BR112021004739A2 - inibidores de o-glicoproteína-2-acetamido-2-desoxi-3-d-glucopiranosidase - Google Patents

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Abstract

INIBIDORES DE O-GLICOPROTEÍNA-2-ACE-TAMIDO-2-DESÓXI-3-D-GLUCOPIRANOSIDASE. São descritos neste documento compostos representados pelas fórmulas (IA) ou (IB) (IA) (IB) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, composições farmacêuticas compreendendo os mesmos e métodos para preparar e usar os mesmos. As variáveis R1, R3, R4, Y1, Y2, Ar, Z e n são como definidas neste documento.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “INIBIDO- RES DE O-GLICOPROTEÍNA-2-ACETAMIDO-2-DESÓXI-3-D-GLU- COPIRANOSIDASE”. Pedidos Relacionados
[0001] Este pedido reivindica prioridade para os Pedidos de Patente Provisórios U.S. Nº 62 / 733.484, depositado em 19 de setembro de 2018; e 62 / 750.000, depositado em 24 de outubro de 2018. A divulga- ção ou conteúdo de ambos os pedidos mencionados anteriormente está aqui incorporado por referência, cada um em sua totalidade. Fundamentos
[0002] Uma ampla gama de proteínas celulares, tanto nucleares quanto citoplasmáticas, são modificadas pós-tradução pela adição do monossacarídeo 2-acetamido-2-desóxi--D-glucopiranosídeo (-N-ace- til glucosamina), que está ligado por meio de uma ligação O-glicosídica. Este monossacárido é geralmente referido como N-acetilglucosamina ligada a O ou O-GlcNAc. A enzima responsável pela ligação pós-tradu- ção de -N-acetilglucosamina (GlcNAc) a resíduos específicos de serina e treonina de inúmeras proteínas nucleocitoplasmáticas é a O-GlcNAc transferase (OGTase). Uma segunda enzima, conhecida como O-glico- proteína-2-acetamido-2-desóxi-3-D-glucopiranosidase ou O-GlcNAcase ou OGA, remove esta modificação pós-tradução para liberar proteínas, tornando a modificação por O-GlcNAc um ciclo dinâmico que ocorre vá- rias vezes durante a vida de uma proteína.
[0003] As proteínas modificadas por O-GlcNAc regulam uma ampla gama de funções celulares vitais, incluindo, por exemplo, transcrição, degradação proteassomal e sinalização celular. A O-GlcNAc também é encontrada em muitas proteínas estruturais, incluindo a proteína do ci- toesqueleto "tau", que é responsável por estabilizar uma rede celular chave de microtúbulos que é essencial para a distribuição de proteínas e nutrientes dentro dos neurônios. É importante ressaltar que a tau foi claramente implicada na etiologia de várias doenças, incluindo tauopa- tias, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, demência e câncer.
[0004] Está bem estabelecido que a doença de Alzheimer e uma série de tauopatias relacionadas, incluindo Paralisia Supranuclear Pro- gressiva (PSP) e esclerose lateral amiotrófica (ALS), são caracteriza- das, em parte, pelo desenvolvimento de emaranhados neurofibrilares (NFTs). Esses NFTs são agregados de filamentos helicoidais empare- lhados (PHFs) e são compostos por uma forma anormal de tau. Em pa- cientes com AD, a tau se torna hiperfosforilada, interrompendo assim sua função normal, formando PHFs e, finalmente, agregando-se para formar NFTs.
[0005] Seis isoformas de tau são encontradas no cérebro humano. Em pacientes com AD, todas as seis isoformas de tau são encontradas em NFTs, e todas são significativamente hiperfosforiladas. A tau no te- cido cerebral saudável contém apenas 2 ou 3 grupos fosfato, enquanto as encontradas nos cérebros de pacientes com AD apresentam, em mé- dia, 8 grupos fosfato.
[0006] Recentemente, descobriu-se que aumentos nos níveis de fosforilação resultam em níveis diminuídos de O-GlcNAc e, inversa- mente, níveis aumentados de O-GlcNAc se correlacionam com níveis de fosforilação diminuídos. Foi demonstrado que a diminuição da dispo- nibilidade de glicose no cérebro leva à hiperfosforilação da tau . O com- prometimento gradual do transporte e do metabolismo da glicose leva à diminuição da O-GlcNAc e à hiperfosforilação da tau (e de outras prote- ínas). Consequentemente, a inibição de O-GlcNAcase, que evita a hi- perfosforilação de tau evitando a remoção de O-GlcNac de tau, deve compensar o comprometimento relacionado à idade do metabolismo da glicose no cérebro de indivíduos saudáveis, bem como de pacientes que sofrem de doença de Alzheimer ou doenças neurodegenerativas relaci- onadas.
[0007] No entanto, um grande desafio no desenvolvimento de inibi- dores para bloquear a função de glicosidases de mamíferos, incluindo O-GlcNAcase, é o grande número de enzimas funcionalmente relacio- nadas presentes em tecidos de eucariotos superiores. Consequente- mente, o uso de inibidores não seletivos no estudo do papel fisiológico celular e orgânico de uma enzima particular é complicado porque fenó- tipos complexos surgem da inibição concomitante de tais enzimas fun- cionalmente relacionadas. No caso das -N-acetilglucosaminidases , os compostos existentes que atuam para bloquear a função da O-GlcNA- case são inespecíficos e atuam potentemente para inibir as -hexosa- minidases lisossomais.
[0008] Em vista do desafio técnico anterior, e dado o potencial para a regulação de O-GlcNAcase para o tratamento de AD, tauopatias e ou- tras doenças neurológicas, permanece uma necessidade de desenvol- vimento de inibidores potentes e seletivos de O-GlcNAcase. Sumário
[0009] São aqui descritos compostos que são úteis no tratamento de várias doenças, distúrbios e condições médicas, incluindo, mas não se limitando às associadas a proteínas que são modificadas por O-Glc- NAcase.
[0010] Uma primeira modalidade de um composto da presente in- venção é representada pela seguinte fórmula estrutural: (IA) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Ar é uma arila monocíclica opcionalmente substituída ou he- teroarila monocíclica opcionalmente substituída; Y1 e Y2 são cada qual CRc ou N, em que pelo menos um de
Y1 ou Y2 é N; Z é CR2R2, C(=O), (CR2R2)2, ou CH2C(=O); Rc é –H, halo, C1-C4 alquila, ou C1-C4 haloalquila; n é 0 ou um inteiro de 1 a 8; quando n é diferente de 0, R1, para cada ocorrência, é independente- mente halo, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, ou C1-C4 alcóxi; R2, para cada ocorrência, é independentemente –H, halo, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C3-C10 cicloalquila, ou C3-C10 halocicloalquila; ou alternativamente dois R2 junto com o átomo de carbono ao qual eles estão fixados formam um C3-C10 cicloalquila; R3 é –H ou C1-C4 alquila; e R4 é –H, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, ou C3-C6 cicloalquila; ou alternativamente R3 e R4 tomados em conjunto com seus átomos intervenientes formam um heterociclila de 5 a 7 membros opcionalmente substituído.
[0011] Outra modalidade de um composto da presente invenção é representada pela seguinte fórmula estrutural: (IB) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Ar é uma arila monocíclica opcionalmente substituída ou he- teroarila monocíclica opcionalmente substituída; Y1 e Y2 são cada qual CRc ou N, em que pelo menos um de Y1 ou Y2 é N; Z é CR2R2, C(=O), (CR2R2)2, ou CH2C(=O); Rc é –H, halo, C1-C4 alquila, ou C1-C4 haloalquila; n é 0 ou um inteiro de 1 a 7;
quando n é diferente de 0, R1, para cada ocorrência, é independente- mente halo, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, ou C1-C4 alcóxi; R2, para cada ocorrência, é independentemente –H, halo, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C3-C10 cicloalquila, ou C3-C10 halocicloalquila; ou alternativamente dois R2 junto com o átomo de carbono ao qual eles estão fixados formam um C3-C10 cicloalquila; R3 é –H ou C1-C4 alquila; e R4 é –H, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, ou C3-C6 cicloalquila; ou alternativamente R3 e R4 tomados em conjunto com seus átomos intervenientes formam um heterociclila de 5 a 7 membros opcionalmente substituído.
[0012] É fornecida uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto aqui descrito, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0013] Também é fornecido um método de tratamento de um indiví- duo com uma doença ou condição selecionada de uma doença neuro- degenerativa, uma tauopatia, diabetes, câncer e estresse, compreen- dendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do com- posto aqui descrito, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreen- dendopelo menos um composto aqui descrito, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, e pelo menos um excipiente farmaceutica- mente aceitável.
[0014] Também é fornecido um método de inibição de O-GlcNA- case em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do composto aqui descrito, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto aqui descrito, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0015] Também é fornecido um método de tratamento de uma do- ença ou condição caracterizada por hiperfosforilação de tau no cérebro, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do composto aqui descrito, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendopelo menos um composto aqui descrito, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um excipiente far- maceuticamente aceitável. Em uma modalidade, a doença ou condição caracterizada pela hiperfosforilação de tau no cérebro é a doença de Alzheimer. Descrição Detalhada
[0016] São aqui descritos compostos que são úteis no tratamento de várias doenças, distúrbios e condições médicas, incluindo, mas não se limitando às associadas a proteínas que são modificadas por O-Glc- NAcase.
[0017] Em uma primeira modalidade, um composto da presente in- venção é representada pela seguinte fórmula estrutural: (IA) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis são conforme definidas acima no resumo de um composto representado pela fórmula (IA).
[0018] Em uma segunda modalidade, um composto da presente in- venção é representado pela seguinte fórmula estrutural:
(IIA) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que R 1 é halo, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, ou C1-C4 alcóxi; Rc é halo, C1-C4 alquila, ou C1-C4 haloalquila; e n é um número inteiro de 1 a 7; em que as vari- áveis restantes são conforme definidas na primeira modalidade.
[0019] Em uma terceira modalidade, um composto da presente in- venção é representado pela seguinte fórmula estrutural: (IIA) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é halo ou C1-C4 alquila; em que as variáveis restantes são conforme definidas na primeira modalidade.
[0020] Em uma quarta modalidade, um composto da invenção é re- presentado pela seguinte fórmula estrutural: (IIIA) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que R2, para cada ocorrência, é independentemente –H ou C1-C4 alquila; e em que as variáveis restantes são definidas como as variáveis na primeira, se- gunda ou terceira modalidade.
[0021] Em uma quinta modalidade, um composto da invenção é re- presentado pela seguinte fórmula estrutural: (IIIA) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que R2, para cada ocorrência, é independentemente –H ou C1-C4 alquila, Rc é halo ou C1-C4 alquila; e n é um número inteiro de 1 a 7; em que as variáveis restantes são definidas na primeira, segunda, terceira ou quarta moda- lidade.
[0022] Em uma sexta modalidade, um composto da invenção é re- presentado por uma das seguintes fórmulas estruturais: (IVA-1) (IVA-2); em que as variáveis restantes são conforme definidas na primeira, se- gunda, terceira, quarta ou quinta modalidade.
[0023] Em uma sétima modalidade, um composto da invenção é re- presentado por uma das seguintes fórmulas estruturais: (IVA-2)
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que n é um nú- mero inteiro de 1 a 7; em que as variáveis restantes são definidas na primeira, segunda, terceira, quarta, quinta ou sexta modalidade.
[0024] Em uma oitava modalidade, um composto da invenção é re- presentado por uma das seguintes fórmulas estruturais: (VA-1) (VA-2) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que n é 0 ou um número inteiro de 1 a 7; e em que as variáveis restantes são conforme definidas na primeira, segunda, terceira, quarta, quinta, sexta ou sétima modalidade.
[0025] Em uma nona modalidade, um composto da invenção é re- presentado por uma das seguintes fórmulas estruturais: (VA-2) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que n é 0 ou um inteiro de 1 a 6; em que as variáveis restantes são definidas na primeira, segunda, terceira, quarta, quinta, sexta, sétima ou oitava modalidade.
[0026] Em uma décima modalidade, um composto da invenção é representado por uma das seguintes fórmulas estruturais: (VIA-1) (VIA-2) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que n é 0 ou um número inteiro de 1 a 3; e em que as variáveis restantes são conforme definidas na primeira, segunda, terceira, quarta, quinta, sexta, sétima, oitava ou nona modalidade.
[0027] Em uma décima primeira modalidade, um composto da in- venção é representado pela seguinte fórmula estrutural: (VIA-2) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que n é 0 ou um inteiro de 1 a 3; em que as variáveis restantes são definidas na primeira, segunda, terceira, quarta, quinta, sexta, sétima, oitava, nona ou décima modalidade.
[0028] Em uma décima segunda modalidade, um composto da in- venção é representado pela seguinte fórmula estrutural: (VIIA-1)
(VIIA-2) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que n é 0, 1 ou 2; e em que as variáveis restantes são conforme definidas na primeira, segunda, terceira, quarta, quinta, sexta, sétima, oitava, nona, décima ou décima primeira modalidade.
[0029] Em uma décima terceira modalidade, um composto da inven- ção é representado pela seguinte fórmula estrutural: (VIIA-2) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que n é 0, 1 ou 2; em que as variáveis restantes são definidas na primeira, segunda, terceira, quarta, quinta, sexta, sétima, oitava, nona, décima, décima pri- meira ou décima segunda modalidade.
[0030] Em uma décima quarta modalidade, um composto da inven- ção é representado pela seguinte fórmula estrutural: (IB) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que as variáveis são conforme definidas acima no resumo de um composto representado pela fórmula (IB) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0031] Em uma décima quinta modalidade, um composto da inven- ção é representado por uma das seguintes fórmulas estruturais: (IIB-1) (IIB-2) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é halo ou C1-C4 alquila; e em que as variáveis restantes são conforme definidas na décima quarta modalidade.
[0032] Em uma décima sexta modalidade, um composto da inven- ção é representado por uma das seguintes fórmulas estruturais: (IIB-2) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é halo ou C1-C4 alquila; e em que as variáveis restantes são conforme definidas na décima quarta ou décima quinta modalidade.
[0033] Em uma décima sétima modalidade, um composto da inven- ção é representado por uma das seguintes fórmulas estruturais:
(IIIB-1) (IIIB-2) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que R2, para cada ocorrência, é independentemente –H ou C1-C4 alquila; em que n é 0, ou um número inteiro de 1 a 3; e em que as variáveis restantes são conforme definidas na décima quarta, décima quinta ou décima sexta modalidade.
[0034] Em uma décima oitava modalidade, um composto da inven- ção é representado por uma das seguintes fórmulas estruturais: (IIIB-2) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que R2, para cada ocorrência, é independentemente –H ou C1-C4 alquila; em que n é 0 ou um número inteiro de 1 a 3; e em que as variáveis restantes são conforme definidas na décima quarta, décima quinta, décima sexta ou décima sétima modalidade.
[0035] Em uma décima nona modalidade, um composto da inven- ção é representado por uma das seguintes fórmulas estruturais: (IVB-1) (IVB-2) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que n é 0, 1 ou 2; e em que as variáveis restantes são conforme definidas na décima quarta, décima quinta, décima sexta, décima sétima ou décima oitava modalidade.
[0036] Em uma vigésima modalidade, um composto da invenção é representado por uma das seguintes fórmulas estruturais: (IVB-2) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que n é 0, 1 ou 2; e em que as variáveis restantes são conforme definidas na décima quarta, décima quinta, décima sexta, décima sétima, décima oitava ou décima nona modalidade.
[0037] Em uma vigésima primeira modalidade, em um composto da invenção de acordo com a primeira, segunda, terceira, quarta, quinta, sexta, sétima, oitava, nona, décima, décima primeira, décima segunda, décima terceira, décima quarta, décima quinta, décima sexta, décima sétima, décima oitava, décima nona ou vigésima modalidades, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, Ar é um heteroarila mono- cíclica de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído.
[0038] Em uma vigésima segunda modalidade, em um composto da invenção de acordo com a primeira, segunda, terceira, quarta, quinta, sexta, sétima, oitava, nona, décima, décima primeira, décima segunda, décima terceira, décima quarta, décima quinta, décima sexta, décima sétima, décima oitava, décima nona ou vigésima modalidades, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, Ar é um heteroarila mono- cíclica opcionalmente substituída compreendendo um ou mais átomos de nitrogênio.
[0039] Em uma vigésima terceira modalidade, em um composto da invenção de acordo com a primeira, segunda, terceira, quarta, quinta, sexta, sétima, oitava, nona, décima, décima primeira, décima segunda, décima terceira, décima quarta, décima quinta, décima sexta, décima sétima, décima oitava, décima nona ou vigésima, vigésima primeira ou vigésima segunda modalidades, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, Ar é piridinila opcionalmente substituída, pirimidinila opcio- nalmente substituída, pirazinila opcionalmente substituída ou piridazinila opcionalmente substituída.
[0040] Em uma vigésima quarta modalidade, em um composto da invenção de acordo com a primeira, segunda, terceira, quarta, quinta, sexta, sétima, oitava, nona, décima, décima primeira, décima segunda, décima terceira, décima quarta, décima quinta, décima sexta, décima sétima, décima oitava, décima nona ou vigésima, vigésima primeira, vi- gésima segunda ou vigésima terceira modalidades, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, Ar é piridinila opcionalmente substi- tuída, pirimidinila opcionalmente substituída ou pirazinila opcionalmente substituída.
[0041] Em uma vigésima quinta modalidade, em um composto da invenção de acordo com a primeira, segunda, terceira, quarta, quinta, sexta, sétima, oitava, nona, décima, décima primeira, décima segunda, décima terceira, décima quarta, décima quinta, décima sexta, décima sétima, décima oitava, décima nona ou vigésima, vigésima primeira, vi- gésima segunda, vigésima terceira ou vigésima quarta modalidade, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, Ar é opcio- nalmente substituído, opcionalmente substituído, opcionalmente substituído, opcionalmente substituído, opcionalmente substituído ou opcionalmente substituído.
[0042] Em uma vigésima sexta modalidade, em um composto da invenção de acordo com a primeira, segunda, terceira, quarta, quinta, sexta, sétima, oitava, nona, décima, décima primeira, décima segunda, décima terceira, décima quarta, décima quinta, décima sexta, décima sétima, décima oitava, décima nona ou vigésima, vigésima primeira, vi- gésima segunda, vigésima terceira, vigésima quarta ou vigésima quinta modalidade, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, Ar é opcionalmente substituído, opcionalmente substi- tuído, opcionalmente substituído, opcionalmente substituído, ou opcionalmente substituído.
[0043] Em uma vigésima sétima modalidade, em um composto da invenção de acordo com a primeira, segunda, terceira, quarta, quinta, sexta, sétima, oitava, nona, décima, décima primeira, décima segunda, décima terceira, décima quarta, décima quinta, décima sexta, décima sétima, décima oitava, décima nona ou vigésima, vigésima primeira, vi- gésima segunda, vigésima terceira, vigésima quarta, vigésima quinta ou vigésima sexta modalidade, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, Ar é opcionalmente substituído, opcio- nalmente substituído ou opcionalmente substituído.
[0044] Em uma vigésima oitava modalidade, em um composto da invenção de acordo com a primeira, segunda, terceira, quarta, quinta, sexta, sétima, oitava, nona, décima, décima primeira, décima segunda, décima terceira, décima quarta, décima quinta, décima sexta, décima sétima, décima oitava, décima nona ou vigésima, vigésima primeira, vi- gésima segunda, vigésima terceira, vigésima quarta, vigésima quinta, vigésima sexta ou vigésima sétima modalidade, ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, Ar é opcionalmente substitu- ído ou opcionalmente substituído.
[0045] Em uma vigésima nona modalidade, em um composto da in- venção de acordo com a primeira, segunda, terceira, quarta, quinta,
sexta, sétima, oitava, nona, décima, décima primeira, décima segunda, décima terceira, décima quarta, décima quinta, décima sexta, décima sétima, décima oitava, décima nona ou vigésima, vigésima primeira, vi- gésima segunda, vigésima terceira, vigésima quarta, vigésima quinta, vigésima sexta, vigésima sétima, vigésima oitava modalidades, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, Ar é opcionalmente substi- tuído por um ou mais grupos selecionado de C1-C4 alquila, C1-C4 halo- alquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 heterociclila, halo, CN, NO2, ORz, NRxRy, S(O)iRx, NRxS(O)iRy, S(O)iNRxRy, C(=O)ORx, OC(=O)ORx, C(=S)ORy, O(C=S)Rx, C(=O)NRxRy, NRxC(=O)Ry, C(=S)NRxRy, NRxC(=S)Ry, NRx(C=O)ORy, O(C=O)NRxRy, NRx(C=S)ORy, O(C=S)NRxRy, NRx(C=O)NRxRy, NRx(C=S)NRxRy, C(=S)Rx, C(=O)Rx, fenila e heteroarila monocíclica; em que o substituinte do grupo C1-C4 alquil em Ar é opcional- mente substituído por CN, NO2, ORz, NRxRy, S(O)iRx, NRxS(O)iRy, S(O)iNRxRy, C(=O)ORx, OC(=O)ORx, C(=S)ORx, O(C=S)Rx, C(=O)NRxRy, NRxC(=O)Ry, C(=S)NRxRy NRxC(=S)Ry, NRx(C=O)ORy, O(C=O)NRxRy, NRx(C=S)ORy, O(C=S)NRxRy, NRx(C=O)NRxRy, NRx(C=S)NRxRy, C(=S)Rx, C(=O)Ry, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de –CH3, halometila, halo, metóxi e halometóxi), heteroarila monocíclica (opcionalmente substituído por um ou mais gru- pos selecionados de –CH3, halometila, halo, metóxi e halometóxi) ou fenil (opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de –CH3, halometila, halo, metóxi e halometóxi); o grupo C3-C6 cicloalquila, C3-C6 heterociclila, fenila e heteroarila monocíclica substituinte em Ar é opcionalmente e indepen- dentemente substituído por C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, halo, CN, NO2, ORz, NRxRy, S(O)iRx, NRxS(O)iRy, S(O)iNRxRy,
C(=O)ORx, OC(=O)ORx, C(=S)ORx, O(C=S)Ry, C(=O)NRxRy, NRxC(=O)Ry, C(=S)NRxRy, NRxC(=S)Ry, NRx(C=O)ORy, O(C=O)NRxRy, NRx(C=S)ORy, O(C=S)NRxRy, NRx(C=O)NRxRy, NRx(C=S)NRxRy, C(=S)Rx, ou C(=O)Rx; cada Rx e cada Ry é independentemente –H, C1-C4 alquila, ou C3-C8 cicloalquila; em que o C1-C4 alquila ou C3-C8 cicloal- quila representada por Rx ou Ry é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halo, hidroxila, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, C3-C6 cicloalquila e fenil (opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de -CH3, halometila, halo, metóxi e halome- tóxi); Rz é –H, C1-C4 alquila, C3-C8 cicloalquila, ou C3-C8 heteroci- clila; em que o grupo C1-C4 alquil , C3-C8 cicloalquila, ou C3-C8 hetero- ciclila representada por Rz é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de CN, halo, hidroxila, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, C3-C6 cicloalquila e fenil (opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de –CH3, halometila, halo, metóxi e halome- tóxi); e i é 0, 1 ou 2.
[0046] Em uma trigésima modalidade, em um composto da inven- ção de acordo com a primeira, segunda, terceira, quarta, quinta, sexta, sétima, oitava, nona, décima, décima primeira, décima segunda, décima terceira, décima quarta, décima quinta, décima sexta, décima sétima, décima oitava, décima nona, vigésima, vigésima primeira, vigésima se- gunda, vigésima terceira, vigésima quarta, vigésima quinta, vigésima sexta, vigésima sétima, vigésima oitava modalidades, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, Ar é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 heterociclila, halo, CN, NO2, ORz, NRxRy, S(O)iRx, NRxS(O)iRy, S(O)iNRxRy, C(=O)ORx, OC(=O)ORx,
C(=S)ORy, O(C=S)Rx, C(=O)NRxRy, NRxC(=O)Ry, C(=S)NRxRy, NRxC(=S)Ry, NRx(C=O)ORy, O(C=O)NRxRy, NRx(C=S)ORy, O(C=S)NRxRy, NRx(C=O)NRxRy, NRx(C=S)NRxRy, C(=S)Rx, C(=O)Rx, fenila e heteroarila monocíclica; em que o substituinte de grupo C1-C4 alquil em Ar é opcional- mente substituído por CN, NO2, ORz, NRxRy, S(O)iRx, NRxS(O)iRy, S(O)iNRxRy, C(=O)ORx, OC(=O)ORx, C(=S)ORx, O(C=S)Rx, C(=O)NRxRy, NRxC(=O)Ry, C(=S)NRxRy NRxC(=S)Ry, NRx(C=O)ORy, O(C=O)NRxRy, NRx(C=S)ORy, O(C=S)NRxRy, NRx(C=O)NRxRy, NRx(C=S)NRxRy, C(=S)Rx, C(=O)Ry, C3-C6 cicloalquil (opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de –CH3, halometila, halo, metóxi e halometóxi), heteroarila monocíclica (opcionalmente substituído por um ou mais gru- pos selecionados de –CH3, halometila, halo, metóxi e halometóxi) ou fenil (opcionalmente substitupido por um ou mais grupos selecionados de –CH3, halometila, halo, metóxi e halometóxi); os substituintes do grupo C3-C6 cicloalquila, C3-C6 he- terociclila, fenila e heteroarila monocíclica em Ar são opcional e inde- pendentemente substituídos por C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, halo, CN, NO2, ORz, NRxRy, S(O)iRx, NRxS(O)iRy, S(O)iNRxRy, C(=O)ORx, OC(=O)ORx, C(=S)ORx, O(C=S)Ry, C(=O)NRxRy, NRxC(=O)Ry, C(=S)NRxRy, NRxC(=S)Ry, NRx(C=O)ORy, O(C=O)NRxRy, NRx(C=S)ORy, O(C=S)NRxRy, NRx(C=O)NRxRy, NRx(C=S)NRxRy, C(=S)Rx, e C(=O)Rx; cada Rx e cada Ry é independentemente –H, C1-C4 alquila, ou C3-C8 cicloalquila; em que o C1-C4 alquila ou C3-C8 cicloal- quila representada por Rx ou Ry é opcionalmente substitupido por um ou mais substituintes selecionados de halo, hidroxila, C3-C6 cicloalquila e fenil (opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de -CH3, halometila, halo, metóxi e halometóxi); Rz é –H, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, ou C3-C8 heterociclila; em que o grupo C1-C4 alquila ou C3-C8 cicloalquila representada por Rz é opcionalmente substitupido por um ou mais subs- tituintes selecionados de CN, halo, hidroxila, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, C3-C6 cicloalquila e fenil (opcionalmente substitupido por um ou mais grupos selecionados de –CH3, halometila, halo, metóxi e halometóxi); e i é 0, 1 ou 2.
[0047] Em uma trigésima primeira modalidade, em um composto da invenção de acordo com a primeira, segunda, terceira, quarta, quinta, sexta, sétima, oitava, nona, décima, décima primeira, décima segunda, décima terceira, décima quarta, décima quinta, décima sexta, décima sétima, décima oitava, décima nona, vigésima, vigésima primeira, vigé- sima segunda, vigésima terceira, vigésima quarta, vigésima quinta, vi- gésima sexta, vigésima sétima, vigésima oitava, vigésima nona ou tri- gésima modalidades, ou farmaceuticamente sal aceitável do mesmo, Ar é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de C1-C4 alquila, C1-C4 haloalaquila, C3-C6 cicloalquila opcionalmente subs- tituída, C3-C6 heterociclila opcionalmente substituída, halo, CN, ORz, NRxRy, C(=O)NRxRy, C(=S)NRxRy, O(C=O)NRxRy, O(C=S)NRxRy, C(=O)Rx, C(=O)ORx, NRxC(=O)Ry, fenila e heteroarila monocíclica opcionalmente substituída.
[0048] Em uma trigésima segunda modalidade, em um composto da invenção de acordo com a primeira, segunda, terceira, quarta, quinta, sexta, sétima, oitava, nona, décima, décima primeira, décima segunda, décima terceira, décima quarta, décima quinta, décima sexta, décima sétima, décima oitava, décima nona, vigésima, vigésima primeira, vigé- sima segunda, vigésima terceira, vigésima quarta, vigésima quinta, vi-
gésima sexta, vigésima sétima, vigésima oitava, vigésima nona, trigé- sima ou trigésima primeiro modalidades, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, Ar é opcionalmente substituído por um com um ou mais grupos selecionados de C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C3-C6 ci- cloalquila, halo, CN, ORz, NRxRy, C(=O)NRxRy, C(=S)NRxRy, O(C=O)NRxRy, O(C=S)NRxRy, C(=O)ORx, NRxC(=O)Ry, fenila e heteroarila monocíclica opcionalmente substituída.
[0049] Em uma trigésima terceira modalidade, em um composto da invenção de acordo com a primeira, segunda, terceira, quarta, quinta, sexta, sétima, oitava, nona, décima, décima primeira, décima segunda, décima terceira, décima quarta, décima quinta, décima sexta, décima sétima, décima oitava, décima nona, vigésima, vigésima primeira, vigé- sima segunda, vigésima terceira, vigésima quarta, vigésima quinta, vi- gésima sexta, vigésima sétima, vigésima oitava, vigésima nona, trigé- sima ou trigésima primeira modalidades ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, Ar é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C3-C6 cicloal- quila, C3-C6 heterociclila, halo, CN, ORz, NRxRy, e C(=O)Rx; em que o grupo substituinte C3-C6 cicloalquila e C3-C6 heterociclil em Ar são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de halo, C1-4 alquila e C1-4 alcóxi; Rx e Ry são cada um independentemente –H, C1-C4 alquila ou C3-C6cicloalquila, em que o grupo C1-C4 alquila representada por Rx e Ry é opcionalmente subs- tituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo e C1-4alcóxi; e Rz é H, C1-C4 alquila, C3-C8 cicloalquila ou C3-C6 heterociclila, em que o C1-C4 alquila, C3-C8 cicloalquila e C3-C6 hetero- ciclila representadas por Rz são opcional e independentemente substi- tuídos por um ou mais substituintes selecionado independentemente a partir de halo, –CN, C1-C4 alquila e C1-C4 alcóxi.
[0050] Em uma trigésima quarta modalidade, em um composto da invenção de acordo com a primeira, segunda, terceira, quarta, quinta, sexta, sétima, oitava, nona, décima, décima primeira, décima segunda, décima terceira, décima quarta, décima quinta, décima sexta, décima sétima , décima oitava, décima nona, vigésima, vigésima primeira, vigé- sima segunda, vigésima terceira, vigésima quarta, vigésima quinta, vi- gésima sexta, vigésima sétima, vigésima oitava, vigésima nona, trigé- sima, trigésima primeira, trigésima segunda, ou trigésima terceira mo- dalidade, Ar é opcionalmente substituído por um com um ou mais gru- pos selecionados de C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, halo, CN, e ORz; em que Rz é C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais grupos halo.
[0051] Em uma trigésima quinta modalidade, em um composto da invenção de acordo com primeira, segunda, terceira, quarta, quinta, sexta, sétima, oitava, nona, décima, décima primeira, décima segunda, décima terceira, décima quarta, décima quinta, décima sexta, décima sétima , décima oitava, décima nona, vigésima, vigésima primeira, vigé- sima segunda, vigésima terceira, vigésima quarta, vigésima quinta, vi- gésima sexta, vigésima sétima, vigésima oitava, vigésima nona, trigé- sima, trigésima primeira, trigésima segunda, ou trigésima terceira, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, Ar é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados –CH3, –CF3, –CHF2, F, Cl, CN, OCH3, OCHF2, OC2H5, OCH2CF3, O(CH2)2(O)CH3, -OCH(CH3)2, O-(3-metoxiciclobutil), -O-ciclobutila, -O-ciclopentila, , , , COCH3, N(H)CH3, N(CH3)C2H5,N(H)ciclobutila, -NHCH2CH3, -NHCH(CH3)2, N(CH3)2, N(CH3)(CH2CH2(O)CH3), -OH, azetidinila, ,
, oxetanila, pirrolidinila, morfolinila, 4 -metilpiperazinila e piperazinila,
[0052] Em uma trigésima sexta modalidade, em um composto da invenção de acordo com a primeira, segunda, terceira, quarta, quinta, sexta, sétima, oitava, nona, décima, décima primeira, décima segunda, décima terceira, décima quarta, décima quinta, décima sexta, décima sétima , décima oitava, décima nona, vigésima, vigésima primeira, vigé- sima segunda, vigésima terceira, vigésima quarta, vigésima quinta, vi- gésima sexta, vigésima sétima, vigésima oitava, vigésima nona, trigé- sima, trigésima primeira, trigésima segunda, trigésima terceira, trigé- sima quarta ou trigésima quinta modalidade, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, Ar é opcionalmente substituído por um por um ou mais grupos selecionados de–CH3, –CF3, –CHF2, F, Cl, CN, OCH3, O(CH2)2(O)CH3, e OCHF2.
[0053] Em uma trigésima sétima modalidade, em um composto da invenção de acordo com a primeira, segunda, terceira, quarta, quinta, sexta, sétima, oitava, nona, décima, décima primeira, décima segunda, décima terceira, décima quarta, décima quinta, décima sexta, décima sétima , décima oitava, décima nona, vigésima, vigésima primeira, vigé- sima segunda, vigésima terceira, vigésima quarta, vigésima quinta, vi- gésima sexta, vigésima sétima, vigésima oitava, vigésima nona, trigé- sima, trigésima primeira, trigésima segunda, trigésima terceira, trigé- sima quarta ou trigésima quinta modalidade, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, Ar é opcionalmente substituído por um com um ou mais grupos selecionados de –CH3, –CF3, –CHF2, F, Cl, CN, OCH3, e OCHF2.
[0054] Em uma trigésima oitava modalidade, em um composto da invenção de acordo com a oitava, nona, décima, décima primeira, dé- cima segunda, décima terceira, décima quarta, décima quinta, décima sexta, décima sétima, décima oitava, décima nona, vigésima, vigésima primeira, vigésima segunda, vigésima terceira, vigésima quarta, vigé- sima quinta, vigésima sexta, vigésima sétima, vigésima oitava, vigésima nona, trigésima, trigésima primeira, trigésima segunda, trigésima ter- ceira, trigésima quarta, trigésima quinta, trigésima sexta ou trigésima sétima modalidade, n é 0.
[0055] Em uma trigésima nona modalidade, um composto da inven- ção é representado por uma das seguintes fórmulas estruturais: ;e (VIIIA-1) (VIIIA-2) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ar e ou , cada um dos quais é opcionalmente substi- tuído por um ou mais substituintes RAr selecionados de C1-C4 alquila, C1- C4 haloalquila, halo, CN, ORz; Rz é H, C1-C4 alquila, C3-C8 cicloalquila ou C3-C6 heterociclila, em que o C1-C4 alquila, C3-C8 cicloalquila e C3- C6 heterociclila representadas por Rz são cada qual opcionalmente e independentemente substituídos por um ou mais substituintes indepen- dentemente selecionados de halo, –CN, C1-C4 alquila e C1-C4 alcóxi.
[0056] Em uma quadragésima modalidade, em um composto da in- venção de acordo com a trigésima nona modalidade, Ar é representado pela seguinte fórmula:
ou ; e as variáveis restantes são definidas na trigésima nona modalidade.
[0057] Em uma quadragésima primeira modalidade, em um com- posto da invenção de acordo com a trigésima nona ou quadragésima modalidade, RAr é C1-C4 alquila ou ORz; Rz é H ou C1-C4 alquila opcio- nalmente substituída por um a três substituintes independentemente se- lecionados a partir de halo, –CN, C1-C4 alquila e C1-C4 alcóxi; e as variáveis restantes são definidas na trigésima nona ou quadragésima modalidades.
[0058] Em uma modalidade, um composto da invenção é selecio- nado a partir de: e ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0059] Em outra modalidade, um composto da invenção é selecio- nado a partir de: e ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0060] Em outra modalidade, um composto da invenção é selecio- nado a partir de:
e
[0061] Em outra modalidade, um composto da invenção é selecio- nado a partir dos compostos descritos nas exemplificações aqui.
