JP2023550641A - ウイルス感染症の治療に使用するためのｖｓｐ３４阻害剤としてのモルホリノ誘導体 - Google Patents

ウイルス感染症の治療に使用するためのｖｓｐ３４阻害剤としてのモルホリノ誘導体 Download PDF

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Abstract

本明細書には、一部には、ＶＰＳ３４阻害剤を患者に投与することを含む、コロナウイルス感染症などのウイルス感染症の治療を必要とする患者における、コロナウイルス感染症などのウイルス感染症の治療方法が記載される。

Description

本出願は、２０２０年１１月２５日に出願された米国特許出願第６３／１１８，５０９号に対する優先権を主張するものであり、それら各々の全体が参照により本明細書に組み込まれる。
ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２および関連するコロナウイルスの治療のための薬剤の特定について、医学的アンメットニーズが存在する。コロナウイルスを含む＋ＲＮＡウイルスは、ウイルス複製プロセス中に二重膜小胞の形成を必要とすることが報告されている。これらの二重膜小胞は、オートファゴソームに類似している。これらの小胞の形成がウイルス複製に重要であることは、コロナウイルスを含む＋ＲＮＡウイルスが、宿主細胞感染時のこれらの二重膜小胞の形成開始に特化された非構造タンパク質であるＮＳＰ６をコードするという発見によっても支持される。これらの小胞は、ウイルス複製中に、ウイルスＲＮＡを分解しウイルス複製を妨害する宿主細胞リボヌクレアーゼから二重らせんウイルスＲＮＡを保護するために必要となる。オートファゴソーム形成に必須なタンパク質であるＬＣ－３のｓｉＲＮＡ干渉は、コロナウイルスの複製を阻害することが実証されている。さらに、二重標識試験では、ウイルスレプリカーゼタンパク質ｎｓｐ８、ｎｓｐ２、およびｎｓｐ３のＬＣ－３との共局在化が実証されている。したがって、エビデンスは、ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２を含むコロナウイルスのウイルス複製のためにこれらの二重膜小胞が必要なことを示す。
ＣＯＶＩＤ－１９または他のコロナウイルス感染を有する患者に対する新規の治療アプローチは、ウイルス複製に必要なこれらの二重膜小胞の形成を標的化し、遮断するものである。遺伝子研究によると、一部の＋ＲＮＡウイルスは感染細胞オートファゴソームの形成開始にＵＬＫキナーゼを必要とし、また他の一部の＋ＲＮＡウイルスは感染細胞オートファゴソームの形成開始にＶＰＳ３４キナーゼを必要とする。最近、ＶＰＳ３４キナーゼがＳＡＲＳ ＣｏＶ－２および関連するウイルスにおける二重膜小胞の形成に必要であることが明らかにされた。二重膜小胞を有する感染細胞におけるコロナウイルス子孫のパッケージングはまた、感染細胞からウイルスを拡散させて他の細胞を感染させる役割も果たし得る。このプロセスにおいて、二重膜小胞内でのＳＡＲＳ ＣｏＶ－２を含むコロナウイルスの保護は、拡散するウイルスを免疫系から遮蔽する役割を果たす。したがって、ＶＰＳ３４阻害剤は、ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２を含むコロナウイルスのウイルス複製を阻害する可能性をもつ。
二重膜オートファゴソームの形成において役割を果たすことに加えて、ＶＰＳ３４キナーゼは、二重膜小胞形成に関連するエンドソーム経路においても必須の役割を果たす。エンドソーム経路は、ＳＡＲ ＣｏＶ－２を含む、コロナウイルスに感染した宿主細胞へのウイルス侵入にも役割を果たしうる。エンドソームはまた、ウイルス侵入後のウイルス輸送においても役割を果たすことが実証されている。したがって、ＶＰＳ３４キナーゼの阻害剤は、コロナウイルス複製サイクル中の、１）ウイルス侵入の阻害、２）侵入後のウイルス輸送の阻害、３）ウイルスレプリカ―ゼ複合体の阻害、を含む複数のステップ阻害効果を発揮することが期待できる。
本明細書は、その一部において、ＶＰＳ３４阻害剤の使用によりウイルス感染を治療する方法、ウイルスの伝染を阻害する方法、ウイルス複製を阻害する方法、ウイルスタンパク質の発現を最小化する方法、またはウイルス放出を阻害する方法を提供する。
例えば一実施形態においては、本明細書に記載されるのは、ウイルス感染を改善または治療する必要のある患者においてウイルス感染を改善もしくは治療する方法であり、治療有効量の式Ｉで表される化合物、

式Ｉ
またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、もしくは互変異性体を患者に投与することを含み、その中で、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびシクロプロピルから選択され、 Ｒ２ は、Ｈ、 Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群から選択され、Ａは
から選択され、各Ｒ３は、Ｒ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アミノＮ－Ｃ１－Ｃ３アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジＣ１－Ｃ３アルキルアミノ、およびＣ１－Ｃ３アルコキシＣ１－Ｃ３アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、その中で、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ１－Ｃ３アルコキシＣ１－Ｃ３アルキルの各々は、Ｒ６の１つの出現で任意選択的に置換され、かつＣ１－Ｃ６アルキルおよびＣ１－Ｃ３アルコキシＣ１－Ｃ３アルキルの各々は、ハロゲンの一つまたは複数の独立した出現で任意選択的に置換され、Ｒ４ は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびフェニルからなる群から選択され、その中でフェニルは、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、ジメチルアミノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、およびシクロプロピルからなる群から独立して選択される置換基の一つもしくは複数の出現により任意選択的に置換され、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｒ６は、フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択され、その中で、フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびヘテロシクリルの各々は、Ｒ７の一つもしくは複数の出現により任意選択的に置換され、各Ｒ７は、ハロゲン、アミノ、Ｎ－Ｃ１－Ｃ３アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジＣ１－Ｃ３アルキルアミノおよびＣ１－Ｃ３アルコキシＣ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される。
一実施形態では、ウイルスの伝染を阻害する方法、ウイルス侵入を阻害する方法、ウイルス複製を阻害する方法、ウイルスタンパク質の発現を最小化する方法、またはウイルス放出を阻害する方法を本明細書にて記載しており、式Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、または互変異性体で表される治療有効量の化合物を、ウイルスに感染した患者に投与すること、および／または有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、もしくは互変異性体を、ウイルスに感染した細胞に接触させることを含む。その中で、式Ｉの化合物は以下、

式Ｉ
またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、もしくは互変異性体で表され、その中で Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびシクロプロピルから選択され、 Ｒ２ は、Ｈ、 Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群から選択され、Ａは
から選択され、各Ｒ３は、Ｒ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アミノＮ－Ｃ１－Ｃ３アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジＣ１－Ｃ３アルキルアミノ、およびＣ１－Ｃ３アルコキシＣ１－Ｃ３アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、その中で、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ１－Ｃ３アルコキシＣ１－Ｃ３アルキルの各々は、Ｒ６の１つの出現で任意選択的に置換され、かつＣ１－Ｃ６アルキルおよびＣ１－Ｃ３アルコキシＣ１－Ｃ３アルキルの各々は、ハロゲンの一つまたは複数の独立した出現で任意選択的に置換され、Ｒ４ は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびフェニルからなる群から選択され、その中でフェニルは、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、ジメチルアミノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、およびシクロプロピルからなる群から独立して選択される置換基の一つもしくは複数の出現により任意選択的に置換され、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｒ６は、フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択され、その中で、フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびヘテロシクリルの各々は、Ｒ７の一つもしくは複数の出現により任意選択的に置換され、各Ｒ７は、ハロゲン、アミノ、Ｎ－Ｃ１－Ｃ３アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジＣ１－Ｃ３アルキルアミノおよびＣ１－Ｃ３アルコキシＣ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される。
一実施形態では、コロナウイルス感染の治療を必要とする患者においてコロナウイルス感染を治療する方法が本明細書に記載されており、この方法は、治療有効量の式Ｉで表される化合物、

