JP2023537586A - Ｃｄｋ９阻害剤およびその使用 - Google Patents

Ｃｄｋ９阻害剤およびその使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2023537586A
JP2023537586A JP2023507896A JP2023507896A JP2023537586A JP 2023537586 A JP2023537586 A JP 2023537586A JP 2023507896 A JP2023507896 A JP 2023507896A JP 2023507896 A JP2023507896 A JP 2023507896A JP 2023537586 A JP2023537586 A JP 2023537586A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
methyl
halogenated
alkyl group
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2023507896A
Other languages
English (en)
Other versions
JP7537002B2 (ja
Inventor
彭作中
賈継林
胡佳▲キ▼
崔茜
武怡舟
易雲菲
陳秋紅
王▲ジエ▼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmablock Sciences Nanjin Inc
Original Assignee
Pharmablock Sciences Nanjin Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmablock Sciences Nanjin Inc filed Critical Pharmablock Sciences Nanjin Inc
Publication of JP2023537586A publication Critical patent/JP2023537586A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7537002B2 publication Critical patent/JP7537002B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本出願は、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはその薬学的に許容される塩、およびＣＤＫ９によって媒介される疾患薬の製造におけるその使用を提供する。【化１】JPEG2023537586000144.jpg5984

Description

本出願は化学医薬分野に属し、具体的にはＣＤＫ９阻害剤およびその使用に関する。
サイクリン依存性タンパク質キナーゼ（ＣＤＫ）は、様々な細胞周期タンパク質サブユニットに関連するセリン－トレオニンタンパク質キナーゼである。現在２０種類を超えるＣＤＫキナーゼファミリーのメンバーがあり、ここで、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６は細胞周期制御因子と考えられ、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、およびＣＤＫ１１は転写制御因子と考えられる。そのため、ＣＤＫは細胞周期制御、アポトーシス、ニューロン生理学、分化および転写の制御など多くの重要な生理過程に関与している。大量の研究証拠により、ＣＤＫは癌、心血管疾患、炎症性疾病、神経変性疾病およびウイルス性疾病を含む様々な疾病の発生と発展過程において重要な役割を果たしており、したがって、これらの関連疾病に対する革新薬物の研究開発に非常に有効な薬物標的にもなっている。
サイクリン依存性タンパク質キナーゼ９（ＣＤＫ９）は陽性転写伸長因子（Ｐ－ＴＥＦｂ）の組成に参与し、ＲＮＡ転写制御過程において重要な役割を果たす。特に細胞内半減期が短く、急速に分解するタンパク質については、ＣＤＫ９キナーゼ活性の阻害によりこれらのタンパク質の合成に必要な遺伝子転写を阻害し、さらにこれらのタンパク質の細胞内発現レベルを低下させる目的を達成する。その中に、重要な発癌遺伝子ｃＭＹＣと重要なアポトーシス阻害遺伝子Ｍｃｌ－１が含まれている。この２種類の遺伝子が発現するｃＭＹＣ発癌性タンパク質とＭｃｌ－１アポトーシス耐性タンパク質は多種の腫瘍細胞の生存と増殖に重要な促進作用を果たしているため、ＣＤＫ９はすでに注目されている癌治療の重要な標的となっている。
初期、ＣＤＫ阻害剤の研究は主に非選択性ＣＤＫ阻害剤の研究と開発であるが（「中国薬科大学学報」２０１７，２，２３３－２４１）、非選択的な阻害剤は一般的に第一種類の細胞周期制御ＣＤＫキナーゼに対して強い阻害作用を有し、さらに非腫瘍細胞の正常分裂に対して明らかな阻害作用を産生し、臨床研究において大きな毒性があり、副作用が発生しやすい。そのため、毒性と副作用の低減のために、より良い選択性とより良い薬物形成性を有するように、選択的なＣＤＫ阻害剤の研究を行う必要がある。
現在、２つのＣＤＫ９選択性薬物は臨床研究段階にある。１つはアストラゼネカ社のＡＺＤ４５７３（ＷＯ２０１７００１３５４Ａ１）であって、臨床１期にあり、血液腫瘍に対する臨床研究（ＮＣＴ０３２６３６３７）である。もう１つはバイエル社のＢＡＹ １２５１１５２であって、同様に臨床１期にあり、血液腫瘍（ＮＣＴ０２７４５７４３）と固形腫瘍（ＮＣＴ０２６３５６７２）に対する臨床研究である。
ＣＤＫ９選択的な阻害剤は、良好な活性と選択性を有する候補化合物を提供するために、より多くの研究を必要とする。
本出願は、ＣＤＫ９選択的な阻害剤として有用な化合物、およびＣＤＫ９によって媒介される関連疾患を予防または治療するための医薬品の製造における使用を開示している。
一方面、本出願は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、あるいはその薬学的に許容される塩を提供する。
（ここで、環Ａは１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員のヘテロアリール基である。環Ｂはシクロアルキル基または１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員のヘテロシクロアルキル基である。Ａ１およびＡ２はそれぞれ独立してＣまたはＮから選択される。Ｚは、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＨ－または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－から選択される。Ｒ１は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、ハロゲン化Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＯＲ４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－ＮＲ４Ｒ５、－ＳＲ４、－Ｓ（Ｏ）Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、または０～３個のヘテロ原子を含む３～１０員の飽和または非飽和環から選択され、前記０～３個のヘテロ原子を含む３～１０員の飽和または非飽和環は、１～３個のＲ４で置換されてもよい。Ｒ２は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、ハロゲン化Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＯＲ４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－ＮＲ４Ｒ５、－（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５、－ＳＲ４、－Ｓ（Ｏ）Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ４または－（ＣＨ２）ｎＯＨから選択される。Ｒ３は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、ハロゲン化Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＯＲ４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－ＮＲ４Ｒ５、－（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５、－ＳＲ４、－Ｓ（Ｏ）Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ４または－（ＣＨ２）ｎＯＨから選択される。各Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、＝Ｏ、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＯＲ６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７、－ＳＲ６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ６、－（ＣＨ２）ｎＯＨまたは－（ＣＨ２）ｎＣＮから選択され、または、Ｒ４およびＲ５は、隣接する原子とともに０～３個のヘテロ原子を含む５～６員の飽和または非飽和環を形成し、ここで、前記０～３個のヘテロ原子を含む５～６員の飽和または非飽和環は、１～３個のＲ６で置換されてもよい。各Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、カルボニル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基またはハロゲン化Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基から選択され、そして、各ｍおよびｎは、それぞれ独立して０、１、２、または３から選択される。）
いくつかの実施形態では、一般式（Ｉ）で表される化合物は、一般式（Ｉａ）で表される化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、あるいはその薬学的に許容される塩である。
（ここで、環Ｂ、Ａ１、Ａ２、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎは、前述のように定義される。）
別の実施形態では、一般式（Ｉ）で表される化合物は、一般式（Ｉｂ）で表される化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、あるいはその薬学的に許容される塩である。
（ここで、環Ｂ、Ａ１、Ａ２、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎは、前述のように定義される。）
別の実施形態では、一般式（Ｉ）で表される化合物は、一般式（Ｉｃ）で表される化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、あるいはその薬学的に許容される塩である。
（ただし、Ａ１、Ａ２、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎは、前述のように定義される。好ましくは、Ａ１およびＡ２はそれぞれ独立してＣまたはＮから選択され、Ｚは－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２－または－ＮＨ－から選択され、Ｒ１は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＯＲ４、または０～３個のヘテロ原子を含む３～１０員の飽和または非飽和環から選択され（非限定的な例として、０～３個のヘテロ原子を含む３～１０員の飽和または非飽和環は
であってもよい）、Ｒ２は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４または－ＯＲ４から選択され、Ｒ３は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＯＲ４、－ＮＲ４Ｒ５または－（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５から選択され、各Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＯＲ６または－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ６から選択され、または、Ｒ４およびＲ５は、隣接する原子とともに０～３個のヘテロ原子を含む５～６員の飽和または非飽和環を形成し、ここで、前記０～３個のヘテロ原子を含む５～６員の飽和または非飽和環は、１～３個のＲ６で置換されてもよく（非限定的な例として、Ｒ４およびＲ５は、隣接する原子とともに形成する０～３個のヘテロ原子を含む５～６員の飽和または非飽和環は
であってもよい）、各Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、カルボニル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基またはハロゲン化Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基から選択され、そして、各ｎは独立して０、１、２、または３から選択される。）
別の実施形態では、一般式（Ｉ）で表される化合物は、一般式（Ｉｄ）で表される化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、あるいはその薬学的に許容される塩である。
（ただし、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前述のように定義される。好ましくは、Ｚは－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２－または－ＮＨ－から選択され、Ｒ１は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＯＲ４、または０～３個のヘテロ原子を含む３～１０員の飽和または非飽和環から選択され（非限定的な例として、０～３個のヘテロ原子を含む３～１０員の飽和または非飽和環は
であってもよい）、Ｒ２は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４または－ＯＲ４から選択され、Ｒ３は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、シアノ基、ニトロ基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＯＲ４、－ＮＲ４Ｒ５または－（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５から選択され、各Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＯＲ６または－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ６から選択され、または、Ｒ４およびＲ５は、隣接する原子とともに０～３個のヘテロ原子を含む５～６員の飽和または非飽和環を形成し、前記０～３個のヘテロ原子を含む５～６員の飽和または非飽和環は、１～３個のＲ６で置換されてもよく（非限定的な例として、Ｒ４およびＲ５は、隣接する原子とともに形成する０～３個のヘテロ原子を含む５～６員の飽和または非飽和環は
であってもよい）、各Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、カルボニル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基またはハロゲン化Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基から選択され、そして、各ｎは独立して０、１、２、または３から選択される。）
別の実施形態では、一般式（Ｉ）で表される化合物は、一般式（Ｉｅ）で表される化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、あるいはその薬学的に許容される塩である。
（ここで、Ｒ１とＲ３は前述のように定義される。）
別の実施形態では、Ｒ１は、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、モノフルオロメチル基、メチル基、メトキシ基またはエトキシ基から選択される。
別の実施形態では、Ｒ３はハロゲン、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３または－ＣＨ２ＮＨ２から選択される。
別の実施形態では、前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、
から選択される。
別の実施形態では、本出願は前述の化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩の、ＣＤＫによって媒介される疾患薬の製造における使用をさらに提供する。
いくつかの実施形態では、前記ＣＤＫによって媒介される疾患は、ＣＤＫ９によって媒介される疾患である。
別の実施形態では、前記ＣＤＫによって媒介される疾患は、癌、心血管疾患、炎症性疾患、神経変性疾患またはウイルス性疾患である。
別の実施形態では、前記ＣＤＫによって媒介される疾患は癌である。
別の実施形態では、前記癌は白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、肺癌、前立腺癌、頭頸癌、乳癌、膵臓癌、結腸直腸癌またはメラノーマである。
別の実施形態では、本出願は、治療有効量の前記化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物をさらに提供する。
用語：
反対の記述がない限り、明細書および特許請求の範囲で使用される用語は、以下の意味を有する。
「異性体」という用語は、与えられた構造のエナンチオマーの形、ジアステレオマーの形、および幾何（または配座）異性体の形を含む。例えば、本出願は、各非対称中心のＲおよびＳ配置、ＺおよびＥ二重結合異性体、ＺおよびＥ配座異性体、単一立体化学異性体およびエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何（または配座）異性体混合物を含む。
「薬学的に許容される塩」という用語は、その酸付加塩および／またはアルカリ塩などを意味する。酸から形成される好適な酸付加塩は、非毒性塩、例えば塩酸塩／塩化物を形成する。塩基から形成される好適なアルカリ塩は、非毒性塩、例えばカルシウム塩およびナトリウム塩を形成する。また、酸および塩基の半塩、例えば半硫酸塩および半カルシウム塩を形成することもできる。
「治療有効量」という用語は、本出願に係る化合物の以下の量を意味する：（ｉ）特定の疾患、病症または障害を治療する量、（ｉｉ）特定の疾患、病症または障害の１つまたは複数の症状を軽減、緩和または除去する量、または（ｉｉｉ）本出願に記載された特定の疾患、病症または障害の１つまたは複数の症状の発作を予防または遅延する量。
「薬学的に許容される担体または賦形剤」という用語は、それを用いて調製される化合物の薬理活性を損なわない非毒性担体、補助材料またはビヒクルを意味する。
「アルキル」という用語は、１～２０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖基、好ましくは１～１２個の炭素原子を含むアルキル基、より好ましくは１～６個の炭素原子を含むアルキル基である飽和脂肪族炭化水素基を意味する。１～６個の炭素原子を含む低級アルキル基の非限定的な実施形態としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、ｎ－ヘキシル基、１－エチル－２－メチルプロピル基、１，１，２－トリメチルプロピル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、２，３－ジメチルブチル基などが挙げられる。
「アルコキシ」という用語は、アルキル基が上記で定義されるように、－Ｏ－（アルキル）および－Ｏ－（非置換シクロアルキル）を意味する。アルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基が挙げられる。
「シクロアルキル」という用語は、飽和または部分不飽和の単環式または多環式環状炭化水素置換基を意味し、シクロアルキル環は３～２０個の炭素原子、好ましくは３～１２個の炭素原子、より好ましくは３～６個の炭素原子（例えば、３、４、５または６個の炭素原子）、最も好ましくは５～６個の炭素原子を含む。単環シクロアルキル基の非限定的な例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエニル基、シクロオクチル基などが挙げられる。多環シクロアルキル基としては、スピロ環、縮合環、橋かけ環のシクロアルキル基が挙げられる。
「スピロシクロアルキル」という用語は、５～２０員の、単環間で１つの炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を共有する多環基を意味し、１つ以上の二重結合を含むことができるが、完全に共役したπ電子系を有する環はない。好ましくは６～１４員、より好ましくは７～１０員（例えば７、８、９または１０員）である。スピロシクロアルキル基は、環と環との間で共有されるスピロ原子の数に応じて、モノスピロシクロアルキル基、ビススピロシクロアルキル基またはポリスピロシクロアルキル基に分けられ、好ましくはモノスピロシクロアルキル基とビススピロシクロアルキル基である。より好ましくは、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員または５員／６員のモノスピロシクロアルキル基である。
「縮合シクロアルキル」という用語は、５～２０員の、系中の各環が隣接する一対の炭素原子を系中の他の環と共有する全炭素多環基を意味し、１つ以上の環は１つ以上の二重結合を含んでもよいが、完全に共役したπ電子系を有する環はない。好ましくは６～１４員、より好ましくは７～１０員である。環数に応じて、二環、三環、四環または多環縮合シクロアルキル基に分けられ、好ましくは二環または三環、より好ましくは５員／５員または５員／６員の二環シクロアルキル基である。
「橋かけシクロアルキル」という用語は５～２０員の、任意の２つの環が２つの直接結合していない炭素原子を共有する全炭素多環基を意味し、１つ以上の二重結合を含むことができるが、完全に共役したπ電子系を有する環はない。好ましくは６～１４員、より好ましくは７～１０員である。環数に応じて、二環、三環、四環または多環橋かけシクロアルキル基に分けられ、好ましくは二環、三環または四環、より好ましくは二環または三環である。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、３～２０個の環原子を含む飽和または部分不飽和の単環式または多環式環状炭化水素置換基を意味し、ここで、１つまたは複数の環原子は、窒素、酸素またはＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍは整数０～２）から選択されるヘテロ原子であるが、－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－または－Ｓ－Ｓ－の環部分を含まず、残りの環原子は炭素である。好ましくは３～１２個の環原子を含み、そのうち１～４個はヘテロ原子である。より好ましくは３～８個の環原子を含み、そのうち１～３個はヘテロ原子である。さらに好ましくは、５～６個の環原子を含み、１～２個または１～３個がヘテロ原子である。単環式ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例としては、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチエニル基、ジヒドロイミダゾリル基、ジヒドロフラニル基、ジヒドロピラゾリル基、ジヒドロピロリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ホモピペラジニル基などが挙げられ、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基が好ましい。多環式ヘテロシクロアルキル基としては、スピロ複素環基、縮合複素環基、橋かけ複素環基が挙げられる。
「スピロ複素環基」という用語は、５～２０員の、単環間で１つの原子（スピロ原子と称する）を共有する多環複素環基を意味し、１つまたは複数の環原子は窒素、酸素、またはＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍは整数０～２）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。１つ以上の二重結合を含むことができるが、完全に共役したπ電子系を有する環はない。好ましくは６～１４員、より好ましくは７～１０員である。スピロ複素環基は、環と環との間で共有されるスピロ原子の数に応じて、モノスピロ複素環基、ビススピロ複素環基またはポリスピロ複素環基に分けられ、好ましくはモノスピロ複素環基とビススピロ複素環基である。より好ましくは、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員または５員／６員のモノスピロ複素環基である。
「縮合複素環基」という用語は、５～２０員の、系中の各環が系中の他の環と隣接する一対の原子を共有する多環複素環基であり、１つ以上の環は１つ以上の二重結合を含むことができるが、完全に共役したπ電子系を有する環はなく、１つ以上の環原子は窒素、酸素またはＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍは整数０～２）から選ばれるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。好ましくは６～１４員、より好ましくは７～１０員である。環数に応じて、二環、三環、四環または多環縮合複素環基に分けられ、好ましくは二環または三環、より好ましくは５員／５員または５員／６員の二環縮合複素環基である。
「橋かけ複素環基」という用語は５～１４員の、任意の２つの環が直接結合していない２つの原子を共有する多環複素環基であり、１つ以上の二重結合を含んでもよいが、完全に共役したπ電子系を有する１つの環はなく、１つ以上の環原子は窒素、酸素、またはＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍは整数０～２）から選ばれるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。好ましくは６～１４員、より好ましくは７～１０員である。環数に応じて、二環、三環、四環または多環橋かけ複素環基に分けられ、好ましくは二環、三環または四環、より好ましくは二環または三環である。
「アリール」という用語は、共役π電子系を有する６～１４員、好ましくは６～１０員の全炭素単環または縮合多環（すなわち隣接する炭素原子対を共有する環）基、例えばフェニル基およびナフチル基を意味する。
「ヘテロアリール」という用語は、１～４個のヘテロ原子、５～１４個の環原子を含むヘテロ芳香族系を意味し、ヘテロ原子は酸素、硫黄、窒素から選択される。ヘテロアリール基は、１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員であることが好ましく、より好ましくは１～２個のヘテロ原子を含む５員または６員であり、好ましくは、例えば、イミダゾリル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、ピロリル基、テトラゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、チアジアゾール基、ピラジル基、ピリダジニル基等が挙げられる。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、ヒドロキシル基で置換されたアルキル基を意味し、アルキル基は上記で定義されている。
「ハロゲン化アルキル」という用語は、アルキル基が１つ以上のハロゲンで置換されていることを意味し、アルキル基は上記で定義されている。
「ハロゲン化アルコキシ」という用語は、アルコキシ基が１つ以上のハロゲンで置換されていることを意味し、アルコキシ基は上記で定義されている。
「重水素化アルキル」という用語は、アルキル基が１つ以上の重水素原子で置換されていることを意味し、アルキル基は上記で定義されている。
「重水素化アルコキシ」という用語は、アルコキシ基が１つ以上の重水素原子で置換されていることを意味し、アルコキシ基は上記で定義されている。
「シクロアルキルアルキル」という用語は、アルキル基が１つ以上のシクロアルキル基で置換されていることを意味し、シクロアルキル基およびアルキル基は上記で定義されている。
