JP2023550638A

JP2023550638A - ウイルス感染症の処置に使用するための、ｖｓｐ３４阻害剤としてのモルホリノ誘導体

Info

Publication number: JP2023550638A
Application number: JP2023531511A
Authority: JP
Inventors: フリン，ダニエル・エル
Original assignee: デシフェラ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー
Priority date: 2020-11-25
Filing date: 2021-11-24
Publication date: 2023-12-04
Also published as: EP4251166A1; CA3199999A1; CN117255687A; TW202237133A; AR125117A1; WO2022115562A1; US20220193083A1

Abstract

本明細書では、部分的には、それを必要とする患者において、コロナウイルス感染症などのウイルス感染症を処置する方法が記載され、該方法は、ＶＰＳ３４阻害剤を患者に投与することを含む。【選択図】図１

Description

本出願は、２０２０年１１月２５日に出願された、米国仮出願第６３／１１８，５０７号明細書に対する優先権を主張するものであり、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

ＳＡＲＳＣｏＶ－２、及び関連するコロナウイルスの治療的処置のための薬剤を特定するという、満たされていない医学的ニーズがある。コロナウイルスを含む＋ＲＮＡウイルスは、ウイルスの複製プロセス中に二重膜小胞の形成を必要とする、と報告されている。これらの二重膜小胞は、オートファゴソームに類似している。これらの小胞の形成がウイルスの複製にとって重要であることは、コロナウイルスを含む＋ＲＮＡウイルスが、宿主細胞への感染時に、専らこれらの二重膜小胞の形成を開始することに用いられる非構造タンパク質であるＮＳＰ６をコードする、という発見によって、さらに支持される。これらの小胞は、ウイルスの複製中に、そうでなければウイルスＲＮＡを分解しウイルス複製を阻害する、宿主細胞ＲＮＡａｓｅから、二重らせんウイルスＲＮＡを保護するために必要とされる。オートファゴソーム形成に必須のタンパク質であるＬＣ－３の、ｓｉＲＮＡ干渉は、コロナウイルス複製を阻害することが実証されている。さらに、二重標識研究では、ウイルス複製タンパク質ｎｓｐ８、ｎｓｐ２、及びｎｓｐ３の、ＬＣ－３との共局在化が実証されている。したがって、証拠は、ＳＡＲＳＣｏＶ－２を含むコロナウイルスの、ウイルスの複製のための、これらの二重膜小胞の要件を指し示す。

ＣＯＶＩＤ－１９、又は他のコロナウイルス感染症を有する患者に対する、新規の治療アプローチは、ウイルスの複製に必要なこれらの二重膜小胞の形成を標的とし、及び遮断するものである。遺伝子研究によると、一部の＋ＲＮＡウイルスは、感染細胞オートファゴソームの形成を開始するのにＵＬＫキナーゼを必要とし、一方、他の＋ＲＮＡウイルスは、感染細胞オートファゴソームの形成を開始するのにＶＰＳ３４キナーゼを必要としている。近年、ＶＰＳ３４キナーゼが、ＳＡＲＳＣｏＶ－２、及び関連するウイルスにおける、二重膜小胞の形成に必要であることが、開示されている。二重膜小胞を有する感染細胞における、コロナウイルス子孫のパッケージングは、また、感染細胞からのウイルスの拡散を可能にして、他の細胞の感染を引き起こすことも可能となり得る。この過程の間、ＳＡＲＳＣｏＶ－２を含むコロナウイルスの、二重膜小胞内の保護は、ウイルスの拡散を免疫系から防御し得る。したがって、ＶＳＰ３４阻害剤は、ＳＡＲＳＣｏＶ－２を含むコロナウイルスの、ウイルスの複製を阻害する可能性を提供する。

二重膜オートファゴソームの形成において役割を果たすことに加えて、ＶＳＰ３４キナーゼは、二重膜小胞を形成する、関連するエンドソーム経路において、必須の役割を果たす。エンドソーム経路は、ＳＡＲＣＯＶ－２を含むコロナウイルスに感染した宿主細胞への、ウイルスの侵入においても、役割を果たしうる。エンドソームはまた、ウイルスの侵入後のウイルスの輸送において、役割を果たすことも、実証されている。したがって、ＶＳＰ３４キナーゼの阻害剤は、コロナウイルス複製サイクル中に；１）ウイルスの侵入の阻害；２）侵入後のウイルスの輸送の阻害；及び３）ウイルス複製複合体の阻害という、いくつかのステップを阻害し得る。

本明細書において提供されるのは、部分的には、ＶＳＰ３４阻害剤を使用した、ウイルスの感染を処置する方法、ウイルスの伝染を阻害する方法、ウイルスの複製を阻害する方法、ウイルスタンパク質の発現を最小化する方法、又はウイルスの放出を阻害する方法である。

例えば、一実施形態において、本明細書に記載されるのは、それを必要とする患者において、ウイルスの感染を軽減又は処置する方法であって、治療有効量の、式Ｉによって表される化合物：

又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、若しくは互変異性体を、患者に投与することを含み、式中：Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、及びＣ_１－Ｃ_３アルキルからなる群から選択され；Ａは、以下を表し：

は、単結合又は二重結合であり；Ｘは、ＣＨ_２、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^５、ＮＣＯＲ^５、ＮＣＯＲ^９、ＮＣＯＣＨ_２Ｒ^９、Ｏ、及び結合からなる群から選択され；Ｙは、Ｎ、ＣＨ、及びＣからなる群から選択され、ただし、Ｙは、ＣＨである場合、

は、単結合であり；ｎは、１、２、３、及び４から選択され；各Ｒ^４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＯＲ^６、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６ヘテロシクリル、Ｃ_１－Ｃ_３シアノアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、１つ以上のＲ^７で任意選択的に置換され；Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキル、及びＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択され；Ｒ^６は、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、Ｎ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキルアミノ、Ｎ．Ｎ－ジＣ_１－Ｃ_３アルキルアミノ、１－ピロリジニル、１－ピペリジニル、及び１－アゼチジニルからなる群から選択され；各Ｒ^７は、独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、ハロゲン、Ｎ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキルアミノ、Ｎ．Ｎ－ジＣ_１－Ｃ_３アルキルアミノ、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルコキシ、及びＣ_１－Ｃ_３アルコキシからなる群から選択され；Ｒ^９は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及び単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、前記ヘテロシクリル、前記フェニル、及び前記単環式ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ^８で任意選択的に置換され；及び各Ｒ^８は、独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、及びＣ_１－Ｃ_３アルキルからなる群から選択される、
方法。

一実施形態において、本明細書に記載されるのは、それを必要とする患者において、ウイルスの感染を軽減又は処置する方法であって、治療有効量の、式Ｉによって表される化合物：

又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、若しくは互変異性体を、患者に投与することを含み、式中：Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、及びＣ_１－Ｃ_３アルキルからなる群から選択され；Ａは、以下を表し：

は、単結合又は二重結合であり；Ｘは、ＣＨ_２、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^５、ＮＣＯＲ^５、ＮＣＯＲ^９、ＮＣＯＣＨ_２Ｒ^９、Ｏ、及び結合からなる群から選択され；Ｙは、Ｎ、ＣＨ、及びＣからなる群から選択され、ただし、Ｙは、ＣＨである場合、

は、単結合であり；ｎは、１、２、３、及び４から選択され；各Ｒ^４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＯＲ^６、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６ヘテロシクリル、Ｃ_１－Ｃ_３シアノアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、１つ以上のＲ^７で任意選択的に置換され；Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキル、及びＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択され；Ｒ^６は、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、Ｎ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキルアミノ、Ｎ．Ｎ－ジＣ_１－Ｃ_３アルキルアミノ、１－ピロリジニル、１－ピペリジニル、及び１－アゼチジニルからなる群から選択され；各Ｒ^７は、独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、ハロゲン、Ｎ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキルアミノ、Ｎ．Ｎ－ジＣ_１－Ｃ_３アルキルアミノ、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルコキシ、及びＣ_１－Ｃ_３アルコキシからなる群から選択され；Ｒ^９は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及び単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、前記ヘテロシクリル、前記フェニル、及び前記単環式ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ^８で任意選択的に置換され；及び各Ｒ^８は、独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、及びＣ_１－Ｃ_３アルキルからなる群から選択される、
方法。

一実施形態において、本明細書に記載されるのは、ウイルスの伝染を阻害する方法、ウイルスの侵入を阻害する方法、ウイルスの複製を阻害する方法、ウイルスタンパク質の発現を最小化する方法、又はウイルスの放出を阻害する方法であって、治療有効量の、式Ｉの化合物：

又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、若しくは互変異性体を、ウイルスに罹患している患者に投与すること、及び/又は治療有効量の、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、若しくは互変異性体を、ウイルスに感染した細胞と接触させることを含み、
式中：Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、及びＣ_１－Ｃ_３アルキルからなる群から選択され；Ａは、以下を表し：

は、単結合又は二重結合であり；Ｘは、ＣＨ_２、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^５、ＮＣＯＲ^５、ＮＣＯＲ^９、ＮＣＯＣＨ_２Ｒ^９、Ｏ、及び結合からなる群から選択され；Ｙは、Ｎ、ＣＨ、及びＣからなる群から選択され、ただし、Ｙは、ＣＨである場合、

は、単結合であり；ｎは、１、２、３、及び４から選択され；各Ｒ^４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＯＲ^６、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６ヘテロシクリル、Ｃ_１－Ｃ_３シアノアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、１つ以上のＲ^７で任意選択的に置換され；Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキル、及びＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択され；Ｒ^６は、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、Ｎ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキルアミノ、Ｎ．Ｎ－ジＣ_１－Ｃ_３アルキルアミノ、１－ピロリジニル、１－ピペリジニル、及び１－アゼチジニルからなる群から選択され；各Ｒ^７は、独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、ハロゲン、Ｎ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキルアミノ、Ｎ．Ｎ－ジＣ_１－Ｃ_３アルキルアミノ、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルコキシ、及びＣ_１－Ｃ_３アルコキシからなる群から選択され；Ｒ^９は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及び単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、前記ヘテロシクリル、前記フェニル、及び前記単環式ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ^８で任意選択的に置換され；及び各Ｒ^８は、独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、及びＣ_１－Ｃ_３アルキルからなる群から選択される、
方法。

一実施形態において、本明細書に記載されるのは、それを必要とする患者において、コロナウイルス感染症を処置する方法であって、治療有効量の、式Ｉによって表される化合物：

又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、若しくは互変異性体を、患者に投与することを含み、式中：Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、及びＣ_１－Ｃ_３アルキルからなる群から選択され；Ａは、以下を表し：

一実施形態において、本明細書に記載されるのは、それを必要とする患者において、コロナウイルス感染症を処置する方法であって、治療有効量の、式Ｉによって表される化合物：

又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、若しくは互変異性体を、患者に投与することを含み、式中：Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、及びＣ_１－Ｃ_３アルキルからなる群から選択され；Ａは、以下を表し：

は、単結合又は二重結合であり；Ｘは、ＣＨ_２、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^５、ＮＣＯＲ^５、ＮＣＯＲ^９、ＮＣＯＣＨ_２Ｒ^９、Ｏ、及び結合からなる群から選択され；Ｙは、Ｎ、ＣＨ、及びＣからなる群から選択され、ただし、Ｙは、ＣＨである場合、

は、単結合であり；ｎは、１、２、３、及び４から選択され；各Ｒ^４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＯＲ^６、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６ヘテロシクリル、Ｃ_１－Ｃ_３シアノアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、１つ以上のＲ^７で任意選択的に置換され；Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキル、及びＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択され；Ｒ^６は、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、Ｎ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキルアミノ、Ｎ．Ｎ－ジＣ_１－Ｃ_３アルキルアミノ、１－ピロリジニル、１－ピペリジニル、及び１－アゼチジニルからなる群から選択され；各Ｒ^７は、独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、ハロゲン、Ｎ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキルアミノ、Ｎ．Ｎ－ジＣ_１－Ｃ_３アルキルアミノ、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルコキシ、及びＣ_１－Ｃ_３アルコキシからなる群から選択され；Ｒ^９は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及び単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、前記ヘテロシクリル、前記フェニル、及び前記単環式ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ^８で任意選択的に置換され；及び各Ｒ^８は、独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、及びＣ_１－Ｃ_３アルキルからなる群から選択される、
方法。

図１は、ＳＡＲＳＣｏＶ－１媒介細胞死滅の阻害に対する、化合物１の例示的な用量反応を示す。図２は、化合物１の投与に対する、ＶｅｒｏＥ６細胞の例示的な細胞生存率を示す。図３は、ＳＡＲＳＣｏＶ－１細胞変性効果（ＣＰＥ）アッセイにおける、化合物１及びレムデシビルの例示的な相乗効果分析を示す。図４は、ＳＡＲＳＣｏＶ－１細胞変性効果（ＣＰＥ）アッセイにおける、化合物１及びヒドロキシクロロキンの例示的な相乗効果分析を示す。図５は、ＳＡＲＳＣｏＶ－２媒介細胞死滅の阻害に対する、化合物１の例示的な用量反応を示す。図６は、ＳＡＲＳＣｏＶ－２細胞変性効果（ＣＰＥ）アッセイにおける、化合物１及びレムデシビルの例示的な相乗効果分析を示す。図７は、ＳＡＲＳＣｏＶ－２細胞障害効果（ＣＰＥ）アッセイにおける、化合物１及びヒドロキシクロロキンの例示的な相乗効果分析を示す。

本出願に記載される定義は、本出願全体を通して使用される用語を明確にすることを意図している。別段の規定がない限り、本明細書において使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明の主題が属する分野の当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、反対に明記されない限り、以下の用語は、本開示の理解を促進するために示される意味を有する。置換基が、所与の式の化合物の残りの部分に結合される原子を示すことなく、列挙される場合、かかる置換基は、かかる置換基中の任意の原子を介して結合され得る。置換基、置換基の位置、及び/又は変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。本開示の化合物上の置換基及び置換パターンは、当業者の一人によって選択され、当該技術分野で既知の技術によって、及び以下に記載される方法によって、容易に利用可能な出発物質から、容易に合成され得る、化学的に安定した化合物をもたらすことが理解される。置換基自体が複数の基で置換される場合、これらの複数の基は、安定した構造が結果として生じる限り、同じ炭素、又は異なる炭素上にあってもよいことが理解される。

本明細書で使用される場合、「化合物１」は、以下の構造を有する化合物を指す：

本明細書で使用される場合、「化合物２」は、以下の構造を有する化合物を指す：

本明細書で使用される場合、「化合物３」は、以下の構造を有する化合物を指す：

本明細書で使用される場合、「化合物４」は、以下の構造を有する化合物を指す：

本明細書で使用される場合、「化合物５」は、以下の構造を有する化合物を指す：

本明細書で使用される場合、用語「Ｃ_１―Ｃ_６アルキル」は、１～６個の炭素原子を有する、直鎖及び分岐鎖の両方の、飽和炭化水素基を意味する。Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、４－メチル－ブチル、ｎ－ヘキシル、２－エチル－ブチル基が挙げられる。非分岐Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基の中で、典型的なものは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、及びｎ－ヘキシル基である。分岐アルキル基の中で、記載され得るものには、イソ－プロピル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、４－メチル－ブチル、及び２－エチル－ブチル基がある。

本明細書で使用される場合、用語「Ｃ_１－Ｃ_３アルキル」は、１～３個の炭素原子を有する、直鎖及び分岐鎖の両方の、飽和炭化水素基を意味する。Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、及びイソプロピル基が挙げられる。

