KR20230038740A - Cdk9 억제제 및 이의 용도 - Google Patents

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KR20230038740A
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쭤중 펭
지린 지아
자치 후
치안 추이
이저우 우
윤페이 이
추홍 첸
지에 왕
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파마블럭 사이언시스 (난징), 인코포레이티드
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Abstract

본 출원은 식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 CDK로 매개되는 질환 약물을 제조하기 위한 이의 용도를 제공한다.

Description

CDK9 억제제 및 이의 용도
본 출원은 화학 의약 분야에 속하며, 구체적으로 CDK9 억제제 및 이의 용도에 관한 것이다.
사이클린 의존성 키나아제(Cyclin-dependent kinases, CDK)는 각종 사이클린 서브유닛과 관련된 세린-트레오닌 단백질 키나아제이다. 현재, 20종을 초과하는 CDK 키나아제 구성원이 존재하는바, 여기서 CDK1, CDK2, CDK3, CDK4 및 CDK6은 세포주기 조절인자로 간주되며; CDK7, CDK8, CDK9 및 CDK11은 전사 조절인자로 간주된다. 따라서, CDK는 세포주기 제어, 세포자멸사(cell apoptosis), 신경원 생리학(neuronal physiology), 분화 및 전사의 조절 등을 포함하는 여러 가지 관건적인 생리학적 과정에 참여된다. 수많은 연구 증거에 따르면, CDK는 암, 심혈관 병증, 염증성 질환, 신경퇴행성 질환 및 바이러스성 질환을 포함하는 각종 질환의 발생과 발전 과정에서 관건적인 역할을 하기 때문에, 이러한 관련 질환의 혁신적 약물의 연구 개발에서 아주 효과적인 약물 표적이 되기도 하였다.
사이클린 의존성 키나아제 9(CDK9)는 양성 전사 신장 인자(positive transcription elongation factor b, P-TEFb)를 조성하는데 참여되며, RNA 전사 조절 과정에서 관건적인 역할을 발휘한다. 특히, 세포 내에서 반감기가 비교적 짧고, 신속히 분해되는 단백질에 관하여, CDK9 키나아제의 활성을 억제시킴으로써, 이러한 단백질 합성에 필요한 유전자 전사를 억제시켜, 나아가 이러한 단백질의 세포 내 발현 수준을 하향 조절하는 목적에 도달할 수 있다. 여기에는 관건적인 발암 유전자 cMYC와 중요한 세포자멸사 억제 유전자 Mcl-1가 포함된다. 이러한 두 가지 유전자에 의해 발현되는 cMYC 발암 단백질과 Mcl-1 항세포자멸사 단백질은 여러 가지 종양세포의 생존과 증식에 관건적인 촉진 작용이 있기 때문에, CDK9는 이미 광범위하게 주목받는 암 치료의 중요한 표적으로 되었다.
초기에, CDK 억제제의 연구는 주로 비선택적 CDK 억제제에 대한 연구 및 개발이었으나("중국약과대학학보" 2017, 2, 233-241), 비선택적 억제제는 일반적으로 첫 번째 유형의 세포주기 조절 CDK 키나아제에 대해 아주 강한 억제 효과가 있고, 나아가 비종양 세포의 정상적인 분열에 대해 명확한 억제 효과가 있으며, 임상 연구에서 비교적 큰 독성을 나타내고, 부작용이 쉽게 발생한다. 따라서, 더욱 우수한 선택성 및 더욱 우수한 약효성을 구비하도록 하여, 독성을 줄이고 불량 효과를 감소시키기 위해, 선택적 CDK 억제제에 대한 연구를 진행할 필요가 있다.
현재, 두 개의 CDK9 선택적 약물은 이미 임상 연구 단계에 있다. 하나는 AstraZeneca 회사의 AZD4573(WO2017001354A1)으로, 제1상 임상시험 단계에 있는바, 이는 혈액종양에 대해 진행한 임상연구(NCT03263637)이며; 다른 하나는 Bayer 회사의 BAY 1251152으로, 마찬가지로 제1상 임상시험 단계에 있는바, 이는 혈액종양(NCT02745743) 및 고형종양(NCT02635672)에 대해 진행한 임상연구이다.
Figure pct00001
양호한 활성 및 선택성을 구비하는 후보 화합물을 제공하기 위해, CDK9 선택적 억제제는 여전히 더욱 많은 연구가 필요하다.
본 출원은 CDK9 선택적 억제제로 사용될 수 있는 화합물, 및 CDK9로 매개되는 관련 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약물 제조에서의 그의 용도를 개시하였다.
한편, 본 출원은 일반식 (I)로 나타내는 화합물,
Figure pct00002
또는 이의 호변이성질체, 메소머(mesomer), 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하고,
여기서 고리 A는 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴기이며;
고리 B는 시클로알킬기 또는 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로시클로알킬기이고;
A1 및 A2는 각각 독립적으로 C 또는 N에서 선택되며;
Z는 -C(O)-, -CH2-, -S(O)2-, -NH- 또는 -C(O)NH-에서 선택되고;
R1은 수소, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 할로겐화 C2-C6 알케닐기, 할로겐화 C2-C6 알키닐기, 할로겐, 시아노기, 니트로기, -C(O)NR4R5, -C(O)R4, -C(O)OR4, -OR4, -OC(O)R4, -OC(O)OR4, -OC(O)NR4R5, -NR4R5, -SR4, -S(O)R4, -S(O)2R4, -(CH2)nOH 혹은 0-3개의 헤테로원자를 함유하는 3-10원 포화고리 또는 불포화고리에서 선택되며; 여기서, 상기 0-3개의 헤테로원자를 함유하는 3-10원 포화고리 또는 불포화고리는 선택적으로 1-3개의 R4에 의해 치환되고;
R2은 수소, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 할로겐화 C2-C6 알케닐기, 할로겐화 C2-C6 알키닐기, 할로겐, 시아노기, 니트로기, -C(O)NR4R5, -C(O)R4, -C(O)OR4, -OR4, -OC(O)R4, -OC(O)OR4, -OC(O)NR4R5, -NR4R5, -(CH2)nNR4R5, -SR4, -S(O)R4, -S(O)2R4 또는 -(CH2)nOH에서 선택되며;
R3은 수소, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 할로겐화 C2-C6 알케닐기, 할로겐화 C2-C6 알키닐기, 할로겐, 시아노기, 니트로기, -C(O)NR4R5, -C(O)R4, -C(O)OR4, -OR4, -OC(O)R4, -OC(O)OR4, -OC(O)NR4R5, -NR4R5, -(CH2)nNR4R5, -SR4, -S(O)R4, -S(O)2R4 또는 -(CH2)nOH에서 선택되고;
각각의 R4 및 R5은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, C3-C6 시클로알킬기, 할로겐화 C3-C6 시클로알킬기, C3-C6 헤테로시클로알킬기, 할로겐화 C3-C6 헤테로시클로알킬기, 할로겐, =O, -(CH2)nC(O)NR6R7, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OR6, -OC(O)R6, -OC(O)OR6, -OC(O)NR6R7, -(CH2)nNR6R7, -SR6, -S(O)R6, -(CH2)nS(O)2R6, -(CH2)nOH 또는 -(CH2)nCN에서 선택되고, 또는 R4 및 R5은 인접한 원자와 함께 0-3개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 포화고리 또는 불포화고리를 형성하고, 여기서, 상기 0-3개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 포화고리 또는 불포화고리는 선택적으로 1-3개의 R6에 의해 치환되며;
각각의 R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 카르보닐기, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, C3-C6 시클로알킬기 또는 할로겐화 C3-C6 시클로알킬기에서 선택되고;
m와 n은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3에서 선택된다.
일부 실시 방안에서, 일반식 (I)은 일반식 (Ia)로 나타내는 화합물,
Figure pct00003
또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이며,
여기서, 고리 B, A1, A2, Z, R1, R2, R3, m 및 n은 상기에서 정의한 바와 같다.
다른 일부 실시 방안에서, 일반식 (I)은 일반식 (Ib)로 나타내는 화합물,
Figure pct00004
또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이며,
여기서, 고리 B, A1, A2, Z, R1, R2, R3 및 n은 상기에서 정의한 바와 같다.
다른 일부 실시 방안에서, 일반식 (I)은 일반식 (Ic)로 나타내는 화합물이고,
Figure pct00005
또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고,
여기서, A1, A2, Z, R1, R2, R3 및 n은 상기에서 정의한 바와 같으며, 바람직하게,
A1 및 A2는 각각 독립적으로 C 또는 N에서 선택되고;
Z는 -C(O)-, -CH2- 또는 -NH-에서 선택되며;
R1은 수소, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 할로겐, 시아노기, 니트로기, -C(O)NR4R5, -C(O)OR4, -OR4 또는 0-3개의 헤테로원자를 함유하는 3-10원 포화고리 또는 불포화고리(비한정적인 실예로서, 0-3개의 헤테로원자를 함유하는 3-10원 포화고리 또는 불포화고리는
Figure pct00006
,
Figure pct00007
또는
Figure pct00008
일 수 있음)에서 선택되고;
R2은 수소, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 할로겐, 시아노기, 니트로기, -C(O)NR4R5, -C(O)R4, -C(O)OR4 또는 -OR4에서 선택되며;
R3은 수소, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 할로겐, 시아노기, 니트로기, -C(O)NR4R5, -C(O)R4, -C(O)OR4, -OR4, -NR4R5 또는 -(CH2)nNR4R5에서 선택되고;
각각의 R4 및 R5은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, C3-C6 시클로알킬기, 할로겐화 C3-C6 시클로알킬기, C3-C6 헤테로시클로알킬기, 할로겐화 C3-C6 헤테로시클로알킬기, 할로겐, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OR6 또는 -(CH2)nS(O)2R6에서 선택되고, 또는 R4 및 R5은 인접한 원자와 함께 0-3개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 포화고리 또는 불포화고리를 형성하고, 여기서 상기 0-3개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 포화고리 또는 불포화고리는 선택적으로 1-3개의 R6에 의해 치환될 수 있고(비한정적인 실예로서, R4 및 R5가 인접한 원자와 함께 형성한 0-3개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 포화고리 또는 불포화고리는
Figure pct00009
일 수 있음);
각각의 R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 카르보닐기, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, C3-C6 시클로알킬기 또는 할로겐화 C3-C6 시클로알킬기에서 선택되고;
n은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3에서 선택된다.
다른 일부 실시 방안에서, 일반식 (I)은 일반식 (Id)로 나타내는 화합물,
Figure pct00010
또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고,
여기서, Z, R1, R2 및 R3은 상기에서 정의한 바와 같으며, 바람직하게,
Z는 -C(O)-, -CH2- 또는 -NH-에서 선택되며;
R1은 수소, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 할로겐, 시아노기, 니트로기, -C(O)NR4R5, -C(O)OR4, -OR4 또는 0-3개의 헤테로원자를 함유하는 3-10원 포화고리 또는 불포화고리(비한정적인 실예로서, 0-3개의 헤테로원자를 함유하는 3-10원 포화고리 또는 불포화고리는
Figure pct00011
,
Figure pct00012
또는
Figure pct00013
일 수 있음)에서 선택되고;
R2은 수소, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 할로겐, 시아노기, 니트로기, -C(O)NR4R5, -C(O)R4, -C(O)OR4 또는 -OR4에서 선택되며;
R3은 수소, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 시아노기, 니트로기, -C(O)NR4R5, -C(O)R4, -C(O)OR4, -OR4, -NR4R5 또는 -(CH2)nNR4R5에서 선택되고;
각각의 R4 및 R5은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, C3-C6 시클로알킬기, 할로겐화 C3-C6 시클로알킬기, C3-C6 헤테로시클로알킬기, 할로겐화 C3-C6 헤테로시클로알킬기, 할로겐, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OR6 또는 -(CH2)nS(O)2R6에서 선택되고, 또는 R4 및 R5은 인접한 원자와 함께 0-3개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 포화고리 또는 불포화고리를 형성하고, 여기서 상기 0-3개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 포화고리 또는 불포화고리는 선택적으로 1-3개의 R6에 의해 치환될 수 있고(비한정적인 실예로서, R4 및 R5가 인접한 원자와 함께 형성한 0-3개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 포화고리 또는 불포화고리는
Figure pct00014
일 수 있음);
각각의 R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 카르보닐기, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, C3-C6 시클로알킬기 또는 할로겐화 C3-C6 시클로알킬기에서 선택되고;
n은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3에서 선택된다.
다른 일부 실시 방안에서, 일반식 (I)은 일반식 (Ie)로 나타내는 화합물,
Figure pct00015
또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고,
여기서, R1 및 R3은 상기에서 정의한 바와 같다.
다른 일부 실시 방안에서, R1은 시아노기, 니트로기, 할로겐, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 디플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기, 모노플루오로메틸기, 메틸기, 메톡시기 또는 에톡시기에서 선택된다.
다른 일부 실시 방안에서, R3은 할로겐, -CH2NHC(O)CH3 또는 -CH2NH2에서 선택된다.
다른 일부 실시 방안에서, 상기 일반식 (I)로 나타내는 화합물은 아래의 구조에서 선택된다.
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
다른 일 측면에서, 본 출원은 CDK로 매개되는 질환 약물을 제조하기 위한 전술한 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 더 제공한다.
일부 실시 방안에서, 상기 CDK로 매개되는 질환은 CDK9로 매개되는 질환이다.
다른 일부 실시 방안에서, 상기 CDK로 매개되는 질환은 암, 심혈관 병증, 염증성 질환, 신경퇴행성 질환 또는 바이러스성 질환이다.
다른 일부 실시 방안에서, 상기 CDK로 매개되는 질환은 암이다.
다른 일부 실시 방안에서, 상기 암은 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 폐암, 전립선암, 두경부암, 유방암, 췌장암, 결장 직장암 또는 흑생종이다.
다른 일 측면에서, 본 출원은 치료적 유효량의 상기 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물; 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 더 제공한다.
용어:
상반되는 설명이 명시되지 않는 한, 명세서 및 청구항에서 사용된 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다.
용어 "이성질체"는 주어진 구조의 거울상 이성질 형태, 부분입체 이성질 형태 및 기하(또는 구조) 이성질 형태를 포함한다. 예를 들어, 본 출원은 각 비대칭 중심의 R 및 S 배열, Z 및 E 이중결합 이성질체, Z 및 E 구조 이성질체, 단일 입체화학 이성질체 및 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체와 기하(또는 구조) 이성질체 혼합물을 포함한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은, 예를 들어 이의 산 첨가염 및/또는 염기염을 의미한다. 적합한 산 첨가염은 산에 의해 형성되고, 이는 무독성염, 예를 들어 염산염/염화물을 형성한다. 적합한 염기염은 염기에 의해 형성되고, 이는 무독성염, 예를 들어 칼슘염 및 나트륨염을 형성한다. 또한 산과 염기의 헤미-염(Hemi-salts), 예를 들어 헤미설페이트(Hemi-sulfate) 및 헤미 칼슘염(hemi-calcium salt)을 형성할 수도 있다.
용어 "치료적 유효량"은, (i) 구체적인 질환, 병증 또는 장애를 치료하기 위한 본 출원의 화합물의 양; (ii) 구체적인 질환, 병증 또는 장애의 1종 또는 여러 종 증상을 경감, 완화 또는 제거하기 위한 본 출원의 화합물의 양; (iii) 본 출원에 따른 구체적인 질환, 병증 또는 장애의 1종 또는 여러 종 증상의 발작을 예방하거나 지연시키기 위한 본 출원 화합물의 양을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제"는 이를 사용하여 배합 제조된 화합물의 약리활성을 파괴하지 않는 무독성 담체, 첨가제 또는 매개물을 의미한다.
용어 "알킬기"는 포화 지방족탄화수소 그룹을 의미하고, 이는 1~20개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 그룹이며, 바람직하게는 1~12개의 탄소원자를 갖는 알킬기이고, 더욱 바람직하게는 1~6개의 탄소원자를 포함하는 알킬기이다. 1~6개의 탄소원자를 포함하는 저급 알킬기(lower alkyl)의 비한정적 실시예는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, sec-부틸기, n-펜틸기, 1,1-디메틸프로필기, 1,2-디메틸프로필기, 2,2-디메틸프로필기, 1-에틸프로필기, 2-메틸부틸기, 3-메틸부틸기, n-헥실기, 1-에틸-2-메틸프로필기, 1,1,2-트리메틸프로필기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2-에틸부틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 4-메틸펜틸기, 2,3-디메틸부틸기 등을 포함한다.
용어 "알콕시기"는 -O-(알킬기) 및 -O-(비치환된 시클로알킬기)를 의미하며, 여기서 알킬기는 상기에서 정의한 바와 같다. 알콕시기의 비한정적인 실예는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기, 시클로프로폭시기, 시클로부톡시기, 시클로펜톡시기, 시클로헥실옥시기를 포함한다.
용어 "시클로알킬기"는 포화 또는 부분적으로 불포화된 일환식 또는 다환식 고리 모양 탄화수소 치환기를 의미하고, 시클로알킬 고리는 3~20개의 탄소원자를 포함하며, 바람직하게 3~12개의 탄소원자를 포함하고, 더욱 바람직하게 3~6개의 탄소원자(예를 들어 3, 4, 5 또는 6개의 탄소원자)를 포함하며, 가장 바람직하게 5~6개의 탄소원자를 포함한다. 일환식 시클로알킬기의 비한정적인 실예는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로펜테닐기, 시클로헥실기, 시클로헥세닐기, 시클로헥사디에닐기(cyclohexadienyl), 시클로헵틸기, 시클로헵타트리에닐기(cycloheptatrienyl), 시클로옥틸기 등을 포함하며; 다환식 시클로알킬기는 스피로 시클로알킬기, 축합 시클로알킬기 및 가교 시클로알킬기를 포함한다.
용어 "스피로 시클로알킬기"는 단일 고리 사이에 하나의 탄소원자가 공유되는 5~20원 다환식 그룹을 의미하고, 이는 하나 또는 여러 개의 이중결합을 포함할 수 있지만, 어떤 고리도 완전히 공액된 π-전자시스템을 구비하지 않는다. 바람직하게 6~14원(6- to 14-membered)이며, 더욱 바람직하게 7~10원(예를 들어 7, 8, 9 또는 10원)이다. 고리와 고리 사이의 공유 스피로원자의 개수에 따라, 스피로 시클로알킬기를 모노스피로 시클로알킬기, 디스피로 시클로알킬기 또는 폴리스피로 시클로알킬기로 나누며, 바람직하게 모노스피로 시클로알킬기 및 디스피로 시클로알킬기이다. 더욱 바람직하게 4원/4원, 4원/5원, 4원/6원, 5원/5원 또는 5원/6원 모노스피로 시클로알킬기이다.
용어 "축합 시클로알킬기"는 시스템 중의 각 고리와 시스템 중의 기타 고리가 인접한 한 쌍의 탄소원자를 공유하는 5~20원자의 전-탄소 다환식 그룹(all-carbon polycyclic group)을 의미하며, 여기서 하나 또는 여러 개의 고리는 하나 또는 여러 개의 이중결합을 포함할 수 있지만, 어떤 고리도 완전히 공액된 π-전자 시스템을 구비하지 않는다. 바람직하게 6~14원이며, 더욱 바람직하게 7~10원이다. 이루어진 고리의 수에 따라, 이환식, 삼환식, 사환식 또는 다환식 축합 시클로알킬기로 나뉘고, 바람직하게 이환식 또는 삼환식이며, 더욱 바람직하게 5원/5원 또는 5원/6원 이환식 시클로알킬기이다.
용어 "가교 시클로알킬기"는 임의의 두 개의 고리가 직접적으로 연결되지 않은 두 개의 탄소원자를 공유하는 5~20원자의 전-탄소 다환식 그룹을 의미하며, 이는 하나 또는 여러 개의 이중결합을 포함할 수 있지만, 어떤 고리도 완전히 공액된 π-전자 시스템을 구비하지 않는다. 바람직하게 6~14원이며, 더욱 바람직하게 7~10원이다. 이루어진 고리의 수에 따라, 이환식, 삼환식, 사환식 또는 다환식 가교 시클로알킬기로 나뉘고, 바람직하게 이환식, 삼환식 또는 사환식이며, 더욱 바람직하게 이환식 또는 삼환식이다.
