CN113166137A - O-糖蛋白-2-乙酰氨基-2-脱氧-3-d-吡喃葡萄糖苷酶抑制剂 - Google Patents

O-糖蛋白-2-乙酰氨基-2-脱氧-3-d-吡喃葡萄糖苷酶抑制剂 Download PDF

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Abstract

本文描述了由式(IA)或式(IB)表示的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、包含它们的药物组合物以及它们的制备和使用方法。变量R1、R3、R4、Y1、Y2、Ar、Z和n如本文所定义。

Description

O-糖蛋白-2-乙酰氨基-2-脱氧-3-D-吡喃葡萄糖苷酶抑制剂
相关申请
本申请要求2018年9月19日提交的美国临时专利申请号62/733,484和2018年10月24日提交的美国临时专利申请号62/750,000的优先权。前述两个申请的公开或内容各自以全文引用的方式并入本文中。
背景技术
大范围的细胞蛋白质(细胞核和细胞质的)是通过添加经由O-糖苷键连接的单糖2-乙酰氨基-2-脱氧-β-D-葡萄吡喃糖苷(β-N-乙酰基葡萄糖胺)进行翻译后修饰。这种单糖一般称作O-连接的N-乙酰基葡萄糖胺或O-GlcNAc。负责将β-N-乙酰基葡萄糖胺(GlcNAc)翻译后连接至众多细胞核细胞质蛋白质的特异性丝氨酸和苏氨酸残基的酶是O-GlcNAc转移酶(OGTase)。第二种酶，称为O-糖蛋白-2-乙酰氨基-2-脱氧-3-D-吡喃葡萄糖苷酶或O-GlcNAcase或OGA，去除这种翻译后修饰以释放蛋白质，使得O-GlcNAc修饰变成在蛋白质的寿命期间发生若干次的动态循环。
O-GlcNAc修饰的蛋白质调控大范围的至关重要的细胞功能，包括例如转录、蛋白酶体降解和细胞信号传导。O-GlcNAc也在许多结构蛋白质上发现，包括细胞骨架蛋白质“tau”，所述蛋白质负责稳定对于将蛋白质和营养素分布于神经元内所必需的微管的关键细胞网络。重要地，tau已经明确牵涉于若干疾病的病源学中，所述疾病包括tau蛋白病、阿兹海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、痴呆和癌症。
充分确立了阿兹海默氏病和许多相关tau蛋白病，包括进行性核上麻痹(PSP)和肌萎缩性侧索硬化(ALS)，部分地以神经纤维缠结(NFT)的发展为特征。这些NFT是成对螺旋细丝(PHF)的聚集体并且由异常形式的tau组成。在AD患者中，tau变得超磷酸化，从而破坏它的正常功能，形成PHF并且最终聚集形成NFT。
tau的六种同种型在人脑中发现。在AD患者中，tau的所有六种同种型都在NFT中发现，并且全部明显地超磷酸化。健康脑组织中的tau仅带有2个或3个磷酸酯基团，而在AD患者的脑中发现的那些平均带有8个磷酸酯基团。
最近已经发现磷酸化水平的增加使得O-GlcNAc水平降低，并且相反地，增加的O-GlcNAc水平与降低的磷酸化水平相关联。已经显示脑中降低的葡萄糖可用性导致tau超磷酸化。葡萄糖转运和代谢的逐渐削弱导致O-GlcNAc减少和tau(以及其它蛋白质)超磷酸化。因此，通过防止从tau中去除O-GlcNac来防止tau超磷酸化的O-GlcNAcase抑制应该补偿健康个体以及罹患阿兹海默氏病或相关神经退化疾病的患者的脑内的葡萄糖代谢的年龄相关削弱。
然而，开发用于阻断包括O-GlcNAcase的哺乳动物糖苷酶的功能的抑制剂中的主要挑战是高等真核生物的组织中存在的大量功能相关酶。因此，在研究一种特定酶的细胞和有机体生理作用中非选择性抑制剂的使用是复杂的，这是因为复杂表型由此类功能相关酶的伴随抑制而产生。在β-N-乙酰基氨基葡萄糖苷酶的情况下，作用于阻断O-GlcNAcase功能的现有化合物是非特异性的并且强效地作用于抑制溶酶体β-氨基己糖苷酶。
鉴于前述技术挑战并且考虑到O-GlcNAcase的调控用于治疗AD、tau蛋白病和其它神经疾病的潜力，需要开发强效和选择性的O-GlcNAcase抑制剂。
发明内容
本文描述了可用于治疗各种疾病、病症和医学疾患，包括但不限于与由O-GlcNAcase修饰的蛋白质相关的那些的化合物。
本发明的化合物的第一个实施方案由以下结构式表示：
Figure BDA0002980133820000031
或所述化合物的药学上可接受的盐，其中：
Ar为任选地经取代的单环芳基或任选地经取代的单环杂芳基；
Y1和Y2各自为CRc或N，其中Y1或Y2中的至少一者为N；
Z为CR2R2、C(＝O)、(CR2R2)2或CH2C(＝O)；
Rc为-H、卤基、C1-C4烷基或C1-C4卤烷基；
n为0或1至8的整数；
当n不为0时，R1在每次出现时独立地为卤基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4烷氧基；
R2在每次出现时独立地为-H、卤基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C3-C10环烷基或C3-C10卤环烷基；
或替代地，两个R2与它们所连接的碳原子一起形成C3-C10环烷基；
R3为-H或C1-C4烷基；并且
R4为-H、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或C3-C6环烷基；
或替代地，R3和R4与它们的间插原子一起形成任选地经取代的5元至7元杂环基。
本发明的化合物的另一个实施方案由以下结构式表示：
Figure BDA0002980133820000041
或所述化合物的药学上可接受的盐，其中：
Ar为任选地经取代的单环芳基或任选地经取代的单环杂芳基；
Y1和Y2各自为CRc或N，其中Y1或Y2中的至少一者为N；
Z为CR2R2、C(＝O)、(CR2R2)2或CH2C(＝O)；
Rc为-H、卤基、C1-C4烷基或C1-C4卤烷基；
n为0或1至7的整数；
当n不为0时，R1在每次出现时独立地为卤基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4烷氧基；
R2在每次出现时独立地为-H、卤基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C3-C10环烷基或C3-C10卤环烷基；
或替代地，两个R2与它们所连接的碳原子一起形成C3-C10环烷基；
R3为-H或C1-C4烷基；并且
R4为-H、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或C3-C6环烷基；
或替代地，R3和R4与它们的间插原子一起形成任选地经取代的5元至7元杂环基。
提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种本文所描述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
还提供了一种治疗患有选自神经退化疾病、tau蛋白病、糖尿病、癌症和压力症的疾病或疾患的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本文所描述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，或有效量的包含至少一种本文所描述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
还提供了一种抑制有需要的受试者中的O-GlcNAcase的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本文所描述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，或有效量的包含至少一种本文所描述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
还提供了一种治疗以脑中tau的超磷酸化为特征的疾病或疾患的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的本文所描述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，或有效量的包含至少一种本文所描述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一个实施方案中，以脑中tau的超磷酸化为特征的疾病或疾患是阿兹海默氏病。
具体实施方式
本文描述了可用于治疗各种疾病、病症和医学疾患，包括但不限于与由O-GlcNAcase修饰的蛋白质相关的那些的化合物。
在第一个实施方案中，本发明的化合物由以下结构式表示：
Figure BDA0002980133820000061
或所述化合物的药学上可接受的盐，其中变量如上文的发明内容中对于由式(IA)表示的化合物所定义。
在第二个实施方案中，本发明的化合物由以下结构式表示：
Figure BDA0002980133820000062
或所述化合物的药学上可接受的盐；其中R1为卤基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4烷氧基；Rc为卤基、C1-C4烷基或C1-C4卤烷基；并且n为1至7的整数；其中其余变量如第一个实施方案中所定义。
在第三个实施方案中，本发明的化合物由以下结构式表示：
Figure BDA0002980133820000071
或所述化合物的药学上可接受的盐，其中R1为卤基或C1-C4烷基；其中其余变量如第一个实施方案中所定义。
在第四个实施方案中，本发明的化合物由以下结构式表示：
Figure BDA0002980133820000072
或所述化合物的药学上可接受的盐；其中R2在每次出现时独立地为-H或C1-C4烷基；并且其中其余变量如第一个、第二个或第三个实施方案中的变量所定义。
在第五个实施方案中，本发明的化合物由以下结构式表示：
Figure BDA0002980133820000073
或所述化合物的药学上可接受的盐；其中R2在每次出现时独立地为-H或C1-C4烷基，Rc为卤基或C1-C4烷基；并且n为1至7的整数；其中其余变量如第一个、第二个、第三个或第四个实施方案中所定义。
在第六个实施方案中，本发明的化合物由以下结构式之一表示：
Figure BDA0002980133820000081
其中其余变量如第一个、第二个、第三个、第四个或第五个实施方案中所定义。
在第七个实施方案中，本发明的化合物由以下结构式之一表示：
Figure BDA0002980133820000082
或所述化合物的药学上可接受的盐；其中n为1至7的整数；其中其余变量如第一个、第二个、第三个、第四个、第五个或第六个实施方案中所定义。
在第八个实施方案中，本发明的化合物由以下结构式之一表示：
Figure BDA0002980133820000091
或所述化合物的药学上可接受的盐；其中n为0或1至7的整数；并且其中其余变量如第一个、第二个、第三个、第四个、第五个、第六个或第七个实施方案中所定义。
在第九个实施方案中，本发明的化合物由以下结构式之一表示：
Figure BDA0002980133820000092
或所述化合物的药学上可接受的盐；其中n为0或1至6的整数；并且其中其余变量如第一个、第二个、第三个、第四个、第五个、第六个、第七个或第八个实施方案中所定义。
在第十个实施方案中，本发明的化合物由以下结构式之一表示：
Figure BDA0002980133820000101
或所述化合物的药学上可接受的盐；其中n为0或1至3的整数；并且其中其余变量如第一个、第二个、第三个、第四个、第五个、第六个、第七个、第八个或第九个实施方案中所定义。
在第十一个实施方案中，本发明的化合物由以下结构式表示：
Figure BDA0002980133820000102
或所述化合物的药学上可接受的盐；其中n为0或1至3的整数；并且其中其余变量如第一个、第二个、第三个、第四个、第五个、第六个、第七个、第八个、第九个或第十个实施方案中所定义。
在第十二个实施方案中，本发明的化合物由以下结构式表示：
Figure BDA0002980133820000111
或所述化合物的药学上可接受的盐；其中n为0、1或2；并且其中其余变量如第一个、第二个、第三个、第四个、第五个、第六个、第七个、第八个、第九个、第十个或第十一个实施方案中所定义。
在第十三个实施方案中，本发明的化合物由以下结构式表示：
Figure BDA0002980133820000112
或所述化合物的药学上可接受的盐；其中n为0、1或2；并且其中其余变量如第一个、第二个、第三个、第四个、第五个、第六个、第七个、第八个、第九个、第十个、第十一个或第十二个实施方案中所定义。
在第十四个实施方案中，本发明的化合物由以下结构式表示：
Figure BDA0002980133820000121
或所述化合物的药学上可接受的盐；其中变量如上文的发明内容中对于由式(IB)表示的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐所定义。
在第十五个实施方案中，本发明的化合物由以下结构式之一表示：
Figure BDA0002980133820000122
或所述化合物的药学上可接受的盐；其中R1为卤基或C1-C4烷基；并且其中其余变量如第十四个实施方案中所定义。
在第十六个实施方案中，本发明的化合物由以下结构式之一表示：
Figure BDA0002980133820000131
或所述化合物的药学上可接受的盐；其中R1为卤基或C1-C4烷基；并且其中其余变量如第十四个或第十五个实施方案中所定义。
在第十七个实施方案中，本发明的化合物由以下结构式之一表示：
Figure BDA0002980133820000132
或所述化合物的药学上可接受的盐；其中R2在每次出现时独立地为-H或C1-C4烷基；其中n为0或1至3的整数；并且其中其余变量如第十四个、第十五个或第十六个实施方案中所定义。
在第十八个实施方案中，本发明的化合物由以下结构式之一表示：
Figure BDA0002980133820000141
或所述化合物的药学上可接受的盐；其中R2在每次出现时独立地为-H或C1-C4烷基；其中n为0或1至3的整数；并且其中其余变量如第十四个、第十五个、第十六个或第十七个实施方案中所定义。
在第十九个实施方案中，本发明的化合物由以下结构式之一表示：
Figure BDA0002980133820000142
或所述化合物的药学上可接受的盐；其中n为0、1或2；并且其中其余变量如第十四个、第十五个、第十六个、第十七个或第十八个实施方案中所定义。
在第二十个实施方案中，本发明的化合物由以下结构式之一表示：
Figure BDA0002980133820000151
或所述化合物的药学上可接受的盐；其中n为0、1或2；并且其中其余变量如第十四个、第十五个、第十六个、第十七个、第十八个或第十九个实施方案中所定义。
在第二十一个实施方案中，在根据第一个、第二个、第三个、第四个、第五个、第六个、第七个、第八个、第九个、第十个、第十一个、第十二个、第十三个、第十四个、第十五个、第十六个、第十七个、第十八个、第十九个或第二十个实施方案的本发明的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐中，Ar为任选地经取代的5元或6元单环杂芳基。
在第二十二个实施方案中，在根据第一个、第二个、第三个、第四个、第五个、第六个、第七个、第八个、第九个、第十个、第十一个、第十二个、第十三个、第十四个、第十五个、第十六个、第十七个、第十八个、第十九个或第二十个实施方案的本发明的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐中，Ar为任选地经取代的包含一个或多个氮原子的单环杂芳基。
在第二十三个实施方案中，在根据第一个、第二个、第三个、第四个、第五个、第六个、第七个、第八个、第九个、第十个、第十一个、第十二个、第十三个、第十四个、第十五个、第十六个、第十七个、第十八个、第十九个、第二十个、第二十一个或第二十二个实施方案的本发明的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐中，Ar为任选地经取代的吡啶基、任选地经取代的嘧啶基、任选地经取代的吡嗪基或任选地经取代的哒嗪基。
在第二十四个实施方案中，在根据第一个、第二个、第三个、第四个、第五个、第六个、第七个、第八个、第九个、第十个、第十一个、第十二个、第十三个、第十四个、第十五个、第十七个、第十八个、第十九个、第二十个、第二十一个、第二十二个或第二十三个实施方案的本发明的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐中，Ar为任选地经取代的吡啶基、任选地经取代的嘧啶基或任选地经取代的吡嗪基。
在第二十五个实施方案中，在根据第一个、第二个、第三个、第四个、第五个、第六个、第七个、第八个、第九个、第十个、第十一个、第十二个、第十三个、第十四个、第十五个、第十六个、第十七个、第十八个、第十九个、第二十个、第二十一个、第二十二个、第二十三个或第二十四个实施方案的本发明的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐中，Ar为任选地经取代的
Figure BDA0002980133820000161
任选地经取代的
Figure BDA0002980133820000162
任选地经取代的
Figure BDA0002980133820000163
任选地经取代的
Figure BDA0002980133820000164
任选地经取代的
Figure BDA0002980133820000165
或任选地经取代的
Figure BDA0002980133820000166
在第二十六个实施方案中，在根据第一个、第二个、第三个、第四个、第五个、第六个、第七个、第八个、第九个、第十个、第十一个、第十二个、第十三个、第十四个、第十五个、第十六个、第十七个、第十八个、第十九个、第二十个、第二十一个、第二十二个、第二十三个、第二十四个或第二十五个实施方案的本发明的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐中，Ar为任选地经取代的
Figure BDA0002980133820000171
任选地经取代的
Figure BDA0002980133820000172
任选地经取代的
Figure BDA0002980133820000173
任选地经取代的
Figure BDA0002980133820000174
或任选地经取代的
Figure BDA0002980133820000175
在第二十七个实施方案中，在根据第一个、第二个、第三个、第四个、第五个、第六个、第七个、第八个、第九个、第十个、第十一个、第十二个、第十三个、第十四个、第十五个、第十六个、第十七个、第十八个、第十九个、第二十个、第二十一个、第二十二个、第二十三个、第二十四个、第二十五个或第二十六个实施方案的本发明的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐中，Ar为任选地经取代的
Figure BDA0002980133820000176
任选地经取代的
Figure BDA0002980133820000177
或任选地经取代的
Figure BDA0002980133820000178
在第二十八个实施方案中，在根据第一个、第二个、第三个、第四个、第五个、第六个、第七个、第八个、第九个、第十个、第十一个、第十二个、第十三个、第十四个、第十五个、第十六个、第十七个、第十八个、第十九个、第二十个、第二十一个、第二十二个、第二十三个、第二十四个、第二十五个、第二十六个或第二十七个实施方案的本发明的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐中，Ar为任选地经取代的
Figure BDA0002980133820000179
或任选地经取代的
Figure BDA00029801338200001710
在第二十九个实施方案中，在根据第一个、第二个、第三个、第四个、第五个、第六个、第七个、第八个、第九个、第十个、第十一个、第十二个、第十三个、第十四个、第十五个、第十六个、第十七个、第十八个、第十九个、第二十个、第二十一个、第二十二个、第二十三个、第二十四个、第二十五个、第二十六个、第二十七个、第二十八个实施方案的本发明的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐中，Ar任选地经一个或多个选自以下的基团取代：C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、卤基、-CN、-NO2、-ORz、-NRxRy、-S(O)iRx、-NRxS(O)iRy、-S(O)iNRxRy、-C(＝O)ORx、-OC(＝O)ORx、-C(＝S)ORy、-O(C＝S)Rx、-C(＝O)NRxRy、-NRxC(＝O)Ry、-C(＝S)NRxRy、-NRxC(＝S)Ry、-NRx(C＝O)ORy、-O(C＝O)NRxRy、-NRx(C＝S)ORy、-O(C＝S)NRxRy、-NRx(C＝O)NRxRy、-NRx(C＝S)NRxRy、-C(＝S)Rx、-C(＝O)Rx、苯基和单环杂芳基；
其中
Ar上的C1-C4烷基取代基任选地经以下取代：-CN、-NO2、-ORz、-NRxRy、-S(O)iRx、-NRxS(O)iRy、-S(O)iNRxRy、-C(＝O)ORx、-OC(＝O)ORx、-C(＝S)ORx、-O(C＝S)Rx、-C(＝O)NRxRy、-NRxC(＝O)Ry、-C(＝S)NRxRy、-NRxC(＝S)Ry、-NRx(C＝O)ORy、-O(C＝O)NRxRy、-NRx(C＝S)ORy、-O(C＝S)NRxRy、-NRx(C＝O)NRxRy、-NRx(C＝S)NRxRy、-C(＝S)Rx、-C(＝O)Ry、C3-C6环烷基(任选地经一个或多个选自-CH3、卤甲基、卤基、甲氧基和卤甲氧基的基团取代)、单环杂芳基(任选地经一个或多个选自-CH3、卤甲基、卤基、甲氧基和卤甲氧基的基团取代)或苯基(任选地经一个或多个选自-CH3、卤甲基、卤基、甲氧基和卤甲氧基的基团取代)；
Ar上的C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、苯基和单环杂芳基取代基任选地并且独立地经以下取代：C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、卤基、-CN、-NO2、-ORz、-NRxRy、-S(O)iRx、-NRxS(O)iRy、-S(O)iNRxRy、-C(＝O)ORx、-OC(＝O)ORx、-C(＝S)ORx、-O(C＝S)Ry、-C(＝O)NRxRy、-NRxC(＝O)Ry、-C(＝S)NRxRy、-NRxC(＝S)Ry、-NRx(C＝O)ORy、-O(C＝O)NRxRy、-NRx(C＝S)ORy、-O(C＝S)NRxRy、-NRx(C＝O)NRxRy、-NRx(C＝S)NRxRy、-C(＝S)Rx或-C(＝O)Rx；
每个Rx和每个Ry独立地为-H、C1-C4烷基或C3-C8环烷基；其中由Rx或Ry表示的C1-C4烷基或C3-C8环烷基任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基和苯基(任选地经一个或多个选自-CH3、卤甲基、卤基、甲氧基和卤甲氧基的基团取代)；
Rz为-H、C1-C4烷基、C3-C8环烷基或C3-C8杂环基；其中由Rz表示的C1-C4烷基、C3-C8环烷基或C3-C8杂环基任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：-CN、卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基和苯基(任选地经一个或多个选自-CH3、卤甲基、卤基、甲氧基和卤甲氧基的基团取代)；并且
i为0、1或2。
在第三十个实施方案中，在根据第一个、第二个、第三个、第四个、第五个、第六个、第七个、第八个、第九个、第十个、第十一个、第十二个、第十三个、第十四个、第十五个、第十六个、第十七个、第十八个、第十九个、第二十个、第二十一个、第二十二个、第二十三个、第二十四个、第二十五个、第二十六个、第二十七个、第二十八个实施方案的本发明的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐中，Ar任选地经一个或多个选自以下的基团取代：C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、卤基、-CN、-NO2、-ORz、-NRxRy、-S(O)iRx、-NRxS(O)iRy、-S(O)iNRxRy、-C(＝O)ORx、-OC(＝O)ORx、-C(＝S)ORy、-O(C＝S)Rx、-C(＝O)NRxRy、-NRxC(＝O)Ry、-C(＝S)NRxRy、-NRxC(＝S)Ry、-NRx(C＝O)ORy、-O(C＝O)NRxRy、-NRx(C＝S)ORy、-O(C＝S)NRxRy、-NRx(C＝O)NRxRy、-NRx(C＝S)NRxRy、-C(＝S)Rx、-C(＝O)Rx、苯基和单环杂芳基；
其中
Ar上的C1-C4烷基取代基任选地经以下取代：-CN、-NO2、-ORz、-NRxRy、-S(O)iRx、-NRxS(O)iRy、-S(O)iNRxRy、-C(＝O)ORx、-OC(＝O)ORx、-C(＝S)ORx、-O(C＝S)Rx、-C(＝O)NRxRy、-NRxC(＝O)Ry、-C(＝S)NRxRy、-NRxC(＝S)Ry、-NRx(C＝O)ORy、-O(C＝O)NRxRy、-NRx(C＝S)ORy、-O(C＝S)NRxRy、-NRx(C＝O)NRxRy、-NRx(C＝S)NRxRy、-C(＝S)Rx、-C(＝O)Ry、C3-C6环烷基(任选地经一个或多个选自-CH3、卤甲基、卤基、甲氧基和卤甲氧基的基团取代)、单环杂芳基(任选地经一个或多个选自-CH3、卤甲基、卤基、甲氧基和卤甲氧基的基团取代)或苯基(任选地经一个或多个选自-CH3、卤甲基、卤基、甲氧基和卤甲氧基的基团取代)；
Ar上的C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、苯基和单环杂芳基取代基任选地并且独立地经以下取代：C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、卤基、-CN、-NO2、-ORz、-NRxRy、-S(O)iRx、-NRxS(O)iRy、-S(O)iNRxRy、-C(＝O)ORx、-OC(＝O)ORx、-C(＝S)ORx、-O(C＝S)Ry、-C(＝O)NRxRy、-NRxC(＝O)Ry、-C(＝S)NRxRy、-NRxC(＝S)Ry、-NRx(C＝O)ORy、-O(C＝O)NRxRy、-NRx(C＝S)ORy、-O(C＝S)NRxRy、-NRx(C＝O)NRxRy、-NRx(C＝S)NRxRy、-C(＝S)Rx和-C(＝O)Rx；
每个Rx和每个Ry独立地为-H、C1-C4烷基或C3-C8环烷基；其中由Rx或Ry表示的C1-C4烷基或C3-C8环烷基任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤基、羟基、C3-C6环烷基和苯基(任选地经一个或多个选自-CH3、卤甲基、卤基、甲氧基和卤甲氧基的基团取代)；
Rz为-H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C8环烷基或C3-C8杂环基；其中由Rz表示的C1-C4烷基或C3-C8环烷基任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：-CN、卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基和苯基(任选地经一个或多个选自-CH3、卤甲基、卤基、甲氧基和卤甲氧基的基团取代)；并且
i为0、1或2。
在第三十一个实施方案中，在根据第一个、第二个、第三个、第四个、第五个、第六个、第七个、第八个、第九个、第十个、第十一个、第十二个、第十三个、第十四个、第十五个、第十六个、第十七个、第十八个、第十九个、第二十个、第二十一个、第二十二个、第二十三个、第二十四个、第二十五个、第二十六个、第二十七个、第二十八个、第二十九个或第三十个实施方案的本发明的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐中，Ar任选地经一个或多个选自以下的基团取代：任选地经取代的C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、任选地经取代的C3-C6环烷基、任选地经取代的C3-C6杂环基、卤基、-CN、-ORz、-NRxRy、-C(＝O)NRxRy、-C(＝S)NRxRy、-O(C＝O)NRxRy、-O(C＝S)NRxRy、-C(＝O)Rx、-C(＝O)ORx、-NRxC(＝O)Ry、苯基和任选地经取代的单环杂芳基。
在第三十二个实施方案中，在根据第一个、第二个、第三个、第四个、第五个、第六个、第七个、第八个、第九个、第十个、第十一个、第十二个、第十三个、第十四个、第十五个、第十六个、第十七个、第十八个、第十九个、第二十个、第二十一个、第二十二个、第二十三个、第二十四个、第二十五个、第二十六个、第二十七个、第二十八个、第二十九个、第三十个或第三十一个实施方案的本发明的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐中，Ar任选地经一个或多个选自以下的基团取代：C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C3-C6环烷基、卤基、-CN、-ORz、-NRxRy、-C(＝O)NRxRy、-C(＝S)NRxRy、-O(C＝O)NRxRy、-O(C＝S)NRxRy、-C(＝O)ORx、-NRxC(＝O)Ry、苯基和任选地经取代的单环杂芳基。
在第三十三个实施方案中，在根据第一个、第二个、第三个、第四个、第五个、第六个、第七个、第八个、第九个、第十个、第十一个、第十二个、第十三个、第十四个、第十五个、第十六个、第十七个、第十八个、第十九个、第二十个、第二十一个、第二十二个、第二十三个、第二十四个、第二十五个、第二十六个、第二十七个、第二十八个、第二十九个、第三十个或第三十一个实施方案的本发明的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐中，Ar任选地经一个或多个选自以下的基团取代：C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、卤基、-CN、-ORz、-NRxRy和-C(＝O)Rx；其中Ar上的C3-C6环烷基和C3-C6杂环基取代基各自任选地经一个或多个独立地选自卤基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代；Rx和Ry各自独立地为-H、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，其中由Rx和Ry表示的C1-C4烷基任选地经一个或多个独立地选自卤基和C1-4烷氧基的取代基取代；并且Rz为H、C1-C4烷基、C3-C8环烷基或C3-C6杂环基，其中由Rz表示的C1-C4烷基、C3-C8环烷基和C3-C6杂环基各自任选地并且独立地经一个或多个独立地选自卤基、-CN、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代。
在第三十四个实施方案中，在根据第一个、第二个、第三个、第四个、第五个、第六个、第七个、第八个、第九个、第十个、第十一个、第十二个、第十三个、第十四个、第十五个、第十六个、第十七个、第十八个、第十九个、第二十个、第二十一个、第二十二个、第二十三个、第二十四个、第二十五个、第二十六个、第二十七个、第二十八个、第二十九个、第三十个、第三十一个、第三十二个或第三十三个实施方案的本发明的化合物中，Ar任选地经一个或多个选自C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、卤基、-CN和-ORz的基团取代；其中Rz为任选地经一个或多个卤基取代的C1-C4烷基。
在第三十五个实施方案中，在根据第一个、第二个、第三个、第四个、第五个、第六个、第七个、第八个、第九个、第十个、第十一个、第十二个、第十三个、第十四个、第十五个、第十六个、第十七个、第十八个、第十九个、第二十个、第二十一个、第二十二个、第二十三个、第二十四个、第二十五个、第二十六个、第二十七个、第二十八个、第二十九个、第三十个、第三十一个、第三十二个或第三十三个实施方案的本发明的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐中，Ar任选地经一个或多个选自以下的基团取代：-CH3、-CF3、-CHF2、-F、-Cl、-CN、-OCH3、-OCHF2、-OC2H5、-OCH2CF3、-O(CH2)2(O)CH3、-OCH(CH3)2、-O-(3-甲氧基环丁基)、-O-环丁基、-O-环戊基、
Figure BDA0002980133820000221
-COCH3、-N(H)CH3、-N(CH3)C2H5、-N(H)环丁基、-NHCH2CH3、-NHCH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)(CH2CH2(O)CH3)、-OH、氮杂环丁烷基、
Figure BDA0002980133820000231
氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、4-甲基哌嗪基和哌嗪基。
在第三十六个实施方案中，在根据第一个、第二个、第三个、第四个、第五个、第六个、第七个、第八个、第九个、第十个、第十一个、第十二个、第十三个、第十四个、第十五个、第十六个、第十七个、第十八个、第十九个、第二十个、第二十一个、第二十二个、第二十三个、第二十四个、第二十五个、第二十六个、第二十七个、第二十八个、第二十九个、第三十个、第三十一个、第三十二个、第三十三个、第三十四个或第三十五个实施方案的本发明的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐中，Ar任选地经一个或多个选自-CH3、-CF3、-CHF2、-F、-Cl、-CN、-OCH3、-O(CH2)2(O)CH3和-OCHF2的基团取代。
在第三十七个实施方案中，在根据第一个、第二个、第三个、第四个、第五个、第六个、第七个、第八个、第九个、第十个、第十一个、第十二个、第十三个、第十四个、第十五个、第十六个、第十七个、第十八个、第十九个、第二十个、第二十一个、第二十二个、第二十三个、第二十四个、第二十五个、第二十六个、第二十七个、第二十八个、第二十九个、第三十个、第三十一个、第三十二个、第三十三个、第三十四个或第三十五个实施方案的本发明的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐中，Ar任选地经一个或多个选自-CH3、-CF3、-CHF2、-F、-Cl、-CN、-OCH3和-OCHF2的基团取代。
在第三十八个实施方案中，在根据第八个、第九个、第十个、第十一个、第十二个、第十三个、第十四个、第十五个、第十六个、第十七个、第十八个、第十九个、第二十个、第二十一个、第二十二个、第二十三个、第二十四个、第二十五个、第二十六个、第二十七个、第二十八个、第二十九个、第三十个、第三十一个、第三十二个、第三十三个、第三十四个、第三十五个、第三十六个或第三十七个实施方案的本发明的化合物中，n为0。
在第三十九个实施方案中，本发明的化合物由以下结构式之一表示：
Figure BDA0002980133820000241
以及
Figure BDA0002980133820000245
或所述化合物的药学上可接受的盐，其中Ar为
Figure BDA0002980133820000242
Figure BDA0002980133820000243
各自任选地经一个选自C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、卤基、-CN和-ORz的取代基RAr取代；Rz为H、C1-C4烷基、C3-C8环烷基或C3-C6杂环基，其中由Rz表示的C1-C4烷基、C3-C8环烷基和C3-C6杂环基各自任选地并且独立地经一个或多个独立地选自卤基、-CN、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代。
在第四十个实施方案中，在根据第三十九个实施方案的本发明的化合物中，Ar由下式表示：
Figure BDA0002980133820000244
并且其余变量如第三十九个实施方案中所定义。
在第四十一个实施方案中，在根据第三十九个或第四十个实施方案的本发明的化合物中，RAr为C1-C4烷基或-ORz；Rz为H或任选地经一个至三个独立地选自卤基、-CN、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代的C1-C4烷基；并且其余变量如第三十九个或第四十个实施方案中所定义。
在一个实施方案中，本发明的化合物选自：
Figure BDA0002980133820000251
或所述化合物的药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明的化合物选自：
Figure BDA0002980133820000252
或所述化合物的药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明的化合物选自：
Figure BDA0002980133820000261
Figure BDA0002980133820000271
在另一个实施方案中，本发明的化合物选自本文的范例中所描述的化合物。
在又一个实施方案中，本发明的化合物选自以下：
Figure BDA0002980133820000281
在一个实施方案中，本发明的化合物，例如根据第一个或第十四个实施方案的化合物，选自以下：
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,5R)-5-((5-氟吡啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,5S)-5-((5-氟吡啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(5-((3-((5-氟吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
(S)-N-(5-((3-((5-氟吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2R,4S)-4-((5-氟吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4S)-4-((5-氟吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2R,4R)-4-((5-氟吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((5-氟吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基吡嗪-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((5-(二氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((5-氰基吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-氯-4-甲基吡啶-3-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-(二氟甲基)嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((5-氟-6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-(氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺；
(S)-N-(4-氟-5-((3-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(4-氟-5-((3-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2R,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4S)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2R,4S)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,5S)-5-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,5R)-5-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
(S)-N-(5-((3-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(5-((3-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2R,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4S)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2R,4S)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,5S)-5-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,5R)-5-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(4-氟-5-((3-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)丙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((5-氟吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
(S)-N-(5-((3-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(5-((3-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2R,4R)-4-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4S)-4-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2R,4S)-4-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,5S)-5-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,5R)-5-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺；
(S)-N-(5-((3-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(5-((3-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2R,4R)-4-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4S)-4-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2R,4S)-4-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,5S)-5-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,5R)-5-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基哒嗪-3-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((5-甲基吡嗪-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((2,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((5-甲氧基吡嗪-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((5-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((2-甲氧基-6-甲基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-乙酰基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((3,5-二甲基吡嗪-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((2-甲基吡啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-氟哒嗪-3-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基哒嗪-3-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-氟吡啶-3-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((5-氟嘧啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((5-氟-4-甲基吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基吡嗪-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((5-甲氧基嘧啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((4-甲氧基嘧啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-(嘧啶-2-基氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((3-氟吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((5-氯嘧啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((4-氟吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((2-氟吡啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((5-甲氧基吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((2-甲氧基吡啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((4-氯吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((4,5-二氟吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((6-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((2-甲基嘧啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((5-甲氧基吡嗪-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((3,5-二甲基吡嗪-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((2,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((5-甲基吡嗪-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-羟基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((2-甲基吡啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-氟哒嗪-3-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((5-氟嘧啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((5-(二氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-氟吡啶-3-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2R,4S)-2-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((5-氟-4-甲基吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-(嘧啶-5-基氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-((1r,3R)-3-甲氧基环丁氧基)嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-环丁氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((6-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-乙氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-异丙氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((6-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((6-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-(乙基(甲基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-(氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-(环丁基氨基)嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-(乙基氨基)嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-(异丙基氨基)嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-(环戊基氧基)嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((6-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((5-吗啉代吡嗪-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((4-吗啉代吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)吡嗪-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((5-吗啉代吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-(4-氟苯氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((5-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基-4,5,6-13C3)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-(甲氧基-d3)嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-(甲氧基-d3)嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺-2,2,2-d3；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺-2,2,2-d3；
