KR20110052741A - 신규한 벤즈이미다졸 유도체 - Google Patents

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KR20110052741A
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콘라드 블라이허
송 펭
우베 그레터
베른드 쿤
라이너 이 마틴
장-마르크 플랑셔
한스 리흐터
스벤 테일러
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 벤즈이미다졸 유도체, 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 에스터에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00027

상기 식에서,
A, n 및 R1 내지 R7은 상세한 설명 및 특허청구범위에 정의된 바와 같다.
이들 화합물은 파르네실 X 수용체(FXR) 상에서 작용하고, 콜레스테롤 및 지질 질병, 당뇨병, 비만, 건선, 암, 골다공증, 파킨슨씨병 및 알츠하이머병에 대해 작용한다.

Description

신규한 벤즈이미다졸 유도체{NEW BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES}
본 발명은 신규한 벤즈이미다졸 유도체, 이의 제조 방법, 및 약제로서의 이들의 용도에 관한 것이다. 특히 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
A는 산소, 황, SO2, CH2 또는 NR8이고;
R1은 수소 또는 할로겐이고;
R2는 수소 또는 할로겐이고;
R3은 페닐, 치환된 페닐, 피리딘일 또는 치환된 피리딘일이고, 여기서 치환된 페닐 및 치환된 피리딘일은 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로겐에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐 및 피리딘일이고;
R4는 알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬 또는 페닐이고;
R5 및 R6은 수소 및 알킬에서 독립적으로 선택되거나; 또는
R5 및 R6은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
R7은 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 피리딘일, 치환된 피리딘일, 피리미딘일, 치환된 피리미딘일, 티에노[2,3-c]피리딘일 또는 치환된 티에노[2,3-c]피리딘일이고, 여기서 치환된 사이클로알킬, 치환된 페닐, 치환된 피리딘일, 치환된 피리미딘일 및 치환된 티에노[2,3-c]피리딘일은 알킬, 할로알킬, 알콕시, 카복시, 카복시알콕시, 카복시사이클로알콕시, 할로겐, 아이속사졸-3-온-5-일, 1H-테트라졸-5-일, [1,2,4]옥사다이아졸리딘-3,5-다이온-2-일, 티아졸리딘-2,4-다이온-5-일 및 이미다졸리딘-2,4-다이온-5-일에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 사이클로알킬, 페닐, 피리딘일, 피리미딘일 및 티에노[2,3-c]피리딘일이고;
R8은 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;
n은 0 또는 1이다.
파르네소이드-X-수용체(FXR)는 전사 인자의 핵 호르몬 수용체 초과(superfamily)의 한 종이다. FXR은 원래 파르네솔에 의해 활성화되는 수용체로서 확인되었고, 후속 연구를 통해 FXR의 주된 역할이 담즙 산 수용체라는 것이 드러났다([Makishima, M., Okamoto, A. Y., Repa, J. J., Tu, H., Learned, R. M., Luk, A., Hull, M. V., Lustig, K. D., Mangelsdorf, D. J. and Shan, B., Identification of a nuclear receptor for bile acids. Science, 1999, 284, 1362-1365]). FXR은 간, 내장, 신장 및 부신에서 발현된다. 4개의 스플라이스 동형체가 인간에서 클로닝되어 왔다.
주요 담즙 산 가운데, 케노데옥시콜산이 가장 유력한 FXR 작용제이다. FXR에 담즙 산 또는 합성 리간드가 결합되면, LRH-1 및 LXR알파를 비롯한 여러 다른 핵 호르몬 수용체에 결합하여 이들의 전사 기능을 차단하는 비정형적 핵 수용체 과의 종인 작은 헤테로이량체 파트너(SHP)의 전사성 발현을 유도한다(문헌[Lu, T. T., Makishima, M., Repa, J. J., Schoonjans, K., Kerr, T. A., Auwerx, J. and Mangelsdorf, D. J., Molecular basis for feedback regulation of bile acid synthesis by nuclear receptors. Mol. Cell., 2000, 6, 507-515]). CYP7A1 및 CYP8B는 간의 담즙 산 합성에 관계된 효소이다. FXR은 SHP 경로의 활성화를 통해 이들의 발현을 억제한다. FXR은 간세포에서 ABC 과를 위한 담즙 산-방출 전달체(예컨대 담즙 염 방출 펌프(ABCB11) 및 다중약물 내성과 관련된 단백질 2(ABCC2))의 발현을 직접적으로 유도한다(문헌[Kast, H. R., Goodwin, B., Tarr, P. T., Jones, S. A., Anisfeld, A. M., Stoltz, C. M., Tontonoz, P., Kliewer, S., Willson, T. M. and Edwards, P. A., Regulation of multidrug resistance-associated protein 2 (ABCC2) by the nuclear receptors pregnane X receptor, farnesoid X-activated receptor, and constitutive androstane receptor. J. Biol. Chem., 2002, 277, 2908-2915]; [Ananthanarayanan, M., Balasubramanian, N., Makishima, M., Mangelsdorf, D. J. and Suchy, F. J., Human bile salt export pump promoter is transactivated by the farnesoid X receptor/bile acid receptor. J. Biol. Chem., 2001, 276, 28857-28865]). FXR 녹아웃 마우스(knockout mice)는 담즙 산-유도된 간독성에 대해 손상된 내성을 갖고, 합성 FXR 작용제는 담즙 정체의 동물 모델에서 간보호성인 것으로 나타났다(문헌[Liu, Y., Binz, J., Numerick, M. J., Dennis, S., Luo, G., Desai, B., MacKenzie, K. I., Mansfield, T. A., Kliewer, S. A., Goodwin, B. and Jones, S. A., Hepatoprotection by the farnesoid X receptor agonist GW4064 in rat models of intra- and extrahepatic cholestasis. J. Clin. Invest., 2003, 112, 1678-1687]; [Sinal, C. J., Tohkin, M., Miyata, M., Ward, J. M., Lambert, G. and Gonzalez, F. J., Targeted disruption of the nuclear receptor FXR/BAR impairs bile acid and lipid homeostasis. Cell., 2000, 102, 731-744]). 이러한 데이터는, FXR이 세포 합성 및 담즙 산의 유입 모두를 억제하고 그 담즙 분비를 자극함으로써 간세포를 담즙 산 독성으로부터 보호한다는 것을 나타낸다.
담즙 산의 창자간 순환 과정이 또한 혈청 콜레스테롤 항상성의 주된 조절자이다. 간에서 콜레스테롤로부터 생합성된 후, 담즙 산은 담즙과 함께 소장의 관내강으로 분비되어 지방 및 지용성 비타민의 소화 및 흡수를 돕는다. 상이한 담즙 산의 비율이 콜레스테롤을 가용화시키는 담즙산의 능력을 결정한다. FXR 활성화는 담즙산 풀의 크기를 감소시키고, 조성을 변화시키고, 콜레스테롤의 장 가용화를 감소시킴으로써 이의 흡수를 효과적으로 차단한다. 흡수가 감소되면 혈장 콜레스테롤 수준이 낮아질 것으로 기대된다. 실제로 에제티마이브와 같은 직접적 콜레스테롤 흡수 억제제가 혈장 콜레스테롤을 감소시켜, 이러한 가설을 지지하는 몇 가지 증거를 제공한다. 그러나, 에제티마이브는 제한된 효능을 갖고, 이는 콜레스테롤의 고갈을 보충하고자 하는 세포에서의 콜레스테롤 합성의 피드백 상향 조절에 기인하는 것으로 보인다. 최근 데이터는, FXR이 SHP 및 LRH1과 관련된 경로에 의해 HMGCoA 환원효소의 발현을 직접 억제함으로써 부분적으로 이러한 효과를 방해한다는 것을 나타냈다(문헌[Datta, S., Wang, L., Moore, D. D. and Osborne, T. F., Regulation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase promoter by nuclear receptors liver receptor homologue-1 and small heterodimer partner: a mechanism for differential regulation of cholesterol synthesis and uptake. J. Biol. Chem., 2006, 281, 807-812]). FXR은 또한 SHP 및 LXR알파와 관련된 다른 경로에 의해 SREBP1-c 발현을 억제함으로써 트라이글리세라이드의 간 합성을 감소시킨다. 따라서, FXR을 활성시키는 화합물은 현재 이용되는 치료법에 비해 혈장 콜레스테롤 및 트라이글리세라이드를 저하시키는 우수한 치료 효능을 나타낼 수 있다.
관상 동맥 질병을 갖는 대부분의 환자는 높은 혈장 수준의 죽상형성 LDL을 갖는다. HMGCoA 환원효소 억제제(스타틴)는 LDL-C 수준을 정상화하는데 효과적이지만 뇌졸중 및 심근경색과 같은 심혈관계 발병에 대한 위험을 단지 약 30% 감소시킨다. 죽상형성 LDL, 및 고 혈장 트라이글리세라이드 수준 및 저 HDL-C 수준과 같은 다른 지질 위험 인자를 더욱 저하시키는 것을 목표로 하는 부가적인 치료가 요구된다.
미국에서 높은 비율의 II형 당뇨 환자는 비정상적인 농도의 혈장 지질단백질을 갖는다. 240mg/dl 초과의 총 콜레스테롤의 유병률은 당뇨 남성에서 37%이고, 당뇨 여성에서 44%이며 160mg/dl 초과의 LDL-C에 대한 유병률은 이러한 집단에서 각각 31% 및 44%이다. 당뇨병은 혈액내의 글루코스 수준을 조절하는 환자의 능력이 인슐린에 대한 반응에서의 부분적인 손상에 기인하여 감소되는 질병이다. II형 당뇨병(T2D)은 또한 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병(NIDDM)으로도 불리는데, 선진국에서 모든 당뇨병 경우의 80 내지 90%를 차지한다. T2D에서, 랑게르한스 췌장 섬은 인슐린을 생성하지만, 1차 표적 조직(근육, 간 및 지방 조직)은 이러한 효과에 대한 심한 저항을 전개한다. 신체는 더 많은 인슐린을 생성하여 이를 보충하고, 궁극적으로 췌장의 인슐린-생성 능력이 파괴된다. 따라서, T2D는 이상지질혈증 및 인슐린 내성을 비롯한 복합적 동반 질환뿐만 아니라, 고혈압, 내피 기능이상 및 염증성 죽상경화증과 관련된 심혈관-대사 증후군이다.
이상지질혈증 및 당뇨병을 위한 1차적인 치료법은 저지방 및 저당 식이 요법, 운동 및 체중 감량이다. 순응도는 중간일 수 있고, 전개되는 다양한 대사성 결핍을 치료하기 위해, 예를 들어 스타틴 및 파이브레이트와 같은 지질-조절제, 설폰일우레아 및 메트포민과 같은 저혈당 약물, 또는 PPAR감마-작용제의 티아졸리딘다이온(TZD) 부류의 인슐린 감응제를 사용할 것이 요구된다. 최근 연구는, FXR 조절자가 LDL-C 수준과 트라이글리세라이드 수준 둘 모두를 우수하게 정상화(현재에는 기존 약물의 조합으로만 달성됨)시킴으로써 치료 가능성을 향상시킬 수 있고, 또한 세포 콜레스테롤 항상성에 대한 피드백 효과를 피할 수 있다는 증거를 제공한다.
본 발명의 신규한 화합물은, FXR에 매우 효율적으로 결합하고 FXR을 선택적으로 조절하므로, 당해 분야에 공지된 화합물을 능가한다. 결과적으로, 콜레스테롤 흡수가 감소되고, LDL 콜레스테롤 및 트라이글리세라이드가 저하되고, 염증성 죽상경화증이 감소된다. 조합된 이상지질혈증 및 콜레스테롤 항상성의 다각적인 국면이 FXR 조절자에 의해 처리되므로, 본 발명의 화합물은 당해 분야에 이미 공지된 화합물과 비교하여 향상된 치료 가능성을 가질 것으로 기대된다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에서 본 발명을 기술하기 위해 사용된 다양한 용어의 의미 및 범위를 설명하고 정의하기 위해 하기 정의가 개시된다.
본 명세서에서 용어 "알킬"은 단독으로 또는 조합되어 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 특히 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이다. 직쇄 또는 분지쇄 C1-C8알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, tert-부틸, 이성질체 펜틸, 이성질체 헥실, 이성질체 헵틸 및 이성질체 옥틸이고, 바람직하게는 메틸 및 에틸이고, 보다 바람직하게는 메틸이다.
용어 "사이클로알킬"은 단독으로 또는 조합하여 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 고리, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 고리를 의미한다. C3-C8 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 메틸-사이클로프로필, 다이메틸사이클로프로필, 사이클로부틸, 메틸-사이클로부틸, 사이클로펜틸, 메틸-사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메틸-사이클로헥실, 다이메틸-사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이다. 바람직한 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이다. 사이클로프로필 및 사이클로헥실이 특히 바람직하다.
용어 "알콕시"는 단독으로 또는 조합되어 알킬-O-의 구조식을 갖는 기를 의미하고, 여기서 용어 "알킬"은 전술된 의미를 갖고, 예를 들면 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, 아이소부톡시, sec.부톡시 및 tert.부톡시이고, 바람직하게는 메톡시 및 에톡시이고, 가장 바람직하게는 메톡시이다.
용어 "할로겐"은 단독으로 또는 조합되어 불소, 염소, 브롬 또는 요드이고, 바람직하게는 불소 또는 염소이다.
용어 "사이클로알콕시"는 단독으로 또는 조합되어 사이클로알킬-O-의 구조식을 갖는 기를 의미하고, 여기서 용어 "사이클로알킬"은 전술된 의미를 갖고, 예를 들면 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시 및 사이클로헥실옥시이다. 사이클로알콕시의 바람직한 예는 사이클로프로필옥시이다.
용어 "할로알킬"은 단독으로 또는 조합되어 하나 이상의 수소 원자, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 알킬 기를 의미한다. 할로알킬의 바람직한 예는 트라이플루오로메틸이다.
용어 "아릴"은 단독으로 또는 조합되어 할로겐, 트라이플루오로메틸, 알킬, 알콕시, 카복시, 알콕시카본일, 사이클로알콕시카본일에서 선택되는 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환체, 바람직하게는 불소, 염소, 카복시, 카복시메톡시, 카복시에톡시, 카복시사이클로프로필옥시, 메틸, 메톡시 및 트라이플루오로메틸에서 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체를 선택적으로 갖는 페닐 기를 의미한다.
용어 "헤테로사이클릴"은 단독으로 또는 조합되어, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화, 부분적 불포화 또는 방향족 5원 내지 10원 헤테로사이클이고, 예를 들면 푸릴, 피리딘일, 2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 티오펜일, 아이속사졸일, 옥사졸일, 옥사다이아졸일, 이미다졸일, 피롤일, 피라졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 티아졸일, 아이소티아졸일, 1,2,3-티아다이아졸일, 벤조다이옥솔일, 벤조이미다졸일, 인돌일, 아이소인돌일, 1,3-다이옥소-아이소인돌일, 퀴놀린일, 인다졸일, 벤조아이소티아졸일, 벤족사졸일 및 벤조아이속사졸일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란일, 다이하이드로푸란일, 테트라하이드로티엔일, 테트라하이드로피란일, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리디노, 모폴리노, 티오모폴리노, 티옥산일, 피페라진일, 호모피페라진일, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 호모피페리딘일, 옥세판일, 티에판일, 옥사제핀일, 다이아제핀일, 티아제핀일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘일, 2-피롤리딘일, 3-피롤리딘일, 인돌린일, 2H-피란일, 4H-피란일, 다이옥산일, 1,3-다이옥솔란일, 피라졸린일, 다이티안일, 다이티올란일, 다이하이드로피란일, 다이하이드로티엔일, 다이하이드로푸란일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 아제티딘-2-온-1-일, 피롤리딘-2-온-1-일, 피페리드-2-온-1-일, 아제판-2-온-1일, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄일, 옥세탄일, 아자바이사이클로[2.2.2]헥산일, 3H-인돌일 및 퀴놀리진일, 아이속사졸-3-온-5-일, 1H-테트라졸-5-일, [1,2,4]옥사다이아졸리딘-3,5-다이온-2-일, 티아졸리딘-2,4-다이온-5-일 및 이미다졸리딘-2,4-다이온-5-일이다. 스피로 잔기 또한 이 정의의 범위에 포함된다. 헤테로사이클일 기는 용어 "아릴"과 관련하여 전술된 바와 같은 치환 패턴을 가질 수 있다. 바람직한 헤테로사이클일 기는 피리딘일, 피리미딘일, 1H-테트라졸-5-일 및 티에노[3,2-c]피리딘일이다.
용어 "카복시"는 단독으로 또는 조합되어 기 -COOH를 의미한다.
용어 "옥시"는 단독으로 또는 조합되어 -O- 기를 의미한다.
화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용가능한 부가 염을 형성할 수 있다. 이러한 약학적으로 허용가능한 염의 예는 화학식 I의 화합물과 생리학적으로 상용가능한 무기 염기, 예를 들면, 알칼리, 알칼리 토 및 암모늄 염, 예컨대 Na-, K-, Ca- 및 트라이메틸암모늄 염과의 염이다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 또한 이러한 염을 지칭한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 에스터"는 카복시 기가 에스터로 전환된 화학식 I의 화합물의 유도체를 포함한다. 알킬, 하이드록시-알킬, 알콕시-알킬, 아미노-알킬, 모노- 또는 다이-알킬-아미노-알킬, 모폴리노-알킬, 피롤리디노-알킬, 피페리디노-알킬, 피페라지노-알킬, 알킬-피페라지노-알킬 및 아르알킬 에스터가 적합한 에스터의 예이다. 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 벤질 에스터가 바람직한 에스터이다. 메틸 및 에틸 에스터가 특히 바람직하다. 용어 "약학적으로 허용가능한 에스터"는 또한 하이드록시 기가 살아있는 유기체에게 비독성인 무기 또는 유기산, 예를 들면 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등을 이용하여 상응하는 에스터로 전환된 화학식 I의 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물이 바람직하다. 또한 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 에스터가 더욱 바람직하다.
본 발명은 또한 A가 산소, 황, SO2, CH2 또는 NR8이고; R1이 수소 또는 할로겐이고; R2가 수소 또는 할로겐이고; R3이 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클일 또는 치환된 헤테로사이클일이고, 여기서 치환된 아릴 및 치환된 헤테로사이클일이 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로겐에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 아릴 및 헤테로사이클일이고; R4가 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴이고; R5 가 수소 또는 알킬이고; R6이 수소 또는 알킬이거나; 또는 R5 및 R6이 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클일을 형성하고; R7이 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클일 또는 치환된 헤테로사이클일이고, 여기서 치환된 사이클로알킬, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로사이클일이 알킬, 할로알킬, 알콕시, 카복시, 카복시알콕시, 카복시사이클로알콕시, 할로겐 및 헤테로사이클일에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클일이고; R8이 수소, 알킬 또는 할로알킬이고; n이 0 또는 1인 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터에 관한 것이다.
A가 산소 또는 NR8인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. R8은 바람직하게는 수소 또는 알킬, 보다 바람직하게는 수소 또는 메틸, 특히 수소이다.
A가 산소 또는 NR8이고, 여기서 R8이 수소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다. A가 산소 또는 NR8이고, 여기서 R8이 수소인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다. A가 산소인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
또한 R1이 수소 또는 불소인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R2가 수소 또는 불소인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R1 및 R2가 동시에 둘 모두 수소이거나 또는 동시에 둘 모두 불소인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R3이 페닐, 치환된 페닐, 피리딘일 또는 치환된 피리딘일이고, 여기서 치환된 페닐 및 치환된 피리딘일이 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로겐에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐 및 피리딘일인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R3이 치환된 페닐, 피리딘일 또는 치환된 피리딘일이고, 여기서 치환된 페닐이 알킬 및 할로겐에서 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐이고, 치환된 피리딘일이 2개의 알콕시로 치환된 피리딘일인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R3의 정의에서 할로겐은 바람직하게는 클로로이고, 알콕시는 바람직하게는 메톡시이다.
R3이 할로겐으로 치환된 페닐 또는 2개의 알콕시로 치환된 피리딘일인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
R3이 페닐, 클로로페닐 또는 다이메톡시피리딘일이고, 바람직하게는 클로로페닐 또는 다이메톡시피리딘일인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R3이 클로로페닐인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다. R3이 다이메톡시피리딘일인 화학식 I의 화합물이 또한 특히 바람직하다.
또한, R4가 알킬, 사이클로알킬 또는 페닐인 화학식 I의 화합물이 바람직하고, R4가 tert-부틸, 아이소-부틸, 사이클로헥실 또는 페닐인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다. R4가 사이클로헥실인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
R4가 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R4가 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 할로사이클로헥실 또는 사이클로헵틸인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
또한, R4가 사이클로헥실 또는 다이플루오로사이클로헥실인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R5가 수소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
특히, R5 및 R6이 동시에 둘 모두 수소이거나 또는 둘모두 메틸인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
또한, R5 및 R6이 동시에 둘 모두 수소인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R7이 사이클로헥실, 치환된 사이클로헥실, 페닐, 치환된 페닐, 피리딘일, 치환된 피리딘일, 피리미딘일, 치환된 피리미딘일, 티에노[2,3-c]피리딘일 또는 치환된 티에노[2,3-c]피리딘일이고, 여기서 치환된 사이클로헥실, 치환된 페닐, 치환된 피리딘일, 치환된 피리미딘일, 및 치환된 티에노[2,3-c]피리딘일이 알킬, 할로알킬, 알콕시, 카복시, 카복시알콕시, 카복시사이클로알콕시, 할로겐, 아이속사졸-3-온-5-일, 1H-테트라졸-5-일, [1,2,4]옥사다이아졸리딘-3,5-다이온-2-일, 티아졸리딘-2,4-다이온-5-일 및 이미다졸리딘-2,4-다이온-5-일에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 사이클로헥실, 페닐, 피리딘일, 피리미딘일 및 티에노[2,3-c]피리딘일인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R7이 사이클로헥실, 치환된 사이클로헥실, 페닐, 치환된 페닐, 피리딘일, 치환된 피리딘일, 피리미딘일, 치환된 피리미딘일, 티에노[2,3-c]피리딘일 또는 치환된 티에노[2,3-c]피리딘일이고, 여기서 치환된 사이클로헥실, 치환된 페닐, 치환된 피리딘일, 치환된 피리미딘일, 및 치환된 티에노[2,3-c]피리딘일이 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 카복시, 카복시메톡시, 카복시에톡시, 카복시아이소프로필옥시, 카복시사이클로프로필옥시, 1H-테트라졸-5-일, 염소 및 불소에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R7이 사이클로헥실, 치환된 사이클로헥실, 페닐, 치환된 페닐, 피리딘일, 치환된 피리딘일, 피리미딘일, 치환된 피리미딘일, 티에노[2,3-c]피리딘일 또는 치환된 티에노[2,3-c]피리딘일이고, 여기서 치환된 사이클로헥실, 치환된 페닐, 치환된 피리딘일, 치환된 피리미딘일, 및 치환된 티에노[2,3-c]피리딘일이 알킬, 할로알킬, 알콕시, 카복시, 카복시알콕시, 카복시사이클로알콕시, 할로겐 및 헤테로사이클일에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R7이 사이클로헥실, 치환된 사이클로헥실, 페닐, 치환된 페닐, 피리딘일, 치환된 피리딘일, 피리미딘일, 치환된 피리미딘일, 티에노[2,3-c]피리딘일 또는 치환된 티에노[2,3-c]피리딘일이고, 여기서 치환된 사이클로헥실, 치환된 페닐, 치환된 피리딘일, 치환된 피리미딘일, 및 치환된 티에노[2,3-c]피리딘일이 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 카복시, 카복시메톡시, 카복시에톡시, 카복시아이소프로필옥시, 카복시사이클로프로필옥시, 1H-테트라졸-5-일, 염소 및 불소에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R7의 정의에서 바람직한 헤테로사이클일 치환체는 아이속사졸-3-온-5-일, 1H-테트라졸-5-일, [1,2,4]옥사다이아졸리딘-3,5-다이온-2-일, 티아졸리딘-2,4-다이온-5-일 및 이미다졸리딘-2,4-다이온-5-일에서 선택된다.
R7이 치환된 사이클로헥실, 치환된 페닐 또는 치환된 피리딘일이고, 여기서 치환된 사이클로헥실, 치환된 페닐 및 치환된 피리딘일이 알킬, 할로알킬, 카복시, 카복시사이클로알콕시, 할로겐 및 1H-테트라졸-5-일에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R7이 치환된 사이클로헥실, 치환된 페닐 또는 치환된 피리딘일이고, 여기서 치환된 사이클로헥실, 치환된 페닐 및 치환된 피리딘일이 메틸, 트라이플루오로메틸, 카복시, 카복시사이클로프로필옥시, 클로로, 플루오로 및 1H-테트라졸-5-일에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R8이 수소인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
또한, n이 0인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
하기에서 선택된 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다:
2-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로헥실-2-사이클로헥실메톡시-에틸)-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸;
(-)-2-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로헥실-2-사이클로헥실메톡시-에틸)-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸;
(+)-2-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로헥실-2-사이클로헥실메톡시-에틸)-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸;
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-벤조산;
(+)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-벤조산;
(-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-벤조산;
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3-플루오로-벤조산;
(-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3-플루오로-벤조산;
(+)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3-플루오로-벤조산;
3-클로로-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-벤조산;
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3-메틸-벤조산;
(-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3-메틸-벤조산;
(+)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3-메틸-벤조산;
2-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-벤조산;
3-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-벤조산;
3-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-4-메틸-벤조산;
3-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-2-메틸-벤조산;
5-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-피리딘-2-카복실산;
6-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-니코틴산;
(+)-6-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-니코틴산;
(-)-6-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-니코틴산;
5-클로로-6-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-니코틴산;
(+)-5-클로로-6-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-니코틴산;
(-)-5-클로로-6-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-니코틴산;
5-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-4-메틸-피리미딘-2-카복실산;
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카복실산;
(+)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카복실산;
(-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카복실산;
2-(4-클로로-페닐)-1-[1-사이클로헥실-2-(피리딘-2-일옥시)-에틸]-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸;
6-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-피리딘-2-카복실산;
2-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-6-메톡시-아이소니코틴산;
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-벤조산;
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3-플루오로-벤조산;
2-(4-클로로-페닐)-1-[1-사이클로헥실-2-(2-플루오로-페녹시)-에틸]-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸;
2-(4-클로로-페닐)-1-[1-사이클로헥실-2-(피리딘-3-일옥시)-에틸]-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸;
2-(4-클로로-페닐)-1-[1-사이클로헥실-2-(피리딘-4-일옥시)-에틸]-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸;
2-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-아이소니코틴산;
2-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로헥실-2-페녹시-에틸)-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸;
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3-트라이플루오로메틸-벤조산;
(+)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3-트라이플루오로메틸-벤조산;
(-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3-트라이플루오로메틸-벤조산;
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-2,6-다이플루오로-벤조산;
(+)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-2,6-다이플루오로-벤조산;
(-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-2,6-다이플루오로-벤조산;
(6-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-피리딘-3-일옥시)-아세트산;
4-{2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-에톡시}-3-플루오로-벤조산;
2-(6-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-피리딘-3-일옥시)-2-메틸-프로피온산;
(+)-2-(6-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-피리딘-3-일옥시)-2-메틸-프로피온산;
(-)-2-(6-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-피리딘-3-일옥시)-2-메틸-프로피온산;
1-(6-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-피리딘-3-일옥시)-사이클로프로판카복실산;
(-)-1-(6-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-피리딘-3-일옥시)-사이클로프로판카복실산;
(+)-1-(6-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-피리딘-3-일옥시)-사이클로프로판카복실산;
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3,5-다이메틸-벤조산;
(+)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3,5-다이메틸-벤조산;
(-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3,5-다이메틸-벤조산;
2-(4-클로로-페닐)-1-{1-사이클로헥실-2-[5-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘-2-일옥시]-에틸}-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸;
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-1,1-다이메틸-에톡시메틸}-벤조산;
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시메틸}-벤조산;
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시메틸}-3-플루오로-벤조산; 및
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시메틸}-3-메톡시-벤조산.
또한 하기에서 선택된 화학식 I의 화합물 및 이들의 입체이성질체가 바람직하다:
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-사이클로헥산카복실산;
4-{2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-에톡시}-벤조산;
4-{2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-에톡시}-3-트라이플루오로메틸-벤조산;
2-(6-{2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-에톡시}-피리딘-3-일옥시)-2-메틸-프로피온산;
1-(6-{2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-에톡시}-피리딘-3-일옥시)-사이클로프로판카복실산;
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-1,1-다이메틸-에톡시}-벤조산;
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-1,1-다이메틸-에톡시}-3-플루오로-벤조산;
6-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-1,1-다이메틸-에톡시}-니코틴산;
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3,5-다이플루오로-벤조산;
6-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시메틸}-니코틴산;
(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-페녹시)-아세트산;
2-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-페녹시)-프로피온산;
2-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로피온산;
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에틸아미노}-벤조산;
4-({2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에틸}-메틸-아미노)-벤조산;
4-[{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에틸}-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미노]-벤조산;
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에틸설판일}-벤조산;
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에탄설폰일}-벤조산;
4-{3-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-3-사이클로헥실-프로필}-벤조산.
