RU2762968C2 - 6-гетероциклил-4-морфолин-4-илпиридин-2-оны, пригодные для лечения рака и диабета - Google Patents

6-гетероциклил-4-морфолин-4-илпиридин-2-оны, пригодные для лечения рака и диабета Download PDF

Info

Publication number
RU2762968C2
RU2762968C2 RU2018131766A RU2018131766A RU2762968C2 RU 2762968 C2 RU2762968 C2 RU 2762968C2 RU 2018131766 A RU2018131766 A RU 2018131766A RU 2018131766 A RU2018131766 A RU 2018131766A RU 2762968 C2 RU2762968 C2 RU 2762968C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pyridin
methylmorpholin
methyl
pyrrolidin
mmol
Prior art date
Application number
RU2018131766A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2018131766A (ru
RU2018131766A3 (ru
Inventor
Джессика МАРТИНССОН
Мартин АНДЕРССОН
Йохан Линдстрём
Рикард ФОРСБЛОМ
Фредрик РАМ
Тобиас ЙИНМАН
Йенни Виклунд
Original Assignee
Спринт Биосайенс Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Спринт Биосайенс Аб filed Critical Спринт Биосайенс Аб
Publication of RU2018131766A publication Critical patent/RU2018131766A/ru
Publication of RU2018131766A3 publication Critical patent/RU2018131766A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2762968C2 publication Critical patent/RU2762968C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым соединениям 6-гетероциклил-4-морфолин-4-ил-пиридин-2-она формулы (I), фармацевтическим композициям, применению таких соединений при лечении заболеваний, включая рак, диабет, воспалительное заболевание, нейродегенеративные нарушения, сердечно-сосудистые нарушения и вирусные инфекции. 4 н. и 24 з.п. ф-лы, 2 табл., 51 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем изобретении предложены новые соединения 6-гетероциклил-4-морфолин-4-ил-пиридин-2-онов формулы (I), фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы применения таких соединений для лечения заболеваний, включая раки диабет.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Ферменты, принадлежащие к семейству фосфатидилинозитидных 3-киназ (PI3K), являются регуляторами нескольких важных клеточных событий. Семейство состоит из трех классов: I, II и III, и в то время как группа I класса была интересной лекарственной мишенью в течение многих лет, классы II и III развивались в меньшей степени. PI3K Класса III, сортировщик вакуольных белков 34 (Vps34, PIK3C3) образует гетеродимер с его регуляторной субъединицей р150 (Vps15), и этот димер участвует в нескольких комплексах, регулирующих везикулярные перемещения, такие как аутофагия, эндоцитоз, экзоцитоз и микропиноцитоз (Amaravadi et al., Clinic Cancer Res., 2011, 17: 654-666; Carpentier et al., 2013, Traffic). Фермент отвечает за фосфорилирование фосфатидилинозитола (PI) до фосфатидилинозитол-(3)-фосфата (PI3P). Связывание лиганда с доменами РХ и FYVE приводит к рекрутингу и делокализации этих эффекторных белков, которые приводят к образованию, удлинению и движению везикул (Backer et al., J Biochem., 2008, 410: 1-17).
Аутофагия - это катаболический процесс, в котором клеточные компоненты подвергаются деградации путем их включения в везикулы с двойной мембраной, аутофагосомы, которые сливаются с лизосомами, содержащими протеазу. Этот процесс является средством для клетки обрабатывать поврежденные органеллы и белки с неправильным фолдингом, и тем самым поддерживать функционирование клеток. Указанный путь также является способом рециркуляции клеточного содержимого в новые строительные блоки (Boya et al, Nat Cell Biol 2013, 15; 713-720). Аутофагия является клеточным ответом на стрессовые условия, такие как лишение питательных веществ, ацидоз и гипоксия, а также и на лечение лекарственными средствами. Таким образом, ингибирование аутофагии является средством для усиления лекарственного действия средств от рака и регенерации лекарственно-устойчивых опухолей (Nagelkerke et al., Semin Cancer Biol 2014, 31; 99-105). Большинство распространенных опухолей демонстрируют высокую регуляцию аутофагического потока (Leone et al., Trends in Endocrin Metab, 2013, 24, 209-217). Установленным маркером для изучения аутофагического потока является обнаружение аутофагической области в виде липидированного белка LC3 на аутофагосоме. Ингибирование Vps34 приводит к ингибированию аутофагии, измеряемому перераспределением LC3 в области (Dowdle et al., Nat Cell Biol 2014, 16; 1069-79).
Как недавно было описано, абляция регуляторной субъединицы р150 приводит к повышенной чувствительности к инсулину in vivo из-за недостаточной интернализации инсулиновых рецепторов (Nemazanyy, Nature Commun., 2015, 6: 8283). Киназная смертельная гетерозиготная модель животных подтверждает этот результат с повышенной толерантностью к глюкозе и повышенной чувствительностью к инсулину (WO 2120176501).
Нескольким состояниям заболеваний может быть полезно ингибирование Vps34, включая рак, воспалительные заболевания, нейродегенеративные расстройства, сердечно-сосудистые заболевания, диабет и вирусные инфекции (см. Rubinsztein et al., Nat Rev 2012, 11, 709-730). Виды рака, которые выиграют от ингибирования Vps34, включают, без ограничения, тройной отрицательный рак молочной железы, рак поджелудочной железы, лейкемию, меланому и рак легких. Таким образом, существует потребность в новых и мощных ингибиторах Vps34.
Ранее раскрывались документы, описывающие ингибиторы Vps34 для применения при заболеваниях, включая WO 2015150555; WO 2015150557; WO 2015108861; WO 2015108881; WO 2012085815; WO 2012085244; WO 2013190510; Farkas, J. Biol. Chem., 2011 286(45) 38904-12.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Объектом настоящего изобретения является получение новых и ильных ингибиторов Vps34. Другим объектом настоящего изобретения является получение новых и сильных ингибиторов Vps34, которые могут применяться для лечения рака и других заболеваний, таких как диабет.
В соответствии с одним аспектом изобретения предложено соединение Формулы (I)
Figure 00000001
где
R1, R2 и R3 независимо выбраны из водорода, C1-С3галоалкила и С1-С3алкила;
А представляет собой
Figure 00000002
где
X представляет собой СН2, S, SO, SO2, NR5, NCOR5, NCOR9, NCOCH2R9, O, или связь;
Y представляет собой N, CH или С;
n выбран из 1, 2, 3 и 4;
R4 выбран из водорода, галогена, COR6, С1-С6алкила, С1-С3алкоксиС1-С3алкила, С1-С6алкокси, С3-С6циклоалкила, С3-С6гетероциклила, С1-С3цианоалкила, С1-С3галоалкила, арила и гетероарила, где указанный арил и указанный гетероарил возможно замещены одним или более R7;
R5 выбран из водорода, С1-С3фторалкила, C1-С3алкила, С1-С3алкоксиС1-С3алкила и С3-С6циклоалкила;
R6 выбран из С1-С3алкокси, N-C1-С3алкиламино, N,N-диС1-С3алкиламино, 1-пирролидинила, 1-пиперидинила и 1-азетидинила;
R7 выбран из С1-С6алкила, С3-С6циклоалкила, С1-С3алкоксиС1-С3алкила, С1-С3галоалкила, галогена, N-С1-С3алкиламино, N,N-диС1-С3алкиламино, С1-С3галоалкокси и С1-С3алкокси;
R9 выбран из C1-С3алкила, С1-С3алкокси, С3-С6циклоалкила, гетероциклила, фенила и моноциклического гетероарила, где указанный гетероциклил, указанный фенил и указанный моноциклический гетероарил возможно замещены одним или двумя R8;
R8 выбран из галогена, С1-С3галоалкила и С1-С3алкила; и
или его фармацевтически приемлемые соли, стереоизомеры и таутомеры.
В одном воплощении этого аспекта R4 выбран из водорода, галогена, COR6, С1-С6алкила, С1-С3алкоксиС1-С3алкила, С1-С6алкокси, С3-С6циклоалкила, С1-С3цианоалкила, С1-С3галоалкила, арила и гетероарила, где указанный арил и указанный гетероарил возможно замещены одним или более R7.
В одном воплощении этого аспекта Y представляет собой N.
В одном воплощении этого аспекта R1 и R3 независимо выбраны из водорода и метила.
В одном воплощении этого аспекта R2 представляет собой водород.
В одном воплощении этого аспекта R1 представляет собой водород.
В одном воплощении этого аспекта R3 представляет собой метил.
В одном воплощении этого аспекта R3 представляет собой водород.
В одном воплощении этого аспекта R5 представляет собой С1-С3алкил.
В одном воплощении этого аспекта R6 представляет собой N-C1-С3алкиламино или N,N-диС1-С3алкиламино, например N,N-диС1-С3алкиламино.
В одном воплощении этого аспекта R6 представляет собой диметиламино.
В одном воплощении этого аспекта R7 выбран из галогена, С1-С3фторалкила, С1-С3фторалкокси, С1-С3алкокси, С1-С3алкила, С3-С6циклоалкила и N,N-диС1-С3алкиламино.
В одном воплощении этого аспекта R7 выбран из фтора, хлора, трифторметила, трифторметокси, метокси, метила, этила, циклопропила и диметиламино.
В одном воплощении этого аспекта R9 выбран из С1-С3алкокси, гетероциклила, фенила и моноциклического гетероарила, где указанный гетероциклил, указанный фенил и указанный моноциклический гетероарил возможно замещены одним или двумя R8.
В одном воплощении этого аспекта R9 выбран из гетероциклила, фенила и моноциклического гетероарила, где указанный гетероциклила, указанный фенил и указанный моноциклический гетероарил возможно замещены одним или двумя R8.
В одном воплощении этого аспекта R9 выбран из тетрагидрофурила, фенила и пиридила, каждый возможно замещен одним или двумя R8.
В одном воплощении этого аспекта R8 представляет собой галоген.
В одном воплощении этого аспекта указанный моноциклический гетероарил в R4 выбран из пиридила, фурила, изоксазолила, пиразолила и тиазолила, каждый возможно замещен одним или более R7.
В одном воплощении этого аспекта R4 выбран из
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
В одном воплощении этого аспекта R7 выбран из фтора, хлора, С1-С3алкокси, С1-С3фторалкокси, С1-С3фторалкила, С3-С6циклоалкила, N,N-диС1-С3алкиламино.
В одном воплощении этого аспекта R7 выбран из фтора, хлора, метил, этил, метокси, трифторметокси, трифторметила, циклопропила и N,N-диметиламино.
В одном воплощении этого аспекта X представляет собой связь.
В одном воплощении этого аспекта R4 выбран из
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
В одном воплощении этого аспекта А представляет собой:
Figure 00000011
В одном воплощении этого аспекта X представляет собой СН2, SO, SO2, NR5, NCOR5, NCOR9, NCOCH2R9 или О; и R5 представляет собой С1-С3алкил.
В одном воплощении этого аспекта R4 выбран из водорода, С1-С6алкила, С3-С6циклоалкила, С1-С3 галоалкила и фенила, где фенил возможно замещен одним или более R7.
В одном воплощении этого аспекта А представляет собой:
Figure 00000012
В одном воплощении этого аспекта
X представляет собой СН2, SO, SO2, NR5, NCOR5, NCOR9, NCOCH2R9, О, или
связь;
R4 выбран из водорода, COR6, С1-С3алкила, метоксиС1-С3алкила, С3-С6циклоалкила, С1-С3фторалкила, фенила и моноциклического гетероарила, где указанный фенил и указанный моноциклический гетероарил возможно замещены одним или двумя R7;
R5 представляет собой С1-С3алкил;
R6 представляет собой N,N-диС1-С3алкиламино; и
R7 выбран из фтора, хлора, С1-С3алкила, С1-С3алкокси, С1-С3фторалкокси, C1-С3фторалкила, С3-С6циклоалкила и N,N-диС1-С3алкиламино.
В одном воплощении этого аспекта Y представляет собой СН или С; X представляет собой О; и R4 представляет собой водород.
В одном воплощении этого аспекта R1 и R2 представляют собой водород;
R3 представляет собой метил;
X выбран из СН2, О, NCOR5, NCOR9, NCOCH2R9, и связи;
Y представляет собой N;
R4 представляет собой водород, фенил или трифторметил;
R5 представляет собой метил;
R7 представляет собой метокси;
R9 выбран из пиридила, фенила; и
R8 представляет собой фтор.
В одном воплощении этого аспекта R1 и R2 представляют собой водород;
R3 представляет собой метил;
X выбран из СН2, О, NCOR5, NCOCH2R9, и связи;
Y представляет собой N;
R4 представляет собой фенил или трифторметил, указанный фенил замещен одним или более R7;
R5 представляет собой метил;
R7 представляет собой метокси или галоген, например метокси или хлор; R9 представляет собой фенил, указанный фенил возможно замещен одним или более R8; и
R8 представляет собой галоген, например, фтор.
В одном воплощении этого аспекта R4 представляет собой трифторметил или фенил, указанный фенил замещен в мета-положении метокси или хлором.
В одном воплощении соединения по настоящему изобретению являются сильными ингибиторами аутофагии в клетках HOS, как показано в примере 51.
В одном воплощении этого аспекта R7 представляет собой метокси или хлор; и R8 представляет собой фтор.
В одном воплощении этого аспекта А представляет собой
Figure 00000013
В одном воплощении этого аспекта А представляет собой
Figure 00000014
Соединения по настоящему изобретению, которые обладают конфигурацией углерода, на котором находится R4, в соответствии с этим воплощением, являются более сильными ингибиторами Vps34 in vitro, как показано в приведенном примере 50, см. сравнение примера соединения 3 в отношении 4 и 34 е отношении 35.
В одном воплощении этого аспекта R1 и R2 представляют собой водород;
R3 представляет собой метил;
X представляет собой NCOR9 или NCOCH2R9;
R4 представляет собой трифторметил или фенил, указанный фенил возможно замещен метокси или хлором;
R9 выбран из С1-С3алкила, С1-С3алкокси, С3-С6циклоалкила, гетероциклила, фенила и моноциклического гетероарила, где указанный гетероциклил, указанный фенил и указанный моноциклический гетероарил возможно замещены одним или двумя R8; и R8 выбран из фтора, хлора, С1-С3галоалкила и С1-С3алкила.
В одном воплощении этого аспекта R1 и R2 представляют собой водород;
R3 представляет собой метил;
X представляет собой NCOR9 или NCOCH2R9;
R4 представляет собой трифторметил;
R9 выбран из С1-С3алкила, С1-С3алкокси, С3-С6циклоалкила, оксазолил, тетрагидрофурила, морфолинила, пиридила и фенила, где указанный оксазолил, указанный тетрагидрофурил, указанный морфолинил, указанный пиридил и указанный фенил возможно замещены одним или двумя R8; и R8 выбран из фтора, хлора, С1-С3галоалкила и С1-С3алкила.
В одном воплощении соединение по настоящему изобретению допускает несколько возможных R9, поскольку биоактивная конформация указанного соединения является такой, что при связывании с vps34, R9 расположен скорее в растворителе, чем внутри связывающего кармана.
В одном воплощении этого аспекта
X представляет собой СН2, SO, SO2, NR5, NCOR5, NCOR9, NCOCH2R9 или О;
R1 и R3 независимо выбраны из водорода и метила;
R2 представляет собой водород;
R4 выбран из
Figure 00000015
R5 представляет собой С1-С3алкил;
R7 выбран из фтора, хлора, метил, этил, метокси, трифторметокси, трифторметила, циклопропила и N,N-диметиламино;
R9 выбран из тетрагидрофурила, фенила и пиридила, каждый возможно замещен одним или двумя R8; и
R8 представляет собой галоген.
В одном воплощении этого аспекта R1, R2 и R3 независимо выбраны из водорода и метила; и
А представляет собой
Figure 00000016
В одном воплощении этого аспекта указанное соединение выбрано из:
4-морфолино-6-(2-фенилпирролидин-1-ил)-1Н-пиридин-2-он;
1 -метил-4-морфолино-6-(2-фенилпирролидин-1-ил)пиридин-2-он;
4-морфолино-6-[(2S)-2-фенилпирролидин-1-ил]-1Н-пиридин-2-он;
4-морфолино-6-[(2R)-2-фенилпирролидин-1-ил]-1Н-пиридин-2-он;
6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4-(3-метилморфолин-4-ил)-1Н-пиридин-2-он;
4-(3-метилморфолин-4-ил)-6-тетрагидропиран-4-ил-1Н-пиридин-2-он;
6-[2-(3-метоксифенил)пирролидин-1-ил]-4-(3-метилморфолин-4-ил)-1Н-пиридин-2-он;
4-(3-метилморфолин-4-ил)-6-[2-(3-пиридил)пирролидин-1-ил]-1Н-пиридин-2-он;
4-(3-метилморфолин-4-ил)-6-(2-фенилпирролидин-1-ил)-1Н-пиридин-2-он;
N,N-диметил-1-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-оксо-1Н-пиридин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид;
6-[2-(1-метокси-1-метил-этил)пирролидин-1-ил]-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
6-(2-циклогексилпирролидин-1-ил)-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
6-[2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил]-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[2-[3-(трифторметокси)фенил]пирролидин-1-ил]-1Н-пиридин-2-он;
4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[2-[3-(трифторметил)фенил]пирролидин-1-ил]-1Н-пиридин-2-он;
6-[2-(3-метоксифенил)пирролидин-1-ил]-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(2-фенилпирролидин-1-ил)-1Н-пиридин-2-он;
4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[2-(1-метилпиразол-4-ил)пирролидин-1-ил]-1Н-пиридин-2-он;
6-[2-(1,5-диметилпиразол-3-ил)пирролидин-1-ил]-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
6-[2-(1-этилпиразол-3-ил)пирролидин-1-ил]-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
6-[2-(5-метил-2-фурил)пирролидин-1-ил]-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
6-[2-[3-(диметиламино)фенил]пирролидин-1-ил]-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(3-метилморфолин-4-ил)-1Н-пиридин-2-он;
4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[2-(трифторметил)-1-пиперидил]-1Н-пиридин-2-он;
4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(3-фенилморфолин-4-ил)-1Н-пиридин-2-он;
4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(1-оксо-1,4-тиазинан-4-ил)-1Н-пиридин-2-он;
6-(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[(2R)-2-фенил-1-пиперидил]-1Н-пиридин-2-он;
4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(4-метил-2-фенил-пиперазин-1-ил)-1Н-пиридин-2-он;
4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[3-(трифторметил)морфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
6-(3-циклопропилморфолин-4-ил)-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[(2S)-2-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-1Н-пиридин-2-он;
4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[(2R)-2-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-1Н-пиридин-2-он;
6-[2-(3-хлорфенил)пирролидин-1-ил]-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
6-[2-(3-циклопропилфенил)пирролидин-1-ил]-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[2-(2-пиридил)пирролидин-1-ил]-1Н-пиридин-2-он;
4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(2-тиазол-2-илпирролидин-1-ил)-1Н-пиридин-2-он;
6-[2-(5-метилизоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил]-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
1-метил-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[(2R)-2-(трифторметил)-1-пиперидил]пиридин-2-он;
4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(8-окса-5-азаспиро[3.5]нонан-5-ил)-1Н-пиридин-2-он;
6-[2-(3-метоксифенил)-1-пиперидил]-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
6-[4-ацетил-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
6-[4-(5-фторпиридин-3-карбонил)-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
6-[4-[2-(4-фторфенил)ацетил]-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[4-(тетрагидрофуран-2-карбонил)-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-1Н-пиридин-2-он;
4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[4-метил-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-1Н-пиридин-2-он; и
и его фармацевтически приемлемых солей, таутомеров и стереоизомеров.
В соответствии с одним аспектом изобретения предложено соединение Формулы (I)
Figure 00000017
где
R1, R2 и R3 независимо выбраны из водорода, С1-С3 галоалкила и С1-С3алкила;
А представляет собой
Figure 00000018
где
X представляет собой СН2, S, SO, SO2, NR5, NCOR5, NCOR9, NCOCH2R9, O, или связь;
Y представляет собой N, CH или С;
R4 выбран из водорода, галогена, COR6, С1-С6алкила, С1-С3алкоксиС1-С3алкила, С1-С6алкокси, С3-С6циклоалкила, С1-С3цианоалкила, С1-С3галоалкила, арила и гетероарила, где указанный арил и указанный гетероарил являются моно- или бициклическими, и возможно замещены одним или более R7;
R5 выбран из водорода, С1-С3фторалкила, С1-С3алкила, С1-С3алкоксиС,-С3алкила и С3-С6циклоалкила;
R6 выбран из С1-С3алкокси, N-С1-С3алкиламино, N,N-диС1-С3алкиламино, 1-пирролидинила, 1-пиперидинила и 1-азетидинила;
R7 выбран из С1-С6алкила, С3-С6циклоалкила, С1-С3алкоксиС1-С3алкила, С1-С3галоалкила, галогена, N-С1-С3алкиламино, N,-диС1-С3алкиламино, С1-С3галоалкокси и С1-С3алкокси;
R9 выбран из С1-С3алкила, С1-С3алкокси, С3-С6циклоалкила, гетероциклила, фенила и моноциклического гетероарила, где указанный гетероциклил, указанный фенил и указанный моноциклический гетероарил возможно замещены одним или двумя R8;
R8 выбран из галогена, С1-С3галоалкила и С1-С3алкила; и
или его фармацевтически приемлемые соли, стереоизомеры и таутомеры.
В кольце А " - -" обозначает одинарную либо двойную связь. Когда Y в указанном кольце представляет собой С (четвертичный sp2-гибридизованный углерод), указанная связь является двойной. Когда Y в указанном кольце представляет собой N или СН, указанная связь является одинарной.
В одном воплощении этого аспекта R1 и R2 представляют собой водород;
R3 представляет собой метил;
X представляет собой NCOR9 или NCOCH2R9;
R4 представляет собой трифторметил;
R9 выбран из С1-С3алкила, С1-С3алкокси, С3-С6циклоалкила, оксазолила, тетрагидрофурила, морфолинила, пиридила и фенила, где указанный оксазолил, указанный тетрагидрофурил, указанный морфолинил, указанный пиридил и указанный фенил возможно замещены одним или двумя R8; и R8 выбран из фтора, хлора, С1-С3галоалкила и С1-С3алкила.
В одном воплощении соединение по настоящему изобретению допускает несколько возможных R9, поскольку биоактивная конформация указанного соединения является такой, что при связывании с vps34, R9 расположен скорее в растворителе, чем внутри связывающего кармана
В одном воплощении этого аспекта R9 выбран из метила, метокси, циклобутила, 2-метил-1,3-оксазол-4-ила, 2-тетрагидрофурила, 4-морфолинила, 3-пиридила, 3-фтор-5-пиридила.
В одном воплощении этого аспекта Y представляет собой N.
В одном воплощении этого аспекта R1 и R3 независимо выбраны из водорода и метила.
В одном воплощении этого аспекта R2 представляет собой водород.
В одном воплощении этого аспекта R1 представляет собой водород.
В одном воплощении этого аспекта R1 представляет собой метил.
В одном воплощении этого аспекта R3 представляет собой метил.
В одном воплощении этого аспекта R3 представляет собой водород.
В одном воплощении этого аспекта
X представляет собой СН2, SO, SO2, NR5, NCOR5, О, или связь;
R4 выбран из водорода, COR6, С1-С3алкила, метоксиС1-С3алкила, С3-С6циклоалкила, С1-С3фторалкила, фенила и моноциклического гетероарила, где указанный фенил и указанный моноциклический гетероарил возможно замещены одним или двумя R7;
R5 представляет собой С1-С3алкил;
R6 представляет собой N,N-диС1-С3алкиламино; и
R7 выбран из фтора, хлора, С1-С3алкокси, С1-С3фторалкокси, С1-С3фторалкила, С3-С6циклоалкила, N,N-диС1-С3алкиламино.
В одном воплощении этого аспекта указанный моноциклический гетероарил в R4 выбран из пиридила, фурила, изоксазолила, пиразол ила и тиазолила.
В одном воплощении этого аспекта R4 выбран из
Figure 00000019
где
R6 представляет собой диметиламино; и
R7 выбран из фтора, хлора, трифторметила, трифторметокси, метокси, метила, этила, циклопропила и диметиламино.
В одном воплощении этого аспекта X представляет собой связь.
В одном воплощении этого аспекта А представляет собой:
Figure 00000020
В одном воплощении этого аспекта X представляет собой СН2, SO, SO2, NR5, NCOR5 или О; и
R5 представляет собой С1-С3алкил.
В одном воплощении этого аспекта А представляет собой:
Figure 00000021
В одном воплощении этого аспекта Y представляет собой СН или С; X представляет собой О; и R4 представляет собой водород.
В одном воплощении этого аспекта
R1 и R2 представляют собой водород;
R3 представляет собой метил;
X выбран из СН2, О и связи; Y представляет собой N;
R4 представляет собой фенил или трифторметил; и
R7 выбран из метокси, трифторметила, хлора и циклопропила.
В одном воплощении этого аспекта
R1 и R3 независимо выбраны из водорода и метила;
R2 представляет собой водород; и
А представляет собой
Figure 00000022
В одном воплощении этого аспекта предложено соединение, выбранное из:
4-морфолино-6-(2-фенилпирролидин-1-ил)-1Н-пиридин-2-он;
1-метил-4-морфолино-6-(2-фенилпирролидин-1-ил)пиридин-2-он;
4-морфолино-6-[(2S)-2-фенилпирролидин-1-ил]-1Н-пиридин-2-он;
4-морфолино-6-[(2R)-2-фенилпирролидин-1-ил]-1Н-пиридин-2-он;
6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4-(3-метилморфолин-4-ил)-1Н-пиридин-2-он;
4-(3-метилморфолин-4-ил)-6-тетрагидропиран-4-ил-1Н-пиридин-2-он;
6-[2-(3-метоксифенил)пирролидин-1-ил]-4-(3-метилморфолин-4-ил)-1Н-пиридин-2-он;
4-(3-метилморфолин-4-ил)-6-[2-(3-пиридил)пирролидин-1-ил]-1Н-пиридин-2-он;
4-(3-метилморфолин-4-ил)-6-(2-фенилпирролидин-1-ил)-1Н-пиридин-2-он;
N,N-диметил-1-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-оксо-1Н-пиридин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид;
6-[2-(1-метокси-1-метил-этил)пирролидин-1-ил]-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
6-(2-циклогексилпирролидин-1-ил)-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