[0062] Ainda em outra modalidade, um composto da invenção é se- lecionado a partir dos seguintes:
[0063] Em uma modalidade, um composto da invenção, tal como um composto de acordo com a primeira ou décima quarta modalidades, é selecionado a partir do seguinte:
N-(-5-(((2S,4R)-4-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)me- til)tiazol-2-il)acetamida; N--(5-(((2S,5R)-5-((5-fluoropiridin-2-il)óxi)-2-metilpiperidin-1-il)metil)ti- azol-2-il)acetamida; N--(5-(((2S,5S)-5-((5-fluoropiridin-2-il)óxi)-2-metilpiperidin-1-il)metil)ti- azol-2-il)acetamida; (R)-N-(5-((3-((5-fluoropiridin-2-il)óxi)pirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)aceta- mida; (S)-N-(5-((3-((5-fluoropiridin-2-il)óxi)pirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)aceta- mida; N-(5-(((2R,4S)-4-((5-fluoropiridin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)ti- azol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4S)-4-((5-fluoropiridin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)ti- azol-2-il)acetamida; N-(5-(((2R,4R)-4-((5-fluoropiridin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)ti- azol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4R)-4-((5-fluoropiridin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)ti- azol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4R)-4-((6-metoxipirazin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)ti- azol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4R)-4-((5-(difluorometil)piridin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4R)-2-metil-4-(piridin-2-ilóxi)pirrolidin-1-il)metil)tiazol-2- il)acetamida; N-(5-(((2S,4R)-4-((5-fluoro-6-metilpiridin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4R)-4-((5-cianopiridin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)ti- azol-2-il)acetamida; N-(-5-(((2S,4R)-4-((6-cloro-4-metoxipiridin-3-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida;
N-(-5-(((2S,4R)-4-((6-(difluorometil)pirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(-5-(((2S,4R)-4-((5-fluoro-6-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin- 1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4R)-4-((2-(difluorometóxi)piridin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((6-(2-metoxietóxi)pirimidin-4-il)óxi)-2-metilpir- rolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4R)-4-((6-(azetidin-1-il)pirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)-4-fluorotiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((6-(3-fluoroazetidin-1-il)pirimidin-4-il)óxi)-2- metilpirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4R)-4-((6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)pirimidin-4-il)óxi)-2-metil- pirrolidin-1-il)metil)-4-fluorotiazol-2-il)acetamida; (S)-N-(4-fluoro-5-((3-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)pirrolidin-1-il)metil)ti- azol-2-il)acetamida; (R)-N-(4-fluoro-5-((3-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)pirrolidin-1-il)metil)ti- azol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2R,4R)-4-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4S)-4-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2R,4S)-4-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,5S)-5-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpiperidin-1- il)meti)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,5R)-5-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpiperidin-1- il)meti)tiazol-2-il)acetamida; (S)-N-(5-((3-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)pirrolidin-1-il)metil)tiazol-2- il)acetamida;
(R)-N-(5-((3-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)pirrolidin-1-il)metil)tiazol-2- il)acetamida; N-(-5-(((2R,4R)-4-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)me- til)tiazol-2-il)acetamida; N-(-5-(((2S,4S)-4-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)me- til)tiazol-2-il)acetamida; N-(-5-(((2R,4S)-4-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)me- til)tiazol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,5S)-5-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpiperidin-1-il)meti)ti- azol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,5R)-5-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpiperidin-1-il)meti)ti- azol-2-il)acetamida; (R)-N-(4-fluoro-5-((3-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)pirrolidin-1-il)metil)ti- azol-2-il) propionamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((5-fluoropiridin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; (S)-N-(5-((3-((2,6-dimetilpiridin-4-il)óxi)pirrolidin-1-il)metil)-4-fluoroti- azol-2-il)acetamida; (R)-N-(5-((3-((2,6-dimetilpiridin-4-il)óxi)pirrolidin-1-il)metil)-4-fluoroti- azol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4R)-4-((2,6-dimetilpiridin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)- 4-fluorotiazol-2-il)acetamida; N-(5-(((2R,4R)-4-((2,6-dimetilpiridin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)- 4-fluorotiazol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4S)-4-((2,6-dimetilpiridin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)- 4-fluorotiazol-2-il)acetamida; N-(5-(((2R,4S)-4-((2,6-dimetilpiridin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)- 4-fluorotiazol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,5S)-5-((2,6-dimetilpiridin-4-il)óxi)-2-metilpiperidin-1-il)metil)- 4-fluorotiazol-2-il)acetamida;
N-(5-(((2S,5R)-5-((2,6-dimetilpiridin-4-il)óxi)-2-metilpiperidin-1-il)metil)- 4-fluorotiazol-2-il)acetamida; (S)-N-(5-((3-((2,6-dimetilpiridin-4-il)óxi)pirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)ace- tamida; (R)-N-(5-((3-((2,6-dimetilpiridin-4-il)óxi)pirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)ace- tamida; N-(5-(((2S,4R)-4-((2,6-dimetilpiridin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)ti- azol-2-il)acetamida; N-(5-(((2R,4R)-4-((2,6-dimetilpiridin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)ti- azol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4S)-4-((2,6-dimetilpiridin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)ti- azol-2-il)acetamida; N-(5-(((2R,4S)-4-((2,6-dimetilpiridin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)ti- azol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,5S)-5-((2,6-dimetilpiridin-4-il)óxi)-2-metilpiperidin-1-il)metil)ti- azol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,5R)-5-((2,6-dimetilpiridin-4-il)óxi)-2-metilpiperidin-1-il)metil)ti- azol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4R)-4-((6-metoxipiridazin-3-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)me- til)tiazol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4R)-2-metil-4-((5-metilpirazin-2-il)óxi)pirrolidin-1-il)metil)ti- azol-2-il)acetamida; N-(5-((((2S,4R)-2-metil-4-((1-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il)óxi)pir- rolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(-5-(((2S,4R)-4-((6-metóxi-5-metilpirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4R)-4-((2,5-dimetilpiridin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)ti- azol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4R)-4-((5-metoxipirazin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)ti- azol-2-il)acetamida;
N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((5-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(-5-(((2S,4R)-4-((2-metóxi-6-metilpirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4R)-4-((6-acetilpirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)-4- fluorotiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-2-metil-4-((6-(2,2,2-trifluoroetóxi)pirimidin-4- il)óxi)pirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4R)-2-metil-4-((6-(trifluorometil) pirimidin-4-il)óxi)pirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4R)-4-((3,5-dimetilpirazin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)me- til)tiazol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4R)-2-metil-4-((2-metilpioridin-4-il)óxi)pirrolidin-1-il)metil)ti- azol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4R)-4-((6-fluoropiridazin-3-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)ti- azol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((6-metoxipiridazin-3-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((6-fluoropiridin-3-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4R)-4-((5-fluoropirimidin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)ti- azol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4R)-4-((5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((6-metoxipirazin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((5-metoxipirimidin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4R)-4-((5-cloropiridin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)-4- fluorotiazol-2-il)acetamida;
N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((4-metoxipirimidin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-2-metil-4-(pirimidin-2-ilóxi)pirrolidin-1-il)metil)ti- azol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((3-fluoropiridin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4R)-4-((5-cloropirimidin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)-4- fluorotiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((4-fluoropiridin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((2-fluoropiridin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((5-metoxipiridin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((6-metoxipiridin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((2-metoxipiridin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4R)-4-((4-cloropiridin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)-4- fluorotiazol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4R)-4-((4,5-difluoropiridin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)- 4-fluorotiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-2-metil-4-((6-morfolinopirimidin-4-il)óxi)pirroli- din-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4R)-2-metil-4-((2-metilpirimidin-4-il)óxi)pirrolidin-1-il)metil)ti- azol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((5-metoxipirazin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metl)tiazol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4R)-4-((3,5-dimetilpirazin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)- 4-fluorotiazol-2-il)acetamida;
N-(5-(((2S,4R)-4-((2,5-dimetilpiridin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)- 4-fluorotiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-2-metil-4-((5-metilpirazin-2-il)óxi)pirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((6-hidroxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-2-metil-4-((2-metilpioridin-4-il)óxi)pirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((6-fluoropiridazin-3-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((5-fluoropirimidin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4R)-4-((5-(difluorometil)pirazin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)-4-fluorotiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((6-metoxipiridin-3-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4R)-4-((6-fluoropiridin-3-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)ti- azol-2-il)acetamida; N-(5-(((2R,4S)-2-metil-4-((6-metilpioridin-3-il)óxi)pirrolidin-1-il)metil)ti- azol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)óxi)-2-metilpirroli- din-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((5-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)óxi)-2-metilpirro- lidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-2-metil-4-(pirimidin-5-ilóxi)pirrolidin-1-il)metil)ti- azol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4R)-4-((6-((1r,3R)-3-metoxiciclobutóxi)pirimidin-4-il)óxi)-2- metilpirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(-5-(((2S,4R)-4-((6-ciclobutoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida;
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-(2-metoxietóxi)pirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4R)-2-metil-4-((6-(oxetan-3-ilóxi)pirimidin-4-il)óxi)pirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4R)-2-metil-4-((6-((1-metilazetidin-3-il)óxi)pirimidin-4- il)óxi)pirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(-5-(((2S,4R)-4-((6-etoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)ti- azol-2-il)acetamida; N-(-5-(((2S,4R)-4-((6-isopropoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4R)-4-((2,6-dimetilpirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)me- til)tiazol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4R)-2-metil-4-((6-(pirrolidin-1-il)pirimidin-4-il)óxi)pirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4R)-2-metil-4-((6-morfolinopirimidin-4-il)óxi)pirrolidin-1-il)me- til)tiazol-2-il)acetamida; N-(-5-(((2S,4R)-4-((6-(dimetilamino)pirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4R)-4-((6-(etil(metil)amino)pirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin- 1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4R)-4-((6-(azetidin-1-il)pirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(-5-(((2S,4R)-4-((6-(ciclobutilamino)pirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin- 1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(-5-(((2S,4R)-4-((6-(etilamino)pirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(-5-(((2S,4R)-4-((6-(isopropilamino)pirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin- 1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4R)-2-metil-4-((6-(metilamino)pirimidin-4-il)óxi)pirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida;
N-(-5-(((2S,4R)-4-((6-(ciclopentilóxi)pirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4R)-4-((6-cloropirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)-4- fluorotiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-2-metil-4-((6-(oxetan-3-ilóxi)pirimidin-4-il)óxi)pir- rolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-2-metil-4-((6-((1-metilazetidin-3-il)óxi)pirimidin- 4-il)óxi)pirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-2-metil-4-((5-morfolinopirazin-2-il)óxi)pirrolidin- 1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-2-metil-4-((4-morfolinopiridin-2-il)óxi)pirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((5-(2-metoxietóxi)pirazin-2-il)óxi)-2-metilpir- rolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((4-((2-metoxietil)(metil)amino)piridin-2-il)óxi)- 2-metilpirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-2-metil-4-((5-morfolinopiridin-2-il)óxi)pirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((4-(2-metoxietóxi)piridin-2-il)óxi)-2-metilpirro- lidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-(4-fluorofenóxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)ti- azol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-2-metil-4-((5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2- il)óxi)pirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((5-(2-metoxietóxi)piridin-2-il)óxi)-2-metilpirro- lidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((5-((2-metoxietil)(metil)amino)piridin-2-il)óxi)- 2-metilpirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-2-metil-4-((4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2- il)óxi)pirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida;
N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((6-metoxipirimidin-4-il-4,5,6-13C3)óxi)-2-me- tilpirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4R)-4-((6-(metóxi-d3)pirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((6-(metóxi-d3)pirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirroli- din-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4R)-4-((6-metxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)ti- azol-2-il)acetamida-2,2,2-d3; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((6-metxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida-2,2,2-d3; N-(5-(((2S,4R)-4-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil- d)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil-d)tiazol-2-il)acetamida; N-(-5-(((2S,4R)-4-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil- d2)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil-d2)tiazol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4R)-4-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)me- til)tiazol-2-il-4-d)acetamida; N-(5-(((2S,4R)-4-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il-4- d)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4S)-4-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il-4- d)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-Fluoro-5-(((2S,4R)-4-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin- 1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il-4-d)metil)tiazol-2-il)acetamida; e N-(4-fluoro-5-(((2S,4S)-4-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il-4-d)metil)tiazol-2-il)acetamida,
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0064] Em outra modalidade, um composto da invenção, tal como um composto de acordo com a primeira ou décima quarta modalidades, é selecionado a partir do seguinte: N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((6-(2-metoxietóxi)pirimidin-4-il)óxi)-2-metilpir- rolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4R)-4-((6-(azetidin-1-il)pirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)-4-fluorotiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((6-(3-fluoroazetidin-1-il)pirimidin-4-il)óxi)-2- metilpirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4R)-4-((6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)pirimidin-4-il)óxi)-2-metil- pirrolidin-1-il)metil)-4-fluorotiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,5S)-5-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpiperidin-1- il)meti)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((5-fluoropiridin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4R)-4-((2,6-dimetilpiridin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)- 4-fluorotiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((5-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4R)-4-((6-acetilpirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)-4- fluorotiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-2-metil-4-((6-(2,2,2-trifluoroetóxi)pirimidin-4- il)óxi)pirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((6-metoxipiridazin-3-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((6-fluoropiridin-3-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((6-metoxipirazin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida;
N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((5-metoxipirimidin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4R)-4-((5-cloropiridin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)-4- fluorotiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((4-metoxipirimidin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-2-metil-4-(pirimidin-2-ilóxi)pirrolidin-1-il)metil)ti- azol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((3-fluoropiridin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4R)-4-((5-cloropirimidin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)-4- fluorotiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((4-fluoropiridin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((2-fluoropiridin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((5-metoxipiridin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((6-metoxipiridin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((2-metoxipiridin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4R)-4-((4-cloropiridin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)-4- fluorotiazol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4R)-4-((4,5-difluoropiridin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)- 4-fluorotiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-2-metil-4-((6-morfolinopirimidin-4-il)óxi)pirroli- din-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((5-metoxipirazin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metl)tiazol-2-il)acetamida;
N-(5-(((2S,4R)-4-((3,5-dimetilpirazin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)- 4-fluorotiazol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4R)-4-((2,5-dimetilpiridin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)- 4-fluorotiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-2-metil-4-((5-metilpirazin-2-il)óxi)pirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((6-hidroxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-2-metil-4-((2-metilpioridin-4-il)óxi)pirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((6-fluoropiridazin-3-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((5-fluoropirimidin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4R)-4-((5-(difluorometil)pirazin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)-4-fluorotiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((6-metoxipiridin-3-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)óxi)-2-metilpirroli- din-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((5-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)óxi)-2-metilpirro- lidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-2-metil-4-(pirimidin-5-ilóxi)pirrolidin-1-il)metil)ti- azol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4R)-4-((6-cloropirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)-4- fluorotiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-2-metil-4-((6-(oxetan-3-ilóxi)pirimidin-4-il)óxi)pir- rolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-2-metil-4-((6-((1-metilazetidin-3-il)óxi)pirimidin- 4-il)óxi)pirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida;
N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-2-metil-4-((5-morfolinopirazin-2-il)óxi)pirrolidin- 1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-2-metil-4-((4-morfolinopiridin-2-il)óxi)pirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((5-(2-metoxietóxi)pirazin-2-il)óxi)-2-metilpir- rolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((4-((2-metoxietil)(metil)amino)piridin-2-il)óxi)- 2-metilpirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-2-metil-4-((5-morfolinopiridin-2-il)óxi)pirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((4-(2-metoxietóxi)piridin-2-il)óxi)-2-metilpirro- lidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-(4-fluorofenóxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)ti- azol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-2-metil-4-((5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2- il)óxi)pirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((5-(2-metoxietóxi)piridin-2-il)óxi)-2-metilpirro- lidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((5-((2-metoxietil)(metil)amino)piridin-2-il)óxi)- 2-metilpirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-2-metil-4-((4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2- il)óxi)pirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-Fluoro-5-(((2S,4R)-4-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin- 1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il-4-d)metil)tiazol-2-il)acetamida; e N-(4-fluoro-5-(((2S,4S)-4-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il-4-d)metil)tiazol-2-il)acetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0065] Conforme usado neste documento, o termo "alquila” refere-
se a uma porção de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada total- mente saturada. A menos que especificado de outra forma, a alquila compreende 1 a 12 átomos de carbono, preferencialmente 1 a 8 átomos de carbono, mais preferencialmente 1 a 6 átomos de carbono ou mais preferencialmente 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos representativos de alquila incluem, mas não estão limitados a, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, n-pentila, isopen- tila, neopentila e n- hexila.
[0066] Tal como aqui utilizado, o termo "alcóxi" refere-se ao grupo - OR, em que R é um alquila ou um cicloalquila, como esse termo é defi- nido acima. Exemplos não limitativos de grupos alcóxi incluem: -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2)2, -O-ciclopropila, - O-ciclobutila, -O-ciclopentila e -O- ciclo-hexila.
[0067] Conforme usado neste documento, os termos "arila”, "grupo arila”, "anel arila”, "grupo aromático" e "anel aromático" são usados in- distintamente para se referir a um sistema de anel de carbono monocí- clico ou bicíclico de 5 a 12 membros aromático. Exemplos de sistemas de arila monocíclicas incluem, mas não estão limitados a, ciclopenta- 1,3-dien-1-ila, fenila e semelhantes.
[0068] O número de átomos de carbono em um grupo é especifi- cado neste documento pelo prefixo “Cx-xx”, em que x e xx são números inteiros. Por exemplo, “C1-4 alquila” é um grupo alquil que tem de 1 a 4 átomos de carbono.
[0069] Conforme usado neste documento, o termo "halogênio" ou "halo" pode ser flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0070] Conforme usado neste documento, o termo "haloalquila” re- fere-se a um alquila, conforme definido aqui, que é substituído por um ou mais grupos halo, conforme aqui definido.
[0071] Tal como aqui utilizado, os termos "heterociclila”, "grupo he-
terociclila”, "heterocíclico" e "anel heterocíclico" são usados indistinta- mente para se referir a um sistema de anel saturado, insaturado, não aromático, monocíclico ou bicíclico (por exemplo, fundido) que tem de 3 a 12 membros do anel, ou em particular de 3 a 6 membros do anel ou 5 a 7 membros do anel, pelo menos um dos quais é um heteroátomo, e até 4 (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4) dos quais podem ser heteroátomos, em que os heteroátomos são independentemente selecionados a partir de O, S e N, e em que C pode ser oxidado (por exemplo, C (= O)), N pode ser oxidado (por exemplo, N (O)) ou quaternizado (por exemplo, N +), e S pode ser opcionalmente oxidado a sulfóxido e sulfona. Exemplos de heterociclilos não aromáticos incluem aziridinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, tiolanila, imidazolidinila, pirazo- lidinila, isoxazolidinila, isotiazolidinila, piperidinila, tetra-hidropiranila, ti- anila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, dioxanila, ditianila, azepa- nila, oxepanila, tiepanila, di-hidrofuranila, imidazolinila, di-hidropiranila, hidantoinila, pirrolidinonila, tetra-hidrotiopiranila, tetra-hidropiridinila e ti- opiranila e semelhantes. Exemplos de sistemas de anéis heterocíclicos não aromáticos bicíclicos incluem benzo [1,3] dioxolila, tetra-hidroindo- lila e 2-azaspiro [3.3] heptanila e semelhantes.
[0072] Conforme usado neste documento, os termos "heteroarila”, "grupo heteroarila”, "anel heteroarila”, "heteroaromático" e "anel hetero- aromático" são usados indistintamente para se referir a um sistema de anel monocíclico ou bicíclico de 5 a 12 membros aromático, tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, S e N, e em que N pode ser oxidado (por exemplo, N (O)) ou quaternizado, e S pode ser opcionalmente oxidado a sulfóxido e sulfona. "Heteroarila” inclui um grupo heteroaromático que é fundido a um grupo fenila ou heterociclo não aromático, como tetra-hidrofurano, pirano, pirrolidina, piperidina e semelhantes. Conforme usado aqui, o grupo heteroaril Ar pode ser li- gado ao resto de um composto da invenção em qualquer anel que tenha uma valência aberta. Exemplos de sistemas de anel heteroarila mono- cíclica incluem pirrolila, furanila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxa- zolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, pirazinila, pirimidila, piridazinila, tridazinila, pirimidila, piridazini- azila, dioxila, tiazinila, pirimidila, piridazinila, dixinila, tridazinila, pirimi- dila, piridazinila, dioxila, tiazinila, pirimidila, tridazinila, pirimidazinila, pi- rimidila, pirazinila, pirimidila, pirimidazinila, pirimidila, pirazinila, pira- zolila, tiazolila, pirimidila, piridazinila, pirazolila, tiazolila, pirimidila, pira- zinila, pirazolila, tiazolila, pirimidila. , oxepinila, tiepinila, tiazepinila, 1- oxopiridila, tienila, valerolactamila e semelhantes.
[0073] Conforme usado neste documento, o termo "cicloalquila” re- fere-se a grupos de hidrocarbonetos monocíclicos ou bicíclicos (por exemplo, fundidos) completamente saturados de 3 a 12 átomos de car- bono, 3 a 6 átomos de carbono ou 5 a 7 átomos de carbono.
[0074] Conforme usado neste documento, o termo "halocicloalquila” refere-se a um cicloalquila, conforme definido aqui, que é substituído por um ou mais grupos halo, conforme aqui definido.
[0075] Um grupo alquila, fenila, heteroarila, heterociclil não aromá- tico ou heterociclil substituído é um grupo alquila, fenila, heteroarila, he- terociclil não aromático ou heterociclil que tem um ou mais (por exemplo, dois, três, quatro, cinco, seis, etc. ) substituintes. Em algumas modali- dades, um grupo alquila, fenila, heteroarila, heterociclil não aromático ou heterociclil substituído é um grupo alquila, fenila, heteroarila, hetero- ciclil não aromático ou heterociclil tem um a seis, um a três ou um a dois substituintes. Substituintes adequados são os que não diminuem signi- ficativamente a atividade inibidora de O-GlcNAcase de um composto de fórmula (IA), (IIA), (IIIA), (IVA-1), (IVA-2), (VA-1), (VA-2), (VIA-1), (VIA- 2), (VIIA), (VIIA-2), (IB), (IIB-1), (IIB-2), (IIIB-1), (IIIB-2), (IVB-1), (IVB-2) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Exemplos de subs- tituintes adequados para um grupo alquila, fenila, heteroarila, heterociclil não aromático ou heterociclil incluem, mas não estão limitados a, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C3-C6 cicloalquila, halo, CN, NO2, ORz, NRxRy, S(O)iRx, NRxS(O)iRy, S(O)iNRxRy, C(=O)ORx, OC(=O)ORx, C(=S)ORy, O(C=S)Rx, C(=O)NRxRy, NRxC(=O)Ry, C(=S)NRxRy, NRxC(=S)Ry, NRx(C=O)ORy, O(C=O)NRxRy, NRx(C=S)ORy, O(C=S)NRxRy, NRx(C=O)NRxRy, NRx(C=S)NRxRy, C(=S)Rx, C(=O)Rx, fenila e heteroarila monocíclica.
O substituinte do grupo C1-C4 alquil é opcionalmente substituído por CN, NO2, ORz, NRxRy, S(O)iRx, NRxS(O)iRy, S(O)iNRxRy, C(=O)ORx, OC(=O)ORx, C(=S)ORx, O(C=S)Rx, C(=O)NRxRy, NRxC(=O)Ry, C(=S)NRxRy, NRxC(=S)Ry, NRx(C=O)ORy, O(C=O)NRxRy, NRx(C=S)ORy, O(C=S)NRxRy, NRx(C=O)NRxRy, NRx(C=S)NRxRy, C(=S)Rx, and C(=O)Ry, C3-C6 cicloalquil (opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de –CH3, halometila, halo, metóxi e halometóxi), heteroarila monocíclica (opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de –CH3, halometila, halo, metóxi ou halometóxi) e fenil (opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de –CH3, halometila, halo, metóxi e halometóxi). O C3-C6 cicloalquila, fenila e heteroarila monocíclica são opcionalmente e inde- pendentemente substituídos por C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, halo, CN, NO2, ORz, NRxRy, S(O)iRx, NRxS(O)iRy, S(O)iNRxRy, C(=O)ORx, OC(=O)ORx, C(=S)ORx, O(C=S)Ry, C(=O)NRxRy, NRxC(=O)Ry, C(=S)NRxRy, NRxC(=S)Ry, NRx(C=O)ORy, O(C=O)NRxRy, NRx(C=S)ORy, O(C=S)NRxRy, NRx(C=O)NRxRy, NRx(C=S)NRxRy, C(=S)Rx, e C(=O)Rx.
Nestes substituintes, cada Rx e cada Ry é independentemente –H, C1-C4 alquila, ou C3-C8 cicloal- quila, onde o C1-C4 alquila ou C3-C8 cicloalquila representada por Rx ou Ry é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleciona-
dos de halo, hidroxila, C3-C6 cicloalquila e fenil (opcionalmente substitu- ído com um ou mais grupos selecionados de -CH3, halometila, halo, me- tóxi ou halometóxi). Nestes substituintes, Rz é –H, C1-C4 alquila, ou C3- C8 cicloalquila, onde o grupo C1-C4 alquila ou C3-C8 cicloalquila repre- sentada por Rz é opcionalmente substituído por um ou mais substituin- tes selecionados de halo, hidroxila, C3-C6 cicloalquila e fenil (opcional- mente substituído com um ou mais grupos selecionados de –CH3, halo- metila, halo, metóxi e halometóxi). Nestes substituintes, i é 0, 1 ou 2.
[0076] Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos aqui divulgados também estão incluídos na invenção. Nos casos em que um composto fornecido aqui é suficientemente básico ou ácido para formar ácido não tóxico estável ou sais de base, a preparação e administração dos compostos como sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser apropriadas. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são sais de adição de ácido orgânico formados com ácidos que formam um ânion fisiologicamente aceitável, por exemplo, tosilato, metanossulfonato, acetato, citrato, malonato, tartarato, succinato, benzoato, ascorbato, α- cetoglutarato ou α-glicerofosfato. Os sais inorgânicos também podem ser formados, incluindo sais cloridrato, sulfato, nitrato, bicarbonato e car- bonato.
[0077] Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidos uti- lizando procedimentos padrão bem conhecidos na técnica, por exemplo, fazendo reagir um composto suficientemente básico, tal como uma amina com um ácido adequado, proporcionando um ânion fisiologica- mente aceitável. Também podem ser produzidos sais de metais alcali- nos (por exemplo, sódio, potássio ou lítio) ou metais alcalino terrosos (por exemplo, cálcio) de ácidos carboxílicos.
[0078] Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis po- dem ser preparados a partir de bases inorgânicas e orgânicas. As bases adequadas incluem, mas não estão limitadas a, hidróxidos de metais alcalinos, hidróxidos de metais alcalinos terrosos, carbonatos, bicarbo- natos e semelhantes.
[0079] Os compostos divulgados, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem conter um ou mais centros assimétricos na molécula. De acordo com a presente divulgação, qualquer estrutura que não re- presente a estereoquímica deve ser entendida como abrangendo todos os vários estereoisômeros (por exemplo, diastereômeros e enantiôme- ros) na forma pura ou substancialmente pura, bem como misturas dos mesmos (como uma mistura racêmica, ou uma mistura enantiomerica- mente enriquecida). É bem conhecido na técnica como preparar essas formas opticamente ativas (por exemplo, resolução da forma racêmica por técnicas de recristalização, síntese de materiais de partida optica- mente ativos, por síntese quiral ou separação cromatográfica usando uma fase estacionária quiral). Os compostos divulgados podem existir em formas e misturas tautoméricas e tautômeros individuais separados são contemplados. Além disso, alguns compostos podem exibir polimor- fismo.
[0080] Quando um estereoisômero particular (por exemplo, enanti- ômero, diastereômero, etc.) de um composto usado nos métodos divul- gados é representado por nome ou estrutura, a pureza estereoquímica dos compostos é de pelo menos 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 99%, 99,5% ou 99,9%. "Pureza estereoquímica" significa a porcentagem em peso do estereoisômero desejado em relação ao peso combinado de todos os estereoisômeros.
[0081] Quando a estereoquímica de um composto divulgado é no- meada ou representada pela estrutura, e a estrutura nomeada ou repre- sentada abrange mais de um estereoisômero (por exemplo, como em um par diastereomérico), deve ser entendido que um dos estereoisôme- ros abrangidos ou qualquer mistura dos estereoisômeros englobados estão incluídos. Deve ser ainda compreendido que a pureza estereoiso- mérica dos estereoisômeros nomeados ou representados é de pelo me- nos 60%, 70%, 80%, 90%, 99% ou 99,9% em peso. A pureza estere- oisomérica neste caso é determinada dividindo o peso total na mistura dos estereoisômeros englobados pelo nome ou estrutura pelo peso total na mistura de todos os estereoisômeros.
[0082] Em uma modalidade, a invenção também fornece compostos marcados isotopicamente que são idênticos aos repetidos aqui, mas pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atô- mica ou número de massa geralmente encontrado na natureza. Todos os isótopos de qualquer átomo ou elemento particular, conforme espe- cificado, estão contemplados no âmbito dos compostos da invenção e seus usos. Isótopos exemplificativos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitro- gênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, cloro e iodo, tais como 2H, 3H, 11 13 14 13 15 15 17 18 32 33 35 18 36 123 125 C, C, C, N, N, O, O, O, P, P, S, F, Cl, I, e I, respectivamente. Certos compostos marcados isotopicamente da pre- 3 14 sente invenção (por exemplo, os marcados com He C) e são úteis em ensaios de distribuição de tecido de composto e / ou substrato. Isó- topos tritiados (isto é, 3H) e carbono-14 (isto é, 14 C) são úteis por sua facilidade de preparação e detectabilidade. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados, como deutério (ou seja, 2H) pode proporci- onar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica (por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos) e, portanto, pode ser preferida em algumas cir- cunstâncias. Isótopos emissores de pósitrons, como 15O, 13N, 11C, e 18F são úteis para estudos de tomografia por emissão de pósitrons (PET) para examinar a ocupação do receptor de substrato. Os compostos mar-
cados isotopicamente da presente invenção podem geralmente ser pre- parados seguindo procedimentos análogos aos divulgados nos Esque- mas e / ou nos Exemplos aqui a seguir, substituindo um reagente não marcado isotopicamente por um reagente marcado isotopicamente.
[0083] Em uma modalidade, a invenção fornece compostos deute- rados divulgados neste documento, em que qualquer posição ocupada por hidrogênio se destina a incluir enriquecimento por deutério acima da abundância natural de deutério também. Por exemplo, um ou mais áto- mos de hidrogênio são substituídos por deutério em uma abundância que é pelo menos 3.340 vezes maior do que a abundância natural de deutério, que é 0,015% (ou seja, pelo menos 50,1% de incorporação de deutério), pelo menos 3.500 (52,5 % de incorporação de deutério em cada átomo de deutério designado), pelo menos 4.000 (60% de incor- poração de deutério), pelo menos 4.500 (67,5% de incorporação de deu- tério), pelo menos 5.000 (75% de deutério), pelo menos 5.500 (82,5% de incorporação de deutério), pelo menos pelo menos 6.000 (incorpora- ção de 90% de deutério), pelo menos 6.333,3 (incorporação de 95% de deutério), pelo menos 6.466,7 (incorporação de 97% de deutério), pelo menos 6.600 (incorporação de 99% de deutério), ou pelo menos 6.633,3 (incorporação de 99,5% de deutério). Em uma modalidade, o hidrogênio está presente em todas as posições em sua abundância natural. Os compostos ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como aqui des- critos, podem existir em formas tautoméricas e misturas e tautômeros individuais separados são contemplados.
[0084] Um aspecto da invenção inclui um método para inibir uma glicosidase e / ou uma via de sinalização de glicosidase em uma célula, o método compreendendo o contato da célula com uma quantidade efi- caz de um composto de fórmula (IA), (IIA), (IIIA), (IVA-1), (IVA-2), (VA- 1), (VA-2), (VIA-1), (VIA-2), (VIIA), (VIIA-2), (IB), (IIB-1), (IIB-2), (IIIB-1), (IIIB-2), (IVB-1), (IVB-2) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A glicosidase é preferencialmente uma glicosídeo hidrolase, mais preferencialmente uma família de 84 glicosídeos hidrolase, ainda mais preferencialmente O-glicoproteína-2-acetamido-2-desóxi-3-D-glu- copiranosidase (O-GlcNAcase ou OGA), mais preferencialmente um mamífero O-GlcNAcase. Em uma modalidade, a célula é colocada em contato in vitro ou in vivo. Em uma modalidade, o contato da célula inclui a administração do composto a um indivíduo.
[0085] Um aspecto da invenção inclui um método para inibir uma glicosidase e / ou uma via de sinalização de glicosidase em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com- posto de fórmula (IA), (IIA) , (IIIA), (IVA-1), (IVA-2), (VA-1), (VA-2), (VIA- 1), (VIA-2), (VIIA), (VIIA-2) , (IB), (IIB-1), (IIB-2), (IIIB-1), (IIIB-2), (IVB- 1), (IVB-2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ativando assim a glicosidase no indivíduo. A glicosidase é preferencialmente uma glicosídeo hidrolase, mais preferencialmente uma família de 84 glicosí- deos hidrolase, ainda mais preferencialmente O-glicoproteína-2-aceta- mido-2-desóxi-3-D-glucopiranosidase (O-GlcNAcase ou OGA), mais preferencialmente um mamífero O-GlcNAcase.
[0086] Um aspecto da invenção inclui um método para promover a sobrevivência de uma célula eucariótica (por exemplo, uma célula de mamífero) ou aumentar o tempo de vida da célula, o método compreen- dendo a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto de fórmula (IA), (IIA), (IIIA), (IVA-1), (IVA- 2), (VA-1), (VA-2), (VIA-1), (VIA-2), (VIIA), (VIIA-2), (IB), (IIB-1), (IIB-2), (IIIB-1), (IIIB-2), (IVB-1), (IVB-2) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, promovendo assim a sobrevivência da célula eucariótica ou aumentando o tempo de vida da célula.
[0087] Um aspecto da invenção inclui um método para o tratamento de uma doença ou condição que é causada, mediada e / ou propagada pela atividade de O-GlcNAcase em um indivíduo, o método compreen- dendo a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto de fórmula (IA), (IIA), (IIIA), (IVA-1), (IVA- 2), (VA-1), (VA-2), (VIA-1), (VIA-2), (VIIA) , (VIIA-2), (IB), (IIB-1), (IIB-2), (IIIB-1), (IIIB-2), (IVB-1), (IVB-2), ou um farmaceuticamente sal aceitável do mesmo.
Preferencialmente, a doença ou condição é um distúrbio neurológico, diabetes, câncer ou estresse.
Mais preferencialmente, a doença ou condição é um distúrbio neurológico.
Em uma modalidade, o distúrbio neurológico é um ou mais tauopatias selecionadas a partir de acidente vascular cerebral isquêmico agudo (AIS), doença de Alzhei- mer, Demência, Esclerose lateral amiotrófica (ALS), Esclerose lateral amiotrófica com impedimento cognitivo (ALSci), demência de grão argi- rofílico, doença de Bluit, Degeneração corticobasal (CBP), Demência pugilistica, Emaranhados neurofibrilares difusos com calcificação, Sín- drome de Down, epilepsia, Demência Britânica familiar, Demência Di- namarquesa Familiar, Demência frontotemporal com parkinsonismo li- gado a cromossomo 17 (FTDP-17), doença de Gerstmann-Straussler, Parkinsonismo de Guadalupe, doença de Hallevorden-Spatz (neurode- generação com acúmulo de ferro no cérebro tipo 1), acidente vascular cerebral isquêmico, impedimento cognitivo leve (MCI), Atrofia de múlti- plos sistemas, Distrofia miotônica, Doença de Niemann-Pick (tipo C), degeneração Pallido-ponto-nigral, Complexo parkinsonismo-demência de Guam, doença de Pick (PiD), Parkinsonismo pós-encefalítico (PEP), doenças de príon (incluindo Doença de Creutzfeldt-Jakob (GJD), do- ença de Creutzfeldt-Jakob Variante (vCJD), Insônia Familiar Fatal, Kuru, Gliose supercortical progressiva, Paralisia supranuclear progressiva (PSP), Síndrome de Steele-Richardson-Olszewski, Panencefalite escle- rosante subaguda, demência de Tangle apenas, doença de Huntington e doença de Parkinson.
Em outra modalidade, o distúrbio neurológico é uma ou mais tauopatias selecionadas a partir de acidente vascular ce- rebral isquêmico agudo (AIS), doença de Alzheimer, demência, escle- rose lateral amiotrófica (ALS), esclerose lateral amiotrófica com defici- ência cognitiva (ALSci), demência de grãos argirofílicos, epilepsia, leve comprometimento cognitivo (MCI), doença de Huntington e doença de Parkinson. Em ainda outra modalidade, o distúrbio neurológico é a do- ença de Alzheimer.
[0088] Um aspecto da invenção inclui um método para tratar uma doença ou condição que é caracterizada por hiperfosforilação de tau (por exemplo, hiperfosforilação de tau no cérebro) em um indivíduo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quanti- dade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (IA), (IIA), (IIIA), (IVA-1), (IVA-2), (VA-1), (VA-2), (VIA-1), (VIA-2), (VIIA), (VIIA-2), (IB), (IIB-1), (IIB-2), (IIIB-1), (IIIB-2), (IVB-1), (IVB-2), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a doença ou condição é selecionada a partir de acidente vascular cerebral isquêmico agudo (AIS), doença de Alzheimer, Demência, Esclerose lateral amio- trófica (ALS), Esclerose lateral amiotrófica com impedimento cognitivo (ALSci), demência de grão argirofílico, doença de Bluit, Degeneração corticobasal (CBP), Demência pugilistica, Emaranhados neurofibrilares difusos com calcificação, Síndrome de Down, epilepsia, Demência Bri- tânica familiar, Demência Dinamarquesa Familiar, Demência frontotem- poral com parkinsonismo ligado a cromossomo 17 (FTDP-17), doença de Gerstmann-Straussler, Parkinsonismo de Guadalupe, doença de Hallevorden-Spatz (neurodegeneração com acúmulo de ferro no cére- bro tipo 1), acidente vascular cerebral isquêmico, impedimento cognitivo leve (MCI), Atrofia de múltiplos sistemas, Distrofia miotônica, Doença de Niemann-Pick (tipo C), degeneração Pallido-ponto-nigral, Complexo parkinsonismo-demência de Guam, doença de Pick (PiD), Parkinso- nismo pós-encefalítico (PEP), doenças de príon (incluindo Doença de
Creutzfeldt-Jakob (GJD), doença de Creutzfeldt-Jakob Variante (vCJD), Insônia Familiar Fatal, Kuru, Gliose supercortical progressiva, Paralisia supranuclear progressiva (PSP), Síndrome de Steele-Richardson- Olszewski, Panencefalite esclerosante subaguda, demência de Tangle apenas, doença de Huntington e doença de Parkinson. Em outra moda- lidade, a doença ou condição é selecionada a partir de acidente vascular cerebral isquêmico agudo (AIS), doença de Alzheimer, demência, es- clerose lateral amiotrófica (ALS), esclerose lateral amiotrófica com defi- ciência cognitiva (ALSci), demência de grãos argirofílicos, epilepsia, aci- dente vascular isquêmico, leve comprometimento cognitivo (MCI), do- ença de Huntington e doença de Parkinson. Em ainda outra modalidade, a doença ou condição é doença de Alzheimer.
[0089] Conforme usados neste documento, os termos "indivíduo" e "paciente" podem ser usados indeiferentemente e significam um mamí- fero em necessidade de tratamento, por exemplo, animais de compa- nhia (por exemplo, cães, gatos e semelhantes), animais de fazenda (por exemplo, vacas, porcos, cavalos, ovelhas, cabras e semelhantes) e ani- mais de laboratório (por exemplo, ratos, camundongos, porquinhos-da- índia e semelhantes). Tipicamente, o indivíduo é um humano que pre- cisa de tratamento.
[0090] Tal como aqui utilizado, o termo "tratar" ou 'tratamento" re- fere-se à obtenção do efeito farmacológico e / ou fisiológico desejado. O efeito pode ser terapêutico, o que inclui alcançar, parcial ou substan- cialmente, um ou mais dos seguintes resultados: redução parcial ou total da extensão da doença, distúrbio ou síndrome; aliviar ou melhorar um sintoma clínico ou indicador associado ao distúrbio; e retardar, inibir ou diminuir a probabilidade de progressão da doença, distúrbio ou sín- drome.
[0091] O termo "uma quantidade eficaz" significa uma quantidade do composto de fórmula (IA), (IIA), (IIIA), (IVA-1), (IVA-2), (VA-1), (VA-
2) , (VIA-1), (VIA-2), (VIIA), (VIIA-2), (IB), (IIB-1), (IIB-2), (IIIB-1), (IIIB-2) , (IVB-1), (IVB-2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por exemplo, 0,1 mg a 1.000 mg / kg de peso corporal, quando adminis- trado a um indivíduo, o que resulta em resultados benéficos ou deseja- dos, incluindo resultados clínicos, isto é, reverter, aliviar, inibir, reduzir ou retardar a progressão de uma doença ou condição tratável por um composto de fórmula (IA), (IIA), (IIIA), (IVA-1), (IVA-2), (VA-1), (VA-2), (VIA-1), (VIA-2), (VIIA), (VIIA-2), (IB), (IIB-1), (IIB-2), (IIIB-1), (IIIB-2), (IVB-1), (IVB-2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, re- duzindo a probabilidade de recorrência de uma doença ou condição tra- tável por um composto de fórmula (IA), (IIA), (IIIA), (IVA-1), (IVA-2), (VA-1), (VA-2), (VIA-1), (VIA-2), (VIIA), (VIIA- 2), (IB), (IIB-1), (IIB-2), (IIIB-1), (IIIB-2), (IVB-1), (IVB-2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um ou mais sintomas do mesmo, por exemplo, conforme determinado pelos sintomas clínicos, em comparação com um controle. A expressão "uma quantidade eficaz" também abrange as quantidades que são eficazes para aumentar a função fisiológica normal.
[0092] Outra modalidade da presente invenção é uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto aqui descrito, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0093] Também estão incluídos o uso de um composto de fórmula (IA), (IIA), (IIIA), (IVA-1), (IVA-2), (VA-1), (VA-2), (VIA-1), (VIA-2), (VIIA), (VIIA-2), (IB), (IIB-1), (IIB-2), (IIIB-1), (IIIB-2), (IVB-1), (IVB-2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medica- mento para o tratamento de uma ou mais doenças ou condições aqui descritas. Também estão incluídas aqui composições farmacêuticas compreendendo um composto de fórmula (IA), (IIA), (IIIA), (IVA-1), (IVA- 2), (VA-1), (VA-2), (VIA-1), (VIA-2), (VIIA), (VIIA-2), (IB), (IIB-1), (IIB-2), (IIIB-1), (IIIB-2), (IVB-1), (IVB-2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, opcionalmente em conjunto com um transportador farma- ceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para o trata- mento de uma ou mais doenças ou condições aqui descritas. Também está incluído um composto de fórmula (IA), (IIA), (IIIA), (IVA-1), (IVA-2), (VA-1), (VA-2), (VIA-1), (VIA-2), (VIIA), (VIIA-2), (IB), (IIB-1), (IIB-2), (IIIB-1), (IIIB-2), (IVB-1 ), (IVB-2), ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo para uso no tratamento de um indivíduo com uma ou mais doenças ou condições aqui descritas. Também estão incluídas compo- sições farmacêuticas compreendendo um composto de fórmula (IA), (IIA), (IIIA), (IVA-1), (IVA-2), (VA-1), (VA-2), (VIA-1), (VIA-2), (VIIA), (VIIA-2), (IB), (IIB-1), (IIB-2), (IIIB-1), (IIIB-2), (IVB-1), (IVB-2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, opcionalmente em conjunto com um carreador farmaceuticamente aceitável, para uso no trata- mento de uma ou mais doenças ou condições aqui descritas.
[0094] O termo "carreador farmaceuticamente aceitável" se refere a um carreador, diluente, adjuvante, veículo ou excipiente não tóxico que não afeta adversamente a atividade farmacológica do composto com o qual é formulado e que também é seguro para uso humano. Os carrea- dores farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados nas compo- sições desta divulgação incluem, mas não estão limitados a, trocadores de íons, alumina, estearato de alumínio, estearato de magnésio, lecitina, proteínas séricas, tal como albumina sérica humana, substâncias tam- pão, tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, mis- turas de glicerídeo parciais de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tal como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de dissódio, hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias à base de celulose (por exemplo, celulose microcristalina, hidroxipropil- metilcelulose, lactose mono-hidratada, lauril sulfato de sódio e croscar-
melose sódica), polietilenoglicol, carboximetilcelulose de sódio, poliacri- latos, ceras, polímeros de bloco de polietileno-polioxipropileno, polieti- leno glicol e gordura de lã.
[0095] Outros excipientes, como agentes aromatizantes; adoçan- tes; e conservantes, tais como metila, etila, propila e butil parabenos, também podem ser incluídos. Listagens mais completas de excipientes adequados podem ser encontradas no Handbook of Pharmaceutical Ex- cipients (5th Ed., a Pharmaceutical Press (2005)). Uma versado na téc- nica saberia como preparar formulações adequadas para vários tipos de vias de administração. Os procedimentos e ingredientes convencionais para a seleção e preparação de formulações adequadas são descritos, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences (2003, 20ª edi- ção) e em The United States Pharmacopeia: The National Formulary (USP 24 NF19) publicado em 1999.
[0096] O composto de fórmula ((IA), (IIA), (IIIA), (IVA-1), (IVA-2), (VA-1), (VA-2), (VIA-1), (VIA-2), (VIIA), (VIIA-2), (IB), (IIB-1), (IIB-2), (IIIB-1), (IIIB-2), (IVB-1), (IVB-2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou as composições dos presentes ensinamentos podem ser administrados, por exemplo, por administração oral, parenteral, sublin- gual, tópica, retal, nasal, bucal, vaginal, transdérmica, adesivo, bomba ou via reservatório implantado, e as composições farmacêuticas seriam formuladas de acordo. A administração parenteral inclui os modos de administração intravenosa, intraperitoneal, subcutânea, intramuscular, transepitelial, nasal, intrapulmonar, intratecal, retal e tópica. A adminis- tração parenteral pode ser por infusão contínua durante um período de tempo selecionado.
[0097] Outras formas de administração incluídas nesta divulgação são descritas em WO 2013/075083, WO 2013/075084, WO 2013/078320, WO 2013/120104, WO 2014/124418, WO 2014/151142 e
WO 2015/023915, cujos conteúdos estão aqui incorporados por referên- cia.
[0098] As dosagens úteis de um composto ou sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, conforme descrito aqui, podem ser determi- nadas comparando sua atividade in vitro e in vivo em modelos animais. Os métodos para a extrapolação de dosagens eficazes em camundon- gos e outros animais, para humanos são conhecidos na técnica; por exemplo, ver Pat. U.S. No. 4.938.949, que está incorporada por referên- cia em sua totalidade. Exemplificações
[0099] Métodos Gerais A cromatografia em sílica gel foi realizada usando gel de sílica de 20 a 40 uM (tamanho de partícula), 250 a 400 mesh ou 400 a 632 mesh usando um Teledyne ISCO Combiflash RF ou um Grace Reveleris X2 com sistemas de purificação ELSD.
