CN117255687A - 吗啉衍生物作为vsp34抑制剂用于治疗病毒感染 - Google Patents

吗啉衍生物作为vsp34抑制剂用于治疗病毒感染 Download PDF

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Abstract

本文部分地描述治疗有此需要的患者的病毒感染，诸如冠状病毒感染的方法，所述方法包括向所述患者施用VPS34抑制剂。

Description

吗啉衍生物作为VSP34抑制剂用于治疗病毒感染
交叉引用
本申请要求2020年11月25日提交的第63/118507号美国临时申请的优先权，该申请通过引用以其整体并入本文。
背景技术
鉴别用于治疗性治疗SARS CoV-2及相关冠状病毒的药剂的医疗需求尚未得到满足。已报导，包括冠状病毒的+RNA病毒需要在病毒复制过程期间形成双膜囊泡。这些双膜囊泡类似于自噬小体(autophagosome)。以下发现进一步支持了这些囊泡的形成对于病毒复制而言很重要：+RNA病毒，包括冠状病毒，编码非结构蛋白质，NSP6，其专用于在感染宿主细胞后开始形成这些双膜囊泡。在病毒复制期间需要这些囊泡以保护双螺旋病毒RNA不受宿主细胞RNA酶的影响，否则所述宿主细胞RNA酶将降解病毒RNA且阻止病毒复制。对LC-3一种自噬小体形成所必需的蛋白质进行siRNA干扰已被证明阻断冠状病毒复制。此外，双标记的研究已证实病毒复制酶蛋白质nsp8、nsp2及nsp3与LC-3共定位。因此，证据指向包括SARSCoV-2在内的冠状病毒的病毒复制需要这些双膜囊泡。
用于COVID-19或其他冠状病毒感染患者的新颖治疗方法为靶向且阻断病毒复制所需的这些双膜囊泡的形成。基因研究显示一些+RNA病毒需要ULK激酶来引发经感染细胞自噬小体形成，而其他+RNA病毒需要VPS34激酶来引发经感染细胞自噬小体的形成。近来已揭示，SARS CoV-2及相关病毒中形成双膜囊泡需要VPS34激酶。冠状病毒后代在经感染细胞中用双膜囊泡封装也可允许病毒自经感染细胞中传播，从而引起其他细胞的感染。在此过程期间，包括SARS CoV-2在内的冠状病毒在双膜囊泡内的保护可能使病毒传播免受免疫统的影响。因此，VPS34抑制剂提供抑制包括SARS CoV-2在内的冠状病毒的病毒复制的潜能。
除在形成双膜自噬小体中起作用以外，VPS34激酶也在形成双膜囊泡的相关胞内体路径中起到必不可缺的作用。胞内体路径也可在病毒进入感染了包括SAR COV-2在内的冠状病毒的宿主细胞中起作用。胞内体也已证明在病毒进入后的病毒运输中起作用。因此，VPS34激酶的抑制剂可在冠状病毒复制周期期间潜在地抑制几个步骤：1)抑制病毒进入；2)抑制进入后的病毒运输；及3)抑制病毒复制酶复合体。
发明概述
本文部分地提供治疗病毒感染的方法、抑制病毒传播的方法、抑制病毒复制的方法、最小化病毒蛋白质的表达的方法或使用VPS34抑制剂来抑制病毒释放的方法。
举例而言，在一个实施方案中，本文描述一种改善或治疗有此需要的患者的病毒感染的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的由式I表示的化合物：
或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中：R1、R2及R3独立地选自下组：H、C1-C3卤代烷基及C1-C3烷基；A表示：
为单键或双键；X选自下组：CH2、S、SO、SO2、NR5、NCOR5、NCOR9、NCOCH2R9、O及键；Y选自下组：N、CH及C，条件为当Y为CH时，/>为单键；n选自1、2、3及4；各R4独立地选自下组：H、卤素、COR6、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、C1-C3氰基烷基、C1-C3卤烷基、芳基及杂芳基，其中该芳基及该杂芳基任选地用一或多个R7取代；R5选自下组：H、C1-C3氟烷基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基及C3-C6环烷基；R6选自下组：C1-C3烷氧基、N-C1-C3烷基氨基、N.N-二C1-C3烷基氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基及1-氮杂环丁烷基；各R7独立地选自下组：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、卤素、N-C1-C3烷基氨基、N.N-二C1-C3烷基氨基、C1-C3卤代烷氧基及C1-C3烷氧基；R9选自下组：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、杂环基、苯基及单环杂芳基，其中该杂环基、该苯基及该单环杂芳基任选地用一或两个R8取代；且各R8独立地选自下组：卤素、C1-C3卤烷基及C1-C3烷基。
在一个实施方案中，本文描述一种改善或治疗有此需要的患者的病毒感染的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的由式I表示的化合物：
或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中：R1、R2及R3独立地选自下组：H、C1-C3卤烷基及C1-C3烷基；A表示：
为单键或双键；X选自下组：CH2、S、SO、SO2、NR5、NCOR5、NCOR9、NCOCH2R9、O及键；Y选自下组：N、CH及C，条件为当Y为CH时，/>为单键；n选自1、2、3及4；R4选自下组：H、卤素、COR6、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、C1-C3氰基烷基、C1-C3卤烷基、芳基及杂芳基，其中该芳基及该杂芳基任选地用一或多个R7取代；R5选自下组：H、C1-C3氟烷基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基及C3-C6环烷基；R6选自下组：C1-C3烷氧基、N-C1-C3烷基氨基、N.N-二C1-C3烷基氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基及1-氮杂环丁烷基；各R7独立地选自下组：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、卤素、N-C1-C3烷基氨基、N.N-二C1-C3烷基氨基、C1-C3卤代烷氧基及C1-C3烷氧基；R9选自下组：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、杂环基、苯基及单环杂芳基，其中该杂环基、该苯基及该单环杂芳基任选地用一或两个R8取代；且各R8独立地选自下组：卤素、C1-C3卤烷基及C1-C3烷基。
在一个实施方案中，本文描述一种抑制病毒传播的方法、一种抑制病毒进入的方法、一种抑制病毒复制的方法、一种使病毒蛋白质的表达降至最低的方法或一种抑制病毒释放的方法，其包括向罹患该病毒的患者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，和/或使有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体与病毒感染的细胞接触，其中该式I化合物由以下表示：
或是其医药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中：R1、R2及R3独立地选自下组：H、C1-C3卤烷基及C1-C3烷基；A表示：
为单键或双键；X选自下组：CH2、S、SO、SO2、NR5、NCOR5、NCOR9、NCOCH2R9、O及键；Y选自下组：N、CH及C，条件为当Y为CH时，/>为单键；n选自1、2、3及4；各R4独立地选自下组：H、卤素、COR6、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、C1-C3氰基烷基、C1-C3卤烷基、芳基及杂芳基，其中该芳基及该杂芳基任选地用一或多个R7取代；R5选自下组：H、C1-C3氟烷基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基及C3-C6环烷基；R6选自下组：C1-C3烷氧基、N-C1-C3烷基氨基、N.N-二C1-C3烷基氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基及1-氮杂环丁烷基；各R7独立地选自下组：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、卤素、N-C1-C3烷基氨基、N.N-二C1-C3烷基氨基、C1-C3卤代烷氧基及C1-C3烷氧基；R9选自下组：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、杂环基、苯基及单环杂芳基，其中该杂环基、该苯基及该单环杂芳基任选地用一或两个R8取代；且各R8独立地选自下组：卤素、C1-C3卤烷基及C1-C3烷基。
在一个实施方案中，本文描述一种抑制病毒传播的方法、一种抑制病毒进入的方法、一种抑制病毒复制的方法、一种使病毒蛋白质的表达降至最低的方法或一种抑制病毒释放的方法，其包括向罹患该病毒的患者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，和/或使有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体与病毒感染的细胞接触，其中该式I化合物由以下表示：
或是其医药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中：R1、R2及R3独立地选自下组：H、C1-C3卤烷基及C1-C3烷基；A表示：
为单键或双键；X选自下组：CH2、S、SO、SO2、NR5、NCOR5、NCOR9、NCOCH2R9、O及键；Y选自下组：N、CH及C，条件为当Y为CH时，/>为单键；n选自1、2、3及4；R4选自下组：H、卤素、COR6、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、C1-C3氰基烷基、C1-C3卤烷基、芳基及杂芳基，其中该芳基及该杂芳基任选地用一或多个R7取代；R5选自下组：H、C1-C3氟烷基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基及C3-C6环烷基；R6选自下组：C1-C3烷氧基、N-C1-C3烷基氨基、N.N-二C1-C3烷基氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基及1-氮杂环丁烷基；各R7独立地选自下组：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、卤素、N-C1-C3烷基氨基、N.N-二C1-C3烷基氨基、C1-C3卤代烷氧基及C1-C3烷氧基；R9选自下组：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、杂环基、苯基及单环杂芳基，其中该杂环基、该苯基及该单环杂芳基任选地用一或两个R8取代；且各R8独立地选自下组：卤素、C1-C3卤烷基及C1-C3烷基。
在一个实施方案中，本文描述一种治疗有此需要的患者中的冠状病毒感染的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的由式I表示的化合物：
或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中：R1、R2及R3独立地选自下组：H、C1-C3卤烷基及C1-C3烷基；A表示：
为单键或双键；X选自下组：CH2、S、SO、SO2、NR5、NCOR5、NCOR9、NCOCH2R9、O及键；Y选自下组：N、CH及C，条件为当Y为CH时，/>为单键；n选自1、2、3及4；各R4独立地选自下组：H、卤素、COR6、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、C1-C3氰基烷基、C1-C3卤烷基、芳基及杂芳基，其中该芳基及该杂芳基任选地用一或多个R7取代；R5选自下组：H、C1-C3氟烷基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基及C3-C6环烷基；R6选自下组：C1-C3烷氧基、N-C1-C3烷基氨基、N.N-二C1-C3烷基氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基及1-氮杂环丁烷基；各R7独立地选自下组：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、卤素、N-C1-C3烷基氨基、N.N-二C1-C3烷基氨基、C1-C3卤代烷氧基及C1-C3烷氧基；R9选自下组：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、杂环基、苯基及单环杂芳基，其中该杂环基、该苯基及该单环杂芳基任选地用一或两个R8取代；且各R8独立地选自下组：卤素、C1-C3卤烷基及C1-C3烷基。
在一个实施方案中，本文描述一种治疗有此需要的患者中的冠状病毒感染的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的由式I表示的化合物：
或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中：R1、R2及R3独立地选自下组：H、C1-C3卤烷基及C1-C3烷基；A表示：
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附图说明
图1描绘化合物1对于抑制SARS CoV-1介导的细胞杀伤的例示性剂量反应。
图2描绘Vero E6细胞相对于化合物1给药的例示性细胞存活率。
图3描绘在SARS CoV-1致细胞病变效应()致致细胞病变效应(CPE)测定中化合物1及瑞德西韦的例示性协同分析。
图4描绘在SARS CoV-1致细胞病变效应()致致细胞病变效应(CPE)测定中化合物1及羟氯喹的例示性协同分析。
图5描绘化合物1对于抑制SARS CoV-2介导的细胞杀伤的例示性剂量反应。
图6描绘在SARS CoV-2致细胞病变效应()致致细胞病变效应(CPE)测定中化合物1及瑞德西韦的例示性协同分析。
图7描绘在SARS CoV-2致细胞病变效应()致致细胞病变效应(CPE)测定中化合物1及羟氯喹的例示性协同分析。
发明详述
本申请中所阐述的定义意欲阐明本申请全文所用的术语。除非另有定义，否则本文所用的所有技术及科学术语具有与本文中的主题所属技术领域人员通常所了解相同的含义。除非相反地说明，否则如说明书及所附权利要求中所用，以下术语具有为了促进了解本公开而指定的含义。当列出一个取代基而没有指明该取代基与给定式的化合物的其余部分键合的原子时，则这样的取代基可经由这样的取代基中的任何原子键合。仅当取代基、取代基位置和/或变量的组合产生稳定化合物时，可允许这样的组合。应了解，本领域普通技术人员可选择本公开化合物的取代基及取代模式以产生可易于通过本领域中已知的技术以及下文阐述的那些方法自容易获得的起始材料合成的化学稳定化合物。若取代基其自身经多于一个基团取代，则应了解，这些多个基团可在同一碳上或不同碳上，只要产生稳定结构即可。
如本文中所用”化合物1”指具有以下结构的化合物：
如本文中所用”化合物2”指具有以下结构的化合物：
如本文中所用”化合物3”指具有以下结构的化合物：
如本文中所用”化合物4”指具有以下结构的化合物：
如本文中所用”化合物5”指具有以下结构的化合物：
如本文所用，术语”C1-C6烷基”意指具有1至6个碳原子的直链与支链饱和烃基。C1-C6烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、4-甲基-丁基、正己基、2-乙基-丁基基团。在无支链C1-C6烷基基团中，典型烷基为甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基及正己基。在支链烷基中，可提及异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、4-甲基-丁基及2-乙基-丁基基团。
如本文所用，术语”C1-C3烷基”意指具有1至3个碳原子的直链与支链饱和烃基。C1-C3烷基基团的实例包括甲基、乙基、正丙基及异丙基。
如本文中所用，术语”C1-C6烷氧基”意指基团O-烷基，其中如上文所描述使用”C1-C6烷基”。C1-C6烷氧基的实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正己氧基、3-甲基-丁氧基基团。
如本文中所用，术语”C1-C3烷氧基”意指基团O-烷基，其中如上文所描述使用”C1-C3烷基”。C1-C3烷氧基的实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、异丙氧基及正丙氧基。
如本文中所用，术语”C1-C6卤烷基”意指直链及支链饱和烃基，具有1至6个碳原子且1至所有氢经不同或相同类型的卤素取代。C1-C6卤烷基基团的实例包括用1至3个卤素原子取代的甲基、用1至5个卤素原子取代的乙基、用1至7个卤素原子取代的正丙基或异丙基、用1至9个卤素原子取代的正丁基或异丁基及用1至9个卤素原子取代的仲丁基或叔丁基。
如本文中所用，术语”C1-C3卤烷基”意指直链及支链饱和烃基基团，具有1至3个碳原子且1至所有氢经不同或相同类型的卤素取代。C1-C3卤烷基的实例包括用1至3个卤素原子取代的甲基、用1至5个卤素原子取代的乙基及用1至7个卤素原子取代的正丙基或异丙基。
如本文中所用，术语”C1-C3卤烷基”意指直链及支链饱和烷氧基，具有1至3个碳原子且1至所有氢原子经不同或相同类型的卤素取代。C1-C3卤代烷氧基的实例包括用1至3个卤素原子取代的甲氧基、用1至5个卤素原子取代的乙氧基及用1至7个卤素原子取代的正丙氧基或异丙氧基。
如本文中所用，术语”C1-C3氟烷基”意指直链及支链饱和烃基，具有1至3个碳原子且1至所有氢原子经氟原子取代。C1-C3氟烷基的实例包括用1至3个氟原子取代的甲基、用1至5个氟原子取代的乙基及用1至7个氟原子取代的正丙基或异丙基。
如本文中所用，术语”C1-C3氟烷氧基”意指直链及支链饱和烷氧基，具有1至3个碳原子且1至所有氢原子经氟原子取代。C1-C3氟烷氧基的实例包括用1至3个氟原子取代的甲氧基、用1至5个氟原子取代的乙氧基及用1至7个氟原子取代的正丙氧基或异丙氧基。
如本文中所用，术语”C3-C6环烷基”意指具有3至6个碳原子的环状饱和烃基。C3-C6环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基及环己基。
如本文中所用，术语”C1-C3烷氧基C1-C3烷基”意指具有1至3个碳原子的直链及支链饱和烃基两者，用具有1至3个碳原子的烷氧基取代。C1-C3烷氧基C1-C3烷基基团的实例如下图所示。
如本文中所用，术语”C1-C3氰基烷基”意指直链及支链氰基(CN)衍生物，具有一至三个碳原子，其包括作为氰基的一部分的碳原子。C1-C3氰基烷基的实例如下图所示。
如本文所用，术语”卤素(halogen)”意指氟、氯、溴或碘。
如本文中所用，术语”芳基”意指单环或双环芳族碳环基。芳基基团的实例包括苯基及萘基。萘基可经由1或2个位置连接。在双环芳基中，环中之一者可为部分饱和的。这样的基团的实例包括二氢茚基及四氢萘基。
如本文中所用，术语”单环芳基”意指单环芳族碳环基。单环芳基的实例包括苯基。
如本文中所用，术语”杂芳基”意指碳原子的单环或双环芳香族基团，其中一至三个碳原子经一或多个独立地选自氮、氧或硫的杂原子替换。在双环芳基中，环中之一者可为部分饱和的。这样的基团的实例包括二氢吲哚基、二氢苯并呋喃及1,3-苯并二氧代基。
如本文中所用，术语”单环杂芳基”意指碳原子的单环芳香族基团，其中一至三个碳原子经一或多个独立地选自氮、氧或硫的杂原子替换。
单环杂芳基的实例包括(但不限于)呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、三唑基、三嗪基、哒嗪基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、吡唑基及嘧啶基。
双环杂芳基的实例包括(但不限于)喹喔啉基、喹唑啉基、吡啶并吡嗪基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、萘啶基、喹啉基、苯并呋喃基、吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、吡啶并嘧啶基及异喹啉基。
