CN111278818A - Btk抑制剂化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了BTK抑制剂化合物、其可药用盐、药物组合物，以及利用这些化合物、盐或组合物治疗自身免疫性疾病诸如类风湿性关节炎的方法。

Description

BTK抑制剂化合物
本公开提供了化合物，所述化合物是酪氨酸激酶抑制剂，特别是布鲁顿酪氨酸激酶(“BTK”)抑制剂，并且可用于治疗自身免疫或炎性疾病，例如类风湿性关节炎(“RA”)、多发性硬化症(“MS”)和/或系统性红斑狼疮(“SLE”)。还提供了制备这些抑制剂的方法、包含这些抑制剂的药物组合物以及使用这些化合物和组合物的方法。
尽管在类风湿性关节炎的治疗方面取得了进展，但仍然强烈需要改善的疗法以提供对这种和其他自身免疫或炎性病症的安全有效的治疗。当前的治疗方法使用非甾体抗炎药、糖皮质激素和改善病情的抗风湿药物(DMARD)，例如甲氨蝶呤、janus激酶抑制剂、肿瘤坏死因子抑制剂、共刺激调节剂、白介素6抑制剂和B细胞消耗药物。然而，据报道这些药剂具有各种不良作用，并且用生物药剂进行治疗需要注射，而一些患者可能希望避免注射。此外，目前的类风湿性关节炎治疗范式需要长期给予积极的免疫抑制，其在不到50％的患者中引起持续缓解(参见F.H.Prince等人，“在临床实践中，持续的类风湿性关节炎缓解并不常见”，Arthritis Res.Ther.14(2)(2012)R68，“类风湿性关节炎的靶向治疗2”,Burmesterm G.R.和Pope、J.E.,Lancet(2017),389:2238-2248)。
BTK是非受体酪氨酸激酶的TEC家族成员。它对于维持B细胞库的B细胞受体(BCR)介导的信号传导和反应至关重要。通过BCR发出的信号控制着一系列效应器反应，包括产生成熟抗体的细胞的激活、增殖和分化。据信BTK抑制剂可用于抑制自身抗体的产生，从而治疗自身抗体介导的疾病。BTK还可以在其他造血细胞(例如单核细胞、巨噬细胞和肥大细胞)中表达，并在其中调节某些免疫反应，例如通过Fc受体刺激的TNF产生。因此，TNF介导的炎症可以通过小分子BTK抑制剂调节。小分子BTK抑制剂的临床前研究已显示出在胶原蛋白诱发的关节炎和狼疮模型中的功效(参见例如“用于治疗类风湿性关节炎的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂”，Whang J.A.和Chang B.Y.，Drug Discovery Today(2014)，第19卷，第8期，1200-1224)。用小分子抑制剂靶向BTK可提供优于类风湿性关节炎生物疗法(例如调节B细胞应答和/或激活)的优势，同时更好地保持所需的免疫能力(参见例如，“在自身免疫性治疗中靶向B细胞”，Franks.,S.E.等人，Current Opinion in Immunology(2016),43:39-45)。
因此，仍然需要改进的试剂，其可以提供安全、有效和方便的治疗炎性和/或自身免疫性疾病的综合特点，而没有现有试剂所具有的缺点。美国申请公开US 2014/0162983公开了某些用于生产具有BTK抑制活性的嘧啶和吡啶化合物的组合物和方法，并讲述了所述化合物可用于治疗许多疾病，包括癌症、狼疮、过敏性疾病、干燥综合征和类风湿性关节炎。
本发明提供了可用于治疗自身免疫疾病例如RA、MS和/或SLE的替代化合物。此外，所提供的化合物满足了对具有改善的功效、副作用和/或耐受性特点的治疗BTK介导的病症的方法的需求。本发明的化合物是BTK抑制剂，并且表现出有效的BTK抑制作用，相对于其他TEC酪氨酸激酶具有良好的选择性。因此，据信本发明的化合物可用于治疗其中BTK信号传导起作用的病症，例如RA、MS和/或SLE。
本发明提供了下式的化合物：
Figure BDA0002468956980000021
其中：
D是–CR2-或N，
Q是O或NH，
X是-CH-或N，
R1是-H、-Cl、-F、-CN、-CH3、-CF3、-OCHF2、-OCH3、-OCF3或-C≡CH，
R2是-H、-F或-OCF3，
R3是-H、-Cl或-F，
R4是
Figure BDA0002468956980000031
R5是-H或–F，
或其可药用盐。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了如上所定义的式I化合物，其中D是–CR2-，R1是–Cl，R3是-H且R5是-H。
本发明提供了式Ia的化合物：
Figure BDA0002468956980000032
其中：
D是–CR2-或N，
Q是O或NH，
R1是-H、-Cl、-F、-CN、-CH3、-CF3、-OCHF2、-OCH3、-OCF3或-C≡CH，
R2是-H、-F或-OCF3，
R3是-H、-Cl或-F，
R4是
Figure BDA0002468956980000041
R5是-H或–F，
或其可药用盐。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了如上所定义的式Ia化合物，其中D是–CR2-，R1是–Cl，R3是-H且R5是-H。
本发明提供了式Ib的化合物：
Figure BDA0002468956980000042
其中：
D是–CR2-或N，
Q是O或NH，
R1是-H、-Cl、-F、-CN、-CH3、-CF3、-OCHF2、-OCH3、-OCF3或-C≡CH，
R2是-H、-F或-OCF3，
R3是-H、-Cl或-F，
R4是
Figure BDA0002468956980000051
R5是-H或–F，
或其可药用盐。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了如上所定义的式Ib化合物，其中D是–CR2-，R1是–Cl，R3是-H并且R5是-H。
以下具体实施方案是式I、Ia和/或Ib的化合物和/或盐。
本发明提供了化合物，所述化合物是1-[4-[[5-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮或其可药用盐。
本发明提供了化合物，所述化合物是1-[3-[[6-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮或其可药用盐。
本发明提供了化合物，所述化合物是1-[4-[[6-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]氨基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮或其可药用盐。
本发明提供了化合物，所述化合物是1-[4-[[5-[2-(3-氯苯氨基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮或其可药用盐。
本发明提供了化合物，所述化合物是1-[4-[[5-[2-[[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮或其可药用盐。
本发明提供了选自下列的化合物：
1-[3-[[5-[2-(3-氯-2-氟-苯氧基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
3-[5-[5-[(1-丙-2-烯酰基氮杂环丁烷-3-基)氨基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氧基苄腈；
1-[3-[[5-[2-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(3S)-3-[[5-[2-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]吡咯烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(3S)-3-[[5-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]吡咯烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[3-[[5-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[3-[[5-[2-[3-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[3-[[5-[2-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯氧基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[3-[[5-[2-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[3-[[5-[2-(3-氟苯氧基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[3-[[5-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[3-[[5-[2-(3-氯-4-氟-苯氧基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[3-[[5-[2-(3-乙炔基苯氧基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[3-[[5-[2-(3-氯苯氨基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
(S)-1-(3-((5-(2-((3-(二氟甲氧基)苯基)氨基)嘧啶-5-基)吡啶-3-基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；
1-{(3S)-3-[(5-{2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基]嘧啶-5-基}吡啶-3-基)氨基]吡咯烷-1-基}丙-2-烯-1-酮；
1-[3-[[5-[2-[3-(三氟甲基)苯氨基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[4-[[5-[2-(3-氯苯氨基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮；
1-[4-[[5-[2-[(6-甲基-2-吡啶基)氨基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮；
1-[4-[[5-[2-[[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮；
1-[4-[[5-[2-(2-吡啶基氨基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮；
(E)-1-[4-[[5-[2-(3-氯苯氨基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]-1-哌啶基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮；
1-[3-[[6-[2-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[3-[[6-[2-(3-氟苯氧基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[3-[[6-[2-[3-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[3-[[6-[2-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[3-[[6-(2-苯氧基嘧啶-5-基)吡嗪-2-基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[3-[[6-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]氨基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[3-[[6-[2-(3,5-二氟苯氧基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[3-[[6-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(2S,3R)-3-[[6-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]氨基]-2-甲基-氮杂环丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮，异构体1；
1-[(3S)-3-[[6-[2-[3-(三氟甲氧基)苯氨基]嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]氨基]吡咯烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(3S)-3-[[6-[2-(3-氯苯氨基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]氨基]吡咯烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[3-[[6-[2-(3-氯-4-氟-苯氨基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(3S)-3-[[6-[2-[2-(三氟甲氧基)苯氨基]嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]氨基]吡咯烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[3-[[6-[2-[3-(三氟甲氧基)苯氨基]嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[4-[[6-[2-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]氨基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(3S)-3-[[6-[2-[3-(二氟甲氧基)苯氨基]嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]氨基]吡咯烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[3-[[6-[2-[(6-甲基-2-吡啶基)氨基]嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[3-[[6-[2-(4-氯苯氧基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[3-[[6-[2-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[3-[[6-[2-[2-(三氟甲氧基)苯氨基]嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[4-[[6-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]氨基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮；
