CN101910126B - 作为大麻素受体之配体的脯氨酸类似物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为大麻素受体之配体的脯氨酸类似化合物、包含脯氨酸类似化合物和可药用载体的组合物、制备所述脯氨酸类似化合物的方法以及包括向有此需要的动物施用有效量脯氨酸类似化合物来治疗或预防疾病的方法。(参见下式)。

Description

作为大麻素受体之配体的脯氨酸类似物
1.技术领域
本发明涉及作为大麻素受体(cannabinoid receptor)之配体的脯氨酸类似化合物、包含脯氨酸类似化合物和可药用载体的组合物、制备所述脯氨酸类似化合物的方法以及包括向有此需要的动物施用有效量脯氨酸类似化合物来治疗或预防疾病的方法。
2.背景技术
大麻素受体属于G蛋白偶联(“GPCR”)受体超家族。大麻素受体包括至少两个亚型，称为CB1和CB2，其区别在于它们的氨基酸序列、组织分布、信号转导机制和与亚型特异性配体结合的能力。CB1受体发现于中枢和外周神经系统，而CB2主要由免疫系统的细胞表达(Howlett(2002)Prostaglandins and other Lipid  Mediators(68-69)：619-631；Pertwee等(2002)Prostaglandins，Leukotrienes and Essential Fatty Acids66(2&3)：101-121；Piomelli(2003)Nature Reviews(Neuroscience)4：873-884。
与CB1和CB2受体结合的激动剂引发通过偶联到大麻素受体的Gi/o蛋白转导的信号。所转导的信号导致对刺激诱导的腺苷酸环化酶的抑制、对cAMP/蛋白激酶A-介导之作用的抑制以及对有丝分裂原活化蛋白激酶的激活。与CB1受体结合的激动剂还抑制电压门控Ca+2通道并激活内向整流K+通道(Mackie et al.(1995)J.Neurosci 15(10)：6552-61)。已有报道称激动剂结合对突触前CB1受体的激活抑制了中枢和外周神经系统中神经递质的释放(Howlett(2002)Pharmacol.Rev.54(2)：161-202；Pertwee et al.(2002)Prostaglandins，Leukotrienes and Essential Fatty Acids66(2&3)：101-121)。
大麻素受体配体的特征可以是它们的选择性(例如对大麻素受体的结合强度)和它们的特异性(例如相比于CB2受体而言对CB1受体的相对结合强度)。此外，大麻素受体配体可以根据它们所结合的受体的激动剂、拮抗剂或反向激动剂来表征。因此，特异性大麻素受体配体可诱导显著不同的生物化学和生理学作用，因此具有不同的治疗应用，如下文提供的简表所显示的。
例如，大麻素已描述为可用于治疗与向癌症患者施用抗肿瘤剂相关的恶心和呕吐(Bagshaw(2002)J.Palliative Care 18(2)：111-122；Grotenhermen(2004)Neuroendocrinol.Lett.25(1/2)：14-23)。
也已报道称所述大麻素系统直接参与对控制食欲和体重的核心生理学过程的调控。已经显示大麻素受体激动剂的施用能刺激受厌食和恶病质困扰的HIV/AIDS患者的食欲。大麻素受体拮抗剂/反向激动剂的施用已描述为可用于治疗和预防肥胖的食欲抑制剂。(Lange et al.(2004)Curr.Opin.Drug Disc.& Devel.7(4)：498-506；Black(2004)Curr.Opin.Investig.Drugs5(4)：389-94；Fernandez et al.(2004)Curr.Opin.Investig.Drugs5(4)：430-435)。例如，已报道称施用CB1受体拮抗体(SR 141716A)能诱导了啮齿动物中体重和肥胖的降低。
还有报道称大麻素可治疗性地用于治疗特征为肌肉强直、痉挛或颤动的疾病。特别地，已有报道称大麻素能够减轻与脊髓损伤和多发性硬化相关的强直以及与抽动秽语综合征(Tourette′s syndrome)以及L-多巴诱导的运动障碍帕金森病(dyskenesia of Parkinson’s disease)相关的运动障碍。(Grotenhermen(2004)Neuroendocrinol.Lett.25(1/2)：14-23；Croxford(2003)CNS Drugs 17(3)：179-202)。
已有报道称大麻素受体激动剂能减轻体内的疼痛，因此可用于减轻急性和慢性疼痛(Ahmad et al.(2004)Curr.Opin.Invest.Drugs 5(1)：67-70；Cichewicz(2004)Life Sciences 74：1317-24；Walker et al.(2002)Pharmacol.Therapeut.95：127-135)。
已有报道称大麻素能降低眼内压，似乎是通过与眼内CB1受体结合。因此，本领域中已有建议此类配体可用于预防和治疗青光眼(Tomida et al.(2003)Br.J.Opthamol 88：708-713)。术语“青光眼”包括一组涉及视神经损伤的眼睛疾病。在某些情况下，眼睛压力增加导致对流向视神经的血液的机械性压缩和/或抑制。视觉丧失的末期涉及由于对视盘处轴突的压缩性和/或缺血性损伤而导致的视网膜神经节细胞的选择性凋亡(Tomida et al.(2003)Br.J.Opthamol 88：708-71)。
已经通过使用紫外线B或PUVA(施用补骨脂素然后使靶组织暴露于长波紫外线)的光疗法以及使用治疗剂例如纳曲酮、纳美芬、达那唑和三环抗抑郁药来治疗瘙痒(促使去抓挠的不愉快感觉)。最近，已有报道称施用大麻素Δ9-四氢大麻酚(“Δ9-THC”)能减少对常规治疗没有响应的患者中的瘙痒。(Neff et al.(2002)Am.J.Gastroenterol.97(8)：2117-2119)。
本申请的背景技术中的任何参考文献的引用不意为认可此参考文献是本发明的现有技术。
3.发明内容
本发明包括具有式I(a)的化合物：
Figure BPA00001181898200031
或其可药用盐或溶剂化物，其中：
X是S或O；
R1是-(C1-C10烷基)、-O(C1-C10烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、
Figure BPA00001181898200032
R2是-(C1-C10烷基)、-(C3-C8)环烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基或-(5至7元)杂芳基，其各自是未取代的或被1、2或3个R3基团所取代；
R3各自独立地为-卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-(C1-C10烷基)、-O(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)或-CON(C1-C4烷基)2；
R4各自独立地为-卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OH、-(C1-C4烷基)或-O(C1-C4烷基)；
R5为-H、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C10烷基)、-(CH2)rO(C1-C4烷基)、-(CH2)rNH(C1-C4烷基)或-(CH2)rN(C1-C4烷基)2，其中r是选自1、2、3和4的整数；
卤素各自独立地为-F、-Cl、-Br或-I；
k是选自2、3和4的整数；以及
m各自独立地为选自0、1、2、3和4的整数。
本发明还包括具有式I(b)的化合物：
Figure BPA00001181898200041
或其可药用盐或溶剂化物，其中：
X是S或O；
R1是-(C1-C10烷基)、-O(C1-C10烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、
Figure BPA00001181898200042
R2是-(C1-C10烷基)、-(C3-C8)环烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基或-(5至7元)杂芳基，其各自是未取代的或被1、2或3个R3基团所取代；
R3各自独立地为-卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-(C1-C10烷基)、-O(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)或-CON(C1-C4烷基)2；
R4各自独立地为-卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OH、-(C1-C4烷基)或-O(C1-C4烷基)；
R5为-H、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C10烷基)、-(CH2)rO(C1-C4烷基)、-(CH2)rNH(C1-C4烷基)或-(CH2)rN(C1-C4烷基)2，其中r是选自1、2、3和4的整数；
卤素各自独立地为-F、-Cl、-Br或-I；
n是选自0、1、2、3和4的整数；以及
m各自独立地为选自0、1、2、3和4的整数。
本发明还包括具有式III(a)的化合物：
Figure BPA00001181898200051
或其可药用盐或溶剂化物，其中：
X是S或O；
R1是-(C1-C10烷基)、-O(C1-C10烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、
R2是-(C1-C10烷基)、-(C3-C8)环烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基或-(5至7元)杂芳基，其各自是未取代的或被1、2或3个R3基团所取代；
R3各自独立地为-卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-(C1-C10烷基)、-O(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)或-CON(C1-C4烷基)2；
R4各自独立地为-卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OH、-(C1-C4烷基)或-O(C1-C4烷基)；
R5为-H、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C10烷基)、-(CH2)rO(C1-C4烷基)、-(CH2)rNH(C1-C4烷基)或-(CH2)rN(C1-C4烷基)2，其中r是选自1、2、3和4的整数；
卤素各自独立地为-F、-Cl、-Br或-I；
n是选自0、1、2、3和4的整数；以及
m各自独立地为选自0、1、2、3和4的整数。
本发明还包括具有式III(b)的化合物：
Figure BPA00001181898200061
或其可药用盐或溶剂化物，其中：
X是S或O；
R1是-(C1-C10烷基)、-O(C1-C10烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、
Figure BPA00001181898200062
R2是-(C1-C10烷基)、-(C3-C8)环烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基或-(5至7元)杂芳基，其各自是未取代的或被1、2或3个R3基团所取代；
R3各自独立地为-卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-(C1-C10烷基)、-O(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)或-CON(C1-C4烷基)2；
R4各自独立地为-卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OH、-(C1-C4烷基)或-O(C1-C4烷基)；
R5为-H、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C10烷基)、-(CH2)rO(C1-C4烷基)、-(CH2)rNH(C1-C4烷基)或-(CH2)rN(C1-C4烷基)2，其中r是选自1、2、3和4的整数；
卤素各自独立地为-F、-Cl、-Br或-I；
n是选自0、1、2、3和4的整数；以及
m各自独立地为选自0、1、2、3和4的整数。
本发明还包括具有式II(a)的化合物：
Figure BPA00001181898200071
或其可药用盐或溶剂化物，其中：
X是S或O；
R9是-(C1-C10烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、
Figure BPA00001181898200081
R2是-(C1-C10烷基)、-(C3-C8)环烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基或-(5至7元)杂芳基，其各自是未取代的或被1、2或3个R3基团所取代；
R3各自独立地为-卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-(C1-C10烷基)、-O(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)或-CON(C1-C4烷基)2；
R4各自独立地为-卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OH、-(C1-C4烷基)或-O(C1-C4烷基)；
R5为-H、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C10烷基)、-(CH2)rO(C1-C4烷基)、-(CH2)rNH(C1-C4烷基)或-(CH2)rN(C1-C4烷基)2，其中r是选自1、2、3和4的整数；
其中R6和R7各自独立地为
(a)H或
(b)-(C1-C10烷基)、-CH2O(C1-C4烷基)、-CH2NH(C1-C4烷基)、-CH2N(C1-C4烷基)2、-(C3-C8)环烷基、苯基或-(5至7元)杂芳基，其各自是未取代的或被1、2或3个独立选择的R3基团所取代，或者
(c)R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成-(5至7元)杂芳基环或者R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成芳香六元碳环，其各自是未取代的或被1、2或3个独立选择的R3基团所取代；以及
卤素各自独立地为-F、-Cl、-Br或-I；
n是选自0、1、2、3和4的整数；以及
m是选自0、1、2、3和4的整数。
本发明还包括具有式II(b)的化合物：
或其可药用盐或溶剂化物，其中：
X是S或O；
R1是-(C1-C10烷基)、-O(C1-C10烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、
R2是-(C1-C10烷基)、-(C3-C8)环烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基或-(5至7元)杂芳基，其各自是未取代的或被1、2或3个R3基团所取代；
R3各自独立地为-卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-(C1-C10烷基)、-O(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)或-CON(C1-C4烷基)2；
R4各自独立地为-卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OH、-(C1-C4烷基)或-O(C1-C4烷基)；
R5为-H、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C10烷基)、-(CH2)rO(C1-C4烷基)、-(CH2)rNH(C1-C4烷基)或-(CH2)rN(C1-C4烷基)2，其中r是选自1、2、3和4的整数；
卤素各自独立地为-F、-Cl、-Br或-I；
其中R6和R7各自独立地为
(a)H，或
(b)-(C1-C10烷基)、-CH2O(C1-C4烷基)、-CH2NH(C1-C4烷基)、-CH2N(C1-C4烷基)2、-(C3-C8)环烷基、苯基或-(5至7元)杂芳基，其各自是未取代的或被1、2或3个独立选择的R3基团所取代，或者
(c)R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成-(5至7元)杂芳基环或者R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成芳香六元碳环，其各自是未取代的或被1、2或3个独立选择的R3基团所取代；以及
m是选自0、1、2、3和4的整数。
本发明还包括具有式X的化合物：
Figure BPA00001181898200101
或其可药用盐或溶剂化物，其中：
R9是-(C1-C10烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、
Figure BPA00001181898200102
R2是-(C1-C10烷基)、-(C3-C8)环烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基或-(5至7元)杂芳基，其各自是未取代的或被1、2或3个R3基团所取代；
R3各自独立地为-卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-(C1-C10烷基)、-O(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)或-CON(C1-C4烷基)2；
R4各自独立地为-卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OH、-(C1-C4烷基)或-O(C1-C4烷基)；
R5为-H、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C10烷基)、-(CH2)rO(C1-C4烷基)、-(CH2)rNH(C1-C4烷基)或-(CH2)rN(C1-C4烷基)2，
其中r是选自1、2、3和4的整数；
卤素各自独立地为-F、-Cl、-Br或-I；以及
m各自独立地为选自0、1、2、3和4的整数。
本发明还包括具有式XI的化合物：
Figure BPA00001181898200111
或其可药用盐或溶剂化物，其中：
R9是-(C1-C10烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、
Figure BPA00001181898200112
R2是-(C1-C10烷基)、-(C3-C8)环烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基或-(5至7元)杂芳基，其各自是未取代的或被1、2或3个R3基团所取代；
R3各自独立地为-卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-(C1-C10烷基)、-O(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)或-CON(C1-C4烷基)2；
