CN117136062A - Vps34抑制剂的抗病毒活性 - Google Patents

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CN117136062A CN202180089892.5A CN202180089892A CN117136062A CN 117136062 A CN117136062 A CN 117136062A CN 202180089892 A CN202180089892 A CN 202180089892A CN 117136062 A CN117136062 A CN 117136062A
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Abstract

本文部分地描述治疗有需要的患者的病毒感染(如冠状病毒)感染的方法，该方法包括向该患者施用VPS34抑制剂。

Description

VPS34抑制剂的抗病毒活性
交叉参考
本申请要求2020年11月25日提交的美国临时申请US63/118,512的优先权，其以全文引用的方式并入本文中。
背景技术
鉴别用于治疗性治疗SARS CoV-2和相关冠状病毒的药物的医疗需求尚未得到满足。已报导，包括冠状病毒的+RNA病毒需要在病毒复制过程期间形成双膜囊泡。这些双膜囊泡类似于自噬小体(autophagosome)。以下发现进一步证明了这些囊泡的形成对于病毒复制而言很重要：+RNA病毒，包括冠状病毒，编码非结构蛋白质，NSP6，其专用于在感染宿主细胞后开始形成这些双膜囊泡。在病毒复制期间需要这些囊泡以保护双螺旋病毒RNA不受宿主细胞RNA酶的影响，否则这些宿主细胞RNA酶将降解病毒RNA且阻止病毒复制。LC-3是一种自噬小体形成所必需的蛋白质，其进行siRNA干扰已显示出会阻断冠状病毒复制。此外，双标记的研究已证实病毒复制酶蛋白质nsp8、nsp2和nsp3与LC-3共定位。因此，证据指向包括SARS CoV-2在内的冠状病毒的病毒复制需要这些双膜囊泡。
用于COVID-19或其他冠状病毒感染患者的新颖治疗方法为靶向且阻断病毒复制所需的这些双膜囊泡的形成。基因研究显示一些+RNA病毒需要ULK激酶来引发经感染细胞自噬小体形成，而其他+RNA病毒需要VPS34激酶来引发经感染细胞自噬小体的形成。近来已揭示，SARS CoV-2和相关病毒中形成双膜囊泡需要VPS34激酶。冠状病毒后代在经感染细胞中用双膜囊泡封装也可允许病毒自经感染细胞中传播，从而引起其他细胞的感染。在此过程期间，包括SARS CoV-2在内的冠状病毒在双膜囊泡内的保护可能会阻止病毒从免疫系统传播。因此，VPS34抑制剂提供抑制包括SARS CoV-2在内的冠状病毒的病毒复制的潜能。
除在形成双膜自噬小体中起作用以外，VPS34激酶也在会形成双膜囊泡的相关内体路径中起到必不可缺的作用。内体路径也可在病毒进入感染了包括SAR COV-2在内的冠状病毒的宿主细胞中起作用。内体也已证明在病毒进入后病毒运输中起一定作用。因此，VPS34激酶的抑制剂可在冠状病毒复制周期期间潜在地抑制若干步骤：1)抑制病毒进入；2)抑制进入后的病毒运输；和3)抑制病毒复制酶复合体。
发明内容
本文部分地提供治疗病毒感染的方法、抑制病毒传播的方法、抑制病毒复制的方法、最小化病毒蛋白质的表达的方法或使用VPS34抑制剂来抑制病毒释放的方法。
例如，在一个实施方案中，本文描述一种改善或治疗有需要的患者的病毒感染的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的由式I表示的化合物：
或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中：
R1选自芳基和杂芳基，其中该芳基和该杂芳基为单环或双环，且芳基和杂芳基中的每一个任选被一或多个独立存在的取代基取代，该取代基选自R5、R6、R7和R8；R2、R3、R4中的每一个独立地选自：H、C1-C3卤代烷基和C1-C3烷基；R5、R6、R7和R8中的每一个独立地选自：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、氨基、-NHSO2R9、羟基、苯基和单环杂芳基；和R9选自C1-C3卤代烷基和C1-C3烷基。
在一个实施方案中，本文描述一种抑制病毒传播的方法、一种抑制病毒进入的方法、一种抑制病毒复制的方法、一种使病毒蛋白质的表达降至最低的方法或一种抑制病毒释放的方法，其包含向罹患该病毒的患者投与治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，和/或使有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体与病毒感染细胞接触，其中该式I化合物由下式表示：
或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中：
R1选自芳基和杂芳基，其中该芳基和该杂芳基为单环或双环，且芳基和杂芳基中的每一个任选被一或多个独立存在的取代基取代，该取代基选自R5、R6、R7和R8；R2、R3、R4中的每一个独立地选自：H、C1-C3卤代烷基和C1-C3烷基；R5、R6、R7和R8中的每一个独立地选自：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、氨基、-NHSO2R9、羟基、苯基和单环杂芳基；和R9选自C1-C3卤代烷基和C1-C3烷基。
在一个实施方案中，本文描述一种治疗有需要的患者中的冠状病毒感染的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的由式I表示的化合物：
或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中：
R1选自芳基和杂芳基，其中该芳基和该杂芳基为单环或双环，且芳基和杂芳基中的每一个任选被一或多个独立存在的取代基取代，该取代基选自R5、R6、R7和R8；R2、R3、R4中的每一个独立地选自：H、C1-C3卤代烷基和C1-C3烷基；R5、R6、R7和R8中的每一个独立地选自：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、氨基、-NHSO2R9、羟基、苯基和单环杂芳基；和R9选自C1-C3卤代烷基和C1-C3烷基。
具体实施方式
本申请中所阐述的定义旨在阐明本申请案全文所用的术语。除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本文中的主题所属领域的技术人员通常所了解相同的含义。除非相反地说明，否则如说明书和随附权利要求中所用，以下术语具有为了促进了解本申请而指定的含义。若所列取代基未指示该取代基键合至指定式的化合物的其余部分的原子，则该取代基可经该取代基中的任何原子键合。仅当取代基、取代基位置和/或变量的组合产生稳定化合物时，可允许这些组合。应了解，本领域普通技术人员可选择本公开的化合物的取代基和取代模式以产生可易于通过本领域中已知的技术以和下文阐述的那些方法自容易获得的起始物质合成的化学稳定化合物。若取代基其自身经多于一个基团取代，则应了解，这些多个基团可在同一碳上或不同碳上，只要产生稳定结构即可。
如本文中所用，“化合物1”指具有以下结构的化合物：
如本文中所用，“化合物2”指具有以下结构的化合物：
如本文中所用，“化合物3”指具有以下结构的化合物：
如本文所用，术语“C1-C6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链与支链饱和烃基。C1-C6烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、4-甲基-丁基、正己基、2-乙基-丁基。在未分支C1-C6烷基中，典型烷基为甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基和正己基。在支链烷基中，可提及异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、4-甲基-丁基和2-乙基-丁基。
如本文所用，术语“C1-C3烷基”是指具有1至3个碳原子的直链与支链饱和烃基。C1-C3烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基和异丙基。
如本文中所用，术语“C1-C6烷氧基”是指基团O-烷基，其中如上文所描述使用“C1-C6烷基”。C1-C6烷氧基的实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正己氧基、3-甲基-丁氧基。
如本文中所用，术语“C1-C3烷氧基”是指基团O-烷基，其中如上文所描述使用“C1-C3烷基”。C1-C3烷氧基的实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、异丙氧基和正丙氧基。
如本文中所用，术语“C1-C6卤代烷基”是指直链和支链饱和烃基，具有1至6个碳原子且其中1至所有氢经不同或相同类型的卤素取代。C1-C6卤代烷基的实例包括经1至3个卤素原子取代的甲基、经1至5个卤素原子取代的乙基、经1至7个卤素原子取代的正丙基或异丙基、经1至9个卤素原子取代的正丁基或异丁基和经1至9个卤素原子取代的仲丁基或叔丁基。
如本文中所用，术语“C1-C3卤代烷基”是指直链和支链饱和烃基，具有1至3个碳原子且其中1至所有氢经不同或相同类型的卤素取代。C1-C3卤代烷基的实例包括经1至3个卤素原子取代的甲基、经1至5个卤素原子取代的乙基和经1至7个卤素原子取代的正丙基或异丙基。
如本文中所用，术语“C1-C3卤代烷氧基”是指直链和支链饱和烷氧基，具有1至3个碳原子且其中1至所有氢原子经不同或相同类型的卤素取代。C1-C3卤代烷氧基的实例包括经1至3个卤素原子取代的甲氧基、经1至5个卤素原子取代的乙氧基和经1至7个卤素原子取代的正丙氧基或异丙氧基。
如本文中所用，术语“C1-C3氟烷基”是指直链和支链饱和烃基，具有1至3个碳原子且其中1至所有氢原子经氟原子取代。C1-C3氟烷基的实例包括经1至3个氟原子取代的甲基、经1至5个氟原子取代的乙基和经1至7个氟原子取代的正丙基或异丙基。
如本文中所用，术语“C1-C3氟烷氧基”是指直链和支链饱和烷氧基，具有1至3个碳原子且其中1至所有氢原子经氟原子取代。C1-C3氟烷氧基的实例包括经1至3个氟原子取代的甲氧基、经1至5个氟原子取代的乙氧基和经1至7个氟原子取代的正丙氧基或异丙氧基。
如本文中所用，术语“C3-C6环烷基”是指具有3至6个碳原子的环状饱和烃基。C3-C6环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文中所用，术语“C1-C3烷氧基C1-C3烷基”是指具有1至3个碳原子的直链和支链饱和烃基，经具有1至3个碳原子的烷氧基取代。C1-C3烷氧基C1-C3烷基的实例绘示于以下。
如本文中所用，术语“C1-C3氰基烷基”是指直链和支链氰基(CN)衍生物，其中一至三个碳原子包括作为氰基的一部分的碳原子。C1-C3氰基烷基的实例绘示于以下。
如本文所用，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
如本文中所用，术语“芳基”是指单环或双环芳族碳环基。芳基的实例包括苯基和萘基。萘基可经由1或2个位置连接。在双环芳基中，其中一个环可以为部分饱和的。这些基团的实例包括二氢茚基和四氢萘基。
如本文中所用，术语“单环芳基”是指单环芳族碳环基。单环芳基的实例包括苯基。
如本文中所用，术语“杂芳基”是指碳原子的单环或双环芳族基，其中碳原子中的一至三个经一或多个独立地选自氮、氧或硫的杂原子取代。在双环芳基中，其中一个环可以为部分饱和的。这些基团的实例包括二氢吲哚基、二氢苯并呋喃和1,3-苯并二氧戊环。
如本文中所用，术语“单环杂芳基”是指碳原子的单环芳族基，其中碳原子中的一至三个经一或多个独立地选自氮、氧或硫的杂原子取代。
单环杂芳基的实例包括(但不限于)呋喃基、噻吩基、吡咯基、恶唑基、噻唑基、咪唑基、恶二唑基、噻二唑基、吡啶基、三唑基、三嗪基、哒嗪基、异噻唑基、异恶唑基、吡嗪基、吡唑基和嘧啶基。
双环杂芳基的实例包括(但不限于)喹喏啉基、喹唑啉基、吡啶并吡嗪基、苯并恶唑基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、萘啶基、喹啉基、苯并呋喃基、吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、吡啶并嘧啶基和异喹啉基。