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基-d)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基-d)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基-d2)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基-d2)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基-4-d)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基-4-d)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4S)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基-4-d)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基-4-d)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；以及
N-(4-氟-5-(((2S,4S)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基-4-d)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺，
或所述化合物的药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明的化合物，例如根据第一个或第十四个实施方案的化合物，选自以下：
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-(氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,5S)-5-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((5-氟吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((5-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-乙酰基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基哒嗪-3-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-氟吡啶-3-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基吡嗪-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((5-甲氧基嘧啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((4-甲氧基嘧啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-(嘧啶-2-基氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((3-氟吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((5-氯嘧啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((4-氟吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((2-氟吡啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((5-甲氧基吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((2-甲氧基吡啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((4-氯吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((4,5-二氟吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((6-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((5-甲氧基吡嗪-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((3,5-二甲基吡嗪-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((2,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((5-甲基吡嗪-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-羟基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((2-甲基吡啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-氟哒嗪-3-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((5-氟嘧啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((5-(二氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((5-氟-4-甲基吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-(嘧啶-5-基氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((6-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((5-吗啉代吡嗪-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((4-吗啉代吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)吡嗪-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((5-吗啉代吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-(4-氟苯氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((5-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基-4-d)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；以及
N-(4-氟-5-(((2S,4S)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基-4-d)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺，
或所述化合物的药学上可接受的盐。
如本文所用的术语“烷基”是指完全饱和支链或直链烃部分。除非另有规定，否则烷基包含1个至12个碳原子，优选1个至8个碳原子，更优选1个至6个碳原子或最优选1个至4个碳原子。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基和正己基。
如本文所用的术语“烷氧基”是指基团-OR，其中R为如上文所定义的术语烷基或环烷基。烷氧基的非限制性实例包括：-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH(CH2)2、-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基和-O-环己基。
如本文所用的术语“芳基”、“芳基基团”、“芳基环”、“芳香族基团”和“芳香族环”可互换使用以指代芳香族5元至12元单环或双环碳环系统。单环芳基系统的实例包括但不限于环戊-1,3-二烯-1-基、苯基等。
基团中碳原子的数目在本文中由前缀“Cx-xx”指定，其中x和xx为整数。举例来说，“C1-4烷基”为具有1个至4个碳原子的烷基。
如本文所用的术语“卤素”或“卤基”可以为氟、氯、溴或碘。
如本文所用的术语“卤烷基”是指经一个或多个如本文所定义的卤基取代的如本文所定义的烷基。
如本文所用的术语“杂环基”、“杂环基基团”、“杂环”和“杂环状环”可互换使用以指代饱和、不饱和、非芳香族、单环或双环(例如，稠合)环系统，所述环系统具有3个至12个环成员，或尤其3个至6个环成员或5个至7个环成员，其中至少一者为杂原子，并且其中至多4者(例如，1者、2者、3者或4者)可以为杂原子，其中杂原子独立地选自O、S和N，并且其中C可以被氧化(例如，C(＝O))，N可以被氧化(例如，N(O))或季铵化(例如，N+)，并且S可以任选地被氧化成亚砜和砜。非芳香族杂环基的实例包括吖丙啶基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、硫杂环戊烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、异恶唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、硫杂环己烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧杂环己烷基、二硫杂环己烷基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、二氢呋喃基、咪唑啉基、二氢吡喃基、乙内酰脲基、吡咯烷酮基、四氢噻喃基、四氢吡啶基和噻喃基等。双环非芳香族杂环状环系统的实例包括苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、四氢吲哚基和2-氮杂螺[3.3]庚基等。
如本文所用的术语“杂芳基”、“杂芳基基团”、“杂芳基环”、“杂芳香族”和“杂芳香族环”可互换使用以指代芳香族5元至12元单环或双环环系统，所述环系统具有1个至4个独立地选自O、S和N的杂原子，并且其中N可以被氧化(例如，N(O))或季铵化，并且S可以任选地被氧化成亚砜和砜。“杂芳基”包括稠合至苯基或非芳香族杂环的杂芳香族基团，所述非芳香族杂环如四氢呋喃、吡喃、吡咯烷、哌啶等。如本文所用的杂芳基Ar可以在具有开放价数(open valency)的任何环处连接至本发明的化合物的其余部分。单环杂芳基环系统的实例包括吡咯基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、恶二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、恶嗪基、噻嗪基、二氧杂环己烯基、三嗪基、四嗪基、氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚三烯基、硫氮杂环庚三烯基、1-氧代-吡啶基、噻吩基、戊内酰氨基等。
如本文所用的术语“环烷基”是指3-12个碳原子、3-6个碳原子或5-7个碳原子的完全饱和单环或双环(例如，稠合)烃基。
如本文所用的术语“卤环烷基”是指经一个或多个如本文所定义的卤基取代的如本文所定义的环烷基。
经取代的烷基、苯基、杂芳基、非芳香族杂环基或杂环基基团为具有一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个等)取代基的烷基、苯基、杂芳基、非芳香族杂环基或杂环基基团。在一些实施方案中，经取代的烷基、苯基、杂芳基、非芳香族杂环基或杂环基基团为具有一个至六个、一个至三个或一个至两个取代基的烷基、苯基、杂芳基、非芳香族杂环基或杂环基基团。适合的取代基为不显著降低式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IVA-1)、(IVA-2)、(VA-1)、(VA-2)、(VIA-1)、(VIA-2)、(VIIA)、(VIIA-2)、(IB)、(IIB-1)、(IIB-2)、(IIIB-1)、(IIIB-2)、(IVB-1)、(IVB-2)的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐的O-GlcNAcase抑制活性的那些取代基。烷基、苯基、杂芳基、非芳香族杂环基或杂环基基团的适合取代基的实例包括但不限于C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C3-C6环烷基、卤基、-CN、-NO2、-ORz、-NRxRy、-S(O)iRx、-NRxS(O)iRy、-S(O)iNRxRy、-C(＝O)ORx、-OC(＝O)ORx、-C(＝S)ORy、-O(C＝S)Rx、-C(＝O)NRxRy、-NRxC(＝O)Ry、-C(＝S)NRxRy、-NRxC(＝S)Ry、-NRx(C＝O)ORy、-O(C＝O)NRxRy、-NRx(C＝S)ORy、-O(C＝S)NRxRy、-NRx(C＝O)NRxRy、-NRx(C＝S)NRxRy、-C(＝S)Rx、-C(＝O)Rx、苯基和单环杂芳基。C1-C4烷基取代基任选地经以下取代：-CN、-NO2、-ORz、-NRxRy、-S(O)iRx、-NRxS(O)iRy、-S(O)iNRxRy、-C(＝O)ORx、-OC(＝O)ORx、-C(＝S)ORx、-O(C＝S)Rx、-C(＝O)NRxRy、-NRxC(＝O)Ry、-C(＝S)NRxRy、-NRxC(＝S)Ry、-NRx(C＝O)ORy、-O(C＝O)NRxRy、-NRx(C＝S)ORy、-O(C＝S)NRxRy、-NRx(C＝O)NRxRy、-NRx(C＝S)NRxRy、-C(＝S)Rx和-C(＝O)Ry、C3-C6环烷基(任选地经一个或多个选自-CH3、卤甲基、卤基、甲氧基和卤甲氧基的基团取代)、单环杂芳基(任选地经一个或多个选自-CH3、卤甲基、卤基、甲氧基或卤甲氧基的基团取代)和苯基(任选地经一个或多个选自-CH3、卤甲基、卤基、甲氧基和卤甲氧基的基团取代)。C3-C6环烷基、苯基和单环杂芳基取代基任选地并且独立地经以下取代：C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、卤基、-CN、-NO2、-ORz、-NRxRy、-S(O)iRx、-NRxS(O)iRy、-S(O)iNRxRy、-C(＝O)ORx、-OC(＝O)ORx、-C(＝S)ORx、-O(C＝S)Ry、-C(＝O)NRxRy、-NRxC(＝O)Ry、-C(＝S)NRxRy、-NRxC(＝S)Ry、-NRx(C＝O)ORy、-O(C＝O)NRxRy、-NRx(C＝S)ORy、-O(C＝S)NRxRy、-NRx(C＝O)NRxRy、-NRx(C＝S)NRxRy、-C(＝S)Rx和-C(＝O)Rx。在这些取代基中，每个Rx和每个Ry独立地为-H、C1-C4烷基或C3-C8环烷基，其中由Rx或Ry表示的C1-C4烷基或C3-C8环烷基任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤基、羟基、C3-C6环烷基和苯基(任选地经一个或多个选自-CH3、卤甲基、卤基、甲氧基或卤甲氧基的基团取代)。在这些取代基中，Rz为-H、C1-C4烷基或C3-C8环烷基，其中由Rz表示的C1-C4烷基或C3-C8环烷基任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤基、羟基、C3-C6环烷基和苯基(任选地经一个或多个选自-CH3、卤甲基、卤基、甲氧基和卤甲氧基的基团取代)。在这些取代基中，i为0、1或2。
本文所公开的化合物的药学上可接受的盐也包括于本发明中。在本文所提供的化合物具有足够的碱性或酸性以形成稳定无毒的酸盐或碱盐的情况下，呈药学上可接受的盐形式的化合物的制备和施用可能是适当的。药学上可接受的盐的实例是用形成生理学上可接受的阴离子的酸形成的有机酸加成盐，例如，甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐或α-甘油磷酸盐。还可以形成无机盐，包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。
药学上可接受的盐可以使用本领域中众所周知的标准程序获得，例如，通过使足够碱性的化合物(例如，胺)与适合的酸反应；得到生理学上可接受的阴离子。还可以制得羧酸的碱金属(例如，钠、钾或锂)或碱土金属(例如，钙)盐。
药学上可接受的碱加成盐可以从无机和有机碱制备。适合的碱包括但不限于碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等。
所公开的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐在分子中可以含有一个或多个不对称中心。根据本公开，不指定立体化学的任何结构应理解为包涵呈纯的或基本上纯的形式的所有各种立体异构体(例如，非对映异构体和对映异构体)，以及它们的混合物(例如，外消旋混合物或对映异构体富集的混合物)。在本领域中众所周知如何制备此类光学活性形式(例如，通过再结晶技术解析外消旋形式，从光学活性起始物质合成，通过手性合成或使用手性固定相进行色谱分离)。所公开的化合物可以呈互变异构形式存在，并且涵盖混合物和单独的个别互变异构体。另外，一些化合物可以展现多态性。
当所公开的方法中使用的化合物的特定立体异构体(例如，对映异构体、非对映异构体等)由名称或结构描绘时，化合物的立体化学纯度为至少60％、70％、80％、90％、95％、97％、99％、99.5％或99.9％。“立体化学纯度”意指所需立体异构体相对于所有立体异构体的组合重量的重量百分比。
当所公开的化合物的立体化学由结构命名或描绘，并且所命名或描绘的结构涵盖多于一种立体异构体(例如，在非对映异构体对中)时，应了解，包括所涵盖的立体异构体之一或所涵盖的立体异构体的任何混合物。应进一步了解，所命名或描绘的立体异构体的立体异构纯度为至少60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、99重量％或99.9重量％。在这种情况下，立体异构纯度是通过用混合物中以名称或结构涵盖的立体异构体的总重量除以混合物中所有立体异构体的总重量来确定。
在一个实施方案中，本发明还提供了经同位素标记的化合物，所述化合物与本文所叙述的那些相同，但一个或多个原子经原子质量或质量数不同于自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子置换。所指定的任何特定原子或元素的所有同位素都涵盖于本发明的化合物和它们的用途的范围内。可以并入本发明的化合物中的例示性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，分别例如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I和125I。本发明的某些经同位素标记的化合物(例如，经3H和14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布测定中。氚化(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素出于它们的制备简易性和可检测性而适用。此外，用例如氘(即，2H)的较重同位素取代可以得到由较高代谢稳定性(例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需求)产生的某些治疗优点，并且因此在一些情况下可以是优选的。例如15O、13N、11C和18F的正电子发射同位素可用于正电子发射断层摄影术(PET)研究以检查底物受体占用率。本发明的经同位素标记的化合物一般可以通过遵循与下文的流程中和/或实施例中所公开的那些类似的程序，通过用经同位素标记的试剂替代未经同位素标记的试剂来制备。
在一个实施方案中，本发明提供了本文所公开的氘化化合物，其中由氢占用的任何位置意味着同样包括高于氘的天然丰度的氘富集。举例来说，一个或多个氢原子经氘置换，所述氘的丰度为氘的天然丰度0.015％的至少3340倍(即，至少50.1％氘并入)、至少3500倍(在每个指定的氘原子处52.5％氘并入)、至少4000倍(60％氘并入)、至少4500倍(67.5％氘并入)、至少5000倍(75％氘)、至少5500倍(82.5％氘并入)、至少6000倍(90％氘并入)、至少6333.3倍(95％氘并入)、至少6466.7倍(97％氘并入)、至少6600倍(99％氘并入)或至少6633.3倍(99.5％氘并入)。在一个实施方案中，氢以它的天然丰度存在于所有位置处。如本文所描述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐可以呈互变异构形式存在，并且涵盖混合物和单独的个别互变异构体。
本发明的一个方面包括一种抑制细胞中的糖苷酶和/或糖苷酶信号传导路径的方法，所述方法包括使细胞与有效量的式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IVA-1)、(IVA-2)、(VA-1)、(VA-2)、(VIA-1)、(VIA-2)、(VIIA)、(VIIA-2)、(IB)、(IIB-1)、(IIB-2)、(IIIB-1)、(IIIB-2)、(IVB-1)、(IVB-2)的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐接触。糖苷酶优选地是糖苷水解酶，更优选家族84糖苷水解酶，甚至更优选O-糖蛋白-2-乙酰氨基-2-脱氧-3-D-吡喃葡萄糖苷酶(O-GlcNAcase或OGA)，最优选哺乳动物O-GlcNAcase。在一个实施方案中，体外或体内接触细胞。在一个实施方案中，接触细胞包括向受试者施用化合物。
本发明的一个方面包括一种抑制有需要的受试者中的糖苷酶和/或糖苷酶信号传导路径的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IVA-1)、(IVA-2)、(VA-1)、(VA-2)、(VIA-1)、(VIA-2)、(VIIA)、(VIIA-2)、(IB)、(IIB-1)、(IIB-2)、(IIIB-1)、(IIIB-2)、(IVB-1)、(IVB-2)的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，从而活化受试者中的糖苷酶。糖苷酶优选地是糖苷水解酶，更优选家族84糖苷水解酶，甚至更优选O-糖蛋白-2-乙酰氨基-2-脱氧-3-D-吡喃葡萄糖苷酶(O-GlcNAcase或OGA)，最优选哺乳动物O-GlcNAcase。
本发明的一个方面包括一种促进真核细胞(例如，哺乳动物细胞)的存活或增加所述细胞的寿命的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IVA-1)、(IVA-2)、(VA-1)、(VA-2)、(VIA-1)、(VIA-2)、(VIIA)、(VIIA-2)、(IB)、(IIB-1)、(IIB-2)、(IIIB-1)、(IIIB-2)、(IVB-1)、(IVB-2)的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，从而促进真核细胞的存活或增加所述细胞的寿命。
本发明的一个方面包括一种治疗受试者中由O-GlcNAcase活性引起、介导和/或传播的疾病或疾患的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IVA-1)、(IVA-2)、(VA-1)、(VA-2)、(VIA-1)、(VIA-2)、(VIIA)、(VIIA-2)、(IB)、(IIB-1)、(IIB-2)、(IIIB-1)、(IIIB-2)、(IVB-1)、(IVB-2)的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。优选地，疾病或疾患是神经病症、糖尿病、癌症或压力症。更优选地，疾病或疾患是神经病症。在一个实施方案中，神经病症是一种或多种选自以下的tau蛋白病：急性缺血性中风(AIS)、阿兹海默氏病、痴呆、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、肌萎缩性侧索硬化伴发认知障碍(ALSci)、嗜银颗粒性痴呆、布鲁特病(Bluit disease)、皮质基底核退化(CBP)、拳击手型痴呆、弥漫性神经纤维缠结伴发钙化、唐氏综合征(Down's syndrome)、癫痫、家族性英国型痴呆、家族性丹麦型痴呆、与染色体17相关的额颞叶型痴呆伴发帕金森氏症(FTDP-17)、杰茨曼-斯脱司勒-史茵克氏病(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease)、瓜德罗普岛型帕金森氏症(Guadeloupean parkinsonism)、哈勒沃登-施帕茨氏病(Hallevorden-Spatzdisease)(神经退化伴发1型脑铁积聚)、缺血性中风、轻度认知障碍(MCI)、多系统萎缩、肌强直性营养不良、尼曼-皮克氏病(Niemann-Pick disease)(C型)、苍白球-桥脑-黑质退化、关岛型帕金森氏症-痴呆复合征(Parkinsonism-dementia complex of Guam)、皮克氏病(Pick's disease)(PiD)、脑炎后帕金森氏症(PEP)、朊病毒病(Prion disease)(包括克-雅二氏病(Creutzfeldt-Jakob Disease)(GJD)、变异型克-雅二氏病(vCJD))、致命性家族性失眠症、库鲁病(Kuru)、进行性皮质上神经胶质瘤病、进行性核上麻痹(PSP)、斯蒂尔-理查德森-欧斯基综合征(Steele-Richardson-Olszewski syndrome)、亚急性硬化性全脑炎、单纯缠结性痴呆、亨廷顿氏病(Huntington's disease)和帕金森氏病。在另一个实施方案中，神经病症是一种或多种选自以下的tau蛋白病：急性缺血性中风(AIS)、阿兹海默氏病、痴呆、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、肌萎缩性侧索硬化伴发认知障碍(ALSci)、嗜银颗粒性痴呆、癫痫、轻度认知障碍(MCI)、亨廷顿氏病和帕金森氏病。在又一个实施方案中，神经病症是阿兹海默氏病。
本发明的一个方面包括一种治疗受试者中以tau的超磷酸化(例如，脑中tau的超磷酸化)为特征的疾病或疾患的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IVA-1)、(IVA-2)、(VA-1)、(VA-2)、(VIA-1)、(VIA-2)、(VIIA)、(VIIA-2)、(IB)、(IIB-1)、(IIB-2)、(IIIB-1)、(IIIB-2)、(IVB-1)、(IVB-2)的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。在一个实施方案中，疾病或疾患选自急性缺血性中风(AIS)、阿兹海默氏病、痴呆、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、肌萎缩性侧索硬化伴发认知障碍(ALSci)、嗜银颗粒性痴呆、布鲁特病、皮质基底核退化(CBP)、拳击手型痴呆、弥漫性神经纤维缠结伴发钙化、唐氏综合征、癫痫、家族性英国型痴呆、家族性丹麦型痴呆、与染色体17相关的额颞叶型痴呆伴发帕金森氏症(FTDP-17)、杰茨曼-斯脱司勒-史茵克氏病、瓜德罗普岛型帕金森氏症、哈勒沃登-施帕茨氏病(神经退化伴发1型脑铁积聚)、缺血性中风、轻度认知障碍(MCI)、多系统萎缩、肌强直性营养不良、尼曼-皮克氏病(C型)、苍白球-桥脑-黑质退化、关岛型帕金森氏症-痴呆复合征、皮克氏病(PiD)、脑炎后帕金森氏症(PEP)、朊病毒病(包括克-雅二氏病(GJD)、变异型克-雅二氏病(vCJD))、致命性家族性失眠症、库鲁病、进行性皮质上神经胶质瘤病、进行性核上麻痹(PSP)、斯蒂尔-理查德森-欧斯基综合征、亚急性硬化性全脑炎、单纯缠结性痴呆、亨廷顿氏病和帕金森氏病。在另一个实施方案中，疾病或疾患选自急性缺血性中风(AIS)、阿兹海默氏病、痴呆、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、肌萎缩性侧索硬化伴发认知障碍(ALSci)、嗜银颗粒性痴呆、癫痫、缺血性中风、轻度认知障碍(MCI)、亨廷顿氏病和帕金森氏病。在又一个实施方案，疾病或疾患是阿兹海默氏病。
如本文所用的术语“受试者”和“患者”可以互换使用，并且意指有治疗需要的哺乳动物，例如伴侣动物(例如，犬、猫等)、农场动物(例如，母牛、猪、马、绵羊、山羊等)和实验室动物(例如，大鼠、小鼠、天竺鼠等)。通常，受试者是有治疗需要的人类。
如本文所用的术语“治疗(treat/treatment)”是指获得所需药理和/或生理作用。作用可以是治疗性的，包括部分地或基本上达成以下结果中的一者或多者：部分或完全减轻疾病、病症或综合征的程度；使与病症相关的临床症状或指标改善或好转；以及延迟、抑制或降低疾病、病症或综合征进展的可能性。
术语“有效量”意指式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IVA-1)、(IVA-2)、(VA-1)、(VA-2)、(VIA-1)、(VIA-2)、(VIIA)、(VIIA-2)、(IB)、(IIB-1)、(IIB-2)、(IIIB-1)、(IIIB-2)、(IVB-1)、(IVB-2)的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐的量，例如0.1毫克至1000毫克/公斤体重，当向受试者施用时，所述量得到有益或所需结果，包括临床结果，即，逆转、缓和、抑制、减轻或减缓由式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IVA-1)、(IVA-2)、(VA-1)、(VA-2)、(VIA-1)、(VIA-2)、(VIIA)、(VIIA-2)、(IB)、(IIB-1)、(IIB-2)、(IIIB-1)、(IIIB-2)、(IVB-1)、(IVB-2)的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐可治疗的疾病或疾患的进展，降低由式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IVA-1)、(IVA-2)、(VA-1)、(VA-2)、(VIA-1)、(VIA-2)、(VIIA)、(VIIA-2)、(IB)、(IIB-1)、(IIB-2)、(IIIB-1)、(IIIB-2)、(IVB-1)、(IVB-2)的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐可治疗的疾病或疾患或它的一种或多种症状复发的可能性，例如，如与对照相比由临床症状确定。表述“有效量”还涵盖有效增加正常生理功能的量。
本发明的另一个实施方案是一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种本文所描述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体。
还包括式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IVA-1)、(IVA-2)、(VA-1)、(VA-2)、(VIA-1)、(VIA-2)、(VIIA)、(VIIA-2)、(IB)、(IIB-1)、(IIB-2)、(IIIB-1)、(IIIB-2)、(IVB-1)、(IVB-2)的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以治疗一种或多种本文所描述的疾病或疾患的药剂。本文还包括药物组合物，所述药物组合物包含式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IVA-1)、(IVA-2)、(VA-1)、(VA-2)、(VIA-1)、(VIA-2)、(VIIA)、(VIIA-2)、(IB)、(IIB-1)、(IIB-2)、(IIIB-1)、(IIIB-2)、(IVB-1)、(IVB-2)的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，任选地与药学上可接受的载体一起，所述药物组合物用于制造用以治疗一种或多种本文所描述的疾病或疾患的药剂。还包括式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IVA-1)、(IVA-2)、(VA-1)、(VA-2)、(VIA-1)、(VIA-2)、(VIIA)、(VIIA-2)、(IB)、(IIB-1)、(IIB-2)、(IIIB-1)、(IIIB-2)、(IVB-1)、(IVB-2)的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，其用于治疗患有一种或多种本文所描述的疾病或疾患的受试者。还包括药物组合物，所述药物组合物包含式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IVA-1)、(IVA-2)、(VA-1)、(VA-2)、(VIA-1)、(VIA-2)、(VIIA)、(VIIA-2)、(IB)、(IIB-1)、(IIB-2)、(IIIB-1)、(IIIB-2)、(IVB-1)、(IVB-2)的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，任选地与药学上可接受的载体一起，所述药物组合物用于治疗一种或多种本文所描述的疾病或疾患。
术语“药学上可接受的载体”是指无毒的载体、稀释剂、佐剂、媒剂或赋形剂，它不会不利地影响与之一起配制的化合物的药理活性，并且对于人类使用也是安全的。可以用于本公开的组合物中的药学上可接受的载体包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、硬脂酸镁、卵磷脂、血清蛋白(例如，人血清白蛋白)、缓冲物质(例如，磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如，硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质(例如，微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、一水合乳糖、月桂基硫酸钠和交联羧甲基纤维素钠(crosscarmellose sodium))、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
还可以包括其它赋形剂，例如调味剂；甜味剂；以及防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯。适合赋形剂的更完整清单可以见于医药赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)(第5版,Pharmaceutical Press(2005))中。本领域技术人员将知晓如何制备适合于各种类型的施用途径的配方。用于适合配方的选择和制备的常规程序和成分描述于例如雷明顿氏医药科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)(2003,第20版)中和1999年出版的美国药典：国家处方集(The United States Pharmacopeia:The National Formulary)(USP 24NF19)中。
式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IVA-1)、(IVA-2)、(VA-1)、(VA-2)、(VIA-1)、(VIA-2)、(VIIA)、(VIIA-2)、(IB)、(IIB-1)、(IIB-2)、(IIIB-1)、(IIIB-2)、(IVB-1)、(IVB-2)的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或者本发明教义的组合物可以例如通过经口、肠道外、舌下、局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道、经皮、贴片、泵施用或经由植入式储集器施用，并且将相应地配制药物组合物。肠道外施用包括静脉内、腹膜内、皮下、肌肉内、经上皮、经鼻、肺内、鞘内、经直肠和局部施用模式。肠道外施用可以通过在所选的时间段内连续输注。
本公开中所包括的其它施用形式如WO 2013/075083、WO 2013/075084、WO 2013/078320、WO 2013/120104、WO 2014/124418、WO 2014/151142和WO 2015/023915中所描述，这些文献的内容以引用的方式并入本文中。
如本文所描述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐的可用剂量可以通过在动物模型中比较它们的体外活性与体内活性来确定。将小鼠和其它动物中的有效剂量外推至人类的方法在本领域中是已知的；例如，参见美国专利号4,938,949，这个专利以全文引用的方式并入。
范例
通用方法
使用具有ELSD纯化系统的Teledyne ISCO Combiflash RF或Grace RevelerisX2，使用20-40uM(粒度)、250-400目或400-632目硅胶进行硅胶色谱法。
分析型HPLC
酸性HPLC：在具有用2.75mL/4L TFA/水(溶剂A)和2.5mL/4L TFA/乙腈(溶剂B)洗脱的Ultimate C18 3.0×50mm，3um柱的Shimadza 20A仪器上通过以下方法进行：
方法A：使用以下洗脱梯度：经6分钟0％-60％(溶剂B)并且在60％下保持2分钟，流动速率1.2毫升/分钟。波长：UV 220nm、215nm和254nm。
方法B：使用以下洗脱梯度：经6分钟10％-80％(溶剂B)并且在60％下保持2分钟，流动速率1.2毫升/分钟。波长：UV 220nm、215nm和254nm。
方法C：使用以下洗脱梯度：经6分钟30％-90％(溶剂B)并且在60％下保持2分钟，流动速率1.2毫升/分钟。波长：UV 220nm、215nm和254nm。
碱性HPLC：在具有用2mL/4L NH3H2O/水(溶剂A)和乙腈(溶剂B)洗脱的XbrigeShield RP-18，5um，2.1×50mm柱的Shimadza 20A仪器上通过以下方法进行：
方法D：使用以下洗脱梯度：经4.0分钟0％-60％(溶剂B)并且在60％下保持2分钟，流动速率1.2毫升/分钟。
方法E：使用以下洗脱梯度：经4.0分钟10％-80％(溶剂B)并且在60％下保持2分钟，流动速率1.2毫升/分钟。
方法F：使用以下洗脱梯度：经4.0分钟30％-90％(溶剂B)并且在60％下保持2分钟，流动速率1.2毫升/分钟。
分析型LCMS
酸性LCMS：在具有DAD\ELSD,Agilent LC\MSD VL(G1956A)SL(G1956B)质谱仪的Agilent 1100系列LC/MSD系统，具有DAD\ELSD,Agilent LC\MSD SL(G6130A)SL(G6140A)质谱仪的Agilent 1200系列LC/MSD系统，配备有用1.5mL/4L TFA/水(溶剂A)和0.75mL/4LTFA/乙腈(溶剂B)洗脱的C18柱(2.1mm×30mm，3.0mm或2.1mm×50mm，C18，1.7um)或具有溶剂А-乙腈(0.1％甲酸)、溶剂В-水(0.1％甲酸)的Zorbax SB-C18 1.8μm 4.6×15mm快速解析筒的Shimadza 2010系列、Shimadza 2020系列或Waters Acquity UPLC BEH.(MS离子化：ESI)仪器上使用以下方法进行：
1.5分钟方法：
通用方法：使用以下洗脱梯度：经0.7分钟5％-95％(溶剂B)并且在95％下保持0.4分钟，流动速率1.5毫升/分钟。波长：UV 220nm和254nm。
2分钟方法：
方法A：使用以下洗脱梯度：经0.9分钟0％-60％(溶剂B)并且在60％下保持0.6分钟，流动速率1.2毫升/分钟。波长：UV 220nm和254nm。
方法B：使用以下洗脱梯度：经0.9分钟10％-80％(溶剂B)并且在60％下保持0.6分钟，流动速率1.2毫升/分钟。波长：UV 220nm和254nm。
方法C：使用以下洗脱梯度：经0.9分钟30％-90％(溶剂B)并且在60％下保持0.6分钟，流动速率1.2毫升/分钟。波长：UV 220nm和254nm。
3.5分钟方法：
初始条件，溶剂A-95％:溶剂B-5％；初始保持0.0-0.1分钟；在0.1-3.25分钟之间线性匀变至溶剂A-5％:溶剂B-95％；在3.25-3.5分钟之间保持溶剂A-5％:溶剂B-95％。二极管阵列/MS检测。
4分钟方法：
方法A：使用以下洗脱梯度：经3分钟0％-60％(溶剂B)并且在60％下保持0.5分钟，流动速率0.8毫升/分钟。波长：UV 220nm和254nm。
方法B：使用以下洗脱梯度：经3分钟10％-80％(溶剂B)并且在60％下保持0.5分钟，流动速率0.8毫升/分钟。波长：UV 220nm和254nm。
方法C：使用以下洗脱梯度：经3分钟30％-90％(溶剂B)并且在60％下保持0.5分钟，流动速率0.8毫升/分钟。波长：UV 220nm和254nm。
7分钟方法：
方法A：使用以下洗脱梯度：经6分钟0％-60％(溶剂B)并且在60％下保持0.5分钟，流动速率0.8毫升/分钟。波长：UV 220nm和254nm。
方法B：使用以下洗脱梯度：经6分钟10％-80％(溶剂B)并且在60％下保持0.5分钟，流动速率0.8毫升/分钟。波长：UV 220nm和254nm。
方法C：使用以下洗脱梯度：经6分钟30％-900％(溶剂B)并且在60％下保持0.5分钟，流动速率0.8毫升/分钟。波长：UV 220nm和254nm。
碱性LCMS：在配备有用2mL/4L NH3·H2O/水(溶剂A)和乙腈(溶剂B)洗脱的XBridgeShield RP18，5um柱(2.1mm×30mm，3.0mm内径)或2.1mm×50mm，C18，1.7um柱的Shimadza2020系列或Waters Acquity UPLC BEH(MS离子化：ESI)仪器上使用以下方法进行：
3分钟方法：
方法A：使用以下洗脱梯度：经2分钟0％-60％(溶剂B)并且在60％下保持0.48分钟，流动速率1毫升/分钟。波长：UV 220nm和254nm。
方法B：使用以下洗脱梯度：经2分钟10％-80％(溶剂B)并且在60％下保持0.48分钟，流动速率1毫升/分钟。波长：UV 220nm和254nm。
方法C：使用以下洗脱梯度：经2分钟30％-90％(溶剂B)并且在60％下保持0.48分钟，流动速率1毫升/分钟。波长：UV 220nm和254nm。
3.5分钟方法：
初始条件，溶剂A-95％:溶剂B-5％；初始保持0.0-0.1分钟；在0.1-3.25分钟之间线性匀变至溶剂A-5％:溶剂B-95％；在3.25-3.5分钟之间保持溶剂A-5％:溶剂B-95％。二极管阵列/MS检测。
7分钟方法：
方法A：使用以下洗脱梯度：经6分钟0％-60％(溶剂B)并且在60％下保持0.5分钟，流动速率0.8毫升/分钟。波长：UV 220nm和254nm。
方法B：使用以下洗脱梯度：经6分钟10％-80％(溶剂B)并且在60％下保持0.5分钟，流动速率0.8毫升/分钟。波长：UV 220nm和254nm。