「シクロアルキルオキシ」という用語は、－Ｏ－シクロアルキル基を意味し、シクロアルキル基は上記で定義されている。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、アルキル基が１つ以上のヘテロシクロ基で置換されていることを意味し、ヘテロシクロ基およびアルキル基は上記で定義されている。
「アリールアルキル」という用語は、アルキル基が１つまたは複数のアリール基で置換されていることを意味し、アリール基およびアルキル基は上記で定義されている。
「ヒドロキシル」という用語は－ＯＨ基を意味する。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
「アミノ」という用語は－ＮＨ２を意味する。
「シアノ」という用語は－ＣＮを意味する。
「ニトロ」という用語は－ＮＯ２を意味する。
「カルボキシル基」という用語は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨを意味する。
実施例１：（Ｒ）－Ｎ－（（１－（６－（（４－シアノピリジン－２－イル）アミノ）－３－メチルピリジン－２－カルボニル）－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミド（１）
工程１：（Ｒ）－（（１－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－カルボニル）－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２）
攪拌下、６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－カルボン酸（２．１６ｇ、１０．００ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、氷水浴温度でＤＩＰＥＡ（６．４６ｇ、４９．９９ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）とＨＡＴＵ（５．７０ｇ、１５．００ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌した後、（Ｒ）－（（５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．７５ｇ、１１．００ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を加え、反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃで処理し、有機相を分離した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｒｅｎｉｎｇ Ｆｌａｓｈ ８０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ｎ－Ｈｅｐ＝２０％～５０％）により精製し、透明なワックス状物（３．９ｇ、８７．０１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＶＴ １Ｈ ＮＭＲを行って、配座異性現象の存在を確認する。
室温：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，０．２５Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，０．６５Ｈ），４．８１（ｓ，０．３Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，０．７Ｈ），３．７７－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｓ，２Ｈ），２．１７（ｓ，１Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９２－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ）．１．２３０（ｓ，１Ｈ）；
５０℃：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，０．３Ｈ），６．７１（ｓ，０．７Ｈ），４．８３（ｓ，０．３Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，０．７Ｈ），３．７６－３．２４（ｍ，３Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｓ，２．５Ｈ），２．２１（ｓ，０．５Ｈ），２．１６－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，７Ｈ）。
工程２：（Ｒ）－（２－（アミノメチル）－５，５－ジフルオロピペリジン－１－イル）（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）メチルケトン（３）
攪拌下、（Ｒ）－（（１－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－カルボニル）－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．２４ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解し、氷水浴温度でＨＣｌの１，４－ジオキサン溶液（４Ｍ、２０ｍＬ、８０．００ｍｍｏｌ、１６ｅｑ．）を加え、反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。粗生成物は精製されずに次の工程にそのまま使用される。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：（Ｒ）－Ｎ－（（１－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－カルボニル）－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミド（４）
攪拌下、（Ｒ）－（２－（アミノメチル）－５，５－ジフルオロピペリジン－１－イル）（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）メチルケトン（１．７５ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、氷水浴温度でＤＩＰＥＡ（３．２２ｇ、２５ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）とＨＡＴＵ（２．８５ｇ、７．５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌した後、酢酸（０．６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を加え、反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃで処理し、有機相を分離した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｒｅｎｉｎｇ Ｆｌａｓｈ ８０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ｎ－Ｈｅｐ＝２０％～５０％）、透明なワックス状物（１．５８ｇ、８１．３２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：（Ｒ）－Ｎ－（（１－（６－（（４－シアノピリジン－２－イル）アミノ）－３－メチルピリジン－２－カルボニル）－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミド（１）
（Ｒ）－Ｎ－（（１－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－カルボニル）－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミド（５０．００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、２－アミノイソニコチノニトリル（５３．３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１．９０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）、ＢＩＮＡＰ（１６．１７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ．）およびＣｓ２ＣＯ３（１２７．１４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）の混合物を１，４－ジオキサン（３．０ｍＬ）に懸濁させ、得られた混合物を窒素雰囲気下で９０℃に加熱して１０時間反応させた。カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｒｅｎｉｎｇ Ｆｌａｓｈ １０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ｎ－Ｈｅｐ＝１００％～メタノール／ＥｔＯＡｃ＝１０％）により反応溶液を精製し、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２６（ｓ，０．３Ｈ），１０．２１（ｓ，０．７Ｈ），８．５１－８．４２（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｓ，０．７Ｈ），８．１９（ｓ，０．３Ｈ），８．１５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，０．３Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，０．７Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．３Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．７Ｈ），７．２６（ｔｄ，Ｊ＝５．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，０．３Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，０．７Ｈ），３．７４－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．００（ｍ，５Ｈ），１．９５－１．７１（ｍ，５Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２：（Ｒ）－Ｎ－（（５，５－ジフルオロ－１－（３－メチル－６－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミド（５）
実施例１における化合物１と類似の合成方法を用いて、（Ｒ）－Ｎ－（（５，５－ジフルオロ－１－（３－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．９４（ｓ，０．３Ｈ），９．８５（ｓ，０．７Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，０．３Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，０．７Ｈ），７．７５－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，０．７Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝５．５，Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，０．３Ｈ），４．７４（ｓ，０．７Ｈ），３．８１－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．０７（ｍ，５Ｈ），１．９８－１．７８（ｍ，５Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３：（Ｒ）－Ｎ－（（５，５－ジフルオロ－１－（６－（（５－（３－フルオロシクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－３－メチルピリジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－イル））メチル）アセトアミド（６）
実施例１における化合物１と類似の合成方法を用いて、（Ｒ）－Ｎ－（（５，５－ジフルオロ－１－（６－（５－（３－フルオロシクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－３－メチルピリジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミドを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４：（Ｒ）－Ｎ－（（１－（６－（（３－シクロブチル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ）－３－メチルピリジン－２－カルボニル）－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミド（７）
実施例１における化合物１と類似の合成方法を用いて、（Ｒ）－Ｎ－（（１－（６－（（３－シクロブチル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ）－３－メチルピリジン－２－カルボニル）－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミドを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５：（Ｒ）－Ｎ－（（５，５－ジフルオロ－１－（３－メチル－６－（４－メチルピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミド（８）
実施例１における化合物１と類似の合成方法を用いて、（Ｒ）－Ｎ－（（５，５－ジフルオロ－１－（３－メチル－６－（（４－メチルピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．３６（ｍ，１Ｈ），６．８５－６．７０（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｓ，０．４Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，０．６Ｈ），３．６２（ｓ，１Ｈ），３．５３－３．３８（ｍ，３Ｈ），２．４３－２．０２（ｍ，８Ｈ），１．９９－１．５９（ｍ，５Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６：（Ｒ）－Ｎ－（（５，５－ジフルオロ－１－（６－（（４－メトキシピリジン－２－イル）アミノ）－３－メチルピリジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミド（９）
実施例１における化合物１と類似の合成方法を用いて、（Ｒ）－Ｎ－（（５，５－ジフルオロ－１－（６－（（４－メトキシピリジン－２－イル）アミノ）－３－メチルピリジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６８（ｓ，０．３Ｈ），９．５７（ｓ，０．７Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，０．３Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，０．７Ｈ），７．７７－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，０．３Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，０．７Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．４，Ｈｚ，０．５Ｈ），６．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．３Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８７－４．６４（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．２３（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．００（ｍ，５Ｈ），１．９２－１．５８（ｍ，５Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７：（Ｒ）－Ｎ－（（１－（６－（（５－クロロ－４－メトキシピリジン－２－イル）アミノ）－３－メチルピリジン－２－カルボニル）－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミド（１０）
実施例１における化合物１と類似の合成方法を用いて、（Ｒ）－Ｎ－（（１－（６－（（５－クロロ－４－メトキシピリジン－２－イル）アミノ）－３－メチルピリジン－２－カルボニル）－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８８（ｓ，０．３Ｈ），９．７７（ｓ，０．７Ｈ），８．１１（ｓ，１．３Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，０．７Ｈ），７．７１－７．５３（ｍ，３Ｈ），４．８６－４．６６（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ），３．８２－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，３Ｈ），２．２７－１．９８（ｍ，５Ｈ），１．８８－１．５６（ｍ，５Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８：（Ｒ）－Ｎ－（（１－（６－（（４－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）－３－メチルピリジン－２－カルボニル）－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミド（１１）
実施例１における化合物１と類似の合成方法を用いて、（Ｒ）－Ｎ－（（１－（６－（４－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）－３－メチルピリジン－２－カルボニル）－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．９７（ｓ，０．３Ｈ），９．８８（ｓ，０．７Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，０．３Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，０．７Ｈ），７．７１－７．４９（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，０．７Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７２（ｔ，Ｊ＝５．５，Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，０．３Ｈ），４．７３（ｓ，０．７Ｈ），３．８０－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．００（ｍ，５Ｈ），１．９８－１．７８（ｄｍ，５Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９：（Ｒ）－Ｎ－（（１－（６－（（１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）アミノ）－３－メチルピリジン－２－カルボニル）－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミド（１２）
実施例１における化合物１と類似の合成方法を用いて、（Ｒ）－Ｎ－（（１－（６－（（１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）アミノ）－３－メチルピリジン－２－カルボニル）－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３９（ｓ，０．５Ｈ），１１．０８（ｓ，０．５Ｈ），９．４９（ｓ，０．５Ｈ），９．３４（ｓ，０．５Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．５Ｈ），８．１０（ｓ，０．５Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，０．５Ｈ），７．７２（ｓ，０．５Ｈ），７．５７－７．４８（ｍ，１．５Ｈ），７．３６－７．１９（ｍ，１．５Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，０．５Ｈ），４．７６（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９８－３．４０（ｍ，３Ｈ），３．３０－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，５Ｈ），１．９９－１．５９（ｍ，５Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０：（Ｒ）－Ｎ－（（１－（６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）イソチアゾール－３－イル）アミノ）－３－メチルピリジン－２－カルボニル）－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミド（１３）
実施例１における化合物１と類似の合成方法を用いて、（Ｒ）－Ｎ－（（１－（６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）イソチアゾール－３－イル）アミノ）－３－メチルピリジン－２－カルボニル）－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１８（ｓ，０．３Ｈ），１０．０５（ｓ，０．７Ｈ），８．１３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，０．３Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．７Ｈ），７．８４－７．７６（ｍ，０．３Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．７Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，０．７Ｈ），７．１３（ｓ，０．３Ｈ），４．８０（ｓ，０．４Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，０．６Ｈ），３．７５－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．００（ｍ，５Ｈ），１．９１－１．６７（ｍ，５Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１：（Ｒ）－Ｎ－（（１－（６－（（４－（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）－５－フルオロピリジン－２－イル）アミノ）－３－メチルピリジン－２－カルボニル）－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミド（１４）
４－ブロモ－５－フルオロピリジン－２－アミン（０．１９ｇ、１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、３－（３，３，４，４－テトラメチル－１λ３，２，５－ブロモジオキソラン－１－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（０．６０６ｇ、２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）、ＢＩＮＡＰ（１１２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ．）とＫ３ＰＯ４（６３６ｍｇ、３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）の混合物を１，４－ジオキサン（３．０ｍＬ）に懸濁させ、得られた混合物を窒素雰囲気下で９０℃に加熱して１０時間反応させる。カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｒｅｎｉｎｇ Ｆｌａｓｈ １０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ｎ－Ｈｅｐ＝１００％～メタノール／ＥｔＯＡｃ＝１０％）により反応溶液を精製し、４－（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）－５－フルオロピリジン－２－アミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８３（ｄｄ，Ｊ＝２４．６，３．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６８－２．５２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１における化合物１と類似の合成方法を用いて、（Ｒ）－Ｎ－（（１－（６－（４－（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）－５－フルオロピリジン－２－イル）アミノ）－３－メチルピリジン－２－カルボニル）－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミドを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２：（Ｒ）－Ｎ－（（１－（６－（（５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－３－メチルピリジン－２－カルボニル）－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミド（１５）
実施例１における化合物１と類似の合成方法を用いて、（Ｒ）－Ｎ－（（１－（６－（（５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－３－メチルピリジン－２－カルボニル）－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９５（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，０．３Ｈ），７．９３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，０．７Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｓ，０．３Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，０．７Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝３０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５３－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０９－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３７－１．５６（ｍ，１０Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３：（Ｒ）－Ｎ－（（１－（６－（（４－シクロブトキシピリジン－２－イル）アミノ）－３－メチルピリジン－２－カルボニル）－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミド（１６）
実施例１における化合物１と類似の合成方法を用いて、（Ｒ）－Ｎ－（（１－（６－（４－シクロブトキシピリジン－２－イル）アミノ）－３－メチルピリジン－２－カルボニル）－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．７０（ｓ，０．３Ｈ），９．５７（ｓ，０．７Ｈ），８．１５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，０．３Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，０．７Ｈ），７．６９－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，０．３Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，０．７Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８６－４．６６（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．３６（ｍ，４Ｈ），２．３４－１．９７（ｍ，６Ｈ），１．９６－１．５７（ｍ，６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４：（Ｒ）－Ｎ－（（１－（６－（（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３－メチルピリジン－２－カルボニル）－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミド（１７）
