JP2011509285A - 疼痛治療のためのカンナビノイド受容体のリガンドとしてのプロリン類似体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、カンナビノイド受容体に対するリガンドであるプロリン類似体化合物と、プロリン類似体化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物と、そのようなプロリン類似体化合物を生成する方法と、それを必要とする動物に、プロリン類似体化合物の有効量を投与することを含む、状態を治療または予防するための方法とに関する。

Description

本発明は、カンナビノイド受容体に対するリガンドであるプロリン類似体化合物、プロリン類似体化合物を含む組成物および薬学的に許容される担体、ならびにこのようなプロリン類似体化合物を生成する方法およびこれを必要とする動物にプロリン類似体化合物の有効量を投与することを含む、状態を治療または予防するための方法に関する。
カンナビノイド受容体は、Ｇタンパク質結合した（「ＧＰＣＲ」）受容体スーパーファミリーに属する。カンナビノイド受容体は、ＣＢ１およびＣＢ２と呼ばれる少なくとも２種のサブタイプを含み、これらは、アミノ酸配列、組織分布、シグナル伝達機構およびサブタイプに特異的なリガンドに結合する能力により区別されている。ＣＢ１受容体は、中枢神経系および末梢神経系において見出され、一方でＣＢ２受容体は主に免疫系細胞により発現する（Ｈｏｗｌｅｔｔ（２００２年）、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ（６８−６９）：６１９〜６３１頁、Ｐｅｒｔｗｅｅら（２００２年）、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ、Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ ａｎｄ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ、６６巻（２＆３）：１０１〜１２１頁、Ｐｉｏｍｅｌｌｉ（２００３年）、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）４：８７３〜８８４頁）。
ＣＢ１およびＣＢ２受容体に結合する作用剤は、カンナビノイド受容体に結合するＧｉ／ｏタンパク質を介して伝達される信号を起動させる。伝達された信号は、刺激誘導されたアデニル酸シクラーゼの阻害、ｃＡＭＰ／プロテインキナーゼＡ媒介による効果の阻害およびマイトジェン活性化プロテインキナーゼの刺激作用を引き起こす。ＣＢ１受容体への作用剤の結合は、電位作動型Ｃａ＋２チャネルを阻害し、内向き整流性カリウムチャネルを刺激する（Ｍａｃｋｉｅら（１９９５年）、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １５巻（１０）：６５５２〜６１頁）。作用剤結合によるシナプス前のＣＢ１受容体の刺激作用は、中枢神経系および末梢神経系の両方において神経伝達物質の放出を阻害することが報告されている（Ｈｏｗｌｅｔｔ（２００２年）、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５４巻（２）：１６１〜２０２頁、Ｐｅｒｔｗｅｅら（２００２年）、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ、Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ ａｎｄ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ、６６巻（２＆３）：１０１〜１２１頁）。
カンナビノイド受容体リガンドは、その選択性（例えばカンナビノイド受容体への結合強度）およびその特異性（例えば、ＣＢ２受容体に対する結合強度と比較しての、ＣＢ１受容体に対する結合強度）の両方により特徴づけることができる。さらに、カンナビノイド受容体リガンドは、これらが結合する受容体の作用剤、拮抗剤または逆作用剤として特徴づけることもできる。したがって、特定のカンナビノイド受容体リガンドは、極めて異なる生化学的および生理的な効果を誘発することができ、したがって、以下に提供した要約リストから明らかであるように、異なる治療用途を有する。
例えば、カンナビノイドは、癌患者への抗腫瘍性薬剤の投与に伴う吐き気および嘔吐の治療に有用であることが記載されている（Ｂａｇｓｈａｗ（２００２年）、Ｊ．Ｐａｌｌｉａｔｉｖｅ Ｃａｒｅ １８巻（２）：１１１〜１２２頁、Ｇｒｏｔｅｎｈｅｒｍｅｎ（２００４年）、Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｌｅｔｔ．２５巻（１／２）：１４〜２３頁）。
カンナビノイド系は、食欲および体重の制御の中核にある生理的プロセスの調整に直接関与していることも報告されている。カンナビノイド受容体作用剤の投与は、摂食障害およびカヘキシーに苦しめられているＨＩＶ／ＡＩＤＳ患者の食欲を刺激することが示されている。カンナビノイド受容体拮抗剤／逆作用薬の投与は、肥満の治療および予防に有用な食欲抑制剤として記載されている（Ｌａｎｇｅら、（２００４年）、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．ＤｒｕｇＤｉｓｃ．＆ Ｄｅｖｅｌ．７巻（４）：４９８〜５０６頁、Ｂｌａｃｋ、（２００４年）、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ ５巻（４）：３８９〜９４頁、Ｆｅｒｎａｎｄｅｚら、（２００４年）、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ ５巻（４）：４３０〜４３５頁）。例えば、ＣＢ１受容体拮抗剤（ＳＲ１４１７１６Ａ）の投与は、げっ歯類の体重および体脂肪蓄積の減少を誘発することが報告されている。
カンナビノイドはまた、筋肉痙攣、れん縮または振戦を特徴とする疾患の治療に治療上有用であると報告されている。特に、カンナビノイドは、脊椎損傷および多発性硬化症に伴う痙直、ならびにトゥレット症候群およびＬドパ誘導によるパーキンソン病のジスキネジアに伴う運動障害を軽減することができると報告されている（Ｇｒｏｔｅｎｈｅｒｍｅｎ （２００４年）、Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｌｅｔｔ．、２５巻（１／２）：１４〜２３頁、Ｃｒｏｘｆｏｒｄ （２００３頁） ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ １７巻（３）：１７９〜２０２頁）。
カンナビノイド受容体作用剤は、インビボで疼痛を減弱し、したがって急性疼痛および慢性疼痛の軽減に潜在的に有用であることが報告されている（Ａｈｍａｄら、（２００４年）、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、５巻（１）：６７〜７０頁、Ｃｉｃｈｅｗｉｃｚ、（２００４年）、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７４巻：１３１７〜２４頁、Ｗａｌｋｅｒら、（２００２年）、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．９５巻：１２７〜１３５頁）。
カンナビノイドは、明らかに眼内ＣＢ１受容体への結合を介して、眼内圧を低下させることが報告されている。したがって、このようなリガンドが、緑内障の予防および治療に有用であり得ることが当技術分野で示唆されている（Ｔｏｍｉｄａら、（２００３年） Ｂｒ．Ｊ．Ｏｐｔｈａｍｏｌ、８８巻：７０８〜７１３頁）。「緑内障」という用語は、視神経の損傷を伴う一連の眼の疾患を含む。特定の例において、増加した眼内の圧力が、視神経への血流に対する機械的加圧および／または阻害を起こす。視覚の損失である最終段階は、オプティカルディスクでのアクソンへの圧縮および／または虚血性傷害の結果として生じる網膜神経節細胞の選択性アポトーシスを含む（Ｔｏｍｉｄａら、（２００３年）、Ｂｒ．Ｊ．Ｏｐｔｈａｍｏｌ、８８巻：７０８〜７１頁）。
そう痒症（ひっかき行動を促す不快な感覚）は、短波長紫外線またはＰＵＶＡでの光線療法（ソラレンの投与、それに続く、標的組織の長波長紫外線への曝露）およびナルトレキソン、ナルメフェン、ダナゾールおよび三環系抗うつ薬などの治療薬を用いて治療されてきた。より最近になって、カンナビノイドΔ９−テトラヒドロカンナビノール（「Δ９−ＴＨＣ」）の投与の結果、従来の治療に反応しなかった患者においてそう痒症が減少したことが報告されている（Ｎｅｆｆら、（２００２年）、Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．、９７巻（８）：２１１７〜２１１９頁）。
本出願のセクション２における任意の参考文献の引用によって、そのような参照が本出願の従来の技術であると承認されたと見なされるものではない。
本発明は、式Ｉ（ａ）を有する化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を包含する：
（式中、
Ｘは、ＳまたはＯであり、
Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、
であり、
Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルまたは−（５から７員）ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、または１、２もしくは３つのＲ３基で置換されており、
各Ｒ３は、独立して、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であり、
各Ｒ４は、独立して、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、
Ｒ５は、−Ｈ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（ＣＨ２）ｒＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（ＣＨ２）ｒＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２（式中、ｒは、１、２、３および４からなる群から選択される整数である）であり、
各ハロは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉであり、
ｋは、２、３および４からなる群から選択される整数であり、
各ｍは、独立して、０、１、２、３および４からなる群から選択される整数である）。
本発明は、式Ｉ（ｂ）を有する化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物をさらに包含する：
（式中、
Ｘは、ＳまたはＯであり、
Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、
であり、
Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルまたは−（５から７員）ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、または１、２もしくは３つのＲ３基で置換されており、
各Ｒ３は、独立して、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であり
各Ｒ４は、独立して、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、
Ｒ５は、−Ｈ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（ＣＨ２）ｒＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（ＣＨ２）ｒＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２（式中、ｒは、１、２、３および４からなる群から選択される整数であり、
各ハロは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉであり、
ｎは、０、１、２、３および４からなる群から選択される整数であり、
各ｍは、独立して、０、１、２、３および４からなる群から選択される整数である）。
本発明は、式ＩＩＩ（ａ）を有する化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物をさらに包含する：
（式中、
Ｘは、ＳまたはＯであり、
Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、
であり、
Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルまたは−（５から７員）ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、または１、２もしくは３つのＲ３基で置換されており、
各Ｒ３は、独立して、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であり、
各Ｒ４は、独立して、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、
Ｒ５は、−Ｈ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（ＣＨ２）ｒＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（ＣＨ２）ｒＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２（式中、ｒは、１、２、３および４からなる群から選択される整数である）であり、
各ハロは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉであり、
ｎは、０、１、２、３および４からなる群から選択される整数であり、
各ｍは、独立して、０、１、２、３および４からなる群から選択される整数である）。
本発明は、式ＩＩＩ（ｂ）を有する化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物をさらに包含する：
（式中、
Ｘは、ＳまたはＯであり、
Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、
であり、
Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルまたは−（５〜７員）ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、または１、２もしくは３つのＲ３基で置換されており、
各Ｒ３は、独立して、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であり、
各Ｒ４は、独立して、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、
Ｒ５は、−Ｈ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（ＣＨ２）ｒＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（ＣＨ２）ｒＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２（式中、ｒは、１、２、３および４からなる群から選択される整数である）であり、
各ハロは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉであり、
ｎは、０、１、２、３および４からなる群から選択される整数であり、
各ｍは、独立して、０、１、２、３および４からなる群から選択される整数である）。
本発明は、式ＩＩ（ａ）を有する化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物をさらに包含する：
（式中、
Ｘは、ＳまたはＯであり、
Ｒ９は、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、
であり、
Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルまたは−（５〜７員）ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、または１、２もしくは３つのＲ３基で置換されており、
各Ｒ３は、独立して、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であり、
各Ｒ４は、独立して、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、
Ｒ５は、−Ｈ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（ＣＨ２）ｒＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（ＣＨ２）ｒＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２（式中、ｒは、１、２、３および４からなる群から選択される整数である）であり、
各Ｒ６およびＲ７は、独立して
（ａ）Ｈであるか、または
（ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、フェニルまたは−（５〜７員）ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、または１、２もしくは３つの独立して選択されるＲ３基で置換されているかのいずれかであるか、または
（ｃ）Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、−（５〜７員）ヘテロアリール環を形成するか、またはＲ６およびＲ７は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、６員芳香族炭素環を形成し、これらはそれぞれ、非置換であるか、または１、２もしくは３つの独立して選択されるＲ３基で置換されており、
各ハロは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉであり、
ｎは、０、１、２、３および４からなる群から選択される整数であり、
ｍは、０、１、２、３および４からなる群から選択される整数である）。
本発明は、式ＩＩ（ｂ）を有する化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物をさらに包含する：
（式中、
Ｘは、ＳまたはＯであり、
Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、
であり、
Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルまたは−（５から７員）ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、または１、２もしくは３つのＲ３基で置換されており、
各Ｒ３は、独立して、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であり、
各Ｒ４は、独立して、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、
Ｒ５は、−Ｈ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（ＣＨ２）ｒＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（ＣＨ２）ｒＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２（式中、ｒは、整数１、２、３および４からなる群から選択される整数である）であり、
各ハロは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉであり、
各Ｒ６およびＲ７は、独立して
（ａ）Ｈであるか、または
（ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、フェニルまたは−（５〜７員）ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、または１、２もしくは３つの独立して選択されるＲ３基で置換されているかのいずれかであるか、または
（ｃ）Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、−（５から７員）ヘテロアリール環を形成するか、またはＲ６およびＲ７は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、６員芳香族炭素環を形成し、これらはそれぞれ、非置換であるか、または１、２もしくは３つの独立して選択されるＲ３基で置換されており、
ｍは、０、１、２、３および４からなる群から選択される整数である）。
本発明は、式Ｘを有する化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物をさらに包含する：
（式中、
Ｒ９は、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、
であり、
Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルまたは−（５から７員）ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、または１、２もしくは３つのＲ３基で置換されており、
各Ｒ３は、独立して、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であり、
各Ｒ４は、独立して、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、
Ｒ５は、−Ｈ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（ＣＨ２）ｒＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（ＣＨ２）ｒＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２（式中、ｒは、１、２、３および４からなる群から選択される整数である）であり、
各ハロは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉであり、
各ｍは、独立して、０、１、２、３および４からなる群から選択される整数である）。
本発明は、式ＸＩを有する化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物をさらに包含する：
（式中、
Ｒ９は、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、
であり、
Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルまたは−（５から７員）ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、または１、２もしくは３つのＲ３基で置換されており、
各Ｒ３は、独立して、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であり、
各Ｒ４は、独立して、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、
Ｒ５は、−Ｈ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（ＣＨ２）ｒＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（ＣＨ２）ｒＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２（式中、ｒは、整数１、２、３および４からなる群から選択される整数である）であり、
各ハロは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉであり、
各Ｒ６およびＲ７は、独立して
（ａ）Ｈであるか、または
（ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、フェニルまたは−（５〜７員）ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、または１、２もしくは３つの独立して選択されるＲ３基で置換されているかのいずれかであるか、または
（ｃ）Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、−（５〜７員）ヘテロアリール環を形成するか、またはＲ６およびＲ７は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、６員芳香族炭素環を形成し、これらはそれぞれ、非置換であるか、または１、２もしくは３つの独立して選択されるＲ３基で置換されており、
ｐは、０、１、２、３および４からなる群から選択される整数であり、
ｍは、０、１、２、３および４からなる群から選択される整数である）。
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ（ａ’）を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を包含する：
（式中、
Ｘは、ＳまたはＯであり、
Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、
であり、
Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルまたは−（５〜７員）ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、または１から３つのＲ３基で置換されており、
各Ｒ３は、独立して、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であり、
各Ｒ４は、独立して、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、
Ｒ５は、−Ｈ、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（ＣＨ２）ｒＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（ＣＨ２）ｒＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２（式中、ｒは、１、２、３および４からなる群から選択される整数である）であり、
ｋは、２、３および４からなる群から選択される整数であり、
各ｍは、独立して、０、１、２、３および４からなる群から選択される整数であり、
各ハロは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉである）。
別の実施形態において本発明はまた、式Ｉ（ｂ’）を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を包含する：
（式中、
Ｘは、ＳまたはＯであり、
Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、
であり、
Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルまたは−（５〜７員）ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、または１から３つのＲ３基で置換されており、
各Ｒ３は、独立して、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であり、