如本文中所用，术语”杂环基”意指碳原子的环基团，其中一至三个碳原子经一或多个独立地选自氮、氧及硫的杂原子替换。杂环基的实例包括(但不限于)四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代及二氧杂环己烷基。
“组合疗法”为包括向有此需要的患者施用两种或更多种治疗剂的治疗，例如，式I化合物及抗生素、病毒蛋白酶抑制剂或抗病毒核苷抗代谢物。
“疾病”、”病症”及”病况”在本文中可互换使用。
“个体”、”患者”或“受试者”可互换使用且包括任何动物，包括哺乳动物，优选地小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或者灵长类动物，且最优选地人类。本文所描述的化合物不仅可施用至诸如人类的哺乳动物，且也可施用至其他哺乳动物，诸如需要兽医治疗的动物，例如家畜(例如，狗、猫等)、家畜(例如，母牛、绵羊、猪、马等)及实验室动物(例如，大鼠、小鼠、天竺鼠等)。
“药学上或药理学上可接受的”包括当适当时向动物或人施用时不产生有害、过敏或其他不当反应的分子实体及组合物。对于人施用，制剂应满足如FDA生物制剂标准办公室(FDA Office of Biologics standards)所要求的无菌性、发热性及一般安全性及纯度标准。
如本文所使用的术语”药学上可接受的载体”或者”药学上可接受的赋形剂”指与药学施用兼容的任何及所有溶剂、分散介质、包衣、等张剂及吸收延迟剂及其类似物。所述介质及药剂用于药学活性材料的用途在本领域中众所周知。组合物也可含有提供补充、额外或者增强型治疗功能的其他活性化合物。
如本文所使用的术语”药学组合物”指包含与一或多种药学上可接受的载体一起配制的如本文所揭示的至少一种化合物的组合物。
如本文所使用的术语”一或多种药学上可接受的盐(pharmaceuticallyacceptable salt(s)”指可存在于组合物中所使用的化合物中的酸性或者碱性基团的盐。本质上为碱性的本发明组合物中所包括的化合物能够与多种无机酸及有机酸一起形成广泛多种的盐。可用于制备所述碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸为形成无毒酸加成盐的酸，所述无毒酸加成盐含有药理学上可接受的阴离子的盐，其包括但不限于苹果酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟碱酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、丁二酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐及扑酸盐(也即1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)。本质上为酸性的本发明组合物中所包括的化合物能够与多种药理学上可接受的阳离子一起形成碱盐。所述盐的实例包括碱金属盐或者碱土金属盐，具体的钙盐、镁盐、钠盐、锂盐、锌盐、钾盐及铁盐。包括碱性或者酸性部分的本发明组合物中所包括的化合物也可与多种氨基酸一起形成药学上可接受的盐。本公开的化合物可含有酸性基团及碱性基团；例如一个氨基及一个羧酸基基团。在这样的情况下，化合物可以酸加成盐、两性离子或者碱盐的形式存在。
本公开的化合物可含有一或多个手性中心且因此以立体异构体的形式存在。术语”立体异构体”当在本文中使用时由所有对映异构体或者非对映异构体组成。构型这些化合物可由符号”(+)”、”(-)”、”R”或者”S”指定，取决于立体生成碳原子周围的取代基的构型，但本领域技术人员会认识到，结构可隐含地表示手性中心。本发明所描述的化合物涵盖这些化合物的多种立体异构体及其混合物。在命名法中，对映异构体或者非对映异构体的混合物可指定为”(±)”，但本领域技术人员会认识到，结构可隐含地表示手性中心。
在本说明书中，术语”治疗有效量”意指研究人员、兽医、医生或其他临床医生寻求的会引起组织、统或动物(例如，哺乳动物或人)发生生物学或医学反应的主题化合物的量。本文所述的化合物以治疗有效量施用以治疗病症。
“治疗”包括引起病况、疾病、病症等的改善的任何作用，例如减轻、减少、调节或者消除。
除了通过具有原子质量或者质量数不同于自然界中通常所见的原子质量或者质量数的原子替换的一或多个原子之外，本公开也涵盖与本文所述的化合物一致的经同位素标记的化合物。可并入本公开的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，分别诸如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36Cl。举例而言，本公开化合物可具有一或多个经氘替换的H原子。
本公开化合物的个别对映异构体及非对映异构体可由含有不对称或立体对称中心的市售起始材料以合成方式制备，或通过制备外消旋混合物，随后通过本领域普通技术人员公知的解析方法来制备。这些解析方法通过以下例示：(1)将对映异构体的混合物连接至手性助剂，通过再结晶或者色谱法分离非对映异构体的所得混合物，且自助剂释放光学纯产物，(2)采用光学活性拆解剂形成盐，(3)在手性液相色谱管柱上直接分离光学对映异构体的混合物，或者(4)使用立体选择性化学或者酶试剂进行动力学解析。外消旋混合物也可通过诸如手性相液相色谱或者在手性溶剂中结晶化合物的公知方法解析成其组分对映异构体。作为在产生新立构中心期间或者在转化预先存在的立构中心期间单一反应物形成立体异构体的不等混合物的化学或者酶反应的立体选择性合成在是本领域中公知的。立体选择性合成涵盖对映及非对映立体选择性转化两者，且可涉及手性助剂的使用。关于实例，参见Carreira及Kvaerno,Classics in Stereoselective Synthesis,Wiley-VCH:Weinheim,2009。
化合物
在一个实施方案中，本文描述一种式I化合物：
或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中：R1、R2及R3独立地选自下组：H、C1-C3卤烷基及C1-C3烷基；A表示：
为单键或双键；X选自下组：CH2、S、SO、SO2、NR5、NCOR5、NCOR9、NCOCH2R9、O及键；Y选自下组：N、CH及C，条件为当Y为CH时，/>为单键；n选自1、2、3及4；各R4独立地选自下组：H、卤素、COR6、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、C1-C3氰基烷基、C1-C3卤烷基、芳基及杂芳基，其中该芳基及该杂芳基任选地用一或多个R7取代；R5选自下组：H、C1-C3氟烷基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基及C3-C6环烷基；R6选自下组：C1-C3烷氧基、N-C1-C3烷基氨基、N.N-二C1-C3烷基氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基及1-氮杂环丁烷基；各R7独立地选自下组：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、卤素、N-C1-C3烷基氨基、N.N-二C1-C3烷基氨基、C1-C3卤代烷氧基及C1-C3烷氧基；R9选自下组：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、杂环基、苯基及单环杂芳基，其中该杂环基、该苯基及该单环杂芳基任选地用一或两个R8取代；且各R8独立地选自下组：卤素、C1-C3卤烷基及C1-C3烷基。
在一个实施方案中，本文描述一种式I化合物：
或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中：R1、R2及R3独立地选自下组：H、C1-C3卤烷基及C1-C3烷基；A表示：
为单键或双键；X选自下组：CH2、S、SO、SO2、NR5、NCOR5、NCOR9、NCOCH2R9、O及键；Y选自下组：N、CH及C，条件为当Y为CH时，/>为单键；n选自1、2、3及4；R4选自下组：H、卤素、COR6、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、C1-C3氰基烷基、C1-C3卤烷基、芳基及杂芳基，其中该芳基及该杂芳基任选地用一或多个R7取代；R5选自下组：H、C1-C3氟烷基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基及C3-C6环烷基；R6选自下组：C1-C3烷氧基、N-C1-C3烷基氨基、N.N-二C1-C3烷基氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基及1-氮杂环丁烷基；各R7独立地选自下组：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、卤素、N-C1-C3烷基氨基、N.N-二C1-C3烷基氨基、C1-C3卤代烷氧基及C1-C3烷氧基；R9选自下组：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、杂环基、苯基及单环杂芳基，其中该杂环基、该苯基及该单环杂芳基任选地用一或两个R8取代；且各R8独立地选自下组：卤素、C1-C3卤烷基及C1-C3烷基。
在一些实施方案中，R1为H。在一些实施方案中，R2为H。在一些实施方案中，R3为C1-C3烷基。在一些实施方案中，A为哌啶基。在一些实施方案中，R4为C1-C3卤烷基。在一些实施方案中，n为2。
在一些实施方案中，该化合物选自下组：4-吗啉代-6-(2-苯基吡咯烷-1-基)-1H-吡啶-2-酮；1-甲基-4-吗啉代-6-(2-苯基吡咯烷-1-基)吡啶-2-酮；4-吗啉代-6-[(2S)-2-苯基吡咯烷-1-基]-1H-吡啶-2-酮；4-吗啉代-6-[(2R)-2-苯基吡咯烷-1-基]-1H-吡啶-2-酮；6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-(3-甲基吗啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基吗啉-4-基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡啶-2-酮；6-[2-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基]-4-(3-甲基吗啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基吗啉-4-基)-6-[2-(3-吡啶基)吡咯烷-1-基]-1H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基吗啉-4-基)-6-(2-苯基吡咯烷-1-基)-1H-吡啶-2-酮；N,N-二甲基-1-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-氧代-1H-吡啶-2-基]吡咯烷-2-甲酰胺；6-[2-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)吡咯烷-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-(2-环己基吡咯烷-1-基)-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[2-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡咯烷-1-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[2-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-1-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[2-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-苯基吡咯烷-1-基)-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[2-(1-甲基吡唑-4-基)吡咯烷-1-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[2-(1,5-二甲基吡唑-3-基)吡咯烷-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[2-(1-乙基吡唑-3-基)吡咯烷-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[2-(5-甲基-2-呋喃基)吡咯烷-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[2-[3-(二甲氨基)苯基]吡咯烷-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(3-甲基吗啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[2-(三氟甲基)-1-哌啶基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(3-苯基吗啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-1H-吡啶-2-酮；6-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-(4-乙酰哌嗪-1-基)-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(2R)-2-苯基-1-哌啶基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(4-甲基-2-苯基-哌嗪-1-基)-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[3-(三氟甲基)吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-(3-环丙基吗啉-4-基)-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(2R)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[2-(3-氯苯基)吡咯烷-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[2-(3-环丙基苯基)吡咯烷-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[2-(2-吡啶基)吡咯烷-1-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-噻唑-2-基吡咯烷-1-基)-1H-吡啶-2-酮；6-[2-(5-甲基异噁唑-3-基)吡咯烷-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；1-甲基-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(2R)-2-(三氟甲基)-1-哌啶基]吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-5-基)-1H-吡啶-2-酮；6-[2-(3-甲氧基苯基)-1-哌啶基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[4-乙酰基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[4-(5-氟吡啶-3-羰基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[4-[2-(4-氟苯基)乙酰基]-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[4-(四氢呋喃-2-羰基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-1H-吡啶-2-酮；及4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[4-甲基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-1H-吡啶-2-酮；及其药学上可接受的盐、立体异构体及互变异构体。
在一些实施方案中，该化合物选自下组：
及其药学上可接受的盐、立体异构体及互变异构体。
在一些实施方案中，该化合物选自下组：
及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，该化合物选自下组：
及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，该化合物选自下组：
及其药学上可接受的盐。
治疗方式
在一个实施方案中，本文描述一种改善或治疗有此需要的患者的病毒感染的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的由式I表示的化合物：
或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中：R1、R2及R3独立地选自下组：H、C1-C3卤烷基及C1-C3烷基；A表示：
为单键或双键；X选自下组：CH2、S、SO、SO2、NR5、NCOR5、NCOR9、NCOCH2R9、O及键；Y选自下组：N、CH及C，条件为当Y为CH时，/>为单键；n选自1、2、3及4；各R4独立地选自下组：H、卤素、COR6、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、C1-C3氰基烷基、C1-C3卤烷基、芳基及杂芳基，其中该芳基及该杂芳基任选地用一或多个R7取代；R5选自下组：H、C1-C3氟烷基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基及C3-C6环烷基；R6选自下组：C1-C3烷氧基、N-C1-C3烷基氨基、N.N-二C1-C3烷基氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基及1-氮杂环丁烷基；各R7独立地选自下组：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、卤素、N-C1-C3烷基氨基、N.N-二C1-C3烷基氨基、C1-C3卤代烷氧基及C1-C3烷氧基；R9选自下组：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、杂环基、苯基及单环杂芳基，其中该杂环基、该苯基及该单环杂芳基任选地用一或两个R8取代；且各R8独立地选自下组：卤素、C1-C3卤烷基及C1-C3烷基。
在一个实施方案中，本文描述一种改善或治疗有此需要的患者的病毒感染的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的由式I表示的化合物：
或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中：R1、R2及R3独立地选自下组：H、C1-C3卤烷基及C1-C3烷基；A表示：
/>
为单键或双键；X选自下组：CH2、S、SO、SO2、NR5、NCOR5、NCOR9、NCOCH2R9、O及键；Y选自下组：N、CH及C，条件为当Y为CH时，/>为单键；n选自1、2、3及4；R4选自下组：H、卤素、COR6、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、C1-C3氰基烷基、C1-C3卤烷基、芳基及杂芳基，其中该芳基及该杂芳基任选地用一或多个R7取代；R5选自下组：H、C1-C3氟烷基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基及C3-C6环烷基；R6选自下组：C1-C3烷氧基、N-C1-C3烷基氨基、N.N-二C1-C3烷基氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基及1-氮杂环丁烷基；各R7独立地选自下组：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、卤素、N-C1-C3烷基氨基、N.N-二C1-C3烷基氨基、C1-C3卤代烷氧基及C1-C3烷氧基；R9选自下组：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、杂环基、苯基及单环杂芳基，其中该杂环基、该苯基及该单环杂芳基任选地用一或两个R8取代；且各R8独立地选自下组：卤素、C1-C3卤烷基及C1-C3烷基。