本明細書で使用される場合、用語「Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ」は、基Ｏ－アルキルを意味し、上述したように、「Ｃ_１－Ｃ_６アルキル」が使用される。Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基の例としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｎ－ヘキソキシ、３－メチル－ブトキシ基が挙げられる。

本明細書で使用される場合、用語「Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ」は、基Ｏ－アルキルを意味し、上述したように、「Ｃ_１－Ｃ_３アルキル」が使用される。Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ基の例としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、及びｎ－プロポキシが挙げられる。

本明細書で使用される場合、用語「Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル」は、１～６個の炭素原子を有し、及び１個～全ての水素が、異なる又は同じ種類のハロゲンによって置換された、直鎖及び分岐鎖の両方の、飽和炭化水素基を意味する。Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル基の例としては、１～３個のハロゲン原子で置換されたメチル、１～５個のハロゲン原子で置換されたエチル、１～７個のハロゲン原子で置換されたｎ－プロピル又はイソ－プロピル、１～９個のハロゲン原子で置換されたｎ－ブチル又はイソ－ブチル、及び１～９個のハロゲン原子で置換されたｓｅｃ－ブチル又はｔ－ブチル基が挙げられる。

本明細書で使用される場合、用語「Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル」は、１～３個の炭素原子を有し、及び１個～全ての水素が、異なる又は同じ種類のハロゲンによって置換された、直鎖及び分岐鎖の両方の、飽和炭化水素基を意味する。Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル基の例としては、１～３個のハロゲン原子で置換されたメチル、１～５個のハロゲン原子で置換されたエチル、及び１～７個のハロゲン原子で置換されたｎ－プロピル又はイソ－プロピルが挙げられる。

本明細書で使用される場合、用語「Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルコキシ」は、１～３個の炭素原子を有し、及び１個～全ての水素原子が、異なる又は同じ種類のハロゲン原子によって置換された、直鎖及び分岐鎖の両方の、飽和アルコキシ基を意味する。Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルコキシ基の例としては、１～３個のハロゲン原子で置換されたメトキシ、１～５個のハロゲン原子で置換されたエトキシ、及び１～７個のハロゲン原子で置換されたｎ－プロポキシ又はイソ－プロポキシが挙げられる。

本明細書で使用される場合、用語「Ｃ_１－Ｃ_３フルオロオアルキル」は、１～３個の炭素原子を有し、及び１個～全ての水素原子が、フッ素原子によって置換された、直鎖及び分岐鎖の両方の、飽和炭化水素基を意味する。Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル基の例としては、１～３個のフッ素原子で置換されたメチル、１～５個のフッ素原子で置換されたエチル、及び１～７個のフッ素原子で置換されたｎ－プロピル又はイソ－プロピルが挙げられる。

本明細書で使用される場合、用語「Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルコキシ」は、１～３個の炭素原子を有し、及び１個～全ての水素原子が、フッ素原子によって置換された、直鎖及び分岐鎖の両方の、飽和アルコキシ基を意味する。Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルコキシ基の例としては、１～３個のフッ素原子で置換されたメトキシ、１～５個のフッ素原子で置換されたエトキシ、及び１～７個のフッ素原子で置換されたｎ－プロポキシ又はイソ－プロポキシが挙げられる。

本明細書で使用される場合、用語「Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキル」は、１～３個の炭素原子を有し、及び１～３個の炭素原子を有するアルコキシ基で置換された、直鎖及び分岐鎖の両方の、飽和炭化水素基を意味する。Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキル基の例を、以下に示す：

本明細書で使用される場合、用語「Ｃ_１－Ｃ_３シアノアルキル」は、シアノ基の一部である炭素原子を含む、１～３個の炭素原子を有する、直鎖及び分岐鎖の両方の、シアノ（ＣＮ）誘導体を意味する。Ｃ_１－Ｃ_３シアノアルキル基の例を、以下に示す。

本明細書で使用される場合、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。

本明細書で使用される場合、用語「アリール」は、単環式、又は二環式芳香族炭素環式基を意味する。アリール基の例としては、フェニル、及びナフチルが挙げられる。ナフチル基は、１又は２の位置を介して結合されてもよい。二環式アリールでは、環のうちの１つは部分的に飽和されてもよい。こうした基の例としては、インダニル及びテトラヒドロナフチルが挙げられる。

本明細書で使用される場合、用語「単環式アリール」は、単環式芳香族炭素環式基を意味する。単環式アリール基の例としては、フェニルが挙げられる。

本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、炭素原子の単環式、又は二環式芳香族基を意味し、炭素原子の１～３個は、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される、１個以上のヘテロ原子によって置換される。二環式アリールでは、環のうちの１つは部分的に飽和されてもよい。こうした基の例としては、インドリニル、ジヒドロベンゾフラン、及び１，３－ベンゾジオキソリルが挙げられる。

本明細書で使用される場合、用語「単環式ヘテロアリール」は、炭素原子の単環式芳香族基を意味し、炭素原子の１～３個は、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される、１個以上のヘテロ原子によって置換される。

単環式ヘテロアリール基の例としては、限定されないが、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、及びピリミジニルが挙げられる。

二環式ヘテロアリール基の例としては、限定されないが、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ナフチリジン、キノリニル、ベンゾフリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリドピリミニル、及びイソキノニルが挙げられる。

本明細書で使用される場合、用語「ヘテロシクリル」は、炭素原子の環状基を意味し、炭素原子の１～３個は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される、１個以上のヘテロ原子によって置換される。ヘテロシクリル基の例としては、限定されないが、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、及びジオキサニルが挙げられる。

「併用療法」は、２つ以上の治療薬、例えば式Ｉの化合物、及び抗生物質、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、又は抗ウイルスヌクレオシド代謝拮抗剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、処置である。

本明細書では、「疾患」、「障害」、及び「状態」は、互換的に使用される。

「個体」、「患者」、又は「対象」は、互換的に使用され、哺乳類、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、又は霊長類、及び最も好ましくはヒトを含む、任意の動物を含む。本明細書において記載される化合物は、ヒトなどの哺乳類に投与することができるが、獣医処置を必要とする動物、例えば、愛玩動物（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）、及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）などの、他の哺乳類に投与することもできる。

「薬学的、又は薬理学的に許容可能な」は、動物又はヒトに適宜投与された時に、有害反応、アレルギー性反応、又は他の異常な反応を生じさせない、分子実体及び組成物を含む。ヒトへの投与については、製剤は、ＦＤＡの生物製剤基準（ＦＤＡＯｆｆｉｃｅｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃｓｓｔａｎｄａｒｄｓ）で要求されるように、無菌性、発熱性、並びに一般的な安全性及び純度の基準を、満たす必要がある。

本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容可能な担体」、又は「薬学的に許容可能な賦形剤」は、薬学的投与と適合性のある、任意の及び全ての、溶媒、分散媒体、コーティング、等張化剤、及び吸収遅延剤などを指す。薬学的に活性な物質のための、このような媒体及び薬剤の使用は、当技術分野で周知である。組成物はまた、補足的、追加的、又は強化された治療機能を提供する、他の活性化合物を含有してもよい。

本明細書で使用される場合、用語「医薬組成物」は、１つ以上の薬学的に許容可能な担体と共に製剤化される、本明細書に開示される少なくとも１つの化合物を含む組成物を指す。

本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容可能な塩」は、組成物において使用される化合物中に存在し得る、酸性又は塩基性基の塩を指す。本質的に塩基性である、本組成物に含まれる化合物は、様々な無機酸及び有機酸と、多種多様な塩を形成することができる。このような塩基性化合物の、医薬的に許容される酸付加塩を調製するために使用され得る酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち、限定されないが、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩（すなわち、１，１'－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエート））を含む、薬理学的に許容される陰イオンを含有する塩を形成するものである。本質的に酸性である、本組成物に含まれる化合物は、様々な薬理学的に許容可能な陽イオンを有する、塩基性塩を形成することができる。こうした塩の例としては、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、特にカルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、及び鉄塩が挙げられる。塩基性部分又は酸性部分を含む、本組成物に含まれる化合物はまた、様々なアミノ酸と薬学的に許容可能な塩を形成し得る。本開示の化合物は、酸性基及び塩基性基の両方、例えば、１つのアミノ基及び１つのカルボン酸基を、含有してもよい。このような場合、化合物は、酸付加塩、双性イオン、又は塩基性塩として存在し得る。

本開示の化合物は、１個以上のキラル中心を含有してもよく、したがって、立体異性体として存在する。本明細書で使用される場合、用語「立体異性体」は、全てのエナンチオマー又はジアステレオマーからなる。これらの化合物は、不斉中心炭素原子の周りの置換基の構成に応じて、記号「（＋）」、「（－）」、「Ｒ」、又は「Ｓ」によって指定され得るが、当業者は、構造がキラル中心を暗黙的に示し得ることを認識するであろう。本明細書に記載される化合物は、これらの化合物及びその混合物の、様々な立体異性体を包含する。エナンチオマー、又はジアステレオマーの混合物は、命名法で「（±）」と指定され得るが、当業者は、構造がキラル中心を暗黙的に示し得ることを認識するであろう。

本明細書において、用語「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師、又は他の臨床医により求められている、組織、系、又は動物（例えば、哺乳動物、若しくはヒト）の、生物学的応答又は医学的応答を誘発する、対象化合物の量を意味する。本明細書に記載される化合物は、障害を処置するために、治療有効量で投与される。

「処置すること」は、例えば、状態、疾患、障害などの改善をもたらす、減弱、低減、調節、又は除去する、任意の効果を含む。

本開示はまた、１個以上の原子が、通常自然界で見られる原子質量又は質量数とは異なる、原子質量又は質量数を有する原子によって置換されることを除いて、本明細書に列挙したものと同一である、同位元素標識化合物を包含する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位元素の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、及び塩素の同位元素、例えば、それぞれ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、及び^３６Ｃｌが挙げられる。例えば、本開示の化合物は、重水素で置換された、１個以上のＨ原子を有してもよい。

本発明の化合物の、個々のエナンチオマー、及びジアステレオマーは、非対称又は不斉中心を含む市販の出発物質から、合成的に調製されてもよく、又はラセミ混合物の調製と、後続する当業者に周知の分割方法によって、調製されてもよい。これらの分割方法は、（１）キラル補助剤への、エナンチオマーの混合物の付着、再結晶若しくはクロマトグラフィーによる、得られたジアステレオマー混合物の分離、及び補助剤からの光学的に純粋な生成物の遊離、（２）光学活性分割剤を用いた、塩形成、（３）キラル液体クロマトグラフィーカラム上での、光学エナンチオマーの混合物の直接分離、又は（４）立体選択的化学、若しくは酵素試薬を使用した、速度論的分割、によって例示される。ラセミ混合物はまた、キラル相液体クロマトグラフィー、又はキラル溶媒中での化合物の結晶化などの、周知の方法によって、それらの成分エナンチオマーに分割され得る。新しい不斉中心の作成中、又は既存の不斉中心の変換中に、単一の反応物が立体異性体の不均等な混合物を形成する化学又は酵素反応である、立体選択的合成は、当技術分野で周知である。立体選択的合成は、エナンチオマー及びジアステレオマー選択性変換の両方を包含し、及びキラル補助剤の使用を伴い得る。例えば、ＣａｒｒｅｉｒａａｎｄＫｖａｅｒｎｏ，ＣｌａｓｓｉｃｓｉｎＳｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、２００９年を参照されたい。

化合物
一実施形態において、本明細書に記載されるのは、式Ｉの化合物：

又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、若しくは互変異性体であって、式中：Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、及びＣ_１－Ｃ_３アルキルからなる群から選択され；Ａは、以下を表し：

は、単結合又は二重結合であり；Ｘは、ＣＨ_２、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^５、ＮＣＯＲ^５、ＮＣＯＲ^９、ＮＣＯＣＨ_２Ｒ^９、Ｏ、及び結合からなる群から選択され；Ｙは、Ｎ、ＣＨ、及びＣからなる群から選択され、ただし、Ｙは、ＣＨである場合、

は、単結合であり；ｎは、１、２、３、及び４から選択され；各Ｒ^４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＯＲ^６、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６ヘテロシクリル、Ｃ_１－Ｃ_３シアノアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、１つ以上のＲ^７で任意選択的に置換され；Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキル、及びＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択され；Ｒ^６は、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、Ｎ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキルアミノ、Ｎ．Ｎ－ジＣ_１－Ｃ_３アルキルアミノ、１－ピロリジニル、１－ピペリジニル、及び１－アゼチジニルからなる群から選択され；各Ｒ^７は、独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、ハロゲン、Ｎ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキルアミノ、Ｎ．Ｎ－ジＣ_１－Ｃ_３アルキルアミノ、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルコキシ、及びＣ_１－Ｃ_３アルコキシからなる群から選択され；Ｒ^９は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及び単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、前記ヘテロシクリル、前記フェニル、及び前記単環式ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ^８で任意選択的に置換され；及び各Ｒ^８は、独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、及びＣ_１－Ｃ_３アルキルからなる群から選択される。

一実施形態において、本明細書に記載されるのは、式Ｉの化合物：

又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、若しくは互変異性体であって、式中：Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、及びＣ_１－Ｃ_３アルキルからなる群から選択され；Ａは、以下を表し：

は、単結合又は二重結合であり；Ｘは、ＣＨ_２、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^５、ＮＣＯＲ^５、ＮＣＯＲ^９、ＮＣＯＣＨ_２Ｒ^９、Ｏ、及び結合からなる群から選択され；Ｙは、Ｎ、ＣＨ、及びＣからなる群から選択され、ただし、Ｙは、ＣＨである場合、

は、単結合であり；ｎは、１、２、３、及び４から選択され；各Ｒ^４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＯＲ^６、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６ヘテロシクリル、Ｃ_１－Ｃ_３シアノアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、１つ以上のＲ^７で任意選択的に置換され；Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキル、及びＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択され；Ｒ^６は、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、Ｎ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキルアミノ、Ｎ．Ｎ－ジＣ_１－Ｃ_３アルキルアミノ、１－ピロリジニル、１－ピペリジニル、及び１－アゼチジニルからなる群から選択され；各Ｒ^７は、独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、ハロゲン、Ｎ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキルアミノ、Ｎ．Ｎ－ジＣ_１－Ｃ_３アルキルアミノ、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルコキシ、及びＣ_１－Ｃ_３アルコキシからなる群から選択され；Ｒ^９は、Ｃ_１－Ｃ_３又はキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及び単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、前記ヘテロシクリル、前記フェニル、及び前記単環式ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ^８で任意選択的に置換され；及び各Ｒ^８は、独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、及びＣ_１－Ｃ_３アルキルからなる群から選択される。

一部の実施形態において、Ｒ^１は、Ｈである。一部の実施形態において、Ｒ^２は、Ｈである。一部の実施形態において、Ｒ^３は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルである。一部の実施形態において、Ａは、ピペリジニルである。一部の実施形態において、Ｒ^４は、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキルである。一部の実施形態において、ｎは、２である。

