JP2023537586A - Cdk9阻害剤およびその使用 - Google Patents

Cdk9阻害剤およびその使用 Download PDF

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Abstract

本出願は、式(I)の化合物またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはその薬学的に許容される塩、およびCDK9によって媒介される疾患薬の製造におけるその使用を提供する。【化1】JPEG2023537586000144.jpg5984

Description

本出願は化学医薬分野に属し、具体的にはCDK9阻害剤およびその使用に関する。
サイクリン依存性タンパク質キナーゼ(CDK)は、様々な細胞周期タンパク質サブユニットに関連するセリン-トレオニンタンパク質キナーゼである。現在20種類を超えるCDKキナーゼファミリーのメンバーがあり、ここで、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、およびCDK6は細胞周期制御因子と考えられ、CDK7、CDK8、CDK9、およびCDK11は転写制御因子と考えられる。そのため、CDKは細胞周期制御、アポトーシス、ニューロン生理学、分化および転写の制御など多くの重要な生理過程に関与している。大量の研究証拠により、CDKは癌、心血管疾患、炎症性疾病、神経変性疾病およびウイルス性疾病を含む様々な疾病の発生と発展過程において重要な役割を果たしており、したがって、これらの関連疾病に対する革新薬物の研究開発に非常に有効な薬物標的にもなっている。
サイクリン依存性タンパク質キナーゼ9(CDK9)は陽性転写伸長因子(P-TEFb)の組成に参与し、RNA転写制御過程において重要な役割を果たす。特に細胞内半減期が短く、急速に分解するタンパク質については、CDK9キナーゼ活性の阻害によりこれらのタンパク質の合成に必要な遺伝子転写を阻害し、さらにこれらのタンパク質の細胞内発現レベルを低下させる目的を達成する。その中に、重要な発癌遺伝子cMYCと重要なアポトーシス阻害遺伝子Mcl-1が含まれている。この2種類の遺伝子が発現するcMYC発癌性タンパク質とMcl-1アポトーシス耐性タンパク質は多種の腫瘍細胞の生存と増殖に重要な促進作用を果たしているため、CDK9はすでに注目されている癌治療の重要な標的となっている。
初期、CDK阻害剤の研究は主に非選択性CDK阻害剤の研究と開発であるが(「中国薬科大学学報」2017,2,233-241)、非選択的な阻害剤は一般的に第一種類の細胞周期制御CDKキナーゼに対して強い阻害作用を有し、さらに非腫瘍細胞の正常分裂に対して明らかな阻害作用を産生し、臨床研究において大きな毒性があり、副作用が発生しやすい。そのため、毒性と副作用の低減のために、より良い選択性とより良い薬物形成性を有するように、選択的なCDK阻害剤の研究を行う必要がある。
現在、2つのCDK9選択性薬物は臨床研究段階にある。1つはアストラゼネカ社のAZD4573(WO2017001354A1)であって、臨床1期にあり、血液腫瘍に対する臨床研究(NCT03263637)である。もう1つはバイエル社のBAY 1251152であって、同様に臨床1期にあり、血液腫瘍(NCT02745743)と固形腫瘍(NCT02635672)に対する臨床研究である。
CDK9選択的な阻害剤は、良好な活性と選択性を有する候補化合物を提供するために、より多くの研究を必要とする。
本出願は、CDK9選択的な阻害剤として有用な化合物、およびCDK9によって媒介される関連疾患を予防または治療するための医薬品の製造における使用を開示している。
一方面、本出願は、一般式(I)で表される化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、あるいはその薬学的に許容される塩を提供する。
(ここで、環Aは1~3個のヘテロ原子を含む5~10員のヘテロアリール基である。環Bはシクロアルキル基または1~3個のヘテロ原子を含む5~10員のヘテロシクロアルキル基である。AおよびAはそれぞれ独立してCまたはNから選択される。Zは、-C(O)-、-CH-、-S(O)-、-NH-または-C(O)NH-から選択される。Rは、水素、C-Cアルキル基、C-Cアルケニル基、C-Cアルキニル基、ハロゲン化C-Cアルキル基、ハロゲン化C-Cアルケニル基、ハロゲン化C-Cアルキニル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、-C(O)NR、-C(O)R、-C(O)OR、-OR、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR、-NR、-SR、-S(O)R、-S(O)、-(CHOH、または0~3個のヘテロ原子を含む3~10員の飽和または非飽和環から選択され、前記0~3個のヘテロ原子を含む3~10員の飽和または非飽和環は、1~3個のRで置換されてもよい。Rは、水素、C-Cアルキル基、C-Cアルケニル基、C-Cアルキニル基、ハロゲン化C-Cアルキル基、ハロゲン化C-Cアルケニル基、ハロゲン化C-Cアルキニル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、-C(O)NR、-C(O)R、-C(O)OR、-OR、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR、-NR、-(CHNR、-SR、-S(O)R、-S(O)または-(CHOHから選択される。Rは、水素、C-Cアルキル基、C-Cアルケニル基、C-Cアルキニル基、ハロゲン化C-Cアルキル基、ハロゲン化C-Cアルケニル基、ハロゲン化C-Cアルキニル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、-C(O)NR、-C(O)R、-C(O)OR、-OR、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR、-NR、-(CHNR、-SR、-S(O)R、-S(O)または-(CHOHから選択される。各RおよびRは、それぞれ独立して、水素、C-Cアルキル基、ハロゲン化C-Cアルキル基、C-Cシクロアルキル基、ハロゲン化C-Cシクロアルキル基、C-Cヘテロシクロアルキル基、ハロゲン化C-Cヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、=O、-(CHC(O)NR、-C(O)R、-C(O)OR、-OR、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR、-(CHNR、-SR、-S(O)R、-(CHS(O)、-(CHOHまたは-(CHCNから選択され、または、RおよびRは、隣接する原子とともに0~3個のヘテロ原子を含む5~6員の飽和または非飽和環を形成し、ここで、前記0~3個のヘテロ原子を含む5~6員の飽和または非飽和環は、1~3個のRで置換されてもよい。各RおよびRは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、カルボニル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、C-Cアルキル基、ハロゲン化C-Cアルキル基、C-Cシクロアルキル基またはハロゲン化C-Cシクロアルキル基から選択され、そして、各mおよびnは、それぞれ独立して0、1、2、または3から選択される。)
いくつかの実施形態では、一般式(I)で表される化合物は、一般式(Ia)で表される化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、あるいはその薬学的に許容される塩である。
(ここで、環B、A、A、Z、R、R、R、m、nは、前述のように定義される。)
別の実施形態では、一般式(I)で表される化合物は、一般式(Ib)で表される化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、あるいはその薬学的に許容される塩である。
(ここで、環B、A、A、Z、R、R、R、nは、前述のように定義される。)
別の実施形態では、一般式(I)で表される化合物は、一般式(Ic)で表される化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、あるいはその薬学的に許容される塩である。
(ただし、A、A、Z、R、R、Rおよびnは、前述のように定義される。好ましくは、AおよびAはそれぞれ独立してCまたはNから選択され、Zは-C(O)-、-CH-または-NH-から選択され、Rは、水素、C-Cアルキル基、ハロゲン化C-Cアルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、-C(O)NR、-C(O)OR、-OR、または0~3個のヘテロ原子を含む3~10員の飽和または非飽和環から選択され(非限定的な例として、0~3個のヘテロ原子を含む3~10員の飽和または非飽和環は
であってもよい)、Rは、水素、C-Cアルキル基、ハロゲン化C-Cアルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、-C(O)NR、-C(O)R、-C(O)ORまたは-ORから選択され、Rは、水素、C-Cアルキル基、ハロゲン化C-Cアルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、-C(O)NR、-C(O)R、-C(O)OR、-OR、-NRまたは-(CHNRから選択され、各RおよびRは、それぞれ独立して、水素、C-Cアルキル基、ハロゲン化C-Cアルキル基、C-Cシクロアルキル基、ハロゲン化C-Cシクロアルキル基、C-Cヘテロシクロアルキル基、ハロゲン化C-Cヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、-C(O)R、-C(O)OR、-ORまたは-(CHS(O)から選択され、または、RおよびRは、隣接する原子とともに0~3個のヘテロ原子を含む5~6員の飽和または非飽和環を形成し、ここで、前記0~3個のヘテロ原子を含む5~6員の飽和または非飽和環は、1~3個のRで置換されてもよく(非限定的な例として、RおよびRは、隣接する原子とともに形成する0~3個のヘテロ原子を含む5~6員の飽和または非飽和環は
であってもよい)、各RおよびRは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、カルボニル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、C-Cアルキル基、ハロゲン化C-Cアルキル基、C-Cシクロアルキル基またはハロゲン化C-Cシクロアルキル基から選択され、そして、各nは独立して0、1、2、または3から選択される。)
別の実施形態では、一般式(I)で表される化合物は、一般式(Id)で表される化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、あるいはその薬学的に許容される塩である。
(ただし、Z、R、RおよびRは、前述のように定義される。好ましくは、Zは-C(O)-、-CH-または-NH-から選択され、Rは、水素、C-Cアルキル基、ハロゲン化C-Cアルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、-C(O)NR、-C(O)OR、-OR、または0~3個のヘテロ原子を含む3~10員の飽和または非飽和環から選択され(非限定的な例として、0~3個のヘテロ原子を含む3~10員の飽和または非飽和環は
であってもよい)、Rは、水素、C-Cアルキル基、ハロゲン化C-Cアルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、-C(O)NR、-C(O)R、-C(O)ORまたは-ORから選択され、Rは、水素、C-Cアルキル基、ハロゲン化C-Cアルキル基、シアノ基、ニトロ基、-C(O)NR、-C(O)R、-C(O)OR、-OR、-NRまたは-(CHNRから選択され、各RおよびRは、それぞれ独立して、水素、C-Cアルキル基、ハロゲン化C-Cアルキル基、C-Cシクロアルキル基、ハロゲン化C-Cシクロアルキル基、C-Cヘテロシクロアルキル基、ハロゲン化C-Cヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、-C(O)R、-C(O)OR、-ORまたは-(CHS(O)から選択され、または、RおよびRは、隣接する原子とともに0~3個のヘテロ原子を含む5~6員の飽和または非飽和環を形成し、前記0~3個のヘテロ原子を含む5~6員の飽和または非飽和環は、1~3個のRで置換されてもよく(非限定的な例として、RおよびRは、隣接する原子とともに形成する0~3個のヘテロ原子を含む5~6員の飽和または非飽和環は
であってもよい)、各RおよびRは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、カルボニル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、C-Cアルキル基、ハロゲン化C-Cアルキル基、C-Cシクロアルキル基またはハロゲン化C-Cシクロアルキル基から選択され、そして、各nは独立して0、1、2、または3から選択される。)
別の実施形態では、一般式(I)で表される化合物は、一般式(Ie)で表される化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、あるいはその薬学的に許容される塩である。
(ここで、RとRは前述のように定義される。)
別の実施形態では、Rは、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、モノフルオロメチル基、メチル基、メトキシ基またはエトキシ基から選択される。
別の実施形態では、Rはハロゲン、-CHNHC(O)CHまたは-CHNHから選択される。
別の実施形態では、前記一般式(I)で表される化合物は、
から選択される。
別の実施形態では、本出願は前述の化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩の、CDKによって媒介される疾患薬の製造における使用をさらに提供する。
いくつかの実施形態では、前記CDKによって媒介される疾患は、CDK9によって媒介される疾患である。
別の実施形態では、前記CDKによって媒介される疾患は、癌、心血管疾患、炎症性疾患、神経変性疾患またはウイルス性疾患である。
別の実施形態では、前記CDKによって媒介される疾患は癌である。
別の実施形態では、前記癌は白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、肺癌、前立腺癌、頭頸癌、乳癌、膵臓癌、結腸直腸癌またはメラノーマである。
別の実施形態では、本出願は、治療有効量の前記化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物をさらに提供する。
用語:
反対の記述がない限り、明細書および特許請求の範囲で使用される用語は、以下の意味を有する。
「異性体」という用語は、与えられた構造のエナンチオマーの形、ジアステレオマーの形、および幾何(または配座)異性体の形を含む。例えば、本出願は、各非対称中心のRおよびS配置、ZおよびE二重結合異性体、ZおよびE配座異性体、単一立体化学異性体およびエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何(または配座)異性体混合物を含む。
「薬学的に許容される塩」という用語は、その酸付加塩および/またはアルカリ塩などを意味する。酸から形成される好適な酸付加塩は、非毒性塩、例えば塩酸塩/塩化物を形成する。塩基から形成される好適なアルカリ塩は、非毒性塩、例えばカルシウム塩およびナトリウム塩を形成する。また、酸および塩基の半塩、例えば半硫酸塩および半カルシウム塩を形成することもできる。
「治療有効量」という用語は、本出願に係る化合物の以下の量を意味する:(i)特定の疾患、病症または障害を治療する量、(ii)特定の疾患、病症または障害の1つまたは複数の症状を軽減、緩和または除去する量、または(iii)本出願に記載された特定の疾患、病症または障害の1つまたは複数の症状の発作を予防または遅延する量。
「薬学的に許容される担体または賦形剤」という用語は、それを用いて調製される化合物の薬理活性を損なわない非毒性担体、補助材料またはビヒクルを意味する。
「アルキル」という用語は、1~20個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖基、好ましくは1~12個の炭素原子を含むアルキル基、より好ましくは1~6個の炭素原子を含むアルキル基である飽和脂肪族炭化水素基を意味する。1~6個の炭素原子を含む低級アルキル基の非限定的な実施形態としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、sec-ブチル基、n-ペンチル基、1,1-ジメチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、2,2-ジメチルプロピル基、1-エチルプロピル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル基、n-ヘキシル基、1-エチル-2-メチルプロピル基、1,1,2-トリメチルプロピル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2-エチルブチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、4-メチルペンチル基、2,3-ジメチルブチル基などが挙げられる。
「アルコキシ」という用語は、アルキル基が上記で定義されるように、-O-(アルキル)および-O-(非置換シクロアルキル)を意味する。アルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基が挙げられる。
「シクロアルキル」という用語は、飽和または部分不飽和の単環式または多環式環状炭化水素置換基を意味し、シクロアルキル環は3~20個の炭素原子、好ましくは3~12個の炭素原子、より好ましくは3~6個の炭素原子(例えば、3、4、5または6個の炭素原子)、最も好ましくは5~6個の炭素原子を含む。単環シクロアルキル基の非限定的な例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエニル基、シクロオクチル基などが挙げられる。多環シクロアルキル基としては、スピロ環、縮合環、橋かけ環のシクロアルキル基が挙げられる。
「スピロシクロアルキル」という用語は、5~20員の、単環間で1つの炭素原子(スピロ原子と呼ばれる)を共有する多環基を意味し、1つ以上の二重結合を含むことができるが、完全に共役したπ電子系を有する環はない。好ましくは6~14員、より好ましくは7~10員(例えば7、8、9または10員)である。スピロシクロアルキル基は、環と環との間で共有されるスピロ原子の数に応じて、モノスピロシクロアルキル基、ビススピロシクロアルキル基またはポリスピロシクロアルキル基に分けられ、好ましくはモノスピロシクロアルキル基とビススピロシクロアルキル基である。より好ましくは、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員または5員/6員のモノスピロシクロアルキル基である。
「縮合シクロアルキル」という用語は、5~20員の、系中の各環が隣接する一対の炭素原子を系中の他の環と共有する全炭素多環基を意味し、1つ以上の環は1つ以上の二重結合を含んでもよいが、完全に共役したπ電子系を有する環はない。好ましくは6~14員、より好ましくは7~10員である。環数に応じて、二環、三環、四環または多環縮合シクロアルキル基に分けられ、好ましくは二環または三環、より好ましくは5員/5員または5員/6員の二環シクロアルキル基である。
