MX2011002516A - Nuevos derivados de bencimidazol. - Google Patents

Nuevos derivados de bencimidazol.

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Hans Richter
Jean-Marc Plancher
Uwe Grether
Konrad Bleicher
Rainer E Martin
Gregory Martin Benson
Song Feng
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Hoffmann La Roche
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Abstract

La invención se refiere a nuevos derivados de bencimidazol de la fórmula (I) en donde A, n y de R1 a R7 tienen los significados definidos en la descripción y en las reivindicaciones, así como sus sales y ésteres fisiológicamente aceptables. Estos compuestos actúan en el receptor X de farnesoide (FXR) y' contra enfermedades de colesterol y lípidos, diabetes, obesidad, psoriasis, cáncer, osteoporosis, enfermedad de Parkinson y Alzheimer.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE BENCIMIDAZOL Descripción de la Invención ¦ La presente invención se refiere a " nuevos derivados de I bencimidazol , a su obtención y a su utilización como medicamentos. En particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) en donde i ! , A es oxígeno, azufre, S02, CH2 ó NRa; R1 es hidrógeno o halógeno; i R2 es hidrógeno o halógeno; ; R3 es fenilo, fenilo sustituido, piridinilo o piridinilo sustituido, en donde fenilo sustituido y piridinilo sustituido son : fenilo y piridinilo sustituidos con uno a tres süstituyentes seleccionados independientemente de alquilo, haloálquilo, alcoxi y halógeno; ! R4 es alquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo o fenilo; ' R y R son seleccionados independientemente de hidrogeno y ¡alquilo; j o R5 y R6 junto con el átomo de carbono al que están I Ref. :216203 i unidos forman un cicloalquilo; R7 es cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, piridinilo, piridinilo sustituido, pirimidinilo, pirimidinilo sustituido, tieno [2 , 3 -c] iridinilo oí tieno [2 , 3-c] piridinilo sustituido, en donde cicloalquilo sustituido, fenilo sustituido, piridinilo sustituido, pirimidinilo sustituido y tieno [2 , 3 -c] iridinilo sustituido són cicloalquilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo y tieno [2 , 3 -c] piridinilo sustituidos con uno a tres I ¦ ' sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, haloalquilo, alcoxi, carboxi , carboxialcoxi , c rboxicicloalcoxi , halógeno, isoxazol-3-on-5-ilo, 1H- i tétrazol-5-ilo, [1,2,4] oxadiazolidin-3 , 5-diona-2-ilo, í tiazolidin-2 , 4 -diona-5 - ilo e imidazolidin-2 , 4-diona-5-ilo; ¡ ! R8 es hidrógeno, alquilo o haloalquilo; ! : n es 0 ó 1 ; y| sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos .
I El receptor X de farnesoide (FXR) es un miembro de la superfamilia de receptores de hormonas nucleares de los factores de transcripción. Se ha identificado originalmente al j FXR como receptor activado por el farnesol, pero estudios posteriores han puesto de manifiesto que el FXR tiene un rol i 1 principal como receptor de ácidos biliares [Makishima, M., i Okamoto, A. Y., Repa, J.J., Tu, H., Learned, R.M. , Luk, A., Huíi, M.V., Lustig, K.D., Mangelsdorf, D.J. y Shan, B.: "'Identification of a nuclear receptor for bile acids" , Science 1999, 284, 1362-1365] . El FXR se expresa en el hígado, el i intestino, los ríñones y las glándulas suprarrenales. En humanos se han clonado cuatro isoformas de empalme. i ; Entre los ácidos biliares importantes, el ácido i queriodesoxicólico es el agonista más potente del FXR. La fjijación de ácidos biliares o de ligandos sintéticos sobre el FXR ! induce la expresión transcripcional de pequeños reactivos heterodímeros (SHP) , un miembro atípico de la familia de i receptores nucleares que se fija sobre otros varios receptores , I de hormona nuclear, incluidos el LRH-1 y el LXR-alfa y bloquea i s'us : funciones transcripcionales [Lu, T. T., Makishima, M . , R¡epa, J.J., Schoonjans, K. , Kerr, T.A., Au erx, J. and Mangelsdorf, D. J. Molecular basis for feedback regulation of ¡ i ' b'ile acid synthesis by nuclear receptors, Mol. Cell 2000, 507-515] . La CYP7A1 y la CYP8B son enzimas que intervienen en la síntesis de ácidos biliares en el hígado. El FXR reprime su expresión mediante la activación del mecanismo SHP. El FXR induce directamente la expresión de los transportadores que exportan ácidos biliares al grupo ABC de los hepatocitos, incluida la bomba de exportación de sales biliares (ABCB11) y la proteína 2 asociada a la resistencia a multifármacos (ABCC2) [Kast, H.R., Goodwin, B., Tarr, P.T., Jones, S.A., Anisfeld, A.M., Stoltz, C.M., Tontonoz, P., Kliewer, S., Willson, T.M. y Edwards, P.A. en: Regulation of multidrug resistance-associated protein 2 (ABCC2) by the nuclear pregnane X receptor, farnesoid X-activated receptor, and constitutive androstane receptor, J. Biol. Chem. 277, 28082915, 2002; Ananthanarayanan, M. , Balasubramanian, N., Makishima, M. , Mangelsdorf, D.J. y Suchy, F.J. en: Human bile salt export pump promoter is transactivated by the farnesoid X receptor/bile acid receptor, J. Biol. 2001 Chem. 276, 28857- I 65] . Los ratones knockout de FXR tienen un desequilibrio en la i l resistencia a la hepatotoxicidad inducida por ácidos biliares y¡ se ha constatado que los agonistas sintéticos del FXR son hepatoprotectores en modelos animales de colestasis [Liu, Y. , Binz, J., Numerick, M. J. , Dennis, S., Luo, G., Desai, B., MácKenzie, K.I., Mansfield, T.A., Kliewer, S.A., Goodwin, B. ! and Jones, S.A. Hepatoprotection by the farnesoid X receptor í agonist GW4064 in rat models of intra- and extrahepatic I cholestasis, J. Clin. Invest . 2003 112, 1678 -1687; Sinal, i' C¡. J. , Tohkin, M. , Miyata, M. , Ward, J.M. , Lambert, G. y González, F.J. en: Targeted disruption of the nuclear receptor FXR/BAR impairs bile acid and lipid homeostasis, Cell i 2000 102, 731-744] . Estos datos muestran que el FXR protege a i los hepatocitos de la toxicidad de los ácidos biliares suprimiendo tanto la síntesis celular como la estimulación de su excreción biliar. i ! El proceso de la circulación enterohepática de los ácidos I i j biliares es también un importante regulador de la homeostasis del colesterol en el suero. Después de la biosíntesis del colesterol en el hígado, se segregan los ácidos biliares con la bilis en el lúmen del intestino delgado para ayudar en la digestión y en la absorción de las grasas y de las vitaminas j solubles en grasas. La proporción entre los diferentes ácidos biliares determina su capacidad para solubilizar al colesterol. La activación del FXR disminuye el tamaño y cambia la composición de la mezcla de ácido biliar, disminuyendo la solubilización intestinal de colesterol, bloqueando eficazmente su absorción. Cabría esperar que la disminución de la absorción se tradujera en una disminución de los niveles de en el plasma. Es cierto que los inhibidores la absorción del colesterol, como la ezetimiba, disminuyen el colesterol en el plasma, proporcionando una cierta evidencia que apoya esta hipótesis. Sin embargo, la I ezetimiba tiene una eficacia limitada que se pone de manifiesto por la regulación realimentada al alza de la síntesis de colesterol en las células que intentan compensar i el agotamiento o disminución de colesterol. Los datos recientes ponen de manifiesto que el FXR tiene un efecto que I i se opone en parte por represión directa de la expresión de la HMGCoA reductasa mediante un mecanismo que implica el SHP y el LRH1 [Datta, S., ang, L., Moore, D.D. y Osborne, T.F. Regulation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase promoter by nuclear receptors liver receptor homologue-1 and small heterodimer partner: a mechanism for differential regúlation of cholesterol synthesis and uptake, J. Biol. Chem. 2;006 281, 807-812]. El FXR disminuye además la síntesis hepática de triglicéridos reprimiendo la expresión de SREBPl-c c|on un mecanismo alternativo que implica al SHP y LXR-alfa.
Ppr I lo tanto, los compuestos que modulan la actividad del FXR pjueden mostrar una eficacia terapéutica superior sobre la disminución del colesterol y los triglicéridos en el plasma a la que tienen las terapias convencionales.
La mayoría de pacientes que sufren la enfermedad de la arteria coronaria tienen niveles altos de LDL aterogénico en ! el plasma. Los inhibidores de la HMGCoA-reduc asa (estatinas) i ; son eficaces para normalizar los niveles de LDL-C, pero sblamente reducen el riesgo de episodios cardiovasculares, como son la apoplejía y el infarto de miocardio, en un 30 %.
Se necesitan terapias adicionales que se centren en disminuir i eí LDL aterogénico así como otros factores de riesgo de lípidos, por ejemplo los niveles altos de triglicéridos en i ¡ plasma y los niveles bajos de HDL-C.
! ; Una proporción elevada de pacientes de diabetes tipo 2 en Eótados Unidos tienen concentraciones anormales de lipoproteínas en el plasma. El predominio de colesterol total i >240' mg/dl es del 37 % en los hombres diabéticos y del 44 % en las mujeres diabéticas y el predominio del LDL-C > 160 mg/ml I son de 31 % y de 44 %, respectivamente, en estas poblaciones. La diabetes es una enfermedad, en donde disminuye la capacidad del paciente por controlar los niveles de glucosa en la i sangre, debido a un desequilibrio parcial de su respuesta a la i insulina. La diabetes de tipo II (T2D) , también llamada diabetes mellitus no dependiente de la insulina (NIDDM) , i constituye el 80-90% de todos los casos de diabetes en los países desarrollados. En la T2D, los islotes de Langerhans del páncreas producen insulina, pero los tejidos diana primarios ¡ (músculos, hígado y tejido adiposo) desarrollan una resistencia profunda a sus efectos. El cuerpo lo compensa produciendo más insulina, con el resultado final de fallo de i la producción de insulina en el páncreas. Por lo tanto, la T2D es : un síndrome metabólico cardiovascular asociado a comorbididades múltiples, incluidas la dislipidemia y la I résistencia a la insulina, así como la hipertensión, la I i disfunción endotelial y la aterosclerosis inflamatoria.
! El primer tratamiento de oficio para la dislipidemia y la diabetes es una dieta baja en grasas y baja en glucosa, el i ejercicio y la pérdida de peso. La aceptación de este régimen I puede ser moderada y el tratamiento de las diversas deficiencias metabólicas que produce se hace necesario por ejemplo con agentes moduladores de lípidos, tales como las estatinas y los fibratos, los fármacos hipoglucémicos , tales como' las sulfonilureas y la metformina, o los sensibilizadores i ' í a la insulina del grupo de las tiazolidinadionas (TZD) dentro de los agonista de PPAR-gama. Los estudios recientes aportan certezas sobre el hecho de que los moduladores del FXR pueden tener un mayor potencial terapéutico y proporcionar una normalización superior de los niveles tanto de LDL-C como de triglicéridos, que actualmente solo se lograban con combinaciones de fármacos existentes y, además, pueden evitar efectos de realimentación en la homeostasis de colesterol celular. ¡ 1 Los nuevos compuestos de la presente invención superan a los compuestos ya conocidos de la técnica por cuando se fijan sobre y modulan selectivamente el FXR con gran eficacia. Por lo tanto, se reduce la absorción de colesterol, se disminuyen el colesterol LDL y los triglicéridos y se reduce la aterosclerosis inflamatoria. Dado que los modulares del FXR inciden sobre múltiples facetas de la dislipidemia combinada con , la homeostasis de colesterol, se espera que tengan un pbtencial terapéutico mayor que los compuestos ya conocidos en i · el arte previo. j i A menos que se indique lo contrario se emplearán las definiciones siguientes para ilustrar y definir los significados y el alcance de los diversos términos utilizados eni la descripción de la invención.
I En la presente descripción, el término "alquilo", solo o en combinación, indica un grupo alquilo de cadena lineal o i : ¦ I ramificada, que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, preferiblemente un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, y particularmente preferido un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de i carbono. Ejemplos de grupos alquilo C1-C8 de cadena lineal o ramificada son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, isómeros del pentilo, isómeros del hexilo, isómeros del heptilo e isómeros de octilo, i preferiblemente metilo y etilo y más preferiblemente metilo. El término "cicloalquilo", sólo o en combinación, significa un anillo cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono y preferiblemente un anillo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de cicloalquilo C3-C8 son ciclopropilo, metil-ciclopropilo, dimetilciclopropilo, ciclobutilo, metil- i ciclobutilo, ciclopentilo, metil-ciclopentilo, ciclohexilo, j 1 metil-ciclohexilo, dimetil-ciclohexilo, cicloheptilo y cjiclooctilo . Los cicloalquilos preferidos son ciclopropilo, Qiclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Ciclopropilo y ciclohexilo son especialmente preferidos.
