JPH11503130A - 新規方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物の有効量を、神経原性炎症の治療の必要な被験体に投与することを含む、そのような治療の必要な被験体における神経原性炎症の治療方法。

Description

【発明の詳細な説明】 新規方法 本発明の分野 本発明は、Ｃ−ファイバーが神経原性の痛み又は炎症を顕出することにより異 常生理学的役割を演じる痛みのある、痛覚過敏の及び／又は炎症性の症状の臨床 的治療のための新規方法を提供する。本発明は、インスリン非依存性真性糖尿病 (NIDDM)又は老化の治療のための本発明の化合物であってＣ−ファイバーを含有 する神経ペプチドを妨害し、そしてこれ故CGRP又はアミリンのようなインスリン 拮抗性ペプチドの分泌及び循環を抑制することが知られている化合物の使用にも 関する。 本発明の背景 神経系は、炎症応答に対して根深い効果を発揮する。感覚神経の逆行性刺激は 、局所化された血管拡張と増加した血管透過性をもたらし（Janecso et al．Br. J.Pharmacol．1967，31，138-151）、そして同様の応答が、感覚神経内に存在す ることが知られているペプチドの注射の後に観察される。上記の及び他のデータ から、感覚神経末端から放出されたペプチドが、皮膚、関節、尿管、眼、髄膜、 胃腸及び呼吸管のような組織内での多くの炎症性応答を仲介すると仮定されてい る。これ故、感覚神経ペプチドの放出及び／又は活性の阻害は、例えば、関節炎 、皮膚炎、鼻炎、喘息、膀胱炎、歯肉炎、血栓静脈炎、緑内障、胃腸疾患又は偏 頭痛の治療において有用であることができる。 さらに、骨格筋グリコーゲン・シンターゼ活性及び筋グルコース 代謝に対するCGRPの高い効果は、このペプチドが神経興奮により神経筋接合点か ら放出されるという概念と一緒になって、CGRPが、グリコーゲン保存から遠ざか って、そして解糖及び酸化物経路に向けることにより骨格筋グルコース代謝にお いて生理学的役割を演じることができると示唆されている（Rossetti et al．Am .J.Physiol．264，E1-E10，1993）。このペプチドは、生理学的症状、例えば運 動において往来する細胞内グルコースの重要な生理学的モジュレーターを表すこ とができ、そしてCGRPの循環血漿レベルが顕著に増加する場合、NIDDM又は老化 関連肥満のような異常生理学的症状における減少されたインスリン作用及び骨格 筋グリコーゲン・シンターゼにも貢献する(Melnyk et al．Obesity Res．３，33 7-344，1995)。これ故、神経ペプチドCGRPの放出及び／又は活性の阻害は、２型 糖尿病又は老化に関連するインスリン耐性の治療において有用であることができ る。 米国特許第 4,383,999号及び第 4,514,414号において、及び EP236342号にお いて並びに EP 231996号において、Ｎ−（４，４−ジ置換−３−ブテニル）−ア ザ複素環式カルボン酸のいくつかの誘導体が、GABAの取り込みのインヒビターと してクレームされている。EP 342635及び EP 374801においては、オキシム・エ ーテル基とビニル・エーテル基が、それぞれそのＮ−置換基を形成するところの Ｎ−置換アザ複素環式カルボン酸が、GABA取り込みのインヒビターとしてクレー ムされている。さらに、WO 9107389とWO 9220658においては、Ｎ−置換アザ環式 カルボン酸がGABA取り込みインヒビターとしてクレームされている。EP 221572 は、１−アリールオキシアルキル−ピリジン−３−カルボン酸が、GABA取り込み のインヒビターであるとクレームしている。 本発明の説明 本発明に係る方法は、以下の式（Ｉ）： ｛式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵とＲ⁶は、独立して、水素、ハロゲン、トリフ ルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、−NR⁷R⁸又 は−SO₂NR⁷R⁸（ここで、Ｒ⁷とＲ⁸は独立して水素又はＣ_1-6−アルキルである。 ）であり；そしてＸは、任意的結合の完成したもの、−CH₂−，−CH₂CH₂−，−C H＝CH−，−Ｏ−，−S(O)_z−（ここで、ｚは、０，１又は２である。）