하기에서 선택되는 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다:
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-2,6-다이메틸-벤조산;
(+)-2-(4-클로로-페닐)-1-{1-사이클로헥실-2-[5-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘-2-일옥시]-에틸}-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸;
(-)-2-(4-클로로-페닐)-1-{1-사이클로헥실-2-[5-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘-2-일옥시]-에틸}-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸;
(+)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시메틸}-3-플루오로-벤조산;
(-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시메틸}-3-플루오로-벤조산;
2-(4-클로로-페닐)-1-{1-사이클로헥실-2-[2-플루오로-4-(1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-에틸}-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸;
6-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시메틸}-니코틴산;
(-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시메틸}-벤조산;
(+)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시메틸}-벤조산;
2-(4-클로로-페닐)-1-{1-사이클로헥실-2-[2,6-다이메틸-4-(1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-에틸}-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸;
(-)-2-(4-클로로-페닐)-1-{1-사이클로헥실-2-[2,6-다이메틸-4-(1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-에틸}-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸;
(+)-2-(4-클로로-페닐)-1-{1-사이클로헥실-2-[2,6-다이메틸-4-(1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-에틸}-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸;
6-{2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-에톡시}-니코틴산;
(+)-6-{2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-에톡시}-니코틴산;
(-)-6-{2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-에톡시}-니코틴산;
3-클로로-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-5-플루오로-벤조산;
(-)-3-클로로-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-5-플루오로-벤조산;
(+)-3-클로로-4-{(S)-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-5-플루오로-벤조산;
4-(1-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-에틸)-벤조산;
　2-(4-클로로-페닐)-1-{1-사이클로헥실-2-[2-플루오로-4-(1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-에틸}-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸;
(+)-2-(4-클로로-페닐)-1-{1-사이클로헥실-2-[2-플루오로-4-(1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-에틸}-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸;
(-)-2-(4-클로로-페닐)-1-{(S)-1-사이클로헥실-2-[2-플루오로-4-(1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-에틸}-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸;
4-{2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-에톡시}-3,5-다이메틸-벤조산;
(+)-4-{2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-에톡시}-3,5-다이메틸-벤조산;
(-)-4-{2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-에톡시}-3,5-다이메틸-벤조산;
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3,5-다이플루오로-벤조산;
(-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3,5-다이플루오로-벤조산;
(-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3,5-다이플루오로-벤조산;
(+)-2-(4-클로로-페닐)-1-{1-사이클로헥실-2-메틸-2-[4-(1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-프로필}-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸;
(-)-2-(4-클로로-페닐)-1-{1-사이클로헥실-2-메틸-2-[4-(1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-프로필}-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸;
(+)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-1,1-다이메틸-에톡시}-벤조산;
(-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-1,1-다이메틸-에톡시}-벤조산;
2-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로피온산;
(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-페녹시)-아세트산;
(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-2-메틸-페녹시)-아세트산;
2-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-2,3-다이메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산;
2-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3-플루오로-페녹시)-2-메틸-프로피온산;
2-(3-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로피온산;
4-{2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-에톡시}-3,5-다이플루오로-벤조산;
(+)-4-{2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-에톡시}-3,5-다이플루오로-벤조산;
(-)-4-{2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-에톡시}-3,5-다이플루오로-벤조산;
1-{1-사이클로헥실-2-[2,6-다이메틸-4-(1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-에틸}-2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸;
(+)-1-{1-사이클로헥실-2-[2,6-다이메틸-4-(1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-에틸}-2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸;
(-)-1-{1-사이클로헥실-2-[2,6-다이메틸-4-(1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-에틸}-2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸;
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3,5-다이플루오로-벤조산;
(+)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3,5-다이플루오로-벤조산;
(-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3,5-다이플루오로-벤조산;
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3,5-다이메틸-벤조산;
(-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3,5-다이메틸-벤조산;
(+)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3,5-다이메틸-벤조산;
3-클로로-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-5-플루오로-벤조산;
(-)-3-클로로-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-5-플루오로-벤조산;
(+)-3-클로로-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-5-플루오로-벤조산;
2-(4-클로로-페닐)-1-{1-사이클로헥실-2-[2,6-다이메틸-4-(1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-에틸}-1H-벤조이미다졸;
(-)-2-(4-클로로-페닐)-1-{1-사이클로헥실-2-[2,6-다이메틸-4-(1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-에틸}-1H-벤조이미다졸;
(+)-2-(4-클로로-페닐)-1-{1-사이클로헥실-2-[2,6-다이메틸-4-(1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-에틸}-1H-벤조이미다졸;
5-브로모-6-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-니코틴산;
(+)-2-(4-클로로-페닐)-1-{1-사이클로헥실-2-[2,6-다이플루오로-4-(1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-2-메틸-프로필}-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸;
(-)-2-(4-클로로-페닐)-1-{1-사이클로헥실-2-[2,6-다이플루오로-4-(1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-2-메틸-프로필}-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸;
(+)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-1,1-다이메틸-에톡시}-3,5-다이플루오로-벤조산;
(-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-1,1-다이메틸-에톡시}-3,5-다이플루오로-벤조산;
1-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-페녹시)-사이클로부탄카복실산;
(+)-1-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-페녹시)-사이클로부탄카복실산;
(-)-1-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-페녹시)-사이클로부탄카복실산;
1-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-페녹시)-사이클로프로판카복실산;
(-)-1-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-페녹시)-사이클로프로판카복실산;
(+)-1-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-페녹시)-사이클로프로판카복실산;
6-{2-[2-(4-클로로-2-메틸-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-니코틴산;
4-{2-[2-(4-클로로-2-메틸-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3,5-다이플루오로-벤조산;
(-)-4-{2-[2-(4-클로로-2-메틸-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3,5-다이플루오로-벤조산;
(+)-4-{2-[2-(4-클로로-2-메틸-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3,5-다이플루오로-벤조산;
2-(4-클로로-페닐)-1-{1-사이클로헥실-2-[2,6-다이플루오로-4-(1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-에틸}-5,6-다이플루오로-1H-벤즈이미다졸;
2-(4-클로로-페닐)-1-{1-사이클로헥실-2-[2,6-다이플루오로-4-(1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-에틸}-1H-벤조이미다졸;
1-{1-사이클로헥실-2-[2,6-다이플루오로-4-(1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-에틸}-2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸;
6-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헵틸-에톡시}-니코틴산;
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헵틸-에톡시}-3,5-다이플루오로-벤조산;
(-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헵틸-에톡시}-3,5-다이플루오로-벤조산;
(+)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헵틸-에톡시}-3,5-다이플루오로-벤조산;
2-(4-클로로-페닐)-1-{1-(4,4-다이플루오로-사이클로헥실)-2-[2,6-다이메틸-4-(1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-에틸}-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸;
2-(4-클로로-페닐)-1-{1-사이클로펜틸-2-[2,6-다이메틸-4-(1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-에틸}-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸;
2-(4-클로로-페닐)-1-{1-사이클로프로필-2-[2,6-다이메틸-4-(1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-에틸}-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸;
(+)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-(2-시스-사이클로헥실-에틸아미노)}-사이클로헥산카복실산;
(-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-(2-시스-사이클로헥실-에틸아미노)}-사이클로헥산카복실산;
(+)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-(2-트랜스-사이클로헥실-에틸아미노)}-사이클로헥산카복실산;
(-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-(2-트랜스-사이클로헥실-에틸아미노)}-사이클로헥산카복실산;
{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에틸}-[4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아민;
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에틸설판일}-벤조산;
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에탄설폰일}-벤조산;
4-[3-사이클로헥실-3-(5,6-다이플루오로-2-페닐-벤조이미다졸-1-일)-프로필]-벤조산;
(-)-4-[3-사이클로헥실-3-(5,6-다이플루오로-2-페닐-벤조이미다졸-1-일)-프로필]-벤조산;
(+)-4-[3-사이클로헥실-3-(5,6-다이플루오로-2-페닐-벤조이미다졸-1-일)-프로필]-벤조산;
4-{3-사이클로헥실-3-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-프로필}-벤조산;
(-)-4-{3-사이클로헥실-3-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-프로필}-벤조산; 및
(+)-4-{3-사이클로헥실-3-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-프로필}-벤조산.
또한 하기에서 선택된 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다:
(+)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3,5-다이메틸-벤조산;
(+)-2-(4-클로로-페닐)-1-{1-사이클로헥실-2-[2,6-다이메틸-4-(1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-에틸}-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸;
(-)-3-클로로-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-5-플루오로-벤조산;
(-)-2-(4-클로로-페닐)-1-{(S)-1-사이클로헥실-2-[2-플루오로-4-(1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-에틸}-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸;
(+)-4-{2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-에톡시}-3,5-다이메틸-벤조산;
(-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3,5-다이플루오로-벤조산;
(-)-4-{2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-에톡시}-3,5-다이플루오로-벤조산;
(-)-1-{1-사이클로헥실-2-[2,6-다이메틸-4-(1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-에틸}-2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸;
(-)-3-클로로-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-5-플루오로-벤조산;
(+)-2-(4-클로로-페닐)-1-{1-사이클로헥실-2-[2,6-다이메틸-4-(1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-에틸}-1H-벤조이미다졸;
　2-(4-클로로-페닐)-1-{1-사이클로헥실-2-[2,6-다이플루오로-4-(1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-에틸}-5,6-다이플루오로-1H-벤즈이미다졸;
　2-(4-클로로-페닐)-1-{1-(4,4-다이플루오로-사이클로헥실)-2-[2,6-다이메틸-4-(1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-에틸}-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸;
(+)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-(2-트랜스-사이클로헥실-에틸아미노)}-사이클로헥산카복실산;
(-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-(2-트랜스-사이클로헥실-에틸아미노)}-사이클로헥산카복실산;
　{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에틸}-[4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아민;
(-)-4-[3-사이클로헥실-3-(5,6-다이플루오로-2-페닐-벤조이미다졸-1-일)-프로필]-벤조산; 및
(+)-4-{3-사이클로헥실-3-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-프로필}-벤조산.
특히 하기 화학식 Ia의 화합물이 바람직하다:
[화학식 Ia]
Figure pct00002
상기 식에서,
A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
또한 하기 화학식 Ib의 화합물이 바람직하다:
[화학식 Ib]
Figure pct00003
상기 식에서,
A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
(S)-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-사이클로헥실-아세트산 메틸 에스터, (R)-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-사이클로헥실-아세트산 메틸 에스터, (S)-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-사이클로헥실-아세트산 및 (R)-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-사이클로헥실-아세트산이 특히 유용한 합성 중간체이다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 C 원자를 갖고, 따라서 에난티오머 혼합물, 부분입체이성질체 혼합물 또는 광학적으로 순수한 화합물로서 존재할 수 있다.
이들의 제조가 실시예에 개시되어 있지 않은 한, 화학식 I의 화합물 및 모든 중간체 생성물은 유사한 방법 또는 상기 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 이용가능하거나, 당 분야에 공지되어 있거나, 또는 본원에 개시된 것들과 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 달리 지시되어 있지 않은 한, 치환체 A, R1 내지 R8 및 n은 상기 개시된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 제조를 위한 전형적인 방법이 하기 반응식 1에 개시되어 있다.
[반응식 1]
Figure pct00004
일반식 3의 벤즈이미다졸(상업적으로 이용가능하거나 또는 예를 들면 적절하게 치환된 페닐렌 다이아민(1)과 아릴-카복실산(2)의 반응(단계 a)을 통해 입수가능함)을 적절한 용매, 예를 들면 N,N'-다이메틸포름아미드 및 적합한 염기, 예를 들면 탄산세슘 중에서 예를 들면 2-브로모(또는 다른 이탈기, 예를 들면 OSO2알킬, OSO2플루오로알킬, OSO2아릴)-알킬아세트산 에스터(4)를 이용하여 알킬화시켜 중간체(5)(단계 b, Ra는 벤질 또는 알킬 기, 예를 들면 메틸, 에틸 또는 tert-부틸을 의미한다)를 수득할 수 있다. 예를 들면 리튬 알루미늄 하이드라이드를 이용한 에스터 작용기의 환원은 알콜 중간체(6)를 생성한다(단계 c). 에터 결합을 형성하여 화학식 IA의 화합물을 생성하는 것은 예를 들면 중간체(6)(단계 d)를 선택적으로 치환된 페놀 또는 하이드록시-치환된 헤테로사이클(상업적으로 이용가능하거나 또는 문헌에 개시된 방법 또는 당 분야에 공지된 방법에 의해 입수가능하다)과의 미츠노부 커플링에 의해 달성될 수 있다. 이 유형의 미츠노부 반응은 널리 이용되고 있고, 문헌[예를 들면 ["March's Advanced Organic Chemistry"by M. B. Smith and J. March, 7th ed., 2007, Wiley & Sons N.Y.]; [Hughes, D. L. et al., Org. Prep. Proceed. Int. 1996, 28(2), 127-64]; [But, T. Y. S., Chemistry - An Asian Journal (2007), 2(11), 1340-1355)])에 개시되어 있다. 다르게는, 화학식 IA의 화합물은 알킬-, 사이클로알킬-, 사이클로알킬메틸- 또는 아릴/헤테로아릴알킬-할라이드를 이용한 친핵성 치환, 또는 예를 들면 적절한 염기, 예를 들면 수소화 나트륨을 이용하여 적합한 용매, 예를 들면 N,N-다이메틸포름아미드중에서 활성화된 클로로 또는 브로모 헤테로사이클을 중간체(6)와 반응시킴으로써 친핵성 방향족 치환에 의해 수득될 수 있다(단계 d). 이 유형의 반응은 당 분야의 숙련자들에게 공지되어 있고, 널리 이용되고 있고, 문헌(예를 들면["March's Advanced Organic Chemistry" by M. B. Smith and J. March, 7th ed., 2007, Wiley & Sons N.Y.]; [Vlasov, V. M., Russian Chem Rev 2003, 72(8), 681-703]; [Zoltewicz, J. A., Top. Curr. Chem. 1975, 59, 33])에 개시되어 있다.
화학식 IA의 화합물은, 또한 중간체(6)의 알콜 기를 이탈기, 예를 들면 브로마이드(또는 다른 이탈기, 예를 들면 -OSO2알킬, -OSO2플루오로알킬, -OSO2아릴)로 전환시켜 중간체(7)를 수득하고(단계 f), 이들을 적합한 용매, 예를 들면 N,N-다이메틸포름아미드 중의 적절한 염기, 예를 들면 수소화나트륨을 이용하여 알콜과 반응시킴(단계 g)으로써 수득될 수 있다.
화학식 IA의 화합물에서 치환체 R7이 에스터 작용기를 갖는 이들 경우에서, 에스터 작용기는 염기성 조건(예를 들면 극성 용매, 예를 들면 메탄올, 물 또는 테트라하이드로푸란 또는 상기 용매의 혼합물 중의 수산화리튬 또는 수산화나트륨을 이용하는 메틸 또는 에틸 에스터) 또는 산성 조건(예를 들면 아이소프로판올과 같은 알콜과 같은 적절한 용매중의 테트라하이드로푸란 또는 포름산중의 농축 염산을 이용하는 tert-부틸 에스터) 하에서 분해되어 화학식 IB의 최종 화합물을 제공할 수 있다(단계 e). 또한, 에스터는 예를 들면 당 분야의 숙련자들에게 공지된 방법 및 예를 들면 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.]에 개시된 방법에 따라 분리될 수 있는 것들 예를 들면 알릴 또는 벤질 에스터를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 선택적으로 화학식 IA의 화합물에서 치환체 R7은 염기성 조건(예를 들면, 수산화나트륨 또는 수산화리튬 이용) 또는 산성 조건(예를 들면 염산 또는 황산) 하에서 카복실산으로 가수분해되거나 또는 상응하는 테트라졸 기로 전환될 수 있는 시아노 기를 가져 화학식 IB의 화합물을 제공할 수 있다(단계 e). 시아노기로부터 테트라졸의 제조는 문헌에 널리 개시되어 있고, 0℃ 내지 용매의 비등점 사이의 온도에서 예를 들면 물 또는 유기 용매, 예를 들면 다이클로로메탄 중의 루이스 산의 존재하에서 나트륨 아자이드로 처리함과 같은 표준 방법을 이용하여 달성될 수 있다.
선택적으로, 화학식 I의 화합물은 예를 들면 0℃ 내지 용매의 비등점 사이의 온도에서 예를 들면 물 또는 유기 용매, 예를 들면 다이클로로메탄 중의 루이스 산의 존재하에서 나트륨 아자이드로 처리함과 같은 표준 공정을 이용하여 상응하는 테트라졸로 전환될 수 있는 시아노 기를 함유할 수 있다.
출발 물질 또는 화학식 I의 화합물중 하나가 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건 하에서 안정하지 않거나 반응성인 하나 이상의 작용기를 함유한다면, 당 분야에 잘 공지된 방법을 적용하여 결정적 단계 이전에 적절한 보호기(예를 들면 ["Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.]에 개시된 바와 같은)가 도입될 수 있다.
반응식 2에 따라 적절한 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란 중의 환원제, 예를 들면 리튬 알루미늄 하이드라이드를 이용하여 산 중간체(8)를 환원시킴으로써 중간체(6)가 또한 수득될 수 있다. 산 중간체(8)는 예를 들면 반응식 1에 개시된 조건을 적용함으로써 에스터 중간체(5)의 에스터 분해를 통해 제조될 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00005
중간체(8)는 또한 반응식 3에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다. 이 접근법에서, 모노 Boc-보호된 오르토 아릴렌 디아이민(9), 카복실산(2), 아이소니트릴(10), 및 알데하이드(11)는 산(예를 들면 염산)의 존재하에서 유기 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 Ugi-유형 축합으로 비스-아미드(12)로 축합된다(단계 a). 비스-아미드(12)는 적절한 산, 예를 들면 트라이플루오로아세트산을 이용하여 탈보호되고 바람직한 벤즈이미다졸(13)로 환화된다(단계 b). 이 접근법에 적용가능한 전형적인 방법은 예를 들면 [Tempest et al. in Tet. Lett. 2001, 42, 4959 - 4962 및 4963-4968], 또는 [Zhang et al. in Tet. Lett. 2004, 45, 6757-6760]에 개시되어 있다. 모노 boc-보호된 오르토 아릴렌 다이아민(9)은 상업적으로 이용가능하거나, 또는 염기, 예를 들면 다이아이소프로필에틸아민의 존재하에서 유기 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란 중에서 다이-tert-부틸 다이카보네이트로 처리함으로써 상응하는 비보호된 다이아민으로부터 제조될 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00006
다르게는, 중간체(13)는 반응식 4에 따라 제조될 수 있다. 적합한 유기 용매, 예를 들면 메탄올 중에서, 2-아지도아릴아민(14), 카복실산(2), 아이소니트릴(10) 및 알데하이드(11)가 소위 Ugi-유형 반응으로 (15)로 다시 축합된다(단계 a, 전형적인 방법은 예를 들면 ["The Peptides" by Gross & Meienhofer vol. 2, Academic Press, N.Y., 1980, pp 365-381]에서 발견될 수 있다). 예를 들면 트라이페닐포스핀과 같은 적합한 용매를 이용한 후속적인 분자내 스타우딩거-유형 반응에서, 아지도 비스-아미드(15)는 벤즈이미다졸(13)로 전환된다.
[반응식 4]
Figure pct00007
n이 1이고, R5 및 R6이 메틸 기인 화학식 IA 및 IB의 화합물은 중간체(16)로부터 반응식 5에 따라 제조될 수 있고, 상기 중간체는 또한 적절한 용매, 예를 들면 다이에틸 에터 중에서 중간체(5)의 예를 들면 알킬-마그네슘 할라이드, 예를 들면 메틸마그네슘 브로마이드의 반응을 통해 입수가능하다(단계 a). 중간체(16)의 알킬화는 상기 개설된 방법에 따라 달성될 수 있다(단계 b). 선택적으로, 화합물(IA)에서 치환체 R7은 상기 개시된 조건을 적용하여 상응하는 카복실산 및 테트라졸 기로 전환되어 화합물(IB)을 제공할 수 있는 에스터 또는 시아노 기를 갖고 있을 수 있다(단계 c).
[반응식 5]
Figure pct00008
화학식 IC 내지 화학식 IF(여기서, n은 0이고, A는 S 또는 SO2이다)의 화합물은 상기 개시된 바와 같이(중간체 (7): LG= Br) 제조될 수 있거나, 또는 LG가 OSO2알킬, -OSO2플루오로알킬 또는 -OSO2아릴 기인 경우는 중간체(6)를 예를 들면 적합한 용매, 예를 들면 다이클로로메탄중의 알킬-, 플루오로알킬- 또는 아릴설폰산 클로라이드 또는 -무수물로 처리하고 적절한 염기, 예를 들면 휘니그 염기 또는 피리딘을 이용함으로써 제조될 수 있다(단계 a). 적절한 용매, 예를 들면 N,N-다이메틸포름아미드 중에서 중간체(17)를 적합한 염기, 예를 들면 수소화나트륨과 함께 예를 들면 선택적으로 치환된 알킬- 또는 아릴-티올과 반응시키면 화학식 IC의 화합물이 제공된다(단계 b). 화학식 IC의 화합물은 적합한 용매, 예를 들면 다이클로로메탄중의 산화제, 예를 들면 3-클로로퍼옥시벤조산을 이용한 황 원자의 산화를 통해 화학식 ID의 화합물로 전환될 수 있다(단계 c). 화학식 IC 및 ID의 화합물이 카복실릭 에스터 기를 갖는 경우, 이들은 당 분야의 숙련자들에게 공지된 방법 및 예를 들면 ["Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene 및 P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.]에 개시된 방법에 의해 분해되어 상응하는 카복실산을 생성할 수 있다. 예를 들면, 벤질 에스터는 적합한 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란 또는 상기 용매의 혼합물 중에서 적절한 촉매, 예를 드면 차콜 상의 팔라듐을 이용한 접촉성 수소화를 이용하여 분리될 수 있다. 알킬 에스터, 예를 들면 메틸 에스터 또는 에틸 에스터는 염기성 조건(예를 들면 극성 용매, 예를 들면 메탄올, 물 또는 테트라하이드로푸란 또는 상기 용매의 혼합물 중의 수산화리튬 또는 수산화나트륨) 하에서 분리될 수 있다. tert-부틸 에스터는 예를 들면 산성 조건(예를 들면 선택적으로 다이클로로메탄과 같은 적합한 용매 중의 트라이플루오로아세트산을 이용하고, 선택적으로 친핵성 소거제, 예를 들면 1,3-다이메톡시벤젠 또는 티오아니솔을 이용하거나, 테트라하이드로푸란중의 농축 염산 또는 아이소프로판올과 같은 알콜과 같은 적절한 용매중의 포름산을 이용함) 하에서 분리될 수 있다. 알릴 에스터는 예를 들면 용매로서 테트라하이드로푸란 중의 피롤리딘 또는 모폴린과 함께 촉매로서 예를 들면 테트라키스(트라이페닐페닐)팔라듐을 이용하는 전이 금속-촉매화된 반응에서 분리될 수 있다.
선택적으로, 화학식 IC 및 ID의 화합물은 또한 시아노 기를 함유할 수 있고, 이는 염기성 조건(예를 들면 수성 수산화나트륨 또는 수산화리튬 이용) 또는 산성 조건(예를 들면 염산 또는 황산) 하에서 카복실산으로 가수분해될 수 있거나, 또는 예를 들면 표준 조건을 이용하여, 예를 들면 0 ℃ 내지 용매의 비등점 사이의 온도에서 물 또는 유기 용매, 예를 들면 다이클로로메탄 또는 N,N-다이메틸포름아미드 중의 암모늄 클로라이드 또는 루이스산의 존재하에서 나트륨 아자이드로 처리됨으로써 상응하는 테트라졸로 전환되어 화학식 IE 및 IF의 화합물을 제공할 수 있다(단계 d).
다르게는, 화학식 IF의 화합물은 상기 개시된 방법을 적용하여 화학식 IE의 산화에 의해 합성될 수 있다(단계 c).
[반응식 6]
Figure pct00009
n이 0이고, A가 CH2인 화학식 IG 및 IH의 화합물을 반응식 7에 따라 제조할 수 있다. 중간체(18)는 중간체(6)의 산화에 의해 합성될 수 있다(단계 a). 이 유형의 반응은 당 분야의 숙련자들에게 공지되어 있고, 널리 이용되며, 문헌, 예를 들면, ["March's Advanced Organic Chemistry" by M. B. Smith and J. March, 7th ed., 2007, Wiley & Sons N.Y.]에 개시되어 있다. 예를 들면 중간체(6)는 적절한 용매, 예를 들면 다이클로로메탄 또는 클로로포름중의 1,1,1-트라이아세톡시-1,1-다이하이드로-1,2-벤즈요독솔-3(1H)-온을 이용하여 산화될 수 있다. 중간체(19)는 예를 들어 위티그 반응에 의해 입수가능하고, 이는 당 분야의 숙련자들에게 잘 공지되어 있다. 예를 들면 중간체(18)는 적합한 염기 및 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란중의 칼륨 tert-부틸레이트, 부틸리튬 또는 수소화나트륨의 존재하에서 선택적으로 치환된 벤질-트라이페닐-포스포늄 클로라이드 또는 브로마이드(상업적으로 이용가능하거나 또는 당 분야에 공지된 방법에 의해 합성됨)와 반응된다(단계 b). 반응 조건에 따라, 중간체(19)는 시스, 트랜스 또는 시스/트랜스 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 중간체(19)는 예를 들면 적절한 용매, 예를 들면 에틸 아세테이트, 메탄올 또는 에탄올 또는 상기 용매의 혼합물 중의 팔라듐 또는 차콜 상의 팔라듐과 같은 전이 금속 촉매를 이용한 촉매적 수소화에 의해 화학식 IG의 화합물로 전환될 수 있다(단계 c).
선택적으로 화학식 IG의 화합물은 전술된 조건을 적용하여 각각 상응하는 카복실산 및 테트라졸 기로 전환되어 화학식 IH의 화합물을 제공할 수 있는 에스터 또는 시아노 기를 함유할 수 있다(단계 d).
[반응식 7]
Figure pct00010
n이 0이고, A가 질소인 화학식 IK 내지 IN의 화합물은 반응식 8에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다. 중간체(18)(전술된 바와 같이 제조됨)는 적절한 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란 중의 트라이페닐실란과 함께 환원제, 예를 들면 시아노보로하이드라이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 또는 다이-n-부틸주석 다이클로라이드의 존재하에서 알킬- 또는 선택적으로 치환된 아릴아민과 반응되어 화학식 IK의 화합물을 제공할 수 있다(단계 a). 화학식 IK의 화합물이 에스터 또는 시아노 기를 함유하는 이들 경우에서, 이들은 전술된 조건을 적용하여 각각 상응하는 카복실산 및 테트라졸 기로 전환될 수 있다(단계 b). 화학식 IM의 화합물은 예를 들면 적절한 용매, 예를 들면 N,N'-다이메틸포름아미드 중의 R8LG(LG는 이탈기, 예를 들면 클로로, 브로모, OSO2알킬, OSO2플루오로알킬 또는 OSO2아릴을 의미하고, R8은 상기 정의된 바와 같다) 및 적합한 염기, 예를 들면 탄산세슘 또는 수소화나트륨를 이용하여 화학식 IK의 화합물을 알킬화시킴으로써 제조될 수 있다. 일부 경우에는, 알킬화 반응 이전에 아민을 카바메이트 작용기(예를 들면 카밤산 tert-부틸 에스터(Boc))로 전환시키고, 문헌에 개시되고 당 분야의 숙련자들에게 공지된 조건 하에서 알킬화 단계 이후에 Boc 보호기를 제거하는 것이 유리할 수 있다. 다르게는, 화학식 IM의 화합물은 R8CHO 유형의 알데하이드를 이용하고 전술된 바와 같은 조건을 적용한 환원성 아민화를 통해 화학식 IK의 화합물로부터 합성될 수 있다. 화학식 IK 및 IM의 화합물이 에스터 또는 시아노 기를 갖는 경우, 이들은 상기 개시된 조건을 적용하여 각각 상응하는 카복실산 및 테트라졸 기로 전환될 수 있다.
[반응식 8]
Figure pct00011
다르게는, 화학식 IK 내지 IN의 화합물은 반응식 9에 따라 제조될 수 있다. 중간체(8)는 예를 들면 (8)의 산 기를 적합한 용매, 예를 들면 N,N-다이메틸포름아미드 중의 염기, 예를 들면 에틸 다이아이소프로필아민의 존재하에서 선택적으로 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 하이드로클로라이드와 함께 활성화제, 예를 들면 N-하이드록시벤조트라이아졸 일수화물, 및 암모니아 공급원, 예를 들면 암모늄 클로라이드로 처리함으로써 중간체(19)로 전환될 수 있다(단계 a). 중간체(19) 중의 아미드 기는 예를 들면 적합한 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란 중의 환원제, 예를 들면 리튬 알루미늄 하이드라이드로 처리함으로써 아민으로 전환되어 중간체(20)를 생성한다(단계 b). 중간체(20)는 다르게는 중간체(17)(전술된 바와 같이 제조됨)을 예를 들면 적합한 용매, 예를 들면 N,N-다이메틸포름아미드 중의 나트륨 아지드와 반응시킴으로써 아지드로 전환시키고(중간체 20, 단계 f), 예를 들면 전술된 바와 동일한 방법을 적용한 촉매적 수소화에 의해 아지드를 아민으로 환원시킴(단계 g)으로써 중간체(17)로부터 수득될 수 있다. 중간체(20)은 전술된 방법에 따른 알킬화 또는 환원성 아민화를 통해 화학식 IK의 화합물로 전환될 수 있다(단계 c). 화학식 IK의 화합물은 또한 전술된 방법을 적용한 알킬화 또는 환원성 아민화를 통해 화학식 IL의 화합물로 추가로 전환될 수 있다(단계 d). 화학식 IK 및 IL의 화합물이 에스터 또는 시아노 기를 함유하는 경우, 이들은 전술된 조건을 적용하여 각각 상응하는 카복실산 및 테트라졸 기로 전환되어 화학식 IM 및 IN의 화합물을 수득할 수 있다(단계 e).
[반응식 9]
Figure pct00012
치환체 R1 내지 R8이 단계 b 및 f에서 적용되는 환원 조건 하에서 안정한 경우, 화학식 IK 내지 IN의 화합물이 또한 반응식 10에 따라 제조될 수 있다. 중간체(8)의 선택적으로 치환된 아민 R7NH2 또는 R7R8NH(상업적으로 이용가능하거나 또는 문헌에 개시된 방법에 의해 입수가능함)와의 아미드 커플링으로 화합물(22)(단계 a) 또는 화합물(23)(단계 e)를 수득하였다. 이 유형의 아미드 커플링은 문헌[예를 들면[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999])에 널리 개시되어 있고, 선택적으로 염기(예를 들면 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민 또는 4-(다이메틸아미노)피리딘)의 존재하에서 적합한 용매, 예를 들면 N,N-다이메틸포름아미드(DMF) 또는 다이옥산 중의 커플링 시약, 예를 들면 N,N-카본일다이이미다졸(CDI), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT) 또는 O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N,N-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 이용함으로써 달성될 수 있다. 다르게는, 중간체(22) 및 (23)는, 중간체(8)를 선택적으로 용매, 예를 들면 다이클로로메탄 중에서 예를 들면 티오닐 클로라이드로 처리함으로써 산 클로라이드로 전환시키고, 산 클로라이드를 적절한 용매, 예를 들면 다이클로로메탄 중의 선택적으로 치환된 사이클로알킬/(헤테로)아릴 아민 및 염기, 예를 들면 트라이에틸아민, 피리딘 다이아이소프로필에틸아민 또는 4-(다이메틸아미노)피리딘과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 중간체(23)는 또한 전술된 방법에 의해 중간체를 알킬화(단계 g)시킴으로써 수득될 수 있다. 중간체(22)의 화학식 IK의 화합물로의 전환(단계 b) 및 중간체(23)의 화학식 IL의 화합물로의 전환(단계 f)은 예를 들면 중간체(22) 또는 (23)를 0℃ 내지 용매의 비등점 사이의 온도에서 적합한 용매, 예를 들면 다이에틸 에터, tert-부틸 메틸 에터 또는 테트라하이드로푸란 중의 적합한 환원제, 예를 들면 리튬 알루미늄 하이드라이드, 다이-아이소부틸알루미늄 하이드라이드 또는 보란 다이메틸설파이드 또는 테트라하이드로푸란 복합체로 처리함으로써 달성될 수 있다. 화학식 IK의 화합물의 화학식 IL의 화합물로의 전환(단계 c) 및 화학식 IK 및 IL의 화합물의 화학식 IM 및 IN의 화합물 각각으로의 전환(단계 d)은 상기 개시된 방법에 따라 달성될 수 있다.
[반응식 10]
Figure pct00013
출발 물질 중의 하나 또는 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건 하에서 안정하지 않거나 반응성인 하나 이상의 작용기를 함유하는 경우, 당 분야에 잘 공지된 방법을 적용하여 결정적인 단계 이전에 적절한 보호기 (예를 들면, ["Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.]에 개시된 것들)를 도입할 수 있다. 이런 보호기는 문헌에 개시된 표준 방법을 이용하여 합성의 나중 단계에서 제거될 수 있다.
화합물(1) 내지 (7), (9) 내지 (11) 및 (14)가 입체 중심을 함유하는 경우, 화학식 I의 화합물은 부분입체 이성질체 또는 에난티오머의 혼합물로서 수득될 수 있고, 이는 예를 들면 (키랄) HPLC 또는 결정화와 같은 당 분야에 잘 공지된 방법에 의해 분리될 수 있다. 라세미 화합물은 예를 들면 광학적으로 순수한 산을 이용한 결정화에 의해 부분입체이성질체 염을 통해 안티포드(antipode)로부터 분리되거나, 또는 키랄 흡착제 또는 키랄 용리제중 하나를 이용한 특이적 크로마토그래피 방법에 의해 안티포드를 분리함으로써 분리될 수 있다.
화학식 I에 존재하는 바람직하거나 필요한 작용기(예를 들면 -CO2알킬, 아미노 기, 시아노 기 등)는 당 분야의 숙련자들에게 공지된 전형적인 표준 방법을 이용하여 다른 작용기로 유도체화될 수 있다(예를 들면 LiAlH4를 이용한 -CO2알킬의 -CO2OH로의 환원, -CO2알킬의 -CO2H로의 가수분해 및 후속적으로 아미드로의 선택적인 환원, 아미노 기의 아실화).