実施例１における化合物１と類似の合成方法を用いて、（Ｒ）－Ｎ－（（１－（６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３－メチルピリジン－２－カルボニル）－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ８．２８（ｓ，０．６Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，０．４Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．００（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，１Ｈ），２．２４（ｓ，２Ｈ），２．２０－２．０３（ｍ，２Ｈ），２．００（ｓ，２Ｈ），１．９８（ｓ，１Ｈ），１．９５－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．２１（ｍ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５：（Ｒ）－Ｎ－（（１－（６－（（４－（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３－メチルピリジン－２－カルボニル）－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミド（１８）
４－ヨードピリジン－２－アミン（０．１７３ｇ、１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、３－（３，３，４，４－テトラメチル－１λ３，２，５－ホウ素ジオキソラン－１－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（０．６０６ｇ、２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）、ＢＩＮＡＰ（１１２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ．）とＫ３ＰＯ４（６３６ｍｇ、３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）の混合物を１，４－ジオキサン（３．０ｍＬ）に懸濁させ、得られた混合物を窒素雰囲気下で９０℃に加熱して１０時間反応させる。カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｒｅｎｉｎｇ Ｆｌａｓｈ １０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ｎ－Ｈｅｐ＝１００％～メタノール／ＥｔＯＡｃ＝１０％）により反応溶液を精製し、４－（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－アミンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１における化合物１と類似の合成方法を用いて、（Ｒ）－Ｎ－（（１－（６－（４－（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３－メチルピリジン－２－カルボニル）－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．７１（ｓ，０．３Ｈ），９．６０（ｓ，０．７Ｈ），８．１５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４－７．５２（ｍ，４Ｈ），７．０３（ｄｔ，Ｊ＝５．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７１－６．５１（ｍ，１Ｈ），４．８８－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７５－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．１６（ｍ，２Ｈ），３．１２－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，５Ｈ），１．９３－１．５３（ｍ，５Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６：（Ｒ）－Ｎ－（（５，５－ジフルオロ－１－（３－メチル－６－（（４－ニトロピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミド（１９）
実施例１における化合物１と類似の合成方法を用いて、（Ｒ）－Ｎ－（（５，５－ジフルオロ－１－（３－メチル－６－（（４－ニトロピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４７（ｓ，０．３Ｈ），１０．３５（ｓ，０．７Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，０．３Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．７Ｈ），８．１５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，０．３Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，０．７Ｈ），７．７７－７．５０（ｍ，３Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．３８（ｍ，３Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３８－１．９７（ｍ，５Ｈ），１．９３－１．６２（ｍ，５Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７：（Ｒ）－Ｎ－（（１－（６－（（４－シクロペンチルピリジン－２－イル）アミノ）－３－メチルピリジン－２－カルボニル）－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミド（２０）
実施例１における化合物１と類似の合成方法を用いて、（Ｒ）－Ｎ－（（１－（６－（４－シクロペンチルピリジン－２－イル）アミノ）－３－メチルピリジン－２－カルボニル）－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６６（ｓ，０．３Ｈ），９．５７（ｓ，０．７Ｈ），８．２３－８．１３（ｍ，０．４Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，０．６Ｈ），７．７０－７．５５（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８１－４．７１（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．２１（ｍ，６Ｈ），２．８９（ｐ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３７－１．３５（ｍ，１６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８：（Ｒ）－Ｎ－（（５，５－ジフルオロ－１－（３－メチル－６－（（４－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミド（２１）
実施例１における化合物１と類似の合成方法を用いて、（Ｒ）－Ｎ－（（５，５－ジフルオロ－１－（３－メチル－６－（４－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３７（ｓ，０．４Ｈ），９．２３（ｓ，０．６Ｈ），８．１５（ｓ，０．３Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．７Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．４４（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，０．３Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，０．７Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．５０（ｍ，３Ｈ），３．４８－３．２７（ｍ，３Ｈ），２．２７－２．０４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，７Ｈ），２．００－１．７９（ｍ，７Ｈ），１．７２（ｓ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９：（Ｒ）－Ｎ－（（５，５－ジフルオロ－１－（３－メチル－６－（ピリジン－２－イルアミノ）ピリジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミド（２２）
実施例１における化合物１と類似の合成方法を用いて、（Ｒ）－Ｎ－（（５，５－ジフルオロ－１－（３－メチル－６－（ピリジン－２－イルアミノ）ピリジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．７４（ｓ，０．３Ｈ），９．６５（ｓ，０．７Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝４．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，０．３Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，０．７Ｈ），７．７５－７．５２（ｍ，４Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，０．３Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，０．７Ｈ），３．８０－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．３７－１．９８（ｍ，５Ｈ），１．９３－１．６６（ｍ，５Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０：（Ｒ）－Ｎ－（（５，５－ジフルオロ－１－（３－メチル－６－（ピリミジン－２－イルアミノ）ピリジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミド（２３）
実施例１における化合物１と類似の合成方法を用いて、（Ｒ）－Ｎ－（（５，５－ジフルオロ－１－（３－メチル－６－（ピリミジン－２－イルアミノ）ピリジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．７６（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．０Ｈｚ，２Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．３Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．７Ｈ），８．０８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，０．３Ｈ），７．９３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，０．７Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，０．３Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，０．７Ｈ），３．７５－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３７－１．９７（ｍ，５Ｈ），１．９２－１．５８（ｍ，５Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１：（Ｒ）－Ｎ－（（１－（６－（（４－クロロピリジン－２－イル）アミノ）－３－メチルピリジン－２－カルボニル）－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミド（２４）
実施例１における化合物１と類似の合成方法を用いて、（Ｒ）－Ｎ－（（１－（６－（（４－クロロピリジン－２－イル）アミノ）－３－メチルピリジン－２－カルボニル）－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．０３（ｓ，０．３Ｈ），９．９８（ｓ，０．７Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，０．３Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，０．７Ｈ），７．９７－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．５６（ｍ，１．３Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．７Ｈ），６．９９－６．９６（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｓ，０．４Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，０．６Ｈ），３．７４－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．０８（ｍ，５Ｈ），１．９９－１．６７（ｍ，５Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２：（Ｒ）－Ｎ－（（５，５－ジフルオロ－１－（３－メチル－６－（ピリミジン－４－イルアミノ）ピリジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミド（２５）
実施例１における化合物１と類似の合成方法を用いて、（Ｒ）－Ｎ－（（５，５－ジフルオロ－１－（３－メチル－６－（ピリミジン－４－イルアミノ）ピリジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３０（ｓ，０．３Ｈ），１０．２２（ｓ，０．７Ｈ），８．７１（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，０．３Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，０．７Ｈ），８．１３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，０．３Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，０．７Ｈ），７．８０－７．５７（ｍ，３Ｈ），４．８３（ｓ，０．４Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，０．６Ｈ），３．８３－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２６（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．０９（ｍ，５Ｈ），１．９７－１．６８（ｍ，５Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３：（Ｒ）－Ｎ－（（５，５－ジフルオロ－１－（３－メチル－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミド（２６）
実施例１における化合物１と類似の合成方法を用いて、（Ｒ）－Ｎ－（（５，５－ジフルオロ－１－（３－メチル－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１３（ｓ，０．３Ｈ），１０．０３（ｓ，０．７Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，０．７Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，０．３Ｈ），８．２３（ｄｔ，Ｊ＝２．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，０．３Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，０．７Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８２（ｓ，０．３Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，０．７Ｈ），３．７５－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．０８（ｍ，５Ｈ），１．９１－１．７０（ｍ，５Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４：（Ｒ）－Ｎ－（（１－（６－（（４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３－メチルピリジン－２－カルボニル）－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミド（２７）
実施例１における化合物１と類似の合成方法を用いて、（Ｒ）－Ｎ－（（１－（６－（４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３－メチルピリジン－２－カルボニル）－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．０７（ｓ，０．３Ｈ），９．９８（ｓ，０．７Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，０．３Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．７Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６－６．７６（ｍ，２Ｈ），４．８７－４．６７（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．００（ｍ，５Ｈ），１．９５－１．６４（ｍ，５Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５：（Ｒ）－Ｎ－（（５，５－ジフルオロ－１－（６－（（４－（フルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３－メチルピリジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミド（２８）
実施例１における化合物１と類似の合成方法を用いて、（Ｒ）－Ｎ－（（５，５－ジフルオロ－１－（６－（４－（フルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３－メチルピリジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８８（ｓ，０．３Ｈ），９．８０（ｓ，０．７Ｈ），８．２４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，０．３Ｈ），７．９３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，０．７Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７３－７．６６（ｍ，０．５Ｈ），７．６３－７．５８（ｍ，１．５Ｈ），６．９２－６．８１（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｓ，０．３Ｈ），５．４７（ｓ，０．７Ｈ），５．４０（ｓ，０．３Ｈ），５．３６（ｓ，０．７Ｈ），４．８０（ｓ，０．４Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，０．６Ｈ），３．７７－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．０８（ｍ，５Ｈ），１．９４－１．６４（ｍ，５Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６：（Ｒ）－Ｎ－（（５，５－ジフルオロ－１－（３－メチル－６－（（３－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミド（２９）
実施例１における化合物１と類似の合成方法を用いて、（Ｒ）－Ｎ－（（５，５－ジフルオロ－１－（３－メチル－６－（（３－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９５（ｓ，０．３Ｈ），８．８９（ｓ，０．７Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８，Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，０．３Ｈ），８．０１－７．８９（ｍ，１．７Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．０２（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｓ，０．４Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，０．６Ｈ），３．７６－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．０６（ｍ，５Ｈ），１．８２－１．７１（ｍ，５Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７：（Ｒ）－Ｎ－（（５，５－ジフルオロ－１－（３－メチル－６－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミド（３０）
実施例１における化合物１と類似の合成方法を用いて、（Ｒ）－Ｎ－（（５，５－ジフルオロ－１－（３－メチル－６－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２６（ｓ，０．３Ｈ），１０．１８（ｓ，０．７Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，０．３Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，０．７Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．６，Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９０－４．６４（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．３０（ｍ，５Ｈ），１．９１－１．６５（ｍ，５Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８：（Ｒ）－（（１－（６－（（４－シアノピリジン－２－イル）アミノ）－３－メチルピリジン－２－カルボニル）－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３１）
実施例１における化合物１と類似の合成方法を用いて、（Ｒ）－（（１－（６－（（４－シアノピリジン－２－イル）アミノ）－３－メチルピリジン－２－カルボニル）－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９：（Ｒ）－Ｎ－（（５，５－ジフルオロ－１－（３－メチル－６－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド（３２）
工程１：（Ｒ）－（（５，５－ジフルオロ－１－（３－メチル－６－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３）
実施例２８における化合物３１と類似の合成方法を用いて、（Ｒ）－（（５，５－ジフルオロ－１－（３－メチル－６－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（Ｒ）－（２－（アミノメチル）－５，５－ジフルオロピペリジン－１－イル）（３－メチル－６－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）メチルケトン（３４）
実施例１における化合物３と類似の合成方法を用いて、（Ｒ）－（２－（アミノメチル）－５，５－ジフルオロピペリジン－１－イル）（３－メチル－６－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）メチルケトンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：（Ｒ）－Ｎ－（（５，５－ジフルオロ－１－（３－メチル－６－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド（３２）
攪拌下、（Ｒ）－（２－（アミノメチル）－５，５－ジフルオロピペリジン－１－イル）（３－メチル－６－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）メチルケトン（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸無水物（３５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）を氷水浴温度で添加した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌した後、ＤＩＰＥＡ（３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を添加し、反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃで処理し、有機相を分離した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｒｅｎｉｎｇ Ｆｌａｓｈ ８０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ｎ－Ｈｅｐ＝８０％～１００％）し、標題化合物（２５ｍｇ、４７．８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１７（ｓ，０．３Ｈ），１０．１１（ｓ，０．７Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，０．７Ｈ），７．８５（ｓ，０．３Ｈ），７．７０－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，０．３Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，０．７Ｈ），６．９４－６．８２（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｓ，０．３Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，０．７Ｈ），３．７１－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，１Ｈ），２．７９（ｓ，２Ｈ），２．３１－１．６５（ｍ，７Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０：（Ｒ）－Ｎ－（（１－（６－（（４－エトキシピリジン－２－イル）アミノ）－３－メチルピリジン－２－カルボニル）－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミド（３５）
工程１：（Ｒ）－（（１－（６－（（４－エトキシピリジン－２－イル）アミノ）－３－メチルピリジン－２－カルボニル）－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３６）