如本文中所用，术语“杂环基”是指碳原子的环基，其中碳原子中的一至三个经一或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子取代。杂环基的实例包括(但不限于)四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和二恶烷基。
“组合疗法”为包括向有需要的患者施用两种或更多种治疗剂的治疗，例如，式I化合物和抗生素、病毒性蛋白酶抑制剂或抗病毒核苷抗代谢物。
“疾病”、“病症”和“病况”在本文中可互换使用。
“个体”、“患者”或“受试者”可互换使用且包括任何动物，包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或者灵长类动物，且最优选人类。本文所描述的化合物不仅可给药于例如人类的哺乳动物，且也可给药于其他哺乳动物，如需要兽医治疗的动物，例如家畜(例如狗、猫和其类似动物)、农畜(例如母牛、绵羊、猪、马和其类似动物)和实验室动物(例如大鼠、小鼠、天竺鼠和其类似动物)。
“药学上或药理学上可接受”包括当适当时向动物或人类给药时不产生不利、过敏或其他不当反应的分子实体和组合物。对于人类给药，制剂应满足如FDA生物制剂标准办公室(FDA Office of Biologics standards)所要求的无菌性、发热性和通用安全和纯度标准。
如本文所使用的术语“药学上可接受的载体”或者“药学上可接受的赋形剂”指与医药给药兼容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、等渗剂和吸收延迟剂以和其类似物。这种介质和药剂用于药物活性物质的用途在本领域中众所周知。组合物也可含有提供补充、额外或者增强型治疗功能的其他活性化合物。
如本文所使用的术语“药物组合物”指包含与一中或多种药学上可接受的载体一起调配的如本文所公开的至少一种化合物的组合物。
如本文所使用的术语“药学上可接受的盐(pharmaceutically acceptable salt(s))”指具有可存在于组合物中所使用的化合物中的酸性或者碱性基团的盐。本质上为碱性的本申请组合物中所包括的化合物能够与各种无机酸和有机酸一起形成各种各样的盐。可用于制备这类碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸为形成无毒酸加成盐的酸，这类无毒酸加成盐也即含有药理学上可接受的阴离子的盐，其包括但不限于苹果酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、异烟碱酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、葡萄糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(也即1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。本质上为酸性的本申请组合物中所包括的化合物能够与各种药理学上可接受的阳离子一起形成碱盐。这类盐的实例包括碱金属盐或者碱土金属盐，特别是钙盐、镁盐、钠盐、锂盐、锌盐、钾盐和铁盐。包括碱性或者酸性部分的本申请组合物中所包括的化合物也可与各种氨基酸一起形成药学上可接受的盐。本申请化合物可同时含有酸性基团和碱性基团；例如一个氨基和一个羧酸基。在这种情况下，化合物可以以酸加成盐、两性离子或者碱盐的形式存在。
本申请化合物可含有一个或多个手性中心且因此以立体异构体的形式存在。术语“立体异构体”当在本文中使用时由所有对映异构体或者非对映异构体组成。根据立体碳原子周围的取代基的结构而定，这些化合物可由符号“(+)”、“(-)”、“R”或者“S”指定，但本领域技术人员将认识到，结构可隐含地指代手性中心。本申请所描述的化合物涵盖这些化合物的各种立体异构体和其混合物。在命名法中，对映异构体或者非对映异构体的混合物可指定为“(±)”，但本领域技术人员将认识到，结构可隐含地指代手性中心。
在本说明书中，术语“治疗有效量”是指研究人员、兽医、医学医生或者其他临床医师正寻求的引发组织、系统或者动物(例如哺乳动物或者人类)的生物学或者医学反应的本申请化合物的量。本文所描述的化合物以治疗有效量施用以治疗病症。
“治疗”包括引起病情、疾病、病症和其类似者改善的任何作用，例如减轻、减少、调节或者消除。
本申请也涵盖与本文所叙述的化合物一致的经同位素标记的化合物，不同之处在于一个或多个原子经原子质量或者质量数不同于自然界中通常所见的原子质量或者质量数的原子取代。可并入本申请的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别诸如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。例如，本申请化合物可具有一或多个经氘取代的H原子。
本申请化合物的个别对映异构体和非对映异构体可由含有不对称或立体对称中心的市售起始物质以合成方式制备，或者通过制备外消旋混合物，随后由本领域普通技术人员通过熟知的解析方法来制备。这些解析方法通过的示例是：(1)将对映异构体的混合物连接至手性助剂，通过重结晶或者色谱分离非对映异构体得到混合物且从助剂中释放光学纯产物，(2)采用光学活性解析剂形成盐，(3)在手性液相色谱柱上直接分离光学对映异构体的混合物，或者(4)使用立体选择性化学或者酶试剂进行动力学解析。外消旋混合物也可通过例如手性相液相色谱或者在手性溶剂中结晶化合物的熟知方法解析成其组分对映异构体。作为在产生新立体中心期间或者在转化预先存在的立体中心期间单一反应物形成立体异构体的不相等混合物的化学或者酶反应的立体选择性合成在本领域中众所周知。立体选择性合成涵盖对映和非对映立体选择性转化，且可涉和手性助剂的使用。例如，参见Carreira和Kvaerno,Classics in Stereoselective Synthesis,Wiley-VCH:Weinheim,2009。
化合物
在一个实施方案中，本文描述一种式I化合物：
或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中：
R1选自芳基和杂芳基，其中该芳基和该杂芳基为单环或双环，且芳基和杂芳基中的每一个任选经一或多个独立存在的取代基取代，该取代基选自R5、R6、R7和R8；
R2、R3、R4中的每一个独立地选自：H、C1-C3卤代烷基和C1-C3烷基；
R5、R6、R7和R8中的每一个独立地选自：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、氨基、-NHSO2R9、羟基、苯基和单环杂芳基；和
R9选自C1-C3卤代烷基和C1-C3烷基。
在一些实施方案中，R1为芳基。在一些实施方案中，R1为苯基。在一些实施方案中，R1为经一个C1-C3卤代烷基取代的苯基。在一些实施方案中，R1为经一个三氟甲基取代的苯基。
在一些实施方案中，R3为H。在一些实施方案中，R4为C1-C3烷基。在一些实施方案中，R4为-CH3。
在一些实施方案中，R1为任选经一或多个C1-C6卤代烷基取代的苯基。在一些实施方案中，R1为任选经一或多个卤素取代的苯基。在一些实施方案中，R1为任选经一或多个C1-C6烷基取代的噻吩基，在一些实施方案中，R2、R3、R4中的每一个独立地选自H和C1-C3烷基。
在一些实施方案中，该化合物选自：及其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体。
在一些实施方案中，该化合物选自：及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，该化合物选自：6-(2-氯苯基)-4-吗啉代-1H-吡啶-2-酮；6-(2-氯苯基)-1-甲基-4-吗啉代-吡啶-2-酮；6-(2-氯苯基)-4-(3-甲基吗啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；6-(2-氯苯基)-1-甲基-4-(3-甲基吗啉-4-基)吡啶-2-酮；4-(3-甲基吗啉-4-基)-6-(4-甲基-3-吡啶基)-1H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基吗啉-4-基)-6-嘧啶-5-基-1H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基吗啉-4-基)-6-(2-苯基苯基)-1H-吡啶-2-酮；6-(2-氯-5-氟-苯基)-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(邻甲苯基)-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1H-吡啶-2-酮；6-(2-氯苯基)-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡啶-2-酮；6-(3-呋喃基)-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(4-甲基-3-噻吩基)-1H-吡啶-2-酮；N-[2-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-氧代-1H-吡啶-2-基]苯基]甲磺酰胺；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(6-甲基-5-喹啉基)-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[4-(1H-吡唑-5-基)苯基]-1H-吡啶-2-酮；和其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体。
治疗方法
在一个实施方案中，本文描述一种改善或治疗有需要的患者的病毒感染的方法，其包含向该患者施用治疗有效量的由式I表示的化合物：
或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中：
R1选自芳基和杂芳基，其中该芳基和该杂芳基为单环或双环，且芳基和杂芳基中的每一个任选经一或多个独立存在的取代基取代，该取代基选自R5、R6、R7和R8；
R2、R3、R4中的每一个独立地选：H、C1-C3卤代烷基和C1-C3烷基；
R5、R6、R7和R8中的每一个独立地选自：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、氨基、-NHSO2R9、羟基、苯基和单环杂芳基；和
R9选自C1-C3卤代烷基和C1-C3烷基。
在一个实施方案中，本文描述一种抑制病毒传播的方法、一种抑制病毒进入的方法、一种抑制病毒复制的方法、一种使病毒蛋白质的表达降至最低的方法或一种抑制病毒释放的方法，其包含向罹患该病毒的患者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，和/或使有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体与病毒感染细胞接触，其中该式I化合物由下式表示：
或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中：
R1选自芳基和杂芳基，其中该芳基和该杂芳基为单环或双环，且芳基和杂芳基中的每一个任选经一个或多个独立存在的取代基取代，该取代基选自R5、R6、R7和R8；
R2、R3、R4中的每一个独立地选自：H、C1-C3卤代烷基和C1-C3烷基；
R5、R6、R7和R8中的每一个独立地选自：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、氨基、-NHSO2R9、羟基、苯基和单环杂芳基；和
R9选自C1-C3卤代烷基和C1-C3烷基。
在一些实施方案中，R1为芳基。在一些实施方案中，R1为苯基。在一些实施方案中，R1为经一个C1-C3卤代烷基取代的苯基。在一些实施方案中，R1为经一个三氟甲基取代的苯基。
在一些实施方案中，R3为H。在一些实施方案中，R4为C1-C3烷基。在一些实施方案中，R4为-CH3。
