KR20100113556A - 통증 치료를 위한 카나비노이드 수용체에 대한 리간드로서의 프롤린 유사체 - Google Patents

통증 치료를 위한 카나비노이드 수용체에 대한 리간드로서의 프롤린 유사체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 카나비노이드 수용체에 대한 리간드인 프롤린 유사 화합물, 프롤린 유사 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물, 이러한 프롤린 유사 화합물을 제조하는 방법, 및 이를 필요로 하는 동물에게 유효량의 프롤린 유사 화합물을 투여하는 것을 포함하는 상태의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다(화학식).

Description

통증 치료를 위한 카나비노이드 수용체에 대한 리간드로서의 프롤린 유사체{PROLINE ANALOGS AS LIGANDS FOR CANNABINOID RECEPTORS FOR THE TREATMENT OF PAIN}
본 발명은 카나비노이드 수용체에 대한 리간드인 프롤린 유사 화합물(Proline Analog Compunds), 프롤린 유사 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물, 그러한 프롤린 유사 화합물의 제조방법, 및 이를 필요로 하는 동물에게 유효량의 프롤린 유사 화합물을 투여하는 것을 포함하는 상태(Condition)의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
카나비노이드 수용체는 G-단백질 결합(G-protein coupled, "GPCR") 수용체 수퍼패밀리에 속한다. 카나비노이드 수용체는 CB1 및 CB2로 나타내어지는 적어도 2종의 아형(subtypes)을 포함하며, 이들은 그들의 아미노산 서열, 조직 분포(tissue distribution), 신호 메커니즘(signaling mechanisms) 및 아형-특이적(subtype-specific) 리간드에 결합할 수 있는 능력에 의하여 구별된다. CB1 수용체는 중추 및 말초 신경계에서 발견되고, 반면에 CB2 수용체는 면역 시스템의 세포에 의하여 주로 발현된다(Howlett (2002) Prostaglandins and other Lipid Mediators (68-69):　619-631; Pertwee et al. (2002) Prostaglandins , Leukotrienes and Essential Fatty Acids 66(2&3):　101-121; Piomelli (2003) Nature Reviews (Neuroscience) 4:　873-884.)
CB1 및 CB2 수용체에 결합하는 작용제(agonist)는 카나비노이드 수용체에 결합된 Gi /o 단백질을 통하여 전달되는 신호를 개시한다. 전달된 신호는 자극-유도 아데닐 시클라아제(stimulus-induced adenylate cyclase)의 억제, cAMP/단백질 카나제　A-매개 효과의 억제, 및 미토겐-활성화 단백질 카나제의 자극을 야기한다. CB1 수용체에 결합된 작용제는 또한 전압-작동성(voltage-gated) Ca+2 채널을 억제하고, 내향성-정류(inwardly-rectifying) K+ 채널을 자극한다(Mackie et al. (1995) J. Neurosci 15(10):　6552-61). 작용제 결합에 의한 시냅스전(presynaptic) CB1 수용체의 자극은 중추 및 말초 신경계 모두에서 신경전달물질(neurotransmitter) 방출을 억제하는 것으로 보고되었다(Howlett (2002) Pharmacol . Rev . 54(2):　161-202; Pertwee et al. (2002) Prostaglandins , Leukotrienes and Essential Fatty Acids 66(2&3):　101-121).
카나비노이드 수용체 리간드(Cannabinoid receptor ligands)는 그들의 선택성(예를 들어, 카나비노이드 수용체에 대한 결합 강도(binding strength)) 및 그들의 특이성(예를 들어, CB2 수용체에 대한 결합 강도에 비하여 CB1 수용체에 대한 상대적인 결합 강도) 모두에 의하여 특징지워질 수 있다. 또한, 카나비노이드 수용체 리간드는 그들이 결합하는 수용체의 작용제(agonists), 길항제(antagonists) 또는 역작용제(inverse agonists)로서 특징지워질 수 있다. 따라서, 특정 카나비노이드 수용체 리간드는 완전히 상이한 생화학적 및 생리학적 효과를 유발할 수 있고, 따라서, 하기 제공되는 단축된 열거내용으로부터 명백한 바와 같이, 상이한 치료학적 어플리케이션을 가질 것이다.
예를 들어, 카나비노이드는 암 환자에 대한 항종양제(anti-neoplastic agents) 투여에 관련된 구역(nausea) 및 구토(vomiting)의 치료에 유용한 것으로 기재되었다(Bagshaw (2002) J.　 Palliative Care 18(2):　111-122; Grotenhermen (2004) Neuroendocrinol. Lett . 25(1/2):　14-23).
카나비노이드 시스템은 식욕 및 체중 조절에 대한 생리학적 과정 중심의 조절(regulation)에 직접적으로 관여하는 것으로 보고되었다. 카나비노이드 수용체 작용제의 투여는 신경성 식욕 부진증(anorexia) 및 악액질(cachexia)로 고통받는 HIV/AIDS 환자의 식욕을 자극하는 것으로 나타났다. 카나비노이드 수용체 길항제/역작용제의 투여는 비만의 치료 및 예방에 유용한 식용 저하제(apetite depressants)로 기재되었다(Lange et al . (2004) Curr . Opin . Drug Disc . & Devel . 7(4):　498-506; Black (2004) Curr . Opin . Investig . Drugs 5(4):　389-94; Fernandez et al. (2004) Curr . Opin . Investig . Drugs 5(4):　430-435). 예를 들어, CB1 수용체 길항제(SR　141716A)의 투여는 설치류에서 체중 및 지방과다증(adiposity)을 유발하는 것으로 보고되었다.
카나비노이드는 또한, 근육 경직(muscle spasticity), 경련(spasm), 또는 수전증(tremor)에 의하여 특징지워지는 질병의 치료에 치료학적으로 유용한 것으로 보고되었다. 특히, 카나비노이드는 척수 손상(척수 injury) 및 다발성 경화증(multiple sclerosis)에 관련된 경직, 투렛 증후군(Tourette's syndrome)에 관련된 운동 이상(movement disorders) 및 파킨슨병(Parkinson's disease)에 관련된 L-도파-유도 이상운동증(L-dopa-induced dyskenesia)을 완화할 수 있는 것으로 보고되었다(Grotenhermen (2004) Neuroendocrinol . Lett . 25(1/2):　14-23; Croxford (2003) CNS Drugs 17(3):　179-202).
카나비노이드 수용체 작용제는 생체 내에서(in vivo ) 통증을 약화시키고, 따라서 급성 및 만성 통증의 완화에 잠재적으로 유용한 것으로 보고되었다(Ahmad et al. (2004) Curr . Opin . Invest . Drugs 5(1):　67-70; Cichewicz (2004) Life Sciences 74:　1317-24; Walker et al. (2002) Pharmacol . Therapeut . 95:　127-135).
카나비노이드는 안구내 CB1 수용체에 대한 결합을 통하여 명백하게, 안구내 압력을 낮추는 것으로 보고되었다. 따라서, 그러한 리간드가 녹내장(glaucoma)의 예방 및 치료에 유용할 수 있는 것으로 당업계에 제안되었다(Tomida et al . (2003) Br. J. Opthamol 88:　708-713). 용어 "녹내장(glaucoma)"은 시신경에 대한 손상을 포함하는 일련의 눈 질병을 포함한다. 어떤 경우, 눈 내의 증가된 압력은 시신경으로의 혈액 흐름(blood flow)의 기계적 압축(compression) 및/또는 억제(inhibition)를 야기한다. 시력 손상의 마지막 단계는 시신경 유두(optical disc)에서 엑손(axons)에 대한 압축(compressive) 및/또는 허혈(ischemic) 손상의 결과로서 망막 신경절 세포(retinal ganglion 세포)의 선택적인 아포토시스(apoptosis)를 포함한다(Tomida et al . (2003) Br . J. Opthamol 88:　708-71).
소양증(Pruritus)(긁게 되는 불쾌한 감각)은 자외선 B 또는 PUVA에 의한 광선 치료(phototherapy)에 의해(소랄렌 투여 후 장파장 자외선에 대한 표적 조직의 노출), 및 날트렉손(naltrexone), 날메펜(nalmefene), 다나졸(danazol), 및 트리시클릭 항우울제(tricyclic antidepressants)와 같은 치료제에 의하여 치료되었다. 더욱 최근에, 카나비노이드 Δ9-테트라하이드로카나비놀(cannabinoid Δ9-tetrahydrocannabinol, "Δ9-THC")의 투여는 전통적인 치료에 반응하지 않았던 환자의 소양증을 감소시키는 것으로 보고되었다(Neff et al. (2002) Am. J. Gastroenterol. 97(8):　2117-2119).
본 출원의 배경기술에서 임의의 참조문헌의 인용은 그러한 참조문헌이 본 출원의 선행기술임을 인정하는 것으로 의도되지 않는다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 I(a)를 갖는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하며,
[화학식 I(a)]
Figure pct00001
상기에서:
X는 S 또는 O이며;
R1은 -(C1-C10 알킬), -O(C1-C10 알킬), -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2,
Figure pct00002
이며;
R2는 -(C1-C10 알킬), -(C3-C8) 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 또는 -(5 내지 7 원)　헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2, 또는 3개의 R3 기로 치환되며;
각각의 R3은 독립적으로 -할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -OH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -(C1-C10 알킬), -O(C1-C4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C4 알킬), 또는 -CON(C1-C4 알킬)2이며;
각각의 R4는 독립적으로 -할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -OH, -(C1-C4 알킬), 또는 -O(C1-C4 알킬);
R5는 -H, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C10 알킬), -(CH2)rO(C1-C4 알킬), -(CH2)rNH(C1-C4 알킬), 또는 -(CH2)rN(C1-C4 알킬)2, 여기에서 r은 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이며;
각각의 할로는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이며;
k는 2, 3, 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이며; 및
각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이다.
본 발명은 또한 화학식 I(b)를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하며,
[화학식 I(b)]
Figure pct00003
상기에서:
X는 S 또는 O이며;
R1은 -(C1-C10 알킬), -O(C1-C10 알킬), -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2,
Figure pct00004
이며;
R2는 -(C1-C10 알킬), -(C3-C8) 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 또는 -(5 내지 7 원)　헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2, 또는 3개의 R3 기로 치환되며;
각각의 R3은 독립적으로 -할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -OH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -(C1-C10 알킬), -O(C1-C4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C4 알킬), 또는 -CON(C1-C4 알킬)2이며;
각각의 R4는 독립적으로 -할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -OH, -(C1-C4 알킬), 또는 -O(C1-C4 알킬)이며;
R5는 -H, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C10 알킬), -(CH2)rO(C1-C4 알킬), -(CH2)rNH(C1-C4 알킬), 또는 -(CH2)rN(C1-C4 알킬)2, 여기에서 r은 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이며;
각각의 할로는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이며;
n은 0, 1, 2, 3, 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이며; 및
각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이다.
본 발명은 또한 화학식 III(a)를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하며,
[화학식 III(a)]
Figure pct00005
상기에서:
X는 S 또는 O이며;
R1은 -(C1-C10 알킬), -O(C1-C10 알킬), -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2,
Figure pct00006
이며;
R2는 -(C1-C10 알킬), -(C3-C8) 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 또는 -(5 내지 7 원)　헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2, 또는 3개의 R3기로 치환되며;
각각의 R3은 독립적으로 -할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -OH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -(C1-C10 알킬), -O(C1-C4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C4 알킬), 또는 -CON(C1-C4 알킬)2이며;
각각의 R4는 독립적으로 -할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -OH, -(C1-C4 알킬), 또는 -O(C1-C4 알킬)이며;
R5은 -H, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C10 알킬), -(CH2)rO(C1-C4 알킬), -(CH2)rNH(C1-C4 알킬), 또는 -(CH2)rN(C1-C4 알킬)2, 여기에서 r은 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이며;
각각의 할로는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이며;
n은 0, 1, 2, 3, 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이며; 및
각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이다.
본 발명 또한 화학식 III(b)를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하며,
[화학식 III(b)]
Figure pct00007
상기에서:
X는 S 또는 O이며;
R1은 -(C1-C10 알킬), -O(C1-C10 알킬), -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2,
Figure pct00008
이며;
R2는 -(C1-C10 알킬), -(C3-C8) 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 또는 -(5 내지 7 원)　헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2, 또는 3개의 R3 기로 치환되며;
각각의 R3은 독립적으로 -할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -OH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -(C1-C10 알킬), -O(C1-C4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C4 알킬), 또는 -CON(C1-C4 알킬)2이며;
각각의 R4는 독립적으로 -할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -OH, -(C1-C4 알킬), 또는 -O(C1-C4 알킬)이며;
R5은 -H, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C10 알킬), -(CH2)rO(C1-C4 알킬), -(CH2)rNH(C1-C4 알킬), 또는 -(CH2)rN(C1-C4 알킬)2, 여기에서 r은 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이며;
각각의 할로는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이며;
n은 0, 1, 2, 3, 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이며; 및
각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이다.
본 발명은 또한 화학식 II(a)를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하며,
[화학식 II(a)]
Figure pct00009
상기에서:
X는 S 또는 O이며;
R9는 -(C1-C10 알킬), -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2,
Figure pct00010
이며;
R2는 -(C1-C10 알킬), -(C3-C8) 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 또는 -(5 내지 7 원)　헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2, 또는 3개의 R3 기로 치환되며;
각각의 R3은 독립적으로 -할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -OH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -(C1-C10 알킬), -O(C1-C4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C4 알킬), 또는 -CON(C1-C4 알킬)2이며;
각각의 R4는 독립적으로 -할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -OH, -(C1-C4 알킬), 또는 -O(C1-C4 알킬)이며;
R5은 -H, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C10 알킬), -(CH2)rO(C1-C4 알킬), -(CH2)rNH(C1-C4 알킬), 또는 -(CH2)rN(C1-C4 알킬)2, 여기에서 r은 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이며;
각각의 R6 및 R7은 독립적으로 하기이며:
(a) H, 또는
(b) -(C1-C10 알킬), -CH2O(C1-C4 알킬), -CH2NH(C1-C4 알킬), -CH2N(C1-C4 알킬)2, -(C3-C8)시클로알킬, 페닐, 또는 -(5 내지 7 원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 R3 기로 치환되며, 또는
(c) R6 및 R7 은 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, -(5 내지 7 원)헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는 R6 및 R7은 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, 방향족 6-원 카보시클릭 고리(aromatic six-membered carbocyclic ring)를 형성하며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 R3 기로 치환되며; 및
각각의 할로는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이며;
n은 0, 1, 2, 3, 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이며; 및
m은 0, 1, 2, 3, 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이다.
본 발명은 또한 화학식 II(b)를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하며,
[화학식 II(b)]
Figure pct00011
상기에서:
X는 S 또는 O이며;
R1은 -(C1-C10 알킬), -O(C1-C10 알킬), -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2,
Figure pct00012
이며;
R2는 -(C1-C10 알킬), -(C3-C8) 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 또는 -(5 내지 7 원)　헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2, 또는 3개의 R3 기로 치환되며;
각각의 R3은 독립적으로 -할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -OH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -(C1-C10 알킬), -O(C1-C4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C4 알킬), 또는 -CON(C1-C4 알킬)2이며;
각각의 R4는 독립적으로 -할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -OH, -(C1-C4 알킬), 또는 -O(C1-C4 알킬)이며;
R5는 -H, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C10 알킬), -(CH2)rO(C1-C4 알킬), -(CH2)rNH(C1-C4 알킬), 또는 -(CH2)rN(C1-C4 알킬)2, 여기에서 r은 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이며;
각각의 할로는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이며;
각각의 R6 및 R7은 독립적으로 하기이며:
(a) H, 또는
(b) -(C1-C10 알킬), -CH2O(C1-C4 알킬), -CH2NH(C1-C4 알킬), -CH2N(C1-C4 알킬)2, -(C3-C8)시클로알킬, 페닐, 또는 -(5 내지 7 원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 R3 기로 치환되며, 또는
(c) R6 및 R7은 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, -(5 내지 7 원)헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는 R6 및 R7은 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, 방향족 6-원 카보시클릭 고리(aromatic six-membered carbocyclic ring)를 형성하며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 R3 기로 치환되며; 및
m은 0, 1, 2, 3, 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이다.
본 발명은 또한 화학식 X를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하며,
[화학식 X]
Figure pct00013
상기에서:
R9는 -(C1-C10 알킬), -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2,
Figure pct00014
이며;
R2는 -(C1-C10 알킬), -(C3-C8) 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 또는 -(5 내지 7 원)　헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2, 또는 3개의 R3 기로 치환되며;
각각의 R3은 독립적으로 -할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -OH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -(C1-C10 알킬), -O(C1-C4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C4 알킬), 또는 -CON(C1-C4 알킬)2이며;
각각의 R4는 독립적으로 -할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -OH, -(C1-C4 알킬), 또는 -O(C1-C4 알킬)이며;
R5은 -H, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C10 알킬), -(CH2)rO(C1-C4 알킬), -(CH2)rNH(C1-C4 알킬), 또는 -(CH2)rN(C1-C4 알킬)2, 여기에서 r은 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이며;
각각의 할로는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이며; 및
각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이다.
본 발명은 또한 화학식 XI를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하며,
[화학식 XI]
Figure pct00015
상기에서:
R9는 -(C1-C10 알킬), -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2,
Figure pct00016
이며;
R2는 -(C1-C10 알킬), -(C3-C8) 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 또는 -(5 내지 7 원)　헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2, 또는 3개의 R3 기로 치환되며;
각각의 R3은 독립적으로 -할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -OH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -(C1-C10 알킬), -O(C1-C4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C4 알킬), 또는 -CON(C1-C4 알킬)2이며;
각각의 R4는 독립적으로 -할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -OH, -(C1-C4 알킬), 또는 -O(C1-C4 알킬)이며;
R5는 -H, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C10 알킬), -(CH2)rO(C1-C4 알킬), -(CH2)rNH(C1-C4 알킬), 또는 -(CH2)rN(C1-C4 알킬)2, 여기에서 r은 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이며;
각각의 할로는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이며;
각각의 R6 및 R7은 독립적으로 하기이며:
(a) H, 또는
(b) -(C1-C10 알킬), -CH2O(C1-C4 알킬), -CH2NH(C1-C4 알킬), -CH2N(C1-C4 알킬)2, -(C3-C8)시클로알킬, 페닐, 또는 -(5 내지 7 원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 R3 기로 치환되며, 또는
(c) R6 및 R7은 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, -(5 내지 7 원)헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는 R6 및 R7은 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, 방향족 6-원 카보시클릭 고리(aromatic six-membered carbocyclic ring)를 형성하며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 R3 기로 치환되며; 및
p는 0, 1, 2, 3, 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이며; 및
m은 0, 1, 2, 3, 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이다.
다른 형태에서, 본 발명은 화학식 I(a')를 갖는 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 포함하며,
[화학식 I(a')]
Figure pct00017
상기에서:
X는 S 또는 O이며;
R1은 -(C1-C10 알킬), -O(C1-C10 알킬), -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2,
Figure pct00018
이며;
R2는 -(C1-C10 알킬), -(C3-C8) 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 또는 -(5 내지 7 원)　헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1 내지 3개의 R3 기로 치환되며;
각각의 R3은 독립적으로 -할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -OH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -(C1-C10 알킬), -O(C1-C4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C4 알킬), 또는 -CON(C1-C4 알킬)2이며;
각각의 R4는 독립적으로 -할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -OH, -(C1-C4 알킬), 또는 -O(C1-C4 알킬)이며;
R5는 -H, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C10 알킬), -(CH2)rO(C1-C4 알킬), -(CH2)rNH(C1-C4 알킬), 또는 -(CH2)rN(C1-C4 알킬)2, 여기에서 r은 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이며;
k는 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이며;
각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이며; 및
각각의 할로는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이다.
다른 형태에서, 본 발명은 화학식 I(b')을 갖는 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 포함하며,
[화학식 I(b')]
Figure pct00019
상기에서:
X는 S 또는 O이며;
R1은 -(C1-C10 알킬), -O(C1-C10 알킬), -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2,
Figure pct00020
이며;
R2는 -(C1-C10 알킬), -(C3-C8) 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 또는 -(5 내지 7 원)　헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1 내지 3개의 R3 기로 치환되며;
각각의 R3은 독립적으로 -할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -OH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -(C1-C10 알킬), -O(C1-C4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C4 알킬), 또는 -CON(C1-C4 알킬)2이며;
각각의 R4는 독립적으로 -할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -OH, -(C1-C4 알킬), 또는 -O(C1-C4 알킬)이며;
R5는 -H, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C10 알킬), -(CH2)rO(C1-C4 알킬), -(CH2)rNH(C1-C4 알킬), 또는 -(CH2)rN(C1-C4 알킬)2, 여기에서 r은 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이며;
n은 0, 1, 2, 3, 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이며;
각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이며; 및
각각의 할로는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이다.
다른 형태에서, 본 발명은 화학식 II(a') 또는 화학식　II(b')을 갖는 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 포함하며
Figure pct00021
상기에서, X, R1, R2, R3, R4, R5, m, 및 할로는 화학식 I(a') 및 I(b')에 대하여 상기 정의된 바와 같고,
상기에서, 각각의 R6 및 R7은 독립적으로 H, -(C1-C10 알킬), -CH2O(C1-C4 알킬), -CH2NH(C1-C4 알킬), -CH2N(C1-C4 알킬)2, 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 R3 기로 치환된 -(C3-C8)시클로알킬, 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 R3 기로 치환된 페닐, 또는 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 R3 기로 치환된 -(5 내지 7 원)헤테로아릴이며, 또는 R6 및 R7은 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 1 내지 3개의 R3 기로 선택적으로 치환된 -(5 내지 7 원)헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는 R6 및 R7은 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, 1 내지 3개의 R3 기로 선택적으로 치환된 방향족 6-원 카보시클릭 고리(aromatic six-membered carbocyclic ring)를 형성하며; 및
상기에서 R9는 -(C1-C10 알킬), -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2,
Figure pct00022
이다.
다른 형태에서, 본 발명은 화학식 III(a') 및 화학식　III(b')을 갖는 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 포함하며
Figure pct00023
상기에서, X, R1, R2, R3, R4, R5, m, n, 및 할로는 화학식 I(a') 및 I(b')에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
따라서, 본 발명은 화학식 IV(a) 및 화학식 V(a)를 갖는 화합물, 및 화학식 IV(b) 및 화학식 V(b)를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 포함하며,
Figure pct00024
상기에서, R1, R2, R3, R4, R5, k, m, n, 및 할로는 상기 정의된 바와 같다.
유사하게, 본 발명은 또한 화학식 VI(a) 및 화학식 VII(a), 및 화학식 VI(b) 및 화학식 VII(b)를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 포함하며,
Figure pct00025
상기에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, m, 및 할로는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 화학식 VIII(a) 및 화학식 IX(a)를 갖는 화합물, 및 화학식 VIII(b) 및 화학식 IX(b)를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 포함하며,
Figure pct00026
상기에서, R1, R2, R3, R4, R5, m, n, 및 할로는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 화학식 X'을 갖는 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 포함하며,
Figure pct00027
상기에서, R2, R3, R4, R5, R9, m, 및 할로는 화학식 I(a'), II(a'), I(b') 및 II(b')에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
본 발명은 화학식 XI'을 갖는 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 포함하며,
Figure pct00028
상기에서, p는 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이며, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, m, 및 할로는 화학식 I(a'), II(a'), I(b') 및 II(b')에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
화학식 I(a), I(a'), I(b), I(b'), II(a), II(a'), II(b), II(b'), III(a), III(b), IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI(a), VI(b), VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX(a), IX(b), X, X', XI 또는 XI'의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물(각각 "프롤린 유사 화합물(Proline Analog 화합물)")은 동물의 상태(Condition)의 치료 또는 예방에 유용한 카나비노이드 수용체 리간드이며, 상기 상태는 하기 정의된, 카나비노이드 수용체의 활성 조절(modulation)에 의하여 치료가능한 것이다.
어떤 형태에서, 본 발명의 프롤린 유사 화합물은 카나비노이드 수용체 기능의 조절자(modulators)이다. 이 형태의 일 측면에서, 본 발명의 프롤린 유사 화합물은 CB1 수용체 기능 및 CB2 수용체 기능 모두의 조절자이다. 이 형태의 다른 측면에서, 본 발명의 프롤린 유사 화합물은 CB1 수용체 기능의 선택적 조절자이다. 이 형태의 또 다른 측면에서, 본 발명의 프롤린 유사 화합물은 CB2 수용체 기능의 선택적 조절자이다. 다른 형태에서, 프롤린 유사 화합물은 인간 CB1 수용체 및 인간 CB2 수용체의 작용제(agonist)이다. 다른 형태에서, 프롤린 유사 화합물은 인간 CB1 수용체 및 인간 CB2 수용체의 길항제(antagonist) 또는 역작용제(inverse agonist)이다.
또 다른 형태에서, 프롤린 유사 화합물은 인간 CB1 수용체의 작용제이다. 다른 형태에서, 프롤린 유사 화합물은 인간 CB1 수용체의 길항제 또는 역작용제이다.
또 다른 형태에서, 프롤린 유사 화합물은 인간 CB2 수용체의 작용제이다. 다른 형태에서, 프롤린 유사 화합물은 인간 CB2 수용체의 길항제 또는 역작용제이다.
본 발명은 프롤린 유사 화합물, 특히 유효량의 프롤린 유사 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체(carrier) 또는 부형제(excipient)를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 조성물은 동물의 상태(Condition)를 치료 또는 예방하는데 유용하다.
본 발명은 또한 이를 필요로 하는 동물에게, 일 이상의 카나비노이드 수용체 기능의 조절자인 프로릴 유사 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 동물의 상태(Condition) 치료 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 이를 필요로 하는 동물에게, 유효량의 프롤린 유사 화합물을 투여하는 것을 포함하는 동물의 상태(Condition) 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 프롤린 유사 화합물을 함유하는 용기 및 동물의 상태(Condition)를 치료 또는 예방하기 위하여 이를 이용하는 것에 대한 지시서(instructions)를 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 발명은 또한 카나비노이드 수용체를 발현할 수 있는 세포를 프롤린 유사 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 카나비노이드-수용체 기능을 조절하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 카나비노이드 수용체를 발현할 수 있는 세포를 상기 카나비노이드 수용체 기능을 자극할 수 있는 프롤린 유사 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 카나비노이드-수용체 기능을 자극하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 카나비노이드 수용체를 발현할 수 있는 세포를 상기 카나비노이드 수용체 기능을 억제할 수 있는 프롤린 유사 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 카나비노이드-수용체 기능을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 동물의 상태(Condtion) 치료에 유용한 의약 제조를 위한 프롤린 유사 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 프롤린 유사 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합하는 단계를 포함하는, 약학적 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 본 발명의 비제한적 형태를 예시하기 위하여 의도되는, 하기 상세한 설명 및 예시적인 실시예를 참조하여 더욱 완전하게 이해될 수 있다.
본 발명의 상세한 설명
1. 정의
본 명세서에 사용된 바와 같이, 하기 용어들은 표시된 의미를 갖는다:
"-C1-C3 알킬"은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 가지달린, 비-시클릭(non-cyclic), 탄화수소 사슬을 의미한다. 선형 또는 가지달린 사슬 -C1-C3 알킬의 예는 -메틸, -에틸, -n-프로필 및 이소프로필을 포함한다.
"-C1-C4 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 가지달린, 비-시클릭(non-cyclic), 탄화수소 사슬을 의미한다. 선형 사슬 -C1-C4 알킬의 예는 메틸, -에틸, -n-프로필, 및 -n-부틸을 포함한다. 가지달린 사슬 -C1-C4 알킬의 예는 -이소프로필, -sec -부틸, -이소부틸, 및 -tert-부틸을 포함한다.
본 명세서에 사용된 "저급 알킬"은 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는, 선형 또는 가지달린, 비-시클릭(non-cyclic), 탄화수소 사슬을 의미한다. 저급 알킬기의 예는 메틸, 에틸, -n-프로필, -n-부틸, 및 -n-펜틸, -이소프로필, -sec -부틸, -이소부틸, -tert-부틸, -2-메틸부틸, 및 -2,2-디메틸프로필을 포함한다.
"-C1-C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 가지달린, 비-시클릭(non-cyclic), 탄화수소 사슬을 의미한다. 선형 사슬 -C1-C6 알킬의 예는 메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸 및 -n-헥실을 포함한다. 가지달린 사슬 -C1-C6 알킬의 예는 -이소프로필, -sec -부틸, -이소부틸, -tert-부틸, -이소펜틸, -네오펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 3-에틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸 및 3,3-디메틸부틸을 포함한다.
"-(C1-C10)알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선형 사슬 또는 가지달린, 비-시클릭(non-cyclic), 탄화수소를 의미한다. 선형 사슬 -(C1-C10)　알킬의 예는 메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸, -n-헥실, -n-헵틸, -n-옥틸, -n-노닐, 및 -n-데실을 포함한다. 가지달린 -(C1-C10)　알킬의 예는 이소프로필, sec-부틸, 이소부틸, -tert-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 3-에틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-메틸헥실, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 1,2-디메틸펜틸, 1,3-디메틸펜틸, 1,2-디메틸헥실, 1,3-디메틸헥실, 3,3-디메틸헥실, 1,2-디메틸헵틸, 1,3-디메틸헵틸, 및 3,3-디메틸헵틸을 포함한다.
"-C3-C8 시클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 포화 시클릭 탄화수소를 의미한다. -C3-C8 시클로알킬의 예는 -시클로프로필, -시클로부틸, -시클로펜틸, -시클로헥실, -시클로헵틸 및 -시클로옥틸이다.
"-(5- 내지 7-원)헤테로아릴"은 고리의 적어도 하나의 탄소 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자로 대체된, 5 내지 7원의 모노시클릭 방향족 헤테로사이클 고리(monocyclic aromatic heterocycle ring)를 의미한다. -(5- 내지 7-원)헤테로아릴의 고리는 적어도 하나의 탄소 원자를 함유한다. -(5- 내지 7-원)헤테로아릴의 예는 피리딜, 퓨릴, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 티아디아졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴을 포함한다.
"CH2(할로)"는 메틸기의 수소의 하나가 할로겐으로 대체된 메틸기를 의미한다. -CH2(할로) 기의 예는 -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, 및 -CH2I를 포함한다.
"CH(할로)2"는 메틸기의 수소의 2개가 할로겐으로 대체된 메틸기를 의미한다. -CH(할로)2 기의 예는 -CHF2, -CHCl2, -CHBr2, 및 -CHI2를 포함한다.
"C(할로)3"는 메틸기의 각각의 수소가 할로겐으로 대체된 메틸기를 의미한다. -C(할로)3 기의 예는 -CF3, -CCl3, -CBr3, 및 -CI3을 포함한다.
"-할로겐" 또는 "-할로"는 -F, -Cl, -Br, 또는 -I를 의미한다.
용어 "동물(animal)"은 소, 유인원, 원숭이, 침팬지, 비비, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 생쥐(mouse), 쥐(rat), 토끼, 기니아피그 및 인간을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "용매화물(solvate)"은 용매화, 즉 용질(solute)의 분자 또는 이온과 용매 분자의 회합(combination)에 의하여 형성된 화합물을 의미한다. 특정 형태에서, 본 발명의 프롤린 유사 화합물의 용매화물은 화합물의 생물학적 유효성을 유지하는 특정 화합물의 약학적으로 허용가능한 용매화물 형태이다. 용매화물의 예는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 디메틸 술폭사이드, 에틸 아세테이트, 아세트산, 에탄올 아민, 또는 아세톤과 결합한 본 발명의 화합물을 포함한다. 특정 형태에서, 용매화물은 수화물이다.
용어 "입체이성질체(stereoisomers)"는 공간상에서 그들의 배향만이 상이한 개별적인 분자의 모든 이성질체에 대한 일반명이다. 이는 거울상 이성질체(enantiomers), 및 서로 거울 이미지가 아닌 일 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물의 이성질체(부분입체이성질체(diastereomers))를 포함한다. 본 명세서에 개시된 일부 프롤린 유사 화합물은 일 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 및 다른 입체이성질체 형태를 야기할 수 있다. 본 발명은 모든 그러한 가능한 형태, 및 그의 라세믹(racemic) 및 분할(resolved) 형태, 및 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 본 명세서에 기재된 프롤린 유사 화합물은 올레핀 이중 결합 또는 다른 기하하적 비대칭 중심을 함유하며, 다르게 특정되지 않으면, E 및 Z 기하이성질체를 모두 포함하는 것으로 의도된다. 모든 호변체(tautomers)도 또한 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 따라서, 거울이성질체 형태(비대칭 탄소가 없는 경우에도 존재할 수 있음), 로타머 형태(rotameric forms), 아트로프 이성질체(atropisomers) 및 부분입체이성질체 형태를 포함하는, 다양한 치환기 상의 비대칭 탄소에 기인하여 존재할 수 있는 것과 같은, 본 발명의 프롤린 유사 화합물(프롤린 유사 화합물의 염, 용매화물의 것을 포함함)의 모든 입체이성질체(기하이성질체, 광학이성질체 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아님)는 본 발명의 범위 이내인 것으로 고려된다.
본 명세서에 사용된 문구 "약학적으로 허용가능한 염(pharmaceutically acceptable salt"은 산 및 프롤린 유사 화합물의 염기성 질소기로부터 형성된 염을 포함한다. 염의 예는 설페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 또한 카르복실산 기능기와 같은 산성 기능기를 갖는 프롤린 유사 화합물과 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기의 염을 포함한다. 염기의 예는 소듐, 포타슘 및 리튬과 같은 알칼리 금속의 하이드록사이드; 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리토 금속의 하이드록사이드; 알루미늄 및 아연과 같은 다른 금속의 하이드록사이드; 암모니아; 및 비치환 또는 하이드록시 치환 모노-, 디-, 또는 트리알킬아민과 같은 유기 아민; 디시클로헥실아민; 트리부틸아민; 피리딘; N-메틸-N-에틸아민; 디에틸아민; 트리에틸아민; 모노- 비스- 또는 트리스-(2- 하이드록시에틸)아민, 2-하이드록시-tert-부틸아민, 또는 트리스-(하이드록시메틸)메틸아민과 같은 모노-, 비스- 또는 트리스-(2-하이드록시-저급 알킬아민), N,N-디메틸-N-(2-하이드록시에틸)아민과 같은 N, N-디-저급 알킬-N-(하이드록시 저급 알킬)-아민, 또는 트리-(2-하이드록시에틸)아민; N-메틸-D-글루카민; 및 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 상태(Condition)를 "치료하다", "의 치료" 및 "치료하는"은 상태(Condition)의 증상의 심각도의 경감, 중단 또는 증상의 반전(reversal)을 포함한다. 예시적인 일 형태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "의 치료"는 통증 에피소드(episodes)의 전체 빈도의 감소를 포함한다.
용어 상태(Condition)를 "예방하다", "의 예방" 및 "예방하는"은 그 상태의 발병(onset)의 방지를 포함한다.
용어 "a" 및 "an"은 일 이상을 나타낸다.
문구 "카나비노이드 수용체(cannabinoid receptor)"는 CB1 수용체, 또는 CB2 수용체를 의미한다.
프롤린 유사 화합물에 관하여 사용된 경우 문구 "유효량(effective amount)"은 동물의 상태를 치료 또는 예방하는데 유용한, 또는 세포에서 카나비노이드 수용체 기능을 조절, 자극, 또는 억제할 수 있는, 프롤린 유사 화합물의 양을 의미한다.
다른 치료제에 관하여 사용된 경우 문구 "유효량"은 동물에게 투여된 경우 그 치료제의 치료학적 효과를 제공하는 양을 의미한다.
문구 "카나비노이드 수용체의 조절자"는 카나비노이드 수용체를 활성화하거나, 또는 억제하는 화합물, 예를 들어, 프롤린 유사 화합물을 나타낸다. 카나비노이드 수용체의 리간드인 프롤린 유사 화합물은 그 카나비노이드 수용체의 작용제, 부분 작용제, 역작용제, 길항제 또는 부분 길항제로서 작용함으로써 카나비노이드 수용체의 활성을 조절할 수 있다.
이하에 사용된 바와 같이, 문구 "카나비노이드 수용체 작용제"는 완전 작용제(full agonists) 또는 부분 작용제(partial agonists)로 작용하는 화합물을 포함하는 것으로 의도된다.
이하에 사용된 바와 같이, 문구 "카나비노이드 수용체 길항제"는 카나비노이드 수용체의 완전 길항제(full antagonists), 부분 길항제(partial antagonists), 또는 역작용제로 작용하는 화합물을 포함하는 것으로 의도된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 수용체에 결합하고, 내인성 리간드(endogenous ligand)의 조절 효과(regulatory effect)를 모방하는 화합물은 "작용제"로 정의된다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 수용체에 결합하고, 작용제로서 단지 부분적으로 효과적인 화합물은 "부분 작용제"로 정의된다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 수용체에 결합하지만, 조절 효과를 나타내지 않고 수용체에 대한 다른 제제의 결합을 차단하는 화합물은 "길항제"로 정의된다.(Ross and Kenakin, Pharmacodynamics: Mechanisms of Drug Action and the Relationship Between Drug Concentration and Effect, Chapter 2 in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 31-32 (J.G. Hardman, L.E. Limbird and A.Goodman-Gilman eds., 10th ed 2001 참조). 본 명세서에 사용된 바와 같이, 문구 "역작용제(inverse agonist)"는 수용체에 결합하고, 그의 비활성 형태로 수용체를 안정화시키는 화합물을 포함하는 것으로 의도된다.
제1 기(group)가 "일 이상의 제2 기로 치환된 경우", 일 이상의 제1 기의 수소 원자 각각은 제2 기로 대체된다.
일 형태에서, 제1 기는 3개 이하의 제2기로 치환된다.
다른 형태에서, 제1기는 1 또는 2개의 제2 기로 치환된다.
다른 형태에서, 제1기는 단지 1개의 제2 기로 치환된다.
2. 프롤린 유사 화합물
화학식 I(a)의 프롤린 유사 화합물의 예는 하기 구조를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 포함하며:
Figure pct00029
상기에서, R1 및 R2는 하기와 같다:
[표 1]
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033

