JP2023550640A - Ｖｐｓ３４阻害剤の抗ウイルス活性 - Google Patents

Ｖｐｓ３４阻害剤の抗ウイルス活性 Download PDF

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フリン，ダニエル・エル
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デシフェラ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー
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Abstract

本明細書に記載されるのは、部分的には、それを必要とする患者において、コロナウイルス感染などのウイルス感染を治療する方法であり、VPS34阻害剤を患者に投与することを含む。

Description

相互参照
本出願は、2020年11月25日に出願された米国特許仮出願第63／118,512号に対する優先権を主張するものであり、それは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
SARS CoV-2および関連するコロナウイルスの治療処置のための薬剤を特定するための満たされていない医療の必要性が存在する。コロナウイルスを含む+RNAウイルスは、ウイルス複製プロセス中に二重膜小胞の形成を必要とすることが報告されている。これらの二重膜小胞は、オートファゴソームに類似する。これらの小胞の形成がウイルス複製に重要であることは、コロナウイルスを含む+RNAウイルスが、宿主細胞の感染時にこれらの二重膜小胞の形成を開始することに専念する、非構造タンパク質であるNSP6をコードするという発見によってさらに支持される。これらの小胞は、そうでなければウイルスRNAを分解しウイルス複製を妨害する、宿主細胞RNAaseから二重らせんウイルスRNAを保護するためにウイルス複製中に必要とされる。オートファゴソーム形成のために必須のタンパク質である、LC-3のsiRNA干渉は、コロナウイルス複製をブロックすることが実証されている。さらに、二重標識試験では、ウイルスレプリカーゼタンパク質nsp8、nsp2、およびnsp3のLC-3との共局在化が実証されている。したがって、証拠は、SARS CoV-2を含むコロナウイルスのウイルス複製のためにこれらの二重膜小胞が必要とされることを示している。
COVID-19または他のコロナウイルス感染を有する患者に対する新規の治療アプローチは、ウイルス複製のために必要とされるこれらの二重膜小胞の形成を標的化およびブロックする。一部の+RNAウイルスは、感染細胞オートファゴソームの形成を開始するためにULKキナーゼを必要とする一方、他の+RNAウイルスは、感染細胞オートファゴソームの形成を開始するためにVPS34キナーゼを必要とすることが、遺伝子研究によって示されている。SARS CoV-2および関連するウイルスにおける二重膜小胞の形成のためにVPS34キナーゼが必要とされることが、最近開示された。二重膜小胞を有する感染細胞におけるコロナウイルス子孫のパッケージングはまた、感染細胞からのウイルスの拡散を可能にして他の細胞の感染を引き起こし得る。このプロセス中、二重膜小胞内のSARS CoV-2を含むコロナウイルスの保護は、ウイルス拡散を免疫系から守り得る。したがって、VPS34阻害剤は、SARS CoV-2を含むコロナウイルスのウイルス複製を阻害する可能性を提供する。
二重膜オートファゴソームの形成において役割を果たすことに加えて、VPS34キナーゼはまた、二重膜小胞を形成する関連するエンドソーム経路において、必須の役割を果たす。エンドソーム経路はまた、SAR COV-2を含むコロナウイルスに感染した宿主細胞へのウイルス侵入において役割を果たし得る。エンドソームはまた、ウイルス侵入後のウイルス輸送において役割を果たすことが実証されている。したがって、VPS34キナーゼの阻害剤は、コロナウイルス複製サイクル中のいくつかの工程を阻害する、1)ウイルス侵入の阻害、2)侵入後のウイルス輸送の阻害、および3)ウイルスレプリカーゼ複合体の阻害の可能性があり得る。
本明細書において提供されるのは、部分的に、ウイルス感染を治療する方法、ウイルスの伝染を阻害する方法、ウイルス複製を阻害する方法、ウイルスタンパク質の発現を最小化する方法、またはVPS34阻害剤を使用してウイルス放出を阻害する方法である。
例えば、一実施形態では、本明細書に記載されるのは、それを必要とする患者においてウイルス感染を緩和または治療する方法であり、治療有効量の、以下の式Iによって表される化合物、

式I
またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、もしくは互変異性体を患者に投与することを含み、式中、
R1は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アリールおよび当該ヘテロアリールは、単環式または二環式であり、アリールおよびヘテロアリールの各々は、R5、R6、R7およびR8からなる群から選択される置換基の1つ以上の独立した出現で任意に置換され；R2、R3、R4の各々は、H、C1～C3ハロアルキル、およびC1～C3アルキルからなる群から独立して選択され；R5、R6、R7、およびR8の各々は、ハロゲン、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルキル、アミノ、-NHSO2R9、ヒドロキシ、フェニル、および単環式ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；R9は、C1～C3ハロアルキルおよびC1～C3アルキルから選択される。
一実施形態では、本明細書に記載されるのは、ウイルスの伝染を阻害する方法、ウイルス侵入を阻害する方法、ウイルス複製を阻害する方法、ウイルスタンパク質の発現を最小化する方法、またはウイルス放出を阻害する方法であり、治療有効量の式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、もしくは互変異性体を、ウイルスを患っている患者に投与すること、および／または、有効量の式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、もしくは互変異性体を、ウイルス感染した細胞と接触させることを含み、式Iの化合物は、

式I
またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、もしくは互変異性体によって表され、式中、
R1は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アリールおよび当該ヘテロアリールは、単環式または二環式であり、アリールおよびヘテロアリールの各々は、R5、R6、R7およびR8からなる群から選択される置換基の1つ以上の独立した出現で任意に置換され；R2、R3、R4の各々は、H、C1～C3ハロアルキル、およびC1～C3アルキルからなる群から独立して選択され；R5、R6、R7、およびR8の各々は、ハロゲン、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルキル、アミノ、-NHSO2R9、ヒドロキシ、フェニル、および単環式ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；R9は、C1～C3ハロアルキルおよびC1～C3アルキルから選択される。
一実施形態では、本明細書に記載されるのは、それを必要とする患者においてコロナウイルス科感染を治療する方法であり、治療有効量の、以下の式Iによって表される化合物、

式I
またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、もしくは互変異性体を特許に対して投与することを含み、式中、
R1は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アリールおよび当該ヘテロアリールは、単環式または二環式であり、アリールおよびヘテロアリールの各々は、R5、R6、R7およびR8からなる群から選択される置換基の1つ以上の独立した出現で任意に置換され；R2、R3、R4の各々は、H、C1～C3ハロアルキル、およびC1～C3アルキルからなる群から独立して選択され；R5、R6、R7、およびR8の各々は、ハロゲン、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルキル、アミノ、-NHSO2R9、ヒドロキシ、フェニル、および単環式ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；R9は、C1～C3ハロアルキルおよびC1～C3アルキルから選択される。
本出願に記載される定義は、本出願全体を通して使用される用語を明確にすることを意図している。別段定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、本明細書における主題が属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、そうでないことが明記されない限り、以下の用語は、本開示の理解を容易にするために示された意味を有する。置換基が、こうした置換基がそれを介して所与の式の化合物の残りの部分に結合される原子を示すことなく、列記される場合、こうした置換基は、こうした置換基中の任意の原子を介して結合され得る。置換基、置換基の位置、および/または変数の、組み合わせは、こうした組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ、許容される。本開示の化合物上の置換基および置換パターンは当業者によって選択されて、容易に利用可能な出発材料から当該技術分野で知られている技術ならびに以下に記載される方法によって容易に合成され得る、化学的に安定な化合物をもたらすことができることが理解される。置換基それ自体が、複数の基で置換される場合、これらの複数の基は、安定した構造が生じる限り、同じ炭素または異なる炭素上にあってもよいことが理解される。
本明細書で使用される場合、「化合物1」は、以下の構造を有する化合物を指す。
本明細書で使用される場合、「化合物2」は、以下の構造を有する化合物を指す。
本明細書で使用される場合、「化合物3」は、以下の構造を有する化合物を指す。
本明細書で使用される場合、「C1～C6アルキル」という用語は、1～6個の炭素原子を有する直鎖飽和炭化水素基および分岐鎖飽和炭化水素基の両方を意味する。C1～C6アルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、4-メチル-ブチル、n-ヘキシル、2-エチル-ブチル基が挙げられる。非分岐C1～C6アルキル基の中で、典型的なものは、メチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、n-ペンチル基、およびn-ヘキシル基である。分岐アルキル基の中で、イソ-プロピル基、イソ-ブチル基、sec-ブチル基、t-ブチル基、4-メチル-ブチル基、および2-エチル-ブチル基が言及される場合がある。
本明細書で使用される場合、「C1～C3アルキル」という用語は、1～3個の炭素原子を有する直鎖飽和炭化水素基および分岐鎖飽和炭化水素基の両方を意味する。C1～C3アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、およびイソプロピル基が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「C1～C6アルコキシ」という用語は、基O-アルキルを意味し、上述したように「C1～C6アルキル」が使用される。C1～C6アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、n-プロポキシ、n-ブトキシ、n-ヘキソキシ、3-メチル-ブトキシ基が挙げられるが、これに限定されない。
本明細書で使用される場合、「C1～C3アルコキシ」という用語は、基O-アルキルを意味し、上述したように「C1～C3アルキル」が使用される。C1～C3アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、n-プロポキシが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「C1～C6ハロアルキル」という用語は、1～6個の炭素原子を有しかつ1個～すべての水素を異なるタイプまたは同じタイプのハロゲンで置換された、直鎖飽和炭化水素基および分岐鎖飽和炭化水素基の両方を意味する。C1～C6ハロアルキル基の例としては、1～3個のハロゲン原子で置換されたメチル、1～5個のハロゲン原子で置換されたエチル、1～7個のハロゲン原子で置換されたn-プロピルまたはイソ-プロピル、1～9個のハロゲン原子で置換されたn-ブチルまたはイソ-ブチル、および1～9個のハロゲン原子で置換されたsec-ブチルまたはt-ブチル基が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「C1～C3ハロアルキル」という用語は、1～3個の炭素原子を有しかつ1個～すべての水素を異なるタイプまたは同じタイプのハロゲンで置換された、直鎖飽和炭化水素基および分岐鎖飽和炭化水素基の両方を意味する。C1～C3ハロアルキル基の例としては、1～3個のハロゲン原子で置換されたメチル、1～5個のハロゲン原子で置換されたエチル、および1～7個のハロゲン原子で置換されたn-プロピルまたはイソ-プロピルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「C1～C3ハロアルコキシ」という用語は、1～3個の炭素原子を有しかつ1個～すべての水素原子を異なるタイプまたは同じタイプのハロゲン原子で置換された、直鎖飽和アルコキシ基および分岐鎖飽和アルコキシ基の両方を意味する。C1～C3ハロアルコキシ基の例としては、1～3個のハロゲン原子で置換されたメトキシ、1～5個のハロゲン原子で置換されたエトキシ、および1～7個のハロゲン原子で置換されたn-プロポキシまたはイソ-プロポキシが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「C1～C3フルオロアルキル(C1-C3fluorooalkyl)」という用語は、1～3個の炭素原子を有しかつ1個～すべての水素原子をフッ素原子で置換された、直鎖飽和炭化水素基および分岐鎖飽和炭化水素基の両方を意味する。C1～C3フルオロアルキル基の例としては、1～3個のフッ素原子で置換されたメチル、1～5個のフッ素原子で置換されたエチル、および1～7個のフッ素原子で置換されたn-プロピルまたはイソ-プロピルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「C1～C3フルオロアルコキシ(C1-C3fluorooalkoxy)」という用語は、1～3個の炭素原子を有しかつ1個～すべての水素原子をフッ素原子で置換された、直鎖飽和アルコキシ基および分岐鎖飽和アルコキシ基の両方を意味する。C1～C3フルオロアルコキシ基の例としては、1～3個のフッ素原子で置換されたメトキシ、1～5個のフッ素原子で置換されたエトキシ、および1～7個のフッ素原子で置換されたn-プロポキシまたはイソ-プロポキシが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「C3～C6シクロアルキル」という用語は、3～6個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基を意味する。C3～C6シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「C1～C3アルコキシC1～C3アルキル」という用語は、1～3個の炭素原子を有するアルコキシ基で置換された、1～3個の炭素原子を有する、直鎖飽和炭化水素基および分岐鎖飽和炭化水素基の両方の両方を意味する。C1～C3アルコキシC1～C3アルキル基の例を以下に示す。
本明細書で使用される場合、「C1～C3シアノアルキル」という用語は、シアノ基の一部である炭素原子を含む1～3個の炭素原子を有する、直鎖シアノ(CN)誘導体および分岐鎖シアノ(CN)誘導体の両方を意味する。C1～C3シアノアルキル基の例を以下に示す。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、単環式または二環式の芳香族炭素環基を意味する。アリール基の例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。ナフチル基は、1または2の位置を通して付加されてもよい。二環式アリールでは、環のうちの1つは、部分的に飽和されてもよい。こうした基の例としては、インダニルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「単環式アリール」という用語は、単環式芳香族炭素環基を意味する。単環式アリール基の例としては、フェニルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子の単環式または二環式の芳香族基を意味し、炭素原子のうちの1～3個は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1つ以上のヘテロ原子によって置換されている。二環式アリールでは、環のうちの1つは、部分的に飽和されてもよい。こうした基の例としては、インドリニル、ジヒドロベンゾフラン、および1,3-ベンゾジオキソリルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「単環式ヘテロアリール」という用語は、炭素原子の単環式芳香族基を意味し、炭素原子のうちの1～3個は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1つ以上のヘテロ原子によって置換されている。
単環式ヘテロアリール基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、およびピリミジニルが挙げられるが、これに限定されない。
二環式ヘテロアリール基の例としては、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ナフチリジニル、キノリニル、ベンゾフリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリドピリミジニル、およびイソキノリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」という用語は、炭素原子の環状基を意味し、炭素原子のうちの1～3個は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1つ以上のヘテロ原子によって置換されている。ヘテロシクリル基の例としては、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、およびジオキサニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「併用療法」は、2つ以上の治療剤、例えば式Iの化合物および抗生物質、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、または抗ウイルスヌクレオシド代謝拮抗物質の、それを必要とする患者への投与を含む治療である。
本明細書では、「疾患」、「障害」、および「状態」は、互換的に使用される。
「個体」、「患者」、または「対象」は、互換的に使用され、哺乳類、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、および最も好ましくはヒトを含む、任意の動物を含む。本明細書において記載される化合物は、ヒトなどの哺乳類に投与することができるが、獣医処置を必要とする動物、例えば、愛玩動物(例えば、イヌ、ネコなど)、家畜(例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど)および実験動物(例えば、ラット、マウス、モルモットなど)などの他の哺乳類にも投与することができる。
「薬学的または薬理学的に許容可能な」は、動物またはヒトに適宜投与された時に有害反応、アレルギー性反応、または他の有害な反応を生じさせない分子実体および組成物を含む。ヒトへの投与については、製剤は、FDAの生物製剤局の基準（FDA Office of Biologics standards）で要求される無菌性、発熱性、および一般的な安全性と純度の基準を満たす必要がある。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な担体」または「薬学的に許容可能な賦形剤」という用語は、薬学的投与と適合性のある、全ての溶媒、分散媒体、コーティング、等張および吸収遅延剤などを指す。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は、当技術分野で周知である。組成物はまた、補足的、追加的、または強化された治療機能を提供する他の活性化合物を含有してもよい。
本明細書で使用される場合、用語「医薬組成物」は、1つ以上の薬学的に許容可能な担体と共に製剤化される、本明細書に開示される少なくとも1つの化合物を含む組成物を指す。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容可能な塩」は、組成物において使用される化合物に存在し得る酸性または塩基性基の塩を指す。本質的に塩基性である本組成物に含まれる化合物は、様々な無機酸および有機酸と多種多様な塩を形成することができる。このような塩基性化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩を調製するために使用され得る酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩（gentisinate）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩(すなわち、1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエート))塩を含むが、これらに限定されない、薬理学的に許容可能な陰イオンを含有する塩を形成するものである。本質的に酸性である本組成物に含まれる化合物は、様々な薬理学的に許容可能な陽イオンを有する塩基塩を形成することができる。こうした塩の例としては、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、特にカルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、および鉄塩が挙げられる。塩基性部分または酸性部分を含む本組成物に含まれる化合物はまた、様々なアミノ酸と薬学的に許容可能な塩を形成し得る。本開示の化合物は、酸性基および塩基性基の両方、例えば、1つのアミノ基および1つのカルボン酸基を含有してもよい。このような場合、化合物は、酸付加塩、双性イオン、または塩基塩として存在し得る。
本開示の化合物は、1つ以上のキラル中心を含有してもよく、したがって立体異性体として存在する。本明細書で使用される場合、用語「立体異性体」は、全てのエナンチオマーまたはジアステレオマーからなる。これらの化合物は、立体中心（stereogenic）炭素原子の周りの置換基の構成に応じて、記号「(+)」、「(-)」、「R」、または「S」によって指定され得るが、当業者は、構造がキラル中心を黙示的に示し得ることを認識するであろう。本明細書に記載される化合物は、これらの化合物およびその混合物の様々な立体異性体を包含する。エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物は、命名法で「(±)」と指定され得るが、当業者は、構造がキラル中心を黙示的に示し得ることを認識するであろう。
本明細書において、用語「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医により求められている、組織、系、または動物（例えば、哺乳類もしくはヒト）の生物学的応答または医学的応答を誘発する対象化合物の量を意味する。本明細書に記載される化合物は、障害を治療するために治療有効量で投与される。
「治療すること」は、例えば、状態、疾患、障害などの改善をもたらす、減弱、低減、調節、または除去する任意の効果を含む。
本開示はまた、1つ以上の原子が、通常自然界で見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されることを除いて、本明細書に記載したものと同一である同位元素標識化合物を包含する。本開示の化合物に組み込まれ得る同位元素の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素の同位元素、例えば、それぞれ、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clが挙げられる。例えば、本開示の化合物は、重水素で置換された1つ以上のH原子を有してもよい。
本開示の化合物の個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーは、非対称もしくは立体中心を含む市販の出発材料から合成的に調製され得、またはラセミ混合物の調製とそれに続く当業者に周知の分割方法によって調製され得る。分割のこれらの方法は、(1)キラル補助基へのエナンチオマーの混合物の付加、再結晶もしくはクロマトグラフィーによるジアステレオマーの得られた混合物の分離、および補助剤からの光学的に純粋な生成物の遊離、(2)光学活性分割剤を用いた塩形成、(3)キラル液体クロマトグラフィーカラムでの光学エナンチオマーの混合物の直接分離、または(4)立体選択的化学もしくは酵素試薬を使用した速度論的分割によって例示される。ラセミ混合物はまた、キラル相液体クロマトグラフィーまたはキラル溶媒中での化合物の結晶化などの周知の方法によって、それらの成分エナンチオマーに分割され得る。新しい立体中心の作成中または既存の立体中心の変換中に単一の反応物が立体異性体の不均等な混合物を形成する化学または酵素反応である、立体選択的合成は、当技術分野で周知である。立体選択的合成は、エナンチオおよびジアステレオ選択性変換の両方を包含するのであり、キラル補助剤の使用を伴い得る。例えば、Carreira and Kvaerno,Classics in Stereoselective Synthesis,Wiley-VCH: Weinheim,2009を参照されたい。
化合物
一実施形態では、本明細書に記載されるのは、以下の式Iの化合物、