各Ｒ４は、独立して、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、
Ｒ５は、−Ｈ、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（ＣＨ２）ｒＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（ＣＨ２）ｒＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２（式中、ｒは、整数１、２、３および４からなる群から選択される整数である）であり
ｎは、０、１、２、３および４からなる群から選択される整数であり、
各ｍは、独立して、０、１、２、３および４からなる群から選択される整数であり、
各ハロは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉである）。
別の実施形態において本発明はまた、式ＩＩ（ａ’）または式ＩＩ（ｂ’）を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を包含する：
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍおよびハロは、式Ｉ（ａ’）およびＩ（ｂ’）に対して上記に定義された通りであり、
各Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり、これらは、非置換であるか、または１から３つのＲ３基で置換されているかのいずれかであり、フェニルは、非置換であるかまたは１から３つのＲ３基で置換されているのかのいずれかであり、または−（５から７員）ヘテロアリールは、非置換であるか、または１から３つのＲ３基で置換されているかのいずれかであり、またはＲ６およびＲ７は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、１から３つのＲ３基で場合によって置換されている−（５から７員）ヘテロアリール環を形成するか、またはＲ６およびＲ７は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、１から３つのＲ３基で場合によって置換されている６員芳香族炭素環を形成し、
Ｒ９は、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、
である）。
別の実施形態において本発明は、式ＩＩＩＩ（ａ’）および式ＩＩＩ（ｂ’）を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物をさらに包含する：
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎおよびハロは、式Ｉ（ａ’）およびＩ（ｂ’）に対して上記に定義された通りである）。
したがって、本発明は、式ＩＶ（ａ）および式Ｖ（ａ）を有する、ならびに式ＩＶ（ｂ）および式Ｖ（ｂ）を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を包含する：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｋ、ｍ、ｎおよびハロは、上記に定義された通りである）。
同様に、本発明はまた、式ＶＩ（ａ）および式ＶＩＩ（ａ）を有する化合物、ならびに式ＶＩ（ｂ）および式ＶＩＩ（ｂ）を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を包含する：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、ｍおよびハロは、上記に定義された通りである）。
本発明は、式ＶＩＩＩ（ａ）および式ＩＸ（ａ）を有する化合物、ならびに式ＶＩＩＩ（ｂ）および式ＩＸ（ｂ）を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物をさらに包含する：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎおよびハロは、上記に定義された通りである）。
本発明は、式Ｘ’を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物をさらに包含する：
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、ｍおよびハロは、式Ｉ（ａ’）、ＩＩ（ａ’）、Ｉ（ｂ’）およびＩＩ（ｂ’）に対して上記に定義された通りである）。
本発明はまた、式ＸＩ’を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を包含する：
（式中、ｐは、１、２、３および４からなる群から選択される整数であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、ｍおよびハロは、式Ｉ（ａ’）、ＩＩ（ａ’）、Ｉ（ｂ’）およびＩＩ（ｂ’）に対して上記に定義された通りである）。
式Ｉ（ａ）、Ｉ（ａ’）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｂ’）、ＩＩ（ａ）、ＩＩ（ａ’）、ＩＩ（ｂ）、ＩＩ（ｂ’）、ＩＩＩ（ａ）、ＩＩＩ（ｂ）、ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、ＶＩ（ａ）、ＶＩ（ｂ）、ＶＩＩ（ａ）、ＶＩＩ（ｂ）、ＶＩＩＩ（ａ）、ＶＩＩ（ｂ）、ＩＸ（ａ）、ＩＸ（ｂ）、Ｘ、Ｘ’、ＸＩもしくはＸＩ’の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物（それぞれが「プロリン類似体化合物」である）は、動物における状態の治療または予防に有用なカンナビノイド受容体リガンドであり、前記条件は、以下に定義され、カンナビノイド受容体の活性を調節することによって治療可能である。
特定の実施形態において、本発明の化合物のプロリン類似体は、カンナビノイド受容体作用のモジュレーターである。本実施形態の一態様において、本発明のプロリン類似体化合物は、ＣＢ１受容体作用およびＣＢ２受容体作用の両方のモジュレーターである。本実施形態の別の態様において、本発明のプロリン類似体化合物は、ＣＢ１受容体作用の選択性モジュレーターである。本実施形態のさらなる態様において、本発明のプロリン類似体化合物は、ＣＢ２受容体作用の選択性モジュレーターである。別の実施形態において、プロリン類似体化合物は、ヒトのＣＢ１受容体およびヒトのＣＢ２受容体の作用剤である。さらなる実施形態において、プロリン類似体化合物は、ヒトのＣＢ１受容体およびヒトのＣＢ２受容体の拮抗剤または逆作用薬である。
さらなる別の実施形態において、プロリン類似体化合物は、ヒトＣＢ１受容体の作用剤である。さらなる実施形態において、プロリン類似体化合物は、ヒトＣＢ１受容体の拮抗剤または逆作用薬である。
さらに、さらなる実施形態において、プロリン類似体化合物は、ヒトＣＢ２受容体の作用剤である。さらなる実施形態において、プロリン類似体化合物は、ヒトＣＢ２受容体の拮抗剤または逆作用薬である。
本発明は、プロリン類似体化合物、特にプロリン類似体化合物の有効量と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、組成物に関する。本発明の組成物は、動物における状態を治療または予防するのに有用である。
本発明はまた、これを必要とする動物に、１つまたは複数のカンナビノイド受容体作用のモジュレーターであるプロリン類似体化合物の有効量を投与することを含む、動物における状態を治療する方法を包含する。
本発明は、これを必要とする動物に、プロリン類似体化合物の有効量を投与することを含む、動物における状態を予防する方法にさらに関する。
本発明は、プロリン類似体化合物の有効量と、動物における状態を治療または予防する目的でこれを使用するための指示書とを含有する容器を含むキットにさらに関する。
本発明は、カンナビノイド受容体を発現することが可能な細胞と、プロリン類似体化合物とを接触させることを含む、細胞におけるカンナビノイド受容体の機能を調節するための方法にさらに関する。
本発明は、カンナビノイド受容体を発現している細胞と、前記カンナビノイド受容体作用を刺激することが可能なプロリン類似体化合物とを接触させることを含む、細胞におけるカンナビノイド受容体作用を刺激するための方法にさらに関する。
本発明は、カンナビノイド受容体を発現している細胞と、前記カンナビノイド受容体作用を阻害することが可能なプロリン類似体化合物とを接触させることを含む、細胞におけるカンナビノイド−受容体作用を阻害するための方法にさらに関する。
本発明は、動物における状態を治療するのに有用な薬物を製造するためのプロリン類似体化合物の使用にさらに関する。
本発明は、プロリン類似体化合物と、医薬として許容可能な担体または賦形剤を混和するステップを含む、医薬組成物を調製するための方法にさらに関する。
本発明は、以下の発明の実施するための形態および例示的実施例を参照することによってより完全に理解し得るが、これらは、本発明の非限定的な実施形態を例証することを意図する。
発明の実施するための形態
定義
本明細書で使用する場合、以下の用語は、示されたこれらの意味を有する：
「−Ｃ１〜Ｃ３アルキル」は、１から３個の炭素原子を有する、直鎖または分枝の、非環状炭化水素鎖を意味する。代表的な直鎖および分枝鎖の−Ｃ１〜Ｃ３アルキルとして、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピルおよびイソプロピルが挙げられる。
「−Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、１から４個の炭素原子を有する、直鎖または分枝の、非環状炭化水素鎖を意味する。代表的な直鎖−Ｃ１〜Ｃ４アルキルとして、メチル、−エチル、−ｎ−プロピルおよび−ｎ−ブチルが挙げられる。代表的な分枝鎖−Ｃ１〜Ｃ４アルキルとして、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチルおよび−ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
本明細書で使用する場合、「低級アルキル」は、１から５個の炭素原子を有する、直鎖または分枝の、非環状炭化水素鎖を意味する。代表的な低級アルキル基として、メチル、エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチルおよび−ｎ−ペンチル、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−２−メチルブチルおよび−２，２−ジメチルプロピルが挙げられる。
「−Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、１から６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝の、非環状炭化水素鎖を意味する。代表的な直鎖−Ｃ１〜Ｃ６アルキルとして、メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチルおよび−ｎ−ヘキシルが挙げられる。代表的な分枝鎖−Ｃ１〜Ｃ６アルキルとして、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソペンチル、−ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチルおよび３，３−ジメチルブチルが挙げられる。
「−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル」は、１から１０個の炭素原子を有する、直鎖または分枝の、非環状炭化水素を意味する。代表的な直鎖−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルとして、メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、−ｎ−ヘキシル、−ｎ−ヘプチル、−ｎ−オクチル、−ｎ−ノニルおよび−ｎ−デシルが挙げられる。代表的な分枝−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルとして、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，２−ジメチルヘキシル、１，３−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルヘキシル、１，２−ジメチルヘプチル、１，３−ジメチルヘプチルおよび３，３−ジメチルヘプチルが挙げられる。
「−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」は、３から８個の炭素原子を有する、飽和した環状炭化水素を意味する。代表的な−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルとして、−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−シクロヘプチルおよび−シクロオクチルが挙げられる。
「−（５−から７員）ヘテロアリール」は、５から７の構成員単環式芳香族複素環を意味し、この環の少なくとも１個の炭素原子は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられる。−（５−から７員）ヘテロアリールの環は、少なくとも１個の炭素原子を含有する。代表的な−（５−から７員）ヘテロアリールとして、ピリジル、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアジアゾリル、トリアジニル、テトラゾリルが挙げられる。
「ＣＨ２（ハロ）」は、このメチル基の水素１個が、ハロゲンで置き換えられているメチル基を意味する。代表的な−ＣＨ２（ハロ）基として、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒおよび−ＣＨ２Ｉが挙げられる。
「ＣＨ（ハロ）２」は、メチル基の水素２個が、ハロゲンで置き換えられているメチル基を意味する。代表的な−ＣＨ（ハロ）２基として、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＢｒ２および−ＣＨＩ２が挙げられる。
「Ｃ（ハロ）３」は、メチル基の各水素が、ハロゲンで置き換えられているメチル基を意味する。代表的な−Ｃ（ハロ）３基として、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３および−ＣＩ３が挙げられる。
「−ハロゲン」または「ハロ」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。
「動物」という用語は、これらだけに限らないが、ウシ、類人猿、サル、チンパンジー、ヒヒ、ウマ、ヒツジ、ブタ、トリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモットおよびヒトを含む。
「溶媒和物」という用語は、溶媒和により形成される化合物、すなわち、溶媒分子と溶質分子またはイオンとの組合せを意味する。具体的な実施形態において、本発明のプロリン類似体化合物の溶媒和物は、そのような化合物の生物学的有効性を保持する特定化合物の薬学的に許容される溶媒和物の形態である。溶媒和物の例として、本発明の化合物を、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミンまたはアセトンと合わせたものが挙げられる。具体的な実施形態では、溶媒和物は、水和物である。
「立体異性体」という用語は、空間での原子の配向が異なるだけの個々の分子のすべての異性体に対する一般的な用語である。これには、鏡像異性体と、互いにミラーイメージではない２つ以上のキラル中心を有する化合物（ジアステレオマー）の異性体とが含まれる。本明細書中に開示されているいくつかのプロリン類似体化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含有することができ、したがって鏡像異性体、ジアステレオマーおよび他の立体異性体の形態を生み出すことができる。本発明は、このようなすべての可能な形態、ならびにそのラセミの形態および分解した形態およびこれらの混合物を包含することを意図する。本明細書に記載されているプロリン類似体化合物が、オレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有する場合、特に指定のない限り、これはＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことを意図している。本発明には、すべての互変異性体が包含されることも意図されている。したがって、本発明のプロリン類似体化合物（プロリン類似体化合物の塩、溶媒和物を含む）のすべての立体異性体（これらだけには限らないが幾何異性体、光学異性体などを含む）、例えば、様々な置換基上の不斉炭素が原因で存在し得るものなどで、鏡像異性の形態（不斉炭素の非存在下でも存在し得るもの）、回転異性体の形態、アトロプ異性体およびジアステレオ異性体形態などを含めたものは、本発明の範囲内であると想定される。
本明細書で使用する場合「薬学的に許容されるその塩」という句は、酸から形成される塩およびプロリン類似体化合物の塩基性窒素群を含む。例示的な塩として、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、過クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチアニン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（例えば、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトアート）などの塩が挙げられるが、これらに限らない。
「薬学的に許容されるその塩」という用語はまた、酸性官能基を有するプロリン類似体化合物の塩、例えばカルボン酸官能基、および薬学的に許容される無機または有機の塩基を含む。例示的な塩基として、アルカリ金属の水酸化物、例えばナトリウム、カリウムおよびリチウムなど、アルカリ土類金属の水酸化物、例えばカルシウムおよびマグネシウムなど、他の金属の水酸化物、例えばアルミニウムおよび亜鉛など、アンモニア、および有機アミン、例えば非置換またはヒドロキシ置換されたモノ−、ジ−、またはトリアルキルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モノ−、ビス−またはトリス−（２−ヒドロキシ−低級アルキルアミン）、例えばモノ−、ビス−またはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、またはトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミンなど、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）−アミン、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、またはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミンなど、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ならびにアミノ酸、例えばアルギニン、リジンなどが挙げられるが、これらに限らない。
状態を「治療する」、「治療」および「治療している」という用語は、その重症度を軽減する、休止させる、または状態の症状を逆転させることを含む。ある例示的実施形態において、「治療する」、「治療している」または「治療」は、疼痛の発症の全回数を減少させることを含む。
状態を「予防する」「予防」および「予防している」という用語は、その状態が開始するのを回避することを含む。
「ａ」および「ａｎ」という用語は、１つまたは複数を指す。
「カンナビノイド受容体」という句は、ＣＢ１受容体またはＣＢ２受容体を意味する。
「有効量」という句は、プロリン類似体化合物と関連して使用された場合、動物における状態を治療または予防するのに有用なプロリン類似体化合物の量、または細胞におけるカンナビノイド受容体作用を調節、刺激または阻害することができるような量を意味する。
「有効量」という句は、別の治療薬と関連して使用される場合、動物へ投与すると、この治療薬の治療効果が得られるような量を意味する。
「カンナビノイド受容体のモジュレーター」という句は、例えば、カンナビノイド受容体を活性化または阻害するプロリン類似体化合物などの化合物を指す。カンナビノイド受容体のリガンドであるプロリン類似体化合物は、カンナビノイド受容体の作用剤、部分アゴニスト、逆作用薬、拮抗剤または部分拮抗剤として作用することによって、カンナビノイド受容体の活性を調節することができる。
「カンナビノイド受容体作用剤」という句は、本明細書で以下に使用されているように、完全アゴニストまたは部分アゴニストとして作用する化合物を含むことを意図する。
「カンナビノイド受容体拮抗剤」という句は、本明細書で以下に使用されているように、カンナビノイド受容体の完全拮抗剤、部分拮抗剤または逆作用薬として作用する化合物を含むことを意図する。
本明細書で使用する場合、受容体に結合して、内因性リガンドの制御効果（複数可）を模倣する化合物が「作用剤」として定義される。本明細書で使用する場合、受容体に結合するが、作用剤として部分的にしか有効でない化合物が「部分アゴニスト」として定義される。本明細書で使用する場合、受容体に結合するが、制御効果を発揮せず、むしろ別の薬剤の受容体への結合を遮断する化合物が、「拮抗剤」として定義される。（Ｒｏｓｓ ａｎｄ Ｋｅｎａｋｉｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ： Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ Ｂｅｔｗｅｅｎ Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｅｆｆｅｃｔ、Ｃｈａｐｔｅｒ ２ ｉｎ Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ３１〜３２頁、Ｊ．Ｇ．Ｈａｒｄｍａｎ、Ｌ．Ｅ．Ｌｉｍｂｉｒｄ ａｎｄ Ａ．Ｇｏｏｄｍａｎ−Ｇｉｌｍａｎ ｅｄｓ．、１０ｔｈ ｅｄ ２００１年を参照）。「逆作用薬」という句は、本明細書で以下に使用されるように、受容体に結合し、その不活性な順応状態において受容体を安定させる化合物を含むことを意図する。
第１の基が、第２の基の「１つまたは複数で置換されている」場合、第１の基の水素原子の１個または複数の各水素原子は、第２の基で置き換えられている。
一実施形態において、第１の基は、３つまでの第２の基で置換されている。
別の実施形態において、第１の基は、１つまたは２つの第２の基で置換されている。
別の実施形態において、第１の基は、１つの第２の基でしか置換されていていない。
プロリン類似体化合物
式Ｉ（ａ）の例示的プロリン類似体化合物は、以下の構造を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を含む
（式中、Ｒ１およびＲ２は、以下の通りである）。

式Ｉ（ｂ）のさらなる例示的プロリン類似体化合物は、以下の構造を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を含む
（式中、Ｒ１およびＲ２は、以下の通りである）。
式ＩＩ（ａ）の例示的プロリン類似体化合物は、以下の構造を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を含む
（式中、Ｒ９およびＲ２は、以下の通りである）。
式ＩＩ（ｂ）のさらなる例示的プロリン類似体化合物は、以下の構造、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を有する
（式中、Ｒ１およびＲ２は、以下の通りである）。
式ＩＩＩ（ａ）の例示的プロリン類似体化合物は、以下の構造の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を含む
（式中、Ｒ１およびＲ２は、以下の通りである）。
式ＩＩＩ（ｂ）の例示的プロリン類似体化合物は、以下の構造を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を含む
（式中、Ｒ１およびＲ２は、以下の通りである）。
式Ｘのさらなる例示的プロリン類似体化合物は、以下の構造を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を含む
（式中、Ｒ９およびＲ２は、以下の通りである）。
式Ｉ（ａ）のさらなる例示的プロリン類似体化合物は、以下の構造の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を含む
（式中、Ｒ１およびＲ２は、以下の通りである）。
式Ｉ（ｂ）のさらなる例示的プロリン類似体化合物は、以下の構造の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を含む
（式中、Ｒ１およびＲ２は、以下の通りである）。
式ＩＩＩ（ａ）のさらなる例示的プロリン類似体化合物は、以下の構造を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を含む
（式中、Ｒ１およびＲ２は、以下の通りである）。
式ＩＩＩ（ｂ）の例示的プロリン類似体化合物は、以下の構造を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を含む
（式中、Ｒ１およびＲ２は、以下の通りである）。
式Ｉ（ａ）の例示的プロリン類似体化合物は、以下の構造を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を含む
（式中、Ｒ１およびＲ２は、以下の通りである）。
式Ｉ（ｂ）のさらなる例示的プロリン類似体化合物は、以下の構造を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を含む
（式中、Ｒ１およびＲ２は、以下の通りである）。
式ＩＩＩ（ａ）の例示的プロリン類似体化合物は、以下の構造を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を含む
（式中、Ｒ１およびＲ２は、以下の通りである）。
式ＩＩＩ（ｂ）のさらなる例示的プロリン類似体化合物は、以下の構造を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を含む
（式中、Ｒ１およびＲ２は、以下の通りである）。
式Ｉ（ａ）の例示的プロリン類似体化合物は、以下の構造の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を含む
（式中、Ｒ１およびＲ２は、以下の通りである）。

式 Ｉ（ｂ）のさらなる例示的プロリン類似体化合物は、以下の構造の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を含む
（式中、Ｒ１およびＲ２は、以下の通りである）。
式ＩＩＩ（ａ）の例示的プロリン類似体化合物は、以下の構造の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を含む
（式中、Ｒ１およびＲ２は、以下の通りである）。
式ＩＩＩ（ｂ）のさらなる例示的プロリン類似体化合物は、以下の構造を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を含む
（式中、Ｒ１およびＲ２は、以下の通りである）。
式Ｉ（ｂ）の例示的プロリン類似体化合物は、以下の構造を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を含む
（式中、Ｒ１およびＲ２は、以下の通りである）。
式ＩＩＩ（ａ）のさらなる例示的プロリン類似体化合物は、以下の構造を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を含む
（式中、Ｒ１およびＲ２は、以下の通りである）。