화학식 I(b)의 프롤린 유사 화합물의 추가적인 예는 하기 구조를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 포함하며:
Figure pct00034
상기에서, R1 및 R2는 하기와 같다:
[표 2]
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038

화학식 II(a)의 프롤린 유사 화합물의 예는 하기 구조를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 포함하며:
Figure pct00039
상기에서, R9 및 R2는 하기와 같다:
[표 3]
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042

화학식 II(b)의 프롤린 유사 화합물의 추가적인 예는 하기 구조를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 포함하며:
Figure pct00043
상기에서, R1 및 R2는 하기와 같다:
[표 4]
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047

화학식 III(a)의 프롤린 유사 화합물의 예는 하기 구조의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 포함하며:
상기에서, R1 및 R2는 하기와 같다:
[표 5]
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052

화학식 III(b)의 프롤린 유사 화합물은 하기 구조를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 포함하며:
Figure pct00053
상기에서, R1 및 R2는 하기와 같다:
[표 6]
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057

화학식 X의 프롤린 유사 화합물의 추가적인 예는 하기 구조를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 포함하며:
Figure pct00058
상기에서, R9 및 R2는 하기와 같다:
[표 7]
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061

화학식 I(a)의 프롤린 유사 화합물의 추가적인 예는 하기 구조의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 포함하며:
Figure pct00062
상기에서, R1 및 R2는 하기와 같다:
[표 8]
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065

화학식 I(b)의 프롤린 유사 화합물의 예는 하기 구조의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 포함하며:
Figure pct00066
상기에서, R1 및 R2 하기와 같다:
[표 9]
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069

화학식 III(a)의 프롤린 유사 화합물의 추가적인 예는 하기 구조를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 포함하며:
Figure pct00070
상기에서, R1 및 R2는 하기와 같다:
[표 10]
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073

화학식 III(b)의 프롤린 유사 화합물의 예는 하기 구조를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 포함하며:
Figure pct00074
상기에서, R1 및 R2는 하기와 같다:
[표 11]
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077

화학식 I(a)의 프롤린 유사 화합물의 예는 하기 구조를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 포함하며:
Figure pct00078
상기에서, R1 및 R2는 하기와 같다:
[표 12]
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
화학식 I(b)의 프롤린 유사 화합물의 추가적인 예는 하기 구조를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 포함하며:
Figure pct00083
상기에서, R1 및 R2는 하기와 같다:
[표 13]
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086

화학식 III(a)의 프롤린 유사 화합물의 예는 하기 구조를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 포함하며:
Figure pct00087
상기에서, R1 및 R2는 하기와 같다:
[표 14]
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091

화학식 III(b)의 프롤린 유사 화합물의 추가적인 예는 하기 구조를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 포함하며:
Figure pct00092
상기에서, R1 및 R2는 하기와 같다:
[표 15]
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096

화학식 I(a)의 프롤린 유사 화합물의 예는 하기 구조의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 포함하며:
Figure pct00097
상기에서 R1 및 R2는 하기와 같다:
[표 16]
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100

화학식 I(b)의 프롤린 유사 화합물은 하기 구조의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 포함하며:
Figure pct00101
상기에서, R1 및 R2는 하기와 같다:
[표 17]
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104

화학식 III(a)의 프롤린 유사 화합물의 예는 하기 구조의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 포함하며:
Figure pct00105
상기에서, R1 및 R2는 하기와 같다:
[표 18]
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108

화학식 III(b)의 프롤린 유사 화합물의 예는 하기 구조의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 포함하며:
Figure pct00109
상기에서, R1 및 R2는 하기와 같다:
[표 19]
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112

화학식 I(b)의 프롤린 유사 화합물의 예는 하기 구조를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 포함하며:
Figure pct00113
상기에서, R1 및 R2는 하기와 같다:
[표 20]
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
화학식 III(a)의 프롤린 유사 화합물의 추가적인 예는 하기 구조를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 포함하며:
Figure pct00118
상기에서, R1 및 R2는 하기와 같다:
[표 21]
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121

화학식 III(b)의 프롤린 유사 화합물의 예는 하기 구조를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 포함하며:
Figure pct00122
상기에서, R1 및 R2는 하기와 같다:
[표 22]
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126

화학식 I(b)의 프롤린 유사 화합물의 추가적인 예는 하기 구조를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 포함하며:
Figure pct00127
상기에서, R1 및 R2는 하기와 같다:
[표 23]
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130

화학식 III(a)의 프롤린 유사 화합물의 예는 하기 구조의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 포함하며:
Figure pct00131
상기에서, R1 및 R2는 하기와 같다:
[표 24]
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134

화학식 III(b)의 프롤린 유사 화합물의 예는 하기 구조의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 포함하며:
Figure pct00135
상기에서, R1 및 R2는 하기와 같다:
[표 25]
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138

