TW202031651A - O-醣蛋白-2-乙醯胺基-2-去氧-3-d-葡萄哌喃醣苷酶抑制劑 - Google Patents

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Abstract

本文描述了由式(IA)或式(IB)表示之化合物
Figure 108133538-A0101-11-0001-1
或其醫藥學上可接受之鹽、包含其之醫藥組合物及其製備與使用方法。變數R1 、R3 、R4 、Y1 、Y2 、Ar、Z及n如本文所定義。

Description

O-醣蛋白-2-乙醯胺基-2-去氧-3-D-葡萄哌喃醣苷酶抑制劑
大範圍之細胞蛋白質(細胞核與細胞質)係藉由添加經由O-醣苷鍵連接之單醣2-乙醯胺基-2-去氧-β-D-葡萄哌喃醣苷(β-N-乙醯基葡萄糖胺)進行轉譯後修飾。此單醣一般稱作O-連接之N-乙醯基葡萄糖胺或O-GlcNAc。負責將β-N-乙醯基葡萄糖胺(GlcNAc)轉譯後連接至眾多細胞核細胞質蛋白質之特異性絲胺酸及蘇胺酸殘基的酶為O-GlcNAc轉移酶(OGTase)。第二種酶，稱為O-醣蛋白-2-乙醯胺基-2-去氧-3-D-葡萄哌喃醣苷酶或O-GlcNAcase或OGA，移除此轉譯後修飾以釋放蛋白質，使得O-GlcNAc修飾變成在蛋白質之壽命期間發生若干次之動態循環。
O-GlcNAc修飾之蛋白質調控大範圍的至關重要之細胞功能，包括例如轉錄、蛋白酶體降解及細胞信號傳導。O-GlcNAc亦在許多結構蛋白質上發現，包括細胞骨架蛋白質「tau」，其負責穩定對於將蛋白質及營養素分佈於神經元內所必需之微管的關鍵細胞網路。重要地，tau已明確牽涉於若干疾病之病源學中，該等疾病包括tau蛋白病、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、癡呆及癌症。
充分確立阿茲海默氏病及許多相關tau蛋白病，包括進行性核上麻痹(PSP)及肌萎縮性側索硬化(ALS)，係部分地以神經纖維纏結(NFT)之發展為特徵。此等NFT為成對螺旋細絲(PHF)之聚集體且由異常形式之tau組成。在AD患者中，tau變得超磷酸化，從而破壞其正常功能，形成PHF且最終聚集形成NFT。
tau之六種同功型在人腦中發現。在AD患者中，tau之所有六種同功型在NFT中發現，且全部明顯地超磷酸化。健康腦組織中之tau僅帶有2個或3個磷酸酯基團，而在AD患者中腦中發現之彼等平均帶有8個磷酸酯基團。
最近已發現磷酸化水準之增加使得O-GlcNAc水準降低，且相反地，增加之O-GlcNAc水準與降低之磷酸化水準相關聯。已顯示腦中降低之葡萄糖可用性導致tau超磷酸化。葡萄糖轉運及代謝之逐漸削弱導致O-GlcNAc減少及tau (及其他蛋白質)超磷酸化。因此，藉由防止自tau移除O-GlcNac而防止tau超磷酸化之O-GlcNAcase抑制應補償健康個體以及罹患阿茲海默氏病或相關神經退化疾病之患者之腦內的葡萄糖代謝之年齡相關削弱。
然而，開發用於阻斷包括O-GlcNAcase之哺乳動物醣苷酶之功能的抑制劑中之主要挑戰為存在於高等真核生物之組織中之大量功能相關酶。因此，在研究一種特定酶之細胞及有機體生理作用中非選擇性抑制劑之使用為複雜的，此係因為複雜表型由此類功能相關酶之伴隨抑制而產生。在β-N-乙醯基葡萄胺基醣苷酶之情況下，作用於阻斷O-GlcNAcase功能之現有化合物為非特異性的且強效地作用於抑制溶酶體β-己醣胺酶。
鑒於前述技術挑戰且考慮到O-GlcNAcase之調控用於治療AD、tau蛋白病及其他神經疾病之潛力，需要開發強效及選擇性O-GlcNAcase抑制劑。
本文描述了適用於治療各種疾病、病症及醫學病狀，包括但不限於與由O-GlcNAcase修飾之蛋白質相關之彼等的化合物。
本發明之化合物之第一個實施方案由以下結構式表示：
Figure 02_image001
(IA) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Ar為視情況經取代之單環芳基或視情況經取代之單環雜芳基； Y1 及Y2 各自為CRc 或N，其中Y1 或Y2 中之至少一者為N； Z為CR2 R2 、C(=O)、(CR2 R2 )2 或CH2 C(=O)； Rc 為-H、鹵基、C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基； n為0或1至8之整數； 當n不為0時，R1 在每次出現時獨立地為鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基或C1 -C4 烷氧基； R2 在每次出現時獨立地為-H、鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C3 -C10 環烷基或C3 -C10 鹵環烷基； 或替代地，兩個R2 與其所連接之碳原子一起形成C3 -C10 環烷基； R3 為-H或C1 -C4 烷基；且 R4 為-H、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基或C3 -C6 環烷基； 或替代地，R3 及R4 與其間插原子一起形成視情況經取代之5員至7員雜環基。
本發明之化合物之另一個實施方案由以下結構式表示：
Figure 02_image003
(IB) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Ar為視情況經取代之單環芳基或視情況經取代之單環雜芳基； Y1 及Y2 各自為CRc 或N，其中Y1 或Y2 中之至少一者為N； Z為CR2 R2 、C(=O)、(CR2 R2 )2 或CH2 C(=O)； Rc 為-H、鹵基、C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基； n為0或1至7之整數； 當n不為0時，R1 在每次出現時獨立地為鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基或C1 -C4 烷氧基； R2 在每次出現時獨立地為-H、鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C3 -C10 環烷基或C3 -C10 鹵環烷基； 或替代地，兩個R2 與其所連接之碳原子一起形成C3 -C10 環烷基； R3 為-H或C1 -C4 烷基；且 R4 為-H、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基或C3 -C6 環烷基； 或替代地，R3 及R4 與其間插原子一起形成視情況經取代之5員至7員雜環基。
提供一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含至少一種本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
亦提供一種治療患有選自神經退化疾病、tau蛋白病、糖尿病、癌症及壓力症之疾病或病狀之個體的方法，該方法包括向該個體投與有效量之本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或有效量之包含至少一種本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
亦提供一種抑制有需要之個體中之O-GlcNAcase的方法，該方法包括向該個體投與有效量之本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或有效量之包含至少一種本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
亦提供一種治療以腦中tau之超磷酸化為特徵之疾病或病狀的方法，該方法包括向個體投與有效量之本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或有效量之包含至少一種本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。在一個實施方案中，以腦中tau之超磷酸化為特徵之疾病或病狀為阿茲海默氏病。
相關申請案
本申請案主張2018年9月19日申請之美國臨時專利申請案第62/733,484號及2018年10月24日申請之美國臨時專利申請案第62/750,000號之優先權。前述兩個申請案之揭示或內容各自以全文引用之方式併入本文中。
本文描述了適用於治療各種疾病、病症及醫學病狀，包括但不限於與由O-GlcNAcase修飾之蛋白質相關之彼等的化合物。
在第一個實施方案中，本發明之化合物由以下結構式表示：
Figure 02_image001
(IA) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如上文[發明內容]中對於由式(IA)表示之化合物所定義。
在第二個實施方案中，本發明之化合物由以下結構式表示：
Figure 02_image005
(IIA) 或其醫藥學上可接受之鹽；其中R1 為鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基或C1 -C4 烷氧基；Rc 為鹵基、C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基；且n為1至7之整數；其中其餘變數如第一個實施方案中所定義。
在第三個實施方案中，本發明之化合物由以下結構式表示：
Figure 02_image005
(IIA) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為鹵基或C1 -C4 烷基；其中其餘變數如第一個實施方案中所定義。
在第四個實施方案中，本發明之化合物由以下結構式表示：
Figure 02_image007
(IIIA) 或其醫藥學上可接受之鹽；其中R2 在每次出現時獨立地為-H或C1 -C4 烷基；且其中其餘變數如第一個、第二個或第三個實施方案中之變數所定義。
在第五個實施方案中，本發明之化合物由以下結構式表示：
Figure 02_image007
(IIIA) 或其醫藥學上可接受之鹽；其中R2 在每次出現時獨立地為-H或C1 -C4 烷基，Rc 為鹵基或C1 -C4 烷基；且n為1至7之整數；其中其餘變數如第一個、第二個、第三個或第四個實施方案中所定義。
在第六個實施方案中，本發明之化合物由以下結構式之一表示：
Figure 02_image009
(IVA-1)
Figure 02_image011
(IVA-2)； 其中其餘變數如第一個、第二個、第三個、第四個或第五個實施方案中所定義。
在第七個實施方案中，本發明之化合物由以下結構式之一表示：
Figure 02_image011
(IVA-2) 或其醫藥學上可接受之鹽；其中n為1至7之整數；其中其餘變數如第一個、第二個、第三個、第四個、第五個或第六個實施方案中所定義。
在第八個實施方案中，本發明之化合物由以下結構式之一表示：
Figure 02_image013
(VA-1)
Figure 02_image015
(VA-2) 或其醫藥學上可接受之鹽；其中n為0或1至7之整數；且其中其餘變數如第一個、第二個、第三個、第四個、第五個、第六個或第七個實施方案中所定義。
在第九個實施方案中，本發明之化合物由以下結構式之一表示：
Figure 02_image015
(VA-2) 或其醫藥學上可接受之鹽；其中n為0或1至6之整數；且其中其餘變數如第一個、第二個、第三個、第四個、第五個、第六個、第七個或第八個實施方案中所定義。
在第十個實施方案中，本發明之化合物由以下結構式之一表示：
Figure 02_image017
(VIA-1)
Figure 02_image019
(VIA-2) 或其醫藥學上可接受之鹽；其中n為0或1至3之整數；且其中其餘變數如第一個、第二個、第三個、第四個、第五個、第六個、第七個、第八個或第九個實施方案中所定義。
在第十一個實施方案中，本發明之化合物由以下結構式表示：
Figure 02_image019
(VIA-2) 或其醫藥學上可接受之鹽；其中n為0或1至3之整數；且其中其餘變數如第一個、第二個、第三個、第四個、第五個、第六個、第七個、第八個、第九個或第十個實施方案中所定義。
在第十二個實施方案中，本發明之化合物由以下結構式表示：
Figure 02_image021
(VIIA-1)
Figure 02_image023
(VIIA-2) 或其醫藥學上可接受之鹽；其中n為0、1或2；且其中其餘變數如第一個、第二個、第三個、第四個、第五個、第六個、第七個、第八個、第九個、第十個或第十一個實施方案中所定義。
在第十三個實施方案中，本發明之化合物由以下結構式表示：
Figure 02_image023
(VIIA-2) 或其醫藥學上可接受之鹽；其中n為0、1或2；且其中其餘變數如第一個、第二個、第三個、第四個、第五個、第六個、第七個、第八個、第九個、第十個、第十一個或第十二個實施方案中所定義。
在第十四個實施方案中，本發明之化合物由以下結構式表示：
Figure 02_image003
(IB) 或其醫藥學上可接受之鹽；其中變數如上文[發明內容]中對於由式(IB)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽所定義。
在第十五個實施方案中，本發明之化合物由以下結構式之一表示：
Figure 02_image025
(IIB-1)
Figure 02_image027
(IIB-2) 或其醫藥學上可接受之鹽；其中R1 為鹵基或C1 -C4 烷基；且其中其餘變數如第十四個實施方案中所定義。
在第十六個實施方案中，本發明之化合物由以下結構式之一表示：
Figure 02_image027
(IIB-2) 或其醫藥學上可接受之鹽；其中R1 為鹵基或C1 -C4 烷基；且其中其餘變數如第十四個或第十五個實施方案中所定義。
在第十七個實施方案中，本發明之化合物由以下結構式之一表示：
Figure 02_image029
(IIIB-1)
Figure 02_image031
(IIIB-2) 或其醫藥學上可接受之鹽；其中R2 在每次出現時獨立地為-H或C1 -C4 烷基；其中n為0或1至3之整數；且其中其餘變數如第十四個、第十五個或第十六個實施方案中所定義。
在第十八個實施方案中，本發明之化合物由以下結構式之一表示：
Figure 02_image031
(IIIB-2) 或其醫藥學上可接受之鹽；其中R2 在每次出現時獨立地為-H或C1 -C4 烷基；其中n為0或1至3之整數；且其中其餘變數如第十四個、第十五個、第十六個或第十七個實施方案中所定義。
在第十九個實施方案中，本發明之化合物由以下結構式之一表示：
Figure 02_image033
(IVB-1)
Figure 02_image035
(IVB-2) 或其醫藥學上可接受之鹽；其中n為0、1或2；且其中其餘變數如第十四個、第十五個、第十六個、第十七個或第十八個實施方案中所定義。
在第二十個實施方案中，本發明之化合物由以下結構式之一表示：
Figure 02_image035
(IVB-2) 或其醫藥學上可接受之鹽；其中n為0、1或2；且其中其餘變數如第十四個、第十五個、第十六個、第十七個、第十八個或第十九個實施方案中所定義。
在第二十一個實施方案中，在根據第一個、第二個、第三個、第四個、第五個、第六個、第七個、第八個、第九個、第十個、第十一個、第十二個、第十三個、第十四個、第十五個、第十六個、第十七個、第十八個、第十九個或第二十個實施方案之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，Ar為視情況經取代之5員或6員單環雜芳基。
在第二十二個實施方案中，在根據第一個、第二個、第三個、第四個、第五個、第六個、第七個、第八個、第九個、第十個、第十一個、第十二個、第十三個、第十四個、第十五個、第十六個、第十七個、第十八個、第十九個或第二十個實施方案之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，Ar為視情況經取代之包含一或多個氮原子之單環雜芳基。
在第二十三個實施方案中，在根據第一個、第二個、第三個、第四個、第五個、第六個、第七個、第八個、第九個、第十個、第十一個、第十二個、第十三個、第十四個、第十五個、第十六個、第十七個、第十八個、第十九個、第二十個、第二十一個或第二十二個實施方案之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，Ar為視情況經取代之吡啶基、視情況經取代之嘧啶基、視情況經取代之吡嗪基或視情況經取代之噠嗪基。
在第二十四個實施方案中，在根據第一個、第二個、第三個、第四個、第五個、第六個、第七個、第八個、第九個、第十個、第十一個、第十二個、第十三個、第十四個、第十五個、第十七個、第十八個、第十九個、第二十個、第二十一個、第二十二個或第二十三個實施方案之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，Ar為視情況經取代之吡啶基、視情況經取代之嘧啶基或視情況經取代之吡嗪基。
在第二十五個實施方案中，在根據第一個、第二個、第三個、第四個、第五個、第六個、第七個、第八個、第九個、第十個、第十一個、第十二個、第十三個、第十四個、第十五個、第十六個、第十七個、第十八個、第十九個、第二十個、第二十一個、第二十二個、第二十三個或第二十四個實施方案之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，Ar為視情況經取代之
Figure 02_image037
、視情況經取代之
Figure 02_image039
、視情況經取代之
Figure 02_image041
、視情況經取代之
Figure 02_image043
、視情況經取代之
Figure 02_image045
或視情況經取代之
Figure 02_image047
。
在第二十六個實施方案中，在根據第一個、第二個、第三個、第四個、第五個、第六個、第七個、第八個、第九個、第十個、第十一個、第十二個、第十三個、第十四個、第十五個、第十六個、第十七個、第十八個、第十九個、第二十個、第二十一個、第二十二個、第二十三個、第二十四個或第二十五個實施方案之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，Ar為視情況經取代之
Figure 02_image037
、視情況經取代之
Figure 02_image039
、視情況經取代之
Figure 02_image041
、視情況經取代之
Figure 02_image043
或視情況經取代之
Figure 02_image049
。
在第二十七個實施方案中，在根據第一個、第二個、第三個、第四個、第五個、第六個、第七個、第八個、第九個、第十個、第十一個、第十二個、第十三個、第十四個、第十五個、第十六個、第十七個、第十八個、第十九個、第二十個、第二十一個、第二十二個、第二十三個、第二十四個、第二十五個或第二十六個實施方案之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，Ar為視情況經取代之
Figure 02_image049
、視情況經取代之
Figure 02_image037
或視情況經取代之
Figure 02_image043
。
在第二十八個實施方案中，在根據第一個、第二個、第三個、第四個、第五個、第六個、第七個、第八個、第九個、第十個、第十一個、第十二個、第十三個、第十四個、第十五個、第十六個、第十七個、第十八個、第十九個、第二十個、第二十一個、第二十二個、第二十三個、第二十四個、第二十五個、第二十六個或第二十七個實施方案之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，Ar為視情況經取代之
Figure 02_image037
或視情況經取代之
Figure 02_image043
。
在第二十九個實施方案中，在根據第一個、第二個、第三個、第四個、第五個、第六個、第七個、第八個、第九個、第十個、第十一個、第十二個、第十三個、第十四個、第十五個、第十六個、第十七個、第十八個、第十九個、第二十個、第二十一個、第二十二個、第二十三個、第二十四個、第二十五個、第二十六個、第二十七個、第二十八個實施方案之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，Ar視情況經一或多個選自以下之基團取代：C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C3 -C6 環烷基、C3 -C6 雜環基、鹵基、-CN、-NO2 、-ORz 、-NRx Ry 、-S(O)i Rx 、-NRx S(O)i Ry 、-S(O)i NRx Ry 、-C(=O)ORx 、-OC(=O)ORx 、-C(=S)ORy 、-O(C=S)Rx 、-C(=O)NRx Ry 、-NRx C(=O)Ry 、-C(=S)NRx Ry 、-NRx C(=S)Ry 、-NRx (C=O)ORy 、-O(C=O)NRx Ry 、-NRx (C=S)ORy 、-O(C=S)NRx Ry 、-NRx (C=O)NRx Ry 、-NRx (C=S)NRx Ry 、-C(=S)Rx 、-C(=O)Rx 、苯基及單環雜芳基； 其中 Ar上之C1 -C4 烷基取代基視情況經以下取代：-CN、-NO2 、-ORz 、-NRx Ry 、-S(O)i Rx 、-NRx S(O)i Ry 、-S(O)i NRx Ry 、-C(=O)ORx 、-OC(=O)ORx 、-C(=S)ORx 、-O(C=S)Rx 、-C(=O)NRx Ry 、-NRx C(=O)Ry 、-C(=S)NRx Ry 、-NRx C(=S)Ry 、-NRx (C=O)ORy 、-O(C=O)NRx Ry 、-NRx (C=S)ORy 、-O(C=S)NRx Ry 、-NRx (C=O)NRx Ry 、-NRx (C=S)NRx Ry 、-C(=S)Rx 、-C(=O)Ry 、C3 -C6 環烷基(視情況經一或多個選自-CH3 、鹵甲基、鹵基、甲氧基及鹵甲氧基之基團取代)、單環雜芳基(視情況經一或多個選自-CH3 、鹵甲基、鹵基、甲氧基及鹵甲氧基之基團取代)或苯基(視情況經一或多個選自-CH3 、鹵甲基、鹵基、甲氧基及鹵甲氧基之基團取代)； Ar上之C3 -C6 環烷基、C3 -C6 雜環基、苯基及單環雜芳基取代基視情況且獨立地經以下取代：C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、鹵基、-CN、-NO2 、-ORz 、-NRx Ry 、-S(O)i Rx 、-NRx S(O)i Ry 、-S(O)i NRx Ry 、-C(=O)ORx 、-OC(=O)ORx 、-C(=S)ORx 、-O(C=S)Ry 、-C(=O)NRx Ry 、-NRx C(=O)Ry 、-C(=S)NRx Ry 、-NRx C(=S)Ry 、-NRx (C=O)ORy 、-O(C=O)NRx Ry 、-NRx (C=S)ORy 、-O(C=S)NRx Ry 、-NRx (C=O)NRx Ry 、-NRx (C=S)NRx Ry 、-C(=S)Rx 或-C(=O)Rx ； 各Rx 及各Ry 獨立地為-H、C1 -C4 烷基或C3 -C8 環烷基；其中由Rx 或Ry 表示之C1 -C4 烷基或C3 -C8 環烷基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、羥基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、C3 -C6 環烷基及苯基(視情況經一或多個選自-CH3 、鹵甲基、鹵基、甲氧基及鹵甲氧基之基團取代)； Rz 為-H、C1 -C4 烷基、C3 -C8 環烷基或C3 -C8 雜環基；其中由Rz 表示之C1 -C4 烷基、C3 -C8 環烷基或C3 -C8 雜環基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：-CN、鹵基、羥基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、C3 -C6 環烷基及苯基(視情況經一或多個選自-CH3 、鹵甲基、鹵基、甲氧基及鹵甲氧基之基團取代)；且 i為0、1或2。
在第三十個實施方案中，在根據第一個、第二個、第三個、第四個、第五個、第六個、第七個、第八個、第九個、第十個、第十一個、第十二個、第十三個、第十四個、第十五個、第十六個、第十七個、第十八個、第十九個、第二十個、第二十一個、第二十二個、第二十三個、第二十四個、第二十五個、第二十六個、第二十七個、第二十八個實施方案之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，Ar視情況經一或多個選自以下之基團取代：C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C3 -C6 環烷基、C3 -C6 雜環基、鹵基、-CN、-NO2 、-ORz 、-NRx Ry 、-S(O)i Rx 、-NRx S(O)i Ry 、-S(O)i NRx Ry 、-C(=O)ORx 、-OC(=O)ORx 、-C(=S)ORy 、-O(C=S)Rx 、-C(=O)NRx Ry 、-NRx C(=O)Ry 、-C(=S)NRx Ry 、-NRx C(=S)Ry 、-NRx (C=O)ORy 、-O(C=O)NRx Ry 、-NRx (C=S)ORy 、-O(C=S)NRx Ry 、-NRx (C=O)NRx Ry 、-NRx (C=S)NRx Ry 、-C(=S)Rx 、-C(=O)Rx 、苯基及單環雜芳基； 其中 Ar上之C1 -C4 烷基取代基視情況經以下取代：-CN、-NO2 、-ORz 、-NRx Ry 、-S(O)i Rx 、-NRx S(O)i Ry 、-S(O)i NRx Ry 、-C(=O)ORx 、-OC(=O)ORx 、-C(=S)ORx 、-O(C=S)Rx 、-C(=O)NRx Ry 、-NRx C(=O)Ry 、-C(=S)NRx Ry 、-NRx C(=S)Ry 、-NRx (C=O)ORy 、-O(C=O)NRx Ry 、-NRx (C=S)ORy 、-O(C=S)NRx Ry 、-NRx (C=O)NRx Ry 、-NRx (C=S)NRx Ry 、-C(=S)Rx 、-C(=O)Ry 、C3 -C6 環烷基(視情況經一或多個選自-CH3 、鹵甲基、鹵基、甲氧基及鹵甲氧基之基團取代)、單環雜芳基(視情況經一或多個選自-CH3 、鹵甲基、鹵基、甲氧基及鹵甲氧基之基團取代)或苯基(視情況經一或多個選自-CH3 、鹵甲基、鹵基、甲氧基及鹵甲氧基之基團取代)； Ar上之C3 -C6 環烷基、C3 -C6 雜環基、苯基及單環雜芳基取代基視情況且獨立地經以下取代：C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、鹵基、-CN、-NO2 、-ORz 、-NRx Ry 、-S(O)i Rx 、-NRx S(O)i Ry 、-S(O)i NRx Ry 、-C(=O)ORx 、-OC(=O)ORx 、-C(=S)ORx 、-O(C=S)Ry 、-C(=O)NRx Ry 、-NRx C(=O)Ry 、-C(=S)NRx Ry 、-NRx C(=S)Ry 、-NRx (C=O)ORy 、-O(C=O)NRx Ry 、-NRx (C=S)ORy 、-O(C=S)NRx Ry 、-NRx (C=O)NRx Ry 、-NRx (C=S)NRx Ry 、-C(=S)Rx 及-C(=O)Rx ； 各Rx 及各Ry 獨立地為-H、C1 -C4 烷基或C3 -C8 環烷基；其中由Rx 或Ry 表示之C1 -C4 烷基或C3 -C8 環烷基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、羥基、C3 -C6 環烷基及苯基(視情況經一或多個選自-CH3 、鹵甲基、鹵基、甲氧基及鹵甲氧基之基團取代)； Rz 為-H、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、C3 -C8 環烷基或C3 -C8 雜環基；其中由Rz 表示之C1 -C4 烷基或C3 -C8 環烷基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：-CN、鹵基、羥基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、C3 -C6 環烷基及苯基(視情況經一或多個選自-CH3 、鹵甲基、鹵基、甲氧基及鹵甲氧基之基團取代)；且 i為0、1或2。
在第三十一個實施方案中，在根據第一個、第二個、第三個、第四個、第五個、第六個、第七個、第八個、第九個、第十個、第十一個、第十二個、第十三個、第十四個、第十五個、第十六個、第十七個、第十八個、第十九個、第二十個、第二十一個、第二十二個、第二十三個、第二十四個、第二十五個、第二十六個、第二十七個、第二十八個、第二十九個或第三十個實施方案之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，Ar視情況經一或多個選自以下之基團取代：視情況經取代之C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、視情況經取代之C3 -C6 環烷基、視情況經取代之C3 -C6 雜環基、鹵基、-CN、-ORz 、-NRx Ry 、-C(=O)NRx Ry 、-C(=S)NRx Ry 、-O(C=O)NRx Ry 、-O(C=S)NRx Ry 、-C(=O)Rx 、-C(=O)ORx 、-NRx C(=O)Ry 、苯基及視情況經取代之單環雜芳基。
在第三十二個實施方案中，在根據第一個、第二個、第三個、第四個、第五個、第六個、第七個、第八個、第九個、第十個、第十一個、第十二個、第十三個、第十四個、第十五個、第十六個、第十七個、第十八個、第十九個、第二十個、第二十一個、第二十二個、第二十三個、第二十四個、第二十五個、第二十六個、第二十七個、第二十八個、第二十九個、第三十個或第三十一個實施方案之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，Ar視情況經一或多個選自以下之基團取代：C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C3 -C6 環烷基、鹵基、-CN、-ORz 、-NRx Ry 、-C(=O)NRx Ry 、-C(=S)NRx Ry 、-O(C=O)NRx Ry 、-O(C=S)NRx Ry 、-C(=O)ORx 、-NRx C(=O)Ry 、苯基及視情況經取代之單環雜芳基。
在第三十三個實施方案中，在根據第一個、第二個、第三個、第四個、第五個、第六個、第七個、第八個、第九個、第十個、第十一個、第十二個、第十三個、第十四個、第十五個、第十六個、第十七個、第十八個、第十九個、第二十個、第二十一個、第二十二個、第二十三個、第二十四個、第二十五個、第二十六個、第二十七個、第二十八個、第二十九個、第三十個或第三十一個實施方案之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，Ar視情況經一或多個選自以下之基團取代：C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C3 -C6 環烷基、C3 -C6 雜環基、鹵基、-CN、-ORz 、-NRx Ry 及-C(=O)Rx ；其中Ar上之C3 -C6 環烷基及C3 -C6 雜環基取代基各自視情況經一或多個獨立地選自鹵基、C1-4 烷基及C1-4 烷氧基之基團取代；Rx 及Ry 各自獨立地為-H、C1 -C4 烷基或C3 -C6 環烷基，其中由Rx 及Ry 表示之C1 -C4 烷基視情況經一或多個獨立地選自鹵基及C1-4 烷氧基之取代基取代；且Rz 為H、C1 -C4 烷基、C3 -C8 環烷基或C3 -C6 雜環基，其中由Rz 表示之C1 -C4 烷基、C3 -C8 環烷基及C3 -C6 雜環基各自視情況且獨立地經一或多個獨立地選自鹵基、-CN、C1 -C4 烷基及C1 -C4 烷氧基之取代基取代。
在第三十四個實施方案中，在根據第一個、第二個、第三個、第四個、第五個、第六個、第七個、第八個、第九個、第十個、第十一個、第十二個、第十三個、第十四個、第十五個、第十六個、第十七個、第十八個、第十九個、第二十個、第二十一個、第二十二個、第二十三個、第二十四個、第二十五個、第二十六個、第二十七個、第二十八個、第二十九個、第三十個、第三十一個、第三十二個或第三十三個實施方案之本發明之化合物中，Ar視情況經一或多個選自C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、鹵基、-CN及-ORz 之基團取代；其中Rz 為視情況經一或多個鹵基取代之C1 -C4 烷基。
在第三十五個實施方案中，在根據第一個、第二個、第三個、第四個、第五個、第六個、第七個、第八個、第九個、第十個、第十一個、第十二個、第十三個、第十四個、第十五個、第十六個、第十七個、第十八個、第十九個、第二十個、第二十一個、第二十二個、第二十三個、第二十四個、第二十五個、第二十六個、第二十七個、第二十八個、第二十九個、第三十個、第三十一個、第三十二個或第三十三個實施方案之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，Ar視情況經一或多個選自以下之基團取代：-CH3 、-CF3 、-CHF2 、-F、-Cl、-CN、-OCH3 、-OCHF2 、-OC2 H5 、-OCH2 CF3 、-O(CH2 )2 (O)CH3 、-OCH(CH3 )2 、-O-(3-甲氧基環丁基)、-O-環丁基、-O-環戊基、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、-COCH3 、-N(H)CH3 、-N(CH3 )C2 H5 、-N(H)環丁基、-NHCH2 CH3 、-NHCH(CH3 )2 、-N(CH3 )2 、-N(CH3 )(CH2 CH2 (O)CH3 )、-OH、氮雜環丁烷基、
Figure 02_image057
、
Figure 02_image059
、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、嗎啉基、4-甲基哌嗪基及哌嗪基。
在第三十六個實施方案中，在根據第一個、第二個、第三個、第四個、第五個、第六個、第七個、第八個、第九個、第十個、第十一個、第十二個、第十三個、第十四個、第十五個、第十六個、第十七個、第十八個、第十九個、第二十個、第二十一個、第二十二個、第二十三個、第二十四個、第二十五個、第二十六個、第二十七個、第二十八個、第二十九個、第三十個、第三十一個、第三十二個、第三十三個、第三十四個或第三十五個實施方案之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，Ar視情況經一或多個選自-CH3 、-CF3 、-CHF2 、-F、-Cl、-CN、-OCH3 、-O(CH2 )2 (O)CH3 及-OCHF2 之基團取代。
在第三十七個實施方案中，在根據第一個、第二個、第三個、第四個、第五個、第六個、第七個、第八個、第九個、第十個、第十一個、第十二個、第十三個、第十四個、第十五個、第十六個、第十七個、第十八個、第十九個、第二十個、第二十一個、第二十二個、第二十三個、第二十四個、第二十五個、第二十六個、第二十七個、第二十八個、第二十九個、第三十個、第三十一個、第三十二個、第三十三個、第三十四個或第三十五個實施方案之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，Ar視情況經一或多個選自-CH3 、-CF3 、-CHF2 、-F、-Cl、-CN、-OCH3 及-OCHF2 之基團取代。
在第三十八個實施方案中，在根據第八個、第九個、第十個、第十一個、第十二個、第十三個、第十四個、第十五個、第十六個、第十七個、第十八個、第十九個、第二十個、第二十一個、第二十二個、第二十三個、第二十四個、第二十五個、第二十六個、第二十七個、第二十八個、第二十九個、第三十個、第三十一個、第三十二個、第三十三個、第三十四個、第三十五個、第三十六個或第三十七個實施方案之本發明之化合物中，n為0。
在第三十九個實施方案中，本發明之化合物由以下結構式之一表示：
Figure 02_image061
；及 (VIIIA-1)
Figure 02_image063
(VIIIA-2) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ar為
Figure 02_image049
或
Figure 02_image043
，其各自視情況經一個選自C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、鹵基、-CN及-ORz 之取代基RAr 取代；Rz 為H、C1 -C4 烷基、C3 -C8 環烷基或C3 -C6 雜環基，其中由Rz 表示之C1 -C4 烷基、C3 -C8 環烷基及C3 -C6 雜環基各自視情況且獨立地經一或多個獨立地選自鹵基、-CN、C1 -C4 烷基及C1 -C4 烷氧基之取代基取代。
在第四十個實施方案中，在根據第三十九個實施方案之本發明之化合物中，Ar由下式表示：
Figure 02_image065
或
Figure 02_image067
； 且其餘變數如第三十九個實施方案中所定義。
在第四十一個實施方案中，在根據第三十九個或第四十個實施方案之本發明之化合物中，RAr 為C1 -C4 烷基或-ORz ；Rz 為H或視情況經一至三個獨立地選自鹵基、-CN、C1 -C4 烷基及C1 -C4 烷氧基之取代基取代的C1 -C4 烷基；且其餘變數如第三十九個或第四十個實施方案中所定義。
在一個實施方案中，本發明之化合物係選自：
Figure 02_image069
或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一個實施方案中，本發明之化合物係選自：
Figure 02_image071
或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一個實施方案中，本發明之化合物係選自：
Figure 02_image073
Figure 02_image075
Figure 02_image077
在另一個實施方案中，本發明之化合物係選自本文之範例中所述之化合物。
在又一個實施方案中，本發明之化合物係選自以下：
Figure 02_image079
在一個實施方案中，本發明之化合物，諸如根據第一個或第十四個實施方案之化合物，係選自以下：N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,5R )-5-((5-氟吡啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,5S )-5-((5-氟吡啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺； (R )-N -(5-((3-((5-氟吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺； (S )-N -(5-((3-((5-氟吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2R ,4S )-4-((5-氟吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4S )-4-((5-氟吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2R ,4R )-4-((5-氟吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((5-氟吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-甲氧基吡嗪-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((5-(二氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((5-氰基吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-氯-4-甲基吡啶-3-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-(二氟甲基)嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((5-氟-6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-(氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((6-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺； (S )-N -(4-氟-5-((3-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺； (R )-N -(4-氟-5-((3-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2R ,4R )-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4S )-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2R ,4S )-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,5S )-5-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,5R )-5-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺； (S )-N -(5-((3-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺； (R )-N -(5-((3-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2R ,4R )-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4S )-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2R ,4S )-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,5S )-5-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,5R )-5-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺； (R )-N -(4-氟-5-((3-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)丙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((5-氟吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺； (S )-N -(5-((3-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺； (R )-N -(5-((3-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2R ,4R )-4-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4S )-4-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2R ,4S )-4-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,5S )-5-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,5R )-5-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺； (S )-N -(5-((3-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺； (R )-N -(5-((3-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2R ,4R )-4-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4S )-4-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2R ,4S )-4-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,5S )-5-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,5R )-5-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-甲氧基噠嗪-3-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-((5-甲基吡嗪-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-((1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((2,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((5-甲氧基吡嗪-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((5-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((2-甲氧基-6-甲基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-乙醯基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-((6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((3,5-二甲基吡嗪-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-((2-甲基吡啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-氟噠嗪-3-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((6-甲氧基噠嗪-3-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((6-氟吡啶-3-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((5-氟嘧啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((5-氟-4-甲基吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((6-甲氧基吡嗪-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((5-甲氧基嘧啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((4-甲氧基嘧啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-(嘧啶-2-基氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((3-氟吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((5-氯嘧啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺；N- (4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((4-氟吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((2-氟吡啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((5-甲氧基吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((2-甲氧基吡啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((4-氯吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((4,5-二氟吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-((6-(N-嗎啉基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-((2-甲基嘧啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((5-甲氧基吡嗪-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((3,5-二甲基吡嗪-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((2,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-((5-甲基吡嗪-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((6-羥基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-((2-甲基吡啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((6-氟噠嗪-3-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((5-氟嘧啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((5-(二氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-氟吡啶-3-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2R ,4S )-2-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((5-氟-4-甲基吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-(嘧啶-5-基氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-((1r ,3R )-3-甲氧基環丁氧基)嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-環丁氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-((6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-((6-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)氧基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-乙氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-異丙氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-((6-(吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-((6-(N-嗎啉基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-(二甲基胺基)嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-(乙基(甲基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-(氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-(環丁基胺基)嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-(乙基胺基)嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-(異丙基胺基)嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-((6-(甲基胺基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-(環戊基氧基)嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-((6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-((6-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)氧基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-((5-(N-嗎啉基)吡嗪-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-((4-(N-嗎啉基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)吡嗪-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((4-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-((5-(N-嗎啉基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-(4-氟苯氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((5-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基-4,5,6-13 C 3 )氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-(甲氧基-d 3 )嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((6-(甲氧基-d 3 )嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺-2,2,2-d 3 ；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺-2,2,2-d 3 ；N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基-d )噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基-d)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基-d 2 )噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基-d 2 )噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基-4-d )乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基-4-d )甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4S )-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基-4-d )甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基-4-d )甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；及N -(4-氟-5-(((2S ,4S )-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基-4-d )甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一個實施方案中，本發明之化合物，諸如根據第一個或第十四個實施方案之化合物，係選自以下：N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-(氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((6-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,5S )-5-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((5-氟吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((5-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-乙醯基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((6-甲氧基噠嗪-3-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((6-氟吡啶-3-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((6-甲氧基吡嗪-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((5-甲氧基嘧啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((4-甲氧基嘧啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-(嘧啶-2-基氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((3-氟吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((5-氯嘧啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺；N- (4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((4-氟吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((2-氟吡啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((5-甲氧基吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((2-甲氧基吡啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((4-氯吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((4,5-二氟吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-((6-(N-嗎啉基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((5-甲氧基吡嗪-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((3,5-二甲基吡嗪-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((2,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-((5-甲基吡嗪-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((6-羥基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-((2-甲基吡啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((6-氟噠嗪-3-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((5-氟嘧啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((5-(二氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((5-氟-4-甲基吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-(嘧啶-5-基氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-((6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-((6-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)氧基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-((5-(N-嗎啉基)吡嗪-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-((4-(N-嗎啉基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)吡嗪-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((4-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-((5-(N-嗎啉基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-(4-氟苯氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((5-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基-4-d )甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；及N -(4-氟-5-(((2S ,4S )-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基-4-d )甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， 或其醫藥學上可接受之鹽。