El término "alcoxi" , solo ó en combinación, significa un grupo de la fórmula alquil-O-, en el que el término "alquilo" tdene el significado definido antes, tal como metoxi, etoxi, npropoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y tertbutoxi, preferiblemente metoxi y etoxi y lo más I preferiblemente metoxi .
El término "halógeno", solo o en combinación, significa flúor, cloro, bromo o yodo y preferiblemente flúor o cloro.
El término "cicloalcoxi", solo o en combinación, significa un grupo de la fórmula cicloalquil-O- , en donde el t'érmino "cicloalquilo" tiene el significado definido previamente, tal como ciclopropiloxi, ciclobutiloxi , c'iclopentiloxi y ciclohexiloxi . Un ejemplo preferido de i cicloalcoxi es ciclopropiloxi.
! El término "haloalquilo", solo o en combinación, I : . significa un grupo alquilo como se definió arriba, en donde uno o más átomos de hidrógeno, preferiblemente uno, dos o tres átomos de hidrógeno se han reemplazado por un átomo de halógeno. Un ejemplo preferido de haloalquilo es trifluoro. El término "arilo" , solo o en combinación, significa un grupo fjenilo que lleva opcionalmente uno o más sust ituyentes , preferiblemente uno a tres, seleccionados independientemente de halógeno, trifluoro, alquilo, alcoxi, carboxi, I ailcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo y similares, preferiblemente con uno, dos o tres sustituyentes seléccionados de flúor, cloro, carboxi, carboximetoxi , carboxietoxi , carboxiciclopropiloxi , metilo, metoxi y tjrifluoro . 1 El término "heterociclilo" , solo o en combinación significa un heterociclo saturado, parcialmente insaturado o j i a¡romático, de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, tal como furilo, piridinilo, 2 -oxo-1 , 2 -dihidro-piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiofenilo, 1 ikoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, I i 1, 2 , 3-tiadiazolilo, benzodioxolilo, benzoimidazolilo, iío, pirrolidin-2-on-l-ilo, piperid-2-on-l-ilo, azepan-2-on-l-ilo, 3-azabiciclo [3.1.0] hexanilo, 3-azabiciclo [4.1.0] heptanilo, oxetanilo, azabiciclo [2.2.2] hexanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo, isoxazol-3 -ona-5-ilo, lH-tetrazol-5-ilo, [1,2,4] oxadiazolidina-3 , 5-diona-2-ilo, tiazolidina-2 , 4-diona-5¡-ilo e imidazolidina-2 , 4 -diona-5- ilo . Las fracciones espiro se incluyen también en el alcance de esta definición. Un grupo heterociclilo puede tener un modelo de sustitución descrito anteriormente en relación con el término "arilo" . Los grupos heterociclilo preferidos son piridinilo, pirimidinilo, 1H-tétrázol-5-ilo y tieno [3 , 2-c] piridinilo .
I ¡ El término "carboxi", solo o en combinación, significa el grupo -COOH. j . El término "oxi" , solo o en combinación, significa el grupo -O- .
Los compuestos de la fórmula (I) pueden formar sales de adición farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables con las sales . de los compuestos de la fórmula (I) con bases minerales fisiológicamente I compatibles, tal como sales alcalinas, sales alcalinotérreas y sales de amonio, tal como por ejemplo sales de Na, K, Ca y trimetilamonio . El término "sales farmacéuticamente j aceptables" indica sales de este tipo.
: El término "ésteres farmacéuticamente aceptables" abarca ai, los derivados de los compuestos de la fórmula (I) , en donde un grupo carboxi se ha convertido en un éster. Son ejemplos de i : ésteres apropiados los ésteres de alquilo, hidroxi-alquilo, i ; alcoxi-alquilo, amino-alquilo, mono- o di-alquil-amino-alquilo, morfolino-alquilo, pirrolidino-alquilo, piperidino-alquilo, piperazino-alquilo, alquil-piperazinoalquilo y ar Ialquilo. Son ásteres especialmente preferidos los ésteres de metilo, etilo, propilo, butilo y bencilo. Son especialmente preferidos los ésteres de metilo y etilo. El término "ésteres farmacéuticamente aceptables" abarca además a los compuestos de la fórmula (I) en donde los grupos hidroxi se han convertido en los ésteres correspondientes con ácidos inorgánicos u orgánicos, tales como el ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, I cido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido i tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares, que no son tóxicos para los organismos vivos, j Son preferidos los compuestos de la fórmula (I) . Son también preferidas las sales farmacéuticamente aceptables de los i compuestos de la fórmula (I). Son también preferidos los ésteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la i ; fórmula (I) . i I ¦ ¡ La invención se refiere también a compuestos de la i ¦ fórmula (I) en donde A es oxígeno, azufre, S02, CH2 o NR8; i R1 es hidrógeno o halógeno; ; R2 es hidrógeno o halógeno; i ; R3 es arilo, arilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido, en donde arilo sustituido y heterociclilo sustituido son arilo y heterociclilo sustituidos í : ; de iuno a tres sustituyentes seleccionados independientemente I : dé alquilo, haloalquilo, alcoxi y halógeno; R4 es alquilo, cicloalquilo o arilo; R5 es hidrógeno o alquilo; ¡ R6 es hidrógeno o alquilo; oj R5; y R6 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo o heterociclilo; R7 es cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido, en donde cicloalquilo sustituido, arilo sustituido y heterociclilo sustituido son cicloalquilo, arilo y heterociclilo sustituido con uno a tres sustituí entes seleccionados de alquilo, haloqluilo, alcoxi, carboxi , cárboxialcoxi , carboxicicloalcoxi , halógeno y heterociclilo; I : R8 es hidrógeno, alquilo o haloalquilo; j , n es 0 ó 1; y; las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. j Son preferidos los compuestos de la fórmula (I) , en donde A. es oxígeno o NR8. R8 es preferiblemente hidrógeno o alquilo, mas preferiblemente hidrógeno o metilo y en particular hidrógeno .
¡ Son preferidos los compuestos de la fórmula (I) , en donde A| es oxígeno o NR8, en donde R8 es hidrógeno o metilo. Son también preferidos los compuestos de la fórmula (I) , en donde I Aj es oxígeno o NR , en donde R es hidrógeno. Son también I : particul rmente preferidos los compuestos de la fórmula (I) , en donde A es oxígeno.
I Son también preferidos los compuestos de la fórmula (I) , en donde R1 es hidrógeno o flúor.
! Son también preferidos los compuestos de la fórmula (I) , en donde R2 es hidrógeno o flúor.
Son particularmente preferidos los compuestos de la fórmula (I) , en donde R1 y R2 son ambos hidrógeno o ambos 1 flúor al mismo tiempo. j Son preferidos los compuestos de la fórmula (I) , en donde R3 és fenilo, fenilo sustituido, piridinilo o piridinilo sustituido, en donde fenilo sustituido y piridinilo sustituido t son fenilo y piridinilo sustituidos con uno a tres I sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, haloalquilo, alcoxi y halógeno.
! Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R3 es fenilo i 1 sustituido, piridinilo o piridinilo sustituido, en donde fénilo sustituido es fenilo sustituido por uno o dos I sustituyentes seleccionados de alquilo y halógeno y piridinilo sustituido es piridinilo sustituido con dos alcoxi.
¡ En la definición de R3, halógeno es preferiblemente cloro I ! y ; alcoxi es preferiblemente metoxi . i ! ' Son particularmente preferidos los compuestos de la fórmula (I) , en donde R3 es fenilo sustituido con halógeno o piridinilo sustituido por dos alcoxi.
I : Son también preferidos los compuestos de la fórmula (I) , en donde R3 es fenilo, clorofenilo o dimetoxipiridinilo, preferiblemente clorofenilo o dimetoxipiridinilo. i Son particularmente preferidos los compuestos de la formula (I) , en donde R3 es clorofenilo. Son también 1 particularmente preferidos los compuestos de la fórmula (I) , en donde R3 es dimetoxipiridinilo.
I i ¡ Son también preferidos los compuestos de la fórmula (I) , i ; en donde R4 es alquilo, cicloalquilo o fenilo y son i particularmente preferidos los compuestos de la fórmula (I) , en donde R4 es ter-butilo, isobutilo, ciclohexilo o fenilo.
Son particularmente preferidos los compuestos de la fórmula ij (I), en donde R4 es ciclohexilo.
¡ ' Son también preferidos los compuestos de la fórmula (I) , en dónde R4 es cicloalquilo o halocicloalquilo. ¡ 1 Son también preferidos los compuestos de la fórmula (I), en donde R4 es ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, hálociclohexilo o cicloheptilo .
I Son preferidos además los compuestos de la fórmula (I) , en donde R4 es ciclohexilo o difluorociclohexilo . i j Son también preferidos los compuestos de la fórmula (I) , eri donde R5 es hidrógeno o metilo. i Son preferidos en particular los compuestos de la fórmula i (I) , en donde R5 y R6 son ambos hidrógeno o ambos metilo al mismo tiempo. i ( Son también preferidos los compuestos de la fórmula (I) , i eh donde R5 y R6 son ambos hidrógeno al mismo tiempo.
Son preferidos los compuestos de la fórmula (I), en donde R7 es ciclohexilo, ciclohexilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, piridinilo, piridinilo sustituido, pirimidinilo, pirimidinilo sustituido, tieno [2 , 3 -c] piridinilo o i tierío [2 , 3c] piridinilo sustituido, en donde ciclohexilo I sustituido, fenilo sustituido, piridinilo sustituido, pirimidinilo sustituido y tieno [2 , 3 -c] piridinilo sustituido són ^ciclohexilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo y tieno [2,3-c¡] piridinilo sustituidos con uno a tres sustituyentes sjeleccionados independientemente de alquilo, haloalquilo, i alcoxi, carboxi, carboxialcoxi , carboxicicloalcoxi , halógeno, isoxazol-3-ona-5-ilo, lH-tetrazol-5-ilo, [1,2/4] oxadiazolidina-3 , 5-diona-2 -ilo, tiazolidina-2 , 4-diona-5-ilo e imidazolidina-2 , 4-diona-5-ilo. j Son también preferidos los compuestos de la fórmula (I), en donde R7 es ciclohexilo, ciclohexilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, piridinilo, piridinilo sustituido, pirimidinilo, pirimidinilo sustituido, tieno [2 , 3 -c] piridinilo o. tieno [2 , 3 -c] piridinilo sustituido, en donde ciclohexilo sustituido, fenilo sustituido, piridinilo sustituido, pirimidinilo sustituido y tieno [2 , 3 -c] iridinilo sustituido están sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de metilo, trifluoro, metoxi, carboxi, carboximetoxi , carboxietoxi , carboxiisopropiloxi , cárboxiciclopropiloxi , lH-tetrazol-5-ilo, cloro y flúor.
Son preferidos los compuestos de la fórmula (I) , en donde R7 es ciclohexilo, ciclohexilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, piridinilo, piridinilo sustituido, pirimidinilo, pirimidinilo sustituido, tieno [2 , 3-c] piridinilo o tieno [2 , 3c] piridinilo sustituido, en donde ciclohexilo sustituido, fenilo sustituido, piridinilo sustituido, pirimidinilo sustituido y tieno [2 , 3 -c] piridinilo sustituido son sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, haloalquilo, alcoxi, carboxi , i carboxialcoxi , carboxicicloalcoxi , halógeno y heterociclilo .
Son también preferidos los compuestos de la fórmula (I) , en donde R7 es ciclohexilo, ciclohexilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, piridinilo, piridinilo sustituido, i pirimidinilo, pirimidinilo sustituido, tieno [2 , 3 -c] piridinilo i o| tieno [2 , 3 -c] piridinilo sustituido, en donde ciclohexilo j sustituido, fenilo sustituido, piridinilo sustituido, i pirimidinilo sustituido y tieno [2 , 3 -c] piridinilo sustituido son sustituidos con uno o tres sustituyentes seleccionados i independientemente de metilo, trifluoro, metoxi, carboxi, i carboximetoxi, carboxietoxi, carboxiisopropiloxi, cárboxiciclopropiloxi, lH-tetrazol-5-ilo, cloro y flúor.
I I Los sustituyentes heterociclilo preferidos de la definición de R7, son seleccionados de isoxazol-3-on-5-ilo, lH-tetra-5-ilo, [1,2 , 4] oxadiazolidina-3 , 5-diona-2-ilo, tiazolidina-2 , 4-diona-5-ilo e imidazolidina-2 , 4-diona-5-ilo. j ; Son también preferidos los compuestos de la fórmula (I) , i en donde R7 es ciclohexilo sustituido, fenilo sustituido o piridinilo sustituido, en donde ciclohexilo sustituido, fenilo sustituido y piridinilo sustituido son sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, haloalquilo, carboxi , carboxicicloalcoxi , halógeno y lÍH-tetrazol-5-ilo . i ¡ i Son también preferidos los compuestos de la fórmula (I) , i en donde R7 es ciclohexilo sustituido, fenilo sustituido o p'iridinilo sustituido, en donde ciclohexilo sustituido, fenilo sustituido y piridinilo sustituido son sustituidos con uno a I ; tres sustituyentes seleccionados independientemente de metilo, trifluoro, carboxi, carboxiciclopropiloxi , cloro, flúor y 1H-tetrazol-5-ilo . j Son también preferidos los compuestos de la fórmula (I) , en donde R8 es hidrógeno.