어떤 형태에서, 화학식 I(a), I(b), II(a), II(b), III(a), 및 III(b)의 프롤린 유사 화합물은, X가 S인 것이다.
어떤 형태에서, 화학식 I(a), I(b), II(a), II(b), III(a), 및 III(b)의 프롤린 유사 화합물은, X가 O인 것이다.
어떤 형태에서, 화학식 I(a), I(b), II(a), II(b), III(a), 및 III(b)의 프롤린 유사 화합물은, R1이 -(C1-C10 알킬), -O(C1-C10 알킬), -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2,
Figure pct00139
이며,
m은 0, 1, 2, 3, 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고, 각각의 R4는 독립적으로 -할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -OH, -(C1-C4 알킬), 또는 -O(C1-C4 알킬)이고, R5은 -H, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C10 알킬), -(CH2)rO(C1-C4 알킬), -(CH2)rNH(C1-C4 알킬), 또는 -(CH2)rN(C1-C4 알킬)2이고, 여기에서 r은 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이며, 각각의 할로는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I인 것이다.
어떤 형태에서, 화학식 II(a), X 및 XI의 프롤린 유사 화합물은, R9가 -(C1-C10 알킬), -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2,
Figure pct00140
이며,
m은 0, 1, 2, 3, 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고, 각각의 R4는 독립적으로 -할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -OH, -(C1-C4 알킬), 또는 -O(C1-C4 알킬)이고, R5은 -H, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C10 알킬), -(CH2)rO(C1-C4 알킬), -(CH2)rNH(C1-C4 알킬), 또는 -(CH2)rN(C1-C4 알킬)2이고, 여기에서 r은 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이며, 각각의 할로는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I인 것이다.
어떤 형태에서, 화학식 I(a), II(b), III(a), 및 III(b)의 프롤린 유사 화합물은, R1이
Figure pct00141
이며,
m은 0, 1, 2, 3, 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고, 각각의 R4는 독립적으로 -할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -OH, -(C1-C4 알킬), 또는 -O(C1-C4 알킬)이고, R5은 -H, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C10 알킬), -(CH2)rO(C1-C4 알킬), -(CH2)rNH(C1-C4 알킬), 또는 -(CH2)rN(C1-C4 알킬)2이고, 여기에서 r은 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이며, 각각의 할로는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I인 것이다.
어떤 형태에서, 화학식 II(a), X 및 XI의 프롤린 유사 화합물은, R9가
Figure pct00142
이며,
m은 0, 1, 2, 3, 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고, 각각의 R4는 독립적으로 -할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -OH, -(C1-C4 알킬), 또는 -O(C1-C4 알킬)이고, R5는 -H, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C10 알킬), -(CH2)rO(C1-C4 알킬), -(CH2)rNH(C1-C4 알킬), 또는 -(CH2)rN(C1-C4 알킬)2이고, 여기에서 r은 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이며, 각각의 할로는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I인 것이다.
어떤 형태에서, 화학식 I(a), I(b), II(b), III(a), 및 III(b)의 프롤린 유사 화합물은, R1이
Figure pct00143
이며,
m은 1이고, R4는 -할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -OH, -(C1-C4 알킬), 또는 -O(C1-C4 알킬)이고, R5는 -H, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C10 알킬), -(CH2)rO(C1-C4 알킬), -(CH2)rNH(C1-C4 알킬), 또는 -(CH2)rN(C1-C4 알킬)2이고, 여기에서 r은 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고, 각각의 할로는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I인 것이다.
어떤 형태에서, 화학식 II(a), X 및 XI의 프롤린 유사 화합물은, R9가
Figure pct00144
이며,
m은 1이고, R4는 -할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -OH, -(C1-C4 알킬), 또는 -O(C1-C4 알킬)이고, R5는 -H, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C10 알킬), -(CH2)rO(C1-C4 알킬), -(CH2)rNH(C1-C4 알킬), 또는 -(CH2)rN(C1-C4 알킬)2이고, 여기에서 r은 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이며, 각각의 할로는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I인 것이다.
어떤 형태에서, 화학식 I(a), I(b), II(b), III(a), 및 III(b)의 프롤린 유사 화합물은, R1이
Figure pct00145
이며,
m은 1이고, R4는 -OH 또는 -O(C1-C4 알킬)이고, R5는 -(C1-C10 알킬), -CH2NH(C1-C4 알킬), 또는 -CH2N(C1-C4 알킬)2인 것이다.
어떤 형태에서, 화학식 II(a), X, 및 XI의 프롤린 유사 화합물은, R9가
Figure pct00146
이며,
m은 1이고, R4는 -OH 또는 -O(C1-C4 알킬)이고, R5는 -(C1-C10 알킬), -CH2NH(C1-C4 알킬), 또는 -CH2N(C1-C4 알킬)2인 것이다.
어떤 형태에서, 화학식 I(a), I(b), II(b), III(a), 및 III(b)의 프롤린 유사 화합물은, R1이
Figure pct00147
인 것이다.
어떤 형태에서, 화학식 II(a), X, 및 XI의 프롤린 유사 화합물은, R9가
Figure pct00148
인 것이다.
어떤 형태에서, 화학식 I(a), I(b), II(b), III(a), 및 III(b)의 프롤린 유사 화합물은, R1이
Figure pct00149
인 것이다.
어떤 형태에서,화학식 II(a), X, 및 XI의 프롤린 유사 화합물은, R9가
Figure pct00150
인 것이다.
어떤 형태에서, 화학식 I(a), I(b), II(b), III(a), 및 III(b)의 프롤린 유사 화합물은, R1이 -(C1-C10 알킬), -O(C1-C10 알킬), -NH(C1-C4 알킬), 또는 -N(C1-C4 알킬)2인 것이다.
어떤 형태에서, 화학식 I(a), I(b), II(b), III(a), 및 III(b)의 프롤린 유사 화합물은, R1이 -(C1-C10 알킬)인 것이다.
어떤 형태에서, 화학식 I(a), I(b), II(b), III(a), 및 III(b)의 프롤린 유사 화합물은, R1이 -(C1-C6 알킬)인 것이다.
어떤 형태에서, 화학식 I(a), I(b), II(b), III(a), 및 III(b)의 프롤린 유사 화합물은, R1이 저급 알킬인 것이다.
어떤 형태에서, 화학식 I(a), I(b), II(b), III(a), 및 III(b)의 프롤린 유사 화합물은, R1이 -(C1-C4 알킬)인 것이다.
어떤 형태에서, 화학식 I(a), I(b), II(b), III(a), 및 III(b)의 프롤린 유사 화합물은, R1이 -(C1-C3 알킬)인 것이다.
어떤 형태에서, 화학식 II(a), X, 및 XI의 프롤린 유사 화합물은, R9가 -(C1-C10 알킬), -NH(C1-C4 알킬), 또는 -N(C1-C4 알킬)2인 것이다.
어떤 형태에서, 화학식 II(a), X, 및 XI의 프롤린 유사 화합물은, R9가 -(C1-C10 알킬)인 것이다.
어떤 형태에서, 화학식 II(a), X, 및 XI의 프롤린 유사 화합물은, R9가 -(C1-C6 알킬)인 것이다.
어떤 형태에서, 화학식 II(a), X, 및 XI의 프롤린 유사 화합물은, R9가 저급 알킬인 것이다.
어떤 형태에서, 화학식 II(a), X, 및 XI의 프롤린 유사 화합물은, R9가 -(C1-C4 알킬)인 것이다.
어떤 형태에서, 화학식 II(a), X, 및 XI의 프롤린 유사 화합물은, R9가 -(C1-C3 알킬)인 것이다.
어떤 형태에서, 화학식 I(a), I(b), II(a), II(b), III(a), III(b), X 및 XI의 프롤린 유사 화합물은, R2가 -(C1-C10 알킬), -(C3-C8) 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 또는 -(5 내지 7 원)　헤테로아릴이고, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2, 또는 3개의 R3 기로 치환되며, 각각의 R3은 독립적으로 -할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -OH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -(C1-C10 알킬), -O(C1-C4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C4 알킬), 또는 -CON(C1-C4 알킬)2인 것이다.
어떤 형태에서, 화학식 I(a), I(b), II(a), II(b), III(a), III(b), X 및 XI의 프롤린 유사 화합물은, R2가
Figure pct00151
인 것이다.
어떤 형태에서, 화학식 I(a), I(b), II(a), II(b), III(a), III(b), X 및 XI의 프롤린 유사 화합물은, R2가
Figure pct00152
인 것이다.
어떤 형태에서, 화학식 I(a), I(b), II(a), II(b), III(a), III(b), X 및 XI의 프롤린 유사 화합물은, R2가 -(C1-C10 알킬)인 것이다.
어떤 형태에서, 화학식 I(a), I(b), II(a), II(b), III(a), III(b), X 및 XI의 프롤린 유사 화합물은, R2가 -(C1-C6 알킬)인 것이다.
어떤 형태에서, 화학식 I(a), I(b), II(a), II(b), III(a), III(b), X 및 XI의 프롤린 유사 화합물은, R2가 저급 알킬인 것이다.
어떤 형태에서, 화학식 I(a), I(b), II(a), II(b), III(a), III(b), X 및 XI의 프롤린 유사 화합물은, R2가 -(C1-C4 알킬)인 것이다.
어떤 형태에서, 화학식 I(a), I(b), II(a), II(b), III(a), III(b), X 및 XI의 프롤린 유사 화합물은, R2가 -(C1-C3 알킬)인 것이다.
어떤 형태에서, 화학식 I(b), III(a), 및 III(b)의 프롤린 유사 화합물은, n이 1, 2, 또는 3인 것이다.
어떤 형태에서, 화학식 I(b), III(a), 및 III(b)의 프롤린 유사 화합물은, n이 2인 것이다.
어떤 형태에서, 화학식 I(a)의 프롤린 유사 화합물은, k가 2 또는 3인 것이다.
어떤 형태에서, 화학식 I(a)의 프롤린 유사 화합물은, k가 2인 것이다.
어떤 형태에서, 화학식 X의 프롤린 유사 화합물은, p가 1, 2, 또는 3인 것이다.
어떤 형태에서, 화학식 X의 프롤린 유사 화합물은, p가 2인 것이다.
일 형태에서, 본 화합물은, X가 S이고, R6이 -H이고, R7이 -H이고, R9가 -NH(C1-C4)알킬인 경우, R2가 티에닐이 아닌 것을 조건으로 하는 화학식 II(a)의 화합물이다.
일 형태에서, 본 화합물은, R2가 하나의 -O(C1-C4알킬)로 치환된 페닐인 경우, R9는 -CH3가 아닌 것을 조건으로 하는 화학식 X의 화합물이다.
어떤 형태에서, 화학식 II(a), II(b), 및 XI의 프롤린 유사 화합물은, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H, -(C1-C10 알킬), -CH2O(C1-C4 알킬), -CH2NH(C1-C4 알킬), -CH2N(C1-C4 알킬)2, 또는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R3 기로 치환된 -(C3-C8)시클로알킬이고, 각각의 R3은 독립적으로 -할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -OH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -(C1-C10 알킬), -O(C1-C4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C4 알킬), 또는 -CON(C1-C4 알킬)2인 것이다.
어떤 형태에서, 화학식 II(a), II(b), 및 XI의 프롤린 유사 화합물은, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H, 또는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R3 기로 치환된 -(C1-C10 알킬)이고, 각각의 R3은 독립적으로 -할로, -CN, -OH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), 또는 -N(C1-C4 알킬)2인 것이다.
어떤 형태에서, 화학식 II(a), II(b), 및 XI의 프롤린 유사 화합물은, 각각의 R6 및 R7이 독립적으로 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R3 기로 치환된 페닐, 또는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R3 기로 치환된 -(5 내지 7 원)헤테로아릴이고, 각각의 R3은 독립적으로 -할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -OH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -(C1-C10 알킬), -O(C1-C4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C4 알킬), 또는 -CON(C1-C4 알킬)2인 것이다.
어떤 형태에서, 화학식 II(a), II(b), 및 XI의 프롤린 유사 화합물은, R6 및 R7이 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, 1, 2 또는 3개의 R3 기로 선택적으로 치환된 -(5 내지 7 원)헤테로아릴 고리를 형성하고, 각각의 R3은 독립적으로 -할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -OH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -(C1-C10 알킬), -O(C1-C4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C4 알킬), 또는 -CON(C1-C4 알킬)2인 것이다.
어떤 형태에서, 화학식 II(a), II(b), 및 XI의 프롤린 유사 화합물은, R6 및 R7이 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, 1, 2 또는 3개의 R3 기로 선택적으로 치환된 방향족 6-원 카보시클릭 고리(aromatic six-membered carbocyclic ring)를 형성하고, 각각의 R3은 독립적으로 -할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -OH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -(C1-C10 알킬), -O(C1-C4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C4 알킬), 또는 -CON(C1-C4 알킬)2인 것이다.
일 형태에서, 화학식　IV(a) 및 IV(b)의 프롤린 유사 화합물은, R1이
Figure pct00153
인 것이다.
일 형태에서, 화학식　IV(a) 및 IV(b)의 프롤린 유사 화합물은, R1이
Figure pct00154
인 것이다.
일 형태에서, 화학식　IV(a) 및 IV(b)의 프롤린 유사 화합물은, R1이 -(C1-C10 알킬), -O(C1-C10 알킬), -NH(C1-C4 알킬), 또는 -N(C1-C4 알킬)2인 것이다.
일 형태에서, 화학식　IV(a) 및 IV(b)의 프롤린 유사 화합물은, R1이 -(C1-C10 알킬) 또는 -O(C1-C10 알킬)인 것이다.
일 형태에서, 화학식　IV(a) 및 IV(b)의 프롤린 유사 화합물은, R1이 -(C1-C10 알킬)인 것이다.
일 형태에서, 화학식　IV(a) 및 IV(b)의 프롤린 유사 화합물은, R1이 -(C1-C6 알킬)인 것이다.
일 형태에서, 화학식　IV(a) 및 IV(b)의 프롤린 유사 화합물은, R1이 저급 알킬인 것이다.
일 형태에서, 화학식　IV(a) 및 IV(b)의 프롤린 유사 화합물은, R1이 -(C1-C4 알킬)인 것이다.
일 형태에서, 화학식　IV(a) 및 IV(b)의 프롤린 유사 화합물은, R1이 -(C1-C3 알킬)인 것이다.
일 형태에서, 화학식　IV(a) 및 IV(b)의 프롤린 유사 화합물은, R2가 -(C1-C10 알킬), -(C3-C8) 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 또는 -(5 내지 7 원)　헤테로아릴이고, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2, 또는 3개의 R3 기로 치환되며, 각각의 R3은 독립적으로 -할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -OH, -NO2, -NH2 , -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -(C1-C10 알킬), -O(C1-C4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C4 알킬), 또는 -CON(C1-C4 알킬)2인 것이다.
일 형태에서, 화학식　IV(a) 및 IV(b)의 프롤린 유사 화합물은, R2가
Figure pct00155
인 것이다.
일 형태에서, 화학식　IV(a) 및 IV(b)의 프롤린 유사 화합물은, R2가
Figure pct00156
인 것이다.
일 형태에서, 화학식　IV(a) 및 IV(b)의 프롤린 유사 화합물은, R2가 -(C1-C10 알킬)인 것이다.
일 형태에서, 화학식　IV(a) 및 IV(b)의 프롤린 유사 화합물은, R2가 -(C1-C6 알킬)인 것이다.
일 형태에서, 화학식　IV(a) 및 IV(b)의 프롤린 유사 화합물은, R2가 저급 알킬인 것이다.
일 형태에서, 화학식　IV(a) 및 IV(b)의 프롤린 유사 화합물은, R2가 -(C1-C4 알킬)인 것이다.
일 형태에서, 화학식　IV(a) 및 IV(b)의 프롤린 유사 화합물은, R2가 -(C1-C3 알킬)인 것이다.
일 형태에서, 화학식　IV(b)의 프롤린 유사 화합물은, k = 2, 또는 3인 것이다.
일 형태에서, 화학식　IV(a)의 프롤린 유사 화합물은, k = 2인 것이다.
일 형태에서, 화학식　IV(b)의 프롤린 유사 화합물은, n = 1, 2, 또는 3인 것이다.
일 형태에서, 화학식　IV(b)의 프롤린 유사 화합물은, n = 2인 것이다.
일 형태에서, 화학식 V(a) 및 V(b)의 프롤린 유사 화합물은, R1이
Figure pct00157
인 것이다.
일 형태에서, 화학식 V(a) 및 V(b)의 프롤린 유사 화합물은, R1이
Figure pct00158
인 것이다.
일 형태에서, 화학식 V(a) 및 V(b)의 프롤린 유사 화합물은, R1이 -(C1-C10 알킬), -O(C1-C10 알킬), -NH(C1-C4 알킬), 또는 -N(C1-C4 알킬)2인 것이다.
일 형태에서, 화학식 V(a) 및 V(b)의 프롤린 유사 화합물은, R1이 -(C1-C10 알킬) 또는 -O(C1-C10 알킬)인 것이다.
일 형태에서, 화학식 V(a) 및 V(b)의 프롤린 유사 화합물은, R1이 -(C1-C10 알킬)인 것이다.
일 형태에서, 화학식 V(a) 및 V(b)의 프롤린 유사 화합물은, R1이 -(C1-C6 알킬)인 것이다.
일 형태에서, 화학식 V(a) 및 V(b)의 프롤린 유사 화합물은, R1이 저급 알킬인 것이다.
일 형태에서, 화학식 V(a) 및 IV(b)의 프롤린 유사 화합물은, R1이 -(C1-C4 알킬)인 것이다.
일 형태에서, 화학식 V(a) 및 V(b)의 프롤린 유사 화합물은, R1이 -(C1-C3 알킬)인 것이다.
일 형태에서, 화학식 V(a) 및 V(b)의 프롤린 유사 화합물은, R2가 -(C1-C10 알킬), -(C3-C8) 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 또는 -(5 내지 7 원)　헤테로아릴이고, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2, 또는 3개의 R3 기로 치환되며, 각각의 R3은 독립적으로 -할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -OH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -(C1-C10 알킬), -O(C1-C4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C4 알킬), 또는 -CON(C1-C4 알킬)2인 것이다.
일 형태에서, 화학식 V(a) 및 V(b)의 프롤린 유사 화합물은, R2가
Figure pct00159
인 것이다.
일 형태에서, 화학식 V(a) 및 V(b)의 프롤린 유사 화합물은, R2가
Figure pct00160
인 것이다.
일 형태에서, 화학식 V(a) 및 V(b)의 프롤린 유사 화합물은, R2가 -(C1-C10 알킬)인 것이다.
일 형태에서, 화학식 V(a) 및 V(b)의 프롤린 유사 화합물은, R2가 -(C1-C6 알킬)인 것이다.
일 형태에서, 화학식 V(a) 및 V(b)의 프롤린 유사 화합물은, R2가 저급 알킬인 것이다.
일 형태에서, 화학식 V(a) 및 V(b)의 프롤린 유사 화합물은, R2가 -(C1-C4 알킬)인 것이다.
일 형태에서, 화학식 V(a) 및 V(b)의 프롤린 유사 화합물은, R2가 -(C1-C3 알킬)인 것이다.
일 형태에서, 화학식 V(a) 및 V(b)의 프롤린 유사 화합물은, n = 1, 2, 또는 3인 것이다.
일 형태에서, 화학식 V(a) 및 V(b)의 프롤린 유사 화합물은, n = 2인 것이다.
일 형태에서, 화학식　VI(a)의 프롤린 유사 화합물은, R9가
Figure pct00161
인 것이다.
일 형태에서, 화학식　VI(a)의 프롤린 유사 화합물은, R9가
Figure pct00162
인 것이다.
일 형태에서, 화학식　VI(a)의 프롤린 유사 화합물은, R9가 -(C1-C10 알킬), -NH(C1-C4 알킬), 또는 -N(C1-C4 알킬)2인 것이다.
일 형태에서, 화학식　VI(a)의 프롤린 유사 화합물은, R9가 -(C1-C10 알킬)인 것이다.
일 형태에서, 화학식　VI(a)의 프롤린 유사 화합물은, R9가 -(C1-C6 알킬)인 것이다.
일 형태에서, 화학식　VI(a)의 프롤린 유사 화합물은, R9가 저급 알킬인 것이다.
일 형태에서, 화학식　VI(a)의 프롤린 유사 화합물은, R9가 -(C1-C4 알킬)인 것이다.
일 형태에서, 화학식　VI(a)의 프롤린 유사 화합물은, R9가 -(C1-C3 알킬)인 것이다.
일 형태에서, 화학식　VI(a)의 프롤린 유사 화합물은, R9가 -(C1-C10 알킬), -(C3-C8) 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 또는 -(5 내지 7 원)　헤테로아릴이고, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2, 또는 3개의 R3 기로 치환되며, 각각의 R3은 독립적으로 -할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -OH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -(C1-C10 알킬), -O(C1-C4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C4 알킬), 또는 -CON(C1-C4 알킬)2인 것이다.
일 형태에서, 화학식　VI(b) 및 VIII(b)의 프롤린 유사 화합물은, R1이
Figure pct00163
인 것이다.
일 형태에서,화학식　VI(b) 및 VIII(b)의 프롤린 유사 화합물은, R1이
인 것이다.
일 형태에서, 화학식　VI(b) 및 VIII(b)의 프롤린 유사 화합물은, R1이 -(C1-C10 알킬), -O(C1-C10 알킬), -NH(C1-C4 알킬), 또는 -N(C1-C4 알킬)2인 것이다.
일 형태에서, 화학식　VI(b) 및 VIII(b)의 프롤린 유사 화합물은, R1이 -(C1-C10 알킬) 또는 -O(C1-C10 알킬)인 것이다.
일 형태에서, 화학식　VI(b) 및 VIII(b)의 프롤린 유사 화합물은, R1이 -(C1-C10 알킬)인 것이다.
일 형태에서, 화학식　VI(b) 및 VIII(b)의 프롤린 유사 화합물은, R1이 -(C1-C6 알킬)인 것이다.
일 형태에서, 화학식　VI(b) 및 VIII(b)의 프롤린 유사 화합물은, R1이 저급 알킬인 것이다.
일 형태에서, 화학식　VI(b) 및 VIII(b)의 프롤린 유사 화합물은, R1이 -(C1-C4 알킬)인 것이다.
일 형태에서, 화학식　VI(b) 및 VIII(b)의 프롤린 유사 화합물은, R1이 -(C1-C3 알킬)인 것이다.
일 형태에서, 화학식　VI(a) 및 VI(b)의 프롤린 유사 화합물은, R2가 -(C1-C10 알킬), -(C3-C8) 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 또는 -(5 내지 7 원)　헤테로아릴이고, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2, 또는 3개의 R3 기로 치환되며, 각각의 R3은 독립적으로 -할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -OH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -(C1-C10 알킬), -O(C1-C4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C4 알킬), 또는 -CON(C1-C4 알킬)2인 것이다.
일 형태에서, 화학식　VI(a) 및 VI(b)의 프롤린 유사 화합물은, R2가
Figure pct00165
인 것이다.
일 형태에서, 화학식　VI(a) 및 VI(b)의 프롤린 유사 화합물은, R2가