[00100] HPLC Analítica HPLC ácido: conduzido em um instrumento Shimadza 20A com um Ul- timate C18 3,0  50 mm, coluna de 3 um eluindo com 2,75mL / 4L TFA em água (solvente A) e 2,5mL / 4L TFA em acetonitrila (solvente B) pe- los seguintes métodos: Método A: usando o seguinte gradiente de eluição 0% a 60% (solvente B) durante 6 minutos e mantendo a 60% por 2 minutos a uma vazão de 1,2 ml / minuto. Comprimento de onda: UV 220 nm, 215 nm e 254 nm. Método B: usando o seguinte gradiente de eluição 10% a 80% (solvente B) durante 6 minutos e mantendo a 60% por 2 minutos a uma vzão de 1,2 ml / minuto. Comprimento de onda: UV 220 nm, 215 nm e 254 nm. Método C: usando o seguinte gradiente de eluição 30% a 90% (solvente B) durante 6 minutos e mantendo a 60% por 2 minutos a uma vazão de 1,2 ml / minuto. Comprimento de onda: UV 220 nm, 215 nm e 254 nm. HPLC básico: conduzido em um instrumento Shimadza 20A com coluna
Xbrige Shield RP-18, 5um, 2,1  50 mm eluindo com 2mL / 4L de NH3H2O em água (solvente A) e acetonitrila (solvente B), pelos seguin- tes métodos: Método D: usando o seguinte gradiente de eluição 0% a 60% (solvente B) durante 4,0 minutos e mantendo a 60% por 2 minutos a uma vazão de 1,2 ml / minuto. Método E: usando o seguinte gradiente de eluição 10% a 80% (solvente B) durante 4,0 minutos e mantendo a 60% por 2 minutos a uma vzão de 1,2 ml / minuto. Método F: usando o seguinte gradiente de eluição 30% a 90% (solvente B) durante 4,0 minutos e mantendo a 60% por 2 minutos a uma vazão de 1,2 ml / minuto.
[00101] LCMS analítica LCMS ácido: conduzido em um sistema Agilent 1100 Series LC / MSD com DAD \ ELSD, Agilent LC \ MSD VL (G1956A) SL (G1956B) espec- trômetro de massa, sistema Agilent 1200 Series LC / MSD com espec- trômetro de massa DAD \ ELSD, Agilent LC \ MSD SL (G6130A) SL (G6140A), Shimadza 2010 Series, Shimadza 2020 Series ou Waters Ac- quity UPLC BEH. (ionização MS: ESI) instrumento equipado com uma coluna C18 (2,1 mm x 30 mm, 3,0 mm ou 2,1 mm x 50 mm, C18, 1,7 um), eluindo com 1,5mL / 4L TFA em água (solvente A) e 0,75mL / 4LTFA em acetonitrila (solvente B) ou Zorbax SB-C18 Cartucho de re- solução rápida de 1,8 µm 4,6x15mm com solvente A - acetonitrila, ácido fórmico 0,1%, solvente B - água (ácido fórmico 0,1%) usando os méto- dos a seguir: Métodos de 1,5 minuto: Método geral: usando o seguinte gradiente de eluição 5% a 95% (sol- vente B) durante 0,7 minutos e mantendo a 95% durante 0,4 minuto a uma vazão de 1,5 ml / minuto. Comprimento de onda: UV 220 nm e 254 nm.
Métodos de 2 minutos: Método A: usando o seguinte gradiente de eluição 0% a 60% (solvente B) durante 0,9 minuto e mantendo a 60% por 0,6 minuto a uma vazão de 1,2 ml / minuto.
Comprimento de onda: UV 220 nm e 254 nm.
Método B: usando o seguinte gradiente de eluição 10% a 80% (solvente B) durante 0,9 minuto e mantendo a 60% por 0,6 minuto a uma vazão de 1,2 ml / minuto.
Comprimento de onda: UV 220 nm e 254 nm.
Método C: usando o seguinte gradiente de eluição 30% a 90% (solvente B) durante 0,9 minuto e mantendo a 60% por 0,6 minuto a uma vazão de 1,2 ml / minuto.
Comprimento de onda: UV 220 nm e 254 nm.
Método de 3,5 minutos: Condições iniciais, solvente A-95%: solvente B-5%; mantenha no inicial de 0,0 a 0,1 min; Rampa linear para solvente A-5%: solvente B-95% entre 0,1-3,25 min; manter no solvente A-5%: solvente B-95% entre 3,25 e 3,5 min.
Arranjo de diodo / detecção por MS Métodos de 4 minutos: Método A: usando o seguinte gradiente de eluição 0% a 60% (solvente B) durante 3 minutos e mantendo a 60% por 0,5 minuto a uma vazão de 0,8 ml / minuto.
Comprimento de onda: UV 220 nm e 254 nm.
Método B: usando o seguinte gradiente de eluição 10% a 80% (solvente B) durante 3 minutos e mantendo a 60% por 0,5 minuto a uma vazão de 0,8 ml / minuto.
Comprimento de onda: UV 220 nm e 254 nm.
Método C: usando o seguinte gradiente de eluição 30% a 90% (solvente B) durante 3 minutos e mantendo a 60% por 0,5 minuto a uma vazão de 0,8 ml / minuto.
Comprimento de onda: UV 220 nm e 254 nm.
Métodos de 7 minutos: Método A: usando o seguinte gradiente de eluição 0% a 60% (solvente B) durante 6 minutos e mantendo a 60% por 0,5 minuto a uma vazão de 0,8 ml / minuto.
Comprimento de onda: UV 220 nm e 254 nm.
Método B: usando o seguinte gradiente de eluição 10% a 80% (solvente
B) durante 6 minutos e mantendo a 60% por 0,5 minuto a uma vazão de 0,8 ml / minuto.
Comprimento de onda: UV 220 nm e 254 nm.
Método C: usando o seguinte gradiente de eluição 30% a 900% (sol- vente B) durante 6 minutos e mantendo a 60% por 0,5 minuto a uma vazão de 0,8 ml / minuto.
Comprimento de onda: UV 220 nm e 254 nm.
LCMS básico: conduzido em um instrumento Shimadza 2020 Series ou Waters Acquity UPLC BEH (MS ionização: ESI)equipado com XBridge Shield RP18, coluna 5um (2,1 mm x 30 mm, 3,0 mm i.d.) ou 2,1 mm x 50 mm, C18, 1,7 um coluna, eluindo com 2mL / 4L de NH3•H2O em água (solvente A) e acetonitrila (solvente B) usando os métodos a seguir: Métodos de 3 minutos: Método A: usando o seguinte gradiente de eluição 0% a 60% (solvente B) durante 2 minutos e mantendo a 60% por 0,48 minuto a uma vazão de 1 ml / minuto.
Comprimento de onda: UV 220 nm e 254 nm.
Método B: usando o seguinte gradiente de eluição 10% a 80% (solvente B) durante 2 minutos e mantendo a 60% por 0,48 minuto a uma vazão de 1 ml / minuto.
Comprimento de onda: UV 220 nm e 254 nm.
Método C: usando o seguinte gradiente de eluição 30% a 90% (solvente B) durante 2 minutos e mantendo a 60% por 0,48 minuto a uma vazão de 1 ml / minuto.
Comprimento de onda: UV 220 nm e 254 nm.
Método de 3,5 minutos: Condições iniciais, solvente A-95%: solvente B-5%; mantenha no inicial de 0,0 a 0,1 min; Rampa linear para solvente A-5%: solvente B-95% entre 0,1-3,25 min; manter no solvente A-5%: solvente B-95% entre 3,25 e 3,5 min.
Arranjo de diodo / detecção por MS Métodos de 7 minutos: Método A: usando o seguinte gradiente de eluição 0% a 60% (solvente B) durante 6 minutos e mantendo a 60% por 0,5 minuto a uma vazão de 0,8 ml / minuto.
Comprimento de onda: UV 220 nm e 254 nm.
Método B: usando o seguinte gradiente de eluição 10% a 80% (solvente
B) durante 6 minutos e mantendo a 60% por 0,5 minuto a uma vazão de 0,8 ml / minuto. Comprimento de onda: UV 220 nm e 254 nm. Método C: usando o seguinte gradiente de eluição 30% a 90% (solvente B) durante 6 minutos e mantendo a 60% por 0,5 minuto a uma vazão de 0,8 ml / minuto. Comprimento de onda: UV 220 nm e 254 nm.
[00102] Separação analítica por SFC Instrumento: Waters UPC2 analytical SFC (SFC-H). Coluna: ChiralCel OJ, 150 × 4,6 mm I.D., 3 µm. Fase móvel: A para CO2 e B para etanol (0,05% de DEA). Gradiente: B 40%. Vazão: 2,5 mL / min. Pressão de retorno: 100 bar. Temperatura da coluna: 35 ° C. Comprimento de onda: 220nm
[00103] Purificação por HPLC preparativa Método geral: HPLC preparativa foi realizada em um Gilson UV / VIS- 156 com detecção por UV em 220/254 nm Gilson 281 coleta automática. Condição ácida: Dois sistemas de classificação de ácido usados: ácido clorídrico e ácido fórmico. Método A: Ácido clorídrico: YMC-Actus Triart C18 150 x 30 mm x 5um, Gradiente usado 0 a 100% de acetonitrila com água e ácido correspon- dente (0,05% de HCl). Método B: Ácido fórmico: Phenomenex Synergi C18 150 x 30 mm x 4um, gradiente usado 0 a 100% de acetonitrila com água e ácido correspon- dente (0,225% de ácido fórmico), o formato do gradiente foi otimizado para separações individuais. Condição neutra: Xtimate C18 150 x 25mm x 5um, gradiente usado 0 a 100% (água (NH4HCO3 10 mM)-ACN), a forma do gradiente foi otimi- zada para separações individuais. Condição básica: Waters Xbridge Prep OBD C18 150 x 30 10um, gradi- ente usado 0 a 100% de água (0,04% de NH3H2O+NH4HCO3 10mM )acetonitrila, o formato do gradiente foi otimizado para separações indi- viduais.
[00104] Purificação por HPLC preparativa-MS Colunas usadas: Ácido: Waters SunFire Prep, C18 5um, OBD 19x100mm Base: Waters XSelect CSH Prep C18 5um OBD 19x100mm Perfil de gradiente: 12 min de Execução: Condições iniciais: A-95%: B- 5%; mantenha no inicial de 0,0 a 0,5 min; rampa linear de A-5% a vari- ável B-% (a faixa típica é de B-40% a B-75%) entre 0,5 e 7,5 min; rampa linear de B-% para B-95% de 7,5 a 8,0 min; manter em A-5%: B-95% entre 8,0 e 10,0 min; fim da detecção de DAD / MS; desaceleração linear para as condições iniciais entre 10,0 e 10,5 min e mantenha no inicial por 1,5 min. Fase móvel: Ácido: A: 0,1% de ácido trifluoroacético em água (v / v); Fase móvel B: 0,1% de ácido trifluoroacético em acetonitrila (v / v). Base: A: 0,1% de amônia em água (v / v); Fase móvel B: 0,1% de amônia em acetonitrila (v / v)
[00105] Purificação por SFC preparativa Instrumento: MG III SFC preparativo (SFC-1). Coluna: ChiralCel OJ, 250 × 30 mm I.D., 5 µm. Fase móvel: A para CO2 e B para Etanol (0,1% de NH3H2O). Gradiente: B 50%. Vazão: 40 mL / min. Pressão de retorno: 100 bar. Temperatura da coluna: 38 ° C. Comprimento de onda: 220nm Tempo de ciclo: ~ 8min. 1
[00106] H-RMN Os espectros de RMN foram registrados no Bruker Avance III 600 MHz, Bruker AVANCE DRX 500, Bruker Avance III HD 500 MHz, Bruker Avance III 500 MHz, Bruker Avance III 400 MHz, Varian UNITYplus 400, Varian-400 VRMNS ou Varian-400 MR. Os desvios químicos são ex- pressos em unidades de partes por milhão (ppm). As constantes de aco- plamento (J) estão em unidades de hertz (Hz). Os padrões de divisão descrevem multiplicidades evidentes e são designados como s (único), d (duplo), t (triplete), dd (duplete duplo), dt (duplo triplete), dq (duplo quarteto), m (multipleto), br (amplo).
[00107] Os seguintes Esquemas de reação gerais 1 a 6 fornecem detalhes úteis para a preparação dos presentes compostos. Os interme- diários necessários estão em alguns casos disponíveis comercialmente ou podem ser preparados de acordo com os procedimentos da litera- tura. Os esquemas de reação ilustrativos não são limitados pelos com- postos listados ou por quaisquer substituintes particulares empregados para fins ilustrativos de marcação de substituintes (isto é, grupos R), como mostrado nos esquemas de reação, não necessariamente se cor- relacionam com o usado nas reivindicações e, muitas vezes, para maior clareza, um único substituinte é mostrado ligado ao composto onde múl- tiplos substituintes são permitidos nas definições das Fórmulas (IA) ou (IB) anteriores.
[00108] Esquema 1 Etapa 1a Desproteção
OU Etapa 2 Pd / Ligando / Base Etapa 1b Etapa 3
[00109] Esquema 2
Etapa 1a
OU Desproteção Pd / Ligando / Base Etapa 1b Etapa 2
OU Etapa 1c Etapa 3a
OU Aminação Redutora Etapa 3b
[00110] Procedimentos Gerais
[00111] Intermediário 1 Etapa 1a terc-butil(2S,4R)-4-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidina-1-
carboxilato: A uma solução de terc-butil (2S,4R)-4-hidróxi-2 -metilpirro- lidina-1-carboxilato (5,00 g, 24,8 mmol) e 4-cloro-6-metoxipirimidina (3,95 g, 27,3 mmol) em THF (125 mL) a 0 C foi adicionada uma solução de KHMDS (1,0 M em THF, 27,3 mL) durante 10 minutos. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 3 h. À mistura foram adicionados 10 mL de NH4Cl (aq), saturado e a mistura foi subsequen- temente concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido com EtOAc, la- vado com salmoura, seco sobre MgSO4, filtrado e concentrado em vá- cuo. O resíduo foi purificado sobre SiO2 (0 a 70% de EtOAc / heptano) para fornecer o composto título (6,36 g, 82% de rendimento). LCMS (ESI): [M + H] 310. 1HRMN: (500 MHz, CDCl3) δ 8,42 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 5,47-5,55 (m, 1H), 3,98-4,13 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,76 (br s, 1H), 3,45-3,65 (m, 1H), 2,28-2,46 (m, 1H), 1,90 (br d, J=14,04 Hz, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,32 (br d, J=6,10 Hz, 3H).
OU terc-butil (2S,4R)-4-hidróxi-2-metil-pirrolidina-1-carboxilato (150,00 g, 745,3 mmol) foi adicionado a uma mistura agitada de hidreto de sódio a 60% (44,7 g, 1,12 mol) em THF (800 mL) à rt. A mistura foi refluxada durante 2h. Uma solução de 4-cloro-6-metóxi-pirimidina (107,7 g, 745,3 mmol) em THF (200 mL) lentamente adicionada gota a gota à mistura em refluxo. Após 3h em refluxo, a reação foi resfriada e agitada durante a noite à rt. Uma solução de NH4Cl (sat) (300 ml) foi lentamente adicio- nada à reação resfriada com um banho de gelo. As camadas foram se- paradas e a camada aquosa foi extraída (THF 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentra- das in vacuo. O resíduo foi purificado em lotes de 35 g em SiO2 220g (5 min a 100% de heptano a 20% de 3: 1 EtOAc: EtOH durante 30 min) para se obter o composto título (125 g, 54% de rendimento). LCMS (ESI): [M + H] 310. 1HRMN: (500 MHz, CDCl3) δ 8,43 (s, 1 H), 6,05 (s, 1 H), 5,52 (ddd, J=5,5, 3,5, 2,1 Hz, 1 H), 3,97 - 4,14 (m, 1 H), 3,90 - 3,97
(m, 3 H), 3,78 (br d, J=17,5 Hz, 1 H), 3,56 (br s, 1 H), 2,37 (br d, J=5,6 Hz, 1 H), 1,91 (br d, J=14,2 Hz, 1 H), 1,43- 1,51 (m, 9 H), 1,33 (br d, J=5,2 Hz, 3 H).
[00112] Intermediário 2 tolueno Etapa 1b terc-butil (2S,4R)-4-((2-(difluorometóxi) piridin-4-il)óxi)-2-metilpir- rolidina-1-carboxilato: Uma suspensão de terc-butil (2S,4R)-4-hidróxi- 2-metilpirrolidina-1-carboxilato (0,30 g, 1,49 mmol), 4-bromo-2-(difluoro- metóxi) piridina (0,33 mg, 1,49 mmol), Pd (dba)2 (0,086 g, 0,15 mmol), rac-BINAP (0,18 g, 0,298 mmol) e Cs2CO3 (0,97 g, 2,98 mmol) em tolu- eno (3,75 mL) foi aquecido a 120°C e agitado durante 16 h. A reação foi diluída com EtOAc, lavada com NH4Cl (aq) saturado, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado sobre SiO2 (0 a 100% de EtOAc / heptano) para fornecer o composto título (0,37 g, 72% de rendimento). LCMS (ESI): [M + H] 345.
[00113] Intermediário 3 Etapa 1c terc-butil (2S,4R)-4-((6-fluoropiridin-3-il)óxi)-2-metilpirrolidina-1- carboxilato: A uma solução de 6-fluoropiridin-3-ol (185 mg, 1,64 mmol) e terc-butil (2S,4S)-4-hidróxi-2-metilpirrolidina-1-carboxilato (300 mg, 1,49 mmol) em THF (15,0 mL) foram adicionados DIAD (603 mg, 2,98 mmol) e trifenilfosfina (782 mg, 2,98 mmol). A mistura foi agitada a 60°C durante 2 h. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cro- matografia em coluna em gel de sílica eluído (éter de petróleo / EtOAc = 3/1) para fornecer o composto título (92,0 mg, rendimento de 21%). 1 HRMN: (400 MHz, CDCl3) δ 7,78-7,79 (m, 1H), 7,27-7,31 (m, 1H), 6,87 (dd, J=8,8, 3,2 Hz, 1H), 4,82-4,84 (m, 1H), 4,03-4,09 (m, 1H), 3,75-3,76 (m, 1H), 3,62-3,64 (m, 1H), 2,33-2,36 (m, 1H), 1,93-1,96 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,32 (d, J=6,4 Hz, 3H).
[00114] Intermediário 4 Preparação 1 Etapa 2a Cloridrato de 4-metóxi-6-(((3R, 5S)-5-metilpirrolidin-3-il)óxi)pirimi- dina: cloreto de acetila (14,1 mL, 197 mmol) foi adicionado gota a gota durante 10 minutos a MeOH (100 mL) a 0C e a mistura foi agitada du- rante mais 20 minutos. À solução de HCl anidro a 0C foi adicionada uma solução de terc-butil (2S,4R)-4 ((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metil- pirrolidina-1-carboxilato (6,09 g, 19,69 mmol) em MeOH (30 mL) gota a gota. A mistura resultante foi aquecida à temperatura ambiente e agi- tada durante mais 2 h. A mistura foi concentrada in vacuo para propor- cionar o composto título (4,84 g, rendimento de 99%). LCMS (ESI): [M + H] 210. 1HRMN: (500 MHz, metanol-d4) δ 8,56 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 5,70-5,78 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,83-3,92 (m, 1H), 3,66-3,72 (m, 1H), 3,57-3,63 (m, 1H), 2,81 (ddd, J=6,71, 7,94, 14,65 Hz, 1H), 1,97 (dddd, J=1,22, 3,66, 7,94, 14,65 Hz, 1H), 1,52 (d, J=6,71 Hz, 3H). Preparação 2 Etapa 2b Trifluoroacetato de 4-metóxi-6-(((3R,5S)-5-metilpirrolidin-3- il)óxi)pirimidina: A uma solução de terc-butil (2S,4R)-4-(6-metoxipirimidin-4-il)óxi-2-metil-
pirrolidina-1-carboxilato (868 mg, 2,81 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) foi adi- cionado TFA (2,15 mL, 28,1 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada e coe- vaporada com EtOAc para fornecer o composto título (1,65 g, contém ~ 3 eq. de TFA). LCMS (ESI): [M + H] 210. 1H RMN (400 MHz, METANOL- d4) δ 8,43 (d, J=1,00 Hz, 1H), 6,22 (d, J=1,00 Hz, 1H), 5,69 (dddd, J=2,13, 3,51, 5,62, 6,81 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,74-3,89 (m, 1H), 3,49- 3,69 (m, 2H), 2,77 (ddd, J=6,78, 7,97, 14,62 Hz, 1H), 1,85-2,01 (m, 1H), 1,49 (d, J=6,78 Hz, 3H).
OU TFA (230 g, 2,02 mol, 154,4 mL) foi adicionado lentamente a uma solu- ção de terc-butil (2S,4R)-4-(6-metoxipirimidin-4-il)óxi-2-metil-pirrolidina- 1-carboxilato (61,7 g, 199,5 mmol) em DCM (154 mL) resfriado em um banho de gelo. A reação foi deixada aquecer até à rt. Após 2h, a mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi diluído com água (80 ml) e a mistura foi resfriada com um banho de gelo. À mistura foi adicionado NaOH aquoso a 50% (~ 20 ml) gota a gota, mantendo a temperatura interna abaixo de 30 C enquanto a mistura foi levada a um pH final ~
11. A mistura foi extraída com DCM, seca sobre NaSO4, filtrada e con- centrada in vacuo para se obter o composto título (45 g, rendimentode 100%). LCMS (ESI): [M + H] 210. 1HRMN: (500 MHz, CDCl3) δ 8,41 (s, 1 H), 6,04 (d, J=0,6 Hz, 1 H), 5,47 (dtd, J=6,8, 3,4, 3,4, 1,6 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,24 - 3,32 (m, 2 H), 3,14 (dd, J=13,0, 5,3 Hz, 1 H), 2,47 (dt, J=14,2, 7,2 Hz, 1 H), 1,50 - 1,61 (m, 1 H), 1,32 (d, J=6,4 Hz, 4 H).
[00115] Exemplo 1-1 Etapa 3a N--(5-(((2S,4R)-4-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-
il)metil)tiazol-2-il)acetamida: A uma suspensão de Cloridrato de 4- metóxi-6-(((3R, 5S)-5-metilpirrolidin-3-il)óxi)pirimidina (9,26 g, 37,7 mmol) e N-[5-(clorometil)tiazol-2-il]acetamida (7,55 g, 39,6 mmol) em acetonitrila (95,0 mL) foi adicionada trietilamina (11,4 g, 113,1 mmol) e a mistura foi aquecida a 55 C durante a noite. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, e a mistura foi filtrada sobre celite e concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc, e lavado com NH4Cl (aq) saturado.A camada aquosa foi extraída de volta com EtOAc e os orgâ- nicos combinados foram secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo foi purificado sobre SiO2 (10 a 70% de EtOAc: etanol (3 : 1 v / v) / heptano) para fornecer um resíduo branco espumoso. O material foi dissolvido em metanol quente e após o resfriamento preci- pitou um sólido. O sólido foi filtrado para fornecer o composto título (4,32 g, rendimento de 31%). LCMS (ESI): [M + H] 364. 1HRMN: (500 MHz, CDCl3) δ 11,76 (br s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,31- 5,38 (m, 1H), 4,08-4,17 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,59 (d, J=14,65 Hz, 1H), 3,14 (d, J=11,60 Hz, 1H), 2,61 (dd, J=6,10, 11,60 Hz, 1H), 2,48-2,57 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,64-1,72 (m, 1H), 1,26 (d, J=6,10 Hz, 3H).
[00116] Exemplo 1-2 (S)-N-(5-((3-((5-fluoropiridin-2-il)óxi)piperidin-1-il)metil)tiazol-2- il)acetamida: O composto título foi preparado de maneira análoga ao do esquema 1 de terc-butil (S)-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato ,2,5-di- fluoropiridina e N-[5-(clorometil)tiazol-2-il]acetamida. LCMS (ESI): [M + H] 351. 1HRMN: (500 MHz, CDCl3) δ 12,55 (s, 1H), 7,93 (d, J=3,05 Hz, 1H), 7,30 (ddd, J=3,36, 7,78, 9,00 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,68 (dd, J=3,66, 8,55 Hz, 1H), 5,07 (tt, J=3,97, 8,24 Hz, 1H), 3,68-3,82 (m, 2H), 2,94-3,01 (m, 1H), 2,62-2,72 (m, 1H), 2,36 (br t, J=9,16 Hz, 1H), 2,31-2,33 (m, 3H), 2,23-2,30 (m, 1H), 1,94-2,06 (m, 1H), 1,78-1,87 (m, 1H), 1,58-1,72 (m,
1H), 1,45-1,56 (m, 1H).
[00117] Exemplo 1-3 (R)-N-(5-((3-((5-fluoropiridin-2-il)óxi)piperidin-1-il)metil)tiazol-2- il)acetamida: O composto título foi preparado de maneira análoga ao do esquema 1 de terc-butil (R)--3-hidroxipiperidina-1-carboxilato, 2,5- difluoropiridina e N-[5-(clorometil)tiazol-2-il]acetamida. LCMS (ESI): [M + H] 351. 1HRMN: (500 MHz, CDCl3) δ 12,50 (s, 1H), 7,93 (d, J=3,05 Hz, 1H), 7,28-7,33 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,68 (dd, J=3,36, 8,85 Hz, 1H), 5,07 (tt, J=3,97, 8,24 Hz, 1H), 3,64-3,86 (m, 2H), 2,90-3,06 (m, 1H), 2,61-2,76 (m, 1H), 2,33-2,43 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,24-2,30 (m, 1H), 1,93-2,07 (m, 1H), 1,74-1,91 (m, 1H), 1,61-1,70 (m, 1H), 1,45-1,56 (m, 1H).
[00118] Exemplo 1-4 N-(5-(((2S,5R)-5-((5-fluoropiridin-2-il)óxi)-2-metilpiperidin-1-il)me- til)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de uma ma- neira análoga a do esquema 1 a partir terc-butil (2S,5R)-5-hidróxi-2- metilpiperidina-1-carboxilato, 2,5-difluoropiridina, e N-[5-(clorometil)ti- azol-2-il]acetamida. LCMS (ESI): [M + H] 365. 1HRMN: (500 MHz, CDCl3) δ 12,32 (br s, 1H), 7,90 (d, J=3,1 Hz, 1H), 7,35 - 7,27 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,77 (dd, J=3,7, 9,2 Hz, 1H), 5,17 - 5,03 (m, 1H), 4,03- 3,82 (m, 2H), 2,97 (dd, J=4,3, 12,2 Hz, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,95 - 1,82 (m, 1H), 1,75 - 1,61 (m, 4H), 1,21 (d, J=6,1 Hz, 3H).
[00119] Exemplo 1-5
N-(5-(((2S,5S)-5-((5-fluoropiridin-2-il)óxi)-2-metilpiperidin-1-il)me- til)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de uma ma- neira análoga a do esquema 1 a partir terc-butil (2S,5S)-5-hidróxi-2- metilpiperidina-1-carboxilato, 2,5-difluoropiridina, e N-[5-(clorometil)ti- azol-2-il]acetamida. LCMS (ESI): [M + H] 365. 1HRMN: (500 MHz, CDCl3) δ 12,15 (br s, 1H), 7,93 (d, J=3,66 Hz, 1H), 7,27-7,32 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,61 (dd, J=3,36, 8,85 Hz, 1H), 4,96-5,05 (m, 1H), 4,00 (d, J=14,65 Hz, 1H), 3,89 (d, J=14,65 Hz, 1H), 3,17 (br dd, J=2,75, 10,68 Hz, 1H), 2,33-2,41 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,21 (t, J=10,07 Hz, 1H), 2,13- 2,18 (m, 1H), 1,75-1,81 (m, 1H), 1,33-1,53 (m, 2H), 1,22 (d, J=6,10 Hz, 3H).
[00120] Exemplo 1-6 (R)-N-(5-((3-((5-fluoropiridin-2-il)óxi)pirrolidin-1-il)metil)tiazol-2- il)acetamida: O composto título foi preparado de maneira análoga ao do esquema 1 de terc-butil (R)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato, 2,5-di- fluoropiridina e N-[5-(clorometil)tiazol-2-il]acetamida. LCMS (ESI): [M + H] 337. 1HRMN: (500 MHz, CDCl3) δ 12,66 (s, 1H), 7,93 (d, J=3,05 Hz, 1H), 7,30 (ddd, J=3,05, 7,63, 8,85 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,68 (dd, J=3,66, 9,16 Hz, 1H), 5,32-5,43 (m, 1H), 3,71-3,98 (m, 2H), 2,96 (dd, J=6,10, 10,99 Hz, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,78 (dd, J=2,75, 10,68 Hz, 1H), 2,51-2,61 (m, 1H), 2,20-2,42 (m, 4H), 1,91-2,02 (m, 1H).
[00121] Exemplo 1-7 (S)-N-(5-((3-((5-fluoropiridin-2-il)óxi)pirrolidin-1-il)metil)tiazol-2- il)acetamida: O composto título foi preparado de maneira análoga ao do esquema 1 de terc-butil (S)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato, 2,5-di- fluoropiridina e N-[5-(clorometil)tiazol-2-il]acetamida. LCMS (ESI): [M + H] 337. 1HRMN: (500 MHz, CDCl3) δ 12,66 (s, 1H), 7,93 (d, J=3,05 Hz, 1H), 7,30 (ddd, J=3,05, 7,94, 9,16 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,68 (dd, J=3,66, 9,16 Hz, 1H), 5,32-5,43 (m, 1H), 3,77-3,92 (m, 2H), 2,96 (dd, J=6,10, 10,38 Hz, 1H), 2,83-2,90 (m, 1H), 2,78 (dd, J=2,75, 10,68 Hz, 1H), 2,51- 2,62 (m, 1H), 2,26-2,39 (m, 4H), 1,90-2,02 (m, 1H).
[00122] Exemplo 1-8 N-(5-(((2R,4S)-4-((5-fluoropiridin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)me- til)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de uma ma- neira análoga à do esquema 1 a partir de terc-butil (2R,4S)-4-hidróxi-2- metilpirrolidina-1-carboxilato, 2,5-difluoropiridinae N-[5-(clorometil)ti- azol-2-il]acetamida. LCMS (ESI): [M + H] 351. 1HRMN: (500 MHz, CDCl3) δ 11,57 (br s, 1H), 7,92 (d, J=3,05 Hz, 1H), 7,27-7,33 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,71 (dd, J=3,66, 9,16 Hz, 1H), 5,22-5,29 (m, 1H), 4,13 (d, J=14,65 Hz, 1H), 3,60 (d, J=14,04 Hz, 1H), 3,14 (d, J=10,99 Hz, 1H), 2,61 (dd, J=6,41, 11,29 Hz, 1H), 2,47-2,57 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,63- 1,72 (m, 1H), 1,26 (d, J=6,10 Hz, 3H).
[00123] Exemplo 1-9 N-(5-(((2S,4S)-4-((5-fluoropiridin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)me- til)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de uma ma- neira análoga à do esquema 1 a partir de terc-butil (2S,4S)-4-hidróxi-2- metilpirrolidina-1-carboxilato, 2,5-difluoropiridinae N-[5-(clorometil)ti- azol-2-il]acetamida. LCMS (ESI): [M + H] 351. 1HRMN: (500 MHz, CDCl3) δ 12,04 (br s, 1H), 7,93 (d, J=3,05 Hz, 1H), 7,27-7,34 (m, 1H),
7,20 (s, 1H), 6,63 (dd, J=3,66, 9,16 Hz, 1H), 5,22-5,33 (m, 1H), 4,11 (dd, J=1,22, 14,04 Hz, 1H), 3,55-3,67 (m, 2H), 2,79-2,88 (m, 1H), 2,40 (dd, J=4,58, 10,68 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,07 (ddd, J=1,83, 6,26, 13,89 Hz, 1H), 1,90 (ddd, J=7,63, 9,92, 13,58 Hz, 1H), 1,20 (d, J=6,10 Hz, 3H).
[00124] Exemplo 1-10 N-(5-(((2R,4R)-4-((5-fluoropiridin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)me- til)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de uma ma- neira análoga à do esquema 1 a partirterc-butil (2R,4R)-4-hidróxi-2-me- tilpirrolidina-1-carboxilato, 2,5-difluoropiridina, e N-[5-(clorometil)tiazol- 2-il]acetamida. LCMS (ESI): [M + H] 351. 1HRMN: (500 MHz, CDCl3) δ 12,14 (s, 1H), 7,93 (d, J=3,05 Hz, 1H), 7,28-7,33 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,63 (dd, J=3,66, 9,16 Hz, 1H), 5,15-5,38 (m, 1H), 4,02-4,25 (m, 1H), 3,46-3,78 (m, 2H), 2,73-3,08 (m, 1H), 2,40 (dd, J=4,27, 10,38 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,03-2,11 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,20 (d, J=6,10 Hz, 3H).
[00125] Exemplo 1-11 N-(5-(((2S,4R)-4-((5-fluoropiridin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)me- til)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de maneira análoga à do esquema 1 a partir terc-butil (2S,4R)-4-hidróxi-2-metilpir- rolidina-1-carboxilato, 2,5-difluoropiridina, e N-[5-(clorometil)tiazol-2- il]acetamida. LCMS (ESI): [M+H] 351. 1HRMN: (500 MHz, CDCl3) δ 12,07 (s, 1H), 7,92 (d, J=3,05 Hz, 1H), 7,27-7,33 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,71 (dd, J=3,66, 9,16 Hz, 1H), 5,23-5,28 (m, 1H), 4,06-4,18 (m, 1H), 3,59 (d, J=14,65 Hz, 1H), 3,14 (d, J=10,99 Hz, 1H), 2,61 (dd, J=6,41, 11,29 Hz, 1H), 2,48-2,56 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,65-1,73 (m, 1H), 1,26 (d, J=5,49 Hz, 3H).
[00126] Exemplo 1-12 N-(5-(((2S,4R)-4-((6-metoxipirazin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)me- til)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de uma ma- neira análoga à do esquema 1 a partir de terc-butil (2S,4R)-4-hidróxi-2- metilpirrolidina-1-carboxilato, 2-cloro-6-metoxipirazina, e N-[5-(clorome- til)tiazol-2-il]acetamida. LCMS (ESI): [M+H] 364. 1HRMN: (500 MHz, CDCl3) δ δ 11,68 (br s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 5,22- 5,33 (m, 1H), 4,12-4,17 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,61 (d, J=14,04 Hz, 1H), 3,19 (d, J=10,99 Hz, 1H), 2,65 (dd, J=6,10, 10,99 Hz, 1H), 2,52-2,60 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,68-1,77 (m, 1H), 1,27 (d, J=5,49 Hz, 3H).
[00127] Exemplo 1-13 N-(5-(((2S,4R)-4-((5-(difluorometil)piridin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin- 1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do esquema 1 a partir terc-butil (2S,4R)-4-hidróxi-2- metilpirrolidina-1-carboxilato, 2-cloro-5-(difluorometil) piridina, e N-[5- (clorometil)tiazol-2-il]acetamida. LCMS (ESI): [M + H] 383. 1HRMN: (500 MHz, CDCl3) δ 11,87 (br s, 1H), 8,19-8,23 (m, 1H), 7,69 (dd, J=2,44, 8,55 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,82 (d, J=9,16 Hz, 1H), 6,61 (t, J=56,20 Hz, 1H), 5,34-5,40 (m, 1H), 4,14 (d, J=13,43 Hz, 1H), 3,59 (d, J=14,65 Hz, 1H), 3,15 (d, J=10,99 Hz, 1H), 2,63 (dd, J=6,41, 11,29 Hz, 1H), 2,50- 2,59 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,66-1,75 (m, 1H), 1,27 (d, J=6,10 Hz, 3H).
[00128] Exemplo 1-14 N-(5-(((2S,4R)-2-metil-4-(piridin-2-ilóxi)pirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-
il)acetamida: O composto título foi preparado de forma análoga modo daquele no esquema 1 de terc-butil (2S,4R)-4-hidróxi-2-metilpirrolidina- 1-carboxilato, 2-fluoropiridina, e N-[5-(clorometil)tiazol-2-il]acetamida. LCMS (ESI): [M + H] 333. 1HRMN: (500 MHz, CDCl3) δ 11,85 (br s, 1H), 8,06-8,12 (m, 1H), 7,47-7,57 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,78-6,86 (m, 1H), 6,71-6,76 (m, 1H), 5,28-5,40 (m, 1H), 4,09-4,18 (m, 1H), 3,61 (d, J=14,65 Hz, 1H), 3,16 (d, J=11,60 Hz, 1H), 2,64 (dd, J=6,71, 10,99 Hz, 1H), 2,50-2,58 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,66-1,74 (m, 1H), 1,26 (d, J=5,49 Hz, 3H).
[00129] Exemplo 1-15 N-(5-(((2S,4R)-4-((5-fluoro-6-metilpiridin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do esquema 1 a partir de terc-butil (2S,4R)-4-hidróxi- 2-metilpirrolidina-1-carboxilato, 6-cloro-3-fluoro-2-metilpiridina, e N-[5- (clorometil)tiazol-2-il]acetamida. LCMS (ESI): [M + H] 365. 1HRMN: (500 MHz, CDCl3) δ 12,10 (br s, 1H), 7,24 (br s, 1H), 7,20 (t, J=8,37 Hz, 1H), 6,51 (dd, J=2,75, 8,85 Hz, 1H), 5,25-5,32 (m, 1H), 4,14 (br d, J=14,04 Hz, 1H), 3,55-3,67 (m, 1H), 3,13 (br d, J=10,99 Hz, 1H), 2,57-2,69 (m, 1H), 2,49-2,56 (m, 2H), 2,35 (d, J=3,05 Hz, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,63-1,74 (m, 1H), 1,24-1,29 (m, 3H).
[00130] Exemplo 1-16 N-(5-(((2S,4R)-4-((5-cianopiridin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)me- til)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de uma ma- neira análoga à do esquema 1 a partir de terc-butil (2S,4R)-4-hidróxi-2-
metilpirrolidina-1-carboxilato, 6-fluoronicotinonitrila, e N-[5-(clorometil)ti- azol-2-il ]acetamida. LCMS (ESI): [M + H] 358. 1HRMN: (500 MHz, CDCl3) δ 11,82 (br s, 1H), 8,42 (d, J=2,44 Hz, 1H), 7,68-7,78 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,82 (d, J=8,55 Hz, 1H), 5,32-5,43 (m, 1H), 4,07-4,19 (m, 1H), 3,58 (d, J=14,04 Hz, 1H), 3,15 (d, J=10,99 Hz, 1H), 2,49-2,67 (m, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,65-1,74 (m, 1H), 1,26 (d, J=5,49 Hz, 3H).
[00131] Exemplo 1-17 N-(5-(((2S,4R)-4-((6-cloro-4-metilpiridin-3-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do esquema 1 a partir de terc-butil (2S,4R)-4-hidróxi- 2-metilpirrolidina-1-carboxilato, 2-cloro-5-fluoro-4-metilpiridina, e N-[5- (clorometil)tiazol-2-il]acetamida. LCMS (ESI): [M + H] 381. 1HRMN: (500 MHz, CDCl3) δ 11,50 (br s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 4,67-4,77 (m, 1H), 4,12 (d, J=14,04 Hz, 1H), 3,57 (br d, J=14,04 Hz, 1H), 3,18 (d, J=10,99 Hz, 1H), 2,49-2,66 (m, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,74 (ddd, J=3,97, 8,70, 12,97 Hz, 1H), 1,26 (d, J=6,10 Hz, 3H).
[00132] Exemplo 1-18 N-(5-(((2S,4R)-4-((6-(difluorometil) pirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirroli- din-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do esquema 1 a partir de terc-butil (2S,4R)-4- hidróxi-2-metilpirrolidina-1-carboxilato, 4-cloro-6-(difluorometil)pirimi- dina, e N-[5-(clorometil)tiazol-2-il]acetamida. LCMS (ESI): [M + H] 384. 1 HRMN: (500 MHz, CDCl3) δ 11,98 (br s, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,47 (t, J=55,55 Hz, 1H), 5,37-5,49 (m, 1H), 4,14 (d,
J=14,65 Hz, 1H), 3,58 (d, J=14,04 Hz, 1H), 3,16 (d, J=11,60 Hz, 1H), 2,50-2,73 (m, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,66-1,75 (m, 1H), 1,27 (d, J=5,49 Hz, 3H).
[00133] Exemplo 1-19 N-(5-(((2S,4R)-4-((5-fluoro-6-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirroli- din-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do esquema 1 a partir de terc-butil (2S,4R)-4- hidróxi-2-metilpirrolidina-1-carboxilato, 4-cloro-5-fluoro-6-metoxipirimi- dina, e N-[5-(clorometil)tiazol-2-il]acetamida. LCMS (ESI): [M + H] 382. 1 HRMN: (500 MHz, CDCl3) δ 12,07 (br s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 5,31-5,41 (m, 1H), 4,09-4,14 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,60 (d, J=14,65 Hz, 1H), 3,19 (d, J=10,99 Hz, 1H), 2,68 (dd, J=6,41, 11,29 Hz, 1H), 2,51- 2,61 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,73-1,82 (m, 1H), 1,26 (d, J=6,10 Hz, 3H).
[00134] Exemplo 1-20 N-(5-(((2S,4R)-4-((2-(difluorometóxi)piridin-4-il)óxi)-2-metilpirroli- din-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do esquema 1 a partir de terc-butil (2S,4R)-4- hidróxi-2-metilpirrolidina-1-carboxilato, 4-bromo-2-(difluorometóxi) piri- dina, e N-[5-(clorometil)tiazol-2-il]acetamida. LCMS (ESI): [M + H] 399. 1 HRMN: (500 MHz, CDCl3) δ 11,38 (br s, 1H), 7,95 (d, J=5,49 Hz, 1H), 7,44 (t, J=72,64 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,58-6,61 (m, 1H), 6,22 (d, J=2,44 Hz, 1H), 4,66-4,75 (m, 1H), 4,11-4,16 (m, 1H), 3,61 (d, J=14,04 Hz, 1H), 3,18 (d, J=10,99 Hz, 1H), 2,49-2,68 (m, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,70 (m, 1H), 1,26 (d, J=5,49 Hz, 3H).