, Son preferidos además los compuestos de la fórmula (I) , en ! donde n es cero.
I ' Son particularmente preferidos los compuestos de la formula (I) seleccionados de • 2 - {4-Cloro-fenil) -1- {l-ciclohexil-2-ciclohexilmetoxi-etil ) -5 , 6 -difluoro-lH-benzoimidazol ; (-) -2- (4-Cloro-fenil) -1- (l-ciclohexil-2 ciclohexilmetoxietil) -5 , 6 -difluoro-lH-benzoimidazol ; (+) -2- (4-Cloro-fenil) -1- (l-ciclohexil-2-ciclohexilmetoxietil) -5 , 6-difluoro-lH-benzoimidazol ; ! Ácido 4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-1-il] -2-ciclohexil-etoxi} -benzoico; benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi } -3 -fluoro-benzoico; ¡ Ácido 3-cloro-4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro- benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi j -benzoico; i Ácido 4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol - 1-il] -2-ciclohexil-etoxi} -3-metil-benzoico; ! · Ácido (-) -4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro- I ¦ benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi} -3-metil -benzoico; : Ácido (+) -4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro- ¿enzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi} -3 -metil -benzoico; i j Ácido 2-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol- I 1-il] -2-ciclohexil-etoxi} -benzoico; Ácido 3- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-1-il] -2-ciclohexil-etoxi} -benzoico; Ácido 3-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6 -difluoro-benzoimidazol -1-il] -2-ciclohexil-etoxi} -4-metil-benzoico; ¡ Ácido 3- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-li-il] -2-ciclohexil-etoxi} -2-metil-benzoico; I I ! Ácido 5- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol- i lj-il] -2-ciclohexil-etoxi } -piridina-2 -carboxílico; j i Ácido 6- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol- -2-ciclohexil-etoxi} -nicotínico; 1 Ácido (+) -6- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol -1-il] -2-ciclohexil-etoxi } -nicotínico; : Ácido (-) -6-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro- 1 benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi } -nicotínico; i Ácido 5-cloro-6- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol -1-il] -2-ciclohexil-etoxi } -nicotínico; I Ácido (+) -5-cloro-6-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5,6-difluorobenzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi} -nicotínico; j . j Ácido (-) -5-cloro-6- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-bjenzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi} -nicotínico; j Ácido 5- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-lj- i1] -2-ciclohexil-etoxi } -4 -metil -pirimidina-2-carboxílico ; , Ácido 4-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6 -difluoro-benzoimidazol-l! •il] -2-ciclohexil-etoxi} -tieno [3 , 2-c] piridina-7-carboxílico; Ácido (+) -4-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6 -difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi}-tieno [3, 2-c] piridina- 7'-carboxilico ; I [ Ácido (-) -4-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6 -difluoro- I benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi } -tieno [3 , 2-c] piridina- I 7:-carboxílico; 2- (4-Cloro-fenil) -1- [l-ciclohexil-2- (piridin-2-iloxi) -etil] -5 , 6 -difluoro-lH-benzoimidazol ; ! Ácido 6-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-lj-il] -2-ciclohexil-etoxi } -piridina-2-carboxílico; ¡ ! Ácido 2- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol- I ¡ l'-il] -2-ciclohexil-etoxi } -6-metoxi-isonicotínico; ¡ Ácido 4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil -etoxi } -benzoico; ¡ Ácido 4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil -etoxi } -3-fluoro-benzoico; 2- (4-Cloro-fenil) -1- [l-ciclohexil-2- (2-fluoro-fenoxi) -etil] -5 , 6-difluoro- lH-benzoimidazol ; 2- (4-Cloro-fenil) -1- [l-ciclohexil-2- (piridin-3-iloxi) -etil] -5 , 6-difluoro- lH-benzoimidazol ; 2- (4-Cloro-fenil) -1- [l-ciclohexil-2- (piridin-4 - iloxi ) -e ¡til] -5 , 6-difluoro-lH-benzoimidazol ; j Ácido 2-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol- ¡ 1-il] -2-ciclohexil-etoxi} -isonicotínico; 2- (4-Cloro-fenil) -1- (l-ciclohexil-2 -fenoxi-etil) -5,6-d'ifluoro- lH-benzoimidazol; Ácido 4- Í2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol- 1- il] -2-ciclohexil-etoxi } -3 -trifluoro-benzoico; Ácido (+) -4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi } -3 -trifluorometil-benz Ioico; Ácido (-) -4-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol -1-il] -2-ciclohexil-etoxi } -3 -trifluoro-benzoico ; ! Ácido 4 - { 2 - [2 - (4 -cloro-fenil) -5 , 6 -difluoro-benzoimidazol-l'-il] -2-ciclohexil-etoxi} -2 , 6-difluoro-benzoico; I ; I I Ácido (+) -4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro- I bjenzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi }-2, 6-difluoro-benzoico; I Ácido (-) -4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluoro- i bjenzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi} -2, 6-difluoro-benzoico; í ! ! Ácido (6-Í2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi} -piridin-3-iloxi) - i ascético; i j Ácido 4- {2-ciclohexil-2- [2- (2, 6 -dimetoxi-piridin-3 - il) - i ' 5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -etoxi } -3-fluoro-benzoico; ¡ Ácido 2- (6- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi} -piridin-3 - iloxi ) -2-métil-propiónico; I j , Ácido (+) -2- (6- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi } -piridin-3 -iloxi) -2-rríetil-propiónico; i Ácido (-) -2- (6-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi } -piridin-3 - iloxi ) -2-metil -propiónico; Ácido 1- (6-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi} -piridin-3-iloxi) -cjiclopropanocarboxílico; ! Ácido (-) -1- (6-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-bjenzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi} -piridin-3-iloxi) -cjiclopropano-carboxílico; 1 Ácido 4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol - Í l|-il] -2-ciclohexil-etoxi} -3 , 5-dimetil-benzoico; ; Ácido (+) -4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro- l b'enzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi} -3, 5-dimetil-benzoico; i Ácido (-) -4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro- benzoimidazol -1-il] -2-ciclohexil-etoxi } -3 , 5-dimetil-benzoico ; ! 2- (4-cloro-fenil) -1- {l-ciclohexil-2- [5- (lH-tetrazol-5- ijl ) ÷piridin-2-iloxi] -etil}-5, 6 -difluoro- 1H-benzoimidazol ; ¡ Ácido 4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol- l'-il] -2-ciclohexil-l, 1-dimetil-etoximetil} -benzoico; Ácido 4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol- I ! l-il] -2-ciclohexil-etoximetil} -benzoico; i Ácido 4-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol- -il] -2-ciclohexil-etoximetil} -3-fluoro-benzoico; y Ácido 4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] - 2 - ciclohexil-etoximetil } -3 -metoxi-benzoico .
Son también preferidos los compuestos de la fórmula (I) seleccionados de i Ácido 4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol - I 1- il] -2-ciclohexil-etoxi } -ciclohexanocarboxílico ; ! Ácido - { 2 -ciclohexil -2 - [2 - (2 , 6 -dimetoxi -piridin- 3 - il ) -5 i 6 -difluoro-benzoimidazol- 1-il] -etoxi } -benzoico ; I ^ Ácido 4 - {2 -ciclohexil-2 - [2 - (2 , 6 -dimetoxi-piridin-3 - il ) -5 [ 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -etoxi } -3 -trifluoro-benzoico; ¡ ! ! Ácido 2- (6- {2-ciclohexil-2- [2- (2 , 6-dimetoxi-piridin-3- I ' il ) - 5 , 6 -difluoro-benzoimidazol -1- il] -etoxi } -piridin-3 -iloxi) - ¦metil-propiónico ; Ácido 1- (6- {2 -ciclohexil -2- [2- (2, 6 -dimetoxi -piridin- 3 -il) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -etoxi} -piridin-3-iloxi) ciclopropanocarboxílico ; Ácido 4 - { 2 - [2 - (4 -cloro-fenil) -5 , 6 -difluoro-benzoimidazol-lil] -2 -ciclohexil -1 , 1 -dimetil -etoxi } -benzoico; ! ¡ Ácido 4-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol - jil] -2-ciclohexil-l , 1-dimetil-etoxi} -3-fluoro-benzoico; Ácido 6- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol- i 1-il] -2-ciclohexil-l, 1-dimetil-etoxi} -nicotínico; Ácido 4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-1-fil] -2 -ciclohexil-etoxi } -3 , 5-difluoro-benzoico; Ácido 6 - { 2 - [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6 -difluoro-benzoimidazol-1-il] -2-ciclohexil-etoximetil} -nicotinico ; j Ácido (4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi } -fenoxi) -acético; ! Ácido 2- (4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluoro- ¡ 1 bénzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi} -fenoxi) -propiónico; 1 Ácido 2- (4-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro- í benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi } -fenoxi) -2-metil-propiónico ; ¡ Ácido 4 - { 2 - [2- (4 -cloro-fenil) -5 , 6 -difluoro-benzoimidazol-l'-il] -2-ciclohexil-etilamino} -benzoico; I Ácido 4- ( {2- [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etil} -metil-amino) -benzoico; ! ' Ácido 4- [ {2- [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-bejnzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etil } - (2,2, 2 -trifluoro-etil ) -amino] -benzoico; Ácido 4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l¡-il] -2-ciclohexil-etilsulfañil} -benzoico; ? · „ .