在一些实施方案中，R1为任选经一个或多个C1-C6卤代烷基取代的苯基。在一些实施方案中，R1为任选经一或多个卤素取代的苯基。在一些实施方案中，R1为任选经一个或多个C1-C6烷基取代的噻吩基，在一些实施方案中，R2、R3、R4中的每一个独立地选自H和C1-C3烷基。
在一些实施方案中，该化合物选自：及其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体。
在一些实施方案中，该化合物选自：及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，该化合物选自：6-(2-氯苯基)-4-吗啉代-1H-吡啶-2-酮；6-(2-氯苯基)-1-甲基-4-吗啉代-吡啶-2-酮；6-(2-氯苯基)-4-(3-甲基吗啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；6-(2-氯苯基)-1-甲基-4-(3-甲基吗啉-4-基)吡啶-2-酮；4-(3-甲基吗啉-4-基)-6-(4-甲基-3-吡啶基)-1H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基吗啉-4-基)-6-嘧啶-5-基-1H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基吗啉-4-基)-6-(2-苯基苯基)-1H-吡啶-2-酮；6-(2-氯-5-氟-苯基)-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(邻甲苯基)-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1H-吡啶-2-酮；6-(2-氯苯基)-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡啶-2-酮；6-(3-呋喃基)-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(4-甲基-3-噻吩基)-1H-吡啶-2-酮；N-[2-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-氧代-1H-吡啶-2-基]苯基]甲磺酰胺；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(6-甲基-5-喹啉基)-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[4-(1H-吡唑-5-基)苯基]-1H-吡啶-2-酮；和其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体。
在一些实施方案中，该病毒感染由冠状病毒引起。在一些实施方案中，该病毒感染由冠状病毒、鼻病毒和黄病毒引起。在一些实施方案中，该病毒感染由鼻病毒引起。在一些实施方案中，该病毒感染由黄病毒引起。
在一些实施方案中，病毒感染由以下冠状病毒引起：229Eα冠状病毒、NL63α冠状病毒、OC43β冠状病毒、HKU1β冠状病毒、中东呼吸综合征(MERS)冠状病毒(MERS-CoV)、严重急性呼吸综合征(SARS)冠状病毒(SARS-CoV)和SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该病毒感染由SARS引起。
在一些实施方案中，该病毒感染由SARS-CoV引起。
在一些实施方案中，该病毒感染由SARS-CoV-2引起。
在一些实施方案中，该病毒感染由MERS-CoV引起。
在一些实施方案中，该病毒感染由COVID-19引起。
在一些实施方案中，该病毒感染由正链RNA病毒引起。
在一些实施方案中，该病毒为正义RNA病毒。在一些实施方案中，病毒为有义RNA病毒。在一些实施方案中，该病毒为有义链RNA病毒。在一些实施方案中，该病毒为正链RNA病毒。在一些实施方案中，该病毒为正链(+)RNA病毒。在一些实施方案中，该病毒为正义单链RNA病毒。
在一些实施方案中，该正链RNA病毒选自：冠状病毒科病毒、黄病毒科病毒和小RNA病毒科病毒。
在一些实施方案中，该正链RNA病毒选自：鼻病毒、黄病毒、微小RNA病毒和冠状病毒。
在一些实施方案中，正链RNA病毒为微小RNA病毒。在一些实施方案中，正链RNA病毒为鼻病毒。在一些实施方案中，正链RNA病毒为人类鼻病毒。在一些实施方案中，正链RNA病毒为黄病毒。在一些实施方案中，正链RNA病毒为冠状病毒。
在一些实施方案中，该正链RNA病毒选自：SARS CoV-1、SARS CoV-2、MERS、丙型肝炎(HCV)、鼻病毒、登革热病毒(Dengue virus)、寨卡病毒(Zika virus)和西尼罗河病毒(West Nile virus)。
在一些实施方案中，正链RNA病毒为冠状病毒。
在一些实施方案中，冠状病毒选自：SARS CoV-1、SARS CoV-2和MERS。
在一些实施方案中，冠状病毒为SARS CoV-1。
在一些实施方案中，冠状病毒为SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，正链RNA病毒(例如，冠状病毒)具有由突变或其他物种(例如，哺乳动物物种，例如貂)出现的新颖变异体产生的任何变异体。
在一些实施方案中，正链RNA病毒为MERS。在一些实施方案中，正链RNA病毒为丙型肝炎。在一些实施方案中，正链RNA病毒为寨卡病毒。在一些实施方案中，正链RNA病毒为登革热病毒。在一些实施方案中，正链RNA病毒为西尼罗河病毒。
在一些实施方案中，病毒感染为呼吸道病毒感染。
在一些实施方案中，病毒感染为上呼吸道病毒感染或下呼吸道病毒感染。
在一些实施方案中，该方法进一步包含向患者施用治疗有效量的一种或多种其他药剂或组合物。
在一些实施方案中，一种或多种其他额外药剂选自：利巴韦林(ribavirin)、法匹拉韦(favipiravir)、ST-193、奥司他韦(oseltamivir)、扎那米韦(zanamivir)、帕拉米韦(peramivir)、丹诺普韦(danoprevir)、利托那韦(ritonavir)和瑞德西韦(remdesivir)。
在一些实施方案中，一种或多种其他额外药剂选自：蛋白酶抑制剂、融合抑制剂、M2质子通道阻断剂、聚合酶抑制剂、6-核酸内切酶抑制剂、神经氨酸酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、阿昔洛韦(aciclovir)、阿克洛韦(acyclovir)、蛋白酶抑制剂、阿比朵尔(arbidol)、阿扎那韦(atazanavir)、替拉依(atripla)、波普瑞韦(boceprevir)、西多福韦(cidofovir)、可比韦(combivir)、达卢那韦(darunavir)、二十二醇(docosanol)、依度尿苷(edoxudine)、进入抑制剂、恩替卡韦(entecavir)、泛昔洛韦(famciclovir)、福米韦生(fomivirsen)、福沙那韦(fosamprenavir)、膦甲酸(foscarnet)、膦乙醇(fosfonet)、更昔洛韦(ganciclovir)、伊巴他滨(ibacitabine)、英木洛韦(immunovir)、碘苷(idoxuridine)、咪喹莫特(imiquimod)、肌苷(inosine)、整合酶抑制剂、干扰素、洛匹那韦(lopinavir)、洛韦胺(loviride)、吗啉脒胍(moroxydine)、多吉美(nexavir)、核苷类似物、喷昔洛韦(penciclovir)、普可那利(pleconaril)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、利巴韦林、替拉那韦(tipranavir)、曲氟尿苷(trifluridine)、三协维(trizivir)、曲金刚胺(tromantadine)、特鲁瓦达(truvada)、伐昔洛韦(valaciclovir)、缬更昔洛韦(valganciclovir)、维克韦罗(vicriviroc)、阿糖腺苷(vidarabine)、韦拉咪定(viramidine)和佐多夫定(zodovudine)。
在一些实施方案中，一种或多种其他额外药剂选自：拉米夫定(lamivudine)、干扰素α、VAP抗独特型抗体、恩夫韦地(enfuvirtide)、金刚烷胺(amantadine)、金刚烷乙胺(rimantadine)、普可那利、阿昔洛韦、齐多夫定(zidovudine)、福米韦生、蛋白酶抑制剂、双链RNA活化的凋亡蛋白酶寡聚物(DRACO)、利福平(rifampicin)、扎那米韦、奥司他韦、丹诺普韦(danoprevir)、利托那韦和瑞德西韦。
在一些实施方案中，一种或多种其他额外药剂选：奎宁(quinine)(任选与克林达霉素(clindamycin)组合)、氯奎(chloroquine)、阿莫地喹(amodiaquine)、青蒿素(artemisinin)及其衍生物、多西环素(doxycycline)、乙胺嘧啶(pyrimethamine)、甲氟喹(mefloquine)、卤泛曲林(halofantrine)、羟基氯奎(hydroxychloroquine)、二氟甲基鸟氨酸(eflornithine)、硝唑尼特(nitazoxanide)、奥硝唑(ornidazole)、巴龙霉素(paromomycin)、喷他脒(pentamidine)、伯氨喹(primaquine)、乙胺嘧啶、氯胍(proguanil)(任选与阿托喹酮(atovaquone)组合)、磺酰胺(sulfonamide)、他非诺喹(tafenoquine)、磺甲硝咪唑(tinidazole)和PPT1抑制剂。
在一些实施方案中，一种或多种其他额外药剂为RNA聚合酶抑制剂。
在一些实施方案中，RNA聚合酶抑制剂选自：瑞德西韦、索非布韦、7-去氮-2-CMA、加利司韦和AT-527。
在一些实施方案中，RNA聚合酶抑制剂为瑞德西韦。
在一些实施方案中，一种或多种其他额外药剂选自：TMPRSS蛋白酶抑制剂、溶酶体阻断剂(例如，羟基氯奎)、PIKfyve抑制剂(例如，阿吡莫德)、抗SARSCOV-2抗体、抗SARSCOV-2抗体的混合物、抗炎剂、抗TNF剂(例如，阿达木单抗、英利昔单抗、依那西普、戈利木单抗或赛妥珠单抗)、组胺H1/H2阻断剂(例如，法莫替丁、尼沙替丁、雷尼替丁和西咪替丁)、类固醇、抗凝剂、补体靶向剂、抑制素和ACE抑制剂。
在一些实施方案中，TMPRSS蛋白酶抑制剂选：TMPRSS4抑制剂、TMPRSS11A抑制剂、TMPRSS11D抑制剂、TMPRSS11E1抑制剂和TMPRSS2抑制剂。
在一些实施方案中，TMPRSS蛋白酶抑制剂为TMRSS2蛋白酶抑制剂。
在一些实施方案中，TMRESS-2蛋白酶抑制剂选自卡莫司他(camostat)和萘莫司他(nafamostat)。
在一些实施方案中，抗SARSCOV-2抗体选自LY-CoV555(巴尼韦单抗)和LY-CoV016(埃特司韦单抗)。
在一些实施方案中，抗SARSCOV-2抗体的混合物为REGN-COV2。
在一些实施方案中，抗炎剂为IL-6拮抗剂(例如，司妥昔单抗、沙利鲁单抗(sarilumab)、奥洛珠单抗、BMS-945429、西鲁库单抗和克拉扎珠单抗)。
在一些实施方案中，类固醇为地塞米松。
在一些实施方案中，抗凝剂为低分子量肝素。
在一些实施方案中，补体靶向剂为依库珠单抗。
在一些实施方案中，该他汀类选自：阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)和辛伐他汀(simvastatin)。
在一些实施方案中，该ACE抑制剂选：贝那普利(benazepril)、卡托普利依那普利/依那普利拉(captopril enalapril/enalaprilat)、福辛普利(fosinopril)、赖诺普利(lisinopril)、莫西普利(moexipril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)和雷米普利(ramipril)。