式I
またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、もしくは互変異性体であり、式中、
R1は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アリールおよび当該ヘテロアリールは、単環式または二環式であり、アリールおよびヘテロアリールの各々は、R5、R6、R7およびR8からなる群から選択される置換基の1つ以上の独立した出現で任意に置換され；
R2、R3、R4の各々は、H、C1～C3ハロアルキル、およびC1～C3アルキルからなる群から独立して選択され；
R5、R6、R7、およびR8の各々は、ハロゲン、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルキル、アミノ、-NHSO2R9、ヒドロキシ、フェニル、および単環式ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
R9は、C1～C3ハロアルキルおよびC1～C3アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、R1は、アリールである。いくつかの実施形態では、R1は、フェニルである。いくつかの実施形態では、R1は、C1～C3ハロアルキルの出現1つで置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、R1は、トリフルオロメチルの出現1つで置換されたフェニルである。
いくつかの実施形態では、R3は、Hである。いくつかの実施形態では、R4は、C1～C3アルキルである。いくつかの実施形態では、R4は、-CH3である。
いくつかの実施形態では、R1は、C1～C6ハロアルキルの出現1つ以上で任意に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、R1は、ハロゲンの出現1つ以上で任意に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、R1は、C1～C6アルキルの出現1つ以上で任意に置換されたチエニルであり、いくつかの実施形態では、R2、R3、R4の各々は、HおよびC1～C3アルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、
、
、
ならびにその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、および互変異性体からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、
、
、
およびその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、6-(2-クロロフェニル)-4-モルホリノ-1H-ピリジン-2-オン、6-(2-クロロフェニル)-1-メチル-4-モルホリノ-ピリジン-2-オン、6-(2-クロロフェニル)-4-(3-メチルモルホリン-4-イル)-1H-ピリジン-2-オン、6-(2-クロロフェニル)-1 -メチル-4-(3-メチルモルホリン-4-イル）ピリジン-2-オン、4-(3-メチルモルホリン-4-イル)-6-(4-メチル-3-ピリジル)-1H-ピリジン-2-オン、4-(3-メチルモルホリン-4-イル)-6-ピリミジン-5-イル-1H-ピリジン-2-オン、4-(3-メチルモルホリン-4-イル)-6-(2-フェニルフェニル)-1H-ピリジン-2-オン、6-(2-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1H-ピリジン-2-オン、4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(o-トリル)-1H-ピリジン-2-オン、4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[2-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]-1H-ピリジン-2-オン、6-(2-クロロフェニル)-4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1H-ピリジン-2-オン、4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[2-(トリフルオロメチル）フェニル]-1H-ピリジン-2-オン、6-(3-フリル)-4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1H-ピリジン-2-オン、4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(4-メチル-3-チエニル)-1H-ピリジン-2-オン、N-[2-[4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-オキソ-1H-ピリジン-2-イル]フェニル]メタンスルホンアミド、4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(6-メチル-5-キノリル)-1H-ピリジン-2-オン、4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[4-(1H-ピラゾール-5-イル)フェニル]-1H-ピリジン-2-オン、ならびにその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、および立体異性体からなる群から選択される。
治療方法
一実施形態では、本明細書に記載されるのは、それを必要とする患者においてウイルス感染を緩和または治療する方法であり、治療有効量の、以下の式Iによって表される化合物、

式I
またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、もしくは互変異性体を患者に投与することを含み、式中、
R1は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アリールおよび当該ヘテロアリールは、単環式または二環式であり、アリールおよびヘテロアリールの各々は、R5、R6、R7およびR8からなる群から選択される置換基の1つ以上の独立した出現で任意に置換され；
R2、R3、R4の各々は、H、C1～C3ハロアルキル、およびC1～C3アルキルからなる群から独立して選択され；
R5、R6、R7、およびR8の各々は、ハロゲン、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルキル、アミノ、-NHSO2R9、ヒドロキシ、フェニル、および単環式ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
R9は、C1～C3ハロアルキルおよびC1～C3アルキルから選択される。
一実施形態では、本明細書に記載されるのは、ウイルスの伝染を阻害する方法、ウイルス侵入を阻害する方法、ウイルス複製を阻害する方法、ウイルスタンパク質の発現を最小化する方法、またはウイルス放出を阻害する方法であり、治療有効量の式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、もしくは互変異性体を、ウイルスを患っている患者に投与すること、および／または、有効量の式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、もしくは互変異性体を、ウイルス感染した細胞と接触させることを含み、式Iの化合物は、