一部の実施形態において、化合物は、以下からなる群から選択される：４－モルホリノ－６－（２－フェニルピロリジン－１－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；１－メチル－４－モルホリノ－６－（２－フェニルピロリジン－１－イル）ピリジン－２－オン；４－モルホリノ－６－［（２Ｓ）－２－フェニルピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；４－モルホリノ－６－［（２Ｒ）－２－フェニルピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；６－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－テトラヒドロピラン－４－イル－１Ｈ－ピリジン－２－オン；６－［２－（３－メトキシフェニル）ピロリジン－１－イル］－４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－［２－（３－ピリジル）ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－（２－フェニルピロリジン－１－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；Ｎ，Ｎ－ジメチル－１［４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－２－イル〕ピロリジン－２－カルボキサミド；６－［２－（１－メトキシ－１－メチル－エチル）ピロリジン－１－イル］－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；６－（２－シクロヘキシルピロリジン－１－イル）－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；６－［２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；６－［２－（２，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル〕ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル〕ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；６－［２－（３－メトキシフェニル）ピロリジン－１－イル］－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－（２－フェニルピロリジン－１－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［２－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；６－［２－（１，５－ジメチルピラゾール－３－イル）ピロリジン－１－イル］－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；６－［２－（１－エチルピラゾール－３－イル）ピロリジン－１－イル］－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；６－［２－（５－メチル－２－フリル）ピロリジン－１－イル］－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；６－［２－［３－（ジメチルアミノ）フェニル〕ピロリジン－１－イル］－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈピリジン－２－オン；４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－（３－メチルモルホリン－４－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－（３－フェニルモルホリン－４－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－（１－オキソ－１，４－チアジナン－４－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；６－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；６－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［（２Ｒ）－２－フェニル－１－ピペリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－（４－メチル－２－フェニル－ピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［３－（トリフルオロメチル）モルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；６－（３－シクロプロピルモルホリン－４－イル）－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［（２Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［（２Ｒ）－２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；６－［２－（３－クロロフェニル）ピロリジン－１－イル］－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；６－［２－（３－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル］－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［２－（２－ピリジル）ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－（２－チアゾール－２－イルピロリジン－１－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；６－［２－（５－メチルイソキサゾール－３－イル）ピロリジン－１－イル］－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；１－メチル－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［（２Ｒ）－２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル〕ピリジン－２－オン；４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－（８－オキサ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；６－［２－（３－メトキシフェニル）－１－ピペリジル］－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；６－［４－アセチル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈピリジン－２－オン；６－［４－（５－フルオロピリジン－３－カルボニル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；６－［４－［２－（４－フルオロフェニル〕アセチル］－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリノ－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［４－（テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン、及び４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［４－メチル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；並びにその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、及びその互変異性体。

一部の実施形態において、化合物は、以下からなる群から選択される：

並びにその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、及び互変異性体。

一部の実施形態において、化合物は、以下からなる群から選択される：

及びその薬学的に許容可能な塩。

処置方法
一実施形態において、本明細書に記載されるのは、それを必要とする患者において、ウイルスの感染を軽減又は処置する方法であって、治療有効量の、式Ｉによって表される化合物：

又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、若しくは互変異性体を、患者に投与することを含み、式中：Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、及びＣ_１－Ｃ_３アルキルからなる群から選択され；Ａは、以下を表し：

は、単結合又は二重結合であり；Ｘは、ＣＨ_２、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^５、ＮＣＯＲ^５、ＮＣＯＲ^９、ＮＣＯＣＨ_２Ｒ^９、Ｏ、及び結合からなる群から選択され；Ｙは、Ｎ、ＣＨ、及びＣからなる群から選択され、ただし、Ｙは、ＣＨである場合、

は、単結合であり；ｎは、１、２、３、及び４から選択され；各Ｒ^４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＯＲ^６、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６ヘテロシクリル、Ｃ_１－Ｃ_３シアノアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、１つ以上のＲ^７で任意選択的に置換され；Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキル、及びＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択され；Ｒ^６は、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、Ｎ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキルアミノ、Ｎ．Ｎ－ジＣ_１－Ｃ_３アルキルアミノ、１－ピロリジニル、１－ピペリジニル、及び１－アゼチジニルからなる群から選択され；各Ｒ^７は、独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、ハロゲン、Ｎ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキルアミノ、Ｎ．Ｎ－ジＣ_１－Ｃ_３アルキルアミノ、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルコキシ、及びＣ_１－Ｃ_３アルコキシからなる群から選択され；Ｒ^９は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及び単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、前記ヘテロシクリル、前記フェニル、及び前記単環式ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ^８で任意選択的に置換され；及び各Ｒ^８は、独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、及びＣ_１－Ｃ_３アルキルからなる群から選択される、
方法。

一実施形態において、本明細書に記載されるのは、ウイルスの伝染を阻害する方法、ウイルスの侵入を阻害する方法、ウイルスの複製を阻害する方法、ウイルスタンパク質の発現を最小化する方法、又はウイルスの放出を阻害する方法であって、治療有効量の、式Ｉの化合物：

又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、若しくは互変異性体を、ウイルスに罹患している患者に投与すること、及び/又は治療有効量の、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、若しくは互変異性体を、ウイルスに感染した細胞と接触させることを含み、式中：Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、及びＣ_１－Ｃ_３アルキルからなる群から選択され；Ａは、以下を表し：

は、単結合又は二重結合であり；Ｘは、ＣＨ_２、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^５、ＮＣＯＲ^５、ＮＣＯＲ^９、ＮＣＯＣＨ_２Ｒ^９、Ｏ、及び結合からなる群から選択され；Ｙは、Ｎ、ＣＨ、及びＣからなる群から選択され、ただし、Ｙは、ＣＨである場合、

は、単結合であり；ｎは、１、２、３、及び４から選択され；各Ｒ^４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＯＲ^６、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６ヘテロシクリル、Ｃ_１－Ｃ_３シアノアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、１つ以上のＲ^７で任意選択的に置換され；Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキル、及びＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択され；Ｒ^６は、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、Ｎ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキルアミノ、Ｎ．Ｎ－ジＣ_１－Ｃ_３アルキルアミノ、１－ピロリジニル、１－ピペリジニル、及び１－アゼチジニルからなる群から選択され；各Ｒ^７は、独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、ハロゲン、Ｎ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキルアミノ、Ｎ．Ｎ－ジＣ_１－Ｃ_３アルキルアミノ、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルコキシ、及びＣ_１－Ｃ_３アルコキシからなる群から選択され；Ｒ^９は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及び単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、前記ヘテロシクリル、前記フェニル、及び前記単環式ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ^８で任意選択的に置換され；及び各Ｒ^８は、独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、及びＣ_１－Ｃ_３アルキルからなる群から選択される、
方法。

一部の実施形態において、ウイルスの感染は、コロナウイルスによって引き起こされる。一部の実施形態において、ウイルスの感染は、コロナウイルス、ライノウイルス、及びフラビウイルスからなる群から選択されるウイルスによって引き起こされる。一部の実施形態において、ウイルスの感染は、ライノウイルスによって引き起こされる。一部の実施形態において、ウイルスの感染は、フラビウイルスによって引き起こされる。

一部の実施形態において、ウイルスの感染は、以下からなる群から選択される、コロナウイルスによって引き起こされる：２２９Ｅアルファコロナウイルス、ＮＬ６３アルファコロナウイルス、ＯＣ４３ベータコロナウイルス、ＨＫＵ１ベータコロナウイルス、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）、重度急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２。

一部の実施形態において、ウイルスの感染は、ＳＡＲＳによって引き起こされる。

一部の実施形態において、ウイルスの感染は、ＳＡＲＳ－Ｃｏｖによって引き起こされる。

一部の実施形態において、ウイルスの感染は、ＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２によって引き起こされる。

一部の実施形態において、ウイルスの感染は、ＭＡＲＳ－Ｃｏｖによって引き起こされる。

一部の実施形態において、ウイルスの感染は、ＣＯＶＩＤ－１９である。

一部の実施形態において、ウイルスの感染は、ポジティブＲＮＡウイルスによって引き起こされる。

一部の実施形態において、ウイルスは、ポジティブセンスＲＮＡウイルスである。一部の実施形態において、ウイルスは、センスＲＮＡウイルスである。一部の実施形態において、ウイルスは、センスストランドＲＮＡウイルスである。一部の実施形態において、ウイルスは、ポジティブストランドＲＮＡウイルスである。一部の実施形態において、ウイルスは、ポジティブ（＋）ＲＮＡウイルスである。一部の実施形態において、ウイルスは、ポジティブセンス一本鎖ＲＮＡウイルスである。

一部の実施形態において、ポジティブＲＮＡウイルスは、コロナウイルス科のウイルス、フラビウイルス科のウイルス、及びピコルナウイルス科のウイルスからなる群から選択される。

一部の実施形態において、ポジティブＲＮＡウイルスは、ライノウイルス、フラビウイルス、ピコルナウイルス、及びコロナウイルスからなる群から選択される。

一部の実施形態において、ポジティブＲＮＡウイルスは、ピコルナウイルスである。一部の実施形態において、ポジティブＲＮＡウイルスは、ライノウイルスである。一部の実施形態において、ポジティブＲＮＡウイルスは、ヒトライノウイルスである。一部の実施形態において、ポジティブＲＮＡウイルスは、フラビウイルスである。一部の実施形態において、ポジティブＲＮＡウイルスは、コロナウイルスである。

一部の実施形態において、ポジティブＲＮＡウイルスは、ＳＡＲＳＣｏＶ－１、ＳＡＲＳＣｏＶ－２、ＭＥＲＳ、Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）、ライノウイルス、デングウイルス、ジカウイルス、及びウエストナイルウイルスからなる群から選択される。

一部の実施形態において、ポジティブＲＮＡウイルスは、コロナウイルスである。

一部の実施形態において、コロナウイルスは、ＳＡＲＳＣｏＶ－１、ＳＡＲＳＣｏＶ－２、及びＭＥＲＳからなる群から選択される。

一部の実施形態において、コロナウイルスは、ＳＡＲＳＣｏＶ－１である。

一部の実施形態において、コロナウイルスは、ＳＡＲＳＣｏＶ－２である。

一部の実施形態において、ポジティブＲＮＡウイルス（例えば、コロナウイルス）は、他の種（例えば、哺乳動物の種、例えば、ミンク）から発生した、変異体又は新規多様体からもたらされる、任意の多様体のものである。

一部の実施形態において、ポジティブＲＮＡウイルスは、ＭＥＲＳある。一部の実施形態において、ポジティブＲＮＡウイルスは、Ｃ型肝炎である。一部の実施形態において、ポジティブＲＮＡウイルスは、ジカウイルスである。一部の実施形態において、ポジティブＲＮＡウイルスは、デングウイルスある。一部の実施形態において、ポジティブＲＮＡウイルスは、ウエストナイルウイルスある。

一部の実施形態において、ウイルスの感染は、呼吸器ウイルス感染である。

一部の実施形態において、ウイルスの感染は、上気道ウイルス感染、又は下気道ウイルス感染である。

一部の実施形態において、方法は、治療有効量の、１つ以上の他の薬剤又は組成物を、患者に投与することを、さらに含む。

一部の実施形態では、１つ以上の他の追加の薬剤は、リバビリン、ファビピラビル、ＳＴ－１９３、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ダノプレビル、リトナビル、及びレムデシビルからなる群から選択される。

一部の実施形態において、１つ以上の他の追加の薬剤は、プロテアーゼ阻害剤、融合阻害剤、Ｍ２プロトンチャネルブロッカー、ポリメラーゼ阻害剤、６－エンドヌクレアーゼ阻害剤、ノイラミニダーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、アシクロビル、アシクロビル、プロテアーゼ阻害剤、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、ボセプレビル、シドホビル、コンビビル、ダルナビル、ドコサノール、エドキスジン、侵入阻害剤、エンテカビル、ファムシクロビル、ホミビルセン、ホスアンプレナビル、ホスカルネット、ホスフォネット、ガンシクロビル、イバチタビン、イムノビル、イドキスリジン、イミキモド、イノシン、インテグラーゼ阻害剤、インターフェロン、ロピナビル、ロビリド、モロキシジン、ネキサビル、ヌクレオシド類似体、ペンシクロビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、リバビリン、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、トルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロック、ビダラビン、ビラミジン、及びゾドブジンからなる群から選択される。

一部の実施形態において、１つ以上の他の追加の薬剤は、ラミブジン、インターフェロンアルファ、ＶＡＰ抗イディオタイプ抗体、エンフビルタイド、アマンタジン、リマンタジン、プレコナリル、アシクロビル、ジドブジン、ホミビルセン、プロテアーゼ阻害剤、二本鎖ＲＮＡ活性化カスパーゼオリゴマー（ＤＲＡＣＯ）、リファンピシン、ザナミビル、オセルタミビル、ダノプレビル、リトナビル、及びレムデシビルからなる群から選択される。

一部の実施形態において、１つ以上の他の追加の薬剤は、キニーネ（任意選択的に、クリンダマイシンと組合わせて）、クロロキン、アモジアキン、アルテミシニン及びその誘導体、ドキシサイクリン、ピリメタミン、メフロキン、ハロファントリン、ヒドロキシクロロキン、エフロニチン、ニタゾキサニド、オルニダゾール、パロモマイシン、ペンタミジン、プリマキン、ピリメタミン、プログアニル（任意選択的に、アトバコンと組合わせて）、スルホンアミド、タフェノキン、チニダゾール、並びにＰＰＴ１阻害剤からなる群から選択される。

一部の実施形態において、１つ以上の他の追加の薬剤は、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤である。

一部の実施形態において、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤は、レムデシビル、ソホスブビル、７－ｄｅａｚａ－２－ＣＭＡ、ガリデスビル（ｇａｌｉｄｅｓｖｉｒ）、及びＡＴ－５２７からなる群から選択される。

一部の実施形態において、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤は、レムデシビルである。

一部の実施形態において、１つ以上の他の追加の薬剤は、ＴＭＰＲＳＳプロテアーゼ阻害剤、リソソーム阻害剤（例えば、ヒドロキシクロロキン）、ＰＩＫｆｙｖｅ阻害剤（例えば、アピリモド）、抗－ＳＡＲＳＣＯＶ－２抗体、抗－ＳＡＲＳＣＯＶ－２抗体のカクテル、抗炎症剤、抗ＴＮＦ剤（例えば、アダリムマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、又はセルトリズマブ）、ヒスタミン（ｈｉｓｔｉｍｉｎｅ）Ｈ１／Ｈ２ブロッカー（例えば、ファモチジン、ニザチジン、ラニチジン、及びシメチジン）、ステロイド、抗凝固剤、補体標的薬、スタチン、及びＡＣＥ阻害剤からなる群から選択される。

一部の実施形態において、ＴＭＰＲＳＳプロテアーゼ阻害剤は、ＴＭＰＲＳＳ４阻害剤、ＴＭＰＲＳＳ１１Ａ阻害剤、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｄ阻害剤、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｅ１阻害剤、及びＴＭＰＲＳＳ２阻害剤からなる群から選択される。

一部の実施形態において、ＴＭＰＲＳＳプロテアーゼ阻害剤は、ＴＭＲＳＳ２プロテアーゼ阻害剤である。

一部の実施形態において、ＴＭＲＥＳＳ－２プロテアーゼ阻害剤は、カモスタット、及びナファモスタットから選択される。

一部の実施形態において、抗－ＳＡＲＳＣＯＶ－２抗体は、ＬＹ－ＣｏＶ５５５（バムラニビマブ）、及びＬＹ－ＣｏＶ０１６（エテセビマブ）から選択される。

一部の実施形態において、抗－ＳＡＲＳＣＯＶ－２抗体のカクテルは、ＲＥＧＮ－ＣＯＶ２である。

一部の実施形態において、抗炎症剤は、ＩＬ－６拮抗薬（例えば、シルツキシマブ、サリルマブ、オロキズマブ、ＢＭＳ－９４５４２９、シルクマブ、及びクラザキズマブ）である。