R4各自独立地为-卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OH、-(C1-C4烷基)或-O(C1-C4烷基)；
R5为-H、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C10烷基)、-(CH2)rO(C1-C4烷基)、-(CH2)rNH(C1-C4烷基)或-(CH2)rN(C1-C4烷基)2，其中r是选自1、2、3和4的整数；
卤素各自独立地为-F、-Cl、-Br或-I；
其中R6和R7各自独立地为
(a)H，或
(b)-(C1-C10烷基)、-CH2O(C1-C4烷基)、-CH2NH(C1-C4烷基)、-CH2N(C1-C4烷基)2、-(C3-C8)环烷基、苯基或-(5至7元)杂芳基，其各自是未取代的或被1、2或3个独立选择的R3基团所取代，或者
(c)R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成-(5至7元)杂芳基环或者R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成芳香六元碳环，其各自是未取代的或被1、2或3个独立选择的R3基团所取代；以及
p是选自0、1、2、3和4的整数；以及
m是选自0、1、2、3和4的整数。
在本发明的另一个实施方案中，本发明包括具有式I(a’)的化合物：
Figure BPA00001181898200121
和其可药用盐和溶剂化物，其中：
X是S或O；
R1是-(C1-C10烷基)、-O(C1-C10烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、
Figure BPA00001181898200131
R2是-(C1-C10烷基)、-(C3-C8)环烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基或-(5至7元)杂芳基，其各自是未取代的或被1至3个R3基团所取代；
R3各自独立地为-卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4经烷基)2、-(C1-C10烷基)、-O(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)或-CON(C1-C4烷基)2；
R4各自独立地为-卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OH、-(C1-C4烷基)或-O(C1-C4烷基)；
R5为-H、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C10烷基)、-(CH2)rO(C1-C4烷基)、-(CH2)rNH(C1-C4烷基)或-(CH2)rN(C1-C4烷基)2，其中r是选自1、2、3和4的整数；
k是选自2、3和4的整数；
m各自独立地为选自0、1、2、3和4的整数；以及
卤素各自独立地为-F、-Cl、-Br或-I。
在另一个实施方案中，本发明还包括具有I(b’)的化合物：
Figure BPA00001181898200132
和其可药用盐和溶剂化物，其中：
X是S或O；
R1是-(C1-C10烷基)、-O(C1-C10烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、
Figure BPA00001181898200141
R2是-(C1-C10烷基)、-(C3-C8)环烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基或-(5至7元)杂芳基，其各自是未取代的或被1至3个R3基团所取代；
R3各自独立地为-卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-(C1-C10烷基)、-O(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)或-CON(C1-C4烷基)2；
R4各自独立地为-卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OH、-(C1-C4烷基)或-O(C1-C4烷基)；
R5为-H、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C10烷基)、-(CH2)rO(C1-C4烷基)、-(CH2)rNH(C1-C4烷基)或-(CH2)rN(C1-C4烷基)2，其中r是选自1、2、3和4的整数；
n是选自0、1、2、3和4的整数；
m各自独立地为选自0、1、2、3和4的整数；以及
卤素各自独立地为-F、-Cl、-Br或-I。
在另一个实施方案中，本发明还包括具有式II(a’)或式II(b’)的化合物：
Figure BPA00001181898200151
以及其可药用盐和溶剂化物，其中X、R1、R2、R3、R4、R5、m以及卤素如上文针对式I(a’)和I(b’)所定义的，
其中R6和R7各自独立地为H、-(C1-C10烷基)、-CH2O(C1-C4烷基)、-CH2NH(C1-C4烷基)、-CH2N(C1-C4烷基)2、未取代的或被1至3个R3基团取代的-(C3-C8)环烷基、未取代的或被1至3个R3基团取代的苯基、或者未取代的或被1至3个R3基团取代的-(5至7元)杂芳基，或者R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成任选地被1至3个R3基团取代的-(5至7元)杂芳基环或者R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成任选地被1至3个R3基团取代的芳香六元碳环，以及
其中R9是-(C1-C10烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、
Figure BPA00001181898200152
在另一个实施方案中，本发明还包括具有式III(a’)和III(b’)的化合物：
Figure BPA00001181898200161
以及其可药用盐和溶剂化物，其中X、R1、R2、R3、R4、R5、m、n以及卤素如上文针对式I(a’)和I(b’)所定义。
因此，本发明包括具有式IV(a)和式V(a)以及具有式IV(b)和式V(b)的化合物：
Figure BPA00001181898200162
以及其可药用盐和溶剂化物，其中R1、R2、R3、R4、R5、k、m、n以及卤素如上文所定义。
类似地，本发明还包括具有式VI(a)和式VII(a)的化合物以及具有式VI(b)和式VII(b)的化合物：
Figure BPA00001181898200171
以及其可药用盐和溶剂化物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、m以及卤素如上文所定义。
本发明还包括具有式VIII(a)和式IX(a)的化合物以及具有式VIII(b)和式IX(b)的化合物：
Figure BPA00001181898200181
以及其可药用盐和溶剂化物，其中R1、R2、R3、R4、R5、m、n以及卤素如上文所定义。
本发明还包括具有式X’的化合物：
以及其可药用盐和溶剂化物，其中R2、R3、R4、R5、R9、m以及卤素如上文针对式I(a’)、II(a’)、I(b’)和II(b’)所定义。
本发明还包括具有式XI’的化合物：
以及其可药用盐和溶剂化物，其中p是选自1、2、3和4的整数，并且其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、m以及卤素如上针对式I(a’)、II(a’)、I(b’)和II(b’)所定义。
式I(a)、I(a’)、I(b)、I(b’)、II(a)、II(a’)、II(b)、II(b’)、III(a)、III(b)、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI(a)、VI(b)、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VII(b)、IX(a)、IX(b)、X、X’、XI或XI’的化合物或者其可药用盐或溶剂化物(皆为“脯氨酸类似化合物”)是可用于治疗或预防动物中疾病的大麻素受体配体，所述疾病如下所定义，并且其可通过调节大麻素受体的活性来治疗。
在某些实施方案中，本发明的脯氨酸类似化合物是大麻素受体功能调节剂。在该实施方案的一个方面中，本发明的脯氨酸类似化合物是CB1受体功能和CB2受体功能二者的调节剂。在该实施方案的另一个方面中，本发明的脯氨酸类似化合物是CB1受体功能的选择性调节剂。在该实施方案的又一个方面中，本发明的脯氨酸类似化合物是CB2受体功能的选择性调节剂。在另一个实施方案中，脯氨酸类似化合物是人CB1受体和人CB2受体的激动剂。在又一个实施方案中，脯氨酸类似化合物是人CB1受体和人CB2受体的拮抗剂或反向激动剂(inverse agonist)。
在另一个实施方案中，脯氨酸类似化合物是人CB1受体的激动剂。在另一个实施方案中，脯氨酸类似化合物是人CB1受体的拮抗剂或反向激动剂。
在另一个实施方案中，脯氨酸类似化合物是人CB2受体的激动剂。在另一个实施方案中，脯氨酸类似化合物是人CB2受体的拮抗剂或反向激动剂。
本发明涉及包含脯氨酸类似化合物特别是有效量的脯氨酸类似化合物以及可药用载体或赋形剂的组合物。本发明组合物可用于治疗或预防动物中的疾病。
本发明还涉及治疗动物中疾病的方法，包括向有此需要的动物施用有效量的脯氨酸类似化合物，其为一种或多种大麻素受体功能的调节剂。
本发明还涉及预防动物中疾病的方法，包括向有此需要的动物施用有效量的脯氨酸类似化合物。
本发明还涉及药盒，其包含含有有效量脯氨酸类似化合物的容器以及使用其治疗或预防动物中疾病的说明书。
本发明还涉及调节细胞中大麻素受体功能的方法，其包括使能表达大麻素受体的细胞与脯氨酸类似化合物相接触。
本发明还涉及刺激细胞中大麻素受体功能的方法，其包括使能表达大麻素受体的细胞与能刺激所述大麻素受体功能的脯氨酸类似化合物相接触。
本发明还涉及抑制细胞中大麻素受体功能的方法，其包括使能表达大麻素受体的细胞与能抑制所述大麻素受体功能的脯氨酸类似化合物相接触。
本发明还涉及脯氨酸类似化合物在制备用于治疗动物中疾病的药物中的用途。
本发明还涉及制备药物组合物的方法，其包括将脯氨酸类似化合物与可药用载体或赋形剂相混合的步骤。
可参考旨在举例说明本发明非限制性实施方案的下文详细描述和示例性实施例更全面地了解本发明。
4.发明详述
4.1.定义
如本文所使用的，下列术语具有所示含义：
“-C1-C3烷基”指直链或支链的具有1至3个碳原子的非环状烃链。代表性直链和支链-C1-C3烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基和异丙基。
“-C1-C4烷基”指直链或支链的具有1至4个碳原子的非环状烃链。代表性直链-C1-C4烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基和-正丁基。代表性支链-C1-C4烷基包括-异丙基、-仲丁基、-异丁基和-叔丁基。
本文所用的“低级烷基”指直链或支链的具有1至5个碳原子的非环状烃链。代表性低级烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基、-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-2-甲基丁基和-2，2-二甲基丙基。
“-C1-C6烷基”指直链或支链的具有1至6个碳原子的非环状烃链。代表性直链-C1-C6烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基和-正己基。代表性支链-C1-C6烷基包括-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-异戊基、-新戊基、-1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基和3，3-二甲基丁基。
“-(C1-C10)烷基”指直链或支链的具有1至10个碳原子的非环状烃链。代表性直链-(C1-C10)烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基、-正己基、-正庚基、-正辛基、-正壬基和-正癸基。代表性支链-(C1-C10)烷基包括-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-异戊基、-新戊基、-1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，2-二甲基己基、1，3-二甲基己基、3，3-二甲基己基、1，2-二甲基庚基、1，3-二甲基庚基和3，3-二甲基庚基。
“-C3-C8环烷基”指具有3至8个碳原子的饱和环状烃。代表性-C3-C8环烷基有-环丙基、-环丁基、-环戊基、-环己基、-环庚基和-环辛基。
“-(5至7元)杂芳基”指5至7元的单环芳香杂环，其中所述环的至少一个碳原子被独立地选自氮、氧和硫的杂原子所代替。-(5至7元)杂芳基的环含有至少一个碳原子。代表性-(5至7元)杂芳基包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻二唑基、三嗪基、四唑基。
“CH2(卤素)”指其中甲基上一个氢被卤素取代的甲基。代表性-CH2(卤素)基团包括-CH2F、-CH2Cl、-CH2Br和-CH2I。
“CH(卤素)2”指其中甲基上两个氢被卤素取代的甲基。代表性-CH(卤素)2基团包括-CHF2、-CHCl2、-CHBr2和-CHI2。
“C(卤素)3”指其中甲基上每个氢被卤素取代的甲基。代表性-C(卤素)3基团包括-CF3、-CCl3、-CBr3和-CI3。
“-卤素”指-F、-Cl、-Br或-I。
术语“动物”包括但不限于牛、类人猿、猴、黑猩猩、狒狒、马、羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠和人。
术语“溶剂化物”指溶剂化形成的化合物，即溶剂分子与溶质的分子或离子结合形成。在一些具体实施方案中，本发明的脯氨酸类似化合物的溶剂化物为保留化合物生物学有效性的特定化合物的可药用溶剂化物形式。溶剂化物的实例包括与水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺或丙酮结合的本发明化合物。在一个具体实施方案中，所述溶剂化物是水合物。
术语“立体异构体”是仅有原子空间取向不同的单个分子的所有异构体的通称。其包括对映异构体和具有多于一个手性中心而相互非镜象的化合物的异构体(非对映异构体)。本文公开的一些脯氨酸类似化合物可含有一个或更多个不对称中心，因此可产生对映异构体、非对映异构体及其他立体异构形式。本发明旨在包括所有此类可能的形式以及其外消旋形式和拆分形式以及其混合物。当本文所述脯氨酸类似化合物含有烯烃双键或其它几何不对称中心时，除非另有指明，其包括E和Z型几何异构体。所有互变异构体也包括在本发明中。因此，本发明的脯氨酸类似化合物(Proline Analog compound)的所有立体异构体(包括但不限于几何异构体、光学异构体等)包括所述脯氨酸类似化合物的盐、溶剂化物的所有立体异构体，例如可能是由于不同取代基上不对称碳而存在的那些，包括对映异构体形式(其甚至可在没有不对称碳时存在)、旋转异构体形式、阻转异构体形式和非对映异构体形式，以上所有均包括在本发明的范围内。
本文中所用的短语“可药用盐”包括由酸和脯氨酸类似化合物的碱性氮基团形成的盐。示例性盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1，1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘酸)盐)。
术语“可药用盐”还包括具有酸性官能团(例如羧酸官能团)的脯氨酸类似化合物与可药用无机或有机碱所形成的盐。示例性碱包括但不限于碱金属(例如钠、钾和锂)的氢氧化物；碱土金属(例如钙和镁)的氢氧化物；其它金属(例如铝和锌)的氢氧化物；氨；以及有机胺，例如未取代的或羟基取代的单-、双-或三-烷基胺；二环己基胺；三丁基胺；吡啶；N-甲基-N-乙基胺；二乙胺；三乙胺；单-、双-或三-(2-羟基-低级烷基胺)，例如单-、双-或三-(2-羟基乙基)胺，2-羟基-叔丁基胺或者三-(羟基甲基)甲基胺，N，N-二-低级烷基-N-(羟基低级烷基)-胺，例如N，N-二甲基-N-(2-羟基乙基)胺或三-(2-羟基乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；以及氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸)等。
术语“治疗”疾病包括减轻疾病的严重程度、停止或逆转其症状。在一个示例性实施方案中，“治疗”包括降低疼痛发作的总频率。
术语“预防”疾病包括避免疾病的发作。
没有数词修饰指一个(种)或多个(种)。
短语“大麻素受体”指CB1受体或CB2受体。
当与脯氨酸类似化合物联用时，术语“有效量”指可用于治疗或预防动物中的疾病或者可调节、激活或抑制细胞中的大麻素受体功能的脯氨酸类似化合物的量。
当与另一种治疗剂联用时，短语“有效量”指当施用给动物时提供该治疗剂治疗作用的量。
短语“大麻素受体调节剂”指激活或抑制大麻素受体的化合物，例如脯氨酸类似化合物。脯氨酸类似化合物是大麻素受体的配体，其可通过用作大麻素受体的激动剂、部分激动剂、反向激动剂、拮抗剂或部分拮抗剂来调节大麻素受体的活性。
下文所用的短语“大麻素受体激动剂”意在包括用作完全激动剂或部分激动剂的化合物。
下文所用的短语“大麻素受体拮抗剂”意在包括用作大麻素受体的完全拮抗剂、部分拮抗剂或反向激动剂的化合物。
如本文所用的，与受体结合并模拟内源性配体的调节作用的化合物定义为“激动剂”。如本文所用的，与受体结合并且作为激动剂仅部分有效的化合物定义为“部分激动剂”。如本文所用的，与受体结合但不产生调节作用，而是阻断另一种物质与受体结合的化合物定义为“拮抗剂”(参见Ross and Kenakin，Pharmacodynamics：Mechanisms of Drug Action and theRelationship Between Drug Concentration and Effect，Chapter 2 inGoodman & Gilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics 31-32(J.G.Hardman，L.E.Limbird and A.Goodman-Gilman eds.，10th ed 2001)。下文所用的短语“反向激动剂”意在包括与受体结合并将受体稳定于其无活性构象的化合物。
当第一基团被“一个或更多个第二基团取代”时，所述第一基团的一个或更多个氢原子中每一个均可被第二基团所取代。
在一个实施方案中，第一基团由多达三个第二基团所取代。
在另一个实施方案中，第一基团由一个或两个第二基团所取代。
在另一个实施方案中，第一基团仅由一个第二基团所取代。
4.2脯氨酸类似化合物
式I(a)的示例性脯氨酸类似化合物包括具有下述结构的化合物以及其可药用盐和溶剂化物：
Figure BPA00001181898200251
其中R1和R2如下所述：
表1