方法C：使用以下洗脱梯度：经6分钟30％-90％(溶剂B)并且在60％下保持0.5分钟，流动速率0.8毫升/分钟。波长：UV 220nm和254nm。
SFC分析型制备
仪器：Waters UPC2分析型SFC(SFC-H)。柱：ChiralCel OJ，150×4.6mm内径，3μm。流动相：A用于CO2并且B用于乙醇(0.05％DEA)。梯度：B 40％。流动速率：2.5mL/min。背压：100巴。柱温：35℃。波长：220nm
制备型HPLC纯化
通用方法：在Gilson UV/VIS-156上进行制备型HPLC，其中在220/254nm Gilson281自动收集下UV检测。
酸性条件：两种酸分级系统使用：盐酸和甲酸。
方法A：盐酸：YMC-Actus Triart C18 150×30mm×5um，梯度使用含0-100％乙腈的水和相应酸(0.05％HCl)。
方法B：甲酸：Phenomenex Synergi C18 150×30mm×4um，梯度使用含0-100％乙腈的水和相应酸(0.225％甲酸)，梯度形状针对个别分离而优化。
中性条件：Xtimate C18 150×25mm×5um，梯度使用0-100％(水(10mM NH4HCO3)-ACN)，梯度形状针对个别分离而优化。
碱性条件：Waters Xbridge制备型OBD C18 150×30 10um，梯度使用0-100％水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-乙腈，梯度形状针对个别分离而优化。
制备型HPLC-MS纯化
柱使用：
酸：Waters SunFire制备型，C18 5um，OBD 19×100mm
碱：Waters XSelect CSH制备型C18 5um OBD 19×100mm
梯度型态：12分钟运作：初始条件：A-95％:B-5％；初始保持0.0-0.5分钟；在0.5-7.5分钟之间从A-5％线性匀变至可变B-％(典型范围是B-40％至B-75％)；7.5-8.0分钟从B-％线性匀变至B-95％；在8.0-10.0分钟之间保持A-5％:B-95％；DAD/MS检测结束；在10.0-10.5分钟之间线性匀降至初始条件；以及初始保持1.5分钟。
流动相：酸：A：含0.1％三氟乙酸的水(v/v)；流动相B：含0.1％三氟乙酸的乙腈(v/v)。碱：A：含0.1％氨的水(v/v)；流动相B：含0.1％氨的乙腈(v/v)
制备型SFC纯化
仪器：MG III制备型SFC(SFC-1)。柱：ChiralCel OJ，250×30mm内径，5μm。流动相：A用于CO2并且B用于乙醇(0.1％NH3H2O)。梯度：B 50％。流动速率：40mL/min。背压：100巴。柱温：38℃。波长：220nm。循环时间：约8分钟。
1H-NMR
在Bruker Avance III 600MHz、Bruker AVANCE DRX 500、Bruker Avance III HD500MHz、Bruker Avance III 500MHz、Bruker Avance III 400MHz、Varian UNITYplus400、Varian-400 VNMRS或Varian-400 MR上记录NMR光谱。化学位移以百万分率(ppm)单位表示。偶合常数(J)以赫兹(Hz)为单位。分裂模式描述了表观多重性并且指定为s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、dd(双二重峰)、dt(双三重峰)、dq(双四重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)。
以下通用反应流程1-6提供了用于制备本发明化合物的有用细节。必需的中间体在一些情况下可商购，或可以根据文献程序制备。说明性反应流程不受所列的化合物或出于说明目的而采用的任何特定取代基所限制，如反应流程中所示的取代基标记(即，R基团)不一定与权利要求书中所用的那个基团相关联，并且为清楚起见，单个取代基常常示为连接至在上文的式(IA)或式(IB)的定义下允许多个取代基的化合物。
流程1
Figure BDA0002980133820000651
流程2
Figure BDA0002980133820000661
通用程序
中间体1
Figure BDA0002980133820000662
(2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：在0℃下，向(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5.00g，24.8mmol)和4-氯-6-甲氧基嘧啶(3.95g，27.3mmol)于THF(125mL)中的溶液中经10分钟添加KHMDS溶液(1.0M，于THF中，27.3mL)。使混合物升温至室温并搅拌3小时。向混合物中添加10mL饱和NH4Cl(水溶液)，随后在真空中浓缩混合物。用EtOAc溶解残余物，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。在SiO2(0-70％EtOAc/庚烷)上纯化残余物，得到标题化合物(6.36g，82％产率)。LCMS(ESI):[M+H]310。1HNMR:(500MHz,CDCl3)δ8.42(s,1H),6.04(s,1H),5.47-5.55(m,1H),3.98-4.13(m,1H),3.95(s,3H),3.76(br s,1H),3.45-3.65(m,1H),2.28-2.46(m,1H),1.90(br d,J＝14.04Hz,1H),1.46(s,9H),1.32(br d,J＝6.10Hz,3H)。
或
在室温下，将(2S,4R)-4-羟基-2-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(150.00g，745.3mmol)添加至60％氢化钠(44.7g，1.12mol)于THF(800mL)中的搅拌混合物中。使混合物回流2小时。将4-氯-6-甲氧基-嘧啶(107.7g，745.3mmol)于THF(200mL)中的溶液逐滴缓慢添加至回流混合物中。回流3小时后，冷却反应物并且在室温下搅拌过夜。将NH4Cl(饱和)溶液(300ml)缓慢添加至冰浴冷却的反应物中。分离各层，并且萃取水层(THF 100mL)。经MgSO4干燥合并的有机层，过滤并且在真空中浓缩。在SiO2 220g(100％庚烷5分钟，经30分钟达到20％3:1EtOAc:EtOH)上以35g批次纯化残余物，得到标题化合物(125g，54％产率)。LCMS(ESI):[M+H]310。1HNMR:(500MHz,CDCl3)δ8.43(s,1H),6.05(s,1H),5.52(ddd,J＝5.5,3.5,2.1Hz,1H),3.97-4.14(m,1H),3.90-3.97(m,3H),3.78(br d,J＝17.5Hz,1H),3.56(brs,1H),2.37(br d,J＝5.6Hz,1H),1.91(br d,J＝14.2Hz,1H),1.43-1.51(m,9H),1.33(brd,J＝5.2Hz,3H)。
中间体2
Figure BDA0002980133820000681
(2S,4R)-4-((2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：将(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.30g，1.49mmol)、4-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶(0.33mg，1.49mmol)、Pd(dba)2(0.086g，0.15mmol)、外消旋-BINAP(0.18g，0.298mmol)和Cs2CO3(0.97g，2.98mmol)于甲苯(3.75mL)中的悬浮液加热至120℃并搅拌16小时。用EtOAc稀释反应物，用饱和NH4Cl(水溶液)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。在SiO2(0-100％EtOAc/庚烷)上纯化残余物，得到标题化合物(0.37g，72％产率)。LCMS(ESI):[M+H]345。
中间体3
Figure BDA0002980133820000682
(2S,4R)-4-((6-氟吡啶-3-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：向6-氟吡啶-3-醇(185mg，1.64mmol)和(2S,4S)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(300mg，1.49mmol)于THF(15.0mL)中的溶液中添加DIAD(603mg，2.98mmol)和三苯基膦(782mg，2.98mmol)。在60℃下搅拌混合物2小时。去除溶剂并且通过柱色谱法在洗脱的硅胶(石油醚/EtOAc＝3/1)上纯化残余物，得到标题化合物(92.0mg，21％产率)。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ7.78-7.79(m,1H),7.27-7.31(m,1H),6.87(dd,J＝8.8,3.2Hz,1H),4.82-4.84(m,1H),4.03-4.09(m,1H),3.75-3.76(m,1H),3.62-3.64(m,1H),2.33-2.36(m,1H),1.93-1.96(m,1H),1.47(s,9H),1.32(d,J＝6.4Hz,3H)。
中间体4
制备1
Figure BDA0002980133820000691
4-甲氧基-6-(((3R,5S)-5-甲基吡咯烷-3-基)氧基)嘧啶盐酸盐：在0℃下将乙酰氯(14.1mL，197mmol)经10分钟逐滴添加至MeOH(100mL)中，并且再搅拌混合物20分钟。在0℃下，向无水HCl溶液中逐滴添加(2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(6.09g，19.69mmol)于MeOH(30mL)中的溶液。使所得混合物升温至室温并且再搅拌2小时。在真空中浓缩混合物，得到标题化合物(4.84g，99％产率)。LCMS(ESI):[M+H]210。1HNMR:(500MHz,甲醇-d4)δ8.56(s,1H),6.46(s,1H),5.70-5.78(m,1H),4.03(s,3H),3.83-3.92(m,1H),3.66-3.72(m,1H),3.57-3.63(m,1H),2.81(ddd,J＝6.71,7.94,14.65Hz,1H),1.97(dddd,J＝1.22,3.66,7.94,14.65Hz,1H),1.52(d,J＝6.71Hz,3H)。
制备2
Figure BDA0002980133820000692
4-甲氧基-6-(((3R,5S)-5-甲基吡咯烷-3-基)氧基)嘧啶三氟乙酸盐：
向(2S,4R)-4-(6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基-2-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(868mg，2.81mmol)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中添加TFA(2.15mL，28.1mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。浓缩混合物并且与EtOAc一起共蒸发，得到标题化合物(1.65g，含有约3当量TFA)。LCMS(ESI):[M+H]210。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.43(d,J＝1.00Hz,1H),6.22(d,J＝1.00Hz,1H),5.69(dddd,J＝2.13,3.51,5.62,6.81Hz,1H),3.95(s,3H),3.74-3.89(m,1H),3.49-3.69(m,2H),2.77(ddd,J＝6.78,7.97,14.62Hz,1H),1.85-2.01(m,1H),1.49(d,J＝6.78Hz,3H)。
或
将TFA(230g，2.02mol，154.4mL)缓慢添加至在冰浴中冷却的(2S,4R)-4-(6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基-2-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(61.7g，199.5mmol)于DCM(154mL)中的溶液中。使反应物升温至室温。2小时后，在真空中浓缩混合物。用水(80ml)稀释残余物并且用冰浴冷却混合物。向混合物中逐滴添加50％NaOH水溶液(约20ml)，维持内部温度低于30℃，同时使混合物达到约11的最终pH值。用DCM萃取混合物，经NaSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到标题化合物(45g，100％产率)。LCMS(ESI):[M+H]210。1HNMR:(500MHz,CDCl3)δ8.41(s,1H),6.04(d,J＝0.6Hz,1H),5.47(dtd,J＝6.8,3.4,3.4,1.6Hz,1H),3.94(s,3H),3.24-3.32(m,2H),3.14(dd,J＝13.0,5.3Hz,1H),2.47(dt,J＝14.2,7.2Hz,1H),1.50-1.61(m,1H),1.32(d,J＝6.4Hz,4H)。
实施例1-1
Figure BDA0002980133820000701
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：向4-甲氧基-6-(((3R,5S)-5-甲基吡咯烷-3-基)氧基)嘧啶盐酸盐(9.26g，37.7mmol)和N-[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙酰胺(7.55g，39.6mmol)于乙腈(95.0mL)中的悬浮液中添加三乙胺(11.4g，113.1mmol)，并且使混合物升温至55℃过夜。使反应物冷却至室温，并且经硅藻土过滤混合物并且在真空中浓缩。将残余物溶解于EtOAc中并且用饱和NH4Cl(水溶液)洗涤。用EtOAc反萃取水层，并且经MgSO4干燥合并的有机物，过滤，并且在真空中浓缩。在SiO2(10-70％EtOAc:乙醇(3:1v/v)/庚烷)上纯化残余物，得到泡沫状白色残余物。将物质溶解于温热的甲醇中并且在冷却后固体沉淀。过滤固体，得到标题化合物(4.32g，31％产率)。LCMS(ESI):[M+H]364。1HNMR:(500MHz,CDCl3)δ11.76(br s,1H),8.38(s,1H),7.22(s,1H),6.06(s,1H),5.31-5.38(m,1H),4.08-4.17(m,1H),3.93(s,3H),3.59(d,J＝14.65Hz,1H),3.14(d,J＝11.60Hz,1H),2.61(dd,J＝6.10,11.60Hz,1H),2.48-2.57(m,2H),2.31(s,3H),1.64-1.72(m,1H),1.26(d,J＝6.10Hz,3H)。
实施例1-2
Figure BDA0002980133820000711
(S)-N-(5-((3-((5-氟吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程1中类似的方式从(S)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯、2,5-二氟吡啶和N-[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]351。1HNMR:(500MHz,CDCl3)δ12.55(s,1H),7.93(d,J＝3.05Hz,1H),7.30(ddd,J＝3.36,7.78,9.00Hz,1H),7.19(s,1H),6.68(dd,J＝3.66,8.55Hz,1H),5.07(tt,J＝3.97,8.24Hz,1H),3.68-3.82(m,2H),2.94-3.01(m,1H),2.62-2.72(m,1H),2.36(br t,J＝9.16Hz,1H),2.31-2.33(m,3H),2.23-2.30(m,1H),1.94-2.06(m,1H),1.78-1.87(m,1H),1.58-1.72(m,1H),1.45-1.56(m,1H)。
实施例1-3
Figure BDA0002980133820000721
(R)-N-(5-((3-((5-氟吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程1中类似的方式从(R)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯、2,5-二氟吡啶和N-[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]351。1HNMR:(500MHz,CDCl3)δ12.50(s,1H),7.93(d,J＝3.05Hz,1H),7.28-7.33(m,1H),7.19(s,1H),6.68(dd,J＝3.36,8.85Hz,1H),5.07(tt,J＝3.97,8.24Hz,1H),3.64-3.86(m,2H),2.90-3.06(m,1H),2.61-2.76(m,1H),2.33-2.43(m,1H),2.32(s,3H),2.24-2.30(m,1H),1.93-2.07(m,1H),1.74-1.91(m,1H),1.61-1.70(m,1H),1.45-1.56(m,1H)。
实施例1-4
Figure BDA0002980133820000722
N-(5-(((2S,5R)-5-((5-氟吡啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程1中类似的方式从(2S,5R)-5-羟基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯、2,5-二氟吡啶和N-[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]365。1HNMR:(500MHz,CDCl3)δ12.32(br s,1H),7.90(d,J＝3.1Hz,1H),7.35-7.27(m,1H),7.18(s,1H),6.77(dd,J＝3.7,9.2Hz,1H),5.17-5.03(m,1H),4.03-3.82(m,2H),2.97(dd,J＝4.3,12.2Hz,1H),2.60(m,2H),2.31(s,3H),1.95-1.82(m,1H),1.75-1.61(m,4H),1.21(d,J＝6.1Hz,3H)。
实施例1-5
Figure BDA0002980133820000723
N-(5-(((2S,5S)-5-((5-氟吡啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程1中类似的方式从(2S,5S)-5-羟基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯、2,5-二氟吡啶和N-[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]365。1HNMR:(500MHz,CDCl3)δ12.15(br s,1H),7.93(d,J＝3.66Hz,1H),7.27-7.32(m,1H),7.19(s,1H),6.61(dd,J＝3.36,8.85Hz,1H),4.96-5.05(m,1H),4.00(d,J＝14.65Hz,1H),3.89(d,J＝14.65Hz,1H),3.17(br dd,J＝2.75,10.68Hz,1H),2.33-2.41(m,1H),2.31(s,3H),2.21(t,J＝10.07Hz,1H),2.13-2.18(m,1H),1.75-1.81(m,1H),1.33-1.53(m,2H),1.22(d,J＝6.10Hz,3H)。
实施例1-6
Figure BDA0002980133820000731
(R)-N-(5-((3-((5-氟吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程1中类似的方式从(R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、2,5-二氟吡啶和N-[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]337。1HNMR:(500MHz,CDCl3)δ12.66(s,1H),7.93(d,J＝3.05Hz,1H),7.30(ddd,J＝3.05,7.63,8.85Hz,1H),7.23(s,1H),6.68(dd,J＝3.66,9.16Hz,1H),5.32-5.43(m,1H),3.71-3.98(m,2H),2.96(dd,J＝6.10,10.99Hz,1H),2.87(m,1H),2.78(dd,J＝2.75,10.68Hz,1H),2.51-2.61(m,1H),2.20-2.42(m,4H),1.91-2.02(m,1H)。
实施例1-7
Figure BDA0002980133820000732
(S)-N-(5-((3-((5-氟吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程1中类似的方式从(S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、2,5-二氟吡啶和N-[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]337。1HNMR:(500MHz,CDCl3)δ12.66(s,1H),7.93(d,J＝3.05Hz,1H),7.30(ddd,J＝3.05,7.94,9.16Hz,1H),7.23(s,1H),6.68(dd,J＝3.66,9.16Hz,1H),5.32-5.43(m,1H),3.77-3.92(m,2H),2.96(dd,J＝6.10,10.38Hz,1H),2.83-2.90(m,1H),2.78(dd,J＝2.75,10.68Hz,1H),2.51-2.62(m,1H),2.26-2.39(m,4H),1.90-2.02(m,1H)。
实施例1-8
Figure BDA0002980133820000741
N-(5-(((2R,4S)-4-((5-氟吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程1中类似的方式从(2R,4S)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、2,5-二氟吡啶和N-[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]351。1HNMR:(500MHz,CDCl3)δ11.57(br s,1H),7.92(d,J＝3.05Hz,1H),7.27-7.33(m,1H),7.22(s,1H),6.71(dd,J＝3.66,9.16Hz,1H),5.22-5.29(m,1H),4.13(d,J＝14.65Hz,1H),3.60(d,J＝14.04Hz,1H),3.14(d,J＝10.99Hz,1H),2.61(dd,J＝6.41,11.29Hz,1H),2.47-2.57(m,2H),2.30(s,3H),1.63-1.72(m,1H),1.26(d,J＝6.10Hz,3H)。
实施例1-9
Figure BDA0002980133820000742
N-(5-(((2S,4S)-4-((5-氟吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程1中类似的方式从(2S,4S)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、2,5-二氟吡啶和N-[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]351。1HNMR:(500MHz,CDCl3)δ12.04(br s,1H),7.93(d,J＝3.05Hz,1H),7.27-7.34(m,1H),7.20(s,1H),6.63(dd,J＝3.66,9.16Hz,1H),5.22-5.33(m,1H),4.11(dd,J＝1.22,14.04Hz,1H),3.55-3.67(m,2H),2.79-2.88(m,1H),2.40(dd,J＝4.58,10.68Hz,1H),2.31(s,3H),2.07(ddd,J＝1.83,6.26,13.89Hz,1H),1.90(ddd,J＝7.63,9.92,13.58Hz,1H),1.20(d,J＝6.10Hz,3H)。
实施例1-10
Figure BDA0002980133820000751
N-(5-(((2R,4R)-4-((5-氟吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程1中类似的方式从(2R,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、2,5-二氟吡啶和N-[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]351。1HNMR:(500MHz,CDCl3)δ12.14(s,1H),7.93(d,J＝3.05Hz,1H),7.28-7.33(m,1H),7.20(s,1H),6.63(dd,J＝3.66,9.16Hz,1H),5.15-5.38(m,1H),4.02-4.25(m,1H),3.46-3.78(m,2H),2.73-3.08(m,1H),2.40(dd,J＝4.27,10.38Hz,1H),2.31(s,3H),2.03-2.11(m,1H),1.90(m,1H),1.20(d,J＝6.10Hz,3H)。
实施例1-11
Figure BDA0002980133820000752
N-(5-(((2S,4R)-4-((5-氟吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程1中类似的方式从(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、2,5-二氟吡啶和N-[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]351。1HNMR:(500MHz,CDCl3)δ12.07(s,1H),7.92(d,J＝3.05Hz,1H),7.27-7.33(m,1H),7.22(s,1H),6.71(dd,J＝3.66,9.16Hz,1H),5.23-5.28(m,1H),4.06-4.18(m,1H),3.59(d,J＝14.65Hz,1H),3.14(d,J＝10.99Hz,1H),2.61(dd,J＝6.41,11.29Hz,1H),2.48-2.56(m,2H),2.31(s,3H),1.65-1.73(m,1H),1.26(d,J＝5.49Hz,3H)。
实施例1-12
Figure BDA0002980133820000761
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基吡嗪-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程1中类似的方式从(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、2-氯-6-甲氧基吡嗪和N-[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]364。1HNMR:(500MHz,CDCl3)δδ11.68(br s,1H),7.78(s,1H),7.76(s,1H),7.23(s,1H),5.22-5.33(m,1H),4.12-4.17(m,1H),3.90(s,3H),3.61(d,J＝14.04Hz,1H),3.19(d,J＝10.99Hz,1H),2.65(dd,J＝6.10,10.99Hz,1H),2.52-2.60(m,2H),2.31(s,3H),1.68-1.77(m,1H),1.27(d,J＝5.49Hz,3H)。
实施例1-13
Figure BDA0002980133820000762
N-(5-(((2S,4R)-4-((5-(二氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程1中类似的方式从(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、2-氯-5-(二氟甲基)吡啶和N-[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]383。1HNMR:(500MHz,CDCl3)δ11.87(br s,1H),8.19-8.23(m,1H),7.69(dd,J＝2.44,8.55Hz,1H),7.22(s,1H),6.82(d,J＝9.16Hz,1H),6.61(t,J＝56.20Hz,1H),5.34-5.40(m,1H),4.14(d,J＝13.43Hz,1H),3.59(d,J＝14.65Hz,1H),3.15(d,J＝10.99Hz,1H),2.63(dd,J＝6.41,11.29Hz,1H),2.50-2.59(m,2H),2.31(s,3H),1.66-1.75(m,1H),1.27(d,J＝6.10Hz,3H)。
实施例1-14
Figure BDA0002980133820000771
N-(5-(((2S,4R)-2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程1中类似的方式从(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、2-氟吡啶和N-[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]333。1HNMR:(500MHz,CDCl3)δ11.85(br s,1H),8.06-8.12(m,1H),7.47-7.57(m,1H),7.22(s,1H),6.78-6.86(m,1H),6.71-6.76(m,1H),5.28-5.40(m,1H),4.09-4.18(m,1H),3.61(d,J＝14.65Hz,1H),3.16(d,J＝11.60Hz,1H),2.64(dd,J＝6.71,10.99Hz,1H),2.50-2.58(m,2H),2.30(s,3H),1.66-1.74(m,1H),1.26(d,J＝5.49Hz,3H)。
实施例1-15
Figure BDA0002980133820000772
N-(5-(((2S,4R)-4-((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程1中类似的方式从(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、6-氯-3-氟-2-甲基吡啶和N-[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]365。1HNMR:(500MHz,CDCl3)δ12.10(br s,1H),7.24(br s,1H),7.20(t,J＝8.37Hz,1H),6.51(dd,J＝2.75,8.85Hz,1H),5.25-5.32(m,1H),4.14(br d,J＝14.04Hz,1H),3.55-3.67(m,1H),3.13(br d,J＝10.99Hz,1H),2.57-2.69(m,1H),2.49-2.56(m,2H),2.35(d,J＝3.05Hz,3H),2.31(s,3H),1.63-1.74(m,1H),1.24-1.29(m,3H)。
实施例1-16
Figure BDA0002980133820000781
N-(5-(((2S,4R)-4-((5-氰基吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程1中类似的方式从(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、6-氟烟碱甲腈和N-[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]358。1HNMR:(500MHz,CDCl3)δ11.82(br s,1H),8.42(d,J＝2.44Hz,1H),7.68-7.78(m,1H),7.22(s,1H),6.82(d,J＝8.55Hz,1H),5.32-5.43(m,1H),4.07-4.19(m,1H),3.58(d,J＝14.04Hz,1H),3.15(d,J＝10.99Hz,1H),2.49-2.67(m,3H),2.31(s,3H),1.65-1.74(m,1H),1.26(d,J＝5.49Hz,3H)。
实施例1-17
Figure BDA0002980133820000782
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-氯-4-甲基吡啶-3-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程1中类似的方式从(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、2-氯-5-氟-4-甲基吡啶和N-[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]381。1HNMR:(500MHz,CDCl3)δ11.50(br s,1H),7.72(s,1H),7.21(s,1H),7.08(s,1H),4.67-4.77(m,1H),4.12(d,J＝14.04Hz,1H),3.57(br d,J＝14.04Hz,1H),3.18(d,J＝10.99Hz,1H),2.49-2.66(m,3H),2.31(s,3H),2.23(s,3H),1.74(ddd,J＝3.97,8.70,12.97Hz,1H),1.26(d,J＝6.10Hz,3H)。
实施例1-18
Figure BDA0002980133820000783
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-(二氟甲基)嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程1中类似的方式从(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、4-氯-6-(二氟甲基)嘧啶和N-[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]384。1HNMR:(500MHz,CDCl3)δ11.98(br s,1H),8.76(s,1H),7.23(s,1H),7.02(s,1H),6.47(t,J＝55.55Hz,1H),5.37-5.49(m,1H),4.14(d,J＝14.65Hz,1H),3.58(d,J＝14.04Hz,1H),3.16(d,J＝11.60Hz,1H),2.50-2.73(m,3H),2.31(s,3H),1.66-1.75(m,1H),1.27(d,J＝5.49Hz,3H)。
实施例1-19
Figure BDA0002980133820000791
N-(5-(((2S,4R)-4-((5-氟-6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程1中类似的方式从(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、4-氯-5-氟-6-甲氧基嘧啶和N-[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]382。1HNMR:(500MHz,CDCl3)δ12.07(br s,1H),8.10(s,1H),7.23(s,1H),5.31-5.41(m,1H),4.09-4.14(m,1H),4.02(s,3H),3.60(d,J＝14.65Hz,1H),3.19(d,J＝10.99Hz,1H),2.68(dd,J＝6.41,11.29Hz,1H),2.51-2.61(m,2H),2.31(s,3H),1.73-1.82(m,1H),1.26(d,J＝6.10Hz,3H)。
实施例1-20
Figure BDA0002980133820000792
N-(5-(((2S,4R)-4-((2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程1中类似的方式从(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、4-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶和N-[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]399。1HNMR:(500MHz,CDCl3)δ11.38(br s,1H),7.95(d,J＝5.49Hz,1H),7.44(t,J＝72.64Hz,1H),7.23(s,1H),6.58-6.61(m,1H),6.22(d,J＝2.44Hz,1H),4.66-4.75(m,1H),4.11-4.16(m,1H),3.61(d,J＝14.04Hz,1H),3.18(d,J＝10.99Hz,1H),2.49-2.68(m,3H),2.31(s,3H),1.70(m,1H),1.26(d,J＝5.49Hz,3H)。
实施例1-21
Figure BDA0002980133820000801
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程1中类似的方式从(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、2,4-二氯吡啶和N-[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]368。1HNMR:(500MHz,CDCl3)δ12.13(br s,1H),8.51(s,1H),7.22(s,1H),6.77(d,J＝1.22Hz,1H),5.30-5.48(m,1H),4.13(d,J＝14.04Hz,1H),3.56(d,J＝14.04Hz,1H),3.14(d,J＝10.99Hz,1H),2.47-2.73(m,3H),1.66-1.72(m,1H),1.26(d,J＝6.10Hz,3H)。
实施例1-22
Figure BDA0002980133820000802
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：向粗的4-甲氧基-6-[(3R,5S)-5-甲基吡咯烷-3-基]氧基-嘧啶三氟乙酸盐(1.65g，2.81mmol；中间体3，制备2)和N-(4-氟-5-甲酰基-噻唑-2-基)乙酰胺(429mg，2.28mmol，根据WO2018/140299A1中所描述的文献程序制备)于EtOAc(20mL)中的混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(1.19mL，6.84mmol)。将混合物加热至50℃持续5分钟，随后冷却至室温。向混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.45g，6.84mmol)。将混合物加热至50℃持续1小时，然后冷却至室温。向混合物中添加饱和NaHCO3(水溶液)和EtOAc。去除水层并且用EtOAc反萃取。用盐水洗涤合并的有机物，经MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。用庚烷/EtOAc湿磨残余物，得到粉红色固体(329mg)。在真空中浓缩母液并且在SiO2(50％EtOAc/庚烷)上纯化残余物，得到黄色固体(98mg)。将固体物质(427mg)溶解于MeOH(30mL)中并且用木炭处理。经硅藻土过滤悬浮液并且在真空中浓缩洗脱液，得到标题化合物(402mg，产率46％)。LCMS(ESI):[M+H]382。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.35(s,1H),6.13(s,1H),5.21-5.47(m,1H),3.85-4.03(m,4H),3.55(d,J＝14.56Hz,1H),3.13(d,J＝11.29Hz,1H),2.47-2.73(m,3H),2.17(s,3H),1.52-1.72(m,1H),1.23(d,J＝5.52Hz,3H)。
或
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：在40℃下，将三乙酰氧基硼氢化钠(100.3g，473.1mmol)添加至4-甲氧基-6-[(3R,5S)-5-甲基吡咯烷-3-基]氧基-嘧啶(33g，158mmol)和乙酸(18.9g，315mmol，18.0mL)于EtOAc(743mL)中的混合物中。5分钟后，将N-(4-氟-5-甲酰基-噻唑-2-基)乙酰胺(30.7g，163mmol)添加至混合物中。在40℃下2小时后，将混合物冷却至室温并搅拌过夜。将1N HCl溶液(315mL)缓慢添加至反应物中。分离水层，并且再用1N HCl(150mL)萃取有机层。用50％NaOH处理合并的HCl层达到约11的最终pH值，同时用冰浴冷却。用DCM萃取混合物并且经MgSO4干燥有机物，过滤，并且在真空中浓缩。用MeOH湿磨残余物，得到粉红色固体。在SiO2(220g，20％→60％庚烷/(3:1EtOAc:EtOH 2％NH4OH))上以两个批次纯化固体，得到标题化合物(29g，48％产率)。LCMS(ESI):[M+H]382。1HNMR:(500MHz,CDCl3)δ11.16(br s,1H),8.36-8.41(m,1H),6.04-6.08(m,1H),5.28-5.39(m,1H),3.98(d,J＝14.6Hz,1H),3.89-3.94(m,3H),3.64(d,J＝14.6Hz,1H),3.16(d,J＝11.1Hz,1H),2.65(dd,J＝11.1,6.1Hz,1H),2.48-2.57(m,2H),2.29-2.34(m,3H),1.60-1.72(m,2H),1.20-1.29(m,4H)。19FNMR:(471MHz,CDCl3)δ-116(s,1F)。
中间体5
Figure BDA0002980133820000821
(2S,4R)-4-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：在室温下向装有含(2S,4R)-4-羟基-2-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(40g，198.75mmol)的THF(100mL)的1L圆底烧瓶中添加LiHMDS溶液(1M，198.75mL)，并且使混合物升温至60℃并搅拌30分钟。将反应物冷却至0℃并且添加4,6-二氯嘧啶(29.61g，198.75mmol)，并且在60℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌16小时。在室温下用NH4Cl(饱和)淬灭混合物，并且用EtOAc稀释，并且分离各层。用EtOAc(2X)萃取水相，并且经硫酸钠干燥合并的有机物并浓缩。使残余物吸附至二氧化硅上并且用以下梯度EtOAc/庚烷(0→20→100％)纯化，获得标题化合物(35.5g，113.3mmol，57％产率)。LCMS(ESI):[M+H]313.1。1HNMR:(500MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H),6.78(s,1H),5.58(tt,J＝5.5,2.1Hz,1H),3.95-4.14(m,1H),3.78(br s,1H),3.57(br s,1H),2.36-2.45(m,1H),1.92(br d,J＝14.0Hz,1H),1.59(s,1H),1.43-1.49(m,9H),1.33ppm(brd,J＝6.1Hz,3H)。
中间体6
Figure BDA0002980133820000831
(2S,4R)-4-((6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：在室温下向装有含2-甲氧基乙醇(6.32g，83.08mmol，6.52mL)的THF(200mL)的500mL圆底烧瓶中添加叔丁醇钾(9.32g，83.08mmol)，并且在60℃下搅拌混合物30分钟。将混合物冷却至0℃，并且添加(2S,4R)-4-(6-氯嘧啶-4-基)氧基-2-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(23.70g，75.53mmol)，并且在室温下搅拌16小时。用水淬灭混合物，随后添加EtOAc和盐水。分离各层，并且用EtOAc萃取水层。经硫酸钠干燥合并的有机物并浓缩。在硅胶上用梯度EtOAc/庚烷(0→50％)纯化残余物，获得标题化合物(16.5g，46.7mmol，62％产率)。LCMS(ESI):[M+H]354.2。1HNMR:(500MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),6.10(s,1H),5.48-5.53(m,1H),4.48-4.51(m,2H),3.97-4.07(m,1H),3.68-3.79(m,3H),3.50-3.63(m,1H),3.42-3.44(m,3H),2.37(br s,1H),1.90(br d,J＝14.0Hz,1H),1.47(s,9H),1.24-1.36(m,5H),0.86-0.90ppm(m,1H)。
中间体7
Figure BDA0002980133820000832
4-(2-甲氧基乙氧基)-6-(((3R,5S)-5-甲基吡咯烷-3-基)氧基)嘧啶：将装有含(2S,4R)-4-[6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]氧基-2-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(28.58g，80.87mmol)的DCM的2L圆底烧瓶冷却至0℃。随后添加氯化氢溶液(4M，于二恶烷中，202.18mL)。反应完成后，浓缩混合物，用水稀释并且用50％NaOH将pH值调节为约11。用EtOAc萃取混合物，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得标题化合物(19.21g，75.84mmol，93％产率)。LCMS(ESI):[M+H]254.1。1HNMR:(500MHz,CDCl3)δ8.39(s,1H),6.08(s,1H),5.40(dddd,J＝6.8,5.1,3.4,1.2Hz,1H),4.47-4.51(m,2H),3.70-3.74(m,2H),3.42-3.43(m,3H),3.22(d,J＝12.8Hz,1H),3.12-3.19(m,1H),3.00-3.05(m,1H),2.42(dt,J＝14.2,7.2Hz,1H),1.69(br s,2H),1.45(dddd,J＝14.0,7.9,3.1,1.2Hz,1H),1.27ppm(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例1-23
Figure BDA0002980133820000841