在一些实施方案中，一种或多种其他额外药剂选自：瑞德西韦、卡莫司他、萘莫司他、羟基氯奎、氯奎、阿吡莫德(apilimod)、LY-CoV555(巴尼韦单抗)、LY-CoV016(埃特司韦单抗)、REGN-COV2、托珠单抗(tocilizumab)、司妥昔单抗(siltuximab)、沙利鲁单抗(sarilumab)、奥洛珠单抗(olokizumab)、BMS-945429、西鲁库单抗(sirukumab)、克拉扎珠单抗(clazakizumab)、阿达木单抗(adalimumab)、英利昔单抗(infliximab)、依那西普(etanercept)、戈利木单抗(golimumab)、赛妥珠单抗(certolizumab)、法莫替丁(famotidine)、尼沙替丁(nizatidine)、雷尼替丁(ranitidine)、西咪替丁(cimetidine)、地塞米松、低分子量肝素、依库珠单抗、阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、贝那普利、卡托普利依那普利/依那普利拉、福辛普利、赖诺普利(lisinopril)、莫西普利(moexipril)、培哚普利、喹那普利和雷米普利。
在一些实施方案中，该方法包含投与一种或多种选自以下的其他额外药剂：瑞德西韦、索非布韦、7-去氮-2-CMA、加利司韦、AT-527、替莫泊芬、新生霉素、姜黄素、伏西瑞韦、格拉唑培韦(grazopevir)、格卡匹韦、卡莫司他、萘莫司他、羟基氯奎、氯奎、阿吡莫德、伊马替尼(imatinib)、达沙替尼(dasatinib)、普纳替尼(ponatinib)、维帕他韦、雷迪帕韦、依巴司韦、匹布他韦、NITD008、LY-CoV555(巴尼韦单抗)、LY-CoV016(埃特司韦单抗)、REGN-COV2、托珠单抗、司妥昔单抗、沙利鲁单抗、奥洛珠单抗、BMS-945429、西鲁库单抗、克拉扎珠单抗、阿达木单抗、英利昔单抗、依那西普、戈利木单抗、赛妥珠单抗、法莫替丁、尼沙替丁、雷尼替丁、西咪替丁、地塞米松、低分子量肝素、依库珠单抗、阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、贝那普利、卡托普利依那普利/依那普利拉、福辛普利、赖诺普利莫西普利、培哚普利喹那普利、雷米普利和间接NK细胞治疗。
在一些实施方案中，一种或多种其他额外药剂选自ABL抑制剂和JAK抑制剂。
在一些实施方案中，一种或多种其他额外药剂为ABL抑制剂(例如，伊马替尼、达沙替尼或普纳替尼)。在一些实施方案中，ABL抑制剂选自伊马替尼、达沙替尼和普纳替尼。在一些实施方案中，ABL抑制剂为伊马替尼。在一些实施方案中，ABL抑制剂为达沙替尼。在一些实施方案中，ABL抑制剂为普纳替尼。
在一些实施方案中，一种或多种其他额外药剂为JAK抑制剂。在一些实施方案中，JAK抑制剂选自：巴瑞替尼(baricitinib)、鲁索利替尼(ruxolitinib)、托法替尼(tofacitinib)和乌帕替尼(upadacitinib)。在一些实施方案中，JAK抑制剂为巴瑞替尼。在一些实施方案中，JAK抑制剂为鲁索利替尼。在一些实施方案中，JAK抑制剂为托法替尼。在一些实施方案中，JAK抑制剂为乌帕替尼。
在一些实施方案中，一种或多种其他额外药剂为蛋白酶抑制剂。在一些实施方案中，蛋白酶抑制剂选自：替莫泊芬、新生霉素、姜黄素、伏西瑞韦、格拉唑培韦和格卡匹韦。
在一些实施方案中，一种或多种其他额外药剂为NS5A抑制剂。在一些实施方案中，NS5A抑制剂选自：维帕他韦、雷迪帕韦、依巴司韦和匹布他韦。
在一些实施方案中，一种或多种其他额外药剂为嘧啶合成抑制剂。在一些实施方案中，嘧啶合成抑制剂为NITD008。
在一些实施方案中，一种或多种其他额外药剂为授受性自然杀手(NK)细胞疗法。
在一些实施方案中，额外治疗剂为疫苗。
在一些实施方案中，疫苗为冠状病毒疫苗。
在一些实施方案中，疫苗选自：BNT162b2、mRNA-1273、AZD1222和Ad26.COV2.S。
在一些实施方案中，疫苗为基于蛋白质的疫苗。
在一些实施方案中，疫苗为基于RNA的疫苗。
在一些实施方案中，疫苗为减毒病毒疫苗。
在一些实施方案中，疫苗为灭活病毒疫苗。
在一些实施方案中，疫苗为非复制病毒载体疫苗。
在一些实施方案中，化合物经口服给药患者。
在一些实施方案中，化合物非肠道给药患者。
在一个实施方案中，本文描述一种治疗有需要的患者中的冠状病毒感染的方法，其包含向该患者施用治疗有效量的由式I表示的化合物：
或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中：
R1选自芳基和杂芳基，其中该芳基和该杂芳基为单环或双环，且芳基和杂芳基中的每一个任选经一或多个独立存在的取代基取代，该取代基选自R5、R6、R7和R8；
R2、R3、R4中的每一个独立地选自：H、C1-C3卤代烷基和C1-C3烷基；
R5、R6、R7和R8中的每一个独立地选：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、氨基、-NHSO2R9、羟基、苯基和单环杂芳基；和
R9选自C1-C3卤代烷基和C1-C3烷基。
在一些实施方案中，R1为芳基。在一些实施方案中，R1为苯基。在一些实施方案中，R1为经一个C1-C3卤代烷基取代的苯基。在一些实施方案中，R1为经一个出现的三氟甲基取代的苯基。
在一些实施方案中，R1为任选经一或多个C1-C6卤代烷基取代的苯基。在一些实施方案中，R1为任选经一或多个卤素取代的苯基。在一些实施方案中，R1为任选经一或多个C1-C6烷基取代的噻吩基，在一些实施方案中，R2、R3、R4中的每一个独立地选自H和C1-C3烷基。
在一些实施方案中，R3为H。在一些实施方案中，R4为C1-C3烷基。在一些实施方案中，R4为-CH3。
在一些实施方案中，该化合物选自：及其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体。
在一些实施方案中，该化合物选自：和其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，该化合物选自：6-(2-氯苯基)-4-吗啉代-1H-吡啶-2-酮；6-(2-氯苯基)-1-甲基-4-吗啉代-吡啶-2-酮；6-(2-氯苯基)-4-(3-甲基吗啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；6-(2-氯苯基)-1-甲基-4-(3-甲基吗啉-4-基)吡啶-2-酮；4-(3-甲基吗啉-4-基)-6-(4-甲基-3-吡啶基)-1H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基吗啉-4-基)-6-嘧啶-5-基-1H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基吗啉-4-基)-6-(2-苯基苯基)-1H-吡啶-2-酮；6-(2-氯-5-氟-苯基)-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(邻甲苯基)-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1H-吡啶-2-酮；6-(2-氯苯基)-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡啶-2-酮；6-(3-呋喃基)-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(4-甲基-3-噻吩基)-1H-吡啶-2-酮；N-[2-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-氧代-1H-吡啶-2-基]苯基]甲磺酰胺；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(6-甲基-5-喹啉基)-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[4-(1H-吡唑-5-基)苯基]-1H-吡啶-2-酮；和其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体。
在一些实施方案中，该冠状病毒科感染由SARS-CoV-2引起。
在一些实施方案中，该冠状病毒科感染为COVID-19。
在一些实施方案中，该冠状病毒科感染由冠状病毒引起。
在一些实施方案中，冠状病毒选自：229Eα冠状病毒、NL63α冠状病毒、OC43β冠状病毒、HKU1β冠状病毒、中东呼吸综合征(MERS)冠状病毒(MERS-CoV)、严重急性呼吸综合征(SARS)冠状病毒(SARS-CoV)和SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，冠状病毒为SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该方法进一步包含向患者施用治疗有效量的一种或多种其他药剂或组合物。
在一些实施方案中，一种或多种其他额外药剂选自：利巴韦林、法匹拉韦、ST-193、奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦、丹诺普韦、利托那韦和瑞德西韦。
在一些实施方案中，一种或多种其他额外药剂选自：蛋白酶抑制剂、融合抑制剂、M2质子通道阻断剂、聚合酶抑制剂、6-核酸内切酶抑制剂、神经氨酸酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、阿昔洛韦、阿克洛韦、蛋白酶抑制剂、阿比朵尔、阿扎那韦、替拉依、波普瑞韦、西多福韦、可比韦、达卢那韦、二十二醇、依度尿苷、进入抑制剂、恩替卡韦、泛昔洛韦、福米韦生、福沙那韦、膦甲酸、膦乙醇、更昔洛韦、伊巴他滨、英木洛韦、碘苷、咪喹莫特、肌苷、整合酶抑制剂、干扰素、洛匹那韦、洛韦胺、吗啉脒胍、多吉美、核苷类似物、喷昔洛韦、普可那利、鬼臼毒素、利巴韦林、替拉那韦、曲氟尿苷、三协维、曲金刚胺、特鲁瓦达、伐昔洛韦、缬更昔洛韦、维克韦罗、阿糖腺苷、韦拉咪定和佐多夫定。
在一些实施方案中，一种或多种其他额外药剂选自：拉米夫定、干扰素α、VAP抗独特型抗体、恩夫韦地、金刚烷胺、金刚烷乙胺、普可那利、阿昔洛韦、齐多夫定、福米韦生、蛋白酶抑制剂、双链RNA活化的凋亡蛋白酶寡聚物(DRACO)、利福平、扎那米韦、奥司他韦、丹诺普韦、利托那韦和瑞德西韦。
在一些实施方案中，一种或多种其他额外药剂选自：奎宁(任选与克林达霉素组合)、氯奎、阿莫地喹、青蒿素和其衍生物、多西环素、乙胺嘧啶、甲氟喹、卤泛曲林、羟基氯奎、二氟甲基鸟氨酸、硝唑尼特、奥硝唑、巴龙霉素、喷他脒、伯氨喹、乙胺嘧啶、氯胍(任选与阿托喹酮组合)、磺酰胺、他非诺喹、磺甲硝咪唑和PPT1抑制剂。
在一些实施方案中，一种或多种其他额外药剂为RNA聚合酶抑制剂。
在一些实施方案中，RNA聚合酶抑制剂选自：瑞德西韦、索非布韦、7-去氮-2-CMA、加利司韦和AT-527。
在一些实施方案中，RNA聚合酶抑制剂为瑞德西韦。
在一些实施方案中，一种或多种其他额外药剂选自：TMPRSS蛋白酶抑制剂、溶酶体阻断剂(例如，羟基氯奎)、PIKfyve抑制剂(例如，阿吡莫德)、抗SARSCOV-2抗体、抗SARSCOV-2抗体的混合物、抗炎剂、抗TNF剂(例如，阿达木单抗、英利昔单抗、依那西普、戈利木单抗或赛妥珠单抗)、组胺H1/H2阻断剂(例如，法莫替丁、尼沙替丁、雷尼替丁和西咪替丁)、类固醇、抗凝剂、补体靶向剂、抑制素和ACE抑制剂。
在一些实施方案中，TMPRSS蛋白酶抑制剂选自：TMPRSS4抑制剂、TMPRSS11A抑制剂、TMPRSS11D抑制剂、TMPRSS11E1抑制剂和TMPRSS2抑制剂。
在一些实施方案中，TMPRSS蛋白酶抑制剂为TMRSS2蛋白酶抑制剂。
在一些实施方案中，TMRESS-2蛋白酶抑制剂选自卡莫司他和萘莫司他。
在一些实施方案中，抗SARS COV-2抗体选自LY-CoV555(巴尼韦单抗)和LY-CoV016(埃特司韦单抗)。
在一些实施方案中，抗SARS CoV-2抗体的混合物为REGN-COV2。
在一些实施方案中，抗炎剂为IL-6拮抗剂(例如，司妥昔单抗、沙利鲁单抗、奥洛珠单抗、BMS-945429、西鲁库单抗和克拉扎珠单抗)。
在一些实施方案中，类固醇为地塞米松。
在一些实施方案中，抗凝剂为低分子量肝素。
在一些实施方案中，补体靶向剂为依库珠单抗。
在一些实施方案中，该他汀类选自：阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀。
在一些实施方案中，该ACE抑制剂选自：贝那普利、卡托普利依那普利/依那普利拉、福辛普利、赖诺普利、莫西普利、培哚普利、喹那普利和雷米普利。