式ＩＩＩ（ｂ）の例示的プロリン類似体化合物は、以下の構造を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を含む
（式中、Ｒ１およびＲ２は、以下の通りである）。
式Ｉ（ｂ）のさらなる例示的プロリン類似体化合物は、以下の構造、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を有する
（式中、Ｒ１およびＲ２は、以下の通りである）。
式ＩＩＩ（ａ）の例示的プロリン類似体化合物は、以下の構造の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を含む
（式中、Ｒ１およびＲ２は、以下の通りである）。
式ＩＩＩ（ｂ）のさらなる例示的プロリン類似体化合物は、以下の構造の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を含む
（式中、Ｒ１およびＲ２は、以下の通りである）。
特定の実施形態において、式Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、ＩＩ（ａ）、ＩＩ（ｂ）、ＩＩＩ（ａ）およびＩＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、ＸがＳであるものである。
特定の実施形態において、式Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、ＩＩ（ａ）、ＩＩ（ｂ）、ＩＩＩ（ａ）および ＩＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、ＸがＯであるものである。
特定の実施形態において、式Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、ＩＩ（ｂ）、ＩＩＩ（ａ）およびＩＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ１が−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、
であるものである
（式中、ｍは、０、１、２、３および４からなる群から選択される整数であり、各Ｒ４は、独立して、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、その一方でＲ５は、−Ｈ、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（ＣＨ２）ｒＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（ＣＨ２）ｒＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であり、ｒは、１、２、３および４からなる群から選択される整数であり、各ハロは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉである）。
特定の実施形態において、式ＩＩ（ａ）、ＸおよびＸＩのプロリン類似体化合物は、Ｒ９が、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２，
であるものである
（式中、ｍは、０、１、２、３および４からなる群から選択される整数であり、各Ｒ４は、独立して、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、その一方でＲ５は、−Ｈ、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（ＣＨ２）ｒＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（ＣＨ２）ｒＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であり、ｒは、１、２、３および４からなる群から選択される整数であり、各ハロは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉである）。
特定の実施形態において、式Ｉ（ａ）、ＩＩ（ｂ）、ＩＩＩ（ａ）およびＩＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ１が、
であるものである
（式中、ｍは、０、１、２、３および４からなる群から選択される整数であり、各Ｒ４は、独立して、−ハロ，−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、一方でＲ５は、−Ｈ、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（ＣＨ２）ｒＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（ＣＨ２）ｒＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であり、ｒは、１、２、３および４からなる群から選択される整数であり、各ハロは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉである）。
特定の実施形態において、式ＩＩ（ａ）、ＸおよびＸＩのプロリン類似体化合物は、Ｒ９が、
であるものである
（式中、ｍは、０、１、２、３および４からなる群から選択される整数であり、各Ｒ４は、独立して、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、一方でＲ５は、−Ｈ、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（ＣＨ２）ｒＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（ＣＨ２）ｒＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であり、ｒは、１、２、３および４からなる群から選択される整数であり、各ハロは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉである）。
特定の実施形態において、式Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、ＩＩ（ｂ）、ＩＩＩ（ａ）およびＩＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ１が、
であるものである
（式中、ｍは、１であり、Ｒ４は、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、Ｒ５は、−Ｈ、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（ＣＨ２）ｒＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（ＣＨ２）ｒＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であり、ｒは、１、２、３および４からなる群から選択される整数であり、各ハロは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉである）。
特定の実施形態において、式ＩＩ（ａ）、ＸおよびＸＩのプロリン類似体化合物は、Ｒ９が、
であるものである
（式中、ｍは、１であり、Ｒ４は、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、一方でＲ５は、−Ｈ、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（ＣＨ２）ｒＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（ＣＨ２）ｒＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であり、ｒは、１、２、３および４からなる群から選択される整数であり、各ハロは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉである）。
特定の実施形態において、式Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、ＩＩ（ｂ）、ＩＩＩ（ａ）およびＩＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ１が、
であるものである
（式中、ｍは、１であり、Ｒ４は、−ＯＨまたは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、Ｒ５は、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２である）。
特定の実施形態において、式ＩＩ（ａ）、ＸおよびＸＩのプロリン類似体化合物は、Ｒ９が、
であるものである
（式中、ｍは、１であり、Ｒ４は、−ＯＨまたは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、Ｒ５は、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２である）。
特定の実施形態において、式Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、ＩＩ（ｂ）、ＩＩＩ（ａ）およびＩＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ１が、
であるものである。
特定の実施形態において、式ＩＩ（ａ）、ＸおよびＸＩのプロリン類似体化合物は、Ｒ９が、
であるものである。
特定の実施形態において、式Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、ＩＩ（ｂ）、ＩＩＩ（ａ）およびＩＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ１が、
であるものである。
特定の実施形態において、式ＩＩ（ａ）、ＸおよびＸＩのプロリン類似体化合物は、Ｒ９が、
であるものである。
特定の実施形態において、式Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、ＩＩ（ｂ）、ＩＩＩ（ａ）およびＩＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ１が、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であるものである。
特定の実施形態において、式Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、ＩＩ（ｂ）、ＩＩＩ（ａ）およびＩＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ１が、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であるものである。
特定の実施形態において、式Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、ＩＩ（ｂ）、ＩＩＩ（ａ）およびＩＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ１が、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であるものである。
特定の実施形態において、式Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、ＩＩ（ｂ）、ＩＩＩ（ａ）およびＩＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ１が、低級アルキルであるものである。
特定の実施形態において、式Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、ＩＩ（ｂ）、ＩＩＩ（ａ）およびＩＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ１が、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であるものである。
特定の実施形態において、式Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、ＩＩ（ｂ）、ＩＩＩ（ａ）およびＩＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ１が、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）であるものである。
特定の実施形態において、式ＩＩ（ａ）、ＸおよびＸＩのプロリン類似体化合物は、Ｒ９が、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であるものである。
特定の実施形態において、式ＩＩ（ａ）、ＸおよびＸＩのプロリン類似体化合物は、Ｒ９が、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であるものである。
特定の実施形態において、式ＩＩ（ａ）、ＸおよびＸＩのプロリン類似体化合物は、Ｒ９が、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であるものである。
特定の実施形態において、式ＩＩ（ａ）、ＸおよびＸＩのプロリン類似体化合物は、Ｒ９が、低級アルキルであるものである。
特定の実施形態において、式ＩＩ（ａ）、ＸおよびＸＩのプロリン類似体化合物は、Ｒ９が、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であるものである。
特定の実施形態において、式ＩＩ（ａ）、ＸおよびＸＩのプロリン類似体化合物は、Ｒ９が、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）であるものである。
特定の実施形態において、式Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、ＩＩ（ａ）、ＩＩ（ｂ）、ＩＩＩ（ａ）、ＩＩＩ（ｂ）、ＸおよびＸＩのプロリン類似体化合物は、Ｒ２が、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルまたは−（５から７員）ヘテロアリールであり、それぞれが、非置換であるか、または１、２もしくは３つのＲ３基で置換されており、各Ｒ３は、独立して、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２である。
特定の実施形態において、式Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、ＩＩ（ａ）、ＩＩ（ｂ）、ＩＩＩ（ａ）、ＩＩＩ（ｂ）、ＸおよびＸＩのプロリン類似体化合物は、Ｒ２が、
であるものである。
特定の実施形態において、式Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、ＩＩ（ａ）、ＩＩ（ｂ）、ＩＩＩ（ａ）、ＩＩＩ（ｂ）、ＸおよびＸＩのプロリン類似体化合物は、Ｒ２が、
であるものである。
特定の実施形態において、式Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、ＩＩ（ａ）、ＩＩ（ｂ）、ＩＩＩ（ａ）、ＩＩＩ（ｂ）、ＸおよびＸＩのプロリン類似体化合物は、Ｒ２が、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であるものである。
特定の実施形態において、式Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、ＩＩ（ａ）、ＩＩ（ｂ）、ＩＩＩ（ａ）、ＩＩＩ（ｂ）、ＸおよびＸＩのプロリン類似体化合物は、Ｒ２が、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であるものである。
特定の実施形態において、式Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、ＩＩ（ａ）、ＩＩ（ｂ）、ＩＩＩ（ａ）、ＩＩＩ（ｂ）、ＸおよびＸＩのプロリン類似体化合物は、Ｒ２が、低級アルキルであるものである。
特定の実施形態において、式Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、ＩＩ（ａ）、ＩＩ（ｂ）、ＩＩＩ（ａ）、ＩＩＩ（ｂ）、ＸおよびＸＩのプロリン類似体化合物は、Ｒ２が、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であるものである。
特定の実施形態において、式Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、ＩＩ（ａ）、ＩＩ（ｂ）、ＩＩＩ（ａ）、ＩＩＩ（ｂ）、ＸおよびＸＩのプロリン類似体化合物は、Ｒ２が、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）であるものである。
特定の実施形態において、式Ｉ（ｂ）、ＩＩＩ（ａ）およびＩＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、ｎが、１、２、または３であるものである。
特定の実施形態において、式Ｉ（ｂ）、ＩＩＩ（ａ）およびＩＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物はｎが、２であるものである。
特定の実施形態において、式Ｉ（ａ）のプロリン類似体化合物は、ｋが、２または３であるものである。
特定の実施形態において、式Ｉ（ａ）のプロリン類似体化合物は、ｋが２であるものである。
特定の実施形態において、式Ｘのプロリン類似体化合物は、ｐが、１、２または３であるものである。
特定の実施形態において、式Ｘのプロリン類似体化合物は、ｐが２であるものである。
一実施形態において、本化合物は、式ＩＩ（ａ）の化合物であり、ただしＸがＳであり、Ｒ６が−Ｈであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ９が−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである場合、Ｒ２は、チエニルではないものとする。
一実施形態において、本化合物は、式Ｘの化合物であり、ただし、Ｒ２が１つの−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）で置換されているフェニルである場合、Ｒ９は、−ＣＨ３ではないものとする。
特定の実施形態において、式ＩＩ（ａ）、ＩＩ（ｂ）およびＸＩのプロリン類似体化合物は、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２または−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり、これらが、非置換であるかまたは１、２もしくは３つのＲ３基で置換されているかのいずれかであり、各Ｒ３が、独立して、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であるものである。
特定の実施形態において、式ＩＩ（ａ）、ＩＩ（ｂ）およびＸＩのプロリン類似体化合物は、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、Ｈ、または−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であり、これらが、非置換であるか、または１、２もしくは３つのＲ３基で置換されているかのいずれかであり、各Ｒ３が、独立して、−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であるものである。
特定の実施形態において、式ＩＩ（ａ）、ＩＩ（ｂ）およびＸＩのプロリン類似体化合物は、各Ｒ６およびＲ７が、独立して、非置換であるか、または１、２もしくは３つのＲ３基で置換されているかのいずれかであるフェニルであるか、あるいは非置換であるか、または１、２もしくは３つのＲ３基で置換されているかのいずれかである−（５から７員）ヘテロアリールであり、各Ｒ３が、独立して、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であるものである。
特定の実施形態において、式ＩＩ（ａ）、ＩＩ（ｂ）およびＸＩのプロリン類似体化合物は、Ｒ６およびＲ７が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、１、２、または３つのＲ３基で場合によって置換されている−（５から７員）ヘテロアリール環を形成し、各Ｒ３が、独立して、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であるものである。
特定の実施形態において、式ＩＩ（ａ）、ＩＩ（ｂ）およびＸＩのプロリン類似体化合物は、Ｒ６およびＲ７が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、１、２または３つのＲ３基で場合によって置換されている、６員芳香族炭素環を形成し、各Ｒ３が、独立して、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であるものである。
一実施形態において、式ＩＶ（ａ）およびＩＶ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ１が、
であるものである。
一実施形態において、式ＩＶ（ａ）およびＩＶ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ１が、
であるものである。
一実施形態において、式ＩＶ（ａ）およびＩＶ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ１が、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であるものである。
一実施形態において、式ＩＶ（ａ）およびＩＶ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ１が、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であるものである。
一実施形態において、式ＩＶ（ａ）およびＩＶ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ１が、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であるものである。
一実施形態において、式ＩＶ（ａ）およびＩＶ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ１が、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であるものである。
一実施形態において、式ＩＶ（ａ）およびＩＶ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ１が、低級アルキルであるものである。
一実施形態において、式ＩＶ（ａ）およびＩＶ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ１が、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であるものである。
一実施形態において、式ＩＶ（ａ）およびＩＶ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ１が、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）であるものである。
一実施形態において、式ＩＶ（ａ）およびＩＶ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ２が、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルまたは−（５から７員）ヘテロアリールであり、それぞれが、非置換であるか、または１、２もしくは３つのＲ３基で置換されており、各Ｒ３が、独立して、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３，−ＣＨ（ハロ）２，−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であるものである。
一実施形態において、式ＩＶ（ａ）およびＩＶ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ２が、
であるものである。
一実施形態において、式ＩＶ（ａ）およびＩＶ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ２が、
であるものである。
一実施形態において、式ＩＶ（ａ）およびＩＶ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ２が、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であるものである。
一実施形態において、式ＩＶ（ａ）およびＩＶ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ２が、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であるものである。
一実施形態において、式ＩＶ（ａ）およびＩＶ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ２が、低級アルキルであるものである。
一実施形態において、式ＩＶ（ａ）およびＩＶ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ２が、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であるものである。
一実施形態において、式ＩＶ（ａ）およびＩＶ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ２が、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）であるものである。
一実施形態において、式ＩＶ（ａ）のプロリン類似体化合物は、ｋ＝２または３であるものである。
一実施形態において、式ＩＶ（ａ）のプロリン類似体化合物は、ｋ＝２であるものである。
一実施形態において、式ＩＶ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、ｎ＝１、２または３であるものである。
一実施形態において、ＩＶ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、ｎ＝２であるものである。
一実施形態において、式Ｖ（ａ）およびＶ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ１が、
であるものである。
一実施形態において、式Ｖ（ａ）およびＶ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ１が、
であるものである。
一実施形態において、式Ｖ（ａ）およびＶ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ１が、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であるものである。
一実施形態において、式Ｖ（ａ）およびＶ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ１が、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であるものである。