Figure BPA00001181898200252
Figure BPA00001181898200261
Figure BPA00001181898200271
Figure BPA00001181898200281
此外，式I(b)的示例性脯氨酸类似化合物包括具有下述结构的化合物以及其可药用盐和溶剂化物：
Figure BPA00001181898200282
其中R1和R2如下所述：
表2
Figure BPA00001181898200283
Figure BPA00001181898200291
Figure BPA00001181898200311
此外，式II(a)的示例性脯氨酸类似化合物包括具有下述结构的化合物以及其可药用盐和溶剂化物：
Figure BPA00001181898200312
其中R9和R2如下所述：
表3
Figure BPA00001181898200321
Figure BPA00001181898200331
Figure BPA00001181898200341
此外，式II(b)的示例性脯氨酸类似化合物包括具有下述结构的化合物以及其可药用盐和溶剂化物：
Figure BPA00001181898200342
其中R1和R2如下所述：
表4
Figure BPA00001181898200351
Figure BPA00001181898200361
Figure BPA00001181898200371
Figure BPA00001181898200381
此外，式III(a)的示例性脯氨酸类似化合物包括具有下述结构的化合物以及其可药用盐和溶剂化物：
Figure BPA00001181898200382
其中R1和R2如下所述：
表5
Figure BPA00001181898200383
Figure BPA00001181898200391
Figure BPA00001181898200401
Figure BPA00001181898200411
此外，式III(b)的示例性脯氨酸类似化合物包括具有下述结构的化合物以及其可药用盐和溶剂化物：
Figure BPA00001181898200412
其中R1和R2如下所述：
表6
Figure BPA00001181898200413
Figure BPA00001181898200421
Figure BPA00001181898200431
Figure BPA00001181898200441
此外，式X的示例性脯氨酸类似化合物包括具有下述结构的化合物以及其可药用盐和溶剂化物：
Figure BPA00001181898200442
其中R9和R2如下所述：
表7
Figure BPA00001181898200443
Figure BPA00001181898200451
Figure BPA00001181898200461
此外，式I(a)的示例性脯氨酸类似化合物包括具有下述结构的化合物以及其可药用盐和溶剂化物：
其中R1和R2如下所述：
表8
Figure BPA00001181898200472
Figure BPA00001181898200491
式I(b)的示例性脯氨酸类似化合物包括具有下述结构的化合物以及其可药用盐和溶剂化物：
Figure BPA00001181898200501
其中R1和R2如下所述：
表9
Figure BPA00001181898200511
Figure BPA00001181898200521
此外，式III(a)的示例性脯氨酸类似化合物包括具有下述结构的化合物以及其可药用盐和溶剂化物：
Figure BPA00001181898200531
其中R1和R2如下所述：
表10
Figure BPA00001181898200532
Figure BPA00001181898200541
Figure BPA00001181898200551
式III(b)的示例性脯氨酸类似化合物包括具有下述结构的化合物以及其可药用盐和溶剂化物：
Figure BPA00001181898200561
其中R1和R2如下所述：
表11
Figure BPA00001181898200562
Figure BPA00001181898200571
Figure BPA00001181898200581
式I(a)的示例性脯氨酸类似化合物包括具有下述结构的化合物以及其可药用盐和溶剂化物：
其中R1和R2如下所述：
表12
Figure BPA00001181898200592
Figure BPA00001181898200601
Figure BPA00001181898200611
Figure BPA00001181898200621
此外，式I(b)的示例性脯氨酸类似化合物包括具有下述结构的化合物以及其可药用盐和溶剂化物：
Figure BPA00001181898200622
其中R1和R2如下所述：
表13
Figure BPA00001181898200631
Figure BPA00001181898200641
Figure BPA00001181898200651
式III(a)的示例性脯氨酸类似化合物包括具有下述结构的化合物以及其可药用盐和溶剂化物：
Figure BPA00001181898200661
其中R1和R2如下所述：
表14
Figure BPA00001181898200662
Figure BPA00001181898200671
Figure BPA00001181898200691
此外，式III(b)的示例性脯氨酸类似化合物包括具有下述结构的化合物以及其可药用盐和溶剂化物：
Figure BPA00001181898200692
其中R1和R2如下所述：
表15
Figure BPA00001181898200701
Figure BPA00001181898200721
式I(a)的示例性脯氨酸类似化合物包括具有下述结构的化合物以及其可药用盐和溶剂化物：
Figure BPA00001181898200722
其中R1和R2如下所述：
表16
Figure BPA00001181898200731
Figure BPA00001181898200741
Figure BPA00001181898200751
此外，式I(b)的示例性脯氨酸类似化合物包括具有下述结构的化合物以及其可药用盐和溶剂化物：
Figure BPA00001181898200761
其中R1和R2如下所述：
表17
Figure BPA00001181898200771
式III(a)的示例性脯氨酸类似化合物包括具有下述结构的化合物以及其可药用盐和溶剂化物：
Figure BPA00001181898200791
其中R1和R2如下所述：
表18
Figure BPA00001181898200792
Figure BPA00001181898200811
此外，式III(b)的示例性脯氨酸类似化合物包括具有下述结构的化合物以及其可药用盐和溶剂化物：
Figure BPA00001181898200821
其中R1和R2如下所述：
表19
Figure BPA00001181898200822
Figure BPA00001181898200831
Figure BPA00001181898200841
式I(b)的示例性脯氨酸类似化合物包括具有下述结构的化合物以及其可药用盐和溶剂化物：
Figure BPA00001181898200851
其中R1和R2如下所述：
表20
Figure BPA00001181898200852
Figure BPA00001181898200861
Figure BPA00001181898200871
Figure BPA00001181898200881
此外，式III(a)的示例性脯氨酸类似化合物包括具有下述结构的化合物以及其可药用盐和溶剂化物：
Figure BPA00001181898200882
其中R1和R2如下所述：
表21
Figure BPA00001181898200891
Figure BPA00001181898200901
Figure BPA00001181898200911
式III(b)的示例性脯氨酸类似化合物包括具有下述结构的化合物以及其可药用盐和溶剂化物：
其中R1和R2如下所述：
表22
Figure BPA00001181898200941
Figure BPA00001181898200951
此外，式I(b)的示例性脯氨酸类似化合物包括具有下述结构的化合物以及其可药用盐和溶剂化物：
Figure BPA00001181898200952
其中R1和R2如下所述：
表23
Figure BPA00001181898200961
Figure BPA00001181898200971
Figure BPA00001181898200981
式III(a)的示例性脯氨酸类似化合物包括具有下述结构的化合物以及其可药用盐和溶剂化物：
Figure BPA00001181898200991
其中R1和R2如下所述：
表24
Figure BPA00001181898200992
此外，式III(b)的示例性脯氨酸类似化合物包括具有下述结构的化合物以及其可药用盐和溶剂化物：
Figure BPA00001181898201021
其中R1和R2如下所述：
表25
Figure BPA00001181898201022
Figure BPA00001181898201031
Figure BPA00001181898201041
在某些实施方案中，式I(a)、I(b)、II(a)、II(b)、III(a)和III(b)的脯氨酸类似化合物是其中X是S的那些化合物。
在某些实施方案中，式I(a)、I(b)、II(a)、II(b)、III(a)和III(b)的脯氨酸类似化合物是其中X是O的那些化合物。
在某些实施方案中，式I(a)、I(b)、II(b)、III(a)和III(b)的脯氨酸类似化合物是其中R1是-(C1-C10烷基)、-O(C1-C10烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、
的那些化合物，其中m是选自0、1、2、3和4的整数，并且R4各自独立地为-卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OH、-(C1-C4烷基)或-O(C1-C4烷基)，而R5为-H、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C10烷基)、-(CH2)rO(C1-C4烷基)、-(CH2)rNH(C1-C4烷基)或-(CH2)rN(C1-C4烷基)2，其中r是选自1、2、3和4的整数，并且其中卤素各自独立地为-F、-Cl、-Br或-I。
在某些实施方案中，式II(a)、X和XI的脯氨酸类似化合物是其中R9是-(C1-C10烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、
的那些化合物，其中m是选自0、1、2、3和4的整数，并且R4各自独立地为-卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OH、-(C1-C4烷基)或-O(C1-C4烷基)，而R5为-H、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C10烷基)、-(CH2)rO(C1-C4烷基)、-(CH2)rNH(C1-C4烷基)或-(CH2)rN(C1-C4烷基)2，其中r是选自1、2、3和4的整数，并且其中卤素各自独立地为-F、-Cl、-Br或-I。
在某些实施方案中，式I(a)、II(b)、III(a)和III(b)的脯氨酸类似化合物是其中R1为
Figure BPA00001181898201061
的那些化合物，其中m是选自0、1、2、3和4的整数，并且R4各自独立地为-卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OH、-(C1-C4烷基)或-O(C1-C4烷基)，而R5为-H、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C10烷基)、-(CH2)rO(C1-C4烷基)、-(CH2)rNH(C1-C4烷基)或-(CH2)rN(C1-C4烷基)2，其中r是选自1、2、3和4的整数，并且其中卤素各自独立地为-F、-Cl、-Br或-I。
在某些实施方案中，式II(a)、X和XI的脯氨酸类似化合物是其中R9为
Figure BPA00001181898201062
的那些化合物，其中m是选自0、1、2、3和4的整数，并且R4各自独立地为-卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OH、-(C1-C4烷基)或-O(C1-C4烷基)，而R5为-H、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C10烷基)、-(CH2)rO(C1-C4烷基)、-(CH2)rNH(C1-C4烷基)或-(CH2)rN(C1-C4烷基)2，其中r是选自1、2、3和4的整数，并且其中卤素各自独立地为-F、-Cl、-Br或-I。
在某些实施方案中，式I(a)、I(b)、II(b)、III(a)和III(b)的脯氨酸类似化合物是其中R1为
Figure BPA00001181898201063
的那些化合物，其中m是1，R4为-卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OH、-(C1-C4烷基)或-O(C1-C4烷基)，并且R5为-H、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C10烷基)、-(CH2)rO(C1-C4烷基)、-(CH2)rNH(C1-C4烷基)或-(CH2)rN(C1-C4烷基)2，其中r是选自1、2、3和4的整数，并且其中卤素各自独立地为-F、-Cl、-Br或-I。
在某些实施方案中，式II(a)、X和XI的脯氨酸类似化合物是其中R9为
Figure BPA00001181898201071
的那些化合物，其中m是1，并且R4为-卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OH、-(C1-C4烷基)或-O(C1-C4烷基)，而R5为-H、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C10烷基)、-(CH2)rO(C1-C4烷基)、-(CH2)rNH(C1-C4烷基)或-(CH2)rN(C1-C4烷基)2，其中r是选自1、2、3和4的整数，并且其中卤素各自独立地为-F、-Cl、-Br或-I。
在某些实施方案中，式I(a)、I(b)、II(b)、III(a)和III(b)的脯氨酸类似化合物是其中R1为
Figure BPA00001181898201072
的那些化合物，其中m是1，R4为-OH或-O(C1-C4烷基)，并且R5为-(C1-C10烷基)、-CH2NH(C1-C4烷基)或-CH2N(C1-C4烷基)2。
在某些实施方案中，式II(a)、X和XI的脯氨酸类似化合物是其中R9为
Figure BPA00001181898201073
的那些化合物，其中m是1，R4为-OH或-O(C1-C4烷基)，并且R5为-(C1-C10烷基)、-CH2NH(C1-C4烷基)或-CH2N(C1-C4烷基)2。
在某些实施方案中，式I(a)、I(b)、II(b)、III(a)和III(b)的脯氨酸类似化合物是其中R1为
Figure BPA00001181898201081
的那些化合物。
在某些实施方案中，式II(a)、X和XI的脯氨酸类似化合物是其中R9为
Figure BPA00001181898201082
的那些化合物。
在某些实施方案中，式I(a)、I(b)、II(b)、III(a)和III(b)的脯氨酸类似化合物是其中R1为
Figure BPA00001181898201083
的那些化合物。
在某些实施方案中，式II(a)、X和XI的脯氨酸类似化合物是其中R9为
Figure BPA00001181898201084
的那些化合物。
在某些实施方案中，式I(a)、I(b)、II(b)、III(a)和III(b)的脯氨酸类似化合物是其中R1为-(C1-C10烷基)、-O(C1-C10烷基)、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2的那些化合物。
在某些实施方案中，式I(a)、I(b)、II(b)、III(a)和III(b)的脯氨酸类似化合物是其中R1为-(C1-C10烷基)的那些化合物。
在某些实施方案中，式I(a)、I(b)、II(b)、III(a)和III(b)的脯氨酸类似化合物是其中R1为-(C1-C6烷基)的那些化合物。
在某些实施方案中，式I(a)、I(b)、II(b)、III(a)和III(b)的脯氨酸类似化合物是其中R1为低级烷基的那些化合物。
在某些实施方案中，式I(a)、I(b)、II(b)、III(a)和III(b)的脯氨酸类似化合物是其中R1为-(C1-C4烷基)的那些化合物。
在某些实施方案中，式I(a)、I(b)、II(b)、III(a)和III(b)的脯氨酸类似化合物是其中R1为-(C1-C3烷基)的那些化合物。
在某些实施方案中，式II(a)、X和XI的脯氨酸类似化合物是其中R9为-(C1-C10烷基)、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2的那些化合物。
在某些实施方案中，式II(a)、X和XI的脯氨酸类似化合物是其中R9为-(C1-C10烷基)的那些化合物。
在某些实施方案中，式II(a)、X和XI的脯氨酸类似化合物是其中R9为-(C1-C6烷基)的那些化合物。
在某些实施方案中，式II(a)、X和XI的脯氨酸类似化合物是其中R9为低级烷基的那些化合物。
在某些实施方案中，式II(a)、X和XI的脯氨酸类似化合物是其中R9为-(C1-C4烷基)的那些化合物。
在某些实施方案中，式II(a)、X和XI的脯氨酸类似化合物是其中R9为-(C1-C3烷基)的那些化合物。
在某些实施方案中，式I(a)、I(b)、II(a)、II(b)、III(a)、III(b)、X和XI的脯氨酸类似化合物是那些化合物，其中R2为-(C1-C10烷基)、-(C3-C8)环烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基或-(5至7元)杂芳基，其各自是未取代的或被1、2或3个R3基团所取代，其中R3各自独立地为-卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-(C1-C10烷基)、-O(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)或-CON(C1-C4烷基)2。
在某些实施方案中，式I(a)、I(b)、II(a)、II(b)、III(a)、III(b)、X和XI的脯氨酸类似化合物是其中R2为
Figure BPA00001181898201101
的那些化合物。
在某些实施方案中，式I(a)、I(b)、II(a)、II(b)、III(a)、III(b)、X和XI的脯氨酸类似化合物是其中R2为
的那些化合物。
在某些实施方案中，式I(a)、I(b)、II(a)、II(b)、III(a)、III(b)、X和XI的脯氨酸类似化合物是其中R2为-(C1-C10烷基)的那些化合物。
在某些实施方案中，式I(a)、I(b)、II(a)、II(b)、III(a)、III(b)、X和XI的脯氨酸类似化合物是其中R2为-(C1-C6烷基)的那些化合物。