용어 "헤테로시클로알킬기"는 포화 또는 부분적으로 불포화된 일환식 또는 다환식 고리 모양 탄화수소 치환기를 의미하고, 이는 3~20개의 고리원자를 포함하며, 여기서 하나 또는 여러 개의 고리원자는 질소, 산소 또는 S(O)m(여기서 m은 0 내지 2의 정수임)에서 선택되는 헤테로원자이지만, -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-의 고리 부분을 포함하지 않고, 나머지 고리원자는 탄소이다. 바람직하게 3~12개의 고리원자를 포함하고, 그 중 1~4개는 헤테로원자이며; 가장 바람직하게 3~8개의 고리원자를 포함하고, 그 중 1~3개는 헤테로원자이며; 가장 바람직하게 5~6개의 고리원자를 포함하고, 그 중 1~2개 또는 1~3개는 헤테로원자이다. 일환식 헤테로시클릭기의 비한정적 실예는 피롤리디닐기, 이미다졸리디닐기, 테트라히드로퓨라닐기, 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로티에닐기, 디히드로이미다졸릴기, 디히드로퓨라닐기, 디히드로피라졸릴기, 디히드로피롤기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 호모피페라지닐기 등을 포함하며, 바람직하게 테트라히드로피라닐기, 피페리디닐기, 피롤리디닐기이다. 다환식 헤테로시클로알킬기는 스피로 헤테로시클릭기, 축합 헤테로시클릭기 및 가교 헤테로시클릭기를 포함한다.
용어 "스피로 헤테로시클릭기"는 단일 고리 사이에 하나의 원자(스피로원자로 칭함)가 공유되는 5~20원자의 다환식 헤테로시클릭기를 의미하고, 여기서 하나 또는 여러 개의 고리원자는 질소, 산소 또는 S(O)m(여기서 m은 0 내지 2의 정수임)에서 선택되는 헤테로원자이며, 나머지 고리원자는 탄소이다. 이는 하나 또는 여러 개의 이중결합을 포함할 수 있지만, 어떤 고리도 완전히 공액된 π-전자시스템을 구비하지 않는다. 바람직하게 6~14원이며, 더욱 바람직하게 7~10원이다. 고리와 고리 사이의 공유 스피로원자의 개수에 따라, 스피로헤테로시클릭기를 모노스피로 헤테로시클릭기, 디스피로 헤테로시클릭기 또는 폴리스피로 헤테로시클릭기로 나누며, 바람직하게 모노스피로 헤테로시클릭기 및 디스피로 헤테로시클릭기이다. 더욱 바람직하게 4원/4원, 4원/5원, 4원/6원, 5원/5원 또는 5원/6원 모노스피로 헤테로시클릭기이다.
용어 "축합 헤테로시클릭기"는 시스템 중의 각 고리와 시스템 중의 기타 고리가 인접한 한 쌍의 탄소원자를 공유하는 5~20원자의 다환식 헤테로시클릭기를 의미하고, 하나 또는 여러 개의 고리는 하나 또는 여러 개의 이중결합을 포함할 수 있지만, 어떤 고리도 완전히 공액된 π-전자 시스템을 구비하지 않으며, 여기서 하나 또는 여러 개의 고리원자는 질소, 산소 또는 S(O)m(여기서 m은 0 내지 2의 정수임)에서 선택되는 헤테로원자이고, 나머지 고리원자는 탄소이다. 바람직하게 6~14원이며, 더욱 바람직하게 7~10원이다. 이루어진 고리의 수에 따라, 이환식, 삼환식, 사환식 또는 다환식 축합 헤테로시클릭기로 나뉘고, 바람직하게 이환식 또는 삼환식이며, 더욱 바람직하게 5원/5원 또는 5원/6원 이환식 축합 헤테로시클릭기이다.
용어 "가교 헤테로시클릭기"는 임의의 두 개의 고리가 직접적으로 연결되지 않는 두 개의 원자를 공유하는 5~14원자의 다환식 헤테로시클릭기를 의미하고, 이는 하나 또는 여러 개의 이중결합을 포함할 수 있지만, 어떤 고리도 완전히 공액된 π-전자시스템을 구비하지 않으며, 여기서 하나 또는 여러 개의 고리원자는 질소, 산소 또는 S(O)m(여기서 m은 0 내지 2의 정수임)에서 선택되는 헤테로원자이고, 나머지 고리원자는 탄소이다. 바람직하게 6~14원이며, 더욱 바람직하게 7~10원이다. 이루어진 고리의 수에 따라, 이환식, 삼환식, 사환식 또는 다환식 가교 헤테로시클릭기로 나뉘고, 바람직하게 이환식, 삼환식 또는 사환식이며, 더욱 바람직하게 이환식 또는 삼환식이다.
용어 "아릴기"는 공액된 π-전자시스템을 구비하는 6~14원의 전-탄소 일환식 또는 축합 다환식(즉 인접한 한 쌍의 탄소원자를 공유하는 고리임) 그룹을 의미하며, 바람직하게 6~10원이고, 예를 들어 페닐기 및 나프틸기이다.
용어 "헤테로아릴기"는 1~14개의 헤테로원자, 5~14개의 고리원자를 포함하는 헤테로 방향족 시스템을 의미하며, 여기서 헤테로원자는 산소, 황 및 질소에서 선택된다. 헤테로아릴기는 바람직하게 5~10원이고, 1~3개의 헤테로원자를 포함하며; 더욱 바람직하게 5원 또는 6원이고, 1~2개의 헤테로원자를 포함하며; 바람직하게, 예를 들어 이미다졸릴기, 퓨릴기, 티에닐기, 티아졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 피롤릴기, 테트라졸릴기, 피리딜기, 피리미디닐기, 티아디아졸릴기, 피라지닐기 및 피리다지닐기 등이다.
용어 "히드록시알킬기"는 히드록시기에 의해 치환된 알킬기를 의미하며, 여기서 알킬기는 상기에서 정의한 바와 같다.
용어 "할로알킬기"는 알킬기가 하나 또는 여러 개의 할로겐에 의해 치환되었음을 의미하며, 여기서 알킬기는 상기에서 정의한 바와 같다.
용어 "할로알콕시기"는 알콕시기가 하나 또는 여러 개의 할로겐에 의해 치환되었음을 의미하며, 여기서 알콕시기는 상기에서 정의한 바와 같다.
용어 "듀테로화알킬기"는 알킬기가 하나 또는 여러 개의 듀테륨원자 의해 치환되었음을 의미하며, 여기서 알킬기는 상기에서 정의한 바와 같다.
용어 "듀테로화알콕시기"는 알콕시기가 하나 또는 여러 개의 듀테륨원자에 의해 치환되었음을 의미하며, 여기서 알콕시기는 상기에서 정의한 바와 같다.
용어 "시클로알킬알킬기"는 알킬기가 하나 또는 여러 개의 시클로알킬기에 의해 치환되었음을 의미하며, 여기서 시클로알킬기와 알킬기는 상기에서 정의한 바와 같다.
용어 "시클로알킬옥시기"는 -O-시클로알킬기를 의미하며, 여기서 시클로알킬기는 상기에서 정의한 바와 같다.
용어 "헤테로시클릴알킬기"는 알킬기가 하나 또는 여러 개의 헤테로시클릭기에 의해 치환되었음을 의미하며, 여기서 헤테로시클릭기와 알킬기는 상기에서 정의한 바와 같다.
용어 "아릴알킬기"는 알킬기가 하나 또는 여러 개의 아릴기에 의해 치환되었음을 의미하며, 여기서 아릴기와 알킬기는 상기에서 정의한 바와 같다.
용어 "히드록시기"는 -OH 그룹을 의미한다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
용어 "아미노기"는 -NH2을 의미한다.
용어 "시아노기"는 -CN을 의미한다.
용어 "니트로기"는 -NO2을 의미한다.
용어 "카르복실기"는 -C(O)OH을 의미한다.
본 출원은 식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 CDK로 매개되는 질환 약물을 제조하기 위한 이의 용도를 제공한다.
Figure pct00020
실시예 1: (R)-N-((1-(6-((4-시아노피리딘-2-일)아미노)-3-메틸피리딘-2-카르보닐)-5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드 (1)
Figure pct00021
단계 1: tert-부틸 (R)-((1-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-카르보닐)-5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)카바메이트 (2)
Figure pct00022
교반하는 조건에서, 6-브로모-3-메틸피콜린산(2.16g, 10.00mmol, 1eq.)을 DCM(50mL)에 용해시키고, 얼음수욕(Ice-water bath) 온도 조건에서 DIPEA(6.46g, 49.99mmol, 5eq.)와 HATU(5.70g, 15.00mmol, 1.5eq.)을 첨가한다. 0℃에서 반응 혼합물을 반시간 동안 교반한 후, tert-부틸 (R)-((5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)카바메이트(2.75g, 11.00mmol, 1.1eq.)를 첨가하고, 환경온도에서 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 물과 EtOAc로 반응 혼합물을 처리하고 유기상을 분리한다. 유기상을 물로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 건조될 때까지 농축시킨다. 컬럼 크로마토그래피를 통해 조생성물을 정제시켜(Biotage Rening Flash 80g, EtOAc/n-Hep = 20%~50%), 투명한 왁스-유사 물질(3.9g, 87.01%)을 얻는다. LC-MS(m/z): 448.1[M+H]+.
VT 1H NMR을 진행하여 구조 이성질 현상의 존재를 확인한다:
실온: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 6.2 Hz, 0.25H), 6.85 (t, J = 6.1 Hz,0.65H), 4.81 (s, 0.3H), 4.66 (t, J = 13.4 Hz, 0.7H), 3.77 - 3.37 (m, 2H), 3.31 - 3.19 (m, 1H), 2.98 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.23 (s, 2H), 2.17 (s, 1H), 2.11 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.92 - 1.63 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.33 (s, 6H). 1.230 (s, 1H);
50℃: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.71 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.1, 4.4 Hz, 1H), 6.91 (s, 0.3H), 6.71 (s, 0.7H), 4.83 (s, 0.3H), 4.69 (t, J = 13.5 Hz, 0.7H), 3.76 - 3.24 (m, 3H), 3.03 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.24 (s, 2.5H), 2.21 (s, 0.5H), 2.16 - 1.97 (m, 1H), 1.94 - 1.64 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.34 (s, 7H).
단계 2: (R)-(2-(아미노메틸)-5,5-디플루오로피페리딘-1-일)(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)메탄온 (3)
Figure pct00023
교반하는 조건에서, tert-부틸 (R)-((1-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-카르보닐)-5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)카바메이트(2.24g, 5.0mmol, 1.0eq.)를 EtOAc(300mL)에 용해시키고, 얼음수욕 온도에서 HCl의 1,4-디옥산 용액(4M, 20mL, 80.00mmol, 16eq.)을 첨가한 다음, 환경온도에서 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 조생성물은 추가적인 정제를 거치지 않고 다음 단계에서 직접 사용된다. LC-MS(m/z): 348.0[M+H]+.
단계 3: (R)-N-((1-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-카르보닐)-5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드 (4)
Figure pct00024
교반하는 조건에서, (R)-(2-(아미노메틸)-5,5-디플루오로피페리딘-1-일)(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)메탄온(1.75g, 5.0mmol, 1.0eq.)을 DCM(20mL)에 용해시키고, 얼음수욕 온도 조건에서 DIPEA(3.22g, 25mmol, 5eq.)와 HATU(2.85g, 7.5mmol, 1.5eq.)을 첨가한다. 0℃에서 반응 혼합물을 반시간 동안 교반한 후, 아세트산(0.6g, 10.0mmol, 2.0eq.)을 첨가하고, 환경온도에서 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 물과 EtOAc로 반응 혼합물을 처리하고, 유기상을 분리한다. 유기상을 물로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 건조될 때까지 농축시킨다. 컬럼 크로마토그래피를 통해 조생성물을 정제시켜(Biotage Rening Flash 80g, EtOAc/n-Hep = 20%~50%), 투명한 왁스-유사 물질(1.58g, 81.32%)을 얻는다. LC-MS(m/z): 390.1[M+H]+.
단계 4: (R)-N-((1-(6-((4-시아노피리딘-2-일)아미노)-3-메틸피리딘-2-카르보닐)-5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드 (1)
Figure pct00025
(R)-N-((1-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-카르보닐)-5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드(50.00mg, 0.13mmol, 1.0eq.), 2-아미노이소니코티노니트릴(2-aminoisonicotinonitrile, 53.30mg, 0.26mmol, 2.0eq.), Pd2(dba)3(11.90mg, 0.01mmol, 0.1eq.), BINAP(16.17mg, 0.26mmol, 0.2eq.) 및 CS2CO3(127.14mg, 0.39mmol, 3.0eq.)의 혼합물을 1,4-디옥산(3.0mL)에 현탁시키고, 얻은 혼합물을 질소가스 분위기에서 90℃까지 가열시킨 다음 10시간 동안 반응시킨다. 컬럼 크로마토그래피(Biotage Rening Flash 10g, EtOAc/n-Hep＝100%~메탄올/EtOAc＝10%)를 통해 반응용액을 정제시켜, 표제 화합물을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.26 (s, 0.3H), 10.21 (s, 0.7H), 8.51 - 8.42 (m, 1H), 8.24 (s, 0.7H), 8.19 (s, 0.3H), 8.15 (t, J = 6.3 Hz, 0.3H), 7.95 (t, J = 6.1 Hz, 0.7H), 7.66 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 0.3H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 0.7H), 7.26 (td, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 4.83 (s, 0.3H), 4.73 (t, J = 13.2 Hz, 0.7H), 3.74-3.63 (m, 1H), 3.52 - 3.36 (m, 2H), 3.31-3.21 (m, 1H), 2.33-2.00 (m, 5H), 1.95-1.71 (m, 5H). LC-MS(m/z): 429.2[M+H]+.
실시예 2: (R)-N-((5,5-디플루오로-1-(3-메틸-6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-카르보닐)피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드 (5)
Figure pct00026
실시예 1의 화합물 1의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, (R)-N-((5,5-디플루오로-1-(3-메틸-6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-카르보닐)피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.94 (s, 0.3H), 9.85 (s, 0.7H), 8.24 (dd, J = 5.7, 2.3 Hz, 1H), 8.15 (t, J = 6.2 Hz, 0.3H), 7.97 (t, J = 6.1 Hz, 0.7H), 7.75 - 7.44 (m, 2H), 7.34 (d, J = 4.9 Hz, 0.7H), 7.16 (d, J = 4.9 Hz, 0.3H), 6.75 (t, J = 5.5, Hz, 1H), 4.82 (s, 0.3H), 4.74 (s, 0.7H), 3.81 - 3.39 (m, 2H), 3.31-3.23 (m, 2H), 2.33-2.07(m, 5H), 1.98-1.78 (m, 5H). LC-MS(m/z): 488.2[M+H]+.
실시예 3: (R)-N-((5,5-디플루오로-1-(6-((5-(3-플루오로시클로부틸)-1H-피라졸-3-일)아미노)-3-메틸피리딘-2-카르보닐)피페리딘-2-일))메틸)아세트아미드 (6)
Figure pct00027
실시예 1의 화합물 1의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, (R)-N-((5,5-디플루오로-1-(6-((5-(3-플루오로시클로부틸)-1H-피라졸-3-일)아미노)-3-메틸피리딘-2-카르보닐)피페리딘-2-일))메틸)아세트아미드를 얻는다. LC-MS(m/z): 465.2[M+H]+.
실시예 4: (R)-N-((1-(6-((3-시클로부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)-3-메틸피리딘-2-카르보닐)-5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드 (7)
Figure pct00028
실시예 1의 화합물 1의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, (R)-N-((1-(6-((3-시클로부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)-3-메틸피리딘-2-카르보닐)-5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드를 얻는다. LC-MS(m/z): 461.2[M+H]+.
실시예 5: (R)-N-((5,5-디플루오로-1-(3-메틸-6-((4-메틸피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-카르보닐)피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드 (8)
Figure pct00029
실시예 1의 화합물 1의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, (R)-N-((5,5-디플루오로-1-(3-메틸-6-((4-메틸피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-카르보닐)피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.30 (s, 1H), 8.10 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.36 (m, 1H), 6.85 - 6.70 (m, 1H), 4.84 (s, 0.4H), 4.73 (t, J = 13.3 Hz, 0.6H), 3.62 (s, 1H), 3.53 - 3.38 (m, 3H), 2.43 - 2.02 (m, 8H), 1.99 - 1.59 (m, 5H). LC-MS(m/z): 418.2[M+H]+.
실시예 6: (R)-N-((5,5-디플루오로-1-(6-((4-메톡시피리딘-2-일)아미노)-3-메틸피리딘-2-카르보닐)피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드 (9)
Figure pct00030
실시예 1의 화합물 1의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, (R)-N-((5,5-디플루오로-1-(6-((4-메톡시피리딘-2-일)아미노)-3-메틸피리딘-2-카르보닐)피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.68 (s, 0.3H), 9.57 (s, 0.7H), 8.12 (t, J = 6.1 Hz, 0.3H), 8.03 (dd, J = 5.8, 1.3 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 6.1 Hz, 0.7H), 7.77 - 7.52 (m, 2H), 7.35 (d, J = 2.3 Hz, 0.3H), 7.32 (d, J = 2.3 Hz, 0.7H), 6.50 (dd, J = 5.8, 2.4, Hz, 0.5H), 6.11 (dd, J = 5.8, 2.3 Hz, 0.5H), 4.87 - 4.64 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.70 (s, 1H), 3.63 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.54 - 3.40 (m, 2H), 3.29-3.23 (m, 1H), 2.30-2.00 (m, 5H), 1.92 - 1.58 (m, 5H). LC-MS(m/z): 434.2[M+H]+.
실시예 7: (R)-N-((1-(6-((5-클로로-4-메톡시피리딘-2-일)아미노)-3-메틸피리딘-2-카르보닐)-5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드 (10)
Figure pct00031
실시예 1의 화합물 1의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, (R)-N-((1-(6-((5-클로로-4-메톡시피리딘-2-일)아미노)-3-메틸피리딘-2-카르보닐)-5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.88 (s, 0.3H), 9.77 (s, 0.7H), 8.11 (s, 1.3H), 7.92 (t, J = 6.1 Hz, 0.7H), 7.71 - 7.53 (m, 3H), 4.86 - 4.66 (m, 1H), 3.87 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 3.82 - 3.38 (m, 1H), 3.30 (d, J = 10.7 Hz, 3H), 2.27-1.98 (m, 5H), 1.88-1.56 (m, 5H). LC-MS(m/z): 468.2[M+H]+.
실시예 8: (R)-N-((1-(6-((4-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)-3-메틸피리딘-2-카르보닐)-5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드 (11)
Figure pct00032
실시예 1의 화합물 1의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, (R)-N-((1-(6-((4-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)-3-메틸피리딘-2-카르보닐)-5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.97 (s, 0.3H), 9.88 (s, 0.7H), 8.23 (dd, J = 5.7, 2.3 Hz, 1H), 8.14 (t, J = 6.2 Hz, 0.3H), 7.92 (t, J = 6.1 Hz, 0.7H), 7.71 - 7.49 (m, 3H), 7.35 (d, J = 4.9 Hz, 0.7H), 7.17 (d, J = 4.9 Hz, 0.3H), 6.72 (t, J = 5.5, Hz, 1H), 4.81 (s, 0.3H), 4.73 (s, 0.7H), 3.80 - 3.38 (m, 2H), 3.30-3.23 (m, 2H), 2.32-2.00 (m, 5H), 1.98-1.78 (dm, 5H). LC-MS(m/z): 470.2[M+H]+.
실시예 9: (R)-N-((1-(6-((1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)아미노)-3-메틸피리딘-2-카르보닐)5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드 (12)
Figure pct00033
실시예 1의 화합물 1의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, (R)-N-((1-(6-((1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)아미노)-3-메틸피리딘-2-카르보닐)-5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.39 (s, 0.5H), 11.08 (s, 0.5H), 9.49 (s, 0.5H), 9.34 (s, 0.5H), 8.50 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 8.10 (s, 0.5H), 7.88 (d, J = 6.1 Hz, 0.5H), 7.72 (s, 0.5H), 7.57 - 7.48 (m, 1.5H), 7.36 - 7.19 (m, 1.5H), 6.45 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.90 (s, 0.5H), 4.76 (t, J = 13.2 Hz, 0.5H), 3.98 - 3.40 (m, 3H), 3.30-3.24 (m, 1H), 2.37-2.00 (d, J = 8.5 Hz, 5H), 1.99 - 1.59 (m, 5H). LC-MS(m/z): 443.2[M+H]+.