본 발명은 또한
(a) 화학식 II의 화합물을 화학식 R7(CH2)nX(상기 식에서, R7 및 n은 상기 정의된 바와 같고, X는 이탈기이다)의 화합물과 반응시킨 후, 선택적으로 생성된 생성물을 염기의 존재하 또는 산의 존재하에서 반응시키는 단계;
(b) 화학식 III의 화합물을 화학식 R7(CH2)nAH(상기 식에서, A, R7 및 n은 상기 정의된 바와 같다)의 화합물과 반응시킨 후, 선택적으로 생성된 생성물을 염기의 존재하 또는 산의 존재하에서 반응시키는 단계
중 하나를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 II]
Figure pct00014
[화학식 III]
Figure pct00015
상기 식에서,
R1 내지 R6 및 A는 상기 개시된 바와 같다.
염기는 예를 들면 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면 수산화리튬 또는 수산화나트륨이다. 이 경우, 반응은 바람직하게는 극성 용매, 예를 들면 메탄올, 물, 테트라하이드로푸란 또는 이의 혼합물 중에서 수행된다.
산은 예를 들면 염산 또는 포름산이다. 염산은 바람직하게는 테트라하이드로푸란 중에서 사용되고, 포름산은 아이소프로판올과 같은 알콜 중에서 사용된다.
이탈기 X는 예를 들면 브로마이드, -OSO2-알킬, -OSO2-플루오로알킬 또는 -OSO2-아릴이다.
본 발명은 또한 상기 정의된 방법에 의해 제조된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 신규한 화합물은 FXR에 결합하고 선택적으로 이를 활성화시키는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 이들은 FXR 조절제, 바람직하게는 FXR 작용제에 의해 조절되는 질병의 치료 및 예방에 사용될 수 있다. 이런 질병은 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 고 LDL-콜레스테롤, 고 트라이글리세라이드, 저 HDL-콜레스테롤, 이상지질혈증, 콜레스테롤 흡수 질병, 죽상경화증 질병, 말초 폐색성 질병, 허혈성 뇌졸증, 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 당뇨성 신장애, 비만, 콜레스테롤 담석증, 간의 담즙 정체/섬유증, 비-알콜성 지방간염(NASH), 비-알콜성 지방간 질병(NAFLD), 건선, 암, 특히 위장암, 골다공증, 파킨슨병 및/또는 알츠하이머병을 포함한다.
본원에서는 하기 것들중 하나 이상과 조합된 본원에 제공된 하나 이상의 화합물 또는 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체를 이용한 조합 치료가 예상된다: 콜레스테롤 생합성 억제제(HMG CoA 환원효소 억제제, 예를 들면 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 니스바스타틴 및 리바스타틴); 스쿠알렌 에폭시다제 억제제(예를 들면 테르비나핀); 혈장 HDL-상승제(예를 들면 CETP 억제제, 예를 들면 아나세트라핍, R1658); 인간 퍼옥시좀 증식제 활성화된 수용체(PPAR) 감마 작용제(예를 들면 티아졸리딘다이온, 예를 들면 로시글리타존, 트로글리타존 및 피오글리타존); PPAR 알파 작용제(예를 들면 클로피브레이트, 페노피브레이트 및 겜피브론질); PPAR 이중 알파/감마 작용제(예를 들면 무라글리타자르, 알레글리타자르, 펠리글리타자르); 담즙산 포획제(예를 들면 음이온 교환 수지, 또는 4차 아민(예를 들면 콜레스티르아민 또는 콜레스티폴)); 담즙산 이동 억제제(BATi); 니코틴산, 니아신아미드; 콜레스테롤 흡수 억제제(예를 들면 에제티미브); 아실-코엔자임 A; 콜레스테롤 O-아실 트랜스퍼라제(ACAT) 억제제(예를 들면 아바시미브); 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(예를 들면 랄록시펜 또는 타목시펜); LXR 알파 또는 베타 작용제, 길항제 또는 부분적 작용제(예를 들면 22(R)-하이드록시콜레스테롤, 24(S)-하이드록시콜레스테롤, T091317 또는 GW3965); 마이크로좀 트라이글리세라이드 이동 단백질(MTP) 억제제, 항-당뇨병제, 예를 들면 인슐린 및 인슐린 유사체(예를 들면 리스프로(LysPro) 인슐린, 인슐린을 포함하는 흡인 제형; 설포닐우레아 및 유사체(예를 들면 톨라자미드, 클로르프로파미드, 글리피자이드, 글리메피라이드, 글리부라이드, 글리벤클라마이드, 톨부타마이드, 아세토헥사마이드, 글리피자이드), 바이구아나이드(예를 들면 메트포르민 또는 메트포르민 하이드로클로라이드, 펜포르민, 부포르민), 알파2-길항제 및 이미다졸린(예를 들면 미다글리졸, 이사글리돌, 데리글리돌, 이다족산, 에파록산, 플루파록산), 티아졸리딘다이온(예를 들면 피오글리타존 하이드로클로라이드, 로시글리타존 말리에이트, 시글리타존, 트로글리타존 또는 발라글리타존), 알파-글루코시다제 억제제(예를 들면 미글리톨, 아카보스, 에팔레스타트 또는 보글리보스), 메글리티나이드(예를 들면 레파글리나이드 또는 나테글리나이드), DDP-4 억제제(예를 들면 시타글립틴 포스페이트, 삭사글립틴, 빌다글립틴, 알로글립틴 또는 데나글립틴), 인크레틴(예를 들면 글루카곤형 펩타이드-1(GLP-1) 수용체 작용제(예를 들면 엑세나타이드(바이에타(상표명)), NN2211(리라글루타이드), GLP-1(7-36) 아미드 및 이의 유사체, GLP-1(7-37) 및 이의 유사체, AVE-0010(ZP-10), R1583(타스포글루타이드), GSK-716155(알비글루타이드, GSK/인간 게놈 사이언시즈), BRX-0585(화이자/바이오렉시스) 및 CJC-1134-PC(엑센딘-4:PC-DAC(상표명) 및 글루코스-의존성 인슐린분비성 펩타이드(GIP)); 아밀린 작용제(예를 들면 프람린타이드, AC-137); 인슐린 분비촉진제(예를 들면 리노글리라이드, 나테글리나이드, 레파글리나이드, 미티글리나이드 칼슘 수화물 또는 메글리티나이드); SGLT-2 억제제(예를 들면 다파글리플로진(BMS), 세르글리플로진(키세이), AVE 2268(사노피-아벤티스); 글루코키나제 활성화제, 예를 들면 제WO00/58293A1호에 개시된 화합물; 항-비만제, 예를 들면 신경 성장 인자 작용제(예를 들면 악소킨), 성장 호르몬 작용제(예를 들면 AOD-9604), 아드레날린 흡수 억제제(예를 들면 GW-320659), 5-HT(세로토닌) 재흡수/전달제 억제제(예를 들면 프로작), 5-HT/NA(세로토닌/노르아드레날린) 재흡수 억제제(예를 들면 시부트라민), DA(도파민) 재흡수 억제제(예를 들면 부프로프리온), 5-HT, NA 및 DA 재흡수 차단제, 스테로이드성 식물 추출물(예를 들면 P57), NPY1 또는 5(뉴로펩타이드 Y Y1 또는 Y5) 길항제, NPY2(뉴로펩타이드 Y Y2) 작용제, MC4(멜라노코틴 4) 작용제, CCK-A(콜레시스토키닌-A) 작용제, GHSR1a (성장 호르몬 분비촉진제 수용체) 길항제/역 작용제, 그렐린 항체, MCH1R(멜라닌 농축 호르몬 1R) 길항제(예를 들면 SNAP 7941), MCH2R(멜라닌 농축 호르몬 2R) 작용제/길항제, H3(히스타민 수용체 3) 역 작용제 또는 길항제, H1(히스타민 1 수용체) 작용제, FAS(지방산 합성효소) 억제제, ACC-2(아세틸-CoA 카복실라제-1) 억제제, β3(베타 아드레날린 수용체 3) 작용제, DGAT-2(다이아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2) 억제제, DGAT-1 (다이아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 1) 억제제, CRF(코티코트로핀 유리 인자) 작용제, 갈라닌 길항제, UCP-1 (언커플링 단백질-1), 2 또는 3 활성화제, 렙틴 또는 렙틴 유도체, 오피오이드 길항제, 오렉신 길항제, BRS3 작용제, GLP-1(글루카곤-유사 펩타이드-1) 작용제, IL-6 작용제, a-MSH 작용제, AgRP 길항제, BRS3(봄베신 수용체 아형 3) 작용제, 5-HT1B 작용제, POMC 길항제, CNTF(섬모형 향신경성 인자 또는 CNTF 유도체), NN2211, 토피라메이트, 글루코코티코이드 길항제, 엑센딘-4 작용제, 5-HT2C(세로토닌 수용체 2C) 작용제(예를 들면 로르카세린), PDE(포스포다이에스터라제) 억제제, 지방산 전달제 억제제, 다이카복실레이트 전달제 억제제, 글루코스 전달제 억제제, CB-1(카나비노이드-1 수용체) 역 작용제 또는 길항제(예를 들면 SR141716), 리파제 억제제(예를 들면 오를리스타트); 사이클로옥시게나제-2(COX-2) 억제제(예를 들면 로페콕시브 및 셀레콕시브); 트롬빈 억제제(예를 들면 헤파린, 아르가트로반, 멜라가트란, 다이아비가트란); 혈소판 응집 억제제(예를 들면 당단백질 IIb/IIIa 피브리노겐 수용체 길항제 또는 아스피린); 비타민 B6 및 이의 약학적으로 허용가능한 염; 비타민 B12; 엽산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터; 항산화 비타민, 예를 들면 C 및 E 및 베타 카로틴; 베타 차단제(예를 들면 안지오텐신 II 수용체 길항제, 예를 들면 로사르탄, 이르베사르탄 또는 발사르탄; 안티오텐신 전환 효소 억제제, 예를 들면 에날라프릴 및 카프토프릴; 칼슘 채널 차단제, 예를 들면 니페디핀 및 딜티아잠; 엔도테리안 길항제; 아스피린; ATP-결합 카세트 전달제-Al 유전자 발현을 개선시키는 LXR 리간드가 아닌 시약; 및 비스포스포네이트 화합물(예를 들면 알렌드로네이트 나트륨).
따라서 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조약(adjuvant)를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 FXR 조절제, 바람직하게는 작용제에 의해 영향을 받는 질병의 치료적 및/또는 예방적 처리 방법에 관한 것이다. 이런 질병에는 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 고 LDL-콜레스테롤, 고 트라이글리세라이드, 저 HDL-콜레스테롤, 이상지질혈증, 콜레스테롤 흡수 질병, 죽상경화성 질병, 말초 폐색성 질병, 허혈성 뇌졸증, 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 당뇨성 신 장애, 비만, 콜레스테롤 담석증, 간의 담즙 정체/섬유증, 비-알콜성 지방간염(NASH), 비-알콜성 지방간 질병(NAFLD), 건선, 암, 특히 위장암, 골다공증, 파킨슨병 및/또는 알츠하이머병이 포함되며, 이 방법은 효과량의 화학식 I의 화합물을 인간에게 투여함을 포함한다.
본 발명은 또한 FXR 조절제, 바람직하게는 FXR 작용제에 의해 영향을 받는 질병의 치료적 및/또는 예방적 처리를 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다. 이런 질병에는 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 고 LDL-콜레스테롤, 고 트라이글리세라이드, 저 HDL-콜레스테롤, 이상지질혈증, 콜레스테롤 흡수 질병, 죽상경화성 질병, 말초 폐색성 질병, 허혈성 뇌졸증, 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 당뇨성 신 장애, 비만, 콜레스테롤 담석증, 간의 담즙 정체/섬유증, 비-알콜성 지방간염(NASH), 비-알콜성 지방간 질병(NAFLD), 건선, 암, 특히 위장암, 골다공증, 파킨슨병 및/또는 알츠하이머병이 포함된다.
본 발명은 또한 FXR 조절제, 바람직하게는 작용제에 의해 영향을 받는 질병의 치료적 및/또는 예방적 처리용 약제의 제조를 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다. 이런 질병에는 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 고 LDL-콜레스테롤, 고 트라이글리세라이드, 저 HDL-콜레스테롤, 이상지질혈증, 콜레스테롤 흡수 질병, 죽상경화성 질병, 말초 폐색성 질병, 허혈성 뇌졸증, 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 당뇨성 신 장애, 비만, 콜레스테롤 담석증, 간의 담즙 정체/섬유증, 비-알콜성 지방간염(NASH), 비-알콜성 지방간 질병(NAFLD), 건선, 암, 특히 위장암, 골다공증, 파킨슨병 및/또는 알츠하이머병이 포함된다. 이런 약제는 상기 개시된 바와 같은 화합물을 포함한다.
고 LDL 콜레스테롤 수준, 높은 트라이글리세라이드, 이상지질혈증, 콜레스테롤 담석증, 암, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병 및 대사 증후군의 예방 및/또는 치료가 바람직하고, 고 LDL 콜레스테롤, 고 트라이글리세라이드 수준 및 이상지질혈증이 특히 바람직하다.
비-인슐린 의존성 진성 당뇨병 및 이상지질혈증의 치료 및/또는 예방이 또한 바람직하다.
화학식 I의 화합물의 활성을 측정하기 위해 하기 시험을 수행하였다. 결합 분석에 대한 배경 정보는 문헌[Nichols JS et al. "Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain", (1998) Anal. Biochem. 257: 112-119]에서 찾을 수 있다.
인간 FXR(aa 193-473)의 리간드 결합 도메인(LBD)에 융합된 Gal4 DNA 결합 도메인(GAL) 단백질 및 글루타티온-s-전이효소(GST)을 생성하는 박테리아성 및 포유류 발현 벡터를 구축하였다. 이를 달성하기 위하여, FXR LBD를 코딩하는 서열의 일부를 폴리머라제 쇄 반응(PCR)에 의해 전장 클론으로부터 증폭시키고, 이어서 플라스미드 벡터로 서브클로닝하였다. 최종 클론을 DNA 서열 분석에 의해 확인하였다.
GST-LBD 융합 단백질의 유도, 발현 및 후속적인 정제를 표준 방법(문헌[Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, ed. Ausubel et al.])에 의해 대장균(E. coli) 균주 BL21(pLysS) 세포에서 수행하였다.
방사성리간드 결합 분석
FXR 리간드 결합 도메인에 대한 시험 물질의 결합을 방사성리간드 치환 분석에서 평가하였다. 상기 분석을 50mM Hepes, pH 7.4, 10mM NaCl, 5mM MgCl2, 0.01% CHAPS로 이루어진 완충제에서 수행하였다. 96-웰 플레이트내의 각각의 반응 웰에 대해, 50㎕의 최종 부피에서 40nM의 GST-FXR LBD 융합 단백질을 10㎍ 글루타티온 이트륨 실리케이트 SPA 비드(파마시아아머샴(PharmaciaAmersham))에 진탕에 의해 결합시켰다. 방사성리간드(예를 들어, 20nM의 2,N-다이사이클로헥실-2-[2-(2,4-다이메톡시-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드) 및 시험 화합물을 첨가하고, 섬광 근접 계수를 수행하였다. 모든 결합 분석을 96-웰 플레이트에서 수행하고, 결합된 리간드의 양을 옵티플레이트스(OptiPlates)(팩카드(Packard))를 사용하여 팩카드 탑카운트(Packard TopCount) 상에서 측정하였다. 투여량 반응 곡선을 6 x 10-9M 내지 2.5 x 10-5M의 농도 범위내에서 작성하고, IC50값을 계산하였다.
화학식 I에 따른 화합물은 바람직하게는 0.001μM 내지 10μM, 보다 바람직하게는 0.001μM 내지 0.1μM의 상기 분석법에서의 활성(IC50)을 갖는다.
예를 들어, 하기 화합물은 상기 결합 분석에서 하기 IC50 값을 나타냈다:
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 약제로서, 예를 들어 장관, 비경구 또는 국소 투여를 위한 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 이들은, 예를 들어 경구적으로, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로, 직장으로, 예를 들어 좌제의 형태로, 비경구적으로, 예를 들어 주사 용액 또는 현탁액 또는 주입 용액의 형태로, 또는 국소적으로, 예를 들어 연고, 크림 또는 오일의 형태로 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
약학 제제의 제조는, 개시된 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 선택적으로 다른 치료학적으로 가치 있는 물질과 조합하여 적절한 무독성 불활성의 치료학적으로 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질, 및 필요에 따라 통상적인 약학 보조제와 함께 생약 투여 형태로 만듦으로써 당업자에게 익숙한 방식으로 수행될 수 있다.
적절한 담체 물질은 무기 담체 물질뿐만 아니라 유기 담체 물질이다. 따라서, 예를 들어 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염이 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체 물질로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위한 적절한 담체 물질은, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반-고체 및 액체 폴리올(그러나, 활성 성분의 성질에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우 어떠한 담체도 필요하지 않을 수 있음)이다. 용액 및 시럽의 제조를 위한 적절한 담체 물질은, 예를 들어 물, 폴리올, 수크로스, 전화당 등이다. 주사 용액을 위한 적절한 담체 물질은, 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일이다. 좌제를 위한 적절한 담체 물질은, 예를 들어 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방 및 반-액체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제를 위한 적절한 담체 물질은 글리세라이드, 반-합성 및 합성 글리세라이드, 수소화된 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로스 유도체이다.
유용한 안정화제, 보존제, 습윤제 및 에멀젼화제, 점조도-개선제, 향미-개선제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제 물질, 가용화제, 착색제, 차폐제 및 산화방지제가 약학 보조제로서 고려된다.
화학식 I의 화합물의 투여량은 조절되는 질병, 환자의 연령 및 개별적인 상태, 및 투여 방식에 따라 광범위한 한계내에서 변할 수 있고, 물론 각각 특정 경우의 개별적인 요건에 맞춰질 것이다. 성인 환자의 경우, 약 1 내지 1,000mg, 특히 약 1 내지 300mg의 일일 투여량이 고려된다. 질병의 중증도 및 정확한 약동학적 프로파일에 따라, 화합물을 하나 또는 수개의 일일 투여 단위로, 예를 들어 1 내지 3개의 투여 단위로 투여할 수 있다.
약학 제제는 통상적으로 약 1 내지 500mg, 바람직하게는 1 내지 100mg의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명하는 역할을 한다. 그러나 이는 어떠한 방식으로든 이의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.
실시예
실시예 1
2-(4- 클로로 - 페닐 )-1-(1- 사이클로헥실 -2- 사이클로헥실메톡시 -에틸)-5,6- 다이플루오로 -1H- 벤조이미다졸
6 mL의 N,N-다이메틸포름아미드 중의 0.58 g (1.48 mmol)의 2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에탄올 (실시예 1, 중간체 c)에, 71 mg (1.5 mmol, 광유 중의 55% 분산액)의 수소화나트륨 및 5 분 후에 0.32 g (1.78 mmol)의 브로모메틸사이클로헥산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가온시키고, 4시간 후에, 또다른 71 mg의 수소화나트륨 및 0.32 g (1.78 mmol)의 브로모메틸사이클로헥산을 첨가하였다. 수소화나트륨 및 브로모메틸사이클로헥산의 제 3의 배치를 3시간 후에 첨가하였다. 하룻밤동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트에 붓고, 추출하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 조합된 유기 층을 물로 2회 및 염수로 1회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조질 생성물을 n-헵탄:에틸아세테이트 (1:0 내지 4:1)의 구배로 용리시킨 MPLC 시스템(콤비플래쉬 컴패년, 이스코 인코포레이티드(CombiFlash Companion, Isco Inc.))을 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(39%). MS (터보 스프레이): m/z = 487.3 [M+H].
중간체
a) 2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 -1H- 벤조이미다졸
50.7 g (0.35 mol)의 1,2-다이아미노-4,5-다이플루오로벤젠, 55.1 g (0.35 mol)의 4-클로로벤조산 및 507 g의 폴리인산의 혼합물을 160℃까지 가열하고, 이 온도에서 90분동안 교반하였다. 55℃까지 냉각시킨 후, 1000 mL의 물 및 500 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 빙욕 하에서, 약 1000 mL의 32% 수성 수산화나트륨 용액을 첨가하였다(약 9의 pH). 다이칼라이트 상에서 현택액을 여과하고, 여과 압분체를 1.5 L의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 0.5 L의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 상을 1M의 수산화나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용액에 실리카 겔을 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 흡착된 조질 생성물을 용리액으로서 n-헵탄:에틸 아세테이트 (4:1 내지 1:1, v/v)의 구배를 이용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 형태의 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 증발시켰다. 남아있는 분획을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1M 수산화나트륨 수용액 및 염수로 2회 세척하고, 조합된 수성 층을 에틸 아세테이트로 1회 추출하고, 조합된 유기 층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 제 2 배치의 화합물을 수득하였다. 총 수율: 75 g (80%) 담황색 고형물. MS (터보 스프레이): m/z = 264.9 [M+H].
b) [2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]- 사이클로헥실 -아세트산 에틸 에스터
750 mL의 N,N-다이메틸포름아미드 중의 75 g (0.28 mol)의 2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸의 용액에 116 g (0.33 mol)의 탄산세슘 및 88 g (0.35 mol)의 브로모-사이클로헥실-아세트산 에틸 에스터 (상업적으로 이용가능함)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 가열하고, 90 분동안 교반한 후, 또다른 116 g의 탄산세슘 및 88 g의 브로모-사이클로헥실-아세트산 에틸 에스터를 첨가하였다. 6 시간 후에 또다른 116 g의 탄산세슘 및 88 g의 브로모-사이클로헥실-아세트산 에틸 에스터를 첨가하였다. 22시간 후에(총 반응 시간), 반응 혼합물을 30℃로 냉각시키고, 1 L의 빙수 및 2 L 에틸 아세테이트에 부었다. 상들을 분리하고, 수성 상을 500 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 상을 500 mL의 빙수로 3회 및 염수로 1회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용액에, 실리카 겔을 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 흡착된 조질 생성물을 용리액으로서 n-헵탄:에틸 아세테이트 (9:1 v/v)를 이용한 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 수집하고, 현탁액이 형성될 때까지 용매를 증발시켰다. 현탁액을 빙욕에서 냉각시키고 여과하여 92 g (75%)의 바람직한 생성물을 무색 고형물로서 수득하였다. MS (터보 스프레이): 433.1 [M+H].
c) 2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 -에탄올
20 mL의 테트라하이드로푸란 중의 1.0 g (2.3 mmol)의 [2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-사이클로헥실-아세트산 에틸 에스터의 용액에, 88 mg (2.3 mmol)의 리튬 알루미늄 하이드라이드를 첨가하였다. 가볍게 가온하였다. 15분 후에, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트에 붓고, 추출하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조질 생성물을 n-헵탄:에틸 아세테이트 (100:0 내지 100:40 v/v)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다(67%). MS (터보 스프레이): m/z = 391.2 [M+H].
실시예 2 및 3
n-헵탄/5% 아이소프로판올의 혼합물로 용리되는 키랄 제조용 HPLC (키랄팩(Chiralpak) AD)에 의해 2-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로헥실-2-사이클로헥실메톡시-에틸)-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸 (실시예 1)의 입체이성질로부터 분리함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
(-)-2-(4- 클로로 - 페닐 )-1-(1- 사이클로헥실 -2- 사이클로헥실메톡시 -에틸)-5,6-다이플루오로-1H- 벤조이미다졸
백색 포움. MS (터보 스프레이): m/z = 487.3 [M+H].
(+)-2-(4- 클로로 - 페닐 )-1-((S)-1- 사이클로헥실 -2- 사이클로헥실메톡시 -에틸)-5,6-다 이플루 오로-1H- 벤조이미다졸
백색 고형물. MS (터보 스프레이): m/z = 487.4 [M+H].
실시예 4
4-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로 헥실- 에톡시 }-벤조산
3 mL의 다이옥산 중의 0.22 g (0.4 mmol)의 4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-벤조산 에틸 에스터의 용액에, 50 mg (1.2 mmol)의 수산화리튬 일수화물 및 3 mL의 물을 첨가하고, 용액을 100℃에서 2시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 다이옥산을 증발시키고, 7.6 mL의 1N 염산을 교반하에서 첨가하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 물로 완전히 세척하고, 여과 압분체를 고 진공 하에서 건조시켜 생성물을 백색 고형물로서 수득하였다 (94%). MS (터보 스프레이): m/z = 509.2 [M+H].
중간체
4-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-벤조산 에틸 에스터
3 mL의 테트라하이드로푸란 중의 0.3 g (0.77 mmol)의 2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에탄올 (실시예 1, 중간체 c)의 용액에, 0.13 g (0.84 mmol)의 에틸 4-하이드록시벤조에이트 및 0.22 g (084 mmol)의 트라이페닐포스핀을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 2 mL의 테트라하이드로푸란에 용해된 0.15 g (0.84 mmol)의 다이에틸 아조다이카복실레이트를 적가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, n-헵탄:에틸 아세테이트 (100:0 내지 100:40 v/v)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피으로 정제하여 표제 화합물을 백색 포움으로 수득하였다 (55%). MS (터보 스프레이): m/z = 539.2 [M+H].
실시예 5 및 6
n-헵탄/30% 에탄올/0.5% 포름산의 혼합물로 용리된 키랄 제조용 HPLC (키랄팩 AD)에 의해 4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-벤조산 (실시예 4)의 입체이성질체의 분리에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
(+)-4-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 에톡시 }-벤조산
백색 고형물. MS (터보 스프레이): m/z = 511.0 [M+H].
(-)-4-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 에톡시 }-벤조산
백색 고형물. MS (터보 스프레이): m/z = 511.1 [M+H].
실시예 7
4-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 에톡시 }-3- 플루오로 -벤조산
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3-플루오로-벤조산 메틸 에스터로부터 실시예 4와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고형물 (99%). MS (터보 스프레이): m/z = 527.0 [M-H].
중간체
4-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-3-플루오로-벤조산 메틸 에스터
2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에탄올 (실시예 1, 중간체 c) 및 3-플루오로-4-하이드록시 벤조산 메틸 에스터 (상업적으로 이용가능함)로부터 출발하여 다이-에틸 아조다이카복실레이트를 다이-tert-부틸 아조다이카복실레이트로 대체하여 실시예 4, 중간체와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 백색 포움 (81%). MS (터보 스프레이): m/z = 543.0 [M+H].
실시예 8 및 9
n-헵탄/10% 에탄올/0.5% 포름산의 혼합물로 용리되는 키랄 제조용 HPLC (키랄팩 AD)에 의해 4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3-플루오로-벤조산 (실시예 7)의 입체이성질체를 분리함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
(-)-4-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 에톡시 }-3- 플루오로 -벤조산
백색 고형물. MS (터보 스프레이): m/z = 529.0 [M+H].
(+)-4-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 에톡시 }-3- 플루오로 -벤조산
백색 고형물. (터보 스프레이): m/z = 529.0 [M+H].
실시예 10
3- 클로로 -4-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-벤조산
3-클로로-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-벤조산 메틸 에스터로부터 실시예 4와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고형물 (96%). MS (터보 스프레이): m/z = 545.1 [M+H].
중간체
3- 클로로 -4-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-벤조산 메틸 에스터
2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에탄올 (실시예 1, 중간체 c) 및 메틸 3-클로로-4-하이드록시벤조에이트 (상업적으로 이용가능함)로부터 출발하여 다이-에틸 아조다이카복실레이트를 다이-tert-부틸 아조다이카복실레이트로 대체함으로써 실시예 4, 중간체와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 백색 포움 (81%). MS (터보 스프레이): m/z = 559.1 [M+H].
실시예 11
4-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 에톡시 }-3- 메틸 -벤조산
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3-메틸-벤조산 메틸 에스터로부터 실시예 4와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고형물 (87%). MS (터보 스프레이): m/z = 523.0 [M-H].
중간체
4-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-3-메틸-벤조산 메틸 에스터
2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에탄올 (실시예 1, 중간체 c) 및 4-하이드록시-3-메틸-벤조산 메틸 에스터 (상업적으로 이용가능함)로부터 출발하여 다이-에틸 아조다이카복실레이트를 다이-tert-부틸 아조다이카복실레이트로 대체함으로써 실시예 4, 중간체와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 무색 오일 (60%). MS (터보 스프레이): m/z = 539.2 [M+H].
실시예 12 및 13
n-헵탄/10% 에탄올/0.5% 포름산의 혼합물로 용리된 키랄 제조용 HPLC (키랄팩 AD)에 의해 4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3-메틸-벤조산 (실시예 11)의 입체이성질체를 분리함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
(-)-4-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 에톡시 }-3- 메틸 -벤조산
백색 고형물. MS (터보 스프레이): m/z = 525.0 [M+H].
(+)-4-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-3-메틸-벤조산
백색 고형물. MS (터보 스프레이): m/z = 525.0 [M+H].
실시예 14
2-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 에톡시 }-벤조산
2-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-벤조산 메틸 에스터로부터 실시예 4와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고형물 (66%). MS (터보 스프레이): m/z = 509.2 [M-H].
중간체
2-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-벤조산 메틸 에스터
2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에탄올 (실시예 1, 중간체 c) 및 메틸 살리실레이트 (상업적으로 이용가능함)로부터 출발하고, 다이-에틸 아조다이카복실레이트를 다이-tert-부틸 아조다이카복실레이트로 대체함으로써 실시예 4, 중간체와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고형물 (50%). MS (터보 스프레이): m/z = 525.0 [M+H].
실시예 15
3-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-벤조산
3-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-벤조산 에틸 에스터로부터 실시예 4와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고형물 (57%). MS (터보 스프레이): m/z = 509.2 [M-H].
중간체
3-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-벤조산 에틸 에스터
2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에탄올 (실시예 1, 중간체 c) 및 에틸 3-하이드록시벤조에이트 (상업적으로 이용가능함)로부터 출발하고, 다이-에틸 아조다이카복실레이트를 다이-tert-부틸 아조다이카복실레이트로 대체함으로써 실시예 4, 중간체와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고형물 (32%). MS (터보 스프레이): m/z = 539.2 [M+H].
실시예 16
3-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-4-메틸-벤조산
3-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-4-메틸-벤조산 에틸 에스터로부터 실시예 4와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고형물 (84%). MS (터보 스프레이): m/z = 525.0 [M+H].
중간체
a) 3-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-4-메틸-벤조산 에틸 에스터
2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에탄올 (실시예 1, 중간체 c) 및 3-하이드록시-4-메틸-벤조산 에틸 에스터로부터 출발하고, 다이-에틸 아조다이카복실레이트를 다이-tert-부틸 아조다이카복실레이트로 대체함으로써 실시예 4, 중간체와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고형물 (16%). MS (터보 스프레이): m/z = 539.2 [M+H].
b) 3-하이드록시-4-메틸-벤조산 메틸 에스터
32 mL의 염산 (메탄올 중 1.25M) 중의 3-하이드록시-4-메틸벤조산 (상업적으로 이용가능함)의 용액을 5시간동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 포화 중탄산 나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하여 생성물을 백색 고형물로서 수득하고(99%), 이는 다음 단계에 충분히 순수하였다. MS (터보 스프레이): m/z = 165.1 [M-H].
실시예 17
3-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-2-메틸-벤조산
3-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-2-메틸-벤조산 메틸 에스터로부터 실시예 4와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고형물 (65%). MS (터보 스프레이): m/z = 523.0 [M-H].
중간체
3-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-2-메틸-벤조산 메틸 에스터
2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에탄올 (실시예 1, 중간체 c) 및 메틸 3-하이드록시-2-메틸벤조에이트 (상업적으로 이용가능함)로부터 출발하고, 다이-에틸 아조다이카복실레이트를 다이-tert-부틸 아조다이카복실레이트로 대체하여 실시예 4, 중간체와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고형물 (9%). MS (터보 스프레이): m/z = 539.2 [M+H].