式I
またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、もしくは互変異性体によって表され、式中、
R1は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アリールおよび当該ヘテロアリールは、単環式または二環式であり、アリールおよびヘテロアリールの各々は、R5、R6、R7およびR8からなる群から選択される置換基の1つ以上の独立した出現で任意に置換され；
R2、R3、R4の各々は、H、C1～C3ハロアルキル、およびC1～C3アルキルからなる群から独立して選択され；
R5、R6、R7、およびR8の各々は、ハロゲン、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルキル、アミノ、-NHSO2R9、ヒドロキシ、フェニル、および単環式ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
R9は、C1～C3ハロアルキルおよびC1～C3アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、R1は、アリールである。いくつかの実施形態では、R1は、フェニルである。いくつかの実施形態では、R1は、C1～C3ハロアルキルの出現1つで置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、R1は、トリフルオロメチルの出現1つで置換されたフェニルである。
いくつかの実施形態では、R3は、Hである。いくつかの実施形態では、R4は、C1～C3アルキルである。いくつかの実施形態では、R4は、-CH3である。
いくつかの実施形態では、R1は、C1～C6ハロアルキルの出現1つ以上で任意に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、R1は、ハロゲンの出現1つ以上で任意に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、R1は、C1～C6アルキルの出現1つ以上で任意に置換されたチエニルであり、いくつかの実施形態では、R2、R3、R4の各々は、HおよびC1～C3アルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、
、
、
ならびにその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、および互変異性体からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、
、
、
およびその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、6-(2-クロロフェニル)-4-モルホリノ-1H-ピリジン-2-オン、6-(2-クロロフェニル)-1-メチル-4-モルホリノ-ピリジン-2-オン、6-(2-クロロフェニル)-4-(3-メチルモルホリン-4-イル)-1H-ピリジン-2-オン、6-(2-クロロフェニル)-1 -メチル-4-(3-メチルモルホリン-4-イル）ピリジン-2-オン、4-(3-メチルモルホリン-4-イル)-6-(4-メチル-3-ピリジル)-1H-ピリジン-2-オン、4-(3-メチルモルホリン-4-イル)-6-ピリミジン-5-イル-1H-ピリジン-2-オン、4-(3-メチルモルホリン-4-イル)-6-(2-フェニルフェニル)-1H-ピリジン-2-オン、6-(2-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1H-ピリジン-2-オン、4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(o-トリル)-1H-ピリジン-2-オン、4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[2-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]-1H-ピリジン-2-オン、6-(2-クロロフェニル)-4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1H-ピリジン-2-オン、4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[2-(トリフルオロメチル）フェニル]-1H-ピリジン-2-オン、6-(3-フリル)-4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1H-ピリジン-2-オン、4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(4-メチル-3-チエニル)-1H-ピリジン-2-オン、N-[2-[4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-オキソ-1H-ピリジン-2-イル]フェニル]メタンスルホンアミド、4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(6-メチル-5-キノリル)-1H-ピリジン-2-オン、4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[4-(1H-ピラゾール-5-イル)フェニル]-1H-ピリジン-2-オン、ならびにその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、および立体異性体からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ウイルス感染は、コロナウイルスによって引き起こされる。いくつかの実施形態では、ウイルス感染は、コロナウイルス、ライノウイルス、およびフラビウイルスからなる群から選択されるウイルスによって引き起こされる。いくつかの実施形態では、ウイルス感染は、ライノウイルスによって引き起こされる。いくつかの実施形態では、ウイルス感染は、フラビウイルスによって引き起こされる。
いくつかの実施形態では、ウイルス感染は、229Eアルファコロナウイルス、NL63アルファコロナウイルス、OC43ベータコロナウイルス、HKU1ベータコロナウイルス、中東呼吸器症候群(MERS)コロナウイルス(MERS-CoV)、重度急性呼吸器症候群(SARS)コロナウイルス(SARS-CoV)、およびSARS-CoV-2からなる群から選択されるコロナウイルスによって引き起こされる。
いくつかの実施形態では、ウイルス感染は、SARSによって引き起こされる。
いくつかの実施形態では、ウイルス感染は、SARS-CoVによって引き起こされる。
いくつかの実施形態では、ウイルス感染は、SARS-CoV-2によって引き起こされる。
いくつかの実施形態では、ウイルス感染は、MERS-CoVによって引き起こされる。
いくつかの実施形態では、ウイルス感染は、COVID-19である。
いくつかの実施形態では、ウイルス感染は、陽性RNAウイルスによって引き起こされる。
いくつかの実施形態では、ウイルスは、ポジティブセンスRNAウイルスである。いくつかの実施形態では、ウイルスは、センスRNAウイルスである。いくつかの実施形態では、ウイルスは、センス鎖RNAウイルスである。いくつかの実施形態では、ウイルスは、ポジティブ鎖RNAウイルスである。いくつかの実施形態では、ウイルスは、陽性(+)RNAウイルスである。いくつかの実施形態では、ウイルスは、ポジティブセンス一本鎖RNAウイルスである。
いくつかの実施形態では、陽性RNAウイルスは、コロナウイルス科のウイルス、フラビウイルス科のウイルス、およびピコルナウイルス科のウイルスからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、陽性RNAウイルスは、ライノウイルス、フラビウイルス、ピコルナウイルス、およびコロナウイルスからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、陽性RNAウイルスは、ピコルナウイルスである。いくつかの実施形態では、陽性RNAウイルスは、ライノウイルスである。いくつかの実施形態では、陽性RNAウイルスは、ヒトライノウイルスである。いくつかの実施形態では、陽性RNAウイルスは、フラビウイルスである。いくつかの実施形態では、陽性RNAウイルスは、コロナウイルスである。
いくつかの実施形態では、陽性RNAウイルスは、SARS CoV-1、SARS CoV-2、MERS、C型肝炎(HCV)、ライノウイルス、デングウイルス、ジカウイルス、およびウェストナイルウイルスからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、陽性RNAウイルスは、コロナウイルスである。
いくつかの実施形態では、コロナウイルスは、SARS CoV-1、SARS CoV-2、およびMERSからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、コロナウイルスは、SARS CoV-1である。
いくつかの実施形態では、コロナウイルスは、SARS-CoV-2である。
いくつかの実施形態では、陽性RNAウイルス（例えば、コロナウイルス）は、突然変異から生じる任意のバリアント、または他の種（例えば、哺乳類の種、例えば、ミンク）から発生する新規バリアントのものである。
いくつかの実施形態では、陽性RNAウイルスは、MERSである。いくつかの実施形態では、陽性RNAウイルスは、C型肝炎である。いくつかの実施形態では、陽性RNAウイルスは、ジカウイルスである。いくつかの実施形態では、陽性RNAウイルスは、デングウイルスである。いくつかの実施形態では、陽性RNAウイルスは、ウェストナイルウイルスである。
いくつかの実施形態では、ウイルス感染は、呼吸器ウイルス感染である。
いくつかの実施形態では、ウイルス感染は、上気道ウイルス感染または下気道ウイルス感染である。
いくつかの実施形態では、方法は、治療有効量の1つ以上の他の薬剤または組成物を患者に投与することをさらに含む。
いくつかの実施形態では、1つ以上の他の追加の薬剤は、リバビリン、ファビピラビル、ST-193、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ダノプレビル、リトナビル、およびレムデシビルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、1つ以上の他の追加の薬剤は、プロテアーゼ阻害剤、融合阻害剤、M2プロトンチャネルブロッカー、ポリメラーゼ阻害剤、6-エンドヌクレアーゼ阻害剤、ノイラミニダーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、アシクロビル(aciclovir)、アシクロビル(acyclovir)、プロテアーゼ阻害剤、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、ボセプレビル、シドフォビル、コンビビル、ダルナビル、ドコサノール、エドクスジン、侵入阻害剤、エンテカビル、ファムシクロビル、ホミビルセン、ホスアンプレナビル、ホスカルネット、ホスホネット、ガンシクロビル、イバシタビン、イムノビル、イドクスウリジン、イミキモド、イノシン、インテグラーゼ阻害剤、インターフェロン、ロピナビル、ロビリデ、モロキシジン、ネキサビル、ヌクレオシド類似体、ペンシクロビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、リバビリン、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロク、ビダラビン、ビラミジン、およびゾドブジン(zodovudine)からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、1つ以上の他の追加の薬剤は、ラミブジン、インターフェロンアルファ、VAP抗イディオタイプ抗体、エンフビルチド、アマンタジン、リマンタジン、プレコナリル、アシクロビル、ジドブジン、ホミビルセン、プロテアーゼ阻害剤、二本鎖RNA活性化カスパーゼオリゴメライザー（DRACO）、リファンピシン、ザナミビル、オセルタミビル、ダノプレビル、リトナビル、およびレムデシビルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、1つ以上の他の追加の薬剤は、キニーネ（任意にクリンダマイシンとの組み合わせ）、クロロキン、アモジアキン、アルテミシニンおよびその誘導体、ドキシサイクリン、ピリメタミン、メフロキン、ハロファントリン、ヒドロキシクロロキン、エフロルニチン、ニタゾキサニド、オルニダゾール、パロモマイシン、ペンタミジン、プリマキン、ピリメタミン、プログアニル（任意にアトバコンとの組み合わせ）、スルホンアミド、タフェノキン、チニダゾール、ならびにPPT1阻害剤からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、1つ以上の他の追加の薬剤は、RNAポリメラーゼ阻害剤である。
いくつかの実施形態では、RNAポリメラーゼ阻害剤は、レムデシビル、ソホスブビル、7-デアザ-2-CMA、ガリデシビル(galidesvir)、およびAT-527からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、RNAポリメラーゼ阻害剤は、レムデシビルである。
いくつかの実施形態では、1つ以上の他の追加の薬剤は、TMPRSSプロテアーゼ阻害剤、リソソーム遮断薬（例えば、ヒドロキシクロロキン）、PIKfyve阻害剤（例えば、アピリモド）、抗SARSCOV-2抗体、抗SARSCOV-2抗体のカクテル、抗炎症薬、抗TNF剤（例えば、アダリムマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、またはセルトリズマブ）、ヒスチミンH1/H2遮断薬（例えば、ファモチジン、ニザチジン、ラニチジン、およびシメチジン）、ステロイド、抗凝固剤、補体標的薬、スタチン、およびACE阻害剤からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、TMPRSSプロテアーゼ阻害剤は、TMPRSS4阻害剤、TMPRSS11A阻害剤、TMPRSS11D阻害剤、TMPRSS11E1阻害剤、およびTMPRSS2阻害剤からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、TMPRSSプロテアーゼ阻害剤は、TMRSS2プロテアーゼ阻害剤である。
いくつかの実施形態では、TMRESS-2プロテアーゼ阻害剤は、カモスタットおよびナファモスタットから選択される。
いくつかの実施形態では、抗SARSCOV-2抗体は、LY-CoV555（バムラニビマブ）およびLY-CoV016（エテセビマブ）から選択される。
いくつかの実施形態では、抗SARSCOV-2抗体のカクテルは、REGN-COV2である。
いくつかの実施形態では、抗炎症薬は、IL-6拮抗薬（例えば、シルツキシマブ、サリルマブ、オロキズマブ、BMS-945429、シルクマブ、およびクラザキズマブ）である。
いくつかの実施形態では、ステロイドは、デキサメタゾンである。
いくつかの実施形態では、抗凝固剤は、低分子量ヘパリンである。
いくつかの実施形態では、補体標的薬は、エクリズマブである。
いくつかの実施形態では、スタチンは、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチンからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ACE阻害剤は、ベナゼプリル、カプトプリル エナラプリル/エナラプリラート、フォシノプリル、リシノプリル モエキシプリル、ペリンドプリル キナプリル、およびラミプリルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、1つ以上の他の追加の薬剤は、レムデシビル、カモスタット、ナファモスタット、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、アピリモド、LY-CoV555（バムラニビマブ）、LY-CoV016（エテセビマブ）、REGN-COV2、トシリズマブ、シルツキシマブ、サリルマブ、オロキズマブ、BMS-945429、シルクマブ、クラザキズマブ、アダリムマブ、インフリキシマブ、 エタネルセプト、ゴリムマブ、セルトリズマブ、ファモチジン、ニザチジン、ラニチジン、シメチジン、デキサメタゾン、低分子量ヘパリン、エクリズマブ、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、ベナゼプリル、カプトプリル エナラプリル／エナラプリラート、フォシノプリル、リシノプリル モエキシプリル、ペリンドプリル キナプリル、およびラミプリルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、方法は、レムデシビル、ソホスブビル、7-デアザ-2-CMA、ガリデシビル(galidesvir)、AT-527、テモポルフィン、ノボビオシン、クルクミン、ボキシラプレビル、グラゾプレビル(grazopevir)、グレカプレビル、カモスタット、ナファモスタット、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、アピリモド、イマチニブ、ダサチニブ、ポナチニブ、ベルパタスビル、レジパスビル、エルバスビル(elbasivir)、ピブレンタスビル、NITD008、LY-CoV555（バムラニビマブ）、LY-CoV016（エテセビマブ）、REGN-COV2、トシリズマブ、シルツキシマブ、サリルマブ、オロキズマブ、BMS-945429、シルクマブ、クラザキズマブ、アダリムマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、セルトリズマブ、ファモチジン、ニザチジン、ラニチジン、シメチジン、デキサメタゾン、低分子量ヘパリン、エクリズマブ、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、ベナゼプリル、カプトプリル エナラプリル／エナラプリラート、フォシノプリル、リシノプリル モエキシプリル、ペリンドプリル キナプリル、ラミプリル、および養子NK細胞療法からなる群から選択される1つ以上の1つ以上の他の追加の薬剤を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、1つ以上の他の追加の薬剤は、ABL阻害剤およびJAK阻害剤からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、1つ以上の他の追加の薬剤は、ABL阻害剤（例えば、イマチニブ、ダサチニブ、またはポナチニブ）である。いくつかの実施形態では、ABL阻害剤は、イマチニブ、ダサチニブ、およびポナチニブからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ABL阻害剤は、イマチニブである。いくつかの実施形態では、ABL阻害剤は、ダサチニブである。いくつかの実施形態では、ABL阻害剤は、ポナチニブである。
いくつかの実施形態では、1つ以上の他の追加の薬剤は、JAK阻害剤である。いくつかの実施形態では、JAK阻害剤は、バリシチニブ、ルキソリチニブ、トファシチニブ、およびウパダシチニブからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、JAK阻害剤は、バリシチニブである。いくつかの実施形態では、JAK阻害剤は、ルキソリチニブである。いくつかの実施形態では、JAK阻害剤は、トファシチニブである。いくつかの実施形態では、JAK阻害剤は、ウパダシチニブである。
いくつかの実施形態では、1つ以上の他の追加の薬剤は、プロテアーゼ阻害剤である。実施形態では、プロテアーゼ阻害剤は、テモポルフィン、ノボビオシン、クルクミン、ボキシラプレビル、グラゾプレビル(grazopevir)、およびグレカプレビルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、1つ以上の他の追加の薬剤は、NS5A阻害剤である。実施形態では、NS5A阻害剤は、ベルパタスビル、レジパスビル、エルバスビル(elbasivir)、およびピブレンタスビルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、1つ以上の他の追加の薬剤は、ピリミジン合成阻害剤である。いくつかの実施形態では、ピリミジン合成阻害剤は、NITD008である。
いくつかの実施形態では、1つ以上の他の追加の薬剤は、養子ナチュラルキラー(NK)細胞療法である。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ワクチンである。
いくつかの実施形態では、ワクチンは、コロナウイルスワクチンである。
いくつかの実施形態では、ワクチンは、BNT162b2、mRNA-1273、AZD1222、およびAd26.COV2.Sからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ワクチンは、タンパク質ベースのワクチンである。
いくつかの実施形態では、ワクチンは、RNAベースのワクチンである。
いくつかの実施形態では、ワクチンは、弱毒ウイルスワクチンである。
いくつかの実施形態では、ワクチンは、不活化ウイルスワクチンである。
いくつかの実施形態では、ワクチンは、非複製ウイルスベクターワクチンである。
いくつかの実施形態では、化合物は、患者に経口投与される。
いくつかの実施形態では、化合物は、患者に非経口投与される。
一実施形態では、本明細書に記載されるのは、それを必要とする患者においてコロナウイルス科感染を治療する方法であり、治療有効量の、以下の式Iによって表される化合物、