、又はNR⁹ (ここで、Ｒ⁹は、水素又はＣ_1-6−アルキルである。）であり；そしてＹは、一 Ｏ−，−S(O)_q−（ここで、ｑは、０，１又は２である。）、又はNR¹⁰（ここで 、Ｒ¹⁰は、水素又はＣ_1-6−アルキルである。）であり；そして ｒは、１，２，３又は４であり；そして Ｒ¹⁴は、水素、Ｃ_1-6−アルコキシ又はNR¹⁵R¹⁶(ここで、Ｒ¹⁵とＲ¹⁶は独立して 水素又はＣ_1-6−アルキルである。)であり；そして Ｒ¹⁷は、水素であり；そして Ｒ¹⁸は、水素又はヒドロキシであり、又はＲ¹⁷と一緒になって、１の結合を表す ことができる。｝により表される化合物；又は医薬と して許容されるその塩の有効量を、神経原性の炎症を患う患者に投与することを 含む。 式（Ｉ）の化合物は、幾何異性体及び光学異性体として存在することができ、 そしてその全ての異性体及び混合物が、その中に含まれる。異性体は、標準的な 方法、例えば、クロマトグラフィー技術又は好適な塩の分別結晶により分割され ることができる。 本発明に係る化合物は、場合により、医薬として許容される酸付加塩として、 又は、そのカルボキシル基がエステル化されていない場合には、医薬として許容 される金属塩又は、場合によりアルキル化された、アンモニウム塩として存在す ることができる。 このような塩の例は、無機及び有機酸付加塩、例えば、塩化水素、臭化水素、 硫酸、リン酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ 酸又は同様の医薬として許容される無機又は有機酸の酸付加塩を含み、そして J ournal of Pharmaceutical Science，66，2(1977)（これを、引用により本明細 書中に取り込む。）中に列記された医薬として許容される塩を含む。 用語“Ｃ_1-6−アルキル”とは、本明細書中に使用するとき、単独で又は組合 せで直鎖又は分枝、１〜６炭素原子をもつ飽和炭化水素鎖、例えば、メチル、エ チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、t ert−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキ シル、４−メチルペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２−ジメチルプ ロピル、２，２−ジメチルプロピル及び１，２，２−トリメチルプロピルをいう 。 用語“Ｃ_1-6−アルコキシ”とは、本明細書中に使用するとき、単独又は組合 せで、直鎖又は分枝の１価置換基であって、エーテル酸素からのその自由価結合 をもつエーテル酸素を通じて結合され、 そして１〜６炭素原子をもつ置換基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ 、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシをいう。 用語“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。 本発明に包含される化合物の例示的な例は： １−（２−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン− ５−イルオキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸； １−（２−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン− ５−イルオキシ）エチル）−４−ヒドロキシ−３−ピペリジンカルボン酸； １−（２−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン− ５−イルオキシ）エチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカル ボン酸； １−（２−（９，10−ジヒドロアントラセン−９−イルオキシ）エチル）−３ −ピペリジンカルボン酸； １−（２−（９Ｈ−キサンテン−９−イルオキシ）エチル）−３−ピペリジン カルボン酸； １−（２−（９Ｈ−チオキサンテン−９−イルオキシ）エチル）−３−ピペリ ジンカルボン酸；又は 医薬として許容されるその塩を含む。 