6-[2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил]-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[2-[3-(трифторметокси)фенил]пирролидин-1-ил]-1Н-пиридин-2-он;
4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[2-[3-(трифторметил)фенил]пирролидин-1-ил]-1Н-пиридин-2-он;
6-[2-(3-метоксифенил)пирролидин-1-ил]-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(2-фенилпирролидин-1-ил)-1Н-пиридин-2-он;
4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[2-(1-метилпиразол-4-ил)пирролидин-1-ил]-1Н-пиридин-2-он;
6-[2-(1,5-диметилпиразол-3-ил)пирролидин-1-ил]-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
6-[2-(1-этилпиразол-3-ил)пирролидин-1-ил]-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
6-[2-(5-метил-2-фурил)пирролидин-1-ил]-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
6-[2-[3-(диметиламино)фенил]пирролидин-1-ил]-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(3-метилморфолин-4-ил)-1Н-пиридин-2-он;
4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[2-(трифторметил)-1-пиперидил]-1Н-пиридин-2-он;
4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(3-фенилморфолин-4-ил)-1Н-пиридин-2-он;
4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(1-оксо-1,4-тиазинан-4-ил)-1Н-пиридин-2-он;
6-(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[(2R)-2-фенил-1-пиперидил]-1Н-пиридин-2-он;
4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(4-метил-2-фенил-пиперазин-1-ил)-1Н-пиридин-2-он;
4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[3-(трифторметил)морфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
6-(3-циклопропилморфолин-4-ил)-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[(2R)-2-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-1Н-пиридин-2-он;
4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[(2R)-2-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-1Н-пиридин-2-он;
6-[2-(3-хлорфенил)пирролидин-1-ил]-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
6-[2-(3-циклопропилфенил)пирролидин-1-ил]-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[2-(2-пиридил)пирролидин-1-ил]-1Н-пиридин-2-он;
4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(2-тиазол-2-илпирролидин-1-ил)-1Н-пиридин-2-он;
6-[2-(5-метилизоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил]-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
1-метил-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[(2R)-2-(трифторметил)-1-пиперидил]пиридин-2-он; и
и его фармацевтически приемлемых солей, таутомеров и стереоизомеров.
В одном аспекте настоящего изобретения предложено соединение в соответствии с настоящим изобретением для применения при лечении или профилактике заболевания.
В одном аспекте настоящего изобретения предложено соединение в соответствии с настоящим изобретением для применения при лечении рака. Как правило, указанный рак выбран из рака молочной железы, например, трижды негативный рак молочной железы, рака поджелудочной железы, лейкемии, меланомы и рака легкого.
В одном аспекте настоящего изобретения предложено соединение в соответствии с настоящим изобретением для применения при лечении диабета. Как правило, указанный диабет представляет собой диабет II типа.
В одном аспекте настоящего изобретения предложено соединение в соответствии с настоящим изобретением для применения при лечении заболевания, выбранного из воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний и вирусных инфекций.
В одном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения в соответствии с настоящим изобретением для получения лекарственного средства для лечения рака. Обычно указанный рак выбран из рака молочной железы, например, трижды негативный рак молочной железы, рака поджелудочной железы, лейкемии, меланомы и рака легкого.
В одном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения в соответствии с настоящим изобретением для получения лекарственного средства для лечения диабета. Как правило, диабет представляет собой диабет II типа.
В одном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения в соответствии с настоящим изобретением для получения лекарственного средства для лечения заболевания, выбранного из воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, сердечнососудистых заболеваний и вирусных инфекций.
В одном аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения рака, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением, нуждающемуся в этом пациенту. Как правило, указанный рак выбран из рака молочной железы, например, трижды негативный рак молочной железы, рака поджелудочной железы, лейкемии, меланомы и рака легкого.
В одном аспекте настоящего изобретения предложено соединение в соответствии с настоящим изобретением для применения при лечении рака, где указанное лечение рака также включает лучевую терапию.
В одном аспекте настоящего изобретения предложено способ лечения рака, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением, нуждающемуся в этом пациенту в сочетании с лучевой терапией.
Соединения настоящего изобретения могут также применяться при лечении рака в сочетании с лучевой терапией и/или хирургическим вмешательством. Как правило, применение цитотоксических и/или цитостатических агентов в комбинации с соединением или композицией по изобретению будут способствовать:
(1) дают лучшую эффективность в снижении роста опухоли или даже элиминации опухоли по сравнению с введением только одного из агентов,
(2) предусматривают введение меньших количеств вводимых химиотерапевтических агентов,
(3) предусматривают химиотерапевтическое лечение, которое хорошо переносится у пациента с меньшим количеством вредных фармакологических осложнений, чем наблюдается при однокомпонентной химиотерапии и некоторых других комбинированных терапиях,
(4) предусматривают лечение более широкого спектра различных типов рака у млекопитающих, особенно людей,
(5) обеспечивают более высокий уровень ответа среди пациентов,
(6) обеспечивают более длительное время выживания среди пациентов по сравнению со стандартными химиотерапевтическими процедурами,
(7) обеспечивают более длительное время прогрессирования опухоли и/или
(8) дают результаты эффективности и переносимости, по крайней мере, такие же, как и у агентов, используемых отдельно, по сравнению с известными случаями, когда другие комбинации противораковых агентов вызывают антагонистические эффекты.
В одном аспекте изобретения предложен способ лечения диабета, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением, нуждающемуся в этом пациенту. Как правило, диабет представляет собой диабет II типа.
В одном аспекте изобретения предложен способ лечения заболевания, выбранного из воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний и вирусных инфекций, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением, нуждающемуся в этом пациенту.
В одном аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение в соответствии с настоящим изобретением, и фармацевтически приемлемый разбавитель, носитель и/или эксципиент.
В одном аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения по п. 1 и другого противоракового агента, выбранного из алкилирующих агентов, антиметаболитов, противораковых производных камптотецина, противораковых агентов, полученных из растений, антибиотиков, ферментов, координационных комплексов платины, ингибиторов тирозинкиназы, гормонов, антагонистов гормонов, моноклональных антител, интерферонов и модификаторов биологического ответа.
Как здесь используется, термин "С1-С6алкил" означает как линейные, так и с разветвленной цепью насыщенные углеводородные группы с 1-6 атомами углерода. Примеры С1-С6алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 4-метил-бутил, н-гексил, 2-этил-бутильные группы. Среди неразветвленных С1-С6-алкильных групп типичными являются метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил и н-гексильные группы. Среди разветвленных алкильных групп можно назвать изопропил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, 4-метилбутил и 2-этил-бутильные группы.
Как здесь используется, термин "С1-С3алкил" означает как линейные, так и с разветвленной цепью насыщенные углеводородные группы с 1-3 атомами углерода. Примеры С1-С6алкильных групп включают метил, этил, н-пропил и изопропильные группы.
Как здесь используется, термин "С1-С6алкокси" означает группу О-алкил, где "С1-С6алкил" используется, как описано выше. Примеры С1-С6алкокси групп включают, без ограничения, метокси, этокси, изопропокси, н-пропокси, н-бутокси, н-гексокси, 3-метил-бутокси группы.
Как здесь используется, термин "С1-С3алкокси" означает группу О-алкил, где "С1-С3алкил" используется, как описано выше. Примеры С1-С3алкокси групп включают, без ограничения, метокси, этокси, изопропокси и н-пропокси.
Как здесь используется, термин "С1-С6галоалкил" означает как линейные, так и с разветвленной цепью насыщенные углеводородные группы, с 1-6 атомами углерода и с 1 до количества всех водородов заместителями галогена различных или одинаковых. Примеры С1-С6галоалкильных групп включают метил, замещенный 1-3 атомами галогена, этил, замещенный 1-5 атомами галогена, н-пропил или изопропил, замещенные 1-7 атомами галогена, н-бутил или изобутил, замещенные 1 - 9 атомами галогена, и втор-бутильную или трет-бутильную группы, замещенные 1 - 9 атомами галогена.
Как здесь используется, термин « C1-С3галоалкил» означает как линейные, так и с разветвленной цепью насыщенные углеводородные группы с 1 - 3 атомами углерода и с 1 до всех водородов, замещенных различными или одинаковыми галогенами. Примеры С1-С3галоалкильных групп включают метил, замещенный 1-3 атомами галогена, этил замещенный 1-5 атомами галогена и н-пропил или изопропил, замещенные 1-7 атомами галогена.
Как здесь используется, термин «С1-С3галоалкокси» означает как линейные, так и с разветвленной цепью насыщенные алкокси группы, с 1-3 атомами углерода и с 1 до всех атомов водорода, замещенными различными или одинаковыми галогенами. Примеры С1-С3галоалкокси групп включают метокси, замещенный 1-3 атомами галогена, этокси, замещенный 1-5 атомами галогена и н-пропокси или изопропокси, замещенные 1-7 атомами галогена.
Как здесь используется, термин «С1-С3фторалкил» означает как линейные, так и с разветвленной цепью насыщенные углеводородные группы, с 1-3 атомами углерода и с 1 атомом до всех атомов водорода, замещенными атомом фтора. Примеры С1-С3фторалкильных групп включают метил, замещенный 1-3 атомами фтора, этил, замещенный 1-5 атомами фтора, и н-пропил или изопропил, замещенный 1-7 атомами фтора.
Как здесь используется, термин «С1-С3фторалкокси» означает как линейные, так и с разветвленной цепью насыщенные алкокси-группы, с 1-3 атомами углерода и с 1 атомом до всех атомов водорода, замещенными атомом фтора. Примеры С1-С3фторалкокси групп включают метокси, замещенный 1-3 атома фтора, этокси, замещенный 1-5 атомами фтора, и н-пропокси или изопропокси, замещенные 1-7 атомами фтора.
Как здесь используется, термин «С3-С6циклоалкил» означает циклическую насыщенную углеводородную группу с 3-6 атомами углерода. Примеры С3-С6-циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Как здесь используется, термин «С1-С3алкоксиС1-С3алкил» означает насыщенную углеводородную группу как с линейной, так и разветвленной цепью, с 1-3 атомами углерода, замещенную алкокси группой с 1-3 атомами углерода. Примеры С1-С3алкоксиС1-С3-алкильных групп приведены ниже.
Figure 00000023
Как здесь используется, термин «С1-С3Цианоалкил» означает циано (CN) как с линейной, так и с разветвленной цепью с одним-тремя атомами углерода, включая атом углерода, который является частью цианогруппы. Примеры С1-С3цианоалкильных групп приведены ниже.
Figure 00000024
Как здесь используется, термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод.
Как здесь используется, термин «арил» означает моноциклическую или бициклическую ароматическую карбоциклическую группу. Примеры арильных групп включают фенил и нафтил. Нафтильная группа может быть присоединена через положение 1 или 2. В бициклическом ариле одно из колец может быть частично насыщенным. Примеры таких групп включают инданил и тетрагидронафтил. Как здесь используется, термин «моноциклический арил» означает моноциклическую ароматическую карбоциклическую группу. Примеры моноциклических арильных групп включают фенил.
Как здесь используется, термин «гетероарил» означает моноциклическую или бициклическую ароматическую группу из атомов углерода, где от одного до трех атомов углерода заменены одним или несколькими гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода или серы. В бициклическом ариле одно из колец может быть частично насыщенным. Примеры таких групп включают индолинил, дигидробензофурил и 1,3-бензодиоксолил.
Как здесь используется, термин «моноциклический гетероарил» означает моноциклическую ароматическую группу из атомов углерода, где от одного до трех атомов углерода заменены одним или несколькими гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода или серы.
Примеры моноциклических гетероарильных групп включают, без ограничения, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридил, триазолил, триазинил, пиридазил, изотиазолил, изоксазолил, пиразинил, пиразолил и пиримидинил.
Примеры бициклических гетероарильных групп включают, без ограничения, хиноксалинил, хиназолинил, пиридопиразинил, бензоксазолил, бензотиофенил, бензимидазолил, нафтиридинил, хинолинил, бензофурил, индолил, индазолил, бензотиазолил, пиридопиримидинил и изохинолинил.
Как здесь используется, термин «гетероциклил» означает циклическую группу атомов углерода, где от одного до трех атомов углерода заменены одним или несколькими гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода и серы. Примеры гетеро цикл ильных групп включают, без ограничения, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и диоксанил.
В зависимости от заместителей, присутствующих в соединениях формулы (I), соединения могут образовывать соли, которые находятся в пределах объема настоящего изобретения. Соли соединений формулы (I), которые пригодны для применения в медицине, представляют собой соли, в которых противоион является фармацевтически приемлемым.
Подходящие соли согласно настоящему изобретению включают соли, образованные с органическими или неорганическими кислотами или основаниями. В частности, подходящие соли, образованные с кислотами согласно изобретению, включают соли, образованные с минеральными кислотами, сильными органическими карбоновыми кислотами, например алканкарбоновыми кислотами с 1-4 атомами углерода, которые являются незамещенными или замещенными, например, галогеном, например насыщенными или ненасыщенными дикарбоновыми кислотами, например гидроксикарбоновыми кислотами, например аминокислотами или органическими сульфокислотами, например (С1-С4) алкил- или арилсульфоновые кислоты, которые являются незамещенными или замещенными, например, галогеном. К фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям относятся соли, образованные из соляной, бромистоводородной, серной, азотной, лимонной, винной, уксусной, фосфорной, молочной, пировиноградной, уксусной, трифторцетатной, янтарной, перхлорной, фумаровой, малеиновой, гликолевой, молочной, салициловой, оксалоуксусной, метансульфоновой, этансульфоновой, п-толуолсульфоновой, муравьиной, бензойной, малоновой, нафталин-2-сульфоновой, бензолсульфоновой, эзэтиновой, аскорбиновой, яблочной, фталевой, аспарагиновой и глутаминовой кислотой, лизином и аргинином.
Фармацевтически приемлемые основные соли включают соли аммония, соли щелочных металлов, например соли калия и натрия, соли щелочноземельных металлов, например соли кальция и магния, и соли с органическими основаниями, например дигексиламином, N-метил-D-глюкамином, морфолином, тиоморфолином, пиперидином, пирролидином, моно-, ди- или три-низшим алкиламином, например этил, трет-бутил, диэтил, диизопропил, триэтил, трибутил или диметилпропиламин, или моно-, ди- или тригидрокси низшим алкиламином, например моно-, ди- или триэтаноламином. Кроме того, могут образовываться соответствующие внутренние соли.
Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в профилактике и/или лечении как таковые или в форме фармацевтической композиции. Несмотря на то, что активный ингредиент можно вводить отдельно, он также может присутствовать в фармацевтической композиции. Соответственно, в изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый разбавитель, эксципиент и/или носитель. Фармацевтические композиции по изобретению могут принимать форму фармацевтической композиции, как описано далее.
Примеры композиций для перорального введения включают суспензии, которые могут содержать, например, микрокристаллическую целлюлозу для придания объема, альгиновую кислоту или альгинат натрия в качестве суспендирующего агента, метил целлюлозу в качестве усилителя вязкости и подсластители или ароматизаторы, такие как известные в данной области; и таблетки немедленного высвобождения, которые могут содержать, например, микрокристаллическую целлюлозу, дикальцийфосфат, крахмал, стеарат магния, сульфат кальция, сорбит, глюкозу и/или лактозу и/или другие эксципиенты, связующие, наполнители, разрыхлители, разбавители и смазывающие вещества, такие как известные в уровне техники. Подходящие связующие включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, кукурузные подсластители, природные и синтетические смолы, такие как аравийская камедь, трагакант или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, воски и т.д. Дезинтеграторы включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т.д. Соединения формулы (I) также могут быть введены через ротовую полость посредством сублингвального и/или буккального введения. Типичные формы, которые можно применять, представляют собой формованные таблетки, прессованные таблетки или лиофилизированные таблетки. Типичные композиции включают композиции, содержащие соединение (я) настоящего изобретения с быстрорастворимыми разбавителями, такими какманнит, лактоза, сахароза и/или циклодекстрины. Также в такие композиции могут быть включены высокомолекулярные эксципиенты, такие как целлюлозы (авицел) или полиэтиленгликоли (ПЭГ). Такие композиции могут также включать эксципиент для облегчения адгезии слизистой оболочки, такой как гид роксипропил целлюлоза (НРС), гидроксипропил метил целлюлоза (НРМС), карбоксиметилцеллюлоза натрия (SCMC), сополимер малеинового ангидрида (например, Gantrez) и агенты для контроля высвобождения такие как полиакриловый сополимер (например, Carbopol 934). Любриканты, скользящие вещества, ароматизаторы, красители и стабилизаторы также могут быть добавлены для облегчения изготовления и применения. Любриканты, применяемые в этих лекарственных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.д. Для перорального введения в жидкой форме пероральные лекарственные компоненты могут быть объединены с любыми пероральными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми инертными носителями, такими как этанол, глицерин, вода и т.д.
Композиции настоящего изобретения, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде отдельных единиц, таких как капсулы, сашеты, пилюли или таблетки, каждый из которых содержит заданное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости, например в виде эликсиров, настоек, суспензий или сиропов; или в виде жидкой эмульсии масло-в-воде или жидкой эмульсии вода-в-масле. Активный ингредиент также может быть представлен в виде болюса, электуария или пасты.
Таблетка может быть изготовлена путем прессования или формования, возможно с одним или более вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены путем прессования в подходящем устройстве активного ингредиента в свободно текучей форме, такой как порошок или гранулы, возможно смешанные со связующим, любрикантом, инертным разбавителем, смазывающим, поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть изготовлены путем формования в подходящем устройстве смеси порошкообразного соединения, смоченного инертным жидким разбавителем. Таблетки могут быть необязательно покрыты или забиты и могут быть составлены так, чтобы получить медленное или контролируемое высвобождение активного ингредиента. Настоящие соединения могут, например, вводиться в форме, подходящей для немедленного высвобождения или длительного высвобождения. Немедленное высвобождение или пролонгированное высвобождение могут быть достигнуты за счет использования подходящих фармацевтических композиций, содержащих настоящие соединения, или, в частности, в случае длительного высвобождения, с использованием таких устройств, как подкожные имплантаты или осмотические насосы. Настоящие соединения также можно вводить липосомально.
Типичными единичными дозированными формами композиций являются те, которые содержат эффективную дозу, как указано выше, или ее соответствующую фракцию активного ингредиента.
Следует понимать, что в дополнение к ингредиентам, в частности, упомянутым выше, композиции настоящего изобретения могут включать другие агенты, обычные в данной области, имеющие отношение к виду рассматриваемой композиции, например, те, которые подходят для перорального введения, могут включать ароматизаторы.
Композиции могут быть представлены в единичной дозированной форме и могут быть получены любым из способов, хорошо известных в фармацевтике. Способы могут включать стадию приведения активного ингредиента в ассоциацию с носителем, который состоит из одного или нескольких вспомогательных ингредиентов. Композиции могут быть получены путем равномерного и тщательного приведения в ассоциацию активного ингредиента с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями или обоими, а затем, при необходимости, формованием продукта в желаемую композицию.
Соединения настоящего изобретения могут также вводиться в виде липосомальных систем доставки, например небольших однослойных везикул, больших однослойных везикул и многослойных везикул. Липосомы могут быть образованы из множества фосфолипидов, 1,2-дипальмитоилфосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина (цефалина), фосфатидилсерина, фосфатидилинозитола, дифосфатидилглицерина (кардиолипина) или фосфатидилхолина (лецитина).
Композиции для парентерального введения включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатики и растворенные вещества, которые делают композицию изотоничной с кровью предполагаемого реципиента; а также водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загустители. Композиции могут быть представлены в однодозовых или многодозовых контейнерах, например, в герметичных ампулах и флаконах, и могут храниться в лиофилизированном состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например, солевого раствора или воды для инъекции, непосредственно перед использованием. Приготовленные для немедленного приема инъекционные растворы и суспензии могут быть получены из стерильных порошков, гранул и таблеток, описанных ранее. Типичные композиции для парентерального введения включают инъекционные растворы или суспензии, которые могут содержать, например, подходящие нетоксичные, парентерально приемлемые разбавители или растворители, например полиэтилен гликоль, этанол, 1,3-бутандиол, воду, раствор Рингера, изотонический раствор хлорида натрия, или другие подходящие диспергирующие или смачивающие и суспендирующие агенты, включая синтетические моно- или диглицериды, а также жирные кислоты, включая олеиновую кислоту или кремафор.
Примеры композиций для назального, аэрозольного или ингаляционного введения включают растворы в физиологическом растворе, которые могут содержать, например, бензиловый спирт или другие подходящие консерванты, промоторы абсорбции для повышения биодоступности и/или другие солюбилизирующие или диспергирующие агенты, такие как известные в данной области.
Композиции для ректального введения могут быть представлены в виде суппозитория с обычными носителями, такими как масло какао, синтетические глицеридные эфиры или полиэтиленгликоль. Такие носители, как правило, твердые при обычных температурах, но сжижаются и/или растворяются в ректальной полости для высвобождения лекарственного средства.
Композиции для местного введения в рот, например, буккально или сублингвально, включают леденцы, содержащие активный ингредиент в ароматизированной основе, такой как сахароза и акация или трагакант, и пастилки, содержащие активный ингредиент в основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь. Примеры композиций для местного введения включают местный носитель, такой как Plastibase (минеральное масло, загущенное полиэтиленом).