「橋かけシクロアルキル」という用語は5~20員の、任意の2つの環が2つの直接結合していない炭素原子を共有する全炭素多環基を意味し、1つ以上の二重結合を含むことができるが、完全に共役したπ電子系を有する環はない。好ましくは6~14員、より好ましくは7~10員である。環数に応じて、二環、三環、四環または多環橋かけシクロアルキル基に分けられ、好ましくは二環、三環または四環、より好ましくは二環または三環である。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、3~20個の環原子を含む飽和または部分不飽和の単環式または多環式環状炭化水素置換基を意味し、ここで、1つまたは複数の環原子は、窒素、酸素またはS(O)(ここで、mは整数0~2)から選択されるヘテロ原子であるが、-O-O-、-O-S-または-S-S-の環部分を含まず、残りの環原子は炭素である。好ましくは3~12個の環原子を含み、そのうち1~4個はヘテロ原子である。より好ましくは3~8個の環原子を含み、そのうち1~3個はヘテロ原子である。さらに好ましくは、5~6個の環原子を含み、1~2個または1~3個がヘテロ原子である。単環式ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例としては、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチエニル基、ジヒドロイミダゾリル基、ジヒドロフラニル基、ジヒドロピラゾリル基、ジヒドロピロリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ホモピペラジニル基などが挙げられ、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基が好ましい。多環式ヘテロシクロアルキル基としては、スピロ複素環基、縮合複素環基、橋かけ複素環基が挙げられる。
「スピロ複素環基」という用語は、5~20員の、単環間で1つの原子(スピロ原子と称する)を共有する多環複素環基を意味し、1つまたは複数の環原子は窒素、酸素、またはS(O)(ここで、mは整数0~2)から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。1つ以上の二重結合を含むことができるが、完全に共役したπ電子系を有する環はない。好ましくは6~14員、より好ましくは7~10員である。スピロ複素環基は、環と環との間で共有されるスピロ原子の数に応じて、モノスピロ複素環基、ビススピロ複素環基またはポリスピロ複素環基に分けられ、好ましくはモノスピロ複素環基とビススピロ複素環基である。より好ましくは、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員または5員/6員のモノスピロ複素環基である。
「縮合複素環基」という用語は、5~20員の、系中の各環が系中の他の環と隣接する一対の原子を共有する多環複素環基であり、1つ以上の環は1つ以上の二重結合を含むことができるが、完全に共役したπ電子系を有する環はなく、1つ以上の環原子は窒素、酸素またはS(O)(ここで、mは整数0~2)から選ばれるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。好ましくは6~14員、より好ましくは7~10員である。環数に応じて、二環、三環、四環または多環縮合複素環基に分けられ、好ましくは二環または三環、より好ましくは5員/5員または5員/6員の二環縮合複素環基である。
「橋かけ複素環基」という用語は5~14員の、任意の2つの環が直接結合していない2つの原子を共有する多環複素環基であり、1つ以上の二重結合を含んでもよいが、完全に共役したπ電子系を有する1つの環はなく、1つ以上の環原子は窒素、酸素、またはS(O)(ここで、mは整数0~2)から選ばれるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。好ましくは6~14員、より好ましくは7~10員である。環数に応じて、二環、三環、四環または多環橋かけ複素環基に分けられ、好ましくは二環、三環または四環、より好ましくは二環または三環である。
「アリール」という用語は、共役π電子系を有する6~14員、好ましくは6~10員の全炭素単環または縮合多環(すなわち隣接する炭素原子対を共有する環)基、例えばフェニル基およびナフチル基を意味する。
「ヘテロアリール」という用語は、1~4個のヘテロ原子、5~14個の環原子を含むヘテロ芳香族系を意味し、ヘテロ原子は酸素、硫黄、窒素から選択される。ヘテロアリール基は、1~3個のヘテロ原子を含む5~10員であることが好ましく、より好ましくは1~2個のヘテロ原子を含む5員または6員であり、好ましくは、例えば、イミダゾリル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、ピロリル基、テトラゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、チアジアゾール基、ピラジル基、ピリダジニル基等が挙げられる。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、ヒドロキシル基で置換されたアルキル基を意味し、アルキル基は上記で定義されている。
「ハロゲン化アルキル」という用語は、アルキル基が1つ以上のハロゲンで置換されていることを意味し、アルキル基は上記で定義されている。
「ハロゲン化アルコキシ」という用語は、アルコキシ基が1つ以上のハロゲンで置換されていることを意味し、アルコキシ基は上記で定義されている。
「重水素化アルキル」という用語は、アルキル基が1つ以上の重水素原子で置換されていることを意味し、アルキル基は上記で定義されている。
「重水素化アルコキシ」という用語は、アルコキシ基が1つ以上の重水素原子で置換されていることを意味し、アルコキシ基は上記で定義されている。
「シクロアルキルアルキル」という用語は、アルキル基が1つ以上のシクロアルキル基で置換されていることを意味し、シクロアルキル基およびアルキル基は上記で定義されている。
「シクロアルキルオキシ」という用語は、-O-シクロアルキル基を意味し、シクロアルキル基は上記で定義されている。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、アルキル基が1つ以上のヘテロシクロ基で置換されていることを意味し、ヘテロシクロ基およびアルキル基は上記で定義されている。
「アリールアルキル」という用語は、アルキル基が1つまたは複数のアリール基で置換されていることを意味し、アリール基およびアルキル基は上記で定義されている。
「ヒドロキシル」という用語は-OH基を意味する。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
「アミノ」という用語は-NHを意味する。
「シアノ」という用語は-CNを意味する。
「ニトロ」という用語は-NOを意味する。
「カルボキシル基」という用語は、-C(O)OHを意味する。
実施例1:(R)-N-((1-(6-((4-シアノピリジン-2-イル)アミノ)-3-メチルピリジン-2-カルボニル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミド(1)
工程1:(R)-((1-(6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-カルボニル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル(2)
攪拌下、6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-カルボン酸(2.16g、10.00mmol、1eq.)をDCM(50mL)に溶解し、氷水浴温度でDIPEA(6.46g、49.99mmol、5eq.)とHATU(5.70g、15.00mmol、1.5eq.)を加えた。反応混合物を0℃で30分間攪拌した後、(R)-((5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル(2.75g、11.00mmol、1.1eq.)を加え、反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を水とEtOAcで処理し、有機相を分離した。有機相を水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(Biotage Rening Flash 80g、EtOAc/n-Hep=20%~50%)により精製し、透明なワックス状物(3.9g、87.01%)を得た。LC-MS(m/z):448.1[M+H]
VT H NMRを行って、配座異性現象の存在を確認する。
室温:H NMR(400MHz、DMSO-d)δ7.72(d,J=8.2Hz,1H),7.63(dd,J=8.2,4.2Hz,1H),7.05(t,J=6.2Hz,0.25H),6.85(t,J=6.1Hz,0.65H),4.81(s,0.3H),4.66(t,J=13.4Hz,0.7H),3.77-3.37(m,2H),3.31-3.19(m,1H),2.98(d,J=14.2Hz,1H),2.23(s,2H),2.17(s,1H),2.11(d,J=10.5Hz,1H),1.92-1.63(m,2H),1.40(s,3H),1.33(s,6H).1.230(s,1H);
50℃:H NMR(400MHz,DMSO-d)δ7.71(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.61(dd,J=8.1,4.4Hz,1H),6.91(s,0.3H),6.71(s,0.7H),4.83(s,0.3H),4.69(t,J=13.5Hz,0.7H),3.76-3.24(m,3H),3.03(d,J=14.1Hz,1H),2.24(s,2.5H),2.21(s,0.5H),2.16-1.97(m,1H),1.94-1.64(m,2H),1.42(s,3H),1.34(s,7H)。
工程2:(R)-(2-(アミノメチル)-5,5-ジフルオロピペリジン-1-イル)(6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)メチルケトン(3)
攪拌下、(R)-((1-(6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-カルボニル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル(2.24g、5.0mmol、1.0eq.)をEtOAc(300mL)に溶解し、氷水浴温度でHClの1,4-ジオキサン溶液(4M、20mL、80.00mmol、16eq.)を加え、反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。粗生成物は精製されずに次の工程にそのまま使用される。LC-MS(m/z):348.0[M+H]
工程3:(R)-N-((1-(6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-カルボニル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミド(4)
攪拌下、(R)-(2-(アミノメチル)-5,5-ジフルオロピペリジン-1-イル)(6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)メチルケトン(1.75g、5.0mmol、1.0eq.)をDCM(20mL)に溶解し、氷水浴温度でDIPEA(3.22g、25mmol、5eq.)とHATU(2.85g、7.5mmol、1.5eq.)を加えた。反応混合物を0℃で30分間攪拌した後、酢酸(0.6g、10.0mmol、2.0eq.)を加え、反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を水とEtOAcで処理し、有機相を分離した。有機相を水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し(Biotage Rening Flash 80g、EtOAc/n-Hep=20%~50%)、透明なワックス状物(1.58g、81.32%)を得た。LC-MS(m/z):390.1[M+H]
工程4:(R)-N-((1-(6-((4-シアノピリジン-2-イル)アミノ)-3-メチルピリジン-2-カルボニル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミド(1)
(R)-N-((1-(6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-カルボニル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミド(50.00mg、0.13mmol、1.0eq.)、2-アミノイソニコチノニトリル(53.30mg、0.26mmol、2.0eq.)、Pd(dba)(11.90mg、0.01mmol、0.1eq.)、BINAP(16.17mg、0.26mmol、0.2eq.)およびCsCO(127.14mg、0.39mmol、3.0eq.)の混合物を1,4-ジオキサン(3.0mL)に懸濁させ、得られた混合物を窒素雰囲気下で90℃に加熱して10時間反応させた。カラムクロマトグラフィー(Biotage Rening Flash 10g、EtOAc/n-Hep=100%~メタノール/EtOAc=10%)により反応溶液を精製し、標題化合物を得た。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ10.26(s,0.3H),10.21(s,0.7H),8.51-8.42(m,1H),8.24(s,0.7H),8.19(s,0.3H),8.15(t,J=6.3Hz,0.3H),7.95(t,J=6.1Hz,0.7H),7.66(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),7.55(d,J=8.5Hz,0.3H),7.46(d,J=8.5Hz,0.7H),7.26(td,J=5.0,1.4Hz,1H),4.83(s,0.3H),4.73(t,J=13.2Hz,0.7H),3.74-3.63(m,1H),3.52-3.36(m,2H),3.31-3.21(m,1H),2.33-2.00(m,5H),1.95-1.71(m,5H)。LC-MS(m/z):429.2[M+H]
実施例2:(R)-N-((5,5-ジフルオロ-1-(3-メチル-6-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-カルボニル)ピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミド(5)
実施例1における化合物1と類似の合成方法を用いて、(R)-N-((5,5-ジフルオロ-1-(3-メチル-6-(4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-カルボニル)ピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミドを得た。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ9.94(s,0.3H),9.85(s,0.7H),8.24(dd,J=5.7,2.3Hz,1H),8.15(t,J=6.2Hz,0.3H),7.97(t,J=6.1Hz,0.7H),7.75-7.44(m,2H),7.34(d,J=4.9Hz,0.7H),7.16(d,J=4.9Hz,0.3H),6.75(t,J=5.5,Hz,1H),4.82(s,0.3H),4.74(s,0.7H),3.81-3.39(m,2H),3.31-3.23(m,2H),2.33-2.07(m,5H),1.98-1.78(m,5H)。LC-MS(m/z):488.2[M+H]
実施例3:(R)-N-((5,5-ジフルオロ-1-(6-((5-(3-フルオロシクロブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-3-メチルピリジン-2-カルボニル)ピペリジン-2-イル))メチル)アセトアミド(6)
実施例1における化合物1と類似の合成方法を用いて、(R)-N-((5,5-ジフルオロ-1-(6-(5-(3-フルオロシクロブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-3-メチルピリジン-2-カルボニル)ピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミドを得た。LC-MS(m/z):465.2[M+H]
実施例4:(R)-N-((1-(6-((3-シクロブチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)-3-メチルピリジン-2-カルボニル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミド(7)
実施例1における化合物1と類似の合成方法を用いて、(R)-N-((1-(6-((3-シクロブチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)-3-メチルピリジン-2-カルボニル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミドを得た。LC-MS(m/z):461.2[M+H]
実施例5:(R)-N-((5,5-ジフルオロ-1-(3-メチル-6-(4-メチルピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-カルボニル)ピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミド(8)
実施例1における化合物1と類似の合成方法を用いて、(R)-N-((5,5-ジフルオロ-1-(3-メチル-6-((4-メチルピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-カルボニル)ピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミドを得た。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ8.30(s,1H),8.10(d,J=5.4Hz,1H),7.96(t,J=6.2Hz,1H),7.68(s,1H),7.62(d,J=8.5Hz,1H),7.53-7.36(m,1H),6.85-6.70(m,1H),4.84(s,0.4H),4.73(t,J=13.3Hz,0.6H),3.62(s,1H),3.53-3.38(m,3H),2.43-2.02(m,8H),1.99-1.59(m,5H)。LC-MS(m/z):418.2[M+H]
実施例6:(R)-N-((5,5-ジフルオロ-1-(6-((4-メトキシピリジン-2-イル)アミノ)-3-メチルピリジン-2-カルボニル)ピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミド(9)
実施例1における化合物1と類似の合成方法を用いて、(R)-N-((5,5-ジフルオロ-1-(6-((4-メトキシピリジン-2-イル)アミノ)-3-メチルピリジン-2-カルボニル)ピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミドを得た。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ9.68(s,0.3H),9.57(s,0.7H),8.12(t,J=6.1Hz,0.3H),8.03(dd,J=5.8,1.3Hz,1H),7.91(t,J=6.1Hz,0.7H),7.77-7.52(m,2H),7.35(d,J=2.3Hz,0.3H),7.32(d,J=2.3Hz,0.7H),6.50(dd,J=5.8,2.4,Hz,0.5H),6.11(dd,J=5.8,2.3Hz,0.5H),4.87-4.64(m,1H),3.77(s,2H),3.70(s,1H),3.63(d,J=14.9Hz,1H),3.54-3.40(m,2H),3.29-3.23(m,1H),2.30-2.00(m,5H),1.92-1.58(m,5H)。LC-MS(m/z):434.2[M+H]
実施例7:(R)-N-((1-(6-((5-クロロ-4-メトキシピリジン-2-イル)アミノ)-3-メチルピリジン-2-カルボニル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミド(10)
実施例1における化合物1と類似の合成方法を用いて、(R)-N-((1-(6-((5-クロロ-4-メトキシピリジン-2-イル)アミノ)-3-メチルピリジン-2-カルボニル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミドを得た。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ9.88(s,0.3H),9.77(s,0.7H),8.11(s,1.3H),7.92(t,J=6.1Hz,0.7H),7.71-7.53(m,3H),4.86-4.66(m,1H),3.87(d,J=3.6Hz,3H),3.82-3.38(m,1H),3.30(d,J=10.7Hz,3H),2.27-1.98(m,5H),1.88-1.56(m,5H)。LC-MS(m/z):468.2[M+H]