Acido 4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-1-il] -2-ciclohexil-etanosulfonil} -benzoico; I Ácido 4-{3- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol- 1,-il] -3 -ciclohexil-propil } -benzoico; yi. sus est.ereoi.so.meros . i : 1 Son también preferidos los compuestos de la fórmula (I) seleccionados de ! Ácido 4-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol- •il] -2-ciclohexil-etoxi} -2 , 6-dimetil-benzoico; (+) -2- (4-Cloro-fenil) -1- { l-ciclohexil-2- [5- (lH-tetrazol-5-il) -piridin-2-iloxi] -etil} -5, 6 -difluoro- lH-benzoimidazol ; (-) -2- (4-Cloro-fenil) -1- { l-ciclohexil-2- [5- (lH-tetrazol-5 il) -piridin-2 -iloxi] -etil } -5 , 6 -difluoro-lH-benzoimidazol ; ; Ácido (+ ) -4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro- Ácido 6- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-diflúoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoximetil } -nicotínico; Ácido (-) -4-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoi0midazol-l-il] -2-ciclohexil-etoximetil } -benzoico; \ Ácido ( + ) -4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoximetil } -benzoico; i 2- (4-Cloro-fenil) -1- {l-ciclohexil-2- [2 , 6-dimetil-4- (1H- I - ¦ tetrazol-5-il) -fenoxi] -etil } -5 , 6 -difluoro- lH-benzoimidazol ; I (-) -2- (4-Cloro-fenil) -1- { l-ciclohexil-2- [2 , 6-dimetil-4- (jlH-ltetrazol-5-il) -fenoxi] -etil} -5, 6-difluoro-lH-benzoimidazol ; (+) -2- (4-Cloro-fenil) -1- { l-ciclohexil-2- [2, 6-dimetil-4- (lH-tetrazol-5-il) -fenoxi] -etil) -5 , 6-difluoro-??-benzoimidazol ; ¡ Ácido 6- {2-ciclohexil-2- [2- (2, 6-dimetoxi-piridin-3-il) -5 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -etoxi) -nicotínico; j Ácido (+) -6- {2-ciclohexil-2- [2- (2, 6-dimetoxi-piridin-3-ií) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -etoxi } -nicotínico; Ácido ( - ) -6 - { 2-ciclohexil-2 - [2 - (2 , 6-dimetoxi-piridin-3- i il) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -etoxi ) -nicotínico; I I i Acido 3-cloro-4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi) -5-fluoro-benzoico; ^ Ácido (-) -3-cloro-4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro- ¡ benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi } -5-fluoro-benzoico; Ácido (+) -3-cloro-4- { (S) -2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi ) -5-fluoro-benzoico; i Ácido 4- (1- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro- í bénzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi) -etil) -benzoico; I ; 2- (4-Cloro-fenil) -1- {l-ciclohexil-2- [2-fluoro-4- (1H-t trazol-5-il) -fenoxi] -etil } -5 , 6 -difluoro- lH-benzoimidazol ; (+) -2- (4-Cloro-fenil) -1- { l-ciclohexil-2- [2-fluoro-4- (1H-tétrazol-5-il) -fenoxi] -etil } -5 , 6-difluoro-lH-benzoimidazol ; ! (-) -2- (4-Cloro-fenil) -l-{ (S) -l-ciclohexil-2 - [2-fluoro- - i (ÍH- etrazol-5-il) -fenoxi] -etil) -5 , 6-difluoro-1H-bénzoimidazol ; Ácido 4- {2-ciclohexil-2- [2- (2 , 6-dimetoxi-piridin-3-il)¦ 5 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -etoxi} -3 , 5-dimetil-benzoico; Ácido (+) -4-{2-ciclohexil-2- [2- (2, 6-dimetoxi-piridin-3-il) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -etoxi } -3 , 5-dimetil-benzoico; Ácido (-) -4- {2-ciclohexil-2- [2- (2, 6-dimetoxi-piridin-3-i ) 5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -etoxi } -3 , 5-dimetil- I benzoico; i Ácido 4 - { 2 - [2 - (4-cloro-fenil ) -5 , 6 -difluoro-benzo midazol-l;-il] -2-ciclohexil-etoxi} -3 , 5-difluoro-benzoico; I Ácido (-) -4-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro- i b¡enzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi } -3 , 5-difluoro-benzoico; Ácido (-) -4-{2 - [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-b'enzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi } -3 , 5-difluoro-benzoico; I ' (+) -2- (4-Cloro-fenil) -1- { l-ciclohexil-2-metil-2- [4- (1H-tjetrazol-5-il) -fenoxi] -propil} -5, 6 -difluoro- lH-benzoimidazol ; j (-) -2- (4 -Cloro-fenil) - 1- { l-ciclohexil-2 -metil -2 - [4- (1H-tetrazol-5-il) -fenoxi] -propil } -5 , 6 -difluoro-lH-benzoimidazol ; i [ I Ácido (+) -4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro- i : b;enzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-l, l-dime il-etoxi} -benzoico; I Ácido (-) -4-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol- 1- il] -2-ciclohexil-l , l-dimetil-etoxi } -benzoico ; i Ácido 2- (4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro- l : benzoimidazol- 1- il] -2-ciclohexil-etoxi } -fenoxi) -2 -metil - I propiónico ; ; Ácido (4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro- benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi } -fenoxi) -acético; Ácido (4- {2 - [2 - (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi } -2-metil-fenoxi) -acético; ; Ácido 2-(4-{2-[2- (4-cloro-fenil) -5 , 6 -difluoro-b nzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi } -2 , 3-dimetil-fenoxi) -2-metil -pro iónico,· ! Ácido 2-(4-{2-[2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-b¡enzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi } -3- fluoro-fenoxi) -2-m'etil-propiónico; I I Acido 2-(3-{2-[2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluoro- I benzoimidazol - 1-il] -2-ciclohexil-etoxi } -fenoxi) -2-metil-plro iónico; I Ácido 4-{2-ciclohexil-2- [2- (2, 6-dimetoxi-piridin-3-il) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -etoxi}-3, 5 -difluoro-benzoico ; i ' Ácido (+) -4- {2-ciclohexil-2- [2- (2 , 6-dimetoxi-piridin-3- I l) 5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -etoxi} -3 , 5-difluoro-benzoico; j , Ácido ( - ) -4- { 2-ciclohexil-2- [2- (2 , 6-dimetoxi-piridin-3- iil) 5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -etoxi} -3 , 5-difluoro-benzoico; ; ; 1- {l-Ciclohexil-2- [2, 6-dimetil-4- (lH-tetrazol-5-il) - i I ¦ , fenoxi] etil } -2- (2 , 6-dimetoxi-piridin-3-il) -5 , 6-difluoro-1H-benzo midazol ; ¡ (+) -1- {l-Ciclohexil-2- [2 , 6-dimetil-4- (lH-tetrazol-5-il) -fénoxi] -etil} -2- (2, 6-dimetoxi-piridin-3-il) -5, 6 -difluoro- 1H-benzoimidazol ; j (-) -l-{l-Ciclohexil-2- [2 , 6-dimetil-4- (lH-tetrazol-5-il) -fénoxi] -etil} -2- (2, 6-dimetoxi-piridin-3-il) -5, 6 -difluoro- 1H-benzoimidazol ; i : Ácido 4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -benzoimidazol-l-il] -2- i ! ciclohexil-etoxi} -3 , 5-difluoro-benzoico; I Ácido ( + ) -4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -benzoimidazol-l-il] -2- I J ! ciclohexil-étoxi} -3 , 5-difluoro-benzoico ; í Ácido (-) -4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -benzoimidazol-l-il] -2- i ! i ciclohexil-etoxi} -3 , 5-difluoro-benzoico ; ¡ , Ácido 4- (2- [2- (4-cloro-fenil) -benzoimidazol-l-il] -2- iclohexil-etoxi} -3 , 5-dimetil-benzoico; ' Ácido (-) -4-{2- [2- (4-cloro-fenil) -benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi} -3 , 5-dimetil-benzoico; i . Ácido ( + ) -4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi } -3 , 5-dimetil-benzoico; I I Ácido 3-cloro-4- {2- [2- (4 -cloro- fenil ) -benzoimidazol-1-il] -2-ciclohexil-etoxi} -5-fluoro-benzoico; i ! Ácido (-) -3-cloro-4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi } -5-fluoro-benzoico; i I Ácido (+) -3-cloro-4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -benzoimidazol- 1?-il] -2-ciclohexil-etoxi} -5-fluoro-benzoico; I 2- (4-Cloro-fenil) -1- {l-ciclohexil-2- [2 , 6-dimetil-4- (1H-tetrazol-5-il) -fénoxi] -et il } - lH-benzoimidazol ; (-) -2- (4-Cloro-fenil) -1- { l-ciclohexil-2- [2 , 6-dimetil-4- (lH-tetrazol-5-il) -fenoxi] -etil} -lH-benzoimidazol ; ! (+) -2- (4-Cloro-fenil) - 1- { l-ciclohexil-2- [2, 6-dimetil-4- j (lH-tetrazol-5-il) -fenoxi] -etil} -lH-benzoimidazol; ¡ Ácido 5-bromo-6- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluoro- I bénzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi } -nicotmico; j : ( + ) -2- (4-Cloro-fenil) -1- {l-ciclohexil-2- [2 , 6-difluoro-4-(lH-tetrazol-5-il) -fenoxi] -2-metil-propil} -5, 6 -difluoro- 1H-benzoimidazol ; I (-) -2- (4-Cloro-fenil) -1- { 1-ciclohexil-2 - [2, 6-difluoro-4- (lH-tetrazol-5-il) -fenoxi] -2-metil-propil} -5, 6 -difluoro- 1H- I : benzoimidazol ; ! ' Ácido (+) -4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro- ^enzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-l, 1-dimetil-etoxi} -3,5-difluoro-benzoico ; Ácido (-)-4-{2-[2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol -1-il] -2-ciclohexil - 1 , 1-dimetil-etoxi } -3 , 5 -difluoro-benzoico; I · j Ácido 1- (4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi } -fenoxi) - ! i ciclobutanocarboxílico; ' .' Ácido (+) -1- (4-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi} -fenoxi) -ciclobutanocarboxílico; ! Ácido (-) -1- (4-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi } -fenoxi) - I ciclobutanocarboxílico ; Ácido 1- (4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi} -fenoxi) -ciclopropanocarboxílico; ! 1 Ácido (-) -1- (4- {2~ [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-b!enzoimidazol-1-il] -2-ciclohexil-etoxi } -fenoxi ) -cjiclopropanocarboxílico; , 6-difluoro- , 6-difluoro- ; I 1 Ácido 4- {2- [2- (4-cloro-2-metil-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi } -3 , 5-difluoro-benzoico; j i Ácido (-) -4-{2- [2- (4-cloro-2-metil-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi } -3 , 5-difluoro-benzoico,¦ ¡ Ácido (+) -4- {2- [2- (4-cloro-2-metil-fenil) -5, 6-difluoro- I benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi } -3 , 5-difluoro-benzoico; , 2- (4-Cloro-fenil) -1- {l-ciclohexil-2- [2 , 6 -difluoro-4 - (1H-tetrazol-5- il) -fenoxi] -etil } -5 , 6 -difluoro- lH-bencimidazol ; i ' : 2¡- (4-Cloro-fenil) -1- {l-ciclohexil-2- [2 , 6-difluoro-4- (1H-tetrazol-5-il) -fenoxi] -etil } -lH-benzoimidazol ; 1- {l-Ciclohexil-2- [2 , 6-difluoro-4- (lH-tetrazol-5-il) - fenoxi] -etil}-2- (2, 6-dimetoxi-piridin-3-il) -5, 6 -difluoro- 1H-bénzoimidazol ; j i Ácido 6- (2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l'-ií] -2-cicloheptil-etoxi} -nicotínico; ¡ Ácido 4- (2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-ll-il] -2-cicloheptil-etoxi} -3 , 5-difluoro-benzoico; I : i Ácido (-) -4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluoro- 1 bénzoimidazol-1-il] -2-cicloheptil-etoxi } -3 , 5-difluoro- i benzoico; j ¡ Ácido (+) -4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-cicloheptil-etoxi } -3 , 5-difluoro-¿enzoico; I 2- (4-Cloro-fenil) -l-{l- (4, 4 -difluoro-ciclohexil ) -2- [2,6-dimetil-4- (lH-tetrazol-5-il) -fenoxi] -etil} -5, 6 -difluoro- 1H-benzo- imidazol ; j I 2- (4-Cloro-fenil) -1- {l-ciclopentil-2- [2, 6 -dimetil-4 - (1H-tetrazol-5-il) -fenoxi] -etil } -5 , 6 -difluoro- lH-benzoimidazol ; i ! 2- (4-Cloro-fenil) -1- {l-ciclopropil-2- [2 , 6-dimetil-4- (1H-tetrazol-5-il) -fenoxi] -etil } -5 , 6-difluoro- lH-benzoimidazol ; ' Ácido (+) -4-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-i benzoimidazol-l-il] - (2-cis-ciclohexil-etilamino) }-jciclohexanocarboxílico; Ácido (-) -4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluoro- ¡benzoimidazol-l-il] - (2-cis-ciclohexil-etilamino) } - ciclohexanocarboxílico; i , Ácido (+) -4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-bénzoimidazol-l-il] - (2-trans-ciclohexil-etilamino) }-ciclohexanocarboxílico ; , Ácido (-) -4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-b!enzoimidazol-1-il] - (2-trans-ciclohexil-etilamino) }-ciclohexanocarboxílico ; ! : j {2- [2- (4-Cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etil } - [4- (lH-tetrazol-5-il) -fenil] -amina; I Ácido 4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etilsulfañil} -benzoico; j Ácido 4 - { 2 - [2 - (4 -cloro-fenil ) -5 , 6 -difluoro-benzoimidazol - 1-il] -2-ciclohexil-etanosulfonil} -benzoico; : Ácido 4- [3-ciclohexil-3- (5, 6-difluoro-2-fenil-benzoimidazol-l-il) -propil] -benzoico; I Ácido (-) -4- [3-ciclohexil-3- (5, 6 -difluoro-2 - fenil-benzoimidazol-l-il) -propil] -benzoico; j Ácido (+) -4- [3-ciclohexil-3- (5 , 6-difluoro-2-fenil-benzoimidazol-l-il) -propil] -benzoico; Ácido 4- { 3 -ciclohexil-3 - [2- (2, 6-dimetoxi-piridin-3-il) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -propil } -benzoico; I Ácido (-) -4-{3-ciclohexil-3- [2- (2,6-dimetoxi-piridin-3- ¡il ) -5 , 6 -difluoro-benzoimidazol-1- il] -propil } -benzoico; y i Ácido (+) -4- {3-ciclohexil-3- [2- (2 , 6-dimetoxi-piridin-3- ¡il j -5 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -propil } -benzoico .