一部の実施形態において、ステロイドは、デキサメタゾンである。

一部の実施形態において、抗凝固剤は、低分子量ヘパリンである。

一部の実施形態において、補体標的薬は、エクリズマブである。

一部の実施形態において、スタチンは、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、及びシンバスタチンからなる群から選択される。

一部の実施形態において、ＡＣＥ阻害剤は、ベナゼプリル、カプトプリルエナラプリル／エナラプラート、ホシノプリル、リシノプリルモエキシプリル、ペルンドプリル、キナプリル、及びラミプリルからなる群から選択される。

一部の実施形態において、１つ以上の他の追加の薬剤は、レムデシビル、カモスタット、ナファモスタット、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、アピリモド、ＬＹ－ＣｏＶ５５５（バムラニビマブ）、ＬＹ－ＣｏＶ０１６（エテセビマブ）、ＲＥＧＮ－ＣＯＶ２、トシリズマブ、シルツキシマブ、サリルマブ、オロキズマブ、ＢＭＳ－９４５４２９、シルクマブ、クラザキズマブ、アダリムマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、セルトリズマブ、ファモチジン、ニザチジン、ラニチジン、シメチジン、デキサメタゾン、低分子量ヘパリン、エクリズマブ、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、ベナゼプリル、カプトプリルエナラプリル／エナラプラート、ホシノプリル、リシノプリルモエキシプリル、ペリンドプリルキナプリル、及びラミプリルからなる群から選択される。

一部の実施形態において、方法は、レムデシビル、ソホスブビル、７－ｄｅａｚａ－２－ＣＭＡ、ガリデスビル、ＡＴ－５２７、テモポルフィン、ノボビオシン、クルクミン、ボキシラプレビル、グラゾペビル、グレカプレビル、カモスタット、ナファモスタット、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、アピリモド、イマチニブ、ダサチニブ、ポナチニブ、ベルパタスビル、レジパスビル、エルバシビル、ピブレンタスビル、ＮＩＴＤ００８、ＬＹ－ＣｏＶ５５５（バムラニビマブ）、ＬＹ－ＣｏＶ０１６（エテセビマブ）、ＲＥＧＮ－ＣＯＶ２、トシリズマブ、シルツキシマブ、サリルマブ、オロキズマブ、ＢＭＳ－９４５４２９、シルクマブ、クラザキズマブ、アダリムマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、セルトリズマブ、ファモチジン、ニザチジン、ラニチジン、シメチジン、デキサメタゾン、低分子量ヘパリン、エクリズマブ、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、ベナゼプリル、カプトプリルエナラプリル／エナラプラート、ホシノノプリル、リシノプリルモエキシプリル、ペリンドプリルキナプリル、ラミプリル、及び養子ＮＫ細胞療法からなる群から選択される、１つ以上の、１つ以上の他の追加の薬剤を投与することを含む。

一部の実施形態において、１つ以上の他の追加の薬剤は、ＡＢＬ阻害剤、及びＪＡＫ阻害剤からなる群から選択される。

一部の実施形態において、１つ以上の他の追加の薬剤は、ＡＢＬ阻害剤（例えば、イマチニブ、ダサチニブ、又はポナチニブ）である。一部の実施形態において、ＡＢＬ阻害剤は、イマチニブ、ダサチニブ、及びポナチニブからなる群から選択される。一部の実施形態において、ＡＢＬ阻害剤は、イマチニブである。一部の実施形態において、ＡＢＬ阻害剤は、ダサチニブである。一部の実施形態において、ＡＢＬ阻害剤は、ポナチニブである。

一部の実施形態において、１つ以上の他の追加の薬剤は、ＪＡＫ阻害剤である。一部の実施形態において、ＪＡＫ阻害剤は、バリシチニブ、ルキソリチニブ、トファシチニブ、及びウパダシチニブからなる群から選択される。一部の実施形態において、ＪＡＫ阻害剤は、バリシチニブである。一部の実施形態において、ＪＡＫ阻害剤は、ルキソリチニブである。一部の実施形態において、ＪＡＫ阻害剤は、トファシチニブである。一部の実施形態において、ＪＡＫ阻害剤は、ウパダシチニブである。

一部の実施形態において、１つ以上の他の追加の薬剤は、プロテアーゼ阻害剤である。実施形態において、プロテアーゼ阻害剤は、テモポルフィン、ノボビオシン、クルクミン、ボキシラプレビル、グラゾペビル、及びグレカプレビルからなる群から選択される。

一部の実施形態において、１つ以上の他の追加の薬剤は、ＮＳ５Ａ阻害剤である。実施形態において、ＮＳ５Ａ阻害剤は、ベルパタスビル、レジパスビル、エルバシビル、及びピブレンタスビルからなる群から選択される。

一部の実施形態において、１つ以上の他の追加の薬剤は、ピリミジン合成阻害剤である。一部の実施形態において、ピリミジン合成阻害剤は、ＮＩＴＤ００８である。

一部の実施形態において、１つ以上の他の追加の薬剤は、養子ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞療法である。

一部の実施形態において、追加の治療薬は、ワクチンである。

一部の実施形態において、ワクチンは、コロナウイルスワクチンである。

一部の実施形態において、ワクチンは、ＢＮＴ１６２ｂ２、ｍＲＮＡ－１２７３、ＡＺＤ１２２２、及びＡｄ２６．ＣＯＶ２．Ｓからなる群から選択される。

一部の実施形態において、ワクチンは、タンパク質ベースのワクチンである。

一部の実施形態において、ワクチンは、ＲＮＡベースのワクチンである。

一部の実施形態において、ワクチンは、弱毒化ウイルスワクチンである。

一部の実施形態において、ワクチンは、不活化ウイルスワクチンである。

一部の実施形態において、ワクチンは、非複製ウイルスベクターワクチンである。

一部の実施形態において、化合物は、患者に経口投与される。

一部の実施形態において、化合物は、患者に非経口的に投与される。

一実施形態において、本明細書に記載されるのは、それを必要とする患者において、コロナウイルス感染症を処置する方法であって、治療有効量の、式Ｉによって表される化合物：

又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、若しくは互変異性体を、患者に投与することを含み、式中：Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、及びＣ_１－Ｃ_３アルキルからなる群から選択され；Ａは、以下を表し：

は、単結合又は二重結合であり；Ｘは、ＣＨ_２、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^５、ＮＣＯＲ^５、ＮＣＯＲ^９、ＮＣＯＣＨ_２Ｒ^９、Ｏ、及び結合からなる群から選択され；Ｙは、Ｎ、ＣＨ、及びＣからなる群から選択され、ただし、Ｙは、ＣＨである場合、

は、単結合であり；ｎは、１、２、３、及び４から選択され；各Ｒ^４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＯＲ^６、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６ヘテロシクリル、Ｃ_１－Ｃ_３シアノアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、１つ以上のＲ^７で任意選択的に置換され；Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキル、及びＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択され；Ｒ^６は、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、Ｎ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキルアミノ、Ｎ．Ｎ－ジＣ_１－Ｃ_３アルキルアミノ、１－ピロリジニル、１－ピペリジニル、及び１－アゼチジニルからなる群から選択され；各Ｒ^７は、独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、ハロゲン、Ｎ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキルアミノ、Ｎ．Ｎ－ジＣ_１－Ｃ_３アルキルアミノ、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルコキシ、及びＣ_１－Ｃ_３アルコキシからなる群から選択され；Ｒ^９は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、前記ヘテロシクリル、前記フェニル、及び前記単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、ヘテロシクリル、フェニル、及び単環式ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ^８で任意選択的に置換され；及び各Ｒ^８は、独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、及びＣ_１－Ｃ_３アルキルからなる群から選択される、
方法。

一部の実施形態において、Ｒ^１は、Ｈである。一部の実施形態において、Ｒ^２は、Ｈである。一部の実施形態において、Ｒ^３は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルである。一部の実施形態において、Ａは、ピペリジニルである。一部の実施形態において、Ｒ^４は、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキルである。

一部の実施形態において、コロナウイルスの感染は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる。

一部の実施形態において、コロナウイルスの感染は、ＣＯＶＩＤ－１９である。

一部の実施形態において、コロナウイルスの感染は、コロナウイルスによって引き起こされる。

一部の実施形態において、コロナウイルスは、以下からなる群から選択される：２２９Ｅアルファコロナウイルス、ＮＬ６３アルファコロナウイルス、ＯＣ４３ベータコロナウイルス、ＨＫＵ１ベータコロナウイルス、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）、重度急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２。

一部の実施形態において、コロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である。

一部の実施形態において、１つ以上の他の追加の薬剤は、リバビリン、ファビピラビル、ＳＴ－１９３、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ダノプレビル、リトナビル、及びレムデシビルからなる群から選択される。

一部の実施形態において、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤は、レムデシビル、ソホスブビル、７－ｄｅａｚａ－２－ＣＭＡ、ガリデシビル（ｇａｌｉｄｅｓｖｉｒ）、及びＡＴ－５２７からなる群から選択される。

一部の実施形態において、ＡＣＥ阻害剤は、ベナゼプリル、カプトプリルエナラプリル/エナラプラート、ホシノプリル、リシノプリルモエキシプリル、ペルンドプリル、キナプリル、及びラミプリルからなる群から選択される。

一部の実施形態において、１つ以上の他の追加の薬剤は、ＡＢＬ阻害剤（例えば、イマチニブ、ダサチニブ、又はポナチニブ）である。

一部の実２形態において、ワクチンは、不活化ウイルスワクチンである。

一部の実施形態において、本明細書に記載されるコロナウイルス感染症は、コロナウイルスによって引き起こされる。一部の実施形態において、本明細書に記載されるコロナウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる。一部の実施形態において、本明細書に記載されるコロナウイルス感染症は、ＣＯＶＩＤ－１９である。一部の実施形態において、コロナウイルスは、以下からなる群から選択される：２２９Ｅアルファコロナウイルス、ＮＬ６３アルファコロナウイルス、ＯＣ４３ベータコロナウイルス、ＨＫＵ１ベータコロナウイルス、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）、重度急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）。一部の実施形態において、コロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である。

一部の実施形態において、本明細書に記載の方法は、患者の罹患、又は死亡を防止する。一部の実施形態において、本明細書に記載の方法は、患者を入院させる必要性を、最小化若しくは防止するか、又は患者に換気ユニットを接続する必要性を、最小化若しくは防止する。一部の実施形態において、本明細書に記載の方法は、患者を集中治療室に入院させる必要性を、最小化又は防止する。一部の実施形態において、本明細書に記載の方法は、患者に換気ユニットを接続する必要性を、最小化又は防止する。

ＳＡＲＳＣｏＶ－１、ＳＡＲＳＣｏＶ－２、ＭＥＲＳ、Ｃ型肝炎、デングウイルス、又はジカウイルスに対する、抗ウイルス活性を決定する方法は、当業者に既知であり、そこには、細胞変性効果アッセイ（ＣＰＥ）、ＲＴ／ＰＣＲアッセイ、レポーターリードアウトを有するレプリコンアッセイ、又はウイルスプラークアッセイが含まれる。

ウイルスに感染した細胞における、オートファゴソーム形成の阻害を決定する方法は、当業者に公知であり、Ｃｙｔｏ－ＩＤ（登録商標）若しくは電子顕微鏡による穿刺試験、ＬＣ３－ルシフェラーゼ融合アッセイ若しくはＬＣ３－ＧＦＰ／ｍＣｈｅｒｒｙフラックスアッセイを含む、オートファジーフラックスアッセイ、又はＬＣ３－Ｉ／ＬＣ３－ＩＩの比率の決定、が含まれる。こうしたオートファジーアッセイは、非構造タンパク質６（ｎｓｐ６）、又は関連する＋ＲＮＡウイルスコードタンパク質による、オートファジーの活性化を評価するためにも、使用できる。

併用療法
本明細書に記載の化合物、例えば、本明細書に定義される式Ｉの化合物は、例えば、コロナウイルスなどの、本明細書に記載のウイルスによる感染症などの、本明細書に記載の障害を処置するために、１つ以上の追加の治療薬（例えば、本明細書に記載の、１つ以上の他の追加の薬剤）と組合わせて、投与することができる。例えば、本開示において提供されるのは、本明細書に記載の化合物、例えば、本明細書に定義される式Ｉの化合物、１つ以上の追加の治療薬、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物である。一部の実施形態において、本明細書に定義される式Ｉの化合物、及び３つの追加の治療薬は、投与される。併用療法は、２つ以上の治療薬を投与することにより達成することができ、その各々は、別々に製剤化され、及び投与される。例えば、本明細書に定義される式Ｉの化合物、及び追加の治療薬は、別々に製剤化され、及び投与されてもよい。併用療法は、また、単一の製剤、例えば、１つの治療薬としての式Ｉの化合物、及び抗生物質、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、又は抗－ウイルスヌクレオシド抗－代謝物などの、１つ以上の追加の治療薬を含む医薬組成物で、２つ以上の治療剤を投与することにより、達成することができる。例えば、本明細書に定義される式Ｉの化合物、及び追加の治療剤薬は、単一の製剤で、投与することができる。他の組合せもまた、併用療法に包含される。併用療法における２つ以上の薬剤は、同時に投与することができるが、それは必須ではない。例えば、第１の薬剤（又は、薬剤の併用）の投与は、数分、数時間、数日、又は数週間、第２の薬剤（又は、薬剤の併用）の投与に、先行することができる。ゆえに、２つ以上の薬剤は、互いに数分以内に投与されるか、又は互いに、１、２、３、６、９、１２、１５、１８、又は２４時間以内に投与されるか、又は互いに１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４日以内に投与されるか、又は互いに２、３、４、５、６、７、８、９週間以内に、投与することができる。一部の場合においては、さらに長い間隔も、可能である。多くの場合において、併用療法で使用される２つ以上の薬剤は、同時に患者の体内に存在することが望ましいが、それは必須ではない。

併用療法は、構成薬剤を異なる順序で使用した、組合せて使用される１つ以上の薬剤の、２回以上の投与を含むこともできる。例えば、薬剤Ｘと薬剤Ｙとを組合せて使用する場合には、それらを任意の組合せで、１回以上、例えば、Ｘ－Ｙ－Ｘ、Ｘ－Ｘ－Ｙ、Ｙ－Ｘ－Ｙ、Ｙ－Ｙ－Ｘ、Ｘ－Ｘ－Ｙ－Ｙなどの順序で、連続的に投与することができる。

医薬組成物及びキット
本開示の別の態様は、薬学的に許容可能な担体と共に製剤化された、本明細書に開示される化合物を含む、医薬組成物を提供する。特に、本開示は、１つ以上の薬学的に許容可能な担体と共に製剤化された、本明細書に開示される化合物を含む、医薬組成物を提供する。これらの製剤には、経口、直腸、局所的、バッカル、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内、又は静脈内）直腸、膣、又はエアロゾル投与に適した製剤が含まれるが、いずれの所与の場合においても、最も適切な投与形態は、処置される状態の程度及び重篤度、並びに使用される特定の化合物の性質に、依存する。例えば、開示された組成物は、単位用量として製剤化されてもよく、及び/又は経口投与、若しくは皮下投与のために、製剤化されてもよい。