在一些实施方案中，一种或多种其他额外药剂选自：瑞德西韦、卡莫司他、萘莫司他、羟基氯奎、氯奎、阿吡莫德、LY-CoV555(巴尼韦单抗)、LY-CoV016(埃特司韦单抗)、REGN-COV2、托珠单抗、司妥昔单抗、沙利鲁单抗、奥洛珠单抗、BMS-945429、西鲁库单抗、克拉扎珠单抗、阿达木单抗、英利昔单抗、依那西普、戈利木单抗、赛妥珠单抗、法莫替丁、尼沙替丁、雷尼替丁、西咪替丁、地塞米松、低分子量肝素、依库珠单抗、阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、贝那普利、卡托普利依那普利/依那普利拉、福辛普利、赖诺普利莫西普利(lisinopril moexipril)、培哚普利喹那普利和雷米普利。
在一些实施方案中，该方法包含投与一种或多种选自以下的其他额外药剂：瑞德西韦、索非布韦、7-去氮-2-CMA、加利司韦、AT-527、替莫泊芬、新生霉素、姜黄素、伏西瑞韦、格拉唑培韦(grazopevir)、格卡匹韦、卡莫司他、萘莫司他、羟基氯奎、氯奎、阿吡莫德、伊马替尼、达沙替尼、普纳替尼、维帕他韦、雷迪帕韦、依巴司韦、匹布他韦、NITD008、LY-CoV555(巴尼韦单抗)、LY-CoV016(埃特司韦单抗)、REGN-COV2、托珠单抗、司妥昔单抗、沙利鲁单抗、奥洛珠单抗、BMS-945429、西鲁库单抗、克拉扎珠单抗、阿达木单抗、英利昔单抗、依那西普、戈利木单抗、赛妥珠单抗、法莫替丁、尼沙替丁、雷尼替丁、西咪替丁、地塞米松、低分子量肝素、依库珠单抗、阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、贝那普利、卡托普利依那普利/依那普利拉、福辛普利、赖诺普利莫西普利、培哚普利喹那普利、雷米普利和间接NK细胞治疗。
在一些实施方案中，一种或多种其他额外药剂为ABL抑制剂(例如，伊马替尼、达沙替尼或普纳替尼)。
在一些实施方案中，一种或多种其他额外药剂为蛋白酶抑制剂。在一些实施方案中，蛋白酶抑制剂选自：替莫泊芬、新生霉素、姜黄素、伏西瑞韦、格拉唑培韦和格卡匹韦。
在一些实施方案中，一种或多种其他额外药剂为NS5A抑制剂。在一些实施方案中，NS5A抑制剂选自由以下组成的群：维帕他韦、雷迪帕韦、依巴司韦和匹布他韦。
在一些实施方案中，一种或多种其他额外药剂为嘧啶合成抑制剂。在一些实施方案中，嘧啶合成抑制剂为NITD008。
在一些实施方案中，一种或多种其他额外药剂为授受性自然杀手(NK)细胞疗法。
在一些实施方案中，额外治疗剂为疫苗。
在一些实施方案中，疫苗为冠状病毒疫苗。
在一些实施方案中，疫苗选自：BNT162b2、mRNA-1273、AZD1222和Ad26.COV2.S。
在一些实施方案中，疫苗为基于蛋白质的疫苗。
在一些实施方案中，疫苗为基于RNA的疫苗。
在一些实施方案中，疫苗为减毒病毒疫苗。
在一些实施方案中，疫苗为灭活病毒疫苗。
在一些实施方案中，疫苗为非复制病毒载体疫苗。
在一些实施方案中，化合物经口服给药患者。
在一些实施方案中，化合物非肠道给药患者。
在一些实施方案中，本文所描述的冠状病毒科感染由冠状病毒引起。在一些实施方案中，本文所描述的冠状病毒科感染由SARS-CoV-2引起。在一些实施方案中，本文所描述的冠状病毒科感染为COVID-19。在一些实施方案中，冠状病毒选自：229Eα冠状病毒、NL63α冠状病毒、OC43β冠状病毒、HKU1β冠状病毒、中东呼吸综合征(MERS)冠状病毒(MERS-CoV)、严重急性呼吸综合征(SARS)冠状病毒(SARS-CoV)。在一些实施方案中，冠状病毒为SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，本文所描述的方法预防患者的发病或死亡。在一些实施方案中，本文所描述的方法最小化或预防该患者的住院需求，或最小化或预防将通气单元连接至该患者的需求。在一些实施方案中，本文所描述的方法最小化或预防该患者在重症监护室中住院的需求。在一些实施方案中，本文所描述的方法最小化或预防将通气单元连接至该患者的需求。
用于确定针对SARS CoV-1、SARS CoV-2、MERS、丙型肝炎、登革热病毒或寨卡病毒的抗病毒活性的方法为本领域技术人员已知，且包括细胞病变效应分析(CPE)、RT/PCR分析、使用报导子读数的复制子分析或病毒斑块分析。
用于确定自噬小体在病毒感染细胞中的抑制的方法为本领域技术人员已知，且包括通过Cyto-或通过电子显微法进行的斑点确定、包括LC3-荧光素酶融合分析或LC3-GFP/mCherry通量分析的自噬通量分析、或LC3-I/LC3-II比率确定。这种自噬分析也可用于评估非结构蛋白质6(nsp6)或相关+RNA病毒编码的蛋白质对自噬的激活。
组合疗法
本文所描述的化合物(例如，如本文所定义的式I化合物)可与一种或多种额外治疗剂(例如一种或多种本文所描述的其他额外药剂)组合施用以治疗本文所描述的病症，如由本文所描述的病毒感染，如冠状病毒。例如，本申请提供包含例如如本文所定义的式I化合物的本文所描述的化合物、一种或多种额外治疗剂和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，施用如本文所定义的式I化合物和一种额外治疗剂。在一些实施方案中，施用如本文所定义的式I化合物和两种额外治疗剂。在一些实施方案中，施用如本文所定义的式I化合物和三种额外治疗剂。组合疗法可通过施用两种或更多种治疗剂来实现，该两种或更多种治疗剂中的每种分开配制和施用。例如，如本文所定义的式I化合物和额外治疗剂可分开配制且施用。也可通过在单一制剂中施用两种或更多种治疗剂来实现组合疗法，该单一制剂例如为包含作为一种治疗剂的式I化合物和一种或多种其他治疗剂(诸如抗生素、病毒性蛋白酶抑制剂或抗病毒核苷抗代谢物)的药物组合物。例如，如本文所定义的式I化合物和额外治疗剂可在单一制剂中施用。组合疗法也涵盖其他组合。尽管组合疗法中的两种或者更多种药剂可同时施用，但其不必定如此。例如，第一药剂(或者药剂组合)的施用可比第二药剂(或者药剂组合)的施用提前数分钟、数小时、数天或者数周。因此，两种或者更多种药剂的施用可彼此在数分钟内，或者彼此在1、2、3、6、9、12、15、18或者24小时内，或者彼此在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14天内，或者彼此在2、3、4、5、6、7、8、9周或者数周内。在一些情况下，甚至更长时间间隔也为有可能的。虽然在许多情况下，组合疗法中所用的两种或更多种药剂需要同时存在于患者体内，但不必定如此。
组合疗法也可包括使用成分药剂的不同顺序进行的组合使用的药剂中的一种或多种的两次或更多次施用。例如，若药剂X和药剂Y组合使用，则可将其以任何组合形式顺序施用，例如按X-Y-X、X-X-Y、Y-X-Y、Y-Y-X、X-X-Y-Y等的顺序施用一次或多次。
试剂盒药物组合物和试剂盒
本申请的另一方面提供包含与药学上可接受的载体一起配制的如本文所公开的化合物的药物组合物。特别地，本申请提供包含与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的如本文所公开的化合物的药物组合物。这些制剂包括适用于经口服、经直肠、局部、口腔、肠道外(例如皮下、肌内、皮内或者静脉内)、经直肠、经阴道或者雾剂施用的制剂，但在任何给定情况下，最合适的施用形式将视所治疗病症的程度和严重程度而定且视所使用特定化合物的性质而定。例如，所公开的组合物可以单位剂量形式配制，和/或可经配制用于经口服或者皮下施用。
示例性药物组合物可以药物制剂形式，例如以固体、半固体或者液体形式使用，该形式含有作为活性组分的本文所描述的化合物中的一种或多种与适用于外部、肠内或者肠外施用的有机或者无机载体或者赋形剂的混合物。活性组分可与例如用于片剂、丸剂、胶囊、栓剂、溶液、乳液、悬浮液和任何其他合适使用形式的常用无毒、药学上可接受的载体混合。活性目标化合物以足以对疾病的过程或者病症产生所需作用的量包括于药物组合物中。
对于制备诸如片剂的固体组合物，可将主要活性组分与例如常规压片组分(诸如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或者胶)的医药载体和例如水的其他药物稀释剂混合，以形成含有本文所提供的化合物或者其无毒、医药学上可接受的盐的均质混合物的固体预制剂组合物。当和称为这些预制剂组合物为均质预制剂组合物时，是指活性组分均匀分散在整个组合物中，以使得组合物可易于再分为同等有效的诸如片剂、丸剂和胶囊的单位剂型。
在用于经口施用的固体剂型(胶囊、锭剂、丸剂、糖衣药丸、散剂、颗粒剂及其类似物)中，本申请组合物与如柠檬酸钠或者磷酸二钙的一种或多种药学上可接受的载体和/或以下物质中的任一种混合：(1)填充剂或者增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或硅酸；(2)粘合剂，如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，如甘油；(4)崩解剂，诸如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或者木薯淀粉、海藻酸、特定硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，如石蜡；(6)吸收促进剂，如季铵化合物；(7)湿润剂，如乙酰醇和甘油单硬脂酸酯；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；和(10)着色剂。在胶囊、锭剂和丸剂的情况下，组合物也可包含缓冲剂。也可使用如乳糖(lactose/milk sugar)以和高分子量聚乙二醇及其类似物的赋形剂将类似类型的固体组合物用作软填充和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
锭剂可通过选择地与一种或多种辅助组分一起压缩或者模塑来制造。压缩锭剂可使用粘合剂(例如明胶或者羟丙基甲基纤维)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如淀粉乙醇酸钠或者交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或者分散剂来制备。模塑锭剂可通过在合适机器中模塑经惰性液体稀释剂湿润的本申请组合物的混合物来制造。锭剂和如糖衣药丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的其他固体剂型可选择地进行刻痕或者制备有如医药制剂领域中熟知的肠溶包衣及其他包衣的包衣和外壳。
用于吸入或者吹入的组合物包括于药学上可接受的水性或者有机溶剂或者其混合物中的溶液和悬浮液以及散剂。用于经口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除本申请组合物以外，液体剂型可含有本领域中常用的惰性稀释剂，如水或者其他溶剂；增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯、环糊精及其混合物。
除本申请组合物以外，悬浮液也可含有例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧化乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂-琼脂和黄芪及其混合物的悬浮剂。
用于经直肠或者经阴道施用的制剂可以栓剂形式呈现，该栓剂可通过将本申请组合物与包含例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或者水杨酸盐的一种或多种合适非刺激性赋形剂或者载体混合来制备，且其在室温下为固体，但在体温下为液体，因此将在体腔中融化且释放活性剂。
用于经皮施用本申请组合物的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、乳液、凝胶、溶液、贴片和吸入剂。活性成分可在无菌条件下与药学上可接受的载体且与可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或者推进剂混合。
除本申请组合物以外，软膏、糊剂、乳膏和凝胶也可含有如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄芪、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或者其混合物的赋形剂。
除本申请组合物以外，散剂和喷雾剂也可含有如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或者这些物质的混合物的赋形剂。喷雾剂可另外含有如氯氟烃和挥发性未经取代烃(如丁烷和丙烷)的常规推进剂。
