JP5122579B2 - ジアミノシクロヘキサン誘導体及びジアミノシクロペンタン誘導体 - Google Patents
ジアミノシクロヘキサン誘導体及びジアミノシクロペンタン誘導体 Download PDFInfo
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Description
[式中、
R1は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、ハロ及びシアノからなる群より選択され;
R2は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、アルコキシ及びヒドロキシアルキルからなる群より選択され;
R3は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルキルカルボニル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択され;
R4は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、ハロ、低級ハロアルキル及びシアノからなる群より選択され;
mは、1又は2であり;そして
nは、0又は1である]
で示される化合物及びその薬学的に許容される塩が提供される。
[式中、
R1は、水素、低級アルキル、ハロ及びシアノからなる群より選択され;
R2は、水素、低級アルキル、アルコキシ及びヒドロキシアルキルからなる群より選択され;
R3は、水素、低級アルキル、低級アルキルカルボニル及びアリールからなる群より選択され;
R4は、水素、低級アルキル、ハロ、低級ハロアルキル及びシアノからなる群より選択され;
mは、1又は2であり;そして
nは、0又は1である]
の化合物及びその薬学的に許容される塩が提供される。
[式中、
R1は、低級アルキル、ハロ又はシアノであり;そして
R3は、水素又は低級アルキルである]
の化合物が提供される。
[式中、
R2は、低級アルキル、アルコキシ又はヒドロキシアルキルであり;そして
R4は、ハロ又はシアノである]
の化合物が提供される。
cis−4−(2,5−ジメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−シクロヘキシル]−インダン−2−イル−アミン、
trans−(S)−(5−ブロモ−インダン−2−イルメチル)−[3−(2,5−ジメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−シクロペンチル]−アミン、
trans−(5−クロロ−インダン−2−イルメチル)−[3−(2,5−ジメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−シクロペンチル]−アミン、
cis−(S)−(5−ブロモ−インダン−2−イルメチル)−[4−(2,5−ジメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−シクロヘキシル]−アミン塩酸塩、
cis−(S)−(5−ブロモ−インダン−2−イルメチル)−[3−(2,5−ジメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−シクロペンチル]−アミン、
cis−(5−クロロ−インダン−2−イル)−[4−(2,5−ジメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−シクロヘキシル]−アミン;塩酸塩、
cis−(S)−2−(1−{4−[(5−ブロモ−インダン−2−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキシル}−5−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロパン−2−オール、
cis−2−(5−クロロ−1−{4−[(5−トリフルオロメチル−インダン−2−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキシル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロパン−2−オール、
cis−2−(5−クロロ−1−{4−[(インダン−2−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキシル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロパン−2−オール、
cis−2−(5−クロロ−1−{4−[(5−クロロ−インダン−2−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキシル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロパン−2−オール、
cis−(5−クロロ−インダン−2−イルメチル)−[4−(2,5−ジメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−シクロヘキシル]−アミン、
cis−[4−(2,5−ジメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−シクロヘキシル]−(5−トリフルオロメチル−インダン−2−イルメチル)−アミン、
cis−[4−(2,5−ジメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−シクロヘキシル]−インダン−2−イルメチル−アミン、
cis−(S)−2−({4−[5−クロロ−2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−シクロヘキシルアミノ}−メチル)−インダン−5−カルボニトリル、
cis−(S)−2−{[4−(2,5−ジメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−シクロヘキシルアミノ]−メチル}−インダン−5−カルボニトリル、
cis−(S)−2−({4−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−5−メチル−ベンゾイミダゾール−1−イル]−シクロヘキシルアミノ}−メチル)−インダン−5−カルボニトリル、
trans−(S)−2−({4−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−5−メチル−ベンゾイミダゾール−1−イル]−シクロヘキシルアミノ}−メチル)−インダン−5−カルボニトリル、
cis−2−(1−{4−[(5−フルオロ−インダン−2−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキシル}−5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロパン−2−オール、
trans−2−(1−{4−[(5−フルオロ−インダン−2−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキシル}−5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロパン−2−オール、
cis−2−(1−{4−[(5−クロロ−インダン−2−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキシル}−5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロパン−2−オール、