本明細書中に使用するとき、用語“患者”は、神経原性痛又は炎症又は NIDDM におけるインスリン耐性の治療から利益を得ることができるであろう哺乳類のい ずれをも含む。この用語は、特にヒト患者をいうが、そのように限定されること を意図されない。 式（Ｉ）の新規化合物が、感覚Ｃ−ファイバーの末梢及び中枢末端からの神経 ペプチドの放出を含む神経原性炎症を抑制することが 示されている。実験室においては、これは、ホルマリン誘導の痛み又は足の浮腫 をもつ動物モデルにおいて証明されることができる(Wheeler and Cowan，Agents Actions 1991，34，264-269)。ここでは、式（Ｉ）の新規化合物は、強い抑制 効果を示す。式（Ｉ）の化合物は、神経原性の痛み又は炎症を顕出することによ りＣ−ファイバーが異常生理学的な役割を演じるところの、全ての痛みのある、 痛覚過敏の、及び／又は炎症性の症状を治療するために使用されることができる 。すなわち、これらの症状は： 偏頭痛、術後の痛み、火傷、挫傷、疱疹後の痛み（帯状疱疹）及びそれが一般に 急性炎症に関連するときの痛みにより例示される急性の痛みの炎症；さまざまな ニューロハシー（糖尿の、外傷後の、毎性の）、神経痛、リウマチ様関節炎、脊 椎炎、痛風、炎症性腸疾患、前立腺炎、癌痛、慢性頭痛、咳、喘息、慢性膵臓炎 、乾癬及び自己免疫性皮膚病を含む炎症性皮膚疾患、骨粗しょう症の痛みにより 例示される慢性の痛みのある及び／又は炎症性の症状、である。 さらに、一般式（Ｉ）の化合物は、糖尿病ob／obマウスにおけるグルコース耐 性を改善し、そしてこれが末梢神経末端からのCGRPの減少された放出から生じる ことができることが示されている。これ故、一般式（Ｉ）の化合物は、NIDDM及 び老化関連肥満の治療において使用されることができる。実験室的には、これは 、一般式（Ｉ）の化合物の事前経口治療を伴って又は伴わずに、ob／obマウスに グルコースの皮下投与をすることにより証明されている。 式（Ｉ）の化合物は、以下の方法： により調製されることができる。 式（II）の化合物｛式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵，Ｒ⁶，Ｘ，Ｙとｒは、先 に定義したものと同じであり、そしてＷは、好適な脱離基、例えば、ハロゲン、 ｐ−トルエン・スルホネート又はメシレートである。｝を、式（III）のアザ複 素環式化合物｛式中、Ｒ¹⁴Ｒ¹⁷とＲ¹⁸は、先に定義したものと同じである。｝ と反応させることができる。このアルキル化反応は、例えば、１〜120 時間にわ たり使用される溶媒についての還流温度までの温度において、塩基、例えば、炭 酸カリウム及び触媒、例えば、ヨウ化アルカリ金属の存在下、溶媒、例えば、ア セトン、ジブチルエーテル、２−ブタノン、メチル・エチル・ケトン、酢酸エチ ル、テトラヒドロフラン(THF)又はトルエン中で、行われることができる。Ｒ¹⁴ がアルコキシであるエステルが調製される場合、Ｒ¹⁴がOHである式（Ｉ）の化合 物は、例えば、約 0.5〜６時間にわたり、水性水酸化アルカリ金属溶液とアルコ ール、例えばメタノール又はエタノールの混合物中、好ましくは室温においてそ のエステル基の加水分解により調製されることができる。 式（II）と（III）の化合物は、当業者に馴染みの方法により容易 に調製されることができる。 特定の状況下では、上記方法において使用される中間体、例えば、好適な保護 基をもつ式（III）の化合物を保護することが必要であることができる。カルボ ン酸基は、例えば、エステル化されることができる。このような基の導入及び除 去は、“Protective Groups in Organic Chemistry”J.F.W.McOrnie ed.(New Yo rk，1973)中に記載されている。薬理学的方法 ホルマリン誘導の痛み又は足の浮腫 本発明に係る化合物について、ホルマリン誘導の痛み又は浮腫のインビボ阻害 についての価値を、本質的に、Wheeler-Aceto and Cowan（Agents Action 1991 ，34，265-269）の方法により、マウスにおいて評価した。 約20ｇのNMRI雌マウスに、左後肢内に20μｌの１％ホルマリンを注射した。次 に、これらの動物を、温められた（31℃）テーブルの上に載せ、そしてその痛み の応答を、格付けした。