実施例8:(R)-N-((1-(6-((4-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-3-メチルピリジン-2-カルボニル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミド(11)
実施例1における化合物1と類似の合成方法を用いて、(R)-N-((1-(6-(4-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-3-メチルピリジン-2-カルボニル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミドを得た。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ9.97(s,0.3H),9.88(s,0.7H),8.23(dd,J=5.7,2.3Hz,1H),8.14(t,J=6.2Hz,0.3H),7.92(t,J=6.1Hz,0.7H),7.71-7.49(m,3H),7.35(d,J=4.9Hz,0.7H),7.17(d,J=4.9Hz,0.3H),6.72(t,J=5.5,Hz,1H),4.81(s,0.3H),4.73(s,0.7H),3.80-3.38(m,2H),3.30-3.23(m,2H),2.32-2.00(m,5H),1.98-1.78(dm,5H)。LC-MS(m/z):470.2[M+H]
実施例9:(R)-N-((1-(6-((1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル)アミノ)-3-メチルピリジン-2-カルボニル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミド(12)
実施例1における化合物1と類似の合成方法を用いて、(R)-N-((1-(6-((1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル)アミノ)-3-メチルピリジン-2-カルボニル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミドを得た。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ11.39(s,0.5H),11.08(s,0.5H),9.49(s,0.5H),9.34(s,0.5H),8.50(d,J=3.4Hz,1H),8.34(d,J=8.4Hz,0.5H),8.10(s,0.5H),7.88(d,J=6.1Hz,0.5H),7.72(s,0.5H),7.57-7.48(m,1.5H),7.36-7.19(m,1.5H),6.45(d,J=2.7Hz,1H),4.90(s,0.5H),4.76(t,J=13.2Hz,0.5H),3.98-3.40(m,3H),3.30-3.24(m,1H),2.37-2.00(d,J=8.5Hz,5H),1.99-1.59(m,5H)。LC-MS(m/z):443.2[M+H]
実施例10:(R)-N-((1-(6-((5-(tert-ブチル)イソチアゾール-3-イル)アミノ)-3-メチルピリジン-2-カルボニル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミド(13)
実施例1における化合物1と類似の合成方法を用いて、(R)-N-((1-(6-((5-(tert-ブチル)イソチアゾール-3-イル)アミノ)-3-メチルピリジン-2-カルボニル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミドを得た。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ10.18(s,0.3H),10.05(s,0.7H),8.13(t,J=6.1Hz,0.3H),7.92(t,J=6.0Hz,0.7H),7.84-7.76(m,0.3H),7.67(d,J=8.6Hz,0.7H),7.60(dd,J=8.6,5.8Hz,1H),7.20(s,0.7H),7.13(s,0.3H),4.80(s,0.4H),4.73(t,J=13.4Hz,0.6H),3.75-3.37(m,2H),3.31-3.23(m,2H),2.35-2.00(m,5H),1.91-1.67(m,5H),1.35(s,9H)。LC-MS(m/z):466.2[M+H]
実施例11:(R)-N-((1-(6-((4-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-3-イル)-5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-3-メチルピリジン-2-カルボニル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミド(14)
4-ブロモ-5-フルオロピリジン-2-アミン(0.19g、1mmol、1.0eq.)、3-(3,3,4,4-テトラメチル-1λ,2,5-ブロモジオキソラン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール(0.606g、2mmol、2.0eq.)、Pd(dba)(70mg、0.01mmol、0.1eq.)、BINAP(112mg、0.2mmol、0.2eq.)とKPO(636mg、3mmol、3.0eq.)の混合物を1,4-ジオキサン(3.0mL)に懸濁させ、得られた混合物を窒素雰囲気下で90℃に加熱して10時間反応させる。カラムクロマトグラフィー(Biotage Rening Flash 10g、EtOAc/n-Hep=100%~メタノール/EtOAc=10%)により反応溶液を精製し、4-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-3-イル)-5-フルオロピリジン-2-アミンを得た。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ7.83(dd,J=24.6,3.0Hz,2H),6.57(d,J=5.5Hz,1H),5.76(s,2H),4.13(t,J=7.3Hz,2H),3.05(t,J=7.4Hz,2H),2.68-2.52(m,2H)。LC-MS(m/z):219.3[M+H]
実施例1における化合物1と類似の合成方法を用いて、(R)-N-((1-(6-(4-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-3-イル)-5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-3-メチルピリジン-2-カルボニル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミドを得た。LC-MS(m/z):528.2[M+H]
実施例12:(R)-N-((1-(6-((5-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-3-メチルピリジン-2-カルボニル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミド(15)
実施例1における化合物1と類似の合成方法を用いて、(R)-N-((1-(6-((5-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-3-メチルピリジン-2-カルボニル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミドを得た。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ11.95(s,1H),9.29(s,1H),8.11(t,J=6.2Hz,0.3H),7.93(t,J=6.1Hz,0.7H),7.47(d,J=10.5Hz,1H),7.02(d,J=8.5Hz,1H),6.34(s,1H),4.80(s,0.3H),4.71(t,J=13.3Hz,0.7H),3.69(d,J=30.5Hz,1H),3.53-3.40(m,2H),3.22(dd,J=13.7,6.7Hz,2H),3.09-2.82(m,2H),2.78-2.58(m,2H),2.37-1.56(m,10H)。LC-MS(m/z):483.2[M+H]
実施例13:(R)-N-((1-(6-((4-シクロブトキシピリジン-2-イル)アミノ)-3-メチルピリジン-2-カルボニル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミド(16)
実施例1における化合物1と類似の合成方法を用いて、(R)-N-((1-(6-(4-シクロブトキシピリジン-2-イル)アミノ)-3-メチルピリジン-2-カルボニル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミドを得た。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ9.70(s,0.3H),9.57(s,0.7H),8.15(t,J=6.1Hz,0.3H),8.01(dd,J=5.8,1.9Hz,1H),7.92(t,J=6.1Hz,0.7H),7.69-7.53(m,2H),7.32(d,J=2.3Hz,0.3H),7.28(d,J=2.3Hz,0.7H),6.40(dd,J=5.8,2.3Hz,1H),4.86-4.66(m,2H),3.76-3.35(m,2H),3.32-3.17(m,2H),2.48-2.36(m,4H),2.34-1.97(m,6H),1.96-1.57(m,6H)。LC-MS(m/z):474.2[M+H]
実施例14:(R)-N-((1-(6-((4-(tert-ブチル)ピリジン-2-イル)アミノ)-3-メチルピリジン-2-カルボニル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミド(17)
実施例1における化合物1と類似の合成方法を用いて、(R)-N-((1-(6-(4-(tert-ブチル)ピリジン-2-イル)アミノ)-3-メチルピリジン-2-カルボニル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミドを得た。H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.28(s,0.6H),8.18(d,J=5.6Hz,0.4H),7.78(d,J=8.7Hz,1H),7.57(t,J=7.5Hz,1H),7.06-6.91(m,1H),6.29(s,1H),5.04(d,J=16.6Hz,1H),4.25-4.01(m,1H),3.96-3.80(m,1H),3.73-3.48(m,1H),3.32-3.00(m,1H),2.27(s,1H),2.24(s,2H),2.20-2.03(m,2H),2.00(s,2H),1.98(s,1H),1.95-1.68(m,2H),1.41-1.21(m,9H)。LC-MS(m/z):461.3[M+H]
実施例15:(R)-N-((1-(6-((4-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-3-メチルピリジン-2-カルボニル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミド(18)
4-ヨードピリジン-2-アミン(0.173g、1mmol、1.0eq.)、3-(3,3,4,4-テトラメチル-1λ,2,5-ホウ素ジオキソラン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール(0.606g、2mmol、2.0eq.)、Pd(dba)(70mg、0.01mmol、0.1eq.)、BINAP(112mg、0.2mmol、0.2eq.)とKPO(636mg、3mmol、3.0eq.)の混合物を1,4-ジオキサン(3.0mL)に懸濁させ、得られた混合物を窒素雰囲気下で90℃に加熱して10時間反応させる。カラムクロマトグラフィー(Biotage Rening Flash 10g、EtOAc/n-Hep=100%~メタノール/EtOAc=10%)により反応溶液を精製し、4-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-3-イル)ピリジン-2-アミンを得た。LC-MS(m/z):201.1[M+H]
実施例1における化合物1と類似の合成方法を用いて、(R)-N-((1-(6-(4-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-3-メチルピリジン-2-カルボニル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミドを得た。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ9.71(s,0.3H),9.60(s,0.7H),8.15(t,J=6.2Hz,1H),7.94-7.52(m,4H),7.03(dt,J=5.3,1.7Hz,1H),6.71-6.51(m,1H),4.88-4.69(m,1H),4.10(q,J=7.2Hz,2H),3.75-3.41(m,2H),3.32-3.16(m,2H),3.12-2.98(m,2H),2.68-2.58(m,2H),2.11(d,J=16.8Hz,5H),1.93-1.53(m,5H)。LC-MS(m/z):510.2[M+H]
実施例16:(R)-N-((5,5-ジフルオロ-1-(3-メチル-6-((4-ニトロピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-カルボニル)ピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミド(19)
実施例1における化合物1と類似の合成方法を用いて、(R)-N-((5,5-ジフルオロ-1-(3-メチル-6-((4-ニトロピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-カルボニル)ピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミドを得た。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ10.47(s,0.3H),10.35(s,0.7H),8.67(d,J=2.1Hz,0.3H),8.55(d,J=5.5Hz,1H),8.49(d,J=2.0Hz,0.7H),8.15(t,J=6.1Hz,0.3H),7.92(t,J=6.1Hz,0.7H),7.77-7.50(m,3H),4.75(t,J=13.2Hz,1H),3.80-3.38(m,3H),3.30(d,J=2.0Hz,1H),2.38-1.97(m,5H),1.93-1.62(m,5H)。LC-MS(m/z):449.2[M+H]
実施例17:(R)-N-((1-(6-((4-シクロペンチルピリジン-2-イル)アミノ)-3-メチルピリジン-2-カルボニル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミド(20)
実施例1における化合物1と類似の合成方法を用いて、(R)-N-((1-(6-(4-シクロペンチルピリジン-2-イル)アミノ)-3-メチルピリジン-2-カルボニル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミドを得た。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ9.66(s,0.3H),9.57(s,0.7H),8.23-8.13(m,0.4H),8.09(d,J=5.1Hz,1H),7.94(t,J=6.1Hz,0.6H),7.70-7.55(m,3H),6.77(d,J=5.3Hz,1H),4.81-4.71(m,1H),3.79-3.21(m,6H),2.89(p,J=8.2Hz,1H),2.37-1.35(m,16H)。LC-MS(m/z):472.2[M+H]
実施例18:(R)-N-((5,5-ジフルオロ-1-(3-メチル-6-((4-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-カルボニル)ピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミド(21)
実施例1における化合物1と類似の合成方法を用いて、(R)-N-((5,5-ジフルオロ-1-(3-メチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-カルボニル)ピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミドを得た。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ9.37(s,0.4H),9.23(s,0.6H),8.15(s,0.3H),7.94(t,J=6.0Hz,0.7H),7.80(d,J=5.9Hz,1H),7.73-7.44(m,2H),6.99(d,J=2.1Hz,0.3H),6.80(d,J=2.1Hz,0.7H),6.10(dd,J=5.9,2.1Hz,1H),4.73(t,J=13.6Hz,1H),3.78-3.50(m,3H),3.48-3.27(m,3H),2.27-2.04(d,J=16.0Hz,7H),2.00-1.79(m,7H),1.72(s,2H)。LC-MS(m/z):473.2[M+H]
実施例19:(R)-N-((5,5-ジフルオロ-1-(3-メチル-6-(ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-カルボニル)ピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミド(22)
実施例1における化合物1と類似の合成方法を用いて、(R)-N-((5,5-ジフルオロ-1-(3-メチル-6-(ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-カルボニル)ピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミドを得た。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ9.74(s,0.3H),9.65(s,0.7H),8.22(dd,J=4.7,2.7Hz,1H),8.11(t,J=6.2Hz,0.3H),7.91(t,J=6.1Hz,0.7H),7.75-7.52(m,4H),6.86(dd,J=7.1,4.9Hz,1H),4.82(s,0.3H),4.73(t,J=13.4Hz,0.7H),3.80-3.60(m,1H),3.55-3.36(m,2H),3.32-3.19(m,1H),2.37-1.98(m,5H),1.93-1.66(m,5H)。LC-MS(m/z):404.2[M+H]
実施例20:(R)-N-((5,5-ジフルオロ-1-(3-メチル-6-(ピリミジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-カルボニル)ピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミド(23)
実施例1における化合物1と類似の合成方法を用いて、(R)-N-((5,5-ジフルオロ-1-(3-メチル-6-(ピリミジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-カルボニル)ピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミドを得た。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ9.76(s,1H),8.56(dd,J=4.7,1.0Hz,2H),8.22(d,J=8.6Hz,0.3H),8.15(d,J=8.5Hz,0.7H),8.08(t,J=6.1Hz,0.3H),7.93(t,J=6.2Hz,0.7H),7.69(dd,J=8.6,5.0Hz,1H),6.96(t,J=4.8Hz,1H),4.79(s,0.3H),4.71(t,J=13.5Hz,0.7H),3.75-3.61(m,1H),3.58-3.36(m,2H),3.24(dt,J=13.4,6.4Hz,1H),2.37-1.97(m,5H),1.92-1.58(m,5H)。LC-MS(m/z):405.2[M+H]
