成モノまたはジグリセリドを含めた、好適な非毒性の、非経口で許容可能な希釈剤または溶媒、例えば、ポリエチレングリコール、エタノール、１，３－ブタンジオール、水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液、または他の好適な分散もしくは湿潤および懸濁剤、およびオレイン酸を含めた脂肪酸、またはＣｒｅｍａｐｈｏｒを含有していてよい、注射可能な溶液または懸濁液が挙げられる。
経鼻、エアロゾルまたは吸入投与用の例示的な組成物として、例えば、ベンジルアルコールもしくは他の好適な防腐剤、バイオアベイラビリティーを向上させる吸入促進剤、および／または他の可溶化もしくは分散剤、例えば、当該分野において公知のものを含有し得る、生理食塩水中の溶液が挙げられる。
直腸投与用の組成物は、カカオ脂、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールなどの通常の担体を含む座薬として提示され得る。かかる担体は、常温では典型的には固体であるが、薬物を放出する直腸腔において液化および／または溶解する。
口腔内、例えば頬側または舌下での、局所投与用の組成物は、フレーバー基剤、例えば、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントに有効成分を含むロゼンジ、および、基剤、例えば、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアに有効成分を含むトローチを含む。局所投与用の例示的な組成物は、局所担体、例えば、Ｐｌａｓｔｉｂａｓｅ（ポリエチレンによってゲル化された鉱物油）を含む。
式（Ｉ）の化合物は、単独の薬剤として投与されても、１つ以上のさらなる治療剤との組み合わせにおいて、この組み合わせが許容されない副作用を引き起こさない、上記組み合わせで投与されてもよい。この医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物および１つ以上のさらなる治療剤を含有する単独の投薬医薬組成物の投与、ならびに、自身の別個の投薬医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物および各々さらなる治療剤の投与を含む。例えば、式（Ｉ）の化合物および治療剤は、単独の経口投薬組成物、例えば、カプセルもしくは錠剤中で一緒に患者に投与されてよく、または、各薬剤が、別個の投薬によって組成物中で投与されてよい。
別個の投薬組成物が使用される場合、式（Ｉ）の化合物および１つ以上のさらなる治療剤は、本質的に同時に（例えば、同時）投与されても、別個に交互の時間で（例えば、逐次的に）投与されてもよい。
治療効果を達成するのに必要とされる有効成分の量は、当然ながら、具体的な化合物、投与経路、対象のタイプ、種、年齢、体重、性別、医学的状態、ならびに対象の腎および肝機能を含めた、治療下にある対象、ならびに、治療中の具体的な障害または疾病、ならびに、その重篤度によって変動する。当業者、獣医または臨床医は、状態の進行を防止する、これに対抗する、またはこれを阻止するのに必要とされる薬物の有効量を容易に決定および規定することができる。
本発明の経口投薬量は、示されている効果に使用される場合、ヒト成人で、約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ／日（ｍｇ／ｋｇ／日）～約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１ｍｇ／体重ｋｇ／日（ｍｇ／ｋｇ／日）～１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．１～５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。経口投与では、組成物は、治療すべき患者への投薬の対症調節のために、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、および５００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態または個別の単位で付与される他の提示形態で付与されてよい。薬剤は、典型的には、約０．０１ｍｇ～約５００ｍｇの有効成分、好ましくは約１ｍｇ～約１００ｍｇの有効成分を含有する。静脈内では、最も好ましい用量は、低速注入の間、約０．１～約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。本発明の化合物は、１日１回用量で投与されてよく、または、合計１日投薬量が、１日２、３、もしくは４回の分割用量で投与されてよい。さらに、本発明の化合物は、好適な鼻腔内ビヒクルの局所使用を介した鼻腔内形態で、または、当業者に周知の経皮パッチの形態のものを使用して経皮経路を介して投与され得る。経皮送達系の形態で投与されるために、投薬投与は、当然ながら、投与レジメンを通して間欠的であるよりもむしろ継続的である。
化合物の調製
本発明における化合物は、以下に記載されているプロセスによって、遊離塩基またはその薬剤的に許容可能な塩として調製され得る。かかるプロセスの以下の詳細な説明を通して、適切な場合、好適な保護基が、有機合成の当業者によって容易に理解される方法で種々の反応体および中間体に付加され、また、後に除去されることが理解される。かかる保護基を使用するための従来の手順、ならびに好適な保護基の例は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｚ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００６に記載されている。マイクロ波が、反応混合物の加熱に代替的に使用され得ることが理解される。
本発明の別の形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩を調製するためのプロセスであって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＺは、別途特定されない限り、本明細書において定義されている通りである、上記プロセスを提供する。上記プロセスは、以下から構成される：
（ｉ）対応する式（Ｉ）の化合物の形成
Figure 0007201260000013
式（Ｉ）の化合物は、例えば、式（ＩＩ）：式中、ＲＸは、Ｆ、ＯＣＨ３、ＯＣ（ＣＨ３）３、またはＯＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’（Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は独立してアリール（例えば、フェニル）もしくはアルキル（例えば、メチルもしくはｔｅｒｔ－ブチル）である）であってよい；の化合物から出発することによって得られ得る（スキーム１）。ＲＸがＦであるとき、（Ｉ）への転換は、例えば水性ＨＣｌを使用した酸性加水分解によって実施されてよい。ＲＸがＯＣＨ３であるとき、（Ｉ）への転換は、例えば、好適な溶媒、例えばクロロホルム中でのヨウ化トリメチルシリルとの反応によって、または、好適な溶媒、例えば酢酸中でのＨＢｒとの反応によって、または、好適な溶媒、例えばジクロロメタン中でのＢＢｒ３との反応によって実施されてよい。ＲＸがＯＣ（ＣＨ３）３であるとき、（Ｉ）への転換は、例えば、好適な溶媒、例えばジクロロメタン中でのトリフルオロ酢酸との反応によって実施されてよい。ＲＸがＯＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’であるとき、（Ｉ）への転換は、例えば、好適な溶媒、例えばメタノール中でのＨＣｌによって、または、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムを使用することによって実施されてよい。鏡像異性体的に純粋なまたは富化された化合物（ＩＩ）がこの反応において使用されるとき、鏡像異性体的に純粋なまたは鏡像異性体的に富化された化合物（Ｉ）が得られる。
式（ＩＩ）の化合物は、市販の化合物であるか、または、文献において公知であるか、または当業者に公知の標準プロセスによって調製される。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、当業者に公知の標準プロセスによって、例えば、キラル固定相におけるクロマトグラフィによって、その鏡像異性体に分離されてよい。
一般的方法
使用する全ての溶媒が分析グレードのものであり、反応には、市販の無水溶媒を定常的に使用した。出発物質は、商業的供給源から入手可能であり、または、文献の手順にしたがって調製した。室温は、＋２０～２５℃をいう。溶媒混合物組成物は、体積百分率または体積比として与えられる。
マイクロ波加熱は、２．４５ＧＨｚにおいて連続照射を生ずるＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波空洞共振器において実施された。マイクロ波が反応混合物の加熱に使用されてよいことが理解される。
順相クロマトグラフィを、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（０．０４０～０．０６３ｍｍ）において自動で、または、示されている溶媒系を使用したＳｉｌｉａＳｅｐ（商標）正相フラッシュカラムを使用したＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）系を使用して自動で実施した。
ＮＭＲスペクトルを、好適な構成のプローブが装着された４００ＭＨｚ（またはそれより高磁場）ＮＭＲ分光計において記録した。スペクトルを、別途記述されない限り、周囲温度で記録した。化学シフトは、ＴＭＳ（０．００ｐｐｍ）からのｐｐｍ低磁場および高磁場で与えられる。以下の基準信号を使用した：残存溶媒信号ＤＭＳＯ－ｄ６ δ ２．５、ＣＤＣｌ３ δ ７．２６またはメタノール－ｄ４ δ ３．３１。共鳴多重度は、一重線、二重線、三重線、四重線、多重線、およびブロードそれぞれについて、ｓ、ｄ、ｔ、ｑ、ｍおよびｂｒと表示される。
高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を、逆相カラムにおいて実施した。線形勾配を、例えば、移動相Ａ（水性０．１％ＮＨ３または水性０．１％酢酸または水性０．１％ギ酸）およびＢ（アセトニトリルまたはメタノール）を使用して適用した。質量分析計（ＭＳ）分析を、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳ＋）を使用して陽イオンモードにおいて実施した。
分取クロマトグラフィを、逆相カラムにおいてソフトウェアとしてＴｒｉｌｕｔｉｏｎ ｌｃを用いてＧｉｌｓｏｎ－ＰＲＥＰ ＧＸ２７１またはＧＸ２８１において行った。線形勾配を、例えば、移動相Ａ（水性０．１％ＮＨ３または水性０．１％酢酸または水性０．１％ギ酸）およびＢ（アセトニトリルまたはメタノール）を使用して適用した。
鏡像異性体の分離のための分取キラルクロマトグラフィを、キラル固定相において超臨界流体クロマトグラフィを使用してＴｈａｒ ＳＦＣにおいて行った。線形勾配を、移動相Ａ（二酸化炭素）およびＢ（アセトニトリルまたはメタノールまたはエタノールまたは２－プロパノールまたはこれらの任意の混合物）を使用して適用した。添加剤（例えば、ジエチルアミンまたはイソプロピルアミンまたはアンモニアまたはギ酸またはＴＦＡ）が使用されてよい。
化合物を、ＢＩＯＶＩＡ Ｄｒａｗ １６．１を使用して命名した。
略語
Ａｍｐｈｏｓ：（４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）フェニル）ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン
ａｎｈ．：無水
ａｑ．：水性
ＢｕＬｉ：ブチルリチウム
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＡｃ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ：１，２－ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ｈ：時間（複数可）
ＨＰＬＣ：高圧（または速）液体クロマトグラフィ
ＫＯｔＢｕ：カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィ質量分析
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
２－ＭｅＴＨＦ：２－メチルテトラヒドロフラン
ＭｅＯＨ：メタノール
ｍｉｎ．：分（複数可）
ＮＭＲ：核磁気共鳴
Ｐｄ－１１８：ジクロロ［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔブチルホスフィノ）フェロセン］：パラジウム（ＩＩ）
ＰＥＰＰＳＩ－ｉＰｒ：１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］（３クロロ－ピリジル）パラジウム（ＩＩ）二塩化物
Ｐｄ（ＯＡｃ）２：酢酸パラジウム（ＩＩ）
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）：ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）
ｑｕａｎｔ．：定量的
ｒｔ：室温
ｓａｔ．：飽和
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
実施例１
４－（２，６－ジクロロ－４－ピリジル）－Ｎ－フェニル－ピリミジン－２－アミン
Figure 0007201260000014
２，６－ジクロロピリジン－４－カルボン酸（２．８８ｇ、１５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（７５ｍｌ）中に取り込み、塩化オキサリル（１．３５ｍｌ、１５．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、５０℃で５分間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（３滴）を添加し、撹拌を４５分間継続した。室温まで冷却した場合、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２１０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１１４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（２．１２ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．２６ｍｌ、４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、室温で３０分間撹拌した。硝酸フェニルグアニジニウム（２．９７ｇ、１５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５．１８ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）および２－エトキシエタン－１－オール（１５ｍｌ）を添加し、得られた混合物を一晩還流した。室温まで冷却した場合、混合物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（１００：３：１）で溶出されるシリカゲルのバッドを通して濾過し、生成物を黒色ガムとして得た。ＭｅＯＨからの再結晶は、生成物を固体として得た（３．０３ｇ、６４％）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２
４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－クロロ－４－ピリジル）－Ｎ－フェニル－ピリミジン－２－アミン
Figure 0007201260000015
４－（２，６－ジクロロピリジン－４－イル）－Ｎ－フェニルピリミジン－２－アミン（３ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）、４Å分子篩（３ｇ）およびＫＯｔＢｕ（２．６５ｇ、２３．６５ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍｌ）中に取り込み、得られた混合物を、９０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した場合、水（５０ｍｌ）、水性２Ｍ ＨＣｌ（２０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を添加し、得られた沈殿物を、濾去し、廃棄した。有機層を、分離し、水性層を、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、活性炭と共にＤＣＭ（５０ｍｌ）中に取り込み、混合物を、室温で１５分間撹拌した。セライトを通した濾過および濾液の濃縮により、生成物をガムとして得た（１．５ｇ、４５％）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３
