TW202340174A - （ｓ）－２－（２－甲基四氫吖唉－１－基）嘧啶衍生物及包含彼之醫藥組成物 - Google Patents

（ｓ）－２－（２－甲基四氫吖唉－１－基）嘧啶衍生物及包含彼之醫藥組成物 Download PDF

Info

Publication number
TW202340174A
TW202340174A TW111149702A TW111149702A TW202340174A TW 202340174 A TW202340174 A TW 202340174A TW 111149702 A TW111149702 A TW 111149702A TW 111149702 A TW111149702 A TW 111149702A TW 202340174 A TW202340174 A TW 202340174A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
piper
difluoro
pyrimidin
cyclopenta
dihydro
Prior art date
Application number
TW111149702A
Other languages
English (en)
Inventor
李成培
金昌勳
許情美
文喜貞
Original Assignee
南韓商Ｌｇ化學股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 南韓商Ｌｇ化學股份有限公司 filed Critical 南韓商Ｌｇ化學股份有限公司
Publication of TW202340174A publication Critical patent/TW202340174A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本發明有關一種具有己酮糖激酶(KHK)抑制活性之新穎的(S)-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)嘧啶衍生物化合物、其醫藥上可接受之鹽或其異構物、以及包含彼作為活性成分之醫藥組成物，並且提供式1之化合物、其醫藥上可接受之鹽或其異構物、以及包含彼作為活性成分之醫藥組成物。

Description

（Ｓ）－２－（２－甲基四氫唉－１－基）嘧啶衍生物及包含彼之醫藥組成物
本發明有關一種新穎的具有己酮糖激酶(KHK)抑制活性之(S)-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)嘧啶衍生物化合物及其醫藥上可接受之鹽或其異構物、以及包含彼作為活性成分之組成物。 [相關申請之交叉引用]
本申請案主張基於2021年12月24日提交的韓國專利申請案第10-2021-0187602號和2021年12月24日提交的韓國專利申請案第10-2021-0187603號之優先權的權益，該等申請案之全部內容以引用方式整體納入本文中。
已知為代謝性疾病之一的非酒精性脂肪肝炎的病因主要分為脂肪肝產生、發炎增加、細胞凋亡等。非酒精性脂肪肝炎為一種慢性疾病，可發展成肝纖維化、肝硬化或肝細胞癌。
同時，己酮糖激酶(KHK)是一種涉及果糖代謝的酶，並且是一種負責果糖代謝期間之果糖磷酸化之激酶類型。與葡萄糖代謝不同，果糖代謝不受能量依賴性抑制，並且會誘發脂肪在肝臟中之快速蓄積而影響脂肪肝的產生。因此，若抑制己酮糖激酶(KHK)，則可預期對為脂肪肝炎的誘發因素之一的脂肪肝產生的抑制效果。
在動物實驗模式中，觀察到在抑制己酮糖激酶(KHK)活性之情況下，代謝性疾病的整體指標改善，並且預期不會因己酮糖激酶(KHK)抑制而有嚴重副作用，因為在正常小鼠和己酮糖激酶(KHK)基因剔除(knockout)的小鼠的表型中沒有發現差異。
然而，在己酮糖激酶(KHK)負責使用ATP進行磷酸化的方式中，若己酮糖激酶(KHK)受到抑制，則有抑制其他類型之激酶的可能性，並且針對作為治療慢性病的良藥之安全性而言，確實存在許多擔憂。因此，重要的是己酮糖激酶(KHK)抑制劑必須對其他激酶具有選擇性。
最近正積極進行對己酮糖激酶(KHK)抑制劑的研究，並且仍然需要開發可用於預防或治療代謝性疾病(諸如，糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症、非酒精性脂肪肝炎以及脂肪肝炎)之療法。 [先前技術文件]
[專利文獻]
(專利文獻1)美國註冊專利第9,809,579號
技術問題
本發明是為了解決上述傳統技術問題而進行的，並且目的是提供一種新穎的對己酮糖激酶(KHK)具有抑制活性之化合物、其醫藥上可接受之鹽或其異構物。
此外，本發明之另一目的是提供一種用於抑制己酮糖激酶之醫藥組成物，其含有該化合物作為活性成分。
此外，本發明之另一目的是提供一種用於預防或治療代謝性疾病之醫藥組成物，其含有該化合物作為活性成分。
又，本發明之另一目的是提供一種用於治療哺乳動物之代謝性疾病(包括非酒精性脂肪肝炎)之方法，其包含投予該化合物之步驟。 技術方案
為了解決上述課題，本發明提供式1之化合物、其醫藥上可接受之鹽或其異構物。
[式1]
在式1中，
A為 或未經取代或經C 1-C 3烷基或羰基取代之C 3-C 8雜環烷基，X和Y各自獨立地為N或C-R a，R a為氫或鹵素基團，Z為直接鍵聯、C 1-C 3伸烷基、-O-或 -C(O)-，R 1和R 2各自獨立地為氫、鹵素基團或未經取代或經1至5個鹵素基團取代之C 1-C 3烷基，或R 1和R 2彼此連接以形成未經取代或經1至3個鹵素基團取代之C 3-C 6脂族環基、或未經取代或經1至3個鹵素基團取代之C 3-C 6雜環烷基，R 3為-(CR 4R 5) n-B-R 6，R 4和R 5各自獨立地為氫或C 1-C 3烷基，n為0至3之整數，B為直接鍵聯、-C(O)-或-S(O) 2-，以及R 6為羥基或未經取代或經C 1-C 3烷基、羰基或C 1-C 3烷基羰基取代之含N的C 3-C 7雜環烷基。
此外，本發明提供一種用於抑制己酮糖激酶(KHK)之醫藥組成物，其包含該化合物、其醫藥上可接受之鹽或其異構物作為活性成分。
此外，本發明提供一種用於預防或治療代謝性疾病之醫藥組成物，其包含該化合物、其醫藥上可接受之鹽或其異構物作為活性成分。
此外，本發明提供一種用於製備用於預防或治療糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症、非酒精性脂肪肝炎或脂肪肝炎之醫藥組成物之方法，其包含混合作為活性成分之該化合物、其醫藥上可接受之鹽或其異構物與醫藥上可接受之載劑之步驟。
此外，本發明提供一種用於治療哺乳動物之代謝性疾病(包含非酒精性脂肪肝炎)之方法，其包含投予該化合物、其醫藥上可接受之鹽或其異構物。
(1)本發明提供式1之化合物、其醫藥上可接受之鹽或其異構物。
(2)本發明提供根據(1)之化合物、其醫藥上可接受之鹽或其異構物，其中在式1中，在A為雜環烷基之情況下，A為下式1a或式1b所示之取代基：
[式1a]
在式1a中，
X和Y各自獨立地為CH或N，
R a和R b各自獨立地為C 1-C 3伸烷基，
R c為C 1-C 3烷基或羰基，以及
m為0或1，
[式1b]
在式1b中，
R d為直接鍵聯或CH 2。
(3)本發明提供根據(1)之化合物、其醫藥上可接受之鹽或其異構物，其中在A為 之情況下，
在式1中，
X和Y各自獨立地為N或C-R a，R a為氫或鹵素基團，Z為C 1-C 3伸烷基或-O-，R 1和R 2彼此連接以形成未經取代或經1至3個鹵素基團取代之C 3-C 6脂族環基，R 3為 -(CR 4R 5) n-A-R 6，R 4和R 5為氫，n為0至3之整數，A為 -C(O)-，以及R 6為羥基或未經取代或經C 1-C 3烷基取代之含N的C 4-C 6雜環烷基。
(4)本發明提供根據(1)或(3)之化合物、其醫藥上可接受之鹽或其異構物，其中在A為 之情況下，
在式1中，
X為N，Y為C-R a，其中R a為氫，Z為C 1-C 3伸烷基或-O-，R 1為經1至3個鹵素基團取代之C 1-C 3烷基，R 2為氫或C 1-C 3烷基，R 3為-(CR 4R 5) n-A-R 6，R 4和R 5為氫，n為0至3之整數，A為-C(O)-，以及R 6為未經取代或經C 1-C 3烷基取代之含N的C 4-C 6雜環烷基。
(5)本發明提供根據(1)至(4)中任一者之化合物、其醫藥上可接受之鹽或其異構物，其中該鹵素基團為F或Cl。
(6)本發明提供根據(1)至(5)中任一者之化合物、其醫藥上可接受之鹽或其異構物，其中該式1之化合物為選自由下列所組成群組中之一或多者：
(S)-2-((1-(2-(2-甲基四氫吖唉-2-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)四氫吖唉-3-基)氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮；
(S)-2-((1-(5-氯-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)四氫吖唉-3-基)氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮；
(S)-2-((1-(7,7-二氟-2-(2-(甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)四氫吖唉-3-基)氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮；
(S)-2-((1-(8,8-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)四氫吖唉-3-基)氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮；
2-(((2S,3R)-1-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-2-甲基四氫吖唉-3-基)氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮；
2-(((S)-1-(2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮；
2-(((S)-1-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮；
2-(((R)-1-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮；
2-((R)-1-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮；
(S)-2-((1-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)哌-4-基)氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮；
(S)-2-(4-(2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌-1-基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮；
(S)-2-(4-(5-氯-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌-1-基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮；
(S)-2-(4-(2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(2-側氧基-2-(哌-1-基)乙基)哌-2-酮；
(S)-2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)哌-1-基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮；
(S)-2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)哌-1-基)-1-N-啉基乙-1-酮；
(S)-1-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)哌-1-基)-3-(哌-1-基)丙-1,3-二酮；
(S)-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-1-(2-側氧基-2-(哌-1-基)乙基)哌-2-酮；
(S)-2(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]-嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮；
2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮；
2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1-(4-甲基哌-1-基)乙-1-酮；
4-(2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)乙醯基)哌-2-酮；
2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮；
1-(4-乙醯基哌-1-基)-2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚-6-基)乙-1-酮；
2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚-6-基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮；
2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-5,8-二氫-6H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚-6-基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮；
7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-4-((1R,5S,6S)-6-((哌-1-基磺醯基)甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶；
(S)-2-((1-(5-甲基-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟)嘧啶-4-基)四氫吖唉-3-基)氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮；
(S)-2-((1-(2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基) 氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮；
(S)-2-((1-(5-甲基-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮；
(S)-2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]-嘧啶-4-基)苯基)乙酸；
(S)-2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]-嘧啶-4-基)苯基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮；
(S)-2-(5-(2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮；
(S)-2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮；
(S)-2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-2-氟苯氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮；
(S)-2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-2,6-二氟苯氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮；
(S)-2-(2-氯-4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮；
(S)-2-(2-氯-4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯氧基)-1-(1,4-二氮-1-基)乙-1-酮；
(S)-2-((5-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-1-(哌 -1-基)乙-1-酮；
(S)-2-((3-氯-5-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-1-(哌 -1-基)乙-1-酮；
(S)-2-((5-(2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-1-(哌 -1-基)乙-1-酮；
(S)-2-((5-(5-甲基-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-1-(哌 -1-基)乙-1-酮。
(7)本發明提供根據(1)至(6)中任一者之化合物、其醫藥上可接受之鹽或其異構物，係己酮糖激酶(KHK)抑制劑。
(8)本發明提供根據(1)至(6)中任一者之化合物、其醫藥上可接受之鹽或其異構物，係用於預防或治療代謝性疾病。
(9)本發明提供一種用於抑制己酮糖激酶(KHK)之醫藥組成物，該組成物包含根據(1)至(6)中任一者之化合物、其醫藥上可接受之鹽或其異構 物作為活性成分。
(10)本發明提供一種用於預防或治療代謝性疾病之醫藥組成物，該組成物包含根據(1)至(6)中任一者之化合物、其醫藥上可接受之鹽或其異構物作為活性成分。
(11)本發明提供根據(10)之用於預防或治療代謝性疾病之醫藥組成物，其中該代謝性疾病為糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症、非酒精性 脂肪肝炎或脂肪肝炎。
(12)本發明提供根據(10)或(11)之用於預防或治療代謝性疾病之醫藥組成物，其中該代謝性疾病為非酒精性脂肪肝炎。
(13)本發明提供一種用於製備用於預防或治療糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症、非酒精性脂肪肝炎或脂肪肝炎之醫藥組成物之方法，該方法包含混合作為活性成分之該化合物、其醫藥上可接受之鹽或其異構物與醫藥上可接受之載劑之步驟。
(14)本發明提供一種用於治療哺乳動物之代謝性疾病(包含非酒精性脂肪肝炎)之方法，該方法包含投予根據(1)至(6)中任一者之化合物、其 醫藥上可接受之鹽或其異構物。 有利功效
根據本發明之式1之(S)-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)嘧啶衍生物化合物起己酮糖激酶(KHK)抑制劑之作用，並且可有效地用於預防或治療代謝性疾病，諸如，糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症、非酒精性脂肪肝炎以及脂肪肝炎。
在後文中，將更詳細地描述具體例以幫助理解本發明。
將理解本揭示內容和申請專利範圍中使用的詞語或術語不應被解讀 為常用詞典中定義的含義。還將理解，基於發明人可適當地定義詞語或 術語的含義以最佳說明本發明之原則，詞語或術語應被解讀為具有與其 在相關技術的前後文和本發明之技術思想中的含義一致的含義。
術語的定義
本揭示內容中之術語「取代」可指官能基、原子端或化合物之氫經特定取代基取代。在官能基、原子端或化合物之氫經特定取代基取代之情況下，可根據氫的數量存在一或二或更多個的多個取代基，並且在存在多個取代基之情況下，取代基可為彼此相同或不同的。
本揭示內容中之術語「烷基」可指一價脂族飽和烴，並且可指包括所有的：直鏈烷基，諸如，甲基、乙基、丙基以及丁基；支鏈型烷基，諸如，異丙基、二級丁基、三級丁基以及新戊基；以及環狀飽和烴或包括一或二或更多個不飽和鍵之環狀不飽和烴。
本揭示內容中之術語「伸烷基」可指二價脂族飽和烴，諸如，亞甲基、伸乙基、伸丙基以及伸丁基。
本揭示內容中之術語「雜環烷基」是指包括作為雜原子之N、S或O作為成環原子且形成單環或稠合環之部分或完全飽和之烴，並且可指形成一個環之單環和具有二或更多個稠合環之多環結構。
本揭示內容中之術語「直接鍵聯」可指單一共價鍵本身，不包括單獨的原子或分子部分(moiety)。
在本揭示內容中，關於術語「包含」和「具有」及其派生詞，雖然此等術語被特別揭露或未被特別揭露，並不旨在排除視需要的額外組分、步驟或程序的存在。為了避免任何不確定性，除非另有相反說明，否則使用術語「包含」請求保護的所有組成物可包括視需要的額外添加劑、助劑或化合物，包括聚合物或任何其他材料。相反地，術語「基本上由…所組成」排除操作的不必要者，並且將視需要的其他組分、步驟或程序排除在視需要的連續描述的範疇之外。術語「由…所組成」排除未具體描述或闡釋之視需要的組分、步驟或程序。
本揭示內容中之術語「醫藥上可接受之鹽」包括由無機酸類，諸如，鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸以及氫碘酸；有機酸類，諸如，酒石酸、甲酸、檸檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、富馬酸、馬來酸以及水楊酸；或磺酸類，諸如，甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸以及對甲苯磺酸所形成之酸加成鹽，該等酸形成含有醫藥上可接受之陰離子之無毒酸加成鹽。此外，「醫藥上可接受之鹽」包括羧酸鹽，並且羧酸鹽包括例如由鋰、鈉、鉀或鎂形成的鹼金屬鹽類或鹼土金屬鹽類、胺基酸鹽類(諸如，離胺酸、精胺酸以及胍)以及有機鹽類(諸如，二環己胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、三(羥甲基)甲胺、二乙醇胺、膽鹼以及三乙胺)。因此，本發明中之術語「醫藥上可接受之鹽」是指將式1之化合物轉化成上述醫藥上可接受之鹽的類型。
在本揭示內容中之術語「異構物」是指具有相同分子式，但不同原子排列或三維結構之分子，並且可具有非手性碳中心和不對稱軸或不對稱平面，因此，可包括所有的E或Z異構物、R或S異構物、外消旋體、立體異構物混合物以及個別立體異構物。因此，本揭示內容中之「其異構物」可指式1之化合物包括上述的此類異構物和混合物。
本發明提供式1之(S)-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)嘧啶衍生物化合物、其醫藥上可接受之鹽或其異構物，其起己酮糖激酶(KHK)抑制劑之作用，並且對預防或治療代謝性疾病(諸如，糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症、非酒精性脂肪肝炎以及脂肪肝炎)有效。
[式1]
在式1中，R 1和R 2可各自獨立地為選自由氫、鹵素基團以及C 1-C 3烷 基所組成群組中之任一者，或者彼此連接以形成C 3-C 6脂族環基或C 3-C 6雜環烷基。特別地，R 1和R 2可各自獨立地為氫或C 1-C 3烷基，或者彼此連接以形成C 1-C 3脂族環基。在此情況下，烷基、脂族環基或雜環烷基可經1至5個，特別是1至3個鹵素基團取代，並且鹵素基團可為F或Cl。
此外，在式1中，R 3可為-(CR 4R 5) n-B-R 6。
在此情況下，n可為0至3之整數，特別是0至2之整數，例如，0至1之整數。
此外，R 4和R 5可各自獨立地為氫或C 1-C 3烷基。特別地，R 4和R 5可各自獨立地為氫或C 1-C 2烷基。
此外，B可為直接鍵聯，或者為-C(O)-和 -S(O) 2-中之任一者。
此外，R 6可為氫、羥基或C 3-C 7雜環烷基，特別是R 6可為羥基或C 3-C 7雜環烷基。在此情況下，C 3-C 7雜環烷基可包括N、O或S，特別是N。此外，C 3-C 7雜環烷基可經C 1-C 3烷基、羰基或C 1-C 3烷基羰基取代。例如，R 6可為含N之C 3-C 7雜環烷基，特別是四氫吖唉基、吡咯啶基、哌啶基、 啉基、咪唑啉基、哌 基等。
此外，在式1中，Z可為直接鍵聯、C 1-C 3伸烷基、-O-或-C(O)-。
此外，在式1中，A可為C 3-C 8雜環烷基。在此情況下，C 3-C 8雜環烷 基可包括N、O或S，特別是N。此外，C 3-C 8雜環烷基可經C 1-C 3烷基或羰基取代。
特別地，A可為式1a或式1b所示之取代基。
[式1a]
在式1a中，X和Y可各自獨立地為CH或N，R a和R b可各自獨立地為C 1-C 3伸烷基，R c可為C 1-C 3烷基或羰基，以及m可為0或1，
[式1b]
在式1b中，R d可為直接鍵聯或CH 2。
同時，在式1中，A可為 。
X和Y可各自獨立地為N或C-R a，R a可為氫或鹵素基團，Z可為C 1-C 3伸烷基或-O-，R 1和R 2可彼此連接以形成未經取代或經1至3個鹵素基 團取代之C 3-C 6脂族環基，R 3可為-(CR 4R 5) n-A-R 6，R 4和R 5可為氫，n可為0至3之整數，A可為-C(O)-，以及R 6可為羥基或未經取代或經C 1-C 3烷基取代之含N的C 4-C 6雜環烷基，其中鹵素基團可為F或Cl。
在另一個具體例中，在本發明式1之化合物中之A為 之情況下，在式1中，X可為N，Y可為C-R a，其中R a可為氫，Z可為C 1-C 3伸烷基或-O-，R 1可為經1至3個鹵素基團取代之C 1-C 3烷基，R 2可為氫或C 1-C 3烷基，R 3可為-(CR 4R 5) n-A-R 6，R 4和R 5可為氫，n可為0至3之整數，A可為-C(O)-，以及R 6可為未經取代或經C 1-C 3烷基取代之含N的C 4-C 6雜環烷基。
在一個具體例中，根據本發明之式1之化合物可為選自以下群組中之一或多者：
(S)-2-((1-(2-(2-甲基四氫吖唉-2-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)四氫吖唉-3-基)氧基)-1-(哌 -1-基)乙-1-酮；
(S)-2-((1-(5-氯-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)四氫吖唉-3-基)氧基)-1-(哌 -1-基)乙-1-酮；
(S)-2-((1-(7,7-二氟-2-(2-(甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)四氫吖唉-3-基)氧基)-1-(哌 -1-基)乙-1-酮；
(S)-2-((1-(8,8-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)四氫吖唉-3-基)氧基)-1-(哌 -1-基)乙-1-酮；
2-(((2S,3R)-1-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-2-甲基四氫吖唉-3-基)氧基)-1-(哌 -1-基)乙-1-酮；
2-(((S)-1-(2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)-1-(哌 -1-基)乙-1-酮；
2-(((S)-1-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)-1-(哌 -1-基)乙-1-酮；
2-(((R)-1-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)-1-(哌 -1-基)乙-1-酮；
2-((R)-1-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)-1-(哌 -1-基)乙-1-酮；
(S)-2-((1-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)哌-4-基)氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮；
(S)-2-(4-(2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌-1-基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮；
(S)-2-(4-(5-氯-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌-1-基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮；
(S)-2-(4-(2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(2-側氧基-2-(哌-1-基)乙基)哌-2-酮；
(S)-2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)哌-1-基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮；
(S)-2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)哌-1-基)-1-N-啉基乙-1-酮；
(S)-1-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)哌-1-基)-3-(哌-1-基)丙-1,3-二酮；
(S)-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-1-(2-側氧基-2-(哌-1-基)乙基)哌-2-酮；
(S)-2(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]-嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮；
2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮；
2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1-(4-甲基哌-1-基)乙-1-酮；
4-(2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)乙醯基)哌-2-酮；
2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮；
1-(4-乙醯基哌-1-基)-2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚-6-基)乙-1-酮；
2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚-6-基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮；
2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-5,8-二氫-6H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚-6-基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮；
7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-4-((1R,5S,6S)-6-((哌-1-基磺醯基)甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶；
(S)-2-((1-(5-甲基-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟)嘧啶-4-基)四氫吖唉-3-基)氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮；
(S)-2-((1-(2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮；
(S)-2-((1-(5-甲基-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮；
(S)-2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]-嘧啶-4-基)苯基)乙酸；
(S)-2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]-嘧啶-4-基)苯基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮；
(S)-2-(5-(2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮；
(S)-2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮；
(S)-2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-2-氟苯氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮；
(S)-2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-2,6-二氟苯氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮；
(S)-2-(2-氯-4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮；
(S)-2-(2-氯-4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯氧基)-1-(1,4-二氮-1-基)乙-1-酮；
(S)-2-((5-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮；
(S)-2-((3-氯-5-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮；
(S)-2-((5-(2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮；
(S)-2-((5-(5-甲基-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮。
根據本發明之式1之化合物、其醫藥上可接受之鹽或其異構物具有作為己酮糖激酶(KHK)抑制劑之效果。因此，根據本發明之式1之化合物、其醫藥上可接受之鹽或其異構物可用作己酮糖激酶(KHK)抑制劑，並且在另一個具體例中，可適用於預防或治療涉及己酮糖激酶(KHK)之代謝性疾病。
此外，本發明提供一種用於抑制己酮糖激酶(KHK)之醫藥組成物，其包含式1之化合物、其醫藥上可接受之鹽或其異構物作為活性成分。此外，根據目的在活體內轉化成式1之化合物的各種類型的前藥(predrug)亦包括在本發明之範疇內。
根據本發明之醫藥組成物可用於預防或治療涉及己酮糖激酶(KHK)之代謝性疾病。涉及己酮糖激酶(KHK)之代謝性疾病可由己酮糖激酶之過度表現或過度活化所誘發。特別地，根據本發明之醫藥組成物所預防或治療之代謝性疾病可包括糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症、非酒精性脂肪肝炎以及脂肪肝炎，但不限於此，較佳地，該醫藥組成物可用於預防或治療非酒精性脂肪肝炎。
此外，本發明提供一種用於製備用於預防或治療糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症、非酒精性脂肪肝炎以及脂肪肝炎之醫藥組成物之方法，其包括混合作為活性成分之式1之化合物、其醫藥上可接受之鹽或其異構物與醫藥上可接受之載劑之步驟。
「醫藥組成物」可包括本發明之化合物和其他化學組分，諸如，稀釋劑、載劑等。因此，若需要，醫藥組成物可包括醫藥上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑或其組合。醫藥組成物促進化合物投予到生物體中。存在用於投予化合物之多種方法，並且包括但不限於口服、注射、噴霧劑、腸胃外以及局部投予。
「載劑」是指有助於將化合物引入細胞或組織之化合物。例如，二甲亞碸(DMSO)是一種常見的載劑，其有助於將許多有機化合物引入生物體中之細胞或組織。
「稀釋劑」被定義為一種化合物，其不僅安定感興趣的化合物之生物活性形式，還可以在水中稀釋以溶解該化合物。緩衝溶液中的溶解鹽用作此技術領域中的稀釋劑。常用的緩衝溶液是模擬人類體液之鹽形式之磷酸鹽緩衝鹽水。由於緩衝鹽可在低濃度下控制溶液的pH，緩衝稀釋劑幾乎不會改變化合物之生物活性。
「醫藥上可接受」是指不損害化合物的生物活性和物理性質的性質。
取決於目的，可將本發明之化合物配製成各種醫藥劑型。為了製備根據本發明之醫藥組成物，將有效成分，特別是式1之化合物、其醫藥上可接受之鹽或其異構物與可根據欲製備之調配物而選擇的各種醫藥上可接受之載劑混合在一起。例如，取決於目的，根據可將本發明之醫藥組成物配製成注射用製劑、口服製劑等。
可藉由已知的方法使用已知的醫藥載劑和賦形劑配製本發明之化合物，並且將其插入單位劑量形式或多劑量容器中。製劑可為於油或水性介質中之溶液、懸浮液或乳劑類型，並且可包括常見的分散劑、懸浮劑或安定劑。此外，製劑可為例如乾粉形式，其在使用前溶於滅菌的無熱原水中。可藉由使用常見的栓劑基質(諸如，可可脂和其他甘油酯)，而將本發明之化合物配製成栓劑。至於用於口服投藥的固體劑型，可製備膠囊、片劑、丸劑、粉劑以及粒劑，並且膠囊和片劑是尤其有用的。片劑和丸劑較佳為有腸溶衣。可藉由混合本發明之化合物與包括一或多種惰性稀釋劑(諸如，蔗糖、乳糖以及澱粉)、潤滑劑(諸如，硬脂酸鎂)、崩解劑、黏合劑等之載劑，而製備固體劑型。若需要，根據本發明之化合物或含有彼之醫藥組成物可與其他藥物(例如，其他糖尿病治療藥物)合併投藥。
此外，本發明提供一種用於預防或治療哺乳動物之涉及己酮糖激酶(KHK)之代謝性疾病之方法，其係藉由投予作為有效成分之式1之化合物、其醫藥上可接受之鹽或其異構物。通過己酮糖激酶(KHK)抑制劑治療之典型實例可包括代謝性疾病，包括上述糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症、非酒精性脂肪肝炎以及脂肪肝炎，但不限於此，但可較佳為包括非酒精性脂肪肝炎。在本揭示內容中，「治療」是指阻止、延緩或改善表現出疾病症狀的受試者的疾病進展。「預防」是指阻止、延緩或改善有表現出疾病症狀風險的受試者的疾病徵兆，即使他或她沒有表現出此等症狀。
同時，可通過如下反應1至反應12中所闡釋的特定方法製備根據本發明之具體例的式1之化合物。
在後文中，將基於例示性反應說明用於製備式1之化合物之方法，以幫助理解本發明。然而，發明所屬技術領域中的技術人員可基於式1之結構以各種方法製備式1之化合物，並且此等方法應被解讀為在本發明之範疇內。亦即，可藉由本文中所述之合成方法或藉由視需要地合併先前技術中所揭露的各種合成方法而製備式1之化合物，其應被解讀為在本發明之範疇內。用於製備式1之化合物之方法不僅限於彼等下述者。
當製備本發明之化合物時，適當改變反應順序是可能的。亦即，先進行視需要的程序或插入視需要的程序來改變取代基是可能的，並且若需要，使用例示的試劑以外的試劑。各程序中獲得之化合物可藉由傳統方法(諸如，再結晶、蒸餾或矽膠管柱層析術)分離或純化。此外，各程序中獲得之化合物無可需進一步純化或分離而用於下一步反應。
在以下反應中，除非另有說明，否則所有取代基均如上所定義。可以容易地商購試劑和起始材料。可藉由以下製備例和實施例中所述之合成方法來產生其他者，包括用於結構相似化合物的已知合成方法。除非另有說明否則用作起始原料的化合物為已知者或彼等可藉由已知的合成方法或類似方法從已知的化合物製備者。
在後文中，將詳細說明本發明之具體例，致使本發明所屬技術領域中的技術人員可容易地進行。然而，本發明可以各種不同的形式達成，並且不限於本文中說明的具體例。
製備例 1
逐一地進行步驟A至C以製備式a之(4,5-二氯-2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶。
[式a]
(1)步驟A：2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶基-4-醇之製備
將4,4,4-三氟-3-側氧基丁酸乙酯(4.0 g，21.7 mmol)、S-甲基異硫脲半硫酸鹽(6.0 g，43.4 mmol)以及碳酸鈉(9.2 g，86.9 mmol)溶於50 ml的水中，然後於室溫下攪拌12小時。反應結束後，於0℃下在反應溶液中緩慢地加入1N鹽酸溶液。將由此產生之固體過濾、用水洗滌以及乾燥，以獲得2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶基-4-醇(2.5 g，11.9 mmol，產率55%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶基-4-醇之合成。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.51(s, 3H)。
(2)步驟B：5-氯-2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶基-4-醇之製備
將步驟A中獲得之2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶基-4-醇(9.3 g，44.2 mmol)、N-氯琥珀醯亞胺(8.9 g，66.4 mmol)以及乙酸(5.1 ml，88.0 mmol)溶於300 ml的乙腈中，並且於80℃下攪拌12小時。反應結束後，進行於減壓下之蒸餾以獲得濃縮之5-氯-2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶基-4-醇，並且此產物無需單獨純化程序而用於下一步反應。此外，通過 1H NMR分析證實由此獲得之5-氯-2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶基-4-醇之合成。
1H NMR(500MHz, DMSO-d 6) δ 2.51(s, 3H)。
(3)步驟C：4,5-二氯-2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶之製備