実施例２８における化合物３１と類似の合成方法を用いて、（Ｒ）－（（１－（６－（（４－エトキシピリジン－２－イル）アミノ）－３－メチルピリジン－２－カルボニル）－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ８．１４－８．０２（ｍ，０．７Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．３Ｈ），７．５９－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．６５－６．３９（ｍ，２Ｈ），５．１７－５．００（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝６．９，５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９６－３．３６（ｍ，３Ｈ），３．２４－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，１Ｈ），２．２２－１．８４（ｍ，４Ｈ），１．７９－１．２７（ｍ，１２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（Ｒ）－（２－（アミノメチル）－５，５－ジフルオロピペリジン－１－イル）（６－（（４－エトキシピリジン－２－イル）アミノ）－３－メチルピリジン－２－イル）メチルケトン（３７）
実施例１における化合物３と類似の合成方法を用いて、（Ｒ）－（２－（アミノメチル）－５，５－ジフルオロピペリジン－１－イル）（６－（（４－エトキシピリジン－２－イル）アミノ）－３－メチルピリジン－２－イル）メチルケトンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ８．０３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，０．４Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，０．６Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２０－４．９４（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．００（ｍ，２Ｈ），２．２９－１．７４（ｍ，７Ｈ），１．４３（ｔｄ，Ｊ＝７．０，１．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：（Ｒ）－Ｎ－（（１－（６－（（４－エトキシピリジン－２－イル）アミノ）－３－メチルピリジン－２－カルボニル）－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミド（３５）
実施例１における化合物４と類似の合成方法を用いて、（Ｒ）－Ｎ－（（１－（６－（４－エトキシピリジン－２－イル）アミノ）－３－メチルピリジン－２－カルボニル）－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６７（ｓ，０．３Ｈ），９．５６（ｓ，０．７Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，０．４Ｈ），７．７５－７．６６（ｍ，０．６Ｈ），７．５９（ｑ，Ｊ＝８．７，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，０．６Ｈ），５．９５（ｓ，０．４Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｄｄ，Ｊ＝２８．５，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－３．９０（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ），２．２８－２．０９（ｍ，５Ｈ），１．９２－１．６８（ｍ，５Ｈ），１．３２（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１：（４，４－ジフルオロアザ－１－イル）（３－メチル－６－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）メチルケトン（３８）
工程１：３－メチル－６－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピコリン酸エチル（３９）
実施例１における化合物１と類似の合成方法を用いて、３－メチル－６－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピコリン酸エチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：３－メチル－６－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピコリン酸（４０）
攪拌下、３－メチル－６－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピコリン酸エチル（０．５ｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とＬｉＯＨ一水和物（６１４．７５ｍｇ、１４．６５ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ．）をＨ２Ｏ／ＥｔＯＨ（１：５）に溶解し、室温で３時間攪拌した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＝４となるように中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空乾燥して３－メチル－６－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピコリン酸を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：（４，４－ジフルオロアザ－１－イル）（３－メチル－６－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）メチルケトン（３８）
実施例１における化合物２と類似の合成方法を用いて、（４，４－ジフルオロアザ－１－イル）（３－メチル－６－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）メチルケトンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．５１（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３８－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０６（ｍ，５Ｈ），１．９３－１．６４（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２：（Ｒ）－（（１－（３－メチル－６－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４１）
実施例３１における化合物３８と類似の合成方法を用いて、（Ｒ）－（（１－（３－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３：（Ｓ）－Ｎ－（５，５－ジフルオロ－１－（３－メチル－６－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－カルボニル）ピペリジン－３－イル）アセトアミド（４２）
実施例３１における化合物３８と類似の合成方法を用いて、（Ｓ）－Ｎ－（５，５－ジフルオロ－１－（３－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－カルボニル）ピペリジン－３－イル）アセトアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１８（ｓ，０．３Ｈ），１０．１２（ｓ，０．７Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．３Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０．７Ｈ），７．８２－７．６０（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７３－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．１４－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．３８（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２２－１．９４（ｍ，４Ｈ），１．８７（ｓ，１Ｈ），１．７０（ｓ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４：（Ｒ）－Ｎ－（５，５－ジフルオロ－１－（３－メチル－６－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－カルボニル）ピペリジン－３－イル）アセトアミド（４３）
実施例３１における化合物３８と類似の合成方法を用いて、（Ｒ）－Ｎ－（５，５－ジフルオロ－１－（３－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－カルボニル）ピペリジン－３－イル）アセトアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１８（ｓ，０．３Ｈ），１０．１２（ｓ，０．７Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．３Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０．７Ｈ），７．８４－７．５９（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，１Ｈ），３．６９－３．３８（ｍ，３Ｈ），２．４３－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２２－１．９５（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝６９．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５：Ｎ－（（５，５－ジフルオロ－１－（３－メチル－６－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミド（４４）
実施例３１における化合物３８と類似の合成方法を用いて、Ｎ－（（５，５－ジフルオロ－１－（３－メチル－６－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１５（ｓ，０．３Ｈ），１０．１０（ｓ，０．７Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，０．３Ｈ），７．９８－７．８６（ｍ，１．７Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．３Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．７Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，０．３Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，０．７Ｈ），３．７４－３．３７（ｍ，３Ｈ），３．３２－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．３５－１．９６（ｍ，５Ｈ），１．９３－１．６６（ｍ，５Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６：（Ｒ）－Ｎ－（（１－（３－メチル－６－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミド（４５）
実施例３１における化合物３８と類似の合成方法を用いて、（Ｒ）－Ｎ－（（１－（３－メチル－６－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１４（ｓ，０．７Ｈ），１０．０８（ｓ，０．３Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１２－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．６Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．４Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．５Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．２Ｈｚ，０．５Ｈ），３．７５－３．４８（ｍ，３Ｈ），３．２７－２．７６（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｓ，１Ｈ），２．１１（ｓ，２Ｈ），２．０２－１．３３（ｍ，６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７：（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゾ－２－２（３Ｈ）－イル）（３－メチル－６－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）メチルケトン（４６）
実施例３１における化合物３８と類似の合成方法を用いて、（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゾ－２－２（３Ｈ）－イル）（３－メチル－６－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）メチルケトンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１３（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．４６（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４２－３．２３（ｍ，２Ｈ），３．１５－２．８７（ｍ，３Ｈ），２．７０－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．２３（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．１２（ｍ，３Ｈ），２．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，７．８，３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９３－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．４１（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８：（５，５－ジフルオロ－１－（３－メチル－６－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－イル）（ピロリジン－１－イル）メチルケトン（４７）
工程１：５，５－ジフルオロ－１－（３－メチル－６－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－カルボン酸メチル（４７－１）
攪拌下、３－メチル－６－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピコリン酸（０．３１３ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、氷水浴温度でＤＩＰＥＡ（０．３９ｇ、３．０ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）とＨＡＴＵ（０．５７ｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌した後、５，５－ジフルオロピペリジン－２－カルボン酸メチル（０．２ｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を加え、反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃで処理し、有機相を分離した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｒｅｎｉｎｇ Ｆｌａｓｈ ２５ｇ、ＥｔＯＡｃ／ｎ－Ｈｅｐ＝２０％～５０％）し、標題化合物（０．３２ｇ、６７．０１％）を得た。
工程２：５，５－ジフルオロ－１－（３－メチル－６－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－カルボン酸（４７－２）
攪拌下、５，５－ジフルオロ－１－（３－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－カルボン酸メチル（０．２５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とＬｉＯＨ一水和物（２２２．４ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ．）をＨ２Ｏ／ＥｔＯＨ（１：５）に溶解し、室温で３時間攪拌した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＝４となるように中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空乾燥して標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：（５，５－ジフルオロ－１－（３－メチル－６－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－イル）（ピロリジン－１－イル）メチルケトン（４７）
攪拌下、５，５－ジフルオロ－１－（３－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－カルボン酸（０．１２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、氷水浴温度でＤＩＰＥＡ（０．０９７ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）とＨＡＴＵ（０．１４ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌した後、テトラヒドロピロール（０．３６ｇ、０．５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を添加し、反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃで処理し、有機相を分離した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｒｅｎｉｎｇ Ｆｌａｓｈ ８０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ｎ－Ｈｅｐ＝２０％～５０％）により精製し、（５，５－ジフルオロ－１－（３－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－イル）（ピロリジン－１－イル）メチルケトンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１８（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．５８（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｓ，０．４Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，０．６Ｈ），４．２２（ｓ，１Ｈ），４．０５－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．３８－１．９９（ｍ，５Ｈ），１．９８－１．６９（ｍ，４Ｈ），１．６７－１．２０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９：（Ｒ）－１－（（５，５－ジフルオロ－１－（３－メチル－６－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メチル）ピロリドン－２－オン（４８）
工程１：（Ｒ）－１－（（（１－（６－ブロモ－３－メチルピコリノイル）－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）ピロリジン－２－オン（４８－１）
攪拌下、（Ｒ）－（２－（アミノメチル）－５，５－ジフルオロピペリジン－１－イル）（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）メチルケトン（０．３５ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、ＤＩＰＥＡ（０．３９ｇ、３．０ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）をジクロロメタン５ｍＬに加え、室温で４－クロロブチリルクロリド（０．２１ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を滴下し、２時間反応させ、溶媒をスピン乾燥し、ＤＭＦ５ｍＬを加え、氷浴下で６０％水素化ナトリウム（０．１２ｇ、３．０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を加え、室温で１２時間反応させ、反応液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｒｅｎｉｎｇ Ｆｌａｓｈ ２５ｇ、ＥｔＯＡｃ／ｎ－Ｈｅｐ＝２０％～５０％）し、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
工程２：（Ｒ）－１－（（５，５－ジフルオロ－１－（３－メチル－６－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メチル）ピロリドン－２－オン（４８）
実施例１における化合物４と類似の合成方法を用いて、（Ｒ）－１－（（５，５－ジフルオロ－１－（３－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メチル）ピロリドン－２－オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．４５（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．２，Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，０．５Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，０．６Ｈ），３．９６－３．３９（ｍ，４Ｈ），３．３１－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｔｄ，Ｊ＝８．８，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９０－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．００（ｍ，７Ｈ），２．０１－１．５９（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０：Ｎ－エチル－５，５－ジフルオロ－１－（３－メチル－６－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－カルボキシアミド（４９）
実施例３８における化合物４７と類似の合成方法を用いて、Ｎ－エチル－５，５－ジフルオロ－１－（３－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－カルボキシアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，０．５Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，０．５Ｈ），７．６８－７．６２（ｍ，１．５Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．５Ｈ），６．８７（ｔｔ，Ｊ＝６．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，０．４Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，０．６Ｈ），４．２３－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．３４－１．９９（ｍ，５Ｈ），１．９８－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４１：Ｎ－（（１Ｓ，５Ｒ）－５－アセチルアミノ－３，３－ジフルオロシクロヘキシル）－３－メチル－６－（（４－４－トリフルオロメトキシピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－カルボニルアミド（５０）
実施例３１における化合物３８と類似の合成方法を用いて、Ｎ－（（１Ｓ，５Ｒ）－５－アセチルアミノ－３，３－ジフルオロシクロヘキシル）－３－メチル－６－（（４－４－トリフルオロメトキシピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－カルボニルアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１１（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７０－７．５０（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－４．９７（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．７４（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．１４（ｍ，５Ｈ），２．１１－１．５４（ｍ，７Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４２：（Ｒ）－Ｎ－（（５，５－ジフルオロ－１－（３－メチル－６－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メチル）シクロプロパンカルボキシアミド（５１）
実施例１における化合物４と類似の合成方法を用いて、（Ｒ）－Ｎ－（（５，５－ジフルオロ－１－（３－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メチル）シクロプロパンカルボキシアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１６（ｓ，０．３Ｈ），１０．１０（ｓ，０．７Ｈ），８．３７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，０．３Ｈ），８．３２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，０．７Ｈ），７．９５（ｓ，０．７Ｈ），７．８９（ｓ，０．３Ｈ），７．６７－７．５４（ｍ，１．３Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．７Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，０．３Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，０．７Ｈ），３．７５－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．３０－１．８５（ｍ，５Ｈ），１．７８－１．１４（ｍ，３Ｈ），０．７７－０．４５（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３：（Ｒ）－Ｎ－（（５，５－ジフルオロ－１－（３－メチル－６－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－メチルアセトアミド（５２）
工程１：（Ｒ）－Ｎ－（（１－（６－ブロモ－３－メチルピコリノイル）－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－メチルアセトアミド（５２－１）