: Son también especialmente preferidos los compuestos de la jfórmula (I) seleccionados de I ! Ácido (+ ) -4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi } -3 , 5 -dimetil -benzoico ; j (+) -2- (4-Cloro-fenil) -1- { l-ciclohexil-2- [2 , 6-dimetil-4- (!lH-tetrazol-5-il) -fenoxi] -etil} -5, 6-difluoro-lH- I benzoimidazol; i : ¡ . Ácido (-) -3-cloro-4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi } - 5 -fluoro-benzoico ; ! i I (-) -2- (4-Cloro-fenil) -l-{ (S) -l-ciclohexil-2- [2-fluoro-4- i (lHtetrazol-5-il) -fenoxi] -etil } -5 , 6-difluoro-lH-benzoimidazol ; 1 Ácido (+) -4- {2-ciclohexil-2- [2- (2 , 6-dimetoxi-piridin-3- il) '-5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -etoxi } -3 , 5-dimetil-benzoico; I Ácido (-) -4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro- benzoimidazol -1-il] -2-ciclohexil-etoxi } -3 , 5-difluoro-benzoico; I i ' Ácido. ( - ) -4- { 2 -ciclohexil-2- [2 - (2 , 6 -dimetoxi-piridin-3 - j : jil) - 5 , 6-difluoro-benzoimidazol-1- il] -etoxi } -3 , 5 -difluoro- I 1 Ibenzoico; ! ; (-) -1- (l-Ciclohexil-2- [2, 6-dimetil-4- (lH-tetrazol-5-il) -i jfenoxi] -etil}-2- (2, 6 -dimetoxi-piridin-3 -il) -5 , 6 -difluoro- 1H-¡benzoimidazol ; Ácido (-) -3-cloro-4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -benzoimidazol- Ij 1- i1l] -2 -ciclohexil-etoxi } -5 -fluoro-benzoico; : (+) -2- (4-Cloro-fenil) -1- {l-ciclohexil-2- [2 , 6 -dimetil-4-i : (lHtetrazol-5-il) -fenoxi] -etil}-lH-benzoimidazol; ' 2- (4-Cloro-fenil) -1- {l-ciclohexil-2- [2 , 6-difluoro-4- (1H- I I 1 tetrazol-5-il) - fenoxi ] -etil}-5,6-difluoro-lH-bencimidazol ; 2- (4-Cloro-fenil) -l-{l- (4 , 4 -difluoro-ciclohexil ) -2- [2, 6- i dimétil-4- (lH-tetrazol-5-il) -fenoxi] -etil } - 5 , 6 -difluoro- 1H-benzoimidazol ; i I ' Ácido (+ ) -4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] - (2 -trans-ciclohexil-etilamino) }- i C|iclohexanocarboxílico ; ! Ácido (-) -4- Í2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] - (2 -trans-ciclohexil-etilamino) } -ciclohexanocarboxilico ; i ; I { 2 - [2 - ( -Cloro- fenil) -5 , 6 -di f luoro -benzo imi da zol - 1 -il] -2-ciclohexil-etil} - [4- (lH-tetrazol-5-il) -fenil] -amina ; i Ácido (-) -4- [3-ciclohexil-3- (5, 6-difluoro-2-fenil- i benzoimidazol-l-il) -propil] -benzoico; y j ¦ Ácido (+) -4- { 3 -ciclohexil- - [2 - (2 , 6 -dimetoxi-piridin- 3 -il) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -propil } -benzoico .
, Son preferidos en particular los compuestos de la fórmula |la) : (la) I i : en donde A, R1, R2, R3, R4, R5, R6 , R7 y n tienen los significados definidos antes.
Son también preferidos los compuestos de la fórmula (Ib) : en 'donde A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y n son como se i definieron antes. j Metil éster del ácido (S) - [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -ciclohexil-acético, metil éster i del ácido (R) - [2- (4-cloro-fenil) 5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l- il] -ciclohexil-acetatico, ácido (S) - [2- (4-cloro-fenil) -5, 6- i difluoro-benzoimidazol-l-il] -ciclohexil-acético y ácido (R) - i j[2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] - i piclohexil -acético son intermediarios sintéticos particualres tiles . i ! Los compuestos de la fórmula (I) tienen uno o más átomos C asimétricos y, por lo tanto pueden existir como una mezcla enantiomérica, mezcla diastereoisomérica o como compuestos ¡ópticamente puros.
! En el supuesto de que su preparación no se describa en los ejemplos, los compuestos de la fórmula (I) así como todos í ; ¡ los productos intermediarios pueden ser preparados por métodos similares o por los métodos descritos arriba. Los materiales de partida son comercialmente disponibles, son conocidos en el arte previo o que pueden ser preparados por métodos similares a; los aquí descritos. A menos que se indique otra cosa, los sustituyentes A, R1 a R8 y n tienen los significados definidos anteriormente .
¡ Un procedimiento típico para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) se ilustra en el siguiente esquema de reacción 1.
Esquema de reacción 1 R7 con grupo ácido o con grupo tetrazol Los bencimidazoles de la estructura general 3 (ya sean disponibles comercialmente o si son accesibles por ejemplo reacción de una fenilenodiamina 1 apropiadamente sustituida con un ácido aril-carboxílico 2 (paso a)), pueden alquilarse por ejemplo con un éster de ácido 2-bromo- (u otro grupo j ! saliente, por ejemplo OS02alquil-, 0S02fluoralquil- , 0S02aril-) lquilacético 4 en un solvente apropiado, tal como por ejemplo ?,?' -dimetilformamida y una base apropiada, por ejemplo carbonato de cesio, para obtener los intermediarios 5 (paso b, Ra significa un grupo bencilo o un grupo alquilo, por ¡ ejemplo metilo, etilo o ter-butilo) . La reducción de la funcionalidad del éster, utilizando, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio, produce el alcohol intermediario 6 (paso c ) i La formación del enlace éter para obtener los compuestos de la , fórmula 1A puede realizarse mediante por ejemplo acoplamientos de Mitsunobu del intermediario 6 (paso d) con fenoles opcionalmente sustituidos o heterociclos sustituidos por hidroxi (ya sea comercialmente disponibles o accesibles i por ' los métodos descritos en las referencias o por métodos conocidos en el arte previo) . En la literatura se han descrito en numerosas ocasiones las reacciones de Mitsunobu de este tipo, que se emplean con frecuencia (por ejemplo "March's Advanced Organic Chemistry" by M.B. Smith and J. March, 7th ed., 2007, iley & Sons, N.Y. ; Hughes, D.L. et al., Org. Prep. Proceed. int . 1996, 28(2), 127-64,; But, T.Y.S., Chemistry - ¡ I i ?? Asían Journal (2007) , 2(11) , 1340-1355,) . Alternativamente, los compuestos de la fórmula 1A pueden obtenerse por sustitución nucleófilica con haluros de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilmetilo o aril/heteroarilalquilo o por sustitución aromática nucleófilica, por ejemplo mediante la reacción de un heterociclo de cloro o bromo activado con el intermediario 6 utilizando una base apropiada, tal como por ejemplo hidruro de sodio, en un solvente apropiado tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida (paso d) . Las reacciones de este tipo son conócidas para las personas experimentadas en la técnica y son ampliamente utilizadas y descritas en la literatura (por i : ejemplo "March's Advanced Organic Chemistry" by M.B. Smith and J. March, 7th. ed. , 2007, Wiley & Sons, N.Y. ; Vlasov, V.M. , I Russian Chem. Rev. 72(8), 681-703, 2003; Zolte icz, J.A., Top. i Curr. Chem. 1975 59, 33) .
I I Los compuestos de la fórmula IA pueden obtenerse también convirtiendo el grupo alcohol de los intermediarios 6 a un grupo saliente tal como por ejemplo bromuro (u otro grupo saliente, tal como por ejemplo -0S02alquilo, OS02fluoralquilo, -OS02arilo) para obtener los intermediarios 1 (paso f) y reaccionar estos con alcoholes utilizando una i ¦ base apropiada, tal como por ejemplo hidruro de sodio, en un solvente apropiado tal como por ejemplo N, -dimetilformamida '(paso g) .
En aquellos casos, en donde el sustituyente R7 en los compuestos de la fórmula IA, llevan una funcionalidad éster, la funcionalidad éster puede eliminarse bajo condiciones básicas (por ejemplo los ésteres de metilo o etilo con i : !hidroxido de litio o sodio, en solventes polares, tal como por ¡ejemplo metanol, agua o tetrahidrofurano o mezclas de los ¡solventes) o bajo condiciones ácidas (por ejemplo éster de ¡tert-butilo con ácido clorhídrico concentrado, en tetrahidrofurano o con ácido fórmico en un solvente apropiado, tal como por ejemplo alcoholes del tipo isopropanol) para obtener los compuestos finales IB (paso e) . Otros ésteres incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo ésteres de alilo o bencilo que pueden eliminarse por métodos que las personas experimentadas en la técnica ya conocen y se han descrito por ejemplo en "Protective Groups in Organic Chemistry" por T. W.
Greene and P.G.M. Wutts, 2nd ed. , 1991, Wiley, N.Y.) Opcionalmente, el sustituyente R7 en los compuestos 1A puede llevar grupos ciano que pueden hidrolizarse para formar un i i ácido carboxílico bajo condiciones básicas (por ¡ ejemplo con hidróxido de sodio o litio acuosos) o bajo ; condiciones ácidas (por ejemplo ácido clorhídrico o ¡ ,¡ sulfúrico) , o pueden convertirse en el correspondiente grupo tetrazol, para formar los compuestos IB (paso e) . La preparación de tetrazoles a partir de grupos ciano se ha descrito en múltiples ocasiones en la literatura y puede : efectuarse por procedimientos estándar, por ejemplo mediante tratamiento con azida sódica en presencia de un ácido de Lewis, en agua o en solventes orgánicos del tipo diclorometano, a una temperatura entre 0°C y el punto de ebullición del solvente.
I 1 Opcionalmenté , los compuestos de la fórmula (I) pueden llevar grupos ciano que pueden convertirse en los tetrazoles ^correspondientes por procedimientos estándar, tal como por I ; ;ejemplo mediante tratamiento con azida sódica en presencia de ¡un ácido de Lewis, en agua o solventes orgánicos del tipo ¡diclorometano, a una temperatura entre 0°C y el punto de 'ebullición del solvente. de partida o compuestos de la grupos funcionales, que no son condiciones de reacción de uno entonces deberán introducirse (descritos por ejemplo en ¡ "Protective Groups in Organic Chemistry" T.W. Greene and i : !P.G.M. Wutts, 2nd ed., 1991, Wiley, N.Y.) antes del paso ^ crítico aplicando para ello métodos bien conocidos en el arte previo. Tales grupos de protección pueden eliminarse en una j etapa posterior de la síntesis utilizando métodos estándares '¦ descritos en la literatura.
I j Los intermediarios 6 pueden obtenerse también mediante la I reducción de un intermediario ácido 8 con un agente j j reductor, tal como por ejemplo hidruro de litio y I : aluminio, en un solvente apropiado, tal como por ejemplo t et rahidrofurano , de conformidad con el esquema de reacción 2 . El intermediario ácido 8 puede ser preparado por ejemplo por eliminación del éster de los intermediarios de I ; éster 5 aplicando las condiciones descritas bajo el esquema ! ! de reacción 1 .
Esquema de reacción 2 r e - o n Isolvente orgánico, tal como metanol, en la presencia de un 'ácido (tal como por ejemplo ácido clorhídrico) para obtener |la; bis-amida 12 en una condensación de tipo Ugi (paso a) . ¡La bis-amida 12 es desprotegida con un ácido apropiado, tal i I 'como por ejemplo ácido trifluoracético y se cicla al Ibencimidazol deseado 13 (paso 2 5 b) . Los procedimientos I ¡típicos que pueden aplicarse en este acercamiento se han i (descrito por ejemplo por Tempest et al., in Tet . Lett. 2 001 Í 42 , 4959 - 4 962 and 4 963 - 4 968 , or by Zhang et al, in Tet.
Lett . 2004 45, 6757-6760. Las orto-arileno-diaminas morioprotegidas con Boc 9 están disponibles comercialmente o pueden ser preparadas a partir de las diaminas no protegidas correspondientes por tratamiento con dicarbonato de di -ter-butilo , en un solvente orgánico, por ejemplo tetrahidrofurano, en la presencia de una base por ejemplo diisopropiletilamina .
Alternativamente, los intermediarios de tipo 13 pueden ¡ser preparados de acuerdo con el esquema de reacción 4. En un Isolvente orgánico apropiado, tal como por ejemplo metanol, se ¡ ! 'condensan una 2 -azidoaril-amina 14, un ácido carboxílico 2, un jisonitrilo 10 y un aldehido 11 para formar el compuesto 15, ¡también en este caso mediante una reacción de tipo Ugi (paso a, los procedimientos típicos se encontrarán por ejemplo en !"The Peptides" by Gross & Meienhofer vol . 2, Academic Press, ¡N.Y., 1980, pp 365-381). En una reacción intramolecular Iposterior de tipo Staudinger con un reactivo apropiado, tal ¡como por ejemplo trifenilfosfina, la azido-bis-amida 15 se convierte en el bencimidazol 13.
