ES2821400T3 - Compuestos de 6-heterociclil-4-morfolin-4-ilpiridin-2-ona útiles para el tratamiento del cáncer y la diabetes - Google Patents

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Johan Lindström
Rickard Forsblom
Fredrik Rahm
Tobias Ginman
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Abstract

Un compuesto de la Fórmula (I) **(Ver fórmula)** en donde R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, haloalquiloC1-C3 y alquiloC1-C3; A representa **(Ver fórmula)** en donde X representa CH2, S, SO, SO2, NR5, NCOR5, NCOR9, NCOCH2R9, O, o un enlace; Y representa N, CH o C; n se selecciona de 1, 2, 3 y 4; R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, COR6, alquiloC1-C6, alcoxiC1-C3alquiloC1-C3, alcoxiC1-C6, cicloalquiloC3-C6, heterocicliloC3-C6, cianoalquiloC1-C3, haloalquiloC1-C3, arilo y heteroarilo, en donde dicho arilo y dicho heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R7; R5 se selecciona de hidrógeno, fluoroalquiloC1-C3, alquiloC1-C3, alcoxiC1-C3alquiloC1-C3 y cicloalquiloC3- C6; R6 se selecciona de alcoxiC1-C3, N-alquilaminoC1-C3, N,N-dialquilaminoC1-C3, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo y 1-azetidinilo; R7 se selecciona de alquiloC1-C6, cicloalquiloC3-C6, alcoxiC1-C3alquiloC1-C3, haloalquiloC1-C3, halógeno, N-alquilaminoC1-C3, N,N-dialquilaminoC1-C3, haloalcoxiC1-C3 y alcoxiC1-C3; R9 se selecciona de alquiloC1-C3, alcoxiC1-C3, cicloalquiloC3-C6, heterociclilo, fenilo y un heteroarilo monocíclico, en donde dicho heterociclilo, dicho fenilo y dicho heteroarilo monocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o dos R8; R8 se selecciona de halógeno, haloalquiloC1-C3 y alquiloC1-C3; y sales, estereoisómeros y tautómeros farmacéuticamente aceptables de estos.

Description

d e s c r ip c ió n
Compuestos de 6-heterocid¡l-4-morfol¡n-4-¡lp¡r¡din-2-ona útiles para el tratamiento del cáncer y la diabetes Campo de la invención
La invención proporciona nuevos compuestos de 6-heterocid¡l-4-morfol¡n-4-¡l-p¡r¡d¡n-2-ona de fórmula (I), composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos, y tales compuestos para su uso en el tratamiento de enfermedades que incluyen el cáncer y la diabetes.
Antecedentes de la invención
Las enzimas que pertenecen a la familia de las fosfatidilinositida 3-quinasas (PI3K) son reguladores de varios eventos celulares importantes. La familia consiste en tres clases, I, II y III y, si bien el grupo de la Clase I ha sido un objetivo farmacológico interesante durante muchos años, las clases II y III se han explotado menos. El PI3K Clase III, proteína vacuolar clasificación 34 (Vps34, PIK3C3) forma un heterodímero con su subunidad reguladora p150 (Vps15) y este dímero participa en varios complejos que regulan eventos de tráfico vesicular tales como autofagia, endocitosis, exocitosis y micropinocitosis (Amaravadi y otros, Clin Cáncer Res. 2011, 17:654-666; Carpentier y otros, 2013, Traffic). La enzima es responsable de la fosforilación del fosfatidilinositol (Pl) a fosfatidilinositol (3)-fosfato (PI3P). La unión del ligando a los dominios PX y FYVE da como resultado el reclutamiento y la deslocalización de estas proteínas efectoras que conducen a la formación, elongación y movimiento vesicular (Backer y otros, J Biochem. 2008, 410:1-17).
La autofagia es un proceso catabólico donde los componentes celulares se direccionan a la degradación encerrándolos en vesículas de doble membrana, autofagosomas que se fusionan con los lisosomas que contienen proteasa. Este es un medio para que la célula maneje los orgánulos dañados y las proteínas mal plegadas y, de ese modo, mantenga la función celular. La vía también es una forma de recircular el contenido celular en nuevos bloques de construcción (Boya y otros, Nat Cell Biol 2013, 15;713-720). La autofagia es una respuesta celular a condiciones estresantes como privación de nutrientes, ac¡dos¡s e hipoxia, pero también al tratamiento con fármacos. Por lo tanto, la inhibición de la autofagia es un medio para potenciar los fármacos contra el cáncer y resensibilizar los tumores resistentes a fármacos (Nagelkerke y otros, Semin Cáncer Biol 2014, 31; 99-105). La mayoría de los tumores avanzados muestran una alta regulación positiva del flujo autofágico (Leone y otros, Trends in Endocrin Metab 2013, 24; 209-217). Un marcador establecido para estudiar el flujo autofágico es la detección de puntos autofágicos en la forma de proteína LC3 lipidada en el autofagosoma. La inhibición de Vps34 da como resultado la inhibición de la autofagia como se mide por la redistribución de LC3 en puntos (Dowdle y otros, Nat Cell Biol 2014, 16; 1069-79). Como se describió recientemente, la ablación de la subunidad reguladora p150 conduce a un aumento de la sensibilidad a la insulina in vivo debido a una menor internalización del receptor de insulina (Nemazanyy, Nature Commun., 2015, 6:8283). Un modelo animal heterocigoto muerto con quinasa confirma este resultado con una mayor tolerancia a la glucosa y una mayor sensibilidad a la insulina (documento W02013076501).
Varios estados de enfermedad podrían beneficiarse de la inhibición de Vps34, incluidos cáncer, enfermedades inflamatorias, trastornos neurodegenerativos, trastornos cardiovasculares, diabetes e infecciones virales (revisado en Rubinsztein y otros, Nat Rev 2012, 11;709-730). Las formas de cáncer que se beneficiarían de la inhibición de Vps34 incluyen, pero no se limitan a, cáncer de mama triple negativo, cáncer de páncreas, leucemia, melanoma y cáncer de pulmón. Por lo tanto, existe la necesidad de nuevos y potentes inhibidores de Vps34.
Las descripciones anteriores que describen inhibidores de Vps34 en uso para afectar enfermedades incluyen los documentos WO2015150555; WO2015150557; W02015108861; W02015108881; WO2012085815; WO2012085244; W02013190510; Farkas, J. Biol. Chem., 2011 286(45) 38904-12.
Descripción de la invención
Un objeto de la invención es proporcionar inhibidores de Vps34 nuevos y potentes. Otro objeto de la invención es proporcionar inhibidores de Vps34 nuevos y potentes que puedan usarse para tratar el cáncer y otras enfermedades tal como la diabetes.
De acuerdo con un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (l)
Figure imgf000003_0001
en donde
R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, haloalquiloCi-C3 y alquiloC-i-Ca;
A representa
Figure imgf000003_0002
en donde
X representa CH2 , S, SO, SO2 , NR5, NCOR5, NCOR9, NCOCH2 R9, O, o un enlace;
Y representa N, CH o C;
n se selecciona de 1, 2, 3 y 4;
R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, COR6, alquiloCrC6, alcoxiC1 -C3alquiloCrC3 , alcoxiC1-C6, cicloalquiloC3-C6, heterocicliloC3-C6, cianoalquiloC1-C3 , haloalquiloC1 -C3, arilo y heteroarilo, en donde dicho arilo y dicho heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R7;
R5 se selecciona de hidrógeno, fluoroalquiloCrC3 , alquiloC1-C3 , alcoxiC1-C3alquiloC1 -C3 y cicloalquiloC3-C6; R6 se selecciona de alcoxiC1 -C3 , N-alquilaminoC1-C3 , N,N-dialquilaminoC1-C3 , 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo y 1-azetidinilo;
R7 se selecciona de alquiloC1 -C6, cicloalquiloC3-C6, alcoxiC1 -C3alquiloC1 -C3, haloalquiloC1 -C3, halógeno, N-alquilaminoC1-C3, N,N-dialquilaminoCrC3, haloalcoxiC1-C3 y alcoxiC1-C3;
R9 se selecciona de alquiloCrC3 , alcoxiC1 -C3, cicloalquiloC3-C6, heterociclilo, fenilo y un heteroarilo monocíclico, en donde dicho heterociclilo, dicho fenilo y dicho heteroarilo monocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o dos R8;
R8 se selecciona de halógeno, haloalquiloCrC3 y alquiloCrC3 ; y
sales, estereoisómeros y tautómeros farmacéuticamente aceptables de estos.
En una modalidad de este aspecto, R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, COR6, alquiloCrC6, alcoxiC1 -C3alquiloC1 -C3, alcoxiC1-C6, cicloalquiloC3-C6, cianoalquiloCrC3 , haloalquiloC1-C3 , arilo y heteroarilo, en donde dicho arilo y dicho heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R7
En una modalidad de este aspecto, Y es N.
En una modalidad de este aspecto, R1 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno y metilo.
En una modalidad de este aspecto, R2 es hidrógeno.
En una modalidad de este aspecto, R1 es hidrógeno.
En una modalidad de este aspecto, R3 es metilo.
En una modalidad de este aspecto, R3 es hidrógeno.
En una modalidad de este aspecto, R5 es alquiloC1 -C3.
En una modalidad de este aspecto, R6 es N-alquilaminoC1 -C3 o N,N-dialquilaminoCrC3 , tal como N,N-dialquilaminoC1-C3.
En una modalidad de este aspecto, R6 es dimetilamino.
En una modalidad de este aspecto, R7 se selecciona de halógeno, fluoroalquiloCi-C3, fluoroalcoxiCi-C3, alcoxiCi-C3 , alquiloCi-C3, cicloalquiloC3-C6 y N,N-dialquilaminoCi-C3.
En una modalidad de este aspecto, R7 se selecciona de flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, metoxi, metilo, etilo, ciclopropilo y dimetilamino.
En una modalidad de este aspecto, R9 se selecciona de alcoxiCi-C3 , heterociclilo, fenilo y un heteroarilo monocíclico, en donde dicho heterociclilo, dicho fenilo y dicho heteroarilo monocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o dos R8.
En una modalidad de este aspecto, R9 se selecciona de heterociclilo, fenilo y un heteroarilo monocíclico, en donde dicho heterociclilo, dicho fenilo y dicho heteroarilo monocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o dos R8 En una modalidad de este aspecto, R9 se selecciona de tetrahidrofurilo, fenilo y piridilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos R8
En una modalidad de este aspecto, R8 es halógeno.
En una modalidad de este aspecto, dicho heteroarilo monocíclico en R4 se selecciona de piridilo, furilo, isoxazolilo, pirazolilo y tiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R7.
En una modalidad de este aspecto, R4 se selecciona de
Figure imgf000004_0001
En una modalidad de este aspecto, R7 se selecciona de flúor, cloro, alcoxiCi-C3, fluoroalkoxiCi-C3 , fluoroalquiloCi-C3 , cicloalquiloC3-C6, N,N-dialquilaminoCi-C3.
En una modalidad de este aspecto, R7 se selecciona de flúor, cloro, metilo, etilo, metoxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, ciclopropilo y N,N-dimetilamino.
En una modalidad de este aspecto, X representa un enlace.
En una modalidad de este aspecto, R4 se selecciona de
Figure imgf000005_0001
En una modalidad de este aspecto, A representa:
Figure imgf000005_0002
alquiloCi-C3.
En una modalidad de este aspecto, R4 se selecciona de hidrógeno, alquiloCi-C6, cicloalquiloC3-C3, haloalquiloCi-C3 y fenilo, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más R7.
En una modalidad de este aspecto, A representa:
Figure imgf000006_0001
En una modalidad de este aspecto,
X representa CH2 , SO, SO2 , NR5, NCOR5, NCOR9, NCOCH2R9, O, o un enlace;
R4 se selecciona de hidrógeno, COR6, alquiloCi-C3, metoxialquiloCi-C3, cicloalquiloC3-C6, fluoroalquiloCi-C3 , fenilo y un heteroarilo monocíclico, en donde dicho fenilo y dicho heteroarilo monocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o dos R7;
R5 es alquiloCi-C3;
R6 es N,N-dialquilaminoCi-C3; y
R7 se selecciona de flúor, cloro, alquiloCi-C3, alcoxiCi-C3 , fluoroalcoxiCi-C3, fluoroalquiloCi-C3 , cicloalquiloC3-C6 y N,N-dialquilaminoCi-C3.
En una modalidad de este aspecto, Y es CH o C; X es O; y R4 es hidrógeno.
En una modalidad de este aspecto, R1 y R2 son hidrógeno;
R3 es metilo;
X se selecciona de CH2 , O, NCOR5, NCOR9, NCOCH2 R9 y un enlace;
Y es N;
R4 es hidrógeno, fenilo o trifluorometilo;
R5 es metilo;
R7 es metoxi;
R9 se selecciona de piridilo, fenilo; y
R8 es flúor.
En una modalidad de este aspecto, Ri y R2 son hidrógeno;
R3 es metilo;
X se selecciona de CH2 , O, NCOR5, NCOCH2 R9 y un enlace;
Y es N;
R4 es fenilo o trifluorometilo, dicho fenilo que está sustituido con uno o más R7; R5 es metilo;
R7 es metoxi o halógeno, tal como metoxi o cloro;
R9 es fenilo, dicho fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más R8; y
R8 es halógeno, tal como flúor.
En una modalidad de este aspecto, R4 es trifluorometilo o fenilo, dicho fenilo que está meta-sustituido con metoxi o cloro.
En una modalidad, los compuestos de acuerdo con la invención son potentes inhibidores de la autofagia en células HOS, como se muestra en el Ejemplo 5i.
En una modalidad de este aspecto, R7 es metoxi o cloro; y R8 es flúor.
En una modalidad de este aspecto, A representa
Figure imgf000007_0001
En una modalidad de este aspecto,
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000007_0003
Los compuestos de acuerdo con la invención que tiene la configuración del carbono en el que está situado R4, de acuerdo con esta modalidad, son inhibidores más potentes de Vps34 in vitro, como se muestra en el ejemplo 50 adjunto, ver la comparación de compuestos ejemplo 3 frente a 4 y 34 frente a 35.
En una modalidad de este aspecto, R1 y R2 son hidrógeno;
R3 es metilo;
X representa NCOR9 o NCOCH2 R9;
R4 es trifluorometilo o fenilo, dicho fenilo que está opcionalmente sustituido con metoxi o cloro;
R9 se selecciona de alquiloCi-C3, alcoxiCi-C3, cicloalquiloC3-C6, heterociclilo, fenilo y un heteroarilo monocíclico, en donde dicho heterociclilo, dicho fenilo y dicho heteroarilo monocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o dos R8; y R8 se selecciona de flúor, cloro, aloalquiloCi-C3 y alquiloCi-C3.
En una modalidad de este aspecto, R1 y R2 son hidrógeno;
R3 es metilo;
X representa NCOR9 o NCOCH2 R9;
R4 es trifluorometilo;
R9 se selecciona de alquiloCrC3 , alcoxiC1-C3, cicloalquiloC3-C6, oxazolilo, tetrahidrofurilo, morfolinilo, piridilo y fenilo, en donde dicho oxazolilo, dicho tetrahidrofurilo, dicho morfolinilo, dicho piridilo y dicho fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos R8; y R8 se selecciona de flúor, cloro, haloalquiloCrC3 y alquiloC1 -C3.
En una modalidad, un compuesto de acuerdo con la invención admite varios R9 posibles ya que la conformación bioactiva de dicho compuesto, cuando se une a vps34, es tal que R9 se encuentra en el solvente, en lugar de dentro del bolsillo de unión.
En una modalidad de este aspecto,
X representa CH2 , SO, SO2 , NR5, NCOR5, NCOR9, NCOCH2R9 u O;
R1 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno y metilo;
R2 es hidrógeno;
R4 se selecciona de
Figure imgf000007_0004
R5 es alqu¡loCi-C3;
R7 se selecciona de flúor, cloro, metilo, etilo, metox¡, tr¡fluorometox¡, tr¡fluoromet¡lo, c¡cloprop¡lo y N,N-d¡met¡lam¡no; R9 se selecciona de tetrah¡drofur¡lo, fenilo y p¡r¡d¡lo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos R8; y R8 es halógeno.
En una modalidad de este aspecto, R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno y metilo; y A representa
Figure imgf000008_0001
En una modalidad de este aspecto, dicho compuesto se selecciona de:
4-morfolino-6-(2-fenilpirrolidin-1-il)-1H-piridin-2-ona;
1-metil-4-morfolino-6-(2-fenilpirrolidin-1-N)piridin-2-ona;
4-morfolino-6-[(2S)-2-fenilpirrolidin-1-il]-lH-piridin-2-ona;
4-morfolino-6-[(2R)-2-fenilpirrolidin-1-il]-1H-piridin-2-ona;
6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4-(3-metilmorfolin-4-il)-1H-piridin-2-ona;
4-(3-metilmorfolin-4-il)-6-tetrahidropiran-4-il-1H-piridin-2-ona;
6-[2-(3-metoxifenil)pirrolidin-1-il]-4-(3-metilmorfoNn-4-il)-1H-pindin-2-ona;
4-(3-metilmorfolin-4-il)-6-[2-(3-piridil)pirrolidin-1-N]-1H-piridin-2-ona;
4-(3-metilmorfolin-4-il)-6-(2-fenilpirrolidin-1 -il)-1H-piridin-2-ona;
N,N-dimetil-1-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-oxo-1H-piridin-2-il]pirrolidin-2-carboxamida;
6-[2-(1-metoxi-1-metil-etil)pirrolidin-1-il]-4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1H-piridin-2-ona;
6-(2-ciclohexilpirrolidin-1-il)-4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1H-piridin-2-ona;
6-[2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il]-4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1H-piridin-2-ona;
6-[2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il]-4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1H-piridin-2-ona;
4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[2-[3-(trifluorometoxi)fenil]pirrolidin-1-il]-1H-piridin-2-ona;
4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[2-[3-(trifluorometil)fenil]pirrolidin-1-il]-1H-piridin-2-ona;
6-[2-(3-metoxifenil)pirrolidin-1-il]-4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1H-piridin-2-ona;
4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(2-fenilpirrolidin-1-il)-1H-piridin-2-ona;
4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[2-(1-metilpirazol-4-il)pirrolidin-1-il]-1H-piridin-2-ona;
6-[2-(1,5-dimetilpirazol-3-il)pirrolidin-1-il]-4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1H-piridin-2-ona;
6-[2-(l-etilpirazol-3-il)pirrolidin-1-il]-4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1H-piridin-2-ona;
6-[2-(5-metil-2-furil)pirrolidin-1-il]-4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1H-piridin-2-ona;
6-[2-[3-(dimetilamino)fenN]pirrolidin-1-il]-4-[(3R)-3-metNmorfolin-4-il]-1H-piridin-2-ona;
4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(3-metilmorfolin-4-il)-1H-piridin-2-ona;
4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]-1H-piridin-2-ona;
4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(3-fenilmorfolin-4-il)-1H-piridin-2-ona;
4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(l-oxo-1,4-tiazinan-4-il)-1H-piridin-2-ona;
6-(l,1-dioxo-1,4-tiazinan-4-il)-4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1H-piridin-2-ona;
6-(4-acetilpiperazin-1-il)-4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1H-piridin-2-ona;
4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(2R)-2-fenil-1-piperidil]-1H-piridin-2-ona;
4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(4-metil-2-fenil-piperazin-1-il)-1H-piridin-2-ona;
4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[3-(trifluorometil)morfolin-4-ilí-1H-piridin-2-ona;
6-(3-ciclopropilmorfolin-4-il)-4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1H-piridin-2-ona;
4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(2S)-2-(trifluorometil)pirrolidin-1-il]-1H-piridin-2-ona;
4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(2R)-2-(trifluorometil)pirrolidin-1-il]-1H-piridin-2-ona;
6-[2-(3-clorofenil)pirrolidin-1-il]-4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1H-piridin-2-ona;
6-[2-(3-ciclopropilfenil)pirrolidin-1-il]-4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1H-piridin-2-ona;
4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[2-(2-piridil)pirrolidin-1-il]-1H-piridin-2-ona;
4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(2-tiazol-2-ilpirrolidin-1-il)-1H-piridin-2-ona;
6-[2-(5-metilisoxazol-3-il)pirrolidin-1-il]-4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1H-piridin-2-ona;
1-metil-4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(2R)-2-(trifluorometil)-1-piperidil]piridin-2-ona;
4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(8-oxa-5-azaespiro[3.5]nonan-5-il)-1H-piridin-2-ona;
6-[2-(3-metoxifenil)-1-piperidil]-4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1H-piridin-2-ona;
6-[4-acetil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1H-piridin-2-ona;
6-[4-(5-fluoropiridin-3-carbonil)-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1H-piridin-2-ona; 6-[4-[2-(4-fluorofenil)acetil]-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1H-piridin-2-ona; 4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[4-(tetrahidrofuran-2-carbonil)-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-piridin-2-ona; 4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[4-metil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-piridin-2-ona; y
sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de estos.
De acuerdo con un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (I)
Figure imgf000009_0001
en donde
R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, haloalquiloCi-C3 y alquiloC-i-Ca;
A representa
Figure imgf000010_0001
en donde
X representa CH2 , S, SO, SO2 , NR5, NCOR5, NCOR9, NCOCH2 R9, O, o un enlace;
Y representa N, CH o C;
R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, COR6, alquiloCi-C6, alcoxiCi-C3alquiloCi-C3 , alcoxiCi-C6, cicloalquiloC3-C6, cianoalquiloCi-C3, haloalquiloCi-C3, arilo y heteroarilo, en donde dicho arilo y dicho heteroarilo son mono o bicíclicos y están opcionalmente sustituidos con uno o más R7;
R5 se selecciona de hidrógeno, fluoroalquiloCi-C3 , alquiloCi-C3 , alcoxiCi-C3alquiloCi-C3 y cicloalquiloC3-C6; R6 se selecciona de alcoxiCi-C3 , N-alquilaminoCi-C3 , N,N-dialquilaminoCi-C3 , 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo y 1-azetidinilo;
R7 se selecciona de alquiloC1 -C6, cicloalquiloC3-C6, alcoxiC1 -C3alquiloC1 -C3, haloalquiloC1 -C3, halógeno, N-alquilaminoC1-C3, N,N-dialquilaminoC1-C3, haloalcoxiC1-C3 y alcoxiC1-C3;
R9 se selecciona de alquiloC1-C3 , alcoxiC1 -C3, cicloalquiloC3-C6, heterociclilo, fenilo y un heteroarilo monocíclico, en donde dicho heterociclilo, dicho fenilo y dicho heteroarilo monocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o dos R8;
R8 se selecciona de halógeno, haloalquiloCrC3 y alquiloC1 -C3; y sales, estereoisómeros y tautómeros farmacéuticamente aceptables de estos.
En el anillo A, "- -" denota ya sea un enlace simple o doble. Cuando Y en dicho anillo es C (carbono cuaternario con hibridación sp2), el enlace es un enlace doble. Cuando Y en dicho anillo es N o CH, el enlace es un enlace simple. En una modalidad de este aspecto, R1 y R2 son hidrógeno;
R3 es metilo;
X representa NCOR9 o NCOCH2 R9;
R4 es trifluorometilo;
R9 se selecciona de alquiloC1-C3 , alcoxiC1-C3, cicloalquiloC3-C6, oxazolilo, tetrahidrofurilo, morfolinilo, piridilo y fenilo, en donde dicho oxazolilo, dicho tetrahidrofurilo, dicho morfolinilo, dicho piridilo y dicho fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos R8; y R8 se selecciona de flúor, cloro, haloalquiloC1-C3 y alquiloC1 -C3.