一実施形態において、式Ｖ（ａ）およびＶ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ１が、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であるものである。
一実施形態において、式Ｖ（ａ）およびＶ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ１が、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であるものである。
一実施形態において、式Ｖ（ａ）およびＶ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ１が、低級アルキルであるものである。
一実施形態において、式Ｖ（ａ）およびＩＶ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ１が、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であるものである。
一実施形態において、式Ｖ（ａ）およびＶ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ１が、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）であるものである。
一実施形態におい、式Ｖ（ａ）およびＶ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ２が、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルまたは−（５から７員）ヘテロアリールであり、それぞれが、非置換であるか、または１、２もしくは３つのＲ３基で置換されており、各Ｒ３は、独立して、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であるものである。
一実施形態において、式Ｖ（ａ）およびＶ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ２が、
であるものである。
一実施形態において、式Ｖ（ａ）およびＶ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ２が、
であるものである。
一実施形態において、式Ｖ（ａ）およびＶ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ２が、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であるものである。
一実施形態において、式Ｖ（ａ）およびＶ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ２が、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であるものである。
一実施形態において、式Ｖ（ａ）およびＶ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ２が、低級アルキルであるものである。
一実施形態において、式Ｖ（ａ）およびＶ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ２が、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であるものである。
一実施形態において、式Ｖ（ａ）およびＶ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ２が、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）であるものである。
一実施形態において、式Ｖ（ａ）およびＶ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、ｎ＝１、２または３であるものである。
一実施形態において、式Ｖ（ａ）およびＶ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、ｎ＝２であるものである。
一実施形態において、式ＶＩ（ａ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ９が、
であるものである。
一実施形態において、式ＶＩ（ａ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ９が、
であるものである。
一実施形態において、式ＶＩ（ａ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ９が、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であるものである。
一実施形態において、式ＶＩ（ａ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ９が、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であるものである。
一実施形態において、式ＶＩ（ａ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ９が、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であるものである。
一実施形態において、式ＶＩ（ａ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ９が、低級アルキルであるものである。
一実施形態において、式ＶＩ（ａ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ９が、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であるものである。
一実施形態において、式ＶＩ（ａ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ９が、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）であるものである。
一実施形態において、式ＶＩ（ａ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ９が、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルまたは−（５から７員）ヘテロアリールであり、それぞれが非置換であるか、または１、２もしくは３つのＲ３基で置換されており、各Ｒ３は、独立して、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であるものである。
一実施形態において、式ＶＩ（ｂ）およびＶＩＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ１が、
であるものである。
一実施形態において、式ＶＩ（ｂ）およびＶＩＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ１が、
であるものである。
一実施形態において、式ＶＩ（ｂ）およびＶＩＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ１が、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であるものである。
一実施形態において、式ＶＩ（ｂ）およびＶＩＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ１が、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であるものである。
一実施形態において、式ＶＩ（ｂ）およびＶＩＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ１が、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であるものである。
一実施形態において、式ＶＩ（ｂ）およびＶＩＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ１が、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であるものである。
一実施形態において、式ＶＩ（ｂ）およびＶＩＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ１が、低級アルキルであるものである。
一実施形態において、式ＶＩ（ｂ）およびＶＩＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ１が、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であるものである。
一実施形態において、式ＶＩ（ｂ）およびＶＩＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ１が、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）であるものである。
一実施形態において、式ＶＩ（ａ）およびＶＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ２が、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルまたは−（５から７員）ヘテロアリールであり、それぞれが非置換であるか、または１、２もしくは３つのＲ３基で置換されており、各Ｒ３が、独立して、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であるものである。
一実施形態において、式ＶＩ（ａ）およびＶＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ２が、
であるものである。
一実施形態において、式ＶＩ（ａ）およびＶＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ２が、
であるものである。
一実施形態において、式ＶＩ（ａ）およびＶＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ２が、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であるものである。
一実施形態において、式ＶＩ（ａ）およびＶＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ２が、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であるものである。
一実施形態において、式ＶＩ（ａ）およびＶＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ２が、低級アルキルであるものである。
一実施形態において、式ＶＩ（ａ）およびＶＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ２が、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であるものである。
一実施形態において、式ＶＩ（ａ）およびＶＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ２が、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）であるものである。
特定の実施形態において、式ＶＩ（ａ）およびＶＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２または−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり、これらが、非置換であるか、または１、２もしくは３つのＲ３基で置換されているかのいずれかであり、各Ｒ３が、独立して、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であるものである。
特定の実施形態において、式ＶＩ（ａ）およびＶＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、Ｈ、または−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であり、これらが、非置換であるか、または１、２もしくは３つのＲ３基で置換されているかのいずれかであり、各Ｒ３が、独立して、−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であるものである。
特定の実施形態において、式ＶＩ（ａ）およびＶＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、各Ｒ６およびＲ７が、独立して、非置換であるか、または１、２もしくは３つのＲ３基で置換されているかのいずれかであるフェニルであるか、あるいは非置換であるか、または１、２もしくは３つのＲ３基で置換されているかのいずれかである−（５から７員）ヘテロアリールであり、各Ｒ３が、独立して、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であるものである。
特定の実施形態において、式ＶＩ（ａ）およびＶＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ６およびＲ７が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、１、２もしくは３つのＲ３基で場合によって置換されている、−（５から７員）ヘテロアリール環を形成し、各Ｒ３は、独立して、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であるものである。
特定の実施形態において、式ＶＩ（ａ）およびＶＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ６およびＲ７が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、１、２もしくは３つのＲ３基で場合によって置換されている、６員芳香族炭素環を形成し、各Ｒ３が、独立して、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であるものである。
一実施形態において、式ＶＩＩ（ａ）およびＶＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ１が、
であるものである。
一実施形態において、式ＶＩＩ（ａ）およびＶＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ１が、
であるものである。
一実施形態において、式ＶＩＩ（ａ）およびＶＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ１が、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であるものである。
一実施形態において、式ＶＩＩ（ａ）およびＶＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ１が、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であるものである。
一実施形態において、式ＶＩＩ（ａ）およびＶＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ１が、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であるものである。
一実施形態において、式ＶＩＩ（ａ）およびＶＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ１が、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であるものである。
一実施形態において、式ＶＩＩ（ａ）およびＶＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ１が、低級アルキルであるものである。
一実施形態において、式ＶＩＩ（ａ）およびＶＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ１が、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であるものである。
一実施形態において、式ＶＩＩ（ａ）およびＶＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ１が、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）であるものである。
一実施形態において、式ＶＩＩ（ａ）およびＶＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ２が、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルまたは−（５から７員）ヘテロアリールであり、それぞれが、非置換であるか、または１、２もしくは３つのＲ３基で置換されており、各Ｒ３が、独立して、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であるものである。
一実施形態において、式ＶＩＩ（ａ）およびＶＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ２が、
であるものである。
一実施形態において、式ＩＸ（ａ）およびＩＸ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ２が、
であるものである。
一実施形態において、式ＶＩＩ（ａ）およびＶＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ２が、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であるものである。
一実施形態において、式ＶＩＩ（ａ）およびＶＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ２が、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であるものである。
一実施形態において、式ＶＩＩ（ａ）およびＶＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ２が、低級アルキルであるものである。
一実施形態において、式ＶＩＩ（ａ）およびＶＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ２が、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であるものである。
一実施形態において、式ＶＩＩ（ａ）およびＶＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ２が、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）であるものである。
特定の実施形態において、式ＶＩＩ（ａ）およびＶＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２または−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり、これらが、非置換であるか、または１、２もしくは３つのＲ３基で置換されているかのいずれかであり、各Ｒ３が、独立して、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３，−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であるものである。
特定の実施形態において、式ＶＩＩ（ａ）およびＶＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、Ｈであるか、または−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であり、非置換であるか、または１、２もしくは３つのＲ３基で置換されているかのいずれかであり、各Ｒ３が、独立して、−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であるものである。
特定の実施形態において、式ＶＩＩ（ａ）およびＶＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、各Ｒ６およびＲ７が、独立して、非置換であるか、または１、２もしくは３つのＲ３基で置換されているかのいずれかであるフェニルであるか、あるいは非置換であるか、または１、２もしくは３つのＲ３基で置換されているかのいずれかである−（５から７員）ヘテロアリールであり、各Ｒ３が、独立して、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であるものである。
特定の実施形態において、式ＶＩＩ（ａ）およびＶＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ６およびＲ７が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、１、２、または３つのＲ３基で場合によって置換されている−（５から７員）ヘテロアリール環を形成し、各Ｒ３が、独立して、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であるものである。
特定の実施形態において、式ＶＩＩ（ａ）およびＶＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ６およびＲ７が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、１、２、または３つのＲ３基で場合によって置換されている、６員芳香族炭素環を形成し、各Ｒ３が、独立して、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であるものである。
一実施形態において、式ＶＩＩＩ（ａ）およびＶＩＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ１が、
であるものである。
一実施形態において、式ＶＩＩＩ（ａ）およびＶＩＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ１が、
であるものである。
一実施形態において、式ＶＩＩＩ（ａ）およびＶＩＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ１が、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であるものである。
一実施形態において、式ＶＩＩＩ（ａ）およびＶＩＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ１が、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であるものである。
一実施形態において、式ＶＩＩＩ（ａ）およびＶＩＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ１が、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であるものである。
一実施形態において、式ＶＩＩＩ（ａ）およびＶＩＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ１が、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であるものである。
一実施形態において、式ＶＩＩＩ（ａ）およびＶＩＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ１が、低級アルキルであるものである。
一実施形態において、式ＶＩＩＩ（ａ）およびＶＩＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ１が、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であるものである。
一実施形態において、式ＶＩＩＩ（ａ）およびＶＩＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ１が、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）であるものである。
一実施形態において、式ＶＩＩＩ（ａ）およびＶＩＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ２が、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルまたは−（５から７員）ヘテロアリールであり、それぞれが、非置換であるか、または１、２もしくは３つのＲ３基で置換されており、各Ｒ３が、独立して、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であるものである。
一実施形態において、式ＶＩＩＩ（ａ）およびＶＩＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ２が、
であるものである。
一実施形態において、式ＶＩＩＩ（ａ）およびＶＩＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ２が、
であるものである。
一実施形態において、式ＶＩＩＩ（ａ）およびＶＩＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ２が、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であるものである。
一実施形態において、式ＶＩＩＩ（ａ）およびＶＩＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ２が、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であるものである。
一実施形態において、式ＶＩＩＩ（ａ）およびＶＩＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ２が、低級アルキルであるものである。
一実施形態において、式ＶＩＩＩ（ａ）およびＶＩＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ２が、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であるものである。
一実施形態において、式ＶＩＩＩ（ａ）およびＶＩＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ２が、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）であるものである。
一実施形態において、式ＶＩＩＩ（ａ）およびＶＩＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、ｎ＝１、２または３であるものである。
一実施形態において、式ＶＩＩＩ（ａ）およびＶＩＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、ｎ＝２であるものである。
一実施形態において、式ＩＸ（ａ）およびＩＸ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ１が、
であるものである。