４－［２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－（２－クロロフェニル）－４－ピリジル］－Ｎ－フェニル－ピリミジン－２－アミン
Figure 0007201260000016
４－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－６－クロロピリジン－４－イル］－Ｎ－フェニルピリミジン－２－アミン（６５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、（２－クロロフェニル）ボロン酸（３４４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ－１１８（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７６０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）をＤＭＥ：Ｈ２Ｏ：ＥｔＯＨ（６：３：１、１５ｍｌ）中に取り込み、得られた混合物を、７５℃で一晩撹拌した。さらなる（２－クロロフェニル）ボロン酸（３４４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ－１１８（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、７５℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した場合、混合物を濃縮し、得られた残渣を水（２０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）中に取り込んだ。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで濾過した。濾液にＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を添加し、有機層を分離した。水性層を、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）によって抽出し、合わせた有機物を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、ヘプタン中０～５０％ＥｔＯＡｃによって溶出されるシリカゲルカラムにおいて精製し、続いて分取ＨＰＬＣにより、生成物を固体として得た（１４０ｍｇ、１８％）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４
４－（２－アニリノピリミジン－４－イル）－６－（２－クロロフェニル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン
Figure 0007201260000017
ＴＦＡ（０．１ｍｌ、１．３５ｍｍｏｌ）を、４－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－６－（２－クロロフェニル）ピリジン－４－イル］－Ｎ－フェニルピリミジン－２－アミン（１３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍｌ）溶液に室温で添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。さらなるＴＦＡ（０．１ｍｌ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２時間継続した。混合物を濃縮し、得られた残渣をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中に取り込んだ。ＮＨ４ＯＨ（２８％、３ｍｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿物を、濾去し、水、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥した。固体を沸騰ピリジン（１５ｍｌ）に溶解し、室温まで冷却した。白濁した溶液に撹拌しながらＭｅＯＨ（１０ｍｌ）を添加し、室温で１０分後、混合物を、冷蔵庫において１５分間冷却した。得られた沈殿物を濾去し、ＭｅＯＨおよびペンタンで順次洗浄し、乾燥して、生成物を固体として得た（３０ｍｇ、２５％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １２．１５（ｓ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ），７．６９－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄｑ，２Ｈ），７．３０（ｑ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｔ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５
４－［２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－（３－ピリジル）－４－ピリジル］－Ｎ－フェニル－ピリミジン－２－アミン
Figure 0007201260000018
表題化合物を、（ピリジン－３－イル）ボロン酸を使用することで、実施例３に記載されているように調製して、生成物を得た（４３５ｍｇ、９７％）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６
４－（２－アニリノピリミジン－４－イル）－６－（３－ピリジル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン
Figure 0007201260000019
表題化合物を、実施例４に記載されているように調製し、２－プロパノールから再結晶して、生成物を固体として得た（１４ｍｇ、１４％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １２．０８（ｓ，１Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．７２－８．５８（ｍ，２Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），７．６８－７．５１（ｍ，３Ｈ），７．３８－７．２７（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｔ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７
４－［２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－（４－ピリジル）－４－ピリジル］－Ｎ－フェニル－ピリミジン－２－アミン
Figure 0007201260000020
表題化合物を、（ピリジン－４－イル）ボロン酸を使用することで、実施例３に記載されているように調製して、生成物を得た（１００ｍｇ、６４％）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８
４－（２－アニリノピリミジン－４－イル）－６－（４－ピリジル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン
Figure 0007201260000021
表題化合物を、実施例４に記載されているように調製し、２－プロパノールから再結晶して、生成物を固体として得た（２０ｍｇ、２１％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．８５（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，２Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｓ，２Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．４４－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９
４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－モルホリノ－４－ピリジル）－Ｎ－フェニル－ピリミジン－２－アミン
Figure 0007201260000022
４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－クロロ－４－ピリジル）－Ｎ－フェニル－ピリミジン－２－アミン（１９０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔＰｈｏｓ（１９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をトルエン（６ｍｌ）に溶解した。モルホリン（１８５μｌ、２．１４ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（１８０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、１００℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した場合、ＥｔＯＡｃおよび塩水を添加し、有機層を分離して、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、ヘプタン中２０％ＥｔＯＡｃによって溶出されるシリカゲルカラムにおいて精製して、生成物を得た（６０ｍｇ、２８％）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０
４－（２－アニリノピリミジン－４－イル）－６－モルホリノ－１Ｈ－ピリジン－２－オン
Figure 0007201260000023
表題化合物を、実施例４に記載されているように調製して、生成物を固体として得た（２６ｍｇ、５０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ３．３３（ｓ，１Ｈ）３．４７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．６５－３．７９（ｍ，４Ｈ）６．６２（ｓ，１Ｈ）６．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．９７（ｔ，１Ｈ）７．３１（ｔ，２Ｈ）７．４２（ｓ，１Ｈ）７．８２（ｄ，２Ｈ）８．５８（ｄ，１Ｈ）９．７２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１
４－ベンジルオキシ－２，６－ジクロロ－ピリジン
Figure 0007201260000024
６０％ＮａＨ（９４５ｍｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を、２，４，６－トリクロロピリジン（４．５ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍｌ）溶液に０℃で少しずつ添加した。２０分後、フェニルメタノール（２．７ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を３時間撹拌した。水（３０ｍｌ）を添加し、沈殿物を濾去した。固体をＥｔＯＡｃに溶解し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過および濃縮して、生成物を固体として得た（５ｇ、８０％）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２
４－ベンジルオキシ－２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－クロロ－ピリジン
Figure 0007201260000025
４－ベンジルオキシ－２，６－ジクロロ－ピリジン（５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（２．２ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を乾燥２－ＭｅＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解し、混合物を７０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した場合、混合物が濾過し、濃縮し、ヘプタン中３０％ＥｔＯＡｃによって溶出されるシリカゲルカラムにおいて精製して、生成物を得た（４ｇ、７０％）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３
４－ベンジルオキシ－２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－［２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］ピリジン
Figure 0007201260000026
４－ベンジルオキシ－２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－クロロ－ピリジン（４ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、２－（トリフルオロメチル）ピペリジン（２．３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）、ＰＥＰＰＳＩ－ｉＰｒ（１４６ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（３．８５ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３０ｍｌ）中に取り込み、混合物を９０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した場合、水およびＥｔＯＡｃを添加し、有機層を分離し、濾過し、濃縮し、ヘプタン中３０％ＥｔＯＡｃによって溶出されるシリカゲルカラムにおいて精製して、生成物を得た（４．１ｇ、７３％）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４
２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－［２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］ピリジン－４－オール
Figure 0007201260000027
４－ベンジルオキシ－２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－［２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］ピリジン（３．５ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（６００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃ中の混合物を室温で２時間水素化した（１．５バール）。混合物を、セライトを通して濾過し、濃縮して、生成物を得た（２．７ｇ、定量的）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５
［２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－［２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］－４－ピリジル］トリフルオロメチルメタンスルホネート
Figure 0007201260000028
２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－［２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］ピリジン－４－オール（２．７ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．６６ｍｌ、１１．９ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（２０ｍＬ）中に取り込んだ。トリフルオロメチルスルホニルトリフルオロメチルメタンスルホネート（２．５４ｍｌ、１１．９ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴加し、１時間撹拌した。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、ヘプタン中２０％ＥｔＯＡｃによって溶出されるシリカゲルカラムにおいて精製して、生成物を得た（３．５ｇ、９２％）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６