(E)-1-[4-[[6-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]氨基]-1-哌啶基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮；
(E)-1-[4-[[6-[2-(3-氯苯氨基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]氨基]-1-哌啶基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮；和
1-[4-[[5-[2-(3-氯苯氨基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]-2-甲基-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮，
或其可药用盐。
此外，本发明提供了包含式I、Ia和/或Ib的化合物或其可药用盐以及可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
此外，本发明提供了用于治疗的式I的化合物或其可药用盐。此外，本发明提供了用于治疗的式Ia的化合物或其可药用盐。此外，本发明提供了用于治疗的式Ib的化合物或其可药用盐。
此外，本发明提供了用于治疗类风湿性关节炎的式I的化合物或其可药用盐。此外，本发明提供了用于治疗多发性硬化的式I的化合物或其可药用盐。此外，本发明提供了用于治疗系统性红斑狼疮的式I的化合物或其可药用盐。此外，本发明提供了用于治疗干燥综合征的式I的化合物或其可药用盐。此外，本发明提供了用于治疗天疱疮的式I的化合物或其可药用盐。
此外，本发明提供了用于治疗类风湿性关节炎的式Ia的化合物或其可药用盐。此外，本发明提供了用于治疗多发性硬化的式Ia的化合物或其可药用盐。此外，本发明提供了用于治疗系统性红斑狼疮的式Ia的化合物或其可药用盐。此外，本发明提供了用于治疗干燥综合征的式Ia的化合物或其可药用盐。此外，本发明提供了用于治疗天疱疮的式Ia的化合物或其可药用盐。
此外，本发明提供了用于治疗类风湿性关节炎的式Ib的化合物或其可药用盐。此外，本发明提供了用于治疗多发性硬化的式Ib的化合物或其可药用盐。此外，本发明提供了用于治疗系统性红斑狼疮的式Ib的化合物或其可药用盐。此外，本发明提供了用于治疗干燥综合征的式Ib的化合物或其可药用盐。此外，本发明提供了用于治疗天疱疮的式Ib的化合物或其可药用盐。
此外，本发明提供了用于治疗类风湿性关节炎的1-[(3S)-3-[[5-[2-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]吡咯烷-1-基]丙-2-烯-1-酮或其可药用盐。此外，本发明提供了用于治疗多发性硬化的1-[(3S)-3-[[5-[2-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]吡咯烷-1-基]丙-2-烯-1-酮或其可药用盐。此外，本发明提供了用于治疗系统性红斑狼疮的1-[(3S)-3-[[5-[2-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]吡咯烷-1-基]丙-2-烯-1-酮或其可药用盐。此外，本发明提供了用于治疗干燥综合征的1-[(3S)-3-[[5-[2-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]吡咯烷-1-基]丙-2-烯-1-酮或其可药用盐。此外，本发明提供了用于治疗天疱疮的1-[(3S)-3-[[5-[2-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]吡咯烷-1-基]丙-2-烯-1-酮或其可药用盐。
此外，本发明提供了用于治疗类风湿性关节炎的1-[4-[[5-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮或其可药用盐。此外，本发明提供了用于治疗多发性硬化的1-[4-[[5-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮或其可药用盐。此外，本发明提供了用于治疗系统性红斑狼疮的1-[4-[[5-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮或其可药用盐。此外，本发明提供了用于治疗干燥综合征的1-[4-[[5-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮或其可药用盐。此外，本发明提供了用于治疗天疱疮的1-[4-[[5-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮或其可药用盐。
本发明还提供了式I、Ia和/或Ib的化合物或其药物盐在制备用于治疗类风湿性关节炎的药物中的用途。本发明还提供了式I、Ia和/或Ib的化合物或其药物盐在制备用于治疗多发性硬化的药物中的用途。本发明还提供了式I、Ia和/或Ib的化合物或其药物盐在制备用于治疗系统性红斑狼疮的药物中的用途。本发明还提供了式I、Ia和/或Ib的化合物或其药物盐在制备用于治疗干燥综合征的药物中的用途。本发明还提供了式I、Ia和/或Ib的化合物或其药物盐在制备用于治疗天疱疮的药物中的用途。
本发明提供了用于治疗类风湿性关节炎的包含式I、Ia和/或Ib的化合物或盐以及可药用的载体或稀释剂的药物组合物。本发明提供了用于治疗多发性硬化的包含式I、Ia和/或Ib的化合物或盐以及可药用的载体或稀释剂的药物组合物。本发明提供了用于治疗系统性红斑狼疮的包含式I、Ia和/或Ib的化合物或盐以及可药用的载体或稀释剂的药物组合物。本发明提供了用于治疗干燥综合征的包含式I、Ia和/或Ib的化合物或盐以及可药用的载体或稀释剂的药物组合物。本发明提供了用于治疗天疱疮的包含式I、Ia和/或Ib的化合物或盐以及可药用的载体或稀释剂的药物组合物。
此外，本发明提供了治疗类风湿性关节炎的方法，包括向有需要的患者施用有效量的式I、Ia和/或Ib的化合物或其可药用盐。此外，本发明提供了治疗多发性硬化的方法，包括向有需要的患者施用有效量的式I、Ia和/或Ib的化合物或其可药用盐。此外，本发明提供了治疗系统性红斑狼疮的方法，包括向有需要的患者施用有效量的式I、Ia和/或Ib的化合物或其可药用盐。此外，本发明提供了治疗干燥综合征的方法，包括向有需要的患者施用有效量的式I、Ia和/或Ib的化合物或其可药用盐。此外，本发明提供了治疗天疱疮的方法，包括向有需要的患者施用有效量的式I、Ia和/或Ib的化合物或其可药用盐。
本发明提供了治疗类风湿性关节炎的方法，包括向有需要的患者施用有效量的1-[(3S)-3-[[5-[2-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]吡咯烷-1-基]丙-2-烯-1-酮或其可药用盐。本发明提供了治疗多发性硬化的方法，包括向有需要的患者施用有效量的1-[(3S)-3-[[5-[2-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]吡咯烷-1-基]丙-2-烯-1-酮或其可药用盐。本发明提供了治疗系统性红斑狼疮的方法，包括向有需要的患者施用有效量的1-[(3S)-3-[[5-[2-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]吡咯烷-1-基]丙-2-烯-1-酮或其可药用盐。本发明提供了治疗干燥综合征的方法，包括向有需要的患者施用有效量的1-[(3S)-3-[[5-[2-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]吡咯烷-1-基]丙-2-烯-1-酮或其可药用盐。本发明提供了治疗天疱疮的方法，包括向有需要的患者施用有效量的1-[(3S)-3-[[5-[2-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]吡咯烷-1-基]丙-2-烯-1-酮或其可药用盐。
术语“可药用盐”包括与式I、Ia和/或Ib的化合物的碱性部分结合存在的酸加成盐。这样的盐包括例如本领域技术人员已知的列于《药物盐手册：性质，选择和使用》(Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use),P.H.Stahl和C.G.Wermuth(编辑),Wiley-VCH,纽约,2002中的那些可药用盐。
除了可药用盐外，在本发明中还考虑了其他盐。它们可以在化合物的纯化中或在其他可药用盐的制备中用作中间体，或用于鉴定、表征或纯化本发明的化合物。
如本文所用，术语“患者”指的是温血动物，例如哺乳动物，并且包括人。人是优选的患者。在某些实施方案中，所述患者的特征还在于患有自身免疫或炎性疾病，所述疾病将受益于BTK活性的降低。预期会受益于BTK活性降低的自身免疫或炎性疾病包括RA、MS、狼疮，尤其是SLE、MS，包括复发缓解型多发性硬化症(RRMS)和原发性进行性多发性硬化症(PPMS)、干燥综合征和天疱疮，包括寻常性天疱疮。
本领域技术人员可以通过对表现出症状的患者施用有效量的式I、Ia和/或Ib化合物来治疗自身免疫或炎性疾病。因此，如本文所用，术语“治疗”意欲指可能减慢、中断、阻止、控制或停止现有疾病和/或其症状的进展的所有过程，但不一定表示完全消除了所有疾病症状。治疗包括施用本发明的化合物以治疗哺乳动物、特别是人类的自身免疫或炎性疾病或病症，其将受益于BTK活性水平的降低，并且包括：(a)抑制疾病的进一步进展，即阻止其发展；以及(b)缓解疾病，即引起疾病或病症的消退或减轻其症状或并发症。
如本文所用，术语式I、Ia和/或Ib化合物的“有效量”指的是可有效治疗疾病，例如本文所述的自身免疫或炎性疾病的量。在确定式I、Ia和/或Ib化合物的有效量或剂量时，要考虑许多因素，包括施用哪种式I、Ia和/或Ib化合物；是否存在与其他药物合用；哺乳动物的种类；其体格大小、年龄和总体健康情况；疾病，例如自身免疫或炎症的累及程度或严重程度；个体患者的反应；施用方式；施用的制剂的生物利用度特征；所选的剂量方案；以及其他相关情况。
本发明化合物可以单独给药，也可以与可药用载体或赋形剂组合的药物组合物的形式给药，可药用载体或赋形剂的比例和性质由所选化合物的溶解度和化学性质(包括稳定性)、所选的给药途径和标准制药规程决定。本发明的化合物虽然其本身就是有效的，但也可以其可药用盐的形式配制和给药。可将优选的药物组合物配制成片剂、胶囊剂、口服溶液或注射溶液。所述片剂、胶囊剂或溶液剂可以以有效治疗需要治疗的患者的量包含本发明的化合物。制备制剂的本领域技术人员可以根据所选化合物的具体特征、待治疗的疾病或病症、疾病或病症的阶段以及其他相关情况容易地选择合适的给药形式和方式(参见，例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,L.V.Allen编,第22版,Pharmaceutical Press,2012)。
某些缩写的定义如下：“AcOH”指的是乙酸；“Ac”指的是乙酰基；“ACN”指的是乙腈；“Bn”指的是苄基；”“BOC”指的是叔丁基羰基氧基；“BTK”指的是布鲁顿酪氨酸激酶；“n-BuLi”指的是正丁基锂；“sec-BuLi”指的是仲丁基锂；“Bz”指的是苄氧羰基；“CIA”指的是胶原诱导性关节炎；“DCM”指的是二氯甲烷；“DIPEA”指的是N,N-二异丙基乙胺；“DMF”指的是N,N-二甲基甲酰胺；“DMA”指的是二甲基乙酰胺；“DMSO”指的是二甲亚砜；“DTT”指的是二硫苏糖醇；“EDTA”指的是乙二胺四乙酸；“EGFR”指的是表皮生长因子；“EGTA”指的是乙二醇-双(β-氨基乙基醚)-N,N,N',N'-四乙酸；“Et2O”指的是乙醚；“EtOAc”指的是乙酸乙酯；“EtOH”指的是乙醇；“FACS缓冲液”指的是磷酸盐缓冲液(PBS)、2％胎牛血清、1mM EDTA和0.1％叠氮化钠；“h”指的是小时；“GST”指的是谷胱甘肽转移酶；“HEC”指的是羟乙基纤维素；“HEPES”指的是4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸；“HWB”指的是人全血；“IC50”指的是产生最大抑制反应的50％的试剂浓度；“LC-ES/MS”指的是液相色谱-电喷雾质谱；“LDA”指的是二异丙基氨基锂；“min”指的是分钟；“Me”指的是甲基；“MeOH”指的是甲醇；“MTBE”指的是甲基-叔丁基醚；“NMP”指的是N-甲基吡咯烷酮或1-甲基吡咯烷酮；“OAc”指的是乙酰氧基；“33P”指的是磷-33；“P80”指的是聚山梨酯-80表面活性剂；“Prep.”指的是制备例；“PO”指的是口服给药；“psi”指的是磅每平方英寸；“RT”指的是室温；“TEA”指的是三乙胺；“TFA”指的是三氟乙酸；“THF”指的是四氢呋喃；“HATU”指的是N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物；“XPhos Palladacycle Gen2”指的是(2-二环己基膦-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]氯化钯(II)。异构体1指的是在所提供的条件下，从色谱纯化中首先洗脱的对映体。
方案1
Figure BDA0002468956980000141
R4’可选自：
Figure BDA0002468956980000151