在一个实施方案中，本文描述一种抑制病毒传播的方法、一种抑制病毒进入的方法、一种抑制病毒复制的方法、一种使病毒蛋白质的表达降至最低的方法或一种抑制病毒释放的方法，其包括向罹患该病毒的患者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，和/或使有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体与病毒感染的细胞接触，其中该式I化合物由以下表示：
或是其医药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中：R1、R2及R3独立地选自下组：H、C1-C3卤烷基及C1-C3烷基；A表示：
为单键或双键；X选自下组：CH2、S、SO、SO2、NR5、NCOR5、NCOR9、NCOCH2R9、O及键；Y选自下组：N、CH及C，条件为当Y为CH时，/>为单键；n选自1、2、3及4；各R4独立地选自下组：H、卤素、COR6、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、C1-C3氰基烷基、C1-C3卤烷基、芳基及杂芳基，其中该芳基及该杂芳基任选地用一或多个R7取代；R5选自下组：H、C1-C3氟烷基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基及C3-C6环烷基；R6选自下组：C1-C3烷氧基、N-C1-C3烷基氨基、N.N-二C1-C3烷基氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基及1-氮杂环丁烷基；各R7独立地选自下组：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、卤素、N-C1-C3烷基氨基、N.N-二C1-C3烷基氨基、C1-C3卤代烷氧基及C1-C3烷氧基；R9选自下组：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、杂环基、苯基及单环杂芳基，其中该杂环基、该苯基及该单环杂芳基任选地用一或两个R8取代；且各R8独立地选自下组：卤素、C1-C3卤烷基及C1-C3烷基。/>
在一个实施方案中，本文描述一种抑制病毒传播的方法、一种抑制病毒进入的方法、一种抑制病毒复制的方法、一种使病毒蛋白质的表达降至最低的方法或一种抑制病毒释放的方法，其包括向罹患该病毒的患者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，和/或使有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体与病毒感染的细胞接触，其中该式I化合物由以下表示：
或是其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中：R1、R2及R3独立地选自下组：H、C1-C3卤烷基及C1-C3烷基；A表示：
为单键或双键；X选自下组：CH2、S、SO、SO2、NR5、NCOR5、NCOR9、NCOCH2R9、O及键；Y选自下组：N、CH及C，条件为当Y为CH时，/>为单键；n选自1、2、3及4；R4选自下组：H、卤素、COR6、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、C1-C3氰基烷基、C1-C3卤烷基、芳基及杂芳基，其中该芳基及该杂芳基任选地用一或多个R7取代；R5选自下组：H、C1-C3氟烷基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基及C3-C6环烷基；R6选自下组：C1-C3烷氧基、N-C1-C3烷基氨基、N.N-二C1-C3烷基氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基及1-氮杂环丁烷基；各R7独立地选自下组：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、卤素、N-C1-C3烷基氨基、N.N-二C1-C3烷基氨基、C1-C3卤代烷氧基及C1-C3烷氧基；R9选自下组：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、杂环基、苯基及单环杂芳基，其中该杂环基、该苯基及该单环杂芳基任选地用一或两个R8取代；且各R8独立地选自下组：卤素、C1-C3卤烷基及C1-C3烷基。
在一些实施方案中，R1为H。在一些实施方案中，R2为H。在一些实施方案中，R3为C1-C3烷基。在一些实施方案中，A为哌啶基。在一些实施方案中，R4为C1-C3卤烷基。在一些实施方案中，n为2。
在一些实施方案中，该化合物选自下组：4-吗啉代-6-(2-苯基吡咯烷-1-基)-1H-吡啶-2-酮；1-甲基-4-吗啉代-6-(2-苯基吡咯烷-1-基)吡啶-2-酮；4-吗啉代-6-[(2S)-2-苯基吡咯烷-1-基]-1H-吡啶-2-酮；4-吗啉代-6-[(2R)-2-苯基吡咯烷-1-基]-1H-吡啶-2-酮；6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-(3-甲基吗啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基吗啉-4-基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡啶-2-酮；6-[2-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基]-4-(3-甲基吗啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基吗啉-4-基)-6-[2-(3-吡啶基)吡咯烷-1-基]-1H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基吗啉-4-基)-6-(2-苯基吡咯烷-1-基)-1H-吡啶-2-酮；N,N-二甲基-1-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-氧代-1H-吡啶-2-基]吡咯烷-2-甲酰胺；6-[2-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)吡咯烷-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-(2-环己基吡咯烷-1-基)-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[2-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡咯烷-1-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[2-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-1-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[2-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-苯基吡咯烷-1-基)-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[2-(1-甲基吡唑-4-基)吡咯烷-1-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[2-(1,5-二甲基吡唑-3-基)吡咯烷-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[2-(1-乙基吡唑-3-基)吡咯烷-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[2-(5-甲基-2-呋喃基)吡咯烷-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[2-[3-(二甲氨基)苯基]吡咯烷-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(3-甲基吗啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[2-(三氟甲基)-1-哌啶基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(3-苯基吗啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-1H-吡啶-2-酮；6-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-(4-乙酰哌嗪-1-基)-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(2R)-2-苯基-1-哌啶基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(4-甲基-2-苯基-哌嗪-1-基)-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[3-(三氟甲基)吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-(3-环丙基吗啉-4-基)-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(2R)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[2-(3-氯苯基)吡咯烷-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[2-(3-环丙基苯基)吡咯烷-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[2-(2-吡啶基)吡咯烷-1-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-噻唑-2-基吡咯烷-1-基)-1H-吡啶-2-酮；6-[2-(5-甲基异噁唑-3-基)吡咯烷-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；1-甲基-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(2R)-2-(三氟甲基)-1-哌啶基]吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-5-基)-1H-吡啶-2-酮；6-[2-(3-甲氧基苯基)-1-哌啶基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[4-乙酰基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[4-(5-氟吡啶-3-羰基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[4-[2-(4-氟苯基)乙酰基]-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[4-(四氢呋喃-2-羰基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-1H-吡啶-2-酮；及4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[4-甲基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-1H-吡啶-2-酮；及其药学上可接受的盐、立体异构体及互变异构体。
在一些实施方案中，该化合物选自下组：
及其药学上可接受的盐、立体异构体及互变异构体。
在一些实施方案中，该化合物选自下组：
及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，该化合物选自下组：
及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，该化合物选自下组：
及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，该病毒感染由冠状病毒引起。在一些实施方案中，该病毒感染由选自下组的病毒引起：冠状病毒、鼻病毒及黄病毒。在一些实施方案中，该病毒感染由鼻病毒引起。在一些实施方案中，该病毒感染由黄病毒引起。
在一些实施方案中，病毒感染由选自下组的冠状病毒引起：229Eα冠状病毒、NL63α冠状病毒、OC43β冠状病毒、HKU1β冠状病毒、中东呼吸道综合征(MERS)冠状病毒(MERS-CoV)、严重急性呼吸道综合征(SARS)冠状病毒(SARS-CoV)及SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该病毒感染由SARS引起。
在一些实施方案中，该病毒感染由SARS-CoV引起。
在一些实施方案中，该病毒感染由SARS-CoV-2引起。
在一些实施方案中，该病毒感染由MERS-CoV引起。
在一些实施方案中，该病毒感染由COVID-19引起。
在一些实施方案中，该病毒感染由阳性RNA病毒引起。
在一些实施方案中，该病毒为正义RNA病毒。在一些实施方案中，病毒为有义RNA病毒。在一些实施方案中，该病毒为有义链RNA病毒。在一些实施方案中，该病毒为正链RNA病毒。在一些实施方案中，该病毒为正(+)RNA病毒。在一些实施方案中，该病毒为正义单链RNA病毒。
在一些实施方案中，该阳性RNA病毒选自下组：冠状病毒科病毒、黄病毒科病毒及微小RNA病毒科病毒。
在一些实施方案中，该阳性RNA病毒选自下组：鼻病毒、黄病毒、微小RNA病毒及冠状病毒。
在一些实施方案中，阳性RNA病毒为微小RNA病毒。在一些实施方案中，阳性RNA病毒为鼻病毒。在一些实施方案中，阳性RNA病毒为人鼻病毒。在一些实施方案中，阳性RNA病毒为黄病毒。在一些实施方案中，阳性RNA病毒为冠状病毒。
在一些实施方案中，该阳性RNA病毒选自下组：SARS CoV-1、SARS CoV-2、MERS、丙型肝炎(HCV)、鼻病毒、登革热病毒(Dengue virus)、寨卡病毒(Zika virus)及西尼罗病毒(West Nile virus)。
在一些实施方案中，阳性RNA病毒为冠状病毒。
在一些实施方案中，冠状病毒选自下组：SARS CoV-1、SARS CoV-2及MERS。
在一些实施方案中，冠状病毒为SARS CoV-1。
在一些实施方案中，冠状病毒为SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，阳性RNA病毒(例如，冠状病毒)是由突变引起的任何变体或由其他物种(例如，哺乳动物物种，例如貂)出现的新变体。
在一些实施方案中，阳性RNA病毒为MERS。在一些实施方案中，阳性RNA病毒为丙型肝炎。在一些实施方案中，阳性RNA病毒为寨卡病毒。在一些实施方案中，阳性RNA病毒为登革热病毒。在一些实施方案中，阳性RNA病毒为西尼罗病毒。
在一些实施方案中，病毒感染为呼吸道病毒感染。
在一些实施方案中，病毒感染为上呼吸道病毒感染或下呼吸道病毒感染。
在一些实施方案中，该方法进一步包括向患者施用治疗有效量的一或多种其他药剂或组合物。
在一些实施方案中，该一或多种其他额外药剂选自下组：利巴韦林(ribavirin)、法匹拉韦(favipiravir)、ST-193、奥司他韦(oseltamivir)、扎那米韦(zanamivir)、帕拉米韦(peramivir)、丹诺普韦(danoprevir)、利托那韦(ritonavir)及瑞德西韦(remdesivir)。
在一些实施方案中，该一或多种其他额外药剂选自下组：蛋白酶抑制剂、融合抑制剂、M2质子通道阻断剂、聚合酶抑制剂、6-核酸内切酶抑制剂、神经氨酸酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、阿昔洛韦(aciclovir)、阿克洛韦(acyclovir)、蛋白酶抑制剂、阿比朵尔(arbidol)、阿扎那韦(atazanavir)、阿曲普拉(atripla)、波普瑞韦(boceprevir)、西多福韦(cidofovir)、可比韦(combivir)、达芦那韦(darunavir)、二十二烷醇(docosanol)、依度尿苷(edoxudine)、进入抑制剂、恩替卡韦(entecavir)、泛昔洛韦(famciclovir)、福米韦生(fomivirsen)、福沙那韦(fosamprenavir)、膦甲酸(foscarnet)、膦乙醇(fosfonet)、更昔洛韦(ganciclovir)、伊巴他滨(ibacitabine)、英木洛韦(immunovir)、碘苷(idoxuridine)、咪喹莫德(imiquimod)、肌苷(inosine)、整合酶抑制剂、干扰素、洛匹那韦(lopinavir)、洛韦胺(loviride)、吗啉胍(moroxydine)、多吉美(nexavir)、核苷类似物、喷昔洛韦(penciclovir)、普来可那立(pleconaril)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、利巴韦林、替拉那韦(tipranavir)、曲氟尿苷(trifluridine)、三协唯(trizivir)、曲金刚胺(tromantadine)、特鲁瓦达(truvada)、伐昔洛韦(valaciclovir)、缬更昔洛韦(valganciclovir)、维立韦罗(vicriviroc)、阿糖腺苷(vidarabine)、韦拉密仃(viramidine)及佐多夫定(zodovudine)。
在一些实施方案中，该一或多种其他额外药剂选自下组：拉米夫定(lamivudine)、干扰素α、VAP抗个体基因型抗体、恩夫韦肽(enfuvirtide)、金刚烷胺(amantadine)、金刚乙胺、普来可那立、阿昔洛韦、齐多夫定(zidovudine)、福米韦生、蛋白酶抑制剂、双链RNA活化的半胱天冬酶寡聚物(DRACO)、利福平(rifampicin)、扎那米韦、奥司他韦、丹诺普韦(danoprevir)、利托那韦及瑞德西韦。
在一些实施方案中，该一或多种其他额外药剂选自下组：奎宁(quinine)(任选地与克林霉素(clindamycin)组合)、氯奎(chloroquine)、阿莫地喹(amodiaquine)、青蒿素(artemisinin)及其衍生物、多西环素(doxycycline)、乙胺嘧啶(pyrimethamine)、甲氟喹(mefloquine)、卤泛曲林(halofantrine)、羟氯喹(hydroxychloroquine)、依氟鸟胺酸(eflornithine)、硝唑尼特(nitazoxanide)、奥硝唑(ornidazole)、巴龙霉素(paromomycin)、喷他脒(pentamidine)、伯氨喹(primaquine)、乙胺嘧啶、氯胍(proguanil)(任选地与阿托伐醌(atovaquone)组合)、磺酰胺(sulfonamide)、他非诺喹(tafenoquine)、替硝唑(tinidazole)及PPT1抑制剂。
在一些实施方案中，该一或多种其他额外药剂为RNA聚合酶抑制剂。
在一些实施方案中，RNA聚合酶抑制剂选自下组：瑞德西韦、索非布韦、7-去氮-2-CMA、加利司韦(galidesvir)及AT-527。
在一些实施方案中，RNA聚合酶抑制剂为瑞德西韦。
在一些实施方案中，该一种或多种其他额外药剂选自下组：TMPRSS蛋白酶抑制剂、溶酶体阻断剂(例如，羟氯喹)、PIKfyve抑制剂(例如，阿吡莫德)、抗SARSCOV-2抗体、抗SARSCOV-2抗体的混合物、抗炎剂、抗TNF剂(例如，阿达木单抗(adalimumab)、英利昔单抗(infliximab)、依那西普(etanercept)、戈利木单抗(golimumab)或赛妥珠单抗(certolizumab)、组胺H1/H2阻断剂(例如，法莫替丁、尼扎替丁、雷尼替丁及西咪替丁)、类固醇、抗凝剂、补体靶向剂、抑制素及ACE抑制剂。
在一些实施方案中，TMPRSS蛋白酶抑制剂选自下组：TMPRSS4抑制剂、TMPRSS11A抑制剂、TMPRSS11D抑制剂、TMPRSS11E1抑制剂及TMPRSS2抑制剂。