攪拌下、（Ｒ）－Ｎ－（（１－（６－ブロモ－３－メチルピコリノイル）－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミド（０．３９ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、０℃で６０％水素化ナトリウム（０．１２ｇ、３ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を加え、０℃で２時間反応させ、ヨウ化メチル（０．２８ｇ、２．０ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）を加えて室温で１２時間反応させ、水を加えて急冷し、反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出（３＊３０ｍｌ）、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｒｅｎｉｎｇ Ｆｌａｓｈ ２５ｇ、ＥｔＯＡｃ／ｎ－Ｈｅｐ＝１０％～５０％）により精製し、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（Ｒ）－Ｎ－（（５，５－ジフルオロ－１－（３－メチル－６－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－メチルアセトアミド（５２）
実施例１における化合物１と類似の合成方法を用いて、（Ｒ）－Ｎ－（（５，５－ジフルオロ－１－（３－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－メチルアセトアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．８Ｈ），１０．０６（ｓ，０．２Ｈ），８．３３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，０．４Ｈ），７．８６（ｓ，０．６Ｈ），７．６７－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．４６（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８３－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．１０－３．４０（ｍ，３Ｈ），３．２６（ｓ，１Ｈ），３．０８（ｓ，１Ｈ），２．６４（ｓ，２Ｈ），２．３７－２．０２（ｍ，５Ｈ），２．０１－１．５６（ｍ，５Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４：（Ｒ）－（（１－（６－（（４－エトキシピリジン－２－イル）アミノ）－３－メチルピリジン－２－カルボニル）－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸メチル（５３）
工程１：（Ｒ）－（（１－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－カルボニル）－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸メチル（５４）
実施例１における化合物２と類似の合成方法を用いて、（Ｒ）－（（１－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－カルボニル）－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸メチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（Ｒ）－（（１－（６－（（４－エトキシピリジン－２－イル）アミノ）－３－メチルピリジン－２－カルボニル）－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸メチル（５３）
実施例１における化合物１と類似の合成方法を用いて、（Ｒ）－（（１－（６－（（４－エトキシピリジン－２－イル）アミノ）－３－メチルピリジン－２－カルボニル）－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸メチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６８（ｓ，０．３Ｈ），９．５６（ｓ，０．７Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝２０．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５５－６．４３（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｓ，０．４Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，０．６Ｈ），４．１８－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３０－１．６０（ｍ，６Ｈ），１．４０－１．２４（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４５：（Ｒ）－２－（（６－（２－（アセチルアミノメチル）－５，５－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－５－メチルピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－メチルイソニコチンアミド（５５）
工程１：（Ｒ）－２－（（６－（２－（アセチルアミノメチル）－５，５－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－５－メチルピリジン－２－イル）アミノ）イソニコチン酸メチル（５６）
実施例１における化合物１と類似の合成方法を用いて、（Ｒ）－２－（（６－（２－（アセチルアミノメチル）－５，５－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－５－メチルピリジン－２－イル）アミノ）イソニコチン酸メチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１０（ｓ，０．３Ｈ），９．９６（ｓ，０．７Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，０．３Ｈ），８．１６－８．１１（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，０．７Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｔ，Ｊ＝５．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，０．３Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，０．７Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７６－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，１Ｈ），２．３４－１．９７（ｍ，５Ｈ），１．９３－１．６５（ｍ，５Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（Ｒ）－２－（（６－（２－（アセチルアミノメチル）－５，５－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－５－メチルピリジン－２－イル）アミノ）イソニコチン酸（５７）
ＬｉＯＨ水溶液（１Ｍ、２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を（Ｒ）－２－（（６－（２－（アセチルアミノメチル）－５，５－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－５－メチルピリジン－２－イル）アミノ）イソニコチン酸メチル（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に１５分間でゆっくりと加えた。反応混合物を攪拌しながら室温まで一晩昇温させた。有機溶媒を真空下で除去し、残りの水溶液をＥＡで分液し、合わせた水相を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２となるように酸性化した後、有機相を水で抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥濃縮し、（Ｒ）－２－（（６－（２－（アセチルアミノメチル）－５，５－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－５－メチルピリジン－２－イル）アミノ）イソニコチン酸（０．０６ｇ、６７．１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．０４（ｓ，０．３Ｈ），９．８９（ｓ，０．７Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，０．４Ｈ），８．１４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，０．３Ｈ），８．０３（ｓ，０．６Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，０．７Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．７Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．３Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔｄ，Ｊ＝４．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，０．４Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，０．６Ｈ），３．８０－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３２－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３６－１．９０（ｍ，４Ｈ），１．８７－１．６５（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：（Ｒ）－２－（（６－（２－（アセチルアミノメチル）－５，５－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－５－メチルピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－メチルイソニコチンアミド（５５）
攪拌下、（Ｒ）－２－（（６－（２－（アセチルアミノメチル）－５，５－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－５－メチルピリジン－２－イル）アミノ）イソニコチン酸（０．０４５ｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、氷水浴温度でＤＩＰＥＡ（０．０７ｇ、０．５ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）とＨＡＴＵ（０．０６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌した後、メチルアミン塩酸塩（０．０１５ｇ、０．２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を加え、反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃで処理し、有機相を分離した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｒｅｎｉｎｇ Ｆｌａｓｈ ２５ｇ、ｎ－Ｈｅｐ／ＥｔＯＡｃ＝５０％～１００％）し、標題化合物（０．０３ｇ、６５．２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．９７（ｓ，０．４Ｈ），９．８０（ｓ，０．６Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，０．４Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，０．６Ｈ），８．３１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，０．４Ｈ），８．０３（ｓ，０．６Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，０．７Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．３Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝５．２，Ｈｚ，０．３Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝５．３，Ｈｚ，０．７Ｈ），４．８３（ｓ，０．３Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，０．７Ｈ），３．８６－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝４．６，３．４Ｈｚ，３Ｈ），２．２７－２．０５（ｍ，５Ｈ），１．９７－１．５８（ｍ，５Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４６：（Ｒ）－Ｎ－（（５，５－ジフルオロ－１－（（２－メチル－５－（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）フェニル）スルホニル）ピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミド（５８）
工程１：（Ｒ）－Ｎ－（（１－（（５－ブロモ－２－メチルフェニル）スルホニル）－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミド（５９）
Ｎ－（５，５－ジフルオロ－ピペリジン－２－イルメチル）－アセトアミド（０．１９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．３９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した後、塩化フェニルアセチル（０．２７ｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を２５℃で２時間攪拌し、その後１０％ＨＣｌ、１０％ＮａＨＣＯ３および水で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、溶媒を蒸発させ、不純なアミドを得て、これをエタノールから再結晶し、（Ｒ）－Ｎ－（（１－（（５－ブロモ－２－メチルフェニル）スルホニル）－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミド（０．２ｇ、４７．６％）を得た。
工程２：（Ｒ）－Ｎ－（（５，５－ジフルオロ－１－（（２－メチル－５－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）フェニル）スルホニル）ピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミド（５８）
実施例１における化合物１と類似の合成方法を用いて、（Ｒ）－Ｎ－（（５，５－ジフルオロ－１－（（２－メチル－５－（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）フェニル）スルホニル）ピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６７（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－６．６２（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６５－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．１８－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．６１（ｍ，５Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４７：Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，３－ジフルオロ－５－（（３－メチル－６－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アセトアミド（６０）
工程１：６－クロロ－５－メチル－Ｎ－（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－アミン（６１）
実施例１における化合物１と類似の合成方法を用いて、６－クロロ－５－メチル－Ｎ－（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－アミンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，３－ジフルオロ－５－（（３－メチル－６－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アセトアミド（６０）
実施例１における化合物１と類似の合成方法を用いて、Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，３－ジフルオロ－５－（（３－メチル－６－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アセトアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝５．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，１Ｈ），２．３９－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１５－１．８９（ｓ，５Ｈ），１．８５－１．４１（ｍ，５Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４８：（Ｒ）－Ｎ－（（５，５－ジフルオロ－１－（（３－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミド（６２）
工程１：（Ｒ）－６－（（２－（アミノメチル）－５，５－ジフルオロピペリジン－１－イル）メチル）－５－メチル－Ｎ－（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－アミン（６３）
（Ｒ）－（２－（アミノメチル）－５，５－ジフルオロピペリジン－１－イル）（３－メチル－６－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）メチルケトン（０．２２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物にＢＨ３ＤＭＳ（０．５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。その後、混合物を８０℃で４時間攪拌した。ＭｅＯＨを添加して混合物を急冷し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ：ＥＡ＝１：１０）、（Ｒ）－６－（（２－（アミノメチル）－５，５－ジフルオロピペリジン－１－イル）メチル）－５－メチル－Ｎ－（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）ピリジン－２－アミン（０．１ｇ、４６．５％収率）を得た。
工程２：（Ｒ）－Ｎ－（（５，５－ジフルオロ－１－（（３－メチル－６－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミド（６２）
実施例１における化合物４と類似の合成方法を用いて、（Ｒ）－Ｎ－（（５，５－ジフルオロ－１－（（３－メチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）アセトアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．９９（ｓ，０．４Ｈ），９．８７（ｓ，０．６Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，０．５Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．５Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．９０－６．７６（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８４－２．６７（ｍ，３Ｈ），２．３６－２．１１（ｍ，５Ｈ），２．０７－１．７６（ｍ，４Ｈ），１．５８－１．４８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４９：（Ｒ）－Ｎ－（（５，５－ジフルオロ－１－（３－フルオロ－６－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミド（６４）
工程１：（Ｒ）－（（１－（６－クロロ－３－フルオロピリジン－２－カルボニル）－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６５）
攪拌下、６－クロロ－３－フルオロピリジン－２－カルボン酸（０．２ｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、室温でＳＯＣｌ２（６７７．７２ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）を加え、反応混合物を８０℃で２ｈ攪拌した。反応混合物を真空蒸発させ、黄色固体を得た。攪拌下、（Ｒ）－（（５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３１３．６７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（４４１．７３ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）の攪拌溶液に、先に得られた酸塩化物生成物のＤＣＭ溶液を加え、反応混合物を室温で２ｈ攪拌した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｒｅｎｉｎｇ Ｆｌａｓｈ ２０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ｎ－Ｈｅｐ＝３０％）し、標題化合物（４１６ｍｇ、８９．５％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（Ｒ）－（（５，５－ジフルオロ－１－（３－フルオロ－６－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジニル）ピペリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６６）
（Ｒ）－（（１－（６－クロロ－３－フルオロピリジン－２－カルボニル）－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、３６７．８１μｍｏｌ、１ｅｑ．）、４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－アミン（７９．５０ｍｇ、４４１．３８μｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６．８５ｍｇ、１８．３９μｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）、ＢＩＮＡＰ（２２．９０ｍｇ、３６．７８μｍｏｌ、０．１ｅｑ．）、Ｃｓ２ＣＯ３（２３９．６８ｍｇ、７３５．６３μｍｏｌ、２．０ｅｑ．）の混合物を１，４－ジオキサン（３．０ｍＬ）に懸濁させ、得られた混合物を窒素雰囲気下で９０℃に加熱して３時間反応させた。カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｒｅｎｉｎｇ Ｆｌａｓｈ １０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ｎ－Ｈｅｐ＝１００％～メタノール／ＥｔＯＡｃ＝１０％）により反応溶液を精製した後、逆相カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／水＝４０％）を行い、標題化合物（９５ｍｇ、４７．０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ８．６５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，０．３Ｈ），８．２９－８．２４（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．３Ｈｚ，０．４Ｈ），７．８６－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１８－６．６１（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｔ，Ｊ＝５．２，０．６Ｈ），５．１３－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．４Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），３．８０－２．９９（ｍ，４Ｈ），２．２８－１．７０（ｍ，４Ｈ），１．６５－１．４３（ｍ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：（Ｒ）－（２－（アミノメチル）－５，５－ジフルオロピペリジン－１－イル）（３－フルオロ－６－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）メチルケトン（６７）
攪拌下、（Ｒ）－（（５，５－ジフルオロ－１－（３－フルオロ－６－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジニル）ピペリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ｍｇ、１４５．６０μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、氷水浴温度でＨＣｌのＥＡ溶液（４Ｍ、３．６４ｍＬ、１００ｅｑ．）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。溶媒を真空蒸発により除去し、標題化合物（５０ｍｇ、７６．４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ８．３０－８．２２（ｍ，１Ｈ），８．１３－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｔｄ，Ｊ＝８．８，８．３，３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．３８（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｓ，０．５Ｈ），６．７４（ｓ，０．５Ｈ），５．０７－４．９７（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５１－２．６５（ｍ，４Ｈ），２．２６－１．７７（ｍ，５Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：（Ｒ）－Ｎ－（（５，５－ジフルオロ－１－（３－フルオロ－６－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミド（６４）