方案1描述了3-溴-5-碘吡啶(I)的胺化。正如文献中所详细记载的那样，有多种条件可用于进行该偶联反应，通常涉及过渡金属催化剂和适当的配体络合物，诸如在弱碱存在下的铜(Ullmann偶联)或钯(Buchwald-Hartwig交叉偶联反应)。在交叉偶联所涉及的胺底物中可存在适当保护的其它胺部分(选自上述的R4’)，其中保护基(PG)可在随后的步骤中被除去并随后官能化。适宜的保护基包括但不限于BOC、Bz、Bn、Me、三苯甲基或乙酰基。更具体地讲，将约1当量还含有其他保护的氨基部分的适当取代的胺(II)与约0.75-1当量3-溴-5-碘吡啶在约0.1-0.25当量铜(I)源例如溴化亚铜(I)和约0.1-0.25当量适当的配体络合物例如BINOL或1,1’-联-2-萘酚的存在下、在适当的极性溶剂诸如DMF或DMSO(含约1.25-1.5当量适当的碱诸如磷酸钾或碳酸钠)中一起加热以得到保护的N-芳基化的胺产物(III)。
方案2
Figure BDA0002468956980000161
方案2描述了2-氧代-和2-氨基嘧啶-5-基硼酸和酯(VI)的制备。一般地讲，在SnAr反应中，正如技术人员众所周知的那样，将适当取代的或多取代的苯酚(IV；D＝CR2，其中R2选自H、F或OCF3；Q＝OH；R1、R3、R5＝H、Cl、Br、F、CH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、CN、OCF3、OCF2H)、取代或多取代的苯胺(IV；氨基吡啶D＝CR2，其中R2选自H、F或OCF3；Q＝OH；R1、R3、R5＝H、Cl、Br、F、CH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、CN、OCF3、OCF2H)、取代或多取代的2-氨基吡啶(IV；D＝N；Q＝NH2；R1、R3、R5＝H、Cl、Br、F、CH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、CN、OCF3、OCF2H)或N-取代的氨基吡啶(IV；D＝N；Q＝NHCH3或例如NH-PG，其中PG是本领域众所周知的易于除去的保护基)在存在或不存在无机或非亲核性碱的条件下与5-溴-2-氯嘧啶偶联，分别得到适当取代的或多取代的2-苯氧基-5-溴嘧啶(V；D＝CR2，其中R2选自H、F或OCF3；Q＝O；R1、R3、R5＝H、Cl、Br、F、CH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、CN、OCF3、OCF2H)、适当取代的或多取代的2-氨基苯基-5-溴嘧啶(V；D＝CR2，其中R2选自H、F或OCF3；Q＝N；R1、R3、R5＝H、Cl、Br、F、CH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、CN、OCF3、OCF2H)或适当取代的或多取代的2-氨基吡啶基-5-溴嘧啶(V，D＝N；Q＝NH，R1、R3、R5＝H、Cl、Br、F、CH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、CN、OCF3、OCF2H)。更具体地讲，将约1.0-1.25当量适当取代的或多取代的苯酚与约1当量5-溴-2-氯嘧啶和约2.5或更多当量的适当的碱诸如K2CO3在适当的极性有机溶剂例如DMF中一起加热至约100℃得到2-(取代或多取代的)苯氧基-5-溴嘧啶化合物(V；D＝CR2，其中R2选自H、F或OCF3；Q＝O；R1、R3、R5＝H、Cl、Br、F、CH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、CN、OCF3、OCF2H)。更具体地讲，将约1当量取代或多取代的苯胺或2-氨基吡啶和约1当量5-溴-2-氯嘧啶在适当的温度下在适当极性有机溶剂例如NMP中在微波条件下一起加热，分别得到2-(取代或多取代的)苯氨基-5-溴嘧啶化合物(V；D＝CR2，其中R2选自H、F或OCF3；Q＝NH；R1、R3、R5＝H、Cl、Br、F、CH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、CN、OCF3、OCF2H)或2-(取代或多取代的)氨基吡啶基-5-溴嘧啶化合物(V；D＝N；Q＝NH，R1、R3、R5＝H、Cl、Br、F、CH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、CN、OCF3、OCF2H)。
将芳基溴转化成硼酸(R6＝H)或硼酸酯[R6＝-C(CH3)2C(CH3)2)-]在现有技术中有详细的记载。硼酸VI(R6＝H)可从V型化合物制备，例如，通过在适当的极性有机溶剂或溶剂混合物例如THF/甲苯中，利用正-BuLi、仲-BuLi或LDA在低温下进行锂-卤素交换，将原位产生的芳基锂用三烷基硼酸酯骤冷来制备。随后在适当的醇溶剂中水解可以得到硼酸。更具体地讲，将约1当量适当取代的2-苯氧基-5-溴嘧啶溶于约4:1的甲苯:THF混合物并冷却至约-70℃。滴加约1.2-1.6当量三异丙基硼酸酯，随后在-70℃下缓慢加入约1.3-1.6当量正-BuLi。加入过量MeOH，随后升温至室温，加入水，调节pH进行酸化，得到适当取代的2-苯氧基-嘧啶-5-基硼酸(VI；D＝CR2，如上所述；Q＝O；R1、R3、R5＝H、Cl、Br、F、CH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、CN、OCF3、OCF2H；R6＝H)。另外，频哪醇硼酸酯还可通过过渡金属介导的偶联反应来制备，正如现有技术中详细描述的那样。更具体地讲，分别将约1当量适当的2-单-或多取代的苯氧基-或苯氨基-5-溴嘧啶(V；D＝CR2，如上所述；Q＝O或N；R1、R3、R5＝H、Cl、Br、F、CH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、CN、OCF3、OCF2H)或2-单-或多取代的氨基吡啶基-5-溴嘧啶(V；D＝N；Q＝NH，R1、R3、R5＝H、Cl、Br、F、CH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、CN、OCF3、OCF2H)用约1.2当量双(频哪醇合)二硼在约0.1-0.2当量钯-配体络合物例如四(三苯基膦)钯(0)或1,1’-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)–DCM络合物和弱碱例如KOAc、NaOAc或K2CO3的存在下，在极性有机溶剂例如Et2O、THF、DMF或1,4-二氧六环中，在氩气或氮气氛下在加热下处理，得到相应的2-单-或多取代的苯氧基-或苯氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(VI；D＝CR2，如上所述；Q＝O或NH；R1、R3、R5＝H、Cl、Br、F、CH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、CN、OCF3、OCF2H；R6＝-C(CH3)2C(CH3)2-)或相应的2-单-或多取代的氨基吡啶基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(VI；D＝N；Q＝NH，R1、R3、R5＝H、Cl、Br、F、CH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、CN、OCF3、OCF2H)。
方案3
Figure BDA0002468956980000191
方案3描述了VIII型化合物的制备(R4’选自以上所列的基团)，正如现有技术中详细描述的那样，该化合物可通过将适当的3-取代的5-溴吡啶III(PG如方案1中所述)和适当的2-取代的嘧啶-2-基硼酸或硼酸酯进行过渡金属介导的交叉偶联来制备，以得到氨基-保护的中间体VII(PG如方案1所述；D、R1、R3、R5和Q如方案2所述)，随后脱保护和酰化。更具体地讲，将约1当量适当取代的3-取代的5-溴吡啶(III)在微波照射下与约1-1.2当量适当的硼酸或硼酸酯(VI，R＝H或-C(CH3)2(CH3)2C-)和约0.05-0.1当量钯-配体络合物例如四(三苯基膦)钯(0)或1,1’-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)–DCM络合物在适当的弱碱例如KOAc、CsCO3、CsF或NaHCO3以及水和适当的极性有机溶剂例如THF或1,4-二氧六环的混合物的存在下一起加热得到VII型化合物(PG如方案1所述且D、R1、R3、R5和Q如方案2所述)。随后在适于所述保护基且本领域众所周知的多种条件下将保护基脱除。更具体地讲，将约1当量适当取代的VII型化合物(其中PG＝BOC)用过量适当的酸例如HCl或TFA在适当的有机溶剂、例如DCM、EtOAc或THF中处理以得到粗品脱保护的胺。随后在适当的非亲核性有机碱例如DIPEA或TEA的存在下、在适当有机溶剂诸如DCM或THF中、在约室温至-78℃下用丙烯酰氯或适当取代的丙烯酰氯就地酰化以得到VIII型化合物(其中D、R1、R3、R5和Q如方案2所述)。更具体地讲，将约1当量前述的粗品脱保护的胺在过量DIPEA的存在下溶于DCM，冷却至-78℃并滴加约1-1.1当量溶于DCM的丙烯酰氯进行处理，得到所需的VIII型化合物(Q＝O或NH；R1、R3、R5＝H、Cl、Br、F、CH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、CN、OCF3、OCF2H；Y＝H、CH2N(CH3)2、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3)。
方案4
Figure BDA0002468956980000201
方案4描述了2,3-二卤代吡嗪(IX；X＝Cl、Br、I)的胺化。正如文献中详细描述的那样，多种与方案1所述的相类似的条件可用于进行该偶联，通常涉及2,6-二卤代吡嗪的2-卤素的SNAr-型置换，或过渡金属催化剂和适当的配体络合物，诸如在弱碱存在下的铜(Ullmann偶联)或钯(Buchwald-Hartwig交叉偶联反应)。在置换或交叉偶联所涉及的胺底物中可存在适当保护的其他胺部分(选自如方案1所述的保护的R4’基团)，其中保护基(PG)可在随后的步骤中被除去并随后官能化。适当的保护基包括但不限于BOC、Bz、Bn、Me、三苯甲基或乙酰基。更具体地讲，将约1当量适当取代的且单-保护的二胺(II)与约0.75-1当量2,6-二溴吡嗪一起在约1.25-1.5当量非亲核性胺、诸如TEA的存在下、在适当的极性溶剂诸如DMF或DMSO中，在约90℃下加热约4-18h以得到保护的N-芳基化的胺产物(X)。
方案5
Figure BDA0002468956980000211
方案5描述了VIII型化合物的制备，该化合物可在与方案3所述的相类似的条件下制备，尤其是将适当的2-取代的5-卤代吡嗪X(PG如方案4所述)和适当的5-取代的嘧啶-2-基硼酸或硼酸酯XI(其中D、R1、R3、R5和Q如方案2所述)按照现有技术中详细描述的那样进行过渡金属介导的交叉偶联反应，以得到氨基-保护的中间体XII(PG如方案1所述；D、R1、R3、R5和Q如方案2所述)。随后按照方案3所述的方法进行脱保护和酰化以得到所需的XII型化合物。更具体地讲，将约1当量适当取代的2-取代的6-卤代吡嗪(X)在微波照射下与约1-1.2当量适当的硼酸或硼酸酯XI和约0.05-0.1当量钯-配体络合物、例如四(三苯基膦)钯(0)或1,1’-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)–DCM络合物一起、在适宜的弱碱例如KOAc、CsCO3、CsF或NaHCO3以及水和适宜极性有机溶剂例如THF或1,4-二氧六环的混合物的存在下加热，以得到XI型化合物(PG如方案4所述且D、R1、R3、R5和Q如方案2所述)。随后在适于所述保护基且本领域众所周知的多种条件下将保护基脱除。更具体地讲，将约1当量适当取代的XII型化合物(其中PG＝BOC)用过量适宜的酸例如HCl或TFA在适宜有机溶剂例如DCM、EtOAc或THF中处理以得到粗品脱保护的胺。随后在适当的非亲核性有机碱例如DIPEA或TEA的存在下、在适当的有机溶剂诸如DCM或THF中、在约室温至-78℃下用丙烯酰氯或适当取代的丙烯酰氯就地酰化以得到XIII型化合物(D、R1、R3、R5和Q如方案2所述)。更具体地讲，将约1当量前述的粗品脱保护的胺在过量DIPEA的存在下溶于DCM，冷却至-78℃并滴加约1-1.1当量溶于DCM的适当取代的丙烯酰氯进行处理，以得到所需的XIII型化合物(D＝CR2或N，其中R2如方案2所述；Q＝O或NH；R4’选自方案1所述的基团；R1、R3、R5＝H、Cl、Br、F、CH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、CN、OCF3、OCF2H；Y＝H、CH2N(CH3)2、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3)。
制备例和实施例
以下制备例和实施例进一步解释说明本发明并代表了本发明化合物的典型合成方法。试剂和原料是易于得到的，或者易于通过本领域普通技术人员已知的方法合成。应该理解，制备例和实施例以解释说明而非限制的方式列出，本领域普通技术人员可以进行各种改进。
LC-ES/MS在
Figure BDA0002468956980000221
HP1100液相色谱系统中进行。电喷雾质谱的测定(以正模式和/或负模式获得)在与HP1100 HPLC连接的Mass Selective Detector四极质谱仪上进行。LC-MS条件(低pH):柱:
Figure BDA0002468956980000222
NX C18 2.1×50mm 3.5μm；梯度:在3min内从5-100％B，然后100％B 0.75min，或在1.5min内从5-95％B，然后95％B0.25min；柱温:50℃+/-10℃；流速:1.2mL/min；溶剂A:去离子水+0.1％HCOOH；溶剂B:CAN+0.1％甲酸；波长214nm。另外的LC-MS条件(高pH):柱:
Figure BDA0002468956980000223
MS C18柱2.1×50mm3.5μm；梯度:5％溶剂A洗脱0.25min，在3min内从5％到100％溶剂B梯度洗脱，然后100％溶剂B洗脱0.5min，或在3min内从10％到100％溶剂B洗脱，然后100％溶剂B洗脱0.75min，或在1.5min内从5-95％B，然后95％B洗脱0.25min；柱温:50℃+/-10℃；流速:1.2mL/min；溶剂A:10mM NH4HCO3 pH 9；溶剂B:ACN；波长:214nm。