本申请的组合物和化合物可替代地通过雾剂施用。此通过制备含有该化合物的水性雾剂、脂质体制剂或者固体颗粒来实现。可使用非水性(例如碳氟化合物推进剂)悬浮液。可使用声波雾化器，这是因为其使药剂暴露于剪切力实现最小化，该剪切力可能会导致含于本申请组合物中的化合物降解。通常，水性雾剂通过将本申请组合物的水性溶液或者悬浮液与常规药学上可接受的载体和稳定剂一起配制来制造。载体和稳定剂随特定本申请组合物的需求而变化，但通常包括非离子表面活性剂(Tween类、Pluronic类或者聚乙二醇)；无害蛋白质，如血清白蛋白；脱水山梨糖醇酯；油酸；卵磷脂；氨基酸如甘氨酸；缓冲剂；盐；糖或者糖醇。雾剂一般由等渗溶液制备。
适用于非肠道施用的本申请药物组合物包含本申请组合物以和一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性或者非水性溶液、分散液、悬浮液或者乳液或者可在即将使用之前重组成无菌可注射溶液或者分散液的无菌散剂，这些无菌散剂可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质或者悬浮剂或者增稠剂。
可用于本文所提供的药物组合物中的合适水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇和其类似物)及其合适混合物、植物油(如橄榄油)和可注射有机酯(如油酸乙酯)以及环糊精。适当流动性可例如通过使用诸如卵磷脂的包衣材料、通过在分散液的情况下保持所需颗粒和通过使用表面活性剂来维持。
在另一方面中，提供肠内药物制剂，其包括所公开的化合物和肠溶材料；及其药学上可接受的载体或者赋形剂。肠溶材料指实质上在胃酸性环境中不溶且在特定pH下主要可溶于肠道流体中的聚合物。小肠为胃与大肠的间的胃肠道(肠)的一部分，且包括十二指肠、空肠和回肠。十二指肠的pH为约5.5，空肠的pH为约6.5且末端回肠的pH为约7.5。
因此，肠溶材料为不可溶的，例如直至pH为约5.0、约5.2、约5.4、约5.6、约5.8、约6.0、约6.2、约6.4、约6.6、约6.8、约7.0、约7.2、约7.4、约7.6、约7.8、约8.0、约8.2、约8.4、约8.6、约8.8、约9.0、约9.2、约9.4、约9.6、约9.8或者约10.0为止。示例性肠溶材料包括乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)；羟丙基甲基纤维素邻苯二酸酯(HPMCP)；聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯(PVAP)；丁二酸乙酸羟丙基甲基纤维(HPMCAS)；苯偏三酸乙酸纤维素；丁二酸羟丙基甲基纤维素；丁二酸乙酸纤维素；六氢邻苯二甲酸乙酸纤维素；邻苯二甲酸丙酸纤维素；顺丁烯二酸乙酸纤维素；乙酸丁酸纤维素；乙酸丙酸纤维素；甲基甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物；丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯与甲基丙烯酸的共聚物；甲基乙烯醚与顺丁烯二酸酐的共聚物(Gantrez ES系列)；甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯三甲基铵丙烯酸乙酯共聚物；天然树脂，诸如玉米蛋白、虫胶和柯巴脂松香(copal colophorium)；和若干市售肠溶分散系统(例如Eudragit L30D55、Eudragit FS30D、Eudragit L100、Eudragit S100、Kollicoat EMM30D、Estacryl 30D、Coateric和Aquateric)。上文材料中的每种材料的溶解度为已知的或者可易于体外测定。前述材料为可能性材料列表，但受益于本申请的本领域技术人员将认识到，其为不全面的且存在满足本文所描述的目的的其他肠溶材料。
有利地，本申请提供了供例如需要治疗本文所描述的疾病或病症(如由本文所描述的病原体，例如病毒、真菌或原虫引起的感染)的消费者使用的试剂盒。这些试剂盒包括诸如上文所描述的剂型的合适剂型；和描述使用该剂型以介导、减少或者预防发炎的方法的说明书。说明书将引导消费者或者医务人员根据本领域技术人员已知的施用模式施用剂型。这些试剂盒可有利地以单个或者多个试剂盒单元形式包装且出售。这种试剂盒的实例为所谓的泡罩包装。泡罩包装在包装行业中为人所熟知，且广泛地用于包装制药单位剂型(锭剂、胶囊和其类似物)。泡罩包装一般由用优选透明塑料材料箔覆盖的相对坚硬的材料片材组成。在包装过程期间，在塑料箔中形成凹槽。凹槽具有待包装的锭剂或者胶囊的尺寸和形状。接下来，将锭剂或者胶囊置放于凹槽中，且在与形成凹槽的方向相反的箔面处抵靠着塑料箔密封相对坚硬的材料片材。结果，将锭剂或者胶囊密封于塑料箔与片材的间的凹槽中。优选地，片材强度使得可通过在凹槽上手动施加压力，通过在凹槽位置处在片材中形成开口来从泡罩包装移除锭剂或者胶囊。随后，锭剂或者胶囊可通过该开口来移除。
可能需要在试剂盒上提供记忆辅助，例如以紧邻锭剂或者胶囊的编号形式，通过编号对应于方案中应摄取如此规定的锭剂或者胶囊的天数。这种记忆辅助的另一实例为印刷于卡片上的日历，如下例如“第一周，星期一、星期二等；第二周，星期一、星期二等”。记忆辅助的其他变化形式为显而易见的。“每日剂量”可为在指定日期服用的单一锭剂或者胶囊或者若干锭剂或者胶囊。此外，每日剂量的第一化合物可由一个锭剂或者胶囊组成，而每日剂量的第二化合物可由若干锭剂或者胶囊组成，且反的之亦然。记忆辅助应反映此情况。
实施例
本文所描述的化合物可基于本文所含的教导和本领域中合成程序的公开内容以多种方式来制备。在下述合成方法的描述中，应理解，除非另外说明，否则所提出的所有反应条件(包括溶剂选择、反应氛围、反应温度、实验持续时间和处理程序)均可选择为该反应的标准条件。有机合成领域的技术人员应了解，分子的各个部分上存在的官能团应与所提出的试剂和反应相容。与反应条件不兼容的取代基对于本领域技术人员显而易见，且因此指明替代方法。实施例中的起始物质可市购或容易通过标准方法由已知材料制备。
实施例1.示例性合成化合物1、2和3。
根据WO 2017/140841中所描述的合成程序制备化合物1、2和3。
实施例2.关于抗病毒活性的SARS CoV-1CPE分析.
基于细胞的分析用于测量感染Vero E6宿主细胞的病毒的细胞病变效应(CPE)。感染病毒的宿主细胞由于病毒劫持用于基因体复制的细胞机制而死亡。CPE降低分析通过在接种病毒之后三天测量宿主细胞的存活率来间接监测通过各种分子机制起作用的抗病毒剂的作用。抗病毒化合物经鉴别为保护宿主细胞免于病毒的细胞病变效应，由此提高存活率的化合物。
选择用于表达SARS CoV受体(ACE2；血管收缩素转化酶2)的Vero E6细胞用于CPE分析。细胞生长于MEM/补充10％ HI FBS中，且收获于MEM/1％ PSG/补充2％ HI FBS中。细胞经冠状病毒(Toronto 2SARS CoV-1，在约0.002的M.O.I.下)分批接种，引起感染后72小时5％细胞存活率。在BSL-2实验室中，通过将5μL分析培养基添加至各孔中制备通过用测试化合物(每孔含30-90nL样品的100％ DMSO，使用Labcyte ECHO 550分配)预先药物处理的分析准备板(ARP；Corning 3712BC)。将板传递至BSL-3设施中，其中将25μL等分试样的病毒接种细胞(4000个Vero E6细胞/孔)添加至第3-22列的各孔中。23-24列中的孔仅含有经病毒感染细胞(无化合物处理)。在病毒感染之前，将25μL等分试样细胞添加至各板的第1-2列中以作为仅细胞(无病毒)对照。在37℃/5％CO2和90％湿度下培育板72小时之后，将30μL的Cell Titer-Glo(Promega)添加至各孔中。在室温下培育10分钟之后使用Perkin ElmerEnvision或BMG CLARIOstar板读取器读取发光以测量细胞存活率。将来自各测试孔的原始数据相对于未感染细胞(平均细胞；100％抑制)和仅经病毒感染细胞(平均病毒；0％抑制)的平均信号标准化，以使用以下公式来计算CPE的抑制％：抑制％＝100*(测试化合物-平均病毒)/(平均细胞-平均病毒)。SARS CPE分析在BSL-3密封器中进行，其中培养板用透明盖板密封且在发光读取之前表面要进行净化处理。
如下在BSL-2计数器筛选中评估化合物细胞毒性(CC50)：以25μl等分试样(4000个细胞/孔)将培养基中的宿主细胞添加至使用如上所述的测试化合物制备的分析准备板的各孔中。仅细胞(100％存活率)和在100μM最终浓度下的透明质胺处理的细胞(0％存活率)分别充当用于分析中的细胞毒性作用的较高和较低信号对照。如储备测试化合物浓度的稀释因子所规定，将所有孔的DMSO维持在恒定浓度(0.3％)下。在37℃/5％ CO2和90％湿度下培育板72小时之后，将30μL的Cell Titer-Glo(Promega)添加至各孔中。在室温下培育10分钟之后使用BMG PHERAstar板读取器读取发光以测量细胞存活率。
实施例3.在与瑞德西韦的组合中的协同性的SARS CoV-1CPE分析.
使用来自实施例2的分析方案，测试一种或多种其他额外药剂与瑞德西韦的组合。在10点剂量反应中评估各试剂(高浓度15μM两倍稀释)。
实施例3.在与羟基氯喹的组合中的协同性的SARS CoV-1CPE分析.
使用来自实施例2的分析方案，一种或多种其他额外药剂与羟基氯喹(HCQ)组合测试。在10点剂量反应中评估各试剂(高浓度15μM两倍稀释)。
实施例4.关于抗病毒活性的SARS CoV-2CPE分析.
基于细胞的分析用于测量感染Vero E6宿主细胞的病毒的细胞病变效应(CPE)。感染病毒的宿主细胞由于病毒劫持用于基因体复制的细胞机制而死亡。CPE降低分析通过在接种病毒之后三天测量宿主细胞的存活率来间接监测通过各种分子机制起作用的抗病毒剂的作用。抗病毒化合物经鉴别为保护宿主细胞免于病毒的细胞病变效应，由此提高存活率的化合物。
选择用于表达SARS CoV受体(ACE2；血管收缩素转化酶2)的Vero E6细胞用于CPE分析。细胞生长于MEM/补充10％ HI FBS中，且收获于MEM/1％ PSG/补充2％ HI FBS中。细胞以约0.002的M.O.I.经冠状病毒USA_WA1/2020SARS CoV-2分批接种，引起感染后72小时5％细胞存活率。在BSL-2实验室中，通过将5μL分析培养基添加至各孔中制备通过用测试化合物(每孔含30-90nL样品的100％ DMSO，使用Labcyte ECHO 550分配)预先药物处理的分析准备板(ARP；Corning 3712BC)。将板传递至BSL-3设施中，其中将25μL等分试样的病毒接种细胞(4000个Vero E6细胞/孔)添加至第3-22列的各孔中。23-24列中的孔仅含有经病毒感染细胞(无化合物处理)。在病毒感染之前，将25μL等分试样细胞添加至各板的第1-2列中以作为仅细胞(无病毒)对照。在37℃/5％ CO2和90％湿度下培育板72小时之后，将30μL的Cell Titer-Glo(Promega)添加至各孔中。在室温下培育10分钟之后使用Perkin ElmerEnvision或BMG CLARIOstar板读取器读取发光以测量细胞存活率。将来自各测试孔的原始数据相对于未感染细胞(平均细胞；100％抑制)和仅经病毒感染细胞(平均病毒；0％抑制)的平均信号标准化，以使用以下公式来计算CPE的抑制％：抑制％＝100*(测试化合物-平均病毒)/(平均细胞-平均病毒)。SARS CPE分析在BSL-3密封器中进行，其中培养板用透明盖板密封且在发光读取之前表面要进行净化处理。
在10点剂量反应(高浓度15mM两倍稀释)中测试化合物1，得到抑制SARS CoV-2介导的细胞杀伤的IC50为3.91mM。化合物1未呈现出一般细胞毒性作用，由此得到CC50>30mM。
在10点剂量反应(高浓度15mM两倍稀释)中测试化合物2，得到抑制SARS CoV-2介导的细胞杀伤的IC50为2.76mM。化合物2在Vero E6细胞中未呈现一般细胞毒性作用，由此得到CC50>30mM。
在10点剂量反应(高浓度15mM两倍稀释)中测试化合物3，得到抑制SARS CoV-2介导的细胞杀伤的IC50为>10mM。化合物3在Vero E6细胞中未呈现一般细胞毒性作用，由此得到CC50>10mM。
实施例5.在与瑞德西韦的组合中的协同性的SARS CoV-2CPE分析.