[00135] Exemplo 1-21
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-cloropirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)me- til)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de uma ma- neira análoga à do esquema 1 a partir de terc-butil (2S,4R)-4-hidróxi-2- metilpirrolidina-1-carboxilato, 2,4-dicloropiridina, e N-[5-(clorometil)ti- azol-2-il]acetamida. LCMS (ESI): [M + H] 368. 1HRMN: (500 MHz, CDCl3) δ 12,13 (br s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,77 (d, J=1,22 Hz, 1H), 5,30-5,48 (m, 1H), 4,13 (d, J=14,04 Hz, 1H), 3,56 (d, J=14,04 Hz, 1H), 3,14 (d, J=10,99 Hz, 1H), 2,47-2,73 (m, 3H), 1,66-1,72 (m, 1H), 1,26 (d, J=6,10 Hz, 3H).
[00136] Exemplo 1-22 Etapa 3b N-(4-Fluoro-5-(((2S,4R)-4-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirroli- din-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: A uma mistura de 4-metóxi-6- [(3R,5S)-5-metilpirrolidin-3-il]óxi-pirimidina trifluoroacetato (1,65 g, 2,81 mmol; Intermediário 3, Preparação 2) e N-(4- fluoro-5-formil-tiazol-2- il)acetamida (429 mg, 2,28 mmol, preparada de acordo com o procedi- mento da literatura descrito em WO2018/140299A1) em EtOAc (20 mL) foi adicionado N,N-di-isopropiletilamina (1,19 mL 6,84 mmol). A mistura foi aquecida a 50 °C durante 5 minutos e subsequentemente resfriada à temperatura ambiente. À mistura foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (1,45 g, 6,84 mmol). A mistura foi aquecida a 50 °C durante 1 h, depois resfriada à temperatura ambiente. À mistura foi adicionado NaHCO3 (aq) saturado e EtOAc. A camada aquosa foi removida e extra- ída de volta com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados in vacuo. O re- síduo foi triturado com heptano / EtOAc para fornecer um sólido rosa (329 mg). O licor-mãe foi concentrado in vacuo e o resíduo foi purificado sobre SiO2 (50% de EtOAc / heptano) para fornecer um sólido amarelo (98 mg). O material sólido (427 mg) foi dissolvido em MeOH (30 mL) e tratado com carvão. A suspensão foi filtrada sobre celite e o eluente foi concentrado in vacuo para fornecer o composto título (402 mg, rendi- mento 46%). LCMS (ESI): [M + H] 382. 1H RMN (400 MHz, METHANOL- d4) δ 8,35 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,21-5,47 (m, 1H), 3,85-4,03 (m, 4H), 3,55 (d, J=14,56 Hz, 1H), 3,13 (d, J=11,29 Hz, 1H), 2,47-2,73 (m, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,52-1,72 (m, 1H), 1,23 (d, J=5,52 Hz, 3H).
OU N-(4-Fluoro-5-(((2S,4R)-4-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirroli- din-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: Triacetoxiboro-hidreto de sódio (100,3 g, 473,1 mmol) foi adicionado a uma mistura de 4-metóxi-6- [(3R,5S)-5-metilpirrolidin-3-il]óxi-pirimidina (33 g, 158 mmol) e ácido acético (18,9 g, 315 mmol, 18,0 mL) em EtOAc (743 mL) a 40C. Após 5 min, N-(4-fluoro-5-formil-tiazol-2-il)acetamida (30,7 g, 163 mmol) foi adicionado à mistura. Após 2h a 40C, a mistura foi resfriada à rt e agi- tada durante a noite. Uma solução de HCl 1 N (315 mL) foi adicionada lentamente à reação. A camada aquosa foi separada e a camada orgâ- nica foi extraída com HCl 1 N adicional (150 mL). As camadas de HCl combinadas foram tratadas com NaOH a 50% até um pH final de ~ 11 enquanto foram resfriadas em um banho de gelo. A mistura foi extraída com DCM e os orgânicos foram secos sobre MgSO4, filtrados e concen- trados in vacuo. O resíduo foi triturado com MeOH para produzir um sólido rosa. O sólido foi purificado em dois lotes sobre SiO2 (220 g, 20%60% de heptano / (3:1 EtOAc: EtOH 2% de NH4OH) para se obter o composto título (29 g, 48% de rendimento). LCMS (ESI): [M+H] 382. 1 HRMN: (500 MHz, CDCl3) δ 11,16 (br s, 1 H), 8,36 - 8,41 (m, 1 H), 6,04
- 6,08 (m, 1 H), 5,28 - 5,39 (m, 1 H), 3,98 (d, J=14,6 Hz, 1 H), 3,89 - 3,94 (m, 3 H), 3,64 (d, J=14,6 Hz, 1 H), 3,16 (d, J=11,1 Hz, 1 H), 2,65 (dd, J=11,1, 6,1 Hz, 1 H), 2,48 - 2,57 (m, 2 H), 2,29 - 2,34 (m, 3 H), 1,60 - 1,72 (m, 2 H), 1,20 - 1,29 (m, 4 H). 19 FRMN: (471 MHz, CDCl3) δ -116 (s, 1F).
[00137] Intermediário 5 terc-butil (2S,4R)-4-((6-cloropirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidina-1- carboxilato: A um balão de fundo redondo de 1 L carregado com terc- butil (2S,4R)-4-hidróxi-2-metil-pirrolidina-1-carboxilato (40 g, 198,75 mmol) em THF (100 mL) foi adicionada uma solução de LiHMDS (1 M, 198,75 mL) à rt e a mistura foi aquecida a 60°C e agitada durante 30 min. A reação foi resfriada a 0°C e 4,6-dicloropirimidina (29,61 g, 198,75 mmol) foi adicionada e agitada por 2 h a 60°C, e então à rt por 16 h. A mistura foi extinta com NH4Cl (sat) à rt e diluída com EtOAc e as cama- das foram separadas. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2X), e os orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e concentra- dos. O resíduo foi adsorvido em sílica e purificado com o seguinte gra- diente de EtOAc / heptano (0 → 20 → 100%) para se obter o composto título (35,5 g, 113,3 mmol, 57% de rendimento). LCMS (ESI): [M + H] 313,1. 1HRMN: (500 MHz, CDCl3) δ 8,57 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,58 (tt, J=5,5, 2,1 Hz, 1H), 3,95-4,14 (m, 1H), 3,78 (br s, 1H), 3,57 (br s, 1H), 2,36-2,45 (m, 1H), 1,92 (br d, J=14,0 Hz, 1H), 1,59 (s, 1H), 1,43-1,49 (m, 9H), 1,33 ppm (br d, J=6,1 Hz, 3H).
[00138] Intermediário 6 terc-butil(2S,4R)-4-((6-(2-metoxietóxi)pirimidin-4-il)óxi)-2-metilpir- rolidina-1-carboxilato: A um balão de fundo redondo de 500 mL carre- gado com 2-metoxietanol (6,32 g, 83,08 mmol, 6,52 mL) em THF (200 mL) foi adicionado terc-butóxido de potássio (9,32 g, 83,08 mmol) à rt e a mistura foi agitada durante 30 min. a 60°C. A mistura foi resfriada a 0 °C e terc-butil (2S,4R)-4-(6-cloropirimidin-4-il)óxi-2-metil-pirrolidina-1- carboxilato (23,70 g, 75,53 mmol) foi adicionado e agitado à rt por 16 h. A mistura foi extinta com água, e EtOAc e salmoura foram subsequen- temente adicionados. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. Os produtos orgânicos combinados foram se- cos sobre sulfato de sódio e concentrados. O resíduo foi purificado so- bre gel de sílica com um gradiente de EtOAc / heptano (0 → 50%) para obter o composto título (16,5 g, 46,7 mmol, rendimento de 62%). ). LCMS (ESI): [M + H] 354,2. 1HRMN: (500 MHz, CDCl3) δ 8,40 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,48-5,53 (m, 1H), 4,48-4,51 (m, 2H), 3,97-4,07 (m, 1H), 3,68-3,79 (m, 3H), 3,50-3,63 (m, 1H), 3,42-3,44 (m, 3H), 2,37 (br s, 1H), 1,90 (br d, J=14,0 Hz, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,24-1,36 (m, 5H), 0,86-0,90 ppm (m, 1H).
[00139] Intermediário 7 Dioxano 4-(2-metoxietóxi)-6-(((3R,5S)-5-metilpirrolidin-3-il)óxi)pirimidina: Um frasco de fundo redondo de 2L carregado com terc-butil (2S,4R)-4- [6-(2-metoxietóxi) pirimidin-4-il]óxi-2-metil-pirrolidina-1-carboxilato (28,58 g, 80,87 mmol) em DCM foi resfriado a 0 ° C. Uma solução de cloreto de hidrogênio (4 M em dioxano, 202,18 mL) foi subsequente- mente adicionada. Após a conclusão da reação, a mistura foi concen- trada, diluída com água e ajustada o pH ~ 11 com NaOH a 50%. A mis- tura foi extraída com EtOAc, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e con-
centrada para se obter o composto título (19,21 g, 75,84 mmol, rendi- mento de 93%). LCMS (ESI): [M + H] 254,1. 1HRMN: (500 MHz, CDCl3) δ 8,39 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,40 (dddd, J=6,8, 5,1, 3,4, 1,2 Hz, 1H), 4,47-4,51 (m, 2H), 3,70-3,74 (m, 2H), 3,42-3,43 (m, 3H), 3,22 (d, J=12,8 Hz, 1H), 3,12-3,19 (m, 1H), 3,00-3,05 (m, 1H), 2,42 (dt, J=14,2, 7,2 Hz, 1H), 1,69 (br s, 2H), 1,45 (dddd, J=14,0, 7,9, 3,1, 1,2 Hz, 1H), 1,27 ppm (d, J=6,7 Hz, 3H).
[00140] Exemplo 1-23 N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((6-(2-metoxietóxi)pirimidin-4-il)óxi)-2-me- tilpirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: Triacetoxiboro-hidreto de sódio (48,22 g, 227,52 mmol) foi adicionado a uma mistura de 4-(2-me- toxietóxi)-6-[(3R,5S)-5-metilpirrolidin-3-il]óxi-pirimidina (19,21 g, 75,84 mmol) e ácido acético (9,11 g, 151,68 mmol, 8,7 mL) em EtOAc (321,48 g, 3,65 mol, 357 mL) a 40°C. Após 5 min, N-(4-fluoro-5-formil-tiazol-2- il)acetamida (14,70 g, 78,12 mmol) foi adicionada à mistura a 40°C. A reação se tornou rosa após 30 min. Após 2h a 40°C, a reação foi resfri- ada à rt e agitada à rt por 1 h. HCl 1M foi adicionado (~ 50 mL até cessar o borbulhamento) para extinguir a reação. A camada aquosa foi sepa- rada dos orgânicos e os orgânicos extraídos com ~ 75 mL de HCl 1M. A camada aquosa foi coletada e ajustada com o pH a ~ 11-12 com NaOH a 50% (~ 75 mL). O aquoso foi extraído com EtOAc, os orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O resíduo foi purifi- cado sobre gel de sílica com gradiente de heptano / [EtOAc / EtOH (3:1)] p / 1% de TEA (0 → 50 → 100%) para obter o composto título (25 g, 58,76 mmol, 77% de rendimento). LCMS (ESI): [M + H] 426,1. 1HRMN: (400 MHz, CDCl3) δ 10,48 (br s, 1H), 8,36 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,30- 5,35 (m, 1H), 4,45-4,48 (m, 2H), 3,97 (d, J=14,7 Hz, 1H), 3,70-3,73 (m,
2H), 3,64 (d, J=14,7 Hz, 1H), 3,49 (d, J=5,5 Hz, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,15 (d, J=11,0 Hz, 1H), 2,66 (dd, J=11,0, 6,1 Hz, 1H), 2,48-2,55 (m, 2H), 2,28-2,30 (m, 3H), 1,57-1,62 (m, 6H), 1,24 (d, J=6,1 Hz, 3H), -0,12--0,01 (m, 1H).
[00141] Exemplo 1-24 N-(5-(((2S,4R)-4-((6-(azetidin-1-il)pirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirroli- din-1-il)metil)-4-fluorotiazol-2-il)acetamida: O composto título foi pre- parado de maneira análoga ao Exemplo 1-23 a partir de terc-butil (2S,4R)-4-hidróxi-2-metilpirrolidina-1-carboxilato, 4,6-dicloropirimidina, azetidina, e N-(4-fluoro-5-formiltiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M + H] 407. 1HRMN: (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,12 (s, 1H), 5,73 (s, 1H), 5,25-5,29 (m, 1H), 4,05-4,09 (m, 4H), 4,07-4,08 (m, 1H), 3,64 (d, J=14,5 Hz, 1H), 3,17 (d, J=11,0 Hz, 1H), 2,59-2,63 (m, 3H), 2,43-2,47 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,64-1,67 (m, 1H), 1,28 (d, J=5,5 Hz, 3H).
[00142] Exemplo 1-25 N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((6-(3-fluoroazetidin-1-il)pirimidin-4-il)óxi)- 2-metilpirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1-23 a partir de terc-butil (2S,4R)-4-hidróxi-2-metilpirrolidina-1-carboxilato, 4,6-dicloropirimidina , 3-fluoroazetidina, e N-(4-fluoro-5-formiltiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M + H] 425. 1HRMN: (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,12 (s, 1H), 5,73 (s, 1H), 5,25-5,29 (m, 1H), 4,05-4,09 (m, 4H), 4,07-4,08 (m, 1H), 3,64 (d, J=14,5 Hz, 1H), 3,17 (d, J=11,0 Hz, 1H), 2,59-2,63 (m, 3H), 2,43-2,47 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,64-1,67 (m, 1H), 1,28 (d, J=5,5 Hz, 3H).
[00143] Exemplo 1-26 N-(5-(((2S,4R)-4-((6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)pirimidin-4-il)óxi)-2- metilpirrolidin-1-il)metil)-4-fluorotiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1-23 a partir de terc-butil (2S,4R)-4-hidróxi-2-metilpirrolidina-1-carboxilato, 4,6-dicloro- pirimidina, 3,3-difluoroazetidina, e N-(4-fluoro-5-formiltiazol-2-il)aceta- mida. LCMS (ESI): [M + H] 443,1. 1HRMN: (500 MHz, Methanol-d4) δ 8,20 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 5,26-5,29 (m, 1H), 4,36-4,41 (m, 4H), 3,93- 3,97 (m, 1H), 3,51-3,58 (m, 1H), 3,10-3,12 (m, 1H), 2,45-2,65 (m, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,57-1,62 (m, 1H), 1,23 (d, J=5,5 Hz, 3H).
[00144] Exemplo 1-27 (S)-N-(4-fluoro-5-((3-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)pirrolidin-1-il)me- til)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 2 de terc-butil (S)-3-hidroxipirrolidina-1-carbo- xilato, 4-cloro-6-metoxipirimidina e N-(4-fluoro-5-formiltiazol-2-il)aceta- mida. LCMS (ESI): [M+H] 368. 1HRMN: (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,36 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,42-5,47 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,75-3,78 (m, 2H), 2,99-3,02 (m, 1H), 2,83-2,90 (m, 2H), 2,62-2,64 (m, 1H), 2,36-2,38 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,96-1,98 (m, 1H).
[00145] Exemplo 1-28 (R)-N-(4-fluoro-5-((3-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)pirrolidin-1-il)me- til)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 2 de terc-butil (R)-3-hidroxipirrolidina-1-carbo- xilato, 4-cloro-6-metoxipirimidina e N-(4-fluoro-5-formiltiazol-2-il)aceta- mida. LCMS (ESI): [M+H] 368. 1HRMN: (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,36 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,46-5,42 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,78-3,71 (m, 2H), 3,00-2,96 (m, 1H), 2,88-2,87 (m, 1H), 2,83-2,80 (m, 1H), 2,62-2,57 (m, 1H), 2,40-2,32 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,99-1,93 (m, 1H).
[00146] Exemplo 1-29 N-(4-fluoro-5-(((2R, 4R)-4-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirroli- din-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 2 a partir de terc-butil (2R,4R)-4- hidróxi-2-metilpirrolidina-1-carboxilato, 4-cloro-6-metoxipirimidina e N- (4-fluoro-5-formiltiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M+H] 382. 1HRMN: (500 MHz, CDCl3) δ: 10,71 (br, s, 1H), 8,39 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,33- 5,35 (m, 1H), 3,93-3,97 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,62-3,66 (m, 2H), 2,81- 2,86 (m, 1H), 2,41-2,51 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,01-2,07 (m, 1H), 1,83- 1,91 (m, 1H), 1,15-1,22 (m, 3H).
[00147] Exemplo 1-30 N-(4-fluoro-5-(((2S,4S)-4-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirroli- din-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 2 a partir de pirazina terc-butil (2S,4S)-4-hidróxi-2-metilpirrolidina-1-carboxilato, 4-cloro-6-metoxipiri- midina, e N-(4-fluoro-5-formiltiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M+H]
382. 1HRMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.35 (d, J=0,75 Hz, 1H), 6,07 (d, J=1,00 Hz, 1H), 5,28-5,37 (m, 1H), 5,28-5,37 (m, 1H), 3,90-4,00 (m, 4H), 3,67 (d, J=14,81 Hz, 1H), 3,57 (dd, J=6,27, 11,04 Hz, 1H), 2,88 (td, J=6,02, 10,29 Hz, 1H), 2,53 (dd, J=4,02, 11,04 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H),
2,09 (ddd, J=1,76, 6,02, 13,80 Hz, 1H), 1,87 (ddd, J=7,28, 10,29, 13,80 Hz, 1H), 1,20 (d, J=6,27 Hz, 3H).
[00148] Exemplo 1-31 N-(4-fluoro-5-(((2R,4S)-4-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirroli- din-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 2 a partir de terc-butil (2R,4S)-4- hidróxi-2-metilpirrolidina-1-carboxilato, 4-cloro-6-metoxipirimidina e N- (4- fluoro-5-formiltiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M+H] 382. 1HRMN: (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,35 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,31-5,33 (m, 1H), 3,96-4,00 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,55-3,59 (m, 1H), 3,13-3,16 (m, 1H), 2,57-2,69 (m, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,62-1,65 (m, 1H), 1,25 (d, J = 5,6 Hz, 3H).
[00149] Exemplo 1-32 (S)-N-(4-fluoro-5-((3-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)piperidin-1-il)me- til)tiazol-2-il)acetamida: O composto do título foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 2 de terc-butil (S)-3-hidroxipiperidin-1- carboxilato, 4-cloro-6-metoxipirimidina e N-(4-fluoro-5-formiltiazol-2- il)acetamida. LCMS (ESI): [M+H] 382. 1HRMN: (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,33 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,17-5,13 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,67-3,65 (m, 2H), 2,93-2,90 (m, 1H), 2,66-2,65 (m, 1H), 2,45-2,44 (s, 1H), 2,36- 2,35 (s, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,96-1,95 (m, 1H), 1,85-1,84 (m, 1H), 1,67- 1,58 (m, 2H).
[00150] Exemplo 1-33
(R)-N-(4-fluoro-5-((3-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)piperidin-1-il)me- til)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 2 de terc-butil (R)-3-hidroxipirrolidina-1-carbo- xilato, 4-cloro-6-metoxipirimidina e N-(4-fluoro-5-formiltiazol-2-il)aceta- mida. LCMS (ESI): [M+H] 382. 1HRMN: (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,33 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,16-5,12 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 2,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,65 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,44-2,35 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,99-1,85 (m, 2H), 1,66-1,57 (m, 2H).
[00151] Exemplo 1-34 N-(4-fluoro-5-(((2S,5S)-5-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpiperi- din-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 2 a partir de terc-butil (2S,5S)-5- hidróxi-2-metilpiperidina-1-carboxilato, 4-cloro-6-metoxipirimidina e N- (4-fluoro-5-formiltiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M + H] 396. 1 HRMN: (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,34 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,08-5,12 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,83-3,86 (m, 2H), 3,33-3,34 (m, 2H), 3,17-3,19 (m, 1H), 2,39-2,40 (m, 1H), 2,25-2,29 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 1,83-1,86 (m, 1H), 1,23 (d, J=6,0 Hz, 3H).
[00152] Exemplo 1-35 N-(4-fluoro-5-(((2S,5R)-5-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpiperi- din-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 2 a partir de terc-butil (2S,5R)-5- hidróxi-2-metilpiperidina-1-carboxilato, 4-cloro-6-metoxipirimidina e N- (5-(clorometil)-4-fluorotiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M + H] 396. 1 HRMN: (500 MHz, CDCl3) δ 10,95 (brs, 1H), 8,37 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,20-5,24 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,90-3,94 (m, 1H), 3,79 (d, J=15,0 Hz,
1H), 3,98-3,01 (m, 1H), 2,55-2,63 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,88-1,91 (m, 1H), 1,62-1,70 (m, 3H), 1,20 (d, J=6,5 Hz, 3H).
[00153] Exemplo 1-36 (S)-N-(5-((3-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)pirrolidin-1-il)metil)tiazol-2- il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 2 de terc-butil (S)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato, 4- cloro-6-metoxipirimidina e N-(5-formiltiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M + H] 350. 1HRMN: (500MHz, Metanol-d4) δ 8,36 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,42-5,46 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,80-3,88 (m, 2H), 2,95- 2,98 (m, 1H), 2,79-2,82 (m, 1H), 2,58-2,60 (m, 1H), 2,36-2,37 (m, 1H), 2,06-2,11 (m, 1H) 2,20 (s, 3H), 1,83-1,94 (m, 1H).
[00154] Exemplo 1-37 (R)-N-(5-((3-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)pirrolidin-1-il)metil)tiazol-2- il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 2 de terc-butil (R)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato, 4- cloro-6-metoxipirimidina e N-(5-formiltiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M + H] 350. 1HRMN: (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,39 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,45-5,49 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,91-3,83 (m, 2H), 3,01- 2,98 (m, 1H), 2,93-2,88 (m, 1H), 2,85-2,82 (m, 1H), 2,64-2,59 (m, 1H), 2,43-2,36 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,02-1,96 (m, 1H).
[00155] Exemplo 1-38 N-(5-(((2R, 4R)-4-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 2 a partir de terc-butil (2R,4R)-4-hidróxi- 2-metilpirrolidina-1-carboxilato, 4-cloro-6-metoxipirimidina e N-(5-formil- tiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M+H] 364. 1HRMN: (500 MHz, Me- tanol-d4) δ 8,34 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,31-5,33 (m, 1H), 4,12 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,68 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,52- 3,56 (m, 1H), 2,85-2,87 (m, 1H), 2,46-2,49 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,07- 2,11 (m, 1H), 1,85-1,94 (m, 1H), 1,21 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
[00156] Exemplo 1-39 N-(5-(((2S,4S)-4-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de forma análoga à do Esquema 2 a partir de terc-butil (2S,4S)-4-hidróxi-2-metil- pirrolidina-1-carboxilato, 4-cloro-6-metoxipirimidina e N-(5-formiltiazol- 2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M+H] 364. 1HRMN: (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,37 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,34-5,36 (m, 1H), 4,15 (d, J=14,4 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,71 (d, J=14,0 Hz, 1H), 3,55-3,60 (m, 1H), 2,88-2,91 (m, 1H), 2,49-2,53 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,11-2,14 (m, 1H), 1,92-1,94 (m, 1H), 1,24 (d, J=6,0 Hz, 3H).
[00157] Exemplo 1-40 N-(5-(((2R,4S)-4-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de forma análoga à do Esquema 2 a partir de terc-butil (2R,4S)-4-hidróxi-2-metil- pirrolidina-1-carboxilato, 4-cloro-6-metoxipirimidina e N-(5-formiltiazol- 2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M+H] 364. 1HRMN: (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,34 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,30-5,33 (m, 1H), 4,11-4,15 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,52-3,55 (m, 1H), 3,08-3,11 (m, 1H), 2,54-2,65 (m, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,61-1,65 (m, 1H), 1,24 (d, J=5,5 Hz, 3H).
[00158] Exemplo 1-41 (S)-N-(5-((3-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)piperidin-1-il)metil)tiazol-2- il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 2 de terc-butil (S)-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato, 4-cloro- 6-metoxipirimidina e N-(5-formiltiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M+H] 364. 1HRMN: (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,17 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,05 (br s, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,74-3,76 (m, 2H), 2,84-2,85 (m, 1H), 2,60-2,61 (m, 1H), 2,28-2,46 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,71-1,75 (m, 2H), 1,51-1,55 (m, 2H).
[00159] Exemplo 1-42 (R)-N-(5-((3-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)piperidin-1-il)metil)tiazol-2- il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 2 de terc-butil (R)-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato, 4-cloro- 6-metoxipirimidina e N-(5-formiltiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M+H] 364. 1HRMN: (400MHz, Metanol-d4) δ 8,32 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,13-5,17 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,77-3,80 (m, 2H), 2,93 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,67-2,69 (m, 1H), 2,43-2,44 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,86-2,00 (m, 2H), 1,59-1,67 (m, 2H).
[00160] Exemplo 1-43 N-(5-(((2S,5S)-5-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpiperidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 2 a partir de terc-butil (2S,5S)-5-hidróxi-
2-metilpiperidina-1-carboxilato, 4-cloro-6-metoxipirimidina e N-(5-formil- tiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M + H] 378. 1HRMN: (500 MHz, Me- tanol-d4) δ 8,34 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,11-5,21 (m, 1H), 4,07-4,17 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,89-3,90 (m, 1H), 3,17-3,19 (m, 1H), 2,44-2,45 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,17-2,18 (m, 1H), 2,01-2,02 (m, 1H), 1,87-1,88 (m, 1H), 1,48-1,52 (m, 2H), 1,26 (d, J=6,0 Hz, 3H).
[00161] Exemplo 1-44 N-(5-(((2S,5R)-5-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpiperidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 2 a partir de terc-butil (2S,5R)-5-hidróxi- 2-metilpiperidina-1-carboxilato, 4-cloro-6-metoxipirimidina e N-(5-(cloro- metil)tiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M + H] 378. 1HRMN: (500 MHz, CDCl3) δ 11,4 (brs, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,19- 5,21 (m, 1H), 3,96 (d, J=15,0 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,87 (d, J=15,0 Hz, 1H), 2,93-2,96 (m, 1H), 2,60-2,63 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,85-1,89 (m, 1H), 1,63-1,74 (m, 3H), 1,20 (d, J=6,0 Hz, 3H).
[00162] Exemplo 1-45 (R)-N-(4-fluoro-5-((3-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)pirrolidin-1-il)me- til)tiazol-2-il) propionamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 2 de terc-butil (R)-3-hidroxipirrolidina-1- carboxilato, 4-cloro-6-metoxipirimidina e N-(4-fluoro-5-formiltiazol-2-il) propionamida. LCMS (ESI): [M+H] 382. 1HRMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,36 (s, 1H), 6,13 (d, J=0,75 Hz, 1H), 5,38-5,49 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,68-3,82 (m, 2H), 2,99 (dd, J=6,15, 11,17 Hz, 1H), 2,79-2,93 (m, 2H), 2,55-2,66 (m, 1H), 2,46 (q, J=7,53 Hz, 2H), 2,29-2,40 (m, 1H), 1,91-2,03 (m, 1H), 1,19 (t, J=7,65 Hz, 3H).
[00163] Exemplo 1-46 N-(4-cloro-5-(((2S,4R)-4-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirroli- din-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 2 a partir de terc-butil (2S,4R)-4-hi- dróxi-2-metilpirrolidina-1-carboxilato, 4-cloro-2-metilpiridina e N-(4- cloro-5-formiltiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M + H] 398. 1HRMN: (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,34 (d, J=1,00 Hz, 1H), 6,13 (d, J=0,75 Hz, 1H), 5,28-5,40 (m, 1H), 4,04 (d, J=14,56 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,56 (d, J=14,56 Hz, 1H), 3,07-3,17 (m, 1H), 2,51-2,73 (m, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,56-1,69 (m, 1H), 1,24 (d, J=5,52 Hz, 3H).
[00164] Exemplo 1-47 N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((5-fluoropiridin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin- 1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 2 a partir de terc-butil(2S,4R)-4-hidróxi- 2-metilpirrolidina-1-carboxilato, 2,5-difluoropiridina e N-(4-fluoro-5-for- miltiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M + H] 369. 1HRMN: (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,95 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,45-7,49 (m, 1H), 6,77 (dd, J=9,2, 3,2 Hz, 1H), 5,21-5,24 (m, 1H), 3,96 (d, J=14,8 Hz, 1H), 3,56 (d, J=14,8 Hz, 1H), 3,10-3,13 (m, 1H), 2,54-2,68 (m, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,56-1,64 (m, 1H), 1,24 (d, J=6,0 Hz, 3H).
[00165] Exemplo 1-48 (S)-N-(5-((3-((2,6-dimetilpiridin-4-il)óxi)pirrolidin-1-il)metil)-4-fluoro-
tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de maneira aná- loga ao do Esquema 2 a partir de 4-cloro-2,6-dimetilpiridina, terc-butil (S)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato e N-(4-fluoro-5-formiltiazol-2-il)ace- tamida. LCMS (ESI): [M+H] 365.0. 1HRMN: (500 MHz, CDCl3) δ 10,27 (br,, s,, 1H), 6,44 (s, 2H), 4,82-4,86 (m, 1H), 3,76-3,79 (m, 2H), 2,99- 3,03 (m, 1H), 2,94-2,98 (m, 1H), 2,82-2,86 (m, 1H), 2,76-2,78 (m, 1H), 2,48 (s, 6H), 2,29-2,34 (m, 4H), 1,95-2,01.
[00166] Exemplo 1-49 (R)-N-(5-((3-((2,6-dimetilpiridin-4-il)óxi)pirrolidin-1-il)metil)-4-fluoro- tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de maneira aná- loga ao do Esquema 2 a partir de 4-cloro-2,6-dimetilpiridina, terc-butil (R)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato e N-(4-fluoro-5-formiltiazol-2- il)acetamida. LCMS (ESI): [M+H] 365.0. 1HRMN: (400 MHz, CDCl3) δ 10,71 (br,, s,, 1H), 6,43 (s, 2H), 4,82-4,83 (m, 1H), 3,75 (s, 2H), 2,84- 3,01 (m, 1H), 2,75-2,82 (m, 2H), 2,63-2,64 (m, 1H), 2,47 (s, 6H), 1,97- 2,31 (m, 4H), 1,86-1,95 (m, 1H).
[00167] Exemplo 1-50 N-(5-(((2S,4R)-4-((2,6-dimetilpiridin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)-4-fluorotiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 2 a partir de 4-cloro-2,6-dimetilpi- ridina, terc-butil (2S,4R)-4-hidróxi-2-metilpirrolidina-1-carboxilato, N-(4- fluoro-5-formiltiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M + H] 379,1. 1HRMN: (400 MHz, CDCl3) δ 10,67 (br, s,, 1H), 6,45 (s, 2H), 4,71-4,73 (m, 1H), 3,96 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,17 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,53-2,65 (m, 3H), 2,50 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 1,66-1,69 (m, 1H),
1,24 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
[00168] Exemplo 1-51 N-(5-(((2R,4R)-4-((2,6-dimetilpiridin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)-4-fluorotiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 2 a partir de 4-cloro-2,6-dimetilpi- ridina, terc-butil (2R,4R)-4-hidróxi-2-metilpirrolidina-1-carboxilato, e N- (4-fluoro-5-formiltiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M+H] 379,0. 1 HRMN: (400 MHz, CDCl3) δ 10,09 (br, s, 1H), 6,39 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 4,75-4,79 (m, 1H), 3,93-3,97 (m, 1H), 3,57-3,64 (m, 2H), 2,80-2,83 (m, 1H), 2,45-2,50 (m, 7H), 2,28 (s, 3H), 2,03-2,05 (m, 1H), 1,82-1,86 (m, 1H), 1,17 (d, J = 5,6 Hz, 3H).
[00169] Exemplo 1-52 N-(5-(((2S,4S)-4-((2,6-dimetilpiridin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)- 4-fluorotiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 2 a partir de terc-butil (2S,4S)-4-hidróxi- 2-metilpirrolidina-1-carboxilato, 4-bromo-2,6-dimetilpiridina e N-(4-flu- oro-5-formiltiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M+H] 379. 1HRMN (400 MHz, Metanol d4) δ 7,19 (s, 2H), 5,35-5,49 (m, 1H), 4,62-4,74 (m, 1H), 4,50-4,61 (m, 1H), 4,19 (br dd, J=5,14, 13,68 Hz, 1H), 3,93 (td, J=5,99, 11,86 Hz, 1H), 3,63 (br d, J=13,80 Hz, 1H), 2,54-2,72 (m, 7H), 2,22 (s, 4H), 1,56 (d, J=6.27 Hz, 3H).
[00170] Exemplo 1-53 N-(5-(((2R,4S)-4-((2,6-dimetilpiridin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-
il)metil)-4-fluorotiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de uma maneira análoga ao do Esquema 2 a partir de 2,6-dimetilpiridin- 4-ol terc-butil (2R,4R)-4-hidróxi-2-metilpirrolidina-1-carboxilato, e N-(5- formiltiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M+H] 379,0. 1HRMN: (400 MHz, Metanol-d4) δ 6,58 (s, 2H), 4,83-4,89 (m, 1H), 3,97 (d, J=14,4 Hz, 1H), 3,58 (d, J=14,4 Hz, 1H), 3,12-3,13 (m, 1H), 2,55-2,69 (m, 3H), 2,41 (s, 6H), 2,18 (s, 3H), 1,56-1,61 (m, 1H), 1,23 (d, J=5,6 Hz, 3H).
[00171] Exemplo 1-54 (S)-N-(5-((3-((2,6-dimetilpiridin-4-il)óxi)piperidin-1-il)metil)-4-fluoro- tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de maneira aná- loga ao do Esquema 2 a partir de 4-cloro-2,6-dimetilpiridina, terc-butil (S)-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato e N-(4-fluoro-5-formiltiazol-2-il)ace- tamida. LCMS (ESI): [M+H] 379,1. 1HRMN: (500 MHz, Metanol-d4) δ 6,70 (s, 2H), 4,57-4,53 (m, 1H), 3,72-3,68 (m, 2H), 2,97 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,76-2,73 (m, 1H), 2,41-2,35 (m, 6H), 2,33-2,32 (m, 2H), 2,21-2,04 (m, 3H), 1,88 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,69-1,68 (m, 1H), 1,56 (m, 1H).
[00172] Exemplo 1-55 (R)-N-(5-((3-((2,6-dimetilpiridin-4-il)óxi)piperidin-1-il)metil)-4-fluoro- tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de maneira aná- loga ao do Esquema 2 a partir de 4-cloro-2,6-dimetilpiridina, terc-butil (R)-3-hidroxipireridina-1-carboxilato e N-(4-fluoro-5-formiltiazol-2-il)ace- tamida. LCMS (ESI): [M+H] 379,1. 1HRMN: (500 MHz, CDCl3) δ 6,65 (s, 2H), 4,57-4,52 (m, 1H), 3,71-3,68 (m, 2H), 2,98-2,96 (m, 1H), 2,76-2,73 (m, 1H), 2,41 (s, 6H), 2,33-2,31 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,02-1,99 (m, 1H),
1,88-1,87 (m, 1H), 1,71-1,69 (m, 1H), 1,67-1,55 (m, 1H).
[00173] Exemplo 1-56 N-(5-(((2S,5S)-5-((2,6-dimetilpiridin-4-il)óxi)-2-metilpiperidin-1- il)metil)-4-fluorotiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de uma maneira análoga à do Esquema 2 a partir de 4-cloro-2,6-dime- tilpiridina, terc-butil (2S,5S)-5-hidróxi-2-metilpiperidina-1-carboxilato, e N-(4-fluoro-5-formiltiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M + H] 393,1. 1 HRMN: (400 MHz, Methanol-d4) δ 6,68 (s, 2H), 4,47-4,48 (m, 1H), 3,92- 3,96 (m, 1H), 3,72-3,75 (m, 1H), 3,13-3,15 (m, 1H), 2,41 (s, 6H), 2,36- 2,37 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,14-2,17 (m, 2H), 1,83-1,84 (m, 1H), 1,43- 1,48 (m, 2H), 1,22 (d, J=6,4 Hz, 3H).
[00174] Exemplo 1-57 N-(5-(((2S,5R)-5-((2,6-dimetilpiridin-4-il)óxi)-2-metilpiperidin-1- il)metil)-4-fluorotiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de uma maneira análoga à do Esquema 2 a partir de 2,6-dimetilpiridin- 4-ol, terc-butil (2S,5S)-5-hidróxi-2-metilpiperidina-1-carboxilato, N-(4- fluoro-5-formiltiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M + H] 393,1. 1HRMN: (500 MHz, Metanol-d4) δ 6,66 (s, 2H), 4,61-4,63 (m, 1H), 3,78 (dd, J=15,0, 12,5 Hz, 2H), 2,93-2,96 (m, 1H), 2,55-2,62 (m, 2H), 2,39 (s, 6H), 2,18 (s, 3H), 1,83-1,95 (m, 1H), 1,66-1,73 (m, 3H), 1,20 (d, J=6,0 Hz, 3H).
[00175] Exemplo 1-58 (S)-N-(5-((3-((2,6-dimetilpiridin-4-il)óxi)pirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-
il)acetamida; O composto título foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 2 a partir de 4-cloro-2,6-dimetilpiridina, terc-butil (S)-3-hi- droxipirrolidina-1-carboxilato e N-(5-formiltiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M + H] 347,1. 1HRMN: (400 MHz, CDCl3) δ 11,25 (br,, s,, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,35 (s, 2H), 4,75-4,79 (m, 1H), 3,73-3,81 (m, 2H), 2,94- 2,98 (m, 1H), 2,71-2,77 (m, 1H), 2,65-2,68 (m, 1H), 2,56-2,62 (m, 1H), 2,38 (s, 6H), 2,21-2,26 (m, 4H), 1,88-1,95 (m, 1H).
[00176] Exemplo 1-59 (R)-N-(5-((3-((2,6-dimetilpiridin-4-il)óxi)pirrolidin-1-il)metil)tiazol-2- il)acetamida: O composto título foi preparado de maneira análoga ao do Esquema 2 a partir de 4-cloro-2,6-dimetilpiridina, terc-butil (R)-3-hi- droxipirrolidina-1-carboxilato e N-(5-formiltiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M + H] 347,0. 1HRMN: (500 MHz, CDCl3) δ 11,43 (br s, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,42 (s, 2H), 4,85-4,82 (m, 1H), 3,88-3,84 (m, 2H), 3,02-3,01 (m, 1H), 3,04-3,03 (m, 1H), 2,82-2,80 (m, 1H), 2,74-2,73 (m, 1H), 2,72 (s, 6H), 2,45-2,32 (m, 4H), 2,30-1,99 (m, 1H).
[00177] Exemplo 1-60 N-(5-(((2S,4R)-4-((2,6-dimetilpiridin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O título composto foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 2 a partir de 4-bromo-2,6-dimetilpiridina, terc-butil (2S,4R)-4-hidróxi-2-metilpirrolidina-1-carboxilato e N-(5-(cloro- metil)tiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M + H] 361. 1HRMN: (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,29 (s, 1H), 6,58 (s, 2H), 4,70-4,85 (m, 1H), 4,16 (dd, J=1,00, 14,06 Hz, 1H), 3,52-3,64 (m, 1H), 3,04-3,16 (m, 1H), 2,50-2,72 (m, 3H), 2,42 (s, 6H), 2,21 (s, 3H), 1,56-1,71 (m, 1H), 1,26 (d, J=5,77
Hz, 3H).
[00178] Exemplo 1-61 N-(5-(((2R,4R)-4-((2,6-dimetilpiridin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 2 a partir de 4-cloro-2,6-dimetilpiridina, terc-butil (2R,4R)-4-hidróxi-2-metilpirrolidina-1-carboxilato, e N-(5-for- miltiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M+H] 361,0. 1HRMN: (500 MHz, CDCl3) δ 11,94 (br s, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,42 (s, 2H), 4,77-4,79 (m, 1H), 4,10-4,12 (m, 1H), 3,53-3,60 (m, 2H), 2,46-2,48 (m, 1H), 2,46 (s, 6H), 2,40-2,43 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,07-2,10 (m, 1H), 1,86-1,89 (m, 1H), 1,20 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
[00179] Exemplo 1-62 N-(5-(((2S,4S)-4-((2,6-dimetilpiridin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de uma maneira análoga ao do Esquema 2 a partir de 2,6-dimetilpiridin-4-ol, terc-butil (2S,4R)-4-hidróxi-2-metilpirrolidina-1-carboxilato, e N-(5-for- miltiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M+H] 361,0. 1HRMN: (500 MHz, Metanol-d4) δ 7,10 (s, 1H), 6,69 (s, 2H), 4,86 (d, J=3,5 Hz, 1H), 4,01 (d, J=13,5 Hz, 1H), 3,60 (d, J=14,5 Hz, 1H), 3,44 (dd, J=11,5, 6,5 Hz, 1H), 2,78-2,80 (m, 1H), 2,44-2,49 (m, 1H), 2,36 (s, 6H), 2,05 (s, 3H), 1,96- 2,00 (m, 1H), 1,77-1,83 (m, 1H), 1,07 (d, J=6,0 Hz, 3H).