１時間後に、それらを殺し、そして採血した。左と右後 肢を取り出し、そしてそれらの足の間の重量差は、ホルマリン注射された肢（足 paw）の浮腫応答を示す。CGRP の減少された放出 16週齢のob／ob雌マウスに、グルコース（２ｇ／kg）を皮下注射した。その後 の各時間に、血中グルコースを、グルコース・オキシダーゼ法により尾静脈血に おいて測定した。免疫反応性CGRPを、ラジオ−イムノ−アッセイにより血漿中で 測定した。２群の動物を使用した。１群は、媒体処理され、他群は、上記テスト 前５日間、飲み水(１00mg／ｌ)を介して式（Ｉ）の化合物を受容した。 上記症状について、その投与量は、使用される式（Ｉ）の化合物 、投与方法、及び望ましい療法に依存して変わるであろう。 しかしながら、一般には、満足すべき結果が、便利には毎日１〜５回で、場合 により徐放形で与えられる、約 0.5mg〜約1000mg、好ましくは約１mg〜約 500mg の式（Ｉ）の化合物の投与量をもって、得られる。通常、経口投与に好適な剤形 は、医薬担体又は希釈剤と混合された、約 0.5mg〜約1000mg、好ましくは約１mg 〜約 500mgの式（Ｉ）の化合物を含む。 式（Ｉ）の化合物は、医薬として許容される酸付加塩の形又は可能であれば、 金属又は低級アルキル−アンモニウム塩において投与されることができる。この ような塩形態は、その遊離塩基形態とほぼ同じ活性オーダーを示す。 本発明は、式（Ｉ）の化合物又は医薬として許容されるその塩を含む医薬組成 物にも関し、そして通常、このような組成物は、医薬担体又は希釈剤をも含む。 本発明の化合物を含む組成物は、慣用技術により調製され、慣用の形態、例えば 、カプセル、錠剤、溶液又は懸濁液にある。 使用される医薬担体は、慣用の固体又は液体担体であることができる。固体担 体の例は、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン 、アカシア、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸である。液体担体の例 は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油及び水である。 同様に、担体又は希釈剤は、本分野に知られたいずれかの遅延化材料、例えば 、グリセリル・モノステアレート又はグリセリル・ジステアレートを、単独又は ワックスと混合されて含むことができる。 経口投与のための固体担体が使用される場合、その調製物は、錠剤化され、粉 末又はペレット形態において硬質ゼラチン・カプセル に入れられ、又はトローチ又は飴(lozenge)の形態にあることができる。固体担 体の量は、広く変わるであろうが、通常、約25mg〜約１ｇであろう。液体担体が 使用される場合、その調製物は、シロップ、エマルジョン、軟ゼラチン・カプセ ル又は無菌注射液、例えば、水性又は非水性液体懸濁液又は溶液の形態にあるこ とができる。 一般的には、本発明の化合物は、単位投薬当り医薬として許容される担体中に 又はそれと共に50〜200mg の活性成分を含む単位剤形に小分けされる。 本発明に係る化合物の投与量は、１〜500mg／日、例えば、医薬として、ヒト の如き患者に投与されるとき、投薬当り約 100mgである。 慣用の錠剤化技術により調製されることができる典型的な錠剤は、以下のもの を含む：コア： コーティング： 投与経路は、適切な又は所望の作用部位に活性化合物を効率的に輸送するいず れかの経路、例えば、経口又は非経口、例えば、直腸、経皮、皮下、経鼻、筋中 、表在局所的、尿道内、点眼溶液又は軟 膏であることができるが、経口が好ましい。 実施例 式（Ｉ）の化合物の製法を、以下の実施例においてさらに説明するが、これは 、限定的に解釈されるべきではない。 以下、TLCは、薄層クロマトグラフィーであり、そして THFは、テトラヒドロ フランであり、CDCl₃は、重水素クロロホルムであり、DMSO-d₆は、ヘキサ重水素 ジメチルスルホキシドである。本化合物の構造を、元素分析又は NMRのいずれか により確認する。ここで、表題化合物内の特徴的プロトンに指定されるピークを 適宜示す。NMRシフト（δ）を、ppmで与える。M.p.は、融点であり、そして℃で 与えられる。カラム・クロマトグラフィーを、W.C.Still et al.，J.Org.Chem． 