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：在40℃下，将三乙酰氧基硼氢化钠(48.22g，227.52mmol)添加至4-(2-甲氧基乙氧基)-6-[(3R,5S)-5-甲基吡咯烷-3-基]氧基-嘧啶(19.21g，75.84mmol)和乙酸(9.11g，151.68mmol，8.7mL)于EtOAc(321.48g，3.65mol，357mL)中的混合物中。5分钟后，在40℃下将N-(4-氟-5-甲酰基-噻唑-2-基)乙酰胺(14.70g，78.12mmol)添加至混合物中。反应物在30分钟后变成粉红色。在40℃下2小时后，将反应物冷却至室温并且在室温下搅拌1小时。添加1M HCl(约50mL直至鼓泡停止)以淬灭反应物。使水层与有机物分离并且用约75mL 1M HCl萃取有机物。收集水层并且用50％NaOH(约75mL)将pH值调节至约11-12。用EtOAc萃取水层，经硫酸钠干燥有机物并浓缩。在硅胶上用梯度庚烷/[EtOAc/EtOH(3:1)]w/1％TEA(0→50→100％)纯化残余物，获得标题化合物(25g，58.76mmol，77％产率)。LCMS(ESI):[M+H]426.1。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ10.48(br s,1H),8.36(s,1H),6.10(s,1H),5.30-5.35(m,1H),4.45-4.48(m,2H),3.97(d,J＝14.7Hz,1H),3.70-3.73(m,2H),3.64(d,J＝14.7Hz,1H),3.49(d,J＝5.5Hz,1H),3.42(s,3H),3.15(d,J＝11.0Hz,1H),2.66(dd,J＝11.0,6.1Hz,1H),2.48-2.55(m,2H),2.28-2.30(m,3H),1.57-1.62(m,6H),1.24(d,J＝6.1Hz,3H),-0.12--0.01(m,1H)。
实施例1-24
Figure BDA0002980133820000851
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-(氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺：以与实施例1-23类似的方式从(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、4,6-二氯嘧啶、氮杂环丁烷和N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]407。1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δ8.12(s,1H),5.73(s,1H),5.25-5.29(m,1H),4.05-4.09(m,4H),4.07-4.08(m,1H),3.64(d,J＝14.5Hz,1H),3.17(d,J＝11.0Hz,1H),2.59-2.63(m,3H),2.43-2.47(m,2H),2.21(s,3H),1.64-1.67(m,1H),1.28(d,J＝5.5Hz,3H)。
实施例1-25
Figure BDA0002980133820000852
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以与实施例1-23类似的方式从(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、4,6-二氯嘧啶、3-氟氮杂环丁烷和N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]425。1HNMR:(500MHz,甲醇-d4)δ8.12(s,1H),5.73(s,1H),5.25-5.29(m,1H),4.05-4.09(m,4H),4.07-4.08(m,1H),3.64(d,J＝14.5Hz,1H),3.17(d,J＝11.0Hz,1H),2.59-2.63(m,3H),2.43-2.47(m,2H),2.21(s,3H),1.64-1.67(m,1H),1.28(d,J＝5.5Hz,3H)。
实施例1-26
Figure BDA0002980133820000861
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺：以实施例1-23类似的方式从(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、4,6-二氯嘧啶、3,3-二氟氮杂环丁烷和N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]443.1。1HNMR:(500MHz,甲醇-d4)δ8.20(s,1H),5.78(s,1H),5.26-5.29(m,1H),4.36-4.41(m,4H),3.93-3.97(m,1H),3.51-3.58(m,1H),3.10-3.12(m,1H),2.45-2.65(m,3H),2.17(s,3H),1.57-1.62(m,1H),1.23(d,J＝5.5Hz,3H)。
实施例1-27
Figure BDA0002980133820000862
(S)-N-(4-氟-5-((3-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从(S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、4-氯-6-甲氧基嘧啶和N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]368。1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δ8.36(s,1H),6.14(s,1H),5.42-5.47(m,1H),3.93(s,3H),3.75-3.78(m,2H),2.99-3.02(m,1H),2.83-2.90(m,2H),2.62-2.64(m,1H),2.36-2.38(m,1H),2.19(s,3H),1.96-1.98(m,1H)。
实施例1-28
Figure BDA0002980133820000863
(R)-N-(4-氟-5-((3-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从(R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、4-氯-6-甲氧基嘧啶和N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]368。1HNMR:(500MHz,甲醇-d4)δ8.36(s,1H),6.14(s,1H),5.46-5.42(m,1H),3.93(s,3H),3.78-3.71(m,2H),3.00-2.96(m,1H),2.88-2.87(m,1H),2.83-2.80(m,1H),2.62-2.57(m,1H),2.40-2.32(m,1H),2.18(s,3H),1.99-1.93(m,1H)。
实施例1-29
Figure BDA0002980133820000871
N-(4-氟-5-(((2R,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从(2R,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、4-氯-6-甲氧基嘧啶和N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]382。1HNMR:(500MHz,CDCl3)δ:10.71(br.s,1H),8.39(s,1H),5.97(s,1H),5.33-5.35(m,1H),3.93-3.97(m,1H),3.92(s,3H),3.62-3.66(m,2H),2.81-2.86(m,1H),2.41-2.51(m,1H),2.29(s,3H),2.01-2.07(m,1H),1.83-1.91(m,1H),1.15-1.22(m,3H)。
实施例1-30
Figure BDA0002980133820000872
N-(4-氟-5-(((2S,4S)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从吡嗪(2S,4S)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、4-氯-6-甲氧基嘧啶和N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]382。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.35(d,J＝0.75Hz,1H),6.07(d,J＝1.00Hz,1H),5.28-5.37(m,1H),5.28-5.37(m,1H),3.90-4.00(m,4H),3.67(d,J＝14.81Hz,1H),3.57(dd,J＝6.27,11.04Hz,1H),2.88(td,J＝6.02,10.29Hz,1H),2.53(dd,J＝4.02,11.04Hz,1H),2.18(s,3H),2.09(ddd,J＝1.76,6.02,13.80Hz,1H),1.87(ddd,J＝7.28,10.29,13.80Hz,1H),1.20(d,J＝6.27Hz,3H)。
实施例1-31
Figure BDA0002980133820000881
N-(4-氟-5-(((2R,4S)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从(2R,4S)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、4-氯-6-甲氧基嘧啶和N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]382。1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δ8.35(s,1H),6.14(s,1H),5.31-5.33(m,1H),3.96-4.00(m,1H),3.92(s,3H),3.55-3.59(m,1H),3.13-3.16(m,1H),2.57-2.69(m,3H),2.18(s,3H),1.62-1.65(m,1H),1.25(d,J＝5.6Hz,3H)。
实施例1-32
Figure BDA0002980133820000882
(S)-N-(4-氟-5-((3-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从(S)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯、4-氯-6-甲氧基嘧啶和N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]382。1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δ8.33(s,1H),6.14(s,1H),5.17-5.13(m,1H),3.93(s,3H),3.67-3.65(m,2H),2.93-2.90(m,1H),2.66-2.65(m,1H),2.45-2.44(s,1H),2.36-2.35(s,1H),2.18(s,3H),1.96-1.95(m,1H),1.85-1.84(m,1H),1.67-1.58(m,2H)。
实施例1-33
Figure BDA0002980133820000891
(R)-N-(4-氟-5-((3-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从(R)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯、4-氯-6-甲氧基嘧啶和N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]382。1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δ8.33(s,1H),6.14(s,1H),5.16-5.12(m,1H),3.93(s,3H),3.65(s,2H),2.91(d,J＝8.4Hz,1H),2.65(d,J＝5.6Hz,1H),2.44-2.35(m,2H),2.18(s,3H),1.99-1.85(m,2H),1.66-1.57(m,2H)。
实施例1-34
Figure BDA0002980133820000892
N-(4-氟-5-(((2S,5S)-5-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从(2S,5S)-5-羟基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯、4-氯-6-甲氧基嘧啶和N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]396。1HNMR:(500MHz,甲醇-d4)δ8.34(s,1H),6.13(s,1H),5.08-5.12(m,1H),3.94(s,3H),3.83-3.86(m,2H),3.33-3.34(m,2H),3.17-3.19(m,1H),2.39-2.40(m,1H),2.25-2.29(m,1H),2.21(s,3H),2.16(m,1H),1.83-1.86(m,1H),1.23(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例1-35
Figure BDA0002980133820000893
N-(4-氟-5-(((2S,5R)-5-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从(2S,5R)-5-羟基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯、4-氯-6-甲氧基嘧啶和N-(5-(氯甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]396。1HNMR:(500MHz,CDCl3)δ10.95(brs,1H),8.37(s,1H),6.14(s,1H),5.20-5.24(m,1H),3.96(s,3H),3.90-3.94(m,1H),3.79(d,J＝15.0Hz,1H),3.98-3.01(m,1H),2.55-2.63(m,2H),2.30(s,3H),1.88-1.91(m,1H),1.62-1.70(m,3H),1.20(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例1-36
Figure BDA0002980133820000901
(S)-N-(5-((3-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从(S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、4-氯-6-甲氧基嘧啶和N-(5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]350。1HNMR:(500MHz,甲醇-d4)δ8.36(s,1H),7.26(s,1H),6.14(s,1H),5.42-5.46(m,1H),3.93(s,3H),3.80-3.88(m,2H),2.95-2.98(m,1H),2.79-2.82(m,1H),2.58-2.60(m,1H),2.36-2.37(m,1H),2.06-2.11(m,1H)2.20(s,3H),1.83-1.94(m,1H)。
实施例1-37
Figure BDA0002980133820000902
(R)-N-(5-((3-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从(R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、4-氯-6-甲氧基嘧啶和N-(5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]350。1HNMR:(500MHz,甲醇-d4)δ8.39(s,1H),7.29(s,1H),6.17(s,1H),5.45-5.49(m,1H),3.96(s,3H),3.91-3.83(m,2H),3.01-2.98(m,1H),2.93-2.88(m,1H),2.85-2.82(m,1H),2.64-2.59(m,1H),2.43-2.36(m,1H),2.22(s,3H),2.02-1.96(m,1H)。
实施例1-38
Figure BDA0002980133820000911
N-(5-(((2R,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从(2R,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、4-氯-6-甲氧基嘧啶和N-(5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]364。1HNMR:(500MHz,甲醇-d4)δ8.34(s,1H),7.24(s,1H),6.08(s,1H),5.31-5.33(m,1H),4.12(d,J＝14.5Hz,1H),3.92(s,3H),3.68(d,J＝14.0Hz,1H),3.52-3.56(m,1H),2.85-2.87(m,1H),2.46-2.49(m,1H),2.20(s,3H),2.07-2.11(m,1H),1.85-1.94(m,1H),1.21(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例1-39
Figure BDA0002980133820000912
N-(5-(((2S,4S)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从(2S,4S)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、4-氯-6-甲氧基嘧啶和N-(5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]364。1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δ8.37(s,1H),7.27(s,1H),6.11(s,1H),5.34-5.36(m,1H),4.15(d,J＝14.4Hz,1H),3.95(s,3H),3.71(d,J＝14.0Hz,1H),3.55-3.60(m,1H),2.88-2.91(m,1H),2.49-2.53(m,1H),2.23(s,3H),2.11-2.14(m,1H),1.92-1.94(m,1H),1.24(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例1-40
Figure BDA0002980133820000921
N-(5-(((2R,4S)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从(2R,4S)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、4-氯-6-甲氧基嘧啶和N-(5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]364。1HNMR:(500MHz,甲醇-d4)δ8.34(s,1H),7.26(s,1H),6.13(s,1H),5.30-5.33(m,1H),4.11-4.15(m,1H),3.92(s,3H),3.52-3.55(m,1H),3.08-3.11(m,1H),2.54-2.65(m,3H),2.19(s,3H),1.61-1.65(m,1H),1.24(d,J＝5.5Hz,3H)。
实施例1-41
Figure BDA0002980133820000922
(S)-N-(5-((3-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从(S)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯、4-氯-6-甲氧基嘧啶和N-(5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]364。1HNMR:(500MHz,甲醇-d4)δ8.17(s,1H),7.13(s,1H),5.98(s,1H),5.05(br s,1H),3.76(s,3H),3.74-3.76(m,2H),2.84-2.85(m,1H),2.60-2.61(m,1H),2.28-2.46(m,2H),2.03(s,3H),1.71-1.75(m,2H),1.51-1.55(m,2H)。
实施例1-42
Figure BDA0002980133820000923
(R)-N-(5-((3-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从(R)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯、4-氯-6-甲氧基嘧啶和N-(5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]364。1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δ8.32(s,1H),7.23(s,1H),6.13(s,1H),5.13-5.17(m,1H),3.92(s,3H),3.77-3.80(m,2H),2.93(d,J＝10.4Hz,1H),2.67-2.69(m,1H),2.43-2.44(m,2H),2.19(s,3H),1.86-2.00(m,2H),1.59-1.67(m,2H)。
实施例1-43
Figure BDA0002980133820000931
N-(5-(((2S,5S)-5-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从(2S,5S)-5-羟基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯、4-氯-6-甲氧基嘧啶和N-(5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]378。1HNMR:(500MHz,甲醇-d4)δ8.34(s,1H),7.28(s,1H),6.12(s,1H),5.11-5.21(m,1H),4.07-4.17(m,1H),3.97(s,3H),3.89-3.90(m,1H),3.17-3.19(m,1H),2.44-2.45(m,1H),2.22(s,3H),2.17-2.18(m,1H),2.01-2.02(m,1H),1.87-1.88(m,1H),1.48-1.52(m,2H),1.26(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例1-44
Figure BDA0002980133820000932
N-(5-(((2S,5R)-5-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从(2S,5R)-5-羟基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯、4-氯-6-甲氧基嘧啶和N-(5-(氯甲基)噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]378。1HNMR:(500MHz,CDCl3)δ11.4(brs,1H),8.36(s,1H),7.18(s,1H),6.12(s,1H),5.19-5.21(m,1H),3.96(d,J＝15.0Hz,1H),3.93(s,3H),3.87(d,J＝15.0Hz,1H),2.93-2.96(m,1H),2.60-2.63(m,2H),2.29(s,3H),1.85-1.89(m,1H),1.63-1.74(m,3H),1.20(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例1-45
Figure BDA0002980133820000941
(R)-N-(4-氟-5-((3-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)丙酰胺：以流程2中类似的方式从(R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、4-氯-6-甲氧基嘧啶和N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)丙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]382。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.36(s,1H),6.13(d,J＝0.75Hz,1H),5.38-5.49(m,1H),3.93(s,3H),3.68-3.82(m,2H),2.99(dd,J＝6.15,11.17Hz,1H),2.79-2.93(m,2H),2.55-2.66(m,1H),2.46(q,J＝7.53Hz,2H),2.29-2.40(m,1H),1.91-2.03(m,1H),1.19(t,J＝7.65Hz,3H)。
实施例1-46
Figure BDA0002980133820000942
N-(4-氯-5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、4-氯-2-甲基吡啶和N-(4-氯-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]398。1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δ8.34(d,J＝1.00Hz,1H),6.13(d,J＝0.75Hz,1H),5.28-5.40(m,1H),4.04(d,J＝14.56Hz,1H),3.92(s,3H),3.56(d,J＝14.56Hz,1H),3.07-3.17(m,1H),2.51-2.73(m,3H),2.18(s,3H),1.56-1.69(m,1H),1.24(d,J＝5.52Hz,3H)。
实施例1-47
Figure BDA0002980133820000951
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((5-氟吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、2,5-二氟吡啶和N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]369。1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δ7.95(d,J＝2.4Hz,1H),7.45-7.49(m,1H),6.77(dd,J＝9.2,3.2Hz,1H),5.21-5.24(m,1H),3.96(d,J＝14.8Hz,1H),3.56(d,J＝14.8Hz,1H),3.10-3.13(m,1H),2.54-2.68(m,3H),2.18(s,3H),1.56-1.64(m,1H),1.24(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例1-48
Figure BDA0002980133820000952
(S)-N-(5-((3-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从4-氯-2,6-二甲基吡啶、(S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]365.0。1HNMR:(500MHz,CDCl3)δ10.27(br.,s.,1H),6.44(s,2H),4.82-4.86(m,1H),3.76-3.79(m,2H),2.99-3.03(m,1H),2.94-2.98(m,1H),2.82-2.86(m,1H),2.76-2.78(m,1H),2.48(s,6H),2.29-2.34(m,4H),1.95-2.01。
实施例1-49
Figure BDA0002980133820000953
(R)-N-(5-((3-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从4-氯-2,6-二甲基吡啶、(R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]365.0。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ10.71(br.,s.,1H),6.43(s,2H),4.82-4.83(m,1H),3.75(s,2H),2.84-3.01(m,1H),2.75-2.82(m,2H),2.63-2.64(m,1H),2.47(s,6H),1.97-2.31(m,4H),1.86-1.95(m,1H)。
实施例1-50
Figure BDA0002980133820000961
N-(5-(((2S,4R)-4-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从4-氯-2,6-二甲基吡啶、(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]379.1。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ10.67(br.s.,1H),6.45(s,2H),4.71-4.73(m,1H),3.96(d,J＝15.2Hz,1H),3.65(d,J＝14.8Hz,1H),3.17(d,J＝10.8Hz,1H),2.53-2.65(m,3H),2.50(s,6H),2.30(s,3H),1.66-1.69(m,1H),1.24(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例1-51
Figure BDA0002980133820000962
N-(5-(((2R,4R)-4-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从4-氯-2,6-二甲基吡啶、(2R,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]379.0。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ10.09(br.s,1H),6.39(d,J＝2.8Hz,2H),4.75-4.79(m,1H),3.93-3.97(m,1H),3.57-3.64(m,2H),2.80-2.83(m,1H),2.45-2.50(m,7H),2.28(s,3H),2.03-2.05(m,1H),1.82-1.86(m,1H),1.17(d,J＝5.6Hz,3H)。
实施例1-52
Figure BDA0002980133820000971
N-(5-(((2S,4S)-4-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从(2S,4S)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、4-溴-2,6-二甲基吡啶和N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]379。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.19(s,2H),5.35-5.49(m,1H),4.62-4.74(m,1H),4.50-4.61(m,1H),4.19(br dd,J＝5.14,13.68Hz,1H),3.93(td,J＝5.99,11.86Hz,1H),3.63(br d,J＝13.80Hz,1H),2.54-2.72(m,7H),2.22(s,4H),1.56(d,J＝6.27Hz,3H)。
实施例1-53
Figure BDA0002980133820000972
N-(5-(((2R,4S)-4-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从2,6-二甲基吡啶-4-醇(2R,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和N-(5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]379.0。1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δ6.58(s,2H),4.83-4.89(m,1H),3.97(d,J＝14.4Hz,1H),3.58(d,J＝14.4Hz,1H),3.12-3.13(m,1H),2.55-2.69(m,3H),2.41(s,6H),2.18(s,3H),1.56-1.61(m,1H),1.23(d,J＝5.6Hz,3H)。
实施例1-54
Figure BDA0002980133820000981
(S)-N-(5-((3-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从4-氯-2,6-二甲基吡啶、(S)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯和N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]379.1。1HNMR:(500MHz,甲醇-d4)δ6.70(s,2H),4.57-4.53(m,1H),3.72-3.68(m,2H),2.97(d,J＝9.5Hz,1H),2.76-2.73(m,1H),2.41-2.35(m,6H),2.33-2.32(m,2H),2.21-2.04(m,3H),1.88(d,J＝4.5Hz,1H),1.70(m,1H),1.69-1.68(m,1H),1.56(m,1H)。
实施例1-55
Figure BDA0002980133820000982
(R)-N-(5-((3-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从4-氯-2,6-二甲基吡啶、(R)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯和N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]379.1。1HNMR:(500MHz,CDCl3)δ6.65(s,2H),4.57-4.52(m,1H),3.71-3.68(m,2H),2.98-2.96(m,1H),2.76-2.73(m,1H),2.41(s,6H),2.33-2.31(m,2H),2.21(s,3H),2.02-1.99(m,1H),1.88-1.87(m,1H),1.71-1.69(m,1H),1.67-1.55(m,1H)。
实施例1-56
Figure BDA0002980133820000983
N-(5-(((2S,5S)-5-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从4-氯-2,6-二甲基吡啶、(2S,5S)-5-羟基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯和N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]393.1。1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δ6.68(s,2H),4.47-4.48(m,1H),3.92-3.96(m,1H),3.72-3.75(m,1H),3.13-3.15(m,1H),2.41(s,6H),2.36-2.37(m,1H),2.19(s,3H),2.14-2.17(m,2H),1.83-1.84(m,1H),1.43-1.48(m,2H),1.22(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例1-57
Figure BDA0002980133820000991
N-(5-(((2S,5R)-5-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从2,6-二甲基吡啶-4-醇、(2S,5S)-5-羟基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯、N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]393.1。1HNMR:(500MHz,甲醇-d4)δ6.66(s,2H),4.61-4.63(m,1H),3.78(dd,J＝15.0,12.5Hz,2H),2.93-2.96(m,1H),2.55-2.62(m,2H),2.39(s,6H),2.18(s,3H),1.83-1.95(m,1H),1.66-1.73(m,3H),1.20(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例1-58
Figure BDA0002980133820000992
(S)-N-(5-((3-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺。以流程2中类似的方式从4-氯-2,6-二甲基吡啶、(S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和N-(5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]347.1。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ11.25(br.,s.,1H),7.16(s,1H),6.35(s,2H),4.75-4.79(m,1H),3.73-3.81(m,2H),2.94-2.98(m,1H),2.71-2.77(m,1H),2.65-2.68(m,1H),2.56-2.62(m,1H),2.38(s,6H),2.21-2.26(m,4H),1.88-1.95(m,1H)。
实施例1-59
Figure BDA0002980133820001001
(R)-N-(5-((3-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从4-氯-2,6-二甲基吡啶、(R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和N-(5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]347.0。1HNMR:(500MHz,CDCl3)δ11.43(br s,1H),7.23(s,1H),6.42(s,2H),4.85-4.82(m,1H),3.88-3.84(m,2H),3.02-3.01(m,1H),3.04-3.03(m,1H),2.82-2.80(m,1H),2.74-2.73(m,1H),2.72(s,6H),2.45-2.32(m,4H),2.30-1.99(m,1H)。
实施例1-60
Figure BDA0002980133820001002
N-(5-(((2S,4R)-4-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从4-溴-2,6-二甲基吡啶、(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和N-(5-(氯甲基)噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]361。1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δ7.29(s,1H),6.58(s,2H),4.70-4.85(m,1H),4.16(dd,J＝1.00,14.06Hz,1H),3.52-3.64(m,1H),3.04-3.16(m,1H),2.50-2.72(m,3H),2.42(s,6H),2.21(s,3H),1.56-1.71(m,1H),1.26(d,J＝5.77Hz,3H)。
实施例1-61
Figure BDA0002980133820001011
N-(5-(((2R,4R)-4-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从4-氯-2,6-二甲基吡啶、(2R,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和N-(5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]361.0。1HNMR:(500MHz,CDCl3)δ11.94(br s,1H),7.20(s,1H),6.42(s,2H),4.77-4.79(m,1H),4.10-4.12(m,1H),3.53-3.60(m,2H),2.46-2.48(m,1H),2.46(s,6H),2.40-2.43(m,1H),2.30(s,3H),2.07-2.10(m,1H),1.86-1.89(m,1H),1.20(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例1-62
Figure BDA0002980133820001012
N-(5-(((2S,4S)-4-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从2,6-二甲基吡啶-4-醇、(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和N-(5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]361.0。1HNMR:(500MHz,甲醇-d4)δ7.10(s,1H),6.69(s,2H),4.86(d,J＝3.5Hz,1H),4.01(d,J＝13.5Hz,1H),3.60(d,J＝14.5Hz,1H),3.44(dd,J＝11.5,6.5Hz,1H),2.78-2.80(m,1H),2.44-2.49(m,1H),2.36(s,6H),2.05(s,3H),1.96-2.00(m,1H),1.77-1.83(m,1H),1.07(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例1-63
Figure BDA0002980133820001013
N-(5-(((2R,4S)-4-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从4-氯-2,6-二甲基吡啶、(2R,4S)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和N-(5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]361.0。1HNMR:(500MHz,甲醇-d4)δ7.30(s,1H),6.60(s,2H),4.88-4.94(m,1H),4.15-4.18(m,1H),3.58-3.61(m,1H),3.11-3.13(m,1H),2.61-2.68(m,3H),2.43(s,6H),2.22(s,3H),1.60-1.63(m,1H),1.27(d,J＝5.5Hz,3H)。
实施例1-64
Figure BDA0002980133820001021
(S)-N-(5-((3-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从4-氯-2,6-二甲基吡啶、(S)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯和N-(5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]361.0。1HNMR:(500MHz,CDCl3)δ11.02(br s,1H),7.18(s,1H),6.50(s,2H),4.44-4.41(m,1H),3.78-3.70(m,2H),3.03(d,J＝9.0Hz,1H),2.78(d,J＝11.5Hz,1H),2.46-2.44(m,6H),2.30-2.28(m,3H),2.18-2.15(m,2H),2.05(d,J＝9.5Hz,1H),1.84-1.82(m,1H),1.68(m,1H),1.46(m,1H)。
实施例1-65
Figure BDA0002980133820001022
(R)-N-(5-((3-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从4-氯-2,6-二甲基吡啶、(R)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯和N-(5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]361.0。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ11.01(br s,1H),7.18(s,1H),6.54(s,2H),4.44-4.46(m,1H),3.68-3.78(m,2H),2.94-2.96(m,1H),2.74-2.76(m,1H),2.47(s,6H),2.30(s,3H),2.15-2.30(m,2H),2.02-2.14(m,2H),1.51-1.68(m,2H)。
实施例1-66
Figure BDA0002980133820001031
N-(5-(((2S,5S)-5-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从4-氯-2,6-二甲基吡啶、(2S,5S)-5-羟基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯和N-(5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]375.1。1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δ7.23(s,1H),6.55(s,2H),4.38-4.42(m,1H),4.09-4.13(m,1H),3.70-3.74(m,1H),3.13-3.15(m,1H),2.35(s,6H),2.33-2.34(m,1H),2.20(s,3H),2.13-2.14(m,1H),2.01-2.07(m,1H),1.83-1.86(m,1H),1.45-1.53(m,2H),1.24(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例1-67
Figure BDA0002980133820001032
N-(5-(((2S,5R)-5-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从2,6-二甲基吡啶-4-醇、(2S,5S)-5-羟基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯和N-(5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]375.1。1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δ7.22(s,1H),6.62(s,2H),4.57-4.59(m,1H),3.91-3.95(m,1H),3.79-3.85(m,1H),2.87-2.90(m,1H),2.65-2.67(m,1H),2.53-2.58(m,1H),2.38(s,6H),2.19(s,3H),1.83-1.92(m,1H),1.68-1.80(m,3H),1.20(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例1-68
Figure BDA0002980133820001041