Figure pct00166
인 것이다.
일 형태에서, 화학식　VI(a) 및 VI(b)의 프롤린 유사 화합물은, R2가 -(C1-C10 알킬)인 것이다.
일 형태에서, 화학식　VI(a) 및 VI(b)의 프롤린 유사 화합물은, R2가 -(C1-C6 알킬)인 것이다.
일 형태에서, 화학식　VI(a) 및 VI(b)의 프롤린 유사 화합물은, R2가 저급 알킬인 것이다.
일 형태에서, 화학식　VI(a) 및 VI(b)의 프롤린 유사 화합물은, R2가 -(C1-C4 알킬)인 것이다.
일 형태에서, 화학식　VI(a) 및 VI(b)의 프롤린 유사 화합물은, R2가 -(C1-C3 알킬)인 것이다.
어떤 형태에서, 화학식　VI(a) 및 VI(b)의 프롤린 유사 화합물은, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H, -(C1-C10 알킬), -CH2O(C1-C4 알킬), -CH2NH(C1-C4 알킬), -CH2N(C1-C4 알킬)2, 또는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R3 기로 치환된 -(C3-C8)시클로알킬이고, 각각의 R3은 독립적으로 -할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -OH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -(C1-C10 알킬), -O(C1-C4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C4 알킬), 또는 -CON(C1-C4 알킬)2인 것이다.
어떤 형태에서, 화학식　VI(a) 및 VI(b)의 프롤린 유사 화합물은, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H, 또는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R3 기로 치환된 -(C1-C10 알킬)이고, 각각의 R3은 독립적으로 -할로, -CN, -OH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), 또는 -N(C1-C4 알킬)2인 것이다.
어떤 형태에서, 화학식　VI(a) 및 VI(b)의 프롤린 유사 화합물은, 각각의 R6 및 R7이 독립적으로 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R3 기로 치환된 페닐, 또는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R3 기로 치환된 -(5 내지 7 원)헤테로아릴이고, 각각의 R3은 독립적으로 -할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -OH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -(C1-C10 알킬), -O(C1-C4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C4 알킬), 또는 -CON(C1-C4 알킬)2인 것이다.
어떤 형태에서, 화학식　VI(a) 및 VI(b)의 프롤린 유사 화합물은, R6 및 R7이 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, 1, 2 또는 3개의 R3 기로 선택적으로 치환된 -(5 내지 7 원)헤테로아릴 고리를 형성하고, 각각의 R3은 독립적으로 -할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -OH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -(C1-C10 알킬), -O(C1-C4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C4 알킬), 또는 -CON(C1-C4 알킬)2인 것이다.
어떤 형태에서, 화학식　VI(a) 및 VI(b)의 프롤린 유사 화합물은, R6 및 R7이 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, 1, 2 또는 3개의 R3 기로 선택적으로 치환된 방향족 6-원 카보시클릭 고리(aromatic six-membered carbocyclic ring)를 형성하고, 각각의 R3은 독립적으로 -할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -OH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -(C1-C10 알킬), -O(C1-C4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C4 알킬), 또는 -CON(C1-C4 알킬)2인 것이다.
일 형태에서, 화학식　VII(a) 및 VII(b)의 프롤린 유사 화합물은, R1이
Figure pct00167
인 것이다.
일 형태에서, 화학식　VII(a) 및 VII(b)의 프롤린 유사 화합물은, R1이
Figure pct00168
인 것이다.
일 형태에서, 화학식　VII(a) 및 VII(b)의 프롤린 유사 화합물은, R1이 -(C1-C10 알킬), -O(C1-C10 알킬), -NH(C1-C4 알킬), 또는 -N(C1-C4 알킬)2인 것이다.
일 형태에서, 화학식　VII(a) 및 VII(b)의 프롤린 유사 화합물은, R1이 -(C1-C10 알킬) 또는 -O(C1-C10 알킬)인 것이다.
일 형태에서, 화학식　VII(a) 및 VII(b)의 프롤린 유사 화합물은, R1이 -(C1-C10 알킬)인 것이다.
일 형태에서, 화학식　VII(a) 및 VII(b)의 프롤린 유사 화합물은, R1이 -(C1-C6 알킬)인 것이다.
일 형태에서, 화학식　VII(a) 및 VII(b)의 프롤린 유사 화합물은, R1이 저급 알킬인 것이다.
일 형태에서, 화학식　VII(a) 및 VII(b)의 프롤린 유사 화합물은, R1이 -(C1-C4 알킬)인 것이다.
일 형태에서, 화학식　VII(a) 및 VII(b)의 프롤린 유사 화합물은, R1이 -(C1-C3 알킬)인 것이다.
일 형태에서, 화학식　VII(a) 및 VII(b)의 프롤린 유사 화합물은, R2가 -(C1-C10 알킬), -(C3-C8) 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 또는 -(5 내지 7 원)　헤테로아릴이고, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2, 또는 3개의 R3 기로 치환되며, 각각의 R3은 독립적으로 -할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -OH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -(C1-C10 알킬), -O(C1-C4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C4 알킬), 또는 -CON(C1-C4 알킬)2인 것이다.
일 형태에서, 화학식　VII(a) 및 VII(b)의 프롤린 유사 화합물은, R2가
Figure pct00169
인 것이다.
일 형태에서, 화학식　IX(a) 및 IX(b)의 프롤린 유사 화합물은, R2가
Figure pct00170
인 것이다.
일 형태에서, 화학식　IX(a) 및 IX(b)의 프롤린 유사 화합물은, R2가 -(C1-C10 알킬)인 것이다.
일 형태에서, 화학식　VII(a) 및 VII(b)의 프롤린 유사 화합물은, R2가 -(C1-C6 알킬)인 것이다.
일 형태에서, 화학식　VII(a) 및 VII(b)의 프롤린 유사 화합물은, R2가 저급 알킬인 것이다.
일 형태에서, 화학식　VII(a) 및 VII(b)의 프롤린 유사 화합물은, R2가 -(C1-C4 알킬)인 것이다.
일 형태에서, 화학식　VII(a) 및 VII(b)의 프롤린 유사 화합물은, R2가 -(C1-C3 알킬)인 것이다.
어떤 형태에서, 화학식　VII(a) 및 VII(b)의 프롤린 유사 화합물은, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H, -(C1-C10 알킬), -CH2O(C1-C4 알킬), -CH2NH(C1-C4 알킬), -CH2N(C1-C4 알킬)2, 또는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R3 기로 치환된 -(C3-C8)시클로알킬이고, 각각의 R3은 독립적으로 -할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -OH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -(C1-C10 알킬), -O(C1-C4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C4 알킬), 또는 -CON(C1-C4 알킬)2인 것이다.
어떤 형태에서, 화학식　VII(a) 및 VII(b)의 프롤린 유사 화합물은, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H, 또는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R3 기로 치환된 -(C1-C10 알킬)이고, 각각의 R3은 독립적으로 -할로, -CN, -OH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), 또는 -N(C1-C4 알킬)2인 것이다.
어떤 형태에서, 화학식　VII(a) 및 VII(b)의 프롤린 유사 화합물은, 각각의 R6 및 R7 이 독립적으로 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R3 기로 치환된 페닐, 또는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R3 기로 치환된 -(5 내지 7 원)헤테로아릴이고, 각각의 R3은 독립적으로 -할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -OH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -(C1-C10 알킬), -O(C1-C4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C4 알킬), 또는 -CON(C1-C4 알킬)2인 것이다.
어떤 형태에서, 화학식　VII(a) 및 VII(b)의 프롤린 유사 화합물은, R6 및 R7이 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, 1, 2 또는 3개의 R3 기로 선택적으로 치환된 -(5 내지 7 원)헤테로아릴 고리를 형성하고, 각각의 R3은 독립적으로 -할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -OH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -(C1-C10 알킬), -O(C1-C4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C4 알킬), 또는 -CON(C1-C4 알킬)2인 것이다.
어떤 형태에서, 화학식　VII(a) 및 VII(b)의 프롤린 유사 화합물은, R6 및 R7이 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, 1, 2 또는 3개의 R3 기로 선택적으로 치환된 방향족 6-원 카보시클릭 고리(aromatic six-membered carbocyclic ring)를 형성하고, 각각의 R3은 독립적으로 -할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -OH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -(C1-C10 알킬), -O(C1-C4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C4 알킬), 또는 -CON(C1-C4 알킬)2인 것이다.
일 형태에서, 화학식　VIII(a) 및 VIII(b)의 프롤린 유사 화합물은, R1이
Figure pct00171
인 것이다.
일 형태에서, 화학식　VIII(a) 및 VIII(b)의 프롤린 유사 화합물은, R1이
Figure pct00172
인 것이다.
일 형태에서, 화학식　VIII(a) 및 VIII(b)의 프롤린 유사 화합물은, R1이 -(C1-C10 알킬), -O(C1-C10 알킬), -NH(C1-C4 알킬), 또는 -N(C1-C4 알킬)2인 것이다.
일 형태에서, 화학식　VIII(a) 및 VIII(b)의 프롤린 유사 화합물은, R1이 -(C1-C10 알킬) 또는 -O(C1-C10 알킬)인 것이다.
일 형태에서, 화학식　VIII(a) 및 VIII(b)의 프롤린 유사 화합물은, R1이 -(C1-C10 알킬)인 것이다.
일 형태에서, 화학식　VIII(a) 및 VIII(b)의 프롤린 유사 화합물은, R1이 -(C1-C6 알킬)인 것이다.
일 형태에서, 화학식　VIII(a) 및 VIII(b)의 프롤린 유사 화합물은, R1이 저급 알킬인 것이다.
일 형태에서, 화학식　VIII(a) 및 VIII(b)의 프롤린 유사 화합물은, R1이 -(C1-C4 알킬)인 것이다.
일 형태에서, 화학식　VIII(a) 및 VIII(b)의 프롤린 유사 화합물은, R1이 -(C1-C3 알킬)인 것이다.
일 형태에서, 화학식　VIII(a) 및 VIII(b)의 프롤린 유사 화합물은, R2가 -(C1-C10 알킬), -(C3-C8) 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 또는 -(5 내지 7 원)　헤테로아릴이고, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2, 또는 3개의 R3 기로 치환되며, 각각의 R3은 독립적으로 -할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -OH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -(C1-C10 알킬), -O(C1-C4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C4 알킬), 또는 -CON(C1-C4 알킬)2인 것이다.
일 형태에서, 화학식　VIII(a) 및 VIII(b)의 프롤린 유사 화합물은, R2가
Figure pct00173
인 것이다.
일 형태에서, 화학식　VIII(a) 및 VIII(b)의 프롤린 유사 화합물은, R2가
Figure pct00174
인 것이다.
일 형태에서, 화학식　VIII(a) 및 VIII(b)의 프롤린 유사 화합물은, R2가 -(C1-C10 알킬)인 것이다.
일 형태에서, 화학식　VIII(a) 및 VIII(b)의 프롤린 유사 화합물은, R2가 -(C1-C6 알킬)인 것이다.
일 형태에서, 화학식　VIII(a) 및 VIII(b)의 프롤린 유사 화합물은, R2가 저급 알킬인 것이다.
일 형태에서, 화학식　VIII(a) 및 VIII(b)의 프롤린 유사 화합물은, R2가 -(C1-C4 알킬)인 것이다.
일 형태에서, 화학식　VIII(a) 및 VIII(b)의 프롤린 유사 화합물은, R2가 -(C1-C3 알킬)인 것이다.
일 형태에서, 화학식　VIII(a) 및 VIII(b)의 프롤린 유사 화합물은, n = 1, 2, 또는 3인 것이다.
일 형태에서, 화학식　VIII(a) 및 VIII(b)의 프롤린 유사 화합물은, n = 2인 것이다.
일 형태에서, 화학식　IX(a) 및 IX(b)의 프롤린 유사 화합물은, R1이
Figure pct00175
인 것이다.
일 형태에서, 화학식　IX(a) 및 IX(b)의 프롤린 유사 화합물은, R1이
Figure pct00176
인 것이다.
일 형태에서, 화학식　IX(a) 및 IX(b)의 프롤린 유사 화합물은, R1이 -(C1-C10 알킬), -O(C1-C10 알킬), -NH(C1-C4 알킬), 또는 -N(C1-C4 알킬)2인 것이다.
일 형태에서, 화학식　IX(a) 및 IX(b)의 프롤린 유사 화합물은, R1이 -(C1-C10 알킬) 또는 -O(C1-C10 알킬)인 것이다.
일 형태에서, 화학식　IX(a) 및 IX(b)의 프롤린 유사 화합물은, R1이 -(C1-C10 알킬)인 것이다.
일 형태에서, 화학식　IX(a) 및 IX(b)의 프롤린 유사 화합물은, R1이 -(C1-C6 알킬)인 것이다.
일 형태에서, 화학식　IX(a) 및 IX(b)의 프롤린 유사 화합물은, R1이 저급 알킬인 것이다.
일 형태에서, 화학식　IX(a) 및 IX(b)의 프롤린 유사 화합물은, R1이 -(C1-C4 알킬)인 것이다.
일 형태에서, 화학식　IX(a) 및 IX(b)의 프롤린 유사 화합물은, R1이 -(C1-C3 알킬)인 것이다.
일 형태에서, 화학식　IX(a) 및 IX(b)의 프롤린 유사 화합물은, R2가 -(C1-C10 알킬), -(C3-C8) 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 또는 -(5 내지 7 원)　헤테로아릴이고, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2, 또는 3개의 R3 기로 치환되며, 각각의 R3은 독립적으로 -할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -OH, -NO2, -NH2 , -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -(C1-C10 알킬), -O(C1-C4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C4 알킬), 또는 -CON(C1-C4 알킬)2인 것이다.
일 형태에서, 화학식　IX(a) 및 IX(b)의 프롤린 유사 화합물은, R2가
Figure pct00177
인 것이다.
일 형태에서, 화학식　IX(a) 및 IX(b)의 프롤린 유사 화합물은, R2가
Figure pct00178
인 것이다.
일 형태에서, 화학식　IX(a) 및 IX(b)의 프롤린 유사 화합물은, R2가 -(C1-C10 알킬)인 것이다.
일 형태에서, 화학식　IX(a) 및 IX(b)의 프롤린 유사 화합물은, R2가 -(C1-C6 알킬)인 것이다.
일 형태에서, 화학식　IX(a) 및 IX(b)의 프롤린 유사 화합물은, R2가 저급 알킬인 것이다.
일 형태에서, 화학식　IX(a) 및 IX(b)의 프롤린 유사 화합물은, R2가 -(C1-C4 알킬)인 것이다.
일 형태에서, 화학식　IX(a) 및 IX(b)의 프롤린 유사 화합물은, R2가 -(C1-C3 알킬)인 것이다.
일 형태에서, 화학식　IX(a) 및 IX(b)의 프롤린 유사 화합물은, n = 1, 2 또는 3인 것이다.
일 형태에서, 화학식　IX(a) 및 IX(b)의 프롤린 유사 화합물은, n = 2인 것이다.
3. 프롤린 유사 화합물의 제조방법
본 발명의 프롤린 유사 화합물은 본 명세서에 개시된 방법, 및 본 개시의 관점으로부터 당업계에 개시된 다른 유사한 합성 경로에 따라서 합성될 수 있다. 이러한 합성에 채용되는 시약 및 출발 물질은 Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wis.)과 같은 상업적 공급원으로부터 구입가능하거나, 또는 당업계에 개시된 방법을 이용하여 구입가능한 시약으로부터 쉽게 제조된다(예를 들어, Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.), or Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin 참조).
하기 나타낸 반응식은 대표적인 본 발명의 프롤린 유사 화합물을 합성하는 경로를 설명한다. 하기 실시예는 개별적인 반응의 더욱 상세한 설명, 및 본 명세서에 개시된 방법에 따라 일반적으로 합성된 일부 프롤린 유사 화합물의 설명 및 특성화를 제공한다.
하기 개시된 프롤린 유사 화합물의 분리 및 정제, 또한 그들의 전구체 및 중간체는 제한없이 적합한 형태의 크로마토그래피(예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피(high performance liquid chromatography, HPLC), 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 column chromatography), 및 박막 크로마토그래피(thin-layer chromatography)), 또한 결정화(crystallizations) 및 분별(differential)(즉, 액체-액체) 추출을 포함하는, 본 개시의 관점으로부터 당업계에 공지된 방법, 과정 및 장치를 이용하여 실행될 수 있다.
본 발명의 프롤린 유사 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유하므로, 상이한 입체이성질체 형태로 존재한다. 본 발명의 프롤린 유사 화합물의 모든 이러한 입체이성질체 형태, 및 그 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 필요하거나 바람직한 경우, 부분입체이성질체 혼합물은 키랄 크로마토그래피 매트릭스(chiral chromatographic matrix) 상에서의 분리(separation) 또는 분별 결정화(fractional crystallization)를 포함하나, 이에 제한되지 않는 당업계에 개시된 방법에 따라서 그들의 개별적인 입체이성질체로 분리될 수 있다.
하기 반응식 1은 X가 S이고, R1이 피페리딘 부분(moiety)인 화학식 I(a)의 화합물인, 화학식 XIX의 프로릴 유사 화합물의 합성에 대한 하나의 예시적인 접근을 나타낸다.
[반응식 1]
Figure pct00179
Figure pct00180
반응식 1에 따르면, 화학식 XII의 아미노 에스테르를 디-t-부틸 카보네이트와 반응시켜(반응 (a)), N-boc 보호된 화학식 XIII의 화합물을 제공한다. 화학식 XIII의 화합물의 에스테르 부분(여기에서, R8은 C1-C3 알킬기; 즉, R8은 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 i-프로필)을 수성 소듐 하이드록사이드에서 가수분해하여(반응 (b)), 화학식 XIV의 유리 산(free acid)을 제공한다. 반응 (c)에서, 화학식 XIV의 화합물의 카르복실기를 디-이소프로필카보디이미드(DIC) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt)과의 반응에 의하여 활성화한 후, 피페리딘과 축합시켜, N-boc-보호된 화학식 XV의 화합물을 제공한다. 화학식 XV의 피페리딘-함유 화합물을 산으로 처리하여(반응 (d)), boc 보호기를 제거함으로써, 화학식 XVI의 화합물을 제공한다. 화학식 XVI의 화합물의 유리 아민을 반응식 1의 반응 (e)에서 N-Fmoc-프롤린 클로라이드와 축합시켜, 화학식 XVII의 중간체를 제공한다. 이어서 화학식　XVII의 화합물의 Fmoc 보호기를 염기(피페리딘)로 제거하여(반응 (f)), 화학식 XVIII의 프롤린-함유 화합물을 제공한다. 화학식 XVIII의 화합물과 적합한 술포닐 클로라이드 유도체 (R2-SO2Cl)와의 반응에 의하여 화학식 XIX의 화합물(X가 S이고, R1이 피페리딘인 화학식 I(a)의 화합물임)을 제공한다(반응 (g)).
예를 들어, 특정 형태에서, 반응 (g)의 술포닐 클로라이드 시약의 R2가 메틸, 페닐, p-F-페닐, p-메틸-페닐, 또는 2-티오펜인, 반응식 1의 반응이 수행되고, 이에 의하여 각각 예를 들어, m　=　0, 및 k　=　2인 화학식 I(a)의 하기 화합물들을 제공한다:
Figure pct00181
반응식 1의 반응은 출발 물질로서 하기 화학식의 화합물:
Figure pct00182
을 이용하여 수행되어, X가 S이고 R1이 피페리딘 부분인 화학식 I(b)의 화합물인, 화학식 XXI의 화합물:
Figure pct00183
을 제공할 수 있다.
유사하게, 반응식 1의 반응은 출발 물질로서 하기 화학식의 화합물:
Figure pct00184
을 이용하여 수행되어, 생성물로서 각각 화학식 XXIV 및 화학식 XXV의 화합물:
Figure pct00185
을 제공할 수 있다.
어떤 형태에서, 반응식 1의 반응 (e)는 시약으로 Fmoc-D-프롤린-클로라이드를 이용하여 수행되어, X가 S인 화학식 I(a), I(b), II(a), 및 II(b)의 상응하는 D-프롤린 함유 화합물:
Figure pct00186
Figure pct00187
을 제공할 수 있다.
화학식 I(a), I(b), II(a), 및 II(b)의 상응하는 L-프롤린-함유 화합물은 반응식 1의 단계 (e)에서 시약으로 Fmoc-L-프롤린-클로라이드를 이용하여 반응식 1의 방법에 따라 일반적으로 합성될 수 있다.
화학식 III(a) 및 III(b)의 프롤린 유사 화합물은 또한 상기 반응식 1의 방법에 따라 일반적으로 합성될 수 있다. 그러나, 반응식 1의 단계 (g)의 술포닐 클로라이드 시약은 하기 화학식(R2는 전술한 바와 같음)의 아실-클로라이드 화합물:
Figure pct00188
로 치환되어, 생성물로서 화학식 III(a) 및 화학식 III(b)의 화합물:
Figure pct00189
을 제공한다.
전술한 바와 같이, 화학식 III(a) 및 III(b)의 프롤린 유사 화합물의 유도체를 함유하는 상응하는 L-프롤린 및 D-프롤린은 반응식 1의 단계 (e)에서 적합한 N-Fmoc-D-프롤린　클로라이드 또는 N-Fmoc-L-프롤린　클로라이드 시약을 이용하여 반응식 1의 방법에 따라 합성될 수 있다.
대안으로, X가 S인 화학식 I(a), I(b), II(a), 및 II(b)의 프롤린 유사 화합물은 반응식 2에 따라 합성될 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00190
Figure pct00191
반응식 2의 합성 과정을 위한 출발 물질은 화학식 XII의 아미노 에스테르이다. 이 물질을 N-Fmoc-프롤린 클로라이드(예를 들어, N-Fmoc-D-프롤린 클로라이드 또는 N-Fmoc-L-프롤린 클로라이드일 수 있음):
Figure pct00192
와 반응시켜(반응 (h)), 화학식 XXVII의 N-보호된 화합물을 제공한다. 피페리딘에 의한 화학식 XXVII의 화합물의 F-moc 보호기의 제거(반응 (i))는 화학식　XXVIII의 화합물을 제공하고, 이를 이후 적합한 술포닐 클로라이드 시약(R2-SO2Cl)과 반응시켜(반응 (j)), 화학식 XXIX의 유도체를 제공한다. 수성 NaOH에 의한 화학식 XXIX의 화합물의 에스테르화된 부분의 가수분해(반응 (k))는 화학식 XXX의 화합물을 제공한다. 화학식 XXX의 화합물의 카르복실기를 DIC 및 HOBt와의 반응에 의하여 활성화시킨 후, 피페리딘과 축합시켜, 예를 들어, 화학식 XXXI(X가 S이고, R1 이 피페리딘 부분인 화학식 I(a)의 화합물임)의 화합물을 제공한다(반응　(l)).
반응식 2의 반응은 출발 물질로서 화학식 XX의 화합물을 이용하여 수행되어, 생성물로서 화학식 I(b)의 화합물(예를 들어, R1이 피페리딘 부분인 것)을 제공할 수 있다.
유사하게, 반응식 2의 반응은 출발 물질로서 화학식　XXII 및 화학식 XXIII의 화합물을 이용하여 수행되어, 생성물로서 각각 화학식 II(a) 및 화학식 II(b)의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 I(a), I(b), II(a), 및 II(b)의 상응하는 D-프롤린 및 L-프롤린 함유 화합물은 반응식 2의 단계 (h)에서 적합한 N-Fmoc-L-프롤린 클로라이드 또는 N-Fmoc-D-프롤린 클로라이드 시약을 이용함으로써, 반응식 2의 반응에 따라 합성될 수 있다.
화학식 III(a) 및 III(b)의 프롤린 유사 화합물은 또한 출발 물질로서 각각 화학식 XII 및 화학식 XX의 화합물을 이용하여, 상기 반응식 2의 방법에 따라 일반적으로 합성될 수 있다. 그러나, 이 형태에서, 반응식 2의 단계 (k)의 술포닐 클로라이드 시약은 화학식 XXVI의 아실-클로라이드 화합물로 대체되어, 화학식 III(a) 및 화학식 III(b)의 상응하는 화합물을 제공한다.
전술한 바와 같이, 화학식 III(a) 및 III(b)의 프롤린 유사 화합물의 유도체를 함유하는 상응하는 L-프롤린 및 D-프롤린은 반응식 2의 단계(h)에서 적합한 N-Fmoc-D-프롤린　클로라이드 또는 N-Fmoc-L-프롤린　클로라이드 시약을 이용하여 반응식 2의 방법에 따라 합성될 수 있다.