[00180] Exemplo 1-63 N-(5-(((2R,4S)-4-((2,6-dimetilpiridin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-
il)metil)tiazol-2-il)acetamida : O composto título foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 2 a partir de 4-cloro-2,6-dimetilpiridina, terc-butil (2R,4S)-4-hidróxi-2-metilpirrolidina-1-carboxilato, e N-(5-for- miltiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M+H] 361,0. 1HRMN: (500 MHz, Metanol-d4) δ 7,30 (s, 1H), 6,60 (s, 2H), 4,88-4,94 (m, 1H), 4,15-4,18 (m, 1H), 3,58-3,61 (m, 1H), 3,11-3,13 (m, 1H), 2,61-2,68 (m, 3H), 2,43 (s, 6H), 2,22 (s, 3H), 1,60-1,63 (m, 1H), 1,27 (d, J=5,5 Hz, 3H).
[00181] Exemplo 1-64 (S)-N-(5-((3-((2,6-dimetilpiridin-4-il)óxi)piperidin-1-il)metil)tiazol-2- il)acetamida: O composto título foi preparado de maneira análoga ao do Esquema 2 a partir de 4-cloro-2,6-dimetilpiridina, terc-butil (S)-3-hi- droxipireridina-1-carboxilato e N-(5-formiltiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M+H] 361,0. 1HRMN: (500 MHz, CDCl3,) δ 11,02 (br s, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,50 (s, 2H), 4,44-4,41 (m, 1H), 3,78-3,70 (m, 2H), 3,03 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,46-2,44 (m, 6H), 2,30-2,28 (m, 3H), 2,18-2,15 (m, 2H), 2,05 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 1,84-1,82 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,46 (m, 1 H).
[00182] Exemplo 1-65 (R)-N-(5-((3-((2,6-dimetilpiridin-4-il)óxi)piperidin-1-il)metil)tiazol-2- il)acetamida: O composto título foi preparado de maneira análoga ao do Esquema 2 a partir de 4-cloro-2,6-dimetilpiridina, terc-butil (R)-3-hi- droxipireridina-1-carboxilato e N-(5-formiltiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M+H] 361,0. 1HRMN: (400 MHz, CDCl3) δ 11,01 (br s, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,54 (s, 2H), 4,44-4,46 (m, 1H), 3,68-3,78 (m, 2H), 2,94-2,96(m, 1H), 2,74-2,76 (m, 1H), 2,47 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,15-2,30 (m, 2H),
2,02-2,14 (m, 2H), 1,51-1,68 (m, 2H).
[00183] Exemplo 1-66 N-(5-(((2S,5S)-5-((2,6-dimetilpiridin-4-il)óxi)-2-metilpiperidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de uma maneira análoga à do Esquema 2 a partir de 4-cloro-2,6-dimetilpiridina, terc-butil (2S,5S)-5-hidróxi-2-metilpiperidina-1-carboxilato, e N-5-formil- tiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M + H] 375, 1. 1HRMN: (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,23 (s, 1H), 6,55 (s, 2H), 4,38-4,42 (m, 1H), 4,09-4,13 (m, 1H), 3,70-3,74 (m, 1H), 3,13-3,15 (m, 1H), 2,35 (s, 6H), 2,33-2,34 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,13-2,14 (m, 1H), 2,01-2,07 (m, 1H), 1,83-1,86 (m, 1H), 1,45-1,53 (m, 2H), 1,24 (d, J=6,4 Hz, 3H).
[00184] Exemplo 1-67 N-(5-(((2S,5R)-5-((2,6-dimetilpiridin-4-il)óxi)-2-metilpiperidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida : O composto título foi preparado de uma maneira análoga à do Esquema 2 a partir de 2,6-dimetilpiridin-4-ol, terc- butil (2S,5S)-5-hidróxi-2-metilpiperidina-1-carboxilato, e N-5-formil- tiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M+H] 375,1. 1HRMN: (400 MHz, Me- tanol-d4) δ 7,22 (s, 1H), 6,62 (s, 2H), 4,57-4,59 (m, 1H), 3,91-3,95 (m, 1H), 3,79-3,85 (m, 1H), 2,87-2,90 (m, 1H), 2,65-2,67 (m, 1H), 2,53-2,58 (m, 1H), 2,38 (s, 6H), 2,19 (s, 3H), 1,83-1,92 (m, 1H), 1,68-1,80 (m, 3H), 1,20 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
[00185] Exemplo 1-68 N-(5-(((2S,4R)-4-((6-metoxipiridazin-3-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-
il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de forma análoga à do Esquema 2 a partir terc-butil (2S,4R)-4-hidróxi-2-metilpir- rolidina-1-carboxilato, 3-cloro-6-metoxipiridazina e N-(5-formiltiazol-2- il)acetamida. LCMS (ESI): [M+H] 364. 1HRMN: (500 MHz, Metanol-d4) δ 7,11 (s, 2H), 5,33-5,37 (m, 1H), 3,98-4,02 (m,1H), 3,99 (s, 3H), 3,57- 3,60 (m, 1H), 3,20-3,22 (m, 1H), 2,62-2,74 (m, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,66- 1,68 (m, 1H), 1,27 (d, J = 5,5 Hz, 3H).
[00186] Exemplo 1-69 N-(5-(((2S,4R)-2-metil-4-((5-metilpirazin-2-il)óxi)pirrolidin-1-il)me- til)tiazol-2-il)acetamida: O composto do título foi preparado de uma maneira análoga à do Esquema 2 a partir terc-butil (2S,4R)-4-hidróxi-2- metilpirrolidina-1-carboxilato, 2-cloro-5-metilpirazina e N-(5-formiltiazol- 2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M + H] 348,1. 1HRMN: (500 MHz, Metanol- d4) δ 8,05 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 5,27-5,30 (m, 1H), 4,13- 4,15 (m, 1H), 3,54-3,57 (m, 1H), 3,09-3,12 (m, 1H), 2,57-2,66 (m, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,64-1,67 (m, 1H), 1,25 (d, J=6,0 Hz, 3H).
[00187] Exemplo 1-70 N-(5-(((2S,4R)-2-metil-4-((1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-4- il)óxi)pirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 2 a partir terc-butil (2S,4R)-4-hidróxi-2-metilpirrolidina-1-carboxilato, 6-cloro-3-metilpirimi- din-4(3H)-ona, e N-[5-a(clorometil)tiazol-2-il]acetamida. LCMS (ESI): [M + H] 363,1. 1HRMN: (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,95 (br s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 5,52 (s, 1H), 4,99 (br d, J=4,3 Hz, 1H), 4,02 (d, J=14,0 Hz, 1H), 2,89 (d, J=11,6 Hz, 1H), 2,37-2,49 (m, 3H), 2,07-2,13 (m, 4H),
1,45 (s, 1H), 1,24 (s, 1H), 1,14 (d, J=6,1 Hz, 4H), 0,01-0,05 (m, 1H).
[00188] Exemplo 1-71 N-(5-(((2S,4R)-4-((6-metóxi-5-metilpirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirroli- din-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 2 a partir de terc-butil (2S,4R)-4- hidróxi-2-metilpirrolidina-1-carboxilato, 4-cloro-6-metoxi-5-metilpirimi- dina, e N-[5-(clorometil)tiazol-2-il]acetamida. LCMS (ESI): [M+H] 378,1. 1 HRMN: (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,30 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 5,53 (br s, 1H), 4,77 (br d, J=12,8 Hz, 2H), 4,52 (br dd, J=13,7, 5,2 Hz, 1H), 3,92 (s, 4H), 3,60-3,79 (m, 2H), 2,82 (dt, J=14,2, 7,2 Hz, 1H), 2,16 (s, 4H), 1,96 (s, 3H), 1,85-1,93 (m, 1H), 1,38-1,48 (m, 4H).
[00189] Exemplo 1-72 N-(5-(((2S,4R)-4-((2,5-dimetilpiridin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 2 de terc-butil (2S,4R)-4-hidróxi-2-metil- pirrolidina-1-carboxilato, 4-cloro-2,5-dimetilpiridina e N-(4- fluoro-5-for- miltiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M + H] 361. 1HRMN: (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,00 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,90-4,91 (m, 1H), 4,15 (d, J=14,0 Hz, 1H), 3,61 (d, J=14,4 Hz, 1H), 3,14 (d, J=10,8 Hz, 1H), 2,62-2,73 (m, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,61-1,68 (m, 1H), 1,26 (d, J=5,6 Hz, 3H).
[00190] Exemplo 1-73
N-(5-(((2S,4R)-4-((5-metoxipirazin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)me- til)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de maneira análoga ao do Esquema 2 a partir de terc-butil (2S,4R)-4-hidróxi-2-me- tilpirrolidina-1-carboxilato, 2-cloro-5-metoxipirazina e N-(4-fluoro-5-for- miltiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M + H] 364. 1HRMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,85-7,86 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 5,09-5,14 (m, 1H), 4,01- 4,04 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,42-3,46 (m, 1H), 2,90-2,93 (m, 1H), 2,39- 2,44 (m, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,47-1,52 (m, 1H), 1,14 (d, J=6,0 Hz, 3H).
[00191] Exemplo 1-74 N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((5-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirroli- din-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 2 a partir de terc-butil (2S,4R)-4- hidróxi-2-metilpirrolidina-1-carboxilato, 4-cloro-5-metoxi-pirimidina e N- [5-(clorometil)tiazol-2-il]acetamida. LCMS (ESI): [M+H] 364,1. 1HRMN: (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,95 (br s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 5,29-5,36 (m, 1H), 4,03 (d, J=14,0 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,47 (br d, J=14,0 Hz, 1H), 2,95 (d, J=11,6 Hz, 1H), 2,51-2,65 (m, 3H), 2,36-2,48 (m, 1H), 2,07-2,13 (m, 4H), 1,52 (ddd, J=13,3, 9,3, 4,3 Hz, 1H), 1,23 (s, 1H), 1,15 (d, J=6,1 Hz, 4H).
[00192] Exemplo 1-75 N-(5-(((2S,4R)-4-((2-metóxi-6-metilpirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirroli- din-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 2 a partir de terc-butil (2S,4R)-4-
hidróxi-2-metilpirrolidina-1-carboxilato, 4-cloro-6-metóxi-2-metilpirimi- dina, e N-[5-(clorometil)tiazol-2-il]acetamida. LCMS (ESI): [M+H] 378,1. 1 HRMN: (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,30 (s, 1H), 7,63 (s, 2H), 6,06 (s, 1H), 5,44-5,60 (m, 2H), 4,75 (br d, J=13,4 Hz, 2H), 4,49 (br dd, J=13,1, 4,6 Hz, 2H), 3,45-3,68 (m, 3H), 2,83 (dt, J=14,6, 7,3 Hz, 2H), 2,54-2,62 (m, 2H), 2,44 (s, 5H), 2,16 (s, 3H), 1,75-1,87 (m, 2H), 1,40 (br d, J=6,7 Hz, 3H).
[00193] Exemplo 1-76 N-(5-(((2S,4R)-4-((6-acetilpirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)me- til)-4-fluorotiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 2 a partir terc-butil (2S,4R)-4-hidróxi- 2-metilpirrolidina-1-carboxilato, 1-(6-cloropirimidin-4-il) etanona, e N-[5- (clorometil)tiazol-2-il]acetamida. LCMS (ESI): [M + H] 376,1. 1HRMN: (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,27-12,45 (m, 1H), 9,01 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,19-7,29 (m, 1H), 5,26 (s, 1H), 4,67 (br d, J=14,0 Hz, 1H), 4,51 (br s, 1H), 4,35-4,48 (m, 2H), 3,12 (br s, 1H), 2,80-3,00 (m, 2H), 2,60-2,65 (m, 3H), 2,16 (br s, 3H), 1,90 (br s, 2H), 1,36 (br d, J=6,1 Hz, 3H).
[00194] Exemplo 1-77 N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-2-metil-4-((6-(2,2,2-trifluoroetóxi)pirimidin-4- il)óxi)pirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 2 a partir de terc-butil (2S,4R)-4-hidróxi-2-metilpirrolidina-1-carboxilato 2,2,2 -trifluoroetanol e N-[5-(clorometil)tiazol-2-il]acetamida. LCMS (ESI): [M + H] 432. 1HRMN: (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,30 (br s, 1H), 7,63 (br s, 1H), 6,46-6,55 (m,
1H), 5,55 (br s, 1H), 5,02-5,15 (m, 2H), 4,76 (br d, J=12,8 Hz, 1H), 3,49- 3,71 (m, 1H), 2,74-2,96 (m, 1H), 2,52-2,71 (m, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,78- 1,93 (m, 1H), 1,41 (br d, J=6,1 Hz, 4H).
[00195] Exemplo 1-78 N-(5-(((2S,4R)-4-((6-fluoropirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de uma maneira análoga à do Esquema 2 a partir terc-butil (2S,4R)-4-hidróxi-2- metilpirrolidina-1-carboxilato, 4,6-difluoropirimidina e N-[5-(clorometil)ti- azol-2-il]acetamida. LCMS (ESI): [M + H] 352,1. 1HRMN: (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,30 (br s, 1H), 8,66 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,52-5,68 (m, 1H), 4,76 (br d, J=14,0 Hz, 1H), 4,42-4,62 (m, 1H), 3,50-3,82 (m, 2H), 2,87 (dt, J=14,6, 7,3 Hz, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,77-1,97 (m, 1H), 1,37-1,48 (m, 4H).
[00196] Exemplo 1-79 N--(5-(((2S,4R)-2-metil-4-((6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)óxi)pirroli- din-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 2 a partir de terc-butil (2S,4R)-4- hidróxi-2-metilpirrolidina-1-carboxilato, 4-cloro-6-(trifluorometil)pirimi- dina e N-[5-(clorometil)tiazol-2-il]acetamida. LCMS (ESI): [M + H] 402,1. 1 HRMN: (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,26-12,37 (m, 1H), 7,55-7,73 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 5,67 (br s, 2H), 4,77 (br d, J=12,8 Hz, 1H), 4,40-4,62 (m, 1H), 2,81-2,95 (m, 2H), 2,13-2,19 (m, 5H), 2,07 (s, 1H), 1,87-2,00 (m, 1H), 1,44 (br d, J=6,1 Hz, 5H).
[00197] Exemplo 1-80
N--(5-(((2S,4R)-4-((5-(difluorometóxi)pirimidin-2-il)óxi)-2-metilpirro- lidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 2 a partir deterc-butil (2S,4R)-4- hidróxi-2-metilpirrolidina-1-carboxilato, 2-cloro-5-(difluorometóxi)pirimi- dina e N-[5-(clorometil)tiazol-2-il]acetamida. LCMS (ESI): [M + H] 400,1. 1 HRMN: (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,95 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 5,17-5,24 (m, 1H), 4,06 (s, 1H), 4,03 (s, 1H), 3,47 (br d, J=14,0 Hz, 1H), 2,95 (d, J=11,6 Hz, 1H), 2,52-2,62 (m, 3H), 2,42-2,49 (m, 1H), 2,08-2,15 (m, 3H), 1,52 (ddd, J=13,0, 8,7, 4,0 Hz, 1H), 1,17 (d, J=6,1 Hz, 4H).
[00198] Exemplo 1-81 N-(5-(((2S,4R)-4-((3,5-dimetilpirazin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 2 a partir deterc-butil (2S,4R)-4-hidróxi- 2-metilpirrolidina-1-carboxilato, 2-cloro-3,5-dimetilpirazina e N-(5- formil- tiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M + H] 362. 1HRMN: (400 MHz, Me- tanol-d4) δ 7,81 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 5,32-5,33 (m, 1H), 4,22-4,23 (m, 1H), 3,69-3,70 (m, 1H), 3,13 - 3,19 (m, 1H), 2,57 - 2,65 (m, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,72-1,73 (m, 1H), 1,31 (d, J=4,4 Hz, 3H).
[00199] Exemplo 1-82 N--(5-(((2S,4R)-2-metil-4-((2-metilpiridin-4-il)óxi)pirrolidin-1-il)me- til)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de uma ma- neira análoga à do Esquema 2 a partir de terc-butil (2S,4R)-4-hidróxi-2-
metilpirrolidina-1-carboxilato, 4-cloro-2-metilpiridina e N-(5-(clorome- til)tiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M + H] 347. 1HRMN: (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,18 (d, J=5,77 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,67-6,82 (m, 2H), 4,78-4,92 (m, 1H), 4,16 (d, J=15,06 Hz, 1H), 3,52-3,66 (m, 1H), 3,13 (d, J=11,29 Hz, 1H), 2,53-2,73 (m, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,57-1,71 (m, 1H), 1,26 (d, J=6,02 Hz, 3H).
[00200] Exemplo 1-83 N-(5-(((2S,4R)-4-((6-fluoropiridazin-3-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de forma análoga à do Esquema 2 de 3,6-difluoropiridazina, terc-butil (2S,4R)-4- hidróxi-2-metilpirrolidina-1-carboxilato e N-(5-formiltiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M + H] 352,0. 1HRMN: (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,40 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,29-7,33 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 5,39-5,43 (m, 1H), 4,13- 4,17 (m, 1H), 3,53-3,57 (m, 1H), 3,16-3,18 (m, 1H), 2,57-2,68 (m, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,67-1,71 (m, 1H), 1,26 (d, J=6,0 Hz, 3H).
[00201] Exemplo 1-84 N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((6-metoxipiridazin-3-il)óxi)-2-metilpirroli- din-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de forma análoga à do Esquema 2 a partir terc-butil (2S,4R)-4-hidróxi-2- metilpirrolidina-1-carboxilato, 3-cloro-6-metoxipiridazina e N-(4-fluoro-5- formiltiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M+H] 382,1. 1HRMN: (500 MHz, Metanol-d4) δ 7,11 (s, 2H), 5,33-5,37 (m, 1H), 3,98-4,02 (m,1H), 3,99 (s, 3H), 3,57-3,60 (m, 1H), 3,20-3,22 (m, 1H), 2,62-2,74 (m, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,66-1,68 (m, 1H), 1,27 (d, J = 5,5 Hz, 3H).
[00202] Exemplo 1-85
N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((6-fluoropiridin-3-il)óxi)-2-metilpirrolidin- 1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de forma análoga à do Esquema 2 a partir terc-butil (2S,4R)-4-hidróxi-2- metilpirrolidina-1-carboxilato, 6-fluoropiridin-3-ol e N-(4-fluoro-5-formil- tiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M+H] 369. 1HRMN: (500 MHz, Me- tanol-d4) δ 7,75 (s, 1H), 7,46-7,50 (m, 1H), 6,98 (dd, J=8,8, 3,2 Hz, 1H), 4,78-4,80 (m, 1H), 3,96-4,00 (m, 1H), 3,57-3,60 (m, 1H), 3,15-3,18 (m, 1H), 2,58-2,68 (m, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,56-1,63 (m, 1H), 1,25 (d, J=5,6 Hz, 3H).
[00203] Exemplo 1-86 N-(5-(((2S,4R)-4-((5-fluoropirimidin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de ma- neira análoga à do Esquema 2 a partir de 2-cloro-5-fluoropirimidina, terc- butil (2S,4R)-4-hidróxi-2-metilpirrolidina-1-carboxilato e N-(5-formil- tiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M+H] 352,0. 1HRMN: (500 MHz, CDCl3) δ 12,14 (br s, 1 H), 8,26 (s, 2 H), 7,14 (s, 1 H), 5,05 - 5,19 (m, 1 H), 4,02 (d, J=14,50 Hz, 1 H), 3,52 (d, J=14,50 Hz, 1 H), 3,10 (d, J=11,14 Hz, 1 H), 2,62 (dd, J=11,22, 6,48 Hz, 1 H), 2,40 - 2,55 (m, 2 H), 2,19 - 2,28 (m, 3 H), 1,70 (ddd, J=13,01, 8,66, 4,27 Hz, 1 H), 1,10 - 1,26 (m, 5 H), 0,81 (t, J=6,94 Hz, 1 H).
[00204] Exemplo 1-87 N-(5-(((2S,4R)-4-((5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 2 a partir de terc-butil (2S,4R)-4-hidróxi- 2-metilpirrolidina-1-carboxilato, 2-bromo-5-fluoro-4-metilpiridina e N-(5- formiltiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M+H] 365. 1HRMN: (500 MHz, CDCl3) δ 11,46 (brs, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,56 (d, J=5,0 Hz, 1H), 5,20-5,23 (m, 1H), 4,10-4,13 (m, 1H), 3,56-3,59 (m, 1H), 3,09-3,12 (m, 1H), 2,56-2,61 (m, 1H), 2,48-2,52 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,62-1,66 (m, 1H), 1,24 (d, J=5,5 Hz, 3H).
[00205] Exemplo 1-88 N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((6-metoxipirirazon-2-il)óxi)-2-metilpirroli- din-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de forma análoga à do Esquema 2 a partir terc-butil (2S,4R)-4-hidróxi-2- metilpirrolidina-1-carboxilato, 2-cloro-6-metoxipirazina e N-(4-fluoro-5- formiltiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M+H] 382,1. 1HRMN: (500 MHz, Metanol-d4) δ 7,70 (s, 2H), 5,29-5,31 (m, 1H), 3,97-4,00 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,56-3,60 (m, 1H), 3,18-3,20 (m , 1H), 2,73-2,77 (m, 1H), 2,60-2,65 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,64-1,69 (m, 1H), 1,25 (d, J=5,2 Hz, 3H).
[00206] Exemplo 1-89 N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((5-metoxipirimidin-2-il)óxi)-2-metilpirroli- din-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de uma maneira análoga aoEsquema 2 a partir de terc-butil (2S,4R)-4-hi- dróxi-2-metilpirrolidina-1-carboxilato, 2-cloro-5-metoxipirimidina e N-(4- fluoro-5-formiltiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M + H] 382. 1HRMN: (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,26 (s, 2H), 5,29-5,30 (m, 1H), 4,07-4,11 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,70-3,73 (m, 1H), 3,24-3,25 (m, 1H), 2,64-2,89 (m, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,73-1,75 (m, 1H), 1,30 (d, J=5,6 Hz, 3H).
[00207] Exemplo 1-90 N-(5-(((2S,4R)-4-((5-cloropiridin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)- 4-fluorotiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao doEsquema 2 a partir de terc-butil (2S,4R)-4-hidróxi- 2-metilpirrolidina-1-carboxilato, 5-cloro-2-fluoropiridina e N-(4-fluoro-5- formiltiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M + H] 385. 1HRMN: (400 MHz, CDCl3) δ 10,57 (br,s, 1H), 8,03 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,48 (dd, J=8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,70 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,25-5,27 (m, 1H), 3,97 (d, J=14,4 Hz, 1H), 3,64 (d, J=14,8 Hz, 1H), 3,14-3,17 (m, 1H), 2,62-2,67 (m, 1H), 2,49- 2,55 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,63-1,67 (m, 1H), 1,24 (d, J=5,2 Hz, 3H).
[00208] Exemplo 1-91 N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((4-metoxipirimidin-2-il)óxi)-2-metilpirroli- din-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de uma maneira análoga aoEsquema 2 a partir de terc-butil (2S,4R)-4-hi- dróxi-2-metilpirrolidina-1-carboxilato, 2-cloro-4-metoxipirimidina e N-(4- fluoro-5-formiltiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M + H] 382. 1HRMN: (400 MHz, CDCl3) δ 10,57 (br s, 1H), 8,13 (d, J=5,5 Hz, 1H), 6,33 (d, J=5,5 Hz, 1H), 5,22-5,28 (m, 1H), 3,95-3,96 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,62 (d, J=14,5 Hz, 1H), 3,22 (d, J=11,0 Hz, 1H), 2,68-2,73 (m, 1H), 2,47-2,58 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,73-1,79 (m, 1H), 1,23(d, J=5,5 Hz, 3H).
[00209] Exemplo 1-92 N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((2-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirroli- din-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 2 a partir de terc-butil (2S,4R)-4- hidróxi-2-metilpirrolidina-1-carboxilato, 4-cloro-2-metoxipirimidina e N- (4-fluoro-5-formiltiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M+H] 382,0. 1 HRMN: (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,18 (d, J=6,0 Hz 1H), 6,45 (d, J=6,0 Hz, 1H), 5,36-5,40 (m, 1H), 3,97-3,98 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,55-3,58 (m, 1H), 3,15-3,18 (m, 1H), 2,59-2,74 (m, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,61-1,67 (m, 1H), 1,23 (d, J=5,6 Hz, 3H).
[00210] Exemplo 1-93 N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-2-metil-4-(pirimidin-2-ilóxi)pirrolidin-1-il)me- til)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de maneira análoga à do Esquema 2 a partir de terc-butil (2S,4R)-4-hidroxi-2-metil- pirrolidina-1-carboxilato, 2-cloropirimidina e N-(4-fluoro-5-formiltiazol-2- il)acetamida. LCMS (ESI): [M+H] 352,0. 1HRMN: (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,53 (d, J=5,0 Hz, 2H), 7,06 (t, J=5,0 Hz, 1H), 5,30-5,34 (m, 1H), 3,93- 3,97 (m, 1H), 3,53-3,57 (m, 1H), 3,15-3,18 (m, 1H), 2,58-2,73 (m, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,65-1,70 (m, 1H), 1,25 (d, J=6,0 Hz, 3H).
[00211] Exemplo 1-94 N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((3-fluoropiridin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin- 1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 2 a partir deterc-butil (2S,4R)-4-hidróxi- 2-metilpirrolidina-1-carboxilato, 2,3-difluoropiridina e N-(4-fluoro-5-for- miltiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M+H] 369,0. 1HRMN: (500 MHz, Metanol-d4) δ 7,87 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,40-7,44 (m, 1H), 6,88-6,92 (m, 1H), 5,34-5,37 (m, 1H), 3,93-3,97 (m, 1H), 3,56-3,59 (m, 1H), 3,15-3,17 (m, 1H), 2,70-2,74 (m, 1H), 2,55-2,61 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,66-1,70
(m, 1H), 1,25 (d, J=5,5 Hz, 3H).
[00212] Exemplo 1-95 N-(5-(((2S,4R)-4-((5-cloropirimidin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)me- til)-4-fluorotiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 2 a partir de terc-butil (2S,4R)-4-hi- dróxi-2-metilpirrolidina-1-carboxilato, 2,5-dicloropirimidina, e N-(4-flu- oro-5-formiltiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M+H] 385,9. 1HRMN: (500 MHz, CDCl3) δ 10,82 (br s, 1H), 8,41 (s, 2H), 5,21-5,22 (m, 1H), 3,93 (d, J=14,5 Hz, 1H), 3,62 (d, J=14,5 Hz, 1H), 3,18-3,20 (m, 1H), 2,69- 2,72 (m, 1H), 2,50-2,54 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,73-1,74 (m, 1H), 1,24 (d, J=6,0 Hz, 3H).
[00213] Exemplo 1-96 N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((4-fluoropiridin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin- 1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 2 a partir deterc-butil (2S,4R)-4-hidróxi- 2-metilpirrolidina-1-carboxilato, 2,4-difluoropiridina e N-(4-fluoro-5-for- miltiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M+H] 368,9. 1HRMN: (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,07-8,10 (m, 1H), 6,73-6,76 (m, 1H), 6,50-6,53 (m, 1H), 5,29-5,32 (m, 1H), 3,95-3,98 (m,1H), 3,55-3,58 (m, 1H), 3,12-3,14 (m, 1H), 2,56-2,69 (m, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,58-1,64 (m, 1H), 1,23 (d, J = 5,5 Hz, 3H).
[00214] Exemplo 1-97 N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((2-fluoropiridin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-
1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 2 a partir de terc-butil (2S,4R)-4-hidróxi- 2-metilpirrolidina-1-carboxilato, 2,4-difluoropiridina e N-(4-fluoro- 5-for- miltiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M+H] 368,9. 1HRMN: (500 MHz, Metanol-d4) δ 7,96 (d, J=4,5 Hz, 1H), 6,82 (d, J=6,0Hz, 1H), 6,55 (d, J=1,5 Hz, 1H), 4,89-4,92 (m, 1H), 3,96-4,00 (m, 1H), 3,57 -3,60 (m, 1H), 3,16-3,18 (m, 1H), 2,61-2,71 (m, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,58-1,62 (m, 1H), 1,28 (d, J =5,5 Hz, 3H).
[00215] Exemplo 1-98 N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((5-metoxipiridin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin- 1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 2 a partir de terc-butil (2S,4R)-4-hidróxi- 2-metilpirrolidina-1-carboxilato, 2-fluoro-5-metoxipiridina e N-(5-(cloro- metil)-4-fluorotiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M+H] 381.1. 1HRMN: (500 MHz, Metanol-d4) δ 7,74 (d, J=3,0 Hz, 1H), 7,31 (dd, J=3,0 Hz, 9,0Hz, 1H), 6,70-6,76 (m, 1H), 5,18-5,19 (m, 1H), 3,96 (d, J=15,0 Hz, 1H ), 3,79 (s, 3H), 3,56 (d, J=14,5 Hz, 1H), 3,11 (d, J=11,0 Hz, 1H), 2,65- 2,68 (m, 1H), 2,54-2,57 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,58-1,63 (m, 1H), 1,24 (d, J=5,5 Hz, 3H).
[00216] Exemplo 1-99 N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((6-metoxipiridin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin- 1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto do título foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 2 a partir de terc-butil (2S,4R)-4- hidróxi-2-metilpirrolidina-1-carboxilato, 2-cloro-6-metoxipiridinae N-(4- fluoro-5-formiltiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M+H] 381,0. 1HRMN:
(500 MHz, Metanol-d4) δ 7,53 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 5,27-5,30 (m, 1H), 3,98-4,01 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,58-3,61 (m, 1H), 3,17-3,20 (m, 1H), 2,75-2,78 (m, 1H), 2,57-2,62 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,64-1,69 (m, 1H), 1,26 (d, J = 5,5 Hz, 3H).
[00217] Example 1-100 N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((2-metoxipiridin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin- 1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto do título foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 2 a partir de terc-butil (2S,4R)-4- hidróxi-2-metilpirrolidina-1-carboxilato, 4-cloro-2-metoxipiridinae N-(4- fluoro-5-formiltiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M+H] 381,0. 1HRMN: (500 MHz, Metanol-d4) δ 7,88 (d, J=6,0 Hz, 1H), 6,50 (d, J=4,5 Hz, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,81-4,82 (m, 1H), 3,95-3,98 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,55- 3,58 (m, 1H), 3,13-3,15 (m, 1H), 2,57-2,67 (m, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,56- 1,61 (m, 1H), 1,23 (d, J=5,5 Hz, 3H).
[00218] Exemplo 1-101 N-(5-(((2S,4R)-4-((4-cloropiridin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)- 4-fluorotiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 2 a partir de terc-butil (2S,4R)-4-hidróxi- 2-metilpirrolidina-1-carboxilato, 4-cloro-2-fluoropiridina, e N-(4-fluoro-5 - formiltiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M+H] 384,9. 1HRMN: (500 MHz, CDCl3) δ 11,18 (br s, 1H), 7,99 (d, J=5,5 Hz, 1H), 6,83 (dd, J=5,5, 2,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J=1,5 Hz, 1H), 5,30-5,31 (m, 1H), 3,97 (d, J=15,0 Hz, 1H), 3,63 (d, J=14,5 Hz, 1H), 3,14-,16 (m, 1H), 2,64-2,67 (m, 1H), 2,49-2,53 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,62-1,66 (m, 1H), 1,24 (d, J=5,5 Hz, 3H).
[00219] Intermediário 8 terc-butil (2S,4R)-4-((5-fluoropiridin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidina-1- carboxilato: A uma mistura de terc-butil (2S,4R)-4-hidróxi-2-metil-pirro- lidina-1-carboxilato (262,33 mg, 1,30 mmol) em THF (3,00 mL) foi adici- onado em NaH (104 mg, 2,61 mmol, 60% de pureza). Após 30 min à temperatura ambiente, 2,5-difluoropiridina (150 mg, 1,30 mmol, 118 uL) foi adicionada à mistura. A mistura de resultante foi agitada a 90 °C por 2 horas. A reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo / EtOAc = 5/1) em gel de sílica para fornecer o composto título (286 mg, 0,965 mmol, 74% de rendimento).
[00220] Intermediário 9 terc-butil (2S,4R)-4-((4-cloro-5-fluoropiridin-2-il)óxi)-2-metilpirroli- dina-1-carboxilato: n-BuLi (2,5 M, 1,94 mL) foi adicionado gota a gota a uma mistura de terc-butil (2S,4R)-4-[(5-fluoro-2-piridil)óxi]-2-metil-pir- rolidina-1-carboxilato (720 mg, 2,43 mmol) em THF (20,0 mL) em -78 °C sob N2. Após 0,5 hora, foi adicionado hexacloroetano (1,73 g, 7,29 mmol, 826 uL) e a mistura foi agitada durante mais uma hora. À mistura foi adicionado NH4Cl (aquoso saturado, 15 mL), extraído com EtOAc (3 x 15 mL), e os orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtra- dos e concentrados in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo / EtOAc = 10/1) em gel de sílica para forne- cer o composto título (430 mg). LCMS (ESI): [M-tBu+H] 275.
[00221] Intermediário 10 terc-butil (2S,4R)-4-((4,5-difluoropiridin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidina- 1-carboxilato: Uma mistura de terc-butil (2S,4R)-4-[(4-cloro-5-fluoro-2- piridil)óxi] -2-metil-pirrolidina-1-carboxilato (200 mg, 0,604 mmol) e fluo- reto de césio (459 mg, 3,02 mmol) em DMSO (3,00 mL) foi agitado em 160 ° C sob N2 em micro-ondas durante 2 horas. Água (10 mL) foi adi- cionada e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 10 mL), as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por HPLC Prep (Coluna: Welch Xtimate C18 150 * 25 mm * 5um; Condição: água (NH4HCO3) 10 mM)- ACN; Início B: 48; Fim B: 78; Tempo de gradiente (min): 10; 100% de B Hold Time (min): para fornecer o composto título (101 mg, 0,321 mmol, 53% de rendimento). LCMS (ESI): [M-tBu+H] 259.
[00222] Exemplo 1-102 N-(5-(((2S,4R)-4-((4,5-difluoropiridin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)-4-fluorotiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de forma análoga à do Esquema 2 a partir de terc-butil (2S,4R)-4-((4,5- difluoropiridin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidina-1-carboxilato e N-(4-fluoro-5- formiltiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M+H] 387,0. 1HRMN: (500 MHz, CDCl3) δ 11,5 (br s, 1 H), 7,9 (d, 1 H), 6,5 (d, 1 H), 5,25 (m, 1 H), 3,9 (d, J=14 Hz, 1 H), 3,54 (d, J=14 Hz, 1 H), 3,10 (d, J=11,14 Hz, 1 H), 2,6 (dd, J=11, 6,5 Hz, 1 H), 2,40 (m, 2 H), 2,19 (s, 3 H), 1,10 - 1,26 (d, 3 H).
[00223] Intermediário 11 4-(6-cloropirimidin-4-il) morfolina: A uma solução de 4,6-dicloropirimi- dina (500 mg, 3,53 mmol) em EtOH (15,0mL) foi adicionada morfolina
(585 mg, 6,71 mmol) e trietilamina (747,2 mg , 7,38 mmol). A mistura foi agitada a 20°C por 3 horas. A mistura de reação foi filtrada e o resíduo foi lavado com EtOH (30 mL) para fornecer o composto título (826 mg, 62% de rendimento). 1HRMN: (500 MHz, CDCl3) δ: 8,38 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 3,76-3,80 (m, 4H), 3,62-3,63 (m, 4H).
[00224] Exemplo 1-103 N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-2-metil-4-((6-morfolinopirimidin-4-il)óxi)pir- rolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida : O composto título foi prepa- rado de uma maneira análoga à do Esquema 2 a partir de terc-butil (2S,4R)-4-hidróxi-2-metilpirrolidina-1-carboxilato, 4-(6-cloropirimidin-4- il) morfolina, e N-(4-fluoro-5-formiltiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M + H] 437,1. 1HRMN: (400 MHz, CDCl3) δ 10,28 (br,, s,, 1H), 8,26 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 5,27-5,35 (m, 1H), 3,75-3,97 (m, 1H), 3,64-3,74 (m, 5H), 3,52-3,59 (m, 5H), 3,12-3,16 (m, 1H), 2,51-2,61 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,24-1,25 (m, 3H).
[00225] Exemplo 1-104 N-(5-(((2S,4R)-2-metil-4-((2-metilpirimidin-4-il)óxi)pirrolidin-1-il)me- til)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de uma ma- neira análoga à do Esquema 2 a partir de terc-butil (2S,4R)-4-hidróxi-2- metilpirrolidina-1-carboxilato, 4-cloro-2-metil-pirimidina e N-[5-(cloro- metil)tiazol-2-il]acetamida. LCMS (ESI): [M+H] 348,1. 1HRMN: (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,30 (s, 1H), 8,45 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,59-7,69 (m, 1H), 5,57 (br s, 1H), 4,75 (br s, 2H), 4,46-4,62 (m, 2H), 2,85 (br d, J=7,3 Hz, 1H), 2,59-2,73 (m, 2H), 2,52-2,55 (m, 5H), 2,12-2,19 (m, 4H), 2,07
(s, 1H), 1,84 (br s, 1H), 1,41 (br d, J=6,7 Hz, 4H).
[00226] Exemplo 1-105 N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((5-metoxipirazin-2-il)óxi)-2-metilpirroli- din-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de maneira análoga ao do Esquema 2 a partir de terc-butil (2S,4R)-4-hi- dróxi-2-metilpirrolidina-1-carboxilato, 2-cloro-5-metoxipirazina e N-(4- fluoro-5-formiltiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M + H] 382. 1HRMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,85 (s, 2H), 5,10-5,14 (m, 1H), 3,86-3,89 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,42-3,46 (m, 1H), 2,94-2,97 (m, 1H), 2,53-2,54 (m, 2H), 2,41-2,46 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,44-1,49 (m, 1H), 1,12 (d, J=6,0 Hz, 3H).
[00227] Exemplo 1-106 N-(5-(((2S,4R)-4-((3,5-dimetilpirazin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)-4-fluorotiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 2 a partir de terc-butil (2S,4R)-4- hidróxi-2-metilpirrolidina-1-carboxilato, 2-cloro-3,5-dimetilpirazina e N- (4-fluoro-5-formiltiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M + H] 380. 1 HRMN: (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,82 (s, 1H), 5,29-5,30 (m, 1H), 3,39- 3,40 (m, 1H), 3,63-3,64 (m, 1H), 3,16-3,17 (m, 1H), 2,60-2,76 (m, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,67-1,68 (m, 1H), 1,28 (d, J=5,0 Hz, 3H).
[00228] Exemplo 1-107 N-(5-(((2S,4R)-4-((2,5-dimetilpiridin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-
il)metil)-4-fluorotiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao doEsquema 2 a partir de terc-butil (2S,4R)-4- hidróxi-2-metilpirrolidina-1-carboxilato, 4-cloro-2,5-dimetilpiridina e N- (4-fluoro-5-formiltiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M+H] 379. 1HRMN: (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,99 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,86-4,89 (m, 1H), 3,97 (d, J=14,5 Hz, 1H), 3,60 (d, J=15,0 Hz, 1H), 3,16 (d, J=11,0 Hz, 1H), 2,73 (dd, J=11,0, 5,5 Hz, 1H), 2,61-2,64 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,60-1,63 (m, 1H), 1,24 (d, J=5,5 Hz, 3H).
[00229] Exemplo 1-108 N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-2-metil-4-((5-metilpirazin-2-il)óxi)pirrolidin- 1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de uma maneira análoga à do Esquema 2 a partir de terc-butil (2S,4R)-4- hidróxi-2-metilpirrolidina-1-carboxilato, 2-cloro-5-metilpirazina e N-(4 - fluoro-5-formiltiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M + H] 366. 1HRMN: (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,05 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 5,27-5,29 (m, 1H), 3,96-3,98 (m, 1H), 3,55-3,58 (m, 1H), 3,12-3,15 (m, 1H), 2,57-2,69 (m, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,60-1,66 (m, 1H), 1,24 (d, J =6,0 Hz, 3H).
[00230] Exemplo 1-109 N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((6-hidroxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirroli- din-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 2 (subproduto isolado do Exemplo 1- 22). LCMS (ESI): [M + H] 368. 1HRMN: (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,04 (d, J=0,75 Hz, 1H), 5,61 (d, J=0,75 Hz, 1H), 5,08-5,23 (m, 1H), 3,95 (dd, J=0,88, 14,68 Hz, 1H), 3,55 (d, J=14,56 Hz, 1H), 3,13 (d, J=11,55 Hz, 1H), 2,47-2,70 (m, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,53-1,71 (m, 1H), 1,16-1,31 (m, 3H)
[00231] Exemplo 1-110 N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-2-metil-4-((2-metilpiridin-4-il)óxi)pirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 2 a partir de terc-butil (2S,4R)-4-hidróxi- 2-metilpirrolidina-1-carboxilato, 4-cloro-2-metilpiridina e N-(4-fluoro-5- formiltiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M + H] 365. 1HRMN: (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,17 (d, J=6,02 Hz, 1H), 6,66-6,85 (m, 2H), 4,87-4,93 (m, 1H), 3,97 (dd, J=1,00, 14,56 Hz, 1H), 3,58 (d, J=14,56 Hz, 1H), 3,15 (d, J=11,04 Hz, 1H), 2,52-2,76 (m, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,49-1,70 (m, 1H), 1,24 (d, J=6,02 Hz, 3H)
[00232] Exemplo 1-111 N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((6-fluoropiridazin-3-il)óxi)-2-metilpirroli- din-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 2 a partir de 3,6-difluoropiridazina, terc-butil (2S,4R)-4-hidróxi-2-metilpirrolidina-1-carboxilato, e N-(5-(clo- rometil)-4-fluorotiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M + H] 370. 1HRMN: (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,40 (d, J=9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,31-7,33 (m, 1H), 5,39-5,43 (m, 1H), 3,96-4,00 (m, 1H), 3,55-3,58 (m, 1H), 3,19-3,22 (m, 1H), 2,57-2,72 (m, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,64-1,69 (m, 1H), 1,25 (d, J=6,0 Hz, 3H).