式I
またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、もしくは互変異性体を患者に投与することを含み、式中、
R1は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アリールおよび当該ヘテロアリールは、単環式または二環式であり、アリールおよびヘテロアリールの各々は、R5、R6、R7およびR8からなる群から選択される置換基の1つ以上の独立した出現で任意に置換され；
R2、R3、R4の各々は、H、C1～C3ハロアルキル、およびC1～C3アルキルからなる群から独立して選択され；
R5、R6、R7、およびR8の各々は、ハロゲン、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルキル、アミノ、-NHSO2R9、ヒドロキシ、フェニル、および単環式ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
R9は、C1～C3ハロアルキルおよびC1～C3アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、R1は、アリールである。いくつかの実施形態では、R1は、フェニルである。いくつかの実施形態では、R1は、C1～C3ハロアルキルの出現1つで置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、R1は、トリフルオロメチルの出現1つで置換されたフェニルである。
いくつかの実施形態では、R1は、C1～C6ハロアルキルの出現1つ以上で任意に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、R1は、ハロゲンの出現1つ以上で任意に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、R1は、C1～C6アルキルの出現1つ以上で任意に置換されたチエニルであり、いくつかの実施形態では、R2、R3、R4の各々は、HおよびC1～C3アルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、R3は、Hである。いくつかの実施形態では、R4は、C1～C3アルキルである。いくつかの実施形態では、R4は、-CH3である。
いくつかの実施形態では、化合物は、
、
、
ならびにその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、および互変異性体からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、
、
、
およびその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、6-(2-クロロフェニル)-4-モルホリノ-1H-ピリジン-2-オン、6-(2-クロロフェニル)-1-メチル-4-モルホリノ-ピリジン-2-オン、6-(2-クロロフェニル)-4-(3-メチルモルホリン-4-イル)-1H-ピリジン-2-オン、6-(2-クロロフェニル)-1 -メチル-4-(3-メチルモルホリン-4-イル）ピリジン-2-オン、4-(3-メチルモルホリン-4-イル)-6-(4-メチル-3-ピリジル)-1H-ピリジン-2-オン、4-(3-メチルモルホリン-4-イル)-6-ピリミジン-5-イル-1H-ピリジン-2-オン、4-(3-メチルモルホリン-4-イル)-6-(2-フェニルフェニル)-1H-ピリジン-2-オン、6-(2-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1H-ピリジン-2-オン、4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(o-トリル)-1H-ピリジン-2-オン、4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[2-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]-1H-ピリジン-2-オン、6-(2-クロロフェニル)-4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1H-ピリジン-2-オン、4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[2-(トリフルオロメチル）フェニル]-1H-ピリジン-2-オン、6-(3-フリル)-4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1H-ピリジン-2-オン、4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(4-メチル-3-チエニル)-1H-ピリジン-2-オン、N-[2-[4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-オキソ-1H-ピリジン-2-イル]フェニル]メタンスルホンアミド、4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(6-メチル-5-キノリル)-1H-ピリジン-2-オン、4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[4-(1H-ピラゾール-5-イル)フェニル]-1H-ピリジン-2-オン、ならびにその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、および立体異性体からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、コロナウイルス科感染は、SARS-CoV-2によって引き起こされる。
いくつかの実施形態では、コロナウイルス科感染は、COVID-19である。
いくつかの実施形態では、コロナウイルス科感染は、コロナウイルスによって引き起こされる。
いくつかの実施形態では、コロナウイルスは、229Eアルファコロナウイルス、NL63アルファコロナウイルス、OC43ベータコロナウイルス、HKU1ベータコロナウイルス、中東呼吸器症候群(MERS)コロナウイルス(MERS-CoV)、重度急性呼吸器症候群(SARS)コロナウイルス(SARS-CoV)、およびSARS-CoV-2からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、コロナウイルスは、SARS-CoV-2である。
いくつかの実施形態では、方法は、治療有効量の1つ以上の他の薬剤または組成物を患者に投与することをさらに含む。
いくつかの実施形態では、1つ以上の他の追加の薬剤は、リバビリン、ファビピラビル、ST-193、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ダノプレビル、リトナビル、およびレムデシビルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、1つ以上の他の追加の薬剤は、プロテアーゼ阻害剤、融合阻害剤、M2プロトンチャネルブロッカー、ポリメラーゼ阻害剤、6-エンドヌクレアーゼ阻害剤、ノイラミニダーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、アシクロビル(aciclovir)、アシクロビル(acyclovir)、プロテアーゼ阻害剤、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、ボセプレビル、シドフォビル、コンビビル、ダルナビル、ドコサノール、エドクスジン、侵入阻害剤、エンテカビル、ファムシクロビル、ホミビルセン、ホスアンプレナビル、ホスカルネット、ホスホネット、ガンシクロビル、イバシタビン、イムノビル、イドクスウリジン、イミキモド、イノシン、インテグラーゼ阻害剤、インターフェロン、ロピナビル、ロビリデ、モロキシジン、ネキサビル、ヌクレオシド類似体、ペンシクロビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、リバビリン、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロク、ビダラビン、ビラミジン、およびゾドブジン(zodovudine)からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、1つ以上の他の追加の薬剤は、ラミブジン、インターフェロンアルファ、VAP抗イディオタイプ抗体、エンフビルチド、アマンタジン、リマンタジン、プレコナリル、アシクロビル、ジドブジン、ホミビルセン、プロテアーゼ阻害剤、二本鎖RNA活性化カスパーゼオリゴメライザー（DRACO）、リファンピシン、ザナミビル、オセルタミビル、ダノプレビル、リトナビル、およびレムデシビルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、1つ以上の他の追加の薬剤は、キニーネ（任意にクリンダマイシンとの組み合わせ）、クロロキン、アモジアキン、アルテミシニンおよびその誘導体、ドキシサイクリン、ピリメタミン、メフロキン、ハロファントリン、ヒドロキシクロロキン、エフロルニチン、ニタゾキサニド、オルニダゾール、パロモマイシン、ペンタミジン、プリマキン、ピリメタミン、プログアニル（任意にアトバコンとの組み合わせ）、スルホンアミド、タフェノキン、チニダゾール、ならびにPPT1阻害剤からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、1つ以上の他の追加の薬剤は、RNAポリメラーゼ阻害剤である。
いくつかの実施形態では、RNAポリメラーゼ阻害剤は、レムデシビル、ソホスブビル、7-デアザ-2-CMA、ガリデシビル(galidesvir)、およびAT-527からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、RNAポリメラーゼ阻害剤は、レムデシビルである。
いくつかの実施形態では、1つ以上の他の追加の薬剤は、TMPRSSプロテアーゼ阻害剤、リソソーム(lyosomal)遮断薬（例えば、ヒドロキシクロロキン）、PIKfyve阻害剤（例えば、アピリモド）、抗SARSCOV-2抗体、抗SARSCOV-2抗体のカクテル、抗炎症薬、抗TNF剤（例えば、アダリムマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、またはセルトリズマブ）、ヒスチミンH1/H2遮断薬（例えば、ファモチジン、ニザチジン、ラニチジン、およびシメチジン）、ステロイド、抗凝固剤、補体標的薬、スタチン、およびACE阻害剤からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、TMPRSSプロテアーゼ阻害剤は、TMPRSS4阻害剤、TMPRSS11A阻害剤、TMPRSS11D阻害剤、TMPRSS11E1阻害剤、およびTMPRSS2阻害剤からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、TMPRSSプロテアーゼ阻害剤は、TMRSS2プロテアーゼ阻害剤である。
いくつかの実施形態では、TMRESS-2プロテアーゼ阻害剤は、カモスタットおよびナファモスタットから選択される。
いくつかの実施形態では、抗SARS CoV-2抗体は、LY-CoV555(バムラニビマブ）およびLY-CoV016(エテセビマブ）から選択される。
いくつかの実施形態では、抗SARS CoV-2抗体のカクテルは、REGN-COV2である。
いくつかの実施形態では、抗炎症薬は、IL-6拮抗薬（例えば、シルツキシマブ、サリルマブ、オロキズマブ、BMS-945429、シルクマブ、およびクラザキズマブ）である。
いくつかの実施形態では、ステロイドは、デキサメタゾンである。
いくつかの実施形態では、抗凝固剤は、低分子量ヘパリンである。
いくつかの実施形態では、補体標的薬は、エクリズマブである。
いくつかの実施形態では、スタチンは、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチンからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ACE阻害剤は、ベナゼプリル、カプトプリル エナラプリル/エナラプリラート、フォシノプリル、リシノプリル モエキシプリル、ペリンドプリル キナプリル、およびラミプリルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、1つ以上の他の追加の薬剤は、レムデシビル、カモスタット、ナファモスタット、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、アピリモド、LY-CoV555（バムラニビマブ）、LY-CoV016（エテセビマブ）、REGN-COV2、トシリズマブ、シルツキシマブ、サリルマブ、オロキズマブ、BMS-945429、シルクマブ、クラザキズマブ、アダリムマブ、インフリキシマブ、 エタネルセプト、ゴリムマブ、セルトリズマブ、ファモチジン、ニザチジン、ラニチジン、シメチジン、デキサメタゾン、低分子量ヘパリン、エクリズマブ、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、ベナゼプリル、カプトプリル エナラプリル／エナラプリラート、フォシノプリル、リシノプリル モエキシプリル、ペリンドプリル キナプリル、およびラミプリルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、方法は、レムデシビル、ソホスブビル、7-デアザ-2-CMA、ガリデシビル(galidesvir)、AT-527、テモポルフィン、ノボビオシン、クルクミン、ボキシラプレビル、グラゾプレビル(grazopevir)、グレカプレビル、カモスタット、ナファモスタット、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、アピリモド、イマチニブ、ダサチニブ、ポナチニブ、ベルパタスビル、レジパスビル、エルバスビル(elbasivir)、ピブレンタスビル、NITD008、LY-CoV555（バムラニビマブ）、LY-CoV016（エテセビマブ）、REGN-COV2、トシリズマブ、シルツキシマブ、サリルマブ、オロキズマブ、BMS-945429、シルクマブ、クラザキズマブ、アダリムマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、セルトリズマブ、ファモチジン、ニザチジン、ラニチジン、シメチジン、デキサメタゾン、低分子量ヘパリン、エクリズマブ、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、ベナゼプリル、カプトプリル エナラプリル／エナラプリラート、フォシノプリル、リシノプリル モエキシプリル、ペリンドプリル キナプリル、ラミプリル、および養子NK細胞療法からなる群から選択される1つ以上の1つ以上の他の追加の薬剤を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、1つ以上の他の追加の薬剤は、ABL阻害剤（例えば、イマチニブ、ダサチニブ、またはポナチニブ）である。
いくつかの実施形態では、1つ以上の他の追加の薬剤は、プロテアーゼ阻害剤である。実施形態では、プロテアーゼ阻害剤は、テモポルフィン、ノボビオシン、クルクミン、ボキシラプレビル、グラゾプレビル(grazopevir)、およびグレカプレビルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、1つ以上の他の追加の薬剤は、NS5A阻害剤である。実施形態では、NS5A阻害剤は、ベルパタスビル、レジパスビル、エルバスビル(elbasivir)、およびピブレンタスビルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、1つ以上の他の追加の薬剤は、ピリミジン合成阻害剤である。いくつかの実施形態では、ピリミジン合成阻害剤は、NITD008である。
いくつかの実施形態では、1つ以上の他の追加の薬剤は、養子ナチュラルキラー(NK)細胞療法である。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ワクチンである。
いくつかの実施形態では、ワクチンは、コロナウイルスワクチンである。
いくつかの実施形態では、ワクチンは、BNT162b2、mRNA-1273、AZD1222、およびAd26.COV2.Sからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ワクチンは、タンパク質ベースのワクチンである。
いくつかの実施形態では、ワクチンは、RNAベースのワクチンである。
いくつかの実施形態では、ワクチンは、弱毒ウイルスワクチンである。
いくつかの実施形態では、ワクチンは、不活化ウイルスワクチンである。
いくつかの実施形態では、ワクチンは、非複製ウイルスベクターワクチンである。
いくつかの実施形態では、化合物は、患者に経口投与される。
いくつかの実施形態では、化合物は、患者に非経口投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるコロナウイルス科感染は、コロナウイルスによって引き起こされる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるコロナウイルス科感染は、SARS-CoV-2によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のコロナウイルス科感染は、COVID-19である。いくつかの実施形態では、コロナウイルスは、229Eアルファコロナウイルス、NL63アルファコロナウイルス、OC43ベータコロナウイルス、HKU1ベータコロナウイルス、中東呼吸器症候群(MERS)コロナウイルス(MERS-CoV)、重度急性呼吸器症候群(SARS)コロナウイルス(SARS-CoV)からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、コロナウイルスは、SARS-CoV-2である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、患者の罹患または死亡を防止する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、患者を入院させる必要性を最小化もしくは防止するか、または換気装置を患者に接続する必要性を最小化もしくは防止する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、患者を集中治療室に入院させる必要性を最小化または防止する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、換気装置を患者に接続する必要性を最小化または防止する。
SARS CoV-1、SARS CoV-2、MERS、C型肝炎、デングウイルス、またはジカウイルスに対する抗ウイルス活性を決定するための方法は、当業者に知られており、細胞変性効果アッセイ（CPE）、RT／PCRアッセイ、レポーター読取りを伴うレプリコンアッセイ、またはウイルスプラークアッセイを含む。
