JP2020531487A - アザインドリルピリドンおよびジアザインドリルピリドン化合物 - Google Patents

アザインドリルピリドンおよびジアザインドリルピリドン化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP2020531487A
JP2020531487A JP2020510099A JP2020510099A JP2020531487A JP 2020531487 A JP2020531487 A JP 2020531487A JP 2020510099 A JP2020510099 A JP 2020510099A JP 2020510099 A JP2020510099 A JP 2020510099A JP 2020531487 A JP2020531487 A JP 2020531487A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pyridin
pyrrolo
trifluoromethyl
pharmaceutically acceptable
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2020510099A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2020531487A5 (ja
JPWO2019038384A5 (ja
JP7199738B2 (ja
Inventor
リンドストレーム ヨーアン
リンドストレーム ヨーアン
フォーシュブローム リキャルド
フォーシュブローム リキャルド
ラーム フレードリク
ラーム フレードリク
ビクルンド ヤンヌ
ビクルンド ヤンヌ
Original Assignee
スプリント バイオサイエンス アクティエボラーグ
スプリント バイオサイエンス アクティエボラーグ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by スプリント バイオサイエンス アクティエボラーグ, スプリント バイオサイエンス アクティエボラーグ filed Critical スプリント バイオサイエンス アクティエボラーグ
Publication of JP2020531487A publication Critical patent/JP2020531487A/ja
Publication of JP2020531487A5 publication Critical patent/JP2020531487A5/ja
Publication of JPWO2019038384A5 publication Critical patent/JPWO2019038384A5/ja
Priority to JP2022198545A priority Critical patent/JP2023021277A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7199738B2 publication Critical patent/JP7199738B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/45—Transferases (2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

本発明は、式（Ｉ）：式中、Ｒ２、Ｒ３およびＸは明細書中に定義されている通りである、の新規アザインドリルピリドンおよびジアザインドリルピリドン化合物、このような化合物を含有する医薬組成物、ならびにがん、２型糖尿病、炎症性疾患、自己免疫疾患、神経変性疾患、心血管障害およびウイルス感染を含む疾病の治療におけるこのような化合物の使用方法を提供する。【選択図】なし