例示的な医薬組成物は、医薬調製物の形態、例えば、本明細書に記載の化合物の１つ以上を、有効成分として、外用、経腸又は非経口用途に適した、有機又は無機の担体又は賦形剤と混合した状態で含有する、固体、半固体、又は液体形態で、使用され得る。有効成分は、例えば、錠剤、ペレット、カプセル、座薬、溶液、エマルジョン、懸濁液、及び使用に適した任意の他の形態のための、通常の非毒性の薬学的に許容可能な担体と、配合されてもよい。活性物化合物は、疾患の経過又は状態における、所望の効果を生じさせるのに十分な量で、医薬組成物中に含まれる。

錠剤などの固体組成物を調製するために、主要有効成分を、薬学的担体、例えば、トウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、又はガムなどと、及び他の医薬希釈剤、例えば水と混合して、本明細書に提供される化合物、又はそれらの非毒性の薬学的に許容可能な塩の均質な混合物を含有する、固体予備製剤組成物を、形成することができる。これらの予備製剤組成物を均質と呼ぶ場合、組成物が、錠剤、丸薬、及びカプセルなどの、同等に有効な単位剤形に容易に分割され得るように、有効成分が組成物全体にわたって均一に分散されることを、意味する。

経口投与のための固形剤形（カプセル、錠剤、丸薬、糖剤、粉末、顆粒など）では、対象組成物は、１つ以上の薬学的に許容可能な担体、例えば、クエン酸ナトリウム、又はリン酸二カルシウムなどと、並びに／又は以下のうちのいずれか：（１）充填剤又は増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／又はケイ酸；（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及び／又はアカシア；（３）保水剤、例えば、グリセロール；（４）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム；（５）溶液遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎｒｅｔａｒｄｉｎｇａｇｅｎｔ）、例えば、パラフィン；（６）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物；（７）湿潤剤、例えば、アセチルアルコール、及びグリセロールモノステアレート；（８）吸収剤、例えば、カオリン、及びベントナイト粘土；（９）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物；及び（１０）着色剤、と混合される。カプセル、錠剤、及び丸薬の場合、組成物は緩衝剤も含み得る。類似の種類の固体組成物は、また、ラクトース又は乳糖などの賦形剤を、高分子量ポリエチレングリコールなどと使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として、用いてもよい。

錠剤は、任意選択的に、１つ以上の副成分と共に、圧縮又は成形によって、作製されてもよい。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチン、若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、若しくは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤、又は分散剤を使用して、調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた対象組成物の混合物を、適切な機械で成形することによって、作製され得る。錠剤、及び、例えば、糖剤、カプセル、丸薬、及び顆粒などの、他の固体剤形は、任意選択的に、例えば、腸溶性コーティング、及び医薬製剤技術で周知の他のコーティングなどの、コーティング及びシェルを使用して、スコアリング、又は調製してもよい。

吸入又は送気のための組成物は、薬学的に許容可能な、水性若しくは有機性の溶媒、又はそれらの混合物中の、溶液及び懸濁液、並びに粉末を含む。経口投与のための液体剤形としては、薬学的に許容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルが挙げられる。対象組成物に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含有してもよく、例えば、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ピーナツ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ソルビタンのポリエチレングリコール及び脂肪酸エステル、シクロデキストリン、並びにその混合物がある。

懸濁液は、対象組成物に加えて、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタヒドロキシドアルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、並びにそれらの混合物などの、懸濁剤を含有してもよい。

直腸投与又は膣投与のための製剤は、座薬として提示することができ、これは、対象組成物を、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、座剤ワックス、又はサリチル酸塩を含む、１つ以上の適切な非刺激性賦形剤又は担体と混合することによって、調製することができ、これは室温で固体であるが、体温で液体となり、したがって、体腔内で溶融し、活性薬剤を放出する。

対象組成物の経皮投与のための剤形には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、及び吸入剤が含まれる。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容可能な担体、及び必要とされる任意の防腐剤、緩衝剤、又は噴射剤と、混合され得る。

軟膏、ペースト、クリーム、及びゲルは、対象組成物に加えて、動物及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、及び酸化亜鉛、又はそれらの混合物などの賦形剤を、含有してもよい。

粉末及びスプレーは、対象組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、及びポリアミド粉末、又はこれらの物質の混合物などの賦形剤を、含有してもよい。スプレーは、さらに、クロロフルオロ炭化水素などの通例の噴射剤、並びにブタン及びプロパンなどの、揮発性非置換炭化水素を、含有してもよい。

本開示の組成物及び化合物は、代替的に、エアロゾルによって、投与されてもよい。これは、化合物を含有する、水性エアロゾル、リポソーム調製物、又は固体粒子を調製することによって、達成される。非水性（例えば、フルオロカーボン噴射剤）懸濁液が、使用され得る。超音波ネブライザーは、薬剤を、対象組成物中に含有される化合物の分解をもたらし得る、せん断に曝露することを最小限にするため、使用されうる。通常、水性エアロゾルは、従来の薬学的に許容可能な担体及び安定剤と共に、対象組成物の水溶液又は懸濁液を製剤化することによって、作製される。担体及び安定剤は、特定の対象組成物の要件に応じて変化するが、典型的には、非イオン性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ、若しくはポリエチレングリコール）、血清アルブミンなどの無害タンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのアミノ酸、緩衝剤、塩、糖、又は糖アルコールを含む。エアロゾルは、概して、等張性溶液から調製される。

非経口投与に適した、本開示の医薬組成物は、１つ以上の、薬学的に許容可能な、滅菌等張性水溶液若しくは非水性溶液、分散液、懸濁液若しくはエマルジョン、又は滅菌された注射用溶液若しくは分散液に使用直前に再構成することができる滅菌粉末と組合わせた、対象組成物を含み、対象組成物は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、製剤を意図されたレシピエントの血液と等張にする溶質、又は懸濁剤、若しくは増粘剤を含むことができる。

本明細書において提供される、医薬組成物に用いられ得る、適切な水性担体及び非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、及びそれらの適切な混合物、オリーブ油などの植物油、並びにオレイン酸エチル及びシクロデキストリンなどの注射用有機エステル、が挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散体の場合に必要な粒子サイズの維持によって、及び界面活性剤の使用によって、維持され得る。

他の態様において、提供されるのは、開示された化合物、及び腸溶性材料、並びにそれらの薬学的に許容可能な担体又は賦形剤を含む、腸内医薬品製剤である。腸溶性材料は、胃の酸性環境中で実質的に不溶性であり、及び特定のｐＨで、腸液中で主に可溶性である、ポリマーを指す。小腸は、胃と大腸の間の消化管（腸）の一部であり、十二指腸、空腸、及び回腸を含む。十二指腸のｐＨは、約５．５であり、空腸のｐＨは、約６．５であり、及び遠位回腸のｐＨは、約７．５である。

したがって、腸溶性材料は、例えば、約５．０、約５．２、約５．４、約５．６、約５．８、約６．０、約６．２、約６．４、約６．６、約６．８、約７．０、約７．２、約７．４、約７．６、約７．８、約８．０、約８．２、約８．４、約８．６、約８．８、約９．０、約９．２、約９．４、約９．６、約９．８、又は約１０．０のｐＨまで、溶解しない。例示的な腸溶性材料としては、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ポリ酢酸フタル酸ビニル（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、酢酸トリメリット酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネート、セルロースアセテートサクシネート、酢酸ヘキサヒドロフタル酸セルロース、フタル酸プロピオン酸セルロース、マレイン酸酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル及びメタクリル酸のコポリマー、メチルビニルエーテル及び無水マレイン酸のコポリマー（ＧａｎｔｒｅｚＥＳシリーズ）、エチルメタクリレート－メチルメタクリレート－クロロトリメチルアンモニウムエチルアクリレートコポリマー、天然樹脂、例えばゼイン、シェラック、及びコーパルコロフォリウム（ｃｏｐａｌｃｏｌｌｏｐｈｏｒｉｕｍ）、並びにいくつかの市販の腸溶性分散系（例えば、ＥｕｄｒａｇｉｔＬ３０Ｄ５５、ＥｕｄｒａｇｉｔＦＳ３０Ｄ、ＥｕｄｒａｇｉｔＬ１００、ＥｕｄｒａｇｉｔＳ１００、ＫｏｌｌｉｃｏａｔＥＭＭ３０Ｄ、Ｅｓｔａｃｒｙｌ３０Ｄ、Ｃｏａｔｅｒｉｃ、及びＡｑｕａｔｅｒｉｃ）が挙げられる。上記の材料のそれぞれの溶解性は、既知であるか、又はインビトロで容易に決定可能である。前述は、可能性のある材料のリストであるが、本開示の利益を有する当業者であれば、それが包括的ではなく、本明細書に記載される目的を満たす他の腸溶性材料があることを、認識するであろう。

有利なことに、本明細書において提供されるのは、例えば、ウイルス、真菌、又は原虫など、本明細書に記載される病原体によって引き起こされる感染など、本明細書に記載される疾患又は障害の処置を必要とする、消費者が使用するためのキットである。そのようなキットには、上述のものなどの適切な剤形、及び炎症を媒介、軽減、又は防止するためにかかる剤形を使用する方法を記載する説明書が、含まれる。説明書は、当業者に既知の投与様式に従って、剤形を投与するように、消費者又は医療従事者に指示する。こうしたキットは、有利には、単一又は複数のキットユニットで、包装され及び販売され得る。こうしたキットの一例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装業界で周知であり、医薬品単位剤形（錠剤、カプセルなど）の包装に広く使用されている。ブリスターパックは、一般に、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルで覆われた、比較的硬い材料のシートからなる。包装プロセス中に、くぼみがプラスチックホイルに形成される。くぼみは、包装される錠剤又はカプセルの、サイズ及び形状を有する。次に、錠剤又はカプセルは、くぼみに配置され、及び比較的硬い材料のシートは、くぼみが形成された方向とは反対のホイルの面で、プラスチックホイルに対して密封される。その結果、錠剤又はカプセルは、プラスチックホイル及びシートとの間のくぼみに、密封される。好ましくは、シートの強度は、くぼみに手動で圧力を印加することによって、ブリスターパックから、錠剤又はカプセルを取り出すことができ、それによって、くぼみの場所でシート内に開口部が形成され得るような、強度である。次いで、錠剤又はカプセルを、当該開口部を介して取り出すことができる。

例えば、錠剤又はカプセルの隣の番号の形態で、キット上に記憶補助を提供することが望ましい場合があり、その番号は、そのように指定された錠剤又はカプセルが摂取されるべき、レジメンの日に対応する。こうした記憶補助の別の例は、カードに印刷されたカレンダーであり、例えば、「第１週、月曜日、火曜日、…など…第２週、月曜日、火曜日、…」などである。他の種類の記憶補助は、容易に明らかになるであろう。「１日用量」は、所与の日に摂取される、単一の錠剤若しくはカプセル、又は複数の丸薬若しくはカプセルであり得る。また、第１の化合物の１日用量は、１つの錠剤又はカプセルからなり得、一方、第２の化合物の１日用量は、複数の錠剤又はカプセルからなり得、その逆も同様である。記憶補助は、これを反映する必要がある。

本明細書に記載される化合物は、本明細書に含まれる教示、及び当該技術分野で公知の合成方法の開示に基づく、多数の方法で調製することができる。以下に記載される合成方法の記載では、特に他の指示がない限り、溶媒、反応雰囲気、反応温度、及び実験の持続時間を含む、全ての提案された反応条件が、その反応に標準的な条件として選択され得ることが、理解されるべきである。有機合成の当業者であれば、分子の様々な部分に存在する機能性は、提案された試薬及び反応に適合しているはずだと、理解している。反応条件と適合しない置き換えは、当業者には明らかであり、従って、代替の方法が示される。実施例の出発原料は、市販されているか、又は標準的な方法によって、既知の材料から容易に調製される。

略語：ＭＳ：質量分析、ＮＭＲ：核磁気共鳴。

化合物１、２、３、４、及び５の合成の例。
化合物１、２、３、４、及び５を、ＷＯ２０１７／１４０８４３に記載される合成手順に従って、調製した。

化合物３：^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１．０７（ｄ、Ｊ＝６．６２Ｈｚ、３Ｈ）１．９５－２．１２（ｍ、４Ｈ）２．９９（ｔｄ、Ｊ＝１２．３０、３．７８Ｈｚ、１Ｈ）３．２４－３．３２（ｍ、２Ｈ）３．４６（ｔｄ、Ｊ＝１１．７４、２．６８Ｈｚ、１Ｈ）３．５５－３．６５（ｍ、２Ｈ）３．６５－３．７３（ｍ、１Ｈ）３．８９（ｍ、Ｊ＝７．９０Ｈｚ、２Ｈ）４．９８（ｍ、Ｊ＝７．３０、７．３０Ｈｚ、１Ｈ）５．３３（ｓ、１Ｈ）５．４４（ｓ、１Ｈ）９．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ３３２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物１は、ＳＡＲＳＣｏＶ－１ＣＰＥアッセイにおいて、抗ウイルス活性を示す。
細胞ベースアッセイを使用して、ＶｅｒｏＥ６宿主細胞に感染するウイルスの、細胞変性効果（ＣＰＥ）を測定した。ウイルスに感染した宿主細胞は、ゲノム複製のための細胞機構に対するウイルスのハイジャックの結果として、死滅する。ＣＰＥ減少アッセイは、ウイルス接種から３日後の宿主細胞の生存率を測定することによって、様々な分子機構を介して作用する抗ウイルス剤の効果を、間接的にモニタリングする。抗ウイルス化合物は、ウイルスの細胞変性効果から宿主細胞を保護するものとして識別され、それによって生存率が増大する。

ＳＡＲＳＣｏＶ受容体（ＡＣＥ２；アンジオテンシン変換酵素２）の発現のために選択されたＶｅｒｏＥ６細胞を、ＣＰＥアッセイに使用した。細胞を、ＭＥＭ／１０％ＨＩＦＢＳ補充で増殖させ、及びＭＥＭ／１％ＰＳＧ／２％ＨＩＦＢＳ補充で採取した。細胞には、コロナウイルス（Ｔｏｒｏｎｔｏ２ＳＡＲＳＣｏＶ－１、Ｍ．Ｏ．Ｉ．～０．００２で、感染後７２時間で、５％の細胞生存率をもたらした）をバッチで接種した。試験化合物で予め投薬された（ＬａｂｃｙｔｅＥＣＨＯ５５０を使用して分注された、ウェル当たり、１００％ＤＭＳＯ中の３０～９０ｎＬサンプル）、アッセイレディプレート（ＡＲＰ；Ｃｏｒｎｉｎｇ３７１２ＢＣ）を、ＢＳＬ－２実験室において、各ウェルに５μＬのアッセイ培地を加えることによって、調製した。プレートをＢＳＬ－３施設に引き渡し、２５μＬのウイルス接種細胞のアリコート（４０００ＶｅｒｏＥ６細胞／ウェル）を各ウェルにカラム３～２２で添加した。カラム２３～２４のウェルは、ウイルス感染細胞のみを含有していた（化合物処理は含まない）。ウイルス感染の前に、２５μＬの細胞のアリコートを、細胞のみ（ウイルスなし）対照について各プレートのカラム１～２に添加した。プレートを、３７℃／５％ＣＯ_２、及び９０％の湿度で、７２時間インキュベートした後、３０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに加えた。発光を、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＥｎｖｉｓｉｏｎ、又はＢＭＧＣＬＡＲＩＯｓｔａｒプレートリーダーを使用して、室温で１０分間インキュベートした後に読み取り、細胞生存率を測定した。各試験ウェルからの生データを、非感染細胞（Ａｖｇ細胞；１００％阻害）、及びウイルス感染細胞のみ（Ａｖｇウイルス；０％阻害）の平均シグナルに正規化し、以下の式を用いて、ＣＰＥの％阻害を計算した：％阻害＝１００＊（試験Ｃｍｐｄ－Ａｖｇウイルス）／（Ａｖｇ細胞－Ａｖｇウイルス）。ＳＡＲＳＣＰＥアッセイは、ＢＳＬ－３の閉鎖下で行われ、プレートは、透明なカバーで密封され、及び表面は、発光読み取り前に除染された。