如本文所用之術語「烷基」係指完全飽和支鏈或直鏈烴部分。除非另有規定，否則烷基包含1至12個碳原子，較佳1至8個碳原子，更佳1至6個碳原子或最佳1至4個碳原子。烷基之代表性實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基及正己基。
如本文所用之術語「烷氧基」係指基團-OR，其中R為如上文所定義之烷基或環烷基。烷氧基之非限制性實例包括：-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH2 CH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 、-OCH(CH2 )2 、-O-環丙基、-O-環丁基、-O-環戊基及-O-環己基。
如本文所用之術語「芳基」、「芳基基團」、「芳基環」、「芳族基團」及「芳族環」可互換使用以指代芳族5員至12員單環或雙環碳環系統。單環芳基系統之實例包括但不限於環戊-1,3-二烯-1-基、苯基及其類似基團。
基團中碳原子之數目在本文中由字首「Cx-xx 」指定，其中x及xx為整數。舉例而言，「C1-4 烷基」為具有1至4個碳原子之烷基。
如本文所用之術語「鹵素」或「鹵基」可為氟、氯、溴或碘。
如本文所用之術語「鹵烷基」係指經一或多個如本文所定義之鹵基取代的如本文所定義之烷基。
如本文所用之術語「雜環基」、「雜環基基團」、「雜環」及「雜環狀環」可互換使用以指代飽和、不飽和、非芳族、單環或雙環(例如稠合)環系統，其具有3至12個環成員，或尤其3至6個環成員或5至7個環成員，其中至少一者為雜原子，且其中至多4者(例如1者、2者、3者或4者)可為雜原子，其中雜原子獨立地選自O、S及N，且其中C可經氧化(例如C(=O))，N可經氧化(例如N(O))或四級化(例如N+ )，且S可視情況經氧化成亞碸及碸。非芳族雜環基之實例包括氮丙啶基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、硫雜環戊烷基、咪唑啶基、吡唑啶基、異噁唑啶基、異噻唑啶基、哌啶基、四氫哌喃基、硫雜環己烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氧雜環己烷基、二硫雜環己烷基、氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、二氫呋喃基、咪唑啉基、二氫哌喃基、乙內醯脲基、吡咯啶酮基、四氫硫代哌喃基、四氫吡啶基及硫代哌喃基，及其類似基團。雙環非芳族雜環狀環系統之實例包括苯并[1,3]二氧雜環戊烯基、四氫吲哚基及2-氮雜螺[3.3]庚基，及其類似基團。
如本文所用之術語「雜芳基」、「雜芳基基團」、「雜芳基環」、「雜芳族」及「雜芳族環」可互換使用以指代芳族5員至12員單環或雙環環系統，其具有1至4個獨立地選自O、S及N之雜原子，且其中N可經氧化(例如N(O))或四級化，且S可視情況經氧化成亞碸及碸。「雜芳基」包括稠合至苯基或非芳族雜環之雜芳族基團，該非芳族雜環諸如四氫呋喃、哌喃、吡咯啶、哌啶及其類似基團。如本文所用之雜芳基Ar可在具有開放價數(open valency)之任何環處連接至本發明之化合物之其餘部分。單環雜芳基環系統之實例包括吡咯基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁嗪基、噻嗪基、二氧雜環己烯基、三嗪基、四嗪基、氮呯基、氧呯基、硫呯基、硫氮呯基、1-側氧基-吡啶基、噻吩基、戊內醯胺基及其類似基團。
如本文所用之術語「環烷基」係指3-12個碳原子、3-6個碳原子或5-7個碳原子之完全飽和單環或雙環(例如稠合)烴基。
如本文所用之術語「鹵環烷基」係指經一或多個如本文所定義之鹵基取代的如本文所定義之環烷基。
經取代之烷基、苯基、雜芳基、非芳族雜環基或雜環基基團為具有一或多個(例如兩個、三個、四個、五個、六個等)取代基之烷基、苯基、雜芳基、非芳族雜環基或雜環基基團。在一些實施方案中，經取代之烷基、苯基、雜芳基、非芳族雜環基或雜環基基團為具有一至六個、一至三個或一至兩個取代基之烷基、苯基、雜芳基、非芳族雜環基或雜環基基團。適合之取代基為不顯著降低式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IVA-1)、(IVA-2)、(VA-1)、(VA-2)、(VIA-1)、(VIA-2)、(VIIA)、(VIIA-2)、(IB)、(IIB-1)、(IIB-2)、(IIIB-1)、(IIIB-2)、(IVB-1)、(IVB-2)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之O-GlcNAcase抑制活性的彼等。烷基、苯基、雜芳基、非芳族雜環基或雜環基基團之適合取代基之實例包括但不限於C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C3 -C6 環烷基、鹵基、-CN、-NO2 、-ORz 、-NRx Ry 、-S(O)i Rx 、-NRx S(O)i Ry 、-S(O)i NRx Ry 、-C(=O)ORx 、-OC(=O)ORx 、-C(=S)ORy 、-O(C=S)Rx 、-C(=O)NRx Ry 、-NRx C(=O)Ry 、-C(=S)NRx Ry 、-NRx C(=S)Ry 、-NRx (C=O)ORy 、-O(C=O)NRx Ry 、-NRx (C=S)ORy 、-O(C=S)NRx Ry 、-NRx (C=O)NRx Ry 、-NRx (C=S)NRx Ry 、-C(=S)Rx 、-C(=O)Rx 、苯基及單環雜芳基。C1 -C4 烷基取代基視情況經以下取代：-CN、-NO2 、-ORz 、-NRx Ry 、-S(O)i Rx 、-NRx S(O)i Ry 、-S(O)i NRx Ry 、-C(=O)ORx 、-OC(=O)ORx 、-C(=S)ORx 、-O(C=S)Rx 、-C(=O)NRx Ry 、-NRx C(=O)Ry 、-C(=S)NRx Ry 、-NRx C(=S)Ry 、-NRx (C=O)ORy 、-O(C=O)NRx Ry 、-NRx (C=S)ORy 、-O(C=S)NRx Ry 、-NRx (C=O)NRx Ry 、-NRx (C=S)NRx Ry 、-C(=S)Rx 及-C(=O)Ry 、C3 -C6 環烷基(視情況經一或多個選自-CH3 、鹵甲基、鹵基、甲氧基及鹵甲氧基之基團取代)、單環雜芳基(視情況經一或多個選自-CH3 、鹵甲基、鹵基、甲氧基或鹵甲氧基之基團取代)及苯基(視情況經一或多個選自-CH3 、鹵甲基、鹵基、甲氧基及鹵甲氧基之基團取代)。C3 -C6 環烷基、苯基及單環雜芳基取代基視情況且獨立地經以下取代：C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、鹵基、-CN、-NO2 、-ORz 、-NRx Ry 、-S(O)i Rx 、-NRx S(O)i Ry 、-S(O)i NRx Ry 、-C(=O)ORx 、-OC(=O)ORx 、-C(=S)ORx 、-O(C=S)Ry 、-C(=O)NRx Ry 、-NRx C(=O)Ry 、-C(=S)NRx Ry 、-NRx C(=S)Ry 、-NRx (C=O)ORy 、-O(C=O)NRx Ry 、-NRx (C=S)ORy 、-O(C=S)NRx Ry 、-NRx (C=O)NRx Ry 、-NRx (C=S)NRx Ry 、-C(=S)Rx 及-C(=O)Rx 。在此等取代基中，各Rx 及各Ry 獨立地為-H、C1 -C4 烷基或C3 -C8 環烷基，其中由Rx 或Ry 表示之C1 -C4 烷基或C3 -C8 環烷基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、羥基、C3 -C6 環烷基及苯基(視情況經一或多個選自-CH3 、鹵甲基、鹵基、甲氧基或鹵甲氧基之基團取代)。在此等取代基中，Rz 為-H、C1 -C4 烷基或C3 -C8 環烷基，其中由Rz 表示之C1 -C4 烷基或C3 -C8 環烷基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、羥基、C3 -C6 環烷基及苯基(視情況經一或多個選自-CH3 、鹵甲基、鹵基、甲氧基及鹵甲氧基之基團取代)。在此等取代基中，i為0、1或2。
本文所揭示之化合物之醫藥學上可接受之鹽亦包括於本發明中。在本文所提供之化合物呈足夠鹼性或酸性以形成穩定無毒酸鹽或鹼鹽之情況下，呈醫藥學上可接受之鹽的化合物之製備及投與可能為適當的。醫藥學上可接受之鹽的實例為用形成生理學上可接受之陰離子之酸形成之有機酸加成鹽，例如甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、丁二酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、α-酮戊二酸鹽或α-甘油磷酸鹽。亦可形成無機鹽，包括鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽及碳酸鹽。
醫藥學上可接受之鹽可使用此項技術中熟知之標準程序獲得，例如藉由使足夠鹼性之化合物(諸如胺)與適合之酸反應；得到生理學上可接受之陰離子。亦可製成羧酸之鹼金屬(例如鈉、鉀或鋰)或鹼土金屬(例如鈣)鹽。
醫藥學上可接受之鹼加成鹽可自無機及有機鹼製備。適合之鹼包括但不限於鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽及其類似物。
所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在分子中可含有一或多個不對稱中心。根據本揭示案，不指定立體化學之任何結構應理解為包涵呈純或實質上純形式之所有各種立體異構體(例如非對映異構體及對映異構體)，以及其混合物(諸如外消旋混合物或對映異構體富集之混合物)。此項技術中熟知如何製備此類光學活性形式(例如藉由再結晶技術解析外消旋形式，自光學活性起始物質合成，藉由對掌性合成或使用對掌性固定相層析分離)。所揭示之化合物可呈互變異構形式存在，且涵蓋混合物及單獨個別互變異構體。另外，一些化合物可展現多型性。
當所揭示之方法中使用之化合物之特定立體異構體(例如對映異構體、非對映異構體等)由名稱或結構描繪時，化合物之立體化學純度為至少60%、70%、80%、90%、95%、97%、99%、99.5%或99.9%。「立體化學純度」意指所需立體異構體相對於所有立體異構體之組合重量的重量百分比。
當所揭示之化合物之立體化學由結構命名或描繪，且所命名或描繪之結構涵蓋多於一種立體異構體(例如，在非對映異構體對中)時，應瞭解，包括所涵蓋之立體異構體之一或所涵蓋之立體異構體之任何混合物。應進一步瞭解，所命名或描繪之立體異構體之立體異構純度至少60重量%、70重量%、80重量%、90重量%、99重量%或99.9重量%。在此種情況下，立體異構純度係藉由用混合物中以名稱或結構涵蓋之立體異構體之總重量除以混合物中所有立體異構體之總重量來確定。
在一個實施方案中，本發明亦提供經同位素標記之化合物，其與本文所敍述之彼等相同，但一或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中通常發現之原子質量或質量數的原子置換。所指定之任何特定原子或元素之所有同位素皆涵蓋於本發明之化合物及其用途之範疇內。可併入本發明之化合物中之例示性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯及碘之同位素，分別諸如2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、13 N、15 N、15 O、17 O、18 O、32 P、33 P、35 S、18 F、36 Cl、123 I及125 I。本發明之某些經同位素標記之化合物(例如經3 H及14 C標記之彼等)適用於化合物及/或受質組織分佈檢定中。氚化(亦即，3 H)及碳-14 (亦即，14 C)同位素出於其製備簡易性及可偵測性而適用。此外，用諸如氘(亦即，2 H)之較重同位素取代可得到由較高代謝穩定性(例如增加之活體內半衰期或降低之劑量需求)產生之某些治療優點且因此在一些情況下可為較佳的。諸如15 O、13 N、11 C及18 F之正電子發射同位素適用於正電子發射斷層攝影術(PET)研究以檢查受質受體佔用率。本發明之經同位素標記之化合物一般可藉由遵循與下文流程中及/或實施例中所揭示之彼等類似之程序，藉由用經同位素標記之試劑替代未經同位素標記之試劑來製備。
在一個實施方案中，本發明提供本文所揭示之氘化化合物，其中由氫佔用之任何位置意欲同樣包括高於氘之天然豐度的氘富集。舉例而言，一或多個氫原子經氘置換，該氘之豐度為氘之天然豐度0.015%之至少3340倍(亦即，至少50.1%氘併入)、至少3500倍(在各指定氘原子處52.5%氘併入)、至少4000倍(60%氘併入)、至少4500倍(67.5%氘併入)、至少5000倍(75%氘)、至少5500倍(82.5%氘併入)、至少6000倍(90%氘併入)、至少6333.3倍(95%氘併入)、至少6466.7倍(97%氘併入)、至少6600倍(99%氘併入)或至少6633.3倍(99.5%氘併入)。在一個實施方案中，氫以其天然豐度存在於所有位置處。如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可呈互變異構形式存在，且涵蓋混合物及單獨個別互變異構體。
本發明之一個態樣包括一種抑制細胞中之醣苷酶及/或醣苷酶信號傳導路徑之方法，該方法包括使細胞與有效量之式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IVA-1)、(IVA-2)、(VA-1)、(VA-2)、(VIA-1)、(VIA-2)、(VIIA)、(VIIA-2)、(IB)、(IIB-1)、(IIB-2)、(IIIB-1)、(IIIB-2)、(IVB-1)、(IVB-2)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。醣苷酶較佳為醣苷水解酶，更佳為家族84醣苷水解酶，甚至更佳為O-醣蛋白-2-乙醯胺基-2-去氧-3-D-葡萄哌喃醣苷酶(O-GlcNAcase或OGA)，最佳為哺乳動物O-GlcNAcase。在一個實施方案中，活體外或活體內接觸細胞。在一個實施方案中，接觸細胞包括向個體投與化合物。
本發明之一個態樣包括一種抑制有需要之個體中之醣苷酶及/或醣苷酶信號傳導路徑之方法，該方法包括向個體投與治療有效量之式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IVA-1)、(IVA-2)、(VA-1)、(VA-2)、(VIA-1)、(VIA-2)、(VIIA)、(VIIA-2)、(IB)、(IIB-1)、(IIB-2)、(IIIB-1)、(IIIB-2)、(IVB-1)、(IVB-2)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，從而活化個體中之醣苷酶。醣苷酶較佳為醣苷水解酶，更佳為家族84醣苷水解酶，甚至更佳為O-醣蛋白-2-乙醯胺基-2-去氧-3-D-葡萄哌喃醣苷酶(O-GlcNAcase或OGA)，最佳為哺乳動物O-GlcNAcase。
本發明之一個態樣包括一種促進真核細胞(例如哺乳動物細胞)之存活或增加該細胞之壽命的方法，該方法包括向個體投與治療有效量之式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IVA-1)、(IVA-2)、(VA-1)、(VA-2)、(VIA-1)、(VIA-2)、(VIIA)、(VIIA-2)、(IB)、(IIB-1)、(IIB-2)、(IIIB-1)、(IIIB-2)、(IVB-1)、(IVB-2)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，從而促進真核細胞之存活或增加該細胞之壽命。
本發明之一個態樣包括一種治療個體中由O-GlcNAcase活性引起、介導及/或傳播之疾病或病狀的方法，該方法包括向個體投與治療有效量之式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IVA-1)、(IVA-2)、(VA-1)、(VA-2)、(VIA-1)、(VIA-2)、(VIIA)、(VIIA-2)、(IB)、(IIB-1)、(IIB-2)、(IIIB-1)、(IIIB-2)、(IVB-1)、(IVB-2)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。較佳地，疾病或病狀為神經病症、糖尿病、癌症或壓力症。更佳地，疾病或病狀為神經病症。在一個實施方案中，神經病症為一或多種選自以下之tau蛋白病：急性缺血性中風(AIS)、阿茲海默氏病、癡呆、肌萎縮性側索硬化(ALS)、肌萎縮性側索硬化伴發認知障礙(ALSci)、嗜銀顆粒性癡呆、布魯特病(Bluit disease)、皮質基底核退化(CBP)、拳擊手型癡呆、彌漫性神經纖維纏結伴發鈣化、唐氏症侯群(Down's syndrome)、癲癇、家族性英國型癡呆、家族性丹麥型癡呆、與染色體17相關之額顳葉型癡呆伴發帕金森氏症(FTDP-17)、傑茨曼-斯脫司勒-史茵克氏病(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease)、瓜德羅普島型帕金森氏症(Guadeloupean parkinsonism)、哈勒沃登-施帕茨氏病(Hallevorden-Spatz disease) (神經退化伴發1型腦鐵積聚)、缺血性中風、輕度認知障礙(MCI)、多系統萎縮、肌強直性營養不良、尼曼-皮克氏病(Niemann-Pick disease) (C型)、蒼白球-橋腦-黑質退化、關島型帕金森氏症-癡呆複合症(Parkinsonism-dementia complex of Guam)、皮克氏病(Pick's disease) (PiD)、腦炎後帕金森氏症(PEP)、普里昂疾病(Prion disease) (包括克-雅二氏病(Creutzfeldt-Jakob Disease) (GJD)、變異型克-雅二氏病(vCJD))、致命性家族性失眠症、庫魯病(Kuru)、進行性皮質上神經膠瘤病、進行性核上麻痹(PSP)、斯蒂爾-理查森-歐斯基症候群(Steele-Richardson-Olszewski syndrome)、亞急性硬化性泛腦炎、單純纏結性癡呆、亨廷頓氏病(Huntington's disease)及帕金森氏病。在另一個實施方案中，神經病症為一或多種選自以下之tau蛋白病：急性缺血性中風(AIS)、阿茲海默氏病、癡呆、肌萎縮性側索硬化(ALS)、肌萎縮性側索硬化伴發認知障礙(ALSci)、嗜銀顆粒性癡呆、癲癇、輕度認知障礙(MCI)、亨廷頓氏病及帕金森氏病。在又一個實施方案中，神經病症為阿茲海默氏病。
本發明之一個態樣包括一種治療個體中以tau之超磷酸化(例如腦中tau之超磷酸化)為特徵之疾病或病狀的方法，該方法包括向個體投與治療有效量之式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IVA-1)、(IVA-2)、(VA-1)、(VA-2)、(VIA-1)、(VIA-2)、(VIIA)、(VIIA-2)、(IB)、(IIB-1)、(IIB-2)、(IIIB-1)、(IIIB-2)、(IVB-1)、(IVB-2)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施方案中，疾病或病狀係選自急性缺血性中風(AIS)、阿茲海默氏病、癡呆、肌萎縮性側索硬化(ALS)、肌萎縮性側索硬化伴發認知障礙(ALSci)、嗜銀顆粒性癡呆、布魯特病、皮質基底核退化(CBP)、拳擊手型癡呆、彌漫性神經纖維纏結伴發鈣化、唐氏症侯群、癲癇、家族性英國型癡呆、家族性丹麥型癡呆、與染色體17相關之額顳葉型癡呆伴發帕金森氏症(FTDP-17)、傑茨曼-斯脫司勒-史茵克氏病、瓜德羅普島型帕金森氏症、哈勒沃登-施帕茨氏病(神經退化伴發1型腦鐵積聚)、缺血性中風、輕度認知障礙(MCI)、多系統萎縮、肌強直性營養不良、尼曼-皮克氏病(C型)、蒼白球-橋腦-黑質退化、關島型帕金森氏症-癡呆複合症、皮克氏病(PiD)、腦炎後帕金森氏症(PEP)、普里昂疾病(包括克-雅二氏病(GJD)、變異型克-雅二氏病(vCJD))、致命性家族性失眠症、庫魯病、進行性皮質上神經膠瘤病、進行性核上麻痹(PSP)、斯蒂爾-理查森-歐斯基症候群、亞急性硬化性泛腦炎、單純纏結性癡呆、亨廷頓氏病及帕金森氏病。在另一個實施方案中，疾病或病狀係選自急性缺血性中風(AIS)、阿茲海默氏病、癡呆、肌萎縮性側索硬化(ALS)、肌萎縮性側索硬化伴發認知障礙(ALSci)、嗜銀顆粒性癡呆、癲癇、缺血性中風、輕度認知障礙(MCI)、亨廷頓氏病及帕金森氏病。在又一個實施方案，疾病或病狀為阿茲海默氏病。
如本文所用之術語「個體」及「患者」可互換使用，且意指有治療需要之哺乳動物，例如伴侶動物(例如犬、貓及其類似者)、農場動物(例如乳牛、豬、馬、綿羊、山羊及其類似者)及實驗室動物(例如大鼠、小鼠、天竺鼠及其類似者)。典型地，個體為有治療需要之人類。
如本文所用之術語「治療(treat/treatment)」係指獲得所需藥理及/或生理作用。作用可為治療性的，其包括部分地或實質上達成以下結果中之一或多者：部分或完全減輕疾病、病症或症候群之程度；使與病症相關之臨床症狀或適應症改善或好轉；及延遲、抑制或降低疾病、病症或症候群進展之可能性。
術語「有效量」意指式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IVA-1)、(IVA-2)、(VA-1)、(VA-2)、(VIA-1)、(VIA-2)、(VIIA)、(VIIA-2)、(IB)、(IIB-1)、(IIB-2)、(IIIB-1)、(IIIB-2)、(IVB-1)、(IVB-2)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量，例如0.1毫克至1000毫克/公斤體重，當向個體投與時，該量得到有益或所需結果，包括臨床結果，亦即，逆轉、緩和、抑制、減輕或減緩由式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IVA-1)、(IVA-2)、(VA-1)、(VA-2)、(VIA-1)、(VIA-2)、(VIIA)、(VIIA-2)、(IB)、(IIB-1)、(IIB-2)、(IIIB-1)、(IIIB-2)、(IVB-1)、(IVB-2)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可治療之疾病或病狀的進展，降低由式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IVA-1)、(IVA-2)、(VA-1)、(VA-2)、(VIA-1)、(VIA-2)、(VIIA)、(VIIA-2)、(IB)、(IIB-1)、(IIB-2)、(IIIB-1)、(IIIB-2)、(IVB-1)、(IVB-2)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可治療之疾病或病狀或其一或多種症狀復發的可能性，例如，如與對照相比由臨床症狀確定。表述「有效量」亦涵蓋有效增加正常生理功能之量。
本發明之另一個實施方案為一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含至少一種本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
亦包括式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IVA-1)、(IVA-2)、(VA-1)、(VA-2)、(VIA-1)、(VIA-2)、(VIIA)、(VIIA-2)、(IB)、(IIB-1)、(IIB-2)、(IIIB-1)、(IIIB-2)、(IVB-1)、(IVB-2)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用以治療一或多種本文所述之疾病或病狀之藥劑。本文亦包括醫藥組合物，其包含式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IVA-1)、(IVA-2)、(VA-1)、(VA-2)、(VIA-1)、(VIA-2)、(VIIA)、(VIIA-2)、(IB)、(IIB-1)、(IIB-2)、(IIIB-1)、(IIIB-2)、(IVB-1)、(IVB-2)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，視情況與醫藥學上可接受之載劑一起，該等醫藥組合物用於製造用以治療一或多種本文所述之疾病或病狀之藥劑。亦包括式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IVA-1)、(IVA-2)、(VA-1)、(VA-2)、(VIA-1)、(VIA-2)、(VIIA)、(VIIA-2)、(IB)、(IIB-1)、(IIB-2)、(IIIB-1)、(IIIB-2)、(IVB-1)、(IVB-2)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療患有一或多種本文所述之疾病或病狀的個體。進一步包括醫藥組合物，該等醫藥組合物包含式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IVA-1)、(IVA-2)、(VA-1)、(VA-2)、(VIA-1)、(VIA-2)、(VIIA)、(VIIA-2)、(IB)、(IIB-1)、(IIB-2)、(IIIB-1)、(IIIB-2)、(IVB-1)、(IVB-2)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，視情況與醫藥學上可接受之載劑一起，該等醫藥組合物用於治療一或多種本文所述之疾病或病狀。
術語「醫藥學上可接受之載劑」係指無毒載劑、稀釋劑、佐劑、媒劑或賦形劑，其不會不利地影響與其一起調配之化合物之藥理活性，且對於人類使用亦為安全的。可用於本揭示案之組合物中之醫藥學上可接受之載劑包括但不限於離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、硬脂酸鎂、卵磷脂、血清蛋白(諸如人血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽)、膠質二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、基於纖維素之物質(例如微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、乳糖單水合物、月桂基硫酸鈉及交聯羧甲基纖維素鈉(crosscarmellose sodium))、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。
亦可包括其他賦形劑，諸如調味劑；甜味劑；及防腐劑，諸如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯及對羥基苯甲酸丁酯。適合賦形劑之更完整清單可見於《醫藥賦形劑手冊(Handbook of Pharmaceutical Excipients)》 (第5版, Pharmaceutical Press (2005))中。熟習此項技術者將知曉如何製備適合於各種類型之投藥途徑之調配物。用於適合調配物之選擇及製備的習知程序及成分描述於例如《雷明頓氏醫藥科學(Remington's Pharmaceutical Sciences)》 (2003, 第20版)中及1999年出版之《美國藥典：國家處方集(The United States Pharmacopeia: The National Formulary)》 (USP 24 NF19)中。
式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IVA-1)、(IVA-2)、(VA-1)、(VA-2)、(VIA-1)、(VIA-2)、(VIIA)、(VIIA-2)、(IB)、(IIB-1)、(IIB-2)、(IIIB-1)、(IIIB-2)、(IVB-1)、(IVB-2)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或者本發明教義之組合物可例如藉由經口、非經腸、舌下、局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道、經皮、貼片、泵投藥或經由植入式儲集器投與，且將相應地調配醫藥組合物。非經腸投藥包括靜脈內、腹膜內、皮下、肌肉內、經上皮、經鼻、肺內、鞘內、經直腸及局部投藥模式。非經腸投藥可藉由經所選時間段連續輸注。
本揭示案中所包括之其他投藥形式如WO 2013/075083、WO 2013/075084、WO 2013/078320、WO 2013/120104、WO 2014/124418、WO 2014/151142及WO 2015/023915中所述，其內容以引用之方式併入本文中。
如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的適用劑量可藉由在動物模型中比較其活體外活性與活體內活性來確定。將小鼠及其他動物中之有效劑量外推至人類之方法在此項技術中為已知的；例如參見美國專利第4,938,949號，其以全文引用之方式併入。範例 通用方法
使用具有ELSD純化系統之Teledyne ISCO Combiflash RF或Grace Reveleris X2，使用20-40 μM (粒度)、250-400目或400-632目矽膠進行矽膠層析。分析型 HPLC
酸性HPLC：在具有用2.75 mL/4 L TFA/水(溶劑A)及2.5 mL/4 L TFA/乙腈(溶劑B)溶離之Ultimate C18 3.0 × 50 mm，3 μm管柱之Shimadza 20A儀器上藉由以下方法進行： 方法A：使用以下溶離梯度：經6分鐘0% - 60% (溶劑B)且在60%下保持2分鐘，流動速率1.2毫升/分鐘。波長：UV 220 nm、215 nm及254 nm。 方法B：使用以下溶離梯度：經6分鐘10% - 80% (溶劑B)且在60%下保持2分鐘，流動速率1.2毫升/分鐘。波長：UV 220 nm、215 nm及254 nm。 方法C：使用以下溶離梯度：經6分鐘30% - 90% (溶劑B)且在60%下保持2分鐘，流動速率1.2毫升/分鐘。波長：UV 220 nm、215 nm及254 nm。 鹼性HPLC：在具有用2 mL/4 L NH3 H2 O/水(溶劑A)及乙腈(溶劑B)溶離之Xbrige Shield RP-18，5 μm，2.1 × 50 mm管柱之Shimadza 20A儀器上藉由以下方法進行： 方法D：使用以下溶離梯度：經4.0分鐘0% - 60% (溶劑B)且在60%下保持2分鐘，流動速率1.2毫升/分鐘。 方法E：使用以下溶離梯度：經4.0分鐘10% - 80% (溶劑B)且在60%下保持2分鐘，流動速率1.2毫升/分鐘。 方法F：使用以下溶離梯度：經4.0分鐘30% - 90% (溶劑B)且在60%下保持2分鐘，流動速率1.2毫升/分鐘。分析型 LCMS
酸性LCMS：在具有DAD\ELSD, Agilent LC\MSD VL (G1956A) SL (G1956B)質譜儀之Agilent 1100系列LC/MSD系統，具有DAD\ELSD, Agilent LC\MSD SL (G6130A) SL (G6140A)質譜儀之Agilent 1200系列LC/MSD系統，配備有用1.5 mL/4 L TFA/水(溶劑A)及0.75 mL/4 L TFA/乙腈(溶劑B)溶離之C18管柱(2.1 mm × 30 mm，3.0 mm或2.1 mm × 50 mm，C18，1.7 μm)或具有溶劑А - 乙腈(0.1%甲酸)、溶劑В - 水(0.1%甲酸)之Zorbax SB-C18 1.8 µm 4.6 × 15 mm快速解析筒的Shimadza 2010系列、Shimadza 2020系列或Waters Acquity UPLC BEH. (MS離子化：ESI)儀器上使用以下方法進行： 1.5分鐘方法： 通用方法：使用以下溶離梯度：經0.7分鐘5%-95% (溶劑B)且在95%下保持0.4分鐘，流動速率1.5毫升/分鐘。波長：UV 220 nm及254 nm。 2分鐘方法： 方法A：使用以下溶離梯度：經0.9分鐘0%-60% (溶劑B)且在60%下保持0.6分鐘，流動速率1.2毫升/分鐘。波長：UV 220 nm及254 nm。 方法B：使用以下溶離梯度：經0.9分鐘10%-80% (溶劑B)且在60%下保持0.6分鐘，流動速率1.2毫升/分鐘。波長：UV 220 nm及254 nm。 方法C：使用以下溶離梯度：經0.9分鐘30%-90% (溶劑B)且在60%下保持0.6分鐘，流動速率1.2毫升/分鐘。波長：UV 220 nm及254 nm。 3.5分鐘方法： 初始條件，溶劑A-95%:溶劑B-5%；初始保持0.0-0.1分鐘；在0.1-3.25分鐘之間線性勻變至溶劑A-5%:溶劑B-95%；在3.25-3.5分鐘之間保持溶劑A-5%:溶劑B-95%。二級體陣列/MS偵測。 4分鐘方法： 方法A：使用以下溶離梯度：經3分鐘0%-60% (溶劑B)且在60%下保持0.5分鐘，流動速率0.8毫升/分鐘。波長：UV 220 nm及254 nm。 方法B：使用以下溶離梯度：經3分鐘10%-80% (溶劑B)且在60%下保持0.5分鐘，流動速率0.8毫升/分鐘。波長：UV 220 nm及254 nm。 方法C：使用以下溶離梯度：經3分鐘30%-90% (溶劑B)且在60%下保持0.5分鐘，流動速率0.8毫升/分鐘。波長：UV 220 nm及254 nm。 7分鐘方法： 方法A：使用以下溶離梯度：經6分鐘0%-60% (溶劑B)且在60%下保持0.5分鐘，流動速率0.8毫升/分鐘。波長：UV 220 nm及254 nm。 方法B：使用以下溶離梯度：經6分鐘10%-80% (溶劑B)且在60%下保持0.5分鐘，流動速率0.8毫升/分鐘。波長：UV 220 nm及254 nm。 方法C：使用以下溶離梯度：經6分鐘30%-900% (溶劑B)且在60%下保持0.5分鐘，流動速率0.8毫升/分鐘。波長：UV 220 nm及254 nm。 鹼性LCMS：在配備有用2 mL/4 L NH3 •H2 O/水(溶劑A)及乙腈(溶劑B)溶離之XBridge Shield RP18，5 μm管柱(2.1 mm × 30 mm，3.0 mm內徑)或2.1 mm × 50 mm，C18，1.7 μm管柱的Shimadza 2020系列或Waters Acquity UPLC BEH (MS離子化：ESI)儀器上使用以下方法進行： 3分鐘方法： 方法A：使用以下溶離梯度：經2分鐘0%-60% (溶劑B)且在60%下保持0.48分鐘，流動速率1毫升/分鐘。波長：UV 220 nm及254 nm。 方法B：使用以下溶離梯度：經2分鐘10%-80% (溶劑B)且在60%下保持0.48分鐘，流動速率1毫升/分鐘。波長：UV 220 nm及254 nm。 方法C：使用以下溶離梯度：經2分鐘30%-90% (溶劑B)且在60%下保持0.48分鐘，流動速率1毫升/分鐘。波長：UV 220 nm及254 nm。 3.5分鐘方法： 初始條件，溶劑A-95%:溶劑B-5%；初始保持0.0-0.1分鐘；在0.1-3.25分鐘之間線性勻變至溶劑A-5%:溶劑B-95%；在3.25-3.5分鐘之間保持溶劑A-5%:溶劑B-95%。二級體陣列/MS偵測。 7分鐘方法： 方法A：使用以下溶離梯度：經6分鐘0%-60% (溶劑B)且在60%下保持0.5分鐘，流動速率0.8毫升/分鐘。波長：UV 220 nm及254 nm。 方法B：使用以下溶離梯度：經6分鐘10%-80% (溶劑B)且在60%下保持0.5分鐘，流動速率0.8毫升/分鐘。波長：UV 220 nm及254 nm。 方法C：使用以下溶離梯度：經6分鐘30%-90% (溶劑B)且在60%下保持0.5分鐘，流動速率0.8毫升/分鐘。波長：UV 220 nm及254 nm。SFC 分析型製備
儀器：Waters UPC2分析型SFC (SFC-H)。管柱：ChiralCel OJ，150 × 4.6 mm內徑，3 µm。移動相：A用於CO2及B用於乙醇(0.05% DEA)。梯度：B 40%。流動速率：2.5 mL/min。背壓：100巴。管柱溫度：35℃。波長：220 nm製備型 HPLC 純化
通用方法：在Gilson UV/VIS-156上進行製備型HPLC，其中在220/254 nm Gilson 281自動收集下UV偵測。
酸性條件：所用兩種酸分級系統：鹽酸及甲酸。
方法A：鹽酸：YMC-Actus Triart C18 150 × 30 mm × 5 μm，所用梯度含0-100%乙腈之水及相應酸(0.05% HCl)。
方法B：甲酸：Phenomenex Synergi C18 150 × 30 mm × 4 μm，所用梯度含0-100%乙腈之水及相應酸(0.225%甲酸)，梯度形狀針對個別分離最佳化。
中性條件：Xtimate C18 150 × 25 mm × 5 μm，所用梯度0-100% (水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN)，梯度形狀針對個別分離最佳化。
鹼性條件：Waters Xbridge Prep OBD C18 150 × 30 10 μm，所用梯度0-100%水(0.04% NH3 H2 O+10 mM NH4 HCO3 )-乙腈，梯度形狀針對個別分離最佳化。製備型 HPLC-MS 純化
所用管柱： 酸：Waters SunFire Prep，C18 5 μm，OBD 19 × 100 mm 鹼：Waters XSelect CSH Prep C18 5 μm OBD 19 × 100 mm 梯度型態：12分鐘運作：初始條件：A-95%:B-5%；初始保持0.0-0.5分鐘；在0.5-7.5分鐘之間自A-5%線性勻變至可變B-% (典型範圍為B-40%至B-75%)；7.5-8.0分鐘自B-%線性勻變至B-95%；在8.0-10.0分鐘之間保持A-5%:B-95%；DAD/MS偵測結束；在10.0-10.5分鐘之間線性勻降至初始條件；及初始保持1.5分鐘。 移動相：酸：A：含0.1%三氟乙酸之水(v/v)；移動相B：含0.1%三氟乙酸之乙腈(v/v)。鹼：A：含0.1%氨之水(v/v)；移動相B：含0.1%氨之乙腈(v/v)製備型 SFC 純化
儀器：MG III製備型SFC (SFC-1)。管柱：ChiralCel OJ，250 × 30 mm內徑，5 µm。移動相：A用於CO2 及B用於乙醇(0.1% NH3 H2 O)。梯度：B 50%。流動速率：40 mL/min。背壓：100巴。管柱溫度：38℃。波長：220 nm。循環時間：約8分鐘。 1 H-NMR
在Bruker Avance III 600 MHz、Bruker AVANCE DRX 500、Bruker Avance III HD 500 MHz、Bruker Avance III 500 MHz、Bruker Avance III 400 MHz、Varian UNITYplus 400、Varian-400 VNMRS或Varian-400 MR上記錄NMR光譜。化學位移以百萬分率(ppm)單位表示。偶合常數(J)以赫茲(Hz)為單位。分裂模式描述表觀多重性且指定為s (單峰)、d (雙峰)、t (三重峰)、dd (雙二重峰)、dt (雙三重峰)、dq (雙四重峰)、m (多重峰)、br (寬峰)。
以下通用反應流程1-6提供用於製備本發明化合物之有用細節。必需之中間物在一些情況下可購得或可根據文獻程序製備。說明性反應流程不受所列化合物或受出於說明性目的而採用之任何特定取代基限制，如反應流程中所示之取代基標記(亦即，R基團)不一定與申請專利範圍中所用之彼基團相關聯，且為清楚起見，單一取代基常常示為連接至在上文式(IA)或式(IB)之定義下允許多個取代基之化合物。流程 1
Figure 02_image081
流程 2
Figure 02_image083
通用程序 中間物 1
Figure 02_image085
(2S ,4R )-4-((6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯 ：在0℃下，向(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(5.00 g，24.8 mmol)及4-氯-6-甲氧基嘧啶(3.95 g，27.3 mmol)於THF (125 mL)中之溶液中經10分鐘添加KHMDS溶液(1.0 M，於THF中，27.3 mL)。使混合物升溫至室溫且攪拌3小時。向混合物中添加10 mL飽和NH4 Cl (水溶液)，且隨後在真空中濃縮混合物。用EtOAc溶解殘餘物，用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾，且在真空中濃縮。在SiO2 (0-70% EtOAc/庚烷)上純化殘餘物，得到標題化合物(6.36 g，82%產率)。LCMS (ESI): [M+H] 310。1 HNMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.42 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.47-5.55 (m, 1H), 3.98-4.13 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.76 (br s, 1H), 3.45-3.65 (m, 1H), 2.28-2.46 (m, 1H), 1.90 (br d,J =14.04 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.32 (br d,J =6.10 Hz, 3H)。或
在室溫下，將(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(150.00 g，745.3 mmol)添加至60%氫化鈉(44.7 g，1.12 mol)於THF (800 mL)中之經攪拌混合物中。使混合物回流2小時。將4-氯-6-甲氧基-嘧啶(107.7 g，745.3 mmol)於THF (200 mL)中之溶液逐滴緩慢添加至回流混合物中。回流3小時後，冷卻反應物且在室溫下攪拌隔夜。將NH4 Cl (飽和)溶液(300 ml)緩慢添加至經冰浴冷卻之反應物中。分離各層，且萃取水層(THF 100 mL)。經MgSO4 乾燥合併之有機層，過濾且在真空中濃縮。在SiO2 220 g (100%庚烷5分鐘，經30分鐘達到20% 3:1 EtOAc:EtOH)上以35 g批次純化殘餘物，得到標題化合物(125 g，54%產率)。LCMS (ESI): [M+H] 310。1 HNMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.43 (s, 1 H), 6.05 (s, 1 H), 5.52 (ddd, J=5.5, 3.5, 2.1 Hz, 1 H), 3.97 - 4.14 (m, 1 H), 3.90 - 3.97 (m, 3 H), 3.78 (br d, J=17.5 Hz, 1 H), 3.56 (br s, 1 H), 2.37 (br d, J=5.6 Hz, 1 H), 1.91 (br d, J=14.2 Hz, 1 H), 1.43 - 1.51 (m, 9 H), 1.33 (br d, J=5.2 Hz, 3 H)。中間物 2
Figure 02_image087
(2S ,4R )-4-((2-( 二氟甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯 ：將(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.30 g，1.49 mmol)、4-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶(0.33 mg，1.49 mmol)、Pd(dba)2 (0.086 g，0.15 mmol)、外消旋-BINAP (0.18 g，0.298 mmol)及Cs2 CO3 (0.97g, 2.98 mmol)於甲苯(3.75 mL)中之懸浮液加熱至120℃且攪拌16小時。用EtOAc稀釋反應物，用飽和NH4 Cl (水溶液)洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾，且在真空中濃縮。在SiO2 (0-100% EtOAc/庚烷)上純化殘餘物，得到標題化合物(0.37 g，72%產率)。LCMS (ESI): [M+H] 345。中間物 3
Figure 02_image089
(2S ,4R )-4-((6- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯： 向6-氟吡啶-3-醇(185 mg，1.64 mmol)及(2S ,4S )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(300 mg，1.49 mmol)於THF (15.0 mL)中之溶液中添加DIAD (603 mg，2.98 mmol)及三苯基膦(782 mg，2.98 mmol)。在60℃下攪拌混合物2小時。移除溶劑且藉由管柱層析在溶離之矽膠(石油醚/EtOAc = 3/1)上純化殘餘物，得到標題化合物(92.0 mg，21%產率)。1 HNMR: (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.78-7.79 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 6.87 (dd,J =8.8, 3.2 Hz, 1H), 4.82-4.84 (m, 1H), 4.03-4.09 (m, 1H), 3.75-3.76 (m, 1H), 3.62-3.64 (m, 1H), 2.33-2.36 (m, 1H), 1.93-1.96 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.32 (d,J =6.4 Hz, 3H)。中間物 4 製備 1
Figure 02_image091
4- 甲氧基 -6-(((3R,5S)-5- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ) 嘧啶鹽酸鹽 ：在0℃下將乙醯氯(14.1 mL，197 mmol)經10分鐘逐滴添加至MeOH (100 mL)中，且再攪拌混合物20分鐘。在0℃下，向無水HCl溶液中逐滴添加(2S ,4R )-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(6.09 g，19.69 mmol)於MeOH (30 mL)中之溶液。使所得混合物升溫至室溫且再攪拌2小時。在真空中濃縮混合物，得到標題化合物(4.84 g，99%產率)。LCMS (ESI): [M+H] 210。1 HNMR: (500 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.56 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.70-5.78 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.83-3.92 (m, 1H), 3.66-3.72 (m, 1H), 3.57-3.63 (m, 1H), 2.81 (ddd,J =6.71, 7.94, 14.65 Hz, 1H), 1.97 (dddd,J =1.22, 3.66, 7.94, 14.65 Hz, 1H), 1.52 (d,J =6.71 Hz, 3H)。製備 2
Figure 02_image093
4- 甲氧基 -6-(((3R ,5S )-5- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ) 嘧啶三氟乙酸鹽 ：