Description

本発明は、式（Ｉ）の新規アザインドリルピリドンおよびジアザインドリルピリドン化合物、かかる化合物を含有する医薬組成物ならびにがんおよび２型糖尿病を含む疾患の治療におけるかかる化合物の使用方法を提供する。
ホスファチジルイノシタイド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のファミリーに属する酵素は、いくつかの重要な細胞イベントの制御因子である。ファミリーは、３つの分類、Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩから成り、分類Ｉグループは長年興味深い創薬ターゲットであったが、分類ＩＩおよびＩＩＩはあまり開発されていない。ＰＩ３Ｋ分類ＩＩＩ、液胞タンパク質選別３４（Ｖｐｓ３４、ＰＩＫ３Ｃ３）は、その調節サブユニットｐ１５０（Ｖｐｓ１５）とヘテロ二量体を形成し、この二量体は、オートファジー、エンドサイトーシス、エキソサイトーシスおよび微飲作用などの小胞輸送イベントを調節するいくつかの複合体に参加する（Ａｍａｒａｖａｄｉ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１１，１７：６５４−６６６；Ｃａｒｐｅｎｔｉｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１３，Ｔｒａｆｆｉｃ）。この酵素は、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）のホスファチジルイノシトール（３）−リン酸（ＰＩ３Ｐ）へのリン酸化に関与する。ＰＸおよびＦＹＶＥドメインと結合するリガンドは、小胞形成、伸長および運動を引き起こすこれらのエフェクタータンパク質の補充および非局在化をもたらす（Ｂａｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００８，４１０：１−１７）。
オートファジーは、二重膜小胞内に細胞成分を囲い込むことによって細胞成分を分解の標的とする分解産物反応であり、オートファゴソームはプロテアーゼを含むリソソームと融合する。これは、細胞が、傷害を受けた小器官および誤って折り畳まれたタンパク質を処理し、それによって細胞機能を維持する手段である。この経路は、新しい構成要素中に細胞内容物を再循環する方法でもある（Ｂｏｙａ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２０１３，１５；７１３-７２０）。オートファジーは、栄養枯渇、酸性血症および低酸素症としてのストレス状態だけでなく薬物治療に対する細胞応答である。したがって、オートファジー阻害は、抗がん薬の増強および薬剤耐性腫瘍の再感作する手段である（Ｎａｇｅｌｋｅｒｋｅ ｅｔ ａｌ，Ｓｅｍｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ ２０１４，３１；９９−１０５）。最も進行した腫瘍は、オートファジーフラックスの高い上方制御を示す（Ｌｅｏｎｅ ｅｔ ａｌ．Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎ Ｍｅｔａｂ ２０１３，２４；２０９−２１７）。オートファジーフラックス研究のための実証されたマーカーは、オートファゴソーム上の脂質付加されたＬＣ３タンパク質の形態でオートファジー点の検出である。Ｖｐｓ３４の阻害は、点へのＬＣ３の再分布によって測定されるオートファジーの阻害をもたらす（Ｄｏｗｄｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２０１４，１６；１０６９−７９）。
近年記載されているように、調節サブユニットｐ１５０のアブレーションは、インスリン受容体内部移行低減によってインビボでのインスリン感受性増大をもたらす（Ｎｅｍａｚａｎｙｙ，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎ．，２０１５，６：８２８３）。キナーゼデッドヘテロ接合動物モデルは、糖耐性が増大し、インスリン感受性が増大するこの結果を確証させる（国際公開第２０１３／０７６５０１号パンフレット）。
いくつかの病態は、がん、炎症性疾患、自己免疫疾患、神経変性疾患、心血管障害、２型糖尿病およびウイルス感染を含むＶｐｓ３４阻害から利益を得ることができる（Ｒｅｖｉｅｗｅｄ ｉｎ Ｒｕｂｉｎｓｚｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ Ｒｅｖ ２０１２，１１；７０９−７３０）。Ｖｐｓ３４阻害から利益を得るがん型としては、トリプルネガティブ乳がんなどの乳がん、膀胱がん、肝がん、子宮頸がん、膵がん、白血病、リンパ腫、腎がん、結腸がん、グリオーマ、前立腺がん、卵巣がん、メラノーマ、および肺がんならびに酸素欠乏腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。したがって、Ｖｐｓ３４の新規かつ強力な阻害剤のニーズがある。
疾病に影響を及ぼすための使用におけるＶｐｓ３４阻害剤を記載している以前の開示としては、国際公開第２０１５／１５０５５５号パンフレット；国際公開第２０１５／１５０５５７号パンフレット；国際公開第２０１５／１０８８６１号パンフレット；国際公開第２０１５／１０８８８１号パンフレット；国際公開第２０１２／０８５８１５号パンフレット；国際公開第２０１２／０８５２４４号パンフレット；国際公開第２０１３／１９０５１０号パンフレット；Ｆａｒｋａｓ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１１ ２８６（４５）３８９０４−１２が挙げられる。
本発明の目的は、Ｖｐｓ３４の新規および強力な阻害薬を提供することである。本発明の別の目的は、がんおよび２型糖尿病などの他の疾病の治療のために使用することができるＶｐｓ３４の新規および強力な阻害薬を提供することである。
本発明の１つの形態によれば、式（Ｉ）：
Figure 2020531487
の化合物であって、前記式（Ｉ）中、
Ｘは、ＮまたはＣＲ１であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、シアノ、フェニル、単環式ヘテロアリールから選択され、前記フェニルおよび前記ヘテロアリールは任意で独立してハロ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜Ｃ３アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ａ、フェニルおよび単環式ヘテロアリールから選択され、前記フェニルおよび前記ヘテロアリールは任意で独立して１つ以上のＲ４により置換されていてもよく；
Ｒ４は、独立して、ＣＯＲ５、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜Ｃ３アルキルアミノ、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−アゼチジニル、ＮＨＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ７、ヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３シアノアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜Ｃ３アルキルアミノ、１−ピロリジニル、１−ピペリジニルおよび１−アゼチジニルから選択され；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜Ｃ３アルキルアミノおよびＣ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび前記Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキルは任意で１つのＲ８および／または１つ以上のハロにより置換されていてもよく；
Ｒ８は、任意で各々１つ以上のＲ９により置換されていてもよいフェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ９は、ハロ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜Ｃ３アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
Ａは、
Figure 2020531487
であり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、ＣＯＲ１１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールから選択され、前記フェニルおよび前記ヘテロアリールは任意で独立して１つ以上のＲ１２により置換されていてもよく、但し、Ｒ１０がフェニルまたはヘテロアリールである場合、ＸはＮまたはＣＨであり；
Ｒ11は、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜Ｃ３アルキルアミノ、１−ピロリジニル、１−ピペリジニルおよび１−アゼチジニルから選択され；
Ｙは、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＨＲ１３、ＮＣＯＲ７、ＮＣＯＯＲ１４、ＮＳＯ２Ｒ７、ＮＣＯＣＨ２Ｒ７、Ｏ、または結合であり；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ハロゲン、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜Ｃ３アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシおよびＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
Ｒ１４は、Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび前記Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキルは任意で１つのＲ８および／または１つ以上のハロにより置換されていてもよい、
化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩を提供する。
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｒ２は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルである。
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、シアノ、フェニル、ヘテロアリールから選択され、前記フェニルおよび前記ヘテロアリールは任意で独立してＣ１〜Ｃ３ハロアルキル、ハロ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい。
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｒ２は、水素である。
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｒ１における前記ヘテロアリールは、ピリジル、オキサゾリル、チエニル、およびピリミジニルから選択され、各々は任意で独立してハロ、シクロプロピル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい。
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｒ1は、
Figure 2020531487
 から選択される。
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｒ1は、
Figure 2020531487
 から選択される。
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｒ３は、Ａ、フェニルならびにピリジル、チエニル、フリル、ピリミジニルおよびピラゾリルから選択される単環式ヘテロアリールから選択され、前記フェニルおよび前記ヘテロアリールは任意で独立して１つまたは２つのＲ４により置換されていてもよい。
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｒ３は、Ａ、フェニルならびにピリジル、チエニルおよびピラゾリルから選択される単環式ヘテロアリールから選択され、前記フェニルおよび前記ヘテロアリールは任意で独立して１つまたは２つのＲ４により置換されていてもよい。
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｒ３は、Ａ、フェニルおよびピリジルから選択され、前記フェニルおよび前記ピリジルは任意で１つのＲ４により置換されていてもよい。
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｒ３は、Ａ、フェニルおよびピリジルから選択され、前記フェニルおよび前記ピリジルは任意で独立して１つまたは２つのＲ４により置換されていてもよい。
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｒ４は、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキルおよびＳＯ２Ｒ７から選択される。
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｒ４は、クロロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキルおよびＳＯ２Ｒ７から選択される。
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｙは、ＣＨ２、ＮＳＯ２Ｒ７、Ｏまたは結合である。
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、単環式ヘテロアリールおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキルから選択され、前記フェニルおよび前記ヘテロアリールは任意で独立して１つのＲ１２により置換されていてもよく；ならびに
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シクロプロピル、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシおよびＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択される。
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルから選択される。
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｒ７は、Ｒ８、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜Ｃ３アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびメトキシＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは任意で１つのＲ８により置換されていてもよい。
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｒ7は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびフルオロフェニルから選択される。
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｒ7は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびフルオロベンジルから選択される。
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｒ８は、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、シクロプロピル、シクロペンチル、ピロリジニル、テトラヒドロフリルから選択され、各々は任意でシクロプロピル、メチルおよびフルオロから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい。
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｒ３は、
Figure 2020531487
から選択される。
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｒ３は、
Figure 2020531487
から選択される。
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｒ３は、
Figure 2020531487
から選択され；
Ｙは、ＣＨ２、Ｏおよび結合から選択され；
Ｒ４は、ＣＦ３、フルオロおよびクロロ、シクロプロピルおよびメチルから選択され；ならびに
Ｒ１０は、シクロプロピル、メチル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニルおよびＣＦ３から選択される。
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｒ３は、
Figure 2020531487
から選択され；
Ｙは、ＣＨ２、Ｏおよび結合から選択され；
Ｒ４は、ＣＦ３、クロロ、およびメチルから選択され；ならびに
Ｒ１０は、メチル、フェニルおよびＣＦ３から選択される。
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｒ３は、
Figure 2020531487
から選択され；
Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＳＯ２Ｒ７および結合から選択され；
Ｒ４は、ＣＦ３、フルオロ、シクロプロピルおよびメチルから選択され；ならびに
Ｒ１０は、水素、フェニル、シクロプロピル、メチルおよびＣＦ３から選択される。
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｒ３は、
Figure 2020531487
から選択され；
Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＳＯ２Ｒ７および結合から選択され；
Ｒ４は、ＣＦ３、クロロおよびメチルから選択され；ならびに
Ｒ１０は、水素、フェニル、メチルおよびＣＦ３から選択される。
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｒ３は、
Figure 2020531487
から選択され；
Ｙは、ＣＨ２、Ｏおよび結合から選択され；
Ｒ４は、ＣＦ３、シクロプロピル、フルオロおよびクロロから選択され；ならびに
Ｒ１０は、ＣＦ３またはシクロプロピルである。
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｒ３は、
Figure 2020531487
から選択され；
Ｙは、ＣＨ２、Ｏおよび結合から選択され；
Ｒ４は、ＣＦ３およびクロロから選択され；ならびに
Ｒ１０は、ＣＦ３である。
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｘは、Ｎである。
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｘは、ＣＲ１である。
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｒ1は、
Figure 2020531487
Ｒ２は、水素であり；および
Ｒ３は、
Figure 2020531487
 から選択される。
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｒ1は、
Figure 2020531487
Ｒ２は、水素であり；および
Ｒ３は、
Figure 2020531487
 から選択される。
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｒ1は、
Figure 2020531487
Ｒ２は、水素であり；および
Ｒ３は、
Figure 2020531487
 から選択される。
本発明の本形態の１つの態様によれば、ＸはＮであり；Ｒ２は水素であり；Ｒ３は、
Figure 2020531487
 から選択される。
本発明の本形態の１つの態様によれば、前記化合物は、
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−（３−メチル−４−ピリジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−（２−フェニルピロリジン−１−イル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−モルホリノ−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−（２−クロロフェニル）−４−（２−オキサゾール−５−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−（２−クロロフェニル）−４−［２−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−（２−クロロフェニル）−４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−［２−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−［２−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−［３−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［３−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−４−［２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（５−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−６−［３−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−［２−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［２−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジル］−４−［２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［２−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジル］−４−［２−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［２−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジル］−４−［２−［５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−［４−エチルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［４−エチルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［４−［（４−フルオロフェニル）メチルスルホニル］−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［４−エチルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−［４−エチルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル；
４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−オキソ−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル；
４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［４−メチルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンである。
本発明の本形態の１つの態様によれば、前記化合物は、
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−（３−メチル−４−ピリジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−（２−フェニルピロリジン−１−イル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−モルホリノ−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−（２−クロロフェニル）−４−（２−オキサゾール−５−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−（２−クロロフェニル）−４−［２−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−（２−クロロフェニル）−４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−［２−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−［２−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−［３−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［３−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−４−［２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（５−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−６−［３−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−［２−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［２−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジル］−４−［２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［２−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジル］−４−［２−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［２−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジル］−４−［２−［５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−［４−エチルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［４−エチルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；または
６−［４−［（４−フルオロフェニル）メチルスルホニル］−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
である。
本発明の１つの形態では、疾病の治療または予防における使用のための、本発明による化合物を提供する。
本発明の１つの形態では、がん治療における使用のための、本発明による化合物を提供する。通常、前記がんは、トリプルネガティブ乳がんなどの乳がん、膀胱がん、肝がん、子宮頸がん、膵がん、白血病、リンパ腫、腎がん、結腸がん、グリオーマ、前立腺がん、卵巣がん、メラノーマ、および肺がんならびに酸素欠乏腫瘍から選択される。
本発明の１つの形態では、酸素欠乏腫瘍の治療における使用のための、本発明による化合物を提供する。
本発明の１つの形態では、２型糖尿病治療における使用のための、本発明による化合物を提供する。
本発明の１つの形態では、炎症性疾患、自己免疫疾患、神経変性疾患、心血管障害およびウイルス感染から選択される疾病の治療における使用のための、本発明による化合物を提供する。
本発明の１つの形態では、がん治療のための薬物の製剤における、本発明による化合物の使用を提供する。通常、前記がんは、トリプルネガティブ乳がんなどの乳がん、膀胱がん、肝がん、子宮頸がん、膵がん、白血病、リンパ腫、腎がん、結腸がん、グリオーマ、前立腺がん、卵巣がん、メラノーマ、および肺がんならびに酸素欠乏腫瘍から選択される。
本発明の１つの形態では、酸素欠乏腫瘍の治療のための薬物の製剤における、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明の１つの形態では、２型糖尿病治療のための薬物の製剤における、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明の１つの形態では、炎症性疾患、自己免疫疾患、神経変性疾患、心血管障害およびウイルス感染から選択される疾病の治療のための薬物の製剤における、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明の１つの形態では、本発明による化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、がんの治療方法を提供する。通常、前記がんは、トリプルネガティブ乳がんなどの乳がん、膀胱がん、肝がん、子宮頸がん、膵がん、白血病、リンパ腫、腎がん、結腸がん、グリオーマ、前立腺がん、卵巣がん、メラノーマ、および肺がんならびに酸素欠乏腫瘍から選択される。
本発明の１つの形態では、本発明による化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、酸素欠乏腫瘍の治療方法を提供する。
本発明の１つの形態では、前記がんは、放射線療法を更に含む、がん治療における使用のための、本発明による化合物を提供する。
本発明の１つの形態では、放射線療法と併用して、本発明による化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、がんの治療方法を提供する。
本発明の化合物を、放射線療法および／または外科的処置と併用してがん治療に使用してもよい。概して、本発明の化合物または組成物と併用する細胞傷害性薬物および／または細胞分裂阻害剤の使用は：
（１）薬物単独の投与と比較して、腫瘍増殖低下のより良好な有効性を得るかまたは腫瘍を排除さえすること、
（２）投与された化学療法薬のより少ない量の投与を提供すること、
（３）単剤化学療法薬および特定の他の組み合わされた療法で観察されるより、有害でない薬理的合併症を有する患者において耐容性良好である化学療法治療を提供すること、
（４）哺乳類、特にヒトにおいて種々のがん型のより広範囲の治療を提供すること、
（５）治療された患者の中でより高い奏効率を提供すること、
（６）標準的化学療法治療と比較して、治療された患者の中でより長い生存期間を提供すること、
（７）腫瘍進行までの時間を延長すること、および／または
（８）他のがん薬物の組合せが拮抗作用する公知の実例と比較して、単独で使用される薬物と少なくとも同様に良好な有効性および耐容性結果を得ること
に役立つだろう。
本発明の１つの形態では、本発明による化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、酸素欠乏腫瘍の治療方法を提供する。
本発明の１つの形態では、本発明による化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、２型糖尿病の治療方法を提供する。
本発明の１つの形態では、本発明による化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、炎症性疾患、自己免疫疾患、神経変性疾患、心血管障害およびウイルス感染から選択される疾病の治療方法を提供する。
本発明の１つの形態では、本発明による化合物、ならびに薬剤的に許容可能な希釈剤、担体および／または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
本発明の１つの形態では、本発明による化合物の治療有効量ならびにアルキル化剤、代謝拮抗薬、抗がんカンプトテシン誘導体、植物由来抗がん薬、抗生物質、酵素、白金配位錯体、チロシンキナーゼ阻害薬、ホルモン、ホルモン拮抗薬、モノクローナル抗体、インターフェロン、および生物応答調節剤から選択される別の抗がん薬を含む医薬組成物を提供する。
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖両方の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、４−メチルブチル基、ｎ−ヘキシル基、２−エチルブチル基が挙げられる。非分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の中では、典型的なものは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基およびｎ−ヘキシル基である。分岐鎖アルキル基の中では、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、４−メチルブチル基および２−エチルブチル基を挙げることができる。
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ１〜Ｃ3アルキル」は、１〜３個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖両方の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ１〜Ｃ３アルキルの例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基およびイソプロピル基が挙げられる。