在某些实施方案中，式I(a)、I(b)、II(a)、II(b)、III(a)、III(b)、X和XI的脯氨酸类似化合物是其中R2为低级烷基的那些化合物。
在某些实施方案中，式I(a)、I(b)、II(a)、II(b)、III(a)、III(b)、X和XI的脯氨酸类似化合物是其中R2为-(C1-C4烷基)的那些化合物。
在某些实施方案中，式I(a)、I(b)、II(a)、II(b)、III(a)、III(b)、X和XI的脯氨酸类似化合物是其中R2为-(C1-C3烷基)的那些化合物。
在某些实施方案中，式I(b)、III(a)和III(b)的脯氨酸类似化合物是其中n是1、2或3的那些化合物。
在某些实施方案中，式I(b)、III(a)和III(b)的脯氨酸类似化合物是其中n是2的那些化合物。
在某些实施方案中，式I(a)的脯氨酸类似化合物是其中k是2或3的那些化合物。
在某些实施方案中，式I(a)的脯氨酸类似化合物是其中k是2的那些化合物。
在某些实施方案中，式X的脯氨酸类似化合物是其中p是1、2或3的那些化合物。
在某些实施方案中，式X的脯氨酸类似化合物是其中p是2的那些化合物。
在一个实施方案中，所述化合物是式II(a)的化合物，前提是当X是S，R6是-H，R7是-H和R9是-NH(C1-C4)烷基时，R2不是噻吩基。
在一个实施方案中，所述化合物是式X的化合物，前提是当R2是被一个-O(C1-C4烷基)取代的苯基时，R9不是-CH3。
在某些实施方案中，式II(a)、II(b)和XI的脯氨酸类似物是那些化合物，其中R6和R7各自独立地为H、-(C1-C10烷基)、-CH2O(C1-C4烷基)、-CH2NH(C1-C4烷基)、-CH2N(C1-C4烷基)2、或者未取代的或被1、2或3个R3基团取代的-(C3-C8)环烷基，其中R3各自独立地为-卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-(C1-C10烷基)、-O(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)或-CON(C1-C4烷基)2。
在某些实施方案中，式II(a)、II(b)和XI的脯氨酸类似物是那些化合物，其中R6和R7各自独立地为H或-(C1-C10烷基)，其为未取代的或被1、2或3个R3基团所取代，其中R3各自独立地-卤素、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2。
在某些实施方案中，式II(a)、II(b)和XI的脯氨酸类似化合物是那些化合物，其中R6和R7各自独立地为未取代的或被1、2或3个R3基团取代的苯基、或未取代的或被1、2或3个R3基团取代的-(5至7元)杂芳基，其中R3各自独立地为-卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-(C1-C10烷基)、-O(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)或-CON(C1-C4烷基)2。
在某些实施方案中，式II(a)、II(b)和XI的脯氨酸类似化合物是那些化合物，其中R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成任选地被1、2或3个R3基团取代的-(5至7元)杂芳基环，其中R3各自独立地为-卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-(C1-C10烷基)、-O(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)或-CON(C1-C4烷基)2。
在某些实施方案中，式II(a)、II(b)和XI的脯氨酸类似化合物是那些化合物，其中R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成任选地被1、2或3个R3基团取代的芳香六元碳环，其中R3各自独立地为-卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-(C1-C10烷基)、-O(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)或-CON(C1-C4烷基)2。
在一个实施方案中，式IV(a)和IV(b)的脯氨酸类似化合物是其中R1为
Figure BPA00001181898201121
的那些化合物。
在一个实施方案中，式IV(a)和IV(b)的脯氨酸类似化合物是其中R1为
的那些化合物。
在一个实施方案中，式IV(a)和IV(b)的脯氨酸类似化合物是其中R1是-(C1-C10烷基)、-O(C1-C10烷基)、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2的那些化合物。
在一个实施方案中，式IV(a)和IV(b)的脯氨酸类似化合物是其中R1是-(C1-C10烷基)或-O(C1-C10烷基)的那些化合物。
在一个实施方案中，式IV(a)和IV(b)的脯氨酸类似化合物是其中R1是-(C1-C10烷基)的那些化合物。
在一个实施方案中，式IV(a)和IV(b)的脯氨酸类似化合物是其中R1是-(C1-C6烷基)的那些化合物。
在一个实施方案中，式IV(a)和IV(b)的脯氨酸类似化合物是其中R1是低级烷基的那些化合物。
在一个实施方案中，式IV(a)和IV(b)的脯氨酸类似化合物是其中R1是-(C1-C4烷基)的那些化合物。
在一个实施方案中，式IV(a)和IV(b)的脯氨酸类似化合物是其中R1是-(C1-C3烷基)的那些化合物。
在一个实施方案中，式IV(a)和IV(b)的脯氨酸类似化合物是那些化合物，其中R2为-(C1-C10烷基)、-(C3-C8)环烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基或-(5至7元)杂芳基，其各自是未取代的或被1、2或3个R3基团所取代，其中R3各自独立地为-卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-(C1-C10烷基)、-O(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)或-CON(C1-C4烷基)2。
在一个实施方案中，式IV(a)和IV(b)的脯氨酸类似化合物是其中R2为
Figure BPA00001181898201131
的那些化合物。
在一个实施方案中，式IV(a)和IV(b)的脯氨酸类似化合物是其中R2为
Figure BPA00001181898201141
的那些化合物。
在一个实施方案中，式IV(a)和IV(b)的脯氨酸类似化合物是其中R2是-(C1-C10烷基)的那些化合物。
在一个实施方案中，式IV(a)和IV(b)的脯氨酸类似化合物是其中R2是-(C1-C6烷基)的那些化合物。
在一个实施方案中，式IV(a)和IV(b)的脯氨酸类似化合物是其中R2是低级烷基的那些化合物。
在一个实施方案中，式IV(a)和IV(b)的脯氨酸类似化合物是其中R2是-(C1-C4烷基)的那些化合物。
在一个实施方案中，式IV(a)和IV(b)的脯氨酸类似化合物是其中R2是-(C1-C3烷基)的那些化合物。
在一个实施方案中，式IV(a)的脯氨酸类似化合物是其中k＝2或3的那些化合物。
在一个实施方案中，式IV(a)的脯氨酸类似化合物是其中k＝2的那些化合物。
在一个实施方案中，式IV(b)的脯氨酸类似化合物是其中n＝1、2或3的那些化合物。
在一个实施方案中，式IV(b)的脯氨酸类似化合物是其中n＝2的那些化合物。
在一个实施方案中，式V(a)和V(b)的脯氨酸类似化合物是其中R1为
的那些化合物。
在一个实施方案中，式V(a)和V(b)的脯氨酸类似化合物是其中R1为
的那些化合物。
在一个实施方案中，式V(a)和V(b)的脯氨酸类似化合物是其中R1是-(C1-C10烷基)、-O(C1-C10烷基)、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2的那些化合物。
在一个实施方案中，式V(a)和V(b)的脯氨酸类似化合物是其中R1是-(C1-C10烷基)或-O(C1-C10烷基)的那些化合物。
在一个实施方案中，式V(a)和V(b)的脯氨酸类似化合物是其中R1是-(C1-C10烷基)的那些化合物。
在一个实施方案中，式V(a)和V(b)的脯氨酸类似化合物是其中R1是-(C1-C6烷基)的那些化合物。
在一个实施方案中，式V(a)和V(b)的脯氨酸类似化合物是其中R1是低级烷基的那些化合物。
在一个实施方案中，式V(a)和IV(b)的脯氨酸类似化合物是其中R1是-(C1-C4烷基)的那些化合物。
在一个实施方案中，式V(a)和V(b)的脯氨酸类似化合物是其中R1是-(C1-C3烷基)的那些化合物。
在一个实施方案中，式V(a)和V(b)的脯氨酸类似化合物是那些化合物，其中R2为-(C1-C10烷基)、-(C3-C8)环烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基或-(5至7元)杂芳基，其各自是未取代的或被1、2或3个R3基团所取代，其中R3各自独立地为-卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-(C1-C10烷基)、-O(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)或-CON(C1-C4烷基)2。
在一个实施方案中，式V(a)和V(b)的脯氨酸类似化合物是其中R2为
Figure BPA00001181898201161
的那些化合物。
在一个实施方案中，式V(a)和V(b)的脯氨酸类似化合物是其中R2为
Figure BPA00001181898201162
的那些化合物。
在一个实施方案中，式V(a)和V(b)的脯氨酸类似化合物是其中R2是-(C1-C10烷基)的那些化合物。
在一个实施方案中，式V(a)和V(b)的脯氨酸类似化合物是其中R2是-(C1-C6烷基)的那些化合物。
在一个实施方案中，式V(a)和V(b)的脯氨酸类似化合物是其中R2是低级烷基的那些化合物。
在一个实施方案中，式V(a)和V(b)的脯氨酸类似化合物是其中R2是-(C1-C4烷基)的那些化合物。
在一个实施方案中，式V(a)和V(b)的脯氨酸类似化合物是其中R2是-(C1-C3烷基)的那些化合物。
在一个实施方案中，式V(a)和V(b)的脯氨酸类似化合物是其中n＝1、2或3的那些化合物。
在一个实施方案中，式V(a)和V(b)的脯氨酸类似化合物是其中n＝2的那些化合物。
在一个实施方案中，式VI(a)的脯氨酸类似化合物是其中R9为
Figure BPA00001181898201171
的那些化合物。
在一个实施方案中，式VI(a)的脯氨酸类似化合物是其中R9为
Figure BPA00001181898201172
的那些化合物。
在一个实施方案中，式VI(a)的脯氨酸类似化合物是其中R9是-(C1-C10烷基)、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2的那些化合物。
在一个实施方案中，式VI(a)的脯氨酸类似化合物是其中R9是-(C1-C10烷基)的那些化合物。
在一个实施方案中，式VI(a)的脯氨酸类似化合物是其中R9是-(C1-C6烷基)的那些化合物。
在一个实施方案中，式VI(a)的脯氨酸类似化合物是其中R9是低级烷基的那些化合物。
在一个实施方案中，式VI(a)的脯氨酸类似化合物是其中R9是-(C1-C4烷基)的那些化合物。
在一个实施方案中，式VI(a)的脯氨酸类似化合物是其中R9是-(C1-C3烷基)的那些化合物。
在一个实施方案中，式VI(a)的脯氨酸类似化合物是那些化合物，其中R9为-(C1-C10烷基)、-(C3-C8)环烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基或-(5至7元)杂芳基，其各自是未取代的或被1、2或3个R3基团所取代，其中R3各自独立地为-卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-(C1-C10烷基)、-O(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)或-CON(C1-C4烷基)2。
在一个实施方案中，式VI(b)和VIII(b)的脯氨酸类似化合物是其中R1为
Figure BPA00001181898201181
的那些化合物。
在一个实施方案中，式VI(b)和VIII(b)的脯氨酸类似化合物是其中R1为
Figure BPA00001181898201182
的那些化合物。
在一个实施方案中，式VI(b)和VIII(b)的脯氨酸类似化合物是其中R1是-(C1-C10烷基)、-O(C1-C10烷基)、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2的那些化合物。
在一个实施方案中，式VI(b)和VIII(b)的脯氨酸类似化合物是其中R1是-(C1-C10烷基)或-O(C1-C10烷基)的那些化合物。
在一个实施方案中，式VI(b)和VIII(b)的脯氨酸类似化合物是其中R1是-(C1-C10烷基)的那些化合物。
在一个实施方案中，式VI(b)和VIII(b)的脯氨酸类似化合物是其中R1是-(C1-C6烷基)的那些化合物。
在一个实施方案中，式VI(b)和VIII(b)的脯氨酸类似化合物是其中R1是低级烷基的那些化合物。
在一个实施方案中，式VI(b)和VIII(b)的脯氨酸类似化合物是其中R1是-(C1-C4烷基)的那些化合物。
在一个实施方案中，式VI(b)和VIII(b)的脯氨酸类似化合物是其中R1是-(C1-C3烷基)的那些化合物。
在一个实施方案中，式VI(a)和VI(b)的脯氨酸类似化合物是那些化合物，其中R2为-(C1-C10烷基)、-(C3-C8)环烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基或-(5至7元)杂芳基，其各自是未取代的或被1、2或3个R3基团所取代，其中R3各自独立地为-卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-(C1-C10烷基)、-O(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)或-CON(C1-C4烷基)2。
在一个实施方案中，式VI(b)和VI(b)的脯氨酸类似化合物是其中R2为
Figure BPA00001181898201191
的那些化合物。
在一个实施方案中，式VI(a)和VI(b)的脯氨酸类似化合物是其中R2为
Figure BPA00001181898201192
的那些化合物。
在一个实施方案中，式VI(a)和VI(b)的脯氨酸类似化合物是其中R2是-(C1-C10烷基)的那些化合物。
在一个实施方案中，式VI(a)和VI(b)的脯氨酸类似化合物是其中R2是-(C1-C6烷基)的那些化合物。
在一个实施方案中，式VI(a)和VI(b)的脯氨酸类似化合物是其中R2是低级烷基的那些化合物。
在一个实施方案中，式VI(a)和VI(b)的脯氨酸类似化合物是其中R2是-(C1-C4烷基)的那些化合物。
在一个实施方案中，式VI(a)和VI(b)的脯氨酸类似化合物是其中R2是-(C1-C3烷基)的那些化合物。
在某些实施方案中，式VI(a)和VI(b)的脯氨酸类似化合物是那些化合物，其中R6和R7各自独立地为H、-(C1-C10烷基)、-CH2O(C1-C4烷基)、-CH2NH(C1-C4烷基)、-CH2N(C1-C4烷基)2、未取代的或被1、2或3个R3基团取代的-(C3-C8)环烷基，其中R3各自独立地为-卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-(C1-C10烷基)、-O(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)或-CON(C1-C4烷基)2。
在某些实施方案中，式VI(a)和VI(b)的脯氨酸类似化合物是那些化合物，其中R6和R7各自独立地为H或-(C1-C10烷基)，其为未取代的或被1、2或3个R3基团所取代，其中R3各自独立地为-卤素、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2。
在某些实施方案中，式VI(a)和VI(b)的脯氨酸类似化合物是那些化合物，其中R6和R7各自独立地为未取代的或被1、2或3个R3基团取代的苯基、或未取代的或被1、2或3个R3基团取代的-(5至7元)杂芳基，其中R3各自独立地为-卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-(C1-C10烷基)、-O(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)或-CON(C1-C4烷基)2。
在某些实施方案中，式VI(a)和VI(b)的脯氨酸类似化合物是那些化合物，其中R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成任选地被1、2或3个R3基团取代的-(5至7元)杂芳基环，其中R3各自独立地为-卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-(C1-C10烷基)、-O(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)或-CON(C1-C4烷基)2。
在某些实施方案中，式VI(a)和VI(b)的脯氨酸类似化合物是那些化合物，其中R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成任选地被1、2或3个R3基团取代的芳香六元碳环，其中R3各自独立地-卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-(C1-C10烷基)、-O(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)或-CON(C1-C4烷基)2。
在一个实施方案中，式VII(a)和VII(b)的脯氨酸类似化合物是其中R1为
Figure BPA00001181898201201
的那些化合物。
在一个实施方案中，式VII(a)和VII(b)的脯氨酸类似化合物是其中R1为
Figure BPA00001181898201211
的那些化合物。
在一个实施方案中，式VII(a)和VII(b)的脯氨酸类似化合物是其中R1是-(C1-C10烷基)、-O(C1-C10烷基)、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2的那些化合物。
在一个实施方案中，式VII(a)和VII(b)的脯氨酸类似化合物是其中R1是-(C1-C10烷基)或-O(C1-C10烷基)的那些化合物。
在一个实施方案中，式VII(a)和VII(b)的脯氨酸类似化合物是其中R1是-(C1-C10烷基)的那些化合物。
在一个实施方案中，式VII(a)和VII(b)的脯氨酸类似化合物是其中R1是-(C1-C6烷基)的那些化合物。
在一个实施方案中，式VII(a)和VII(b)的脯氨酸类似化合物是其中R1是低级烷基的那些化合物。
在一个实施方案中，式VII(a)和VII(b)的脯氨酸类似化合物是其中R1是-(C1-C4烷基)的那些化合物。