ウイルス感染細胞におけるオートファゴソーム形成の阻害を決定するための方法は、当業者に知られており、Cyto-ID（登録商標）によるかもしくは電子顕微鏡による点決定、LC3-ルシフェラーゼ融合アッセイもしくはLC3-GFP/mCherry流束アッセイを含むオートファジック流束アッセイ、またはLC3-I/LC3-IIの比率の決定を含む。こうしたオートファジーアッセイは、非構造タンパク質6（nsp6）または関連する+RNAウイルスコードタンパク質によるオートファジーの活性化を評価するためにも使用できる。
併用療法
本明細書に記載の化合物、例えば、本明細書に定義される式Iの化合物は、例えばコロナウイルスなどの、本明細書に記載のウイルスによる感染などの本明細書に記載の障害を治療するために、1つ以上の追加の治療剤（例えば、本明細書に記載の1つ以上の他の追加の薬剤）と組み合わせて投与することができる。例えば、本明細書に記載の化合物、例えば、本明細書に定義される式Iの化合物、1つ以上の追加の治療剤、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が、本開示に提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に定義される式Iの化合物および1つの追加の治療剤が投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に定義される式Iの化合物および2つの追加の治療剤が投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に定義される式Iの化合物および3つの追加の治療剤が投与される。併用療法は、2つ以上の治療剤を投与することによって達成することができ、その各々は、別々に製剤化および投与される。例えば、本明細書に定義される式Iの化合物および追加の治療剤は、別々に製剤化および投与することができる。併用療法はまた、単一の製剤、例えば、１つの治療剤としての式Iの化合物および、抗生物質、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、または抗ウイルスヌクレオシド代謝拮抗物質などの１つ以上の追加の治療剤を含む医薬組成物で、２つ以上の治療剤を投与することにより、達成することができる。例えば、本明細書に定義される式Iの化合物および追加の治療剤は、単一の製剤で投与することができる。他の併用もまた、併用療法に包含される。併用療法における2つ以上の薬剤は、同時に投与されることができるが、そのようにされる必要があるのではない。例えば、第1の薬剤（または薬剤の併用）の投与は、数分、数時間、数日、または数週間だけ、第2の薬剤（または薬剤の併用）の投与に先行することができる。ゆえに、2つ以上の薬剤は、互いに数分以内に投与されるか、または互いに1、2、3、6、9、12、15、18、もしくは24時間以内に投与されるか、または互いに1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14日以内に投与されるか、または互いに2、3、4、5、6、7、8、9、もしくは数週間以内に投与されることができる。一部の場合においては、さらにより長い間隔も可能である。多くの場合には、併用療法で使用される2つ以上の薬剤は、同時に患者の身体内に存在することが望ましいが、そうである必要があるのではない。
併用療法は、構成薬剤の異なる順序を使用して併用で使用される薬剤のうちの1つ以上の2回以上の投与を含むこともできる。例えば、薬剤Ｘと薬剤Ｙを併用で使用する場合、例えばＸ－Ｙ－Ｘ、Ｘ－Ｘ－Ｙ、Ｙ－Ｘ－Ｙ、Ｙ－Ｙ－Ｘ、Ｘ－Ｘ－Ｙ－Ｙなどの順序で、1回以上任意の併用で順番にそれらを投与することができる。
医薬組成物およびキット
本開示の別の態様は、薬学的に許容可能な担体と共に製剤化された本明細書に開示される化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、本開示は、１つ以上の薬学的に許容可能な担体と共に製剤化された本明細書に開示される化合物を含む医薬組成物を提供する。これらの製剤には、経口、直腸、局所的、バッカル、非経口(例えば、皮下、筋肉内、皮内、または静脈内)直腸、膣、またはエアロゾル投与に適した製剤が含まれるが、いずれの所与の場合においても、最も適切な投与形態は、治療される状態の程度および重症度、ならびに使用される特定の化合物の性質に依存する。例えば、開示される組成物は、単位用量として製剤化されてもよく、および/または経口投与または皮下投与のために製剤化されてもよい。
例示的な医薬組成物は、医薬調製物の形態、例えば、有効成分として本明細書に記載の化合物のうちの1つ以上を、外用、経腸または非経口適用に適した有機または無機の担体または賦形剤と混合して含有する固体、半固体、または液体形態で、使用され得る。有効成分は、例えば、錠剤、ペレット、カプセル、座薬、溶液、エマルジョン、懸濁液、および使用に適した任意の他の形態のための通常の非毒性の薬学的に許容可能な担体と共に、配合されてもよい。活性目的化合物は、疾患のプロセスまたは状態に対する所望の効果を生じさせるのに十分な量で医薬組成物中に含まれる。
錠剤などの固体組成物を調製するために、主要有効成分を、医薬担体、例えば、トウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはゴムなどの従来の錠剤成分、および他の医薬希釈剤、例えば水と混合して、本明細書に提供される化合物、またはそれらの非毒性の薬学的に許容可能な塩の均質な混合物を含有する固体予備製剤組成物を形成してもよい。これらの予備製剤組成物を均質物と呼ぶ場合、組成物が錠剤、ピル、およびカプセルなどの同等に有効な単位剤形に容易に細分され得るように、有効成分が組成物全体にわたって均一に分散されることを意味する。
経口投与のための固形剤形(カプセル、錠剤、ピル、糖剤、粉末、顆粒等)では、対象組成物は、1つ以上の薬学的に許容可能な担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなど、および/または以下のうちのいずれかと混合される:(1)充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および/またはケイ酸、(2)結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび/またはアカシアなど、(3)保湿剤、例えばグリセロール、(4)崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、(5)溶解遅延剤、例えばパラフィン、(6)吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、(7)湿潤剤、例えばアセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなど、(8)吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、(9)潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物、ならびに(10)着色剤。カプセル、錠剤、およびピルの場合、組成物は緩衝剤も含み得る。類似のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖などの、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられてもよい。
錠剤は、任意に1つ以上の付属成分と共に、圧縮または成形によって作製されてもよい。圧縮錠剤は、結合剤(例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース)、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤(例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム)、表面活性剤または分散剤を使用して調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた対象組成物の混合物を適切な機械で成形することによって作製され得る。錠剤、および例えば、糖剤、カプセル、ピル、および顆粒などの他の固体剤形は、任意に、例えば、腸溶性コーティングおよび医薬製剤技術で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて、スコアリング（scored）または調製されてもよい。
吸入または吹送のための組成物は、薬学的に許容可能な、水性もしくは有機の溶媒またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末を含む。経口投与のための液体剤形としては、薬学的に許容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。対象組成物に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含有してもよく、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤など、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、油(特に、綿実油、ピーナツ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ソルビタンのポリエチレングリコールおよび脂肪酸エステル、シクロデキストリンおよびその混合物である。
懸濁液は、対象組成物に加えて、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタヒドロキシドアルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物などの懸濁剤を含有してもよい。
直腸投与または膣投与のための製剤は、座薬として提示することができ、これは、対象組成物を、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、座剤ワックスまたはサリチル酸塩を含む1つ以上の適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができ、これは室温で固体であるが、体温で液体となり、したがって、体腔内で溶融し、活性薬剤を放出する。
対象組成物の経皮投与のための剤形には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、および吸入剤が含まれる。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容可能な担体、および必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝液、または噴射剤と混合され得る。
軟膏、ペースト、クリーム、およびゲルは、対象組成物に加えて、動物および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカンス、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含有してもよい。
粉末およびスプレーは、対象組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有してもよい。スプレーはさらに、クロロフルオロ炭化水素などの通例の噴射剤、およびブタンおよびプロパンなどの揮発性非置換炭化水素を含有してもよい。
本開示の組成物および化合物は、代替的にエアロゾルによって投与されてもよい。これは、水性エアロゾル、リポソーム調製物、または化合物を含有する固体粒子を調製することによって達成される。非水性(例えば、フルオロカーボン噴射剤)懸濁液が使用され得る。超音波ネブライザーは、対象組成物中に含有される化合物の分解をもたらし得る、薬剤をせん断に曝露することを最小限にするため、使用され得る。通常、水性エアロゾルは、従来の薬学的に許容可能な担体および安定剤と共に、対象組成物の水溶液または懸濁液を製剤化することによって作製される。担体および安定剤は、特定の対象組成物の要件に応じて変化するが、典型的には、非イオン性界面活性剤(Tween、Pluronic、またはポリエチレングリコール)、血清アルブミンなどの無害タンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのアミノ酸、緩衝液、塩、糖または糖アルコールを含む。エアロゾルは概して、等張性溶液から調製される。
非経口投与に適した本開示の医薬組成物は、1つ以上の薬学的に許容可能な滅菌等張性水溶液もしくは非水性溶液、分散体、懸濁液もしくはエマルジョンまたは、使用直前に滅菌された注射用溶液または分散液に再構成することができる滅菌粉末、と組み合わせた対象組成物を含み、それは、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、意図されたレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質、または懸濁剤もしくは増粘剤を含有することができる。
本明細書に提供される医薬組成物に用いられ得る適切な水性担体および非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール(グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)、およびそれらの適切な混合物、オリーブ油などの植物油、ならびにオレイン酸エチルおよびシクロデキストリンなどの注射用有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散体の場合に必要な粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって維持され得る。
別の態様では、開示された化合物および腸溶性材料、ならびにそれらの薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む腸内医薬品製剤が提供される。腸溶性材料は、胃の酸性環境中で実質的に不溶性であり、特定のpHで腸液中で主に可溶性であるポリマーを指す。小腸は、胃と大腸の間の消化管(腸)の一部であり、十二指腸、空腸、および回腸を含む。十二指腸のpHは約5.5であり、空腸のpHは約6.5であり、遠位回腸のpHは約7.5である。
したがって、腸溶性材料は、例えば、約5.0、約5.2、約5.4、約5.6、約5.8、約6.0、約6.2、約6.4、約6.6、約6.8、約7.0、約7.2、約7.4、約7.6、約7.8、約8.0、約8.2、約8.4、約8.6、約8.8、約9.0、約9.2、約9.4、約9.6、約9.8、または約10.0のｐＨまで溶解しない。例示的な腸溶性材料としては、酢酸フタル酸セルロース(CAP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、ポリ酢酸フタル酸ビニル(PVAP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMCAS)、酢酸トリメリット酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、酢酸コハク酸セルロース、酢酸ヘキサヒドロフタル酸セルロース、プロピオン酸フタル酸セルロース、酢酸マレイン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、メチルメタクリル酸およびメチルメタクリレートのコポリマー、アクリル酸メチル、メチルメタクリレートおよびメタクリル酸のコポリマー、メチルビニルエーテルおよび無水マレイン酸のコポリマー(Gantrez ESシリーズ)、エチルメタクリレート(ethyl methyacrylate)-メチルメタクリレート-クロロトリメチルアンモニウムエチルアクリレートコポリマー、天然樹脂、例えばゼイン、シェラックおよびコーパルコロフォリウム（copal collophorium）、ならびにいくつかの市販の腸溶性分散系(例えば、Eudragit L30D55、Eudragit FS30D、Eudragit L100、Eudragit S100、Kollicoat EMM30D、Estacryl 30D、Coateric、およびAquateric)が挙げられる。上記の材料のそれぞれの溶解性は、既知であるか、またはインビトロで容易に決定可能である。前述は、可能性のある材料のリストであるが、本開示の利益を有する当業者であれば、それが包括的ではなく、本明細書に記載される目的を満たす他の腸溶性材料があることを認識するであろう。
有利なことに、例えば、本明細書に記載される病原体、例えばウイルス、真菌、または原生動物によって引き起こされる感染などの、本明細書に記載される疾患または障害の治療を必要とする購入者が使用するためのキットが本明細書において提供される。そのようなキットには、上述のものなどの適切な剤形、および炎症を媒介、低減、または防止するためにそのような剤形を使用する方法を説明する説明書が含まれる。説明書は、当業者に知られている投与様式に従って剤形を投与するように、購入者または医療従事者に指示するものである。こうしたキットは、有利には、単一または複数のキットユニットで包装され、販売され得る。こうしたキットの一例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装業界で周知であり、医薬品単位剤形(錠剤、カプセルなど)の包装に広く使用されている。ブリスターパックは、一般に好ましくは透明なプラスチック材料のホイルで覆われた比較的硬い材料のシートからなる。包装プロセス中に、くぼみがプラスチックホイルに形成される。くぼみは、包装される錠剤またはカプセルのサイズおよび形状を有する。次に、錠剤またはカプセルはくぼみに配置され、比較的硬い材料のシートが、くぼみが形成された方向とは反対のホイルの面でプラスチックホイルに対して密封される。その結果、錠剤またはカプセルは、プラスチックホイルとシートとの間のくぼみに密封される。好ましくは、シートの強度は、くぼみに手動で圧力をかけることであって、それによってくぼみの場所でシート内に開口部が形成されることによって、ブリスターパックから錠剤またはカプセルを取り出すことができるような強度である。次いで、錠剤またはカプセルを、当該開口部を介して取り出すことができる。
例えば錠剤またはカプセルの隣の番号の形態で、キット上に記憶補助（memory aid）を提供することであって、それによって、そのように指定された錠剤またはカプセルが摂取されるべきであるレジメンの日に、番号が対応することが、望ましい場合がある。こうした記憶補助の別の例は、カードに印刷されたカレンダーであり、例えば、以下のようであり、「第1週、月曜日、火曜日、... その他... 第2週、月曜日、火曜日、...」 などである。記憶補助の、他の変形は、容易に明らかになるであろう。「1日用量」は、所与の日に摂取される、単一の錠剤もしくはカプセル、または複数のピルもしくはカプセルであり得る。また、第1の化合物の1日用量は、1つの錠剤またはカプセルからなり得る一方、第2の化合物の1日用量は、複数の錠剤またはカプセルからなり得、その逆も同様である。記憶補助はこれを反映する必要がある。