２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６－［２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］ピリジン
Figure 0007201260000029
４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２．９６ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、［２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－［２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］－４－ピリジル］トリフルオロメチルメタンスルホネート（３．５ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．１４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２１５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍｌ）中に取り込み、９０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却した場合、混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄し、濃縮し、ヘプタン中０～６０％ＥｔＯＡｃによって溶出されるシリカゲルカラムにおいて精製して、生成物を得た（２．１５ｇ、６５％）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７
Ｎ－（４－クロロ－２－ピリジル）－２－メチル－ピリミジン－４－アミン
Figure 0007201260000030
２－ブロモ－４－クロロ－ピリジン（２５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、２－メチルピリミジン－４－アミン（１０７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびｄｐｐｆ（４３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をトルエン中に取り込んだ。ＴＨＦ中の１Ｍ ＫＯｔＢｕ（１６７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、１１０℃で一晩撹拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィにおけるワークアップおよび精製は、生成物を固体として得た（１００ｍｇ、３６％）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８
４－［２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－６－［２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン
Figure 0007201260000031
１－［３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、Ｎ－（４－クロロ－２－ピリジル）－２－メチル－ピリミジン－４－アミン（５２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍｌ）および水（１ｍｌ）に溶解し、得られた混合物を、９０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した場合、水およびＥｔＯＡｃを添加し、有機層を分離し、濃縮した。残渣をＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍｌ、６．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、ＭｅＯＨに溶解し、分取ＨＰＬＣによって濾過および精製して、生成物を固体として得た（７ｍｇ、６％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．１７－１．３３（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｂｒ ｄ，３Ｈ），２．０８（ｂｒ ｄ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），３．１５－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｂｒ ｄ，１Ｈ），５．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．２１－６．２７（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９
２－アニリノ－１Ｈ－ピリミジン－６－オン
Figure 0007201260000032
２－メチルスルファニル－１Ｈ－ピリミジン－６－オン（５ｇ、３５．２１ｍｍｏｌ）およびアニリン（３．２ｇ、３５．２１ｍｍｏｌ）をジグライム（５０ｍｌ）中に取り込み、得られた混合物を、１７０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却した場合、水を添加し、形成された沈殿物を濾去し、水で洗浄し、乾燥して、生成物を固体として得た（３ｇ、４６％）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ １８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０
４－クロロ－Ｎ－フェニル－ピリミジン－２－アミン
Figure 0007201260000033
ＰＣｌ５（１ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を２－アニリノ－１Ｈ－ピリミジン－６－オン（１．５ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（５ｍｌ）溶液に少しずつ添加し、得られた混合物を、１１０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した場合、氷／水を添加し、混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムにおいて精製して、生成物を固体として得た（８４０ｍｇ、７６％）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１
４－（２－アニリノピリミジン－４－イル）－６－［２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン
Figure 0007201260000034
表題化合物を、４－クロロ－Ｎ－フェニル－ピリミジン－２－アミンを使用することで、実施例１８に記載されているように調製して、生成物を固体として得た（１１ｍｇ、８％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．７０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．７８（ｂｒ ｄ，２Ｈ），２．０２（ｂｒ ｄ，１Ｈ），３．０９（ｂｒ ｔ，１Ｈ），４．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．９５－７．０４（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｔ，２Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），１０．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２
４－（４－ベンジルオキシ－６－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）モルホリン
Figure 0007201260000035
表題化合物を、３－（トリフルオロメチル）モルホリンを使用することで、実施例１３に記載されているように調製して、生成物を油状物として得た（１ｇ、５０％）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３
２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－［３－（トリフルオロメチル）モルホリン－４－イル］ピリジン－４－オール
Figure 0007201260000036
表題化合物を、実施例１４に記載されているように調製して、生成物を得た（７８０ｍｇ、９９％）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４
［２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－［３－（トリフルオロメチル）モルホリン－４－イル］－４－ピリジル］トリフルオロメチルメタンスルホネート
Figure 0007201260000037
表題化合物を、実施例１５に記載されているように調製して、生成物を油状物として得た（８００ｍｇ、８１％）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５
４－［６－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］－３－（トリフルオロメチル）モルホリン
Figure 0007201260000038
表題化合物を、実施例１６に記載されているように調製して、生成物を得た（２７０ｍｇ、３３％）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６
４－［２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－６－［３－（トリフルオロメチル）モルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン
Figure 0007201260000039
表題化合物を、４－［６－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］－３－（トリフルオロメチル）モルホリンを使用することで、実施例１８に記載されているように調製して、生成物を固体として得た（６ｍｇ、６％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ２．５２－２．６２（ｍ，３Ｈ），３．５０－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．８５（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｄｄ，１Ｈ），４．３０（ｄ，１Ｈ），５．０５－５．１９（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．３０－８．４０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７
４－（２－アニリノピリミジン－４－イル）－６－［３－（トリフルオロメチル）モルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン
Figure 0007201260000040
表題化合物を、４－［６－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］－３－（トリフルオロメチル）モルホリンおよび４－クロロ－Ｎ－フェニル－ピリミジン－２－アミンを使用することで、実施例１８に記載されているように調製して、生成物を固体として得た（１５ｍｇ、１７％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ３．３３－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｂｒ ｄ，１Ｈ），４．００（ｂｒ ｄｄ，２Ｈ），４．２１（ｄ，１Ｈ），５．２９（ｂｒ ｄｄ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．９８－７．０１（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｔ，２Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），１０．３３－１０．８２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８
１－［（４－フルオロフェニル）メチルスルホニル］－３－（トリフルオロメチル）ピペラジン
Figure 0007201260000041
２－（トリフルオロメチル）－ピペラジン（２ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．１７ｍｌ、１５．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶解した。（４－フルオロフェニル）塩化メタンスルホニル（２．７１ｇ、１３ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水（４５ｍｌ）を添加し、混合物をＤＣＭ（２×８０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過および濃縮して、生成物を固体として得た（３．５ｇ、８３％）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９
１－（４－ベンジルオキシ－６－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－ピリジル）－４－［（４－フルオロフェニル）メチルスルホニル］－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン
Figure 0007201260000042
１－［（４－フルオロフェニル）メチルスルホニル］－３－（トリフルオロメチル）ピペラジン（１．２ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、４－ベンジルオキシ－２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－クロロ－ピリジン（１．３４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．４ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（２０６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（８３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の無水脱気１，４－ジオキサン（５０ｍｌ）中の混合物を、アルゴン下、一晩還流した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃによって抽出した。合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃによって溶出されるシリカゲルカラムにおいて精製して、生成物を得た（１．２５ｇ、５８％）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０
２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－［４－［（４－フルオロフェニル）メチルスルホニル］－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－４－オール
Figure 0007201260000043
表題化合物を、実施例１４に記載されているように調製して、生成物を得た（１．２２ｇ、９６％）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１
［２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－［４－［（４－フルオロフェニル）メチルスルホニル］－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－ピリジル］トリフルオロメチルメタンスルホネート
Figure 0007201260000044
表題化合物を、実施例１５に記載されているように調製して、生成物を得た（７００ｍｇ、４５％）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ６２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２