실시예 10: (R)-N-((1-(6-((5-(tert-부틸)이소티아졸-3-일)아미노)-3-메틸피리딘-2-카르보닐)-5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드 (13)
Figure pct00034
실시예 1의 화합물 1의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, (R)-N-((1-(6-((5-(tert-부틸)이소티아졸-3-일)아미노)-3-메틸피리딘-2-카르보닐)-5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.18 (s, 0.3H), 10.05 (s, 0.7H), 8.13 (t, J = 6.1 Hz, 0.3H), 7.92 (t, J = 6.0 Hz, 0.7H), 7.84 - 7.76 (m, 0.3H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 0.7H), 7.60 (dd, J = 8.6, 5.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 0.7H), 7.13 (s, 0.3H), 4.80 (s, 0.4H), 4.73 (t, J = 13.4 Hz, 0.6H), 3.75 - 3.37 (m, 2H), 3.31-3.23 (m, 2H), 2.35-2.00 (m, 5H), 1.91-1.67 (m, 5H), 1.35 (s, 9H). LC-MS(m/z): 466.2[M+H]+.
실시예 11: (R)-N-((1-(6-((4-(5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-3-메틸피리딘-2-카르보닐)-5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드 (14)
Figure pct00035
Figure pct00036
4-브로모-5-플루오로피리딘-2-아민(0.19g, 1mmol, 1.0eq.), 3-(3,3,4,4-테트라메틸-1λ3,2,5-브로모디옥소란-1-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸(0.606g, 2mmol, 2.0eq.), Pd2(dba)3(70mg, 0.01mmol, 0.1eq.), BINAP(112mg, 0.2mmol, 0.2eq.) 및 K3PO4(636mg, 3mmol, 3.0eq.)의 혼합물을 1,4-디옥산(3.0mL)에 현탁시키며, 얻은 혼합물을 질소가스 분위기에서 90℃까지 가열한 다음 10시간 동안 반응시킨다. 컬럼 크로마토그래피(Biotage Rening Flash 10g, EtOAc/n-Hep＝100%~메탄올/EtOAc＝10%)를 통해 반응용액을 정제시켜, 4-(5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-아민을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (dd, J = 24.6, 3.0 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.13 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.68 - 2.52 (m, 2H). LC-MS(m/z): 219.3[M+H]+.
실시예 1의 화합물 1의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, (R)-N-((1-(6-((4-(5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-3-메틸피리딘-2-카르보닐)-5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드를 얻는다. LC-MS(m/z): 528.2[M+H]+.
실시예 12: (R)-N-((1-(6-((5-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-피라졸-3-일)아미노)-3-메틸피리딘-2-카르보닐)-5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드 (15)
Figure pct00037
실시예 1의 화합물 1의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, (R)-N-((1-(6-((5-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-피라졸-3-일)아미노)-3-메틸피리딘-2-카르보닐)-5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.11 (t, J = 6.2 Hz, 0.3H), 7.93 (t, J = 6.1 Hz, 0.7H), 7.47 (d, J = 10.5Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.80 (s, 0.3H), 4.71 (t, J = 13.3 Hz, 0.7H), 3.69 (d, J = 30.5 Hz, 1H), 3.53 - 3.40 (m, 2H), 3.22 (dd, J = 13.7, 6.7 Hz, 2H), 3.09 - 2.82 (m, 2H), 2.78 - 2.58 (m, 2H), 2.37 - 1.56 (m, 10H). LC-MS(m/z): 483.2[M+H]+.
실시예 13: (R)-N-((1-(6-((4-시클로부톡시피리딘-2-일)아미노)-3-메틸피리딘-2-카르보닐)-5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드 (16)
Figure pct00038
실시예 1의 화합물 1의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, (R)-N-((1-(6-((4-시클로부톡시피리딘-2-일)아미노)-3-메틸피리딘-2-카르보닐)-5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.70 (s, 0.3H), 9.57 (s, 0.7H), 8.15 (t, J = 6.1 Hz, 0.3H), 8.01 (dd, J = 5.8, 1.9 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 6.1 Hz, 0.7H), 7.69 - 7.53 (m, 2H), 7.32 (d, J = 2.3 Hz, 0.3H), 7.28 (d, J = 2.3 Hz, 0.7H), 6.40 (dd, J = 5.8, 2.3 Hz, 1H), 4.86-4.66 (m, 2H), 3.76 - 3.35 (m, 2H), 3.32 - 3.17 (m, 2H), 2.48 - 2.36 (m, 4H), 2.34 - 1.97 (m, 6H), 1.96 - 1.57 (m, 6H). LC-MS(m/z): 474.2[M+H]+.
실시예 14: (R)-N-((1-(6-((4-(tert-부틸)피리딘-2-일)아미노)-3-메틸피리딘-2-카르보닐)-5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드 (17)
Figure pct00039
실시예 1의 화합물 1의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, (R)-N-((1-(6-((4-(tert-부틸)피리딘-2-일)아미노)-3-메틸피리딘-2-카르보닐)-5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.28 (s, 0.6H), 8.18 (d, J = 5.6 Hz, 0.4H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 - 6.91 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.04 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.25 - 4.01 (m, 1H), 3.96 - 3.80 (m, 1H), 3.73 - 3.48 (m, 1H), 3.32 - 3.00 (m, 1H), 2.27 (s, 1H), 2.24 (s, 2H), 2.20 - 2.03 (m, 2H), 2.00 (s, 2H), 1.98 (s, 1H), 1.95 - 1.68 (m, 2H), 1.41 - 1.21 (m, 9H). LC-MS(m/z): 461.3[M+H]+.
실시예 15: (R)-N-((1-(6-((4-(5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)아미노)-3-메틸피리딘-2-카르보닐)-5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드 (18)
Figure pct00040
Figure pct00041
4-요오도피리딘-2-아민(0.173g, 1mmol, 1.0eq.), 3-(3,3,4,4-테트라메틸-1λ3,2,5-보로디옥솔란-1-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸(0.606g, 2mmol, 2.0eq.), Pd2(dba)3(70mg, 0.01mmol, 0.1eq.), BINAP(112mg, 0.2mmol, 0.2eq.) 및 K3PO4(636mg, 3mmol, 3.0eq.)의 혼합물을 1,4-디옥산(3.0mL)에 현탁시키며, 얻은 혼합물을 질소가스 분위기에서 90℃까지 가열한 다음 10시간 동안 반응시킨다. 컬럼 크로마토그래피(Biotage Rening Flash 10g, EtOAc/n-Hep＝100%~메탄올/EtOAc＝10%)를 통해 반응용액을 정제시켜, 4-(5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-아민을 얻는다. LC-MS(m/z): 201.1[M+H]+.
실시예 1의 화합물 1의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, (R)-N-((1-(6-((4-(5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-일)아미노)-3-메틸피리딘-2-카르보닐)-5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.71 (s, 0.3H), 9.60 (s, 0.7H), 8.15 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.94 - 7.52 (m, 4H), 7.03 (dt, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 6.71 - 6.51 (m, 1H), 4.88 - 4.69 (m, 1H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.75 - 3.41 (m, 2H), 3.32 - 3.16 (m,2H), 3.12 - 2.98 (m, 2H), 2.68-2.58 (m, 2H), 2.11 (d, J = 16.8 Hz, 5H), 1.93 - 1.53 (m,5H). LC-MS(m/z): 510.2[M+H]+.
실시예 16: (R)-N-((5,5-디플루오로-1-(3-메틸-6-((4-니트로피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-카르보닐)피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드 (19)
Figure pct00042
실시예 1의 화합물 1의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, (R)-N-((5,5-디플루오로-1-(3-메틸-6-((4-니트로피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-카르보닐)피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.47 (s, 0.3H), 10.35 (s, 0.7H), 8.67 (d, J = 2.1 Hz, 0.3H), 8.55 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 0.7H), 8.15 (t, J = 6.1 Hz, 0.3H), 7.92 (t, J = 6.1 Hz, 0.7H), 7.77 - 7.50 (m, 3H), 4.75 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 3.80 - 3.38 (m, 3H), 3.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.38 - 1.97 (m, 5H), 1.93 - 1.62 (m, 5H). LC-MS(m/z): 449.2[M+H]+.
실시예 17: (R)-N-((1-(6-((4-시클로펜틸피리딘-2-일)아미노)-3-메틸피리딘-2-카르보닐)-5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드 (20)
Figure pct00043
실시예 1의 화합물 1의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, (R)-N-((1-(6-((4-시클로펜틸피리딘-2-일)아미노)-3-메틸피리딘-2-카르보닐)-5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드를 얻는다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.66 (s, 0.3H), 9.57 (s, 0.7H), 8.23 - 8.13 (m, 0.4H), 8.09 (d, J = 5.1Hz, 1H), 7.94 (t, J = 6.1Hz, 0.6H), 7.70-7.55 (m, 3H), 6.77 (d, J = 5.3Hz, 1H), 4.81-4.71 (m, 1H), 3.79 - 3.21 (m, 6H), 2.89 (p, J = 8.2Hz, 1H), 2.37 - 1.35 (m, 16H). LC-MS(m/z): 472.2[M+H]+.
실시예 18: (R)-N-((5,5-디플루오로-1-(3-메틸-6-((4-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-카르보닐)피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드 (21)
Figure pct00044
실시예 1의 화합물 1의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, (R)-N-((5,5-디플루오로-1-(3-메틸-6-((4-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-카르보닐)피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드를 얻는다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.37 (s, 0.4H), 9.23 (s, 0.6H), 8.15 (s, 0.3H), 7.94 (t, J = 6.0 Hz, 0.7H), 7.80 (d, J = 5.9Hz, 1H), 7.73 - 7.44 (m, 2H), 6.99 (d, J = 2.1Hz, 0.3H), 6.80 (d, J = 2.1Hz, 0.7H), 6.10 (dd, J = 5.9, 2.1Hz, 1H), 4.73 (t, J = 13.6Hz, 1H), 3.78 - 3.50 (m, 3H), 3.48 - 3.27 (m, 3H), 2.27-2.04 (d, J = 16.0Hz, 7H), 2.00 - 1.79 (m, 7H), 1.72 (s, 2H). LC-MS(m/z): 473.2[M+H]+.
실시예 19: (R)-N-((5,5-디플루오로-1-(3-메틸-6-(피리딘-2-일아미노)피리딘-2-카르보닐)피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드 (22)
Figure pct00045
실시예 1의 화합물 1의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, (R)-N-((5,5-디플루오로-1-(3-메틸-6-(피리딘-2-일아미노)피리딘-2-카르보닐)피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.74 (s, 0.3H), 9.65 (s, 0.7H), 8.22 (dd, J = 4.7, 2.7 Hz, 1H), 8.11 (t, J = 6.2 Hz, 0.3H), 7.91 (t, J = 6.1 Hz, 0.7H), 7.75 - 7.52 (m, 4H), 6.86 (dd, J = 7.1, 4.9 Hz, 1H), 4.82 (s,0.3H), 4.73 (t, J = 13.4 Hz, 0.7H), 3.80 - 3.60 (m, 1H), 3.55 - 3.36 (m, 2H), 3.32 - 3.19 (m, 1H), 2.37 - 1.98 (m, 5H), 1.93-1.66 (m, 5H). LC-MS(m/z): 404.2[M+H]+.
실시예 20: (R)-N-((5,5-디플루오로-1-(3-메틸-6-(피리미딘-2-일아미노)피리딘-2-카르보닐)피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드 (23)
Figure pct00046
실시예 1의 화합물 1의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, (R)-N-((5,5-디플루오로-1-(3-메틸-6-(피리미딘-2-일아미노)피리딘-2-카르보닐)피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.76 (s, 1H), 8.56 (dd, J = 4.7, 1.0 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 8.6 Hz, 0.3H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 0.7H), 8.08 (t, J = 6.1 Hz, 0.3H), 7.93 (t, J = 6.2 Hz, 0.7H), 7.69 (dd, J = 8.6, 5.0 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.79 (s, 0.3H), 4.71 (t, J = 13.5 Hz, 0.7H), 3.75 - 3.61 (m, 1H), 3.58 - 3.36 (m, 2H), 3.24 (dt, J = 13.4, 6.4 Hz, 1H), 2.37 - 1.97 (m, 5H), 1.92-1.58 (m, 5H). LC-MS(m/z): 405.2[M+H]+.
실시예 21: (R)-N-((1-(6-((4-클로로피리딘-2-일)아미노)-3-메틸피리딘-2-카르보닐)-5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드 (24)
Figure pct00047
실시예 1의 화합물 1의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, (R)-N-((1-(6-((4-클로로피리딘-2-일)아미노)-3-메틸피리딘-2-카르보닐)-5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.03 (s, 0.3H), 9.98 (s, 0.7H), 8.20 (dd, J = 5.4, 2.0 Hz, 1H), 8.13 (t, J = 6.2 Hz, 0.3H), 8.05 (d, J = 1.9 Hz, 0.7H), 7.97 - 7.85 (m, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 1.3H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 0.7H), 6.99-6.96 (m, 1H), 4.82 (s, 0.4H), 4.73 (t, J = 13.3 Hz, 0.6H), 3.74 - 3.58 (m, 1H), 3.57 - 3.35 (m, 2H), 3.32-3.22 (m, 1H), 2.34-2.08 (m, 5H), 1.99-1.67 (m, 5H). LC-MS(m/z): 438.1[M+H]+.
실시예 22: (R)-N-((5,5-디플루오로-1-(3-메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)피리딘-2-카르보닐)피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드 (25)
Figure pct00048
실시예 1의 화합물 1의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, (R)-N-((5,5-디플루오로-1-(3-메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)피리딘-2-카르보닐)피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.30 (s, 0.3H), 10.22 (s, 0.7H), 8.71 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 5.9 Hz, 0.3H), 8.39 (d, J = 5.9 Hz, 0.7H), 8.13 (t, J = 6.2 Hz,0.3H), 7.91 (t, J = 6.1 Hz, 0.7H), 7.80 - 7.57 (m, 3H), 4.83 (s, 0.4H), 4.73 (t, J = 13.3 Hz, 0.6H), 3.83 - 3.42 (m, 2H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.31-3.26 (m, 1H), 2.28-2.09 (m, 5H), 1.97-1.68 (m, 5H). LC-MS(m/z): 405.2[M+H]+.
실시예 23: (R)-N-((5,5-디플루오로-1-(3-메틸-6-(피라진-2-일아미노)피리딘-2-카르보닐)피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드 (26)
Figure pct00049
실시예 1의 화합물 1의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, (R)-N-((5,5-디플루오로-1-(3-메틸-6-(피라진-2-일아미노)피리딘-2-카르보닐)피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 0.3H), 10.03 (s, 0.7H), 9.02 (d, J = 1.5 Hz, 0.7H), 8.99 (d, J = 1.5 Hz, 0.3H), 8.23 (dt, J = 2.9, 1.5 Hz, 1H), 8.12 (t, J = 6.2 Hz, 0.3H), 8.08 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 6.1 Hz, 0.7H), 7.67 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 4.82 (s, 0.3H), 4.73 (t, J = 13.4 Hz, 0.7H), 3.75-3.63 (m, 1H), 3.52 - 3.35 (m, 2H), 3.33 - 3.22 (m, 1H), 2.34-2.08 (m, 5H), 1.91-1.70 (m, 5H). LC-MS(m/z): 405.2[M+H]+.
실시예 24: (R)-N-((1-(6-((4-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-3-메틸피리딘-2-카르보닐)-5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드 (27)
Figure pct00050
실시예 1의 화합물 1의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, (R)-N-((1-(6-((4-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-3-메틸피리딘-2-카르보닐)-5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.07 (s, 0.3H), 9.98 (s, 0.7H), 8.37 (dd, J = 5.4, 1.8 Hz, 1H), 8.14 (t, J = 6.1 Hz, 0.3H), 7.92 (d, J = 6.5 Hz, 1.7H), 7.64 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.26 - 6.76 (m, 2H), 4.87 - 4.67 (m, 1H), 3.73-3.61 (m, 1H), 3.58 - 3.37 (m, 1H), 3.30 - 3.17 (m, 2H), 2.28-2.00 (m, 5H), 1.95-1.64 (m, 5H). LC-MS(m/z): 454.2[M+H]+.