將步驟B中獲得之5-氯-2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶基-4-醇、三氯化磷醯(20.6 ml，221 mmol)以及苄基三乙基氯化銨(10.1 g，44.2 mmol)溶於200 ml的二氯乙烷中，並且於80℃下攪拌3小時。反應結束後，將反應溶液於減壓下蒸餾以濃縮，在濃縮物中加入飽和碳酸氫鈉溶液，以及將所得物用乙酸乙酯萃取。將有機層用氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(乙酸乙酯/己烷=1/10，重量比)而純化，以獲得4,5-二氯-2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶(8.63 g，32.8 mmol，產率74%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之4,5-二氯-2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶之合成。
1H NMR(500MHz, DMSO-d 6) δ 2.54(s, 3H)。
製備例 2
藉由逐一地進行步驟A至K以製備下式b之4-氯-7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶。
[式b]
(1)步驟A：1-乙基2,2-二氟戊二酸5-(三級丁基)酯1-乙酯之製備
將2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(20 g，99 mmol)、丙烯酸三級丁酯(11.1 ml，76 mmol)、銅(9.6 g，152 mmol)、N1,N1,N2,N2-四甲基乙-1,2-二胺(5.7ml，37.9 mmol)以及乙酸(4.8 ml，83 mmol)溶於100 ml的四氫呋喃中，並且於50℃下攪拌4小時。反應結束後，在反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液，並且進行用乙酸乙酯之萃取。將有機層用氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將濾液於減壓下濃縮，以獲得5-(三級丁基)1-乙基2,2-二氟戊二酸酯。通過 1H NMR分析證實由此獲得之2,2-二氟戊二酸5-(三級丁基)酯1-乙酯之合成。
1H NMR(400 MHz, CDCl 3)δ 4.31(q, J=7.0 Hz, 2H), 2.32-2.47(m, 4H), 1.43(s, 9H), 1.34(t, J=7.3 Hz, 3H)。
(2)步驟B：5-乙氧基-4,4-二氟-5-側氧基戊酸之製備
將步驟A中獲得之2,2-二氟戊二酸5-(三級丁基)酯1-乙酯溶於三氟乙酸(30 ml)和二氯甲烷(70 ml)中，並且於室溫下攪拌8小時。反應結束後，將所得物於減壓下濃縮。在濃縮物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並且進行用乙酸乙酯之萃取。將有機層用氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將濾液於減壓下濃縮，以獲得5-乙氧基-4,4-二氟-5-側氧基戊酸(15 g，76 mmol，產率100%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之5-乙氧基-4,4-二氟-5-側氧基戊酸之合成。
1H NMR(500MHz, CDCl 3)δ 4.36(q, J=7.2 Hz, 2H), 2.66(t, J=7.6 Hz, 2H), 2.42-2.51(m, 2H), 1.39(t, J=7.2 Hz, 3H)。
(3)步驟C：2,2-二氟-5-羥基戊酸乙酯之製備
將5-乙氧基-4,4-二氟-5-側氧基戊酸(12.0 g，61 mmol)和硼烷二甲硫醚四氫呋喃溶液(2 M，36.6 mL，73 mmol)溶於300 ml的四氫呋喃中，然後於50℃下攪拌12小時。反應結束後，在反應溶液中加入水(10 ml)，並且於60℃下攪拌1小時。反應結束後，在反應溶液中加入水，並且進行用乙酸乙酯之萃取。將有機層用氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將濾液於減壓下濃縮，以獲得2,2-二氟-5-羥基戊酸乙酯(6.5 g，35.7 mmol，產率59%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之2,2-二氟-5-羥基戊酸乙酯之合成。
1H NMR(500MHz, CDCl 3)δ 4.35(q, J=7.1 Hz, 2H), 3.74(t, J=6.3 Hz, 2H), 2.16-2.26(m, 2H), 1.72-1.81(m, 2H), 1.38(t, J=7.2 Hz, 3H)。
(4)步驟D：2,2-二氟-5-((甲磺醯基)氧基)戊酸乙酯之製備
將步驟C中獲得之2,2-二氟-5-羥基戊酸乙酯(9.4 g，51.6 mmol)、甲磺醯氯(4.42 ml，56.8 mmol)、二異丙基乙胺(18.0 ml，103 mmol)以及4-二甲基胺基吡啶(315 mg，2.58 mmol)溶於二氯甲烷(200 ml)中，然後於室溫下攪拌3小時。反應結束後，在反應溶液中加入1N鹽酸溶液，並且將所得物用乙酸乙酯萃取。將有機層用氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(乙酸乙酯/己烷=1/3，重量比)而純化，以獲得2,2-二氟-5-((甲磺醯基)氧基)戊酸乙酯(13.3 g，51.1 mmol，產率99%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之2,2-二氟-5-((甲磺醯基)氧基)戊酸乙酯之合成。
1H NMR(500MHz, CDCl 3)δ 4.37(q, J=7.1 Hz, 2H), 4.31(t, J=6.3 Hz, 2H), 3.06(s, 3H), 2.20-2.29(m, 2H), 1.99-2.05(m, 2H), 1.38-1.40(m, 3H)。
(5)步驟E：5-氰基-2,2-二氟戊酸乙酯之製備
將步驟D中製備之2,2-二氟-5-((甲磺醯基)氧基)戊酸乙酯(13.3 g，51.1 mmol)和氰酸鉀(10.0 g，153.3 mmol)溶於150 ml的四氫呋喃和150 ml的二甲基甲醯胺之混合溶液中，然後於70℃下攪拌18小時。反應結束後，將反應溶液於減壓下濃縮。在濃縮物中加入飽和氯化銨水溶液，並且將所得物用乙酸乙酯萃取。將有機層用氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(乙酸乙酯/己烷=1/1，重量比)而純化，以獲得5-氰基-2,2-二氟戊酸乙酯(7.1 g，37.1 mmol，產率73%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之5-氰基-2,2-二氟戊酸乙酯之合成。
1H NMR(400MHz, CDCl 3)δ 4.27-4.35(m, 2H), 2.45(t, J=7.1 Hz, 2H), 2.15-2.29(m, 2H), 1.91(t, 7.1 Hz, 2H), 1.31-1.37(m, 3H)。
(6)步驟F：2,2-二氟己二酸二乙酯之製備
將步驟E中製備之5-氰基-2,2-二氟戊酸乙酯(7.1 g，37.7 mmol)和乙醯氯(30 ml)溶於60 ml的乙醇中，然後回流48小時。反應結束後，將所得物於減壓下濃縮。在濃縮物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並且將所得物用乙酸乙酯萃取。將有機層用氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將濾液於減壓下濃縮，以獲得2,2-二氟己二酸二乙酯(6.5 g，27.3 mmol，產率74%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之2,2-二氟己二酸二乙酯之合成。
1H NMR(500MHz, CDCl 3)δ 4.35(q. J=7.1 Hz, 2H), 4.16(q, J=7.1 Hz, 2H), 2.40(t, J=7.3 Hz, 2H), 2.07-2.20(m, 2H), 1.86(m, 2H), 1.38(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.28(t, J=7.2 Hz, 3H)。
(7)步驟G：3,3-二氟-2-側氧基環戊烷-1-羧酸乙酯之製備
將步驟F中製備之2,2-二氟己二酸二乙酯(51.57 g，216 mmol)溶於四氫呋喃(1000 ml)中，緩慢地加入三級丁醇鉀(potassium tert-butoxide)(26.7 g，238 mmol)，然後於室溫下攪拌4小時。反應結束後，於0℃下緩慢地加入240 ml的1N鹽酸水溶液，然後攪拌約10分鐘。用乙酸乙酯稀釋反應產物後，將有機層用氯化鈉水溶液洗滌。將水溶液用乙酸乙酯萃取，並且將收集之有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且於減壓下充分地乾燥以獲得3,3-二氟-2-側氧基環戊烷-1-羧酸乙酯(41.6 g，216 mmol，產率99%)，並且此化合物無需單獨純化而用於下一步反應。
(8)步驟H：7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-醇之製備
將步驟G中製備之3,3-二氟-2-側氧基環戊烷-1-羧酸乙酯(540 mg，2.41 mmol)、甲基異硫脲半硫酸鹽(672 mg，4.82 mmol)以及碳酸鈉(767 mg，7.24 mmol)溶於50 ml的水中，然後於室溫下攪拌12小時。反應結束後，在反應溶液中加入過量的水，並且進行用乙酸乙酯之萃取。將有機層用氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(乙酸乙酯/己烷=1/1，重量比)而純化，以獲得7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-醇(250 mg，1.15 mmol，產率48%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-醇之合成。
1H NMR(500MHz, DMSO-D6)δ 1.92-1.97(m, 2H), 1.81(s, 3H), 1.71-1.79(m, 2H)。
(9)步驟I：4-氯-7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶之製備
將步驟H中製備之7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-醇(5.2 g，23.83 mmol)、三氯化磷醯(22.21 ml，238 mmol)以及苄基三乙基氯化銨(5.43 g，23.93 mmol)溶於150 ml的二氯乙烷中，然後於80℃下攪拌3小時。反應完成後，於減壓下蒸餾反應溶液。在濃縮物中加入飽和碳酸氫鈉溶液，並且將所得物用乙酸乙酯萃取。將有機層用氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(乙酸乙酯/己烷=1/10，重量比)而純化，以獲得4-氯-7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶(5.00 g，23.83 mmol，產率89%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之4-氯-7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶之合成。
1H NMR(500MHz, CDCl 3)δ 2.99-3.03(m, 2H), 2.62-2.71(m, 5H)。
製備例 3
藉由進行以下反應而製備下式c之4-氯-8,8-二氟-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉。
將8,8-二氟-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇(1.5 g，6.45 mmol)和苄基三乙基氯化銨(1.4 g，6.45 mmol)溶於50 ml的二氯乙烷中，並且降溫至0℃。在其中加入三氯化磷醯(4.95 g，32.29 mmol)，升溫至90℃，然後攪拌1小時。反應結束後，將反應溶液於減壓下濃縮。加入過量的水和乙酸乙酯，將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(乙酸乙酯/己烷=1/1，重量比)而純化，以獲得式c之4-氯-8,8-二氟-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉(0.95 g，3.82 mmol，產率59%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之4-氯-8,8-二氟-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉之合成。
[式c]
1H NMR(500MHz, CDCl 3)δ 2.86-2.68(m, 2H), 2.69-2.51(m, 3H), 2.50-2.23(m, 2H), 2.04(tt, J=9.4, 3.2 Hz, 2H)。
製備例 4
藉由進行以下反應而製備式d之4-氯-8,8-二氟-2-(甲硫基)-5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-d]嘧啶。
將8,8-二氟-2-(甲硫基)-5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-d]嘧啶-4-醇(3.13 g，13.36 mmol)和苄基三乙基氯化銨(3.03 g，13.36 mmol)溶於50 ml的二氯乙烷中，並且降溫至0℃。加入三氯化磷醯(10.24 g，66.78 mmol)，升溫至90℃，然後攪拌1小時。反應結束後，將反應溶液於減壓下濃縮。加入過量的水和乙酸乙酯，並且將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(乙酸乙酯/己烷=1/1，重量比)而純化，以獲得式d之4-氯-8,8-二氟-2-(甲硫基)-5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-d]嘧啶(2.60 g，10.29 mmol，產率77%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之4-氯-8,8-二氟-2-(甲硫基)-5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-d]嘧啶之合成。
[式d]
1H NMR(500MHz, CDCl 3)δ 4.37(t, J=6.0 Hz, 2H), 3.01-2.87(m, 2H), 2.60(s, 3H)。
製備例 5
藉由進行以下反應而製備式e之4-氯-2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶。
將2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶基-4-醇(44 g，209 mmol)、三氯化磷醯(66 ml，837 mmol)以及苄基三乙基氯化銨(23.8 g，104.7 mmol)於80℃下攪拌3小時。反應結束後，將反應溶液於減壓下蒸餾以濃縮。在濃縮物中加入飽和碳酸氫鈉溶液，並且將所得物用乙酸乙酯萃取。將有機層用氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(乙酸乙酯/己烷=1/10，重量比)而純化，以獲得式e之4-氯-2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶(38.9 g，170 mmol，產率81%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之4-氯-2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶之合成。
[式e]
1H NMR(500MHz, CDCl 3)δ 7.27(s, 1H), 2.60 (s, 3H)。
製備例 6
藉由逐一地進行步驟A和B而製備式f之4-氯-5-甲基-2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶。
[式f]
(1)步驟A：5-甲基-2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-醇之製備
將4,4,4-三氟-2-甲基-3-側氧基丁酸乙酯(5.0 g，25.2 mmol)、甲基異硫脲半硫酸鹽(7.0 g，50.3 mmol)以及碳酸鈉(5.3 g，50 mmol)溶於40 mL的水，然後於室溫下攪拌12小時。反應結束後，在反應溶液中加入過量的水，並且進行用乙酸乙酯之萃取。將有機層用氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術 (乙酸乙酯/己烷=1/1，重量比)而純化，以獲得5-甲基-2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-醇(4.0 g，17.8 mmol，產率71%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之5-甲基-2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-醇之合成。
1H NMR(500MHz, DMSO-d 6)δ 13.29(s, 1H), 2.49(s, 3H), 2.03(s, 3H)。
(2)步驟B：4-氯-5-甲基-2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶之製備
在製備例5中，使用步驟A中製備之5-甲基-2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-醇(18 g，80 mmol)代替2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶基-4-醇，以獲得4-氯-5-甲基-2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶之標題化合物(16.46 g，67.8 mmol，產率84%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之4-氯-5-甲基-2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶之合成。
1H NMR(500MHz, CDCl 3)δ 2.57(s, 3H), 2.42 (q, J=1.5 Hz, 3H)。
製備例 7
藉由進行以下反應而製備式g之4-(2-溴乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯。
將哌-1-羧酸三級丁酯(6.00 g，32.21 mmol)和二異丙基乙胺(8.32 g，64.37 mmol)溶於200 ml的二氯甲烷中，並且降溫至-78℃。在其中緩慢地加入溴乙醯溴(7.15 g，35.43 mmol)，緩慢地升溫至室溫狀態，以及攪拌1小時。反應結束後，將反應溶液於減壓下濃縮。加入1N鹽酸水溶液，並且將所得物用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(乙酸乙酯/己烷=1/1，重量比)而純化，以獲得式g之4-(2-溴乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(6.62 g，21.5 mmol，產率為66%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之4-(2-溴乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之合成。
[式g]
1H NMR(400MHz, CDCl 3)δ 3.87(s, 2H), 3.77-3.55(m, 2H), 3.51(dd, J=16.2, 5.8 Hz, 4H), 3.47-3.32(m, 2H), 1.49(d, J=18.3 Hz, 9H)。
製備例 8
藉由逐一地進行步驟A和B而製備式h之4-(2-(四氫吖唉-3-基醇)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯。
[式h]
(1)步驟A：4-(2-((1-三級丁氧基羰基)四氫吖唉-3-基醇)乙醯基)哌-1-羧酸苄酯之製備
將3-羥基四氫吖唉-1-羧酸苄酯(15 g，72.34 mmol)溶於200 ml的二甲基甲醯胺中，並且降溫至0℃。在其中加入氫化鈉(60%，3.18 g，79.57 mmol)，並且攪拌所得物30分鐘。在其中緩慢地加入4-(2-溴乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(26.67 g，86.81 mmol)，並且緩慢地升溫至室溫狀態，同時攪拌18小時。反應結束後，將反應溶液於減壓下濃縮。將所得物用水和乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(乙酸乙酯/己烷=1/1，重量比)而純化，以獲得4-(2-((1-三級丁氧羰基)四氫吖唉-3-基醇)乙醯基)哌-1-羧酸苄酯(27.61 g，63.68 mmol，產率88%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之4-(2-((1-三級丁氧基羰基)四氫吖唉-3-基醇)乙醯基)哌-1-羧酸苄酯之合成。
1H NMR(400MHz, MeOD)δ 7.32(d, J=16.2 Hz, 5H), 5.07(s, 2H), 4.38(d, J=4.6 Hz, 1H), 4.20(d, J=27.2 Jz. 4H), 3.93(s, 2H), 3.63-3.49(m, 2H), 3.43(s, 6H), 1.64-1.35(m, 9H)。
(2)步驟B：4-(2-(四氫吖唉-3-基醇)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之製備
將步驟A中製備之4-(2-((1-三級丁氧基羰基)四氫吖唉-3-基醇)乙醯基)哌-1-羧酸苄酯(51.01 g，117.66 mmol)溶於300 ml的甲醇中，在其中加入鈀/木炭(10 wt%，3 g)，然後於室溫下攪拌18小時。反應完成後，將所得物用矽藻土過濾並用甲醇洗滌。將濾液於減壓下濃縮，以獲得4-(2-(四氫吖唉-3-基醇)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(38.81 g，129.63 mmol，產率110%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之4-(2-(四氫吖唉-3-基醇)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之合成。
1H NMR(400MHz, MeOD)δ 4.48-4.32(m, 1H), 4.19(s, 2H), 32.77-3.66(m, 2H), 3.63(t, J=7.3 Hz, 2H), 3.55(s, 2H), 3.50至3.38(m, 6H), 1.64-1.38(m, 9H)。
製備例 9
在製備例8中，逐一地進行步驟A和B，除了使用4-羥基哌啶-1-羧酸苄酯(750 mg，3.19 mmol)代替步驟A中之3-羥基四氫吖唉-1-羧酸苄酯，以製備式i之4-(2-(哌啶-2-4-基醇)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(800 mg，2.44 mmol，產率76%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之4-(2-(哌啶-2-4-基醇)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之合成。
[式i]
1H NMR(400MHz, CDCl 3)δ 7.37-7.28(m, 5H), 5.14(s, 2H), 4.61(s, 2H), 3.82(m, 2H), 3.59-3.44(m, 9H), 3.25(m, 2H), 1.88(m, 2H), 1.59(m, 2H), 1.49(s, 9H)。
製備例 10
藉由逐一地進行步驟A至E而製備式j之4-((((1R,5S,6R)-3-氮雜二環[3.1.0]己-5-基)甲基)磺醯基)哌-1-羧酸三級丁酯。
[式j]
(1)步驟A：(1R,5S,6R)-6-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-羧酸苄酯之製備
將(1R,5S,6R)-6-(羥甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-羧酸苄酯(862 mg，3.49 mmol)溶於20 ml的二氯甲烷中並使用冰水冷卻，並且在其中加入三乙胺(0.73 ml，5.23 mmol)。在其中緩慢地加入甲磺醯氯(0.35 ml，4.53 mmol)，然後攪拌1小時。反應結束後，在反應溶液中加入水，並且用二氯甲烷進行萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，以獲得(1R,5S,6R)-6-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-羧酸苄酯(1.174 g，產率99%)。此產物無需單獨純化程序而用於下一步反應。通過 1H NMR分析證實由此獲得之(1R,5S,6R) -6-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-羧酸苄酯之合成。
1H NMR(500MHz, CDCl 3)δ 7.32-7.40(m, 5H), 5.13(d, J=2.1 Hz, 2H), 4.10-4.20(m, 2H), 3.73(m, 2H), 3.46-3.50(m, 2H), 3.04(s, 3H), 1.66(s, 2H), 1.12-1.16(m, 1H)。
(2)步驟B：(1R,5S,6R)-6-((乙醯硫基)甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-羧酸苄酯之製備
將步驟A中製備之(1R,5S,6R)-6-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-羧酸苄酯(135 mg，0.145 mmol)和硫乙酸鉀(62 mg，0.539 mmol)溶於乙腈中，然後於60℃下攪拌2小時。反應完成後，將所得物用乙酸乙酯萃取並用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，並且將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(乙酸乙酯/己烷)而純化，以獲得(1R,5S,6R)-6-((乙醯硫基)甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-羧酸苄酯(93 mg，產率73%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之(1R,5S,6R)-6-((乙醯硫基)甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-羧酸苄酯之合成。
1H NMR(400MHz, CDCl 3)δ 7.27-7.36(m, 5H), 5.08(d, J=2.3 Hz, 2H), 3.63(dd, J=17.8, 11.0 Hz, 2H), 3.38(t, J=9.1 Hz, 2H), 2.80-2.87(m, 2H), 2.32(s, 3H), 1.46(s, 2H), 0.81-0.86(m, 1H)。
(3)步驟C：(1R,5S,6R)-6-((氯磺醯基)甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-羧酸苄酯之製備
將步驟B中製備之(1R,5S,6R)-6-((乙醯硫基)甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-羧酸苄酯(93 mg，0.305 mmol)溶於10 ml的乙腈，並且使所得物冷卻至0℃。在其中加入N-氯琥珀醯亞胺(163 mg，1.218 mmol)和1N鹽酸溶液(0.365 ml，0.365 mmol)，然後於室溫下攪拌18小時。反應結束後，將所得物於減壓下濃縮，溶於乙酸乙酯中，以及用飽和氯化鈉溶液洗滌，並且將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，以獲得(1R,5S,6R)-6-((氯磺醯基)甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-羧酸苄酯(151 mg)，並且此產物無需純化而用於下一步反應。
(4)步驟D：(1R,5S,6R)-6-(((4-(三級丁氧基羰基)哌-1-基)磺醯基)甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-羧酸苄酯之製備
將步驟C中製備之(1R,5S,6R)-6-((氯磺醯基)甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-羧酸苄酯(100 mg，0.303 mmol)溶於10 ml的二氯甲烷中，並且冷卻至0℃。在其中加入哌-1-羧酸三級丁酯(68 mg，0.364 mmol)和二異丙基乙胺(0.11 ml，0.606 mmol)，然後於室溫下攪拌3小時。反應結束後，將所得物用乙酸乙酯萃取，並且將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(乙酸乙酯/己烷=1/1，重量比)而純化，以獲得(1R,5S,6R)-6-(((4-(三級丁氧基羰基)哌-1-基)磺醯基)甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-羧酸苄酯(145 mg，產率86%)，並且通過 1H NMR分析證實。
1H NMR(400MHz, CDCl 3)δ 7.27-7.37(m, 5H), 5.09(m, 2H), 3.70(dd, J=15.6, 11.0 Hz, 2H), 3.42-3.50(m, 6H), 3.24(t, J=5.0 Hz, 4H), 2.88(m, 2H), 1.58-1.62(m, 2H), 1.48(d, J=14.6 Hz, 9H), 0.92-0.97(m, 1H)。
(5)步驟E：4-((((1R,5S,6R)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)甲基)磺醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之製備
將步驟D中製備之(1R,5S,6R)-6-(((4-(三級丁氧基羰基)哌-1-基)磺醯基)甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-羧酸苄酯(125 mg，0.261 mmol)溶於10 ml的甲醇中，在其中加入10 wt%的鈀/木炭(27 mg，0.026 mmol)，然後與氫氣一起攪拌。反應結束後，將所得物用矽藻土過濾並於減壓下濃縮，以獲得4-((((1R,5S,6R)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)甲基)磺醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(89 mg，產率99%)，並且通過 1H NMR分析證實。
1H NMR(400MHz, CDCl 3)δ 3.50(t, J=5.0 Hz, 4H), 3.25(t, J=4.8 Hz, 4H), 3.00至3.05(m, 2H), 2.90(d, J=7.3 Hz, 4H), 1.59(br, 2H), 1.46(s, 9H), 0.90-0.95(m, 1H)。
實施例 1 ： (S)-2-((1-(2-(2- 甲基四 氫吖 唉 -1- 基 )-6-( 三 氟 甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 四 氫吖 唉 -3- 基 ) 氧 基 )-1-( 哌 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 之製備
如在反應1中，逐一地進行步驟A至D之程序以製備式1-1之標題化合物。
[反應1]
(1)步驟A：1-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)四氫吖唉-3-醇之製備
將2,4-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶(500 mg，2.30 mmol)、四氫吖唉-3-醇鹽酸鹽(252 mg，2.30 mmol)以及二異丙基乙胺(1.2 ml，6.91 mmol)溶於50 ml的二氯甲烷中，然後於室溫下攪拌2小時。反應結束後，在反應溶液中加入1N鹽酸水溶液，並且將所得物用二氯甲烷萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術而純化，以獲得1-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)四氫吖唉-3-醇(550 mg，2.17 mmol，產率94%)(質量 [M+H] = 254.6)，並通過 1H NMR分析證實。
1H NMR(500MHz, CDCl 3)δ 6.40(d, J=12.5 Hz, 1H), 4.90(d, J=4.9 Hz, 1H), 4.63-4.27(m, 2H), 4.08(s, 2H), 2.43(d, J=5.2 Hz, 1H)。
(2)步驟B：(S)-1-(2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)四氫吖唉-3-醇之製備
將步驟A中製備之1-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)四氫吖唉-3-醇(200 mg，0.78 mmol)、[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-側氧基-降冰片烷-1-基]甲磺酸(2S)-2-甲基四氫吖唉鹽(285 mg，0.94 mmol)以及三乙胺(236 mg，2.36 mmol)溶於10 ml的乙腈中，然後於80℃下攪拌1小時。反應結束後，使溫度冷卻至室溫，將所得物於減壓下濃縮，溶於乙酸乙酯中，以及用飽和氯化物溶液洗滌。將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(乙酸乙酯/己烷=1/1，重量比)而純化減壓之濃縮物，通過 1H NMR分析證實獲得(S)-1-(2-(2-甲基四氫吖唉)-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)四氫吖唉-3-醇(219 mg，0.75 mmol，產率96%)。
1H NMR(500MHz, CDCl 3)δ 5.84(d, J=2.4 Hz, 1H), 4.85-4.70(m, 1H), 4.51-4.37(m, 1H), 4.37-4.21(m, 2H), 4.03(td, J=8.9, 5.0 Hz, 1H), 3.99-3.81(m, 3H), 2.47-2.30(m, 1H), 2.23(d, J=6.1 Hz, 1H), 2.02-1.85(m, 1H), 1.48(t, J=5.6 Hz, 3H)。
(3)步驟C：(S)-4-(2-((1-(2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)四氫吖唉-3-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之製備
將步驟B中製備之(S)-1-(2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)四氫吖唉-3-醇(50 mg，0.17 mmol)溶於10 ml的二甲基甲醯胺中，然後冷卻至0℃。在其中加入氫化鈉(60%，8 mg，0.20 mmol)，然後攪拌30分鐘。在其中加入在製備例7中製備之4-(2-溴乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(64 mg，0.21 mmol)，然後於室溫下攪拌16小時。反應結束後，將反應溶液於減壓下濃縮。將所得物溶於乙酸乙酯中，並且用飽和氯化鈉溶液洗滌。將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(乙酸乙酯/己烷=1/1，重量比)而純化減壓之濃縮物，通過 1H NMR分析證實獲得(S)-4-(2-((1-(2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)四氫吖唉-3-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(29 mg，0.05 mmol，產率21%)。
1H NMR(500MHz, CDCl 3)δ 5.84(d, J=3.1 Hz, 1H), 4.51(dd, J=10.4, 4.3 Hz, 1H), 4.48-4.36(m, 1H), 4.32-4.21(m, 2H), 4.18(s, 2H), 4.09-3.95(m, 2H), 3.66-3.57(m, 2H), 3.55-3.31(m, 8H), 2.46-2.30(m, 1H), 2.01-1.85(m, 1H), 1.49-1.40(m, 12H)。
(4)步驟D：(S)-2-((1-(2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)四氫吖唉-3-基)氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮之製備
將步驟C中製備之(S)-4-(2-((1-(2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)四氫吖唉-3-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(29 mg，0.056 mmol)和1 ml的三氟乙酸溶於5 ml的二氯甲烷中，然後攪拌18小時。反應結束後，將反應溶液於減壓下乾燥，在其中加入乙酸乙酯和飽和銨水溶液，並且將所得物用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(二氯甲烷/7N氨甲醇=10/1，重量比)而純化減壓之濃縮物，通過 1H NMR分析證實獲得(S)-2-((1-(2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)四氫吖唉-3-基)氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮(23 mg，0.056 mmol，產率100%)。
1H NMR(500MHz, MeOH-d 4)δ 5.79(d, J=2.7 Hz, 1H), 4.59-4.35(m, 2H), 4.33-4.18(m, 4H), 4.07-3.83(m, 4H), 3.64-3.37(m, 4H), 2.89-2.74(m, 4H), 2.49-2.32(m, 1H), 1.96(d, J=6.4 Hz, 1H), 1.55-1.39(m, 3H)。
實施例 2 ： (S)-2-((1-(5- 氯 -2-(2- 甲基四 氫吖 唉 -1- 基 )-6-( 三 氟 甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 四 氫吖 唉 -3- 基 ) 氧 基 )-1-( 哌 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 之製備
如在反應2中，逐一地進行步驟A至D之程序以製備式1-2之標題化合物。
[反應2]
(1)步驟A：4-(2-((1-(5-氯-2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)四氫吖唉-3-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之製備
將4,5-二氯-2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶(1.0 g，3.80 mmol)、4-(2-(四氫吖唉-3-基氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(1.7 g，5.70 mmol)以及二異丙基乙胺(2.0 ml，11.4 mmol)溶於100 ml的二氯甲烷中，然後於室溫下攪拌2小時。反應結束後，在反應溶液中加入過量的水，並且將所得物用二氯甲烷萃取。將有機層用飽和氯化物水溶液洗滌，並且將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(乙酸乙酯/己烷=1/1，重量比)而純化，通過 1H NMR分析證實獲得4-(2-((1-(5-氯-2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)四氫吖唉-3-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(1.2 g，2.28 mmol，產率60%)。
1H NMR(500MHz, CDCl 3)δ 4.62(br, s, 2H), 4.67(m, 1H), 4.36(br, s, 2H), 4.18(s, 2H), 3.58(br, s, 2H), 3.44(br, s, 6H), 2.47(s, 3H), 1.46(s, 9H)。