실시예 18
5-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-피리딘-2-카복실산
5-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터로부터 실시예 4와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고형물 (56%). MS (터보 스프레이): m/z = 510.3 [M-H].
중간체
5-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터
2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에탄올 (실시예 1, 중간체 c) 및 5-하이드록시-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터 (상업적으로 이용가능함)로부터 실시예 4, 중간체와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고형물 (82%). MS (터보 스프레이): m/z = 526.1 [M+H].
실시예 19
6-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-니코틴산
6-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-니코틴산 메틸 에스터로부터 실시예 4와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고형물 (57%). MS (터보 스프레이): m/z = 510.2 [M-H].
중간체
6-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-니코틴산 메틸 에스터
2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에탄올 (실시예 1, 중간체 c) 및 메틸 6-하이드록시니코티네이트 (상업적으로 이용가능함)로부터 출발하고, 다이-에틸 아조다이카복실레이트를 다이-tert-부틸 아조다이카복실레이트로 대체하여 실시예 4, 중간체와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 무색 오일 (78%). MS (터보 스프레이): m/z = 526.2 [M+H].
실시예 20 및 21
n-헵탄/10% 에탄올/0.5% 포름산의 혼합물로 용리된 키랄 제조용 HPLC (키랄팩 AD)에 의해 6-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-니코틴산 (실시예 19)의 입체이성질체를 분리함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
(+)-6-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-니코틴산
백색 고형물. MS (터보 스프레이): m/z = 510.1 [M-H].
(-)-6-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-니코틴산
백색 고형물. MS (터보 스프레이): m/z = 510.1 [M-H].
실시예 22
5- 클로로 -6-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-니코틴산
6-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-니코틴산 메틸 에스터로부터 실시예 4와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고형물 (98%). MS (터보 스프레이): m/z = 544.0 [M-H].
중간체
a) 6-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-니코틴산 메틸 에스터
2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에탄올 (실시예 1, 중간체 c) 및 5-클로로-6-하이드록시-니코틴산 메틸 에스터로부터 출발하고, 다이-에틸 아조다이카복실레이트를 다이-tert-부틸 아조다이카복실레이트로 대체하여 실시예 4, 중간체와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고형물 (83%). MS (터보 스프레이): m/z = 560.3 [M+H].
b) 5- 클로로 -6-하이드록시-니코틴산 메틸 에스터
28 mL (35 mmol)의 염산 (메탄올 중의 1.25M) 중의 2.0 g (11.5 mmol)의 3-클로로-2-하이드록시피리딘-5-카복실산의 용액을 환류 하에서 5시간동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 100 mL의 10% 중탄산나트륨 수용액 및 100 mL 에틸 아세테이트 상에 붓고, 추출하고, 100 mL 염수로 세척하였다. 수성 층을 100 mL의 에틸 아세테이트로 2번째로 추출하고, 조합된 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. 담황색 잔사를 30 mL의 tert-부틸 메틸 에터에 현탁시키고, 실온에서 1시간동안 교반하고, 여과하여, 바람직한 화합물을 백색 고형물 (55%)로서 수득하고, 이는 다음 단계에 충분하게 순수하였다. MS (터보 스프레이): m/z = 188.1 [M+H].
실시예 23 및 24
n-헵탄/10% 에탄올/0.5% 포름산의 혼합물로 용리된 키랄 제조용 HPLC (키랄셀(Chiralcel) OD)에 의해 5-클로로-6-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-니코틴산 (실시예 22)의 입체이성질체를 분리함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
(+)-5- 클로로 -6-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실-에톡시}-니코틴산
백색 고형물. MS (터보 스프레이): m/z = 543.9 [M+H].
(-)-5- 클로로 -6-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실-에톡시}-니코틴산
백색 고형물. MS (터보 스프레이): m/z = 543.9 [M+H].
실시예 25
5-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 에톡시 }-4- 메틸 -피리미딘-2- 카복실산
5-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-4-메틸-피리미딘-2-카복실산 에틸 에스터로부터 실시예 4와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고형물을 에틸 아세테이트:메탄올 (100:0 내지 70:30 v/v)의 구배를 이용한 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 바람직한 생성물을 백색 고형물로서 수득하였다 (53%). MS (터보 스프레이): m/z = 525.0 [M-H].
중간체
5-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-4-메틸-피리미딘-2-카복실산 에틸 에스터
2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에탄올 (실시예 1, 중간체 c) 및 5-하이드록시-피라진-2-카복실산 에틸 에스터 (상업적으로 이용가능함)로부터 출발하고, 다이-에틸 아조다이카복실레이트를 다이-tert-부틸 아조다이카복실레이트로 대체하여 실시예 4, 중간체와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고형물 (81%). MS (터보 스프레이): m/z = 555.3 [M+H].
실시예 26
4-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-티에노[3,2-c]피리딘-7-카복실산
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카복실산 에틸 에스터로부터 실시예 4와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고형물 (86%). MS (터보 스프레이): m/z = 568.1 [M+H].
중간체
4-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 에톡시 }- 티에노[3,2-c]피리딘 -7- 카복실산 에틸 에스터
3 mL의 N,N-다이메틸포름아미드 중의 0.2 g (0.51 mmol)의 2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에탄올 (실시예 1, 중간체 c)의 용액에 27 mg (0.61 mmol)의 수소화나트륨을 첨가하였다. 15 분 후, 148 mg (0.61 mmol)의 클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카복실산 에틸 에스터를 첨가하고, 실온에서 추가 2시간동안 계속 교반하였다. 반응물을 20 mL의 1N 수성 염산 및 20 mL 에틸 아세테이트에 부었다. 상들을 분리하고, 수성 층을 20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합된 유기 층을 20 mL의 물 및 20 mL의 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 n-헵탄:에틸 아세테이트 (100:0 내지 75:25)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 바람직한 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (71%). MS (터보 스프레이): m/z = 596.3 [M+H].
실시예 27 및 28
n-헵탄/15% 에탄올/0.5% 포름산의 혼합물로 용리되는 키랄 제조용 HPLC (키랄팩 AD)에 의해 4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카복실산 (실시예 26)의 입체이성질체를 분리함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
(+)-4-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-티에노[3,2-c]피리딘-7-카복실산
백색 고형물. MS (터보 스프레이): m/z = 566.0 [M-H].
(-)-4-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 에톡시 }- 티에노[3,2-c]피리딘 -7- 카복실산
백색 고형물. MS (터보 스프레이): m/z = 566.0 [M-H].
실시예 29
2-(4- 클로로 - 페닐 )-1-[1- 사이클로헥실 -2-(피리딘-2- 일옥시 )-에틸]-5,6- 다이플루오로 -1H- 벤조이미다졸
2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에탄올 (실시예 1, 중간체 c) 및 2-하이드록시피리딘 (상업적으로 이용가능함)으로부터 출발하고, 다이-에틸 아조다이카복실레이트를 다이-tert-부틸 아조다이카복실레이트로 대체하여 실시예 4, 중간체와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. n-헵탄:에틸 아세테이트 (100:0 내지 50:50)의 구배를 이용한 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 조질 생성물을 정제하였다. 백색 고형물 (79%). MS (터보 스프레이): m/z = 468.3 [M+H].
실시예 30
6-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-피리딘-2-카복실산
6-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터로부터 실시예 4와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고형물 (91%). MS (터보 스프레이): m/z = 510.3 [M-H].
중간체
6-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터
2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에탄올 (실시예 1, 중간체 c) 및 에틸 6-브로모-2-피리딘카복실레이트 (상업적으로 이용가능함)로부터 출발하고, n-헵탄:에틸 아세테이트 (100:0 내지 60:40)의 구배를 이용하여 실시예 26, 중간체와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 담황색 포움 (89%). MS (터보 스프레이): m/z = 540.2 [M+H].
실시예 31
2-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 에톡시 }-6- 메톡시 - 아이소니코틴산
2-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-6-메톡시-아이소니코틴산 메틸 에스터로부터 실시예 4와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고형물 (85%). MS (터보 스프레이): m/z = 540.2 [M-H].
중간체
2-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-6-메톡시-아이소니코틴산 메틸 에스터
2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에탄올 (실시예 1, 중간체 c) 및 2-하이드록시-6-메톡시-아이소니코틴산 메틸 에스터 (상업적으로 이용가능함)로부터 출발하고, 다이-에틸 아조다이카복실레이트를 다이-tert-부틸 아조다이카복실레이트로 대체하여 실시예 4, 중간체와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 담황색 오일 (77%). MS (터보 스프레이): m/z = 556.2 [M+H].
실시예 32
4-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 에톡시 }-벤조산
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-벤조산 메틸 에스터로부터 실시예 4와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고형물 (73%). MS (터보 스프레이): m/z = 473.1 [M-H].
중간체
a) [2-(4- 클로로 - 페닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]- 사이클로헥실 -아세트산 에틸 에스터
10 mL의 N,N-다이메틸포름아미드 중의 1.0 g의 (4.4 mmol) 2-(4-클로로페닐)벤즈이미다졸 (상업적으로 이용가능함)의 용액에, 4.6 g (14.0 mmol)의 탄산세슘 및 3.3 g (13.1 mmol)의 브로모-사이클로헥실-아세트산 에틸 에스터 (상업적으로 이용가능함)를 첨가하고, 갈색 현탁액을 100℃에서 22시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액에, 실리카 겔을 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 흡착된 조질 생성물을 n-헵탄:에틸 아세테이트 (100:0 내지 50:50)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 바람직한 화합물을 무색 고형물로서 수득하였다 (58%). MS (터보 스프레이): m/z = 397.2 [M+H].
b) 2-[2-(4- 클로로 -페닐)-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실-에탄올
75 mL의 무수 테트라하이드로푸란 중의 5.0 g (12.6 mmol)의 [2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-사이클로헥실-아세트산 에틸 에스터의 용액을 0℃로 냉각시키고, 0.5 g (13.3 mmol)의 리튬 알루미늄 하이드라이드를 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 실온에서 2시간동안 계속 교반하였다. 반응물을 300 mL의 10% 수성 나트륨-칼륨-타르트레이트 용액 및 300 mL의 에틸 아세테이트에 부었다. 상들을 분리하고, 수성층을 300 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 300 mL의 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 바람직한 화합물을 백색 포움으로서 수득하고, 이는 다음 단계에 충분하게 순수하였다. MS (터보 스프레이): m/z = 355.2 [M+H].
c) 4-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-벤조산 메틸 에스터
2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에탄올 및 메틸 4-하이드록시-벤조에이트 (상업적으로 이용가능함)로부터 출발하고, 다이-에틸 아조다이카복실레이트를 다이-tert-부틸 아조다이카복실레이트로 대체하여 실시예 4, 중간체와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고형물 (58%). MS (터보 스프레이): m/z = 489.3 [M+H].
실시예 33
4-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-3-플루오로-벤조산
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3-플루오로-벤조산 메틸 에스터로부터 실시예 4와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고형물 (91%). MS (터보 스프레이): m/z = 493.3 [M+H].
중간체
4-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-3-플루오로-벤조산 메틸 에스터
2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에탄올 및 3-플루오로-하이드록시-벤조산 메틸 에스터 (상업적으로 이용가능함)로부터 출발하고, 다이-에틸 아조다이카복실레이트를 다이-tert-부틸 아조다이카복실레이트로 대체하여실시예 4, 중간체와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고형물 (91%). MS (터보 스프레이): m/z = 507.3 [M+H].
실시예 34
2-(4- 클로로 -페닐)-1-[1-사이클로헥실-2-(2-플루오로-페녹시 ) -에틸]-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸
2 mL의 N,N-다이메틸포름아미드 중의 27 mg (0.24 mmol)의 2-플루오로페놀의 용액에 11 mg (0.24 mmol, 광유 중의 55% 분산액)의 수소화나트륨을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분동안 교반하였다. 현탁액에 100 mg (0.22 mmol)의 1-(2-브로모-1-사이클로헥실-에틸)-2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반한 후, 30 mL의 1N 염산 및 30 mL의 에틸 아세테이트에 부었다. 상들을 분리하고, 수성 층을 30 mL의 에틸 아세테이트로 2번째 추출하였다. 조합된 유기 층을 30 mL의 물로 2회 세척하고, 30 mL의 염수로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. n-헵탄:에틸 아세테이트 (100:0 내지 70:30)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 잔사를 정제하여 바람직한 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(9%). MS (터보 스프레이): m/z = 485.3 [M+H].
중간체
1-(2-브로모-1-사이클로헥실-에틸)-2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸
3 mL의 다이클로로메탄 중의 0.2 g (0.51 mmol)의 2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에탄올 (실시예 1, 중간체 c)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 134 mg (0.51 mmol)의 트라이페닐포스핀 및 170 mg (0.51 mmol)의 사브롬화탄소를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 48시간동안 교반한 후, 증발시켰다. n-헵탄:에틸 아세테이트 (100:0 내지 60:40)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 바람직한 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(9%). MS (터보 스프레이): m/z = 453.0 [M+H].
실시예 35
2-(4- 클로로 - 페닐 )-1-[1- 사이클로헥실 -2-(피리딘-3- 일옥시 )-에틸]-5,6- 다이플루오로 -1H- 벤조이미다졸
3 mL의 N,N-다이메틸포름아미드 중의 46 mg (0.48 mmol)의 3-하이드록시피리딘의 용액에 21 mg (0.48 mmol, 광유 중의 55% 분산액)의 수소화나트륨을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분동안 교반하였다. 이 현탁액에 0.2 g (0.44 mmol)의 1-(2-브로모-1-사이클로헥실-에틸)-2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸 (실시예 34, 중간체)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4일동안 교반하였다. 반응 혼합물을 30 mL의 1N 염산 및 30 mL의 에틸 아세테이트 상에 붓고, 상들을 분리시켰다. 수성 층을 30 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 30 mL의 물로 2회 및 30 mL의 염수로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 n-헵탄:에틸 아세테이트 (100:0 내지 60:40)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 바람직한 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (65%). MS (터보 스프레이): m/z = 468.2 [M+H].
실시예 36
2-(4- 클로로 -페닐)-1-[1-사이클로헥실-2-(피리딘-4- 일옥시) -에틸]-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸
실온에서 3일의 반응 시간 후에, 1-(2-브로모-1-사이클로헥실-에틸)-2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸 (실시예 34, 중간체) 및 4-하이드록시피리딘으로부터 표제 화합물을 실시예 35와 유사하게 제조하였다. 백색 고형물 (32%). MS (터보 스프레이): m/z = 468.2 [M+H].
실시예 37
2-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-아이소니코틴산
2-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-아이소니코틴산 메틸 에스터로부터 실시예 4와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고형물 (94%). MS (터보 스프레이): m/z = 510.2 [M-H].
중간체
2-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-아이소니코틴산 메틸 에스터
1-(2-브로모-1-사이클로헥실-에틸)-2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸 (실시예 34, 중간체) 및 메틸 2-하이드록시피리딘-4-카복실레이트로부터 출발하여 실온에서 4일간 반응시킨 후, 100:0 내지 70:30의 n-헵탄:에틸 아세테이트의 구배를 이용하여 실시예 35와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 담황색 고형물 (19%). MS: (터보 스프레이): m/z = 526.2 [M+H].
실시예 38
2-(4- 클로로 - 페닐 )-1-(1- 사이클로헥실 -2- 페녹시 -에틸)-5,6- 다이플루오로 -1H-벤조이미다졸
4 mL의 테트라하이드로푸란 중의 0.2 g (0.51 mmol)의 2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에탄올 (실시예 1, 중간체 c)의 용액에 53 mg (0.56 mmol)의 페놀 및 124 mg (0.61 mmol)의 트라이-n-부틸포스핀을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 106 mg (0.61 mmol)의 N,N,N',N'-테트라메틸아조다이카복스아미드를 첨가하였다. 18 시간동안 교반한 후, 실온에서 반응 혼합물을 증발시켰다. n-헵탄:에틸 아세테이트 (100:0 내지 60:40)의 구배를 갖는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 잔사를 정제하였다. MS (터보 스프레이): m/z = 467.2 [M+H].
실시예 39
4-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-3-트라이플루오로메틸-벤조산
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터로부터 실시예 4와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. n-헵탄:에틸 아세테이트 (100:0 내지 0:100) 및 그런 다음 에틸 아세테이트:메탄올 (100:0 내지 50:50)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)를 이용한 실리카 크로마토그래피에 의해 백색 고형물을 정제하였다. 백색 고형물 (45%). MS (터보 스프레이): m/z = 576.9 [M-H].
중간체
4-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-3-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터
2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에탄올 (실시예 1, 중간체 c) 및 4-클로로-3-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터 (상업적으로 이용가능함)로부터 출발하여 6시간동안 반응시킨 후, n-헵탄:에틸 아세테이트 (100:0 내지 60:40)의 구배를 이용하여 실시예 26, 중간체와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고형물 (32%). MS (터보 스프레이): m/z = 493.3 [M+H].
실시예 40 및 41
n-헵탄/10% 에탄올 (0.5% 포름산 함유)의 혼합물로 용리되는 키랄 제조용 HPLC (키랄팩 AD)에 의해 4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3-트라이플루오로메틸-벤조산 (실시예 38)의 입체이성질체를 분리함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
(+)-4-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-3-트라이플루오로메틸-벤조산
백색 고형물. MS (터보 스프레이): m/z = 576.9 [M-H].
(-)-4-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 에톡시 }-3- 트라이플루오로메틸 -벤조산
백색 고형물. MS (터보 스프레이): m/z = 576.9 [M-H].
실시예 42
4-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-2,6-다이플루오로-벤조산
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-2,6-다이플루오로-벤조산 메틸 에스터로부터 실시예 4와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. n-헵탄:에틸 아세테이트 (100:0 내지 0:100) 및 이어서 에틸 아세테이트:메탄올 (100:0 내지 50:50)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 백색 고형물을 정제하였다. 백색 고형물 (45%). MS (터보 스프레이): m/z = 547.3 [M-H].
중간체
a) 4-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 에톡시 }-2,6- 다이플루오로 -벤조산 메틸 에스터
2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에탄올 (실시예 1, 중간체 c) 및 2,6-다이플루오로-4-하이드록시-벤조산 메틸 에스터로부터 출발하고, 다이-에틸 아조다이카복실레이트를 다이-tert-부틸 아조다이카복실레이트로 대체하여 실시예 4, 중간체와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 담황색 오일 (85%). MS (터보 스프레이): m/z = 561.2 [M+H].
b) 2,6-다이플루오로-4-하이드록시-벤조산 메틸 에스터
2,6-다이플루오로-4-하이드록시-벤조산 (상업적으로 이용가능함)로부터 실시예 16, 중간체 b와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (터보 스프레이): m/z = 189.1 [M+H].
실시예 43 및 44
n-헵탄/10% 에탄올 (0.5% 포름산 함유)로 용리되는 키랄 제조용 HPLC (키랄팩 AD)에 의해 4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-2,6-다이플루오로-벤조산 (실시예 42)의 입체이성질체를 분리함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
(+)-4-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-2,6-다이플루오로-벤조산
백색 고형물. MS (터보 스프레이): m/z = 547.3 [M+H].
(-)-4-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 에톡시 }-2,6- 다이플루오로 -벤조산
백색 고형물. MS (터보 스프레이): m/z = 547.3 [M+H].
실시예 45
(6-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 에톡시 }-피리딘-3- 일옥시 )-아세트산
2 mL의 테트라하이드로푸란 중의 0.18 g (0.32 mmol)의 (6-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-피리딘-3-일옥시)-아세트산 에틸 에스터의 용액에 2 mL의 물 및 0.13 mL (0.77 mmol)의 32% 수산화나트륨 용액을 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 1.5시간동안 교반한 후, 20 mL의 1M 수성 염산을 부었다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 건조되도록 증발시켰다. 잔사를 아세토니트릴과 물의 혼합물에 현탁시키고, 여과하고, 아세토니트릴로 세척하여 바람직한 생성물을 백색 고형물로서 수득하였다 (61%). MS (터보 스프레이): m/z = 542.3 [M+H].
중간체
a) (6-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-피리딘-3-일옥시)-아세트산 에틸 에스터
2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에탄올 (실시예 1, 중간체 c) 및 (6-하이드록시-피리딘-3-일옥시)-아세트산 에틸 에스터로부터 출발하고, 다이-에틸 아조다이카복실레이트를 다이-tert-부틸 아조다이카복실레이트로 대체하여 실시예 4, 중간체와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 고형물을 헵탄 및 tert-부틸 메틸 에터 (100:0 내지 70:30)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 바람직한 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (60%). MS (터보 스프레이): m/z = 570.4 [M+H].
b) (6-하이드록시-피리딘-3- 일옥시) -아세트산 에틸 에스터
0.64 g (2.23 mmol)의 (6-벤질옥시-피리딘-3-일옥시)-아세트산 에틸 에스터 및 0.064 g의 차콜상의 10% 팔라듐의 현탁액을 1.7 바에서 1시간동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 다이칼라이트 스피드 플러스(Dicalite Speed Plus) 상에서 여과하고, 에탄올로 세척하고, 여과액을 실리카 겔로 처리하고, 증발시켰다. 잔사를 헵탄:에틸 아세테이트 (100:0 내지 0:100) 및 이어서 에틸 아세테이트:메탄올 (100:0 내지 50:50)의 구배를 갖는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 무색 고형물로서 수득하였다 (91%). MS (터보 스프레이): m/z = 198.0 [M+H].
c) (6-벤질옥시-피리딘-3- 일옥시) -아세트산 에틸 에스터
5 mL의 테트라하이드로푸란 중의 0.5 g (2.5 mmol)의 6-벤질옥시-3-하이드록시피리딘 (상업적으로 이용가능함)의 빙냉한 용액에 0.12 g (2.7 mmol)의 수소화나트륨 (광유 중의 55% 분산액)을 첨가하였다. 격렬한 기체 발생이 중단된 후, 반응 혼합물을 15분동안 교반한 후, 0.41 mL (3.72 mmol)의 에틸 브로모아세테이트를 적가하였다. 담갈색 현탁액을 실온에서 1시간동안 교반하고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔로 처리하고, 증발시켰다. 생성된 고형물을 헵탄:에틸 아세테이트 (100:0 내지 70:30)의 구배를 갖는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 무색 오일 (90%)로서 수득하였다. MS (터보 스프레이): m/z = 288.0 [M+H].
실시예 46
4-{2- 사이클로헥실 -2-[2-(2,6- 다이메톡시 -피리딘-3-일)-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]- 에톡시 }-3- 플루오로 -벤조산
4-{2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-에톡시}-3-플루오로-벤조산 메틸 에스터로부터 실시예 4와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고형물 (97%). MS (터보 스프레이): m/z = 554.2 [M-H].
중간체
4-{2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3- 일 )-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-에톡시}-3-플루오로-벤조산 메틸 에스터
2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에탄올 (실시예 1, 중간체 c) 및 3-플루오로-4-하이드록시 벤조산 메틸 에스터 (상업적으로 이용가능함)로부터 출발하고 다이-에틸 아조다이카복실레이트를 다이-tert-부틸 아조다이카복실레이트로 대체하고, 18시간동안 반응시켜 실시예 4, 중간체와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 잔사를 n-헵탄:에틸 아세테이트 (100:0 내지 60:40)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 백색 고형물로서 수득하였다 (58%). MS (터보 스프레이): m/z = 570.4 [M+H].
실시예 47
2-(6-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-피리딘-3-일옥시)-2-메틸-프로피온산
2-(6-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-피리딘-3-일옥시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터로부터 표제 화합물을 실시예 43과 유사하게 제조하였다. 조질 생성물을 페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini) HPLC 제조용 컬럼(아세토니트릴:물 (0.5% 포름산 함유) 50:50 내지 98:2)으로 정제하여 바람직한 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다 (70%). MS (터보 스프레이): m/z = 570.3 [M+H].
중간체
a) 2-(6-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-피리딘-3-일옥시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터
2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에탄올 (실시예 1, 중간체 c) 및 2-(6-하이드록시-피리딘-3-일옥시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터로부터 출발하고, 다이-에틸 아조다이카복실레이트를 다이-tert-부틸 아조다이카복실레이트로 대체하고, 72 시간동안 반응시켜 실시예 4, 중간체와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 잔사를 n-헵탄:tert-부틸 메틸 에터 (100:0 내지 50:50)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 황색 포움으로 수득하였다 (84%). MS (터보 스프레이): m/z = 598.3 [M+H].
b) 2-(6-하이드록시-피리딘-3- 일옥시) -2-메틸-프로피온산 에틸 에스터
3 mL의 에탄올 중의 0.29 g (0.92 mmol)의 2-(6-벤질옥시-피리딘-3-일옥시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터의 용액에 29 mg의 차콜 상의 10% 팔라듐을 첨가하였다. 현탁액을 0.75 시간동안 1.5 바에서 수소화하였다. 촉매를 다이칼라이트 스피드 플러스 상에서 여과하고, 에탄올로 세척하고, 여과액을 건조되도록 증발시켜 바람직한 화합물을 담갈색 고형물로서 수득하였다 (94%). MS (터보 스프레이): m/z = 226.1 [M+H].
c) 2-(6-벤질옥시-피리딘-3- 일옥시) -2-메틸-프로피온산 에틸 에스터
5 mL의 테트라하이드로푸란 중의 0.5 g (2.48 mmol)의 6-벤질옥시-3-하이드록시피리딘 (상업적으로 이용가능함)의 빙냉한 용액에 0.12 g (2.7 mmol)의 수소화나트륨 (광유 중의 55% 분산액)을 부분으로 첨가하였다. 격렬한 기체 발생이 중단된 후, 반응 혼합물을 추가 20분동안 교반한 후 0.44 mL (3.0 mmol)의 에틸-알파-브로모아이소부티레이트 (상업적으로 이용가능함)를 적가하였다. 담갈색 현탁액을 실온에서 23시간동안 교반한 후, 물에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 실리카 겔을 여과액에 첨가하고, 슬러리를 증발시켰다. 생성된 고형물을 헵탄:에틸 아세테이트 (100:0 내지 70:30)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 무색 오일로서 수득하였다 (38%). MS (터보 스프레이): m/z = 316.1 [M+H].
실시예 48 및 49
n-헵탄/15 % 에탄올 (0.5% 포름산 함유)으로 용리되는 키랄 제조용 HPLC (키랄팩 AD)에 의해 2-(6-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-피리딘-3-일옥시)-2-메틸-프로피온산 (실시예 47)의 입체이성질체를 분리함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
(+)-2-(6-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-피리딘-3-일옥시)-2-메틸-프로피온산
백색 고형물. MS (터보 스프레이): m/z = 570.3 [M+H].
(-)-2-(6-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-피리딘-3-일옥시)-2-메틸-프로피온산
백색 고형물. MS (터보 스프레이): m/z = 570.3 [M+H].
실시예 50
1-(6-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-피리딘-3-일옥시)-사이클로프로판카복실산
1-(6-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-피리딘-3-일옥시)-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 실시예 43과 유사하게 제조하였다. 조질 생성물을 페노메넥스 제미니 HPLC 제조용 컬럼 (아세토니트릴:물 (0.5% 포름산 함유) 50:50 내지 98:2) 상에서 정제하여 바람직한 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (62%). MS (터보 스프레이): m/z = 568.3 [M+H].
중간체
a) 1-(6-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-피리딘-3-일옥시)-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터
2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에탄올 (실시예 1, 중간체 c) 및 1-(6-하이드록시-피리딘-3-일옥시)-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터로부터 출발하고, 다이-에틸 아조다이카복실레이트를 다이-tert-부틸 아조다이카복실레이트로 대체하고, 72시간동안 반응시켜 실시예 4, 중간체와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 잔사를 n-헵탄:tert-부틸 메틸 에터 (100:0 내지 50:50)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 황색 포움으로서 수득하였다 (74%). MS (터보 스프레이): m/z = 582.1 [M+H].
b) 1-(6-하이드록시-피리딘-3- 일옥시) -사이클로프로판 카복실산 메틸 에스터
4 mL의 에탄올 중의 0.39 g (1.3 mmol)의 1-(6-벤질옥시-피리딘-3-일옥시)-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터의 용액에 39 mg의 차콜 상의 10% 팔라듐을 첨가하였다. 현탁액을 1.5바에서 1시간동안 수소화시켰다. 촉매를 다이칼라이트 스피드 플러스 상에서 여과하고, 에탄올로 세척하고, 여과액을 건조되도록 증발시켜 바람직한 화합물을 담갈색 고형물로서 수득하였다(97%). MS (터보 스프레이): m/z = 210.1 [M+H].
c) 1-(6-벤질옥시-피리딘-3- 일옥시) -사이클로프로판 카복실산 메틸 에스터
8 mL의 테트라하이드로푸란 중의 0.55 g (1.45 mmol)의 2-(6-벤질옥시-피리딘-3-일옥시)-4-브로모-부티르산 메틸 에스터의 용액을 0℃로 냉각시키고, 0.17 g (1.5 mmol)의 칼륨 tert-부톡사이드를 첨가하였다. 생성된 담황색 용액을 실온에서 3시간동안 교반한 후, 물에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 생성물을 무색 오일 (92%)로서 수득하고, 이는 다음 단계에 충분히 순수하였다. MS (터보 스프레이): m/z = 210.1 [M+H].
d) 2-(6-벤질옥시-피리딘-3- 일옥시) -4-브로모-부티르산 메틸 에스터
5 mL의 테트라하이드로푸란 중의 0.5 g (2.5 mmol)의 6-벤질옥시-3-하이드록시피리딘 (상업적으로 이용가능함)의 빙냉한 용액에, 0.12 g (2.7 mmol) 수소화나트륨 (광유 중의 55% 분산액)을 부분으로 첨가하였다. 격렬한 기체 발생이 중단된 후, 반응 혼합물을 0℃에서 추가 20분동안 교반한 후, 0.44 mL (3.1 mmol)의 2,4-다이브로모부티레이트 (상업적으로 이용가능함)를 적가하였다. 담갈색 현탁액을 실온에서 23시간동안 교반한 후, 물에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액에 실리카 겔을 첨가하고, 슬러리를 증발시켰다. 생성된 고형물을 n-헵탄:에틸 아세테이트 (100:0 내지 70:30)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 무색 오일로서 수득하였다 (59%). MS (터보 스프레이): m/z = 382.1 [M+H].
실시예 51 및 52
n-헵탄/15 % 에탄올 (0.5% 포름산 함유)로 용리되는 키랄 제조용 HPLC (키랄팩 AD)에 의해 1-(6-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-피리딘-3-일옥시)-사이클로프로판카복실산 (실시예 50)의 입체이성질체를 분리함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
(-)-1-(6-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 에톡시 }-피리딘-3- 일옥시 )- 사이클로프로판카복실산
백색 고형물. MS (터보 스프레이): m/z = 568.3 [M+H].
(+)-1-(6-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-피리딘-3-일옥시)-사이클로프로판카복실산
백색 고형물. MS (터보 스프레이): m/z = 568.3 [M+H].
실시예 53
4-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-3,5-다이메틸-벤조산
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3,5-다이메틸-벤조산 메틸 에스터로부터 실시예 4와 유사하게 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (94%). MS (터보 스프레이): m/z = 539.4 [M+H].
중간체
4-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 에톡시 }-3,5- 다이메틸 -벤조산 메틸 에스터
2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에탄올 (실시예 1, 중간체 c), 4-하이드록시-3,5-다이메틸-벤조산 메틸 에스터로부터 출발하고, 다이-에틸 아조다이카복실레이트를 다이-tert-부틸 아조다이카복실레이트로 대체하고, 18시간동안 반응시켜 실시예 4, 중간체와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 담황색 고형물 (12%). MS (터보 스프레이): m/z = 553.3 [M+H].
실시예 54 및 55
n-헵탄/10 % 에탄올 (0.5% 포름산 함유)로 용리된 키랄 제조용 HPLC (키랄팩 AD)에 의해 4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3,5-다이메틸-벤조산 메틸 에스터 (실시예 53)의 입체이성질체를 분리함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
(+)-4-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-3,5-다이메틸-벤조산
백색 고형물. MS (터보 스프레이): m/z = 539.4 [M+H].