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基哒嗪-3-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、3-氯-6-甲氧基哒嗪和N-(5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]364。1HNMR:(500MHz,甲醇-d4)δ7.11(s,2H),5.33-5.37(m,1H),3.98-4.02(m,1H),3.99(s,3H),3.57-3.60(m,1H),3.20-3.22(m,1H),2.62-2.74(m,3H),2.20(s,3H),1.66-1.68(m,1H),1.27(d,J＝5.5Hz,3H)。
实施例1-69
Figure BDA0002980133820001042
N-(5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((5-甲基吡嗪-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、2-氯-5-甲基吡嗪和N-(5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]348.1。1HNMR:(500MHz,甲醇-d4)δ8.05(s,1H),7.99(s,1H),7.26(s,1H),5.27-5.30(m,1H),4.13-4.15(m,1H),3.54-3.57(m,1H),3.09-3.12(m,1H),2.57-2.66(m,3H),2.41(s,3H),2.19(s,3H),1.64-1.67(m,1H),1.25(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例1-70
Figure BDA0002980133820001043
N-(5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、6-氯-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮和N-[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]363.1。1HNMR:(500MHz,DMSO-d6)δ11.95(br s,1H),8.32(s,1H),7.26(s,1H),5.52(s,1H),4.99(br d,J＝4.3Hz,1H),4.02(d,J＝14.0Hz,1H),2.89(d,J＝11.6Hz,1H),2.37-2.49(m,3H),2.07-2.13(m,4H),1.45(s,1H),1.24(s,1H),1.14(d,J＝6.1Hz,4H),0.01-0.05(m,1H)。
实施例1-71
Figure BDA0002980133820001051
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、4-氯-6-甲氧基-5-甲基嘧啶和N-[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]378.1。1HNMR:(500MHz,DMSO-d6)δ12.30(s,1H),7.64(s,1H),5.53(br s,1H),4.77(br d,J＝12.8Hz,2H),4.52(br dd,J＝13.7,5.2Hz,1H),3.92(s,4H),3.60-3.79(m,2H),2.82(dt,J＝14.2,7.2Hz,1H),2.16(s,4H),1.96(s,3H),1.85-1.93(m,1H),1.38-1.48(m,4H)。
实施例1-72
Figure BDA0002980133820001052
N-(5-(((2S,4R)-4-((2,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、4-氯-2,5-二甲基吡啶和N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]361。1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δ8.00(s,1H),7.28(s,1H),6.71(s,1H),4.90-4.91(m,1H),4.15(d,J＝14.0Hz,1H),3.61(d,J＝14.4Hz,1H),3.14(d,J＝10.8Hz,1H),2.62-2.73(m,3H),2.43(s,3H),2.19(s,3H),2.13(s,3H),1.61-1.68(m,1H),1.26(d,J＝5.6Hz,3H)。
实施例1-73
Figure BDA0002980133820001061
N-(5-(((2S,4R)-4-((5-甲氧基吡嗪-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、2-氯-5-甲氧基吡嗪和N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]364。1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.85-7.86(m,2H),7.25(s,1H),5.09-5.14(m,1H),4.01-4.04(m,1H),3.84(s,3H),3.42-3.46(m,1H),2.90-2.93(m,1H),2.39-2.44(m,3H),2.10(s,3H),1.47-1.52(m,1H),1.14(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例1-74
Figure BDA0002980133820001062
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((5-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、4-氯-5-甲氧基-嘧啶和N-[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]364.1。1HNMR:(500MHz,DMSO-d6)δ11.95(br s,1H),8.31(s,1H),8.20(s,1H),7.26(s,1H),5.29-5.36(m,1H),4.03(d,J＝14.0Hz,1H),3.85(s,3H),3.47(br d,J＝14.0Hz,1H),2.95(d,J＝11.6Hz,1H),2.51-2.65(m,3H),2.36-2.48(m,1H),2.07-2.13(m,4H),1.52(ddd,J＝13.3,9.3,4.3Hz,1H),1.23(s,1H),1.15(d,J＝6.1Hz,4H)。
实施例1-75
Figure BDA0002980133820001071
N-(5-(((2S,4R)-4-((2-甲氧基-6-甲基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、4-氯-6-甲氧基-2-甲基嘧啶和N-[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]378.1。1HNMR:(500MHz,DMSO-d6)δ12.30(s,1H),7.63(s,2H),6.06(s,1H),5.44-5.60(m,2H),4.75(br d,J＝13.4Hz,2H),4.49(br dd,J＝13.1,4.6Hz,2H),3.45-3.68(m,3H),2.83(dt,J＝14.6,7.3Hz,2H),2.54-2.62(m,2H),2.44(s,5H),2.16(s,3H),1.75-1.87(m,2H),1.40(br d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例1-76
Figure BDA0002980133820001072
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-乙酰基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、1-(6-氯嘧啶-4-基)乙酮和N-[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]376.1。1HNMR:(500MHz,DMSO-d6)δ12.27-12.45(m,1H),9.01(s,1H),7.63(s,1H),7.19-7.29(m,1H),5.26(s,1H),4.67(br d,J＝14.0Hz,1H),4.51(br s,1H),4.35-4.48(m,2H),3.12(br s,1H),2.80-3.00(m,2H),2.60-2.65(m,3H),2.16(br s,3H),1.90(br s,2H),1.36(br d,J＝6.1Hz,3H)。
实施例1-77
Figure BDA0002980133820001081
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯2,2,2-三氟乙醇和N-[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]432。1HNMR:(500MHz,DMSO-d6)δ12.30(br s,1H),7.63(br s,1H),6.46-6.55(m,1H),5.55(br s,1H),5.02-5.15(m,2H),4.76(br d,J＝12.8Hz,1H),3.49-3.71(m,1H),2.74-2.96(m,1H),2.52-2.71(m,3H),2.16(s,3H),1.78-1.93(m,1H),1.41(br d,J＝6.1Hz,4H)。
实施例1-78
Figure BDA0002980133820001082
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-氟嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、4,6-二氟嘧啶和N-[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]352.1。1HNMR:(500MHz,DMSO-d6)δ12.30(br s,1H),8.66(d,J＝1.8Hz,1H),7.63(s,1H),6.80(s,1H),5.52-5.68(m,1H),4.76(br d,J＝14.0Hz,1H),4.42-4.62(m,1H),3.50-3.82(m,2H),2.87(dt,J＝14.6,7.3Hz,1H),2.16(s,3H),1.77-1.97(m,1H),1.37-1.48(m,4H)。
实施例1-79
Figure BDA0002980133820001083
N-(5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、4-氯-6-(三氟甲基)嘧啶和N-[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]402.1。1HNMR:(500MHz,DMSO-d6)δ12.26-12.37(m,1H),7.55-7.73(m,1H),7.47(s,1H),5.67(br s,2H),4.77(br d,J＝12.8Hz,1H),4.40-4.62(m,1H),2.81-2.95(m,2H),2.13-2.19(m,5H),2.07(s,1H),1.87-2.00(m,1H),1.44(br d,J＝6.1Hz,5H)。
实施例1-80
Figure BDA0002980133820001091
N-(5-(((2S,4R)-4-((5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、2-氯-5-(二氟甲氧基)嘧啶和N-[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]400.1。1HNMR:(500MHz,DMSO-d6)δ11.95(s,1H),8.55(s,1H),7.26(s,1H),7.19(s,1H),7.33(s,1H),5.17-5.24(m,1H),4.06(s,1H),4.03(s,1H),3.47(br d,J＝14.0Hz,1H),2.95(d,J＝11.6Hz,1H),2.52-2.62(m,3H),2.42-2.49(m,1H),2.08-2.15(m,3H),1.52(ddd,J＝13.0,8.7,4.0Hz,1H),1.17(d,J＝6.1Hz,4H)。
实施例1-81
Figure BDA0002980133820001092
N-(5-(((2S,4R)-4-((3,5-二甲基吡嗪-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、2-氯-3,5-二甲基吡嗪和N-(5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]362。1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δ7.81(s,1H),7.32(s,1H),5.32-5.33(m,1H),4.22-4.23(m,1H),3.69-3.70(m,1H),3.13-3.19(m,1H),2.57-2.65(m,3H),2.41(s,3H),2.37(s,3H),2.19(s,3H),1.72-1.73(m,1H),1.31(d,J＝4.4Hz,3H)。
实施例1-82
Figure BDA0002980133820001101
N-(5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((2-甲基吡啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、4-氯-2-甲基吡啶和N-(5-(氯甲基)噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]347。1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δ8.18(d,J＝5.77Hz,1H),7.29(s,1H),6.67-6.82(m,2H),4.78-4.92(m,1H),4.16(d,J＝15.06Hz,1H),3.52-3.66(m,1H),3.13(d,J＝11.29Hz,1H),2.53-2.73(m,3H),2.46(s,3H),2.21(s,3H),1.57-1.71(m,1H),1.26(d,J＝6.02Hz,3H)。
实施例1-83
Figure BDA0002980133820001102
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-氟哒嗪-3-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从3,6-二氟哒嗪、(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和N-(5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]352.0。1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δ7.40(d,J＝9.2Hz,1H),7.29-7.33(m,1H),7.27(s,1H),5.39-5.43(m,1H),4.13-4.17(m,1H),3.53-3.57(m,1H),3.16-3.18(m,1H),2.57-2.68(m,3H),2.19(s,3H),1.67-1.71(m,1H),1.26(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例1-84
Figure BDA0002980133820001111
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基哒嗪-3-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、3-氯-6-甲氧基哒嗪和N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]382.1。1HNMR:(500MHz,甲醇-d4)δ7.11(s,2H),5.33-5.37(m,1H),3.98-4.02(m,1H),3.99(s,3H),3.57-3.60(m,1H),3.20-3.22(m,1H),2.62-2.74(m,3H),2.20(s,3H),1.66-1.68(m,1H),1.27(d,J＝5.5Hz,3H)。
实施例1-85
Figure BDA0002980133820001112
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-氟吡啶-3-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、6-氟吡啶-3-醇和N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]369。1HNMR:(500MHz,甲醇-d4)δ7.75(s,1H),7.46-7.50(m,1H),6.98(dd,J＝8.8,3.2Hz,1H),4.78-4.80(m,1H),3.96-4.00(m,1H),3.57-3.60(m,1H),3.15-3.18(m,1H),2.58-2.68(m,3H),2.18(s,3H),1.56-1.63(m,1H),1.25(d,J＝5.6Hz,3H)。
实施例1-86
Figure BDA0002980133820001121
N-(5-(((2S,4R)-4-((5-氟嘧啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从2-氯-5-氟嘧啶、(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和N-(5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]352.0。1HNMR:(500MHz,CDCl3)δ12.14(br s,1H),8.26(s,2H),7.14(s,1H),5.05-5.19(m,1H),4.02(d,J＝14.50Hz,1H),3.52(d,J＝14.50Hz,1H),3.10(d,J＝11.14Hz,1H),2.62(dd,J＝11.22,6.48Hz,1H),2.40-2.55(m,2H),2.19-2.28(m,3H),1.70(ddd,J＝13.01,8.66,4.27Hz,1H),1.10-1.26(m,5H),0.81(t,J＝6.94Hz,1H)。
实施例1-87
Figure BDA0002980133820001122
N-(5-(((2S,4R)-4-((5-氟-4-甲基吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、2-溴-5-氟-4-甲基吡啶和N-(5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]365。1HNMR:(500MHz,CDCl3)δ11.46(brs,1H),7.79(s,1H),7.20(s,1H),6.56(d,J＝5.0Hz,1H),5.20-5.23(m,1H),4.10-4.13(m,1H),3.56-3.59(m,1H),3.09-3.12(m,1H),2.56-2.61(m,1H),2.48-2.52(m,2H),2.29(s,3H),2.22(s,3H),1.62-1.66(m,1H),1.24(d,J＝5.5Hz,3H)。
实施例1-88
Figure BDA0002980133820001123
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基吡嗪-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、2-氯-6-甲氧基吡嗪和N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]382.1。1HNMR:(500MHz,甲醇-d4)δ7.70(s,2H),5.29-5.31(m,1H),3.97-4.00(m,1H),3.94(s,3H),3.56-3.60(m,1H),3.18-3.20(m,1H),2.73-2.77(m,1H),2.60-2.65(m,2H),2.18(s,3H),1.64-1.69(m,1H),1.25(d,J＝5.2Hz,3H)。
实施例1-89
Figure BDA0002980133820001131
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((5-甲氧基嘧啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2类似的方式从(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、2-氯-5-甲氧基嘧啶和N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]382。1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δ8.26(s,2H),5.29-5.30(m,1H),4.07-4.11(m,1H),3.87(s,3H),3.70-3.73(m,1H),3.24-3.25(m,1H),2.64-2.89(m,3H),2.18(s,3H),1.73-1.75(m,1H),1.30(d,J＝5.6Hz,3H)。
实施例1-90
Figure BDA0002980133820001132
N-(5-(((2S,4R)-4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、5-氯-2-氟吡啶和N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]385。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ10.57(br.s,1H),8.03(d,J＝2.4Hz,1H),7.48(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.70(d,J＝8.8Hz,1H),5.25-5.27(m,1H),3.97(d,J＝14.4Hz,1H),3.64(d,J＝14.8Hz,1H),3.14-3.17(m,1H),2.62-2.67(m,1H),2.49-2.55(m,2H),2.29(s,3H),1.63-1.67(m,1H),1.24(d,J＝5.2Hz,3H)。
实施例1-91
Figure BDA0002980133820001141
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((4-甲氧基嘧啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、2-氯-4-甲氧基嘧啶和N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]382。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ10.57(br s,1H),8.13(d,J＝5.5Hz,1H),6.33(d,J＝5.5Hz,1H),5.22-5.28(m,1H),3.95-3.96(m,1H),3.94(s,3H),3.62(d,J＝14.5Hz,1H),3.22(d,J＝11.0Hz,1H),2.68-2.73(m,1H),2.47-2.58(m,2H),2.29(s,3H),1.73-1.79(m,1H),1.23(d,J＝5.5Hz,3H)。
实施例1-92
Figure BDA0002980133820001142
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((2-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、4-氯-2-甲氧基嘧啶和N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]382.0。1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δ8.18(d,J＝6.0Hz 1H),6.45(d,J＝6.0Hz,1H),5.36-5.40(m,1H),3.97-3.98(m,1H),3.93(s,3H),3.55-3.58(m,1H),3.15-3.18(m,1H),2.59-2.74(m,3H),2.18(s,3H),1.61-1.67(m,1H),1.23(d,J＝5.6Hz,3H)。
实施例1-93
Figure BDA0002980133820001151
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-(嘧啶-2-基氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、2-氯嘧啶和N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]352.0。1HNMR:(500MHz,甲醇-d4)δ8.53(d,J＝5.0Hz,2H),7.06(t,J＝5.0Hz,1H),5.30-5.34(m,1H),3.93-3.97(m,1H),3.53-3.57(m,1H),3.15-3.18(m,1H),2.58-2.73(m,3H),2.17(s,3H),1.65-1.70(m,1H),1.25(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例1-94
Figure BDA0002980133820001152
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((3-氟吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、2,3-二氟吡啶和N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]369.0。1HNMR:(500MHz,甲醇-d4)δ7.87(d,J＝5.0Hz,1H),7.40-7.44(m,1H),6.88-6.92(m,1H),5.34-5.37(m,1H),3.93-3.97(m,1H),3.56-3.59(m,1H),3.15-3.17(m,1H),2.70-2.74(m,1H),2.55-2.61(m,2H),2.18(s,3H),1.66-1.70(m,1H),1.25(d,J＝5.5Hz,3H)。
实施例1-95
Figure BDA0002980133820001161
N-(5-(((2S,4R)-4-((5-氯嘧啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、2,5-二氯嘧啶和N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]385.9。1HNMR:(500MHz,CDCl3)δ10.82(br s,1H),8.41(s,2H),5.21-5.22(m,1H),3.93(d,J＝14.5Hz,1H),3.62(d,J＝14.5Hz,1H),3.18-3.20(m,1H),2.69-2.72(m,1H),2.50-2.54(m,2H),2.29(s,3H),1.73-1.74(m,1H),1.24(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例1-96
Figure BDA0002980133820001162
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((4-氟吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、2,4-二氟吡啶和N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]368.9。1HNMR:(500MHz,甲醇-d4)δ8.07-8.10(m,1H),6.73-6.76(m,1H),6.50-6.53(m,1H),5.29-5.32(m,1H),3.95-3.98(m,1H),3.55-3.58(m,1H),3.12-3.14(m,1H),2.56-2.69(m,3H),2.18(s,3H),1.58-1.64(m,1H),1.23(d,J＝5.5Hz,3H)。
实施例1-97
Figure BDA0002980133820001163
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((2-氟吡啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、2,4-二氟吡啶和N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]368.9。1HNMR:(500MHz,甲醇-d4)δ7.96(d,J＝4.5Hz,1H),6.82(d,J＝6.0Hz,1H),6.55(d,J＝1.5Hz,1H),4.89-4.92(m,1H),3.96-4.00(m,1H),3.57-3.60(m,1H),3.16-3.18(m,1H),2.61-2.71(m,3H),2.18(s,3H),1.58-1.62(m,1H),1.28(d,J＝5.5Hz,3H)。
实施例1-98
Figure BDA0002980133820001171
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((5-甲氧基吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、2-氟-5-甲氧基吡啶和N-(5-(氯甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]381.1。1HNMR:(500MHz,甲醇-d4)δ7.74(d,J＝3.0Hz,1H),7.31(dd,J＝3.0Hz,9.0Hz,1H),6.70-6.76(m,1H),5.18-5.19(m,1H),3.96(d,J＝15.0Hz,1H),3.79(s,3H),3.56(d,J＝14.5Hz,1H),3.11(d,J＝11.0Hz,1H),2.65-2.68(m,1H),2.54-2.57(m,2H),2.18(s,3H),1.58-1.63(m,1H),1.24(d,J＝5.5Hz,3H)。
实施例1-99
Figure BDA0002980133820001172
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、2-氯-6-甲氧基吡啶和N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]381.0。1HNMR:(500MHz,甲醇-d4)δ7.53(t,J＝8.0Hz,1H),6.30(d,J＝7.5Hz,2H),5.27-5.30(m,1H),3.98-4.01(m,1H),3.87(s,3H),3.58-3.61(m,1H),3.17-3.20(m,1H),2.75-2.78(m,1H),2.57-2.62(m,2H),2.20(s,3H),1.64-1.69(m,1H),1.26(d,J＝5.5Hz,3H)。
实施例1-100
Figure BDA0002980133820001181
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((2-甲氧基吡啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、4-氯-2-甲氧基吡啶和N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]381.0。1HNMR:(500MHz,甲醇-d4)δ7.88(d,J＝6.0Hz,1H),6.50(d,J＝4.5Hz,1H),6.20(s,1H),4.81-4.82(m,1H),3.95-3.98(m,1H),3.85(s,3H),3.55-3.58(m,1H),3.13-3.15(m,1H),2.57-2.67(m,3H),2.18(s,3H),1.56-1.61(m,1H),1.23(d,J＝5.5Hz,3H)。
实施例1-101
Figure BDA0002980133820001182
N-(5-(((2S,4R)-4-((4-氯吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、4-氯-2-氟吡啶和N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]384.9。1HNMR:(500MHz,CDCl3)δ11.18(br s,1H),7.99(d,J＝5.5Hz,1H),6.83(dd,J＝5.5,2.0Hz,1H),6.76(d,J＝1.5Hz,1H),5.30-5.31(m,1H),3.97(d,J＝15.0Hz,1H),3.63(d,J＝14.5Hz,1H),3.14-.16(m,1H),2.64-2.67(m,1H),2.49-2.53(m,2H),2.30(s,3H),1.62-1.66(m,1H),1.24(d,J＝5.5Hz,3H)。
中间体8
Figure BDA0002980133820001191
(2S,4R)-4-((5-氟吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：向(2S,4R)-4-羟基-2-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(262.33mg，1.30mmol)于THF(3.00mL)中的混合物中添加NaH(104mg，2.61mmol，60％纯度)。在室温下30分钟后，将2,5-二氟吡啶(150mg，1.30mmol，118uL)添加至混合物中。在90℃下搅拌所得混合物2小时。在减压下浓缩反应物并且通过柱色谱法(石油醚/EtOAc＝5/1)在硅胶上纯化残余物，得到标题化合物(286mg，0.965mmol，74％产率)。
中间体9
Figure BDA0002980133820001192
(2S,4R)-4-((4-氯-5-氟吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：在-78℃下于N2下，将n-BuLi(2.5M，1.94mL)逐滴添加至(2S,4R)-4-[(5-氟-2-吡啶基)氧基]-2-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(720mg，2.43mmol)于THF(20.0mL)中的混合物中。0.5小时后，添加六氯乙烷(1.73g，7.29mmol，826uL)并且再搅拌混合物一小时。向混合物中添加NH4Cl(饱和水溶液，15mL)，用EtOAc(3×15mL)萃取，并且经Na2SO4干燥合并的有机物，过滤并且在真空中浓缩。通过柱色谱法(石油醚/EtOAc＝10/1)在硅胶上纯化残余物，得到标题化合物(430mg)。LCMS(ESI):[M-tBu+H]275。
中间体10
Figure BDA0002980133820001201
(2S,4R)-4-((4,5-二氟吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：将(2S,4R)-4-[(4-氯-5-氟-2-吡啶基)氧基]-2-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.604mmol)和氟化铯(459mg，3.02mmol)于DMSO(3.00mL)中的混合物在160℃下于N2下在微波中搅拌2小时。添加水(10mL)并且用EtOAc(3×10mL)萃取混合物，经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5um；条件：水(10mMNH4HCO3)-CAN；开始B：48；结束B：78；梯度时间(min)：10；100％B保持时间(min))纯化残余物，得到标题化合物(101mg，0.321mmol，53％产率)。LCMS(ESI):[M-tBu+H]259。
实施例1-102
Figure BDA0002980133820001202
N-(5-(((2S,4R)-4-((4,5-二氟吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从(2S,4R)-4-((4,5-二氟吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]387.0。1HNMR:(500MHz,CDCl3)δ11.5(br s,1H),7.9(d,1H),6.5(d,1H),5.25(m,1H),3.9(d,J＝14Hz,1H),3.54(d,J＝14Hz,1H),3.10(d,J＝11.14Hz,1H),2.6(dd,J＝11,6.5Hz,1H),2.40(m,2H),2.19(s,3H),1.10-1.26(d,3H)。
中间体11
Figure BDA0002980133820001203
4-(6-氯嘧啶-4-基)吗啉：向4,6-二氯嘧啶(500mg，3.53mmol)于EtOH(15.0mL)中的溶液中添加吗啉(585mg，6.71mmol)和三乙胺(747.2mg，7.38mmol)。在20℃下搅拌混合物3小时。过滤反应混合物并且用EtOH(30mL)洗涤残余物，得到标题化合物(826mg，62％产率)。1HNMR:(500MHz,CDCl3)δ:8.38(s,1H),6.48(s,1H),3.76-3.80(m,4H),3.62-3.63(m,4H)。
实施例1-103
Figure BDA0002980133820001211
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((6-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、4-(6-氯嘧啶-4-基)吗啉和N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]437.1。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ10.28(br.,s.,1H),8.26(s,1H),5.85(s,1H),5.27-5.35(m,1H),3.75-3.97(m,1H),3.64-3.74(m,5H),3.52-3.59(m,5H),3.12-3.16(m,1H),2.51-2.61(m,3H),2.29(s,3H),1.24-1.25(m,3H)。
实施例1-104
Figure BDA0002980133820001212
N-(5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((2-甲基嘧啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、4-氯-2-甲基-嘧啶和N-[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]348.1。1HNMR:(500MHz,DMSO-d6)δ12.30(s,1H),8.45(d,J＝5.5Hz,1H),7.59-7.69(m,1H),5.57(br s,1H),4.75(br s,2H),4.46-4.62(m,2H),2.85(br d,J＝7.3Hz,1H),2.59-2.73(m,2H),2.52-2.55(m,5H),2.12-2.19(m,4H),2.07(s,1H),1.84(br s,1H),1.41(br d,J＝6.7Hz,4H)。
实施例1-105
Figure BDA0002980133820001221
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((5-甲氧基吡嗪-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、2-氯-5-甲氧基吡嗪和N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]382。1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.85(s,2H),5.10-5.14(m,1H),3.86-3.89(m,1H),3.81(s,3H),3.42-3.46(m,1H),2.94-2.97(m,1H),2.53-2.54(m,2H),2.41-2.46(m,1H),2.10(s,3H),1.44-1.49(m,1H),1.12(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例1-106
Figure BDA0002980133820001222
N-(5-(((2S,4R)-4-((3,5-二甲基吡嗪-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、2-氯-3,5-二甲基吡嗪和N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]380。1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δ7.82(s,1H),5.29-5.30(m,1H),3.39-3.40(m,1H),3.63-3.64(m,1H),3.16-3.17(m,1H),2.60-2.76(m,3H),2.42(s,3H),2.38(s,3H),2.18(s,3H),1.67-1.68(m,1H),1.28(d,J＝5.0Hz,3H)。
实施例1-107
Figure BDA0002980133820001231
N-(5-(((2S,4R)-4-((2,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、4-氯-2,5-二甲基吡啶和N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]379。1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δ7.99(s,1H),6.69(s,1H),4.86-4.89(m,1H),3.97(d,J＝14.5Hz,1H),3.60(d,J＝15.0Hz,1H),3.16(d,J＝11.0Hz,1H),2.73(dd,J＝11.0,5.5Hz,1H),2.61-2.64(m,2H),2.43(s,3H),2.18(s,3H),2.12(s,3H),1.60-1.63(m,1H),1.24(d,J＝5.5Hz,3H)。
实施例1-108
Figure BDA0002980133820001232
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((5-甲基吡嗪-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、2-氯-5-甲基吡嗪和N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]366。1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δ8.05(s,1H),8.00(s,1H),5.27-5.29(m,1H),3.96-3.98(m,1H),3.55-3.58(m,1H),3.12-3.15(m,1H),2.57-2.69(m,3H),2.42(s,3H),2.18(s,3H),1.60-1.66(m,1H),1.24(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例1-109
Figure BDA0002980133820001233
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-羟基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式制备标题化合物(从实施例1-22分离的副产物)。LCMS(ESI):[M+H]368。1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δ8.04(d,J＝0.75Hz,1H),5.61(d,J＝0.75Hz,1H),5.08-5.23(m,1H),3.95(dd,J＝0.88,14.68Hz,1H),3.55(d,J＝14.56Hz,1H),3.13(d,J＝11.55Hz,1H),2.47-2.70(m,3H),2.17(s,3H),1.53-1.71(m,1H),1.16-1.31(m,3H)
实施例1-110
Figure BDA0002980133820001241
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((2-甲基吡啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、4-氯-2-甲基吡啶和N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]365。1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δ8.17(d,J＝6.02Hz,1H),6.66-6.85(m,2H),4.87-4.93(m,1H),3.97(dd,J＝1.00,14.56Hz,1H),3.58(d,J＝14.56Hz,1H),3.15(d,J＝11.04Hz,1H),2.52-2.76(m,3H),2.45(s,3H),2.18(s,3H),1.49-1.70(m,1H),1.24(d,J＝6.02Hz,3H)
实施例1-111
Figure BDA0002980133820001242
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-氟哒嗪-3-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从3,6-二氟哒嗪、(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和N-(5-(氯甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]370。1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δ7.40(d,J＝9.2,1.6Hz,1H),7.31-7.33(m,1H),5.39-5.43(m,1H),3.96-4.00(m,1H),3.55-3.58(m,1H),3.19-3.22(m,1H),2.57-2.72(m,3H),2.18(s,3H),1.64-1.69(m,1H),1.25(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例1-112
Figure BDA0002980133820001251
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((5-氟嘧啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从2-氯-5-氟嘧啶、(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]370.0。1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δ8.46(s,2H),5.20-5.29(m,1H),3.93(d,J＝14.4Hz,1H),3.53(d,J＝14.4Hz,1H),3.14(d,J＝11.2Hz,1H),2.64-2.70(m,1H),2.50-2.62(m,2H),2.15(s,3H),1.59-1.68(m,1H),1.22(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例1-113