실시예 25: (R)-N-((5,5-디플루오로-1-(6-((4-(플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-3-메틸피리딘-2-카르보닐)피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드 (28)
Figure pct00051
실시예 1의 화합물 1의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, (R)-N-((5,5-디플루오로-1-(6-((4-(플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-3-메틸피리딘-2-카르보닐)피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.88 (s, 0.3H), 9.80 (s, 0.7H), 8.24 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 8.13 (t, J = 6.2 Hz, 0.3H), 7.93 (t, J = 6.1 Hz, 0.7H), 7.78 (s, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 0.5H), 7.63-7.58 (m, 1.5H), 6.92 - 6.81 (m, 1H), 5.51 (s, 0.3H), 5.47 (s, 0.7H), 5.40 (s, 0.3H), 5.36 (s, 0.7H), 4.80 (s, 0.4H), 4.73 (t, J = 13.3 Hz, 0.6H), 3.77 - 3.59 (m, 1H), 3.56 - 3.37 (m, 1H), 3.32-3.24 (m, 2H), 2.30-2.08 (m, 5H), 1.94-1.64 (m, 5H). LC-MS(m/z): 436.3[M+H]+.
실시예 26: (R)-N-((5,5-디플루오로-1-(3-메틸-6-((3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-카르보닐)피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드 (29)
Figure pct00052
실시예 1의 화합물 1의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, (R)-N-((5,5-디플루오로-1-(3-메틸-6-((3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-카르보닐)피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.95 (s,0.3H), 8.89 (s, 0.7H), 8.24 (dd, J = 7.7, 4.8, Hz, 1H), 8.07 (t, J = 6.2 Hz, 0.3H), 8.01 - 7.89 (m, 1.7H), 7.79 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 4.78 (s, 0.4H), 4.71 (t, J = 13.4 Hz, 0.6H), 3.76 - 3.60 (m, 1H), 3.56 - 3.38 (m, 2H), 3.25-3.17 (m, 1H), 2.27-2.06 (m, 5H), 1.82-1.71 (m, 5H). LC-MS(m/z): 488.2[M+H]+.
실시예 27: (R)-N-((5,5-디플루오로-1-(3-메틸-6-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-카르보닐)피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드 (30)
Figure pct00053
실시예 1의 화합물 1의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, (R)-N-((5,5-디플루오로-1-(3-메틸-6-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-카르보닐)피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.26 (s, 0.3H), 10.18 (s, 0.7H), 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 8.15 (t, J = 6.1 Hz,0.3H), 7.92 (t, J = 6.1 Hz, 0.7H), 7.66 (d, J = 8.6, Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.90 - 4.64 (m, 1H), 3.75 - 3.57 (m, 1H), 3.55 - 3.41 (m, 1H), 3.33 - 3.16 (m, 2H), 2.32-2.30 (m, 5H), 1.91-1.65 (m, 5H). LC-MS(m/z): 472.2[M+H]+.
실시예 28: tert-부틸 (R)-((1-(6-((4-시아노피리딘-2-일)아미노)-3-메틸피리딘-2-카르보닐)-5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)카바메이트 (31)
Figure pct00054
실시예 1의 화합물 1의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, tert-부틸 (R)-((1-(6-((4-시아노피리딘-2-일)아미노)-3-메틸피리딘-2-카르보닐)-5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)카바메이트를 얻는다. LC-MS(m/z): 487.4[M+H]+.
실시예 29: (R)-N-((5,5-디플루오로-1-(3-메틸-6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-카르보닐)피페리딘-2-일)메틸)메탄설폰아미드 (32)
Figure pct00055
단계 1: tert-부틸 (R)-((5,5-디플루오로-1-(3-메틸-6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-카르보닐)피페리딘-2-일)메틸)카바메이트 (33)
Figure pct00056
실시예 28의 화합물 31의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, tert-부틸 (R)-((5,5-디플루오로-1-(3-메틸-6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-카르보닐)피페리딘-2-일)메틸)카바메이트를 얻는다. LC-MS(m/z): 546.2[M+H]+.
단계 2: (R)-(2-(아미노메틸)-5,5-디플루오로피페리딘-1-일)(3-메틸-6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-일)메탄온 (34)
Figure pct00057
실시예 1의 화합물 3의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, (R)-(2-(아미노메틸)-5,5-디플루오로피페리딘-1-일)(3-메틸-6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-일)메탄온을 얻는다. LC-MS(m/z): 446.2[M+H]+.
단계 3: (R)-N-((5,5-디플루오로-1-(3-메틸-6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-카르보닐)피페리딘-2-일)메틸)메탄설폰아미드 (32)
Figure pct00058
교반하는 조건에서, (R)-(2-(아미노메틸)-5,5-디플루오로피페리딘-1-일)(3-메틸-6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-일)메탄온(45mg, 0.1mmol, 1eq.)을 DCM(5mL)에 용해시키고, 얼음수욕 온도 조건에서 메탄설폰산 무수물(35mg, 0.2mmol, 2eq.)을 첨가한다. 0℃에서 반응 혼합물을 반시간 동안 교반한 후, DIPEA(39mg, 0.3mmol, 3eq.)을 첨가하고, 환경온도에서 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 물과 EtOAc로 반응 혼합물을 처리하고, 유기상을 분리한다. 유기상을 물로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 건조될 때까지 농축시킨다. 컬럼 크로마토그래피를 통해 조생성물을 정제시켜(Biotage Rening Flash 80g, EtOAc/n-Hep = 80%~100%), 표제 화합물(25mg, 47.80%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.17 (s, 0.3H), 10.11 (s, 0.7H), 8.32 (dd, J = 5.7, 3.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 0.7H), 7.85 (s, 0.3H), 7.70 - 7.45 (m, 2H), 7.39 (t, J = 6.6 Hz, 0.3H), 7.12 (t, J = 6.6 Hz, 0.7H), 6.94 - 6.82 (m, 1H), 4.80 (s, 0.3H), 4.72 (t, J = 13.3 Hz, 0.7H), 3.71 - 3.36 (m, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 3.19 - 3.06 (m, 1H), 2.97 (s, 1H), 2.79 (s, 2H), 2.31 - 1.65 (m, 7H). LC-MS(m/z): 524.1[M+H]+.
실시예 30: (R)-N-((1-(6-((4-에톡시피리딘-2-일)아미노)-3-메틸피리딘-2-카르보닐)-5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드 (35)
Figure pct00059
단계 1: tert-부틸 (R)-((1-(6-((4-에톡시피리딘-2-일)아미노)-3-메틸피리딘-2-카르보닐)-5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)카바메이트 (36)
Figure pct00060
실시예 28의 화합물 31의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, tert-부틸 (R)-((1-(6-((4-에톡시피리딘-2-일)아미노)-3-메틸피리딘-2-카르보닐)-5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)카바메이트를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.14 - 8.02 (m, 0.7H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 0.3H), 7.59 - 7.46 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.65 - 6.39 (m, 2H), 5.17-5.00 (m, 1H), 4.08 (q, J = 6.9, 5.9 Hz, 2H), 3.96 - 3.36 (m, 3H), 3.24 - 2.97 (m, 1H), 2.29 (s, 2H), 2.25 (s, 1H), 2.22 - 1.84 (m, 4H), 1.79 - 1.27 (m, 12H). LC-MS(m/z): 506.3[M+H]+.
단계 2: (R)-(2-(아미노메틸)-5,5-디플루오로피페리딘-1-일)(6-((4-에톡시피리딘-2-일)아미노)-3-메틸피리딘-2-일)메탄온 (37)
Figure pct00061
실시예 1의 화합물 3의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, (R)-(2-(아미노메틸)-5,5-디플루오로피페리딘-1-일)(6-((4-에톡시피리딘-2-일)아미노)-3-메틸피리딘-2-일)메탄온을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 8.03 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 12.0, 8.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.3 Hz, 0.4H), 6.80 (d, J = 2.2 Hz, 0.6H), 6.57 (dd, J = 5.8, 2.0 Hz, 1H), 5.20 - 4.94 (m, 1H), 4.20 - 4.06 (m, 2H), 3.71 - 3.48 (m, 2H), 3.27-3.00 (m, 2H), 2.29 - 1.74 (m, 7H), 1.43 (td, J = 7.0, 1.5 Hz, 3H). LC-MS(m/z): 406.2[M+H]+.
단계 3: (R)-N-((1-(6-((4-에톡시피리딘-2-일)아미노)-3-메틸피리딘-2-카르보닐)-5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드 (35)
Figure pct00062
실시예 1의 화합물 4의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, (R)-N-((1-(6-((4-에톡시피리딘-2-일)아미노)-3-메틸피리딘-2-카르보닐)-5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.67 (s, 0.3H), 9.56 (s, 0.7H), 8.13 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 0.4H), 7.75 - 7.66 (m, 0.6H), 7.59 (q, J = 8.7, 8.3 Hz, 1 H), 7.37 (s, 1H), 6.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 5.7 Hz, 0.6H), 5.95 (s, 0.4H), 5.80 (s, 1H), 4.76 (dd, J = 28.5, 14.7 Hz, 1H), 4.22 - 3.90 (m, 3H), 3.70 (s, 1H), 2.28-2.09 (m, 5H), 1.92-1.68 (m, 5H), 1.32 (dt, J = 10.4, 6.8 Hz, 3H). LC-MS(m/z): 448.2[M+H]+.
실시예 31: (4,4-디플루오로아제핀-1-일)(3-메틸-6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-일)메탄온 (38)
Figure pct00063
단계 1: 에틸 3-메틸-6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피콜리네이트 (39)
Figure pct00064
실시예 1의 화합물 1의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, 에틸 3-메틸-6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피콜리네이트를 얻는다. LC-MS(m/z): 342.1[M+H]+.
단계 2: 3-메틸-6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피콜린산 (40)
Figure pct00065
교반하는 조건에서, 에틸 3-메틸-6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피콜리네이트(0.5g, 1.47mmol, 1.0eq.)와 LiOH 일수화물(LiOH monohydrate, 614.75mg, 14.65mmol, 10.0eq.)을 H2O/EtOH(1:5)에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 2N HCl을 사용하여 반응 혼합물을 pH=4 될 때까지 중화시키고, EtOAc로 추출한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키되, 진공 건조시켜 3-메틸-6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피콜린산을 얻는다. LC-MS(m/z): 314.1[M+H]+.
단계 3: (4,4-디플루오로아제핀-1-일)(3-메틸-6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-일)메탄온 (38)
Figure pct00066
실시예 1의 화합물 2의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, (4,4-디플루오로아제핀-1-일)(3-메틸-6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-일)메탄온을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.51 (m, 2H), 6.86 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.78 - 3.51 (m, 2H), 3.26 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.38 - 2.20 (m, 1H), 2.14-2.06 (m, 5H), 1.93 - 1.64 (m, 3H). LC-MS(m/z): 431.1[M+H]+.
실시예 32: tert-부틸 (R)-((1-(3-메틸-6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-카르보닐)피페리딘-2-일)메틸)카바메이트 (41)
Figure pct00067
실시예 31의 화합물 38의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, tert-부틸 (R)-((1-(3-메틸-6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-카르보닐)피페리딘-2-일)메틸)카바메이트를 얻는다. LC-MS(m/z): 510.1[M+H]+.
실시예 33: (S)-N-(5,5-디플루오로-1-(3-메틸-6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-카르보닐)피페리딘-3-일)아세트아미드 (42)
Figure pct00068
실시예 31의 화합물 38의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, (S)-N-(5,5-디플루오로-1-(3-메틸-6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-카르보닐)피페리딘-3-일)아세트아미드를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.18 (s, 0.3H), 10.12 (s, 0.7H), 8.32 (dd, J = 5.8, 1.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.5 Hz, 0.3H), 7.92 (d, J = 7.1 Hz, 0.7H), 7.82 - 7.60 (m, 3H), 6.86 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.73 - 4.51 (m, 1H), 4.14 - 3.80 (m, 1H), 3.70 - 3.38 (m, 3H), 2.35 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.22 - 1.94 (m, 4H), 1.87 (s, 1H), 1.70 (s, 2H). LC-MS(m/z): 474.2[M+H]+.
실시예 34: (R)-N-(5,5-디플루오로-1-(3-메틸-6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-카르보닐)피페리딘-3-일)아세트아미드 (43)
Figure pct00069
실시예 31의 화합물 38의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, (R)-N-(5,5-디플루오로-1-(3-메틸-6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-카르보닐)피페리딘-3-일)아세트아미드를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.18 (s, 0.3H), 10.12 (s, 0.7H), 8.32 (dd, J = 5.7, 1.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.5 Hz, 0.3H), 7.92 (d, J = 7.1 Hz, 0.7H), 7.84 - 7.59 (m, 3H), 6.86 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.69 - 3.38 (m, 3H), 2.43 - 2.29 (m, 1H), 2.22 - 1.95 (m, 4H), 1.78 (d, J = 69.0 Hz, 3H). LC-MS(m/z): 474.2[M+H]+.
실시예 35: N-((5,5-디플루오로-1-(3-메틸-6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-카르보닐)피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드 (44)
Figure pct00070
실시예 31의 화합물 38의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, N-((5,5-디플루오로-1-(3-메틸-6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-카르보닐)피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.15 (s, 0.3H), 10.10 (s, 0.7H), 8.32 (dd, J = 5.7, 4.4 Hz, 1H), 8.15 (t, J = 6.1 Hz, 0.3H), 7.98 - 7.86 (m, 1.7H), 7.64 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 0.3H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 0.7H), 6.87 (d, J =2.4 Hz, 1H), 4.82 (s, 0.3H), 4.72 (t, J = 13.3 Hz, 0.7H), 3.74 - 3.37 (m, 3H), 3.32 - 3.11 (m, 1H), 2.35 - 1.96 (m, 5H), 1.93-1.66 (m, 5H). LC-MS(m/z): 488.2[M+H]+.
실시예 36: (R)-N-((1-(3-메틸-6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-카르보닐)피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드 (45)
Figure pct00071
실시예 31의 화합물 38의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, (R)-N-((1-(3-메틸-6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-카르보닐)피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.14 (s, 0.7H), 10.08 (s, 0.3H), 8.32 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.12 - 7.80 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 8.5, 3.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 0.6H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 0.4H), 6.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.78 (q, J = 7.2 Hz, 0.5H), 4.47 (dd, J = 9.7, 5.2 Hz, 0.5H), 3.75 - 3.48 (m, 3H), 3.27 - 2.76 (m, 4H), 2.15 (s, 1H), 2.11 (s, 2H), 2.02 - 1.33 (m, 6H). LC-MS(m/z): 452.2[M+H]+.