(2)步驟B：4-(2-((1-(5-氯-2-(甲基磺醯基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)四氫吖唉-3-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之製備
將步驟A中製備之4-(2-((1-(5-氯-2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)四氫吖唉-3-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(1.2 g，2.28 mmol)和3-氯過氧苯甲酸(70%，1.41 g，5.70 mmol)溶於100 ml的二氯甲烷中，然後於室溫下攪拌10小時。反應結束後，在反應溶液中逐一地加入飽和硫代硫酸鈉溶液和飽和碳酸氫鈉溶液，並且將所得物用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(甲醇/二氯甲烷=1/9，重量比)而純化減壓之濃縮物，通過 1H NMR分析證實獲得4-(2-((1-(5-氯-2-(甲基磺醯基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)四氫吖唉-3-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(1.2 g，2.28 mmol，產率94%)。
1H NMR(500MHz, CDCl 3)δ 5.11-4.90(1H), 4.48-4.53(m, 2H), 4.21(s, 2H), 3.58(s, 2H), 3.39-3.44(m, 6H), 3.29(d, J=6.9 Hz, 3H), 1.46(s, 9H)。
(3)步驟C：(S)-4-(2-((1-(5-氯-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)四氫吖唉-3-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之製備
將步驟B中製備之4-(2-((1-(5-氯-2-(甲基磺醯基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)四氫吖唉-3-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(200 mg，0.36 mmol)、[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-側氧基-降冰片烷-1-基]甲磺酸(2S)-2-甲基四氫吖唉鹽(253 mg，0.54 mmol)以及碳酸鉀(149 mg，1.08 mmol)溶於20 ml的乙腈中，然後於80℃下攪拌2小時。反應結束後，在反應溶液中加入過量的水，並且將所得物用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(乙酸乙酯/己烷=1/1，重量比)而純化減壓之濃縮物，通過 1H NMR分析證實獲得(S)-4-(2-((1-(5-氯-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)四氫吖唉-3-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(140 mg，0.26 mmol，產率72%)。
1H NMR(500MHz, CDCl 3)δ 4.59(m, 2H), 4.45(m, 2H), 4.26(m, 2H), 4.19(s, 2H), 4.01(m, 1H), 3.03(m, 1H), 3.61(s, 2H), 3.48(br s, 6H), 2.40(m, 1H), 1.95(m, 1H), 1.60(s, 9H), 1.59(d, 3H)。
(4)步驟D：(S)-4-(2-((1-(5-氯-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)四氫吖唉-3-基)氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮之製備
將步驟C中製備之(S)-4-(2-((1-(5-氯-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)四氫吖唉-3-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(140 mg，0.26 mmol)和1 ml的三氟乙酸溶於3 ml的二氯甲烷中，然後於室溫下攪拌10小時。反應結束後，在反應溶液中加入飽和碳酸氫鈉溶液，並且將所得物用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(7N氨甲醇溶液/二氯甲烷=1/9，重量比)而純化減壓之濃縮物，通過 1H NMR分析證實獲得(S)-4-(2-((1-(5-氯-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)四氫吖唉-3-基)氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮(100 mg，0.22 mmol，產率87%)。
1H NMR(500MHz, CDCl 3)δ 4.50(d, J=6.4 Hz, 2H), 4.36-4.44(m, 2H), 4.23(d, J=10.1 Hz, 2H), 4.16(s, 2H), 3.86-4.00(m, 2H), 3.64(s, 2H), 3.51(s, 2H), 2.91(s, 4H), 2.32-2.41(m, 1H), 1.88-1.96(m, 1H), 1.46(t, J=6.4 Hz, 3H)。
實施例 3 ： (S)-2-((1-(7,7- 二 氟 -2-(2- 甲基四 氫吖 唉 -1- 基 )-6,7- 二 氫 -5H- 環戊 并 [d] 嘧啶 -4- 基 ) 四 氫吖 唉 -3- 基 ) 氧 基 )-1-( 哌 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 之製備
如在反應3中，逐一地進行步驟A至E之程序以製備式1-3之標題化合物。
[反應3]
(1)步驟A：4-氯-7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶之製備
將4-氯-7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶(3.00 g，12.73 mmol)和3-氯過氧苯甲酸(5.51 g，31.82 mmol)溶於200 ml的二氯甲烷中，然後於室溫下攪拌16小時。反應結束後，在反應溶液中逐一地加入飽和硫代硫酸鈉溶液和飽和碳酸氫鈉溶液，並且將所得物用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和氯化物水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(乙酸乙酯/己烷=1/1，重量比)而純化，通過 1H NMR分析證實獲得4-氯-7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶(3.21 g，11.94 mmol，產率93%)。
1H NMR(500MHz, CDCl 3)δ 3.44(d, J=12.5 Hz, 3H), 3.34-3.11(m, 2H), 2.88-2.68(m, 2H)。
(2)步驟B：1-(7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)四氫吖唉-3-醇之製備
將步驟A中製備之4-氯-7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶(348 mg，1.29 mmol)、四氫吖唉-3-醇鹽酸鹽(156 mg，1.42 mmol)以及三乙胺(393 mg，3.88 mmol)溶於20 ml的二氯甲烷中，然後於室溫下攪拌2小時。反應結束後，在反應溶液中加入1N鹽酸水溶液，並且將所得物用二氯甲烷萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(甲醇/二氯甲烷=1/10，重量比)而純化減壓之濃縮物，通過 1H NMR分析證實獲得1-(7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)四氫吖唉-3-醇(257 mg，0.84 mmol，產率65%)。
1H NMR(500MHz, CDCl 3)δ 4.89(s, 1H), 4.66(s, 1H), 4.31(s, 1H), 3.35(s, 3H), 3.03(d, J=7.6 Hz, 2H), 2.72-2.55(m, 2H), 1.37-1.26(m, 2H)。
(3)步驟C：(S)-1-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)四氫吖唉-3-醇之製備
將步驟B中製備之1-(7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)四氫吖唉-3-醇(257 mg，0.84 mmol)、[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-側氧基-降冰片烷-1-基]甲磺酸(2S)-2-甲基四氫吖唉鹽(306 mg，1.01 mmol)以及碳酸鉀(348 mg，2.52 mmol)溶於30 ml的乙腈中，然後於80℃下攪拌1小時。反應結束後，將反應溶液於減壓下濃縮，在其中加入飽和碳酸氫鈉溶液，並且將所得物用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(乙酸乙酯/己烷=1/1，重量比)而純化減壓之濃縮物，通過 1H NMR分析證實獲得(S)-1-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)四氫吖唉-3-醇(182 mg，0.61 mmol，產率72%)。
1H NMR(500MHz, MeOH-d 4)δ 4.73-4.59(m, 1H), 4.51-4.33(m, 3H), 4.00(td, J=8.7, 4.9 Hz, 3H), 3.88(dd, J=16.0, 8.7 Hz, 1H), 2.85(d, J=4.3 Hz, 2H), 2.55-2.30(m, 3H), 2.01-1.84(m, 1H), 1.52(dd, J=48.1, 6.3 Hz, 3H)。
(4)步驟D：(S)-4-(2-((1-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)四氫吖唉-3-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之製備
將步驟C中製備之(S)-1-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)四氫吖唉-3-醇(182 mg，0.61 mmol)溶於10 ml的二甲基甲醯胺中，並且冷卻至0℃。在其中加入氫化鈉(60%，30 mg，0.73 mmol)，然後攪拌30分鐘。在其中加入製備例7中製備之4-(2-溴乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(283 mg，0.92 mmol)，然後於室溫下攪拌16小時。反應結束後，將反應溶液於減壓下濃縮，加入飽和氯化銨水溶液，並且將所得物用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(乙酸乙酯/己烷=2/1，重量比)而純化減壓之濃縮物，通過 1H NMR分析證實獲得(S)-4-(2-((1-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)四氫吖唉-3-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(171 mg，0.32 mmol，產率53%)。
1H NMR(500MHz, CDCl 3)δ 4.58-4.47(m, 1H), 4.39(s, 1H), 4.20(s, 2H), 4.14(s, 3H), 4.04-3.90(m, 1H), 3.76-3.56(m, 2H), 3.48(s, 8H), 2.80(d, J=4.3 Hz, 2H), 2.57-2.42(m, 2H), 2.42-2.29(m, 1H), 2.01-1.86(m, 1H), 1.50(d, J=6.4 Hz, 12H)。
(5)步驟E：(S)-2-((1-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)四氫吖唉-3-基)氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮之製備
將步驟D中製備之(S)-4-(2-((1-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)四氫吖唉-3-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(133 mg，0.25 mmol)和1 ml的三氟乙酸溶於5 ml的二氯甲烷中，然後攪拌18小時。反應結束後，將反應溶液於減壓下濃縮，在其中加入飽和氯化銨水溶液，並且將所得物用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(二氯甲烷/7N氨甲醇=10/1，重量比)而純化減壓之濃縮物，通過 1H NMR分析證實獲得(S)-2-((1-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)四氫吖唉-3-基)氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮(68 mg，0.16 mmol，產率63%)。
1H NMR(500MHz, MeOH-d 4)δ 4.52-4.25(m, 4H), 4.21(s, 2H), 4.07(s, 2H), 4.00至3.75(m, 2H), 3.44(dt, J=58.6, 4.9 Hz, 4H), 2.85-2.67(m, 6H), 2.49-2.24(m, 3H), 1.96-1.79(m, 1H), 1.42(d, J=6.4 Hz, 3H)。
實施例 4 ： (S)-2-((1-(8,8- 二 氟 -2-(2-( 甲基四 氫吖 唉 -1- 基 )-5,6,7,8- 四 氫喹唑啉 -4- 基 ) 四 氫吖 唉 -3- 基 ) 氧 基 )-1-( 哌 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 之製備
如在反應4中，逐一地進行步驟A至E之程序以製備式1-4之標題化合物。
[反應4]
(1)步驟A：4-氯-8,8-二氟-2-(甲基磺醯基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉之製備
進行與實施例3之步驟A中相同的程序以製備4-氯-8,8-二氟-2-(甲基磺醯基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉，除了使用4-氯-8,8-二氟-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉(89 mg，0.35 mmol)代替實施例3之步驟A中之4-氯-7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶。
(2)步驟B：1-(8,8-二氟-2-(甲基磺醯基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)四氫吖唉-3-醇之製備
進行與實施例3之步驟B中相同的程序以製備1-(8,8-二氟-2-(甲基磺醯基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)四氫吖唉-3-醇，除了使步驟A中製備之4-氯-8,8-二氟-2-(甲基磺醯基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉代替4-氯-7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶，與實施例3之步驟B中之四氫吖唉-3-醇鹽酸鹽(41 mg，0.38 mmol)反應。
(3)步驟C：(S)-1-(8,8-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)四氫吖唉-3-醇之製備
進行與實施例3之步驟C中相同的程序以製備(S)-1-(8,8-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)四氫吖唉-3-醇，除了使步驟B中製備之1-(8,8-二氟-2-(甲基磺醯基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)四氫吖唉-3-醇代替1-(7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)四氫吖唉-3-醇，而與實施例3之步驟C中之[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-側氧基-降冰片烷-1-基]甲磺酸(2S)-2-甲基四氫吖唉鹽(105 mg，0.41 mmol)反應。
(4)步驟D：(S)-4-(2-((1-(8,8-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)四氫吖唉-3-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之製備
進行與實施例3之步驟D中相同的程序以製備(S)-4-(2-((1-(8,8-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)四氫吖唉-3-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯，除了使步驟C中製備之(S)-1-(8,8-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)四氫吖唉-3-醇代替(S)-1-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)四氫吖唉-3-醇，在實施例3之步驟D中與製備例7中製備之4-(2-溴乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(105 mg，0.34 mmol)反應。
(5)步驟E：(S)-2-((1-(8,8-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)四氫吖唉-3-基)氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮之製備
進行與實施例3之步驟E中相同的程序以製備通過 1H NMR分析證實之(S)-2-((1-(8,8-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)四氫吖唉-3-基)氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮(73 mg，0.13 mmol，產率39%)，除了使用步驟D中製備之(S)-4-(2-((1-(8,8-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)四氫吖唉-3-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯代替實施例3之步驟E中製備之(S)-4-(2-((1-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)四氫吖唉-3-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯。
1H NMR(500MHz, MeOH-d 4)δ 4.49-4.30(m, 4H), 4.24(s, 2H), 4.19-4.01(m, 2H), 4.02-3.92(m, 1H), 3.85(q, J=8.3 Hz, 1H), 3.63-3.50(m, 2H), 3.43(t, J=4.9 Hz, 2H), 2.89-2.73(m, 4H), 2.55(s, 2H), 2.43-2.31(m, 1H), 2.31-2.10(m, 2H), 2.00-1.89(m, 1H), 1.85(q, J=6.1 Hz, 2H), 1.55-1.37(m, 3H)。
實施例 5 ： 2-(((2S,3R)-1-(7,7- 二 氟 -2-((S)-2- 甲基四 氫吖 唉 -1- 基 )-6,7- 二 氫 -5H- 環戊 并 [d] 嘧啶 -4- 基 )-2- 甲基四 氫吖 唉 -3- 基 ) 氧 基 )-1-( 哌 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 之製備
如在反應5中，逐一地進行步驟A至E之程序以製備式1-5之標題化合物。
[反應5]
(1)步驟A：4-氯-7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶之製備
進行與實施例3之步驟A中相同的程序以製備4-氯-7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶，除了在實施例3之步驟A中使用4-氯-7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶(94 mg，0.40 mmol)。
(2)步驟B：(2S)-1-(7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-2-甲基四氫吖唉-3-醇之製備
進行與實施例3之步驟B中相同的程序以製備(2S)-1-(7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-2-甲基四氫吖唉-3-醇，除了使用(2S,3R)-2-甲基四氫吖唉-3-醇(7,7-二甲基-2-側氧基二環[2.2.1]庚-1-基(142 mg，0.44 mmol)代替實施例3之步驟B中製備之四氫吖唉-3-醇鹽酸鹽。
(3)步驟C：(2S)-1-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-2-甲基四氫吖唉-3-醇之製備
進行與實施例3之步驟C中相同的程序以製備(2S)-1-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-2-甲基四氫吖唉-3-醇，除了使步驟B中製備之(2S)-1-(7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-2-甲基四氫吖唉-3-醇代替1-(7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)四氫吖唉-3-醇，在實施例3之步驟C中與[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-側氧基-降冰片烷-1-基]甲磺酸(2S)-2-甲基四氫吖唉鹽(134 mg，0.44 mmol)反應。
(4)步驟D：4-(2-(((2S)-1-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-2-甲基四氫吖唉-3-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之製備
進行與實施例3之步驟D中相同的程序以製備4-(2-(((2S)-1-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-2-甲基四氫吖唉-3-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯，除了使步驟C中製備之(2S)-1-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-2-甲基四氫吖唉-3-醇代替(S)-1-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)四氫吖唉-3-醇，在實施例3之步驟D中與製備例7中製備之4-(2-溴乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(149 mg，0.48 mmol)反應。
(5)步驟E：2-(((2S,3R)-1-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-2-甲基四氫吖唉-3-基)氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮之製備
進行與實施例3之步驟E中相同的程序，除了使用步中驟D製備之4-(2-(((2S)-1-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉)-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-2-甲基四氫吖唉-3-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯代替實施例3之步驟E中之(S)-4-(2-((1-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)四氫吖唉-3-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯，通過 1H NMR分析證實獲得2-(((2S,3R)-1-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-2-甲基四氫吖唉-3-基)氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮(59 mg，0.13 mmol，產率32%)。
1H NMR(500MHz, MeOH-d 4)δ 4.52-4.35(m, 3H), 4.35-4.19(m, 2H), 4.13-3.96(m, 3H), 3.89(q, J=8.2 Hz, 1H), 3.54(d, J=4.3 Hz, 2H), 3.44(s, 2H), 2.95-2.86(m, 1H), 2.86-2.70(m, 5H), 2.54-2.30(m, 3H), 2.01-1.86(m, 1H), 1.59-1.50(m, 3H), 1.47(dd, J=14.8, 6.3 Hz, 3H)。
實施例 6 ： 2-(((S)-1-(2-((S)-2- 甲基四 氫吖 唉 -1- 基 )-6-( 三 氟 甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 吡 咯 啶 -3- 基 ) 氧 基 )-1-( 哌 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 之製備
如在反應6中，逐一地進行步驟A至D之程序以製備式1-6之標題化合物。
[反應6]
(1)步驟A：1-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-醇之製備
進行與實施例1之步驟A中相同的程序以製備1-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-醇，除了使2,4-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶(45 mg，0.17 mmol)與(S)-吡咯啶-3-醇(14 mg，0.17 mmol)(代替實施例1之步驟A中之四氫吖唉-3-醇鹽酸鹽)反應。
(2)步驟B：1-(2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-醇之製備
進行與實施例1之步驟B中相同的程序以製備1-(2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-醇，除了使步驟A中製備之1-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-醇代替1-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)四氫吖唉-3-醇，而與實施例1之步驟B中之(S)-2-甲基四氫吖唉(7,7-二甲基-2-側氧基二環[2.2.1]庚-1-基)甲磺酸酯(62 mg，0.20 mmol)反應。
(3)步驟C：4-(2-((1-(2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之製備
進行與實施例1之步驟C中相同的程序以製備4-(2-((1-(2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯，除了使步驟B中製備之1-(2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-醇代替(S)-1-(2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)四氫吖唉-3-醇，在實施例1之步驟C中與製備例7中製備的4-(2-溴乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(61 mg，0.19 mmol)反應。
(4)步驟D：2-(((S)-1-(2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮之製備
進行與實施例1之步驟D中相同的程序以製備通過 1H NMR分析證實之2-(((S)-1-(2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮(28 mg，0.07 mmol，產率41%)，除了使用步驟C中製備之4-(2-((1-(2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯代替實施例1之步驟D中之(S)-4-(2-((1-(2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)四氫吖唉-3-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯。
1H NMR(500MHz, CDCl 3)δ 5.96(s, 1H), 4.52-4.36(m, 1H), 4.28(s, 1H), 4.18(s, 2H), 4.10至3.86(m, 2H), 3.67-3.35(m, 7H), 2.84(d, J=4.1 Hz, 4H), 2.46-2.29(m, 1H), 2.30-1.85(m, 3H), 1.72(s, 1H), 1.56-1.41(m, 3H)。
實施例 7 ： 2-(((2S,3R)-1-(7,7- 二 氟 -2-((S)-2- 甲基四 氫吖 唉 -1- 基 )-6,7- 二 氫 -5H- 環戊 并 [d] 嘧啶 -4- 基 ) 吡 咯 啶 -3- 基 ) 氧 基 )-1-( 哌 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 之製備
如在反應7中，逐一地進行步驟A至E之程序以製備式1-7之標題化合物。
[反應7]
(1)步驟A：4-氯-7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶之製備
進行與實施例3之步驟A中相同的程序以製備4-氯-7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶，除了使用實施例3之步驟A中之4-氯-7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶(141 mg，0.60 mmol)。
(2)步驟B：1-(7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)吡咯啶-3-醇之製備
進行與實施例3之步驟B中相同的程序以製備1-(7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)吡咯啶-3-醇，除了使用(S)-吡咯啶-3-醇(53 mg，0.61 mmol)代替實施例3之步驟B中之四氫吖唉-3-醇鹽酸鹽。
(3)步驟C：1-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基磺醯基-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)吡咯啶-3-醇之製備
進行與實施例3之步驟C中相同的程序以製備1-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基磺醯基-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)吡咯啶-3-醇，除了使步驟B中製備之1-(7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)吡咯啶-3-醇代替1-(7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)四氫吖唉-3-醇，在實施例3之步驟C中與[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-側氧基-降冰片烷-1-基]甲磺酸(2S)-2-甲基四氫吖唉鹽(203 mg，0.67 mmol)反應。
(4)步驟D：4-(2-((1-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)吡咯啶-3-醇)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之製備
進行與實施例3之步驟D中相同的程序以製備4-(2-((1-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)吡咯啶-3-醇)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯，除了使步驟C中製備之1-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基磺醯基-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)吡咯啶-3-醇代替(S)-1-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)四氫吖唉-3-醇，而與製備例7中製備之4-(2-溴乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(204 mg，0.66 mmol)在實施例3之步驟D中反應。
(5)步驟E：2-(((S)-1-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮之製備
進行與實施例3之步驟E中相同的程序通過 1H NMR分析證實獲得2-(((S)-1-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮(93 mg，0.17 mmol，產率28%)，除了使用步驟D中製備之4-(2-((1-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)吡咯啶-3-醇)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯代替實施例3之步驟E中之(S)-4-(2-((1-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)四氫吖唉-3-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯。
1H NMR(500MHz, MeOH-d 4)δ 4.41(q, J=6.5 Hz, 1H), 4.25(q, J=13.6 Hz, 3H), 4.07-3.56(m, 6H), 3.48(dt, J=36.5, 4.7 Hz, 4H), 3.09(d, J=23.2 Hz, 2H), 2.86-2.68(m, 4H), 2.53-2.29(m, 3H), 2.17(s, 1H), 2.04(s, 1H), 1.97-1.89(m, 1H), 1.48(d, J=6.4 Hz, 3H)。
實施例 8 ： 2-(((R)-1-(7,7- 二 氟 -2-((S)-2- 甲基四 氫吖 唉 -1- 基 )-6,7- 二 氫 -5H- 環戊 并 [d] 嘧啶 -4- 基 ) 吡 咯 啶 -3- 基 ) 氧 基 )-1-( 哌 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 之製備
進行與實施例7之步驟E中相同的程序以製備式1-8之標題化合物(108 mg，0.25 mmol，產率41%)(其為式1-7之化合物的異構物)，除了使用(R)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(75 mg，0.61 mmol)代替實施例7之步驟B中之(S)-吡咯啶-3-醇、在步驟C中使用[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-側氧基-降冰片烷-1-基]甲磺酸(2S)-2-甲基四氫吖唉鹽(188 mg，0.62 mmol)以及在步驟D中使用4-(2-溴乙醯基))哌-1-羧酸三級丁酯(194 mg，0.63 mmol)。
[式1-8]
通過 1H NMR分析證實合成。
1H NMR(500MHz, MeOH-d 4)δ 4.40(q, J=6.5 Hz, 1H), 4.24(q, J=14.0 Hz, 3H), 4.07-3.59(m, 6H), 3.58-3.38(m, 4H), 3.08(dd, J=33.9, 15.0 Hz, 2H), 2.86-2.68(m, 4H), 2.53-2.29(m, 3H), 2.17(s, 1H), 2.03(d, J=8.8 Hz, 1H), 1.97-1.85(m, 1H), 1.48(d, J=6.1 Hz, 3H)。
實施例 9 ： 2-((R)-1-(7,7- 二 氟 -2-((S)-2- 甲基四 氫吖 唉 -1- 基 )-6,7- 二 氫 -5H- 環戊 并 [d] 嘧啶 -4- 基 ) 吡 咯 啶 -3- 基 )-1-( 哌 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 ) 之製備
如在反應8中，逐一地進行步驟A至E之程序以製備式1-9之標題化合物。
[反應8]
(1)步驟A：(R)-2-(1-(7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)乙酸乙酯之製備
將實施例3之步驟A中製備之4-氯-7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶(100 mg，0.37 mmol)、(R)-2-(吡咯啶-3-基)乙酸乙酯鹽酸鹽(86 mg，0.44 mmol)以及三乙胺(113 mg，1.11 mmol)溶於10 ml的二氯甲烷中，然後於室溫下攪拌16小時。反應結束後，將反應溶液於減壓下濃縮，在其中加入1N鹽酸水溶液，並且將所得物用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(乙酸乙酯/己烷=1/1，重量比)而純化減壓之濃縮物，通過 1H NMR分析證實獲得(R)-2-(1-(7,7)-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)乙酸乙酯(129 mg，0.33 mmol，產率89%)。
1H NMR(400MHz, CDCl 3)δ 4.28-4.06(m, 2H), 4.08-3.62(m, 3H), 3.59-3.34(m, 1H), 3.31(d, J=11.3 Hz, 3H), 3.30至3.17(m, 2H), 2.73(s, 1H), 2.64-2.49(s, 3H), 2.49-2.14(m, 2H), 1.82-1.58(m, 1H), 1.37-1.23(m, 3H)。
(2)步驟B：2-((R)-1-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)乙酸乙酯之製備
將步驟A中製備之(R)-2-(1-(7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)乙酸酯(129 mg，0.33 mmol)、[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-側氧基-降冰片烷-1-基]甲磺酸(2S)-2-甲基四氫吖唉鹽(120 mg，0.39 mmol)以及碳酸鉀(137 mg，0.99 mmol)溶於10 ml的乙腈中，然後於80℃下攪拌1小時。反應完成後，將反應溶液於減壓下濃縮。在減壓之濃縮物中加入飽和氯化鈉水溶液，並且將所得物用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(乙酸乙酯/己烷=1/1，重量比)而純化減壓之濃縮物，通過 1H NMR分析證實獲得2-((R)-1-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)乙酸乙酯(103 mg，0.27 mmol，產率81%)。
1H NMR(400MHz, CDCl 3)δ 4.28-4.32(m, 1H), 4.24-4.08(m, 2H), 4.06-3.99(m, 1H), 3.95(q, J=8.2 Hz, 2H), 3.87-3.69(m, 1H), 3.62(q, J=8.7 Hz, 1H), 3.37-3.22(m, 1H), 3.13-2.93(m, 2H), 2.71-2.54(m, 1H), 2.53-2.37(m, 4H), 2.16(dd, J=10.8, 4.7 Hz, 1H), 2.01-1.84(m, 1H), 1.63(dt, J=20.5, 8.7 Hz, 1H), 1.49(d, J=6.1 Hz, 3H), 1.24(dt, J=30.2, 7.0 Hz, 3H)。