(-)-4-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-3,5-다이메틸-벤조산
백색 고형물. MS (터보 스프레이): m/z = 539.4 [M+H].
실시예 56
2-(4- 클로로 -페닐)-1-{1-사이클로헥실-2-[5-(1H- 테트라졸 -5- 일 )-피리딘-2-일옥시]-에틸}-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸
4 ml의 o-자일렌 중의 0.15 g (0.30 mmol) 6-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-니코티노니트릴의 용액에 99 mg의 (1.52 mmol) 나트륨 아자이드 및 209 mg (1.52 mmol)의 트라이에틸아민 하이드로클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 145℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20 ml의 물 중의 1N 수성 염산 및 20 ml의 에틸 아세테이트에 붓고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 20 ml의 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합된 유기 층을 20 ml의 물 중의 1N 수성 염산 및 20 ml의 염수로 다시 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 3 ml의 아세토니트릴에 현탁시키고, 30 분동안 실온에서 교반하고, 여과하였다. 백색 고형물 (80%). MS (터보 스프레이): m/z = 536.2 [M+H].
중간체
a) 6-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 에톡시 }- 니코티노니트릴
2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에탄올 (실시예 1, 중간체 c), 3-시아노-6-하이드록시-피리딘로부터 출발하고, 다이-에틸 아조다이카복실레이트를 다이-tert-부틸 아조다이카복실레이트로 대체하고, 18시간동안 반응시켜 실시예 4, 중간체와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 담황색 고형물 (41%). MS (터보 스프레이): m/z = 493.2 [M+H).
실시예 57
4-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실-1,1-다이메틸-에톡시메틸}-벤조산
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-1,1-다이메틸-에톡시메틸}-벤조산 메틸 에스터로부터 실시예 4와 유사하게 표제 화합물을 제조하여 바람직한 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (68%). MS (터보 스프레이): m/z = 553.2 [M+H].
중간체
a) 1-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-1- 사이클로헥실 -2- 메틸 -프로판-2-올
50 ml의 테트라하이드로푸란 중의 3.0 g (6.93 mmol)의 [2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-사이클로헥실-아세트산 에틸 에스터 (실시예 1, 중간체 b)의 용액에 8.1 ml (24.3 mmol)의 메틸마그네슘 브로마이드 (다이에틸 에터 중의 3M 용액)를 적가하였다. 첨가하는 동안, 황색 용액이 형성되었고, 이는 약하게 가온되었다. 23시간 후, 담황색 용액을 300 ml의 수성 포화 칼륨 나트륨 타르트레이트 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 현탁액이 형성될 때까지 증발시켰다. 이 담황색 현탁액을 여과하고, 소량의 빙냉 에틸 아세테이트로 세척하였다. 생성된 백색 고형물 (2.4 g, 84%)은 다음 단계에 충분히 순수하였다. MS (터보 스프레이): m/z = 419.2 [M+H].
b) 4-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실-1,1-다이메틸-에톡시메틸}-벤조산 메틸 에스터
1-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-1-사이클로헥실-2-메틸-프로판-2-올 및 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (상업적으로 이용가능함)로부터 실시예 26, 중간체와 유사하게 표제 화합물을 제조하여 바람직한 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (12%). MS (터보 스프레이): m/z = 567.3 [M+H].
실시예 58
4-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실-에톡시메틸}-벤조산
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시메틸}-벤조산 메틸 에스터로부터 실시예 4와 유사하게 표제 화합물을 제조하여 바람직한 생성물을 백색 고형물로서 수득하였다 (97%). MS (터보 스프레이): m/z = 525.1 [M+H].
중간체
4-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 에톡시메틸 }-벤조산 메틸 에스터
2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에탄올 (실시예 1, 중간체 c) 및 메틸 (4-브로모메틸)벤조에이트 (상업적으로 이용가능함)로부터 실시예 26, 중간체와 유사하게 표제 화합물을 제조하여 화합물을 담황색 고형물로서 수득하였다 (64%). MS (터보 스프레이): m/z = 539.4 [M+H].
실시예 59
4-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 에톡시메틸 }-3- 플루오로 - 벤조익
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시메틸}-3-플루오로-벤조산 메틸 에스터로부터 실시예 4와 유사하게 표제 화합물을 제조하여 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (93%). MS (터보 스프레이): m/z = 543.3 [M+H].
중간체
4-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시메틸 }-3- 플루오로 -벤조산 메틸 에스터
2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에탄올 (실시예 1, 중간체 c) 및 4-브로모메틸-3-플루오로벤조산 메틸 에스터 (상업적으로 이용가능함)로부터 실시예 26, 중간체와 유사하게 표제 화합물을 제조하여 화합물을 담황색 고형물로서 수득하였다 (34%). MS (터보 스프레이): m/z = 557.4 [M+H].
실시예 60
4-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실-에톡시메틸}-3-메톡시-벤조산
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시메틸}-3-메톡시-벤조산 메틸 에스터로부터 실시예 4와 유사하게 표제 화합물을 제조하여 바람직한 생성물을 백색 고형물로서 수득하였다 (88%). MS (터보 스프레이): m/z = 555.2 [M+H].
중간체
4-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실-에톡시메틸}-3-메톡시-벤조산 메틸 에스터
2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에탄올 (실시예 1, 중간체 c) 및 메틸 4-(브로모메틸)-3-메톡시벤조에이트 (상업적으로 이용가능함)로부터 실시예 26, 중간체와 유사하게 표제 화합물을 제조하여 화합물을 담황색 고형물로서 수득하였다 (73%). MS (터보 스프레이): m/z = 569.4 [M+H].
실시예 61
4-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 에톡시 }-2,6- 다이메틸 -벤조산
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-2,6-다이메틸-벤조산 메틸 에스터로부터 실시예 4와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고형물 (27%). MS (터보 스프레이): m/z = 539.3 [M-H].
중간체
4-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 에톡시 }-2,6- 다이메틸 -벤조산 메틸 에스터
2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에탄올 (실시예 1, 중간체 c) 및 4-하이드록시-2,6-다이메틸-벤조산 메틸 에스터 (상업적으로 이용가능함)로부터 출발하고, 다이-에틸 아조다이카복실레이트를 다이-tert-부틸 아조다이카복실레이트로 대체하여 실시예 4, 중간체와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 고형물을 n-헵탄 및 에틸 아세테이트 (100:0 내지 60:40)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 바람직한 화합물을 담황색 고형물로서 수득하였다 (12%). MS (터보 스프레이): m/z = 553.3 [M+H].
실시예 62 및 63
n-헵탄/15% 에탄올 (0.5% 포름산 함유)로 용리되는 키랄 제조용 HPLC (키랄팩 AD)에 의해 2-(4-클로로-페닐)-1-{1-사이클로헥실-2-[5-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘-2-일옥시]-에틸}-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸 (실시예 56)의 입체이성질체를 분리함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
(+)-2-(4- 클로로 -페닐)-1-{1-사이클로헥실-2-[5-(1H- 테트라졸 -5- 일 )-피리딘-2-일옥시]-에틸}-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸
MS (터보 스프레이): m/z = 567.9 [M-H].
(-)-2-(4- 클로로 -페닐)-1-{1-사이클로헥실-2-[5-(1H- 테트라졸 -5- 일 )-피리딘-2-일옥시]-에틸}-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸
MS (터보 스프레이): m/z = 576.9 [M-H].
실시예 64 및 65
n-헵탄/10 % 에탄올 (0.5% 포름산 함유)로 용리되는 키랄 제조용 HPLC (키랄팩 AD)에 의해 4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시메틸}-3-플루오로-벤조익 (실시예 56)의 입체이성질체를 분리함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
(+)-4-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 에톡시메틸 }-3- 플루오로 - 벤조익
MS (터보 스프레이): m/z = 543.3 [M+H].
(-)-4-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 에톡시메틸 }-3- 플루오로 - 벤조익
MS (터보 스프레이): m/z = 543.3 [M+H].
실시예 66
2-(4- 클로로 - 페닐 )-1-{1- 사이클로헥실 -2-[2- 플루오로 -4-(1 H - 테트라졸 -5-일)-페녹시]-에틸}-5,6- 다이플루오로 -1 H - 벤조이미다졸
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3-플루오로-벤조니트릴로부터 표제 화합물을 실시예 56과 유사하게 제조하였다. 백색 고형물 (53%). MS (터보 스프레이): m/z = 553.2 [M+H].
중간체
4-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-3-플루오로-벤조니트릴
2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에탄올 (실시예 1, 중간체 c) 및 3-플루오로-4-하이드록시벤조니트릴 (상업적으로 이용가능함)로부터 출발하고, 다이-에틸 아조다이카복실레이트를 다이-tert-부틸 아조다이카복실레이트로 대체하여 실시예 4, 중간체와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 고형물을 n-헵탄 및 에틸 아세테이트 (100:0 내지 50:50)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 바람직한 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다 (89%). MS (터보 스프레이): m/z = 510.3 [M+H].
실시예 67
6-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실-에톡시메틸}-니코틴산
6-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시메틸}-니코틴산 메틸 에스터로부터 실시예 4와 유사하게 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 담황색 고형물로서 수득하였다 (16%). MS (터보 스프레이): m/z = 526.2 [M+H].
중간체
6-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실-에톡시메틸}-니코틴산 메틸 에스터
2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에탄올 (실시예 1, 중간체 c) 및 6-클로로메틸-니코틴산 메틸 에스터 (상업적으로 이용가능함)로부터 실시예 26과 유사하게 표제 화합물을 제조하고, n-헵탄 및 에틸 아세테이트 (100:0 내지 60:40)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 표제 화합물을 담황색 고형물로서 수득하였다 (10%). MS (터보 스프레이): m/z = 540.4 [M+H].
실시예 68 및 69
n-헵탄/20% 에탄올 (0.5% 포름산 함유)로 용리되는 키랄 제조용 HPLC (키랄팩 AD)에 의해 4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시메틸}-벤조산 (실시예 58)의 입체이성질체를 분리함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
(-)-4-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 에톡시메틸 }-벤조산
무색 고형물. MS (터보 스프레이): m/z = 525.2 [M+H].
(+)-4-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 에톡시메틸 }-벤조산
무색 고형물. MS (터보 스프레이): m/z = 525.2 [M+H].
실시예 70
2-(4- 클로로 -페닐)-1-{1-사이클로헥실-2-[2,6-다이메틸-4-(1 H - 테트라졸 -5- 일 )-페녹시]-에틸}-5,6-다이플루오로-1 H -벤조이미다졸
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3,5-다이메틸-벤조니트릴로부터 실시예 56과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고형물 (57%). MS (터보 스프레이): m/z = 563.5 [M+H].
중간체
4-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-3,5-다이메틸-벤조니트릴
8 ml의 테트라하이드로푸란 중의 0.38 g (0.97 mmol)의 2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에탄올 (실시예 1, 중간체 c), 0.157 g (1.07 mmol)의 3,5-다이메틸-4-하이드록시벤조니트릴 (상업적으로 이용가능함) 및 0.29 ml (1.17 mmol)의 트라이-N-부틸포스핀의 빙냉 용액에, 0.20 g (1.17 mnol)의 N'N'N'N-테트라메틸아조다이카복실레이트를 한부분으로 첨가하였다. 실온에서 48시간동안 교반 한 후, 추가의 0.29 ml (1.17 mmol)의 트라이-N-부틸포스핀 및 0.2 g (1.17 mmol)의 N'N'N'N-테트라메틸아조다이카복실레이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5일동안 교반하고, 실리카 겔을 첨가하고, 현탁액을 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 헵탄 및 tert-부틸 메틸 에터 (100:0 내지 60:40)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용하여 3회 크로마토그래피하여 바람직한 화합물을 담황색 고형물로서 수득하였다 (22%). MS (터보 스프레이): m/z = 520.3 [M+H].
실시예 71 및 72
n-헵탄:에탄올 (0.01M 암모늄 아세테이트 함유) 66:35으로 용리되는 키랄 제조용 HPLC (레프로실 키랄(Reprosil Chiral) NR)에 의해 2-(4-클로로-페닐)-1-{1-사이클로헥실-2-[2,6-다이메틸-4-(1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-에틸}-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸 (실시예 70)의 입체이성질체를 분리함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
(-)-2-(4- 클로로 -페닐)-1-{1-사이클로헥실-2-[2,6-다이메틸-4-(1 H - 테트라졸 -5- 일 )-페녹시]-에틸}-5,6-다이플루오로-1 H -벤조이미다졸
담갈색 고형물. MS (터보 스프레이): m/z = 563.5 [M-H].
(+)-2-(4- 클로로 -페닐)-1-{1-사이클로헥실-2-[2,6-다이메틸-4-(1 H - 테트라졸 -5- 일 )-페녹시]-에틸}-5,6-다이플루오로-1 H -벤조이미다졸
담갈색 고형물. MS (터보 스프레이): m/z = 563.4 [M-H].
실시예 73
6-{2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3- 일 )-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-에톡시}-니코틴산
6-{2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-에톡시}-니코틴산 메틸 에스터로부터 실시예 4와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 무색 고형물 (51%). MS (터보 스프레이): m/z = 539.3 [M+H].
중간체
a) 6-{2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3- 일 )-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-에톡시}-니코틴산 메틸 에스터
2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-에탄올 및 메틸 6-하이드록시니코티네이트 (상업적으로 이용가능함)로부터 출발하고, 다이-에틸 아조다이카복실레이트를 다이-tert-부틸 아조다이카복실레이트로 대체하여 실시예 4, 중간체와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. n-헵탄:에틸 아세테이트 (100:0 내지 60:40)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 조질 생성물을 정제하여 바람직한 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (4%). MS (터보 스프레이) m/z = 553.4 [M+H].
b) 2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3- 일 )-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-에탄올
0℃에서 75 ml의 무수 테트라하이드로푸란 중의 5.3 g (11.9 mmol)의 사이클로헥실-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트산 메틸 에스터의 용액에 0.474 g (12.49 mmol)의 리튬 알루미늄 하이드라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 300 ml의 10% 수성 나트륨 칼륨 타르트레이트 및 300 ml 에틸 아세테이트 상에 붓고, 상들을 분리시켰다. 수성 층을 300 ml의 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 조합된 유기 층을 300 ml의 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 n-헵탄:에틸 아세테이트 (2:1)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 바람직한 화합물을 황색 포움으로서 수득하였다. MS (터보 스프레이): 418.2 [M+H].
c) 사이클로헥실 -[2-(2,6- 다이메톡시 -피리딘-3-일)-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-아세트산 메틸 에스터
60 ml의 N,N-다이메틸포름아미드 중의 5.86 g (13.58 mmol)의 사이클로헥실-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트산의 용액에 652 mg (14.94 mmol)의 수소화나트륨 (광유 중의 55% 분산액) 및 2.02 g (14.26 mmol) 메틸 요오다이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 300 ml의 물 및 300 ml의 에틸 아세테이트에 붓고, 상들을 분리시켰다. 수성 층을 300 ml의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 조합된 유기 층을 300 ml의 물로 2회 추출하고, 300 ml의 염수로 1회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 n-헵탄:에틸 아세테이트 (100:0 내지 60:40)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 담황색 고형물 (88%). MS (터보 스프레이) m/z = 446.3 [M+H].
d) 사이클로헥실-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3- 일 )-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-아세트산
65 ml의 테트라하이드로푸란 및 15 ml의 물 중의 12.1 g (22.02 mmol)의 N-벤질-N-니트로소-2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드의 현탁액에 45 ml (440 mmol)의 과산화수소 및 30 ml의 물 중의 9.24 g (220 mmol)의 수산화리튬 일수화물의 용액을 20분동안 적가하였다. 반응 혼합물이 탁한 용액이 되었고, 약간의 온도 상승이 관찰되었다(빙욕을 이용한 일시적 냉각). 1시간 후에 아세트산을 이용하여 혼합물의 pH를 pH 4로 조절하였다. 생성된 담황색 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기 층을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 2회, 물로 1회 및 염수로 1회 세척하였다. 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 200 ml의 tert-부틸 메틸 에터에 용해시키고, 침전물이 형성될 때까지 부분적으로 증발시켰다. 현탁액을 냉장고에서 30분동안 냉각시킨 후, 고형물을 여과하고, 50 ml의 빙냉 tert-부틸 메틸 에터로 세척하고, 고 진공하에서 건조시켰다. 백색 고형물 (99%). MS (터보 스프레이): m/z = 432.2 [M+H].
e) N-벤질-N- 니트로소 -2- 사이클로헥실 -2-[2-(2,6- 다이메톡시 -피리딘-3-일)-5,6-다 이플루 오로- 벤조이미다졸 -1-일]- 아세트아미드
94 ml (1642 mmol)의 아세트산 및 198 ml (3486 mmol)의 아세트산 무수물 중의 15 g (28.81 mmol)의 N-벤질-2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드의 빙냉한 용액에 9.94 g (144 mmol)의 질산 나트륨을 30분에 걸쳐 5부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 하룻밤동안 실온으로 가온시켰다. 생성된 황색 현탁액을 증발시키고, 황색 슬러리를 500 ml의 포화 수성중탄산 나트륨 용액 및 1500 ml의 에틸 아세테이트에 취하였다. 수성 층을 1500 ml의 에틸 아세테이트로 2회 및 500 ml의 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 남아있는 비용해성 물질을 여과하고, 여과액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 현탁액이 형성될 때까지 증발시켰다. 이 현탁액을 여과하고, 여과 압분체를 50 ml의 빙냉 에틸 아세테이트로 2회 세척하고, 고 진공 하에서 건조시켰다. MS (터보 스프레이): m/z = 550.3 [M+H].
f) N-벤질-2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3- 일 )-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-아세트아미드
10.0 g (40.94 mmol)의 (2-아미노-4,5-다이플루오로-페닐)-카밤산 tert-부틸 에스터를 60 ml의 메탄올에 용해시킨 후, 5.91 ml (49.13 mmol)의 사이클로헥실카브알데하이드 (상업적으로 이용가능함)를 첨가하였다. 5분동안 교반한 후, 실온에서 용액을 7.50 g (40.94 mmol)의 2,6-다이메톡시니코틴산 (상업적으로 이용가능함)으로 처리한 후, 5.0 ml (40.94 mmol)의 벤질아이소시아나이드 (상업적으로 이용가능함)를 첨가하였다. 맑은 담갈색 및 약간 가온된 용액으로부터 몇분 이내에 현탁액이 형성되었다. 3시간 후에, 추가의 40 ml의 메탄올을 첨가하였다. 20시간동안 교반한 후, 다이옥산 중의 51.18 ml (205 mmol)의 1M 염산 용액을 5분동안 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 29 시간동안 교반한 후, 500 ml의 포화 수성 중탄산나트륨 용액에 붓고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔로 처리하고, 건조되도록 증발시켰다. 생성된 고형물을 용리제로서 n-헵탄:tert-부틸 메틸 에터 (1:1)를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 회백색 포움 (72%). MS (터보 스프레이) m/z = 521.5 [M+H].
g) (2-아미노-4,5-다이플루오로-페닐)-카밤산 tert -부틸 에스터
테트라하이드로푸란 (100 mL) 중의 다이-tert-부틸 다이카본에이트 (14.8 g, 67.8 mmol, 2.0 당량; [CAS RN 24424-99-5]) 및 4-다이메틸아미노피리딘 (0.21 g, 1.7 mmol, 0.05 당량; DMAP; [CAS RN 1122-58-3])의 용액에 4,5-다이플루오로-2-니트로-페닐아민 (5.9 g, 33.9 mmol, 1.0 당량; [CAS RN 78056-39-0])을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72시간동안 교반하였다. 감압 하에서 용매를 증발시키고, 조질 반응 생성물을 에틸 아세테이트를 이용하여 포화된 수성 중탄산나트륨 용액으로부터 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 잔사를 다이클로로메탄에 취하고, 0℃로 냉각시켰다. 트라이플루오로아세트산 (7.73 g, 67.8 mmol, 2.0 당량)을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 48시간동안 교반하였다. 2M 수산화나트륨 용액을 첨가하여 용액의 pH를 7로 조절하였다. 유기 층을 분리시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 취하고, 생성물을 수성 중탄산나트륨 용액으로부터 추출하고, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 중간체를 단리하였다. 정제된 생성물(4.28 g, 15.6 mmol, 1.0 당량)을 N,N-다이메틸포름아미드 (50 mL)에 용해시키고, 염화 암모늄의 포화 용액 (13 mL)을 첨가하였다. 아연 분말 (5.10 g, 78.0 mmol, 5.0 당량)을 첨가하고, 현탁액을 80℃에서 30분동안 교반하고, 실온에서 추가 2시간동안 교반하였다. 남아있는 고형물을 여과하고, 유기 층을 증발시켰다. 수성 중탄산나트륨 포화 용액으로부터 에틸 아세테이트를 이용하여 생성물을 추출하고, 황산나트륨 상에서 유기 층을 건조시키고, 조질 반응 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO): 1.46 ( s, 9H), 5.03 (br s, 2H), 6.65 (dd, J = 8.2 Hz, J = 12.9 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.9 Hz, J = 12.3 Hz, 1H), 8.38 (br s, 1H). MS (ISN): m/z = 243.4 [M-H].
실시예 74 및 75
n-헵탄/10 % 에탄올 (0.5% 포름산 함유)로 용리된 키랄 제조용 HPLC (키랄팩 AD)에 의해 6-{2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-에톡시}-니코틴산 (실시예 73)의 입체이성질체를 분리함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
(+)-6-{2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3- 일 )-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-에톡시}-니코틴산
회백색 포움. MS (터보 스프레이): m/z = 539.4 [M+H].
(-)-6-{2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3- 일 )-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-에톡시}-니코틴산
회백색 포움. MS (터보 스프레이): m/z = 539.4 [M+H].
실시예 76
3- 클로로 -4-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-5- 플루오로 -벤조산
3-클로로-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-5-플루오로-벤조산 메틸 에스터로부터 실시예 4에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고형물 (90%). MS (터보 스프레이): m/z = 561.1 [M-H].
중간체
3- 클로로 -4-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-5- 플루오로 -벤조산 메틸 에스터
2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에탄올 (실시예 1, 중간체 c), 및 3-클로로-5-플루오로-4-하이드록시-벤조산 메틸 에스터 (CAS RN 369-15-3)로부터 출발하고, 다이-에틸 아조다이카복실레이트를 다이-tert-부틸 아조다이카복실레이트로 대체하여 실시예 4, 중간체와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 잔사를 n-헵탄:에틸 아세테이트 (100:0 내지 70:30)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 바람직한 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다 (74%). MS (터보 스프레이): 577.1 [M+H].
실시예 77 및 78
n-헵탄/10 % 에탄올 (0.5% 포름산 함유)로 용리되는 키랄 제조용 HPLC (키랄팩 AD)에 의해 3-클로로-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-5-플루오로-벤조산의 입체이성질체를 분리함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
(-)-3- 클로로 -4-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 에톡시 }-5- 플루오로 -벤조산
백색 포움. MS (터보 스프레이): m/z = 563.1 [M+H].
(+)-3- 클로로 -4-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실-에톡시}-5-플루오로-벤조산
백색 포움. MS (터보 스프레이): m/z = 563.1 [M+H].
실시예 79
4-(1-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 에톡시 }-에틸)-벤조산
4-(1-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-에틸)-벤조산 메틸 에스터로부터 실시예 1에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 무색 고형물 (88%). MS (터보 스프레이): m/z = 539.3 [M+H].
중간체
4-(1-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-에틸)-벤조산 메틸 에스터
1-(2-브로모-1-사이클로헥실-에틸)-2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸 (실시예 34, 중간체) 및 4-(1-브로모-에틸)-벤조산 메틸 에스터 (CAS RN: 16281-97-3)로부터 실시예 34에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 잔사를 물:아세토니트릴 (100:0 내지 5:95)의 구배를 이용하여 용리되는 제조용 HPLC 크로마토그래피 (페노메넥스 제미니 컬럼)으로 정제하였다. 담황색 포움 (22%). MS (터보 스프레이): m/z = 553.3 [M+H].
실시예 80 및 81
n-헵탄:에탄올 (0.01M 암모늄아세테이트 함유) 70:30로 용래되는 키랄 제조용 HPLC (레프로실 키랄 NR)에 의해 2-(4-클로로-페닐)-1-{1-사이클로헥실-2-[2-플루오로-4-(1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-에틸}-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸 (실시예 66)의 입체이성질체를 분리함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
(+)-2-(4- 클로로 -페닐)-1-{1-사이클로헥실-2-[2-플루오로-4-(1 H - 테트라졸 -5- 일 )-페녹시]-에틸}-5,6-다이플루오로-1 H -벤조이미다졸
백색 고형물. MS (터보 스프레이): m/z = 550.9 [M-H].
(-)-2-(4- 클로로 -페닐)-1-{1-사이클로헥실-2-[2-플루오로-4-(1 H - 테트라졸 -5- 일 )-페녹시]-에틸}-5,6-다이플루오로-1 H -벤조이미다졸
백색 고형물. MS (터보 스프레이): m/z = 551.0 [M-H].
실시예 82
4-{2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3- 일 )-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-에톡시}-3,5-다이메틸-벤조산
4-{2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-에톡시}-3,5-다이메틸-벤조산 메틸 에스터로부터 실시예 4에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고형물 (77%). MS (터보 스프레이): m/z = 566.3 [M-H].
중간체
4-{2- 사이클로헥실 -2-[2-(2,6- 다이메톡시 -피리딘-3-일)-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]- 에톡시 }-3,5- 다이메틸 -벤조산 메틸 에스터
2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-에탄올 (실시예 73, 중간체 b), 4-하이드록시-3,5-다이메틸-벤조산 메틸 에스터 (상업적으로 이용가능함), 트라이-N-부틸포스핀 및 N'N'N'N-테트라메틸아조다이카복스아미드로부터 실시예 4, 중간체에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 분말을 n-헵탄:tert-부틸 메틸 에터 (100:0 내지 50:50)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 바람직한 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다 (27%). MS (터보 스프레이): m/z = 580.3 [M+H].
실시예 83 및 84
n-헵탄/10 % 에탄올 (0.5% 포름산 함유)로 용리되는 키랄 제조용 HPLC (키랄팩 AD)으로 4-{2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-에톡시}-3,5-다이메틸-벤조산의 입체이성질체를 분리함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
(+)-4-{2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3- 일 )-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-에톡시}-3,5-다이메틸-벤조산
무색 고형물. MS (터보 스프레이): m/z = 566.3 [M+H].
(-)-4-{2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3- 일 )-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-에톡시}-3,5-다이메틸-벤조산
무색 고형물. MS (터보 스프레이): m/z = 566.3 [M+H].
실시예 85
4-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-3,5-다이플루오로-벤조산
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3,5-다이플루오로-벤조산 메틸 에스터로부터 실시예 4에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 화합물을 n-헵탄:에틸 아세테이트:메탄올 (100:0:0 내지 0:100:0 to 0:50:50)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 바람직한 화합물을 무색 고형물로서 수득하였다 (68%). MS (터보 스프레이): m/z = 547.2 [M+H].
중간체
4-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-3,5-다이플루오로-벤조산 메틸 에스터
2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에탄올 (실시예 1, 중간체 c), 3,5-다이플루오로-4-하이드록시-벤조산 메틸 에스터 (상업적으로 이용가능함) 및 다이-tert-부틸 아조다이카복실레이트로부터 실시예 4, 중간체와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 화합물을 n-헵탄:에틸 아세테이트 (100:0 내지 70:30)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 바람직한 화합물을 담황색 포움으로 수득하였다 (59%). MS (터보 스프레이): m/z = 561.2 [M+H].
실시예 86 및 87
n-헵탄/15% 에탄올 (0.5% 포름산 함유)로 용리된 키랄 제조용 HPLC (키랄팩 AD)에 의해 4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3,5-다이플루오로-벤조산의 입체이성질체를 분리함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
(-)-4-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 에톡시 }-3,5- 다이플루오로 -벤조산
백색 고형물. MS (터보 스프레이): m/z = 547.2 [M+H].
(+)-4-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-3,5-다이플루오로-벤조산
백색 고형물. MS (터보 스프레이): m/z = 547.2 [M+H].
실시예 88
(-)-2-(4- 클로로 - 페닐 )-1-{1- 사이클로헥실 -2- 메틸 -2-[4-(1 H - 테트라졸 -5-일)-페녹시]-프로필}-5,6- 다이플루오로 -1 H - 벤조이미다졸
(-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-1,1-다이메틸-에톡시}-벤조니트릴로부터 실시예 56과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 화합물을 용리액으로서 아세토니트릴 및 물 (0.5% 포름산 함유)의 구배를 이용한 제조용 HPLC (조르바스(Zorbas) 컬럼)을 이용하여 정제하였다. 회백색 고형물 (60%). MS (터보 스프레이): m/z = 563.3 [M+H].
중간체
a) (-)-4-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 -1,1- 다이메틸 - 에톡시 }- 벤조니트릴
10 ml의 무수 테트라하이드로푸란 중의 1.0 g (2.39 mmol)의 (-)-1-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-1-사이클로헥실-2-메틸-프로판-2-올 및 0.289 g (2.39 mmol)의 4-플루오로벤조니트릴 (상업적으로 이용가능함)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 그런 다음, 4.77 ml (2.39 mmol)의 칼륨 비스(트라이메틸실릴)아미드 (톨루엔 중의 0.5 M 용액)를 반응 혼합물에 적가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 황색 현탁액을 10% 수성 염화암모늄 용액에 붓고, 상을 분리시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 먼저 n-헵탄으로 5분동안, 그런 다음, 다이클로로메탄:에틸 아세테이트 (100:0 내지 90:10)로 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 화합물을 2회 정제하였다. 무색 포움 (40%). MS (터보 스프레이): m/z = 520.2 [M+H].
b) (-)-1-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-1- 사이클로헥실 -2- 메틸 -프로판-2-올
50 ml의 테트라하이드로푸란 중의 3.0 g (7.16 mmol)의 (-)-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-사이클로헥실-아세트산 메틸 에스터의 용액에 8.36 ml (25.1 mmol)의 메틸 마그네슘브로마이드 (다이에틸 에터 중의 3M, 상업적으로 이용가능함)를 5분동안 실온에서 적가하였다. 18시간 후에, 반응 혼합물을 300 ml의 수성 포화 칼륨 나트륨 타르트레이트 용액에 붓고, 상들을 분리시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 조합된 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조되도록 증발시켰다. 적색 오일을 tert-부틸 메틸 에터에 취하고, 냉장고에서 1시간동안 저장하였다. 침전된 고형물을 여과하고, tert-부틸 메틸 에터로 세척하여 바람직한 화합물의 제 1 배치를 담적색 고형물로서 수득하였다(49%). 모액을 헵탄:tert-부틸 메틸 에터 (100:0 내지 50:50)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 제 2 배치의 화합물을 수득하였다. 무색 고형물 (40%). MS (터보 스프레이): m/z = 419.3 [M+H[].
c) (+) 및 (-)-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-사이클로헥실-아세트산 메틸 에스터
n-헵탄/5% 에탄올로 용리된 키랄 제조용 HPLC (레프로실 키랄 NR)에 의해 [2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-사이클로헥실-아세트산 메틸 에스터의 입체이성질체를 분리함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
(+)-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-사이클로헥실-아세트산 메틸 에스터
무색 고형물. MS (터보 스프레이): m/z = 419.1 [M+H].