化合物１を、１０点用量反応（高濃度１５μＭ→２倍希釈）で試験し、ＳＡＲＳＣｏＶ－１媒介細胞死滅の阻害に対し、６５０ｎＭのＩＣ_５０を得た（図１）。化合物１は、一般的な細胞毒性効果を示さず、ＣＣ５０＞３０μＭを得た（図２）。

化合物細胞毒性（ＣＣ５０）を、以下のように、ＢＳＬ－２カウンタースクリーニングで、評価した：培地中の宿主細胞を、上記のように試験化合物で調製されたアッセイレディプレートの各ウェルに、２５μＬアリコート（４０００細胞／ウェル）で添加した。細胞のみ（１００％の生存率）、及び最終濃度１００μＭ（０％の生存率）のヒアミンで処理した細胞を、アッセイにおける細胞毒性効果について、それぞれ高シグナル対照、及び低シグナル対照として使用した。ＤＭＳＯは、ストック試験化合物濃度の希釈倍数によって決定されるように、全てのウェル（０．３％）に対して、一定濃度で維持された。プレートを、３７℃／５％ＣＯ_２、及び９０％の湿度で７２時間インキュベート後、３０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を、各ウェルに加えた。発光を、ＢＭＧＰＨＥＲＡｓｔａｒプレートリーダーを使用して、室温で１０分間インキュベーションした後に読み取り、細胞生存率を測定した。化合物１は、ＶｅｒｏＥ６細胞において、一般的な細胞毒性効果を示さず、ＣＣ５０＞３０μＭを得た（図２）。

化合物１は、ＳＡＲＳＣｏＶ－１ＣＰＥアッセイにおいて、レムデシビルとの組合わせで、相乗効果を示す。
実施例２からのアッセイプロトコルを使用して、１つ以上の他の追加の薬剤を、レムデシビルと組合わせて試験した。各薬剤を、１０点用量反応（高濃度１５μＭ→２倍希釈）で評価した。併用療法は、相乗効果を示し、最大ＺＩＰ相乗効果スコアは、３３．６６であり、平均プレートＺＩＰ相乗効果スコアは、８．３０４であった（図３）。化合物１との相乗効果は、最大～１．９μＭの濃度で実現されたが、一方、化合物１の～１．９ｍＭを超える濃度は、単剤として本質的に完全に阻害されたウイルス性細胞変性効果を示すため、相乗効果をもたらさなかった。レムデジビルの相乗効果は、～１．９μＭを超える濃度で、実現された。

化合物１は、ＳＡＲＳＣｏＶ－１ＣＰＥアッセイにおいて、ヒドロキシクロロキンとの組合せで、相乗効果を示す。
実施例２からのアッセイプロトコルを使用して、１つ以上の他の追加の薬剤を、ヒドロキシクロロキン（ＨＣＱ）と組合わせて試験した。各薬剤を、１０点用量反応（高濃度１５μＭ→２倍希釈）で評価した。併用療法は、相乗効果を示し、最大ＺＩＰ相乗効果スコアは、３７．７７であり、平均プレートＺＩＰ相乗効果スコアは、１３．４１３であった（図４）。化合物１との相乗効果は、最大～１．９μＭの濃度で実現されたが、一方、化合物１の～１．９μＭを超える濃度は、単剤として本質的に完全に阻害されたウイルス性細胞変性効果を示すため、相乗効果をもたらさなかった。ＨＣＱの相乗効果は、～０．１μＭを超える濃度で、実現された。

化合物１、２、３、４、及び５は、ＳＡＲＳＣｏＶ－２ＣＰＥアッセイにおいて、抗ウイルス活性を示す。
細胞ベースアッセイを使用して、ＶｅｒｏＥ６宿主細胞に感染するウイルスの、細胞変性効果（ＣＰＥ）を測定した。ウイルスに感染した宿主細胞は、ゲノム複製のための細胞機構に対するウイルスのハイジャックの結果として、死滅する。ＣＰＥ減少アッセイは、ウイルス接種から３日後の宿主細胞の生存率を測定することによって、様々な分子機構を介して作用する抗ウイルス剤の効果を、間接的にモニタリングする。抗ウイルス化合物は、ウイルスの細胞変性効果から宿主細胞を保護するものとして識別され、それによって生存率が増大する。

ＳＡＲＳＣｏＶ受容体（ＡＣＥ２；アンジオテンシン変換酵素２）の発現のために選択されたＶｅｒｏＥ６細胞を、ＣＰＥアッセイに使用した。細胞を、ＭＥＭ／１０％ＨＩＦＢＳ補充で増殖させ、及びＭＥＭ／１％ＰＳＧ／２％ＨＩＦＢＳ補充で採取した。細胞には、Ｍ．Ｏ．Ｉ．～０．００２でコロナウイルスＵＳＡ＿ＷＡ１／２０２０ＳＡＲＳＣｏＶ－２をバッチ接種し、感染後７２時間で、５％の細胞生存率をもたらした。試験化合物で予め投薬された（ＬａｂｃｙｔｅＥＣＨＯ５５０を使用して分注された、ウェル当たり、１００％ＤＭＳＯ中の３０～９０ｎＬサンプル）、アッセイレディプレート（ＡＲＰ；Ｃｏｒｎｉｎｇ３７１２ＢＣ）を、ＢＳＬ－２実験室において、各ウェルに５μＬのアッセイ培地を加えることによって、調製した。プレートをＢＳＬ－３施設に引き渡し、２５μＬのウイルス接種細胞のアリコート（４０００ＶｅｒｏＥ６細胞／ウェル）を各ウェルにカラム３～２２で添加した。プレートをＢＳＬ－３施設に引き渡し、２５μＬのウイルス接種細胞のアリコート（４０００ＶｅｒｏＥ６細胞／ウェル）を各ウェルにカラム３～２２で添加した。カラム２３～２４のウェルは、ウイルス感染細胞のみを含有している（化合物処理は含まない）。ウイルス感染の前に、２５μＬの細胞のアリコートを、細胞のみ（ウイルスなし）対照について各プレートのカラム１～２に添加した。プレートを、３７℃／５％ＣＯ_２、及び９０％の湿度で、７２時間インキュベートした後、３０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに加えた。発光を、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＥｎｖｉｓｉｏｎ、又はＢＭＧＣＬＡＲＩＯｓｔａｒプレートリーダーを使用して、室温で１０分間インキュベーションした後に読み取り、細胞生存率を測定した。各試験ウェルからの生データを、非感染細胞（Ａｖｇ細胞；１００％阻害）、及びウイルス感染細胞のみ（Ａｖｇウイルス；０％阻害）の平均シグナルに正規化し、以下の式を用いて、ＣＰＥの％阻害を計算した：％阻害＝１００＊（試験Ｃｍｐｄ－Ａｖｇウイルス）／（Ａｖｇ細胞－Ａｖｇウイルス）。ＳＡＲＳＣＰＥアッセイは、ＢＳＬ－３の閉鎖下で行われ、プレートは、透明なカバーで密封され、及び表面は、発光読み取り前に除染された。

化合物１を、１０点用量反応（高濃度１５μＭ→２倍希釈）で試験し、ＳＡＲＳＣｏＶ－２媒介細胞死滅の阻害に対し、３５０ｎＭのＩＣ_５０を得た（図５）。化合物１は、一般的な細胞毒性効果を示さず、ＣＣ５０＞３０μＭを得た。

化合物２を、１０点用量反応（高濃度１５μＭ→２倍希釈）で試験し、ＳＡＲＳＣｏＶ－２媒介細胞死滅の阻害に対し、４，３７０ｎＭのＩＣ_５０を得た。化合物２は、ＶｅｒｏＥ６細胞中で、一般的な細胞毒性効果を示さず、ＣＣ５０＞３０μＭを得た。

化合物３を、１０点用量反応（高濃度１５μＭ→２倍希釈）で試験し、ＳＡＲＳＣｏＶ－２媒介細胞死滅の阻害に対し、２，０１０ｎＭのＩＣ_５０を得た。化合物３は、ＶｅｒｏＥ６細胞中で、一般的な細胞毒性効果を示さず、ＣＣ５０＞３０μＭを得た。

化合物４を、１０点用量反応（高濃度１５μＭ→２倍希釈）で試験し、ＳＡＲＳＣｏＶ－２媒介細胞死滅の阻害に対し、１，４００ｎＭのＩＣ_５０を得た。化合物４は、ＶｅｒｏＥ６細胞中で、一般的な細胞毒性効果を示さず、ＣＣ５０＞３０μＭを得た。

化合物５を、１０点用量反応（高濃度１５μＭ→２倍希釈）で試験し、ＳＡＲＳＣｏＶ－２媒介細胞死滅の阻害に対し、１０ｎＭのＩＣ_５０を得た。化合物５は、ＶｅｒｏＥ６細胞中で、一般的な細胞毒性効果を示さず、ＣＣ５０＞１０μＭを得た。

化合物１は、ＳＡＲＳＣｏＶ－２ＣＰＥアッセイにおいて、レムデシビルとの組合わせで、相乗効果を示す。
実施例５からのアッセイプロトコルを使用して、１つ以上の他の追加の薬剤を、レムデシビルと組合わせて試験した。各薬剤を、１０点用量反応（高濃度１５μＭ→２倍希釈）で評価した。併用療法は、相乗効果を示し、最大ＺＩＰ相乗効果スコアは、３２．８であり、平均プレートＺＩＰ相乗効果スコアは、５．５２３であった（図６）。化合物１との相乗効果は、最大～１μＭの濃度で実現されたが、一方、化合物１の１μＭを超える濃度は、単剤として本質的に完全に阻害されたウイルス性細胞変性効果を示すため、相乗効果をもたらさなかった。レムデジビルの相乗効果は、０．５μＭを超える濃度で、実現された。

化合物１は、ＳＡＲＳＣｏＶ－２ＣＰＥアッセイにおいて、ヒドロキシクロロキンとの組合せで、相乗効果を示す。
実施例５からのアッセイプロトコルを使用して、１つ以上の他の追加の薬剤を、ヒドロキシクロロキン（ＨＣＱ）と組合わせて試験した。各薬剤を、１０点用量反応（高濃度１５μＭ→２倍希釈）で評価した。併用療法は、相乗効果を示し、最大ＺＩＰ相乗効果スコアは、４０．８であり、平均プレートＺＩＰ相乗効果スコアは、８．３４５であった（図７）。化合物１との相乗効果は、最大～１．９μＭの濃度で実現されたが、一方、化合物１の１．９μＭを超える濃度は、単剤として本質的に完全に阻害されたウイルス性細胞変性効果を示すため、相乗効果をもたらさなかった。ＨＣＱの相乗効果は、～０．１～７．５μＭの間の濃度で、実現された。

化合物１、２、３、４、及び５は、ＳＡＲＳＣｏＶ－２レポーターアッセイにおいて、抗ウイルス活性を示す。
Ａ５４９肺上皮細胞における、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＮａｎｏｌｕｃレポーターウイルスアッセイ（ＮＬＲＶＡ）を使用して、ヒト肺上皮細胞株における、抗ＳＡＲＳＣｏＶ－２活性を評価する。細胞生存率は、ＰｒｏｍｅｇａＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏを使用して、測定される。ウイルスの複製は、宿主細胞の接種４８時間後に、ＰｒｏｍｅｇａＮａｎｏ－Ｇｌｏ（登録商標）ルシフェラーゼアッセイシステムによって測定される、Ｎａｎｏｌｕｃルシフェラーゼ酵素活性のレベルによって、決定される。アッセイは、感染細胞と非感染細胞との間のＮａｎｏｌｕｃ活性の差を決定し、及びアッセイの変動性は、Ｚ‘値＞０．５をもたらすのに十分である。化合物は、単剤としては、最高濃度２．５μＭで、６回連続の２倍希釈で、０．０４μＭまで落として試験され、又はＡＣＥ２を発現するＡ５４９肺上皮細胞を使用して、ＳＡＲＳＣｏＶ－２ＮＬＲＶＡ中の各化合物に対して、第２の抗ウイルス剤７点濃度範囲（二重）と組合わせて、試験される。

化合物１を、７点用量反応（高濃度２．５μＭ→２倍希釈）で試験し、ＳＡＲＳＣｏＶ－２媒介細胞死滅の阻害に対し、１０８ｎＭのＩＣ_５０を得た。化合物１は、一般的な細胞毒性効果を示さず、ＣＣ５０＞３０μＭを得た。

化合物２を、７点用量反応（高濃度２．５μＭ→２倍希釈）で試験し、ＳＡＲＳＣｏＶ－２媒介細胞死滅の阻害に対し、２，０３０ｎＭのＩＣ_５０を得た。化合物２は、ＶｅｒｏＥ６細胞中で、一般的な細胞毒性効果を示さず、ＣＣ５０＞３０μＭを得た。

化合物３を、７点用量反応（高濃度２．５μＭ→２倍希釈）で試験し、ＳＡＲＳＣｏＶ－２媒介細胞死滅の阻害に対し、３０，０００ｎＭのＩＣ_５０を得た。化合物３は、ＶｅｒｏＥ６細胞中で、一般的な細胞毒性効果を示さず、ＣＣ５０＞３０μＭを得た。

化合物４を、７点用量反応（高濃度２．５μＭ→２倍希釈）で試験し、ＳＡＲＳＣｏＶ－２媒介細胞死滅の阻害に対し、５２０ｎＭのＩＣ_５０を得た。化合物４は、ＶｅｒｏＥ６細胞中で、一般的な細胞毒性効果を示さず、ＣＣ５０＞３０μＭを得た。

化合物５を、７点用量反応（高濃度２．５μＭ→２倍希釈）で試験し、ＳＡＲＳＣｏＶ－２媒介細胞死滅の阻害に対し、７，７３４ｎＭのＩＣ_５０を得た。化合物５は、ＶｅｒｏＥ６細胞中で、一般的な細胞毒性効果を示さず、ＣＣ５０＞１０μＭを得た。

化合物１は、ＭＡＲＳコロナウイルスＣＰＥアッセイにおいて、抗ウイルス活性を示す。
細胞ベースアッセイを使用して、ＶｅｒｏＥ６宿主細胞に感染するウイルスの、細胞変性効果（ＣＰＥ）を測定する。ウイルスに感染した宿主細胞は、ゲノム複製のための細胞機構に対するウイルスのハイジャックの結果として、死滅する。ＣＰＥ減少アッセイは、ウイルス接種から３日後の宿主細胞の生存率を測定することによって、様々な分子機構を介して作用する抗ウイルス剤の効果を、間接的にモニタリングする。抗ウイルス化合物は、ウイルスの細胞変性効果から宿主細胞を保護するものとして識別され、それによって生存率が増大する。