[00233] Exemplo 1-112
N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((5-fluoropirimidin-2-il)óxi)-2-metilpirroli- din-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de maneira análoga à do Esquema 2 a partir de 2-cloro-5-fluoropirimidina, terc-butil (2S,4R)-4-hidróxi-2-metilpirrolidina-1-carboxilato e N-(4-fluoro- 5-formiltiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M+H] 370,0. 1HRMN: (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,46 (s, 2H), 5,20-5,29 (m, 1H), 3,93 (d, J=14,4 Hz, 1H), 3,53 (d, J=14,4 Hz, 1H), 3,14 (d, J=11,2 Hz, 1H), 2,64-2,70 (m, 1H), 2,50-2,62 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,59-1,68 (m, 1H), 1,22 (d, J=6,0 Hz, 3H).
[00234] Exemplo 1-113 N-(5-(((2S,4R)-4-((5-(difluorometil)pirazin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin- 1-il)metil)-4-fluorotiazol-2-il)acetamida: O composto título foi prepa- rado de um modo análogo ao do Esquema 2 a partir de 2-cloro-5-(diflu- orometil)pirazina, terc-butil (2S,4R)-4-hidróxi-2-metilpirrolidina-1-carbo- xilato, e N-(4-fluoro-5-formiltiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M+H] 402,0. 1HRMN: (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,8 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 6,4 (t), 5,6 (m, 1H), 3,93 (d, J=14,4 Hz, 1H), 3,53 (d, J=14,4 Hz, 1H), 3,3 (d, J=11,2 Hz, 1H), 2,64-2,70 (m, 3H), 2,2 (s, 3H), 1,59-1,68 (m, 1H), 1,22 (d, J=6,0 Hz, 3H).
[00235] Exemplo 1-114 N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((6-metoxipiridin-3-il)óxi)-2-metilpirrolidin- 1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto do título foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 2 a partir de terc-butil (2S,4S)-4- hidróxi-2-metilpirrolidina-1-carboxilato, 6-metoxipiridin-3-ol e N-(4- flu- oro-5-formiltiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M+H] 380,9. 1HRMN:
(500 MHz, Metanol-d4) δ 7,68 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,72-4,74 (m, 1H), 3,96-3,99 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,56-3,59 (m, 1H), 3,14-3,16 (m, 1H), 2,54-2,63 (m, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,58-1,64 (m, 1H), 1,23 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
[00236] Exemplo 1-115 N-(5-(((2S,4R)-4-((6-fluoropiridin-3-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)me- til)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de forma aná- loga à do Esquema 2 a partir de 6-fluoropiridin-3-ol, terc-butil (2S,4S)- 4-hidróxi-2-metilpirrolidina-1-carboxilato e N-(5-formiltiazol-2-il)aceta- mida. LCMS (ESI): [M+H] 351,1. 1HRMN: (500 MHz, Metanol-d4) δ 7,75 (s, 1H), 7,46-7,49 (m, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,97 (dd, J=9,0, 3,0 Hz, 1H), 4,79-4,82 (m, 1H), 4,13-4,17 (m, 1H), 3,56-3,59 (m, 1H), 3,12-3,15 (m, 1H), 2,59-2,64 (m, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,61-1,65 (m, 1H), 1,26 (d, J=5,5 Hz, 3H).
[00237] Exemplo 1-116 N-(5-(((2R,4S)-2-metil-4-((6-metilpiridin-3-il)óxi)pirrolidin-1-il)me- til)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de forma aná- loga à do Esquema 2 a partir de 6-metilpiridin-3-ol, terc-butil (2S,4S)-4- hidróxi-2-metilpirrolidina-1-carboxilato e N-(5-formiltiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M+H] 347. 1HRMN: (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,02 (d, J=2,76 Hz, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 7,24 - 7,28 (m, 1 H), 7,18 - 7,22 (m, 1 H), 4,77 - 4,84 (m, 1 H), 4,16 (dd, J=14,18, 0,88 Hz, 1 H), 3,59 (d, J=14,31 Hz, 1 H), 3,14 (d, J=11,04 Hz, 1 H), 2,54 - 2,68 (m, 3 H), 2,45 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 1,64 (s, 1 H), 1,27 (d, J=5,77 Hz, 3 H).
[00238] Exemplo 1-117
N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)óxi)-2-metil- pirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi prepa- rado de um modo análogo ao do Esquema 2 a partir de 2-bromo-5-flu- oro-4-metilpiridina, 5 terc-butil (2S,4R)-4-hidróxi-2-metilpirrolidina-1 - carboxilato e N-(5-(clorometil)-4-fluorotiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M + H] 383. 1HRMN: (400 MHz, Metanol-d4) δ 11,08 (brs, 1H), 7,81 (s, 1H), 6,57 (d, J=4,8 Hz, 1H), 5,20-5,25 (m, 1H), 3,95-3,99 (m, 1H), 3,61-3,65 (m, 1H), 3,12-3,15 (m, 1H), 2,61-2,65 (m, 1H), 2,47-2,52 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,59-1,62 (m, 1H), 1,24 (d, J=5,6 Hz, 3H).
[00239] Exemplo 1-118 N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((5-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)óxi)-2-metil- pirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi prepa- rado de maneira análoga à do Esquema 2 a partir de 2-bromo-5-fluoro- 4-metoxipiridina, terc-butil (2S,4R)-4-hidróxi-2-metilpirrolidina-1-carbo- xilato e N-(4-fluoro-5-formiltiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M+H] 399,0. 1HRMN: (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,75 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,25 (m, 1H), 3,9 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,5 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,1 (d, J = 11 Hz, 1H), 2,49-2,6 (m, 3H), 2,2 (s, 3H), 1,5-1,6 (m, 1H), 1,25 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
[00240] Exemplo 1-119 N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-2-metil-4-(pirimidin-5-ilóxi)pirrolidin-1-il)me- til)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de maneira análoga à do Esquema 2 a partir de 5-bromopirimidina, terc-butil (2S,4R)-4-hidróxi-2-metilpirrolidina-1-carboxilato, e N-(4-fluoro-5-formil- tiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M+H] 352,0. 1HRMN: (400 MHz, Me- tanol-d4) δ 8,7 (s, 1H), 8,3 (s, 2H), 5,3 (m, 1H), 3,93 (d, J=14,4 Hz, 1H), 3,53 (d, J=14,4 Hz, 1H), 3,3 (d, J=11,2 Hz, 1H), 2,5-2,7 (m, 3H), 2,2 (s, 3H), 1,5-1,6 (m, 1H), 1,2 (d, J=6,0 Hz, 3H).
[00241] Esquema 3 Procedimento representativo A: A uma solução de álcool (3 equiv.) em DMSO (0,6 mL) foi adicionado tBuOK (2,5 equiv.). A mistura foi agi- tada à temperatura ambiente durante 30 min, seguida pela adição de N- (5-(((2S,4R)-4-((6-cloropirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)ti- azol-2-il)acetamida. A agitação continuou a 60 °C durante 16 a 72 h. Após a conclusão, a mistura foi submetida a C18 prep HPLC-MS (mis- tura de gradiente H2O/ MeOH ou H2O/MeCN) para gerar o produto de- sejado.
[00242] Exemplo 1-120 N-(5-(((2S,4R)-4-((6-((1r,3R)-3-metoxiciclobutóxi)pirimidin-4-il)óxi)- 2-metilpirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do esquema 2 a partir de N-(5- (((2S,4R)-4-((6-cloropirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)tiazol-2- il)acetamida e (1r,3r)-3-metoxiciclobutan-1-ol. LCMS (ESI): [M+H] 434,2.
[00243] Exemplo 1-121
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-ciclobutoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin- 1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de ma- neira análoga à do Esquema 3 a partir de N-(5-(((2S,4R)-4-((6-cloropiri- midin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida e ciclobu- tanol. LCMS (ESI): [M + H] 404,2.
[00244] Exemplo 1-122 N-(5-(((2S,4R)-4-((6-(2-metoxietóxi)pirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirroli- din-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 3 a partir de N-(5-(((2S,4R)-4-((6- cloropirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidina-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida e 2-metoxietan-1-ol. LCMS (ESI): [M + H] 408,2.
[00245] Exemplo 1-123 N-(5-(((2S,4R)-4-((6-((1s,3S)-3-metoxiciclobutóxi)pirimidin-4-il)óxi)- 2-metilpirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 3 a partir de N-(5- (((2S,4R)-4-((6-cloropirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)tiazol-2- il)acetamida e (1s,3s)-3-metoxiciclobutan-1-ol. LCMS (ESI): [M+H] 434,2. 1HRMN: (400 MHz, DMSO+CCl4) δ 11,81 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,31 – 5,26 (m, 1H), 4,83 – 4,75 (m, 1H), 4,01 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,62 – 3,55 (m, 1H), 3,46 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,98 – 2,94 (m, 1H), 2,82 – 2,78 (m, 2H), 2,59 – 2,52 (m, 2H), 2,48 – 2,45 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,96 – 1,92 (m, 2H), 1,59 – 1,54 (m, 1H), 1,20 (d, J = 5,4 Hz, 3H).
[00246] Exemplo 1-124
N--(5-(((2S,4R)-2-metil-4-((6-(oxetan-3-ilóxi)pirimidin-4-il)óxi)pirroli- din-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 3 a partir de N-(5-(((2S,4R)-4-((6- cloropirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidina-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida e (1s,3s)-3-metoxiciclobutan-1-ol. LCMS (ESI): [M + H] 406,2.
[00247] Exemplo 1-125 N-(5-(((2S,4R)-2-metil-4-((6-((1-metilazetidin-3-il)óxi)pirimidin-4- il)óxi)pirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 3 a partir de N-(5- (((2S,4R)-4-((6-cloropirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)tiazol-2- il)acetamida e 1-metilazetidin-3-ol. LCMS (ESI): [M + H] 419,0. 1HRMN: (400 MHz, DMSO+CCl4) δ 12,12 – 11,73 (m, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,44 – 5,40 (m, 1H), 4,40 – 4,36 (m, 2H), 4,19 – 4,01 (m, 0H), 3,83 – 3,69 (m, 2H), 3,50 – 3,40 (m, 5H), 3,17 – 3,16 (m, 3H), 2,60 (s, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,68 – 1,50 (m, 1H), 1,23 (s, 3H).
[00248] Exemplo 1-126 N-(5-(((2S,4R)-4-((6-etoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)me- til)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de maneira análoga à do Esquema 3 a partir de N-(5-(((2S,4R)-4-((6-cloropirimidin- 4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida e etanol. LCMS (ESI): [M + H] 378,2.
[00249] Exemplo 1-127
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-isopropoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de ma- neira análoga à do Esquema 3 a partir de N-(5-(((2S,4R)-4-((6-cloropiri- midin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida e isopro- panol. LCMS (ESI): [M + H] 392,2.
[00250] Esquema 4 Procedimento representativo B: A uma solução de N-(5-(((2S,4R)-4- hidroxi-2-metilpirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida (1 equiv.) em DMSO (0,6 mL) foi adicionado tBuOK (1,2 equiv.). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min, seguida pela adição de haleto de arila (1,2 equiv.). A mistura foi agitada a 60 °C durante 16 a 72 h. Após a conclusão, a mistura foi submetida a C18 prep HPLC-MS (mis- tura de gradiente H2O/ MeOH ou H2O/MeCN) para gerar o produto de- sejado.
[00251] Intermediário 12
TBDMS Imidazol
TEA (2S,4R)-4-((terc-butildimetilsilil)óxi)-2-metilpirrolidina: Carregou um frasco de fundo redondo de 1L com (3R,5S)-5-metilpirrolidin-3-ol (6,21 g, 45,13 mmol, Cloridrato) e DCM (150 mL). Trietilamina (4,57 g, 45,13 mmol, 6,26 mL) foi adicionada e agitada durante 10 min. antes de adici- onar imidazol (737,35 mg, 10,83 mmol) e terc-butil-cloro-dimetil-silano (8,16 g, 54,16 mmol). A reação foi agitada por 16 h à rt. A reação foi diluída com DCM e NaCHO3 (saturado) foi adicionado, as camadas fo- ram separadas e extraídas com DCM (2X). Os orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados para obter o composto título (9,72 g, rendimento de 100%). LCMS (ESI): [M + H] 216,12. 1 HRMN: (500 MHz, CDCl3) δ 4,34 (br dd, J=4,9, 2,4 Hz, 1H), 3,11-3,32 (m, 2H), 2,88-3,03 (m, 1H), 2,83 (ddd, J=11,9, 4,9, 1,5 Hz, 1H), 2,15 (ddd, J=13,3, 7,5, 6,1 Hz, 1H), 1,25-1,33 (m, 4H), 0,88 (s, 9H), 0,05 ppm (s, 6H).
[00252] Intermediário 13 N-(5-(((2S,4R)-4-((terc-butildimetilsilil)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)me- til)tiazol-2-il)acetamida: (2S,4R)-4-((terc-butildimetilsilil)óxi)-2-metilpir- rolidina foi dissolvido em acetonitrila (100 mL) e trietilamina foi adicio- nada (11,25 g, 111,2 mmol, 15,41 mL). N-[5-(clorometil)tiazol-2-il]aceta- mida (5,30 g, 27,79 mmol) foi adicionada e agitada à rt durante 16 h. A reação foi filtrada através de celite e concentrada. Purificado; Gradiente Hept / [Ea / EtOH (3: 1)] (0 → 20 → 50%) para obter o produto desejado (7,2 g, 19,5 mmol, rendimento de 70%). LCMS (ESI): [M+H] 369,1. 1 HRMN: (500 MHz, CDCl3) δ 7,20 (s, 1H), 4,21-4,41 (m, 1H), 4,01-4,06 (m, 1H), 3,59 (d, J=14,7 Hz, 1H), 2,87 (dd, J=10,1, 2,1 Hz, 1H), 2,43- 2,57 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,24 (dt, J=12,8, 7,0 Hz, 1H), 1,44-1,68 (m, 3H), 1,22-1,31 (m, 3H), 1,18 (d, J=6,1 Hz, 3H), 0,84-0,89 (m, 11H), - 0,02-0,02 ppm (m, 8H).
[00253] Intermediário 14 N-(5-(((2S,4R)-4-hidróxi-2-metilpirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)aceta- mida: Um frasco de fundo redondo de 250ml foi carregado com N-[5-
[[(2S,4R)-4-[terc-butil(dimetil)silil]óxi-2-metil-pirrolidin-1-il]metil]tiazol-2- il]acetamida (11,1 g, 29,90 mmol). MeOH (119,6 mL) e KHF2 (5,84 g, 74,8 mmol, 2,46 mL) foram adicionados e agitados a 60°C durante 16 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e a reação foi filtrada através de celite e concentrada. Purificação por gel de sílica com [[hep- tano / EtOH (3: 1)] com 1% de TEA; gradiente (0 → 20 → 50 → 100%)] proporcionou o composto título (5,30 g, 20,76 mmol, rendimento de 69,42%). LCMS (ESI): [M+H] 256,1. 1HRMN: (500 MHz, MeOD) δ 7,24 (s, 1H), 4,17-4,22 (m, 1H), 4,05-4,10 (m, 1H), 3,48 (d, J=14,0 Hz, 1H), 2,89 (d, J=10,4 Hz, 1H), 2,34-2,49 (m, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,39-1,46 (m, 1H), 1,21 ppm (d, J=6,1 Hz, 3H).
[00254] Intermediário 15 N-(5-(((2S,4S)-4-hidróxi-2-metilpirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)aceta- mida: A uma solução de (3S,5S)-5-metilpirrolidin-3-ol (700 mg, 5,09 mmol, HCl) e N-[5-(clorometil)tiazol-2-il]acetamida (953 mg, 5,00 mmol) em DMF (10,0 mL) foi adicionada à base de Hunigs (1,29 g, 10,0 mmol), 1,75 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e concentrada in vacuo. À mistura foram adicionadas algumas gotas (~ 10) de NaHCO3 saturado e evaporada com MeCN. O resíduo foi purifi- cado sobre SiO2 (EtOAc / EtOH 3/1) para se obter o composto título (430 mg, rendimento de 34%).
[00255] Exemplo 1-128 N-(5-(((2S,4R)-4-((2,6-dimetilpirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida: A uma mistura de 2,6-dimetilpirimidin-4- ol (20 mg, 0,163 mmol), N-(5-(((2S,4S)-4-hidróxi-2-metilpirrolidin-1-
il)metil)tiazol-2-il)acetamida (38 mg, 0,149 mmol) e trifenilfosfina (51 mg, 0,193 mmol) em THF (1,0 mL) foi adicionado azodicarboxilato de di-iso- propila (42 mg, 0,208 mmol, 41 uL). A mistura foi agitada em tempera- tura ambiente por 40 min. A mistura foi purificada sobre SiO 2 (EtOAc 100% para EtOAc / EtOH 3/1) para fornecer o composto título (23 mg, 43% de rendimento). . LCMS (ESI): [M+H] 362. H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,28 (s, 1 1H), 6,53 (s, 1H), 5,35-5,46 (m, 1H), 4,15 (dd, J=1,00, 14,31 Hz, 1H), 3,56 (d, J=14,31 Hz, 1H), 3,10 (d, J=11,55 Hz, 1H), 2,54-2,71 (m, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,58-1,72 (m, 1H), 1,23-1,32 (m, 3H)
[00256] Exemplo 1-129 N-(5-(((2S,4R)-2-metil-4-((6-(pirrolidin-1-il)pirimidin-4-il)óxi)pirroli- din-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 4 a partir de N-(5-(((2S,4R)-4-hidróxi- 2-metilpirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida e 4-cloro-6-(pirrolidin-1- il)pirimidina. LCMS (ESI): [M + H] 403.
[00257] Exemplo 1-130 N-(5-(((2S,4R)-2-metil-4-((6-morfolinopirimidin-4-il)óxi)pirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de uma maneira análoga à do Esquema 4 a partir de N-(5-(((2S,4R)-4-hidróxi- 2-metilpirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida e 4-(6-cloropirimidin-4-il) morfolina. LCMS (ESI): [M+H] 419,0.
[00258] Esquema 5
Procedimento representativo C: Uma mistura de N-(5-(((2S,4R)-4-((6- cloropirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il )acetamida (1 equiv.), amina (1,5 equiv.) e DIPEA (2 equiv.) em DMSO (0,6 mL) foi agitada a 90 °C durante 16 a 72 h. Após a conclusão, a mistura foi sub- metida a C18 prep HPLC-MS (mistura de gradiente H2O / MeOH ou H2O/ MeCN) para gerar o produto desejado.
[00259] Exemplo 1-131 N-(5-(((2S,4R)-4-((6-(dimetilamino)pirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirroli- din-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 5 a partir de N-(5-(((2S,4R)-4-((6- cloropirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida e 1 dimetilamina. LCMS (ESI): [M + H] 377. HRMN: (400 MHz, DMSO+CCl4) δ 11,81 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 5,73 (s, 1H), 5,29 – 5,25 (m, 1H), 4,01 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,02 (s, 6H), 2,98 – 2,91 (m, 2H), 2,49 – 2,41 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,58 – 1,49 (m, 1H), 1,20 (d, J = 5,3 Hz, 3H).
[00260] Exemplo 1-132 N-(5-(((2S,4R)-4-((6-(etil (metil)amino)pirimidin-4-il)óxi)-2-metilpir- rolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi prepa- rado de um modo análogo ao do Esquema 5 a partir de N-(5-(((2S,4R)- 4-((6-cloropirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin- 1-il)metil)tiazol-2-il)aceta- mida e N-metiletilamina. LCMS (ESI): [M + H] 391,2. 1HRMN: (400 MHz,
DMSO+CCl4) δ 11,81 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 5,70 (s, 1H), 5,29 – 5,24 (m, 1H), 4,01 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,53 (q, J = 7,3, 6,5, 6,5 Hz, 2H), 3,42 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,99 – 2,91 (m, 4H), 2,50 – 2,42 (m, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,55 – 1,51 (m, 1H), 1,20 (d, J = 5,3 Hz, 3H), 1,10 (t, J = 7,0, 7,0 Hz, 3H).
[00261] Exemplo 1-133 N-(5-(((2S,4R)-4-((6-(azetidin-1-il)pirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirroli- din-1-il)metil)tiazol-2-il )acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 5 a partir de N-(5-(((2S,4R)-4-((6- cloropirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida e azetidina. LCMS (ESI): [M + H] 389,2. 1HRMN: (400 MHz, DMSO+CCl4) δ 11,77 – 11,73 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 5,47 (s, 1H), 5,29 – 5,22 (m, 1H), 4,05 – 3,93 (m, 5H), 3,42 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 2,93 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,51 – 2,41 (m, 3H), 2,41 – 2,32 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,54 – 1,46 (m, 1H), 1,19 (d, J = 5,4 Hz, 3H).
[00262] Exemplo 1-134 N-(5-(((2S,4R)-4-((6-(ciclobutilamino)pirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirro- lidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 5 a partir de N-(5-(((2S,4R)-4-((6- cloropirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida e 1 ciclobutanamina. LCMS (ESI): [M+H] 403,2. HRMN: (400 MHz, DMSO+CCl4) δ 11,81 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,51 (s, 1H), 5,25 – 5,18 (m, 1H), 4,36 – 4,03 (m, 1H), 4,00 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 2,93 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,51 – 2,38 (m, 3H), 2,30 – 2,26 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,96 – 1,86 (m,
2H), 1,74 – 1,63 (m, 2H), 1,59 – 1,48 (m, 1H), 1,19 (d, J = 5,3 Hz, 3H).
[00263] Exemplo 1-135 N-(5-(((2S,4R)-4-((6-(etilamino)pirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 5 a partir de N-(5-(((2S,4R)-4-((6-cloro- pirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida e clori- drato de etilamina. LCMS (ESI): [M+H] 377,2. 1HRMN: (400 MHz, DMSO+CCl4) δ 11,81 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,74 (t, J = 5,6, 5,6 Hz, 1H), 5,57 (s, 1H), 5,25 – 5,19 (m, 1H), 4,01 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,02 (s, 2H), 2,93 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,49 – 2,38 (m, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,59 – 1,48 (m, 1H), 1,20 (d, J = 5,3 Hz, 3H), 1,14 (t, J = 7,2, 7,2 Hz, 3H).
[00264] Exemplo 1-136 N-(5-(((2S,4R)-4-((6-(isopropilamino)pirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirro- lidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 5 a partir de N-(5-(((2S,4R)-4-((6- cloropirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida e 1 isopropilamina. LCMS (ESI): [M+H] 391,2. HRMN: (400 MHz, DMSO+CCl4) δ 11,81 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,59 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,56 (s, 1H), 5,25 – 5,18 (m, 1H), 4,01 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,43 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,19 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 2,93 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,47 – 2,42 (m, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,61 – 1,47 (m, 1H), 1,20 (d, J = 5,3 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
[00265] Exemplo 1-137
N-(5-(((2S,4R)-2-metil-4-((6-(metilamino)pirimidin-4-il)óxi)pirrolidin- 1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 5 a partir de N-(5-(((2S,4R)-4-((6-cloro- pirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida e meti- lamina. LCMS (ESI): [M + H] 363,2. 1HRMN: (400 MHz, DMSO+CCl4) δ 11,82 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,57 (s, 1H), 5,24 (s, 1H), 4,02 – 3,98 (m, 1H), 3,44 – 3,40 (m, 1H), 2,94 – 2,90 (m, 2H), 2,75 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,50 – 2,37 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,56 – 1,52 (m, 1H), 1,21 (s, 3H).
[00266] Esquema 6 Procedimento representativo D: A uma solução de álcool (1,3 equiv.) em THF (2 mL) foi adicionado KHMDS (1,2 equiv.) e a solução foi agi- tada à temperatura ambiente durante 1 h. N-(5-(((2S,4R)-4-((6-cloropi- rimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida (1 equiv.) foi adicionado, e a agitação continuou à temperatura ambiente durante 2 h, seguida do aumento da temperatura para 60 °C. Após a conclusão, a mistura foi então neutralizada com AcOH (1 equiv.), concentrada sob pressão reduzida e submetida a C18 prep HPLC-MS (mistura de gradi- ente H2O / MeOH ou H2O/ MeCN) para gerar o produto desejado.
[00267] Exemplo 1-138 N-(5-(((2S,4R)-4-((6-(ciclopentilóxi)pirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirroli- din-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 6 a partir de N-(5-(((2S,4R)-4-((6-
cloropirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida e ciclopentanol. LCMS (ESI): [M + H] 418,2.
[00268] Exemplo 1-139 N-(5-(((2S,4R)-4-((6-cloropirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)me- til)-4-fluorotiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 2 a partir de terc-butil (2S,4R)-4-hi- dróxi-2-metilpirrolidina-1-carboxilato, 4,6-dicloropirimidina e N-(4-fluoro- 5-formiltiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M+H] 385,9.
[00269] Exemplo 1-140 N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-2-metil-4-((6-(oxetan-3-ilóxi)pirimidin-4- il)óxi)pirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 6 a partir de N-(5- (((2S,4R)-4-((6-cloropirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)-4-fluo- rotiazol-2-il)acetamida e oxetan-3-ol. LCMS (ESI): [M + H] 424. 1HRMN: (500 MHz, CDCl3) δ 10,78 (br s, 1H), 8,30 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,55- 5,60 (m, 1H), 5,32-5,35 (m, 1H), 4,94-4,97 (m, 2H), 4,70-4,73 (m, 2H), 3,97 (d, J=15,0 Hz, 1H), 3,63 (d, J=14,5 Hz, 1H), 3,15 (d, J=11,5 Hz, 1H), 2,63-2,66 (m, 1H), 2,49-2,55 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,64-1,66 (m, 1H), 1,24 (d, J=5,5 Hz, 3H).
[00270] Exemplo 1-141 N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-2-metil-4-((6-((1-metilazetidin-3-il)óxi)pirimi- din-4-il)óxi)pirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto tí- tulo foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 6 a partir de N-
(5-(((2S,4R)-4-((6-cloropirimidin-4)-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)-4- fluorotiazol-2-il)acetamida e 1-metilazetidin-3-ol. LCMS (ESI): [M + H] 437,1. 1HRMN: (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,32 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,30- 5,33 (m, 1H), 5,17-5,23 (m, 1H), 3,94-3,96 (m, 1H), 3,77-3,81 (m, 2H), 3,53-3,56 (m, 1H), 3,23-3,25 (m, 2H), 3,10-3,22 (m, 1H), 2,55-2,58 (m, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,59-1,64 (m, 1H), 1,24 (d, J=6,0 Hz, 3H).
[00271] Exemplo 1-142 terc-butil(2S,4R)-4-(5-cloropirazin-2-il)óxi-2-metil-pirrolidina-1-car- boxilato: A uma solução de terc-butil (2S, 4R)-4-hidróxi-2-metil-pirroli- dina-1-carboxilato (676 mg, 3,36 mmol) em THF (10,0 mL) foi adicio- nado hidreto de sódio (202 mg, 5,04 mmol, 60% de pureza), em seguida 2,5-dicloropirazina (500 mg, 3,36 mmol) foi adicionada à mistura. A mis- tura resultante foi agitada a 90°C. Após 2h, a reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por SiO 2 (PE / EtOAc = 10/1) para dar terc-butil (2S,4R)-4-(5-cloropirazin-2-il)óxi-2-metil-pirroli- dina-1-carboxilato (785 mg, 74% de rendimento). terc-butil (2S,4R)-2-metil-4-(5-morfolinopirazin-2-il)óxi-pirrolidina- 1-carboxilato: Uma mistura de terc-butil (2S,4R)-4-(5-cloropirazina-2- il)óxi-2-metil-pirrolidina-1-carboxilato (200 mg, 0,64 mmol), morfolina (278 mg, 3,19 mmol, 277 uL),Pd2(dba)3 (58 mg, 63,74 umol), t-BuONa (122 mg, 1,27 mmol) e BINAP (40 mg, 63,7 umol) em tolueno (10,0 mL) foi agitada a 110°C sob N2 durante 2 horas. A reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado sobre SiO2 (PE / EtOAc = 3/1) para dar terc-butil (2S,4R)-2-metil-4-(5-morfolinopirazin-2-il)óxi - pirrolidina-1-carboxilato (157 mg, 430,80 umol, rendimento de 68%) como um sólido amarelo.
N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-2-metil-4-((5-morfolinopirazin-2-il)óxi)pirro- lidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de uma maneira análoga à do Exemplo 1-22 a partir de terc-butil (2S,4R)-2-metil-4-((5-morfolinopirazin-2-il)óxi)pirrolidina-1-carboxilato e N-(4-fluoro-5-formiltiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M + H] 437. 1 HRMN: (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 7,81 (d, J=1,17 Hz, 1 H), 7,70 (d, J=1,57 Hz, 1 H), 5,13 - 5,23 (m, 1 H), 3,97 (d, J=14,48 Hz, 1 H), 3,74 - 3,84 (m, 4 H), 3,56 (d, J=14,48 Hz, 1 H), 3,32 - 3,38 (m, 4 H), 3,12 (br d, J=10,96 Hz, 1 H), 2,65 (dd, J=11,35, 6,26 Hz, 1 H), 2,49 - 2,61 (m, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 1,54 - 1,69 (m, 1 H), 1,25 (d, J=5,48 Hz, 3 H).
[00272] Exemplo 1-143 N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-2-metil-4-((4-morfolinopiridin-2-il)óxi)pirroli- din-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida:O composto título foi preparado de uma maneira análoga à do Esquema 2 a partir de 4-(2-fluoropiridin-4-il) morfolina, terc-butil (2S,4R)-4-hidróxi-2-metilpirrolidina-1-carboxilato, e N-(4-fluoro-5-formiltiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M + H] 436. 1 HRMN: (500 MHz, Metanol-d4) δ ppm 7,75 (d, J=6,26 Hz, 1 H), 6,51 (dd, J=6,26, 2,29 Hz, 1 H), 6,13 (d, J=2,14 Hz, 1 H), 5,09 - 5,24 (m, 1 H), 3,96 (d, J=14,65 Hz, 1 H), 3,71 - 3,84 (m, 4 H), 3,55 (d, J=14,65 Hz, 1 H), 3,21 - 3,29 (m, 4 H), 3,10 (d, J=11,14 Hz, 1 H), 2,64 (dd, J=11,14, 6,26 Hz, 1 H), 2,50 - 2,59 (m, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 1,54 - 1,67 (m, 1 H), 1,24 (d, J=5,49 Hz, 3 H).
[00273] Exemplo 1-144 N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((5-(2-metoxietóxi)pirazin-2-il)óxi)-2-metil-
pirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi prepa- rado de um modo análogo ao do Esquema 2 a partir de 2-cloro-5-(2- metoxietóxi)pirazina, terc-butil (2S,4R)-4-hidróxi-2-metilpirrolidina-1- carboxilato e N-(4-fluoro-5-formiltiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M + H] 426. 1HRMN: (400 MHz, CDCl3) δ 9,95 (br s, 1 H), 7,71 (d, J=1,47 Hz, 1 H), 7,68 (d, J=1,47 Hz, 1 H), 5,07 - 5,17 (m, 1 H), 4,25 - 4,39 (m, 2 H), 3,91 (d, J=15,16 Hz, 1 H), 3,66 (dd, J=5,26, 3,79 Hz, 2 H), 3,58 (d, J=14,67 Hz, 1 H), 3,36 (s, 3 H), 3,09 (d, J=11,00 Hz, 1 H), 2,57 (dd, J=11,13, 6,24 Hz, 1 H), 2,36 - 2,50 (m, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 1,54 - 1,64 (m, 1 H), 1,18 (d, J=5,62 Hz, 3 H).
[00274] Exemplo 1-145 N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((4-((2-metoxietil) (metil) amino) piridin-2- il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il )metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do Esquema 2 a partir de 2-fluoro-N-(2-metoxietil)-N-metilpiridin-4-amina, terc-butil (2S,4R)-4-hi- dróxi-2-metilpirrolidina-1-carboxilato, e N-(4-fluoro-5-formiltiazol-2- il)acetamida. LCMS (ESI): [M + H] 438. 1HRMN: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9,72 (br s, 2 H), 7,75 (d, J=6,11 Hz, 2 H), 6,19 (dd, J=6,11, 2,45 Hz, 1 H), 5,89 (d, J=2,20 Hz, 2 H), 5,30 (br d, J=3,91 Hz, 2 H), 3,95 (br d, J=14,67 Hz, 2 H), 3,63 (d, J=14,67 Hz, 1 H), 3,41 - 3,55 (m, 3 H), 3,32 (s, 3 H), 3,13 (br d, J=11,00 Hz, 1 H), 2,95 (s, 3 H), 2,56 - 2,66 (m, 1 H), 2,41 - 2,54 (m, 2 H), 2,25 (s, 3 H), 1,22 (d, J=5,62 Hz, 4 H).
[00275] Exemplo 1-146 terc-butil (2S,4R)-4-[(5-bromo-2-piridil)óxi]-2-metil-pirrolidina-1-
carboxilato: A uma solução de 5-bromo-2-fluoro-piridina (315 mg, 1,79 mmol, 184 uL) em THF (5,0 mL) foi adicionado NaH (119 mg, 2,98 mmol, 60% de pureza) e terc-butil (2S,4R)-4-hidroxi-2-metil-pirrolidina-1-car- boxilato (300 mg, 1,49 mmol) e a mistura foi agitada a 90°C durante 2 horas.
A reação foi extinta por NH4Cl sat. (aq. 4 mL). A mistura foi con- centrada, em seguida, tratada com H2O (10 mL) e extraída com EtOAc (20 mL x 3). A fase orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada.
O resíduo foi purificado sobre SiO2 (éter de petróleo / EtOAc = 15/1 a 5/1) para gerar terc-butil (2S,4R)- 4-[(5-bromo-2-piridil)óxi]-2-metil- pirrolidina-1-carboxilato (458 mg, ren- dimento de 86%). terc-butil (2S, 4R)-2-metil-4 -[(5-morfolino-2-piridil)óxi] pirrolidina- 1-carboxilato: A uma solução de morfolina (243,87 mg, 2,80 mmol, 243,87 uL) em Tolueno (8,00 mL) foi adicionado terc-butil (2S,4R)-4-[(5- bromo-2-piridil)óxi]-2-metil-pirrolidina-1-carboxilato (200 mg, 560 umol), [2-(2-aminofenil) fenil]-metilsulfonilóxi-paládio; diciclo-hexil-[3,6-dime- tóxi-2-(2,4,6-triisopropilfenil) fenil] fosfano (51 mg, 56 umol), Cs2CO3 (365 mg, 1,12 mmol ) A mistura foi agitada a 110°C durante 15 horas sob N2. A mistura foi concentrada e purificada em SiO2 (éter de petróleo / EtOAc = 15/1 a 5/1) para se obter terc-butil (2S,4R)-2-metil-4-[(5-mor- folino-2-piridil)óxi]pirrolidina-1-carboxilato (197 mg, 97% de rendimento.
LCMS (ESI): [M + H] 359. N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-2-metil-4-((5-morfolinopiridin-2-il)óxi)pirroli- din-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de uma maneira análoga à do Exemplo 1-22 a partir de terc-butil (2S,4R)- 2-metil-4 -[(5-morfolino-2-piridil)óxi]pirrolidina-1-carboxilato e N-(4-flu- oro-5-formil-tiazol-2-il)acetamida.
LCMS (ESI): [M+H] 436. 1HRMN: (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 7,72 (d, J=2,93 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J=9,05, 3,18 Hz, 1 H), 6,70 (d, J=9,05 Hz, 1 H), 5,12 - 5,24 (m, 1 H), 3,95 (d, J=14,67 Hz, 1 H), 3,75 - 3,87 (m, 4 H), 3,55 (d, J=14,43 Hz, 1 H), 3,10 (br d,
J=11,25 Hz, 1 H), 2,99 - 3,07 (m, 4 H), 2,65 (dd, J=11,13, 6,24 Hz, 1 H), 2,48 - 2,60 (m, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 1,61 (ddd, J=15,77, 11,86, 3,91 Hz, 1 H), 1,24 (d, J=5,62 Hz, 3 H).
[00276] Exemplo 1-147 terc-butil (2S,4R)-4-[[5-(2-metoxietóxi)-2-piridil]óxi]-2-metil-pirroli- dina-1-carboxilato: Uma mistura de terc-butil (2S,4R)-4-[(5-fluoro-2-pi- ridil)óxi]-2-metil-pirrolidina-1-carboxilato (200 mg, 675 umol), 2-metoxie- tanol (257 mg, 3,37 mmol, 264 uL), t-butóxido de potássio (152 mg, 1,35 mmol) em DMSO (8,00 mL) foi agitada a 120°C durante 12 horas. A reação foi extraída (EtOAc 3 x 10 mL), seca sobre Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado sobre SiO2 (éter de petróleo / EtOAc = 3/1) para gerar terc-butil (2S,4R)-4-[[5-(2-metoxietóxi)-2-piri- dil]óxi]-2-metil-pirrolidina-1-carboxilato (79 mg, 33% de rendimento). LCMS (ESI): [M + H] 353. N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((4-(2-metoxietóxi) piridin-2-il)óxi)-2-metil- pirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi prepa- rado de um modo análogo ao do Exemplo 1-22 a partir de terc-butil (2S,4R)-4-[[5-(2-metoxietóxi)-2-piridil]óxi]-2-metil-pirrolidina-1-carboxi- lato e N-(4-fluoro-5-formil-tiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M+H] 425. 1 HRMN: (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 7,87 (d, J=5,87 Hz, 1 H), 6,54 (dd, J=5,87, 1,96 Hz, 1 H), 6,29 (d, J=1,71 Hz, 1 H), 5,12 - 5,29 (m, 1 H), 4,08 - 4,21 (m, 2 H), 3,96 (br d, J=14,43 Hz, 1 H), 3,69 - 3,79 (m, 2 H), 3,55 (br d, J=14,43 Hz, 1 H), 3,40 (s, 3 H), 3,11 (br d, J=11,25 Hz, 1 H), 2,65 (br dd, J=11,13, 6,24 Hz, 1 H), 2,47 - 2,61 (m, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 1,52 - 1,69 (m, 1 H), 1,24 (br d, J=5,38 Hz, 3 H).
[00277] Exemplo 1-148 terc-butil (2S,4R)-4-(4-fluorofenóxi)-2-metil-pirrolidina-1-carboxi- lato: A uma solução de 4-fluorofenol (50 mg, 446 umol) em DMF (5,00 mL) foi adicionado hidreto de sódio (36 mg, 892 umol, 60% de pureza) a 25 °C e agitado durante 30 min. terc-butil (2S,4S)-2-metil-4-metilsulfo- nilóxi-pirrolidina-1-carboxilato (83 mg, 297 umol) foi adicionado e a mis- tura foi agitada a 90 °C durante 3 h. A mistura de reação foi extinta com água (15 mL), extraída com EtOAc (2 x 15 mL). As fases orgânicas com- binadas foram lavadas com água (2 x 15 mL), salmoura (15 mL), secas- sobre Na2SO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado sobre SiO2 (PE: EtOAc =3:1) para gerar terc-butil (2S,4R)-4-(4-fluorofenóxi)-2- metil-pirrolidina-1-carboxilato (35 mg, rendimento de 40% ) N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-(4-fluorofenóxi)-2-metilpirrolidin-1-il)me- til)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado em um ma- neira análoga à do Exemplo 1-22 de terc-butil (2S,4R)-4-(4-fluorofe- nóxi)-2-metil-pirrolidina-1-carboxilato e N-(4-fluoro-5-formil-tiazol-2- il)acetamida. LCMS (ESI): [M+H] 368. 1HRMN: (400 MHz, CDCl3) δ 10,73 (br s, 1 H), 6,88 - 6,99 (m, 2 H), 6,70 - 6,80 (m, 2 H), 4,53 - 4,67 (m, 1 H), 3,98 (d, J=14,48 Hz, 1 H), 3,66 (d, J=14,87 Hz, 1 H), 3,19 (d, J=10,56 Hz, 1 H), 2,61 (dd, J=10,56, 5,87 Hz, 1 H), 2,50 - 2,58 (m, 1 H), 2,41 - 2,49 (m, 1 H), 2,30 (s, 3 H), 1,66 - 1,73 (m, 1 H), 1,24 (d, J=5,87 Hz, 3 H).
[00278] Exemplo 1-149 N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-2-metil-4-((5-(4-metilpiperazin-1-il) piridin-2- il)óxi)pirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do Exemplo 1-146 a partir de 1-me- tilpiperazina, terc-butil (2S,4R)-4-((5-bromopiridin-2-il)óxi)-2-metilpirroli- dina-1-carboxilato e N-(4-fluoro-5-formiltiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M + H] 449. 1HRMN: (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 7,73 (d, J=2,88 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J=9,01, 3,00 Hz, 1 H), 6,70 (d, J=9,01 Hz, 1 H), 5,13 - 5,23 (m, 1 H), 3,95 (d, J=14,51 Hz, 1 H), 3,56 (d, J=14,51 Hz, 1 H), 3,06 - 3,15 (m, 5 H), 2,49 - 2,70 (m, 7 H), 2,34 (s, 3 H), 2,15 - 2,21 (m, 4 H), 1,52 - 1,69 (m, 1 H), 1,23 (d, J=5,63 Hz, 3 H).