(-)-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-사이클로헥실-아세트산 메틸 에스터
무색 고형물. MS (터보 스프레이): m/z = 419.1 [M+H].
d) [2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]- 사이클로헥실 -아세트산 메틸 에스터
10 ml의 N,N-다이메틸포름아미드 중의 1 g (2.47 mmol)의 [2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-사이클로헥실-아세트산의 용액에 129 mg (2.964 mmol)의 수소화나트륨 (광유 중의 55% 분산액) 및 368 mg (2.594 mmol)의 메틸 요오다이드를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간동안 교반한 후, 100 ml의 에틸 아세테이트 및 100 ml의 1M 수성 염산 상에 부었다. 상들을 분리하고, 유기 층을 100 ml의 물 및 100 ml의 염수로 2회 세척하였다. 조합된 물 층을 100 ml의 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 n-헵탄:에틸 아세테이트 (100:0 내지 60:40)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색 고형물 (92%). MS (터보 스프레이): m/z = 419.1 [M+H].
e) [2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-사이클로헥실-아세트산
1 ml의 다이옥산 및 1 ml의 물 중의 0.1 g (0.23 mmol)의 [2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-사이클로헥실-아세트산 에틸 에스터 (실시예 1, 중간체 b)의 현탁액에 17 mg (0.71 mmol)의 수산화리튬 일수화물을 첨가하고, 반응물을 환류 하에서 3시간동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 부분적으로 증발시키고, 2 ml의 물을 첨가하고, 3M 수성 염산을 이용하여 pH를 2로 조절하였다. 생성된 현탁액을 1시간동안 교반한 후, 여과하고, 여과 압분체를 물로 완전히 세척하고, 고 진공 하에서 건조시켰다. 무색 고형물 (88%). MS (터보 스프레이): m/z = 403.2 [M-H].
실시예 89
(-)-4-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실-1,1-다이메틸-에톡시}-벤조산
1 ml의 에탄올 중의 0.10 g (0.19 mmol)의 (-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-1,1-다이메틸-에톡시}-벤조니트릴 (실시예 88, 중간체 a)의 용액을 0.36 ml (3.85 mmol)의 32% 수산화나트륨 용액으로 처리하였다. 생성된 현탁액을 환류되도록 가열하고, 이 온도에서 1시간동안 교반하고, 이동안 용액이 형성되었다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1M 수성 염산 용액에 붓고, 상을 분리시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 남아있는 고형물을 tert-부틸 메틸 에터로 처리하고, 균질화시키고, 여과하고, tert-부틸 메틸 에터로 세척하였다. 백색 고형물 (63%). MS (터보 스프레이): m/z = 539.3 [M+H].
실시예 90
2-(4-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-페녹시)-2-메틸-프로피온산
2-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터로부터 실시예 4와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고형물 (88%). MS (터보 스프레이): m/z = 567.2 [M-H].
중간체
2-(4-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터
5 ml의 테트라하이드로푸란 중의 200 mg (0.512 mmol)의 2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에탄올 (실시예 1, 중간체 c)의 용액에 126 mg (0.563 mmol)의 2-(4-하이드록시-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터 (CAS RN 42806-90-6) 및 124 mg (0.614 mmol)의 트라이-n-부틸포스핀을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 106 mg (0.614 mmol)의 N,N,N',N'-테트라메틸아조다이카복스아미드를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 n-헵탄:에틸 아세테이트 (100:0 내지 70:30)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고형물 (74%)로서 수득하였다. MS (터보 스프레이): m/z = 597.2 [M+H].
실시예 91
(4-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-페녹시)-아세트산
(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-페녹시)-아세트산 메틸 에스터로부터 실시예 4와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고형물 (97%). MS (터보 스프레이): m/z = 541.2 [M+H].
중간체
(4-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 에톡시 }- 페녹시 )-아세트산 메틸 에스터
2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에탄올 (실시예 1, 중간체 c), (4-하이드록시-페녹시)-아세트산 메틸 에스터 (상업적으로 이용가능함), 트라이-n-부틸포스핀 및 N,N',N'-테트라메틸아조다이카복스아미드로부터 실시예 4, 중간체와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 화합물을 아세토니트릴:물 (50:50 내지 95:5)의 구배를 이용하여 용리되는 제조용 HPLC (페노메넥스 제미니 컬럼)에 의해 정제하였다. 무색 오일. MS(터보 스프레이): m/z = 555.2 [M+H].
실시예 92
(4-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-2-메틸-페녹시)-아세트산
(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-2-메틸-페녹시)-아세트산 에틸 에스터로부터 실시예 4와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 무색 고형물 (87%). MS (터보 스프레이): m/z = 555.2 [M+H].
중간체
(4-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-2-메틸-페녹시)-아세트산 에틸 에스터
2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에탄올 (실시예 1, 중간체 c), (4-하이드록시-2-메틸-페녹시)-아세트산 (CAS RN 317319-10-1), 트라이-n-부틸포스핀 및 N,N,N',N'-테트라메틸아조다이카복스아미드로부터 실시예 4, 중간체와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 잔사를 n-헵탄:에틸 아세테이트 (100:0 내지 70:30)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 포움 (16%)으로 수득하였다. MS(터보 스프레이): m/z = 583.3 [M+H].
실시예 93
2-(4-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-2,3-다이메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산
2-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-2,3-다이메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터로부터 실시예 4와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 무색 고형물 (49%). MS (터보 스프레이): m/z = 597.3 [M+H].
중간체
2-(4-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-2,3-다이메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터
2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에탄올 (실시예 1, 중간체 c), 2-(4-하이드록시-2,3-다이메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터 (CAS RN: 851508-28-6), 트라이-n-부틸포스핀 및 N,N,N',N'-테트라메틸아조다이카복스아미드로부터 실시예 4, 중간체와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 화합물을 n-헵탄:에틸 아세테이트 (100:0 내지 70:30)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색 오일 (11%). MS(터보 스프레이): m/z = 625.5 [M+H].
실시예 94
2-(4-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-3-플루오로-페녹시)-2-메틸-프로피온산
2-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3-플루오로-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터로부터 실시예 4와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 무색 고형물 (68%). MS (터보 스프레이): m/z = 587.2 [M+H].
중간체
2-(4-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-3-플루오로-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터
2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에탄올 (실시예 1, 중간체 c), 2-(3-플루오로-4-하이드록시-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터 (CAS RN 851508-67-3), 트라이-n-부틸포스핀 및 N,N,N',N'-테트라메틸아조다이카복스아미드로부터 실시예 4, 중간체와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 화합물을 n-헵탄:에틸 아세테이트 (100:0 내지 70:30)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 담황색 오일 (64%). MS (터보 스프레이): m/z = 615.3 [M+H].
실시예 95
2-(3-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-페녹시)-2-메틸-프로피온산
2-(3-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터로부터 실시예 4와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고형물 (82%). MS (터보 스프레이): m/z = 569.4 [M+H].
중간체
2-(3-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터
2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에탄올 (실시예 1, 중간체 c), 2-(3-하이드록시-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터 (CAS RN: 328919-24-0), 트라이-n-부틸포스핀 및 N,N,N',N'-테트라메틸아조다이카복스아미드로부터 실시예 4, 중간체와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 화합물을 n-헵탄:에틸 아세테이트 (100:0 내지 70:30)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 제조하였다. 담황색 고형물 (19%). MS (터보 스프레이): m/z = 597.2 [M+H].
실시예 96
4-{2- 사이클로헥실 -2-[2-(2,6- 다이메톡시 -피리딘-3-일)-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]- 에톡시 }-3,5- 다이플루오로 -벤조산
4-{2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-에톡시}-3,5-다이플루오로-벤조산 메틸 에스터로부터 실시예 4와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고형물 (84%). MS (터보 스프레이): m/z = 574.3 [M+H].
중간체
4-{2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3- 일 )-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-에톡시}-3,5-다이플루오로-벤조산 메틸 에스터
2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-에탄올 (실시예 73, 중간체 b), 3,5-다이플루오로-4-하이드록시-벤조산 메틸 에스터 (상업적으로 이용가능함), 트라이-N-부틸포스핀 및 N'N'N'N-테트라메틸아조다이카복실레이트로부터 실시예 4, 중간체와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 화합물을 n-헵탄:tert-부틸 메틸 에터 (100:0 내지 50:50)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 회백색 포움 (45%). MS (터보 스프레이): m/z = 588.3 [M+H].
실시예 97 및 98
n-헵탄:에탄올 (0.5% 포름산 함유) 80:20로 용리되는 키랄 제조용 HPLC (레프로실 키랄 NR)에 의해 4-{2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-에톡시}-3,5-다이플루오로-벤조산 (실시예 97)의 입체이성질체를 분리함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
(+)-4-{2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3- 일 )-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-에톡시}-3,5-다이플루오로-벤조산
무색 고형물. MS (터보 스프레이): m/z = 574.3 [M+H].
(-)-4-{2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3- 일 )-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-에톡시}-3,5-다이플루오로-벤조산
무색 고형물. MS (터보 스프레이): m/z = 574.3 [M+H].
실시예 99
1-{1-사이클로헥실-2-[2,6-다이메틸-4-(1 H - 테트라졸 -5- 일 )-페녹시]-에틸}-2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3- 일 )-5,6-다이플루오로-1 H -벤조이미다졸
3 ml의 o-자일렌 중의 0.18 g (0.33 mmol) 4-{2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-에톡시}-3,5-다이메틸-벤조니트릴의 용액에 0.227 g (1.65 mmol)의 트라이에틸아민 하이드로클로라이드 및 0.107 g (2.65 mMol)의 나트륨 아자이드를 첨가하고, 용액을 145℃ (오일 욕 온도)에서 7시간동안 가열하였다. 반응을 하룻밤동안 실온으로 냉각시킨 후, 1M 수성 염산 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 남아있는 오일을 아세토니트릴에 용해시키고, 용액을 완전히 증발시키고, 45℃까지 가온하면서 잔사를 20 ml의 tert-부틸 메틸 에터에 용해시켰다. 용액을 부분적으로 증발시킨 후, 4℃에서 하룻밤동안 저장하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, tert-부틸 메틸 에터로 세척하고, 고 진공 하에서 건조시켰다. 담갈색 고형물 (75%). MS (터보 스프레이): m/z = 590.44 [M+H].
중간체
4-{2- 사이클로헥실 -2-[2-(2,6- 다이메톡시 -피리딘-3-일)-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]- 에톡시 }-3,5- 다이메틸 - 벤조니트릴
표제 화합물을 2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-에탄올 (실시예 73, 중간체 b), 4-하이드록시-3,5-다이메틸-벤조니트릴 (상업적으로 이용가능함), 트라이-N-부틸포스핀 및 N'N'N'N-테트라메틸아조다이카복실레이트로부터 수득하였다. 화합물을 먼저 5분동안 n-헵탄으로 용리시킨 후, 다이클로로메탄:에틸 아세테이트 (100:0 내지 95:5)의 구배로 용리시킴으로써 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 담갈색 포움 (28%). MS (터보 스프레이): m/z = 547.3 [M+H].
실시예 100 및 101
n-헵탄:에탄올 (0.01M 암모늄 아세테이트 함유) 60:40으로 용리된 키랄 제조용 HPLC (레프로실 키랄 NR)에 의해 1-{1-사이클로헥실-2-[2,6-다이메틸-4-(1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-에틸}-2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸 (실시예 100)의 입체이성질체를 분리함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
(+)-1-{1- 사이클로헥실 -2-[2,6- 다이메틸 -4-(1 H - 테트라졸 -5-일)- 페녹시 ]-에틸}-2-(2,6- 다이메톡시 -피리딘-3-일)-5,6- 다이플루오로 -1 H - 벤조이미다졸
담갈색 포움. MS (터보 스프레이): m/z = 590.4 [M+H].
(-)-1-{1-사이클로헥실-2-[2,6-다이메틸-4-(1 H - 테트라졸 -5- 일 )-페녹시]-에틸}-2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3- 일 )-5,6-다이플루오로-1 H -벤조이미다졸
담갈색 포움. MS (터보 스프레이): m/z = 590.4 [M+H].
실시예 102
4-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 에톡시 }-3,5-다이플루오로-벤조산
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3,5-다이플루오로-벤조산 메틸 에스터로부터 실시예 4와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 화합물을 아세토니트릴:물 (50:50 내지 95:5)의 구배를 이용하여 용리되는 제조용 HPLC (페노메넥스 제미니 컬럼)에 의해 정제하였다. 무색 고형물 (53%). MS (터보 스프레이): m/z = 511.4 [M+H].
중간체
4-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 에톡시 }-3,5-다이플루오로-벤조산 메틸 에스터
표제 화합물을 2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에탄올 (실시예 32, 중간체 b), 3,5-다이플루오로-4-하이드록시-벤조산 메틸 에스터 (상업적으로 이용가능함), 트라이페닐포스핀 및 다이-tert-부틸 아조다이카복실레이트로부터 실시예 4, 중간체와 유사하게 합성하였다. 잔사를 n-헵탄:에틸 아세테이트 (100:0 내지 70:30)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 백색 포움. MS (터보 스프레이): m/z = 525.1 [M+H].
실시예 103 및 104
n-헵탄:에탄올 (0.5% 포름산 함유) 85:15로 용리되는 키랄 제조용 HPLC (레프로실 키랄 NR)에 의해 4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3,5-다이플루오로-벤조산 (실시예 103)의 입체이성질체를 분리함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
(+)-4-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 에톡시 }-3,5-다 이플루 오로-벤조산
무색 고형물. MS (터보 스프레이): m/z = 511.3 [M+H].
(-)-4-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 에톡시 }-3,5-다 이플루 오로-벤조산
무색 고형물. MS (터보 스프레이): m/z = 511.3 [M+H].
실시예 105
4-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-3,5-다이메틸-벤조산
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3,5-다이메틸-벤조산 메틸 에스터로부터 실시예 4와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴:물 (50:50 내지 95:5)의 구배를 이용하여 용리되는 제조용 HPLC (페노메넥스 제미니 컬럼)에 의해 정제하여 화합물을 무색 고형물로서 수득하였다 (41%). MS (터보 스프레이): m/z = 502.2 [M+H].
중간체
4-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-3,5-다이메틸-벤조산 메틸 에스터
2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에탄올 (실시예 32, 중간체 b), 4-하이드록시-3,5-다이메틸-벤조산 메틸 에스터 (상업적으로 이용가능함), 트라이페닐포스핀 및 다이-tert-부틸 아조다이카복실레이트로부터 실시예 4, 중간체와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. n-헵탄:에틸 아세테이트 (100:0 내지 70:30)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 화합물을 정제하였다. 백색 포움. MS (터보 스프레이): m/z = 517.3 [M+H].
실시예 106 및 107
n-헵탄:에탄올 (0.5% 포름산 함유) 85:15로 용리되는 키랄 제조용 HPLC (레프로실 키랄 NR)에 의해 4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3,5-다이메틸-벤조산 (실시예 106)의 입체이성질체를 분리함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
(-)-4-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 에톡시 }-3,5-다 이 메틸-벤조산
무색 고형물. MS (터보 스프레이): m/z = 503.3 [M+H].
(+)-4-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-3,5-다이메틸-벤조산
무색 고형물. MS (터보 스프레이): m/z = 503.3 [M+H].
실시예 108
3- 클로로 -4-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-5-플루오로-벤조산
3-클로로-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-5-플루오로-벤조산 메틸 에스터로부터 실시예 4와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 무색 고형물 (37%). MS (터보 스프레이): m/z = 527.1 [M+H].
중간체
3- 클로로 -4-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-5-플루오로-벤조산 메틸 에스터
2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에탄올 (실시예 32, 중간체 b), 3-클로로-5-플루오로-4-하이드록시-벤조산 메틸 에스터 (상업적으로 이용가능함), 트라이페닐포스핀 및 다이-tert-부틸 아조다이카복실레이트로부터 실시예 4, 중간체와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 화합물을 용리제로서 n-헵탄:에틸 아세테이트 (100:0 내지 70:30)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색 포움. MS (터보 스프레이): m/z = 541.2 (M+H).
실시예 109 및 110
n-헵탄:에탄올 (0.5% 포름산 함유) 93:7로 용리되는 키랄 제조용 HPLC (키랄셀(Chiracel) OD)에 의해 3-클로로-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-5-플루오로-벤조산 (실시예 109)의 입체이성질체를 분리함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
(-)-3- 클로로 -4-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-5-플루오로-벤조산
무색 고형물. MS (터보 스프레이): m/z = 527.1 [M+H].
(+)-3- 클로로 -4-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-5-플루오로-벤조산
무색 고형물. MS (터보 스프레이): m/z = 527.1 [M+H].
실시예 111
2-(4- 클로로 -페닐)-1-{1-사이클로헥실-2-[2,6-다이메틸-4-(1 H - 테트라졸 -5- 일 )-페녹시]-에틸}-1 H -벤조이미다졸
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3,5-다이메틸-벤조니트릴로부터 표제 화합물을 실시예 56과 유사하게 제조하였다. 조질 생성물을 n-헵탄:에틸 아세테이트:메탄올 (100:0:0 내지 0:100:0 내지 50:50)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색 고형물 (45%). MS (터보 스프레이): m/z = 527.2 [M+H].
중간체
4-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-3,5-다이메틸-벤조니트릴
2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에탄올 (실시예 32, 중간체 b), 3,5-다이메틸-4-하이드록시벤조니트릴 (상업적으로 이용가능함), 트라이페닐포스핀 및 다이-tert-부틸 아조다이카복실레이트로부터 실시예 4, 중간체와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 화합물을 n-헵탄:에틸 아세테이트 (100:0 내지 70:30)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 잔사를 아세토니트릴:물 (50:50 내지 95:5)의 구배를 이용한 제조용 HPLC (페노메넥스 제미니 컬럼)에 의해 두번째로 정제하였다. 무색 포움 (57%). MS (터보 스프레이): m/z = 484.4 [M+H].
실시예 112 및 113
n-헵탄:에탄올 (0.01M 암모늄아세테이트 함유) 65:35로 용리된 키랄 제조용 HPLC (레프로실 키랄 NR)에 의해 2-(4-클로로-페닐)-1-{1-사이클로헥실-2-[2,6-다이메틸-4-(1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-에틸}-1H-벤조이미다졸 (실시예 112)의 입체이성질체를 분리함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
(-)-2-(4- 클로로 -페닐)-1-{1-사이클로헥실-2-[2,6-다이메틸-4-(1 H - 테트라졸 -5- 일 )-페녹시]-에틸}-1 H -벤조이미다졸
무색 고형물. MS (터보 스프레이): m/z = 527.2 [M+H].
(+)-2-(4- 클로로 -페닐)-1-{1-사이클로헥실-2-[2,6-다이메틸-4-(1 H - 테트라졸 -5- 일 )-페녹시]-에틸}-1 H -벤조이미다졸
무색 고형물. MS (터보 스프레이): m/z = 527.2 [M+H].
실시예 114
5-브로모-6-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실-에톡시}-니코틴산
5-브로모-6-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-니코틴산 메틸 에스터로부터 실시예 4와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 무색 고형물 (67%). MS (터보 스프레이): m/z = 587.9 [M+H].
중간체
5-브로모-6-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실-에톡시}-니코틴산 메틸 에스터
2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에탄올 (실시예 1, 중간체 c), 메틸 5-브로모-6-하이드록시니코티네이트 (상업적으로 이용가능함), 트라이페닐포스핀 및 다이-tert-부틸 아조다이카복실레이트로부터 실시예 4, 중간체와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 후처리 후 수득된 잔사를 아세토니트릴로부터 결정화시켰다. 무색 고형물 (86%). MS (터보 스프레이): m/z = 604.3 [M+H].
실시예 115
(+) 또는 (-)-2-(4- 클로로 -페닐)-1-{1-사이클로헥실-2-[2,6-다이플루오로-4-(1 H - 테트라졸 -5- 일 )-페녹시]-2-메틸- 프로필 }-5,6-다이플루오로-1 H -벤조이미다졸
(+)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-1,1-다이메틸-에톡시}-3,5-다이플루오로-벤조니트릴로부터 표제 화합물을 실시예 56과 유사하게 제조하였다. 담갈색 고형물 (73%). MS (터보 스프레이): m/z = 599.3 [M+H].
중간체
(+)-4-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실-1,1-다이메틸- 에톡시 }-3,5-다이플루오로-벤조니트릴
2 ml의 무수 테트라하이드로푸란 중의 0.10 g (0.24 mmol)의 (-)-1-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-1-사이클로헥실-2-메틸-프로판-2-올 (실시예 88, 중간체 b) 및 38 mg (0.24 mmol)의 3,4,5-트라이플루오로벤조니트릴의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 그런 다음, 0.53 ml (0.26 mmol)의 칼륨 비스(트라이메틸실릴)아미드 (톨루엔 중의 0.5 M 용액)를 반응 혼합물에 적가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 18시간동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화 암모늄 용액에 붓고, 상을 분리시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 n-헵탄으로 5분동안 용리된 후, 다이클로로메탄:에틸 아세테이트 (100:0 내지 95:5)의 구배로 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 담갈색 포움 (45%). MS (터보 스프레이): m/z = 556.2 [M+H].
실시예 116
(+)-4-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실-1,1-다이메틸-에톡시}-3,5-다이플루오로-벤조산
1 ml의 에탄올 중의 0.24 g (0.43 mmol)의 (+)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-1,1-다이메틸-에톡시}-3,5-다이플루오로-벤조니트릴 (실시예 115, 중간체)의 용액에 0.8 ml (8.63 mmol)의 32% 수산화나트륨 용액을 첨가하였다. 현탁액을 환류 하에서 5시간동안 가열하여 투명한 담황색 용액을 생성하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1M 수성 염산에 붓고, 상들을 분리시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 tert-부틸 메틸 에터에 용해시키고, 48 시간동안 냉장고에서 저장하였다. 혼합물을 증발시키고, 아세토니트릴에 취하고, 이때 백색 현탁액이 형성되었다. 이 현탁액을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 고 진공 하에서 건조시켰다. 백색 고형물 (79%). MS (터보 스프레이): m/z = 575.4 [M+H].
실시예 117
1-(4-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-페녹시)-사이클로부탄카복실산
1-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-페녹시)-사이클로부탄카복실산 에틸 에스터로부터 실시예 4와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴:물 (50:50 내지 95:5)의 구배를 이용하여 용리되는 제조용 HPLC (페노메넥스 제미니 컬럼)에 의해 화합물을 정제하였다. 무색 고형물 (81%). MS (터보 스프레이): m/z = 581.2 [M+H].
중간체
1-(4-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-페녹시)-사이클로부탄카복실산 에틸 에스터
2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에탄올 (실시예 1, 중간체 c), 1-(4-하이드록시-페녹시)-사이클로부탄카복실산 에틸 에스터 (CAS RN: 879094-83-4), 트라이-n-부틸포스핀 및 N,N,N',N'-테트라메틸아조다이카복스아미드로부터 실시예 4, 중간체와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 화합물을 n-헵탄:에틸 아세테이트 (100:0 내지 70:30)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 담황색 포움 (45%). MS(터보 스프레이): m/z = 609.3 [M+H].
실시예 118 및 119
n-헵탄:에탄올 (0.5% 포름산 함유) 85:15로 용리되는 키랄 제조용 HPLC (레프로실 키랄 NR)에 의해 1-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-페녹시)-사이클로부탄카복실산의 입체이성질체를 분리함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
(+)-1-(4-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 에톡시 }- 페녹시 )- 사이클로부탄카복실산
무색 고형물. MS (터보 스프레이): m/z = 581.2 [M+H].
(-)-1-(4-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-페녹시)-사이클로부탄카복실산
무색 고형물. MS (터보 스프레이): m/z = 581.2 [M+H].
실시예 120
1-(4-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 에톡시 }- 페녹시 )- 사이클로프로판카복실산
1-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-페녹시)-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터로부터 실시예 4와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 화합물을 아세토니트릴:물 (50:50 내지 95:5)의 구배를 이용한 제조용 HPLC (페노메넥스 제미니 컬럼)에 의해 정제하였다. 무색 고형물 (74%). MS (터보 스프레이): m/z = 567.2 [M+H].
중간체
1-(4-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-페녹시)-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터
2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에탄올 (실시예 1, 중간체 c), 1-(4-하이드록시-페녹시)-사이클로프로판카복실산 (CAS RN: 857903-44-7) 및 N,N,N',N'-테트라메틸아조다이카복스아미드로부터 실시예 4, 중간체와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 화합물을 n-헵탄:에틸 아세테이트 (100:0 내지 70:30)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 담황색 포움 (31%). MS (터보 스프레이): m/z = 581.2 [M+H].
실시예 121 및 122
n-헵탄/15% 에탄올 (0.5% 포름산 함유)로 용리되는 키랄 제조용 HPLC (키랄팩 AD)에 의해 1-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-페녹시)-사이클로프로판카복실산 (실시예 121)의 입체이성질체를 분리함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
(-)-1-(4-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-페녹시)-사이클로프로판카복실산
무색 고형물. MS (터보 스프레이): m/z = 567.3 [M+H].
(+)-1-(4-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 에톡시 }- 페녹시 )- 사이클로프로판카복실산
무색 고형물. MS (터보 스프레이): m/z = 567.3 [M+H].
실시예 123
6-{2-[2-(4- 클로로 -2-메틸-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실-에톡시}-니코틴산
6-{2-[2-(4-클로로-2-메틸-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-니코틴산 메틸 에스터로부터 실시예 4와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴:물 (50:50 내지 95:5)의 구배를 이용하여 용리되는 제조용 HPLC (페노메넥스 제미니 컬럼)에 의해 화합물을 정제하였다. 무색 고형물 (81%). MS (터보 스프레이): m/z = 526.1 [M+H].
중간체
a) 6-{2-[2-(4- 클로로 -2-메틸-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실-에톡시}-니코틴산 메틸 에스터
5 ml의 테트라하이드로푸란 중의 200 mg (0.494 mmol)의 2-[2-(4-클로로-2-메틸-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에탄올의 용액에 83 mg (0.543 mmol)의 메틸 6-하이드록시니코티네이트 (상업적으로 이용가능함) 및 120 mg (0.593 mmol)의 트라이-n-부틸포스핀을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 102 mg (0.593 mmol)의 N,N,N',N'-테트라메틸아조다이카복스아미드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반한 후, 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 n-헵탄:에틸 아세테이트 (100:0 내지 70:30)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 담황색 고형물 (29%). MS (터보 스프레이): m/z = 540.2 [M+H].
b) 2-[2-(4- 클로로 -2-메틸-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실-에탄올
15 ml의 무수 테트라하이드로푸란 중의 0.94 g (2.244 mmol)의 [2-(4-클로로-2-메틸-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-사이클로헥실-아세트산의 용액에 98 mg (2.356 mmol)의 리튬 알루미늄 하이드라이드를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50 ml의 10% 수성 나트륨 칼륨 타르트레이트 용액 및 50 ml의 에틸 아세테이트에 부었다. 층을 분리시키고, 수성 층을 50 ml의 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 조합된 유기 층을 50 ml의 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 n-헵탄:에틸 아세테이트 (100:0 내지 60:40)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고형물 (57%)로서 수득하였다. MS (터보 스프레이): m/z = 405.4 [M+H].
c) [2-(4- 클로로 -2-메틸-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-사이클로헥실-아세트산
N-벤질-2-[2-(4-클로로-2-메틸-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세트아미드 (3.8 g, 6.508 mmol)를 49.3 ml (521.9 mmol)의 아세트산 무수물 및 24.7 ml (431.5 mmol)의 아세트산에 용해시켰다. 담갈색 용액을 0-5℃로 냉각시키고, 2.245 g (32.54 mmol)의 질산 나트륨을 10분 아내에 4부분으로 첨가하였다. 30분 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 그런 다음, 반응 혼합물을 증발시키고, 톨루엔으로 취하고, 다시 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트, 포화 수성 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 2회 추출하였다. 유기 층을 분리시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 그런 다음, 조질 중간체를 테트라하이드로푸란과 물의 혼합물에 용해시켰다. 암갈색 용액에 30% 수성 과산화수소 중의 수산화리튬 일수화물의 용액을 20분동안 서서히 적가하였다(기체 발생, 발열). 모든 출발 물질이 사라질 때까지 혼합물을 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 증발시키고, 아세트산을 이용하여 잔사의 pH를 4로 조절하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 톨루엔에 취하고, 0 내지 5℃에서 15분동안 교반하고, 고형물을 여과하여 제거하고, 찬 톨루엔으로 세척하고, 진공에서 건조시켜, 바람직한 화합물을 베이지색 고형물로서 수득하였다 (54%). MS (ESI): 418.87 (M+).
c) N-벤질-2-[2-(4- 클로로 -2-메틸-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실-아세트아미드
1.5 g (6.145 mmol)의 2-아미노-4,5-다이플루오로-페닐)-카밤산 tert-부틸 에스터 (실시예 73, 중간체 g), 1.080 g (6.145 mmol)의 4-클로로-2-메틸-벤조산 (상업적으로 이용가능함), 985.5 ㎕ (7.375 mmol)의 사이클로헥산카브알데하이드 (상업적으로 이용가능함) 및 763.5 ㎕ (6.145 mmol)의 벤질 아이소시아네이트 (상업적으로 이용가능함)의 용액을 15 ml의 메탄올에 용해시키고, 담갈색 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 그런 다음, 다이옥산 (상업적으로 이용가능함) 중의 15.00 ml (60.0 mmol)의 4M 염산을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4.5시간동안 교반한 후, 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 수성 포화 중탄산나트륨 용액에 취하고, 상들을 분리하고 유기 상을 에틸 아세테이트로 두번째로 추출하고, 조합된 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 증발시킨 후, 화합물을 황색 포움으로서 수득하고, 이는 추가의 정제없이 다음 단계에 충분히 순수하였다. MS (ESI): m/z = 508.02 (M+).
실시예 124
4-{2-[2-(4- 클로로 -2-메틸-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실-에톡시}-3,5-다이플루오로-벤조산
4-{2-[2-(4-클로로-2-메틸-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3,5-다이플루오로-벤조산 메틸 에스터로부터 실시예 4와 유사하게 화합물을 제조하였다. 무색 고형물 (69%) MS (터보 스프레이): m/z = 561.1 [M+H].
중간체
4-{2-[2-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 에톡시 }-3,5- 다이플루오로 -벤조산 메틸 에스터
2-[2-(4-클로로-2-메틸-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에탄올 (실시예 123, 중간체 b), 3,5-다이플루오로-4-하이드록시-벤조산 메틸 에스터 (상업적으로 이용가능함), 트라이페닐포스핀 및 다이-tert-부틸 아조다이카복실레이트로부터 실시예 4, 중간체와 유사하게 화합물을 제조하였다. 화합물을 n-헵탄:에틸 아세테이트 (100:0 내지 70:30)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 담황색 포움 (37%). MS (터보 스프레이): m/z = 575.4 [M+H].
실시예 125 및 126
n-헵탄/10% 에탄올 (0.5% 포름산 함유)로 용리되는 키랄 제조용 HPLC (키랄팩 AD)에 의해 4-{2-[2-(4-클로로-2-메틸-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3,5-다이플루오로-벤조산 (실시예 125)의 입체이성질체를 분리함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
(-)-4-{2-[2-(4- 클로로 -2-메틸-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실-에톡시}-3,5-다이플루오로-벤조산
무색 고형물. MS (터보 스프레이): m/z = 561.1 [M+H].
(+)-4-{2-[2-(4- 클로로 -2-메틸-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실-에톡시}-3,5-다이플루오로-벤조산
무색 고형물. MS (터보 스프레이): m/z = 561.1 [M+H].
실시예 127
2-(4- 클로로 -페닐)-1-{1-사이클로헥실-2-[2,6-다이플루오로-4-(1 H - 테트라졸 -5- 일 )-페녹시]-에틸}-5,6-다이플루오로-1 H -벤조이미다졸
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3,5-다이플루오로-벤조니트릴로부터 표제 화합물을 실시예 56과 유사하게 제조하였다. 회백색 고형물 (52%). MS (터보 스프레이): m/z =571.2 [M+H].