하기 반응식 3은 화학식 XXXVI의 프롤린 유사 화합물의 합성에 대한 예시적인 하나의 접근을 나타낸다. 이러한 설명 목적으로, R1은 피페리딘 부분이다.
[반응식 3]
Figure pct00193
Figure pct00194
반응식 3의 방법에 따르면, 화학식 XXXII의 화합물을 N-Fmoc-프롤린 클로라이드(예를 들어, 적합한 N-Fmoc-D-프롤린 클로라이드 또는 N-Fmoc-L-프롤린 클로라이드)와 반응시켜, 화학식 XXXIII의 N-보호된 화합물을 제공한다(반응 (m)). 화학식 XXXIII의 화합물의 Fmoc 보호기를 피페리딘으로 제거하여(반응 (n)), 화학식 XXXIV의 프롤린 함유 화합물을 제공하고, 이를 이후 적합한 술포닐 클로라이드 시약(R2 　-SO2Cl)과 반응시켜, 화학식　XXXV의 화합물을 제공할 수 있다(반응 (o)). 반응식 3의 마지막 단계(반응 (p))에서, 화학식 XXXV의 화합물의 카르복시기를 디-이소프로필카보디이미드(DIC) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt)과의 반응에 의하여 활성화시킨 후, 피페리딘과 축합시켜, R1이 피페리딘 부분인 화학식 X의 화합물인 화학식 XXXVI의 화합물을 제공한다.
반응식 1, 2, 및 3의 반응은 또한 출발물질로서 하기 화학식의 화합물:
Figure pct00195
을 이용하여 수행되어, 생성물로서 화학식 IV(b)의 화합물을 제공할 수 있다. 또한, 반응식 1, 2, 및 3의 반응은 출발 물질로서 하기 화학식의 화합물:
Figure pct00196
을 이용하여 수행되어, 생성물로서 화학식 I(b)의 화합물을 제공할 수 있다.
유사하게, 반응식 1, 2, 및 3의 반응은 출발 물질로서 하기 화학식의 화합물:
Figure pct00197
을 이용하여 수행되어, 생성물로서 각각 화학식 V(a) 및 화학식 V(b)의 화합물을 제공할 수 있다.
전술한 바와 같이, 반응식 1의 단계 (g)의 술포닐 클로라이드 시약은 화학식 XXVI의 아실-클로라이드 화합물로 치환되어, 화학식　VI(a) 및 VI(b)의 화합물을 제공할 수 있다. 유사하게, 화학식 IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI(a), 및 VI(b)의 상응하는 L-프롤린-함유 및 D-프롤린-함유 화합물은 반응식 1의 단계 (e)에서 시약으로서 각각 Fmoc-L-프롤린-클로라이드 또는 Fmoc-D-프롤린-클로라이드를 이용함으로써 반응식 1의 방법에 따라 일반적으로 합성될 수 있다.
4. 프롤린 유사 화합물의 치료학적 용도
본 발명에 따르면, 프롤린 유사 화합물은 상태(Condition)의 치료 또는 예방을 필요로 하는 동물에게 투여된다. 그러한 상태의 실증적인 비제한적 예는 하기 제공된다. 본 명세서에 기재된 상태(conditions), 질병(diseases), 및 장애(disorders)는 유효량의 본 발명의 프롤린 유사 화합물의 투여에 의하여 치료 또는 예방될 수 있는 상태(Condition)이다.
일 형태에서, 유효량의 어떤 프롤린 유사 화합물은 CB1 및/또는 CB2 카나비노이드 수용체 기능을 자극함으로써 치료가능하거나 또는 예방가능한 상태를 치료 또는 예방하는데 이용될 수 있다. 다른 형태에서, 유효량의 어떤 프롤린 유사 화합물은 CB1 및/또는 CB2 카나비노이드 수용체 기능의 억제제/역작용제에 의하여 치료가능한 또는 예방가능한 상태를 치료 또는 예방하는데 이용될 수 있다.
본 발명은 또한 카나비노이드 수용체를 발현하는 세포를 프롤린 유사 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 카나비노이드 수용체 기능을 자극하는 방법에 관한 것이다. 그와 같은 방법은 동물에서 카나비노이드 수용체를 발현하는 세포를 카나비노이드 수용체 기능을 자극하는 프롤린 유사 화합물과 접촉시킴으로써, 동물, 일 형태에서 인간의 생체 내에서 세포의 카나비노이드 수용체 기능을 자극하는데 유용하다. 본 발명은 또한 카나비노이드 수용체를 발현하는 세포를 프롤린 유사 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 카나비노이드 수용체 기능을 억제하는 방법에 관한 것이다. 그와 같은 방법은 동물에서 카나비노이드 수용체를 발현하는 세포를 카나비노이드 수용체 기능을 억제하는 프롤린 유사 화합물과 접촉시킴으로써, 동물, 일 형태에서 인간의 생체 내에서 세포의 카나비노이드 수용체 기능을 억제하는데 유용하다. 뇌 조직, 척수 조직, 면역 세포, 위장관 세포, 및 일차 구심성 신경 세포는 카나비노이드 수용체를 발현할 수 있는 조직 및 세포의 예이다. 예를 들어, CB1 및/또는 CB2는 중추 신경계, 특히 뇌의 신경 및 교질 세포에서, 및 특히 중격의지핵(nucleus accumbens)에서 발현되고, CB1 및/또는 CB2를 발현하는 다른 세포를 확인하는 방법은 당업계에 공지되어 있다.
또한, 카나비노이드 수용체를 발현할 수 있는 세포를 프롤린 유사 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 카나비노이드 수용체 기능을 자극하는 방법은 예를 들어, 카나비노이드 수용체를 발현하는 세포를 확인 및/또는 선택하기 위한 분석으로서 시험관 내에서(in vitro) 이용될 수 있다. 유사하게, 카나비노이드 수용체를 발현할 수 있는 세포를 프롤린 유사 화합물을 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 카나비노이드 수용체 기능을 억제하는 방법은 예를 들어, 카나비노이드 수용체를 발현하는 세포를 확인 및/또는 선택하기 위한 분석으로서, 시험관 내에서 이용될 수 있다. 본 발명은 따라서, CB1 또는 CB2를 발현하는 세포를 확인하기 위한 방법을 제공하고, 예를 들어, 특히 통증, 중독성 장애(addictive disorder), 파킨슨병(Parkinson's disease), 파킨슨증(parkinsonism), 불안(anxiety), 소양증 상태(pruritic condition), 또는 정신병(psychosis)과 같은 상태를 치료 또는 예방하는데 유용한 화합물을 스크린(screen)하기 위한 분석에 유용하다.
어떤 형태에서, 프롤린 유사 화합물은 급성 또는 만성 통증을 치료 또는 예방하는데 이용될 수 있다.
프롤린 유사 화합물은 동물의 염증 또는 염증성 질병과 관련된 통증을 치료 또는 예방하는데 유용할 수 있다. 그러한 통증은 국부적 염증 반응 또는 전신 염증일 수 있는 신체 조직의 염증이 있는 경우에 발생할 수 있다.
프롤린 유사 화합물은 섭식 장애(eating disorder)를 치료 또는 예방하는데 이용될 수 있다. 이 형태의 일 측면에서, 카나비노이드 수용체의 길항제/역작용제인 프롤린 유사 화합물은 비만을 치료하기 위하여 투여된다.
프롤린 유사 화합물은 각각 하기에 더욱 하위-분류되는, 중독성 장애, 섭식 장애, 충동-조절 장애(impulse-control disorder), 알코올-관련 장애(alcohol-related disorder), 니코틴-관련 장애(nicotine-related disorder), 암페타민-관련 장애(amphetamine-related disorder), 코카인-관련 장애(cocaine-related disorder), 환각제-관련 장애(hallucinogen-related disorder), 흡입제-관련 장애(inhalant-related disorder), 또는 오피오이드-관련 장애를 치료 또는 예방하기 위하여 이용될 수 있다.
섭식 장애는 신경성 식욕 항진증(bulimia nervosa), 하제 비사용형(nonpurging type); 신경성 식욕 항진증, 하제 사용형(purging type); 신경성 식욕 부진증; 및 다르게 특정되지 않은(NOS) 섭식 장애를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
충동 조절 장애는 간헐적 폭발성 장애(intermittent explosive disorder), 병적 도벽(kleptomania), 방화벽(pyromania, 병적 도박(pathological gambling), 발모벽(trichotillomania), 및 다르게 특정되지 않은(NOS) 충동 조절 장애를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
알코올-관련 장애는 망상을 갖는 알코올-유도 정신 장애(alcohol-induced psychotic disorder with delusions), 알코올 남용(alcohol abuse), 알코올 중독(alcohol intoxication), 알코올 금단(alcohol withdrawal), 알코올 중독 섬망(alcohol intoxication delirium), 알코올 금단 섬망(alcohol withdrawal delirium), 알코올-유도 지속성 치매(alcohol-induced persisting dementia), 알코올-유도 지속성 기억상실 장애(alcohol-induced persisting amnestic disorder), 알코올 의존(alcohol dependence), 환각을 갖는 알코올-유도 정신병(alcohol-induced psychotic disorder with hallucinations), 알코올-유도 기분 장애(alcohol-induced mood disorder), 알코올-유도 불안 장애(alcohol-induced anxiety disorder), 알코올-유도 성기능 장애(alcohol-induced sexual dysfunction), 알코올-유도 수면 장애(alcohol-induced sleep disorder), 및 다르게 특정되지 않은(NOS) 알코올-유도 장애를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
니코틴-관련 장애는 니코틴 의존(nicotine dependence), 니코틴 금단(nicotine withdrawal), 및 다르게 특정되지 않은(NOS) 니코틴-관련 장애를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
암페타민-관련 장애는 암페타민 의존(amphetamine dependence), 암페타민 남용(amphetamine abuse), 암페타민 중독(amphetamine intoxication), 암페타민 금단(amphetamine withdrawal), 암페타민 독성 섬망(amphetamine intoxication delirium), 망상을 갖는 암페타민-유도 정신 장애(amphetamine-induced psychotic disorder with delusions), 환각을 갖는 암페타민-유도 정신 장애(amphetamine-induced psychotic disorders with hallucinations), 암페타민-유도 기분 장애(amphetamine-induced mood disorder), 암페타민-유도 불안 장애(amphetamine-induced anxiety disorder), 암페타민-유도 성기능 장애(amphetamine-induced sexual dysfunction), 암페타민-유도 수면 장애(amphetamine-induced sleep disorder), 및 다르게 특정되지 않은(NOS) 암페타민 관련 장애를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
코카인-관련 장애는 코카인 의존(cocaine dependence), 코카인 남용(cocaine abuse), 코카인 독성(cocaine intoxication), 코카인 금단(cocaine withdrawal), 코카인 독성 섬망(cocaine intoxication delirium), 망상을 갖는 코카인-유도 정신 장애(cocaine-induced psychotic disorder with delusions), 환각을 갖는 코카인-유도 정신 장애(cocaine-induced psychotic disorders with hallucinations), 코카인-유도 기분 장애(cocaine-induced mood disorder), 코카인-유도 불안 장애(cocaine-induced anxiety disorder), 코카인-유도 성기능 장애(cocaine-induced sexual dysfunction), 코카인-유도 수면 장애(cocaine-induced sleep disorder), 및 다르게 특정되지 않은(NOS) 코카인 관련 장애를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
환각제-관련 장애는 환각제 의존(hallucinogen dependence), 환각제 남용(hallucinogen abuse), 환각제 중독(hallucinogen intoxication), 환각제 금단(hallucinogen withdrawal), 환각제 독성 섬망(hallucinogen intoxication delirium), 망상을 갖는 환각제-유도 정신 장애(hallucinogen-induced psychotic disorder with delusions), 환각을 갖는 환각제-유도 정신 장애(hallucinogen-induced psychotic disorders with hallucinations), 환각제-유도 기분 장애(hallucinogen-induced mood disorder), 환각제-유도 불안 장애(hallucinogen-induced anxiety disorder), 환각제-유도 성기능 장애(hallucinogen-induced sexual dysfunction), 환각제-유도 수면 장애(hallucinogen-induced sleep disorder), 환각제 지속성 인지 장애(hallucinogen persisting perception disorder(플래시백(flashbacks)), 및 다르게 특정되지 않은(NOS) 환각제 관련 장애를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
흡입제-관련 장애는 흡입제 의존(inhalant dependence), 흡입제 남용(inhalant abuse), 흡입제 독성(inhalant intoxication), 흡입제 독성 섬망(inhalant intoxication delirium), 망상을 갖는 흡입제-유도 정신 장애inhalant-induced psychotic disorder with delusions), 환각을 갖는 흡입제-유도 정신 장애(inhalant-induced psychotic disorder with hallucinations), 흡입제-유도 불안 장애(inhalant-induced anxiety disorder), 및 다르게 특정되지 않은(NOS) 흡입제 관련 질병을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
오피오이드-관련 장애는 오피오이드 의존(opioid dependence), 오피오이드 남용(opioid abuse), 오피오이드 독성(opioid intoxication), 오피오이드 독성 섬망(opioid intoxication delirium), 망상을 갖는 오피오이드-유도 정신 장애(opioid-induced psychotic disorder with delusions), 환각을 갖는 오피오이드-유도 정신 장애(opioid-induced psychotic disorder with hallucinations), 오피오이드-유도 불안 장애(opioid-induced anxiety disorder), 오피오이드 금단(opioid withdrawal), 및 다르게 특정되지 않은(NOS) 오피오이드 관련 장애를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
프롤린 유사 화합물은 파킨슨병 및 파킨슨증, 및 운동 완서(bradykinesia), 근성방어(muscular rigidity), 진전증(resting tremor), 및 자세 균형의 손상(impairment of postural balance)을 포함하나 이에 제한되는 것은 아닌 파킨슨병 및 파킨슨증과 관련된 증상을 치료 또는 예방하기 위하여 이용될 수 있다.
프롤린 유사 화합물은 일반 불안 또는 심각한 불안, 및 안절부절못함(restlessness), 긴장(tension), 빈맥(tachycardia), 호흡장애(dyspnea), 만성 "신경증" 우울을 포함하는 우울(depression), 통증 장애(panic disorder), 광장공포증(agoraphobia) 및 다른 특정 공포증(phobias), 섭식 장애, 및 성격 장애(personality disorders)를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아닌 불안과 관련된 증상을 치료 또는 예방하기 위하여 이용될 수 있다.
프롤린 유사 화합물은 부분 간질, 일반 간질을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아닌 간질, 및 단순 부분 발작(simple partial seizures), 잭슨 발작(Jacksonian seizures), 복합 부분(정신운동성) 발작(complex partial (psychomotor) seizures), 경련성 발작(convulsive seizures)(대발작 또는 긴장-간대 발작(grand mal or tonic-clonic seizures)), 소(결신)발작(petit mal (absence) seizures), 및 간질중첩증(status epilepticus)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아닌 간질과 관련된 증상을 치료 또는 예방하기 위하여 이용될 수 있다.
프롤린 유사 화합물은 유아성 연축(infantile spasms), 열성 경련(febrile seizures), 및 간질성 발작을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아닌 발작을 치료 또는 예방하기 위하여 이용될 수 있다.
프롤린 유사 화합물은 허혈성 뇌졸중(ischemic strokes) 및 출혈성 뇌졸중(hemorrhagic strokes)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아닌 뇌졸중을 치료 또는 예방하기 위하여 이용될 수 있다.
프롤린 유사 화합물은 건조한 피부, 옴(scabies), 피부염(dermatitis), 포진성 피부염(herpetiformis), 아토피 피부염(atopic dermatitis), 외음 가려움(pruritus vulvae et ani), 말라리아(malaria), 곤충에게 물림(insect bites), 이 기생증(pediculosis), 접촉 피부염(contact dermatitis), 약물 반응(drug reactions), 두드러기(urticaria), 임신 두드러기성 발진(urticarial eruptions of pregnancy), 건선(psoriasis), 편평태선(lichen planus), 만성 단순 태선(lichen simplex chronicus), 탈락 피부염(exfoliative dermatitis), 모낭염(folliculitis), 수포성 천포창(bullous pemphigoid), 및 파이버글라스 피부염(fiberglass dermatitis)에 의하여 야기된 소양증을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아닌 소양증 상태를 치료 또는 예방하기 위하여 이용될 수 있다.
프롤린 유사 화합물은 망상성 정신 분열증(paranoid schizophrenia), 파괴형 또는 혼란형 정신 분열증(hebephrenic or disorganized schizophrenia), 긴장성 정신 분열증(catatonic schizophrenia), 미분화형 정신 분열증(undifferentiated schizophrenia), 부정형 또는 결핍형 정신 분열증(negative or deficit subtype schizophrenia), 및 비-결핍형 정신 분열증(non-deficit schizophrenia)을 포함하는 정신 분열증(schizophrenia); 색정형 망상 장애(erotomanic subtype delusional disorder), 과대형 망상 장애(grandiose subtype delusional disorder), 질투형 망상 장애(jealous subtype delusional disorder), 피해형 망상 장애(persecutory subtype delusional disorder), 및 신체형 망상 장애(somatic subtype delusional disorder)를 포함하는 망상 장애(delusional disorder) 및 단기 정신병을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아닌 정신병을 치료 또는 예방하기 위하여 이용될 수 있다.
프롤린 유사 화합물은 다발 경색성 치매(multi-infarct dementia), 투사형 치매(dementia pugilistica), AIDS에 의하여 야기된 치매(dementia caused by AIDS), 및 알츠파이머병에 의하여 야기된 치매(dementia caused by Alzheimer's disease)와 같은 섬망(delirium) 및 차매(dementia)를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아닌 인지 장애(cognitive disorder)를 치료 또는 예방하기 위하여 이용될 수 있다.
프롤린 유사 화합물은 해리성 기억상실증(dissociative amnesia) 및 해리성 둔주(dissociative fugue)를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아닌 기억 결핍(memory deficiency)을 치료 또는 예방하기 위하여 이용될 수 있다.
프롤린 유사 화합물은 수술 또는 기관 이식, 뇌에 대한 제한된 혈액 공급, 척수 손상, 머리 손상, 저산소증(hypoxia), 심장마비(cardiac arrest), 및 저혈당증(hypoglycemia)에 의하여 야기된 것을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아닌 제한된 뇌 기능을 치료 또는 에방하기 위하여 이용될 수 있다.
프롤린 유사 화합물은 헌팅턴 무도병(Huntington's chorea)을 치료 또는 예방하기 위하여 이용될 수 있다.
프롤린 유사 화합물은 ALS를 치료 또는 예방하기 위하여 이용될 수 있다.
프롤린 유사 화합물은 AIDS-관련 악액질을 치료 또는 예방하기 위하여 이용될 수 있다.
프롤린 유사 화합물은 구토(emesis)를 치료 또는 예방하기 위하여 이용될 수 있다.
프롤린 유사 화합물은 동맥경화성 망막증(arteriosclerotic retinopathy), 당뇨병성 동맥경화성 망막증(diabetic arteriosclerotic retinopathy), 고혈압성 망막병증(hypertensive retinopathy), 비증식성 망막증(non-proliferative retinopathy), 및 증식성 망막증(proliferative retinopathy)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아닌 망막증(retinopathy)을 치료 또는 예방하기 위하여 이용될 수 있다.
프롤린 유사 화합물은 근육 경련을 치료 또는 예방하기 위하여 이용될 수 있다.
프롤린 유사 화합물은 편두통(migraine)을 치료 또는 예방하기 위하여 이용될 수 있다.
프롤린 유사 화합물은 구역 구토(nausea vomiting), 마른 구토(욕지기(retching)), 및 구토(regurgitation)를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아닌 구토(vomiting)를 치료 또는 예방하기 위하여 이용될 수 있다.
프롤린 유사 화합물은 지발성 안면마비(tardive dyskinesia) 및 담도운동실조증(biliary dyskinesia)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아닌 운동 장애(dyskinesia)를 치료 또는 예방하기 위하여 이용될 수 있다.
프롤린 유사 화합물은 주요 우울(major depression) 및 조울증(bipolar disorder)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아닌 우울증을 치료 또는 예방하기 위하여 이용될 수 있다.
4.1 치료학적/예방적 투여 및 본 발명의 조성물
그들의 활성에 기인하여, 프롤린 유사 화합물은 수의과 및 인간 의약에 유리하게 이용될 수 있다. 전술한 바와 같이, 프롤린 유사 화합물은 이를 필요로 하는 동물의 상태 치료 또는 예방에 유용하다.
동물에게 투여된 경우, 프롤린 유사 화합물은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물의 구성성분으로서 투여될 수 있다. 투여 방법은 피내(intradermal), 근육내(intramuscular), 복강내(intraperitoneal), 정맥내(intravenous), 피하(subcutaneous), 비강내(intranasal), 경막외(epidural), 경구(oral), 설하(sublingual), 뇌내(intracerebral), 질내(intravaginal), 경피(transdermal), 직장(rectal), 흡입에 의해(by inhalation), 또는 국부(topical), 특히 귀, 코, 눈 또는 피부에 대한 국부 투여를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 투여 형태는 의료진의 판단에 맡겨진다. 대부분의 경우, 투여는 혈류 내로 프롤린 유사 화합물의 방출을 야기할 것이다.
일 형태에서, 조성물은 경구 투여된다. 다른 형태에서, 조성물은 주입(infusion) 또는 볼루스 주사(bolus injection)에 의하여, 또는 상피 또는 점막피부 막(epithelial or mucocutaneous linings)(예를 들어, 경구 점막, 직장 및 장 점막 등)을 통한 흡수에 의하여 투여된다. 투여는 전신성 또는 국부성일 수 있다. 다양한 전달 시스템, 예를 들어 리포좀, 마이크로입자, 마이크로캡슐, 캡슐 등이 알려져 있고, 프롤린 유사 화합물을 투여하기 위하여 이용될 수 있다.
특정 형태에서, 프롤린 유사 화합물을 국부적으로 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 이는 예를 들어, 수술 중 국부 주입에 의하여, 예를 들어, 수술 후 상처 드레싱과 관련한 국부 적용에 의하여, 주사에 의하여, 카테터에 의하여, 좌약제에 의하여, 또는 다공성, 비-다공성 또는 젤라틴성 물질인 이식물(implant)에 의하여 이루어질 수 있다.
어떤 형태에서, 뇌실내, 경막내, 또는 경막외 주사에 의하여, 및 관장(enema)에 의하는 것과 같은 적합한 경로에 의하여 중추 신경계 내로, 또는 위장관 내로 프롤린 유사 화합물을 도입하는 것이 바람직할 것이다. 뇌실내 주사는 예를 들어 옴마야 저장기(Ommaya reservoir)와 같은 저장기에 부착된, 뇌실내 카테터에 의하여 쉽게 이루어질 수 있다.
폐 투여는 예를 들어, 흡입기(inhaler) 또는 분무기(nebulizer), 및 에어로졸화제를 갖는 포뮬레이션의 이용에 의하여, 또는 플루오로카본 또는 합성 폐 계면활성제에서 관류(perfusion)를 통하여 채용될 수 있다. 어떤 형태에서, 프롤린 유사 화합물은 트리글리세리드와 같은 전통적인 결합제 및 부형제와 함께 좌약제로서 제제화된다.
다른 형태에서, 프롤린 유사 화합물은 소낭(vesicle), 특히 리포좀으로 전달된다(Langer, Science 249:1527-1533 (1990) 및 Treat et al., Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and 암 317-327 and 353-365 (1989) 참조).