撹拌下、ＣＨ３ＣＯＯＨ（３．０１ｍｇ、５０．０７μｍｏｌ、１．５ｅｑ．）、ＨＡＴＵ（１９．０４ｍｇ、５０．０７μｍｏｌ、１．５ｅｑ．）、ＤＩＰＥＡ（１２．９４ｍｇ、１００．１４μｍｏｌ、３．０ｅｑ．）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、室温で（Ｒ）－（２－（アミノメチル）－５，５－ジフルオロピペリジン－１－イル）（３－フルオロ－６－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）メチルケトン（１５ｍｇ、３３．３８μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を塩水で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製（ＭｅＣＮ／水＝３０％）し、標題化合物（１０．５ｍｇ、６４．０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３２（ｓ，０．２Ｈ），１０．２９（ｓ，０．８Ｈ），８．３６－８．３３（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，０．２Ｈ），７．９３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，０．８Ｈ），７．８３－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，０．５Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，０．２Ｈ），６．９３－６．８９（ｍ，１Ｈ），４．８３－４．７５（ｍ，０．３Ｈ），４．７０－４．６０（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．３７（ｍ，３Ｈ），３．１０（ｄｔ，Ｊ＝１３．８，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３５－１．８２（ｍ，４Ｈ），１．７４－１．６７（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５０：（Ｒ）－Ｎ－（（５，５－ジフルオロ－１－（２－メチル－５－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ベンゾイル）ピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミド（６８）
工程１：（Ｒ）－（（１－（５－ブロモ－２－メチルベンゾイル）－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６９）
実施例４９における化合物６５と類似の合成方法を用いて、（Ｒ）－（（１－（５－ブロモ－２－メチルベンゾイル）－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（Ｒ）－（（５，５－ジフルオロ－１－（２－メチル－５－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ベンゾイル）ピペリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０）
実施例４９における化合物６６と類似の合成方法を用いて、（Ｒ）－（（５，５－ジフルオロ－１－（２－メチル－５－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ベンゾイル）ピペリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ８．２２－８．０９（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２５－６．９４（ｍ，２Ｈ），６．７２－６．４４（ｍ，３Ｈ），５．９４－４．９１（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．３５（ｍ，４Ｈ），３．２４－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．２４（ｍ，３Ｈ），２．２０－１．７８（ｍ，４Ｈ），１．４９－１．２６（ｍ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：（Ｒ）－（２－（アミノメチル）－５，５－ジフルオロピペリジン－１－イル）（２－メチル－５－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）フェニル）メチルケトン（７１）
実施例４９における化合物６７と類似の合成方法を用いて、（Ｒ）－（２－（アミノメチル）－５，５－ジフルオロピペリジン－１－イル）（２－メチル－５－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）フェニル）メチルケトンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：（Ｒ）－Ｎ－（（５，５－ジフルオロ－１－（２－メチル－５－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ベンゾイル）ピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミド（６８）
実施例４９における化合物６４と類似の合成方法を用いて、（Ｒ）－Ｎ－（（５，５－ジフルオロ－１－（２－メチル－５－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ベンゾイル）ピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ８．２１（ｓ，０．８Ｈ），８．１０（ｓ，０．２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１４－６．６６（ｍ，２Ｈ），６．６６－６．４４（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝４２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４２－５．３７（ｍ，０．２Ｈ），５．１０－５．０１（ｍ，０．８Ｈ），４．２５－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９９－２．９５（ｍ，４Ｈ），２．４０－１．６２（ｍ，１０Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５１：（Ｒ）－Ｎ－（（５，５－ジフルオロ－１－（５－メチル－２－（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）イソニコチノイル）ピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミド（７２）
工程１：（Ｒ）－（（１－（２－ブロモ－５－メチルイソニコチノイル）－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７３）
実施例４９における化合物６５と類似の合成方法を用いて、（Ｒ）－（（１－（２－ブロモ－５－メチルイソニコチノイル）－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（Ｒ）－（（５，５－ジフルオロ－１－（５－メチル－２－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）イソニコチノイル）ピペリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７４）
実施例４９における化合物６６と類似の合成方法を用いて、（Ｒ）－（（５，５－ジフルオロ－１－（５－メチル－２－（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）イソニコチノイル）ピペリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．０６（ｔ，Ｊ＝２４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３３－８．１６（ｍ，２Ｈ），７．８６－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１２－６．８１（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝６７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２４－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．３２－１．６４（ｍ，７Ｈ），１．４９－１．１１（ｍ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：（Ｒ）－（２－（アミノメチル）－５，５－ジフルオロピペリジン－１－イル）（５－メチル－２－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－４－イル）メチルケトン（７５）
実施例４９における化合物６７と類似の合成方法を用いて、（Ｒ）－（２－（アミノメチル）－５，５－ジフルオロピペリジン－１－イル）（５－メチル－２－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－４－イル）メチルケトンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：（Ｒ）－Ｎ－（（５，５－ジフルオロ－１－（５－メチル－２－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）イソニコチノイル）ピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミド（７２）
実施例４９における化合物６４と類似の合成方法を用いて、（Ｒ）－Ｎ－（（５，５－ジフルオロ－１－（５－メチル－２－（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）イソニコチノイル）ピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１２（ｓ，０．４Ｈ），１０．０７（ｓ，０．６Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２３－７．９１（ｍ，２Ｈ），７．８３－７．４３（ｍ，２Ｈ），６．８８－６．８５（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｄｔ，Ｊ＝５０．４，９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．３８（ｍ，３Ｈ），３．２８－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．３６－１．８０（ｍ，７Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５２：（Ｒ）－Ｎ－（（５，５－ジフルオロ－１－（５－メチル－２－（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミド（７６）
工程１：（Ｒ）－（（１－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－カルボニル）－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７７）
実施例４９における化合物６５と類似の合成方法を用いて、（Ｒ）－（（１－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－カルボニル）－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（Ｒ）－（（５，５－ジフルオロ－１－（５－メチル－２－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７８）
実施例４９における化合物６６と類似の合成方法を用いて、（Ｒ）－（（５，５－ジフルオロ－１－（２－メチル－５－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ベンゾイル）ピペリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ８．５０（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３７－８．２９（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｓ，０．５Ｈ），５．０６－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｔ，Ｊ＝４，０．５Ｈ），３．７５（ｓ，１Ｈ），３．６７－３．１６（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．１８－１．７３（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：（Ｒ）－（２－（アミノメチル）－５，５－ジフルオロピペリジン－１－イル）（５－メチル－２－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）メチルケトン（７９）
実施例４９における化合物６７と類似の合成方法を用いて、（Ｒ）－（２－（アミノメチル）－５，５－ジフルオロピペリジン－１－イル）（５－メチル－２－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）メチルケトンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：（Ｒ）－Ｎ－（（５，５－ジフルオロ－１－（５－メチル－２－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミド（７６）
実施例４９における化合物６４と類似の合成方法を用いて、（Ｒ）－Ｎ－（（５，５－ジフルオロ－１－（５－メチル－２－（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４３（ｓ，０．８Ｈ），１０．４０（ｓ，０．２Ｈ），８．６１（ｓ，０．８Ｈ），８．５８（ｓ，０．２Ｈ），８．４０－８．３６（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｓ，０．３Ｈ），８．２５－８．２２（ｍ，０．７Ｈ），８．１３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，０．３Ｈ），７．９３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，０．７Ｈ），７．０１－６．９６（ｍ，１Ｈ），４．８３－４．７５（ｍ，０．４Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，０．６Ｈ），３．７６－３．３７（ｍ，４Ｈ），３．２５－３．１８（ｍ，１Ｈ），２．３５－１．７９（ｍ，７Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５３：（Ｒ）－Ｎ－（（５，５－ジフルオロ－１－（６－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミド（８０）
工程１：（Ｒ）－（（１－（６－クロロピリジン－２－カルボニル）－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８１）
実施例４９における化合物６５と類似の合成方法を用いて、（Ｒ）－（（１－（６－クロロピリジン－２－カルボニル）－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（Ｒ）－（（５，５－ジフルオロ－１－（６－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８２）
実施例４９における化合物６６と類似の合成方法を用いて、（Ｒ）－（（５，５－ジフルオロ－１－（６－（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：（Ｒ）－（２－（アミノメチル）－５，５－ジフルオロピペリジン－１－イル）（６－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）メチルケトン（８３）
実施例４９における化合物６７と類似の合成方法を用いて、（Ｒ）－（２－（アミノメチル）－５，５－ジフルオロピペリジン－１－イル）（６－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）メチルケトンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：（Ｒ）－Ｎ－（（５，５－ジフルオロ－１－（６－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミド（８０）
実施例４９における化合物６４と類似の合成方法を用いて、（Ｒ）－Ｎ－（（５，５－ジフルオロ－１－（６－（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２７（ｓ，０．２Ｈ），１０．２３（ｓ，０．８Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１５－７．７８（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．３Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．７Ｈ），７．０２－６．８９（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｓ，０．３Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，０．７Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．７７－３．３６（ｍ，３Ｈ），３．１４（ｄｔ，Ｊ＝１３．１，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３３－１．８３（ｍ，４Ｈ），１．７４－１．６９（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５４：（Ｒ）－Ｎ－（（１－（３－クロロ－６－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－カルボニル）－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミド（８４）
工程１：（Ｒ）－（（１－（３，６－ジクロロピリジン－２－カルボニル）－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８５）
実施例４９における化合物６５と類似の合成方法を用いて、（Ｒ）－（（１－（３，６－ジクロロピリジン－２－カルボニル）－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（Ｒ）－（２－（アミノメチル）－５，５－ジフルオロピペリジン－１－イル）（３，６－ジクロロピリジン－２－イル）メチルケトン（８６）
攪拌下、（Ｒ）－（（１－（３，６－ジクロロピリジン－２－カルボニル）－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２ｇ、４７１．４０μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、氷水浴温度でＨＣｌのＥＡ（４Ｍ、２ｍＬ、１６．９７ｅｑ．）溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。溶媒を真空蒸発により除去し、標題化合物（１４０ｍｇ、９１．６％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：（Ｒ）－Ｎ－（（１－（３，６－ジクロロピリジン－２－カルボニル）－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミド（８７）
撹拌下、ＣＨ３ＣＯＯＨ（２７．７９ｍｇ、４６２．７４μｍｏｌ、１．５ｅｑ．）、ＨＡＴＵ（１７５．９５ｍｇ、４６２．７４μｍｏｌ、１．５ｅｑ．）、ＤＩＰＥＡ（１１９．６１ｍｇ、９２５．４９μｍｏｌ、３．０ｅｑ．）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、室温で（Ｒ）－（２－（アミノメチル）－５，５－ジフルオロピペリジン－１－イル）（３，６－ジクロロピリジン－２－イル）メチルケトン（１００．００ｍｇ、３０８．５０μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を滴下し、反応混合物を室温で２ｈ攪拌した。混合物を塩水で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製（ＭｅＣＮ／水＝３０％）し、標題化合物（１０．５ｍｇ、６４．０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：（Ｒ）－Ｎ－（（１－（３－クロロ－６－（（４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－カルボニル）－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミド（８４）
（Ｒ）－Ｎ－（（１－（３，６－ジクロロピリジン－２－カルボニル）－５，５－ジフルオロピペリジン－２－イル）メチル）アセトアミド（７０．００ｍｇ、１９１．１６μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－アミン（３７．４５ｍｇ、２１０．２７μｍｏｌ、１．１ｅｑ．）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８．７６ｍｇ、９．５６μｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）、ＢＩＮＡＰ（１１．９０ｍｇ、１９．１２μｍｏｌ、０．１ｅｑ．）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２４．５７ｍｇ、３８２．３２μｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を１，４－ジオキサン（３．０ｍＬ）に懸濁させ、得られた混合物を窒素雰囲気下で９０℃に加熱して３時間反応させた。カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｒｅｎｉｎｇ Ｆｌａｓｈ １０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ｎ－Ｈｅｐ＝１００％）により反応溶液を精製した後、逆相カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／水＝６０％）を行い、標題化合物（５３ｍｇ、５４．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４５（ｓ，０．２Ｈ），１０．３９（ｓ，０．８Ｈ），８．３７－８．３５（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，０．３Ｈ），７．９１－７．８６（ｍ，１．７Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，０．３Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，０．７Ｈ），６．９６－６．９２（ｍ，１Ｈ），４．８３－４．７５（ｍ，０．３Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，０．７Ｈ），３．７７－３．３８（ｍ，３Ｈ），３．３０－３．２８（ｍ，１Ｈ），２．３６－１．７８（ｍ，４Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
生物学的評価
実験例１ ＣＤＫ９、２、７、１キナーゼ活性阻害測定
ＣＤＫ９キナーゼは自社製または市販で入手できる。ＣＤＫ１、２、７はいずれもＣａｒｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃから購入された。ＡＤＰ－ＧｌｏＴＭキットはＰｒｏｍｅｇａ ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから購入された。ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、Ｔｗｅｅｎ－２０、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ ａｌｂｕｍｉｎ（ＢＳＡ）およびＴｒｉｓ塩基は、得られる最高純度レベルでＳｉｇｍａから得られる。
ＣＤＫ阻害測定の一般的な手順：測定は５０μＭのＤＴＴ、０．１％ＢＳＡ、４０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ＝７．５、２０ｍＭのＭｇＣｌ２からなる緩衝液中で行った。ＤＭＳＯに溶解した化合物とＣＤＫ酵素を緩衝液で希釈し、１μＬ５％ＤＭＳＯの化合物溶液と２μＬのＣＤＫ酵素溶液を白色低体積３８４ウェル微量滴定板に添加し、室温で２０分間インキュベートした。Ｕｌｔｒａ ｐｕｒｅ ＡＴＰ、基質ポリペプチド（ジェンスクリプト・バイオテクノロジー株式会社から購入）を一緒に緩衝液に希釈し、化合物と酵素の混合溶液に加え、ウェルごとに２μＬを加え、室温で２時間インキュベートした。異なるＣＤＫ酵素に対応する基質およびＡＴＰ反応濃度を表１に示す。
反応終了後、反応ウェルごとに５μＬのＡＤＰ－ＧｌｏＴＭ試薬を加え、室温で４０分間インキュベートした後、反応ウェルごとにさらに１０μＬ検査試薬を加え、室温で３０分間インキュベートした。Ｔｅｃａｎ（Ｍａｎｎｅｄｏｒｆ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）多機能プレートリーダーＳｐａｒｋを用いてリードプレートを行い、化学発光Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ値を検出した。阻害剤のＩＣ５０値は、Ｐｒｉｓｍ ７（Ｌａ Ｊｏｌｌａ，１５ＣＡ）を用いてＳ字用量反応曲線に阻害剤濃度に対する化学発光強度比をフィッティングすることにより得られた。
本出願の代表的な化合物のＣＤＫ９、２、７、１キナーゼ活性阻害測定ＩＣ５０値を表２に示す。
その結果、本出願の代表的な化合物はＣＤＫ９のキナーゼ活性を効果的に阻害でき、ＩＣ５０は臨床候補化合物に相当することが明らかになった。同時に、本出願の代表的な化合物は重要な細胞周期制御キナーゼＣＤＫ１と２に対する阻害活性が参照臨床候補化合物よりはるかに低く、良好な選択性を示し、一部の化合物は数千倍の選択性に達した。
実験例２ 腫瘍細胞増殖阻害試験
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞系、ＭＯＬＭ－１３は南京科佰生物科学技術有限公司から購入された。ＲＰＭＩ１６４０培地、ペニシリン－ストレプトマイシン液体は、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ，ＵＳＡ）から購入された。認証されたウシ胎児血清（ＦＢＳ）は、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ（Ｉｓｒａｅｌ）から購入された。コーニング３８４ウェル細胞培養プレートはＣＯＲＮＩＮＧ（ＵＳＡ）から購入された。Ｃｅｌｌ－Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（登録商標）は、Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（マディソン、ＷＩ、ＵＳＡ）から購入された。
ＭＯＬＭ－１３細胞増殖に対する合成化合物の阻害能力を評価するために、指数関数的に増加したＭＯＬＭ－１３細胞を、２０％ウシ血清と１％ペニシリン－ストレプトマイシン液体を含むＲＰＭＩ１６４０培地に接種し、密度は５０００００ｃｅｌｌ／ｍＬ、３８４ウェルプレート、１ウェル当たり２０μＬとし、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベータに一晩放置した。化合物粉末をＤＭＳＯに溶解し、濃度２ｍＭの貯蔵母液を調製し、さらに１２個の３倍勾配濃度の希釈液を調製した。１μＬ勾配希釈ＤＭＳＯ溶液を９９μＬ細胞培地（測定中の化合物の最終・最高濃度は１０μＭであり、ＤＭＳＯの最終濃度は０．５％であった）に添加した。培地中の２０μＬ化合物溶液を３８４プレートの各細胞敷設試験ウェルに勾配に従って加えた。化合物溶液を添加した後、３８４ウェルプレートを３７℃、５％ＣＯ２インキュベータ中で１６時間インキュベートした。Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、ＵＳＡ）のＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ検出キットを用いて、試験ウェルに存在するＡＴＰを定量的に測定し、細胞の活力を測定した。２０分間のインキュベーション後、Ｔｅｃａｎ社のＳｐａｒｋ多機能プレートリーダーを用いて化学発光手順で読み取りを行った。Ｐｒｉｓｍ ７（Ｌａ Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）でＳ字用量反応モデル（可変勾配、４つのパラメータ）を用いて、細胞生存率を５０％阻害する化合物の濃度（ＩＣ５０値）を決定した。
本出願の代表的な化合物のＭＯＬＭ－１３細胞増殖阻害活性阻害測定ＩＣ５０値を表３に示す。
その結果、本出願の代表的な化合物はＭＯＬＭ－１３細胞増殖を効果的に阻害することができ、大部分の代表的な化合物のＩＣ５０は臨床候補化合物ＡＺＤ４５７３に相当し、かつ臨床候補化合物ＢＡＹ１２５１１５２より明らかに優れている。