一実施形態において、式ＩＸ（ａ）およびＩＸ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ１が、
であるものである。
一実施形態において、式ＩＸ（ａ）およびＩＸ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ１が、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であるものである。
一実施形態において、式ＩＸ（ａ）およびＩＸ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ１が、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であるものである。
一実施形態において、式ＩＸ（ａ）およびＩＸ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ１が、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であるものである。
一実施形態において、式ＩＸ（ａ）およびＩＸ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ１が、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であるものである。
一実施形態において、式ＩＸ（ａ）およびＩＸ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ１が、低級アルキルであるものである。
一実施形態において、式ＩＸ（ａ）およびＩＸ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ１が、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であるものである。
一実施形態において、式ＩＸ（ａ）およびＩＸ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ１が、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）であるものである。
一実施形態において、式ＩＸ（ａ）およびＩＸ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ２が、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルまたは−（５から７員）ヘテロアリールであり、それぞれが非置換であるか、または１、２、または３つのＲ３基で置換されており、各Ｒ３が、独立して、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であるものである。
一実施形態において、式ＩＸ（ａ）およびＩＸ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ２が、
であるものである。
一実施形態において、式ＩＸ（ａ）およびＩＸ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ２が、
であるものである。
一実施形態において、式ＩＸ（ａ）およびＩＸ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ２が、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であるものである。
一実施形態において、式ＩＸ（ａ）およびＩＸ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ２が、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であるものである。
一実施形態において、式ＩＸ（ａ）およびＩＸ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ２が、低級アルキルであるものである。
一実施形態において、式ＩＸ（ａ）およびＩＸ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ２が、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であるものである。
一実施形態において、式ＩＸ（ａ）およびＩＸ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、Ｒ２が、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）であるものである。
一実施形態において、式ＩＸ（ａ）およびＩＸ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、ｎ＝１、２、または３であるものである。
一実施形態において、式ＩＸ（ａ）およびＩＸ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、ｎ＝２であるものである。
プロリン類似体化合物を生成するための方法
本発明のプロリン類似体化合物は、本明細書中に開示された方法に従い、ならびに本発明の開示を考慮に入れて、当技術分野で開示されている他の類似する合成経路に従い、合成することができる。これらの合成において使用される試薬および出発物質は、例えばＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓ）などの販売元から入手可能であるか、または当技術分野で開示された方法を用いて市販の試薬から容易に調製されるかのいずれかである（例えば、Ｌｏｕｉｓ Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍａｒｙ Ｆｉｅｓｅｒ、Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、ｖ．１〜１９、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９６７−１９９９ｅｄ）、またはＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ Ｈａｎｄｂｕｃｈ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ、４、Ａｕｆｌ．ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎを参照）。
以下に表されている反応スキームは、本発明の代表的なプロリン類似体化合物を合成するための経路を図示している。以下のセクション５において、個々の反応のさらに詳細な記述、ならびに本明細書中に開示されている方法に従い一般的に合成される特定のプロリン類似体化合物についての記述および特徴を提供する。
プロリン類似体化合物、ならびに以下に開示したその前駆体および中間体の分離および精製は、本発明の開示を考慮して、当技術分野で知られている方法、手順および機器を用いて行うことができ、これには、制限なしで、適切な種類のクロマトグラフィー（例えば高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、シリカゲルカラムクロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィーを含む）ならびに結晶化および微分（すなわち、液体−液体）の抽出方法が含まれる。
本発明のプロリン類似体化合物は、不斉中心またはキラル中心を含有し、したがって、異なる立体異性の形態で存在する。本発明のプロリン類似体化合物ならびにこれらの混合物のすべてのそのような立体異性の形態が、本発明の範囲内に含まれていることが意図されている。必要な場合または所望する場合、ジアステレオ異性体混合物は、当技術分野で開示されている方法に従い、個々のジアステレオ異性体へと分離させることができ、これらの方法として、これだけには限定されないが、キラルクロマトグラフィーマトリックスまたは分別再結晶での分離が挙げられる。
以下のスキーム１は、式Ｉ（ａ）の化合物である式ＸＩＸ（式中、ＸはＳであり、Ｒ１はピペリジン部分である）のプロリン類似体化合物の合成の１つの例示的手法を描写している。

スキーム１に従い、式ＸＩＩのアミノエステルを、ジ−ｔ−ブチルカーボネートと反応させることによって（反応（ａ））、Ｎ−ｂｏｃ保護された式ＸＩＩＩの化合物を得る。式ＸＩＩＩの化合物のエステル部分（ここで、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、すなわち、Ｒ８は、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｉ−プロピルである）を水性の水酸化ナトリウム中で加水分解する（反応（ｂ））ことによって、式ＸＩＶの遊離酸を得る。反応（ｃ）において、式ＸＩＶの化合物のカルボキシル基を、ジ−イソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）と反応させることで活性化し、次いでピペリジンで縮合させることによって、Ｎ−ｂｏｃ−保護された式ＸＶの化合物を得る。式ＸＶのピペリジン含有化合物を酸で処理することによって（反応（ｄ））、ｂｏｃ保護基を取り除き、これによって式ＸＶＩの化合物を得る。式ＸＶＩの化合物の遊離アミンを、スキーム１の反応（ｅ）において、Ｎ−Ｆｍｏｃ−プロリンクロリドで縮合させることによって、式ＸＶＩＩの中間体を得る。続いて、式ＸＶＩＩの化合物のＦｍｏｃ保護基を塩基（ピペリジン）で取り除くことによって（反応（ｆ））、式ＸＶＩＩＩのプロリン含有化合物を得る。式ＸＶＩＩＩの化合物を、適切な塩化スルホニル誘導体（Ｒ２−ＳＯ２Ｃｌ）と反応させることによって、式ＸＩＸの化合物を得る（これは、ＸがＳであり、Ｒ１がピペリジンである、式Ｉ（ａ）の化合物である）（反応（ｇ））。
例えば、具体的な実施形態において、スキーム１の反応を行い、この場合、反応（ｇ）の塩化スルホニル試薬のＲ２は、メチル、フェニル、ｐ−Ｆ−フェニル、ｐ−メチル−フェニルまたは２−チオフェンであり、これによって、それぞれ、例えば、ｍ＝０およびｋ＝２である、以下の式Ｉ（ａ）の化合物を得る。
スキーム１の反応は、以下の式の化合物を出発物質として用いて行うことによって、
式ＸＸＩの化合物を生成物として得ることもでき、この化合物は、式Ｉ（ｂ）の化合物（式中、ＸはＳであり、Ｒ１はピペリジン部分である）である。
同様に、スキーム１の反応は、以下の式の化合物を出発物質として用いて行うことによって、
式ＸＸＩＶおよび式ＸＸＶの化合物を、それぞれ生成物として得ることができる。
特定の実施形態において、スキーム１の反応（ｅ）は、試薬としてＦｍｏｃ−Ｄ−プロリン−クロリドを用いて行うことによって、式Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、ＩＩ（ａ）およびＩＩ（ｂ）（式中、ＸはＳである）の対応するＤ−プロリン含有化合物を得ることができる。
式Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、ＩＩ（ａ）およびＩＩ（ｂ）の対応するＬ−プロリン−含有化合物は、スキーム１のステップ（ｅ）における試薬としてＦｍｏｃ−Ｌ−プロリン−クロリドを用いて、スキーム１の方法に従い、一般的に合成することができる。
式ＩＩＩ（ａ）およびＩＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物はまた、上記のスキーム１の方法に従い、一般的に合成することもできる。しかし、スキーム１のステップ（ｇ）の塩化スルホニル試薬は、以下の式（式中、Ｒ２は、上述の通り）のアシル−クロリド化合物で置換することによって、
生成物として、式ＩＩＩ（ａ）および式ＩＩＩ（ｂ）の対応する化合物を得る。
上述のように、式ＩＩＩ（ａ）およびＩＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物の対応するＬ−プロリンおよびＤ−プロリン含有の誘導体は、スキーム１のステップ（ｅ）の適切なＮ−Ｆｍｏｃ−Ｄ−プロリンクロリドまたはＮ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−プロリンクロリド試薬を用いて、スキーム１の方法に従い合成することができる。
あるいは、式Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、ＩＩ（ａ）およびＩＩ（ｂ）（式中、Ｘは、Ｓである）のプロリン類似体化合物は、スキーム２の反応に従い、合成することもできる。

スキーム２の合成手法に対する出発物質は、式ＸＩＩのアミノエステルである。この物質を、Ｎ−Ｆｍｏｃ−プロリンクロリド（例えば、Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｄ−プロリンクロリドまたはＮ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−プロリンクロリドであってよい）と反応させる（反応（ｈ））ことによって、
Ｎ−保護された式ＸＸＶＩＩの化合物を得る。式ＸＸＶＩＩの化合物のＦ−ｍｏｃ保護基をピペリジンで除去することによって（反応（ｉ））、式ＸＸＶＩＩＩのプロリン含有化合物を得て、次いでこれを適切な塩化スルホニル試薬（Ｒ２−ＳＯ２Ｃｌ）と反応させることによって（反応（ｊ））、式ＸＸＩＸの誘導体を得る。式ＸＸＩＸの化合物のエステル化した部分を、水性ＮａＯＨで加水分解すると（反応（ｋ））、式ＸＸＸの化合物が生じる。式ＸＸＸの化合物のカルボキシル基をＤＩＣおよびＨＯＢｔとの反応によって活性化し、次いでピペリジンで縮合させることによって、例えば、式ＸＸＸＩの化合物（これは、式Ｉ（ａ）の化合物（式中、ＸはＳであり、Ｒ１は、ピペリジン部分である）である）を得る（反応（ｌ））。
スキーム２の反応は、式ＸＸの化合物を出発物質として用いて行うことにより、生成物として式Ｉ（ｂ）の化合物（例えば、Ｒ１がピペリジン部分であるもの）を得ることができる。
同様に、スキーム２の反応は、式ＸＸＩＩおよび式ＸＸＩＩＩの化合物を出発物質として用いて行うことにより、生成物として、それぞれ式ＩＩ（ａ）および式ＩＩ（ｂ）の化合物を得ることができる。
式Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、ＩＩ（ａ）およびＩＩ（ｂ）の対応するＤ−プロリンおよびＬ−プロリン含有化合物は、スキーム２のステップ（ｈ）の適切なＮ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−プロリンクロリドまたはＮ−Ｆｍｏｃ−Ｄ−プロリンクロリド試薬を用いて、スキーム２の反応に従い合成することができる。
式ＩＩＩ（ａ）およびＩＩＩ（ｂ）のプロリン類似体化合物は、式ＸＩＩおよび式ＸＸの化合物をそれぞれ出発物質として用いて、上のスキーム２の方法に従い、一般的に合成することもできる。しかし、本実施形態において、スキーム２のステップ（ｋ）の塩化スルホニル試薬を式ＸＸＶＩのアシル−クロリド化合物に置き換えることによって、式ＩＩＩ（ａ）および式ＩＩＩ（ｂ）の対応する化合物を得る。
上述のように、式ＩＩＩ（ａ）およびＩＩＩ（ｂ）のプロリン類似物化合物の対応するＬ−プロリンおよびＤ−プロリン含有誘導体は、スキーム２のステップ（ｈ）の適切なＮ−Ｆｍｏｃ−Ｄ−プロリンクロリドまたはＮ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−プロリンクロリド試薬を用いて、スキーム２の方法に従い合成することができる。
以下のスキーム３は、式ＸＸＸＶＩのプロリン類似体化合物の合成の１つの例示的手法を描写している。この例示の目的で、Ｒ１は、ピペリジン部分である。
スキーム３の方法に従い、式ＸＸＸＩＩの化合物を、Ｎ−Ｆｍｏｃ−プロリンクロリド（例えば、必要に応じて、Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｄ−プロリンクロリドまたはＮ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−プロリンクロリド）と反応させることによって、式ＸＸＸＩＩＩのＮ−保護された化合物を得る（反応（ｍ））。式ＸＸＸＩＩＩの化合物のＦｍｏｃ保護基を、ピペリジンで取り除くことによって（反応（ｎ））、式ＸＸＸＩＶのプロリン含有化合物を得る。次いでこれを適切な塩化スルホニル試薬（Ｒ２−ＳＯ２Ｃｌ）と反応させることによって、式ＸＸＸＶの化合物を得ることができる（反応（ｏ））。スキーム３の最後のステップにおいて（反応（ｐ））、式ＸＸＸＶの化合物のカルボキシ基を、ジ−イソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）と反応させることによって活性化し、次いでピペリジンで縮合することによって、式ＸＸＸＶＩの化合物を得る。これは式Ｘの化合物（式中、Ｒ１は、ピペリジン部分である）である。
スキーム１、２および３の反応はまた、出発物質として以下の式の化合物を用いて行うことによって、
式ＩＶ（ｂ）の化合物を生成物として得ることもできる。加えて、スキーム１、２および３の反応はまた、出発物質として以下の式の化合物を用いて行うことによって、
式Ｉ（ｂ）の化合物を生成物として得ることもできる。
同様に、スキーム１、２および３の反応は、出発物質として以下の式の化合物を用い行うことによって、
式Ｖ（ａ）および式Ｖ（ｂ）の化合物をそれぞれ生成物として得ることができる。
さらに、上述のように、スキーム１のステップ（ｇ）の塩化スルホニル試薬は、式ＸＸＶＩのアシルクロリド化合物で置き換えることによって、式ＶＩ（ａ）およびＶＩ（ｂ）の化合物を得ることができる。同様に、式ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、ＶＩ（ａ）およびＶＩ（ｂ）の対応するＬ−プロリン含有化合物およびＤ−プロリン含有化合物は、例えばスキーム１の方法に従い、スキーム１のステップ（ｅ）の試薬として、それぞれ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−プロリン−クロリドまたはＦｍｏｃ−Ｄ−プロリン−クロリドを用いて、一般的に合成することができる。
プロリン類似体化合物の治療的使用
本発明に従い、プロリン類似体化合物を、状態の治療または予防を必要とする動物に投与する。このような状態の例示的、非限定的な例を以下に提供する。本明細書に記載されている各状態、疾患および障害とは、本発明のプロリン類似体化合物の有効量の投与により治療または予防することができる状態である。
一実施形態において、特定のプロリン類似体化合物の有効量を使用することによって、ＣＢ１および／またはＣＢ２カンナビノイド受容体作用を刺激することにより治療可能なまたは予防可能な状態を治療または予防することができる。別の実施形態において、特定のプロリン類似体化合物の有効量を使用することによって、ＣＢ１および／またはＣＢ２カンナビノイド受容体作用の阻害剤／逆作用薬により治療可能なまたは予防可能な状態を治療または予防することができる。
本発明はまた、カンナビノイド受容体を発現する細胞と、プロリン類似体化合物とを接触させることを含む、細胞内のカンナビノイド受容体作用を刺激するための方法に関する。このような方法は、動物において、カンナビノイド受容体を発現する細胞と、カンナビノイド受容体作用を刺激するプロリン類似体化合物とを接触させることによって、動物において、一実施形態ではヒトにおいて、細胞内、インビボで、カンナビノイド受容体作用を刺激するのに有用である。本発明は、カンナビノイド受容体を発現する細胞と、プロリン類似体化合物とを接触させること含む、細胞内においてカンナビノイド受容体作用を阻害するための方法にさらに関する。このような方法は、動物において、カンナビノイド受容体を発現する細胞と、カンナビノイド受容体作用を阻害するプロリン類似体化合物とを接触させることによって、動物において、一実施形態ではヒトにおいて、細胞内、インビボで、カンナビノイド受容体作用を阻害するのに有用である。脳組織、脊髄組織、免疫細胞、消化管細胞および一次求心性神経細胞は、カンナビノイド受容体を発現することが可能な組織および細胞の例である。例えば、ＣＢ１および／またはＣＢ２は、中枢神経系、特に脳、特に中隔側坐核のニューロンおよびグリア細胞において発現し、ＣＢ１および／またはＣＢ２を発現する他の細胞を同定する方法は、当技術分野で知られている。
さらに、カンナビノイド受容体を発現することが可能な細胞と、プロリン類似体化合物とを接触させることを含む、細胞においてカンナビノイド受容体作用を刺激するための方法は、例えば、カンナビノイド受容体を発現する細胞を同定および／または選択するためのアッセイとしてインビトロで使用することができる。同様に、カンナビノイド受容体を発現することが可能な細胞と、プロリン類似体化合物とを接触させることを含む、細胞においてカンナビノイド受容体作用を阻害するための方法は、例えば、カンナビノイド受容体を発現する細胞を同定および／または選択するためのアッセイとして、インビトロで使用することができる。したがって、本発明は、ＣＢ１またはＣＢ２を発現する細胞を同定するための方法を提供し、状態、中でも、例えば、疼痛、嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群、不安、そう痒性状態または精神病などを治療または予防するのに有用な化合物をスクリーニングするためのアッセイに有用である。
特定の実施形態において、プロリン類似体化合物は、急性または慢性疼痛を治療または予防するために使用することができる。
プロリン類似体化合物はまた、動物における炎症または炎症性疾患に伴う疼痛を治療または予防するために使用することもできる。このような疼痛は、局所的な炎症反応、または全身の炎症であってよい体組織の炎症がある箇所に生じる可能性がある。
プロリン類似体化合物は、摂食障害を治療または予防するために使用することができる。本実施形態の一態様において、カンナビノイド受容体の拮抗剤／逆作用薬であるプロリン類似体化合物は、肥満を治療するために投与される。
プロリン類似体化合物は、嗜癖障害、摂食障害、衝動制御障害、アルコール関連障害、ニコチン関連障害、アンフェタミン関連障害、コカイン関連障害、幻覚薬関連障害、吸入剤関連障害、またはオピオイド関連障害を治療または予防するために使用することができ、これらはそれぞれ、さらに以下のように下位に分類される。
摂食障害として、非瀉下性タイプの神経性過食症、瀉下性タイプの神経性過食症、摂食障害、その他の摂食障害（ＮＯＳ）が挙げられるが、これらに限らない。
衝動制御障害として、断続性、爆発性の障害、窃盗癖、放火癖、病的賭博、抜毛癖およびその他の衝動制御障害（ＮＯＳ）が挙げられるが、これらに限らない。
アルコール関連障害として、妄想を伴うアルコール誘導精神病性障害、アルコール乱用、アルコール中毒、アルコール離脱、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘導持続性認知症、アルコール誘導持続性健忘障害、アルコール依存、幻覚を伴うアルコール誘導精神病性障害、アルコール誘導気分障害、アルコール−誘導不安障害、アルコール誘導性機能不全、アルコール誘導睡眠障害およびその他のアルコール関連障害（ＮＯＳ）が挙げられるが、これらに限らない。
ニコチン関連障害として、ニコチン依存、ニコチン離脱およびその他のニコチン関連障害（ＮＯＳ）が挙げられるが、これらに限らない。
アンフェタミン関連障害として、アンフェタミン依存、アンフェタミン乱用、アンフェタミン中毒、アンフェタミン離脱、アンフェタミン中毒せん妄、妄想を伴うアンフェタミン誘導精神病性障害、幻覚を伴うアンフェタミン誘導精神病性障害、アンフェタミン誘導気分障害、アンフェタミン誘導不安障害、アンフェタミン誘導性機能不全、アンフェタミン誘導睡眠障害およびその他のアンフェタミン関連障害（ＮＯＳ）が挙げられるが、これらに限らない。
コカイン関連障害として、コカイン依存、コカイン乱用、コカイン中毒、コカイン離脱、コカイン中毒せん妄、妄想を伴うコカイン誘導精神病性障害、幻覚を伴うコカイン誘導精神病性障害、コカイン誘導気分障害、コカイン誘導不安障害、コカイン誘導性機能不全、コカイン誘導睡眠障害およびその他のコカイン関連障害（ＮＯＳ）が挙げられるが、これらに限らない。
幻覚薬関連障害として、幻覚薬依存、幻覚薬乱用、幻覚薬中毒、幻覚薬離脱、幻覚薬中毒せん妄、妄想を伴う幻覚薬誘導精神病性障害、幻覚を伴う幻覚薬誘導精神病性障害、幻覚薬誘導気分障害、幻覚薬誘導不安障害、幻覚薬誘導性機能不全、幻覚薬誘導睡眠障害、幻覚薬持続性認知障害（フラッシュバック）およびその他の幻覚薬関連障害（ＮＯＳ）が挙げられるが、これらに限らない。
吸入剤関連障害として、吸入剤依存、吸入剤乱用、吸入剤中毒、吸入剤中毒せん妄、妄想を伴う吸入剤誘導精神病性障害、幻覚を伴う吸入剤誘導精神病性障害、吸入剤誘導不安障害およびその他の吸入剤関連障害（ＮＯＳ）が挙げられるが、これらに限らない。
オピオイド関連障害として、オピオイド依存、オピオイド乱用、オピオイド中毒、オピオイド中毒せん妄、妄想を伴うオピオイド誘導精神病性障害、幻覚を伴うオピオイド誘導精神病性障害、オピオイド誘導不安障害、オピオイド離脱およびその他のオピオイド関連障害（ＮＯＳ）が挙げられるが、これらに限らない。
プロリン類似体化合物は、パーキンソン病およびパーキンソン症候群、ならびにこれらだけに限らないが、運動緩慢、筋痙性固縮、静止時振戦および姿勢のバランスの機能障害を含めた、パーキンソン病およびパーキンソン症候群に伴う症状を治療または予防するために使用することができる。
プロリン類似体化合物は、全身性不安または重度の不安、および不安に伴う症状、例えばこれらだけに限らないが、落ち着きのなさ、緊張、頻脈、呼吸困難、慢性「神経症性」うつ病を含めたうつ病、パニック障害、広場恐怖症、ならびにその他の特定の恐怖症、摂食障害および人格障害などを治療または予防するために使用することができる。
プロリン類似体化合物は、てんかん、例えばこれらだけに限らないが、部分てんかん、全身てんかん、およびてんかんに伴う症状、例えばこれらだけに限らないが、単純部分発作、ジャクソニアンてんかん、複雑部分（精神運動）てんかん、けいれん発作（大発作または強直間代性けいれん）、小発作（非存在）およびてんかん重積状態などを治療または予防するために使用することができる。
プロリン類似体化合物は、発作、例えばこれらだけに限らないが、点頭てんかん、熱性けいれんおよびてんかん発作などを治療または予防するために使用することができる。
プロリン類似体化合物は、脳卒中、例えばこれらだけに限らないが、虚血性脳卒中および出血性脳卒中などを治療または予防するために使用することができる。
プロリン類似体化合物は、そう痒性状態、例えばこれらだけに限らないが、皮膚乾燥に起因するそう痒症、疥癬、皮膚炎、ヘルペス性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、外陰掻痒（ｐｒｕｒｉｔｕｓ ｖｕｌｖａｅ ｅｔ ａｎｉ）、マラリア、虫刺され、シラミ寄生症、接触性皮膚炎、薬物反応、じんま疹、妊娠によるじんま疹、乾癬、扁平苔癬、慢性単純性苔癬、剥脱性皮膚炎、毛包炎、水疱性類天疱瘡、および線維ガラス皮膚炎などを治療または予防するために使用することができる。
プロリン類似体化合物は、精神病、例えばこれらだけに限らないが、統合失調症、例えば、妄想型統合失調症、破瓜型統合失調症または解体型統合失調症、緊張型統合失調症、鑑別不能型統合失調症、陰性亜型または欠損性亜型統合失調症および欠損性統合失調症、妄想性亜型の妄想性障害、誇大妄想性亜型の妄想性障害、嫉妬妄想性亜型の妄想障害、被害妄想性亜型の妄想性障害および身体妄想性亜型の妄想性障害を含めた妄想性障害ならびに一時的な精神病などを治療または予防するために使用することができる。
プロリン類似体化合物は、認知障害、例えばこれらだけに限らないが、せん妄および認知症、例えば多発硬化性認知症、拳闘家認知症、ＡＩＤＳに起因する認知症およびアルツハイマー疾患に起因する認知症などを治療または予防するために使用することができる。
プロリン類似体化合物は、記憶障害、例えばこれらだけに限らないが、解離性健忘症および解離性遁走などを治療または予防するために使用することができる。
プロリン類似体化合物は、脳機能の制限、例えばこれらだけに限らないが、手術または臓器移植、脳への血液供給の制限、脊椎損傷、頭部外傷、低酸素症、心停止および低血糖によって引き起こされたものなどを含めたものなどを治療または予防するために使用することができる。