在一个实施方案中，式VII(a)和VII(b)的脯氨酸类似化合物是其中R1是-(C1-C3烷基)的那些化合物。
在一个实施方案中，式VII(a)和VII(b)的脯氨酸类似化合物是那些化合物，其中R2为-(C1-C10烷基)、-(C3-C8)环烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基或-(5至7元)杂芳基，其各自是未取代的或被1、2或3个R3基团所取代，其中R3各自独立地为-卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-(C1-C10烷基)、-O(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)或-CON(C1-C4烷基)2。
在一个实施方案中，式VII(a)和VII(b)的脯氨酸类似化合物是其中R2为
Figure BPA00001181898201221
的那些化合物。
在一个实施方案中，式IX(a)和IX(b)的脯氨酸类似化合物是其中R2为
Figure BPA00001181898201222
的那些化合物。
在一个实施方案中，式VII(a)和VII(b)的脯氨酸类似化合物是其中R2是-(C1-C10烷基)的那些化合物。
在一个实施方案中，式VII(a)和VII(b)的脯氨酸类似化合物是其中R2是-(C1-C6烷基)的那些化合物。
在一个实施方案中，式VII(a)和VII(b)的脯氨酸类似化合物是其中R2是低级烷基的那些化合物。
在一个实施方案中，式VII(a)和VII(b)的脯氨酸类似化合物是其中R2是-(C1-C4烷基)的那些化合物。
在一个实施方案中，式VII(a)和VII(b)的脯氨酸类似化合物是其中R2是-(C1-C3烷基)的那些化合物。
在某些实施方案中，式VII(a)和VII(b)的脯氨酸类似化合物是那些化合物，其中R6和R7各自独立地为H、-(C1-C10烷基)、-CH2O(C1-C4烷基)、-CH2NH(C1-C4烷基)、-CH2N(C1-C4烷基)2、未取代的或被1、2或3个R3基团取代的-(C3-C8)环烷基，其中R3各自独立地为-卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-(C1-C10烷基)、-O(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)或-CON(C1-C4烷基)2。
在某些实施方案中，式VII(a)和VII(b)的脯氨酸类似化合物是那些化合物，其中R6和R7各自独立地为H或-(C1-C10烷基)，其为未取代的或被1、2或3个R3基团所取代，其中R3各自独立地为-卤素、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2。
在某些实施方案中，式VII(a)和VII(b)的脯氨酸类似化合物是那些化合物，其中R6和R7各自独立地为未取代的或被1、2或3个R3基团取代的苯基、或未取代的或被1、2或3个R3基团取代的-(5至7元)杂芳基，其中R3各自独立地为-卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-(C1-C10烷基)、-O(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)或-CON(C1-C4烷基)2。
在某些实施方案中，式VII(a)和VII(b)的脯氨酸类似化合物是那些化合物，其中R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成任选地被1、2或3个R3基团取代的-(5至7元)杂芳基环，其中R3各自独立地为-卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-(C1-C10烷基)、-O(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)或-CON(C1-C4烷基)2。
在某些实施方案中，式VII(a)和VII(b)的脯氨酸类似化合物是那些化合物，其中R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成任选地被1、2或3个R3基团取代的芳香六元碳环，其中R3各自独立地-卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-(C1-C10烷基)、-O(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)或-CON(C1-C4烷基)2。
在一个实施方案中，式VIII(a)和VIII(b)的脯氨酸类似化合物是其中R1为
Figure BPA00001181898201231
的那些化合物。
在一个实施方案中，式VIII(a)和VIII(b)的脯氨酸类似化合物是其中R1为
Figure BPA00001181898201241
的那些化合物。
在一个实施方案中，式VIII(a)和VIII(b)的脯氨酸类似化合物是其中R1是-(C1-C10烷基)、-O(C1-C10烷基)、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2的那些化合物。
在一个实施方案中，式VIII(a)和VIII(b)的脯氨酸类似化合物是其中R1是-(C1-C10烷基)或-O(C1-C10烷基)的那些化合物。
在一个实施方案中，式VIII(a)和VIII(b)的脯氨酸类似化合物是其中R1是-(C1-C10烷基)的那些化合物。
在一个实施方案中，式VIII(a)和VIII(b)的脯氨酸类似化合物是其中R1是-(C1-C6烷基)的那些化合物。
在一个实施方案中，式VIII(a)和VIII(b)的脯氨酸类似化合物是其中R1是低级烷基的那些化合物。
在一个实施方案中，式VIII(a)和VIII(b)的脯氨酸类似化合物是其中R1是-(C1-C4烷基)的那些化合物。
在一个实施方案中，式VIII(a)和VIII(b)的脯氨酸类似化合物是其中R1是-(C1-C3烷基)的那些化合物。
在一个实施方案中，式VIII(a)和VIII(b)的脯氨酸类似化合物是那些化合物，其中R2为-(C1-C10烷基)、-(C3-C8)环烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基或-(5至7元)杂芳基，其各自是未取代的或被1、2或3个R3基团所取代，其中R3各自独立地为-卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-(C1-C10烷基)、-O(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)或-CON(C1-C4烷基)2。
在一个实施方案中，式VIII(a)和VIII(b)的脯氨酸类似化合物是其中R2为
的那些化合物。
在一个实施方案中，式VIII(a)和VIII(b)的脯氨酸类似化合物是其中R2为
Figure BPA00001181898201252
的那些化合物。
在一个实施方案中，式VIII(a)和VIII(b)的脯氨酸类似化合物是其中R2是-(C1-C10烷基)的那些化合物。
在一个实施方案中，式VHI(a)和VIII(b)的脯氨酸类似化合物是其中R2是-(C1-C6烷基)的那些化合物。
在一个实施方案中，式VIII(a)和VIII(b)的脯氨酸类似化合物是其中R2是低级烷基的那些化合物。
在一个实施方案中，式VIII(a)和VIII(b)的脯氨酸类似化合物是其中R2是-(C1-C4烷基)的那些化合物。
在一个实施方案中，式VIII(a)和VIII(b)的脯氨酸类似化合物是其中R2是-(C1-C3烷基)的那些化合物。
在一个实施方案中，式VIII(a)和VIII(b)的脯氨酸类似化合物是其中n＝1、2或3的那些化合物。
在一个实施方案中，式VIII(a)和VIII(b)的脯氨酸类似化合物是其中n＝2的那些化合物。
在一个实施方案中，式IX(a)和IX(b)的脯氨酸类似化合物是其中R1为
Figure BPA00001181898201253
的那些化合物。
在一个实施方案中，式IX(a)和IX(b)的脯氨酸类似化合物是其中R1为
Figure BPA00001181898201261
的那些化合物。
在一个实施方案中，式IX(a)和IX(b)的脯氨酸类似化合物是其中R1是-(C1-C10烷基)、-O(C1-C10烷基)、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2的那些化合物。
在一个实施方案中，式IX(a)和IX(b)的脯氨酸类似化合物是其中R1是-(C1-C10烷基)或-O(C1-C10烷基)的那些化合物。
在一个实施方案中，式IX(a)和IX(b)的脯氨酸类似化合物是其中R1是-(C1-C10烷基)的那些化合物。
在一个实施方案中，式IX(a)和IX(b)的脯氨酸类似化合物是其中R1是-(C1-C6烷基)的那些化合物。
在一个实施方案中，式IX(a)和IX(b)的脯氨酸类似化合物是其中R1是低级烷基的那些化合物。
在一个实施方案中，式IX(a)和IX(b)的脯氨酸类似化合物是其中R1是-(C1-C4烷基)的那些化合物。
在一个实施方案中，式IX(a)和IX(b)的脯氨酸类似化合物是其中R1是-(C1-C3烷基)的那些化合物。
在一个实施方案中，式IX(a)和IX(b)的脯氨酸类似化合物是那些化合物，其中R2为-(C1-C10烷基)、-(C3-C8)环烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基或-(5至7元)杂芳基，其各自是未取代的或被1、2或3个R3基团所取代，其中R3各自独立地为-卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-(C1-C10烷基)、-O(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)或-CON(C1-C4烷基)2。
在一个实施方案中，式IX(a)和IX(b)的脯氨酸类似化合物是其中R2为
Figure BPA00001181898201271
的那些化合物。
在一个实施方案中，式IX(a)和IX(b)的脯氨酸类似化合物是其中R2为
Figure BPA00001181898201272
的那些化合物。
在一个实施方案中，式IX(a)和IX(b)的脯氨酸类似化合物是其中R2是-(C1-C10烷基)的那些化合物。
在一个实施方案中，式IX(a)和IX(b)的脯氨酸类似化合物是其中R2是-(C1-C6烷基)的那些化合物。
在一个实施方案中，式IX(a)和IX(b)的脯氨酸类似化合物是其中R2是低级烷基的那些化合物。
在一个实施方案中，式IX(a)和IX(b)的脯氨酸类似化合物是其中R2是-(C1-C4烷基)的那些化合物。
在一个实施方案中，式IX(a)和IX(b)的脯氨酸类似化合物是其中R2是-(C1-C3烷基)的那些化合物。
在一个实施方案中，式IX(a)和IX(b)的脯氨酸类似化合物是其中n＝1、2或3的那些化合物。
在一个实施方案中，式IX(a)和IX(b)的脯氨酸类似化合物是其中n＝2的那些化合物。
4.3制备脯氨酸类似化合物的方法
本发明的脯氨酸类似化合物可根据本文公开的方法以及参考本发明根据本领域公开的其它类似合成路线来合成。用于这些合成的试剂和起始材料可得自商业来源例如Aldrich Chemicals(Milwaukee Wis.)或者它们可从市售试剂使用本领域公开的方法容易地制备(参见例如Louis F.Fieser and Mary Fieser，Reagents for Organic Synthesis，v.1-19，Wiley，New York(1967-1999 ed.)或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie，4，Aufl.ed.Springer-Verlag，Berlin)。
下文显示的反应方案举例说明了合成本发明代表性脯氨酸类似化合物的路线。下文第5节提供了对各个反应更详细的描述以及基本根据本文公开方法合成的某些脯氨酸类似化合物的描述和表征。
所述脯氨酸类似化合物以及下文公开的其前体和中间体的分离和纯化可使用本领域已知的方法、步骤和设备参考本公开内容进行，包括但不限于合适的色谱类型(包括例如高效液相色谱(HPLC)、硅胶柱色谱和薄层色谱)以及结晶和差异(即液-液)萃取方法。
本发明的脯氨酸类似化合物含有不对称或手性中心，因此存在不同的立体异构形式。本发明脯氨酸类似化合物的所有这些立体异构形式以及其混合物都旨在包括在本发明的范围内。在必要或需要时，非对映异构体混合物可根据本领域公开的方法分离为各个非对映异构体，所述方法包括但不限于手性色谱介质上的分离或分级结晶。
下文方案1显示了合成式XIX的脯氨酸类似化合物的一种示例性方法，式XIX的化合物为式I(a)中其中X是S并且R1是哌啶部分的化合物。
Figure BPA00001181898201291
根据方案1，式XII的氨基酯与碳酸二叔丁酯反应(反应(a))，得到N-boc保护的式XIII化合物。式XIII化合物的酯部分(其中R8是C1-C3烷基；即R8是甲基、乙基、正丙基或异丙基)在氢氧化钠水溶液中水解(反应(b))，得到式XIV的游离酸。在反应(c)中，式XIV化合物的羧基通过与二异丙基碳二亚胺(DIC)和1-羟基苯并三唑(HOBt)反应而活化，然后与哌啶缩合，得到N-boc保护的式XV化合物。用酸处理含哌啶的式XV化合物(反应(d))以除去boc保护基，从而得到式XVI化合物。式XVI化合物的游离胺与N-Fmoc-氯化脯氨酸在方案1的反应(e)中缩合，得到式XVII的中间体。然后，用碱(哌啶)除去式XVII化合物的保护基(反应(f))，得到式XVIII的含脯氨酸化合物。式XVIII化合物与合适磺酰氯衍生物(R2-SO2Cl)反应得到式XIX化合物(其为其中X是S且R1是哌啶的式I(a)化合物)(反应(g))。
例如，在一些具体实施方案中，如下进行方案1的反应：其中反应(g)的磺酰氯试剂的R2是甲基、苯基、p-F-苯基、p-甲基-苯基或2-噻吩，从而分别得到下列式I(a)化合物，其中例如m＝0并且k＝2：
Figure BPA00001181898201311
方案1的反应还可使用下式化合物作为起始材料来进行：
Figure BPA00001181898201312
得到产物式XXI化合物，其为其中X是S且R1是哌啶部分的式I(b)化合物：
Figure BPA00001181898201313
类似地，方案1的反应可使用下式化合物作为起始材料进行：
Figure BPA00001181898201321
分别得到产物式XXIV和式XXV化合物：
Figure BPA00001181898201322
在某些实施方案中，方案1的反应(e)可使用Fmoc-D-氯化脯氨酸作为试剂得到相应的含D-脯氨酸的式I(a)、I(b)、II(a)和II(b)化合物，其中X是S：
Figure BPA00001181898201331
式I(a)、I(b)、II(a)和II(b)的相应的含L-脯氨酸化合物可基本根据方案1的方法使用Fmoc-L-氯化脯氨酸为方案1步骤(e)中的试剂来合成。
式III(a)和III(b)的脯氨酸类似化合物还可基本根据上文方案1的方法合成。但是，方案1步骤(g)的磺酰氯试剂被下式的酰基氯化合物代替(其中R2如上所述)：
Figure BPA00001181898201332
得到相应的产物式III(a)和式III(b)化合物：
Figure BPA00001181898201333
如上所述，可根据方案1的方法在方案1的步骤(e)中使用合适的N-Fmoc-D-氯化脯氨酸或者N-Fmoc-L-氯化脯氨酸试剂，来合成式III(a)和III(b)脯氨酸类似化合物的含相应L-脯氨酸和D-脯氨酸的衍生物。
或者，也可根据方案2的反应来合成其中X是S的式I(a)、I(b)、II(a)和II(b)的脯氨酸类似化合物：
方案2合成方法的起始材料为式XII的氨基酯。该材料与N-Fmoc-氯化脯氨酸反应(其可以为例如N-Fmoc-D-氯化脯氨酸或N-Fmoc-L-氯化脯氨酸)
(反应(h))，得到N-保护的式XXVII化合物。使用哌啶除去式XXVII化合物的F-moc保护基(反应(i))得到含脯氨酸的式XXVIII化合物，然后其与合适的磺酰氯试剂(R2-SO2Cl)反应(反应(j))，得到式XXIX的衍生物。用NaOH水溶液水解式XXIX化合物的酯化部分(反应(k))将得到式XXX化合物。式XXX化合物的羧基部分通过与DIC和HOBt反应而活化，然后与哌啶缩合，例如，得到式XXXI化合物(其为其中X是S且R1是哌啶部分的式I(a)化合物)(反应(l))。
方案2的反应可使用式XX化合物作为起始材料进行，得到产物式I(b)化合物(例如其中R1是哌啶部分的那些)。
类似地，方案2的反应可使用式XXII和式XXIII化合物作为起始材料进行，分别得到产物式II(a)和式II(b)化合物。
相应的含D-脯氨酸和L-脯氨酸的式I(a)、I(b)、II(a)和II(b)的化合物可根据方案2的反应在方案2的步骤(h)中使用合适的N-Fmoc-L-氯化脯氨酸或N-Fmoc-D-氯化脯氨酸进行合成。
式III(a)和III(b)的脯氨酸类似化合物还可基本根据上文方案2的方法合成，其分别使用式XII和式XX化合物作为起始材料。但是，在该实施方案中，方案2步骤(k)的磺酰氯试剂被式XXVI酰基氯化合物所替代，得到相应的式III(a)和式III(b)化合物。
如上所述，可根据方案2的方法在方案2的步骤(h)中使用合适的N-Fmoc-D-氯化脯氨酸或N-Fmoc-L-氯化脯氨酸试剂来合成式III(a)和III(b)的脯氨酸类似化合物的相应含L-脯氨酸和D-脯氨酸的衍生物。
下文方案3显示了合成式XXXVI脯氨酸类似化合物的一种示例性方法。出于举例说明的目的，R1是哌啶部分。
Figure BPA00001181898201361
根据方案3的方法，式XXXII的化合物与N-Fmoc-氯化脯氨酸(根据需要例如N-Fmoc-D-氯化脯氨酸或N-Fmoc-L-氯化脯氨酸)反应，得到N保护的式XXXIII化合物(反应(m))。使用哌啶除去式XXXIII化合物的Fmoc保护基，得到含脯氨酸的式XXXIV的化合物，然后其可与合适的磺酰氯试剂(R2-SO2Cl)反应，得到式XXXV的化合物(反应(o))。在方案3的最后一步(反应(p))中，式XXXV化合物的羧基通过与二异丙基碳二亚胺(DIC)和1-羟基苯并三唑(HOBt)反应而活化，然后与哌啶缩合，得到式XXXVI化合物，其为其中R1是哌啶部分的式X化合物。
方案1、2和3的反应还可使用下式化合物作为起始材料进行：
得到产物式IV(b)的化合物。另外，方案1、2和3的反应还可使用下式化合物作为起始材料进行：
Figure BPA00001181898201372
得到产物式I(b)的化合物。
类似地，方案1、2和3的反应还可使用下式化合物作为起始材料进行：
Figure BPA00001181898201373
分别得到产物式V(a)和式V(b)的化合物。
以及，如上所述，方案1步骤(g)的磺酰氯试剂可以用式XXVI的酰基氯化合物代替，得到式VI(a)和VI(b)的化合物。类似地，例如，可基本根据方案1的方法，分别使用Fmoc-L-氯化脯氨酸或Fmoc-D-氯化脯氨酸作为方案1的步骤(e)中的试剂，合成式IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI(a)和VI(b)的相应的含L-脯氨酸和含D-脯氨酸化合物。
4.4.脯氨酸类似化合物的治疗用途