En una modalidad, un compuesto de acuerdo con la invención admite varios R9 posibles ya que la conformación bioactiva de dicho compuesto, cuando se une a vps34, es tal que R9 se encuentra en el solvente, en lugar de dentro del bolsillo de unión.
En una modalidad de este aspecto, R9 se selecciona de metilo, metoxi, ciclobutilo, 2-metil-1,3-oxazol-4-ilo, 2-tetrahidrofurilo, 4-morfolinilo, 3-piridilo, 3-fluoro-5- piridilo.
En una modalidad de este aspecto, Y es N.
En una modalidad de este aspecto, R1 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno y metilo.
En una modalidad de este aspecto, R2 es hidrógeno.
En una modalidad de este aspecto, R1 es hidrógeno.
En una modalidad de este aspecto, R1 es metilo.
En una modalidad de este aspecto, R3 es metilo.
En una modalidad de este aspecto, R3 es hidrógeno.
En una modalidad de este aspecto,
X representa CH2 , SO, SO2 , Nr5, NCOR5, o , o un enlace;
R4 se selecciona de hidrógeno, COR6, alquiloCi-C3, metoxialquiloCi-C3, cicloalquiloC3-C6, fluoroalquiloCi-C3 , fenilo y un heteroarilo monocíclico, en donde dicho fenilo y dicho heteroarilo monocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o dos R7;
R5 es alquiloCi-C3;
R6 es N,N-dialquilaminoCi-C3; y
R7 se selecciona de flúor, cloro, alcoxiCi-C3, fluoroalcoxiCi-C3 , fluoroalquiloCi-C3, cicloalquiloC3-C6, N,N-dialquilaminoCi-C3.
En una modalidad de este aspecto, dicho heteroarilo monocíclico en R4 se selecciona de piridilo, furilo, isoxazolilo, pirazolilo y tiazolilo.
En una modalidad de este aspecto, R4 se selecciona de
Figure imgf000011_0001
en donde
R6 es dimetilamino; y
R se selecciona de flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, metoxi, metilo, etilo, ciclopropilo y dimetilamino. En una modalidad de este aspecto, X representa un enlace.
En una modalidad de este aspecto, A representa:
Figure imgf000012_0001
En una modalidad de este aspecto, A representa:
Figure imgf000012_0002
En una modalidad de este aspecto, Y es CH o C; X es O; y R4 es hidrógeno.
En una modalidad de este aspecto
R1 y R2 son hidrógeno;
R3 es metilo;
X se selecciona de CH2 , O y un enlace;
Y es N;
R4y es fenilo o trifluorometilo; y J
R se selecciona de metoxi, trifluorometilo, cloro y ciclopropilo.
En una modalidad de este aspecto,
R1 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno y metilo;
R2 es hidrógeno; y
A representa
Figure imgf000013_0001
En una modalidad de este aspecto, se proporciona un compuesto seleccionado de:
4-morfolino-6-(2-fenilpirrolidin-1-il)-1H-piridin-2-ona;
1-metil-4-morfolino-6-(2-fenilpirrolidin-1-il)piridin-2-ona;
4-morfolino-6-[(2S)-2-fenilpirrolidin-1-il]-1H-piridin-2-ona;
4-morfoMno-6-[(2R)-2-fenMpirroMdin-1-M]-1H-piridin-2-ona;
6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4-(3-metilmorfolin-4-il)-1H-piridin-2-ona;
4-(3-metilmorfolin-4-il)-6-tetrahidropiran-4-il-1H-piridin-2-ona;
6-[2-(3-metoxifenil)pirrolidin-1-il]-4-(3-metilmorfolin-4-il)-1H-piridin-2-ona;
4-(3-metilmorfolin-4-il)-6-[2-(3-piridil)pirrolidin-1-il]-1H-piridin-2-ona;
4-(3-metilmorfolin-4-il)-6-(2-fenilpirrolidin-1-il)-1H-piridin-2-ona;
N,N-dimetil-1-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-oxo-1H-piridin-2-il]pirrolidin-2-carboxamida;
6-[2-(1-metoxi-1 -metil-etil)pirrolidin-1-il]-4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1H-piridin-2-ona;
6-(2-ciclohexilpirrolidin-1-il)-4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1H-piridin-2-ona;
6-[2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il]-4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1H-piridin-2-ona;
6-[2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il]-4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1H-piridin-2-ona;
4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[2-[3-(trifluorometoxi)fenil]pirrolidin-1-il]-1H-piridin-2-ona;
4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[2-[3-(trifluorometN)fenil]pirrolidin-1-il]-1H-piridin-2-ona;
6-[2-(3-metoxifenil)pirrolidin-1-il]-4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1H-piridin-2-ona;
4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(2-fenilpirrolidin-1-il)-1H-piridin-2-ona;
4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[2-(1-metilpirazol-4-il)pirrolidin-1-il]-1H-piridin-2-ona;
6-[2-(1,5-dimetilpirazol-3-il)pirrolidin-1-il]-4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1H-piridin-2-ona;
6-[2-(l-etilpirazol-3-il)pirrolidin-1-il]-4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1H-piridin-2-ona;
6-[2-(5-metil-2-furil)pirrolidin-1-il]-4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1H-piridin-2-ona;
6-[2-[3-(dimetilamino)fenN]pirrolidin-1-il]-4-[(3R)-3-metNmorfolin-4-il]-1H-piridin-2-ona;
4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(3-metilmorfolin-4-il)-1H-piridin-2-ona;
4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]-1H-piridin-2-ona;
4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(3-fenilmorfolin-4-il)-1H-piridin-2-ona;
4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(l-oxo-1,4-tiazinan-4-il)-1H-piridin-2-ona;
6-(l,1-dioxo-1,4-tiazinan-4-il)-4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1H-piridin-2-ona;
6-(4-acetilpiperazin-1-il)-4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1H-piridin-2-ona;
4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(2R)-2-fenil-1-piperidil]-1H-piridin-2-ona;
4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(4-metil-2-fenil-piperazin-1-il)-1H-piridin-2-ona;
4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[3-(trifluorometil)morfolin-4-ilí-1H-piridin-2-ona;
6-(3-ciclopropilmorfolin-4-il)-4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1H-piridin-2-ona;
4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(2S)-2-(trifluorometil)pirrolidin-1-il]-1H-piridin-2-ona;
4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(2R)-2-(trifluorometil)pirrolidin-1-il]-1H-piridin-2-ona;
6-[2-(3-dorofenil)pirrolidin-1-il]-4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1H-piridin-2-ona;
6-[2-(3-cidopropilfenil)pirrolidin-1-il]-4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1H-piridin-2-ona;
4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[2-(2-piridil)pirrolidin-1-il]-1H-piridin-2-ona;
4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(2-tiazol-2-ilpirrolidin-1-il)-1H-piridin-2-ona;
6-[2-(5-metilisoxazol-3-il)pirrolidin-1-il]-4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1H-piridin-2-ona;
1-metil-4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(2R)-2-(trifluorometil)-1-piperidil] piridin-2-ona; y
sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de estos.
En un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la presente invención, para su uso en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad.
En un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la presente invención, para su uso en el tratamiento del cáncer. Típicamente, dicho cáncer se selecciona de cáncer de mama, tal como cáncer de mama triple negativo, cáncer de páncreas, leucemia, melanoma y cáncer de pulmón.
En un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la presente invención, para su uso en el tratamiento de la diabetes. Típicamente, dicha diabetes es la diabetes tipo II.
En un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la presente invención, para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada de enfermedades inflamatorias, trastornos neurodegenerativos, trastornos cardiovasculares e infecciones virales.
En un aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la presente invención, en la preparación de un medicamento para tratar el cáncer. Típicamente dicho cáncer se selecciona de cáncer de mama, tal como cáncer de mama triple negativo, cáncer de páncreas, leucemia, melanoma y cáncer de pulmón.
En un aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la presente invención, en la preparación de un medicamento para tratar la diabetes. Típicamente, dicha diabetes es la diabetes tipo II.
En un aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la presente invención, en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad seleccionada de enfermedades inflamatorias, trastornos neurodegenerativos, trastornos cardiovasculares e infecciones virales.
En la presente descripción se describe un método para tratar el cáncer, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la presente invención, a un paciente que lo necesite. Típicamente, dicho cáncer se selecciona de cáncer de mama, tal como cáncer de mama triple negativo, cáncer de páncreas, leucemia, melanoma y cáncer de pulmón.
En un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la presente invención, para su uso en el tratamiento del cáncer, en donde dicho tratamiento del cáncer comprende además radioterapia.
En la presente descripción se describe un método para tratar el cáncer, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la presente invención, a un paciente que lo necesita, Junto con radioterapia.
Los compuestos de la presente invención también pueden emplearse en el tratamiento del cáncer Junto con radioterapia y/o intervención quirúrgica. Generalmente, el uso de agentes citotóxicos y/o citostáticos en combinación con un compuesto o composición de la presente invención servirá para:
(1) producir una mejor eficacia para reducir el crecimiento de un tumor o incluso eliminar el tumor en comparación con la administración de cualquier agente solo,
(2) proporcionar la administración de cantidades menores de los agentes quimioterapéuticos administrados, (3) proporcionar un tratamiento quimioterapéutico que sea bien tolerado en el paciente con menos complicaciones farmacológicas perjudiciales que las observadas con las quimioterapias de agente único y ciertas otras terapias combinadas,
(4) proporcionar el tratamiento de un espectro más amplio de diferentes tipos de cáncer en mamíferos, especialmente en seres humanos,
(5) proporcionar una mayor tasa de respuesta entre los pacientes tratados,
(6) proporcionar un tiempo de supervivencia más largo entre los pacientes tratados en comparación con los tratamientos de quimioterapia estándar,
(7) proporcionar un tiempo más largo para la progresión del tumor, y/o
(8) producir resultados de eficacia y tolerabilidad al menos tan buenos como los de los agentes usados solos, en comparación con casos conocidos donde otras combinaciones de agentes cancerosos producen efectos antagonistas.
En la presente descripción se describe un método para tratar la diabetes, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la presente invención a un paciente que lo necesita. Típicamente, dicha diabetes es la diabetes tipo II.
En la presente descripción se describe un método para tratar una enfermedad seleccionada de enfermedades inflamatorias, trastornos neurodegenerativos e infecciones virales, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la presente invención a un paciente que lo necesita. En un aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la presente invención y un diluyente, portador y/o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y otro agente anticancerígeno seleccionado de agentes alquilantes, antimetabolitos, derivados de camptotecina anticancerígenos, agentes anticancerosos de origen vegetal, antibióticos, enzimas, complejos de coordinación de platino, inhibidores de tirosina quinasa, hormonas, antagonistas de hormonas, anticuerpos monoclonales, interferones y modificadores de la respuesta biológica. Como se usa en la presente descripción, el término "alquiloCi-C6" significa grupos hidrocarburo saturados tanto de cadena lineal como ramificada con i a 6 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquiloCi-C6 incluyen grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, 4-metil-butilo, nhexilo, 2-etil-butilo. Entre los grupos alquiloCi-C6 no ramificados, los típicos son los grupos metilo, etilo, n-propilo, nbutilo, n-pentilo y n-hexilo. Entre los grupos alquilo ramificados, pueden mencionarse los grupos iso-propilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, 4-metil-butilo y 2-etil-butilo.
Como se usa en la presente descripción, el término "alquiloCi-C3" significa grupos hidrocarburo saturados tanto de cadena lineal como ramificada con i a 3 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquiloCi-C3 incluyen grupos metilo, etilo, n-propilo e isopropilo.
Como se usa en la presente descripción, el término "alcoxiCi-C6" significa el grupo O-alquilo, donde "alquiloCi-C6" se usa como se describió anteriormente. Los ejemplos de grupos alcoxi Ci -C6 incluyen, pero no se limitan a, grupos metoxi, etoxi, isopropoxi, n-propoxi, n-butoxi, n-hexoxi, 3-metil-butoxi.
Como se usa en la presente descripción, el término "alcoxiCi-C3" significa el grupo O-alquilo, donde "alquiloCi-C3" se usa como se describió anteriormente. Los ejemplos de grupos alcoxiCi-C3 incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, isopropoxi y n-propoxi.
Como se usa en la presente descripción, el término "haloalquiloCi-C6" significa grupos hidrocarburo saturados tanto de cadena lineal como ramificada, con i a 6 átomos de carbono y con i a todos los hidrógenos sustituidos por un halógeno de diferente o del mismo tipo. Los ejemplos de grupos haloalquiloCi-C6 incluyen metilo sustituido con i a 3 átomos de halógeno, etilo sustituido con i a 5 átomos de halógeno, n-propilo o iso-propilo sustituido con i a 7 átomos de halógeno, n-butilo o iso-butilo sustituido con i a 9 átomos de halógeno y grupos sec-butilo o t-butilo sustituidos con i a 9 átomos de halógeno.
Como se usa en la presente descripción, el término "haloalquiloCi-C3" significa grupos hidrocarburo saturados tanto de cadena lineal como ramificada, con 1 a 3 átomos de carbono y con 1 a todos los hidrógenos sustituidos por un halógeno de diferente o del mismo tipo. Los ejemplos de grupos haloalquiloCi-C3 incluyen metilo sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, etilo sustituido con i a 5 átomos de halógeno, y n-propilo o iso-propilo sustituido con i a 7 átomos de halógeno.
Como se usa en la presente descripción, el término "haloalcoxiCi-C3" significa tanto grupos alcoxi saturados de cadena lineal como ramificada, con i a 3 átomos de carbono y con i a todos los átomos de hidrógeno sustituidos por un átomo de halógeno de diferente o del mismo tipo. Los ejemplos de grupos haloalcoxiCi-C3 incluyen metoxi sustituido con i a 3 átomos de halógeno, etoxi sustituido con i a 5 átomos de halógeno, y n-propoxi o iso-propoxi sustituido con i a 7 átomos de halógeno.
Como se usa en la presente descripción, el término "fluoroalquiloCi-C3" significa grupos hidrocarburo saturados tanto de cadena lineal como ramificada, con i a 3 átomos de carbono y con i a todos los átomos de hidrógeno sustituidos por un átomo de flúor. Los ejemplos de grupos fluoroalquiloCi-C3 incluyen metilo sustituido con i a 3 átomos de flúor, etilo sustituido con i a 5 átomos de flúor y n-propilo o iso-propilo sustituido con i a 7 átomos de flúor.
Como se usa en la presente descripción, el término "fluoroalcoxiCi-C3" significa grupos alcoxi saturados tanto de cadena lineal como ramificada, con i a 3 átomos de carbono y con i a todos los átomos de hidrógeno sustituidos por un átomo de flúor. Los ejemplos de grupos fluoralcoxiCi-C3 incluyen metoxi sustituido con i a 3 átomos de flúor, etoxi sustituido con i a 5 átomos de flúor, y n-propoxi o iso-propoxi sustituido con i a 7 átomos de flúor.
Como se usa en la presente descripción, el término "cicloalquiloC3-C6" significa un grupo hidrocarburo saturado cíclico, con 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquiloC3-C6 incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Como se usa en la presente descripción, el término "alcoxiCi-C3alquiloCi-C3" significa un grupo hidrocarburo saturado tanto de cadena lineal como ramificada, con i a 3 átomos de carbono, sustituido con un grupo alcoxi con i a 3 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alcoxiCi-C3alquiloCi-C3 se muestran más adelante.
Figure imgf000016_0001
Como se usa en la presente descripción, el término "cianoalquiloCi-C3" significa un derivado de ciano (CN) de cadena tanto lineal como ramificada, con uno a tres átomos de carbono que incluyen el átomo de carbono que es parte del grupo ciano. Los ejemplos de grupos cianoalquiloCi-C3 se muestran más adelante.
Figure imgf000016_0002
Como se usa en la presente descripción, el término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo.
Como se usa en la presente descripción, el término "arilo" significa un grupo carbocíclico aromático monocíclico o bicíclico. Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo y naftilo. Puede unirse un grupo naftilo a través de la posición i o la 2. En un arilo bicíclico, uno de los anillos puede estar parcialmente saturado. Los ejemplos de tales grupos incluyen indanilo y tetrahidronaftilo.
Como se usa en la presente descripción, el término "arilo monocíclico" significa un grupo carbocíclico aromático monocíclico. Los ejemplos de grupos arilo monocíclicos incluyen fenilo.
Como se usa en la presente descripción, el término "heteroarilo" significa un grupo aromático monocíclico o bicíclico de átomos de carbono en donde de uno a tres de los átomos de carbono está/están reemplazados por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En un arilo bicíclico, uno de los anillos puede estar parcialmente saturado. Los ejemplos de tales grupos incluyen indolinilo, dihidrobenzofuranilo y 1,3-benzodioxolilo.
Como se usa en la presente descripción, el término "heteroarilo monocíclico" significa un grupo aromático monocíclico de átomos de carbono en donde de uno a tres de los átomos de carbono está/están reemplazados por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos incluyen, pero no se limitan a, furilo, tlenllo, plrrolllo, oxazolllo, tla-zoIIIo, imldazolllo, oxadlazolllo, tladlazolllo, plrldllo, triazolilo, trlazlnllo, plrldazllo, isotlazolllo, isoxazolllo, pirazinilo, plrazolllo, y plrlmldlnllo.
Los ejemplos de grupos heteroarilo bicíclicos incluyen, pero no se limitan a, quinoxalinilo, quinazolinilo, plrldoplrazlnllo, benzoxazolllo, benzotiofenilo, benclmldazolllo, naftlrldlnllo, qulnollnllo, benzofurllo, indolilo, indazolllo, benzotlazolllo, plrldoplrlmldlnllo, e isoquinolinilo.
Como se usa en la presente descripción, el término "heterocíclilo" significa un grupo cíclico de átomos de carbono en donde de uno a tres de Ios átomos de carbono está/están reemplazados por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y dioxanilo.
Dependiendo de Ios sustituyentes presentes en Ios compuestos de fórmula (I), Ios compuestos pueden formar sales que están dentro del alcance de la presente Invención. Las sales de compuestos de fórmula (I), que son adecuadas para su uso en medicina, son aquellas en donde un contraión es farmacéuticamente aceptable.
Las sales adecuadas de acuerdo con la invención incluyen las formadas con ácidos o bases orgánicos o Inorgánicos. En particular, las sales adecuadas formadas con ácidos de acuerdo con la invención incluyen aquellas formadas con ácidos minerales, ácidos carboxílicos orgánicos fuertes, tales como ácidos alcanocarboxílicos de 1 a 4 átomos de carbono que están sin sustituir o sustituidos, por ejemplo, con halógeno, tales como ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, tales como ácidos hidroxicarboxílicos, tales como aminoácidos, o con ácidos sulfónicos orgánicos, tales como ácidos alquilo(Ci-C4) o arilo sulfónicos que están no sustituidos o sustituidos, por ejemplo, con halógeno. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen las formadas a partir de ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, cítrico, tartárico, acético, fosfórico, láctico, pirúvico, acético, trlfluoroacétlco, succínico, perclórico, fumárico, maleico, glicólico, láctico, salicílico, oxaloacético, metanosulfónico, etanosulfónico, ptoluenosulfónico, fórmico, benzoico, malónico, naftalen-2-sulfónico, bencenosulfónico, isetiónico, ascórbico, málico, ftálico, aspártico y glutámico, lisina y arginina.
Las sales de base farmacéuticamente aceptables incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, por ejemplo, las de potasio y sodio, sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, las de calcio y magnesio, y sales con bases orgánicas, por ejemplo, diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, una mono, di o trl alquilamina inferior, por ejemplo etilo, tercbutilo, dietilo, diisopropilo, trietilo, tributilo o dimetilpropilamina, o una mono, di o trihidroxi alquilamina inferior, por ejemplo mono, di o trietanolamina. Además, pueden formarse las sales internas correspondientes.
Los compuestos de la invención pueden usarse en la profilaxis y/o el tratamiento como tales, o en forma de composición farmacéutica. Si bien es posible que el ingrediente activo se administre soIo, también es posible que esté presente en una composición farmacéutica. En consecuencia, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) y un diluyente, excipiente y/o portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden tomar la forma de una composición farmacéutica como se describe a continuación.
Las composiciones ilustrativas para administración oral incluyen suspensiones que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina para impartir volumen, ácido algínico o alginato de sodio como agente de suspensión, metilcelulosa como un potenciador de la viscosidad y edulcorantes o agentes aromatizantes tales como Ios conocidos en la técnica; y tabletas de liberación inmediata que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, almidón, estearato de magnesio, sulfato de calcio, sorbitol, glucosa y/o lactosa y/u otros excipientes, aglutinantes, extensores, desintegrantes, diluyentes y lubricantes tales como conocido en la técnica. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o betalactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tal como goma arábiga, tragacanto o alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los desintegrantes incluyen sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares. Los compuestos de fórmula (I) también pueden suministrarse a través de la cavidad oral mediante administración sublingual y/o bucal. Las tabletas moldeadas, las tabletas comprimidas o las tabletas liofilizadas son formas ilustrativas que pueden usarse. Las composiciones ilustrativas incluyen aquellas que formulan el(los) presente(s) compuesto(s) con diluyentes de rápida disolución tales como manitol, lactosa, sacarosa y/o ciclodextrinas. También pueden incluirse en tales composiciones excipientes de alto peso molecular tales como celulosas (avicel) o polietilenglicoles (PEG). Tales composiciones también pueden incluir un excipiente para ayudar a la adhesión a las mucosas tales como hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa de sodio (SCMC), copolímero de anhídrido maleico (por ejemplo, Gantrez) y agentes para controlar la liberación tal como copolímero poliacrílico (por ejemplo, Carbopol 934). También pueden añadirse lubricantes, deslizantes, aromatizantes, colorantes y estabilizadores para facilitar la fabricación y el uso. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Para la administración oral en forma líquida, Ios componentes del fármaco oral pueden combinarse con cualquier portador inerte oral, no tóxico y farmacéuticamente aceptable tal como etanol, glicerol, agua y similares.
Las composiciones de la presente invención adecuadas para la administración oral pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas, sello, píldoras o tabletas que contienen cada una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o gránulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso, por ejemplo, como elíxires, tinturas, suspensiones o Jarabes; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El ingrediente activo también puede presentarse en forma de bolo, electuario o pasta.
Una tableta puede prepararse mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas pueden prepararse al comprimir en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma fluida continua tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, lubricante, tensioactivo o agente dispersante. Las tabletas moldeadas pueden prepararse al moldear en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Las tabletas opcionalmente pueden recubrirse o ranurarse y pueden formularse para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo en ellas. Los presentes compuestos, por ejemplo, pueden administrarse en una forma adecuada para liberación inmediata o liberación prolongada. La liberación inmediata o la liberación prolongada puede lograrse mediante el uso de composiciones farmacéuticas adecuadas que comprenden los presentes compuestos o, particularmente en el caso de liberación prolongada, mediante el uso de dispositivos tales como implantes subcutáneos o bombas osmóticas. Los presentes compuestos también pueden administrarse por vía liposomal.
Las composiciones de dosificación unitaria típicas son aquellas que contienen una dosis eficaz, como se ha mencionado anteriormente, o una fracción apropiada de la misma, del ingrediente activo.