使用来自实施例4的分析方案，测试一种或多种其他额外药剂与瑞德西韦的组合。在10点剂量反应中评估各试剂(高浓度15μM两倍稀释)。
实施例6.在与羟基氯喹的组合中的协同性的SARS CoV-2CPE分析.
使用来自实施例4的分析方案，一种或多种其他额外药剂与羟基氯喹(HCQ)组合测试。在10点剂量反应中评估各试剂(高浓度15μM两倍稀释)。
实施例7.用于抗病毒活性的SARS CoV-2CPE报告子分析。
A549肺上皮细胞中用于SARS-CoV-2的Nanoluc报告子病毒分析(NLRVA)用于评估人类肺上皮细胞系中的抗SARS CoV-2活性。使用Promega Cell Titer Glo来测量细胞存活率。病毒复制通过在宿主细胞接种后48小时通过用Promega Nano-荧光素酶分析系统量测的nanoluc荧光素酶活性水平来确定。该分析确定经感染与未感染细胞之间的nanoluc活性差异，且该分析中的变化足以产生Z'因子>0.5。对于使用表达ACE2的A549肺上皮细胞的SARS CoV-2NLRVA中各化合物，在2.5μM的最高浓度下使用六个连续两倍稀释至0.04μM作为单一药剂，或与第二抗病毒剂组合在7点浓度范围(一式两份)测试化合物。
在7点剂量反应(高浓度2.5μM两倍稀释)中测试化合物1，得到抑制SARS CoV-2介导的细胞杀伤的IC50为2,050nM。化合物1在Vero E6细胞中未呈现一般细胞毒性作用，由此得到CC50>30μM。
在7点剂量反应(高浓度2.5μM两倍稀释)中测试化合物2，得到抑制SARS CoV-2介导的细胞杀伤的IC50为830nM。化合物2在Vero E6细胞中未呈现一般细胞毒性作用，由此得到CC50>30μM。
在7点剂量反应(高浓度2.5μM两倍稀释)中测试化合物3，得到抑制SARS CoV-2介导的细胞杀伤的IC50为6,393nM。化合物3在Vero E6细胞中未呈现一般细胞毒性作用，由此得到CC50>10μM。
实施例8.关于抗病毒活性的MERS冠状病毒CPE分析法.
基于细胞的分析用于测量感染Vero E6宿主细胞的病毒的细胞病变效应(CPE)。感染病毒的宿主细胞由于病毒劫持用于基因体复制的细胞机制而死亡。CPE降低分析通过通过在接种病毒之后三天测量宿主细胞的存活率来间接监测通过各种分子机制起作用的抗病毒剂的作用。抗病毒化合物经鉴别为保护宿主细胞免于病毒的细胞病变效应，由此提高存活率的化合物。
选择用于表达SARS CoV受体(ACE2；血管收缩素转化酶2)的Vero E6细胞用于CPE分析。细胞生长于MEM/补充10％ HI FBS中，且收获于MEM/1％ PSG/补充2％ HI FBS中。细胞以约0.002的M.O.I.经冠状病毒EMC/2012MERS分批接种，引起感染后96小时5％细胞存活率。在BSL-2实验室中，通过通过将5μL分析培养基添加至各孔中制备通过用测试化合物(每孔含30-90nL样品的100％DMSO，使用Labcyte ECHO 550分配)预先药物处理的分析准备板(ARP；Corning3712BC)。将板传递至BSL-3设施中，其中将25μL等分试样的病毒接种细胞(4000个Vero E6细胞/孔)添加至第3-22列的各孔中。23-24列中的孔仅含有经病毒感染细胞(无化合物处理)。在病毒感染之前，将25μL等分试样细胞添加至各板的第1-2列中以作为仅细胞(无病毒)对照。在37℃/5％ CO2和90％湿度下培育板72小时之后，将30μL的CellTiter-Glo(Promega)添加至各孔中。在室温下培育10分钟之后使用Perkin ElmerEnvision或BMG CLARIOstar板读取器读取发光以测量细胞存活率。将来自各测试孔的原始数据相对于未感染细胞(平均细胞；100％抑制)和仅经病毒感染细胞(平均病毒；0％抑制)的平均信号标准化，以使用以下公式来计算CPE的抑制％：抑制％＝100*(测试化合物-平均病毒)/(平均细胞-平均病毒)。SARS CPE分析在BSL-3密封器中进行，其中培养板用透明盖板密封且在发光读取之前表面要进行净化处理。
实施例9.关于抗病毒活性的丙型肝炎(HCV基因型1b)复制子分析。
HCV复制子抗病毒评估分析检查在六个连续稀释下的化合物的作用。Huh7人类肝癌细胞系中的HCV复制子1b(含有荧光素酶报告基因的Con1菌株)用于此分析。人类干扰素α-2b(rIFNα-2b)作为阳性对照化合物包括在每次试验中。简言之，将复制子细胞以5,000个细胞/孔接种于96孔盘中，这些培养盘专用于细胞数目(细胞毒性)或抗病毒活性的分析。在第二天，样品用分析培养基稀释且添加至适当孔中。在72小时之后细胞仍处于亚汇合时处理细胞。对于荧光素酶端点分析，HCV复制子水平以复制子衍生的Luc活性评估。通过CytoTox-1细胞增殖分析(Promega)评估的降低细胞数目的药物的毒性浓度，为细胞数目(和细胞毒性)的荧光分析。适用时，导出EC50(抑制HCV复制子50％的浓度)、EC90(抑制HCV复制子90％的浓度)、CC50(降低细胞存活率50％的浓度)、CC90(降低细胞存活率90％的浓度)和SI(选择性指数：CC50/EC50和CC90/EC90)。
实施例10.关于抗病毒活性的PRVABC59(Vero细胞)寨卡CPE分析.
寨卡病毒细胞保护分析使用Vero细胞和毒株PRVABC59。简言之，将病毒和细胞在测试化合物存在下混合且培育5天。预先滴定病毒，以使得对照孔由于病毒复制而展现出细胞存活率的85％至95％损失。因此，根据细胞保护来评估抗病毒作用。细胞保护和化合物细胞毒性通过MTS(96试剂，Promega,Madison WI)降低来评估。确定且报导病毒细胞病变效应(CPE)的降低％；当在剂量-反应中测试化合物时，提供EC50(抑制病毒诱导的细胞病变效应50％的浓度)、CC50(引起50％细胞死亡的浓度)和经计算的SI(选择性指数＝CC50/EC50)，以及抗病毒活性和化合物细胞毒性的图形表示。各分析包括干扰素-β作为阳性对照。
细胞制备
使Vero细胞在补充有10％胎牛血清(FBS)的Dulbecco最低必需培养基(具有Glutamax，Gibco的DMEM)中生长，且使用标准细胞培养技术在1:10的分离比率例下一周两次继代培养。使用血细胞仪和台盼蓝排除法和进行总细胞数目和存活率百分比确定。对于要用于分析中的细胞，细胞存活率必须大于95％。细胞在分析之前当天以1×104个细胞/孔的浓度接种于96孔组织培养板中。在补充有谷氨酰胺和2％的降低浓度FBS的DMEM中进行抗病毒分析。
病毒制备
用于此分析的病毒为毒株PRVABC59。ZIKV毒株PRVABC59在2015年自波多黎各收集的人类血清中分离，并从疾病控制和预防中心(美国疾病控制与预防中心，媒介传播传染病科，科罗拉多州科林斯堡)获得，且生长于Vero细胞中用于产生储备病毒库。对于各分析，自冷冻室(-80℃)取出病毒的预滴定等分试样，解冻，再悬浮且稀释于组织培养基中，使得各孔添加病毒的量为经确定以在感染后5天提供85％至95％细胞杀死的量。
化合物稀释形式
用三次重复量测，使用6个浓度半对数稀释度评估样品的抗病毒功效，以确定EC50值，且重复量测结果以确定细胞毒性。
细胞存活率
在分析终止(感染后5天)，将15μL基于可溶性四氮唑基的MTS(96试剂，Promega)添加至各孔中。随后在37℃/5％ CO2下培育微量滴定板1至2小时。MTS由代谢活性细胞的线粒体酶代谢，以产生可溶性有色甲酰胺产物。使用黏性板密封件代替盖子，且使用分子装置SpectraMax i3板读取器经由在490/650nm下的分光光度计读取各板。
数据分析
使用内部计算机程序计算细胞病变效应(CPE)降低％、细胞存活率％、EC25、EC50、EC95、CC25、CC50和CC95和其他指标。
等效物
尽管特定实施方案已加以论述，但上述说明书为示例性且非限制性的。实施例的许多变化形式将为本领域技术人员在审阅本说明书时显而易见。所公开内容的全部范围和其等效方案和和本说明书以和这些变化形式的全部范围应参照权利要求来确定。
除非另外指示，否则本说明书和权利要求书中所使用的表示组分数量、反应条件等的所有数字均应在所有情况下理解为由术语“约”修饰。因此，除非有相反指示，否则本说明书和所附权利要求书中所说明的数值参数为可根据试图获得的所需特性而变化的近似值。

Claims (58)

1.一种用于改善或治疗有需要的患者中的病毒感染的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的由式I表示的化合物：
或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中：
R1选自芳基和杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基为单环或双环，且芳基和杂芳基中的每一个任选地被一个或多个独立存在的取代基取代，所述取代基选自R5、R6、R7和R8；
R2、R3、R4中的每一个独立地选自：H、C1-C3卤代烷基和C1-C3烷基；
R5、R6、R7和R8中的每一个独立地选自：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、氨基、-NHSO2R9、羟基、苯基和单环杂芳基；和
R9选自C1-C3卤代烷基和C1-C3烷基。
2.一种抑制病毒传播的方法、一种抑制病毒进入的方法、一种抑制病毒复制的方法、一种使病毒蛋白质的表达降至最低的方法或一种抑制病毒释放的方法，其包括向罹患该病毒的患者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，和/或使有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体与病毒感染细胞接触，其中所述式I化合物由下式表示：
或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中：
R1选自芳基和杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基为单环或双环，且芳基和杂芳基中的每一个任选地被一个或多个独立出现的取代基取代，所述取代基选自R5、R6、R7和R8；
R2、R3、R4中的每一个独立地选自：H、C1-C3卤代烷基和C1-C3烷基；
R5、R6、R7和R8中的每一个独立地选自：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、氨基、-NHSO2R9、羟基、苯基和单环杂芳基；和
R9选自C1-C3卤代烷基和C1-C3烷基。
3.如权利要求1或2的方法，其中所述化合物选自：
及其药学上可接受的盐。
4.如权利要求1或2的方法，其中该化合物选自：6-(2-氯苯基)-4-吗啉代-1H-吡啶-2-酮；6-(2-氯苯基)-1-甲基-4-吗啉代-吡啶-2-酮；6-(2-氯苯基)-4-(3-甲基吗啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；6-(2-氯苯基)-1-甲基-4-(3-甲基吗啉-4-基)吡啶-2-酮；4-(3-甲基吗啉-4-基)-6-(4-甲基-3-吡啶基)-1H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基吗啉-4-基)-6-嘧啶-5-基-1H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基吗啉-4-基)-6-(2-苯基苯基)-1H-吡啶-2-酮；6-(2-氯-5-氟代-苯基)-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(邻甲苯基)-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1H-吡啶-2-酮；6-(2-氯苯基)-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡啶-2-酮；6-(3-呋喃基)-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(4-甲基-3-噻吩基)-1H-吡啶-2-酮；N-[2-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-氧代-1H-吡啶-2-基]苯基]甲磺酰胺；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(6-甲基-5-喹啉基)-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[4-(1H-吡唑-5-基)苯基]-1H-吡啶-2-酮；及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体。