根据本发明，向有治疗或预防疾病需要的动物施用所述脯氨酸类似化合物。下文提供了这些疾病的示例性非限定性实例。本文所述的每种病症、疾病和病况是可通过施用有效量本发明脯氨酸类似化合物来治疗或预防的病症。
在一个实施方案中，有效量的某些脯氨酸类似化合物可用于治疗或预防可通过刺激CB1和/或CB2大麻素受体功能来治疗或预防的病症。在另一个实施方案中，有效量的某些脯氨酸类似化合物可用于治疗或预防可通过CB1和/或CB2大麻素受体功能的抑制剂/反向激动剂来治疗或预防的病症。
本发明还涉及刺激细胞中大麻素受体功能的方法，其包括使表达大麻素受体的细胞与脯氨酸类似化合物相接触。这些方法可用于在动物(在一个实施方案中是人)体内刺激细胞中大麻素受体功能，其通过使动物中表达大麻素受体的细胞与刺激大麻素受体功能的脯氨酸类似化合物相接触。本发明还涉及抑制细胞中大麻素受体功能的方法，其包括使表达大麻素受体的细胞与脯氨酸类似化合物相接触。这些方法可用于在动物(在一个实施方案中是人)体内抑制细胞中大麻素受体功能，其通过使动物中表达大麻素受体的细胞与抑制大麻素受体功能的脯氨酸类似化合物相接触。脑组织、脊髓组织、免疫细胞、胃肠道细胞和初级传入神经细胞是能表达大麻素受体的组织和细胞的实例。例如，CB1和/或CB2在中枢神经系统(尤其脑)的神经元和胶质细胞中表达，特别是在伏核中，鉴定其它表达CB1和/或CB2的细胞的方法是本领域中已知的。
此外，刺激细胞中大麻素受体功能的方法包括将能表达大麻素受体的细胞与脯氨酸类似化合物相接触，其可体外用作例如鉴定和/或选择表达大麻素受体的细胞的测定。类似地，抑制细胞中大麻素受体功能的方法包括将能表达表示受体的细胞与脯氨酸类似化合物相接触，其可体外用作例如鉴定和/或选择表达大麻素受体的细胞的测定。因此本发明提供了鉴定表达CB1或CB2的细胞的方法，可用于筛选用于治疗或预防病症的化合物的测定，所述病症例如疼痛、成瘾病症、帕金森病(Parkinson’s disease)、帕金森综合征(parkinsonism)、焦虑、瘙痒症或者精神错乱等。
在某些实施方案中，脯氨酸类似化合物可用于治疗或预防急性或慢性疼痛。
脯氨酸类似化合物还可用于治疗或预防动物中与炎症或者与炎性疾病相关的疼痛。这些疼痛可出现在身体组织具有炎症的地方，所述炎症可以是局部炎症应答或全身性炎症。
脯氨酸类似化合物可用于治疗或预防进食障碍。在该实施方案的一个方面中，施用作为大麻素受体拮抗剂/反向激动剂的脯氨酸类似化合物来治疗肥胖。
脯氨酸类似化合物可用于治疗或预防成瘾病症、进食障碍、冲动控制障碍、酒精相关病症、尼古丁相关病症、苯丙胺相关病症、可卡因相关病症、致幻剂相关病症、吸入剂相关病症或者阿片类物质相关病症，其各自进一步如下分类。
进食障碍包括但不限于非清除型(nonpurging type)心因性暴食症(bulimia nervosa)；清除型(purging type)心因性暴食症；厌食症和其它未分类的(not otherwise specified，NOS)进食障碍。
冲动控制障碍包括但不限于间歇性暴发性障碍、盗窃癖、放火癖、病理性赌博、拔毛癖和其它未分类的(NOS)冲动控制障碍。
酒精相关病症包括但不限于酒精诱导的具有错觉的精神病、酒精滥用、酒精中毒、酒精戒断、酒精中毒性谵妄、酒精戒断谵妄、酒精诱导的持续性痴呆、酒精诱导的持续性遗忘症、酒精依赖、酒精诱导的具有幻觉的精神病症、酒精诱导的心境障碍、酒精诱导的焦虑症、酒精诱导的性功能障碍、酒精诱导的睡眠障碍和其它未分类的(NOS)酒精相关病症。
尼古丁相关病症包括但不限于尼古丁依赖、尼古丁戒断和其它未分类的(NOS)尼古丁相关病症。
苯丙胺相关病症包括但不限于苯丙胺依赖、苯丙胺滥用、苯丙胺中毒、苯丙胺戒断、苯丙胺中毒性谵妄、苯丙胺诱导的具有错觉的精神病、苯丙胺诱导的具有幻觉的精神病、苯丙胺诱导的心境障碍、苯丙胺诱导的焦虑症、苯丙胺诱导的性功能障碍、苯丙胺诱导的睡眠障碍以及其它未分类的(NOS)苯丙胺相关病症。
可卡因相关病症包括但不限于可卡因依赖、可卡因滥用、可卡因中毒、可卡因戒断、可卡因中毒性谵妄、可卡因诱导的具有错觉的精神病、可卡因诱导的具有幻觉的精神病、可卡因诱导的心境障碍、可卡因诱导的焦虑症、可卡因诱导的性功能障碍、可卡因诱导的睡眠障碍以及其它未分类的(NOS)可卡因相关病症。
致幻剂相关病症包括但不限于致幻剂依赖、致幻剂滥用、致幻剂中毒、致幻剂戒断、致幻剂中毒性谵妄、致幻剂诱导的具有错觉的精神病、致幻剂诱导的具有幻觉的精神病、致幻剂诱导的心境障碍、致幻剂诱导的焦虑症、致幻剂诱导的性功能障碍、致幻剂诱导的睡眠障碍、致幻剂持续性感知障碍(反照)以及其它未分类的(NOS)致幻剂相关病症。
吸入剂相关病症包括但不限于吸入剂依赖、吸入剂滥用、吸入剂中毒、吸入剂中毒性谵妄、吸入剂诱导的具有错觉的精神病、吸入剂诱导的具有幻觉的精神病、吸入剂诱导的焦虑症和其它未分类的(NOS)吸入剂相关病症。
阿片样物质相关病症包括但不限于阿片样物质依赖、阿片样物质滥用、阿片样物质中毒、阿片样物质中毒性谵妄、阿片样物质诱导的具有错觉的精神病、阿片样物质诱导的具有幻觉的精神病、阿片样物质物质诱导的焦虑症、阿片样物质戒断和其它未分类的(NOS)阿片样物质相关病症。
脯氨酸类似化合物可用于治疗或预防帕金森病和帕金森综合征，以及与帕金森病和帕金森综合征相关的症状，包括但不限于运动迟缓、肌肉僵直、静止性震颤和姿势平衡受损。
脯氨酸类似化合物可用于治疗或预防一般性焦虑或严重焦虑以及与焦虑相关的症状，包括但不限于烦躁不安，紧张，心动过速，呼吸困难，抑郁，包括慢性“神经病”抑郁、惊恐病症、旷野恐惧以及其它特定恐惧症，进食障碍和人格障碍。
脯氨酸类似化合物可用于治疗或预防癫痫(epilepsy)，包括但不限于部分性癫痫、全身性癫痫以及与癫痫症相关的症状，包括但不限于简单部分性癫痫发作、杰克逊氏癫痫发作、复杂部分性(精神运动性)癫痫发作、惊厥性癫痫发作(癫痫大发作或强直阵挛性癫痫发作)、小发作(没有)癫痫发作和癫痫持续状态。
脯氨酸类似化合物可用于治疗或预防癫痫发作(seizure)，包括但不限于婴儿痉挛症、发热性癫痫发作和癫痫性癫痫发作。
脯氨酸类似化合物可用于治疗或预防中风，包括但不限于缺血性中风和出血性中风。
脯氨酸类似化合物可用于治疗或预防瘙痒症，包括但不限于由干燥皮肤、疥疮、皮炎、疱疹、特应性皮炎、外阴瘙痒、疟疾、昆虫咬伤、虱病、接触性皮炎、药物反应、荨麻疹、怀孕荨麻疹爆发、银屑病、扁平苔癣、慢性单纯性苔癣、剥脱性皮炎、毛囊炎、大疱性类天疱疮和玻璃纤维皮炎。
脯氨酸类似化合物可用于治疗或预防精神病，包括但不限于精神分裂症，包括妄想型精神分裂症、青春型或混乱型精神分裂症、紧张型精神分裂症、未分化型精神分裂症、阴性或缺陷型亚型精神分裂症以及非缺陷型精神分裂症；妄想症，包括情爱亚型妄想症、自大亚型妄想症、嫉妒亚型妄想症、被害亚型妄想症以及躯体亚型妄想症；以及短暂精神病。
脯氨酸类似化合物可用于治疗或预防认知障碍，包括但不限于谵妄和痴呆，例如多梗塞性痴呆、拳击员痴呆、AIDS引起的痴呆以及阿尔茨海默病引起的痴呆。
脯氨酸类似化合物可用于治疗或预防记忆力缺陷，包括但不限于分离性遗忘症和分离性神游症。
脯氨酸类似化合物可用于治疗或预防受限的脑功能，包括但不限于手术或器官移植引起的受限的脑功能、对脑的血液供给受限、脊髓损伤、头损伤、缺氧、心脏骤停和低血糖。
脯氨酸类似化合物可用于治疗或预防亨廷顿舞蹈病。
脯氨酸类似化合物可用于治疗或预防ALS。
脯氨酸类似化合物可用于治疗或预防AIDS相关恶病质。
脯氨酸类似化合物可用于治疗或预防呕吐。
脯氨酸类似化合物可用于治疗或预防视网膜病，包括但不限于动脉硬化性视网膜病、糖尿病动脉硬化性视网膜病、高血压性视网膜病、非增殖性视网膜病和增殖性视网膜病。
脯氨酸类似化合物可用于治疗或预防肌肉痉挛。
脯氨酸类似化合物可用于治疗或预防偏头痛。
脯氨酸类似化合物可用于治疗或预防呕吐，包括但不限于恶心呕吐、干呕(作呕)和反胃。
脯氨酸类似化合物可用于治疗或预防运动障碍，包括但不限于迟发性运动障碍和胆道运动障碍。
脯氨酸类似化合物可用于治疗或预防抑郁症，包括但不限于重症抑郁和双向抑郁症。
4.4.1本发明的治疗性/预防性施用和组合物
由于其活性，脯氨酸类似化合物可有利地用于兽医和人类医学。如上所述，所述脯氨酸类似化合物可用于治疗或预防有此需要的动物中的病症。
当施用给动物时，脯氨酸类似化合物可作为包含可药用载体或赋形剂的药物组合物的成分来施用。施用方法包括但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、经口、舌下、脑内、阴道内、透皮、经直肠、通过吸入或局部，特别是对于耳、鼻、眼或皮肤而言。施用的方式留待执业医师来判断。在大多数情况下，施用会导致脯氨酸类似化合物释放进血流。
在一个实施方案中，所述组合物经口施用。在另一个实施方案中，所述组合物通过输注或推注施用，或者通过上皮或粘膜皮肤内层(例如口腔粘膜、直肠粘膜的和肠粘膜等)吸收。施用可以是全身性或局部的。已知多种递送系统，例如包封于脂质体、微粒、微胶囊、胶囊等中，并且可用于施用脯氨酸类似化合物。
在一些具体实施方案中，局部施用脯氨酸类似化合物可能是所期望的。这可以通过例如在手术过程中局部输注、局部施用例如在手术后与创伤敷料联用、通过注射、通过导管、通过栓剂或者通过植入物实现，所述植入物是多孔、无孔或明胶材料。
在某些实施方案中，通过合适途径例如心室内、导管内或硬膜外注射以及通过灌肠将脯氨酸类似化合物引入中枢神经系统或胃肠道是所期望的。心室内导管可利于心室内注射，例如与贮库如Ommaya贮库相连的导管。
可例如通过使用吸入器或喷雾器，以及带有雾化剂的制剂，或者通过灌注在碳氟化合物或合成的肺表面活性剂中来进行肺施用。在某些实施方案中，所述脯氨酸类似物与传统粘合剂和赋形剂例如甘油三酯一起配制成栓剂。
在另一个实施方案中，脯氨酸类似化合物在囊泡(特别是脂质体)中递送(参见Langer，Science 249：1527-1533(1990)和Treat等，Liposomes inthe Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327和353-365(1989)。
在另一个实施方案中，脯氨酸类似化合物在控制释放系统中递送(参见例如Goodson，in Medical Applications of Controlled Release，supra，vol.2，pp.115-138(1984))。可使用其它控制释放系统，例如Langer，Science249：1527-1533(1990)的综述中讨论的。在一个实施方案中，可使用泵(Langer，Science 249：1527-1533(1990)；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201(1987)；Buchwald等，Surgery 88：507(1980)；and Saudek等，N.Engl.J.Med.321：574(1989))。在另一个实施方案中，可使用聚合物材料(参见Medical Applications of Controlled Release(Langer and Wise eds.，1974)；Controlled Drug Bioavailability，Drug Product Design andPerformance(Smolen and Ball eds.，1984)；Ranger and Peppas，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23：61(1983)；Levy等，Science228：190(1985)；During等，Ann.Neurol.25：351(1989)；以及Howard等，J.Neurosurg.71：105(1989))。在又一个实施方案中，控制释放系统可置于体内于脯氨酸类似化合物的细胞或组织靶标附近，由此仅需要施用全身性剂量的一小部分。
合适的可药用赋形剂可选自液体，例如水和油类，包括石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。可药用赋形剂可选自盐水、阿拉伯胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶体二氧化硅、尿素等。另外，可使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。在施用给动物时，可药用赋形剂应该是无菌的。当静脉内施用脯氨酸类似化合物时，水是特别有用的赋形剂。盐水溶液以及葡聚糖和甘油水溶液也可用作液体赋形剂，特别是针对可注射溶液。合适的可药用赋形剂还包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。所述药物组合物还可含有少量的润湿剂或乳化剂或pH缓冲剂。
用于静脉内施用脯氨酸类似化合物的合适可药用载体或赋形剂包括例如生理盐水(约0.9％(w/v))、用盐水或水稀释的约25至约30％(w/v)聚乙二醇(“PEG”)以及用水稀释的约2至约30％(w/v)羟丙基β-环糊精。
用于腹膜内施用脯氨酸类似化合物的合适可药用载体或赋形剂包括例如生理盐水(约0.9％(w/v))、用盐水或水稀释的约25至约30％(w/v)PEG，用盐水或水稀释的约25至约30％(w/v)丙二醇(PG)以及用水稀释的约2至约30％(w/v)羟丙基β-环糊精。
用于皮下和肌内施用脯氨酸类似化合物的合适可药用载体或赋形剂包括但不限于水、生理盐水(约0.9％(w/v))、用盐水或水稀释的约25至约30％(w/v)PEG以及用盐水或水稀释的约25至约30％(w/v)PG。
用于经口施用脯氨酸类似化合物的合适可药用载体或赋形剂包括但不限于水、生理盐水(约0.9％(w/v))、用盐水或水稀释的约25至约30％(w/v)的聚乙二醇(PEG)、用水稀释的约2至约30％(w/v)羟丙基β-环糊精、用盐水或水稀释的约25至约30％(w/v)PG以及用水稀释的约1至约5％(w/v)的甲基纤维素。
用于脑室内和鞘内施用脯氨酸类似化合物的合适可药用载体或赋形剂包括但不限于生理盐水(约0.9％(w/v))。
本发明组合物可采取溶液、混悬剂、乳剂、片剂、丸剂、小粒剂(pellet)、挤出多颗粒、胶囊、含液体的胶囊、粉剂、持续释放制剂、栓剂、气溶胶、喷雾剂、悬浮剂或者任何适于使用的形式。合适的可药用赋形剂的其它实例描述于Remington’s Pharmaceutical Sciences 1447-1676(Alfonso R.Gennaro ed.，19th ed.1995)，其在此通过引用并入本文。
在一个实施方案中，根据常规方法将脯氨酸类似化合物配制成适于经口施用给动物(特别是人)的组合物。用于经口递送的组合物可以是例如以下形式：片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、颗粒剂、挤出微颗粒粉末、乳剂、胶囊、糖浆或酏剂。经口施用的组合物可含有防腐剂、着色剂以及一种或多种物质例如甜味剂(例如果糖、阿斯巴甜和糖精)以及调味剂(例如薄荷、冬青油或樱桃)以提供可药用可口制剂。此外，在片剂或丸剂形式时，组合物可被包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供长时间的持续作用。围绕渗透主动驱动化合物的选择性渗透膜也可以是适于经口施用的组合物，并且与立即释放制剂的突释特征(spiked profile)不同，可提供基本上零级递送的特征。也可使用延时材料例如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。经口组合物可包含标准赋形剂例如药物级甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素和碳酸镁。
在另一个实施方案中，脯氨酸类似化合物可配制成用于静脉内施用。在一个实施方案中，用于静脉内施用的组合物包含溶于无菌等渗水缓冲液中的所述化合物。必要时，所述组合物还可包含增溶剂。用于静脉内施用的组合物可任选地包含局部麻醉剂(例如利诺卡因)以减轻注射部位的疼痛。一般地，所述成分单独提供或者混合在单位剂型中一起提供，例如作为标明活性剂之量的密闭容器(例如安瓿或小袋(sachette))中冻干粉末或无水浓缩物的形式。当通过输注施用脯氨酸类似化合物时，其可以例如从含有无菌药物级水或盐水的输液瓶中分散。当通过注射施用脯氨酸类似化合物时，可提供无菌注射用水或盐水的安瓿，以便在施用前混合成分。
脯氨酸类似化合物可通过控制释放装置或其它递送装置来施用，其对于本领域技术人员来说是公知的。实例包括但不限于美国专利4,008,719、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476和5,354,556中描述的，其每个在此通过引用并入本文。这些剂型可用于提供一种或多种活性成分的缓慢释放或控制释放，其使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透体系、多层包衣、微粒、脂质体、微球或其组合以提供所期望的不同比例的释放特征。本领域技术人员已知的合适控制释放制剂(包括本文所述的)可容易地选择用于脯氨酸类似化合物。因此，本发明包括适于经口施用的单剂剂型，例如但不限于适于控制释放的片剂、胶囊、凝胶胶囊(gelcap)和锭剂(caplet)。
控制释放药物组合物可具有相比于它们的非控制释放药物组合物而言改善了药物治疗的共同目的。在一个实施方案中，控制释放组合物包含少量的脯氨酸类似化合物，以在很少的时间内治疗或预防所述病症。控制释放组合物的优点包括药物活性的延长、给药频率的减少以及患者顺从性的增加。另外，控制释放组合物可有利地影响作用开始的时间或其他特征，例如脯氨酸类似化合物的血液水平，并且由此可减少不良副作用的发生。
在一个实施方案中，制剂可同时具有立即释放和控制释放成分。因此，控制释放组合物最初可释放立刻治疗或预防疼痛的量的脯氨酸类似化合物，并且逐渐且连续释放另一个量的脯氨酸类似化合物以长时间维持该治疗或预防作用水平。为了在体内维持此恒定的脯氨酸类似化合物水平，所述脯氨酸类似化合物可以替代代谢掉和从体内排泄出去的脯氨酸类似化合物的量的速率从剂型中释放。活性成分的控制释放可以由多种条件引发，包括例如pH、温度、酶浓度或可用性、水的浓度或可用性或其它生理条件或化合物的改变。
有效治疗或预防病症的脯氨酸类似化合物的量通常取决于病症的性质和严重程度，并且可由标准临床方法来确定。可利用体外和体内测定来帮助确定最佳的有效给药量。所使用的精确剂量还可取决于所期望的施用途径，并且应该由执业医师根据患者的情况和发表的临床研究来决定。合适的有效剂量可从约每4个小时约10微克至约2500毫克，但是通常施用约100mg或更少。在一个实施方案中，有效的剂量为约每4个小时约0.01毫克至约100毫克的脯氨酸类似化合物，在另一个实施方案中，为约每4个小时约0.020毫克至约50毫克，在又一个实施方案中，为约每4个小时约0.025毫克至约20毫克。本文所述的剂量指总施用量，也就是说，如果同时施用多于一种的脯氨酸类似化合物，有效剂量对应于总施用量。
当能表达大麻素受体的细胞与脯氨酸类似化合物在体外接触时，用于调节受体的有效量通常为约0.01mg至约100mg/L的在可药用载体或赋形剂中的化合物溶液或混悬液，在一个实施方案中，约0.1mg至约50mg/L，在又一个实施方案中，约1mg至约20mg/L。
当能表达大麻素受体的细胞与脯氨酸类似化合物在体内接触时，用于治疗或预防病症的有效量通常为每天约0.01mg至约100mg/kg体重，在一个实施方案中，为每天0.1mg至约50mg/kg体重，在又一个实施方案中，为每天约1mg至约20mg/kg体重。
在用于人体之前，可在体外或体内测定脯氨酸类似化合物治疗或预防病症的能力。动物模型系统可用于证明各个脯氨酸类似化合物的安全性或效力。
用于治疗或预防有此需要的动物中病症的本发明方法还可包括与脯氨酸类似化合物一起向动物施用其它治疗剂。在一个实施方案中，所述另外的治疗剂也以有效量施用。