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」は、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」を上記のように使用する場合のＯ−アルキル基を意味する。Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｎ−ヘキソキシ基、３−メチルブトキシ基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ」は、「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」を上記のように使用する場合のＯ−アルキル基を意味する。Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基およびｎ−プロポキシ基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」は、１〜６個の炭素原子を有し、１個〜全部の水素を異なるかまたは同じ種類のハロゲンによって置換された直鎖および分岐鎖両方の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基の例としては、１〜３個のハロゲン原子により置換されたメチル基、１〜５個のハロゲン原子により置換されたエチル基、１〜７個のハロゲン原子により置換されたｎ−プロピル基またはイソプロピル基、１〜９個のハロゲン原子により置換されたｎ−ブチル基またはイソブチル基、および１〜９個のハロゲン原子により置換されたｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基が挙げられる。
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル」は、１〜３個の炭素原子を有し、１個〜全部の水素を異なるかまたは同じ種類のハロゲンによって置換された直鎖および分岐鎖両方の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル基の例としては、１〜３個のハロゲン原子により置換されたメチル、１〜５個のハロゲン原子により置換されたエチル、および１〜７個のハロゲン原子により置換されたｎ−プロピルまたはイソプロピルが挙げられる。
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ」は、１〜３個の炭素原子を有し、１個〜全部の水素原子を異なるかまたは同じ種類のハロゲン原子によって置換された直鎖および分岐鎖両方の飽和アルコキシ基を意味する。Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ基の例としては、１〜３個のハロゲン原子により置換されたメトキシ、１〜５個のハロゲン原子により置換されたエトキシ、および１〜７個のハロゲン原子により置換されたｎ−プロポキシまたはイソプロポキシが挙げられる。
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル」は、１〜３個の炭素原子を有し、１個〜全部の水素原子をフッ素原子によって置換された直鎖および分岐鎖両方の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル基の例としては、１〜３個のフッ素原子により置換されたメチル、１〜５個のフッ素原子により置換されたエチル、および１〜７個のフッ素原子により置換されたｎ−プロピルまたはイソプロピルが挙げられる。
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルコキシ」は、１〜３個の炭素原子を有し、１個〜全部の水素原子をフッ素原子によって置換された直鎖および分岐鎖両方の飽和アルコキシ基を意味する。Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルコキシ基の例としては、１〜３個のフッ素原子により置換されたメトキシ、１〜５個のフッ素原子により置換されたエトキシ、および１〜７個のフッ素原子により置換されたｎ−プロポキシまたはイソプロポキシが挙げられる。
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基を意味する。Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル」は、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基により置換された１〜３個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖両方の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル基の例を下記に示す。
Figure 2020531487
本明細書で使用されるとき、「Ｃ１〜Ｃ３シアノアルキル」は、シアノ基部である炭素原子を含む１〜３個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖両方のシアノ（ＣＮ）誘導体を意味する。Ｃ１〜Ｃ３シアノアルキルの例を下記に示す。
Figure 2020531487
本明細書で使用されるとき、用語Ｎ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノは、上記定義されているように、１つのＣ１〜Ｃ３アルキル基を有するアミノ置換基を意味する。Ｎ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノの例を下記に示す。
Figure 2020531487
本明細書で使用されるとき、用語Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜Ｃ３アルキルアミノは、上記定義されているように、２つのＣ１〜Ｃ３アルキル基を有するアミノ置換基を意味する。Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜Ｃ３アルキルアミノの例を下記に示す。
Figure 2020531487
本明細書で使用されるとき、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。本明細書で使用されるとき、用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
本明細書で使用されるとき、用語「アリール」は、単環式芳香族炭素環式基を意味する。かかる基の例は、フェニルが挙げられる。
本明細書で使用されるとき、用語「単環式アリール」は、単環式芳香族炭素環基を意味する。単環式アリール基の例は、フェニルが挙げられる。
本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロアリール」は、１〜３個の炭素原子が、独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子により置換されている炭素原子の単環式または二環式芳香族基を意味する。二環式アリールでは、環の１つは部分的に飽和していてもよい。かかる基の例としては、インドリニル、ジヒドロベンゾフランおよび１，３−ベンゾジオキソリルが挙げられる。
本明細書で使用されるとき、用語「単環式ヘテロアリール」は、１〜３個の炭素原子が、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子により置換されている炭素原子の単環式芳香族基を意味する。
単環式ヘテロアリール基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、およびピリミジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
二環式ヘテロアリール基の例としては、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ナフチリジニル、キノリニル、ベンゾフリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリドピリミジニル、およびイソキノリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロシクリル」は、１〜３個の炭素原子が、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子により置換されている炭素原子の環式基を意味する。ヘテロシクリル基の例としては、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびジオキニルが挙げられるが、これらに限定されない。
式（Ｉ）の化合物中に存在する置換基に応じて、化合物は、本発明の範囲内である塩を形成してよい。医薬用途に適する式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが薬剤的に許容可能であるものである。
本発明による適切な塩としては、有機または無機酸または塩基と形成されるものが挙げられる。特に、本発明による酸と形成される適切な塩としては、鉱酸、非置換もしくは例えばハロゲンにより置換されている１〜４個の炭素原子のアルカンカルボン酸などの、飽和または不飽和ジカルボン酸などの、アミノ酸などのヒドロキシカルボン酸などの強有機カルボン酸と形成されるもの、または非置換もしくは例えばハロゲンにより置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルもしくはアリールスルホン酸などの有機スルホン酸と形成されるものが挙げられる。薬剤的の許容可能な酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、クエン酸、酒石酸、酢酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、イセチオン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、フタル酸、およびグルタミン酸、リジンおよびアルギニンから形成されるものが挙げられる。
薬剤的の許容可能な塩基塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、カリウムおよびナトリウムのもの、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムおよびマグネシウムのもの、ならびに有機塩基、例えば、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジニル、ピロリジニル、モノ、ジもしくはトリ低級アルキルアミン、例えば、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジエチル、ジイソプロピル、トリエチル、トリブチルもしくはジメチルプロピルアミン、またはモノ、ジもしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン、例えば、モノ、ジもしくはトリエタノールアミンとの塩が挙げられる。さらに対応する分子内塩を形成してもよい。
本発明の化合物を、それ自体、または医薬組成物の形態で、予防および／または治療において使用してよい。有効成分を単独で投与することは可能であるが、有効成分を医薬組成物中に存在させることも可能である。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬剤的に許容可能な希釈剤、賦形剤および／または担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、下記に記載されているように、医薬組成物の形態をしていてもよい。
経口投与用の好ましい組成物としては、例えば、容積付与のための結晶セルロース、懸濁剤としてアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてメチルセルロース、および当技術分野で公知のものなどの甘味料または香味料を含むことができる懸濁剤；ならびに、例えば、結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、硫酸カルシウム、ソルビトール、グルコースおよび／またはラクトースおよび／または当技術分野で公知のものなどの他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および潤滑剤を含むことができる即効型錠剤が挙げられる。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはβラクトースなどの天然糖類、コーン甘味料、アカシア、トラガントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、カンテン、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物を、舌下および／または口腔投与により口腔を経由して送達することもできる。成形された錠剤、圧縮された錠剤または凍結乾燥された錠剤は、使用してよい好ましい形態である。好ましい組成物としては、マンニトール、ラクトース、ショ糖および／またはシクロデキストリンなどの速溶性希釈剤を含む本化合物を製剤するものが挙げられる。かかる組成物中に、セルロース（アビセル（ａｖｉｃｅｌ））またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの高分子量賦形剤を含んでもよい。かかる組成物は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ）、無水マレイン酸共重合体（例えば、ガントレッズ（Ｇａｎｔｒｅｚ））などの粘膜接着を助ける賦形剤、およびポリアクリル共重合体（例えば、カーボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）９３４）などの徐放剤も挙げることができる。潤滑剤、流動促進剤、香味料、着色料および安定剤を、製造および使用を容易にするために添加してもよい。これらの剤形において使用される潤滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。液体での経口投与のため、経口薬成分を、エタノール、グリセロール、水および同様のものなどのいずれもの経口用無毒性薬剤的に許容可能な不活性担体と組み合わせることができる。
経口投与に適している本発明の組成物を、各々が所定量の有効成分を含有するカプセル剤、カシェ剤、丸剤もしくは錠剤などの別々の単位として、または散剤もしくは顆粒剤として；液剤もしくは水性液体もしくは非水性液体中の懸濁剤、例えば、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤もしくはシロップ剤として；または水中油型液体乳剤もしくは油中水型液体乳剤として提供してもよい。有効成分を、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤として提供してもよい。
任意で１つ以上の副成分と共に圧縮または成形によって錠剤を製剤してよい。圧縮錠剤を、適切な機械において、任意で結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、平滑面活性剤または分散剤と混合された、散剤または顆粒剤などの有効成分を易流動性形態で圧縮することによって製剤してよい。成形錠剤を、適切な機械において、加湿された粉末化された化合物と不活性液体希釈剤との混合物を成形することによって製剤してよい。錠剤を任意で被覆してもよく刻みをつけてもよく、その中の有効成分の放出を遅らせる、または制御するように製剤してもよい。本化合物を、例えば、即効または徐放に適した剤形で投与することができる。即効または徐放は、本化合物を含む適切な医薬組成物の使用、または、特に徐放型の場合、皮下移植もしくは浸透圧ポンプなどのデバイスの使用によって、達成することができる。本化合物を、リポソームによって投与することもできる。
典型的な単位投与量組成物は、前述のような効果的用量の、またはその適切な割合の有効成分を含有するものである。
特に上記成分に加えて、本発明の化合物は、対象の組成物の種類を考慮して当技術分野において従来の他の薬剤を含んでよいこと、例えば、経口投与に適するものは香味料を含んでよいことは理解されるべきである。
組成物を単位剤形で提供してよく、製薬の技術分野で周知の方法のいずれかによって製剤してよい。方法は、有効成分を１つ以上の副成分の構成要素となる担体と混合する工程を含んでよい。有効成分を液体担体と均一にかつ充分に混合、もしくは固体担体を微粉化、または両方、次いで、必要に応じて、製品を成形することによって所望の組成物に製剤してよい。
本発明の化合物を、小さい単層膜リポソーム、大きい単層膜リポソームおよび多層リポソームなどのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームを、様々なリン脂質、１，２−ジパルミトイルホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン（セファリン）、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ジホスファチジルグリセロール（カルジオリピン）またはホスファチジルコリン（レシチン）から形成することができる。
非経口投与用組成物としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および組成物に目的レシピエントの血液との等張性を付与する溶質を含有してよい水性および非水性滅菌注射液剤；ならびに懸濁剤および増粘剤を含んでよい水性および非水性滅菌懸濁剤が挙げられる。組成物を、単位用量または反復用量の容器、例えば、密閉されたアンプルおよびバイアルで提供してよく、滅菌液体担体、例えば、生理食塩水または注射用水を使用直前に添加することを要するだけの凍結乾燥（freeze-dried）（凍結乾燥（lyophilised））条件で貯蔵してもよい。即時注射液剤および懸濁剤を、前述された種類の滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製してよい。非経口投与用の好ましい組成物は、例えば、ポリエチレングリコール、エタノール、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル液、塩化ナトリウム等張液、または合成モノ、もしくはジグリセリド、およびオレイン酸を含む脂肪酸、またはクレモフォールを含む他の適切な分散もしくは湿潤および懸濁剤などの適切な無毒性非経口的に許容できる希釈剤または溶媒を含有することができる注射液剤または懸濁剤が挙げられる。
鼻腔、エアロゾルまたは吸入投与用の好ましい組成物としては、例えば、ベンジルアルコールもしくは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティーを増強する吸収促進剤、および／または当技術分野で公知のものなどの他の可溶化もしくは分散剤を含有することができる生理食塩水の液剤が挙げられる。
直腸投与用の組成物を、カカオ脂、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールなどの通常の担体を含む坐薬として提供してよい。かかる担体は、常温において通常固体であるが、直腸腔内で液化および／または溶解して薬物を放出する。
口内、例えば、口腔内または舌下へ局所投与するための組成物としては、ショ糖およびアカシアまたはトラガントなどの香味基剤中の有効成分を含むトローチ剤、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアカシアなどの基剤中に有効成分を含むパステル剤が挙げられる。局所投与用の好ましい組成物は、プラスチベース（ポリエチレンでゲル化された鉱油）などの局所用担体を含む。
式（Ｉ）の化合物を、単独の医薬品として、または組み合わせることで許容できない悪影響を引き起こさない１つ以上の追加の治療薬を併用して投与してもよい。この医薬組成物としては、式（Ｉ）の化合物および１つ以上の追加の治療薬を含有する単回投与用医薬組成物の投与、ならびにそれ自体個別投与用医薬組成物中に式（Ｉ）の化合物および各追加の治療薬の投与が挙げられる。例えば、式（Ｉ）の化合物および治療薬を、カプセル剤もしくは錠剤などの単回経口投与用組成物で一緒に患者に投与してもよく、それぞれの薬剤を個別の投与量を含む組成物で投与してもよい。
個別投与用組成物を使用する場合、式（Ｉ）の化合物および１つ以上の追加の治療薬を、本質的に同時に（例えば、同時に）または別々の時差的に（例えば、逐次に）投与してもよい。
もちろん、治療効果を達成するのに要する有効成分量は、特定の化合物、投与経路、タイプ、種、年齢、体重、性別を含む治療中の対象、ならびに対象の医学的状態ならびに対象の腎機能および肝機能、ならびに治療される特定の障害または疾病、ならびにその重症度と共に変わるだろう。当業の内科医、獣医または臨床医は、病状を予防する、無効にするまたは進行を止めるのに必要な薬物効果量を容易に決定し処方することができる。
示された効果のために使用される場合、本発明の経口用投与量は、成人ヒト用として、約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ／日（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１ｍｇ／体重ｋｇ／日（ｍｇ／ｋｇ／日）〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であろう。経口投与のため、組成物を、治療しようとする患者への投与量の対症調節のために、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、および５００ミリグラムの有効成分を含有する別々の単位で錠剤の形態または提供される他の提供形態で提供してもよい。薬物は、通常、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分、好ましくは約１ｍｇ〜約１００ｍｇの有効成分を含有する。静脈内に、最も好ましい投与量は、一定速度の点滴の間、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲であろう。本発明の化合物を、毎日の単回用量で投与してもよく、毎日の全用量を毎日２回、３回または４回に分けた用量で投与してもよい。さらに、本発明の化合物を、適切な鼻腔内媒体の局所使用による鼻腔内形態で投与することもでき、当業者に周知の経皮皮膚用パッチ剤の形態を使用して経皮経路により投与することもできる。経皮送達系の形態で投与するために、もちろん、投薬投与は、投与レジメン全体を通して断続的よりむしろ継続的であろう。
化合物の製造
本発明における化合物を、下記方法によって遊離塩基またはその薬剤的に許容可能な塩として製造することができる。かかる方法の以下の説明全体を通して、必要に応じて、有機合成の当業者により容易に理解されるように、適切な保護基を様々な反応物および中間体に付加し、その後除去するだろう。かかる保護基ならびに適切な保護基の例を使用するための従来方法は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｚ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００６に記載されている。マイクロ波を、反応混合物の加熱の代わりに使用することができることは理解される。
本発明の別の形態は、式中、Ｒ２、Ｒ３およびＸは特に指定されない限り本明細書で定義されている通りである式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩の製造のための方法を提供する。前記方法は：
（ｉ）対応する式（Ｉ）の化合物の生成
Figure 2020531487
 から成る。
式（Ｉ）の化合物を、例えば、式中、ＲＸはＦ、ＯＣＨ３、ＯＣ（ＣＨ３）３、またはＯＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’（式中、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は独立してアリール（フェニルなど）またはアルキル（メチルまたはｔｅｒｔ−ブチルなど）である）であり得る、式（ＩＩ）の化合物から出発することによって得ることができる。ＲＸがＦである場合、ＨＣｌ水溶液を使用して例えば酸性加水分解によって（Ｉ）へ転化することができる。ＲＸがＯＣＨ３である場合、例えば、クロロホルムなどの適切な溶媒中ヨウ化トリメチルシリルとの反応によって、または酢酸などの適切な溶媒中ＨＢｒとの反応によって、またはジクロロメタンなどの適切な溶媒中ＢＢｒ３との反応によって（Ｉ）へ転化することができる。ＲＸがＯＣ（ＣＨ３）３である場合、例えば、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中トリフルオロ酢酸との反応によって（Ｉ）へ転化することができる。ＲＸがＯＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’である場合、例えば、メタノールなどの適切な溶媒中ＨＣｌによって、またはテトラヒドロフラン中フッ化テトラブチルアンモニウムの使用によって（Ｉ）へ転化することができる。この反応において鏡像異性的に純粋または豊富な化合物（ＩＩ）を使用する場合、鏡像異性的に純粋または豊富な化合物（Ｉ）を得る。
式（ＩＩ）の化合物は市販化合物であるか、または文献上公知であるか、または当技術分野で公知の標準的方法によって製造する。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を、例えば、キラル固定相のクロマトグラフィーによって当技術分野で公知の標準的方法によってその鏡像異性体に分離することができる。
一般的方法
使用される全溶媒は分析用グレードであり、市販無水溶媒を反応用に常に使用した。出発物質は商業的供給源から入手するか、または文献の方法に従って製造した。室温は＋２０〜２５℃を表す。溶媒混合物組成は、体積パーセンテージまたは体積比で表す。
マイクロ波加熱を、２．４５ＧＨｚの連続照射を発生するＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波空洞内で行った。マイクロ波を、反応混合物を加熱するために使用することができることは理解される。
順相クロマトグラフィーをＭｅｒｃｋ Ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）で手動により行うか、または指定された溶媒系を使用したＳｉｌｉａＳｅｐ（商標）順相フラッシュカラムを使用したＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）システムを使用して自動的に行った。
適切な構成のプローブを取り付けた４００ＭＨｚ（またはより高磁場）ＮＭＲ分光計でＮＭＲを記録した。特に断りがない限り、スペクトルは周囲温度で記録した。化学シフトは、ＴＭＳ（０．００ｐｐｍ）に対して低磁場および高磁場をｐｐｍで表す。次の参照シグナルを使用した：ＤＭＳＯ−ｄ６ δ２．５、ＣＤＣｌ３ δ７．２６またはメタノール−ｄ４ δ３．３１。共鳴多重度を、一重線、二重線、三重線、四重線、多重線、およびブロードそれぞれに対して、ｓ、ｄ、ｔ、ｑ、ｍおよびｂｒで示す。
逆相カラムで高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を行った。例えば、移動相Ａ（０．１％ＮＨ３水溶液または０．１％酢酸水溶液または０．１％ギ酸水溶液）およびＢ（アセトニトリルまたはメタノール）を使用して、線形勾配を適用した。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳ＋）を使用して陽イオンモードで、質量分光計（ＭＳ）分析を行った。
逆相カラムで、ソフトウェアとしてＴｒｉｌｕｔｉｏｎ Ｉｃを用いてＧｉｌｓｏｎ−ＰＲＥＰ ＧＸ２７１またはＧＸ２８１で分取クロマトグラフィーを行った。例えば、移動相Ａ（０．１％ＮＨ３水溶液または０．１％酢酸水溶液または０．１％ギ酸水溶液）およびＢ（アセトニトリルまたはメタノール）を使用して、線形勾配を適用した。
キラル固定相で超臨界流体クロマトグラフィーを使用してＴｈａｒ ＳＦＣで、鏡像異性体の分離のために分取キラルクロマトグラフィーを行った。移動相Ａ（二酸化炭素）およびＢ（アセトニトリルまたはメタノールまたはエタノールまたは２−プロパノールまたはそのいずれかの混合物）を使用して、線形勾配を適用した。添加剤（ジエチルアミンまたはイソプロピルアミンまたはアンモニアまたはギ酸またはＴＦＡ）を使用してもよい。
ＢＩＯＶＩＡ Ｄｒａｗ１６．１を使用して、化合物を命名した。
略記
Ａｍｐｈｏｓ （４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン
ａｎｈ． 無水
ａｑ． 水性
ＢｕＬｉ ブチルリチウム
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＡｃ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｈ 時間
ＨＰＬＣ 高圧（または高速）液体クロマトグラフィー
ＫＯｔＢｕ カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
ＭｅＣＮ アセトニトリル
２−ＭｅＴＨＦ ２−メチルテトラヒドロフラン
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ． 分
ＮＭＲ 各磁気共鳴
ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ ［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
Ｐｄ（ＯＡｃ）２ 酢酸パラジウム（ＩＩ）
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ） ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ｑｕａｎｔ． 定量的
ｒｔ 室温
ｓａｔ． 飽和
Ｓ−Ｐｈｏｓ ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
中間体実施例１
４−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2020531487
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０７ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン（８５０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１０９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．０７ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ：Ｈ２Ｏ：ＥｔＯＨ（６：３：１、８ｍｌ）に溶解し、得られた混合物を７０℃で一夜撹拌した。室温まで冷却したら、混合物を濃縮して、得られた残渣をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解した。混合物をろ過し、ろ液をシリカゲルカラムにヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃを溶離液として精製して、固体の生成物（２７０ｍｇ、３３％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３６５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体実施例２
４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−クロロ−４−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 2020531487
４−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（４６２ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）およびトルエン（１０ｍｌ）を混合し、１００℃で５時間撹拌した。室温まで冷却したら、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１０ｍｌ）を添加した。１０分後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を使用してｐＨを７まで調節した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮してゴム状物の生成物（４６０ｍｇ、定量的）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３０２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体実施例３
４−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 2020531487
４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−クロロ−４−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２２０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（１９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３０２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ：ＥｔＯＨ（６：３：１、４ｍｌ）に溶解し、得られた混合物を８０℃で一夜撹拌した。室温まで冷却したら、ＥｔＯＡｃ（３ｍｌ）および塩水（３ｍｌ）を添加し、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×３ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して生成物（３００ｍｇ、定量的）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2020531487
４−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍｌ）中に室温で溶解した。ＴＦＡ（０．２７ｍｌ、３．６５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。混合物を濃縮し、得られた残亜をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液に溶解した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して固体の生成物（１４ｍｇ、５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．８３〜７．７６（ｍ，１Ｈ），７．７５〜７．６５（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３５５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体実施例５
４−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−（３−メチル−４−ピリジル）−４−ピリジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 2020531487