Debe entenderse que además de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, las composiciones de esta invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica teniendo en cuenta el tipo de composición en cuestión, por ejemplo, los adecuados para administración oral pueden incluir agentes aromatizantes. Las composiciones pueden presentarse en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Los métodos pueden incluir la etapa de asociar el ingrediente activo con el portador que constituye uno o más ingredientes accesorios. Las composiciones pueden prepararse al asociar uniformemente e íntimamente el ingrediente activo con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos y después, si es necesario, dando forma al producto en la composición deseada.
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en forma de sistemas de suministro de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de una variedad de fosfolípidos, 1,2-dipalmitoilfosfatidilcolina, fosfatidil etanolamina (cefalina), fosfatidilserina, fosfatidilinositol, difosfatidilglicerol (cardiolipina) o fosfatidilcolina (lecitolipina). Las composiciones para administración parenteral incluyen soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen que la composición sea isotónica con la sangre del receptor pretendido; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las composiciones pueden presentarse en recipientes de dosis unitaria o multidosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y pueden almacenarse en un estado secado por congelación (liofilizado) que requiere solo la adición del portador líquido estéril, por ejemplo, solución salina o agua para inyección, inmediatamente antes de su uso. Pueden prepararse soluciones y suspensiones para inyección extemporánea a partir de polvos, gránulos y tabletas estériles del tipo descrito anteriormente. Los ejemplos de composiciones para administración parenteral incluyen soluciones o suspensiones inyectables que pueden contener, por ejemplo, diluyentes o solventes parenteralmente aceptables y no tóxicos adecuados, tales como polietilenglicol, etanol, 1,3-butanodiol, agua, solución de Ringer, una solución isotónica de cloruro de sodio, u otros agentes dispersantes o humectantes y de suspensión adecuados, incluidos mono o diglicéridos sintéticos y ácidos grasos, incluido ácido oleico o Cremaphor.
Los ejemplos de composiciones para administración nasal, en aerosol o por inhalación incluyen soluciones en solución salina, que pueden contener, por ejemplo, alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para mejorar la biodisponibilidad y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes como los conocidos en la técnica.
Las composiciones para administración rectal pueden presentarse como un supositorio con los portadores habituales tal como manteca de cacao, ésteres de glicéridos sintéticos o polietilenglicol. Tales portadores son típicamente sólidos a temperaturas habituales, pero se licúan y/o se disuelven en la cavidad rectal para liberar el fármaco.
Las composiciones para administración tópica en la boca, por ejemplo, por vía bucal o sublingual, incluyen pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base aromatizada tal como sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia. Las composiciones ilustrativas para la administración tópica incluyen un portador tópico como Plastibase (aceite mineral gelificado con polietileno).
Los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse como el único agente farmacéutico o en combinación con uno 0 más agentes terapéuticos adicionales cuando la combinación no provoque efectos adversos inaceptables. Esta composición farmacéutica incluye la administración de una única composición de dosificación farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula (I) y uno o más agentes terapéuticos adicionales, así como también la administración del compuesto de fórmula (I) y cada agente terapéutico adicional en su propia composición de dosificación farmacéutica separada. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) y un agente terapéutico pueden administrarse al paciente juntos en una única composición de dosificación oral tal como una cápsula o tableta, o cada agente puede administrarse en composiciones con dosificaciones separadas.
Cuando se usan composiciones de dosificación separadas, el compuesto de fórmula (I) y uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden administrarse esencialmente al mismo tiempo (por ejemplo, al mismo tiempo) o en momentos escalonados por separado (por ejemplo, secuencialmente).
La cantidad de ingrediente activo que se requiere para lograr un efecto terapéutico variará, por supuesto, con el compuesto particular, la vía de administración, el sujeto en tratamiento, incluyendo el tipo, especie, edad, peso, sexo y condición médica del sujeto y la función renal y hepática del sujeto, y el trastorno o enfermedad particular que se trata, así como también su gravedad. Un médico, veterinario o clínico habitualmente experto puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad eficaz de fármaco necesaria para prevenir, contrarrestar o detener el progreso de la afección.
Las dosificaciones orales de la presente invención, cuando se usan para los efectos indicados, variarán entre aproximadamente 0,01 mg por kg de peso corporal por día (mg/kg/día) y aproximadamente 100 rng/kg/día, preferentemente 0,01 mg por kg de peso corporal peso por día (mg/kg/día) a 10 mg/kg/día, y con la máxima preferencia de 0,1 a 5,0 mg/kg/día, para seres humanos adultos. Para la administración oral, las composiciones pueden proporcionarse en forma de tabletas u otras formas de presentación proporcionadas en unidades discretas que contienen 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100 y 500 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente a tratar. Un medicamento contiene típicamente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo, preferentemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg de ingrediente activo. Por vía intravenosa, las dosis más preferidas variarán de aproximadamente 0,1 y aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusión a velocidad constante. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una dosis diaria única, o la dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Además, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en forma intranasal mediante el uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o mediante rutas transdérmicas, mediante el uso de esas formas de parches cutáneos transdérmicos bien conocidos por los expertos en la técnica. Para ser administrado en forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de la dosificación será, por supuesto, continua en lugar de intermitente a lo largo del régimen de dosificación.
Ejemplos
A continuación, sigue una serie de ejemplos no limitantes de la invención.
La siguiente tabla enumera las abreviaturas usadas en esta sección.
Abreviaturas Significado
Amphos (4-(N,N-dimetilamino)fenil)di-terc-butilfosfina
anh. anhidro
ac. acuoso
BuLÍ butil litio
dcm diclorometano
d ip e a N,N-Diisopropiletilamina
DMAc N,N-dimetil acetamida
dm f N,N-dimetil formamida
d m so dimetilsulfóxido
td t Ditiotreitol
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol
h hora(s)
hplc cromatografía líquida de alta presión (o de rendimiento)
KOtBu terc-butóxido de potasio
Continuación
Abreviaturas Significado
lc m s espectrometría de masas de cromatografía líquida
LiOtBu Terc-butóxido de litio
MeCN acetonitrilo
2-MeTHF 2-metil tetrahidrofurano
MeOH metanol
min. minuto(s)
nm r resonancia magnética nuclear
PEPPSI™-iPr Dicloruro de [1,3-bis(2,6-diisop
Figure imgf000020_0001
cloropiridil)paladio(ll)
Pd2(dba)3 tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0)
Pd(OAc)2 acetato de paladio(ll)
quant. cuantitativo
ta temperatura ambiente
sat. saturado
t f a ácido trifluoroacético
th f tetrahidrofurano
XantPhos 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
XPhos 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo
Preparación de compuestos
Los esquemas 1 y 2 descritos a continuación ilustran rutas sintéticas generales para compuestos de fórmula (I) de la invención, pero no se pretende que sean limitantes. Los compuestos de la presente invención pueden prepararse como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable de esta. A lo largo de la siguiente descripción de tales procesos se entiende que, cuando sea apropiado, se añadirán grupos protectores adecuados y posteriormente se eliminarán de los diversos reactivos y productos intermedios de una manera que será fácilmente entendida por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Los procedimientos convencionales para usar tales grupos protectores así como también los ejemplos de grupos protectores adecuados se describen, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis de T.W. Greene, P.G.M Wutz, 4a edición, Wiley-lnterscience, Nueva York, 2006. Debe entenderse que pueden usarse alternativamente microondas para calentar mezclas de reacción.
A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son, a menos que se especifique lo contrario, com
(i) Formación del compuesto correspondiente de fórmula (III)
Puede obtenerse un compuesto de fórmula (III) (Esquema 1) a partir de, por ejemplo, un compuesto de fórmula (II), en donde LG representa un grupo saliente tal como halógeno (tal como cloro, bromo o yodo), o un alquil-, aril- o haloalquil-sulfonato (tal como triflato), y haciendo reaccionar dicho compuesto (II) con una pareja de acoplamiento apropiada a *, que representa ya sea una amina cíclica apropiada como base libre o una sal (tal como HCl o TFA o acético ácido), o un ácido borónico o derivado de ácido borónico apropiado, bajo la influencia de un catalizador de metal de transición como se describe en, por ejemplo, Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, 2a edición, completamente revisada y ampliada por A. de Meijere y F. Diederich, Wiley VCH, 2004.
Figure imgf000020_0002
La reacción puede llevarse a cabo mediante el acoplamiento de un compuesto de fórmula (II), con una pareja de acoplamiento apropiada A* La reacción puede llevarse a cabo mediante el uso de un catalizador metálico adecuado, tal como un catalizador de paladio, tal como dicloruro de di-tere-butilfosfinoferroceno paladio (II), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0 ), dicloruro de difenilfosfinoferroceno paladio, acetato de paladio(ll) o bis(dibencilidenoacetona) paladio (0). Opcionalmente se emplea un ligando adecuado tal como trifenilfosfina, tri-tere -butilfosfina o 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo o 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo. Puede usarse una base adecuada, tal como una alquilamina, tal como trietilamina, o un carbonato o hidróxido o fosfato de metal alcalino o alcalinotérreo tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio o hidróxido de sodio, o fosfato de potasio en la reacción. Dicha reacción puede realizarse en un intervalo de temperatura entre 20 °C y 160 °C, en un solvente adecuado, tal como tolueno, tetrahidrofurano, 2 -metiltetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, acetonitrilo, agua, etanol, N,N- dimetilacetamida o N,N -dimetilformamida o mezclas de estos. Si se usa un compuesto (II) enantioméricamente puro o enriquecido en esta reacción, se obtiene un compuesto (III) enantioméricamente puro o enantioméricamente enriquecido.
(ii) formación de un compuesto correspondiente de fórmula (I)
Figure imgf000021_0001
Puede obtenerse un compuesto de fórmula (I) (Esquema 2) a partir de, por ejemplo, un compuesto de fórmula (III), en donde R10 puede ser F, OCH3, OC(CH3)3 o OSÍR'R"R'm (en donde R', R" y R''' son independientemente arilo (tal como fenilo) o alquilo (tal como metilo o tere- butilo)). Si R10 es F la conversión a (I) puede llevarse a cabo, por ejemplo, mediante hidrólisis ácida con el uso de HCl acuoso. Si R10 es OCH3, la conversión a (I) puede llevarse a cabo mediante reacción con, por ejemplo, TMSI en un solvente adecuado tal como cloroformo o mediante reacción con HBr en un solvente adecuado tal como ácido acético o mediante reacción con BBr3 en un solvente adecuado tal como diclorometano. Si R10 es OC(CH3 )3, la conversión a (I) puede llevarse a cabo por reacción con, por ejemplo, ácido trifluoroacético en un solvente adecuado tal como diclorometano. Si R10 es OSiR'R"R"' la conversión a (I) puede llevarse a cabo, por ejemplo, mediante HCl en un solvente adecuado tal como metanol o con el uso de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano. Si se usa un compuesto (III) enantioméricamente puro o enriquecido en esta reacción, se obtiene un compuesto (I) enantioméricamente puro o enantioméricamente enriquecido.
Los compuestos de fórmula (II), (III) y la pareja de acoplamiento A* son compuestos comercialmente disponibles, o se conocen en la bibliografía, o se preparan mediante procesos estándar conocidos en la técnica. Un compuesto de fórmula (I), (II) o (III) puede separarse en sus enantiómeros mediante procesos estándar conocidos en la técnica mediante, por ejemplo, cromatografía en una fase estacionaria quiral.
Métodos generales
Todos los solventes usados fueron de calidad analítica y los solventes anhidros comercialmente disponibles se usaron habitualmente para las reacciones. Los materiales de partida estaban disponibles en fuentes comerciales o se prepararon de acuerdo con los procedimientos de la bibliografía. Temperatura ambiente se refiere a 20-25 °C. Las composiciones de mezclas de solventes se dan como porcentajes en volumen o relaciones en volumen.
El calentamiento por microondas se realizó en una cavidad de microondas Biotage Initiator que produce una irradiación continua a 2,45 GHz . Se entiende que pueden usarse microondas para calentar mezclas de reacción. La cromatografía de fase lineal se realizó manualmente en Merck Silica gel 60 (0,040-0,063 mm), o automáticamente con el uso de un sistema ISCO Combiflash® Companion™ que usa columnas ultrarrápidas de fase normal SiliaSep™ con el uso del sistema solvente indicado.
Los espectros de NMR se registraron en un espectrómetro de NMR de 400 MHz (o campo mayor) equipado con una sonda de configuración adecuada. Los espectros se registraron a temperatura ambiente a menos que se indique lo contrario. Los espectros de NMR se adquirieron en CDCI3 , DMSO-cfe o CD3OD. Los desplazamientos químicos se dan en ppm de campo más bajo y más alto desde el TMS (0,00 ppm). Se usaron las siguientes señales de referencia: la señal de solvente residual de DMSO-ds 6 2,5 o la señal de solvente residual de CHCI3 6 7,26 o la señal de solvente residual de CD2 HOD 3,31. Las multiplicidades de resonancia se denominan s, d, t, q, m y br para singlete, doblete, triplete, cuarteto, multiplete y ancho, respectivamente.
Se realizó cromatografía líquida de alta presión (rendimiento) (HPLC) en una columna de fase inversa. Un gradiente lineal se aplicó mediante el uso, por ejemplo, de la fase móvil A (NH3 acuoso al 0 , 1 % o ácido acético acuoso al 0 , 1 % o ácido fórmico acuoso al 0,1 %) y B (acetonitrilo o metanol). Los análisis de Espectrometría de masas (MS) se realizaron en modo de iones positivos mediante el uso de ionización por electropulverización (ES+).
La cromatografía preparativa se realizó en un Gilson-PREP GX271 o GX281 con Trilution Ic como programa informático en una columna de fase inversa. Un gradiente lineal se aplicó mediante el uso, por ejemplo, de la fase móvil A (NH3 acuoso al 0 , 1 % o ácido acético acuoso al 0 , 1 % o ácido fórmico acuoso al 0 , 1 %) y B (acetonitrilo o metanol).
La cromatografía quiral preparativa para la separación de enantiómeros se realizó en un Thar SFC mediante el uso de cromatografía de fluidos supercríticos en una fase estacionaria quiral. Se aplicó un gradiente lineal mediante el uso de la fase móvil A (dióxido de carbono) y B (acetonitrilo o metanol o etanol o 2 -propanoI o cualquier mezcla de estos). Pueden usarse aditivos (tales como dietilamina o isopropilamina o amoníaco o ácido fórmico o TFA).
Los compuestos se nombraron mediante el uso de Accelrys Draw 4.1 SP1.
Ejemplo intermedio 1
4-(2,6-dicIoro-4-piridiI)morfoIina
Figure imgf000022_0001
Se recogieron 2,6-dicIoro-4-yodo-piridina ( 6 g, 21,91 mmol), morfolina (2 ml, 23,12 mmol), PPh3 (350 mg, 1,33 mmol), Pd(OAc)2 (150 mg, 0,67 mmol) y K3 PO4 recién triturado (13 g, 6 i ,24 mmol) en d Mf (40 ml) y la mezcla resultante se agitó vigorosamente mientras se desgasificó con nitrógeno durante 5 min. La mezcla se bajó a un baño de aceite precalentado y se agitó a 100 °C durante 1 h. Cuando se enfrió a temperatura ambiente la mezcla se vertió en agua (150 ml) y EtOAc (50 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 4 , se filtraron, se concentraron y se purificaron en una columna de gel de sílice eluida con EtOAc al 10-60 % en heptano para proporcionar el compuesto del título (2,53 g, 49 %). MS ES+ m/z 233 [M+H]+.
Ejemplo intermedio 2
4-(2-terc-butoxi-6-cIoro-4-piridiI)morfoIina
Figure imgf000022_0002
Se recogieron 4-(2,6-dicIoro-4-piridiI)morfoIina (3,2 g, 13,73 mmol), KOtBu (3,85 g, 34,32 mmol) y tamices moleculares de 4Á (~ 10 perlas, 4-8 mesh) en Tolueno anh. (50 ml) y se agitó a 90 °C durante 2 h. Cuando se enfrió a temperatura ambiente la mezcla se diluyó con EtOAc (30 ml), salmuera (40 ml) y agua (20 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 4 , se filtraron, se concentraron y se purificaron en una columna de gel de sílice eluida con EtOAc al 0-40 % en heptano para proporcionar el compuesto del título (3,4 g, 91 %). MS ES+ m/z 271 [M+H]+.
Ejemplo intermedio 3
4-[2-terc-butoxi-6-(2-fenilpirrolidin-1-il)-4-piridil]morfolina
Figure imgf000023_0001
Se recogieron 4-(2-terc-butoxi-6-cloro-4-piridil)morfolina (3,55 g, 13,11 mmol), 2-fenilpirrolidina (2,8 g, 19,02 mmol), PEPPSI™-iPr (46o mg, 0,68 mmol) y KOtBu (2,5 g, 22,28 mmol) en 1,4-dioxano anh. (50 ml) y se desgasificó con nitrógeno durante 5 min. La mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 1 h. Cuando se enfrió a temperatura ambiente se añadieron salmuera (25 ml), agua (15 ml) y EtOAc (25 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron en una columna de gel de sílice eluida con EtOAc al 0-50 % en heptano para proporcionar el compuesto del título (5 g, 99 %). MS ES+ m/z 382 [M+H]+.
Ejemplo 1
4-morfolino-6-(2-fenilpirrolidin-1 -il)-1H-piridin-2-ona
Figure imgf000023_0002
Se disolvió 4-[2-terc-butoxi-6-(2-fenilpirroMdin-1 -il)-4-piridil]morfolina (5 g, 13,11 mmol) en DCM (40 ml) y TFA (2,92 ml, 39,32 mmol) se añadió lentamente a temperatura ambiente La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió más TFA (2 ml, 26,92 mmol) y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 2,5 h. La mezcla se concentró y el residuo se recogió en EtOAc (50 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió lentamente NH4OH al 28 % (30 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 10 min. El precipitado se separó por filtración, se lavó con agua (2 x 5 ml), EtOAc (2 x 5 ml) y se secó. El sólido se suspendió en EtOAc:heptano (1:1, 30 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y después se filtró. La torta del filtro se lavó con EtOAc:heptano (1:1, 2 x 10 ml), después se suspendió en pentano (10 ml), se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título (2,3 g, 54 %). 1 H NMR (500MHz , DMSO-cfe) 67,30 (t, 2H), 7,24 - 7,16 (m, 3H), 5,07 - 4,98 (m, 2H), 4,91 (s, 1H), 3,78 - 3,71 (m, 1H), 3,67 - 3,55 (m, 4H), 3,52 - 3,42 (m, 1H), 3,11 - 3,01 (m, 2H), 3,01 - 2,95 (m, 2H), 2,36 - 2,29 (m, 1H), 1,94 - 1,82 (m, 2H), 1,82 - 1,75 (m, 1H). MS ES+ m/z 326 [M+H]+.
Ejemplo 2
1 -metil-4-morfolino-6-(2-fenilpirrolidin-1-il)piridin-2-ona
Figure imgf000023_0003
Se recogieron 4-morfolino-6-(2-fenilpirrolidin-1-il)-1H-piridin-2-ona (75 mg, 0,23 mmol) y K2CO3 (50 mg, 0,36 mmol) en MeCN (1 ml). Se añadió yodometano (0,02 ml, 0,32 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió DMAc (0,5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron MeOH (1 ml) y yodometano (0,05 ml, 0,8 mmol) y se continuó agitando a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (5 mg, 6 %). MS ES+ m/z 340 [M+H]+.
Ejemplo intermedio 4
4-[2-terc-butoxi-6-\[(2S)-2-fenilpirrolidin-1-il]-4-piridil]morfolina
Figure imgf000024_0001
Se recogieron 4-(2-terc-butoxi-6-cloro-4-piridil)morfolina (120 mg, 0,44 mmol), (2S)-2-fenilpirrolidina (98 mg, 0,66 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0,02 mmol), XantPhos (25 mg, 0,04 mmol) y KOtBu (150 mg, 1,33 mmol) en tolueno (3 ml) y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante el fin de semana. Se añadieron más Pd2(dba)3 (20 mg, 0,02 mmol), XantPhos (25 mg, 0,04 mmol) y KOtBu (150 mg, 1,33 mmol) y se continuó agitando a 100 °C durante la noche. Se añadieron más Pd2(dba)3 (20 mg, 0,02 mmol), XantPhos (25 mg, 0,04 mmol) y KOtBu (150 mg, 1,33 mmol) y se continuó agitando a 100 °C durante 5 h. Cuando se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron EtOAc (5 ml) y salmuera (10 ml). La mezcla se filtró, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 5 ml). Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2S0 4 , se filtró, se concentró y se purificó en una columna de gel de sílice eluida con EtOAc 0-40 % en heptano para proporcionar el compuesto del título (75 mg, 44 %). MS ES+ m/z 382 [M+H]+.
Ejemplo 3
4-morfolino-6-\[(2S)-2-fenilpirrolidin-1-il]-1H-piridin-2-ona
Figure imgf000024_0002
Se disolvió 4-[2-terc-butoxi-6-[(2S)-2-fenilpirrolidin-1-il]-4-piridil]morfolina (75 mg, 0,2 mmol) en DCM (3 ml) y TFA (73 ml, 0,98 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (23 mg, 36 %). 1H NMR (500MHz , DMSO-c^ ) 6 7,38 - 7,26 (m, 2 H), 7,26 - 7,12 (m, 3 H), 5,08 - 4,94 (m, 2 H), 4,88 (s, 1 H), 3,78 - 3,68 (m, 1 H), 3,65 - 3,52 (m, 4 H), 3,50 -3,41 (m, 1 H), 3,13 -2,89 (m, 4 H), 2,38 -2,27 (m, 1 H), 1,96 - 1,82 (m, 2 H), 1,82 -1,71 (m, 1 H). MS ES+ m/z 326 [M+H]+.
Ejemplo 4
4-morfolino-6-\[(2R)-2-fenilpirrolidin-1-il]-1H-piridin-2-ona
Figure imgf000025_0001
Se recogieron 4-(2-terc-butoxi-6-cloro-4-piridil)morfolina (300 mg, 1,11 mmol), (2R)-2-fenilpirrolidina (245 mg, 1,66 mmol), Pd2(dba)3 (51 mg, 0,06 mmol), Xphos (53 mg, 0,11 mmol) y KOtBu (373 mg, 3,32 mmol) en tolueno (5 ml) y la mezcla resultante se agitó a 105 °C durante 2 h. Cuando se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron EtOAc (5 ml) y salmuera (10 ml). La mezcla se filtró, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 5 ml). Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2S0 4 , se filtraron, se concentraron y se purificaron en una columna de gel de sílice eluida con EtOAc al 0-40 % en heptano. El material resultante se recogió en DCM (5 ml) y se añadió TFA (0,31 ml, 4,19 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. Se añadió más TFA (0,31 ml, 4,19 mmol) y se continuó agitando durante 1 h. La mezcla se concentró y el residuo se recogió en EtOAc (5 ml) y HCl acuoso 2 M (2 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 3 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 4 , se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (52 mg, 19 %).
1H NMR (500MHz , DMSO-c^ ) 6 9,50 (br s, 1 H), 7,34 - 7,27 (m, 2 H), 7,24 - 7,15 (m, 3 H), 5,04 - 4,96 (m, 2 H), 4,88 (br s, 1 H), 3,78 - 3,68 (m, 1 H), 3,63 - 3,53 (m, 4 H), 3,49 - 3,41 (m, 1 H), 3,07 - 3,00 (m, 2 H), 3,00 - 2,93 (m, 2 H), 2,38 - 2,26 (m, 1 H), 1,94 -1,81 (m, 2 H), 1,78 (dd, 1 H). MS ES+ m/z 326 [M+H]+.