用于调节能表达CB1和/或CB2的细胞中CB1和/或CB2功能的本发明方法还包括将所述细胞与有效量的其它治疗剂相接触。
其它治疗剂的有效量通常是本领域技术人员已知的。但是，确定其它治疗剂的最佳有效量在本领域技术人员的能力范围内。在本发明的一个实施方案中，当向动物施用其它治疗剂时，脯氨酸类似化合物的有效量低于不施用其它治疗剂时的有效量。在此情况下，不受理论的限制，认为脯氨酸类似化合物和其它治疗剂可协同作用以治疗或预防病症。
所述其它治疗剂可以是但不限于阿片样物质激动剂、非阿片样物质止痛剂、非甾体抗炎剂、抗偏头疼药、Cox-II抑制剂、止吐药、β-肾上腺素能阻断剂、抗惊厥剂、抗抑郁剂、Ca2+通道阻断剂、抗癌剂、治疗或预防UI的药剂、治疗成瘾症的药剂、治疗帕金森病和帕金森综合征的药剂、治疗焦虑的药剂、治疗癫痫的药剂、治疗癫痫发作的药剂、治疗中风的药剂、治疗瘙痒症的药剂、治疗精神病的药剂、治疗亨廷顿舞蹈症的药剂、治疗ALS的药剂、治疗认知障碍的药剂、治疗偏头疼的药剂、治疗呕吐的药剂、治疗运动障碍的药剂或者治疗抑郁的药剂以及其混合物。
可用的阿片样物质激动剂实例包括但不限于：阿芬他尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄吗啡、苯腈米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯硝胺咪、可待因、二氢脱氧吗啡、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、地恩吗啡酮(diamorphone)、二氢可待因、二氢吗啡、地美沙多、美沙醇、甲丁胺、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替定、异美沙酮、凯托米酮、左啡诺、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替定、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、纳布啡、罂粟碱、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、丙烯吗啡、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、非诺吗烷、非那佐辛、苯哌利定、去痛定、哌腈米特、普罗庚嗪、三甲利定、异丙哌替啶、丙吡兰、普帕西芬、舒芬太尼、替利定、曲马多，其可药用盐及其混合物。
在某些实施方案中，所述阿片样物质激动剂选自可待因、氢吗啡酮、氢可酮、羟考酮、二氢可待因、二氢吗啡、吗啡、曲马多、羟吗啡酮，其可药用盐以及其混合物。
可用的非阿片类止痛剂的实例包括非甾体抗炎剂，诸如阿司匹林、布洛芬、双氯酚酸、萘普生、苯噁洛芬、氟吡洛芬、非诺洛芬、氟洛芬(flubufen)、酮洛芬、吲哚洛芬、吡咯芬、卡洛芬、噁丙嗪、普马洛芬(pramoprofen)、木若洛芬(muroprofen)、三噁洛芬(trioxaprofen)、舒洛芬、阿明洛芬(aminoprofen)、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸、吲哚美辛、舒林酸、托美汀、佐美酸、硫平酸、齐多美辛、阿西美辛、芬替酸、环氯茚酸、噁平那酸(oxpinac)、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、氟尼酸、托芬美酸、二氟尼柳、氟苯柳、吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康，其药学上可接受的衍生物，及其混合物。其它适当的非阿片类止痛剂包括但不限于下列化学类止痛剂，退热剂，非甾体抗炎药：水杨酸衍生物，包括阿司匹林、水杨酸钠、三水杨酸胆碱镁、双水杨酸酯、二氟尼柳、水杨酰水杨酸、柳氮磺吡啶及偶氮水杨酸(olsalazin)；对氨基酚衍生物包括乙酰氨基酚及非那西丁；吲哚乙酸及茚乙酸，包括吲哚美辛、舒林酸及依托度酸；杂芳基乙酸，包括托美汀、双氯酚酸及酮洛芬；邻氨基苯甲酸(芬那酸类)，包括甲芬那酸及甲氯芬那酸；烯醇酸，包括昔康类(吡罗昔康、替诺昔康)，及吡唑烷二酮类(保泰松及羟芬沙隆(oxyphenthartazone))；及烷酮类，包括萘丁美酮。NSAID的更详细说明，参见Paul A.Insel，Analgesic Antipyretic andAntiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout，inGoodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57(Perry B.Molinhoff and Raymond W.Ruddon eds.，9th ed 1996)和GlenR.Hanson，Analgesic，Antipyretic and Anti Inflammatory Drugs inRemington：The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221(A.R.Gennaro ed.19th ed.1995)，其通过引用以整体并入本文。合适的Cox-II抑制剂和5-脂肪氧合酶抑制剂以及其组合描述于美国专利No.6,136,839中，其通过引用以整体并入本文。可用的Cox II抑制剂的实例包括但不限于罗非昔布及塞来昔布。
可用的抗偏头疼剂的实例包括但不限于阿吡必利、溴麦角隐亭、双氢麦角胺、多拉斯琼、麦角碱、麦角异柯宁碱、麦角隐亭、麦角新碱、麦角、麦角胺、乙酸氟美烯酮、磺酰异丙嗪、酮色林、麦角乙脲、洛美利嗪、甲基麦角新碱、美西麦角、美托洛尔、那拉曲坦、奥昔托隆、苯噻啶、普萘洛尔、利培酮、利扎曲普坦、舒马普坦、噻吗洛尔、曲唑酮、佐米曲坦及其混合物。
或者，其它治疗剂可以是减少脯氨酸类似化合物任何可能副作用的药剂。例如，如果施用的所述脯氨酸类似化合物是CB1或CB2拮抗剂，呕吐可能是潜在的副作用。例如，其它治疗剂可以是止吐剂。可用的止吐剂的实例包括但不限于：甲氧氯普胺、多潘立酮、丙氯拉嗪、异丙嗪、氯丙嗪、曲美苄胺、恩丹西酮、格拉司琼、羟嗪、乙酰亮氨酸单乙醇胺、阿立必利、阿扎司琼、苯喹胺、贝它那亭(bietanautine)、溴必利、布克力嗪、氯波必利、赛克力嗪、茶苯海明、敌芬尼朵、多拉司琼、美克洛嗪、美色拉妥、美托哌丙嗪、那密浓、阿喷滴尔(oxyperndyl)、匹哌马嗪、东莨菪碱、舒必利、四氢大麻酚、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司琼及其混合物。
可用于治疗或预防成瘾症的治疗剂包括但不限于美沙酮、地昔帕明、金刚烷胺、氟西汀、丁丙诺啡、阿片制剂激动剂、3-苯氧基吡啶或5-羟色胺拮抗剂。
脯氨酸类似化合物和其它治疗剂可加成作用，或者在一个实施方案中协同作用。在一个实施方案中，脯氨酸类似化合物与其它治疗剂同时施用；例如，可施用包含有效量脯氨酸类似化合物以及有效量其它治疗剂的组合物。或者，可同时施用包含有效量脯氨酸类似化合物的组合物以及包含有效量其它治疗剂的不同组合物。在另一个实施方案中，有效量的脯氨酸类似化合物在施用有效量的其它治疗剂之前或之后施用。在该实施方案中，所述脯氨酸类似化合物在其它治疗剂发挥其治疗作用的同时施用，或者其它治疗剂在所述脯氨酸类似化合物发挥其治疗作用的同时施用。
本发明的组合物一般通过将脯氨酸类似化合物或其可药用盐与可药用载体或赋形剂相混合来制备。混合可使用已知用于混合化合物(或盐)与可药用载体或赋形剂的方法进行。在一个实施方案中，所述组合物制备成使得所述脯氨酸类似化合物以有效量存在于组合物中。
4.4.2药盒
本发明包括可简单地向动物施用脯氨酸类似化合物的药盒。
典型的本发明药盒包含脯氨酸类似化合物的单位剂型。在一个实施方案中，所述单位剂型是容器，其可以是无菌的，含有有效量的脯氨酸类似化合物和可药用载体或赋形剂。所述药盒还可包含标签或印刷的说明书，其说明脯氨酸类似化合物用于治疗病症的用途。所述药盒还可包含另一种治疗剂的单位剂型，例如，含有有效量其它治疗剂和可药用载体或赋形剂的第二容器。在另一个实施方案中，所述药盒包含含有有效量脯氨酸类似化合物、有效量其它治疗剂和可药用载体或赋形剂的容器。其它治疗剂的实例包括但不限于上文所列的那些。
本发明的药盒还可包含可用于施用所述单元剂型的装置。这些装置的实例包括但不限于注射器、滴袋(drip bag)、贴片、灌肠袋和吸入器。
阐述下列实施例以帮助理解本发明，其不应视为特别限制本文所述和要求权利保护的本发明。本发明的这些变化(包括所有目前已知或者以后开发的在本领域技术人员的能力范围内的等价物的替换，以及制剂的变化或者实验设计中的微小变化)均视为落入本文所述发明的范围内。
5.实施例
5.1脯氨酸类似化合物的合成
5.1.1实施例1：化合物AAA(a)的合成
5.1.2化合物1的乙基酯
Figure BPA00001181898201511
在NaOH水溶液中水解得到化合物2：
Figure BPA00001181898201512
化合物2的羧酸部分与1当量的HOBt、1当量的1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和2当量的哌啶在二氯甲烷中室温下反应过夜，得到化合物3：
Figure BPA00001181898201513
通过与酸(HCl)在二氧六环中室温下孵育3小时以除去化合物3的Boc保护基，得到化合物4
Figure BPA00001181898201521
然后，将化合物4与1当量的N-Fmoc-D-氯化脯氨酸和三乙胺在甲苯中氮气下80摄氏度下反应14小时。然后停止反应，用水(0.2vol)和盐水(0.4vol)洗涤。随后除去溶剂，可通过硅胶柱色谱纯化重新溶解的产物。用己烷∶乙酸乙酯(100∶3)清洗柱，用乙酸乙酯洗脱产物，得到化合物5
Figure BPA00001181898201522
然后，用哌啶除去化合物5的F-moc保护基，得到脱保护产物化合物6
Figure BPA00001181898201523
然后化合物6与苯磺酰氯(化合物7)
在二氯甲烷中以及在三乙胺存在下于室温下反应过夜，得到化合物AAA(a)
Figure BPA00001181898201532
通过制备型薄层色谱(TLC)使用50％乙酸乙酯/己烷纯化粗反应混合物。可浓缩回收的产物并在50摄氏度下于高真空中4小时除去溶剂，然后重新溶于氯仿中。随后，用2N HCl水溶液洗涤该溶液。然后用Na2SO4干燥洗涤后的氯仿溶液，过滤并在真空下浓缩。
基本根据本文公开的方法合成的化合物AAA(a)通过(1)核磁共振进行表征，得到如下数据：
1HNMR(CDCl3)：δ9.63(s，1H，NH)；7.88(m，2H)；7.67(m，1H)；7.58(m，2H)；4.21(m，1H)；3.90(m，1H)；3.65(m，2H)；3.47(m，1H)；3.32(m，1H)；3.18(m，1H)；2.74(m，2H)；2.58(m，2H)；2.23(m，1H0；1.88-1.40(m，15H)；
以及通过(2)质谱进行表征，得到如下数据：
MS：516(MHZ+)，1056(2MH++Na+H)。
5.1.2实施例2：化合物AAB(a)的合成
化合物6与化合物8
Figure BPA00001181898201541
在二氯甲烷中在三乙胺存在下在室温下反应过夜得到化合物AAB(a)
Figure BPA00001181898201542
基本根据本文公开的方法合成的化合物AAB(a)通过(1)核磁共振进行表征，得到如下数据：
1HNMR(CDCl3)：δ9.65(s，1H，NH)；7.94(m，2H)；7.27(m，2H)；4.21(m，1H)；3.93(m，1H)；3.65(m，2H)；3.47(m，1H)；3.31(m，1H)；3.17(m，1H)；2.74(m，2H)；2.60(m，2H)；2.25(m，1H)；1.88-1.40(m，15H)；
以及通过(2)质谱进行表征，得到如下数据：
MS 534(MH+)，1091(2MH++Na)。
5.1.2实施例3：化合物AAC(a)的合成
化合物6与化合物9
Figure BPA00001181898201543
在二氯甲烷中在三乙胺存在下在室温下反应过夜得到化合物AAC(a)
Figure BPA00001181898201551
基本根据本文公开的方法合成的化合物AAC(a)通过(1)核磁共振进行表征，得到如下数据：
1HNMR(CDCl3)：δ9.61(s，1H，NH)；7.75(d，2H，J＝8.4Hz)；
7.36(d，2H，J＝8.4Hz)；4.20(m，1H)；3.87(m，1H)；3.68(m，2H)；3.47(m，1H)；3.31(m，1H)；3.14(m，1H)；2.73(m，2H)；2.58(m，2H)；2.45(s.3H)；2.19(m，1H)；1.88-1.40(m，15H)；
以及通过(2)质谱进行表征，得到如下数据：
MS：530(MH+)，1083(2MH++Na)。
5.1.4实施例4：化合物AAD(a)的合成
化合物6与化合物10
Figure BPA00001181898201552
在二氯甲烷中在三乙胺存在下在室温下反应过夜得到化合物AAD(a)
基本根据本文公开的方法合成的化合物AAD(a)通过(1)核磁共振进行表征，得到如下数据：
1HNMR(CDCl3)：δ9.66(s，1H，NH)；4.42(m，_1H)；3.85(m，1H)，3.60-3.20(m，6H)，3.01(s，3H)，2.72(m，2H)，2.56(m，2H)，2.39(m，1H)，2.16(m，1H)，2.00(m，2H)，1.86(m，2H)，1.75-1.40(m，9H)；
以及通过(2)质谱进行表征，得到如下数据：
MS 454(MH+)，931(2MH++Na)。
5.1.5实施例5：化合物AAF(a)的合成
化合物6与化合物11
Figure BPA00001181898201562
在二氯甲烷中在三乙胺存在下在室温下反应过夜得到化合物AAF(a)
Figure BPA00001181898201563
基本根据本文公开的方法合成的化合物AAF(a)通过(1)核磁共振进行表征，得到如下数据：
1HNMR(CDCl3)：δ9.60(s，1H，NH)；7.68(m，2H)；7.19(m，1H)；4.23(m，1H)；3.88(m，1H)；3.72(m，2H)；3.42(m，1H)；3.25(m，2H)；2.75(m，2H)；2.57(m，2H)；2.24(m，1H)；1.88-1.40(m，15H)；
以及通过(2)质谱进行表征，得到如下数据：
MS：522(MH+)，1065(2M++Na)。
5.1.6实施例6：化合物AAA(b)的合成
基本根据针对上文化合物AAA(a)所述方法，将所述化合物4与N-Fmoc-L-氯化脯氨酸反应，得到化合物12：
Figure BPA00001181898201571
通过与吡啶反应除去化合物12的F-Moc基团，得到化合物13：
Figure BPA00001181898201572
其与化合物7反应，得到化合物AAA(b)
Figure BPA00001181898201581
基本根据本文公开的方法合成的化合物AAA(b)通过(1)核磁共振进行表征，得到如下数据：
1HNMR(CDCl3)：δ9.62(s，1H，NH)，7.89(m，2H)，7.66(m，1H)，7.60(m，2H)，4.22(m，1H)，3.90(m，1H)，3.65(m，2H)，3.46(m，1H)，3.31(m，1H)，3.18(m，1H)，2.73(m，2H)，2.57(m，2H)，2.20(m，1H)，1.90-1.40(m，15H)；
以及通过(2)质谱进行表征，得到如下数据：
MS 516((MH+)，1032(2MH+)。
5.1.7实施例7：化合物EAA(a)的合成
化合物6与化合物14反应
Figure BPA00001181898201582
得到化合物EAA(a)
Figure BPA00001181898201591
基本根据本文公开的方法合成的化合物EAA(a)通过(1)核磁共振进行表征，得到如下数据：
1HNMR(CDCl3)：δ10.02(s，1H，NH)，7.67(m，2H)，7.44(m，3H)，4.95(m，1H)，3.62(m，2H)，3.50(m，2H)，3.29(m，2H)，2.73(m，2H)，2.54(m，2H)，2.46(m，1H)，2.18(m，1H)，2.03(m，1H)，1.85(m，3H)，1.70-1.30(m，10H)；
以及通过(2)质谱进行表征，得到如下数据：
MS：480(MH+)，960(2MH+)。
5.1.8实施例8：化合物ABE(a)的合成
化合物15
Figure BPA00001181898201592
基本根据针对合成上文化合物AAA(a)所述条件与N-Fmoc-D-氯化脯氨酸反应，得到化合物16：
Figure BPA00001181898201601
通过与哌啶反应除去化合物16的Fmoc基团，得到化合物17
Figure BPA00001181898201602
化合物17与化合物7反应，得到化合物ABE(a)
Figure BPA00001181898201603
基本根据本文公开的方法合成的化合物ABE(a)通过(1)核磁共振进行表征，得到如下数据：
1HNMR(CDCl3)：δ7.90(m，2H)，7.64(m，1H)；7.57(m，2H)；4.48(m，2H)；4.32(m，1H)；3.69(m，1H)；3.08(m，2H)；2.74(m，2H)；2.20(m，1H)；1.85(m，2H)；1.60(m，6H)；1.42(t，3H，J＝7.2Hz)；
以及通过(2)质谱进行表征，得到如下数据：
MS：477(MH+)，975(2M++Na)。
5.1.9实施例9：化合物CAA(a)的合成
通过与NaOH水溶液反应，除去化合物18
Figure BPA00001181898201611
的酯化甲基，得到化合物19
化合物19的羧酸与1当量HOBt、1当量1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和2当量哌啶在二氯甲烷中室温下反应过夜，得到化合物20
Figure BPA00001181898201613
在室温下与二氧六环中的酸(HCl)反应3小时除去化合物20的Boc保护基，得到化合物21
Figure BPA00001181898201621
然后，化合物21可在上文针对合成化合物AAA(a)所述的条件下与N-Fmoc-D-氯化脯氨酸反应，得到化合物22
Figure BPA00001181898201622
使用哌啶除去化合物22的Fmoc保护基，得到化合物23
Figure BPA00001181898201623
其可与苯磺酰氯(化合物7)反应，得到化合物CAA(a)
Figure BPA00001181898201631
基本根据本文公开的方法合成的化合物CAA(a)通过(1)核磁共振进行表征，得到如下数据：
1HNMR(CDCl3)：δ11.20(s，1H，NH)，7.93(m，2H)，7.64(m，1H)，7.56(m，2H)，6.90(d，1H，J＝6Hz)，6.81(d，1H，J＝6Hz)，4.34(m，1H)，3.67(m，5H)，3.29(m，1H)，2.22(m，1H)，1.90-1.60(m，10H)；
以及通过(2)质谱进行表征，得到如下数据：
MS：448(MH+)，917(2M++Na)。
5.1.10实施例10：化合物DAA(a)的合成
化合物24
根据上文针对化合物AAA(a)的合成所述的方法与N-Fmoc-D-氯化脯氨酸反应，得到化合物25
使用哌啶除去化合物25的Fmoc保护基，得到化合物26
Figure BPA00001181898201642