1978，43，2923-2925により記載された技術を使用して Merckシリカ・ゲル60（ 物品番号9385）上で行った。出発材料として使用される化合物は、知られた化合 物又はそれ自体知られた方法により容易に調製されることができる化合物のいず れかである。 実施例１ １−（２−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロ ヘプタン−５−イルスルファニル）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸ヒドロクロリド ５−クロロ−10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン（ 6.86ｇ、0.030mol）及びチオウレア（2.28ｇ、0.030mol）を、エタノール（50ml ）中に溶解し、そして 2.5時間還流温度において加熱した。室温に冷却後、２Ｎ 水酸化ナトリウム（20ml）を添加し、そしてその混合物を、その後、２時間、窒 素雰囲気下還流温度に加熱した。この反応混合物を、室温に冷却し、僅かに過剰 な硫酸の添加により酸性にし、そしてジエチル・エーテル（50ml）で抽出した。 この有機相を水（50ml）とブライン（30ml）で洗浄した。真空中での蒸発により 油として、6.78ｇ(100％)の10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シク ロヘプテン−５−チオールを得た。この粗生成物を、さらに精製せずにその次の 段階に、直接使用した。 無水エタノール（７ml）中の上記粗チオールの溶液（4.53ｇ、0.020mol）を、 無水エタノール（25ml）とナトリウム（0.46ｇ、0.020mol）から新たに調製した ナトリウム・エトキシドの撹拌溶液に滴下した。撹拌を周囲温度において 0.5時 間続けた。１−ブロモ−２−クロロ−エタン（8.60ｇ、0.060mol）を、滴下し、 そしてその反応混合物を16時間周囲温度において撹拌した。この混合物を、トル エン（20ml）で希釈し、そして濾過した。この濾液を、真空中で蒸発させ、そし てトルエンを用いて取り出し、油として、5.72ｇ（99％）の粗５−（２−クロロ エチルスルファニル）−10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘ プテンを得た。 上記粗クロライド（5.72ｇ、0.020mol）を、２−ペンタノン（20ml）中に溶解 した。エチル３−ピペリジンカルボキシレート（3.11ｇ、0.020mol）、炭酸カリ ウム(8.0ｇ)及びヨウ化カリウム(3.0ｇ)を添加し、そしてその混合物を、７時間 還流温度に加熱した。この反応混合物を、室温に冷却し、ジエチル・エーテル（ 40ml）で希釈し、そして濾過した。この濾液を真空中で蒸発させ、そしてその残 渣を、ジクロロメタン（50ml）中に再溶解し、そして２Ｎ塩酸で洗浄した。この 有機相を、二酸化炭素のさらなる発泡が生じなくなるまで飽和水性重炭酸ナトリ ウムで洗浄し、水で洗浄し、そして真空中で蒸発させた。残りの油を、ジエチル ・エーテル（60ml）中に再溶解させた。粗生成物を、ジエチル・エーテル中過剰 の塩化水素 の添加によりその塩化水素塩として沈澱させた。粘着質の塩化水素を、ジクロロ メタン（50ml）中に溶解し、そして２Ｎ水酸化ナトリウム（50ml）、水（50ml） 及びブライン（50ml）で洗浄した。この有機相を、乾燥させ(MgSO₄)、そしてそ の溶媒を蒸発させて、油として、2.80ｇ（35％）の１−（２−（10，11−ジヒド ロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イルスルファニル）エチル ）−３−ピペリジン・カルボン酸エチル・エステルを得た。 TLC：Ｒ_f＝0.55（SiO₂：ヘプタン／酢酸エチル＝１：１）。 上記エステル（1.23ｇ、0.003mol）を、エタノール（15ml）に溶解した。２Ｎ 水酸化ナトリウム(4.0ml)を、添加し、そしてその混合物を、室温において１時 間撹拌した。この溶液を過剰の１Ｎ塩酸の添加により酸性（pH１）にし、そして 真空中で濃縮してエタノールを除去した。残渣を、ジエチル・エーテル（50ml） で抽出し、そしてジクロロメタン（50ml）中に再溶解させた。