式Ｉ
またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、もしくは互変異性体を患者に投与することを含み、その中で Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびシクロプロピルから選択され、 Ｒ２ は、Ｈ、 Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群から選択され、Ａは
から選択され、各Ｒ３は、Ｒ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アミノＮ－Ｃ１－Ｃ３アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジＣ１－Ｃ３アルキルアミノ、およびＣ１－Ｃ３アルコキシＣ１－Ｃ３アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、その中で、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ１－Ｃ３アルコキシＣ１－Ｃ３アルキルの各々は、Ｒ６の１つの出現で任意選択的に置換され、かつＣ１－Ｃ６アルキルおよびＣ１－Ｃ３アルコキシＣ１－Ｃ３アルキルの各々は、ハロゲンの一つまたは複数の独立した出現で任意選択的に置換され、Ｒ４ は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびフェニルからなる群から選択され、その中でフェニルは、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、ジメチルアミノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、およびシクロプロピルからなる群から独立して選択される置換基の一つもしくは複数の出現により任意選択的に置換され、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｒ６は、フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択され、その中で、フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびヘテロシクリルの各々は、Ｒ７の一つもしくは複数の出現により任意選択的に置換され、各Ｒ７は、ハロゲン、アミノ、Ｎ－Ｃ１－Ｃ３アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジＣ１－Ｃ３アルキルアミノおよびＣ１－Ｃ３アルコキシＣ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される。
本出願に記載される定義は、本出願全体を通して使用される用語を明確にすることを意図している。別段定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、本明細書における主題が属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、別段の定めがない限り、以下の用語は、本開示の理解を容易にするために示された意味を有する。置換基が、こうした置換基が、それを介して所与の式の化合物の残りの部分に結合される原子を示すことなく列挙される場合、こうした置換基は、こうした置換基中の任意の原子を介して結合され得る。置換基、置換基の位置、および／または変数の組み合わせは、こうした組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ、許容される。本開示の化合物上の置換基および置換パターンは当業者によって選択され、容易に利用可能な出発材料から当該技術分野で知られている技術ならびに以下に記載される方法によって容易に合成され得る、化学的に安定な化合物をもたらすことができると理解される。置換基それ自体が、複数の基で置換される場合、これらの複数の基は、安定した構造が生じる限り、同じ炭素上にあっても異なる炭素上にあってもよいと理解される。
本明細書で使用される場合、「化合物１」は、以下の構造：
を有する化合物を指す。
本明細書で使用される場合、「化合物２」は、以下の構造：
を有する化合物を指す。
本明細書で使用される場合、「化合物３」は、以下の構造：
を有する化合物を指す。
本明細書で使用される場合、「化合物４」は、以下の構造：
を有する化合物を指す。
本明細書で使用される場合、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子を有する直鎖飽和炭化水素基および分岐鎖飽和炭化水素基の両方を意味する。Ｃ１－Ｃ６アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、Ｎ－プロピル基、イソプロピル基、Ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅＣ－ブチル基、ｔ－ブチル基、Ｎ－ペンチル基、４－メチルブチル基、Ｎ－ヘキシル基、２－エチルブチル基が挙げられる。非分岐Ｃ１－Ｃ６アルキル基の中で、典型的なものは、メチル基、エチル基、Ｎ－プロピル基、Ｎ－ブチル基、Ｎ－ペンチル基、およびＮ－ヘキシル基である。分岐アルキル基の中では、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅＣ－ブチル基、ｔ－ブチル基、４－メチルブチル基、および２－エチルブチル基が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「Ｃ１－Ｃ３アルキル」という用語は、１～３個の炭素原子を有する直鎖飽和炭化水素基および分岐鎖飽和炭化水素基の両方を意味する。Ｃ１－Ｃ３アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、Ｎ－プロピル基、およびイソプロピル基が挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ」はＯ－アルキル基を意味し、そして上述したように「Ｃ１－Ｃ６アルキル」が使用される。Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、Ｎ－プロポキシ基、Ｎ－ブトキシ基、Ｎ－ヘキソキシ基、３－メチル－ブトキシ基などが挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「Ｃ１－Ｃ３アルコキシ」はＯ－アルキル基を意味し、そして、上述したように「Ｃ１－Ｃ３アルキル」が使用される。Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、Ｎ－プロポキシ基などが挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル」は、１～６個の炭素原子を有し、かつ１つから全ての水素が異なるまたは同じタイプのハロゲンで置換された、直鎖飽和炭化水素基および分岐鎖飽和炭化水素基の両方を意味する。Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基の例としては、１～３個のハロゲン原子で置換されたメチル、１～５個のハロゲン原子で置換されたエチル、１～７個のハロゲン原子で置換されたＮ－プロピルまたはイソプロピル、１～９個のハロゲン原子で置換されたＮ－ブチルまたはイソブチル、および１～９個のハロゲン原子で置換されたｓｅＣ－ブチルまたはｔ－ブチル基が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル」という用語は、１～３個の炭素原子および異なるタイプまたは同じタイプのハロゲンで置換された１個～すべての水素を有する直鎖飽和炭化水素基および分岐鎖飽和炭化水素基の両方を意味する。Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル基の例としては、１～３個のハロゲン原子で置換されたメチル、１～５個のハロゲン原子で置換されたエチル、１～７個のハロゲン原子で置換されたＮ－プロピルまたはイソプロピルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ」という用語は、１～３個の炭素原子および異なるタイプまたは同じタイプのハロゲン原子で置換された１個～すべての水素原子を有する直鎖飽和アルコキシ基および分岐鎖飽和アルコキシ基の両方を意味する。Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ基の例としては、１～３個のハロゲン原子で置換されたメトキシ、１～５個のハロゲン原子で置換されたエトキシ、１～７個のハロゲン原子で置換されたＮ－プロポキシまたはイソプロポキシが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「Ｃ１－Ｃ３フルオロアルキル」という用語は、１～３個の炭素原子およびフッ素原子で置換された１個～すべての水素原子を有する直鎖飽和炭化水素基および分岐鎖飽和炭化水素基の両方を意味する。Ｃ１－Ｃ３フルオロアルキル基の例としては、１～３個のフッ素原子で置換されたメチル、１～５個のフッ素原子で置換されたエチル、１～７個のフッ素原子で置換されたＮ－プロピルまたはイソプロピルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「Ｃ１－Ｃ３フルオロアルコキシ」という用語は、１～３個の炭素原子およびフッ素原子で置換された１個～すべての水素原子を有する直鎖飽和アルコキシ基および分岐鎖飽和アルコキシ基の両方を意味する。Ｃ１－Ｃ３フルオロアルコキシ基の例としては、１～３個のフッ素原子で置換されたメトキシ、１～５個のフッ素原子で置換されたエトキシ、１～７個のフッ素原子で置換されたＮ－プロポキシまたはイソプロポキシが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル」という用語は、３～６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基を意味する。Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「Ｃ１－Ｃ３アルコキシＣ１－Ｃ３アルキル」という用語は、１～３個の炭素原子を有するアルコキシ基で置換された、１～３個の炭素原子を有する直鎖飽和炭化水素基および分岐鎖飽和炭化水素基の両方を意味する。Ｃ１－Ｃ３アルコキシＣ１－Ｃ３アルキル基の例を以下に示す。
本明細書で使用される場合、「Ｃ１－Ｃ３シアノアルキル」という用語は、シアノ基の一部である炭素原子を含む１～３個の炭素原子を有する、直鎖シアノ（ＣＮ）誘導体および分岐鎖シアノ（ＣＮ）誘導体の両方を意味する。Ｃ１－Ｃ３シアノアルキル基の例を以下に示す。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、単環式または二環式の芳香族炭素環基を意味する。アリール基の例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。ナフチル基は、１または２の位置を通して結合されてもよい。二環式アリールでは、環のうちの一つは部分的に飽和されてもよい。こうした基の例としては、インダニルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「単環式アリール」という用語は、単環式芳香族炭素環基を意味する。単環式アリール基の例としては、フェニルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子の単環式または二環式の芳香族基を意味し、炭素原子のうちの１～３個は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１つ以上のヘテロ原子によって置換される。二環式アリールでは、環のうちの一つは部分的に飽和されてもよい。こうした基の例としては、インドリニル、ジヒドロベンゾフラン、および１，３－ベンゾジオキソリルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「単環式ヘテロアリール」という用語は、炭素原子の単環式芳香族基を意味し、炭素原子のうちの１～３個は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１つ以上のヘテロ原子によって置換される。
単環式ヘテロアリール基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、およびピリミジニルが挙げられるが、これに限定されない。
二環式ヘテロアリール基の例としては、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ナフチリジニル、キノリニル、ベンゾフリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、
ピリドピリミジニル、およびイソキノリニルが挙げられるが、これに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」という用語は、炭素原子の環状基を意味し、炭素原子のうちの１～３個は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１つ以上のヘテロ原子によって置換される。ヘテロシクリル基の例としては、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、およびジオキサニルが挙げられるが、これに限定されない。
「併用療法」は、２つ以上の治療剤、例えば式Ｉの化合物および抗生物質、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、または抗ウイルスヌクレオシド代謝拮抗物質の、治療を必要とする患者への投与を含む治療である。
本明細書では、「疾患」、「障害」、および「状態」が互換的に使用される。
「個体」、「患者」、または「対象」は、本明細書において互換的に使用され、哺乳類、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、および最も好ましくはヒトを含む、任意の動物を含む。本明細書において記載される化合物は、ヒトなどの哺乳類に投与することができるが、獣医処置を必要とする動物、例えば、愛玩動物（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）などの他の哺乳類に投与することもできる。
「薬学的または薬理学的に許容可能な」は、動物またはヒトに適宜投与された時に有害反応、アレルギー性反応、または他の有害な反応を生じさせない分子実体および組成物を含む。ヒトへの投与については、製剤は、ＦＤＡの生物製剤局の基準（ＦＤＡ Ｏｆｆｉｃｅ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ ｓｔａｎｄａｒｄｓ）で要求される無菌性、発熱性、および一般的な安全性と純度の基準を満たす必要がある。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な担体」または「薬学的に許容可能な賦形剤」という用語は、薬学的投与と適合性のある、全ての溶媒、分散媒体、コーティング、等張および吸収遅延剤などを指す。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は、当技術分野で周知である。組成物はまた、補足的、追加的、または強化された治療機能を提供する他の活性化合物を含有してもよい。
本明細書で使用される場合、用語「医薬組成物」は、１つ以上の薬学的に許容可能な担体と共に製剤化される、本明細書に開示される少なくとも１つの化合物を含む組成物を指す。
本明細書において使用される、用語「薬学的に許容可能な塩」は、組成物において使用される化合物に存在し得る酸性または塩基性基の塩を指す。本質的に塩基性である本組成物に含まれる化合物は、様々な無機酸および有機酸と多種多様な塩を形成することができる。このような塩基性化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩を調製するために使用され得る酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１'－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエート））塩を含むが、これらに限定されない、薬理学的に許容可能な陰イオンを含有する塩を形成するものである。本質的に酸性である本組成物に含まれる化合物は、様々な薬理学的に許容可能なカチオンを有する塩基塩を形成することができる。こうした塩の例としては、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、特にカルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、および鉄塩が挙げられる。塩基性部分または酸性部分を含む本組成物に含まれる化合物はまた、様々なアミノ酸と共に薬学的に許容可能な塩を形成し得る。本開示の化合物は、酸性基および塩基性基の両方、例えば、１つのアミノ基および１つのカルボン酸基を含有してもよい。このような場合、化合物は、酸付加塩、双性イオン、または塩基塩として存在し得る。
本開示の化合物は、１つ以上のキラル中心を含有してもよく、したがって立体異性体として存在する。本明細書で使用される場合、用語「立体異性体」は、全てのエナンチオマーまたはジアステレオマーからなる。これらの化合物は、立体中心（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）炭素原子の周りの置換基の構成に応じて、記号“（＋）”、“（－）”、“Ｒ”、または“Ｓ”によって指定され得るが、当業者は、構造がキラル中心を暗黙のうちに示しうることを認識するであろう。本明細書に記載される化合物は、これらの化合物およびその混合物の様々な立体異性体を包含する。エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物は、命名法で“（±）”と指定され得るが、当業者は、構造がキラル中心を暗黙的に示し得ることを認識するであろう。
本明細書において、「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医により求められている、組織、系、または動物（例えば、哺乳動物もしくはヒト）の生物学的応答または医学的応答を誘発する対象化合物の量を含む。本明細書に記載される化合物は、障害を治療するために治療有効量で投与される。
本明細書において使用される、「治療すること」は、例えば、状態、疾患、障害などの改善をもたらす、減弱、低減、調節、または除去する任意の効果を含む。
本開示はまた、１つ以上の原子が、通常自然界で見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されることを除いて、本明細書に列挙したものと同一である同位元素標識化合物を包含する。本開示の化合物に組み込まれ得る同位元素の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素の同位元素、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどが挙げられる。例えば、本開示の化合物は、重水素で置換された１つ以上のＨ原子を有してもよい。
本開示の化合物の個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーは、非対称もしくは立体中心を含む市販の出発物質から合成的に調製されてもよく、またはラセミ混合物の調製とその後に当業者に周知の分割方法によって調製されてもよい。これらの分割方法は、（１）キラル補助基へのエナンチオマーの混合物の付着、再結晶もしくはクロマトグラフィーによるジアステレオマーの得られた混合物の分離、および補助剤からの光学的に純粋な生成物の遊離、（２）光学活性分割剤を用いた塩形成、（３）キラル液体クロマトグラフィーカラムでの光学エナンチオマーの混合物の直接分離、または（４）立体選択的化学もしくは酵素試薬を使用した速度論的分割によって例示される。ラセミ混合物はまた、キラル相液体クロマトグラフィーまたはキラル溶媒中での化合物の結晶化などの周知の方法によって、それらの成分エナンチオマーに分割され得る。新しい立体中心の作成中または既存の立体中心の変換中に単一の反応物が立体異性体の不均等な混合物を形成する化学または酵素反応である立体選択的合成は、当技術分野で周知である。立体選択性合成物は、エナンチオおよびジアステレオ選択性変換の両方を包含し、キラル補助剤の使用を伴い得る。例えば、Ｃａｒｒｅｉｒａ ａｎｄ Ｋｖａｅｒｎｏ，Ｃｌａｓｓｉｃｓ ｉｎ Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ： Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、２００９年を参照されたい。
化合物
一実施形態では、本明細書に記載されるのは、式Ｉの化合物、

式Ｉ
またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、もしくは互変異性体である。その中で、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびシクロプロピルから選択され、 Ｒ２ は、Ｈ、 Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群から選択され、Ａは
から選択され、各Ｒ３は、Ｒ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アミノＮ－Ｃ１－Ｃ３アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジＣ１－Ｃ３アルキルアミノ、およびＣ１－Ｃ３アルコキシＣ１－Ｃ３アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、その中で、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ１－Ｃ３アルコキシＣ１－Ｃ３アルキルの各々は、Ｒ６の１つの出現で任意選択的に置換され、かつＣ１－Ｃ６アルキルおよびＣ１－Ｃ３アルコキシＣ１－Ｃ３アルキルの各々は、ハロゲンの一つまたは複数の独立した出現で任意選択的に置換され、Ｒ４ は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびフェニルからなる群から選択され、その中でフェニルは、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、ジメチルアミノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、およびシクロプロピルからなる群から独立して選択される置換基の一つもしくは複数の出現により任意選択的に置換され、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｒ６は、フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択され、その中で、フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびヘテロシクリルの各々は、Ｒ７の一つもしくは複数の出現により任意選択的に置換され、各Ｒ７は、ハロゲン、アミノ、Ｎ－Ｃ１－Ｃ３アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジＣ１－Ｃ３アルキルアミノおよびＣ１－Ｃ３アルコキシＣ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される。
一部の実施形態では、Ａは、
である。
一部の実施形態では、Ｒ１はＣ１－Ｃ３アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２はＨである。また一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｒ６の１つの出現で任意選択的に置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３はＲ６である。一部の実施形態では、Ｒ３はＮ，Ｎ－ジＣ１－Ｃ３アルキルアミノである。一部の実施形態では、Ｒ４はＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。
一部の実施形態では、 前記化合物は、４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－［４－メチルスルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－ｌ－イル］－１ Ｈ－ピリジン－２－オン、６－［４－［（４－フルオロフェニル）メチルスルホニル］－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－１ Ｈ－ピリジン－２－オン、６－［４－［（５－フルオロ－３－ピリジル）スルホニル］－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－１ Ｈ－ピリジン－２－オン、４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－［４－テトラヒドロフラン－３－イルスルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－ｌ－イル］－１ Ｈ－ピリジン－２－オン、４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－［４－ピロリジン－１ －イルスルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－ｌ－イル］－１ Ｈ－ピリジン－２－オン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－［４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－オキソ－１ Ｈ－ピリジン－２－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－ｌ－スルホンアミド、６－［４－（２－メトキシエチルスルホニル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－１ Ｈ－ピリジン－２－オン、６－［４－（４－フルオロフェニル）スルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－１ Ｈ－ピリジン－２－オン、４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－［４－（２－メチルピラゾール－３－イル）スルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－Ｉ－イル］－１ Ｈ－ピリジン－２－オン、６－［４－シクロプロピルスルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－１ Ｈ－ピリジン－２－オン、４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－［４－（１－ピペンジルスルホニル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－ｌ－イル］－１ Ｈ－ピリジン－２－オン、４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－［４－モルホリノスルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－ｌ－イル］－１ Ｈ－ピリジン－２－オン、６－［４－（１，２－ジメチルイミダゾール－４－イル）スルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－１ Ｈ－ピリジン－２－オン、６－［４－（１－メチルシクロプロピル）スルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－１ Ｈ－ピリジン－２－オン、４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－［４－メチルスルホニル－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１ Ｈ－ピリジン－２－オン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－［４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－オキソ－１ Ｈ－ピリジン－２－イル］－３－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、およびそれらの薬学的に許容可能な塩、 立体異性体、互変異性体からなる群から選択される。
一部の実施形態では、 前記化合物は、 ４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－［４－メチルスルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－ｌ－イル］－１ Ｈ－ピリジン－２－オン、６－［４－［（４－フルオロフェニル）メチルスルホニル］－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－１ Ｈ－ピリジン－２－オン、６－［４－［（５－フルオロ－３－ピリジル）スルホニル］－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－１ Ｈ－ピリジン－２－オン、４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－［４－テトラヒドロフラン－３－イルスルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－ｌ－イル］－１ Ｈ－ピリジン－２－オン、４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－［４－ピロリジン－１－イルスルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－ｌ－イル］－１ Ｈ－ピリジン－２－オン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－［４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－オキソ－１ Ｈ－ピリジン－２－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－ｌ－スルホンアミド、６－［４－（２－メトキシエチルスルホニル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－１ Ｈ－ｐｙＨｄｉＮ－２－オン、６－［４－（４－フルオロフェニル）スルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－１ Ｈ－ピリジン－２－オン、４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－［４－（２－メチルピラゾール－３－イル）スルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－ｌ－イル］－１ Ｈ－ピリジン－２－オン、およびそれらの薬学的に許容可能な塩、 立体異性体、互変異性体からなる群から選択される。
治療方法
一実施形態では、本明細書に記載されるのは、ウイルス感染の改善または治療を必要とする患者におけるウイルス感染の改善または治療の方法であって、治療有効量の式Ｉで表される化合物、

式Ｉ
またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、もしくは互変異性体を患者に投与することを含み、その中で、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびシクロプロピルから選択され、 Ｒ２ は、Ｈ、 Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群から選択され、Ａは
から選択され、各Ｒ３は、Ｒ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アミノＮ－Ｃ１－Ｃ３アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジＣ１－Ｃ３アルキルアミノ、およびＣ１－Ｃ３アルコキシＣ１－Ｃ３アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、その中で、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ１－Ｃ３アルコキシＣ１－Ｃ３アルキルの各々は、Ｒ６の１つの出現で任意選択的に置換され、かつＣ１－Ｃ６アルキルおよびＣ１－Ｃ３アルコキシＣ１－Ｃ３アルキルの各々は、ハロゲンの一つまたは複数の独立した出現で任意選択的に置換され、Ｒ４ は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびフェニルからなる群から選択され、その中でフェニルは、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、ジメチルアミノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、およびシクロプロピルからなる群から独立して選択される置換基の一つもしくは複数の出現により任意選択的に置換され、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｒ６は、フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択され、その中で、フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびヘテロシクリルの各々は、Ｒ７の一つもしくは複数の出現により任意選択的に置換され、各Ｒ７は、ハロゲン、アミノ、Ｎ－Ｃ１－Ｃ３アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジＣ１－Ｃ３アルキルアミノおよびＣ１－Ｃ３アルコキシＣ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される。
一実施形態では、ウイルスの伝染を阻害する方法、ウイルス侵入を阻害する方法、ウイルス複製を阻害する方法、ウイルスタンパク質の発現を最小化する方法、またはウイルス放出を阻害する方法を本明細書にて記載しており、式Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、または互変異性体で表される治療有効量の化合物を、ウイルスに感染した患者に投与すること、および／または式Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、または互変異性体で表される有効量の化合物をウイルスに感染した細胞に接触させることを含む。その中で、式Ｉの化合物は以下で示される。