(3)步驟C：S-((R)-1-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)乙酸之製備
將步驟B中製備之2-((R)-1-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)乙酸乙酯(103 mg，0.27 mmol)和氫化鋰一水合物(45 mg，1.08 mmol)溶於四氫呋喃/水/甲醇之混合物(4/1/1，重量比，24ml)中，然後於室溫下攪拌16小時。反應結束後，在反應溶液中加入1N鹽酸溶液，並且將所得物用乙酸乙酯萃取。將有機層用氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(二氯甲烷/甲醇=20/1，重量比)而純化減壓之濃縮物，通過 1H NMR分析證實獲得S-((R)-1-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)乙酸(75 mg，0.21 mmol，產率78%)。
1H NMR(500MHz, MeOH-d 4)δ 4.42(td, J= 13.3, 6.7 Hz, 1H), 4.12-3.92(m, 2H), 3.92-3.55(m, 3H), 3.34(s, 1H), 3.19-2.99(m, 2H), 2.59(q, J=7.4 Hz, 1H), 2.53-2.41(m, 4H), 2.41-2.29(m, 1H), 2.17(d, J=5.8 Hz, 1H), 2.03-1.84(m, 1H), 1.66(dd, J=19.1, 9.0 Hz, 1H), 1.55-1.40(m, 3H)。
(4)步驟D：4-(2-((R)-1-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之製備
將步驟C中製備之S-((R)-1-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)乙酸(75 mg，0.21 mmol)、N-[(二甲基胺基)-1H-1,2,3-三唑-[4-5-b]吡啶-1-基亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽N-氧化物(121 mg，0.31 mmol)、哌-1-羧酸三級丁酯(59 mg，0.31 mmol)以及N,N-二異丙基乙胺(82 mg，0.63 mmol)溶於10 ml的二甲基甲醯胺中，然後於室溫下攪拌18小時。反應結束後，將反應溶液於減壓下濃縮，在其中加入水，並且將所得物用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(二氯甲烷/甲醇=20/1，重量比)而純化減壓之濃縮物，通過 1H NMR分析證實獲得4-(2-((R)-1-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(109 mg，0.20 mmol，產率98%)。
1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 4.41(dd, J=13.9, 6.3 Hz, 1H), 4.05(td, J=8.7, 4.6 Hz, 1H), 3.96(q, J=8.2 Hz, 2H), 3.78(s, 1H), 3.62(d, J=21.4 Hz, 3H), 3.53-3.34(m, 6H), 3.34-3.23(m, 1H), 3.12-2.98(m, 2H), 2.76-2.63(m, 1H), 2.54-2.26(m, 6H), 2.16(d, J=47.0 Hz, 1H), 2.01-1.84(m, 1H), 1.71-1.55(m, 1H), 1.55-1.30(m, 12H)。
(5)步驟E：2-((R)-1-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮之製備
將步驟D中製備之4-(2-((R)-1-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(109 mg，0.20 mmol)和1ml的三氟乙酸溶於10 ml的二氯甲烷中，然後攪拌18小時。反應結束後，將反應溶液於減壓下濃縮，在其中加入飽和銨水溶液，並且將所得物用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(二氯甲烷/7N氨甲醇=10/1，重量比)而純化減壓之濃縮物，通過 1H NMR分析證實獲得2-((R)-1-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮(80 mg，0.19 mmol，產率90%)。
1H NMR(500MHz, MeOH-d 4)δ 4.39(q, J=6.7 Hz, 1H), 3.99(td, J=8.7, 4.7 Hz, 2H), 3.87(t, J=8.1 Hz, 1H), 3.84-3.60(m, 1H), 3.60至3.45(m, 4H), 3.15-2.98(m, 2H), 2.79(dt, J=18.4, 5.0 Hz, 4H), 2.67-2.49(m, 3H), 2.48-2.27(m, 3H), 2.15(s, 1H), 1.91(dd, J=17.2, 7.5 Hz, 1 H), 1.65(s, 1H), 1.53-1.39(m, 3H)。
實施例 10 ： (S)-2-((1-(7,7- 二 氟 -2-(2- 甲基四 氫吖 唉 -1- 基 )-6,7- 二 氫 -5H- 環戊 并 [d] 嘧啶 -4- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 氧 基 )-1-( 哌 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 之製備
如在反應9中，逐一地進行步驟A至E之程序以製備式1-10之標題化合物。
[反應9]
進行與實施例9之步驟A至步驟E中相同的程序以製備通過 1H NMR分析證實之式1-10之標題化合物(110 mg，0.24 mmol，產率33%)，除了使用製備之4-氯-7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶(200 mg，0.74 mmol)及使用2-(哌啶-4-基氧基)乙酸乙酯鹽酸鹽(251 mg，1.12 mmol)代替實施例9之步驟A中之(R)-2-(吡咯啶-3-基)乙酸乙酯鹽酸鹽以及在步驟B中使用[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-側氧基-降冰片烷-1-基]甲磺酸(2S)-2-甲基四氫吖唉鹽(302 mg，0.64 mmol)。
1H NMR(400MHz, CDCl 3)δ 4.40(q, J=6.9 Hz, 1H), 4.18(s, 2H), 3.91-4.07(m, 4H), 3.67(td, J=7.9, 4.0, 1H), 3.57(t, J=4.8 Hz, 2H), 3.50(t, J=5.0 Hz, 2H), 3.31至3.38(m, 2H), 2.83-2.91(m, 6H), 2.31-2.49(m, 3H), 1.88-1.96(m, 3H), 1.61(m, 2H), 1.47(d, J=5.9 Hz, 3H)。
實施例 11 ： (S)-2-(4-(2-(2- 甲基四 氫吖 唉 -1- 基 )-6-( 三 氟 甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 哌 -1- 基 )-1-( 哌 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 之製備
如在反應10中，逐一地進行步驟A至E之程序以製備式1-11之標題化合物。
[反應10]
(1)步驟A：4-(2-氯-6-(三氟)嘧啶-4-基)哌-1-羧酸三級丁酯之製備
將2,4-二氯-6-(三氟)嘧啶(5 g，23.04 mmol)、哌-1-羧酸三級丁酯(4.3 g，23.04 mmol)以及二異丙基乙胺(12 ml，69.12 mmol)溶於200 ml的二氯甲烷中，然後於室溫下攪拌2小時。反應結束後，在反應溶液中加入1N鹽酸水溶液，並且將所得物用二氯甲烷萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術而純化減壓之濃縮物通過 1H NMR分析證實獲得4-(2-氯-6-(三氟)嘧啶-4-基)哌-1-羧酸三級丁酯(7.28 g，19.84 mmol，產率86%)。
1H NMR(400MHz, CDCl 3)δ 6.71(s, 1H), 3.78 (s, 4H), 3.56(s, 4H), 1.49(s, 9H)。
(2)步驟B：(S)-4-(2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌-1-羧酸三級丁酯之製備
將步驟A中製備之4-(2-氯-6-(三氟)嘧啶-4-基)哌-1-羧酸三級丁酯(7.28 g，19.84 mmol)、[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-側氧基-降冰片烷-1-基]甲磺酸(2S)-2-甲基四氫吖唉鹽(7.23 g，23.81 mmol)以及碳酸鉀(8.23 g，59.52 mmol)溶於300 ml的乙腈中，然後於80℃下攪拌1小時。反應結束後，將反應溶液冷卻至室溫，並且將所得物於減壓下濃縮，溶於乙酸乙酯中，接著用飽和氯化物溶液洗滌。將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(乙酸乙酯/己烷=1/1，重量比)而純化減壓之濃縮物，通過 1H NMR分析證實獲得(S)-4-(2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌-1-羧酸三級丁酯(7.48 g，18.63 mol，產率93%)。
1H NMR(400MHz, CDCl 3)δ 6.15(s, 1H), 4.45 (td, J=13.0, 6.5 Hz, 1H), 4.12-3.87(m, 2H), 3.61(s, 4H), 3.50(d, J=4.6 Hz, 4H), 2.49-2.31(m, 1H), 2.03-1.86(m, 1H), 1.53-1.30(m, 12H)。
(3)步驟C：(S)-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-4-(哌-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶之製備
將步驟B中製備之(S)-4-(2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌-1-羧酸三級丁酯(7.48 g，18.63 mmol)和14 ml的三氟乙酸溶於10 ml的二氯甲烷中，然後於室溫下攪拌18小時。反應結束後，將反應溶液於減壓下濃縮，在其中加入飽和銨水溶液，並且將所得物用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，通過 1H NMR分析證實獲得(S)-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-4-(哌-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶(5.6 g，18.63 mmol，產率100%)。
1H NMR(400MHz, CDCl 3)δ 6.18(s, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.21至3.94(m, 2H), 3.89(d, J=4.0 Hz, 4H), 3.29-3.16(m, 4H), 2.55-2.36(m, 1H), 2.02-1.88(m, 1H), 1.51(d, J=6.4 Hz, 3H)。
(4)步驟D：(S)-4-(2-(4-(2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌-1-基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之製備
將步驟C中製備之(S)-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-4-(哌-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶(5.6 g，18.63 mmol)溶於100 ml的二甲基甲醯胺中，在其中加入碳酸鉀(6.86 g，22.36 mmol)，以及在其中加入製備例7中製備之4-(2-溴乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(7.72 g，55.89 mmol)，然後於室溫下攪拌16小時。反應完成後，將反應溶液於減壓下濃縮，將所得物溶於乙酸乙酯中，以及將所得物用飽和氯化鈉溶液洗滌。將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(乙酸乙酯/己烷=1/1，重量比)而純化減壓之濃縮物，通過 1H NMR分析證實獲得(S)-4-(2-(4-(2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌-1-基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(10.22 g，19.37 mmol，產率104%)。
1H NMR(500MHz, CDCl 3)δ 6.15(s, 1H), 4.44 (q, J=6.5 Hz, 1H), 4.03(dd, J=13.7, 8.8 Hz, 1H), 3.95(q, J=8.2 Hz, 1H), 3.61(d, J=28.4 Hz, 8H), 3.44(d, J=22.3 Hz, 4H), 3.25(d, J=12.8 Hz, 2H), 2.56(s, 4H), 2.39(dd, J=23.7, 9.3 Hz, 1H), 1.93(dd, J=17.5, 8.4 Hz, 1H), 1.53-1.42(m, 12H)。
(5)步驟E：((S)-2-(4-(2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌-1-基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮之製備
將步驟G中製備之(S)-4-(2-(4-(2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌-1-基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(10.22 g，19.37 mmol)和4 ml的三氟乙酸溶於20 ml的二氯甲烷中，然後攪拌18小時。反應結束後，將反應溶液於減壓下濃縮，在其中加入乙酸乙酯和飽和銨水溶液，以及將所得物用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(二氯甲烷/7N氨甲醇=10/1，重量比)而純化減壓之濃縮物，通過 1H NMR分析證實獲得((S)-2-(4-(2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌-1-基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮(8.28 g，19.37 mmol，產率100%)。
1H NMR(400MHz, MeOH-d 4)δ 6.35(s, 1H), 4.42(d, J=7.3 Hz, 1H), 4.05-3.85(m, 2H), 3.69(s, 4H), 3.64-3.49(m, 4H), 3.27(s, 2H), 2.81(dt, J=24.9, 5.0 Hz, 4H), 2.55(t, J=5.0 Hz, 4H), 2.40(s, 1H), 1.95(s, 1H), 1.54-1.41(m, 3H)。
實施例 12 ： (S)-4-(2-(2- 甲基四 氫吖 唉 -1- 基 )-6-( 三 氟 甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1-(2- 側 氧 基 -2-( 哌 -1- 基 ) 乙基 ) 哌 -2- 酮 之製備
如在反應11中，逐一地進行步驟A至步驟D之程序以製備式1-12之標題化合物。
[反應11]
逐一地進行與實施例1中之步驟A至步驟D中相同的程序以製備通過 1H NMR分析證實之式1-13之標題化合物(71 mg，0.16 mmol，產率34%)，除了使用2,4-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶(104 mg，0.48 mmol)和使用哌-2-酮(48 mg，0.48 mmol)代替實施例1之步驟A中四氫吖唉-3-醇鹽酸鹽、在步驟B中使用[(1R,4S)-7,7-甲基-2-側氧基-降冰片烷-1-基]甲磺酸(2S)-2-甲基四氫吖唉鹽(181 mg，0.59 mmol)以及在步驟C中使用4-(2-溴乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(166 mg，0.54 mmol)。
1H NMR(400MHz, MeOH-d 4)δ 6.38(s, 1H), 4.60-4.41(m, 1H), 4.34(d, J=11.6 Hz, 4H), 3.95(s, 4H), 3.61至3.43(m, 6H), 2.92-2.75(m, 4H), 2.47-2.37(m, 1H), 2.02-1.84(m, 1H), 1.50(d, J=6.1 Hz, 3H)。
實施例 13 ： (S)-2-4-(7,7- 二 氟 -2-(2- 甲基四 氫吖 唉 -1- 基 )-6,7- 二 氫 -5H- 環戊 并 [d] 嘧啶 -1- 基 )-1-( 哌 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 之製備
如在反應12中，逐一地進行步驟A至步驟F之程序以製備式1-13之標題化合物。
[反應12]
反應12中之步驟A和B遵循實施例2之步驟A和B，並且反應12中之步驟C至步驟F遵循實施例11之步驟B至E。
特別地，進行與實施例2之步驟A和步驟B中相同的程序，除了使用4-氯-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶(20 mg，0.07 mmol)代替4,5-二氯-2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶和使用哌-1-羧酸三級丁酯(15 mg，0.11 mmol)代替4-(2-(四氫吖唉-3-基氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯以進行反應12之步驟A和步驟B，接著連續地進行與實施例11之步驟B至步驟E中相同的程序，除了在步驟B中使用[(1R,4S)-7,7-甲基-2-側氧基-降冰片烷-1-基]甲磺酸(2S)-2-甲基四氫吖唉鹽(25 mg，0.08 mmol)、在步驟D中使用4-(2-溴乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(18 mg，0.12 mmol)以進行反應12中之步驟C至步驟F，通過 1H NMR分析證實製得式1-13之標題化合物(29 mg，0.06 mmol，產率95%)。
1H NMR(400MHz, MeOH-d 4)δ 4.48-4.33(m, 1H), 4.01(td, J=8.7, 4.8 Hz, 1H), 3.89(q, J=8.2 Hz, 1H), 3.78(t, J=4.7 Hz, 4H), 3.58(dt, J=23.8, 4.9 Hz, 4H), 3.26(s, 2H), 2.96(s, 2H), 2.82(dt, J=26.5, 4.9 Hz, 4H), 2.57(t, J=4.7 Hz, 4H), 2.53-2.32(m, 3H), 1.94(dd, J=19.1, 7.2 Hz, 1H), 1.55-1.40(m, 3H)。
實施例 14 ： (S)-2-4-(7,7- 二 氟 -2-(2- 甲基四 氫吖 唉 -1- 基 )-6,7- 二 氫 -5H- 環戊 并 [d] 嘧啶 -1- 基 )-1-( 哌 -1- 基 )-N- 啉 基 乙 -1- 酮 之製備
如在反應13中，逐一地進行步驟A至步驟E之程序以製備式1-14之標題化合物。
[反應13]
反應13之步驟A至步驟E遵循實施例13之步驟A至步驟E。
特別地，逐一地進行與實施例13中之步驟A至步驟E中相同的程序以製備通過 1H NMR分析證實之式1-14標題化合物(10 mg，0.02 mmol，產率50%)，除了在實施例13中之步驟A中使用4-氯-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶(10 mg，0.04 mmol)和哌-1-羧酸三級丁酯(8 mg，0.06 mmol)、在步驟C中使用(2S)-2-甲基四氫吖唉[(1R,4S)-7,7-甲基-2-側氧基-降冰片烷-1-基]甲磺酸酯(12 mg，0.04 mmol)、以及使用2-溴-1-N-啉基乙-1-酮(10 mg，0.05 mmol)代替步驟D中之4-(2-溴乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯。
1H NMR(400MHz, MeOH-d 4)δ 4.41(q, J=6.8 Hz, 1H), 4.01(td, J=8.8, 4.9 Hz, 1H), 3.89(q, J=8.2 Hz, 1H), 3.78(t, J=4.9 Hz, 4H), 3.73-3.61(m, 6H), 3.57(t, J=4.6 Hz, 2H), 3.27(s, 2H), 2.96(d, J=3.1 Hz, 2H), 2.64-2.53(m, 4H), 2.53-2.31(m, 3H), 2.02-1.85(m, 1H), 1.47(d, J=6.1 Hz, 3H)。
實施例 15 ： (S)-1-(4-(7,7- 二 氟 -2-(2- 甲基四 氫吖 唉 -1- 基 )-6,7- 二 氫 -5H- 環戊 并 [d] 嘧啶 -4- 基 )-3-( 哌 -1- 基 ) 丙 -1,3- 二 酮 之製備
如在反應14中，逐一地進行步驟A至步驟D之程序以製備式1-15之標題化合物。
[反應14]
(1)步驟A：4-(7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)哌-1-羧酸三級丁酯之製備
將4-氯-7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶(385 mg，1.433 mmol)、哌-1-羧酸三級丁酯(294 mg，1.576 mmol)以及三乙胺(0.3 ml，2.150 mmol)溶於20 ml的二氯甲烷中，然後於室溫下攪拌18小時。反應結束後，在反應溶液中加入二氯甲烷和水，並且進行萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(乙酸乙酯/己烷=1/1，重量比)而純化，通過 1H NMR分析證實獲得4-(7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)哌-1-羧酸三級丁酯(555.8 mg，產率93%)。
1H NMR(400MHz, CDCl 3)δ 3.88(t, J=5.3 Hz, 4H), 3.55(t, J=5.3 Hz, 4H), 3.33(s, 3H), 3.11至3.14(m, 2H), 2.59(dt, J=21.0, 7.5 Hz, 2H), 1.47(s, 9H)。
(2)步驟B：(S)-4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)哌-1-羧酸三級丁酯之製備
將步驟A中製備之4-(7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)哌-1-羧酸三級丁酯(555 mg，1.326 mmol)、[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-側氧基-降冰片烷-1-基]甲磺酸(2S)-2-甲基四氫吖唉鹽酯(443 mg，1.459 mmol)以及碳酸鉀(458 mg，3.32 mmol)溶於50 ml的乙腈中，然後於80℃下攪拌6小時。反應結束後，在反應溶液中加入乙酸乙酯和水，然後萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(0至50%乙酸乙酯/己烷=1/1，重量比)而純化，通過 1H NMR分析證實獲得(S)-4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)哌-1-羧酸三級丁酯(395 mg，產率72%)。
1H NMR(400MHz, CDCl 3)δ 4.42(dd, J=14.2, 5.9 Hz, 1H), 4.05(td, J=8.7, 4.6 Hz, 1H), 3.96(q, J=8.2 Hz, 1H), 3.66(t, J=5.3 Hz, 4H), 3.47(t, J=5.3 Hz, 4H), 2.88-2.91(m, 2H), 2.33-2.51(m, 3H), 1.89-1.97(m, 1H), 1.47-1.49(m, 12H)。
(3)步驟C：(S)-4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-4-(哌-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶之製備
將步驟B中製備之(S)-4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)哌-1-羧酸三級丁酯(390 mg，0.952 mmol)溶於12 ml的二氯甲烷中，在其中加入3 ml的三氟乙酸，然後於室溫下攪拌18小時。反應結束後，將反應溶液於減壓下濃縮。將濃縮物溶於二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉中和，接著用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，以獲得(S)-4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-4-(哌-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶(308 mg)，其無需分離和純化而用於下一步反應。
(4)步驟D：(S)-3-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)哌-1-基)-3-(哌-1-基)丙-1,3-二酮之製備
將步驟C中製備之(S)-4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-4-(哌-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶(106 mg，0.343 mmol)、3-(4-(三級丁氧基羰基)哌-1-基)-3-側氧基丙酸(103 mg，0.377 mmol)以及三乙胺(0.096 ml，0.685 mmol)溶於10 ml的二氯甲烷中，在其中加入丙基膦酸酐(50 wt%，0.255 ml，0.428 mmol)，然後於室溫下攪拌4小時。反應結束後，在反應溶液中加入二氯甲烷和水，並且進行萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術而純化，以獲得(S)-3-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)哌-1-基)-3-側氧基丙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(122 mg，產率63%)。
將由此製備之(S)-3-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)哌-1-基)-3-側氧基丙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯和1 ml的三氟乙酸溶於4 ml的二氯甲烷中，然後於室溫下攪拌3小時。反應結束後，將所得物於減壓下濃縮。將濃縮物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，並且將所得物用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術而純化，通過 1H NMR分析證實獲得(S)-(3-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)哌-1-基)-3-(哌-1-基)丙-1,3-二酮(88 mg，產率88%)。
1H NMR(500MHz, CDCl 3)δ 4.38-4.43(m, 1H), 4.02-4.06(m, 1H), 3.95(q, J=8.2 Hz, 1H), 3.74(m, 2H), 3.68(m, 6H), 3.60(m, 4H), 3.55(s, 2H), 2.85-2.90(m, 6H), 2.55(s, 1H), 2.41-2.49(m, 2H), 2.34-2.39(m, 1H), 1.90-1.97(m, 1H), 1.48(d, J=6.1 Hz, 3H)。
實施例 16 ： (S)-4-(7,7- 二 氟 -2-(2- 甲基四 氫吖 唉 -1- 基 )-6,7- 二 氫 -5H- 環戊 并 [d] 嘧啶 -4- 基 )-1-(2- 側 氧 基 -2-( 哌 -1- 基 ) 乙基 ) 哌 -2- 酮 之製備
[反應15]
藉由應用實施例3之步驟B至步驟E，根據反應15製備式1-16之標題化合物。
(1)步驟A
進行與實施例3之步驟B中相同的程序，除了在實施例3之步驟B中使用4-氯-7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶(100 mg，0.37 mmol)，並且使用哌-2-酮(224 mg，2.23 mmol)代替四氫吖唉-3-醇鹽酸鹽。
(2)步驟B
進行與實施例3之步驟C中相同的程序，除了使用(S)-2-甲基四氫吖唉(7,7-二甲基-2-側氧基二環[2.2.1]庚-1-基)甲磺酸酯(209 mg，0.45 mmol)代替實施例3之步驟C中之[(1R,4S)-7,7-甲基-2-側氧基-降冰片烷-1-基]甲磺酸(2S)-2-甲基四氫吖唉鹽。
(3)步驟C
進行與實施例3之步驟D中相同的程序，除了在實施例3之步驟D中使用4-(2-溴乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(125 mg，0.41 mmol)。
(4)步驟D
進行與實施例3之步驟E中相同的程序以製備通過 1H NMR分析證實之式1-16之標題化合物(25 mg，0.06 mmol，產率15%)，除了使用步驟C中製備之化合物代替實施例3之步驟E中之(S)-4-(2-((1-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)四氫吖唉-3-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯。
1H NMR(400MHz, CDCl 3)δ 4.40-4.45(m, 1H), 4.32-4.38(m, 2H), 4.22(s, 2H), 4.06(m, 1H), 3.93-4.01(m, 3H), 3.60(t, J=5.0 Hz, 2H), 3.53(t, J=5.3 Hz, 2H), 3.45(t, J=4.8 Hz, 2H), 3.93-2.98(m, 2H), 2.89(td, J=9.4, 4.3 Hz, 4H), 2.34-2.51(m, 3H), 1.89-1.97(m, 1H), 1.48(d, J=6.4 Hz, 3H)。
實施例 17 ： (S)-2-(4-(7,7- 二 氟 -2-(2- 甲基四 氫吖 唉 -1- 基 )-6,7- 二 氫 -5H- 環戊 并 [d] 嘧啶 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-1-( 哌 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 之製備
如在反應16中，逐一地進行步驟A至步驟G之程序以製備式1-17之標題化合物。
[反應16]
(1)步驟A：4-(7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸三級丁酯之製備
將4-氯-7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶(577 mg，2.438 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸三級丁酯(1131 mg，3.66 mmol)、四(三苯基膦)鈀(O)(141 mg，0.122 mmol)以及2M碳酸鈉水溶液(3.66 ml，7.31 mmol)溶於30 ml 的1,4-二㗁烷中，然後於80℃下攪拌18小時。反應結束後，將反應溶液冷卻至室溫，並且用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(乙酸乙酯/己烷=4/1，重量比)而純化，通過 1H NMR分析證實獲得4-(7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸三級丁酯(1.104 g，產率99%)。
1H NMR(400MHz, CDCl 3)δ 6.52(m, 1H), 4.17(d, J=2.3 Hz, 2H), 3.61(t, J=5.7 Hz, 2H), 3.05-3.10(m, 2H), 2.68(d, J=1.4 Hz, 2H), 2.53-2.64(m, 5H), 1.48(s, 9H)。
(2)步驟B：4-(7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸三級丁酯之製備
將步驟A中製備之4-(7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸三級丁酯(1.1 g，2.87 mmol)和間氯苯甲酸過氧酸(70 wt%，1.556 mg，6.31 mmol)溶於100 ml的二氯甲烷中，然後於室溫下攪拌18小時。反應結束後，在反應溶液中加入水和硫代硫酸鈉，並且攪拌所得物。在其中加入二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液，並且進行萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，通過 1H NMR分析證實獲得4-(7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸三級丁酯(552 mg，產率46%)。
1H NMR(400MHz, CDCl 3)δ 6.74(s, 1H), 4.23 (br, s, 2H), 3.64(t, J=5.5 Hz, 2H), 3.41(s, 3H), 3.25(m, 2H), 2.65-2.76(m, 4H), 1.48(s, 9H)。
(3)步驟C：4-(7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯之製備
將步驟B中製備之4-(7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸三級丁酯(456 mg，1.098 mmol)溶於20 ml的甲醇中，在其中加入鈀/木炭(10 wt%，50 mg)，然後於室溫下攪拌18小時。反應完成後，將反應溶液用矽藻土過濾，接著用甲醇洗滌。將濾液於減壓下濃縮，通過 1H NMR分析證實獲得4-(7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(473 mg，產率99%)。
1H NMR(400MHz, CDCl 3)δ 4.30(m, 2H), 3.40(s, 3H), 3.12-3.15(m, 2H), 2.98-3.04(m, 1H), 2.67-2.86(m, 4H), 1.95(m, 2H), 1.80(m, 2H), 1.47(s, 9H)。
(4)步驟D：(S)-4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯之製備
將步驟C中製備之4-(7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(150 mg，0.359 mmol)、[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-側氧基-降冰片烷-1-基]甲磺酸(2S)-2-甲基四氫吖唉鹽(120 mg，0.395 mmol)以及碳酸鉀(124 mg，0.898 mmol)溶於20 ml的乙腈中，然後於80℃下攪拌4小時。反應結束後，將反應溶液冷卻至室溫，並且用水和乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術而純化，通過 1H NMR分析證實獲得(S)-4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(140 mg，產率95%)。
1H NMR(400MHz, CDCl 3)δ 4.48(m, 1H), 3.98-4.20(m, 5H), 2.81(m, 4H), 2.69(m, 1H), 2.44-2.57(m, 3H), 2.01(m, 1H), 1.71-1.82(m, 4H), 1.50(d, J=5.9 Hz, 3H), 1.47(s, 9H)。
(5)步驟E：(S)-7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-4-(哌啶-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶之製備
將步驟D中製備之(S)-4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(140 mg，0.343 mmol)溶於4 ml的二氯甲烷中，在其中加入0.5 ml的三氟乙酸，然後攪拌。反應結束後，將反應溶液於減壓下濃縮，並且將濃縮物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，以及用二氯甲烷萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，通過 1H NMR分析證實獲得(S)-7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-4-(哌啶-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶(86 mg，產率82%)。
1H NMR(400MHz, CDCl 3)δ 4.48(q, J=6.9 Hz, 1H), 3.96-4.12(m, 2H), 3.20(d, J=13.3 Hz, 2H), 2.80(m, 2H), 2.66-2.76(m, 3H), 2.37-2.57(m, 3H), 1.93-2.01(m, 1H), 1.76-1.86(m, 2H), 1.70(m, 2H), 1.52(d, J=6.4 Hz, 3H)。
(6)步驟F：(S)-4-(2-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)哌啶-1-基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之製備
將步驟E中製備之(S)-7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-4-(哌啶-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶(34 mg，0.110 mmol)和4-(2-溴乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(45 mg，0.331 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5 ml)中，然後於室溫下攪拌8小時。反應結束後，將反應溶液於減壓下濃縮，並且用乙酸乙酯和水萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術而純化，通過 1H NMR分析證實獲得(S)-4-(2-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)哌啶-1-基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(58 mg，產率99%)。
1H NMR(400MHz, CDCl 3)δ 4.47(q, J=6.9 Hz, 1H), 4.06-4.11(m, 1H), 3.98(m, 1H), 3.57-3.65(m, 4H), 3.39-3.46(m, 4H), 3.20(s, 2H), 2.93-2.97(m, 2H), 2.78-2.81(m, 2H), 2.36-2.57(m, 4H), 2.15-2.21(m, 2H), 1.85-2.01(m, 3H), 1.71(m, 2H), 1.50(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.45(s, 9H)。
(7)步驟G：(S)-2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮之製備