プロリン類似体化合物は、ハンチントン舞踏病を治療または予防するために使用することができる。
プロリン類似体化合物は、ＡＬＳを治療または予防するために使用することができる。
プロリン類似体化合物は、ＡＩＤＳ関連カヘキシーを治療または予防するために使用することができる。
プロリン類似体化合物は、催吐を治療または予防するために使用することができる。
プロリン類似体化合物は、網膜症、例えばこれらだけに限らないが、動脈硬化性網膜症、糖尿病性動脈硬化症の網膜症、高血圧網膜症、非増殖性網膜症および増殖性網膜症などを治療または予防するために使用することができる。
プロリン類似体化合物は、筋けいれんを治療または予防するために使用することができる。
プロリン類似体化合物は、偏頭痛を治療または予防するために使用することができる。
プロリン類似体化合物は、嘔吐、例えばこれらだけに限らないが、吐き気嘔吐、空嘔吐（むかつき）および吐き戻しなどを治療または予防するために使用することができる。
プロリン類似体化合物は、ジスキネジア、例えばこれらだけに限らないが、遅発性ジスキネジアおよび胆道ジスキネジアなどを治療または予防するために使用することができる。
プロリン類似体化合物は、うつ病、例えばこれらだけに限らないが、大うつ病および双極性障害などを治療または予防するために使用することができる。
治療／予防のための投与および本発明の組成物
その活性により、プロリン類似体化合物は、獣医学的医薬およびヒト用医薬において、有利に利用できる。上述のように、プロリン類似体化合物は、それを必要とする動物において、状態を治療または予防するのに有用である。
動物に投与する場合、プロリン類似体化合物は、薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物の一成分として投与することができる。投与方法として、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、脳内、膣内、経皮、直腸、吸入、または、特に耳、鼻、眼もしくは皮膚などへの局所的投与が挙げられるが、これらに限らない。投与方法は、医師の判断による。ほとんどの場合、プロリン類似体化合物は、投与により血流へ放出をされる。
一実施形態において組成物は、経口的に投与される。別の実施形態において、組成物は、点滴もしくは大量瞬時投与、または上皮もしくは粘膜皮膚上皮（例えば、口腔粘膜、直腸および腸管粘膜など）を介しての吸収により投与される。投与は、全身投与または局所的投与が可能である。様々なデリバリーシステム、例えば、リポソーム、微小粒子、マイクロカプセル、カプセル剤への封入などが知られており、これらを使用して、プロリン類似体化合物を投与することができる。
具体的な実施形態において、プロリン類似体化合物を局所的に投与することが望ましいこともある。これは、例えば、手術中の局所的点滴、局所的な塗布、例えば、手術後の創傷包帯との組合せによるもの、注射を用いて、カテーテルを用いて、坐剤を用いて、または移植（前記移植は、多孔性、非多孔性またはゼラチン状物質である）を用いて達成することもできる。
特定の実施形態において、プロリン類似体化合物を、適切な経路、例えば、側脳室内、くも膜下腔内、または硬膜外への注射および浣腸などによって、中枢神経系または消化管へ導入することが望ましい。側脳室内注射は、側脳室内カテーテル、例えばＯｍｍａｙａリザーバーなどのリザーバーへ連結することによって容易となる。
肺への投与は、例えば、吸入器または噴霧器、およびエアロゾル剤を有する製剤の使用により、またはフルオロ炭素または人工肺サーファクタント内でのかん流を介して使用することができる。特定の実施形態において、プロリン類似体化合物は、従来の結合剤および賦形剤、例えばトリグリセリドなどと共に、坐剤として配合される。
別の実施形態において、プロリン類似体化合物は、ベシクル、特にリポソーム内で送達される（Ｌａｎｇｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４９巻：１５２７〜１５３３頁（１９９０年）およびＴｒｅａｔら、Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ ３１７〜３２７頁および３５３〜３６５頁（１９８９年）を参照）。
さらに別の実施形態において、プロリン類似体化合物は、制御放出系で送達される（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ、ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、ｓｕｐｒａ、ｖｏｌ．２、１１５〜１３８頁（１９８４））。他の制御放出系、例えばＬａｎｇｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９巻：１５２７〜１５３３頁（１９９０）の総説において考察されているものなどを使用し得る。一実施形態において、ポンプを使用し得る（Ｌａｎｇｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９巻：１５２７〜１５３３頁（１９９０年）、Ｓｅｆｔｏｎ、ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１（１９８７年）、Ｂｕｃｈｗａｌｄら、Ｓｕｒｇｅｒｙ、８８巻：５０７頁（１９８０年）およびＳａｕｄｅｋら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４（１９８９年））。別の実施形態において、ポリマー物質を使用することができる（Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ（Ｌａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｗｉｓｅ ｅｄｓ．、１９７４年）、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ、Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ（Ｓｍｏｌｅｎ ａｎｄ Ｂａｌｌ ｅｄｓ．、１９８４）、Ｒａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｐｅｐｐａｓ、Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２３：６１（１９８３年）、Ｌｅｖｙら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２８：１９０（１９８５年）、Ｄｕｒｉｎｇら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２５：３５１（１９８９年）、およびＨｏｗａｒｄら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．、７１：１０５（１９８９年）を参照）。さらに別の実施形態において、制御放出系は、プロリン類似体化合物の標的の細胞または組織の近くにインビボで配置することでき、これによって全身投与量のうちのごく一部の投与だけしか必要でなくなる。
適切な薬学的賦形剤は、液体、例えば、石油、動物、植物または合成起源のものを含めた水および油、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などから選択することができる。薬学的賦形剤は、生理食塩水、ゴムアカシア、ゼラチン、デンプンのり、タルク、ケラチン、コロイド性シリカ、ウレアなどから選択することができる。加えて、補助剤、安定化剤、増粘剤、滑沢剤および着色剤を使用することができる。動物へ投与する場合、薬学的に許容される賦形剤は、無菌であるべきである。水は、プロリン類似体化合物を静脈内に投与する場合、特に有用な賦形剤である。生理食塩水溶液ならびにブドウ糖水溶液およびグリセロール水溶液もまた、液体賦形剤、特に注射用溶剤に使用することができる。適切な薬学的賦形剤はまた、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、イネ、粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどを含む。この医薬組成物はまた微量の湿潤剤または乳剤またはｐＨ緩衝剤を含有し得る。
プロリン類似体化合物の静脈内投与に適した薬学的に許容される担体または賦形剤として、例えば、生理食塩水（約０．９％（ｗ／ｖ））、生理食塩水または水で希釈した約２５から約３０％（ｗ／ｖ）のポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）、および水で希釈した約２から約３０％（ｗ／ｖ）のヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンが挙げられる。
プロリン類似体化合物の腹腔内投与に適した薬学的に許容される担体または賦形剤として、例えば、生理食塩水（約０．９％（ｗ／ｖ））、生理食塩水または水で希釈した約２５から約３０％（ｗ／ｖ）のＰＥＧ、生理食塩水または水で希釈した約２５から約３０％（ｗ／ｖ）のプロピレングリコール（ＰＧ）および水で希釈した約２から約３０％（ｗ／ｖ）のヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンが挙げられる。
プロリン類似体化合物の皮下および筋肉内投与に適した薬学的に許容される担体または賦形剤は、水、生理食塩水（約０．９％（ｗ／ｖ））、生理食塩水または水で希釈した約２５から約３０％（ｗ／ｖ）のＰＥＧ、および生理食塩水または水で希釈した約２５から約３０％（ｗ／ｖ）のＰＧが挙げられるが、これらに限らない。
プロリン類似体化合物の経口投与に適した薬学的に許容される担体または賦形剤は、水、生理食塩水（約０．９％（ｗ／ｖ））、生理食塩水または水で希釈した約２５から約３０％（ｗ／ｖ）のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、水で希釈した約２から約３０％ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ｗ／ｖ）、生理食塩水または水で希釈した約２５から約３０％（ｗ／ｖ）のＰＧ、および水で希釈した約１から約５％（ｗ／ｖ）のメチルセルロースが挙げられるが、これらに限らない。
プロリン類似体化合物の側脳室内および脊髄内投与に適した薬学的に許容される担体または賦形剤は、生理食塩水（約０．９％（ｗ／ｖ））が挙げられるが、これらに限らない。
本発明の組成物は、溶剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、ペレット剤、押出多粒子、カプセル剤、液体含有カプセル剤、散剤、徐放性製剤、坐剤、エアロゾル剤、スプレー剤、懸濁剤の形態または使用に適した他の任意の形態を取ることができる。適切な薬学的賦形剤の他の例は、本明細書に参照により組み込まれている、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１４４７〜１６７６頁（Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏｅｄ．、１９ｔｈ ｅｄ．、１９９５年）に記載されている。
一実施形態において、プロリン類似体化合物は、所定の手順に従い、動物、特にヒトへの経口投与に適応した組成物として配合される。経口デリバリーのための組成物は、例えば、錠剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁液、粒剤、押出微粒子の散剤、乳剤、カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤の形態を取ることができる。経口的に投与される組成物は、保存剤、着色剤、ならびに１つまたは複数の薬剤、例えば、フルクトース、アスパルテームまたはサッカリンなどの甘味剤および例えばハッカ、冬緑油、またはサクランボなどの香味剤を含有することによって、医薬として味の良い調製物を得ることができる。さらに、錠剤または丸剤の形態の場合、その組成物をコーティングすることによって、消化管における分解および吸収を遅らせることができ、これによって、より長い時間に渡り持続する作用を得ることができる。浸透圧的活性のある駆動化合物を包囲する選択透過性膜もまた経口的に投与される組成物に適していることがあり、即時放出製剤のスパイクプロファイルとは反対に実質的に０次の送達プロフィルを得ることができる。モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロール等の時間遅延物質を使用することもできる。経口組成物は、例えば医薬のグレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、セルロースおよび炭酸マグネシウムなどの標準的な賦形剤を含むことができる。
別の実施形態において、プロリン類似体化合物は、静脈内投与用に配合することができる。一実施形態において、静脈内投与用組成物は、無菌等圧の水性緩衝液中に溶解された化合物を含む。必要な場合、この組成物はまた、可溶化剤を含んでもよい。静脈内投与用の組成物は、局所麻酔薬、例えばリグノカインなどを、注射部位の疼痛を和らげるために、場合によって含めることができる。一般的に、これら成分は、別々に供給されるか、または単位剤形内で一緒に混合されて供給されるかのいずれかであり、例えば、凍結乾燥散剤または水分を含まない濃縮物を、活性薬剤の含量が表示されたアンプルまたはシール包（ｓａｃｈｅｔｔｅ）などの密閉容器に入れて供給される。プロリン類似体化合物が点滴投与される場合、これは、例えば、無菌の医薬グレードの水または生理食塩水を含有する点滴ビンから投薬することができる。プロリン類似体化合物が、注射により投与される場合、成分を投与前に混合するように、注射用滅菌水または生理食塩水のアンプルを提供してもよい。
プロリン類似体化合物は、制御放出の手段または当業者には周知の他の送達デバイスにより投与することができる。例として、それぞれが本明細書に参照により組み込まれている、米国特許第４，００８，７１９号、第５，５９１，７６７号、第５，１２０，５４８号、第５，０７３，５４３号、第５，６３９，４７６号および第５，３５４，５５６号に記載されているものが挙げられるがこれらに限らない。このような剤形を使用することによって、例えば、異なる割合で所望の放出プロファイルを提供するための、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、浸透性膜、浸透圧系、多層コーティング、微小粒子、リポソーム、ミクロスフェアまたはこれらの組合せを用いて、１つまたは複数の有効成分の持続放出または制御放出を得ることができる。当業者に知られている適切な制御放出製剤は、本明細書に記載されるものを含め、プロリン類似体化合物と併用するために容易に選択することができる。したがって本発明は、経口投与に適した単一の単位剤形、例えば、これらだけに限らないが、錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤および制御放出に適応したカプレット剤などを包含する。
制御放出性組成物は、非制御放出性である対照物により達成されるものよりも改善された薬物治療法を達成するという一般的な目的を有することができる。一実施形態において、制御放出性組成物は、最小限の時間の間に、状態を治療または予防するための、最小限の量のプロリン類似体化合物を含む。制御放出性組成物の利点として、薬剤の活性の延長、投与回数の削減、および患者コンプライアンスの増加が挙げられる。さらに、制御放出性組成物は、作用開始時間または他の特徴、例えば、プロリン類似体化合物の血中濃度などに関して、都合のよいように作用させ、したがって、副作用の発生を減少させることできる。
一実施形態において、製剤は、即放性および制御放出性の両成分を有することができる。したがって、制御放出性組成物は、疼痛を迅速に治療または予防するプロリン類似体化合物のある量を最初に放出し、より長い期間に渡り、このレベルの治療または予防の効果を維持するためのプロリン類似体化合物の別の量を徐々に、継続して放出することができる。体内に一定のレベルのプロリン類似体化合物を維持するように、代謝されて体から排泄されたプロリン類似体化合物の量に取って代わるような速度で、プロリン類似体化合物を剤形から放出させることができる。有効成分の制御放出は、例えば、ｐＨ、温度、濃度の変化または使用可能な酵素、水の濃度または使用可能な水、または他の生理的な条件もしくは化合物を含めた様々な条件が誘因となり引き起こすことができる。
状態の治療または予防に有効となるようなプロリン類似体化合物の量は、通常、状態の性質および重症度によって決まり、標準的な臨床技術により決定することができる。インビトロおよびインビボのアッセイを、最適な有効投与量を決定するのに役立てるために使用することができる。使用する正確な投与量は、意図した投与経路にさらに依存し、各患者の状況を考慮して、および発表されている臨床研究を考慮して、医師が決定するべきである。適切な有効投与量は、およそ４時間ごとに、約１０マイクログラムから約２５００ミリグラムの範囲であってよいが、通常は約１００ｍｇ以下が投与される。一実施形態において、有効な投与量は、およそ４時間ごとに、プロリン類似体化合物約０．０１ミリグラムから約１００ミリグラム、別の実施形態において、およそ４時間ごとに、約０．０２０ミリグラムから約５０ミリグラム、別の実施形態において、およそ４時間ごとに、約０．０２５ミリグラムから約２０ミリグラムの範囲である。本明細書に記載されている投与量は、投与される総量を指す。すなわち、２種類以上のプロリン類似体化合物が同時に投与される場合、有効投与量は投与した総量に相当する。
カンナビノイド受容体を発現可能な細胞がプロリン類似体化合物とインビトロで接触する場合、受容体を調節するための有効量は、薬学的に許容される担体または賦形剤中での化合物の溶液または懸濁液のうちの、通常約０．０１ｍｇから約１００ｍｇ／Ｌの範囲であり、一実施形態において、約０．１ｍｇから約５０ｍｇ／Ｌ、別の実施形態において、約１ｍｇから約２０ｍｇ／Ｌである。
カンナビノイド受容体を発現可能な細胞がプロリン類似体化合物とインビボで接触する場合、状態を治療または予防するための有効量は、通常、１日あたり、体重に対して、約０．０１ｍｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、一実施形態において、１日あたり、体重に対して、約０．１ｍｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、および別の実施形態において１日あたり、体重に対して、約１ｍｇから約２０ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲である。
ヒトに使用する前に、状態を治療または予防するプロリン類似体化合物の能力を、インビトロまたはインビボでアッセイすることができる。動物モデル系を使用することによって、各プロリン類似体化合物の安全性または効力を実証することができる。
それを必要とする動物において、状態を治療または予防するための本方法は、別の治療薬を、プロリン類似体化合物と組み合わせて動物に投与することをさらに含む。一実施形態において、他の治療薬もまた有効量で投与される。
ＣＢ１および／またはＣＢ２を発現可能な細胞におけるＣＢ１および／またはＣＢ２作用を調節するための本方法は、この細胞を、有効量の別の治療薬と接触させることをさらに含むことができる。
もう一方の治療薬の有効量は、通常は当業者に知られている。しかし、もう一方の治療薬の最適な有効量を決定するのは、当技術分野の熟練した技術者の範囲内である。別の治療薬が動物に投与される本発明の一実施形態において、プロリン類似体化合物の有効量は、もう一方の治療薬が投与されなかった場合の有効量と比較して、低くなる。この場合、理論に制約されることなしに、プロリン類似体化合物およびもう一方の治療薬は、相乗的に作用することによって状態を治療または予防することができると考えられている。
もう一方の治療薬として、オピオイド作用剤、非オピオイド鎮痛剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗偏頭痛剤、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、制吐剤、β−アドレナリン遮断剤、抗痙攣剤、抗うつ剤、Ｃａ２＋−チャネルブロッカー、抗癌剤、ＵＩを治療または予防する薬剤、嗜癖障害治療剤、パーキンソン病およびパーキンソン症候群治療剤、不安治療剤、てんかん治療剤、発作治療剤、脳卒中治療剤、そう痒性状態治療剤、精神病治療剤、ハンチントン舞踏病治療剤、ＡＬＳ治療剤、認知障害治療剤、偏頭痛治療剤、嘔吐治療剤、ジスキネジア治療剤、またはうつ病治療剤ならびにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限らない。
有用なオピオイド作用剤の例として、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、酪酸ジオキサフェチル、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ハイドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメサドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、薬学的に許容されるその塩、および混合物が挙げられるが、これらに限らない。
特定の実施形態において、オピオイド作用剤は、コデイン、ヒドロモルフォン、ハイドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、トラマドール、オキシモルフォン、薬学的に許容されるその塩、およびこれらの混合物から選択される。
有用な非オピオイド系鎮痛薬の例として、非ステロイド性抗炎症剤、例えばアスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン（ｆｌｕｂｕｆｅｎ）、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン（ｐｉｒｏｐｒｏｆｅｎ）、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン（ｐｒａｍｏｐｒｏｆｅｎ）、ムロプロフェン（ｍｕｒｏｐｒｏｆｅｎ）、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシ酸（ｂｕｃｌｏｘｉｃ ａｃｉｄ）、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラック、チオピナク（ｔｉｏｐｉｎａｃ）、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナック、オキシピナック（ｏｘｐｉｎａｃ）、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルミン酸、トルフェナム酸、ジフルリサル（ｄｉｆｌｕｒｉｓａｌ）、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム（ｓｕｄｏｘｉｃａｍ）、イソキシカム、ならびに薬学的に許容されるその塩およびその混合物が挙げられる。他の適切な非オピオイド系鎮痛剤の例として、これらに限らないが、化学的分類で、鎮痛性、解熱性、非ステロイド性抗の炎症薬：サリチル酸誘導体、例えば、アスピリン、サリチル酸ナトリウム、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、およびオルサラジンなど、パラアミノフェノール誘導体、例えば、アセトアミノフェンおよびフェナセチンなど、インドールおよびインデン酢酸、例えば、インドメタシン、スリンダク、およびエトドラクなど、ヘテロアリール酢酸、例えば、トルメチン、ジクロフェナクおよびケトロラックなど、アントラニル酸（フェナメート）、例えばメフェナム酸、およびメクロフェナム酸など、エノール酸、例えば、オキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）、およびピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン）など、ならびにアルカノン、例えばナブメトンなどが挙げられる。ＮＳＡＩＤのより詳細な記述は、その全体が参照により本明細書に取り込まれている、Ｐａｕｌ Ａ．Ｉｎｓｅｌ、Ａｎａｌｇｅｓｉｃ Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ ａｎｄ Ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇｓ Ｅｍｐｌｏｙｅｄ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｇｏｕｔ、Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、６１７〜５７頁（Ｐｅｒｒｙ Ｂ．Ｍｏｌｉｎｈｏｆｆ ａｎｄ Ｒａｙｍｏｎｄ Ｗ．Ｒｕｄｄｏｎ ｅｄｓ．、９ｔｈ ｅｄ １９９６年）およびＧｌｅｎ Ｒ．Ｈａｎｓｏｎ，Ａｎａｌｇｅｓｉｃ、Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ ａｎｄ Ａｎｔｉ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｄｒｕｇｓ ｉｎ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ Ｖｏｌ ＩＩ １１９６〜１２２１年（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄ．、１９ｔｈ ｅｄ．、１９９５年）を参照されたい。適切なＣｏｘ−ＩＩ阻害剤および５−リポキシゲナーゼ阻害剤ならびにこれらの組合せは、その全体が参照により本明細書に取り込まれている米国特許第６，１３６，８３９を参照されたい。有用なＣｏｘ ＩＩ阻害剤の例として、ロフェコキシブおよびセレコキシブが挙げられるが、これらに限らない。
有用な抗偏頭痛薬剤の例として、アルピロプリド、ブロモクリプチン、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン（ｄｏｌａｓｅｔｒｏｎ）、エルゴコルニン（ｅｒｇｏｃｏｒｎｉｎｅ）、エルゴコルニニン（ｅｒｇｏｃｏｒｎｉｎｉｎｅ）、エルゴクリプチン、エルゴノビン、エルゴット、エルゴタミン、酢酸フルメドロキソン、フォナジン、ケタンセリン、リスリド、ロメリジン、メチルエルゴノビン、メチセルジド、メトプロロール、ナラトリプタン、オキセトロン、ピゾチリン、プロプラノロール、リスペリドン、リザトリプタン、スマトリプタン、チモロール、トラゾドン、ゾルミトリプタンおよびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限らない。
もう一方の治療薬は、プロリン類似体化合物の任意の潜在的副作用を減少させるのに有用な薬剤であることができる。例えば、投与されるプロリン類似体化合物がＣＢ１またはＣＢ２拮抗剤である場合、催吐は潜在的な副作用となり得る。例えば、もう一方の治療薬は、制吐剤であってよい。有用な制吐剤の例として、メトクロプラミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロンおよびその混合物が挙げられるが、これらに限らない。
嗜癖障害を治療または予防するのに有用な治療薬として、メサドン、デシプラミン、アマンタジン、フルオキセチン、ブプレノルフィン、アヘン作用剤、３−フェノキシピリジンまたはセロトニン拮抗剤が挙げられるが、これらに限らない。
プロリン類似体化合物およびもう一方の治療薬は、付加的に、一実施形態においては、相乗的に作用することができる。一実施形態において、プロリン類似体化合物は、もう一方の治療薬と同時に投与される。例えば、プロリン類似体化合物の有効量と、別の治療薬の有効量との両方を含む組成物を投与することができる。あるいは、プロリン類似体化合物の有効量を含む組成物と、別の治療薬の有効量を含む異なる組成物とを同時に投与することができる。別の実施形態においては、プロリン類似体化合物の有効量を別の治療薬の有効量の投与の前または後に投与する。この実施形態においては、もう一方の治療薬がその治療効果を発揮している間にプロリン類似体化合物を投与するか、またはプロリン類似体化合物がその治療効果を発揮している間に、もう一方の治療薬を投与する。