Ejemplo intermedio 5
4-(2,6-dicloro-4-piridil)-3-metil-morfolina
Figure imgf000025_0002
Se recogió 2,6-dicloro-4-yodo-piridina (1,5 g, 5,48 mmol), 3-metil-morfolina (0,61 ml, 6,02 mmol), PPh3 (144 mg, 0,55 mmol), Pd(OAc)2 (61 mg, 0,27 mmol) y K3 PO4 recién triturado (3,49 g, 16,43 mmol) en DMF (30 ml) y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 1 h. Cuando se enfrió a temperatura ambiente la mezcla se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 4 , se filtraron, se concentraron y se purificaron en una columna de gel de sílice eluida con EtOAc al 0-60 % en heptano para proporcionar el compuesto del título (800 mg, 59 %). MS ES+ m/z 247 [M+H]+.
Ejemplo intermedio 6
4-(2-terc-butoxi-6-cloro-4-piridil)-3-metil-morfolina
Figure imgf000025_0003
Se recogieron 4-(2,6-dicloro-4-piridil)-3-metil-morfolina (2,2 g, 8,9 mmol), KOtBu (2,5 g, 22,26 mmol) y tamices moleculares de 4Á (perlas de -10, 4-8 mesh) en Tolueno anh. (40 ml) y se agitó a 90 °C durante 2 h. Cuando se enfrió a temperatura ambiente la mezcla se diluyó con EtOAc (30 ml), salmuera (40 ml) y agua (20 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EíOAc (2 x 25 mi). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 4 , se filtraron, se concentraron y se purificaron en una columna de gel de sílice eluida con EtOAc al 0-40 % en heptano para proporcionar el compuesto del título (2,2 g, 87 %). MS ES+ m/z 285 [m h ]+.
Ejemplo 5
6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4-(3-metilmorfoNn-4-il)-1H-piridin-2-ona
Figure imgf000026_0001
Se disolvieron 4-(2-terc-butoxi-6-cloro-4-piridil)-3-metil-morfolina (0 , 2 g, 0,7 mmol), 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,18 g, 0,84 mmol), PdCÍ2(amphos) (4,97 mg, 7,o2 pmol) y K2CO3 (291,18 mg, 2,11 mmol) en 2-MeTHF (3 mi) y agua (1 mi) y la mezcla resultante se calentó en un reactor de microondas a 135 °C durante 1 h. Cuando se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron salmuera (5 mi), agua (4 mi) y EtOAc (5 mi). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 mi). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS0 4, se filtraron y se concentraron. El material bruto se recogió en DCM (5 mi) y se añadió TFA (345,93 mg, 3,03 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo resultante se disolvió en EtOAc y se lavó con NaHC0 3 sat. ac. (2 x 10 mi). La capa orgánica se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el producto como un sólido (80 mg, 41 %). 1H NMR (400 MHz , DMSO-da) 6 10,46 (br s, 1 H), 6,51 (br s, 1 H), 5,99 (s, 1 H), 5,32 (s, 1 H), 4,18 (br s, 2 H), 3,96 (br d, 1 H), 3,88 (br d, 1 H), 3,79 -3,57 (m, 4 H), 3,49 -3,33 (m, 2 H), 3,02 (td, 1 H), 2,37 (br s, 2 H), 1,08 (d, 3 H). MS ES+ m/z 277 [M+H]+.
Ejemplo 6
4-(3-metilmorfolin-4-il)-6-tetrahidropiran-4-il-1H-piridin-2-ona
Figure imgf000026_0002
Se disolvieron 6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4-(3-metilmorfolin-4-il)-1H-piridin-2-ona (80 mg, 0,29 mmol), Pd al 10 % sobre carbono (120 mg, 1,16 mmol) y formiato de amonio (110 mg, 1,74 mmol) en MeOH (4 mi) en nitrógeno y la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 1 h. Cuando se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el producto como un sólido (30 mg, 37 %). 1H NMR (400 MHz , CD3OD) 6 6,05 (s, 1 H), 5,54 (s, 1 H), 4,06 - 3,94 (m, 4 H), 3,80 - 3,68 (m, 2 H), 3,61 - 3,42 (m, 4 H), 3,20 (td, 1 H), 2,76 -2,66 (m, 1 H), 1,86 - 1,72 (m, 4 H), 1,26 -1,18 (m, 3 H). MS ES+ m/z 279 [M+H]+.
Ejemplo 7
6-[2-(3-metoxifenil)pirrolidin-1-il]-4-(3-metilmorfolin-4-il)-1H-piridin-2-ona
Figure imgf000026_0003
Se recogieron 4-(2-terc-butoxi-6-cloro-4-piridil)-3-metil-morfolina (200 mg, 0,7 mmol), 2-(3-metoxifenil)pirrolidina (150 mg, 0,84 mmol), PEPPSI™-iPr (24 mg, 0,04 mmol) y KOtBu (160 mg, 1,4 mmol) en 1,4-Dioxano anh. (5 ml) y se desgasificó con nitrógeno durante 5 min. La mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 1 h. Cuando se enfrió a temperatura ambiente se añadieron salmuera (5 ml), agua (4 ml) y EtOAc (5 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se disolvió en DCM (10 ml) y se añadió lentamente TFA (0,38 ml, 5,06 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (90 mg, 37 %). 1H NMR (500 MHz , DMSO-cfe) 69,50 (br s, 1 H), 7,23 (td, 1 H), 6,71 - 6,82 (m, 3 H), 4,90 - 5,02 (m, 1 H), 4,88 (br s, 1 H), 4,81 (br s, 1 H), 3,68 - 3,84 (m, 5 H), 3,57 - 3,67 (m, 2 H), 3,33 - 3,55 (m, 4 H), 3,18 (br d, 1 H), 3,09 (br d, 1 H), 2,81 -2,93 (m, 1 H), 2,27 -2,48 (m, 1 H), 1,83 - 1,95 (m, 2 H), 1,79 (br dd, 1 H), 1,05 (d, 1 H), 0,77 (br d, 2 H). MS ES+ m/z 370 [M+H]+.
Ejemplo 8
4-(3-metilmorfolin-4-il)-6-[2-(3-piridil)pirrolidin-1-il]-1H-piridin-2-ona
Figure imgf000027_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 7, a partir de 4-(2-terc-butoxi-6-cloro-4-piridil)-3-metil-morfolina (200 mg, 0,7 mmol) y 3-pirrolidin-2-ilpiridina (120 mg, 0,84 mmol) para proporcionar el producto (80 mg, 34 %). 1H NMR (500 MHz , DMSO-d6) 610,72 (br s, 1 H), 8,40 - 8,49 (m, 2 H), 7,57 (t, 1 H), 7,33 (dt, 1 H), 5,10 (br d, 1 H), 4,96 - 5,05 (m, 1 H), 4,93 (br s, 1 H), 3,72 - 3,86 (m, 2 H), 3,59 - 3,70 (m, 2 H), 3,37 - 3,55 (m, 3 H), 3,16 -3,31 (m, 1 H), 3,11 (br d, 1 H), 2,87 (qd, 1 H), 2,30 -2,48 (m, 1 H), 1,81 -1,97 (m, 6 H), 1,04 (d, 2 H), 0,76 (br d, 1 H). MS ES+ m/z 341 [M+H]+.
Ejemplo 9
4-(3-metilmorfolin-4-il)-6-(2-fenilpirrolidin-1-il)-1H-piridin-2-ona
Figure imgf000027_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 7, a partir de 4-(2-terc-butoxi-6-cloro-4-piridil)-3-metil-morfolina (200 mg, 0,7 mmol) y 2-fenilpirrolidina (120 mg, 0,84 mmol) para proporcionar el producto (110 mg, 46 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 69,54 (br s, 1 H), 7,26 - 7,36 (m, 2 H), 7,17 - 7,26 (m, 3 H), 4,89 - 5,06 (m, 2 H), 4,73 - 4,88 (m, 1 H), 3,70 - 3,86 (m, 2 H), 3,55 - 3,65 (m, 2 H), 3,33 - 3,55 (m, 4 H), 3,17 (br d, 1 H), 3,08 (br d, 1 H), 2,79 - 2,94 (m, 1 H), 2,28 - 2,48 (m, 1 H), 2,08 (s, 1 H), 1,84 - 1,97 (m, 2 H), 1,75 - 1,84 (m, 1 H), 1,04 (d, 1 H), 0,74 (br d, 2 H). MS ES+ m/z 340 [M+H]+.
Ejemplo intermedio 7
(3R)-4-(2,6-dicloro-4-piridil)-3-metil-morfolina
Figure imgf000028_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo Intermedio 5, al reemplazar 3-metH-morfollna con (R)-3-metIl-morfolIna, para proporcionar el producto (900 mg, 66 %). MS ES+ m/z 247 [M+H]+.
Ejemplo Intermedio 8
(3R)-4-(2-terc-butoxi-6-doro-4-piridil)-3-metil-morfolina
Figure imgf000028_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo intermedio 6 a partir de (3R)-4-(2,6-dicIoro-4-piridil)-3-metil-morfolina (700 mg), para proporcionar el producto (510 mg, 63 %). 1H NMR (400 MHz , CDCI3 ) 66,29 (s, 1 H), 5,92 - 5,81 (m, 1 H), 4,04 - 3,92 (m, 1 H), 3,85 - 3,69 (m, 3 H), 3,65 - 3,52 (m, 1 H), 3,29 - 3,10 (m, 2 H), 1,59 - 1,53 (m, 9 H), 1,21 (d, 3 H). MS ES+ m/z 285 [M+H]+.
Ejemplo intermedio 9
1-[6-terc-butoxi-4-\[(3R)-3-metiImorfoIin-4-iI]-2-piridiI]-N,N-dimetiIpirroIidin-2-carboxamida
Figure imgf000028_0003
Se recogieron (3R)-4-(2-terc-butoxi-6-cIoro-4-piridiI)-3-metiI-morfoIina (250 mg, 0,88 mmol), sal de HCI de N,N-dimetiIpirroIidina-1-carboxamida (188 mg, 1,05 mmol), PEPPSI™-iPr (30 mg, 0,044 mmol) y KOtBu (197 mg, 1,76 mmol) en 1,4-Dioxano anh. (5 ml) y se desgasificó con nitrógeno durante 5 min. La mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 1 h. Cuando se enfrió a temperatura ambiente la mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 4 , se filtraron, se concentraron y se purificaron en una columna de gel de sílice eluida con EtOAc al 20%/éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título (160 mg, 46 %). MS ES+ m/z 391 [M+H]+.
Ejemplo 10
N,N-dimetiI-1-[4-\[(3R)-3-metiImorfoIin-4-iI]-6-oxo-1H-piridin-2-iI]pirroIidin-2-carboxamida
Figure imgf000029_0001
Se añadió TFA (0,29 mi, 3,8 mmol) a una solución de 1-[6-terc-butoxi-4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2-piridil]-N,N-dimetil- pirrolidina-2-carboxamida (150 mg, 0,38 mmol) en DCM (3 mi) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se basificó con NaHCOa sat. ac. y se extrajo con DCM. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 4 , se filtraron, se concentraron y se purificaron en una columna de gel de sílice eluida con MeOH al 5%/DCM para proporcionar el compuesto del título (50 mg, 39 %). 1H NMR (400 MHz , CDCIs) 65,21 -5,02 (m, 2 H), 4,83 (s, 1 H), 3,95 (br d, 1 H), 3,81 -3,69 (m, 3 H), 3,64 -3,53 (m, 2 H), 3,41 (dt, 1 H), 3,27 - 3,14 (m, 2 H), 3,09 (s, 3 H), 2,92 (d, 3 H), 2,39 -2,32 (m, 1 H), 2,09 -1,93 (m, 3 H), 1,27 -1,15 (m, 3 H). MS ES+ m/z 335 [M+H]+.
Ejemplo intermedio 10
(3R)-4-[2-terc-butoxi-6-[2-(1-metoxi-1-metil-etil)pirrolidin-1 -il]-4-piridil]-3-metil-morfolina
Figure imgf000029_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo intermedio 9, a partir de (3R)-4-(2-terc-butoxi-6-cloro-4-piridil)-3-metil-morfolina (500 mg, 1,76 mmol) y 2-(1-metoxi-1-metil-etil)pirrolidina (302 mg, 2,11 mmol), para proporcionar el producto (375 mg, 54 %). MS ES+ m/z 392 [M+H]+.
Ejemplo 11
(R) y (S) 6-[2-(1-metoxi-1-metil-etil)pirrolidin-1 -il]-4-\[(3R)-3-metilmorfolin-4-M]-1H-piridin-2-ona
Figure imgf000029_0003
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 29, a partir de (3R)-4-[2-terc-butoxi-6-[2-(1-metoxi-1-metil-etil)pirrolidin-1-il]-4-piridil]-3-metil-morfolina (350 mg, 0,89 mmol) para proporcionar el producto como una mezcla diastereomérica (170 mg, 57 %). 1H NMR (400 MHz , CDCIs) 610,48 (br s, 1 H), 5,25 (s, 1 H), 4,94 - 4,91 (m, 1 H), 3,96 (br dd, 1 H), 3,83 - 3,72 (m, 4 H), 3,62 -3,54 (m, 1 H), 3,37- 3,15 (m, 7 H), 2,07 - 1,86 (m, 4 H), 1,32 -1,18 (m, 6 H), 1,08 (d, 3 H). MS ES+ m/z 336 [M+H]+. La separación quiral mediante SFC proporcionó Ios dos isómeros.
Ejemplo 11-1, Primer isómero en eluir, con configuración absoluta desconocida:
1H NMR (400 MHz, CDCIs) 610,70 - 10,44 (m, 1 H), 5,33 -5,21 (m, 1 H), 4,99 -4,88 (m, 1 H), 3,96 (br dd, 1 H), 3,85 -3,71 (m, 4 H), 3,58 (td, 1 H), 3,39 - 3,29 (m, 5 H), 3,28-3,16 (m, 2 H), 2,08-1,85 (m, 4 H), 1,27-1,19 (m, 6 H), 1,09 (s, 3 H). MS ES+ m/z 336 [M+H]+.
Ejemplo 11-2, Segundo isómero en eluir, con configuración absoluta desconocida:
1H NMR (400 MHz , CDCIs) 610,62-10,40 (m, 1 H), 5,25 (s, 1 H), 4,93 (s, 1 H), 3,96 (br dd, 1 H), 3,85-3,68 (m, 4 H), 3,58 (td, 1 H), 3,41 -3,26 (m, 5 H), 3,19 (td, 1 H), 2,10-1,87 (m, 5 H), 1,28 -1,17 (m, 6 H), 1,08 (s, 3 H). MS ES+ m/z 336 [M+H]+.
Ejemplo intermedio 11
(3R)-4-[2-terc-butoxi-6-(2-ciclohexilpirroNdin-1-il)-4-piridil]-3-metil-morfoNna
Figure imgf000030_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo intermedio 9, a partir de (3R)-4-(2-terc-butoxi-6-cloro-4-piridil)-3-metil-morfolina (500 mg, 1,76 mmol) y 2-ciclohexilpirrolidina (323 mg, 2,11 mmol), para proporcionar el producto (310 mg, 44 %). MS ES+ m/z 402 [M+H]+.
Ejemplo 12
(R) y (S) 6-(2-ciclohexilpirrolidin-1-il)-4-\[(3R)-3-metNmorfoNn-4-il]-1H-piridin-2-ona
Figure imgf000030_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 10, a partir de (3R)-4-[2-terc-butoxi-6-(2-ciclohexilpirrolidin-1-il)-4-piridil]-3-metil-morfolina (300 mg, 0,75 mmol) para proporcionar el producto como una mezcla diastereomérica (218 mg, 81 %). 1H NMR (400 MHz, CDCIs) 65,19 (s, 1 H), 4,82 (br s, 1 H), 3,97 (br d, 1 H), 3,83 - 3,72 (m, 3 H), 3,68 -3,55 (m, 2 H), 3,39 (br s, 1 H), 3,33 -3,18 (m, 3 H), 2,04 -1,88 (m, 4 H), 1,80 - 1,61 (m, 7 H), 1,27 -1,22 (m, 3 H), 1,16 -0,96 (m, 4 H). MS ES+ m/z 346 [M+H]+. La separación quiral mediante SFC proporcionó Ios dos isómeros.
Ejemplo 12-1, Primer isómero en eluir, con configuración absoluta desconocida:
1H NMR (400MHz , CDCIs) 65,17 (br s, 1H), 4,81 (br s, 1H), 3,97 (br d, 1H), 3,81 - 3,70 (m, 3H), 3,68 - 3,56 (m, 2H), 3,38 (br s, 1H), 3,31 - 3,17 (m, 3H), 2,06 - 1,87 (m, 4H), 1,81 - 1,50 (m, 8H), 1,23 (br d, 3H), 1,17 - 1,08 (m, 3H). MS ES+ m/z 346 [M+H]+.
Ejemplo 12-2, Segundo isómero en eluir, con configuración absoluta desconocida:
1H NMR (400MHz , CDCIs) 85,19 (br s, 1H), 4,82 (br s, 1H), 3,97 (br d, 1H), 3,82 - 3,56 (m, 5H), 3,39 (br s, 1H), 3,32 - 3,16 (m, 3H), 1,99 (br s, 4H), 1,74 (br s, 8H), 1,24 (br d, 3H), 1,14 -1,00 (m, 3H). MS ES+ m/z 346 [M+H]+.
Ejemplo intermedio 12
(3R)-4-[2-terc-butoxi-6-[2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il]-4-piridil]-3-metil-morfolina
Figure imgf000031_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo intermedio 9 excepto que la mezcla se agitó durante 3 h, a partir de (3R)-4-(2-terc-butoxi-6-cloro-4-piridil)-3-metil-morfolina (650 mg, 2,28 mmol) y 2-(3-fluorofenil)pirrolidina (453 mg, 2,74 mmol), para proporcionar el producto (373 mg, 39 %). MS ES+ m/z 414 [m H]+. Ejemplo 13
(R) y (S) 6-[2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il]-4-\[(3R)-3-metilmorfolin-4-N]-1H-piridin-2-ona
Figure imgf000031_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 10, a partir de (3R)-4-[2-terc-butoxi-6-[2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il]-4-piridil]-3-metil-morfolina (430 mg, 1,04 mmol) para proporcionar el producto como una mezcla diastereomérica (300 mg, 81 %). 1H NMR (400MHz , CDCIs) 87,29 (br d, 1H), 6,99 -6,94 (m, 2H), 6,88 (br d, 1H), 5,14 (dd, 1H), 4,81 - 4,64 (m, 2H), 3,95 - 3,88 (m, 1H), 3,77 - 3,64 (m, 3H), 3,58 - 3,45 (m, 3H), 3,19 - 3,05 (m, 2H), 2,49 - 2,37 (m, 1H), 2,08 - 1,92 (m, 3H), 1,20 (d, 1,5 H), 0,97 (br d, 1,5 H). MS ES+ m/z 358 [M+H]+. La separación quiral mediante SFC proporcionó Ios dos isómeros.
Ejemplo 13-1, Primer isómero en eluir, con configuración absoluta desconocida:
1H NMR (400MHz , CDCIs) 87,31 (br d, 1H), 7,01 -6,94 (m, 2H), 6,87 (br d, 1H), 5,16 (br s, 1H), 4,79 -4,72 (m, 2H), 3,92 (br d, 1H), 3,73 - 3,62 (m, 4H), 3,58 - 3,45 (m, 2H), 3,19 - 3,06 (m, 2H), 2,48 -2,38 (m, 1H), 2,08 - 1,94 (m, 3H), 1,20 (br d, 3H). MS ES+ m/z 358 [M+H]+.
Ejemplo 13-2, Segundo isómero en eluir, con configuración absoluta desconocida:
1H NMR (400MHz , CDCIs) 87,30 (br d, 1H), 7,00 - 6,93 (m, 2H), 6,88 (br d, 1H), 5,16 (s, 1H), 4,75 (br dd, 1H), 4,67 (s, 1H), 3,92 (br d, 1H), 3,75 (br d, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,59 - 3,47 (m, 3H), 3,13 - 3,08 (m, 2H), 2,45 (qd, 1H), 2,10 -1,94 (m, 3H), 0,98 (d, 3H). MS ES+ m/z 358 [M+H]+.
Ejemplo intermedio 13
(3R)-4-[2-terc-butoxi-6-[2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il]-4-piridil]-3-metil-morfolina
Figure imgf000032_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo Intermedio 9 excepto que la mezcla se agitó durante 16 h, a partir de (3R)-4-(2-terc-butoxI-6-cloro-4-pIridIl)-3-metIl-morfolIna (700 mg, 2,46 mmol) y 2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina (541 mg, 2,95 mmol), para proporcIonar el producto (600 mg, 57 %). MS ES+ m/z 432 [M+H]+. Ejemplo 14
(R) y (S) 6-[2-(2,5-dIfluorofenIl)pIrrolIdIn-1-Il]-4-\[(3R)-3-metilmorfolIn-4-Il]-1H-pIrIdIn-2-ona
Figure imgf000032_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 10, a partir de (3R)-4-[2-terc-butoxi-6-[2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il]-4-piridil]-3-metil-morfolina (650 mg, 1,5 mmol) para proporcionar el producto como una mezcla diastereomérica (450 mg, 80 %). 1H NMR (400MHz , CDCIs) 67,06 (dt, 1H), 6,95 (br s, 1H), 6,78 - 6,71 (m, 1H), 5,50 (br s, 1H), 5,13 - 5,05 (m, 1H), 4,93 (br d, 1H), 4,00 - 3,91 (m, 2H), 3,75 - 3,46 (m, 5H), 3,25 - 3,06 (m, 2H), 2,54 - 2,42 (m, 1H), 2,17 - 2,00 (m, 3H), 1,26 - 1,19 (m, 1,5 H), 0,98 (d, 1,5 H). MS ES+ m/z 376 [M+H]+. La separación quiral mediante SFC proporcionó Ios dos Isómeros.
Ejemplo 14-1, Primer Isómero en eluir, con configuración absoluta desconocida:
1H NMR (400MHz , CDCIs) 67,31 (br d, 1H), 7,01 -6,94 (m, 2H), 6,87 (br d, 1H), 5,16 (br s, 1H), 4,79 -4,72 (m, 2H), 3,92 (br d, 1H), 3,73 - 3,62 (m, 4H), 3,58 - 3,45 (m, 2H), 3,19 - 3,06 (m, 2H), 2,48 -2,38 (m, 1H), 2,08 - 1,94 (m, 3H), 1,20 (br d, 3H). MS ES+ m/z 358 [M+H]+.
Ejemplo 14-2, Segundo Isómero en eluir, con configuración absoluta desconocida:
1H NMR (400MHz , CDCIs) 67,30 (br d, 1H), 7,00 - 6,93 (m, 2H), 6,88 (br d, 1H), 5,16 (s, 1H), 4,75 (br dd, 1H), 4,67 (s, 1H), 3,92 (br d, 1H), 3,75 (br d, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,59 - 3,47 (m, 3H), 3,13 - 3,08 (m, 2H), 2,45 (qd, 1H), 2,10 -1,94 (m, 3H), 0,98 (d, 3H). MS ES+ m/z 358 [M+H]+.