Esquema de reacción 4 j Los compuestos de las estructuras generales IA y IB en las que n es igual a 1 y R5 y R6 son igual a un g,rupo metilo pueden ser preparados de acuerdo con el e'squema de reacción 5 a partir de intermediarios de I I t|ipo 16 que a su vez pueden obtenerse por reacción de un intermediario 5 con por ejemplo haluros de alquil-m'aghesio, tales como por ejemplo bromuro de m;et i lmagnes i o , en un solvente apropiado, por ejemplo djietil éter (paso a) . La alquilación de los i intermediarios 16 puede realizarse por los métodos descritos anteriormente (paso b) . Opc ionalmente , el ! 7 sust ituyente R de los compuestos IA puede llevar un j grupo éster o un grupo ciano que puede convertirse en i el ácido carboxílico correspondiente y un grupo tetrazol aplicando las condiciones descritas antes, c n lo cual se obtienen los compuestos 18 (paso c ) . i ¡ ' ! Esquema de reacción 5 P7 con grupo ácido o grupo tetrazol ! Los compuestos de las estructuras generales IC a IF en i las que n es igual a 0 y A es igual a S o S02 pueden ser preparadas de acuerdo con el esquema de reacción 6 a partir de 1 los, intermediarios de tipo 17 que pueden ser preparados como j 1 ' se describió anteriormente (intermediario 7: LG = Br) o en el I : caso de que LG signifique un grupo -OS02alquilo, 0S02fluoralquilo o -OS02arilo mediante el tratamiento del intermediario 6 por ejemplo con un cloruro o de un anhídrido de ácido alquil-, fluoralquil- o arilsulfónico, en un solvente apropiado, tal como por ejemplo diclorometano y empleando una j base apropiada por ejemplo una base de Hünig o piridina (paso a|) . La reacción de los intermediarios 17 por ejemplo con alquil- o ariltioles opcionalmente sustituidos con una base I a ropaida, tal como por ejemplo hidruro de sodio, en un i solvente apropiado, tal como por ejemplo N, -dimetilformamida, i se obtienen los compuestos IC (paso b) . Los compuestos IC pjueden convertirse en compuestos ID por oxidación del átomo de azufre con un agente oxidante, tal como por ejemplo ácido 3-dloroperoxibenzoico, en un solvente apropiado, tal como por ejemplo diclorometano (paso c) . En el caso de que los compuestos IC y ID lleven un grupo éster carboxílico, este grupo podrá eliminarse por métodos conocidos por las personas experimentadas en la técnica y se han descrito por ejemplo en "Prótective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and .G'.M. utts, 2nd Ed. , 1991, Wiley N.Y.) para producir los ácidos carboxílicos correspondientes. Por ejemplo, un bencil éster puede eliminarse por hidrogenación catalítica con un I catalizador apropiado, tal como por ejemplo paladio sobre í ! carbono, en un solvente apropiado, tal como por ejemplo metanol, etanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano o mezclas j ? de los solventes. Un alquil éster, por ejemplo un metil o etil i éster puede eliminarse bajo condiciones básicas (por ejemplo con hidróxido de litio o sodio, en solventes polares, tales como por ejemplo metanol, agua o tetrahidrofurano o mezclas de los solventes) . Un ter-butil éster puede eliminarse por ejemplo bajo condiciones ácidas (por ejemplo con ácido ! ¡ j ' i ser sintetizados por oxidación de los compuestos 1E (paso c ) aplicando los métodos antes descritos.
Esquema de reacción 6 si R7 lleva un grupo si R7 lleva un grupo éster o ciano éster o ciano R7 con ácido carboxílico R7 con ácido carboxílico o un grupo tetrazol o un grupo tetrazol Los compuestos de las estructuras generales IG y IH, en que n es 0 y. A es CH2, pueden ser preparadas de acuerdo el esquema de reacción 7. Los intermediarios 18 pueden ser ? sjintetizados por oxidación de los intermediarios 6 (paso a) .
Las reacciones de este tipo ya son conocidas por las personas I experimentadas en la técnica y se emplean con frecuencia y se describen en la literatura (por ejemplo "March's Advanced Orgánic Chemistry" by M. B. Smith and J. March, 7th e<±, 2007, iléy & Sons N.Y.) . Por ejemplo, el intermediario 6 puede i oxidarse por ejemplo con 1,1, 1-triacetoxi-l, 1-dihidro-1 , 2 -benziodoxol - 3 ( 1H) -ona en un solvente apropiado, tjal como por ejemplo diclorometano o cloroformo. Los intermedia ios 19 pueden ser accesibles mediante por I ejemplo una reacción de ittig, que es bien conocida por las personas experimentadas en la técnica. Por ejemplo, se hace reaccionar el intermediario 18 con un cloruro o bromuro de bencil-trifenilfosfonio I opcionalmente sustituido (que son productos comercialmente disponibles o compuestos que pueden ser sintetizados por métodos ya conocidos en el arte previo) en la presencia de una base apropiada y un solvente, tal r ¦ como por ejemplo tert -but i lato potásico, butillitio o j hidruro de sodio, por ejemplo en tetrahidrofurano (paso b) . En función de las condiciones de reacción, los intermediarios 19 pueden existir en forma de isómeros cis, i ¿rans o mezcla de cis/trans. Los intermediarios 19 pueden transformarse en los compuestos IG por ejemplo por hidrogenación catalítica empleando como catalizador un metal i i I de transición, por ejemplo paladio o paladio sobre carbono, en un solvente apropiado, tal como por ejemplo acetato de etilo, metanol o etanol o mezclas de los solventes (paso c) .
! Opcionalmente, los compuestos IG pueden contener grupos I éstér o ciano que pueden convertirse en los correspondientes grupos ácido carboxílico y tetrazol, respectivamente, aplicando las condiciones antes descritas, para obtener los I : c mpuestos IH (paso d) . i , > Esquema de reacción 7 Los compuestos de las fórmulas generales IK-IN, en las i que n es 0 y A significa nitrógeno, pueden obtenerse del modo ¿escrito en el esquema de reacción 8. Los intermediarios 18 (preparados del modo antes descrito) se hacen reaccionar con una alquil- o arilamina opcionalmente sustituida, en presencia d'e un agente reductor, tal como por ejemplo cianoborhidruro de IK y ?? llevan un grupo éster o ciano, entonces podrán convertirse en los correspondientes grupos ácido carboxílico y tétrazol, respectivamente, aplicando las condiciones antes descritas.
I ¦ Esquema de reacción 8 i ; R7 con un grupo ácido carboxílico o tetrazol j R7 con un grupo ácido i carboxílico o tetrazol ' Alternativamente, los compuestos IK-IN pueden ser preparados de acuerdo con el esquema de reacción 9. Los ¡ intermediarios 8 pueden transformarse en los intermediarios 19, por ejemplo tratando el grupo ácido en 8 con un agente a tivante, tal como por ejemplo N-hidroxibenzotriazol mónohidratado, opcionalmente junto con clorhidrato de 1-etil-3.- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida, en presencia de una basé, tal como por ejemplo etil-di-isopropilamina, en un solvente apropiado, tal como por ejemplo N, -dimetilformamida y una fuente de amoníaco, tal como por ejemplo cloruro de amonio (paso a) . El grupo amida en los intermediarios 19 puede convertirse en amina, por ejemplo por tratamiento con un agente reductor, tal como por ejemplo hidruro de litio y aluminio, en un solvente apropiado, tal como por ejemplo i tetrahidrofurano, para obtener el intermediario 20 (paso b) . Alternativamente, intermediarios 20 pueden obtenerse a i pjartir de los intermediarios 17 (preparados de acuerdo a| lo antes descrito) convi tiéndolos en azidas j (jintermediario 20, paso f), por ejemplo por reacción con azida de sodio en un solvente apropiado, tal como I por, ejemplo N, N-dimetilformamida y reducción de la ajzida a amina (paso g) , por ejemplo por hidrogenación qatálítica aplicando los mismos métodos que se han descrito antes. Los intermediarios 20 pueden transformarse en compuestos de la fórmula IK por alquilación o aminación I reductora de acuerdo con los métodos antes descritos (paso c) .
Los compuestos IK pueden convertirse además en los compuestos IL por alquilación o aminación reductora aplicando los métodos descritos antes (paso d) . En el caso, en el que los compuestos i ; IK y IL contengan grupos éster o ciano , podrán convertirse en |os correspondientes grupos ácido carboxílico y tetrazol, i respectivamente, aplicando las condiciones antes descritas, para obtener los compuestos IM y IN (paso e) . i Esquema de reacción 9 ¦' Los compuestos IK-IN también pueden ser preparados de acuerdo con el esquema de reacción 10 si los sustituyentes R1 a R8 son estables bajo las condiciones de reducción aplicadas n los pasos b y f. El acoplamiento de amida de los intermediarios 8 con aminas opcionalmente sustituidas R7NH2 o R7R8NH (que son productos comerciales o compuestos accesibles por los métodos descritos en las referencias o por métodos conocidos en el arte previo) permite obtener los compuestos 22 (paso a) ó 23 (paso e) . Los acoplamientos de amida de este tipo se ha descrito en múltiples ocasiones en la literatura (por ejemplo Comprehensive Organic Transformat ions : A Guide to FTjhctional Group Preparations , 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, Nueva York, Y, 1999) y puede efectuarse empleando el uso de reactivos de acoplamiento, por ejemplo ?,?-rcarbonildiimidazol (CDI) , 1-hidroxi-l, 2 , 3 -benzotriazol (HOBT) o tetrafluorborato de 0-benzotriazol-l-il-N,N,N,N- ! tetrametiluronio (TBTU) , en un solvente apropiado, por ejemplo N,N-dimetilformamida (DMF) o dioxano, opcionalmente en presencia de una base (por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina o 4- (dimetilamino) piridina) . Alternativamente, los intermediarios 22 y 23 pueden obtenerse convirtiendo los intermediarios 8 en sus cloruros ácidos por tratamiento por ejemplo con cloruro de tionilo, opcionalmente en un solvente, tal como por ejemplo diclorometano y por reacción del cloruro ácido con cicloalquil/ (hetero) aril aminas opcionalmente sustituidas, en ün solvente apropiado, tal como por ejemplo diclorometano y ! una base tal como por ejemplo trietilamina, piridina, diisopropiletilamina o 4 - (dimetilamino) iridina . Los intermediarios 23 también pueden obtenerse por alquilación de los intermediarios 22 (paso g) por los métodos antes descritos. La conversión de los intermediarios 22 en los compuestos IK (paso b) y de intermediarios 23 en los compuestos IL (paso f ) puede reali zarse por ej emplo tratando los intermediarios 22 ó 23 con un agente reductor apropiado, tal como I por ejemplo hidruro de litio y aluminio, hidruro de di-isobutilaluminio o ; un complejo de sulfuro de dimetil-borano o tetrahidrofurano, en un j solvente apropiado, tal como por ejemplo dietil éter, tertbutil metil éter o tetrahidrofurano, a temperaturas entre Ó ° C y el punto de ebul lición del solvente . La convers ión de los compuestos IK en IL (paso c ) y de los compuestos IK y IL en los compuestos IM y IN , respectivamente (paso d) , puede efectuarse de acuerdo con los métodos antes descritos .
I Esquema de reacción 10 si R7 lleva un grupo d éster o ciano IM (R7 con un grupo ácido IN (R? con "n 9ruP° ácido carboxílico o tetrazol) carboxfflco o tetrazol) ' Si uno de los materiales de partida o compuestos de la formula (I) contiene uno o más grupos funcionales, que no son estables o que son reactivos bajo las condiciones de reacción dje uno o más pasos de reacción, entonces deberán introducirse grupos protectores apropiados (descritos por ejemplo en "¡Prótective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and .G.M. Wutts, 2nd ed. , 1991, Wiley, N.Y.) antes de efectuar el pasó critico, aplicando métodos bien conocidos en el arte previo. Estos grupos protectores pueden eliminarse en una etapa posterior de la síntesis utilizando métodos estándares descritos en la literatura.
Si los compuestos (1) a (7) , (9) a (11) y (14) contienen centros estereogénicos , los compuestos (I) podrán obtenerse en mezclas diastereoméricas o enantioméricas , que pueden separarse por métodos bien conocidos en el arte previo, por éjemplo HPLC (quiral) o cristalización. Los compuestos racémicos pueden separarse por ejemplo en sus antípodas a ¿ravés de las sales diastereoméricas por cristalización con ácidos ópticamente puros o por separación de las antípodas mediante métodos cromatográficos específicos, empleando o bien ún adsorbente quiral o bien un eluyente quiral.
Si se desea o se requiere, los grupos funcionales del Compuesto I (tal como -C02alquilo, grupos amino, grupos ciano y otros) podrán derivatizarse para formar otros grupos funcionales utilizando procedimientos estándares típicos, que las personas experimentadas en la técnica ya conocen (por ejemplo la reducción del -C02alquilo a -CH2OH con LiAlH4, hidrólisis de -C02alquilo a -C02H y conversión opcional i i posterior en amida, acilación de los grupos amino) . j i La invención también se refiere a un proceso para la manufactura de compuestos de la fórmula (I) , el proceso coimprende los siguientes pasos : ; (a) la reacción de un compuesto de la fórmula (II) R (CH2)nX, y después opcionalmente la reacción del producto resultante en la presencia de una base o en la presencia de un ácido, en donde A R1 a R7 y n y son de acuerdo a lo definido antes y X es un grupo saliente; (b) la reacción de un compuesto de la fórmula (III) i con ' un compuesto de la fórmula R7(CH2)nAH, y después opcionalmente la reacción del producto resultante en presencia de una base o en presencia de un ácido, en donde A, R1 a R7 y n¡ son de acuerdo a lo definido antes.
I La base es, por ejemplo, un hidróxido de metal alcalino, como hidróxido de litio o sodio. En este caso, la reacción se i lleva a cabo preferiblemente en un solvente polar, por ejemplo mjetanol, agua, tetrahidrofurano o mezclas de los mismos.
I ; El ácido es, por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido fjórmico. El ácido clorhídrico se emplea preferiblemente en tetrahidrofurano y el ácido fórmico en un alcohol del tipo .sopropanol .