실시예 37: (헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-2-2(3H)-일)(3-메틸-6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-일)메탄온 (46)
Figure pct00072
실시예 31의 화합물 38의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, (헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-2-2(3H)-일)(3-메틸-6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-일)메탄온을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.13 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.82 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.71 - 7.46 (m, 1H), 6.86 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 13.7, 2.5 Hz, 1H), 3.69 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 3.42 - 3.23 (m, 2H), 3.15 - 2.87 (m, 3H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 2.48 - 2.23 (m, 2H), 2.21 - 2.12 (m, 3H), 2.02 (ddd, J = 17.2, 7.8, 3.7 Hz, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 1H), 1.82 - 1.41 (m, 3H). LC-MS(m/z): 436.2[M+H]+.
실시예 38: (5,5-디플루오로-1-(3-메틸-6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-카르보닐)피페리딘-2-일)(피롤리딘-1-일)메탄온 (47)
Figure pct00073
단계 1: 메틸 5,5-디플루오로-1-(3-메틸-6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-카르보닐)피페리딘-2-포르메이트 (47-1)
Figure pct00074
교반하는 조건에서, 3-메틸-6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피콜린산(0.313g, 1.0mmol, 1eq.)을 DCM(5mL)에 용해시키고, 얼음수욕 온도 조건에서 DIPEA(0.39g, 3.0mmol, 3eq.)와 HATU(0.57g, 1.50mmol, 1.5eq.)을 첨가한다. 0℃에서 반응 혼합물을 반시간 동안 교반한 후, 메틸 5,5-디플루오로피페리딘-2-카르복실레이트(0.2g, 1.10mmol, 1.1eq.)를 첨가하고, 환경온도에서 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 물과 EtOAc로 반응 혼합물을 처리하고, 유기상을 분리한다. 유기상을 물로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 건조될 때까지 농축시킨다. 컬럼 크로마토그래피를 통해 조생성물을 정제시켜(Biotage Rening Flash 25g, EtOAc/n-Hep = 20%~50%), 표제 화합물(0.32g, 67.01%)을 얻는다.
단계 2: 5,5-디플루오로-1-(3-메틸-6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-카르보닐)피페리딘-2-카르복실산 (47-2)
Figure pct00075
교반하는 조건에서, 메틸 5,5-디플루오로-1-(3-메틸-6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-카르보닐)피페리딘-2-포르메이트(0.25g, 0.53mmol, 1.0eq.)와 LiOH 일수화물(222.4mg, 5.3mmol, 10.0eq.)을 H2O/EtOH(1:5)에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 2N HCl을 사용하여 반응 혼합물을 pH=4 될 때까지 중화시키고, EtOAc로 추출한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키되, 진공 건조시켜 표제 화합물을 얻는다. LC-MS(m/z): 461.4[M+H]+.
단계 3: (5,5-디플루오로-1-(3-메틸-6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-카르보닐)피페리딘-2-일)(피롤리딘-1-일)메탄온 (47)
Figure pct00076
교반하는 조건에서, 5,5-디플루오로-1-(3-메틸-6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-카르보닐)피페리딘-2-카르복실산(0.12g, 0.25mmol, 1.0eq.)을 DCM(5mL)에 용해시키고, 얼음수욕 온도 조건에서 DIPEA(0.097g, 0.75mmol, 3eq.)와 HATU(0.14g, 0.38mmol, 1.5eq.)을 첨가한다. 0℃에서 반응 혼합물을 반시간 동안 교반한 후, 테트라히드로피롤(0.36g, 0.5mmol, 2.0eq.)을 첨가하고, 환경온도에서 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 물과 EtOAc로 반응 혼합물을 처리하고, 유기상을 분리한다. 유기상을 물로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 건조될 때까지 농축시킨다. 컬럼 크로마토그래피을 통해 조생성물을 정제시켜(Biotage Rening Flash 80g, EtOAc/n-Hep = 20%~50%), (5,5-디플루오로-1-(3-메틸-6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-카르보닐)피페리딘-2-일)(피롤리딘-1-일)메탄온을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.86 - 7.58 (m, 3H), 6.88 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.46 (s, 0.4H), 4.70 (t, J = 13.8 Hz, 0.6H), 4.22 (s, 1H), 4.05-3.87 (m, 1H), 3.71 - 3.43 (m, 2H), 3.17-3.01 (m, 2H), 2.38 - 1.99 (m, 5H), 1.98 - 1.69 (m, 4H), 1.67 - 1.20 (m, 2H). LC-MS(m/z): 514.3[M+H]+.
실시예 39: (R)-1-((5,5-디플루오로-1-(3-메틸-6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-카르보닐)피페리딘-2-일)메틸)피롤리돈-2-온 (48)
Figure pct00077
단계 1: (R)-1-(((1-(6-브로모-3-메틸피리디놀리닐)-5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)피롤리딘-2-온 (48-1)
Figure pct00078
교반하는 조건에서, (R)-(2-(아미노메틸)-5,5-디플루오피페리딘-1-일)(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)메탄온(0.35g, 1.0mmol, 1eq.), DIPEA(0.39g, 3.0mmol, 3eq.)을 5mL의 디클로로메탄에 첨가하고, 실온에서 4-클로로부티릴 클로라이드(4-Chlorobutyryl chloride)(0.21g, 1.5mmol, 1.5eq.)를 적가하여, 2시간 동안 반응시키며, 용매를 회전 건조시킨 다음, 5 mL의 DMF를 첨가하고, 얼음수욕 조건에서 60% 수소화나트륨(0.12g, 3.0mmol, 3.0eq.)을 첨가하여, 실온에서 12시간 동안 반응시킨 후, 반응액을 얼음물에 넣고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조될 때까지 농축시킨다. 컬럼 크로마토그래피를 통해 조생성물을 정제시켜(Biotage Rening Flash 25g, EtOAc/n-Hep = 20%~50%), 표제 화합물을 얻으며, LC-MS(m/z): 416.0[M+H]+.
단계 2: (R)-1-((5,5-디플루오로-1-(3-메틸-6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-카르보닐)피페리딘-2-일)메틸)피롤리돈-2-온 (48)
Figure pct00079
실시예 1의 화합물 4의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, (R)-1-((5,5-디플루오로-1-(3-메틸-6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-카르보닐)피페리딘-2-일)메틸)피롤리돈-2-온을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.11 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 7.0, 5.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 27.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.45 (m, 2H), 6.87 (d, J = 9.2, Hz, 1H), 5.03 (s, 0.5H), 4.73 (t, J = 13.3 Hz, 0.6H), 3.96 - 3.39 (m, 4H), 3.31 - 3.14 (m, 1H), 2.99 (td, J = 8.8, 5.7 Hz, 1H), 2.90 - 2.79 (m, 1H), 2.40 - 2.00 (m, 7H), 2.01 - 1.59 (m, 3H). LC-MS(m/z): 514.2[M+H]+.
실시예 40: N-에틸-5,5-디플루오로-1-(3-메틸-6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-카르보닐)피페리딘-2-카르복사미드 (49)
Figure pct00080
실시예 38의 화합물 47의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, N-에틸-5,5-디플루오로-1-(3-메틸-6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-카르보닐)피페리딘-2-카르복사미드를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.19 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 5.7, 1.9 Hz, 1H), 8.24 (t, J = 6.2Hz, 0.5H), 7.84 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.79 (s, 0.5H), 7.68-7.62 (m, 1.5H), 7.55 (d, J = 8.6Hz ,0.5H),6.87 (tt, J = 6.2, 1.3 Hz, 1H), 5.23 (s, 0.4H), 4.71 (t, J = 13.5 Hz, 0.6H), 4.23 - 3.59 (m, 1H), 3.51 - 3.37 (m, 1H), 3.23 - 3.08 (m, 1H), 3.05 - 2.89 (m, 1H), 2.34 - 1.99 (m, 5H), 1.98 - 1.80 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 2H). LC-MS(m/z): 488.2[M+H]+.
실시예 41: N-((1S,5R)-5-아세트아미도-3,3-디플루오로시클로헥실)-3-메틸-6-((4-4-트리플루오로메톡시피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-카르보닐아미드 (50)
Figure pct00081
실시예 31의 화합물 38의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, N-((1S,5R)-5-아세트아미도-3,3-디플루오로시클로헥실)-3-메틸-6-((4-4-트리플루오로메톡시피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-카르보닐아미드를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.11 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 - 7.50 (m, 2H), 6.88 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.05 - 4.97 (m, 1H), 3.93 - 3.74 (m, 1H), 2.45 - 2.14 (m, 5H), 2.11 - 1.54 (m, 7H). LC-MS(m/z): 488.4[M+H]+.
실시예 42: (R)-N-((5,5-디플루오로-1-(3-메틸-6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-카르보닐)피페리딘-2-일)메틸)시클로프로판카르복사미드 (51)
Figure pct00082
실시예 1의 화합물 4의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, (R)-N-((5,5-디플루오로-1-(3-메틸-6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-카르보닐)피페리딘-2-일)메틸)시클로프로판카르복사미드를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.16 (s, 0.3H), 10.10 (s, 0.7H), 8.37 (t, J = 6.2 Hz, 0.3H), 8.32 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.18 (t, J = 6.1 Hz, 0.7H), 7.95 (s, 0.7H), 7.89 (s, 0.3H), 7.67 - 7.54 (m, 1.3H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 0.7H), 6.87 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.84 (s, 0.3H), 4.74 (t, J = 13.4 Hz, 0.7H), 3.75 - 3.57 (m, 1H), 3.55 - 3.37 (m, 2H), 3.30-3.19 (m, 1H), 2.30-1.85 (m, 5H), 1.78 - 1.14 (m, 3H), 0.77 - 0.45 (m, 4H). LC-MS(m/z): 514.2[M+H]+.
실시예 43: (R)-N-((5,5-디플루오로-1-(3-메틸-6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-카르보닐)피페리딘-2-일)메틸)-N-메틸아세트아미드 (52)
Figure pct00083
단계 1: (R)-N-((1-(6-브로모-3-메틸피리디놀리닐)-5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)-N-메틸아세트아미드 (52-1)
Figure pct00084
교반하는 조건에서, (R)-N-((1-(6-브로모-3-메틸피리디놀리닐)-5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드(0.39g, 1.0mmol, 1eq.)를 DMF(5mL)에 용해시키고, 0℃에서 60%의 수소화나트륨(0.12g, 3mmol, 3eq.)을 첨가하며, 0℃에서 2시간 동안 반응시킨 다음, 요오도메탄(0.28g, 2.0mmol, 2eq.)을 첨가하여 실온에서 12시간 동안 반응시키고, 물을 첨가하여 퀀칭시킨 다음, 반응액을 얼음물에 부어넣고, 에틸아세테이트로 추출하며(3*30ml), 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조될 때까지 농축시킨다. 컬럼 크로마토그래피를 통해 조생성물을 정제시켜(Biotage Rening Flash 25g, EtOAc/n-Hep = 10%~50%), 표제 화합물을 얻는다. LC-MS(m/z): 404.1[M+H]+.
단계2: (R)-N-((5,5-디플루오로-1-(3-메틸-6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-카르보닐)피페리딘-2-일)메틸)-N-메틸아세트아미드 (52)
Figure pct00085
실시예 1의 화합물 1의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, (R)-N-((5,5-디플루오로-1-(3-메틸-6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-카르보닐)피페리딘-2-일)메틸)-N-메틸아세트아미드를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.11 (d, J = 6.0 Hz, 0.8H), 10.06 (s, 0.2H), 8.33 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 0.4H), 7.86 (s, 0.6H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.59 - 7.46 (m, 1H), 6.88 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.83-4.69 (m, 1H), 4.10 - 3.40 (m, 3H), 3.26 (s, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.64 (s, 2H), 2.37 - 2.02 (m, 5H), 2.01 - 1.56 (m, 5H). LC-MS(m/z): 502.2[M+H]+.
실시예 44: 메틸 (R)-((1-(6-((4-에톡시피리딘-2-일)아미노)-3-메틸피리딘-2-카르보닐)-5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)카바메이트 (53)
Figure pct00086
단계 1: 메틸 (R)-((1-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-카르보닐)-5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)카바메이트 (54)
Figure pct00087
실시예 1의 화합물 2의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, 메틸 (R)-((1-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-카르보닐)-5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)카바메이트를 얻는다. LC-MS(m/z): 406.1[M+H]+.
단계 2: 메틸 (R)-((1-(6-((4-에톡시피리딘-2-일)아미노)-3-메틸피리딘-2-카르보닐)-5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)카바메이트 (53)
Figure pct00088
실시예 1의 화합물 1의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, 메틸 (R)-((1-(6-((4-에톡시피리딘-2-일)아미노)-3-메틸피리딘-2-카르보닐)-5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)카바메이트를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.68 (s, 0.3H), 9.56 (s, 0.7H), 8.02 (dd, J = 5.9, 4.0 Hz, 1H), 7.80 - 7.50 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 20.0, 2.4 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.55 - 6.43 (m, 1H), 4.81 (s, 0.4H), 4.73 (t, J = 13.4 Hz, 0.6H), 4.18 - 3.96 (m, 2H), 3.86 - 3.59 (m, 1H), 3.55 (s, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.23 (t, J = 20.4 Hz, 2H), 3.04 (dd, J = 13.8, 6.8 Hz, 1H), 2.30 - 1.60 (m, 6H), 1.40-1.24 (m, 4H). LC-MS(m/z): 464.2[M+H]+.
실시예 45: (R)-2-((6-(2-(아세트아미도메틸)-5,5-디플루오로피페리딘-1-카르보닐)-5-메틸피리딘-2-일)아미노)-N-메틸이소니코틴아미드 (55)
Figure pct00089
단계 1: 메틸 (R)-2-((6-(2-(아세트아미도메틸)-5,5-디플루오로피페리딘-1-카르보닐)-5-메틸피리딘-2-일)아미노)이소니코티네이트 (56)
Figure pct00090
실시예 1의 화합물 1의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, 메틸 (R)-2-((6-(2-(아세트아미도메틸)-5,5-디플루오로피페리딘-1-카르보닐)-5-메틸피리딘-2-일)아미노)이소니코티네이트를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.10 (s, 0.3H), 9.96 (s, 0.7H), 8.40 (dd, J = 5.1, 0.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 1.2 Hz, 0.3H), 8.16 - 8.11 (m, 1H), 7.89 (t, J = 6.1 Hz, 0.7H), 7.73 (dd, J = 11.4, 8.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.6, 3.4 Hz, 1H), 7.28 (dt, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 4.81 (s, 0.3H), 4.75 (t, J = 13.4 Hz, 0.7H), 3.87 (s, 3H), 3.76 - 3.64 (m, 1H), 3.63 - 3.37 (m, 2H), 3.28 (s, 1H), 2.34 - 1.97 (m, 5H), 1.93-1.65 (m, 5H). LC-MS(m/z): 462.2[M+H]+.
단계 2: (R)-2-((6-(2-(아세트아미도메틸)-5,5-디플루오로피페리딘-1-카르보닐)-5-메틸피리딘-2-일)아미노)이소니코틴산 (57)
Figure pct00091
15분 내에 메틸 (R)-2-((6-(2-(아세트아미도메틸)-5,5-디플루오로피페리딘-1-카르보닐)-5-메틸피리딘-2-일)아미노)이소니코티네이트(0.1g, 0.2mmol)의 MeOH(10mL) 용액에 LiOH 수용액(1M, 2mL, 2.0mmol)을 천천히 첨가한다. 교반하는 조건에서 반응 혼합물을 밤새 실온으로 승온시킨다. 진공 조건에서 유기 용매를 제거하고, 잔여된 수용액을 EA로 분액시키며, 합병된 수상을 1N HCl으로 pH=2 될 때까지 산성화시킨 후, 유기상을 물로 추출한다(2회). 합병된 유기 추출물을 MgSO4로 건조시켜 농축시킴으로써, (R)-2-((6-(2-(아세트아미도메틸)-5,5-디플루오로피페리딘-1-카르보닐)-5-메틸피리딘-2-일)아미노)이소니코틴산(0.06g, 67.1%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.04 (s, 0.3H), 9.89 (s, 0.7H), 8.36 (dd, J = 5.3, 1.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 0.4H), 8.14 (t, J = 6.1 Hz, 0.3H), 8.03 (s, 0.6H), 7.90 (t, J = 6.1 Hz, 0.7H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 0.7H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 0.3H), 7.63 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 4.82 (s, 0.4H), 4.74 (t, J = 13.3 Hz, 0.6H), 3.80 - 3.54 (m, 1H), 3.42 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.32 - 3.17 (m, 2H), 2.70 - 2.53 (m, 2H), 2.36 - 1.90 (m, 4H), 1.87-1.65 (m, 4H). LC-MS(m/z): 448.2[M+H]+.