実施例
本明細書に記載される化合物は、本明細書に含まれる教示および当該技術分野における合成手順の開示に基づく多数の方法で調製することができる。以下に記載される合成方法の記載では、特に指示がない限り、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験の持続時間および精密作業手順の選択を含む、全ての提案された反応条件が、その反応に標準的な条件であるように選択され得ることが理解されるべきである。分子の様々な部分に存在する機能性は、提案された試薬および反応に適合するはずであることが有機合成の当業者によって理解される。反応条件に適合しない置換基は、当業者には明らかであり、従って、代替の方法が示される。実施例の出発材料は、市販されているか、または既知の材料から標準的な方法によって容易に調製される。
実施例1．化合物1、2、および3の例示的な合成。
化合物1、2、および3を、国際公開第2017/140841号に記載される合成手順に従って調製した。
実施例2．抗ウイルス活性についてのSARS CoV-1 CPEアッセイ。
細胞ベースのアッセイを使用して、Vero E6宿主細胞に感染するウイルスの細胞変性効果（CPE）を測定する。ウイルスに感染した宿主細胞は、ウイルスがゲノム複製のために細胞機構を乗っ取ることの結果として、死ぬ。CPE減少アッセイは、ウイルスの接種から3日後の宿主細胞の生存率を測定することによって、様々な分子機構を介して作用する抗ウイルス剤の効果を間接的に監視する。抗ウイルス化合物は、ウイルスの細胞変性効果から宿主細胞を保護し、それによって生存率を増大するものとして識別される。
SARS CoV受容体（ACE2、アンジオテンシン変換酵素2）の発現のために選択されたVero E6細胞が、CPEアッセイに使用される。細胞を、MEM/10% HI FBS補足で増殖し、MEM/1% PSG/補足2% HI FBSで採取する。細胞に、M.O.I.約0.002で、コロナウイルス（Toronto 2 SARS CoV-1）をバッチ接種し、感染72時間後に5%の細胞生存率が得られた。試験化合物で予め投薬した（Labcyte ECHO 550を使用して分注されたウェル当たり100%のDMSO中の30～90nLサンプル）、アッセイ用プレート（ARP、Corning 3712BC）を、BSL-2ラボで、5μLのアッセイ培地を各ウェルに添加することによって調製する。プレートはBSL-3施設に通され、そこで25μLのウイルス接種細胞アリコート（4000 Vero E6細胞/ウェル）を、カラム3～22の各ウェルに添加する。カラム23～24のウェルは、ウイルス感染細胞のみを含有する（化合物処理なし）。ウイルス感染の前に、25μLの細胞アリコートを、細胞のみ（ウイルスなし）対照のために各プレートのカラム1～2に添加する。プレートを37℃/5%CO2および湿度90%で72時間インキュベートした後、30μLのCell Titer-Glo（Promega）を各ウェルに添加する。室温で10分間のインキュベーションに続いて、Perkin Elmer EnvisionまたはBMG CLARIOstarプレートリーダーを使用して発光を読み取って、細胞生存率を測定する。各試験ウェルからの生データは、非感染細胞（平均細胞、100%阻害）およびウイルス感染細胞のみ（平均ウイルス、0%阻害）の平均シグナルに正規化され、以下の式を使用してCPEの%阻害を計算する：%阻害=100*（試験化合物-平均ウイルス）/（平均細胞-平均ウイルス）。SARS CPEアッセイは、プレートが透明カバーで密封され、かつ発光の読取り前に表面が除染されて、BSL-3の閉じ込め下で行われる。
化合物細胞傷害性（CC50）は、以下のようにBSL-2カウンタースクリーンで評価される：培地中の宿主細胞を、上記のように試験化合物で調製されたアッセイ用プレートの各ウェルに、25μlアリコート（4000細胞/ウェル）で添加する。細胞のみ（100%生存率）、および100μMの最終濃度（0%の生存率）でハイアミンで処理された細胞は、アッセイにおける細胞傷害効果について、それぞれ高シグナル対照および低シグナル対照として機能する。DMSOは、ストック試験化合物濃度の希釈倍数によって決定されるように、すべてのウェル（0.3%）について一定濃度で維持される。プレートを37℃/5%CO2および湿度90%で72時間インキュベートした後、30μlのCell Titer-Glo（Promega）を各ウェルに添加する。室温で10分間のインキュベーションに続いて、BMG PHERAstarプレートリーダーを使用して発光を読み取り、細胞生存率を測定する。
実施例3．レムデシビルとの組み合わせにおける相乗効果についてのSARS CoV-1 CPEアッセイ。
実施例2のアッセイプロトコルを使用して、1つ以上の他の追加の薬剤を、レムデシビルと組み合わせて試験する。各薬剤は、10点用量反応（高濃度15■M→2倍希釈）で評価される。
実施例3．ヒドロキシクロロキンとの組み合わせにおける相乗効果についてのSARS CoV-1 CPEアッセイ。
実施例2のアッセイプロトコルを使用して、1つ以上の他の追加の薬剤を、ヒドロキシクロロキン（HCQ）と組み合わせて試験する。各薬剤は、10点用量反応（高濃度15■M→2倍希釈）で評価される。
実施例4．抗ウイルス活性についてのSARS CoV-2 CPEアッセイ。
細胞ベースのアッセイを使用して、Vero E6宿主細胞に感染するウイルスの細胞変性効果（CPE）を測定する。ウイルスに感染した宿主細胞は、ウイルスがゲノム複製のために細胞機構を乗っ取ることの結果として、死ぬ。CPE減少アッセイは、ウイルス接種から3日後の宿主細胞の生存率を測定することによって、様々な分子機構を介して作用する抗ウイルス剤の効果を間接的に監視する。抗ウイルス化合物は、ウイルスの細胞変性効果から宿主細胞を保護し、それによって生存率を増大するものとして識別される。
SARS CoV受容体（ACE2、アンジオテンシン変換酵素2）の発現のために選択されたVero E6細胞が、CPEアッセイに使用される。細胞を、MEM/10% HI FBS補足で増殖し、MEM/1% PSG/補足2% HI FBSで採取する。細胞に、M.O.I.約0.002で、コロナウイルスUSA_WA1/2020 SARS CoV-2をバッチ接種し、感染72時間後に5%の細胞生存率が得られた。試験化合物で予め投薬した（Labcyte ECHO 550を使用して分注されたウェル当たり100%のDMSO中の30～90nLサンプル）、アッセイ用プレート（ARP、Corning 3712BC）を、BSL-2ラボで、5μLのアッセイ培地を各ウェルに添加することによって調製する。プレートはBSL-3施設に通され、そこで25μLのウイルス接種細胞アリコート（4000 Vero E6細胞/ウェル）を、カラム3～22の各ウェルに添加する。カラム23～24のウェルは、ウイルス感染細胞のみを含有する（化合物処理なし）。ウイルス感染の前に、25μLの細胞アリコートを、細胞のみ（ウイルスなし）対照のために各プレートのカラム1～2に添加する。プレートを37℃/5%CO2および湿度90%で72時間インキュベートした後、30μLのCell Titer-Glo（Promega）を各ウェルに添加する。室温で10分間のインキュベーションに続いて、Perkin Elmer EnvisionまたはBMG CLARIOstarプレートリーダーを使用して発光を読み取って、細胞生存率を測定する。各試験ウェルからの生データは、非感染細胞（平均細胞、100%阻害）およびウイルス感染細胞のみ（平均ウイルス、0%阻害）の平均シグナルに正規化され、以下の式を使用してCPEの%阻害を計算する：%阻害=100*（試験化合物-平均ウイルス）/（平均細胞-平均ウイルス）。SARS CPEアッセイは、プレートが透明カバーで密封され、かつ発光の読取り前に表面が除染されて、BSL-3の閉じ込め下で行われる。
化合物1を10点用量反応（高濃度15mM→2倍希釈）で試験し、SARS CoV-2媒介殺細胞の阻害について3.91mMのIC50を得た。化合物1は、一般的な細胞傷害効果を示さず、CC50 > 30mMを得た。
化合物2を10点用量反応（高濃度15mM→2倍希釈）で試験し、SARS CoV-2媒介殺細胞の阻害について2.76mMのIC50を得た。化合物2は、Vero E6細胞において一般的な細胞傷害効果を示さず、CC50 > 30mMを得た。
化合物3を10点用量反応（高濃度15mM→2倍希釈）で試験し、SARS CoV-2媒介殺細胞の阻害について10>mMのIC50を得た。化合物3は、Vero E6細胞において一般的な細胞傷害効果を示さず、CC50 > 10mMを得た。
実施例5．レムデシビルとの組み合わせにおける相乗効果についてのSARS CoV-2 CPEアッセイ。
実施例4のアッセイプロトコルを使用して、1つ以上の他の追加の薬剤を、レムデシビルと組み合わせて試験する。各薬剤は、10点用量反応（高濃度15■M→2倍希釈）で評価される。
実施例6．ヒドロキシクロロキンとの組み合わせにおける相乗効果についてのSARS CoV-2 CPEアッセイ。
実施例4のアッセイプロトコルを使用して、1つ以上の他の追加の薬剤を、ヒドロキシクロロキン（HCQ）と組み合わせて試験する。各薬剤は、10点用量反応（高濃度15■M→2倍希釈）で評価される。
実施例7．抗ウイルス活性についてのSARS CoV-2 CPEレポーターアッセイ。
A549肺上皮細胞におけるSARS-CoV-2に対するNanolucレポーターウイルスアッセイ（NLRVA）を使用して、ヒト肺上皮細胞株における抗SARS CoV-2活性を評価する。細胞生存率は、Promega Cell Titer Gloを使用して測定される。ウイルス複製は、宿主細胞の接種48時間後にPromega Nano-Glo（登録商標）ルシフェラーゼアッセイシステムによって測定されるnanolucルシフェラーゼ酵素活性のレベルによって決定される。アッセイは、感染細胞と非感染細胞との間のnanoluc活性の差を決定し、アッセイの変動性は、Z’因子>0.5をもたらすのに十分である。化合物は、ACE2を発現するA549肺上皮細胞を使用して、SARS CoV-2 NLRVAにおける各化合物について、最高濃度2.5μMで、6回連続の2倍希釈で0.04μMまで下げて単一薬剤として、または第2の抗ウイルス剤7点濃度範囲と組み合わせて（重複して）、試験される。
化合物1を、7点用量反応（高濃度2.5μM→2倍希釈）で試験し、SARS CoV-2媒介殺細胞の阻害について2,050nMのIC50を得た。化合物1は、Vero E6細胞において一般的な細胞傷害効果を示さず、CC50 > 30μMを得た。
化合物2を、7点用量反応（高濃度2.5μM→2倍希釈）で試験し、SARS CoV-2媒介殺細胞の阻害について830nMのIC50を得た。化合物2は、Vero E6細胞において一般的な細胞傷害効果を示さず、CC50 > 30μMを得た。
化合物3を、7点用量反応（高濃度2.5μM→2倍希釈）で試験し、SARS CoV-2媒介殺細胞の阻害について6,393nMのIC50を得た。化合物3は、Vero E6細胞において一般的な細胞傷害効果を示さず、CC50 > 10μMを得た。
実施例8．抗ウイルス活性についてのMERSコロナウイルスCPEアッセイ。
細胞ベースのアッセイを使用して、Vero E6宿主細胞に感染するウイルスの細胞変性効果（CPE）を測定する。ウイルスに感染した宿主細胞は、ウイルスがゲノム複製のために細胞機構を乗っ取ることの結果として、死ぬ。CPE減少アッセイは、ウイルス接種から3日後の宿主細胞の生存率を測定することによって、様々な分子機構を介して作用する抗ウイルス剤の効果を間接的に監視する。抗ウイルス化合物は、ウイルスの細胞変性効果から宿主細胞を保護し、それによって生存率を増大するものとして識別される。
SARS CoV受容体（ACE2、アンジオテンシン変換酵素2）の発現のために選択されたVero E6細胞が、CPEアッセイに使用される。細胞を、MEM/10% HI FBS補足で増殖し、MEM/1% PSG/補足2% HI FBSで採取した。細胞に、M.O.I.約0.002で、コロナウイルスEMC/2012 MERSをバッチ接種し、感染96時間後に5%の細胞生存率が得られる。試験化合物で予め投薬した（Labcyte ECHO 550を使用して分注されたウェル当たり100%のDMSO中の30～90nLサンプル）、アッセイ用プレート（ARP、Corning 3712BC）を、BSL-2ラボで、5μLのアッセイ培地を各ウェルに添加することによって調製する。プレートはBSL-3施設に通され、そこで25μLのウイルス接種細胞アリコート（4000 Vero E6細胞/ウェル）を、カラム3～22の各ウェルに添加する。カラム23～24のウェルは、ウイルス感染細胞のみを含有する（化合物処理なし）。ウイルス感染の前に、25μLの細胞アリコートを、細胞のみ（ウイルスなし）対照のために各プレートのカラム1～2に添加する。プレートを37℃/5%CO2および湿度90%で72時間インキュベートした後、30μLのCell Titer-Glo（Promega）を各ウェルに添加する。室温で10分間のインキュベーションに続いて、Perkin Elmer EnvisionまたはBMG CLARIOstarプレートリーダーを使用して発光を読み取って、細胞生存率を測定する。各試験ウェルからの生データは、非感染細胞（平均細胞、100%阻害）およびウイルス感染細胞のみ（平均ウイルス、0%阻害）の平均シグナルに正規化され、以下の式を使用してCPEの%阻害を計算する：%阻害=100*（試験化合物-平均ウイルス）/（平均細胞-平均ウイルス）。SARS CPEアッセイは、プレートが透明カバーで密封され、かつ発光の読取り前に表面が除染されて、BSL-3の閉じ込め下で行われる。
実施例9．抗ウイルス活性についてのC型肝炎（HCV遺伝子型1b）レプリコンアッセイ。
HCVレプリコン抗ウイルス評価アッセイは、6段階希釈で化合物の効果を調査する。Huh7ヒト肝癌細胞株中のHCVレプリコン1b（ルシフェラーゼ(luciferease)レポーターを含有するCon1株）が、このアッセイに使用される。ヒトインターフェロンアルファ-2b（rIFNα-2b）は、陽性対照化合物として各ランに含まれる。簡潔に述べると、レプリコン細胞は、細胞数（細胞傷害性）または抗ウイルス活性の分析専用の96ウェルプレートに、5,000細胞/ウェルでプレーティングされる。翌日、サンプルをアッセイ培地で希釈し、適切なウェルに添加する。細胞は72時間後、細胞が依然としてサブコンフルエントであるときに、処理される。ルシフェラーゼエンドポイントアッセイについては、HCVレプリコンレベルをレプリコン由来Luc活性として評価する。CytoTox-1細胞増殖アッセイ（Promega社）によって評価される細胞数を減少させる薬剤の毒性濃度は、細胞数（および細胞傷害性）の蛍光分析である。適用可能な場合、EC50（HCVレプリコンを50%阻害する濃度）、EC90（HCVレプリコンを90%阻害する濃度）、CC50（細胞生存性を50%減少させる濃度）、CC90（細胞生存性を90%減少させる濃度）、およびSI（選択性指数：CC50/EC50およびCC90/EC90）値が導出される。
実施例10．抗ウイルス活性についてのPRVABC59（ベロ細胞）ジカCPEアッセイ。
ジカウイルス細胞保護作用アッセイは、ベロ細胞およびPRVABC59株を使用する。簡潔に述べると、試験化合物の存在下でウイルスおよび細胞を混合し、5日間インキュベートする。ウイルスは、対照ウェルがウイルス複製により細胞生存性の85～95%喪失を示すように、予め滴定されている。したがって、抗ウイルス効果は、細胞保護作用の関数として評価される。細胞保護作用および化合物細胞傷害性は、MTS（CellTiter（登録商標）96 Reagent、Promega、Madison WI）還元によって評価される。ウイルス細胞変性効果（CPE）の%減少を決定して報告し、化合物が用量反応で試験されるときに、EC50（ウイルス誘発性細胞変性効果を50%阻害する濃度）、CC50（50%細胞死をもたらす濃度）、および計算されたSI（選択性指数=CC50/EC50）が、抗ウイルス活性および化合物細胞傷害性のグラフィカル表現と共に提供される。各アッセイは、陽性対照としてインターフェロン-βを含む。
細胞調製
ベロ細胞は、10%ウシ胎児血清（FBS）で補充されたダルベッコ最小必須培地（Glutamax、Gibcoを含むDMEM）中で増殖され、標準的な細胞培養技術を使用して1:10の分割比で週に2回、亜培養される。総細胞数およびパーセント生存率の決定は、血球計およびトリパンブルー色素排除法を使用して実施される。細胞生存率は、アッセイで利用される細胞に対して95%超でなければならない。細胞を、1×104細胞/ウェルの濃度で、アッセイ前日に96ウェル組織培養プレートに播種する。抗ウイルスアッセイは、グルタミンおよび減少させたFBS濃度2%で補充されたDMEMで実施される。
ウイルス調製
このアッセイに使用されるウイルスは、株PRVABC59である。ZIKV株PRVABC59は、プエルトリコで採取されたヒト血清から2015年に単離され、米国疾病管理予防センター（ベクター媒介性感染症部門、CDC、コロラド州フォートコリンズ）から取得され、ストックウイルスプールの生産のためにベロ細胞で増殖させた。各アッセイについて、予め滴定されたウイルスアリコートを冷凍庫（-80oC）から除去し、解凍し、再懸濁し、組織培養培地に希釈して、各ウェルに添加されるウイルスの量が、感染後5日目に85～95%殺細胞をもたらすと判定される量となるようにする。
化合物希釈フォーマット
サンプルは、EC50値を判定するために半対数希釈で6つの濃度を使用して3回測定し、細胞傷害性を判定するために2回測定し、抗ウイルス有効性について評価される。
細胞生存率
アッセイ終了時（感染後5日）、15μLの可溶性テトラゾリウム系MTS（CellTiter（登録商標）96試薬、Promega社）を各ウェルに添加する。次いで、マイクロタイタープレートを、37℃/5% CO2で1～2時間インキュベートする。MTSは、代謝的に活性な細胞のミトコンドリア酵素によって代謝され、可溶性着色ホルマザン生成物を生成する。リッドの代わりに接着プレートシーラーが使用され、各プレートは、Molecular Devices SpectraMax i3プレートリーダーを使用して、490/650nmで分光光度計を介して読み取られる。
データ分析
社内のコンピュータプログラムを使用して、%細胞変性効果（CPE）減少、%細胞生存率、EC25、EC50、EC95、CC25、CC50、およびCC95ならびにその他の指標を計算する。
均等物
具体的な実施形態について論じてきたが、上記の明細書は例示であり、限定するものではない。実施形態の多くの変形が、本明細書の検討によって当業者に明らかになるであろう。開示されるものの全範囲は、このような変形とともに、特許請求の範囲を、その均等なものの全範囲、および明細書とともに参照することによって決定されるべきである。
別段の指示がない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される成分、反応条件などの量を表す全ての数は、全ての場合において用語「約」によって修飾されているものとして理解されるべきである。したがって、反対の指示がない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、取られることが求められている所望の特性に応じて変動し得る近似値である。