또 다른 형태에서, 프롤린 유사 화합물은 조절-방출 시스템으로 전달된다(예를 들어, Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984) 참조). Langer, Science 249:1527-1533 (1990)에 의한 리뷰에서 논의된 것과 같은 다른 조절 방출 시스템이 이용될 수 있다. 일 형태에서, 펌프가 이용될 수 있다(Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit . Ref. Biomed . Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); 및 Saudek et al., N. Engl . J. Med. 321:574 (1989)). 다른 형태에서, 폴리머 물질이 이용될 수 있다(Medical Applications of Controlled Release (Langer and Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailability , Drug Product Design and Performance (Smolen and Ball eds., 1984); Ranger and Peppas, J. Macromol . Sci . Rev . Macromol . Chem. 23:61 (1983); Levy et al., Science 228:190 (1985); During et al., Ann . Neurol. 25:351 (1989); 및 Howard et al. , J. Neurosurg. 71:105 (1989) 참조). 또 다른 형태에서, 조절 방출 시스템은 프롤린 유사 화합물의 세포 또는 조직 표적과 근접하게 생체 내에서 놓여질 수 있고, 이에 의하여 전신 용량(systemic dose)의 단지 일부만의 투여를 필요로 하게 된다.
적합한 약학적 부형제는 땅콩유, 콩기름, 미네랄 오일, 참기름 등과 같은, 석유, 동물, 식물 또는 합성 근원의 것을 포함하는 물 및 오일과 같은 액체로부터 선택될 수 있다. 약학적 부형제는 염수(saline), 아카시아검(gum acacia), 젤라틴(gelatin), 전분 페이스트(starch paste), 탈크(talc), 케라틴(keratin), 콜로이드 실리카(colloidal silica), 우레아(urea) 등으로부터 선택될 수 있다. 또한, 보조제(auxiliary agents), 안정화제(stabilizing agents), 증점제(thickening agents), 윤활제(lubricating agents), 및 착색제(coloring agents)가 이용될 수 있다. 동물에게 투여된 경우, 약학적으로 허용가능한 부형제는 멸균이어야 한다. 물은 프롤린 유사 화합물이 정맥내 투여된 경우 특히 유용한 부형제이다. 염용액(Saline solutions) 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액은 특히 주사용 용액을 위한 액체 부형제로서 채용될 수 있다. 적합한 약학적 부형제는 또한 전분, 글루코오스, 락토오스, 수크로오스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악(chalk), 실리카겔, 소듐 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 소듐 클로라이드, 탈지우유, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 약학적 조성물은 미소량의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 또한 함유할 수 있다.
프롤린 유사 화합물의 정맥내 투여를 위하여 적합한 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제는 예를 들어, 식염수(normal saline)(약 0.9% (w/v)), 염수 또는 물로 희석된 약 25 내지 약 30% (w/v) 폴리에틸렌 글리콜("PEG"), 및 물로 희석된 약 2 내지 약 30% (w/v) 하이드록시프로필 β-시클로덱스트린을 포함한다.
프롤린 유사 화합물의 복강내 투여를 위하여 적합한 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제는 예를 들어, 식염수(약 0.9% (w/v)), 염수 또는 물로 희석된 약 25 내지 약 30% (w/v) PEG, 염수 또는 물로 희석된 약 25 내지 약 30% (w/v) 프로필렌 글리콜(PG), 및 물로 희석된 약 2 내지 약 30% (w/v) 하이드록시프로필 β-시클로덱스트린을 포함한다.
프롤린 유사 화합물의 피하 및 근육내 투여를 위하여 적합한 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제는 물, 식염수(약 0.9% (w/v)), 염수 또는 물로 희석된 약 25 내지 약 30% (w/v) PEG, 및 염수 또는 물로 희석된 약 25 내지 약 30% (w/v) PG를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
프롤린 유사 화합물의 경구 투여를 위하여 적합한 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제는 물, 식염수(약 0.9% (w/v)), 염수 또는 물로 희석된 약 25 내지 약 30% (w/v) 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 물로 희석된 약 2 내지 약 30% 하이드록시프로필 β-시클로덱스트린 (w/v), 염수 또는 물로 희석된 약 25 내지 약 30% (w/v) PG, 및 물로 희석된 약 1 내지 약 5% (w/v) 메틸셀룰로오스를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
프롤린 유사 화합물의 뇌실내 및 경막내 투여를 위하여 적합한 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제는 식염수(약 0.9% (w/v))를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 조성물은 용액(solutions), 현탁액(suspensions), 유액(emulsions), 정제(tablets), 알약(pills), 펠렛(pellets), 압출 다중미립자(extruded multi-particulates), 캡슐(capsules), 액체 함유 캡슐(capsules containing liquids), 분말(powders), 지속 방출 포뮬레이션(sustained release formulations), 좌약(suppositories), 에어로졸(aerosols), 스프레이(sprays), 현탁액(suspensions)의 형태, 또는 사용에 적합한 임의의 다른 형태를 취할 수 있다. 적합한 약학적 부형제의 다른 예는 참조로 본 명세서에 결합되는, Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro ed., 19th ed. 1995)에 기재되어 있다.
일 형태에서, 프롤린 유사 화합물은 동물, 특히 인간에 대한 경구 투여에 적합한 조성물로서 일상적인 방법에 따라 제제화된다. 경구 전달용 조성물은 예를 들어, 정제(tablets), 로젠지(lozenges), 수성 또는 유성 현탁액(aqueous or oily suspensions), 그래뉼(granules), 압출 다중미립자 분말(extruded microparticulates powders), 유액(emulsions), 캡슐(capsules), 시럽(syrups) 또는 엘릭사르(elixirs)의 형태일 수 있다. 경구 투여된 조성물은 보존제(preserving agents), 착색제(coloring agents), 및 약학적으로 먹기 좋은 제제를 제공하기 위하여, 일 이상의 제제, 예를 들어, 프럭토오스, 아스파르탐 또는 사카린과 같은 감미료(sweetening agents), 및 페퍼민트, 노루발풀 오일(oil of wintergreen), 또는 체리와 같은 풍미료(flavoring agents)를 함유할 수 있다. 또한, 정제 또는 알약 형태인 경우, 조성물은 위장관에서 분해(disintegration) 및 흡수(absorption)를 지연시키기 위하여 코팅될 수 있으며, 이에 의하여 연장된 시간 기간 동안 지속적인 작용을 제공할 수 있다. 삼투적으로 활성인 구동 화합물(osmotically active driving compound)을 둘러싸는 선택적 투과성 막은 경구 투여되는 조성물에 대하여 적합할 수 있고, 즉시-방출 포뮬레이션(immediate-release formulations)의 급등하는 프로파일(spiked-release)과 반대로 본질적으로 0차 전달 프로파일(essentially zero-order delivery profile)을 제공할 수 있다. 글리세롤 모노스테아레이트 또는 글리세롤 스테아레이트와 같은 시간 지연 물질(time delay material)이 이용될 수 있다. 경구 조성물은 약학적 등급 만니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 셀룰로오스 및 마그네슘 카보네이트와 같은 표준 부형제(standard excipients)를 포함할 수 있다.
다른 형태에서, 프롤린 유사 화합물은 정맥 투여를 위하여 제제화될 수 있다. 일 형태에서, 정맥 투여용 조성물은 멸균 등장성 수성 완충액에 용해된 화합물을 포함한다. 필요한 경우, 조성물은 가용화제(solubilizing agent)를 포함할 수 있다. 정맥 투여용 조성물은 주사 부위의 통증을 경감하기 위하여, 리도카인과 같은 국부 마취제를 선택적으로 포함할 수 있다. 일반적으로, 성분들(ingredients)은 개별적으로(separately), 또는 예를 들어, 활성제의 양을 나타내는 앰플 또는 사세트(sachette)와 같은 기밀 밀봉된 용기 내에 동결 건조된 분말(dry lyophilized powder) 또는 물이 없는 농축물(water-free concentrate)로서, 단위 제형(unit dosage form)에서 함께 혼합되어 공급된다. 프롤린 유사 화합물이 주입(infusion)에 의하여 투여되는 경우, 이는 예를 들어, 멸균 약학적 등급 물 또는 염수를 함유하는 주입 병으로부터 분배될 수 있다. 프롤린 유사 화합물이 주사에 의하여 투여되는 경우, 주사용 멸균수 또는 염수의 앰플은 성분들이 투여 전에 혼합될 수 있도록 공급될 수 있다.
프롤린 유사 화합물은 조절-방출 수단에 의하여, 또는 당업자에게 잘 알려진 다른 전달 장치에 의하여 투여될 수 있다. 예들은 각각 참조로 본 명세서에 결합되는, 미국특허: 제4,008,719호; 제5,591,767호; 제5,120,548호; 제5,073,543호; 제5,639,476호; 및 제5,354,556호에 기재된 것을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 그러한 제형은 변화하는 비율로 원하는 방출 프로파일을 제공하기 위하여, 예를 들어, 하이드로프로필메틸 셀룰로오스, 다른 폴리머 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투 시스템, 다층 코팅, 마이크로입자, 리포좀, 마이크로스피어 또는 그의 조합을 이용하여 일 이상의 활성 성분의 느린 방출 또는 조절 방출을 제공하기 위하여 이용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 것을 포함하는, 당업자에게 공지된 적합한 조절 방출 포뮬레이션이 프롤린 유사 화합물과 함께 이용되기 위하여 쉽게 선택될 수 있다. 본 발명은 따라서, 조절 방출에 적합한 정제, 캡슐, 겔캡(gelcaps) 및 캐플렛(caplets)과 같은, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 경구 투여를 위하여 적합한 단일 단위 제형(single unit dosage forms)을 포함한다.
조절 방출 약학적 조성물은 그들의 비-조절 상대물(counterparts)에 의하여 얻어지는 것보다 향상된 약물 치료의 일반적인 목표를 가질 수 있다. 일 형태에서, 조절-방출 조성물은 최소 시간에 상태를 치료 또는 예방하기 위하여 최소량의 프롤린 유사 화합물을 포함한다. 조절 방출 조성물의 이점은 약물의 연장된 활성, 감소된 투약 빈도(dosage frequency), 및 증가된 환자 순응성(patient compliance)을 포함한다. 또한, 조절 방출 조성물은 작용(action), 또는 프롤린 유사 화합물의 혈액 수준과 같은 다른 특성의 개시 시간에 유리하게 영향을 미칠 수 있고, 따라서 유해한 부작용의 발생을 감소시킬 수 있다.
일 형태에서, 포뮬레이션은 즉시 방출 및 조절 방출 성분을 모두 가질 수 있다. 따라서, 조절 방출 조성물은 통증을 즉시 치료 또는 예방하는 프롤린 유사 화합물의 양을 초기에 방출하고, 연장된 시간 기간 동안 이러한 수준의 치료학적 또는 예방적 효과를 유지하기 위하여 프롤린 유사 화합물의 다른 양을 점진적으로 및 계속적으로 방출할 수 있다. 신체 내에서 프롤린 유사 화합물의 이러한 일정한 수준을 유지하기 위하여, 프롤린 유사 화합물은, 신체로부터 대사되고 배출되는 프롤린 유사 화합물의 양을 대체하는 속도로 제형으로부터 방출될 수 있다. 활성 성분의 조절 방출은 예를 들어, pH, 온도, 효소의 농도 또는 이용성, 물의 농도 또는 이용성, 또는 다른 생리학적 조건 또는 화합물의 변화를 포함하는, 다양한 조건에 의하여 유발될 수 있다.
상태를 치료 또는 예방하는데 효과적인 프롤린 유사 화합물의 양은 상태의 성질 및 심각도에 따라 전형적으로 달라지고, 표준 임상 기술에 의하여 결정될 수 있다. 시험관 내 및 생체 내 분석이 최적 유효 투여량(optimal effective dosage amounts) 결정을 돕기 위하여 채용될 수 있다. 채용되어야 하는 정확한 용량(dose)은 의도된 투여 경로에 따라 더욱 달라질 수 있고, 각 환자의 상황의 관점에서, 및 공개된 임상 연구의 관점에서 의료 실무진에 의하여 결정되어야 한다. 전형적으로 약 100 mg 이하가 투여될 것이지만, 적합한 유효 투여량(effective dosage amounts)은 대략 매 4시간 마다 약 10 마이크로그램 내지 약 2500 밀리그램의 범위일 수 있다. 일 형태에서, 유효 투여량은 대략 매 4시간마다, 프롤린 유사 화합물의 약 0.01 밀리그램 내지 약 100 밀리그램의 범위일 것이고, 다른 형태에서, 대략 매 4시간마다, 약 0.020 밀리그램 내지 약 50 밀리그램 , 및 다른 형태에서, 대략 매 4시간마다, 약 0.025 밀리그램 내지 약 20 밀리그램의 범위일 것이다. 본 명세서에 기재된 투여량은 투여된 총량을 나타내고, 즉 일 이상의 프롤린 유사 화합물이 동시에 투여된 경우, 유효 투여량은 투여된 총량에 상응한다.
카나비노이드 수용체를 발현할 수 있는 세포가 시험관 내에서 프롤린 유사 화합물과 접촉하는 경우, 수용체를 조절하기 위한 유효량은 전형적으로, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제 중에서 화합물의 용액 또는 현탁액 L당 약 0.01 mg 내지 약 100 mg/L, 일 형태에서, 약 0.1 mg 내지 약 50 mg/L, 및 다른 형태에서, 약 1 mg 내지 약 20 mg/L의 범위일 것이다.
카나비노이드 수용체를 발현할 수 있는 세포가 생체 내에서 프롤린 유사 화합물과 접촉하는 경우, 상태를 치료 또는 예방하기 위한 유효량은 전형적으로 1일에 체중 kg당 약 0.01 mg 내지 약 100 mg/kg, 일 형태에서, 1일에 약 0.1 mg 내지 약 50 mg/kg, 및 다른 형태에서, 1일에 약 1 mg 내지 약 20 mg/kg의 범위일 것이다.
프롤린 유사 화합물은 인간에 이용되기 전에 상태를 치료 또는 예방하는 그들의 능력에 대하여 시험관 내 및 생체 내 분석될 수 있다. 동물 모델 시스템이 각 프롤린 유사 화합물의 안전성 또는 효능을 설명하기 위하여 이용될 수 있다.
이를 필요로 하는 동물의 상태를 치료 또는 예방하는 본 방법은 프롤린 유사 화합물과 결합하여 다른 치료제를 동물에게 투여하는 것을 더 포함할 수 있다. 일 형태에서, 다른 치료제도 유효량으로 투여된다.
CB1 및/또는 CB2를 발현할 수 있는 세포에서 CB1 및/또는 CB2 기능을 조절하는 본 방법은 상기 세포를 유효량의 다른 치료제와 접촉시키는 것을 더 포함할 수 있다.
다른 치료제의 유효량은 당업자에게 전형적으로 알려져 있을 것이다. 그러나, 다른 치료제의 최적 유효량을 결정하는 것은 당업자의 범위 이내이다. 본 발명의 일 형태에서, 다른 치료제가 동물에게 투여되는 경우, 프롤린 유사 화합물의 유효량은 다른 치료제가 투여되지 않는 경우의 그의 유효량보다 적다. 이 경우, 이론에 구속되지 않고, 프롤린 유사 화합물 및 다른 치료제는 상태를 치료 또는 예방하기 위하여 상승적으로 작용할 수 있는 것으로 믿어진다.
다른 치료제는 오피오이드 작용제(opioid agonist), 비-오피오이드 진통제(non-opioid analgesic), 비-스테로이드 항염증제(non-steroidal anti-inflammatory agent), 항편두통제(antimigraine agent), Cox-II 억제제(inhibitor), 항구토제(antiemetic), β-아드레날린 차단제(β-adrenergic blocker), 항경련제(anticonvulsant), 항우울제(antidepressant), Ca2 +-채널 차단제(Ca2 +-channel blocker), 항암제(anticancer agent), UI 치료 또는 예방제(agent for treating or preventing UI), 중독성 장애 치료제(agent for treating addictive disorder), 파킨슨병 및 파킨승증 치료제(agent for treating Parkinson's disease and parkinsonism), 불안 치료제(agent for treating anxiety), 간질 치료제(agent for treating epilepsy), 발작 치료제(agent for treating a seizure), 뇌졸중 치료제(agent for treating a stroke), 소양증 상태 치료제(agent for treating a pruritic condition), 정신병 치료제(agent for treating psychosis), 헌팅턴 무도병 치료제(agent for treating Huntington's chorea), ALS 치료제(agent for treating ALS), 인지 장애 치료제(agent for treating a cognitive disorder), 편두통 치료제(agent for treating a migraine), 구토 치료제(agent for treating vomiting), 운동 장애 치료제(agent for treating dyskinesia), 또는 우울 치료제(agent for treating depression) 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
유용한 오피오이드 작용제의 예는 알펜타닐(alfentanil), 알릴프로딘(allylprodine), 알파프로딘(alphaprodine), 아닐레리딘(anileridine), 벤질모르핀(benzylmorphine), 벤지트라미드(bezitramide), 부프레노르핀(buprenorphine), 부토르파놀(butorphanol), 클로니타젠(clonitazene), 코데인(codeine), 데소모르핀(desomorphine), 덱스트로모라미드(dextromoramide), 데조신(dezocine), 디암프로미드(diampromide), 디아모르폰(diamorphone), 디하이드로코데인(dihydrocodeine), 디하이드로모르핀(dihydromorphine), 디메녹사돌(dimenoxadol), 디메펩타놀(dimepheptanol), 디메틸티암부텐(dimethylthiambutene), 디옥사페틸 부티레이트((dioxaphetyl butyrate), 디피파논(dipipanone), 엡타조신(eptazocine), 에토헵타진(ethoheptazine), 에틸메틸티암부텐(ethylmethylthiambutene), 에틸모르핀(ethylmorphine), 에토니타젠(etonitazene), 펜타닐(fentanyl), 헤로인(heroin), 하이드로코돈(hydrocodone), 하이드로모르폰(hydromorphone), 하이드록시페티딘(hydroxypethidine), 이소메타돈(isomethadone), 케토베미돈(ketobemidone), 레보르파놀(levorphanol), 레보페나실모르판(levophenacylmorphan), 로펜타닐(lofentanil), 메페리딘(meperidine), 멥타지놀(meptazinol), 메타조신(metazocine), 메타돈(methadone), 메토폰(metopon), 모르핀(morphine), 미로핀(myrophine), 날부핀(nalbuphine), 나르세인(narceine), 니코모르핀(nicomorphine), 노르레보르파놀(norlevorphanol), 노르메타돈(normethadone), 날로르핀(nalorphine), 노르모르핀(normorphine), 노르피파논(norpipanone), 아편(opium), 옥시코돈(oxycodone), 옥시모르폰(oxymorphone), 파파베레툼(papaveretum), 펜타조신(pentazocine), 페나독손(phenadoxone), 페노모르판(phenomorphan), 페나조신(phenazocine), 페노페리딘(phenoperidine), 피미노딘(piminodine), 피리트라미드(piritramide), 프로헵타진(proheptazine), 프로메돌(promedol), 프로페리딘(properidine), 프로피람(propiram), 프로폭시펜(propoxyphene), 수펜타닐(sufentanil), 틸리딘(tilidine), 트라마돌(tramadol), 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
어떤 형태에서, 오피오이드 작용제는 코데인, 하이드로모르폰, 하이드로코돈, 옥시코돈, 디하이드로코데인, 디하이드로모르핀, 모르핀, 트라마돌, 옥시모르폰, 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
유용한 비-오피오이드 진통제의 예는 아스피린(aspirin), 이부프로펜(ibuprofen), 디클로페낙(diclofenac), 나프록센(naproxen), 베녹사프로펜(benoxaprofen), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 페노프로펜(fenoprofen), 플루부펜(flubufen), 케토프로펜(ketoprofen), 인도프로펜(indoprofen), 피로프로펜(piroprofen), 카르프로펜(carprofen), 옥사프로진(oxaprozin), 프라모프로펜(pramoprofen), 무로프로펜(muroprofen), 트리옥사프로펜(trioxaprofen), 수프로펜(suprofen), 아미노프로펜(aminoprofen), 티아프로펜산(tiaprofenic acid), 플루프로펜(fluprofen), 부클록스산(bucloxic acid), 인도메타신(indomethacin), 설린닥(sulindac), 톨메틴(tolmetin), 조메피락(zomepirac), 티오피낙(tiopinac), 지도메타신(zidometacin), 아세메타신(acemetacin), 펜티아작(fentiazac), 클리다낙(clidanac), 옥스피낙(oxpinac), 메페남산(mefenamic acid), 메클로페남산(meclofenamic acid), 플루페남산(flufenamic acid), 니플룸산(niflumic acid), 톨페남산(tolfenamic acid), 디플루리살(diflurisal), 플루페니살(flufenisal), 피록시캄(piroxicam), 수독시캄(sudoxicam), 이속시캄(isoxicam), 및 그의 약학적으로 허용가능함 염 및 그의 혼합물과 같은 비스테로이드 항염증제를 포함한다. 다른 적합한 비-오피오이드 진통제의 예는 하기 비제한적 진통제, 해열제, 비스테로이드 항염증제의 화학 분류: 아스피린, 소듐 살리실레이트(sodium salicylate), 콜린 마그네슘 트리살리실레이트(choline magnesium trisalicylate), 살살레이트(salsalate), 디플루니살(diflunisal), 살리실살리실산(salicylsalicylic acid), 설파살라진(sulfasalazine), 및 올살라진(olsalazin)을 포함하는 살리실산 유도체(salicylic acid derivatives); 아세트아미노펜(acetaminophen) 및 페나세틴(phenacetin)을 포함하는 파라 아미노페놀 유도체(para aminophennol derivatives); 인도메타신(indomethacin), 설린닥(sulindac), 및 에토돌락(etodolac)을 포함하는 인돌(indole) 및 인덴 아세트산(indene acetic acids); 톨메틴(tolmetin), 디클로페낙(diclofenac), 및 케토롤락(ketorolac)을 포함하는 헤테로아릴 아세트산(heteroaryl acetic acids); 메페남산(mefenamic acid), 및 메클로페남산(meclofenamic acid)을 포함하는 안트라닐산(anthranilic acids)(페나메이트(fenamates)); 옥시캄(oxicams)(피록시캄(piroxicam), 테녹시캄(tenoxicam)) 및 피라졸리딘디온(pyrazolidinediones)(페닐부타존(phenylbutazone), 옥시펜타르타존(oxyphenthartazone))을 포함하는 에놀산(enolic acids); 및 나부메톤(nabumetone)을 포함하는 알카논(alkanones)을 포함한다. NSAIDs의 더욱 상세한 설명을 위하여, 전체적으로 참조로 본 명세서에 결합되는, Paul A. Insel, Analgesic Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff and Raymond W. Ruddon eds., 9th ed 1996) 및 Glen R. Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti Inflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221 (A.R. Gennaro ed. 19th ed. 1995) 참조. 적합한 Cox-II 억제제 및 5-리폭시게나제 억제제, 또한 그들의 조합은 전체적으로 참조로 본 명세서에 결합되는 미국 특허 제6,136,839호에 기재되어 있다. 유용한 Cox II 억제제의 예는 로페콕십(rofecoxib) 및 셀레콕십(celecoxib)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
유용한 항편두통제의 예는 알피로프리드(alpiropride), 브로모크립틴(bromocriptine), 디하이드로에르고타민(dihydroergotamine), 돌라세트론(dolasetron), 에르고코르닌(ergocornine), 에르고코르니닌(ergocorninine), 에르고크립틴(ergocryptine), 에르고노빈(ergonovine), 에르고트(ergot), 에르고타민(ergotamine), 플루메드록손 아세테이트(flumedroxone acetate), 포나진(fonazine), 케탄세린(ketanserin), 리수리드(lisuride), 로메리진(lomerizine), 메틸에르고노빈(methylergonovine), 메티세르기드(methysergide), 메토프롤롤(metoprolol), 나라트립탄(naratriptan), 옥세토론(oxetorone), 피조틸린(pizotyline), 프로프라놀롤(propranolol), 리스페리돈(risperidone), 리자트립탄(rizatriptan), 수마트립탄(sumatriptan), 티몰롤(timolol), 트라조돈(trazodone), 졸미트립탄(zolmitriptan) 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