Claims (18)

  1. 一般式（Ｉ）：
    （ここで、環Ａは１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員のヘテロアリール基であり、
    環Ｂはシクロアルキル基または１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員のヘテロシクロアルキル基であり、
    Ａ１およびＡ２はそれぞれ独立してＣまたはＮから選択され、
    Ｚは、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＨ－または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－から選択され、
    Ｒ１は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、ハロゲン化Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＯＲ４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－ＮＲ４Ｒ５、－ＳＲ４、－Ｓ（Ｏ）Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、または０～３個のヘテロ原子を含む３～１０員の飽和または非飽和環から選択され、前記０～３個のヘテロ原子を含む３～１０員の飽和または非飽和環は、１～３個のＲ４で置換されてもよく、
    Ｒ２は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、ハロゲン化Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＯＲ４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－ＮＲ４Ｒ５、－（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５、－ＳＲ４、－Ｓ（Ｏ）Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ４または－（ＣＨ２）ｎＯＨから選択され、
    Ｒ３は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、ハロゲン化Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＯＲ４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－ＮＲ４Ｒ５、－（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５、－ＳＲ４、－Ｓ（Ｏ）Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ４または－（ＣＨ２）ｎＯＨから選択され、
    各Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、＝Ｏ、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＯＲ６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７、－ＳＲ６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ６、－（ＣＨ２）ｎＯＨまたは－（ＣＨ２）ｎＣＮから選択され、または、Ｒ４およびＲ５は、隣接する原子とともに０～３個のヘテロ原子を含む５～６員の飽和または非飽和環を形成し、ここで、前記０～３個のヘテロ原子を含む５～６員の飽和または非飽和環は、１～３個のＲ６で置換されてもよく、
    各Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、カルボニル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基またはハロゲン化Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基から選択され、そして、
    各ｍおよびｎは、それぞれ独立して０、１、２、または３から選択される）で表される化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、あるいはその薬学的に許容される塩である、化合物。
  2. 前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、一般式（Ｉａ）で表される化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、あるいはその薬学的に許容される塩である、
    （ここで、環Ｂ、Ａ１、Ａ２、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎは、請求項１のように定義される）、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、一般式（Ｉｂ）で表される化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、あるいはその薬学的に許容される塩である、
    （ここで、環Ｂ、Ａ１、Ａ２、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎは、請求項１のように定義される）、請求項１に記載の化合物。
  4. 前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、一般式（Ｉｃ）で表される化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、あるいはその薬学的に許容される塩である、
    （ここで、Ａ１、Ａ２、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎは、請求項１のように定義される）、請求項１に記載の化合物。
  5. 一般式（Ｉｃ）で表される化合物である、
    （ここで、Ａ１およびＡ２はそれぞれ独立してＣまたはＮから選択され、
    Ｚは－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２－または－ＮＨ－から選択され、
    Ｒ１は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＯＲ４、または０～３個のヘテロ原子を含む３～１０員の飽和または非飽和環から選択され、
    Ｒ２は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４または－ＯＲ４から選択され、
    Ｒ３は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＯＲ４、－ＮＲ４Ｒ５または－（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５から選択され、
    各Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＯＲ６または－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ６から選択され、または、Ｒ４およびＲ５は、隣接する原子とともに０～３個のヘテロ原子を含む５～６員の飽和または非飽和環を形成し、ここで、前記０～３個のヘテロ原子を含む５～６員の飽和または非飽和環は、１～３個のＲ６で置換されてもよく、
    各Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、カルボニル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基またはハロゲン化Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基から選択され、そして、
    各ｎは独立して０、１、２、または３から選択される）、請求項４に記載の化合物。
  6. 前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、一般式（Ｉｄ）で表される化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、あるいはその薬学的に許容される塩である、
    （ここで、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、請求項１のように定義される）、請求項１に記載の化合物。
  7. 一般式（Ｉｄ）で表される化合物である、
    （ここで、Ｚは－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２－または－ＮＨ－から選択され、
    Ｒ１は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＯＲ４、または０～３個のヘテロ原子を含む３～１０員の飽和または非飽和環から選択され、
    Ｒ２は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４または－ＯＲ４から選択され、
    Ｒ３は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、シアノ基、ニトロ基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＯＲ４、－ＮＲ４Ｒ５または－（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５から選択され、
    各Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＯＲ６または－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ６から選択され、または、Ｒ４およびＲ５は、隣接する原子とともに０～３個のヘテロ原子を含む５～６員の飽和または非飽和環を形成し、ここで、前記０～３個のヘテロ原子を含む５～６員の飽和または非飽和環は、１～３個のＲ６で置換されてもよく、
    各Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、カルボニル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基またはハロゲン化Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基から選択され、そして、
    各ｎは独立して０、１、２、または３から選択される）、請求項６に記載の化合物。
  8. 前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、一般式（Ｉｅ）で表される化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、あるいはその薬学的に許容される塩である、
    （ここで、Ｒ１とＲ３は、請求項１のように定義される）、請求項１に記載の化合物。
  9. 前記一般式（Ｉ）で表される化合物である、（ここで、Ｒ１は、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、モノフルオロメチル基、メチル基、メトキシ基またはエトキシ基から選択される）、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. 前記一般式（Ｉ）で表される化合物である、（Ｒ３はハロゲン、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３または－ＣＨ２ＮＨ２から選択される）、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
  11. 前記一般式（Ｉ）で表される化合物であって、
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  12. 前記一般式（Ｉ）で表される化合物であって、
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  13. 請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩の、ＣＤＫによって媒介される疾患薬の製造における使用。
  14. 前記ＣＤＫによって媒介される疾患は、ＣＤＫ９によって媒介される疾患である、請求項１３に記載の使用。
  15. 前記ＣＤＫによって媒介される疾患は、癌、心血管疾患、炎症性疾患、神経変性疾患またはウイルス性疾患である、請求項１３に記載の使用。
  16. 前記ＣＤＫによって媒介される疾患は、癌である、請求項１３に記載の使用。
  17. 前記癌は白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、肺癌、前立腺癌、頭頸癌、乳癌、膵臓癌、結腸直腸癌またはメラノーマである、請求項１６に記載の使用。
  18. 治療有効量の請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
JP2023507896A 2020-08-07 2021-08-06 Ｃｄｋ９阻害剤およびその使用 Active JP7537002B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010789162 2020-08-07
CN202010789162.3 2020-08-07
PCT/CN2021/111073 WO2022028556A1 (zh) 2020-08-07 2021-08-06 Cdk9抑制剂及其用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2023537586A true JP2023537586A (ja) 2023-09-04
JP7537002B2 JP7537002B2 (ja) 2024-08-20