向(2S ,4R )-4-(6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(868 mg，2.81 mmol)於CH2 Cl2 (10 mL)中之溶液中添加TFA (2.15 mL，28.1 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。濃縮混合物且與EtOAc一起共蒸發，得到標題化合物(1.65 g，含有約3當量TFA)。LCMS (ESI): [M+H] 210。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.43 (d,J =1.00 Hz, 1H), 6.22 (d, J =1.00 Hz, 1H), 5.69 (dddd,J =2.13, 3.51, 5.62, 6.81 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.74-3.89 (m, 1H), 3.49-3.69 (m, 2H), 2.77 (ddd,J =6.78, 7.97, 14.62 Hz, 1H), 1.85-2.01 (m, 1H), 1.49 (d,J =6.78 Hz, 3H)。或
將TFA (230 g，2.02 mol，154.4 mL)緩慢添加至在冰浴中冷卻之(2S ,4R )-4-(6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(61.7 g，199.5 mmol)於DCM (154 mL)中之溶液中。使反應物升溫至室溫。2小時後，在真空中濃縮混合物。用水(80 ml)稀釋殘餘物且用冰浴冷卻混合物。向混合物中逐滴添加50% NaOH水溶液(約20 ml)，維持內部溫度低於30℃，同時使混合物達到最終pH值約11。用DCM萃取混合物，經NaSO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(45 g，100%產率)。LCMS (ESI): [M+H] 210。1 HNMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.41 (s, 1 H), 6.04 (d, J=0.6 Hz, 1 H), 5.47 (dtd, J=6.8, 3.4, 3.4, 1.6 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.24 - 3.32 (m, 2 H), 3.14 (dd, J=13.0, 5.3 Hz, 1 H), 2.47 (dt, J=14.2, 7.2 Hz, 1 H), 1.50 - 1.61 (m, 1 H), 1.32 (d, J=6.4 Hz, 4 H)。實施例 1-1
Figure 02_image095
N -(5-(((2S ,4R )-4-((6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：向4-甲氧基-6-(((3R,5S)-5-甲基吡咯啶-3-基)氧基)嘧啶鹽酸鹽(9.26 g，37.7 mmol)及N -[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙醯胺(7.55 g，39.6 mmol)於乙腈(95.0 mL)中之懸浮液中添加三乙胺(11.4 g，113.1 mmol)，且使混合物升溫至55℃隔夜。使反應物冷卻至室溫，且經矽藻土過濾混合物且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中且用飽和NH4 Cl (水溶液)洗滌。用EtOAc反萃取水層，且經MgSO4 乾燥合併之有機物，過濾，且在真空中濃縮。在SiO2 (10-70% EtOAc:乙醇(3:1 v/v)/庚烷)上純化殘餘物，得到泡沫狀白色殘餘物。將物質溶解於溫熱甲醇中且在冷卻後固體沈澱。過濾固體，得到標題化合物(4.32 g，31%產率)。LCMS (ESI): [M+H] 364。1 HNMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ 11.76 (br s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.31-5.38 (m, 1H), 4.08-4.17 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.59 (d,J =14.65 Hz, 1H), 3.14 (d,J =11.60 Hz, 1H), 2.61 (dd,J =6.10, 11.60 Hz, 1H), 2.48-2.57 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.64-1.72 (m, 1H), 1.26 (d,J =6.10 Hz, 3H)。實施例 1-2
Figure 02_image097
(S )-N -(5-((3-((5- 氟吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程1中類似之方式自(S )-3-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯、2,5-二氟吡啶及N -[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 351。1 HNMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ 12.55 (s, 1H), 7.93 (d,J =3.05 Hz, 1H), 7.30 (ddd,J =3.36, 7.78, 9.00 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.68 (dd,J =3.66, 8.55 Hz, 1H), 5.07 (tt,J =3.97, 8.24 Hz, 1H), 3.68-3.82 (m, 2H), 2.94-3.01 (m, 1H), 2.62-2.72 (m, 1H), 2.36 (br t,J =9.16 Hz, 1H), 2.31-2.33 (m, 3H), 2.23-2.30 (m, 1H), 1.94-2.06 (m, 1H), 1.78-1.87 (m, 1H), 1.58-1.72 (m, 1H), 1.45-1.56 (m, 1H)。實施例 1-3
Figure 02_image099
(R )-N -(5-((3-((5- 氟吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程1中類似之方式自(R )-3-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯、2,5-二氟吡啶及N -[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 351。1 HNMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ 12.50 (s, 1H), 7.93 (d,J =3.05 Hz, 1H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.68 (dd,J =3.36, 8.85 Hz, 1H), 5.07 (tt,J =3.97, 8.24 Hz, 1H), 3.64-3.86 (m, 2H), 2.90-3.06 (m, 1H), 2.61-2.76 (m, 1H), 2.33-2.43 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.24-2.30 (m, 1H), 1.93-2.07 (m, 1H), 1.74-1.91 (m, 1H), 1.61-1.70 (m, 1H), 1.45-1.56 (m, 1H)。實施例 1-4
Figure 02_image101
N -(5-(((2S ,5R )-5-((5- 氟吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程1中類似之方式自(2S ,5R )-5-羥基-2-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯、2,5-二氟吡啶及N -[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 365。1 HNMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ 12.32 (br s, 1H), 7.90 (d,J =3.1 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.77 (dd,J =3.7, 9.2 Hz, 1H), 5.17 - 5.03 (m, 1H), 4.03 - 3.82 (m, 2H), 2.97 (dd,J =4.3, 12.2 Hz, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.95 - 1.82 (m, 1H), 1.75 - 1.61 (m, 4H), 1.21 (d,J =6.1 Hz, 3H)。實施例 1-5
Figure 02_image103
N -(5-(((2S ,5S )-5-((5- 氟吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程1中類似之方式自(2S ,5S )-5-羥基-2-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯、2,5-二氟吡啶及N -[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 365。1 HNMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ 12.15 (br s, 1H), 7.93 (d,J =3.66 Hz, 1H), 7.27-7.32 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.61 (dd,J =3.36, 8.85 Hz, 1H), 4.96-5.05 (m, 1H), 4.00 (d,J =14.65 Hz, 1H), 3.89 (d,J =14.65 Hz, 1H), 3.17 (br dd,J =2.75, 10.68 Hz, 1H), 2.33-2.41 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.21 (t,J =10.07 Hz, 1H), 2.13-2.18 (m, 1H), 1.75-1.81 (m, 1H), 1.33-1.53 (m, 2H), 1.22 (d,J =6.10 Hz, 3H)。實施例 1-6
Figure 02_image105
(R )-N -(5-((3-((5- 氟吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程1中類似之方式自(R )-3-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、2,5-二氟吡啶及N -[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 337。1 HNMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ 12.66 (s, 1H), 7.93 (d,J =3.05 Hz, 1H), 7.30 (ddd,J =3.05, 7.63, 8.85 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.68 (dd,J =3.66, 9.16 Hz, 1H), 5.32-5.43 (m, 1H), 3.71-3.98 (m, 2H), 2.96 (dd,J =6.10, 10.99 Hz, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.78 (dd,J =2.75, 10.68 Hz, 1H), 2.51-2.61 (m, 1H), 2.20-2.42 (m, 4H), 1.91-2.02 (m, 1H)。實施例 1-7
Figure 02_image107
(S )-N -(5-((3-((5- 氟吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程1中類似之方式自(S )-3-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、2,5-二氟吡啶及N -[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 337。1 HNMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ 12.66 (s, 1H), 7.93 (d,J =3.05 Hz, 1H), 7.30 (ddd,J =3.05, 7.94, 9.16 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.68 (dd,J =3.66, 9.16 Hz, 1H), 5.32-5.43 (m, 1H), 3.77-3.92 (m, 2H), 2.96 (dd,J =6.10, 10.38 Hz, 1H), 2.83-2.90 (m, 1H), 2.78 (dd,J =2.75, 10.68 Hz, 1H), 2.51-2.62 (m, 1H), 2.26-2.39 (m, 4H), 1.90-2.02 (m, 1H)。實施例 1-8
Figure 02_image109
N -(5-(((2R ,4S )-4-((5- 氟吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程1中類似之方式自(2R ,4S )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、2,5-二氟吡啶及N -[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 351。1 HNMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ 11.57 (br s, 1H), 7.92 (d,J =3.05 Hz, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.71 (dd,J =3.66, 9.16 Hz, 1H), 5.22-5.29 (m, 1H), 4.13 (d,J =14.65 Hz, 1H), 3.60 (d,J =14.04 Hz, 1H), 3.14 (d,J =10.99 Hz, 1H), 2.61 (dd,J =6.41, 11.29 Hz, 1H), 2.47-2.57 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.63-1.72 (m, 1H), 1.26 (d,J =6.10 Hz, 3H)。實施例 1-9
Figure 02_image111
N -(5-(((2S ,4S )-4-((5- 氟吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程1中類似之方式自(2S ,4S )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、2,5-二氟吡啶及N -[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 351。1 HNMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ 12.04 (br s, 1H), 7.93 (d,J =3.05 Hz, 1H), 7.27-7.34 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.63 (dd,J =3.66, 9.16 Hz, 1H), 5.22-5.33 (m, 1H), 4.11 (dd,J =1.22, 14.04 Hz, 1H), 3.55-3.67 (m, 2H), 2.79-2.88 (m, 1H), 2.40 (dd,J =4.58, 10.68 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.07 (ddd,J =1.83, 6.26, 13.89 Hz, 1H), 1.90 (ddd,J =7.63, 9.92, 13.58 Hz, 1H), 1.20 (d,J =6.10 Hz, 3H)。實施例 1-10
Figure 02_image113
N -(5-(((2R ,4R )-4-((5- 氟吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程1中類似之方式自(2R ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、2,5-二氟吡啶及N -[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 351。1 HNMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ 12.14 (s, 1H), 7.93 (d,J =3.05 Hz, 1H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.63 (dd,J =3.66, 9.16 Hz, 1H), 5.15-5.38 (m, 1H), 4.02-4.25 (m, 1H), 3.46-3.78 (m, 2H), 2.73-3.08 (m, 1H), 2.40 (dd,J =4.27, 10.38 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.03-2.11 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.20 (d,J =6.10 Hz, 3H)。實施例 1-11
Figure 02_image115
N -(5-(((2S ,4R )-4-((5- 氟吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程1中類似之方式自(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、2,5-二氟吡啶及N -[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 351。1 HNMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ 12.07 (s, 1H), 7.92 (d,J =3.05 Hz, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.71 (dd,J =3.66, 9.16 Hz, 1H), 5.23-5.28 (m, 1H), 4.06-4.18 (m, 1H), 3.59 (d,J =14.65 Hz, 1H), 3.14 (d,J =10.99 Hz, 1H), 2.61 (dd,J =6.41, 11.29 Hz, 1H), 2.48-2.56 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.65-1.73 (m, 1H), 1.26 (d,J =5.49 Hz, 3H)。實施例 1-12
Figure 02_image117
N -(5-(((2S ,4R )-4-((6- 甲氧基吡嗪 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程1中類似之方式自(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、2-氯-6-甲氧基吡嗪及N -[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 364。1 HNMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ δ 11.68 (br s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.22-5.33 (m, 1H), 4.12-4.17 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.61 (d,J =14.04 Hz, 1H), 3.19 (d,J =10.99 Hz, 1H), 2.65 (dd,J =6.10, 10.99 Hz, 1H), 2.52-2.60 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.68-1.77 (m, 1H), 1.27 (d,J =5.49 Hz, 3H)。實施例 1-13
Figure 02_image119
N -(5-(((2S ,4R )-4-((5-( 二氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程1中類似之方式自(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、2-氯-5-(二氟甲基)吡啶及N -[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 383。1 HNMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ 11.87 (br s, 1H), 8.19-8.23 (m, 1H), 7.69 (dd,J =2.44, 8.55 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.82 (d,J =9.16 Hz, 1H), 6.61 (t,J =56.20 Hz, 1H), 5.34-5.40 (m, 1H), 4.14 (d,J =13.43 Hz, 1H), 3.59 (d,J =14.65 Hz, 1H), 3.15 (d,J =10.99 Hz, 1H), 2.63 (dd,J =6.41, 11.29 Hz, 1H), 2.50-2.59 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.66-1.75 (m, 1H), 1.27 (d,J =6.10 Hz, 3H)。實施例 1-14
Figure 02_image121
N -(5-(((2S ,4R )-2- 甲基 -4-( 吡啶 -2- 基氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程1中類似之方式自(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、2-氟吡啶及N -[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 333。1 HNMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ 11.85 (br s, 1H), 8.06-8.12 (m, 1H), 7.47-7.57 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.78-6.86 (m, 1H), 6.71-6.76 (m, 1H), 5.28-5.40 (m, 1H), 4.09-4.18 (m, 1H), 3.61 (d,J =14.65 Hz, 1H), 3.16 (d,J =11.60 Hz, 1H), 2.64 (dd,J =6.71, 10.99 Hz, 1H), 2.50-2.58 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.66-1.74 (m, 1H), 1.26 (d,J =5.49 Hz, 3H)。實施例 1-15
Figure 02_image123
N -(5-(((2S ,4R )-4-((5- 氟 -6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程1中類似之方式自(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、6-氯-3-氟-2-甲基吡啶及N -[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 365。1 HNMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ 12.10 (br s, 1H), 7.24 (br s, 1H), 7.20 (t,J =8.37 Hz, 1H), 6.51 (dd,J =2.75, 8.85 Hz, 1H), 5.25-5.32 (m, 1H), 4.14 (br d,J =14.04 Hz, 1H), 3.55-3.67 (m, 1H), 3.13 (br d,J =10.99 Hz, 1H), 2.57-2.69 (m, 1H), 2.49-2.56 (m, 2H), 2.35 (d,J =3.05 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.63-1.74 (m, 1H), 1.24-1.29 (m, 3H)。實施例 1-16
Figure 02_image125
N -(5-(((2S ,4R )-4-((5- 氰基吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程1中類似之方式自(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、6-氟菸鹼甲腈及N -[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 358。1 HNMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ 11.82 (br s, 1H), 8.42 (d,J =2.44 Hz, 1H), 7.68-7.78 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.82 (d,J =8.55 Hz, 1H), 5.32-5.43 (m, 1H), 4.07-4.19 (m, 1H), 3.58 (d,J =14.04 Hz, 1H), 3.15 (d,J =10.99 Hz, 1H), 2.49-2.67 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.65-1.74 (m, 1H), 1.26 (d,J =5.49 Hz, 3H)。實施例 1-17
Figure 02_image127
N -(5-(((2S ,4R )-4-((6- 氯 -4- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程1中類似之方式自(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、2-氯-5-氟-4-甲基吡啶及N -[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 381。1 HNMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ 11.50 (br s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.67-4.77 (m, 1H), 4.12 (d,J =14.04 Hz, 1H), 3.57 (br d,J =14.04 Hz, 1H), 3.18 (d,J =10.99 Hz, 1H), 2.49-2.66 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.74 (ddd,J =3.97, 8.70, 12.97 Hz, 1H), 1.26 (d,J =6.10 Hz, 3H)。實施例 1-18
Figure 02_image129
N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-( 二氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程1中類似之方式自(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、4-氯-6-(二氟甲基)嘧啶及N -[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 384。1 HNMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ 11.98 (br s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.47 (t,J =55.55 Hz, 1H), 5.37-5.49 (m, 1H), 4.14 (d,J =14.65 Hz, 1H), 3.58 (d,J =14.04 Hz, 1H), 3.16 (d,J =11.60 Hz, 1H), 2.50-2.73 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.66-1.75 (m, 1H), 1.27 (d,J =5.49 Hz, 3H)。實施例 1-19
Figure 02_image131
N -(5-(((2S ,4R )-4-((5- 氟 -6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程1中類似之方式自(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、4-氯-5-氟-6-甲氧基嘧啶及N -[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 382。1 HNMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ 12.07 (br s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.31-5.41 (m, 1H), 4.09-4.14 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.60 (d,J =14.65 Hz, 1H), 3.19 (d,J =10.99 Hz, 1H), 2.68 (dd,J =6.41, 11.29 Hz, 1H), 2.51-2.61 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.73-1.82 (m, 1H), 1.26 (d,J =6.10 Hz, 3H)。實施例 1-20
Figure 02_image133
N -(5-(((2S ,4R )-4-((2-( 二氟甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程1中類似之方式自(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、4-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶及N -[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 399。1 HNMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ 11.38 (br s, 1H), 7.95 (d,J =5.49 Hz, 1H), 7.44 (t,J =72.64 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.58-6.61 (m, 1H), 6.22 (d,J =2.44 Hz, 1H), 4.66-4.75 (m, 1H), 4.11-4.16 (m, 1H), 3.61 (d,J =14.04 Hz, 1H), 3.18 (d,J =10.99 Hz, 1H), 2.49-2.68 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.70 (m, 1H), 1.26 (d,J =5.49 Hz, 3H)。實施例 1-21
Figure 02_image135
N -(5-(((2S ,4R )-4-((6- 氯嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程1中類似之方式自(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、2,4-二氯吡啶及N -[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 368。1 HNMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ 12.13 (br s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.77 (d,J =1.22 Hz, 1H), 5.30-5.48 (m, 1H), 4.13 (d,J =14.04 Hz, 1H), 3.56 (d,J =14.04 Hz, 1H), 3.14 (d,J =10.99 Hz, 1H), 2.47-2.73 (m, 3H), 1.66-1.72 (m, 1H), 1.26 (d,J =6.10 Hz, 3H)。實施例 1-22
Figure 02_image137
N -(4- 氟 -5-(((2S ,4R )-4-((6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：向粗4-甲氧基-6-[(3R ,5S )-5-甲基吡咯啶-3-基]氧基-嘧啶三氟乙酸鹽(1.65 g，2.81 mmol；中間物3，製備2)及N -(4-氟-5-甲醯基-噻唑-2-基)乙醯胺(429 mg，2.28 mmol，根據WO2018/140299A1中所述之文獻程序製備)於EtOAc (20 mL)中之混合物中添加N,N -二異丙基乙胺(1.19 mL，6.84 mmol)。將混合物加熱至50℃持續5分鐘且隨後冷卻至室溫。向混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.45 g，6.84 mmol)。將混合物加熱至50℃持續1小時，接著冷卻至室溫。向混合物中添加飽和NaHCO3 (水溶液)及EtOAc。移出水層且用EtOAc反萃取。用鹽水洗滌合併之有機物，經MgSO4 乾燥，過濾，且在真空中濃縮。用庚烷/EtOAc濕磨殘餘物，得到粉紅色固體(329 mg)。在真空中濃縮母液且在SiO2 (50% EtOAc/庚烷)上純化殘餘物，得到黃色固體(98 mg)。將固體物質(427 mg)溶解於MeOH (30 mL)中且用木炭處理。經矽藻土過濾懸浮液且在真空中濃縮溶離液，得到標題化合物(402 mg，產率46%)。LCMS (ESI): [M+H] 382。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.35 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.21-5.47 (m, 1H), 3.85-4.03 (m, 4H), 3.55 (d,J =14.56 Hz, 1H), 3.13 (d,J =11.29 Hz, 1H), 2.47-2.73 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.52-1.72 (m, 1H), 1.23 (d,J =5.52 Hz, 3H)。或
N -(4- 氟 -5-(((2S ,4R )-4-((6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：在40℃下，將三乙醯氧基硼氫化鈉(100.3 g，473.1 mmol)添加至4-甲氧基-6-[(3R ,5S )-5-甲基吡咯啶-3-基]氧基-嘧啶(33 g，158 mmol)及乙酸(18.9 g，315 mmol，18.0 mL)於EtOAc (743 mL)中之混合物中。5分鐘後，將N -(4-氟-5-甲醯基-噻唑-2-基)乙醯胺(30.7 g，163 mmol)添加至混合物中。在40℃下2小時後，將混合物冷卻至室溫且攪拌隔夜。將1 N HCl溶液(315 mL)緩慢添加至反應物中。分離水層，且再用1 N HCl (150 mL)萃取有機層。用50% NaOH處理合併之HCl層達到最終pH值約11，同時用冰浴冷卻。用DCM萃取混合物且經MgSO4 乾燥有機物，過濾，且在真空中濃縮。用MeOH濕磨殘餘物，得到粉紅色固體。在SiO2 (220 g，20%à60%庚烷/(3:1 EtOAc:EtOH 2% NH4 OH))上以兩個批次純化固體，得到標題化合物(29 g，48%產率)。LCMS (ESI): [M+H] 382。1 HNMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ 11.16 (br s, 1 H), 8.36 - 8.41 (m, 1 H), 6.04 - 6.08 (m, 1 H), 5.28 - 5.39 (m, 1 H), 3.98 (d, J=14.6 Hz, 1 H), 3.89 - 3.94 (m, 3 H), 3.64 (d, J=14.6 Hz, 1 H), 3.16 (d, J=11.1 Hz, 1 H), 2.65 (dd, J=11.1, 6.1 Hz, 1 H), 2.48 - 2.57 (m, 2 H), 2.29 - 2.34 (m, 3 H), 1.60 - 1.72 (m, 2 H), 1.20 - 1.29 (m, 4 H)。19 FNMR: (471 MHz, CDCl3 ) δ -116 (s, 1F)。中間物 5
Figure 02_image139
(2S ,4R )-4-((6- 氯嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯 ：在室溫下向裝有含(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(40 g，198.75 mmol)之THF (100 mL)的1 L圓底燒瓶中添加LiHMDS溶液(1 M，198.75 mL)，且使混合物升溫至60℃且攪拌30分鐘。將反應物冷卻至0℃且添加4,6-二氯嘧啶(29.61 g，198.75 mmol)，且在60℃下攪拌2小時，接著在室溫下攪拌16小時。在室溫下用NH4 Cl (飽和)淬滅混合物，且用EtOAc稀釋，且分離各層。用EtOAc (2×)萃取水相，且經硫酸鈉乾燥合併之有機物且濃縮。使殘餘物吸附至二氧化矽上且用以下梯度EtOAc/庚烷(0→20→100%)純化，獲得標題化合物(35.5 g，113.3 mmol，57%產率)。LCMS (ESI): [M+H] 313.1。1 HNMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.57 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.58 (tt,J =5.5, 2.1 Hz, 1H), 3.95-4.14 (m, 1H), 3.78 (br s, 1H), 3.57 (br s, 1H), 2.36-2.45 (m, 1H), 1.92 (br d,J =14.0 Hz, 1H), 1.59 (s, 1H), 1.43-1.49 (m, 9H), 1.33 ppm (br d,J =6.1 Hz, 3H)。中間物 6
Figure 02_image141
(2S ,4R)-4-((6-(2- 甲氧基乙氧基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯 ：在室溫下向裝有含2-甲氧基乙醇(6.32 g，83.08 mmol，6.52 mL)之THF (200 mL)的500 mL圓底燒瓶中添加第三丁醇鉀(9.32 g，83.08 mmol)，且在60℃下攪拌混合物30分鐘。將混合物冷卻至0℃，且添加(2S ,4R )-4-(6-氯嘧啶-4-基)氧基-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(23.70 g，75.53 mmol)，且在室溫下攪拌16小時。用水淬滅混合物，且隨後添加EtOAc及鹽水。分離各層，且用EtOAc萃取水層。經硫酸鈉乾燥合併之有機物且濃縮。在矽膠上用梯度EtOAc/庚烷(0→50%)純化殘餘物，獲得標題化合物(16.5 g，46.7 mmol，62%產率)。LCMS (ESI): [M+H] 354.2。1 HNMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.40 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.48-5.53 (m, 1H), 4.48-4.51 (m, 2H), 3.97-4.07 (m, 1H), 3.68-3.79 (m, 3H), 3.50-3.63 (m, 1H), 3.42-3.44 (m, 3H), 2.37 (br s, 1H), 1.90 (br d,J =14.0 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.24-1.36 (m, 5H), 0.86-0.90 ppm (m, 1H)。中間物 7
Figure 02_image143
4-(2- 甲氧基乙氧基 )-6-(((3R ,5S )-5- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ) 嘧啶 ：將裝有含(2S ,4R )-4-[6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]氧基-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(28.58 g，80.87 mmol)之DCM的2 L圓底燒瓶冷卻至0℃。隨後添加氯化氫溶液(4 M，於二噁烷中，202.18 mL)。反應完成後，濃縮混合物，用水稀釋且用50% NaOH將pH值調整為約11。用EtOAc萃取混合物，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，獲得標題化合物(19.21 g，75.84 mmol，93%產率)。LCMS (ESI): [M+H] 254.1。1 HNMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.39 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.40 (dddd,J =6.8, 5.1, 3.4, 1.2 Hz, 1H), 4.47-4.51 (m, 2H), 3.70-3.74 (m, 2H), 3.42-3.43 (m, 3H), 3.22 (d,J =12.8 Hz, 1H), 3.12-3.19 (m, 1H), 3.00-3.05 (m, 1H), 2.42 (dt,J =14.2, 7.2 Hz, 1H), 1.69 (br s, 2H), 1.45 (dddd,J =14.0, 7.9, 3.1, 1.2 Hz, 1H), 1.27 ppm (d,J =6.7 Hz, 3H)。實施例 1-23
Figure 02_image145
N -(4- 氟 -5-(((2S ,4R )-4-((6-(2- 甲氧基乙氧基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：在40℃下，將三乙醯氧基硼氫化鈉(48.22 g，227.52 mmol)添加至4-(2-甲氧基乙氧基)-6-[(3R ,5S )-5-甲基吡咯啶-3-基]氧基-嘧啶(19.21 g，75.84 mmol)及乙酸(9.11 g，151.68 mmol，8.7 mL)於EtOAc (321.48 g，3.65 mol，357 mL)中之混合物中。5分鐘後，在40℃下將N -(4-氟-5-甲醯基-噻唑-2-基)乙醯胺(14.70 g，78.12 mmol)添加至混合物中。反應物在30分鐘後變成粉紅色。在40℃下2小時後，將反應物冷卻至室溫且在室溫下攪拌1小時。添加1 M HCl (約50 mL直至鼓泡停止)以淬滅反應物。使水層與有機物分離且用約75 mL 1 M HCl萃取有機物。收集水層且用50% NaOH (約75 mL)將pH值調整至約11-12。用EtOAc萃取水層，經硫酸鈉乾燥有機物且濃縮。在矽膠上用梯度庚烷/[EtOAc/EtOH (3:1)] w/1% TEA (0→50→100%)純化殘餘物，獲得標題化合物(25 g，58.76 mmol，77%產率)。LCMS (ESI): [M+H] 426.1。1 HNMR: (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.48 (br s, 1H), 8.36 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.30-5.35 (m, 1H), 4.45-4.48 (m, 2H), 3.97 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.70-3.73 (m, 2H), 3.64 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.49 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.15 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.66 (dd, J=11.0, 6.1 Hz, 1H), 2.48-2.55 (m, 2H), 2.28-2.30 (m, 3H), 1.57-1.62 (m, 6H), 1.24 (d, J=6.1 Hz, 3H)、-0.12--0.01 (m, 1H)。實施例 1-24
Figure 02_image147
N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-( 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-4- 氟噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以與實施例1-23類似之方式自(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、4,6-二氯嘧啶、氮雜環丁烷及N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 407。1 HNMR: (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.12 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.25-5.29 (m, 1H), 4.05-4.09 (m, 4H), 4.07-4.08 (m, 1H), 3.64 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.17 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.59-2.63 (m, 3H), 2.43-2.47 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.64-1.67 (m, 1H), 1.28 (d, J=5.5 Hz, 3H)。實施例 1-25
Figure 02_image149
N -(4- 氟 -5-(((2S ,4R )-4-((6-(3- 氟氮雜環丁烷 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以與實施例1-23類似之方式自(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、4,6-二氯嘧啶、3-氟氮雜環丁烷及N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 425。1 HNMR: (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.12 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.25-5.29 (m, 1H), 4.05-4.09 (m, 4H), 4.07-4.08 (m, 1H), 3.64 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.17 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.59-2.63 (m, 3H), 2.43-2.47 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.64-1.67 (m, 1H), 1.28 (d, J=5.5 Hz, 3H)。實施例 1-26
Figure 02_image151
N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-(3,3- 二氟氮雜環丁烷 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-4- 氟噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以實施例1-23類似之方式自(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、4,6-二氯嘧啶、3,3-二氟氮雜環丁烷及N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 443.1。1 HNMR: (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.20 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.26-5.29 (m, 1H), 4.36-4.41 (m, 4H), 3.93-3.97 (m, 1H), 3.51-3.58 (m, 1H), 3.10-3.12 (m, 1H), 2.45-2.65 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.57-1.62 (m, 1H), 1.23 (d, J=5.5 Hz, 3H)。實施例 1-27
Figure 02_image153
(S )-N -(4- 氟 -5-((3-((6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自(S )-3-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、4-氯-6-甲氧基嘧啶及N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 368。1 HNMR: (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.36 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.42-5.47 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.75-3.78 (m, 2H), 2.99-3.02 (m, 1H), 2.83-2.90 (m, 2H), 2.62-2.64 (m, 1H), 2.36-2.38 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.96-1.98 (m, 1H)。實施例 1-28
Figure 02_image155
(R )-N -(4- 氟 -5-((3-((6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自(R )-3-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、4-氯-6-甲氧基嘧啶及N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 368。1 HNMR: (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.36 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.46-5.42 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.78-3.71 (m, 2H), 3.00-2.96 (m, 1H), 2.88-2.87 (m, 1H), 2.83-2.80 (m, 1H), 2.62-2.57 (m, 1H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.99-1.93 (m, 1H)。實施例 1-29
Figure 02_image157
N -(4- 氟 -5-(((2R ,4R )-4-((6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自(2R ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、4-氯-6-甲氧基嘧啶及N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 382。1 HNMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ: 10.71 (br. s, 1H), 8.39 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.33-5.35 (m, 1H), 3.93-3.97 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.62-3.66 (m, 2H), 2.81-2.86 (m, 1H), 2.41-2.51 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.01-2.07 (m, 1H), 1.83-1.91 (m, 1H), 1.15-1.22 (m, 3H)。實施例 1-30
Figure 02_image159