Figure BDA0002980133820001252
N-(5-(((2S,4R)-4-((5-(二氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从2-氯-5-(二氟甲基)吡嗪、(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]402.0。1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δ8.8(s,1H),8.4(s,1H),6.4(t),5.6(m,1H),3.93(d,J＝14.4Hz,1H),3.53(d,J＝14.4Hz,1H),3.3(d,J＝11.2Hz,1H),2.64-2.70(m,3H),2.2(s,3H),1.59-1.68(m,1H),1.22(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例1-114
Figure BDA0002980133820001261
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从(2S,4S)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、6-甲氧基吡啶-3-醇和N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]380.9。1HNMR:(500MHz,甲醇-d4)δ7.68(d,J＝2.5Hz,1H),7.29(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),6.72(d,J＝9.0Hz,1H),4.72-4.74(m,1H),3.96-3.99(m,1H),3.83(s,3H),3.56-3.59(m,1H),3.14-3.16(m,1H),2.54-2.63(m,3H),2.18(s,3H),1.58-1.64(m,1H),1.23(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例1-115
Figure BDA0002980133820001262
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-氟吡啶-3-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从6-氟吡啶-3-醇、(2S,4S)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和N-(5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]351.1。1HNMR:(500MHz,甲醇-d4)δ7.75(s,1H),7.46-7.49(m,1H),7.28(s,1H),6.97(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),4.79-4.82(m,1H),4.13-4.17(m,1H),3.56-3.59(m,1H),3.12-3.15(m,1H),2.59-2.64(m,3H),2.20(s,3H),1.61-1.65(m,1H),1.26(d,J＝5.5Hz,3H)。
实施例1-116
Figure BDA0002980133820001263
N-(5-(((2R,4S)-2-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从6-甲基吡啶-3-醇、(2S,4S)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和N-(5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]347。1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δ8.02(d,J＝2.76Hz,1H),7.29(s,1H),7.24-7.28(m,1H),7.18-7.22(m,1H),4.77-4.84(m,1H),4.16(dd,J＝14.18,0.88Hz,1H),3.59(d,J＝14.31Hz,1H),3.14(d,J＝11.04Hz,1H),2.54-2.68(m,3H),2.45(s,3H),2.21(s,3H),1.64(s,1H),1.27(d,J＝5.77Hz,3H)。
实施例1-117
Figure BDA0002980133820001271
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((5-氟-4-甲基吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从2-溴-5-氟-4-甲基吡啶、(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和N-(5-(氯甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]383。1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δ11.08(brs,1H),7.81(s,1H),6.57(d,J＝4.8Hz,1H),5.20-5.25(m,1H),3.95-3.99(m,1H),3.61-3.65(m,1H),3.12-3.15(m,1H),2.61-2.65(m,1H),2.47-2.52(m,2H),2.30(s,3H),2.22(s,3H),1.59-1.62(m,1H),1.24(d,J＝5.6Hz,3H)。
实施例1-118
Figure BDA0002980133820001272
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从2-溴-5-氟-4-甲氧基吡啶、(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]399.0。1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δ7.75(s,1H),6.45(s,1H),5.25(m,1H),3.9(d,J＝14Hz,1H),3.5(d,J＝14Hz,1H),3.1(d,J＝11Hz,1H),2.49-2.6(m,3H),2.2(s,3H),1.5-1.6(m,1H),1.25(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例1-119
Figure BDA0002980133820001281
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-(嘧啶-5-基氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从5-溴嘧啶、(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]352.0。1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δ8.7(s,1H),8.3(s,2H),5.3(m,1H),3.93(d,J＝14.4Hz,1H),3.53(d,J＝14.4Hz,1H),3.3(d,J＝11.2Hz,1H),2.5-2.7(m,3H),2.2(s,3H),1.5-1.6(m,1H),1.2(d,J＝6.0Hz,3H)。
流程3
Figure BDA0002980133820001282
代表性程序A：向醇(3当量)于DMSO(0.6mL)中的溶液中添加tBuOK(2.5当量)。在周围温度下搅拌混合物30分钟，继而添加N-(5-(((2S,4R)-4-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺。在60℃下持续搅拌16-72小时。完成后，对混合物进行C18制备型HPLC-MS(梯度混合物H2O/MeOH或H2O/MeCN)，得到所需产物。
实施例1-120
Figure BDA0002980133820001283
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-((1r,3R)-3-甲氧基环丁氧基)嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从N-(5-(((2S,4R)-4-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺和(1r,3r)-3-甲氧基环丁-1-醇制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]434.2。
实施例1-121
Figure BDA0002980133820001291
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-环丁氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程3中类似的方式从N-(5-(((2S,4R)-4-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺和环丁醇制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]404.2。
实施例1-122
Figure BDA0002980133820001292
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程3中类似的方式从N-(5-(((2S,4R)-4-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺和2-甲氧基乙-1-醇制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]408.2。
实施例1-123
Figure BDA0002980133820001293
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-((1s,3S)-3-甲氧基环丁氧基)嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程3中类似的方式从N-(5-(((2S,4R)-4-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺和(1s,3s)-3-甲氧基环丁-1-醇制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]434.2。1HNMR:(400MHz,DMSO+CCl4)δ11.81(s,1H),8.24(s,1H),7.11(s,1H),5.99(s,1H),5.31-5.26(m,1H),4.83-4.75(m,1H),4.01(d,J＝14.0Hz,1H),3.62-3.55(m,1H),3.46(d,J＝14.0Hz,1H),3.17(s,3H),2.98-2.94(m,1H),2.82-2.78(m,2H),2.59-2.52(m,2H),2.48-2.45(m,1H),2.10(s,3H),1.96-1.92(m,2H),1.59-1.54(m,1H),1.20(d,J＝5.4Hz,3H)。
实施例1-124
Figure BDA0002980133820001301
N-(5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程3中类似的方式从N-(5-(((2S,4R)-4-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺和(1s,3s)-3-甲氧基环丁-1-醇制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]406.2。
实施例1-125
Figure BDA0002980133820001302
N-(5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((6-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程3中类似的方式从N-(5-(((2S,4R)-4-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺和1-甲基氮杂环丁烷-3-醇制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]419.0。1HNMR:(400MHz,DMSO+CCl4)δ12.12-11.73(m,1H),8.67(s,1H),7.16(s,1H),6.47(s,1H),5.44-5.40(m,1H),4.40-4.36(m,2H),4.19-4.01(m,0H),3.83-3.69(m,2H),3.50-3.40(m,5H),3.17-3.16(m,3H),2.60(s,2H),2.12(s,3H),1.68-1.50(m,1H),1.23(s,3H)。
实施例1-126
Figure BDA0002980133820001311
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-乙氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程3中类似的方式从N-(5-(((2S,4R)-4-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺和乙醇制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]378.2。
实施例1-127
Figure BDA0002980133820001312
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-异丙氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程3中类似的方式从N-(5-(((2S,4R)-4-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺和异丙醇制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]392.2。
流程4
Figure BDA0002980133820001313
代表性程序B：向N-(5-(((2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺(1当量)于DMSO(0.6mL)中的溶液中添加tBuOK(1.2当量)。在周围温度下搅拌混合物30分钟，继而添加芳基卤(1.2当量)。在60℃下搅拌混合物16-72小时。完成后，对混合物进行C18制备型HPLC-MS(梯度混合物H2O/MeOH或H2O/MeCN)，得到所需产物。
中间体12
Figure BDA0002980133820001321
(2S,4R)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-甲基吡咯烷：向1L圆底烧瓶中装入(3R,5S)-5-甲基吡咯烷-3-醇(6.21g，45.13mmol，盐酸盐)和DCM(150mL)。添加三乙胺(4.57g，45.13mmol，6.26mL)并搅拌10分钟，随后添加咪唑(737.35mg，10.83mmol)和叔丁基-氯-二甲基-硅烷(8.16g，54.16mmol)。在室温下搅拌反应物16小时。用DCM稀释反应物并且添加NaCHO3(饱和)，分离各层并且用DCM(2×)萃取。经硫酸钠干燥有机物，过滤并浓缩，获得标题化合物(9.72g，100％产率)。LCMS(ESI):[M+H]216.12。1HNMR:(500MHz,CDCl3)δ4.34(br dd,J＝4.9,2.4Hz,1H),3.11-3.32(m,2H),2.88-3.03(m,1H),2.83(ddd,J＝11.9,4.9,1.5Hz,1H),2.15(ddd,J＝13.3,7.5,6.1Hz,1H),1.25-1.33(m,4H),0.88(s,9H),0.05ppm(s,6H)。
中间体13
Figure BDA0002980133820001322
N-(5-(((2S,4R)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：将(2S,4R)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-甲基吡咯烷溶解于乙腈(100mL)中，并且添加三乙胺(11.25g，111.2mmol，15.41mL)。添加N-[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙酰胺(5.30g，27.79mmol)并且在室温下搅拌16小时。经硅藻土过滤反应物并浓缩。纯化；梯度庚烷/[Ea/EtOH(3:1)](0→20→50％)，获得所需产物(7.2g，19.5mmol，70％产率)。LCMS(ESI):[M+H]369.1。1HNMR:(500MHz,CDCl3)δ7.20(s,1H),4.21-4.41(m,1H),4.01-4.06(m,1H),3.59(d,J＝14.7Hz,1H),2.87(dd,J＝10.1,2.1Hz,1H),2.43-2.57(m,2H),2.30(s,3H),2.24(dt,J＝12.8,7.0Hz,1H),1.44-1.68(m,3H),1.22-1.31(m,3H),1.18(d,J＝6.1Hz,3H),0.84-0.89(m,11H),-0.02-0.02ppm(m,8H)。
中间体14
Figure BDA0002980133820001331
N-(5-(((2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：向250ml圆底烧瓶装入N-[5-[[(2S,4R)-4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-2-甲基-吡咯烷-1-基]甲基]噻唑-2-基]乙酰胺(11.1g，29.90mmol)。添加MeOH(119.6mL)和KHF2(5.84g，74.8mmol，2.46mL)并且在60℃下搅拌16小时。将反应物冷却至室温并且经硅藻土过滤反应物并浓缩。用[[庚烷/EtOH(3:1)]，含1％TEA；梯度(0→20→50→100％)]进行硅胶纯化，得到标题化合物(5.30g，20.76mmol，69.42％产率)。LCMS(ESI):[M+H]256.1。1HNMR:(500MHz,MeOD)δ7.24(s,1H),4.17-4.22(m,1H),4.05-4.10(m,1H),3.48(d,J＝14.0Hz,1H),2.89(d,J＝10.4Hz,1H),2.34-2.49(m,3H),2.19(s,3H),1.39-1.46(m,1H),1.21ppm(d,J＝6.1Hz,3H)。
中间体15
Figure BDA0002980133820001332
N-(5-(((2S,4S)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：向(3S,5S)-5-甲基吡咯烷-3-醇(700mg，5.09mmol，HCl)和N-[5-(氯甲基)噻唑-2-基]乙酰胺(953mg，5.00mmol)于DMF(10.0mL)中的溶液中添加胡宁氏碱(Hunigs base)(1.29g，10.0mmol，1.75mL)。在室温下搅拌混合物过夜，在真空中浓缩。向混合物中添加数滴(约10滴)饱和NaHCO3，并且与MeCN一起蒸发。在SiO2(EtOAc/EtOH 3/1)上纯化残余物，得到标题化合物(430mg，34％产率)。
实施例1-128
Figure BDA0002980133820001341
N-(5-(((2S,4R)-4-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：向2,6-二甲基嘧啶-4-醇(20mg，0.163mmol)、N-(5-(((2S,4S)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺(38mg，0.149mmol)和三苯基膦(51mg，0.193mmol)于THF(1.0mL)中的混合物中添加偶氮二甲酸二异丙酯(42mg，0.208mmol，41uL)。在室温下搅拌混合物40分钟。在SiO2(EtOAc 100％至EtOAc/EtOH3/1)上纯化混合物，得到标题化合物(23mg，43％产率)。
LCMS(ESI):[M+H]362。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.28(s,1H),6.53(s,1H),5.35-5.46(m,1H),4.15(dd,J＝1.00,14.31Hz,1H),3.56(d,J＝14.31Hz,1H),3.10(d,J＝11.55Hz,1H),2.54-2.71(m,3H),2.51(s,3H),2.38(s,3H),2.21(s,3H),1.58-1.72(m,1H),1.23-1.32(m,3H)
实施例1-129
Figure BDA0002980133820001342
N-(5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((6-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程4中类似的方式从N-(5-(((2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺和4-氯-6-(吡咯烷-1-基)嘧啶制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]403。
实施例1-130
Figure BDA0002980133820001351
N-(5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((6-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程4中类似的方式从N-(5-(((2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺和4-(6-氯嘧啶-4-基)吗啉制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]419.0。
流程5
Figure BDA0002980133820001352
代表性程序C：将N-(5-(((2S,4R)-4-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺(1当量)、胺(1.5当量)和DIPEA(2当量)于DMSO(0.6mL)中的混合物在90℃下搅拌16-72小时。完成后，对混合物进行C18制备型HPLC-MS(梯度混合物H2O/MeOH或H2O/MeCN)，得到所需产物。
实施例1-131
Figure BDA0002980133820001353
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程5中类似的方式从N-(5-(((2S,4R)-4-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺和二甲胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]377。1HNMR:(400MHz,DMSO+CCl4)δ11.81(s,1H),8.04(s,1H),7.11(s,1H),5.73(s,1H),5.29-5.25(m,1H),4.01(d,J＝14.0Hz,1H),3.42(d,J＝13.9Hz,1H),3.02(s,6H),2.98-2.91(m,2H),2.49-2.41(m,2H),2.10(s,3H),1.58-1.49(m,1H),1.20(d,J＝5.3Hz,3H)。
实施例1-132
Figure BDA0002980133820001361
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-(乙基(甲基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程5中类似的方式从N-(5-(((2S,4R)-4-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺和N-甲基乙胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]391.2。1HNMR:(400MHz,DMSO+CCl4)δ11.81(s,1H),8.03(s,1H),7.11(s,1H),5.70(s,1H),5.29-5.24(m,1H),4.01(d,J＝13.9Hz,1H),3.53(q,J＝7.3,6.5,6.5Hz,2H),3.42(d,J＝14.0Hz,1H),2.99-2.91(m,4H),2.50-2.42(m,3H),2.10(s,3H),1.55-1.51(m,1H),1.20(d,J＝5.3Hz,3H),1.10(t,J＝7.0,7.0Hz,3H)。
实施例1-133
Figure BDA0002980133820001362
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-(氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程5中类似的方式从N-(5-(((2S,4R)-4-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺和氮杂环丁烷制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]389.2。1HNMR:(400MHz,DMSO+CCl4)δ11.77-11.73(m,1H),8.01(s,1H),7.11(s,1H),5.47(s,1H),5.29-5.22(m,1H),4.05-3.93(m,5H),3.42(d,J＝13.9Hz,1H),2.93(d,J＝11.1Hz,1H),2.51-2.41(m,3H),2.41-2.32(m,2H),2.11(s,3H),1.54-1.46(m,1H),1.19(d,J＝5.4Hz,3H)。
实施例1-134
Figure BDA0002980133820001371
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-(环丁基氨基)嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程5中类似的方式从N-(5-(((2S,4R)-4-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺和环丁胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]403.2。1HNMR:(400MHz,DMSO+CCl4)δ11.81(s,1H),7.95(s,1H),7.11(s,1H),7.04(d,J＝7.2Hz,1H),5.51(s,1H),5.25-5.18(m,1H),4.36-4.03(m,1H),4.00(d,J＝14.0Hz,1H),3.42(d,J＝13.9Hz,1H),2.93(d,J＝11.2Hz,1H),2.51-2.38(m,3H),2.30-2.26(m,2H),2.10(s,3H),1.96-1.86(m,2H),1.74-1.63(m,2H),1.59-1.48(m,1H),1.19(d,J＝5.3Hz,3H)。
实施例1-135
Figure BDA0002980133820001372
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-(乙基氨基)嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程5中类似的方式从N-(5-(((2S,4R)-4-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺和乙胺盐酸盐制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]377.2。1HNMR:(400MHz,DMSO+CCl4)δ11.81(s,1H),7.96(s,1H),7.11(s,1H),6.74(t,J＝5.6,5.6Hz,1H),5.57(s,1H),5.25-5.19(m,1H),4.01(d,J＝14.0Hz,1H),3.42(d,J＝14.0Hz,1H),3.02(s,2H),2.93(d,J＝11.1Hz,1H),2.49-2.38(m,3H),2.10(s,3H),1.59-1.48(m,1H),1.20(d,J＝5.3Hz,3H),1.14(t,J＝7.2,7.2Hz,3H)。
实施例1-136
Figure BDA0002980133820001381
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-(异丙基氨基)嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程5中类似的方式从N-(5-(((2S,4R)-4-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺和异丙胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]391.2。1HNMR:(400MHz,DMSO+CCl4)δ11.81(s,1H),7.96(s,1H),7.11(s,1H),6.59(d,J＝7.8Hz,1H),5.56(s,1H),5.25-5.18(m,1H),4.01(d,J＝14.0Hz,1H),3.43(d,J＝13.9Hz,1H),3.19(d,J＝5.2Hz,1H),2.93(d,J＝11.1Hz,1H),2.47-2.42(m,3H),2.10(s,3H),1.61-1.47(m,1H),1.20(d,J＝5.3Hz,3H),1.14(d,J＝6.4Hz,6H)。
实施例1-137
Figure BDA0002980133820001382
N-(5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程5中类似的方式从N-(5-(((2S,4R)-4-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺和甲胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]363.2。1HNMR:(400MHz,DMSO+CCl4)δ11.82(s,1H),7.97(s,1H),7.12(s,1H),6.76(s,1H),5.57(s,1H),5.24(s,1H),4.02-3.98(m,1H),3.44-3.40(m,1H),2.94-2.90(m,2H),2.75(d,J＝4.8Hz,3H),2.50-2.37(m,2H),2.11(s,3H),1.56-1.52(m,1H),1.21(s,3H)。
流程6
Figure BDA0002980133820001391
代表性程序D：向醇(1.3当量)于THF(2mL)中的溶液中添加KHMDS(1.2当量)，并且在周围温度下搅拌溶液1小时。添加N-(5-(((2S,4R)-4-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺(1当量)，并且在室温下持续搅拌2小时，继而将温度升至60℃。完成后，然后用AcOH(1当量)中和混合物，在减压下浓缩，并且进行C18制备型HPLC-MS(梯度混合物H2O/MeOH或H2O/MeCN)，得到所需产物。
实施例1-138
Figure BDA0002980133820001392
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-(环戊基氧基)嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程6中类似的方式从N-(5-(((2S,4R)-4-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺和环戊醇制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]418.2。
实施例1-139
Figure BDA0002980133820001393
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、4,6-二氯嘧啶和N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]385.9。
实施例1-140
Figure BDA0002980133820001401
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程6中类似的方式从N-(5-(((2S,4R)-4-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺和氧杂环丁烷-3-醇制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]424。1HNMR:(500MHz,CDCl3)δ10.78(br s,1H),8.30(s,1H),6.09(s,1H),5.55-5.60(m,1H),5.32-5.35(m,1H),4.94-4.97(m,2H),4.70-4.73(m,2H),3.97(d,J＝15.0Hz,1H),3.63(d,J＝14.5Hz,1H),3.15(d,J＝11.5Hz,1H),2.63-2.66(m,1H),2.49-2.55(m,2H),2.30(s,3H),1.64-1.66(m,1H),1.24(d,J＝5.5Hz,3H)。
实施例1-141
Figure BDA0002980133820001402
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((6-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程6中类似的方式从N-(5-(((2S,4R)-4-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺和1-甲基氮杂环丁烷-3-醇制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]437.1。1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δ8.32(s,1H),6.13(s,1H),5.30-5.33(m,1H),5.17-5.23(m,1H),3.94-3.96(m,1H),3.77-3.81(m,2H),3.53-3.56(m,1H),3.23-3.25(m,2H),3.10-3.22(m,1H),2.55-2.58(m,3H),2.40(s,3H),2.18(s,3H),1.59-1.64(m,1H),1.24(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例1-142
Figure BDA0002980133820001411
(2S,4R)-4-(5-氯吡嗪-2-基)氧基-2-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：向(2S,4R)-4-羟基-2-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(676mg，3.36mmol)于THF(10.0mL)中的溶液中添加氢化钠(202mg，5.04mmol，60％纯度)，然后将2,5-二氯吡嗪(500mg，3.36mmol)添加至混合物中。在90℃下搅拌所得混合物。2小时后，在减压下浓缩反应物并且由SiO2(PE/EtOAc＝10/1)纯化残余物，得到(2S,4R)-4-(5-氯吡嗪-2-基)氧基-2-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(785mg，74％产率)。
(2S,4R)-2-甲基-4-(5-吗啉代吡嗪-2-基)氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：将(2S,4R)-4-(5-氯吡嗪-2-基)氧基-2-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.64mmol)、吗啉(278mg，3.19mmol，277uL)、Pd2(dba)3(58mg，63.74umol)、t-BuONa(122mg，1.27mmol)和BINAP(40mg，63.7umol)于甲苯(10.0mL)中的混合物在110℃下于N2下搅拌2小时。在减压下浓缩反应物并且在SiO2(PE/EtOAc＝3/1)上纯化残余物，得到呈黄色固体状的(2S,4R)-2-甲基-4-(5-吗啉代吡嗪-2-基)氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(157mg，430.80μmol，68％产率)。
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((5-吗啉代吡嗪-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以实施例1-22中类似的方式从(2S,4R)-2-甲基-4-((5-吗啉代吡嗪-2-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]437。1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.81(d,J＝1.17Hz,1H),7.70(d,J＝1.57Hz,1H),5.13-5.23(m,1H),3.97(d,J＝14.48Hz,1H),3.74-3.84(m,4H),3.56(d,J＝14.48Hz,1H),3.32-3.38(m,4H),3.12(br d,J＝10.96Hz,1H),2.65(dd,J＝11.35,6.26Hz,1H),2.49-2.61(m,2H),2.18(s,3H),1.54-1.69(m,1H),1.25(d,J＝5.48Hz,3H)。
实施例1-143
Figure BDA0002980133820001421
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((4-吗啉代吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从4-(2-氟吡啶-4-基)吗啉、(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]436。1HNMR:(500MHz,甲醇-d4)δppm 7.75(d,J＝6.26Hz,1H),6.51(dd,J＝6.26,2.29Hz,1H),6.13(d,J＝2.14Hz,1H),5.09-5.24(m,1H),3.96(d,J＝14.65Hz,1H),3.71-3.84(m,4H),3.55(d,J＝14.65Hz,1H),3.21-3.29(m,4H),3.10(d,J＝11.14Hz,1H),2.64(dd,J＝11.14,6.26Hz,1H),2.50-2.59(m,2H),2.18(s,3H),1.54-1.67(m,1H),1.24(d,J＝5.49Hz,3H)。
实施例1-144
Figure BDA0002980133820001422
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)吡嗪-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从2-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)吡嗪、(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]426。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ9.95(br s,1H),7.71(d,J＝1.47Hz,1H),7.68(d,J＝1.47Hz,1H),5.07-5.17(m,1H),4.25-4.39(m,2H),3.91(d,J＝15.16Hz,1H),3.66(dd,J＝5.26,3.79Hz,2H),3.58(d,J＝14.67Hz,1H),3.36(s,3H),3.09(d,J＝11.00Hz,1H),2.57(dd,J＝11.13,6.24Hz,1H),2.36-2.50(m,2H),2.21(s,3H),1.54-1.64(m,1H),1.18(d,J＝5.62Hz,3H)。
实施例1-145
Figure BDA0002980133820001431
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从2-氟-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基吡啶-4-胺、(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]438。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δppm9.72(br s,2H),7.75(d,J＝6.11Hz,2H),6.19(dd,J＝6.11,2.45Hz,1H),5.89(d,J＝2.20Hz,2H),5.30(br d,J＝3.91Hz,2H),3.95(br d,J＝14.67Hz,2H),3.63(d,J＝14.67Hz,1H),3.41-3.55(m,3H),3.32(s,3H),3.13(br d,J＝11.00Hz,1H),2.95(s,3H),2.56-2.66(m,1H),2.41-2.54(m,2H),2.25(s,3H),1.22(d,J＝5.62Hz,4H)
实施例1-146
Figure BDA0002980133820001432
(2S,4R)-4-[(5-溴-2-吡啶基)氧基]-2-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：向5-溴-2-氟-吡啶(315mg，1.79mmol，184uL)于THF(5.0mL)中的溶液中添加NaH(119mg，2.98mmol，60％纯度)和(2S,4R)-4-羟基-2-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(300mg，1.49mmol)，并且在90℃下搅拌混合物2小时。用饱和NH4Cl(4mL水溶液)淬灭反应物。浓缩混合物，然后用H2O(10mL)处理并且用EtOAc(20mL×3)萃取。用盐水(10mL)洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在SiO2(石油醚/EtOAc＝15/1至5/1)上纯化残余物，得到(2S,4R)-4-[(5-溴-2-吡啶基)氧基]-2-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(458mg，86％产率)。
(2S,4R)-2-甲基-4-[(5-吗啉代-2-吡啶基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：向吗啉(243.87mg，2.80mmol，243.87uL)于甲苯(8.00mL)中的溶液中添加(2S,4R)-4-[(5-溴-2-吡啶基)氧基]-2-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，560umol)、[2-(2-氨基苯基)苯基]-甲基磺酰氧基-钯；二环己基-[3,6-二甲氧基-2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]磷烷(51mg，56μmol)、Cs2CO3(365mg，1.12mmol)。在110℃下于N2下搅拌混合物15小时。浓缩混合物并且在SiO2(石油醚/EtOAc＝15/1至5/1)上纯化，得到(2S,4R)-2-甲基-4-[(5-吗啉代-2-吡啶基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(197mg，97％产率)。LCMS(ESI):[M+H]359。
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((5-吗啉代吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以实施例1-22中类似的方式从(2S,4R)-2-甲基-4-[(5-吗啉代-2-吡啶基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和N-(4-氟-5-甲酰基-噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]436。1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.72(d,J＝2.93Hz,1H),7.41(dd,J＝9.05,3.18Hz,1H),6.70(d,J＝9.05Hz,1H),5.12-5.24(m,1H),3.95(d,J＝14.67Hz,1H),3.75-3.87(m,4H),3.55(d,J＝14.43Hz,1H),3.10(br d,J＝11.25Hz,1H),2.99-3.07(m,4H),2.65(dd,J＝11.13,6.24Hz,1H),2.48-2.60(m,2H),2.18(s,3H),1.61(ddd,J＝15.77,11.86,3.91Hz,1H),1.24(d,J＝5.62Hz,3H)。
实施例1-147
Figure BDA0002980133820001441
(2S,4R)-4-[[5-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡啶基]氧基]-2-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：将(2S,4R)-4-[(5-氟-2-吡啶基)氧基]-2-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，675umol)、2-甲氧基乙醇(257mg，3.37mmol，264uL)、叔丁醇钾(152mg，1.35mmol)于DMSO(8.00mL)中的混合物在120℃下搅拌12小时。萃取(EtOAc 3×10mL)反应物，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在SiO2(石油醚/EtOAc＝3/1)上纯化残余物，得到(2S,4R)-4-[[5-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡啶基]氧基]-2-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(79mg，33％产率)。LCMS(ESI):[M+H]353。