（３−メチル−４−ピリジル）ボロン酸およびＰｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２を使用して、標題化合物を中間体実施例３に記載されているように製造して、生成物（１２５ｍｇ、５３％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３５９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６
６−（３−メチル−４−ピリジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2020531487
４−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−（３−メチル−４−ピリジル）−４−ピリジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを使用して、標題化合物を実施例４に記載されているように製造して、生成物（７０ｍｇ、６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５７（ｓ．，１Ｈ），８．５２（ｓ．，１Ｈ），８．３１（ｓ．，１Ｈ），７．６１（ｓ．，１Ｈ），７．４７（ｓ．，１Ｈ），７．２９（ｓ．，１Ｈ），６．７７（ｓ．，１Ｈ），６．７０（ｓ．，１Ｈ），６．６３（ｓ．，１Ｈ），２．３８（ｓ．，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３０３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体実施例７
４−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−（２−フェニルピロリジン−１−イル）−４−ピリジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 2020531487
４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−クロロ−４−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１３４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および２−フェニルピロリジン（１３１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）に溶解した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（１６０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を１００℃で２時間撹拌した。塩水およびＥｔＯＡｃを添加し、有機層を分離して、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を２Ｍ ＨＣｌ水溶液、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して生成物（９２ｍｇ、５０％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８
６−（２−フェニルピロリジン−１−イル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2020531487
４−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−（２−フェニルピロリジン−１−イル）−４−ピリジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを使用して、標題化合物を実施例４に記載されているように製造して、生成物（６ｍｇ、８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．９４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．３５〜２．４５（ｍ，１Ｈ）３．６６（ｄ，１Ｈ）３．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．７２〜６．０１（ｍ，２Ｈ）７．０２（ｄ，１Ｈ）７．１７〜７．４１（ｍ，７Ｈ）８．２０（ｄ，１Ｈ）１１．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３５７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体実施例９
２−メトキシ−６−（３−ピリジル）ピリジン−４−アミン
Figure 2020531487
２−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−４−アミン（２ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ）、３−ピリジルボロン酸（１．５５ｇ、０．０１ｍｏｌ）、Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２（０．７３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．４９ｇ、０．０３ｍｏｌ）をＭｅＣＮ（６ｍｌ）および水（２ｍｌ）中に溶解し、マイクロ波反応器内において混合物を１３０℃、３０分間加熱した。混合物をろ過し、有機層を蒸発させた。得られた残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、固体の生成物（１．２ｇ、４７％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２０２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体実施例１０
４−クロロ−２−メトキシ−６−（３−ピリジル）ピリジン
Figure 2020531487
２−メトキシ−６−（３−ピリジル）ピリジン−４−アミン（１ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）およびクロロ銅（７７９ｍｇ、７．８７ｍｍｏｌ）アセトニトリル（２５ｍｌ）中に懸濁し、氷浴中で冷却した。イソペンチルニトリル（１．０６ｍｌ、７．８７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。水（６０ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムにヘプタン中０〜３０％ＥｔＯＡｃを溶離液として精製し、固体の生成物（４０３ｍｇ、３７％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２２２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体実施例１１
１−（ベンゼンスルホニル）−４−［２−メトキシ−６−（３−ピリジル）−４−ピリジル］−２−メチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 2020531487
４−クロロ−２−メトキシ−６−（３−ピリジル）ピリジン（９０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、１−（ベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１８７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１４１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（３ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）中に熔解し、マイクロ波反応器内において得られた混合物を１４０℃で１５分間加熱した。さらに、１−（ベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を再び１４０℃で１５分間加熱した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中に熔解した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムにヘプタン中０〜８０％ＥｔＯＡｃを溶離液として精製し、生成物（１８２ｍｇ、５５％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４５７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２
４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2020531487
１−（ベンゼンスルホニル）−４−［２−メトキシ−６−（３−ピリジル）−４−ピリジル］−２−メチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２８７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中に溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液（２ｍｌ）を添加した。マイクロ波反応器内において、得られた混合物を１３０℃で１．５時間加熱した。濃ＨＣｌ（０．５ｍｌ）を添加し、混合物を再び１４０℃で１時間加熱した。室温まで冷却したら、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液を使用してｐＨを＞７に調節し、生成された沈殿物を濾取して、水、ＥｔＯＡｃで洗浄して乾燥した。粗生成物をＭｅＯＨ（４ｍｌ）中に溶解し、マイクロ波反応器内において１５０℃で３分間加熱した。室温まで冷却したら、得られた沈殿物を濾取して、逐次ＭｅＯＨ、２−プロパノール、ペンタンで洗浄し、乾燥して固体の生成物（６５ｍｇ、３４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．５９〜７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３０３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体実施例１３
４−（６−クロロ−４−ヨード−２−ピリジル）モルホリン
Figure 2020531487
２，６−ジクロロ−４−ヨード−ピリジン（１．３７ｇ、５ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．５６ｍｌ、６．５ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（１１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（４ｍｌ）中に溶解し、得られた混合物を７０℃で一夜撹拌した。室温まで冷却したら、水（２５ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を添加し、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムにヘプタン中２０〜５０％ＥｔＯＡｃを溶離液として精製し、固体の生成物（８６５ｍｇ、５３％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体実施例１４
４−［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−２−メチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−６−クロロ−２−ピリジル］モルホリン
Figure 2020531487
１−（ベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５１８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、４−（６−クロロ−４−ヨード−２−ピリジル）モルホリン（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４１５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ：ＥｔＯＨ（６：３：１、１０ ｍｌ）中に溶解し、得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却したら、ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）および塩水（５ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムにヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃを溶離液として精製し、固体の生成物（４７０ｍｇ、定量的）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４７０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体実施例１５
４−［６−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−ピリジル］モルホリン
Figure 2020531487
４−［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−２−メチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−６−クロロ−２−ピリジル］モルホリン（３３５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、（２，４−ジメトキシフェニル）メタノール（１４４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（４００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）およびトルエン（１ｍｌ）を混合し、９０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却したら、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）、水（５ｍｌ）および塩水（５ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して固体の生成物（３００ｍｇ、６４％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６
４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−モルホリノ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2020531487
４−［６−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−ピリジル］モルホリン（３００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、２Ｍ ＫＯＨ水溶液（１ｍｌ）および１，４−ジオキサン（２ｍｌ）を混合し、マイクロ波反応器内において１５０℃で３０分間加熱した。室温まで冷却したら、混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、分取ＨＰＬＣにより精製して固体の生成物（４ｍｇ、３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），６．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．７５〜３．６６（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体実施例１７
６−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2020531487
窒素雰囲気下、−７８℃において、３−オキソブタン酸エチル（６．３３ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を、２−ＭｅＴＨＦ（６０ｍｌ）中の６０％ＮａＨ（１．９２ｇ、５０ｍｍｏｌ）に滴下した。５分後、冷却浴を取り除き、混合物を室温で２０分間撹拌した。混合物を冷却して−７８℃まで戻し、１．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ（３１．２５ｍｌ）を２０分かけてゆっくりと添加した。得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。それから、２−クロロベンゾニトリル（６．８８ｇ、５０ｍｍｏｌ）を固体で一度に添加し、反応混合物を解凍冷却浴で一夜撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）をゆっくりと添加した。冷却浴を取り除き、混合物を室温で３０分間撹拌してから、再び０℃まで冷却した。混合物を、濃ＨＣｌをゆっくり添加することにより中和して、得られた沈殿物を濾取し、ＥｔＯＨ、ペンタンで洗浄し、乾燥して固体の生成物（１１．０８ｇ、８７％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２２２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体実施例１８
２，４−ジクロロ−６−（２−クロロフェニル）ピリジン
Figure 2020531487
６−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（５ｇ、２２．５６ｍｍｏｌ）ＰＯＣｌ３（４０ｍｌ）中に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（５．５ｍｌ、４３．４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた混合物を一夜還流した。室温まで冷却したら、混合物を氷（６００ｍｌ）上に注ぎ、室温で３０分間撹拌した。沈殿物を濾取し、水で洗浄した。固体物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）中に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して固体の生成物（７ｇ、８３％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２５８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体実施例１９
４−クロロ−６−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2020531487
２，４−ジクロロ−６−（２−クロロフェニル）ピリジン（５．７ｇ、２２．０５ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（６．１９ｇ、５５．１２ｍｍｏｌ）をトルエン（７５ｍｌ）中に溶解し、得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。室温まで冷却したら、水（４０ｍｌ）を添加し、有機層を分離した。濃ＨＣｌを使用して水層を僅かに酸性にして、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（３０ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（５ｍｌ、６７．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、得られた残渣をＭｅＯＨ（２５ｍｌ）中に溶解した。３０％ＮＨ４ＯＨ（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。生成された沈殿物を濾取し、水、ＥｔＯＨ、ペンタンで洗浄し、乾燥して固体の生成物（４．１３ｇ、７８％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体実施例２０
１−（ベンゼンスルホニル）−４−クロロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボアルデヒド
Figure 2020531487
２．５Ｍブチルリチウム（２．８ｍｌ、７ｍｍｏｌ）を、２−ＭｅＴＨＦ（１５ｍｌ）中のＮ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１ｍｌ、７．１４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でゆっくり添加した。得られた混合物を０℃で５分間撹拌してから、−７８℃まで冷却した。２−ＭｅＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１−（ベンゼンスルホニル）−４−クロロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．５ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた混合物を−７８℃で２０分間撹拌してから、冷却浴を取り除いた。混合物を室温で１０分間撹拌して懸濁液を得て、それから、再び−７８℃まで冷却した。ＤＭＦ（１．２ｍｌ、１５．６ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を解凍冷却浴で３０分間撹拌してから、室温で３０分間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１２ｍｌ）を添加し、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液（２０ｍｌ）、塩水（１５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮してゴム状の生成物（１．７ｇ、定量的）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体実施例２１
５−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）オキサゾール
Figure 2020531487
１−（ベンゼンスルホニル）−４−クロロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボアルデヒド（１ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、ＴｏｓＭＩＣ（６０９ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４３１ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍｌ）に溶解し、得られた混合物を７０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却したら、混合物をろ過し、沈殿物をＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＨから再結晶化して固体の生成物（１２０ｍｇ、１８％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体実施例２２
５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］オキサゾール
Figure 2020531487
５−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）オキサゾール（１２０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２０８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１６１ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中に溶解し、混合物全体にわたって窒素を５分間バブリングした。それから、Ｓ−Ｐｈｏｓ（２２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で一夜撹拌した。さらに４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２０８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１６１ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（２２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で一夜撹拌した。Ｐｄ−１１８（２５ｍｇ）を添加し、１００℃で一夜、撹拌を続けた。室温まで冷却したら、混合物をろ過し、ろ液に水（１０ｍｌ）、塩水（１０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムにＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨを溶離液として精製し、固体の生成物（１６０ｍｇ、６６％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３
６−（２−クロロフェニル）−４−（２−オキサゾール−５−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2020531487
５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］オキサゾール（１６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（７５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ：ＥｔＯＨ（６：３：１；３ｍｌ）中に溶解し、マイクロ波反応器内において得られた混合物を１４０℃で１５分間加熱した。室温まで冷却したら、水（２ｍｌ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。得られた沈殿物を濾取し、逐次、水、１，４−ジオキサンで洗浄し、乾燥した。粗生成物を、沸騰している２−プロパノール（５ｍｌ）中に懸濁した。室温まで冷却したら、沈殿物を濾去して捨てた。ろ液を濃縮し、得られた残渣を少量のＥｔＯＨ中に懸濁し、ろ過し、濃縮して固体の生成物（１１ｍｇ、９％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３８９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体実施例２４
１−（ベンゼンスルホニル）−４−クロロ−２−（３−ピリジル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 2020531487
１−（ベンゼンスルホニル）−４−クロロ−２−ヨード−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．９７ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）、３−ピリジルボロン酸（０．８７ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．４１ｇ、０，３５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．９６ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（６ｍｌ）および水（２ｍｌ）中に溶解し、マイクロ波反応器内において混合物を１３０℃で３０分間加熱した。混合物をろ過し、有機層を蒸発させた。得られた残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムにヘプタン中５０％ＥｔＯＡｃを溶離液として精製し、固体の生成物（５００ｍｇ、１９％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３７０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体実施例２５
１−（ベンゼンスルホニル）−２−（３−ピリジル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 2020531487
５−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）オキサゾールの代わりに１−（ベンゼンスルホニル）−４−クロロ−２−（３−ピリジル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを使用して、標題化合物を実施例２２に記載されているように製造して、生成物（１００ｍｇ、１６％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４６２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体実施例２６
４−［１−（ベンゼンスルホニル）−２−（３−ピリジル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−６−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2020531487
５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］オキサゾールの代わりに１−（ベンゼンスルホニル）−２−（３−ピリジル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを使用して、標題化合物を実施例２３に記載されているように製造した。シリカゲルカラムにＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨを溶離液として精製を行い、固体の生成物（１４０ｍｇ、７８％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４６２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７
６−（２−クロロフェニル）−４−［２−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2020531487
４−［１−（ベンゼンスルホニル）−２−（３−ピリジル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−６−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２ｍｌ）および２Ｍ ＨＣｌ水溶液（１ｍｌ）中に溶解し、マイクロ波反応器内において得られた混合物を１３０℃で３０分間加熱した。２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１ｍｌ）および水（３ｍｌ）を添加し、得られた沈殿物を濾取し、水で洗浄した。粗生成物を、沸騰している２−プロパノール（５ｍｌ）中に溶解し、室温まで冷却したら、沈殿物を濾取し、乾燥して固体の生成物（１５ｍｇ、１５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．２７〜９．１９（ｍ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），８．４１〜８．３０（ｍ，２Ｈ），７．７２〜７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５７〜７．４３（ｍ，４Ｈ），７．３５〜７．２４（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体実施例２８
４−［１−（ベンゼンスルホニル）−２−メチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−６−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2020531487
５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］オキサゾールの代わりに１−（ベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを使用して、標題化合物を実施例２３に記載されているように製造した。シリカゲルカラムにヘプタン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃを溶離液として精製を行い、固体の生成物（１４０ｍｇ、８８％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４７６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９
６−（２−クロロフェニル）−４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2020531487
４−［１−（ベンゼンスルホニル）−２−（３−ピリジル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−６−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンの代わりに４−［１−（ベンゼンスルホニル）−２−メチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−６−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンを使用して、標題化合物を実施例２７に記載されているように製造して、固体の生成物（２５ｍｇ、２５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），７．６５〜７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５４〜７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３３６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体実施例３０
４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ピリジン
Figure 2020531487