式Ｉ
その中において、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびシクロプロピルから選択され、 Ｒ２ は、Ｈ、 Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群から選択され、Ａは
から選択され、各Ｒ３は、Ｒ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アミノＮ－Ｃ１－Ｃ３アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジＣ１－Ｃ３アルキルアミノ、およびＣ１－Ｃ３アルコキシＣ１－Ｃ３アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、その中で、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ１－Ｃ３アルコキシＣ１－Ｃ３アルキルの各々は、Ｒ６の１つの出現で任意選択的に置換され、かつＣ１－Ｃ６アルキルおよびＣ１－Ｃ３アルコキシＣ１－Ｃ３アルキルの各々は、ハロゲンの一つまたは複数の独立した出現で任意選択的に置換され、Ｒ４ は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびフェニルからなる群から選択され、その中でフェニルは、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、ジメチルアミノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、およびシクロプロピルからなる群から独立して選択される置換基の一つもしくは複数の出現により任意選択的に置換され、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｒ６は、フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択され、その中で、フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびヘテロシクリルの各々は、Ｒ７の一つもしくは複数の出現により任意選択的に置換され、各Ｒ７は、ハロゲン、アミノ、Ｎ－Ｃ１－Ｃ３アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジＣ１－Ｃ３アルキルアミノおよびＣ１－Ｃ３アルコキシＣ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される。
一部の実施形態では、Ａは、
である。
一部の実施形態では、Ｒ１はＣ１－Ｃ３アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２はＨである。また一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｒ６の１つの出現で任意選択的に置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３はＲ６である。一部の実施形態では、Ｒ３はＮ，Ｎ－ジＣ１－Ｃ３アルキルアミノである。一部の実施形態では、Ｒ４はＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。
一部の実施形態では、 前記化合物は、４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－［４－メチルスルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－ｌ－イル］－１ Ｈ－ピリジン－２－オン、６－［４－［（４－フルオロフェニル）メチルスルホニル］－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－１ Ｈ－ピリジン－２－オン、６－［４－［（５－フルオロ－３－ピリジル）スルホニル］－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－１ Ｈ－ピリジン－２－オン、４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－［４－テトラヒドロフラン－３－イルスルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－ｌ－イル］－１ Ｈ－ピリジン－２－オン、４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－［４－ピロリジン－１ －イルスルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－ｌ－イル］－１ Ｈ－ピリジン－２－オン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－［４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－オキソ－１ Ｈ－ピリジン－２－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－ｌ－スルホンアミド、６－［４－（２－メトキシエチルスルホニル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－１ Ｈ－ピリジン－２－オン、６－［４－（４－フルオロフェニル）スルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－１ Ｈ－ピリジン－２－オン、４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－［４－（２－メチルピラゾール－３－イル）スルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－Ｉ－イル］－１ Ｈ－ピリジン－２－オン、６－［４－シクロプロピルスルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－１ Ｈ－ピリジン－２－オン、４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－［４－（１－ピペンジルスルホニル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－ｌ－イル］－１ Ｈ－ピリジン－２－オン、４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－［４－モルホリノスルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－ｌ－イル］－１ Ｈ－ピリジン－２－オン、６－［４－（１，２－ジメチルイミダゾール－４－イル）スルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－１ Ｈ－ピリジン－２－オン、６－［４－（１－メチルシクロプロピル）スルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－１ Ｈ－ピリジン－２－オン、４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－［４－メチルスルホニル－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１ Ｈ－ピリジン－２－オン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－［４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－オキソ－１ Ｈ－ピリジン－２－イル］－３－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、およびそれらの薬学的に許容可能な塩、 立体異性体、互変異性体からなる群から選択される。
一部の実施形態では、 前記化合物は、 ４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－［４－メチルスルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－ｌ－イル］－１ Ｈ－ピリジン－２－オン、６－［４－［（４－フルオロフェニル）メチルスルホニル］－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－１ Ｈ－ピリジン－２－オン、６－［４－［（５－フルオロ－３－ピリジル）スルホニル］－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－１ Ｈ－ピリジン－２－オン、４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－［４－テトラヒドロフラン－３－イルスルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－ｌ－イル］－１ Ｈ－ピリジン－２－オン、４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－［４－ピロリジン－１－イルスルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－ｌ－イル］－１ Ｈ－ピリジン－２－オン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－［４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－オキソ－１ Ｈ－ピリジン－２－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－ｌ－スルホンアミド、６－［４－（２－メトキシエチルスルホニル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－１ Ｈ－ｐｙＨｄｉＮ－２－オン、６－［４－（４－フルオロフェニル）スルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－１ Ｈ－ピリジン－２－オン、４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－［４－（２－メチルピラゾール－３－イル）スルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－ｌ－イル］－１ Ｈ－ピリジン－２－オン、およびそれらの薬学的に許容可能な塩、 立体異性体、互変異性体からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ウイルス感染は、コロナウイルスによって引き起こされる。いくつかの実施形態では、ウイルス感染は、コロナウイルス、ライノウイルス、およびフラビウイルスからなる群から選択されるウイルスによって引き起こされる。いくつかの実施形態では、ウイルス感染は、ライノウイルスによって引き起こされる。いくつかの実施形態では、ウイルス感染は、フラビウイルスによって引き起こされる。
いくつかの実施形態では、ウイルス感染は、以下からなる群から選択されるコロナウイルスによって引き起こされる。２２９Ｅアルファコロナウイルス、ＮＬ６３アルファコロナウイルス、ＯＣ４３ベータコロナウイルス、ＨＫＵ１ベータコロナウイルス、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）、重度急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、およびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２。
いくつかの実施形態では、ウイルス感染はＳＡＲＳによって引き起こされる。
いくつかの実施形態では、ウイルス感染はＳＡＲＳ－ＣｏＶによって引き起こされる。
いくつかの実施形態では、ウイルス感染はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる。
いくつかの実施形態では、ウイルス感染はＭＥＲＳ－ＣｏＶによって引き起こされる。
いくつかの実施形態では、ウイルス感染はＣＯＶＩＤ－１９によって引き起こされる。
いくつかの実施形態では、ウイルス感染は、陽性ＲＮＡウイルスによって引き起こされる。
いくつかの実施形態では、ウイルスはポジティブセンスＲＮＡウイルスである。いくつかの実施形態では、ウイルスはセンスＲＮＡウイルスである。いくつかの実施形態では、ウイルスはセンス鎖ＲＮＡウイルスである。いくつかの実施形態では、ウイルスはポジティブ鎖ＲＮＡウイルスである。いくつかの実施形態では、ウイルスは、陽性（＋）ＲＮＡウイルスである。いくつかの実施形態では、ウイルスはポジティブセンス単鎖ＲＮＡウイルスである。
いくつかの実施形態では、陽性ＲＮＡウイルスは、コロナウイルス科のウイルス、フラビウイルス科のウイルス、およびピコルナウイルス科のウイルスからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、陽性ＲＮＡウイルスは、ライノウイルス、フラビウイルス、ピコルナウイルス、およびコロナウイルスからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、陽性ＲＮＡウイルスはピコルナウイルスである。いくつかの実施形態では、陽性ＲＮＡウイルスはライノウイルスである。いくつかの実施形態では、陽性ＲＮＡウイルスはヒトライノウイルスである。いくつかの実施形態では、陽性ＲＮＡウイルスはフラビウイルスである。いくつかの実施形態では、陽性ＲＮＡウイルスはコロナウイルスである。
いくつかの実施形態では、陽性ＲＮＡウイルスは、ＳＡＲＳ ＣｏＶ－１、ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２、ＭＥＲＳ、Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）、ライノウイルス、デングウイルス、ジカウイルス、およびウェストナイルウイルスからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、陽性ＲＮＡウイルスはコロナウイルスである。
いくつかの実施形態では、コロナウイルスは、ＳＡＲＳ ＣｏＶ－１、ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２、およびＭＥＲＳからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、コロナウイルスはＳＡＲＳ ＣｏＶ－１である。
いくつかの実施形態では、コロナウイルスはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である。
いくつかの実施形態では、陽性ＲＮＡウイルス（例えば、コロナウイルス）は、他の種（例えば、哺乳動物種、例えば、ミンク）から出現する突然変異または新規バリアントから生じる任意のバリアントのものである。
いくつかの実施形態では、陽性ＲＮＡウイルスは、ＭＥＲＳである。いくつかの実施形態では、陽性ＲＮＡウイルスは、Ｃ型肝炎である。いくつかの実施形態では、陽性ＲＮＡウイルスは、ジカウイルスである。いくつかの実施形態では、陽性ＲＮＡウイルスはデングウイルスである。いくつかの実施形態では、陽性ＲＮＡウイルスはウェストナイルウイルスである。
いくつかの実施形態では、ウイルス感染は、呼吸器ウイルス感染である。
いくつかの実施形態では、ウイルス感染は、上気道ウイルス感染または下気道ウイルス感染である。
いくつかの実施形態では、方法は、治療有効量の１つ以上の他の薬剤または組成物を患者に投与することも含む。
いくつかの実施形態では、１つ以上の他の追加の薬剤は、リバビリン、ファビピラビル、ＳＴ－１９３、オセルタミビル、ザナミビル、ペルミビル、ダノプレビル、リトナビル、およびレムデシビルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、１つ以上の他の追加の薬剤が、プロテアーゼ阻害剤、融合阻害剤、Ｍ２プロトンチャネルブロッカー、ポリメラーゼ阻害剤、６－エンドヌクレアーゼ阻害剤、ノイラミニダーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、アシクロビル（ａｃｉｃｌｏｖｉｒ）、アシクロビル（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、プロテアーゼ阻害剤、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、ボセプレビル、シドフォビル、コンビビル、ダルナビル、ドコサノール、エドクスジン、侵入阻害剤、エンテカビル、ファムシクロビル、ホミビルセン、ホスアンプレナビル、ホスカルネット、ホスホネット、ガンシクロビル、イバシタビン、イムノビル、イドクスウリジン、イミキモド、イノシン、インテグラーゼ阻害剤、インターフェロン、ロピナビル、ロビリデ、モロキシジン、ネクサビル、ヌクレオシド類似体、ペンシクロビル、プルコナリル、ポドフィロトキシン、リバビリン、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロク、ビダラビン、ビラミジン、およびジドブジンからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、１つ以上の他の追加の薬剤は、ラミブジン、インターフェロンアルファ、ＶＡＰ抗イディオタイプ抗体、エンフビルチド、アマンタジン、リマンタジン、プレコナリル、アシクロビル、ジドブジン、ホミビルセン、プロテアーゼ阻害剤、二本鎖ＲＮＡ活性化カスパーゼオリゴメライザー（ＤＲＡＣＯ）、リファンピシン、ザナミビル、オセルタミビル、ダノプレビル、リトナビル、およびレムデシビルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、１つ以上の他の追加の薬剤は、キニーネ（任意選択的にクリンダマイシンとの組み合わせ）、クロロキン、アモジアキン、アルテミシニンおよびその誘導体、ドキシサイクリン、ピリメタミン、メフロキン、ハロファントリン、ヒドロキシクロロキン、エフロルニチン、ニタゾキサニド、オルニダゾール、パロモマイシン、ペンタミジン、プリマキン、ピリメタミン、プログアニル（任意選択的にアトバコンとの組み合わせ）、スルホンアミド、タフェノキン、チニダゾール、およびＰＰＴ１阻害剤からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、１つ以上の他の追加の薬剤は、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤である。
いくつかの実施形態では、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤は、レムデシビル、ソホスブビル、７－デアザ－２－ＣＭＡ、ガリデシビル、およびＡＴ－５２７からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤は、レムデシビルである。
いくつかの実施形態では、１つ以上の他の追加の薬剤は、ＴＭＰＲＳＳプロテアーゼ阻害剤、リソソーム遮断薬（例えば、ヒドロキシクロロキン）、ＰＩＫｆｙｖｅ阻害剤（例えば、アピリモド）、抗ＳＡＲＳＣｏＶ－２抗体、抗ＳＡＲＳＣｏＶ－２抗体のカクテル、抗炎症薬、抗ＴＮＦ剤（例えば、アダリムマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、またはセルトリズマブ）、ヒスチミンＨ１／Ｈ２遮断薬（例えば、ファモチジン、ニザチジン、ラニチジン、およびシメチジン）、ステロイド、抗凝固剤、補体標的薬、スタチン、ＡＣＥ阻害剤からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ＴＭＰＲＳＳプロテアーゼ阻害剤は、ＴＭＰＲＳＳ４阻害剤、ＴＭＰＲＳＳ１１Ａ阻害剤、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｄ阻害剤、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｅ１阻害剤、およびＴＭＰＲＳＳ２阻害剤からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ＴＭＰＲＳＳプロテアーゼ阻害剤は、ＴＭＲＳＳ２プロテアーゼ阻害剤である。
いくつかの実施形態では、ＴＭＲＥＳＳ－２プロテアーゼ阻害剤は、カモスタットおよびナファモスタットから選択される。
いくつかの実施形態では、抗ＳＡＲＳＣｏＶ－２抗体は、ＬＹ－ＣｏＶ５５５（バムラニビマブ）およびＬＹ－ＣｏＶ０１６（エテセビマブ）から選択される。
いくつかの実施形態では、抗ＳＡＲＳＣｏＶ－２抗体のカクテルは、ＲＥＧＮ－ＣｏＶ２である。
いくつかの実施形態では、抗炎症薬は、ＩＬ－６拮抗薬（例えば、シルツキシマブ、サリルマブ、オロキズマブ、ＢＭＳ－９４５４２９、シルクマブ、およびクラザキズマブ）である。
いくつかの実施形態では、ステロイドは、デキサメタゾンである。
いくつかの実施形態では、抗凝固剤は、低分子量ヘパリンである。
いくつかの実施形態では、補体標的薬は、エクリズマブである。
いくつかの実施形態では、スタチンは、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチンからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ＡＣＥ阻害剤は、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル／エナラプリラト、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、およびラミプリルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、１つ以上の他の追加の薬剤が、レムデシビル、カモスタット、ナファモスタット、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、アピリモド、ＬＹ－ＣｏＶ５５５（バムラニビマブ）、ＬＹ－ＣｏＶ０１６（エテセビマブ）、ＲＥＧＮ－ＣｏＶ２、トシリズマブ、シルツキシマブ、サリルマブ、オロキズマブ、ＢＭＳ－９４５４２９、シルクマブ、クラザキズマブ、アダリムマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、セルトリズマブ、ファモチジン、ニザチジン、ラニチジン、シメチジン、デキサメタゾン、低分子量ヘパリン、エクリズマブ、 アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、ベナゼプリル，カプトプリルエナラプリル／エナラプリラト、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、およびラミプリルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、方法は、レムデシビル、ソホスブビル、７－デアザ－２－ＣＭＡガリデシビル、ＡＴ－５２７、テモポルフィン、ノボビオシン、クルクミン、ボキシラプレビル、グラゾプレビル、グレカプレビル、カモスタット、ナファモスタット、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、アピリモド、イマチニブ、ダサチニブ、ポナチニブ、ベルパタスビル、レジパスビル、エルバスビル、ピブレンタスビル、ＮＩＴＤ００８、ＬＹ－ＣｏＶ５５５（バムラニビマブ）、ＬＹ－ＣｏＶ０１６（エテセビマブ）、ＲＥＧＮ－ＣｏＶ２、トシリズマブ、シルツキシマブ、サリルマブ、オロキズマブ、ＢＭＳ－９４５４２９、シルクマブ、クラザキズマブ、アダリムマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、セルトリズマブ、ファモチジン、ニザチジン、ラニチジン、シメチジン、デキサメタゾン、低分子量ヘパリン、エクリズマブ、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、ベナゼプリル，カプトプリルエナラプリル／エナラプリラト、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル，および養子ＮＫ細胞療法からなる群から選択される１つ以上の他の追加の薬剤を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、１つ以上の他の追加の薬剤は、ＡＢＬ阻害剤およびＪＡＫ阻害剤からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、１つ以上の他の追加の薬剤は、ＡＢＬ阻害剤（例えば、イマチニブ、ダサチニブ、またはポナチニブ）である。いくつかの実施形態では、ＡＢＬ阻害剤は、イマチニブ、ダサチニブ、およびポナチニブからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＡＢＬ阻害剤はイマチニブである。いくつかの実施形態では、ＡＢＬ阻害剤は、ダサチニブである。いくつかの実施形態では、ＡＢＬ阻害剤は、ポナチニブである。
いくつかの実施形態では、１つ以上の他の追加の薬剤は、ＪＡＫ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、バリシチニブ、ルキソリチニブ、トファシチニブ、およびウパダシチニブからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤はバリシチニブである。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤はルキソリチニブである。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤はトファシチニブである。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤はウパダシチニブである。
いくつかの実施形態では、１つ以上の他の追加の薬剤は、プロテアーゼ阻害剤である。実施形態では、プロテアーゼ阻害剤は、テモポルフィン、ノボビオシン、クルクミン、ボキシラプレビル、グラゾプレビル、およびグレカプレビルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、１つ以上の他の追加の薬剤は、ＮＳ５Ａ阻害剤である。実施形態では、ＮＳ５Ａ阻害剤は、ベルパタスビル、レジパスビル、エルバスビル、およびピブレンタスビルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、１つ以上の他の追加の薬剤は、ピリミジン合成阻害剤である。いくつかの実施形態では、ピリミジン合成阻害剤は、ＮＩＴＤ００８である。
いくつかの実施形態では、１つ以上の他の追加の薬剤は、養子ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞療法である。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ワクチンである。
いくつかの実施形態では、ワクチンはコロナウイルスワクチンである。
いくつかの実施形態では、ワクチンは、ＢＮＴ１６２ｂ２、ＭＲＮＡ－１２７３、ＡＺＤ１２２２、およびＡｄ２６．ＣｏＶ２．Ｓからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ワクチンはタンパク質ベースのワクチンである。
いくつかの実施形態では、ワクチンはＲＮＡベースのワクチンである。
いくつかの実施形態では、ワクチンは弱毒ウイルスワクチンである。
いくつかの実施形態では、ワクチンは不活化ウイルスワクチンである。
いくつかの実施形態では、ワクチンは非複製ウイルスベクターワクチンである。
いくつかの実施形態では、化合物は、患者に経口投与される。
いくつかの実施形態では、化合物は、患者に非経口投与される。
一実施形態では、コロナウイルス感染の治療を必要とする患者においてコロナウイルス感染を治療する方法が本明細書に記載されており、この方法は、治療有効量の式Ｉで表される化合物、