5.如权利要求1至4中任一项的方法，其中所述病毒感染由冠状病毒引起。
6.如权利要求1至5中任一项的方法，其中所述病毒感染由选自以下冠状病毒引起：229Eα冠状病毒、NL63α冠状病毒、OC43β冠状病毒、HKU1β冠状病毒、中东呼吸综合征(MERS)冠状病毒(MERS-CoV)、严重急性呼吸综合征(SARS)冠状病毒(SARS-CoV)和SARS-CoV-2。
7.如权利要求1至6中任一项的方法，其中所述病毒感染由SARS-CoV-2引起。
8.如权利要求1至7中任一项的方法，其中所述病毒感染为COVID-19。
9.如权利要求1至4中任一项的方法，其中所述病毒感染由正链RNA病毒引起。
10.如权利要求9的方法，其中所述正链RNA病毒选自：冠状病毒科病毒、黄病毒科病毒和微小RNA病毒科病毒。
11.如权利要求10的方法，其中所述正链RNA病毒选自：鼻病毒、黄病毒、微小RNA病毒和冠状病毒。
12.如权利要求11的方法，其中所述正链RNA病毒选自：SARS CoV-1、SARS CoV-2、MERS、丙型肝炎、鼻病毒、登革热病毒、寨卡病毒和西尼罗河病毒。
13.如权利要求11的方法，其中所述正链RNA病毒为冠状病毒。
14.如权利要求5或11的方法，其中所述冠状病毒选自：SARS CoV-1、SARS CoV-2和MERS。
15.如权利要求1至14中任一项的方法，其中所述病毒感染为呼吸道病毒感染。
16.如权利要求1至14中任一项的方法，其中所述病毒感染为上呼吸道病毒感染或下呼吸道病毒感染。
17.如权利要求5或11的方法，其中所述冠状病毒为SARS CoV-2。
18.如权利要求1至17中任一项的方法，其进一步包括向所述患者施用治疗有效量的一种或多种其他额外药剂或组合物。
19.如权利要求18的方法，其中所述一种或多种其他额外药剂选自：利巴韦林、法匹拉韦、ST-193、奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦、丹诺普韦、利托那韦和瑞德西韦。
20.如权利要求18的方法，其中所述一种或多种其他额外药剂选自：蛋白酶抑制剂、融合抑制剂、M2质子通道阻断剂、聚合酶抑制剂、6-核酸内切酶抑制剂、神经氨酸酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、阿昔洛韦、阿克洛韦、蛋白酶抑制剂、阿比朵尔、阿扎那韦、替拉依、波普瑞韦、西多福韦、可比韦、达卢那韦、二十二醇、依度尿苷、进入抑制剂、恩替卡韦、泛昔洛韦、福米韦生、福沙那韦、膦甲酸、膦乙醇、更昔洛韦、伊巴他滨、英木洛韦、碘苷、咪喹莫特、肌苷、整合酶抑制剂、干扰素、洛匹那韦、洛韦胺、吗啉脒胍、多吉美、核苷类似物、喷昔洛韦、普可那利、鬼臼毒素、利巴韦林、替拉那韦、曲氟尿苷、三协维、曲金刚胺、特鲁瓦达、伐昔洛韦、缬更昔洛韦、维克韦罗、阿糖腺苷、韦拉咪定和佐多夫定。
21.如权利要求18的方法，其中所述一种或多种其他额外药剂选自：拉米夫定、干扰素α、VAP抗独特型抗体、恩夫韦地、金刚烷胺、金刚烷乙胺、普可那利、阿昔洛韦、齐多夫定、福米韦生、蛋白酶抑制剂、双链RNA活化的凋亡蛋白酶寡聚物(DRACO)、利福平、扎那米韦、奥司他韦、丹诺普韦、利托那韦和瑞德西韦。
22.如权利要求18的方法，其中所述一种或多种其他额外药剂选自：奎宁(任选与克林达霉素组合)、氯奎、阿莫地喹、青蒿素及其衍生物、多西环素、乙胺嘧啶、甲氟喹、卤泛曲林、羟基氯奎、二氟甲基鸟氨酸、硝唑尼特、奥硝唑、巴龙霉素、喷他脒、伯氨喹、乙胺嘧啶、氯胍(任选与阿托喹酮组合)、磺酰胺、他非诺喹、磺甲硝咪唑和PPT1抑制剂。
23.如权利要求18的方法，其中所述一种或多种其他额外药剂为RNA聚合酶抑制剂。
24.如权利要求23的方法，其中所述RNA聚合酶抑制剂为瑞德西韦。
25.如权利要求18的方法，其中所述一种或多种其他额外药剂选自：TMPRSS蛋白酶抑制剂、溶酶体阻断剂、PIKfyve抑制剂、抗SARSCOV-2抗体、抗SARSCOV-2抗体的混合物、抗炎剂、抗TNF剂、组胺H1/H2阻断剂、类固醇、抗凝剂、补体靶向剂、他汀类和ACE抑制剂。
26.如权利要求25的方法，其中TMPRSS蛋白酶抑制剂选自：TMPRSS4抑制剂、TMPRSS11A抑制剂、TMPRSS11D抑制剂、TMPRSS11E1抑制剂和TMPRSS2抑制剂。
27.如权利要求25或26的方法，其中所述TMPRSS蛋白酶抑制剂为TMRSS2蛋白酶抑制剂。
28.如权利要求25至27中任一项的方法，其中所述TMRESS-2蛋白酶抑制剂选自：卡莫司他和萘莫司他。
29.如权利要求25的方法，其中所述抗SARSCOV-2抗体选自LY-CoV555(巴尼韦单抗)和LY-CoV016(埃特司韦单抗(etesevimab))。
30.如权利要求25的方法，其中所述抗SARSCOV-2抗体的混合物为REGN-COV2。
31.如权利要求25的方法，其中所述抗炎剂为IL-6拮抗剂。
32.如权利要求25的方法，其中所述类固醇为地塞米松。
33.如权利要求25的方法，其中所述抗凝剂为低分子量肝素。
34.如权利要求25的方法，其中所述补体靶向剂为依库珠单抗(eculizumab)。
35.如权利要求25的方法，其中所述他汀类选自：阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀。
36.如权利要求25的方法，其中所述ACE抑制剂选自：贝那普利、卡托普利依那普利/依那普利拉、福辛普利、赖诺普利、莫西普利、培哚普利、喹那普利和雷米普利。
37.如权利要求18的方法，其中所述一种或多种其他额外药剂选自：瑞德西韦、卡莫司他、萘莫司他、羟基氯奎、氯奎、阿吡莫德(apilimod)、LY-CoV555(巴尼韦单抗)、LY-CoV016(埃特司韦单抗)、REGN-COV2、托珠单抗、司妥昔单抗、沙利鲁单抗、奥洛珠单抗、BMS-945429、西鲁库单抗、克拉扎珠单抗、阿达木单抗、英利昔单抗、依那西普、戈利木单抗、赛妥珠单抗、法莫替丁、尼沙替丁、雷尼替丁、西咪替丁、地塞米松、低分子量肝素、依库珠单抗、阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、贝那普利、卡托普利依那普利/依那普利拉、福辛普利、赖诺普利、莫西普利、培哚普利、喹那普利和雷米普利。
38.如权利要求18的方法，其中所述一种或多种其他额外药剂选自ABL抑制剂和JAK抑制剂。
39.如权利要求38的方法，其中所述ABL抑制剂选自伊马替尼、达沙替尼和普纳替尼。
40.如权利要求38的方法，其中所述JAK抑制剂选自：巴瑞替尼、鲁索利替尼、托法替尼和乌帕替尼(upadacitinib)。
41.如权利要求1至40中任一项的方法，其中所述化合物向所述患者经口给药。
42.如权利要求1至40中任一项的方法，其中所述化合物向所述患者非肠道给药。
43.一种治疗有需要的患者中的冠状病毒感染的方法，其包括向所述患者投与治疗有效量的由式I表示的化合物：
或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中：
R1选自芳基和杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基为单环或双环，且芳基和杂芳基中的每一个任选地被一个或多个独立存在的取代基取代，所述取代基选自R5、R6、R7和R8；
R2、R3、R4中的每一个独立地选自：H、C1-C3卤代烷基和C1-C3烷基；
R5、R6、R7和R8中的每一个独立地选自：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、氨基、-NHSO2R9、羟基、苯基和单环杂芳基；和
R9选自C1-C3卤代烷基和C1-C3烷基。
44.如权利要求43的方法，其中所述化合物选自：
及其药学上可接受的盐。
45.如权利要求43的方法，其中所述化合物选自：6-(2-氯苯基)-4-吗啉代-1H-吡啶-2-酮；6-(2-氯苯基)-1-甲基-4-吗啉代-吡啶-2-酮；6-(2-氯苯基)-4-(3-甲基吗啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；6-(2-氯苯基)-1-甲基-4-(3-甲基吗啉-4-基)吡啶-2-酮；4-(3-甲基吗啉-4-基)-6-(4-甲基-3-吡啶基)-1H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基吗啉-4-基)-6-嘧啶-5-基-1H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基吗啉-4-基)-6-(2-苯基苯基)-1H-吡啶-2-酮；6-(2-氯-5-氟-苯基)-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(邻甲苯基)-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1H-吡啶-2-酮；6-(2-氯苯基)-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡啶-2-酮；6-(3-呋喃基)-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(4-甲基-3-噻吩基)-1H-吡啶-2-酮；N-[2-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-氧代-1H-吡啶-2-基]苯基]甲磺酰胺；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(6-甲基-5-喹啉基)-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[4-(1H-吡唑-5-基)苯基]-1H-吡啶-2-酮；及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体。
46.如权利要求43至45中任一项的方法，其中所述冠状病毒科感染由冠状病毒引起。
47.如权利要求43至45中任一项的方法，其中所述冠状病毒科感染由SARS-CoV-2引起。
48.如权利要求43至47中任一项的方法，其中所述冠状病毒科感染为COVID-19。
49.如权利要求48的方法，其中所述冠状病毒选自：229Eα冠状病毒、NL63α冠状病毒、OC43β冠状病毒、HKU1β冠状病毒、中东呼吸综合征(MERS)冠状病毒(MERS-CoV)、严重急性呼吸综合征(SARS)冠状病毒(SARS-CoV)。
50.如权利要求49的方法，其中所述冠状病毒为SARS-CoV-2。
51.如权利要求1至50中任一项的方法，其中所述方法预防所述患者的发病或死亡。
52.如权利要求1至51中任一项的方法，其中所述方法最小化或预防所述患者的住院需求，或最小化或预防将通气单元连接至所述患者的需求。
53.如权利要求1至52中任一项的方法，其中所述方法最小化或预防所述患者在重症监护室中住院的需求。
54.如权利要求1至53中任一项的方法，其中所述方法最小化或预防将通气单元连接至所述患者的需求。
55.如权利要求1、2、5至43和46至54中任一项的方法，其中R1为任选被一个或多个C1至C6卤代烷基取代的苯基。
56.如权利要求1、2、5至43和46至54中任一项的方法，其中R1为任选被一个或多个卤素取代的苯基。
57.如权利要求1、2、5至43和46至54中任一项的方法，其中R1为任选被一个或多个C1至C6烷基取代的噻吩基。
58.如权利要求1、2、5至43、46至54和55至57中任一项的方法，其中R2、R3、R4中的每一个独立地选自H和C1至C3烷基。
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