[00279] Exemplo 1-150 terc-butil (2S,4R)-4-[[4-(2-metoxietóxi)-2-piridil]óxi]-2-metil-pirroli- dina-1-carboxilato: terc-butil (2S,4R)-4-[(4-fluoro-2-piridil)óxi]-2-metil- pirrolidina-1-carboxilato (100 mg, 337 umol) foi adicionado a uma mis- tura de 2-metoxietanol (51 mg, 675 umol, 53 uL) NaH (34 mg, 844 umol, pureza de 60%) em THF (5,00 mL). A mistura foi agitada a 80 °C durante 12 horas. A mistura foi extinta (NH4Cl aq), extraída (EtOAc 3 x 10 mL), lavada com salmoura (2 x 20 mL), seca sobre Na2SO4), filtrada e con- centrada para proporcionar terc-butil (2S,4R)-4-[[4-(2-metoxietóxi)-2-pi- ridil]óxi]-2-metil-pirrolidina-1-carboxilato (106 mg, rendimento de 88%). N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((5-(2-metoxietóxi) piridin-2-il)óxi)-2-metil- pirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi prepa- rado de um modo análogo ao do Esquema 2 a partir de terc-butil (2S,4R)-4-[[4-(2-metoxietóxi)-2-piridil]óxi]-2-metil-pirrolidina-1-carboxi- lato e N-(4-fluoro-5-formiltiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M + H] 425. 1 HRMN: (500 MHz, Metanol-d4) δ ppm 7,76 (d, J=3,05 Hz, 1 H), 7,33 (dd, J=9,00, 3,05 Hz, 1 H), 6,70 (d, J=9,00 Hz, 1 H), 5,10 - 5,24 (m, 1 H), 4,09 (dd, J=5,26, 3,74 Hz, 2 H), 3,97 (d, J=14,65 Hz, 1 H), 3,71 (dd, J=5,34, 3,66 Hz, 2 H), 3,58 (d, J=14,65 Hz, 1 H), 3,41 (s, 3 H), 3,12 (d, J=11,29 Hz, 1 H), 2,68 (dd, J=11,22, 6,33 Hz, 1 H), 2,49 - 2,62 (m, 2 H),
2,18 (s, 3 H), 1,55 - 1,68 (m, 1 H), 1,24 (d, J=5,65 Hz, 3 H).
[00280] Exemplo 1-151 N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((5-((2-metoxietil) (metil) amino) piridin-2- il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do Exemplo 1-146 a partir de terc-butil (2S,4R)-4-((5-bromopiridin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidina-1-car- boxilato, 2-metóxi-N-metiletan-1-amina e N-(4-fluoro-5-formiltiazol-2- il)acetamida. LCMS (ESI): [M+H] 438. 1HRMN: (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 7,56 (d, J=3,18 Hz, 1 H), 7,26 (dd, J=9,05, 3,18 Hz, 1 H), 6,66 (d, J=8,80 Hz, 1 H), 5,08 - 5,17 (m, 1 H), 3,95 (d, J=14,67 Hz, 1 H), 3,48 - 3,60 (m, 3 H), 3,35 - 3,45 (m, 2 H), 3,32 (s, 2 H), 3,10 (br d, J=11,25 Hz, 1 H), 2,89 (s, 3 H), 2,65 (dd, J=11,00, 6,36 Hz, 1 H), 2,48 - 2,59 (m, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 1,54 - 1,67 (m, 1 H), 1,24 (d, J=5,62 Hz, 3 H).
[00281] Exemplo 1-152 N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-2-metil-4-((4-(4-metilpiperazin-1-il) piridin-2- il)óxi)pirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do Exemplo 1-22 a partir de 1-(2- fluoropiridin-4-il)-4-metilpiperazina, terc-butil (2S,4R)-4-hidróxi-2-metil- pirrolidina-1-carboxilato e N-(4-fluoro-5-formiltiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M+H] 449. 1HRMN: (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 7,74 (d, J=6,11 Hz, 1 H), 6,51 (dd, J=6,36, 2,20 Hz, 1 H), 6,13 (d, J=1,96 Hz, 1 H), 5,14 - 5,21 (m, 1 H), 3,97 (br d, J=14,67 Hz, 1 H), 3,56 (br d, J=14,67 Hz, 1 H), 3,33 - 3,39 (m, 4 H), 3,11 (br d, J=11,00 Hz, 1 H), 2,65 (br dd, J=11,13, 6,24 Hz, 1 H), 2,51 - 2,60 (m, 5 H), 2,35 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H),
1,54 - 1,67 (m, 2 H), 1,24 (d, J=5,62 Hz, 3 H).
[00282] Intermediário 16 O 13 C OH 13 C 13 C
N NH Pirimidina-4,6-diol-4,5,6-13C3: A uma mistura de formamida (2,48 g, 2,19 mL, 55,2 mmol) e uma solução de etóxido de sódio (26,0 g, 30 mL, 80,9 mmol) em etanol (21% em peso) foi adicionado malonato de dietil- 13 C3 (4,00 g, 3,72 mL, 24,5 mmol) ao durante 1 hora a 65 a 70°C. A mistura foi agitada em refluxo durante a noite, em seguida, resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com solução aq. concentrada de HCl (5,6 mL) e água (8,8 mL) a 0°C. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água fria e seco sob pressão reduzida para fornecer o composto título (2,81 g; 99%).
[00283] Intermediário 17 Cl 13 C Cl 13 C 13 C
N N 4,6-dicloropirimidina-4,5,6-13C3: A uma solução de oxicloreto de fós- foro (40,4 g, 24,5 mL, 263 mmol) foi adicionado pirimidina-4,6-diol-4,5,6- 13 C3 (2,82 g , 24,5 mmol) em uma porção, seguido por N,N-dimetilanilina (4,75 g, 4,97 mL, 39,2 mmol). A mistura resultante foi aquecida ao re- fluxo durante 2 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida e vertida em água (50 mL). Os sóli- dos foram filtrados e secos para fornecer 1,26 g do composto título. A solução que permaneceu foi extraída com EtOAc (2 x 100 mL). A ca- mada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pres- são reduzida para dar 1,2 g adicionais. Os produtos em bruto foram combinados e purificados sobre SiO2 para fornece o composto título (1,85 g; 50%).
[00284] Intermediário 18 MeO C 13 Cl 13 C 13 C
N N 4-cloro-6-metoxipirimidina-4,5,6-13C3: Uma solução de metóxido de sódio, preparada a partir de sódio (95 mg, 4,11 mmol) e metanol (1,2 g, 1,53 mL, 38 mmol), foi adicionada gota a gota a um solução de 4,6- dicloropirimidina-4,5,6-13C3 (624 mg, 4,11 mmol) em metanol (4,6 mL), mantendo a temperatura à RT. A solução resultante foi agitada à RT durante 1 hora e, em seguida, foi adicionado mais metóxido de sódio (0,5 eq). A mistura foi agitada durante 30 min e depois diluída com DCM (12 mL) e lavada com água (10 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto título (426 mg, 70%).
[00285] Intermediário 19 MeO 13 C O
C 13 13 C NBoc
N N terc-butil(2S,4R)-4-((6-metoxipirimidin-4-il-4,5,6-13C3)óxi)-2-metil- pirrolidina-1-carboxilato: A um frasco de fundo redondo de 3 gargalos foi carregado com THF (10,3 mL), NaH (60% em óleo mineral, 0,43 g, 10,8 mmol) foi adicionado lentamente. Foi adicionado t-Butil (2S, 4R)- 4-hidróxi-2-metilpirrolidina-1-carboxilato (1,60 g, 7,71 mmol) e a mistura foi deixada a agitar durante 30 minutos. Outro frasco de fundo redondo foi carregado com 4-cloro-6-metoxipirimidina-4,5,6-13C3 (1,14 g, 7,71 mmol) em THF (3,43 mL). A solução foi aquecida a 60°C e a mistura mencionada anteriormente foi adicionada lentamente a esta tempera- tura. A mistura resultante foi aquecida a 60°C durante 1,5 hora e depois a mistura foi resfriada à temperatura ambiente e solução aquosa satu- rada de NH4Cl foi adicionada (4 mL). A camada orgânica foi seca sobre
Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado sobre SiO2 para fornecer o composto título (1,30 g, 54%).
[00286] Intermediário 20 MeO 13 C O 13 C 13 C NH
N N 4-metoxi-6-(((3R,5S)-5-metilpirrolidin-3-il)óxi)pirimidina-4,5,6-13C3: Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos terc-butil (2S, 4R)-4-((6- metoxipirimidin-4-il-4,5,6-13C3)óxi)-2-metilpirrolidina-1-carboxilato (1,30 g, 4,20 mmol) foi dissolvido em DCM. A solução foi resfriada a 0°C e TFA (2,90 g, 1,9 mL, 25,0 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura foi deixada a agitar durante a noite à RT. Outra porção de TFA (1,5 equiv) foi adicionada e a agitação continuou à RT durante a noite. A mistura foi resfriada a 0°C. NaOH 2 M (aq) foi adicionado até pH = 11. As camadas foram separadas e a camada de água alcalina foi extraída usando DCM (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo para fornecer 786 mg do composto título.
[00287] Exemplo 1-153 MeO C 13 O S H 13 C 13 C N N
N N N
F O N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((6-metoxipirimidin-4-il-4,5,6-13C3)óxi)-2- metilpirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: Triacetoxiboro-hidreto de sódio (2,40 g, 11,1 mmol), 4-metóxi-6-(((3R, 5S)-5-metilpirrolidin-3- il)óxi)pirimidina-4,5,6-13C3 (0,786 g, 3,70 mmol) e ácido acético (445 mg, 424 µL, 7,41 mmol) foram dissolvidos em acetato de etila (15,7 g, 17 mL, 178 mmol). A mistura foi aquecida a 40°C e agitada durante 5 min a essa temperatura. Em seguida, N-(4-fluoro-5-formiltiazol-2-il)aceta- mida (718 mg, 3,81 mmol) foi adicionada em uma porção. A reação foi agitada entre 40 a 50°C durante 2 h. HCl aquoso 1 M (5 mL) foi adicio- nado lentamente. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi extraída novamente com HCl aquoso 1 M (10 mL). As camadas áci- das combinadas foram resfriadas a 0°C e basificadas com NaOH aquoso 2 M (20 mL) até pH = 11. Um sólido precipitou; a mistura foi agitada e resfriada à temperatura ambiente antes de DCM (50 mL) ser adicionado à mistura; as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída novamente com DCM (50 mL) e as camadas orgânicas com- binadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para dar o produto em bruto (1,36 g). O sólido foi suspenso em MeOH (5 mL) e agitado em refluxo durante 10 min. A mistura foi removida por filtração e o sólido foi lavado com MeOH frio para fornecer 485 mg do composto título. A solução foi concentrada e mais sólido precipitou. Este sólido foi filtrado para dar 217 mg adicionais. No total, foram obtidos 702 mg do composto título. LCMS (EI): [M + H] 385,4.
[00288] Intermediário 21 N-(5-formiltiazol-2-il)acetamida-2,2,2-d3: A uma solução de 2-aminoti- azol-5-carbaldeído (491 mg, 3,83 mmol) e piridina (930 uL, 11 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado cloreto de acetil-d3 (550 uL, 7,7 mmol) gota a gota a 0°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3d e depois foi evaporada até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando acetato de etila em dicloro- metano como eluente para dar o composto título (452 mg, 68% de ren- dimento). LCMS (ESI): [M + H] 174,1. 1HRMN: (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,93 (s, 1H), 8,23 (s, 1H).
[00289] Intermediário 22
N-(4-fluoro-5-formiltiazol-2-il)acetamida-2,2,2-d3: Etapa 1: 2-amino-4-fluorotiazol-5-carbaldeído: brometo de zinco (1,38 g, 6,13 mmol) foi adicionado a uma mistura de terc-butil (4-fluoro-5-formil- tiazol-2-il ) carbamato (503 mg, 2,04 mmol) em DCM (12,5 mL) à rt. A reação foi agitada a 40°C durante a noite, em seguida, resfriada à rt. 20% da mistura foram removidos. A mistura restante foi diluída com éter e filtrada, depois lavada com éter para dar o composto título (376 mg, 158% de rendimento, ajustado) como um sólido amarelo claro que foi usado na próxima etapa sem purificações adicionais. LCMS (ESI): [M + H] 146,9. 1HRMN: (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,60 (s, 1H). 19 F RMN (376 MHz, METANOL-d4) δ -95,27 (br s, 1F). Etapa 2: N-(4-fluoro-5-formiltiazol-2-il)acetamida-2,2,2-d3: 2-amino-4- fluorotiazol-5-carbaldeído (100 mg, 0,684 mmol) e piridina (170 uL , 2,1 mmol) em DCM (2,5 mL) foi resfriado a 0°C. Anidrido acético-2,2,2-d3 (130 uL, 1,4 mmol) foi adicionado lentamente, em seguida, agitado à rt por 1d. A reação foi evaporada, então o resíduo foi dividido entre água, acetato de etila. Os orgânicos foram lavados com cloreto de sódio satu- rado, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e evaporados. A amos- tra foi purificada por cromatografia em gel de sílica para o composto título (23 mg, rendimento de 18% ou rendimento de 28% em 2 etapas). 1 HRMN: (600 MHz, Metanol-d4) δ 9,89 (s, 1H). 19 FRMN: (565 MHz, Metanol-d4) δ -100,90 (br s, 1F).
[00290] Intermediário 23 N-(5-(clorometil-d)tiazol-2-il)acetamida: Etapa 1: N-(5-(hidroximetil-d)tiazol-2-il)acetamida: A uma solução de N-
(5-formiltiazol-2-il)acetamida (300. mg, 1,76 mmol) em MeOH (3,3 mL ) e THF (5,0 mL) agitado a 0°C foi adicionado lentamente borodeuteride de sódio (147 mg, 3,51 mmol), e a mistura foi agitada à rt durante 2h. A reação foi extinta pela adição de solução aquosa saturada de NH4Cl. A reação foi concentrada e tratada com NH4Cl aquoso, extraída com EtOAc (3x), lavada com solução saturada de NaCl, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada para dar o composto título (221 mg, 72% de rendi- mento). LCMS (ESI): [M + H] 174,1. 1HRMN: (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,28 (d, J=1,00 Hz, 1H), 4,68-4,70 (m, 1H), 2,20 (s, 3H).
[00291] Intermediário 24 N-(5-(clorometil-d)tiazol-2-il)acetamida: Etapa 1: N-(5-(hidroximetil-d)tiazol-2-il)acetamida: A uma solução de N- (5-formiltiazol-2-il)acetamida (300. mg, 1,76 mmol) em MeOH (3,3 mL ) e THF (5,0 mL) agitado a 0°C foi adicionado lentamente borodeuteride de sódio (147 mg, 3,51 mmol), e a mistura foi agitada à rt durante 2h. A reação foi extinta pela adição de solução aquosa saturada de NH4Cl. A reação foi concentrada e tratada com NH4Cl aquoso, extraída com EtOAc (3x), lavada com solução saturada de NaCl, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada para dar o composto título (221 mg, 72% de rendi- mento). LCMS (ESI): [M + H] 174,1. 1HRMN: (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,28 (d, J=1,00 Hz, 1H), 4,68-4,70 (m, 1H), 2,20 (s, 3H).
[00292] Intermediário 25 2-metil-2-buteno, água, tBuOH Ácido2-acetamido-4-fluorotiazol-5-carboxílico: A uma mistura agi- tada de N-(4-fluoro-5-formiltiazol-2-il)acetamida (500. mg, 2,66 mmol),
fosfato monopotássico (1,09 g, 7,98 mmol) em água (5,0 mL) e 2-metil- 2-buteno (3,7 mL, 35 mmol) em terc-butanol (28 mL) foi adicionado gota a gota clorito de sódio (1,80 g, 16,0 mmol, pureza de 80%) em água (3,0 mL) sob resfriamento em banho de gelo. A mistura foi agitada em tem- peratura ambiente durante a noite. À mistura de reação foi adicionado acetato de etila e a mistura foi lavada com solução de ácido cítrico a 5% e depois com cloreto de sódio saturado. Os orgânicos foram secos so- bre sulfato de sódio, filtrados e evaporados. A amostra foi purificada por cromatografia em gel de sílica usando 0 a 50% de metanol em cloreto de metileno como eluente. 450 mg isolados de material isolado, con- tendo 25% de material de partida. 320 mg foram repurificados por HPLC preparativa (ACN / H2O, modificador de TFA a 0,1%) para dar o com- posto título (174 mg, rendimento de 45% ajustado). LCMS (ESI): [M + H] 205,0. 1HRMN: (400 MHz, Metanol-d4) δ 2,22 (s, 3H). 19 FRMN: (376 MHz, Metanol-d4) δ -97,03 (s, 1F).
[00293] Intermediário 26 cloreto de oxalil, Metil 2-acetamido-4-fluorotiazol-5-carboxilato: Em um frasco de 20 mL, ácido 2-acetamido-4-fluorotiazol-5-carboxílico (50 mg, 0,25 mmol) e cloreto de oxalila (26 uL, 0,31 mmol) foram dissolvido em acetonitrila (1,0 mL). Após 5 min, DMF (10 uL, 0,13 mmol) foi adicionado gota a gota à RT com bastante evolução de gás. A reação foi deixada agitar à RT durante 2 h. Metanol (1,0 mL) foi adicionado em uma porção e a reação foi deixada agitar à rt durante a noite. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo resultante foi então diluído com EtOAc e lavado com solução saturada de NaHCO3 e depois com salmoura. Os orgânicos foram se- cos sobre Na2SO4, filtrados e evaporados sob vácuo para dar o com- posto título bruto (33 mg, 63% de rendimento). LCMS (ESI): [M + H]
219,1. 1HRMN: (400 MHz, Metanol-d4) δ 3,83 (s, 3H), 2,22 (s, 3H). 19 FRMN: (376 MHz, Metanol-d4) δ -96,25 (s, 1F).
[00294] Intermediário 27 N-(4-fluoro-5-(hidroximetil-d2)tiazol-2-il)acetamida: A uma mistura agitada de metil 2-acetamido-4-fluorotiazol-5-carboxilato (33 mg, 0,15 mmol) em tolueno (1,0 mL), foi adicionado trietilborodeuteride de lítio (310 uL, 1M em THF) lentamente a 0°C. A mistura de reação foi agitada 1h à RT, em seguida, foi resfriada a 0°C e trietilborodeuterida de lítio adicional (310 uL, 1 M em THF) foi adicionado lentamente e a reação foi deixada agitar durante 3d à rt. A reação foi resfriada a 0°C e metanol (0,2 mL) foi adicionado muito lentamente seguido por solução de ácido cítrico a 5% (4 mL) (com evolução de gás). A mistura foi agitada durante 10 minutos à rt, em seguida, foi extraída com acetato de etila, lavada com cloreto de sódio saturado, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. A purificação foi por cromatografia em gel de sílica usando acetato de etila em heptanos como eluente para gerar o composto título (11 mg, 38% de rendimento). LCMS (ESI): [M + H] 193,1. 1HRMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 2,18 (s, 3H). 19 FRMN: (376 MHz, Metanol-d4) δ - 118,83 (s, 1F).
[00295] Intermediário 28 N-(4-fluoro-5-(hidroximetil-d2)tiazol-2-il)acetamida: A uma mistura agitada de metil 2-acetamido-4-fluorotiazol-5-carboxilato (33 mg, 0,15 mmol) em tolueno (1,0 mL), foi adicionado trietilborodeuteride de lítio (310 uL, 1M em THF) lentamente a 0°C. A mistura de reação foi agitada 1h à RT, em seguida, foi resfriada a 0°C e trietilborodeuterida de lítio adicional (310 uL, 1 M em THF) foi adicionado lentamente e a reação foi deixada agitar durante 3d à rt. A reação foi resfriada a 0°C e metanol (0,2 mL) foi adicionado muito lentamente seguido por solução de ácido cítrico a 5% (4 mL) (com evolução de gás). A mistura foi agitada durante 10 minutos à rt, em seguida, foi extraída com acetato de etila, lavada com cloreto de sódio saturado, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. A purificação foi por cromatografia em gel de sílica usando acetato de etila em heptanos como eluente para gerar o composto título (11 mg, 38% de rendimento). LCMS (ESI): [M + H] 193,1. 1HRMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 2,18 (s, 3H). 19 FRMN: (376 MHz, Metanol-d4) δ - 118,83 (s, 1F).
[00296] Intermediário 29 N-(4-fluoro-5-(hidroximetil-d2)tiazol-2-il)acetamida: A uma mistura agitada de metil 2-acetamido-4-fluorotiazol-5-carboxilato (33 mg, 0,15 mmol) em tolueno (1,0 mL), foi adicionado trietilborodeuteride de lítio (310 uL, 1M em THF) lentamente a 0°C. A mistura de reação foi agitada 1h à RT, em seguida, foi resfriada a 0°C e trietilborodeuterida de lítio adicional (310 uL, 1 M em THF) foi adicionado lentamente e a reação foi deixada agitar durante 3d à rt. A reação foi resfriada a 0°C e metanol (0,2 mL) foi adicionado muito lentamente seguido por solução de ácido cítrico a 5% (4 mL) (com evolução de gás). A mistura foi agitada durante 10 minutos à rt, em seguida, foi extraída com acetato de etila, lavada com cloreto de sódio saturado, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. A purificação foi por cromatografia em gel de sílica usando acetato de etila em heptanos como eluente para gerar o composto título (11 mg, 38% de rendimento). LCMS (ESI): [M + H] 193,1. 1HRMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 2,18 (s, 3H). 19 FRMN: (376 MHz, Metanol-d4) δ -
118,83 (s, 1F).
[00297] Exemplo 1-154 N-(5-(((2S,4R)-4-((6-(metóxi-d3)pirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do esquema 1 a partir de terc-butil (2S,4R)-4-hidróxi- 2-metilpirrolidina-1-carboxilato, 4-bromo-6-(metóxi-d3)pirimidina, e N-(5- (clorometil)tiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M + H] 367,2. 1HRMN: (400 MHz, Methanol-d4) δ 8,33 (d, J=1,00 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,12 (d, J=0,75 Hz, 1H), 5,29-5,36 (m, 1H), 4,13 (dd, J=1,13, 14,18 Hz, 1H), 3,54 (d, J=14,31 Hz, 1H), 3,10 (d, J=11,55 Hz, 1H), 2,50-2,66 (m, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,57-1,67 (m, 1H), 1,24 (d, J=5,77 Hz, 3H).
[00298] Exemplo 1-155 N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((6-(metóxi-d3)pirimidin-4-il)óxi)-2-metil- pirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi prepa- rado de uma maneira análoga ao do esquema 1 a partir de terc-butil (2S,4R)-4-hidróxi-2-metilpirrolidina-1-carboxilato, 4-bromo-6-(metóxi- d3)pirimidina, e N-(5-(clorometil)-4-fluorotiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M+H] 385,2. HRMN: (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,35 (d, J=1,00 1 Hz, 1H), 6,13 (d, J=1,00 Hz, 1H), 5,28-5,37 (m, 1H), 3,96 (dd, J=1,00, 14,56 Hz, 1H), 3,56 (d, J=14,31 Hz, 1H), 3,13 (d, J=11,29 Hz, 1H), 2,67 (dd, J=5,77, 11,04 Hz, 1H), 2,51-2,63 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,56-1,66 (m, 1H), 1,24 (d, J=5,77 Hz, 3H). 19 FRMN: (376 MHz, Metanol-d4) δ - 117,94 (s, 1F).
[00299] Exemplo 1-156
N-(5-(((2S,4R)-4-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida-2,2,2-d3: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do esquema 1 a partir de terc-butil (2S,4R)-4- hidróxi-2-metilpirrolidina-1-carboxilato, 4-cloro-6-metoxipirimidina e N- (5-formiltiazol-2-il)acetamida-2,2,2-d3. LCMS (ESI): [M + H] 367,2. 1 HRMN: (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,34 (d, J=0,75 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,13 (d, J=0,75 Hz, 1H), 5,27-5,37 (m, 1H), 4,13 (dd, J=1,00, 14,31 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,55 (d, J=14,31 Hz, 1H), 3,10 (d, J=11,29 Hz, 1H), 2,51-2,67 (m, 3H), 1,57-1,69 (m, 1H), 1,25 (d, J=6,02 Hz, 3H).
[00300] Exemplo 1-157 Sal de N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metil- pirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida-2,2,2-d3 trifluoroacetato: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do esquema 1 a partir de terc-butil (2S,4R)-4-hidróxi-2-metilpirrolidina-1-carboxilato, 4- cloro-6-metoxipirimidina e N-(4-fluoro-5-formiltiazol-2-il)acetamida- 2,2,2-d3. LCMS (ESI): [M+H] 385,2. HRMN: (600 MHz, Metanol-d4) δ 1 8,43 (br s, 1H), 6,21 (br s, 1H), 5,66 (br s, 1H), 4,70 (br d, J=14,67 Hz, 1H), 4,46 (br d, J=14,67 Hz, 1H), 3,95 (br s, 3H), 3,60-3,81 (m, 3H), 2,95 19 (br s, 1H), 1,94-2,05 (m, 1H), 1,55 (br s, 3H). FRMN: (565 MHz, Meta- nol-d4) δ -77,14 (br s, 3F), -110,91 (br s, 1F).
[00301] Exemplo 1-158 N-(5-(((2S,4R)-4-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-
il)metil-d)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do esquema 1 a partir de terc-butil (2S,4R)-4-hidróxi- 2-metilpirrolidina-1-carboxilato, 4-cloro-6-metoxipirimidina e N-(5-(cloro- 1 metil-d)tiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M+H] 365,1. HRMN: (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,34 (d, J=1,00 Hz, 1H), 7,26 (d, J=0,75 Hz, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,28-5,37 (m, 1H), 4,11 (s, 0,5H), 3,92 (s, 3H), 3,53 (s, 0,5H), 3,10 (d, J=11,29 Hz, 1H), 2,51-2,69 (m, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,58- 1,68 (m, 1H), 1,25 (dd, J=0,75, 5,77 Hz, 3H).
[00302] Exemplo 1-159 N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirroli- din-1-il)metil-d)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do esquema 1 a partir de terc-butil (2S,4R)-4- hidróxi-2-metilpirrolidina-1-carboxilato, 4-cloro-6-metoxipirimidina e N- (5-(clorometil-d)-4-fluorotiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M+H] 383,1. 1HRMN: (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,35 (d, J=1,00 Hz, 1H), 6,14 (d, J=1,00 Hz, 1H), 5,29-5,37 (m, 1H), 3,95 (s, 0,5H), 3,92 (s, 3H), 3,54 (s, 0,5H), 3,10-3,16 (m, 1H), 2,68 (td, J=5,55, 11,23 Hz, 1H), 2,53-2,64 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,56-1,67 (m, 1H), 1,24 (d, J=5,52 Hz, 3H). 19 FRMN: (376 MHz, Metanol-d4) δ -117,92 (br s, 1F).
[00303] Intermediário 30 terc-butil(5 (hidroximetil-d2)tiazol-2-il) carbamato: deutereto de alu- mínio e lítio (54 mg, 1,3 mmol) foi adicionado a uma solução a 0° C de etil 2-((terc-butoxicarbonil) amino)tiazol -5-carboxilato (300 mg, 1,10 mmol) em THF (5,0 mL). A mistura de reação foi agitada à RT por 1 h,
em seguida, foi diluída com 5 mL de éter, resfriada a 0 °C e cuidadosa- mente extinta por adição gota a gota de água (55 uL). Após 10 min, NaOH aquoso a 15% (55 uL) foi adicionado e depois 165 uL de água. Após mais 10 min, a mistura foi filtrada através de uma almofada de CELITE®, lavada com éter e o filtrado foi concentrado in vacuo. O pro- duto em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando EtOAc em heptanos como eluente para dar o composto título (93 mg, 37% de rendimento). LCMS (ESI): [M + Na] 255,1. 1HRMN: (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,19 (s, 1H), 1,54 (s, 9H).
[00304] Intermediário 31 terc-butil (5-(clorometil-d2)tiazol-2-il) carbamato: cloreto de tionila (120 uL, 1,6 mmol) foi adicionado a uma mistura de 0°C de terc-butil (5- (hidroximetil-d2)tiazol-2-il) carbamato (93 mg, 0,40 mmol) em DCM (1,0 mL). A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 2 h, em seguida, foi concentrada em vácuo para dar o composto título (111 mg). LCMS (ESI): [M-C4H8 + H] 191,1 para éter metílico (amostra de LCMS em MeOH).
[00305] Intermediário 32 terc-butil (5-(((2S,4R)-4-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirroli- din-1-il)metil-d2)tiazol-2-il) carbamato: 4 -metoxi-6-(((3R,5S)-5-metil- pirrolidin-3-il)óxi)pirimidina (93 mg, 0,44 mmol) foi dissolvida em aceto- nitrila (1,0 mL) e TEA (250 uL, 1,8 mmol) foi adicionado gota a gota. terc- butil (5-(clorometil-d2)tiazol-2-il) carbamato (111 mg, 0,44 mmol) foi adi- cionado gota a gota como uma solução em acetonitrila (2,0 mL). Após
2h, a reação foi evaporada até à secura, particionada entre água e ace- tato de etila. Os orgânicos foram lavados com cloreto de sódio saturado, secos sobre MgSO4, filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando acetato de etila / etanol 3:1 (com 2% de NH4OH) em heptano como eluente para dar o composto título (110 mg, 59% de rendimento). LCMS (ESI): [M + H] 424,2. 1HRMN: (600 MHz, Metanol-d4) δ 8,34 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,29-5,38 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,10 (d, J=11,74 Hz, 1H), 2,53-2,68 (m, 3H), 1,63 (ddd, J=3,67, 8,99, 13,02 Hz, 1H), 1,54 (s, 9H), 1,25 (d, J=5,87 Hz, 3H).
[00306] Intermediário 33 Sal cloridrato de 5-(((2S,4R)-4-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metil- pirrolidin-1-il metil-d2)tiazol-2-amina: Terc-butil (5-(((2S,4R)-4-((6- metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil-d2)tiazol-2-il) carba- mato (50 mg, 0,12 mmol ) foi dissolvido em DCM (1,0 mL) e a isto foi adicionado cloreto de hidrogênio (0,30 mL, 4 M em dioxano). A reação foi agitada à rt por 4 h, em seguida, foi evaporada até a secura e codes- tilada com DCM para gerar o composto título como um sal de HCl. LCMS (ESI): [M + H] 324,1.
[00307] Exemplo 1-160 N-(5-(((2S,4R)-4-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil-d2)tiazol-2-il)acetamida: 5-(((2S,4R)-4-((6-metoxipirimidin-4- il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil-d2)tiazol-2-amina (0,12 mmol, x sal clori- drato) foi tomada em DCM (2,0 mL) e piridina (50, uL, 0,62 mmol). A isto foi adicionado anidrido acético (27 uL, 0,29 mmol) seguido por piridina adicional (1 mL, 12 mmol) e anidrido acético (35 uL, 0,38 mmol). A rea- ção foi agitada à RT durante a noite, em seguida, foi evaporada à se- cura, diluída com água, extraída com EtOAc, lavada com cloreto de só- dio saturado, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. A amostra foi purificada por cromatografia em gel de sílica usando acetato de etila / etanol 3:1 (com 2% de NH4OH) em heptano como eluente para dar o composto título (17 mg, 32% de rendimento em 2 etapas). LCMS (ESI): [M+H] 366,1. 1HRMN: (600 MHz, Metanol-d4) δ 8,34 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,29-5,36 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,09 (d, J=11,01 Hz, 1H), 2,52-2,68 (m, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,58-1,68 (m, 1H), 1,25 (d, J=5,14 Hz, 3H).
[00308] Exemplo 1-161 N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirroli- din-1-il)metil-d2)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do esquema 1 a partir de terc-butil (2S,4R)-4- hidróxi-2-metilpirrolidina-1-carboxilato, 4-cloro-6-metoxipirimidina e N- (5-(clorometil-d2)-4-fluorotiazol-2-il)acetamida. LCMS (ESI): [M+H] 384,2. 1HRMN: (400 MHz, Methanol-d4) δ 8,35 (d, J=0,75 Hz, 1H), 6,13 (d, J=1,00 Hz, 1H), 5,27-5,38 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,13 (d, J=11,55 Hz, 1H), 2,68 (dd, J=6,27, 11,29 Hz, 1H), 2,51-2,63 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 19 1,56-1,66 (m, 1H), 1,24 (d, J=5,77 Hz, 3H). FRMN: (376 MHz, Meta- nol-d4) δ -117,92 (s, 1F).
[00309] Intermediário 34 terc-butil (4-bromo-5-formiltiazol-2-il) carbamato: A uma solução de di-isopropilamina (3,3 mL, 23 mmol) em THF (20 mL) a 0°C foi adicio- nado n-butil-lítio (14,8 mL, 1,6 M em hexanos) lentamente. A reação foi agitada durante 20 minutos e, em seguida, terc-butil (5-bromotiazol-2-il) carbamato (2,00 g, 7,16 mmol) foi adicionado lentamente como uma so- lução em THF (20 mL). A mistura foi agitada durante 30 minutos a 0°C e então DMF (1,8 mL, 23 mmol) foi adicionado. A solução foi agitada durante 2h à rt. EA e água foram adicionados, as camadas foram sepa- radas e os orgânicos foram lavados com salmoura. Os orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O material bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando acetato de etila em heptano como eluente para produzir o composto título (1,53 g, ren- 81 1 dimento de 70%). LCMS (ESI): [M+H] 308,9 para Br. HRMN: (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,83 (s, 1H), 1,56 (s, 9H).
[00310] Intermediário 35 terc-butil (5-formiltiazol-2-il-4-d)carbamato: Em um frasco sob nitro- gênio com uma mistura de terc-butil (4-bromo-5-formiltiazol-2-il) carba- mato (202 mg, 0,66 mmol ) e acetato de sódio (113 mg, 1,38 mmol) foi adicionado paládio sobre carbono (91 mg, 10%) e metanol-d4 anidro (5,0 mL). Deutério gasoso foi lentamente borbulhado na suspensão sob agi- tação por 15 minutos, e então o frasco de reação sob agitação vigorosa foi conectado a um balão cheio com deutério gasoso durante a noite. O paládio negro foi filtrado e enxaguado com metanol. O filtrado foi con- centrado. O resíduo foi rmeovido em água, EtOAc. Os orgânicos foram lavados com cloreto de sódio saturado, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados para dar o composto título (131 mg, 87% de ren- dimento). LCMS (ESI): [M-C4H8+H] 174,1. 1HRMN: (400 MHz, Metanol- d4) δ 9,87 (s, 1H), 1,56 (s, 9H).
[00311] Intermediário 36 terc-butil (5-(hidroximetil)tiazol-2-il-4-d) carbamato: A uma solução agitada a 0 °C de terc-butil (5-formiltiazol-2-il-4-d)carbamato (131 mg, 0,57 mmol) em MeOH (1,4 mL) e THF (2,2 mL) foi adicionado lenta- mente boro-hidreto de sódio (58 mg, 1,5 mmol) e a mistura foi agitada à rt durante 2h. A reação foi extinta pela adição gota a gota de NH4Cl aquoso saturado (2 mL). A reação foi concentrada e tratada com NH4Cl aquoso, extraída com EtOAc (3x), lavada com solução saturada de NaCl, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada para dar o composto tí- tulo (128 mg, 97% de rendimento). LCMS (ESI): [M + Na] 254,1. 1HRMN: (400 MHz, Metanol-d4) δ 4,68 (s, 2H), 1,54 (s, 9H).
[00312] Intermediário 37 terc-butil (5-(clorometil)tiazol-2-il-4-d) carbamato: cloreto de tionila (160 uL, 2,2 mmol) foi adicionado a uma mistura a 0 °C de terc-butil (5- (hidroximetil)tiazol-2-il-4-d) carbamato (128 mg, 0,55 mmol) em DCM (1,4 mL). A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 2 h, em seguida, foi concentrada in vacuo para dar o composto título bruto. LCMS (ESI): [M-C4H8+H] 190,1 para éter metílico (amostra de LCMS em metanol).
[00313] Intermediário 38 terc-butil (5-(((2S,4R)-4-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirroli- din-1-il)metil)tiazol-2-il-4-d) carbamato: 4-metóxi-6-(((3R,5S)-5-metil-
pirrolidin-3-il)óxi)pirimidina (128 mg, 0,61 mmol) foi dissolvida em aceto- nitrila (1,5 mL) e a isto foi adicionado TEA (340 uL , 2,45 mmol) gota a gota. terc-butil (5-(clorometil)tiazol-2-il-4-d) carbamato (0,55 mmol) foi adicionado gota a gota como uma solução de acetonitrila (1,5 mL) com agitação. Após 2h, a reação foi evaporada até à secura, particionada entre água e acetato de etila. Os orgânicos foram lavados com cloreto de sódio saturado, secos sobre MgSO4, filtrados e evaporados. O ma- terial bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando ace- tato de etila / etanol 3:1 (com 2% de NH4OH) em heptano como eluente para dar o composto título (177 mg, 68% de rendimento em 2 etapas). LCMS (ESI): [M + H] 423,2. 1HRMN: (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,34 (d, J=0,75 Hz, 1H), 6,14 (d, J=0,75 Hz, 1H), 5,29-5,35 (m, 1H), 4,11 (d, J=14,06 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,54 (d, J=14,31 Hz, 1H), 3,11 (d, J=11,29 Hz, 1H), 2,50-2,68 (m, 3H), 1,57-1,66 (m, 1H), 1,54 (s, 9H), 1,24 (d, J=5,77 Hz, 3H). Intermediário 39 Sal cloridrato de 5-(((2S,4R)-4-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metil- pirrolidin-1-il)metil)tiazol-4-d-2-amina: Terc-butil (5-(((2S,4R)-4-((6- metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il-4-d) carba- mato (78 mg , 0,18 mmol) foi dissolvido em DCM (1,5 mL) e cloreto de hidrogênio (460 uL, 4M em dioxano) foi adicionado. A reação foi agitada à rt por 4 h, em seguida, a reação foi evaporada até a secura, codesti- lada 1X MeOH, em seguida, codestilada 2X DCM para dar o composto título. LCMS (ESI): [M + H] 323,1.
[00314] Exemplo 1-162 N-(5-(((2S,4R)-4-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-
il)metil)tiazol-2-il-4-d)acetamida: 5-(((2S,4R)-4-((6-metoxipirimidin-4- il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)tiazol-4-d-2-amina (0,18 mmol, x sal clo- ridrato) foi removido em DCM (1,5 mL) e piridina (1,0 mL). A isto foi adi- cionado anidrido acético (52 uL, 0,55 mmol). A reação foi agitada à rt durante a noite, em seguida foi evaporada à secura, diluída com água, extraída com EtOAc, lavada com cloreto de sódio saturado, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cro- matografia em gel de sílica usando acetato de etila / etanol 3:1 (com 2% de NH4OH) em heptano como eluente para dar o composto título (22 mg, 32% de rendimento em 2 etapas). LCMS (ESI): [M+H] 365,2. 1 HRMN: (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,33 (d, J=1,00 Hz, 1H), 6,13 (d, J=0,75 Hz, 1H), 5,29-5,35 (m, 1H), 4,13 (d, J=14,06 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,55 (d, J=14,05 Hz, 1H), 3,10 (d, J=11,55 Hz, 1H), 2,50-2,67 (m, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,58-1,67 (m, 1H), 1,24 (d, J=5,77 Hz, 3H).
[00315] Exemplo 1-163 N-(5-(((2S,4R)-4-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il-4- d)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do esquema 1 a partir de terc-butil (2S)-4-hidróxi-2-metilpir- rolidina-1-carboxilato-4-d, 4-cloro-6-metoxipirimidina e N-(5-(clorome- til)tiazol-2-il)acetamida. A mistura do produto foi separada em diastereô- meros individuais por HPLC [XSelect CSH Prep C18 OBD 5um 30x100 mm; Método: (A) 95% de {H2O} // (B) 5% de {Acetonitrila} w / 0,2% de NH4OH (condições iniciais mantidas por 0,5 min), em seguida, um gra- diente linear para 50% de (A) / 50% de (B) durante 12min (vazão: 50 mL / min)] seguido por SFC [CHIRALPAK AD-H 30x250mm, 5um; Método: 40% de IPA com 0,1% de DEA em CO2 (vazão: 100mL / min, ABPR 120bar, MBPR 60psi, temperatura da coluna 40 graus C)]. LCMS (ESI): [M+H] 365,2. 1HRMN: (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,33 (d, J=0,75 Hz, 1H),
7,26 (s, 1H), 6,13 (d, J=0,75 Hz, 1H), 4,13 (dd, J=0,88, 14,18 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,54 (d, J=14,06 Hz, 1H), 3,09 (d, J=11,29 Hz, 1H), 2,63 (d, J=11,55 Hz, 1H), 2,51-2,60 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,56-1,67 (m, 1H), 1,23-1,27 (m, 3H).
[00316] Exemplo 1-164 N-(5-(((2S,4S)-4-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il-4- d)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do esquema 1 a partir de terc-butil (2S)-4-hidróxi-2-metilpir- rolidina-1-carboxilato-4-d, 4-cloro-6-metoxipirimidina e N-(5-(clorome- til)tiazol-2-il)acetamida. A mistura do produto foi separada em diastereô- meros individuais por HPLC [XSelect CSH Prep C18 OBD 5um 30x100 mm; Método: (A) 95% de {H2O} // (B) 5% de {Acetonitrila} w / 0,2% de NH4OH (condições iniciais mantidas por 0,5 min), em seguida, um gra- diente linear para 50% de (A) / 50% de (B) durante 12min (vazão: 50 mL / min)] seguido por SFC [CHIRALPAK AD-H 30x250mm, 5um; Método: 40% de IPA com 0,1% de DEA em CO2 (vazão: 100mL / min, ABPR 120bar, MBPR 60psi, temperatura da coluna 40 graus C)]. LCMS (ESI): [M+H] 365,2. HRMN: (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,34 (s, 1H), 7,24 (s, 1 1H), 6,08 (d, J=0,75 Hz, 1H), 4,13 (d, J=14,05 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,69 (d, J=14,31 Hz, 1H), 3,54 (d, J=11,04 Hz, 1H), 2,84-2,93 (m, 1H), 2,50 (d, J=11,29 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,10 (dd, J=6,15, 13,93 Hz, 1H), 1,89 (dd, J=10,29, 13,80 Hz, 1H), 1,21 (d, J=6,02 Hz, 3H).