단계 3: (R)-2-((6-(2-(아세트아미도메틸)-5,5-디플루오로피페리딘-1-카르보닐)-5-메틸피리딘-2-일)아미노)-N-메틸이소니코틴아미드 (55)
Figure pct00092
교반하는 조건에서, (R)-2-((6-(2-(아세트아미도메틸)-5,5-디플루오로피페리딘-1-카르보닐)-5-메틸피리딘-2-일)아미노)이소니코틴산(0.045g, 0.1mmol, 1.0eq.)을 DCM(2mL)에 용해시키고, 얼음수욕 온도 조건에서 DIPEA(0.07g, 0.5mmol, 5eq.)와 HATU(0.06g, 0.15mmol, 1.5eq.)을 첨가한다. 0℃에서 반응 혼합물을 반시간 동안 교반한 후, 메틸아민 염산염(0.015g, 0.2mmol, 2.0eq.)을 첨가하고, 환경온도에서 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 물과 EtOAc로 반응 혼합물을 처리하고, 유기상을 분리한다. 유기상을 물로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 건조될 때까지 농축시킨다. 컬럼 크로마토그래피를 통해 조생성물을 정제시켜(Biotage Rening Flash 25g, n-Hep/EtOAc = 50%~100%), 표제 화합물(0.03g, 65.21%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.97 (s, 0.4H), 9.80 (s, 0.6H), 8.60 (d, J = 4.7 Hz, 0.4H), 8.54 (d, J = 4.7 Hz, 0.6H), 8.31 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 8.12 (t, J = 6.1 Hz, 0.4H), 8.03 (s, 0.6H), 7.89 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 1.1 Hz, 0.7H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz,0.3H), 7.62 (dd, J = 8.6, 3.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 5.2, Hz, 0.3H), 7.13 (d, J = 5.3, Hz, 0.7H), 4.83 (s, 0.3H), 4.72 (t, J = 13.4 Hz, 0.7H), 3.86 - 3.54 (m, 2H), 3.45-3.41 (m,1 H), 3.31 - 3.19 (m, 1H), 2.77 (dd, J = 4.6, 3.4 Hz, 3H), 2.27-2.05 (m, 5H), 1.97 - 1.58 (m, 5H). LC-MS(m/z): 461.2[M+H]+.
실시예 46: (R)-N-((5,5-디플루오로-1-((2-메틸-5-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)페닐)술포닐)피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드 (58)
Figure pct00093
단계 1: (R)-N-((1-((5-브로모-2-메틸페닐)술포닐)-5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드 (59)
Figure pct00094
N-(5,5-디플루오로-피페리딘-2-일메틸)-아세트아미드(0.19g, 1.0 mmol)의 용액에 DIPEA(0.39g, 3.0mmol)을 첨가한 후, 페닐아세틸 클로라이드(Phenylacetyl Chloride)(0.27g, 1mmol)의 DCM(2mL) 용액을 적가한다. 반응액을 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 순차적으로 10% HCl, 10% NaHCO3과 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키며, 여과시킨 후, 용매를 증발시켜 순수한지 않은 아미드를 얻고, 이를 에탄올에서 재결정화시켜, (R)-N-((1-((5-브로모-2-메틸페닐)술포닐)-5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드(0.2g, 47.6%)를 얻는다.
단계 2: (R)-N-((5,5-디플루오로-1-((2-메틸-5-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)페닐)술포닐)피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드 (58)
Figure pct00095
실시예 1의 화합물 1의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, (R)-N-((5,5-디플루오로-1-((2-메틸-5-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)페닐)술포닐)피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.67 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.89 - 6.62 (m, 2H), 3.81 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.65-3.53 (m, 2H), 3.30-3.05 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.18-2.02 (m, 2H), 1.82-1.61 (m, 5H). LC-MS(m/z): 523.1[M+H]+.
실시예 47: N-((1R, 5S)-3,3-디플루오로-5-((3-메틸-6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)시클로헥실)아세트아미드 (60)
Figure pct00096
단계 1: 6-클로로-5-메틸-N-(4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피리딘-2-아민 (61)
Figure pct00097
실시예 1의 화합물 1의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, 6-클로로-5-메틸-N-(4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피리딘-2-아민을 얻는다. LC-MS(m/z): 304.1[M+H]+.
단계 2: N-((1R, 5S)-3,3-디플루오로-5-((3-메틸-6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)시클로헥실)아세트아미드 (60)
Figure pct00098
실시예 1의 화합물 1의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, N-((1R, 5S)-3,3-디플루오로-5-((3-메틸-6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)시클로헥실)아세트아미드를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.52 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 5.3, 2.7 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 1H), 2.39 - 2.19 (m, 2H),2.15-1.89 (s, 5H), 1.85 - 1.41 (m, 5H). LC-MS(m/z): 460.2[M+H]+.
실시예 48: (R)-N-((5,5-디플루오로-1-((3-메틸-6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드 (62)
Figure pct00099
단계 1: (R)-6-((2-(아미노메틸)-5,5-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸-N-(4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피리딘-2-아민 (63)
Figure pct00100
(R)-(2-(아미노메틸)-5,5-디플루오로피페리딘-1-일)(3-메틸-6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-일)메탄온(0.22g, 0.5mmol)과 THF(5mL)의 혼합물에 BH3DMS(0.5mL, 5.0mmol)를 적가한다. 그리고 혼합물을 80℃에서 4h 동안 교반한다. MeOH을 첨가하여 혼합물을 퀀칭시킨 후, 농축시킨다. 실리카겔컬럼 크로마토그래피를 통해 잔여물을 정제시켜(PE：EA = 1：10), (R)-6-((2-(아미노메틸)-5,5-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸-N-(4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피리딘-2-아민(0.1g, 46.5% 수율)을 얻는다.
단계2: (R)-N-((5,5-디플루오로-1-((3-메틸-6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드 (62)
Figure pct00101
실시예 1의 화합물 4의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, (R)-N-((5,5-디플루오로-1-((3-메틸-6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.99 (s, 0.4H), 9.87 (s, 0.6H), 8.30 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.06 (s, 0.5H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.90 - 6.76 (m, 1H), 5.05 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.46 - 3.30 (m, 1H), 3.08 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 2.84-2.67 (m, 3H), 2.36-2.11 (m, 5H), 2.07 - 1.76 (m, 4H), 1.58-1.48 (s, 1H). LC-MS(m/z): 474.4[M+H]+.
실시예 49: (R)-N-((5,5-디플루오로-1-(3-플루오로-6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-카르보닐)피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드 (64)
Figure pct00102
단계 1: tert-부틸 (R)-((1-(6-클로로-3-플루오로피리딘-2-카르보닐)-5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)카바메이트 (65)
Figure pct00103
교반하는 조건에서, 6-클로로-3-플루오로피콜린산(0.2g, 1.14mmol, 1.0eq.)을 DCM(3mL)에 용해시키고, 실온에서 SOCl2(677.72mg, 5.70mmol, 5.0eq.)을 첨가한 다음, 80oC에서 반응 혼합물을 2h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공 증발시켜, 황색 고체를 얻는다. 교반하는 조건에서, tert-부틸 (R)-((5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)카바메이트(313.67mg, 1.25mmol, 1.1eq.)와 DIPEA(441.73mg, 3.42mmol, 3.0eq.)의 교반 용액에, 상기에서 획득한 산 염화물(acid chloride) 생성물의 DCM 용액을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반한다. 컬럼 크로마토그래피를 통해 조생성물을 정제시켜(Biotage Rening Flash 20g, EtOAc/n-Hep = 30%), 표제 화합물(416mg, 89.5% 수율)을 얻는다. LC-MS(m/z): 407.8[M+H]+.
단계 2: tert-부틸 (R)-((5,5-디플루오로-1-(3-플루오로-6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘)피페리딘-2-일)메틸)카바메이트 (66)
Figure pct00104
tert-부틸 (R)-((1-(6-클로로-3-플루오로피리딘-2-카르보닐)-5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)카바메이트(150mg, 367.81μmol, 1eq.), 4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-아민(79.50mg, 441.38 μmol, 1.2 eq.), Pd2(dba)3(16.85mg, 18.39μmol, 0.05eq.), BINAP(22.90mg, 36.78μmol, 0.1eq.), Cs2CO3(239.68mg, 735.63μmol, 2.0eq.)의 혼합물을 1,4-디옥산(3.0mL)에 현탁시키고, 얻은 혼합물을 질소가스 분위기에서 90℃까지 가열하여 3시간 동안 반응시킨다. 컬럼 크로마토그래피(Biotage Rening Flash 10g, EtOAc/n-Hep = 100%~메탄올/EtOAc = 10%)를 통해 반응용액을 정제시킨 후, 역상 컬럼 크로마토그래피(MeCN/물= 40%)를 진행하여, 표제 화합물(95mg, 47.0%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.65 (d, J = 9.3 Hz, 0.3H), 8.29 - 8.24 (m, 1H), 8.02 (dd, J = 9.0, 3.3 Hz, 0.4H), 7.86 - 7.66 (m, 1H), 7.60 - 7.42 (m, 1H), 7.18 - 6.61 (m, 2H), 5.38 (t, J = 5.2, 0.6H), 5.13 - 4.97 (m, 1H), 4.89 (d, J = 6.5 Hz, 0.4H), 4.00 (s, 1H), 3.80 - 2.99 (m, 4H), 2.28 - 1.70 (m, 4H), 1.65 - 1.43 (m, 9H). LC-MS(m/z): 549.5[M+H]+.
단계 3: (R)-(2-(아미노메틸)-5,5-디플루오로피페리딘-1-일)(3-플루오로-6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-일)메탄온 (67)
Figure pct00105
교반하는 조건에서, tert-부틸 (R)-((5,5-디플루오로-1-(3-플루오로-6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘)피페리딘-2-일)메틸)카바메이트(80mg, 145.60μmol, 1.0eq.)를 DCM(3mL)에 용해시키고, 얼음수욕 온도 조건에서 HCl의 EA 용액(4M, 3.64mL, 100eq.)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 중화시키고, DCM으로 추출한다. 진공 증발하여 용매를 제거함으로써, 표제 화합물(50mg, 76.4% 수율)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.30 - 8.22 (m, 1H), 8.13 - 7.87 (m, 1H), 7.70 (td, J = 8.8, 8.3, 3.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.38 (m, 2H), 6.75 (s, 0.5H), 6.74 (s, 0.5H), 5.07 - 4.97 (m, 1H), 3.79 - 3.66 (m, 1H), 3.51 - 2.65 (m, 4H), 2.26 - 1.77 (m, 5H). LC-MS(m/z): 449.4[M+H]+.
단계 4: (R)-N-((5,5-디플루오로-1-(3-플루오로-6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-카르보닐)피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드 (64)
Figure pct00106
교반하는 조건에서, CH3COOH(3.01mg, 50.07μmol, 1.5eq.), HATU(19.04mg, 50.07μmol, 1.5eq.), DIPEA(12.94mg, 100.14μmol, 3.0eq.)를 DCM(3mL)에 용해시키고, 실온에서 (R)-(2-(아미노메틸)-5,5-디플루오로피페리딘-1-일)(3-플루오로-6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-일)메탄온(15mg, 33.38μmol, 1.0eq.)의 DCM(2mL) 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반시킨다. 혼합물을 염수(brine)로 세척하고 DCM으로 추출한다. 역상 컬럼 크로마토그래피를 통해 조생성물을 정제시켜(MeCN/물＝30%), 표제 화합물(10.5mg, 64.0%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.32 (s, 0.2H), 10.29 (s, 0.8H), 8.36 - 8.33 (m, 1H), 8.09 (t, J = 6.2 Hz, 0.2H), 7.93 (t, J = 6.1 Hz, 0.8H), 7.83 - 7.75 (m, 2H), 7.70 (d, J = 3.5 Hz, 0.5H), 7.68 (d, J = 3.5 Hz, 0.2H), 6.93 - 6.89 (m, 1H), 4.83 - 4.75 (m, 0.3H), 4.70 - 4.60 (m, 1H), 3.87 - 3.37 (m, 3H), 3.10 (dt, J = 13.8, 5.7 Hz, 1H), 2.35 - 1.82 (m, 4H), 1.74 - 1.67 (m, 3H). LC-MS(m/z): 491.4[M+H]+.
실시예 50: (R)-N-((5,5-디플루오로-1-(2-메틸-5-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)벤조일)피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드 (68)
Figure pct00107
단계 1: tert-부틸 (R)-((1-(5-브로모-2-메틸벤조일)-5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)카바메이트 (69)
Figure pct00108
실시예 49의 화합물 65의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, tert-부틸 (R)-((1-(5-브로모-2-메틸벤조일)-5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)카바메이트를 얻는다. LC-MS(m/z): 446.3[M+H]+.
단계 2: tert-부틸 (R)-((5,5-디플루오로-1-(2-메틸-5-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)벤조일)피페리딘-2-일)메틸)카바메이트 (70)
Figure pct00109
실시예 49의 화합물 66의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, tert-부틸 (R)-((5,5-디플루오로-1-(2-메틸-5-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)벤조일)피페리딘-2-일)메틸)카바메이트를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.22 - 8.09 (m, 1H), 7.52 - 7.31 (m, 1H), 7.25 - 6.94 (m, 2H), 6.72 - 6.44 (m, 3H), 5.94 - 4.91 (m, 2H), 3.91 - 3.35 (m, 4H), 3.24 - 2.90 (m, 2H), 2.36 - 2.24 (m, 3H), 2.20 - 1.78 (m, 4H), 1.49 - 1.26 (m, 9H). LC-MS(m/z): 544.5[M+H]+.
단계 3: (R)-(2-(아미노메틸)-5,5-디플루오로피페리딘-1-일)(2-메틸-5-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)페닐)메탄온 (71)
Figure pct00110
실시예 49의 화합물 67의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, (R)-(2-(아미노메틸)-5,5-디플루오로피페리딘-1-일)(2-메틸-5-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)페닐)메탄온을 얻는다. LC-MS(m/z): 444.4[M+H]+.
단계 4: (R)-N-((5,5-디플루오로-1-(2-메틸-5-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)벤조일)피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드 (68)
Figure pct00111
실시예 49의 화합물 64의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, (R)-N-((5,5-디플루오로-1-(2-메틸-5-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)벤조일)피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.21 (s, 0.8H), 8.10 (s, 0.2H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.14 - 6.66 (m, 2H), 6.66 - 6.44 (m, 2H), 6.17 (d, J = 42.9 Hz, 1H), 5.42 - 5.37 (m, 0.2H), 5.10 - 5.01 (m, 0.8H), 4.25 - 4.06 (m, 1H), 3.99 - 2.95 (m, 4H), 2.40 - 1.62 (m, 10H). LC-MS(m/z): 486.4[M+H]+.
실시예 51: (R)-N-((5,5-디플루오로-1-(5-메틸-2-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)이소니코티노일)피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드 (72)
Figure pct00112
단계 1: tert-부틸 (R)-((1-(2-브로모-5-메틸이소니코티노일)-5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)카바메이트 (73)
Figure pct00113
실시예 49의 화합물 65의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, tert-부틸 (R)-((1-(2-브로모-5-메틸이소니코티노일)-5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)카바메이트를 얻는다. LC-MS(m/z): 448.3[M+H]+.
단계 2: tert-부틸 (R)-((5,5-디플루오로-1-(5-메틸-2-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)이소니코티노일)피페리딘-2-일)메틸)카바메이트 (74)
Figure pct00114
실시예 49의 화합물 66의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, tert-부틸 (R)-((5,5-디플루오로-1-(5-메틸-2-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)이소니코티노일)피페리딘-2-일)메틸)카바메이트를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.06 (t, J = 24.7 Hz, 1H), 8.33 - 8.16 (m, 2H), 7.86 - 7.43 (m, 2H), 7.12 - 6.81 (m, 2H), 4.77 (d, J = 67.8 Hz, 1H), 3.75 - 3.39 (m, 2H), 3.24 - 2.93 (m, 2H), 2.32 - 1.64 (m, 7H), 1.49 - 1.11 (m, 9H). LC-MS(m/z): 545.5[M+H]+.