trans−2−(1−{4−[(5−クロロ−インダン−2−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキシル}−5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロパン−2−オール、
cis−(R)−2−({4−[5−クロロ−2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンゾイミダゾール−1H−イル]−シクロヘキシルアミノ}−メチル)−インダン−5−カルボニトリル、
cis−(S)−N−{4−[5−クロロ−2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−シクロヘキシル}−N−(5−シアノ−インダン−2−イルメチル)−アセトアミド、
cis−(R)−2−(1−{4−[(5−ブロモ−インダン−2−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキシル}−5−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロパン−2−オール、
cis−1−{4−[(5−クロロ−インダン−2−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキシル}−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニトリル、
cis−(S)−2−{[4−(5−フルオロ−2−メチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−シクロヘキシルアミノ]−メチル}−インダン−5−カルボニトリル、
及びその薬学的に許容される塩である。
cis−(S)−2−(1−{4−[(5−ブロモ−インダン−2−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキシル}−5−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロパン−2−オール、
cis−2−(5−クロロ−1−{4−[(インダン−2−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキシル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロパン−2−オール、
cis−(5−クロロ−インダン−2−イルメチル)−[4−(2,5−ジメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−シクロヘキシル]−アミン、
cis−(S)−2−({4−[5−クロロ−2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−シクロヘキシルアミノ}−メチル)−インダン−5−カルボニトリル、
cis−(S)−2−{[4−(2,5−ジメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−シクロヘキシルアミノ]−メチル}−インダン−5−カルボニトリル、
cis−(S)−2−({4−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−5−メチル−ベンゾイミダゾール−1−イル]−シクロヘキシルアミノ}−メチル)−インダン−5−カルボニトリル、
cis−2−(1−{4−[(5−クロロ−インダン−2−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキシル}−5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロパン−2−オール、
cis−(S)−N−{4−[5−クロロ−2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−シクロヘキシル}−N−(5−シアノ−インダン−2−イルメチル)−アセトアミド、
cis−(R)−2−({4−[5−クロロ−2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンゾイミダゾール−1H−イル]−シクロヘキシルアミノ}−メチル)−インダン−5−カルボニトリル、
cis−(S)−2−{[4−(5−フルオロ−2−メチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−シクロヘキシルアミノ]−メチル}−インダン−5−カルボニトリル、
及びその薬学的に許容される塩である。
a)式(II):
[式中、R1、R2及びmは、本明細書において前記と同義である]で示されるアミンを用い、NaCNBH3又はNaBH(OAc)3を使用することによって、還元的アミノ化し、式(I)[式中、nは、1である]の化合物を得ること、そして所望であれば、得られた式(I)の化合物をその薬学的に許容される塩に変換すること、又は
b)式(IV):
[式中、R1、R3、R4、m及びnは本明細書において前記と同義である]で示される化合物を、式(V):
R2COOH (V)
[式中、R2は、本明細書において前記と同義である]で示されるカルボン酸を用いて環化し、式(I)[式中、nは、0である]の化合物を得ること、そして所望であれば、得られた式(I)の化合物をその薬学的に許容される塩に変換することを含む。
trans−3−(2,5−ジメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−シクロペンチルアミン;塩酸塩
実施例1
cis−4−(2,5−ジメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−シクロヘキシル]−インダン−2−イル−アミン;塩酸塩
trans−(S)−(5−ブロモ−インダン−2−イルメチル)−[3−(2,5−ジメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−シクロペンチル]−アミン
trans−(5−クロロ−インダン−2−イルメチル)−[3−(2,5−ジメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−シクロペンチル]−アミン
cis−(S)−(5−ブロモ−インダン−2−イルメチル)−[4−(2,5−ジメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−シクロヘキシル]−アミン塩酸塩
cis−(S)−(5−ブロモ−インダン−2−イルメチル)−[3−(2,5−ジメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−シクロペンチル]−アミン
cis−(5−クロロ−インダン−2−イル)−[4−(2,5−ジメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−シクロヘキシル]−アミン;塩酸塩
cis−(S)−2−(1−{4−[(5−ブロモ−インダン−2−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキシル}−5−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロパン−2−オール
cis−2−(5−クロロ−1−{4−[(5−トリフルオロメチル−インダン−2−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキシル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロパン−2−オール