１－［６－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］－４－［（４－フルオロフェニル）メチルスルホニル］－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン
Figure 0007201260000045
表題化合物を、実施例１６に記載されているように調製して、生成物を得た（４９０ｍｇ、７３％）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ６０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３
６－［４－［（４－フルオロフェニル）メチルスルホニル］－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－［２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン
Figure 0007201260000046
表題化合物を、１－［６－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］－４－［（４－フルオロフェニル）メチルスルホニル］－２－（トリフルオロメチル）ピペラジンを使用することで、実施例１８に記載されているように調製して、生成物を固体として得た（１４ｍｇ、１４％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．８５－２．９４（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｂｒ ｄ，１Ｈ），３．１３－３．１４（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｂｒ ｔ，１Ｈ），３．２７－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｂｒ ｄ，１Ｈ），３．８９（ｂｒ ｄ，１Ｈ），４．３３（ｂｒ ｄ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），５．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２４（ｔ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，２Ｈ），７．６２（ｂｒ ｄ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ６０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４
１－エチルスルホニル－３－（トリフルオロメチル）ピペラジン
Figure 0007201260000047
表題化合物を、塩化エタンスルホニルを使用することで、実施例２８に記載されているように調製して、生成物を固体として得た（３ｇ、９８％）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５
１－（４－ベンジルオキシ－６－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－ピリジル）－４－エチルスルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン
Figure 0007201260000048
表題化合物を、１－エチルスルホニル－３－（トリフルオロメチル）ピペラジンを使用することで、実施例２９に記載されているように調製して、生成物を固体として得た（２．５３ｇ、６７％）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６
２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－［４－エチルスルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］ピリジン－４－オール
Figure 0007201260000049
表題化合物を、実施例１４に記載されているように調製して、生成物を得た（１．９４ｇ、８５％）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７
［２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－［４－エチルスルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－ピリジル］トリフルオロメチルメタンスルホネート
Figure 0007201260000050
表題化合物を、実施例１５に記載されているように調製して、生成物を得た（１．５６ｇ、６２％）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８
１－［６－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］－４－エチルスルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン
Figure 0007201260000051
表題化合物を、実施例１６に記載されているように調製して、生成物を得た（１．２ｇ、８６％）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４４０［Ｍ＋Ｈ］＋（ボロン酸）。
実施例３９
６－［４－エチルスルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－［２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン
Figure 0007201260000052
表題化合物を、１－［６－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］－４－エチルスルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジンを使用することで、実施例１８に記載されているように調製して、生成物を固体として得た（７ｍｇ、７％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．２４（ｔ，３Ｈ），２．５０（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．９７－３．０５（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｑ，２Ｈ），３．２３－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｂｒ ｄ，１Ｈ），３．９５（ｂｒ ｄ，１Ｈ），４．３６（ｂｒ ｄ，１Ｈ），５．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ），１０．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０
４－［２－（オキサゾール－２－イルアミノ）－４－ピリジル］－６－［３－（トリフルオロメチル）モルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン
Figure 0007201260000053
表題化合物を、４－［６－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］－３－（トリフルオロメチル）モルホリンおよびＮ－（４－クロロ－２－ピリジル）オキサゾール－２－アミン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２０１２）、５３，（２４）、３０３８－３０４３）を使用することで、実施例１８に記載されているように調製して、生成物を固体として得た（５ｍｇ、５％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ３．２３－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｂｒ ｄ，１Ｈ），３．９４－４．０４（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｄ，１Ｈ），５．２８－５．３５（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），７．０５－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｂｒ ｄ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），８．２８－８．３５（ｍ，２Ｈ），１０．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４１
Ｎ－（４－クロロ－２－ピリジル）－２－メチル－チアゾール－４－アミン
Figure 0007201260000054
４－ブロモ－２－メチル－チアゾール（１．５ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）、４－クロロピリジン－２－アミン（１．３ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６．９２ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）の１，４ジオキサン（３０ｍｌ）中の混合物を、窒素によって２０分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３８９ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．２４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した場合、混合物を、セライトを通して濾過し、濃縮して、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を固体として得た（６００ｍｇ、３１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．１５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．８５－６．８４（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４２
４－［２－［（２－メチルチアゾール－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－６－［３－（トリフルオロメチル）モルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン
Figure 0007201260000055
表題化合物を、４－［６－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］－３－（トリフルオロメチル）モルホリンおよびＮ－（４－クロロ－２－ピリジル）－２－メチル－チアゾール－４－アミンを使用することで、実施例１８に記載されているように調製して、生成物を固体として得た（２０ｍｇ、２１％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．６２－２．６５（ｍ，３Ｈ），３．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５４（ｔｄ，１Ｈ），３．７１－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．９３－４．０５（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｄ，１Ｈ），５．３０（ｂｒ ｄｄ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），１０．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３
４－ベンジルオキシ－２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン
Figure 0007201260000056
４－ベンジルオキシ－２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－クロロ－ピリジン（１．４６ｇ、５ｍｍｏｌ）、［２－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（９５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．７３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３６６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２５ｍｌ）および水（５ｍｌ）に溶解し、得られた混合物を、９０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した場合、混合物を、水およびＥｔＯＡｃによって希釈した。有機層を、分離し、水性層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を、セライトを通して濾過し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、ヘプタン中０～８０％ＥｔＯＡｃによって溶出されるシリカゲルカラムにおいて精製して、生成物を固体として得た（１．５８ｇ、７９％）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４
２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン－４－オール
Figure 0007201260000057
表題化合物を、実施例１４に記載されているように調製して、生成物を得た（９４８ｍｇ、７２％）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４５
［２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－ピリジル］トリフルオロメチルメタンスルホネート
Figure 0007201260000058
表題化合物を、実施例１５に記載されているように調製して、生成物を得た（７２０ｍｇ、５４％）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３８８ ［Ｍ－ｔＢｕ］＋。
実施例４６
２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン
Figure 0007201260000059
表題化合物を、実施例１６に記載されているように調製して、生成物を得た（４５０ｍｇ、７６％）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３４０［Ｍ＋Ｈ］＋（ボロン酸）。
実施例４７
４－［２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－６－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン
Figure 0007201260000060
表題化合物を、２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジンを使用することで、実施例１８に記載されているように調製して、生成物を固体として得た（１０ｍｇ、９％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．４７（ｓ，３Ｈ），６．４６－６．６３（ｍ，１Ｈ），６．７６－６．８２（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８８－７．９３（ｍ，１Ｈ），８．０３－８．１０（ｍ，１Ｈ），８．３２－８．４４（ｍ，２Ｈ），１０．１８－１０．３１（ｍ，１Ｈ），１１．２５－１１．８７（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４８
４－クロロ－Ｎ－（２－メチルピラゾール－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 0007201260000061
表題化合物を、２－メチルピラゾール－３－アミンおよび２－ブロモ－４－クロロ－ピリジンを使用することで、実施例４１に記載されているように調製した。ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨによって溶出されるシリカゲルカラムにおける精製は、生成物を固体として得た（１．２ｇ、定量的）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４９