將步驟F中製備之(S)-4-(2-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)哌啶-1-基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(58 mg，0.108 mmol)溶於4 ml的二氯甲烷中，在其中加入1 ml的三氟乙酸，然後攪拌。反應結束後，將反應溶液於減壓下濃縮，並且將所得物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和且用二氯甲烷萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾，將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術而純化，通過 1H NMR分析證實獲得(S)-2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉)-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮(32 mg，產率68%)。
1H NMR(400MHz, CDCl 3)δ 4.70(br, 1H), 4.46 (q, J=6.7 Hz, 1H), 4.07(td, J=8.9, 5.0 Hz, 1H), 3.97(q, J=8.2 Hz, 1H), 3.59-3.72(m, 4H), 3.20(s, 2H), 2.95-2.98(m, 4H), 2.78(t, J=3.4 Hz, 2H), 2.35-2.57(m, 6H), 2.19(t, J=11.7 Hz, 2H), 1.87-2.00(m, 3H), 1.71(d, J=12.8 Hz, 2H), 1.49(q, J=2.9 Hz, 3H)。
實施例 18 ： 2-((1R,5S,6R)-3-(7,7- 二 氟 -2-((S)-2- 甲基四 氫吖 唉 -1- 基 )-6,7- 二 氫 -5H- 環戊 并 [d] 嘧啶 -4- 基 )-3- 氮 雜 二環 [3.1.0] 己 -6- 基 )-1-( 哌 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 之製備
如在反應17中，逐一地進行步驟A和B之程序以製備式1-18之標題化合物。
[反應17]
(1)步驟A：4-(2-((1R,5S,6R)-2-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之製備
將2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)乙酸酯(200 mg，0.518 mmol，根據KR10-2021-0129607A之實施例9製備並使用)、哌-1-羧酸三級丁酯(116 mg，0.621 mmol)、丙基膦酸酐(50 wt%，0.244 ml，0.647 mmol)以及三乙胺(0.144ml，1.035 mmol)溶於10 ml的二氯甲烷中，然後於室溫下攪拌1小時。反應結束後，在反應溶液中加入水和二氯甲烷，並且進行萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術而純化減壓之濃縮物通過 1H NMR分析證實獲得4-(2-((1R,5S,6R)-2-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(93 mg，產率34%)。
1H NMR(400MHz, CDCl 3)δ 4.38(q, J=6.9 Hz, 1H), 3.90-4.05(m, 4H), 3.58-3.63(m, 4H), 3.42(s, 6H), 2.94-3.01(m, 2H), 2.28-2.46(m, 5H), 1.87-1.95(m, 1H), 1.50(s, 2H), 1.42-1.48(m, 12H), 0.94(td, J=6.9, 3.2 Hz, 1H)。
(2)步驟B：2-((1R,5S,6R)-2-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮之製備
將步驟A中製備之4-(2-((1R,5S,6R)-2-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(93 mmol，0.175 mmol)溶於4 ml的二氯甲烷中，並且在其中加入0.5 ml的三氟乙酸，然後於室溫下攪拌。反應結束後，將反應溶液於減壓下濃縮，並且將所得物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和且用二氯甲烷萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術而純化減壓之濃縮物通過 1H NMR分析證實獲得2-((1R,5S,6R)-2-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮(67 mg，產率88%)。
1H NMR(500MHz, CDCl 3)δ 4.41(q, J=6.7 Hz, 1H), 3.93-4.07(m, 4H), 3.61至3.74(m, 4H), 3.45-3.50(m, 2H), 3.01(t, J=3.8 Hz, 2H), 2.93(d, J=4.3 Hz, 4H), 2.32-2.51(m, 5H), 1.90-1.97(m, 1H), 1.54(s, 2H), 1.50(d, J=6.1 Hz, 3H), 0.95(td, J=6.7, 3.5 Hz, 1H)。
實施例 19 ： 2-((1R,5S,6R)-3-(7,7- 二 氟 -2-((S)-2- 甲基四 氫吖 唉 -1- 基 )-6,7- 二 氫 -5H- 環戊 并 [d] 嘧啶 -4- 基 )-3- 氮 雜 二環 [3.1.0] 己 -6- 基 )-1-(4- 甲基 哌 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 之製備
進行與實施例18之步驟A中相同的程序通過 1H NMR分析證實獲得式1-19之2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1-(4-甲基哌-1-基)乙-1-酮(5.0 mg，0.01 mmol，產率8%)，除了在實施例18之步驟A中使用2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)乙酸酯(50 mg，0.13 mmol)以及使用1-甲基哌(19 mg，0.19 mmol)代替哌-1-羧酸酯。
[式1-19]
1H NMR(400MHz, MeOH-d 4)δ 4.40(q, J=6.7 Hz, 1H), 4.12-3.96(m, 3H), 3.87(q, J=8.2 Hz, 1H), 3.61(s, 4H), 3.58-3.47(m, 2H), 3.06(d, J=3.7 Hz, 2H), 2.52-2.34(m, 9H), 2.31(s, 3H), 1.93(t, J=9.5 Hz, 1H), 1.62-1.49(m, 2H), 1.49-1.40(m, 3H), 0.94-0.79(m, 1H)。
實施例 20 ： 4-(2-((1R,5S,6R)-3-(7,7- 二 氟 -2-((S)-2- 甲基四 氫吖 唉 -1- 基 )-6,7- 二 氫 -5H- 環戊 并 [d] 嘧啶 -4- 基 )-3- 氮 雜 二環 [3.1.0] 己 -6- 基 ) 乙醯基 ) 哌 -2- 酮 之製備
進行與實施例18之步驟A中相同的程序通過 1H NMR分析證實獲得式1-20之4-(2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)乙醯基)哌-2-酮(47 mg，0.10 mmol，產率81%)，除了使用2-((1R,5S,6R) -3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)乙酸酯(50 mg，0.13 mmol)以及使用2-側氧基哌(19 mg，0.19 mmol)代替實施例18之步驟A中之哌-1-羧酸酯。
[式1-20]
1H NMR(400MHz, MeOH-d 4)δ 4.39(t, J=7.0 Hz, 1H), 4.14(s, 2H), 4.10至3.93(m, 3H), 3.87(d, J=7.6 Hz, 1H), 3.74(dt, J=27.5, 5.3 Hz, 2H), 3.64(s, 2H), 3.43-3.32(m, 1H), 3.07(d, J=12.2 Hz, 2H), 2.55-2.21(m, 5H), 1.93(s, 1H), 1.57(s, 2H), 1.48(d, J=6.1 Hz, 3H), 1.37(d, J=7.0 Hz, 1H), 0.90(s, 1H)。
實施例 21 ： 2-((1R,5S,6S)-3-(7,7- 二 氟 -2-((S)-2- 甲基四 氫吖 唉 -1- 基 )-6,7- 二 氫 -5H- 環戊 并 [d] 嘧啶 -4- 基 )-3- 氮 雜 二環 [3.1.0] 庚 -6- 基 )-1-( 哌 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 之製備
如在反應18中，逐一地進行步驟A和B之程序以製備式1-21之標題化合物。
[反應18]
(1)步驟A：4-(2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]庚-6-基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之製備
將2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚-6-基)乙酸(177 mg，0.468 mmol，根據KR10-2021-0129607A之實施例8製備並使用)、哌-1-羧酸三級丁酯(87 mg，0.468 mmol)以及N-[(二甲基胺基)-1H-1,2,3-三唑-[4-5-b]吡啶-1-基亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽N-氧化物(213 mg，0.561 mmol)溶於10 ml的二甲基甲醯胺中，然後於室溫下攪拌2小時。反應結束後，在反應溶液中加入乙酸乙酯和水，並且進行萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術而純化減壓之濃縮物通過 1H NMR分析證實獲得4-(2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚-6-基)乙醯基)哌-1-羧酸三級酯(272 mg，產率99%)。
1H NMR(400MHz, CDCl 3)δ 4.40(q, J=6.9 Hz, 1H), 3.92-4.10(m, 5H), 3.58(m, 2H), 3.39-3.46(m, 6H), 3.14(m, 2H), 2.68(d, J=7.8 Hz, 2H), 2.29-2.46(m, 6H), 2.11(m, 1H), 1.87-1.96(m, 1H), 1.46-1.51(m, 12H), 1.41(m, 1H)。
(2)步驟B：2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚-6-基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮之製備
將步驟A中製備之4-(2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚-6-基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(270 mg，0.464 mmol)溶於1 ml的二氯甲烷，並且在其中加入1 ml的三氟乙酸，然後於室溫下攪拌。反應結束後，將反應溶液於減壓下濃縮，並且將所得物用二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液中和並萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術而純化減壓之濃縮物通過 1H NMR分析證實獲得2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚-6-基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮(210 mg，產率95%)。
1H NMR(500MHz, CDCl 3)δ 4.40(m, 1H), 3.92-4.07(m, 6H), 3.73(m, 2H), 3.63(s, 2H), 3.15(m, 2H), 2.94-3.02(m, 4H), 2.67(d, J=7.8 Hz, 2H), 2.29-2.46(m, 6H), 2.10(m, 1H), 1.88-1.96(m, 1H), 1.48(d, J=5.9 Hz, 3H), 1.42(dd, J=9.1, 5.5 Hz, 1H)。
實施例 22 ： 1-(4- 乙醯基 哌 -1- 基 )-2-((1R,5S,6S)-3-(7,7- 二 氟 -2-((S)-2- 甲基四 氫吖 唉 )-1- 基 )-6,7- 二 氫 -5H- 環戊 并 [d] 嘧啶 -4- 基 )-3- 氮 雜 二環 [3.1.1] 庚 -6- 基 ) 乙 -1- 酮 之製備
將根據實施例21製備之2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚-6-基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮(30 mg，0.067 mmol)和乙酸酐(9.51 μl，10.101 mmol)溶於4 ml的二氯甲烷中，並且冷卻至0℃。在其中加入三乙胺(18.73 μl，0.134 mmol)，然後於室溫下攪拌1小時。反應結束後，在反應溶液中加入二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液，並且進行萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術而純化減壓之濃縮物以獲得經 1H NMR分析證實之式1-22之標題化合物(17 mg，產率52%)。
[式1-22]
1H NMR(500MHz, CDCl 3)δ 4.42-4.47(m, 1H), 3.97-4.10(m, 6H), 3.66(m, 4H), 3.49-3.55(m, 4H), 3.18(m, 2H), 2.73(d, J=7.6 Hz, 2H), 2.34-2.48(m, 6H), 2.16(s, 3H), 1.92-1.99(m, 1H), 1.51(d, J=6.1 Hz, 3H), 1.46(q, J=4.8 Hz, 1H)。
實施例 23 ： 2-((1R,5S,6S)-3-(8,8- 二 氟 -2-((S)-2- 甲基四 氫吖 唉 -1- 基 )-5,6,7,8- 四 氫喹唑啉 -4- 基 )-3- 氮 雜 二環 [3.1.1] 庚 -6- 基 )-1-( 哌 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 之製備
進行與實施例21中相同的程序以製備通過 1H NMR分析證實之式1-23之標題化合物(69 mg，0.150 mmol，產率91%)，除了使用2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚-6-基)乙酸(68 mg，0.164 mmol)代替2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚-6-基)乙酸以及使用實施例21之步驟A中之哌-1-羧酸三級丁酯(33.6 mg，0.180 mmol)。
[式1-23]
1H NMR(500MHz, CDCl 3)δ 4.39-4.44(m, 1H), 3.88-4.09(m, 6H), 3.65(t, J=4.9 Hz, 2H), 3.54(t, J=4.9 Hz, 2H), 3.19(s, br, 1H), 2.92(m, 4H), 2.77(m, 2H), 2.68(d, J=7.6 Hz, 2H), 2.30-2.38(m, 4H), 2.19-2.30(m, 2H), 2.15(dd, J=13.1, 7.6 Hz, 1H), 1.91-1.97(m, 1H), 1.83(d, J=5.8 Hz, 2H), 1.50(d, J=6.1 Hz, 3H), 1.44(dd, J=9.0, 5.3 Hz, 1H)。
實施例 24 ： 2-((1R,5S,6S)-3-(8,8- 二 氟 -2-((S)-2- 甲基四 氫吖 唉 -1- 基 )-5,8- 二 氫 -6H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 )-3- 氮 雜二環 [3.1.1] 庚 -6- 基 )-1-( 哌 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 之製備
進行與實施例21中相同的程序以製備通過 1H NMR分析證實之式1-24之標題化合物(69 mg，0.150 mmol，產率91%)，除了使用2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-5,8-二氫-6H-哌喃并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚-6-基)乙酸(160 mg，0.384 mmol)代替2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚-6-基)乙酸以及使用實施例21之步驟A中之哌-1-羧酸三級丁酯(75 mg，0.403 mmol)。
[式1-24]
1H NMR(500MHz, CDCl 3)δ 4.40-4.46(m, 1H), 4.14(t, J=5.3 Hz, 2H), 3.94-4.09(m, 6H), 3.52-3.82(m, 4H), 2.99-3.11(m, 6H), 2.70(d, J=7.3 Hz, 2H), 2.34-2.40(m, 4H), 2.15(dd, J=12.4, 7.2 Hz, 1H), 1.92-1.99(m, 1H), 1.50(d, J=6.1 Hz, 3H),. 1.42-1.46(m, 1H)。
實施例 25 ： 7,7- 二 氟 -2-((S)-2- 甲基四 氫吖 唉 -1- 基 )-4-((1R,5S,6S)-6-(( 哌 -1- 基磺醯基 ) 甲基 )-3- 氮 雜 二環 [3.1.0] 己 -3- 基 )-6,7- 二 氫 -5H- 環戊 并 [d] 嘧啶 之製備
[反應19]
藉由應用實施例16之步驟A、步驟B以及步驟D之方法，但逐一地遵循反應19以製備式1-25之標題化合物。
(1)步驟A：4-((((1R,5S,6R)-3-(7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)甲基)磺醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之製備
進行與實施例16之步驟A中相同的程序以製備通過質量分析(質量[M+H]=522.1)證實之標題化合物(135 mg,0.234 mmol)，除了使用製備例10中製備之4-((((1R,5S,6R)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)甲基)磺醯基)哌-1-羧酸三級酯(89 mg，0.258 mmol)代替實施例16之步驟A中之哌-2-酮。
(2)步驟B：4-((((1R,5S,6R)-3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)甲基)磺醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之製備
進行與實施例16之步驟B中相同的程序以製備通過 1H NMR分析證實之標題化合物(95 mg，0.167 mmol)，除了在實施例16之步驟B中使步驟A中製備之4-((((1R,5S,6R)-3-(7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)甲基)磺醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(135 mg，0.234 mmol)與[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-側氧基-降冰片烷-1-基]甲磺酸(2S)-2-甲基四氫吖唉鹽反應。
1H NMR(500MHz, CDCl 3)δ 4.43(q, J=6.7 Hz, 1H), 3.97-4.09(m, 4H), 3.64-3.69(m, 2H), 3.54(s, 4H), 3.29(s, 4H), 3.01(d, J=3.7 Hz, 2H), 2.92-2.95(m, 2H), 2.43-2.50(m, 2H), 2.38(s, 1H), 1.96(d, J=9.5 Hz, 1H), 1.75(s, 2H), 1.51(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.49(s, 8H). 1.07(dd, J=6.6, 3.6 Hz, 1H)。
(3)步驟C：7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-4-((1R,5S,6S)-6-((哌-1-基磺醯基)甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶之製備
進行與實施例16之步驟D中相同的程序以製備通過 1H NMR分析證實之式1-25之標題化合物(61 mg，0.130 mmol)，除了使用步驟B中製備之4-((((1R,5S,6R)-3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)甲基)磺醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(95 mg，0.167 mmol)。
1H NMR(500MHz, CDCl 3)δ 4.42(td, J=13.2, 6.5 Hz, 1H), 4.01-4.08(m, 3H), 3.97(q, J=8.2 Hz, 1H), 3.66(t, J=12.2 Hz, 2H), 3.30(t, J=4.7 Hz, 4H), 2.98-3.01(m, 2H), 2.95-2.98(m, 4H), 2.88-2.93(m, 2H), 2.40-2.49(m, 2H), 2.34-2.39(m, 1H), 1.91-1.98(m, 1H), 1.79(s, 1H), 1.75(s, 2H), 1.46-1.51(m, 3H), 1.06-1.10(m, 1H)。
實施例 26 ： (S)-2-((1-(5- 甲基 -2-(2- 甲基四 氫吖 唉 -1- 基 )-6-( 三 氟 ) 嘧啶 -4- 基 ) 四 氫吖 唉 -3- 基 ) 氧 基 )-1-( 哌 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 之製備
[反應20]
藉由應用實施例2之步驟A至步驟D，但逐一地進遵循反應20以製備式1-26之標題化合物。
特別地，進行與實施例2中相同的程序以製備通過 1H NMR分析證實之式1-26之標題化合物(12.1 g，28.31 mmol，產率57%)，除了在實施例2之步驟A中使4-氯-5-甲基-2-(甲硫基)-6-(三氟)嘧啶(12.0 g，49.45 mmol)代替4,5-二氯-2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶，與4-(2-(四氫吖唉-3-基氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(14.8 g，49.45 mmol)反應、以及在步驟C中使用[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-側氧基-降冰片烷-1-基]甲磺酸(2S)-2-甲基四氫吖唉鹽酯(18.0 g，59.28 mmol)。
1H NMR(500MHz, MeOH-d 4)δ 4.84(br, s, 3H), 4.42(m, 1H). 4.35(s, 2H), 4.14(m, 2H), 3.95(m, 1H), 3.87(m, 1H), 3.55(br, s, 2H), 3.44(br, s, 2H), 2.81(br, s, 4H), 2.37(m, 1H). 2.09(m, 1H), 1.47(d, 3H)。
實施例 27 ： ((S)-2-((1-(2-(2- 甲基四 氫吖 唉 -1- 基 )-6-( 三 氟 ) 嘧啶 -4- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 氧 基 )-1-( 哌 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 之製備
[反應21]
藉由應用實施例2的步驟A至步驟D，但逐一地進行反應21，以製備式1-27之標題化合物。
具體地，進行與實施例2之相同的程序以製備通過 1H NMR分析證實之式1-27標題化合物(219 mg，0.50 mmol，產率50%)，除了使4-氯-2-(甲硫基)-6-(三氟)嘧啶(229 mg，1.00 mmol)代替4,5-二氯-2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶而與製備例9中製備之4-(2-(哌啶-4-基氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(354 mg，1.08 mmol)(而不是實施例2中之步驟A中之4-(2-(四氫吖唉-3-基氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯)反應、以及在步驟C中使用[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-側氧基-降冰片烷-1-基]甲磺酸(2S)-2-甲基四氫吖唉鹽(225 mg，0.744 mmol)。
1H NMR(500MHz, MeOH-d 4)δ 6.37(s, 1H), 4.42(q, J=6.5 Hz, 1H), 4.27(s, 2H), 4.11至3.83(m, 4H), 3.70(s, 1H), 3.53(d, J=23.8 Hz, 4 H), 3.40(t, J=10.2 Hz, 2H), 2.81(d, J=14.0 Hz, 4H), 2.49-2.32(m, 1H), 2.03-1.84(m, 3H), 1.60(d, J=8.8 Hz, 2H), 1.48(d, J=6.1 Hz, 3H)。
實施例 28 ： ((S)-2-((1-(5- 甲基 -2-(2- 甲基四 氫吖 唉 -1- 基 )-6-( 三 氟 ) 嘧啶 -4- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 氧 基 )-1-( 哌 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 之製備
[反應22]
藉由應用實施例2之步驟A至步驟D之方法，但逐一地進行反應22，以製備式1-28之標題化合物。
特別地，進行與實施例2中相同的程序以製備通過 1H NMR分析證實之式1-28標題化合物(213 mg，0.47 mmol，產率47%)，除了使4-氯-5-甲基-2-(甲硫基)-6-(三氟)嘧啶(243 mg，1.00 mmol)代替4,5-二氯-2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶，而與製備例9中製備之4-(2-(哌啶-4-基氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(354 mg，1.08 mmol)(而不是實施例2中之步驟A中之4-(2-(四氫吖唉-3-基氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯反應以及在步驟C中使用[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-側氧基-降冰片烷-1-基]甲磺酸(2S)-2-甲基四氫吖唉鹽(264 mg，0.87 mmol)。
1H NMR(500MHz, MeOH-d 4)δ 4.48-4.32(m, 1H), 4.26(s, 2H), 4.04-3.81(m, 2H), 3.65(s, 3H), 3.53(d, J=18.9 Hz, 4H), 3.11(t, J=9.6 Hz, 2H), 2.82(d, J=16.2 Hz, 4H), 2.41(d, J=13.7 Hz, 1H), 2.14(s, 3H), 2.09-1.84(m, 3H), 1.71(q, J=8.8 Hz, 2H), 1.48(d, J=6.1 Hz, 3H)。
製備例 11
逐一地進行步驟A至步驟K以製備式k之4-氯-7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶。
[式k]
(1)步驟A：5-(三級丁基)1-乙基2,2-二氟戊二酸酯之製備
將2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(20 g，99 mmol)、丙烯酸三級丁酯(11.1 ml，76 mmol)、銅(9.6 g，152 mmol)、N1,N1,N2,N2-四甲基乙-1,2-二胺(5.7 ml，37.9 mmol)以及乙酸(4.8ml，83 mmol)溶於100 ml的四氫呋喃中，並且於50℃下攪拌4小時。反應結束後，在反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液，並且將所得物用乙酸乙酯萃取。將有機層用氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將濾液於減壓下濃縮，以獲得5-(三級丁基)1-乙基2,2-二氟戊二酸酯。通過 1H NMR分析證實由此獲得之5-(三級丁基)1-乙基2,2-二氟戊二酸酯之合成。
1H NMR(400 MHz, CDCl 3)δ 4.31(q, J=7.0 Hz, 2H), 2.32-2.47(m, 4H), 1.43(s, 9H), 1.34(t, J=7.3 Hz, 3H)。
(2)B步驟：5-乙氧基-4,4-二氟-5-側氧基戊酸之製備
將步驟A中獲得之5-(三級丁基)1-乙基2,2-二氟戊二酸酯溶於三氟乙酸(30 ml)和二氯甲烷(70 ml)中，然後於室溫下攪拌8小時。反應結束後，將所得物於減壓下濃縮。在濃縮物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並且將所得物用乙酸乙酯萃取。將有機層用氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將濾液於減壓下濃縮，以獲得5-乙氧基-4,4-二氟-5-側氧基戊酸(15 g，76 mmol，產率100%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之5-乙氧基-4,4-二氟-5-側氧基戊酸之合成。
1H NMR(500MHz, CDCl 3)δ 4.36(q, J=7.2 Hz, 2H), 2.66(t, J=7.6 Hz, 2H), 2.42-2.51(m, 2H), 1.39(t, J=7.2 Hz, 3H)。
(3)步驟C：2,2-二氟-5-羥基戊酸乙酯之製備
將步驟B中製備之5-乙氧基-4,4-二氟-5-側氧基戊酸(12.0 g，61 mmol)和硼烷二甲硫醚四氫呋喃溶液(2M，36.6 mL，73 mmol)溶於300 ml的四氫呋喃中，然後於50℃下攪拌12小時。反應結束後，在反應溶液中加入水(10ml)，然後於60℃下攪拌1小時。反應結束後，在反應溶液中加入水，並且將所得物用乙酸乙酯萃取。將有機層用氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將濾液於減壓下濃縮，以獲得2,2-二氟-5-羥基戊酸乙酯(6.5 g，35.7 mmol，產率59%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之2,2-二氟-5-羥基戊酸乙酯之合成。
1H NMR(500MHz, CDCl 3)δ 4.35(q, J=7.1 Hz, 2H), 3.74(t, J=6.3 Hz, 2H), 2.16-2.26(m, 2H), 1.72-1.81(m, 2H), 1.38(t, J=7.2 Hz, 3H)。
(4)步驟D：2,2-二氟-5-((甲磺醯基)氧基)戊酸乙酯之製備
將步驟C中獲得之2,2-二氟-5-羥基戊酸乙酯(9.4 g，51.6 mmol)、甲磺醯氯(4.42ml，56.8 mmol)、二異丙基乙胺(18.0ml，103 mmol)以及4-二甲基胺基吡啶(315 mg，2.58 mmol)溶於二氯甲烷(200 ml)中，然後於室溫下攪拌3小時。反應結束後，在反應溶液中加入1N鹽酸溶液，然後用乙酸乙酯萃取。將有機層用氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(乙酸乙酯/己烷=1/3，重量比)而純化，以獲得2,2-二氟-5-((甲磺醯基)氧基)戊酸乙酯(13.3 g，51.1 mmol，產率99%)。通過 1H NMR分析證實之由此獲得之2,2-二氟-5-((甲磺醯基)氧基)戊酸乙酯之合成。
1H NMR(500MHz, CDCl 3)δ 4.37(q, J=7.1 Hz, 2H), 4.31(t, J=6.3 Hz, 2H), 3.06(s, 3H), 2.20-2.29(m, 2H), 1.99-2.05(m, 2H), 1.38-1.40(m, 3H)。
(5)步驟E：5-氰基-2,2-二氟戊酸乙酯之製備
將步驟D中製備之2,2-二氟-5-((甲磺醯基)氧基)戊酸乙酯(13.3 g，51.1 mmol)和氰酸鉀(10.0 g，153.3 mmol)溶於150 ml的四氫呋喃和150 ml的二甲基甲醯胺之混合溶液中，然後在70℃下攪拌18小時。反應結束後，將反應溶液於減壓下濃縮。在濃縮物中加入飽和氯化銨水溶液，並且將所得物用乙酸乙酯萃取。將有機層用氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(乙酸乙酯/己烷=1/1，重量比)而純化，以獲得5-氰基-2,2-二氟戊酸乙酯(7.1 g，37.1 mmol，產率73%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之5-氰基-2,2-二氟戊酸乙酯之合成。
1H NMR(400MHz, CDCl 3)δ 4.27-4.35(m, 2H), 2.45(t, J=7.1 Hz, 2H), 2.15-2.29(m, 2H), 1.91(t, 7.1 Hz, 2H), 1.31-1.37(m, 3H)。
(6)步驟F：2,2-二氟己二酸二乙酯之製備
將步驟E中製備之5-氰基-2,2-二氟戊酸乙酯(7.1 g，37.7 mmol)和乙醯氯(30 ml)溶於60 ml的乙醇中，然後回流48小時。反應結束後，將所得物於減壓下濃縮。在濃縮物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並且將所得物用乙酸乙酯萃取。將有機層用氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將濾液於減壓下濃縮，以獲得2,2-二氟己二酸二乙酯(6.5 g，27.3 mmol，產率74%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之2,2-二氟己二酸二乙酯之合成。
1H NMR(500MHz, CDCl 3)δ 4.35(q. J=7.1 Hz, 2H), 4.16(q, J=7.1 Hz, 2H), 2.40(t, J=7.3 Hz, 2H), 2.07-2.20(m, 2H), 1.86(m, 2H), 1.38(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.28(t, J=7.2 Hz, 3H)。
(7)步驟G：3,3-二氟-2-側氧基環戊烷-1-羧酸乙酯之製備
將步驟F中製備之2,2-二氟己二酸二乙酯(51.57 g，216 mmol)溶於四氫呋喃(1000 ml)中，並且在其中緩慢地加入三級丁醇鉀(26.7 g，238 mmol)，然後於室溫下攪拌4小時。反應結束後，於0℃下在反應溶液中緩慢地加入240 ml的1N鹽酸溶液，然後攪拌約10分鐘。將反應溶液於乙酸乙酯中稀釋，並且將有機層用氯化鈉水溶液洗滌。將水溶液用乙酸乙酯萃取，並且將收集之有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且於減壓狀態下充分地乾燥，以獲得3,3-二氟-2-側氧基環戊烷-1-羧酸乙酯(41.6 g，216 mmol，產率99%)，以及此產品無需單獨純化而用於下一步反應。
(8)步驟H：7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-醇之製備
將步驟G中製備之3,3-二氟-2-側氧基環戊烷-1-羧酸乙酯(540 mg，2.41 mmol)、甲基異硫脲半硫酸鹽(672 mg，4.82 mmol)以及碳酸鈉(767 mg，7.24 mmol)溶於50 ml的水中，然後於室溫下攪拌12小時。反應結束後，在反應溶液中加入過量的水，並且進行用乙酸乙酯之萃取。將有機層用氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(乙酸乙酯/己烷=1/1，重量比)而純化，以獲得7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-醇(250 mg，1.15 mmol，產率48%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-醇之合成。
1H NMR(500MHz, DMSO-D 6)δ 1.92-1.97(m, 2H), 1.81(s, 3H), 1.71-1.79(m, 2H)。
(9)步驟I：4-氯-7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶之製備
將步驟H中製備之7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-醇(5.2 g，23.83 mmol)、三氯化磷醯(22.21 ml，238 mmol)以及苄基三乙基氯化銨(5.43 g，23.93 mmol)溶於150 ml的二氯乙烷中，然後於80℃下攪拌3小時。反應完成後，於減壓下蒸餾反應溶液。在濃縮物中加入飽和碳酸氫鈉溶液，並且進行用乙酸乙酯之萃取。將有機層用氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(乙酸乙酯/己烷=1/10，重量比)而純化，以獲得4-氯-7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶(5.00 g，23.83 mmol，產率89%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之4-氯-7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶之合成。
1H NMR(500MHz, CDCl 3)δ 2.99-3.03(m, 2H), 2.62-2.71(m, 5H)。
製備例 12
將製備例11中製備之4-氯-7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶(26.84 g，113 mmol)和3-氯過氧苯甲酸(61.5 g，250 mmol)溶於500 ml的二氯甲烷中，然後於室溫下攪拌18小時。在反應結束後的反應溶液中加入硫代硫酸鈉(3.6 g，22.68 mmol)，逐一地加入水和飽和碳酸鈉溶液，然後攪拌。將有機層用二氯甲烷萃取，用無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將濾液於減壓下濃縮，以獲得式l之4-氯-7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶(30.5 g，產率＞99%)，以及此產物無需單獨純化而用於下一步反應。通過 1H NMR分析證實由此獲得之4-氯-7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶之合成。
[式l]
1H NMR(400MHz, CDCl 3)δ 2.80(m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.49-2.60(m, 2H)。
製備例 13
將哌-1-羧酸三級丁酯(6.00 g，32.21 mmol)和二異丙基乙胺(8.32 g，64.37 mmol)溶於200 ml的二氯甲烷中，並將降溫至-78℃。在其中緩慢地加入溴乙醯溴(7.15 g，35.43 mmol)，然後攪拌1小時，同時緩慢地升溫至室溫。反應結束後，將反應溶液於減壓下濃縮。在其中加入1N鹽酸水溶液，並將所得物用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(乙酸乙酯/己烷=1/1，重量比)而純化，以獲得式m之4(2-溴乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(6.62 g，21.5 mmol，產率66%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之4(2-溴乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之合成。
[式m]
1H NMR(400MHz, CDCl 3)δ 3.87(s, 2H), 3.77-3.55(m, 2H), 3.51(dd, J=16.2, 5.8 Hz, 4H), 3.47-3.32(m, 2H), 1.49(d, J=18.3 Hz, 9H)。
製備例 14