実施例21:(R)-N-((1-(6-((4-クロロピリジン-2-イル)アミノ)-3-メチルピリジン-2-カルボニル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミド(24)
実施例1における化合物1と類似の合成方法を用いて、(R)-N-((1-(6-((4-クロロピリジン-2-イル)アミノ)-3-メチルピリジン-2-カルボニル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミドを得た。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ10.03(s,0.3H),9.98(s,0.7H),8.20(dd,J=5.4,2.0Hz,1H),8.13(t,J=6.2Hz,0.3H),8.05(d,J=1.9Hz,0.7H),7.97-7.85(m,1H),7.66-7.56(m,1.3H),7.47(d,J=8.5Hz,0.7H),6.99-6.96(m,1H),4.82(s,0.4H),4.73(t,J=13.3Hz,0.6H),3.74-3.58(m,1H),3.57-3.35(m,2H),3.32-3.22(m,1H),2.34-2.08(m,5H),1.99-1.67(m,5H)。LC-MS(m/z):438.1[M+H]
実施例22:(R)-N-((5,5-ジフルオロ-1-(3-メチル-6-(ピリミジン-4-イルアミノ)ピリジン-2-カルボニル)ピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミド(25)
実施例1における化合物1と類似の合成方法を用いて、(R)-N-((5,5-ジフルオロ-1-(3-メチル-6-(ピリミジン-4-イルアミノ)ピリジン-2-カルボニル)ピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミドを得た。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ10.30(s,0.3H),10.22(s,0.7H),8.71(t,J=1.6Hz,1H),8.43(d,J=5.9Hz,0.3H),8.39(d,J=5.9Hz,0.7H),8.13(t,J=6.2Hz,0.3H),7.91(t,J=6.1Hz,0.7H),7.80-7.57(m,3H),4.83(s,0.4H),4.73(t,J=13.3Hz,0.6H),3.83-3.42(m,2H),3.42-3.34(m,1H),3.31-3.26(m,1H),2.28-2.09(m,5H),1.97-1.68(m,5H)。LC-MS(m/z):405.2[M+H]
実施例23:(R)-N-((5,5-ジフルオロ-1-(3-メチル-6-(ピラジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-カルボニル)ピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミド(26)
実施例1における化合物1と類似の合成方法を用いて、(R)-N-((5,5-ジフルオロ-1-(3-メチル-6-(ピラジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-カルボニル)ピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミドを得た。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ10.13(s,0.3H),10.03(s,0.7H),9.02(d,J=1.5Hz,0.7H),8.99(d,J=1.5Hz,0.3H),8.23(dt,J=2.9,1.5Hz,1H),8.12(t,J=6.2Hz,0.3H),8.08(d,J=2.7Hz,1H),7.91(t,J=6.1Hz,0.7H),7.67(d,J=13.4Hz,2H),4.82(s,0.3H),4.73(t,J=13.4Hz,0.7H),3.75-3.63(m,1H),3.52-3.35(m,2H),3.33-3.22(m,1H),2.34-2.08(m,5H),1.91-1.70(m,5H)。LC-MS(m/z):405.2[M+H]
実施例24:(R)-N-((1-(6-((4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)-3-メチルピリジン-2-カルボニル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミド(27)
実施例1における化合物1と類似の合成方法を用いて、(R)-N-((1-(6-(4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)-3-メチルピリジン-2-カルボニル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミドを得た。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ10.07(s,0.3H),9.98(s,0.7H),8.37(dd,J=5.4,1.8Hz,1H),8.14(t,J=6.1Hz,0.3H),7.92(d,J=6.5Hz,1.7H),7.64(d,J=6.0Hz,2H),7.26-6.76(m,2H),4.87-4.67(m,1H),3.73-3.61(m,1H),3.58-3.37(m,1H),3.30-3.17(m,2H),2.28-2.00(m,5H),1.95-1.64(m,5H)。LC-MS(m/z):454.2[M+H]
実施例25:(R)-N-((5,5-ジフルオロ-1-(6-((4-(フルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)-3-メチルピリジン-2-カルボニル)ピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミド(28)
実施例1における化合物1と類似の合成方法を用いて、(R)-N-((5,5-ジフルオロ-1-(6-(4-(フルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)-3-メチルピリジン-2-カルボニル)ピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミドを得た。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ9.88(s,0.3H),9.80(s,0.7H),8.24(t,J=4.8Hz,1H),8.13(t,J=6.2Hz,0.3H),7.93(t,J=6.1Hz,0.7H),7.78(s,1H),7.73-7.66(m,0.5H),7.63-7.58(m,1.5H),6.92-6.81(m,1H),5.51(s,0.3H),5.47(s,0.7H),5.40(s,0.3H),5.36(s,0.7H),4.80(s,0.4H),4.73(t,J=13.3Hz,0.6H),3.77-3.59(m,1H),3.56-3.37(m,1H),3.32-3.24(m,2H),2.30-2.08(m,5H),1.94-1.64(m,5H)。LC-MS(m/z):436.3[M+H]
実施例26:(R)-N-((5,5-ジフルオロ-1-(3-メチル-6-((3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-カルボニル)ピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミド(29)
実施例1における化合物1と類似の合成方法を用いて、(R)-N-((5,5-ジフルオロ-1-(3-メチル-6-((3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-カルボニル)ピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミドを得た。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ8.95(s,0.3H),8.89(s,0.7H),8.24(dd,J=7.7,4.8,Hz,1H),8.07(t,J=6.2Hz,0.3H),8.01-7.89(m,1.7H),7.79(d,J=7.1Hz,1H),7.68(d,J=8.5Hz,1H),7.07-7.02(m,1H),4.78(s,0.4H),4.71(t,J=13.4Hz,0.6H),3.76-3.60(m,1H),3.56-3.38(m,2H),3.25-3.17(m,1H),2.27-2.06(m,5H),1.82-1.71(m,5H)。LC-MS(m/z):488.2[M+H]
実施例27:(R)-N-((5,5-ジフルオロ-1-(3-メチル-6-((4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-カルボニル)ピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミド(30)
実施例1における化合物1と類似の合成方法を用いて、(R)-N-((5,5-ジフルオロ-1-(3-メチル-6-((4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-カルボニル)ピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミドを得た。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ10.26(s,0.3H),10.18(s,0.7H),8.48(d,J=5.0Hz,1H),8.22(d,J=12.5Hz,1H),8.15(t,J=6.1Hz,0.3H),7.92(t,J=6.1Hz,0.7H),7.66(d,J=8.6,Hz,1H),7.56(d,J=8.5Hz,1H),7.18(d,J=4.4Hz,1H),4.90-4.64(m,1H),3.75-3.57(m,1H),3.55-3.41(m,1H),3.33-3.16(m,2H),2.32-2.30(m,5H),1.91-1.65(m,5H)。LC-MS(m/z):472.2[M+H]
実施例28:(R)-((1-(6-((4-シアノピリジン-2-イル)アミノ)-3-メチルピリジン-2-カルボニル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル(31)
実施例1における化合物1と類似の合成方法を用いて、(R)-((1-(6-((4-シアノピリジン-2-イル)アミノ)-3-メチルピリジン-2-カルボニル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチルを得た。LC-MS(m/z):487.4[M+H]
実施例29:(R)-N-((5,5-ジフルオロ-1-(3-メチル-6-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-カルボニル)ピペリジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド(32)
工程1:(R)-((5,5-ジフルオロ-1-(3-メチル-6-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-カルボニル)ピペリジン-2-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル(33)
実施例28における化合物31と類似の合成方法を用いて、(R)-((5,5-ジフルオロ-1-(3-メチル-6-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-カルボニル)ピペリジン-2-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチルを得た。LC-MS(m/z):546.2[M+H]
工程2:(R)-(2-(アミノメチル)-5,5-ジフルオロピペリジン-1-イル)(3-メチル-6-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)メチルケトン(34)
実施例1における化合物3と類似の合成方法を用いて、(R)-(2-(アミノメチル)-5,5-ジフルオロピペリジン-1-イル)(3-メチル-6-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)メチルケトンを得た。LC-MS(m/z):446.2[M+H]
工程3:(R)-N-((5,5-ジフルオロ-1-(3-メチル-6-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-カルボニル)ピペリジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド(32)
攪拌下、(R)-(2-(アミノメチル)-5,5-ジフルオロピペリジン-1-イル)(3-メチル-6-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)メチルケトン(45mg、0.1mmol、1eq.)をDCM(5mL)に溶解し、メタンスルホン酸無水物(35mg、0.2mmol、2eq.)を氷水浴温度で添加した。反応混合物を0℃で30分間攪拌した後、DIPEA(39mg、0.3mmol、3eq.)を添加し、反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を水とEtOAcで処理し、有機相を分離した。有機相を水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製(Biotage Rening Flash 80g、EtOAc/n-Hep=80%~100%)し、標題化合物(25mg、47.80%)を得た。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ10.17(s,0.3H),10.11(s,0.7H),8.32(dd,J=5.7,3.0Hz,1H),7.96(s,0.7H),7.85(s,0.3H),7.70-7.45(m,2H),7.39(t,J=6.6Hz,0.3H),7.12(t,J=6.6Hz,0.7H),6.94-6.82(m,1H),4.80(s,0.3H),4.72(t,J=13.3Hz,0.7H),3.71-3.36(m,2H),3.30-3.20(m,1H),3.19-3.06(m,1H),2.97(s,1H),2.79(s,2H),2.31-1.65(m,7H)。LC-MS(m/z):524.1[M+H]
実施例30:(R)-N-((1-(6-((4-エトキシピリジン-2-イル)アミノ)-3-メチルピリジン-2-カルボニル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミド(35)
工程1:(R)-((1-(6-((4-エトキシピリジン-2-イル)アミノ)-3-メチルピリジン-2-カルボニル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル(36)
実施例28における化合物31と類似の合成方法を用いて、(R)-((1-(6-((4-エトキシピリジン-2-イル)アミノ)-3-メチルピリジン-2-カルボニル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチルを得た。H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.14-8.02(m,0.7H),7.86(d,J=8.6Hz,0.3H),7.59-7.46(m,1H),7.19(s,1H),6.65-6.39(m,2H),5.17-5.00(m,1H),4.08(q,J=6.9,5.9Hz,2H),3.96-3.36(m,3H),3.24-2.97(m,1H),2.29(s,2H),2.25(s,1H),2.22-1.84(m,4H),1.79-1.27(m,12H)。LC-MS(m/z):506.3[M+H]
工程2:(R)-(2-(アミノメチル)-5,5-ジフルオロピペリジン-1-イル)(6-((4-エトキシピリジン-2-イル)アミノ)-3-メチルピリジン-2-イル)メチルケトン(37)
実施例1における化合物3と類似の合成方法を用いて、(R)-(2-(アミノメチル)-5,5-ジフルオロピペリジン-1-イル)(6-((4-エトキシピリジン-2-イル)アミノ)-3-メチルピリジン-2-イル)メチルケトンを得た。H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.03(t,J=6.2Hz,1H),7.68(dd,J=12.0,8.8Hz,1H),7.52(d,J=8.5Hz,1H),6.88(d,J=2.3Hz,0.4H),6.80(d,J=2.2Hz,0.6H),6.57(dd,J=5.8,2.0Hz,1H),5.20-4.94(m,1H),4.20-4.06(m,2H),3.71-3.48(m,2H),3.27-3.00(m,2H),2.29-1.74(m,7H),1.43(td,J=7.0,1.5Hz,3H)。LC-MS(m/z):406.2[M+H]
工程3:(R)-N-((1-(6-((4-エトキシピリジン-2-イル)アミノ)-3-メチルピリジン-2-カルボニル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミド(35)
実施例1における化合物4と類似の合成方法を用いて、(R)-N-((1-(6-(4-エトキシピリジン-2-イル)アミノ)-3-メチルピリジン-2-カルボニル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミドを得た。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ9.67(s,0.3H),9.56(s,0.7H),8.13(s,1H),8.03(d,J=5.5Hz,1H),7.92(s,0.4H),7.75-7.66(m,0.6H),7.59(q,J=8.7,8.3Hz,1H),7.37(s,1H),6.49(d,J=5.6Hz,1H),6.11(d,J=5.7Hz,0.6H),5.95(s,0.4H),5.80(s,1H),4.76(dd,J=28.5,14.7Hz,1H),4.22-3.90(m,3H),3.70(s,1H),2.28-2.09(m,5H),1.92-1.68(m,5H),1.32(dt,J=10.4,6.8Hz,3H)。LC-MS(m/z):448.2[M+H]
実施例31:(4,4-ジフルオロアザ-1-イル)(3-メチル-6-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)メチルケトン(38)
工程1:3-メチル-6-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピコリン酸エチル(39)
実施例1における化合物1と類似の合成方法を用いて、3-メチル-6-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピコリン酸エチルを得た。LC-MS(m/z):342.1[M+H]
工程2:3-メチル-6-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピコリン酸(40)
攪拌下、3-メチル-6-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピコリン酸エチル(0.5g、1.47mmol、1.0eq.)とLiOH一水和物(614.75mg、14.65mmol、10.0eq.)をHO/EtOH(1:5)に溶解し、室温で3時間攪拌した。反応混合物を2N HClを用いてpH=4となるように中和し、EtOAcで抽出した。有機相をMgSOで乾燥し、真空乾燥して3-メチル-6-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピコリン酸を得た。LC-MS(m/z):314.1[M+H]
工程3:(4,4-ジフルオロアザ-1-イル)(3-メチル-6-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)メチルケトン(38)