Ejemplo Intermedio 14
(3R)-4-[2-terc-butoxI-6-[2-[3-(trIfluorometoxI)fenIl]pIrrolIdIn-1-Il]-4-pIrIdIl]-3-metIl-morfoNna
Figure imgf000033_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo Intermedio 9 excepto que la mezcla se agitó durante 16 h, a partir de (3R)-4-(2-terc-butoxI-6-cloro-4-pIrIdIl)-3-metIl-morfolIna (500 mg, 1,76 mmol) y 2-[3-(trifluorometoxi)fenil]pirrolidina (488 mg, 2,11 mmol), para proporcIonar el producto (170 mg, 20 %). MS ES+ m/z 480 [m h ]+.
Ejemplo 15
(R) y (S) 4-\[(3R)-3-metIlmorfolIn-4-Il]-6-[2-[3-(trIfluorometoxI)fenil]pIrrolIdIn-1-Il]-1H-pIrIdIn-2-ona
Figure imgf000033_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 10, a partir de (3R)-4-[2-terc-butoxi-6-[2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il]-4-piridil]-3-metil-morfolina (225 mg, 0,46 mmol) para proporcionar el producto como una mezcla diastereomérica (120 mg, 60 %). 1H NMR (400MHz , CDCIs) 67,38 - 7,33 (m, 1H), 7,12 (br d,, 2H), 7,04 (br s, 1H), 5,14 (dd, 1H), 4,77 (ddd, 1H), 4,68 - 4,59 (m, 1H), 3,93 - 3,74 (m, 2H), 3,70 - 3,46 (m, 5H), 3,16 - 3,01 (m, 2H), 2,50 -2,39 (m, 1H), 2,09 -2,01 (m, 2H), 1,98 - 1,91 (m, 1H), 1,19 (d, 1,5H), 0,92 (d, 1,5H). MS ES+ m/z 424 [M+H]+. La separación quiral mediante SFC proporcionó Ios dos Isómeros.
Ejemplo 15-1, Primer Isómero en eluir, con configuración absoluta desconocida:
1H NMR (400MHz , CDCIs) 67,38 - 7,34 (m, 1H), 7,12 (br d, 2H), 7,05 (s, 1H), 5,14 (d, 1H), 4,75 (dd, 1H), 4,61 (d,, 1H), 3,90 (br d, 1H), 3,82 - 3,76 (m, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,59 - 3,46 (m, 3H), 3,10 - 3,07 (m, 2H), 2,46 (qd, 1H), 2,09 -1,91 (m, 3H), 0,92 (d, 3H). MS ES+ m/z 424 [M+H]+.
Ejemplo 15-2, Segundo Isómero en eluir, con configuración absoluta desconocida:
1H NMR (400MHz , CDCIs) 67,40 - 7,34 (m, 1H), 7,13 (br t, 2H), 7,05 - 6,99 (m, 1H), 5,15 (s, 1H), 4,77 (br d, 1H), 4,69 (s, 1H), 3,91 (br d, 1H), 3,74 - 3,46 (m, 6H), 3,17 - 3,02 (m, 2H), 2,50 - 2,40 (m, 1H), 2,08 - 1,93 (m, 3H), 1,19 (br d,, 3H). MS ES+ m/z 424 [M+H]+.
Ejemplo Intermedio 15
(3R)-4-[2-terc-butoxI-6-[2-[3-(trIfluorometM)fenM]pIrroMdIn-1-Il]-4-pIrIdIl]-3-metIl-morfolIna
Figure imgf000034_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo Intermedio 9, excepto que la mezcla se agitó durante 3 h, a partir de (3R)-4-(2-terc-butoxI-6-cloro-4-pIrldll)-3-metIl-morfolIna (700 mg, 2,46 mmol) y 2-[3-(trifluorometil)fenil]pirrolidina (636 mg, 2,95 mmol), para proporcIonar el producto (800 mg, 70 %). MS ES+ m/z 464 [m h ]+.
Ejemplo 16
(R) y (S) 4-\[(3R)-3-metIlmorfolIn-4-Il]-6-[2-[3-(trIfluorometil)fenIl]pIrrolIdIn-1-Il]-1H-pIrIdIn-2-ona
Figure imgf000034_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 10, a partir de (3R)-4-[2-terc-butoxi-6-[2-[3-(trifluorometil)fenil]pirrolidin-1-il]-4-piridil]-3-metil-morfolina (800 mg, 1,72 mmol) para proporcionar el producto como una mezcla diastereomérica (300 mg, 42 %). 1H NMR (400MHz , CDCIs) 67,54 - 7,51 (m, 1H), 7,47 - 7,42 (m, 2H), 7,39 - 7,35 (m, 1H), 5,14 (dd, 1H), 4,89 - 4,78 (m, 1H), 4,68 - 4,58 (m, 1H), 3,93 - 3,76 (m, 2H), 3,71 - 3,45 (m, 5H), 3,16 - 3,01 (m, 2H), 2,52 -2,41 (m, 1H), 2,10 -2,00 (m, 2H), 1,98 - 1,92 (m, 1H), 1,19 (d, 1,5H), 0,88 (br d, 1,5H). MS ES+ m/z 408 [M+H]+. La separación quiral mediante SFC proporcionó Ios dos Isómeros.
Ejemplo 16-1, Primer Isómero en eluir, con configuración absoluta desconocida:
1H NMR (400MHz , CDCIs) 67,55 - 7,51 (m, 1H), 7,49 - 7,44 (m, 2H), 7,37 (br d, 1H), 5,13 (s, 1H), 4,79 (br dd, 1H), 4,62 (s, 1H), 3,90 (br d, 1H), 3,80 - 3,74 (m, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,58 - 3,46 (m, 3H), 3,09 (br d, 2H), 2,54 - 2,44 (m, 1H), 2,11 -2,04 (m, 2H), 2,00 - 1,93 (m, 1H), 0,92 (d, 3H). MS ES+ m/z 408 [M+H]+.
Ejemplo 16-2, Segundo Isómero en eluir, con configuración absoluta desconocida:
1H NMR (400MHz , CDCIs) 67,56 - 7,44 (m, 3H), 7,37 (br d, 1H), 5,16 (s, 1H), 4,82 (br d, 1H), 4,71 (s, 1H), 3,91 (br d, 1H), 3,71 - 3,47 (m, 6H), 3,17 - 3,03 (m, 2H), 2,50 - 2,43 (m, 1H), 2,09 - 1,98 (m, 3H), 1,20 (br d, 3H). MS ES+ m/z 408 [M+H]+.
Ejemplo Intermedio 16
(3R)-4-[2-terc-butoxi-6-[2-(3-metoxifenil)pirrolidin-1-il]-4-piridil]-3-metil-morfoNna
Figure imgf000035_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo Intermedio 9 excepto que la mezcla se agitó durante 6 ha 110 °C, a partir de (3R)-4-(2-terc-butoxi-6-cloro-4-piridil)-3- metil-morfolina (500 mg, 1,76 mmol) y 2-(3-metoxifenIl)pIrrolIdIna (374 mg, 2,1 mmol), para proporcionar el producto (550 mg, 73 %). MS ES+ m/z 426 [M+H]+. Ejemplo 17
(R) y (S) 6-[2-(3-metoxIfenIl)pIrrolIdIn-1-Il]-4-\[(3R)-3-metilmorfolIn-4-Il]-1H-pIrIdIn-2-ona
Figure imgf000035_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 10, a partir de (3R)-4-[2-terc-butoxi-6-[2-(3-metoxifenil)pirrolidin-1-il]-4-piridil]-3-metil-morfolina (500 mg, 1,17 mmol) para proporcionar el producto como una mezcla diastereomérica (325 mg, 75 %). 1H NMR (400 MHz , CDCIs-c/) 67,25 - 7,22 (m, 1 H) 6,81 -6,75 (m, 2 H) 6,70 (s, 1 H) 5,13 (dd, 1 H) 4,77 - 4,69 (m, 2 H) 3,95 -3,89 (m, 1 H) 3,79 (d, 3 H) 3,75 -3,65 (m, 4 H) 3,60 - 3,43 (m, 3 H) 3,21 - 3,06 (m, 2 H) 2,47 - 2,36 (m, 1 H) 2,12 -1,93 (m, 3 H) 1,20 (d, 1 H) 1,00 (d, 1 H). MS ES+ m/z 370 [M+H]+. La separación quiral mediante SFC proporcionó Ios dos Isómeros.
Ejemplo 17-1, Primer Isómero en eluir, con configuración absoluta desconocida:
1H NMR (400 MHz , CDCIs) 67,27 (br s, 0,5H) 7,23 (s, 0,5 H) 6,81 - 6,75 (m, 2 H) 6,70 (s, 1 H) 5,13 (d, 1 H) 4,77 -4,71 (m, 2 H) 3,92 (br dd, 1 H) 3,79 (s, 3 H) 3,72 -3,65 (m, 4 H) 3,58 - 3,43 (m, 2 H) 3,21 -3,06 (m, 2 H) 2,46 - 2,36 (m, 1 H) 2,08 - 1,93 (m, 3 H) 1,20 (d, 3 H). MS ES+ m/z 370 [M+H]+.
Ejemplo 17-2, Segundo Isómero en eluir, con configuración absoluta desconocida:
1H NMR (400 MHz , CDCIs) 67,24 - 7,22 (m, 1 H) 6,80 -6,75 (m, 2 H) 6,71 (s, 1 H) 5,12 (d, 1 H) 4,72 -4,68 (m, 2 H) 3,91 (br d, 1 H) 3,78 (s, 3 H) 3,73 (td, 1 H) 3,67 (d, 2 H) 3,60 - 3,47(m, 3 H) 3,16 - 3,05 (m, 2 H) 2,47 - 2,37 (m, 1 H) 2,10 -1,93 (m, 3 H) 0,99 (d, 3 H). MS ES+ m/z 370 [M+H]+.
Ejemplo Intermedio 17
(3R)-4-[2-terc-butoxI-6-(2-fenIlpIrrolIdIn-1-Il)-4-pIrIdIl]-3-metIl-morfoNna
Figure imgf000036_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo Intermedio 9 excepto que la mezcla se agitó durante 6 h a 110 °C, a partir de (3R)-4-(2-terc-butoxi-6-cloro-4-piridil)-3- metil-morfolina (40o mg, 1,4 mmol) y 2-fenilpirrolidina (384 mg, 2,53 mmol), para proporcionar el producto (325 mg, 58 %). MS ES+ m/z 396 [M+H]+.
Ejemplo 18
(R) y (S) 4-\[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(2-fenilpirrolidin-1-il)-1H-piridin-2-ona
Figure imgf000036_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 10, a partir de (3R)-4-[2-terc-butoxi-6-(2-fenilpirrolidin-1-il)-4-piridil]-3-metil-morfolina (320 mg, 0,86 mmol) para proporcionar el producto como una mezcla diastereomérica (230 mg, 55 %). 1H NMR (400 MHz , CDCIs) 6 ppm 7,32 (br dd, 3 H) 7,17 (br d, 2 H) 5,13 (dd, 1 H) 4,79 - 4,67 (m, 2 H) 3,94 -3,88 (m, 1 H) 3,72 -3,45 (m, 6 H) 3,19 - 3,05 (m, 2 H) 2,48 -2,37 (m, 1 H) 2,11 -1,94 (m, 3 H) 1,25 (s, 1 H) 1,2o (br d, 1 H) 0,97 (d, 1 H). MS ES+ m/z 340 [M+H]+. La separación quiral mediante SFC proporcionó Ios dos isómeros.
Ejemplo 36-1, primer isómero en eluir, con configuración absoluta desconocida:
1H NMR (400 MHz , CDCIs) 67,36 - 7,28 (m, 3 H) 7,17 (br d, 2 H) 5,13 (d, 1 H) 4,79 - 4,73 (m, 2 H) 3,91 (br dd, 1 H) 3,71- 3,45 (m, 6 H) 3,19 -3,04 (m, 2 H) 2,47 - 2,37 (m, 1 H) 2,08 -1,93 (m, 3 H) 1,27 (dd, 1 H) 1,20 (d, 2 H). MS ES+ m/z 340 [M+H]+.
Ejemplo 18-2, Segundo isómero en eluir, con configuración absoluta desconocida:
1H NMR (400 MHz , CDCIs) 67,34 - 7,29 (m, 2 H) 7,25 - 7,15 (m, 3 H) 5,12 (d, 1 H) 4,76 - 4,66 (m, 2 H) 3,90 (br d, 1 H) 3,75 (td, 1 H) 3,65 (s, 2 H) 3,57 - 3,46 (m, 3 H) 3,13 - 3,07 (m, 2 H) 2,49 - 2,39 (m, 1 H) 2,10 - 1,93 (m, 3 H) 0,95 (d, 3 H). MS ES+ m/z 340 [M+H]+.
Ejemplo intermedio 18
(3R)-4-[2-terc-butoxi-6-[2-(1-metilpirazol-4-il)pirrolidin-1-il]-4-piridil]-3-metil-morfolina
Figure imgf000037_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo Intermedio 9 excepto que la mezcla se agitó durante 16 ha 90 °C, a partir de (3R)-4-(2-terc-butoxi-6-cloro-4-piridil)-3- metil-morfolina (1 g, 3,42 mmol) y 1-metil-4-pirrolIdIn-2-Il-pIrazol (638 mg, 4,2 mmol), para proporcionar el producto (800 mg, 57 %). Ms ES+ m/z 400 [M+H]+. Ejemplo 19
(R) y (S) 4-\[(3R)-3-metIlmorfolIn-4-Il]-6-[2-(1-metIlpirazol-4-Il)pIrrolIdIn-1-Il]-1H-pIrIdIn-2- uno
Figure imgf000037_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 10, a partir de (3R)-4-[2-terc-butoxi-6-[2-(1-metilpirazol-4-il)pirrolidin-1-il]-4-piridilo]-3-metil-morfolina (800 mg, 1,99 mmol) para proporcionar el producto como una mezcla diastereomérica (500 mg, 73 %). 1H NMR (400MHz , CDCIs) 67,32 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 5,15 (s, 1H), 4,80 (dd, 2H), 3,94 (br d, 1H), 3,84 (d, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,61 - 3,51 (m, 2H), 3,41 - 3,32 (m, 1H), 3,25 - 3,11 (m, 2H), 2,36 - 2,24 (m, 1H), 2,10 - 2,02 (m, 2H), 1,97 - 1,91 (m, 1H), 1,22 (d, 1,5 H), 1,14 (br d, 1,5 H). MS ES+ m/z 344 [M+H]+. La separación quiral mediante SFC proporcionó Ios dos Isómeros.
Ejemplo 19-1, Primer Isómero en eluir, con configuración absoluta desconocida:
1H NMR (400MHz , CDCIs) 67,32 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,84 - 4,80 (m, 2H), 3,94 (br dd, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,74 - 3,66 (m, 3H), 3,61 - 3,52 (m, 2H), 3,36 (q, 1H), 3,25 - 3,11 (m, 2H), 2,34 - 2,24 (m, 1H), 2,08 - 2,02 (m, 2H), 1,96 - 1,90 (m, 1H), 1,21 (d, 3H). MS ES+ m/z 344 [M+H]+.
Ejemplo 19-2, Segundo Isómero en eluir, con configuración absoluta desconocida:
1H NMR (400MHz , CDCIs) 67,32 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,83 - 4,79 (m, 2H), 3,96 - 3,91 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,73 - 3,68 (m, 3H), 3,63 - 3,51 (m, 2H), 3,38 (q, 1H), 3,22 - 3,11 (m, 2H), 2,35 - 2,26 (m, 1H), 2,10 - 2,01 (m, 2H), 1,97 -1,91 (m, 1H), 1,13 (d, 3H). MS ES+ m/z 344 [M+H]+.
Ejemplo Intermedio 19
(3R)-4-[2-terc-butoxI-6-[2-(1,5-dImetIlpIrazol-3-Il)pIrrolIdIn-1-Il]-4-pIrIdIl]-3-metIl-morfoNna
Figure imgf000038_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo Intermedio 9 excepto que la mezcla se agitó durante 2 ha 100 °C, a partir de (3R)-4-(2-terc-butoxi-6-cloro-4-piridil)-3- metil-morfolina (500 mg, 1,76 mmol) y 1,5-dimetIl-3-pIrrolIdIn-2-Il-pIrazol (342 mg, 2,1 mmol), para proporcionar el producto (400 mg, 55 %). MS ES+ m/z 414 [m h ]+.
Ejemplo 20
(R) y (S) 6-[2-(1,5-dImetIlpIrazol-3-Il)pIrrolIdIn-1-Il]-4-\[(3R)-3-metilmorfolIn-4-Il]-1H-pIrIdIn-2-ona
Figure imgf000038_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 10, a partir de (3R)-4-[2-terc-butoxi-6-[2-(1,5-dimetilpirazol-3-il)pirrolidin-1-il]-4-piridil]-3-metil-morfolina (400 mg, 0,96 mmol) para proporcionar el producto como una mezcla diastereomérica (200 mg, 58 %). 1H NMR (400 MHz, CDCIs) 65,82 (d, 1 H) 5,15 (br s, 1 H) 4,87 (br s, 1 H) 4,77 (br d, 1 H) 3,94 (br dd, 1 H) 3,77 - 3,70 (m, 6 H) 3,59 - 3,51 (m, 2 H) 3,35 (br s, 1 H) 3,26 -3,14 (m, 2 H) 2,35 -2,29 (m, 1 H) 2,22 -2,09 (m, 6 H) 1,20 (d, 1,5 H) 1,14 (d, 1,5 H). MS ES+ m/z 358 [M+H]+. La separación quiral mediante SFC proporcionó Ios dos Isómeros.
Ejemplo 20-1, Primer Isómero en eluir, con configuración absoluta desconocida:
1H NMR (400 MHz , CDCIs) 65,83 (s, 1 H) 5,15 (d, 1 H) 4,87 (d, 1 H) 4,78 - 4,75 (m, 1 H) 3,94 (br dd, 1 H) 3,77 - 3,68 (m, 6 H) 3,60 -3,49 (m, 2 H) 3,37 -3,30 (m, 1 H) 3,26 -3,11 (m, 2 H) 2,34 -2,29 (m, 1 H) 2,21 (s, 3 H) 2,17 -2,05(m, 3 H) 1,20 (d, 3 H). MS ES+ m/z 358 [M+H]+.
Ejemplo 20-2, Segundo Isómero en eluir, con configuración absoluta desconocida:
1H NMR (400 MHz, CDCIs) 65,81 (s, 1 H) 5,14 (d, 1 H) 4,87 (d, 1 H) 4,76 (dd, 1 H) 3,94 (dd, 1 H) 3,77 -3,68 (m, 6 H) 3,59 - 3,51 (m, 2 H) 3,39 -3,33 (m, 1 H) 3,25 - 3,11 (m, 2 H) 2,37 - 2,29 (m, 1 H) 2,22 - 2,04 (m, 6 H) 1,14 (d, 3 H). MS ES+ m/z 358 [M+H]+.
Ejemplo Intermedio 20
(3R)-4-[2-terc-butoxI-6-[2-(1-etIlpIrazol-3-Il)pirrolIdIn-1-Il]-4-pIrIdIl]-3-metIl-morfolIna
Figure imgf000039_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo Intermedio 9 excepto que la mezcla se agitó durante 10 h, a partir de (3R)-4-(2-terc-butoxI-6-cloro-4-pIrIdIl)-3-metIl-morfolIna (500 mg, 1,76 mmol) y 1 -etil-3-pirrolidin-2-il-pirazol (348 mg, 2,11 mmol), para proporcionar el producto (380 mg, 52 %). MS ES+ m/z 4 l4 [M+H]+. Ejemplo 21
(R) y (S) 6-[2-(1-etIlpIrazol-3-Il)pIrrolIdIn-1-Il]-4-\[(3R)-3-metilmorfolIn-4-Il]-1H-pIrIdIn-2-ona
Figure imgf000039_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 10, a partir de (3R)-4-[2-terc-butoxi-6-[2-(1-etilpirazol-3-il)pirrolidin-1-il]-4-piridil]-3-metil-morfolina (370 mg, 0,89 mmol) para proporcionar el producto como una mezcla diastereomérica (260 mg, 81 %). 1H NMR (400 MHz , CDCIs) 67,31 -7,29 (m, 1 H) 6,03 (d, 1 H) 5,15 (br d, 1 H) 4,85 (br d, 2 H) 4,16 - 4,12 (m, 2 H) 3,93 (br dd, 1 H) 3,76 - 3,70 (m, 3 H) 3,55 - 3,51 (m, 2 H) 3,35 (br d, 1 H) 3,25 - 3,15 (m, 2 H) 2,19 (d, 1 H) 2,14 -1,88 (m, 3 H) 1,50 -1,47 (m, 3 H) 1,20 (d, 3 H). MS ES+ m/z 358 [M+H]+. La separación quiral mediante SFC proporcionó Ios dos Isómeros.
Ejemplo 21-1, Primer Isómero en eluir, con configuración absoluta desconocida:
1H NMR (400 MHz , CDCIs) 67,30 (s, 1 H) 6,03 (d, 1 H) 5,14 (s, 1 H) 4,85 (br s, 2 H) 4,13 (q, 2 H) 3,93 (br d, 1 H) 3,75 - 3,69 (m, 3 H) 3,58 -3,52 (m, 2 H) 3,41 -3,34 (m, 1 H) 3,24 - 3,14 (m, 2 H) 2,39 -2,32 (m, 1 H) 2,17 (br d, 3 H) 1,48 (t, 3 H) 1,13 (br d, 3 H). MS ES+ m/z 358 [M+H]+.
Ejemplo 39-2, Segundo Isómero en eluir, con configuración absoluta desconocida:
1H NMR (400 MHz , CDCIs) 67,31 (s, 1 H) 6,05 (s, 1 H) 5,16 (s, 1 H) 4,87 - 4,83 (m, 2 H) 4,14 (q, 2 H) 3,93 (br d, 1 H) 3,76 -3,69 (m, 3 H) 3,54 (br d, 2 H) 3,35 (br d, 1 H) 3,25 - 3,13 (m, 2 H) 2,37 - 2,31 (m, 1 H) 2,20 (br d, 3 H) 1,51 -1,47 (m, 3 H) 1,20 (br d, 3 H). MS ES+ m/z 358 [M+H]+.
Ejemplo Intermedio 21
(3R)-4-[2-terc-butoxI-6-[2-(5-metIl-2-furIl)pIrrolIdin-1-Il]-4-pIrIdIl]-3-metIlmorfolIna
Figure imgf000040_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo Intermedio 9 excepto que la mezcla se agitó durante 16 h, a partir de (3R)-4-(2-terc-butoxI-6-cloro-4-pIrIdIl)-3-metIl-morfolIna (600 mg, 2,l1 mmol) y 2-(5-metil-2-furil)pIrrolIdIna (383 mg, 2,53 mmol), para proporcionar el producto (420 mg, 50 %). MS ES+ m/z 400 [M+H]+.