式Ｉ
またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、もしくは互変異性体を患者に投与することを含む。その中で、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびシクロプロピルから選択され、 Ｒ２ は、Ｈ、 Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群から選択され、Ａは
から選択され、各Ｒ３は、Ｒ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アミノＮ－Ｃ１－Ｃ３アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジＣ１－Ｃ３アルキルアミノ、およびＣ１－Ｃ３アルコキシＣ１－Ｃ３アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、その中で、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ１－Ｃ３アルコキシＣ１－Ｃ３アルキルの各々は、Ｒ６の１つの出現で任意選択的に置換され、かつＣ１－Ｃ６アルキルおよびＣ１－Ｃ３アルコキシＣ１－Ｃ３アルキルの各々は、ハロゲンの一つまたは複数の独立した出現で任意選択的に置換され、Ｒ４ は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびフェニルからなる群から選択され、その中でフェニルは、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、ジメチルアミノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、およびシクロプロピルからなる群から独立して選択される置換基の一つもしくは複数の出現により任意選択的に置換され、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｒ６は、フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択され、その中で、フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびヘテロシクリルの各々は、Ｒ７の一つもしくは複数の出現により任意選択的に置換され、各Ｒ７は、ハロゲン、アミノ、Ｎ－Ｃ１－Ｃ３アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジＣ１－Ｃ３アルキルアミノおよびＣ１－Ｃ３アルコキシＣ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される。
一部の実施形態では、Ａは、
である。
一部の実施形態では、Ｒ１はＣ１－Ｃ３アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２はＨである。また一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｒ６の１つの出現で任意選択的に置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３はＲ６である。一部の実施形態では、Ｒ３はＮ，Ｎ－ジＣ１－Ｃ３アルキルアミノである。一部の実施形態では、Ｒ４はＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。
一部の実施形態では、 前記化合物は、４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－［４－メチルスルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－ｌ－イル］－１ Ｈ－ピリジン－２－オン、６－［４－［（４－フルオロフェニル）メチルスルホニル］－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－１ Ｈ－ピリジン－２－オン、６－［４－［（５－フルオロ－３－ピリジル）スルホニル］－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－１ Ｈ－ピリジン－２－オン、４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－［４－テトラヒドロフラン－３－イルスルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－ｌ－イル］－１ Ｈ－ピリジン－２－オン、４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－［４－ピロリジン－１ －イルスルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－ｌ－イル］－１ Ｈ－ピリジン－２－オン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－［４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－オキソ－１ Ｈ－ピリジン－２－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－ｌ－スルホンアミド、６－［４－（２－メトキシエチルスルホニル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－１ Ｈ－ピリジン－２－オン、６－［４－（４－フルオロフェニル）スルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－１ Ｈ－ピリジン－２－オン、４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－［４－（２－メチルピラゾール－３－イル）スルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－Ｉ－イル］－１ Ｈ－ピリジン－２－オン、６－［４－シクロプロピルスルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－１ Ｈ－ピリジン－２－オン、４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－［４－（１－ピペンジルスルホニル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－ｌ－イル］－１ Ｈ－ピリジン－２－オン、４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－［４－モルホリノスルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－ｌ－イル］－１ Ｈ－ピリジン－２－オン、６－［４－（１，２－ジメチルイミダゾール－４－イル）スルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－１ Ｈ－ピリジン－２－オン、６－［４－（１－メチルシクロプロピル）スルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－１ Ｈ－ピリジン－２－オン、４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－［４－メチルスルホニル－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１ Ｈ－ピリジン－２－オン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－［４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－オキソ－１ Ｈ－ピリジン－２－イル］－３－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、およびそれらの薬学的に許容可能な塩、 立体異性体、互変異性体からなる群から選択される。
一部の実施形態では、 前記化合物は、 ４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－［４－メチルスルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－ｌ－イル］－１ Ｈ－ピリジン－２－オン、６－［４－［（４－フルオロフェニル）メチルスルホニル］－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－１ Ｈ－ピリジン－２－オン、６－［４－［（５－フルオロ－３－ピリジル）スルホニル］－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－１ Ｈ－ピリジン－２－オン、４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－［４－テトラヒドロフラン－３－イルスルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－ｌ－イル］－１ Ｈ－ピリジン－２－オン、４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－［４－ピロリジン－１－イルスルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－ｌ－イル］－１ Ｈ－ピリジン－２－オン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－［４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－オキソ－１ Ｈ－ピリジン－２－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－ｌ－スルホンアミド、６－［４－（２－メトキシエチルスルホニル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－１ Ｈ－ｐｙＨｄｉＮ－２－オン、６－［４－（４－フルオロフェニル）スルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－１ Ｈ－ピリジン－２－オン、４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－［４－（２－メチルピラゾール－３－イル）スルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－ｌ－イル］－１ Ｈ－ピリジン－２－オン、およびそれらの薬学的に許容可能な塩、 立体異性体、互変異性体からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、コロナウイルス科感染はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる。
いくつかの実施形態では、コロナウイルス科感染はＣＯＶＩＤ－１９である。
いくつかの実施形態では、コロナウイルス科感染はコロナウイルスによって引き起こされる。
いくつかの実施形態では、コロナウイルスは、以下からなる群から選択される。２２９Ｅアルファコロナウイルス、ＮＬ６３アルファコロナウイルス、ＯＣ４３ベータコロナウイルス、ＨＫＵ１ベータコロナウイルス、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）、重度急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、およびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２。
いくつかの実施形態では、コロナウイルスはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である。
いくつかの実施形態では、方法は、治療有効量の１つ以上の他の薬剤または組成物を患者に投与することも含む。
いくつかの実施形態では、１つ以上の他の追加の薬剤は、リバビリン、ファビピラビル、ＳＴ－１９３、オセルタミビル、ザナミビル、ペルミビル、ダノプレビル、リトナビル、およびレムデシビルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、１つ以上の他の追加の薬剤が、プロテアーゼ阻害剤、融合阻害剤、Ｍ２プロトンチャネルブロッカー、ポリメラーゼ阻害剤、６－エンドヌクレアーゼ阻害剤、ノイラミニダーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、アシクロビル（ａｃｉｃｌｏｖｉｒ）、アシクロビル（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、プロテアーゼ阻害剤、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、ボセプレビル、シドフォビル、コンビビル、ダルナビル、ドコサノール、エドクスジン、侵入阻害剤、エンテカビル、ファムシクロビル、ホミビルセン、ホスアンプレナビル、ホスカルネット、ホスホネット、ガンシクロビル、イバシタビン、イムノビル、イドクスウリジン、イミキモド、イノシン、インテグラーゼ阻害剤、インターフェロン、ロピナビル、ロビリデ、モロキシジン、ネクサビル、ヌクレオシド類似体、ペンシクロビル、プルコナリル、ポドフィロトキシン、リバビリン、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロク、ビダラビン、ビラミジン、およびジドブジンからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、１つ以上の他の追加の薬剤は、ラミブジン、インターフェロンアルファ、ＶＡＰ抗イディオタイプ抗体、エンフビルチド、アマンタジン、リマンタジン、プレコナリル、アシクロビル、ジドブジン、ホミビルセン、プロテアーゼ阻害剤、二本鎖ＲＮＡ活性化カスパーゼオリゴメライザー（ＤＲＡＣＯ）、リファンピシン、ザナミビル、オセルタミビル、ダノプレビル、リトナビル、およびレムデシビルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、１つ以上の他の追加の薬剤は、キニーネ（任意選択的にクリンダマイシンとの組み合わせ）、クロロキン、アモジアキン、アルテミシニンおよびその誘導体、ドキシサイクリン、ピリメタミン、メフロキン、ハロファントリン、ヒドロキシクロロキン、エフロルニチン、ニタゾキサニド、オルニダゾール、パロモマイシン、ペンタミジン、プリマキン、ピリメタミン、プログアニル（任意選択的にアトバコンとの組み合わせ）、スルホンアミド、タフェノキン、チニダゾール、およびＰＰＴ１阻害剤からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、１つ以上の他の追加の薬剤は、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤である。
ＣＭＡいくつかの実施形態では、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤は、レムデシビル、ソホスブビル、７－デアザ－２－ＣＭＡ、ガリデシビル、およびＡＴ－５２７からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤は、レムデシビルである。
いくつかの実施形態では、１つ以上の他の追加の薬剤が、ＴＭＰＲＳＳプロテアーゼ阻害剤、リソソーム遮断薬（例えば、ヒドロキシクロロキン）、ＰＩＫｆｙｖｅ阻害剤（例えば、アピリモド）、抗ＳＡＲＳＣｏＶ－２抗体、抗ＳＡＲＳＣｏＶ－２抗体のカクテル、抗炎症薬、抗ＴＮＦ剤（例えば、アダリムマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、またはセルトリズマブ）、ヒスチミンＨ１／Ｈ２遮断薬（例えば、ファモチジン、ニザチジン、ラニチジン、およびシメチジン）、ステロイド、抗凝固剤、補体標的薬、スタチン、ＡＣＥ阻害剤からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ＴＭＰＲＳＳプロテアーゼ阻害剤は、ＴＭＰＲＳＳ４阻害剤、ＴＭＰＲＳＳ１１Ａ阻害剤、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｄ阻害剤、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｅ１阻害剤、およびＴＭＰＲＳＳ２阻害剤からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ＴＭＰＲＳＳプロテアーゼ阻害剤は、ＴＭＲＳＳ２プロテアーゼ阻害剤である。
いくつかの実施形態では、ＴＭＲＥＳＳ－２プロテアーゼ阻害剤は、カモスタットおよびナファモスタットから選択される。
いくつかの実施形態では、抗ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２抗体は、ＬＹ－ＣｏＶ５５５（バムラニビマブ）およびＬＹ－ＣｏＶ０１６（エテセビマブ）から選択される。
いくつかの実施形態では、抗ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２抗体のカクテルは、ＲＥＧＮ－ＣｏＶ２である。
いくつかの実施形態では、抗炎症薬は、ＩＬ－６拮抗薬（例えば、シルツキシマブ、サリルマブ、オロキズマブ、ＢＭＳ－９４５４２９、シルクマブ、およびクラザキズマブ）である。
いくつかの実施形態では、ステロイドは、デキサメタゾンである。
いくつかの実施形態では、抗凝固剤は、低分子量ヘパリンである。
いくつかの実施形態では、補体標的薬は、エクリズマブである。
いくつかの実施形態では、スタチンは、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチンからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ＡＣＥ阻害剤は、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル／エナラプリラト、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、およびラミプリルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、１つ以上の他の追加の薬剤が、レムデシビル、カモスタット、ナファモスタット、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、アピリモド、ＬＹ－ＣｏＶ５５５（バムラニビマブ）、ＬＹ－ＣｏＶ０１６（エテセビマブ）、ＲＥＧＮ－ＣｏＶ２、トシリズマブ、シルツキシマブ、サリルマブ、オロキズマブ、ＢＭＳ－９４５４２９、シルクマブ、クラザキズマブ、アダリムマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、セルトリズマブ、ファモチジン、ニザチジン、ラニチジン、シメチジン、デキサメタゾン、低分子量ヘパリン、エクリズマブ、 アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、ベナゼプリル，カプトプリルエナラプリル／エナラプリラト、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、およびラミプリルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、方法は、レムデシビル、ソホスブビル、７－デアザ－２－ＣＭＡガリデシビル、ＡＴ－５２７、テモポルフィン、ノボビオシン、クルクミン、ボキシラプレビル、グラゾプレビル、グレカプレビル、カモスタット、ナファモスタット、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、アピリモド、イマチニブ、ダサチニブ、ポナチニブ、ベルパタスビル、レジパスビル、エルバスビル、ピブレンタスビル、ＮＩＴＤ００８、ＬＹ－ＣｏＶ５５５（バムラニビマブ）、ＬＹ－ＣｏＶ０１６（エテセビマブ）、ＲＥＧＮ－ＣｏＶ２、トシリズマブ、シルツキシマブ、サリルマブ、オロキズマブ、ＢＭＳ－９４５４２９、シルクマブ、クラザキズマブ、アダリムマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、セルトリズマブ、ファモチジン、ニザチジン、ラニチジン、シメチジン、デキサメタゾン、低分子量ヘパリン、エクリズマブ、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、ベナゼプリル，カプトプリルエナラプリル／エナラプリラト、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル，および養子ＮＫ細胞療法からなる群から選択される１つ以上の他の追加の薬剤を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、１つ以上の他の追加の薬剤は、ＡＢＬ阻害剤（例えば、イマチニブ、ダサチニブ、またはポナチニブ）である。
いくつかの実施形態では、１つ以上の他の追加の薬剤は、プロテアーゼ阻害剤である。実施形態では、プロテアーゼ阻害剤は、テモポルフィン、ノボビオシン、クルクミン、ボキシラプレビル、グラゾプレビル、およびグレカプレビルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、１つ以上の他の追加の薬剤は、ＮＳ５Ａ阻害剤である。実施形態では、ＮＳ５Ａ阻害剤は、ベルパタスビル、レジパスビル、エルバスビル、およびピブレンタスビルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、１つ以上の他の追加の薬剤は、ピリミジン合成阻害剤である。いくつかの実施形態では、ピリミジン合成阻害剤は、ＮＩＴＤ００８である。