化合物26与苯磺酰氯(化合物7)在二氯甲烷中室温下过夜缩合，得到化合物27
化合物27的甲基酯在NaOH水溶液中水解，得到化合物28
Figure BPA00001181898201651
化合物28与1当量HOBt、1当量1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和2当量哌啶在二氯甲烷中室温下反应过夜，得到化合物DAA(a)
Figure BPA00001181898201652
基本根据本文公开的方法合成的化合物DAA(a)通过(1)核磁共振进行表征，得到如下数据：
1HNMR(CDCl3)：δ10.77(s，1H，NH)，7.99(d，1H，J＝5.2Hz)，7.91(m，2H)，7.63(m，1H)，7.55(m，2H)，7.35(d，1H，J＝5.2Hz)，4.24(dd，1H，J＝3.2，8.4Hz)，3.75(m，5H)，3.71(m，1H)，3.28(m，1H0，2.17(m，1H)，1.90-1.60(m，9H)；
以及通过(2)质谱进行表征，得到如下数据：
MS：448(MH+)，471((MH++Na)，917(2M++Na)。
5.1.11实施例11：化合物GAA(a)的合成
化合物30
Figure BPA00001181898201661
可与1当量N-Fmoc-D-氯化脯氨酸和三乙胺在甲苯中氮气下80℃下反应14小时，得到化合物31：
Figure BPA00001181898201662
然后，可使用哌啶除去化合物31的Fmoc保护基，得到化合物32
其可与苯磺酰氯(化合物7)在二氯甲烷中三乙胺存在下室温下反应过夜，得到化合物33
Figure BPA00001181898201671
化合物33与1当量HOBt、1当量1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和2当量哌啶在二氯甲烷中室温下反应过夜，得到化合物GAA(a)
Figure BPA00001181898201672
基本根据本文公开的方法合成的化合物GAA(a)通过(1)核磁共振进行表征，得到如下数据：
1HNMR(CDCl3)：δ9.60(s，1H，NH)，8.30(m，1H)，7.89(m，2H)，7.66(m，1H)，7.57(m，2H)，7.40(dt，1H，J＝1.2，7.8Hz)，7.23(dd，1H，J＝1.2，7.2Hz)，7.13(dt，1H，J＝1.2，7.2Hz)，4.10(dd，1H，J＝2.8，8.8Hz)，3.82(m，2H)，3.73(m，1H)，3.43(m，2H)，3.20(m，1H)，2.16(m，1H)，1.80-1.60(m，9H)；
以及通过(2)质谱进行表征，得到如下数据：MS：
MS：441(M+)，442(MH+)，443(MH2 +)，905(2M++Na)，906(2M++Na+H)。
5.2体外测定
在下文所述的体外测定之一或之二中，检测本发明的脯氨酸类似化合物的生物活性，以鉴定具有CB1和/或CB2受体结合活性的化合物，并且鉴定作为大麻素受体激动剂或拮抗剂的大麻素受体结合化合物。
5.2.1包含大麻素受体的膜的制备
将表达CB1或CB2受体的CHO-K1细胞(其购自EuroScreen；Brussels，Belgium)在10cm培养皿中培养至汇合(20-40×106个细胞)。通过添加10mL/培养皿的冰冷低渗缓冲液(2.5mM MgCl2，50mM HEPES，pH 7.4)裂解细胞。使用细胞刮移出细胞裂解物，使用BioSpec TissueTearerTM(Racine，WI)匀浆30秒。在4℃下以30,000g离心15分钟收集膜，在低渗缓冲液中重悬沉淀至终浓度为1-3mg/mL。
5.2.2竞争性结合测定
在浓度递增的未标记竞争剂例如WIN55，212-2(CB1受体激动剂，可得自Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)或目的配体存在下，将膜(CB1或CB2CHO-K1：1μg/孔)在室温下与500μL测定缓冲液(5mM MgCl2、5mg/mLBSA、2.5mM EDTA和50mM Tris-HCl，pH 7.4)中的0.5nM[3H]-CP55,940一起孵育1小时。DMSO的终浓度为5％。通过在用0.5％(w/v)聚乙烯基亚胺预处理的GF/C过滤平板(PerkinElmer Life Sciences；Boston，MA)上使用96孔过滤装置(Brandel，Gaithersburg，MD)快速过滤终止反应。用500μL冰冷的测定缓冲液清洗平板三遍。随后，在50℃下将过滤平板干燥2-3小时。添加每孔50微升的BetaScint 20(PerkinElmer)闪烁混合物，在TopCount(PerkinElmer)中对平板以1分钟/孔进行计数。
使用GraphPad PRISMTM，v.3.0(San Diego，CA)分析数据。通过拟合为单点模型(one-site model)的非线性回归分析计算每一曲线的产生50％替换(IC50值)未标记竞争剂浓度。在独立的实验中，确定每一受体的平衡解离常数(Kd值)。这些值随后用于计算Ki值(Cheng，Y.，andPrusoff，W.H.(1973)“Relationship between the inhibition constant(Ki)andthe concentration of inhibitor which causes 50 per cent inhibition(IC50)ofan enzymatic reaction，”Biochem.Pharmacol.22：3099-3108)。所有Ki值以n次测定的平均值±SEM的形式表示。
5.2.3 GTPγ[35S]功能性结合测定
通过在冰上以所示顺序将下列试剂依次混合至结合缓冲液(100mMNaCl、10mM MgCl2、1mg/mL无脂肪酸的BSA、20mM HEPES，pH 7.4)中得到所示终浓度进行功能性GTPγ[35S]结合测定：膜蛋白(0.026μg/μLCB1或.053μg/μL CB2，取决于测定，其可购自PerkinElmer，Boston，MA)、10μg/mL皂苷、30μM GDP和0.20nM GTPγ[35S]。将制备的膜溶液(190μL/孔)转移到96孔聚丙烯平板上，所述平板含有10μL的20x浓缩的测试化合物在DMSO中的系列稀释物。DMSO的终浓度为5％。在室温下摇动孵育平板30分钟。通过在Unifilter-96 GF/B过滤平板(PerkinElmer)上使用Brandel 96孔组织收获器快速过滤，然后用200μL冰冷的清洗缓冲液(10mM NaH2PO4、10mM Na2HPO4，pH 7.4)过滤清洗三遍来终止反应。随后，在50C下将过滤平板干燥2-3小时。添加每孔50微升的BetaplateScint(PerkinElmer)闪烁混合物，在TopCount(液体闪烁计数器，PerkinElmer)中对平板以1分钟/孔进行计数。使用GraphPad PRISMTM，v.3.0分析数据。通过拟合为单点模型(one-site model)的非线性回归分析计算每一曲线的产生50％最大活性(EC50值)的激动剂浓度。
5.2.4表26：生物学数据
Figure BPA00001181898201701
其中“n.a.”表示在所测试的最高浓度下未检测到活性
本发明不受实施例中所公开的具体实施方案的限制，其仅作为本发明一些方面的举例说明，任何功能上相当的实施方案都在本发明范围内。事实上，除了本文所示和所描述的那些之外，对本发明进行的许多修改是本领域技术人员显而易见的，并且落入所附权利要求的范围内。
引用了多篇参考文献，其全部内容在此通过引用并入本文。

Claims (28)

1.式I(a)的化合物：
Figure FSB0000116764000000011
或其可药用盐，其中：
X是S或O；
R1是-(C1-C10烷基)、-O(C1-C10烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、
Figure FSB0000116764000000012
R2是-(C1-C10烷基)、-(C3-C8)环烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基或-(5至7元)杂芳基，其各自是未取代的或被1、2或3个R3基团所取代；
R3各自独立地为-卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-(C1-C10烷基)、-O(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)或-CON(C1-C4烷基)2；
R4各自独立地为-卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OH、-(C1-C4烷基)或-O(C1-C4烷基)；
R5为-H、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C10烷基)、-(CH2)rO(C1-C4烷基)、-(CH2)rNH(C1-C4烷基)或-(CH2)rN(C1-C4烷基)2，其中r是选自1、2、3和4的整数；
卤素各自独立地为-F、-Cl、-Br或-I；
k是选自2、3和4的整数；以及
m各自独立地为选自0、1、2、3和4的整数。
2.式III(a)的化合物：
Figure FSB0000116764000000021
或其可药用盐，其中：
X是S或O；
R1是-(C1-C10烷基)、-O(C1-C10烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、
Figure FSB0000116764000000022
R2是-(C1-C10烷基)、-(C3-C8)环烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基或-(5至7元)杂芳基，其各自是未取代的或被1、2或3个R3基团所取代；
R3各自独立地为-卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-(C1-C10烷基)、-O(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)或-CON(C1-C4烷基)2；
R4各自独立地为-卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OH、-(C1-C4烷基)或-O(C1-C4烷基)；
R5为-H、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C10烷基)、-(CH2)rO(C1-C4烷基)、-(CH2)rNH(C1-C4烷基)或-(CH2)rN(C1-C4烷基)2，其中r是选自1、2、3和4的整数；
卤素各自独立地为-F、-Cl、-Br或-I；
n是选自0、1、2、3和4的整数；以及
m各自独立地为选自0、1、2、3和4的整数。
3.式II(a)的化合物：
Figure FSB0000116764000000031
或其可药用盐，其中：
X是S或O；
R9是-(C1-C10烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、
Figure FSB0000116764000000032
R2是-(C1-C10烷基)、-(C3-C8)环烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基或-(5至7元)杂芳基，其各自是未取代的或被1、2或3个R3基团所取代；
R3各自独立地为-卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-(C1-C10烷基)、-O(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)或-CON(C1-C4烷基)2；
R4各自独立地为-卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OH、-(C1-C4烷基)或-O(C1-C4烷基)；
R5为-H、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C10烷基)、-(CH2)rO(C1-C4烷基)、-(CH2)rNH(C1-C4烷基)或-(CH2)rN(C1-C4烷基)2，其中r是选自1、2、3和4的整数；
其中R6和R7各自独立地为
(a)H或
(b)-(C1-C10烷基)、-CH2O(C1-C4烷基)、-CH2NH(C1-C4烷基)、-CH2N(C1-C4烷基)2、-(C3-C8)环烷基、苯基或-(5至7元)杂芳基，其各自是未取代的或被1、2或3个独立选择的R3基团所取代，
卤素各自独立地为-F、-Cl、-Br或-I；
n是选自0、1、2、3和4的整数；以及
m是选自0、1、2、3和4的整数。
4.式II(b)的化合物：
Figure FSB0000116764000000041
或其可药用盐，其中：
X是S或O；
R1是-(C1-C10烷基)、-O(C1-C10烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基）2、
Figure FSB0000116764000000042
R2是-(C1-C10烷基)、-(C3-C8)环烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基或-(5至7元)杂芳基，其各自是未取代的或被1、2或3个R3基团所取代；
R3各自独立地为-卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-(C1-C10烷基)、-O(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)或-CON(C1-C4烷基)2；
R4各自独立地为-卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OH、-(C1-C4烷基)或-O(C1-C4烷基)；
R5为-H、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C10烷基)、-(CH2)rO(C1-C4烷基)、-(CH2)rNH(C1-C4烷基)或-(CH2)rN(C1-C4烷基)2，其中r是选自1、2、3和4的整数；
卤素各自独立地为-F、-Cl、-Br或-I；
其中R6和R7各自独立地为
(a)H或
(b)-(C1-C10烷基)、-CH2O(C1-C4烷基)、-CH2NH(C1-C4烷基)、-CH2N(C1-C4烷基)2、-(C3-C8)环烷基、苯基或-(5至7元)杂芳基，其各自是未取代的或被1、2或3个独立选择的R3基团所取代，
m是选自0、1、2、3和4的整数。
5.式X的化合物：
Figure FSB0000116764000000051
或其可药用盐，其中：
R9是-(C1-C10烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、
R2是-(C1-C10烷基)、-(C3-C8)环烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基或-(5至7元)杂芳基，其各自是未取代的或被1、2或3个R3基团所取代；
R3各自独立地为-卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-(C1-C10烷基)、-O(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)或-CON(C1-C4烷基)2；
R4各自独立地为-卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OH、-(C1-C4烷基)或-O(C1-C4烷基)；
R5为-H、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C10烷基)、-(CH2)rO(C1-C4烷基)、-(CH2)rNH(C1-C4烷基)或-(CH2)rN(C1-C4烷基)2，其中r是选自1、2、3和4的整数；
卤素各自独立地为-F、-Cl、-Br或-I；以及
m各自独立地为选自0、1、2、3和4的整数。
6.权利要求3的化合物，其中所述化合物是式II(a)化合物，前提是当X是S，R6是-H，R7是-H以及R9是-NH(C1-C4)烷基时，则R2不是噻吩基。
7.权利要求5的化合物，其中所述化合物是式X化合物，前提是当R2是被一个-O(C1-C4烷基)取代的苯基时，则R9不是-CH3。
8.权利要求1、2或4中任一项的化合物，其中R1是-O(CH2CH3)。
9.权利要求1、2或4中任一项的化合物，
其中R1是
Figure FSB0000116764000000062
10.权利要求3、5、6和7中任一项的化合物，
其中R9是
Figure FSB0000116764000000071
11.权利要求2、6、7中任一项的化合物，其中n是2。
12.权利要求1的化合物，其中k是2。
13.权利要求1、2、5和7中任一项的化合物，其中m是0。
14.权利要求1至7中任一项的化合物，
其中R2选自
Figure FSB0000116764000000072
Figure FSB0000116764000000073
15.权利要求1的化合物，其选自：
Figure FSB0000116764000000074
Figure FSB0000116764000000081
或其可药用盐。
16.权利要求2的化合物，或其可药用盐，其中所述化合物是化合物EAA(a)：
Figure FSB0000116764000000082
17.权利要求3的化合物，或其可药用盐，其中所述化合物是化合物CAA(a)：
18.权利要求4的化合物，或其可药用盐，其中所述化合物是化合物DAA(a)：
Figure FSB0000116764000000091
19.权利要求5的化合物，或其可药用盐，其中所述化合物是化合物GAA(a)：
20.组合物，其包含根据权利要求1至19中任一项的化合物或其可药用盐以及可药用赋形剂。
21.调节细胞中人大麻素受体功能的体外方法，其包括将表达大麻素受体的细胞与有效量的权利要求1至19中任一项的化合物或其可药用盐相接触。
22.权利要求21的体外方法，其中所述大麻素受体选自人CB1大麻素受体和人CB2大麻素受体。
23.权利要求21或22的体外方法，其中所述调节包括激动细胞中的大麻素受体功能或拮抗细胞中的大麻素受体功能。
24.制备组合物的方法，其包括将权利要求1至19中任一项的化合物或其可药用盐与可药用赋形剂相混合的步骤。
25.根据权利要求1至19中任一项的化合物或其可药用盐在制备用于治疗病症的药物中的用途，其中所述病症选自：疼痛、恶心、呕吐、进食障碍、冲动控制障碍、帕金森病、帕金森综合征、肌肉痉挛、癫痫、癫痫发作疾病、瘙痒症、中风、视网膜病、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩性侧索硬化、偏头痛、运动障碍、认知障碍、精神病、焦虑和抑郁。
26.根据权利要求25的用途，其中所述病症是疼痛。
27.根据权利要求26的用途，其中所述疼痛选自：急性疼痛、慢性疼痛和与炎症相关的疼痛。
28.药盒，其包含含有根据权利要求1至19中任一项的化合物或其可药用盐的容器。
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