在一些实施方案中，TMPRSS蛋白酶抑制剂为TMRSS2蛋白酶抑制剂。
在一些实施方案中，TMRESS-2蛋白酶抑制剂选自卡莫司他(camostat)及萘莫司他(nafamostat)。
在一些实施方案中，抗SARSCOV-2抗体选自LY-CoV555(巴尼韦单抗)及LY-CoV016(埃特司韦单抗)。
在一些实施方案中，抗SARS COV-2抗体的混合物为REGN-COV2。
在一些实施方案中，抗炎剂为IL-6拮抗剂(例如，司妥昔单抗(siltuximab)、赛瑞单抗(sarilumab)、奥洛组单抗(olokizumab)、BMS-945429、西鲁库单抗及克拉扎珠单抗)。
在一些实施方案中，类固醇为地塞米松(dexamethasone)。
在一些实施方案中，抗凝剂为低分子量肝素。
在一些实施方案中，补体靶向剂为依库珠单抗。
在一些实施方案中，该他汀类选自下组：阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)及辛伐他汀(simvastatin)。
在一些实施方案中，该ACE抑制剂选自下组：贝那普利(benazepril)、卡托普利依那普利/依那普利拉(captopril enalapril/enalaprilat)、福辛普利(fosinopril)、赖诺普利(lisinopril)、莫西普利(moexipril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)及雷米普利(ramipril)。
在一些实施方案中，该一或多种其他额外药剂选自下组：瑞德西韦、卡莫司他、萘莫司他、羟氯喹、氯奎、阿吡莫德(apilimod)、LY-CoV555(巴尼韦单抗(bamlanivimab)、LY-CoV016(埃特司韦单抗(etesevimab)、REGN-COV2、托珠单抗(tocilizumab)、司妥昔单抗(siltuximab)、赛瑞单抗、奥洛组单抗(olokizumab)、BMS-945429、西鲁库单抗(sirukumab)、克拉扎珠单抗(clazakizumab)、阿达木单抗(adalimumab)、英利昔单抗(infliximab)、依那西普(etanercept)、戈利木单抗(golimumab)、赛妥珠单抗(certolizumab)、法莫替丁(famotidine)、尼扎替丁(nizatidine)、雷尼替丁(ranitidine)、西咪替丁(cimetidine)、地塞米松、低分子量肝素、依库珠单抗(eculizumab)、阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、贝那普利、卡托普利依那普利/依那普利拉、福辛普利、赖诺普利莫西普利(lisinoprilmoexipril)、培哚普利喹那普利(perindopril quinapril)及雷米普利。
在一些实施方案中，该方法包括施用一或多种选自下组的其他额外药剂：瑞德西韦、索非布韦、7-去氮-2-CMA、加利司韦、AT-527、替莫泊芬、新生霉素、姜黄素、伏西瑞韦、格拉唑培韦(grazopevir)、格卡匹韦、卡莫司他、萘莫司他、羟氯喹、氯奎、阿吡莫德、伊马替尼(imatinib)、达沙替尼(dasatinib)、普纳替尼(ponatinib)、维帕他韦、雷迪帕韦、依巴司韦、匹布他韦、NITD008、LY-CoV555(巴尼韦单抗)、LY-CoV016(埃特司韦单抗)、REGN-COV2、托珠单抗、司妥昔单抗、赛瑞单抗、奥洛组单抗、BMS-945429、西鲁库单抗、克拉扎珠单抗、阿达木单抗、英利昔单抗、依那西普、戈利木单抗、赛妥珠单抗、法莫替丁、尼扎替丁、雷尼替丁、西咪替丁、地塞米松、低分子量肝素、依库珠单抗、阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、贝那普利、卡托普利依那普利/依那普利拉、福辛普利、赖诺普利莫西普利、培哚普利喹那普利、雷米普利及间接NK细胞治疗。
在一些实施方案中，一或多种其他额外药剂选自下组：ABL抑制剂及JAK抑制剂。
在一些实施方案中，一或多种其他额外药剂为ABL抑制剂(例如，伊马替尼、达沙替尼或普纳替尼)。在一些实施方案中，ABL抑制剂选自下组：伊马替尼、达沙替尼及普纳替尼。在一些实施方案中，ABL抑制剂为伊马替尼。在一些实施方案中，ABL抑制剂为达沙替尼。在一些实施方案中，ABL抑制剂为普纳替尼。
在一些实施方案中，一或多种其他额外药剂为JAK抑制剂。在一些实施方案中，JAK抑制剂选自下组：巴瑞替尼(baricitinib)、鲁索利替尼(ruxolitinib)、托法替尼(tofacitinib)及乌帕替尼(upadacitinib)。在一些实施方案中，JAK抑制剂为巴瑞替尼。在一些实施方案中，JAK抑制剂为鲁索利替尼。在一些实施方案中，JAK抑制剂为托法替尼。在一些实施方案中，JAK抑制剂为乌帕替尼。
在一些实施方案中，一或多种其他额外药剂为蛋白酶抑制剂。在实施方案中，蛋白酶抑制剂选自下组：替莫泊芬、新生霉素、姜黄素、伏西瑞韦、格拉唑培韦及格卡匹韦。
在一些实施方案中，一或多种其他额外药剂为NS5A抑制剂。在实施方案中，NS5A抑制剂选自下组：维帕他韦、雷迪帕韦、依巴司韦及匹布他韦。
在一些实施方案中，一或多种其他额外药剂为嘧啶合成抑制剂。在一些实施方案中，嘧啶合成抑制剂为NITD008。
在一些实施方案中，一或多种其他额外药剂为过继性自然杀伤(NK)细胞疗法。
在一些实施方案中，额外治疗剂为疫苗。
在一些实施方案中，疫苗为冠状病毒疫苗。
在一些实施方案中，疫苗选自下组：BNT162b2、mRNA-1273、AZD1222及Ad26.COV2.S。
在一些实施方案中，疫苗为基于蛋白质的疫苗。
在一些实施方案中，疫苗为基于RNA的疫苗。
在一些实施方案中，疫苗为减毒病毒疫苗。
在一些实施方案中，疫苗为灭活病毒疫苗。
在一些实施方案中，疫苗为非复制病毒载体疫苗。
在一些实施方案中，化合物口服施用于患者。
在一些实施方案中，化合物肠道外施用于患者。
在一个实施方案中，本文描述一种治疗有此需要的患者中的冠状病毒感染的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的由式I表示的化合物：
或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中：R1、R2及R3独立地选自下组：H、C1-C3卤烷基及C1-C3烷基；A表示：
为单键或双键；X选自下组：CH2、S、SO、SO2、NR5、NCOR5、NCOR9、NCOCH2R9、O及键；Y选自下组：N、CH及C，条件为当Y为CH时，/>为单键；n选自1、2、3及4；各R4独立地选自下组：H、卤素、COR6、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、C1-C3氰基烷基、C1-C3卤烷基、芳基及杂芳基，其中该芳基及该杂芳基任选地用一或多个R7取代；R5选自下组：H、C1-C3氟烷基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基及C3-C6环烷基；R6选自下组：C1-C3烷氧基、N-C1-C3烷基氨基、N.N-二C1-C3烷基氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基及1-氮杂环丁烷基；各R7独立地选自下组：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、卤素、N-C1-C3烷基氨基、N.N-二C1-C3烷基氨基、C1-C3卤代烷氧基及C1-C3烷氧基；R9选自下组：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、杂环基、苯基及单环杂芳基，其中该杂环基、该苯基及该单环杂芳基任选地用一或两个R8取代；且各R8独立地选自下组：卤素、C1-C3卤烷基及C1-C3烷基。
在一个实施方案中，本文描述一种治疗有此需要的患者中的冠状病毒感染的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的由式I表示的化合物：
或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中：R1、R2及R3独立地选自下组：H、C1-C3卤烷基及C1-C3烷基；A表示：
为单键或双键；X选自下组：CH2、S、SO、SO2、NR5、NCOR5、NCOR9、NCOCH2R9、O及键；Y选自下组：N、CH及C，条件为当Y为CH时，/>为单键；n选自1、2、3及4；R4选自下组：H、卤素、COR6、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、C1-C3氰基烷基、C1-C3卤烷基、芳基及杂芳基，其中该芳基及该杂芳基任选地用一或多个R7取代；R5选自下组：H、C1-C3氟烷基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基及C3-C6环烷基；R6选自下组：C1-C3烷氧基、N-C1-C3烷基氨基、N.N-二C1-C3烷基氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基及1-氮杂环丁烷基；各R7独立地选自下组：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、卤素、N-C1-C3烷基氨基、N.N-二C1-C3烷基氨基、C1-C3卤代烷氧基及C1-C3烷氧基；R9选自下组：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、杂环基、苯基及单环杂芳基，其中该杂环基、该苯基及该单环杂芳基任选地用一或两个R8取代；且各R8独立地选自下组：卤素、C1-C3卤烷基及C1-C3烷基。/>
在一些实施方案中，R1为H。在一些实施方案中，R2为H。在一些实施方案中，R3为C1-C3烷基。在一些实施方案中，A为哌啶基。在一些实施方案中，R4为C1-C3卤烷基。在一些实施方案中，n为2。
在一些实施方案中，该化合物选自下组：4-吗啉代-6-(2-苯基吡咯烷-1-基)-1H-吡啶-2-酮；1-甲基-4-吗啉代-6-(2-苯基吡咯烷-1-基)吡啶-2-酮；4-吗啉代-6-[(2S)-2-苯基吡咯烷-1-基]-1H-吡啶-2-酮；4-吗啉代-6-[(2R)-2-苯基吡咯烷-1-基]-1H-吡啶-2-酮；6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-(3-甲基吗啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基吗啉-4-基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡啶-2-酮；6-[2-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基]-4-(3-甲基吗啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基吗啉-4-基)-6-[2-(3-吡啶基)吡咯烷-1-基]-1H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基吗啉-4-基)-6-(2-苯基吡咯烷-1-基)-1H-吡啶-2-酮；N,N-二甲基-1-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-氧代-1H-吡啶-2-基]吡咯烷-2-甲酰胺；6-[2-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)吡咯烷-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-(2-环己基吡咯烷-1-基)-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[2-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡咯烷-1-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[2-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-1-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[2-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-苯基吡咯烷-1-基)-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[2-(1-甲基吡唑-4-基)吡咯烷-1-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[2-(1,5-二甲基吡唑-3-基)吡咯烷-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[2-(1-乙基吡唑-3-基)吡咯烷-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[2-(5-甲基-2-呋喃基)吡咯烷-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[2-[3-(二甲氨基)苯基]吡咯烷-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(3-甲基吗啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[2-(三氟甲基)-1-哌啶基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(3-苯基吗啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-1H-吡啶-2-酮；6-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-(4-乙酰哌嗪-1-基)-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(2R)-2-苯基-1-哌啶基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(4-甲基-2-苯基-哌嗪-1-基)-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[3-(三氟甲基)吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-(3-环丙基吗啉-4-基)-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(2R)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[2-(3-氯苯基)吡咯烷-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[2-(3-环丙基苯基)吡咯烷-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[2-(2-吡啶基)吡咯烷-1-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-噻唑-2-基吡咯烷-1-基)-1H-吡啶-2-酮；6-[2-(5-甲基异噁唑-3-基)吡咯烷-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；1-甲基-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(2R)-2-(三氟甲基)-1-哌啶基]吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-5-基)-1H-吡啶-2-酮；6-[2-(3-甲氧基苯基)-1-哌啶基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[4-乙酰基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[4-(5-氟吡啶-3-羰基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[4-[2-(4-氟苯基)乙酰基]-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[4-(四氢呋喃-2-羰基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-1H-吡啶-2-酮；及4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[4-甲基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-1H-吡啶-2-酮；及其药学上可接受的盐、立体异构体及互变异构体。
在一些实施方案中，R1为H。在一些实施方案中，R2为H。在一些实施方案中，R3为C1-C3烷基。在一些实施方案中，A为哌啶基。在一些实施方案中，R4为C1-C3卤烷基。
在一些实施方案中，该化合物选自下组：
及其药学上可接受的盐、立体异构体及互变异构体。
在一些实施方案中，该化合物选自下组：
及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，该化合物选自下组：
及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，该化合物选自下组：
及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，该冠状病毒科感染由SARS-CoV-2引起。
在一些实施方案中，该冠状病毒科感染为COVID-19。
在一些实施方案中，该冠状病毒科感染由冠状病毒引起。
在一些实施方案中，冠状病毒选自下组：229Eα冠状病毒、NL63α冠状病毒、OC43β冠状病毒、HKU1β冠状病毒、中东呼吸道综合征(MERS)冠状病毒(MERS-CoV)、严重急性呼吸道综合征(SARS)冠状病毒(SARS-CoV)及SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，冠状病毒为SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，该方法进一步包括向患者施用治疗有效量的一或多种其他药剂或组合物。
在一些实施方案中，该一或多种其他额外药剂选自下组：利巴韦林、法匹拉韦、ST-193、奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦、丹诺普韦、利托那韦及瑞德西韦。
在一些实施方案中，该一或多种其他额外药剂选自下组：蛋白酶抑制剂、融合抑制剂、M2质子通道阻断剂、聚合酶抑制剂、6-核酸内切酶抑制剂、神经氨酸酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、阿昔洛韦、阿克洛韦、蛋白酶抑制剂、阿比朵尔、阿扎那韦、阿曲普拉、波普瑞韦、西多福韦、可比韦、达芦那韦、二十二烷醇、依度尿苷、进入抑制剂、恩替卡韦、泛昔洛韦、福米韦生、福沙那韦、膦甲酸、膦乙醇、更昔洛韦、伊巴他滨、英木洛韦、碘苷、咪喹莫德、肌苷、整合酶抑制剂、干扰素、洛匹那韦、洛韦胺、吗啉胍、多吉美、核苷类似物、喷昔洛韦、普来可那立、鬼臼毒素、利巴韦林、替拉那韦、曲氟尿苷、三协唯、曲金刚胺、特鲁瓦达、伐昔洛韦、缬更昔洛韦、维立韦罗、阿糖腺苷、韦拉密仃及佐多夫定。
在一些实施方案中，该一或多种其他额外药剂选自下组：拉米夫定、干扰素α、VAP抗个体基因型抗体、恩夫韦肽、金刚烷胺、金刚乙胺、普来可那立、阿昔洛韦、齐多夫定、福米韦生、蛋白酶抑制剂、双链RNA活化的半胱天冬酶寡聚物(DRACO)、利福平、扎那米韦、奥司他韦、丹诺普韦、利托那韦及瑞德西韦。
在一些实施方案中，该一或多种其他额外药剂选自下组：奎宁(任选地与克林霉素组合)、氯奎、阿莫地喹、青蒿素及其衍生物、多西环素、乙胺嘧啶、甲氟喹、卤泛曲林、羟氯喹、依氟鸟胺酸、硝唑尼特、奥硝唑、巴龙霉素、喷他脒、伯氨喹、乙胺嘧啶、氯胍(任选地与阿托伐醌组合)、磺酰胺、他非诺喹、替硝唑及PPT1抑制剂。
在一些实施方案中，该一或多种其他额外药剂为RNA聚合酶抑制剂。
在一些实施方案中，RNA聚合酶抑制剂选自下组：瑞德西韦、索非布韦、7-去氮-2-CMA、加利司韦及AT-527。