Ejemplo 22
(R) y (S) 6-[2-(5-metIl-2-furIl)pIrrolIdin-1-Il]-4-\[(3R)-3-metIlmorfolIn-4-Il]-1H-pIrIdIn-2-ona
Figure imgf000040_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 10, a partir de (3R)-4-[2-terc-butoxi-6-[2-(5-metil-2- furIl)pirrolIdIn-1-Il]-4-pIrIdilo]-3-metIl-morfolIna (420 mg, 1,05 mmol) para proporcionar el producto como una mezcla diastereomérica (250 mg, 69 %). 1H NMR (400MHz , CDCIs) 66,06 - 6,03 (m, 1H), 5,86 (br s, 1H), 5,17 - 5,15 (m, 1H), 4,87 (d, 1H), 4,75 (br d,, 1H), 3,95 (br dd, 1H), 3,78 - 3,70 (m, 3H), 3,61 - 3,53 (m, 2H), 3,41 -3,33 (m, 1H), 3,24 - 3,12 (m, 2H), 2,27 - 2,15 (m, 6H), 2,08 - 2,01 (m, 1H), 1,24 -1,14 (m, 3H). MS ES+ m/z 344 [M+H]+. La separación quiral mediante SFC proporcionó Ios dos Isómeros.
Ejemplo 22-1, Primer Isómero en eluir, con configuración absoluta desconocida:
1H NMR (400MHz , CDCIs) 66,04 (d, 1H), 5,86 (br s, 1H), 5,16 (s, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,74 (br d, 1H), 3,95 (br d, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,60 -3,52 (m, 2H), 3,39 -3,34 (m, 1H), 3,25 -3,16 (m, 2H), 2,27 -2,16 (m, 6H), 2,06 (br s, 1H), 1,16 (br d, 3H). MS ES+ m/z 344 [M+H]+.
Ejemplo 22-2, Segundo Isómero en eluir, con configuración absoluta desconocida:
1H NMR (400MHz , CDCIs) 66,05 (d, 1H), 5,87 (br s, 1H), 5,17 (s, 1H), 4,87 (s, 1H), 4,74 (br d, 1H), 3,95 (br d, 1H), 3,78 - 3,71 (m, 3H), 3,61 - 3,51 (m, 2H), 3,37 - 3,18 (m, 3H), 2,27 - 2,16 (m, 6H), 2,06 (br s, 1H), 1,22 (d, 3H). MS ES+ m/z 344 [M+H]+.
Ejemplo Intermedio 22
3- [1-[6-terc-butoxI-4-\[(3R)-3-metIlmorfolIn-4-Il]-2-pIrIdIl]pirrolIdIn-2-Il]-N,N-dImetIl-anIlIna
Figure imgf000041_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo Intermedio 9 excepto que la mezcla se agitó durante 2 ha 70 °C, a partir de (3R)-4-(2-terc-butoxI-6-cloro-4-pIrldll)-3-metIl-morfolIna (100 mg, 0,35 mmol) y N,N-dimetIl-3-pIrrolIdIn-2-Il-anIlIna (100 mg, 0,53 mmol), para proporcIonar el producto (136 mg, 88 %). MS ES+ m/z 439 [m h ]+.
Ejemplo 23
(R) y (S) 6-[2-[3-(dImetIlamIno)fenIl]pIrrolIdIn-1-Il]-4-\[(3R)-3-metIlmorfoNn-4-Il]-1H-pIrIdIn-2-ona
Figure imgf000041_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 10, a partir de 3-[1-[6-terc-butoxi-4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2-piridil]pirrolidin-2-il]-N,N-dimetilanilina (136 mg, 0,31 mmol) para proporcionar el producto como una mezcla diastereomérica (33 mg, 28 %). 1H NMR (500 MHz , DMSO-d6) 67,14 - 7,04 (m, 1 H), 6,63 - 6,53 (m, 2 H), 6,50 - 6,39 (m, 1 H), 4,94 - 4,74 (m, 3 H), 3,86 - 3,79 (m, 1 H), 3,75 - 3,69 (m, 1 H), 3,62 (br d, 2 H), 3,56 - 3,42 (m, 4 H), 3,18 (br d, 1 H), 3,08 (br d, 1 H), 2,88 -2,85 (m, 6 H), 2,39 -2,25 (m, 1 H), 1,97 - 1,87 (m, 2 H), 1,80 (br d, 1 H), 1,09 - 1,00 (m, 1,5 H), 0,77 (br d, 1,5 H). MS ES+ m/z 383 [M+H]+.
Ejemplo Intermedio 23
(3R)-4-[2-terc-butoxi-6-(3-metilmorfolin-4-il)-4-piridil]-3-metil-morfolina
Figure imgf000041_0003
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo Intermedio 9 excepto que la mezcla se agitó durante 6 ha 110 °C, a partir de (3R)-4-(2-terc-butoxi-6-cloro-4-piridil)-3- metil-morfolina (5o0 mg, 1,76 mmol) y 3-metilmorfolina (213 mg, 2,1 mmol), para proporcionar el producto (470 mg, 76 %). MS ES+ m/z 350 [M+H]+.
Ejemplo 24
(R) y (S) 4-\[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(3-metilmorfolin-4-il)-1H-piridin-2-ona
Figure imgf000042_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 10, a partir de (3R)-4-[2-terc-butoxi-6-(3-metilmorfolin-4-il)-4-piridil]-3-metil-morfolina (500 mg, 1,42 mmol) para proporcionar el producto como una mezcla diastereomérica (230 mg, 55 %). 1H NMR (400 MHz , CDCIs) 65,30 (s, 1 H) 5,08 (d, 1 H) 4,00- 3,55 (m, 10 H) 3,32 -3,16 (m, 3 H) 3,08 (br t, 1 H) 1,26 - 1,17 (m, 6 H). MS ES+ m/z 294 [M+H]+. La separación quiral mediante SFC proporcionó Ios dos isómeros.
Ejemplo 24-1, Primer isómero en eluir, con configuración absoluta desconocida:
1H NMR (400MHz , CDCIs) 65,29 (d, 1H), 5,07 (d, 1H), 3,95 (br d, 3H), 3,85 - 3,69 (m, 7H), 3,25 - 3,19 (m, 3H), 3,05 (br d, 1H), 1,22-1,17 (m, 6H). MS ES+ m/z 294 [M+H]+.
Ejemplo 24-2, Segundo isómero en eluir, con configuración absoluta desconocida:
1H NMR (400MHz , CDCIs) 65,28 (br s, 1H), 5,03 (br s, 1H), 3,99 - 3,72 (m, 10H), 3,33 -3,18 (m, 4H), 1,25 - 1,18 (m, 6H). MS ES+ m/z 294 [M+H]+.
Ejemplo intermedio 24
(3R)-4-[2-terc-butoxi-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]-4-piridil]-3-metil-morfolina
Figure imgf000042_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo intermedio 9, a partir de (3R)-4-(2-terc-butoxi-6-cloro-4-piridil)-3-metil-morfolina (500 mg, 1,76 mmol) y 2 -(trifluorometil)piperidina (323 mg, 2,11 mmol), para proporcionar el producto (575 mg, 81 %). MS ES+ m/z 4 O2 [M+H]+.
Ejemplo 25
(R) y (S) 4-\[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]-1H-piridin-2-ona
Figure imgf000042_0003
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 10, a partir de (3R)-4-[2-terc-butoxi-6-[2-(trifluorometil)-l-piperidil]-4-piridil]-3-metil-morfolina (500 mg, 1,24 mmol) para proporcionar el producto como una mezcla diastereomérica (230 mg, 53 %). 1H NMR (300 MHz , DMSO-d6) 69,71 (br s, 1 H), 5,59 -5,55 (m, 1 H), 5,32 (br s, 2 H), 3,89 (br s, 3 H), 3,69 - 3,65 (m, 2 H), 3,61 (br s, 2 H), 3,34 -3,32 (m, 2 H), 1,91 (br s, 1 H), 1,65 (br s, 5 H), 1,06 (br s, 3 H). MS ES+ m/z 346 [M+h ]+. La separación quiral mediante SFC proporcionó los dos isómeros.
Ejemplo 25-1, Primer isómero en eluir, con configuración absoluta desconocida:
1H NMR (400 MHz , CDCIs) 65,29 (d, 1 H), 5,20 (d, 1 H), 4,78 -4,74 (m, 1 H), 3,99 - 3,95 (m, 1 H), 3,83 - 3,75 (m, 3 H), 3,63 - 3,58 (m, 1 H), 3,39 (br d, 1 H), 3,24 - 3,18 (m, 3 H), 2,13 -2,03 (m, 2 H), 1,80 -1,69 (m, 4 H), 1,21 (d, 3 H). MS ES+ m/z 346 [M+H]+.
Ejemplo 25-2, Segundo isómero en eluir, con configuración absoluta desconocida:
1H NMR (400 MHz , CDCIs) 65,30 (d, 1 H), 5,20 (d, 1 H), 4,75 - 4,70 (m, 1 H), 3,97 (br dd, 1 H), 3,81 -3,74 (m, 3 H), 3,64 -3,59 (m, 1 H), 3,39 (br d, 1 H), 3,31 -3,20 (m, 3 H), 2,11 - 1,99 (m, 2 H), 1,80 - 1,69 (m, 4 H), 1,23 (d, 3 H). MS ES+ m/z 346 [M+H]+.
Ejemplo intermedio 25
4-[6-terc-butoxi-4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2-piridil]-3-fenil-morfolina
Figure imgf000043_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo intermedio 9, a partir de (3R)-4-(2-terc-butoxi-6-cloro-4-piridil)-3-metil-morfolina (400 mg, 1,4 mmol) y 3-fenilmorfolina (275 mg, 1,69 mmol), para proporcionar el producto (360 mg, 62 %). MS ES+ m/z 412 [M+H]+.
Ejemplo 26
(R) y (S) 4-\[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(3-fenilmorfolin-4-il)-1H-piridin-2-ona
Figure imgf000043_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 10, a partir de 4-[6-terc-butoxi-4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2-piridil]-3-fenil-morfolina (350 mg, 0,85 mmol) para proporcionar el producto como una mezcla diastereomérica (100 mg, 33 %). 1H NMR (400 MHz , CDCIs) 67,36 - 7,27 (m, 3 H), 7,25 -7,19 (m, 2 H), 5,35 - 5,21 (m, 1 H), 5,08 - 4,98 (m, 1 H), 4,49 - 4,43 (m, 0,5 H), 4,33 - 4,27 (m, 0,5 H), 4,01 -3,82 (m, 4 H), 3,74 - 3,58 (m, 3 H), 3,57 - 3,38 (m, 3 H), 3,15 -2,93 (m, 3 H), 1,17 - 1,06 (m, 1,5 H), 0,78 - 0,63 (m, 1,5 H). MS ES+ m/z 356 [M+H]+. La separación quiral mediante SFC proporcionó Ios dos isómeros.
Ejemplo 26-1, Primer isómero en eluir, con configuración absoluta desconocida:
1H NMR (400 MHz , CDCIs) 67,36 - 7,28 (m, 3 H), 7,25 -7,19 (m, 2 H), 5,26 (br s, 1 H), 5,02 (br s, 1 H), 4,35 - 4,26 (m, 1 H), 4,00 - 3,87 (m, 4 H), 3,72 - 3,62 (m, 4 H), 3,52 - 3,42 (m, 2 H), 3,00 (br s, 3 H), 0,76 - 0,66 (m, 3 H). MS ES+ m/z 356 [M+H]+.
Ejemplo 26-2, Segundo isómero en eluir, con configuración absoluta desconocida:
1H NMR (400 MHz , CDCIs) 67,40 - 7,27 (m, 3 H), 7,23 (br s, 2 H), 5,35 -5,21 (m, 1 H), 5,09 - 4,90 (m, 1 H), 4,57 -4,36 (m, 1 H), 4,11 - 3,73 (m, 5 H), 3,71 - 3,29 (m, 4 H), 3,71 - 3,29 (m, 1 H), 3,20 - 2,90 (m, 3 H), 1,13 (br d, 3 H). MS ES+ m/z 356 [M+H]+.
Ejemplo intermedio 26
Figure imgf000044_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo intermedio 9, excepto que la mezcla se agitó durante la noche a 70 °C, a partir de (3R)-4-(2-terc-butoxi-6-cloro-4-piridil)-3-metil-morfolina (100 mg, 0,35 mmol) y 1-óxido de 1,4-tiazinano (67 mg, 0,56 mmol), para proporcionar el producto (70 mg, 54 %). MS ES+ m/z 368 [M+H]+. Ejemplo 27
3-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(1-oxo-1,4-tiazinan-4-il)-1H-piridin-2-ona
Figure imgf000044_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 10, a partir de 1-óxido de 4-[6-terc-butoxi-4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2-piridil]-1,4-tiazinano (70 mg, 0,19 mmol) para proporcionar el producto (14 mg, 24 %). 1H NMR (500 MHz , DMSO-d6) 65,61 (br s, 1 H), 5,27 (s, 1 H), 3,95 - 3,84 (m, 4 H), 3,82 - 3,73 (m, 2 H), 3,71 - 3,64 (m, 1 H), 3,64 - 3,57 (m, 1 H), 3,52 - 3,42 (m, 1 H), 2,99 (td, 1 H), 2,92 - 2,81 (m, 2 H), 2,67 - 2,59 (m, 2 H), 2,04 - 2,11 (m, 2 H), 1,07 (d, 3 H). MS ES+ m/z 312 [M+H]+.
Ejemplo intermedio 27
1,1 -dióxido de 4-[6-terc-butoxi-4-\[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2-piridil]-1,4-tiazinano
Figure imgf000044_0003
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo Intermedio 9, excepto que la mezcla se agitó durante la noche a 70 °C, a partir de (3R)-4-(2-terc-butoxI-6-cloro-4-pIrIdIl)-3-metIl-morfolIna (100 mg, 0,35 mmol) y 1,1 -dióxido de 1,4-tIazInano (71 mg, 0,53 mmol), para proporcIonar el producto (86 mg, 64 %). MS ES+ m/z 384 [m h ]+.
Ejemplo 28
6-(1,1-dioxo-1,4-tiazinan-4-il)-4-\[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1H-piridin-2-ona
Figure imgf000045_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 10, a partir de 1,1 -dióxido de 4-[6-terc-butoxi-4-[(3R)-3-metil-morfolin-4-il]-2-piridil]-1,4-tiazinano (86 mg, 0,22 mmol) para proporcionar el producto (38 mg, 52 %). 1H NMR (500 MHz , DMSO-d6) 65,72 (br s, 1 H), 5,37 (br s, 1 H), 3,96 - 3,86 (m, 6 H), 3,72 - 3,65 (m, 1 H), 3,63 - 3,57 (m, 1 H), 3,50 - 3,43 (m, 1 H), 3,38 (m, 2 H), 3,18 (br d, 1 H), 3,09 - 3,05 (m, 3 H), 3,03 - 2,94 (m, 1 H), 1,07 (d, 3 H). MS ES+ m/z 328 [M+H]+.
Ejemplo Intermedio 28
1-[4-[6-terc-butoxI-4-\[(3R)-3-metIlmorfolin-4-Il]-2-pIrIdIl]pIperazIn-1-Il]etenona
Figure imgf000045_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo Intermedio 9, excepto que la mezcla se agitó durante 2 ha 70 °C, a partir de (3R)-4-(2-terc-butoxi-6-cloro-4-piridil)-3 -metil-morfolina (100 mg, 0,35 mmol) y 1-piperazin-1-iletanona (67 mg, 0,562 mmol), para proporcionar el producto (67 mg, 48 %). MS ES+ m/z 378 [M+H]+. Ejemplo 29
6-(4-acetilpiperazin-1-il)-4-\[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1H-piridin-2-ona
Figure imgf000045_0003
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 10, a partir de 1-[4-[6-terc-butox¡-4-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-2-p¡r¡d¡l]p¡peraz¡n-1-¡l]etanona (67 mg, 0,18 mmol) para proporcionar el producto (31 mg, 54 %). 1H NMR (500 MHz , DMSO-da) 65,42 (br s, 1 H), 5,20 (br s, 1 H), 3,97 - 3,83 (m, 2 H), 3,76 - 3,63 (m, 1 H), 3,63 - 3,54 (m, 1 H), 3,54 - 3,39 (m, 5 H), 3,32 - 3,28 (m, 2 H), 3,27 - 3,16 (m, 3 H), 2,99 (td, 1 H), 2,03 (s, 3 H), 1,07 (d, 3 H). MS ES+ m/z 321 [M+H]+.
Ejemplo ¡ntermed¡o 29
(3R)-4-[2-terc-butoxl-6-\[(2R)-2-fenll-1-plperldll]-4-plrldll]-3-metll-morfollna
Figure imgf000046_0001
El compuesto del título se preparó como se descr¡be en el Ejemplo ¡ntermed¡o 9, excepto que la mezcla se ag¡tó durante 2 ha 70 °C, a part¡r de (3R)-4-(2-terc-butoxl-6-cloro-4-plrldll)-3-metll-morfollna (100 mg, 0,35 mmol) y (2R)-1-fenllplperldlna (85 mg, 0,53 mmol), para proporc¡onar el producto (137 mg, 91 %). MS Es + m/z 410 [M+H]+.
Ejemplo 30
4-\[(3R)-3-metllmorfolln-4-ll]-6-\[(2R)-2-fenll-1-plperldll]-1H-plrldln-2-ona
Figure imgf000046_0002
El compuesto del título se preparó como se descr¡be en el Ejemplo 10, a part¡r de (3R)-4-[2-terc-butox¡-6-[(2R)-2-fenll-1-plperldll]-4-plrldll]-3-metll-morfollna (137 mg, 0,33 mmol) para proporc¡onar el producto (30 mg, 25 %). 1H NMR (500MHz , DMSO) 610,07(br s, 1 H), 7,39 - 7,09 (m, 5H), 5,42 - 5,27 (m, 1H), 5,12 - 5,04 (m, 1H), 5,03 -4,92 (m, 1H), 3,87 - 3,78 (m, 1H), 3,75 - 3,69 (m, 1H), 3,63 - 3,58 (m, 1H), 3,57 - 3,52 (m, 1H), 3,52 - 3,45 (m, 1H), 3,42 -3,29 (m, 2H), 3,26 - 3,19 (m, 1H), 3,15 - 3,09 (m, 1H), 2,93 -2,83 (m, 1H), 2,01 - 1,91 (m, 1H), 1,87 - 1,78 (m, 1H), 1,71 -1,55 (m, 1H), 1,54 - 1,43 (m, 2H), 0,86 - 0,73 (m, 3H). MS ES+ m/z 354 [M+H]+.
Ejemplo ¡ntermed¡o 30
(3R)-4-[2-terc-butoxl-6-(4-metll-2-fenll-plperazln-1-ll)-4-plrldll]-3-metll-morfollna
Figure imgf000046_0003
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo Intermedio 9, excepto que la mezcla se agitó durante 2 ha 70 °C, a partir de (3R)-4-(2-terc-butoxI-6-cloro-4-pIrIdIl)-3-metIl-morfolIna (100 mg, 0,35 mmol) y 1-metil-3- fenil-pIperazIna (93 mg, 0,53 mmol), para proporcionar el producto (149 mg, 95 %). Ms ES+ m/z 425 [M+H]+. Ejemplo 31
4- \[(3R)-3-metIlmorfolIn-4-Il]-6-(4-metil-2-fenIl-pIperazIn-1-Il)-1H-pIrIdIn-2-ona
Figure imgf000047_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 10, a partir de (3R)-4-[2-terc-butoxi-6-(4-metil-2-fenil-piperazin-1 -Il)-4-pIrIdIl]-3-metIl-morfolIna (149 mg, 0,35 mmol) para proporcionar el producto (42 mg, 32 %). 1H NMR (500MHz , DMSO) 67,41 - 7,09 (m, 5H), 5,84 - 5,68 (m, 1H), 5,41 - 5,20 (m, 1H), 5,19 - 4,88 (m, 1H), 3,88 -3,78 (m, 1H), 3,78 - 3,68 (m, 1H), 3,65 - 3,50 (m, 2H), 3,47 - 3,08 (m, 5H), 3,02 - 2,94 (m, 0,5H), 2,94 - 2,81 (m, 1H), 2,73 - 2,63 (m, 1H), 2,61 - 2,55 (m, 0,5H), 2,45 - 2,38 (m, 0,5H), 2,37 - 2,28 (m, 0,5H), 2,17 (s, 3H), 1,09 - 0,97 (m, 1,5H), 0,84 - 0,71 (m, 1,5H). MS ES+ m/z 369 [M+H]+.
Ejemplo Intermedio 31
4-[6-terc-butoxI-4-\[(3R)-3-metIlmorfolIn-4-Il]-2-pirIdIl]-3-(trIfluorometIl)morfolIna
Figure imgf000047_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo Intermedio 9, excepto que la mezcla se agitó durante la noche a 70 °C, a partir de (3R)-4-(2-terc-butoxi-6-cloro-4-piridil)-3-metil-morfolina (100 mg, 0,35 mmol) y clorhidrato de 1-(trifluorometil)morfolina (101 mg, 0,53 mmol), para proporcionar el producto (74 mg, 52 %). MS ES+ m/z 404 [M+H]+.
Ejemplo 32
4-\[(3R)-3-metIlmorfolIn-4-Il]-6-[3-(trifluorometIl)morfolIn-4-Il]-1H-pIrIdIn-2-ona
Figure imgf000047_0003
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 10, a partir de 4-[6-terc-butoxl-4-[(3R)-3-metllmorfolln-4-ll]-2-plrldll]-3-(trlfluorometll)morfollna (74 mg, 0,18 mmol) para proporcionar el producto (16 mg, 26 %). 1H NMR (500MHz, DMSO) 66,39 -6,32 (m, 0,5H), 5,87 -5,79 (m, 0,5H), 5,69 -5,58 (m, 1H), 5,44 -5,36 (m, 1H), 5,24 - 5,09 (m, 1H), 4,21 - 4,09 (m, 1H), 3,99 - 3,82 (m, 3H), 3,75 - 3,63 (m, 3H), 3,63 - 3,55 (m, 1H), 3,55 - 3,27 (m, 4H), 3,26 -3,15 (m, 1H), 3,08 -2,92 (m, 1H), 1,16 - 0,99 (m, 3H). MS ES+ m/z 348 [M+H]+.
Ejemplo lntermedlo 32
(3R)-4-[2-terc-butoxl-6-(3-cldopropllmorfolln-4-ll)-4-plrldll]-3-metll-morfollna
Figure imgf000048_0001
El compuesto del título se preparó como se descrlbe en el Ejemplo lntermedlo 9, excepto que la mezcla se agltó durante 2 ha 70 °C, a partlr de (3R)-4-(2-terc-butoxl-6-cloro-4-plrldll)-3 -metll-morfollna (100 mg, 0,35 mmol) y 3-clclopropllmorfollna (67 mg, 0,56 mmol), para proporclonar el producto (93 mg, 70%). MS ES+ m/z 376 [M+H]+. Ejemplo 33
6-(3-clclopropllmorfolln-4-ll)-4-\[(3R)-3-metllmorfolln-4-ll]-1H-plrldln-2-ona
Figure imgf000048_0002
El compuesto del título se preparó como se descrlbe en el Ejemplo 10, a partlr de 4-[6-terc-butoxl-4-[(3R)-3-metllmorfolln-4-ll]-2-plrldll]-3-(trlfluorometll)morfollna (93 mg, 0,25 mmol) para proporclonar el producto (6 mg, 7 %).