いくつかの実施形態では、１つ以上の他の追加の薬剤は、養子ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞療法である。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ワクチンである。
いくつかの実施形態では、ワクチンはコロナウイルスワクチンである。
いくつかの実施形態では、ワクチンは、ＢＮＴ１６２ｂ２、ｍＲＮＡ－１２７３、ＡＺＤ１２２２、およびＡｄ２６．ＣｏＶ２．Ｓからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ワクチンはタンパク質ベースのワクチンである。
いくつかの実施形態では、ワクチンはＲＮＡベースのワクチンである。
いくつかの実施形態では、ワクチンは弱毒ウイルスワクチンである。
いくつかの実施形態では、ワクチンは不活化ウイルスワクチンである。
いくつかの実施形態では、ワクチンは非複製ウイルスベクターワクチンである。
いくつかの実施形態では、化合物は、患者に経口投与される。
いくつかの実施形態では、化合物は、患者に非経口投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるコロナウイルス科感染は、コロナウイルスによって引き起こされる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるコロナウイルス科感染は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のコロナウイルス科感染は、ＣＯＶＩＤ－１９である。いくつかの実施形態では、コロナウイルスは、以下からなる群から選択される。２２９Ｅアルファコロナウイルス、ＮＬ６３アルファコロナウイルス、ＯＣ４３ベータコロナウイルス、ＨＫＵ１ベータコロナウイルス、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）、重度急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）。いくつかの実施形態では、コロナウイルスはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、患者の罹患または死亡を防止する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、患者を入院させる必要性を最小化または防止するか、または換気装置を患者に接続する必要性を最小化または防止する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、集中治療室に患者を入院させる必要性を最小化または防止する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、換気装置を患者に接続する必要性を最小化または防止する。
ＳＡＲＳ ＣｏＶ－１、ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２、ＭＥＲＳ、Ｃ型肝炎、デングウイルス、またはジカウイルスに対する抗ウイルス活性を決定するための方法は、当業者に公知であり、細胞変性効果アッセイ（ＣＰＥ）、ＲＴ／ＰＣＲアッセイ、レポーター読取りを伴うレプリコンアッセイ、またはウイルスプラークアッセイを含む。
ウイルス感染細胞におけるオートファゴソーム形成の阻害を決定するための方法は、当業者に公知であり、Ｃｙｔｏ－ＩＤ（登録商標）または電子顕微鏡による点決定、ＬＣ３－ルシフェラーゼ融合アッセイもしくはＬＣ３－ＧＦＰ／ｍＣＨｅＲＲｙ流束アッセイを含むオートオファージック流束アッセイ、またはＬＣ３－Ｉ／ＬＣ３－ＩＩの比率の決定を含む。こうしたオートファジーアッセイは、非構造タンパク質６（ｎｓｐ６）または関連する＋ＲＮＡウイルスコードタンパク質によるオートファジーの活性化を評価するためにも使用できる。
併用療法
本明細書に記載される、例えば、本明細書に定義される式Ｉの化合物などを含む化合物は、例えばコロナウイルスなどの、本明細書に記載するウイルス感染などの本明細書に記載される障害を治療するために、１つ以上の追加の治療剤（例えば、本明細書に記載する１つ以上の他の追加の薬剤）と組み合わせて投与することができる。例えば、本明細書に記載の化合物、例えば、本明細書に定義される式Ｉの化合物、１つ以上の追加の治療剤、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が、本開示に提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に定義される式Ｉの化合物および１つの追加の治療剤が投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に定義される式Ｉの化合物および２つの追加の治療剤が投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に定義される式Ｉの化合物および３つの追加の治療剤が投与される。併用療法は、２つ以上の治療剤を投与することにより達成することができ、その各々は、別々に製剤化され、投与される。例えば、本明細書に定義される式Ｉの化合物および追加の治療剤は、別々に製剤化および投与することができる。併用療法はまた、単一の製剤、例えば、１つの治療剤としての式Ｉの化合物および、抗生物質、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、または抗ウイルスヌクレオシド代謝拮抗物質などの１つ以上の追加の治療剤を含む医薬組成物で、２つ以上の治療剤を投与することにより、達成することができる。例えば、本明細書に定義される式Ｉの化合物および追加の治療剤は、単一の製剤で投与することができる。他の併用もまた、併用療法に包含される。併用療法における二つ以上の薬剤は同時に投与されることができるが、必須ではない。例えば、第一の薬剤（または薬剤の併用）の投与は、数分、数時間、数日、または数週間だけ、第二の薬剤（または薬剤の併用）の投与に先行することができる。ゆえに二つ以上の薬剤は、互いに数分以内に投与されるか、または互いに１、２、３、６、９、１２、１５、１８、または２４時間以内に投与されるか、または互いに１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４日以内に投与されるか、または互いに２、３、４、５、６、７、８、９週間以内もしくはそれ以上の週以内に投与することができる。一部の場合においては、さらに長い間隔も可能である。多くの場合には、併用療法で使用される二つ以上の薬剤は、同時に患者の身体内に存在することが望ましいが、必須ではない。
併用療法は、異なる順序での構成薬剤を使用した併用で使用される一つ以上の薬剤の２回以上の投与を含むこともできる。例えば薬剤Ｘと薬剤Ｙとを併用で使用する場合には、それらを任意の組み合せで１回以上、連続的に投与することができ、例えばＸ－Ｙ－Ｘ、Ｘ－Ｘ－Ｙ、Ｙ－Ｘ－Ｙ、Ｙ－Ｙ－Ｘ、Ｘ－Ｘ－Ｙ－Ｙなどの順序である。
医薬組成物およびキット
本開示の別の態様は、薬学的に許容可能な担体と共に製剤化された本明細書に開示される化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、本開示は、１つ以上の薬学的に許容可能な担体と共に製剤化された本明細書に開示される化合物を含む医薬組成物を提供する。これらの製剤には、経口、直腸、局所的、バッカル、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内、または静脈内）直腸、膣、またはエアロゾル投与に適した製剤が含まれるが、いずれの特定の場合においても、最も適切な投与形態は、治療される状態の程度および重症度、ならびに使用される特定の化合物の性質に依存する。例えば、開示された組成物は、単位用量として製剤化されてもよく、および／または経口投与または皮下投与のために製剤化されてもよい。
例示的な医薬組成物は、医薬調製物の形態、例えば、有効成分として本明細書に記載の化合物のうちの１つ以上を、外用、経腸または非経口適用に適した有機もしくは無機の担体または賦形剤と混合して含有する固体、半固体、または液体形態で、使用され得る。有効成分は、例えば、錠剤、ペレット、カプセル、座薬、溶液、エマルジョン、懸濁液、および使用に適した任意の他の形態のための通常の非毒性の薬学的に許容可能な担体で、配合されてもよい。活性物体化合物は、疾患のプロセスまたは状態に対する所望の効果を生じさせるのに十分な量で医薬組成物中に含まれる。
錠剤などの固体組成物を調製するために、主要有効成分を、医薬担体、例えば、トウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはゴムなどの従来の錠剤成分と他の医薬希釈剤、例えば水と混合して、本明細書に提供される化合物、またはそれらの非毒性の薬学的に許容可能な塩の均質な混合物を含有する固体予備製剤組成物を形成すことができる。これらの予備製剤組成物を均質物と呼ぶ場合、組成物が錠剤、ピル、およびカプセルなどの同等に有効な単位剤形に容易に細分され得るように、有効成分が組成物全体にわたって均一に分散されることを意味する。
経口投与のための固形剤形（カプセル、錠剤、ピル、糖剤、粉末、顆粒等）では、対象組成物が、１つ以上の薬学的に許容可能な担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなど、および／または以下のうちのいずれかと混合される：（１）充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸、（２）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなど、（３）湿潤剤、例えばグリセロール、（４）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、（５）溶解遅延剤、例えばパラフィン、（６）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、（７）湿潤剤、例えばアセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなど、（８）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、（９）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物、および（１０）着色剤。カプセル、錠剤、およびピルの場合、組成物は緩衝剤も含み得る。類似のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖などの、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられてもよい。
錠剤は、任意に１つ以上の付属成分と共に圧縮または成形によって作製されてもよい。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤または分散剤を使用して調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた対象組成物の混合物を適切な機械で成形することによって作製され得る。錠剤、および例えば、糖剤、カプセル、ピル、および顆粒などの他の固体剤形は、任意に、例えば、腸溶性コーティングおよび医薬製剤技術で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて、スコアリングまたは調製されてもよい。
吸入または吹送のための組成物は、薬学的に許容可能な、水性もしくは有機の溶媒またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末を含む。経口投与のための液体剤形としては、薬学的に許容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。対象組成物に加えて、前記液体剤形は、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含有してもよく、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤など、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ピーナツ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ソルビタンのポリエチレングリコールおよび脂肪酸エステル、シクロデキストリンおよびその混合物である。
懸濁液は、対象組成物に加えて、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタヒドロキシドアルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物などの懸濁剤を含有してもよい。
直腸投与または膣投与のための製剤は、座薬として提示することができ、これは、対象組成物を、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、座剤ワックスまたはサリチル酸塩を含む１つ以上の適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができ、これは室温で固体であるが、体温で液体となり、したがって、体腔内で溶融し、活性薬剤を放出する。
対象組成物の経皮投与のための剤形には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、および吸入剤が含まれる。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容可能な担体、および必要とされる任意の防腐剤、緩衝液、または噴射剤と混合され得る。
軟膏、ペースト、クリーム、およびゲルは、対象組成物に加えて、動物および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカンス、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含有してもよい。
粉末およびスプレーは、対象組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有してもよい。スプレーはさらに、クロロフルオロ炭化水素などの通例の噴射剤、およびブタンおよびプロパンなどの揮発性非置換炭化水素を含有してもよい。
本開示の組成物および化合物は、代替的にエアロゾルによって投与されてもよい。これは、水性エアロゾル、リポソーム調製物、または化合物を含有する固体粒子を調製することによって達成される。非水性（例えば、フルオロカーボン噴射剤）懸濁液が使用され得る。超音波ネブライザーは、対象組成物中に含有される化合物の分解をもたらし得る、薬剤をせん断に曝露することを最小限にするため、使用されうる。通常、水性エアロゾルは、従来の薬学的に許容可能な担体および安定剤と共に、対象組成物の水溶液または懸濁液を製剤化することによって作製される。担体および安定剤は、特定の対象組成物の要件に応じて変化するが、典型的には、非イオン性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ、プルロニック、またはポリエチレングリコール）、血清アルブミンなどの無害タンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのアミノ酸、緩衝剤、塩、糖または糖アルコールを含む。エアロゾルは概して、等張性溶液から調製される。
非経口投与に適した本開示の医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容可能な滅菌等張性水溶液もしくは非水性溶液、分散体、懸濁液もしくはエマルジョンまたは、使用直前に滅菌された注射用溶液または分散液に再構成することができる滅菌粉末、と組み合わせた対象組成物を含み、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、意図されたレシピエントの血液と等張にする溶質、または懸濁剤もしくは増粘剤を含むことができる。
本明細書に提供される医薬組成物に用いられ得る適切な水性担体および非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの適切な混合物、オリーブ油などの植物油、ならびにオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルおよびシクロデキストリンが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散体の場合に必要な粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって維持され得る。
別の態様では、開示された化合物および腸溶性材料、ならびにそれらの薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む腸内医薬品製剤が提供される。腸溶性材料は、胃の酸性環境中で実質的に不溶性であり、特定のｐＨで腸液中で主に可溶性であるポリマーを指す。小腸は、胃と大腸の間の消化管（腸）の一部であり、十二指腸、空腸、および回腸を含む。十二指腸のｐＨは約５．５であり、空腸のｐＨは約６．５であり、遠位回腸のｐＨは約７．５である。
したがって、腸溶性材料は、例えば、約５．０、約５．２、約５．４、約５．６、約５．８、約６．０、約６．２、約６．４、約６．６、約６．８、約７．０、約７．２、約７．４、約７．６、約７．８、約８．０、約８．２、約８．４、約８．６、約８．８、約９．０、約９．２、約９．４、約９．６、約９．８、または約１０．０のｐＨまで溶解しない。例示的な腸溶性材料としては、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ポリ酢酸フタル酸ビニル（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、酢酸トリメリット酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネート、酢酸コハク酸セルロース、酢酸ヘキサヒドロフタル酸セルロース、プロピオン酸フタル酸セルロース、酢酸マレイン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、メチルメタクリル酸およびメチルメタクリレートのコポリマー、アクリル酸メチルのコポリマー、メチルメタクリレートおよびメタクリル酸、メチルビニルエーテルおよび無水マレイン酸のコポリマー（ＧＡＮｔＲｅｚ ＥＳシリーズ）、エチルメタクリレート－メチルメタクリレート－クロロトリメチルアンモニウムエチルアクリレートコポリマー、天然樹脂、例えばゼイン、シェラックおよびコーパルコロフォリウム、およびいくつかの市販の腸溶性分散系（例えば、ＥｕｄＲＡｇｉｔ Ｌ３０Ｄ５５、ＥｕｄＲＡｇｉｔ ＦＳ３０Ｄ、ＥｕｄＲＡｇｉｔ Ｌ１００、ＥｕｄＲＡｇｉｔ Ｓ１００、ＫＯｌｌｉＣＯＡＴ ＥＭＭ３０Ｄ、ＥＳＴＡＣＲｙｌ ３０Ｄ、ＣＯＡＴｅＲｉＣ、およびＡｑｕＡＴｅＲｉＣ）が挙げられる。上記の材料のそれぞれの溶解性は、既知であるか、またはインビトロで容易に決定可能である。前述は、可能性のある材料のリストであるが、本開示の利益を有する当業者であれば、それが包括的ではなく、本明細書に記載される目的を満たす他の腸溶性材料があることを認識するであろう。
有利なことに、本明細書に記載される病原体、例えばウイルス、真菌、または原生動物によって引き起こされる感染など、本明細書に記載される疾患または障害の治療を必要とする消費者が使用できるキットが本明細書に記載されている。そのようなキットには、上述のものなどの適切な剤形、および炎症を媒介、軽減、または防止するためにかかる剤形を使用する方法を説明する説明書が含まれる。説明書は、当業者に公知の投与様式に従って剤形を投与するように、購入者または医療従事者に指示するものである。こうしたキットは、有利には、単一または複数のキットユニットで包装され、販売され得る。こうしたキットの一例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装業界で周知であり、医薬品単位剤形（錠剤、カプセルなど）の包装に広く使用されている。ブリスターパックは、一般に好ましくは透明なプラスチック材料のホイルで覆われた比較的硬い材料のシートからなる。包装プロセス中に、くぼみがプラスチックホイルに形成される。くぼみは、包装される錠剤またはカプセルのサイズおよび形状を有する。次に、錠剤またはカプセルはくぼみに配置され、比較的硬い材料のシートが、くぼみが形成された方向とは反対のホイルの面でプラスチックホイルに対して密封される。その結果、錠剤またはカプセルは、プラスチックホイルとシートとの間のくぼみに密封される。好ましくは、シートの強度は、くぼみに手動で圧力をかけることによってブリスターパックから錠剤またはカプセルを取り出すことができ、それによってくぼみの場所でシート内に開口部が形成され得るような強度である。次いで、錠剤またはカプセルを、当該開口部を介して取り出すことができる。
錠剤またはカプセルの横に番号を表示するなどの方式でキット上に何らかの記憶補助を提供することが望ましい場合がある。その場合、それぞれの錠剤またはカプセルを摂取すべき日を番号で表す。こうした記憶補助の別の例は、例えば、カードに印刷されたカレンダーであり、例えば、「第１週、月曜日、火曜日、．．． など．．． 第２週、月曜日、火曜日、．．．」 などである。その他の記憶補助のバリエーションも自ずと発見されていくであろう。「１日用量」は、所与の日に摂取される単一の錠剤もしくはカプセル、または複数の錠剤もしくはカプセルであり得る。また、第１の化合物の１日用量は、１つの錠剤またはカプセルからなり得、第２の化合物の１日用量は、複数の錠剤またはカプセルからなり得、その逆も同様である。記憶補助はこれを反映する必要がある。
実施例