実施例1における化合物2と類似の合成方法を用いて、(4,4-ジフルオロアザ-1-イル)(3-メチル-6-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)メチルケトンを得た。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ10.15(d,J=2.4Hz,1H),8.32(d,J=5.7Hz,1H),7.85(d,J=11.9Hz,1H),7.70-7.51(m,2H),6.86(d,J=5.8Hz,1H),3.78-3.51(m,2H),3.26(t,J=6.2Hz,2H),2.38-2.20(m,1H),2.14-2.06(m,5H),1.93-1.64(m,3H)。LC-MS(m/z):431.1[M+H]
実施例32:(R)-((1-(3-メチル-6-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-カルボニル)ピペリジン-2-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル(41)
実施例31における化合物38と類似の合成方法を用いて、(R)-((1-(3-メチル-6-(4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-カルボニル)ピペリジン-2-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチルを得た。LC-MS(m/z):510.1[M+H]
実施例33:(S)-N-(5,5-ジフルオロ-1-(3-メチル-6-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-カルボニル)ピペリジン-3-イル)アセトアミド(42)
実施例31における化合物38と類似の合成方法を用いて、(S)-N-(5,5-ジフルオロ-1-(3-メチル-6-(4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-カルボニル)ピペリジン-3-イル)アセトアミドを得た。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ10.18(s,0.3H),10.12(s,0.7H),8.32(dd,J=5.8,1.6Hz,1H),8.09(d,J=7.5Hz,0.3H),7.92(d,J=7.1Hz,0.7H),7.82-7.60(m,3H),6.86(d,J=5.7Hz,1H),4.73-4.51(m,1H),4.14-3.80(m,1H),3.70-3.38(m,3H),2.35(d,J=14.7Hz,1H),2.22-1.94(m,4H),1.87(s,1H),1.70(s,2H)。LC-MS(m/z):474.2[M+H]
実施例34:(R)-N-(5,5-ジフルオロ-1-(3-メチル-6-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-カルボニル)ピペリジン-3-イル)アセトアミド(43)
実施例31における化合物38と類似の合成方法を用いて、(R)-N-(5,5-ジフルオロ-1-(3-メチル-6-(4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-カルボニル)ピペリジン-3-イル)アセトアミドを得た。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ10.18(s,0.3H),10.12(s,0.7H),8.32(dd,J=5.7,1.6Hz,1H),8.09(d,J=7.5Hz,0.3H),7.92(d,J=7.1Hz,0.7H),7.84-7.59(m,3H),6.86(d,J=5.7Hz,1H),4.66(s,1H),3.86(s,1H),3.69-3.38(m,3H),2.43-2.29(m,1H),2.22-1.95(m,4H),1.78(d,J=69.0Hz,3H)。LC-MS(m/z):474.2[M+H]
実施例35:N-((5,5-ジフルオロ-1-(3-メチル-6-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-カルボニル)ピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミド(44)
実施例31における化合物38と類似の合成方法を用いて、N-((5,5-ジフルオロ-1-(3-メチル-6-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-カルボニル)ピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミドを得た。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ10.15(s,0.3H),10.10(s,0.7H),8.32(dd,J=5.7,4.4Hz,1H),8.15(t,J=6.1Hz,0.3H),7.98-7.86(m,1.7H),7.64(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),7.56(d,J=8.5Hz,0.3H),7.49(d,J=8.5Hz,0.7H),6.87(d,J=2.4Hz,1H),4.82(s,0.3H),4.72(t,J=13.3Hz,0.7H),3.74-3.37(m,3H),3.32-3.11(m,1H),2.35-1.96(m,5H),1.93-1.66(m,5H)。LC-MS(m/z):488.2[M+H]
実施例36:(R)-N-((1-(3-メチル-6-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-カルボニル)ピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミド(45)
実施例31における化合物38と類似の合成方法を用いて、(R)-N-((1-(3-メチル-6-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-カルボニル)ピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミドを得た。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ10.14(s,0.7H),10.08(s,0.3H),8.32(d,J=5.7Hz,1H),8.12-7.80(m,2H),7.60(dd,J=8.5,3.8Hz,1H),7.52(d,J=8.5Hz,0.6H),7.44(d,J=8.4Hz,0.4H),6.87(d,J=5.6Hz,1H),4.78(q,J=7.2Hz,0.5H),4.47(dd,J=9.7,5.2Hz,0.5H),3.75-3.48(m,3H),3.27-2.76(m,4H),2.15(s,1H),2.11(s,2H),2.02-1.33(m,6H)。LC-MS(m/z):452.2[M+H]
実施例37:(ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゾ-2-2(3H)-イル)(3-メチル-6-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)メチルケトン(46)
実施例31における化合物38と類似の合成方法を用いて、(ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゾ-2-2(3H)-イル)(3-メチル-6-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)メチルケトンを得た。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ10.13(s,1H),8.32(d,J=5.6Hz,1H),8.17(s,1H),7.82(d,J=16.8Hz,1H),7.71-7.46(m,1H),6.86(d,J=5.7Hz,1H),4.14(dd,J=13.7,2.5Hz,1H),3.69(q,J=5.3Hz,1H),3.42-3.23(m,2H),3.15-2.87(m,3H),2.70-2.59(m,1H),2.48-2.23(m,2H),2.21-2.12(m,3H),2.02(ddd,J=17.2,7.8,3.7Hz,1H),1.93-1.83(m,1H),1.82-1.41(m,3H)。LC-MS(m/z):436.2[M+H]
実施例38:(5,5-ジフルオロ-1-(3-メチル-6-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-カルボニル)ピペリジン-2-イル)(ピロリジン-1-イル)メチルケトン(47)
工程1:5,5-ジフルオロ-1-(3-メチル-6-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-カルボニル)ピペリジン-2-カルボン酸メチル(47-1)
攪拌下、3-メチル-6-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピコリン酸(0.313g、1.0mmol、1eq.)をDCM(5mL)に溶解し、氷水浴温度でDIPEA(0.39g、3.0mmol、3eq.)とHATU(0.57g、1.50mmol、1.5eq.)を加えた。反応混合物を0℃で30分間攪拌した後、5,5-ジフルオロピペリジン-2-カルボン酸メチル(0.2g、1.10mmol、1.1eq.)を加え、反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を水とEtOAcで処理し、有機相を分離した。有機相を水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製(Biotage Rening Flash 25g、EtOAc/n-Hep=20%~50%)し、標題化合物(0.32g、67.01%)を得た。
工程2:5,5-ジフルオロ-1-(3-メチル-6-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-カルボニル)ピペリジン-2-カルボン酸(47-2)
攪拌下、5,5-ジフルオロ-1-(3-メチル-6-(4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-カルボニル)ピペリジン-2-カルボン酸メチル(0.25g、0.53mmol、1.0eq.)とLiOH一水和物(222.4mg、5.3mmol、10.0eq.)をHO/EtOH(1:5)に溶解し、室温で3時間攪拌した。反応混合物を2N HClを用いてpH=4となるように中和し、EtOAcで抽出した。有機相をMgSOで乾燥し、真空乾燥して標題化合物を得た。LC-MS(m/z):461.4[M+H]
工程3:(5,5-ジフルオロ-1-(3-メチル-6-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-カルボニル)ピペリジン-2-イル)(ピロリジン-1-イル)メチルケトン(47)
攪拌下、5,5-ジフルオロ-1-(3-メチル-6-(4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-カルボニル)ピペリジン-2-カルボン酸(0.12g、0.25mmol、1.0eq.)をDCM(5mL)に溶解し、氷水浴温度でDIPEA(0.097g、0.75mmol、3eq.)とHATU(0.14g、0.38mmol、1.5eq.)を加えた。反応混合物を0℃で30分間攪拌した後、テトラヒドロピロール(0.36g、0.5mmol、2.0eq.)を添加し、反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を水とEtOAcで処理し、有機相を分離した。有機相を水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(Biotage Rening Flash 80g、EtOAc/n-Hep=20%~50%)により精製し、(5,5-ジフルオロ-1-(3-メチル-6-(4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-カルボニル)ピペリジン-2-イル)(ピロリジン-1-イル)メチルケトンを得た。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ10.18(s,1H),8.33(d,J=5.7Hz,1H),7.86-7.58(m,3H),6.88(d,J=5.6Hz,1H),5.46(s,0.4H),4.70(t,J=13.8Hz,0.6H),4.22(s,1H),4.05-3.87(m,1H),3.71-3.43(m,2H),3.17-3.01(m,2H),2.38-1.99(m,5H),1.98-1.69(m,4H),1.67-1.20(m,2H)。LC-MS(m/z):514.3[M+H]
実施例39:(R)-1-((5,5-ジフルオロ-1-(3-メチル-6-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-カルボニル)ピペリジン-2-イル)メチル)ピロリドン-2-オン(48)
工程1:(R)-1-(((1-(6-ブロモ-3-メチルピコリノイル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)ピロリジン-2-オン(48-1)
攪拌下、(R)-(2-(アミノメチル)-5,5-ジフルオロピペリジン-1-イル)(6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)メチルケトン(0.35g、1.0mmol、1eq.)、DIPEA(0.39g、3.0mmol、3eq.)をジクロロメタン5mLに加え、室温で4-クロロブチリルクロリド(0.21g、1.5mmol、1.5eq.)を滴下し、2時間反応させ、溶媒をスピン乾燥し、DMF5mLを加え、氷浴下で60%水素化ナトリウム(0.12g、3.0mmol、3.0eq.)を加え、室温で12時間反応させ、反応液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製(Biotage Rening Flash 25g、EtOAc/n-Hep=20%~50%)し、標題化合物を得た。LC-MS(m/z):416.0[M+H]を得た。
工程2:(R)-1-((5,5-ジフルオロ-1-(3-メチル-6-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-カルボニル)ピペリジン-2-イル)メチル)ピロリドン-2-オン(48)
実施例1における化合物4と類似の合成方法を用いて、(R)-1-((5,5-ジフルオロ-1-(3-メチル-6-(4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-カルボニル)ピペリジン-2-イル)メチル)ピロリドン-2-オンを得た。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ10.11(d,J=4.4Hz,1H),8.32(dd,J=7.0,5.7Hz,1H),7.86(d,J=27.2Hz,1H),7.71-7.45(m,2H),6.87(d,J=9.2,Hz,1H),5.03(s,0.5H),4.73(t,J=13.3Hz,0.6H),3.96-3.39(m,4H),3.31-3.14(m,1H),2.99(td,J=8.8,5.7Hz,1H),2.90-2.79(m,1H),2.40-2.00(m,7H),2.01-1.59(m,3H)。LC-MS(m/z):514.2[M+H]
実施例40:N-エチル-5,5-ジフルオロ-1-(3-メチル-6-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-カルボニル)ピペリジン-2-カルボキシアミド(49)
実施例38における化合物47と類似の合成方法を用いて、N-エチル-5,5-ジフルオロ-1-(3-メチル-6-(4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-カルボニル)ピペリジン-2-カルボキシアミドを得た。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ10.19(s,1H),8.32(dd,J=5.7,1.9Hz,1H),8.24(t,J=6.2Hz,0.5H),7.84(d,J=2.5Hz,1H),7.79(s,0.5H),7.68-7.62(m,1.5H),7.55(d,J=8.6Hz,0.5H),6.87(tt,J=6.2,1.3Hz,1H),5.23(s,0.4H),4.71(t,J=13.5Hz,0.6H),4.23-3.59(m,1H),3.51-3.37(m,1H),3.23-3.08(m,1H),3.05-2.89(m,1H),2.34-1.99(m,5H),1.98-1.80(m,2H),1.07(t,J=7.2Hz,1H),0.87(t,J=7.2Hz,2H)。LC-MS(m/z):488.2[M+H]
実施例41:N-((1S,5R)-5-アセチルアミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシル)-3-メチル-6-((4-4-トリフルオロメトキシピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-カルボニルアミド(50)
実施例31における化合物38と類似の合成方法を用いて、N-((1S,5R)-5-アセチルアミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシル)-3-メチル-6-((4-4-トリフルオロメトキシピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-カルボニルアミドを得た。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ10.11(s,1H),8.50(d,J=8.2Hz,1H),8.33(d,J=5.7Hz,1H),8.04(d,J=7.8Hz,1H),7.91(s,1H),7.70-7.50(m,2H),6.88(d,J=5.7Hz,1H),4.05-4.97(m,1H),3.93-3.74(m,1H),2.45-2.14(m,5H),2.11-1.54(m,7H)。LC-MS(m/z):488.4[M+H]
実施例42:(R)-N-((5,5-ジフルオロ-1-(3-メチル-6-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-カルボニル)ピペリジン-2-イル)メチル)シクロプロパンカルボキシアミド(51)
実施例1における化合物4と類似の合成方法を用いて、(R)-N-((5,5-ジフルオロ-1-(3-メチル-6-(4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-カルボニル)ピペリジン-2-イル)メチル)シクロプロパンカルボキシアミドを得た。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ10.16(s,0.3H),10.10(s,0.7H),8.37(t,J=6.2Hz,0.3H),8.32(t,J=5.3Hz,1H),8.18(t,J=6.1Hz,0.7H),7.95(s,0.7H),7.89(s,0.3H),7.67-7.54(m,1.3H),7.47(d,J=8.5Hz,0.7H),6.87(d,J=10.0Hz,1H),4.84(s,0.3H),4.74(t,J=13.4Hz,0.7H),3.75-3.57(m,1H),3.55-3.37(m,2H),3.30-3.19(m,1H),2.30-1.85(m,5H),1.78-1.14(m,3H),0.77-0.45(m,4H)。LC-MS(m/z):514.2[M+H]
実施例43:(R)-N-((5,5-ジフルオロ-1-(3-メチル-6-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-カルボニル)ピペリジン-2-イル)メチル)-N-メチルアセトアミド(52)
工程1:(R)-N-((1-(6-ブロモ-3-メチルピコリノイル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)-N-メチルアセトアミド(52-1)