４－［２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－ピリジル］－Ｎ－（２－メチルピラゾール－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 0007201260000062
４－クロロ－Ｎ－（２－メチルピラゾール－３－イル）ピリジン－２－アミン（５８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン（１１７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）中の混合物を、９０℃で６時間加熱および撹拌した。室温まで冷却した場合、混合物を、水およびＥｔＯＡｃによって希釈した。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＤＣＭ中０～６％ＭｅＯＨによって溶出されるシリカゲルカラムにおいて精製して、生成物を固体として得た（９４ｍｇ、収率５１％、純度７０％）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５０
４－［２－［（２－メチルピラゾール－３－イル）アミノ］－４－ピリジル］－６－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン
Figure 0007201260000063
ＴＦＡ（１．０５ｍｌ、１４．１ｍｍｏｌ）を、４－［２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－ピリジル］－Ｎ－（２－メチルピラゾール－３－イル）ピリジン－２－アミン（９４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、７０％）のＤＣＭ（７ｍｌ）溶液に０℃で添加し、得られた混合物を、０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、トルエンを用いて追跡し、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を固体として得た（１１ｍｇ、１９％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ３．６８（ｓ，３Ｈ），６．２８（ｄ，１Ｈ），６．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），７．０２－７．１１（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．７１－７．８２（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），１２．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５１
Ｎ－［４－［２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－ピリジル］－２－ピリジル］－２－メチル－チアゾール－４－アミン
Figure 0007201260000064
表題化合物を、Ｎ－（４－クロロ－２－ピリジル）－２－メチル－チアゾール－４－アミンを使用することで、実施例４９に記載されているように調製して、生成物を固体として得た（１４５ｍｇ、収率６０％、純度８０％）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５２
４－［２－［（２－メチルチアゾール－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－６－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン
Figure 0007201260000065
表題化合物を、実施例５０に記載されているように調製して、生成物を固体として得た（４５ｍｇ、４３％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．５３－２．６５（ｍ，３Ｈ），６．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６３－６．７９（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．７２－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ），１２．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５３
Ｎ－［４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－クロロ－４－ピリジル）－２－ピリジル］－２－メチル－ピリミジン－４－アミン
Figure 0007201260000066
Ｎ－（４－クロロ－２－ピリジル）－２－メチル－ピリミジン－４－アミン（１．０８ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．５５ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（９６１ｍｇ、９．７９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３５８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２５ｍｌ）中の混合物を、１００℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した場合、２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－クロロ－４－ヨード－ピリジン（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２０１２）、２２，（５）、１９４０－１９４３、１．５３ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３５ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１７９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および水（６ｍｌ）を添加し、反応を、８５℃で２時間加熱および撹拌した。室温まで冷却した場合、水（２５ｍｌ）を添加し、混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、ヘプタン中２５～１００％ＥｔＯＡｃによって溶出されるシリカゲルカラムにおいて精製して、生成物を固体として得た（１．６１ｇ、収率８０％、純度９０％）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５４
Ｎ－［４－［２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－（４－メチル－３－ピリジル）－４－ピリジル］－２－ピリジル］－２－メチル－ピリミジン－４－アミン
Figure 0007201260000067
表題化合物を、Ｎ－［４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－クロロ－４－ピリジル）－２－ピリジル］－２－メチル－ピリミジン－４－アミンおよび（４－メチル－３－ピリジル）ボロン酸（１．５当量）を使用することで、実施例４９に記載されているように調製して、生成物を固体として得た（７５ｍｇ、７０％）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５５
６－（４－メチル－３－ピリジル）－４－［２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン
Figure 0007201260000068
表題化合物を、実施例５０に記載されているように調製して、生成物を固体として得た（５５ｍｇ、５８％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．３６－２．４１（ｍ，３Ｈ），２．４８－２．５０（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３７－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ），１２．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５６
Ｎ－［４－［２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－［２－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－４－ピリジル］－２－ピリジル］－２－メチル－ピリミジン－４－アミン
Figure 0007201260000069
表題化合物を、Ｎ－［４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－クロロ－４－ピリジル）－２－ピリジル］－２－メチル－ピリミジン－４－アミンおよび［２－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］ボロン酸（１．５当量）を使用することで、実施例４９に記載されているように調製して、生成物を固体として得た（１１０ｍｇ、９２％）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５７
４－［２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－６－［２－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン
Figure 0007201260000070
表題化合物を、実施例５０に記載されているように調製して、生成物を固体として得た（５０ｍｇ、５４％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．４６－２．４９（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），８．８８（ｄ，１Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ），１１．７１－１２．５８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５８
Ｎ－［４－［２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－［１－エチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－４－ピリジル］－２－ピリジル］－２－メチル－ピリミジン－４－アミン
Figure 0007201260000071
表題化合物を、Ｎ－［４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－クロロ－４－ピリジル）－２－ピリジル］－２－メチル－ピリミジン－４－アミンおよび１－エチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］ボロン酸（１．２当量）を使用することで、実施例４９に記載されているように調製して、生成物を固体として得た（１９４ｍｇ、６６％）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５９
６－［１－エチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－４－［２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン
Figure 0007201260000072
表題化合物を、実施例５０に記載されているように調製して、生成物を固体として得た（２ｍｇ、１％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４２－１．４６（ｍ，３Ｈ），２．４８－２．４９（ｍ，３Ｈ），４．２４－４．３１（ｍ，２Ｈ），６．６５－６．６７（ｍ，１Ｈ），６．６６－６．７４（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．９７－８．０２（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），８．３８－８．４１（ｍ，１Ｈ），８．４１－８．４５（ｍ，１Ｈ），８．４３－８．４３（ｍ，１Ｈ），１０．３１－１０．３６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６０
４－クロロ－Ｎ－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 0007201260000073
表題化合物を、１－メチルイミダゾール－４－アミンおよび２，４－ジクロロピリジンを使用し、混合物をマイクロ波反応器において１６０℃で１時間加熱することで、実施例４１に記載されているように調製して、生成物を固体として得た（０．１ｇ、１２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．０４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．９８－６．９５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６１
４－［２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－ピリジル］－Ｎ－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 0007201260000074
表題化合物を、４－クロロ－Ｎ－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ピリジン－２－アミンを使用することで、実施例４９に記載されているように調製して、生成物を固体として得た（５０ｍｇ、収率２１％、純度８０％）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６２
４－［２－［（１－メチルイミダゾール－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－６－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン
Figure 0007201260000075
表題化合物を、実施例５０に記載されているように調製して、生成物を固体として得た（１８ｍｇ、３７％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ３．６３（ｓ，３Ｈ），６．２８－６．５６（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．７０－７．８２（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），１１．４４－１２．４３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６３
６－（２－クロロフェニル）－４－ヒドロキシ－１Ｈ－ピリジン－２－オン
Figure 0007201260000076
３－オキソブタン酸エチル（６．３３ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を、６０％ＮａＨ（１．９２ｇ、５０ｍｍｏｌ）の２－ＭｅＴＨＦ（６０ｍｌ）懸濁液に、窒素雰囲気下、－７８℃で滴加した。５分後、冷却浴を除去し、混合物を室温で２０分間撹拌した。混合物を－７８℃まで冷却し、１．６Ｍ ｎ－ＢｕＬｉ（３１．２５ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を、２０分かけてゆっくり添加した。得られた溶液を、－７８℃で３０分間撹拌した。２－クロロベンゾニトリル（６．８８ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、固体として一部ずつ添加し、反応混合物を解凍冷却浴において一晩撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）をゆっくり添加した。冷却浴を除去し、混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、再び０℃に冷却した。混合物を濃ＨＣｌのゆっくりとした添加により中和し、得られた沈殿物を濾去し、ＥｔＯＨ、ペンタンで洗浄し、乾燥して、生成物を固体として得た（１１．０８ｇ、８７％）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６４
２，４－ジクロロ－６－（２－クロロフェニル）ピリジン
Figure 0007201260000077