Соединения формулы (I) можно вводить в качестве единственного фармацевтического агента или в комбинации с одним или более дополнительных терапевтических агентов, где комбинация не вызывает неприемлемых побочных эффектов. Эта фармацевтическая композиция включает введение единственной фармацевтической дозированной композиции, которая содержит соединение формулы (I) и один или несколько дополнительных терапевтических агентов, а также введение соединения формулы (I) и каждого дополнительного терапевтического агента в его отдельной фармацевтической дозированной композиции, Например, соединение формулы (I) и терапевтический агент могут вводиться пациенту вместе в одной пероральной дозированной композиции, такой как капсула или таблетка, или каждый агент можно вводить в композициях с отдельной дозировкой.
Когда используются отдельные лекарственные композиции, соединение формулы (I) и один или несколько дополнительных терапевтических агентов можно вводить, по существу, в одно и то же время (например, одновременно) или раздельно ступенчато (например, последовательно).
Разумеется, количество активного ингредиента, которое требуется для достижения терапевтического эффекта, зависит от конкретного соединения, пути введения, субъекта, подлежащего лечению, включая тип, вид, возраст, вес, пол и состояние здоровья субъекта и почечной и печеночной функции субъекта, а также конкретного заболевания или заболевания, которое лечится, а также его тяжести. Обычно квалифицированный врач, ветеринар или клиницист может легко определить и назначить эффективное количество лекарственного средства, необходимое для предотвращения, противодействия или остановки прогрессирования заболевания.
Пероральные дозы настоящего изобретения, при применении для указанных показаний будут варьировать между примерно 0,01 мг на кг массы тела в день (мг/кг/день) до примерно 100 мг/кг/день, предпочтительно от 0,01 мг на кг массы тела на день (мг/кг/день) до 10 мг/кг/день и наиболее предпочтительно от 0,1 до 5,0 мг/кг/день для взрослых людей. Для перорального введения композиции могут быть представлены в виде таблеток или других форм представления, представленных в дискретных единицах, содержащих 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100 и 500 мг активного ингредиента для симптоматической корректировки дозы для пациента, подлежащего лечению. Лекарственное средство обычно содержит от примерно 0,01 мг до примерно 500 мг активного ингредиента, предпочтительно от примерно 1 мг до примерно 100 мг активного ингредиента. Внутривенно наиболее предпочтительные дозы будут варьироваться от примерно 0,1 до примерно 10 мг/кг/мин во время постоянной инфузии. Соединения по изобретению могут вводиться в виде одной суточной дозы, или общая суточная доза может вводиться в раздельных дозах два, три или четыре раза в день. Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно вводить в интраназальной форме посредством местного применения подходящих интраназальных средств доставки или с помощью трансдермальных путей с использованием таких форм трансдермальных пластырей, которые хорошо известны специалистам в данной области. Для введения в виде трансдермальной системы доставки введение дозировки будет, конечно, непрерывным, а не прерывистым во всех режимах дозирования.
ПРИМЕРЫ
Далее следуют примеры, не ограничивающие настоящее изобретение.
В следующие таблице перечислены аббревиатуры, применяемые в данном разделе.
Figure 00000025
Figure 00000026
Получение соединений
Схемы 1 и 2, описанные далее, иллюстрируют общие пути синтеза соединений формулы (I) по настоящему изобретению, но не должны рассматриваться как ограничивающие. Соединения в настоящем изобретении могут быть получены в виде свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли. В последующем описании таких способов понятно, что подходящие защитные группы, при необходимости, будут добавляться и впоследствии удаляться из различных реагентов и промежуточных соединений способом, который будет легко понят специалистом в области органического синтеза. Обычные методики использования таких защитных групп, а также примеры подходящих защитных групп описаны, например, в Protective Groups in Organic Synthesis by T.W. Greene, P.G.M Wutz, 4th Edition, Wiley-Interscience, New York, 2006. Необходимо понимать, что для нагревания реакционных смесей альтернативно может применяться микроволновое излучение.
A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R9 представляют собой, если не указано иного, такие, как определено в формуле (I).
(i) Образование соответствующего соединения формулы (III)
Соединение формулы (III) может быть получено (Схема 1) с использованием в качестве исходного вещества, например, соединения формулы (II), где LG представляет собой уходящую группу, такую как галоген (например, хлор, бром или йод), или алкил-, арил- или галоалкил-сульфонат (например, трифлат), и взаимодействием указанного соединения (II) с подходящим связывающим партнером А*, представляющим собой либо подходящий циклический амин в виде свободного основания или соли (например, HCl или ТФУ соль уксусной кислоты), либо подходящую бороновую кислоту или производное бороновой кислоты, в присутствии катализатора на основе переходного металла, как описано в, например Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, 2nd Completely Revised and Enlarged Edition by A. de Meijere and F. Diederich, Wiley VCH, 2004.
Figure 00000027
Взаимодействие может быть проведено посредством связывания соединения формулы (II), с подходящим связывающим партнером А*. Взаимодействие может быть проведено с применением подходящего катализатора на основе металла, например, палладиевого катализатора, например, ди-трет-бутилфосфиноферроцен палладий (II) дихлорид, тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), палладия дифенилфосфиноферроцен дихлорид, ацетат палладия (II) или бис(дибензилиденацетон)палладий (0). Возможно применяется подходящий лиганд, например, трифенилфосфин, три-трет-бутилфосфин или 2-(дициклогексилфосфино)бифенил или 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил. Подходящее основание, например, алкиламин, например, триэтиламин, или щелочного или щелочноземельного металла карбонат или гидроксид или фосфат, например, кабонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия или гидроксид натрия, или фосфат калия могут применяться в реакции. Указанная реакция может быть проведена при температуре диапазоне между +20°С и +160°С, в подходящем растворителе, например толуоле, тетрагидрофуране, 2-метил-тетрагидрофуране, диоксане, диметоксиэтане, ацетонитриле, воде, этаноле, N,N-диметилацетамиде или N,N-диметилформамиде или их смеси. Если энантиомерно чистое или обогащенное соединение (II) используется в этой реакции, получают энантиомерно чистое или энантиомерно обогащенное соединение (III).
(ii) образование соответствующего соединения формулы (I)
Figure 00000028
Соединение формулы (I) может быть получено (Схема 2) с использованием в качестве исходного вещества, например, соединения формулы (III), где R10 может быть F, ОСН3, ОС(СН3)3, или OSiR'R''R''' (где R', R'' и R''' независимо представляют собой арил (например, фенил) или алкил (например, метил или трет-бутил)). Если R10 представляет собой F, конверсия в соединение (I) может быть проведена, например, кислотным гидролизом с использованием водной HCl. Если R10 представляет собой ОСН3, конверсия в соединение (I) может быть проведена посредством взаимодействия с, например TMSI в подходящем растворителе, таком как хлороформ, или взаимодействием с HBr в подходящем растворителе, таком как уксусная кислота, или взаимодействием с ВВг3 в подходящем растворителе, таком как дихлорметан. Если R10 представляет собой ОС(СН3)3, конверсия в соединение (I) может быть проведена взаимодействием с, например, трифторуксусной кислотой в подходящем растворителе, таком как дихлорметан. Если R10 представляет собой OSiR'R''R''', конверсия в соединение (I) может быть проведена с помощью, например HCl в подходящем растворителе, таком как метанол, или с использованием тетрабутиламмония фторида в тетрагидрофуране. Если энантиомерно чистое или обогащенное соединение (III) используется в этой реакции, получают энантиомерно чистое или энантиомерно обогащенное соединение (I).
Соединения формулы (II), (III) и связывающий партнер А* являются коммерчески доступными соединениями, или известны в литературе, или их получают стандартными методиками, известными в уровне техники. Соединение формулы (I), (II) или (III) могут быть разделены на их энантиомеры с помощью обычных методик, известных в уровне техники, посредством, например, хроматографии на хиральной неподвижной фазе.
Общие способы
Все используемые растворители были аналитической степени чистоты, и коммерчески доступные безводные растворители обычно использовались для реакций. Исходные материалы были доступны из коммерческих источников или приготовлены в соответствии с литературными методиками. Комнатная температура относится к +20-25°С. Композиции смесей растворителей приведены как объемные проценты или объемные соотношения.
Микроволновый нагрев проводили в микроволновой печи Biotage Initiator, обеспечивающей непрерывное облучение при 2,45 ГГц. Понятно, что микроволны могут использоваться для нагревания реакционных смесей.
Прямофазовую хроматографию вручную проводили на силикагеле Merck 60 (0,040-0,063 мм) или автоматически с использованием системы ISCO Combiflash® Companion™ с использованием флеш колонок с нормальной фазой SiliaSep ™ с использованием указанной системы растворителей.
ЯМР-спектры регистрировали на ЯМР-спектрометре на 400 МГц (или выше), снабженном зондом соответствующей конфигурации. Спектры регистрировались при комнатной температуре, если не указано иное. ЯМР-спектры были получены в CDCl3, ДМСО-d6 или CD3OD. Химические сдвиги приведены в ррт вниз и вверх от TMS (0.00 ppm). Использовались следующие эталонные сигналы: сигнал остаточного растворителя ДМСО-d6 δ 2,5 или сигнал остаточного растворителя CHCl3 δ 7,26 или остаточного растворителя CD2HOD δ 3,31. Резонансные мультиплетности обозначаются s, d, t, q, m и br для синглетов, дублетов, триплетов, квартетов, мультиплетов и широкий соответственно.
Жидкостная хроматография высокого давления (ВЭЖХ) проводилась на колонке с обращенной фазой. Линейный градиент наносили с использованием, например, подвижной фазы А (водный 0,1% NH3 или водная 0,1% уксусная кислота или водная 0,1% муравьиная кислота) и В (ацетонитрил или метанол). Анализ масс-спектрометрии (МС) проводили в режиме определения положительных ионов с использованием ионизации электрораспылением (ES+).
Препаративную хроматографию проводили на Gilson-PREP GX271 или GX281 с Trilution lc в качестве программного обеспечения на колонке с обращенной фазой. Линейный градиент наносили с использованием подвижной фазы А (водный 0,1% NH3 или водная 0,1% уксусная кислота или водная 0,1% муравьиная кислота) и В (ацетонитрил или метанол).
Препаративную хиральную хроматографию для разделения энантиомеров проводили на Thar SFC с использованием сверхкритической жидкостной хроматографии на хиральной стационарной фазе. Линейный градиент наносили с использованием подвижной фазы А (двуокись углерода) и В (ацетонитрил или метанол или этанол или 2-пропанол или любые их смеси). Могут быть использованы добавки (такие как диэтиламин или изопропиламин или аммиак или муравьиная кислота или ТФУ).
Соединения называли с помощью Accelrys Draw 4.1 SP1.
Промежуточный пример 1
4-(2,6-дихлор-4-пиридил)морфолин
Figure 00000029
2,6-дихлор-4-йод-пиридин (6 г, 21.91 ммоль), морфолин (2 мл, 23.12 ммоль), PPh3 (350 мг, 1.33 ммоль), Pd(OAc)2 (150 мг, 0.67 ммоль) и свежепомолотый K3PO4 (13 г, 61.24 ммоль) растворили в ДМФ (40 мл), и получившуюся смесь перемешивали энергично при дегазировании азотом в течение 5 Мин. Раствор поместили на предварительно нагретую масляную баню и перемешивали при 100°С в течение 1 ч. После охлаждения до КТ смесь влили в воду (150 мл) и EtOAc (50 мл). Органический слой разделили и водный слой экстрагировали EtOAc (3 × 30 мл). Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали, сконцентрировали и очистили на колонке с силикагелем с элюцией 10-60% EtOAc в гептане с получением соединения, указанного в заголовке (2.53 г, 49%). MS ES+m/z 233 [М+Н]+.
Промежуточный пример 2
4-(2-трет-бутокси-6-хлор-4-пиридил)морфолин
Figure 00000030
4-(2,6-дихлор-4-пиридил)морфолин (3.2 г, 13.73 ммоль), KOtBu (3.85 г, 34.32 ммоль) и 4А молекулярные сита (~10 шариков, 4-8 меш) растворили в безв. толуоле (50 мл) и перемешивали при 90°С в течение 2 ч. После охлаждения до КТ смесь разбавили EtOAc (30 мл), солевым раствором (40 мл) и водой (20 мл). Органический слой разделили и водный слой экстрагировали EtOAc (2 × 25 мл). Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали, сконцентрировали и очистили на колонке с силикагелем с элюцией 0-40% EtOAc в гептане с получением соединения, указанного в заголовке (3.4 г, 91%). MS ES+m/z 271 [М+Н]+.
Промежуточный пример 3
4-[2-трет-бутокси-6-(2-фенилпирролидин-1-ил)-4-пиридил]морфолин
Figure 00000031
4-(2-трет-бутокси-6-хлор-4-пиридил)морфолин (3.55 г, 13.11 ммоль), 2-фенилпирролидине (2.8 г, 19.02 ммоль), PEPPSI™-iPr (460 мг, 0.68 ммоль) и KOtBu (2.5 г, 22.28 ммоль) растворили в безв. 1,4-диоксане (50 мл) и дегазировали азотом в течение 5 мин. Получившуюся смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. После охлаждения до КТ солевой раствор (25 мл), воду (15 мл) и EtOAc (25 мл) добавили. Органический слой разделили и водный слой экстрагировали EtOAc (2 × 20 мл). Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали, сконцентрировали и очистили на колонке с силикагелем с элюцией 0-50% EtOAc в гептане с получением соединения, указанного в заголовке (5 г, 99%). MS ES+m/z 382 [М+Н]+.
Пример 1
4-морфолино-6-(2-фенилпирролидин-1-ил)-1Н-пиридин-2-он
Figure 00000032
4-[2-трет-бутокси-6-(2-фенилпирролидин-1-ил)-4-пиридил]морфолин (5 г, 13.11 ммоль) растворили в ДХМ (40 мл) и ТФУ (2.92 мл, 39.32 ммоль) добавили медленно при КТ. Получившуюся смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Дополнительное количество ТФУ (2 мл, 26.92 ммоль) добавили и перемешивание продолжили при КТ в течение 2.5 ч. Смесь сконцентрировали и остаток растворили в EtOAc (50 мл) и охладили до 0°С. 28% NH4OH (30 мл) добавили медленно и смесь перемешивали энергично в течение 10 мин. Преципитат отфильтровали, промыли водой (2 × 5 мл), EtOAc (2 × 5 мл) и высушили. Осадок суспендировали в EtOAc:гептан (1:1, 30 мл) и перемешивали при КТ в течение 15 мин и затем отфильтровали. Остаток на фильтре промыли EtOAc:гептан (1:1, 2 × 10 мл), затем суспендировали в пентане (10 мл), отфильтровали, и высушили с получением соединения, указанного в заголовке (2.3 г, 54%). 1Н NMR (500MHz, ДМСО-d6) δ 7.30 (t, 2Н), 7.24-7.16 (m, 3Н), 5.07-4.98 (m, 2Н), 4.91 (s, 1Н), 3.78-3.71 (m, 1Н), 3.67-3.55 (m, 4Н), 3.52-3.42 (m, 1Н), 3.11-3.01 (m, 2Н), 3.01-2.95 (m, 2Н), 2.36-2.29 (m, 1Н), 1.94-1.82 (m, 2Н), 1.82-1.75 (m, 1Н). MS ES+ m/z 326 [М+Н]+.
Пример 2
1-метил-4-морфолино-6-(2-фенилпирролидин-1-ил)пиридин-2-он
Figure 00000033
4-морфолино-6-(2-фенилпирролидин-1-ил)-1Н-пиридин-2-он (75 мг, 0.23 ммоль) и K2CO3 (50 мг, 0,36 ммоль) растворили в MeCN (1 мл). Йодометан (0.02 мл, 0.32 ммоль) добавили и смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. DMAc (0.5 мл) добавили и смесь перемешивали при КТ в течение ночи. МеОН (1 мл) и йодометан (0.05 мл, 0,08 ммоль) добавили и перемешивание продолжили при КТ в течение ночи. Смесь отфильтровали и очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке (5 мг, 6%). MS ES+ m/z 340 [М+Н]+.
Промежуточный пример 4
4-[2-трет-бутокси-6-[(25)-2-фенилпирролидин-1-ил]-4-пиридил]морфолин
Figure 00000034
4-(2-трет-бутокси-6-хлор-4-пиридил)морфолин (120 мг, 0.44 ммоль), (2S)-2-фенилпирролидин (98 мг, 0.66 ммоль), Pd2(dba)3 (20 мг, 0.02 ммоль), XantPhos (25 мг, 0.04 ммоль) и KOtBu (150 мг, 1.33 ммоль) растворили в в толуоле (3 мл) и получившуюся смесь перемешивали при 100°С в течение выходных. Дополнительное количество Pd2(dba)3 (20 мг, 0.02 ммоль), XantPhos (25 мг, 0.04 ммоль) и KOtBu (150 мг, 1.33 ммоль) добавили и перемешивание продолжили при 100°С в течение ночи. Дополнительное количество Pd2(dba)3 (20 мг, 0.02 ммоль), XantPhos (25 мг, 0.04 ммоль) и KOtBu (150 мг, 1.33 ммоль) добавили и перемешивание продолжили при 100°С в течение 5 ч. После охлаждения до КТ добавили EtOAc (5 мл) и солевой раствор (10 мл). Смесь отфильтровали, органический слой отделили и водный слой экстрагировали EtOAc (2 × 5 мл). Объединенные органические фазы высушили над Na2SO4, отфильтровали, сконцентрировали и очистили на колонке с силикагелем с элюцией 0-40% EtOAc в гептане с получением соединения, указанного в заголовке (75 мг, 44%). MS ES+ m/z 382 [М+Н]+.
Пример 3
4-морфолино-6-[(2S)-2-фенилпирролидин-1-ил]-1Н-пиридин-2-он
Figure 00000035
4-[2-трет-бутокси-6-[(23)-2-фенилпирролидин-1-ил]-4-пиридил]морфолин (75 мг, 0.2 ммоль) растворили в ДХМ (3 мл) и ТФУ (73 мкл, 0.98 ммоль) добавили. Получившуюся смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч, сконцентрировали и очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке (23 мг, 36%). 1Н NMR (500MHz, ДМСО-d6) δ 7.38-7.26 (m, 2Н), 7.26-7.12 (m, 3Н), 5.08-4.94 (m, 2Н), 4.88 (s, 1Н), 3.78-3.68 (m, 1Н), 3.65-3.52 (m, 4Н), 3.50-3.41 (m, 1Н), 3.13-2.89 (m, 4Н), 2.38-2.27 (m, 1Н), 1.96-1.82 (m, 2Н), 1.82-1.71 (m, 1Н). MS ES+ m/z326 [М+Н]+.
Пример 4
4-морфолино-6-[(2R)-2-фенилпирролидин-1-ил]-1Н-пиридин-2-он
Figure 00000036
4-(2-трет-бутокси-6-хлор-4-пиридил)морфолин (300 мг, 1.11 ммоль), (2R)-2-фенилпирролидин (245 мг, 1.66 ммоль), Pd2(dba)3 (51 мг, 0.06 ммоль), XPhos (53 мг, 0.11 ммоль) и KOtBu (373 мг, 3.32 ммоль) растворили в в толуоле (5 мл) и получившуюся смесь перемешивали при 105°С в течение 2 ч. После охлаждения до КТ добавили EtOAc (5 мл) и солевой раствор (10 мл). Смесь отфильтровали, органический слой отделили и водный слой экстрагировали EtOAc (2 × 5 мл). Объединенные органические фазы высушили над Na2SO4, отфильтровали, сконцентрировали и очистили на колонке с силикагелем с элюцией 0-40% EtOAc в гептане. Оставшийся материал растворили в ДХМ (5 мл) и ТФУ (0.31 мл, 4.19 ммоль) добавили. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 45 мин. Дополнительное количество ТФУ (0.31 мл, 4.19 ммоль) добавили и перемешивание продолжили в течение 1 ч. Смесь сконцентрировали и остаток растворили в EtOAc (5 мл) и 2М водн. HCl (2 мл). Органический слой разделили и водный слой экстрагировали EtOAc (2 × 3 мл). Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали, сконцентрировали и очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке (52 мг, 19%). 1Н NMR (500MHz, ДМСО-d6) δ 9.50 (br s, 1H), 7.34-7.27 (m, 2H), 7.24-7.15 (m, 3H), 5.04-4.96 (m, 2H), 4.88 (br s, 1H), 3.78-3.68 (m, 1H), 3.63-3.53 (m, 4H), 3.49-3.41 (m, 1H), 3.07-3.00 (m, 2H), 3.00-2.93 (m, 2H), 2.38-2.26 (m, 1H), 1.94-1.81 (m, 2H), 1.78 (dd, 1H). MS ES+ m/z 326 [M+H]+.
Промежуточный пример 5
4-(2,6-дихлор-4-пиридил)-3-метил-морфолин
Figure 00000037
2,6-дихлор-4-йод-пиридин (1.5 г, 5.48 ммоль), 3-метилморфолин (0.61 мл, 6.02 ммоль), PPh3 (144 мг, 0.55 ммоль), Pd(OAc)2 (61 мг, 0.27 ммоль) и свежепомолотый K3PO4 (3.49 г, 16.43 ммоль) растворили в ДМФ (30 мл) и получившуюся смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч. После охлаждения до КТ смесь влили в воду (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3 × 15 мл). Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали, сконцентрировали и очистили на колонке с силикагелем с элюцией 0-60% EtOAc в гептане с получением соединения, указанного в заголовке (800 мг, 59%). MS ES+ m/z 247 [М+Н]+.
Промежуточный пример 6
4-(2-трет-бутокси-6-хлор-4-пиридил)-3-метил-морфолин
Figure 00000038
4-(2,6-дихлор-4-пиридил)-3-метил-морфолин (2.2 г, 8.9 ммоль), KOtBu (2.5 г, 22.26 ммоль) и 4А молекулярные сита (~10 шариков, 4-8 меш) растворили в безв. толуоле (40 мл) и перемешивали при 90°С в течение 2 ч. После охлаждения до КТ смесь разбавили EtOAc (30 мл), солевым раствором (40 мл) и водой (20 мл). Органический слой разделили и водный слой экстрагировали EtOAc (2 × 25 мл). Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали, сконцентрировали и очистили на колонке с сил и ка гелем с элюцией 0-40% EtOAc в гептане с получением соединения, указанного в заголовке (2.2 г, 87%). MS ES+ m/z 285 [М+Н]+.
Пример 5
6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4-(3-метилморфолин-4-ил)-1Н-пиридин-2-он
Figure 00000039
4-(2-трет-бутокси-6-хлор-4-пиридил)-3-метил-морфолин (0.2 г, 0.7 ммоль), 2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (0.18 г, 0.84 ммоль), PdCl2(amphos) (4.97 мг, 7.02 мкмоль) и К2СО3 (291.18 мг, 2.11 ммоль) растворили в 2-МеТГФ (3 мл) и воде (1 мл) и получившуюся смесь нагревали в микроволновой печи при 135°С в течение 1 ч. После охлаждения до КТ, солевой раствор (5 мл), воду (4 мл) и EtOAc (5 мл) добавили. Органический слой разделили и водный слой экстрагировали EtOAc (2 × 10 мл). Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили над MgS04, отфильтровали и сконцентрировали. Неочищенное вещество растворили в ДХМ (5 мл) и ТФУ (345.93 мг, 3.03 ммоль) добавили. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь сконцентрировали и получившийся остаток растворили в EtOAc и промыли насыщ. водн. NaHCO3 (2 × 10 мл). Органический слой сконцентрировали и очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением продукта в виде осадка (80 мг, 41%). 1Н NMR (400 MHz, ДМСО-d6) δ 10.46 (br s, 1Н), 6.51 (br s, 1Н), 5.99 (s, 1Н), 5.32 (s, 1Н), 4.18 (br s, 2Н), 3.96 (br d, 1Н), 3.88 (br d, 1H), 3.79-3.57 (m, 4H), 3.49-3.33 (m, 2H), 3.02 (td, 1H), 2.37 (br s, 2H), 1.08 (d, 3H). MS ES+ m/z 277 [M+H]+.
Пример 6
4-(3-метилморфолин-4-ил)-6-тетрагидропиран-4-ил-1Н-пиридин-2-он
Figure 00000040
6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4-(3-метилморфолин-4-ил)-1Н-пиридин-2-он (80 мг, 0.29 ммоль), 10% Pd на угле (120 мг, 1.16 ммоль) и формиат аммония (110 мг, 1.74 ммоль) растворили в МеОН (4 мл) в атмосфере азота и получившуюся смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. После охлаждения до КТ смесь отфильтровали и очистили на препаративной ВЭЖХ с получением продукта в виде осадка (30 мг, 37%). 1Н NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.05 (s, 1Н), 5.54 (s, 1Н), 4.06-3.94 (m, 4Н), 3.80-3.68 (m, 2Н), 3.61-3.42 (m, 4Н), 3.20 (td, 1Н), 2.76-2.66 (m, 1Н), 1.86-1.72 (m, 4Н), 1.26-1.18 (m, 3Н). MS ES+ m/z 279 [M+H]+.
Пример 7
6-[2-(3-метоксифенил)пирролидин-1-ил]-4-(3-метилморфолин-4-ил)-1Н-пиридин-2-он
Figure 00000041
4-(2-трет-бутокси-6-хлор-4-пиридил)-3-метил-морфолин (200 мг, 0.7 ммоль), 2-(3-метоксифенил)пирролидин (150 мг, 0.84 ммоль), PEPPSI™-iPr (24 мг, 0.04 ммоль) и KOtBu (160 мг, 1.4 ммоль) растворили в безв. 1,4-диоксане (5 мл) и дегазировали азотом в течение 5 мин. Получившуюся смесь перемешивали при 90°С в течение 1 ч. После охлаждения до КТ солевой раствор (5 мл), воду (4 мл) и EtOAc (5 мл) добавили. Органический слой разделили и водный слой экстрагировали EtOAc (2 × 10 мл). Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, отфильтровали и сконцентрировали. Получившийся остаток растворили в ДХМ (10 мл) и ТФУ (0.38 мл, 5.06 ммоль) добавили медленно при КТ. Получившуюся смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь сконцентрировали и очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке (90 мг, 37%). 1Н NMR (500 MHz, ДМСО-d6) δ 9.50 (br s, 1Н), 7.23 (td, 1Н), 6.71-6.82 (m, 3Н), 4.90-5.02 (m, 1Н), 4.88 (br s, 1Н), 4.81 (br s, 1Н), 3.68-3.84 (m, 5Н), 3.57-3.67 (m, 2Н), 3.33-3.55 (m, 4Н), 3.18 (br d, 1Н), 3.09 (br d, 1Н), 2.81-2.93 (m, 1Н), 2.27-2.48 (m, 1Н), 1.83-1.95 (m, 2Н), 1.79 (br dd, 1Н), 1.05 (d, 1Н), 0.77 (br d, 2 Н). MS ES+ m/z 370 [M+H]+.
Пример 8
4-(3-метилморфолин-4-ил)-6-[2-(3-пиридил)пирролидин-1-ил]-1 Н-пиридин-2-он
Figure 00000042
Соединение, указанное в заголовке, получили, как описано в примере 7, с использованием в качестве исходного вещества 4-(2-трет-бутокси-6-хлор-4-пиридил)-3-метил-морфолина (200 мг, 0.7 ммоль) и 3-пирролидин-2-илпиридина (120 мг, 0.84 ммоль) с получением указанного продукта (80 мг, 34%). 1Н NMR (500 MHz, ДМСО-d6) δ 10.72 (br s, 1Н), 8.40-8.49 (m, 2Н), 7.57 (t, 1 Н), 7.33 (dt, 1 Н), 5.10 (br d, 1Н), 4.96-5.05 (m, 1Н), 4.93 (br s, 1H), 3.72-3.86 (m, 2H), 3.59-3.70 (m, 2H), 3.37-3.55 (m, 3H), 3.16-3.31 (m, 1H), 3.11 (br d, 1H), 2.87 (qd, 1H), 2.30-2.48 (m, 1H), 1.81-1.97 (m, 6H), 1.04 (d, 2H), 0.76 (br d, 1H). MS ES+ m/z 341 [M+H]+.
Пример 9