단계 3: (R)-(2-(아미노메틸)-5,5-디플루오로피페리딘-1-일)(5-메틸-2-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-4-일)메탄온 (75)
Figure pct00115
실시예 49의 화합물 67의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, (R)-(2-(아미노메틸)-5,5-디플루오로피페리딘-1-일)(5-메틸-2-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-4-일)메탄온을 얻는다. LC-MS(m/z): 445.4[M+H]+.
단계 4: (R)-N-((5,5-디플루오로-1-(5-메틸-2-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)이소니코티노일)피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드 (72)
Figure pct00116
실시예 49의 화합물 64의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, (R)-N-((5,5-디플루오로-1-(5-메틸-2-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)이소니코티노일)피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.12 (s, 0.4H), 10.07 (s, 0.6H), 8.30 (dd, J = 5.7, 1.5 Hz, 1H), 8.23 - 7.91 (m, 2H), 7.83 - 7.43 (m, 2H), 6.88 - 6.85 (m, 1H), 4.78 (dt, J = 50.4, 9.7 Hz, 1H), 3.83 - 3.38 (m, 3H), 3.28 - 3.10 (m, 1H), 2.36 - 1.80 (m, 7H), 1.73 (s, 3H). LC-MS(m/z): 487.4[M+H]+.
실시예 52: (R)-N-((5,5-디플루오로-1-(5-메틸-2-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-카르보닐)피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드 (76)
Figure pct00117
단계 1: tert-부틸 (R)-((1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-카르보닐)-5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)카바메이트 (77)
Figure pct00118
실시예 49의 화합물 65의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, tert-부틸 (R)-((1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-카르보닐)-5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)카바메이트를 얻는다. LC-MS(m/z): 404.8[M+H]+.
단계 2: tert-부틸 (R)-((5,5-디플루오로-1-(5-메틸-2-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-카르보닐)피페리딘-2-일)메틸)카바메이트 (78)
Figure pct00119
실시예 49의 화합물 66의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, tert-부틸 (R)-((5,5-디플루오로-1-(2-메틸-5-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-카르보닐)피페리딘-2-일)메틸)카바메이트를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.50 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.37 - 8.29 (m, 2H), 8.18 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 11.1, 5.6 Hz, 1H), 5.81 (s, 0.5H), 5.06 - 4.96 (m, 1H), 4.91 (t, J = 4, 0.5H), 3.75 (s, 1H), 3.67 - 3.16 (m, 4H), 2.25 (d, J = 17.6 Hz, 3H), 2.18 - 1.73 (m, 4H), 1.49 (d, J = 3.4 Hz, 9H). LC-MS(m/z): 546.5[M+H]+.
단계 3: (R)-(2-(아미노메틸)-5,5-디플루오로피페리딘-1-일)(5-메틸-2-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)메탄온 (79)
Figure pct00120
실시예 49의 화합물 67의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, (R)-(2-(아미노메틸)-5,5-디플루오로피페리딘-1-일)(5-메틸-2-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)메탄온을 얻는다. LC-MS(m/z): 446.4[M+H]+.
단계 4: (R)-N-((5,5-디플루오로-1-(5-메틸-2-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-카르보닐)피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드 (76)
Figure pct00121
실시예 49의 화합물 64의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, (R)-N-((5,5-디플루오로-1-(5-메틸-2-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-카르보닐)피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.43 (s, 0.8H), 10.40 (s, 0.2H), 8.61 (s, 0.8H), 8.58 (s, 0.2H), 8.40 - 8.36 (m, 1H), 8.26 (s, 0.3H), 8.25 - 8.22 (m, 0.7H), 8.13 (t, J = 6.2 Hz, 0.3H), 7.93 (t, J = 6.1 Hz, 0.7H), 7.01 - 6.96 (m, 1H), 4.83 - 4.75 (m, 0.4H), 4.67 (t, J = 13.2 Hz, 0.6H), 3.76 - 3.37 (m, 4H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 2.35 - 1.79 (m, 7H). LC-MS(m/z): 488.4[M+H]+.
실시예 53: (R)-N-((5,5-디플루오로-1-(6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-카르보닐)피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드 (80)
Figure pct00122
단계 1: tert-부틸 (R)-((1-(6-클로로피리딘-2-카르보닐)-5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)카바메이트 (81)
Figure pct00123
실시예 49의 화합물 65의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, tert-부틸 (R)-((1-(6-클로로피리딘-2-카르보닐)-5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)카바메이트를 얻는다. LC-MS(m/z): 389.8[M+H]+.
단계 2: tert-부틸 (R)-((5,5-디플루오로-1-(6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-카르보닐)피페리딘-2-일)메틸)카바메이트 (82)
Figure pct00124
실시예 49의 화합물 66의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, tert-부틸 (R)-((5,5-디플루오로-1-(6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-카르보닐)피페리딘-2-일)메틸)카바메이트를 얻는다. LC-MS(m/z): 531.5[M+H]+.
단계 3: (R)-(2-(아미노메틸)-5,5-디플루오로피페리딘-1-일)(6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-일)메탄온 (83)
Figure pct00125
실시예 49의 화합물 67의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, (R)-(2-(아미노메틸)-5,5-디플루오로피페리딘-1-일)(6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-일)메탄온을 얻는다. LC-MS(m/z): 431.4[M+H]+.
단계 4: (R)-N-((5,5-디플루오로-1-(6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-카르보닐)피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드 (80)
Figure pct00126
실시예 49의 화합물 64의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, (R)-N-((5,5-디플루오로-1-(6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-카르보닐)피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.27 (s, 0.2H), 10.23 (s, 0.8H), 8.36 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.15 - 7.78 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 0.3H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 0.7H), 7.02 - 6.89 (m, 2H), 4.77 (s, 0.3H), 4.62 (t, J = 13.3 Hz, 0.7H), 4.10 (s, 1H), 3.77 - 3.36 (m, 3H), 3.14 (dt, J = 13.1, 5.9 Hz, 1H), 2.33 - 1.83 (m, 4H), 1.74 - 1.69 (m, 3H). LC-MS(m/z): 473.4[M+H]+.
실시예 54: (R)-N-((1-(3-클로로-6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-카르보닐)-5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드 (84)
Figure pct00127
단계 1: tert-부틸 (R)-((1-(3,6-디클로로피리딘-2-카르보닐)-5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)카바메이트 (85)
Figure pct00128
실시예 49의 화합물 65의 합성방법과 유사한 방법을 사용하여, tert-부틸 (R)-((1-(3,6-디클로로피리딘-2-카르보닐)-5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)카바메이트를 얻는다. LC-MS(m/z): 424.3[M+H]+.
단계 2: (R)-(2-(아미노메틸)-5,5-디플루오로피페리딘-1-일)(3,6-디클로로피리딘-2-일)메탄온 (86)
Figure pct00129
교반하는 조건에서, tert-부틸 (R)-((1-(3,6-디클로로피리딘-2-카르보닐)-5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)카바메이트(0.2g, 471.40μmol, 1.0eq.)를 DCM(3mL)에 용해시키고, 얼음수욕 온도 조건에서 HCl의 EA(4M, 2mL, 16.97eq.) 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 중화시키고, DCM으로 추출한다. 진공 증발하여 용매를 제거함으로써, 표제 화합물(140mg, 수율 91.6%)을 얻는다. LC-MS(m/z): 324.2[M+H]+.
단계 3: (R)-N-((1-(3,6-디클로로피리딘-2-카르보닐)-5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드 (87)
Figure pct00130
교반하는 조건에서, CH3COOH(27.79mg, 462.74μmol, 1.5eq.), HATU(175.95mg, 462.74μmol, 1.5eq.), DIPEA(119.61mg, 925.49μmol, 3.0eq.)를 DCM(5mL)에 용해시키고, 실온에서 (R)-(2-(아미노메틸)-5,5-디플루오로피페리딘-1-일)(3,6-디클로로피리딘-2-일)메탄온(100.00mg, 308.50μmol, 1.0eq.)의 DCM(2mL) 용액을 적가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반한다. 혼합물을 염수(brine)로 세척하고 DCM으로 추출한다. 역상 컬럼 크로마토그래피를 통해 조생성물을 정제시켜(MeCN/물＝30%), 표제 화합물(10.5mg, 64.0%)을 얻는다. LC-MS(m/z): 366.2[M+H]+.
단계 4: (R)-N-((1-(3-클로로-6-((4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-2-카르보닐)-5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드 (84)
Figure pct00131
(R)-N-((1-(3,6-디클로로피리딘-2-카르보닐)-5,5-디플루오로피페리딘-2-일)메틸)아세트아미드(70.00mg, 191.16μmol, 1.0eq.), 4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-아민(37.45mg, 210.27μmol, 1.1eq.), Pd2(dba)3(8.76mg, 9.56μmol, 0.05eq.), BINAP(11.90mg, 19.12μmol, 0.1eq.), Cs2CO3(124.57mg, 382.32μmol, 2.0eq.)을 1,4-디옥산(3.0mL)에 현탁시키고, 얻어진 혼합물을 질소가스 분위기에서 90℃까지 가열하고 3시간 동안 반응시킨다. 컬럼 크로마토그래피(Biotage Rening Flash 10g, EtOAc/n-Hep＝100%)를 통해 반응용액을 정제시킨 후, 역상 컬럼 크로마토그래피(MeCN/물＝60%)를 진행하여, 표제 화합물(53mg, 54.6%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.45 (s, 0.2H), 10.39 (s, 0.8H), 8.37 - 8.35 (m, 1H), 8.08 (t, J = 6.2 Hz, 0.3H), 7.91 - 7.86 (m, 1.7H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 0.3H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 0.7H), 6.96 - 6.92 (m, 1H), 4.83 - 4.75 (m, 0.3H), 4.69 (t, J = 13.2 Hz, 0.7H), 3.77 - 3.38 (m, 3H), 3.30 - 3.28 (m, 1H), 2.36 - 1.78 (m, 4H), 1.72 (s, 3H). LC-MS(m/z): 507.8[M+H]+.
생물학적 평가
실험예 1 CDK9, 2, 7, 1 키나아제 활성 억제 측정
CDK9 키나아제는 본 회사에서 자체 제조 또는 시판되는 방식으로 획득한다. CDK1, 2, 7은 각각 Carna Biosciences, Inc에서 구매한다. ADP-Glo?? 키트는 Promega corporation에서 구매한다. 디티오트레이톨(DTT), 트윈-20(Tween-20), 디메틸설폭사이드(DMSO), 소혈청알부민(bovine serum albumin, BSA) 및 Tris 염기는 획득할 수 있는 최고 순도 수준으로 Sigma에서 획득한다.
CDK 억제 측정의 일반적인 프로그램은 다음과 같다: 측정은 50μM DTT, 0.1% BSA, 40mM Tris-HCl, pH=7.5, 20mM MgCl2로 이루어진 완충액에서 진행된다. 완충액을 이용하여 DMSO가 용해된 화합물과 CDK 효소를 희석하고, 1μL 5% DMSO의 화합물 용액과 2 μL의 CDK 효소 용액을 백색 저용량 384웰 마이크로타이터플레이트에 첨가한 다음, 실온에서 20분 동안 배양한다. Ultra pure ATP, 기질 폴리펩티드(Genscript Biotech Corporation에서 구매함)을 완충액에 함께 희석한 다음, 화합물과 효소의 혼합 용액에 첨가하되, 각 웰마다 2μL을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 배양한다. 상이한 CDK 효소에 대응되는 기질 및 ATP의 반응 농도는 표 1과 같다.
CDK1 CDK2 CDK7 CDK9
효소 농도
(μg/mL)		 0.2 0.4 2.0 1.6
폴리펩티드 기질 서열 GGGPATPKKAKKL YSPTSPSYSPTSPSYSPTSPSKKKK YSPTSPSYSPTSPSYSPTSPSKKKK YSPTSPSYSPTSPSYSPTSPSKKKK
폴리펩티드 기질 농도(μM) 50 160 160 160
ATP 농도(μM) 50 10 10 10
반응이 종료된 후, 각 반응웰에 5μL ADP-GloTM시약을 첨가하고, 실온에서 40분 동안 배양한 후, 다시 각 반응웰에 10μL 검출 시약을 첨가하며, 실온에서 30분 동안 배양한다. Tecan(Mannedorf,, Switzerland) 다기능마이크로플레이트리더 Spark를 사용하여 판독하고, 화학적 발광 Luminescence 값을 검출한다. Prism 7(La Jolla,15 CA)을 사용하여 S자형 용량 반응 곡선(S-shaped dosage reaction curve)에서 억제제 농도에 대한 화학적 발광 강도 비율값을 피팅(fitting)함으로써, 억제제의 IC50값을 획득한다.본 출원의 대표적인 화합물의 CDK9, 2, 7, 1 키나아제 활성 억제 측정 IC50값은 표 2와 같다.
화합물 CDK9(nM) CDK2(nM) CDK7(nM) CDK1(nM)
BAY1251152 6.9 811 4290 570
AZD4573 3.6 18.6 31.4 8.3
Dinaciclib 6 8 19.4 4
1 4.9 36.7 1952 　
5 5.8 217 2597 350
8 8.9 2592 8377 8730
9 7.8 8450 >10000 >10000
10 361 >10000 9858 >10000
11 5.1 368 4352 755
12 163 >10000 >10000 　
13 64 704 >10000 　
14 107 1596 1884 　
15 4.3 12 >10000 503
16 54.6 6351 >10000 　
17 19.2 2873 　 >10000
18 33.6 3311 　 　
19 9 48.7 7776 106
20 44.1 1232 　 　
21 182 >10000 　 　
22 35 >10000 　 >10000
23 4620 >10000 　 　
24 7.1 408 8764 >10000
25 218 >10000 　 　
26 17.8 3614 　 　
27 5.8 144 4567 426
28 9.4 1255 　 　
29 5709 >10000 　 　
30 11.7 99.3 3180 291
31 3.7 180 7033 1470
32 11.6 305 780 1395
33 38 1419 >10000 　
34 3 30 479 261
35 5 6841 >10000 >10000
36 231 >10000 >10000 　
37 26.6 3561 　 　
38 267 447 　 　
41 245 9264 >10000 　
42 34.8 361 　 　
43 167 >10000 　 　
44 23 679 　 　
45 19.9 884 　 　
46 86.9 770 　 4125
47 119 844 　 　
48 16.4 2866 　 　
49 107 3208 　 　
50 573 >10000 　 　
51 7.7 1271 　 　
52 14.6 658 　 　
53 19.7 >10000 　 >10000
55 28.3 >10000 　 　
56 7.7 924 　 3746
58 >10000 >10000 　 　
60 70.5 797 　 　
62 531 >10000 　 　
64 6.3 120 　 　
66 647 1256 　 　
67 6.8 61.2 656 140
68 265 >10000 　 >10000
72 1312 >10000 　 　
76 18.4 5784 　 　
80 7.2 258 　 　
84 6.2 577 　 　
비고: 공백은 측정되지 않음을 나타낸다.결과로부터 볼 수 있다시피, 본 출원의 대표적인 화합물은 CDK9의 키나아제 활성을 효과적으로 억제시킬 수 있고, IC50은 임상 후보 화합물과 비슷(comparable)하다. 또한, 중요한 세포주기 조절 키나아제 CDK1과 CDK2에 대한 본 출원의 대표적인 화합물의 억제 활성은 참조되는 임상 후보 화합물보다 훨씬 낮아, 양호한 선택성을 나타내며, 일부 화합물은 수천 배의 선택성을 달성하였다.
실험예 2 종양세포 증식 억제 실험
급성 골수성 백혈병(AML) 세포주인 MOLM-13은NANJING COBIOER BIOSCIENCES CO., LTD.에서 구매한다. RPMI1640 배지, 페니실린-스트렙토마이신 이중항체는 ThermoFisher(Waltham, MA, USA)에서 구매한다. 인증을 거친 소태아혈청(fetal bovine serum, FBS)은 Biological Industries(Israel)에서 구매한다. Corning® 384웰 세포 배양 플레이트는 CORNING(USA)에서 구매한다. Cell-Titer Glo®은 Promega Corporation(Madison, WI, USA)에서 구매한다.
MOLM-13 세포 증식에 대한 합성 화합물의 억제 능력을 평가하기 위해, 지수적으로 성장하는 MOLM-13 세포를 20% 소혈청과 1% 페니실린-스트렙토마이신 이중항체가 함유된 RPMI1640 배지에 접종하는바, 밀도는 500,000cell/mL이고, 384웰 플레이트, 웰마다 20μL씩 하며, 37℃, 5% CO2의 배지에 밤새 배치한다. 화합물 분말을 DMSO에 용해시켜, 농도가 2mM인 저장 모액을 제조하고, 추가적으로 12개의 3배 구배 농도의 희석액을 제조한다. 1μL 구배로 희석된 DMSO 용액을 99μL 세포배지(측정 과정에서 화합물의 최종 최고 농도는 10μM이고, DMSO의 최종 농도는 0.5%임)에 첨가한다. 배지 중의 20μL의 화합물 용액을 구배에 따라 세포가 코팅된 384 플레이트의 각 테스트 웰에 첨가한다. 화합물 용액을 첨가한 후, 384웰 플레이트를 37℃에 배치하고, 5% CO2 배지에서 16시간 동안 배양한다. Promega(Madison, WI, USA)의 CellTiter-Glo 검출 키트를 사용하고, 테스트 웰에 존재하는 ATP를 정량 검출함으로써, 세포 활성을 측정한다. 20분 동안 배양한 후, Tecan회사의 Spark 다기능마이크로플레이트리더를 사용하여 화학적 발광 프로그램 조건에서 판독한다. Prism 7(LaJolla, Ca)에서 S자형 용량 반응 모델(가변 기울기, 4개의 파라미터)을 사용하여, 세포 생존율을 50% 억제하는 화합물의 농도(IC50 값)를 확정한다.
MOLM-13 세포 증식 억제 활성의 억제측정에 관한 본 출원의 대표적인 화합물의 IC50 값은 표 3과 같다.
화합물 MOLM-13(nM) 화합물 MOLM-13(nM)
BAY1251152 118 34 63.1
AZD4573 17.1 47 938
1 24.8 48 683
5 27.9 51 112
11 45.3 56 180
19 24.2 60 894
24 70.9 64 120
27 22.1 67 66.8
28 133 80 198
30 11.3 84 58.6
결과로부터 볼 수 있다시피, 본 출원의 대표적인 화합물은 MOLM-13 세포의 증식을 효과적으로 억제시킬 수 있고, 대표적인 화합물 대부분의 IC50은 임상 후보 화합물 AZD4573과 비슷하며, 임상 후보 화합물 BAY1251152보다 현저하게 우수하다는 것을 나타낸다.