將1,4-二氮-1-羧酸三級丁酯(3.00 g，14.97 mmol)和二異丙基乙胺(3.86 g，29.94 mmol)溶於100 ml的二氯甲烷中，並且降溫至-78℃。在其中緩慢地加入溴乙醯溴(3.32 g，16.47 mmol)，然後攪拌1小時，同時將升溫至室溫。反應結束後，將反應溶液於減壓下濃縮。在其中加入1N鹽酸水溶液，並且將所得物用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(乙酸乙酯/己烷=1/1，重量比)而純化，以獲得式n之4-(2-溴乙醯基)-1,4-二氮-1-羧酸三級丁酯(2.21 g，6.88 mmol，產率45%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之4-(2-溴乙醯基)-1,4-二氮-1-羧酸三級丁酯之合成。
[式n]
1H NMR(400MHz, CDCl 3)δ 3.87(d, J=8.8 Hz, 2H), 3.72-3.34(m, 8H), 2.01-1.77(m, 2H), 1.45(d, J=8.8 Hz, 9H)。
製備例 15
將乙醇酸(5.00 g，65.74 mmol)、N-[(二甲基胺基)-1H-1,2,3-三唑-[4-5-b]吡啶-1-基亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽N-氧化物(37.47 g，98.54 mmol)、哌-1-羧酸三級丁酯(12.24 g，65.71 mmol)以及三乙胺(13.29 g，131.33 mmol)溶於200 ml的二甲基甲醯胺中，然後於室溫下攪拌18小時。反應結束後，將反應溶液於減壓下濃縮。在其中加入水，並進行用乙酸乙酯之萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(乙酸乙酯/己烷=1/1，重量比)而純化，以獲得式o之4-(2-羥基乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(4.81g，19.68 mmol，產率29%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之4-(2-羥基乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯。
[式o]
1H NMR(400MHz, CDCl 3)δ 4.19(s, 2H), 3.66 (br, s, 2H), 3.59(s, 1H), 3.48(br, s, 4H), 2.27(br s, 2H), 1.49(s, 9H)。
製備例 16
藉由逐一地進行步驟A和B，而製備式p之4-(2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯。
[式p]
(1)步驟A：4-(2-(5-溴吡啶-2-基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之製備
將2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸(1 g，4.63 mmol)、哌-1-羧酸三級丁酯(862 mg，4.63 mmol)以及1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(1.2 g，3.16 mmol)溶於20 ml的二甲基甲醯胺中，在其中加入二異丙基乙胺(2.7 ml，15.47 mmol)，然後於室溫下攪拌18小時。反應結束後，將反應溶液於減壓下濃縮。將藉由加水並用乙酸乙酯萃取而獲得之有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(乙酸乙酯/己烷=1/1，重量比)而純化，以獲得4-(2-(5-溴吡啶-2-基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(884.8 mg，2.303 mmol，產率50%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之4-(2-(5-溴吡啶-2-基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之合成。
1H NMR(400MHz, CDCl 3)δ 8.57(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.76(dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.25(d, J=8.0 Hz, 1H), 3.87(s, 2H), 3.57(dd, J=10.7, 7.1 Hz, 4H), 3.35(dt, J=13.1, 5.1 Hz, 4H), 1.44(d, J=7.8 Hz, 9H)。
(2)步驟B：4-(2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之製備
將步驟A中製備之4-(2-(5-溴吡啶-2-基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(1.18 g，3.07 mmol)、4,4,4’,4’,5, 5,5’,5’-八甲基-2,2-聯(1,3,2-二氧硼雜環戊烷)(1.17 g，4.61 mmol)以及乙酸鉀(904 mg，9.21 mmol)溶於30 ml的1,4-二㗁烷中，在其中加入[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀二氯甲烷錯合物(251 mg，0.307 mmol)，然後於100℃下攪拌18小時。反應結束後，將反應溶液冷卻至室溫，並且用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，以獲得4-(2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(1.74 g，4.03 mmol，粗製)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之4-(2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之合成。
1H NMR(400MHz, CDCl 3)δ 8.33(s, 1H), 8.01 (dd, J=7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.33(d, J=7.8 Hz, 1H). 3.94(s, 2H), 3.53-3.59(m, 4H), 3.34(t, J=5.0 Hz, 2H), 3.24(t, J=5.3 Hz, 2H), 1.43(s, 9H), 1.34(s, 12H)。
製備例 17
逐一地進行步驟A和B，以製備式q之4-(2-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯。
[式q]
(1)步驟A：4-(2-((5-溴吡啶-2-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之製備
將4(2-羥基乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(2.3 g，9.35 mmol)和氫化鈉(60%，374 mg，9.35 mmol)溶於30 ml的二甲基甲醯胺中，然後於0℃下攪拌30分鐘。接著，在其中加入5-溴-2-氯吡啶(1.5 g，7.79 mmol)，然後於50℃下攪拌2小時。反應結束後，將反應溶液於減壓下濃縮。將藉由加入1N鹽酸溶液並用乙酸乙酯萃取而獲得之有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(乙酸乙酯/己烷=1/1，重量比)而純化，以獲得4(2-((5-溴吡啶-2-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(1.58 g，3.95 mmol，產率51%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之4(2-((5-溴吡啶-2-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之合成。
1H NMR(400MHz, CDCl 3)δ 8.15(s, 1H), 7.70 (d, 1H), 6.83(d, 1H), 5.00(s, 2H), 3.62(br, s, 2H), 3.50(br s, 4H), 3.45(br s, 2H), 1.49(s, 9H)。
(2)步驟B：4-(2-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之製備
將步驟A中製備之4(2-((5-溴吡啶-2-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(6 g，14.99 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(bis(pinacolato)diboron)(4.19 g，16.49 mmol)以及乙酸鉀(3.68 g，37.5 mmol)溶於20 ml的1,4-二㗁烷中，然後脫氣5分鐘。在其中加入1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(612 mg，0.749 mmol)，然後於80℃下攪拌18小時。反應結束後，在反應溶液中加入乙酸乙酯，並且將所得物用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將濾液於減壓下濃縮，以獲得4-(2-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(6.71 g，23.96 mmol，粗製)。通過質譜(MS)測量證實4-(2-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之合成。
MS 448.3, 470.2(Na +)
製備例 18
逐一地進行步驟A和B，以製備式r之4-(2-((3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯。
[式r]
(1)步驟A：4-(2-((5-溴-3-氯吡啶-2-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之製備
將4(2-羥基乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(2.5 g，10.1 mmol)和氫化鈉(60%，402 mg，10.1 mmol)溶於30 ml的二甲基甲醯胺中，然後於0℃下攪拌30分鐘。在其中加入5-溴-2,3-二氯吡啶(1.5 g，7.79 mmol)，然後於50℃下攪拌2小時。反應結束後，將反應溶液於減壓下濃縮。將藉由加入1N鹽酸溶液並用乙酸乙酯萃取而獲得之有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(乙酸乙酯/己烷=1/1，重量比)而純化，以獲得4-(2-((5-溴-3-氯吡啶-2-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(2.1 g，4.83 mmol，產率58%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之4-(2-((5-溴-3-氯吡啶-2-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之合成。
1H NMR(400MHz, CDCl 3)δ 8.05(s, 1H), 7.80 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.08(d, J=11.6 Hz, 2H), 3.60(s, 2H), 3.47(d, J=30.5 Hz, 6H), 1.48(s, 9H)。
(2)步驟B：4-(2-((3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之製備
將步驟A中製備之4-(2-((5-溴-3-氯吡啶-2-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(700 mg，1.61 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(450 mg，1.77 mmol)以及乙酸鉀(395 mg，4.03 mmol)溶於20 ml的1,4-二㗁烷中，然後脫氣5分鐘。在其中加入1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(66 mg，0.08 mmol)，然後於80℃下攪拌18小時。反應結束後，在反應溶液中加入乙酸乙酯，並且將所得物用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將濾液於減壓下濃縮，以獲得4-(2-((3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯。通過質譜(MS)測量證實4-(2-((3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之合成。
實施例 29 ： ((S)-2-(4-(7,7- 二 氟 -2-(2- 甲基四 氫吖 唉 -1- 基 )-6,7- 二 氫 -5H- 環戊 并 [d] 嘧啶 -4- 基 ) 苯 基 ) 乙酸之製備
如在反應23中，逐一地進行步驟A至D之程序以製備式1-29之標題化合物。
[反應23]
(1)步驟A：2-(4-(7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯基)乙酸甲酯之製備
將製備例11中製備之式(a)之4-氯-7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-環戊并[d]嘧啶(200 mg，0.845 mmol)、2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基)乙酸甲酯(350 mg，1.268 mmol)、四(三苯基膦)鈀(O)(49 mg，0.04 mmol)以及碳酸氫鈉溶液(2 M，27 ml，2.54 mmol)溶於20 ml的1,4-二㗁烷中，然後脫氣5分鐘。接著，將所得物於80℃下攪拌2小時。反應結束後，將反應溶液用水洗滌，在其中加入乙酸乙酯，並且將所得物用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(乙酸乙酯/己烷=1/3，重量比)而純化，以獲得2-(4-(7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯基)乙酸甲酯(200 mg，0.57 mmol，產率98%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之2-(4-(7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯基)乙酸甲酯之合成。
1H NMR(500MHz, CDCl 3)δ 7.93(d, 2H), 7.44(d, 2H), 3.71(s, 3H), 3.70(s, 2H), 3.21(m, 2H), 2.64(s, 3H), 2.62(m, 2H)。
(2)步驟B：2-(4-(7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯基)乙酸甲酯之製備
將步驟A中製備之2-(4-(7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯基)乙酸甲酯(200 mg，0.57 mmol)和3-氯過氧苯甲酸(70%，352 mg，1.43 mmol)溶於20 ml的二氯甲烷，然後於室溫下攪拌10小時。反應結束後，在反應溶液中逐一地加入飽和硫代硫酸鈉溶液和飽和碳酸氫鈉溶液，並且將所得物用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(乙酸乙酯/己烷=1/1，重量比)而純化減壓之濃縮物，以獲得2-(4-(7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯基)乙酸甲酯(150 mg，0.39 mmol，產率68%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之2-(4-(7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯基)乙酸甲酯之合成。
1H NMR(500MHz, CDCl 3)δ 8.03(d, 2H), 7.49 (d, 2H), 3.73(s, 3H), 3.72(s, 2H), 3.45(s, 3H), 3.38(m, 2H), 2.74(m, 2H)。
(3)步驟C：(S)-2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯基)乙酸甲酯之製備
將步驟B中製備之2-(4-(7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯基)乙酸甲酯(130 mg，0.34 mmol)、[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-側氧基-降冰片烷-1-基]甲磺酸(2S)-2-甲基四氫吖唉鹽(239 mg，0.51 mmol)以及碳酸鉀(141 mg，1.02 mmol)溶於20 ml的乙腈中，然後於80℃下攪拌2小時。反應結束後，在反應溶液中加入水，並且將所得物用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(乙酸乙酯/己烷=1/1，重量比)而純化減壓之濃縮物，以獲得(S)-2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯基)乙酸甲酯(110 mg，0.30 mmol，產率88%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之(S)-2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯基)乙酸甲酯之合成。
1H NMR(500MHz, CDCl 3)δ 7.87(d, 2H), 7.39 (d, 2H), 4.59(m, 1H), 4.15(m, 1H), 4.08(m, 1H), 3.70(s, 3H), 3.68(s, 2H), 3.08(m, 2H), 2.53(m, 2H), 2.47(m, 1H), 2.01(m, 1H), 1.59(d, 3H)。
(4)步驟D：(S)-2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯基)乙酸之製備
將步驟C中製備之(S)-2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯基)乙酸甲酯(110 mg，0.30 mmol)和1mL的1N氫氧化鈉水溶液溶於3 mL的四氫呋喃中，然後於室溫下攪拌10小時。反應結束後，在反應溶液中加入1N鹽酸溶液，並且將所得物用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(甲醇/二氯甲烷=1/9，重量比)而純化減壓之濃縮物，以獲得(S)-2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯基)乙酸(38 mg，0.11 mmol，產率38%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之(S)-2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯基)乙酸之合成。
1H NMR(500MHz, CDCl 3)δ 7.87(d, 2H), 7.40 (d, 2H), 4.59(m, 1H), 4.16(m, 1H), 4.06(m, 1H), 3.70(s, 3H), 3.07(s, 2H), 2.55(m, 2H), 2.47(m, 1H), 2.01(m, 1H), 1.58(d, 3H)。
實施例 30 ： (S)-2-(4-(7,7- 二 氟 -2-(2- 甲基四 氫吖 唉 -1- 基 )-6,7- 二 氫 -5H- 環戊 并 [d] 嘧啶 -4- 基 ) 苯 基 )-1-( 哌 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 之製備
如在反應24中，逐一地進行步驟A和B之程序以製備式1-30之標題化合物。
[反應24]
(1)步驟A：(S)-4-(2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之製備
將實施例29中製備之式1-29之(S)-2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯基)乙酸(38 mg，0.11 mmol)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物(40.4 mg，0.13 mmol)、哌-1-羧酸三級丁酯(24 mg，0.13 mmol)以及三乙胺(0.04 ml，0.32 mmol)溶於5 ml的二氯甲烷中，然後於室溫下攪拌2小時。反應結束後，加入1N鹽酸溶液，並且進行用乙酸乙酯之萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(二氯甲烷/甲醇=9/1，重量比)而純化，以獲得(S)-4-(2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(55 mg，0.10 mmol，產率99%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之(S)-4-(2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯。
1H NMR(500MHz, CDCl 3)δ 7.88(d, 2H), 7.34 (d, 2H), 4.57(m, 1H), 4.10(m, 1H), 3.78(s, 2H), 3.60(s, 2H), 3.40(m, 4H), 3.20(m, 2H), 3.07(m, 2H), 2.52(m, 2H), 2.49(m, 1H), 2.00(m, 1H), 1.57(d, 23H), 1.43(s, 9H)。
(2)步驟B：(S)-2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮之製備
將步驟A中製備之(S)-4-(2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(55 mg，0.10 mmol)和1 ml的三氟乙酸溶於4 ml的二氯甲烷中，然後於室溫下攪拌8小時。反應結束後，將所得物於減壓下濃縮。在濃縮物中加入飽和氫氧化銨水溶液，並且將所得物用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(二氯甲烷/甲醇=9/1，重量比)而純化減壓之濃縮物，以獲得(S)-2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮(32 mg，0.075 mmol，產率75%)。通過 1H NMR分析證實(S)-2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮之合成。
1H NMR(500MHz, CDCl 3)δ 7.87(d, 2H), 7.34 (d, 2H), 4.59(m, 1H), 4.15(m, 1H), 4.06(m, 1H), 3.76(s, 2H), 3.61(m, 2H), 3.43(m, 2H), 3.08(m, 2H), 2.83(m, 2H), 2.72(m, 2H), 3.60(m, 2H), 3.50(m, 1H), 2.00(m, 1H), 1.57(d, 3H)。
實施例 31 ： ((S)-2-(5-(2-(2- 甲基四 氫吖 唉 -1- 基 )-6-( 三 氟 甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1-( 哌 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 之製備
如在反應25中，逐一地進行步驟A至C之程序以製備式1-31之標題化合物。
[反應25]
(1)步驟A：4-(2-(5-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之製備
將2,4-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶(98 mg，0.450 mmol)、製備例16中製備之式p之4-(2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(388 mg，0.900 mmol)、碳酸鈉溶液(2M，0.675 ml，1.349 mmol)以及四(三苯基膦)鈀(52 mg，0.045 mmol)溶於10 ml的1,4-二㗁烷中，然後於80℃下攪拌18小時。反應結束後，加入水，並且將所得物用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術而純化，以獲得4-(2-(5-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(140 mg，產率64%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之4-(2-(5-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之合成。
1H NMR(400MHz, CDCl 3)δ 9.23(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.42(dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.95(s, 1H), 4.03(s, 2H), 3.61(t, J=5.0 Hz, 4H), 3.35-3.40(m, 4H), 1.45(s, 9H)。
(2)步驟B：(S)-4-(2-(5-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2 -基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之製備
將步驟A中製備之4-(2-(5-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(140 mg，0.29 mmol)、[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-側氧基-降冰片烷-1-基]甲磺酸(2S)-2-甲基四氫吖唉鹽(105 mg，0.35 mmol)以及碳酸鉀(120 mg，0.87 mmol)溶於20 ml的乙腈中，然後於80℃下攪拌3小時。反應結束後，加入水，並且將所得物用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(乙酸乙酯/己烷=1/1，重量比)而純化減壓之濃縮物，以獲得(S)-4-(2-(5-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(135 mg，產率90%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之(S)-4-(2-(5-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之合成。
1H NMR(400MHz, CDCl 3)δ 9.17(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.27(dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.53(dd, J=7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.16(s, 1H), 4.61(dd, J=14.4, 6.2 Hz, 1H), 4.06-4.20(m, 2H), 3.99(s, 2H), 3.60(t, J=5.3 Hz, 4H), 3.37(dd, J=13.3, 5.5 Hz, 4H), 2.47-2.55(m, 1H), 2.00-2.08(m, 1H), 1.58(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.44(s, 9H)。
(3)步驟C：(S)-2-(5-(2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮之製備
將步驟B中製備之(S)-4-(2-(5-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(135 mg，0.259 mmol)和1 ml的三氟乙酸溶於4 ml的二氯甲烷中，然後於室溫下攪拌4小時。反應結束後，將所得物於減壓下濃縮。將減壓之濃縮物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，接著用二氯甲烷萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(甲醇/二氯甲烷=1/9，重量比)而純化減壓之濃縮物，以獲得(S)-2-(5-(2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮(78 mg，產率72%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之(S)-2-(5-(2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮之合成。
1H NMR(400MHz, CDCl 3)δ 9.16(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.27(dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.46(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.16(s, 1H), 4.60(dd, J=14.0, 6.2 Hz, 1H), 4.06-4.19(m, 2H), 3.98(s, 2H), 3.59(td, J=9.6, 4.7 Hz, 4H), 2.79(dt, J=22.0, 5.0 Hz, 4H), 2.46-2.55(m, 1H), 1.99-2.08(m, 1H), 1.58(d, J=6.4 Hz, 3H)。
實施例 32 ： (S)-2-(4-(7,7- 二 氟 -2-(2- 甲基四 氫吖 唉 -1- 基 )-6,7- 二 氫 -5H- 環戊 并 [d] 嘧啶 -4- 基 ) 苯氧 基 )-1-( 哌 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 ) 之製備
如在反應26中，逐一地進行步驟A至E之程序以製備式1-32之標題化合物。
[反應26]
(1)步驟A：4-(7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯酚之製備
將製備例11中製備之式k之4-氯-7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-環戊并[d]嘧啶(200 mg，0.845 mmol)、(4-羥基苯基)亞硼酸(175 mg，1.268 mmol)、四(三苯基膦)鈀(O)(49 mg，0.042 mmol)以及碳酸鈉溶液(2 M，1.27 ml，2.54 mmol)溶於20 ml的1,4-二㗁烷中，然後於80℃下攪拌2小時。反應結束後，在反應溶液中加入水，並且將所得物用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(乙酸乙酯/己烷=1/3，重量比)而純化，以獲得4-(7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯酚(130 mg，0.44 mmol，產率52%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之4-(7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯酚之合成。
1H NMR(500MHz, CDCl 3)δ 7.69(d, 2H), 6.70 (d, 2H), 3.24(m, m, 2H), 2.69(s, 3H), 2.65(m, 2H)。
(2)步驟B：4-(2-(4-(7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之製備
將步驟A中製備之4-(7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯酚(130 mg，0.44 mmol)、製備例3中製備之式c之4-(2-溴乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(203 mg，0.66 mmol)以及碳酸鉀(183 mg，1.33 mmol)溶於10 ml的二甲基甲醯胺中，然後於室溫下攪拌2小時。反應結束後，將反應溶液於減壓下濃縮。將所得物溶於乙酸乙酯中，接著用飽和氯化鈉溶液洗滌。接著，將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(乙酸乙酯/己烷=1/1，重量比)而純化減壓之濃縮物，以獲得4-(2-(4-(7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(160 mg，0.31 mmol，產率70%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之4-(2-(4-(7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之合成。
1H NMR(400MHz, CDCl 3)δ 7.97(dd, J=6.9, 2.3 Hz, 2H), 7.07(dd, J=6.9, 1.8 Hz, 2H), 4.78(s, 2H), 3.57(q, J=5.6 Hz, 4H), 3.39-3.44(m, 4H), 3.18-3.22(m, 2H), 2.66(s, 3H), 2.63(m, 2H), 1.46(s, 9H)。
(3)步驟C：4-(2-(4-(7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之製備
將步驟B中製備之4-(2-(4-(7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(160 mg，0.31 mmol)和3-氯過氧苯甲酸(70%，189 mg，0.77 mmol)溶於20 ml的二氯甲烷中，然後於室溫下攪拌10小時。反應結束後，在反應溶液中逐一地加入飽和硫代硫酸鈉溶液和飽和碳酸氫鈉溶液，並且將所得物用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(甲醇/二氯甲烷=1/9，重量比)而純化減壓之濃縮物，以獲得4-(2-(4-(7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(141 mg，0.26 mmol，產率84%)。通過質譜(MS)測量證實由此獲得之4-(2-(4-(7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之合成。
MS 552.6, 574.6(Na +)
(4)步驟D：(S)-4-(2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之製備
將步驟C中製備之4-(2-(4-(7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(141 mg，0.26 mmol)、[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-側氧基-降冰片烷-1-基]甲磺酸(2S)-2-甲基四氫吖唉鹽(173 mg，0.37 mmol)以及碳酸鉀(127 mg，0.92 mmol)溶於20 ml的乙腈中，然後於80℃下攪拌2小時。反應結束後，在反應溶液中加入過量的水，並且將所得物用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(乙酸乙酯/己烷=1/1，重量比)而純化減壓之濃縮物，以獲得(S)-4-(2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(95 mg，0.18 mmol，產率58%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之(S)-4-(2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之合成。
1H NMR(500MHz, CDCl 3)δ 7.90(d, 2H), 7.02 (d, 2H), 4.75(s, 2H), 4.55(m, 1H), 4.13(m, 1H), 4.05(m, 1H), 3.57(m, 2H), 3.40(m, 4H), 3.05(m, 2H), 2.50(m, 3H), 2.00(m, 1H), 1.56(d, 3H), 1.43(s, 9H)。
(5)步驟E：(S)-4-(2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮之製備
將步驟D中製備之(S)-4-(2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(95 mg，0.18 mmol)和1 ml的三氟乙酸溶於3 ml的二氯甲烷中，然後於室溫下攪拌10小時。反應結束後，在反應溶液中加入飽和碳酸氫鈉溶液，並且將所得物用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(7N氨甲醇溶液/二氯甲烷=1/9，重量比)而純化減壓之濃縮物，以獲得(S)-4-(2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯氧基)-1-(哌-1-基))乙-1-酮(55 mg，0.12 mmol，產率69%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之(S)-4-(2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮之合成。
1H NMR(500MHz, CDCl 3)δ 7.88(d, 2H), 7.01 (d, 2H), 4.71(s, 2H), 4.54(m, 1H), 4.13(m, 1H), 4.03(m, 1H), 3.56(m, 2H), 3.51(m, 2H), 3.05(m, 2H), 2.81(m, 4H), 2.52(m, 2H), 2.48(m, 1H), 1.97(m, 1H), 1.55(d, 3H)。
實施例 33 ： (S)-2-(4-(7,7- 二 氟 -2-(2- 甲基四 氫吖 唉 -1- 基 )-6,7- 二 氫 -5H- 環戊 并 [d] 嘧啶 -4- 基 )-2- 氟苯氧 基 )-1-( 哌 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 ) 之製備
如在反應27中，逐一地進行步驟A至E之程序以製備式1-33之標題化合物。
[反應27]
步驟A：4-(7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-2-氟苯酚之製備
將製備例11中製備之式k之4-氯-7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-環戊并[d]嘧啶(200 mg，0.845 mmol)、(3-氟-4-羥基苯基)亞硼酸(198 mg，1.27 mmol)、四(三苯基膦)鈀(O)(49 mg，0.042 mmol)以及碳酸鈉溶液(2 M，1.27 ml，2.54 mmol)溶於20 ml的1,4-二㗁烷中，然後於80℃下攪拌2小時。反應結束後，在反應溶液中加入水，並且將所得物用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(乙酸乙酯/己烷=1/3，重量比)而純化，以獲得4-(7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-2-氟苯酚(260 mg，0.83 mmol，產率98%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之4-(7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-2-氟苯酚之合成。
1H NMR(500MHz, CDCl 3)δ 7.8(d, 1H), 7.72 (2H, 1H), 7.13(t, 1H), 3.24(m, 2H), 2.67(s, 3H), 2.66(m, 2H)。
(2)步驟B：4-(2-(4-(7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-2-氟苯氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之製備