cis−2−(5−クロロ−1−{4−[(インダン−2−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキシル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロパン−2−オール
cis−2−(5−クロロ−1−{4−[(5−クロロ−インダン−2−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキシル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロパン−2−オール
cis−(5−クロロ−インダン−2−イルメチル)−[4−(2,5−ジメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−シクロヘキシル]−アミン
cis−[4−(2,5−ジメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−シクロヘキシル]−(5−トリフルオロメチル−インダン−2−イルメチル)−アミン
cis−[4−(2,5−ジメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−シクロヘキシル]−インダン−2−イルメチル−アミン
cis−(S)−2−({4−[5−クロロ−2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−シクロヘキシルアミノ}−メチル)−インダン−5−カルボニトリル
cis−(S)−2−{[4−(2,5−ジメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−シクロヘキシルアミノ]−メチル}−インダン−5−カルボニトリル
cis−(S)−2−({4−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−5−メチル−ベンゾイミダゾール−1−イル]−シクロヘキシルアミノ}−メチル)−インダン−5−カルボニトリル
trans−(S)−2−({4−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−5−メチル−ベンゾイミダゾール−1−イル]−シクロヘキシルアミノ}−メチル)−インダン−5−カルボニトリル
cis−2−(1−{4−[(5−フルオロ−インダン−2−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキシル}−5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロパン−2−オール
trans−2−(1−{4−[(5−フルオロ−インダン−2−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキシル}−5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロパン−2−オール
cis−2−(1−{4−[(5−クロロ−インダン−2−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキシル}−5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロパン−2−オール
trans−2−(1−{4−[(5−クロロ−インダン−2−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキシル}−5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロパン−2−オール
cis−(R)−2−({4−[5−クロロ−2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンゾイミダゾール−1H−イル]−シクロヘキシルアミノ}−メチル)−インダン−5−カルボニトリル
cis−(S)−N−{4−[5−クロロ−2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−シクロヘキシル}−N−(5−シアノ−インダン−2−イルメチル)−アセトアミド
cis−(R)−2−(1−{4−[(5−ブロモ−インダン−2−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキシル}−5−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロパン−2−オール
cis−1−{4−[(5−クロロ−インダン−2−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキシル}−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニトリル
cis−(S)−2−{[4−(5−フルオロ−2−メチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−シクロヘキシルアミノ]−メチル}−インダン−5−カルボニトリル
この化合物を、先に記載した同じ還元的アミノ化により、cis−4−(5−フルオロ−2−メチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−シクロヘキシルアミン及び(S)−2−ホルミル−インダン−5−カルボニトリルの塩酸塩から調製した。LC−MSは単一ピークを示し、C25H27FN4(m/e)の計算値402.2220、実測値403.2(M+H)。1H-NMR (CD3OD) δ 7.82 (q, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.96 (br s, 1H), 2.65-2.90 (m, 7H), 2.61 (s, 3H), 1.99 (br d, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.65 (br d, 2H)。
MCHRフィルター結合アッセイ
競合結合アッセイを、MultiScreen 0.65μM ガラスファイバー型Bフィルタープレート(96−ウェル、Millipore)で実施した。MultiScreenプレートを、1% BSA及び0.1% Tween-20を含有する0.5%ポリビニルピロリドン溶液で12時間4℃にてイキュベーションすることにより前処理し、氷−冷10mMトリス緩衝液、pH7.5で5回洗浄し、続いて結合緩衝液200μL(50mM HEPES、2.5mM CaCl2、0.05mM BSA、1mM フェナントロリン、0.03mM Triton X-100)で室温にて5分間インキュベーションし、結合反応の前にプレートの水抜きをした。結合アッセイを、組換えヒトMCHR1レセプターを安定的に発現しているCHO−K1細胞からの膜2.8μg、及び種々の濃度(終濃度0.059nM〜45μM)の非標識MCH又はアンタゴニストを室温で15分間、結合緩衝液中でプリインキュベートして実行した。競合反応を、終濃度(0.2nM)[Phe13,[125I]Tyr19]−MCH(PerkinElmer)を加えて開始した。反応の最終容量は、1ウェル90μLであった。室温で60分間のインキュベーション時間の後、96−ウェルフィルタープレート上で急激な濾過により反応を停止した。結合反応の終了に続いて、フィルターを氷−冷結合緩衝液(4×200μL)で洗浄し、30分間空気乾燥した。シンチレーションカクテル(60μL)を各ウェルに加え、プレートに結合した放射活性を、Micro−βプレートリーダー(Wallace/PerkinElmer)を使用して測定した。アンタゴニストの阻害能力を、放射標識したMCHからMCHR1への結合が50%阻害された化合物の濃度である、IC50として表現した。能力を以下の表1に記載する:
Claims (25)
- 一般式(I):
R1は、水素、C 1 〜 6 アルキル、シクロアルキル、ハロ及びシアノからなる群より選択され;
R2は、水素、C 1 〜 6 アルキル、シクロアルキル、アルコキシ及びヒドロキシアルキルからなる群より選択され;
R3は、水素、C 1 〜 6 アルキル、シクロアルキル、C 1 〜 6 アルキルカルボニル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択され;
R4は、水素、C 1 〜 6 アルキル、シクロアルキル、ハロ、C 1 〜 6 ハロアルキル及びシアノからなる群より選択され;
mは、1又は2であり;そして
nは、0又は1である]
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R1が、水素、C 1 〜 6 アルキル、ハロ及びシアノからなる群より選択され;
R2が、水素、C 1 〜 6 アルキル、アルコキシ及びヒドロキシアルキルからなる群より選択され;
R3が、水素、C 1 〜 6 アルキル、C 1 〜 6 アルキルカルボニル及びアリールからなる群より選択され;
R4が、水素、C 1 〜 6 アルキル、ハロ、C 1 〜 6 ハロアルキル及びシアノからなる群より選択され;
mが、1又は2であり;そして
nが、0又は1である、
請求項1記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R1が、C 1 〜 6 アルキル、ハロ又はシアノであり;そして
R3が、水素又はC 1 〜 6 アルキルである、
請求項1又は2記載の式(I)の化合物。 - R2が、C 1 〜 6 アルキル、アルコキシ又はヒドロキシアルキルであり;そして
R4が、ハロ又はシアノである、
請求項1又は2記載の式(I)の化合物。 - R1が、C 1 〜 6 アルキル、ハロ又はシアノである、請求項1〜4のいずれか一項記載の式(I)の化合物。
- R1が、ハロ又はシアノである、請求項1〜5のいずれか一項記載の式(I)の化合物。
- R1が、メチル又はクロロである、請求項1〜5のいずれか一項記載の式(I)の化合物。
- R2が、C 1 〜 6 アルキル、アルコキシ又はヒドロキシアルキルである、請求項1〜7のいずれか一項記載の式(I)の化合物。
- R2が、C 1 〜 6 アルキル又はヒドロキシアルキルである、請求項1〜8のいずれか一項記載の式(I)の化合物。
- R2が、メチル又は2−ヒドロキシプロピルである、請求項1〜9のいずれか一項記載の式(I)の化合物。
- R3が、水素又はアセチルである、請求項1、2又は4〜10のいずれか一項記載の式(I)の化合物。
- R3が水素である、請求項1〜11のいずれか一項記載の式(I)の化合物。
- R4が、水素、ハロ、C 1 〜 6 ハロアルキル又はシアノである、請求項1〜3又は5〜12のいずれか一項記載の式(I)の化合物。
- R4が、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル又はシアノである、請求項1〜3又は5〜13のいずれか一項記載の式(I)の化合物。
- R4が、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル又はシアノである、請求項1〜3又は5〜13のいずれか一項記載の式(I)の化合物。
- mが2である、請求項1〜15のいずれか一項記載の式(I)の化合物。
- nが1である、請求項1〜16のいずれか一項記載の式(I)の化合物。
- cis−(S)−2−(1−{4−[(5−ブロモ−インダン−2−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキシル}−5−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロパン−2−オール、
cis−2−(5−クロロ−1−{4−[(インダン−2−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキシル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロパン−2−オール、
cis−(5−クロロ−インダン−2−イルメチル)−[4−(2,5−ジメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−シクロヘキシル]−アミン、
cis−(S)−2−({4−[5−クロロ−2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−シクロヘキシルアミノ}−メチル)−インダン−5−カルボニトリル、
cis−(S)−2−{[4−(2,5−ジメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−シクロヘキシルアミノ]−メチル}−インダン−5−カルボニトリル、
cis−(S)−2−({4−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−5−メチル−ベンゾイミダゾール−1−イル]−シクロヘキシルアミノ}−メチル)−インダン−5−カルボニトリル、
cis−2−(1−{4−[(5−クロロ−インダン−2−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキシル}−5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロパン−2−オール、
cis−(S)−N−{4−[5−クロロ−2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−シクロヘキシル}−N−(5−シアノ−インダン−2−イルメチル)−アセトアミド、
cis−(R)−2−({4−[5−クロロ−2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンゾイミダゾール−1H−イル]−シクロヘキシルアミノ}−メチル)−インダン−5−カルボニトリル、
cis−(S)−2−{[4−(5−フルオロ−2−メチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−シクロヘキシルアミノ]−メチル}−インダン−5−カルボニトリル、
からなる群より選択される、請求項1記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 請求項1記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項1記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を含む、肥満を処置するための医薬組成物。
- 治療活性物質として使用するための、請求項1〜18のいずれか一項記載の式(I)の化合物。
- 肥満、過食症、不安又は鬱を処置するために使用するための、請求項1〜18のいずれか一項記載の式(I)の化合物。
- 肥満、過食症、不安又は鬱を処置するための医薬を調製するための、請求項1〜18のいずれか一項記載の式(I)の化合物の使用。
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