NMR波谱在Bruker AVIII HD 400MHz NMR波谱仪或Varian VNMRS 300或400MHzNMR波谱仪上进行，以CDCl3或DMSO-d6溶液的形式获得，单位为ppm，利用残留溶剂[CDCl3,7.26ppm；DMSO-d6,2.05ppm]作为参比标准。当报告峰的多样性时，使用下面的缩写词:s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br s(宽的单峰)、dd(双二重峰)、dt(双三重峰)。当报告偶合常数(J)时，以赫兹(Hz)为单位进行报告。
制备例1
4-[(5-溴-3-吡啶基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002468956980000231
向干燥的20mL反应瓶中加入3-溴-5-碘吡啶(2.0g,6.9mmol)、4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.8g,9.0mmol)、溴化亚铜(I)(0.2g,1.4mmol)、1,1’-联-2-萘酚(0.4g,1.4mmol)、K3PO4(2.9g,13.8mmol)和DMF(6.5g,6.9mL)。向液面下鼓泡干燥的氮气5分钟。将反应瓶密封并在85℃下加热3小时，然后冷却至室温。将混合物用EtOAc稀释并将混合物用硅藻土和硅胶垫过滤。将滤液用饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥并减压浓缩。将得到的残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，用40～100％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱得到标题化合物(1.6g,65％收率)。ES/MS m/z(79Br/81Br)356.0/358.0[M+H]。
下列化合物基本上通过制备例1的方法利用3-溴-5-碘吡啶和适当取代的胺来制备。
Figure BDA0002468956980000241
制备例6
3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯酚
Figure BDA0002468956980000242
将5-溴-2-氟-1-二氟甲氧基苯(1.0g,4.1mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.3g,5.0mmol)、1,1-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.3g,0.4mmol)、KOAc(0.8g,8.3mmol)和无水1,4-二氧六环(8.3mL)加入到加压容器中。将氩气鼓泡通过溶液数分钟。将该容器密封并在85℃下加热过夜。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc稀释并通过硅藻土过滤。将滤液减压浓缩得到粗品黑色油状物并溶于丙酮(14mL)。将形成的悬浮液冷却至0℃并在10min内加入过氧化单硫酸钾(3.1g,5.0mmol)的水溶液(13.8mL)。在将温度维持在0℃下搅拌2小时，然后将反应混合物用水(40mL)稀释并将混合物用EtOAc(3x40mL)萃取。分层，将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将得到的残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，用10-50％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱得到黄色油状标题化合物(0.77g,定量收率)。ES/MS m/z 176.8[M-H]。
制备例7
3-(2-三异丙基硅烷基乙炔基)苯酚
Figure BDA0002468956980000251
将氩气鼓泡通过3-碘苯酚(2.0g,8.9mmol)的无水THF(44mL)和TEA(11mL)溶液数分钟。依次加入二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.25g,0.36mmol)、碘化亚铜(0.1g,0.5mmol)和(三异丙基硅烷基)乙炔(2.4mL,11.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用Et2O稀释并将混合物通过硅藻土过滤。将滤液减压浓缩得到深色油状物，将其通过硅胶快速柱色谱纯化，用10％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱得到标题化合物(2.0g,98％收率)。ES/MS m/z 273.2[M-H]。
制备例8
5-溴-2-(3-氯苯氧基)嘧啶
Figure BDA0002468956980000252
将3-氯苯酚(6.0g,44.0mmol)、5-溴-2-氯嘧啶(8.1g,40.9mmol)和K2CO3(45.0g,105.0mmol)悬浮于DMF(30mL)中。将形成的混合物在100℃下加热2小时。将悬浮液用水稀释并用EtOAc萃取数次。分层并将合并的有机萃取液用饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗品残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，用100％DCM洗脱得到标题化合物(11.0g,99％收率)。ES/MS m/z(79Br/81Br)284.8/286.8[M+H]。
下列化合物基本上通过制备例8的方法利用5-溴-2-氯嘧啶和适当取代的苯酚来制备。
Figure BDA0002468956980000261
Figure BDA0002468956980000271
制备例21
5-溴-N-[3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-胺
Figure BDA0002468956980000272
将3-氨基三氟甲苯(2.5g,16.0mmol)、5-溴-2-氯嘧啶(3.1g,16.0mmol)和NMP(8.0g,81mmol)加入到20mL微波瓶中。将密封的微波瓶在150℃下微波加热1小时。将反应混合物转移到分液漏斗中，用EtOAc(150mL)稀释并依次用1N NaOH(3×50mL)和饱和NaCl水溶液洗涤。分层。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到固体。将粗产物通过硅胶快速柱色谱纯化，用30％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱得到黄色固体状标题化合物(3.37g,67％收率)。ES/MS m/z(79Br/81Br)m/z 317.9/319.9[M+H]。
下列化合物基本上通过制备例21的方法利用5-溴-2-氯嘧啶和适当取代的苯胺来制备。
Figure BDA0002468956980000273
Figure BDA0002468956980000281
制备例27
2-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶
Figure BDA0002468956980000282
向压力瓶中加入5-溴-2-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]嘧啶(3.1g,9.8mmol)、双(频哪醇合)二硼(3.0g,12mmol)、1,1’-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)-DCM络合物(0.8g,1.0mmol)、KOAc(2.0g,20.0mmol)和无水1,4-二氧六环(20mL)。向液面下鼓泡氩气数分钟。将压力瓶密封并在85℃下加热过夜。将冷却的反应混合物用EtAOc稀释并通过硅藻土过滤。将滤液依次用水和饱和NaCl水溶液洗涤。分层并将有机萃取液用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到黑色固体状标题化合物(5.4g,91％收率)，假定60％纯度。ES/MS m/z 365.0[M+H]。
下列化合物基本上通过制备例27的方法利用双(频哪醇合)二硼和适当的2-取代的5-溴嘧啶来制备。
Figure BDA0002468956980000291
制备例35
3-[[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-吡啶基]氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002468956980000301
向压力瓶中加入3-[(5-溴-3-吡啶基)氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.6g,7.9mmol)、双(频哪醇合)二硼(2.5g,9.5mmol)、1,1’-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)–DCM络合物(0.7g,0.8mmol)、KOAc(1.6g,16.0mmol)和无水1,4-二氧六环(16mL)。向液面下鼓泡氩气数分钟。将压力瓶密封并在85℃下加热过夜。将反应混合物用EtOAc稀释并通过硅藻土过滤。将滤液减压浓缩。将形成的悬浮液溶于EtOAc和水；分层。将有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到棕褐色泡沫状标题化合物(3.1g,63％收率)，60％纯度。ES/MS m/z 294(M+H–C6H10)。
制备例36
3-[[5-[2-[3-(2-三异丙基硅烷基乙炔基)苯氧基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002468956980000302
向微波瓶中加入3-[[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-吡啶基]氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.6g,0.9mmol)、2-[3-(5-溴嘧啶-2-基)氧基苯基]乙炔基-三异丙基硅烷(0.45g,1.0mmol)、1,1’-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)–DCM络合物(0.08g,0.09mmol)、Cs2CO3(0.6g,1.9mmol)、1,4-二氧六环(3.1mL)和水(0.9mL)。将氩气鼓泡通过混合物2分钟。将反应瓶密封并在120℃下微波加热15分钟。将反应混合物用EtOAc稀释，通过硅藻土过滤并减压浓缩。将形成的残余物通过快速柱色谱纯化，用5％MeOH的EtOAc溶液梯度洗脱得到油状标题化合物(0.2g,36％收率)。ES/MS m/z 600.4[M+H]。
下列化合物基本上通过制备例36的方法利用3-[[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-吡啶基]氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯和适当取代的5-溴嘧啶来制备。
Figure BDA0002468956980000311
制备例42
4-[[5-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002468956980000321
向20mL微波瓶中加入4-[(5-溴-3-吡啶基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.5g,1.4mmol)、[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]硼酸(0.4g,1.5mmol)、1,4-二氧六环(4.6mL)、水(1.4mL)和Cs2CO3(0.7g,2.1mmol)。向液面下鼓泡无水氮气5分钟，然后加入1,1’-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)(0.052g,0.069mmol)。将该容器用另外的氮气冲洗，密封并在130℃下微波加热30分钟。将反应混合物用水稀释并用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机萃取液用饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用20～100％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱得到标题化合物(0.44g,66％收率)。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)482.2/484.2[M+H]。
下列化合物基本上通过制备例42的方法利用适当取代的3-溴吡啶和适当取代的嘧啶-5-基硼酸或硼酸酯来制备。
Figure BDA0002468956980000322
Figure BDA0002468956980000331
制备例54
5-(5-溴-3-吡啶基)-2-氯-嘧啶
Figure BDA0002468956980000341
向圆底烧瓶中加入(2-氯嘧啶-5-基)硼酸(2.9g,18.0mmol)、3-溴-5-碘-吡啶(5.0g,17.6mmol)、[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(700mg,0.96mmol)、K2CO3(3.89g,27.9mmol)、1,4-二氧六环(150mL)和水(15mL)。将反应混合物在60℃下加热24小时然后冷却至室温。将悬浮液通过硅藻土过滤并将滤液减压浓缩。将形成的残余物悬浮于DCM，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将得到的残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，用DCM洗脱得到灰色固体状标题化合物(2.4g,50％收率)。MS m/z(35Cl79Br/37Cl79Br,35Cl81Br/37Cl81Br)270.0/272.0/274.0[M+H]。
制备例55
5-(5-溴-3-吡啶基)-2-(3-氯-4-氟-苯氧基)嘧啶
Figure BDA0002468956980000342