６０％ＮａＨ（９４５ｍｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の２，４，６−トリクロロピリジン（４．５ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃において分割添加した。２０分後、フェニルメタノール（２．７ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を３時間撹拌した。水（３０ｍｌ）を添加し、沈殿物を濾取した。固体物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して固体の生成物（５ｇ、８０％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２５４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体実施例３１
４−ベンジルオキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−クロロ−ピリジン
Figure 2020531487
４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ピリジン（５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（２．２ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を２−ＭｅＴＨＦ（２５ｍｌ）中に溶解し、混合物を７０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却したら、混合物をろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムにヘプタン中３０％ＥｔＯＡｃを溶離液として精製し、生成物（４ｇ、７０％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２９２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体実施例３２
４−ベンジルオキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−［２−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジル］ピリジン
Figure 2020531487
４−ベンジルオキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−クロロ−ピリジン（４ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチル）ピペリジン（２．３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）、ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ（１４６ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（３．８５ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）中に溶解し、混合物を９０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却したら、水およびＥｔＯＡｃを添加し、有機層を分離し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムにヘプタン中３０％ＥｔＯＡｃを溶離液として精製し、生成物（４．１ｇ、７３％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４０９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体実施例３３
２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−［２−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジル］ピリジン−４−オール
Figure 2020531487
ＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃ中の４−ベンジルオキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−［２−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジル］ピリジン（３．５ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（６００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間水素化（１．５バール（１．５×１０５Ｐａ））した。混合物をセライトによりろ過し、濃縮して生成物（２．７ｇ、定量的）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３１９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体実施例３４
トリフルオロメタンスルホン酸［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−［２−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジル］−４−ピリジル］
Figure 2020531487
２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−［２−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジル］ピリジン−４−オール（２．７ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．６６ｍｌ、１１．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に０℃で溶解した。トリフルオロメタンスルホン酸トリフルオロメチルスルホニル（２．５４ｍｌ、１１．９ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下し、１時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムにヘプタン中２０％ＥｔＯＡｃを溶離液として精製し、生成物（３．５ｇ、９２％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４５１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体実施例３５
２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６−［２−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジル］ピリジン
Figure 2020531487
４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２．９６ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−［２−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジル］−４−ピリジル］（３．５ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．１４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２１５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍｌ）中に溶解し、９０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却したら、混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムにヘプタン中０〜６０％ＥｔＯＡｃを溶離液として精製し、生成物（２．１５ｇ、６５％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３４７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６
４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−［２−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2020531487
２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６−［２−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジル］ピリジン（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１４ｍｇ、０．０２）を１，４−ジオキサンおよび水中に溶解し、混合物を９０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却したら、ＥｔＯＡｃを添加し、混合物をろ過した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ中に溶解し、ＴＦＡ（０．１１ｍｌ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して固体の生成物（３．４ｍｇ、３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ １．６２〜１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７６〜１．９４（ｍ，４Ｈ），２．０７〜２．１６（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｄ，３Ｈ），３．１９〜３．２８（ｍ，１Ｈ），３．８５〜４．０６（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｂｒ ｄ，１Ｈ），６．３２（ｄ，１Ｈ），６．３６（ｄ，１Ｈ），６．３９〜６．４７（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），８．０６〜８．２７（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−［２−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2020531487
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６−［２−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジル］ピリジン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサンおよび水中に溶解し、マイクロ波反応器内において混合物１２０℃で１時間加熱した。室温まで冷却したら、ＥｔＯＡｃを添加し、混合物をろ過した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して固体の生成物（３．４ｍｇ、４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ １．５７〜１．６９（ｍ，１Ｈ），１．７７〜１．９５（ｍ，４Ｈ），２．０７〜２．１８（ｍ，１Ｈ），３．２０〜３．３１（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｂｒ ｄ，１Ｈ），５．２７〜５．５７（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｄ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），８．１５〜８．３９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３６３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体実施例３８
４−（４−ベンジルオキシ−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ピリジル）−３−（トリフルオロメチル）モルホリン
Figure 2020531487
２−（トリフルオロメチル）ピペリジンの代わりに３−（トリフルオロメチル）モルホリンを使用して、標題化合物を中間体実施例３２に記載されているように製造して、油状生成物（１ｇ、５０％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体実施例３９
２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−［３−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］ピリジン−４−オール
Figure 2020531487
標題化合物を中間体実施例３３に記載されているように製造して、生成物（７８０ｍｇ、９９％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体実施例４０
トリフルオロメタンスルホン酸［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−［３−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−４−ピリジル］
Figure 2020531487
標題化合物を中間体実施例３４に記載されているように製造して、油状生成物（８００ｍｇ、８１％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４５３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体実施例４１
４−［６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］−３−（トリフルオロメチル）モルホリン
Figure 2020531487
標題化合物を中間体実施例３５に記載されているように製造して、生成物（２７０ｍｇ、３３％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４３１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４２
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−［３−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2020531487
４−［６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］−３−（トリフルオロメチル）モルホリンおよび４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを使用して、標題化合物を実施例３６に記載されているように製造し、生成物（２０ｍｇ、２２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ ３．４４〜３．５１（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｔｄ，２．９９Ｈｚ，１Ｈ），３．７２〜３．８３（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｄｄ，１Ｈ），４．２６（ｄ，１Ｈ），５．１８（ｑｄ，１Ｈ），６．３５〜６．３９（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３６５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体実施例４３
１−（ベンゼンスルホニル）−４−クロロ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 2020531487
［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸から出発して、標題化合物を中間体実施例２４に記載されているように製造し、生成物（１．５ｇ、２９％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４３７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体実施例４４
４−クロロ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 2020531487
ＭｅＯＨ中の５Ｍ ＮａＯＨ（１．３７ｍｌ、６．８８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の１−（ベンゼンスルホニル）−４−クロロ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．５ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、シリカゲルカラムで精製して、固体の生成物（５１０ｍｇ、５０％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２９７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４５
６−［３−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−４−［２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2020531487
４−［６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］−３−（トリフルオロメチル）モルホリンおよび４−クロロ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを使用して、標題化合物を実施例３６に記載されているように製造し、生成物（７ｍｇ、７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ ３．４６〜３．５３（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｔｄ，３．００Ｈｚ，１Ｈ），３．８１〜３．９３（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｄｄ，１Ｈ），４．３０（ｄ，１Ｈ），５．２１〜５．２８（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．６６〜７．７０（ｍ，２Ｈ），８．１４〜８．１８（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５０９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体実施例４６
１−（ベンゼンスルホニル）−４−クロロ−２−（５−メチル−２−チエニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 2020531487
１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中トリブチル−（５−メチル−２−チエニル）スタンナン（６ｇ、１５．４６ｍｍｏｌ）、１−（ベンゼンスルホニル）−４−クロロ−２−ヨード−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５．１ｇ、１２．８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．７ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１２ｍＬ）の混合物をアルゴンでパージし、１００℃で一夜撹拌した。室温まで冷却したら、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して固体の生成物（２ｇ、３３％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３８９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体実施例４７
４−クロロ−２−（５−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 2020531487
１−（ベンゼンスルホニル）−４−クロロ−２−（５−メチル−２−チエニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンから出発して、標題化合物を中間体実施例４４に記載されているように製造して、生成物（８３５ｍｇ、５９％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２４９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４８
４−［２−（５−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−６−［３−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2020531487
４−［６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］−３−（トリフルオロメチル）モルホリンおよび４−クロロ−２−（５−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを使用して、標題化合物を実施例３６に記載されているように製造し、生成物（５ｍｇ、５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４） δ ｐｐｍ ２．５１（ｓ，３Ｈ），３．４３〜３．５５（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｂｒ ｄ，１Ｈ），３．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８１（ｂｒ ｄ，１Ｈ），４．０２（ｂｒ ｄ，１Ｈ），４．２８（ｂｒ ｄ，１Ｈ），５．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４０（ｂｒ ｄ，２Ｈ），６．６５〜６．７１（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１２〜７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２５〜７．３１（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｂｒ ｄ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４６１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４９
４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−［２−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2020531487
４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを使用して、標題化合物を実施例３６に記載されているように製造して、生成物（６ｍｇ、７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ １．６５（ｂｒ ｄ，１Ｈ），１．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．８０〜１．９１（ｍ，３Ｈ），２．１２（ｂｒ ｄ，１Ｈ），３．２４（ｂｒ ｔ，１Ｈ），４．０７（ｂｒ ｄ，１Ｈ），５．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），７．３３〜７．４８（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４６１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体実施例５０
２−［［４−クロロ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン
Figure 2020531487
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中［４−クロロ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］ボロン酸（２ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２．６ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．４ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２ｍＬ）の混合物をアルゴンでパージし、１００℃で一夜撹拌した。室温まで冷却したら、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムで精製して生成物（１．５ｇ、２８％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４２９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体実施例５１
４−クロロ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 2020531487
ＴＨＦ中の１Ｍ ＴＢＡＦ（２０．８ｍｌ、２０．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２−［［４−クロロ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（２ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を一夜還流した。室温まで冷却したら、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムで精製した後、分取ＨＰＬＣにより精製して固体の生成物（５３０ｍｇ、４３％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５２
６−［２−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジル］−４−［２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2020531487
４−クロロ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを使用して、標題化合物を実施例３６に記載されているように製造して、生成物（８ｍｇ、６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４６〜１．６０（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．７６（ｂｒ ｄ，２Ｈ），２．０２（ｂｒ ｄ，１Ｈ），３．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１５〜４．３０（ｍ，１Ｈ），５．５０〜５．６８（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），９．６５（ｓ，２Ｈ），１０．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１２．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５０９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体実施例５３
２−［［４−クロロ−２−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン
Figure 2020531487
５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを使用して、標題化合物を中間体実施例５０に記載されているように製造し、生成物（１．５ｇ、７９％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４２８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体実施例５４
４−クロロ−２−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 2020531487
標題化合物を中間体実施例５１に記載されているように製造して、生成物（５２０ｍｇ、５０％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２９８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５５
６−［２−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジル］−４−［２−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2020531487
４−クロロ−２−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを使用して、標題化合物を実施例３６に記載されているように製造して、生成物（６ｍｇ、５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５３（ｂｒ ｄ，１Ｈ），１．６９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．７２〜１．８６（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｂｒ ｄ，１Ｈ），３．０７（ｂｒ ｔ，１Ｈ），４．２３（ｂｒ ｄ，１Ｈ），５．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，１Ｈ），９．４０（ｄ，１Ｈ），１０．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１２．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体実施例５６
２−［［４−クロロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン
Figure 2020531487
３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを使用して、標題化合物を中間体実施例５０に記載されているように製造し、生成物（８００ｍｇ、３０％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４２８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体実施例５７
４−クロロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 2020531487
標題化合物を中間体実施例５１に記載されているように製造して、生成物（３００ｍｇ、４３％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２９８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５８
６−［２−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジル］−４−［２−［５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2020531487
４−クロロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを使用して、標題化合物を実施例３６に記載されているように製造して、生成物（７ｍｇ、６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４７〜１．６３（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．７２〜１．８６（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｂｒ ｄ，１Ｈ），３．０６（ｂｒ ｔ，１Ｈ），４．２４（ｂｒ ｄ，１Ｈ），５．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄ，１Ｈ），９．５２（ｄ，１Ｈ），１０．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１２．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体実施例５９
１−［（４−フルオロフェニル）メチルスルホニル］−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン
Figure 2020531487
２−（トリフルオロメチル）−ピペラジン（２ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．１７ｍｌ、１５．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍｌ）中に溶解した。塩化（４−フルオロフェニル）メタンスルホニル（２．７１ｇ、１３ｍｍｏｌ）を、０℃において小分けして添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。水（４５ｍｌ）を添加し、混合物をＤＣＭ（２×８０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して固体の生成物（３．５ｇ、８３％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３２７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体実施例６０
１−（４−ベンジルオキシ−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ピリジル）−４−［（４−フルオロフェニル）メチルスルホニル］−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン
Figure 2020531487
脱気された無水１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）中の１−［（４−フルオロフェニル）メチルスルホニル］−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン（１．２ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、４−ベンジルオキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−クロロ−ピリジン（１．３４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．４ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（２０６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（８３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下一夜還流した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムにヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃを溶離液として精製し、生成物（１．２５ｇ、５８％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５８２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体実施例６１
２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−［４−［（４−フルオロフェニル）メチルスルホニル］−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−４−オール
Figure 2020531487
標題化合物を中間体実施例３３に記載されているように製造して、生成物（１．２２ｇ、９６％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４９２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体実施例６２
トリフルオロメタンスルホン酸［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−［４−［（４−フルオロフェニル）メチルスルホニル］−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−ピリジル］
Figure 2020531487
標題化合物を中間体実施例３４に記載されているように製造して、生成物（７００ｍｇ、４５％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ６２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体実施例６３
１−［６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］−４−［（４−フルオロフェニル）メチルスルホニル］−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン
Figure 2020531487
標題化合物を中間体実施例３５に記載されているように製造して、生成物（４９０ｍｇ、７３％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ６０２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体実施例６４
４−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−［４−［（４−フルオロフェニル）メチルスルホニル］−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−ピリジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 2020531487
１−［６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］−４−［（４−フルオロフェニル）メチルスルホニル］−２−（トリフルオロメチル）ピペラジンから出発して、標題化合物を中間体実施例３に記載されているように製造し、生成物（７０ｍｇ、４９％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５９２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６５
６−［４−［（４−フルオロフェニル）メチルスルホニル］−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2020531487
４−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−［４−［（４−フルオロフェニル）メチルスルホニル］−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−ピリジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを使用して、標題化合物を実施例４に記載されているように製造して、生成物（１５ｍｇ、２４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．８５〜３．００（ｍ，１Ｈ），３．１０〜３．２８（ｍ，２Ｈ），３．５８〜３．６６（ｍ，１Ｈ），３．８６〜３．９２（ｍ，１Ｈ），４．２８〜４．３５（ｍ，１Ｈ），４．４７〜４．５６（ｍ，１Ｈ），４．５０〜４．５２（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．３３〜６．４０（ｍ，１Ｈ），６．５４〜６．６０（ｍ，１Ｈ），６．６１〜６．６６（ｍ，１Ｈ），７．１６〜７．２６（ｍ，３Ｈ），７．４５〜７．５１（ｍ，２Ｈ），７．５５〜７．６１（ｍ，１Ｈ），８．２７〜８．３２（ｍ，１Ｈ），１０．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５３６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体実施例６６
１−エチルスルホニル−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン
Figure 2020531487
塩化エタンスルホニルを使用して、標題化合物を中間体実施例５９に記載されているように製造して、固体の生成物（３ｇ、９８％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２４７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体実施例６７
１−（４−ベンジルオキシ−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ピリジル）−４−エチルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン
Figure 2020531487
１−エチルスルホニル−３−（トリフルオロメチル）ピペラジンを使用して、標題化合物を中間体実施例６０に記載されているように製造し、固体の生成物（２．５３ｇ、６７％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５０２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体実施例６８
２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−［４−エチルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−４−オール
Figure 2020531487
標題化合物を中間体実施例３３に記載されているように製造して、生成物（１．９４ｇ、８５％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体実施例６９
トリフルオロメタンスルホン酸［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−［４−エチルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−ピリジル］
Figure 2020531487
標題化合物を中間体実施例３４に記載されているように製造して、生成物（１．５６ｇ、６２％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５４４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体実施例７０
１−［６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］−４−エチルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン
Figure 2020531487
標題化合物を中間体実施例３５に記載されているように製造して、生成物（１．２ｇ、８６％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋ （ボロン酸）。
実施例７１
６−［４−エチルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2020531487
１−［６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］−４−エチルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジンおよび４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを使用して、標題化合物を実施例３６に記載されているように製造し、生成物（６ｍｇ、７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２３（ｔ，３Ｈ），２．９７〜３．０５（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｑ，２Ｈ），３．２２〜３．３０（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｂｒ ｄ，１Ｈ），３．９５（ｂｒ ｄ，１Ｈ），４．３４（ｂｒ ｄ，１Ｈ），５．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，１Ｈ），６．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），１０．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４５６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７２
４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−［４−エチルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2020531487
１−［６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］−４−エチルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジンおよび４−クロロ−２−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを使用して、標題化合物を実施例３６に記載されているように製造し、生成物（６ｍｇ、６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ ０．８４〜０．９４（ｍ，２Ｈ），１．０４〜１．０９（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｔ，３Ｈ），２．０７〜２．１３（ｍ，１Ｈ），３．０３〜３．１６（ｍ，３Ｈ），３．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４５（ｂｒ ｔ，１Ｈ），３．８０（ｂｒ ｄ，１Ｈ），４．１０〜４．２１（ｍ，２Ｈ），５．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４９６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７３
６−［４−エチルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2020531487
１−［６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］−４−エチルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジンおよび４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを使用して、標題化合物を実施例３６に記載されているように製造し、固体の生成物（１０ｍｇ、１１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２０〜１．２９（ｍ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．９７〜３．０３（ｍ，１Ｈ），３．０９〜３．１８（ｍ，２Ｈ），３．２１〜３．３０（ｍ，２Ｈ），３．５８〜３．７９（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｂｒ ｄ，１Ｈ），４．３２（ｂｒ ｄ，１Ｈ），５．５５〜５．７６（ｍ，１Ｈ），６．２３〜６．４２（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），１０．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．６７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４７０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７４
４−［２−［４−エチルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル
Figure 2020531487
１−［６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］−４−エチルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジンおよび４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリルを使用して、標題化合物を実施例３６に記載されているように製造し、固体の生成物（６ｍｇ、６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ １．３６（ｔ，３Ｈ），３．１１（ｄ，３Ｈ），３．２７〜３．３２（ｍ，１Ｈ），３．４２〜３．５０（ｍ，１Ｈ），３．７２〜３．８９（ｍ，１Ｈ），４．１０〜４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１７〜４．２５（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｂｒ ｄ，１Ｈ），６．３９（ｄ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），７．３６〜７．４２（ｍ，２Ｈ），８．５１〜８．５６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４８１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体実施例７５
４−ベンジルオキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン
Figure 2020531487
４−ベンジルオキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−クロロ−ピリジン（１．４６ｇ、５ｍｍｏｌ）、［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（９５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．７３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３６６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２５ｍｌ）および水（５ｍｌ）中に溶解し、得られた混合物を９０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却したら、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をセライトによりろ過し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムにヘプタン中０〜８０％ＥｔＯＡｃを溶離液として精製し、固体の生成物（１．５８ｇ、７９％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４０２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体実施例７６
２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−４−オール
Figure 2020531487
標題化合物を中間体実施例３３に記載されているように製造して、生成物（９４８ｍｇ、７２％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体実施例７７
トリフルオロメタンスルホン酸［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］
Figure 2020531487
標題化合物を中間体実施例３４に記載されているように製造して、生成物（７２０ｍｇ、５４％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３８８ ［Ｍ−ｔＢｕ］＋。
中間体実施例７８
２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン
Figure 2020531487
標題化合物を中間体実施例３５に記載されているように製造して、生成物（４５０ｍｇ、７６％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋ （ボロン酸）。
実施例７９
４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2020531487
２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジンおよび４−クロロ−２−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを使用して、標題化合物を実施例３６に記載されているように製造し、固体の生成物（１０ｍｇ、１０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８４〜０．９１（ｍ，２Ｈ），０．９８〜１．０５（ｍ，２Ｈ），２．０４〜２．１２（ｍ，１Ｈ），６．２３〜６．２９（ｍ，１Ｈ），６．４４〜６．６５（ｍ，１Ｈ），６．６９〜６．７８（ｍ，１Ｈ），７．１２〜７．１７（ｍ，１Ｈ），７．６６〜７．７０（ｍ，１Ｈ），７．７１〜７．７６（ｍ，１Ｈ），７．７８〜７．８３（ｍ，１Ｈ），７．８８〜７．９２（ｍ，１Ｈ），８．１３〜８．１９（ｍ，１Ｈ），１１．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．６６〜１１．７９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３９６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８０
４−［２−オキソ−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル
Figure 2020531487
２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジンおよび４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリルを使用して、標題化合物を実施例３６に記載されているように製造し、固体の生成物（５ｍｇ、３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ６．４４〜６．６９（ｍ，１Ｈ），６．７４〜６．８２（ｍ，１Ｈ），７．３８〜７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４６〜７．５２（ｍ，１Ｈ），７．６８〜７．７６（ｍ，２Ｈ），７．７６〜７．８３（ｍ，１Ｈ），７．８６〜７．９１（ｍ，１Ｈ），８．５４〜８．５９（ｍ，１Ｈ），１１．３４〜１２．５１（ｍ，１Ｈ），１２．６４〜１３．７６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３８１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体実施例８１
４−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
Figure 2020531487
１，４−ジオキサン（３ｍｌ）および水（０．７５ｍｌ）中の４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（６１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン（２１１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（Ａｍｐｈｏｓ）（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）ｉｎの混合物を９０℃で２．５時間撹拌した。室温まで冷却したら、塩水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムにヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃを溶離液として精製し、固体の生成物（５２ｍｇ、３２％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８２
４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2020531487
ＴＦＡ（０．６６ｍｌ、８．８３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍｌ）中の４−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（５２．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、トルエンで追い出し、分取ＨＰＬＣより精製して固体の生成物（２８ｍｇ、６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ６．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．６９〜７．７７（ｍ，２Ｈ），７．７９〜７．８３（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ），１１．６１〜１２．４６（ｍ，１Ｈ），１３．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３５７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体実施例８３
１−メチルスルホニル−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン
Figure 2020531487
塩化メタンスルホニルを使用して、標題化合物を中間体実施例５９に記載されているように製造して、固体の生成物（２．２ｇ、９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．６６〜２．７４（ｍ，１Ｈ），２．７６〜２．８５（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．９６〜３．０２（ｍ，２Ｈ），３．２８〜３．３４（ｍ，２Ｈ），３．４５〜３．５２（ｍ，２Ｈ）。
中間体実施例８４
１−（４−ベンジルオキシ−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ピリジル）−４−メチルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン
Figure 2020531487
１−メチルスルホニル−３−（トリフルオロメチル）ピペラジンを使用して、標題化合物を中間体実施例６０に記載されているように製造し、固体の生成物（９００ｍｇ、３３％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４８８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体実施例８５
２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−［４−メチルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−４−オール
Figure 2020531487
共溶媒としてＤＭＦを用いて、標題化合物を中間体実施例３３に記載されているように製造して、生成物（７５０ｍｇ、９２％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３９８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体実施例８６
トリフルオロメタンスルホン酸［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−［４−メチルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−ピリジル］
Figure 2020531487
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミドをトリフルオロメタンスルホン酸トリフルオロメチルスルホニルに置き換えて、標題化合物を中間体実施例３４に記載されているように製造して、固体の生成物（６８０ｍｇ、６９％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体実施例８７
４−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−［４−メチルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
Figure 2020531487
１，４−ジオキサン（４ｍｌ）中のトリフルオロメタンスルホン酸［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−［４−メチルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−ピリジル］（２６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１５２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（９８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下加熱し、９５℃で一夜撹拌した。室温まで冷却したら、４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（９９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および水（１ｍｌ）を添加し、得られた混合物を加熱し、９５℃で３時間撹拌した。室温まで冷却したら、水および塩水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムにＤＣＭ中０〜６％ＭｅＯＨを溶離液として精製し、固体の生成物（２１０ｍｇ、８４％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８８
６−［４−メチルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2020531487
標題化合物を中間体実施例８２に記載されているように製造して、固体の生成物（６５ｍｇ、３７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．９０〜２．９６（ｍ，４Ｈ），３．１５〜３．２４（ｍ，１Ｈ），３．３１〜３．４５（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｂｒ ｄ，１Ｈ），３．８９（ｂｒ ｄ，１Ｈ），４．４４（ｂｒ ｄ，１Ｈ），５．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４４（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ），１０．５６〜１１．３０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４４３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８９
Ｖｐｓ３４生化学アッセイ
本発明の化合物の希釈系列を最終アッセイ濃度の１００倍でＤＭＳＯ中に調製した（ｎ１＝ｎ０／３、１０点）。化合物をアッセイ緩衝液（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ 緩衝液Ｑ、ＰＶ５１２５、２ｍＭ ＤＴＴおよび２ｍＭ ＭｎＣｌ２を添加し５倍希釈）のアッセイ濃度の４倍までさらに希釈した。希釈された化合物２．５μｌを３８４ウェルアッセイプレートに添加し、次いで、１６．５ｎＭ Ｖｐｓ３４酵素（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＰＶ５１２６）２．５μｌを添加した。酵素および化合物を室温で１５分間プレインキュベートした。それから、アッセイ緩衝液中２０μＭ ＡＴＰ（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＰＶ３２２７）および２００μＭ ＰＩ：ＰＳ基質（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＰＶ５１２２）を含有する基質ミックス５μｌを、化合物および酵素を含むウェルに添加した。数回のピペット操作によって混合を行った。反応物を室温で１時間インキュベートした。それから、ＴＲ−ＦＲＥＴ緩衝液中、Ａｄａｐｔａ Ｅｕ抗ＡＤＰ抗体（２．３ｎＭ）、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６４７ ＡＤＰトレーサー（９ｎＭ）およびＥＤＴＡ（３０ｍＭ）を含有する、Ａｄａｐｔａキナーゼアッセイキット使用説明書（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＰＶ５０９９）に記載されている通りに調製された停止検出ミックス５μｌを添加して反応をクエンチした。数回のピペット操作によって混合を行った。それから、アッセイを室温で３０分間インキュベートし、Ａｒｔｅｍｉｓマイクロプレートリーダーで読んだ。ＤＭＳＯ処理したコントロールサンプルと比較した化合物の阻害パーセントを算出した。Ｄｏｔｍａｔｉｃｓソフトウェアを使用することによって、阻害パーセントに対する化合物濃度をフィットしてＩＣ５０値を得た。
実施例の化合物はＶｐｓ３４を効果的に阻害し、アッセイの結果を表１に示す（ＩＣ５０メジアン ｎＭ Ａｄａｐｔａ）。
Figure 2020531487
実施例９０
高含有量スクリーニングオートファジーアッセイ
ＬＣ３（ＧＦＰ−ＬＣ３）タグされた緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）を安定に発現するヒト骨肉腫細胞（ＨＯＳ）を使用して、独占所有権のある化合物のオートファジーに対する阻害効果を決定した。この目的のため、５ｎＭバフィロマイシンＡ１（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）の存在下、５００ｎＭ ｍＴＯＲ阻害剤ＫＵ−００６３７９４の使用によって、オートファジーを活性化した。直ちに、ＤＭＥＭ−高改変培地（Ｈｉ−Ｃｌｏｎｅ カタログ＃ＳＨ３０２８５．０１）中透明底９６ウェルプレート中に細胞を一夜入れた。実験の開始時、培地を取り出し、ｍＴＯＲ阻害剤、バフィロマイシンＡ１および媒体または指定の試験化合物を含有する新しい培地と入れ換えた。６時間後、培地を取り出し、細胞を氷冷リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で２回洗浄し、室温で２０分間、４％パラホルムアルデヒドで固定した。それから、細胞を氷冷ＰＢＳで２回洗浄した後、核染色を行うためにＰＢＳ中１μｇ／ｍｌのＨｏｅｃｈｓｔ３３３４２を添加した。４℃で一夜インキュベートした後、細胞をＰＢＳで１回洗浄して、過剰の染料を取り除き、ＰＢＳ１００μｌを各ウェルに添加した。ＩｍａｇｅＸｐｒｅｓｓ自動顕微鏡（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｉｎｃ．）を使用して、ウェル当たり６画像、２０倍の拡大倍率で画像を撮影して、ＭｅｔａＸｐｒｅｓｓソフトウェアを用いて解析してＬＣ３−ＧＦＰ病巣を特定した。細胞値当たりの病巣面積を使用して用量反応曲線を作成し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアの非線形フィッティング解析を使用して、ＩＣ５０値を算出した。
被験実施例化合物は、ＨＯＳ細胞内のオートファジーを効果的に阻害した。アッセイの結果を表２に示す（ＩＣ５０メジアン ｎＭ ＨＯＳ−ＬＣ３）。
Figure 2020531487