在一些实施方案中，RNA聚合酶抑制剂为瑞德西韦。
在一些实施方案中，该一或多个其他额外药剂选自下组：TMPRSS蛋白酶抑制剂、溶酶体阻断剂(例如，羟氯喹)、PIKfyve抑制剂(例如，阿吡莫德)、抗SARSCOV-2抗体、抗SARSCOV-2抗体的混合物、抗炎剂、抗TNF剂(例如，阿达木单抗、英利昔单抗、依那西普、戈利木单抗或赛妥珠单抗)、组胺H1/H2阻断剂(例如，法莫替丁、尼扎替丁、雷尼替丁及西咪替丁)、类固醇、抗凝剂、补体靶向剂、抑制素及ACE抑制剂。
在一些实施方案中，TMPRSS蛋白酶抑制剂选自下组：TMPRSS4抑制剂、TMPRSS11A抑制剂、TMPRSS11D抑制剂、TMPRSS11E1抑制剂及TMPRSS2抑制剂。
在一些实施方案中，TMPRSS蛋白酶抑制剂为TMRSS2蛋白酶抑制剂。
在一些实施方案中，TMRESS-2蛋白酶抑制剂选自卡莫司他及萘莫司他。
在一些实施方案中，抗SARS COV-2抗体选自LY-CoV555(巴尼韦单抗)及LY-CoV016(埃特司韦单抗)。
在一些实施方案中，抗SARS CoV-2抗体的混合物为REGN-COV2。
在一些实施方案中，抗炎剂为IL-6拮抗剂(例如，司妥昔单抗、赛瑞单抗、奥洛组单抗、BMS-945429、西鲁库单抗及克拉扎珠单抗)。
在一些实施方案中，类固醇为地塞米松。
在一些实施方案中，抗凝剂为低分子量肝素。
在一些实施方案中，补体靶向剂为依库珠单抗。
在一些实施方案中，该他汀类选自下组：阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀及辛伐他汀。
在一些实施方案中，该ACE抑制剂选自下组：贝那普利、卡托普利依那普利/依那普利拉、福辛普利、赖诺普利、莫西普利、培哚普利、喹那普利及雷米普利。
在一些实施方案中，该一或多种其他额外药剂选自下组：瑞德西韦、卡莫司他、萘莫司他、羟氯喹、氯奎、阿吡莫德、LY-CoV555(巴尼韦单抗)、LY-CoV016(埃特司韦单抗)、REGN-COV2、托珠单抗、司妥昔单抗、赛瑞单抗、奥洛组单抗、BMS-945429、西鲁库单抗、克拉扎珠单抗、阿达木单抗、英利昔单抗、依那西普、戈利木单抗、赛妥珠单抗、法莫替丁、尼扎替丁、雷尼替丁、西咪替丁、地塞米松、低分子量肝素、依库珠单抗、阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、贝那普利、卡托普利依那普利/依那普利拉、福辛普利、赖诺普利莫西普利(lisinopril moexipril)、培哚普利喹那普利及雷米普利。
在一些实施方案中，该方法包括施用一或多种选自下组的其他额外药剂：瑞德西韦、索非布韦、7-去氮-2-CMA、加利司韦、AT-527、替莫泊芬、新生霉素、姜黄素、伏西瑞韦、格拉唑培韦(grazopevir)、格卡匹韦、卡莫司他、萘莫司他、羟氯喹、氯奎、阿吡莫德、伊马替尼、达沙替尼、普纳替尼、维帕他韦、雷迪帕韦、依巴司韦、匹布他韦、NITD008、LY-CoV555(巴尼韦单抗)、LY-CoV016(埃特司韦单抗)、REGN-COV2、托珠单抗、司妥昔单抗、赛瑞单抗、奥洛组单抗、BMS-945429、西鲁库单抗、克拉扎珠单抗、阿达木单抗、英利昔单抗、依那西普、戈利木单抗、赛妥珠单抗、法莫替丁、尼扎替丁、雷尼替丁、西咪替丁、地塞米松、低分子量肝素、依库珠单抗、阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、贝那普利、卡托普利依那普利/依那普利拉、福辛普利、赖诺普利莫西普利、培哚普利喹那普利、雷米普利及间接NK细胞治疗。
在一些实施方案中，一或多种其他额外药剂为ABL抑制剂(例如，伊马替尼、达沙替尼或普纳替尼)。
在一些实施方案中，一或多种其他额外药剂为蛋白酶抑制剂。在实施方案中，蛋白酶抑制剂选自下组：替莫泊芬、新生霉素、姜黄素、伏西瑞韦、格拉唑培韦及格卡匹韦。
在一些实施方案中，一或多种其他额外药剂为NS5A抑制剂。在实施方案中，NS5A抑制剂选自下组：维帕他韦、雷迪帕韦、依巴司韦及匹布他韦。
在一些实施方案中，一或多种其他额外药剂为嘧啶合成抑制剂。在一些实施方案中，嘧啶合成抑制剂为NITD008。
在一些实施方案中，一或多种其他额外药剂为过继性自然杀伤(NK)细胞疗法。
在一些实施方案中，额外治疗剂为疫苗。
在一些实施方案中，疫苗为冠状病毒疫苗。
在一些实施方案中，疫苗选自下组：BNT162b2、mRNA-1273、AZD1222及Ad26.COV2.S。
在一些实施方案中，疫苗为基于蛋白质的疫苗。
在一些实施方案中，疫苗为基于RNA的疫苗。
在一些实施方案中，疫苗为减毒病毒疫苗。
在一些实施方案中，疫苗为灭活病毒疫苗。
在一些实施方案中，疫苗为非复制病毒载体疫苗。
在一些实施方案中，化合物口服施用于患者。
在一些实施方案中，化合物肠道外施用于患者。
在一些实施方案中，本文所描述的冠状病毒科感染由冠状病毒引起。在一些实施方案中，本文所描述的冠状病毒科感染由SARS-CoV-2引起。在一些实施方案中，本文所描述的冠状病毒科感染为COVID-19。在一些实施方案中，冠状病毒选自下组：229Eα冠状病毒、NL63α冠状病毒、OC43β冠状病毒、HKU1β冠状病毒、中东呼吸道综合征(MERS)冠状病毒(MERS-CoV)、严重急性呼吸道综合征(SARS)冠状病毒(SARS-CoV)。在一些实施方案中，冠状病毒为SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，本文所描述的方法预防患者的发病率或死亡率。在一些实施方案中，本文所描述的方法最小化或预防该患者的住院需求，或最小化或预防将通气单元连接至该患者的需求。在一些实施方案中，本文所描述的方法最小化或预防该患者在加护病房中住院的需求。在一些实施方案中，本文所描述的方法最小化或预防将通气单元连接至该患者的需求。
用于确定针对SARS CoV-1、SARS CoV-2、MERS、丙型肝炎、登革热病毒或寨卡病毒的抗病毒活性的方法为本领域技术人员已知，且包括致细胞病变效应测定(CPE)、RT/PCR测定、使用报道分子读数的复制子测定或病毒斑块测定。
用于确定自噬小体在病毒感染的细胞中的抑制的方法为本领域技术人员已知，且包括通过或通过电子显微法进行的斑点确定、包括LC3-荧光素酶融合测定或LC3-GFP/mCherry流测定的自噬流测定、或LC3-I/LC3-II比率确定。这样的自噬测定也可用于评价非结构蛋白质6(nsp6)或相关+RNA病毒编码的蛋白质对自噬的活化。
组合疗法
本文所描述的化合物(例如，如本文所定义的式I化合物)可与一或多种额外治疗剂(例如，一或多种本文所描述的其他额外药剂)组合施用以治疗本文所描述的病症，诸如由本文所描述的病毒感染，例如冠状病毒。举例而言，本公开提供一种药物组合物，其包含例如如本文所定义的式I化合物的本文所描述的化合物、一或多种额外治疗剂及药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，施用如本文所定义的式I化合物及一种额外治疗剂。在一些实施方案中，施用如本文所定义的式I化合物及两种额外治疗剂。在一些实施方案中，施用如本文所定义的式I化合物及三种额外治疗剂。组合疗法可通过施用两种或更多种治疗剂来实现，该两种或更多种治疗剂各自分开配制及施用。举例而言，如本文所定义的式I化合物及额外治疗剂可分开配制且施用。也可通过在单一制剂中施用两种或更多种治疗剂来实现组合疗法，该单一制剂例如为包含作为一种治疗剂的式I化合物及一或多种其他治疗剂(诸如抗生素、病毒蛋白酶抑制剂或抗病毒核苷抗代谢物)的药物组合物。举例而言，如本文所定义的式I化合物及额外治疗剂可在单一制剂中施用。组合疗法也涵盖其他组合。尽管组合疗法中的两种或者更多种药剂可同时施用，但其不必定如此。举例而言，第一药剂(或者药剂组合)的施用可比第二药剂(或者药剂组合)的施用提前数分钟、数小时、数天或者数周。因此，两种或者更多种药剂的施用可彼此在数分钟内，或者彼此在1、2、3、6、9、12、15、18或者24小时内，或者彼此在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14天内，或者彼此在2、3、4、5、6、7、8、9周或者数周内。在一些情况下，甚至更长时间间隔也是有可能的。虽然在许多情况下，组合疗法中所用的两种或更多种药剂需要同时存在于患者体内，但不必定如此。
组合疗法也可包括使用组分药剂的不同排序对组合中使用的药剂中的一或多种进行两次或更多次施用。举例而言，若药剂X及药剂Y组合使用，则吾人可将其以任何组合形式依序，例如按X-Y-X、X-X-Y、Y-X-Y、Y-Y-X、X-X-Y-Y等的次序施用一或多次。
医药组合物及试剂盒
本公开的另一方面提供包含与药学上可接受的载体一起配制的如本文所公开的化合物的药物组合物。具体地，本公开提供包含与一或多种药学上可接受的载体一起配制的如本文所公开的化合物的药物组合物。这些制剂包括适用于口服、经直肠、局部、经颊、肠道外(例如皮下、肌内、皮内或者静脉内)、经直肠、经阴道或者喷雾施用的那些制剂，但在任何给定情况下，最合适的施用形式将取决于所治疗病况的程度及严重程度且取决于所使用特定化合物的性质。举例而言，所公开的组合物可以单位剂量形式配制，和/或可被配制用于口服或者皮下施用。
例示性药物组合物可以药物制剂形式，例如以固体、半固体或者液体形式使用，该形式含有一或多种本文所描述的化合物作为活性成分，与适用于外部、经肠或者肠道外应用的有机或者无机载体或者赋形剂混合。活性成分可例如与用于片剂、丸剂、胶囊、栓剂、溶液、乳液、悬浮液及任何其他合适使用形式的常用无毒、药学上可接受的载体混合。活性目标化合物以足以对疾病的过程或者病况产生所需效果的量包括于药物组合物中。
对于制备诸如片剂的固体组合物，可将主要活性成分与例如常规制锭组分(诸如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或者胶)的药物载体及例如水的其他药物稀释剂混合，以形成含有本文所提供的化合物或者其无毒的、药学上可接受的盐的均质混合物的固体预配制组合物。当提及这些预配制组合物为均质预配制组合物时，意指活性成分均匀分散在整个组合物中，以使得组合物可易于再分为同等有效的诸如片剂、丸剂及胶囊的单位剂型。
在用于口服施用的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖衣药丸、散剂、颗粒剂等)中，主题组合物与诸如柠檬酸钠或者磷酸二钙的一或多种药学上可接受的载体和/或以下材料中的任一种混合：(1)填充剂或者补充剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或硅酸；(2)黏合剂，诸如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，诸如甘油；(4)崩解剂，诸如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或者木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐及碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，诸如石蜡；(6)吸收促进剂，诸如季铵化合物；(7)湿润剂，诸如，例如乙酰醇及甘油单硬脂酸酯；(8)吸收剂，诸如高岭土及膨润土；(9)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；及(10)着色剂。在胶囊、片剂及丸剂的情况下，组合物也可包含缓冲剂。也可使用诸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂将类似类型的固体组合物用作软填充及硬填充明胶胶囊中的填充剂。
片剂可通过选择地与一或多种附属成分一起压缩或者模塑来制造。压缩片剂可使用黏合剂(例如，明胶或者羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羟基乙酸淀粉钠或者交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或者分散剂来制备。模塑片剂可通过在合适机器中模塑经惰性液体稀释剂湿润的主题组合物的混合物来制造。片剂及诸如糖衣药丸、胶囊、丸剂及颗粒剂的其他固体剂型可选择地进行刻痕或者制备有诸如药物配制领域中公知的肠溶包衣及其他包衣的包衣及外壳。
用于吸入或吹入的组合物包括药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液及悬浮液，以及散剂。用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆及酏剂。除主题组合物以外，液体剂型可含有本领域中常用的惰性稀释剂，诸如水或者其他溶剂；增溶剂及乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(具体的，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇及脱水山梨糖醇的脂肪酸酯、环糊精及其混合物。
除主题组合物以外，悬浮液也可含有例如乙氧基异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇及脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂-琼脂及西黄蓍胶及其混合物的悬浮剂。
用于直肠或者阴道施用的制剂可以栓剂形式呈现，该栓剂可通过将主题组合物与包含例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或者水杨酸盐的一或多种合适非刺激性赋形剂或者载体混合来制备且其在室温下为固体，但在体温下为液体且因此会在体腔中融化且释放活性剂。
用于经皮施用主题组合物的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、溶液、贴片及吸入剂。活性组分可在无菌条件下与药学上可接受的载体且与可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或者推进剂混合。
除主题组合物以外，软膏、糊剂、乳膏及凝胶也可含有诸如动物及植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、膨润土、硅酸、滑石及氧化锌或者其混合物的赋形剂。
除主题组合物以外，散剂及喷雾剂也可含有诸如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙及聚酰胺粉末或者这些材料的混合物的赋形剂。喷雾剂可另外含有诸如氯氟烃及挥发性未经取代烃(诸如丁烷及丙烷)的惯常推进剂。
本公开的组合物及化合物可替代地通过气雾剂施用。这是通过制备含有该化合物的水性气雾剂、脂质体制剂或者固体粒子来实现。可使用非水性(例如碳氟化合物推进剂)悬浮液。可使用声波雾化器，因为其使药剂向剪切力的暴露最少，该剪切力可导致包含在主题组合物中的化合物的降解。一般而言，水性气雾剂通过将主题组合物的水性溶液或者悬浮液与常规药学上可接受的载体及稳定剂一起配制来制造。载体及稳定剂随特定主题组合物的需求而变化，但通常包括非离子表面活性剂(吐温类、普流罗尼类(Pluronic)或者聚乙二醇)；无害蛋白质，如血清白蛋白；脱水山梨糖醇酯；油酸；卵磷脂；氨基酸，诸如甘胺酸；缓冲剂；盐；糖或者糖醇。气雾剂一般由等张溶液制备。
适用于肠道外施用的本公开的药物组合物包含主题组合物以及一或多种药学上可接受的无菌等张水性或者非水性溶液、分散液、悬浮液或者乳液，或者可在即将使用之前复原成无菌可注射溶液或者分散液的无菌散剂，所述无菌散剂可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预期接受者的血液等张的溶质或者悬浮剂或者增稠剂。
可用于本文所提供的药物组合物中的合适水性及非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适混合物、植物油(诸如橄榄油)及可注射有机酯(诸如油酸乙酯)以及环糊精。适当流动性可例如通过使用诸如卵磷脂的包衣材料、通过在分散液的情况下维持所需粒度及通过使用表面活性剂来维持。
在另一方面中，提供经肠药物制剂，其包括公开的化合物及肠溶材料；及其药学上可接受的载体或赋形剂。肠溶材料指实质上在胃酸性环境中不溶且在特定pH下主要可溶于肠道流体中的聚合物。小肠为胃与大肠之间的胃肠道(肠)的一部分，且包括十二指肠、空肠及回肠。十二指肠的pH为约5.5，空肠的pH为约6.5且末端回肠的pH为约7.5。
因此，肠溶材料为不可溶的，例如直至pH为约5.0、约5.2、约5.4、约5.6、约5.8、约6.0、约6.2、约6.4、约6.6、约6.8、约7.0、约7.2、约7.4、约7.6、约7.8、约8.0、约8.2、约8.4、约8.6、约8.8、约9.0、约9.2、约9.4、约9.6、约9.8或者约10.0为止。例示性肠溶材料包括邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)；邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)；邻苯二甲酸聚醋酸乙烯酯(PVAP)；琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)；1,2,4-苯偏三酸醋酸纤维素；琥珀酸羟丙基甲基纤维素；琥珀酸醋酸纤维素；六氢邻苯二甲酸醋酸纤维素；邻苯二甲酸丙酸纤维素；马来酸醋酸纤维素；乙酸醋酸纤维素；乙酸丙酸纤维素；甲基甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物；丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯与甲基丙烯酸的共聚物；甲基乙烯醚与顺丁烯二酸酐的共聚物(Gantrez ES列)；甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯三甲基铵丙烯酸乙酯共聚物；天然树脂，诸如玉米醇溶蛋白、紫胶及柯巴脂松香(copal colophorium)；及几个市售肠溶分散统(例如Eudragit L30D55、Eudragit FS30D、Eudragit L100、EudragitS100、Kollicoat EMM30D、Estacryl 30D、Coateric及Aquateric)。以上材料中的每个的溶解度为已知的或者可易于体外测定的。前述材料为可能性材料清单，但受益于本公开的本领域技术人员会认识到，其为不全面的且存在满足本文所描述的目标的其他肠溶材料。
有利地，本文提供供例如需要治疗本文所描述的疾病或病症(诸如由本文所描述的病原体，例如病毒、真菌或原虫引起的感染)的消费者使用的试剂盒。所述试剂盒包括诸如上文所描述的剂型的合适剂型；及描述使用该剂型以介导、减少或者预防发炎的方法的说明书。说明书会引导消费者或者医学人员根据本领域技术人员已知的施用模式施用剂型。所述试剂盒可有利地以单或者多试剂盒单元形式封装且出售。这样的试剂盒的实例为所谓的罩板包装。罩板包装在封装行业中是公知的，且广泛地用于封装药物单位剂型(片剂、胶囊等)。罩板包装一般由用优选地透明塑料材料箔覆盖的相对刚性材料片材组成。在封装过程期间，在塑料箔中形成凹槽。凹槽具有待封装的片剂或者胶囊的尺寸及形状。接下来，将片剂或者胶囊置放于凹槽中，且在与形成凹槽的方向相反的箔面处抵靠着塑料箔密封相对刚性材料片材。结果，将片剂或者胶囊密封于塑料箔与片材之间的凹槽中。优选地，片材强度使得可通过在凹槽上手动施加压力，由此在凹槽位置处在片材中形成开口来自罩板包装移除片剂或者胶囊。随后，片剂或者胶囊可经由该开口来移除。
可能需要在试剂盒上提供记忆辅助，例如以紧邻片剂或者胶囊的编号形式，由此编号对应于方案中应摄取如此规定的片剂或者胶囊的天数。这样的记忆辅助的另一实例为印刷于卡片上的日程表，如下例如”第一周，星期一、星期二等；第二周，星期一、星期二等”。记忆辅助的其他变化形式为显而易见的。”日剂量”可为在指定日期服用的单一片剂或者胶囊或者几个药丸或者胶囊。并且，日剂量的第一化合物可由一个片剂或者胶囊组成，而日剂量的第二化合物可由几个片剂或者胶囊组成，且反之亦然。记忆辅助应反映此情况。
实例
本文所描述的化合物可基于本文所含的教导及本领域技术中合成程序的公开内容以多种方式来制备。在下述合成方法的描述中，应理解，除非另外说明，否则所提出的所有反应条件(包括溶剂选择、反应气氛、反应温度、实验持续时间及处理程序)均可选择为该反应的标准条件。有机合成的本领域技术人员应了解，分子的多个部分上存在的官能度应与所提出的试剂及反应相容。与反应条件不兼容的取代基对于本领域技术人员显而易见，且因此指明替代方法。实施例中的起始材料可市购或容易通过标准方法自已知材料制备。
缩写：MS：质谱分析；NMR：核磁共振。
实施例1.示例性合成化合物1、2、3、4及5.