向20ml微波瓶中加入5-(5-溴-3-吡啶基)-2-氯-嘧啶(450mg,1.7mmol)、3-氯-4-氟-苯酚(293mg,2.0mmol)、Cs2CO3(1.1g,3.31mmol)和DMF(6mL)。将氮气鼓泡通过所形成的混合物数分钟。将反应液在室温下搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释并通过硅藻土床过滤。将滤液依次用饱和NaHCO3水溶液(1x 30mL)、水(1x 30ml)和饱和NaCl水溶液洗涤。分出有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩至干得到标题化合物(710mg,101％收率)，假定纯度90％，不经进一步纯化足以使用。ES/MS m/z(35Cl79Br/37Cl79Br,35Cl81Br/37Cl81Br)380.0/382.0/384.0[M+H]。
制备例56
5-(5-溴-3-吡啶基)-2-(3-氯-4-氟-苯氧基)嘧啶
Figure BDA0002468956980000351
向带有搅拌棒的微波瓶中加入5-(5-溴-3-吡啶基)-2-(3-氯-4-氟-苯氧基)嘧啶(710mg,1.68mmol)、[(2-二-环己基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)甲磺酸盐(5mg,0.005mmol)和叔丁醇钠(194mg,2.0mmol)。将反应瓶用隔膜密封，抽真空并用氮气回填3次。加入3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.32mL,2.0mmol)和1,4-二氧六环(17mL)。将密封瓶在120℃下微波加热1小时。将反应混合物用DCM稀释，通过硅藻土过滤并将滤液减压浓缩。将得到的粗品残余物通过硅胶快速色谱纯化得到标题化合物(360mg,45％收率)。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)472.0/474.0[M+H]。
制备例57
3-[[5-[2-(3-乙炔基苯氧基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002468956980000352
将1M四丁基氟化铵的THF溶液(0.6mL,0.6mmol)在室温下于氩气氛下加入到3-[[5-[2-[3-(2-三异丙基硅烷基乙炔基)苯氧基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(202mg,0.3mmol)的无水THF(1.33mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。加入水并将形成的溶液用EtAOc萃取3次。分层并将合并的有机萃取液用饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到标题化合物(172mg,定量收率)，其不经进一步纯化足以使用。MS m/z 444.2[M+H]。
制备例58
(3S)-3-[[5-(2-氯嘧啶-5-基)-3-吡啶基]氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002468956980000361
将(3S)-3-[(5-溴-3-吡啶基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5.0g,14.6mmol)、2-氯嘧啶-5-硼酸(4.8g,29.2mmol)、CsF(8.9g,58.4mmol)和三-叔丁基鏻四氟硼酸盐(350mg,1.2mmol)加入到干燥的250mL压力瓶中。加入1,4-二氧六环(146mL)并将氮气鼓泡通过溶液15分钟。加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(552mg,0.6mmol)并将密封的容器在85℃下加热5小时。冷却至室温后，将反应液用EtOAc和水稀释。将悬浮液通过硅藻土过滤，将滤液中形成的各层进行分离。将水相用EtAOc萃取(2×150mL)。将合并的有机萃取液用饱和NaCl水溶液(75mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将得到的残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，用0～10％MeOH的DCM溶液梯度洗脱。将纯化的产物用EtOH重结晶，通过过滤收集沉淀物。从滤液中结晶出另外的产物，过滤分离并用冷乙醇洗涤。合并产物得到标题化合物(4.4g,71％收率)，88％纯度。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)376.0/378.0[M+H]。
下列化合物基本上通过制备例58的方法来制备：
Figure BDA0002468956980000362
制备例60
(3S)-3-[[5-[2-[(6-甲基-2-吡啶基)氨基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002468956980000371
将(3S)-3-[[5-(2-氯嘧啶-5-基)-3-吡啶基]氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(750mg,2.0mmol)、2-氨基-6-甲基吡啶(264mg,2.4mmol)、K2CO3(690mg,4.99mmol,0.295mL)、叔丁醇(10mL)和[(2-二-叔丁基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)甲磺酸盐(90mg,0.1mmol)置于20mL小瓶中。向液面下鼓泡干燥的氮气15分钟。将密封的小瓶在120℃下微波加热45分钟。将该溶液用水稀释并用EtAOc萃取(3×15mL)。将合并的有机萃取液用饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将得到的残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，用70～100％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱，然后用5％MeOH的EtOAc溶液梯度洗脱得到标题化合物(0.55g,62％收率)。ES/MS m/z 448.2[M+H]。
下列化合物基本上通过制备例60的方法来制备:
Figure BDA0002468956980000372
Figure BDA0002468956980000381
制备例64
3-[(6-溴吡嗪-2-基)氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002468956980000382
向带有搅拌棒的8mL小瓶中加入2,6-二溴吡嗪(25.0g,110.0mmol)和3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(21.0g,120.0mmol)、二甲亚砜(100mL)和TEA(22.0mL,160.0mmol)。将密封的小瓶在90℃下加热4小时。将悬浮液冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液稀释并用EtOAc萃取(2×150mL)。将合并的萃取液用饱和NaHCO3水溶液(2×50mL)和饱和NaCl水溶液洗涤。将有机萃取液用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将形成的悬浮液溶于DCM(～200mL)。在约1小时内将己烷(～1L)滴加到搅拌着的溶液中。将悬浮液搅拌1小时，然后冷却至0℃。将形成的白色沉淀物通过过滤分离得到标题化合物(25.0g,72％收率)。ES/MS m/z(79Br/81Br)329.0/331.0[M+H]。
下列化合物基本上通过制备例64的方法利用2,6-二卤代吡嗪和适当取代的胺来制备。
Figure BDA0002468956980000391
制备例70
[2-[3-(三氟甲氧基)苯氨基]嘧啶-5-基]硼酸盐酸盐
Figure BDA0002468956980000392
向100mL圆底烧瓶中加入(2-氯嘧啶-5-基)硼酸(5.0g,32mmol)、3-(三氟甲氧基)苯胺(6.7g,38mmol)、乙醇(16mL)和盐酸(12M的水溶液,0.13mL,1.6mmol)。将混合物在80℃下加热30分钟。停止对烧瓶加热并将水缓慢加入到搅拌着的溶液中。非匀质溶液变成匀质的，然后形成海绵状沉淀物。将该溶液用300mL EtOH和800mL水稀释。将沉淀物通过过滤分离并减压干燥得到米白色固体状标题化合物。ES/MS m/z 300.0[M+H]。
下列化合物基本上通过制备例70的方法利用适当的原料来制备。
Figure BDA0002468956980000401
制备例73
[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]硼酸
Figure BDA0002468956980000402
称取5-溴-2-(3-氯苯氧基)嘧啶(2.0g,6.7mmol)加入带有搅拌棒的50mL烧瓶中并将其溶于THF(5mL)和甲苯(20mL)。在氮气氛下加入硼酸三异丙酯(1.9mL，8.2mmol)。将所得溶液在干冰-丙酮浴(>-70℃)中搅拌并冷却。用注射器在10分钟内将2.5M正丁基锂的己烷溶液(3.5mL，8.8mmol)缓慢加入到混合物中。溶液变成鲜艳的黄色。15分钟后，在保持在冷却浴中的同时，将混合物用约3mL MeOH淬灭。除去冷却浴，加入水(10mL)并将pH用1M HCl水溶液和2M K3PO4水溶液调节至5～6。将形成的白色固体通过过滤收集并用水洗涤。将固体在5mbar下在温和加热下干燥约1小时得到标题化合物(1.09g,61％收率)。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)251.0/253.0[M+H]。
下列化合物基本上通过制备例73的方法利用适当取代的5-溴-2-芳氧基嘧啶来制备。
Figure BDA0002468956980000411
制备例81
[2-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-5-基]硼酸
Figure BDA0002468956980000421
向圆底烧瓶中加入5-溴-2-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]嘧啶(2.5g,7.9mmol)、KOAc(2.3、24mmol)、XPhos Palladacycle Gen 2(0.063g,0.079mmol)、B2H4O4(2.2g,24mmol)、EtOH(39mL)和乙二醇(1.3mL)。将混合物在50℃下加热30min。将反应液冷却至室温并减压除去溶剂。将水(30mL)加入到所形成的残余物中并将悬浮液用MTBE(40mL)萃取。将有机层用0.5M NaOH水溶液(30mL)洗涤，分相，将碱性水层用HCl水溶液酸化至pH～2并用MTBE(40mL)萃取。将有机萃取液用MgSO4干燥、过滤并减压浓缩得到标题化合物(1.2g,52％收率)。ES/MS m/z 283.0[M+H]。
制备例82
3-[[6-[2-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002468956980000422
向压力瓶中加入[2-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-5-基]硼酸(5.0g,18.0mmol)、3-[(6-溴吡嗪-2-基)氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(5.8g,18.0mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(1.5g,1.8mmol)、Cs2CO3(12g,35.0mmol)、1,4-二氧六环(59mL)和水(18mL)。向液面下鼓泡氩气2min。将密封的烧瓶在油浴中在80℃下加热4小时。将反应混合物用EtOAc稀释并通过硅藻土过滤。将滤液减压浓缩并将形成的残余物通过硅胶快速色谱纯化，用EtOAc洗脱得到标题化合物(4.8g,55％收率)。ES/MS m/z 509.0[M+Na]。
下列化合物基本上通过制备例82的方法利用适当的2-取代的嘧啶-5-基-硼酸或硼酸酯和适当的6-取代的-2-溴-或6-取代的-2-氯吡嗪来制备。
Figure BDA0002468956980000431
Figure BDA0002468956980000441
Figure BDA0002468956980000451
制备例98
(2S,3R)-3-[[6-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]氨基]-2-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，异构体1
Figure BDA0002468956980000452
向微波瓶中加入3-[(6-溴吡嗪-2-基)氨基]-2-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.29g,0.8mmol)、2-(3-氯苯氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(0.5g,0.9mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)-DCM络合物(0.07g,0.08mmol)、Cs2CO3(0.5g,0.13mL,1.7mmol)、1,4-二氧六环(2.80mL)和水(0.8mL)。向液面下鼓泡氩气2min。将密封的小瓶在微波反应器中在120℃下加热15min。将反应混合物用EtAOc稀释并通过硅藻土过滤。将滤液减压浓缩并将形成的残余物通过快速硅胶色谱纯化，用80％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱得到立体异构体混合物形式的标题化合物(0.5g)。将该物质溶于MeOH(5mL)并进行制备型手性HPLC(
Figure BDA0002468956980000453