N -(4- 氟 -5-(((2S ,4S )-4-((6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自吡嗪 (2S ,4S )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、4-氯-6-甲氧基嘧啶及N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 382。1 HNMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.35 (d, J=0.75 Hz, 1H), 6.07 (d, J=1.00 Hz, 1H), 5.28-5.37 (m, 1H), 5.28-5.37 (m, 1H), 3.90-4.00 (m, 4H), 3.67 (d, J=14.81 Hz, 1H), 3.57 (dd, J=6.27, 11.04 Hz, 1H), 2.88 (td, J=6.02, 10.29 Hz, 1H), 2.53 (dd, J=4.02, 11.04 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.09 (ddd, J=1.76, 6.02, 13.80 Hz, 1H), 1.87 (ddd, J=7.28, 10.29, 13.80 Hz, 1H), 1.20 (d, J=6.27 Hz, 3H)。實施例 1-31
Figure 02_image161
N -(4- 氟 -5-(((2R ,4S )-4-((6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自(2R,4S)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、4-氯-6-甲氧基嘧啶及N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 382。1 HNMR: (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.35 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.31-5.33 (m, 1H), 3.96-4.00 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.55-3.59 (m, 1H), 3.13-3.16 (m, 1H), 2.57-2.69 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.62-1.65 (m, 1H), 1.25 (d, J = 5.6 Hz, 3H)。實施例 1-32
Figure 02_image163
(S )-N -(4- 氟 -5-((3-((6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自(S )-3-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯、4-氯-6-甲氧基嘧啶及N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 382。1 HNMR: (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.33 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.17-5.13 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.67-3.65 (m, 2H), 2.93-2.90 (m, 1H), 2.66-2.65 (m, 1H), 2.45-2.44 (s, 1H), 2.36-2.35 (s, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.96-1.95 (m, 1H), 1.85-1.84 (m, 1H), 1.67-1.58 (m, 2H)。實施例 1-33
Figure 02_image165
(R )-N -(4- 氟 -5-((3-((6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自(R )-3-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯、4-氯-6-甲氧基嘧啶及N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 382。1 HNMR: (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.33 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.16-5.12 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 2.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.44-2.35 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.99-1.85 (m, 2H), 1.66-1.57 (m, 2H)。實施例 1-34
Figure 02_image167
N -(4- 氟 -5-(((2S ,5S )-5-((6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自(2S ,5S )-5-羥基-2-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯、4-氯-6-甲氧基嘧啶及N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 396。1 HNMR: (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.34 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.08-5.12 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.83-3.86 (m, 2H), 3.33-3.34 (m, 2H), 3.17-3.19 (m, 1H), 2.39-2.40 (m, 1H), 2.25-2.29 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 1.83-1.86 (m, 1H), 1.23 (d, J=6.0 Hz, 3H)。實施例 1-35
Figure 02_image169
N -(4- 氟 -5-(((2S ,5R )-5-((6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自(2S ,5R )-5-羥基-2-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯、4-氯-6-甲氧基嘧啶及N -(5-(氯甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 396。1 HNMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ 10.95 (brs, 1H), 8.37 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.20-5.24 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90-3.94 (m, 1H), 3.79 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.98-3.01 (m, 1H), 2.55-2.63 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.88-1.91 (m, 1H), 1.62-1.70 (m, 3H), 1.20 (d, J=6.5 Hz, 3H)。實施例 1-36
Figure 02_image171
(S )-N -(5-((3-((6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自(S )-3-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、4-氯-6-甲氧基嘧啶及N -(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 350。1 HNMR: (500MHz, 甲醇-d 4) δ 8.36 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.42-5.46 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.80-3.88 (m, 2H), 2.95-2.98 (m, 1H), 2.79-2.82 (m, 1H), 2.58-2.60 (m, 1H), 2.36-2.37 (m, 1H), 2.06-2.11 (m, 1H) 2.20 (s, 3H), 1.83-1.94 (m, 1H)。實施例 1-37
Figure 02_image173
(R )-N -(5-((3-((6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自(R )-3-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、4-氯-6-甲氧基嘧啶及N -(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 350。1 HNMR: (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.39 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.45-5.49 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91-3.83 (m, 2H), 3.01-2.98 (m, 1H), 2.93-2.88 (m, 1H), 2.85-2.82 (m, 1H), 2.64-2.59 (m, 1H), 2.43-2.36 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.02-1.96 (m, 1H)。實施例 1-38
Figure 02_image175
N -(5-(((2R ,4R )-4-((6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自(2R ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、4-氯-6-甲氧基嘧啶及N -(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 364。1 HNMR: (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.34 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.31-5.33 (m, 1H), 4.12 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.68 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.52-3.56 (m, 1H), 2.85-2.87 (m, 1H), 2.46-2.49 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.07-2.11 (m, 1H), 1.85-1.94 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。實施例 1-39
Figure 02_image177
N -(5-(((2S ,4S )-4-((6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自(2S ,4S )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、4-氯-6-甲氧基嘧啶及N -(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 364。1 HNMR: (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.37 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.34-5.36 (m, 1H), 4.15 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.71 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.55-3.60 (m, 1H), 2.88-2.91 (m, 1H), 2.49-2.53 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.11-2.14 (m, 1H), 1.92-1.94 (m, 1H), 1.24 (d, J=6.0 Hz, 3H)。實施例 1-40
Figure 02_image179
N -(5-(((2R ,4S )-4-((6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自(2R ,4S )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、4-氯-6-甲氧基嘧啶及N -(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 364。1 HNMR: (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.34 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.30-5.33 (m, 1H), 4.11-4.15 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.52-3.55 (m, 1H), 3.08-3.11 (m, 1H), 2.54-2.65 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.61-1.65 (m, 1H), 1.24 (d, J=5.5 Hz, 3H)。實施例 1-41
Figure 02_image181
(S )-N -(5-((3-((6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自(S )-3-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯、4-氯-6-甲氧基嘧啶及N -(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 364。1 HNMR: (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.17 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.05 (br s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.74-3.76 (m, 2H), 2.84-2.85 (m, 1H), 2.60-2.61 (m, 1H), 2.28-2.46 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.71-1.75 (m, 2H), 1.51-1.55 (m, 2H)。實施例 1-42
Figure 02_image183
(R )-N -(5-((3-((6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自(R )-3-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯、4-氯-6-甲氧基嘧啶及N -(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 364。1 HNMR: (400MHz, 甲醇-d 4) δ 8.32 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.13-5.17 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.77-3.80 (m, 2H), 2.93 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.67-2.69 (m, 1H), 2.43-2.44 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.86-2.00 (m, 2H), 1.59-1.67 (m, 2H)。實施例 1-43
Figure 02_image185
N -(5-(((2S ,5S )-5-((6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自(2S ,5S )-5-羥基-2-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯、4-氯-6-甲氧基嘧啶及N -(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 378。1 HNMR: (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.34 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.11-5.21 (m, 1H), 4.07-4.17 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.89-3.90 (m, 1H), 3.17-3.19 (m, 1H), 2.44-2.45 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.17-2.18 (m, 1H), 2.01-2.02 (m, 1H), 1.87-1.88 (m, 1H), 1.48-1.52 (m, 2H), 1.26 (d, J=6.0 Hz, 3H)。實施例 1-44
Figure 02_image187
N -(5-(((2S ,5R )-5-((6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自(2S ,5R )-5-羥基-2-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯、4-氯-6-甲氧基嘧啶及N -(5-(氯甲基)噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 378。1 HNMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ 11.4 (brs, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.19-5.21 (m, 1H), 3.96 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.87 (d, J=15.0 Hz, 1H), 2.93-2.96 (m, 1H), 2.60-2.63 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.85-1.89 (m, 1H), 1.63-1.74 (m, 3H), 1.20 (d, J=6.0 Hz, 3H)。實施例 1-45
Figure 02_image189
(R )-N -(4- 氟 -5-((3-((6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 丙醯胺 ：以流程2中類似之方式自(R )-3-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、4-氯-6-甲氧基嘧啶及N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)丙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 382。1 HNMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.36 (s, 1H), 6.13 (d, J=0.75 Hz, 1H), 5.38-5.49 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.68-3.82 (m, 2H), 2.99 (dd, J=6.15, 11.17 Hz, 1H), 2.79-2.93 (m, 2H), 2.55-2.66 (m, 1H), 2.46 (q, J=7.53 Hz, 2H), 2.29-2.40 (m, 1H), 1.91-2.03 (m, 1H), 1.19 (t, J=7.65 Hz, 3H)。實施例 1-46
Figure 02_image191
N -(4- 氯 -5-(((2S ,4R )-4-((6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、4-氯-2-甲基吡啶及N -(4-氯-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 398。1 HNMR: (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.34 (d,J =1.00 Hz, 1H), 6.13 (d,J =0.75 Hz, 1H), 5.28-5.40 (m, 1H), 4.04 (d,J =14.56 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.56 (d,J =14.56 Hz, 1H), 3.07-3.17 (m, 1H), 2.51-2.73 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.56-1.69 (m, 1H), 1.24 (d,J =5.52 Hz, 3H)。實施例 1-47
Figure 02_image193
N -(4- 氟 -5-(((2S ,4R )-4-((5- 氟吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、2,5-二氟吡啶及N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 369。1 HNMR: (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.95 (d,J =2.4 Hz, 1H), 7.45-7.49 (m, 1H), 6.77 (dd,J =9.2, 3.2 Hz, 1H), 5.21-5.24 (m, 1H), 3.96 (d,J =14.8 Hz, 1H), 3.56 (d,J =14.8 Hz, 1H), 3.10-3.13 (m, 1H), 2.54-2.68 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.56-1.64 (m, 1H), 1.24 (d,J =6.0 Hz, 3H)。實施例 1-48
Figure 02_image195
(S )-N -(5-((3-((2,6- 二甲基吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-4- 氟噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自4-氯-2,6-二甲基吡啶、(S )-3-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 365.0。1 HNMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ 10.27 (br., s., 1H), 6.44 (s, 2H), 4.82-4.86 (m, 1H), 3.76-3.79 (m, 2H), 2.99-3.03 (m, 1H), 2.94-2.98 (m, 1H), 2.82-2.86 (m, 1H), 2.76-2.78 (m, 1H), 2.48 (s, 6H), 2.29-2.34 (m, 4H), 1.95-2.01。實施例 1-49
Figure 02_image197
(R )-N -(5-((3-((2,6- 二甲基吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-4- 氟噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自4-氯-2,6-二甲基吡啶、(R )-3-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 365.0。1 HNMR: (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.71 (br., s., 1H), 6.43 (s, 2H), 4.82-4.83 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 2.84-3.01 (m, 1H), 2.75-2.82 (m, 2H), 2.63-2.64 (m, 1H), 2.47 (s, 6H), 1.97-2.31 (m, 4H), 1.86-1.95 (m, 1H)。實施例 1-50
Figure 02_image199
N -(5-(((2S ,4R )-4-((2,6- 二甲基吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-4- 氟噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自4-氯-2,6-二甲基吡啶、(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 379.1。1 HNMR: (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.67 (br. s., 1H), 6.45 (s, 2H), 4.71-4.73 (m, 1H), 3.96 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.53-2.65 (m, 3H), 2.50 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 1.66-1.69 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。實施例 1-51
Figure 02_image201
N -(5-(((2R ,4R )-4-((2,6- 二甲基吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-4- 氟噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自4-氯-2,6-二甲基吡啶、(2R ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 379.0。1 HNMR: (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.09 (br. s, 1H), 6.39 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.75-4.79 (m, 1H), 3.93-3.97 (m, 1H), 3.57-3.64 (m, 2H), 2.80-2.83 (m, 1H), 2.45-2.50 (m, 7H), 2.28 (s, 3H), 2.03-2.05 (m, 1H), 1.82-1.86 (m, 1H), 1.17 (d, J = 5.6 Hz, 3H)。實施例 1-52
Figure 02_image203
N -(5-(((2S ,4S )-4-((2,6- 二甲基吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-4- 氟噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自(2S ,4S )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、4-溴-2,6-二甲基吡啶及N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 379。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.19 (s, 2H), 5.35-5.49 (m, 1H), 4.62-4.74 (m, 1H), 4.50-4.61 (m, 1H), 4.19 (br dd, J=5.14, 13.68 Hz, 1H), 3.93 (td, J=5.99, 11.86 Hz, 1H), 3.63 (br d, J=13.80 Hz, 1H), 2.54-2.72 (m, 7H), 2.22 (s, 4H), 1.56 (d, J=6.27 Hz, 3H)。實施例 1-53
Figure 02_image205
N -(5-(((2R ,4S )-4-((2,6- 二甲基吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-4- 氟噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自2,6-二甲基吡啶-4-醇 (2R ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N -(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 379.0。1 HNMR: (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 6.58 (s, 2H), 4.83-4.89 (m, 1H), 3.97 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.58 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.12-3.13 (m, 1H), 2.55-2.69 (m, 3H), 2.41 (s, 6H), 2.18 (s, 3H), 1.56-1.61 (m, 1H), 1.23 (d, J=5.6 Hz, 3H)。實施例 1-54
Figure 02_image207
(S )-N -(5-((3-((2,6- 二甲基吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-4- 氟噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自4-氯-2,6-二甲基吡啶、(S )-3-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯及N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 379.1。1 HNMR: (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 6.70 (s, 2H), 4.57-4.53 (m, 1H), 3.72-3.68 (m, 2H), 2.97 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.76-2.73 (m, 1H), 2.41-2.35 (m, 6H), 2.33-2.32 (m, 2H), 2.21-2.04 (m, 3H), 1.88 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.69-1.68 (m, 1H), 1.56 (m, 1H)。實施例 1-55
Figure 02_image209
(R )-N -(5-((3-((2,6- 二甲基吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-4- 氟噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自4-氯-2,6-二甲基吡啶、(R )-3-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯及N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 379.1。1 HNMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ 6.65 (s, 2H), 4.57-4.52 (m, 1H), 3.71-3.68 (m, 2H), 2.98-2.96 (m, 1H), 2.76-2.73 (m, 1H), 2.41 (s, 6H), 2.33-2.31 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.02-1.99 (m, 1H), 1.88-1.87 (m, 1H), 1.71-1.69 (m, 1H), 1.67-1.55 (m, 1H)。實施例 1-56
Figure 02_image211
N -(5-(((2S ,5S )-5-((2,6- 二甲基吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-4- 氟噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自4-氯-2,6-二甲基吡啶、(2S ,5S )-5-羥基-2-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯及N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 393.1。1 HNMR: (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 6.68 (s, 2H), 4.47-4.48 (m, 1H), 3.92-3.96 (m, 1H), 3.72-3.75 (m, 1H), 3.13-3.15 (m, 1H), 2.41 (s, 6H), 2.36-2.37 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.14-2.17 (m, 2H), 1.83-1.84 (m, 1H), 1.43-1.48 (m, 2H), 1.22 (d, J=6.4 Hz, 3H)。實施例 1-57
Figure 02_image213
N -(5-(((2S ,5R )-5-((2,6- 二甲基吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-4- 氟噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自2,6-二甲基吡啶-4-醇、(2S ,5S )-5-羥基-2-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯、N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 393.1。1 HNMR: (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 6.66 (s, 2H), 4.61-4.63 (m, 1H), 3.78 (dd, J=15.0, 12.5 Hz, 2H), 2.93-2.96 (m, 1H), 2.55-2.62 (m, 2H), 2.39 (s, 6H), 2.18 (s, 3H), 1.83-1.95 (m, 1H), 1.66-1.73 (m, 3H), 1.20 (d, J=6.0 Hz, 3H)。實施例 1-58
Figure 02_image215
(S )-N -(5-((3-((2,6- 二甲基吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 . 以流程2中類似之方式自4-氯-2,6-二甲基吡啶、(S )-3-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N -(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 347.1。1 HNMR: (400 MHz, CDCl3 ) δ 11.25 (br., s., 1H), 7.16 (s, 1H), 6.35 (s, 2H), 4.75-4.79 (m, 1H), 3.73-3.81 (m, 2H), 2.94-2.98 (m, 1H), 2.71-2.77 (m, 1H), 2.65-2.68 (m, 1H), 2.56-2.62 (m, 1H), 2.38 (s, 6H), 2.21-2.26 (m, 4H), 1.88-1.95 (m, 1H)。實施例 1-59
Figure 02_image217
(R )-N -(5-((3-((2,6- 二甲基吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自4-氯-2,6-二甲基吡啶、(R )-3-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N -(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 347.0。1 HNMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ 11.43 (br s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.42 (s, 2H), 4.85-4.82 (m, 1H), 3.88-3.84 (m, 2H), 3.02-3.01 (m, 1H), 3.04-3.03 (m, 1H), 2.82-2.80 (m, 1H), 2.74-2.73 (m, 1H), 2.72 (s, 6H), 2.45-2.32 (m, 4H), 2.30-1.99 (m, 1H)。實施例 1-60
Figure 02_image219
N -(5-(((2S ,4R )-4-((2,6- 二甲基吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自4-溴-2,6-二甲基吡啶、(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N -(5-(氯甲基)噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 361。1 HNMR: (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.29 (s, 1H), 6.58 (s, 2H), 4.70-4.85 (m, 1H), 4.16 (dd,J =1.00, 14.06 Hz, 1H), 3.52-3.64 (m, 1H), 3.04-3.16 (m, 1H), 2.50-2.72 (m, 3H), 2.42 (s, 6H), 2.21 (s, 3H), 1.56-1.71 (m, 1H), 1.26 (d,J =5.77 Hz, 3H)。實施例 1-61
Figure 02_image221
N -(5-(((2R ,4R )-4-((2,6- 二甲基吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自4-氯-2,6-二甲基吡啶、(2R ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N -(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 361.0。1 HNMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ 11.94 (br s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.42 (s, 2H), 4.77-4.79 (m, 1H), 4.10-4.12 (m, 1H), 3.53-3.60 (m, 2H), 2.46-2.48 (m, 1H), 2.46 (s, 6H), 2.40-2.43 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.07-2.10 (m, 1H), 1.86-1.89 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。實施例 1-62
Figure 02_image223
N -(5-(((2S ,4S )-4-((2,6- 二甲基吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自2,6-二甲基吡啶-4-醇、(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N -(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 361.0。1 HNMR: (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.10 (s, 1H), 6.69 (s, 2H), 4.86 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.01 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.60 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.44 (dd, J=11.5, 6.5 Hz, 1H), 2.78-2.80 (m, 1H), 2.44-2.49 (m, 1H), 2.36 (s, 6H), 2.05 (s, 3H), 1.96-2.00 (m, 1H), 1.77-1.83 (m, 1H), 1.07 (d, J=6.0 Hz, 3H)。實施例 1-63
Figure 02_image225
N -(5-(((2R ,4S )-4-((2,6- 二甲基吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自4-氯-2,6-二甲基吡啶、(2R ,4S )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N -(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 361.0。1 HNMR: (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.30 (s, 1H), 6.60 (s, 2H), 4.88-4.94 (m, 1H), 4.15-4.18 (m, 1H), 3.58-3.61 (m, 1H), 3.11-3.13 (m, 1H), 2.61-2.68 (m, 3H), 2.43 (s, 6H), 2.22 (s, 3H), 1.60-1.63 (m, 1H), 1.27 (d, J=5.5 Hz, 3H)。實施例 1-64
Figure 02_image227
(S )-N -(5-((3-((2,6- 二甲基吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自4-氯-2,6-二甲基吡啶、(S )-3-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯及N -(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 361.0。1 HNMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ 11.02 (br s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.50 (s, 2H), 4.44-4.41 (m, 1H), 3.78-3.70 (m, 2H), 3.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.46-2.44 (m, 6H), 2.30-2.28 (m, 3H), 2.18-2.15 (m, 2H), 2.05 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 1.84-1.82 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.46 (m, 1 H)。實施例 1-65
Figure 02_image229
(R )-N -(5-((3-((2,6- 二甲基吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自4-氯-2,6-二甲基吡啶、(R )-3-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯及N -(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 361.0。1 HNMR: (400 MHz, CDCl3 ) δ 11.01 (br s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.54 (s, 2H), 4.44-4.46 (m, 1H), 3.68-3.78 (m, 2H), 2.94-2.96(m, 1H), 2.74-2.76 (m, 1H), 2.47 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.15-2.30 (m, 2H), 2.02-2.14 (m, 2H), 1.51-1.68 (m, 2H)。實施例 1-66
Figure 02_image231
N -(5-(((2S ,5S )-5-((2,6- 二甲基吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自4-氯-2,6-二甲基吡啶、(2S ,5S )-5-羥基-2-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯及N -(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 375.1。1 HNMR: (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.23 (s, 1H), 6.55 (s, 2H), 4.38-4.42 (m, 1H), 4.09-4.13 (m, 1H), 3.70-3.74 (m, 1H), 3.13-3.15 (m, 1H), 2.35 (s, 6H), 2.33-2.34 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.13-2.14 (m, 1H), 2.01-2.07 (m, 1H), 1.83-1.86 (m, 1H), 1.45-1.53 (m, 2H), 1.24 (d, J=6.4 Hz, 3H)。實施例 1-67
Figure 02_image233
N -(5-(((2S ,5R )-5-((2,6- 二甲基吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自2,6-二甲基吡啶-4-醇、(2S ,5S )-5-羥基-2-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯及N -(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 375.1。1 HNMR: (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.22 (s, 1H), 6.62 (s, 2H), 4.57-4.59 (m, 1H), 3.91-3.95 (m, 1H), 3.79-3.85 (m, 1H), 2.87-2.90 (m, 1H), 2.65-2.67 (m, 1H), 2.53-2.58 (m, 1H), 2.38 (s, 6H), 2.19 (s, 3H), 1.83-1.92 (m, 1H), 1.68-1.80 (m, 3H), 1.20 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。實施例 1-68
Figure 02_image235
N -(5-(((2S ,4R )-4-((6- 甲氧基噠嗪 -3- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、3-氯-6-甲氧基噠嗪及N -(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 364。1 HNMR: (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.11 (s, 2H), 5.33-5.37 (m, 1H), 3.98-4.02 (m,1H), 3.99 (s, 3H), 3.57-3.60 (m, 1H), 3.20-3.22 (m, 1H), 2.62-2.74 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.66-1.68 (m, 1H), 1.27 (d, J = 5.5 Hz, 3H)。實施例 1-69
Figure 02_image237
N -(5-(((2S ,4R )-2- 甲基 -4-((5- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、2-氯-5-甲基吡嗪及N -(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 348.1。1 HNMR: (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.05 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.27-5.30 (m, 1H), 4.13-4.15 (m, 1H), 3.54-3.57 (m, 1H), 3.09-3.12 (m, 1H), 2.57-2.66 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.64-1.67 (m, 1H), 1.25 (d, J=6.0 Hz, 3H)。實施例 1-70
Figure 02_image239
N -(5-(((2S ,4R )-2- 甲基 -4-((1- 甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -4- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、6-氯-3-甲基嘧啶-4(3H )-酮及N -[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 363.1。1 HNMR: (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.95 (br s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.99 (br d, J=4.3 Hz, 1H), 4.02 (d, J=14.0 Hz, 1H), 2.89 (d, J=11.6 Hz, 1H), 2.37-2.49 (m, 3H), 2.07-2.13 (m, 4H), 1.45 (s, 1H), 1.24 (s, 1H), 1.14 (d, J=6.1 Hz, 4H), 0.01-0.05 (m, 1H)。實施例 1-71
Figure 02_image241
N -(5-(((2S ,4R )-4-((6- 甲氧基 -5- 甲基嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、4-氯-6-甲氧基-5-甲基嘧啶及N -[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 378.1。1 HNMR: (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.30 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 5.53 (br s, 1H), 4.77 (br d, J=12.8 Hz, 2H), 4.52 (br dd, J=13.7, 5.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 4H), 3.60-3.79 (m, 2H), 2.82 (dt, J=14.2, 7.2 Hz, 1H), 2.16 (s, 4H), 1.96 (s, 3H), 1.85-1.93 (m, 1H), 1.38-1.48 (m, 4H)。實施例 1-72
Figure 02_image243
N -(5-(((2S ,4R )-4-((2,5- 二甲基吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、4-氯-2,5-二甲基吡啶及N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 361。1 HNMR: (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.00 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.90-4.91 (m, 1H), 4.15 (d,J =14.0 Hz, 1H), 3.61 (d,J =14.4 Hz, 1H), 3.14 (d,J =10.8 Hz, 1H), 2.62-2.73 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.61-1.68 (m, 1H), 1.26 (d,J =5.6 Hz, 3H)。實施例 1-73