根据WO 2017/140843中所描述的合成程序制备化合物1、2、3、4及5。
对于化合物3：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.07(d,J＝6.62Hz,3H)1.95-2.12(m,4H)2.99(td,J＝12.30,3.78Hz,1H)3.24-3.32(m,2H)3.46(td,J＝11.74,2.68Hz,1H)3.55-3.65(m,2H)3.65-3.73(m,1H)3.89(m,J＝7.90Hz,2H)4.98(m,J＝7.30,7.30Hz,1H)5.33(s,1H)5.44(s,1H)9.75(br s,1H)；MS m/z 332[M+H]+.
实施例2.化合物1在SARS CoV-1CPE测定中展现出抗病毒活性.
基于细胞的测定用于测量感染Vero E6宿主细胞的病毒的致细胞病变效应(CPE)。感染病毒的宿主细胞由于病毒劫持用于基因组复制的细胞机制而死亡。CPE还原测定通过在接种病毒之后三天测量宿主细胞的存活率来间接监测经由多种分子机制起作用的抗病毒剂的作用。抗病毒化合物鉴定为保护宿主细胞免于病毒的致细胞病变效应，由此提高存活率的化合物。
选择用于表达SARS CoV受体(ACE2；血管收缩素转化酶2)的Vero E6细胞用于CPE测定。细胞生长于MEM/补充10％ HI FBS中，且收获于MEM/1％ PSG/补充2％ HI FBS中。细胞经冠状病毒(Toronto 2SARS CoV-1，在约0.002的M.O.I.下)分批接种，引起感染后72小时5％细胞存活率。在BSL-2实验室中，通过将5μL测定培养基添加至各孔中制备用测试化合物(每孔含30-90nL样品的100％ DMSO，使用Labcyte ECHO 550分配)预先添加药物的测定备用板(ARP；Corning 3712BC)。将板传递至BSL-3设施中，其中在3-22行中将25μL等分试样的病毒接种细胞(4000个Vero E6细胞/孔)添加至各孔中。23-24行中的孔仅含有经病毒感染的细胞(无化合物处理)。在病毒感染之前，将25μL等分试样细胞添加至仅细胞(无病毒)对照的各板的1-2行中。在37℃/5％ CO2及90％湿度将板孵育72小时之后，将30μL的CellTiter-Glo(Promega)添加至各孔中。在室温下孵育10分钟之后使用Perkin ElmerEnvision或BMG CLARIOstar板读取器读取发光以测量细胞存活率。将来自各测试孔的原始数据相对于未感染细胞(平均细胞；100％抑制)及仅经病毒感染的细胞(平均病毒；0％抑制)的平均信号归一化，以使用以下式来计算CPE的抑制％：抑制％＝100*(测试化合物-平均病毒)/(平均细胞-平均病毒)。SARS CPE测定在BSL-3密封器中进行，其中板用透明盖板密封且在发光读取之前表面不受污染。
在10点剂量反应(高浓度15μM→两倍稀释)中测试化合物1，得到抑制SARS CoV-1介导的细胞杀伤(图1)的IC50为650nM。化合物1未展现出一般细胞毒性效应，得到CC50>30μM(图2)。
如下在BSL-2计数器筛选中评估化合物细胞毒性(CC50)：以25μl等分试样(4000个细胞/孔)将培养基中的宿主细胞添加至使用如上所述的测试化合物制备的测定备用板的各孔中。仅细胞(100％存活率)及在100μM最终浓度下的海胺处理的细胞(0％存活率)分别充当用于测定中的细胞毒性作用的较高及较低信号对照。如储备测试化合物浓度的稀释因子所规定，将所有孔的DMSO维持在恒定浓度(0.3％)。在37℃/5％ CO2及90％湿度孵育板72小时之后，将30μl的Cell Titer-Glo(Promega)添加至各孔中。在室温下孵育10分钟之后使用BMG PHERAstar板读取器读取发光以测量细胞存活率。化合物1在Vero E6细胞中未呈现一般细胞毒性作用，由此得到CC50>30μM(图2)。
实施例3.化合物1在SARS CoV-1CPE测定中展现出与瑞德西韦组合的协同作用.
使用来自实施例2的测定方案，测试一或多种其他额外药剂与瑞德西韦的组合。在10点剂量反应中评价各药剂(高浓度15μM→两倍稀释)。联合治疗展现出协同作用，最大ZIP协同作用分数为33.66且平均板ZIP协同作用分数为8.304(图3)。在至多约1.9μM的浓度下实现与化合物1协同作用，而高于约1.9μM的化合物1的浓度由于作为单一药剂基本上完全抑制病毒致细胞病变效应而不提供协同作用。按高于约1.9μM的浓度实现瑞德西韦协同作用。
实施例4.化合物1在SARS CoV-1CPE测定中展现出与羟氯喹组合的协同作用.
使用来自实施例2的测定方案，测试一或多种其他额外药剂与羟氯喹(HCQ)组合。在10点剂量反应中评价各药剂(高浓度15μM→两倍稀释)。联合治疗展现出协同作用，最大ZIP协同作用分数为37.77且平均板ZIP协同作用分数为13.413(图4)。在至多约1.9μM的浓度下实现与化合物1协同作用，而高于1.9μM的化合物1的浓度由于作为单一药剂基本上完全抑制病毒致细胞病变效应而不提供协同作用。HCQ协同作用以高于约0.1μM的浓度实现。
实施例5.化合物1、2、3、4及5在SARS CoV-2CPE测定中展现出抗病毒活性.
基于细胞的测定用于测量感染Vero E6宿主细胞的病毒的致细胞病变效应(CPE)。感染病毒的宿主细胞由于病毒劫持用于基因组复制的细胞机制而死亡。CPE还原测定通过在接种病毒之后三天测量宿主细胞的存活率来间接监测经由多种分子机制起作用的抗病毒剂的作用。抗病毒化合物被鉴定为保护宿主细胞免于病毒的致细胞病变效应，由此提高存活率的化合物。
选择用于表达SARS CoV受体(ACE2；血管收缩素转化酶2)的Vero E6细胞用于CPE测定。细胞生长于MEM/补充10％ HI FBS中，且收获于MEM/1％ PSG/补充2％ HI FBS中。细胞以约0.002的M.O.I.用冠状病毒USA_WA1/2020SARS CoV-2分批接种，引起感染后72小时5％细胞存活率。在BSL-2实验室中，通过将5μL测定培养基添加至各孔中制备用测试化合物(每孔含30-90nL样品的100％ DMSO，使用Labcyte ECHO 550施配)预先添加药物的测定备用板(ARP；Corning 3712BC)。将板传递至BSL-3设施中，其中在3-22行中将25μL等分试样的病毒接种细胞(4000个Vero E6细胞/孔)添加至各孔中。23-24行中的孔仅含有经病毒感染的细胞(无化合物处理)。在病毒感染之前，将25μL等分试样细胞添加至仅细胞(无病毒)对照的各板的1-2行中。在37℃/5％ CO2及90％湿度孵育板72小时之后，将30μL的CellTiter-Glo(Promega)添加至各孔中。在室温下孵育10分钟之后使用Perkin ElmerEnvision或BMG CLARIOstar板读取器读取发光以测量细胞存活率。将来自各测试孔的原始数据相对于未感染细胞(平均细胞；100％抑制)及仅经病毒感染的细胞(平均病毒；0％抑制)的平均信号归一化，以使用下式来计算CPE的抑制％：抑制％＝100*(测试化合物-平均病毒)/(平均细胞-平均病毒)。SARS CPE测定在BSL-3密封器中进行，培养板用透明盖板密封且在发光读取之前表面不受污染。
在10点剂量反应(高浓度15μM→两倍稀释)中测试化合物1，得到抑制SARS CoV-2介导的细胞杀伤(图5)的IC50为350nM。化合物1未展现出一般细胞毒性效应，得到CC50>30μM。
在10点剂量反应(高浓度15μM→两倍稀释)中测试化合物2，得到抑制SARS CoV-2介导的细胞杀伤的IC50为4,370nM。化合物2在Vero E6细胞中未呈现一般细胞毒性作用，由此得到CC50>30μM。
在10点剂量反应(高浓度15μM→两倍稀释)中测试化合物3，得到抑制SARS CoV-2介导的细胞杀伤的IC50为2,010nM。化合物3在Vero E6细胞中未呈现一般细胞毒性作用，由此得到CC50>30μM。
在10点剂量反应(高浓度15μM→两倍稀释)中测试化合物4，得到抑制SARS CoV-2介导的细胞杀伤的IC50为1,400nM。化合物4在Vero E6细胞中未呈现一般细胞毒性作用，由此得到CC50>30μM。
在10点剂量反应(高浓度15μM→两倍稀释)中测试化合物5，得到>10μM的IC50用于抑制SARS CoV-2介导的细胞杀伤。化合物5在Vero E6细胞中未呈现一般细胞毒性作用，由此得到CC50>10μM。
实施例6.化合物1在SARS CoV-2CPE测定中展现出与瑞德西韦组合的协同作用.
使用来自实施例5的测定方案，测试一或多种其他额外药剂与瑞德西韦的组合。在10点剂量反应中评价各药剂(高浓度15μM→两倍稀释)。联合治疗展现出协同作用，最大ZIP协同作用分数为32.8且平均板ZIP协同作用分数为5.523(图6)。在至多约1μM的浓度下实现与化合物1协同作用，而高于1μM的化合物1的浓度由于作为单一药剂基本上完全抑制病毒致细胞病变效应而不提供协同作用。按高于0.5μM的浓度实现瑞德西韦协同作用。
实施例7.化合物1在SARS CoV-2CPE测定中展现出与羟氯喹组合的协同作用.
使用来自实施例5的测定方案，测试一或多种其他额外药剂与羟氯喹(HCQ)组合。在10点剂量反应中评价各药剂(高浓度15μM→两倍稀释)。联合治疗展现出协同作用，其中最大ZIP协同作用分数为40.8且平均板ZIP协同作用分数为8.345(图7)。在至多约1.9μM的浓度下实现与化合物1协同作用，而高于1.9μM的化合物1的浓度由于作为单一药剂基本上完全抑制病毒致细胞病变效应而不提供协同作用。在约0.1至约7.5μM的浓度下实现HCQ协同作用。
实施例8.化合物1、2、3、4及5在SARS CoV-2报道分子测定中展现出抗病毒活性.
A549肺上皮细胞中用于SARS-CoV-2的Nanoluc报道分子病毒测定(NLRVA)用于评定人肺上皮细胞系中的抗SARS CoV-2活性。使用Promega Cell Titer Glo测量细胞存活率。病毒复制通过在宿主细胞接种后48小时通过Promega 荧光素酶测定系统测量的nanoluc荧光素酶活性水平来确定。该测定确定经感染与未感染细胞之间的nanoluc活性差异，且该测定中的变化足以产生Z'因子>0.5。使用表达ACE2的A549肺上皮细胞，在2.5μM的最高浓度下测试化合物，作为单一药剂使用六个连续两倍稀释至0.04μM，或与SARSCoV-2NLRVA中各化合物的第二抗病毒剂7点浓度范围(一式两份)组合。
在7点剂量反应(高浓度2.5μM→两倍稀释)中测试化合物1，得到抑制SARS CoV-2介导的细胞杀伤的IC50为108nm。化合物1未展现出一般细胞毒性效应，得到CC50>30μM。
在7点剂量反应(高浓度2.5μM→两倍稀释)中测试化合物2，得到抑制SARS CoV-2介导的细胞杀伤的IC50为2,030nM。化合物2在Vero E6细胞中未呈现一般细胞毒性作用，由此得到CC50>30μM。
在7点剂量反应(高浓度2.5μM→两倍稀释)中测试化合物3，得到抑制SARS CoV-2介导的细胞杀伤的IC50为>30,000nM。化合物3在Vero E6细胞中未呈现一般细胞毒性作用，由此得到CC50>30μM。
在7点剂量反应(高浓度2.5μM→两倍稀释)中测试化合物4，得到抑制SARS CoV-2介导的细胞杀伤的IC50为520nM。化合物4在Vero E6细胞中未呈现一般细胞毒性作用，由此得到CC50>30μM。
在7点剂量反应(高浓度2.5μM→两倍稀释)中测试化合物5，得到抑制SARS CoV-2介导的细胞杀伤的IC50为7,734nM。化合物5在Vero E6细胞中未呈现一般细胞毒性作用，由此得到CC50>10μM。
实施例9.化合物1在MERS冠状病毒CPE测定中展现出抗病毒活性.