６－（２－クロロフェニル）－４－ヒドロキシ－１Ｈ－ピリジン－２－オン（５ｇ、２２．５６ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（４０ｍｌ）中に取り込み、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン（５．５ｍｌ、４３．４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた混合物を一晩還流した。室温まで冷却した場合、混合物を氷（６００ｍｌ）上に注ぎ、室温で３０分間撹拌した。沈殿物を濾去し、水で洗浄した。固体をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過および濃縮して、生成物を固体として得た（７ｇ、８３％）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６５
４－クロロ－６－（２－クロロフェニル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン
Figure 0007201260000078
２，４－ジクロロ－６－（２－クロロフェニル）ピリジン（５．７ｇ、２２．０５ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（６．１９ｇ、５５．１２ｍｍｏｌ）をトルエン（７５ｍｌ）中に取り込み、得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した場合、水（４０ｍｌ）を添加し、有機層を分離した。水性層を、濃ＨＣｌを使用して僅かに酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（３０ｍｌ）中に取り込み、ＴＦＡ（５ｍｌ、６７．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮して、得られた残渣をＭｅＯＨ（２５ｍｌ）中に取り込んだ。３０％ＮＨ４ＯＨ（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。形成された沈殿物を濾去し、水、ＥｔＯＨ、ペンタンで洗浄し、乾燥して、生成物の固体を得た（４．１３ｇ、７８％）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６６
６－（２－クロロフェニル）－４－［２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン
Figure 0007201260000079
Ｎ－（４－クロロ－２－ピリジル）－２－メチル－ピリミジン－４－アミン（１３２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１９０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１．５ｍｌ）中の混合物を、密閉管において１００℃で１５時間撹拌した。室温まで冷却した場合、４－クロロ－６－（２－クロロフェニル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン（１４４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）を添加し、得られた混合物を、アルゴンでフラッシングされ、８５℃で２時間加熱および撹拌した。室温まで冷却した場合、水（２５ｍｌ）を添加し、混合物を、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を固体として得た（２０ｍｇ、９％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．４８－２．５０（ｍ，３Ｈ），６．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ），７．４６－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５９－７．６８（ｍ，３Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），１０．２７（ｓ，１Ｈ），１１．５７－１２．３４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６７
以下の化合物を、出発物質の好適な変化、および必要に応じて反応条件のカスタマイズなどを使用して合成する。
・６－（３－シクロプロピルモルホリン－４－イル）－４－［２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン。
実施例６８
Ｖｐｓ３４生化学アッセイ
本発明の化合物の希釈系列を、最終アッセイ濃度の１００倍でＤＭＳＯ中に調製した（１０点でｎ１＝ｎ０／３）。化合物を、アッセイ緩衝液中アッセイ濃度の４倍にさらに希釈した（２ｍＭ ＤＴＴおよび２ｍＭ ＭｎＣｌ２を補充して５倍希釈した、Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ緩衝液Ｑ、ＰＶ５１２５）。２．５μｌの希釈化合物を、３８４ウエルアッセイプレートに添加し、続いて、２．５μｌの１６．５ｎＭ Ｖｐｓ３４酵素を添加した（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＰＶ５１２６）。酵素および化合物を室温で１５分間プレインキュベートした。次いで、２０μＭ ＡＴＰ（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＰＶ３２２７）および２００μＭ ＰＩ：ＰＳ基質（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＰＶ５１２２）をアッセイ緩衝液中に含有する５μｌの基質ミックスを、化合物および酵素を含有するウエルに添加した。混合を数回のピペッティングにより実施した。反応を室温で１時間インキュベートした。次いで、Ａｄａｐｔａキナーゼアッセイキットの指示書（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＰＶ５０９９）に記載されているように調製された５μｌ停止－検出ミックスは、Ａｄａｐｔａ Ｅｕ－抗ＡＤＰ抗体（２．３ｎＭ）、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６４７ ＡＤＰトレーサー（９ｎＭ）およびＥＤＴＡ（３０ｍＭ）をＴＲ－ＦＲＥＴ緩衝液に含有しており、これを添加して、反応を停止した。混合を数回のピペッティングにより実施した。次いで、アッセイプレートを室温で３０分間インキュベートし、Ａｒｔｅｍｉｓマイクロプレートリーダーによって読み取った。ＤＭＳＯ処置された対照サンプルと比較した、化合物の阻害パーセントを算出した。Ｄｏｔｍａｔｉｃｓソフトウェアの使用により、化合物濃度対阻害パーセントを適合してＩＣ５０値を生じた。
実施例の化合物は、Ｖｐｓ３４を効果的に阻害した。アッセイの結果を表１に示す（メジアンＩＣ５０ ｎＭ Ａｄａｐｔａ）。
Figure 0007201260000080
実施例６９
ハイコンテントスクリーニングオートファジーアッセイ
ＬＣ３タグを付けた緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）（ＧＦＰ－ＬＣ３）を安定に発現するヒト骨肉腫細胞（ＨＯＳ）を使用して、オートファジーに対する本発明の化合物の阻害効果を決定した。その目的で、５ｎＭのＢａｆｉｌｏｍｙｃｉｎ Ａ１（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）の存在下で５００ｎＭのｍＴＯＲ阻害薬ＫＵ－００６３７９４を使用することによってオートファジーを活性化した。簡潔には、細胞を、ＤＭＥＭ－Ｈｉｇｈ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ培地（Ｈｉ－Ｃｌｏｎｅカタログ番号ＳＨ３０２８５．０１）における透明な底の９６ウエルプレートに一晩置いた。実験の開始時に、培地を除去し、ｍＴＯＲ阻害薬、Ｂａｆｉｌｏｍｙｃｉｎ Ａ１およびビヒクルまたは指定されている試験化合物を含有する新たな培地で置き換えた。６時間後、培地を除去し、細胞が氷冷リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で２回洗浄し、４％パラホルムアルデヒドによって室温で２０分間固定した。次いで、核染色のため、ＰＢＳ中１μｇ／ｍｌのＨｏｅｃｈｓｔ ３３３４２を添加する前に、細胞を氷冷ＰＢＳで洗浄した。４℃で一晩インキュベーション後、細胞をＰＢＳで１回洗浄して過剰の染料を除去し、１００μｌのＰＢＳを各ウエルに添加した。ＩｍａｇｅＸｐｒｅｓｓ自動顕微鏡（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｉｎｃ．）を使用して、画像を、ウエル当たり６画像で２０倍の倍率において取得し、ＭｅｔａＸｐｒｅｓｓソフトウェアによって解析して、ＬＣ３－ＧＦＰ輝点を同定した。細胞当たりの輝点面積値を使用して用量応答曲線を生じ、ＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアにおける非線形回帰分析を使用して算出した。
試験された実施例化合物は、ＨＯＳ細胞においてオートファジーを効果的に阻害した。アッセイの結果を表２に示す（メジアンＩＣ５０ μＭ ＨＯＳ－ＬＣ３）。
Figure 0007201260000081

Claims (46)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 0007201260000082
     式中、
    Ｒ１は、フェニルまたは単環式５～６員ヘテロアリールであり、各々は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、Ｎ－Ｃ１～Ｃ３アルキルアミノおよびＮ，Ｎ－ジＣ１～Ｃ３アルキルアミノから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
    Ｒ２は、水素、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルおよびＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；
    Ｒ３は、Ａ、フェニルおよび単環式ヘテロアリールから選択され、前記フェニルおよび前記ヘテロアリールは、各々が、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の１つ以上により置換されていてもよく；
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立してハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、アゼチジン、アミノ、Ｎ－Ｃ１～Ｃ３アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジＣ１～Ｃ３アルキルアミノ、ＮＨＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｒ９およびヒドロキシから選択され；
    Ｒ８は、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１～Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ９は、Ｒ１０、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ、Ｎ－Ｃ１～Ｃ３アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジＣ１～Ｃ３アルキルアミノおよびＣ１～Ｃ３アルコキシＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ３アルコキシＣ１～Ｃ３アルキルは、１つのＲ１０および／または１つ以上のハロゲンにより置換されていてもよく；
    Ｒ１０は、各々１つ以上のＲ１１により置換されていてもよいフェニル、ベンジル、単環式ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリルから選択され；
    Ｒ１１は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルキル、アミノ、Ｎ－Ｃ１～Ｃ３アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジＣ１～Ｃ３アルキルアミノおよびＣ１～Ｃ３アルコキシＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；
    Ａは、
    Figure 0007201260000083
     であり；
    Ｒ１２は、水素、ハロゲン、ＣＯＲ１３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ３シアノアルキル、およびＣ１～Ｃ３ハロアルキルから選択され；
    Ｒ１３は、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｎ－Ｃ１～Ｃ３アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジＣ１～Ｃ３アルキルアミノ、１－ピロリジニル、１－ピペリジニルおよび１－アゼチジニルから選択され；
    Ｙは、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ１４、ＮＣＯＲ９、ＮＣＯＯＲ１５、ＮＳＯ２Ｒ９、ＮＣＯＣＨ２Ｒ９、Ｏ、または結合から選択され；
    Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルキル、およびＣ３～Ｃ６シクロアルキルから選択され；
    Ｒ１５は、Ｒ１０、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ３アルコキシＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ３アルコキシＣ１～Ｃ３アルキルは、１つのＲ１０および／または１つ以上のハロゲンにより置換されていてもよく；
    Ｚは、ＣＨまたはＮである；
    の化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩。
  2. Ｒ２は、水素またはＣ１～Ｃ３アルキルである、請求項１に記載の化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩。
  3. Ｒ２は、水素である、請求項１または２に記載の化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩。
  4. Ｒ１は、フェニルまたは単環式５～６員ヘテロアリールであり、各々は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、Ｎ－Ｃ１～Ｃ３アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジ－Ｃ１～Ｃ３アルキルアミノおよびハロゲンから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩。
  5. Ｒ１は、フェニルまたは単環式５～６員ヘテロアリールであり、各々は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル、およびハロゲンから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩。
  6. Ｒ３は、
    Figure 0007201260000084
     から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩。
  7. Ｒ３は、
    Figure 0007201260000085
     から選択され；
    Ｙは、ＣＨ２、ＮＳＯ２Ｒ９、Ｏおよび結合から選択され；
    Ｒ４は、ＣＦ３、フルオロ、シクロプロピルおよびメチルから選択され；
    Ｒ５は、フルオロであり；
    Ｒ９は、各々１つ以上のハロゲンにより置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル、フェニル、およびベンジルから選択され；
    Ｒ１２は、水素、メチル、シクロプロピルおよびＣＦ３から選択される；
    請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩。
  8. Ｒ３は、
    Figure 0007201260000086
     から選択され；
    Ｙは、ＮＳＯ２Ｒ９、ＣＨ２およびＯから選択され；
    Ｒ４は、シクロプロピル、ＣＦ３およびクロロから選択され；
    Ｒ５は、フルオロであり；
    Ｒ９は、各々１つ以上のハロゲンにより置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル、フェニル、およびベンジルから選択され；