중간체
4-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실- 에톡시 }-3,5-다이플루오로-벤조니트릴
2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에탄올 (실시예 1, 중간체 c), 3,5-다이플루오로벤조니트릴 (상업적으로 이용가능함), 트라이페닐포스핀 및 다이-tert-부틸 아조다이카복실레이트로부터 실시예 4, 중간체와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 화합물을 n-헵탄:tert-부틸 메틸 에터 (100:0 내지 50:50)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 수집하고, 아세토니트릴 및 물의 구배를 이용한 제조용 HPLC 시스템 (페노메넥스 제미니 컬럼) 상에서 크로마토그래피하였다. 무색 포움 (49%). MS (터보 스프레이): m/z = 528.1 [M+H].
실시예 128
2-(4- 클로로 -페닐)-1-{1-사이클로헥실-2-[2,6-다이플루오로-4-(1H- 테트라졸 -5- 일 )-페녹시]-에틸}-1H-벤조이미다졸
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3,5-다이플루오로-벤조니트릴로부터 표제 화합물을 실시예 56과 유사하게 제조하였다. 아세토니트릴:물 (50:50 내지 95:5)의 구배를 갖는 제조용 HPLC (페노메넥스 제미니 컬럼)에 의해 생성물을 정제하였다. 담황색 고형물 (22%). MS (터보 스프레이): m/z = 535.2 [M+H].
중간체
4-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 에톡시 }-3,5-다이플루오로- 벤조니트릴
2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에탄올 (실시예 32, 중간체 b), 3,5-다이플루오로-4-하이드록시벤조니트릴 (상업적으로 이용가능함), 트라이페닐포스핀 및 다이-tert-부틸 아조다이카복실레이트로부터 실시예 4, 중간체와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 화합물을 n-헵탄:에틸 아세테이트 (100:0 내지 70:30)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색 포움. MS (터보 스프레이): m/z = 492.4 [M+H].
실시예 129
1-{1-사이클로헥실-2-[2,6-다이플루오로-4-(1 H - 테트라졸 -5- 일 )-페녹시]-에틸}-2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3- 일 )-5,6-다이플루오로-1 H -벤조이미다졸
4-{2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-에톡시}-3,5-다이플루오로-벤조니트릴로부터 표제 화합물을 실시예 56과 유사하게 제조하였다. 무색 고형물 (68%). MS (터보 스프레이): m/z = 598.3 [M+H].
중간체
4-{2- 사이클로헥실 -2-[2-(2,6- 다이메톡시 -피리딘-3-일)-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]- 에톡시 }-3,5- 다이플루오로 - 벤조니트릴
2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-에탄올 (실시예 73, 중간체 b), 3,5-다이플루오로벤조니트릴 (상업적으로 이용가능함), 트라이-n-부틸포스핀 및 N'N'N'N-테트라메틸아조다이카복스아미드로부터 실시예 4, 중간체와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 화합물을 첫번째 단계에서 헵탄:에틸 아세테이트 (100:0 내지 50:50)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성된 화합물을 아세토니트릴:물의 구배를 갖는 제조용 HPLC (페노메넥스 제미니 컬럼)로 추가로 정제하였다. 무색 포움 (18%). MS (터보 스프레이): m/z = 555.2 [M+H].
실시예 130
6-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헵틸- 에톡시 }-니코틴산
6-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헵틸-에톡시}-니코틴산 메틸 에스터로부터 실시예 4와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 무색 고형물 (95%). MS (터보 스프레이): m/z = 526.1 [M+H].
중간체
6-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헵틸- 에톡시 }-니코틴산 메틸 에스터
2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에탄올 (실시예 1, 중간체 c), 메틸 6-하이드록시니코티네이트 (상업적으로 이용가능함), 트라이페닐포스핀 및 다이-tert-부틸 아조다이카복실레이트로부터 실시예 4, 중간체와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 화합물을 n-헵탄:에틸 아세테이트 (100:0 내지 70:30)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 바람직한 화합물을 무색 고형물 (78%)로서 수득하였다. MS (터보 스프레이): m/z = 540.3 [M+H].
실시예 131
4-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헵틸- 에톡시 }-3,5-다이플루오로-벤조산
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헵틸-에톡시}-3,5-다이플루오로-벤조산 메틸 에스터로부터 실시예 4와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 무색 고형물 (78%). MS (터보 스프레이): m/z = 561.2 [M+H].
중간체
a) 4-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헵틸- 에톡시 }-3,5-다이플루오로-벤조산 메틸 에스터
2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헵틸-에탄올 (실시예 1, 중간체 c), 3,5-다이플루오로-4-하이드록시-벤조산 메틸 에스터 (상업적으로 이용가능함), 트라이페닐포스핀 및 다이-tert-부틸 아조다이카복실레이트로부터 실시예 4, 중간체와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 화합물을 n-헵탄:에틸 아세테이트 (100:0 내지 70:30)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색 고형물. MS (터보 스프레이): 575.4 (M+H).
b) 2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헵틸-에탄올
0℃에서 20 ml의 무수 테트라하이드로푸란 중의 1.4 g (3.13 mmol)의 [2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-사이클로헵틸-아세트산 에틸 에스터의 용액에 0.125 g (3.29 mmol)의 리튬 알루미늄 하이드라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 후, 100 ml의 10% 수성 나트륨-칼륨-타르트레이트 용액 및 100 ml 에틸 아세테이트 상에 부었다. 수성 층을 100 ml의 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 유기 층을 100 ml의 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 n-헵탄:에틸 아세테이트 (2:1)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색 고형물 (74%). MS (터보스프레이): 405.3 [M+H].
c) [2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]- 사이클로헵틸 -아세트산 에틸 에스터
22 ml의 N,N-다이메틸 포름아미드 중의 2.2 g (8.31 mmol)의 2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸 (실시예 1, 중간체 a)의 용액에 3.2 g (9.89 mmol)의 탄산세슘 및 2.6 g (9.89 mmol)의 브로모-사이클로헵틸-아세트산 에틸 에스터를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간동안 교반하였다. 그런 다음, 3.2 g (9.89 mmol)의 탄산세슘 및 2.6 g (9.89 mmol)의 브로모-사이클로헵틸-아세트산 에틸 에스터를 첨가하였다. 100℃에서 추가 6시간동안 계속 교반하였다. 추가의 3.2 g (9.89 mmol)의 탄산세슘 및 2.6 g (9.89 mmol)의 브로모-사이클로헵틸-아세트산 에틸 에스터를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 200 ml의 물 및 200 ml의 에틸 아세테이트 상에 붓고, 층들을 분리시켰다. 수성 층을 200 ml의 에틸 아세테이트로 두번째 추출하였다. 유기 층을 200 ml의 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 n-헵탄:에틸 아세테이트 (100:0 내지 60:40)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 담황색 고형물 (63%). MS (터보 스프레이): m/z = 447.2 [M+H].
d) 브로모-사이클로헵틸-아세트산 에틸 에스터
3.81 ml (52.49 mmol)의 티오닐클로라이드 중의 4.0 g (25.604 mmol)의 사이클로헵틸 아세트산 (상업적으로 이용가능함)의 용액을 환류 하에서 1시간동안 교반하였다. 이 용액에 2.70 ml (52.49 mmol)의 브롬을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 5시간동안 교반하였다. 가열을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 20 ml의 에탄올을 적가하였다. 2시간동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 300 ml의 1M 수산화나트륨 용액 및 300 ml의 에틸 아세테이트 상에 붓고, 층들을 분리시켰다. 유기 층을 300 ml의 1M 수산화나트륨 용액 및 300 ml의 염수로 두번째로 추출하였다. 수성 층 300 ml의 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 유기 층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. 이렇게 수득된 화합물은 추가의 정제 없이 다음 단계에 충분히 순수하였다. MS (GC Split): m/z = 183 [M-Br].
실시예 132 및 133
n-헵탄/15% 에탄올 (0.5% 포름산 함유)로 용리되는 키랄 제조용 HPLC (키랄팩 AD)에 의해 4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헵틸-에톡시}-3,5-다이플루오로-벤조산 (실시예 132)의 입체이성질체를 분리함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
(-)-4-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헵틸 - 에톡시 }-3,5- 다이플루오로 -벤조산
무색 고형물. MS (터보 스프레이): m/z = 561.1 [M+H].
(+)-4-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헵틸 - 에톡시 }-3,5- 다이플루오로 -벤조산
무색 고형물. MS (터보 스프레이): m/z = 561.1 [M+H].
실시예 134
2-(4- 클로로 -페닐)-1-{1-(4,4-다이플루오로-사이클로헥실)-2-[2,6-다이메틸-4-(1 H - 테트라졸 -5- 일 )-페녹시]-에틸}-5,6-다이플루오로-1 H -벤조이미다졸
4 ml의 o-자일렌 중의 0.16 g (0.29 mmol)의 4-[2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-(4,4-다이플루오로-사이클로헥실)-에톡시]-3,5-다이메틸-벤조니트릴의 용액에 0.198 g (1.44 mmol)의 트라이에틸아민 하이드로클로라이드 및 0.094 g (1.45 mmol)의 나트륨 아지드를 첨가하고, 21시간동안 150℃ (오일 욕 온도)에서 가열하였다. 추가의 0.198 g (1.44 mmol)의 트라이에틸아민 하이드로클로라이드 및 0.094 g (1.45 mmol)의 나트륨 아지드를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 4시간동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, 3 일동안 교반하였다. 그런 다음, 반응물을 1M 수성 염산 용액에 붓고, 상들을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 고형물을 아세토니트릴에 현탁시키고, 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 고 진공 하에서 건조시켰다. 백색 고형물 (77%). MS (터보 스프레이): m/z = 599.194 [M+H].
중간체
a) 4-[2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-(4,4-다이플루오로-사이클로헥실)- 에톡시 ]-3,5-다이메틸-벤조니트릴
2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-(4,4-다이플루오로-사이클로헥실)-에탄올, 3,5-다이메틸-4-하이드록시벤조니트릴 (상업적으로 이용가능함), 트라이-n-부틸포스핀 및 N'N'N'N-테트라메틸아조다이카복스아미드로부터 실시예 4, 중간체와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 화합물을 헵탄:에틸 아세테이트 (100:0 내지 60:40)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 담황색 고형물 (27%). MS (터보 스프레이): m/z = 556.178 [M+H].
b) 2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2-(4,4- 다이플루오로 - 사이클로헥실 )-에탄올
20 ml의 테트라하이드로푸란 중의 1.18 g (2.68 mmol)의 [2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-(4,4-다이플루오로-사이클로헥실)-아세트산의 빙냉한 용액에 0.15 g (4.01mmol)의 리튬 알루미늄 하이드라이드를 첨가하였다. 냉각 욕을 제거한 후 반응 혼합물을 실온에서 1.25시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 100 ml의 수성 포화 칼륨 나트륨 타르트레이트 용액에 붓고, 상들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 남아있는 오일을 헵탄:에틸 아세테이트 (100:0 내지 50:50)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 담황색 고형물 (39%). MS (터보 스프레이): m/z = 427.1 [M+H].
c) [2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-(4,4- 다이플루오로 - 사이클로헥실 )-아세트산
15 ml의 테트라하이드로푸란 및 10 ml의 물 중의 3.05 g (5.46 mmol)의 N-벤질-N-니트로소-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-(4,4-다이플루오로-사이클로헥실)-아세트아미드의 현탁액에 11.14 ml (109 mmol)의 30% 과산화수소 용액 및 10 ml의 물 중의 2.29 g (54.57 mmol)의 수산화리튬 일수화물의 용액을 5분동안 적가하였다. 반응 혼합물이 탁한 용액으로 바뀌었고, 약간 따뜻해졌다 (빙욕을 이용하여 일시적으로 냉각시킴). 2 시간동안 교반한 후, 12.48 ml (218 mmol)의 아세트산을 사용하여 pH를 pH 4로 조절하였다. 생성된 담황색 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 2회 세척하고, 염수, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 남아있는 황색 포움을 100 ml의 tert-부틸 메틸에터로 처리하고, 생성된 담황색 현탁액을 여과하고, 고 진공 하에서 tert-부틸 메틸 에터로 세척하고, 고 진공 하에서 건조시켜 화합물의 제 1 배치 (황색 고형물)를 수득하였다. 모액을 아세토니트릴 및 물의 구배를 이용하여 용리되는 제조용 HPLC 시스템 (페노메넥스 제미니 컬럼)으로 정제하여 화합물의 추가 배치 (무색 고형물)를 생성하였다. 전반적인 수율: 49%. MS (터보 스프레이): m/z = 441.3 [M+H].
d) N-벤질-N-니트로소-2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-(4,4-다이플루오로-사이클로헥실)-아세트아미드
19.1 ml (333 mmol)의 아세트산 및 40.14 ml (708 mmol)의 아세트산 무수물 중의 3.10 g (5.85 mMol)의 N-벤질-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-(4,4-다이플루오로-사이클로헥실)-아세트아미드의 빙냉한 용액에 2.02 g (29.25 mmol)의 질산 나트륨을 20분동안 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 실온에서 교반하고, 증발시켰다. 잔사를 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 에틸 아세테이트에 취하고, 고형 중탄산나트륨을 첨가함으로써 pH를 7로 조정하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조되도록 증발시켰다. 황색 포움 (85%). MS (터보 스프레이): m/z = 559.2 [M+H].
e) N-벤질-2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-(4,4-다이플루오로-사이클로헥실)-아세트아미드
38 ml의 메탄올 중의 3.8 g (15.56 mmol)의 (2-아미노-4,5-다이플루오로-페닐)-카밤산 tert-부틸 에스터 (실시예 73, 중간체 g)의 용액에 2.54 g (17.12 mmol)의 4,4-다이플루오로사이클로헥산온 (상업적으로 이용가능함)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 후, 용액을 2.44 g (15.58 mmol)의 p-클로로벤조산으로 처리한 후, 1.9 ml (15.56 mmol)의 벤질 아이소시아나이드 (상업적으로 이용가능함)를 첨가하였다. 점성이 있는 슬러리에 12 ml의 메탄올을 첨가하고, 22.5 시간동안 반응시켰다. 그런 다음, 19.45 ml (77.80 mmol)의 다이옥산 중의 4M 염산을 5분동안 적가하였다. 4.5 시간후에 또다른 19.45 ml (77.80 mmol)의 다이옥산 중의 4M 염산을 첨가하였다. 24 시간 후, 현탁액을 300 ml의 수성 포화 중탄산나트륨 용액 상에 붓고, 상들을 분리시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 헵탄:에틸 아세테이트 (100:0 내지 50:50)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 담황색 고형물 (76%). MS (터보 스프레이): m/z = 530.2 [M+H].
실시예 135
2-(4- 클로로 - 페닐 )-1-{1- 사이클로펜틸 -2-[2,6- 다이메틸 -4-(1 H - 테트라졸 -5-일)- 페녹시 ]-에틸}-5,6- 다이플루오로 -1 H - 벤조이미다졸
4 ml의 o-자일렌 중의 0.17 g (0.34 mmol)의 4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로펜틸-에톡시}-3,5-다이메틸-벤조니트릴의 용액에 0.231 g (1.68 mmol)의 트라이에틸아민 하이드로클로라이드 및 0.109 g (1.68 mmol)의 나트륨 아지드를 첨가하고, 용액을 150℃ (오일 욕 온도)에서 19.5 시간동안 가열하였다. 추가의 0.231 g (1.68 mmol)의 트라이에틸아민 하이드로클로라이드 및 0.109 g (1.68 mmol)의 나트륨 아지드를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 4시간동안 가열한 후, 실온에서 3일동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 1M 염산 용액에 붓고, 상들을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 아세토니트릴에 현탁시키고, 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 수득된 조질 물질을 아세토니트릴 및 0.5% 포름산 함유 물의 구배를 이용하여 용리되는 제조용 HPLC (조르박스(Zorbax) 컬럼) 상에서 정제하였다. 백색 고형물 (18%). MS (터보 스프레이): m/z = 549.199 [M+H].
중간체
a) 4-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로펜틸 - 에톡시 }-3,5- 다이메틸 - 벤조니트릴
2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로펜틸-에탄올, 3,5-다이메틸-4-하이드록시벤조니트릴 (상업적으로 이용가능함), 트라이-n-부틸포스핀 및 N'N'N'N-테트라메틸아조다이카복스아미드로부터 실시예 4, 중간체와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 화합물을 n-헵탄:에틸 아세테이트 (100:0 내지 60:40)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획들을 수집하고, 증발시켰다. 생성된 담황색 포움을 아세토니트릴에 용해시키고, 이때 결정화가 발생하였다. 현탁액을 여과하고, 소량의 아세토니트릴로 세척하고, 고 진공 하에서 건조시켰다. 백색 고형물 (34%). MS (터보 스프레이): m/z = 506.182 [M+H].
b) 2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로펜틸-에탄올
55 ml의 테트라하이드로푸란 중의 2.0 g (5.12 mmol)의 [2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-사이클로펜틸-아세트산의 빙냉한 용액에 0.29 g (7.64 mmol)의 리튬 알루미늄 하이드라이드를 부분으로 첨가하였다. 냉각 욕을 제거한 후, 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간동안 교반한 후, 200 ml의 포화 수성 타르트레이트 용액에 부었다. 상들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 헵탄:에틸 아세테이트 (100:0 내지 50:50)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 황색 고형물 (68%). MS (터보 스프레이): m/z = 377.2 [M+H].
c) [2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-사이클로펜틸-아세트산
45 ml의 테트라하이드로푸란 및 10 ml의 물 중의 8.10 g (15.91 mmol)의 N-벤질-N-니트로소-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로펜틸-아세트아미드의 빙냉한 용액에 32.50 ml (318 mmol)의 30% 과산화수소 용액 및 15 ml의 물 중의 6.68 g (159 mmol)의 수산화리튬 일수화물의 용액을 30분동안 적가하였다. 실온에서 4.5시간동안 교반한 후, 150 ml의 물 및 100 ml의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 25% 수성 염산을 이용하여 pH를 1로 조절하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 헵탄:에틸 아세테이트:메탄올 (100:0:0 내지 0:100:0 내지 0:85:15)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 회백색 고형물 (55%). MS (터보 스프레이): m/z = 391.1 [M+H].
d) N-벤질-N-니트로소-2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로펜틸-아세트아미드
64.53 ml (1128 mmol)의 아세트산 및 135.84 ml (2395 mmol)의 아세트산 무수물 중의 9.50 g (19.79 mmol)의 N-벤질-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로펜틸-아세트아미드의 빙냉한 용액에 6.83 g (99 mmol)의 질산 나트륨을 60분동안 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 빙욕에서 교반한 후, 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 에틸 아세테이트에 취하고, 고형 중탄산나트륨을 첨가하여 pH를 7로 조절하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 남아있는 갈색 포움을 헵탄 및 에틸 아세테이트 (100:0 내지 50:50)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 황색 고형물 (72%). MS (터보 스프레이): m/z = 509.2 [M+H].
e) N-벤질-2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로펜틸-아세트아미드
50 ml의 메탄올 중의 5.0 g (20.47 mmol)의 (2-아미노-4,5-다이플루오로-페닐)-카밤산 tert-부틸 에스터 (실시예 73, 중간체 g)의 용액에 2.21 g (22.57 mmol)의 사이클로펜탄카브알데하이드 (상업적으로 이용가능함)를 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 후, 3.2 g (20.5 mmol)의 p-클로로벤조산 및 2.5 ml (20.47 mmol)의 벤질 아이소시아나이드 (상업적으로 이용가능함)를 첨가하였다. 19시간동안 교반한 후, 38.38 ml (153.52 mmol)의 다이옥산 중의 4 M 염산을 5분동안 적가하였다. 5 시간 후, 용액을 500 ml의 포화 수성 중탄산나트륨 용액에 붓고, 상들을 분리시켰다. 유기 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 조합된 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 n-헵탄:에틸 아세테이트 (100:0 내지 50:50)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 담황색 포움 (97%). MS (터보 스프레이): m/z = 480.1 [M+H].
실시예 136
2-(4- 클로로 -페닐)-1-{1-사이클로 프로필 -2-[2,6-다이메틸-4-(1 H - 테트라졸 -5- 일 )-페녹시]-에틸}-5,6-다이플루오로-1 H -벤조이미다졸
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로프로필-에톡시}-3,5-다이메틸-벤조니트릴로부터 실시예 56과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 무색 고형물 (83%). MS (터보 스프레이): m/z = 521.168 [M+H].
중간체
a) 4-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로프로필 - 에톡시 }-3,5- 다이메틸 - 벤조니트릴
2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로프로필-에탄올, 3,5-다이메틸-4-하이드록시벤조니트릴 (상업적으로 이용가능함), 트라이-n-부틸포스핀 및 N'N'N'N-테트라메틸아조다이카복스아미드로부터 표제 화합물을 제조하였다. 화합물을 헵탄:에틸 아세테이트 (100:0 내지 60:40)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이렇게 수득된 고형물을 또다시 아세토니트릴 및 물 (5% 포름산 함유)의 구배를 이용하여 용리되는 페노메넥스 제미니 컬럼을 이용한 제조용 HPLC 시스템 상에서 크로마토그래피하였다. 백색 포움 (20%). MS (터보 스프레이): m/z = 478.149 [M+H].
b) 2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로프로필 -에탄올
105 ml의 테트라하이드로푸란 중의 3.0 g (8.27 mmol)의 [2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-사이클로프로필-아세트산의 빙냉한 현탁액에 0.47 g (12.4 mmol)의 리튬 알루미늄 하이드라이드를 부분으로 첨가하였다. 냉각 욕을 제거한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 200 ml의 칼륨 나트륨 타르트레이트 용액에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 황색 고형물을 수득하고, 이를 헵탄:에틸 아세테이트 (100:0 내지 50:50)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 수집하고, 침전이 시작될 때까지 증발시켰다. 현탁액을 여과하고, n-헵탄으로 세척하여 바람직한 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다 (56%). MS (터보 스프레이): m/z = 349.2 [M+H].
c) [2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]- 사이클로프로필 -아세트산
60 ml의 테트라하이드로푸란 및 15 ml의 물 중의 10.15 g (21.11 mmol)의 N-벤질-N-니트로소-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로프로필-아세트아미드의 빙냉한 현탁액에 43.1 ml (422 mmol)의 30% 과산화수소 용액 및 30 ml의 물 중의 8.86 g (211 mmol)의 수산화리튬 일수화물 용액을 30분동안 적가하였다. 실온에서 2.25시간동안 교반한 후, 70 ml의 아세트산 및 25%의 수성 염산을 이용하여 pH를 3으로 조절하였다. 생성된 담황색 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 층을 물, 수성 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 현탁액이 형성될 때까지 용액을 증발시켰다. 이 현탁액을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하여 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (56%). MS (터보 스프레이): m/z = 363.2 [M+H].
d) N-벤질-N-니트로소-2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로 프로필 -아세트아미드
95 ml (1.659 mol)의 아세트산 및 199.7 ml (3.52 Mol)의 아세트산 무수물 중의 13.15 g (29.1 mmol)의 N-벤질-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로프로필-아세트아미드의 빙냉한 용액에 10.04 g (145 mmol)의 질산나트륨을 60분동안 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반한 후, 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 에틸 아세테이트에 취하고, 고형 중탄산나트륨을 이용하여 pH를 7로 조절하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조되도록 증발시켰다. 잔사를 n-헵탄:에틸 아세테이트 (100:0 내지 50:50)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 바람직한 화합물을 담황색 고형물로서 수득하였다 (53%). MS (터보 스프레이): m/z = 481.1 [M+H].
e) N-벤질-2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로 프로필 -아세트아미드
75 ml의 메탄올 중의 7.2 g (29.48 mmol)의 (2-아미노-4,5-다이플루오로-페닐)-카밤산 tert-부틸 에스터 (실시예 73, 중간체 g)의 용액에, 2.48 g (35.37 mmol)의 사이클로프로판카브알데하이드 (상업적으로 이용가능함)를 첨가하였다. 5분동안 교반한 후, 실온에서 용액을 4.62 g (29.5 mmol)의 4-클로로벤조산 (상업적으로 이용가능함)으로 처리한 후, 3.6 ml (29.47 mmol)의 벤질아이소시아나이드 (상업적으로 이용가능함)를 첨가하였다. 형성된 용액을 실온에서 23 시간동안 교반한 후, 36.85 ml (147 mmol)의 다이옥산 중의 4 M 염산을 5분동안 적가하였다. 생성된 현탁액을 23 시간동안 교반한 후, 500 ml의 포화 수성 중탄산나트륨 용액에 부었다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 헵탄:에틸 아세테이트 (100:0 내지 50:50)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 담황색 고형물 (99%). MS (터보 스프레이): m/z = 452.1 [M+H].
실시예 137 및 138
(+) 또는 (-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-(2-시스-사이클로헥실-에틸아미노}-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터 및 (+) 또는 (-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-(2-트랜스-사이클로헥실-에틸아미노}-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터 각각으로부터 실시예 4와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 수성 층의 pH를 1로 조절하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 아세토니트릴 및 물 (0.5% 포름산 함유)의 구배를 이용하여 용리되는 페노메넥스 제미니 컬럼을 이용한 제조용 HPLC 시스템 상에서 정제하였다.
(+) 또는 (-)-4-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-(2-시스-사이클로헥실-에틸아미노}-사이클로헥산카복실산
무색 포움. MS (터보 스프레이): m/z = 516.3 [M+H].
(+) 또는 (-)-4-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-(2-트랜스-사이클로헥실-에틸아미노}-사이클로헥산카복실산
무색 포움. MS (터보 스프레이): m/z = 516.3 [M+H].
중간체
a) (+) 또는 (-)-4-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-(2-시스-사이클로헥실-에틸아미노}-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터
및
(+) 또는 (-)-4-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-(2-트랜스-사이클로헥실-에틸아미노}-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터
1 ml의 테트라하이드로푸란 중의 0.008 g (0.026 mmol)의 다이부틸주석 이염화물의 용액에 0.10 g (0.26 mmol)의 (-)-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에틸아민, 0.044 g (0.26 mmol)의 에틸 4-옥소사이클로헥산카복실레이트 (상업적으로 이용가능함) 및 0.06 ml (0.52 mmol)의 페닐실란을 첨가하였다. 담황색 용액을 마이크로웨이브 조사 하에서 7분동안 100 ℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔로 처리하고, 슬러리를 건조되도록 증발시키고, 하룻밤동안 4℃에서 저장하였다. 잔사를 정제하고, 이성질체를 n-헵탄:에틸 아세테이트 (100:0 내지 60:40)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 분리하였다.
(+) 또는 (-)-4-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-(2- 시스 - 사이클로헥실 - 에틸아미노 }- 사이클로헥산카복실산 에틸 에스터 및
무색 포움. MS (터보 스프레이): m/z = 544.3 [M+H].
(+) 또는 (-)-4-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-(2-트랜스-사이클로헥실-에틸아미노}-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터
담갈색 왁스성 고형물. MS (터보 스프레이): m/z = 544.3 [M+H].
b) (-)-2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 에틸아민
테트라하이드로푸란 중의 0.93 g (2.3 mmol)의 (+) 또는 (-)-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세트아미드의 용액에 0.29 ml (2.3 mmol)의 삼불화붕소 에틸 에터레이트를 첨가하였다. 혼합물을 5분동안 교반한 후, 4.61 ml (4.61 mmol)의 보란 THF 복합체 (테트라하이드로푸란 중의 1M 용액)를 적가하였다. 혼합물을 50℃에서 55시간동안 교반하였다. 용액을 12 ml의 테트라하이드로푸란 및 5 ml의 메탄올 (기체 발생)에 붓고, 1시간동안 교반하였다. 그런 다음, 50 ml의 1M 수성 염산을 첨가하고, 층을 분리시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 조합된 유기 층을 10 ml의 1M 수성 염산으로 세척하였다. 조합된 수성 층을 32% 수성 수산화나트륨 및 1M 수산화나트륨 용액을 이용하여 pH 10으로 조정하였다. 탁한 혼합물을 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 건조되도록 증발시켰다. 백색 포움 (22%). MS (터보 스프레이): m/z = 390.3 [M+H].
c) (+) 또는 (-)-2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 아세트아미드
15 ml의 N,N-다이메틸 포름아미드 중의 1 g (2.47 mMol)의 (-)-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-사이클로헥실-아세트산의 탁한 용액에 0.264 g (4.94 mmol)의 염화암모늄, 0.42 ml (2.47 mmol)의 에틸 다이아이소프로필아민, 0.378 g (2.47 mmol)의 N-하이드록시벤조트라이아졸 일수화물 및 0.947 g (4.94 mmol)의 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간동안 교반한 후, 물에 부었다. 상들을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기 층을 물로 2회, 염수로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트로 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색 고형물 (93%). MS (터보 스프레이): m/z = 404.3 [M+H].
d) (+) 및 (-)-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]- 사이클로헥실 -아세트산
n-헵탄/5% 에탄올 (0.5% 트라이플루오로아세트산 함유)로 용리되는 키랄 제조용 HPLC (키랄팩 AD)에 의해 [2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-사이클로헥실-아세트산의 입체이성질체를 분리함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
(-)-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-사이클로헥실-아세트산
무색 고형물. MS (터보 스프레이): m/z = 403.3 [M-H].
(+)-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-사이클로헥실-아세트산
무색 고형물. MS (터보 스프레이): m/z = 403.3 [M-H].
e) [2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]- 사이클로헥실 -아세트산
4 ml의 다이옥산 및 2 ml의 물 중의 0.17 g (0.469 mmol)의 [2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-사이클로헥실-아세트산 에틸 에스터 (실시예 1, 중간체 b)의 용액에, 34 mg (1.42 mmol)의 수산화리튬 일수화물을 첨가하고, 반응물을 환류 온도에서 2시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 부분적으로 증발시키고, 2 ml의 물로 희석하고, 1M 수성 염산을 이용하여 pH를 1 내지 2로 조정하였다. 생성된 현탁액을 30분동안 교반한 후, 여과하였다. 여과 압분체를 물로 완전히 세척하고, 고 진공 하에서 건조시켰다.
무색 고형물 (83%). MS (터보 스프레이): m/z = 333.3 [M-H].
실시예 139
{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 -에틸}-[4-(1 H - 테트라졸 -5-일)- 페닐 ]-아민
2 ml의 o-자일렌 중의 0.08 g (0.16 mmol)의 4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에틸아미노}-벤조니트릴의 현탁액에 0.112 g (0.81 mMol)의 트라이에틸아민 하이드로클로라이드 및 0.053 g (0.82 mmol)의 나트륨 아지드를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 145℃로 가열하였다. 72시간 후에, 또다른 0.112 g (0.81 mMol)의 트라이에틸아민 하이드로클로라이드 및 0.053 g (0.82 mMol)의 나트륨 아지드를 첨가하고, 오일 욕의 온도를 160 ℃로 증가시켰다. 24 시간 후, 오일 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 조합된 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 담갈색 고형물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 증발시키면, 현탁액이 형성되고, 이를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 생성된 고형물을 2 ml의 아세토니트릴에 취하고, 환류 가열한 후 4℃로 냉각시켰다. 현탁액을 여과하고, 고형물을 아세토니트릴로 세척하고, 고 진공 하에서 건조시켰다. 담갈색 고형물 (25%). MS ( 터보 스프레이): m/z = 534.2 [M+H].
중간체
4-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실-에틸 아미노 }-벤조니트릴
1 ml의 테트라하이드로푸란 중의 7 mg (0.023 mmol)의 다이부틸주석 이염화물의 용액에 0.10 g (0.23 mmol)의 [2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-사이클로헥실-아세트알데하이드 (실시예 143, 중간체 c), 0.038 g (0.23 mMol)의 4-아미노벤조니트릴 (상업적으로 이용가능함) 및 0.06 ml (0.46 mmol)의 페닐실란 (상업적으로 이용가능함)을 첨가하였다. 연한 황색 용액을 마이크로웨이브 조사 하에서 21분동안 100℃까지 가열하였다. 담황색 용액을 실리카 겔로 처리하고, 현탁액을 건조되도록 증발시켰다. 남아있는 고형물을 헵탄:에틸 아세테이트 (100:0 내지 70:30)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 수집하고, 동일한 조건 하에서 두번째로 크로마토그래피하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (67%). MS (터보 스프레이): m/z = 491.2 [M+H].