本明細書に記載される化合物は、本明細書に含まれる教示および当該技術分野における合成手順の開示に基づく多数の方法で調製することができる。以下に記載される合成方法の記載では、特に指示がない限り、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験の持続時間および精密作業手順の選択を含む、全ての提案された反応条件が、その反応に標準的な条件として選択され得ることが理解されるべきである。有機合成の当業者であれば、分子の様々な部分に存在する機能性は、提案された試薬および反応と互換性があるはずであると理解している。反応条件と適合しない置き換えは、当業者には明らかであり、従って、代替の方法が示される。実施例の出発材料は、市販されているか、または公知の材料から標準的な方法によって容易に調製される。
実施例１．化合物１～４の合成例。
化合物１～４を、ＷＯ２０１９／０３８３９０に記載される合成手順に従って調製した。
実施例２．抗ウイルス活性についてのＳＡＲＳ ＣｏＶ－１ ＣＰＥアッセイ。
細胞ベースのアッセイを使用して、ＶｅＲＯ Ｅ６宿主細胞に感染するウイルスの細胞変性効果（ＣＰＥ）を測定する。ウイルスに感染した宿主細胞は、ゲノム複製のための細胞機構をハイジャックしたウイルスの結果として死滅する。ＣＰＥ減少アッセイは、ウイルス接種から３日後の宿主細胞の生存率を測定することによって、様々な分子機構を介して作用する抗ウイルス剤の効果を間接的に監視する。抗ウイルス化合物は、ウイルスの細胞変性効果から宿主細胞を保護するものとして識別され、それによって生存率が増大する。
ＳＡＲＳ ＣｏＶ受容体（ＡＣＥ２、アンジオテンシン変換酵素２）の発現のために選択されたＶｅｒｏ Ｅ６細胞が、ＣＰＥアッセイに使用される。細胞は、ＭＥＭ／１０％のＨＩ ＦＢＳで補充され、ＭＥＭ／１％のＰＳＧ／補充された２％のＨＩ ＦＢＳで採取される。細胞を、Ｍ．Ｏ．Ｉ．～０．００２で、コロナウイルス（Ｔｏｒｏｎｔｏ ２ ＳＡＲＳ ＣｏＶ－１ ）をバッチ接種し、感染７２時間後に５％の細胞生存率が得られた。試験化合物で予め投薬した（Ｌａｂｃｙｔｅ ＥＣＨＯ ５５０を使用して分注されたウェル当たり１００％のＤＭＳＯ中の３０～９０ＮＬサンプル）アッセイ用プレート（ＡＲＰ、ＣＯＲＮｉＮｇ ３７１２ＢＣ）を、ＢＳＬ－２ラボで、５μＬのアッセイ培地を各ウェルに添加することによって調製する。プレートはＢＳＬ－３施設に通過され、２５μＬのウイルス接種細胞アリコート（４０００ Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞／ウェル）を、カラム３～２２の各ウェルに添加する。カラム２３～２４のウェルは、ウイルス感染細胞のみを含有する（化合物処理はなし）。ウイルス感染の前に、２５μＬの細胞のアリコートを、細胞のみ（ウイルスなし）対照について各プレートのカラム１～２に添加する。プレートを３７°Ｃ／５％ＣＯ２、および湿度９０％で７２時間インキュベートした後、３０μＬのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加する。発光は、室温で１０分間インキュベーションした後、ＰｅＲｋｉＮ ＥｌｍｅＲ ＥＮｖｉｓｉＯＮまたはＢＭＧ ＣＬＡＲＩＯＳＴＡＲプレートリーダーを使用して読み取られ、細胞生存率を測定する。各試験ウェルからの生データは、非感染細胞（平均細胞、１００％阻害）およびウイルス感染細胞のみ（平均ウイルス、０％阻害）の平均シグナルに正規化され、以下の式を使用して、ＣＰＥの阻害率を計算する：阻害率＝１００＊（試験化合物ｄ－平均ウイルス）／（平均細胞－平均ウイルス）。ＳＡＲＳ ＣＰＥアッセイは、ＢＳＬ－３の閉じ込め下で行われ、プレートは、発光の読取り前に透明カバーおよび表面除染で密封される。
化合物細胞傷害性（ＣＣ５０）は、以下のようにＢＳＬ－２カウンタースクリーンで評価される：培地中の宿主細胞を、上記のように試験化合物で調製されたアッセイ用プレートの各ウェルに、２５μｌアリコート（４０００細胞／ウェル）で添加する。細胞のみ（１００％生存率）、および１００μＭの最終濃度（０％の生存率）でハイアミンで処理済み細胞は、アッセイにおける細胞傷害効果について、それぞれ高シグナル対照および低シグナル対照として機能する。ＤＭＳＯは、ストック試験化合物濃度の希釈倍数によって決定されるように、すべてのウェル（０．３％）に対して一定濃度で維持される。プレートを３７°Ｃ／５％ＣＯ２、および湿度９０％で７２時間インキュベートした後、３０μｌのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加する。室温で１０分間インキュベーションした後、ＢＭＧ ＰＨＥＲＡｓｔａｒプレートリーダーを使用して発光を読み取り、細胞生存率を測定する。
実施例３．レムデシビルとの相乗効果についてのＳＡＲＳ ＣｏＶ－１ ＣＰＥアッセイ。
実施例２のアッセイプロトコルを使用して、１つ以上の他の追加の薬剤を、レムデシビルと組み合わせて試験する。各薬剤は、１０点用量反応（高濃度１５μＭ→の２倍希釈）で評価される。
実施例４．ヒドロキシクロロキンとの相乗効果についてのＳＡＲＳ ＣｏＶ－１ ＣＰＥアッセイ。
実施例２のアッセイプロトコルを使用して、１つ以上の他の追加の薬剤を、ヒドロキシクロロキン（ＨＣＱ）と組み合わせて試験する。各薬剤は、１０点用量反応（高濃度１５μＭ→の２倍希釈）で評価される。
実施例５．抗ウイルス活性についてのＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ ＣＰＥアッセイ。
細胞ベースのアッセイを使用して、Ｖｅｒｏ Ｅ６宿主細胞に感染するウイルスの細胞変性効果（ＣＰＥ）を測定する。ウイルスに感染した宿主細胞は、ゲノム複製のための細胞機構をハイジャックしたウイルスの結果として死滅する。ＣＰＥ減少アッセイは、ウイルス接種から３日後の宿主細胞の生存率を測定することによって、様々な分子機構を介して作用する抗ウイルス剤の効果を間接的に監視する。抗ウイルス化合物は、ウイルスの細胞変性効果から宿主細胞を保護するものとして識別され、それによって生存率が増大する。
ＳＡＲＳ ＣｏＶ受容体（ＡＣＥ２、アンジオテンシン変換酵素２）の発現のために選択されたＶｅｒｏ Ｅ６細胞が、ＣＰＥアッセイに使用される。細胞は、ＭＥＭ／１０％のＨＩ ＦＢＳで補充され、ＭＥＭ／１％のＰＳＧ／補充された２％のＨＩ ＦＢＳで採取される。細胞を、Ｍ．Ｏ．Ｉ．～０．００２で、コロナウイルスＵＳＡ＿ＷＡ１／２０２０ ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２をバッチ接種し、感染７２時間後に５％の細胞生存率が得られた。試験化合物で予め投薬した（Ｌａｂｃｙｔｅ ＥＣＨＯ ５５０を使用して分注されたウェル当たり１００％のＤＭＳＯ中の３０～９０ＮＬサンプル）アッセイ用プレート（ＡＲＰ、Ｃｏｒｎｉｎｇ ３７１２ＢＣ）を、ＢＳＬ－２ラボで、５μＬのアッセイ培地を各ウェルに添加することによって調製する。プレートはＢＳＬ－３施設に通過され、２５μＬのウイルス接種細胞アリコート（４０００ Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞／ウェル）を、カラム３～２２の各ウェルに添加する。カラム２３～２４のウェルは、ウイルス感染細胞のみを含有する（化合物処理はなし）。ウイルス感染の前に、２５μＬの細胞のアリコートを、細胞のみ（ウイルスなし）対照について各プレートのカラム１～２に添加する。プレートを３７°Ｃ／５％ＣＯ２、および湿度９０％で７２時間インキュベートした後、３０μＬのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を各ウェルに添加した。室温で１０分間インキュベーションした後、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＥｎｖｉｓｉｏｎまたはＢＭＧ ＣＬＡＲＩＯｓｔａｒプレートリーダーを使用して発光を読み取り、細胞生存率を測定する。各試験ウェルからの生データは、非感染細胞（平均細胞、１００％阻害）およびウイルス感染細胞のみ（平均ウイルス、０％阻害）の平均シグナルに正規化され、以下の式を使用して、ＣＰＥの阻害率を計算する：阻害率＝１００＊（試験化合物ｄ－平均ウイルス）／（平均細胞－平均ウイルス）。ＳＡＲＳ ＣＰＥアッセイは、ＢＳＬ－３の閉じ込め下で行われ、プレートは、発光の読取り前に透明カバーおよび表面除染で密封される。
化合物１を１０点用量反応（高濃度１５μＭ→の２倍希釈）で試験し、ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２媒介細胞死滅の阻害について９００ＮＭのＩＣ５０を得た。化合物１は、一般的な細胞傷害効果を示さず、ＣＣ５０＝２９μＭを得た。
化合物２を１０点用量反応（高濃度１５μＭ→の２倍希釈）で試験し、ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２媒介細胞死滅の阻害について４０９ＮＭのＩＣ５０を得た。化合物２は、一般的な細胞傷害効果を示さず、ＣＣ５０ ＞ １０μＭを得た。
化合物３を１０点用量反応（高濃度１５μＭ→の２倍希釈）で試験し、ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２媒介性細胞死滅の阻害について２２４ＮＭのＩＣ５０を得た。化合物３は、一般的な細胞傷害効果を示さず、ＣＣ５０ ＞ １０μＭを得た。
化合物４を１０点用量反応（高濃度１５μＭ→の２倍希釈）で試験し、ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２媒介性細胞死滅の阻害について１，１１６ＮＭのＩＣ５０を得た。化合物４は、一般的な細胞傷害効果を示さず、ＣＣ５０ ＞ １０μＭを得た。
実施例６．レムデシビルとの相乗効果についてのＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ ＣＰＥアッセイ。
実施例５のアッセイプロトコルを使用して、１つ以上の他の追加の薬剤を、レムデシビルと組み合わせて試験する。各薬剤は、１０点用量反応（高濃度１５μＭ→の２倍希釈）で評価される。
実施例７．ヒドロキシクロロキンとの相乗効果についてのＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ ＣＰＥアッセイ。
実施例５のアッセイプロトコルを使用して、１つ以上の他の追加の薬剤を、ヒドロキシクロロキン（ＨＣＱ）と組み合わせて試験する。各薬剤は、１０点用量反応（高濃度１５μＭ→の２倍希釈）で評価される。
実施例８．抗ウイルス活性についてのＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ ＣＰＥレポーターアッセイ。
Ａ５４９肺上皮細胞におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対するＮａｎｏｌｕｃレポーターウイルスアッセイ（ＮＬＲＶＡ）を使用して、ヒト肺上皮細胞株における抗ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２活性を評価する。細胞生存率は、Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏを使用して測定される。ウイルス複製は、宿主細胞の接種４８時間後にＰｒｏｍｅｇａ Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（登録商標）ルシフェラーゼアッセイシステムによって測定されるＮａｎｏｌｕｃルシフェラーゼ酵素活性のレベルによって決定される。アッセイは、感染細胞と非感染細胞との間のＮａｎｏｌｕｃ活性の差を決定し、アッセイの変動性は、Ｚ’因子＞０．５をもたらすのに十分である。化合物は、ＡＣＥ２を発現するＡ５４９肺上皮細胞を使用して、ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ ＮＬＲＶＡの各化合物について、６回連続の２倍希釈で最高濃度０．０４μＭまで下げて単一薬剤として、または２回目の抗ウイルス剤７点濃度範囲（重複）と組み合わせて、最高濃度２．５μＭで試験される。
化合物１を７点用量反応（高濃度２．５μＭ→の２倍希釈）で試験し、ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２媒介性細胞死滅の阻害について１６０ＮＭのＩＣ５０を得た。化合物１は、一般的な細胞傷害効果を示さず、ＣＣ５０＝２４μＭを得た。
化合物４を７点用量反応（高濃度２．５μＭ→の２倍希釈）で試験し、ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２媒介性細胞死滅の阻害について１２０ＮＭのＩＣ５０を得た。化合物２は、一般的な細胞傷害効果を示さず、ＣＣ５０ ＞ １０μＭを得た。
化合物３を７点用量反応（高濃度２．５μＭ→の２倍希釈）で試験し、ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２媒介性細胞死滅の阻害について３９ＮＭのＩＣ５０を得た。化合物３は、一般的な細胞傷害効果を示さず、ＣＣ５０＝５，１６１μＭを得た。
化合物４を７点用量反応（高濃度２．５μＭ→の２倍希釈）で試験し、ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２媒介性細胞死滅の阻害について３６９ＮＭのＩＣ５０を得た。化合物４は、一般的な細胞傷害効果を示さず、ＣＣ５０ ＞ １０μＭを得た。
実施例９．抗ウイルス活性についてのＭＥＲＳコロナウイルスＣＰＥアッセイ。
細胞ベースのアッセイを使用して、Ｖｅｒｏ Ｅ６宿主細胞に感染するウイルスの細胞変性効果（ＣＰＥ）を測定する。ウイルスに感染した宿主細胞は、ゲノム複製のための細胞機構をハイジャックしたウイルスの結果として死滅する。ＣＰＥ減少アッセイは、ウイルス接種から３日後の宿主細胞の生存率を測定することによって、様々な分子機構を介して作用する抗ウイルス剤の効果を間接的に監視する。抗ウイルス化合物は、ウイルスの細胞変性効果から宿主細胞を保護するものとして識別され、それによって生存率が増大する。
ＳＡＲＳ ＣｏＶ受容体（ＡＣＥ２、アンジオテンシン変換酵素２）の発現のために選択されたＶｅｒｏ Ｅ６細胞が、ＣＰＥアッセイに使用される。細胞は、ＭＥＭ／１０％のＨＩ ＦＢＳで補充され、ＭＥＭ／１％のＰＳＧ／補充された２％のＨＩ ＦＢＳで採取された。細胞を、Ｍ．Ｏ．Ｉ．～０．００２で、コロナウイルスＥＭＣ／２０１２ ＭＥＲＳをバッチ接種し、感染９６時間後に５％の細胞生存率が得られた。ＨＯ試験化合物で予め投薬した（Ｌａｂｃｙｔｅ ＥＣＨＯ ５５０を使用して分注されたウェル当たり１００％のＤＭＳＯ中の３０～９０ＮＬサンプル）アッセイ用プレート（ＡＲＰ、ＣＯＲＮｉＮｇ ３７１２ＢＣ）を、ＢＳＬ－２ラボで、５μＬのアッセイ培地を各ウェルに添加することによって調製する。プレートはＢＳＬ－３施設に通過され、２５μＬのウイルス接種細胞アリコート（４０００ Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞／ウェル）を、カラム３～２２の各ウェルに添加する。カラム２３～２４のウェルは、ウイルス感染細胞のみを含有する（化合物処理はなし）。ウイルス感染の前に、２５μＬの細胞のアリコートを、細胞のみ（ウイルスなし）対照について各プレートのカラム１～２に添加する。プレートを３７°Ｃ／５％ＣＯ２、および湿度９０％で７２時間インキュベートした後、３０μＬのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を各ウェルに添加する。室温で１０分間インキュベーションした後、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＥｎｖｉｓｉｏｎまたはＢＭＧ ＣＬＡＲＩＯｓｔａｒプレートリーダーを使用して発光を読み取り、細胞生存率を測定する。各試験ウェルからの生データは、非感染細胞（平均細胞、１００％阻害）およびウイルス感染細胞のみ（平均ウイルス、０％阻害）の平均シグナルに正規化され、以下の式を使用して、ＣＰＥの阻害率を計算する：阻害率＝１００＊（試験化合物ｄ－平均ウイルス）／（平均細胞－平均ウイルス）。ＳＡＲＳ ＣＰＥアッセイは、ＢＳＬ－３の閉じ込め下で行われ、プレートは、発光の読取り前に透明カバーおよび表面除染で密封される。
実施例１０．抗ウイルス活性についてのＣ型肝炎（ＨＣＶ遺伝子型１ｂ）レプリコンアッセイ。
ＨＣＶレプリコン抗ウイルス評価アッセイは、６段階希釈で化合物の効果を調査する。Ｈｕｈ７ヒト肝癌細胞株中のＨＣＶレプリコン１ｂ（ルシフェラーゼレポーターを含有するＣｏｎ１株）が、このアッセイに使用される。ヒトインターフェロンアルファ－２ｂ（ｒｌＦＮ２ｂ）は、陽性対照化合物として各ランに含まれる。簡潔に述べると、レプリコン細胞は、細胞数（細胞傷害性）または抗ウイルス活性の分析専用の９６ウェルプレートに、５，０００細胞／ウェルで播種される。翌日、サンプルをアッセイ培地で希釈し、適切なウェルに添加する。細胞は７２時間後、細胞がまだサブコンフルエントな状態で処理される。ルシフェラーゼエンドポイントアッセイでは、ＨＣＶレプリコンレベルをレプリコン由来ＬｕＣ活性として評価する。ＣｙｔｏＴｏｘ－１細胞増殖アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）によって評価される細胞数を減少させる薬剤の毒性濃度は、細胞数（および細胞傷害性）の蛍光分析である。該当するＥＣ５０（ＨＣＶレプリコンを５０％阻害する濃度）、ＥＣ９０（ＨＣＶレプリコンを９０％阻害する濃度）、ＣＣ５０（細胞生存率を５０％減少させる濃度）、ＣＣ９０（細胞生存率を９０％減少させる濃度）、およびＳＩ（選択性指数：ＣＣ５０／ＥＣ５０およびＣＣ９０／ＥＣ９０）値が導出される。
実施例１１．抗ウイルス活性についてのＰＲＶＡＢＣ５９（ベロ細胞）ジカＣＰＥアッセイ。
ジカウイルス細胞保護作用アッセイは、ベロ細胞およびＰＲＶＡＢＣ５９株を使用する。簡潔に述べると、試験化合物の存在下でウイルスおよび細胞を混合し、５日間インキュベートする。ウイルスは、対照ウェルがウイルス複製により細胞生存率の８５～９５％の損失を示すように、予め滴定されている。したがって、抗ウイルス効果は、細胞保護作用の関数として評価される。細胞保護作用および化合物細胞傷害性は、ＭＴＳ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ（登録商標）９６ Ｒｅａｇｅｎｔ、Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ ＷＩ）還元によって評価される。ウイルス細胞変性効果（ＣＰＥ）の減少率を決定して報告し、化合物が用量反応で試験されるときに、ＥＣ５０（ウイルス誘発性細胞変性効果を５０％阻害する濃度）、ＣＣ５０（５０％細胞死をもたらす濃度）、および計算されたＳＩ（選択性指数＝ＣＣ５０／ＥＣ５０）が、抗ウイルス活性および化合物の細胞傷害性のグラフィカル表現と共に提供される。各アッセイは、陽性対照としてインターフェロン－βを含む。
細胞調製
ベロ細胞は、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）で補充されたダルベッコ最小必須培地（ＧｌｕｔＡＭＡｘ、ＧｉＢＣＯを含むＤＭＥＭ）中で増殖され、標準的な細胞培養技術を使用して１：１０の分割比で週に２回、継代培養される。総細胞数および生存率の決定は、血球計およびトリパンブルー色素排除法を使用して実施される。細胞生存率は、アッセイで利用される細胞に対して９５％超でなければならない。細胞を、１×１０４細胞／ウェルの濃度で、アッセイ前日に９６ウェル組織培養プレートに播種する。抗ウイルスアッセイは、グルタミンおよび減少させたＦＢＳ濃度２％で補充されたＤＭＥＭで実施される。
ウイルス調製
このアッセイに使用されるウイルスは、株ＰＲＶＡＢＣ５９である。ＺＩＫＶ株ＰＲＶＡＢＣ５９は、プエルトリコで採取されたヒト血清から２０１５年に単離され、米国疾病管理予防センター（ＣＤＣ、ベクター媒介性感染症部門、コロラド州フォートコリンズ）から取得され、ストックウイルスプールの生産のためにベロ細胞で増殖した。各アッセイについて、予め滴定されたウイルスのアリコートを冷凍庫（－８０°Ｃ）から取り出し、解凍し、再懸濁し、組織培養培地に希釈して、各ウェルに添加されたウイルスの量が、感染後５日目に８５～９５％の細胞死滅をもたらすと判定される量となるようにする。
化合物希釈フォーマット
サンプルは、ＥＣ５０値を判定するために半対数希釈で６回の濃度を使用して３回測定し、細胞傷害性を判定するために２回測定し、抗ウイルス有効性について評価される。
細胞生存率
アッセイ終了時（感染後５日）、１５μＬの可溶性テトラゾリウム系ＭＴＳ（ＣｅｌｌＴｉｔｅＲ（登録商標）９６試薬、ＰＲＯＭｅｇＡ社）を各ウェルに添加する。次いで、マイクロタイタープレートを、３７°Ｃ／５％ ＣＯ２で１～２時間インキュベートする。ＭＴＳは、代謝的に活性な細胞のミトコンドリア酵素によって代謝され、可溶性着色ホルマザン生成物を生成する。リッドの代わりに接着プレートシーラーが使用され、各プレートは、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ＤｅｖＩＣＥＳ ＳｐＥＣｔＲＡＭＡｘ ｉ３プレートリーダーを使用して、４９０／６５０ＮＭで分光光度計を介して読み取られる。
データ分析
社内のコンピュータプログラムを使用して、細胞変性効果（ＣＰＥ）減少率、細胞生存率、ＥＣ２５、ＥＣ５０、ＥＣ９５、ＣＣ２５、ＣＣ５０、およびＣＣ９５ならびにその他の指標を計算する。
均等物
具体的な実施形態について論じてきたが、上記の明細書は例示であり、限定するものではない。当業者らは、本明細書の検討により自ずと実施形態の多くのバリエーションを見つけていくであろう。開示されるものの全範囲は、特許請求の範囲、均等物の全範囲、および明細書、ならびにかかるバリエーションを参照することによって決定されるべきである。
別段の指示が無い限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される成分、反応条件などの量を表す全ての数は、全ての場合で用語「約」によって変更されるものとして理解されるべきである。したがって、反対に示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、取得されることが求められている所望の特性に応じて変動し得る近似値である。