4-(3-метилморфолин-4-ил)-6-(2-фенилпирролидин-1-ил)-1Н-пиридин-2-он
Figure 00000043
Соединение, указанное в заголовке, получили как описано в примере 7, с использованием в качестве исходного вещества 4-(2-трет-бутокси-6-хлор-4-пиридил)-3-метил-морфолина (200 мг, 0.7 ммоль) и 2-фенилпирролидина (120 мг, 0.84 ммоль) с получением указанного продукта (110 мг, 46%). 1Н NMR (500 MHz, ДМСО-d6) δ 9.54 (br s, 1Н), 7.26-7.36 (m, 2Н), 7.17-7.26 (m, 3Н), 4.89-5.06 (m, 2Н), 4.73-4.88 (m, 1Н), 3.70-3.86 (m, 2Н), 3.55-3.65 (m, 2Н), 3.33-3.55 (m, 4Н), 3.17 (br d, 1Н), 3.08 (br d, 1Н), 2.79-2.94 (m, 1Н), 2.28-2.48 (m, 1Н), 2.08 (s, 1Н), 1.84-1.97 (m, 2Н), 1.75-1.84 (m, 1Н), 1.04 (d, 1Н), 0.74 (br d, 2 Н). MS ES+m/z 340 [М+Н]+.
Промежуточный пример 7
(3R)-4-(2,6-дихлор-4-пиридил)-3-метил-морфолин
Figure 00000044
Соединение, указанное в заголовке, получили, как описано в Промежуточном примере 5, заменив 3-метилморфолин на (R)-3-метилморфолин, с получением указанного продукта (900 мг, 66%). MS ES+ m/z 247 [М+Н]+.
Промежуточный пример 8
(3R)-4-(2-трет-бутокси-6-хлор-4-пиридил)-3-метил-морфолин
Figure 00000045
Соединение, указанное в заголовке, получили, как описано в Промежуточном примере 6, с использованием в качестве исходного вещества (3R)-4-(2,6-дихлор-4-пиридил)-3-метил-морфолина (700 мг), с получением указанного продукта (510 мг, 63%). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.29 (s, 1Н), 5.92-5.81 (m, 1Н), 4.04-3.92 (m, 1Н), 3.85-3.69 (m, 3Н), 3.65-3.52 (m, 1Н), 3.29-3.10 (m, 2Н), 1.59-1.53 (m, 9 Н), 1.21 (d, 3 Н). MS ES+ m/z 285 [M+H]+.
Промежуточный пример 9
1-[6-трет-бутокси-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-2-пиридил]-N,N-диметил-пирролидин-2-карбоксамид
Figure 00000046
(3R)-4-(2-трет-бутокси-6-хлор-4-пиридил)-3-метил-морфолин (250 мг, 0.88 ммоль), N,N-диметил пиррол ид ин-2-карбоксамида HCl соль (188 мг, 1.05 ммоль), PEPPSI™-iPr (30 мг, 0.044 ммоль) и KOtBu (197 мг, 1.76 ммоль) растворили в безв. 1,4-диоксане (5 мл) и дегазировали азотом в течение 5 мин. Получившуюся смесь перемешивали при 90°С в течение 1 ч. После охлаждения до КТ смесь отфильтровали через целит и фильтрат разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали, сконцентрировали и очистили на колонке с силикагелем с элюцией 20% EtOAc/петролейный эфир с получением соединения, указанного в заголовке (160 мг, 46%). MS ES+ m/z 391 [М+Н]+.
Пример 10
N,N-диметил-1-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-оксо-1Н-пиридин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид
Figure 00000047
ТФУ (0.29 мл, 3.8 ммоль) добавили в раствор 1-[6-трет-бутокси-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-2-пиридил]-N,N-диметил-пирролидин-2-карбоксамида (150 мг, 0.38 ммоль) в ДХМ (3 мл) при 0°С и получившуюся смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь подщелачили с помощью насыщ. водн. NaHCO3 и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали, сконцентрировали и очистили на колонке с силикагелем с элюцией 5% МеОН/ДХМ с получением соединения, указанного в заголовке (50 мг, 39%). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.21-5.02 (m, 2Н), 4.83 (s, 1Н), 3.95 (br d, 1H), 3.81-3.69 (m, 3H), 3.64-3.53 (m, 2H), 3.41 (dt,, 1 H), 3.27-3.14 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.92 (d, 3H), 2.39-2.32 (m, 1H), 2.09-1.93 (m, 3H), 1.27-1.15 (m, 3H). MS ES+ m/z 335 [M+H]+.
Промежуточный пример 10
(3R)-4-[2-Трет-бутокси-6-[2-(1-метокси-1-метил-этил)пирролидин-1-ил]-4-пиридил]-3-метил-морфолин
Figure 00000048
Соединение, указанное в заголовке, получили, как описано в Промежуточном примере 9, с использованием в качестве исходного вещества (3R)-4-(2-Трет-бутокси-6-хлор-4-пиридил)-3-метил-морфолина (500 мг, 1.76 ммоль) и 2-(1-метокси-1-метил-этил)пирролидина (302 мг, 2.11 ммоль), с получением указанного продукта (375 мг, 54%). MS ES+ m/z 392 [М+Н]+.
Пример 11
(R) и (S) 6-[2-(1-метокси-1-метил-этил)пирролидин-1-nn]-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он
Figure 00000049
Соединение, указанное в заголовке, получили, как описано в примере 10, с использованием в качестве исходного вещества (3R)-4-[2-Трет-бутокси-6-[2-(1-метокси-1-метил-этил)пирролидин-1-ил]-4-пиридил]-3-метил-морфолина (350 мг, 0.89 ммоль) с получением указанного продукта в виде диастереомерной смеси (170 мг, 57%). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.48 (br s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.94-4.91 (m, 1H), 3.96 (br dd, 1H), 3.83-3.72 (m, 4H), 3.62-3.54 (m, 1H), 3.37-3.15 (m, 7 H), 2.07-1.86 (m, 4H), 1.32-1.18 (m, 6 H), 1.08 (d, 3H). MS ES+ m/z 336 [M+H]+. Хиральное разделение посредством СКЖХ дало два изомера.
Пример 11-1, Элюируемый первым изомер, с неизвестной абсолютной конфигурацией:
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.70-10.44 (m, 1Н), 5.33-5.21 (m, 1Н), 4.99-4.88 (m, 1Н), 3.96 (br dd, 1Н), 3.85-3.71 (m, 4Н), 3.58 (td, 1Н), 3.39-3.29 (m, 5Н), 3.28-3.16 (m, 2Н), 2.08-1.85 (m, 4Н), 1.27-1.19 (m, 6 Н), 1.09 (s, 3Н). MS ES+ m/z 336 [M+H]+.
Пример 11-2, Элюируемый вторым изомер, с неизвестной абсолютной конфигурацией:
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.62-10.40 (m, 1Н), 5.25 (s, 1Н), 4.93 (s, 1Н), 3.96 (br dd, 1Н), 3.85-3.68 (m, 4Н), 3.58 (td, 1Н), 3.41-3.26 (m, 5Н), 3.19 (td, 1Н), 2.10-1.87 (m, 5Н), 1.28-1.17 (m, 6 Н), 1.08 (s, 3Н). MS ES+ m/z 336 [M+H]+.
Промежуточный пример 11
(3R)-4-[2-трет-бутокси-6-(2-циклогексилпирролидин-1-ил)-4-пиридил]-3-метил-морфолин
Figure 00000050
Соединение, указанное в заголовке, получили, как описано в Промежуточном примере 9, с использованием в качестве исходного вещества (3R)-4-(2-Трет-бутокси-6-хлор-4-пиридил)-3-метил-морфолина (500 мг, 1.76 ммоль) и 2-циклогексилпирролидина (323 мг, 2.11 ммоль), с получением указанного продукта (310 мг, 44%). MS ES+ m/z 402 [М+Н]+.
Пример 12
(R) и (S) 6-(2-циклогексилпирролидин-1-ил)-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он
Figure 00000051
Соединение, указанное в заголовке, получили, как описано в примере 10, с использованием в качестве исходного вещества (3R)-4-[2-трет-бутокси-6-(2-циклогексилпирролидин-1-ил)-4-пиридил]-3-метил-морфолина (300 мг, 0.75 ммоль) с получением указанного продукта в виде диастереомерной смеси (218 мг, 81%). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.19 (s, 1Н), 4.82 (br s, 1Н), 3.97 (br d, 1H), 3.83-3.72 (m, 3H), 3.68-3.55 (m, 2H), 3.39 (br s, 1H), 3.33-3.18 (m, 3H), 2.04-1.88 (m, 4H), 1.80-1.61 (m, 7 H), 1.27-1.22 (m, 3H), 1.16-0.96 (m, 4H). MS ES+ m/z 346 [M+H]+. Хиральное разделение посредством СКЖХ дало два изомера.
Пример 12-1. Элюируемый первым изомер, с неизвестной абсолютной конфигурацией:
1Н NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.17 (br s, 1Н), 4.81 (br s, 1H), 3.97 (brd, 1H), 3.81-3.70 (m, 3Н), 3.68-3.56 (m, 2H), 3.38 (br s, 1H), 3.31-3.17 (m, 3H), 2.06-1.87 (m, 4H), 1.81-1.50 (m, 8H), 1.23 (brd, 3H), 1.17- 1.08 (m, 3H). MS ES+ m/z 346 [M+H]+.
Пример 12-2. Элюируемый вторым изомер, с неизвестной абсолютной конфигурацией:
1Н NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.19 (brs, 1Н), 4.82 (br s, 1H), 3.97 (brd, 1H), 3.82-3.56 (m, 5H),3.39 (brs, 1H), 3.32-3.16 (m, 3Н), 1.99 (brs, 4H), 1.74 (brs, 8H), 1.24 (br d, 3Н), 1.14-1.00 (m, 3Н). MS ES+ m/z 346 [M+H]+.
Промежуточный пример 12
(3R)-4-[2-трет-бутокси-6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]-4-пиридил]-3-метил-морфолин
Figure 00000052
Соединение, указанное в заголовке, получили как описано в Промежуточном примере 9 за исключением того, что перемешивали в течение 3 ч, с использованием в качестве исходного вещества (3R)-4-(2-трет-бутокси-6-хлор-4-пиридил)-3-метил-морфолина (650 мг, 2.28 ммоль) и 2-(3-фторфенил)пирролидина (453 мг, 2.74 ммоль), с получением указанного продукта (373 мг, 39%). MS ES+ m/z 414 [М+Н]+.
Пример 13
(R) и (S) 6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он
Figure 00000053
Соединение, указанное в заголовке, получили, как описано в примере 10, с использованием в качестве исходного вещества (3R)-4-[2-трет-бутокси-6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]-4-пиридил]-3-метил-морфолин (430 мг, 1.04 ммоль) с получением указанного продукта в виде диастереомерной смеси (300 мг, 81%). 1Н NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.29 (br d, 1H), 6.99-6.94 (m, 2H), 6.88 (br d, 1H), 5.14 (dd, 1H), 4.81-4.64 (m, 2H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.77-3.64 (m, 3H), 3.58-3.45 (m, 3H), 3.19-3.05 (m, 2H), 2.49-2.37 (m, 1H), 2.08-1.92 (m, 3H), 1.20 (d, 1.5 H), 0.97 (br d, 1.5 H). MS ES+m/z 358 [M+H]+. Хиральное разделение посредством СКЖХ дало два изомера.
Пример 13-1. Элюируемый первым изомер, с неизвестной абсолютной конфигурацией:
1Н NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.31 (br d, 1Н), 7.01-6.94 (m, 2Н), 6.87 (br d, 1Н), 5.16 (br s, 1Н), 4.79-4.72 (m, 2Н), 3.92 (br d, 1Н), 3.73-3.62 (m, 4Н), 3.58-3.45 (m, 2Н), 3.19-3.06 (m, 2Н), 2.48-2.38 (m, 1Н), 2.08-1.94 (m, 3Н), 1.20 (br d, 3Н). MS ES+ m/z 358 [М+Н]+.
Пример 13-2. Элюируемый вторым изомер, с неизвестной абсолютной конфигурацией:
1Н NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.30 (br d, 1H), 7.00-6.93 (m, 2H), 6.88 (br d, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.75 (br dd, 1H), 4.67 (s, 1H), 3.92 (br d, 1H), 3.75 (br d, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.59-3.47 (m, 3H), 3.13-3.08 (m, 2H), 2.45 (qd, 1H), 2.10-1.94 (m, 3H), 0.98 (d, 3H). MS ES+ m/z 358 [M+H]+.
Промежуточный пример 13
(3R-4-[2-трет-бутокси-6-[2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил]-4-пиридил]-3-метил-морфолин
Figure 00000054
Соединение, указанное в заголовке, получили, как описано в Промежуточном примере 9 за исключением того, что перемешивали в течение 16 ч, с использованием в качестве исходного вещества (3R)-4-(2-трет-бутокси-6-хлор-4-пиридил)-3-метил-морфолина (700 мг, 2.46 ммоль) и 2-(2,5-дифторфенил)пирролидина (541 мг, 2.95 ммоль), с получением указанного продукта (600 мг, 57%). MS ES+ m/z 432 [М+Н]+.
Пример 14
(R) и (S) 6-[2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил]-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он
Figure 00000055
Соединение, указанное в заголовке, получили, как описано в примере 10, с использованием в качестве исходного вещества (3R)-4-[2-трет-бутокси-6-[2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил]-4-пиридил]-3-метил-морфолина (650 мг, 1.5 ммоль) с получением указанного продукта в виде диастереомерной смеси (450 мг, 80%). 1Н NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.06 (dt, 1Н), 6.95 (br s, 1H), 6.78-6.71 (m, 1H), 5.50 (br s, 1H), 5.13-5.05 (m, 1H), 4.93 (br d, 1H), 4.00-3.91 (m, 2H), 3.75-3.46 (m, 5H), 3.25-3.06 (m, 2H), 2.54-2.42 (m, 1H), 2.17-2.00 (m, 3H), 1.26-1.19 (m, 1.5 H), 0.98 (d, 1.5 H). MS ES+ m/z 376 [M+H]+. Хиральное разделение посредством СКЖХ дало два изомера.
Пример 14-1. Элюируемый первым изомер, с неизвестной абсолютной конфигурацией:
1Н NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.31 (br d, 1Н), 7.01-6.94 (m, 2Н), 6.87 (br d, 1H), 5.16 (br s, 1H), 4.79-4.72 (m, 2H), 3.92 (br d, 1H), 3.73-3.62 (m, 4H), 3.58-3.45 (m, 2H), 3.19-3.06 (m, 2H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.08-1.94 (m, 3H), 1.20 (br d, 3H). MS ES+ m/z358 [M+H]+.
Пример 14-2. Элюируемый вторым изомер, с неизвестной абсолютной конфигурацией:
1Н NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.30 (br d, 1Н), 7.00-6.93 (m, 2Н), 6.88 (br d, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.75 (br dd, 1H), 4.67 (s, 1H), 3.92 (br d, 1H), 3.75 (br d, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.59-3.47 (m, 3H), 3.13-3.08 (m, 2H), 2.45 (qd, 1H), 2.10-1.94 (m, 3H), 0.98 (d, 3H). MS ES+ m/z 358 [M+H]+.
Промежуточный пример 14
(3R)-4-[2-трет-бутокси-6-[2-[3-(трифторметокси)фенил]пирролидин-1-ил]-4-пиридил]-3-метил-морфолин
Figure 00000056
Соединение, указанное в заголовке, получили, как описано в Промежуточном примере 9, за исключением того, что перемешивали в течение 16 ч, с использованием в качестве исходного вещества (3R)-4-(2-трет-бутокси-6-хлор-4-пиридил)-3-метил-морфолина (500 мг, 1.76 ммоль) и 2-[3-(трифторметокси)фенил]пирролидина (488 мг, 2.11 ммоль), с получением указанного продукта (170 мг, 20%). MS ES+ m/z 480 [М+Н]+.
Пример 15
(R) и (S) 4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[2-[3-(трифторметокси)фенил]пирролидин-1-ил]-1Н-пиридин-2-он
Figure 00000057
Соединение, указанное в заголовке, получили как описано в примере 10, с использованием в качестве исходного вещества (3R)-4-[2-трет-бутокси-6-[2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил]-4-пиридил]-3-метил-морфолина (225 мг, 0.46 ммоль) с получением указанного продукта в виде диастереомерной смеси (120 мг, 60%). 1Н NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.38-7.33 (m, 1Н), 7.12 (br d,, 2Н), 7.04 (brs, 1Н), 5.14 (dd, 1Н), 4.77 (ddd, 1Н), 4.68-4.59 (m, 1Н), 3.93-3.74 (m, 2Н), 3.70-3.46 (m, 5Н), 3.16-3.01 (m, 2Н), 2.50-2.39 (m, 1Н), 2.09-2.01 (m, 2Н), 1.98-1.91 (m, 1Н), 1.19 (d, 1.5Н), 0.92 (d, 1.5H). MS ES+ m/z 424 [M+H]+. Хиральное разделение посредством СКЖХ дало два изомера.
Пример 15-1. Элюируемый первым изомер, с неизвестной абсолютной конфигурацией:
1Н NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.38-7.34 (m, 1Н), 7.12 (br d, 2Н), 7.05 (s, 1Н), 5.14 (d, 1Н), 4.75 (dd, 1Н), 4.61 (d,, 1Н), 3.90 (br d, 1H), 3.82-3.76 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.59-3.46 (m, 3Н), 3.10-3.07 (m, 2H), 2.46 (qd, 1H), 2.09-1.91 (m, 3Н), 0.92 (d, 3H). MS ES+ m/z 424 [M+H]+.
Пример 15-2. Элюируемый вторым изомер, с неизвестной абсолютной конфигурацией:
1Н NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.40-7.34 (m, 1Н), 7.13 (br t, 2H), 7.05-6.99 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.77 (brd, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.91 (br d, 1H), 3.74-3.46 (m, 6H), 3.17-3.02 (m, 2H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.08- 1.93 (m, 3H), 1.19 (brd,, 3H). MS ES+ m/z 424 [M+H]+.
Промежуточный пример 15
(3R-4-[2-трет-бутокси-6-[2-[3-(трифторметил)фенил]пирролидин-1-ил]-4-пиридил]-3-метил-морфолин
Figure 00000058
Соединение, указанное в заголовке, получили как описано в Промежуточном примере 9 за исключением того, что перемешивали в течение 3 ч, с использованием в качестве исходного вещества (3R)-4-(2-трет-бутокси-6-хлор-4-пиридил)-3-метил-морфолина (700 мг, 2.46 ммоль) и 2-[3-(трифторметил)фенил]пирролидина (636 мг, 2.95 ммоль), с получением указанного продукта (800 мг, 70%). MS ES+ m/z 464 [М+Н]+.
Пример 16
(R) и (S) 4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[2-[3-(трифторметил)фенил]пирролидин-1-ил]-1Н-пиридин-2-он
Figure 00000059
Соединение, указанное в заголовке, получили как описано в примере 10, с использованием в качестве исходного вещества (3R)-4-[2-трет-бутокси-6-[2-[3-(трифторметил)фенил]пирролидин-1-ил]-4-пиридил]-3-метил-морфолина (800 мг, 1.72 ммоль) с получением указанного продукта в виде диастереомерной смеси (300 мг, 42%). 1Н NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.54-7.51 (m, 1Н), 7.47-7.42 (m, 2Н), 7.39-7.35 (m, 1Н), 5.14 (dd, 1Н), 4.89-4.78 (m, 1Н), 4.68-4.58 (m, 1Н), 3.93-3.76 (m, 2Н), 3.71-3.45 (m, 5Н), 3.16-3.01 (m, 2Н), 2.52-2.41 (m, 1Н), 2.10-2.00 (m, 2Н), 1.98-1.92 (m, 1Н), 1.19 (d, 1.5Н), 0.88 (br d, 1.5H). MS ES+ m/z 408 [M+H]+. Хиральное разделение посредством СКЖХ дало два изомера.
Пример 16-1. Элюируемый первым изомер, с неизвестной абсолютной конфигурацией:
1Н NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.55-7.51 (m, 1Н), 7.49-7.44 (m, 2Н), 7.37 (br d, 1Н), 5.13 (s, 1Н), 4.79 (br dd, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.90 (br d, 1H), 3.80-3.74 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.58-3.46 (m, 3H), 3.09 (br d, 2H), 2.54-2.44 (m, 1H), 2.11-2.04 (m, 2H), 2.00-1.93 (m, 1H), 0.92 (d, 3H). MS ES+ m/z 408 [M+H]+.
Пример 16-2. Элюируемый вторым изомер, с неизвестной абсолютной конфигурацией:
1Н NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.56-7.44 (m, 3Н), 7.37 (br d, 1Н), 5.16 (s, 1Н), 4.82 (br d, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.91 (br d, 1H), 3.71-3.47 (m, 6H), 3.17-3.03 (m, 2H), 2.50-2.43 (m, 1H), 2.09-1.98 (m, 3H), 1.20 (br d, 3H). MS ES+m/z 408 [M+H]+.
Промежуточный пример 16
(3R)-4-[2-трет-бутокси-6-[2-(3-метоксифенил)пирролидин-1-ил]-4-пиридил]-3-метил-морфолин
Figure 00000060
Соединение, указанное в заголовке, получили как описано в Промежуточном примере 9 за исключением того, что перемешивали в течение 6 ч при 110°С, с использованием в качестве исходного вещества (3R)-4-(2-трет-бутокси-6-хлор-4-пиридил)-3-метил-морфолина (500 мг, 1.76 ммоль) и 2-(3-метоксифенил)пирролидина (374 мг, 2.1 ммоль), с получением указанного продукта (550 мг, 73%). MS ES+ m/z 426 [М+Н]+.
Пример 17
(R) и (S) 6-[2-(3-метоксифенил)пирролидин-1-ил]-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он
Figure 00000061
Соединение, указанное в заголовке, получили как описано в примере 10, с использованием в качестве исходного вещества (3R)-4-[2-трет-бутокси-6-[2-(3-метоксифенил)пирролидин-1-ил]-4-пиридил]-3-метилморфолина (500 мг, 1.17 ммоль) с получением указанного продукта в виде диастереомерной смеси (325 мг, 75%). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.25-7.22 (m, 1Н) 6.81-6.75 (m, 2Н) 6.70 (s, 1Н) 5.13 (dd, 1Н) 4.77-4.69 (m, 2Н) 3.95-3.89 (m, 1Н) 3.79 (d, 3 Н) 3.75-3.65 (m, 4Н) 3.60-3.43 (m, 3Н) 3.21-3.06 (m, 2Н) 2.47-2.36 (m, 1Н) 2.12-1.93 (m, 3Н) 1.20 (d, 1Н) 1.00 (d, 1Н). MS ES+ m/z 370 [M+H]+. Хиральное разделение посредством СКЖХ дало два изомера.
Пример 17-1. Элюируемый первым изомер, с неизвестной абсолютной конфигурацией:
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (br s, 0.5Н) 7.23 (s, 0.5 H) 6.81-6.75 (m, 2H) 6.70 (s, 1H) 5.13 (d, 1H) 4.77-4.71 (m, 2H) 3.92 (br dd, 1H) 3.79 (s, 3H) 3.72-3.65 (m, 4H) 3.58-3.43 (m, 2H) 3.21-3.06 (m, 2H) 2.46-2.36 (m, 1H) 2.08-1.93 (m, 3H) 1.20 (d, 3H). MS ES+ m/z 370 [M+H]+.
Пример 17-2. Элюируемый вторым изомер, с неизвестной абсолютной конфигурацией:
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.22 (m, 1Н) 6.80-6.75 (m, 2Н) 6.71 (s, 1Н) 5.12 (d, 1Н) 4.72-4.68 (m, 2Н) 3.91 (br d, 1H) 3.78 (s, 3H) 3.73 (td, 1H) 3.67 (d, 2 H) 3.60-3.47(m, 3H) 3.16-3.05 (m, 2H) 2.47-2.37 (m, 1H) 2.10-1.93 (m, 3H) 0.99 (d, 3H). MS ES+ m/z 370 [M+H]+.
Промежуточный пример 17
(3R)-4-[2-трет-бутокси-6-(2-фенилпирролидин-1-ил)-4-пиридил]-3-метил-морфолин
Figure 00000062
Соединение, указанное в заголовке, получили как описано в Промежуточном примере 9 за исключением того, что перемешивали в течение 6 ч при 110°С, с использованием в качестве исходного вещества (3R)-4-(2-трет-бутокси-6-хлор-4-пиридил)-3-метил-морфолина (400 мг, 1.4 ммоль) и 2-фенилпирролидина (384 мг, 2.53 ммоль), с получением указанного продукта (325 мг, 58%). MS ES+ m/z 396 [М+Н]+.
Пример 18
(R) и (S) 4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(2-фенилпирролидин-1-ил)-1Н-пиридин-2-он
Figure 00000063
Соединение, указанное в заголовке, получили, как описано в примере 10, с использованием в качестве исходного вещества (3R)-4-[2-трет-бутокси-6-(2-фенилпирролидин-1-ил)-4-пиридил]-3-метил-морфолина (320 мг, 0.86 ммоль) с получением указанного продукта в виде диастереомерной смеси (230 мг, 55%). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.32 (br dd, 3H) 7.17 (br d, 2H) 5.13 (dd, 1H) 4.79-4.67 (m, 2H) 3.94-3.88 (m, 1H) 3.72-3.45 (m, 6H) 3.19-3.05 (m, 2H) 2.48-2.37 (m, 1H) 2.11-1.94 (m, 3H) 1.25 (s, 1H) 1.20 (br d, 1H) 0.97 (d, 1H). MS ES+ m/z 340 [M+H]+. Хиральное разделение посредством СКЖХ дало два изомера.
Пример 18-1. Элюируемый первым изомер, с неизвестной абсолютной конфигурацией:
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.28 (m, 3Н) 7.17 (br d, 2 H) 5.13 (d, 1H) 4.79-4.73 (m, 2H) 3.91 (br dd, 1H) 3.71- 3.45 (m, 6 H) 3.19-3.04 (m, 2H) 2.47-2.37 (m, 1H) 2.08-1.93 (m, 3H) 1.27 (dd, 1H) 1.20 (d, 2 H). MS ES+ m/z 340 [M+H]+.
Пример 18-2. Элюируемый вторым изомер, с неизвестной абсолютной конфигурацией:
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.29 (m, 2Н) 7.25-7.15 (m, 3Н) 5.12 (d, 1Н) 4.76-4.66 (m, 2Н) 3.90 (br d, 1Н) 3.75 (td, 1Н) 3.65 (s, 2Н) 3.57-3.46 (m, 3Н) 3.13-3.07 (m, 2Н) 2.49-2.39 (m, 1Н) 2.10-1.93 (m, 3Н) 0.95 (d, 3 Н). MS ES+ m/z 340 [M+H]+.
Промежуточный пример 18
(3R)-4-[2-трет-бутокси-6-[2-(1-метилпиразол-4-ил)пирролидин-1-ил]-4-пиридил]-3-метил-морфолин
Figure 00000064
Соединение, указанное в заголовке, получили, как описано в Промежуточном примере 9, за исключением того, что перемешивали в течение 16 ч при 90°С, с использованием в качестве исходного вещества (3R)-4-(2-трет-бутокси-6-хлор-4-пиридил)-3-метил-морфолина (1 г, 3.42 ммоль) и 1-метил-4-пирролидин-2-ил-пиразола (638 мг, 4.2 ммоль), с получением указанного продукта (800 мг, 57%). MS ES+ m/z 400 [М+Н]+.
Пример 19
(R) и (S) 4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[2-(1-метилпиразол-4-ил)пирролидин-1-ил]-1Н-пиридин-2-он
Figure 00000065
Соединение, указанное в заголовке, получили как описано в примере 10, с использованием в качестве исходного вещества (3R)-4-[2-трет-бутокси-6-[2-(1-метилпиразол-4-ил)пирролидин-1-ил]-4-пиридил]-3-метил-морфолина (800 мг, 1.99 ммоль) с получением указанного продукта в виде диастереомерной смеси (500 мг, 73%). 1Н NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.32 (s, 1Н), 7.19 (d, 1Н), 5.15 (s, 1Н), 4.80 (dd, 2Н), 3.94 (br d, 1H), 3.84 (d, 3Н), 3.71 (s, ЗН), 3.61-3.51 (m, 2H), 3.41-3.32 (m, 1H), 3.25-3.11 (m, 2H), 2.36-2.24 (m, 1H), 2.10-2.02 (m, 2H), 1.97-1.91 (m, 1H), 1.22 (d, 1.5H), 1.14 (br d, 1.5H). MS ES+ m/z 344 [M+H]+. Хиральное разделение посредством СКЖХ дало два изомера.
Пример 19-1. Элюируемый первым изомер, с неизвестной абсолютной конфигурацией:
1Н NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.32 (s, 1Н), 7.19 (s, 1Н), 5.15 (d, 1Н), 4.84-4.80 (m, 2Н), 3.94 (br dd, 1Н), 3.84 (s, ЗН), 3.74-3.66 (m, 3Н), 3.61-3.52 (m, 2Н), 3.36 (q, 1Н), 3.25-3.11 (m, 2Н), 2.34-2.24 (m, 1Н), 2.08-2.02 (m, 2Н), 1.96-1.90 (m, 1Н), 1.21 (d, 3Н). MS ES+ m/z 344 [M+H]+.
Пример 19-2. Элюируемый вторым изомер, с неизвестной абсолютной конфигурацией:
1Н NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.32 (s, 1Н), 7.19 (s, 1Н), 5.15 (d, 1Н), 4.83-4.79 (m, 2Н), 3.96-3.91 (m, 1Н), 3.83 (s, 3Н), 3.73-3.68 (m, 3Н), 3.63-3.51 (m, 2Н), 3.38 (q, 1Н), 3.22-3.11 (m, 2Н), 2.35-2.26 (m, 1Н), 2.10-2.01 (m, 2Н), 1.97-1.91 (m, 1Н), 1.13 (d, 3Н). MS ES+ m/z 344 [M+H]+.
Промежуточный пример 19
(3R-4-[2-трет-бутокси-6-[2-(1,5-диметилпиразол-3-ил)пирролидин-1-ил]-4-пиридил]-3-метил-морфолин
Figure 00000066
Соединение, указанное в заголовке, получили как описано в Промежуточном примере 9, за исключением того, что перемешивали в течение 2 ч при 100°С, с использованием в качестве исходного вещества (3R)-4-(2-трет-бутокси-6-хлор-4-пиридил)-3-метил-морфолина (500 мг, 1.76 ммоль) и 1,5-диметил-3-пирролидин-2-ил-пиразола (342 мг, 2.1 ммоль), с получением указанного продукта (400 мг, 55%). MS ES+ m/z 414 [М+Н]+.
Пример 20
(R) и (S) 6-[2-(1,5-диметилпиразол-3-ил)пирролидин-1-ил]-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он
Figure 00000067
Соединение, указанное в заголовке, получили, как описано в примере 10, с использованием в качестве исходного вещества (3R)-4-[2-трет-бутокси-6-[2-(1,5-диметилпиразол-3-ил)пирролидин-1-ил]-4-пиридил]-3-метил-морфолина (400 мг, 0.96 ммоль) с получением указанного продукта в виде диастереомерной смеси (200 мг, 58%). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.82 (d, 1Н) 5.15 (br s, 1H) 4.87 (br s, 1H) 4.77 (br d, 1H) 3.94 (br dd, 1H) 3.77-3.70 (m, 6 H) 3.59-3.51 (m, 2H) 3.35 (br s, 1H) 3.26-3.14 (m, 2H) 2.35-2.29 (m, 1H) 2.22-2.09 (m, 6H) 1.20 (d, 1.5 H) 1.14 (d, 1.5 H). MS ES+ m/z 358 [M+H]+. Хиральное разделение посредством СКЖХ дало два изомера.
Пример 20-1. Элюируемый первым изомер, с неизвестной абсолютной конфигурацией:
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) 5 5.83 (s, 1Н) 5.15 (d, 1Н) 4.87 (d, 1Н) 4.78-4.75 (m, 1Н) 3.94 (br dd, 1Н) 3.77-3.68 (m, 6 Н) 3.60-3.49 (m, 2Н) 3.37-3.30 (m, 1Н) 3.26-3.11 (m, 2Н) 2.34-2.29 (m, 1Н) 2.21 (s, 3Н) 2.17-2.05(m, 3Н) 1.20 (d, 3 Н). MS ES+m/z358 [M+H]+.
Пример 20-2. Элюируемый вторым изомер, с неизвестной абсолютной конфигурацией:
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.81 (s, 1Н) 5.14 (d, 1Н) 4.87 (d, 1Н) 4.76 (dd, 1Н) 3.94 (dd, 1Н) 3.77-3.68 (m, 6 Н) 3.59-3.51 (m, 2Н) 3.39-3.33 (m, 1Н) 3.25-3.11 (m, 2Н) 2.37-2.29 (m, 1Н) 2.22-2.04 (m, 6 Н) 1.14 (d, 3 Н). MS ES+ m/z 358 [M+H]+.
Промежуточный пример 20