本発明の組成物は、一般的に、プロリン類似体化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを混和することによって調製される。混和は、化合物（または塩）と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを混和することで知られている方法を用いて達成することができる。一実施形態において、組成物は、プロリン類似体化合物が組成物中に有効量で存在するように調製される。
キット
本発明は、プロリン類似体化合物の動物への投与を単純化することができるキットを包含する。
本発明の典型的なキットは、プロリン類似体化合物の単位剤形を含む。一実施形態において、単位剤形は容器であり、この容器は、無菌であり、プロリン類似体化合物の有効量と薬学的に許容される担体または賦形剤とを含有することができる。キットは、状態を治療するための、プロリン類似体化合物の使用を指示するラベルまたは印刷された指示書をさらに含むことができる。キットは、別の治療薬の単位剤形、例えば、もう一方の治療薬の有効量と薬学的に許容される担体または賦形剤とを含有する、第２の容器をさらに含むことができる。別の実施形態において、キットは、プロリン類似体化合物の有効量と、別の治療薬の有効量と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含有する容器を含む。他の治療薬の例として、上記に列挙したものが挙げられるが、これらに限らない。
本発明のキットは、単位剤形を投与するのに有用なデバイスをさらに含むことができる。このようなデバイスの例として、シリンジ、点滴バッグ、パッチ、浣腸バッグおよび吸入器が挙げられるが、これらに限らない。
以下の実施例は、本発明を理解する上で助けとなるように記載されており、本明細書中に記述および請求されている本発明を具体的に制限するものと解釈されるものではない。現在知られている、または後に開発されるすべての同等物による代替も含めて、本発明のこのような変法は、当業者の認識範囲内であろうし、調合の変更または実験の設計におけるほんの小さな変更でも、本明細書中に取り込まれている本発明の範囲内であると考えるものとする。
（実施例）
プロリン類似体化合物の合成
化合物ＡＡＡ（ａ）の合成
化合物１のエチルエステルを、
水性ＮａＯＨ中で加水分解することによって、化合物２を得る。
化合物２のカルボン酸部分を、１当量のＨＯＢｔ、１当量の１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドＨＣｌおよび２当量のピペリジンと、塩化メチレン中で、室温で一晩反応させることによって、化合物３を得る。
化合物３のＢｏｃ保護基を、３時間室温で、ジオキサン中で酸（ＨＣｌ）とインキュベートすることで取り除くことによって、化合物４を得る。
次いで、化合物４を、窒素下で８０℃で１４時間、トルエン中で、１当量のＮ−Ｆｍｏｃ−Ｄ−プロリンクロリドおよびトリエチルアミンと反応させることができる。次いでこの反応を停止し、水（０．２容量）およびブライン（０．４ｖｏｌ）で洗浄する。次いで溶媒を取り除き、再び溶解した生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することができる。カラムをヘキサン：酢酸エチル（１００：３）で洗浄し、生成物を酢酸エチルで溶出することによって、化合物５を得る。
次いで、化合物５のＦ−ｍｏｃ保護基をピペリジンで取り除くことによって、脱保護された生成物である化合物６を得ることができる。
次いで化合物６を、ベンゼン塩化スルホニル（化合物７）と、
室温で一晩トリエチルアミンの存在下で、ジクロロメタン中で反応させることによって、化合物ＡＡＡ（ａ）を得る。
この粗反応混合物を、５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて、分取の薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で精製することができる。回収した生成物は、濃縮して、高真空下、５０℃で４時間、溶媒を取り除くことができ、次いでクロロホルム中に再び溶解する。次いでこの溶液を水性の２Ｎ ＨＣｌで洗浄することができる。次いで、洗浄したクロロホルム溶液を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することができる。
本明細書中に開示された方法に一般的に従い、合成した化合物ＡＡＡ（ａ）を、（１）核磁気共鳴法により特徴化することによって、以下のデータを得た。1HNMR(CDCl3): δ 9.63(s, 1H, NH); 7.88(m, 2H); 7.67(m, 1H); 7.58(m, 2H); 4.21(m, 1H); 3.90(m, 1H); 3.65(m, 2H); 3.47(m, 1H); 3.32(m, 1H); 3.18(m, 1H); 2.74(m, 2H); 2.58(m, 2H); 2.23(m, 1H0; 1.88-1.40(m, 15H); および(2)質量分析によって次のデータを得た: MS: 516(MHZ+)、1056(2MH++ Na + H)。
化合物ＡＡＢ（ａ）の合成
化合物６を、化合物８と、
トリエチルアミン存在下、室温で一晩、ジクロロメタン中で反応させることによって、化合物ＡＡＢ（ａ）を得る。
本明細書中に開示された方法に一般的に従い、合成した化合物ＡＡＢ（ａ）を、（１）核磁気共鳴法により特徴化することによって、以下のデータを得た。1HNMR(CDCl3): δ 9.65(s, 1H, NH); 7.94(m, 2H); 7.27(m, 2H); 4.21(m, 1H); 3.93(m, 1H); 3.65(m, 2H); 3.47(m, 1H); 3.31(m, 1H); 3.17(m, 1H); 2.74(m, 2H); 2.60(m, 2H); 2.25(m, 1H); 1.88-1.40(m, 15H); および(2)質量分析によって次のデータを得た: MS 534(MH+)、1091(2MH++ Na)。
化合物ＡＡＣ（ａ）の合成
化合物６を、化合物９と、
トリエチルアミン存在下、室温で一晩、ジクロロメタン中で反応させることによって、化合物ＡＡＣ（ａ）を得る。
本明細書中に開示された方法に一般的に従い、合成した化合物ＡＡＣ（ａ）を、（１）核磁気共鳴法により特徴化することによって、以下のデータを得た。1HNMR(CDCl3): δ 9.61(s, 1H, NH); 7.75(d, 2H, J = 8.4 Hz); 7.36(d, 2H, J = 8.4 Hz); 4.20(m, 1H); 3.87(m, 1H); 3.68(m, 2H); 3.47(m, 1H); 3.31(m, 1H); 3.14(m, 1H); 2.73(m, 2H); 2.58(m, 2H); 2.45(s, 3H); 2.19(m, 1H); 1.88-1.40(m, 15H); および(2)質量分析によって次のデータを得た: MS: 530(MH+)、1083(2MH++Na)。
化合物ＡＡＤ（ａ）の合成
化合物６を、化合物１０と、
トリエチルアミン存在下、室温で一晩、ジクロロメタン中で反応させることによって、化合物ＡＡＤ（ａ）を得る。
本明細書中に開示された方法に一般的に従い、合成した化合物ＡＡＤ（ａ）を、（１）核磁気共鳴法により特徴化することによって、以下のデータを得た。1HNMR(CDCl3): δ 9.66(s, 1H, NH); 4.42(m, 1H); 3.85(m, 1H)、3.60-3.20(m, 6H)、3.01(s, 3H)、2.72(m, 2H)、2.56(m, 2H)、2.39(m, 1H)、2.16(m, 1H)、2.00(m, 2H)、1.86(m, 2H)、1.75-1.40(m, 9H); および(2)質量分析によって次のデータを得た: MS 454(MH+)、931(2MH++Na)。
化合物ＡＡＦ（ａ）の合成
化合物６は、化合物１１と、
トリエチルアミン存在下、室温で一晩、ジクロロメタン中で反応させることによって、化合物ＡＡＦ（ａ）を得る。
本明細書中に開示された方法に一般的に従い、合成した化合物ＡＡＦ（ａ）を、（１）核磁気共鳴法により特徴化することによって、以下のデータを得た。1HNMR(CDCl3): δ 9.60(s, 1H, NH); 7.68(m, 2H); 7.19(m, 1H); 4.23(m, 1H); 3.88(m, 1H); 3.72(m, 2H); 3.42(m, 1H); 3.25(m, 2H); 2.75(m, 2H); 2.57(m, 2H); 2.24(m, 1H); 1.88-1.40(m, 15H); および(2)質量分析によって次のデータを得た: MS: 522(MH+)、1065(2M++ Na)。
化合物ＡＡＡ（ｂ）の合成
上記の化合物ＡＡＡ（ａ）の合成に対し記載された手順に、一般的に従い、化合物４をＮ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−プロリンクロリドと反応させることによって、化合物１２を得る。
化合物１２のＦ−Ｍｏｃ基を、ピリジンとの反応により取り除くことによって、化合物１３を得て、
これを化合物７と反応させることによって、化合物ＡＡＡ（ｂ）を得る。
本明細書中に開示された方法に一般的に従い、合成した化合物ＡＡＡ（ｂ）を、（１）核磁気共鳴法により特徴化することによって、以下のデータを得た。1HNMR(CDCl3): δ 9.62(s, 1H, NH)、7.89(m, 2H)、7.66(m, 1H)、7.60(m, 2H)、4.22(m, 1H)、3.90(m, 1H)、3.65(m, 2H)、3.46(m, 1H)、3.31(m, 1H)、3.18(m, 1H)、2.73(m, 2H)、2.57(m, 2H)、2.20(m, 1H)、1.90-1.40(m, 15H); および(2)質量分析によって次のデータを得た: MS 516((MH+)、1032(2MH+)。
化合物ＥＡＡ（ａ）の合成
化合物６を、化合物１４と反応させることによって、
化合物ＥＡＡ（ａ）を得る。
本明細書中に開示された方法に一般的に従い、合成した化合物ＥＡＡ（ａ）を、（１）核磁気共鳴法により特徴化することによって、以下のデータを得た。1HNMR(CDCl3): δ 10.02(s, 1H, NH)、7.67(m, 2H)、7.44(m, 3H)、4.95(m, 1H)、3.62(m, 2H)、3.50(m, 2H)、3.29(m, 2H)、2.73(m, 2H)、2.54(m, 2H)、2.46(m, 1H)、2.18(m, 1H)、2.03(m, 1H)、1.85(m, 3H)、1.70-1.30(m, 10H); および(2)質量分析によって次のデータを得た: MS: 480(MH+)、960(2MH+)。
化合物ＡＢＥ（ａ）の合成
化合物１５を、
一般的に、化合物ＡＡＡ（ａ）の合成に対して上記に提供された条件に従い、Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｄ−プロリンクロリドと反応させることによって、化合物１６を得る。
化合物１６のＦｍｏｃ基をピペリジンとの反応により取り除くことによって、化合物１７を得る。
化合物１７を、化合物７と反応させることによって、化合物ＡＢＥ（ａ）を得る。
本明細書中に開示された方法に一般的に従い、合成した化合物ＡＢＥ（ａ）を、（１）核磁気共鳴法により特徴化することによって、以下のデータを得た。1HNMR(CDCl3): δ 7.90(m, 2H)、7.64(m, 1H); 7.57(m, 2H); 4.48(m, 2H); 4.32(m, 1H); 3.69(m, 1H); 3.08(m, 2H); 2.74(m, 2H); 2.20(m, 1H); 1.85(m, 2H); 1.60(m, 6H); 1.42(t, 3H, J = 7.2 Hz); および(2)質量分析によって次のデータを得た: MS: 477(MH+)、975(2M++ Na)。
化合物ＣＡＡ（ａ）の合成
化合物１８のエステル化メチル基を、
水性ＮａＯＨとの反応により取り除くことによって、化合物１９を得る。
化合物１９のカルボン酸を、室温で一晩、塩化メチレン中で１当量のＨＯＢｔ、１当量の１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドＨＣｌおよび２当量のピペリジンと反応させることによって、化合物２０を得る。
化合物２０のＢｏｃ保護基を、室温で３時間、ジオキサン中酸（ＨＣｌ）で取り除くことによって、化合物２１を得る。
次いで、化合物２１を、化合物ＡＡＡ（ａ）の合成に対して上述した条件下で、Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｄ−プロリンクロリドと反応させることによって、化合物２２を得ることができる。
ピペリジンを用いて化合物２２のＦｍｏｃ保護基を除去することによって、化合物２３を得て、
これをベンジル塩化スルホニル（化合物７）と反応させることによって、化合物ＣＡＡ（ａ）を得ることができる。
本明細書中に開示された方法に一般的に従い、合成した化合物ＣＡＡ（ａ）を、（１）核磁気共鳴法により特徴化することによって、以下のデータを得た。1HNMR(CDCl3): δ 11.20(s, 1H, NH)、7.93(m, 2H)、7.64(m, 1H)、7.56(m, 2H)、6.90(d, 1H, J = 6 Hz)、6.81(d, 1H, J = 6 Hz)、4.34(m, 1H)、3.67(m, 5H)、3.29(m, 1H)、2.22(m, 1H)、1.90-1.60(m, 10H); および(2)質量分析によって次のデータを得た: MS: 448(MH+)、917(2M++Na)。
化合物ＤＡＡ（ａ）の合成
化合物２４を、
化合物ＡＡＡ（ａ）の合成に対して上記に開示された方法に一般的に従い、Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｄ−プロリンクロリドと反応させることによって、化合物２５を得る。
ピペリジンを用いて化合物２５のＦｍｏｃ保護基を除去することによって、化合物２６を得る。
ベンゼン塩化スルホニル（化合物７）を用いて、室温で一晩、ジクロロメタン中で化合物２６を縮合することによって、化合物２７を得る。
水性ＮａＯＨ中で化合物２７のメチルエステルを加水分解することによって、化合物２８を得る。
化合物２８を、室温で一晩、塩化メチレン中で、１当量のＨＯＢｔ、１当量の１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドＨＣｌおよび２当量のピペリジンと反応させることによって化合物ＤＡＡ（ａ）を得る。
本明細書中に開示された方法に一般的に従い、合成した化合物ＤＡＡ（ａ）を、（１）核磁気共鳴法により特徴化することによって、以下のデータを得た。1HNMR(CDCl3): δ 10.77(s, 1H, NH)、7.99(d, 1H, J = 5.2 Hz)、7.91(m, 2H)、7.63(m, 1H)、7.55(m, 2H)、7.35(d, 1H, J = 5.2Hz)、4.24(dd, 1H, J = 3.2, 8.4 Hz)、3.75(m, 5H)、3.71(m, 1H)、3.28(m, 1H0, 2.17(m, 1H)、1.90-1.60(m, 9H); および(2)質量分析によって次のデータを得た: MS: 448(MH+)、471((MH++ Na)、917(2M+ + Na)。
化合物ＧＡＡ（ａ）の合成
化合物３０を、
窒素下、８０℃で１４時間、トルエン中で、１当量のＮ−Ｆｍｏｃ−Ｄ−プロリンクロリドおよびトリエチルアミンと反応させることによって、化合物３１を得ることができる。
次いで、化合物３１のＦｍｏｃ保護基を、ピペリジンを用いて、取り除くことによって、化合物３２を得ることができ、
これを、トリエチルアミンの存在下、室温で一晩、ジクロロメタン中でベンゼン塩化スルホニル（化合物７）と反応させることによって、化合物３３を得ることができる。
化合物３３を、室温で一晩、塩化メチレン中で、１当量のＨＯＢｔ、１当量の１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドＨＣｌおよび２当量のピペリジンと反応させることによって、化合物ＧＡＡ（ａ）を得る。
本明細書中に開示された方法に一般的に従い、合成した化合物ＧＡＡ（ａ）を、（１）核磁気共鳴法により特徴化することによって、以下のデータを得た。1HNMR(CDCl3): δ 9.60(s, 1H, NH)、8.30(m, 1H)、7.89(m, 2H)、7.66(m, 1H)、7.57(m, 2H)、7.40(dt, 1H, J = 1.2, 7.8 Hz)、7.23(dd, 1H, J = 1.2, 7.2 Hz)、7.13 (dt, 1H, J = 1.2, 7.2 Hz)、4.10(dd, 1H, J = 2.8, 8.8 Hz)、3.82(m, 2H)、3.73(m, 1H)、3.43(m, 2H)、3.20(m, 1H)、2.16(m, 1H)、1.80-1.60(m, 9H); および(2)質量分析によって次のデータを得た: MS: 441(M+)、442(MH+)、443(MH2 +)、905(2M+ + Na)、906(2M++ Na + H)。
インビトロのアッセイ
本発明のプロリン類似体化合物の生物活性を、以下に記載のインビトロのアッセイのうちの１つまたは両方において試験することによって、これらのＣＢ１および／またはＣＢ２受容体結合活性を同定し、カンナビノイド受容体結合化合物を、カンナビノイド受容体作用剤または拮抗剤のいずれかに同定した。
カンナビノイド受容体を含む膜の調製
ＣＢ１またはＣＢ２受容体を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞（ＥｕｒｏＳｃｒｅｅｎ、Ｂｒｕｓｓｅｌｓ、Ｂｅｌｇｉｕｍから購入）を、１０ｃｍシャーレ内で密集度（２０〜４０×１０６細胞）まで培養した。細胞を、１０ｍＬ／シャーレの氷冷した低浸透圧性緩衝液（２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）を添加して溶解した。細胞可溶化物を、細胞スクレーパーで取り除き、ＢｉｏＳｐｅｃ Ｔｉｓｓｕｅ Ｔｅａｒｅｒ（登録商標）（Ｒａｃｉｎｅ、ＷＩ）で３０秒ホモジナイズした。膜を、３０，０００ｇで、１５分、４℃で遠心分離にかけて収集し、ペレットを、低浸透圧性緩衝液中に最終濃度１〜３ｍｇ／ｍＬまで再懸濁した。
競合結合実験
膜（ＣＢ１またはＣＢ２ ＣＨＯ−Ｋ１：１μｇ／ウェル）は、濃度が増加する非標識の競争相手、例えばＷＩＮ５５，２１２−２（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯから入手可能なＣＢ１受容体作用剤）または目的のリガンドの存在下、室温で１時間、アッセイ緩衝液５００μＬ（５ｍＭ ＭｇＣｌ２、５ｍｇ／ｍＬＢＳＡ、２．５ｍＭ ＥＤＴＡおよび５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）中の０．５ｎＭ［３Ｈ］−ＣＰ５５，９４０と共にインキュベートした。ＤＭＳＯの最終濃度は、５％であった。９６ウェル濾過装置（Ｂｒａｎｄｅｌ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）を用いて、ポリエチレンイミン０．５％（ｗ／ｖ）で前処置したＧＦ／Ｃ濾過プレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）上へと急速濾過することによって、反応を停止させた。プレートを、氷冷したアッセイ緩衝液５００ｍＬで３時間洗浄した。続いて濾過プレートを５０℃で２〜３時間乾燥させた。１ウェルにつき、５０μｌのＢｅｔａＳｃｉｎｔ２０（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）シンチレーション反応混液を加え、プレートを、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で、１分／ウェルの間カウントした。
ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ（商標）、ｖ．３．０（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて、データを解析した。５０％変位（ＩＣ５０値）を生じる非標識の競争相手の濃度を、１部位モデルに当てはめた非線形回帰分析による各曲線から計算した。別々の実験において、平衡解離定数（Ｋｄ値）を各受容体に対して求めた。これらの値を順次使用することによって、Ｋｉ値を算出した（Ｃｈｅｎｇ、Ｙ．、ａｎｄ Ｐｒｕｓｏｆｆ、Ｗ．Ｈ．（１９７３）、「Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｃｏｎｓｔａｎｔ （Ｋｉ） ａｎｄ ｔｈｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｗｈｉｃｈ ｃａｕｓｅｓ ５０ ｐｅｒ ｃｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ （ＩＣ５０） ｏｆ ａｎ ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ｒｅａｃｔｉｏｎ」Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２２：３０９９〜３１０８頁）。すべてのＫｉ値は、平均値±ＳＥＭのｎ定量として提示する。
ＧＴＰγ［３５Ｓ］機能的結合実験
機能的ＧＴＰγ［３５Ｓ］結合実験は、以下の試薬を、示された順序で、氷上で順次混合して行うことにより、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡから購入可能な膜タンパク質（アッセイにより、０．０２６ｍｇ／ｍＬ ＣＢ１または．０５３ｍｇ／ｍＬ ＣＢ２のいずれか）、１０ｍｇ／ｍＬサポニン、３０ｍＭ ＧＤＰおよび０．２０ ｎＭ ＧＴＰγ［３５Ｓ］の結合緩衝液（１００ ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍｇ／ｍＬ脂肪酸を含まないＢＳＡ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に対する、示した最終濃度を得た。調製した膜溶液（１９０μＬ／ウェル）を、ＤＭＳＯ中で調製した試験化合物の２０×濃縮した系列希釈１０μＬを含有する９６穴のポリプロピレンプレートへ移した。ＤＭＳＯの最終濃度は５％であった。プレートを、振動させながら、３０分間室温でインキュベートした。Ｂｒａｎｄｅｌ製９６穴の組織採取装置を用いて、Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６ＧＦ／Ｂ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）上への急速濾過により、反応を停止させ、続いて氷冷した洗浄用緩衝液２００μＬ（１０ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４）で３回濾過洗浄した。濾過プレートを続いて５０℃で２〜３時間乾燥する。１ウェルにつき、５０マイクロリットルのＢｅｔａｐｌａｔｅ Ｓｃｉｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）シンチレーション反応混液を加え、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（ｌｉｑｕｉｄ ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ｃｏｕｎｔｅｒ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）内で、プレートを１分／ウェルでカウントした。ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ（商標）、ｖ．３．０を用いて、データを解析した。非線形回帰分析を１部位モデルに当てはめた各曲線から、最大活性（ＥＣ５０値）の５０％を起こす作用剤の濃度を計算した。
本発明は、本発明のいくつかの態様を例示することを意図する、実施例で開示された具体的な実施形態によりその範囲を制限されないものとし、機能上同等である任意の実施形態は、本発明範囲内である。実際に本明細書に明示および明記されているものに加えて、本発明の様々な修正が、当業者には明らかであり、付随する特許請求の範囲内に含まれることを意図している。
いくつかの参考文献が引用されてきたが、これらの全部の開示は、本明細書に参照により組み込まれている。

Claims (39)

  1. 式Ｉ（ａ）の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物
    （式中、
    Ｘは、ＳまたはＯであり、
    Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、
    であり、
    Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、または−（５から７員）ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ非置換であるか、または１、２もしくは３つのＲ３基で置換されており、
    各Ｒ３は、独立して、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３，−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であり、
    各Ｒ４は、独立して、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、
    Ｒ５は、−Ｈ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（ＣＨ２）ｒＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（ＣＨ２）ｒＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２（式中、ｒは、１、２、３および４からなる群から選択される整数である）であり、
    各ハロは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉであり、
    ｋは、２、３および４からなる群から選択される整数であり、
    各ｍは、独立して、０、１、２、３および４からなる群から選択される整数である）。
  2. 式Ｉ（ｂ）の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物
    （式中、
    Ｘは、ＳまたはＯであり、
    Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、
    であり、
    Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルまたは−（５から７員）ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、または１、２または３つのＲ３基で置換されており、
    各Ｒ３は、独立して、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であり、
    各Ｒ４は、独立して、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、
    Ｒ５は、−Ｈ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（ＣＨ２）ｒＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（ＣＨ２）ｒＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２（式中、ｒは、１、２、３および４からなる群から選択される整数である）であり、