Claims (59)

  1. ウイルス感染症の改善または治療を必要とする患者においてウイルス感染症を改善または治療する方法であって、治療有効量の式Ｉによって表される化合物、

    式Ｉ
    またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、もしくは互変異性体を前記患者に投与することを含み、式中、
    Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびシクロプロピルから選択され、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群から選択され、
    Ａは：

    から選択され、
    各Ｒ３は、Ｒ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アミノＮ－Ｃ１－Ｃ３アルキルアミノ、Ｎ， Ｎ－ジＣ１－Ｃ３アルキルアミノ、およびＣ１－Ｃ３アルコキシＣ１－Ｃ３アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ１－Ｃ３アルコキシＣ１－Ｃ３アルキルの各々は、Ｒ６の１回の存在で任意選択的に置換され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ１－Ｃ３アルコキシＣ１－Ｃ３アルキルの各々は、ハロゲンの１回以上の独立した存在で任意選択的に置換され、
    Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびフェニルからなる群から選択され、ここで、フェニルは、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、ジメチルアミノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、およびシクロプロピルからなる群から独立して選択される置換基の１回以上の存在で任意選択的に置換され、
    Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
    各Ｒ６は、フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびヘテロシクリルの各々は、Ｒ７の１回以上の存在で任意選択的に置換され、
    各Ｒ７は、ハロゲン、アミノ、Ｎ－Ｃ１－Ｃ３アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジＣ１－Ｃ３アルキルアミノ、ならびにＣ１－Ｃ３アルコキシＣ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群から独立して選択される、方法。
  2. ウイルスの伝播を阻害する方法、ウイルスの侵入を阻害する方法、ウイルスの複製を阻害する方法、ウイルスタンパク質の発現を最小化する方法、またはウイルスの放出を阻害する方法であって、前記ウイルスを患う患者に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、もしくは互変異性体を投与すること、および／或いは、有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、もしくは互変異性体を、ウイルス感染した細胞と接触させることを含み、前記式Ｉの化合物が、

    式Ｉ
    によって表され、式中、
    Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびシクロプロピルから選択され、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群から選択され、
    Ａは：