[00317] Exemplo 1-165 N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirroli- din-1-il-4-d)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do esquema 1 a partir de terc-butil (2S)-4-hidróxi- 2-metilpirrolidina-1-carboxilato-4-d, 4-cloro-6-metoxipirimidina e N-(5- (clorometil)-4-fluorotiazol-2-il)acetamida. A mistura do produto foi sepa- rada em diastereômeros individuais por SFC [CHIRALPAK AD-H 30x250 mm, 5um; Método: 45% de MeOH com 0,1% de DEA em CO2 (taxa de fluxo: 100 mL / min, ABPR 120bar, MBPR 40 psi, temperatura 1 da coluna de 40 graus C)]. LCMS (ESI): [M+H] 383,2. HRMN: (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,35 (d, J=1,00 Hz, 1H), 6,13 (d, J=1,00 Hz, 1H), 3,96 (dd, J=1,00, 14,56 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,55 (d, J=14,56 Hz, 1H), 3,12 (d, J=11,29 Hz, 1H), 2,66 (d, J=11,29 Hz, 1H), 2,50-2,62 (m, 2H), 19 2,18 (s, 3H), 1,55-1,66 (m, 1H), 1,24 (d, J=5,77 Hz, 3H). FRMN: (376 MHz, Metanol-d4) δ -117,94 (s, 1F).
[00318] Exemplo 1-166 N-(4-fluoro-5-(((2S,4S)-4-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirroli- din-1-il-4-d)tiazol-2-il)acetamida: O composto título foi preparado de um modo análogo ao do esquema 1 a partir de terc-butil (2S)-4-hidróxi- 2-metilpirrolidina-1-carboxilato-4-d, 4-cloro-6-metoxipirimidina e N-(5- (clorometil)-4-fluorotiazol-2-il)acetamida. A mistura do produto foi sepa- rada em diastereômeros individuais por SFC [CHIRALPAK AD-H 30x250 mm, 5um; Método: 45% de MeOH com 0,1% de DEA em CO2 (taxa de fluxo: 100 mL / min, ABPR 120bar, MBPR 40 psi, temperatura 1 da coluna de 40 graus C)]. LCMS (ESI): [M+H] 383,2. HRMN: (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,34 (d, J=0,75 Hz, 1H), 6,07 (d, J=1,00 Hz, 1H), 3,95 (dd, J=0,75, 14,81 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,66 (d, J=14,56 Hz, 1H), 3,56 (d, J=10,79 Hz, 1H), 2,80-2,92 (m, 1H), 2,52 (d, J=10,79 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,08 (dd, J=6,15, 13,93 Hz, 1H), 1,86 (dd, J=10,16, 13,93 Hz, 1H), 1,20 (d, J=6,02 Hz, 3H). 19 FRMN: (376 MHz, Metanol-d4) δ - 118,18 (s, 1F).
[00319] Dados Biológicos
[00320] Ensaio bioquímico de inibição da enzima OGA
[00321] A enzima OGA humana de comprimento total recombinante foi adquirida na Origene. O substrato 4-MUGlcNAc foi adquirido da Sigma. Todos os outros reagentes foram adquiridos da Sigma ou Fisher. O tampão de ensaio consiste no sistema tampão McIlvaine, pH 6,4 (Na2HPO4 0,2 Mmisturado com ácido cítrico 0,1 M) e BSA 0,01%. As reações consistem em 1 nM de OGA, 100 µM de 4-MUGlcNAc (Km), e composto em um volume final de 10 µl. As reações foram incubadas durante 90 minutos à temperatura ambiente e extintas com 40 µl de gli- cina 3M, pH 10 e lidas em um leitor de placas Perkin Elmer Envision (Ex: 355nm / Em: 460nm). Os compostos foram testados com uma resposta de dose de 10 pontos começando em 20 µM com uma diluição de 4 vezes. Os dados foram ajustados usando GraphPad Prism usando um ajuste de 4 parâmetros com inclinação variável.
[00322] Descrição do ensaio de OGA-Tau MSD celular
[00323] As células HEK-293T foram transfectadas com plasmídeos OGT e Tau-V5 usando Lipofectamina e cultivadas durante a noite. No dia seguinte, as células foram coletadas e plaqueadas novamente em 1x105 células por poço em placas de 96 poços. As células foram incu- badas por 4 h a 37oC, antes dos compostos serem adicionados a 1uM, com diluições de 3 vezes em uma titulação de 10 pontos. As placas de células foram incubadas com compostos durante a noite a 37oC. No dia seguinte, o meio foi removido dos poços por aspiração suave e 120 µl de tampão de lise celular 1x misturado com protease e coquetel de fos- fatase adicionado a cada poço. Um congelamento descongelado foi re- alizado a -80oC, em seguida misturado antes de transferir 50 ul para placas MSD revestidas com anticorpo V5-tag para capturar Tau. As pla- cas MSD foram incubadas durante a noite a 4oC, em um agitador de placas. No dia seguinte, as placas foram lavadas e incubadas com anti- corpo Tau-S400-GlcNAc durante 2 horas e depois desenvolvidas com anticorpo Sulfo-tag de coelho. A leitura final foi realizada em um leitor MSD 600. Os dados foram analisados usando Graph Pad ou Genedata, os dados foram normalizados e a % de atividade versus log da concen- tração do composto foi traçada. Os valores de IC50 foram obtidos a partir de um ajuste de 4 parâmetros.
[00324] Descrição do ensaio de estabilidade de microssoma de fígado de rato
[00325] O composto (concentração final de 1 uM) foi incubado com microssomas de fígado de rato (0,5 mg / mL) em tampão de fosfato de sódio 0,1 M (pH 7,4) mais cloreto de magnésio 3,3 mM na presença ou ausência de fosfato de dinucleotídeo de nicotinamida adenina 1 mM (NADPH) a 37oC Alíquotas (40 uL) em 0, 5, 10, 15, 25 e 40 minutos após a adição de NADPH (ou adição de composto para reações na ausência de NADPH) foram transferidas para placas de 96 poços individuais con- tendo 40 ng / ml de 8-ciclopentia -1,3-dipropilxantina (CPDPX, padrão interno) em 160 uL de acetonitrila: metanol (1: 1 v / v). As placas con- tendo a amostra foram centrifugadas (10 minutos, 3220 xg) e 50uL do sobrenadante de cada poço foi transferido para um poço da placa de 96 poços de amostra analítica limpa contendo 300uL de 20: 80: 0,1 aceto- nitrila / água / ácido fórmico, misturado, em seguida injetado diretamente em um sistema LC / MS / MS para análise de amostra.
[00326] Condições de HPLC e espectrômetro de massa para en- saios de estabilidade
[00327] O sistema LC / MS / MS consistia em um sistema RapidFire® 300 de rendimento ultra alto (Agilent Technologies, Santa Clara, CA) acoplado a um espectrômetro de massa Triple Quad 5500 (ABSciex, Foster City, CA). O carregamento e a lavagem da amostra foram reali- zados em um cartucho RapidFire® C4 usando 0,1% de ácido fórmico em água como fase móvel A e a eluição da amostra usando 0,1% de ácido fórmico em acetonitrila: metanol (1: 1 v / v) como fase móvel B.
[00328] Condições operacionais do RapidFire®: Tabela 1: Processo do programa RapidFire® Duração (m) Fase móvel Taxa de fluxo (mL/min) Flow Aspirar 1.200 A 1,0 Carregar / Lavar 4.000 A 1,0 Eluir 7.000 B 1,0 Re-equilibrar 500 A 1,0
[00329] Condições de operação do espectrômetro de massa: Tabela 2: Massa de Massa de Q3 Permanência Potencial de Energia de Potencial de saída Q1 de parâmetros (amu) (mseg) desagrega- colisão de colisão MRM (amu) ção 305,2 263,1 50 180 30 15 CPDPX Parâmetros de origem Definição de parâmetros Gás CAD 9 Gás de cortina 30 Gás da fonte de íon 1 60 Gás da fonte de íon 2 70 Tensão do jato de íon 5.500 Temperatura 600
[00330] Análise de Dados:
[00331] CLint, app (depuração intrínseca aparente) foi calculada usando a seguinte equação para estabilidade de microssoma. 0,693 Volume de incubação 45 mg proteína microssomal gramas de fígado mg de proteína microssomal grama de fígado Kg de peso corporal onde “a” representa 45 gramas de fígado / kg de peso corporal para rato. CLint,app (depuração intrínseca aparente) foi calculada usando a se- guinte equação para estabilidade de hepatócitos: CLhep (depuração hepática) foi calculada usando a seguinte equação para microssomas usando 55 mL / minuto / kg como Qh (fluxo sanguíneo hepático) para rato.
[00332] Descrição do ensaio de razão de efluxo MDR1-MDCK
[00333] Monocamadas de células MDR1-MDCK foram cultivadas até a confluência em membranas de poliéster microporosas em placas de inserção Corning de 96 poços. O tampão de ensaio de permeabilidade foi a solução salina balanceada de Hanks contendo HEPES 10 mM a pH 7,4. Loperamida (1 µM) foi usada como um substrato de P-gp de controle positivo. Propranolol e Bestatina (1 µM) foram usados como comparadores de alta e baixa permeabilidade, respectivamente.
[00334] Compostos de teste ou compradores de substrato / permea- bilidade P-gp de controle positivo foram adicionados às respectivas câ- maras apicais e basolaterais para avaliação bidirecional de permeabili- dade. Foi adicionado tampão receptor (tampão de transporte suplemen- tado com albumina de soro bovino a 1%) às respectivas câmaras recep- toras. As células MDR1-MDCK foram incubadas com compostos de teste a 37C com 5% de CO2 durante 2 horas. As amostras foram cole- tadas da câmara doadora em 0 e 120 minutos, e da câmara receptora em 120 minutos. As concentrações do composto de teste e controle fo- ram determinadas usando análise LC-MS / MS. Cada determinação foi realizada em triplicata. A permeabilidade aparente (Papp), razão de efluxo e balanço de massa (recuperação percentual) foram calculados da seguinte forma: Papp = (dCr /dt) x Vr / (A x CE) Balanço de massa = 100 x ((Vr x Crfinal) + (Vd x Cdfinal)) / (Vd x CE) Razão de efluxo = Papp(B-A) / Papp(A-B) onde: dCr /dt é a concentração cumulativa no compartimento receptor em fun- ção do tempo em M s-1 Vr é o volume do compartimento do receptor em cm3 Vd é o volume do compartimento doador em cm3 A é a área da inserção (0,143 cm2 para inserção de 96 poços)
CE é a concentração experimental estimada (Tempo = 0) da solução de dosagem Crfinal é a concentração do receptor no final do período de incubação Cdfinal é a concentração do doador no final do período de incubação.
[00335] A seguinte Tabela 1 mostra os dados de atividade para al- guns dos compostos da presente invenção. Em alguns casos, os en- saios de inibição de OGA, razão de efluxo de MDR1-MDCK e de esta- bilidade de microssoma de fígado de rato foram repetidos e sempre que os dados finais nos ensaios subsequentes foram diferentes, os dados foram fornecidos a seguir e indicados com um asterisco (*). O símbolo “-” indica que os dados não estão disponíveis.
OGA Biochemical IC50 OGA (S400 O-GLC- Taxa de efluxo de MDR1- Exemplo (nM) NAC) IC50 (M) MDCK (B-A/A-B) RLM % Qh (%) 1-1 <1 0,002 4,8 31 2,3 1-2 210 0,035 86 2,1* 2,3 1-3 140 0,038 82 2,2* 1-4 1,2 0,006 6,1 94 1-5 1,6 0,004 3,1 93 1-6 80 0,037 1,7 40 >1000 1-7 - - - 2000* 1-8 460 >1,000 2,3 76 1-9 39 0,032 1,9 87 1-10 28 0,115 1,9 76 1,1 1-11 <1 0,003 73 1,9* 0,003 10,0 97 1-12 <1 0,002* 8,9* 98* 1-13 1,1 0,002 2,4 90 1-14 1,3 0,005 2,9 68 1-15 <1 0,002 2,2 95 50 1-16 <1 0,001 9,7 51* 12,0 1-17 <1 0,002 88 12,4* 1-18 2,4 0,012 11,7 48 - 1-19 1,2 3,2 60 0,006* - 2,9 1-20 <1 63 0,007* 3,0*
0,007 1-21 <1 3,8 - 0,008* 2,8 44 1-22 <1 0,002 2,9* 48*
1-23 <1 0,003 7,7 31
1-24 <1 0,001 21,9 51
1-25 <1 < 0,001 25,4 46
1-26 <1 0,001 10,1 53
1-27 850 - - -
1-28 16 0,047 1,8 33
1-29 58 0,097 2,9 63
1-30 15 0,021 3,0 73
1-31 2900 >1,000 2,9 40
1-32 14 0,032 3,1 83
1-33 17 0,051 2,9 65
1-34 <1 0,002 4,1 90
1-35 <1 0,002 4,3 92
1-36 1700 - - -
1-37 36 0,027 2,4 16
1-38 250 >1,000 3,9 32
1-39 55 0,030 4,5 57
1-40 720 >1,000 5,3 20
1-41 24 0,029 4,3 80
1-42 39 0,081 3,9 61
1-43 <1 0,001 6,9 81
1-44 <1 0,002 9,3 88
1-45 47 0,966 1,7 61
1-46 1 0,038 3,2 55
1-47 <1 0,001 1,5 76
1-48 150 0,821 24,1 57
1-49 <1 0,010 18,9 34
1-50 <1 0,001 22,4 47
1-51 2 0,024 23,3 51
1-52 33 0,055 12,9 76
1-53 1700 >1,000 21,8 26
1-54 11 0,070 25,4 78
1-55 1,1 0,013 19,0 85
1-56 <1 - 21,8 91
1-57 <1 0,003 26,4 93
1-58 520 >1,000 28,5 16
1-59 1,9 0,008 22,2 55
1-60 <1 0,001 21,3 56
1-61 7 0,039 45,2 31
1-62 26 0,089 65,0 32
1-63 420 >1,000 45,3 16
1-64 23 0,031 35,3 67
1-65 2,1 0,018 17,0 85
1-66 <1 0,004 37,9 82
1-67 <1 0,003 4,9 90
1-68 <1 0,002 28,6 34
1-69 <1 0,003 6,1 59
1-70 <1 0,005 19,7 16
1-71 1,7 0,016 3,5 76
1-72 7,2 0,008 55,1 64
1-73 <1 0,003 2,9 57
1-74 6,4 0,013 50,7 94
1-75 <1 0,002 6,7 58
1-76 2,6 0,025 6,0 65
1-77 <1 0,010 58
1-78 2,4 0,006 4,1 47
1-79 11 0,041 3,6 41
1-80 1,2 < 0,001 18,1 65
1-81 8,4 - 7,3 74
1-82 <1 0,002 16,7 38
1-83 <1 0,001 38,6 16
1-84 <1 0,001 20,5 48
1-85 <1 0,002 3,8 60
1-86 <1 < 0,001 11,2 26
1-87 <1 < 0,001 1,8 81
1-88 <1 0,001 4,7 98
1-89 <1 < 0,001 19,7 66
1-90 <1 < 0,001 1,1 88
1-91 <1 < 0,001 9,9 81
1-92 <1 0,001 10,0 54
1-93 <1 0,002 14,3 42
1-94 <1 0,002 1,8 91
1-95 <1 0,001 3,6 72
1-96 <1 0,001 1,2 86
1-97 <1 0,003 3,7 52
1-98 <1 0,001 2,1 93
1-99 <1 0,001 2,2 95
1-100 <1 0,001 4,4 56
1-101 <1 0,003 1,5 88
1-102 <1 0,002 1,2 82
1-103 <1 0,003 15,9 45
1-104 <1 0,002 16,0 30
1-105 <1 0,002 2,4 74
1-106 2,4 - 4,6 86
1-107 1,7 - 17,2 58
1-108 <1 0,002 3,4 79
1-109 <1 0,008 12,7 16
1-110 <1 0,001 34,4 39
1-111 <1 0,001 19,5 30
1-112 <1 0,001 5,3 45
1-113 2,1 0,005 2,1 61
1-114 <1 0,002 1,9 69
1-115 <1 0,002 4,7 54
1-116 <1 0,001 19,6 55
1-117 <1 - 1,4 93
1-118 <1 0,001 3,5 85
1-119 1,3 0,019 6,3 50
1-120 <1 0,002 10,3 64
1-121 <1 0,003 3,4 77
1-122 <1 0,003 2,1 32
1-123 1,1 0,005 5,7 55
1-124 <1 0,003 11,2 16
1-125 1,4 - 1,0 54
1-126 <1 0,002 3,8 48
1-127 1,9 0,008 3,1 62
1-128 <1 0,001 26,3 48
1-129 <1 0,001 25,5 65
1-130 <1 0,003 30,3 37
1-131 <1 0,001 17,8 58
1-132 <1 0,002 19,7 76
1-133 <1 0,001 23,6 43
1-134 <1 0,001 53,4 70
1-135 <1 0,001 76,5 36
1-136 <1 0,002 32,0 24
1-137 <1 0,002 154,8 41
1-138 <1 0,028 2,6 87
1-140 <1 0,004 8,4 43
1-141 1,0 0,007 27,1 53
1-142 <1 0,002 8,3 59
1-143 <1 0,004 25,6 75
1-144 <1 - - -
1-145 <1 - - -
1-146 <1 - - -
1-147 <1 - - -
1-153 <1 0,001 2,3 39
1-154 <1 0,002 4,3 27
1-155 <1 0,002 2,8 37
1-156 <1 0,002 5,2 35
1-157 <1 0,003 2,6 35
1-158 <1 0,003 5,2 29 1-159 <1 0,001 2,6 - 1-160 <1 0,003 4,6 29 1-161 <1 0,004 3,4 37 1-162 <1 0,019 6,2 35 1-163 <1 0,004 5,9 30 1-164 9,7 0,035 3,8 49 1-165 <1 0,002 3,4 37 1-166 13 0,011 3,0 71
[00336] Embora tenha sido descrito uma série de modalidades desta, é evidente que nossos exemplos básicos podem ser alterados para for- necer outras modalidades que utilizam os compostos e métodos desta divulgação. Portanto, será apreciado que o escopo desta divulgação será definido pelas reivindicações anexas em vez de pelas modalidades específicas que foram representadas a título de exemplo.
[00337] O conteúdo de todas as referências (incluindo referências de literatura, patentes publicadas, pedidos de patente publicados e pedidos de patentes copendentes) citados ao longo deste pedido estão por meio deste expressamente incorporados neste documento em suas totalida- des por referência. A menos que definido de outro modo, todos os ter- mos técnicos e científicos aqui utilizados estão de acordo com o signifi- cado comumente conhecido pelos versados na técnica.

Claims (49)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula estrutural: (IA) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Ar é um arila monocíclica opcionalmente substituída ou um heteroarila monocíclica opcionalmente substituída; Y1 e Y2 são cada qual CRc ou N, em que pelo menos um de Y1 ou Y2 é N; Z é CR2R2, C(=O), (CR2R2)2, ou CH2C(=O); Rc é –H, halo, C1-C4 alquila, ou C1-C4 haloalquila; n é 0 ou um inteiro de 1 a 8; quando n é diferente de 0, R1, para cada ocorrência é, independente- mente, halo, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, ou C1-C4 alcóxi; R2, para cada ocorrência é, independentemente, –H, halo, C1-C4 al- quila, C1-C4 haloalquila, C3-C10 cicloalquila, ou C3-C10 halocicloalquila; ou alternativamente dois R2 junto com o átomo de carbono ao qual eles estão fixados formam um C3-C10 cicloalquila; R3 é –H ou C1-C4 alquila; e R4 é –H, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, ou C3-C6 cicloalquila; ou alternativamente R3 e R4 tomados em conjunto com seus átomos intervenientes formam uma heterociclila de 5 a 7 membros opcional- mente substituída.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que o composto é representado pela seguinte fór- mula estrutural:
(IIA) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que R1 é halo, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, ou C1-C4 alcóxi; Rc é halo, C1-C4 al- quila, ou C1-C4 haloalquila; e n é um inteiro de 1 a 7.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que o composto é representado pela seguinte fór- mula estrutural: (IIA) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que R1 é halo ou C1-C4 alquila.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela seguinte fórmula estrutural: (IIIA) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que R2, para cada ocorrência, é independentemente –H ou C1-C4 alquila.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela seguinte fórmula estrutural:
(IIIA) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que R2, para cada ocorrência, é independentemente –H ou C1-C4 alquila, Rc é halo ou C1-C4 alquila; e n é um inteiro de 1 a 7.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o composto é representado por uma das seguintes fórmulas estruturais: (IVA-1) (IVA-2) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela seguinte fórmula estrutural: (IVA-2) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que n é um in- teiro de 1 a 7.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o composto é representado por uma das seguintes fórmulas estruturais: (VA-1) (VA-2) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que n é 0 ou um inteiro de 1 a 7.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela seguinte fórmula estrutural: (VA-2) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que n é 0 ou um inteiro de 1 a 6.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela seguinte fórmula estrutural:
(VIA-1) (VIA-2) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que n é 0 ou um inteiro de 1 a 3.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o composto é represen- tado pela seguinte fórmula estrutural: (VIA-2) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que n é 0 ou um inteiro de 1 a 3.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o composto é represen- tado por uma das seguintes fórmulas estruturais: (VIIA-1) (VIIA-2) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que n é 0, 1 ou
2.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o composto é represen- tado pela seguinte fórmula estrutural: (VIIA-2) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que n é 0, 1 ou
2.
14. Composto, caracterizado pelo fato de que é represen- tado pela seguinte fórmula estrutural: (IB) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Ar é um arila monocíclica opcionalmente substituída ou he- teroarila monocíclica opcionalmente substituída; Y1 e Y2 são cada qual CRc ou N, em que pelo menos um de Y1 ou Y2 é N; Z é CR2R2, C(=O), (CR2R2)2, ou CH2C(=O); Rc é –H, halo, C1-C4 alquila, ou C1-C4 haloalquila; n é 0 ou um inteiro de 1 a 7; quando n é diferente de 0, R1, para cada ocorrência é, independente- mente, halo, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, ou C1-C4 alcóxi; R2, para cada ocorrência é, independentemente, –H, halo, C1-C4 al- quila, C1-C4 haloalquila, C3-C10 cicloalquila, ou C3-C10 halocicloalquila; ou alternativamente dois R2 junto com o átomo de carbono ao qual eles estão fixados formam uma C3-C10 cicloalquila;
R3 é –H ou C1-C4 alquila; e R4 é –H, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, ou C3-C6 cicloalquila; ou alternativamente R3 e R4 tomados em conjunto com seus átomos intervenientes formam uma heterociclila de 5 a 7 membros opcional- mente substituído.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracteri- zado pelo fato de que o composto é representado por uma das seguin- tes fórmulas estruturais: (IIB-1) (IIB-2) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que R1 é halo ou C1-C4 alquila.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 14 ou 15, ca- racterizado pelo fato de que o composto é representado pela seguinte fórmula estrutural: (IIB-2) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que R1 é halo ou C1-C4 alquila.
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-
ções 14 a 16, caracterizado pelo fato de que o composto é represen- tado pela seguinte fórmula estrutural: (IIIB-1) (IIIB-2) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que R2, para cada ocorrência, é independentemente –H ou C1-C4 alquila; e em que n é 0 ou um inteiro de 1 a 3.
18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 14 a 17, caracterizado pelo fato de que o composto é represen- tado pela seguinte fórmula estrutural: (IIIB-2) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que R2, para cada ocorrência, é independentemente –H ou C1-C4 alquila; e em que n é 0 ou um inteiro de 1 a 3.
19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 14 a 18, caracterizado pelo fato de que o composto é represen- tado por uma das seguintes fórmulas estruturais:
(IVB-1) (IVB-2) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que n é 0, 1 ou
2.
20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 14 a 19, caracterizado pelo fato de que o composto é represen- tado pela seguinte fórmula estrutural: (IVB-2) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que n é 0, 1 ou
2.
21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 20, caracterizado pelo fato de que Ar é uma heteroarila mono- cíclica de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído.
22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 20, caracterizado pelo fato de que Ar é uma heteroarila mono- cíclica opcionalmente substituída compreendendo um ou mais átomos de nitrogênio.
23. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 22, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac-
terizado pelo fato de que Ar é piridinila opcionalmente substituída, piri- midinila opcionalmente substituída, pirazinila opcionalmente substituída ou piridazinila opcionalmente substituída.
24. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 23, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que Ar é piridinila, pirimidinila opcionalmente subs- tituída ou pirazinila opcionalmente substituída.
25. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 24, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que Ar é opcionalmente substituído, opcionalmente substituído, opcionalmente subs- tituído, opcionalmente substituído, opcional- mente substituído ou opcionalmente substituído.
26. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 25, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que Ar é opcionalmente substituído,
opcionalmente substituído, opcionalmente subs- tituído, opcionalmente substituído ou opcional- mente substituído.
27. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 26, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que Ar é opcionalmente substituído, opcionalmente substituído ou opcionalmente substituído.
28. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 27, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que Ar é opcionalmente substituído ou opcionalmente substituído.
29. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 28, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que Ar é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C3-C6 cicloal- quila, C3-C6 heterociclila, halo, CN, NO2, ORz, NRxRy, S(O)iRx, NRxS(O)iRy, S(O)iNRxRy, C(=O)ORx, OC(=O)ORx, C(=S)ORy, O(C=S)Rx, C(=O)NRxRy, NRxC(=O)Ry, C(=S)NRxRy,
NRxC(=S)Ry, NRx(C=O)ORy, O(C=O)NRxRy, NRx(C=S)ORy, O(C=S)NRxRy, NRx(C=O)NRxRy, NRx(C=S)NRxRy, C(=S)Rx, C(=O)Rx, fenila e heteroatila monocíclica; em que o substituinte de grupo C1-C4 alquila em Ar é opcio- nalmente substituído por CN, NO2, ORz, NRxRy, S(O)iRx, NRxS(O)iRy, S(O)iNRxRy, C(=O)ORx, OC(=O)ORx, C(=S)ORx, O(C=S)Rx, C(=O)NRxRy, NRxC(=O)Ry, C(=S)NRxRy NRxC(=S)Ry, NRx(C=O)ORy, O(C=O)NRxRy, NRx(C=S)ORy, O(C=S)NRxRy, NRx(C=O)NRxRy, NRx(C=S)NRxRy, C(=S)Rx, C(=O)Ry, C3-C6 cicloalquil (opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de –CH3, halometila, halo, metóxi e halometóxi), heteroarila monocíclica (opcionalmente substituído por um ou mais gru- pos selecionados de –CH3, halometila, halo, metóxi e halometóxi) ou fenila (opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de –CH3, halometila, halo, metóxi e halometóxi); o grupo C3-C6 cicloalquila, C3-C6 heterociclila, fenila e heteroarila monocíclica substituinte em Ar é opcionalmente e indepen- dentemente substituído por C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, halo, CN, NO2, ORz, NRxRy, S(O)iRx, NRxS(O)iRy, S(O)iNRxRy, C(=O)ORx, OC(=O)ORx, C(=S)ORx, O(C=S)Ry, C(=O)NRxRy, NRxC(=O)Ry, C(=S)NRxRy, NRxC(=S)Ry, NRx(C=O)ORy, O(C=O)NRxRy, NRx(C=S)ORy, O(C=S)NRxRy, NRx(C=O)NRxRy, NRx(C=S)NRxRy, C(=S)Rx, ou C(=O)Rx; cada Rx e cada Ry é independentemente –H, C1-C4 alquila, ou C3-C8 cicloalquila; em que a C1-C4 alquila ou C3-C8 cicloal- quila representado por Rx ou Ry é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halo, hidroxila, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, C3-C6 cicloalquila e fenila (opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de -CH3, halometila, halo, metóxi e halome- tóxi); Rz é –H, C1-C4 alquila, C3-C8 cicloalquila, ou C3-C8 heteroci- clila; em que o grupo C1-C4 alquila, C3-C8 cicloalquila, ou C3-C8 hetero- ciclila representada por Rz é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de CN, halo, hidroxila, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, C3-C6 cicloalquila e fenila (opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de –CH3, halometila, halo, metóxi e halome- tóxi); e i é 0, 1 ou 2.
30. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 29, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que Ar é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C3-C6 ci- cloalquila, C3-C6 heterociclila, halo, CN, NO2, ORz, NRxRy, S(O)iRx, NRxS(O)iRy, S(O)iNRxRy, C(=O)ORx, OC(=O)ORx, C(=S)ORy, O(C=S)Rx, C(=O)NRxRy, NRxC(=O)Ry, C(=S)NRxRy, NRxC(=S)Ry, NRx(C=O)ORy, O(C=O)NRxRy, NRx(C=S)ORy, O(C=S)NRxRy, NRx(C=O)NRxRy, NRx(C=S)NRxRy, C(=S)Rx, C(=O)Rx, fenila e heteroarila monocíclica; em que o substituinte de grupo C1-C4 alquila em Ar é opcio- nalmente substituído por CN, NO2, ORz, NRxRy, S(O)iRx, NRxS(O)iRy, S(O)iNRxRy, C(=O)ORx, OC(=O)ORx, C(=S)ORx, O(C=S)Rx, C(=O)NRxRy, NRxC(=O)Ry, C(=S)NRxRy NRxC(=S)Ry, NRx(C=O)ORy, O(C=O)NRxRy, NRx(C=S)ORy, O(C=S)NRxRy, NRx(C=O)NRxRy, NRx(C=S)NRxRy, C(=S)Rx, C(=O)Ry, C3-C6 cicloalquila (opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de –CH3, halometila, halo, metóxi e halometóxi),
heteroarila monocíclica (opcionalmente substituída por um ou mais gru- pos selecionados de –CH3, halometila, halo, metóxi e halometóxi) ou fenila (opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de –CH3, halometila, halo, metóxi e halometóxi); o grupo C3-C6 cicloalquila, C3-C6 heterociclila, fenila e heteroarila monocíclica substituinte em Ar é opcionalmente e indepen- dentemente substituído por C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, halo, CN, NO2, ORz, NRxRy, S(O)iRx, NRxS(O)iRy, S(O)iNRxRy, C(=O)ORx, OC(=O)ORx, C(=S)ORx, O(C=S)Ry, C(=O)NRxRy, NRxC(=O)Ry, C(=S)NRxRy, NRxC(=S)Ry, NRx(C=O)ORy, O(C=O)NRxRy, NRx(C=S)ORy, O(C=S)NRxRy, NRx(C=O)NRxRy, NRx(C=S)NRxRy, C(=S)Rx, ou C(=O)Rx; cada Rx e cada Ry é independentemente –H, C1-C4 alquila, ou C3-C8 cicloalquila; em que o C1-C4 alquila ou C3-C8 cicloal- quila representada por Rx ou Ry é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halo, hidroxila, C3-C6 cicloalquila e fenila (opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de -CH3, halometila, halo, metóxi e halometóxi); Rz é –H, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, ou C3-C8 heterociclila; em que o grupo C1-C4 alquila ou C3-C8 cicloalquila representada por Rz é opcionalmente substituído por um ou mais subs- tituintes selecionados de CN, halo, hidroxila, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, C3-C6 cicloalquila e fenila (opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de –CH3, halometila, halo, metóxi e halometóxi); e i é 0, 1 ou 2.
31. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 30 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracte- rizado pelo fato de que Ar é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila opcionalmente substituídas, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C6 hetero- ciclila opcionalmente substituída, halo, CN, ORz, NRxRy, C(=O)NRxRy, C(=S)NRxRy, O(C=O)NRxRy, O(C=S)NRxRy, C(=O)Rx, C(=O)ORx, NRxC(=O)Ry, fenila e heteroarila monocíclica opcionalmente substituída.
32. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 31 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracte- rizado pelo fato de que Ar é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C3-C6 cicloal- quila, halo, CN, ORz, NRxRy, C(=O)NRxRy, C(=S)NRxRy, O(C=O)NRxRy, O(C=S)NRxRy, C(=O)ORx, NRxC(=O)Ry, fenila e heteroarila monocíclica opcionalmente substituída.
33. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 31, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que Ar é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C3-C6 cicloal- quila, C3-C6 heterociclila, halo, CN, ORz, NRxRy, e C(=O)Rx; em que o grupo de substituinte C3-C6 cicloalquila e C3-C6 heterociclila em Ar é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, C1-4 alquila e C1-4 alcóxi; Rx e Ry são cada qual independentemente – H, C1-C4 alquila ou C3-C6 cicloalquila, em que o grupo C1-C4 alquila re- presentado por Rx e Ry é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de halo C1-4alcóxi; Rz é H, C1-C4 alquila, C3-C8 cicloalquila ou C3-C6 heterociclila, em que o grupo C1-C4 alquila, C3-C8 cicloalquila e C3-C6 heterociclila representado por Rz é opcionalmente e independentemente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de, –CN, C1-C4 alquila e C1-C4 alcóxi.
34. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-
ções 1 a 33, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que Ar é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, halo, CN e ORz; em que Rz é C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais grupos halo.
35. Composto, de acorfdo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 33 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracte- rizado pelo fato de que Ar é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de –CH3, –CF3, –CHF2, F, Cl, CN, OCH3, OCHF2, OC2H5, OCH2CF3, O(CH2)2(O)CH3, -OCH(CH3)2, O-(3- metoxiciclobutil), -O-ciclobutila, -O-ciclopentila, , , COCH3, N(H)CH3, N(CH3)C2H5,N(H)ciclobutila, -NHCH2CH3, -NHCH(CH3)2, N(CH3)2, N(CH3)(CH2CH2(O)CH3), -OH, azetidinila, , , oxetanila, pirrolidinila, morfolinila, 4-metilpiperazinila e piperazinila.
36. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 35 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracte- rizado pelo fato de que Ar é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de –CH3, –CF3, –CHF2, F, Cl, CN, OCH3, O(CH2)2(O)CH3, e OCHF2.
37. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 36 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracte- rizado pelo fato de que Ar é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de –CH3, –CF3, –CHF2, F, Cl, CN, OCH3, e OCHF2.
38. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 8 a 37, caracterizado pelo fato de que n é 0.
39. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que o composto é representado por uma das seguin- tes fórmulas estruturais: (VIIIA-1) (VIIIA-2) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ar e ou , cada um dos quais é opcionalmente substi- tuído por um ou mais substituintes RAr selecionados de C1-C4 alquila, C1- C4 haloalquila, halo, CN, ORz; Rz é H, C1-C4 alquila, C3-C8 cicloalquila ou C3-C6 heterociclila, em que C1-C4 alquila, C3-C8 cicloalquila e C3-C6 heterociclila são representadas por Rz são cada qual opcionalmente e independentemente substituídas por um ou mais substituintes indepen- dentemente selecionados de halo, –CN, C1-C4 alquila e C1-C4 alcóxi.
40. Composto, de acordo com a reivindicação 39, caracteri- zado pelo fato de que Ar é reprentado pela seguinte fórmula: ou .
41. Composto, de acordo com a reivindicação 38 ou 39, ca- racterizado pelo fato de que RAr é C1-C4 alquila ou ORz; Rz é H ou C1- C4 alquila opcionalmente substituída por um a três substituintes inde- pendentemente selecionados de halo, –CN, C1-C4 alquila e C1-C4 alcóxi.
42. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que o composto é selecionado de N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((6-(2-metoxietóxi)pirimidin-4-il)óxi)-2-metilpir- rolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4R)-4-((6-(azetidin-1-il)pirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)-4-fluorotiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((6-(3-fluoroazetidin-1-il)pirimidin-4-il)óxi)-2- metilpirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4R)-4-((6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)pirimidin-4-il)óxi)-2- metilpirrolidin-1-il)metil)-4-fluorotiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,5S)-5-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpiperidin-1- il)meti)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((5-fluoropiridin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4R)-4-((2,6-dimetilpiridin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)- 4-fluorotiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((5-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4R)-4-((6-acetilpirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)-4- fluorotiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-2-metil-4-((6-(2,2,2-trifluoroetóxi)pirimidin-4- il)óxi)pirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((6-metoxipiridazin-3-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((6-fluoropiridin-3-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-
il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((6-metoxipirazin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((5-metoxipirimidin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4R)-4-((5-cloropiridin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)-4- fluorotiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((4-metoxipirimidin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-2-metil-4-(pirimidin-2-ilóxi)pirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((3-fluoropiridin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4R)-4-((5-cloropirimidin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)-4- fluorotiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((4-fluoropiridin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((2-fluoropiridin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((5-metoxipiridin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((6-metoxipiridin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((2-metoxipiridin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4R)-4-((4-cloropiridin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)-4- fluorotiazol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4R)-4-((4,5-difluoropiridin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)- 4-fluorotiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-2-metil-4-((6-morfolinopirimidin-4-
il)óxi)pirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((5-metoxipirazin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- l)metl)tiazol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4R)-4-((3,5-dimetilpirazin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)- 4-fluorotiazol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4R)-4-((2,5-dimetilpiridin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)- 4-fluorotiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-2-metil-4-((5-metilpirazin-2-il)óxi)pirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((6-hidroxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-2-metil-4-((2-metilpioridin-4-il)óxi)pirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((6-fluoropiridazin-3-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((5-fluoropirimidin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4R)-4-((5-(difluorometil)pirazin-2-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)-4-fluorotiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((6-metoxipiridin-3-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)óxi)-2- metilpirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((5-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)óxi)-2- metilpirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-2-metil-4-(pirimidin-5-ilóxi)pirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(5-(((2S,4R)-4-((6-cloropirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-il)metil)-4- fluorotiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-2-metil-4-((6-(oxetan-3-ilóxi)pirimidin-4-
il)óxi)pirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-2-metil-4-((6-((1-metilazetidin-3-il)óxi)pirimidin- 4-il)óxi)pirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-2-metil-4-((5-morfolinopirazin-2-il)óxi)pirrolidin- 1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-2-metil-4-((4-morfolinopiridin-2-il)óxi)pirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((5-(2-metoxietóxi)pirazin-2-il)óxi)-2- metilpirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((4-((2-metoxietil)(metil)amino)piridin-2-il)óxi)- 2-metilpirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-2-metil-4-((5-morfolinopiridin-2-il)óxi)pirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((4-(2-metoxietóxi)piridin-2-il)óxi)-2- metilpirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-(4-fluorofenóxi)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-2-metil-4-((5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2- il)óxi)pirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((5-(2-metoxietóxi)piridin-2-il)óxi)-2- metilpirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((5-((2-metoxietil)(metil)amino)piridin-2-il)óxi)- 2-metilpirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-2-metil-4-((4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2- il)óxi)pirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-Fluoro-5-(((2S,4R)-4-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin- 1-il)metil)tiazol-2-il)acetamida; N-(4-fluoro-5-(((2S,4R)-4-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1- il-4-d)metil)tiazol-2-il)acetamida; e N-(4-fluoro-5-(((2S,4S)-4-((6-metoxipirimidin-4-il)óxi)-2-metilpirrolidin-1-
il-4-d)metil)tiazol-2-il)acetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
43. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto como definido em qualquer uma das rei- vindicações 1 a 42, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
44. Método para tratar um indivíduo com uma doença ou con- dição selecionada de uma doença neurodegenerativa, tauopatia, diabe- tes, câncer e estresse, caracterizado pelo fato de que compreende ad- ministrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do composto como defi- nido em qualquer uma das reivindicações 1 a 42 ou uma quantidade eficaz da composição farmacêutica como definida na reivindicação 43.
45. Método, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição é selecionada de acidente vas- cular cerebral isquêmico agudo (AIS), doença de Alzheimer, Demência, Esclerose lateral amiotrófica (ALS), Esclerose lateral amiotrófica com impedimento cognitivo (ALSci), demência de grão argirofílico, doença de Bluit , Degeneração corticobasal (CBP), Dementia pugilistica, Ema- ranhados neurofibrilares difusos com calcificação, Síndrome de Down, epilepsia, Demência Britânica familiar, Demência Dinamarquesa Fami- liar, Demência frontotemporal com parkinsonismo ligado a cromossomo 17 (FTDP-17), doença de Gerstmann-Straussler, Parkinsonismo de Guadalupe, doença de Hallevorden-Spatz (neurodegeneração com acú- mulo de ferro no cérebro tipo 1), acidente vascular cerebral isquêmico, impedimento cognitivo leve (MCI), Atrofia de múltiplos sistemas, Distro- fia miotônica, Doença de Niemann-Pick (tipo C), degeneração Pallido- ponto-nigral, Complexo parkinsonismo-demência de Guam, doença de Pick (PiD), Parkinsonismo pós-encefalítico (PEP), doenças de príon (in- cluindo Doença de Creutzfeldt-Jakob (GJD), doença de Creutzfeldt-Ja- kob Variante (vCJD), Insônia Familiar Fatal, Kuru, Gliose supercortical progressiva, Paralisia supranuclear progressiva (PSP), Síndrome de Steele-Richardson-Olszewski, Panencefalite esclerosante subaguda, demência de Tangle apenas, doença de Huntington e doença de Par- kinson.
46. Método, de acordo com a reivindicação 44 ou 45, carac- terizado pelo fato de que a doença ou condição é selecionada de aci- dente vascular cerebral isquêmico agudo (AIS), doença de Alzheimer, Demência, Esclerose lateral amiotrófica (ALS), Esclerose lateral amio- trófica com impedimento cognitivo (ALSci), Demência de grão argirofí- lico, epilepsia, acidente vascular cerebral isquêmico, impedimento cog- nitivo suave (MCI), doença de Huntington e doença de Parkinson.
47. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 46, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição é doença de Alzheimer.
48. Método para inibir O-GlcNAcase em um indivíduo em ne- cessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende: administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do composto como de- finido em qualquer uma das reivindicações 1 a 42 ou uma quantidade eficaz da composição farmacêutica como definida na reivindicação 43.
49. Método para tratar uma doença ou condição que se ca- racteriza hiperfosforilação de tau no cérebro, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 42 ou uma quantidade eficaz da composição farmacêutica como definida na reivindicação 43.
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