    Ｒ１２は、シクロプロピルまたはＣＦ３である；
    請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩。
  9. Ｒ３は、
    Figure 0007201260000087
     であり；
    Ｒ９は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、フェニル、およびベンジルから選択され、前記フェニルおよびベンジル基は、１つ以上のハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルおよびＣ３～Ｃ４シクロアルキルによって任意に置換されていてもよく；
    Ｒ１２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルおよびＣ３～Ｃ４シクロアルキルから選択される；
    請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩。
  10. Ｒ１は、フェニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびチアゾリルから選択され、各々は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル、およびＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩。
  11. Ｒ３は、Ａ、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル、ピリミジニルおよびピラゾリルから選択され、各々は、独立して、１つ以上のＲ４またはＲ５によって置換されていてもよい、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩。
  12. Ｒ３は、Ａ、フェニルおよびピリジルから選択され、各々は、独立して、１つ以上のＲ４またはＲ５によって置換されていてもよい、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩。
  13. Ｒ３は、フェニル、ピリジル、モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、チエニル、およびピペラジニルから選択され、各々は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルおよびＣ３～Ｃ４シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩。
  14. Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立してフルオロ、クロロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、シクロプロピルおよびＳＯ２Ｒ９から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩。
  15. Ｙは、ＣＨ２、Ｏおよび結合から選択される、請求項１～７のいずれか一項または請求項１１～１２のいずれか一項に記載の化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩。
  16. Ｒ１２は、水素、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ＣＦ３およびシクロプロピルから選択される、請求項１～６のいずれか一項または請求項１１に記載の化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩。
  17. Ｒ９は、Ｒ１０、Ｎ，Ｎ－ジＣ１～Ｃ３アルキルアミノおよびメトキシＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、前記Ｃ１～Ｃ３アルキルは、１つのＲ１０によって置換されていてもよい、請求項１～６のいずれか一項、請求項１１～１２のいずれか一項、または請求項１４に記載の化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩。
  18. Ｒ１０は、各々１つ以上のメチルおよび／またはフルオロにより置換されていてもよいフェニル、ベンジル、ピリジル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、シクロプロピル、シクロペンチル、ピロリジニル、およびテトラヒドロフリルから選択される、請求項１～６のいずれか一項、または請求項１１、請求項１２、請求項１４、もしくは請求項１７に記載の化合物；あるいはその薬剤的に許容可能な塩。
  19. Ｒ３は、各々ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルおよびＣ３～Ｃ４シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピロリジニル、およびチエニルから選択され；またはＡであり；
    Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＳＯ２－Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＮＳＯ２－ベンジルであり、前記ベンジルは、１つ以上のハロゲンによって置換されていてもよく；
    Ｒ１２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６ハロアルキルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩。
  20. Ｒ１は、フェニルまたは単環式５～６員ヘテロアリールであり、各々は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、Ｎ－Ｃ１～Ｃ３アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジ－Ｃ１～Ｃ３アルキルアミノおよびハロゲンから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
    Ｒ２は、水素であり；
    Ｒ３は、フェニルまたは単環式５～６員ヘテロアリールであり、各々は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルおよびＣ３～Ｃ４シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩。
  21. Ｒ１は、フェニルまたは単環式５～６員ヘテロアリールであり、各々は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、およびＣ３～Ｃ４シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
    Ｒ２は、水素であり；
    Ｒ３は、フェニルまたは単環式５～６員ヘテロアリールであり、各々は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルおよびＣ３～Ｃ４シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩。
  22. Ｒ１は、各々ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、およびＣ３～Ｃ４シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよいフェニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、またはチアゾリルから選択され；
    Ｒ２は、水素であり；
    Ｒ３は、各々ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピロリジニル、およびチエニルから選択され；またはＡであり；
    Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＳＯ２－Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＮＳＯ２－ベンジルであり、前記ベンジルは、１つ以上のハロゲンによって置換されていてもよく；
    Ｒ１２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６ハロアルキルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩。
  23. Ｒ１は、フェニル、４－ピリミジニル、２－メチルピリミジン－４－イル、２－シクロプロピル－ピリミジン－４－イル、２－オキサゾリル、１－メチル－イミダゾール－４－イル、２－メチル－チアゾール－４－イル、３，５－ジフルオロフェニルおよび２－メチルピラゾール－３－イルから選択され；
    Ｒ２は、水素であり；
    Ｒ３は、２－クロロフェニル、３－ピリジル、４－ピリジル、４－モルホリニル、３－（トリフルオロメチル）モルホリン－４－イル、２－（トリフルオロメチル）－ピペリジン－１－イル、２－（トリフルオロメチル）フェニル、４－メチル－ピリジン－３－イル、２－（トリフルオロメチル）－ピリジン－３－イル、１－エチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル、３－シクロプロピル－モルホリン－４－イル、４－［（４－フルオロフェニル）メチルスルホニル］－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル、４－エチルスルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル、２－（トリフルオロメチル）－ピロリジン－１－イル、２－クロロ－５－フルオロフェニル、３－（トリフルオロメチル）－ピラゾリン－４－イル、２－（トリフルオロメチル）－ピリジン－３－イル、３－メチル－チエン－４－イル、２－メチルフェニル、１－アセチル－３－トリフルオロメチル－ピペラジン－４－イル、２－メチル－ピペリジン－１－イル、２－シクロプロピル－ピペリジン－１－イル、２－メチル－モルホリン－４－イル、２－トリフルオロメチル－モルホリン－４－イル、および２－シクロプロピル－モルホリン－４－イルから選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩。
  24. Ｒ１は、フェニルまたは単環式５～６員ヘテロアリールであり、各々は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、およびＣ３～Ｃ４シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
    Ｒ２は、水素であり；
    Ｒ３は、フェニルまたは単環式５～６員ヘテロアリールであり、各々は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、およびＣ３～Ｃ４シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
    Ｚは、ＣＨまたはＮである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩。
  25. Ｒ１は、各々ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、またはＣ３～Ｃ４シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよいフェニルまたはピリミジニルであり；
    Ｒ２は、水素であり；
    Ｒ３は、各々ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、およびＣ３～Ｃ４シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよいフェニル、ピリジルおよびピラゾリルから選択され；またはＡであり；
    Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＳＯ２－Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＮＳＯ２－ベンジルであり、前記ベンジルは、１つ以上のハロゲンによって置換されていてもよく；
    Ｒ１２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり；
    Ｚは、ＣＨまたはＮである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩。
  26. Ｒ１は、フェニル、３，５－ジフルオロフェニルまたは２－メチルピリミジン－４－イルであり；
    Ｒ２は、水素であり；
    Ｒ３は、２－クロロフェニル、３－ピリジル、４－ピリジル、１－モルホリニル、２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル、３－（トリフルオロメチル）モルホリン－４－イル、４－［（４－フルオロフェニル）メチルスルホニル］－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル、４－エチルスルホニル－２－（トリフルオロメチル）-ピペラジン－１－イル、２－（トリフルオロメチル）フェニル、４－メチル－３－ピリジル、２－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル、１－エチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル、および３－シクロプロピルモルホリン－４－イルから選択され；
    Ｚは、ＣＨまたはＮである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩。
  27. Ｒ１は、各々ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、およびＣ３～Ｃ４シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよいフェニルまたはピリミジニルであり；
    Ｒ２は、水素であり；
    Ｒ３は、各々ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、およびＣ３～Ｃ４シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよいフェニルまたはピリジルから選択され；またはＡであり；
    Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＳＯ２－Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＮＳＯ２－ベンジルであり、前記ベンジルは、１つ以上のハロゲンによって置換されていてもよく；
    Ｒ１２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり；
    Ｚは、ＣＨまたはＮである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩。
  28. Ｒ１は、フェニル、２－メチルピリミジン－４－イル、オキサゾール－２－イル、２－メチルチアゾール－４－イル、２－メチルピラゾール－３－イル、および１－メチルイミダゾール－４－イルであり；
    Ｒ２は、水素であり；
    Ｒ３は、２－クロロフェニル、３－ピリジル、４－ピリジル、１－モルホリニル、２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル、３－（トリフルオロメチル）モルホリン－４－イル、４－［（４－フルオロフェニル）メチルスルホニル］－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル、４－エチルスルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル；２－（トリフルオロメチル）フェニル、４－メチル－ピリジン－３－イル、２－（トリフルオロメチル）－ピリジン－３－イルおよび１－エチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イルから選択され；
    Ｚは、ＣＨまたはＮである、請求項１に記載の化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩。
  29. Ｒ１は、フェニル、または２－メチルピリミジン－４－イルであり；
    Ｒ２は、水素であり；