攪拌下、(R)-N-((1-(6-ブロモ-3-メチルピコリノイル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミド(0.39g、1.0mmol、1eq.)をDMF(5mL)に溶解し、0℃で60%水素化ナトリウム(0.12g、3mmol、3eq.)を加え、0℃で2時間反応させ、ヨウ化メチル(0.28g、2.0mmol、2eq.)を加えて室温で12時間反応させ、水を加えて急冷し、反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出(3*30ml)、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(Biotage Rening Flash 25g、EtOAc/n-Hep=10%~50%)により精製し、標題化合物を得た。LC-MS(m/z):404.1[M+H]
工程2:(R)-N-((5,5-ジフルオロ-1-(3-メチル-6-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-カルボニル)ピペリジン-2-イル)メチル)-N-メチルアセトアミド(52)
実施例1における化合物1と類似の合成方法を用いて、(R)-N-((5,5-ジフルオロ-1-(3-メチル-6-(4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-カルボニル)ピペリジン-2-イル)メチル)-N-メチルアセトアミドを得た。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ10.11(d,J=6.0Hz,0.8H),10.06(s,0.2H),8.33(t,J=6.2Hz,1H),7.91(s,0.4H),7.86(s,0.6H),7.67-7.64(m,1H),7.59-7.46(m,1H),6.88(t,J=7.4Hz,1H),4.83-4.69(m,1H),4.10-3.40(m,3H),3.26(s,1H),3.08(s,1H),2.64(s,2H),2.37-2.02(m,5H),2.01-1.56(m,5H)。LC-MS(m/z):502.2[M+H]
実施例44:(R)-((1-(6-((4-エトキシピリジン-2-イル)アミノ)-3-メチルピリジン-2-カルボニル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)カルバミン酸メチル(53)
工程1:(R)-((1-(6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-カルボニル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)カルバミン酸メチル(54)
実施例1における化合物2と類似の合成方法を用いて、(R)-((1-(6-ブロモ-3-メチルピリジン-2-カルボニル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)カルバミン酸メチルを得た。LC-MS(m/z):406.1[M+H]
工程2:(R)-((1-(6-((4-エトキシピリジン-2-イル)アミノ)-3-メチルピリジン-2-カルボニル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)カルバミン酸メチル(53)
実施例1における化合物1と類似の合成方法を用いて、(R)-((1-(6-((4-エトキシピリジン-2-イル)アミノ)-3-メチルピリジン-2-カルボニル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)カルバミン酸メチルを得た。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ9.68(s,0.3H),9.56(s,0.7H),8.02(dd,J=5.9,4.0Hz,1H),7.80-7.50(m,2H),7.39(dd,J=20.0,2.4Hz,1H),7.22(t,J=6.0Hz,1H),6.55-6.43(m,1H),4.81(s,0.4H),4.73(t,J=13.4Hz,0.6H),4.18-3.96(m,2H),3.86-3.59(m,1H),3.55(s,1H),3.42(s,2H),3.23(t,J=20.4Hz,2H),3.04(dd,J=13.8,6.8Hz,1H),2.30-1.60(m,6H),1.40-1.24(m,4H)。LC-MS(m/z):464.2[M+H]
実施例45:(R)-2-((6-(2-(アセチルアミノメチル)-5,5-ジフルオロピペリジン-1-カルボニル)-5-メチルピリジン-2-イル)アミノ)-N-メチルイソニコチンアミド(55)
工程1:(R)-2-((6-(2-(アセチルアミノメチル)-5,5-ジフルオロピペリジン-1-カルボニル)-5-メチルピリジン-2-イル)アミノ)イソニコチン酸メチル(56)
実施例1における化合物1と類似の合成方法を用いて、(R)-2-((6-(2-(アセチルアミノメチル)-5,5-ジフルオロピペリジン-1-カルボニル)-5-メチルピリジン-2-イル)アミノ)イソニコチン酸メチルを得た。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ10.10(s,0.3H),9.96(s,0.7H),8.40(dd,J=5.1,0.8Hz,1H),8.21(d,J=1.2Hz,0.3H),8.16-8.11(m,1H),7.89(t,J=6.1Hz,0.7H),7.73(dd,J=11.4,8.6Hz,1H),7.63(dd,J=8.6,3.4Hz,1H),7.28(dt,J=5.2,1.2Hz,1H),4.81(s,0.3H),4.75(t,J=13.4Hz,0.7H),3.87(s,3H),3.76-3.64(m,1H),3.63-3.37(m,2H),3.28(s,1H),2.34-1.97(m,5H),1.93-1.65(m,5H)。LC-MS(m/z):462.2[M+H]
工程2:(R)-2-((6-(2-(アセチルアミノメチル)-5,5-ジフルオロピペリジン-1-カルボニル)-5-メチルピリジン-2-イル)アミノ)イソニコチン酸(57)
LiOH水溶液(1M、2mL、2.0mmol)を(R)-2-((6-(2-(アセチルアミノメチル)-5,5-ジフルオロピペリジン-1-カルボニル)-5-メチルピリジン-2-イル)アミノ)イソニコチン酸メチル(0.1g、0.2mmol)のMeOH(10mL)溶液に15分間でゆっくりと加えた。反応混合物を攪拌しながら室温まで一晩昇温させた。有機溶媒を真空下で除去し、残りの水溶液をEAで分液し、合わせた水相を1N HClでpH=2となるように酸性化した後、有機相を水で抽出した(2回)。合わせた有機抽出物をMgSOで乾燥濃縮し、(R)-2-((6-(2-(アセチルアミノメチル)-5,5-ジフルオロピペリジン-1-カルボニル)-5-メチルピリジン-2-イル)アミノ)イソニコチン酸(0.06g、67.1%)を得た。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ10.04(s,0.3H),9.89(s,0.7H),8.36(dd,J=5.3,1.6Hz,1H),8.25(s,0.4H),8.14(t,J=6.1Hz,0.3H),8.03(s,0.6H),7.90(t,J=6.1Hz,0.7H),7.82(d,J=8.5Hz,0.7H),7.70(d,J=8.6Hz,0.3H),7.63(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.26(td,J=4.8,1.4Hz,1H),4.82(s,0.4H),4.74(t,J=13.3Hz,0.6H),3.80-3.54(m,1H),3.42(d,J=14.2Hz,1H),3.32-3.17(m,2H),2.70-2.53(m,2H),2.36-1.90(m,4H),1.87-1.65(m,4H)。LC-MS(m/z):448.2[M+H]
工程3:(R)-2-((6-(2-(アセチルアミノメチル)-5,5-ジフルオロピペリジン-1-カルボニル)-5-メチルピリジン-2-イル)アミノ)-N-メチルイソニコチンアミド(55)
攪拌下、(R)-2-((6-(2-(アセチルアミノメチル)-5,5-ジフルオロピペリジン-1-カルボニル)-5-メチルピリジン-2-イル)アミノ)イソニコチン酸(0.045g、0.1mmol、1.0eq.)をDCM(2mL)に溶解し、氷水浴温度でDIPEA(0.07g、0.5mmol、5eq.)とHATU(0.06g、0.15mmol、1.5eq.)を加えた。反応混合物を0℃で30分間攪拌した後、メチルアミン塩酸塩(0.015g、0.2mmol、2.0eq.)を加え、反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を水とEtOAcで処理し、有機相を分離した。有機相を水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製(Biotage Rening Flash 25g、n-Hep/EtOAc=50%~100%)し、標題化合物(0.03g、65.21%)を得た。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ9.97(s,0.4H),9.80(s,0.6H),8.60(d,J=4.7Hz,0.4H),8.54(d,J=4.7Hz,0.6H),8.31(t,J=5.0Hz,1H),8.12(t,J=6.1Hz,0.4H),8.03(s,0.6H),7.89(d,J=7.3Hz,1H),7.77(t,J=1.1Hz,0.7H),7.72(d,J=8.6Hz,0.3H),7.62(dd,J=8.6,3.3Hz,1H),7.17(d,J=5.2,Hz,0.3H),7.13(d,J=5.3,Hz,0.7H),4.83(s,0.3H),4.72(t,J=13.4Hz,0.7H),3.86-3.54(m,2H),3.45-3.41(m,1H),3.31-3.19(m,1H),2.77(dd,J=4.6,3.4Hz,3H),2.27-2.05(m,5H),1.97-1.58(m,5H)。LC-MS(m/z):461.2[M+H]
実施例46:(R)-N-((5,5-ジフルオロ-1-((2-メチル-5-(4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)スルホニル)ピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミド(58)
工程1:(R)-N-((1-((5-ブロモ-2-メチルフェニル)スルホニル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミド(59)
N-(5,5-ジフルオロ-ピペリジン-2-イルメチル)-アセトアミド(0.19g、1.0mmol)の溶液にDIPEA(0.39g、3.0mmol)を添加した後、塩化フェニルアセチル(0.27g、1mmol)のDCM(2mL)溶液を滴下した。反応液を25℃で2時間攪拌し、その後10%HCl、10%NaHCOおよび水で順次洗浄し、MgSOで乾燥し、ろ過した後、溶媒を蒸発させ、不純なアミドを得て、これをエタノールから再結晶し、(R)-N-((1-((5-ブロモ-2-メチルフェニル)スルホニル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミド(0.2g、47.6%)を得た。
工程2:(R)-N-((5,5-ジフルオロ-1-((2-メチル-5-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)スルホニル)ピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミド(58)
実施例1における化合物1と類似の合成方法を用いて、(R)-N-((5,5-ジフルオロ-1-((2-メチル-5-(4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)スルホニル)ピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミドを得た。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ9.67(s,1H),8.28(d,J=5.7Hz,1H),8.18(s,1H),7.95(d,J=7.8Hz,1H),7.76(s,1H),7.32(d,J=8.3Hz,1H),6.89-6.62(m,2H),3.81(d,J=12.2Hz,2H),3.65-3.53(m,2H),3.30-3.05(m,1H),2.40(s,3H),2.18-2.02(m,2H),1.82-1.61(m,5H)。LC-MS(m/z):523.1[M+H]
実施例47:N-((1R,5S)-3,3-ジフルオロ-5-((3-メチル-6-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)アセトアミド(60)
工程1:6-クロロ-5-メチル-N-(4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)ピリジン-2-アミン(61)
実施例1における化合物1と類似の合成方法を用いて、6-クロロ-5-メチル-N-(4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)ピリジン-2-アミンを得た。LC-MS(m/z):304.1[M+H]
工程2:N-((1R,5S)-3,3-ジフルオロ-5-((3-メチル-6-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)アセトアミド(60)
実施例1における化合物1と類似の合成方法を用いて、N-((1R,5S)-3,3-ジフルオロ-5-((3-メチル-6-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)アセトアミドを得た。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ9.52(s,1H),8.25(d,J=5.7Hz,1H),7.96(d,J=7.5Hz,1H),7.82(d,J=2.1Hz,1H),7.18(dd,J=7.8,0.9Hz,1H),6.76(dd,J=5.3,2.7Hz,1H),6.65(d,J=7.8Hz,1H),5.66(d,J=8.6Hz,1H),4.26(d,J=11.4Hz,1H),3.87(s,1H),2.39-2.19(m,2H),2.15-1.89(s,5H),1.85-1.41(m,5H)。LC-MS(m/z):460.2[M+H]
実施例48:(R)-N-((5,5-ジフルオロ-1-((3-メチル-6-(4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミド(62)
工程1:(R)-6-((2-(アミノメチル)-5,5-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-5-メチル-N-(4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)ピリジン-2-アミン(63)
(R)-(2-(アミノメチル)-5,5-ジフルオロピペリジン-1-イル)(3-メチル-6-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)メチルケトン(0.22g、0.5mmol)とTHF(5mL)の混合物にBHDMS(0.5mL、5.0mmol)を滴下した。その後、混合物を80℃で4時間攪拌した。MeOHを添加して混合物を急冷し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(PE:EA=1:10)、(R)-6-((2-(アミノメチル)-5,5-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-5-メチル-N-(4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)ピリジン-2-アミン(0.1g、46.5%収率)を得た。
工程2:(R)-N-((5,5-ジフルオロ-1-((3-メチル-6-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミド(62)
実施例1における化合物4と類似の合成方法を用いて、(R)-N-((5,5-ジフルオロ-1-((3-メチル-6-(4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-2-イル)アセトアミドを得た。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ9.99(s,0.4H),9.87(s,0.6H),8.30(d,J=7.1Hz,1H),8.23(s,1H),8.06(s,0.5H),7.56(d,J=8.4Hz,0.5H),7.43(d,J=8.3Hz,1H),7.21(s,1H),6.90-6.76(m,1H),5.05(d,J=18.8Hz,1H),4.05-3.95(m,1H),3.46-3.30(m,1H),3.08(t,J=10.2Hz,1H),2.84-2.67(m,3H),2.36-2.11(m,5H),2.07-1.76(m,4H),1.58-1.48(s,1H)。LC-MS(m/z):474.4[M+H]
実施例49:(R)-N-((5,5-ジフルオロ-1-(3-フルオロ-6-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-カルボニル)ピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミド(64)
工程1:(R)-((1-(6-クロロ-3-フルオロピリジン-2-カルボニル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル(65)
攪拌下、6-クロロ-3-フルオロピリジン-2-カルボン酸(0.2g、1.14mmol、1.0eq.)をDCM(3mL)に溶解し、室温でSOCl(677.72mg、5.70mmol、5.0eq.)を加え、反応混合物を80℃で2h攪拌した。反応混合物を真空蒸発させ、黄色固体を得た。攪拌下、(R)-((5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル(313.67mg、1.25mmol、1.1eq.)およびDIPEA(441.73mg、3.42mmol、3.0eq.)の攪拌溶液に、先に得られた酸塩化物生成物のDCM溶液を加え、反応混合物を室温で2h攪拌した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製(Biotage Rening Flash 20g、EtOAc/n-Hep=30%)し、標題化合物(416mg、89.5%収率)を得た。LC-MS(m/z):407.8[M+H]
工程2:(R)-((5,5-ジフルオロ-1-(3-フルオロ-6-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジニル)ピペリジン-2-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル(66)
(R)-((1-(6-クロロ-3-フルオロピリジン-2-カルボニル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル(150mg、367.81μmol、1eq.)、4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン(79.50mg、441.38μmol、1.2eq.)、Pd(dba)(16.85mg、18.39μmol、0.05eq.)、BINAP(22.90mg、36.78μmol、0.1eq.)、CsCO(239.68mg、735.63μmol、2.0eq.)の混合物を1,4-ジオキサン(3.0mL)に懸濁させ、得られた混合物を窒素雰囲気下で90℃に加熱して3時間反応させた。カラムクロマトグラフィー(Biotage Rening Flash 10g、EtOAc/n-Hep=100%~メタノール/EtOAc=10%)により反応溶液を精製した後、逆相カラムクロマトグラフィー(MeCN/水=40%)を行い、標題化合物(95mg、47.0%)を得た。H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.65(d,J=9.3Hz,0.3H),8.29-8.24(m,1H),8.02(dd,J=9.0,3.3Hz,0.4H),7.86-7.66(m,1H),7.60-7.42(m,1H),7.18-6.61(m,2H),5.38(t,J=5.2,0.6H),5.13-4.97(m,1H),4.89(d,J=6.5Hz,0.4H),4.00(s,1H),3.80-2.99(m,4H),2.28-1.70(m,4H),1.65-1.43(m,9H)。LC-MS(m/z):549.5[M+H]