다른 치료제는 프롤린 유사 화합물의 임의의 잠재적인 부작용을 감소하기 위하여 유용한 대안적인 제제일 수 있다. 예를 들어, 투여된 프롤린 유사 화합물이 CB1 또는 CB2 길항제인 경우, 구토는 잠재적인 부작용일 수 있다. 예를 들어, 다른 치료제는 항구토제일 수 있다. 유용한 항구토제의 예는 메토클로프로미드(metoclopromide), 돔페리돈(domperidone), 프로클로르페라진(prochlorperazine), 프로메타진(promethazine), 클로르프로마진(chlorpromazine), 트리메토벤즈아미드(trimethobenzamide), 온단세트론(odansetron), 그라니세트론(granisetron), 하이드록시진(hydroxyzine), 아세틸루신 모노에탄올아민(acetylleucine monoethanolamine), 알리자프리드(alizapride), 아자세트론(azasetron), 벤즈퀴나미드(benzquinamide), 비에타노틴(bietanautine), 브로모프리드(bromopride), 부클리진(buclizine), 클레보프리드(clebopride), 시클리진(cyclizine), 디멘하이드리네이트(dimenhydrinate), 디페니돌(diphenidol), 돌라세트론(dolasetron), 메클리진(meclizine), 메탈라탈(methallatal), 메토피마진(metopimazine), 나빌론(nabilone), 옥시페른딜(oxyperndyl), 피파마진(pipamazine), 스코폴아민(scopolamine), 설피리드(sulpiride), 테트라하이드로카나비놀, 티에틸페라진(thiethylperazine), 티오프로페라진(thioproperazine), 트로피세트론(tropisetron) 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
중독성 장애를 치료 또는 예방하는데 유용한 치료제는 메타돈(methadone), 데시프라민(desipramine), 아만타딘(amantadine), 플루옥세틴(fluoxetine), 부프레노르핀(buprenorphine), 아편제 작용제(opiate agonist), 3-페녹시피리딘(3-phenoxypyridine), 또는 세로토닌(serotonin) 길항제를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
프롤린 유사 화합물 및 다른 치료제는 부가적으로, 또는 일 형태에서 상승적으로 작용할 수 있다. 일 형태에서, 프롤린 유사 화합물은 다른 치료제와 동시에 투여된다; 예를 들어, 유효량의 프롤린 유사 화합물 및 유효량의 다른 치료제 모두를 포함하는 조성물이 투여될 수 있다. 대안으로, 유효량의 프롤린 유사 화합물을 포함하는 조성물, 및 유효량의 다른 치료제를 포함하는 다른 조성물이 동시에 투여될 수 있다. 다른 형태에서, 유효량의 프롤린 유사 화합물은 유효량의 다른 치료제의 투여 전에, 또는 투여 후에 투여된다. 이 형태에서, 프롤린 유사 화합물은, 다른 치료제가 그의 치료학적 효과를 발휘하는 동안에 투여되거나, 또는 다른 치료제는, 프롤린 유사 화합물이 그의 치료학적 효과를 발휘하는 동안에 투여된다.
본 발명의 조성물은 프롤린 유사 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 혼합함으로써 일반적으로 제조된다. 혼합은 화합물(또는 염) 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 혼합하기 위하여 공지된 방법을 이용하여 이루어질 수 있다. 일 형태에서, 조성물은 프롤린 유사 화합물이 유효량으로 조성물 내에 존재하도록 제조된다.
4.2 키트
본 발명은 동물에 대한 프롤린 유사 화합물의 투여를 간소화할 수 있는 키트를 포함한다.
본 발명의 전형적인 키트는 프롤린 유사 화합물의 단위 제형(unit dosage form)을 포함한다. 일 형태에서, 단위 제형은 유효량의 프롤린 유사 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 함유하는, 멸균일 수 있는 용기이다. 키트는 상태를 치료하기 위하여 프롤린 유사 화합물의 이용을 지시하는 라벨(label), 또는 인쇄된 지시서(instructions)를 더 포함할 수 있다. 키트는 다른 치료제의 단위 제형, 예를 들어, 유효량의 다른 치료제 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 함유하는 제2 용기를 더 포함할 수 있다. 다른 형태에서, 키트는 유효량의 프롤린 유사 화합물, 유효량의 다른 치료제 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 함유하는 용기를 포함한다. 다른 치료제의 예는 상기 열거된 것을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 키트는 단위 제형을 투여하는데 유용한 장치를 더 포함한다. 그러한 장치의 예는 주사기(syringes), 드립백(drip bags), 패치(patches), 관장백(enema bags), 및 흡입기(inhalers)를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위하여 제시되며, 본 명세서에 기재되고 청구된 본 발명을 특히 제한하는 것으로 여겨져서는 안된다. 현재 알려진 또는 추후 개발될 모든 균등물의 치환을 포함하는 본 발명의 그러한 변형은 당업자의 범위 이내일 것이며, 포뮬레이션의 변화 또는 실험 설계의 미소한 변화는 본 명세서에 포함된 본 발명의 범위 이내에 속하는 것으로 여겨져야 한다.
실시예
1. 프롤린 유사 화합물의 합성
1.1 실시예 1: 화합물 AAA (a)의 합성
화합물 1
Figure pct00198
의 에틸 에스테르를 수성 NaOH에서 가수분해하여, 화합물 2:
Figure pct00199
를 제공한다.
화합물　2의 카르복실산 부분을 하룻밤동안 상온에서 1당량의 HOBt, 1당량의 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸 카보디이미드　HCl, 및 메틸렌 클로라이드 중의 2당량의 피페리딘과 반응시켜, 화합물 3:
Figure pct00200
을 제공한다.
화합물 3의 Boc 보호기를, 상온에서 3시간 동안 디옥산 중의 산(HCl)으로 배양함으로써 제거하여, 화합물 4:
Figure pct00201
를 제공한다.
화합물 4를 이어서 14시간 동안 80℃에서 질소하에 1당량의 N-Fmoc-D-프롤린 클로라이드 및 톨루엔 중의 트리에틸 아민과 더 반응시킬 수 있다. 이후, 반응을 중단하고, 물 (0.2 vol) 및 브라인(brine) (0.4 vol)으로 세척한다. 다음으로, 용매를 제거하고, 재용해된 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제할 수 있다. 컬럼을 헥산:에틸 아세테이트 (100:3)로 세척하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 용리하여, 화합물 5:
Figure pct00202
를 제공한다.
화합물 5의 F-moc 보호기를 피페리딘으로 제거하여, 탈보호된 생성물 화합물 6:
Figure pct00203
을 제공한다.
이후, 화합물 6을 하룻밤동안 상온에서 트리에틸아민의 존재하에 디클로로메탄 중의 벤젠 술포닐 클로라이드(화합물 7)
Figure pct00204
와 반응시켜, 화합물 AAA (a):
Figure pct00205
를 제공한다.
조 반응 혼합물을 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 예비 박막 크로마토그래피(TLC)에 의하여 정제할 수 있다. 회수된 생성물을 농축하고, 용매를 4시간 동안 50℃에서 고진공하에서 제거하고, 이후 클로로포름에 재용해한다. 다음으로, 이 용액을 수성 2N HCl로 세척한다. 세척된 클로로포름 용액을 이후 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공하 농축한다.
본 명세서에 개시된 방법에 따라 일반적으로 합성된 화합물 AAA (a)을 (1)　핵자기공명에 의하여 특성화하여, 하기 데이터를 제공하고: 1HNMR(CDCl3): d 9.63(s, 1H, NH); 7.88(m, 2H); 7.67(m, 1H); 7.58(m, 2H); 4.21(m, 1H); 3.90(m, 1H); 3.65(m, 2H); 3.47(m, 1H); 3.32(m, 1H); 3.18(m, 1H); 2.74(m, 2H); 2.58(m, 2H); 2.23(m, 1H0; 1.88-1.40(m, 15H); 및 (2)　질량 분광법에 의하여 특성화하여, 하기 데이터를 제공하였다: MS: 516(MHZ+), 1056(2MH+ + Na + H).
1.2 실시예 2: 화합물 AAB (a)의 합성
화합물 6을 하룻밤동안 상온에서 트리에틸아민의 존재하에 디클로로메탄 중의 화합물 8:
Figure pct00206
과 반응시켜, 화합물 AAB (a):
Figure pct00207
을 제공한다.
본 명세서에 개시된 방법에 따라 일반적으로 합성된 화합물 AAB (a)을 (1)　핵자기공명법에 의하여 특성화하여 하기 데이터를 제공하고: 1HNMR(CDCl3): d 9.65(s, 1H, NH); 7.94(m, 2H); 7.27(m, 2H); 4.21(m, 1H); 3.93(m, 1H); 3.65(m, 2H); 3.47(m, 1H); 3.31(m, 1H); 3.17(m, 1H); 2.74(m, 2H); 2.60(m, 2H); 2.25(m, 1H); 1.88-1.40(m, 15H); 및 (2)　질량 분광법에 의하여 특성화하여 하기 데이터를 제공하였다: MS 534(MH+), 1091(2MH+ + Na).
1.3 실시예 3: 화합물 AAC (a)의 합성
화합물 6을 하룻밤동안 상온에서 트리에틸아민의 존재하에 디클로로메탄 중의 화합물 9:
Figure pct00208
와 반응시켜, 화합물 AAC (a):
Figure pct00209
을 제공한다.
본 명세서에 개시된 방법에 따라 일반적으로 합성된 화합물 AAC (a)을 (1)　핵자기공명법에 의하여 특성화하여 하기 데이터를 제공하고: 1HNMR(CDCl3): d 9.61(s, 1H, NH); 7.75(d, 2H, J = 8.4 Hz); 7.36(d, 2H, J = 8.4 Hz); 4.20(m, 1H); 3.87(m, 1H); 3.68(m, 2H); 3.47(m, 1H); 3.31(m, 1H); 3.14(m, 1H); 2.73(m, 2H); 2.58(m, 2H); 2.45(s, 3H); 2.19(m, 1H); 1.88-1.40(m, 15H); 및 (2)　질량 분광법에 의하여 특성화하여 하기 데이터를 제공하였다: MS: 530(MH+), 1083(2MH++Na).
1.4 실시예 4: 화합물 AAD (a)의 합성
화합물 6을 하룻밤동안 상온에서 트리에틸아민의 존재하에 디클로로메탄 중의 화합물 10:
Figure pct00210
과 반응시켜, 화합물 AAD (a):
Figure pct00211
를 제공한다.
본 명세서에 개시된 방법에 따라 일반적으로 합성된 화합물 AAD (a)을 (1)　핵자기공명법에 의하여 특성화하여 하기 데이터를 제공하고: 1HNMR(CDCl3): d 9.66(s, 1H, NH); 4.42(m, 1H); 3.85(m, 1H), 3.60-3.20(m, 6H), 3.01(s, 3H), 2.72(m, 2H), 2.56(m, 2H), 2.39(m, 1H), 2.16(m, 1H), 2.00(m, 2H), 1.86(m, 2H), 1.75-1.40(m, 9H); 및 (2)　질량 분광법에 의하여 특성화하여 하기 데이터를 제공하였다: MS 454(MH+), 931(2MH++Na).
1.5 실시예 5: 화합물 AAF (a)의 합성
화합물 6을 하룻밤동안 상온에서 트리에틸아민의 존재하에 디클로로메탄 중의 화합물 11:
Figure pct00212
과 반응시켜, 화합물 AAF (a):
Figure pct00213
을 제공한다.
본 명세서에 개시된 방법에 따라 일반적으로 합성된 화합물 AAF (a)을 (1)　핵자기공명법에 의하여 특성화하여 하기 데이터를 제공하고: 1HNMR(CDCl3): d 9.60(s, 1H, NH); 7.68(m, 2H); 7.19(m, 1H); 4.23(m, 1H); 3.88(m, 1H); 3.72(m, 2H); 3.42(m, 1H); 3.25(m, 2H); 2.75(m, 2H); 2.57(m, 2H); 2.24(m, 1H); 1.88-1.40(m, 15H); 및 (2)　질량 분광법에 의하여 특성화하여 하기 데이터를 제공하였다: MS: 522(MH+), 1065(2M+ + Na).
1.6 실시예 6: 화합물 AAA (b)의 합성
일반적으로 상기 화합물 AAA (a)의 합성에 대하여 기재된 과정에 따라, 화합물 4를 N-Fmoc-L-프롤린 클로라이드와 반응시켜, 화합물　12:
Figure pct00214
를 제공한다.
화합물 12의 F-Moc 기를 피리딘과의 반응에 의하여 제거하여, 화합물 13
Figure pct00215
을 제공하고, 이를 화합물 7과 반응시켜, 화합물 AAA (b):
Figure pct00216
를 제공한다.
본 명세서에 개시된 방법에 따라 일반적으로 합성된 화합물 AAA (b)를 (1)　핵자기공명법에 의하여 특성화하여 하기 데이터를 제공하고: 1HNMR(CDCl3): d 9.62(s, 1H, NH), 7.89(m, 2H), 7.66(m, 1H), 7.60(m, 2H), 4.22(m, 1H), 3.90(m, 1H), 3.65(m, 2H), 3.46(m, 1H), 3.31(m, 1H), 3.18(m, 1H), 2.73(m, 2H), 2.57(m, 2H), 2.20(m, 1H), 1.90-1.40(m, 15H); 및 (2)　질량 분광법에 의하여 특성화하여 하기 데이터를 제공하였다: MS 516((MH+), 1032(2MH+).
1.7 실시예 7: 화합물 EAA (a)의 합성
화합물 6을 화합물 14:
Figure pct00217
와 반응시켜, 화합물 EAA (a):
Figure pct00218
를 제공한다.
본 명세서에 개시된 방법에 따라 일반적으로 합성된 화합물 EAA (a)을 (1)　핵자기공명법에 의하여 특성화하여 하기 데이터를 제공하고: 1HNMR(CDCl3): d 10.02(s, 1H, NH), 7.67(m, 2H), 7.44(m, 3H), 4.95(m, 1H), 3.62(m, 2H), 3.50(m, 2H), 3.29(m, 2H), 2.73(m, 2H), 2.54(m, 2H), 2.46(m, 1H), 2.18(m, 1H), 2.03(m, 1H), 1.85(m, 3H), 1.70-1.30(m, 10H); 및 (2)　질량 분광법에 의하여 특성화하여 하기 데이터를 제공하였다: MS: 480(MH+), 960(2MH+).
1.8 실시예 8: 화합물 ABE (a)의 합성
일반적으로 화합물 AAA (a)의 합성에 대하여 상기 제공된 조건에 따라 화합물 15:
Figure pct00219
를 N-Fmoc-D-프롤린 클로라이드와 반응시켜, 화합물 16:
Figure pct00220
를 제공한다.
화합물 16의 Fmoc 기를 피페리딘과의 반응에 의하여 제거하여, 화합물 17:
Figure pct00221
을 제공한다.
화합물 17을 화합물 7과 반응시켜, 화합물 ABE (a):
Figure pct00222
를 제공한다.
본 명세서에 개시된 방법에 따라 일반적으로 합성된 화합물 ABE (a)을 (1)　핵자기공명법에 의하여 특성화하여 하기 데이터를 제공하고: 1HNMR(CDCl3): d 7.90(m, 2H), 7.64(m, 1H); 7.57(m, 2H); 4.48(m, 2H); 4.32(m, 1H); 3.69(m, 1H); 3.08(m, 2H); 2.74(m, 2H); 2.20(m, 1H); 1.85(m, 2H); 1.60(m, 6H); 1.42(t, 3H, J = 7.2 Hz); 및 (2)　질량 분광법에 의하여 특성화하여 하기 데이터를 제공하였다: MS: 477(MH+), 975(2M+ + Na).
1.9 실시예 9: 화합물 CAA (a)의 합성
화합물 18:
Figure pct00223
의 에스테르화된 메틸기를 수성 NaOH와의 반응에 의하여 제거하여, 화합물 19:
Figure pct00224
를 제공한다.
화합물 19의 카르복실산을 하룻밤동안 상온에서, 1당량의 HOBt, 1당량의 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸 카보디이미드　HCl, 및 메틸렌 클로라이드 중의 2당량의 피페리딘과 반응시켜, 화합물 20:
Figure pct00225
을 제공한다.
화합물 20의 Boc 보호기를 상온에서 3시간 동안 디옥산 중의 산 (HCl)과 반응시켜, 화합물 21:
Figure pct00226
을 제공한다.
다음으로, 화합물 21을 화합물 AAA (a)의 합성에 대하여 전술한 조건 하에서 N-Fmoc-D-프롤린 클로라이드와 반응시켜 화합물 22:
Figure pct00227
를 제공한다.
피페리딘에 의한 화합물 22의 Fmoc 보호기 제거에 의하여, 화합물 23:
Figure pct00228
을 제공하고, 이를 벤질 술포닐 클로라이드(화합물 7)와 반응시켜, 화합물 CAA (a):
Figure pct00229
를 제공할 수 있다.
본 명세서에 개시된 방법에 따라 일반적으로 합성된 화합물 CAA (a)을 (1)　핵자기공명법에 의하여 특성화하여 하기 데이터를 제공하고: 1HNMR(CDCl3): d 11.20(s, 1H, NH), 7.93(m, 2H), 7.64(m, 1H), 7.56(m, 2H), 6.90(d, 1H, J = 6 Hz), 6.81(d, 1H, J = 6 Hz), 4.34(m, 1H), 3.67(m, 5H), 3.29(m, 1H), 2.22(m, 1H), 1.90-1.60(m, 10H); 및 (2)　질량 분광법에 의하여 특성화하여 하기 데이터를 제공하였다: MS: 448(MH+), 917(2M++Na).
1.10 실시예 10: 화합물 DAA (a)의 합성
일반적으로 화합물 AAA (a)의 합성에 대하여 상기 개시된 방법에 따라 화합물 24:
Figure pct00230
를 N-Fmoc-D-프롤린 클로라이드와 반응시켜, 화합물 25:
Figure pct00231
를 제공한다.
피페리딘에 의한 화합물 25의 Fmoc 보호기 제거에 의하여, 화합물 26:
Figure pct00232
을 제공한다.
하룻밤동안 상온에서, 화합물 26과 디클로로메탄 중의 벤젠 술포닐 클로라이드(화합물　7)의 축합에 의하여, 화합물 27:
Figure pct00233
을 제공한다.
수성 NaOH에서 화합물 27의 메틸 에스테르의 가수분해에 의하여, 화합물 28:
Figure pct00234
을 제공한다.
화합물 28을 하룻밤동안 상온에서, 1당량의 HOBt, 1당량의 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸 카보디이미드　HCl, 및 메틸렌 클로라이드 중의 2당량의 피페리딘과 반응시켜, 화합물 DAA (a):
Figure pct00235
을 제공한다.
본 명세서에 개시된 방법에 따라 일반적으로 합성된 화합물 DAA (a)을 (1)　핵자기공명법에 의하여 특성화하여 하기 데이터를 제공하고: 1HNMR(CDCl3): d 10.77(s, 1H, NH), 7.99(d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.91(m, 2H), 7.63(m, 1H), 7.55(m, 2H), 7.35(d, 1H, J = 5.2Hz), 4.24(dd, 1H, J = 3.2, 8.4 Hz), 3.75(m, 5H), 3.71(m, 1H), 3.28(m, 1H0, 2.17(m, 1H), 1.90-1.60(m, 9H); 및 (2)　질량 분광법에 의하여 특성화하여 하기 데이터를 제공하였다: MS: 448(MH+), 471((MH+ + Na), 917(2M+ + Na).
1.11 실시예 11: 화합물 GAA (a)의 합성
화합물 30:
Figure pct00236
을 14시간 동안 80℃에서, 질소 하에서, 1당량의 N-Fmoc-D-프롤린 클로라이드 및 톨루엔 중의 트리에틸 아민과 반응시켜, 화합물 31:
Figure pct00237
을 제공할 수 있다.
다음으로 화합물 31의 Fmoc 보호기를 피페리딘으로 제거하여, 화합물 32:
Figure pct00238
를 제공할 수 있으며, 이를 하룻밤동안 상온에서, 트리에틸아민의 존재하에, 디클로로메탄 중의 벤젠 술포닐 클로라이드(화합물 7)와 반응시켜, 화합물 33:
Figure pct00239
을 제공할 수 있다.
화합물 33을 하룻밤동안 상온에서, 1당량의 HOBt, 1당량의 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸 카보디이미드　HCl, 및 메틸렌 클로라이드 중의 2당량의 피페리딘과 반응시켜, 화합물 GAA (a):
Figure pct00240
를 제공한다.
본 명세서에 개시된 방법에 따라 일반적으로 합성된 화합물 GAA (a)을 (1)　핵자기공명법에 의하여 특성화하여 하기 데이터를 제공하고: 1HNMR(CDCl3): d 9.60(s, 1H, NH), 8.30(m, 1H), 7.89(m, 2H), 7.66(m, 1H), 7.57(m, 2H), 7.40(dt, 1H, J = 1.2, 7.8 Hz), 7.23(dd, 1H, J = 1.2, 7.2 Hz), 7.13 (dt, 1H, J = 1.2, 7.2 Hz), 4.10(dd, 1H, J = 2.8, 8.8 Hz), 3.82(m, 2H), 3.73(m, 1H), 3.43(m, 2H), 3.20(m, 1H), 2.16(m, 1H), 1.80-1.60(m, 9H); 및 (2)　질량 분광법에 의하여 특성화하여 하기 데이터를 제공하였다: MS: 441(M+), 442(MH+), 443(MH2 +), 905(2M+ + Na), 906(2M+ + Na + H).
2. 시험관 내 분석(In vitro assays)
CB1 및/또는 CB2 수용체 결합 활성을 갖는 것을 확인하고, 카나비노이드 수용체-결합 화합물을 카나비노이드 수용체 작용제 또는 길항제로 확인하기 위하여, 본 발명의 프롤린 유사 화합물을 하기 기재된 하나 또는 양자의 시험관 내 분석에서 생물학적 활성에 대하여 시험하였다.
2.1 카나비노이드 수용체를 포함하는 막(Membranes) 제조
CB1 또는 CB2 수용체를 발현하는 CHO-K1 세포(EuroScreen; Brussels, Belgium로부터 구입하였음)를 10 cm 디쉬에서 컨플루언시(confluency)(20-40 x 106 세포)까지 성장시켰다. 10 mL/디쉬의 매우 찬 저장 완충액(hypotonic buffer)(2.5 mM MgCl2, 50 mM HEPES, pH 7.4)을 첨가함으로써 세포를 용해하였다. 세포 용해물(lysates)을 세포 스크레이퍼를 이용하여 제거하고, BioSpec Tissue Tearer™(Racine, WI)로 30초 동안 균질화하였다. 4℃에서 15분 동안 30,000g에서 원심분리에 의하여 막(Membranes)을 수집하고, 펠렛을 1-3 mg/mL의 최종 농도로 저장 완충액에 재현탁하였다.
2.2 경쟁 결합 분석(Competition Binding Assay)
막(CB1 또는 CB2 CHO-K1: 1 mg㎍㎍/웰)을 증가하는 농도의 비표지된 경쟁자(unlabeled competitors), 예를 들어 WIN55,212-2(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO로부터 구입가능한 CB1 수용체 작용제) 또는 관심있는 리간드 존재하에, 500 ㎕의 분석 완충액(assay buffer)(5 mM MgCl2, 5 mg/mL BSA, 2.5 mM EDTA and 50 mM 트리스-HCl, pH 7.4) 중의 0.5 nM [3H]-CP55,940와 함께, 1시간 동안 상온에서 배양하였다. DMSO의 최종 농도는 5%이었다. 폴리에틸렌이민 0.5% (w/v)으로 미리 처리된 GF/C 필터 플레이트(PerkinElmer Life Sciences; Boston, MA) 상의 96-웰 여과 장치(Brandel, Gaithersburg, MD)를 이용하는 급속 여과(rapid filtration)에 의하여 반응을 종결하였다. 플레이트를 500 ㎕의 매우 찬 분석 완충액에 의하여 3번 세척하였다. 이어서 필터 플레이트를 2-3시간 동안 50℃에서 건조하였다. 웰당 50 마이크로리터의 BetaScint 20 (PerkinElmer) 신틸레이션 칵테일(scintillation cocktail)을 첨가하고, 플레이트를 1 분/웰 동안 TopCount (PerkinElmer)에서 계수하였다.
데이터를 GraphPad PRISM™, v. 3.0 (San Diego, CA)를 이용하여 분석하였다. 50% 치환(displacement)을 산출하는 비표지된 경쟁자들의 농도(IC50 값)를 한 자리 모델(one-site model)에 대하여 맞춰진 비선형 회귀 분석(non-linear regression analysis)에 의하여 각 곡선으로부터 계산하였다. 개별적인 실험에서, 평형 해리 상수(equilibrium dissociation constants)(Kd 값)를 각 수용체에 대하여 결정하였다. 이어서, 이러한 값들을 Ki 값(Cheng, Y., and Prusoff, W.H.(1973) "Relationship between the inhibition constant (Ki) and the concentration of inhibitor which causes 50 per cent inhibition (IC50) of an enzymatic reaction," Biochem. Pharmacol. 22: 3099-3108)을 계산하기 위하여 이용하였다. 모든 Ki 값은 n번 측정(determinations)의 평균±SEM로서 나타내어진다.
2.3 GTPγ[35S] 기능성 결합 분석(Functional Binding Assay)
나타내어진 순서로 하기 시약을 얼음 상에서 순차적으로 혼합하여 표시된 최종 농도를 산출함으로써 기능성 GTPγ[35S] 결합 분석(binding assays)을 수행하였다: 결합 버퍼(binding buffer)(100 mM NaCl, 10 mM MgCl2, 1 mg/mL 지방산 무함유 BSA, 20 mM HEPES, pH 7.4)에, 막 단백질 (분석에 따라, 0.026 ㎍/㎕ CB1 또는 0.053 ㎍/㎕ CB2, PerkinElmer, Boston, MA로부터 구입할 수 있음), 10 ㎍/mL 사포닌, 30 μM GDP 및 0.20 nM GTPg[35S]. 제조된 막 용액(190 mL/웰)을 DMSO에서 제조된 시험 화합물의 20x 농축 계열희석액 10 ㎕을 함유하는 96-웰 폴리프로필렌 플레이트에 옮겼다. DMSO의 최종 농도는 5%이었다. 플레이트를 진탕시키면서 상온에서 30분 동안 배양하였다. Brandel 96-웰 조직 수확기를 이용하는, Unifilter-96 GF/B 필터 플레이트(PerkinElmer)상에서의 급속 여과에 의하여 반응을 종결한 후, 200 ㎕의 세척 버퍼(wash buffer)(10 mM NaH2PO4, 10 mM Na2HPO4, pH 7.4)로 3번 세척하였다. 이어서, 필터 플레이트를 2~3시간 동안 50℃에서 건조하였다. 웰당 50 마이크로리터의 Betaplate Scint(Perkin Elmer) 신틸레이션 칵테일(scintillation cocktail)을 첨가하고, 플레이트를 1분/웰 동안 TopCount(liquid scintillation counter, Perkin Elmer)에서 계수하였다. 데이터를 GraphPad PRISM™ v. 3.0를 이용하여 분석하였다. 최대 활성의 50%를 산출하는 작용제의 농도(EC50 값)를 한 자리 모델에 맞춰진 비선형 회귀 분석에 의하여 각 곡선으로부터 계산하였다.
[표 26]
생물학적 데이터
Figure pct00241
Figure pct00242
여기에서, "n,a."는 시험된 최고 농도에서 활성이 검출되지 않는 것을 나타낸다.
본 발명은, 본 발명의 일부 측면의 설명으로 의도된 실시예에 개시된 특정 형태에 의하여 범위가 제한되지 않으며, 기능적으로 균등한 임의의 형태는 본 발명의 범위 이내이다. 또한 본 명세서에 나타내어지고 기재된 것에 더하여, 본 발명의 다양한 변형은 당업자에게 자명할 것이고, 첨부된 청구항의 범위에 속하는 것으로 의도된다.
다수의 참조문헌이 인용되었으며, 그 전체 개시는 참조로 본 명세서에 결합된다.