IA,30x 250mm,利用40/60ACN/MeOH作为流动相，流速30mL/min)，每次注射1mL溶液，重复进行直至所有物质均已进行手性纯化。对于每次的纯化操作，均收集第一洗脱峰。将合并的所需级分减压浓缩得到标题化合物(94.0mg,25％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.39(s,9H),1.43(d,J＝6.4Hz,3H),3.67(dd,J＝8.3,5.7Hz,1H),4.28–4.04(m,3H),7.27(ddd,J＝8.2,2.2,0.8Hz),7.38(ddd,J＝8.1,2.0,0.8Hz,1H),7.51(t,J＝8.5Hz,1H),7.57(t,J＝2.1Hz,1H),7.88(d,J＝6.1Hz,1H),7.96(s,1H),8.42(s,1H),9.25(s,2H)。ES/MS m/z467.0[M-H]。
制备例99
3-[[6-(2-氯嘧啶-5-基)吡嗪-2-基]氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002468956980000461
向位于圆底烧瓶中的2M NaHCO3水溶液(50mL)和1,4-二氧六环(126mL)中液面下鼓泡氮气20min，然后在氮气氛下加入3-[(6-溴吡嗪-2-基)氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(8.9g,27.2mmol)、(2-氯嘧啶-5-基)硼酸(4.0g,25.3mmol)和[1,1'-二(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.5g,0.7mmol)。对烧瓶加装回流冷凝器，并在铝加热快中在70℃下加热过夜。将反应混合物用800mL EtOAc稀释并在搅拌下在沸腾下加热～15min。将混合物通过硅藻土床热过滤。将滤液部分减压浓缩至～300mL并将己烷(～200mL)滴加到搅拌着的悬浮液中。将形成的浅黄色沉淀物通过过滤分离并减压干燥得到标题化合物(5.6g,61％收率)。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)385.0/387.0[M+Na]。
制备例100
3-[[6-[2-[(6-甲基-2-吡啶基)氨基]嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002468956980000462
向干燥的20mL小瓶中加入3-[[6-(2-氯嘧啶-5-基)吡嗪-2-基]氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.75g,2.1mmol)、2-氨基-6-甲基吡啶(0.27g,2.5mmol)、K2CO3(0.7g,5.2mmol)、叔丁醇(10.3mL)和[(2-二-叔丁基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)甲磺酸盐(0.092g,0.1mmol)。将该小瓶密封并将干燥的氮气在液面下鼓泡15min。将小瓶在微波反应器中在120℃下加热45min。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取(3x 15mL)。将合并的有机萃取液用饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将形成的残余物通过快速硅胶色谱纯化，用0～20％MeOH的DCM溶液梯度洗脱得到标题化合物(0.3g,37％收率)。ES/MS m/z 435.2[M+H]。
制备例101
5-溴-2-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]嘧啶
Figure BDA0002468956980000471
将5-溴-2-氯-嘧啶(12g,63mmol)、3-(二氟甲氧基)苯酚(9.7g,58mmol)、K2CO3(24g,170mmol)和DMF(120mL)的悬浮液在80℃下加热1小时。将反应液用EtOAc稀释并过滤。将滤液浓缩并将形成的残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，利用15％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱得到澄清油状标题化合物(16.5g,90％收率)。ES/MS m/z(79Br/81Br)316.8/318.8[M+H]。
制备例102
Figure BDA0002468956980000472
(3S)-3-[[5-[2-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向圆底烧瓶中加入5-溴-2-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]嘧啶(40g,113mmol)、双(频哪醇合)二硼(34.6g,126mmol)、K2OAc(27.9g,283mmol)、THF(320mL)和1,1'-二(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(2.26g,3.40mmol)。将混合物用氮气纯化，然后加热至60℃。1小时后，加入2M K2CO3水溶液(227mL,454mmol)，然后加入(3S)-3-[(5-溴-3-吡啶基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(39.7g,113.5mmol)。1小时后，将混合物冷却至室温并用EtOAc稀释(200mL)。分离出有机层，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将得到的残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，用50％～100％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱。将不纯级分通过硅胶快速柱色谱进一步纯化，用10％ACN的EtOAc溶液洗脱。将纯的级分合并得到白色固体状标题化合物(36g,63％收率)。ES/MS m/z 316.8/318.8[M+H]。
实施例1
1-[4-[[5-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮
Figure BDA0002468956980000481
将4-[[5-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg,0.9mmol)的DCM(4.6mL)溶液在氮气氛下在冰浴中冷却至0℃。通过滴液漏斗滴加TFA(3.5mL,46.0mmol)。将形成的悬浮液在0℃下搅拌90min并将该溶液减压浓缩。将形成的残余物悬浮于DCM(18mL)，加入N,N-二异丙胺(0.95mL,5.5mmol)并将形成的混合物在氮气氛下冷却至-78℃。滴加丙烯酰氯(77μL,0.9mmol)的2mL DCM溶液。将形成的悬浮液在-78℃下搅拌15分钟。将反应混合物升温至室温，用饱和NaHCO3水溶液稀释并将形成的混合物用DCM萃取(3×20mL)。将合并的有机萃取液用饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，用0～20％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到标题化合物(148mg,37％收率)。MS m/z(35Cl/37Cl)436.2/438.2[M+H]。
实施例1的另一种制备方法如下。将4-[[5-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(20.0g,41.5mmol)的悬浮液在2-甲基四氢呋喃(0.1L)中浆化数分钟。加入HCl水溶液(5M,33mL,170mmol)。固体溶解形成澄清的棕色溶液。数分钟后，将溶液升温至50℃并在该温度下搅拌约1小时。将该溶液在冰水浴中冷却至25℃。依次加入水(60mL)和碳酸钾水溶液(6.0M,55mL,330mmol)。几分钟后，将3-氯丙酰氯(6.0mL,63mmol)在2分钟内加入到快速搅拌着的混合物中。10分钟后补加3-氯丙酰氯(1.0mL,11mmol)。混合物分离形成两相混合物。将悬浮液在乙酸异丙酯(0.2L)和水中稀释并进行分配。将水层用乙酸异丙酯(0.1L)再萃取。将合并的有机液用碳酸钾水溶液(2M,50mL)洗涤。将残留的焦油状残余物溶于MeOH，与有机层合并，然后在50℃下减压浓缩至约0.2L。向浑浊的悬浮液中依次加入三氟乙酸钠(7g,50mmol)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(16mL 107mmol)。焦油状残余物缓慢消耗并观察到形成微固体悬浮液。将混合物用水(0.15L)洗涤。分离出含油的水层，用乙酸异丙酯(0.1L)和乙酸乙酯(0.1L)反萃取。将合并的有机液用水(0.1L)洗涤，然后用K2HPO4(2.0M,0.1L)水溶液洗涤两次。将溶液减压浓缩至～200mL并倒在用乙酸乙酯洗涤过的二氧化硅垫(4x6cm)上。将最初的滤液丢弃，并将二氧化硅垫用3x0.25L 20％乙醇的二氯甲烷溶液洗涤。将级分2和3合并。将洗脱液减压浓缩至～45g。将澄清的黄色溶液在室温下搅拌。加入晶种，然后在1.15小时内加入庚烷(0.1L)。将混合物在60℃下加热1小时，除去加热并将混合物冷却过夜。通过真空过滤分离出白色固体得到标题化合物(10.5g,23.6mmol,57％收率)。
下列化合物基本上通过实施例1的第一种方法利用适当取代的氨基甲酸酯和丙烯酰氯来制备。
Figure BDA0002468956980000501
Figure BDA0002468956980000511
Figure BDA0002468956980000521
实施例5的替代方法
1-[(3S)-3-[[5-[2-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]吡咯烷-1-基]丙-2-烯-1-酮
Figure BDA0002468956980000531
向圆底烧瓶中加入(3S)-3-[[5-[2-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(36g,72mmol)、DCM(144mL)和TFA(38.1mL,505mmol)并将形成的混合物在40℃下搅拌。4小时后，除去加热并将反应液在室温下搅拌过夜。将混合物冷却至0℃。依次加入TEA(111mL,793mmol)的EtOAc(288mL)溶液、丙烯酸(5.92mL,86.5mmol)和1-丙基磷酸环酐(1.68mol/L的EtOAC溶液,60.1mL,101mmol)。除去冷却并将反应液在室温下搅拌1小时。将溶液用饱和NaHCO3水溶液(300mL)洗涤。分离出有机层，用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，用0～10％EtOH的EtOAc溶液洗脱得到白色泡沫状标题化合物(13.2g,39.2％收率)。ES/MS m/z 453.8[M+H]。
实施例20
1-[4-[[5-[2-[(6-甲基-2-吡啶基)氨基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮
Figure BDA0002468956980000532
将4-[[5-[2-[(6-甲基-2-吡啶基)氨基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.39g,0.85mmol)的二氯甲烷(4.2mL)溶液在氮气下在冰浴中冷却至0℃。通过滴液漏斗滴加三氟乙酸(3.2mL,42mmol)。将悬浮液在0℃下搅拌90分钟。将溶液真空浓缩。将残余物悬浮于乙酸乙酯(4.2mL)并在氮气氛下冷却至0℃。加入丙烯酸(0.070mL,1.02mmol)，然后加入1-丙基磷酸环酐的乙腈溶液(50质量％,0.71mL,1.2mmol)。15分钟后，将反应液用水稀释并将形成的悬浮液搅拌5分钟。将混合物用乙酸乙酯萃取(150mL，然后2x100mL)。将合并的有机液用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将形成的残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到1-[4-[[5-[2-[(6-甲基-2-吡啶基)氨基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮(0.082g,0.197mmol,23％收率)。MS m/z 416.2[M+H]。
下列化合物基本上通过实施例20的方法来制备:
Figure BDA0002468956980000541
实施例23
(E)-1-[4-[[5-[2-(3-氯苯氨基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]-1-哌啶基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮
Figure BDA0002468956980000551
向配备有加料漏斗的50mL圆底烧瓶中加入4-[[5-[2-(3-氯苯氨基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.40g,0.83mmol)和二氯甲烷(4.2mL)。将该容器在氮气氛下在冰浴中冷却至0℃。通过加料漏斗滴加三氟乙酸(3.4mL,45mmol)，然后将溶液搅拌15分钟。将悬浮液从冰浴中取出并减压浓缩。将残余物悬浮于1mL N,N-二甲基甲酰胺并将其加入到通过依次加入(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸氯化氢(0.17g,1.0mmol)和HATU(0.36g,0.98mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4.2mL)溶液所形成的溶液中。然后将N,N-二异丙基乙胺(1.45mL,8.30mmol)加入到反应混合物中。将溶液在室温下搅拌20分钟。将混合物用饱和NaHCO3溶液稀释，然后用乙酸乙酯萃取(3×15mL)。将合并的有机液用饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，用5～25％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到(E)-1-[4-[[5-[2-(3-氯苯氨基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]-1-哌啶基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(0.25g,0.52mmol,62％收率)。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)494.4/494.4[M+H]。