(3R)-4-[2-трет-бутокси-6-[2-(1-этилпиразол-3-ил)пирролидин-1-ил]-4-пиридил]-3-метил-морфолин
Figure 00000068
Соединение, указанное в заголовке, получили, как описано в Промежуточном примере 9, за исключением того, что перемешивали в течение 10 ч, с использованием в качестве исходного вещества (3R)-4-(2-трет-бутокси-6-хлор-4-пиридил)-3-метил-морфолина (500 мг, 1.76 ммоль) и 1-этил-3-пирролидин-2-ил-пиразола (348 мг, 2.11 ммоль), с получением указанного продукта (380 мг, 52%). MS ES+ m/z 414 [М+Н]+.
Пример 21
(R) и (S) 6-[2-(1-этилпиразол-3-ил)пирролидин-1-ил]-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он
Figure 00000069
Соединение, указанное в заголовке, получили, как описано в примере 10, с использованием в качестве исходного вещества (3R)-4-[2-трет-бутокси-6-[2-(1-этилпиразол-3-ил)пирролидин-1-ил]-4-пиридил]-3-метил-морфолина (370 мг, 0.89 ммоль) с получением указанного продукта в виде диастереомерной смеси (260 мг, 81%). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.29 (m, 1Н) 6.03 (d, 1Н) 5.15 (br d, 1H) 4.85 (br d, 2 H) 4.16-4.12 (m, 2H) 3.93 (br dd, 1H) 3.76-3.70 (m, 3H) 3.55-3.51 (m, 2H) 3.35 (br d, 1H) 3.25-3.15 (m, 2H) 2.19 (d, 1H) 2.14-1.88 (m, 3H) 1.50-1.47 (m, 3H) 1.20 (d, 3H). MS ES+ m/z 358 [M+H]+. Хиральное разделение посредством СКЖХ дало два изомера.
Пример 21-1. Элюируемый первым изомер, с неизвестной абсолютной конфигурацией:
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (s, 1Н) 6.03 (d, 1Н) 5.14 (s, 1Н) 4.85 (br s, 2Н) 4.13 (q, 2 Н) 3.93 (br d, 1H) 3.75-3.69 (m, 3H) 3.58-3.52 (m, 2H) 3.41-3.34 (m, 1Н) 3.24-3.14 (m, 2Н) 2.39-2.32 (m, 1Н) 2.17 (br d, 3H) 1.48 (t, 3 H) 1.13 (br d, 3H). MS ES+ m/z 358 [M+H]+.
Пример 21-2. Элюируемый вторым изомер, с неизвестной абсолютной конфигурацией:
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (s, 1Н) 6.05 (s, 1Н) 5.16 (s, 1Н) 4.87-4.83 (m, 2Н) 4.14 (q, 2 Н) 3.93 (br d, 1H) 3.76-3.69 (m, 3H) 3.54 (br d, 2 H) 3.35 (br d, 1H) 3.25-3.13 (m, 2H) 2.37-2.31 (m, 1H) 2.20 (brd, 3H) 1.51-1.47 (m, 3H) 1.20 (brd, 3H). MS ES+ m/z 358 [M+H]+.
Промежуточный пример 21
(3R)-4-[2-трет-бутокси-6-[2-(5-метил-2-фурил)пирролидин-1-ил]-4-пиридил]-3-метил-морфолин
Figure 00000070
Соединение, указанное в заголовке, получили, как описано в Промежуточном примере 9, за исключением того, что перемешивали в течение 16 ч, с использованием в качестве исходного вещества (3R)-4-(2-трет-бутокси-6-хлор-4-пиридил)-3-метил-морфолина (600 мг, 2.11 ммоль) и 2-(5-метил-2-фурил)пирролидина (383 мг, 2.53 ммоль), с получением указанного продукта (420 мг, 50%). MS ES+ m/z 400 [М+Н]+.
Пример 22
(R) и (S) 6-[2-(5-метил-2-фурил)пирролидин-1-ил]-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он
Figure 00000071
Соединение, указанное в заголовке, получили, как описано в примере 10, с использованием в качестве исходного вещества (3R)-4-[2-трет-бутокси-6-[2-(5-метил-2-фурил)пирролидин-1-ил]-4-пиридил]-3-метил-морфолина (420 мг, 1.05ммоль) с получением указанного продукта в виде диастереомерной смеси (250 мг, 69%). 1Н NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.06-6.03 (m, 1Н), 5.86 (br s, 1H), 5.17-5.15 (m, 1H), 4.87 (d, 1H), 4.75 (br d,, 1 H), 3.95 (br dd, 1H), 3.78-3.70 (m, 3H), 3.61-3.53 (m, 2H), 3.41-3.33 (m, 1H), 3.24-3.12 (m, 2H), 2.27-2.15 (m, 6H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.24-1.14 (m, 3H). MS ES+ m/z 344 [M+H]+. Хиральное разделение посредством СКЖХ дало два изомера.
Пример 22-1. Элюируемый первым изомер, с неизвестной абсолютной конфигурацией:
1Н NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.04 (d, 1Н), 5.86 (br s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.74 (br d, 1H), 3.95 (br d, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.60-3.52 (m, 2H), 3.39-3.34 (m, 1H), 3.25-3.16 (m, 2H), 2.27-2.16 (m, 6H), 2.06 (br s, 1H), 1.16 (br d, 3H). MS ES+ m/z 344 [M+H]+.
Пример 22-2. Элюируемый вторым изомер, с неизвестной абсолютной конфигурацией:
1Н NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.05 (d, 1Н), 5.87 (br s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.74 (brd, 1H), 3.95 (brd, 1H), 3.78-3.71 (m, 3Н), 3.61-3.51 (m, 2H), 3.37-3.18 (m, 3Н), 2.27-2.16 (m, 6H), 2.06 (br s, 1H), 1.22 (d, 3Н). MS ES+ m/z 344 [M+H]+.
Промежуточный пример 22
3-[1-[6-трет-бутокси-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-2-пиридил]пирролидин-2-ил]-N,N-диметил-анилин
Figure 00000072
Соединение, указанное в заголовке, получили, как описано в Промежуточном примере 9, за исключением того, что перемешивали в течение 2 ч при 70°С, с использованием в качестве исходного вещества (3R)-4-(2-трет-бутокси-6-хлор-4-пиридил)-3-метил-морфолина (100 мг, 0.35 ммоль) и г/1,Г/1-диметил-3-пирролидин-2-ил-анилина (100 мг, 0.53 ммоль), с получением указанного продукта (136 мг, 88%). MS ES+ m/z 439 [М+Н]+.
Пример 23
(R) и (S) 6-[2-[3-(диметиламино)фенил]пирролидин-1-ил]-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он
Figure 00000073
Соединение, указанное в заголовке, получили, как описано в примере 10, с использованием в качестве исходного вещества 3-[1-[6-трет-бутокси-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-2-пиридил]пирролидин-2-ил]-N,N-диметил-анилина (136 мг, 0.31 ммоль) с получением указанного продукта в виде диастереомерной смеси (33 мг, 28%). 1Н NMR (500 MHz, ДМСО-d6) δ 7.14-7.04 (m, 1Н), 6.63-6.53 (m, 2Н), 6.50-6.39 (m, 1Н), 4.94-4.74 (m, 3Н), 3.86-3.79 (m, 1Н), 3.75-3.69 (m, 1Н), 3.62 (br d, 2 Н), 3.56-3.42 (m, 4Н), 3.18 (br d, 1Н), 3.08 (br d, 1Н), 2.88-2.85 (m, 6Н), 2.39-2.25 (m, 1Н), 1.97-1.87 (m, 2Н), 1.80 (br d, 1Н), 1.09-1.00 (m, 1.5 Н), 0.77 (br d, 1.5 Н). MS ES+ m/z 383 [М+Н]+.
Промежуточный пример 23
(3R-4-[2-трет-бутокси-6-(3-метилморфолин-4-ил)-4-пиридил]-3-метил-морфолин
Figure 00000074
Соединение, указанное в заголовке, получили, как описано в Промежуточном примере 9, за исключением того, что перемешивали в течение 6 ч при 110°С, с использованием в качестве исходного вещества (3R)-4-(2-трет-бутокси-6-хлор-4-пиридил)-3-метил-морфолина (500 мг, 1.76 ммоль) и 3-метилморфолина (213 мг, 2.1 ммоль), с получением указанного продукта (470 мг, 76%). MS ES+ m/z 350 [М+Н]+.
Пример 24
(R) и (S) 4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(3-метилморфолин-4-ил)-1H-пиридин-2-он
Figure 00000075
Соединение, указанное в заголовке, получили, как описано в примере 10, с использованием в качестве исходного вещества (3R)-4-[2-трет-бутокси-6-(3-метилморфолин-4-ил)-4-пиридил]-3-метил-морфолина (500 мг, 1.42 ммоль) с получением указанного продукта в виде диастереомерной смеси (230 мг, 55%). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30 (s, 1Н) 5.08 (d, 1Н) 4.00-3.55 (m, 10 Н) 3.32-3.16 (m, 3Н) 3.08 (br t, 1Н) 1.26-1.17 (m, 6Н). MS ES+ m/z 294 [M+H]+. Хиральное разделение посредством СКЖХ дало два изомера.
Пример 24-1. Элюируемый первым изомер, с неизвестной абсолютной конфигурацией:
1Н NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.29 (d, 1Н), 5.07 (d, 1Н), 3.95 (br d, 3Н), 3.85-3.69 (m, 7Н), 3.25-3.19 (m, 3Н), 3.05 (br d, 1H), 1.22-1.17 (m, 6H). MS ES+ m/z 294 [M+H]+.
Пример 24-2. Элюируемый вторым изомер, с неизвестной абсолютной конфигурацией:
1Н NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.28 (br s, 1Н), 5.03 (br s, 1H), 3.99-3.72 (m, 10Н), 3.33-3.18 (m, 4H), 1.25-1.18 (m, 6H). MS ES+ m/z 294 [M+H]+.
Промежуточный пример 24
(3R)-4-[2-трет-бутокси-6-[2-(трифторметил)-1-пиперидил]-4-пиридил]-3-метил-морфолин
Figure 00000076
Соединение, указанное в заголовке, получили, как описано в Промежуточном примере 9, с использованием в качестве исходного вещества (3R)-4-(2-трет-бутокси-6-хлор-4-пиридил)-3-метил-морфолина (500 мг, 1.76 ммоль) и 2-(трифторметил)пиперидина (323 мг, 2,11 ммоль), с получением указанного продукта (575 мг, 81%). MS ES+ m/z 402 [М+Н]+.
Пример 25
(R) и (S) 4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[2-(трифторметил)-1-пиперидил]-1Н-пиридин-2-он
Figure 00000077
Соединение, указанное в заголовке, получили, как описано в примере 10, с использованием в качестве исходного вещества (3R)-4-[2-трет-бутокси-6-[2-(трифторметил)-1-пиперидил]-4-пиридил]-3-метил-морфолина (500 мг, 1.24 ммоль) с получением указанного продукта в виде диастереомерной смеси (230 мг, 53%). 1Н NMR (300 MHz, ДМСО-d6) δ 9.71 (br s, 1Н), 5.59-5.55 (m, 1Н), 5.32 (br s, 2H), 3.89 (br s, 3H), 3.69-3.65 (m, 2H), 3.61 (br s, 2H), 3.34-3.32 (m, 2H), 1.91 (br s, 1H), 1.65 (br s, 5 H), 1.06 (br s, 3H). MS ES+ m/z 346 [M+H]+. Хиральное разделение посредством СКЖХ дало два изомера.
Пример 25-1. Элюируемый первым изомер, с неизвестной абсолютной конфигурацией:
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.29 (d, 1Н), 5.20 (d, 1Н), 4.78-4.74 (m, 1Н), 3.99-3.95 (m, 1Н), 3.83-3.75 (m, 3Н), 3.63-3.58 (m, 1Н), 3.39 (br d, 1Н), 3.24-3.18 (m, 3Н), 2.13-2.03 (m, 2Н), 1.80-1.69 (m, 4Н), 1.21 (d, 3 Н). MS ES+ m/z 346 [M+H]+.
Пример 25-2. Элюируемый вторым изомер, с неизвестной абсолютной конфигурацией:
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30 (d, 1Н), 5.20 (d, 1Н), 4.75-4.70 (m, 1Н), 3.97 (br dd, 1Н), 3.81-3.74 (m, 3Н), 3.64-3.59 (m, 1Н), 3.39 (br d, 1H), 3.31-3.20 (m, 3H), 2.11-1.99 (m, 2H), 1.80-1.69 (m, 4H), 1.23 (d, 3H). MS ES+ m/z 346 [M+H]+.
Промежуточный пример 25
4-[6-трет-бутокси-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-2-пиридил]-3-фенил-морфолин
Figure 00000078
Соединение, указанное в заголовке, получили, как описано в Промежуточном примере 9, с использованием в качестве исходного вещества (3R)-4-(2-Трет-бутокси-6-хлор-4-пиридил)-3-метил-морфолин (400 мг, 1.4 ммоль) и 3-фенилморфолине (275 мг, 1.69 ммоль), с получением указанного продукта (360 мг, 62%). MS ES+ m/z 412 [М+Н]+.
Пример 26
(R) и (S) 4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(3-фенилморфолин-4-ил)-1Н-пиридин-2-он
Figure 00000079
Соединение, указанное в заголовке, получили, как описано в примере 10, с использованием в качестве исходного вещества 4-[6-трет-бутокси-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-2-пиридил]-3-фенил-морфолина (350 мг, 0.85 ммоль) с получением указанного продукта в виде диастереомерной смеси (100 мг, 33%). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.27 (m, 3Н), 7.25-7.19 (m, 2Н), 5.35-5.21 (m, 1Н), 5.08-4.98 (m, 1Н), 4.49-4.43 (m, 0.5 Н), 4.33-4.27 (m, 0.5 Н), 4.01-3.82 (m, 4Н), 3.74-3.58 (m, 3Н), 3.57-3.38 (m, 3Н), 3.15-2.93 (m, 3Н), 1.17- 1.06 (m, 1.5 Н), 0.78-0.63 (m, 1.5 Н). MS ES+ m/z 356 [М+Н]+. Хиральное разделение посредством СКЖХ дало два изомера.
Пример 26-1. Элюируемый первым изомер, с неизвестной абсолютной конфигурацией:
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.28 (m, 3Н), 7.25-7.19 (m, 2Н), 5.26 (br s, 1Н), 5.02 (br s, 1H), 4.35-4.26 (m, 1H), 4.00-3.87 (m, 4H), 3.72-3.62 (m, 4H), 3.52-3.42 (m, 2H), 3.00 (br s, 3H), 0.76-0.66 (m, 3H). MS ES+ m/z 356 [M+H]+.
Пример 26-2. Элюируемый вторым изомер, с неизвестной абсолютной конфигурацией:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.27 (m, 3H), 7.23 (br s, 2H), 5.35-5.21 (m, 1H), 5.09-4.90 (m, 1H), 4.57-4.36 (m, 1H), 4.11-3.73 (m, 5 H), 3.71-3.29 (m, 4H), 3.71-3.29 (m, 1H), 3.20-2.90 (m, 3H), 1.13 (brd, 3H). MS ES+ m/z 356 [M+H]+.
Промежуточный пример 26
4-[6-трет-бутокси-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-2-пиридил]-1,4-тиазинана 1-оксид
Figure 00000080
Соединение, указанное в заголовке, получили, как описано в Промежуточном примере 9, за исключением того, что перемешивали в течение ночи при 70°С, с использованием в качестве исходного вещества (3R)-4-(2-трет-бутокси-6-хлор-4-пиридил)-3-метил-морфолина (100 мг, 0.35 ммоль) и 1,4-тиазинана 1-оксида (67 мг, 0.56 ммоль), с получением указанного продукта (70 мг, 54%). MS ES+ m/z 368 [М+Н]+.
Пример 27
4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(1-оксо-1,4-тиазинан-4-ил)-1Н-пиридин-2-он
Figure 00000081
Соединение, указанное в заголовке, получили, как описано в примере 10, с использованием в качестве исходного вещества 4-[6-трет-бутокси-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-2-пиридил]-1,4-тиазинана 1-оксида (70 мг, 0.19 ммоль) с получением указанного продукта (14 мг, 24%). 1Н NMR (500 MHz, ДМСО-d6) δ 5.61 (br s, 1Н), 5.27 (s, 1Н), 3.95-3.84 (m, 4Н), 3.82-3.73 (m, 2Н), 3.71-3.64 (m, 1Н), 3.64-3.57 (m, 1Н), 3.52-3.42 (m, 1Н), 2.99 (td, 1Н), 2.92-2.81 (m, 2Н), 2.67-2.59 (m, 2Н), 2.04-2.11 (m, 2Н), 1.07 (d, 3Н). MS ES+ m/z312 [М+Н]+.
Промежуточный пример 27
4-[6-трет-бутокси-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-2-пиридил]-1,4-тиазинана 1,1-диоксид
Figure 00000082
Соединение, указанное в заголовке, получили, как описано в Промежуточном примере 9, за исключением того, что перемешивали в течение ночи при 70°С, с использованием в качестве исходного вещества (3R)-4-(2-трет-бутокси-6-хлор-4-пиридил)-3-метил-морфолина (100 мг, 0.35 ммоль) и 1,4-тиазинана 1,1-диоксида (71 мг, 0.53 ммоль), с получением указанного продукта (86 мг, 64%). MS ES+ m/z384 [М+Н]+.
Пример 28
6-(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1H-пиридин-2-он
Figure 00000083
Соединение, указанное в заголовке, получили, как описано в примере 10, с использованием в качестве исходного вещества 4-[6-трет-бутокси-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-2-пиридил]-1,4-тиазинана 1,1-диоксида (86 мг, 0.22 ммоль) с получением указанного продукта (38 мг, 52%). 1H NMR (500 MHz, DMCO-d6) δ 5.72 (br s, 1 H), 5.37 (br s, 1 H), 3.96 - 3.86 (m, 6 H), 3.72 - 3.65 (m, 1 H), 3.63 - 3.57 (m, 1 H), 3.50 - 3.43 (m, 1 H), 3.38 (m, 2 H), 3.18 (br d, 1 H), 3.09 - 3.05 (m, 3 H), 3.03 - 2.94 (m, 1 H), 1.07 (d, 3 H). MS ES+ m/z328 [M+H]+.
Промежуточный пример 28
1-[4-[6-трет-бутокси-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-2-пиридил]пиперазин-1-ил]этанон
Figure 00000084
Соединение, указанное в заголовке, получили, как описано в Промежуточном примере 9, за исключением того, что перемешивали в течение 2 ч при 70°С, с использованием в качестве исходного вещества (3R)-4-(2-трет-бутокси-6-хлор-4-пиридил)-3-метил-морфолина (100 мг, 0.35 ммоль) и 1-пиперазин-1-илэтанона (67 мг, 0.562 ммоль), с получением указанного продукта (67 мг, 48%). MS ES+ m/z 378 [М+Н]+.
Пример 29
6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1H-пиридин-2-он
Figure 00000085
Соединение, указанное в заголовке, получили, как описано в примере 10, с использованием в качестве исходного вещества 1-[4-[6-трет-бутокси-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-2-пиридил]пиперазин-1-ил]этанона (67 мг, 0.18 ммоль) с получением указанного продукта (31 мг, 54%). 1H NMR (500 MHz, DMCO-d6) δ 5.42 (br s, 1 H), 5.20 (br s, 1 H), 3.97 - 3.83 (m, 2 H), 3.76 - 3.63 (m, 1 H), 3.63 - 3.54 (m, 1 H), 3.54 - 3.39 (m, 5 H), 3.32 - 3.28 (m, 2 H), 3.27 - 3.16 (m, 3 H), 2.99 (td, 1 H), 2.03 (s, 3 H), 1.07 (d, 3 H). MS ES+ m/z 321 [M+H]+.
Промежуточный пример 29
(3R)-4-[2-трет-бутокси-6-[(2R)-2-фенил-1-пиперидил]-4-пиридил]-3-метил-морфолин
Figure 00000086
Соединение, указанное в заголовке, получили, как описано в Промежуточном примере 9, за исключением того, что перемешивали в течение 2 ч при 70°С, с использованием в качестве исходного вещества (3R)-4-(2-трет-бутокси-6-хлор-4-пиридил)-3-метил-морфолина (100 мг, 0.35 ммоль) и (2R)-2-фенилпиперидина (85 мг, 0.53 ммоль), с получением указанного продукта (137 мг, 91%). MS ES+ m/z 410 [М+Н]+.
Пример 30
4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[(2R)-2-фенил-1-пиперидил]-1H-пиридин-2-он
Figure 00000087
Соединение, указанное в заголовке, получили, как описано в примере 10, с использованием в качестве исходного вещества (3R)-4-[2-трет-бутокси-6-[(2R)-2-фенил-1-пиперидил]-4-пиридил]-3-метил-морфолина (137 мг, 0.33 ммоль) с получением указанного продукта (30 мг, 25%). 1H NMR (500MHz, ДМСО) δ 10.07 (br s, 1 Н), 7.39 - 7.09 (m, 5Н), 5.42 - 5.27 (m, 1H), 5.12 - 5.04 (m, 1H), 5.03 - 4.92 (m, 1 Н), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.75 - 3.69 (m, 1 Н), 3.63 - 3.58 (m, 1 Н), 3.57 - 3.52 (m, 1 Н), 3.52 -3.45 (m, 1H), 3.42 - 3.29 (m, 2Н), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 3.15 - 3.09 (m, 1H), 2.93 - 2.83 (m, 1 Н), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.87 - 1.78 (m, 1 Н), 1.71 - 1.55 (m, 1 Н), 1.54 - 1.43 (m, 2Н), 0.86 - 0.73 (m, 3H). MS ES+ m/z 354 [М+Н]+.
Промежуточный пример 30
(3R)-4-[2-трет-бутокси-6-(4-метил-2-фенил-пиперазин-1-ил)-4-пиридил]-3-метил-морфолин
Figure 00000088
Соединение, указанное в заголовке, получили, как описано в Промежуточном примере 9, за исключением того, что перемешивали в течение 2 ч при 70°С, с использованием в качестве исходного вещества (3R)-4-(2-трет-бутокси-6-хлор-4-пиридил)-3-метил-морфолина (100 мг, 0.35 ммоль) и 1-метил-3-фенил-пиперазина (93 мг, 0.53 ммоль), с получением указанного продукта (149 мг, 95%). MS ES+ m/z 425 [М+Н]+.
Пример 31
4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(4-метил-2-фенил-пиперазин-1-ил)-1H-пиридин-2-он
Figure 00000089
Соединение, указанное в заголовке, получили, как описано в примере 10, с использованием в качестве исходного вещества (3R)-4-[2-трет-бутокси-6-(4-метил-2-фенил-пиперазин-1-ил)-4-пиридил]-3-метил-морфолина (149 мг, 0.35 ммоль) с получением указанного продукта (42 мг, 32%). 1H NMR (500MHz, ДМСО) δ 7.41 -7.09 (m, 5Н), 5.84 - 5.68 (m, 1H), 5.41 - 5.20 (m, 1H), 5.19 - 4.88 (m, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 1H), 3.65 - 3.50 (m, 2Н), 3.47 - 3.08 (m, 5Н), 3.02 - 2.94 (m, 0.5Н), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.73 - 2.63 (m, 1H), 2.61 - 2.55 (m, 0.5Н), 2.45 - 2.38 (m, 0.5Н), 2.37 - 2.28 (m, 0.5Н), 2.17 (s, 3Н), 1.09 - 0.97 (m, 1.5Н), 0.84 - 0.71 (m, 1.5Н). MS ES+ m/z 369 [М+Н]+.
Промежуточный пример 31
4-[6-трет-бутокси-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-2-пиридил]-3-(трифторметил)морфолин
Figure 00000090
Соединение, указанное в заголовке, получили, как описано в Промежуточном примере 9, за исключением того, что перемешивали в течение ночи при 70°С, с использованием в качестве исходного вещества (3R)-4-(2-трет-бутокси-6-хлор-4-пиридил)-3-метил-морфолина (100 мг, 0.35 ммоль) и 3-(трифторметил)морфолина гидрохлорида (101 мг, 0.53 ммоль), с получением указанного продукта (74 мг, 52%). MS ES+ m/z 404 [М+Н]+.
Пример 32
4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[3-(трифторметил)морфолин-4-ил]-1H-пиридин-2-он
Figure 00000091
Соединение, указанное в заголовке, получили, как описано в примере 10, с использованием в качестве исходного вещества 4-[6-трет-бутокси-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-2-пиридил]-3-(трифторметил)морфолина (74 мг, 0.18 ммоль) с получением указанного продукта (16 мг, 26%). 1H NMR (500MHz, ДМСО) δ 6.39 -6.32 (m, 0.5Н), 5.87 - 5.79 (m, 0.5Н), 5.69 - 5.58 (m, 1H), 5.44 - 5.36 (m, 1H), 5.24 - 5.09 (m, 1 Н), 4.21 - 4.09 (m, 1H), 3.99 - 3.82 (m, 3H), 3.75 - 3.63 (m, 3H), 3.63 - 3.55 (m, 1 Н), 3.55 - 3.27 (m, 4Н), 3.26 - 3.15 (m, 1H), 3.08 - 2.92 (m, 1H), 1.16 - 0.99 (m, 3H). MS ES+ m/z 348 [М+Н]+.
Промежуточный пример 32
(3R)-4-[2-трет-бутокси-6-(3-циклопропилморфолин-4-ил)-4-пиридил]-3-метил-морфолин
Figure 00000092
Соединение, указанное в заголовке, получили, как описано в Промежуточном примере 9, за исключением того, что перемешивали в течение 2 ч при 70°С, с использованием в качестве исходного вещества (3R)-4-(2-трет-бутокси-6-хлор-4-пиридил)-3-метил-морфолина (100 мг, 0.35 ммоль) и 3-циклопропилморфолина (67 мг, 0.56 ммоль), с получением указанного продукта (93 мг, 70%). MS ES+ m/z 376 [М+Н]+.
Пример 33
6-(3-циклопропилморфолин-4-ил)-4-[(3R)-3-метил мо рфолин-4-ил]-1H-пиридин-2-он
Figure 00000093
Соединение, указанное в заголовке, получили, как описано в примере 10, с использованием в качестве исходного вещества 4-[6-трет-бутокси-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-2-пиридил]-3-(трифторметил)морфолина (93 мг, 0.25 ммоль) с получением указанного продукта (6 мг, 7%). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 5.30 (d, 1 Н), 5.15 (t, 1 Н), 3.84 - 3.73 (m, 5 Н), 3.70 - 3.53 (m, 4 Н), 3.52 - 3.46 (m, 1 Н), 3.46 -3.36 (m, 1 Н), 3.33 - 3.18 (m, 3 Н), 3.08 - 2.99 (m, 1 Н), 2.91 - 2.78 (m, 2 Н), 2.73 - 2.63 (m, 1 Н), 1.32 - 1.21 (m, 1 Н), 1.08 (d, 1 Н), 1.05 (d, 2 Н), 0.37 - 0.22 (m, 3 Н), 0.14 - -0.07 (m, 3 Н). MS ES+ m/z 320 [M+H]+.
Промежуточный пример 33
(3R)-4-[2-трет-бутокси-6-[(2S)-2-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-4-пиридил]-3-метил-морфолин
Figure 00000094
Соединение, указанное в заголовке, получили, как описано в Промежуточном примере 9, за исключением того, что перемешивали в течение 2 ч при 70°С, с использованием в качестве исходного вещества (3R)-4-(2-трет-бутокси-6-хлор-4-пиридил)-3-метил-морфолина (100 мг, 0.35 ммоль) и (2S)-2-(трифторметил)пирролидина (73 мг, 0.53 ммоль), с получением указанного продукта (79 мг, 58%). MS ES+ m/z 388 [М+Н]+.
Пример 34
4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[(2S)-2-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-1H-пиридин-2-он
Figure 00000095
Соединение, указанное в заголовке, получили, как описано в примере 10, с использованием в качестве исходного вещества (3R)-4-[2-трет-бутокси-6-[(2S)-2-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-4-пиридил]-3-метил-морфолина (79 мг, 0.2 ммоль) с получением указанного продукта (36 мг, 53%). 1H NMR (500 MHz, ДМСО-d6) δ 9.74 (br s, 1 Н), 5.44 (s, 1 Н), 5.34 (s, 1 Н), 4.99 (m, 1 Н), 3.94 - 3.83 (m, 2 Н), 3.72 - 3.64 (m, 1 Н), 3.64 - 3.54 (m, 2 Н), 3.46 (td, 1 Н), 3.39 - 3.34 (m, 2 Н), 3.31 - 3.22 (m, 1 Н), 2.99 (td, 1 Н), 2.05 - 1.97 (m, 3 Н), 1.07 (d, 3 Н). MS ES+ m/z 332 [M+H]+.
Промежуточный пример 34
(3R)-4-[2-трет-бутокси-6-[(2R)-2-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-4-пиридил]-3-метил-морфолин
Figure 00000096
Соединение, указанное в заголовке, получили, как описано в Промежуточном примере 9, за исключением того, что перемешивали в течение 2 ч при 70°С, с использованием в качестве исходного вещества (3R)-4-(2-трет-бутокси-6-хлор-4-пиридил)-3-метил-морфолина (100 мг, 0.35 ммоль) и (2R)-2-(трифторметил)пирролидина (73 мг, 0.53 ммоль), с получением указанного продукта (76 мг, 56%). MS ES+ m/z 388 [М+Н]+.
Пример 35
4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[(2R)-2-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-1H-пиридин-2-он
Figure 00000097
Соединение, указанное в заголовке, получили, как описано в примере 10, с использованием в качестве исходного вещества (3R)-4-[2-трет-бутокси-6-[(2R)-2-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-4-пиридил]-3-метил-морфолина (76 мг, 0.2 ммоль) с получением указанного продукта (34 мг, 52%). NMR (500 MHz, ДМСО-d6) δ 9.75 (br s, 1 Н), 5.44 (s, 1 Н), 5.33 (s, 1 Н), 4.98 (m, 1 Н), 3.89 (m, 2 Н), 3.73 - 3.65 (m, 1 Н), 3.65 - 3.55 (m, 2 Н), 3.46 (td, 1 Н), 3.32 - 3.24 (m, 2 Н), 2.99 (td, 1 Н), 2.12-1.95 (m, 4 Н), 1.07 (d, 3 Н). MS ES+ m/z 332 [М+Н]+.
Пример 36
(R) и (S) 6-[2-(3-хлорфенил)пирролидин-1-ил]-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1H-пиридин-2-он
Figure 00000098
(3R)-4-(2-трет-бутокси-6-хлор-4-пиридил)-3-метил-морфолин (1 г, 3.52 ммоль), 2-(3-хлорфенил)пирролидин (764 мг, 4.2 ммоль), Хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий(II) (110 мг, 0.35 ммоль) и K3PO4 (1.5 г, 7.04 ммоль) растворили в безв. 1,4-диоксане (10 мл) и дегазировали азотом в течение 5 мин. Получившуюся смесь нагревали в микроволновой печи при 100°С в течение 1 ч. После охлаждения до КТ смесь отфильтровали через целит и фильтрат разбавили водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, отфильтровали, сконцентрировали и очистили на колонке с силикагелем с элюцией 20% EtOAc/петролейный эфир. Промежуточное соединение растворили в ДХМ (10 мл) и ТФУ (1.87 мл, 24.5 ммоль) добавили медленно при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, затем подщелачили насыщ. водн. NaHCO3 и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали, сконцентрировали и очистили на колонке с силикагелем с элюцией 5% МеОН/ДХМ с получением соединения, указанного в заголовке (190 мг, 14%). 1H NMR (400MHz, CDCI3) δ 7.27 (br. s, 1H), 7.25 - 7.24 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.07 (br d, 1H), 5.15 (dd, 1H), 4.77 - 4.64 (m, 2H), 3.95 - 3.89 (m, 1H), 3.76 - 3.65 (m, 3H), 3.59 - 3.45 (m, 3H), 3.20 - 3.06 (m, 2H), 2.49 - 2.38 (m, 1 H), 2.08 - 1.91 (m, 3H), 1.21 (d, 1.5 H), 0.99 (d, 1.5 H). MS ES+ m/z 374 [M+H]+. Хиральное разделение посредством СКЖХ дало два изомера.
Пример 36-1. Элюируемый первым изомер, с неизвестной абсолютной конфигурацией:
1H NMR (400MHz, DMCO-d6) δ 7.33 (d, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.15 (br d, 1H), 5.05-4.90 (m, 3H), 3.83 (br dd, 1H), 3.73 - 3.40 (m, 6H), 3.19 (br d, 1H), 2.86 (dt, 1H), 2.35 - 2.27 (m, 1H), 1.93 - 1.77 (m, 3H), 1.04 (d, 3H). MS ES+ m/z 374 [M+H]+.