この有機相を乾燥 させ（Na₂SO₄）、そして真空中で濃縮した。アセトン（20ml）からのその残渣の 結晶化により、結晶性粉末として、0.78ｇ（62％）の表題化合物を得た。 M.p．201〜205 ℃ 計算値 C₂₃H₂₇NO₂S，HCl： Ｃ， 66.09％；Ｈ，6.75％；Ｎ，3.35％；実測値： Ｃ， 66.08％；Ｈ，6.93％；Ｎ，3.29％ 実施例２ １−（２−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロ ヘプテン−５−イルスルフィニル）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸ヒドロクロリド （実施例１に記載したように調製された）１−（２−（10，11−ジヒドロ−５ Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イルス ルファニル）−エチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチル・エステル（0.82ｇ 、0.002mol）を、エタノール（５ml）中に溶解した。氷浴内での初期冷却下で、 固体過ヨウ素酸ナトリウム(0.51ｇ、0.0024mol)を添加し、そしてその反応混合 物を、16時間室温において撹拌した。次にこの溶媒を真空中で蒸発させ、そして その残渣をジクロロメタン（20ml）中に再溶解した。この混合物を、水（50ml） とブライン（30ml）で洗浄し、そして次に乾燥させた（Na₂SO₄）。真空中で蒸発 させた後、粗生成物を、溶出液として、酢酸エチルとピリジンの混合物(97.5：2 .5)を使用してシリカ・ゲル（80ｇ）上のカラム・クロマトグラフィーにより精 製した。これにより、シロップとして、0.14ｇ（16％）の１−（２−（10，11− ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イルスルフィニル） エチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチル・エステルを得た。 上記エステル（0.14ｇ、0.33mmol）を、エタノール（５ml）中に溶解した。２ Ｎ水酸化ナトリウム(0.5ml)を、添加し、そしてその混合物を、室温において 1. 5時間撹拌した。この溶液を、１Ｎ塩酸の添加により酸性（pH１）にし、そして 真空中で濃縮してエタノールを除去した。この残渣を、ジエチル・エーテル（20 ml）で抽出し、そしてジクロロメタン（20ml）中に再溶解した。この有機相を乾 燥させ（Na₂SO₄）、そして真空中で濃縮した。アセトン（３ml）からのその残渣 の結晶化により、結晶性粉末として0.027ｇ（20％）の表題の化合物を得た。 M.p．140〜145℃。 MS（FAB）398.1（M＋1）⁺ 実施例３ （Ｒ）−１−（２−（３−クロロ−10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベ ンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イルオキシ）−１−エチル）−３−ピペリジンカルボン酸シュウ酸水素 ベンゼン（80ml）中の（Fr.M ． 2165，1963；Chem.Abstr ． 60, 14523（1963 ）中に記載されたものと同様に調製した）３−クロロ−10，11−ジヒドロ−５Ｈ −ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−オール（3.52ｇ、0.014mol）と２− ブロモエタノール(2.5ｇ、0.02mol)の溶液に、濃硫酸（0.85ml）を滴下した。こ の反応混合物を、1.5時間撹拌し、50mlのベンゼンで希釈し、そして水（30ml） 、0.6Ｎ NaHCO₃(20ml)と２×３０mlの水で洗浄した。このベンゼン溶液を乾燥さ せ(MgSO₄)、そしてその溶媒を真空下で蒸発させて残渣を得て、これを、シクロ ヘキサンとｎ−ヘキサンの混合物から結晶化した。3.9ｇ（77％）の５−（２− ブロモエトキシ）−３−クロロ−10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕 シクロヘプテンを得た。 