El grupo saliente X es, por ejemplo, bromuro, -0S02-ajlquilp, -0S02- -fluoralquilo o -0S02-arilo.
I La invención se refiere también a compuestos de la I ' . fórmula (I) , cuando son elaborados por el procedimiento antes descrito.
I i Tal como se ha mencionado antes, se ha encontrado que los nuevos compuestos de la presente invención se fijan a y activan selectivamente FXR. Por ello pueden utilizarse para el tratamiento y profilaxis de enfermedades que son afectadas con modüladores del FXR, preferiblemente con agonistas del FXR. Tales enfermedades incluyen: niveles altos de lípidos y i colesterol, en particular un nivel alto de colesterol LDL, nivel alto de triglicéridos , nivel bajo de colesterol HDL, dislipidemia, enfermedades de absorción de colesterol, i enfermedad aterosclerótica, enfermedad oclusiva periférica, apoplejía isquémica, diabetes, en especial diabetes mellitus i ; no dependiente de insulina, síndrome metabólico, nefropatía diabética, obesidad, enfermedad por cálculos biliares de colesterol, colestasis/fibrosis del hígado, esteatohepatitis no 1 alcohólica (NASH) , enfermedad del hígado graso no j ¡ alcohólica (NAFLD) , psoriasis, cáncer, particularmente cáncer ga Ist'roi'ntestinal, osteoporosis , enfermedad de Parkinson y/o enfermedad de Alzheimer. i : , j ? Se contempla también aquí la terapia de combinación ujtilizando uno o más compuestos o composiciones aquí descritas, o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos, en combinación con uno o más de los siguientes: I inhibidores de la biosíntesis de colesterol (inhibidores de la rí,eduictasa HMGCoA, por ejemplo lovastatma, simvastatina, pravastatina , fluvastatina , atorvastatina, cerivastatina, nisvastatina y rivastatina) ; inhibidores de la epoxidasa de i e'sqúaleno (por ejemplo terbinafina) ; agentes que aumentan el ! ! ¦ HDL ' en plasma (por ejemplo inhibidores de CETP, por ejemplo anacetrapib, R1658) ; agonistas gamma del receptor activado de proíiferador de peroxisoma humano (PPAR) (por ejemplo tiazolidinadionas , por ejemplo rosiglitazona, troglitazona y ^ioglitazona) ; agonistas alfa del PPAR (por ejemplo clofibrato, fenofibrato y. gemfibronzilo) ; agonistas alfa/gamma duales del PPAR (por ejemplo muraglitazar, aleglitazar, peliglitazar) ; secuestrantes de ácidos biliares (por ejemplo resinas de intercambio aniónico o aminas cuaternarias (por ejemplo colestiramina o colestipol) ) ; inhibidores de transporte de ácidos biliares (BATi) ; ácido nicotínico, niacinamida; inhibidores de absorción de colesterol (por ejemplo ezetimiba) inhibidores de la acil-coenzima A: colesterol O-acil-transferasa (ACAT) (por ejemplo avasimiba) ; moduladores selectivos de receptores de estrógenos (por I 1 e'jemplo raloxifeno o tamoxifeno) ; agonistas alfa o beta de LXR, antagonistas o agonistas parciales (por ejemplo 22 (R) -hidroxicolesterol, 24 (S) -hidroxicolesterol , T0901317 o j : GW3965) ; inhibidores de la proteína microsomal de transferencia de triglicéridos (MTP) , agentes antidiabéticos, tal' como por ejemplo insulina y análogos de insulina (por ¡ ejemplo LysPro- insulina, formulaciones inhalables que comprenden insulina; sulfonilureas y análogos (por ejemplo tolazamida, clorpropamida, glipizida, glimepirida, gliburida, glibenclamida, tolbutamida, acetohexamida , glipizida) , ¿iguanidas (por ejemplo metformina o clorhidrato de metformina, fenformina, buformina) , antagonistas alfa-2 e imidazolinas (por ejemplo midaglizol, isaglidol, deriglidol, ! idazoxano, efaroxano, fluparoxano) , tiazolidinadionas (por ejemplo clorhidrato de pioglitazona, maleato de rosiglitazona, ciglitazona, . troglitazona o balaglitazona) , inhibidores de alfa-glucosidasa (por ejemplo miglitol, acarbosa, epalrestato o, vogl bosa) , meglitinidas (por ejemplo repaglinida o nateglinida) , inhibidores de DPP-4 (por ejemplo sitagliptina i ; fosfato, saxagliptina, vildagliptina, alogliptina o inhibidores de reabsorción de DA (dopamina) (por ejemplo bupropriona) , bloqueadores de la reabsorción de 5-HT, NA y DA, extractos de plantas esteroideos (por ejemplo P57) , antagonistas de NPY1 ó 5 (neuropéptidos Y Yl o Y5) , agonistas j ; de NPY2 (neuropéptidos Y Y2) , agonistas de MC4 (melanocortina 4j) , I agonistas de CCK-A (colecistoquinina-A) , antagonistas/agonistas inversos de GHSRla (receptor secretagogo de hormonas de crecimiento) , anticuerpo de ghrelin, antagonistas de MCH1R (hormona de concentración de melanina IR) (por ejemplo SNAP 7941) , agonistas/antagonistas de MCH2R (hormona 2R de concentración de melanina) , antagonistas o agonistas inversos del H3 (receptor de i histamina 3), agonistas de Hl (receptor de histamina 1), inhibidores de FAS (sintasa de ácidos grasos) , inhibidores de ÁCC-2 (acetil-CoA-carboxilasa-1) , agonistas ß3 (receptor beta adrenérgico 3) , inhibidores de DGAT-2 (diacilglicerina-aciltransferasa 2), inhibidores de DGAT-1 (diacilglicerina-aciltransferasa 1) , agonistas de CRF (factor de liberación de corticotropina) , antagonistas de galanina, activadores 2 ó 3 de la UCP-1 (proteína de descondensación-1) , leptina o derivados de leptina, antagonistas de opioides, antagonistas de orexina, agonistas de BRS3, agonistas de GLP-1 (péptidos de tipo glucagón-1) , agonistas de IL-6, agonistas de a-MSH, antagonistas de AgRP, agonistas del BRS3 (receptor de i ; bombesina del subtipo 3) , agonistas de 5-HT1B, antagonistas de transportador Al de cassette de fijación del ATP; y compuestos bisfosfonato (por ejemplo alendronato de sodio) .
Por lo tanto, la invención se refiere también a i composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto definido anteriormente y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un método para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades, que pueden afectarse con moduladores del FXR, ! preferiblemente con agonistas del FXR. Tales enfermedades i I incluyen: niveles altos de lípidos y colesterol, en particular un nivel alto de colesterol LDL, nivel alto de triglicéridos , nivel bajo de colesterol HDL, dislipidemia , enfermedades de i absorción de colesterol, enfermedad aterosclerótica, enfermedad oclusiva periférica, apoplejía isquémica, diabetes, particularmente diabetes mellitus no dependiente de insulina, síndrome metabólico, nefropatía diabética, obesidad, enfermedad por cálculos biliares de colesterol, colestasis/fibrosis del hígado, la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) , enfermedad del hígado graso no alcohólica ((NAFLD) , psoriasis, cáncer, particularmente cáncer I gastrointestinal, osteoporosis , enfermedad de Parkinson y/o I enfermedad de Alzheimer, el método comprende administrar a un j ser humano una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula ¡(I)'. ¡ 1 j i La invención se refiere también al uso de compuestos definidos anteriormente para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades, que pueden afectarse con moduladores del FXR, preferiblemente con agonistas del FXR. Tales enfermedades incluyen: niveles altos de lípidos y I , colesterol, en particular un nivel alto de colesterol LDL, nivel alto de triglicéridos , nivel bajo de colesterol HDL, dislipidemia, enfermedades de absorción de colesterol, enfermedad aterosclerótica , enfermedad oclusiva periférica, apoplejía isquémica, diabetes, particularmente diabetes méllitus no dependiente de insulina, síndrome metabólico, nefropatía diabética, obesidad, enfermedad por cálculos biliares de colesterol, colestasis/fibrosis del hígado, i I estéatohepatitis no alcohólica (NASH) , enfermedad del hígado graso no alcohólica (NAFLD) , psoriasis, cáncer, particularmente cáncer gastrointestinal, osteoporosis , enfermedad de Parkinson y/o enfermedad de Alzheimer. i ¦ I ; La invención se refiere además al uso de compuestos descritos antes para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades, que pueden afectarse con moduladores del FXR, preferiblemente cón ¡ agonistas del FXR. Tales enfermedades incluyen niveles altos de lípidos y colesterol, en particular un nivel alto de colesterol LDL, nivel alto de triglicéridos, nivel bajo de colesterol HDL, dislipidemia, enfermedades de absorción de i colesterol, enfermedad aterosclerótica, enfermedad oclusiva periférica, apoplejía isquémica, diabetes, en especial i diabetes mellitus no dependiente de insulina, síndrome métabólico, nefropatía diabética, obesidad, enfermedad por cálculos biliares de colesterol, colestasis/fibrosis del hígado, esteatohepatitis no alcohólica (NASH) , enfermedad del hígado graso no alcohólica (MAFLD) , psoriasis, cáncer, particularmente cáncer gastrointestinal, osteoporosis , enifermedad de Parkinson y1/o la enfermedad de Alzheimer. Tales I : medicamentos contienen un compuesto descrito antes.
' Son preferidos la prevención y el tratamiento de niveles I elevados de colesterol LDL, nivel alto de triglicéridos , dislipidemia, enfermedad por cálculos biliares de colesterol, cáncer, diabetes mellitus no dependiente de insulina y síndrome métabólico, en especial el nivel alto de colesterol LDL, nivel alto de triglicéridos y dislipidemi .
' Son también preferidos la prevención y/o tratamiento de diabetes mellitus no dependiente de insulina y dislipidemia. í ¡ Las siguientes pruebas se efectúan para determinar la actividad de los compuestos de la fórmula (I) . La información de los antecedentes sobre el ensayo de fijación se puede encontrar en: Nichols, J.S. et al., "Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain" , Anal. i Biochem. 257, 112-119, 1998.
Los vectores de expresión en bacterias y mamíferos se construyen para producir la glutationa-s-transferasa (GST) y lás proteínas (GAL) con dominio de fijación de DNA Gal4 i fusionadas al dominio de fijación del ligando (LBD) del FXR i humano (aminoácidos 193-473) . Para conseguirlo se amplifican porciones de las secuencias que codifican al LBD del FXR por reacción en cadena de polimerasa (PCR) a partir de un clon de longitud completa por PCR y después se subclona en los vectores plásmidos. Se verifica el clon final por análisis de se 1cuencia de DNA.
I , La inducción, expresión y posterior purificación de la proteína de fusión GST-LBD se efectúan en células de la cepa BL21 (pLysS) de E. coli por métodos estándares (Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, ed. Ausubel et I al.)1.
Ensayo de fijación de radioligando I La fijación de las sustancias de ensayo al dominio de fijación del ligando de FXR se evalúa en un ensayo de í : desplazamiento de radioligando. Se lleva a cabo el ensayo en una solución amortiguadora que consta de 50 mM Hepes, pH 7.4, 10 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 0.01 % de CHAPS . En cada pozo de reacción de una placa de 96 pozos se introducen 40 nM de la proteína de fusión de LBD de GST-FXR y se fijan sobre 10 pg de i esterillas. de SPA con glutationa-silicato de itrio (PharmaciaAmersham) en un volumen final de 50 µ?, con agitación. Se agrega un radioligando (por ejemplo 40 nM) dé 2 , N-diciclohexil - 2 - [2- ( 2 , 4 -dimetoxi - fenil ) -benzoimidazol - 1- il] -acetamida) y los compuestos de prueba después se realiza un recuento por centelleo de proximidad. Todos los ensayos de fijación se realizan en pjlaeas de 96 pozos y la cantidad de ligando fijado se mide con un Contador Packard TopCount empleando OptiPlates Las curvas de respuesta a la dosis fueron realizadas dentro de un intervalo de concentraciones del compuesto de prueba desde 6 x 10" M hasta 2.5 X 10"5 M y se calculan los valores IC 50 Los compuestos de conformidad con la fórmula (I) tienen Actividad en el ensayo anterior (1C50) , preferiblemente de i 0.001 µ? a 10 µ?, más preferiblemente 0.001 µ? y 0.1 µ?.