实施例24
1-[3-[[6-[2-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮
Figure BDA0002468956980000561
将TFA(2.7mL,36.0mmol)在室温下加入到3-[[6-[2-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.4g,0.9mmol)的无水DCM(2.6mL)溶液中。搅拌1小时后，将反应液减压浓缩至黑色油。将残余物悬浮于无水DCM(18mL)和TEA(0.9mL,6.3mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌，然后置于-78℃冷却浴中。滴加丙烯酰氯(0.08mL,1.0mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌30min。在降低的温度下加入水(0.5mL)，然后将溶液升温至约0℃。将溶液直接负载到硅胶上以通过快速色谱纯化，用7％MeOH的DCM溶液洗脱得到标题化合物(0.13g,32％收率)。ES/MS m/z 441.0[M+H]。
下列化合物基本上通过实施例24的方法利用适当取代的氨基甲酸酯和丙烯酰氯来制备。
Figure BDA0002468956980000562
Figure BDA0002468956980000571
Figure BDA0002468956980000581
Figure BDA0002468956980000591
实施例45
(E)-1-[4-[[6-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]氨基]-1-哌啶基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮
Figure BDA0002468956980000592
向配备有加料漏斗的50mL圆底烧瓶中加入4-[[6-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.4g,0.9mmol)和DCM(4.5mL)。将该容器在氮气氛下在冰浴中冷却至0℃。通过加料漏斗滴加TFA(3.4mL,44.5mmol)并将溶液搅拌15min。将悬浮液从冰浴中取出并减压浓缩。将形成的残余物悬浮于1mL DMF并将其加入到通过依次加入(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸(0.1g,1.1mmol)和HATU(0.4g,1.0mmol)的DMF(4.45mL)溶液所形成的溶液中。将DIPEA(1.6mL,8.9mmol)加入到反应混合物中并将溶液在室温下搅拌20min。将混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释并用EtOAc萃取(3x 15mL)。将合并的有机萃取液用饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将形成的残余物通过C18反相液相色谱纯化，用40/60至70/30ACN/10mMNH4HCO3水溶液梯度洗脱，蒸发溶剂后得到标题化合物(0.4g,81％收率)。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)494.2/496.2[M+H]。
下列化合物基本上通过实施例45的方法利用适当取代的氨基甲酸酯来制备。
Figure BDA0002468956980000601
生物学分析
BTK和EGFR体外分析：
BTK和EGFR生化分析采用Thermo Fisher Scientific的
Figure BDA0002468956980000602
Eu激酶结合分析，用于测定激酶与氟化示踪剂的结合。分析缓冲液由50mM HEPES pH 7.5,0.01％BRIJTM-35,10mM MgCl2,1mM EGTA和1mM DTT组成。将测试化合物稀释并用Labcyte
Figure BDA0002468956980000603
555液体处理器添加到测定板中。以10点剂量响应曲线(100μM-0.005μM)测试化合物，最大DMSO浓度为1％。在小容量384孔浅孔微孔板中以20μL进行测定。对于BTK分析，分析中全长His标记的BTK的浓度为5nM，Eu-抗-His抗体的浓度为2nM，激酶示踪剂236的浓度为60nM。对于EGFR分析，截短的(氨基酸668-1210)GST标记的EGFR的浓度为5nM，Eu-抗-GST抗体的浓度为2nM，激酶示踪剂199的浓度为10nM。将测定用的各组分(化合物、酶/抗体、示踪剂)混合并孵育30分钟，然后在Perkin-Elmer EnVision上以340nM激发，665nM示踪剂发射和615nM抗体发射进行读数。使用以下公式将信号比率转换为抑制百分比：抑制百分比＝100–[(测试化合物–最小中位数)/(最大中位数–最小中位数)x 100]。相对IC50通过使用Next Generation Results Rel-IC50将每种抑制剂浓度的抑制百分数与以下方程式拟合来确定：使用4-参数非线性对数方程y＝(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))分析数据，其中y＝特异性抑制百分比，A＝曲线底部，B＝曲线顶部，C＝相对IC50＝基于从顶部到底部的数据范围引起50％抑制的浓度，D＝Hill Slope＝曲线的斜率。
人全血CD69体外分析:
HWB CD69分析使用流式细胞仪测量人全血中活化的B细胞。将化合物稀释并用Labcyte
Figure BDA0002468956980000611
555液体处理器添加到测定板中。在96孔v型底平板中以10点剂量响应曲线(20μM-0.001μM)测试化合物，最大DMSO浓度为0.2％。将来自单个健康志愿者的新鲜血液与HEPES混合(每10毫升血液添加0.5毫升HEPES)，然后将100微升/孔加入化合物板。将板密封并在37℃培养箱中孵育3小时。将抗人IgD-右旋糖酐添加到每个孔中，使最终浓度为100ng/ml，混合后放回培养箱中。1小时后，将细胞用冷的FACS缓冲液洗涤并转移至深孔板中。将细胞与抗人CD69-PE(
Figure BDA0002468956980000612
克隆FN50)和抗人CD19-APC(
Figure BDA0002468956980000613
克隆HIB19)抗体在冰上孵育20分钟。洗涤细胞并在eBioscienceTM 1步Fix/Lyse溶液(10X)中于室温下孵育以裂解红细胞并固定其他细胞。将白细胞沉淀并在FACS缓冲液中洗涤，然后在读取缓冲液中培养。将悬浮的细胞转移至96孔圆形底板，并在IntelliCyt
Figure BDA0002468956980000614
Screener Plus流式细胞仪上读数。从SSC(侧面散射通道)与FSC(前向散射通道)图识别淋巴细胞。用门控阳性CD19标志物鉴定淋巴细胞，以定量CD69(活化的B淋巴细胞的标志物)MFI(平均荧光强度/细胞)。使用以下公式将信号比率转换为抑制百分比：抑制百分比＝100–[(测试化合物–最小中位数)/(最大中位数–最小中位数)x 100]。相对IC50通过使用Next Generation Results Rel-IC50将每种抑制剂浓度的抑制百分数与以下方程式拟合来确定：使用4-参数非线性对数方程y＝(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))分析数据，其中y＝特异性抑制百分比，A＝曲线底部，B＝曲线顶部，C＝相对IC50＝基于从顶部到底部的数据范围引起50％抑制的浓度，D＝Hill Slope＝曲线的斜率。
下表1和表2描述了关于人BTK、人EGFR和人全血CD69的相对IC50数据。
表1.实施例1-23的相对IC50值
[IC50值±标准偏差(n＝测试次数)]
Figure BDA0002468956980000621
表2.实施例24-47的相对IC50值
[IC50值±标准偏差(n＝测试次数)]
Figure BDA0002468956980000631
表1和2中提供的实施例1-47的相对IC50数据说明了与人BTK的有效结合，而与人EGFR的结合相对弱得多。此外，表1和表2中提供的实施例1-47的与人BTK结合的IC50数据与响应于通过B细胞受体刺激的人全血中B细胞活化的药理学抑制(如通过CD69上调所测量的)相关。数据说明了实施例1-47对BTK信号传导的有效和选择性抑制。
大鼠口服生物利用度：
将测试化合物以1mg/kg的剂量静脉内(IV)(使用以下溶媒之一：在25mM磷酸钠缓冲液中的20％
Figure BDA0002468956980000641
pH 2适量；或25％DMA，15％EtOH，10％丙二醇，25％2-吡咯烷酮和25％纯净水)和以3mg/kg的剂量口服(PO)(使用的溶媒为1％羟乙基纤维素，0.25％聚山梨酸酯80，0.05％消泡剂1510-US，和纯净水适量)施用给Sprague-Dawley大鼠。在静脉推注后的0.08、0.25、0.5、1、2、4、8和12小时以及口服后的0.25、0.5、1、2、4、8和12小时收集系列血样。用EDTA凝结剂处理后，通过离心获得血浆并保存在-70℃下，直到通过LC-MS/MS进行分析。确定血浆中的测试物品浓度，并将其上传到Watson LIMSTM系统中，在该系统中使用非隔室分析来计算IV和PO组的曲线下面积(AUC)。通过以下公式计算生物利用度(％F)：
％F＝(AUCPO X剂量IV)/(AUCIV X剂量PO)X 100。
表3列出了所选BTK抑制剂的大鼠口服生物利用度。
表3.3mg/kg的所选BTK抑制剂的大鼠口服生物利用度(％F)。
实施例号 ％F(大鼠)
1 74.0％
5 36.6％
19 79.2％
24 41.0％
27 38.4％
31 54.1％
33 44.6％
44 36.8％
表3中针对实施例1、5、19、24、27、31、33和44提供的数据说明了本发明化合物的药理学有利的口服生物利用度。
大鼠体内胶原诱导的关节炎测定：
II型胶原诱导的关节炎(CIA)大鼠模型可用于评估化合物的治疗效果。该研究使用平均体重为155-175g的雌性Lewis大鼠(Charles River Charles River Laboratories,Inc.)。用标准的啮齿动物食物给动物喂食，并随意提供水。免疫乳剂通过将2mg/ml牛胶原蛋白II与等体积的不完全弗氏佐剂(IFA)混合制成。在第1天和第8天，分别在腰下部的两个位置(尾巴根部上方)用0.4ml胶原蛋白乳剂对大鼠进行皮内免疫。在第11天根据脚掌的厚度和体重将动物随机分到两个研究组中，每组8只大鼠。用含1％HEC/0.25％P80/0.05％消泡剂的纯净水制备化合物，每天通过管饲法给药9天。每天使用卡尺测量右脚踝部位来定量爪的厚度。
使用Dunnett事后多重比较对本发明化合物的抑制作用进行评估，将使用指示的实施例化合物以指示的剂量处理的CIA大鼠组与使用溶媒处理的CIA大鼠组进行多重比较，差异P<0.05被认为是显著的。用BTK抑制剂实施例1、5、24、27、31和33的治疗显示出CIA大鼠中关节炎严重程度的剂量相关性降低。与用溶媒处理的CIA大鼠相比，平均总爪厚度降低。在治疗期间平均脚爪厚度抑制百分比表明了剂量相关的改善。组织病理学定量分析显示，与溶媒处理的CIA大鼠相比，踝关节发炎、骨吸收和软骨损伤严重程度评分也显示出剂量相关的减少。
表4显示了在胶原诱导的关节炎模型中示例性BTK抑制剂的体内活性(SE＝标准误差)。
表4.BTK抑制剂在CIA模型中的体内活性。
Figure BDA0002468956980000661
表4中提供的实施例1、5、24、27、31和33的数据说明了本发明化合物在该体内模型中抑制胶原蛋白诱导的关节炎的体内功效的药理学优势。
本发明的化合物，例如实施例1，在临床前测试中显示出药理学性质例如效力、高口服体内利用率、体内功效和有利的毒性特征的有利组合。例如，实施例1显示对hBTK的有效抑制(0.0253±0.00542uM(n＝3))，以及对人全血中B细胞活化的抑制(0.393±0.128uM(n＝12))，但是对hEGFR的抑制作用要小得多(0.470±0.0936uM(n＝3))，并显示良好的大鼠口服生物利用度(％F)，3mg/kg时的口服生物利用度为74％。此外，实施例1在对正常大鼠体内给药四天时通常具有良好的耐受性，并且在该体内实验中显示出没有毒性的优点。因此，实施例1显示出有利药理学性质的有利组合，支持其可能用作抑制B细胞活化的口服给药治疗剂，以及用于自身免疫和炎性疾病如RA、MS和SLE的治疗。

Claims (27)

1.式I化合物或其可药用盐：
Figure FDA0002468956970000011
其中：
D是–CR2-或N，
Q是O或NH，
X是-CH-或N，
R1是-H、-Cl、-F、-CN、-CH3、-CF3、-OCHF2、-OCH3、-OCF3或-C≡CH，
R2是-H、-F或-OCF3，
R3是-H、-Cl或-F，
R4是
Figure FDA0002468956970000012
R5是-H或–F。
2.权利要求1的化合物或盐，其中D是–CR2-，R1是–Cl，R3是-H且R5是-H。
3.具有式Ia的权利要求1的化合物或其可药用盐：
Figure FDA0002468956970000021
其中：
D是–CR2-或N，
Q是O或NH，
R1是-H、-Cl、-F、-CN、-CH3、-CF3、-OCHF2、-OCH3、-OCF3或-C≡CH，
R2是-H、-F或-OCF3，
R3是-H、-Cl或-F，
R4是
Figure FDA0002468956970000022
R5是-H或–F。
4.权利要求3的化合物或盐，其中D是–CR2-，R1是–Cl，R3是-H且R5是-H。
5.具有式Ib的权利要求1的化合物或其可药用盐：
Figure FDA0002468956970000031
其中：
D是–CR2-或N，
Q是O或NH，
R1是-H、-Cl、-F、-CN、-CH3、-CF3、-OCHF2、-OCH3、-OCF3或-C≡CH，
R2是-H、-F或-OCF3，
R3是-H、-Cl或-F，
R4是
Figure FDA0002468956970000032
R5是-H或–F。
6.权利要求5的化合物或盐，其中D是–CR2-，R1是–Cl，R3是-H且R5是-H。