Пример 36-2. Элюируемый вторым изомер, с неизвестной абсолютной конфигурацией:
1H NMR (400MHz, DMCO-d6) δ 7.33 (d, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 7.17 (br d, 1H), 4.99 - 4.79 (m, 3H), 3.84 - 3.73 (m, 2H), 3.62 - 3.33 (m, 5H), 3.10 (br d, 1H), 2.88 (dt, 1H), 2.38 - 2.30 (m, 1H), 1.93 - 1.75 (m, 3H), 0.77 (br d, 3H). MS ES+ m/z 374 [M+H]+.
Пример 37
6-[2-(3-циклопропилфенил)пирролидин-1-ил]-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он
Figure 00000099
2-циклопропил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (189 мг, 1.13 ммоль), Хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий(II) (29 мг, 0.09 ммоль) и 0.5М водн. K3PO4 (5 мл) растворили в ТГФ (10 мл) и получившуюся смесь дегазировали аргоном в течение 15 мин. 6-[2-(3-хлорфенил)пирролидин-1-ил]-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он (350 мг, 0.93 ммоль) добавили и получившуюся смесь нагревали в микроволновой печи при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь отфильтровали через целит и фильтрат разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали, сконцентрировали и очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (с использованием 0.1% муравьиной кислоты в MeCN). Неочищенный продукт дополнительно очистили на колонке с силикагелем с элюцией 5% МеОН/ДХМ с получением соединения, указанного в заголовке (45 мг, 4%). 1H NMR (400MHz, CDCI3) δ 7.19 (td,, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 3H), 5.12 (dd, 1H), 4.77 - 4.66 (m, 2Н), 3.95 -3.89 (m, 1H), 3.72 - 3.64 (m, 3H), 3.59 - 3.43 (m, 3H), 3.21 - 3.09 (m, 2Н), 2.41 (br dd, 1H), 2.10 - 1.92 (m, 3H), 1.86 (td, 1H), 1.21 (br d, 2H), 1.00 - 0.93 (m, 3H), 0.68 - 0.63 (m, 2H). MS ES+ m/z 380 [M+H]+.
Промежуточный пример 35
(3R)-4-[2-трет-бутокси-6-[2-(2-пиридил)пирролидин-1-ил]-4-пиридил]-3-метил-морфолин
Figure 00000100
(3R)-4-(2-трет-бутокси-6-хлор-4-пиридил)-3-метил-морфолин (750 мг, 2.64 ммоль), 2-пирролидин-2-илпиридин (469 мг, 3.16 ммоль) и KOtBu (591 мг, 5.3 ммоль) растворили в безв. 1,4-диоксане (10 мл) и получившуюся реакционную смесь дегазировали азотом в течение 15 минут. Затем добавили XPhos (207 мг, 0.26 ммоль) и Pd(OAc)2 (59 мг, 0.26 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 110°С в закрытой пробирке в течение 16 часов. После охлаждения до КТ смесь отфильтровали через целит и фильтрат разбавили водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, отфильтровали, сконцентрировали и очистили на колонке с силикагелем с элюцией 20% EtOAc/петролейный эфир с получением соединения, указанного в заголовке (470 мг, 45%). MS ES+ m/z 397 [М+Н]+.
Пример 38
(R) и (S) 4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[2-(2-пиридил)пирролидин-1-ил]-1H-пиридин-2-он
Figure 00000101
Соединение, указанное в заголовке, получили, как описано в примере 10, с использованием в качестве исходного вещества (3R)-4-[2-трет-бутокси-6-[2-(2-пиридил)пирролидин-1-ил]-4-пиридил]-3-метил-морфолина (470 мг, 1.18 ммоль) с получением указанного продукта в виде диастереомерной смеси (230 мг, 57%).1H NMR (400MHz, CDCI3) δ 8.61 - 8.57 (m, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1 Н), 7.19 (br t, 2Н), 5.15 (br d, 1 H), 4.88 - 4.82 (m, 1 H), 4.73 - 4.67 (m, 1H), 3.90 (br d, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 1H), 3.71 - 3.46 (m, 5H), 3.17 - 3.02 (m, 2H), 2.54 - 2.41 (m, 1H), 2.21 - 2.05 (m, 3H), 1.17 (br d, 1.5H), 0.93 (br d, 1.5H). MS ES+ m/z 341 [M+H]+. Хиральное разделение посредством СКЖХ дало два изомера.
Пример 38-1. Элюируемый первым изомер, с неизвестной абсолютной конфигурацией:
1H NMR (400MHz, CDCI3) δ 8.60 (d, 1H), 7.66 (dt, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 2Н), 5.16 (d, 1H), 4.87 (dd, 1H), 4.73 (d, 1H), 3.91 (dd, 1H), 3.77 - 3.62 (m, 4Н), 3.56 - 3.48 (m, 2Н), 3.18 - 3.02 (m, 2Н), 2.46 (qd, 1H), 2.22 - 2.06 (m, 3H), 1.18 (d, 3H). MS ES+ m/z 341 [М+Н]+.
Пример 38-2. Элюируемый вторым изомер, с неизвестной абсолютной конфигурацией:
1H NMR (400MHz, CDCI3) δ 8.58 (dd, 1H),7.64(dt, 1H), 7.21 -7.16(m, 2H), 5.14 (d, 1H), 4.84 (dd, 1H), 4.67 (d, 1H), 3.92 - 3.80 (m, 2H), 3.66 - 3.46 (m, 5H), 3.14 - 3.03 (m, 2H), 2.54-2.44 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 3H), 0.93 (d, 3H). MS ES+ m/z 341 [M+H]+.
Промежуточный пример 36
(3R)-4-[2-трет-бутокси-6-(2-тиазол-2-илпирролидин-1-ил)-4-пиридил]-3-метил-морфолин
Figure 00000102
Соединение, указанное в заголовке, получили, как описано в Промежуточном примере 35, с использованием в качестве исходного вещества (3R)-4-(2-трет-бутокси-6-хлор-4-пиридил)-3-метил-морфолина (400 мг, 1.4 ммоль) и 2-пирролидин-2-илтиазола гидрохлорида (321 мг, 1.69 ммоль), с получением указанного продукта (110 мг, 19%). MS ES+ m/z 403 [М+Н]+.
Пример 39
(R) и (S) 4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(2-тиазол-2-илпирролидин-1-ил)-1Н-пиридин-2-он
Figure 00000103
Соединение, указанное в заголовке, получили, как описано в примере 10, с использованием в качестве исходного вещества (3R)-4-[2-трет-бутокси-6-(2-тиазол-2-илпирролидин-1-ил)-4-пиридил]-3-метил-морфолина (100 мг, 0.24 ммоль) с получением указанного продукта в виде диастереомерной смеси (10 мг, 12%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.75 (dd, 1 Н) 5.25 -5.12 (m, 2 Н) 4.88 (br s, 1 Н) 3.92 (br d, 1 H) 3.72 - 3.64 (m, 4 H) 3.54 - 3.48 (m, 2 H) 3.21 - 3.11 (m, 2 H) 2.48 (br d, 1 H) 2.28 - 2.14 (m, 4 H) 1.25 (s, 1 H) 1.19 (br d, 1 H) 1.01 (br d, 1 H). MS ES+ m/z 347 [M+H]+.
Пример 40
(R) и (S) 6-[2-(5-метилизоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил]-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1H-пиридин-2-он
Figure 00000104
(3R)-4-(2-трет-бутокси-6-хлор-4-пиридил)-3-метил-морфолин (500 мг, 1.76 ммоль), 5-метил-3-пирролидин-2-ил-изоксазол (321 мг, 2.11 ммоль) и KOtBu (3.94 мг, 3.5 ммоль) растворили в толуоле (10 мл) и получившуюся реакционную смесь дегазировали азотом в течение 15 минут. Затем добавили XPhos (138 мг, 0.17 ммоль) и Pd(OAc)2 (39 мг, 0.17 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 110°С в закрытой пробирке в течение 16 часов. После охлаждения до КТ смесь отфильтровали через целит и фильтрат разбавили водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, отфильтровали, сконцентрировали и очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (используя 0.1% муравьиную кислоту в MeCN) с получением указанного продукта в виде диастереомерной смеси (200 мг, 33%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5.83 (br d, 1 Н) 5.17 (br s, 1 H) 4.92 - 4.87 (m, 2 H) 3.94 (br d, 1 H) 3.74 -3.68 (m, 4 H) 3.52 (br d, 2 H) 3.24-3.10 (m, 2 H) 2.38 (d, 4 H) 2.12 (br s, 3 H) 1.20 (br d, 1.5 H) 1.05 (br d, 1.5 H). MS ES+ m/z 345 [M+H]+.
Хиральное разделение посредством СКЖХ дало два изомера.
Пример 40-1. Элюируемый первым изомер, с неизвестной абсолютной конфигурацией:
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5.84 (s, 1 Н) 5.16 (s, 1 Н) 4.92 - 4.89 (m, 2 Н) 3.94 (br dd, 1 Н) 3.75 - 3.68 (m, 4 Н) 3.55 - 3.49 (m, 2 Н) 3.24 - 3.19 (m, 1 Н) 3.12 (br dd, 1 H) 2.38 (s, 4 H) 2.12 (br t, 3 H) 1.20 (br d, 3 H). MS ES+ m/z 345 [M+H]+.
Пример 40-2. Элюируемый вторым изомер, с неизвестной абсолютной конфигурацией:
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5.83 (s, 1 H) 5.16 (brs, 1 H) 4.90 (brs, 2 H) 3.92 (br s, 1 H) 3.70 (br d, 4 H) 3.53 (br s, 2 H) 3.16 (brs, 2 H) 2.37 (s, 4 H) 2.12 (brs, 3 H) 1.06 (br s, 3 H). MS ES+ m/z 345 [M+H]+.
Пример 41
1-метил-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[(2Р)-2-(трифторметил)-1-пиперидил]пиридин-2-он
Figure 00000105
LiOtBu (111 мг, 1.39 ммоль) и метилйодид (0.19 мл, 1.39 ммоль) добавили в раствор 4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[(2R)-2-(трифторметил)-1-пиперидил]-1Н-пиридин-2-она (240 мг, 0.7 ммоль) в ацетоне (10 мл) и получившуюся смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. После охлаждения до КТ смесь сконцентрировали. Воду (10 мл) добавили и смесь экстрагировали EtOAc (3 × 10 мл). Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали, сконцентрировали и очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением продукта в виде осадка (40 мг, 12%). 1H NMR (400 MHz, DMCO-d6) VT 90°С: δ 5.80 (s, 1H), 5.31 (d, 1H), 4.04-3.85 (m, 3H), 3.67-3.61 (m, 2Н), 3.50-3.43 (m, 1H), 3.26-3.18 (m, 5Н), 3.06-3.02 (m, 1H), 2.88-2.85 (m, 1H), 2.00-1.99 (m, 1H), 1.83-1.81 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 4Н), 1.08 (d, 3H). MS ES+ m/z 360 [М+Н]+.
Промежуточный пример 37
5-[6-трет-бутокси-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-2-пиридил]-8-окса-5-азаспиро[3.5]нонан
Figure 00000106
Соединение, указанное в заголовке, получили, как описано в Промежуточном примере 9, за исключением того, что нагревали в микроволновой печи при 130°С в течение 2 ч, с использованием в качестве исходного вещества (3R)-4-(2-трет-бутокси-6-хлор-4-пиридил)-3-метил-морфолина (100 мг, 0.35 ммоль) и 8-окса-5-азаспиро[3.5]нонана (54 мг, 0.42 ммоль), с получением указанного продукта (86 мг, 65%). MS ES+ m/z 376 [М+Н]+.
Пример 42
4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(8-окса-5-азаспиро[3.5]нонан-5-ил)-1H-пиридин-2-он
Figure 00000107
Соединение, указанное в заголовке, получили, как описано в примере 10, с использованием в качестве исходного вещества 5-[6-трет-бутокси-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-2-пиридил]-8-окса-5-азаспиро[3.5]нонана (130 мг, 0.35 ммоль) с получением указанного продукта (35 мг, 31%). 1H NMR (500 MHz, ДМСО-d6) δ 10.21 (br. s, 1H), 5.21 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 3.88-3.83 (m, 2Н), 3.69-3.58 (m, 4Н), 3.48-3.42 (m, 3H), 3.31-3.28 (m, 1H), 3.18-3.17 (m, 2Н), 2.99-2.96 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 4Н), 1.64-1.61 (m, 2Н), 1.07 (d, 3H). MS ES+ m/z 320 [M+H]+.
Промежуточный пример 38
4-[6-трет-бутокси-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-2-пиридил]-3-(трифторметил)морфолин
Figure 00000108
Соединение, указанное в заголовке, получили, как описано в Промежуточном примере 9, за исключением того, что нагревали в микроволновой печи при 150°С в течение 3 ч, с использованием в качестве исходного вещества (3R)-4-(2-трет-бутокси-6-хлор-4-пиридил)-3-метил-морфолина (400 мг, 1.4 ммоль) и 3-(трифторметил)морфолина (330 мг, 1.68 ммоль), с получением указанного продукта (330 мг, 58%). MS ES+ m/z 404 [М+Н]+.
Пример 43
4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[3-(трифторметил)морфолин-4-ил]-1H-пиридин-2-он
Figure 00000109
Соединение, указанное в заголовке, получили, как описано в примере 10, с использованием в качестве исходного вещества 4-[6-трет-бу,токси-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-2-пиридил]-3-(трифторметил)морфолина (350 мг, 0.87 ммоль) с получением указанного продукта в виде диастереомерной смеси (200 мг, 65%). MS ES+ m/z 348 [М+Н]+.
Хиральное разделение посредством СКЖХ дало два изомера.
Пример 43-1. Элюируемый первым изомер, с неизвестной абсолютной конфигурацией:
1H NMR (400 MHz, ДМСО-d6): δ 9.9-9.6 (br. s, 1H), 5.62 (d, 1H), 5.38 (s, 1H), 5.15 (br. s, 1H), 4.13 (d, 1H), 3.91-3.86 (m, 2.3H), 3.67-3.58 (m, 3H), 3.5-3.4 (m, 2H), 3.38-3.25 (m, 3H), 3.17 (q, 1H), 3.01-2.95 (m, 1H), 1.06 (d, 3H). MS ES+ m/z 348 [M+H]+.
Пример 43-2. Элюируемый вторым изомер, с неизвестной абсолютной конфигурацией:
1H NMR (400 MHz, DMCO-d6); δ 9.9-9.6 (br. s, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 5.15(br. s, 1H), 4.13 (d, 1H), 3.91-3.86 (m, 3H), 3.68-3.57 (m, 4H), 3.49-3.42 (m,2H), 3.286 (s, 1H), 3.17 (q, 1H), 3.01-2.94 (m, 1H), 1.06 (d, 3H). MS ES+ m/z348 [M+H]+.
Промежуточный пример 39
(3R)-4-[2-трет-бутокси-6-[2-(3-метоксифенил)-1-пиперидил]-4-пиридил]-3-метил-морфолин
Figure 00000110
Соединение, указанное в заголовке, получили, как описано в Промежуточном примере 9, за исключением того, что перемешивали в течение 4 ч, с использованием в качестве исходного вещества (3R)-4-(2-трет-бутокси-6-хлор-4-пиридил)-3-метил-морфолина (500 мг, 1.7 ммоль) и 2-(3-метоксифенил)пиперидина (404 мг, 2.11 ммоль), с получением указанного продукта (460 мг, 61%). MS ES+ m/z 440 [М+Н]+.
Пример 44
6-[2-(3-метоксифенил)-1-пиперидил]-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1H-пиридин-2-он
Figure 00000111
Соединение, указанное в заголовке, получили, как описано в примере 10, с использованием в качестве исходного вещества (3R)-4-[2-трет-бутокси-6-[2-(3-метоксифенил)-1-пиперидил]-4-пиридил]-3-метил-морфолина (460 мг, 1 ммоль) с получением указанного продукта в виде диастереомерной смеси (390 мг, 98%). MS ES+ m/z 384 [М+Н]+.
Хиральное разделение посредством СКЖХ дало два изомера.
Пример 44-1. Элюируемый первым изомер, с неизвестной абсолютной конфигурацией:
1H NMR (500MHz, CDCI3) δ 7.20 (t, 1H), 6.83 - 6.71 (m, 3H), 5.21 (d, 1H), 5.11 (d, 1H), 4.28 (br dd, 1H), 3.92 (br d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.68 (d, 2H), 3.59 - 3.43 (m, 3H), 3.16 - 3.03 (m, 3H), 2.01 - 1.85 (m, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 4H), 0.89 (d, 3H). MS ES+ m/z 384 [M+H]+.
Пример 44-2. Элюируемый вторым изомер, с неизвестной абсолютной конфигурацией:
1H NMR (400MHz, CDCI3) δ 7.26 - 7.20 (m, 1H), 6.84 - 6.74 (m, 3H), 5.22 (d, 1H), 5.11 (d, 1 Н), 4.56 (br t, 1H), 3.92 (br dd, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.72 - 3.62 (m, 3H), 3.54 (dt, 1H), 3.41 - 3.31 (m, 2H), 3.20 - 3.04 (m, 2H), 2.10 - 1.93 (m, 2H), 1.73 (br dd, 4H), 1.19 (d, 3H). MS ES+ m/z 384 [M+H]+.
Промежуточный пример 40
трет-бутил 4-[6-трет-бутокси-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-2-пиридил]-3-(трифторметил)пиперазин-1-карбоксилат
Figure 00000112
Соединение, указанное в заголовке, получили, как описано в Промежуточном примере 9, за исключением того, что нагревали в микроволновой печи при 130°С в течение 3 ч, с использованием в качестве исходного вещества (3R)-4-(2-трет-бутокси-6-хлор-4-пиридил)-3-метил-морфолина (200 мг, 0.7 ммоль) и трет-бутил 3-(трифторметил)пиперазин-1-карбоксилата (214 мг, 0.84 ммоль), с получением указанного продукта (150 мг, 43%). MS ES+ m/z 503 [М+Н]+.
Промежуточный пример 41
4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-1H-пиридин-2-он
Figure 00000113
Соединение, указанное в заголовке, получили, как описано в примере 10, с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил 4-[6-трет-бутокси-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-2-пиридил]-3-(трифторметил)пиперазин-1-карбоксилата (300 мг, 0.6 ммоль) с получением указанного продукта (150 мг, 72%). MS ES+ m/z 347 [М+Н]+.
Пример 45
6-[4-ацетил-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1H-пиридин-2-он
Figure 00000114
Ацетилхлорид (0.04 мл, 0.53 ммоль) и Et3N (0.1 мл, 0.7 ммоль) добавили в раствор 4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-1Н-пиридин-2-она (100 мг, 0.35 ммоль) в ДХМ (2 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Воду (5 мл) добавили и смесь экстрагировали с помощью ДХМ (3 × 5 мл). Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали и сконцентрировали. Остаток растворили в EtOH (1 мл) и 3 М метиламин в EtOH (3 мл) добавили при КТ. Получившуюся смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, сконцентрировали и очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного продукта (60 мг, 53%). 1H NMR (400 MHz, DMCO-d6); δ 9.77 (br. s, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.33 (bs, 1H), 3.90-3.86 (m, 4H), 3.67-3.63 (m, 2H), 3.51-3.45 (m, 2H), 3.34-3.28 (m, 3H), 3.20-3.18 (m, 2H), 3.08-3.01 (m, 2H), 2.01 (s, 2H), 1.10-1.08 (m, 3H). MS ES+ m/z 389 [M+H]+.
Пример 46
6-[4-(5-фторпиридин-3-карбонил)-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1H-пиридин-2-он
Figure 00000115
К перемешанному раствору 4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-1Н-пиридин-2-она (100 мг, 0.3 ммоль) и 5-фторпиридин-3-карбоновой кислоты (45 мг, 0.32 ммоль) в ДМФ (2 мл), добавили DIPEA (0.15 мл, 0.87 ммоль) и ТЗР (0.17 мл, 0.58 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Смесь влили в ледяную воду (10 мл) и экстрагировали EtOAc (3 × 10 мл). Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали, сконцентрировали и очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного продукта (30 мг, 22%). 1H NMR (400 MHz, DMCO-d6) VT при 90°С: δ 9.40 (br. s, 1H), 8.64 (d, 1 Н), 8.43 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.44 (s 1H), 5.40 (br. s, 1H), 4.31 (br. s, 1H), 3.93-3.67 (m, 4Н), 3.67-3.60 (m, 2Н), 3.50-3.45 (m, 2Н), 3.34-2.23 (m, 3H), 3.07-2.96 (m, 1H), 1.10-1.07 (m, 3H). MS ES+ m/z 470 [М+Н]+.
Пример 47
6-[4-[2-(4-фторфенил)ацетил]-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1H-пиридин-2-он
Figure 00000116
Соединение, указанное в заголовке, получили, как описано в примере 49, заменив 5-фторпиридин-3-карбоновую кислоту на 2-(4-фторфенил)уксусную кислоту (49 мг, 0.32 ммоль) с получением указанного продукта (40 мг, 28%). 1H NMR (400 MHz, DMCO-d6) VT 90°С: δ 9.40 (br. s, 1H), 7.22 (t, 2Н), 7.06 (t, 2Н), 5.64 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.34 (br. s, 1H), 4.46 (br. s, 1H), 4.00-3.86 (m, 4H), 3.76-3.60 (m, 4H), 3.48 (t, 1H), 3.34-3.03 (m, 5H), 1.09 (t, 3H). MS ES+ m/z 483 [M+H]+.
Пример 48
4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[4-(тетрагидрофуран-2-карбонил)-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-1Н-пиридин-2-он
Figure 00000117
Соединение, указанное в заголовке, получили, как описано в примере 49, заменив 5-фторпиридин-3-карбоновую кислоту на тетрагидрофуран-2-карбоновую кислоту (36 мг, 0.32 ммоль). Очистка посредством СКЖХ дала два продукта.
Пример 48-1. Элюируемый первым изомер, с неизвестной абсолютной конфигурацией (10 мг, 8%):
1H NMR (400 MHz, DMCO-d6) VT при 90°С: δ 9.40 (br. s, 1H), 5.65 (s, 1 Н), 5.42 (s, 1H), 5.34 (br. s, 1H), 4.62-4.59 (m, 1H), 4.49 (br. s, 1H), 4.11-4.08 (m, 1H), 3.93-3.85 (m, 3H), 3.75 (t, 2H), 3.67-3.60 (m, 2H), 3.50-3.45 (m, 1 H), 3.34-3.17 (m, 3H), 3.08-3.04 (m, 2H), 2.15-2.11 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.87-1.81 (m 2H), 1.10-1.08 (m, 3H). MS ES+ m/z445 [M+H]+.
Пример 48-2. Элюируемый вторым изомер, с неизвестной абсолютной конфигурацией (15 мг, 12%):
1H NMR (400 MHz, DMCO-d6) VT при 90°С: δ 9.45 (br s, 1 Н), 5.65 (s, 1 Н), 5.42 (s, 1H), 5.34 (br. s, 1H), 4.66-4.62 (m, 1H), 4.49 (br. s, 1H), 4.04-4.02 (m, 1H), 3.89-3.85 (m, 3H), 3.82-3.71 (m, 2H), 3.67-3.60 (m, 2H), 3.51-3.45 (m, 1H), 3.34-3.28 (m, 1H), 3.20-3.18 (m, 2H), 3.08-3.04 (m, 2H), 2.05-2.00 (m, 2H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.11-1.08 (m, 3H). MS ES+ m/z 445 [M+H]+.
Промежуточный пример 42
(3R)-4-[2-трет-бутокси-6-[2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-4-пиридил]-3-метил-морфолин
Figure 00000118
Алюмогидрид лития (56 мг, 1.5 ммоль) добавили в раствор трет-бутил 4-[6-трет-бутокси-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-2-пиридил]-3-(трифторметил)пиперазин-1-карбоксилата (250 мг, 0.5 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи и погасили с помощью насыщ. водн. Na2SO4 и EtOAc. Смесь отфильтровали через целит и фильтрат сконцентрировали с получением указанного продукта (120 мг, 60%). MS ES+ m/z403 [М+Н]+.
Промежуточный пример 43
(3R)-4-[2-трет-бутокси-6-[4-метил-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-4-пиридил]-3-метил-морфолин
Figure 00000119
37% водн. формальдегид (0.05 мл, 0.56 ммоль) и уксусную кислоту (0.03 мл, 0.56 ммоль) добавили в раствор (3R)-4-[2-трет-бутокси-6-[2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-4-пиридил]-3-метил-морфолина (75 мг, 0.19 ммоль) в МеОН (2 мл) при КТ. Через 10 мин NaBH3CN (35 мг, 0.56 ммоль) добавили и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Смесь сконцентрировали и получившийся остаток растворили в воде (10 мл) и EtOAc (10 мл). Органический слой разделили и водный слой экстрагировали EtOAc (2 × 10 мл). Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали, сконцентрировали и очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением продукта в виде осадка (30 мг, 38%). MS ES+ m/z 417 [М+Н]+.
Пример 49
4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[4-метил-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-1Н-пиридин-2-он
Figure 00000120
Соединение, указанное в заголовке, получили, как описано в примере 10, с использованием в качестве исходного вещества (3R)-4-[2-трет-бутокси-6-[4-метил-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-4-пиридил]-3-метил-морфолина (60 мг, 0.14 ммоль) с получением указанного продукта (25 мг, 48%). 1H NMR (400 MHz, ДМСО-d6): δ 9.33 (br. s, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.26-5.24 (m, 1H), 3.87-3.66 (m 3H), 3.63-3.59 (m, 2Н), 3.50-3.44 (m, 1H), 3.33-3.17 (m, 2Н), 3.06-3.01 (m, 2Н), 2.77-2.75 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.15-2.12 (m, 1H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.10-1.07 (m, 3H). MS ES+ m/z 361 [M+H]+.
Пример 50
Биохимический анализ Vps34
Серийные разведения соединений по настоящему изобретению получили в ДМСО при 100 кратной конечной концентрации в анализе (n1=n0/3 в 10 точках). Соединения дополнительно развели в 4 раза по сравнению с концентрацией анализа в буфере для анализа (Life technologies буфер Q, PV5125, разбавленный 5 раз, с присутствием 2 мМ DTT и 2 мМ MnCl2). 2.5 мкл разбавленного соединения добавили в 384 луночный планшет для анализа с последующим добавлением 2.5 мкл 16.5 нМ фермента Vps34 (Life technologies, PV5126). Фермент и соединения предварительно инкубировали при КТ в течение 15 мин. Затем в лунки, содержащие фермент и соединение, добавили 5 мкл субстратной смеси, содержащей 20 мкМ АТФ (Life technologies, PV3227) и 200 мкМ субстрата PI:PS (Life technologies, PV5122) в буфере для анализа. Смешивание провели с помощью пипетирования несколько раз. Реакционную смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавили 5 мкл смеси для остановки детекции, полученной, как описано в инструкции к набору Adapta kinase assay (Life technologies, PV5099), содержащей антитело Adapta Eu-anti-ADP (2.3 нМ), трейсер Alexa Fluor 647 ADP (9 nM) и ЭДТА (30 мМ) в буфере TR-FRET, для остановки реакции. Смешивание провели с помощью пипетирования несколько раз. Затем планшет для анализа инкубировали при комнатной температуре в течение 30 мин и считывали на микропланшетном ридере Artemis. Рассчитали процент ингибирования соединений по сравнению с обработанными ДМСО контрольными образцами. Для получения значений IC50 соотнесли концентрацию соединений по отношению к проценту ингибирования с помощью программного обеспечения Dotmatics.
Соединения примеров эффективно ингибируют Vps34 и результаты анализа показаны в Таблице 1 (Медианное IC50 мкМ Adapta).
Figure 00000121
Figure 00000122
Figure 00000123
Пример 51
Скрининг высокосодержащей аутофагии
Клетки остеосаркомы человека (HOS), стабильно экспрессирующие Зеленый Флуоресцентный Белок (GFP), меченные LC3 (GFP-LC3) использовались для определения ингибирующего эффекта заявленных соединений на аутофагию. С этой целью аутофагию активировали с использованием mTOR ингибитора KU-0063794 при концентрации 500 нМ в присутствии Бафиломицина А1 (Sigma-Aldrich) при концентрации 5 нМ. Вкратце, клетки поместили на ночь в 96-луночные планшеты с прозрачным дном в среде DMEM-High Modified media (Hi-Clone Cat # SH30285.01). В начале эксперимента среду удалили и заменили на свежую среду, содержащую ингибитор mTOR, Бафиломицин А1 и носитель или тестируемое соединение, как указано. Через 6 часов среду удалили, клетки промыли дважды с помощью ледяного фосфатно-солевого буфера (PBS) и зафиксировали 4% параформальдегидом в течение 20 минут при комнатной температуре. Затем клетки промыли дважды с помощью ледяного PBS перед добавлением Hoechst 33342 при 1 мкг/мл в PBS для окраски ядра. После инкубирования в течение ночи при 4°С, клетки промыли один раз с помощью PBS для удаления избытка красителя и 100 мкл PBS добавили в каждую лунку. Изображения получили при 20× увеличении, 6 изображений на лунку, с использованием автоматического микроскопа ImageXpress (Molecular Devices Inc.) и и анализировали с помощью программного обеспечения MetaXpress для идентификации очагов LC3-GFP. Значения области очага на клетку использовались для построения кривой доза-ответ, и значения IC50 рассчитывались с использованием нелинейного аппроксимирующего анализа в программном обеспечении GraphPad Prism.
Протестированные соединения примеров эффективно ингибировали аутофагию в клетках HOS. Результаты анализа показаны в Таблице 2 (Медианное IC50 мкМ HOS-LC3).
Figure 00000124