Figure 02_image245
N -(5-(((2S ,4R )-4-((5- 甲氧基吡嗪 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、2-氯-5-甲氧基吡嗪及N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 364。1 HNMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.85-7.86 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 5.09-5.14 (m, 1H), 4.01-4.04 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.42-3.46 (m, 1H), 2.90-2.93 (m, 1H), 2.39-2.44 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.47-1.52 (m, 1H), 1.14 (d,J =6.0 Hz, 3H)。實施例 1-74
Figure 02_image247
N -(4- 氟 -5-(((2S ,4R )-4-((5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、4-氯-5-甲氧基-嘧啶及N -[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 364.1。1 HNMR: (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.95 (br s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.29-5.36 (m, 1H), 4.03 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.47 (br d, J=14.0 Hz, 1H), 2.95 (d, J=11.6 Hz, 1H), 2.51-2.65 (m, 3H), 2.36-2.48 (m, 1H), 2.07-2.13 (m, 4H), 1.52 (ddd, J=13.3, 9.3, 4.3 Hz, 1H), 1.23 (s, 1H), 1.15 (d, J=6.1 Hz, 4H)。實施例 1-75
Figure 02_image249
N -(5-(((2S ,4R )-4-((2- 甲氧基 -6- 甲基嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、4-氯-6-甲氧基-2-甲基嘧啶及N -[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 378.1。1 HNMR: (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.30 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 6.06 (s, 1H), 5.44-5.60 (m, 2H), 4.75 (br d, J=13.4 Hz, 2H), 4.49 (br dd, J=13.1, 4.6 Hz, 2H), 3.45-3.68 (m, 3H), 2.83 (dt, J=14.6, 7.3 Hz, 2H), 2.54-2.62 (m, 2H), 2.44 (s, 5H), 2.16 (s, 3H), 1.75-1.87 (m, 2H), 1.40 (br d, J=6.7 Hz, 3H)。實施例 1-76
Figure 02_image251
N -(5-(((2S ,4R )-4-((6- 乙醯基嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-4- 氟噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、1-(6-氯嘧啶-4-基)乙酮及N -[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 376.1。1 HNMR: (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.27-12.45 (m, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.19-7.29 (m, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.67 (br d, J=14.0 Hz, 1H), 4.51 (br s, 1H), 4.35-4.48 (m, 2H), 3.12 (br s, 1H), 2.80-3.00 (m, 2H), 2.60-2.65 (m, 3H), 2.16 (br s, 3H), 1.90 (br s, 2H), 1.36 (br d, J=6.1 Hz, 3H)。實施例 1-77
Figure 02_image253
N -(4- 氟 -5-(((2S ,4R )-2- 甲基 -4-((6-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯2,2,2-三氟乙醇及N -[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 432。1 HNMR: (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.30 (br s, 1H), 7.63 (br s, 1H), 6.46-6.55 (m, 1H), 5.55 (br s, 1H), 5.02-5.15 (m, 2H), 4.76 (br d, J=12.8 Hz, 1H), 3.49-3.71 (m, 1H), 2.74-2.96 (m, 1H), 2.52-2.71 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.78-1.93 (m, 1H), 1.41 (br d, J=6.1 Hz, 4H)。實施例 1-78
Figure 02_image255
N -(5-(((2S ,4R )-4-((6- 氟嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、4,6-二氟嘧啶及N -[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 352.1。1 HNMR: (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.30 (br s, 1H), 8.66 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.52-5.68 (m, 1H), 4.76 (br d, J=14.0 Hz, 1H), 4.42-4.62 (m, 1H), 3.50-3.82 (m, 2H), 2.87 (dt, J=14.6, 7.3 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.77-1.97 (m, 1H), 1.37-1.48 (m, 4H)。實施例 1-79
Figure 02_image257
N -(5-(((2S ,4R )-2- 甲基 -4-((6-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、4-氯-6-(三氟甲基)嘧啶及N -[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 402.1。1 HNMR: (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.26-12.37 (m, 1H), 7.55-7.73 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.67 (br s, 2H), 4.77 (br d, J=12.8 Hz, 1H), 4.40-4.62 (m, 1H), 2.81-2.95 (m, 2H), 2.13-2.19 (m, 5H), 2.07 (s, 1H), 1.87-2.00 (m, 1H), 1.44 (br d, J=6.1 Hz, 5H)。實施例 1-80
Figure 02_image259
N -(5-(((2S ,4R )-4-((5-( 二氟甲氧基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、2-氯-5-(二氟甲氧基)嘧啶及N -[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 400.1。1 HNMR: (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.95 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.17-5.24 (m, 1H), 4.06 (s, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.47 (br d, J=14.0 Hz, 1H), 2.95 (d, J=11.6 Hz, 1H), 2.52-2.62 (m, 3H), 2.42-2.49 (m, 1H), 2.08-2.15 (m, 3H), 1.52 (ddd, J=13.0, 8.7, 4.0 Hz, 1H), 1.17 (d, J=6.1 Hz, 4H)。實施例 1-81
Figure 02_image261
N -(5-(((2S ,4R )-4-((3,5- 二甲基吡嗪 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、2-氯-3,5-二甲基吡嗪及N -(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 362。1 HNMR: (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.81 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.32-5.33 (m, 1H), 4.22-4.23 (m, 1H), 3.69-3.70 (m, 1H), 3.13 - 3.19 (m, 1H), 2.57 - 2.65 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.72-1.73 (m, 1H), 1.31 (d, J=4.4 Hz, 3H)。實施例 1-82
Figure 02_image263
N -(5-(((2S ,4R )-2- 甲基 -4-((2- 甲基吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、4-氯-2-甲基吡啶及N -(5-(氯甲基)噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 347。1 HNMR: (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.18 (d,J =5.77 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.67-6.82 (m, 2H), 4.78-4.92 (m, 1H), 4.16 (d,J =15.06 Hz, 1H), 3.52-3.66 (m, 1H), 3.13 (d,J =11.29 Hz, 1H), 2.53-2.73 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.57-1.71 (m, 1H), 1.26 (d,J =6.02 Hz, 3H)。實施例 1-83
Figure 02_image265
N -(5-(((2S ,4R )-4-((6- 氟噠嗪 -3- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自3,6-二氟噠嗪、(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N -(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 352.0。1 HNMR: (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.40 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.39-5.43 (m, 1H), 4.13-4.17 (m, 1H), 3.53-3.57 (m, 1H), 3.16-3.18 (m, 1H), 2.57-2.68 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.67-1.71 (m, 1H), 1.26 (d, J=6.0 Hz, 3H)。實施例 1-84
Figure 02_image267
N -(4- 氟 -5-(((2S ,4R )-4-((6- 甲氧基噠嗪 -3- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、3-氯-6-甲氧基噠嗪及N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 382.1。1 HNMR: (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.11 (s, 2H), 5.33-5.37 (m, 1H), 3.98-4.02 (m,1H), 3.99 (s, 3H), 3.57-3.60 (m, 1H), 3.20-3.22 (m, 1H), 2.62-2.74 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.66-1.68 (m, 1H), 1.27 (d, J = 5.5 Hz, 3H)。實施例 1-85
Figure 02_image269
N -(4- 氟 -5-(((2S ,4R )-4-((6- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、6-氟吡啶-3-醇及N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 369。1 HNMR: (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.75 (s, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 6.98 (dd, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 4.78-4.80 (m, 1H), 3.96-4.00 (m, 1H), 3.57-3.60 (m, 1H), 3.15-3.18 (m, 1H), 2.58-2.68 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.56-1.63 (m, 1H), 1.25 (d, J=5.6 Hz, 3H)。實施例 1-86
Figure 02_image271
N -(5-(((2S ,4R )-4-((5- 氟嘧啶 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自2-氯-5-氟嘧啶、(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N -(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 352.0。1 HNMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ 12.14 (br s, 1 H), 8.26 (s, 2 H), 7.14 (s, 1 H), 5.05 - 5.19 (m, 1 H), 4.02 (d, J=14.50 Hz, 1 H), 3.52 (d, J=14.50 Hz, 1 H), 3.10 (d, J=11.14 Hz, 1 H), 2.62 (dd, J=11.22, 6.48 Hz, 1 H), 2.40 - 2.55 (m, 2 H), 2.19 - 2.28 (m, 3 H), 1.70 (ddd, J=13.01, 8.66, 4.27 Hz, 1 H), 1.10 - 1.26 (m, 5 H), 0.81 (t, J=6.94 Hz, 1 H)。實施例 1-87
Figure 02_image273
N -(5-(((2S ,4R )-4-((5- 氟 -4- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、2-溴-5-氟-4-甲基吡啶及N -(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 365。1 HNMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ 11.46 (brs, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.56 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.20-5.23 (m, 1H), 4.10-4.13 (m, 1H), 3.56-3.59 (m, 1H), 3.09-3.12 (m, 1H), 2.56-2.61 (m, 1H), 2.48-2.52 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.62-1.66 (m, 1H), 1.24 (d, J=5.5 Hz, 3H)。實施例 1-88
Figure 02_image275
N -(4- 氟 -5-(((2S ,4R )-4-((6- 甲氧基吡嗪 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、2-氯-6-甲氧基吡嗪及N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 382.1。1 HNMR: (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.70 (s, 2H), 5.29-5.31 (m, 1H), 3.97-4.00 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.56-3.60 (m, 1H), 3.18-3.20 (m, 1H), 2.73-2.77 (m, 1H), 2.60-2.65 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.64-1.69 (m, 1H), 1.25 (d, J=5.2 Hz, 3H)。實施例 1-89
Figure 02_image277
N -(4- 氟 -5-(((2S ,4R )-4-((5- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2類似之方式自(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、2-氯-5-甲氧基嘧啶及N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 382。1 HNMR: (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.26 (s, 2H), 5.29-5.30 (m, 1H), 4.07-4.11 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.70-3.73 (m, 1H), 3.24-3.25 (m, 1H), 2.64-2.89 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.73-1.75 (m, 1H), 1.30 (d,J =5.6 Hz, 3H)。實施例 1-90
Figure 02_image279
N -(5-(((2S ,4R )-4-((5- 氯吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-4- 氟噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、5-氯-2-氟吡啶及N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 385。1 HNMR: (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.57 (br.s, 1H), 8.03 (d,J =2.4 Hz, 1H), 7.48 (dd,J =8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.70 (d,J =8.8 Hz, 1H), 5.25-5.27 (m, 1H), 3.97 (d,J =14.4 Hz, 1H), 3.64 (d,J =14.8 Hz, 1H), 3.14-3.17 (m, 1H), 2.62-2.67 (m, 1H), 2.49-2.55 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.63-1.67 (m, 1H), 1.24 (d,J =5.2 Hz, 3H)。實施例 1-91
Figure 02_image281
N -(4- 氟 -5-(((2S ,4R )-4-((4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、2-氯-4-甲氧基嘧啶及N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 382。1 HNMR: (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.57 (br s, 1H), 8.13 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.33 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.22-5.28 (m, 1H), 3.95-3.96 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.62 (d,J =14.5 Hz, 1H), 3.22 (d,J =11.0 Hz, 1H), 2.68-2.73 (m, 1H), 2.47-2.58 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.73-1.79 (m, 1H), 1.23(d,J =5.5 Hz, 3H)。實施例 1-92
Figure 02_image283
N -(4- 氟 -5-(((2S ,4R )-4-((2- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、4-氯-2-甲氧基嘧啶及N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 382.0。1 HNMR: (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.18 (d, J=6.0 Hz 1H), 6.45 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.36-5.40 (m, 1H), 3.97-3.98 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.55-3.58 (m, 1H), 3.15-3.18 (m, 1H), 2.59-2.74 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.61-1.67 (m, 1H), 1.23 (d, J=5.6 Hz, 3H)。實施例 1-93
Figure 02_image285
N -(4- 氟 -5-(((2S ,4R )-2- 甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、2-氯嘧啶及N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 352.0。1 HNMR: (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.53 (d,J =5.0 Hz, 2H), 7.06 (t,J =5.0 Hz, 1H), 5.30-5.34 (m, 1H), 3.93-3.97 (m, 1H), 3.53-3.57 (m, 1H), 3.15-3.18 (m, 1H), 2.58-2.73 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.65-1.70 (m, 1H), 1.25 (d,J =6.0 Hz, 3H)。實施例 1-94
Figure 02_image287
N -(4- 氟 -5-(((2S ,4R )-4-((3- 氟吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、2,3-二氟吡啶及N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 369.0。1 HNMR: (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.87 (d,J =5.0 Hz, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H), 6.88-6.92 (m, 1H), 5.34-5.37 (m, 1H), 3.93-3.97 (m, 1H), 3.56-3.59 (m, 1H), 3.15-3.17 (m, 1H), 2.70-2.74 (m, 1H), 2.55-2.61 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.66-1.70 (m, 1H), 1.25 (d,J =5.5 Hz, 3H)。實施例 1-95
Figure 02_image289
N -(5-(((2S ,4R )-4-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-4- 氟噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、2,5-二氯嘧啶及N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 385.9。1 HNMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ 10.82 (br s, 1H), 8.41 (s, 2H), 5.21-5.22 (m, 1H), 3.93 (d,J =14.5 Hz, 1H), 3.62 (d,J =14.5 Hz, 1H), 3.18-3.20 (m, 1H), 2.69-2.72 (m, 1H), 2.50-2.54 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.73-1.74 (m, 1H), 1.24 (d,J =6.0 Hz, 3H)。實施例 1-96
Figure 02_image291
N- (4- 氟 -5-(((2S ,4R )-4-((4- 氟吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、2,4-二氟吡啶及N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 368.9。1 HNMR: (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.07-8.10 (m, 1H), 6.73-6.76 (m, 1H), 6.50-6.53 (m, 1H), 5.29-5.32 (m, 1H), 3.95-3.98 (m,1H), 3.55-3.58 (m, 1H), 3.12-3.14 (m, 1H), 2.56-2.69 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.58-1.64 (m, 1H), 1.23 (d,J = 5.5 Hz, 3H)。實施例 1-97
Figure 02_image293
N -(4- 氟 -5-(((2S ,4R )-4-((2- 氟吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、2,4-二氟吡啶及N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 368.9。1 HNMR: (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.96 (d,J =4.5 Hz, 1H), 6.82 (d,J =6.0Hz, 1H), 6.55 (d,J =1.5 Hz, 1H), 4.89-4.92 (m, 1H), 3.96-4.00 (m, 1H), 3.57 -3.60 (m, 1H), 3.16-3.18 (m, 1H), 2.61-2.71 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.58-1.62 (m, 1H), 1.28 (d,J =5.5 Hz, 3H)。實施例 1-98
Figure 02_image295
N -(4- 氟 -5-(((2S ,4R )-4-((5- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、2-氟-5-甲氧基吡啶及N -(5-(氯甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 381.1。1 HNMR: (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.74 (d,J =3.0 Hz, 1H), 7.31 (dd,J =3.0 Hz, 9.0Hz, 1H), 6.70-6.76 (m, 1H), 5.18-5.19 (m, 1H), 3.96 (d,J =15.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.56 (d,J =14.5 Hz, 1H), 3.11 (d,J =11.0 Hz, 1H), 2.65-2.68 (m, 1H), 2.54-2.57 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.58-1.63 (m, 1H), 1.24 (d,J =5.5 Hz, 3H)。實施例 1-99
Figure 02_image297
N -(4- 氟 -5-(((2S ,4R )-4-((6- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、2-氯-6-甲氧基吡啶及N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 381.0。1 HNMR: (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.53 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.30 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 5.27-5.30 (m, 1H), 3.98-4.01 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.58-3.61 (m, 1H), 3.17-3.20 (m, 1H), 2.75-2.78 (m, 1H), 2.57-2.62 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.64-1.69 (m, 1H), 1.26 (d,J = 5.5 Hz, 3H)。實施例 1-100
Figure 02_image299
N -(4- 氟 -5-(((2S ,4R )-4-((2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、4-氯-2-甲氧基吡啶及N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 381.0。1 HNMR: (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.88 (d,J =6.0 Hz, 1H), 6.50 (d,J =4.5 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.81-4.82 (m, 1H), 3.95-3.98 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.55-3.58 (m, 1H), 3.13-3.15 (m, 1H), 2.57-2.67 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.56-1.61 (m, 1H), 1.23 (d,J =5.5 Hz, 3H)。實施例 1-101
Figure 02_image301
N -(5-(((2S ,4R )-4-((4- 氯吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-4- 氟噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、4-氯-2-氟吡啶及N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 384.9。1 HNMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ 11.18 (br s, 1H), 7.99 (d,J =5.5 Hz, 1H), 6.83 (dd,J =5.5, 2.0 Hz, 1H), 6.76 (d,J =1.5 Hz, 1H), 5.30-5.31 (m, 1H), 3.97 (d,J =15.0 Hz, 1H), 3.63 (d,J =14.5 Hz, 1H), 3.14-.16 (m, 1H), 2.64-2.67 (m, 1H), 2.49-2.53 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.62-1.66 (m, 1H), 1.24 (d,J =5.5 Hz, 3H)。中間物 8
Figure 02_image303
(2S ,4R )-4-((5- 氟吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯 ：向(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(262.33 mg，1.30 mmol)於THF (3.00 mL)中之混合物中添加NaH (104 mg，2.61 mmol，60%純度)。在室溫下30分鐘後，將2,5-二氟吡啶(150 mg，1.30 mmol，118 μL)添加至混合物中。在90℃下攪拌所得混合物2小時。在減壓下濃縮反應物且藉由在矽膠上管柱層析(石油醚/EtOAc = 5/1)純化殘餘物，得到標題化合物(286 mg，0.965 mmol，74%產率)。中間物 9
Figure 02_image305
(2S ,4R )-4-((4- 氯 -5- 氟吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯 ：在-78℃下於N2 下，將n -BuLi (2.5 M，1.94 mL)逐滴添加至(2S ,4R )-4-[(5-氟-2-吡啶基)氧基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(720 mg，2.43 mmol)於THF (20.0 mL)中之混合物中。0.5小時後，添加六氯乙烷(1.73 g，7.29 mmol，826 μL)且再攪拌混合物一小時。向混合物中添加NH4 Cl (飽和水溶液，15 mL)，用EtOAc (3 × 15 mL)萃取，且經Na2 SO4 乾燥合併之有機物，過濾且在真空中濃縮。藉由在矽膠上管柱層析(石油醚/EtOAc = 10/1)純化殘餘物，得到標題化合物(430 mg)。LCMS (ESI): [M-t Bu+H] 275。中間物 10
Figure 02_image307
(2S ,4R )-4-((4,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯 ：將(2S ,4R )-4-[(4-氯-5-氟-2-吡啶基)氧基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(200 mg，0.604 mmol)及氟化銫(459 mg，3.02 mmol)於DMSO (3.00 mL)中之混合物在160℃下於N2 下在微波中攪拌2小時。添加水(10 mL)且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取混合物，經無水Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150×25 mm×5 μm；條件：水(10 mM NH4 HCO3 )-CAN；開始B：48；結束B：78；梯度時間(min)：10；100% B保持時間(min))純化殘餘物，得到標題化合物(101 mg，0.321 mmol，53%產率)。LCMS (ESI): [M-t Bu+H] 259。實施例 1-102
Figure 02_image309
N -(5-(((2S ,4R )-4-((4,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-4- 氟噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自(2S ,4R )-4-((4,5-二氟吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 387.0。1 HNMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ 11.5 (br s, 1 H), 7.9 (d, 1 H), 6.5 (d, 1 H), 5.25 (m, 1 H), 3.9 (d, J=14 Hz, 1 H), 3.54 (d, J=14 Hz, 1 H), 3.10 (d, J=11.14 Hz, 1 H), 2.6 (dd, J=11, 6.5 Hz, 1 H), 2.40 (m, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 1.10 - 1.26 (d, 3 H)。中間物 11
Figure 02_image311
4-(6- 氯嘧啶 -4- 基 ) 嗎啉 ：向4,6-二氯嘧啶(500 mg，3.53 mmol)於EtOH (15.0 mL)中之溶液中添加嗎啉(585 mg，6.71 mmol)及三乙胺(747.2 mg，7.38 mmol)。在20℃下攪拌混合物3小時。過濾反應混合物且由EtOH (30 mL)洗滌殘餘物，得到標題化合物(826 mg，62%產率)。1 HNMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ: 8.38 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.76-3.80 (m, 4H), 3.62-3.63 (m, 4H)。實施例 1-103
Figure 02_image313
N -(4- 氟 -5-(((2S ,4R )-2- 甲基 -4-((6-(N- 嗎啉基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、4-(6-氯嘧啶-4-基)嗎啉及N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 437.1。1 HNMR: (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.28 (br., s., 1H), 8.26 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.27-5.35 (m, 1H), 3.75-3.97 (m, 1H), 3.64-3.74 (m, 5H), 3.52-3.59 (m, 5H), 3.12-3.16 (m, 1H), 2.51-2.61 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.24-1.25 (m, 3H)。實施例 1-104
Figure 02_image315
N -(5-(((2S ,4R )-2- 甲基 -4-((2- 甲基嘧啶 -4- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、4-氯-2-甲基-嘧啶及N -[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 348.1。1 HNMR: (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.30 (s, 1H), 8.45 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.59-7.69 (m, 1H), 5.57 (br s, 1H), 4.75 (br s, 2H), 4.46-4.62 (m, 2H), 2.85 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 2.59-2.73 (m, 2H), 2.52-2.55 (m, 5H), 2.12-2.19 (m, 4H), 2.07 (s, 1H), 1.84 (br s, 1H), 1.41 (br d, J=6.7 Hz, 4H)。實施例 1-105
Figure 02_image317
N -(4- 氟 -5-(((2S ,4R )-4-((5- 甲氧基吡嗪 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、2-氯-5-甲氧基吡嗪及N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 382。1 HNMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.85 (s, 2H), 5.10-5.14 (m, 1H), 3.86-3.89 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.42-3.46 (m, 1H), 2.94-2.97 (m, 1H), 2.53-2.54 (m, 2H), 2.41-2.46 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.44-1.49 (m, 1H), 1.12 (d,J =6.0 Hz, 3H)。實施例 1-106
Figure 02_image319
N -(5-(((2S ,4R )-4-((3,5- 二甲基吡嗪 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-4- 氟噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、2-氯-3,5-二甲基吡嗪及N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 380。1 HNMR: (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.82 (s, 1H), 5.29-5.30 (m, 1H), 3.39-3.40 (m, 1H), 3.63-3.64 (m, 1H), 3.16-3.17 (m, 1H), 2.60-2.76 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.67-1.68 (m, 1H), 1.28 (d,J =5.0 Hz, 3H)。實施例 1-107
Figure 02_image321
N -(5-(((2S ,4R )-4-((2,5- 二甲基吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-4- 氟噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、4-氯-2,5-二甲基吡啶及N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 379。1 HNMR: (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.99 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.86-4.89 (m, 1H), 3.97 (d,J =14.5 Hz, 1H), 3.60 (d,J =15.0 Hz, 1H), 3.16 (d,J =11.0 Hz, 1H), 2.73 (dd,J =11.0, 5.5 Hz, 1H), 2.61-2.64 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.60-1.63 (m, 1H), 1.24 (d,J =5.5 Hz, 3H)。實施例 1-108
Figure 02_image323
N -(4- 氟 -5-(((2S ,4R )-2- 甲基 -4-((5- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、2-氯-5-甲基吡嗪及N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 366。1 HNMR: (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.05 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 5.27-5.29 (m, 1H), 3.96-3.98 (m, 1H), 3.55-3.58 (m, 1H), 3.12-3.15 (m, 1H), 2.57-2.69 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.60-1.66 (m, 1H), 1.24 (d,J =6.0 Hz, 3H)。實施例 1-109
Figure 02_image325
N -(4- 氟 -5-(((2S ,4R )-4-((6- 羥基嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式製備標題化合物(自實施例1-22分離之副產物)。LCMS (ESI): [M+H] 368。1 HNMR: (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.04 (d,J =0.75 Hz, 1H), 5.61 (d,J =0.75 Hz, 1H), 5.08-5.23 (m, 1H), 3.95 (dd,J =0.88, 14.68 Hz, 1H), 3.55 (d,J =14.56 Hz, 1H), 3.13 (d,J =11.55 Hz, 1H), 2.47-2.70 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.53-1.71 (m, 1H), 1.16-1.31 (m, 3H)實施例 1-110
Figure 02_image327
N -(4- 氟 -5-(((2S ,4R )-2- 甲基 -4-((2- 甲基吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、4-氯-2-甲基吡啶及N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 365。1 HNMR: (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.17 (d,J =6.02 Hz, 1H), 6.66-6.85 (m, 2H), 4.87-4.93 (m, 1H), 3.97 (dd,J =1.00, 14.56 Hz, 1H), 3.58 (d,J =14.56 Hz, 1H), 3.15 (d,J =11.04 Hz, 1H), 2.52-2.76 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.49-1.70 (m, 1H), 1.24 (d,J =6.02 Hz, 3H)實施例 1-111
Figure 02_image329
N -(4- 氟 -5-(((2S ,4R )-4-((6- 氟噠嗪 -3- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自3,6-二氟噠嗪、(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N -(5-(氯甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 370。1 HNMR: (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.40 (d,J =9.2, 1.6 Hz, 1H), 7.31-7.33 (m, 1H), 5.39-5.43 (m, 1H), 3.96-4.00 (m, 1H), 3.55-3.58 (m, 1H), 3.19-3.22 (m, 1H), 2.57-2.72 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.64-1.69 (m, 1H), 1.25 (d,J =6.0 Hz, 3H)。實施例 1-112
Figure 02_image331
N -(4- 氟 -5-(((2S ,4R )-4-((5- 氟嘧啶 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自2-氯-5-氟嘧啶、(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 370.0。1 HNMR: (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.46 (s, 2H), 5.20-5.29 (m, 1H), 3.93 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.53 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.14 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.64-2.70 (m, 1H), 2.50-2.62 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.59-1.68 (m, 1H), 1.22 (d, J=6.0 Hz, 3H)。實施例 1-113
Figure 02_image333
N -(5-(((2S ,4R )-4-((5-( 二氟甲基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-4- 氟噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自2-氯-5-(二氟甲基)吡嗪、(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 402.0。1 HNMR: (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.8 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 6.4 (t), 5.6 (m, 1H), 3.93 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.53 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.3 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.64-2.70 (m, 3H), 2.2 (s, 3H), 1.59-1.68 (m, 1H), 1.22 (d, J=6.0 Hz, 3H)。實施例 1-114
Figure 02_image335
N -(4- 氟 -5-(((2S ,4R )-4-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自(2S ,4S )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、6-甲氧基吡啶-3-醇及N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 380.9。1 HNMR: (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.68 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.29 (dd,J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.72 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 4.72-4.74 (m, 1H), 3.96-3.99 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.56-3.59 (m, 1H), 3.14-3.16 (m, 1H), 2.54-2.63 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.58-1.64 (m, 1H), 1.23 (d,J = 6.0 Hz, 3H)。實施例 1-115