上記ブロミド(4.2ｇ、0.012mol)を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(120ml)に 溶解した。この溶液に、（Ｒ）−３−ピペリジンカルボン酸酒石酸エチル・エス テル（7.37ｇ、0.024mol）と炭酸カリウム(16.5ｇ、0.12mol)を添加し、そして この混合物を、７時間55℃において加熱した。室温に冷却後、この反応混合物を 、250mlのベンゼンと 100mlの水で希釈した。15分間撹拌後、層分離させ、洗浄 し（３×100ml 水）、乾燥させ(K₂CO₃)、そしてその溶媒を、真空下で蒸発させ た。この残渣を、溶出液としてクロロホルムを使用してシリカ・ゲル(120ｇ)上 のカルム・クロマトグラフィーによりさらに精製した。これにより、油として、 5.05ｇ（99％）の（Ｒ）−１−（２−（３−クロロ−10，11−ジヒドロ−５Ｈ− ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロペンテン−５−イルオキシ）−１−エチル）−３−ピ ペリジンカルボン酸エチル・エステルを得た。 TCL：Ｒ_f＝0.40（SiO₂；クロロホルム）。 上記エステル(5.18ｇ、0.01mol)を、エタノール（50ml）中に溶解し、そして1 5％の水酸化ナトリウム（30ml）に添加した。この混合物を、2.5時間50℃におい て撹拌し、冷却し、水（50ml）で希釈し、そして酢酸を、pH＝5.5 まで添加した (4.0ｇ）。得られた混合物を、クロロホルムで抽出し(100ml、２×50ml)、併合 した有機抽出物を、水（50ml）で洗浄し、乾燥させ（Na₂SO₄）、そして真空中で 蒸発させた。この残渣を55℃でアセトン（25ml）中に溶解し、シュウ酸を添加し （6.57ｇ、 0.015mol）そして次にその熱溶液を、25mlの乾燥ジエチル・エーテ ルで沈澱させた。この混合物を、１時間撹拌し、濾過し、そしてその固体を、ジ エチル・エーテル（３×20ml）で洗浄した。これにより、4.02ｇ（82％）の表題 化合物を得た。 M.p.90〜94℃。 計算値 C₂₃H₂₈CINO₃：，C₂H₂O₄： Ｃ， 61.28％；Ｈ，5.76％；Ｎ，2.86％；実測： Ｃ， 61.22％；Ｈ，6.01％；Ｎ，2.85％。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 405/12 ２１１ Ｃ０７Ｄ 405/12 ２１１ 409/12 ２１１ 409/12 ２１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ヨーゲンセン，ティン クロフ デンマーク国，デーコー−2730 ヘーレ ブ，スタブンスビエルク アレ 80 (72)発明者 マドセン，ペーター デンマーク国，デーコー−2880 バグスバ エルト，ウルベビエルク ７ (72)発明者 アンデルセン，ヘンリック スネ デンマーク国，デーコー−2100 ケーベン ハーウン エー，カステルスバイ 24 エ ステー．テーホー. (72)発明者 オルセン，ウッフェ バン デンマーク国，デーコー−2625 バレンス ベーク，ホースブレト 111 (72)発明者 ズデネク，ポリフカ チェコ国，150 00 プラハ ５，ズボロ フスカ 23 (72)発明者 アレクサンドラ，シルハンコバ チェコ国，142 00 プラハ ４，ベー スティラフ 1311／３ (72)発明者 カレル，シンデラー チェコ国，140 00 プラハ ４，オルブ ラエトバ 50

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．以下の式（Ｉ） ｛式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵とＲ⁶は、独立して、水素、ハロゲン、トリフ ルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、−NR⁷R⁸又 は−SO₂NR⁷R⁸（ここで、Ｒ⁷とＲ⁸は、独立して、水素又はＣ_1-6−アルキルであ る。）であり；そしてＸは、任意の結合の完成したもの、−CH₂−，−CH₂CH₂− ，−CH＝CH−，−Ｏ−，−S(O)₂−（ここで、ｚは、０，１又は２である。）、 又はNR⁹(ここで、Ｒ⁹は、水素又はＣ_1-6−アルキルである。)