    から選択され、
    各Ｒ３は、Ｒ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アミノＮ－Ｃ１－Ｃ３アルキルアミノ、Ｎ， Ｎ－ジＣ１－Ｃ３アルキルアミノ、およびＣ１－Ｃ３アルコキシＣ１－Ｃ３アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ１－Ｃ３アルコキシＣ１－Ｃ３アルキルの各々は、Ｒ６の１回の存在で任意選択的に置換され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ１－Ｃ３アルコキシＣ１－Ｃ３アルキルの各々は、ハロゲンの１回以上の独立した存在で任意選択的に置換され、
    Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびフェニルからなる群から選択され、ここで、フェニルは、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、ジメチルアミノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、およびシクロプロピルからなる群から独立して選択される置換基の１回以上の存在で任意選択的に置換され、
    Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
    各Ｒ６は、フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびヘテロシクリルの各々は、Ｒ７の１回以上の存在で任意選択的に置換され、
    各Ｒ７は、ハロゲン、アミノ、Ｎ－Ｃ１－Ｃ３アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジＣ１－Ｃ３アルキルアミノ、ならびにＣ１－Ｃ３アルコキシＣ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群から独立して選択される、方法。
  3. 前記ウイルス感染症がコロナウイルスによって引き起こされる、請求項１または２に記載の方法。
  4. 前記ウイルス感染症が、２２９Ｅアルファコロナウイルス、ＮＬ６３アルファコロナウイルス、ＯＣ４３ベータコロナウイルス、ＨＫＵ１ベータコロナウイルス、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、およびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２からなる群から選択されるコロナウイルスによって引き起こされる、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記ウイルス感染症がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記ウイルス感染症がＣＯＶＩＤ－１９である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記ウイルス感染症が陽性ＲＮＡウイルスによって引き起こされる、請求項１または２に記載の方法。
  8. 前記陽性ＲＮＡウイルスが、コロナウイルス科のウイルス、フラビウイルス科のウイルス、およびピコルナウイルス科のウイルスからなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
  9. 前記陽性ＲＮＡウイルスが、ライノウイルス、フラビウイルス、ピコルナウイルス、およびコロナウイルスからなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
  10. 前記陽性ＲＮＡウイルスが、ＳＡＲＳ ＣｏＶ－１、ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２、ＭＥＲＳ、Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）、ライノウイルス、デング熱ウイルス、ジカウイルス、および西ナイルウイルスからなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
  11. 前記陽性ＲＮＡウイルスがコロナウイルスである、請求項９に記載の方法。
  12. 前記コロナウイルスが、ＳＡＲＳ ＣｏＶ－１、ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２、およびＭＥＲＳからなる群から選択される、請求項３または９に記載の方法。
  13. 前記ウイルス感染症が呼吸器ウイルス感染症である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記ウイルス感染症が、ウイルス性上気道感染症またはウイルス性下気道感染症である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記コロナウイルスがＳＡＲＳ ＣｏＶ－２である、請求項３または９に記載の方法。
  16. 治療有効量の１つ以上の他の追加の薬剤または組成物を前記患者に投与することをさらに含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記１つ以上の他の追加の薬剤が、リバビリン、ファビピラビル、ＳＴ－１９３、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ダノプレビル、リトナビル、およびレムデシビルからなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記１つ以上の他の追加の薬剤が、プロテアーゼ阻害剤、融合阻害剤、Ｍ２プロトンチャネルブロッカー、ポリメラーゼ阻害剤、６－エンドヌクレアーゼ阻害剤、ノイラミニダーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、アシクロビル（ａｃｉｃｌｏｖｉｒ）、アシクロビル（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、プロテアーゼ阻害剤、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、ボセプレビル、シドフォビル、コンビビル、ダルナビル、ドコサノール、エドクスジン、侵入阻害剤、エンテカビル、ファムシクロビル、フォミビルセン、ホスアンプレナビル、ホスカネット、ホスフォネット、ガンシクロビル、イバシタビン、イムノビル、イドクスウリジン、イミキモド、イノシン、インテグラーゼ阻害剤、インターフェロン類、ロピナビル、ロビリド、モロキシジン、ネクサビル、ヌクレオシド類似体、ペンシクロビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、リバビリン、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロック、ビダラビン、ビラミジン、およびゾドブジン（ｚｏｄｏｖｕｄｉｎｅ）からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
  19. 前記１つ以上の他の追加の薬剤が、ラミブジン、インターフェロンアルファ、ＶＡＰ抗イディオタイプ抗体、エンフビルチド、アマンタジン、リマンタジン、プレコナリル、アシクロビル、ジドブジン、フォミビルセン、プロテアーゼ阻害剤、二本鎖ＲＮＡ活性化カスパーゼオリゴマライザー（ＤＲＡＣＯ）、リファンピシン、ザナミビル、オセルタミビル、ダノプレビル、リトナビル、およびレムデシビルからなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
  20. 前記１つ以上の他の追加の薬剤が、キニーネ（任意選択的にクリンダマイシンと組み合わせる）、クロロキン、アモジアキン、アルテミシニンおよびその誘導体、ドキシサイクリン、ピリメタミン、メフロキン、ハロファントリン、ヒドロキシクロロキン、エフロルニチン、ニタゾキサニド、オルニダゾール、パロモマイシン、ペンタミジン、プリマキン、ピリメタミン、プログアニル（任意選択的にアトバクオンと組み合わせる）、スルホンアミド、タフェノキン、チニダゾール、およびＰＰＴ１阻害剤からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
  21. 前記１つ以上の他の追加の薬剤が、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤である、請求項１６に記載の方法。
  22. 前記ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤がレムデシビルである、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記１つ以上の他の追加の薬剤が、ＴＭＰＲＳＳプロテアーゼ阻害剤、リオソーマル（ｌｙｏｓｏｍａｌ）遮断剤、ＰＩＫｆｙｖｅ阻害剤、抗ＳＡＲＳＣＯＶ－２抗体、抗ＳＡＲＳＣＯＶ－２抗体のカクテル、抗炎症剤、抗ＴＮＦ剤、ヒスチミンＨ１／Ｈ２ブロッカー、ステロイド、抗凝固剤、補体標的薬、スタチン、およびＡＣＥ阻害剤からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
  24. 前記ＴＭＰＲＳＳプロテアーゼ阻害剤が、ＴＭＰＲＳＳ４阻害剤、ＴＭＰＲＳＳ１１Ａ阻害剤、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｄ阻害剤、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｅ１阻害剤、及びＴＭＰＲＳＳ２阻害剤からなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記ＴＭＰＲＳＳプロテアーゼ阻害剤が、ＴＭＲＳＳ２プロテアーゼ阻害剤である、請求項２３または２４に記載の方法。
  26. 前記ＴＭＲＥＳＳ－２プロテアーゼ阻害剤が、カモスタットおよびナファモスタットから選択される、請求項２２～２４のいずれか一項に記載の方法。
  27. 前記抗ＳＡＲＳＣＯＶ－２抗体が、ＬＹ－ＣｏＶ５５５（バムラニビマブ）およびＬＹ－ＣｏＶ０１６（エテセビマブ）から選択される、請求項２３に記載の方法。
  28. 前記抗ＳＡＲＳＣＯＶ－２抗体のカクテルがＲＥＧＮ－ＣＯＶ２である、請求項２３に記載の方法。
  29. 前記抗炎症剤がＩＬ－６アンタゴニストである、請求項２３に記載の方法。
  30. 前記ステロイドがデキサメタゾンである、請求項２３に記載の方法。
  31. 前記抗凝固剤が低分子量ヘパリンである、請求項２３に記載の方法。
  32. 前記補体標的化剤がエクリズマブである、請求項２３に記載の方法。
  33. 前記スタチンが、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチンからなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
  34. 前記ＡＣＥ阻害剤が、ベナゼプリル、カプトプリルエナラプリル／エナラプリラト、フォシノプリル、リシノプリルモエキシプリル（ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ）、ペリンドプリルキナプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、およびラミプリルからなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
  35. 前記１つ以上の他の追加の薬剤が、レムデシビル、カモスタット、ナファモスタット、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、アピリモド、ＬＹ－ＣｏＶ５５５（バムラニビマブ）、ＬＹ－ＣｏＶ０１６（エテセビマブ）、ＲＥＧＮ－ＣＯＶ２、トシリズマブ、シルツキシマブ、 サリルマブ、オロキズマブ、ＢＭＳ－９４５４２９、シルクマブ、クラザキズマブ、アダリムマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、セルトリズマブ、ファモチジン、ニザチジン、ラニチジン、シメチジン、デキサメタゾン、低分子量ヘパリン、エクリズマブ、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンベナゼプリル、カプトプリルエナラプリル／エナラプリラト、フォシノプリル、リシノプリルモエキシプリル、ペリンドプリルキナプリル、およびラミプリルからなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
  36. 前記１つ以上の他の追加の薬剤が、ＡＢＬ阻害剤及びＪＡＫ阻害剤からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
  37. 前記ＡＢＬ阻害剤が、イマチニブ、ダサチニブ、およびポナチニブからなる群から選択される、請求項３６に記載の方法。
  38. 前記ＪＡＫ阻害剤が、バリシチニブ、ルキソリチニブ、トファシチニブ、およびウパダシチニブからなる群から選択される、請求項３６に記載の方法。
  39. 前記化合物が前記患者に経口投与される、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。
  40. 前記化合物が前記患者に非経口投与される、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。
  41. コロナウイルス科感染症の治療を必要とする患者においてコロナウイルス科感染症を治療する方法であって、治療有効量の式Ｉによって表される化合物、

    式Ｉ
    またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、もしくは互変異性体を前記患者に投与することを含み、式中、
    Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびシクロプロピルから選択され、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群から選択され、
    Ａは：

    から選択され、
    各Ｒ３は、Ｒ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アミノＮ－Ｃ１－Ｃ３アルキルアミノ、Ｎ， Ｎ－ジＣ１－Ｃ３アルキルアミノ、およびＣ１－Ｃ３アルコキシＣ１－Ｃ３アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ１－Ｃ３アルコキシＣ１－Ｃ３アルキルの各々は、Ｒ６の１回の存在で任意選択的に置換され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ１－Ｃ３アルコキシＣ１－Ｃ３アルキルの各々は、ハロゲンの１回以上の独立した存在で任意選択的に置換され、
    Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびフェニルからなる群から選択され、ここで、フェニルは、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、ジメチルアミノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、およびシクロプロピルからなる群から独立して選択される置換基の１回以上の存在で任意選択的に置換され、
    Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
    各Ｒ６は、フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびヘテロシクリルの各々は、Ｒ７の１回以上の存在で任意選択的に置換され、
    各Ｒ７は、ハロゲン、アミノ、Ｎ－Ｃ１－Ｃ３アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジＣ１－Ｃ３アルキルアミノ、ならびにＣ１－Ｃ３アルコキシＣ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群から独立して選択される、方法。
  42. 前記コロナウイルス科感染症がコロナウイルスによって引き起こされる、請求項４１に記載の方法。
  43. 前記コロナウイルス科感染症がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる、請求項４１または４２のいずれか一項に記載の方法。
  44. 前記コロナウイルス科感染症がＣＯＶＩＤ－１９である、請求項４１～４３のいずれか一項に記載の方法。
  45. 前記コロナウイルスが、２２９Ｅアルファコロナウイルス、ＮＬ６３アルファコロナウイルス、ＯＣ４３ベータコロナウイルス、ＨＫＵ１ベータコロナウイルス、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）からなる群から選択される、請求項４４に記載の方法。
  46. 前記コロナウイルスがＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、請求項４５に記載の方法。
  47. 前記方法が前記患者の罹患または死亡を予防する、請求項１～４６のいずれか一項に記載の方法。
  48. 前記方法が、前記患者の入院の必要性を最小限に抑えるかもしくは防止するか、または換気ユニットを前記患者に接続する必要性を最小限に抑えるかもしくは防止する、請求項１～４７のいずれか一項に記載の方法。
  49. 前記方法が、前記患者を集中治療室に入院させる必要性を最小限に抑えるか、または防止する、請求項１～４８のいずれか一項に記載の方法。
  50. 前記方法が、換気ユニットを前記患者に接続する必要性を最小限に抑えるか、又は防止する、請求項１～４９のいずれか一項に記載の方法。
  51. 前記化合物が、
    ４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－［４－メチルスルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン、
    ６－［４－［（４－フルオロフェニル）メチルスルホニル］－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－ ４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン、
    ６－［４－［（５－フルオロ－３－ピリジル）スルホニル］－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン、
    ４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－［４－テトラヒドロフラン－３－イルスルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン、
    ４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－［４－ピロリジン－１－イルスルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン、
    Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－［４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－２－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－スルホンアミド、
    ６－［４－（２－メトキシエチルスルホニル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン、
    ６－［４－（４－フルオロフェニル）スルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン、
    ４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－［４－（２－メチルピラゾール－３－イル）スルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン、
    ６－［４－シクロプロピルスルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン、
    ４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－［４－（１－ピペンジルスルホニル（ｐｉｐｅｎｄｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ））－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン、
    ４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－［４－モルホリノスルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン、
    ６－［４－（１，２－ジメチルイミダゾール－４－イル）スルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン、
    ６－［４－（１－メチルシクロプロピル）スルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン、
    ４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－［４－メチルスルホニル－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン、
    Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－［４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－２－イル］－３－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、ならびに
    これらの薬学的に許容可能な塩 、立体異性体、および互変異性体からなる群から選択される、請求項１～５０のいずれか一項に記載の方法。
  52. 前記化合物が、
    ４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－［４－メチルスルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン、
    ６－［４－［（４－フルオロフェニル）メチルスルホニル］－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－ ４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン、
    ６－［４－［（５－フルオロ－３－ピリジル）スルホニル］－２－（トリフルオロメチル（ｔｎｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ））ピペラジン－１－イル］－４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン、
    ４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－［４－テトラヒドロフラン－３－イルスルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－Ｈ－ピリジン－２－オン、
    ４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－［４－ピロリジン－１－イルスルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン、
    Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－［４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－２－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－スルホンアミド、
    ６－［４－（２－メトキシエチルスルホニル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－１Ｈ－ピジン（ｐｙｈｄｉｎ）－２－オン、
    ６－［４－（４－フルオロフェニル）スルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン、
    ４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－［４－（２－メチルピラゾール－３－イル）スルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－１Ｈ－ピジン（ｐｙｈｄｉｎ）－２－オン、ならびに
    これらの薬学的に許容可能な塩 、立体異性体、および互変異性体からなる群から選択される、請求項１～５０のいずれか一項に記載の方法。
  53. Ａが

    である、請求項１～５０のいずれか一項に記載の方法。
  54. Ｒ１がＣ１－Ｃ３アルキルである、請求項１～５０および５３のいずれか一項に記載の方法。
  55. Ｒ２がＨである、請求項１～５０および５３～５４のいずれか一項に記載の方法。
  56. Ｒ３が、Ｒ６の１回の存在で任意選択的に置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～５０および５３～５５のいずれか一項に記載の方法。
  57. Ｒ３がＲ６である、請求項１～５０および５３～５５のいずれか一項に記載の方法。
  58. Ｒ３がＮ， Ｎ－ジＣ１－Ｃ３アルキルアミノである、請求項１～５０および５３～５５のいずれか一項に記載の方法。
  59. Ｒ４がＣ１－Ｃ６ハロアルキルである、請求項１～５０および５３～５５のいずれか一項に記載の方法。

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WO2009014633A1 (en) * 2007-07-20 2009-01-29 Trustees Of The University Of Pennsylvania Method of treating acute respiratory distress syndrome
WO2014043442A1 (en) * 2012-09-14 2014-03-20 Children's Medical Center Corporation Inhibition of viral infection-triggered asthma with c-kit inhibitor
US10675296B2 (en) * 2017-07-11 2020-06-09 Gilead Sciences, Inc. Compositions comprising an RNA polymerase inhibitor and cyclodextrin for treating viral infections
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