Figure 02_image337
N -(5-(((2S ,4R )-4-((6- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自6-氟吡啶-3-醇、(2S ,4S )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N -(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 351.1。1 HNMR: (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.75 (s, 1H), 7.46-7.49 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.97 (dd, J=9.0, 3.0 Hz, 1H), 4.79-4.82 (m, 1H), 4.13-4.17 (m, 1H), 3.56-3.59 (m, 1H), 3.12-3.15 (m, 1H), 2.59-2.64 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.61-1.65 (m, 1H), 1.26 (d, J=5.5 Hz, 3H)。實施例 1-116
Figure 02_image339
N -(5-(((2R ,4S )-2- 甲基 -4-((6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自6-甲基吡啶-3-醇、(2S ,4S )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N -(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 347。1 HNMR: (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.02 (d, J=2.76 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.24 - 7.28 (m, 1 H), 7.18 - 7.22 (m, 1 H), 4.77 - 4.84 (m, 1 H), 4.16 (dd, J=14.18, 0.88 Hz, 1 H), 3.59 (d, J=14.31 Hz, 1 H), 3.14 (d, J=11.04 Hz, 1 H), 2.54 - 2.68 (m, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.64 (s, 1 H), 1.27 (d, J=5.77 Hz, 3 H)。實施例 1-117
Figure 02_image341
N -(4- 氟 -5-(((2S ,4R )-4-((5- 氟 -4- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自2-溴-5-氟-4-甲基吡啶、5 (2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N -(5-(氯甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 383。1 HNMR: (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 11.08 (brs, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.57 (d,J =4.8 Hz, 1H), 5.20-5.25 (m, 1H), 3.95-3.99 (m, 1H), 3.61-3.65 (m, 1H), 3.12-3.15 (m, 1H), 2.61-2.65 (m, 1H), 2.47-2.52 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.59-1.62 (m, 1H), 1.24 (d,J =5.6 Hz, 3H)。實施例 1-118
Figure 02_image343
N -(4- 氟 -5-(((2S ,4R )-4-((5- 氟 -4- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自2-溴-5-氟-4-甲氧基吡啶、(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 399.0。1 HNMR: (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.75 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.25 (m, 1H), 3.9 (d, J=14 Hz, 1H), 3.5 (d, J=14 Hz, 1H), 3.1 (d, J=11 Hz, 1H), 2.49-2.6 (m, 3H), 2.2 (s, 3H), 1.5-1.6 (m, 1H), 1.25 (d, J=6.0 Hz, 3H)。實施例 1-119
Figure 02_image345
N -(4- 氟 -5-(((2S ,4R )-2- 甲基 -4-( 嘧啶 -5- 基氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自5-溴嘧啶、(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 352.0。1 HNMR: (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.7 (s, 1H), 8.3 (s, 2H), 5.3 (m, 1H), 3.93 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.53 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.3 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.5-2.7 (m, 3H), 2.2 (s, 3H), 1.5-1.6 (m, 1H), 1.2 (d, J=6.0 Hz, 3H)。流程 3
Figure 02_image347
代表性程序 A ：向醇(3當量)於DMSO (0.6 mL)中之溶液中添加t BuOK (2.5當量)。在周圍溫度下攪拌混合物30分鐘，繼而添加N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺。在60℃下持續攪拌16-72小時。完成後，使混合物經受C18製備型HPLC-MS (梯度混合物H2 O/MeOH或H2 O/MeCN)，得到所需產物。實施例 1-120
Figure 02_image349
N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-((1r ,3R )-3- 甲氧基環丁氧基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺及(1r ,3r )-3-甲氧基環丁-1-醇製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 434.2。實施例 1-121
Figure 02_image351
N -(5-(((2S ,4R )-4-((6- 環丁氧基嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程3中類似之方式自N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺及環丁醇製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 404.2。實施例 1-122
Figure 02_image353
N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-(2- 甲氧基乙氧基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程3中類似之方式自N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺及2-甲氧基乙-1-醇製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 408.2。實施例 1-123
Figure 02_image355
N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-((1s ,3S )-3- 甲氧基環丁氧基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程3中類似之方式自N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺及(1s ,3s )-3-甲氧基環丁-1-醇製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 434.2。1 HNMR: (400 MHz, DMSO+CCl4 ) δ 11.81 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.31 - 5.26 (m, 1H), 4.83 - 4.75 (m, 1H), 4.01 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 3.46 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.98 - 2.94 (m, 1H), 2.82 - 2.78 (m, 2H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 2.48 - 2.45 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.96 - 1.92 (m, 2H), 1.59 - 1.54 (m, 1H), 1.20 (d, J = 5.4 Hz, 3H)。實施例 1-124
Figure 02_image357
N -(5-(((2S ,4R )-2- 甲基 -4-((6-( 氧雜環丁烷 -3- 基氧基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程3中類似之方式自N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺及(1s ,3s )-3-甲氧基環丁-1-醇製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 406.2。實施例 1-125
Figure 02_image359
N -(5-(((2S ,4R )-2- 甲基 -4-((6-((1- 甲基氮雜環丁烷 -3- 基 ) 氧基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程3中類似之方式自N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺及1-甲基氮雜環丁烷-3-醇製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 419.0。1 HNMR: (400 MHz, DMSO+CCl4 ) δ 12.12 - 11.73 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.44 - 5.40 (m, 1H), 4.40 - 4.36 (m, 2H), 4.19 - 4.01 (m, 0H), 3.83 - 3.69 (m, 2H), 3.50 - 3.40 (m, 5H), 3.17 - 3.16 (m, 3H), 2.60 (s, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.68 - 1.50 (m, 1H), 1.23 (s, 3H)。實施例 1-126
Figure 02_image361
N -(5-(((2S ,4R )-4-((6- 乙氧基嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程3中類似之方式自N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺及乙醇製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 378.2。實施例 1-127
Figure 02_image363
N -(5-(((2S ,4R )-4-((6- 異丙氧基嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程3中類似之方式自N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺及異丙醇製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 392.2。流程 4
Figure 02_image365
代表性程序 B ：向N -(5-(((2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺(1當量)於DMSO (0.6 mL)中之溶液中添加t BuOK (1.2當量)。在周圍溫度下攪拌混合物30分鐘，繼而添加芳基鹵(1.2當量)。在60℃下攪拌混合物16-72小時。完成後，使混合物經受C18製備型HPLC-MS (梯度混合物H2 O/MeOH或H2 O/MeCN)，得到所需產物。中間物 12
Figure 02_image367
(2S ,4R )-4-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 ：向1 L圓底燒瓶中裝入(3R ,5S )-5-甲基吡咯啶-3-醇(6.21 g，45.13 mmol，鹽酸鹽)及DCM (150 mL)。添加三乙胺(4.57 g，45.13 mmol，6.26 mL)且攪拌10分鐘，隨後添加咪唑(737.35 mg，10.83 mmol)及第三丁基-氯-二甲基-矽烷(8.16 g，54.16 mmol)。在室溫下攪拌反應物16小時。用DCM稀釋反應物且添加NaCHO3 (飽和)，分離各層且用DCM (2×)萃取。經硫酸鈉乾燥有機物，過濾且濃縮，獲得標題化合物(9.72 g，100%產率)。LCMS (ESI): [M+H] 216.12。1 HNMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ 4.34 (br dd,J =4.9, 2.4 Hz, 1H), 3.11-3.32 (m, 2H), 2.88-3.03 (m, 1H), 2.83 (ddd,J =11.9, 4.9, 1.5 Hz, 1H), 2.15 (ddd,J =13.3, 7.5, 6.1 Hz, 1H), 1.25-1.33 (m, 4H), 0.88 (s, 9H), 0.05 ppm (s, 6H)。中間物 13
Figure 02_image369
N -(5-(((2S ,4R )-4-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：將(2S ,4R )-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-甲基吡咯啶溶解於乙腈(100 mL)中，且添加三乙胺(11.25 g，111.2 mmol，15.41 mL)。添加N -[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙醯胺(5.30 g，27.79 mmol)且在室溫下攪拌16小時。經矽藻土過濾反應物且濃縮。純化；梯度庚烷/[Ea/EtOH (3:1)] (0→20→50%)，獲得所需產物(7.2 g，19.5 mmol，70%產率)。LCMS (ESI): [M+H] 369.1。1 HNMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.20 (s, 1H), 4.21-4.41 (m, 1H), 4.01-4.06 (m, 1H), 3.59 (d,J =14.7 Hz, 1H), 2.87 (dd,J =10.1, 2.1 Hz, 1H), 2.43-2.57 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.24 (dt,J =12.8, 7.0 Hz, 1H), 1.44-1.68 (m, 3H), 1.22-1.31 (m, 3H), 1.18 (d,J =6.1 Hz, 3H), 0.84-0.89 (m, 11H)、-0.02-0.02 ppm (m, 8H)。中間物 14
Figure 02_image371
N -(5-(((2S ,4R )-4- 羥基 -2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：向250 ml圓底燒瓶裝入N -[5-[[(2S ,4R )-4-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-2-甲基-吡咯啶-1-基]甲基]噻唑-2-基]乙醯胺(11.1 g，29.90 mmol)。添加MeOH (119.6 mL)及KHF2 (5.84 g，74.8 mmol，2.46 mL)且在60℃下攪拌16小時。將反應物冷卻至室溫且經矽藻土過濾反應物且濃縮。用[[庚烷/EtOH (3:1)]，含1% TEA；梯度(0→20→50→100%)]矽膠純化得到標題化合物(5.30 g，20.76 mmol，69.42%產率)。LCMS (ESI): [M+H] 256.1。1 HNMR: (500 MHz, MeOD) δ 7.24 (s, 1H), 4.17-4.22 (m, 1H), 4.05-4.10 (m, 1H), 3.48 (d,J =14.0 Hz, 1H), 2.89 (d,J =10.4 Hz, 1H), 2.34-2.49 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.39-1.46 (m, 1H), 1.21 ppm (d,J =6.1 Hz, 3H)。中間物 15
Figure 02_image373
N -(5-(((2S ,4S )-4- 羥基 -2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：向(3S ,5S )-5-甲基吡咯啶-3-醇(700 mg，5.09 mmol，HCl)及N -[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙醯胺(953 mg，5.00 mmol)於DMF (10.0 mL)中之溶液中添加胡寧氏鹼(Hunigs base) (1.29 g，10.0 mmol，1.75 mL)。在室溫下攪拌混合物隔夜，在真空中濃縮。向混合物中添加數滴(約10滴)飽和NaHCO3 ，且與MeCN一起蒸發。在SiO2 (EtOAc/EtOH 3/1)上純化殘餘物，得到標題化合物(430 mg，34%產率)。實施例 1-128
Figure 02_image375
N -(5-(((2S ,4R )-4-((2,6- 二甲基嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：向2,6-二甲基嘧啶-4-醇(20 mg，0.163 mmol)、N -(5-(((2S ,4S )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺(38 mg，0.149 mmol)及三苯基膦(51 mg，0.193 mmol)於THF (1.0 mL)中之混合物中添加偶氮二甲酸二異丙酯(42 mg，0.208 mmol，41 μL)。在室溫下攪拌混合物40分鐘。在SiO2 (EtOAc 100%至EtOAc/EtOH 3/1)上純化混合物，得到標題化合物(23 mg，43%產率)。
LCMS (ESI): [M+H] 362。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.28 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.35-5.46 (m, 1H), 4.15 (dd,J =1.00, 14.31 Hz, 1H), 3.56 (d,J =14.31 Hz, 1H), 3.10 (d,J =11.55 Hz, 1H), 2.54-2.71 (m, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.58-1.72 (m, 1H), 1.23-1.32 (m, 3H)實施例 1-129
Figure 02_image377
N -(5-(((2S ,4R )-2- 甲基 -4-((6-( 吡咯啶 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程4中類似之方式自N -(5-(((2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺及4-氯-6-(吡咯啶-1-基)嘧啶製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 403。實施例 1-130
Figure 02_image379
N -(5-(((2S ,4R )-2- 甲基 -4-((6-(N- 嗎啉基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程4中類似之方式自N -(5-(((2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺及4-(6-氯嘧啶-4-基)嗎啉製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 419.0。流程 5
Figure 02_image381
代表性程序 C ：將N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺(1當量)、胺(1.5當量)及DIPEA (2當量)於DMSO (0.6 mL)中之混合物在90℃下攪拌16-72小時。完成後，使混合物經受C18 prep HPLC-MS (梯度混合物H2 O/MeOH或H2 O/MeCN)，得到所需產物。實施例 1-131
Figure 02_image383
N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-( 二甲基胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程5中類似之方式自N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺及二甲胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 377。1 HNMR: (400 MHz, DMSO+CCl4 ) δ 11.81 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.29 - 5.25 (m, 1H), 4.01 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.02 (s, 6H), 2.98 - 2.91 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.58 - 1.49 (m, 1H), 1.20 (d, J = 5.3 Hz, 3H)。實施例 1-132
Figure 02_image385
N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-( 乙基 ( 甲基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程5中類似之方式自N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺及N -甲基乙胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 391.2。1 HNMR: (400 MHz, DMSO+CCl4 ) δ 11.81 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.29 - 5.24 (m, 1H), 4.01 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.53 (q, J = 7.3, 6.5, 6.5 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.99 - 2.91 (m, 4H), 2.50 - 2.42 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.55 - 1.51 (m, 1H), 1.20 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 1.10 (t, J = 7.0, 7.0 Hz, 3H)。實施例 1-133
Figure 02_image387
N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-( 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程5中類似之方式自N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺及氮雜環丁烷製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 389.2。1 HNMR: (400 MHz, DMSO+CCl4 ) δ 11.77 - 11.73 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.29 - 5.22 (m, 1H), 4.05 - 3.93 (m, 5H), 3.42 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.51 - 2.41 (m, 3H), 2.41 - 2.32 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.54 - 1.46 (m, 1H), 1.19 (d, J = 5.4 Hz, 3H)。實施例 1-134
Figure 02_image389
N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-( 環丁基胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程5中類似之方式自N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺及環丁胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 403.2。1 HNMR: (400 MHz, DMSO+CCl4 ) δ 11.81 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.25 - 5.18 (m, 1H), 4.36 - 4.03 (m, 1H), 4.00 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.51 - 2.38 (m, 3H), 2.30 - 2.26 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.96 - 1.86 (m, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 2H), 1.59 - 1.48 (m, 1H), 1.19 (d, J = 5.3 Hz, 3H)。實施例 1-135
Figure 02_image391
N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-( 乙基胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程5中類似之方式自N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺及乙胺鹽酸鹽製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 377.2。1 HNMR: (400 MHz, DMSO+CCl4 ) δ 11.81 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.74 (t, J = 5.6, 5.6 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.25 - 5.19 (m, 1H), 4.01 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.02 (s, 2H), 2.93 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.49 - 2.38 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.59 - 1.48 (m, 1H), 1.20 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 1.14 (t, J = 7.2, 7.2 Hz, 3H)。實施例 1-136
Figure 02_image393
N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-( 異丙基胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程5中類似之方式自N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺及異丙胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 391.2。1 HNMR: (400 MHz, DMSO+CCl4 ) δ 11.81 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.25 - 5.18 (m, 1H), 4.01 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.47 - 2.42 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.61 - 1.47 (m, 1H), 1.20 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。實施例 1-137
Figure 02_image395
N -(5-(((2S ,4R )-2- 甲基 -4-((6-( 甲基胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程5中類似之方式自N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺及甲胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 363.2。1 HNMR: (400 MHz, DMSO+CCl4 ) δ 11.82 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.02 - 3.98 (m, 1H), 3.44 - 3.40 (m, 1H), 2.94 - 2.90 (m, 2H), 2.75 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.50 - 2.37 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.56 - 1.52 (m, 1H), 1.21 (s, 3H)。流程 6
Figure 02_image397
代表性程序 D ：向醇(1.3當量)於THF (2 mL)中之溶液中添加KHMDS (1.2當量)，且在周圍溫度下攪拌溶液1小時。添加N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺(1當量)，且在室溫下持續攪拌2小時，繼而將溫度升至60℃。完成後，接著用AcOH (1當量)中和混合物，在減壓下濃縮，且經受C18製備型HPLC-MS (梯度混合物H2 O/MeOH或H2 O/MeCN)，得到所需產物。實施例 1-138
Figure 02_image399
N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-( 環戊基氧基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程6中類似之方式自N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺及環戊醇製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 418.2。實施例 1-139
Figure 02_image401
N -(5-(((2S ,4R )-4-((6- 氯嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-4- 氟噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、4,6-二氯嘧啶及N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 385.9。實施例 1-140
Figure 02_image403
N -(4- 氟 -5-(((2S ,4R )-2- 甲基 -4-((6-( 氧雜環丁烷 -3- 基氧基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程6中類似之方式自N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺及氧雜環丁烷-3-醇製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 424。1 HNMR: (500 MHz, CDCl3 ) δ 10.78 (br s, 1H), 8.30 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.55-5.60 (m, 1H), 5.32-5.35 (m, 1H), 4.94-4.97 (m, 2H), 4.70-4.73 (m, 2H), 3.97 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.63 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.15 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.63-2.66 (m, 1H), 2.49-2.55 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.64-1.66 (m, 1H), 1.24 (d, J=5.5 Hz, 3H)。實施例 1-141
Figure 02_image405
N -(4- 氟 -5-(((2S ,4R )-2- 甲基 -4-((6-((1- 甲基氮雜環丁烷 -3- 基 ) 氧基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程6中類似之方式自N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺及1-甲基氮雜環丁烷-3-醇製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 437.1。1 HNMR: (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.32 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.30-5.33 (m, 1H), 5.17-5.23 (m, 1H), 3.94-3.96 (m, 1H), 3.77-3.81 (m, 2H), 3.53-3.56 (m, 1H), 3.23-3.25 (m, 2H), 3.10-3.22 (m, 1H), 2.55-2.58 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.59-1.64 (m, 1H), 1.24 (d,J =6.0 Hz, 3H)。實施例 1-142
Figure 02_image407
(2S ,4R )-4-(5- 氯吡嗪 -2- 基 ) 氧基 -2- 甲基 - 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯 ：向(2S,4R)-4-羥基-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(676 mg，3.36 mmol)於THF (10.0 mL)中之溶液中添加氫化鈉(202 mg，5.04 mmol，60%純度)，接著將2,5-二氯吡嗪(500 mg，3.36 mmol)添加至混合物中。在90℃下攪拌所得混合物。2小時後，在減壓下濃縮反應物且由SiO2 (PE/EtOAc = 10/1)純化殘餘物，得到(2S ,4R )-4-(5-氯吡嗪-2-基)氧基-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(785 mg，74%產率)。
(2S ,4R )-2- 甲基 -4-(5-(N- 嗎啉基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 氧基 - 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯 ：將(2S ,4R )-4-(5-氯吡嗪-2-基)氧基-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(200 mg，0.64 mmol)、嗎啉(278 mg，3.19 mmol，277 μL)、Pd2 (dba)3 (58 mg，63.74 μmol)、t -BuONa (122 mg，1.27 mmol)及BINAP (40 mg，63.7 μmol)於甲苯(10.0 mL)中之混合物在110℃下於N2 下攪拌2小時。在減壓下濃縮反應物且在SiO2 (PE/EtOAc = 3/1)上純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(2S ,4R )-2-甲基-4-(5-(N-嗎啉基)吡嗪-2-基)氧基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(157 mg，430.80 μmol，68%產率)。
N -(4- 氟 -5-(((2S ,4R )-2- 甲基 -4-((5-(N- 嗎啉基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以實施例1-22中類似之方式自(2S ,4R )-2-甲基-4-((5-(N-嗎啉基)吡嗪-2-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 437。1 HNMR: (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 7.81 (d,J =1.17 Hz, 1 H), 7.70 (d,J =1.57 Hz, 1 H), 5.13 - 5.23 (m, 1 H), 3.97 (d,J =14.48 Hz, 1 H), 3.74 - 3.84 (m, 4 H), 3.56 (d,J =14.48 Hz, 1 H), 3.32 - 3.38 (m, 4 H), 3.12 (br d,J =10.96 Hz, 1 H), 2.65 (dd,J =11.35, 6.26 Hz, 1 H), 2.49 - 2.61 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 1.54 - 1.69 (m, 1 H), 1.25 (d,J =5.48 Hz, 3 H)。實施例 1-143
Figure 02_image409
N -(4- 氟 -5-(((2S ,4R )-2- 甲基 -4-((4-(N- 嗎啉基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自4-(2-氟吡啶-4-基)嗎啉、(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 436。1 HNMR: (500 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 7.75 (d,J =6.26 Hz, 1 H), 6.51 (dd,J =6.26, 2.29 Hz, 1 H), 6.13 (d,J =2.14 Hz, 1 H), 5.09 - 5.24 (m, 1 H), 3.96 (d,J =14.65 Hz, 1 H), 3.71 - 3.84 (m, 4 H), 3.55 (d,J =14.65 Hz, 1 H), 3.21 - 3.29 (m, 4 H), 3.10 (d,J =11.14 Hz, 1 H), 2.64 (dd,J =11.14, 6.26 Hz, 1 H), 2.50 - 2.59 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 1.54 - 1.67 (m, 1 H), 1.24 (d,J =5.49 Hz, 3 H)。實施例 1-144
Figure 02_image411
N -(4- 氟 -5-(((2S ,4R )-4-((5-(2- 甲氧基乙氧基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自2-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)吡嗪、(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 426。1 HNMR: (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.95 (br s, 1 H), 7.71 (d,J =1.47 Hz, 1 H), 7.68 (d,J =1.47 Hz, 1 H), 5.07 - 5.17 (m, 1 H), 4.25 - 4.39 (m, 2 H), 3.91 (d,J =15.16 Hz, 1 H), 3.66 (dd,J =5.26, 3.79 Hz, 2 H), 3.58 (d,J =14.67 Hz, 1 H), 3.36 (s, 3 H), 3.09 (d,J =11.00 Hz, 1 H), 2.57 (dd,J =11.13, 6.24 Hz, 1 H), 2.36 - 2.50 (m, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 1.54 - 1.64 (m, 1 H), 1.18 (d,J =5.62 Hz, 3 H)。實施例 1-145
Figure 02_image413
N -(4- 氟 -5-(((2S ,4R )-4-((4-((2- 甲氧基乙基 )( 甲基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自2-氟-N -(2-甲氧基乙基)-N -甲基吡啶-4-胺、(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 438。1 HNMR: (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 9.72 (br s, 2 H), 7.75 (d,J =6.11 Hz, 2 H), 6.19 (dd,J =6.11, 2.45 Hz, 1 H), 5.89 (d,J =2.20 Hz, 2 H), 5.30 (br d,J =3.91 Hz, 2 H), 3.95 (br d,J =14.67 Hz, 2 H), 3.63 (d,J =14.67 Hz, 1 H), 3.41 - 3.55 (m, 3 H), 3.32 (s, 3 H), 3.13 (br d,J =11.00 Hz, 1 H), 2.95 (s, 3 H), 2.56 - 2.66 (m, 1 H), 2.41 - 2.54 (m, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1.22 (d,J =5.62 Hz, 4 H)實施例 1-146
Figure 02_image415
(2S ,4R )-4-[(5- 溴 -2- 吡啶基 ) 氧基 ]-2- 甲基 - 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯 ：向5-溴-2-氟-吡啶(315 mg，1.79 mmol，184 μL)於THF (5.0 mL)中之溶液中添加NaH (119 mg，2.98 mmol，60%純度)及(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(300 mg，1.49 mmol)，且在90℃下攪拌混合物2小時。由飽和NH4 Cl (4 mL水溶液)淬滅反應物。濃縮混合物，接著用H2 O (10 mL)處理且用EtOAc (20 mL × 3)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。在SiO2 (石油醚/EtOAc = 15/1至5/1)上純化殘餘物，得到(2S ,4R )-4-[(5-溴-2-吡啶基)氧基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(458 mg，86%產率)。
(2S,4R)-2- 甲基 -4-[(5-(N- 嗎啉基 )-2- 吡啶基 ) 氧基 ] 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯 ：向嗎啉(243.87 mg，2.80 mmol，243.87 μL)於甲苯(8.00 mL)中之溶液中添加(2S ,4R )-4-[(5-溴-2-吡啶基)氧基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(200 mg，560 μmol)、[2-(2-胺基苯基)苯基]-甲基磺醯氧基-鈀;二環己基-[3,6-二甲氧基-2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]磷烷(51 mg，56 μmol)、Cs2 CO3 (365 mg，1.12 mmol)。在110℃下於N2 下攪拌混合物15小時。濃縮混合物且在SiO2 (石油醚/EtOAc = 15/1至5/1)上純化，得到(2S ,4R )-2-甲基-4-[(5-(N-嗎啉基)-2-吡啶基)氧基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(197 mg，97%產率。LCMS (ESI): [M+H] 359。
N -(4- 氟 -5-(((2S ,4R )-2- 甲基 -4-((5-(N- 嗎啉基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以實施例1-22中類似之方式自(2S ,4R )-2-甲基-4-[(5-(N-嗎啉基)-2-吡啶基)氧基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N -(4-氟-5-甲醯基-噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 436。1 HNMR: (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 7.72 (d,J =2.93 Hz, 1 H), 7.41 (dd,J =9.05, 3.18 Hz, 1 H), 6.70 (d,J =9.05 Hz, 1 H), 5.12 - 5.24 (m, 1 H), 3.95 (d,J =14.67 Hz, 1 H), 3.75 - 3.87 (m, 4 H), 3.55 (d,J =14.43 Hz, 1 H), 3.10 (br d,J =11.25 Hz, 1 H), 2.99 - 3.07 (m, 4 H), 2.65 (dd,J =11.13, 6.24 Hz, 1 H), 2.48 - 2.60 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 1.61 (ddd,J =15.77, 11.86, 3.91 Hz, 1 H), 1.24 (d,J =5.62 Hz, 3 H)。實施例 1-147
Figure 02_image417
(2S ,4R )-4-[[5-(2- 甲氧基乙氧基 )-2- 吡啶基 ] 氧基 ]-2- 甲基 - 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯 ：將(2S ,4R )-4-[(5-氟-2-吡啶基)氧基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(200 mg，675 μmol)、2-甲氧基乙醇(257 mg，3.37 mmol，264 μL)、第三丁醇鉀(152 mg，1.35 mmol)於DMSO (8.00 mL)中之混合物在120℃下攪拌12小時。萃取(EtOAc 3 × 10 mL)反應物，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。在SiO2 (石油醚/EtOAc = 3/1)上純化殘餘物，得到(2S ,4R )-4-[[5-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡啶基]氧基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(79 mg，33%產率)。LCMS (ESI): [M+H] 353。
N -(4- 氟 -5-(((2S ,4R )-4-((4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以實施例1-22中類似之方式自(2S ,4R )-4-[[5-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡啶基]氧基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N -(4-氟-5-甲醯基-噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 425。1 HNMR: (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 7.87 (d,J =5.87 Hz, 1 H), 6.54 (dd,J =5.87, 1.96 Hz, 1 H), 6.29 (d,J =1.71 Hz, 1 H), 5.12 - 5.29 (m, 1 H), 4.08 - 4.21 (m, 2 H), 3.96 (br d,J =14.43 Hz, 1 H), 3.69 - 3.79 (m, 2 H), 3.55 (br d,J =14.43 Hz, 1 H), 3.40 (s, 3 H), 3.11 (br d,J =11.25 Hz, 1 H), 2.65 (br dd,J =11.13, 6.24 Hz, 1 H), 2.47 - 2.61 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 1.52 - 1.69 (m, 1 H), 1.24 (br d,J =5.38 Hz, 3 H)。實施例 1-148
Figure 02_image419
(2S ,4R )-4-(4- 氟苯氧基 )-2- 甲基 - 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯 ：在25℃下向4-氟苯酚(50 mg，446 μmol)於DMF (5.00 mL)中之溶液中添加氫化鈉(36 mg，892 μmol，60%純度)且攪拌30分鐘。添加(2S ,4S )-2-甲基-4-甲基磺醯氧基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(83 mg，297 μmol)，且在90℃下攪拌混合物3小時。由水(15 mL)淬滅反應混合物，用EtOAc (2 × 15 mL)萃取。用水(2 × 15 mL)、鹽水(15 mL)洗滌合併之有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。在SiO2 (PE:EtOAc=3:1)上純化殘餘物，得到(2S ,4R )-4-(4-氟苯氧基)-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(35 mg，40%產率)。
N -(4- 氟 -5-(((2S ,4R )-4-(4- 氟苯氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以實施例1-22中類似之方式自(2S ,4R )-4-(4-氟苯氧基)-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N -(4-氟-5-甲醯基-噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 368。1 HNMR: (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.73 (br s, 1 H), 6.88 - 6.99 (m, 2 H), 6.70 - 6.80 (m, 2 H), 4.53 - 4.67 (m, 1 H), 3.98 (d,J =14.48 Hz, 1 H), 3.66 (d,J =14.87 Hz, 1 H), 3.19 (d,J =10.56 Hz, 1 H), 2.61 (dd,J =10.56, 5.87 Hz, 1 H), 2.50 - 2.58 (m, 1 H), 2.41 - 2.49 (m, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 1.66 - 1.73 (m, 1 H), 1.24 (d,J =5.87 Hz, 3 H)。實施例 1-149