Family

ID=80117061

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023507896A Active JP7537002B2 (ja) 2020-08-07 2021-08-06 Ｃｄｋ９阻害剤およびその使用

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20230271942A1 (ja)
EP (1) EP4194450A1 (ja)
JP (1) JP7537002B2 (ja)
KR (1) KR20230038740A (ja)
CN (1) CN115843296B (ja)
AU (1) AU2021323245B2 (ja)
CA (1) CA3188521A1 (ja)
WO (1) WO2022028556A1 (ja)

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008542219A (ja) 2005-05-25 2008-11-27 インゲニウム ファーマシューティカルズ ジーエムビーエイチ 疼痛処置法
GB0520958D0 (en) 2005-10-14 2005-11-23 Cyclacel Ltd Compound
JP2010514689A (ja) 2006-12-22 2010-05-06 ノバルティス アーゲー 癌、炎症およびウイルス感染症の処置のためのｃｄｋ阻害剤としてのヘテロアリール−ヘテロアリール化合物
GB0805477D0 (en) 2008-03-26 2008-04-30 Univ Nottingham Pyrimidines triazines and their use as pharmaceutical agents
WO2012117059A1 (en) * 2011-03-02 2012-09-07 Lead Discovery Center Gmbh Pharmaceutically active disubstituted pyridine derivatives
US20140303163A1 (en) 2011-03-24 2014-10-09 Ying Luo Use of kinase inhibitors in preventing and treating inflammatory disorder
DK2887943T3 (en) * 2012-08-23 2018-03-12 Virostatics Srl HIS UNKNOWN 4,6-DISUBSTITUTED AMINOPYRIMIDINE DERIVATIVES
AU2013341185B2 (en) 2012-11-08 2017-07-13 Bristol-Myers Squibb Company Alkyl-amide-substituted pyridyl compounds useful as modulators of IL-12, IL-23 and/or IFNalpha responses
AU2016286200B2 (en) 2015-06-29 2018-10-04 Astrazeneca Ab Polycyclic amide derivatives as CDK9 inhibitors
GB201702603D0 (en) 2017-02-17 2017-04-05 Galápagos Nv Novel compositions and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders
WO2019154177A1 (zh) * 2018-02-12 2019-08-15 恩瑞生物医药科技（上海）有限公司 嘧啶类化合物、其制备方法及其医药用途

Also Published As

Publication number Publication date
KR20230038740A (ko) 2023-03-21
US20230271942A1 (en) 2023-08-31
CN115843296A (zh) 2023-03-24
JP7537002B2 (ja) 2024-08-20
AU2021323245B2 (en) 2024-02-15
WO2022028556A1 (zh) 2022-02-10
CN115843296B (zh) 2024-03-08
CA3188521A1 (en) 2022-02-10
AU2021323245A1 (en) 2023-03-02
EP4194450A1 (en) 2023-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3231798B1 (en) Thiazole intermediates useful in the preparation of raf kinase inhibitors
JP6267231B2 (ja) カゼインキナーゼ１δ／ε阻害剤としての新規な置換イミダゾール
ES2781867T3 (es) 4-Azaindoles sustituidos y su utilización como moduladores del receptor GluN2B
JP5940148B2 (ja) 新規Ｓｙｋ阻害剤としての置換ピリドピラジン
JP6564406B2 (ja) カゼインキナーゼ１デルタ／イプシロン阻害剤としてのイミダゾ−ピリダジン誘導体
JP2016518316A (ja) Ｍｋ２阻害剤およびそれらの使用
AU2012284540B2 (en) TRPV4 antagonists
JP5780954B2 (ja) ヒスタミンｈ３受容体アンタゴニストとしてのアゼチジン類及びシクロブタン類
EP2552922A1 (en) Substituted pyrrolotriazines as protein kinase inhibitors
KR20160058188A (ko) Ｂｔｋ의 치환된 니코틴이미드 저해제 및 그의 제조 방법 및 암, 염증 및 자가면역 질환에의 용도
JP6283688B2 (ja) カゼインキナーゼ１ｄ／ｅ阻害剤としての新規なピラゾール置換のイミダゾピラジン
CN107793399A (zh) Cdk4/6抑制剂及其制备方法和应用
KR20200013718A (ko) 바닌 억제제로서의 헤테로방향족 화합물
TW202023550A (zh) 作為vanin抑制劑之雜芳族化合物
JP7537002B2 (ja) Ｃｄｋ９阻害剤およびその使用
TW202214634A (zh) 雜環化合物及其衍生物
KR20210108433A (ko) 티에노피리디논 화합물
KR20240150419A (ko) 아릴설폰아미드 화합물

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20230213

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20240118

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20240206

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20240507

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240510

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20240709

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20240807

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7537002

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150