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以实施例1-22中类似的方式从(2S,4R)-4-[[5-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡啶基]氧基]-2-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和N-(4-氟-5-甲酰基-噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]425。1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.87(d,J＝5.87Hz,1H),6.54(dd,J＝5.87,1.96Hz,1H),6.29(d,J＝1.71Hz,1H),5.12-5.29(m,1H),4.08-4.21(m,2H),3.96(br d,J＝14.43Hz,1H),3.69-3.79(m,2H),3.55(br d,J＝14.43Hz,1H),3.40(s,3H),3.11(br d,J＝11.25Hz,1H),2.65(br dd,J＝11.13,6.24Hz,1H),2.47-2.61(m,2H),2.18(s,3H),1.52-1.69(m,1H),1.24(br d,J＝5.38Hz,3H)。
实施例1-148
Figure BDA0002980133820001451
(2S,4R)-4-(4-氟苯氧基)-2-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：在25℃下向4-氟苯酚(50mg，446umol)于DMF(5.00mL)中的溶液中添加氢化钠(36mg，892umol，60％纯度)并搅拌30分钟。添加(2S,4S)-2-甲基-4-甲基磺酰氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(83mg，297umol)，并且在90℃下搅拌混合物3小时。用水(15mL)淬灭反应混合物，用EtOAc(2×15mL)萃取。用水(2×15mL)、盐水(15mL)洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在SiO2(PE:EtOAc＝3:1)上纯化残余物，得到(2S,4R)-4-(4-氟苯氧基)-2-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(35mg，40％产率)。
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-(4-氟苯氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以实施例1-22中类似的方式从(2S,4R)-4-(4-氟苯氧基)-2-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和N-(4-氟-5-甲酰基-噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]368。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ10.73(br s,1H),6.88-6.99(m,2H),6.70-6.80(m,2H),4.53-4.67(m,1H),3.98(d,J＝14.48Hz,1H),3.66(d,J＝14.87Hz,1H),3.19(d,J＝10.56Hz,1H),2.61(dd,J＝10.56,5.87Hz,1H),2.50-2.58(m,1H),2.41-2.49(m,1H),2.30(s,3H),1.66-1.73(m,1H),1.24(d,J＝5.87Hz,3H)。
实施例1-149
Figure BDA0002980133820001461
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以实施例1-146中类似的方式从1-甲基哌嗪、(2S,4R)-4-((5-溴吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]449。1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.73(d,J＝2.88Hz,1H),7.42(dd,J＝9.01,3.00Hz,1H),6.70(d,J＝9.01Hz,1H),5.13-5.23(m,1H),3.95(d,J＝14.51Hz,1H),3.56(d,J＝14.51Hz,1H),3.06-3.15(m,5H),2.49-2.70(m,7H),2.34(s,3H),2.15-2.21(m,4H),1.52-1.69(m,1H),1.23(d,J＝5.63Hz,3H)。
实施例1-150
Figure BDA0002980133820001462
(2S,4R)-4-[[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡啶基]氧基]-2-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：将(2S,4R)-4-[(4-氟-2-吡啶基)氧基]-2-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，337μmol)添加至2-甲氧基乙醇(51mg，675μmol，53uL)、NaH(34mg，844μmol，60％纯度)于THF(5.00mL)中的混合物中。在80℃下搅拌混合物12小时。淬灭(NH4Cl水溶液)混合物，萃取(EtOAc 3×10mL)，用盐水(2×20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到(2S,4R)-4-[[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡啶基]氧基]-2-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(106mg，88％产率)。
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程2中类似的方式从(2S,4R)-4-[[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡啶基]氧基]-2-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]425。1HNMR:(500MHz,甲醇-d4)δppm 7.76(d,J＝3.05Hz,1H),7.33(dd,J＝9.00,3.05Hz,1H),6.70(d,J＝9.00Hz,1H),5.10-5.24(m,1H),4.09(dd,J＝5.26,3.74Hz,2H),3.97(d,J＝14.65Hz,1H),3.71(dd,J＝5.34,3.66Hz,2H),3.58(d,J＝14.65Hz,1H),3.41(s,3H),3.12(d,J＝11.29Hz,1H),2.68(dd,J＝11.22,6.33Hz,1H),2.49-2.62(m,2H),2.18(s,3H),1.55-1.68(m,1H),1.24(d,J＝5.65Hz,3H)。
实施例1-151
Figure BDA0002980133820001471
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((5-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以实施例1-146中类似的方式从(2S,4R)-4-((5-溴吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、2-甲氧基-N-甲基乙-1-胺和N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]438。1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.56(d,J＝3.18Hz,1H),7.26(dd,J＝9.05,3.18Hz,1H),6.66(d,J＝8.80Hz,1H),5.08-5.17(m,1H),3.95(d,J＝14.67Hz,1H),3.48-3.60(m,3H),3.35-3.45(m,2H),3.32(s,2H),3.10(br d,J＝11.25Hz,1H),2.89(s,3H),2.65(dd,J＝11.00,6.36Hz,1H),2.48-2.59(m,2H),2.18(s,3H),1.54-1.67(m,1H),1.24(d,J＝5.62Hz,3H)。
实施例1-152
Figure BDA0002980133820001481
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以实施例1-22中类似的方式从1-(2-氟吡啶-4-基)-4-甲基哌嗪、(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]449。1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.74(d,J＝6.11Hz,1H),6.51(dd,J＝6.36,2.20Hz,1H),6.13(d,J＝1.96Hz,1H),5.14-5.21(m,1H),3.97(br d,J＝14.67Hz,1H),3.56(br d,J＝14.67Hz,1H),3.33-3.39(m,4H),3.11(br d,J＝11.00Hz,1H),2.65(br dd,J＝11.13,6.24Hz,1H),2.51-2.60(m,5H),2.35(s,3H),2.18(s,3H),1.54-1.67(m,2H),1.24(d,J＝5.62Hz,3H)。
中间体16
Figure BDA0002980133820001482
嘧啶-4,6-二醇-4,5,6-13C3：在65-70℃下，向甲酰胺(2.48g，2.19mL，55.2mmol)、以及乙醇钠(26.0g，30mL，80.9mmol)于乙醇(21重量％)中的溶液的混合物中经1小时添加丙二酸二乙酯-13C3(4.00g，3.72mL，24.5mmol)。在回流下搅拌混合物过夜，然后冷却至室温并且在减压下浓缩。在0℃下用浓HCl水溶液(5.6mL)和水(8.8mL)处理残余物。过滤所得沉淀物，用冷水洗涤，并且在减压下干燥，得到标题化合物(2.81g；99％)。
中间体17
Figure BDA0002980133820001491
4,6-二氯嘧啶-4,5,6-13C3：向氧氯化磷溶液(40.4g，24.5mL，263mmol)中整份添加嘧啶-4,6-二醇-4,5,6-13C3(2.82g，24.5mmol)，继而添加N,N-二甲基苯胺(4.75g，4.97mL，39.2mmol)。将所得混合物加热至回流持续2小时。将混合物冷却至室温，在减压下浓缩，并且倾倒至水(50mL)中。过滤固体并干燥，得到1.26g标题化合物。用EtOAc(2×100mL)萃取剩余的溶液。经Na2SO4干燥有机层，过滤并且在减压下浓缩，再得到1.2g。合并粗产物并且在SiO2上纯化，得到标题化合物(1.85g；50％)。
中间体18
Figure BDA0002980133820001492
4-氯-6-甲氧基嘧啶-4,5,6-13C3：将从钠(95mg，4.11mmol)和甲醇(1.2g，1.53mL，38mmol)制备的甲醇钠溶液逐滴添加至4,6-二氯嘧啶-4,5,6-13C3(624mg，4.11mmol)于甲醇(4.6mL)中的溶液中，使温度维持在室温下。在室温下搅拌所得溶液1小时，然后再添加甲醇钠(0.5当量)。搅拌混合物30分钟，然后用DCM(12mL)稀释并且用水(10mL)洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤并且在减压下浓缩，得到标题化合物(426mg，70％)。
中间体19
Figure BDA0002980133820001501
(2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基-4,5,6-13C3)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：向三颈圆底烧瓶中装入THF(10.3mL)，缓慢添加NaH(60％，于矿物油中，0.43g，10.8mmol)。添加(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.60g，7.71mmol)，并且搅拌混合物30分钟。向另一个圆底烧瓶中装入含4-氯-6-甲氧基嘧啶-4,5,6-13C3(1.14g，7.71mmol)的THF(3.43mL)。将溶液加热至60℃，并且在这个温度下缓慢添加先前所提及的混合物。将所得混合物加热至60℃持续1.5小时，然后将混合物冷却至室温，并且添加饱和NH4Cl水溶液(4mL)。经Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。在SiO2上纯化残余物，得到标题化合物(1.30g，54％)。
中间体20
Figure BDA0002980133820001502
4-甲氧基-6-(((3R,5S)-5-甲基吡咯烷-3-基)氧基)嘧啶-4,5,6-13C3：在三颈圆底烧瓶中，将(2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基-4,5,6-13C3)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.30g，4.20mmol)溶解于DCM中。将溶液冷却至0℃并且逐滴添加TFA(2.90g，1.9mL，25.0mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。再添加一份TFA(1.5当量)，并且在室温下持续搅拌过夜。将混合物冷却至0℃。添加2M NaOH(水溶液)直至pH＝11。分离各层并且使用DCM(2×50mL)萃取碱性水层。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并且在真空中浓缩，得到786mg标题化合物。
实施例1-153
Figure BDA0002980133820001511
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基-4,5,6-13C3)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：将三乙酰氧基硼氢化钠(2.40g，11.1mmol)、4-甲氧基-6-(((3R,5S)-5-甲基吡咯烷-3-基)氧基)嘧啶-4,5,6-13C3(0.786g，3.70mmol)和乙酸(445mg，424μL，7.41mmol)溶解于乙酸乙酯(15.7g，17mL，178mmol)中。使混合物升温至40℃并且在那个温度下搅拌5分钟。然后整份添加N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺(718mg，3.81mmol)。在40-50℃之间搅拌反应物2小时。缓慢添加1M HCl水溶液(5mL)。分离各层，并且再次用1M HCl水溶液(10mL)萃取有机层。将合并的酸性层冷却至0℃并且用2M NaOH水溶液(20mL)碱化直至pH＝11。固体沉淀；搅拌混合物并且冷却至室温，随后将DCM(50mL)添加至混合物中；分离各层。再次用DCM(50mL)萃取水层，并且经硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到粗产物(1.36g)。将固体悬浮于MeOH(5mL)中并且在回流下搅拌10分钟。滤除混合物并且用冷MeOH洗涤固体，得到485mg标题化合物。浓缩溶液并且更多固体沉淀。过滤这种固体，再得到217mg。获得总共702mg标题化合物。LCMS(EI):[M+H]385.4。
中间体21
Figure BDA0002980133820001512
N-(5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺-2,2,2-d3：在0℃下，向2-氨基噻唑-5-甲醛(491mg，3.83mmol)和吡啶(930uL，11mmol)于DCM(10.mL)中的溶液中逐滴添加乙酰基-d3氯化物(550uL，7.7mmol)。在室温下搅拌反应混合物3天，然后蒸发至干燥。通过硅胶色谱法使用含乙酸乙酯的二氯甲烷作为洗脱剂纯化残余物，得到标题化合物(452mg，68％产率)。LCMS(ESI):[M+H]174.1。1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δ9.93(s,1H),8.23(s,1H)。
中间体22
Figure BDA0002980133820001521
N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺-2,2,2-d3：
步骤1：2-氨基-4-氟噻唑-5-甲醛：在室温下，将溴化锌(1.38g，6.13mmol)添加至(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(503mg，2.04mmol)于DCM(12.5mL)中的混合物中。在40℃下搅拌反应物过夜，然后冷却至室温。去除20％混合物。用乙醚稀释剩余混合物并且过滤，然后用乙醚洗涤，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(376mg，158％产率，经过调节)，所述固体未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS(ESI):[M+H]146.9。1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δ9.60(s,1H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-95.27(br s,1F)。
步骤2：N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺-2,2,2-d3：将含2-氨基-4-氟噻唑-5-甲醛(100mg，0.684mmol)和吡啶(170uL，2.1mmol)的DCM(2.5mL)冷却至0℃。缓慢添加乙酸-2,2,2-d3酐(130uL，1.4mmol)，然后在室温下搅拌1天。蒸发反应物，然后将残余物分配于水、乙酸乙酯之间。用饱和氯化钠洗涤有机物，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱法纯化样品，得到标题化合物(23mg，18％产率或28％产率，经2个步骤)。1HNMR:(600MHz,甲醇-d4)δ9.89(s,1H)。19FNMR:(565MHz,甲醇-d4)δ-100.90(br s,1F)。
中间体23
Figure BDA0002980133820001522
N-(5-(氯甲基-d)噻唑-2-基)乙酰胺：
步骤1：N-(5-(羟甲基-d)噻唑-2-基)乙酰胺：向在0℃下搅拌的N-(5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺(300.mg，1.76mmol)于MeOH(3.3mL)和THF(5.0mL)中的溶液中缓慢添加硼氘化钠(147mg，3.51mmol)，并且在室温下搅拌混合物2小时。通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭反应物。浓缩反应物并且用NH4Cl水溶液处理，用EtOAc(3×)萃取，用饱和NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物(221mg，72％产率)。LCMS(ESI):[M+H]174.1。1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δ7.28(d,J＝1.00Hz,1H),4.68-4.70(m,1H),2.20(s,3H)。
中间体24
Figure BDA0002980133820001531
N-(5-(氯甲基-d)噻唑-2-基)乙酰胺：
步骤1：N-(5-(羟甲基-d)噻唑-2-基)乙酰胺：向在0℃下搅拌的N-(5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺(300.mg，1.76mmol)于MeOH(3.3mL)和THF(5.0mL)中的溶液中缓慢添加硼氘化钠(147mg，3.51mmol)，并且在室温下搅拌混合物2小时。通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭反应物。浓缩反应物并且用NH4Cl水溶液处理，用EtOAc(3×)萃取，用饱和NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物(221mg，72％产率)。LCMS(ESI):[M+H]174.1。1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δ7.28(d,J＝1.00Hz,1H),4.68-4.70(m,1H),2.20(s,3H)。
中间体25
Figure BDA0002980133820001541
2-乙酰氨基-4-氟噻唑-5-甲酸：在冰浴冷却下，向N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺(500.mg，2.66mmol)、磷酸二氢钾(1.09g，7.98mmol)于水(5.0mL)中的溶液和2-甲基-2-丁烯(3.7mL，35mmol)于叔丁醇(28mL)中的搅拌混合物中逐滴添加含亚氯酸钠(1.80g，16.0mmol，80％纯度)的水(3.0mL)。在室温下搅拌混合物过夜。向反应混合物中添加乙酸乙酯，并且用5％柠檬酸溶液洗涤混合物，然后用饱和氯化钠洗涤。经硫酸钠干燥有机物，过滤并蒸发。通过硅胶色谱法使用含0-50％甲醇的二氯甲烷作为洗脱剂纯化样品。分离450mg经分离的物质，所述物质含有25％起始物质。通过制备型HPLC(ACN/H2O，0.1％TFA改质剂)再纯化320mg，得到标题化合物(174mg，45％产率，经过调节)。LCMS(ESI):[M+H]205.0。1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δ2.22(s,3H)。19FNMR:(376MHz,甲醇-d4)δ-97.03(s,1F)。
中间体26
Figure BDA0002980133820001542
2-乙酰氨基-4-氟噻唑-5-甲酸甲酯：在20mL小瓶中，将2-乙酰氨基-4-氟噻唑-5-甲酸(50.mg，0.25mmol)和草酰氯(26uL，0.31mmol)溶解于乙腈(1.0mL)中。5分钟后，在室温下逐滴添加DMF(10.uL，0.13mmol)，伴有大量的气体释出。在室温下搅拌反应物2小时。整份添加甲醇(1.0mL)并且在室温下搅拌反应物过夜。在真空中去除溶剂，然后用EtOAc稀释所得残余物并且用NaHCO3溶液洗涤，然后用盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机物，过滤并且在真空下蒸发，得到粗标题化合物(33mg，63％产率)。LCMS(ESI):[M+H]219.1。1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δ3.83(s,3H),2.22(s,3H)。19FNMR:(376MHz,甲醇-d4)δ-96.25(s,1F)。
中间体27
Figure BDA0002980133820001551
N-(4-氟-5-(羟甲基-d2)噻唑-2-基)乙酰胺：在0℃下，向2-乙酰氨基-4-氟噻唑-5-甲酸甲酯(33mg，0.15mmol)于甲苯(1.0mL)中的搅拌混合物中缓慢添加三乙基硼氘化锂(310uL，1M，于THF中)。在室温下搅拌反应混合物1小时，然后冷却至0℃，并且再缓慢添加三乙基硼氘化锂(310uL，1M，于THF中)，并且在室温下搅拌反应物3天。将反应物冷却至0℃，并且极缓慢添加甲醇(0.2mL)，继而添加5％柠檬酸溶液(4mL)(伴有气体释出)。在室温下搅拌混合物10分钟，然后用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱法使用含乙酸乙酯的庚烷作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物(11mg，38％产率)。LCMS(ESI):[M+H]193.1。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ2.18(s,3H)。19FNMR:(376MHz,甲醇-d4)δ-118.83(s,1F)。
中间体28
Figure BDA0002980133820001552
N-(4-氟-5-(羟甲基-d2)噻唑-2-基)乙酰胺：在0℃下，向2-乙酰氨基-4-氟噻唑-5-甲酸甲酯(33mg，0.15mmol)于甲苯(1.0mL)中的搅拌混合物中缓慢添加三乙基硼氘化锂(310uL，1M，于THF中)。在室温下搅拌反应混合物1小时，然后冷却至0℃，并且再缓慢添加三乙基硼氘化锂(310uL，1M，于THF中)，并且在室温下搅拌反应物3天。将反应物冷却至0℃，并且极缓慢添加甲醇(0.2mL)，继而添加5％柠檬酸溶液(4mL)(伴有气体释出)。在室温下搅拌混合物10分钟，然后用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱法使用含乙酸乙酯的庚烷作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物(11mg，38％产率)。LCMS(ESI):[M+H]193.1。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ2.18(s,3H)。19FNMR:(376MHz,甲醇-d4)δ-118.83(s,1F)。
中间体29
Figure BDA0002980133820001561
N-(4-氟-5-(羟甲基-d2)噻唑-2-基)乙酰胺：在0℃下，向2-乙酰氨基-4-氟噻唑-5-甲酸甲酯(33mg，0.15mmol)于甲苯(1.0mL)中的搅拌混合物中缓慢添加三乙基硼氘化锂(310uL，1M，于THF中)。在室温下搅拌反应混合物1小时，然后冷却至0℃，并且再缓慢添加三乙基硼氘化锂(310uL，1M，于THF中)，并且在室温下搅拌反应物3天。将反应物冷却至0℃，并且极缓慢添加甲醇(0.2mL)，继而添加5％柠檬酸溶液(4mL)(伴有气体释出)。在室温下搅拌混合物10分钟，然后用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱法使用含乙酸乙酯的庚烷作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物(11mg，38％产率)。LCMS(ESI):[M+H]193.1。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ2.18(s,3H)。19FNMR:(376MHz,甲醇-d4)δ-118.83(s,1F)。
实施例1-154
Figure BDA0002980133820001571
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-(甲氧基-d3)嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程1中类似的方式从(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、4-溴-6-(甲氧基-d3)嘧啶和N-(5-(氯甲基)噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]367.2。1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δ8.33(d,J＝1.00Hz,1H),7.26(s,1H),6.12(d,J＝0.75Hz,1H),5.29-5.36(m,1H),4.13(dd,J＝1.13,14.18Hz,1H),3.54(d,J＝14.31Hz,1H),3.10(d,J＝11.55Hz,1H),2.50-2.66(m,3H),2.19(s,3H),1.57-1.67(m,1H),1.24(d,J＝5.77Hz,3H)。
实施例1-155
Figure BDA0002980133820001572
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-(甲氧基-d3)嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程1中类似的方式从(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、4-溴-6-(甲氧基-d3)嘧啶和N-(5-(氯甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]385.2。1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δ8.35(d,J＝1.00Hz,1H),6.13(d,J＝1.00Hz,1H),5.28-5.37(m,1H),3.96(dd,J＝1.00,14.56Hz,1H),3.56(d,J＝14.31Hz,1H),3.13(d,J＝11.29Hz,1H),2.67(dd,J＝5.77,11.04Hz,1H),2.51-2.63(m,2H),2.18(s,3H),1.56-1.66(m,1H),1.24(d,J＝5.77Hz,3H)。19FNMR:(376MHz,甲醇-d4)δ-117.94(s,1F)。
实施例1-156
Figure BDA0002980133820001573
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺-2,2,2-d3：以流程1中类似的方式从(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、4-氯-6-甲氧基嘧啶和N-(5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺-2,2,2-d3制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]367.2。1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δ8.34(d,J＝0.75Hz,1H),7.26(s,1H),6.13(d,J＝0.75Hz,1H),5.27-5.37(m,1H),4.13(dd,J＝1.00,14.31Hz,1H),3.92(s,3H),3.55(d,J＝14.31Hz,1H),3.10(d,J＝11.29Hz,1H),2.51-2.67(m,3H),1.57-1.69(m,1H),1.25(d,J＝6.02Hz,3H)。
实施例1-157
Figure BDA0002980133820001581
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺-2,2,2-d3三氟乙酸盐：以流程1中类似的方式从(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、4-氯-6-甲氧基嘧啶和N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺-2,2,2-d3制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]385.2。1HNMR:(600MHz,甲醇-d4)δ8.43(br s,1H),6.21(br s,1H),5.66(br s,1H),4.70(br d,J＝14.67Hz,1H),4.46(br d,J＝14.67Hz,1H),3.95(br s,3H),3.60-3.81(m,3H),2.95(br s,1H),1.94-2.05(m,1H),1.55(br s,3H)。19FNMR:(565MHz,甲醇-d4)δ-77.14(br s,3F),-110.91(br s,1F)。
实施例1-158
Figure BDA0002980133820001582
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基-d)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程1中类似的方式从(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、4-氯-6-甲氧基嘧啶和N-(5-(氯甲基-d)噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]365.1。1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δ8.34(d,J＝1.00Hz,1H),7.26(d,J＝0.75Hz,1H),6.13(s,1H),5.28-5.37(m,1H),4.11(s,0.5H),3.92(s,3H),3.53(s,0.5H),3.10(d,J＝11.29Hz,1H),2.51-2.69(m,3H),2.19(s,3H),1.58-1.68(m,1H),1.25(dd,J＝0.75,5.77Hz,3H)。
实施例1-159
Figure BDA0002980133820001591
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基-d)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程1中类似的方式从(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、4-氯-6-甲氧基嘧啶和N-(5-(氯甲基-d)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]383.1。1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δ8.35(d,J＝1.00Hz,1H),6.14(d,J＝1.00Hz,1H),5.29-5.37(m,1H),3.95(s,0.5H),3.92(s,3H),3.54(s,0.5H),3.10-3.16(m,1H),2.68(td,J＝5.55,11.23Hz,1H),2.53-2.64(m,2H),2.18(s,3H),1.56-1.67(m,1H),1.24(d,J＝5.52Hz,3H)。19FNMR:(376MHz,甲醇-d4)δ-117.92(br s,1F)。
中间体30
Figure BDA0002980133820001592
(5-(羟甲基-d2)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯：将氘化锂铝(54mg，1.3mmol)添加至2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-5-甲酸乙酯(300.mg，1.10mmol)于THF(5.0mL)中的0℃溶液中。在室温下搅拌反应混合物1小时，然后用5mL乙醚稀释，冷却至0℃，并且通过逐滴添加水(55uL)小心地淬灭。10分钟后，添加15％NaOH水溶液(55uL)，然后添加165uL水。再过10分钟后，经
Figure BDA0002980133820001603
衬垫过滤混合物，用乙醚洗涤并且在真空中浓缩滤液。通过硅胶色谱法使用含EtOAc的庚烷作为洗脱剂纯化粗产物，得到标题化合物(93mg，37％产率)。LCMS(ESI):[M+Na]255.1。1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δ7.19(s,1H),1.54(s,9H)。
中间体31
Figure BDA0002980133820001601
(5-(氯甲基-d2)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯：将亚硫酰氯(120uL，1.6mmol)添加至(5-(羟甲基-d2)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(93mg，0.40mmol)于DCM(1.0mL)中的0℃混合物中。在0℃下搅拌反应混合物2小时，然后真空浓缩，得到标题化合物(111mg)。对于甲醚，LCMS(ESI):[M-C4H8+H]191.1(LCMS样品，于MeOH中)。
中间体32
Figure BDA0002980133820001602
(5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基-d2)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯：将4-甲氧基-6-(((3R,5S)-5-甲基吡咯烷-3-基)氧基)嘧啶(93mg，0.44mmol)溶解于乙腈(1.0mL)中，并且逐滴添加TEA(250uL，1.8mmol)。逐滴添加(5-(氯甲基-d2)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(111mg，0.44mmol)于乙腈(2.0mL)中的溶液。2小时后，使反应物蒸发至干燥，分配于水与乙酸乙酯之间。用饱和氯化钠洗涤有机物，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱法使用含3:1乙酸乙酯/乙醇(含2％NH4OH)的庚烷作为洗脱剂纯化残余物，得到标题化合物(110mg，59％产率)。LCMS(ESI):[M+H]424.2。1HNMR:(600MHz,甲醇-d4)δ8.34(s,1H),7.17(s,1H),6.14(s,1H),5.29-5.38(m,1H),3.92(s,3H),3.10(d,J＝11.74Hz,1H),2.53-2.68(m,3H),1.63(ddd,J＝3.67,8.99,13.02Hz,1H),1.54(s,9H),1.25(d,J＝5.87Hz,3H)。
中间体33
Figure BDA0002980133820001611
5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基-d2)噻唑-2-胺盐酸盐：将(5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基-d2)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(50.mg，0.12mmol)溶解于DCM(1.0mL)中，并且向其中添加氯化氢(0.30mL，4M，于二恶烷中)。在室温下搅拌反应物4小时，然后蒸发至干燥并且与DCM一起共蒸馏，得到呈盐酸盐形式的标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]324.1。
实施例1-160
Figure BDA0002980133820001612
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基-d2)噻唑-2-基)乙酰胺：将5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基-d2)噻唑-2-胺(0.12mmol，x盐酸盐)溶于DCM(2.0mL)和吡啶(50.μL，0.62mmol)中。向其中添加乙酸酐(27uL，0.29mmol)，继而再添加吡啶(1mL，12mmol)和乙酸酐(35uL，0.38mmol)。在室温下搅拌反应物过夜，然后蒸发至干燥，用水稀释，用EtOAc萃取，用饱和氯化钠洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱法使用含3:1乙酸乙酯/乙醇(含2％NH4OH)的庚烷作为洗脱剂纯化样品，得到标题化合物(17mg，32％产率，经2个步骤)。LCMS(ESI):[M+H]366.1。1HNMR:(600MHz,甲醇-d4)δ8.34(s,1H),7.27(s,1H),6.13(s,1H),5.29-5.36(m,1H),3.92(s,3H),3.09(d,J＝11.01Hz,1H),2.52-2.68(m,3H),2.19(s,3H),1.58-1.68(m,1H),1.25(d,J＝5.14Hz,3H)。
实施例1-161
Figure BDA0002980133820001621
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基-d2)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程1中类似的方式从(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、4-氯-6-甲氧基嘧啶和N-(5-(氯甲基-d2)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]384.2。1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δ8.35(d,J＝0.75Hz,1H),6.13(d,J＝1.00Hz,1H),5.27-5.38(m,1H),3.92(s,3H),3.13(d,J＝11.55Hz,1H),2.68(dd,J＝6.27,11.29Hz,1H),2.51-2.63(m,2H),2.18(s,3H),1.56-1.66(m,1H),1.24(d,J＝5.77Hz,3H)。19FNMR:(376MHz,甲醇-d4)δ-117.92(s,1F)。
中间体34
Figure BDA0002980133820001622
(4-溴-5-甲酰基噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯：在0℃下，向二异丙胺(3.3mL，23mmol)于THF(20.mL)中的溶液中缓慢添加正丁基锂(14.8mL，1.6M，于己烷中)。搅拌反应物20分钟，然后缓慢添加(5-溴噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.00g，7.16mmol)于THF(20.mL)中的溶液。在0℃下搅拌混合物30分钟，然后添加DMF(1.8mL，23mmol)。在室温下搅拌溶液2小时。添加EA和水，分离各层，并且用盐水洗涤有机物。经硫酸钠干燥有机物，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法使用含乙酸乙酯的庚烷作为洗脱剂纯化粗物质，得到标题化合物(1.53g，70％产率)。对于81Br，LCMS(ESI):[M+H]308.9。1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δ9.83(s,1H),1.56(s,9H)。
中间体35
Figure BDA0002980133820001631
(5-甲酰基噻唑-2-基-4-d)氨基甲酸叔丁酯：在氮气下，向含(4-溴-5-甲酰基噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(202mg，0.66mmol)和乙酸钠(113mg，1.38mmol)的混合物的烧瓶中添加钯/碳(91mg，10％)和无水甲醇-d4(5.0mL)。在搅拌下将氘气缓慢鼓泡至悬浮液中持续15分钟，然后在剧烈搅动下使反应烧瓶连接至填充有氘气的气囊过夜。滤除钯黑并且用甲醇冲洗。浓缩滤液。将残余物溶于水、EtOAc中。用饱和氯化钠洗涤有机物，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物(131mg，87％产率)。LCMS(ESI):[M-C4H8+H]174.1。1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δ9.87(s,1H),1.56(s,9H)。
中间体36
Figure BDA0002980133820001632
(5-(羟甲基)噻唑-2-基-4-d)氨基甲酸叔丁酯：向(5-甲酰基噻唑-2-基-4-d)氨基甲酸叔丁酯(131mg，0.57mmol)于MeOH(1.4mL)和THF(2.2mL)中的搅拌的0℃溶液中缓慢添加硼氢化钠(58mg，1.5mmol)，并且在室温下搅拌混合物2小时。通过逐滴添加饱和NH4Cl水溶液(2mL)淬灭反应物。浓缩反应物并且用NH4Cl水溶液处理，用EtOAc(3×)萃取，用饱和NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物(128mg，97％产率)。LCMS(ESI):[M+Na]254.1。1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δ4.68(s,2H),1.54(s,9H)。
中间体37
Figure BDA0002980133820001641
(5-(氯甲基)噻唑-2-基-4-d)氨基甲酸叔丁酯：将亚硫酰氯(160μL，2.2mmol)添加至(5-(羟甲基)噻唑-2-基-4-d)氨基甲酸叔丁酯(128mg，0.55mmol)于DCM(1.4mL)中的0℃混合物中。在0℃下搅拌反应混合物2小时，然后在真空中浓缩，得到粗标题化合物。对于甲醚，LCMS(ESI):[M-C4H8+H]190.1(LCMS样品，于甲醇中)。
中间体38
Figure BDA0002980133820001642
(5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基-4-d)氨基甲酸叔丁酯：将4-甲氧基-6-(((3R,5S)-5-甲基吡咯烷-3-基)氧基)嘧啶(128mg，0.61mmol)溶解于乙腈(1.5mL)中，并且向其中逐滴添加TEA(340uL，2.45mmol)。在搅拌下逐滴添加(5-(氯甲基)噻唑-2-基-4-d)氨基甲酸叔丁酯(0.55mmol)的乙腈(1.5mL)溶液。2小时后，使反应物蒸发至干燥，分配于水与乙酸乙酯之间。用饱和氯化钠洗涤有机物，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱法使用含3:1乙酸乙酯/乙醇(含2％NH4OH)的庚烷作为洗脱剂纯化粗物质，得到标题化合物(177mg，68％产率，经2个步骤)。LCMS(ESI):[M+H]423.2。1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δ8.34(d,J＝0.75Hz,1H),6.14(d,J＝0.75Hz,1H),5.29-5.35(m,1H),4.11(d,J＝14.06Hz,1H),3.92(s,3H),3.54(d,J＝14.31Hz,1H),3.11(d,J＝11.29Hz,1H),2.50-2.68(m,3H),1.57-1.66(m,1H),1.54(s,9H),1.24(d,J＝5.77Hz,3H)。
中间体39
Figure BDA0002980133820001651
5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-4-d-2-胺盐酸盐：将(5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基-4-d)氨基甲酸叔丁酯(78mg，0.18mmol)溶解于DCM(1.5mL)中，并且添加氯化氢(460uL，4M，于二恶烷中)。在室温下搅拌反应物4小时，然后使反应物蒸发至干燥，与MeOH共蒸馏1次，然后与DCM共蒸馏2次，得到标题化合物。LCMS(ESI):[M+H]323.1。
实施例1-162
Figure BDA0002980133820001652