Claims (111)

1. Соединение формулы (I)
Figure 00000125
где
R1, R2 и R3 независимо выбраны из водорода и С1-С3алкила;
А представляет собой
Figure 00000126
где
X представляет собой СН2, SO, SO2, NR5, NCOR5, NCOR9, NCOCH2R9, О, или связь;
Y представляет собой N, CH или С;
n представляет собой 2;
R4 выбран из водорода, COR6, С1-С6алкила, С1-С3алкоксиС1-С3алкила, С3-С6циклоалкила, C1-С3галоалкила, фенила и 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, где указанный фенил и указанный гетероарил возможно замещены одним или более R7;
R5 представляет собой С1-С3алкил;
R6 представляет собой N,N-диС1-С3алкиламино;
R7 выбран из С1-С6алкила, С3циклоалкила, С1-С3галоалкила, галогена, N,N-диС1-С3алкиламино, С1-С3галоалкокси и С1-С3алкокси;
R9 выбран из 5-6-членного гетероциклила, содержащего один гетероатом, выбранный из N и О, фенила и 5-6-членного моноциклического гетероарила, содержащего один гетероатом, выбранный из N и О, где указанный гетероциклил, указанный фенил и указанный моноциклический гетероарил возможно замещены одним R8;
R8 представляет собой галоген; и
или его фармацевтически приемлемые соли и стереоизомеры.
2. Соединение по п. 1, где Y представляет собой N.
3. Соединение по п. 1 или 2, где R1 и R3 независимо выбраны из водорода и метила.
4. Соединение по любому из пп. 1-3, где R2 представляет собой водород.
5. Соединение по любому из пп. 1-4, где R1 представляет собой водород.
6. Соединение по любому из пп. 1-5, где R3 представляет собой метил.
7. Соединение по любому из пп. 1-5, где R3 представляет собой водород.
8. Соединение по любому из пп. 1-7, где R6 представляет собой диметиламино.
9. Соединение по любому из пп. 1-8, где R9 выбран из тетрагидрофурила, фенила и пиридила, каждый возможно замещен одним R8.
10. Соединение по любому из пп. 1-9, где указанный моноциклический гетероарил в R4 выбран из пиридила, фурила, изоксазолила, пиразолила и тиазолила, каждый возможно замещен одним или более R7.
11. Соединение по любому из пп. 1-10, где R4 выбран из
Figure 00000127
12. Соединение по любому из пп. 1-11, где R7 выбран из фтора, хлора, С1-С3алкокси, С1-С3фторалкокси, С1-С3фторалкила, С3циклоалкила, N,N-диС1-С3алкиламино.
13. Соединение по любому из пп. 1-12, где R7 выбран из фтора, хлора, метила, этила, метокси, трифторметокси, трифторметила, циклопропила и N,N-диметиламино.
14. Соединение по любому из пп. 1-13, где X представляет собой связь.
15. Соединение по любому из пп. 1-14, где R4 выбран из
Figure 00000128
16. Соединение по любому из пп. 1-15, где А представляет собой:
Figure 00000129
17. Соединение по любому из пп. 1-16,
где X представляет собой СН2, SO, SO2, NR5, NCOR5, NCOR9, NCOCH2R9 или О; и R5 представляет собой С1-С3алкил.
18. Соединение по любому из пп. 1-9 или любому из пп. 12, 13 и 17, где R4 выбран из водорода, С1-С6алкила, С3-С6циклоалкила, С1-С3галоалкила и фенила, где фенил возможно замещен одним или более R7.
19. Соединение по п. 13, где А представляет собой:
Figure 00000130
20. Соединение по любому из пп. 1-7 или 9, где
X представляет собой СН2, SO, SO2, NR5, NCOR5, NCOR9, NCOCH2R9, О или связь;
R4 выбран из водорода, COR6, С1-С3алкила, метоксиС1-С3алкила, С3-С6циклоалкила, С1-С3фторалкила, фенила и 5-6-членного моноциклического гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, где указанный фенил и указанный моноциклический гетероарил возможно замещены одним или двумя R7;
R5 представляет собой С1-С3алкил;
R6 представляет собой N,N-диС1-С3лкиламино; и
R7 выбран из фтора, хлора, С1-С3алкила, С1-С3алкокси, С1-С3фторалкокси, С1-С3фторалкила, С3циклоалкила и N,N-диС1-С3алкиламино.
21. Соединение по п. 1 или любому из пп. 3-7, где Y представляет собой СН или С; X представляет собой О; и R4 представляет собой водород.
22. Соединение по п. 1, где
R1 и R2 представляют собой водород;
R3 представляет собой метил;
X выбран из СН2, О, NCOR5, NCOR9, NCOCH2R9 и связи;Y представляет собой N;
R4 представляет собой водород, фенил или трифторметил;
R5 представляет собой метил;
R7 представляет собой метокси;
R9 выбран из пиридила, фенила; и
R8 представляет собой фтор.
23. Соединение по п. 1, где
R1, R2 и R3 независимо выбраны из водорода и метила; и А представляет собой
Figure 00000131
24. Соединение по п. 1, где указанное соединение выбрано из:
4-морфолино-6-(2-фенилпирролидин-1-ил)-1Н-пиридин-2-он;
1-метил-4-морфолино-6-(2-фенилпирролидин-1-ил)пиридин-2-он;
4-морфолино-6-[(2S)-2-фенилпирролидин-1-ил]-1Н-пиридин-2-он;
4-морфолино-6-[(2R)-2-фенилпирролидин-1-ил]-1Н-пиридин-2-он;
6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4-(3-метилморфолин-4-ил)-1Н-пиридин-2-он;
4-(3-метилморфолин-4-ил)-6-тетрагидропиран-4-ил-1Н-пиридин-2-он;
6-[2-(3-метоксифенил)пирролидин-1-ил]-4-(3-метилморфолин-4-ил)-1Н-пиридин-2-он;
4-(3-метилморфолин-4-ил)-6-[2-(3-пиридил)пирролидин-1-ил]-1Н-пиридин-2-он;
4-(3-метилморфолин-4-ил)-6-(2-фенилпирролидин-1-ил)-1Н-пиридин-2-он;
N,N-диметил-1-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-оксо-1Н-пиридин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид;
6-[2-(1-метокси-1-метил-этил)пирролидин-1-ил]-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
6-(2-циклогексилпирролидин-1-ил)-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
6-[2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
6-[2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил]-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[2-[3-(трифторметокси)фенил]пирролидин-1-ил]-1Н-пиридин-2-он;
4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[2-[3-(трифторметил)фенил]пирролидин-1-ил]-1Н-пиридин-2-он;
6-[2-(3-метоксифенил)пирролидин-1-ил]-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(2-фенилпирролидин-1-ил)-1H-пиридин-2-он;
4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[2-(1-метилпиразол-4-ил)пирролидин-1-ил]-1Н-пиридин-2-он;
6-[2-(1,5-диметилпиразол-3-ил)пирролидин-1-ил]-4-[3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
6-[2-(1-этилпиразол-3-ил)пирролидин-1-ил]-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
6-[2-(5-метил-2-фурил)пирролидин-1-ил]-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
6-[2-[3-(диметиламино)фенил]пирролидин-1-ил]-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(3-метилморфолин-4-ил)-1H-пиридин-2-он;
4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[2-(трифторметил)-1-пиперидил]-1Н-пиридин-2-он;
4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(3-фенилморфолин-4-ил)-1Н-пиридин-2-он;
4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(1-оксо-1,4-тиазинан-4-ил)-1Н-пиридин-2-он;
6-(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1Н-пиридин-2-он;
4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[(2R)-2-фенил-1-пиперидил]-1H-пиридин-2-он;
4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(4-метил-2-фенил-пиперазин-1-ил)-1H-пиридин-2-он;
4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[3-(трифторметил)морфолин-4-ил]-1H-пиридин-2-он;
6-(3-циклопропилморфолин-4-ил)-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1H-пиридин-2-он;
4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[(2R)-2-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-1H-пиридин-2-он;
4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[(2S)-2-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-1H-пиридин-2-он;
6-[2-(3-хлорфенил)пирролидин-1-ил]-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1H-пиридин-2-он;
6-[2-(3-циклопропилфенил)пирролидин-1-ил]-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1H-пиридин-2-он;
4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[2-(2-пиридил)пирролидин-1-ил]-1H-пиридин-2-он;
4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(2-тиазол-2-илпирролидин-1-ил)-1H-пиридин-2-он;
6-[2-(5-метилизоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил]-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1H-пиридин-2-он;
1-метил-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[(2R)-2-(трифторметил)-1-пиперидил]пиридин-2-он;
4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(8-окса-5-азаспиро[3.5]нонан-5-ил)-1H-пиридин-2-он;
6-[2-(3-метоксифенил)-1-пиперидил]-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1H-пиридин-2-он;
6-[4-ацетил-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1H-пиридин-2-он;
6-[4-(5-фторпиридин-3-карбонил)-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1H-пиридин-2-он;
6-[4-[2-(4-фторфенил)ацетил]-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1H-пиридин-2-он;
4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[4-(тетрагидрофуран-2-карбонил)-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-1H-пиридин-2-он;
4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[4-метил-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]-1H-пиридин-2-он; и
его фармацевтически приемлемых солей и стереоизомеров.
25. Соединение по любому из пп. 1-24 для применения при ингибировании Vps34.
26. Применение соединения по любому из пп. 1-24 в изготовлении лекарственного средства для ингибирования Vps34.
27. Способ ингибирования Vps34, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-24.
28. Фармацевтическая композиция для ингибирования Vps34, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-24, и фармацевтически приемлемый разбавитель, носитель и/или эксципиент.
RU2018131766A 2016-02-19 2017-02-17 6-гетероциклил-4-морфолин-4-илпиридин-2-оны, пригодные для лечения рака и диабета RU2762968C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16156533 2016-02-19
EP16156533.8 2016-02-19
PCT/EP2017/053614 WO2017140843A1 (en) 2016-02-19 2017-02-17 6-heterocyclyl-4-morpholin-4-ylpyridine-2-one compounds useful for the treatment of cancer and diabetes