Claims (46)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2020531487
     の化合物であって、前記式（Ｉ）中、
    Ｘは、ＮまたはＣＲ１であり；
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、シアノ、フェニル、単環式ヘテロアリールから選択され、前記フェニルおよび前記ヘテロアリールは任意で独立してハロ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜Ｃ３アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
    Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
    Ｒ３は、Ａ、フェニルおよび単環式ヘテロアリールから選択され、前記フェニルおよび前記ヘテロアリールは任意で独立して１つ以上のＲ４により置換されていてもよく；
    Ｒ４は、独立して、ＣＯＲ５、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜Ｃ３アルキルアミノ、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−アゼチジニル、ＮＨＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ７、ヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３シアノアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
    Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜Ｃ３アルキルアミノ、１−ピロリジニル、１−ピペリジニルおよび１−アゼチジニルから選択され；
    Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ７は、Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜Ｃ３アルキルアミノおよびＣ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび前記Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキルは任意で１つのＲ８および／または１つ以上のハロにより置換されていてもよく；
    Ｒ８は、各々任意で１つ以上のＲ９により置換されていてもよいフェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリルから選択され；
    Ｒ９は、ハロ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜Ｃ３アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
    Ａは、
    Figure 2020531487
     であり；
    Ｒ１０は、水素、ハロゲン、ＣＯＲ１１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールから選択され、前記フェニルおよび前記ヘテロアリールは任意で独立して１つ以上のＲ１２により置換されていてもよく、但し、Ｒ１０がフェニルまたはヘテロアリールである場合、ＸはＮまたはＣＨであり；
    Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜Ｃ３アルキルアミノ、１−ピロリジニル、１−ピペリジニルおよび１−アゼチジニルから選択され；
    Ｙは、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＨＲ１３、ＮＣＯＲ７、ＮＣＯＯＲ１４、ＮＳＯ２Ｒ７、ＮＣＯＣＨ２Ｒ７、Ｏ、または結合であり；
    Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ハロゲン、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜Ｃ３アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシおよびＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択され；
    Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
    Ｒ１４は、Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび前記Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキルは任意で１つのＲ８および／または１つ以上のハロにより置換されていてもよい
    化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩。
  2. Ｒ２は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１に記載の化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩。
  3. Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、シアノ、フェニル、ヘテロアリールから選択され、前記フェニルおよび前記ヘテロアリールは任意で独立してＣ１〜Ｃ３ハロアルキル、ハロ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい、請求項１または請求項２に記載の化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩。
  4. Ｒ１における前記ヘテロアリールは、ピリジル、オキサゾリル、チエニル、およびピリミジニルから選択され、各々は任意で独立してハロ、シクロプロピル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩。
  5. Ｒ１は、
    Figure 2020531487
     から選択される、請求項１または２に記載の化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩。
  6. Ｒ１は、
    Figure 2020531487
     から選択される、請求項１、２または５に記載の化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩。
  7. Ｒ３は、Ａ、フェニルならびにピリジル、チエニル、フリル、ピリミジニルおよびピラゾリルから選択される単環式ヘテロアリールから選択され、前記フェニルおよび前記ヘテロアリールは任意で独立して１つまたは２つのＲ４により置換されていてもよい、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩。
  8. Ｒ３は、Ａ、フェニルならびにピリジル、チエニルおよびピラゾリルから選択される単環式ヘテロアリールから選択され、前記フェニルおよび前記ヘテロアリールは任意で独立して１つまたは２つのＲ４により置換されていてもよい、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩。
  9. Ｒ３は、Ａ、フェニルならびにピリジルから選択され、前記フェニルおよび前記ピリジルは任意で独立して１つまたは２つのＲ４により置換されていてもよい、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩。
  10. Ｒ４は、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキルおよびＳＯ２Ｒ７から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩。
  11. Ｙは、ＣＨ２、ＮＳＯ２Ｒ７、Ｏまたは結合である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩。
  12. Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、単環式ヘテロアリールおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキルから選択され、前記フェニルおよび前記ヘテロアリールは任意で独立して１つのＲ１２により置換されていてもよく；ならびに
    Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シクロプロピル、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシおよびＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択される、
    請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩。
  13. Ｒ７は、Ｒ８、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜Ｃ３アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびメトキシＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは任意で１つのＲ８により置換されていてもよい、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩。
  14. Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびフルオロフェニルから選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩。
  15. Ｒ８は、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、シクロプロピル、シクロペンチル、ピロリジニル、テトラヒドロフリルから選択され、各々は任意でシクロプロピル、メチルおよびフルオロから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩。
  16. Ｒ３は、
    Figure 2020531487
     から選択される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩。
  17. Ｒ３は、
    Figure 2020531487
     から選択され；
    Ｙは、ＣＨ２、Ｏおよび結合から選択され；
    Ｒ４は、ＣＦ３、フルオロおよびクロロ、シクロプロピルおよびメチルから選択され；ならびに
    Ｒ１０は、シクロプロピル、メチル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニルおよびＣＦ３から選択される、
    請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩。
  18. Ｒ３は、
    Figure 2020531487
     から選択され；
    Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＳＯ２Ｒ７および結合から選択され；
    Ｒ４は、ＣＦ３、フルオロ、シクロプロピルおよびメチルから選択され；ならびに
    Ｒ１０は、水素、フェニル、シクロプロピル、メチルおよびＣＦ３から選択される、
    請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩。
  19. Ｒ３は、
    Figure 2020531487
     から選択され；
    Ｙは、ＣＨ２、Ｏおよび結合から選択され；
    Ｒ４は、ＣＦ３、シクロプロピル、フルオロおよびクロロから選択され；ならびに
    Ｒ１０は、ＣＦ３またはシクロプロピルである、
    請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩。
  20. Ｘは、Ｎである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩。
  21. Ｘは、ＣＲ１である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩。
  22. Ｒ１は、
    Figure 2020531487
     であり、
    Ｒ２は、水素であり；および
    Ｒ３は、
    Figure 2020531487
     から選択される、
    請求項１に記載の化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩。
  23. Ｒ１は、
    Figure 2020531487
     から選択され、
    Ｒ２は、水素であり；および
    Ｒ３は、
    Figure 2020531487
     から選択される、
    請求項１に記載の化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩。
  24. Ｘは、Ｎであり、
    Ｒ２は、水素であり；および
    Ｒ３は、
    Figure 2020531487
     から選択される、
    請求項１に記載の化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩。
  25. 前記化合物は、
    ４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ６−（３−メチル−４−ピリジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ６−（２−フェニルピロリジン−１−イル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−モルホリノ−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ６−（２−クロロフェニル）−４−（２−オキサゾール−５−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ６−（２−クロロフェニル）−４−［２−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ６−（２−クロロフェニル）−４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−［２−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−［２−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−［３−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ６−［３−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−４−［２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ４−［２−（５−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−６−［３−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−［２−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ６−［２−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジル］−４−［２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ６−［２−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジル］−４−［２−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ６−［２−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジル］−４−［２−［５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−［４−エチルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ６−［４−エチルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ６−［４−［（４−フルオロフェニル）メチルスルホニル］−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ６−［４−エチルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ４−［２−［４−エチルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル；
    ４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ４−［２−オキソ−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル；
    ４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ６−［４−メチルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    またはその薬剤的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
  26. 前記化合物は、
    ４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ６−（３−メチル−４−ピリジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ６−（２−フェニルピロリジン−１−イル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−モルホリノ−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ６−（２−クロロフェニル）−４−（２−オキサゾール−５−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ６−（２−クロロフェニル）−４−［２−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ６−（２−クロロフェニル）−４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ４−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−［２−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−［２−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−［３−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ６−［３−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−４−［２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ４−［２−（５−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−６−［３−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−［２−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ６−［２−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジル］−４−［２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ６−［２−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジル］−４−［２−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ６−［２−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジル］−４−［２−［５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−［４−エチルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ６−［４−エチルスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ６−［４−［（４−フルオロフェニル）メチルスルホニル］−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    またはその薬剤的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
  27. 疾病の治療または予防において使用するための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
  28. がん治療において使用するための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
  29. がんは、トリプルネガティブ乳がんなどの乳がん、膀胱がん、肝がん、子宮頸がん、膵がん、白血病、リンパ腫、腎がん、結腸がん、グリオーマ、前立腺がん、卵巣がん、メラノーマ、および肺がんならびに酸素欠乏腫瘍である、前記がん治療において使用するための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
  30. 酸素欠乏腫瘍の治療において使用するための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
  31. 前記がん治療は、放射線療法を更に含む、がん治療において使用するための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
  32. ２型糖尿病治療において使用するための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
  33. 前記疾病は、炎症性疾患、自己免疫疾患、神経変性疾患、心血管障害およびウイルス感染から選択される、疾病の治療において使用するための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
  34. がん治療のための薬物の製剤における、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩の使用。
  35. がんは、トリプルネガティブ乳がんなどの乳がん、膀胱がん、肝がん、子宮頸がん、膵がん、白血病、リンパ腫、腎がん、結腸がん、グリオーマ、前立腺がん、卵巣がん、メラノーマ、および肺がんならびに酸素欠乏腫瘍である、前記がん治療のための薬物の製剤における、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩の使用。
  36. 酸素欠乏腫瘍の治療のための薬物の製剤における、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩の使用。
  37. ２型糖尿病治療のための薬物の製剤における、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩の使用。
  38. 炎症性疾患、自己免疫疾患、神経変性疾患、心血管障害およびウイルス感染から選択される、疾病の治療のための薬物の製剤における、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩の使用。
  39. 請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、がんの治療方法。
  40. 前記がんは、トリプルネガティブ乳がんなどの乳がん、膀胱がん、肝がん、子宮頸がん、膵がん、白血病、リンパ腫、腎がん、結腸がん、グリオーマ、前立腺がん、卵巣がん、メラノーマ、および肺がんならびに酸素欠乏腫瘍から選択される、請求項３９に記載の方法。
  41. 放射線療法と併用する、請求項３９に記載の方法。
  42. 請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、酸素欠乏腫瘍の治療方法。
  43. 請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、２型糖尿病の治療方法。
  44. 請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、疾病の治療方法であって、前記疾病は、炎症性疾患、自己免疫疾患、神経変性疾患、心血管障害およびウイルス感染から選択される、方法。
  45. 請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬剤的に許容可能な塩、ならびに薬剤的に許容可能な希釈剤、担体および／または賦形剤を含む医薬組成物。
  46. 請求項１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩の治療有効量、ならびにアルキル化剤、代謝拮抗薬、抗がんカンプトテシン誘導体、植物由来抗がん薬、抗生物質、酵素、白金配位錯体、チロシンキナーゼ阻害薬、ホルモン、ホルモン拮抗薬、モノクローナル抗体、インターフェロン、および生物応答調節剤から選択される別の抗がん薬を含む医薬組成物。
JP2020510099A 2017-08-23 2018-08-23 アザインドリルピリドンおよびジアザインドリルピリドン化合物 Active JP7199738B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2022198545A JP2023021277A (ja) 2017-08-23 2022-12-13 アザインドリルピリドンおよびジアザインドリルピリドン化合物