1H NMR (500 MHz , CDsOD) 65,30 (d, 1 H), 5,15 (t, 1 H), 3,84 - 3,73 (m, 5 H), 3,70 - 3,53 (m, 4 H), 3,52 - 3,46 (m, 1 H), 3,46 - 3,36 (m, 1 H), 3,33 - 3,18 (m, 3 H), 3,08 - 2,99 (m, 1 H), 2,91 - 2,78 (m, 2 H), 2,73 - 2,63 (m, 1 H), 1,32 -1,21 (m, 1 H), 1,08 (d, 1 H), 1,05 (d, 2 H), 0,37 - 0,22 (m, 3 H), 0,14 --0,07 (m, 3 H). MS ES+ m/z 320 [M+H]+. Ejemplo lntermedlo 33
(3R)-4-[2-terc-butoxl-6-\[(2S)-2-(trlfluorometll)plrrolldln-1-ll]-4-plrldll]-3-metll-morfollna
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo Intermedio 9, excepto que la mezcla se agitó durante 2 h a 70 °C, a partir de (3R)-4-(2-terc-butoxI-6-cloro-4-pIrIdIl)-3-metIl-morfolIna (100 mg, 0,35 mmol) y (2S)-2-(trifluorometll)pIrrolIdlna (73 mg, 0,53 mmol), para proporcIonar el producto (79 mg, 58 %). MS ES+ m/z 388 [M+h ]+. Ejemplo 34
4-\[(3R)-3-metIlmorfolIn-4-Il]-6-\[(2S)-2-(trIfluorometIl)pirrolIdIn-1-Il]-1H-pIrIdIn-2-ona
Figure imgf000049_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 10, a partir de (3R)-4-[2-terc-butoxi-6-[(2S)-2-(trifluorometil)pirrolidin-l-Il]-4-pIrIdIl]-3-metIl-morfolIna (79 mg, 0,2 mmol) para proporcionar el producto (36 mg, 53 %). 1H NMR (500 MHz , DMSO-cfe) 69,74 (br s, 1 H), 5,44 (s, 1 H), 5,34 (s, 1 H), 4,99 (m, 1 H), 3,94 - 3,83 (m, 2 H), 3,72 - 3,64 (m, 1 H), 3,64 - 3,54 (m, 2 H), 3,46 (td, 1 H), 3,39 - 3,34 (m, 2 H), 3,31 - 3,22 (m, 1 H), 2,99 (td, 1 H), 2,05 - 1,97 (m, 3 H), 1,07 (d, 3 H). MS ES+ m/z 332 [M+H]+.
Ejemplo Intermedio 34
(3R)-4-[2-terc-butoxi-6-\[(2R)-2-(trifluorometil)pirrolidin-1-il]-4-piridil]-3-metil-morfolina
Figure imgf000049_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo Intermedio 9, excepto que la mezcla se agitó durante 2 h a 70 °C, a partir de (3R)-4-(2-terc-butoxi-6-cloro-4-piridil)-3-metil-morfolina (100 mg, 0,35 mmol) y (2R)-2-(trifluorometil)pirrolidina (73 mg, 0,53 mmol), para proporcionar el producto (76 mg, 56 %). MS ES+ m/z 388 [M+h ]+. Ejemplo35
4-\[(3R)-3-metIlmorfolIn-4-Il]-6-\[(2R)-2-(trifluorometIl)pIrrolIdIn-1-Il]-1H-pIrIdIn-2-ona
Figure imgf000049_0003
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 10, a partir de (3R)-4-[2-terc-butoxi-6-[(2R)-2-(trifluorometil)pirrolidin-l-Il]-4-pIrIdIl]-3-metIl-morfolIna (76 mg, 0,2 mmol) para proporcionar el producto (34 mg, 52 %). 1H NMR (500 MHz , DMSO-d6) 69,75 (br s, 1 H), 5,44 (s, 1 H), 5,33 (s, 1 H), 4,98 (m, 1 H), 3,89 (m, 2 H), 3,73 3,65 (m, 1 H), 3,65 - 3,55 (m, 2 H), 3,46 (td, 1 H), 3,32 - 3,24 (m, 2 H), 2,99 (td, 1 H), 2,12 - 1,95 (m, 4 H), 1,07 (d, 3 H). MS ES+ m/z 332 [M+H]+.
Ejemplo 36
(R) y (S) 6-[2-(3-cIorofen¡I)p¡rroI¡d¡n-1-¡I]-4-\[(3R)-3-met¡ImorfoI¡n-4-¡I]-1H-p¡nd¡n-2-ona
Figure imgf000050_0001
Se recogieron (3R)-4-(2-terc-butox¡-6-cloro-4-p¡r¡d¡l)-3-met¡l-morfol¡na (1 g, 3,52 mmol), 2-(3-clorofen¡l)p¡rrol¡d¡na (764 mg, 4,2 mmol), CIoro(2-d¡c¡cIohex¡Ifosf¡no-2',4',6'-tr¡¡soprop¡I-1,1'-b¡fen¡I)[2-(2'-am¡no-1,1'-b¡fen¡I)]paIad¡o(N) (110 mg, 0,35 mmol) y K3 PO4 (1,5 g, 7,04 mmol) en 1,4-D¡oxano anh. (10 ml) y se desgasificó con nitrógeno durante 5 m¡n. La mezcla resultante se calentó en un reactor de microondas a 100 °C durante 1 h. Cuando se enfrió a temperatura ambiente la mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se filtraron, se concentraron y se purificaron en una columna de gel de sílice eluida con EtOAc al 20 %/éter de petróleo. El producto intermedio se disolvió en DCM (10 ml) y se añadió lentamente TFA (1,87 ml, 24,5 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después se basificó con NaHCOa sat. ac. y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 4 , se filtraron, se concentraron y se purificaron en una columna de gel de sílice eluida con MeOH al 5 %/DCM para proporcionar el compuesto del título (190 mg, 14 %). 1H NMR (400MHz, CDCI3) 6 7,27 (br s, 1H), 7,25 - 7,24 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,07 (br d, 1H), 5,15 (dd, 1H), 4,77 - 4,64 (m, 2H), 3,95 - 3,89 (m, 1H), 3,76 -3,65 (m, 3H), 3,59 -3,45 (m, 3H), 3,20 - 3,06 (m, 2H), 2,49 -2,38 (m, 1H), 2,08 -1,91 (m, 3H), 1,21 (d, 1,5 H), 0,99 (d, 1,5 H). MS ES+ m/z 374 [M+H]+. La separación quiral mediante SFC proporcionó los dos isómeros. Ejemplo 36-1, Primer isómero en eluir, con configuración absoluta desconocida:
1H NMR (400MHz , DMSO-d6) 67,33 (d, 1H), 7,29 - 7,26 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,15 (br d, 1H), 5,05 - 4,90 (m, 3H), 3,83 (br dd, 1H), 3,73 - 3,40 (m, 6H), 3,19 (br d, 1H), 2,86 (dt, 1H), 2,35 - 2,27 (m, 1H), 1,93 - 1,77 (m, 3H), 1,04 (d, 3H). MS ES+ m/z 374 [M+H]+.
Ejemplo 36-2, Segundo isómero en eluir, con configuración absoluta desconocida:
1H NMR (400MHz , DMSO-d6) 67,33 (d, 1H), 7,28 -7,24 (m, 2H), 7,17 (br d, 1H), 4,99 -4,79 (m, 3H), 3,84 - 3,73 (m, 2H), 3,62 - 3,33 (m, 5H), 3,10 (br d, 1H), 2,88 (dt, 1H), 2,38 - 2,30 (m, 1H), 1,93 - 1,75 (m, 3H), 0,77 (br d, 3H). MS ES+ m/z 374 [M+H]+.
Ejemplo 37
6-[2-(3-ddoprop¡Ifen¡I)p¡rroI¡d¡n-1-¡I]-4-\[(3R)-3-met¡ImorfoNn-4-¡I]-1H-p¡r¡d¡n-2-ona
Figure imgf000050_0002
Se recogieron 2-c¡cIoprop¡I-4,4,5,5-tetramet¡I-1,3,2-d¡oxaboroIano (189 mg, 1,13 mmol), CIoro(2-d¡c¡cIohex¡Ifosf¡no-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(N) (29 mg, 0,09 mmol) y K3 PO4 ac. 0,5 M (5 ml) en THF (10 ml) y la mezcla resultante se desgasificó con argón durante 15 min. Se añadió 6-[2-(3-cIorofen¡I)p¡rroI¡d¡n-1-¡I]-4-[(3R)-3-metilmorfol¡n-4-¡l]-1H-p¡r¡din-2-ona (350 mg, 0,93 mmol) y la mezcla resultante se calentó en un reactor de microondas a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 4 , se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante HPLC preparativa (mediante el uso de ácido fórmico al 0,1 % en MeCN). El producto bruto se purificó adicionalmente en una columna de gel de sílice eluida con MeOH al 5 %/DCM para proporcionar el compuesto del título (45 mg, 4 %). 1H NMR (400MHz , CDCI3 ) 67,19 (td,, 1H), 6,95 -6,88 (m, 3H), 5,12 (dd, 1H), 4,77 -4,66 (m, 2H), 3,95 - 3,89 (m, 1H), 3,72 - 3,64 (m, 3H), 3,59 - 3,43 (m, 3H), 3,21 -3,09 (m, 2H), 2,41 (br dd, 1H), 2,10 - 1,92 (m, 3H), 1,86 (td, 1H), 1,21 (br d, 2H), 1,00 - 0,93 (m, 3H), 0,68 - 0,63 (m, 2H). MS ES+ m/z 380 [M+H]+.
Ejemplo intermedio 35
(3R)-4-[2-terc-butox¡-6-[2-(2-p¡r¡d¡I)p¡rroI¡din-1-¡I]-4-p¡r¡d¡I]-3-met¡I-morfoI¡na
Figure imgf000051_0001
Se recogieron (3R)-4-(2-terc-butox¡-6-cIoro-4-p¡r¡d¡I)-3-met¡I-morfoIina (750 mg, 2,64 mmol), 2-pirroI¡d¡n-2-¡Ip¡rid¡na (469 mg, 3,16 mmol) y KOtBu (591 mg, 5,3 mmol) en 1,4-Dioxano anh. (10 ml) y la mezcla de reacción resultante se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos. A continuación se añadieron XPhos (207 mg, 0,26 mmol) y Pd(OAc)2 (59 mg, 0,26 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 110 °C en un tubo sellado durante 16 horas. Cuando se enfrió a temperatura ambiente la mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se filtraron, se concentraron y se purificaron en una columna de gel de sílice eluida con EtOAc al 20 %/éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título (470 mg, 45 %). MS ES+ m/z 397 [M+H]+.
Ejemplo 38
(R) y (S) 4-\[(3R)-3-met¡ImorfoI¡n-4-¡I]-6-[2-(2-p¡r¡d¡I)pirroI¡d¡n-1-¡I]-1H-p¡r¡d¡n-2-ona
Figure imgf000051_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 10, a partir de (3R)-4-[2-terc-butox¡-6-[2-(2-p¡r¡d¡I)p¡rroI¡din-1-¡I]-4-p¡r¡d¡I]-3-met¡I-morfoI¡na (470 mg, 1,18 mmol) para proporcionar el producto como una mezcla diastereomérica (230 mg, 57 %).1H NMR (400MHz , CDCI3 ) 68,61 - 8,57 (m, 1H), 7,69 - 7,63 (m, 1H), 7,19 (br t, 2H), 5,15 (br d, 1H), 4,88 -4,82 (m, 1H), 4,73 -4,67 (m, 1H), 3,90 (br d, 1H), 3,82 - 3,74 (m, 1H), 3,71 - 3,46 (m, 5H), 3,17 - 3,02 (m, 2H), 2,54 -2,41 (m, 1H), 2,21 -2,05 (m, 3H), 1,17 (br d, 1,5H), 0,93 (br d, 1,5H). MS ES+ m/z 341 [M+H]+. La separación quiral mediante SFC proporcionó los dos isómeros.
Ejemplo 38-1, Primer isómero en eluir, con configuración absoluta desconocida:
1H NMR (400MHz , CDCI3 ) 68,60 (d, 1H), 7,66 (dt, 1H), 7,23 -7,17 (m, 2H), 5,16 (d, 1H), 4,87 (dd, 1H), 4,73 (d, 1H), 3,91 (dd, 1H), 3,77 -3,62 (m, 4H), 3,56 -3,48 (m, 2H), 3,18 -3,02 (m, 2H), 2,46 (qd, 1H), 2,22 -2,06 (m, 3H), 1,18 (d, 3H). MS ES+ m/z 341 [M+H]+.
Ejemplo 38-2, Segundo isómero en eluir, con configuración absoluta desconocida:
1H NMR (400MHz , CDCIs) 68,58 (dd, 1H), 7,64 (dt, 1H), 7,21 - 7,16 (m, 2H), 5,14 (d, 1H), 4,84 (dd, 1H), 4,67 (d, 1H), 3,92 - 3,80 (m, 2H), 3,66 - 3,46 (m, 5H), 3,14 - 3,03 (m, 2H), 2,54 - 2,44 (m, 1H), 2,18 - 2,05 (m, 3H), 0,93 (d, 3H). MS ES+ m/z 341 [M+H]+.
Ejemplo intermedio 36
(3R)-4-[2-terc-butoxi-6-(2-tiazol-2-ilpirrolidin-1-il)-4-piridil]-3-metil-morfolina
Figure imgf000052_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo intermedio 35, a partir de (3R)-4-(2-terc-butoxi-6-cloro-4-piridil)-3-metil-morfolina (400 mg, 1,4 mmol) y clorhidrato de 2-pirrolidin-2-iltiazol (321 mg, 1,69 mmol), para proporcionar el producto (110 mg, 19 %). MS ES+ m/z 403 [M+H]+.
Ejemplo 39
(R) y (S) 4-\[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(2-tiazol-2-ilpirrolidin-1-il)-1H-piridin-2-ona
Figure imgf000052_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 10, a partir de (3R)-4-[2-terc-butoxi-6-(2-tiazol-2-ilpirrolidin-1-il)-4-piridil]-3-metil-morfolina (100 mg, 0,24 mmol) para proporcionar el producto como una mezcla diastereomérica (10 mg, 12 %). 1H NMR (400 MHz , CDCIs) 67,75 (dd, 1 H) 5,25 -5,12 (m, 2 H) 4,88 (br s, 1 H) 3,92 (br d, 1 H) 3,72 -3,64 (m, 4 H) 3,54 - 3,48 (m, 2 H) 3,21 -3,11 (m, 2 H) 2,48 (br d, 1 H) 2,28 -2,14 (m, 4 H) 1,25 (s, 1 H) 1,19 (br d, 1 H) 1,01 (br d, 1 H). MS ES+ m/z 347 [M+H]+.
Ejemplo 40
(R) y (S) 6-[2-(5-metilisoxazol-3-il)pirrolidin-1-il]-4-\[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1H-piridin-2-ona
Figure imgf000052_0003
Se recogieron (3R)-4-(2-terc-butoxi-6-cloro-4-piridil)-3-metil-morfolina (500 mg, 1,76 mmol), 5-metil-3-pirrolidin-2-ilisoxazol (321 mg, 2,11 mmol) y KOtBu (3,94 mg, 3,5 mmol) en tolueno (10 ml) y la mezcla de reacción resultante se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos. A continuación se añadieron XPhos (138 mg, 0,17 mmol) y Pd(OAc)2 (39 mg, 0,17 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 110 °C en un tubo sellado durante 16 horas. Cuando se enfrió a temperatura ambiente la mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante HPLC preparativa (mediante el uso de ácido fórmico al 0,1 % en MeCN) para proporcionar el producto como una mezcla diastereomérica (200 mg, 33 %). 1H NMR (400 MHz , CDCIs) 65,83 (br d, 1 H) 5,17 (br s, 1 H) 4,92 - 4,87 (m, 2 H) 3,94 (br d, 1 H) 3,74 -3,68 (m, 4 H) 3,52 (br d, 2 H) 3,24 -3,10 (m, 2 H) 2,38 (d, 4 H) 2,12 (br s, 3 H) 1,20 (br d, 1,5 H) 1,05 (br d, 1,5 H). MS ES+ m/z 345 [M+H]+. La separación quiral mediante SFC proporcionó Ios dos isómeros.
Ejemplo 40-1, Primer isómero en eluir, con configuración absoluta desconocida:
1H NMR (400 MHz , CDCIs) 65,84 (s, 1 H) 5,16 (s, 1 H) 4,92 - 4,89 (m, 2 H) 3,94 (br dd, 1 H) 3,75 - 3,68 (m, 4 H) 3,55 - 3,49 (m, 2 H) 3,24 - 3,19 (m, 1 H) 3,12 (br dd, 1 H) 2,38 (s, 4 H) 2,12 (br t, 3 H) 1,20 (br d, 3 H). MS ES+ m/z 345 [M+H]+.
Ejemplo 40-2, Segundo isómero en eluir, con configuración absoluta desconocida:
1H NMR (400 MHz , CDCIs) 65,83 (s, 1 H) 5,16 (br s, 1 H) 4,90 (br s, 2 H) 3,92 (br s, 1 H) 3,70 (br d, 4 H) 3,53 (br s, 2 H) 3,16 (br s, 2 H) 2,37 (s, 4 H) 2,12 (br s, 3 H) 1,06 (br s, 3 H). MS ES+ m/z 345 [M+H]+.
Ejemplo 41
1-metil-4-\[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-\[(2R)-2-(trifluorometil)-1-piperidil]piridin-2-ona
Figure imgf000053_0001
Se añadieron LiOtBu (111 mg, 1,39 mmol) y yoduro de metilo (0,19 ml, 1,39 mmol) a una solución de 4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(2R)-2-(trifluorometil)-1 -piperidil]-1H-piridin-2-ona (240 mg, 0,7 mmol) en Acetona (10 ml) y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 1 h. Cuando se enfrió a temperatura ambiente la mezcla se concentró. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante HPLC preparativa para proporcionar el producto como un sólido (40 mg, 12 %). 1H NMR (40o MHz , DMSO-d6) VT 90 °C: 65,80 (s, 1H), 5,31 (d, 1H), 4,04-3,85 (m, 3H), 3,67-3,61 (m, 2H), 3,50-3,43 (m, 1H), 3,26-3,18 (m, 5H), 3,06-3,02 (m, 1H), 2,88-2,85 (m, 1H), 2,00-1,99 (m, 1H), 1,83-1,81 (m, 1H), 1,70-1,60 (m, 4H), 1,08 (d, 3H). MS ES+ m/z 360 [M+H]+.
Ejemplo intermedio 37
5-[6-terc-butoxi-4-\[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2-piridil]-8-oxa-5-azaespiro[3.5]nonano
Figure imgf000053_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo intermedio 9, excepto que la mezcla se calentó en un reactor de microondas a 130 °C durante 2 h, a partir de (3R)-4-(2-terc-butoxi-6-cloro-4-piridilo)-3-metilmorfolina (100 mg, 0,35 mmol) y 8-oxa-5-azaespiro[3,5]nonano (54 mg, 0,42 mmol), para proporcionar el producto (86 mg, 65 %). MS ES+ m/z 376 [M+H]+.
Ejemplo 42
4-\[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(8-oxa-5-azaespiro[3.5]nonan-5-il)-1H-piridin-2-ona
Figure imgf000054_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 10, a partir de 5-[6-terc-butoxl-4-[(3R)-3-metllmorfolln-4-ll]-2-plrldll]-8-oxa-5-azaesplro[3.5]nonano (130 mg, 0,35 mmol) para proporcionar el producto (35 mg, 31 %). 1H NMR (500 MHz , DMSO-da): 610,21 (br, s, 1H), 5,21 (s, 1H), 5,11 (s, 1H), 3,88-3,83 (m, 2H), 3,69 -3,58 (m, 4H), 3,48-3,42 (m, 3H), 3,31-3,28 (m, 1H), 3,18-3,17 (m, 2H), 2,99-2,96 (m, 1H), 2,08-2,00 (m, 4H), 1,64-1,61 (m, 2H), 1,07 (d, 3H). MS ES+ m/z 320 [M+H]+.
Ejemplo lntermedlo 38
4-[6-terc-butoxl-4-\[(3R)-3-metllmorfolln-4-ll]-2-plrldll]-3-(trlfluorometll)morfollna
Figure imgf000054_0002
El compuesto del título se preparó como se descrlbe en el Ejemplo lntermedlo 9, excepto que la mezcla se calentó en un reactor de mlcroondas a 150 °C durante 3 h, a partlr de (3R)-4-(2-terc-butoxl-6-cloro-4-plrldllo)-3-metllmorfollna (400 mg, 1,4 mmol) y 3-(trlfluorometll)morfollna (330 mg, 1,68 mmol), para proporclonar el producto (330 mg, 58 %). MS ES+ m/z 404 [M+H]+.
Ejemplo 43
4-\[(3R)-3-metllmorfolln-4-ll]-6-[3-(trlfluorometll)morfolln-4-ll]-1H-plrldln-2-ona
Figure imgf000054_0003
El compuesto del título se preparó como se descrlbe en el Ejemplo 10, a partlr de 4-[6-terc-butoxl-4-[(3R)-3-metllmorfolln-4-ll]-2-plrldll]-3-(trlfluorometll)morfollna (350 mg, 0,87 mmol) para proporclonar el producto como una mezcla dlastereomérlca (200 mg, 65 %). MS ES+ m/z 348 [M+H]+. La separaclón qulral medlante SFC proporclonó los dos lsómeros.
Ejemplo 43-1, Prlmer lsómero en elulr, con conflguraclón absoluta desconoclda:
1H NMR (400 MHz , DMSO-da): 69,9-9,6 (br, s, 1H), 5,62 (d, 1H), 5,38 (s, 1H), 5,15 (br, s, 1H), 4,13 (d, 1H), 3,91­ 3,86 (m, 2,3H), 3,67-3,58 (m, 3H), 3,5-3,4 (m, 2H), 3,38-3,25 (m, 3H), 3,17 (q, 1H), 3,01-2,95 (m, 1H), 1,06 (d, 3H). MS ES+ m/z 348 [M+H]+.
Ejemplo 43-2, Segundo isómero en eluir, con configuración absoluta desconocida:
1H NMR (400 MHz , DMSO-d6): 69,9-9,6 (br, s, 1H), 5,62 (s, 1H), 5,38 (s, 1H), 5,15(br, s, 1H), 4,13 (d, 1H), 3,91-3,86 (m, 3H), 3,68-3,57 (m, 4H), 3,49-3,42 (m, 2H), 3,286 (s, 1H), 3,17 (q, 1H), 3,01-2,94 (m, 1H), 1,06 (d, 3H). MS ES+ m/z 348 [M+H]+.
Ejemplo intermedio 39
(3R)-4-[2-terc-butoxi-6-[2-(3-metoxifenil)-1-piperidil]-4-piridil]-3-metil-morfolina
Figure imgf000055_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo intermedio 9, excepto que la mezcla se agitó durante 4 h, a partir de (3R)-4-(2-terc-butoxi-6-cloro-4-piridil)-3-metil-morfolina (500 mg, 1,7 mmol) y 2-(3-metoxifenil)piperidina (404 mg, 2,11 mmol), para proporcionar el producto (460 mg, 61 %). MS ES+ m/z 440 [M+H]+. Ejemplo 44
6-[2-(3-metoxifenil)-1-piperidil]-4-\[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1H-piridin-2-ona
Figure imgf000055_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 10, a partir de (3R)-4-[2-terc-butoxi-6-[2-(3-metoxifenil)-1-piperidil]-4-piridil]-3-metil-morfolina (460 mg, 1 mmol) para proporcionar el producto como una mezcla diastereomérica (390 mg, 98 %). MS ES+ m/z 384 [M+H]+. La separación quiral mediante SFC proporcionó los dos isómeros.