ＳＡＲＳＣｏＶ受容体（ＡＣＥ２；アンジオテンシン変換酵素２）の発現のために選択されたＶｅｒｏＥ６細胞を、ＣＰＥアッセイに使用する。細胞を、ＭＥＭ／１０％ＨＩＦＢＳ補充で増殖させ、及びＭＥＭ／１％ＰＳＧ／２％ＨＩＦＢＳ補充で採取した。細胞には、コロナウイルス（ＥＭＣ／２０１２ＭＥＲＳ、Ｍ．Ｏ．Ｉ．～０．００２で、感染後９６時間で、５％の細胞生存率をもたらした）をバッチで接種する。試験化合物で予め投薬された（ＬａｂｃｙｔｅＥＣＨＯ５５０を使用して分注された、ウェル当たり、１００％ＤＭＳＯ中の３０～９０ｎＬサンプル）、アッセイレディプレート（ＡＲＰ；Ｃｏｒｎｉｎｇ３７１２ＢＣ）を、ＢＳＬ－２実験室において、各ウェルに５μＬのアッセイ培地を加えることによって、調製する。プレートをＢＳＬ－３施設に引き渡し、２５μＬのウイルス接種細胞のアリコート（４０００ＶｅｒｏＥ６細胞／ウェル）を各ウェルにカラム３～２２で添加する。プレートをＢＳＬ－３施設に引き渡し、２５μＬのウイルス接種細胞のアリコート（４０００ＶｅｒｏＥ６細胞／ウェル）を各ウェルにカラム３～２２で添加する。カラム２３～２４のウェルは、ウイルス感染細胞のみを含有している（化合物処理は含まない）。ウイルス感染の前に、２５μＬの細胞のアリコートを、細胞のみ（ウイルスなし）対照について各プレートのカラム１～２に添加する。プレートを、３７℃／５％ＣＯ_２、及び９０％の湿度で、７２時間インキュベートした後、３０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに加える。発光を、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＥｎｖｉｓｉｏｎ、又はＢＭＧＣＬＡＲＩＯｓｔａｒプレートリーダーを使用して、室温で１０分間インキュベーションした後に読み取り、細胞生存率を測定した。各試験ウェルからの生データを、非感染細胞（Ａｖｇ細胞；１００％阻害）、及びウイルス感染細胞のみ（Ａｖｇウイルス；０％阻害）の平均シグナルに正規化し、以下の式を用いて、ＣＰＥの％阻害を計算した：％阻害＝１００＊（試験Ｃｍｐｄ－Ａｖｇウイルス）／（Ａｖｇ細胞－Ａｖｇウイルス）。ＳＡＲＳＣＰＥアッセイは、ＢＳＬ－３の閉鎖下で行われ、プレートは、透明なカバーで密封され、及び表面は、発光読み取り前に除染された。

化合物１は、Ｃ型肝炎（ＨＣＶ遺伝子型１ｂ）レプリコンアッセイにおいて、抗ウイルス活性を示す。
ＨＣＶレプリコン抗ウイルス評価アッセイは、６段階希釈で、化合物の効果を調査する。Ｈｕｈ７ヒト肝がん細胞株中の、ＨＣＶレプリコン１ｂ（ルシフェラーゼレポーターを含有する、Ｃｏｎ１株）は、このアッセイに使用される。ヒトインターフェロンアルファ－２ｂ（ｒＩＦＮ２ｂ）は、陽性対照化合物として、各試験に含まれる。簡潔に述べると、レプリコン細胞は、細胞数（細胞毒性）、又は抗ウイルス活性の分析のための、専用の９６ウェルプレートに、５，０００細胞／ウェルで播種される。翌日、試料をアッセイ培地で希釈し、適切なウェルに添加する。細胞は、細胞が依然としてサブコンフルエントである７２時間後に、処理される。ルシフェラーゼエンドポイントアッセイでは、ＨＣＶレプリコンレベルを、レプリコン由来Ｌｕｃ活性として評価する。ＣｙｔｏＴｏｘ－１細胞増殖アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）によって評価される、細胞数を減少させる薬剤の毒性濃度は、細胞数（及び細胞毒性）の蛍光アッセイである。該当する、ＥＣ５０（ＨＣＶレプリコンを、５０％阻害する濃度）、ＥＣ９０（ＨＣＶレプリコンを、９０％阻害する濃度）、ＣＣ５０（細胞生存率を、５０％減少させる濃度）、ＣＣ９０（細胞生存率を、９０％減少させる濃度）、及びＳＩ（選択性指数：ＣＣ５０／ＥＣ５０、及びＣＣ９０／ＥＣ９０）値が、導出される。

化合物１は、ＰＲＶＡＢＣ５９（Ｖｅｒｏ細胞）ＺＩＫＡＣＰＥアッセイにおいて、抗ウイルス活性を示す。
ジカウイルス細胞保護アッセイは、Ｖｅｒｏ細胞、及びＰＲＶＡＢＣ５９株を使用する。簡潔に述べると、試験化合物の存在下で、ウイルス及び細胞を混合し、５日間インキュベートする。ウイルスは、対照ウェルが、ウイルス複製によって８５～９５％の細胞生存の損失を示すように、予め滴定されている。したがって、抗ウイルス効果は、細胞保護の関数として評価される。細胞保護、及び化合物細胞毒性は、ＭＴＳ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ（登録商標）９６Ｒｅａｇｅｎｔ、Ｐｒｏｍｅｇａ、ＭａｄｉｓｏｎＷＩ）の還元によって、評価される。化合物が用量反応で試験されると、ウイルス性細胞変性効果（ＣＰＥ）における、％減少が決定され、報告され；ＥＣ５０（ウイルス誘導性細胞変性効果を５０％阻害する濃度）、ＣＣ５０（５０％細胞死をもたらす濃度）、及び計算されたＳＩ（選択性指数＝ＣＣ５０／ＥＣ５０）が、抗ウイルス活性及び化合物の細胞傷害性の視覚的表現と共に、提供される。各アッセイは、陽性対照として、インターフェロン－βを含む。

細胞の調製
Ｖｅｒｏ細胞は、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を補充された、ダルベッコ最小必須培地（Ｇｌｕｔａｍａｘ、Ｇｉｂｃｏを含む、ＤＭＥＭ）中で増殖し、標準的な細胞培養技術を使用して、１：１０の分割比で週に２回、経代培養される。総細胞数、及び生存率の決定は、血球計数盤、及びトリパンブルー排除法を使用して、実施される。細胞生存率は、アッセイで利用される細胞に対して、９５％超でなければならない。細胞を、１×１０４細胞／ウェルの濃度で、アッセイの前日に、９６ウェル組織培養プレートに播種する。抗ウイルスアッセイは、グルタミン、及び２％の低濃度ＦＢＳを補充されたＤＭＥＭ中で、実施される。

ウイルスの調製
このアッセイに使用されるウイルスは、ＰＲＶＡＢＣ５９株である。ＺＩＫＶ株ＰＲＶＡＢＣ５９は、プエルトリコで採取されたヒト血清から、２０１５年に単離され、ＣｅｎｔｅｒｆｏｒＤｉｓｅａｓｅＣｏｎｔｒｏｌａｎｄＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎ（ベクター媒介感染症部門、ＣＤＣ、ＦｏｒｔＣｏｌｌｉｎｓ、ＣＯ）から取得され、及びウイルスストックプールの生産のために、Ｖｅｒｏ細胞で増殖された。各アッセイについて、予め滴定されたウイルスのアリコートを、冷凍庫（－８０℃）から取り出し、解凍し、再懸濁し、組織培養培地に希釈して、各ウェルに添加されるウイルスの量が、感染後５日目に、８５～９５％の間の細胞死滅をもたらすように決定される量となるようにする。

化合物希釈フォーマット
サンプルは、ＥＣ５０値を決定するために、半ｌｏｇ希釈で６濃度を使用して３回測定し、細胞毒性を決定するために２回測定して、抗ウイルス有効性について評価される。

細胞生存率
アッセイ終了時（感染後５日）、１５μＬの可溶性テトラゾリウム系ＭＴＳ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ（登録商標）９６試薬、Ｐｒｏｍｅｇａ）を、各ウェルに加える。次いで、マイクロタイタープレートを、３７℃／５％ＣＯ_２で、１～２時間インキュベートする。ＭＴＳは、代謝的に活性な細胞のミトコンドリア酵素によって代謝され、可溶性着色ホルマザン生成物を生成する。接着剤プレートシーラーを、蓋の代わりに使用し、各プレートは、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓＳｐｅｃｔｒａＭａｘｉ３プレートリーダーを使用して、４９０／６５０ｎｍで分光光度計を介して、読み取られる。

データ解析
社内のコンピュータプログラムを使用して、％細胞変性効果（ＣＰＥ）減少、％細胞生存率、ＥＣ２５、ＥＣ５０、ＥＣ９５、ＣＣ２５、ＣＣ５０、及びＣＣ９５、並びにその他の指標を計算する。

均等物
具体的な実施形態について論じてきたが、上記の明細書は例示であり、限定するものではない。実施形態の多くの変形が、本明細書の検討によって、当業者に明らかになるであろう。開示されるものの全範囲は、均等物の全範囲、及び明細書、並びにかかる変形とともに、特許請求の範囲を参照することによって、決定されるべきである。

別段の指示がない限り、本明細書、及び特許請求の範囲で使用される成分、反応条件などの量を表す全ての数は、全ての場合で、用語「約」によって修飾されるものとして、理解されるべきである。したがって、別段の反対の指示がない限り、本明細書、及び添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、取得されることが求められている所望の特性に応じて変動し得る、近似値である。

Claims

それを必要とする患者において、ウイルスの感染を軽減又は処置する方法であって、治療有効量の、式Ｉによって表される化合物：

又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、若しくは互変異性体を、前記患者に投与することを含み、式中：
Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、及びＣ_１－Ｃ_３アルキルからなる群から選択され；
Ａは、以下を表し：

は、単結合又は二重結合であり；
Ｘは、ＣＨ_２、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^５、ＮＣＯＲ^５、ＮＣＯＲ^９、ＮＣＯＣＨ_２Ｒ^９、Ｏ、及び結合からなる群から選択され；
Ｙは、Ｎ、ＣＨ、及びＣからなる群から選択され、ただし、Ｙは、ＣＨである場合、

は、単結合であり；
ｎは、１、２、３、及び４から選択され；
各Ｒ^４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＯＲ^６、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６ヘテロシクリル、Ｃ_１－Ｃ_３シアノアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、１つ以上のＲ^７で任意選択的に置換され；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキル、及びＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ^６は、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、Ｎ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキルアミノ、Ｎ．Ｎ－ジＣ_１－Ｃ_３アルキルアミノ、１－ピロリジニル、１－ピペリジニル、及び１－アゼチジニルからなる群から選択され；
各Ｒ^７は、独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、ハロゲン、Ｎ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキルアミノ、Ｎ．Ｎ－ジＣ_１－Ｃ_３アルキルアミノ、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルコキシ、及びＣ_１－Ｃ_３アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ^９は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及び単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、前記ヘテロシクリル、前記フェニル、及び前記単環式ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ^８で任意選択的に置換され；及び
各Ｒ^８は、独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、及びＣ_１－Ｃ_３アルキルからなる群から選択される、
方法。
ウイルスの伝染を阻害する方法、ウイルスの侵入を阻害する方法、ウイルスの複製を阻害する方法、ウイルスタンパク質の発現を最小化する方法、又はウイルスの放出を阻害する方法であって、治療有効量の、式Ｉの化合物：

又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、若しくは互変異性体を、ウイルスに罹患している患者に投与すること、及び/又は治療有効量の、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、若しくは互変異性体を、ウイルスに感染した細胞と接触させることを含み、式中：
Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、及びＣ_１－Ｃ_３アルキルからなる群から選択され；
Ａは、以下を表し：

は、単結合又は二重結合であり；
Ｘは、ＣＨ_２、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^５、ＮＣＯＲ^５、ＮＣＯＲ^９、ＮＣＯＣＨ_２Ｒ^９、Ｏ、及び結合からなる群から選択され；
Ｙは、Ｎ、ＣＨ、及びＣからなる群から選択され、ただし、Ｙは、ＣＨである場合、

は、単結合であり；
ｎは、１、２、３、及び４から選択され；
各Ｒ^４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＯＲ^６、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６ヘテロシクリル、Ｃ_１－Ｃ_３シアノアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、１つ以上のＲ^７で任意選択的に置換され；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキル、及びＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ^６は、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、Ｎ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキルアミノ、Ｎ．Ｎ－ジＣ_１－Ｃ_３アルキルアミノ、１－ピロリジニル、１－ピペリジニル、及び１－アゼチジニルからなる群から選択され；
各Ｒ^７は、独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、ハロゲン、Ｎ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキルアミノ、Ｎ．Ｎ－ジＣ_１－Ｃ_３アルキルアミノ、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルコキシ、及びＣ_１－Ｃ_３アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ^９は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及び単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、前記ヘテロシクリル、前記フェニル、及び前記単環式ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ^８で任意選択的に置換され；及び
各Ｒ^８は、独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、及びＣ_１－Ｃ_３アルキルからなる群から選択される、
方法。
Ｒ^１は、Ｈである、請求項１又は２に記載の方法。
Ｒ^２は、Ｈである、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
Ｒ^３は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
Ａは、ピペリジニルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
Ｒ^４は、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
化合物は、以下からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の方法：
４－モルホリノ－６－（２－フェニルピロリジン－１－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
１－メチル－４－モルホリノ－６－（２－フェニルピロリジン－１－イル）ピリジン－２－オン；
４－モルホリノ－６－［（２Ｓ）－２－フェニルピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－モルホリノ－６－［（２Ｒ）－２－フェニルピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
６－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－テトラヒドロピラン－４－イル－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
６－［２－（３－メトキシフェニル）ピロリジン－１－イル］－４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－［２－（３－ピリジル）ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－（２－フェニルピロリジン－１－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
Ｎ，Ｎ－ジメチル－１［４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－２－イル〕ピロリジン－２－カルボキサミド；
６－［２－（１－メトキシ－１－メチル－エチル）ピロリジン－１－イル］－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
６－（２－シクロヘキシルピロリジン－１－イル）－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
６－［２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
６－［２－（２，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル〕ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル〕ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
６－［２－（３－メトキシフェニル）ピロリジン－１－イル］－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－（２－フェニルピロリジン－１－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［２－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
６－［２－（１，５－ジメチルピラゾール－３－イル）ピロリジン－１－イル］－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
６－［２－（１－エチルピラゾール－３－イル）ピロリジン－１－イル］－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
６－［２－（５－メチル－２－フリル）ピロリジン－１－イル］－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
６－［２－［３－（ジメチルアミノ）フェニル〕ピロリジン－１－イル］－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈピリジン－２－オン；
４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－（３－メチルモルホリン－４－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－（３－フェニルモルホリン－４－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－（１－オキソ－１，４－チアジナン－４－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
６－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
６－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［（２Ｒ）－２－フェニル－１－ピペリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－（４－メチル－２－フェニル－ピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［３－（トリフルオロメチル）モルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
６－（３－シクロプロピルモルホリン－４－イル）－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［（２Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［（２Ｒ）－２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
６－［２－（３－クロロフェニル）ピロリジン－１－イル］－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
６－［２－（３－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル］－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［２－（２－ピリジル）ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－（２－チアゾール－２－イルピロリジン－１－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
６－［２－（５－メチルイソキサゾール－３－イル）ピロリジン－１－イル］－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
１－メチル－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［（２Ｒ）－２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル〕ピリジン－２－オン；
４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－（８－オキサ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
６－［２－（３－メトキシフェニル）－１－ピペリジル］－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
６－［４－アセチル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈピリジン－２－オン；
６－［４－（５－フルオロピリジン－３－カルボニル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
６－［４－［２－（４－フルオロフェニル〕アセチル］－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリノ－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［４－（テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；及び
４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［４－メチル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン。
化合物は、以下からなる群から選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法：