工程3:(R)-(2-(アミノメチル)-5,5-ジフルオロピペリジン-1-イル)(3-フルオロ-6-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)メチルケトン(67)
攪拌下、(R)-((5,5-ジフルオロ-1-(3-フルオロ-6-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジニル)ピペリジン-2-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル(80mg、145.60μmol、1.0eq.)をDCM(3mL)に溶解し、氷水浴温度でHClのEA溶液(4M、3.64mL、100eq.)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を飽和NaHCO水溶液で中和し、DCMで抽出した。溶媒を真空蒸発により除去し、標題化合物(50mg、76.4%収率)を得た。H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.30-8.22(m,1H),8.13-7.87(m,1H),7.70(td,J=8.8,8.3,3.6Hz,1H),7.53-7.38(m,2H),6.75(s,0.5H),6.74(s,0.5H),5.07-4.97(m,1H),3.79-3.66(m,1H),3.51-2.65(m,4H),2.26-1.77(m,5H)。LC-MS(m/z):449.4[M+H]
工程4:(R)-N-((5,5-ジフルオロ-1-(3-フルオロ-6-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-カルボニル)ピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミド(64)
撹拌下、CHCOOH(3.01mg、50.07μmol、1.5eq.)、HATU(19.04mg、50.07μmol、1.5eq.)、DIPEA(12.94mg、100.14μmol、3.0eq.)をDCM(3mL)に溶解し、室温で(R)-(2-(アミノメチル)-5,5-ジフルオロピペリジン-1-イル)(3-フルオロ-6-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)メチルケトン(15mg、33.38μmol、1.0eq.)のDCM(2mL)溶液を滴下した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を塩水で洗浄し、DCMで抽出した。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製(MeCN/水=30%)し、標題化合物(10.5mg、64.0%)を得た。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ10.32(s,0.2H),10.29(s,0.8H),8.36-8.33(m,1H),8.09(t,J=6.2Hz,0.2H),7.93(t,J=6.1Hz,0.8H),7.83-7.75(m,2H),7.70(d,J=3.5Hz,0.5H),7.68(d,J=3.5Hz,0.2H),6.93-6.89(m,1H),4.83-4.75(m,0.3H),4.70-4.60(m,1H),3.87-3.37(m,3H),3.10(dt,J=13.8,5.7Hz,1H),2.35-1.82(m,4H),1.74-1.67(m,3H)。LC-MS(m/z):491.4[M+H]
実施例50:(R)-N-((5,5-ジフルオロ-1-(2-メチル-5-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミド(68)
工程1:(R)-((1-(5-ブロモ-2-メチルベンゾイル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル(69)
実施例49における化合物65と類似の合成方法を用いて、(R)-((1-(5-ブロモ-2-メチルベンゾイル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチルを得た。LC-MS(m/z):446.3[M+H]
工程2:(R)-((5,5-ジフルオロ-1-(2-メチル-5-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-2-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル(70)
実施例49における化合物66と類似の合成方法を用いて、(R)-((5,5-ジフルオロ-1-(2-メチル-5-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-2-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチルを得た。H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.22-8.09(m,1H),7.52-7.31(m,1H),7.25-6.94(m,2H),6.72-6.44(m,3H),5.94-4.91(m,2H),3.91-3.35(m,4H),3.24-2.90(m,2H),2.36-2.24(m,3H),2.20-1.78(m,4H),1.49-1.26(m,9H)。LC-MS(m/z):544.5[M+H]
工程3:(R)-(2-(アミノメチル)-5,5-ジフルオロピペリジン-1-イル)(2-メチル-5-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)メチルケトン(71)
実施例49における化合物67と類似の合成方法を用いて、(R)-(2-(アミノメチル)-5,5-ジフルオロピペリジン-1-イル)(2-メチル-5-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)メチルケトンを得た。LC-MS(m/z):444.4[M+H]
工程4:(R)-N-((5,5-ジフルオロ-1-(2-メチル-5-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミド(68)
実施例49における化合物64と類似の合成方法を用いて、(R)-N-((5,5-ジフルオロ-1-(2-メチル-5-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミドを得た。H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.21(s,0.8H),8.10(s,0.2H),7.36(d,J=8.4Hz,1H),7.25-7.18(m,1H),7.14-6.66(m,2H),6.66-6.44(m,2H),6.17(d,J=42.9Hz,1H),5.42-5.37(m,0.2H),5.10-5.01(m,0.8H),4.25-4.06(m,1H),3.99-2.95(m,4H),2.40-1.62(m,10H)。LC-MS(m/z):486.4[M+H]
実施例51:(R)-N-((5,5-ジフルオロ-1-(5-メチル-2-(4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)イソニコチノイル)ピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミド(72)
工程1:(R)-((1-(2-ブロモ-5-メチルイソニコチノイル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル(73)
実施例49における化合物65と類似の合成方法を用いて、(R)-((1-(2-ブロモ-5-メチルイソニコチノイル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチルを得た。LC-MS(m/z):448.3[M+H]
工程2:(R)-((5,5-ジフルオロ-1-(5-メチル-2-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)イソニコチノイル)ピペリジン-2-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル(74)
実施例49における化合物66と類似の合成方法を用いて、(R)-((5,5-ジフルオロ-1-(5-メチル-2-(4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)イソニコチノイル)ピペリジン-2-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチルを得た。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ10.06(t,J=24.7Hz,1H),8.33-8.16(m,2H),7.86-7.43(m,2H),7.12-6.81(m,2H),4.77(d,J=67.8Hz,1H),3.75-3.39(m,2H),3.24-2.93(m,2H),2.32-1.64(m,7H),1.49-1.11(m,9H)。LC-MS(m/z):545.5[M+H]
工程3:(R)-(2-(アミノメチル)-5,5-ジフルオロピペリジン-1-イル)(5-メチル-2-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)メチルケトン(75)
実施例49における化合物67と類似の合成方法を用いて、(R)-(2-(アミノメチル)-5,5-ジフルオロピペリジン-1-イル)(5-メチル-2-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)メチルケトンを得た。LC-MS(m/z):445.4[M+H]
工程4:(R)-N-((5,5-ジフルオロ-1-(5-メチル-2-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)イソニコチノイル)ピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミド(72)
実施例49における化合物64と類似の合成方法を用いて、(R)-N-((5,5-ジフルオロ-1-(5-メチル-2-(4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)イソニコチノイル)ピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミドを得た。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ10.12(s,0.4H),10.07(s,0.6H),8.30(dd,J=5.7,1.5Hz,1H),8.23-7.91(m,2H),7.83-7.43(m,2H),6.88-6.85(m,1H),4.78(dt,J=50.4,9.7Hz,1H),3.83-3.38(m,3H),3.28-3.10(m,1H),2.36-1.80(m,7H),1.73(s,3H)。LC-MS(m/z):487.4[M+H]
実施例52:(R)-N-((5,5-ジフルオロ-1-(5-メチル-2-(4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボニル)ピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミド(76)
工程1:(R)-((1-(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-カルボニル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル(77)
実施例49における化合物65と類似の合成方法を用いて、(R)-((1-(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-カルボニル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチルを得た。LC-MS(m/z):404.8[M+H]
工程2:(R)-((5,5-ジフルオロ-1-(5-メチル-2-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボニル)ピペリジン-2-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル(78)
実施例49における化合物66と類似の合成方法を用いて、(R)-((5,5-ジフルオロ-1-(2-メチル-5-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン-2-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチルを得た。H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.50(d,J=9.7Hz,1H),8.37-8.29(m,2H),8.18(d,J=11.4Hz,1H),6.81(dd,J=11.1,5.6Hz,1H),5.81(s,0.5H),5.06-4.96(m,1H),4.91(t,J=4,0.5H),3.75(s,1H),3.67-3.16(m,4H),2.25(d,J=17.6Hz,3H),2.18-1.73(m,4H),1.49(d,J=3.4Hz,9H)。LC-MS(m/z):546.5[M+H]
工程3:(R)-(2-(アミノメチル)-5,5-ジフルオロピペリジン-1-イル)(5-メチル-2-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)メチルケトン(79)
実施例49における化合物67と類似の合成方法を用いて、(R)-(2-(アミノメチル)-5,5-ジフルオロピペリジン-1-イル)(5-メチル-2-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)メチルケトンを得た。LC-MS(m/z):446.4[M+H]
工程4:(R)-N-((5,5-ジフルオロ-1-(5-メチル-2-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボニル)ピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミド(76)
実施例49における化合物64と類似の合成方法を用いて、(R)-N-((5,5-ジフルオロ-1-(5-メチル-2-(4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボニル)ピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミドを得た。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ10.43(s,0.8H),10.40(s,0.2H),8.61(s,0.8H),8.58(s,0.2H),8.40-8.36(m,1H),8.26(s,0.3H),8.25-8.22(m,0.7H),8.13(t,J=6.2Hz,0.3H),7.93(t,J=6.1Hz,0.7H),7.01-6.96(m,1H),4.83-4.75(m,0.4H),4.67(t,J=13.2Hz,0.6H),3.76-3.37(m,4H),3.25-3.18(m,1H),2.35-1.79(m,7H)。LC-MS(m/z):488.4[M+H]
実施例53:(R)-N-((5,5-ジフルオロ-1-(6-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-カルボニル)ピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミド(80)
工程1:(R)-((1-(6-クロロピリジン-2-カルボニル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル(81)
実施例49における化合物65と類似の合成方法を用いて、(R)-((1-(6-クロロピリジン-2-カルボニル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチルを得た。LC-MS(m/z):389.8[M+H]
工程2:(R)-((5,5-ジフルオロ-1-(6-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-カルボニル)ピペリジン-2-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル(82)
実施例49における化合物66と類似の合成方法を用いて、(R)-((5,5-ジフルオロ-1-(6-(4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-カルボニル)ピペリジン-2-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチルを得た。LC-MS(m/z):531.5[M+H]
工程3:(R)-(2-(アミノメチル)-5,5-ジフルオロピペリジン-1-イル)(6-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)メチルケトン(83)
実施例49における化合物67と類似の合成方法を用いて、(R)-(2-(アミノメチル)-5,5-ジフルオロピペリジン-1-イル)(6-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)メチルケトンを得た。LC-MS(m/z):431.4[M+H]
工程4:(R)-N-((5,5-ジフルオロ-1-(6-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-カルボニル)ピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミド(80)
実施例49における化合物64と類似の合成方法を用いて、(R)-N-((5,5-ジフルオロ-1-(6-(4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-カルボニル)ピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミドを得た。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ10.27(s,0.2H),10.23(s,0.8H),8.36(d,J=5.7Hz,1H),8.15-7.78(m,3H),7.68(d,J=8.5Hz,0.3H),7.59(d,J=8.4Hz,0.7H),7.02-6.89(m,2H),4.77(s,0.3H),4.62(t,J=13.3Hz,0.7H),4.10(s,1H),3.77-3.36(m,3H),3.14(dt,J=13.1,5.9Hz,1H),2.33-1.83(m,4H),1.74-1.69(m,3H)。LC-MS(m/z):473.4[M+H]
実施例54:(R)-N-((1-(3-クロロ-6-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-カルボニル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミド(84)
工程1:(R)-((1-(3,6-ジクロロピリジン-2-カルボニル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル(85)