Ejemplo 44-1, Primer isómero en eluir, con configuración absoluta desconocida:
1H NMR (500MHz , CDCIs) 67,20 (t, 1H), 6,83 -6,71 (m, 3H), 5,21 (d, 1H), 5,11 (d, 1H), 4,28 (br dd, 1H), 3,92 (br d, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,68 (d, 2H), 3,59 - 3,43 (m, 3H), 3,16 - 3,03 (m, 3H), 2,01 - 1,85 (m, 2H), 1,81 - 1,70 (m, 4H), 0,89 (d, 3H). MS ES+ m/z 384 [M+H]+.
Ejemplo 44-2, Segundo isómero en eluir, con configuración absoluta desconocida:
1H NMR (400MHz , CDCIs) 67,26 - 7,20 (m, 1H), 6,84 -6,74 (m, 3H), 5,22 (d, 1H), 5,11 (d, 1H), 4,56 (br t, 1H), 3,92 (br dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,72 - 3,62 (m, 3H), 3,54 (dt, 1H), 3,41 - 3,31 (m, 2H), 3,20 - 3,04 (m, 2H), 2,10 - 1,93 (m, 2H), 1,73 (br dd, 4H), 1,19 (d, 3H). MS ES+ m/z 384 [M+H]+.
Ejemplo intermedio 40
4-[6-terc-butoxi-4-\[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2-piridil]-3-(trifluorometil)piperazina-1-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000056_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo intermedio 9, excepto que la mezcla se calentó en un reactor de microondas a 130 °C durante 3 h, a partir de (3R)-4-(2-terc-butoxi-6-cloro-4-piridilo)-3-metilmorfolina (200 mg, 0,7 mmol) y 3-(trifluorometil)piperazina-1-earboxilato de tere-butilo (214 mg, 0,84 mmol), para proporcionar el producto (150 mg, 43 %). MS ES+ m/z 503 [M+H]+.
Ejemplo intermedio 41
4-\[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-piridin-2-ona
Figure imgf000056_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 10, a partir de 4-[6-terc-butoxi-4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2-piridil]-3-(trifluorometil)piperazina-1 -earboxilato de tere-butilo (300 mg, 0,6 mmol) para proporcionar el producto (150 mg, 72 %). MS ES+ m/z 347 [M+H]+.
Ejemplo 45
6-[4-acetil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-\[(3R)-3-metilmorfolin-4-N]-1H-piridin-2-ona
Se añadieron cloruro de acetilo (0,04 mi, 0,53 mmol) y EtaN (0,1 mi, 0,7 mmol) a una solución de 4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-piridin-2-ona (100 mg, 0,35 mmol) en DCM (2 mi) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min. Se añadió agua (5 mi) y la mezcla se extrajo con DCM (3 x 5 mi). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. El residuo se recogió en EtOH (1 mi) y se añadió metilamina 3 M en EtOH (3 mi) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el producto (60 mg, 53 %). 1H NMR (400 MHz , DMSO-da): 69,77 (br, s, 1H), 5,65 (s, 1H), 5,43 (s, 1H), 5,33 (bs, 1H), 3,90-3,86 (m, 4H), 3,67-3,63 (m, 2H), 3,51-3,45 (m, 2H), 3,34-3,28 (m, 3H), 3,20-3,18 (m, 2H), 3,08­ 3,01 (m, 2H), 2,01 (s, 2H), 1,10-1,08 (m, 3H). MS ES+ m/z 389 [M+H]+.
Ejemplo 46
6-[4-(5-fluoropiridin-3-carbonil)-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-\[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1H-pirid-in-2-ona
Figure imgf000057_0001
A una solución agitada de 4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-piridin-2-ona (100 mg, 0,3 mmol) y ácido 5-fluoropiridin-3-carboxílico (45 mg, 0,32 mmol) en DMF (2 mi), se añadieron DIPEA (0,15 mi, 0,87 mmol) y T3P (0,17 mi, 0,58 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se vertió en agua helada (10 mi) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mi). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante HPLC preparativa para proporcionar el producto (30 mg, 22 %). 1H NMR (400 MHz , DMSO-d6) VT at 90 °C: 69,40 (br, s, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 5,67 (s, 1H), 5,44 (s 1H), 5,40 (br, s, 1H), 4,31 (br, s, 1H), 3,93-3,67 (m, 4H), 3,67­ 3,60 (m, 2H), 3,50-3,45 (m, 2H), 3,34-2,23 (m, 3H), 3,07-2,96 (m, 1H), 1,10-1,07 (m, 3H). MS ES+ m/z 470 [M+H]+. Ejemplo 47
6-[4-[2-(4-fluorofenil)acetil]-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-\[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1H-piridin-2-ona
Figure imgf000057_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 49, reemplazando el ácido 5-fluoropiridin-3-carboxílico con ácido 2-(4-fluorofenil)acético (49 mg, 0,32 mmol) para proporcionar el producto (40 mg, 28 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) VT 90 °C: 69,40 (br, s, 1H), 7,22 (t, 2H), 7,06 (t, 2H), 5,64 (s, 1H), 5,43 (s, 1H), 5,34 (br, s, 1H), 4,46 (br, s, 1H), 4,00-3,86 (m, 4H), 3,76-3,60 (m, 4H), 3,48 (t, 1H), 3,34-3,03 (m, 5H), 1,09 (t, 3H). MS ES+ m/z 483 [M+H]+.
Ejemplo 48
4-\[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[4-(tetrahidrofuran-2-carbonil)-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-pirid-in-2-ona
Figure imgf000058_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 49, reemplazando el ácido 5-fluoropiridin-3-carboxílico por ácido tetrahldrofuran-2-carboxíllco (36 mg, 0,32 mmol). La purificación mediante SFC proporcionó dos productos.
Ejemplo 48-1, Primer isómero en eluir, con configuración absoluta desconocida (10 mg, 8 %):
1H NMR (400 MHz , DMSO-da) VT at 90 0C: 69,40 (br, s, 1H), 5,65 (s, 1H), 5,42 (s, 1H), 5,34 (br, s, 1H), 4,62-4,59 (m, 1H), 4,49 (br, s, 1H), 4,11-4,08 (m, 1H), 3,93-3,85 (m, 3H), 3,75 (t, 2H), 3,67-3,60 (m, 2H), 3,50-3,45 (m, 1H), 3.34- 3,17 (m, 3H), 3,08-3,04 (m, 2H), 2,15-2,11 (m, 1H), 1,97-1,90 (m, 1H), 1,87-1,81 (m 2H), 1,10-1,08 (m, 3H). MS ES+ m/z 445 [M+H]+.
Ejemplo 48-2, Segundo isómero en eluir, con configuración absoluta desconocida (15 mg, 12 %):
1H NMR (400 MHz , DMSO-d6) VT at 90 °C: 69,45 (br s, 1H), 5,65 (s, 1H), 5,42 (s, 1H), 5,34 (br, s, 1H), 4,66-4,62 (m, 1H), 4,49 (br, s, 1H), 4,04-4,02 (m, 1H), 3,89-3,85 (m, 3H), 3,82-3,71 (m, 2H), 3,67-3,60 (m, 2H), 3,51-3,45 (m, 1H), 3.34- 3,28 (m, 1H), 3,20-3,18 (m, 2H), 3,08-3,04 (m, 2H), 2,05-2,00 (m, 2H), 1,88-1,80 (m, 2H), 1,11-1,08 (m, 3H). MS ES+ m/z 445 [M+H]+.
Ejemplo intermedio 42
(3R)-4-[2-terc-butoxi-6-[2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-piridil]-3-metil-morfolina
Figure imgf000058_0002
Se añadió hidruro de litio y aluminio (56 mg, 1,5 mmol) a una solución de 4-[6-terc-butoxi-4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2-piridil]-3-(trifluorometil)piperazina-1 -carboxilato de tere-butilo (250 mg, 0,5 mmol) en THF (5 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se inaetivó con Na2S0 4 sat. ae. y EtOAe. La mezcla se filtró a través de eelite y el filtrado se concentró para proporcionar el producto (120 mg, 60 %). MS ES+ m/z 403 [M+H]+.
Ejemplo intermedio 43
(3R)-4-[2-terc-butoxi-6-[4-metil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-piridil]-3-metil-morfoNna
Figure imgf000059_0001
Se añadió Formaldehído ac. al 37 % (0,05 mi, 0,56 mmol) y ácido acético (0,03 mi, 0,56 mmol) a una solución de (3R)-4-[2-terc-butoxi-6-[2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-piridil]-3-metil-morfolina (75 mg, 0,19 mmol) en MeOH (2 mi) a temperatura ambiente. Después de 10 min se añadió NaBHaCN (35 mg, 0,56 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró y el residuo resultante se recogió en agua (10 mi) y EtOAc (10 mi). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 4 , se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante HPLC preparativa para proporcionar el producto como un sólido (30 mg, 38 %). MS ES+ m/z 417 [M+H]+.
Ejemplo 49
4-\[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[4-metil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-piridin-2-ona
Figure imgf000059_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 10, a partir de (3R)-4-[2-terc-butoxi-6-[4-metil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-piridil]-3-metil-morfolina (60 mg, 0,14 mmol) para proporcionar el producto (25 mg, 48 %). 1H NMR (400 MHz , DMSO-d6): 69,33 (br, s, 1H), 5,57 (s, 1H), 5,36 (s, 1H), 5,26-5,24 (m, 1H), 3,87-3,66 (m 3H), 3,63-3,59 (m, 2H), 3,50-3,44 (m, 1H), 3,33-3,17 (m, 2H), 3,06-3,01 (m, 2H), 2,77-2,75 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,15-2,12 (m, 1H), 1,94-1,89 (m, 1H), 1,10-1,07( i m , 3H). MS ES+ m/z 361 [M+H]+.
Ejemplo 50
Ensayo bioquímico con Vps34
Se prepararon series de dilución de los compuestos de la invención en DMSO a 100 veces la concentración final del ensayo (ni=no/3 en 10 puntos). Los compuestos se diluyeron adicionalmente a 4 veces la concentración de ensayo en tampón de ensayo (tampón Q de Life Technologies, PV5125, diluido 5 veces suplementado con DTT 2 mM y MnCÍ2 2 mM). Se añadieron 2,5 |jl de los compuestos diluidos a una placa de ensayo de 384 pocilios seguidos de 2,5 j l de enzima Vps34 16,5 nM (Life Technologies, PV5126). La enzima y los compuestos se preincubaron a temperatura ambiente durante 15 min. A continuación, se añadieron 5 j l de mezcla de sustrato que contenía ATP 20 jM (Life Technologies, PV3227) y sustrato PI:PS 200 jM (Life Technologies, PV5122) en tampón de ensayo a los pocilios que contenían compuesto y enzima. La mezcla se realizó pipeteando varias veces. La reacción se incubó a temperatura ambiente durante i h. A continuación, 5 j l de mezcla de detección de parada, preparada como se describe en las instrucciones del kit de ensayo de quinasa Adapta (Life Technologies, PV5099) que contenía anticuerpo Eu-anti-ADP Adapta (2,3 nM), trazador de ADP Alexa Fluor 647 (9 nM) y EDTA (30 mM) en tampón TR-FRET, se añadió para inactivar la reacción. La mezcla se realizó pipeteando varias veces. Después, la placa de ensayo se incubó a temperatura ambiente durante 30 min y se leyó con el lector de microplacas Artemis. Se calculó el por ciento de inhibición de los compuestos en comparación con las muestras de control tratadas con DMSO. Mediante el uso del programa informático Dotmatics se ajustó la concentración del compuesto frente al por ciento de inhibición para generar los valores de CI50.
Los compuestos de ejemplo inhibieron eficazmente Vps34 y Ios resultados del ensayo se muestran en la Tabla 1 (Mediana de CI50 pM de Adapta).
Tabla 1. Mediana de Ios valores de CI50 para el ensayo con Vps34
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
Ejemplo 51
Ensayo de autofagia de detección de alto contenido
Se usaron células de osteosarcoma humano (HOS) que expresan de forma estable una proteína verde fluorescente (GFP) etiquetada con LC3 (GFP-LC3) para determinar el efecto inhibidor sobre la autofagia de compuestos patentados. Con este fin, se activó la autofagia mediante el uso del inhibidor de mTOR KU-0063794 a 500 nM en presencia de Bafilomicina A l (Sigma-Aldrich) a 5 nM. En breve, las células se sembraron durante la noche en placas de 96 pocilios de fondo transparente en medio modificado con alto contenido de DMEM (Hi-Clone Cat # SH30285.01). Al comienzo del experimento, el medio se retiró y se reemplazó con medio fresco que contenía el inhibidor de mTOR, Bafilomicina A l y el vehículo o un compuesto de prueba como se indicó. Después de 6 horas se retiró el medio, las células se lavaron dos veces con solución salina tamponada con fosfato (PBS) enfriada con hielo y se fijaron con paraformaldehído al 4 % durante 20 minutos a temperatura ambiente. A continuación, las células se lavaron dos veces con PBS enfriado con hielo antes de añadir Hoechst 33342 a 1 pg/ml en PBS para la tinción nuclear. Después de la incubación durante la noche a 4 °C, las células se lavaron una vez con PBS para eliminar el exceso de colorante y se añadieron 100 pl de PBS a cada pocilio. Las imágenes se adquirieron con un aumento de 20x, 6 imágenes por pocilio, mediante el uso del microscopio automático ImageXpress (Molecular Devices Inc.) y se analizaron con el programa informático MetaXpress para identificar los focos de LC3-GFP. Se usaron valores de área de focos por célula para generar curvas de respuesta a la dosis y se calcularon los valores de CI50 mediante el uso del análisis de ajuste no lineal en el programa informático GraphPad Prism.
Los compuestos de ejemplo analizados inhibieron eficazmente la autofagia en células HOS. Los resultados del ensayo se muestran en la Tabla 2 (Mediana de CI50 pM HOS-LC3).
Tabla 2. Mediana de los valores de CI50 para el ensayo con Vps34 y la autofagia en el ensayo de células HOS.
Figure imgf000061_0002
Figure imgf000062_0001

Claims (15)

r e iv in d ic a c io n e s
1. Un compuesto de la Fórmula (I)
Figure imgf000063_0001
en donde
R1, R2 y R3 se seleccionan Independientemente de hidrógeno, haloalqulloCi-C3 y alquIloC-i-Ca;
A representa
Figure imgf000063_0002
en donde
X representa CH2 , S, SO, SO2 , NR5, NCOR5, NCOR9, NCOCH2 R9, O, o un enlace;
Y representa N, CH o C;
n se selecciona de 1, 2, 3 y 4;
R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, COR6, alquiloC1 -C6, alcoxiC1 -C3alquiloC1 -C3, alcoxIC1-C6, cicloalquiloC3-C6, heterocicliloC3-C6, cianoalquiloC1-C3 , haloalquiloC1 -C3, arilo y heteroarilo, en donde dicho arilo y dicho heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R7;
R5 se selecciona de hidrógeno, fluoroalquiloCrC3 , alquiloCrC3 , alcoxiC1-C3alquiloC1-C3 y cicloalquiloC3-C6;
R6 se selecciona de alcoxiCrC3 , N-alquilaminoC1 -C3, N,N-dialquilaminoC1-C3 , 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo y 1-azetidinilo;
R7 se selecciona de alquiloC1-C6, cicloalquiloC3-C6, alcoxiC1 -C3alquiloCrC3 , haloalquiloC1-C3 , halógeno, N-alquilaminoC1-C3, N,N-dialquilaminoC1-C3, haloalcoxiC1-C3 y alcoxiC1-C3;
R9 se selecciona de alquiloCrC3 , alcoxiC1-C3 , cicloalquiloC3-C6, heterociclilo, fenilo y un heteroarilo monocíclico, en donde dicho heterociclilo, dicho fenilo y dicho heteroarilo monocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o dos R8;
R8 se selecciona de halógeno, haloalquiloC1 -C3 y alquiloCrC3 ; y sales, estereoisómeros y tautómeros farmacéuticamente aceptables de estos.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Y es N.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde R1 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno y metilo.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R2 es hidrógeno.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R9 se selecciona de alcoxiCrC3 , heterociclilo, fenilo y un heteroarilo monocíclico, en donde dicho heterociclilo, dicho fenilo y dicho heteroarilo monocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o dos R8.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R4 se selecciona de
Figure imgf000064_0001
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde X representa un enlace.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6,
en donde X representa CH2 , SO, SO2 , NR5, NCOR5, NCOR9, NCOCH2 R9 u O; y R5 es alquiloC-i-Ca.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno y metilo; y
A representa
Figure imgf000065_0001
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, dicho compuesto que se selecciona de:
4-morfolino-6-(2-fenilpirrolidin-1-il)-1H-piridin-2-ona;
1-metil-4-morfolino-6-(2-fenilpirrolidin-1-il)piridin-2-ona;
4-morfolino-6-[(2S)-2-fenilpirrolidin-1 -il]-lH-piridin-2-ona;
4-morfolino-6-[(2R)-2-fenilpirrolidin-1 -il]-1H-piridin-2-ona;
6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4-(3-metilmorfolin-4-il)-1H-piridin-2-ona;
4-(3-metilmorfolin-4-il)-6-tetrahidropiran-4-iMH-piridin-2-ona;
6-[2-(3-metoxifenil)pirrolidin-1-il]-4-(3-metilmorfolin-4-N)-1H-piridin-2-ona;
4-(3-metilmorfolin-4-il)-6-[2-(3-piridil)pirrolidin-1-il]-1H-piridin-2-ona;
4-(3-metilmorfolin-4-il)-6-(2-fenilpirrolidin-1-il)-1H-piridin-2-ona;
N,N-dimetil-1-[4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-oxo-1H-piridin-2-il]pirrolidin-2-carboxamida;
6-[2-(1-metoxi-1-metil-etil)pirrolidin-1-il]-4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1H-piridin-2-ona;
6-(2-ciclohexilpirrolidin-1-il)-4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1H-piridin-2-ona;
6-[2-(3-fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-1-il]-4-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1H-p¡r¡d¡n-2-ona;
6-[2-(2,5-d¡fluorofen¡l)p¡rrol¡din-1-¡l]-4-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1H-p¡r¡d¡n-2-ona;
4-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-6-[2-[3-(tr¡fluorometoxi)fen¡l]p¡rrol¡d¡n-1-¡l]-1H-p¡r¡d¡n-2-ona;
4-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-6-[2-[3-(tr¡fluoromet¡l)fenil]p¡rrol¡d¡n-1-¡l]-1H-p¡r¡d¡n-2-ona;
6-[2-(3-metox¡fen¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l]-4-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1H-p¡rid¡n-2-ona;
4-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-6-(2-fenilp¡rrol¡d¡n-1-¡l)-1H-p¡r¡d¡n-2-ona;
4-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-6-[2-(1-met¡lpirazol-4-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l]-1H-p¡r¡d¡n-2-ona;
6-[2-(1,5-d¡met¡lp¡razol-3-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-il]-4-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1H-p¡r¡d¡n-2-ona;
6-[2-(l-et¡lp¡razol-3-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-il]-4-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1H-p¡r¡d¡n-2-ona;
6-[2-(5-met¡l-2-fur¡l)p¡rrol¡d¡n-1-il]-4-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1H-p¡r¡d¡n-2-ona;
6-[2-[3-(d¡met¡lam¡no)fen¡l]p¡rrol¡din-1-¡l]-4-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1H-p¡r¡d¡n-2-ona;
4-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-il]-6-(3-met¡lmorfol¡n-4-¡l)-1H-p¡r¡d¡n-2-ona;
4-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-il]-6-[2-(tr¡fluoromet¡l)-1-p¡per¡d¡l]-1H-p¡r¡d¡n-2-ona;
4-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-il]-6-(3-fen¡lmorfol¡n-4-¡l)-1H-p¡r¡d¡n-2-ona;
4-[(3R)-3-met¡lmorfolin-4-¡l]-6-(l-oxo-1,4-t¡az¡nan-4-¡l)-1H-p¡r¡d¡n-2-ona;
6-(l,1-d¡oxo-1,4-t¡az¡nan-4-il)-4-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1H-p¡r¡d¡n-2-ona;
6-(4-acet¡lp¡peraz¡n-1-il)-4-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1H-p¡r¡d¡n-2-ona;
4-[(3R)-3-met¡lmorfolin-4-¡l]-6-[(2R)-2-fen¡l-1-p¡per¡d¡l]-1H-p¡r¡d¡n-2-ona;
4-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-il]-6-(4-met¡l-2-fen¡l-p¡peraz¡n-1-¡l)-1H-p¡r¡d¡n-2-ona;
4-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-6-[3-(tr¡fluoromet¡l)morfol¡n-4-¡lí-1H-pir¡d¡n-2-ona;
6-(3-c¡doprop¡lmorfol¡n-4-il)-4-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1H-p¡r¡d¡n-2-ona;
4-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-6-[(2S)-2-(trifluoromet¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l]-1H-p¡r¡d¡n-2-ona;
4-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-6-[(2R)-2-(trifluoromet¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l]-1H-p¡r¡d¡n-2-ona;
6-[2-(3-dorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-1-il]-4-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1H-p¡r¡d¡n-2-ona;
6-[2-(3-ddoprop¡lfen¡l)p¡rrol¡d¡n-1-il]-4-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1H-p¡r¡d¡n-2-ona;
4-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-6-[2-(2-p¡rid¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l]-1H-p¡r¡d¡n-2-ona;
4-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-6-(2-tiazol-2-¡lp¡rrol¡d¡n-1-¡l)-1H-p¡r¡d¡n-2-ona;
6-[2-(5-met¡l¡soxazol-3-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-il]-4-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1H-p¡r¡d¡n-2-ona;
1-met¡l-4-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-6-[(2R)-2-(tr¡fluorometil)-1-p¡per¡d¡l]p¡r¡d¡n-2-ona;
4-[(3R)-3-met¡lmorfolin-4-¡l]-6-(8-oxa-5-azaesp¡ro[3.5]nonan-5-¡l)-1H-p¡r¡d¡n-2-ona;
6-[2-(3-metox¡fen¡l)-1-p¡perid¡l]-4-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1H-p¡r¡d¡n-2-ona;
6-[4-acet¡l-2-(tr¡fluoromet¡l)p¡peraz¡n-1-il]-4-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1H-p¡r¡d¡n-2-ona;
6-[4-(5-fluorop¡r¡d¡n-3-carbon¡l)-2-(tr¡fluoromet¡l)p¡peraz¡n-1-il]-4-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1H-p¡r¡d-¡n-2-ona; 6-[4-[2-(4-fluorofen¡l)acet¡l]-2-(tr¡fluoromet¡l)p¡peraz¡n-1-il]-4-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-1H-p¡r¡d¡n-2-ona; 4-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-6-[4-(tetrah¡drofuran-2-carbon¡l)-2-(trifluoromet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]-1H-p¡r¡d-¡n-2-ona;
4-[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]-6-[4-met¡l-2-(trifluoromet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]-1H-p¡r¡d¡n-2-ona; y
sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de estos.
11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad.
12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en el tratamiento del cáncer.
13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en el tratamiento de la diabetes.
14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y un diluyente, portador y/o excipiente farmacéuticamente aceptable.
15. Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, y otro agente anticancerígeno seleccionado de agentes alquilantes, antimetabolitos, derivados de camptotecina anticancerígenos, agentes anticancerígenos de origen vegetal, antibióticos, enzimas, complejos de coordinación de platino, inhibidores de tirosina quinasa, hormonas, antagonistas de hormonas, anticuerpos monoclonales, interferones y modificadores de la respuesta biológica.
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