基于细胞的测定用于测量感染Vero E6宿主细胞的病毒的致细胞病变效应(CPE)。感染病毒的宿主细胞由于病毒劫持用于基因组复制的细胞机制而死亡。CPE还原测定通过在接种病毒之后三天测量宿主细胞的存活率来间接监测经由多种分子机制起作用的抗病毒剂的作用。抗病毒化合物被鉴定为保护宿主细胞免于病毒的致细胞病变效应，由此提高存活率的化合物。
选择用于表现SARS CoV受体(ACE2；血管收缩素转化酶2)的Vero E6细胞用于CPE测定。细胞生长于MEM/补充10％ HI FBS中，且收获于MEM/1％ PSG/补充2％ HI FBS中。细胞以约0.002的M.O.I.用冠状病毒EMC/2012MERS分批接种，引起感染后96小时5％细胞存活率。在BSL-2实验室中，通过将5μL测定培养基添加至各孔中制备用测试化合物(每孔含30-90nL样品的100％ DMSO，使用Labcyte ECHO 550施配)预先添加药物的测定备用板(ARP；Corning 3712BC)。将板传递至BSL-3设施中，其中在3-22行中将25μL等分试样的病毒接种细胞(4000个Vero E6细胞/孔)添加至各孔中。23-24行中的孔仅含有经病毒感染的细胞(无化合物处理)。在病毒感染之前，将25μL等分试样细胞添加至仅细胞(无病毒)对照的各板的1-2行中。在37℃/5％ CO2及90％湿度孵育板72小时的后，将30μL的Cell Titer-Glo(Promega)添加至各孔中。在室温孵育10分钟之后使用Perkin Elmer Envision或BMGCLARIOstar板读取器读取发光以测量细胞存活率。将来自各测试孔的原始数据相对于未感染细胞(平均细胞；100％抑制)及仅经病毒感染的细胞(平均病毒；0％抑制)的平均信号归一化，以使用以下式来计算CPE的抑制％：抑制％＝100*(测试化合物-平均病毒)/(平均细胞-平均病毒)。SARS CPE测定在BSL-3密封器中进行，培养板用透明盖板密封且在发光读取之前表面不受污染。
实施例10.化合物1在丙型肝炎(HCV基因型1b)复制子测定中展现出抗病毒活性.
HCV复制子抗病毒评价测定检查在六个连续稀释下的化合物的作用。Huh7人肝癌细胞系中的HCV复制子1b(含有荧光素酶报道分子的Con1菌株)用于此测定。人干扰素α-2b(rIFNα-2b)包括在各操作中作为阳性对照化合物。简言之，将复制子细胞以5,000个细胞/孔接种于96孔板中，所述板专用于细胞数目(细胞毒性)或抗病毒活性的分析。在第二天，样品用测定培养基稀释且添加至适当孔中。细胞在细胞仍亚汇合之后72小时进行处理。对于荧光素酶端点测定，HCV复制子水平以复制子衍生的Luc活性评估。降低通过CytoTox-1细胞增殖测定(Promega)评估的细胞数目的药物的毒性浓度为细胞数目(及细胞毒性)的荧光测定。适用时，导出EC50(抑制HCV复制子50％的浓度)、EC90(抑制HCV复制子90％的浓度)、CC50(降低细胞存活率50％的浓度)、CC90(降低细胞存活率90％的浓度)及SI(选择性索引：CC50/EC50及CC90/EC90)值。
实施例11.化合物1在PRVABC59(Vero细胞)ZIKA CPE测定中展现出抗病毒活性.
寨卡病毒细胞保护测定使用Vero细胞及病毒株PRVABC59。简言之，将病毒及细胞在测试化合物存在下混合且孵育5天。预先滴定病毒，以使得对照孔由于病毒复制而展现出细胞存活率的85％至95％损失。因此，抗病毒效果作为细胞保护功能进行评估。细胞保护及化合物细胞毒性通过MTS(96试剂，Promega,Madison WI)降低来评估。确定且报导病毒致细胞病变效应(CPE)的降低％：提供EC50(抑制病毒诱导的致细胞病变效应50％的浓度)、CC50(引起50％细胞死亡的浓度)及经计算的SI(选择性索引＝CC50/EC50)，以及当在剂量-反应中测试化合物时，抗病毒活性及化合物细胞毒性的图形表示。各测定包括干扰素-β作为阳性对照。
细胞制备
使Vero细胞在补充有10％胎牛血清(FBS)的Dulbecco极限必需培养基(具有Glutamax，Gibco的DMEM)中生长，且使用标准细胞培养技术在1:10的分离比率下一周两次传代培养。使用血球计及台盼蓝筛除进行总细胞数目及存活率百分比确定。对于测定中待使用的细胞，细胞存活率必须大于95％。细胞在测定之前当天以1×104个细胞/孔的浓度接种于96孔组织培养板中。在补充有谷氨酰胺及2％的降低浓度FBS的DMEM中进行抗病毒测定。
病毒制备
用于此测定的病毒为病毒株PRVABC59。ZIKV病毒株PRVABC59在2015年自波多黎中收集的人类血清中分离，且自疾病控制及预防中心(病媒感染传染病分部，CDC，FortCollins，CO)获得，且生长于Vero细胞中用于产生储备病毒库。对于各测定，自冰箱(-80℃)移除病毒的预滴定等分试样，解冻，再悬浮且稀释于组织培养基中，使得各孔添加病毒的量为经确定以在感染后5天提供85％至95％细胞杀死的量。
化合物稀释形式
用三次重复测量，使用6个浓度半对数稀释度评价样品的抗病毒功效，以确定EC50值且重复测量结果以确定细胞毒性。
细胞存活率
在测定终止(感染后5天)，将15μL基于可溶性四唑鎓的MTS(96试剂，Promega)添加至各孔中。随后在37℃/5％ CO2孵育微量滴定板1至2小时。MTS由代谢活性细胞的粒线体酶代谢，以产生可溶性彩色甲臜产物。使用黏性板密封件代替盖，且使用分子装置SpectraMax i3板读取器在490/650nm下经由分光光度计读取各板。
数据分析
使用内部计算机程序％致细胞病变效应(CPE)降低、细胞存活率％、EC25、EC50、EC95、CC25、CC50及CC95，且计算其他索引。
等同物
尽管特定实施方案已加以论述，但上述说明书为例示说明性的且非限制性的。实施方案的许多变化形式对本领域技术人员在审阅本说明书时是显而易见的。所公开的完整范围及其等同物及本说明书以及所述变化的完整范围应参照权利要求来确定。
除非另外指示，否则本说明书及权利要求中所使用的表示成分数量、反应条件等的所有数字均应在所有情况下理解为由术语”约”修饰。因此，除非有相反指示，否则本说明书及所附权利要求中所说明的数值参数为根据试图获得的所需特性而变化的近似值。

Claims (70)

1.一种用于改善或治疗有此需要的患者中的病毒感染的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的由式I表示的化合物：
或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中：
R1、R2和R3独立地选自下组：H、C1-C3卤代烷基及C1-C3烷基；
A表示：
为单键或双键；
X选自下组：CH2、S、SO、SO2、NR5、NCOR5、NCOR9、NCOCH2R9、O及键；
Y选自下组：N、CH及C，条件为当Y为CH时，为单键；
n选自1、2、3和4；
各R4独立地选自下组：H、卤素、COR6、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、C1-C3氰基烷基、C1-C3卤代烷基、芳基和杂芳基，其中该芳基和该杂芳基任选地用一或多个R7取代；
R5选自下组：H、C1-C3氟烷基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基及C3-C6环烷基；
R6选自下组：C1-C3烷氧基、N-C1-C3烷基氨基、N.N-二C1-C3烷基氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基及1-氮杂环丁烷基；
各R7独立地选自下组：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、卤素、N-C1-C3烷基氨基、N.N-二C1-C3烷基氨基、C1-C3卤代烷氧基及C1-C3烷氧基；
R9选自下组：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、杂环基、苯基及单环杂芳基，其中该杂环基、该苯基及该单环杂芳基任选地用一或两个R8取代；且
各R8独立地选自下组：卤素、C1-C3卤代烷基及C1-C3烷基。
2.一种抑制病毒传播的方法、一种抑制病毒进入的方法、一种抑制病毒复制的方法、一种使病毒蛋白质的表达降至最低的方法或一种抑制病毒释放的方法，其包括向罹患该病毒的患者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，和/或使有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体与病毒感染的细胞接触，其中该式I化合物由以下表示：
或是其医药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中：
R1、R2及R3独立地选自下组：H、C1-C3卤代烷基及C1-C3烷基；
A表示：
为单键或双键；
X选自下组：CH2、S、SO、SO2、NR5、NCOR5、NCOR9、NCOCH2R9、O及键；
Y选自下组：N、CH及C，条件为当Y为CH时，为单键；
n选自1、2、3及4；
各R4独立地选自下组：H、卤素、COR6、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、C1-C3氰基烷基、C1-C3卤代烷基、芳基及杂芳基，其中该芳基及该杂芳基任选地用一或多个R7取代；
R5选自下组：H、C1-C3氟烷基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基及C3-C6环烷基；
R6选自下组：C1-C3烷氧基、N-C1-C3烷基氨基、N.N-二C1-C3烷基氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基及1-氮杂环丁烷基；
各R7独立地选自下组：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、卤素、N-C1-C3烷基氨基、N.N-二C1-C3烷基氨基、C1-C3卤代烷氧基及C1-C3烷氧基；
R9选自下组：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、杂环基、苯基及单环杂芳基，其中该杂环基、该苯基及该单环杂芳基任选地用一或两个R8取代；且
各R8独立地选自下组：卤素、C1-C3卤代烷基和C1-C3烷基。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中R1为H。
4.如权利要求1至3任一项所述的方法，其中R2为H。
5.如权利要求1至4任一项所述的方法，其中R3为C1-C3烷基。
6.如权利要求1至5任一项所述的方法，其中A为哌啶基。
7.如权利要求1至6任一项所述的方法，其中R4为C1-C3卤代烷基。
8.如权利要求1或2所述的方法，其中该化合物选自下组：
4-吗啉代-6-(2-苯基吡咯烷-1-基)-1H-吡啶-2-酮；
1-甲基-4-吗啉代-6-(2-苯基吡咯烷-1-基)吡啶-2-酮；
4-吗啉代-6-[(2S)-2-苯基吡咯烷-1-基]-1H-吡啶-2-酮；
4-吗啉代-6-[(2R)-2-苯基吡咯烷-1-基]-1H-吡啶-2-酮；
6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-(3-甲基吗啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；
4-(3-甲基吗啉-4-基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡啶-2-酮；
6-[2-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基]-4-(3-甲基吗啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；
4-(3-甲基吗啉-4-基)-6-[2-(3-吡啶基)吡咯烷-1-基]-1H-吡啶-2-酮；
4-(3-甲基吗啉-4-基)-6-(2-苯基吡咯烷-1-基)-1H-吡啶-2-酮；
N,N-二甲基-1-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-氧代-1H-吡啶-2-基]吡咯烷-2-甲酰胺；
6-[2-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)吡咯烷-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；
6-(2-环己基吡咯烷-1-基)-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；
6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；
6-[2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；
4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[2-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡咯烷-1-基]-1H-吡啶-2-酮；
4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[2-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-1-基]-1H-吡啶-2-酮；
6-[2-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；
4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-苯基吡咯烷-1-基)-1H-吡啶-2-酮；
4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[2-(1-甲基吡唑-4-基)吡咯烷-1-基]-1H-吡啶-2-酮；
6-[2-(1,5-二甲基吡唑-3-基)吡咯烷-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；
6-[2-(1-乙基吡唑-3-基)吡咯烷-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；
6-[2-(5-甲基-2-呋喃基)吡咯烷-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；
6-[2-[3-(二甲氨基)苯基]吡咯烷-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；
4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(3-甲基吗啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；
4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[2-(三氟甲基)-1-哌啶基]-1H-吡啶-2-酮；
4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(3-苯基吗啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；
4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-1H-吡啶-2-酮；
6-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；
6-(4-乙酰哌嗪-1-基)-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；
4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(2R)-2-苯基-1-哌啶基]-1H-吡啶-2-酮；
4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(4-甲基-2-苯基-哌嗪-1-基)-1H-吡啶-2-酮；
4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[3-(三氟甲基)吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；
6-(3-环丙基吗啉-4-基)-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；
4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-1H-吡啶-2-酮；
4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(2R)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-1H-吡啶-2-酮；
6-[2-(3-氯苯基)吡咯烷-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；
6-[2-(3-环丙基苯基)吡咯烷-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；
4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[2-(2-吡啶基)吡咯烷-1-基]-1H-吡啶-2-酮；
4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-噻唑-2-基吡咯烷-1-基)-1H-吡啶-2-酮；
6-[2-(5-甲基异噁唑-3-基)吡咯烷-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；
1-甲基-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(2R)-2-(三氟甲基)-1-哌啶基]吡啶-2-酮；
4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-5-基)-1H-吡啶-2-酮；
6-[2-(3-甲氧基苯基)-1-哌啶基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；
6-[4-乙酰基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；
6-[4-(5-氟吡啶-3-羰基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；
6-[4-[2-(4-氟苯基)乙酰基]-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；
4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[4-(四氢呋喃-2-羰基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-1H-吡啶-2-酮；及
4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[4-甲基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-1H-吡啶-2-酮。
9.如权利要求1至8任一项所述的方法，其中该化合物选自下组：
及其药学上可接受的盐。
10.如权利要求1至9任一项所述的方法，其中该化合物选自下组：
及其药学上可接受的盐。
11.如权利要求1至10任一项所述的方法，其中该化合物选自下组：
及其药学上可接受的盐。
12.如权利要求1至11任一项所述的方法，其中该病毒感染由冠状病毒引起。
13.如权利要求1至12任一项所述的方法，其中该病毒感染由选自下组的冠状病毒引起：229Eα冠状病毒、NL63α冠状病毒、OC43β冠状病毒、HKU1β冠状病毒、中东呼吸道综合征(MERS)冠状病毒(MERS-CoV)、严重急性呼吸道综合征(SARS)冠状病毒(SARS-CoV)及SARS-CoV-2。
14.如权利要求1至13任一项所述的方法，其中该病毒感染由SARS-CoV-2引起。
15.如权利要求1至14任一项所述的方法，其中该病毒感染为COVID-19。
16.如权利要求1至11任一项所述的方法，其中该病毒感染由阳性RNA病毒引起。
17.如权利要求16所述的方法，其中该阳性RNA病毒选自下组：冠状病毒科病毒、黄病毒科病毒及微小RNA病毒科病毒。
18.如权利要求17所述的方法，其中该阳性RNA病毒选自下组：鼻病毒、黄病毒、微小RNA病毒及冠状病毒。
19.如权利要求16所述的方法，其中该阳性RNA病毒选自下组：SARS CoV-1、SARS CoV-2、MERS、丙型肝炎(HCV)、鼻病毒、登革热病毒(Dengue virus)、寨卡病毒(Zika virus)及西尼罗病毒(West Nile virus)。
20.如权利要求16所述的方法，其中该阳性RNA病毒为冠状病毒。
21.如权利要求12或20所述的方法，其中该冠状病毒选自下组：SARS CoV-1、SARS CoV-2及MERS。
22.如权利要求1至21任一项所述的方法，其中该病毒感染为呼吸道病毒感染。