Claims (18)

  1. 일반식 (I)로 나타내는 화합물,
    Figure pct00132

    또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    여기서 고리 A는 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴기이며;
    고리 B는 시클로알킬기 또는 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로시클로알킬기이고;
    A1 및 A2는 각각 독립적으로 C 또는 N에서 선택되고;
    Z는 -C(O)-, -CH2-, -S(O)2-, -NH- 또는 -C(O)NH-에서 선택되고;
    R1은 수소, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 할로겐화 C2-C6 알케닐기, 할로겐화 C2-C6 알키닐기, 할로겐, 시아노기, 니트로기, -C(O)NR4R5, -C(O)R4, -C(O)OR4, -OR4, -OC(O)R4, -OC(O)OR4, -OC(O)NR4R5, -NR4R5, -SR4, -S(O)R4, -S(O)2R4, -(CH2)nOH 혹은 0-3개의 헤테로원자를 함유하는 3-10원 포화고리 또는 불포화고리에서 선택되며; 여기서, 상기 0-3개의 헤테로원자를 함유하는 3-10원 포화고리 또는 불포화고리는 선택적으로 1-3개의 R4에 의해 치환되고;
    R2은 수소, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 할로겐화 C2-C6 알케닐기, 할로겐화 C2-C6 알키닐기, 할로겐, 시아노기, 니트로기, -C(O)NR4R5, -C(O)R4, -C(O)OR4, -OR4, -OC(O)R4, -OC(O)OR4, -OC(O)NR4R5, -NR4R5, -(CH2)nNR4R5, -SR4, -S(O)R4, -S(O)2R4 또는 -(CH2)nOH에서 선택되고;
    R3은 수소, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 할로겐화 C2-C6 알케닐기, 할로겐화 C2-C6 알키닐기, 할로겐, 시아노기, 니트로기, -C(O)NR4R5, -C(O)R4, -C(O)OR4, -OR4, -OC(O)R4, -OC(O)OR4, -OC(O)NR4R5, -NR4R5, -(CH2)nNR4R5, -SR4, -S(O)R4, -S(O)2R4 또는 -(CH2)nOH에서 선택되고;
    각각의 R4 및 R5은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, C3-C6 시클로알킬기, 할로겐화 C3-C6 시클로알킬기, C3-C6 헤테로시클로알킬기, 할로겐화 C3-C6 헤테로시클로알킬기, 할로겐, =O, -(CH2)nC(O)NR6R7, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OR6, -OC(O)R6, -OC(O)OR6, -OC(O)NR6R7, -(CH2)nNR6R7, -SR6, -S(O)R6, -(CH2)nS(O)2R6, -(CH2)nOH 또는 -(CH2)nCN에서 선택되고, 또는 R4 및 R5은 인접한 원자와 함께 0-3개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 포화고리 또는 불포화고리를 형성하고, 여기서, 상기 0-3개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 포화고리 또는 불포화고리는 선택적으로 1-3개의 R6에 의해 치환되며;
    각각의 R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 카르보닐기, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, C3-C6 시클로알킬기 또는 할로겐화 C3-C6 시클로알킬기에서 선택되고;
    m와 n은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3에서 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 일반식 (I)로 나타내는 화합물은 일반식 (Ia)로 나타내는 화합물이고,
    Figure pct00133

    또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이며,
    여기서, 고리 B, A1, A2, Z, R1, R2, R3, m 및 n은 제 1 항에서 정의한 바와 같은 일반식 (I)로 나타내는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 일반식 (I)로 나타내는 화합물은 일반식 (Ib)로 나타내는 화합물이고,
    Figure pct00134

    또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이며,
    여기서, 고리 B, A1, A2, Z, R1, R2, R3 및 n은 제 1 항에서 정의한 바와 같은 일반식 (I)로 나타내는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 일반식 (I)로 나타내는 화합물은 일반식 (Ic)로 나타내는 화합물이고,
    Figure pct00135

    또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이며,
    여기서, A1, A2, Z, R1, R2, R3 및 n은 제 1 항에서 정의한 바와 같은 일반식 (I)로 나타내는 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    A1 및 A2는 각각 독립적으로 C 또는 N에서 선택되고;
    Z는 -C(O)-, -CH2- 또는 -NH-에서 선택되며;
    R1은 수소, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 할로겐, 시아노기, 니트로기, -C(O)NR4R5, -C(O)OR4, -OR4 또는 0-3개의 헤테로원자를 함유하는 3-10원 포화고리 또는 불포화고리에서 선택되고;
    R2은 수소, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 할로겐, 시아노기, 니트로기, -C(O)NR4R5, -C(O)R4, -C(O)OR4 또는 -OR4에서 선택되며;
    R3은 수소, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 할로겐, 시아노기, 니트로기, -C(O)NR4R5, -C(O)R4, -C(O)OR4, -OR4, -NR4R5 또는 -(CH2)nNR4R5에서 선택되고;
    각각의 R4 및 R5은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, C3-C6 시클로알킬기, 할로겐화 C3-C6 시클로알킬기, C3-C6 헤테로시클로알킬기, 할로겐화 C3-C6 헤테로시클로알킬기, 할로겐, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OR6 또는 -(CH2)nS(O)2R6에서 선택되고, 또는 R4 및 R5은 인접한 원자와 함께 0-3개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 포화고리 또는 불포화고리를 형성하고, 여기서 상기 0-3개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 포화고리 또는 불포화고리는 선택적으로 1-3개의 R6에 의해 치환되며;
    각각의 R6, R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 카르보닐기, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, C3-C6 시클로알킬기 또는 할로겐화 C3-C6 시클로알킬기에서 선택되고;
    n은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3에서 선택되는, 일반식 (Ic)로 나타내는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 일반식 (I)로 나타내는 화합물은 일반식 (Id)로 나타내는 화합물이고,
    Figure pct00136

    또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이며,
    여기서, Z, R1, R2 및 R3은 제 1 항에서 정의한 바와 같은 일반식 (I)로 나타내는 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    Z는 -C(O)-, -CH2- 또는 -NH-에서 선택되며;
    R1은 수소, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 할로겐, 시아노기, 니트로기, -C(O)NR4R5, -C(O)OR4, -OR4 또는 0-3개의 헤테로원자를 함유하는 3-10원 포화고리 또는 불포화고리에서 선택되고;
    R2은 수소, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 할로겐, 시아노기, 니트로기, -C(O)NR4R5, -C(O)R4, -C(O)OR4 또는 -OR4에서 선택되며;
    R3은 수소, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 시아노기, 니트로기, -C(O)NR4R5, -C(O)R4, -C(O)OR4, -OR4, -NR4R5 또는 -(CH2)nNR4R5에서 선택되고;
    각각의 R4 및 R5은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, C3-C6 시클로알킬기, 할로겐화 C3-C6 시클로알킬기, C3-C6 헤테로시클로알킬기, 할로겐화 C3-C6 헤테로시클로알킬기, 할로겐, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OR6 또는 -(CH2)nS(O)2R6에서 선택되고, 또는 R4 및 R5은 인접한 원자와 함께 0-3개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 포화고리 또는 불포화고리를 형성하고, 여기서 상기 0-3개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 포화고리 또는 불포화고리는 선택적으로 1-3개의 R6에 의해 치환되며;
    각각의 R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 카르보닐기, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, C3-C6 시클로알킬기 또는 할로겐화 C3-C6 시클로알킬기에서 선택되고;
    n은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3에서 선택되는 일반식 (Id)로 나타내는 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 일반식 (I)로 나타내는 화합물은 일반식 (Ie)로 나타내는 화합물이고,
    Figure pct00137

    또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이며,
    여기서, R1 및 R3은 제 1 항에서 정의한 바와 같은 일반식 (I)로 나타내는 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 시아노기, 니트로기, 할로겐, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 디플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기, 모노플루오로메틸기, 메틸기, 메톡시기 또는 에톡시기에서 선택되는 일반식 (I)로 나타내는 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 할로겐, -CH2NHC(O)CH3 또는 -CH2NH2에서 선택되는 일반식 (I)로 나타내는 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    아래의 구조에서 선택되는 일반식 (I)로 나타내는 화합물:
    Figure pct00138

    Figure pct00139

    Figure pct00140

    Figure pct00141

    Figure pct00142

  12. 제 1 항에 있어서,
    아래의 구조에서 선택되는 일반식 (I)로 나타내는 화합물:
    Figure pct00143

    Figure pct00144

    Figure pct00145

  13. CDK로 매개되는 질환 약물을 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 CDK로 매개되는 질환은 CDK9로 매개되는 질환인, 용도.
  15. 제 13 항에 있어서,
    상기 CDK로 매개되는 질환은 암, 심혈관 병증, 염증성 질환, 신경퇴행성 질환 또는 바이러스성 질환인, 용도.
  16. 제 13 항에 있어서,
    상기 CDK로 매개되는 질환은 암인, 용도.
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 암은 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 폐암, 전립선암, 두경부암, 유방암, 췌장암, 결장 직장암 또는 흑색종인, 용도.
  18. 치료적 유효량의 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
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