実施例49における化合物65と類似の合成方法を用いて、(R)-((1-(3,6-ジクロロピリジン-2-カルボニル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチルを得た。LC-MS(m/z):424.3[M+H]
工程2:(R)-(2-(アミノメチル)-5,5-ジフルオロピペリジン-1-イル)(3,6-ジクロロピリジン-2-イル)メチルケトン(86)
攪拌下、(R)-((1-(3,6-ジクロロピリジン-2-カルボニル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル(0.2g、471.40μmol、1.0eq.)をDCM(3mL)に溶解し、氷水浴温度でHClのEA(4M、2mL、16.97eq.)溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を飽和NaHCO水溶液で中和し、DCMで抽出した。溶媒を真空蒸発により除去し、標題化合物(140mg、91.6%収率)を得た。LC-MS(m/z):324.2[M+H]
工程3:(R)-N-((1-(3,6-ジクロロピリジン-2-カルボニル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミド(87)
撹拌下、CHCOOH(27.79mg、462.74μmol、1.5eq.)、HATU(175.95mg、462.74μmol、1.5eq.)、DIPEA(119.61mg、925.49μmol、3.0eq.)をDCM(5mL)に溶解し、室温で(R)-(2-(アミノメチル)-5,5-ジフルオロピペリジン-1-イル)(3,6-ジクロロピリジン-2-イル)メチルケトン(100.00mg、308.50μmol、1.0eq.)のDCM(2mL)溶液を滴下し、反応混合物を室温で2h攪拌した。混合物を塩水で洗浄し、DCMで抽出した。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製(MeCN/水=30%)し、標題化合物(10.5mg、64.0%)を得た。LC-MS(m/z):366.2[M+H]
工程4:(R)-N-((1-(3-クロロ-6-((4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-カルボニル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミド(84)
(R)-N-((1-(3,6-ジクロロピリジン-2-カルボニル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-イル)メチル)アセトアミド(70.00mg、191.16μmol、1.0eq.)、4-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン(37.45mg、210.27μmol、1.1eq.)、Pd(dba)(8.76mg、9.56μmol、0.05eq.)、BINAP(11.90mg、19.12μmol、0.1eq.)、CsCO(124.57mg、382.32μmol、2.0eq.)を1,4-ジオキサン(3.0mL)に懸濁させ、得られた混合物を窒素雰囲気下で90℃に加熱して3時間反応させた。カラムクロマトグラフィー(Biotage Rening Flash 10g、EtOAc/n-Hep=100%)により反応溶液を精製した後、逆相カラムクロマトグラフィー(MeCN/水=60%)を行い、標題化合物(53mg、54.6%)を得た。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ10.45(s,0.2H),10.39(s,0.8H),8.37-8.35(m,1H),8.08(t,J=6.2Hz,0.3H),7.91-7.86(m,1.7H),7.79(s,1H),7.74(d,J=9.0Hz,0.3H),7.70(d,J=9.0Hz,0.7H),6.96-6.92(m,1H),4.83-4.75(m,0.3H),4.69(t,J=13.2Hz,0.7H),3.77-3.38(m,3H),3.30-3.28(m,1H),2.36-1.78(m,4H),1.72(s,3H)。LC-MS(m/z):507.8[M+H]
生物学的評価
実験例1 CDK9、2、7、1キナーゼ活性阻害測定
CDK9キナーゼは自社製または市販で入手できる。CDK1、2、7はいずれもCarna Biosciences,Incから購入された。ADP-GloTMキットはPromega corporationから購入された。ジチオトレイトール(DTT)、Tween-20、ジメチルスルホキシド(DMSO)、bovine serum albumin(BSA)およびTris塩基は、得られる最高純度レベルでSigmaから得られる。
CDK阻害測定の一般的な手順:測定は50μMのDTT、0.1%BSA、40mMのTris-HCl、pH=7.5、20mMのMgClからなる緩衝液中で行った。DMSOに溶解した化合物とCDK酵素を緩衝液で希釈し、1μL5%DMSOの化合物溶液と2μLのCDK酵素溶液を白色低体積384ウェル微量滴定板に添加し、室温で20分間インキュベートした。Ultra pure ATP、基質ポリペプチド(ジェンスクリプト・バイオテクノロジー株式会社から購入)を一緒に緩衝液に希釈し、化合物と酵素の混合溶液に加え、ウェルごとに2μLを加え、室温で2時間インキュベートした。異なるCDK酵素に対応する基質およびATP反応濃度を表1に示す。
反応終了後、反応ウェルごとに5μLのADP-GloTM試薬を加え、室温で40分間インキュベートした後、反応ウェルごとにさらに10μL検査試薬を加え、室温で30分間インキュベートした。Tecan(Mannedorf,Switzerland)多機能プレートリーダーSparkを用いてリードプレートを行い、化学発光Luminescence値を検出した。阻害剤のIC50値は、Prism 7(La Jolla,15CA)を用いてS字用量反応曲線に阻害剤濃度に対する化学発光強度比をフィッティングすることにより得られた。
本出願の代表的な化合物のCDK9、2、7、1キナーゼ活性阻害測定IC50値を表2に示す。
その結果、本出願の代表的な化合物はCDK9のキナーゼ活性を効果的に阻害でき、IC50は臨床候補化合物に相当することが明らかになった。同時に、本出願の代表的な化合物は重要な細胞周期制御キナーゼCDK1と2に対する阻害活性が参照臨床候補化合物よりはるかに低く、良好な選択性を示し、一部の化合物は数千倍の選択性に達した。
実験例2 腫瘍細胞増殖阻害試験
急性骨髄性白血病(AML)細胞系、MOLM-13は南京科佰生物科学技術有限公司から購入された。RPMI1640培地、ペニシリン-ストレプトマイシン液体は、Thermo Fisher(Waltham,MA,USA)から購入された。認証されたウシ胎児血清(FBS)は、Biological Industries(Israel)から購入された。コーニング384ウェル細胞培養プレートはCORNING(USA)から購入された。Cell-Titer Glo(登録商標)は、Promega Corporation(マディソン、WI、USA)から購入された。
MOLM-13細胞増殖に対する合成化合物の阻害能力を評価するために、指数関数的に増加したMOLM-13細胞を、20%ウシ血清と1%ペニシリン-ストレプトマイシン液体を含むRPMI1640培地に接種し、密度は500000cell/mL、384ウェルプレート、1ウェル当たり20μLとし、37℃、5%COのインキュベータに一晩放置した。化合物粉末をDMSOに溶解し、濃度2mMの貯蔵母液を調製し、さらに12個の3倍勾配濃度の希釈液を調製した。1μL勾配希釈DMSO溶液を99μL細胞培地(測定中の化合物の最終・最高濃度は10μMであり、DMSOの最終濃度は0.5%であった)に添加した。培地中の20μL化合物溶液を384プレートの各細胞敷設試験ウェルに勾配に従って加えた。化合物溶液を添加した後、384ウェルプレートを37℃、5%COインキュベータ中で16時間インキュベートした。Promega(Madison、WI、USA)のCell Titer-Glo検出キットを用いて、試験ウェルに存在するATPを定量的に測定し、細胞の活力を測定した。20分間のインキュベーション後、Tecan社のSpark多機能プレートリーダーを用いて化学発光手順で読み取りを行った。Prism 7(La Jolla,CA)でS字用量反応モデル(可変勾配、4つのパラメータ)を用いて、細胞生存率を50%阻害する化合物の濃度(IC50値)を決定した。
本出願の代表的な化合物のMOLM-13細胞増殖阻害活性阻害測定IC50値を表3に示す。
その結果、本出願の代表的な化合物はMOLM-13細胞増殖を効果的に阻害することができ、大部分の代表的な化合物のIC50は臨床候補化合物AZD4573に相当し、かつ臨床候補化合物BAY1251152より明らかに優れている。

Claims (18)

  1. 一般式(I):
    (ここで、環Aは1~3個のヘテロ原子を含む5~10員のヘテロアリール基であり、
    環Bはシクロアルキル基または1~3個のヘテロ原子を含む5~10員のヘテロシクロアルキル基であり、
    およびAはそれぞれ独立してCまたはNから選択され、
    Zは、-C(O)-、-CH-、-S(O)-、-NH-または-C(O)NH-から選択され、
    は、水素、C-Cアルキル基、C-Cアルケニル基、C-Cアルキニル基、ハロゲン化C-Cアルキル基、ハロゲン化C-Cアルケニル基、ハロゲン化C-Cアルキニル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、-C(O)NR、-C(O)R、-C(O)OR、-OR、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR、-NR、-SR、-S(O)R、-S(O)、-(CHOH、または0~3個のヘテロ原子を含む3~10員の飽和または非飽和環から選択され、前記0~3個のヘテロ原子を含む3~10員の飽和または非飽和環は、1~3個のRで置換されてもよく、
    は、水素、C-Cアルキル基、C-Cアルケニル基、C-Cアルキニル基、ハロゲン化C-Cアルキル基、ハロゲン化C-Cアルケニル基、ハロゲン化C-Cアルキニル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、-C(O)NR、-C(O)R、-C(O)OR、-OR、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR、-NR、-(CHNR、-SR、-S(O)R、-S(O)または-(CHOHから選択され、
    は、水素、C-Cアルキル基、C-Cアルケニル基、C-Cアルキニル基、ハロゲン化C-Cアルキル基、ハロゲン化C-Cアルケニル基、ハロゲン化C-Cアルキニル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、-C(O)NR、-C(O)R、-C(O)OR、-OR、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR、-NR、-(CHNR、-SR、-S(O)R、-S(O)または-(CHOHから選択され、
    各RおよびRは、それぞれ独立して、水素、C-Cアルキル基、ハロゲン化C-Cアルキル基、C-Cシクロアルキル基、ハロゲン化C-Cシクロアルキル基、C-Cヘテロシクロアルキル基、ハロゲン化C-Cヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、=O、-(CHC(O)NR、-C(O)R、-C(O)OR、-OR、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR、-(CHNR、-SR、-S(O)R、-(CHS(O)、-(CHOHまたは-(CHCNから選択され、または、RおよびRは、隣接する原子とともに0~3個のヘテロ原子を含む5~6員の飽和または非飽和環を形成し、ここで、前記0~3個のヘテロ原子を含む5~6員の飽和または非飽和環は、1~3個のRで置換されてもよく、
    各RおよびRは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、カルボニル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、C-Cアルキル基、ハロゲン化C-Cアルキル基、C-Cシクロアルキル基またはハロゲン化C-Cシクロアルキル基から選択され、そして、
    各mおよびnは、それぞれ独立して0、1、2、または3から選択される)で表される化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、あるいはその薬学的に許容される塩である、化合物。
  2. 前記一般式(I)で表される化合物は、一般式(Ia)で表される化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、あるいはその薬学的に許容される塩である、
    (ここで、環B、A、A、Z、R、R、R、m、nは、請求項1のように定義される)、請求項1に記載の化合物。
  3. 前記一般式(I)で表される化合物は、一般式(Ib)で表される化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、あるいはその薬学的に許容される塩である、
    (ここで、環B、A、A、Z、R、R、R、nは、請求項1のように定義される)、請求項1に記載の化合物。
  4. 前記一般式(I)で表される化合物は、一般式(Ic)で表される化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、あるいはその薬学的に許容される塩である、
    (ここで、A、A、Z、R、R、R、nは、請求項1のように定義される)、請求項1に記載の化合物。
  5. 一般式(Ic)で表される化合物である、
    (ここで、AおよびAはそれぞれ独立してCまたはNから選択され、
    Zは-C(O)-、-CH-または-NH-から選択され、
    は、水素、C-Cアルキル基、ハロゲン化C-Cアルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、-C(O)NR、-C(O)OR、-OR、または0~3個のヘテロ原子を含む3~10員の飽和または非飽和環から選択され、
    は、水素、C-Cアルキル基、ハロゲン化C-Cアルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、-C(O)NR、-C(O)R、-C(O)ORまたは-ORから選択され、
    は、水素、C-Cアルキル基、ハロゲン化C-Cアルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、-C(O)NR、-C(O)R、-C(O)OR、-OR、-NRまたは-(CHNRから選択され、
    各RおよびRは、それぞれ独立して、水素、C-Cアルキル基、ハロゲン化C-Cアルキル基、C-Cシクロアルキル基、ハロゲン化C-Cシクロアルキル基、C-Cヘテロシクロアルキル基、ハロゲン化C-Cヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、-C(O)R、-C(O)OR、-ORまたは-(CHS(O)から選択され、または、RおよびRは、隣接する原子とともに0~3個のヘテロ原子を含む5~6員の飽和または非飽和環を形成し、ここで、前記0~3個のヘテロ原子を含む5~6員の飽和または非飽和環は、1~3個のRで置換されてもよく、
    各RおよびRは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、カルボニル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、C-Cアルキル基、ハロゲン化C-Cアルキル基、C-Cシクロアルキル基またはハロゲン化C-Cシクロアルキル基から選択され、そして、
    各nは独立して0、1、2、または3から選択される)、請求項4に記載の化合物。
  6. 前記一般式(I)で表される化合物は、一般式(Id)で表される化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、あるいはその薬学的に許容される塩である、
    (ここで、Z、R、R、Rは、請求項1のように定義される)、請求項1に記載の化合物。
  7. 一般式(Id)で表される化合物である、
    (ここで、Zは-C(O)-、-CH-または-NH-から選択され、
    は、水素、C-Cアルキル基、ハロゲン化C-Cアルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、-C(O)NR、-C(O)OR、-OR、または0~3個のヘテロ原子を含む3~10員の飽和または非飽和環から選択され、
    は、水素、C-Cアルキル基、ハロゲン化C-Cアルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、-C(O)NR、-C(O)R、-C(O)ORまたは-ORから選択され、
    は、水素、C-Cアルキル基、ハロゲン化C-Cアルキル基、シアノ基、ニトロ基、-C(O)NR、-C(O)R、-C(O)OR、-OR、-NRまたは-(CHNRから選択され、
    各RおよびRは、それぞれ独立して、水素、C-Cアルキル基、ハロゲン化C-Cアルキル基、C-Cシクロアルキル基、ハロゲン化C-Cシクロアルキル基、C-Cヘテロシクロアルキル基、ハロゲン化C-Cヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、-C(O)R、-C(O)OR、-ORまたは-(CHS(O)から選択され、または、RおよびRは、隣接する原子とともに0~3個のヘテロ原子を含む5~6員の飽和または非飽和環を形成し、ここで、前記0~3個のヘテロ原子を含む5~6員の飽和または非飽和環は、1~3個のRで置換されてもよく、
    各RおよびRは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、カルボニル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、C-Cアルキル基、ハロゲン化C-Cアルキル基、C-Cシクロアルキル基またはハロゲン化C-Cシクロアルキル基から選択され、そして、
    各nは独立して0、1、2、または3から選択される)、請求項6に記載の化合物。
  8. 前記一般式(I)で表される化合物は、一般式(Ie)で表される化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、あるいはその薬学的に許容される塩である、
    (ここで、RとRは、請求項1のように定義される)、請求項1に記載の化合物。
  9. 前記一般式(I)で表される化合物である、(ここで、Rは、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、モノフルオロメチル基、メチル基、メトキシ基またはエトキシ基から選択される)、請求項1から8のいずれか1項に記載の化合物。
  10. 前記一般式(I)で表される化合物である、(Rはハロゲン、-CHNHC(O)CHまたは-CHNHから選択される)、請求項1から8のいずれか1項に記載の化合物。
  11. 前記一般式(I)で表される化合物であって、
    から選択される、請求項1に記載の化合物。
  12. 前記一般式(I)で表される化合物であって、
    から選択される、請求項1に記載の化合物。
  13. 請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩の、CDKによって媒介される疾患薬の製造における使用。
  14. 前記CDKによって媒介される疾患は、CDK9によって媒介される疾患である、請求項13に記載の使用。
  15. 前記CDKによって媒介される疾患は、癌、心血管疾患、炎症性疾患、神経変性疾患またはウイルス性疾患である、請求項13に記載の使用。
  16. 前記CDKによって媒介される疾患は、癌である、請求項13に記載の使用。
  17. 前記癌は白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、肺癌、前立腺癌、頭頸癌、乳癌、膵臓癌、結腸直腸癌またはメラノーマである、請求項16に記載の使用。
  18. 治療有効量の請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
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