실시예 140
4-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 에틸설판일 }-벤조산
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에틸설판일}-벤조산 메틸 에스터로부터 실시예 4와 유사하게 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 무색 고형물로서 수득하였다 (96%). MS (터보 스프레이): m/z = 527.1 [M+H].
중간체
4-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 에틸설판일 }-벤조산 메틸 에스터
0℃에서 3 ml의 N,N-다이메틸포름아미드 중의 74 mg (0.44 mmol)의 메틸 4-머캅토벤조에이트의 용액에 61 mg (0.44 mmol)의 탄산칼륨을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분동안 교반한 후, 200 mg (0.44 mmol)의 1-(2-브로모-1-사이클로헥실-에틸)-2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸 (실시예 34, 중간체)을 동일한 온도에서 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 30 ml의 10% 수성 시트르산 및 30 ml의 에틸 아세테이트에 붓고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 30 ml의 에틸 아세테이트로 두번째로 추출하였다. 조합된 유기 층을 30 ml의 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 n-헵탄:에틸 아세테이트 (100:0 내지 70:30)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 바람직한 화합물을 무색 고형물로서 수득하였다 (65%). MS (터보 스프레이) m/z = 541.2 [M+H].
실시예 141
4-{2-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-2-사이클로헥실-에탄설폰일}-벤조산
0℃에서 2 ml의 다이클로로메탄 중의 50 mg (0.095 mmol)의 4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에틸설판일}-벤조산 (실시예 141)의 용액에 47 mg (0.19 mmol)의 3-클로로퍼벤조산 (상업적으로 이용가능함)을 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 30 ml의 다이클로로메탄 및 30 ml의 10% 수성 중탄산나트륨 용액에 붓고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 30 ml의 다이클로로메탄으로 두번째로 추출하였다. 조합된 유기 층을 30 ml의 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 n-헵탄:에틸 아세테이트:메탄올 (100:0 내지 0:100:0 내지 0:50:50)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고형물로서 수득하였다 (72%). MS(터보 스프레이): m/z = 559.2 [M+H].
실시예 142
4-[3-사이클로헥실-3-(5,6-다이플루오로-2-페닐-벤조이미다졸-1- 일 )- 프로필 ]-벤조산
3 ml의 에틸 아세테이트 중의 115 mg (0.227 mmol)의 4-{(E 및 Z)-3-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-3-사이클로헥실-프로펜일}-벤조산의 용액에 30 mg의 탄소상의 5% 팔라듐 및 3 ml의 메탄올을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5 바의 수소 대기 하에서 2시간동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 다이칼라이트 상에서 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 아세토니트릴:물 (50:50 내지 95:5)의 구배를 이용하여 용리되는 제조용 HPLC (페노메넥스 제미니 컬럼)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고형물로서 수득하였다 (53%). MS (터보 스프레이): m/z = 475.2 [M+H].
중간체
a) 4-{(E 및 Z)-3-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-3-사이클로헥실-프로펜일}-벤조산
3 ml의 다이옥산 중의 165 mg (0.317 mmol)의 4-{(E 및 Z)-3-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-3-사이클로헥실-프로펜일}-벤조산 메틸 에스터의 용액에 3 ml의 물 및 40 mg (0.950 mmol)의 수산화리튬 일수화물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 4시간동안 교반하였다. 다이옥산을 진공 하에서 제거하였다. 그런 다음, 1.11 ml (1.108 mmol)의 1N 염산을 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 40 ml의 1N 수성 염산 및 40 ml의 에틸 아세테이트에 부었다. 수성 층을 40 ml의 에틸 아세테이트로 두번째로 추출하였다. 조합된 유기 층을 40 ml의 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 n-헵탄:에틸 아세테이트:메탄올 (100:0:0 내지 0:100:0 내지 0:50:50)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 바람직한 화합물을 무색 고형물로서 수득하였다 (77%). MS (터보 스프레이): m/z = 507.2 [M+H].
b) 4-{(E 및 Z)-3-[2-(4- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-3-사이클로헥실-프로펜일}-벤조산 메틸 에스터
4 ml의 테트라하이드로푸란 중의 278 mg (0.566 mmol)의 4-카보메톡시벤질 트라이페닐포스포늄 브로마이드의 빙냉한 용액에 63 mg (0.566 mmol)의 칼륨 tert-부톡사이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분동안 교반한 후, 0℃에서 220 mg (0.566 mmol)의 [2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-사이클로헥실-아세트알데하이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 30 ml의 10% 수성 시트르산 및 및 30 ml 에틸 아세테이트에 부었다. 수성 층을 분리하고, 30 ml의 에틸 아세테이트로 두번째로 추출하였다. 조합된 유기 층을 30 ml의 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 n-헵탄:에틸 아세테이트 (100:0 내지 70:30)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. MS (터보 스프레이): m/z = 521.3 [M+H].
c) [2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]- 사이클로헥실 -아세트알데하이드
2 ml의 다이클로로메탄 중의 200 mg (0.512 mmol)의 2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에탄올 (실시예 1, 중간체 c)의 용액에 1.59 ml (2.17 g, 0.768 mmol)의 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-다이하이드로-1,2-벤즈요독솔-3-(1H)-온 (데스-마틴-페리오디난(Dess-Martin-periodinane); 다이클로로메탄 중의 15 wt%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 후, 30 ml의 다이클로로메탄 및 30 ml의 물에 부었다. 수성 층을 다시 30 ml의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 30 ml의 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 n-헵탄:에틸 아세테이트 (100:0 내지 60:40)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)를 이용한 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 무색 고형물로서 수득하였다 (74%). MS (터보 스프레이): m/z = 389.2 [M+H].
실시예 143 및 144
n-헵탄/20% 에탄올 (0.5% 포름산 함유)로 용리되는 키랄 제조용 HPLC (키랄팩 AD)에 의해 4-[3-사이클로헥실-3-(5,6-다이플루오로-2-페닐-벤조이미다졸-1-일)-프로필]-벤조산 (실시예 143)의 입체이성질체를 분리함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
(-)-4-[3-사이클로헥실-3-(5,6-다이플루오로-2-페닐-벤조이미다졸-1- 일 )- 프로필 ]-벤조산
담황색 고형물. MS (터보 스프레이): m/z = 475.1 [M+H].
(+)-4-[3-사이클로헥실-3-(5,6-다이플루오로-2-페닐-벤조이미다졸-1- 일 )- 프로필 ]-벤조산
담황색 고형물. MS (터보 스프레이): m/z = 475.1 [M+H].
실시예 145
4-{3-사이클로헥실-3-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3- 일 )-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-프로필}-벤조산
3 ml의 다이옥산 중의 180 mg (0.327 mmol)의 4-{3-사이클로헥실-3-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-프로필}-벤조산 메틸 에스터의 용액에 3 ml의 물 및 41 mg (0.98 mmol)의 수산화리튬 일수화물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 4시간동안 교반한 후, 30 ml의 1M 수성 염산 및 30 ml의 에틸 아세테이트에 부었다. 수성 층을 30 ml의 에틸 아세테이트로 두번째로 추출하였다. 조합된 유기 층을 30 ml의 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 아세토니트릴:물 (50:50 내지 95:5)의 구배를 이용하여 용리되는 제조용 HPLC (페노메넥스 제미니 컬럼)에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고형물로서 수득하였다 (78%). MS (터보 스프레이): m/z = 536.236 [M+H].
중간체
a) 4-{3-사이클로헥실-3-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3- 일 )-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-프로필}-벤조산 메틸 에스터
4 ml의 메탄올 중의 210 mg (0.383 mmol)의 4-{(E)-3-사이클로헥실-3-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-프로펜일}-벤조산 메틸 에스터의 용액에 30 mg의 탄소상의 5% Pd를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 격렬하게 교반하면서 1.5바에서 수소화시킨 후, 다이칼라이트 상에서 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. 무색 오일 (90%). MS (터보 스프레이): m/z = 550.4 [M+H].
b) 4-{(E)-3-사이클로헥실-3-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3- 일 )-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-프로펜일}-벤조산 메틸 에스터
0℃에서 5 ml의 테트라하이드로푸란 중의 296 mg (0.60 mmol)의 4-카보메톡시벤질 트라이페닐포스포늄 브로마이드의 용액에 68 mg (0.602 mmol)의 칼륨 tert-부톡사이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 15분동안 교반하였다. 그런 다음, 0℃에서 250 mg (0.60 mmol)의 사이클로헥실-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트알데하이드를 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 반응물을 30 ml의 10% 수성 시트르산 및 30 ml의 에틸 아세테이트에 붓고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 30 ml의 에틸 아세테이트로 두번째로 추출하였다. 조합된 유기 층을 30 ml의 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 n-헵탄:에틸 아세테이트 (100:0 내지 70:30)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 무색 고형물 (67%). MS (터보스프레이): m/z = 547.2 [M+H].
c) 사이클로헥실 -[2-(2,6- 다이메톡시 -피리딘-3-일)-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]- 아세트알데하이드
30 ml의 다이클로로메탄 중의 3.0 g (7.19 mmol)의 2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-에탄올 (실시예 73, 중간체 b)의 용액에 30.48 g (10.78 mmol)의 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-다이하이드로-1,2-벤지오독솔-3-(1H)-온 (데스-마틴-페리오디난, 다이클로로메탄 중의 15 wt%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 300 ml의 다이클로로메탄 및 300 ml의 물에 붓고, 상을 분리시켰다. 수성 층을 300 ml의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 300 ml의 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 n-헵탄:에틸 아세테이트 (100:0 내지 60:40)의 구배를 이용하여 용리되는 MPLC 시스템 (콤비플래쉬 캄패년, 이스코 인코포레이티드)을 이용한 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 무색 포움으로 수득하였다 (74%). MS (터보 스프레이): m/z = 416.4 [M+H].
실시예 146 및 147
n-헵탄/10% 에탄올 (0.5% 포름산 함유)로 용리되는 키랄 제조용 HPLC (키랄팩 AD)에 의해 4-{3-사이클로헥실-3-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-프로필}-벤조산 (실시예 146)의 입체이성질체를 분리함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
(-)-4-{3-사이클로헥실-3-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3- 일 )-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1- 일 ]-프로필}-벤조산
MS (터보 스프레이): m/z = 536.2 [M+H].
(+)-4-{3- 사이클로헥실 -3-[2-(2,6- 다이메톡시 -피리딘-3-일)-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-프로필}-벤조산
MS (터보 스프레이): m/z = 536.2 [M+H].
실시예 A
화학식 I의 화합물을 하기 조성의 정제의 제조를 위한 활성 성분으로서 당 분야에 공지된 방식으로 이용할 수 있다.
Figure pct00022

실시예 B
화학식 I의 화합물을 하기 조성의 캡슐의 제조를 위한 활성 성분으로서 당 분야에 공지된 방식으로 이용할 수 있다.
Figure pct00023

Claims (30)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터:
    화학식 I
    Figure pct00024

    상기 식에서,
    A는 산소, 황, SO2, CH2 또는 NR8이고;
    R1은 수소 또는 할로겐이고;
    R2는 수소 또는 할로겐이고;
    R3은 페닐, 치환된 페닐, 피리딘일 또는 치환된 피리딘일이고, 여기서 치환된 페닐 및 치환된 피리딘일은 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로겐에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐 및 피리딘일이고;
    R4는 알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬 또는 페닐이고;
    R5 및 R6은 수소 및 알킬에서 독립적으로 선택되거나; 또는
    R5 및 R6은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
    R7은 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 피리딘일, 치환된 피리딘일, 피리미딘일, 치환된 피리미딘일, 티에노[2,3-c]피리딘일 또는 치환된 티에노[2,3-c]피리딘일이고, 여기서 치환된 사이클로알킬, 치환된 페닐, 치환된 피리딘일, 치환된 피리미딘일 및 치환된 티에노[2,3-c]피리딘일은 알킬, 할로알킬, 알콕시, 카복시, 카복시알콕시, 카복시사이클로알콕시, 할로겐, 아이속사졸-3-온-5-일, 1H-테트라졸-5-일, [1,2,4]옥사다이아졸리딘-3,5-다이온-2-일, 티아졸리딘-2,4-다이온-5-일 및 이미다졸리딘-2,4-다이온-5-일에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 사이클로알킬, 페닐, 피리딘일, 피리미딘일 및 티에노[2,3-c]피리딘일이고;
    R8은 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;
    n은 0 또는 1이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    A가 산소 또는 NR8인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    A가 산소인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 수소 또는 불소인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 수소 또는 불소인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2가 둘 모두 동시에 수소이거나 둘 모두 동시에 불소인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 페닐, 할로겐으로 치환된 페닐, 또는 2개의 알콕시로 치환된 피리딘일인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 페닐, 클로로페닐 또는 다이메톡시피리딘일인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 알킬, 사이클로알킬 또는 페닐인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 할로사이클로헥실 또는 사이클로헵틸인 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 사이클로헥실 또는 다이플루오로사이클로헥실인 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,
    R5 및 R6이 둘 모두 동시에 수소이거나 둘 모두 동시에 메틸인 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,
    R5 및 R6이 둘 모두 동시에 수소인 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    R7이 치환된 사이클로헥실, 치환된 페닐 또는 치환된 피리딘일이고, 여기서 치환된 사이클로헥실, 치환된 페닐 및 치환된 피리딘일이 알킬, 할로알킬, 카복시, 카복시사이클로알콕시, 할로겐 및 1H-테트라졸-5-일에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 있어서,
    R7이 치환된 사이클로헥실, 치환된 페닐 또는 치환된 피리딘일이고, 여기서치환된 사이클로헥실, 치환된 페닐 및 치환된 피리딘일이 메틸, 트라이플루오로메틸, 카복시, 카복시사이클로프로필옥시, 클로로, 플루오로 및 1H-테트라졸-5-일에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 있어서,
    R8이 수소인 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 있어서,
    2-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로헥실-2-사이클로헥실메톡시-에틸)-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸;
    (-)-2-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로헥실-2-사이클로헥실메톡시-에틸)-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸;
    (+)-2-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로헥실-2-사이클로헥실메톡시-에틸)-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸;
    4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-벤조산;
    (+)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-벤조산;
    (-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-벤조산;
    4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3-플루오로-벤조산;
    (-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3-플루오로-벤조산;
    (+)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3-플루오로-벤조산;
    3-클로로-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-벤조산;
    4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3-메틸-벤조산;
    (-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3-메틸-벤조산;
    (+)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3-메틸-벤조산;
    2-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-벤조산;
    3-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-벤조산;
    3-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-4-메틸-벤조산;
    3-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-2-메틸-벤조산;
    5-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-피리딘-2-카복실산;
    6-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-니코틴산;
    (+)-6-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-니코틴산;
    (-)-6-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-니코틴산;
    5-클로로-6-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-니코틴산;
    (+)-5-클로로-6-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-니코틴산;
    (-)-5-클로로-6-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-니코틴산;
    5-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-4-메틸-피리미딘-2-카복실산;
    4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카복실산;
    (+)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카복실산;
    (-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카복실산;
    2-(4-클로로-페닐)-1-[1-사이클로헥실-2-(피리딘-2-일옥시)-에틸]-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸;
    6-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-피리딘-2-카복실산;
    2-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-6-메톡시-아이소니코틴산;
    4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-벤조산;
    4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3-플루오로-벤조산;
    2-(4-클로로-페닐)-1-[1-사이클로헥실-2-(2-플루오로-페녹시)-에틸]-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸;
    2-(4-클로로-페닐)-1-[1-사이클로헥실-2-(피리딘-3-일옥시)-에틸]-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸;
    2-(4-클로로-페닐)-1-[1-사이클로헥실-2-(피리딘-4-일옥시)-에틸]-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸;
    2-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-아이소니코틴산;
    2-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로헥실-2-페녹시-에틸)-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸;
    4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3-트라이플루오로메틸-벤조산;
    (+)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3-트라이플루오로메틸-벤조산;
    (-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3-트라이플루오로메틸-벤조산;
    4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-2,6-다이플루오로-벤조산;
    (+)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-2,6-다이플루오로-벤조산;
    (-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-2,6-다이플루오로-벤조산;
    (6-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-피리딘-3-일옥시)-아세트산;
    4-{2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-에톡시}-3-플루오로-벤조산;
    2-(6-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-피리딘-3-일옥시)-2-메틸-프로피온산;
    (+)-2-(6-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-피리딘-3-일옥시)-2-메틸-프로피온산;
    (-)-2-(6-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-피리딘-3-일옥시)-2-메틸-프로피온산;
    1-(6-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-피리딘-3-일옥시)-사이클로프로판카복실산;
    (-)-1-(6-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-피리딘-3-일옥시)-사이클로프로판카복실산;
    (+)-1-(6-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-피리딘-3-일옥시)-사이클로프로판카복실산;
    4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3,5-다이메틸-벤조산;
    (+)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3,5-다이메틸-벤조산;
    (-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3,5-다이메틸-벤조산;
    2-(4-클로로-페닐)-1-{1-사이클로헥실-2-[5-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘-2-일옥시]-에틸}-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸;
    4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-1,1-다이메틸-에톡시메틸}-벤조산;
    4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시메틸}-벤조산;
    4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시메틸}-3-플루오로-벤조산; 및
    4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시메틸}-3-메톡시-벤조산
    에서 선택되는 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항중 어느 한 항에 있어서,
    4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-2,6-다이메틸-벤조산;
    (+)-2-(4-클로로-페닐)-1-{1-사이클로헥실-2-[5-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘-2-일옥시]-에틸}-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸;
    (-)-2-(4-클로로-페닐)-1-{1-사이클로헥실-2-[5-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘-2-일옥시]-에틸}-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸;
    (+)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시메틸}-3-플루오로-벤조산;
    (-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시메틸}-3-플루오로-벤조산;
    2-(4-클로로-페닐)-1-{1-사이클로헥실-2-[2-플루오로-4-(1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-에틸}-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸;
    6-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시메틸}-니코틴산;
    (-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시메틸}-벤조산;
    (+)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시메틸}-벤조산;
    2-(4-클로로-페닐)-1-{1-사이클로헥실-2-[2,6-다이메틸-4-(1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-에틸}-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸;
    (-)-2-(4-클로로-페닐)-1-{1-사이클로헥실-2-[2,6-다이메틸-4-(1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-에틸}-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸;
    (+)-2-(4-클로로-페닐)-1-{1-사이클로헥실-2-[2,6-다이메틸-4-(1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-에틸}-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸;
    6-{2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-에톡시}-니코틴산;
    (+)-6-{2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-에톡시}-니코틴산;
    (-)-6-{2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-에톡시}-니코틴산;
    3-클로로-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-5-플루오로-벤조산;
    (-)-3-클로로-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-5-플루오로-벤조산;
    (+)-3-클로로-4-{(S)-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-5-플루오로-벤조산;
    4-(1-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-에틸)-벤조산;
    2-(4-클로로-페닐)-1-{1-사이클로헥실-2-[2-플루오로-4-(1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-에틸}-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸;
    (+)-2-(4-클로로-페닐)-1-{1-사이클로헥실-2-[2-플루오로-4-(1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-에틸}-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸;
    (-)-2-(4-클로로-페닐)-1-{(S)-1-사이클로헥실-2-[2-플루오로-4-(1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-에틸}-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸;
    4-{2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-에톡시}-3,5-다이메틸-벤조산;
    (+)-4-{2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-에톡시}-3,5-다이메틸-벤조산;
    (-)-4-{2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-에톡시}-3,5-다이메틸-벤조산;
    　4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3,5-다이플루오로-벤조산;
    (-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3,5-다이플루오로-벤조산;
    (-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3,5-다이플루오로-벤조산;
    (+)-2-(4-클로로-페닐)-1-{1-사이클로헥실-2-메틸-2-[4-(1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-프로필}-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸;
    (-)-2-(4-클로로-페닐)-1-{1-사이클로헥실-2-메틸-2-[4-(1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-프로필}-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸;
    (+)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-1,1-다이메틸-에톡시}-벤조산;
    (-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-1,1-다이메틸-에톡시}-벤조산;
    　2-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로피온산;
    (4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-페녹시)-아세트산;
    (4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-2-메틸-페녹시)-아세트산;
    2-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-2,3-다이메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산;
    2-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3-플루오로-페녹시)-2-메틸-프로피온산;
    2-(3-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로피온산;
    4-{2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-에톡시}-3,5-다이플루오로-벤조산;
    (+)-4-{2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-에톡시}-3,5-다이플루오로-벤조산;
    (-)-4-{2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-에톡시}-3,5-다이플루오로-벤조산;
    1-{1-사이클로헥실-2-[2,6-다이메틸-4-(1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-에틸}-2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸;
    (+)-1-{1-사이클로헥실-2-[2,6-다이메틸-4-(1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-에틸}-2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸;
    (-)-1-{1-사이클로헥실-2-[2,6-다이메틸-4-(1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-에틸}-2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸;
    4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3,5-다이플루오로-벤조산;
    (+)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3,5-다이플루오로-벤조산;
    (-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3,5-다이플루오로-벤조산;
    4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3,5-다이메틸-벤조산;
    (-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3,5-다이메틸-벤조산;
    (+)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3,5-다이메틸-벤조산;
    3-클로로-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-5-플루오로-벤조산;
    (-)-3-클로로-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-5-플루오로-벤조산;
    (+)-3-클로로-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-5-플루오로-벤조산;
    　2-(4-클로로-페닐)-1-{1-사이클로헥실-2-[2,6-다이메틸-4-(1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-에틸}-1H-벤조이미다졸;
    (-)-2-(4-클로로-페닐)-1-{1-사이클로헥실-2-[2,6-다이메틸-4-(1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-에틸}-1H-벤조이미다졸;
    (+)-2-(4-클로로-페닐)-1-{1-사이클로헥실-2-[2,6-다이메틸-4-(1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-에틸}-1H-벤조이미다졸;
    　5-브로모-6-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-니코틴산;
    (+)-2-(4-클로로-페닐)-1-{1-사이클로헥실-2-[2,6-다이플루오로-4-(1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-2-메틸-프로필}-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸;
    (-)-2-(4-클로로-페닐)-1-{1-사이클로헥실-2-[2,6-다이플루오로-4-(1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-2-메틸-프로필}-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸;
    (+)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-1,1-다이메틸-에톡시}-3,5-다이플루오로-벤조산;
    (-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-1,1-다이메틸-에톡시}-3,5-다이플루오로-벤조산;
    1-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-페녹시)-사이클로부탄카복실산;
    (+)-1-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-페녹시)-사이클로부탄카복실산;
    (-)-1-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-페녹시)-사이클로부탄카복실산;
    1-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-페녹시)-사이클로프로판카복실산;
    (-)-1-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-페녹시)-사이클로프로판카복실산;
    (+)-1-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-페녹시)-사이클로프로판카복실산;
    6-{2-[2-(4-클로로-2-메틸-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-니코틴산;
    4-{2-[2-(4-클로로-2-메틸-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3,5-다이플루오로-벤조산;
    (-)-4-{2-[2-(4-클로로-2-메틸-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3,5-다이플루오로-벤조산;
    (+)-4-{2-[2-(4-클로로-2-메틸-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3,5-다이플루오로-벤조산;
    2-(4-클로로-페닐)-1-{1-사이클로헥실-2-[2,6-다이플루오로-4-(1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-에틸}-5,6-다이플루오로-1H-벤즈이미다졸;
    2-(4-클로로-페닐)-1-{1-사이클로헥실-2-[2,6-다이플루오로-4-(1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-에틸}-1H-벤조이미다졸;
    1-{1-사이클로헥실-2-[2,6-다이플루오로-4-(1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-에틸}-2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸;
    6-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헵틸-에톡시}-니코틴산;
    4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헵틸-에톡시}-3,5-다이플루오로-벤조산;
    (-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헵틸-에톡시}-3,5-다이플루오로-벤조산;
    (+)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헵틸-에톡시}-3,5-다이플루오로-벤조산;
    2-(4-클로로-페닐)-1-{1-(4,4-다이플루오로-사이클로헥실)-2-[2,6-다이메틸-4-(1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-에틸}-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸;
    2-(4-클로로-페닐)-1-{1-사이클로펜틸-2-[2,6-다이메틸-4-(1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-에틸}-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸;
    　2-(4-클로로-페닐)-1-{1-사이클로프로필-2-[2,6-다이메틸-4-(1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-에틸}-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸;
    (+)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-(2-시스-사이클로헥실-에틸아미노)}-사이클로헥산카복실산;
    (-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-(2-시스-사이클로헥실-에틸아미노)}-사이클로헥산카복실산;
    (+)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-(2-트랜스-사이클로헥실-에틸아미노)}-사이클로헥산카복실산;
    (-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-(2-트랜스-사이클로헥실-에틸아미노)}-사이클로헥산카복실산;
    {2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에틸}-[4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아민;
    4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에틸설판일}-벤조산;
    4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에탄설폰일}-벤조산;
    4-[3-사이클로헥실-3-(5,6-다이플루오로-2-페닐-벤조이미다졸-1-일)-프로필]-벤조산;
    (-)-4-[3-사이클로헥실-3-(5,6-다이플루오로-2-페닐-벤조이미다졸-1-일)-프로필]-벤조산;
    (+)-4-[3-사이클로헥실-3-(5,6-다이플루오로-2-페닐-벤조이미다졸-1-일)-프로필]-벤조산;
    4-{3-사이클로헥실-3-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-프로필}-벤조산;
    (-)-4-{3-사이클로헥실-3-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-프로필}-벤조산; 및
    (+)-4-{3-사이클로헥실-3-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-프로필}-벤조산
    에서 선택되는 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 있어서,
    (+)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-벤조산;
    (-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3-플루오로-벤조산;
    (+)-6-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-니코틴산;
    (-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3-트라이플루오로메틸-벤조산;
    (-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-2,6-다이플루오로-벤조산;
    (-)-1-(6-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-피리딘-3-일옥시)-사이클로프로판카복실산;
    (+)-1-(6-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-피리딘-3-일옥시)-사이클로프로판카복실산;
    (-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3,5-다이메틸-벤조산;
    4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시메틸}-벤조산;
    4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시메틸}-3-플루오로-벤조산; 및
    (-)-2-(6-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-피리딘-3-일옥시)-2-메틸-프로피온산
    에서 선택되는 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 있어서,
    (+)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3,5-다이메틸-벤조산;
    (+)-2-(4-클로로-페닐)-1-{1-사이클로헥실-2-[2,6-다이메틸-4-(1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-에틸}-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸;
    (-)-3-클로로-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-5-플루오로-벤조산;
    (-)-2-(4-클로로-페닐)-1-{(S)-1-사이클로헥실-2-[2-플루오로-4-(1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-에틸}-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸;
    (+)-4-{2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-에톡시}-3,5-다이메틸-벤조산;
    (-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-3,5-다이플루오로-벤조산;
    (-)-4-{2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-에톡시}-3,5-다이플루오로-벤조산;
    (-)-1-{1-사이클로헥실-2-[2,6-다이메틸-4-(1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-에틸}-2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸;
    (-)-3-클로로-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에톡시}-5-플루오로-벤조산;
    (+)-2-(4-클로로-페닐)-1-{1-사이클로헥실-2-[2,6-다이메틸-4-(1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-에틸}-1H-벤조이미다졸;
    　2-(4-클로로-페닐)-1-{1-사이클로헥실-2-[2,6-다이플루오로-4-(1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-에틸}-5,6-다이플루오로-1H-벤즈이미다졸;
    　2-(4-클로로-페닐)-1-{1-(4,4-다이플루오로-사이클로헥실)-2-[2,6-다이메틸-4-(1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-에틸}-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸;
    (+)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-(2-트랜스-사이클로헥실-에틸아미노)}-사이클로헥산카복실산;
    (-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-(2-트랜스-사이클로헥실-에틸아미노)}-사이클로헥산카복실산;
    　{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-에틸}-[4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아민;
    (-)-4-[3-사이클로헥실-3-(5,6-다이플루오로-2-페닐-벤조이미다졸-1-일)-프로필]-벤조산; 및
    (+)-4-{3-사이클로헥실-3-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-프로필}-벤조산
    에서 선택되는 화합물.
  22. (a) 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 R7(CH2)nX(상기 식에서, R7 및 n은 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, X는 이탈기이다)의 화합물과 반응시킨 후, 선택적으로 생성된 생성물을 염기의 존재하 또는 산의 존재하에서 반응시키는 단계; 및
    (b) 하기 화학식 III의 화합물을 화학식 R7(CH2)nAH(상기 식에서, A, R7 및 n은 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 정의된 바와 같다)의 화합물과 반응시킨 후, 선택적으로 생성된 생성물을 염기의 존재하 또는 산의 존재하에서 반응시키는 단계
    중 하나를 포함하는 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure pct00025

    화학식 III
    Figure pct00026

    상기 식에서,
    R1 내지 R6 및 A는 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  23. 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 22 항의 방법에 의해 제조된 화합물.
  24. 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조약을 포함하는 약학 조성물.
  25. 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용되는 화합물.
  26. 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 있어서,
    증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 고 LDL-콜레스테롤, 고 트라이글리세라이드, 저 HDL-콜레스테롤, 이상지질혈증, 콜레스테롤 흡수 질병, 죽상경화증 질병, 말초 폐색성 질병, 허혈성 뇌졸증, 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 당뇨성 신장애, 비만, 콜레스테롤 담석증, 간의 담즙 정체/섬유증, 비-알콜성 지방간염(NASH), 비-알콜성 지방간 질병(NAFLD), 건선, 암, 특히 위장암, 골다공증, 파킨슨병 및/또는 알츠하이머병의 치료적 및/또는 예방적 처치를 위한 치료 활성 물질로서 사용되는 화합물.
  27. 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항의 화합물을 인간에게 투여함을 포함하는, FXR 조절제, 바람직하게는 FXR 작용제에 의해 영향을 받는 질병, 특히 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 고 LDL-콜레스테롤, 고 트라이글리세라이드, 저 HDL-콜레스테롤, 이상지질혈증, 콜레스테롤 흡수 질병, 죽상경화증 질병, 말초 폐색성 질병, 허혈성 뇌졸증, 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 당뇨성 신장애, 비만, 콜레스테롤 담석증, 간의 담즙 정체/섬유증, 비-알콜성 지방간염(NASH), 비-알콜성 지방간 질병(NAFLD), 건선, 암, 특히 위장암, 골다공증, 파킨슨병 및/또는 알츠하이머병을 치료적 및/또는 예방적 처치하는 방법.
  28. 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 고 LDL-콜레스테롤, 고 트라이글리세라이드, 저 HDL-콜레스테롤, 이상지질혈증, 콜레스테롤 흡수 질병, 죽상경화증 질병, 말초 폐색성 질병, 허혈성 뇌졸증, 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 당뇨성 신장애, 비만, 콜레스테롤 담석증, 간의 담즙 정체/섬유증, 비-알콜성 지방간염(NASH), 비-알콜성 지방간 질병(NAFLD), 건선, 암, 특히 위장암, 골다공증, 파킨슨병 및/또는 알츠하이머병의 치료적 및/또는 예방적 처치를 위한, 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  29. 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 고 LDL-콜레스테롤, 고 트라이글리세라이드, 저 HDL-콜레스테롤, 이상지질혈증, 콜레스테롤 흡수 질병, 죽상경화증 질병, 말초 폐색성 질병, 허혈성 뇌졸증, 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 당뇨성 신장애, 비만, 콜레스테롤 담석증, 간의 담즙 정체/섬유증, 비-알콜성 지방간염(NASH), 비-알콜성 지방간 질병(NAFLD), 건선, 암, 특히 위장암, 골다공증, 파킨슨병 및/또는 알츠하이머병의 치료적 및/또는 예방적 처치용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  30. 본원에 개시된 바와 같은 발명.
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