7.权利要求1的化合物，其选自：
1-[3-[[5-[2-(3-氯-2-氟-苯氧基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
3-[5-[5-[(1-丙-2-烯酰基氮杂环丁烷-3-基)氨基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氧基苄腈；
1-[3-[[5-[2-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(3S)-3-[[5-[2-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]吡咯烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(3S)-3-[[5-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]吡咯烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[3-[[5-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[3-[[5-[2-[3-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[3-[[5-[2-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯氧基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[3-[[5-[2-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[3-[[5-[2-(3-氟苯氧基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[3-[[5-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[3-[[5-[2-(3-氯-4-氟-苯氧基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[3-[[5-[2-(3-乙炔基苯氧基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[3-[[5-[2-(3-氯苯氨基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
(S)-1-(3-((5-(2-((3-(二氟甲氧基)苯基)氨基)嘧啶-5-基)吡啶-3-基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；
1-{(3S)-3-[(5-{2-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基]嘧啶-5-基}吡啶-3-基)氨基]吡咯烷-1-基}丙-2-烯-1-酮；
1-[3-[[5-[2-[3-(三氟甲基)苯氨基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[4-[[5-[2-(3-氯苯氨基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮；
1-[4-[[5-[2-[(6-甲基-2-吡啶基)氨基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮；
1-[4-[[5-[2-[[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮；
1-[4-[[5-[2-(2-吡啶基氨基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮；
(E)-1-[4-[[5-[2-(3-氯苯氨基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]-1-哌啶基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮；
1-[3-[[6-[2-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[3-[[6-[2-(3-氟苯氧基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[3-[[6-[2-[3-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[3-[[6-[2-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[3-[[6-(2-苯氧基嘧啶-5-基)吡嗪-2-基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[3-[[6-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]氨基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[3-[[6-[2-(3,5-二氟苯氧基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[3-[[6-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(2S,3R)-3-[[6-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]氨基]-2-甲基-氮杂环丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮,异构体1；
1-[(3S)-3-[[6-[2-[3-(三氟甲氧基)苯氨基]嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]氨基]吡咯烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(3S)-3-[[6-[2-(3-氯苯氨基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]氨基]吡咯烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[3-[[6-[2-(3-氯-4-氟-苯氨基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(3S)-3-[[6-[2-[2-(三氟甲氧基)苯氨基]嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]氨基]吡咯烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[3-[[6-[2-[3-(三氟甲氧基)苯氨基]嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[4-[[6-[2-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]氨基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(3S)-3-[[6-[2-[3-(二氟甲氧基)苯氨基]嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]氨基]吡咯烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[3-[[6-[2-[(6-甲基-2-吡啶基)氨基]嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[3-[[6-[2-(4-氯苯氧基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[3-[[6-[2-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[3-[[6-[2-[2-(三氟甲氧基)苯氨基]嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[4-[[6-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]氨基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮；
(E)-1-[4-[[6-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]氨基]-1-哌啶基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮；
(E)-1-[4-[[6-[2-(3-氯苯氨基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]氨基]-1-哌啶基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮；和
1-[4-[[5-[2-(3-氯苯氨基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]-2-甲基-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮,
或其可药用盐。
8.权利要求1的化合物，所述化合物是1-[4-[[5-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-
基]-3-吡啶基]氨基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮，在结构上可以表示为：
Figure FDA0002468956970000071
或其可药用盐。
9.权利要求1的化合物，所述化合物是1-[(3S)-3-[[5-[2-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]吡咯烷-1-基]丙-2-烯-1-酮，在结构上可以表示为：
Figure FDA0002468956970000072
或其可药用盐。
10.权利要求1的化合物，所述化合物是1-[3-[[6-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮，在结构上可以表示为：
Figure FDA0002468956970000081
11.权利要求1的化合物，所述化合物是1-[4-[[6-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]氨基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮，在结构上可以表示为：
Figure FDA0002468956970000082
12.权利要求1的化合物，所述化合物是1-[4-[[5-[2-(3-氯苯氨基)嘧啶-5-
基]-3-吡啶基]氨基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮，在结构上可以表示为：
Figure FDA0002468956970000083
或其可药用盐。
13.权利要求1的化合物，所述化合物是1-[4-[[5-[2-[[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮，在结构上可以表示为：
Figure FDA0002468956970000084
或其可药用盐。
14.包含权利要求1-13任意一项所述的化合物或盐和可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
15.治疗类风湿性关节炎的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的权利要求1-13任意一项所述的化合物或盐。
16.治疗系统性红斑狼疮的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的权利要求1-13任意一项所述的化合物或盐。
17.治疗多发性硬化的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的权利要求1-13任意一项所述的化合物或盐。
18.治疗干燥综合征的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的权利要求1-13任意一项所述的化合物或盐。
19.治疗天疱疮的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的权利要求1-13任意一项所述的化合物或盐。
20.用于治疗的权利要求1-13任意一项所述的化合物或盐。
21.用于治疗类风湿性关节炎的权利要求1-13任意一项所述的化合物或盐。
22.用于治疗系统性红斑狼疮的权利要求1-13任意一项所述的化合物或盐。
23.用于治疗多发性硬化的权利要求1-13任意一项所述的化合物或盐。
24.用于治疗天疱疮的权利要求1-13任意一项所述的化合物或盐。
25.治疗类风湿性关节炎的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的1-[4-[[5-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮。
26.治疗系统性红斑狼疮的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的1-[4-[[5-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮。
27.治疗多发性硬化的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的1-[4-[[5-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]氨基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮。
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