    Ｒ３は、２－クロロフェニル、３－ピリジル、４－ピリジル、１－モルホリニル、２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル、３－（トリフルオロメチル）モルホリン－４－イル、４－［（４－フルオロフェニル）メチルスルホニル］－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル、および４－エチルスルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イルから選択され；
    Ｚは、ＣＨまたはＮである、請求項１に記載の化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩。
  30. ４－（２－アニリノピリミジン－４－イル）－６－（２－クロロフェニル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
    ４－（２－アニリノピリミジン－４－イル）－６－（３－ピリジル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
    ４－（２－アニリノピリミジン－４－イル）－６－（４－ピリジル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン
    ４－（２－アニリノピリミジン－４－イル）－６－モルホリノ－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
    ４－［２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－６－［２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
    ４－（２－アニリノピリミジン－４－イル）－６－［２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
    ４－［２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－６－［３－（トリフルオロメチル）モルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
    ４－（２－アニリノピリミジン－４－イル）－６－［３－（トリフルオロメチル）モルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
    ６－［４－［（４－フルオロフェニル）メチルスルホニル］－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－［２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
    ６－［４－エチルスルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－［２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
    ４－［２－（オキサゾール－２－イルアミノ）－４－ピリジル］－６－［３－（トリフルオロメチル）モルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
    ４－［２－［（２－メチルチアゾール－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－６－［３－（トリフルオロメチル）モルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
    ４－［２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－６－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
    ４－［２－［（２－メチルピラゾール－３－イル）アミノ］－４－ピリジル］－６－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
    ４－［２－［（２－メチルチアゾール－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－６－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
    ６－（４－メチル－３－ピリジル）－４－［２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
    ４－［２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－６－［２－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
    ６－［１－エチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－４－［２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
    ４－［２－［（１－メチルイミダゾール－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－６－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；および
    ６－（２－クロロフェニル）－４－［２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン
    から選択される、請求項１に記載の化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩。
  31. ４－（２－アニリノピリミジン－４－イル）－６－（２－クロロフェニル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
    ４－（２－アニリノピリミジン－４－イル）－６－（３－ピリジル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
    ４－（２－アニリノピリミジン－４－イル）－６－（４－ピリジル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン
    ４－（２－アニリノピリミジン－４－イル）－６－モルホリノ－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
    ４－［２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－６－［２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
    ４－（２－アニリノピリミジン－４－イル）－６－［２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
    ４－［２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－６－［３－（トリフルオロメチル）モルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
    ４－（２－アニリノピリミジン－４－イル）－６－［３－（トリフルオロメチル）モルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
    ６－［４－［（４－フルオロフェニル）メチルスルホニル］－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－［２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
    ６－［４－エチルスルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－［２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
    ４－［２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－６－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
    ６－（４－メチル－３－ピリジル）－４－［２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
    ４－［２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－６－［２－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
    ６－［１－エチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－４－［２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
    ６－（２－クロロフェニル）－４－［２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；および
    ６－（３－シクロプロピルモルホリン－４－イル）－４－［２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン
    から選択される、請求項１に記載の化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩。
  32. ４－（２－アニリノピリミジン－４－イル）－６－（２－クロロフェニル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
    ４－（２－アニリノピリミジン－４－イル）－６－（３－ピリジル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
    ４－（２－アニリノピリミジン－４－イル）－６－（４－ピリジル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン
    ４－（２－アニリノピリミジン－４－イル）－６－モルホリノ－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
    ４－［２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－６－［２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
    ４－（２－アニリノピリミジン－４－イル）－６－［２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
    ４－［２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－６－［３－（トリフルオロメチル）モルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
    ４－（２－アニリノピリミジン－４－イル）－６－［３－（トリフルオロメチル）モルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
    ６－［４－［（４－フルオロフェニル）メチルスルホニル］－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－［２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
    ６－［４－エチルスルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－［２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
    ４－［２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－６－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
    ６－（４－メチル－３－ピリジル）－４－［２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
    ４－［２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－６－［２－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
    ６－［１－エチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－４－［２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；および
    ６－（２－クロロフェニル）－４－［２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－４－ピリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン
    から選択される、請求項１に記載の化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩。
  33. 疾病を治療又は予防するための組成物であって、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩を含有する、組成物。
  34. がんを治療又するための組成物であって、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩を含有する、組成物。
  35. がんを治療又するための組成物であって、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩を含有し、前記がんは、トリプルネガティブ乳がんなどの乳がん、膀胱がん、肝がん、子宮頸がん、膵がん、白血病、リンパ腫、腎がん、結腸がん、グリオーマ、前立腺がん、卵巣がん、メラノーマおよび肺がん、ならびに酸素欠乏腫瘍からなる群から選択される、組成物。
  36. 酸素欠乏腫瘍を治療又するための組成物であって、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩を含有する、組成物。
  37. がんを治療又するための組成物であって、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩を含有し、前記がん治療は、放射線療法を更に含む、組成物。
  38. ２型糖尿病を治療又するための組成物であって、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩を含有する、組成物。
  39. 炎症性疾患、神経変性疾患、心血管障害、自己免疫疾患およびウイルス感染から選択される疾病を治療又するための組成物であって、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩を含有する、組成物。
  40. がん治療のための薬物の製造における、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩の使用。
  41. 前記がんは、トリプルネガティブ乳がんなどの乳がん、膀胱がん、肝がん、子宮頸がん、膵がん、白血病、リンパ腫、腎がん、結腸がん、グリオーマ、前立腺がん、卵巣がん、メラノーマおよび肺がん、ならびに酸素欠乏腫瘍から選択される、がん治療のための薬物の製造における、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩の使用。
  42. 酸素欠乏腫瘍の治療のための薬物の製造における、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩の使用。
  43. ２型糖尿病治療のための薬物の製造における、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩の使用。
  44. 炎症性疾患、神経変性疾患、心血管障害、自己免疫疾患およびウイルス感染から選択される疾病の治療のための薬物の製造における、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩の使用。
  45. 請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩、ならびに薬剤的に許容可能な希釈剤、担体および／または賦形剤を含む医薬組成物。
  46. 請求項１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩の治療有効量、ならびにアルキル化剤、代謝拮抗薬、抗がんカンプトテシン誘導体、植物由来抗がん薬、抗生物質、酵素、白金配位錯体、チロシンキナーゼ阻害薬、ホルモン、ホルモン拮抗薬、モノクローナル抗体、インターフェロン、および生物応答調節剤から選択される別の抗がん薬を含む医薬組成物。
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