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基-4-d)乙酰胺：将5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-4-d-2-胺(0.18mmol，x盐酸盐)溶于DCM(1.5mL)和吡啶(1.0mL)中。向其中添加乙酸酐(52uL，0.55mmol)。在室温下搅拌反应物过夜，然后蒸发至干燥，用水稀释，用EtOAc萃取，用饱和氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱法使用含3:1乙酸乙酯/乙醇(含2％NH4OH)的庚烷作为洗脱剂纯化残余物，得到标题化合物(22mg，32％产率，经2个步骤)。LCMS(ESI):[M+H]365.2。1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δ8.33(d,J＝1.00Hz,1H),6.13(d,J＝0.75Hz,1H),5.29-5.35(m,1H),4.13(d,J＝14.06Hz,1H),3.92(s,3H),3.55(d,J＝14.05Hz,1H),3.10(d,J＝11.55Hz,1H),2.50-2.67(m,3H),2.19(s,3H),1.58-1.67(m,1H),1.24(d,J＝5.77Hz,3H)。
实施例1-163
Figure BDA0002980133820001661
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基-4-d)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程1中类似的方式从(2S)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-4-d、4-氯-6-甲氧基嘧啶和N-(5-(氯甲基)噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。通过HPLC[XSelect CSH制备型C18 OBD 5um 30×100mm；方法：(A)95％{H2O}//(B)5％{乙腈}w/0.2％NH4OH(初始条件保持0.5分钟)，然后经12分钟线性梯度至50％(A)/50％(B)(流动速率：50mL/min)]，继之以SFC[CHIRALPAK AD-H 30×250mm，5um；方法：含40％IPA w/0.1％DEA的CO2(流动速率：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR 60psi，柱温40℃)]将产物混合物分离成个别的非对映异构体。LCMS(ESI):[M+H]365.2。1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δ8.33(d,J＝0.75Hz,1H),7.26(s,1H),6.13(d,J＝0.75Hz,1H),4.13(dd,J＝0.88,14.18Hz,1H),3.92(s,3H),3.54(d,J＝14.06Hz,1H),3.09(d,J＝11.29Hz,1H),2.63(d,J＝11.55Hz,1H),2.51-2.60(m,2H),2.19(s,3H),1.56-1.67(m,1H),1.23-1.27(m,3H)。
实施例1-164
Figure BDA0002980133820001662
N-(5-(((2S,4S)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基-4-d)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程1中类似的方式从(2S)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-4-d、4-氯-6-甲氧基嘧啶和N-(5-(氯甲基)噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。通过HPLC[XSelect CSH制备型C18 OBD 5um 30×100mm；方法：(A)95％{H2O}//(B)5％{乙腈}w/0.2％NH4OH(初始条件保持0.5分钟)，然后经12分钟线性梯度至50％(A)/50％(B)(流动速率：50mL/min)]，继之以SFC[CHIRALPAK AD-H 30×250mm，5μm；方法：含40％IPA w/0.1％DEA的CO2(流动速率：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR 60psi，柱温40℃)]将产物混合物分离成个别的非对映异构体。LCMS(ESI):[M+H]365.2。1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δ8.34(s,1H),7.24(s,1H),6.08(d,J＝0.75Hz,1H),4.13(d,J＝14.05Hz,1H),3.92(s,3H),3.69(d,J＝14.31Hz,1H),3.54(d,J＝11.04Hz,1H),2.84-2.93(m,1H),2.50(d,J＝11.29Hz,1H),2.20(s,3H),2.10(dd,J＝6.15,13.93Hz,1H),1.89(dd,J＝10.29,13.80Hz,1H),1.21(d,J＝6.02Hz,3H)。
实施例1-165
Figure BDA0002980133820001671
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基-4-d)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程1中类似的方式从(2S)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-4-d、4-氯-6-甲氧基嘧啶和N-(5-(氯甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。通过SFC[CHIRALPAK AD-H 30×250mm，5um；方法：含45％MeOH w/0.1％DEA的CO2(流动速率：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40psi，柱温40℃)]将产物混合物分离成个别的非对映异构体。LCMS(ESI):[M+H]383.2。1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δ8.35(d,J＝1.00Hz,1H),6.13(d,J＝1.00Hz,1H),3.96(dd,J＝1.00,14.56Hz,1H),3.92(s,3H),3.55(d,J＝14.56Hz,1H),3.12(d,J＝11.29Hz,1H),2.66(d,J＝11.29Hz,1H),2.50-2.62(m,2H),2.18(s,3H),1.55-1.66(m,1H),1.24(d,J＝5.77Hz,3H)。19FNMR:(376MHz,甲醇-d4)δ-117.94(s,1F)。
实施例1-166
Figure BDA0002980133820001681
N-(4-氟-5-(((2S,4S)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基-4-d)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：以流程1中类似的方式从(2S)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-4-d、4-氯-6-甲氧基嘧啶和N-(5-(氯甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺制备标题化合物。通过SFC[CHIRALPAK AD-H 30×250mm，5um；方法：含45％MeOH w/0.1％DEA的CO2(流动速率：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40psi，柱温40℃)]将产物混合物分离成个别的非对映异构体。LCMS(ESI):[M+H]383.2。1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δ8.34(d,J＝0.75Hz,1H),6.07(d,J＝1.00Hz,1H),3.95(dd,J＝0.75,14.81Hz,1H),3.92(s,3H),3.66(d,J＝14.56Hz,1H),3.56(d,J＝10.79Hz,1H),2.80-2.92(m,1H),2.52(d,J＝10.79Hz,1H),2.18(s,3H),2.08(dd,J＝6.15,13.93Hz,1H),1.86(dd,J＝10.16,13.93Hz,1H),1.20(d,J＝6.02Hz,3H)。19FNMR:(376MHz,甲醇-d4)δ-118.18(s,1F)。
生物数据
OGA酶抑制生物化学测定
重组全长人类OGA酶购自Origene。4-MUGlcNAc底物购自Sigma。所有其它试剂购自Sigma或Fisher。测定缓冲液由McIlvaine缓冲系统pH 6.4(0.2M Na2HPO4与0.1M柠檬酸混合)和0.01％BSA组成。反应物由1nM OGA、100μM 4-MUGlcNAc(Km)和化合物组成，最终体积10μl。在室温下孵育反应物90分钟，并且用40μl 3M甘氨酸(pH 10)淬灭，并且在PerkinElmer Envision板读取器(激发：355nm/发射：460nm)上读取。从20μM开始以4倍稀释，用10点剂量反应来测试化合物。使用GraphPad Prism使用具有可变斜率的4参数拟合来拟合数据。
细胞OGA-Tau MSD测定的描述
使用脂转染胺(Lipofectamine)用OGT和Tau-V5质粒转染HEK-293T细胞并且生长过夜。第二天，收集细胞并且以1×105个细胞/孔再涂于96孔板中。在37℃下孵育细胞4小时，随后添加1uM化合物，以10点滴定进行3倍稀释。在37℃下将细胞板与化合物一起孵育过夜。第二天，通过缓缓抽吸从孔中去除培养基，并且将120ul与蛋白酶和磷酸酶混合液混合的1×细胞裂解缓冲液添加至每个孔中。在-80℃下进行冻融，然后混合，随后将50ul转移至涂布有V5-标签抗体的MSD板以捕获Tau。在4℃下于板振荡器上孵育MSD板过夜。第二天，洗涤板并且与Tau-S400-GlcNAc抗体一起孵育2小时，然后用兔Sulfo-标签抗体显色。在MSD600读取器上进行最终读出。使用Graph Pad或Genedata分析数据，将数据归一化，并且将％活性对比化合物浓度的对数绘图。从4参数拟合获得IC50值。
大鼠肝微粒体稳定性测定的描述
在37℃下在存在或不存在1mM烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)的情况下将化合物(1μM最终浓度)与大鼠肝微粒体(0.5mg/mL)一起在0.1M磷酸钠缓冲液(pH 7.4)加上3.3mM氯化镁中孵育。在NADPH添加(或在不存在NADPH的情况下化合物添加用于反应)之后0、5、10、15、25和40分钟，将等分试样(40μL)转移至个别的96孔板的孔中，所述孔含有含40ng/ml 8-环戊基-1,3-二丙基黄嘌呤(CPDPX，内标物)的160μL乙腈:甲醇(1:1v/v)。使含样品的板离心(10分钟，3220×g)，并且将50μL来自每个孔的上清液转移至含有300μL 20:80:0.1乙腈/水/甲酸的洁净的分析样品96孔板的孔中，混合，然后直接注射至LC/MS/MS系统上用于样品分析。
用于稳定性测定的HPLC和质谱仪条件
LC/MS/MS系统由耦接至三重四极杆(Triple Quad)5500质谱仪(ABSciex,FosterCity,CA)的超高通量
Figure BDA0002980133820001701
300系统(Agilent Technologies,Santa Clara,CA)组成。在
Figure BDA0002980133820001702
C4筒上使用含0.1％甲酸的水作为流动相A进行样品加载和洗涤，并且使用含0.1％甲酸的乙腈:甲醇(1:1v/v)作为流动相B进行样品洗脱。
Figure BDA0002980133820001703
操作条件：
Figure BDA0002980133820001704
质谱仪操作条件：
Figure BDA0002980133820001705
源参数 参数设定
CAD气体 9
帘幕气体 30
离子源气体1 60
离子源气体2 70
离子喷雾电压 5500
温度 600
数据分析：
CLint,app(表观固有清除率)是使用关于微粒体稳定性的以下方程式来计算。
Figure BDA0002980133820001711
其中“a”表示45克肝/公斤大鼠体重。
CLint,app(表观固有清除率)是使用关于肝细胞稳定性的以下方程式来计算：
CLhep(肝清除率)是使用关于微粒体的以下方程式来计算：
Figure BDA0002980133820001712
使用55毫升/分钟/公斤作为大鼠的Qh(肝血流量)。
MDR1-MDCK流出比测定的描述
使MDR1-MDCK细胞单层在96孔Corning嵌入板中在微孔聚酯膜上生长至汇合。渗透率测定缓冲液是含有10mM HEPES(pH 7.4)的汉克氏平衡盐溶液(Hanks'Balanced SaltSolution)。洛哌丁胺(Loperamide)(1μM)用作阳性对照P-gp底物。心得安(Propranolol)和苯丁抑制素(Bestatin)(1μM)分别用作高渗透率和低渗透率比较物。
将测试化合物或阳性对照P-gp底物/渗透率比较物添加至相应的顶端和基底外侧腔室中用于渗透率的双向评估。将接收体缓冲液(补充有1％牛血清白蛋白的转运缓冲液)添加至相应的接收体腔室中。在37℃与5％CO2下将MDR1-MDCK细胞与测试化合物一起孵育2小时。在0分钟和120分钟时从供体腔室并且在120分钟时从接受体腔室收集样品。使用LC-MS/MS分析来确定测试和对照化合物的浓度。一式三份进行每个确定。表观渗透率(Papp)、流出比和质量平衡(百分比回收率)计算如下：
Papp＝(dCr/dt)×Vr/(A×CE)
质量平衡＝100×((Vr×Cr 最终)+(Vd×Cd 最终))/(Vd×CE)
流出比＝Papp(B-A)/Papp(A-B)
其中：
dCr/dt为接受体区室中的累积浓度对比时间，μM s-1
Vr为接受体区室的容积，cm3
Vd为供体区室的容积，cm3
A为嵌入面积(对于96孔嵌入，0.143cm2)
CE为给药溶液的估算实验浓度(时间＝0)
Cr 最终为在孵育时段结束时接受体的浓度
Cd 最终为在孵育时段结束时供体的浓度。
下表1示出了本发明的一些化合物的活性数据。在一些情况下，重复OGA抑制、MDR1-MDCK流出比和大鼠肝微粒体稳定性测定，并且每当后续测定中的最终数据不同，数据即提供于下文并且用星号(*)指示。符号“-”指示数据不可用。
Figure BDA0002980133820001721
Figure BDA0002980133820001731
Figure BDA0002980133820001741
Figure BDA0002980133820001751
Figure BDA0002980133820001761
尽管我们对此已经描述了许多实施方案，但显而易见，可以改变我们的基本实例以提供利用本公开的化合物和方法的其它实施方案。因此，应了解，本公开的范围将由随附权利要求书而不是经由实例表示的特定实施方案来界定。
本申请通篇引用的所有参考文献(包括文献参考、已发布的专利、已公布的专利申请以及共同未决的专利申请)的内容特此以全文引用的方式明确并入本文中。除非另有规定，否则本文所用的所有技术和科学术语都依照本领域普通技术人员通常已知的含义。

Claims (49)

1.一种由以下结构式表示的化合物：
Figure FDA0002980133810000011
或所述化合物的药学上可接受的盐，其中：
Ar为任选地经取代的单环芳基或任选地经取代的单环杂芳基；
Y1和Y2各自为CRc或N，其中Y1或Y2中的至少一者为N；
Z为CR2R2、C(＝O)、(CR2R2)2或CH2C(＝O)；
Rc为-H、卤基、C1-C4烷基或C1-C4卤烷基；
n为0或1至8的整数；
当n不为0时，R1在每次出现时独立地为卤基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4烷氧基；
R2在每次出现时独立地为-H、卤基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C3-C10环烷基或C3-C10卤环烷基；
或替代地，两个R2与它们所连接的碳原子一起形成C3-C10环烷基；
R3为-H或C1-C4烷基；并且
R4为-H、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或C3-C6环烷基；
或替代地，R3和R4与它们的间插原子一起形成任选地经取代的5元至7元杂环基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由以下结构式表示：
Figure FDA0002980133810000021
或所述化合物的药学上可接受的盐；其中R1为卤基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4烷氧基；Rc为卤基、C1-C4烷基或C1-C4卤烷基；并且n为1至7的整数。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由以下结构式表示：
Figure FDA0002980133810000022
或所述化合物的药学上可接受的盐；其中R1为卤基或C1-C4烷基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中所述化合物由以下结构式表示：
Figure FDA0002980133810000031
或所述化合物的药学上可接受的盐；其中R2在每次出现时独立地为-H或C1-C4烷基。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中所述化合物由以下结构式表示：
Figure FDA0002980133810000032
或所述化合物的药学上可接受的盐；其中R2在每次出现时独立地为-H或C1-C4烷基，Rc为卤基或C1-C4烷基；并且n为1至7的整数。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中所述化合物由以下结构式之一表示：
Figure FDA0002980133810000033
Figure FDA0002980133810000041
或所述化合物的药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中所述化合物由以下结构式表示：
Figure FDA0002980133810000042
或所述化合物的药学上可接受的盐；其中n为1至7的整数。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中所述化合物由以下结构式之一表示：
Figure FDA0002980133810000043
Figure FDA0002980133810000051
或所述化合物的药学上可接受的盐；其中n为0或1至7的整数。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中所述化合物由以下结构式表示：
Figure FDA0002980133810000052
或所述化合物的药学上可接受的盐；其中n为0或1至6的整数。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中所述化合物由以下结构式表示：
Figure FDA0002980133810000053
Figure FDA0002980133810000061
或所述化合物的药学上可接受的盐；其中n为0或1至3的整数。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中所述化合物由以下结构式表示：
Figure FDA0002980133810000062
或所述化合物的药学上可接受的盐；其中n为0或1至3的整数。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中所述化合物由以下结构式之一表示：
Figure FDA0002980133810000063
或所述化合物的药学上可接受的盐；其中n为0、1或2。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中所述化合物由以下结构式表示：
Figure FDA0002980133810000071
或所述化合物的药学上可接受的盐；其中n为0、1或2。
14.一种由以下结构式表示的化合物：
Figure FDA0002980133810000072
或所述化合物的药学上可接受的盐，其中：
Ar为任选地经取代的单环芳基或任选地经取代的单环杂芳基；
Y1和Y2各自为CRc或N，其中Y1或Y2中的至少一者为N；
Z为CR2R2、C(＝O)、(CR2R2)2或CH2C(＝O)；
Rc为-H、卤基、C1-C4烷基或C1-C4卤烷基；
n为0或1至7的整数；
当n不为0时，R1在每次出现时独立地为卤基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4烷氧基；
R2在每次出现时独立地为-H、卤基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C3-C10环烷基或C3-C10卤环烷基；
或替代地，两个R2与它们所连接的碳原子一起形成C3-C10环烷基；
R3为-H或C1-C4烷基；并且
R4为-H、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或C3-C6环烷基；
或替代地，R3和R4与它们的间插原子一起形成任选地经取代的5元至7元杂环基。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中所述化合物由以下结构式之一表示：
Figure FDA0002980133810000081
或所述化合物的药学上可接受的盐；其中R1为卤基或C1-C4烷基。
16.根据权利要求14或权利要求15所述的化合物，其中所述化合物由以下结构式表示：
Figure FDA0002980133810000091
或所述化合物的药学上可接受的盐；其中R1为卤基或C1-C4烷基。
17.根据权利要求14-16中任一项所述的化合物，其中所述化合物由以下结构式表示：
Figure FDA0002980133810000092
或所述化合物的药学上可接受的盐；其中R2在每次出现时独立地为-H或C1-C4烷基；并且其中n为0或1至3的整数。
18.根据权利要求14-17中任一项所述的化合物，其中所述化合物由以下结构式表示：
Figure FDA0002980133810000101
或所述化合物的药学上可接受的盐；其中R2在每次出现时独立地为-H或C1-C4烷基；并且其中n为0或1至3的整数。
19.根据权利要求14-18中任一项所述的化合物，其中所述化合物由以下结构式之一表示：
Figure FDA0002980133810000102
或所述化合物的药学上可接受的盐；其中n为0、1或2。
20.根据权利要求14-19中任一项所述的化合物，其中所述化合物由以下结构式表示：
Figure FDA0002980133810000111
或所述化合物的药学上可接受的盐；其中n为0、1或2。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中Ar为任选地经取代的5元或6元单环杂芳基。
22.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中Ar为任选地经取代的包含一个或多个氮原子的单环杂芳基。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，其中Ar为任选地经取代的吡啶基、任选地经取代的嘧啶基、任选地经取代的吡嗪基或任选地经取代的哒嗪基。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，其中Ar为吡啶基、任选地经取代的嘧啶基或任选地经取代的吡嗪基。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，其中Ar为任选地经取代的
Figure FDA0002980133810000112
任选地经取代的
Figure FDA0002980133810000113
任选地经取代的
Figure FDA0002980133810000114
任选地经取代的
Figure FDA0002980133810000115
任选地经取代的
Figure FDA0002980133810000116
或任选地经取代的
Figure FDA0002980133810000117
26.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，其中Ar为任选地经取代的
Figure FDA0002980133810000121
任选地经取代的
Figure FDA0002980133810000122
任选地经取代的
Figure FDA0002980133810000123
任选地经取代的
Figure FDA0002980133810000124
或任选地经取代的
Figure FDA0002980133810000125
27.根据权利要求1-26中任一项所述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，其中Ar为任选地经取代的
Figure FDA0002980133810000126
任选地经取代的
Figure FDA0002980133810000127
或任选地经取代的
Figure FDA0002980133810000128
28.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，其中Ar为任选地经取代的
Figure FDA0002980133810000129
或任选地经取代的
Figure FDA00029801338100001210
29.根据权利要求1-28中任一项所述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，其中Ar任选地经一个或多个选自以下的基团取代：C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、卤基、-CN、-NO2、-ORz、-NRxRy、-S(O)iRx、-NRxS(O)iRy、-S(O)iNRxRy、-C(＝O)ORx、-OC(＝O)ORx、-C(＝S)ORy、-O(C＝S)Rx、-C(＝O)NRxRy、-NRxC(＝O)Ry、-C(＝S)NRxRy、-NRxC(＝S)Ry、-NRx(C＝O)ORy、-O(C＝O)NRxRy、-NRx(C＝S)ORy、-O(C＝S)NRxRy、-NRx(C＝O)NRxRy、-NRx(C＝S)NRxRy、-C(＝S)Rx、-C(＝O)Rx、苯基和单环杂芳基；
其中
Ar上的所述C1-C4烷基取代基任选地经以下取代：-CN、-NO2、-ORz、-NRxRy、-S(O)iRx、-NRxS(O)iRy、-S(O)iNRxRy、-C(＝O)ORx、-OC(＝O)ORx、-C(＝S)ORx、-O(C＝S)Rx、-C(＝O)NRxRy、-NRxC(＝O)Ry、-C(＝S)NRxRy、-NRxC(＝S)Ry、-NRx(C＝O)ORy、-O(C＝O)NRxRy、-NRx(C＝S)ORy、-O(C＝S)NRxRy、-NRx(C＝O)NRxRy、-NRx(C＝S)NRxRy、-C(＝S)Rx、-C(＝O)Ry、C3-C6环烷基(任选地经一个或多个选自-CH3、卤甲基、卤基、甲氧基和卤甲氧基的基团取代)、单环杂芳基(任选地经一个或多个选自-CH3、卤甲基、卤基、甲氧基和卤甲氧基的基团取代)或苯基(任选地经一个或多个选自-CH3、卤甲基、卤基、甲氧基和卤甲氧基的基团取代)；
Ar上的所述C3-C6环烷基、所述C3-C6杂环基、所述苯基和所述单环杂芳基取代基任选地并且独立地经以下取代：C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、卤基、-CN、-NO2、-ORz、-NRxRy、-S(O)iRx、-NRxS(O)iRy、-S(O)iNRxRy、-C(＝O)ORx、-OC(＝O)ORx、-C(＝S)ORx、-O(C＝S)Ry、-C(＝O)NRxRy、-NRxC(＝O)Ry、-C(＝S)NRxRy、-NRxC(＝S)Ry、-NRx(C＝O)ORy、-O(C＝O)NRxRy、-NRx(C＝S)ORy、-O(C＝S)NRxRy、-NRx(C＝O)NRxRy、-NRx(C＝S)NRxRy、-C(＝S)Rx或-C(＝O)Rx；
每个Rx和每个Ry独立地为-H、C1-C4烷基或C3-C8环烷基；其中由Rx或Ry表示的所述C1-C4烷基或所述C3-C8环烷基任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基和苯基(任选地经一个或多个选自-CH3、卤甲基、卤基、甲氧基和卤甲氧基的基团取代)；
Rz为-H、C1-C4烷基、C3-C8环烷基或C3-C8杂环基；其中由Rz表示的所述C1-C4烷基、所述C3-C8环烷基或所述C3-C8杂环基任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：-CN、卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基和苯基(任选地经一个或多个选自-CH3、卤甲基、卤基、甲氧基和卤甲氧基的基团取代)；并且
i为0、1或2。
30.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，其中Ar任选地经一个或多个选自以下的基团取代：C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、卤基、-CN、-NO2、-ORz、-NRxRy、-S(O)iRx、-NRxS(O)iRy、-S(O)iNRxRy、-C(＝O)ORx、-OC(＝O)ORx、-C(＝S)ORy、-O(C＝S)Rx、-C(＝O)NRxRy、-NRxC(＝O)Ry、-C(＝S)NRxRy、-NRxC(＝S)Ry、-NRx(C＝O)ORy、-O(C＝O)NRxRy、-NRx(C＝S)ORy、-O(C＝S)NRxRy、-NRx(C＝O)NRxRy、-NRx(C＝S)NRxRy、-C(＝S)Rx、-C(＝O)Rx、苯基和单环杂芳基；
其中
Ar上的所述C1-C4烷基取代基任选地经以下取代：-CN、-NO2、-ORz、-NRxRy、-S(O)iRx、-NRxS(O)iRy、-S(O)iNRxRy、-C(＝O)ORx、-OC(＝O)ORx、-C(＝S)ORx、-O(C＝S)Rx、-C(＝O)NRxRy、-NRxC(＝O)Ry、-C(＝S)NRxRy、-NRxC(＝S)Ry、-NRx(C＝O)ORy、-O(C＝O)NRxRy、-NRx(C＝S)ORy、-O(C＝S)NRxRy、-NRx(C＝O)NRxRy、-NRx(C＝S)NRxRy、-C(＝S)Rx、-C(＝O)Ry、C3-C6环烷基(任选地经一个或多个选自-CH3、卤甲基、卤基、甲氧基和卤甲氧基的基团取代)、单环杂芳基(任选地经一个或多个选自-CH3、卤甲基、卤基、甲氧基和卤甲氧基的基团取代)或苯基(任选地经一个或多个选自-CH3、卤甲基、卤基、甲氧基和卤甲氧基的基团取代)；
Ar上的所述C3-C6环烷基、所述C3-C6杂环基、所述苯基和所述单环杂芳基取代基任选地并且独立地经以下取代：C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、卤基、-CN、-NO2、-ORz、-NRxRy、-S(O)iRx、-NRxS(O)iRy、-S(O)iNRxRy、-C(＝O)ORx、-OC(＝O)ORx、-C(＝S)ORx、-O(C＝S)Ry、-C(＝O)NRxRy、-NRxC(＝O)Ry、-C(＝S)NRxRy、-NRxC(＝S)Ry、-NRx(C＝O)ORy、-O(C＝O)NRxRy、-NRx(C＝S)ORy、-O(C＝S)NRxRy、-NRx(C＝O)NRxRy、-NRx(C＝S)NRxRy、-C(＝S)Rx或-C(＝O)Rx；
每个Rx和每个Ry独立地为-H、C1-C4烷基或C3-C8环烷基；其中由Rx或Ry表示的所述C1-C4烷基或所述C3-C8环烷基任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤基、羟基、C3-C6环烷基和苯基(任选地经一个或多个选自-CH3、卤甲基、卤基、甲氧基和卤甲氧基的基团取代)；
Rz为-H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C8环烷基或C3-C8杂环基；其中由Rz表示的所述C1-C4烷基或所述C3-C8环烷基任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：-CN、卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基和苯基(任选地经一个或多个选自-CH3、卤甲基、卤基、甲氧基和卤甲氧基的基团取代)；并且
i为0、1或2。
31.根据权利要求1-30中任一项所述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，其中Ar任选地经一个或多个选自以下的基团取代：任选地经取代的C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、任选地经取代的C3-C6环烷基、任选地经取代的C3-C6杂环基、卤基、-CN、-ORz、-NRxRy、-C(＝O)NRxRy、-C(＝S)NRxRy、-O(C＝O)NRxRy、-O(C＝S)NRxRy、-C(＝O)Rx、-C(＝O)ORx、-NRxC(＝O)Ry、苯基和任选地经取代的单环杂芳基。
32.根据权利要求1-31中任一项所述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，其中Ar任选地经一个或多个选自以下的基团取代：C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C3-C6环烷基、卤基、-CN、-ORz、-NRxRy、-C(＝O)NRxRy、-C(＝S)NRxRy、-O(C＝O)NRxRy、-O(C＝S)NRxRy、-C(＝O)ORx、-NRxC(＝O)Ry、苯基和任选地经取代的单环杂芳基。
33.根据权利要求1-31中任一项所述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，其中Ar任选地经一个或多个选自以下的基团取代：C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、卤基、-CN、-ORz、-NRxRy和-C(＝O)Rx；其中Ar上的所述C3-C6环烷基和所述C3-C6杂环基取代基各自任选地经一个或多个独立地选自卤基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代；Rx和Ry各自独立地为-H、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，其中由Rx和Ry表示的所述C1-C4烷基任选地经一个或多个独立地选自卤基和C1-4烷氧基的取代基取代；并且Rz为H、C1-C4烷基、C3-C8环烷基或C3-C6杂环基，其中由Rz表示的所述C1-C4烷基、所述C3-C8环烷基和所述C3-C6杂环基各自任选地并且独立地经一个或多个独立地选自卤基、-CN、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代。
34.根据权利要求1-33中任一项所述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，其中Ar任选地经一个或多个选自C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、卤基、-CN和-ORz的基团取代；其中Rz为任选地经一个或多个卤基取代的C1-C4烷基。
35.根据权利要求1-33中任一项所述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，其中Ar任选地经一个或多个选自以下的基团取代：-CH3、-CF3、-CHF2、-F、-Cl、-CN、-OCH3、-OCHF2、-OC2H5、-OCH2CF3、-O(CH2)2(O)CH3、-OCH(CH3)2、-O-(3-甲氧基环丁基)、-O-环丁基、-O-环戊基、
Figure FDA0002980133810000161
-COCH3、-N(H)CH3、-N(CH3)C2H5、-N(H)环丁基、-NHCH2CH3、-NHCH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)(CH2CH2(O)CH3)、-OH、氮杂环丁烷基、
Figure FDA0002980133810000162
氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、4-甲基哌嗪基和哌嗪基。
36.根据权利要求1-35中任一项所述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，其中Ar任选地经一个或多个选自-CH3、-CF3、-CHF2、-F、-Cl、-CN、-OCH3、-O(CH2)2(O)CH3和-OCHF2的基团取代。
37.根据权利要求1-36中任一项所述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，其中Ar任选地经一个或多个选自-CH3、-CF3、-CHF2、-F、-Cl、-CN、-OCH3和-OCHF2的基团取代。
38.根据权利要求8-37中任一项所述的化合物，其中n为0。
39.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由以下结构式之一表示：
Figure FDA0002980133810000171
或所述化合物的药学上可接受的盐，其中Ar为
Figure FDA0002980133810000172
Figure FDA0002980133810000173
各自任选地经一个选自C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、卤基、-CN和-ORz的取代基RAr取代；Rz为H、C1-C4烷基、C3-C8环烷基或C3-C6杂环基，其中由Rz表示的所述C1-C4烷基、所述C3-C8环烷基和所述C3-C6杂环基各自任选地并且独立地经一个或多个独立地选自卤基、-CN、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代。
40.根据权利要求39所述的化合物，其中Ar由下式表示：
Figure FDA0002980133810000181
41.根据权利要求38或39所述的化合物，其中RAr为C1-C4烷基或-ORz；Rz为H或任选地经一个至三个独立地选自卤基、-CN、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代的C1-C4烷基。
42.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-(氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,5S)-5-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((5-氟吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((5-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-乙酰基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基哒嗪-3-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-氟吡啶-3-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基吡嗪-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((5-甲氧基嘧啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((4-甲氧基嘧啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-(嘧啶-2-基氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((3-氟吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((5-氯嘧啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((4-氟吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((2-氟吡啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((5-甲氧基吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((2-甲氧基吡啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((4-氯吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((4,5-二氟吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((6-吗啉代嘧啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((5-甲氧基吡嗪-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((3,5-二甲基吡嗪-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((2,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((5-甲基吡嗪-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-羟基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((2-甲基吡啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-氟哒嗪-3-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((5-氟嘧啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((5-(二氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((5-氟-4-甲基吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-(嘧啶-5-基氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-氟噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((6-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((5-吗啉代吡嗪-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((4-吗啉代吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)吡嗪-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((5-吗啉代吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-(4-氟苯氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((5-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-2-甲基-4-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基-4-d)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；以及
N-(4-氟-5-(((2S,4S)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基-4-d)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺，
或所述化合物的药学上可接受的盐。
43.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-42中任一项所述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或稀释剂。
44.一种治疗患有选自神经退化疾病、tau蛋白病、糖尿病、癌症和压力症的疾病或疾患的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1-42中任一项所述的化合物或有效量的根据权利要求43所述的药物组合物。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述疾病或疾患选自急性缺血性中风(AIS)、阿兹海默氏病、痴呆、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、肌萎缩性侧索硬化伴发认知障碍(ALSci)、嗜银颗粒性痴呆、布鲁特病、皮质基底核退化(CBP)、拳击手型痴呆、弥漫性神经纤维缠结伴发钙化、唐氏综合征、癫痫、家族性英国型痴呆、家族性丹麦型痴呆、与染色体17相关的额颞叶型痴呆伴发帕金森氏症(FTDP-17)、杰茨曼-斯脱司勒-史茵克氏病、瓜德罗普岛型帕金森氏症、哈勒沃登-施帕茨氏病(神经退化伴发1型脑铁积聚)、缺血性中风、轻度认知障碍(MCI)、多系统萎缩、肌强直性营养不良、尼曼-皮克氏病(C型)、苍白球-桥脑-黑质退化、关岛型帕金森氏症-痴呆复合征、皮克氏病(Pick's disease)(PiD)、脑炎后帕金森氏症(PEP)、朊病毒病(包括克-雅二氏病(GJD)、变异型克-雅二氏病(vCJD))、致命性家族性失眠症、库鲁病、进行性皮质上神经胶质瘤病、进行性核上麻痹(PSP)、斯蒂尔-理查德森-欧斯基综合征、亚急性硬化性全脑炎、单纯缠结性痴呆、亨廷顿氏病和帕金森氏病。
46.根据权利要求44和45中任一项所述的方法，其中所述疾病或疾患选自急性缺血性中风(AIS)、阿兹海默氏病、痴呆、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、肌萎缩性侧索硬化伴发认知障碍(ALSci)、嗜银颗粒性痴呆、癫痫、缺血性中风、轻度认知障碍(MCI)、亨廷顿氏病和帕金森氏病。
47.根据权利要求44-46中任一项所述的方法，其中所述疾病或疾患是阿兹海默氏病。
48.一种抑制有需要的受试者中的O-GlcNAcase的方法，所述方法包括：向所述受试者施用有效量的根据权利要求1-42中任一项所述的化合物或有效量的根据权利要求43所述的药物组合物。
49.一种治疗以脑中tau的超磷酸化为特征的疾病或疾患的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的根据权利要求1-42中任一项所述的化合物或有效量的根据权利要求43所述的药物组合物。
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