23.如权利要求1至22任一项所述的方法，其中该病毒感染为上呼吸道病毒感染或下呼吸道病毒感染。
24.如权利要求12或20所述的方法，其中该冠状病毒为SARS CoV-2。
25.如权利要求1至24任一项所述的方法，其进一步包括向该患者施用治疗有效量的一或多种其他额外药剂或组合物。
26.如权利要求25所述的方法，其中该一或多种其他额外药剂选自下组：利巴韦林(ribavirin)、法匹拉韦(favipiravir)、ST-193、奥司他韦(oseltamivir)、扎那米韦(zanamivir)、帕拉米韦(peramivir)、丹诺普韦(danoprevir)、利托那韦(ritonavir)及瑞德西韦(remdesivir)。
27.如权利要求25所述的方法，其中该一或多种其他额外药剂选自下组：蛋白酶抑制剂、融合抑制剂、M2质子通道阻断剂、聚合酶抑制剂、6-核酸内切酶抑制剂、神经氨酸酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、阿昔洛韦(aciclovir)、阿克洛韦(acyclovir)、蛋白酶抑制剂、阿比朵尔(arbidol)、阿扎那韦(atazanavir)、阿曲普拉(atripla)、波普瑞韦(boceprevir)、西多福韦(cidofovir)、可比韦(combivir)、达芦那韦(darunavir)、二十二烷醇(docosanol)、依度尿苷(edoxudine)、进入抑制剂、恩替卡韦(entecavir)、泛昔洛韦(famciclovir)、福米韦生(fomivirsen)、福沙那韦(fosamprenavir)、膦甲酸(foscarnet)、膦乙醇(fosfonet)、更昔洛韦(ganciclovir)、伊巴他滨(ibacitabine)、英木洛韦(immunovir)、碘苷(idoxuridine)、咪喹莫德(imiquimod)、肌苷(inosine)、整合酶抑制剂、干扰素、洛匹那韦(lopinavir)、洛韦胺(loviride)、吗啉胍(moroxydine)、多吉美(nexavir)、核苷类似物、喷昔洛韦(penciclovir)、普来可那立(pleconaril)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、利巴韦林、替拉那韦(tipranavir)、曲氟尿苷(trifluridine)、三协唯(trizivir)、曲金刚胺(tromantadine)、特鲁瓦达(truvada)、伐昔洛韦(valaciclovir)、缬更昔洛韦(valganciclovir)、维立韦罗(vicriviroc)、阿糖腺苷(vidarabine)、韦拉密仃(viramidine)及佐多夫定(zodovudine)。
28.如权利要求25所述的方法，其中该一或多种其他额外药剂选自下组：拉米夫定(lamivudine)、干扰素α、VAP抗个体基因型抗体、恩夫韦肽(enfuvirtide)、金刚烷胺(amantadine)、金刚乙胺(rimantadine)、普来可那立、阿昔洛韦、齐多夫定(zidovudine)、福米韦生、蛋白酶抑制剂、双链RNA活化的半胱天冬酶寡聚物(DRACO)、利福平(rifampicin)、扎那米韦、奥司他韦、丹诺普韦(danoprevir)、利托那韦(ritonavir)及瑞德西韦。
29.如权利要求25所述的方法，其中该一或多种其他额外药剂选自下组：奎宁(quinine)(任选地与克林霉素(clindamycin)组合)、氯奎(chloroquine)、阿莫地喹(amodiaquine)、青蒿素(artemisinin)及其衍生物、多西环素(doxycycline)、乙胺嘧啶(pyrimethamine)、甲氟喹(mefloquine)、卤泛曲林(halofantrine)、羟氯喹(hydroxychloroquine)、依氟鸟胺酸(eflornithine)、硝唑尼特(nitazoxanide)、奥硝唑(ornidazole)、巴龙霉素(paromomycin)、喷他脒(pentamidine)、伯氨喹(primaquine)、乙胺嘧啶、氯胍(proguanil)(任选地与阿托伐醌(atovaquone)组合)、磺酰胺(sulfonamide)、他非诺喹(tafenoquine)、替硝唑(tinidazole)及PPT1抑制剂。
30.如权利要求25所述的方法，其中该一或多种其他额外药剂为RNA聚合酶抑制剂。
31.如权利要求30所述的方法，其中该RNA聚合酶抑制剂为瑞德西韦。
32.如权利要求25所述的方法，其中该一或多种其他额外药剂选自下组：TMPRSS蛋白酶抑制剂、溶酶体阻断剂、PIKfyve抑制剂、抗SARSCOV-2抗体、抗SARSCOV-2抗体的混合物、抗炎剂、抗TNF剂、组胺H1/H2阻断剂、类固醇、抗凝剂、补体靶向剂、他汀类(statin)及ACE抑制剂。
33.如权利要求32所述的方法，其中TMPRSS蛋白酶抑制剂选自下组：TMPRSS4抑制剂、TMPRSS11A抑制剂、TMPRSS11D抑制剂、TMPRSS11E1抑制剂及TMPRSS2抑制剂。
34.如权利要求32或33所述的方法，其中该TMPRSS蛋白酶抑制剂为TMRSS2蛋白酶抑制剂。
35.如权利要求32至34任一项所述的方法，其中该TMRESS-2蛋白酶抑制剂选自卡莫司他(camostat)及萘莫司他(nafamostat)。
36.如权利要求32所述的方法，其中该抗SARSCOV-2抗体选自LY-CoV555(巴尼韦单抗(bamlanivimab)及LY-CoV016(埃特司韦单抗(etesevimab)。
37.如权利要求32所述的方法，其中该抗SARSCOV-2抗体的混合物为REGN-COV2。
38.如权利要求32所述的方法，其中该抗炎剂为IL-6拮抗剂。
39.如权利要求32所述的方法，其中该类固醇为地塞米松(dexamethasone)。
40.如权利要求32所述的方法，其中该抗凝剂为低分子量肝素。
41.如权利要求32所述的方法，其中该补体靶向剂为依库珠单抗(eculizumab)。
42.如权利要求32所述的方法，其中该他汀类选自下组：阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)及辛伐他汀(simvastatin)。
43.如权利要求32所述的方法，其中该ACE抑制剂选自下组：贝那普利(benazepril)、卡托普利依那普利/依那普利拉(captopril enalapril/enalaprilat)、福辛普利(fosinopril)、赖诺普利(lisinopril)、莫西普利(moexipril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)及雷米普利(ramipril)。
44.如权利要求25所述的方法，其中该一或多种其他额外药剂选自下组：瑞德西韦、卡莫司他、萘莫司他、羟氯喹、氯奎、阿吡莫德(apilimod)、LY-CoV555(巴尼韦单抗)、LY-CoV016(埃特司韦单抗)、REGN-COV2、托珠单抗(tocilizumab)、司妥昔单抗(siltuximab)、赛瑞单抗(sarilumab)、奥洛组单抗(olokizumab)、BMS-945429、西鲁库单抗(sirukumab)、克拉扎珠单抗(clazakizumab)、阿达木单抗(adalimumab)、英利昔单抗(infliximab)、依那西普(etanercept)、戈利木单抗(golimumab)、赛妥珠单抗(certolizumab)、法莫替丁(famotidine)、尼扎替丁(nizatidine)、雷尼替丁(ranitidine)、西咪替丁(cimetidine)、地塞米松、低分子量肝素、依库珠单抗、阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、贝那普利、卡托普利依那普利/依那普利拉、福辛普利、赖诺普利、莫西普利、培哚普利、喹那普利及雷米普利。
45.如权利要求25所述的方法，其中该一或多种其他额外药剂选自由ABL抑制剂及JAK抑制剂组成的组。
46.如权利要求45所述的方法，其中该ABL抑制剂选自下组：伊马替尼(imatinib)、达沙替尼(dasatinib)及普纳替尼(ponatinib)。
47.如权利要求45所述的方法，其中该JAK抑制剂选自下组：巴瑞替尼(baricitinib)、鲁索利替尼(ruxolitinib)、托法替尼(tofacitinib)及乌帕替尼(upadacitinib)。
48.如权利要求1至47任一项所述的方法，其中该化合物向该患者口服施用。
49.如权利要求1至47任一项所述的方法，其中该化合物向该患者肠道外施用。
50.一种治疗有此需要的患者中的冠状病毒感染的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的由式I表示的化合物：
或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中：
R1、R2及R3独立地选自下组：H、C1-C3卤代烷基及C1-C3烷基；
A表示：
为单键或双键；
X选自下组：CH2、S、SO、SO2、NR5、NCOR5、NCOR9、NCOCH2R9、O及键；
Y选自下组：N、CH及C，条件为当Y为CH时，为单键；
n选自1、2、3及4；
各R4独立地选自下组：H、卤素、COR6、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、C1-C3氰基烷基、C1-C3卤代烷基、芳基及杂芳基，其中该芳基及该杂芳基任选地用一或多个R7取代；
R5选自下组：H、C1-C3氟烷基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基及C3-C6环烷基；
R6选自下组：C1-C3烷氧基、N-C1-C3烷基氨基、N.N-二C1-C3烷基氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基及1-氮杂环丁烷基；
各R7独立地选自下组：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、卤素、N-C1-C3烷基氨基、N.N-二C1-C3烷基氨基、C1-C3卤代烷氧基及C1-C3烷氧基；
R9选自下组：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、杂环基、苯基及单环杂芳基，其中该杂环基、该苯基及该单环杂芳基任选地用一或两个R8取代；且
各R8独立地选自下组：卤素、C1-C3卤代烷基及C1-C3烷基。
51.如权利要求50所述的方法，其中R1为H。
52.如权利要求50或51所述的方法，其中R2为H。
53.如权利要求50至52任一项所述的方法，其中R3为C1-C3烷基。
54.如权利要求50至53任一项所述的方法，其中A为哌啶基。
55.如权利要求50至54任一项所述的方法，其中R4为C1-C3卤代烷基。
56.如权利要求50所述的方法，其中该化合物选自下组：
4-吗啉代-6-(2-苯基吡咯烷-1-基)-1H-吡啶-2-酮；
1-甲基-4-吗啉代-6-(2-苯基吡咯烷-1-基)吡啶-2-酮；
4-吗啉代-6-[(2S)-2-苯基吡咯烷-1-基]-1H-吡啶-2-酮；
4-吗啉代-6-[(2R)-2-苯基吡咯烷-1-基]-1H-吡啶-2-酮；
6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-(3-甲基吗啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；
4-(3-甲基吗啉-4-基)-6-四氢吡喃-4-基-1H-吡啶-2-酮；
6-[2-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基]-4-(3-甲基吗啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；
4-(3-甲基吗啉-4-基)-6-[2-(3-吡啶基)吡咯烷-1-基]-1H-吡啶-2-酮；
4-(3-甲基吗啉-4-基)-6-(2-苯基吡咯烷-1-基)-1H-吡啶-2-酮；
N,N-二甲基-1-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-氧代-1H-吡啶-2-基]吡咯烷-2-甲酰胺；
6-[2-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)吡咯烷-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；
6-(2-环己基吡咯烷-1-基)-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；
6-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；
6-[2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；
4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[2-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡咯烷-1-基]-1H-吡啶-2-酮；
4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[2-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-1-基]-1H-吡啶-2-酮；
6-[2-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；
4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-苯基吡咯烷-1-基)-1H-吡啶-2-酮；
4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[2-(1-甲基吡唑-4-基)吡咯烷-1-基]-1H-吡啶-2-酮；
6-[2-(1,5-二甲基吡唑-3-基)吡咯烷-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；
6-[2-(1-乙基吡唑-3-基)吡咯烷-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；
6-[2-(5-甲基-2-呋喃基)吡咯烷-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；
6-[2-[3-(二甲氨基)苯基]吡咯烷-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；
4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(3-甲基吗啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；
4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[2-(三氟甲基)-1-哌啶基]-1H-吡啶-2-酮；
4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(3-苯基吗啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；
4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1-氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-1H-吡啶-2-酮；
6-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；
6-(4-乙酰哌嗪-1-基)-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；
4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(2R)-2-苯基-1-哌啶基]-1H-吡啶-2-酮；
4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(4-甲基-2-苯基-哌嗪-1-基)-1H-吡啶-2-酮；
4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[3-(三氟甲基)吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；
6-(3-环丙基吗啉-4-基)-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；
4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-1H-吡啶-2-酮；
4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(2R)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-1H-吡啶-2-酮；
6-[2-(3-氯苯基)吡咯烷-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；
6-[2-(3-环丙基苯基)吡咯烷-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；
4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[2-(2-吡啶基)吡咯烷-1-基]-1H-吡啶-2-酮；
4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-噻唑-2-基吡咯烷-1-基)-1H-吡啶-2-酮；
6-[2-(5-甲基异噁唑-3-基)吡咯烷-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；
1-甲基-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(2R)-2-(三氟甲基)-1-哌啶基]吡啶-2-酮；
4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-5-基)-1H-吡啶-2-酮；
6-[2-(3-甲氧基苯基)-1-哌啶基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；
6-[4-乙酰基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；
6-[4-(5-氟吡啶-3-羰基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；
6-[4-[2-(4-氟苯基)乙酰基]-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；
4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[4-(四氢呋喃-2-羰基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-1H-吡啶-2-酮；及
4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[4-甲基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-1H-吡啶-2-酮；及
其药学上可接受的盐、立体异构体及互变异构体。
57.如权利要求50或51所述的方法，其中该化合物选自下组：
及其药学上可接受的盐。
58.如权利要求50或51所述的方法，其中该化合物选自下组：
及其药学上可接受的盐。
59.如权利要求50至58任一项所述的方法，其中该化合物选自下组：
及其药学上可接受的盐。
60.如权利要求50至59任一项所述的方法，其中该冠状病毒科感染由冠状病毒引起。
61.如权利要求50至60任一项所述的方法，其中该冠状病毒科感染由SARS-CoV-2引起。
62.如权利要求50至61任一项所述的方法，其中该冠状病毒科感染为COVID-19。
63.如权利要求50所述的方法，其中该冠状病毒选自下组：229Eα冠状病毒、NL63α冠状病毒、OC43β冠状病毒、HKU1β冠状病毒、中东呼吸道综合征(MERS)冠状病毒(MERS-CoV)、严重急性呼吸道综合征(SARS)冠状病毒(SARS-CoV)。
64.如权利要求63所述的方法，其中该冠状病毒为SARS-CoV-2。
65.如权利要求1至64任一项所述的方法，其中该方法预防该患者的发病率或死亡率。
66.如权利要求1至65任一项所述的方法，其中该方法最小化或预防该患者的住院需求，或最小化或预防将通气单元连接至该患者的需求。
67.如权利要求1至66任一项所述的方法，其中该方法最小化或预防该患者在重症监护病房中住院的需求。
68.如权利要求1至67任一项所述的方法，其中该方法最小化或预防将通气单元连接至该患者的需求。
69.如权利要求1至7、12至55及60至68任一项所述的方法，其中n为2。
70.如权利要求1至7、12至55及60至68任一项所述的方法，其中A表示：
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