Figure 02_image421
N -(4- 氟 -5-(((2S ,4R )-2- 甲基 -4-((5-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以實施例1-146中類似之方式自1-甲基哌嗪、(2S ,4R )-4-((5-溴吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 449。1 HNMR: (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 7.73 (d,J =2.88 Hz, 1 H), 7.42 (dd,J =9.01, 3.00 Hz, 1 H), 6.70 (d,J =9.01 Hz, 1 H), 5.13 - 5.23 (m, 1 H), 3.95 (d,J =14.51 Hz, 1 H), 3.56 (d,J =14.51 Hz, 1 H), 3.06 - 3.15 (m, 5 H), 2.49 - 2.70 (m, 7 H), 2.34 (s, 3 H), 2.15 - 2.21 (m, 4 H), 1.52 - 1.69 (m, 1 H), 1.23 (d,J =5.63 Hz, 3 H)。實施例 1-150
Figure 02_image423
(2S ,4R )-4-[[4-(2- 甲氧基乙氧基 )-2- 吡啶基 ] 氧基 ]-2- 甲基 - 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯 ：將(2S ,4R )-4-[(4-氟-2-吡啶基)氧基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(100 mg，337 μmol)添加至2-甲氧基乙醇(51 mg，675 μmol，53 μL)、NaH (34 mg，844 μmol，60%純度)於THF (5.00 mL)中之混合物中。在80℃下攪拌混合物12小時。淬滅(NH4 Cl水溶液)混合物，萃取(EtOAc 3 × 10 mL)，用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到(2S ,4R )-4-[[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡啶基]氧基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(106 mg，88%產率)。
N -(4- 氟 -5-(((2S ,4R )-4-((5-(2- 甲氧基乙氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程2中類似之方式自(2S ,4R )-4-[[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡啶基]氧基]-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 425。1 HNMR: (500 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 7.76 (d,J =3.05 Hz, 1 H), 7.33 (dd,J =9.00, 3.05 Hz, 1 H), 6.70 (d,J =9.00 Hz, 1 H), 5.10 - 5.24 (m, 1 H), 4.09 (dd,J =5.26, 3.74 Hz, 2 H), 3.97 (d,J =14.65 Hz, 1 H), 3.71 (dd,J =5.34, 3.66 Hz, 2 H), 3.58 (d,J =14.65 Hz, 1 H), 3.41 (s, 3 H), 3.12 (d,J =11.29 Hz, 1 H), 2.68 (dd,J =11.22, 6.33 Hz, 1 H), 2.49 - 2.62 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 1.55 - 1.68 (m, 1 H), 1.24 (d,J =5.65 Hz, 3 H)。實施例 1-151
Figure 02_image425
N -(4- 氟 -5-(((2S ,4R )-4-((5-((2- 甲氧基乙基 )( 甲基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以實施例1-146中類似之方式自(2S ,4R )-4-((5-溴吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、2-甲氧基-N -甲基乙-1-胺及N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 438。1 HNMR: (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 7.56 (d,J =3.18 Hz, 1 H), 7.26 (dd,J =9.05, 3.18 Hz, 1 H), 6.66 (d,J =8.80 Hz, 1 H), 5.08 - 5.17 (m, 1 H), 3.95 (d,J =14.67 Hz, 1 H), 3.48 - 3.60 (m, 3 H), 3.35 - 3.45 (m, 2 H), 3.32 (s, 2 H), 3.10 (br d,J =11.25 Hz, 1 H), 2.89 (s, 3 H), 2.65 (dd,J =11.00, 6.36 Hz, 1 H), 2.48 - 2.59 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 1.54 - 1.67 (m, 1 H), 1.24 (d,J =5.62 Hz, 3 H)。實施例 1-152
Figure 02_image427
N -(4- 氟 -5-(((2S ,4R )-2- 甲基 -4-((4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以實施例1-22中類似之方式自1-(2-氟吡啶-4-基)-4-甲基哌嗪、(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 449。1 HNMR: (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 7.74 (d,J =6.11 Hz, 1 H), 6.51 (dd,J =6.36, 2.20 Hz, 1 H), 6.13 (d,J =1.96 Hz, 1 H), 5.14 - 5.21 (m, 1 H), 3.97 (br d,J =14.67 Hz, 1 H), 3.56 (br d,J =14.67 Hz, 1 H), 3.33 - 3.39 (m, 4 H), 3.11 (br d,J =11.00 Hz, 1 H), 2.65 (br dd,J =11.13, 6.24 Hz, 1 H), 2.51 - 2.60 (m, 5 H), 2.35 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 1.54 - 1.67 (m, 2 H), 1.24 (d,J =5.62 Hz, 3 H)。中間物 16
Figure 02_image429
嘧啶 -4,6- 二醇 -4,5,6- 13 C3 ：在65-70℃下，向甲醯胺(2.48 g，2.19 mL，55.2 mmol)、及乙醇鈉(26.0 g，30 mL，80.9 mmol)於乙醇(21重量%)中之溶液的混合物中經1小時添加丙二酸二乙酯-13 C3 (4.00 g，3.72 mL，24.5 mmol)。在回流下攪拌混合物隔夜，接著冷卻至室溫且在減壓下濃縮。在0℃下用濃HCl水溶液(5.6 mL)及水(8.8 mL)處理殘餘物。過濾所得沈澱物，用冷水洗滌，且在減壓下乾燥，得到標題化合物(2.81 g；99%)。中間物 17
Figure 02_image431
4,6- 二氯嘧啶 -4,5,6-13 C 3 ：向氧氯化磷溶液(40.4 g，24.5 mL，263 mmol)中整份添加嘧啶-4,6-二醇-4,5,6-13 C3 (2.82 g，24.5 mmol)，繼而添加N,N -二甲基苯胺(4.75 g，4.97 mL，39.2 mmol)。將所得混合物加熱至回流持續2小時。將混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮，且傾倒至水(50 mL)中。過濾固體且乾燥，得到1.26 g標題化合物。用EtOAc (2 × 100 mL)萃取剩餘之溶液。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮，再得到1.2 g。合併粗產物且在SiO2 上純化，得到標題化合物(1.85 g；50%)。中間物 18
Figure 02_image433
4- 氯 -6- 甲氧基嘧啶 -4,5,6-13 C3 ：將自鈉(95 mg，4.11 mmol)及甲醇 (1.2 g，1.53 mL，38 mmol)製備之甲醇鈉溶液逐滴添加至4,6-二氯嘧啶-4,5,6-13 C3 (624 mg，4.11 mmol)於甲醇(4.6 mL)中之溶液中，溫度維持在室溫下。在室溫下攪拌所得溶液1小時，接著再添加甲醇鈉(0.5當量)。攪拌混合物30分鐘，接著用DCM (12 mL)稀釋且用水(10 mL)洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮，得到標題化合物(426 mg，70%)。中間物 19
Figure 02_image435
(2S ,4R )-4-((6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 -4,5,6-13 C3 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯 ：向三頸圓底燒瓶中裝入THF (10.3 mL)，緩慢添加NaH (60%，於礦物油中，0.43 g，10.8 mmol)。添加(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.60 g，7.71 mmol)，且攪拌混合物30分鐘。向另一個圓底燒瓶中裝入含4-氯-6-甲氧基嘧啶-4,5,6-13 C3 (1.14 g，7.71 mmol)之THF (3.43 mL)。將溶液加熱至60℃，且在此溫度下緩慢添加先前所提及之混合物。將所得混合物加熱至60℃持續1.5小時，接著將混合物冷卻至室溫，且添加飽和NH4 Cl水溶液(4 mL)。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且濃縮。在SiO2 上純化殘餘物，得到標題化合物(1.30 g，54%)。中間物 20
Figure 02_image437
4- 甲氧基 -6-(((3R ,5S )-5- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ) 嘧啶 -4,5,6-13 C 3 ：在三頸圓底燒瓶中，將(2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基-4,5,6-13 C3 )氧基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.30 g，4.20 mmol)溶解於DCM中。將溶液冷卻至0℃且逐滴添加TFA (2.90 g，1.9 mL，25.0 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。再添加一份TFA (1.5當量)，且在室溫下持續攪拌隔夜。將混合物冷卻至0℃。添加2 M NaOH (水溶液)直至pH = 11。分離各層且使用DCM (2 × 50 mL)萃取鹼性水層。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾且在真空中濃縮，得到786 mg標題化合物。實施例 1-153
Figure 02_image439
N -(4- 氟 -5-(((2S ,4R )-4-((6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 -4,5,6-13 C 3 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：將三乙醯氧基硼氫化鈉(2.40 g，11.1 mmol)、4-甲氧基-6-(((3R,5S)-5-甲基吡咯啶-3-基)氧基)嘧啶-4,5,6-13 C3 (0.786 g，3.70 mmol)及乙酸(445 mg，424 µL，7.41 mmol)溶解於乙酸乙酯(15.7 g，17 mL，178 mmol)中。使混合物升溫至40℃且在彼溫度下攪拌5分鐘。接著整份添加N-(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺(718 mg，3.81 mmol)。在40-50℃之間攪拌反應物2小時。緩慢添加1 M HCl水溶液(5 mL)。分離各層，且再次用1 M HCl水溶液(10 mL)萃取有機層。將合併之酸性層冷卻至0℃且用2 M NaOH水溶液(20 mL)鹼化直至pH = 11。固體沈澱；攪拌混合物且冷卻至室溫，隨後將DCM (50 mL)添加至混合物中；分離各層。再次用DCM (50 mL)萃取水層，且經硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾且濃縮，得到粗產物(1.36 g)。將固體懸浮於MeOH (5 mL)中且在回流下攪拌10分鐘。濾出混合物且用冷MeOH洗滌固體，得到485 mg標題化合物。濃縮溶液且更多固體沈澱。過濾此固體，再得到217 mg。獲得總共702 mg標題化合物。LCMS (EI): [M+H] 385.4。中間物 21
Figure 02_image441
N -(5- 甲醯基噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 -2,2,2-d 3 ：在0℃下，向2-胺基噻唑-5-甲醛(491 mg，3.83 mmol)及吡啶(930 μL，11 mmol)於DCM (10. mL)中之溶液中逐滴添加乙醯基-d 3氯化物(550 μL，7.7 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3天，接著蒸發至乾燥。藉由矽膠層析使用含乙酸乙酯之二氯甲烷作為溶離劑純化殘餘物，得到標題化合物(452 mg，68%產率)。LCMS (ESI): [M+H] 174.1。1 HNMR: (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 9.93 (s, 1H), 8.23 (s, 1H)。中間物 22
Figure 02_image443
N -(4- 氟 -5- 甲醯基噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 -2,2,2-d 3 ：
步驟1：2-胺基-4-氟噻唑-5-甲醛：在室溫下，將溴化鋅(1.38 g，6.13 mmol)添加至(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)胺基甲酸第三丁酯(503 mg，2.04 mmol)於DCM (12.5 mL)中之混合物中。在40℃下攪拌反應物隔夜，接著冷卻至室溫。移除20%混合物。用乙醚稀釋剩餘混合物且過濾，接著用乙醚洗滌，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(376 mg，158%產率，經調整)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS (ESI): [M+H] 146.9。1 HNMR: (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 9.60 (s, 1H)。19 F NMR (376 MHz, 甲醇-d 4 ) δ -95.27 (br s, 1F)。
步驟2：N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺-2,2,2-d 3 ：將含2-胺基-4-氟噻唑-5-甲醛(100 mg，0.684 mmol)及吡啶(170 μL，2.1 mmol)之DCM (2.5 mL)冷卻至0℃。緩慢添加乙酸-2,2,2-d 3 酐(130 μL，1.4 mmol)，接著在室溫下攪拌1天。蒸發反應物，接著將殘餘物分配於水、乙酸乙酯之間。用飽和氯化鈉洗滌有機物，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。藉由矽膠層析純化樣品，得到標題化合物(23 mg，18%產率或28%產率，經2個步驟)。1 HNMR: (600 MHz, 甲醇-d 4) δ 9.89 (s, 1H)。19 FNMR: (565 MHz, 甲醇-d 4) δ -100.90 (br s, 1F)。中間物 23
Figure 02_image445
N -(5-( 氯甲基 -d ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺：
步驟1：N -(5-(羥甲基-d )噻唑-2-基)乙醯胺：向在0℃下攪拌之N -(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺(300. mg，1.76 mmol)於MeOH (3.3 mL)及THF (5.0 mL)中之溶液中緩慢添加硼氘化鈉(147 mg，3.51 mmol)，且在室溫下攪拌混合物2小時。藉由添加飽和NH4Cl水溶液淬滅反應物。濃縮反應物且用NH4Cl水溶液處理，用EtOAc (3×)萃取，用飽和NaCl溶液洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發，得到標題化合物(221 mg，72%產率)。LCMS (ESI): [M+H] 174.1。1 HNMR: (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.28 (d, J=1.00 Hz, 1H), 4.68-4.70 (m, 1H), 2.20 (s, 3H)。中間物 24
Figure 02_image445
N -(5-( 氯甲基 -d ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：
步驟1：N -(5-(羥甲基-d )噻唑-2-基)乙醯胺：向在0℃下攪拌之N -(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺(300. mg，1.76 mmol)於MeOH (3.3 mL)及THF (5.0 mL)中之溶液中緩慢添加硼氘化鈉(147 mg，3.51 mmol)，且在室溫下攪拌混合物2小時。藉由添加飽和NH4Cl水溶液淬滅反應物。濃縮反應物且用NH4Cl水溶液處理，用EtOAc (3×)萃取，用飽和NaCl溶液洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發，得到標題化合物(221 mg，72%產率)。LCMS (ESI): [M+H] 174.1。1 HNMR: (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.28 (d, J=1.00 Hz, 1H), 4.68-4.70 (m, 1H), 2.20 (s, 3H)。中間物 25
Figure 02_image447
2- 乙醯胺基 -4- 氟噻唑 -5- 甲酸 ：在冰浴冷卻下，向N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺(500. mg，2.66 mmol)、磷酸二氫鉀(1.09 g，7.98 mmol)於水(5.0 mL)中之溶液及2-甲基-2-丁烯(3.7 mL，35 mmol)於第三丁醇(28 mL)中之經攪拌混合物中逐滴添加含亞氯酸鈉(1.80 g，16.0 mmol，80%純度)之水(3.0 mL)。在室溫下攪拌混合物隔夜。向反應混合物中添加乙酸乙酯，且用5%檸檬酸溶液洗滌混合物，接著用飽和氯化鈉洗滌。經硫酸鈉乾燥有機物，過濾且蒸發。藉由矽膠層析使用含0-50%甲醇之二氯甲烷作為溶離劑純化樣品。分離450 mg經分離之物質，其含有25%起始物質。藉由製備型HPLC (ACN/H2O，0.1% TFA改質劑)再純化320 mg，得到標題化合物(174 mg，45%產率，經調整)。LCMS (ESI): [M+H] 205.0。1 HNMR: (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 2.22 (s, 3H)。19 FNMR: (376 MHz, 甲醇-d 4) δ -97.03 (s, 1F)。中間物 26
Figure 02_image449
2- 乙醯胺基 -4- 氟噻唑 -5- 甲酸甲酯 ：在20 mL小瓶中，將2-乙醯胺基-4-氟噻唑-5-甲酸(50. mg，0.25 mmol)及草醯氯(26 μL，0.31 mmol)溶解於乙腈(1.0 mL)中。5分鐘後，在室溫下逐滴添加DMF (10. μL，0.13 mmol)，伴有更多氣體釋出。在室溫下攪拌反應物2小時。整份添加甲醇(1.0 mL)且在室溫下攪拌反應物隔夜。在真空中移除溶劑，接著用EtOAc稀釋所得殘餘物且用NaHCO3溶液洗滌，接著用鹽水洗滌。經Na2SO4乾燥有機物，過濾且在真空下蒸發，得到粗標題化合物(33 mg，63%產率)。LCMS (ESI): [M+H] 219.1。1 HNMR: (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 3.83 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)。19 FNMR: (376 MHz, 甲醇-d 4) δ -96.25 (s, 1F)。中間物 27
Figure 02_image451
N -(4- 氟 -5-( 羥甲基 -d 2 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：在0℃下，向2-乙醯胺基-4-氟噻唑-5-甲酸甲酯(33 mg，0.15 mmol)於甲苯(1.0 mL)中之經攪拌混合物中緩慢添加三乙基硼氘化鋰(310 μL，1 M，於THF中)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，接著冷卻至0℃，且再緩慢添加三乙基硼氘化鋰(310 μL，1 M，於THF中)，且在室溫下攪拌反應物3天。將反應物冷卻至0℃，且極緩慢添加甲醇(0.2 mL)，繼而添加5%檸檬酸溶液(4 mL) (伴有氣體釋出)。在室溫下攪拌混合物10分鐘，接著用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。藉由矽膠層析使用含乙酸乙酯之庚烷作為溶離劑純化，得到標題化合物(11 mg，38%產率)。LCMS (ESI): [M+H] 193.1。1 HNMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 2.18 (s, 3H)。19 FNMR: (376 MHz, 甲醇-d 4) δ -118.83 (s, 1F)。中間物 28
Figure 02_image451
N -(4- 氟 -5-( 羥甲基 -d 2 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：在0℃下，向2-乙醯胺基-4-氟噻唑-5-甲酸甲酯(33 mg，0.15 mmol)於甲苯(1.0 mL)中之經攪拌混合物中緩慢添加三乙基硼氘化鋰(310 μL，1 M，於THF中)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，接著冷卻至0℃，且再緩慢添加三乙基硼氘化鋰(310 μL，1 M，於THF中)，且在室溫下攪拌反應物3天。將反應物冷卻至0℃，且極緩慢添加甲醇(0.2 mL)，繼而添加5%檸檬酸溶液(4 mL) (伴有氣體釋出)。在室溫下攪拌混合物10分鐘，接著用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。藉由矽膠層析使用含乙酸乙酯之庚烷作為溶離劑純化，得到標題化合物(11 mg，38%產率)。LCMS (ESI): [M+H] 193.1。1 HNMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 2.18 (s, 3H)。19 FNMR: (376 MHz, 甲醇-d 4) δ -118.83 (s, 1F)。中間物 29
Figure 02_image451
N -(4- 氟 -5-( 羥甲基 -d 2 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：在0℃下，向2-乙醯胺基-4-氟噻唑-5-甲酸甲酯(33 mg，0.15 mmol)於甲苯(1.0 mL)中之經攪拌混合物中緩慢添加三乙基硼氘化鋰(310 μL，1 M，於THF中)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，接著冷卻至0℃，且再緩慢添加三乙基硼氘化鋰(310 μL，1 M，於THF中)，且在室溫下攪拌反應物3天。將反應物冷卻至0℃，且極緩慢添加甲醇(0.2 mL)，繼而添加5%檸檬酸溶液(4 mL) (伴有氣體釋出)。在室溫下攪拌混合物10分鐘，接著用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。藉由矽膠層析使用含乙酸乙酯之庚烷作為溶離劑純化，得到標題化合物(11 mg，38%產率)。LCMS (ESI): [M+H] 193.1。1 HNMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 2.18 (s, 3H)。19 FNMR: (376 MHz, 甲醇-d 4) δ -118.83 (s, 1F)。實施例 1-154
Figure 02_image453
N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-( 甲氧基 -d 3 ) 嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程1中類似之方式自(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、4-溴-6-(甲氧基-d 3 )嘧啶及N -(5-(氯甲基)噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 367.2。1 HNMR: (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.33 (d, J=1.00 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.12 (d, J=0.75 Hz, 1H), 5.29-5.36 (m, 1H), 4.13 (dd, J=1.13, 14.18 Hz, 1H), 3.54 (d, J=14.31 Hz, 1H), 3.10 (d, J=11.55 Hz, 1H), 2.50-2.66 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.57-1.67 (m, 1H), 1.24 (d, J=5.77 Hz, 3H)。實施例 1-155
Figure 02_image455
N -(4- 氟 -5-(((2S ,4R )-4-((6-( 甲氧基 -d 3 ) 嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程1中類似之方式自(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、4-溴-6-(甲氧基-d 3 )嘧啶及N -(5-(氯甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 385.2。1 HNMR: (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.35 (d, J=1.00 Hz, 1H), 6.13 (d, J=1.00 Hz, 1H), 5.28-5.37 (m, 1H), 3.96 (dd, J=1.00, 14.56 Hz, 1H), 3.56 (d, J=14.31 Hz, 1H), 3.13 (d, J=11.29 Hz, 1H), 2.67 (dd, J=5.77, 11.04 Hz, 1H), 2.51-2.63 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.56-1.66 (m, 1H), 1.24 (d, J=5.77 Hz, 3H)。19 FNMR: (376 MHz, 甲醇-d 4) δ -117.94 (s, 1F)。實施例 1-156
Figure 02_image457
N -(5-(((2S ,4R )-4-((6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 -2,2,2-d 3 ：以流程1中類似之方式自(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、4-氯-6-甲氧基嘧啶及N -(5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺-2,2,2-d 3 製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 367.2。1 HNMR: (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.34 (d, J=0.75 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.13 (d, J=0.75 Hz, 1H), 5.27-5.37 (m, 1H), 4.13 (dd, J=1.00, 14.31 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.55 (d, J=14.31 Hz, 1H), 3.10 (d, J=11.29 Hz, 1H), 2.51-2.67 (m, 3H), 1.57-1.69 (m, 1H), 1.25 (d, J=6.02 Hz, 3H)。實施例 1-157
Figure 02_image459
N -(4- 氟 -5-(((2S ,4R )-4-((6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 -2,2,2-d 3 三氟乙酸鹽： 以流程1中類似之方式自(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、4-氯-6-甲氧基嘧啶及N -(4-氟-5-甲醯基噻唑-2-基)乙醯胺-2,2,2-d 3 製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 385.2。1 HNMR: (600 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.43 (br s, 1H), 6.21 (br s, 1H), 5.66 (br s, 1H), 4.70 (br d, J=14.67 Hz, 1H), 4.46 (br d, J=14.67 Hz, 1H), 3.95 (br s, 3H), 3.60-3.81 (m, 3H), 2.95 (br s, 1H), 1.94-2.05 (m, 1H), 1.55 (br s, 3H)。19 FNMR: (565 MHz, 甲醇-d 4) δ -77.14 (br s, 3F)、-110.91 (br s, 1F)。實施例 1-158
Figure 02_image461
N -(5-(((2S ,4R )-4-((6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 -d ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程1中類似之方式自(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、4-氯-6-甲氧基嘧啶及N -(5-(氯甲基-d )噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 365.1。1 HNMR: (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.34 (d, J=1.00 Hz, 1H), 7.26 (d, J=0.75 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.28-5.37 (m, 1H), 4.11 (s, 0.5H),  3.92 (s, 3H), 3.53 (s, 0.5H), 3.10 (d, J=11.29 Hz, 1H), 2.51-2.69 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.58-1.68 (m, 1H), 1.25 (dd, J=0.75, 5.77 Hz, 3H)。實施例 1-159
Figure 02_image463
N -(4- 氟 -5-(((2S ,4R )-4-((6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 -d) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程1中類似之方式自(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、4-氯-6-甲氧基嘧啶及N -(5-(氯甲基-d )-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 383.1。1 HNMR: (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.35 (d, J=1.00 Hz, 1H), 6.14 (d, J=1.00 Hz, 1H), 5.29-5.37 (m, 1H), 3.95 (s, 0.5H), 3.92 (s, 3H), 3.54 (s, 0.5H), 3.10-3.16 (m, 1H), 2.68 (td, J=5.55, 11.23 Hz, 1H), 2.53-2.64 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.56-1.67 (m, 1H), 1.24 (d, J=5.52 Hz, 3H)。19 FNMR: (376 MHz, 甲醇-d 4) δ -117.92 (br s, 1F)。中間物 30
Figure 02_image465
(5-( 羥甲基 -d 2 ) 噻唑 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ：將氘化鋰鋁(54 mg，1.3 mmol)添加至2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-5-甲酸乙酯(300. mg，1.10 mmol)於THF (5.0 mL)中之0℃溶液中。在室溫下攪拌反應混合物1小時，接著用5 mL乙醚稀釋，冷卻至0℃，且藉由逐滴添加水(55 μL)小心淬滅。10分鐘後，添加15% NaOH水溶液(55 μL)，接著添加165 μL水。再過10分鐘後，經CELITE®襯墊過濾混合物，用乙醚洗滌且在真空中濃縮濾液。藉由矽膠層析使用含EtOAc之庚烷作為溶離劑純化粗產物，得到標題化合物(93 mg，37%產率)。LCMS (ESI): [M+Na] 255.1。1 HNMR: (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.19 (s, 1H), 1.54 (s, 9H)。中間物 31
Figure 02_image467
(5-( 氯甲基 -d 2 ) 噻唑 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ：將亞硫醯氯(120 μL，1.6 mmol)添加至(5-(羥甲基-d 2 )噻唑-2-基)胺基甲酸第三丁酯(93 mg，0.40 mmol)於DCM (1.0 mL)中之0℃混合物中。在0℃下攪拌反應混合物2小時，接著真空濃縮，得到標題化合物(111 mg)。對於甲醚，LCMS (ESI): [M-C4H8+H] 191.1 (LCMS樣品，於MeOH中)。中間物 32
Figure 02_image469
(5-(((2S ,4R )-4-((6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 -d 2 ) 噻唑 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ：將4-甲氧基-6-(((3R ,5S )-5-甲基吡咯啶-3-基)氧基)嘧啶(93 mg，0.44 mmol)溶解於乙腈(1.0 mL)中，且逐滴添加TEA (250 μL，1.8 mmol)。逐滴添加(5-(氯甲基-d 2 )噻唑-2-基)胺基甲酸第三丁酯(111 mg，0.44 mmol)於乙腈(2.0 mL)中之溶液。2小時後，使反應物蒸發至乾燥，分配於水與乙酸乙酯之間。用飽和氯化鈉洗滌有機物，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發。藉由矽膠層析使用含3:1乙酸乙酯/乙醇(含2% NH4OH)之庚烷作為溶離劑純化殘餘物，得到標題化合物(110 mg，59%產率)。LCMS (ESI): [M+H] 424.2。1 HNMR: (600 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.34 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.29-5.38 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.10 (d, J=11.74 Hz, 1H), 2.53-2.68 (m, 3H), 1.63 (ddd, J=3.67, 8.99, 13.02 Hz, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.25 (d, J=5.87 Hz, 3H)。中間物 33
Figure 02_image471
5-(((2S ,4R )-4-((6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 -d 2 ) 噻唑 -2- 胺鹽酸鹽 ：將(5-(((2S ,4R )-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基-d 2 )噻唑-2-基)胺基甲酸第三丁酯(50. mg，0.12 mmol)溶解於DCM (1.0 mL)中，且向其中添加氯化氫(0.30 mL，4 M，於二噁烷中)。在室溫下攪拌反應物4小時，接著蒸發至乾燥且與DCM一起共蒸餾，得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 324.1。實施例 1-160
Figure 02_image473
N -(5-(((2S ,4R )-4-((6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 -d 2 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：將5-(((2S ,4R )-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基-d 2 )噻唑-2-胺(0.12 mmol，x鹽酸鹽)溶於DCM (2.0 mL)及吡啶(50. μL，0.62 mmol)中。向其中添加乙酸酐(27 μL，0.29 mmol)，繼而再添加吡啶(1 mL，12 mmol)及乙酸酐(35 μL，0.38 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜，接著蒸發至乾燥，用水稀釋，用EtOAc萃取，用飽和氯化鈉洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。藉由矽膠層析使用含3:1乙酸乙酯/乙醇(含2% NH4OH)之庚烷作為溶離劑純化樣品，得到標題化合物(17 mg，32%產率，經2個步驟)。LCMS (ESI): [M+H] 366.1。1 HNMR: (600 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.34 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.29-5.36 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.09 (d, J=11.01 Hz, 1H), 2.52-2.68 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.58-1.68 (m, 1H), 1.25 (d, J=5.14 Hz, 3H)。實施例 1-161
Figure 02_image475
N -(4- 氟 -5-(((2S ,4R )-4-((6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 -d 2 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程1中類似之方式自(2S ,4R )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、4-氯-6-甲氧基嘧啶及N -(5-(氯甲基-d 2 )-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 384.2。1 HNMR: (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.35 (d, J=0.75 Hz, 1H), 6.13 (d, J=1.00 Hz, 1H), 5.27-5.38 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.13 (d, J=11.55 Hz, 1H), 2.68 (dd, J=6.27, 11.29 Hz, 1H), 2.51-2.63 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.56-1.66 (m, 1H), 1.24 (d, J=5.77 Hz, 3H)。19 FNMR: (376 MHz, 甲醇-d 4) δ -117.92 (s, 1F)。中間物 34
Figure 02_image477
(4- 溴 -5- 甲醯基噻唑 -2- 基 ) 胺基甲酸 第三丁酯 ：在0℃下，向二異丙胺(3.3 mL，23 mmol)於THF (20. mL)中之溶液中緩慢添加正丁基鋰(14.8 mL，1.6 M，於己烷中)。攪拌反應物20分鐘，接著緩慢添加(5-溴噻唑-2-基)胺基甲酸第三丁酯(2.00 g，7.16 mmol)於THF (20. mL)中之溶液。在0℃下攪拌混合物30分鐘，接著添加DMF (1.8 mL，23 mmol)。在室溫下攪拌溶液2小時。添加EA及水，分離各層，且用鹽水洗滌有機物。經硫酸鈉乾燥有機物，過濾且濃縮。藉由矽膠層析使用含乙酸乙酯之庚烷作為溶離劑純化粗物質，得到標題化合物(1.53 g，70%產率)。對於81 Br，LCMS (ESI): [M+H] 308.9。1 HNMR: (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 9.83 (s, 1H), 1.56 (s, 9H)。中間物 35
Figure 02_image479
(5- 甲醯基噻唑 -2- 基 -4-d ) 胺基甲酸 第三丁酯 ：在氮氣下，向含(4-溴-5-甲醯基噻唑-2-基)胺基甲酸第三丁酯(202 mg，0.66 mmol)及乙酸鈉(113 mg，1.38 mmol)之混合物的燒瓶中添加鈀/碳(91 mg，10%)及無水甲醇-d 4 (5.0 mL)。在攪拌下將氘氣緩慢鼓泡至懸浮液中持續15分鐘，接著在劇烈攪動下使反應燒瓶連接至填充有氘氣之氣囊隔夜。濾出鈀黑且用甲醇沖洗。濃縮濾液。將殘餘物溶於水、EtOAc中。用飽和氯化鈉洗滌有機物，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到標題化合物(131 mg，87%產率)。LCMS (ESI): [M-C4 H8 +H] 174.1。1 HNMR: (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 9.87 (s, 1H), 1.56 (s, 9H)。中間物 36
Figure 02_image481
(5-( 羥甲基 ) 噻唑 -2- 基 -4-d ) 胺基甲酸 第三丁酯 ：向(5-甲醯基噻唑-2-基-4-d )胺基甲酸第三丁酯(131 mg，0.57 mmol)於MeOH (1.4 mL)及THF (2.2 mL)中之經攪拌0℃溶液中緩慢添加硼氫化鈉(58 mg，1.5 mmol)，且在室溫下攪拌混合物2小時。藉由逐滴添加飽和NH4Cl水溶液(2 mL)淬滅反應物。濃縮反應物且用NH4Cl水溶液處理，用EtOAc (3×)萃取，用飽和NaCl溶液洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發，得到標題化合物(128 mg，97%產率)。LCMS (ESI): [M+Na] 254.1。1 HNMR: (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 4.68 (s, 2H), 1.54 (s, 9H)。中間物 37
Figure 02_image483
(5-( 氯甲基 ) 噻唑 -2- 基 -4-d ) 胺基甲酸 第三丁酯 ：將亞硫醯氯(160 μL，2.2 mmol)添加至(5-(羥甲基)噻唑-2-基-4-d )胺基甲酸第三丁酯(128 mg，0.55 mmol)於DCM (1.4 mL)中之0℃混合物中。在0℃下攪拌反應混合物2小時，接著在真空中濃縮，得到粗標題化合物。對於甲醚，LCMS (ESI): [M-C4 H8 +H] 190.1 (LCMS樣品，於甲醇中)。中間物 38
Figure 02_image485
(5-(((2S ,4R )-4-((6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 -4-d ) 胺基甲酸 第三丁酯 ：將4-甲氧基-6-(((3R ,5S )-5-甲基吡咯啶-3-基)氧基)嘧啶(128 mg，0.61 mmol)溶解於乙腈(1.5 mL)中，且向其中逐滴添加TEA (340 μL，2.45 mmol)。在攪拌下逐滴添加(5-(氯甲基)噻唑-2-基-4-d )胺基甲酸第三丁酯(0.55 mmol)之乙腈(1.5 mL)溶液。2小時後，使反應物蒸發至乾燥，分配於水與乙酸乙酯之間。用飽和氯化鈉洗滌有機物，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發。藉由矽膠層析使用含3:1乙酸乙酯/乙醇(含2% NH4OH)之庚烷作為溶離劑純化粗物質，得到標題化合物(177 mg，68%產率，經2個步驟)。LCMS (ESI): [M+H] 423.2。1 HNMR: (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.34 (d, J=0.75 Hz, 1H), 6.14 (d, J=0.75 Hz, 1H), 5.29-5.35 (m, 1H), 4.11 (d, J=14.06 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.54 (d, J=14.31 Hz, 1H), 3.11 (d, J=11.29 Hz, 1H), 2.50-2.68 (m, 3H), 1.57-1.66 (m, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.24 (d, J=5.77 Hz, 3H)。中間物 39
Figure 02_image487
5-(((2S ,4R )-4-((6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -4-d -2- 胺鹽酸鹽 ：將(5-(((2S ,4R )-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基-4-d )胺基甲酸第三丁酯(78 mg，0.18 mmol)溶解於DCM (1.5 mL)中，且添加氯化氫(460 μL，4 M，於二噁烷中)。在室溫下攪拌反應物4小時，接著使反應物蒸發至乾燥，1× MeOH共蒸餾，接著2× DCM共蒸餾，得到標題化合物。LCMS (ESI): [M+H] 323.1。實施例 1-162
Figure 02_image489
N -(5-(((2S ,4R )-4-((6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 -4-d ) 乙醯胺 ：將5-(((2S ,4R )-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-4-d -2-胺(0.18 mmol，x鹽酸鹽)溶於DCM (1.5 mL)及吡啶(1.0 mL)中。向其中添加乙酸酐(52 μL，0.55 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜，接著蒸發至乾燥，用水稀釋，用EtOAc萃取，用飽和氯化鈉洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。藉由矽膠層析使用含3:1乙酸乙酯/乙醇(含2% NH4OH)之庚烷作為溶離劑純化殘餘物，得到標題化合物(22 mg，32%產率，經2個步驟)。LCMS (ESI): [M+H] 365.2。1 HNMR: (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.33 (d, J=1.00 Hz, 1H), 6.13 (d, J=0.75 Hz, 1H), 5.29-5.35 (m, 1H), 4.13 (d, J=14.06 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.55 (d, J=14.05 Hz, 1H), 3.10 (d, J=11.55 Hz, 1H), 2.50-2.67 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.58-1.67 (m, 1H), 1.24 (d, J=5.77 Hz, 3H)。實施例 1-163
Figure 02_image491
N -(5-(((2S ,4R )-4-((6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 -4-d ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程1中類似之方式自(2S )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯-4-d 、4-氯-6-甲氧基嘧啶及N -(5-(氯甲基)噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。藉由HPLC [XSelect CSH Prep C18 OBD 5 μm 30×100 mm；方法：(A) 95% {H2O} // (B) 5% {乙腈} w/ 0.2% NH4OH (初始條件保持0.5分鐘)，接著經12分鐘線性梯度至50% (A) / 50% (B) (流動速率：50 mL/min)]，繼之以SFC [CHIRALPAK AD-H 30×250 mm，5 μm；方法：含40% IPA w/ 0.1% DEA之CO2 (流動速率：100 mL/min，ABPR 120巴，MBPR 60 psi，管柱溫度40℃)]將產物混合物分離成個別非對映異構體。LCMS (ESI): [M+H] 365.2。1 HNMR: (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.33 (d, J=0.75 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.13 (d, J=0.75 Hz, 1H), 4.13 (dd, J=0.88, 14.18 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.54 (d, J=14.06 Hz, 1H), 3.09 (d, J=11.29 Hz, 1H), 2.63 (d, J=11.55 Hz, 1H), 2.51-2.60 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.56-1.67 (m, 1H), 1.23-1.27 (m, 3H)。實施例 1-164
Figure 02_image493
N -(5-(((2S ,4S )-4-((6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 -4-d ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程1中類似之方式自(2S )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯-4-d 、4-氯-6-甲氧基嘧啶及N -(5-(氯甲基)噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。藉由HPLC [XSelect CSH Prep C18 OBD 5 μm 30×100 mm；方法：(A) 95% {H2O} // (B) 5% {乙腈} w/ 0.2% NH4OH (初始條件保持0.5分鐘)，接著經12分鐘線性梯度至50% (A) / 50% (B) (流動速率：50 mL/min)]，繼之以SFC [CHIRALPAK AD-H 30×250 mm，5 μm；方法：含40% IPA w/ 0.1% DEA之CO2 (流動速率：100 mL/min，ABPR 120巴，MBPR 60 psi，管柱溫度40℃)]將產物混合物分離成個別非對映異構體。LCMS (ESI): [M+H] 365.2。1 HNMR: (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.34 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.08 (d, J=0.75 Hz, 1H), 4.13 (d, J=14.05 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.69 (d, J=14.31 Hz, 1H), 3.54 (d, J=11.04 Hz, 1H), 2.84-2.93 (m, 1H), 2.50 (d, J=11.29 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.10 (dd, J=6.15, 13.93 Hz, 1H), 1.89 (dd, J=10.29, 13.80 Hz, 1H), 1.21 (d, J=6.02 Hz, 3H)。實施例 1-165