Claims (39)

  1. 화학식 I(a)를 갖는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
    [화학식 I(a)]
    Figure pct00243

    [상기에서:
    X는 S 또는 O이며;
    R1은 -(C1-C10 알킬), -O(C1-C10 알킬), -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2,
    Figure pct00244

    이며;
    R2는 -(C1-C10 알킬), -(C3-C8) 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 또는 -(5 내지 7 원)　헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2, 또는 3개의 R3 기로 치환되며;
    각각의 R3은 독립적으로 -할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -OH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -(C1-C10 알킬), -O(C1-C4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C4 알킬), 또는 -CON(C1-C4 알킬)2이며;
    각각의 R4는 독립적으로 -할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -OH, -(C1-C4 알킬), 또는 -O(C1-C4 알킬);
    R5는 -H, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C10 알킬), -(CH2)rO(C1-C4 알킬), -(CH2)rNH(C1-C4 알킬), 또는 -(CH2)rN(C1-C4 알킬)2, 여기에서 r은 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이며;
    각각의 할로는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이며;
    k는 2, 3, 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이며; 및
    각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이다.]
  2. 화학식 I(b)를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
    [화학식 I(b)]
    Figure pct00245

    [상기에서:
    X는 S 또는 O이며;
    R1은 -(C1-C10 알킬), -O(C1-C10 알킬), -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2,
    Figure pct00246

    이며;
    R2는 -(C1-C10 알킬), -(C3-C8) 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 또는 -(5 내지 7 원)　헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2, 또는 3개의 R3 기로 치환되며;
    각각의 R3은 독립적으로 -할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -OH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -(C1-C10 알킬), -O(C1-C4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C4 알킬), 또는 -CON(C1-C4 알킬)2이며;
    각각의 R4는 독립적으로 -할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -OH, -(C1-C4 알킬), 또는 -O(C1-C4 알킬)이며;
    R5는 -H, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C10 알킬), -(CH2)rO(C1-C4 알킬), -(CH2)rNH(C1-C4 알킬), 또는 -(CH2)rN(C1-C4 알킬)2, 여기에서r은 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이며;
    각각의 할로는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이며;
    n은 0, 1, 2, 3, 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이며; 및
    각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이다.]
  3. 화학식 III(a)를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
    [화학식 III(a)]
    Figure pct00247

    [상기에서:
    X는 S 또는 O이며;
    R1 is -(C1-C10 알킬), -O(C1-C10 알킬), -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2,
    Figure pct00248

    이며;
    R2는 -(C1-C10 알킬), -(C3-C8) 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 또는 -(5 내지 7 원)　헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2, 또는 3개의 R3기로 치환되며;
    각각의 R3은 독립적으로 -할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -OH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -(C1-C10 알킬), -O(C1-C4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C4 알킬), 또는 -CON(C1-C4 알킬)2이며;
    각각의 R4는 독립적으로 -할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -OH, -(C1-C4 알킬), 또는 -O(C1-C4 알킬)이며;
    R5은 -H, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C10 알킬), -(CH2)rO(C1-C4 알킬), -(CH2)rNH(C1-C4 알킬), 또는 -(CH2)rN(C1-C4 알킬)2, 여기에서 r은 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이며;
    각각의 할로는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이며;
    n은 0, 1, 2, 3, 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이며; 및
    각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이다.]
  4. 화학식 III(b)를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
    [화학식 III(b)]
    Figure pct00249

    [상기에서:
    X는 S 또는 O이며;
    R1 is -(C1-C10 알킬), -O(C1-C10 알킬), -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2,
    Figure pct00250

    이며;
    R2는 -(C1-C10 알킬), -(C3-C8) 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 또는 -(5 내지 7 원)　헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2, 또는 3개의 R3 기로 치환되며;
    각각의 R3은 독립적으로 -할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -OH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -(C1-C10 알킬), -O(C1-C4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C4 알킬), 또는 -CON(C1-C4 알킬)2이며;
    각각의 R4는 독립적으로 -할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -OH, -(C1-C4 알킬), 또는 -O(C1-C4 알킬)이며;
    R5은 -H, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C10 알킬), -(CH2)rO(C1-C4 알킬), -(CH2)rNH(C1-C4 알킬), 또는 -(CH2)rN(C1-C4 알킬)2, 여기에서 r은 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이며;
    각각의 할로는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이며;
    n은 0, 1, 2, 3, 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이며; 및
    각각의 m은 독립적으로 is 0, 1, 2, 3, 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이다.]
  5. 화학식 II(a)를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
    [화학식 II(a)]
    Figure pct00251

    [상기에서:
    X는 S 또는 O이며;
    R9 is -(C1-C10 알킬), -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2,
    Figure pct00252

    이며;
    R2는 -(C1-C10 알킬), -(C3-C8) 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 또는 -(5 내지 7 원)　헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2, 또는 3개의 R3 기로 치환되며;
    각각의 R3은 독립적으로 -할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -OH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -(C1-C10 알킬), -O(C1-C4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C4 알킬), 또는 -CON(C1-C4 알킬)2이며;
    각각의 R4는 독립적으로 -할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -OH, -(C1-C4 알킬), 또는 -O(C1-C4 알킬)이며;
    R5은 -H, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C10 알킬), -(CH2)rO(C1-C4 알킬), -(CH2)rNH(C1-C4 알킬), 또는 -(CH2)rN(C1-C4 알킬)2, 여기에서 r은 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이며;
    각각의 R6 및 R7은 독립적으로 하기이며:
    (d) H, 또는
    (e) -(C1-C10 알킬), -CH2O(C1-C4 알킬), -CH2NH(C1-C4 알킬), -CH2N(C1-C4 알킬)2, -(C3-C8)시클로알킬, 페닐, 또는 -(5 내지 7 원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 R3 기로 치환되며, 또는
    (f) R6 및 R7 은 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 -(5 내지 7 원)헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는 R6 및 R7은 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 방향족 6-원 카보시클릭 고리(aromatic six-membered carbocyclic ring)를 형성하며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 R3 기로 치환되며; 및
    각각의 할로는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이며;
    n은 0, 1, 2, 3, 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이며; 및
    m은 0, 1, 2, 3, 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이다.]
  6. 화학식 II(b)를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
    [화학식 II(b)]
    Figure pct00253

    [상기에서:
    X는 S 또는 O이며;
    R1은 -(C1-C10 알킬), -O(C1-C10 알킬), -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2,
    Figure pct00254

    이며;
    R2는 -(C1-C10 알킬), -(C3-C8) 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 또는 -(5 내지 7 원)　헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2, 또는 3개의 R3 기로 치환되며;
    각각의 R3은 독립적으로 -할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -OH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -(C1-C10 알킬), -O(C1-C4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C4 알킬), 또는 -CON(C1-C4 알킬)2이며;
    각각의 R4는 독립적으로 -할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -OH, -(C1-C4 알킬), 또는 -O(C1-C4 알킬)이며;
    R5는 -H, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C10 알킬), -(CH2)rO(C1-C4 알킬), -(CH2)rNH(C1-C4 알킬), 또는 -(CH2)rN(C1-C4 알킬)2, 여기에서 r은 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이며;
    각각의 할로는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이며;
    각각의 R6 및 R7은 독립적으로 하기이며:
    (a) H, 또는
    (b) -(C1-C10 알킬), -CH2O(C1-C4 알킬), -CH2NH(C1-C4 알킬), -CH2N(C1-C4 알킬)2, -(C3-C8)시클로알킬, 페닐, 또는 -(5 내지 7 원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 R3 기로 치환되며, 또는
    (c) R6 및 R7은 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 -(5 내지 7 원)헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는 R6 및 R7은 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 방향족 6-원 카보시클릭 고리(aromatic six-membered carbocyclic ring)를 형성하며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 R3 기로 치환되며; 및
    m은 0, 1, 2, 3, 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이다.]
  7. 화학식 X를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
    [화학식 X]
    Figure pct00255

    [상기에서:
    R9는 -(C1-C10 알킬), -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2,
    Figure pct00256

    이며;
    R2는 -(C1-C10 알킬), -(C3-C8) 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 또는 -(5 내지 7 원)　헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2, 또는 3개의 R3 기로 치환되며;
    각각의 R3은 독립적으로 -할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -OH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -(C1-C10 알킬), -O(C1-C4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C4 알킬), 또는 -CON(C1-C4 알킬)2이며;
    각각의 R4는 독립적으로 -할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -OH, -(C1-C4 알킬), 또는 -O(C1-C4 알킬)이며;
    R5은 -H, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C10 알킬), -(CH2)rO(C1-C4 알킬), -(CH2)rNH(C1-C4 알킬), 또는 -(CH2)rN(C1-C4 알킬)2, 여기에서 r은 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이며;
    각각의 할로는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이며; 및
    각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이다.]
  8. 화학식 XI를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
    [화학식 XI]
    Figure pct00257

    [상기에서:
    R9는 -(C1-C10 알킬), -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2,
    Figure pct00258

    이며;
    R2는 -(C1-C10 알킬), -(C3-C8) 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 또는 -(5 내지 7 원)　헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 1, 2, 또는 3개의 R3 기로 치환되며;
    각각의 R3은 독립적으로 -할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -OH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -(C1-C10 알킬), -O(C1-C4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C4 알킬), 또는 -CON(C1-C4 알킬)2이며;
    각각의 R4는 독립적으로 -할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -OH, -(C1-C4 알킬), 또는 -O(C1-C4 알킬)이며;
    R5는 -H, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C10 알킬), -(CH2)rO(C1-C4 알킬), -(CH2)rNH(C1-C4 알킬), 또는 -(CH2)rN(C1-C4 알킬)2, 여기에서 r은 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이며;
    각각의 할로는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이며;
    각각의 R6 및 R7은 독립적으로 하기이며:
    (a) H, 또는
    (b) -(C1-C10 알킬), -CH2O(C1-C4 알킬), -CH2NH(C1-C4 알킬), -CH2N(C1-C4 알킬)2, -(C3-C8)시클로알킬, 페닐, 또는 -(5 내지 7 원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 R3 기로 치환되며, 또는
    (c) R6 및 R7은 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 -(5 내지 7 원)헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는 R6 및 R7은 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 방향족 6-원 카보시클릭 고리(aromatic six-membered carbocyclic ring)를 형성하며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 R3 기로 치환되며; 및
    p는 0, 1, 2, 3, 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이며; 및
    m은 0, 1, 2, 3, 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이다.]
  9. 제5항에 있어서,
    상기 화합물은, X가 S이고, R6이 -H이고, R7이 -H이고, R9가 -NH(C1-C4)알킬인 경우, R2가 티에닐(thienyl)이 아닌 것을 조건으로 하는 화학식 II(a)의 화합물인
    화합물.
  10. 제7항에 있어서,
    상기 화합물은, R2가 하나의 -O(C1-C4알킬)로 치환된 페닐인 경우, R9가 -CH3가 아닌 것으로 조건으로 하는 화학식 X의 화합물인
    화합물.
  11. 제1항 내지 제4항, 또는 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 -O(CH2CH3)인
    화합물.
  12. 제1항 내지 제4항, 또는 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은
    Figure pct00259
    인
    화합물.
  13. 제5항, 또는 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R9는
    Figure pct00260
    인
    화합물.
  14. 제2항 내지 제4항, 제9항, 또는 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    n은 2인
    화합물.
  15. 제1항에 있어서,
    k는 2인
    화합물.
  16. 제1항 내지 제4항, 제7항, 제10항, 또는 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    m은 0인
    화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는
    Figure pct00261
    인
    화합물.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는
    Figure pct00262
    인
    화합물.
  19. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는
    Figure pct00263
    인
    화합물.
  20. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는
    Figure pct00264
    인
    화합물.
  21. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는
    Figure pct00265
    인
    화합물.
  22. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는
    Figure pct00266
    인
    화합물.
  23. 하기:
    Figure pct00267

    로 이루어진 군으로부터 선택된 제1항의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  24. 제1항 내지 제6항, 또는 제11항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    X는 S인
    화합물.
  25. 제1항 내지 제6항, 또는 제11항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    X는 O인
    화합물.
  26. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물.
  27. 카나비노이드 수용체를 발현하는 세포를 유효량의 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물과 접촉시키는 rsjt을 포함하는, 세포에서 인간 카나비노이드 수용체 기능을 조절하는 방법.
  28. 제27항에 있어서,
    카나비노이드 수용체는 인간 CB1 카나비노이드 수용체인
    방법.
  29. 제27항에 있어서,
    카나비노이드 수용체는 인간 CB2 카나비노이드 수용체인
    방법.
  30. 제27항에 있어서,
    상기 조절은 세포에서 카나비노이드 수용체 기능을 효능작용(agonizing)하는 것을 포함하는
    방법.
  31. 제27항에 있어서,
    상기 조절은 세포에서 카나비노이드 수용체 기능을 길항작용(antagonizing)하는 것을 포함하는
    방법.
  32. 상태(Condition)의 치료 또는 예방을 필요로 하는 동물에게, 유효량의 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 동물의 상태를 치료 또는 예방하는 방법.
  33. 제32항에 있어서,
    상기 상태는 통증(pain), 구역(nausea), 구토(vomiting), 섭식 장애(eating disorder), 충동-조절 장애(impulse-control disorder), 파킨슨병(Parkinson's disease), 파킨슨증(parkinsonism), 근육 경련(muscle spasm), 간질(epilepsy), 발작 장애(seizure disorder), 소양증(pruritis), 뇌졸중(stroke), 망막증(retinopathy), 헌팅턴 무도병(Huntington's chorea), 근위축성 측색 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 편두통(migraine), 운동 장애(dyskinesia), 인지 장애(cognitive disorder), 정신병(psychosis), 불안(anxiety), 및 우울(depression)로 이루어진 군으로부터 선택되는
    방법.
  34. 제32항 또는 제33항에 있어서,
    상기 상태는 통증인
    방법.
  35. 제34항에 있어서,
    통증은 급성 통증, 만성 통증 및 염증과 관련된 통증으로 이루어진 군으로부터 선택되는
    방법.
  36. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을, 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하는 단계를 포함하는, 조성물의 제조방법.
  37. 상태를 치료하기 위한 의약 제조에 있어서, 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도.
  38. 제37항에 있어서,
    상기 상태는 통증(pain), 구역(nausea), 구토(vomiting), 섭식 장애(eating disorder), 충동-조절 장애(impulse-control disorder), 파킨슨병(Parkinson's disease), 파킨슨증(parkinsonism), 근육 경련(muscle spasm), 간질(epilepsy), 발작 장애(seizure disorder), 소양증(pruritis), 뇌졸중(stroke), 망막증(retinopathy), 헌팅턴 무도병(Huntington's chorea), 근위축성 측색 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 편두통(migraine), 운동 장애(dyskinesia), 인지 장애(cognitive disorder), 정신병(psychosis), 불안(anxiety), 및 우울(depression)로 이루어진 군으로부터 선택되는
    용도.
  39. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 용기(container)를 포함하는 키트.
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