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP17187519.8 2017-08-23
EP17187519 2017-08-23
PCT/EP2018/072785 WO2019038384A1 (en) 2017-08-23 2018-08-23 AZAINDOLYLPYRIDONE AND DIAZAINDOLYLPYRIDONE COMPOUNDS

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022198545A Division JP2023021277A (ja) 2017-08-23 2022-12-13 アザインドリルピリドンおよびジアザインドリルピリドン化合物

Publications (4)

Publication Number Publication Date
JP2020531487A true JP2020531487A (ja) 2020-11-05
JP2020531487A5 JP2020531487A5 (ja) 2021-09-30
JPWO2019038384A5 JPWO2019038384A5 (ja) 2022-10-20
JP7199738B2 JP7199738B2 (ja) 2023-01-06

Family

ID=59686871

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020510099A Active JP7199738B2 (ja) 2017-08-23 2018-08-23 アザインドリルピリドンおよびジアザインドリルピリドン化合物
JP2022198545A Ceased JP2023021277A (ja) 2017-08-23 2022-12-13 アザインドリルピリドンおよびジアザインドリルピリドン化合物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022198545A Ceased JP2023021277A (ja) 2017-08-23 2022-12-13 アザインドリルピリドンおよびジアザインドリルピリドン化合物

Country Status (20)

Country Link
US (2) US11498919B2 (ja)
EP (2) EP4001278A1 (ja)
JP (2) JP7199738B2 (ja)
KR (1) KR20200043412A (ja)
CN (3) CN116589462A (ja)
AU (1) AU2018321135B2 (ja)
CA (1) CA3072861A1 (ja)
CY (1) CY1124818T1 (ja)
DK (1) DK3672967T3 (ja)
ES (1) ES2902346T3 (ja)
HR (1) HRP20211999T1 (ja)
HU (1) HUE057818T2 (ja)
IL (3) IL302355A (ja)
LT (1) LT3672967T (ja)
PL (1) PL3672967T3 (ja)
PT (1) PT3672967T (ja)
RS (1) RS62785B1 (ja)
SI (1) SI3672967T1 (ja)
TW (2) TW202325708A (ja)
WO (1) WO2019038384A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3200038A1 (en) 2020-11-25 2022-06-02 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-viral activity of vps34 inhibitors

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008545660A (ja) * 2005-05-20 2008-12-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼ阻害剤として有用なピロロピリジン化合物
JP2013525354A (ja) * 2010-04-19 2013-06-20 アッヴィ・インコーポレイテッド ピロロピリジン系キナーゼ阻害薬

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1154024B (it) * 1982-09-22 1987-01-21 Lepetit Spa Derivati pridinici e procedimento per la loro produzione
CA2728559A1 (en) 2008-07-03 2010-01-07 Exelixis Inc. Cdk modulators
WO2012085815A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Novartis Ag Bi-heteroaryl compounds as vps34 inhibitors
DK2655375T3 (en) 2010-12-23 2015-03-09 Sanofi Sa PYRIMIDINON DERIVATIVES, PREPARATION AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF
GB201120317D0 (en) 2011-11-24 2012-01-04 Queen Mary & Westfield College Screening method
CN103450152B (zh) 2012-06-04 2015-11-18 济南海乐医药技术开发有限公司 基于吲唑、吲哚或氮杂吲唑、氮杂吲哚的双芳基脲类结构抗肿瘤药物
FR2992314B1 (fr) 2012-06-22 2015-10-16 Sanofi Sa Nouveaux derives de 2,3-dihydro-1h-imidazo{1,2-a}pyrimidin-5-one et 1,2,3,4-tetrahydro-pyrimido{1,2-a}pyrimidin-6-one comportant une morpholine substituee, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique
KR20160122736A (ko) 2014-01-14 2016-10-24 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 헤테로아릴 및 이의 용도
US10202373B2 (en) 2014-01-14 2019-02-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
MA39823A (fr) 2014-04-03 2018-01-09 Janssen Pharmaceutica Nv Dérivés de pyridine macrocyclique
MA39822A (fr) 2014-04-03 2018-02-06 Janssen Pharmaceutica Nv Dérivés de pyrimidine bicycle
LT3416945T (lt) 2016-02-19 2020-11-25 Sprint Bioscience Ab 6-aril-4-(morfolin-4-il)-1h-piridin-2-ono junginiai, tinkami vėžio ir diabeto gydymui
ES2821400T3 (es) 2016-02-19 2021-04-26 Sprint Bioscience Ab Compuestos de 6-heterociclil-4-morfolin-4-ilpiridin-2-ona útiles para el tratamiento del cáncer y la diabetes

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008545660A (ja) * 2005-05-20 2008-12-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼ阻害剤として有用なピロロピリジン化合物
JP2013525354A (ja) * 2010-04-19 2013-06-20 アッヴィ・インコーポレイテッド ピロロピリジン系キナーゼ阻害薬

Also Published As

Publication number Publication date
IL272792B (en) 2022-06-01
HUE057818T2 (hu) 2022-06-28
US20210122745A1 (en) 2021-04-29
PL3672967T3 (pl) 2022-01-31
JP2023021277A (ja) 2023-02-10
CN116589461A (zh) 2023-08-15
IL272792A (en) 2020-04-30
IL292482B2 (en) 2023-09-01
TWI785101B (zh) 2022-12-01
LT3672967T (lt) 2022-01-10
RS62785B1 (sr) 2022-01-31
CA3072861A1 (en) 2019-02-28
EP3672967B1 (en) 2021-10-06
SI3672967T1 (sl) 2022-04-29
RU2020110503A3 (ja) 2021-12-27
CN116589462A (zh) 2023-08-15
AU2018321135A1 (en) 2020-04-02
IL302355A (en) 2023-06-01
ES2902346T3 (es) 2022-03-28
HRP20211999T1 (hr) 2022-04-01
DK3672967T3 (da) 2022-01-10
WO2019038384A1 (en) 2019-02-28
AU2018321135B2 (en) 2023-11-23
CN111247144B (zh) 2023-04-28
IL292482B1 (en) 2023-05-01
CY1124818T1 (el) 2022-11-25
EP3672967A1 (en) 2020-07-01
TW202325708A (zh) 2023-07-01
TW201912643A (zh) 2019-04-01
KR20200043412A (ko) 2020-04-27
US11498919B2 (en) 2022-11-15
CN111247144A (zh) 2020-06-05
EP4001278A1 (en) 2022-05-25
PT3672967T (pt) 2021-12-28
IL292482A (en) 2022-06-01
JP7199738B2 (ja) 2023-01-06
US20230322772A1 (en) 2023-10-12
RU2020110503A (ru) 2021-09-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2754664C2 (ru) 6-арил-4-морфолин-1-илпиридоны, пригодные для лечения рака или диабета
JP7201260B2 (ja) ピリジンアミン－ピリドンおよびピリミジンアミン－ピリドン化合物
JP2023021276A (ja) ピリジルピリドン化合物
JP2023021277A (ja) アザインドリルピリドンおよびジアザインドリルピリドン化合物
JP2020531485A (ja) モルホリニルピリドン化合物
RU2788659C2 (ru) Азаиндолилпиридоны и диазаиндолилпиридоны

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20210820

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20210820

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20220706

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20220712

A524 Written submission of copy of amendment under article 19 pct

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524

Effective date: 20221011

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20221115

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20221214

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7199738

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150