將步驟A中製備之4-(7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-2-氟苯酚(260 mg，0.83 mmol)、製備例3中製備之式c之4-(2-溴乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(307 mg，1.00 mmol)以及碳酸鉀(345 mg，345 mmol)溶於10 ml的二甲基甲醯胺中，然後於室溫下攪拌2小時。反應結束後，將反應溶液於減壓下濃縮。將所得物溶於乙酸乙酯中，並且用飽和氯化鈉溶液洗滌。接著，將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(乙酸乙酯/己烷=1/1，重量比)而純化減壓之濃縮物，以獲得4-(2-(4-(7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-2-氟苯氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(447 mg，0.83 mmol，產率100%)。通過質譜(MS)測量證實由此獲得之4-(2-(4-(7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-2-氟苯氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之合成。
MS 538.6, 560.6(Na +)
(3)步驟C：4-(2-(4-(7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-2-氟苯氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之製備
將步驟B中製備之4-(2-(4-(7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-2-氟苯氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(447 mg，0.83 mmol)和3-氯過氧苯甲酸(70%，512 mg，2.08 mmol)溶於20 ml的二氯甲烷中，然後於室溫下攪拌10小時。反應結束後，在反應溶液中逐一地加入飽和硫代硫酸鈉溶液和飽和碳酸氫鈉溶液，並且將所得物用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(甲醇/二氯甲烷=1/9，重量比)而純化減壓之濃縮物，以獲得4-(2-(4-(7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-2-氟苯氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(420 mg，0.74 mmol，產率89%)。通過質譜(MS)測量證實由此獲得之4-(2-(4-(7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-2-氟苯氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之合成。
MS 570.6, 592.6(Na +)
(4)步驟D：(S)-4-(2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-2-氟苯氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之製備
將步驟C中製備之4-(2-(4-(7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-2-氟苯氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(420 mg，0.74 mmol)、[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-側氧基-降冰片烷-1-基]甲磺酸(2S)-2-甲基四氫吖唉鹽(481 mg，1.02 mmol)以及碳酸鉀(127 mg，0.92 mmol)溶於20 ml的乙腈中，然後於80℃下攪拌2小時。反應結束後，在反應溶液中加入過量的水，並且將所得物用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(乙酸乙酯/己烷=1/1，重量比)而純化減壓之濃縮物，以獲得(S)-4-(2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-2-氟苯氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(320 mg，0.57 mmol，產率77%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之(S)-4-(2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-2-氟苯氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之合成。
1H NMR(500MHz, CDCl 3)δ 7.79(d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.13(t, 1H), 4.83(s, 2H), 4.58(m, 1H), 4.16(m, 1H), 4.08(m, 1H), 3.59(m, 4H), 3.50(m, 2H), 3.40(m, 2H), 2.59-2.40(m, 3H), 2.03(m, 1H), 1.58(d, 3H), 1.45(s, 9H)。
(5)步驟E：(S)-4-(2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-2-氟苯氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮之製備
將步驟D中製備之(S)-4-(2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-2-氟苯氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(320 mg，0.57 mmol)和1 ml的三氟乙酸溶於3 ml的二氯甲烷中，然後於室溫下攪拌10小時。反應結束後，在反應溶液中加入飽和碳酸氫鈉溶液，並且將所得物用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(7N氨甲醇溶液/二氯甲烷=1/9，重量比)而純化減壓之濃縮物，以獲得(S)-4-(2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-2-氟苯氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮(150 mg，0.33 mmol，產率58%)。通過 1H NMR分析證實(S)-4-(2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉)-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-2-氟苯氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮之合成。
1H NMR(500MHz, CDCl 3)δ 7.73(dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.08(t, 1H), 4.80(s, 2H), 4.53(m, 1H), 4.12(m, 1H), 4.04(m, 1H), 3.55(m, 4H), 3.04(m, 2H), 2.85(m, 4H), 2.51(m, 2H), 2.48(m, 1H), 1.99(m, 1H), 1.54(d, 3H)。
實施例 34 ： (S)-2-(4-(7,7- 二 氟 -2-(2- 甲基四 氫吖 唉 -1- 基 )-6,7- 二 氫 -5H- 環戊 并 [d] 嘧啶 -4- 基 )-2,6- 二 氟苯氧 基 )-1-( 哌 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 ) 之製備
如在反應28中，逐一地進行步驟A至E之程序以製備式1-34之標題化合物。
[反應28]
步驟A：4-(7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-2,6-二氟苯酚之製備
將製備例11中製備之式k之4-氯-7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-環戊并[d]嘧啶(200 mg，0.845 mmol)、(3,5-二氟-4-羥基苯基)亞硼酸(176 mg，1.01 mmol)、四(三苯基膦)鈀(O)(49 mg，0.042 mmol)以及碳酸鈉溶液(2 M，1.27 ml，2.54 mmol)溶於20 ml的1,4-二㗁烷中，然後於80℃下攪拌2小時。反應結束後，在反應溶液中加入水，並且將所得物用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(乙酸乙酯/己烷=1/3，重量比)而純化，以獲得4-(7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-2,6-氟苯酚(214 mg，0.647 mmol，產率76%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之4-(7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-2,6-二氟苯酚之合成。
1H NMR(500MHz, CDCl 3)δ 7.66(dd, J=16.3, 7.8 Hz, 2H), 3.73(s, 1H), 3.32-3.18(m, 2H), 2.07(s, 1H), 1.58(s, 3H), 1.28(t, J=7.0 Hz, 1H)。
(2)步驟B：4-(2-(4-(7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-2,6-二氟苯氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之製備
將步驟A製備之4-(7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-2,6-二氟苯酚(214 mg，0.647 mmol)、製備例3中製備之式c之4-(2-溴乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(238 mg，0.77 mmol)以及碳酸鉀(282 mg，2.04 mmol)溶於10 ml的二甲基甲醯胺中，然後於室溫下攪拌2小時。反應結束後，將反應溶液於減壓下濃縮。將所得物溶於乙酸乙酯中，並且用飽和氯化鈉溶液洗滌。接著，將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(乙酸乙酯/己烷=1/1，重量比)而純化減壓之濃縮物，以獲得4-(2-(4-(7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-2,6-二氟苯氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(310 mg，0.556 mmol，產率85%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之4-(2-(4-(7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-2,6-二氟苯氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之合成。
1H NMR(400MHz, CDCl 3)δ 7.63(d, J=9.2 Hz, 2H), 5.01-4.91(m, 3H), 3.63(d, J=4.0 Hz, 2H), 3.52(d, J=35.4 Hz, 10H), 3.24(t, J=6.6 Hz, 2H), 1.50(d, J=3.1 Hz, 9H)。
(3)步驟C：4-(2-(4-(7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-2,6-二氟苯氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之製備
將步驟B中製備之4-(2-(4-(7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-2,6-二氟苯氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(310 mg，0.556 mmol)和3-氯過氧苯甲酸(70%，288 mg，1.67 mmol)溶於20 ml的二氯甲烷中，然後於室溫下攪拌10小時。反應結束後，在反應溶液中逐一地加入飽和硫代硫酸鈉溶液和飽和碳酸氫鈉溶液，並且將所得物用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(甲醇/二氯甲烷=1/9，重量比)而純化減壓之濃縮物，以獲得4-(2-(4-(7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-2,6-二氟苯氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(244 mg，0.414 mmol，產率74%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之4-(2-(4-(7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-2,6-二氟苯氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之合成。
1H NMR(500MHz, CDCl 3)δ 7.81-7.67(m, 2H), 5.04(s, 2H), 3.63(s, 2H), 3.54(d, J=8.5 Hz, 4H), 3.49(s, 3H), 3.42(t, J=6.6 Hz, 2H), 2.90-2.71(m, 2H), 1.51(s, 9H)。
(4)步驟D：(S)-4-(2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-2,6-二氟苯氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之製備
將步驟C中製備之4-(2-(4-(7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-2,6-二氟苯氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(244 mg，0.41 mmol)、(2S)-2-甲基四氫吖唉[(1R,2S)-7,7-二甲基-2-側氧基-降冰片烷-1-基]甲磺酸酯(150 mg，0.49 mmol)以及碳酸鉀(171 mg，1.24 mmol)溶於20 ml的乙腈中，然後於80℃下攪拌2小時。反應結束後，在反應溶液中加入過量的水，並且用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(乙酸乙酯/己烷=1/1，重量比)而純化減壓之濃縮物，以獲得(S)-4-(2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-2,6-二氟苯氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(228 mg，0.39 mmol，產率94%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之(S)-4-(2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-2,6-二氟苯氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之合成。
1H NMR(500MHz, CDCl 3)δ 7.62-7.48(m, 2H), 4.91(s, 2H), 4.58(q, J=6.7 Hz, 1H), 4.25-4.01(m, 2H), 3.69-3.39(m, 8H), 3.09(d. J=3.7 Hz, 2H), 2.67-2.42(m, 3H), 1.62-1.55(m, 3H), 1.47(d, J=12.8 Hz, 10H), 1.26(t, J=7.2 Hz, 1H)。
(5)步驟E：(S)-4-(2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-2,6-二氟苯氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮之製備
將步驟D中製備之(S)-4-(2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-2,6-二氟苯氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(0.18 mmol)和1 ml的三氟乙酸溶於3 ml的二氯甲烷中，然後於室溫下攪拌10小時。反應結束後，在反應溶液中加入飽和碳酸氫鈉溶液，並且將所得物用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(7N氨甲醇溶液/二氯甲烷=1/9，重量比)而純化減壓之濃縮物，以獲得(S)-4-(2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-2,6-二氟苯氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮(139 mg，0.2828 mmol，產率73%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得(S)-4-(2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-2,6-二氟苯氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮之合成。
1H NMR(500MHz, MeOD)δ 7.55(dd, J=15.3, 5.5 Hz, 2H), 5.00(s, 2H), 4.60-4.45(m, 1H), 4.17-3.93(m, 2H), 3.64-3.44(m, 4H), 3.15-2.99(m, 2H), 2.95-2.75(m, 4H), 2.64-2.40(m, 3H), 2.11-1.89(m, 1H), 1.61-1.47(m, 3H)。
實施例 35 ： (S)-2-(2- 氯 -4-(7,7- 二 氟 -2-(2- 甲基四 氫吖 唉 -1- 基 )-6,7- 二 氫 -5H- 環戊 并 [d] 嘧啶 -4- 基 ) 苯氧 基 )-1-( 哌 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 )
如在反應29中，逐一地進行步驟A至E之程序以製備式1-35之標題化合物。
[反應29]
(1)步驟A：2-氯-4-(7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯酚之製備
將製備例11中製備之式k之4-氯-7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-環戊并[d]嘧啶(200 mg，0.845 mmol)、(3-氯-4-羥基苯基)亞硼酸(174 mg，1.01 mmol)、四(三苯基膦)鈀(O)(49 mg，0.042 mmol)以及碳酸鈉溶液(2 M，1.27 ml，2.54 mmol)溶於20 ml的1,4-二㗁烷中，然後於80℃下攪拌2小時。反應結束後，在反應溶液中加入水，並且將所得物用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(乙酸乙酯/己烷=1/3，重量比)而純化，以獲得2-氯-4-(7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯酚(224 mg，0.68 mmol，產率80%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之2-氯-4-(7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯酚之合成。
1H NMR(500MHz, CDCl 3)δ 8.07(d, J=1.7 Hz, 1H), 7.84(dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.22-7.02(m, 1H), 3.22(t, J=6.6 Hz, 2H), 2.75-2.55(m, 5H)。
(2)步驟B：4-(2-(2-氯-4-(7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之製備
將步驟A中製備之4-(7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-2,6-二氟苯酚(224 mg，0.681 mmol)、製備例3中製備之式c之4-(2-溴乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(251 mg，0.81 mmol)以及碳酸鉀(282 mg，2.04 mmol)溶於10 ml的二甲基甲醯胺中，然後於室溫下攪拌2小時。反應結束後，將反應溶液於減壓下濃縮。將所得物溶於乙酸乙酯中，並且用飽和氯化鈉溶液洗滌。接著，將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(乙酸乙酯/己烷=1/1，重量比)而純化減壓之濃縮物，以獲得4-(2-(2-氯-4-(7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(333 mg，0.59 mmol，產率88%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之4-(2-(2-氯-4-(7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之合成。
1H NMR(400MHz, CDCl 3)δ 8.22(s, 1H), 8.01 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.21(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.93(s, 2H), 3.72-3.55(m, 4H), 3.57-3.46(m, 5H), 3.46-3.34(m, 4H), 2.88-2.70(m, 2H), 1.49(s, 9H)。
(3)步驟C：4-(2-(2-氯-4-(7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊基)[d]嘧啶-4-基)苯氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之製備
將步驟B中製備之4-(2-(2-氯-4-(7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(333 mg，0.559 mmol)和3-氯過氧苯甲酸(70%，310 mg，1.779 mmol)溶於20 ml的二氯甲烷中，然後於室溫下攪拌10小時。反應結束後，在反應溶液中逐一地加入飽和硫代硫酸鈉溶液和飽和碳酸氫鈉溶液，並且將所得物用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(甲醇/二氯甲烷=1/9，重量比)而純化減壓之濃縮物，以獲得4-(2-(2-氯-4-(7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(329 mg，0.566 mmol，產率93%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之4-(2-(2-氯-4-(7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之合成。
1H NMR(500MHz, CDCl 3)δ 8.22(s, 1H), 8.01 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.21(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.93(s, 2H), 3.72-3.55(m, 4H), 3.57-3.46(m, 5H), 3.46-3.34(m, 4H), 2.88-2.70(m, 2H), 1.49(s, 9H)。
(4)步驟D：4-(2-(2-氯-4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之製備
將步驟C中製備之4-(2-(2-氯-4-(7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(329 mg，0.56 mmol)、[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-側氧基-降冰片烷-1-基]甲磺酸(2S)-2-甲基四氫吖唉鹽(204 mg，0.67 mmol)以及碳酸鉀(232 mg，1.68 mmol)溶於20 ml的乙腈中，然後於80℃下攪拌2小時。反應結束後，在反應溶液中加入過量的水，並且將所得物用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(乙酸乙酯/己烷=1/1，重量比)而純化減壓之濃縮物，以獲得4-(2-(2-氯-4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(299 mg，0.51 mmol，產率92%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之4-(2-(2-氯-4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之合成。
1H NMR(500MHz, CDCl 3)δ 8.03(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.81(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.11(d, J=8.5 Hz, 1H), 4.86(s, 2H), 4.59(dt, J=20.0, 6.3 Hz, 1H), 4.26-4.01(m, 3H), 3.72-3.51(m, 4H), 3.44(d, J=35.1 Hz, 4H), 3.20-2.99(m, 2H), 2.66-2.39(m, 3H), 2.12-1.94(m, 1H), 1.61-1.57(m, 3H), 1.52-1.38(m, 9H)。
(5)步驟E：(S)-2-(2-氯-4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮之製備
將步驟D中製備之4-(2-(2-氯-4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(299 mg，0.51 mmol)和1 ml的三氟乙酸溶於3 ml的二氯甲烷中，然後於室溫下攪拌10小時。反應結束後，在反應溶液中加入飽和碳酸氫鈉溶液，並且將所得物用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(7N氨甲醇溶液/二氯甲烷=1/9，重量比)而純化減壓之濃縮物，以獲得(S)-2-(2-氯-4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮(179 mg，0.37 mmol，產率72%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之(S)-2-(2-氯-4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮之合成。
1H NMR(500MHz, MeOD)δ 7.97(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.85-7.66(m, 1H), 7.08-6.91(m, 1H), 5.12-4.87(m, 2H), 4.49(dt, J=19.8, 6.3 Hz, 1H), 4.17-3.88(m, 2H), 3.71至3.40(m, 4H), 3.14-2.93(m, 2H), 2.93-2.60(m, 4H), 2.65-2.35(m, 3H), 2.10-1.89(m, 1H), 1.72-1.18(m, 3H)。
實施例 36 ： (S)-2-(2-( 氯 -4-(7,7- 二 氟 -2-(2- 甲基四 氫吖 唉 -1- 基 )-6,7- 二 氫 -5H- 環戊 并 [d] 嘧啶 -4- 基 ) 苯氧 基 )-1-(1,4- 二 氮 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 ) 之製備
如在反應30中，逐一地進行步驟A至E之程序以製備式1-36之標題化合物。
[反應30]
(1)步驟A：2-氯-4-(7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯酚之製備
進行與實施例35之(1)中相同的程序以製備2-氯-4-(7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯酚。
(2)步驟B：4-(2-(2-氯-4-(7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯氧基)乙醯基)-1,4-二氮-1-羧酸三級丁酯之製備
將步驟A中製備之2-氯-4-(7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯酚(205 mg，0.62 mmol)、製備例4中製備之式d之4-(2-溴乙醯基)-1,4-二氮-1-羧酸三級丁酯(240 mg，0.74 mmol)以及碳酸鉀(258 mg，1.87 mmol)溶於10 ml的二甲基甲醯胺中，然後於室溫下攪拌2小時。反應結束後，將反應溶液於減壓下濃縮。將所得物溶於乙酸乙酯中，並且用飽和氯化鈉溶液洗滌。接著，將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(乙酸乙酯/己烷=1/1，重量比)而純化減壓之濃縮物，以獲得4-(2-(2-氯-4-(7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯氧基)乙醯基)-1,4-二氮-1-羧酸三級丁酯(303 mg，0.53 mmol，產率85%)。通過 1H NMR分析證實之4-(2-(2-氯-4-(7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯氧基)乙醯基)-1,4-二氮-1-羧酸三級丁酯之合成。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.11(s, 1H), 7.88 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.14(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.90(d, J=7.9 Hz, 2H), 3.78-3.11(m, 12H), 2.76-2.57(m, 5H), 2.03-1.81(m, 2H), 1.60(d, J=11.0 Hz, 6H), 1.48(s, 6H), 1.46(s, 4H)。
(3)步驟C：4-(2-(2-氯-4-(7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯氧基)乙醯基)-1,4-氮-1-羧酸三級丁酯之製備
將4-(2-(2-氯-4-(7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯氧基)乙醯基)-1,4-二氮-1-羧酸三級丁酯(303 mg，0.532 mmol)和3-氯過氧苯甲酸(70%，189 mg，0.77 mmol)溶於20 ml的二氯甲烷中，然後 於室溫下攪拌10小時。反應結束後，在反應溶液中逐一地加入飽和硫代硫酸鈉溶液和飽和碳酸氫鈉溶液，並且將所得物用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(甲醇/二氯甲烷=1/9，重量比)而純化減壓之濃縮物，以獲得4-(2-(2-氯-4)-(7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯氧基)乙醯基)-1,4-二氮-1-羧酸三級丁酯(281 mg，0.467 mmol，產率87%)。通過 1H NMR分析證實4-(2-(2-氯-4-(7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯氧基)乙醯基)-1,4-二氮-1-羧酸三級丁酯之合成。
1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 8.22(d, J=22.3 Hz, 1H), 8.06-7.93(m, 1H), 7.17(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.93(d, J=6.7 Hz, 2H), 3.79-3.29(m, 12H), 2.88-2.69(m, 2H), 2.05-1.81(m, 2H), 1.47(d, J=10.1 Hz, 9H)。
(4)步驟D：(S)-4-(2-(2-氯-4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯氧基)乙醯基)-1,4-二氮-1-羧酸三級丁酯之製備
將步驟C中製備之4-(2-(2-氯-4-(7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯氧基)乙醯基)-1,4-二氮-1-羧酸三級丁酯(281 mg，0.24 mmol)、(2S)-2-甲基四氫吖唉[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-側氧基-降冰片烷-1-基]庚烷-甲磺酸酯(170 mg，0.56 mmol)以及碳酸鉀(193 mg，1.40 mmol)溶於20 ml的乙腈中，然後於80℃下攪拌2小時。反應結束後，在反應溶液中加入過量的水，並且將所得物用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(乙酸乙酯/己烷=1/1，重量比)而純化減壓之濃縮物，以獲得(S)-4-(2-(2-氯-4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯氧基)乙醯基)-1,4-二氮-1-羧酸三級丁酯(255 mg，0.43 mmol，產率92%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之(S)-4-(2-(2-氯-4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯氧基)乙醯基)-1,4-二氮-1-羧酸三級丁酯之合成。
1H NMR(500MHz, CDCl 3)δ 8.04(s, 1H), 7.82 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.13(s, 1H), 4.61(s, 1H), 4.26-4.04(m, 4H), 3.72(s, 3H), 3.66-3.42(m, 1H), 3.44-3.27(m, 2H), 3.12(s, 3H), 2.67-2.48(m, 2H), 2.02(d, J=49.4 Hz, 4H), 1.61(d, J=6.4 Hz, 5H), 1.47(d, J=9.5 Hz, 12H)。
(5)步驟E：(S)-2-(2-氯-4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯氧基)-1-(1,4-二氮-1-基)乙-1-酮之製備
將步驟D中製備之(S)-4-(2-(2-氯-4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯氧基)乙醯基)-1,4-二氮-1-羧酸三級丁酯(255 mg，0.43 mmol)和1 ml的三氟乙酸溶於3 ml的二氯甲烷中，然後於室溫下攪拌10小時。反應結束後，在反應溶液中加入飽和碳酸氫鈉溶液，並且將所得物用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(7N氨甲醇溶液/二氯甲烷=1/9，重量比)而純化減壓之濃縮物，以獲得(S)-2-(2-氯-4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮(190 mg，0.368 mmol，產率90%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之(S)-2-(2-氯-4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶- 4-基)苯氧基)-1-(1,4-二氮-1-基)乙-1-酮之合成。
1H NMR(500MHz, MeOD)δ 8.07(s, 1H), 7.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.16(t, J=8.2 Hz, 1H), 5.02(d, J=9.5 Hz, 2H), 4.57(q, J=6.6 Hz, 1H), 4.19-3.98(m, 2H), 3.75-3.57(m, 4H), 3.14(t, J=6.4 Hz, 2H), 3.03(t, J=5.3 Hz, 1H), 2.97-2.79(m, 3H), 2.66-2.43(m, 3H), 2.05(d, J=9.5 Hz, 1H), 1.94(d, J=11.3 Hz, 1H), 1.80(t, J=5.8 Hz, 1H), 1.57(d, J=6.4 Hz, 3H)。
實施例 37 ： (S)-2-((5-(7,7- 二 氟 -2-(2- 甲基四 氫吖 唉 -1- 基 )-6,7- 二 氫 -5H- 環戊 并 [d] 嘧啶 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧 基 )-1-( 哌 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 ) 之製備
如在反應31中，逐一地進行步驟A至C之程序以製備式1-37之標題化合物。
[反應31]
(1)步驟A：4-(2-((5-(7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之製備
將4-氯-7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶(317 mg，1.18 mmol)、製備例17中製備之4-(2-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(792 mg，1.77 mmol)以及碳酸鉀(489 mg，3.54 mmol)溶於20 ml的1,2-二甲氧基乙烷/水(4/1，重量比)中，然後脫氣5分鐘。在其中加入1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(48 mg，0.059 mmol)，然後於60℃下攪拌1小時。反應完成後，將反應溶液用乙酸乙酯稀釋，並且用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(二氯甲烷/甲醇=19/1，重量比)而純化減壓之濃縮物，以獲得4-(2-((5-(7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(367 mg，0.66 mmol，產率56%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之4-(2-((5-(7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之合成。
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6)δ 8.87(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.48(dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.16(d, J=8.8 Hz, 1H), 5.23(s, 2H), 3.54(s, 3H), 3.45(d, J=24.1 Hz, 8H), 3.29-3.23(m, 2H), 2.87-2.67(m, 2H), 1.41(d, J=12.8 Hz, 9H)。
(2)步驟B：(S)-4-(2-((5-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之製備
將步驟A中之製備之4-(2-((5-(7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(367 mg，0.66 mmol)、[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-側氧基-降冰片烷-1-基]甲磺酸(2S)-2-甲基四氫吖唉鹽(241 mg，0.79 mmol)以及碳酸鉀(274 mg，1.98 mmol)溶於20 ml的乙腈中，然後於80℃下攪拌1小時。反應結束後，將反應溶液於減壓下濃縮。在減壓之濃縮物中加入乙酸乙酯，並且將所得物用飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(乙酸乙酯/己烷=1/1，重量比)而純化減壓之濃縮物，以獲得(S)-4-(2-((5-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(332 mg，0.60 mmol，產率91%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之(S)-4-(2-((5-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]]嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之合成。