    各ハロは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉであり、
    ｎは、０、１、２、３および４からなる群から選択される整数であり、
    各ｍは、独立して、０、１、２、３および４からなる群から選択される整数である）。
  3. 式ＩＩＩ（ａ）の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物
    （式中、
    Ｘは、ＳまたはＯであり、
    Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、
    であり、
    Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルまたは−（５から７員）ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、または１、２もしくは３つのＲ３基で置換されており、
    各Ｒ３は、独立して、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であり、
    各Ｒ４は、独立して、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、
    Ｒ５は、−Ｈ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（ＣＨ２）ｒＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（ＣＨ２）ｒＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２（式中、ｒは、１、２、３および４からなる群から選択される整数である）であり、
    各ハロは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉであり、
    ｎは、０、１、２、３および４からなる群から選択される整数であり、
    各ｍは、独立して、０、１、２、３および４からなる群から選択される整数である）。
  4. 式ＩＩＩ（ｂ）の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物
    （式中、
    Ｘは、ＳまたはＯであり、
    Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、
    であり、
    Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルまたは−（５から７員）ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、または１、２もしくは３つのＲ３基で置換されており、
    各Ｒ３は、独立して、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であり、
    各Ｒ４は、独立して、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、
    Ｒ５は、−Ｈ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（ＣＨ２）ｒＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（ＣＨ２）ｒＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２（式中、ｒは、１、２、３および４からなる群から選択される整数である）であり、
    各ハロは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉであり、
    ｎは、０、１、２、３および４からなる群から選択される整数であり、
    各ｍは、独立して、０、１、２、３および４からなる群から選択される整数である）。
  5. 式ＩＩ（ａ）の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物
    （式中、
    Ｘは、ＳまたはＯであり、
    Ｒ９は、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、
    であり、
    Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルまたは−（５から７員）ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、または１、２もしくは３つのＲ３基で置換されており、
    各Ｒ３は、独立して、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であり、
    各Ｒ４は、独立して、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、
    Ｒ５は、−Ｈ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（ＣＨ２）ｒＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（ＣＨ２）ｒＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２（式中、ｒは、１、２、３および４からなる群から選択される整数である）であり、
    各Ｒ６およびＲ７は、独立して、
    （ｄ）Ｈであるか、または
    （ｅ）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、フェニルまたは−（５から７員）ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、または１、２もしくは３つの独立して選択されるＲ３基で置換されているかのいずれかであるか、または
    （ｆ）Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、−（５から７員）ヘテロアリール環を形成するか、またはＲ６およびＲ７は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、６員芳香族炭素環を形成し、これらはそれぞれ、非置換であるか、または１、２もしくは３つの独立して選択されるＲ３基で置換されており、
    各ハロは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉであり、
    ｎは、０、１、２、３および４からなる群から選択される整数であり、
    ｍは、０、１、２、３および４からなる群から選択される整数である）。
  6. 式ＩＩ（ｂ）の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物
    （式中、
    Ｘは、ＳまたはＯであり、
    Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、
    であり、
    Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルまたは−（５から７員）ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、または１、２もしくは３つのＲ３基で置換されており、
    各Ｒ３は、独立して、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であり、
    各Ｒ４は、独立して、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、
    Ｒ５は、−Ｈ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（ＣＨ２）ｒＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（ＣＨ２）ｒＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２（式中、ｒは、１、２、３および４からなる群から選択される整数である）であり、
    各ハロは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉであり、
    各Ｒ６およびＲ７は、独立して、
    （ａ）Ｈであるか、または
    （ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、フェニルまたは−（５から７員）ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、または１、２もしくは３つの独立して選択されるＲ３基で置換されているかのいずれかであるか、または
    （ｃ）Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、−（５から７員）ヘテロアリール環を形成するか、またはＲ６およびＲ７は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、６員芳香族炭素環を形成し、これらはそれぞれ、非置換であるか、または１、２もしくは３つの独立して選択されるＲ３基で置換されており、
    ｍは、０、１、２、３および４からなる群から選択される整数である）。
  7. 式Ｘの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物
    （式中、
    Ｒ９は、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、
    であり、
    Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルまたは−（５から７員）ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、または１、２もしくは３つのＲ３基で置換されており、
    各Ｒ３は、独立して、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であり、
    各Ｒ４は、独立して、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、
    Ｒ５は、−Ｈ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（ＣＨ２）ｒＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（ＣＨ２）ｒＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２（式中、ｒは、１、２、３および４からなる群から選択される整数である）であり、
    各ハロは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉであり、
    各ｍは、独立して、０、１、２、３および４からなる群から選択される整数である）。
  8. 式ＸＩの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物
    （式中、
    Ｒ９は、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、
    であり、
    Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルまたは−（５から７員）ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、または１、２もしくは３つのＲ３基で置換されており、
    各Ｒ３は、独立して、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であり、
    各Ｒ４は、独立して、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、
    Ｒ５は、−Ｈ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（ＣＨ２）ｒＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（ＣＨ２）ｒＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２（式中、ｒは、１、２、３および４からなる群から選択される整数である）であり、
    各ハロは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉであり、
    各Ｒ６およびＲ７は、独立して、
    （ａ）Ｈであるか、または
    （ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、フェニルまたは−（５から７員）ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、または１、２もしくは３つの独立して選択されるＲ３基で置換されているかのいずれかであるか、または
    （ｃ）Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、−（５から７員）ヘテロアリール環を形成するか、またはＲ６およびＲ７は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、６員芳香族炭素環を形成し、これらはそれぞれ、非置換であるか、または１、２もしくは３つの独立して選択されるＲ３基で置換されており、
    ｐは、０、１、２、３および４からなる群から選択される整数であり、
    ｍは、０、１、２、３および４からなる群から選択される整数である）。
  9. 式ＩＩ（ａ）の化合物であり、ただし、ＸがＳであり、Ｒ６が−Ｈであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ９が−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである場合、Ｒ２はチエニルではない、請求項５に記載の化合物。
  10. 式Ｘの化合物であり、ただし、Ｒ２が、１つの−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）で置換されているフェニルである場合、Ｒ９は−ＣＨ３ではない、請求項７に記載の化合物。
  11. Ｒ１が−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ３）である、請求項１、２、３、４または６に記載の化合物。
  12. Ｒ１が、
    である、請求項１、２、３、４または６に記載の化合物。
  13. Ｒ９が、
    である、請求項５および７から１０までのいずれか一項に記載の化合物。
  14. ｎが２である、請求項２から４まで、９および１０のいずれか一項に記載の化合物。
  15. ｋが２である、請求項１に記載の化合物。
  16. ｍが０である、請求項１、２、３、４、７、１０および１１から１５までのいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｒ２が、
    である、請求項１から１６までのいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｒ２が、
    である、請求項１から１６までのいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ｒ２が、
    である、請求項１から１６までのいずれか一項に記載の化合物。
  20. Ｒ２が、
    である、請求項１から１６までのいずれか一項に記載の化合物。
  21. Ｒ２が、
    である、請求項１から１６までのいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｒ２が、
    である、請求項１から１６までのいずれか一項に記載の化合物。
  23. からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  24. ＸがＳである、請求項１から６までおよび１１から２２までのいずれか一項に記載の化合物。
  25. ＸがＯである、請求項１から６までおよび１１から２２までのいずれか一項に記載の化合物。
  26. 請求項１から２２までのいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物。
  27. カンナビノイド受容体を発現している細胞と、請求項１から２５までのいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量とを接触させることを含む、細胞においてヒトカンナビノイド受容体作用を調節する方法。
  28. カンナビノイド受容体がヒトＣＢ１カンナビノイド受容体である、請求項２７に記載の方法。
  29. カンナビノイド受容体がヒトＣＢ２カンナビノイド受容体である、請求項２７に記載の方法。
  30. 前記調節が、細胞においてカンナビノイド受容体作用を働かせることを含む、請求項２７に記載の方法。
  31. 前記調節が、細胞においてカンナビノイド受容体作用と拮抗することを含む、請求項２７に記載の方法。
  32. 請求項１から２５までのいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物における状態を治療または予防する方法。
  33. 状態が、疼痛、吐き気、嘔吐、摂食障害、衝動制御障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群、筋けいれん、てんかん、発作性疾患、そう痒症、脳卒中、網膜症、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、偏頭痛、ジスキネジア、認知障害、精神病、不安およびうつ病からなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
  34. 状態が疼痛である、請求項３２または３３に記載の方法。
  35. 疼痛が、急性疼痛、慢性疼痛および炎症に伴う疼痛からなる群から選択される、請求項３４に記載の方法。
  36. 請求項１から２５までのいずれか一項に記載の化合物または化合物の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを混和するステップを含む、組成物を調製するための方法。
  37. 状態を治療するための薬物の製造における、請求項１から２５までのいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
  38. 状態が、疼痛、吐き気、嘔吐、摂食障害、衝動制御障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群、筋けいれん、てんかん、発作性疾患、そう痒症、脳卒中、網膜症、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、偏頭痛、ジスキネジア、認知障害、精神病、不安およびうつ病からなる群から選択される、請求項３７に記載の使用。
  39. 請求項１から２５までのいずれか一項に記載の化合物または化合物の薬学的に許容される塩を含有する容器を含むキット。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2350548B1 (es) * 2009-06-25 2011-09-29 Institut Univ. De Ciència I Tecnologia, S.A. N-fenil-1-sulfonil-2-pirrolidinacarboxamidas para la identificacion de actividad biologica y farmacologica.
EP2565190B1 (en) 2010-04-28 2015-06-03 Astellas Pharma Inc. Tetrahydrobenzothiophene compound
CA2807000C (en) 2010-08-24 2018-12-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd Proline sulfonamide derivatives as orexin receptor antagonists
US9062032B2 (en) * 2011-10-27 2015-06-23 Astellas Pharma Inc. Aminoalkyl-substituted N-thienylbenzamide derivative

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001523711A (ja) * 1997-11-24 2001-11-27 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 細胞接着阻害薬としての環状アミノ酸誘導体
WO2005115972A1 (en) * 2004-05-25 2005-12-08 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
JP2005538120A (ja) * 2002-08-02 2005-12-15 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 置換フロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体
JP2006508106A (ja) * 2002-10-30 2006-03-09 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 坑炎症薬としての〔６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ〔１，２−α〕イミダゾール−３−スルホニル〕−ピロリジン−２−カルボン酸アミドの誘導体
WO2006077320A1 (fr) * 2005-01-19 2006-07-27 Sanofi-Aventis Derives de n-[(4,5-diphenyl-2-thienyl)methyl]sulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2006219472A (ja) * 2004-05-28 2006-08-24 Tanabe Seiyaku Co Ltd ピロリジン誘導体およびその製法
JP2007262022A (ja) * 2006-03-29 2007-10-11 Mochida Pharmaceut Co Ltd 新規２−チオフェンカルボキサミド誘導体
JP2007530577A (ja) * 2004-03-24 2007-11-01 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ テトラヒドロ−インダゾールカンナビノイドモジュレーター

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
ES2008634A6 (es) 1988-10-06 1989-07-16 Lilly Sa Un procedimiento para la produccion de derivados de tiofeno.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
GB9304156D0 (en) * 1992-03-26 1993-04-21 Zeneca Ltd Antibiotic compounds
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
DE69635048T2 (de) 1995-06-12 2006-02-16 G.D. Searle & Co. Mittel, enthaltend einen cyclooxygenase-2 inhibitor und einen 5-lipoxygenase inhibitor
GB9525262D0 (en) 1995-12-11 1996-02-07 Bayer Ag Heterocyclylcarbonyl substituted benzofuranyl-ureas
TW200602314A (en) * 2004-05-28 2006-01-16 Tanabe Seiyaku Co A novel pyrrolidine compound and a process for preparing the same
CN1960970A (zh) * 2004-05-28 2007-05-09 田边制药株式会社 作为cb1受体的拮抗剂的吡咯烷衍生物

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001523711A (ja) * 1997-11-24 2001-11-27 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 細胞接着阻害薬としての環状アミノ酸誘導体
JP2005538120A (ja) * 2002-08-02 2005-12-15 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 置換フロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体
JP2006508106A (ja) * 2002-10-30 2006-03-09 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 坑炎症薬としての〔６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ〔１，２−α〕イミダゾール−３−スルホニル〕−ピロリジン−２−カルボン酸アミドの誘導体
JP2007530577A (ja) * 2004-03-24 2007-11-01 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ テトラヒドロ−インダゾールカンナビノイドモジュレーター
WO2005115972A1 (en) * 2004-05-25 2005-12-08 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
JP2006219472A (ja) * 2004-05-28 2006-08-24 Tanabe Seiyaku Co Ltd ピロリジン誘導体およびその製法
WO2006077320A1 (fr) * 2005-01-19 2006-07-27 Sanofi-Aventis Derives de n-[(4,5-diphenyl-2-thienyl)methyl]sulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2007262022A (ja) * 2006-03-29 2007-10-11 Mochida Pharmaceut Co Ltd 新規２−チオフェンカルボキサミド誘導体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN5011004832; ＣＨＡＮＧ: 'ＨＩＧＨＬＹ　ＣＯＮＳＴＲＡＩＮＥＤ　ＢＩＣＹＣＬＩＣ　ＶＬＡ-４　ＡＮＴＡＧＯＮＩＳＴＳ' ＢＩＯＯＲＧＡＮＩＣ　ＡＮＤ　ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ　ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ　ＬＥＴＴＥＲＳ Ｖ１７　Ｎ３, 2007, Ｐ５９７-６０１ *

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