Figure 02_image495
N -(4- 氟 -5-(((2S ,4R )-4-((6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 -4-d ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程1中類似之方式自(2S )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯-4-d 、4-氯-6-甲氧基嘧啶及N -(5-(氯甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。藉由SFC [CHIRALPAK AD-H 30×250 mm，5 μm；方法：含45% MeOH w/ 0.1% DEA之CO2 (流動速率：100 mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40 psi，管柱溫度40℃)]將產物混合物分離成個別非對映異構體。LCMS (ESI): [M+H] 383.2。1 HNMR: (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.35 (d, J=1.00 Hz, 1H), 6.13 (d, J=1.00 Hz, 1H), 3.96 (dd, J=1.00, 14.56 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.55 (d, J=14.56 Hz, 1H), 3.12 (d, J=11.29 Hz, 1H), 2.66 (d, J=11.29 Hz, 1H), 2.50-2.62 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.55-1.66 (m, 1H), 1.24 (d, J=5.77 Hz, 3H)。19 FNMR: (376 MHz, 甲醇-d 4) δ -117.94 (s, 1F)。實施例 1-166
Figure 02_image497
N -(4- 氟 -5-(((2S ,4S )-4-((6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 -4-d ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 ：以流程1中類似之方式自(2S )-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯-4-d 、4-氯-6-甲氧基嘧啶及N -(5-(氯甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺製備標題化合物。藉由SFC [CHIRALPAK AD-H 30×250 mm，5 μm；方法：含45% MeOH w/ 0.1% DEA之CO2 (流動速率：100 mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40 psi，管柱溫度40℃)]將產物混合物分離成個別非對映異構體。LCMS (ESI): [M+H] 383.2。1 HNMR: (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.34 (d, J=0.75 Hz, 1H), 6.07 (d, J=1.00 Hz, 1H), 3.95 (dd, J=0.75, 14.81 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.66 (d, J=14.56 Hz, 1H), 3.56 (d, J=10.79 Hz, 1H), 2.80-2.92 (m, 1H), 2.52 (d, J=10.79 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.08 (dd, J=6.15, 13.93 Hz, 1H), 1.86 (dd, J=10.16, 13.93 Hz, 1H), 1.20 (d, J=6.02 Hz, 3H)。19 FNMR: (376 MHz, 甲醇-d 4) δ -118.18 (s, 1F)。生物數據 OGA 酶抑制生物化學檢定
重組全長人類OGA酶購自Origene。4-MUGlcNAc受質購自Sigma。所有其他試劑購自Sigma或Fisher。檢定緩衝液由McIlvaine緩衝系統pH 6.4 (0.2 M Na2 HPO4 與0.1 M檸檬酸混合)及0.01% BSA組成。反應物由1 nM OGA、100 µM 4-MUGlcNAc (Km )及化合物組成，最終體積10 µl。在室溫下培育反應物90分鐘，且用40 µl 3 M甘胺酸(pH 10)淬滅，且在Perkin Elmer Envision盤讀取器(激發：355 nm/發射：460 nm)上讀取。自20 µM起始以4倍稀釋，用10點劑量反應測試化合物。使用GraphPad Prism使用具有可變斜率之4參數擬合來擬合數據。細胞 OGA-Tau MSD 檢定之描述
使用脂轉染胺(Lipofectamine)用OGT及Tau-V5質體轉染HEK-293T細胞且生長隔夜。第二天，收集細胞且以1×105 個細胞/孔再塗於96孔盤中。在37℃下培育細胞4小時，隨後添加1 μM化合物，以10點滴定進行3倍稀釋。在37℃下將細胞盤與化合物一起培育隔夜。第二天，藉由緩緩抽吸自孔中移除培養基，且將120 μl與蛋白酶及磷酸酶混合液混合之1×細胞溶解緩衝液添加至各孔中。在-80℃下進行凍融，接著混合，隨後將50 μl轉移至塗佈有V5-標籤抗體之MSD盤以捕獲Tau。在4℃下於盤振盪器上培育MSD盤隔夜。第二天，洗滌盤且與Tau-S400-GlcNAc抗體一起培育2小時，接著用兔Sulfo-標記抗體顯色。在MSD 600讀取器上進行最終讀出。使用Graph Pad或Genedata分析數據，使數據正規化，且將%活性對比化合物濃度之對數繪圖。自4參數擬合獲得IC50 值。大鼠肝微粒體穩定性檢定之描述
在37℃下在存在或不存在1 mM菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)之情況下將化合物(1 μM最終濃度)與大鼠肝微粒體(0.5 mg/mL)一起在0.1 M磷酸鈉緩衝液(pH 7.4)加上3.3 mM氯化鎂中培育。在NADPH添加(或在不存在NADPH之情況下化合物添加用於反應)之後0、5、10、15、25及40分鐘，將等分試樣(40 μL)轉移至個別96孔盤孔中，該等孔含有含40 ng/ml 8-環戊基-1,3-二丙基黃嘌呤(CPDPX，內標準)之160 μL乙腈:甲醇(1:1 v/v)。使含樣品之盤離心(10分鐘，3220 × g)，且將50 μL來自各孔之上清液轉移至含有300 μL 20:80:0.1乙腈/水/甲酸之潔淨分析樣品96孔盤孔中，混合，接著直接注射至LC/MS/MS系統上用於樣品分析。用於穩定性檢定之 HPLC 及質譜儀條件
LC/MS/MS系統由耦接至三重四極桿(Triple Quad) 5500質譜儀(ABSciex, Foster City, CA)之超高通量RapidFire® 300系統(Agilent Technologies, Santa Clara, CA)組成。在RapidFire® C4筒上使用含0.1%甲酸之水作為移動相A進行樣品加載及洗滌，且使用含0.1%甲酸之乙腈:甲醇(1:1 v/v)作為移動相B進行樣品溶離。 RapidFire®操作條件：
表1：RapidFire®流動程式過程 持續時間(ms) 移動相 流動速率(mL/min)
抽吸 1200 A 1.0
加載/洗滌 4000 A 1.0
溶離 7000 B 1.0
再平衡 500 A 1.0
質譜儀操作條件：
表2：MRM參數Q1質量(amu) Q3質量(amu) Dwell (msec) 去簇電位 碰撞能量 碰撞出口電位
305.2 263.1 50 180 30 15 CPDPX
                    
源參數 參數設定
CAD氣體 9
簾幕氣體 30
離子源氣體1 60
離子源氣體2 70
離子噴霧電壓 5500
溫度 600
數據分析： CLint,app (表觀固有清除率)係使用關於微粒體穩定性之以下方程式計算。
Figure 02_image499
其中「a」表示45公克肝/公斤大鼠體重。 CLint,app (表觀固有清除率)係使用關於肝細胞穩定性之以下方程式計算： CLhep (肝清除率)係使用關於微粒體之以下方程式計算：
Figure 02_image501
使用55毫升/分鐘/公斤作為大鼠之Qh (肝血流量)。MDR1-MDCK 流出比檢定之描述
使MDR1-MDCK細胞單層在96孔Corning嵌入盤中在微孔聚酯膜上生長至匯合。滲透率檢定緩衝液為含有10 mM HEPES (pH 7.4)之漢克氏平衡鹽溶液(Hanks' Balanced Salt Solution)。洛哌丁胺(Loperamide) (1 µM)用作陽性對照P-gp受質。心得安(Propranolol)及苯丁抑制素(Bestatin) (1 µM)分別用作高滲透率及低滲透率比較物。
將測試化合物或陽性對照P-gp受質/滲透率比較物添加至各別頂端及基底外側腔室中用於滲透率之雙向評估。將接收體緩衝液(補充有1%牛血清白蛋白之轉運緩衝液)添加至各別接收體腔室中。在37℃與5% CO2 下將MDR1-MDCK細胞與測試化合物一起培育2小時。在0分鐘與120分鐘時自供體腔室及在120分鐘時自接受體腔室收集樣品。使用LC-MS/MS分析測定測試及對照化合物濃度。各測定一式三份進行。表觀滲透率(Papp )、流出比及質量平衡(百分比回收率)計算如下： Papp = (d Cr /d t) × Vr / (A × CE ) 質量平衡 = 100 × ((Vr × Cr 最終 ) + (Vd × Cd 最終 )) / (Vd × CE ) 流出比 = Papp(B-A) / Papp(A-B) 其中：d Cr /d t為接受體區室中之累積濃度對比時間，μM s-1 Vr 為接受體區室之容積，cm3 Vd 為供體區室之容積，cm3 A為嵌入面積(對於96孔嵌入，0.143 cm2 ) CE 為給藥溶液之估算實驗濃度(時間 = 0) Cr 最終 為在培育時段結束時接受體之濃度 Cd 最終 為在培育時段結束時供體之濃度。
下表1展示本發明之一些化合物之活性數據。在一些情況下，重複OGA抑制、MDR1-MDCK流出比及大鼠肝微粒體穩定性檢定，且每當後續檢定中之最終數據不同，數據即提供於下文且用星號(*)指示。符號「-」指示數據不可用。
實施例 OGA生物化學IC50 (nM) OGA (S400 O-GLCNAC) IC50 (μM) MDR1-MDCK流出比 (B-A/A-B) RLM % Qh (%)
1-1 ＜ 1 0.002 4.8 31
1-2 210 0.035 2.3 2.1* 86
1-3 140 0.038 2.3 2.2* 82
1-4 1.2 0.006 6.1 94
1-5 1.6 0.004 3.1 93
1-6 80 0.037 1.7 40
1-7 ＞1000 2000* - - -
1-8 460 ＞1.000 2.3 76
1-9 39 0.032 1.9 87
1-10 28 0.115 1.9 76
1-11 ＜ 1 0.003 1.1 1.9* 73
1-12 ＜ 1 0.003 0.002* 10.0 8.9* 97 98*
1-13 1.1 0.002 2.4 90
1-14 1.3 0.005 2.9 68
1-15 ＜ 1 0.002 2.2 95
1-16 ＜ 1 0.001 9.7 50 51*
1-17 ＜ 1 0.002 12.0 12.4* 88
1-18 2.4 0.012 11.7 48
1-19 1.2 - 0.006* 3.2 60
1-20 ＜ 1 - 0.007* 2.9 3.0* 63
1-21 ＜ 1 0.007 0.008* 3.8 -
1-22 ＜ 1 0.002 2.8 2.9* 44 48*
1-23 ＜ 1 0.003 7.7 31
1-24 ＜ 1 0.001 21.9 51
1-25 ＜ 1 ＜ 0.001 25.4 46
1-26 ＜ 1 0.001 10.1 53
1-27 850 - - -
1-28 16 0.047 1.8 33
1-29 58 0.097 2.9 63
1-30 15 0.021 3.0 73
1-31 2900 ＞1.000 2.9 40
1-32 14 0.032 3.1 83
1-33 17 0.051 2.9 65
1-34 ＜ 1 0.002 4.1 90
1-35 ＜ 1 0.002 4.3 92
1-36 1700 - - -
1-37 36 0.027 2.4 16
1-38 250 ＞1.000 3.9 32
1-39 55 0.030 4.5 57
1-40 720 ＞1.000 5.3 20
1-41 24 0.029 4.3 80
1-42 39 0.081 3.9 61
1-43 ＜ 1 0.001 6.9 81
1-44 ＜ 1 0.002 9.3 88
1-45 47 0.966 1.7 61
1-46 1 0.038 3.2 55
1-47 ＜ 1 0.001 1.5 76
1-48 150 0.821 24.1 57
1-49 ＜ 1 0.010 18.9 34
1-50 ＜ 1 0.001 22.4 47
1-51 2 0.024 23.3 51
1-52 33 0.055 12.9 76
1-53 1700 ＞1.000 21.8 26
1-54 11 0.070 25.4 78
1-55 1.1 0.013 19.0 85
1-56 ＜ 1 - 21.8 91
1-57 ＜ 1 0.003 26.4 93
1-58 520 ＞1.000 28.5 16
1-59 1.9 0.008 22.2 55
1-60 ＜ 1 0.001 21.3 56
1-61 7 0.039 45.2 31
1-62 26 0.089 65.0 32
1-63 420 ＞1.000 45.3 16
1-64 23 0.031 35.3 67
1-65 2.1 0.018 17.0 85
1-66 ＜ 1 0.004 37.9 82
1-67 ＜ 1 0.003 4.9 90
1-68 ＜ 1 0.002 28.6 34
1-69 ＜ 1 0.003 6.1 59
1-70 ＜ 1 0.005 19.7 16
1-71 1.7 0.016 3.5 76
1-72 7.2 0.008 55.1 64
1-73 ＜ 1 0.003 2.9 57
1-74 6.4 0.013 50.7 94
1-75 ＜ 1 0.002 6.7 58
1-76 2.6 0.025 6.0 65
1-77 ＜ 1 0.010    58
1-78 2.4 0.006 4.1 47
1-79 11 0.041 3.6 41
1-80 1.2 ＜ 0.001 18.1 65
1-81 8.4 - 7.3 74
1-82 ＜ 1 0.002 16.7 38
1-83 ＜ 1 0.001 38.6 16
1-84 ＜ 1 0.001 20.5 48
1-85 ＜ 1 0.002 3.8 60
1-86 ＜ 1 ＜ 0.001 11.2 26
1-87 ＜ 1 ＜ 0.001 1.8 81
1-88 ＜ 1 0.001 4.7 98
1-89 ＜ 1 ＜ 0.001 19.7 66
1-90 ＜ 1 ＜ 0.001 1.1 88
1-91 ＜ 1 ＜ 0.001 9.9 81
1-92 ＜ 1 0.001 10.0 54
1-93 ＜ 1 0.002 14.3 42
1-94 ＜ 1 0.002 1.8 91
1-95 ＜ 1 0.001 3.6 72
1-96 ＜ 1 0.001 1.2 86
1-97 ＜ 1 0.003 3.7 52
1-98 ＜ 1 0.001 2.1 93
1-99 ＜ 1 0.001 2.2 95
1-100 ＜ 1 0.001 4.4 56
1-101 ＜ 1 0.003 1.5 88
1-102 ＜ 1 0.002 1.2 82
1-103 ＜ 1 0.003 15.9 45
1-104 ＜ 1 0.002 16.0 30
1-105 ＜ 1 0.002 2.4 74
1-106 2.4 - 4.6 86
1-107 1.7 - 17.2 58
1-108 ＜ 1 0.002 3.4 79
1-109 ＜ 1 0.008 12.7 16
1-110 ＜ 1 0.001 34.4 39
1-111 ＜ 1 0.001 19.5 30
1-112 ＜ 1 0.001 5.3 45
1-113 2.1 0.005 2.1 61
1-114 ＜ 1 0.002 1.9 69
1-115 ＜ 1 0.002 4.7 54
1-116 ＜ 1 0.001 19.6 55
1-117 ＜ 1 - 1.4 93
1-118 ＜ 1 0.001 3.5 85
1-119 1.3 0.019 6.3 50
1-120 ＜ 1 0.002 10.3 64
1-121 ＜ 1 0.003 3.4 77
1-122 ＜ 1 0.003 2.1 32
1-123 1.1 0.005 5.7 55
1-124 ＜ 1 0.003 11.2 16
1-125 1.4 - 1.0 54
1-126 ＜ 1 0.002 3.8 48
1-127 1.9 0.008 3.1 62
1-128 ＜ 1 0.001 26.3 48
1-129 ＜ 1 0.001 25.5 65
1-130 ＜ 1 0.003 30.3 37
1-131 ＜ 1 0.001 17.8 58
1-132 ＜ 1 0.002 19.7 76
1-133 ＜ 1 0.001 23.6 43
1-134 ＜ 1 0.001 53.4 70
1-135 ＜ 1 0.001 76.5 36
1-136 ＜ 1 0.002 32.0 24
1-137 ＜ 1 0.002 154.8 41
1-138 ＜ 1 0.028 2.6 87
1-140 ＜ 1 0.004 8.4 43
1-141 1.0 0.007 27.1 53
1-142 ＜ 1 0.002 8.3 59
1-143 ＜ 1 0.004 25.6 75
1-144 ＜ 1 - - -
1-145 ＜ 1 - - -
1-146 ＜ 1 - - -
1-147 ＜ 1 - - -
1-153 ＜ 1 0.001 2.3 39
1-154 ＜ 1 0.002 4.3 27
1-155 ＜ 1 0.002 2.8 37
1-156 ＜ 1 0.002 5.2 35
1-157 ＜ 1 0.003 2.6 35
1-158 ＜ 1 0.003 5.2 29
1-159 ＜ 1 0.001 2.6 -
1-160 ＜ 1 0.003 4.6 29
1-161 ＜ 1 0.004 3.4 37
1-162 ＜ 1 0.019 6.2 35
1-163 ＜ 1 0.004 5.9 30
1-164 9.7 0.035 3.8 49
1-165 ＜ 1 0.002 3.4 37
1-166 13 0.011 3.0 71
儘管吾等已描述關於此之許多實施方案，但顯而易見，可改變基礎實例以提供利用本揭示案之化合物及方法之其他實施方案。因此，應瞭解，本揭示案之範疇將由隨附申請專利範圍而非已經由實例表示之特定實施方案界定。
本申請案通篇引用之所有參考文獻(包括文獻參考、已發佈專利、已公開專利申請案及共同未決專利申請案)之內容特此以全文引用之方式明確併入本文中。除非另有規定，否則本文所用之所有技術及科學術語依照一般熟習此項技術者通常已知之含義。
Figure 108133538-A0101-11-0002-3
Figure 108133538-A0101-11-0003-4

Claims (49)

  1. 一種由以下結構式表示之化合物：
    Figure 03_image001
    (IA) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Ar為視情況經取代之單環芳基或視情況經取代之單環雜芳基； Y1 及Y2 各自為CRc 或N，其中Y1 或Y2 中之至少一者為N； Z為CR2 R2 、C(=O)、(CR2 R2 )2 或CH2 C(=O)； Rc 為-H、鹵基、C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基； n為0或1至8之整數； 當n不為0時，R1 在每次出現時獨立地為鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基或C1 -C4 烷氧基； R2 在每次出現時獨立地為-H、鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C3 -C10 環烷基或C3 -C10 鹵環烷基； 或替代地，兩個R2 與其所連接之碳原子一起形成C3 -C10 環烷基； R3 為-H或C1 -C4 烷基；且 R4 為-H、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基或C3 -C6 環烷基； 或替代地，R3 及R4 與其間插原子一起形成視情況經取代之5員至7員雜環基。
  2. 如請求項1之化合物，其中該化合物由以下結構式表示：
    Figure 03_image005
    (IIA) 或其醫藥學上可接受之鹽；其中R1 為鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基或C1 -C4 烷氧基；Rc 為鹵基、C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基；且n為1至7之整數。
  3. 如請求項1之化合物，其中該化合物由以下結構式表示：
    Figure 03_image005
    (IIA) 或其醫藥學上可接受之鹽；其中R1 為鹵基或C1 -C4 烷基。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中該化合物由以下結構式表示：
    Figure 03_image007
    (IIIA) 或其醫藥學上可接受之鹽；其中R2 在每次出現時獨立地為-H或C1 -C4 烷基。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中該化合物由以下結構式表示：
    Figure 03_image007
    (IIIA) 或其醫藥學上可接受之鹽；其中R2 在每次出現時獨立地為-H或C1 -C4 烷基，Rc 為鹵基或C1 -C4 烷基；且n為1至7之整數。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中該化合物由以下結構式之一表示：
    Figure 03_image503
    (IVA-1)
    Figure 03_image011
    (IVA-2) 或其醫藥學上可接受之鹽。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中該化合物由以下結構式表示：
    Figure 03_image011
    (IVA-2) 或其醫藥學上可接受之鹽；其中n為1至7之整數。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中該化合物由以下結構式之一表示：
    Figure 03_image013
    (VA-1)
    Figure 03_image015
    (VA-2) 或其醫藥學上可接受之鹽；其中n為0或1至7之整數。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中該化合物由以下結構式表示：
    Figure 03_image015
    (VA-2) 或其醫藥學上可接受之鹽；其中n為0或1至6之整數。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中該化合物由以下結構式表示：
    Figure 03_image017
    (VIA-1)
    Figure 03_image019
    (VIA-2) 或其醫藥學上可接受之鹽；其中n為0或1至3之整數。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中該化合物由以下結構式表示：
    Figure 03_image019
    (VIA-2) 或其醫藥學上可接受之鹽；其中n為0或1至3之整數。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中該化合物由以下結構式之一表示：
    Figure 03_image021
    (VIIA-1)
    Figure 03_image023
    (VIIA-2) 或其醫藥學上可接受之鹽；其中n為0、1或2。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中該化合物由以下結構式表示：
    Figure 03_image023
    (VIIA-2) 或其醫藥學上可接受之鹽；其中n為0、1或2。
  14. 一種由以下結構式表示之化合物：
    Figure 03_image003
    (IB) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Ar為視情況經取代之單環芳基或視情況經取代之單環雜芳基； Y1 及Y2 各自為CRc 或N，其中Y1 或Y2 中之至少一者為N； Z為CR2 R2 、C(=O)、(CR2 R2 )2 或CH2 C(=O)； Rc 為-H、鹵基、C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基； n為0或1至7之整數； 當n不為0時，R1 在每次出現時獨立地為鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基或C1 -C4 烷氧基； R2 在每次出現時獨立地為-H、鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C3 -C10 環烷基或C3 -C10 鹵環烷基； 或替代地，兩個R2 與其所連接之碳原子一起形成C3 -C10 環烷基； R3 為-H或C1 -C4 烷基；且 R4 為-H、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基或C3 -C6 環烷基； 或替代地，R3 及R4 與其間插原子一起形成視情況經取代之5員至7員雜環基。
  15. 如請求項14之化合物，其中該化合物由以下結構式之一表示：
    Figure 03_image504
    (IIB-1)
    Figure 03_image027
    (IIB-2) 或其醫藥學上可接受之鹽；其中R1 為鹵基或C1 -C4 烷基。
  16. 如請求項14或15之化合物，其中該化合物由以下結構式表示：
    Figure 03_image027
    (IIB-2) 或其醫藥學上可接受之鹽；其中R1 為鹵基或C1 -C4 烷基。
  17. 如請求項14至16中任一項之化合物，其中該化合物由以下結構式表示：
    Figure 03_image029
    (IIIB-1)
    Figure 03_image031
    (IIIB-2) 或其醫藥學上可接受之鹽；其中R2 在每次出現時獨立地為-H或C1 -C4 烷基；且其中n為0或1至3之整數。
  18. 如請求項14至17中任一項之化合物，其中該化合物由以下結構式表示：
    Figure 03_image031
    (IIIB-2) 或其醫藥學上可接受之鹽；其中R2 在每次出現時獨立地為-H或C1 -C4 烷基；且其中n為0或1至3之整數。
  19. 如請求項14至18中任一項之化合物，其中該化合物由以下結構式之一表示：
    Figure 03_image033
    (IVB-1)
    Figure 03_image035
    (IVB-2) 或其醫藥學上可接受之鹽；其中n為0、1或2。
  20. 如請求項14至19中任一項之化合物，其中該化合物由以下結構式表示：
    Figure 03_image035
    (IVB-2) 或其醫藥學上可接受之鹽；其中n為0、1或2。
  21. 如請求項1至20中任一項之化合物，其中Ar為視情況經取代之5員或6員單環雜芳基。
  22. 如請求項1至20中任一項之化合物，其中Ar為視情況經取代之包含一或多個氮原子之單環雜芳基。
  23. 如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ar為視情況經取代之吡啶基、視情況經取代之嘧啶基、視情況經取代之吡嗪基或視情況經取代之噠嗪基。
  24. 如請求項1至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ar為吡啶基、視情況經取代之嘧啶基或視情況經取代之吡嗪基。
  25. 如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ar為視情況經取代之
    Figure 03_image037
    、視情況經取代之
    Figure 03_image039
    、視情況經取代之
    Figure 03_image041
    、視情況經取代之
    Figure 03_image043
    、視情況經取代之
    Figure 03_image045
    或視情況經取代之
    Figure 03_image047
    。
  26. 如請求項1至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ar為視情況經取代之
    Figure 03_image037
    、視情況經取代之
    Figure 03_image039
    、視情況經取代之
    Figure 03_image041
    、視情況經取代之
    Figure 03_image043
    或視情況經取代之
    Figure 03_image049
    。
  27. 如請求項1至26中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ar為視情況經取代之
    Figure 03_image049
    、視情況經取代之
    Figure 03_image037
    或視情況經取代之
    Figure 03_image043
    。
  28. 如請求項1至27中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ar為視情況經取代之
    Figure 03_image037
    或視情況經取代之
    Figure 03_image043
    。
  29. 如請求項1至28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ar視情況經一或多個選自以下之基團取代：C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C3 -C6 環烷基、C3 -C6 雜環基、鹵基、-CN、-NO2 、-ORz 、-NRx Ry 、-S(O)i Rx 、-NRx S(O)i Ry 、-S(O)i NRx Ry 、-C(=O)ORx 、-OC(=O)ORx 、-C(=S)ORy 、-O(C=S)Rx 、-C(=O)NRx Ry 、-NRx C(=O)Ry 、-C(=S)NRx Ry 、-NRx C(=S)Ry 、-NRx (C=O)ORy 、-O(C=O)NRx Ry 、-NRx (C=S)ORy 、-O(C=S)NRx Ry 、-NRx (C=O)NRx Ry 、-NRx (C=S)NRx Ry 、-C(=S)Rx 、-C(=O)Rx 、苯基及單環雜芳基； 其中 Ar上之該C1 -C4 烷基取代基視情況經以下取代：-CN、-NO2 、-ORz 、-NRx Ry 、-S(O)i Rx 、-NRx S(O)i Ry 、-S(O)i NRx Ry 、-C(=O)ORx 、-OC(=O)ORx 、-C(=S)ORx 、-O(C=S)Rx 、-C(=O)NRx Ry 、-NRx C(=O)Ry 、-C(=S)NRx Ry 、-NRx C(=S)Ry 、-NRx (C=O)ORy 、-O(C=O)NRx Ry 、-NRx (C=S)ORy 、-O(C=S)NRx Ry 、-NRx (C=O)NRx Ry 、-NRx (C=S)NRx Ry 、-C(=S)Rx 、-C(=O)Ry 、C3 -C6 環烷基(視情況經一或多個選自-CH3 、鹵甲基、鹵基、甲氧基及鹵甲氧基之基團取代)、單環雜芳基(視情況經一或多個選自-CH3 、鹵甲基、鹵基、甲氧基及鹵甲氧基之基團取代)或苯基(視情況經一或多個選自-CH3 、鹵甲基、鹵基、甲氧基及鹵甲氧基之基團取代)； Ar上之該C3 -C6 環烷基、該C3 -C6 雜環基、該苯基及該單環雜芳基取代基視情況且獨立地經以下取代：C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、鹵基、-CN、-NO2 、-ORz 、-NRx Ry 、-S(O)i Rx 、-NRx S(O)i Ry 、-S(O)i NRx Ry 、-C(=O)ORx 、-OC(=O)ORx 、-C(=S)ORx 、-O(C=S)Ry 、-C(=O)NRx Ry 、-NRx C(=O)Ry 、-C(=S)NRx Ry 、-NRx C(=S)Ry 、-NRx (C=O)ORy 、-O(C=O)NRx Ry 、-NRx (C=S)ORy 、-O(C=S)NRx Ry 、-NRx (C=O)NRx Ry 、-NRx (C=S)NRx Ry 、-C(=S)Rx 或-C(=O)Rx ； 各Rx 及各Ry 獨立地為-H、C1 -C4 烷基或C3 -C8 環烷基；其中由Rx 或Ry 表示之該C1 -C4 烷基或該C3 -C8 環烷基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、羥基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、C3 -C6 環烷基及苯基(視情況經一或多個選自-CH3 、鹵甲基、鹵基、甲氧基及鹵甲氧基之基團取代)； Rz 為-H、C1 -C4 烷基、C3 -C8 環烷基或C3 -C8 雜環基；其中由Rz 表示之該C1 -C4 烷基、該C3 -C8 環烷基或該C3 -C8 雜環基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：-CN、鹵基、羥基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、C3 -C6 環烷基及苯基(視情況經一或多個選自-CH3 、鹵甲基、鹵基、甲氧基及鹵甲氧基之基團取代)；且 i為0、1或2。
  30. 如請求項1至29中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ar視情況經一或多個選自以下之基團取代：C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C3 -C6 環烷基、C3 -C6 雜環基、鹵基、-CN、-NO2 、-ORz 、-NRx Ry 、-S(O)i Rx 、-NRx S(O)i Ry 、-S(O)i NRx Ry 、-C(=O)ORx 、-OC(=O)ORx 、-C(=S)ORy 、-O(C=S)Rx 、-C(=O)NRx Ry 、-NRx C(=O)Ry 、-C(=S)NRx Ry 、-NRx C(=S)Ry 、-NRx (C=O)ORy 、-O(C=O)NRx Ry 、-NRx (C=S)ORy 、-O(C=S)NRx Ry 、-NRx (C=O)NRx Ry 、-NRx (C=S)NRx Ry 、-C(=S)Rx 、-C(=O)Rx 、苯基及單環雜芳基； 其中 Ar上之該C1 -C4 烷基取代基視情況經以下取代：-CN、-NO2 、-ORz 、-NRx Ry 、-S(O)i Rx 、-NRx S(O)i Ry 、-S(O)i NRx Ry 、-C(=O)ORx 、-OC(=O)ORx 、-C(=S)ORx 、-O(C=S)Rx 、-C(=O)NRx Ry 、-NRx C(=O)Ry 、-C(=S)NRx Ry 、-NRx C(=S)Ry 、-NRx (C=O)ORy 、-O(C=O)NRx Ry 、-NRx (C=S)ORy 、-O(C=S)NRx Ry 、-NRx (C=O)NRx Ry 、-NRx (C=S)NRx Ry 、-C(=S)Rx 、-C(=O)Ry 、C3 -C6 環烷基(視情況經一或多個選自-CH3 、鹵甲基、鹵基、甲氧基及鹵甲氧基之基團取代)、單環雜芳基(視情況經一或多個選自-CH3 、鹵甲基、鹵基、甲氧基及鹵甲氧基之基團取代)或苯基(視情況經一或多個選自-CH3 、鹵甲基、鹵基、甲氧基及鹵甲氧基之基團取代)； Ar上之該C3 -C6 環烷基、該C3 -C6 雜環基、該苯基及該單環雜芳基取代基視情況且獨立地經以下取代：C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、鹵基、-CN、-NO2 、-ORz 、-NRx Ry 、-S(O)i Rx 、-NRx S(O)i Ry 、-S(O)i NRx Ry 、-C(=O)ORx 、-OC(=O)ORx 、-C(=S)ORx 、-O(C=S)Ry 、-C(=O)NRx Ry 、-NRx C(=O)Ry 、-C(=S)NRx Ry 、-NRx C(=S)Ry 、-NRx (C=O)ORy 、-O(C=O)NRx Ry 、-NRx (C=S)ORy 、-O(C=S)NRx Ry 、-NRx (C=O)NRx Ry 、-NRx (C=S)NRx Ry 、-C(=S)Rx 或-C(=O)Rx ； 各Rx 及各Ry 獨立地為-H、C1 -C4 烷基或C3 -C8 環烷基；其中由Rx 或Ry 表示之該C1 -C4 烷基或該C3 -C8 環烷基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、羥基、C3 -C6 環烷基及苯基(視情況經一或多個選自-CH3 、鹵甲基、鹵基、甲氧基及鹵甲氧基之基團取代)； Rz 為-H、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、C3 -C8 環烷基或C3 -C8 雜環基；其中由Rz 表示之該C1 -C4 烷基或該C3 -C8 環烷基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：-CN、鹵基、羥基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、C3 -C6 環烷基及苯基(視情況經一或多個選自-CH3 、鹵甲基、鹵基、甲氧基及鹵甲氧基之基團取代)；且 i為0、1或2。
  31. 如請求項1至30中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ar視情況經一或多個選自以下之基團取代：視情況經取代之C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、視情況經取代之C3 -C6 環烷基、視情況經取代之C3 -C6 雜環基、鹵基、-CN、-ORz 、-NRx Ry 、-C(=O)NRx Ry 、-C(=S)NRx Ry 、-O(C=O)NRx Ry 、-O(C=S)NRx Ry 、-C(=O)Rx 、-C(=O)ORx 、-NRx C(=O)Ry 、苯基及視情況經取代之單環雜芳基。
  32. 如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ar視情況經一或多個選自以下之基團取代：C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C3 -C6 環烷基、鹵基、-CN、-ORz 、-NRx Ry 、-C(=O)NRx Ry 、-C(=S)NRx Ry 、-O(C=O)NRx Ry 、-O(C=S)NRx Ry 、-C(=O)ORx 、-NRx C(=O)Ry 、苯基及視情況經取代之單環雜芳基。
  33. 如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ar視情況經一或多個選自以下之基團取代：C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C3 -C6 環烷基、C3 -C6 雜環基、鹵基、-CN、-ORz 、-NRx Ry 及-C(=O)Rx ；其中Ar上之該C3 -C6 環烷基及該C3 -C6 雜環基取代基各自視情況經一或多個獨立地選自鹵基、C1-4 烷基及C1-4 烷氧基之基團取代；Rx 及Ry 各自獨立地為-H、C1 -C4 烷基或C3 -C6 環烷基，其中由Rx 及Ry 表示之該C1 -C4 烷基視情況經一或多個獨立地選自鹵基及C1-4 烷氧基之取代基取代；且Rz 為H、C1 -C4 烷基、C3 -C8 環烷基或C3 -C6 雜環基，其中由Rz 表示之該C1 -C4 烷基、該C3 -C8 環烷基及該C3 -C6 雜環基各自視情況且獨立地經一或多個獨立地選自鹵基、-CN、C1 -C4 烷基及C1 -C4 烷氧基之取代基取代。
  34. 如請求項1至33中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ar視情況經一或多個選自C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、鹵基、-CN及-ORz 之基團取代；其中Rz 為視情況經一或多個鹵基取代之C1 -C4 烷基。
  35. 如請求項1至33中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ar視情況經一或多個選自以下之基團取代：-CH3 、-CF3 、-CHF2 、-F、-Cl、-CN、-OCH3 、-OCHF2 、-OC2 H5 、-OCH2 CF3 、-O(CH2 )2 (O)CH3 、-OCH(CH3 )2 、-O-(3-甲氧基環丁基)、-O-環丁基、-O-環戊基、
    Figure 03_image051
    、
    Figure 03_image053
    、
    Figure 03_image055
    、-COCH3 、-N(H)CH3 、-N(CH3 )C2 H5 、-N(H)環丁基、-NHCH2 CH3 、-NHCH(CH3 )2 、-N(CH3 )2 、-N(CH3 )(CH2 CH2 (O)CH3 )、-OH、氮雜環丁烷基、
    Figure 03_image057
    、
    Figure 03_image059
    、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、嗎啉基、4-甲基哌嗪基及哌嗪基。
  36. 如請求項1至35中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ar視情況經一或多個選自-CH3 、-CF3 、-CHF2 、-F、-Cl、-CN、-OCH3 、-O(CH2 )2 (O)CH3 及-OCHF2 之基團取代。
  37. 如請求項1至36中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ar視情況經一或多個選自-CH3 、-CF3 、-CHF2 、-F、-Cl、-CN、-OCH3 及-OCHF2 之基團取代。
  38. 如請求項8至37中任一項之化合物，其中n為0。
  39. 如請求項1之化合物，其中該化合物由以下結構式之一表示：
    Figure 03_image061
    (VIIIA-1)
    Figure 03_image063
    (VIIIA-2) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ar為
    Figure 03_image049
    或
    Figure 03_image043
    ，其各自視情況經一個選自C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、鹵基、-CN及-ORz 之取代基RAr 取代；Rz 為H、C1 -C4 烷基、C3 -C8 環烷基或C3 -C6 雜環基，其中由Rz 表示之該C1 -C4 烷基、該C3 -C8 環烷基及該C3 -C6 雜環基各自視情況且獨立地經一或多個獨立地選自鹵基、-CN、C1 -C4 烷基及C1 -C4 烷氧基之取代基取代。
  40. 如請求項39之化合物，其中Ar由下式表示：
    Figure 03_image065
    或
    Figure 03_image067
    。
  41. 如請求項38或39之化合物，其中RAr 為C1 -C4 烷基或-ORz ；Rz 為H或視情況經一至三個獨立地選自鹵基、-CN、C1 -C4 烷基及C1 -C4 烷氧基之取代基取代的C1 -C4 烷基。
  42. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-(氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((6-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,5S )-5-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((5-氟吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((5-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-乙醯基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((6-甲氧基噠嗪-3-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((6-氟吡啶-3-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((6-甲氧基吡嗪-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((5-甲氧基嘧啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((4-甲氧基嘧啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-(嘧啶-2-基氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((3-氟吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((5-氯嘧啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺；N- (4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((4-氟吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((2-氟吡啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((5-甲氧基吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((2-甲氧基吡啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((4-氯吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((4,5-二氟吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-((6-(N-嗎啉基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((5-甲氧基吡嗪-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((3,5-二甲基吡嗪-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((2,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-((5-甲基吡嗪-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((6-羥基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-((2-甲基吡啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((6-氟噠嗪-3-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((5-氟嘧啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((5-(二氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((5-氟-4-甲基吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-(嘧啶-5-基氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(5-(((2S ,4R )-4-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-((6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-((6-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)氧基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-((5-(N-嗎啉基)吡嗪-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-((4-(N-嗎啉基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)吡嗪-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((4-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-((5-(N-嗎啉基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-(4-氟苯氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((5-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-2-甲基-4-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N -(4-氟-5-(((2S ,4R )-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基-4-d )甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；及N -(4-氟-5-(((2S ,4S )-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基-4-d )甲基)噻唑-2-基)乙醯胺， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  43. 一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含如請求項1至42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
  44. 一種治療患有選自神經退化疾病、tau蛋白病、糖尿病、癌症及壓力症之疾病或病狀之個體的方法，該方法包括向該個體投與有效量之如請求項1至42中任一項之化合物或有效量之如請求項43之醫藥組合物。
  45. 如請求項44之方法，其中該疾病或病狀係選自急性缺血性中風(AIS)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、癡呆、肌萎縮性側索硬化(ALS)、肌萎縮性側索硬化伴發認知障礙(ALSci)、嗜銀顆粒性癡呆、布魯特病(Bluit disease)、皮質基底核退化(CBP)、拳擊手型癡呆、彌漫性神經纖維纏結伴發鈣化、唐氏症侯群(Down's syndrome)、癲癇、家族性英國型癡呆、家族性丹麥型癡呆、與染色體17相關之額顳葉型癡呆伴發帕金森氏症(FTDP-17)、傑茨曼-斯脫司勒-史茵克氏病(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease)、瓜德羅普島型帕金森氏症(Guadeloupean parkinsonism)、哈勒沃登-施帕茨氏病(Hallevorden-Spatz disease) (神經退化伴發1型腦鐵積聚)、缺血性中風、輕度認知障礙(MCI)、多系統萎縮、肌強直性營養不良、尼曼-皮克氏病(Niemann-Pick disease) (C型)、蒼白球-橋腦-黑質退化、關島型帕金森氏症-癡呆複合症(Parkinsonism-dementia complex of Guam)、皮克氏病(Pick's disease) (PiD)、腦炎後帕金森氏症(PEP)、普裡昂疾病(Prion disease) (包括克-雅二氏病(Creutzfeldt-Jakob Disease) (GJD)、變異型克-雅二氏病(vCJD))、致命性家族性失眠症、庫魯病(Kuru)、進行性皮質上神經膠瘤病、進行性核上麻痹(PSP)、斯蒂爾-理查森-歐斯基症候群(Steele-Richardson-Olszewski syndrome)、亞急性硬化性泛腦炎、單純纏結性癡呆、亨廷頓氏病(Huntington's disease)及帕金森氏病(Parkinson's disease)。
  46. 如請求項44及45中任一項之方法，其中該疾病或病狀係選自急性缺血性中風(AIS)、阿茲海默氏病、癡呆、肌萎縮性側索硬化(ALS)、肌萎縮性側索硬化伴發認知障礙(ALSci)、嗜銀顆粒性癡呆、癲癇、缺血性中風、輕度認知障礙(MCI)、亨廷頓氏病及帕金森氏病。
  47. 如請求項44至46中任一項之方法，其中該疾病或病狀為阿茲海默氏病。
  48. 一種抑制有需要之個體中之O-GlcNAcase的方法，該方法包括： 向該個體投與有效量之如請求項1至42中任一項之化合物或有效量之如請求項43之醫藥組合物。
  49. 一種治療以腦中tau之超磷酸化為特徵之疾病或病狀的方法，該方法包括向該個體投與有效量之如請求項1至42中任一項之化合物或有效量之如請求項43之醫藥組合物。
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