Claims (58)

  1. それを必要とする患者においてウイルス感染を緩和または治療する方法であって、治療有効量の、以下の式Iによって表される化合物、

    またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、もしくは互変異性体を前記患者に投与することを含み、式中、
    R1が、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリールおよび前記ヘテロアリールが、単環式または二環式であり、アリールおよびヘテロアリールの各々が、R5、R6、R7およびR8からなる群から選択される置換基の1つ以上の独立した出現で任意に置換され；
    R2、R3、R4の各々が、H、C1～C3ハロアルキル、およびC1～C3アルキルからなる群から独立して選択され；
    R5、R6、R7、およびR8の各々が、ハロゲン、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルキル、アミノ、-NHSO2R9、ヒドロキシ、フェニル、および単環式ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
    R9が、C1～C3ハロアルキルおよびC1～C3アルキルから選択される、方法。
  2. ウイルスの伝染を阻害する方法、ウイルス侵入を阻害する方法、ウイルス複製を阻害する方法、ウイルスタンパク質の発現を最小化する方法、またはウイルス放出を阻害する方法であって、治療有効量の式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、もしくは互変異性体を、前記ウイルスを患っている患者に投与すること、および／または、有効量の式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、もしくは互変異性体を、ウイルス感染した細胞と接触させることを含み、前記式Iの化合物が、

    またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、もしくは互変異性体によって表され、式中、
    R1が、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリールおよび前記ヘテロアリールが、単環式または二環式であり、アリールおよびヘテロアリールの各々が、R5、R6、R7およびR8からなる群から選択される置換基の1つ以上の独立した出現で任意に置換され；
    R2、R3、R4の各々が、H、C1～C3ハロアルキル、およびC1～C3アルキルからなる群から独立して選択され；
    R5、R6、R7、およびR8の各々が、ハロゲン、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルキル、アミノ、-NHSO2R9、ヒドロキシ、フェニル、および単環式ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
    R9が、C1～C3ハロアルキルおよびC1～C3アルキルから選択される、方法。
  3. 前記化合物が、
    およびその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項１または２に記載の方法。
  4. 前記化合物が、6-(2-クロロフェニル)-4-モルホリノ-1H-ピリジン-2-オン、6-(2-クロロフェニル)-1-メチル-4-モルホリノ-ピリジン-2-オン、6-(2-クロロフェニル)-4-(3-メチルモルホリン-4-イル)-1H-ピリジン-2-オン、6-(2-クロロフェニル)-1 -メチル-4-(3-メチルモルホリン-4-イル）ピリジン-2-オン、4-(3-メチルモルホリン-4-イル)-6-(4-メチル-3-ピリジル)-1H-ピリジン-2-オン、4-(3-メチルモルホリン-4-イル)-6-ピリミジン-5-イル-1H-ピリジン-2-オン、4-(3-メチルモルホリン-4-イル)-6-(2-フェニルフェニル)-1H-ピリジン-2-オン、6-(2-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1H-ピリジン-2-オン、4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(o-トリル)-1H-ピリジン-2-オン、4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[2-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]-1H-ピリジン-2-オン、6-(2-クロロフェニル)-4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1H-ピリジン-2-オン、4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[2-(トリフルオロメチル）フェニル]-1H-ピリジン-2-オン、6-(3-フリル)-4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1H-ピリジン-2-オン、4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(4-メチル-3-チエニル)-1H-ピリジン-2-オン、N-[2-[4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-オキソ-1H-ピリジン-2-イル]フェニル]メタンスルホンアミド、4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(6-メチル-5-キノリル)-1H-ピリジン-2-オン、4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[4-(1H-ピラゾール-5-イル)フェニル]-1H-ピリジン-2-オン、ならびにその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、および立体異性体からなる群から選択される、請求項１または２に記載の方法。
  5. 前記ウイルス感染が、コロナウイルスによって引き起こされる、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記ウイルス感染が、229Eアルファコロナウイルス、NL63アルファコロナウイルス、OC43ベータコロナウイルス、HKU1ベータコロナウイルス、中東呼吸器症候群(MERS)コロナウイルス(MERS-CoV)、重度急性呼吸器症候群(SARS)コロナウイルス(SARS-CoV)、およびSARS-CoV-2からなる群から選択されるコロナウイルスによって引き起こされる、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記ウイルス感染が、SARS-CoV-2によって引き起こされる、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記ウイルス感染が、COVID-19である、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記ウイルス感染が、陽性RNAウイルスによって引き起こされる、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記陽性RNAウイルスが、コロナウイルス科のウイルス、フラビウイルス科のウイルス、およびピコルナウイルス科のウイルスからなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
  11. 前記陽性RNAウイルスが、ライノウイルス、フラビウイルス、ピコルナウイルス、およびコロナウイルスからなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記陽性RNAウイルスが、SARS CoV-1、SARS CoV-2、MERS、C型肝炎（HCV）、ライノウイルス、デングウイルス、ジカウイルス、およびウェストナイルウイルスからなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記陽性RNAウイルスが、コロナウイルスである、請求項１１に記載の方法。
  14. 前記コロナウイルスが、SARS CoV-1、SARS CoV-2、およびMERSからなる群から選択される、請求項５または１１に記載の方法。
  15. 前記ウイルス感染が、呼吸器ウイルス感染である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記ウイルス感染が、上気道ウイルス感染または下気道ウイルス感染である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記コロナウイルスが、SARS CoV-2である、請求項５または１１に記載の方法。
  18. 前記患者に治療有効量の1つ以上の他の追加の薬剤または組成物を投与することをさらに含む、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記1つ以上の他の追加の薬剤は、リバビリン、ファビピラビル、ST-193、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ダノプレビル、リトナビル、およびレムデシビルからなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記1つ以上の他の追加の薬剤が、プロテアーゼ阻害剤、融合阻害剤、M2プロトンチャネルブロッカー、ポリメラーゼ阻害剤、6-エンドヌクレアーゼ阻害剤、ノイラミニダーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、アシクロビル(aciclovir)、アシクロビル(acyclovir)、プロテアーゼ阻害剤、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、ボセプレビル、シドフォビル、コンビビル、ダルナビル、ドコサノール、エドクスジン、侵入阻害剤、エンテカビル、ファムシクロビル、ホミビルセン、ホスアンプレナビル、ホスカルネット、ホスホネット、ガンシクロビル、イバシタビン、イムノビル、イドクスウリジン、イミキモド、イノシン、インテグラーゼ阻害剤、インターフェロン、ロピナビル、ロビリデ、モロキシジン、ネキサビル、ヌクレオシド類似体、ペンシクロビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、リバビリン、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロク、ビダラビン、ビラミジン、およびゾドブジン(zodovudine)からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
  21. 前記1つ以上の他の追加の薬剤が、ラミブジン、インターフェロンアルファ、VAP抗イディオタイプ抗体、エンフビルチド、アマンタジン、リマンタジン、プレコナリル、アシクロビル、ジドブジン、ホミビルセン、プロテアーゼ阻害剤、二本鎖RNA活性化カスパーゼオリゴメライザー（DRACO）、リファンピシン、ザナミビル、オセルタミビル、ダノプレビル、リトナビル、およびレムデシビルからなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
  22. 前記1つ以上の他の追加の薬剤が、キニーネ（任意にクリンダマイシンとの組み合わせ）、クロロキン、アモジアキン、アルテミシニンおよびその誘導体、ドキシサイクリン、ピリメタミン、メフロキン、ハロファントリン、ヒドロキシクロロキン、エフロルニチン、ニタゾキサニド、オルニダゾール、パロモマイシン、ペンタミジン、プリマキン、ピリメタミン、プログアニル（任意にアトバコンとの組み合わせ）、スルホンアミド、タフェノキン、チニダゾール、ならびにPPT1阻害剤からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
  23. 前記1つ以上の他の追加の薬剤が、RNAポリメラーゼ阻害剤である、請求項１８に記載の方法。
  24. 前記RNAポリメラーゼ阻害剤が、レムデシビルである、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記1つ以上の他の追加の薬剤が、TMPRSSプロテアーゼ阻害剤、リソソーム(lyosomal)遮断薬、PIKfyve阻害剤、抗SARSCOV-2抗体、抗SARSCOV-2抗体のカクテル、抗炎症薬、抗TNF剤、ヒスチミンH1/H2遮断薬、ステロイド、抗凝固剤、補体標的薬、スタチン、およびACE阻害剤からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
  26. TMPRSSプロテアーゼ阻害剤が、TMPRSS4阻害剤、TMPRSS11A阻害剤、TMPRSS11D阻害剤、TMPRSS11E1阻害剤、およびTMPRSS2阻害剤からなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記TMPRSSプロテアーゼ阻害剤が、TMRSS2プロテアーゼ阻害剤である、請求項２５または２６に記載の方法。
  28. TMRESS-2プロテアーゼ阻害剤が、カモスタットおよびナファモスタットから選択される、請求項２５～２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. 前記抗SARSCOV-2抗体が、LY-CoV555（バムラニビマブ）およびLY-CoV016（エテセビマブ）から選択される、請求項２５に記載の方法。
  30. 前記抗SARSCOV-2抗体のカクテルが、REGN-COV2である、請求項２５に記載の方法。
  31. 前記抗炎症薬が、IL-6拮抗薬である、請求項２５に記載の方法。
  32. 前記ステロイドが、デキサメタゾンである、請求項２５に記載の方法。
  33. 前記抗凝固剤が、低分子量ヘパリンである、請求項２５に記載の方法。
  34. 前記補体標的薬が、エクリズマブである、請求項２５に記載の方法。
  35. 前記スタチンが、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチンからなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
  36. 前記ACE阻害剤が、ベナゼプリル、カプトプリル エナラプリル/エナラプリラート、フォシノプリル、リシノプリル モエキシプリル、ペリンドプリル キナプリル、およびラミプリルからなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
  37. 前記1つ以上の他の追加の薬剤が、レムデシビル、カモスタット、ナファモスタット、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、アピリモド、LY-CoV555（バムラニビマブ）、LY-CoV016（エテセビマブ）、REGN-COV2、トシリズマブ、シルツキシマブ、サリルマブ、オロキズマブ、BMS-945429、シルクマブ、クラザキズマブ、アダリムマブ、インフリキシマブ、 エタネルセプト、ゴリムマブ、セルトリズマブ、ファモチジン、ニザチジン、ラニチジン、シメチジン、デキサメタゾン、低分子量ヘパリン、エクリズマブ、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、ベナゼプリル、カプトプリル エナラプリル／エナラプリラート、フォシノプリル、リシノプリル モエキシプリル、ペリンドプリル キナプリル、およびラミプリルからなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
  38. 前記1つ以上の他の追加の薬剤が、ABL阻害剤およびJAK阻害剤からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
  39. 前記ABL阻害剤が、イマチニブ、ダサチニブ、およびポナチニブからなる群から選択される、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記JAK阻害剤が、バリシチニブ、ルキソリチニブ、トファシチニブ、およびウパダシチニブからなる群から選択される、請求項３８に記載の方法。
  41. 前記化合物が、前記患者に経口投与される、請求項１～４０のいずれか一項に記載の方法。
  42. 前記化合物が、前記患者に非経口投与される、請求項１～４０のいずれか一項に記載の方法。
  43. それを必要とする患者においてコロナウイルス科感染を治療する方法であって、治療有効量の、以下の式Iによって表される化合物、

    またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、もしくは互変異性体を前記患者に投与することを含み、式中、
    R1が、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリールおよび前記ヘテロアリールが、単環式または二環式であり、アリールおよびヘテロアリールの各々が、R5、R6、R7およびR8からなる群から選択される置換基の1つ以上の独立した出現で任意に置換され；
    R2、R3、R4の各々が、H、C1～C3ハロアルキル、およびC1～C3アルキルからなる群から独立して選択され；
    R5、R6、R7、およびR8の各々が、ハロゲン、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルキル、アミノ、-NHSO2R9、ヒドロキシ、フェニル、および単環式ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
    R9が、C1～C3ハロアルキルおよびC1～C3アルキルから選択される、方法。
  44. 前記化合物が、
    およびその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項４３に記載の化合物。
  45. 前記化合物が、6-(2-クロロフェニル)-4-モルホリノ-1H-ピリジン-2-オン、6-(2-クロロフェニル)-1-メチル-4-モルホリノ-ピリジン-2-オン、6-(2-クロロフェニル)-4-(3-メチルモルホリン-4-イル)-1H-ピリジン-2-オン、6-(2-クロロフェニル)-1 -メチル-4-(3-メチルモルホリン-4-イル）ピリジン-2-オン、4-(3-メチルモルホリン-4-イル)-6-(4-メチル-3-ピリジル)-1H-ピリジン-2-オン、4-(3-メチルモルホリン-4-イル)-6-ピリミジン-5-イル-1H-ピリジン-2-オン、4-(3-メチルモルホリン-4-イル)-6-(2-フェニルフェニル)-1H-ピリジン-2-オン、6-(2-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1H-ピリジン-2-オン、4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(o-トリル)-1H-ピリジン-2-オン、4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[2-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]-1H-ピリジン-2-オン、6-(2-クロロフェニル)-4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1H-ピリジン-2-オン、4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[2-(トリフルオロメチル）フェニル]-1H-ピリジン-2-オン、6-(3-フリル)-4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1H-ピリジン-2-オン、4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(4-メチル-3-チエニル)-1H-ピリジン-2-オン、N-[2-[4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-オキソ-1H-ピリジン-2-イル]フェニル]メタンスルホンアミド、4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(6-メチル-5-キノリル)-1H-ピリジン-2-オン、4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[4-(1H-ピラゾール-5-イル)フェニル]-1H-ピリジン-2-オン、ならびにその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、および立体異性体からなる群から選択される、請求項４３に記載の方法。
  46. 前記コロナウイルス科感染が、コロナウイルスによって引き起こされる、請求項４３～４５のいずれか一項に記載の方法。
  47. 前記コロナウイルス科感染が、SARS-CoV-2によって引き起こされる、請求項４３～４５のいずれか一項に記載の方法。
  48. 前記コロナウイルス科感染が、COVID-19である、請求項４３～４７のいずれか一項に記載の方法。
  49. コロナウイルスが、229Eアルファコロナウイルス、NL63アルファコロナウイルス、OC43ベータコロナウイルス、HKU1ベータコロナウイルス、中東呼吸器症候群(MERS)コロナウイルス(MERS-CoV)、重度急性呼吸器症候群(SARS)コロナウイルス(SARS-CoV)からなる群から選択される、請求項４８に記載の方法。
  50. 前記コロナウイルスが、SARS-CoV-2である、請求項４９に記載の方法。
  51. 前記方法が、前記患者の罹患または死亡を防止する、請求項１～５０のいずれか一項に記載の方法。
  52. 前記方法が、前記患者を入院させる必要性を最小化もしくは防止するか、または換気装置を前記患者に接続する必要性を最小化もしくは防止する、請求項１～５１のいずれか一項に記載の方法。
  53. 前記方法が、前記患者を集中治療室に入院させる必要性を最小化または防止する、請求項１～５２のいずれか一項に記載の方法。
  54. 前記方法が、換気装置を前記患者に接続する必要性を最小化または防止する、請求項１～５３のいずれか一項に記載の方法。
  55. R1が、C1～C6ハロアルキルの出現1つ以上で任意に置換されたフェニルである、請求項１、２、５～４３、および４６～５４のいずれか一項に記載の方法。
  56. R1が、ハロゲンの出現1つ以上で任意に置換されたフェニルである、請求項１、２、５～４３、および４６～５４のいずれか一項に記載の方法。
  57. R1が、C1～C6アルキルの出現1つ以上で任意に置換されたチエニルである、請求項１、２、５～４３、および４６～５４のいずれか一項に記載の方法、
  58. R2、R3、R4の各々が、HおよびC1～C3アルキルから独立して選択される、請求項１、２、５～４３、４６～５４、および５５～５７のいずれか一項に記載の方法。
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