及びその薬学的に許容可能な塩。
化合物は、以下からなる群から選択される、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法：

及びその薬学的に許容可能な塩。
化合物は、以下からなる群から選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法：

及びその薬学的に許容可能な塩。
前記ウイルス感染症は、コロナウイルスによって引き起こされる、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
前記ウイルス感染症は、以下からなる群から選択される、コロナウイルスによって引き起こされる、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法：２２９Ｅアルファコロナウイルス、ＮＬ６３アルファコロナウイルス、ＯＣ４３ベータコロナウイルス、ＨＫＵ１ベータコロナウイルス、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）、重度急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２。
前記ウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
前記ウイルス感染症は、ＣＯＶＩＤ－１９である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
前記ウイルス感染症は、ポジティブＲＮＡウイルスによって引き起こされる、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
前記ポジティブＲＮＡウイルスは、コロナウイルス科のウイルス、フラビウイルス科のウイルス、及びピコルナウイルス科のウイルスからなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
前記ポジティブＲＮＡウイルスは、ライノウイルス、フラビウイルス、ピコルナウイルス、及びコロナウイルスからなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
前記ポジティブＲＮＡウイルスは、ＳＡＲＳＣｏＶ－１、ＳＡＲＳＣｏＶ－２、ＭＥＲＳ、Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）、ライノウイルス、デングウイルス、ジカウイルス、及びウエストナイルウイルスからなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
前記ポジティブＲＮＡウイルスは、コロナウイルスである、請求項１６に記載の方法。
前記コロナウイルスは、ＳＡＲＳＣｏＶ－１、ＳＡＲＳＣｏＶ－２、及びＭＥＲＳからなる群から選択される、請求項１２又は２０に記載の方法。
前記ウイルス感染は、呼吸器ウイルス感染である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
前記ウイルス感染は、上気道ウイルス感染、又は下気道ウイルス感染である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
前記コロナウイルスは、ＳＡＲＳＣｏＶ－２である、請求項１２又は２０に記載の方法。
前記患者に、治療有効量の、１つ以上の他の追加の薬剤又は組成物を、患者に投与することをさらに含む、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
前記１つ以上の他の追加の薬剤は、リバビリン、ファビピラビル、ＳＴ－１９３、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ダノプレビル、リトナビル、及びレムデシビルからなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
前記１つ以上の他の追加の薬剤は、プロテアーゼ阻害剤、融合阻害剤、Ｍ２プロトンチャネルブロッカー、ポリメラーゼ阻害剤、６－エンドヌクレアーゼ阻害剤、ノイラミニダーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、アシクロビル、アシクロビル、プロテアーゼ阻害剤、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、ボセプレビル、シドホビル、コンビビル、ダルナビル、ドコサノール、エドキスジン、侵入阻害剤、エンテカビル、ファムシクロビル、ホミビルセン、ホスアンプレナビル、ホスカルネット、ホスフォネット、ガンシクロビル、イバチタビン、イムノビル、イドキスリジン、イミキモド、イノシン、インテグラーゼ阻害剤、インターフェロン、ロピナビル、ロビリド、モロキシジン、ネキサビル、ヌクレオシド類似体、ペンシクロビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、リバビリン、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、トルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロック、ビダラビン、ビラミジン、及びゾドブジンからなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
前記１つ以上の他の追加の薬剤は、ラミブジン、インターフェロンアルファ、ＶＡＰ抗イディオタイプ抗体、エンフビルタイド、アマンタジン、リマンタジン、プレコナリル、アシクロビル、ジドブジン、ホミビルセン、プロテアーゼ阻害剤、二本鎖ＲＮＡ活性化カスパーゼオリゴマー（ＤＲＡＣＯ）、リファンピシン、ザナミビル、オセルタミビル、ダノプレビル、リトナビル、及びレムデシビルからなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
前記１つ以上の他の追加の薬剤は、キニーネ（任意選択的に、クリンダマイシンと組合わせて）、クロロキン、アモジアキン、アルテミシニン及びその誘導体、ドキシサイクリン、ピリメタミン、メフロキン、ハロファントリン、ヒドロキシクロロキン、エフロニチン、ニタゾキサニド、オルニダゾール、パロモマイシン、ペンタミジン、プリマキン、ピリメタミン、プログアニル（任意選択的に、アトバコンと組合わせて）、スルホンアミド、タフェノキン、チニダゾール、並びにＰＰＴ１阻害剤からなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
前記1つ以上の他の追加の薬剤は、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤である、請求項２５に記載の方法。
前記ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤は、レムデシビルである、請求項３０に記載の方法。
前記１つ以上の他の追加の薬剤は、ＴＭＰＲＳＳプロテアーゼ阻害剤、リソソーム阻害剤、ＰＩＫｆｙｖｅ阻害剤、抗－ＳＡＲＳＣＯＶ－２抗体、抗－ＳＡＲＳＣＯＶ－２抗体のカクテル、抗炎症剤、抗ＴＮＦ剤、ヒスタミン（ｈｉｓｔｉｍｉｎｅ）Ｈ１／Ｈ２ブロッカー、ステロイド、抗凝固剤、補体標的薬、スタチン、及びＡＣＥ阻害剤からなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
前記ＴＭＰＲＳＳプロテアーゼ阻害剤は、ＴＭＰＲＳＳ４阻害剤、ＴＭＰＲＳＳ１１Ａ阻害剤、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｄ阻害剤、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｅ１阻害剤、及びＴＭＰＲＳＳ２阻害剤からなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
前記ＴＭＰＲＳＳプロテアーゼ阻害剤は、ＴＭＲＳＳ２プロテアーゼ阻害剤である、請求項３２又は３３に記載の方法。
前記ＴＭＲＥＳＳ－２プロテアーゼ阻害剤は、カモスタット、及びナファモスタットから選択される、請求項３２～３４のいずれか一項に記載の方法。
前記抗－ＳＡＲＳＣＯＶ－２抗体は、ＬＹ－ＣｏＶ５５５（バムラニビマブ）、及びＬＹ－ＣｏＶ０１６（エテセビマブ）から選択される、請求項３２に記載の方法。
前記抗－ＳＡＲＳＣＯＶ－２抗体のカクテルは、ＲＥＧＮ－ＣＯＶ２である、請求項３２に記載の方法。
前記抗炎症剤は、ＩＬ－６拮抗薬である、請求項３２に記載の方法。
前記ステロイドは、デキサメタゾンである、請求項３２に記載の方法。
前記抗凝固剤は、低分子量ヘパリンである、請求項３２に記載の方法。
前記補体標的薬は、エクリズマブである、請求項３２に記載の方法。
前記スタチンは、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、及びシンバスタチンからなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
前記ＡＣＥ阻害剤は、ベナゼプリル、カプトプリルエナラプリル／エナラプラート、ホシノプリル、リシノプリルモエキシプリル、ペルンドプリル、キナプリル、及びラミプリルからなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
前記１つ以上の他の追加の薬剤は、レムデシビル、カモスタット、ナファモスタット、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、アピリモド、ＬＹ－ＣｏＶ５５５（バムラニビマブ）、ＬＹ－ＣｏＶ０１６（エテセビマブ）、ＲＥＧＮ－ＣＯＶ２、トシリズマブ、シルツキシマブ、サリルマブ、オロキズマブ、ＢＭＳ－９４５４２９、シルクマブ、クラザキズマブ、アダリムマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、セルトリズマブ、ファモチジン、ニザチジン、ラニチジン、シメチジン、デキサメタゾン、低分子量ヘパリン、エクリズマブ、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、ベナゼプリル、カプトプリルエナラプリル／エナラプラート、ホシノプリル、リシノプリルモエキシプリル、ペリンドプリルキナプリル、及びラミプリルからなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
前記１つ以上の他の追加の薬剤は、ＡＢＬ阻害剤、及びＪＡＫ阻害剤からなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
前記ＡＢＬ阻害剤は、イマチニブ、ダサチニブ、及びポナチニブからなる群から選択される、請求項４５に記載の方法。
前記ＪＡＫ阻害剤は、バリシチニブ、ルキソリチニブ、トファシチニブ、及びウパダシチニブからなる群から選択される、請求項４５に記載の方法。
前記化合物は、前記患者に経口投与される、請求項１～４７のいずれか一項に記載の方法。
前記化合物は、前記患者に非経口的に投与される、請求項１～４７のいずれか一項に記載の方法。
それを必要とする患者において、コロナウイルス感染症を処置する方法であって、治療有効量の、式Ｉによって表される化合物：

又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、若しくは互変異性体を、患者に投与することを含み、式中：
Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、及びＣ_１－Ｃ_３アルキルからなる群から選択され；
Ａは、以下を表し：

は、単結合又は二重結合であり；
Ｘは、ＣＨ_２、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^５、ＮＣＯＲ^５、ＮＣＯＲ^９、ＮＣＯＣＨ_２Ｒ^９、Ｏ、及び結合からなる群から選択され；
Ｙは、Ｎ、ＣＨ、及びＣからなる群から選択され、ただし、Ｙは、ＣＨである場合、

は、単結合であり；
ｎは、１、２、３、及び４から選択され；
各Ｒ^４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＯＲ^６、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６ヘテロシクリル、Ｃ_１－Ｃ_３シアノアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、１つ以上のＲ^７で任意選択的に置換され；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキル、及びＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ^６は、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、Ｎ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキルアミノ、Ｎ．Ｎ－ジＣ_１－Ｃ_３アルキルアミノ、１－ピロリジニル、１－ピペリジニル、及び１－アゼチジニルからなる群から選択され；
各Ｒ^７は、独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、ハロゲン、Ｎ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキルアミノ、Ｎ．Ｎ－ジＣ_１－Ｃ_３アルキルアミノ、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルコキシ、及びＣ_１－Ｃ_３アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ^９は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及び単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、前記ヘテロシクリル、前記フェニル、及び前記単環式ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ^８で任意選択的に置換され；及び
各Ｒ^８は、独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、及びＣ_１－Ｃ_３アルキルからなる群から選択される、
方法。
Ｒ^１は、Ｈである、請求項５０に記載の方法。
Ｒ^２は、Ｈである、請求項５０又は５１に記載の方法。
Ｒ^３は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルである、請求項５０～５２のいずれか一項に記載の方法。
Ａは、ピペリジニルである、請求項５０～５３のいずれか一項に記載の方法。
Ｒ^４は、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキルである、請求項５０～５４のいずれか一項に記載の方法。
化合物は、以下からなる群から選択される、請求項５０に記載の方法：
４－モルホリノ－６－（２－フェニルピロリジン－１－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
１－メチル－４－モルホリノ－６－（２－フェニルピロリジン－１－イル）ピリジン－２－オン；
４－モルホリノ－６－［（２Ｓ）－２－フェニルピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－モルホリノ－６－［（２Ｒ）－２－フェニルピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
６－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－テトラヒドロピラン－４－イル－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
６－［２－（３－メトキシフェニル）ピロリジン－１－イル］－４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－［２－（３－ピリジル）ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－（３－メチルモルホリン－４－イル）－６－（２－フェニルピロリジン－１－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
Ｎ，Ｎ－ジメチル－１［４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－２－イル〕ピロリジン－２－カルボキサミド；
６－［２－（１－メトキシ－１－メチル－エチル）ピロリジン－１－イル］－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
６－（２－シクロヘキシルピロリジン－１－イル）－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
６－［２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
６－［２－（２，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル〕ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル〕ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
６－［２－（３－メトキシフェニル）ピロリジン－１－イル］－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－（２－フェニルピロリジン－１－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［２－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
６－［２－（１，５－ジメチルピラゾール－３－イル）ピロリジン－１－イル］－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
６－［２－（１－エチルピラゾール－３－イル）ピロリジン－１－イル］－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
６－［２－（５－メチル－２－フリル）ピロリジン－１－イル］－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
６－［２－［３－（ジメチルアミノ）フェニル〕ピロリジン－１－イル］－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈピリジン－２－オン；
４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－（３－メチルモルホリン－４－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－（３－フェニルモルホリン－４－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－（１－オキソ－１，４－チアジナン－４－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
６－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
６－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［（２Ｒ）－２－フェニル－１－ピペリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－（４－メチル－２－フェニル－ピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［３－（トリフルオロメチル）モルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
６－（３－シクロプロピルモルホリン－４－イル）－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［（２Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［（２Ｒ）－２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
６－［２－（３－クロロフェニル）ピロリジン－１－イル］－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
６－［２－（３－シクロプロピルフェニル）ピロリジン－１－イル］－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［２－（２－ピリジル）ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－（２－チアゾール－２－イルピロリジン－１－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
６－［２－（５－メチルイソキサゾール－３－イル）ピロリジン－１－イル］－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
１－メチル－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［（２Ｒ）－２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル〕ピリジン－２－オン；
４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－（８－オキサ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
６－［２－（３－メトキシフェニル）－１－ピペリジル］－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
６－［４－アセチル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈピリジン－２－オン；
６－［４－（５－フルオロピリジン－３－カルボニル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
６－［４－［２－（４－フルオロフェニル〕アセチル］－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリノ－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［４－（テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；及び
４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［４－メチル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン；並びに
その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、若しくは互変異性体。
化合物は、以下からなる群から選択される、請求項５０又は５１に記載の方法：

及びその薬学的に許容可能な塩。
化合物は、以下からなる群から選択される、請求項５０又は５１に記載の方法：

及びその薬学的に許容可能な塩。
化合物は、以下からなる群から選択される、請求項５０～５８のいずれか一項に記載の方法：

及びその薬学的に許容可能な塩。
前記コロナウイルス感染症は、コロナウイルスによって引き起こされる、請求項５０～５９のいずれか一項に記載の方法。
前記コロナウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる、請求項５０～６０のいずれか一項に記載の方法。
前記コロナウイルス感染症は、ＣＯＶＩＤ－１９である、請求項５０～６１のいずれか一項に記載の方法。
前記コロナウイルスは、以下からなる群から選択される、請求項５０に記載の方法：２２９Ｅアルファコロナウイルス、ＮＬ６３アルファコロナウイルス、ＯＣ４３ベータコロナウイルス、ＨＫＵ１ベータコロナウイルス、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）、重度急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２。
前記コロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、請求項６３に記載の方法。
前記方法は、前記患者の罹患、又は死亡を防止する、請求項１～６４のいずれか一項に記載の方法。
前記方法は、前記患者を入院させる必要性を、最小化若しくは防止するか、又は患者に換気ユニットを接続する必要性を、最小化若しくは防止する、請求項１～６５のいずれか一項に記載の方法。
前記方法は、前記患者を集中治療室に入院させる必要性を、最小化又は防止する、請求項１～６６のいずれか一項に記載の方法。
前記方法は、前記患者に換気ユニットを接続する必要性を、最小化又は防止する、請求項１～６７のいずれか一項に記載の方法。
ｎは、2である、請求項１～７、１２～５５、及び６０～６８のいずれか一項に記載の方法。
Ａは、以下を表す、請求項１～７、１２～５５、及び６０～６８のいずれか一項に記載の方法：