1H NMR(500MHz, CDCl 3)δ 8.88(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.25(dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.00(d, J=8.5 Hz, 1H), 5.10(s, 2H), 4.71-4.47(m, 1H), 4.10(dd, J=21.8, 2.1 Hz, 3H), 3.62(s, 2H), 3.48(d, J=30.5 Hz, 6H), 3.09(d, J=6.7 Hz, 2H), 2.57(s, 2H), 2.04-1.99(m, 1H), 1.58(d, J=6.1 Hz, 3H), 1.48(s, 9H)。
(3)步驟C：(S)-2-((5-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮之製備
將步驟B中製備之(S)-4-(2-((5-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(332 mg，0.60 mmol)和2 ml的三氟乙酸溶於20 ml的二氯甲烷中，然後於室溫下攪拌18小時。反應結束後，將反應溶液於減壓下濃縮。在減壓之濃縮物中加入飽和銨水溶液，並且將所得物用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(7N氨甲醇溶液/二氯甲烷=1/10，重量比)而純化減壓之濃縮物，以獲得(S)-2-((5-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮(230 mg，0.51 mmol，產率84%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之(S)-2-((5-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮之合成。
1H NMR(500MHz, MeOD)δ 8.72(s, 1H), 8.35 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.02(d, J=8.8 Hz, 1H), 5.17(s, 2H), 4.57(q, J=7.0 Hz, 1H), 4.19-3.98(m, 2H), 3.55(d. J=4.9 Hz, 4H), 3.13(d, J=4.6 Hz, 2H), 2.96-2.75(m, 4H), 2.66-2.44(m, 3H), 2.05(d, J=9.8 Hz, 1H), 1.57(d, J=6.1 Hz, 3H)。
實施例 38 ： (S)-2-((3- 氯 -5-(7,7- 二 氟 -2-(2- 甲基四 氫吖 唉 -1- 基 )-6,7- 二 氫 -5H- 環戊 并 [d] 嘧啶 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧 基 )-1-( 哌 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 ) 之製備
如在反應32中，逐一地進行步驟A至C之程序以製備式1-38之標題化合物。
[反應32]
(1)步驟A：4-(2-((3-氯-5-(7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之製備
將製備例18中製備之4-氯-7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶(260 mg，0.97 mmol)、4-(2-((3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(776 mg，1.61 mmol)以及碳酸鉀(416 mg，3.00 mmol)溶於20 ml的1,2-二甲氧基乙烷/水(4/1，重量比)中，然後脫氣5分鐘。在其中加入1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(41 mg，0.05 mmol)，然後於60℃下攪拌1小時。反應完成後，將反應溶液用乙酸乙酯稀釋，並且將所得物用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(二氯甲烷/甲醇=19/1，重量比)而純化減壓之濃縮物，以獲得4-(2-((3-氯-5-(7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(560 mg，0.95 mmol，產率98%)。通過質譜(MS)測量證實4-(2-((3-氯-5-(7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之合成。
MS 588.0, 610.0(Na +)
(2)步驟B：(S)-4-(2-((3-氯-5-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之製備
將步驟A中製備之4-(2-((3-氯-5-(7,7-二氟-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(560 mg，0.95 mmol)、[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-側氧基-降冰片烷-1-基]甲磺酸(2S)-2-甲基四氫吖唉鹽(490 mg，1.62 mmol)以及碳酸鉀(525 mg，3.80 mmol)溶於20 ml的乙腈中，然後於80℃下攪拌1小時。反應結束後，將反應溶液於減壓下濃縮。在減壓之濃縮物中加入乙酸乙酯，並且用飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(乙酸乙酯/己烷=1/1，重量比)而純化減壓之濃縮物，以獲得(S)-4-(2-((3-氯-5-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(299 mg，0.51 mmol，產率54%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之(S)-4-(2-((3-氯-5-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之合成。
1H NMR(500MHz, CDCl 3)δ 8.55(s, 1H), 8.32 (s, 1H), 5.17(s, 2H), 4.59(td, J=13.4, 6.7 Hz, 1H), 4.18-4.00(m, 2H), 3.70至3.37(m, 8H), 3.09(d, J=3.1 Hz, 2H), 2.68-2.40(m, 3H), 1.53-1.41(m, 9H)。
(3)步驟C：(S)-2-((3-氯-5-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮之製備
將步驟B中製備之(S)-4-(2-((3-氯-5-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(299 mg，0.52 mmol)和2 ml的三氟乙酸溶於20 ml的二氯甲烷中，然後於室溫下攪拌18小時。反應結束後，將反應溶液於減壓下濃縮。在減壓之濃縮物中加入飽和銨水溶液，並且將所得物用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(7N氨甲醇溶液/二氯甲烷=1/10，重量比)而純化減壓之濃縮物，以獲得(S)-2-((3-氯-5-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮(214 mg，0.44 mmol，產率86%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之(S)-2-((3-氯-5-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮之合成。
1H NMR(500MHz, MeOD)δ 8.62(s, 1H), 8.41 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.30-5.19(m, 2H), 4.58(q, J=6.7 Hz, 1H), 4.21 -3.98(m, 2H), 3.56(d, J=4.3 Hz, 4H), 3.14(d, J=3.1 Hz, 2H), 2.97-2.74(m, 4H), 2.68-2.44(m, 3H), 2.20-1.98(m, 1H), 1.57(d, J=6.1 Hz, 3H)。
實施例 39 ： (S)-2-((5-(2-(2- 甲基四 氫吖 唉 -1- 基 )-6-( 三 氟 甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧 基 )-1-( 哌 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 之製備
如在反應33中，逐一地進行步驟A至C之程序以製備式1-39之標題化合物。
[反應33]
(1)步驟A：4-(2-((5-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之製備
將2,4-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶(456 mg，2.10 mmol)、製備例17中製備之4-(2-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(1128 mg，2.52 mmol)以及碳酸鈉(2M，3.15ml，6.30 mmol)溶於20 mL的1,4-二㗁烷中，然後脫氣5分鐘。在其中加入1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(44 mg，0.063 mmol)，然後於60℃下攪拌1小時。反應結束後，將反應溶液用乙酸乙酯稀釋，並且將所得物用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，以獲得4-(2-((5-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(976 mg，1.945 mmol，粗製)，並且無需單獨純化或分離而用於下一步反應。
(2)步驟B：(S)-4-(2-((5-(2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之製備
將步驟A中製備之4-(2-((5-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(976 mg，1.945 mmol)、[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-側氧基-降冰片烷-1-基]甲磺酸(2S)-2-甲基四氫吖唉鹽(708 mg，2.334 mmol)以及碳酸鉀(274 mg，1.98 mmol)溶於20 ml的乙腈中，然後於80℃下攪拌1小時。反應結束後，將反應溶液於減壓下濃縮。在減壓之濃縮物中加入乙酸乙酯，並且用飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(乙酸乙酯/己烷=1/1，重量比)而純化減壓之濃縮物，以獲得(S)-4-(2-((5-(2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(558 mg，1.041 mmol，產率53%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之(S)-4-(2-((5-(2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之合成。
1H NMR(500MHz, CDCl 3)δ 8.84(s, 1H), 8.31 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.13(s, 1H), 7.01(d, J=8.5 Hz, 1H), 5.12(s, 2H), 4.62(q, J=6.6 Hz, 1H), 4.10-4.19(m, 2H), 3.47-3.64(m, 8H), 2.52(m, 1H), 2.06(m, 1H), 1.60(d, J=7.6 Hz, 3H), 1.49(s, 9H)。
(3)步驟C：(S)-2-((5-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮之製備
將步驟B中製備之(S)-4-(2-((5-(2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(558 mg，1.040 mmol)和2 ml的三氟乙酸溶於20 ml的二氯甲烷中，然後於室溫下攪拌18小時。反應結束後，將反應溶液於減壓下濃縮。在減壓之濃縮物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並且將所得物用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(7N氨甲醇溶液/二氯甲烷=1/10，重量比)而純化減壓之濃縮物，以獲得(S)-2-((5-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮(230 mg，0.528 mmol，產率50%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之(S)-2-((5-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮之合成。
1H NMR(500MHz, CDCl 3)δ 8.84(s, 1H), 8.30 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.13(s, 1H), 7.02(d, J=8.5 Hz, 1H), 5.12(s, 2H), 4.62(q, J=6.6 Hz, 1H), 4.08-4.21(m, 2H), 3.65(s, 2H), 3.53(s, 2H), 2.93(d, J=24.7 Hz, 4H), 2.53(dd, J=8.5, 5.5 Hz, 1H), 2.03-2.08(m, 1H), 1.61(d, J=5.8 Hz, 3H)。
實施例 40 ： (S)-2-((5-(5- 甲基 -2-(2- 甲基四 氫吖 唉 -1- 基 )-6-( 三 氟 甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧 基 )-1-( 哌 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 之製備
如在反應34中，逐一地進行步驟A至C之程序以製備式1-40之標題化合物。
[反應34]
(1)步驟A：4-(2-((5-(2-氯-5-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之製備
將2,4-二氯-5-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶(253 mg，1.095 mmol)、製備例17中製備之4-(2-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(588 mg，1.314 mmol)以及碳酸鈉(2M，1.64 ml，3.29 mmol)溶於20 ml的1,4-二㗁烷中，然後脫氣5分鐘。在其中加入雙(三苯基膦)鈀(II)(23 mg，0.033 mmol)，然後於60℃下攪拌1小時。反應結束後，將反應溶液用乙酸乙酯稀釋，並且將所得物用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(二氯甲烷/甲醇=2/1，重量比)而純化減壓之濃縮物，以獲得4-(2-((5-(2-氯-5-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(275 mg，0.533 mmol，產率48%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之4-(2-((5-(2-氯-5-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之合成。
1H NMR(400MHz, CDCl 3)δ 8.39(d, J=1.8 HZ, 1H), 7.91(dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.03(d, J=8.7 Hz, 1H), 5.09(s, 2H), 3.44-3.60(m, 8H), 2.50(d, J=1.8 Hz, 3H), 1.46(s, 9H)。
(2)步驟B：(S)-4-(2-((5-(5-甲基-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之製備
在步驟A中製備之4-(2-((5-(2-氯-5-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(0.533 mmol)、[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-側氧基-降冰片烷-1-基]甲磺酸(2S)-2-甲基四氫吖唉鹽(0.64 mmol)以及碳酸鉀(221 mg，1.60 mmol)溶於20 ml的乙腈中，然後於80℃下攪拌1小時。反應結束後，將反應溶液於減壓下濃縮。在減壓之濃縮物中加入乙酸乙酯，並且將所得物用飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(乙酸乙酯/己烷=1/1，重量比)而純化減壓之濃縮物，以獲得(S)-4-(2-((5-(5-甲基-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(232 mg，0.42 mmol，產率79%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之(S)-4-(2-((5-(5-甲基-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯之合成。
1H NMR(400MHz, CDCl 3)δ 8.32(d, J=2.7 Hz, 1H), 7.82(dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.95-6.98(m, 1H), 5.07(s, 2H), 4.51(m, 1H), 3.98-4.12(m, 2H), 3.56(m, 8H), 2.50-2.34(1H), 2.02(m, 2H), 1.47(s, 9H)。
(3)步驟C：(S)-2-((5-(5-甲基-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮之製備
將步驟B中製備之(S)-4-(2-((5-(5-甲基-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)乙醯基)哌-1-羧酸三級丁酯(0.60 mmol)和2 ml的三氟乙酸溶於20 ml的二氯甲烷中，然後於室溫下攪拌18小時。反應結束後，將反應溶液於減壓下濃縮。在減壓之濃縮物中加入飽和銨水溶液，並且將所得物用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並且藉由管柱層析術(7N氨甲醇溶液/二氯甲烷=1/10，重量比)而純化減壓之濃縮物，以獲得(S)-2-((5-(5-甲基-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮(95.4 mg，0.212 mmol，產率50%)。通過 1H NMR分析證實由此獲得之(S)-2-((5-(5-甲基-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮之合成。
1H NMR(400MHz, CDCl 3)δ 8.32(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.81(dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.97(d, J=8.2 Hz, 1H), 5.07(s, 2H), 4.50(q, J=6.9 Hz, 1H), 3.96-4.10(m, 2H), 3.55(m, 4H), 2.89(m, 4H), 2.39-2.48(m, 1H), 2.25(d, J=1.8 Hz, 3H), 1.96-2.06(m, 1H), 1.52(d, J=6.4 Hz, 3H)。
實驗例：己酮 糖 激酶抑制劑之體外活性測定
己酮糖激酶(KHK)在大腸桿菌中表現，並且使用His標籤進行純化。為了測量純化之KHK的活性，使用BellBrook Labs的Transcreener ADP2 TR-FRET Red Assay套組。在使包括適當濃度的KHK蛋白和ATP之溶液與果糖反應15分鐘後，利用使用TR-FRET進行測量ADP產生量之方法。為了觀察己酮糖激酶(KHK)抑制劑之活性，先使己酮糖激酶(KHK)與合適濃度的抑制劑反應30分鐘，接著與包括己酮糖激酶(KHK)之基質之溶液反應15分鐘。接著，進行1小時的TR-FRET反應，並且使用PerkinElmer的 Envision設備測定螢光。根據BllBrook Lab發佈的TR-FRET最佳化程序，確定Envision設備之設定值。
己酮糖激酶(KHK)抑制劑之濃度的結果值係以波長665 nm和波長615 nm之比率測定。基於ADP標準曲線將各抑制劑濃度之665/615比值換算成ADP濃度，並且藉由統計軟體(Prizm)使用Morrison方程式求出抑制活性Ki值。同時，Ki值為表示抑制劑與酶之結合親和力之值，並且值越低，抑制活性越好。
在表1中，A≥1 μM，B=1至0.1 μM，C=0.1至0.01 μM，以及D≤0.01 μM。通過表1之結果，可證實根據本發明之實施例1至實施例40之化合物對己酮糖激酶具有優異的抑制活性。

Claims (14)

  1. 一種下式1之化合物、其醫藥上可接受之鹽或其異構物， 在式1中， A為 或未經取代或經C 1-C 3烷基或羰基取代之C 3-C 8雜環烷基， X和Y各自獨立地為N或C-R a， R a為氫或鹵素基團， Z為直接鍵聯、C 1-C 3伸烷基、-O-或-C(O)-， R 1和R 2各自獨立地為氫、鹵素基團或未經取代或經1至5個鹵素基團取代之C 1-C 3烷基，或R 1和R 2彼此連接以形成未經取代或經1至3個鹵素基團取代之C 3-C 6脂族環基或未經取代或經1至3個鹵素基團取代之C 3-C 6雜環烷基， R 3為-(CR 4R 5) n-B-R 6， R 4和R 5各自獨立地為氫或C 1-C 3烷基， n為0至3之整數， B為直接鍵聯、-C(O)-或-S(O) 2-，以及 R 6為羥基或未經取代或經C 1-C 3烷基、羰基或C 1-C 3烷基羰基取代之含N的C 3-C 7雜環烷基。
  2. 如請求項1之化合物、其醫藥上可接受之鹽或其異構物，其中在式1中，在A為雜環烷基之情況下，A為下式1a或式1b所示之取代基： 在式1a中， X和Y各自獨立地為CH或N， R a和R b各自獨立地為C 1-C 3伸烷基， R c為C 1-C 3烷基或羰基，以及 m為0或1， 在式1b中， R d為直接鍵聯或CH 2。
  3. 如請求項1之化合物、其醫藥上可接受之鹽或其異構物，其中在式1中，在A為 之情況下， X和Y各自獨立地為N或C-R a， R a為氫或鹵素基團， Z為C 1-C 3伸烷基或-O-， R 1和R 2彼此連接以形成未經取代或經1至3個鹵素基團取代之C 3-C 6脂族環基， R 3為-(CR 4R 5) n-A-R 6， R 4和R 5為氫， n為0至3之整數， A為-C(O)-，以及 R 6為羥基或未經取代或經C 1-C 3烷基取代之含N的C 4-C 6雜環烷基。
  4. 如請求項1之化合物、其醫藥上可接受之鹽或其異構物，其中在式1中，在A為 之情況下， X為N， Y為C-R a，其中R a為氫， Z為C 1-C 3伸烷基或-O-， R 1為經1至3個鹵素基團取代之C 1-C 3烷基， R 2為氫或C 1-C 3烷基， R 3為-(CR 4R 5) n-A-R 6， R 4和R 5為氫， n為0至3之整數， A為-C(O)-，以及 R 6為未經取代或經C 1-C 3烷基取代之含N的C 4-C 6雜環烷基。
  5. 如請求項1之化合物、其醫藥上可接受之鹽或其異構物，其中該鹵素基團為F或Cl。
  6. 如請求項1之化合物、其醫藥上可接受之鹽或其異構物，其中該式1之化合物係選自由以下所組成群組中之一或多者： (S)-2-((1-(2-(2-甲基四氫吖唉-2-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)四氫吖唉-3-基)氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮； (S)-2-((1-(5-氯-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)四氫吖唉-3-基)氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮； (S)-2-((1-(7,7-二氟-2-(2-(甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)四氫吖唉-3-基)氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮； (S)-2-((1-(8,8-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)四氫吖唉-3-基)氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮； 2-(((2S,3R)-1-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-2-甲基四氫吖唉-3-基)氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮； 2-(((S)-1-(2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮； 2-(((S)-1-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮； 2-(((R)-1-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮； 2-((R)-1-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮； (S)-2-((1-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)哌-4-基)氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮； (S)-2-(4-(2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌-1-基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮； (S)-2-(4-(5-氯-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌-1-基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮； (S)-2-(4-(2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(2-側氧基-2-(哌-1-基)乙基)哌-2-酮； (S)-2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)哌-1-基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮； (S)-2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)哌-1-基)-1-N-啉基乙-1-酮； (S)-1-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)哌-1-基)-3-(哌-1-基)丙-1,3-二酮； (S)-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-1-(2-側氧基-2-(哌-1-基)乙基)哌-2-酮； (S)-2(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]-嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮； 2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮； 2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1-(4-甲基哌-1-基)乙-1-酮； 4-(2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)乙醯基)哌-2-酮； 2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮； 1-(4-乙醯基哌-1-基)-2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚-6-基)乙-1-酮； 2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚-6-基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮； 2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-5,8-二氫-6H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚-6-基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮； 7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-4-((1R,5S,6S)-6-((哌-1-基磺醯基)甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶； (S)-2-((1-(5-甲基-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)四氫吖唉-3-基)氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮； (S)-2-((1-(2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮； (S)-2-((1-(5-甲基-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮； (S)-2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]-嘧啶-4-基)苯基)乙酸； (S)-2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]-嘧啶-4-基)苯基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮； (S)-2-(5-(2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮； (S)-2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮； (S)-2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-2-氟苯氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮； (S)-2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-2,6-二氟苯氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮； (S)-2-(2-氯-4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮； (S)-2-(2-氯-4-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯氧基)-1-(1,4-二氮-1-基)乙-1-酮； (S)-2-((5-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮； (S)-2-((3-氯-5-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮； (S)-2-((5-(2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮； (S)-2-((5-(5-甲基-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-1-(哌-1-基)乙-1-酮。
  7. 如請求項1之化合物、其醫藥上可接受之鹽或其異構物，其係己酮糖激酶(KHK)抑制劑。
  8. 如請求項1之化合物、其醫藥上可接受之鹽或其異構物，其係用於預防或治療代謝性疾病。
  9. 一種用於抑制己酮糖激酶(KHK)之醫藥組成物，該組成物包含如請求項1之化合物、其醫藥上可接受之鹽或其異構物作為活性成分。
  10. 一種用於預防或治療代謝性疾病之醫藥組成物，該組成物包含如請求項之1化合物、其醫藥上可接受之鹽或其異構物作為活性成分。
  11. 如請求項10之用於預防或治療代謝性疾病之醫藥組成物，其中該代謝性疾病為糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症、非酒精性脂肪肝炎或脂肪肝炎。
  12. 如請求項10之用於預防或治療代謝性疾病之醫藥組成物，其中該代謝性疾病為非酒精性脂肪肝炎。
  13. 一種用於製備用於預防或治療糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症、非酒精性脂肪肝炎或脂肪肝炎之醫藥組成物的方法，該方法包含混合如請求項1之作為活性成分之化合物、其醫藥上可接受之鹽或其異構物與醫藥上可接受之載劑之步驟。
  14. 一種用於治療哺乳動物之包括非酒精性脂肪肝炎之代謝性疾病之方法，該方法包含投予如請求項1之化合物、其醫藥上可接受之鹽或其異構物。
TW111149702A 2021-12-24 2022-12-23 （ｓ）－２－（２－甲基四氫吖唉－１－基）嘧啶衍生物及包含彼之醫藥組成物 TW202340174A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2021-0187602 2021-12-24
KR10-2021-0187603 2021-12-24
KR20210187603 2021-12-24
KR20210187602 2021-12-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202340174A true TW202340174A (zh) 2023-10-16

Family

ID=86903117

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW111149702A TW202340174A (zh) 2021-12-24 2022-12-23 （ｓ）－２－（２－甲基四氫吖唉－１－基）嘧啶衍生物及包含彼之醫藥組成物

Country Status (3)

Country Link
KR (1) KR20230098069A (zh)
TW (1) TW202340174A (zh)
WO (1) WO2023121378A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024125482A1 (zh) * 2022-12-13 2024-06-20 华领医药技术（上海）有限公司 作为己酮糖激酶抑制剂的化合物、其用途以及包含其的组合物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11201804363UA (en) * 2015-12-29 2018-07-30 Pfizer Substituted 3-azabicyclo[3.1.0]hexanes as ketohexokinase inhibitors
KR102558308B1 (ko) * 2018-09-27 2023-07-24 주식회사 엘지화학 3-아자바이사이클로[3,1,1]헵탄 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
AU2020214064B2 (en) * 2019-01-29 2022-10-20 Shandong Xuanzhu Pharma Co., Ltd. Hexone glucokinase inhibitor and use thereof
TWI750685B (zh) * 2019-06-17 2021-12-21 美商美國禮來大藥廠 二取代吡唑化合物
WO2021129737A1 (zh) * 2019-12-24 2021-07-01 南京明德新药研发有限公司 具有khk抑制作用的化合物

Also Published As

Publication number Publication date
WO2023121378A1 (ko) 2023-06-29
KR20230098069A (ko) 2023-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI794533B (zh) 稠合環化合物
JP6932394B2 (ja) 含窒素複素環化合物、製造方法、中間体、医薬組成物及び応用
JP5654715B1 (ja) テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン誘導体（ＴＥＴＲＡＨＹＤＲＯＩＭＩＤＡＺＯ［１，５−ｄ］［１，４］ＯＸＡＺＥＰＩＮＥＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥ）
ES2860695T3 (es) Composiciones de tetrahidroquinolina como inhibidores de bromodominio BET
KR101697982B1 (ko) 신규 피리미딘 및 피리딘 화합물 및 이들의 용도
EP3967695B1 (en) 1-(7-(quinazolin-4-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)prop-2-en-1-one derivatives as kras inhibitors for the treatment of cancer
JP5917545B2 (ja) Ｊａｋ阻害剤としてのシクロブチル置換ピロロピリジンおよびピロロピリミジン誘導体
CA2915356A1 (en) Piperidinyl substituted pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors
JP5780954B2 (ja) ヒスタミンｈ３受容体アンタゴニストとしてのアゼチジン類及びシクロブタン類
AU2018237123B2 (en) Bruton's tyrosine kinase inhibitors
TW200815417A (en) New compounds II
HUE028723T2 (en) Piperidin-4-yl azetidine derivatives as JAK-1 inhibitors
CN113874381A (zh) Raf激酶的抑制剂
JP2021518340A (ja) Ｏ−糖タンパク質−２−アセトアミド−２−デオキシ−３−ｄ−グリコピラノシダーゼ阻害剤
JP2021515767A (ja) Ｅｒｋ５阻害剤の同定及び使用
EP3805234A1 (en) Aromatic heterocyclic compound, and pharmaceutical composition and use thereof
KR20230047458A (ko) 항종양 활성을 갖는 화합물 및 이의 용도
TW202340174A (zh) （ｓ）－２－（２－甲基四氫吖唉－１－基）嘧啶衍生物及包含彼之醫藥組成物
JP2020525471A (ja) Ｎｉｋ阻害剤としての新規の置換アザインドリン誘導体
WO2022237858A1 (zh) 一种具有抗肿瘤活性的化合物及其用途
CN111655690B (zh) 吡唑并吡啶酮化合物
US20210361669A1 (en) 5-azaindazole derivatives as adenosine receptor antagonists
TW202140499A (zh) 巨環ｒｉｐ２－激酶抑制劑
TW202031651A (zh) O-醣蛋白-2-乙醯胺基-2-去氧-3-d-葡萄哌喃醣苷酶抑制劑
TW202346297A (zh) 具有抗ｋｒａｓ突變腫瘤活性的化合物