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018131766A RU2018131766A (ru) 2020-03-20
RU2018131766A3 RU2018131766A3 (ru) 2020-03-24
RU2762968C2 true RU2762968C2 (ru) 2021-12-24

Family

ID=55404646

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018131766A RU2762968C2 (ru) 2016-02-19 2017-02-17 6-гетероциклил-4-морфолин-4-илпиридин-2-оны, пригодные для лечения рака и диабета

Country Status (19)

Country Link
US (2) US11179399B2 (ru)
EP (1) EP3416957B1 (ru)
JP (1) JP6858984B2 (ru)
CN (1) CN108884067B (ru)
AU (1) AU2017219847B2 (ru)
CA (1) CA3015005A1 (ru)
CY (1) CY1123349T1 (ru)
DK (1) DK3416957T3 (ru)
ES (1) ES2821400T3 (ru)
HR (1) HRP20201430T1 (ru)
HU (1) HUE051059T2 (ru)
LT (1) LT3416957T (ru)
PL (1) PL3416957T3 (ru)
PT (1) PT3416957T (ru)
RS (1) RS60900B1 (ru)
RU (1) RU2762968C2 (ru)
SI (1) SI3416957T1 (ru)
TW (1) TWI723131B (ru)
WO (1) WO2017140843A1 (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3015005A1 (en) * 2016-02-19 2017-08-24 Sprint Bioscience Ab 6-heterocyclyl-4-morpholin-4-ylpyridine-2-one compounds useful for the treatment of cancer and diabetes
CA3072974A1 (en) 2017-08-23 2019-02-28 Sprint Bioscience Ab Pyridylpyridone compounds
KR20200044025A (ko) * 2017-08-23 2020-04-28 스프린트 바이오사이언스 아베 모르폴리닐피리돈 화합물
ES2929424T3 (es) 2017-08-23 2022-11-29 Sprint Bioscience Ab Compuestos de piridinamina-piridona y pirimidinamina-piridona
TW202325708A (zh) 2017-08-23 2023-07-01 瑞典商斯普林特生物科技公司 氮雜吲哚基吡啶酮及二氮雜吲哚基吡啶酮化合物
EP3774792B1 (en) * 2018-04-10 2022-09-14 Neuropore Therapies, Inc. Morpholine derivates as inhibitors of vps34
AU2019251360A1 (en) 2018-04-10 2020-10-08 Neuropore Therapies, Inc. Tri-substituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of PI3-kinase and autophagy pathways
WO2020008046A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Sprint Bioscience Ab Biomarker
JP2023505485A (ja) 2019-12-04 2023-02-09 シーエイチディーアイ ファウンデーション，インコーポレーテッド Ａｔｍキナーゼ阻害剤及び組成物並びにそれらの使用の方法
CN117083064A (zh) 2020-11-25 2023-11-17 德西费拉制药有限责任公司 作为vps34抑制剂用于治疗病毒感染的吡啶基吡啶酮衍生物
WO2022115562A1 (en) * 2020-11-25 2022-06-02 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Morpholino derivatives as vsp34 inhibitors for use in the treatment of a viral infection
AU2022326573A1 (en) 2021-08-13 2024-02-15 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Combination therapy of vps34 inhibitors and sting agonist for use in the treatment of cancer

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013190510A2 (en) * 2012-06-22 2013-12-27 Sanofi NOVEL 2,3-DIHYDRO-1H-IMIDAZO{1,2-a}PYRIMIDIN-5-ONE and this1,2,3,4-TETRAHYDROPYRIMIDO{1,2-a}PYRIMIDIN-6-ONE DERIVATIVES COMPRISING A SUBSTITUTED MORPHOLINE, PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF
US20140275003A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-18 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
WO2015030057A1 (ja) * 2013-08-29 2015-03-05 富士フイルム株式会社 新規なモルホリン誘導体またはその塩
RU2561130C2 (ru) * 2009-07-02 2015-08-20 Санофи НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОПИРИМИДО{1,2-a}ПИРИМИДИН-6-ОНА, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101052482B1 (ko) 2002-11-21 2011-07-28 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드 포스포티딜이노시톨(ｐｉ) 3-키나제 억제제인 2,4,6-삼치환피리미딘 및 암의 치료에서 이들의 사용
GB2465405A (en) 2008-11-10 2010-05-19 Univ Basel Triazine, pyrimidine and pyridine analogues and their use in therapy
CN103270026A (zh) 2010-12-21 2013-08-28 诺瓦提斯公司 作为vps34抑制剂的联-杂芳基化合物
US8815853B2 (en) 2010-12-23 2014-08-26 Sanofi Pyrimidinone derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof
GB201120317D0 (en) 2011-11-24 2012-01-04 Queen Mary & Westfield College Screening method
WO2015108881A1 (en) 2014-01-14 2015-07-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
BR112016016289B1 (pt) 2014-01-14 2023-02-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heteroaris e usos dos mesmos
MA39823A (fr) 2014-04-03 2018-01-09 Janssen Pharmaceutica Nv Dérivés de pyridine macrocyclique
MA39822A (fr) 2014-04-03 2018-02-06 Janssen Pharmaceutica Nv Dérivés de pyrimidine bicycle
CA2960790A1 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Verseon Corporation Pyrazolyl-substituted pyridone compounds as serine protease inhibitors
PL3416945T3 (pl) * 2016-02-19 2020-12-28 Sprint Bioscience Ab Związki 6-arylo-4-(morfolin-4-ylo)-1h-pirydyn-2-onu przydatne w leczeniu nowotworu i cukrzycy
CA3015005A1 (en) * 2016-02-19 2017-08-24 Sprint Bioscience Ab 6-heterocyclyl-4-morpholin-4-ylpyridine-2-one compounds useful for the treatment of cancer and diabetes

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2561130C2 (ru) * 2009-07-02 2015-08-20 Санофи НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОПИРИМИДО{1,2-a}ПИРИМИДИН-6-ОНА, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ
WO2013190510A2 (en) * 2012-06-22 2013-12-27 Sanofi NOVEL 2,3-DIHYDRO-1H-IMIDAZO{1,2-a}PYRIMIDIN-5-ONE and this1,2,3,4-TETRAHYDROPYRIMIDO{1,2-a}PYRIMIDIN-6-ONE DERIVATIVES COMPRISING A SUBSTITUTED MORPHOLINE, PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF
US20140275003A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-18 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
WO2015030057A1 (ja) * 2013-08-29 2015-03-05 富士フイルム株式会社 新規なモルホリン誘導体またはその塩

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Alfred Roedig et al., Nucleophile Substitutionen am (Z)-Perchlor-1,3-butadien-1-carbonitril mit Natriumphenolat und sekundären aliphatischen Aminen, 115, 5, стр. 1733-1738, 1982. *
Alfred Roedig et al., Nucleophile Substitutionen am (Z)-Perchlor-1,3-butadien-1-carbonitril mit Natriumphenolat und sekundären aliphatischen Aminen, 115, 5, стр. 1733-1738, 1982. *

Also Published As

Publication number Publication date
ES2821400T3 (es) 2021-04-26
JP2019505595A (ja) 2019-02-28
JP6858984B2 (ja) 2021-04-14
SI3416957T1 (sl) 2020-11-30
PT3416957T (pt) 2020-09-25
DK3416957T3 (da) 2020-09-21
EP3416957B1 (en) 2020-07-01
HRP20201430T1 (hr) 2020-11-27
RU2018131766A (ru) 2020-03-20
AU2017219847B2 (en) 2021-02-04
RU2018131766A3 (ru) 2020-03-24
WO2017140843A1 (en) 2017-08-24
HUE051059T2 (hu) 2021-03-01
US11963963B2 (en) 2024-04-23
US20210161906A1 (en) 2021-06-03
RS60900B1 (sr) 2020-11-30
CN108884067A (zh) 2018-11-23
CN108884067B (zh) 2021-01-08
EP3416957A1 (en) 2018-12-26
LT3416957T (lt) 2020-11-25
CY1123349T1 (el) 2021-12-31
AU2017219847A1 (en) 2018-10-04
CA3015005A1 (en) 2017-08-24
PL3416957T3 (pl) 2021-02-08
TWI723131B (zh) 2021-04-01
US20220175788A1 (en) 2022-06-09
US11179399B2 (en) 2021-11-23
TW201731843A (zh) 2017-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2762968C2 (ru) 6-гетероциклил-4-морфолин-4-илпиридин-2-оны, пригодные для лечения рака и диабета
CA2962578C (en) Aminotriazine derivatives useful as tank-binding kinase inhibitor compounds
AU2021215234B2 (en) 6-Aryl-4-Morpholin-1-Ylpyridone Compounds Useful For The Treatment Of Cancer And Diabetes
AU2023285995A1 (en) Morpholinylpyridone Compounds
RU2803158C2 (ru) Морфолинилпиридоны
KR20230153959A (ko) 신규한 pim 키나아제 억제 화합물 및 이의 용도
KR20230157467A (ko) 모세혈관 확장성 운동실조증 돌연변이(atm) 키나아제의 선택적 조절제 및 이의 용도
CN114901640A (zh) 适用于治疗血脂异常的新型化合物