であり；そしてＹ は、−Ｏ−，−S(O)q−（ここで、ｑは、０，１又は２である。）、又はNR¹⁰（ ここで、Ｒ¹⁰は、水素又はＣ_1-6−アルキルである。）であり；そして ｒは、１，２，３又は４であり；そして Ｒ¹⁴は、ヒドロキシ、Ｃ_1-6−アルコキシ又はNR¹⁵R¹⁶(ここで、Ｒ¹⁵とＲ¹⁶は、 独立して、水素又はＣ_1-6−アルキルである。)であり；そして Ｒ¹⁷は、水素であり；そして Ｒ¹⁸は、水素又はヒドロキシであり、又はＲ¹⁷と一緒になって、結合を表すこと ができる。｝により表される化合物；又は医薬として許容されるその塩の有効量 を、神経原性炎症の治療の必要な患者に投与することを含む、そのような治療の 必要な患者における神経原性炎症の治療方法。 ２．式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵とＲ⁶が、独立して、水素、ハロゲン、ト リフルオロメチル又はＣ_1-6−アルコキシである、請求項１に記載の方法。 ３．式中、Ｘが、−CH₂CH₂−，−CH＝CH−又は−S(O)₂−（ここで、ｚが、０ 又は１である。）を表す、先の請求項の中のいずれか１項に記載の方法。 ４．式中、Ｘが、−CH₂CH₂−である、請求項３に記載の方法。 ５．式中、Ｙが、−Ｏ−，−Ｓ−又は−S(O)_q−（ここで、ｑは、０又は１で ある。）である、先の請求項の中のいずれか１項に記載の方法。 ６．式中、ｒが、２又は３である、先の請求項の中のいずれか１項に記載の方 法。 ７．式中、Ｒ¹⁴が、ヒドロキシである、先の請求項の中のいずれか１項に記載 の方法。 ８．前記化合物が以下の： １−（２−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン− ５−イルオキシ）エチル）−３−ピペリジン−カルボン酸； １−（２−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン− ５−イルオキシ）エチル）−４−ヒドロキシ−３−ピペリジンカルボン酸； １−（２−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シク ロヘプテン−５−イルオキシ）エチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３− ピリジンカルボン酸； １−（２−（９，10−ジヒドロアントラセン−９−イルオキシ）エチル）−３ −ピペリジンカルボン酸； １−（２−（９Ｈ−キサンテン−９−イルオキシ）エチル）−３−ピペリジン カルボン酸； １−（２−（９Ｈ−チオキサンテン−９−イルオキシ）エチル）−３−ピペリ ジンカルボン酸； １−（２−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン− ５−イルスルファニル）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸； １−（２−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン− ５−イルスルフィニル）エチル）−３−ピペリジン−カルボン酸； （Ｒ）−１−（２−（３−クロロ−10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ， ｄ〕シクロヘプテン−５−イルオキシ）−１−エチル）−３−ピペリジンカルボ ン酸シュウ酸水素、 又はそれらの医薬として許容される塩から選ばれる、請求項１〜７のいずれか１ 項に記載の方法。 ９．医薬担体又は希釈剤と共に、請求項１〜８の中のいずれか１項に記載の化 合物の有効量を含む、神経原性炎症を治療するために好適な医薬組成物。 10．医薬担体又は希釈剤と共に、請求項１〜８の中のいずれか１項に記載の化 合物の有効量を含む、NIDDMにおけるインスリン耐性を治療するために好適な医 薬組成物。 11．単位投薬当り 0.5mg〜1000mgの、請求項１〜８の中のいずれか１項に記載 の化合物を含む、請求項９又は10に記載の医薬組成物 。 12．神経原性炎症の治療のための医薬の調製のための、請求項１〜８の中のい ずれか１項に記載の化合物の使用。 13． NIDDMにおけるインスリン耐性の治療のための、請求項１〜８の中のいず れか１項に記載の化合物の使用。 14．本明細書中に記載する全ての新規の特徴又は特徴の組合せ。