I Por ejemplo, los siguientes compuestos presentan los siguientes valores 1C50 en los ensayos descritos anteriormente : Ejemplo Fijación de h-IC50 [µ?] 5 0.04 6 0.09 7 0.02 8 0.02 9 0.1 10 0.03 11 Ó .02 12 0.05 13 0.1 14 2.0 15 0.07 16 0.2 17 0.2 18 1.3 19 0.05 20 0.03 21 0.6 I , Ejemplo Fijación de h-IC50 [µ?] 22 0.03 23 0.02 24 0.02 25 0.8 26 0.02 27 0.3 28 0.04 29 0.2 30 0.5 31 0.6 32 1.0 33 0.5 34 0.04 35 0.2 36 0.09 37 0.4 38 0.1 39 0.03 40 0.1 41 0.07 42 0.2 25 Ejemplo Fijación de h-IC50 [µ?] 43 0.7 44 0.4 45 0.02 46 0.1 47 0.3 48 0.5 49 0.4 50 0.1 10 51 0.3 52 0.08 53 0.03 54 0.1 55 0.004 56 0.05 57 0.1 58 0.1 59 0.06 60 0.5 61 1.4 62 0.2 63 0.09 Ej emplo Fijación de h-IC50 [µ ] 64 0.3 65 0.2 66 0.01 67 2.5 68 0.06 69 0.7 70 0.01 71 0.06 10 72 0.001 73 0.1 74 0.5 75 0.09 15 76 0.004 77 0.003 78 0.03 79 0.6 80 0.05 20 81 0.01 82 0.001 83 0.0002 84 0.06 25 Ej emplo Fijación de h-IC50 [µ?] 85 0.01 86 0.003 87 0.04 88 0.003 89 0.01 90 0.2 91 0.06 92 10 0.09 93 0.3 94 0.1 95 0.6 96 0.002 97 0.05 98 0.001 99 0.002 100 0.02 101 0.0002 102 0.03 103 0.10 104 0.05 105 0.04 Ejemplo Fijación de h-IC50 [µ?] 106 0.10 107 0.01 108 0.01 109 0.03 110 0.06 101 0.02 102 0.11 l i 10 103 0.002 104 0.06 105 0.002 106 0.002 107 0.04 15 108 0.31 109 0.11 110 0.03 111 0.02 112 0.11 20 113 0.002 114 0.06 115 0.002 116 0.002 25 Ej emplo Fijación de h-IC50 [µ?] 117 0.04 118 0.31 119 0.11 120 0.03 121 0.02 122 0.18 123 0.03 10 124 0.003 125 0.01 126 0.03 127 0.001 128 0.02 15 129 0.02 130 0.3 131 0.02 132 0.01 133 0.01 20 134 0.01 135 0.02 136 0.1 137 6.1 25 i j , Los compuestos de la fórmula (I) y/o sus sales fjarmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden ! Utilizarse como medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas para administración enteral, p'arénteral o tópica. Estas preparaciones pueden administrarse, por ejemplo, por vía peroral, por ejemplo en forma de tjabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina i dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones; por vía rectal, por ejemplo en forma de supositorios; por vía i 1 parénteral, por ejemplo en forma de soluciones o suspensiones inyectables o de soluciones para infusión; o por vía tópica, por ejemplo en forma de ungüentos, cremas o aceites. Es I i preferida la administración oral. j La producción de las preparaciones farmacéuticas puede efectuarse de una manera que resulta familiar a cualquier persona experimentada en la técnica, mediante la incorporación dé los compuestos descritos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, a una forma de administración galénica junto con materiales portadores I apropiados, sólidos o líquidos, inertes, no tóxicos y terapéuticamente compatibles, y, si se desea, adyuvantes farmacéuticos ordinarios. i ! Los materiales portadores apropiados no son solamente los materiales portadores inorgánicos, sino también los materiales portadores orgánicos. Por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o í derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales pueden utilizarse como materiales portadores para las tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los I materiales portadores apropiados para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas y pblíoles semisólidos y líquidos (sin embargo, en función de la naturaleza del principio activo es posible que no sea j ; necesario el uso de vehículos en el caso de las cápsulas de gelatina blanda) . Los materiales portadores apropiados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, p'olioles, sucrosa, azúcar invertido y similares. Los j t i materiales portadores apropiados para las soluciones inyectables son, por ejemplo, agua, alcohales, polioles, gíicerina y aceites vegetales. Los materiales portadores consistencia, agentes que mejoran el sabor, sales para variar la presión osmótica, sustancias amortiguadoras, solubilizantes , colorantes y agentes enmascarantes así como ántioxidantes .
! ' La dosificación de los compuestos de la fórmula (I) puede i variar dentro de amplios límites, en función de la enfermedad ! á controlar, de la edad y del estado de salud individual del paciente y del modo de administración y deberá ajustarse, obviamente, a los requisitos individuales de cada caso i ' particular. Para pacientes adultos se toma en consideración i üna dosis diaria comprendida entre 1 y 1000 mg, en especial í ! entre 1 y 300 mg. En función de la gravedad de la enfermedad y J i ' del perfil farmacocinético preciso de los compuestos y polimorfos de la presente invención, la dosis diaria podría administrarse dividida en una o varias dosis unitarias, por ejemplo en 1-3 dosis unitarias. j Las preparaciones farmacéuticas contienen de forma i conveniente 1-500 mg de un compuesto de la fórmula (I) , con preferencia 1-100 mg .
! Los siguientes Ejemplos tienen por finalidad ilustrar la I presente invención con mayor detalle. Sin embargo, no se pretende con ellos limitar en modo alguno el alcance de la misma . j Ej emplos Ejemplo 1 2- (4-Cloro-fenil) -1- (l-ciclohexil-2-ciclohexilmetoxietil) -5, 6-difluoro- lH-benzoimidazol A una solución de 0.58 g (1.48 mmoles) de 2 - [2 - (4 -cloro- fenil) -5, 6 -difluoro-benzoimidazol-l-il] -2 -ciclohexil-etanol por ejemplo 1, interm. c) en 6 mi de N, N-dimetilformamida se le agregan 71 mg (1.5 mmoles, dispersión al 55 % en aceite mineral) de hidruro de sodio y después de 5 min 0.32 g (1.78 mmoles) de bromometilciclohexano . Se calienta la mezcla de reacción a 50°C y pasadas 4 horas se le agregan otros 71 mg de de sodio y 0.32 g (1.78 mmoles) de bromometilciclohexano. Se agrega un tercer lote de hidruro de sodio y bromometilciclohexano después de 3 h. Después de agitar durante una noche se vierte la mezcla de reacción sobre agua y acetato de etilo y se extrae la fase acuosa dos veces cpn acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas, se lavan dos veces con agua y una vez con salmuera, se secan con j : sulfató de magnesio y se evapora. Se purifica el producto i c|rudo por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) i i eluyendo con un gradiente de n-heptano : acetato de etilo (1:0 a i 4':1), obteniéndose el compuesto del título en forma de sólido blanco (39%). E (Turbo Spray) : m/z = 487.3 [M+H] .
Intermediarios a1) 2- (4 -Cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-lH-benzoimidazol Se calienta a 160°C una mezcla de 50.7 g (0.35 moles) de í , 2Ldiamino-4 , 5-difluorobenceno, 55.1 g (0.35 moles) de ácido i 4 -clorobenzoico y 507 g de ácido polifosfórico y se agita a esta temperatura durante 90 min. Después de enfriar a 55 °C se agregan 1000 mi de agua y 500 mi de acetato de etilo. Enfriando con hielo se agregan unos 1000 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio al 32 % (pH aprox. = 9) . Se filtra la suspensión a través de dicalite y se lava la torta de filtración con 1.5 1 de acetato de etilo. Se separan las i i fases y se lava la fase acuosa con 0.5 1 de acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa 1M de h Iidróxido de sodio y salmuera, se secan con sulfato de i : magnesio y se filtran. Se agrega gel de sílice a la solución y l ' sé evapora el solvente. Se purifica el producto crudo adsorbido por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando como eluyente un gradiente de n-heptano : acetato de etilo (4:1 a 1:1, v/v) . Se reúnen las fracciones que contienen el producto en forma pura y se eyaporan. Se disuelven las fracciones restantes en acetato de etilo, se lavan dos veces con una solución acuosa 1M de hidróxido de sodio y salmuera, se reúnen las fases acuosas, se extraen una vez con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato de magnesio y se filtran. Por I ! cromatografía a través de gel de sílice se obtiene un segundo I lote del compuesto. Rendimiento total: 75 g (80%) de sólido ligeramente amarillo. EM (Turbo Spray) : m/z = 264.9 [M+H] .
I b!) Etil éster del ácido [2 - (4 -Cloro-fenil ) -5 , 6 -difluoro- I benzoimidazol-l-il] ciclohexil -acético j ' A una solución de 75 g (0.28 moles) del 2- (4-cloro-fenil) -¡5 , 6 -difluoro- lH-benzoimidazol en 750 mi de N, N-dimetil-formamida se le agregan 116 g (0.33 moles) de carbonato de oesio y 88 g (0.35 moles) de etil éster del ácido bromo-C'iclohexil-acético (producto comercial) . Se calienta la mezcla aj 100°C y después de agitar durante 90 min se le agregan otros 1¡16 g de carbonato de cesio y 88 g de etil éster del ácido bromo-ciclohexil-acético . Pasadas 6 horas se agregan otros 116 g de carbonato de cesio y 88 g de etil éster del ácido bromo-ciclohexil-acético. Después de 22 h (tiempo de reacción total) se enfría la mezcla de reacción a 30°C y se vierte sobre 1 lt de agua helada y 2 lt de acetato de etilo. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con 500 mi de acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan tres veces con 500 mi de agua helada y una vez con salmuera, se secan con sulfato de magnesio y se filtran. Se agrega gel de sílice a la solución y se evapora el solvente. Se purifica el producto crudo adsorbido por cromatografía de columna a través de gel i de sílice empleando como eluyente n-heptano : acetato de etilo (¡9:1 v/v) . Se reúnen las fracciones que contienen producto y s¡e evapora el disolvente hasta que se forma una suspensión. Se I enfría la suspensión en un baño de hielo y se filtra, obteniéndose 92 g (75%) del producto deseado en forma de sólido incoloro. EM (Turbo Spray) : 433.1 [M+H] . c] 2- [2- (4 -Cloro- fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-il] -2 ciclohéxil -etanol I I A una solución de 1.0 g (2.3 mmoles) de etil éster del i ácido [2- (4 -clorofenil ) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -ciclohexil-acético en 20 mi de tetrahidrofurano se le agregan 88 mg (2.3 mmoles) de hidruro de litio y aluminio. Se observa un ligero calentamiento. Después de 15 min se vierte la mezcla I : de reacción sobre agua y acetato de etilo y se extrae la fase I acuosa dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato de magnesio y se concentran. Se purifica el producto crudo por Después de enfriar a temperatura ambiente se evapora el dioxano y se agregan con agitación 7.6 mi de ácido clorhídrico 1N. Se filtra la suspensión resultante, se lava a fondo con agua y se seca la torta de filtrado con alto vacío, obteniéndose el producto en forma de sólido blanco (94%) . EM (¡Turbo Spray) : m/z = 509.2 [M+H] .
Intermediario E.til éster del ácido 4- { 2 - [2 - (4 -cloro-fenil ) -5 , 6 -difluoro- i b'enzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi } -benzoico i i ; , A una solución de 0.3 g (0.77 mmoles) del 2- [2- (4-cloro- ! fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2 -ciclohexil-etanol i ('Ej . 1, interm. c) en 3 mi de tetrahidrofurano- se le agregan 0.13 g (0.84 mmoles) de 4 -hidroxibenzoato de etilo y 0.22 g (io84 mmoles) de trifenilfosfina . Se enfría la solución a 0°C, ¡ : se le agregan por goteo 0.15 g (0.84 mmoles) de i ázodicarboxi lato de dietilo disueltos en 2 mi de tetrahidrofurano y se agita la mezcla de reacción a í ¦ ' · temperatura ambiente durante 18 h. Se adsorbe la I mezcla de reacción en gel de sílice y se purifica por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando ún 1 sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) ¿luyendo con un gradiente de n- heptano : acetato de étilo (de 100:0 a 100:40 v/v) , obteniéndose el compuesto del título en forma de espuma blanca (55%) . EM (Turbo Spray) : m/z. = 539.2 [M+H] .
Ejemplos 5 y 6 Se obtienen los compuestos del título por separación de los estereoisómeros del ácido 4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol -1-il] -2 -ciclohexil -etoxi } -benzoico (ej . 4;) por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD) eluyendo con una mezcla de n-heptano / 30% de etanol/0.5% de ácido fórmico. Áj ido ( + ) -4-{2 - [2 - (4-cloro-fenil) - 5, 6 -difluoro-benzoimidazol -lj-il] -2-ciclohexil-etoxi} -benzoico í Solido blanco. EM (Turbo Spray) : m/z = 511;0 [M+H] . ácido (-)-Ácido 4 - { 2 - [2 - (4 -Cloro-fenil) -5 , 6 -difluoro-benzoimidazol - 1 -il] J2-ciclohexil-etoxi} -benzoico Solido blanco. EM (Turbo Spray) : m/z = 511.1 [M+H] .
Ejemplo 7 Ácido 4- {2 - [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6 -difluoro-benzoimidazol -1-il] ^2-ciclohexil-etoxi} -3 -fluoro-benzoico ' Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 4, a partir del metil éster del ácido 4-{2-[2-(4-cíloro- fenil) -5 , 6 -difluorobenzoimidazol-l-il] -2 -ciclohexil -ejtoxi } -3-fluoro-benzoico . Sólido blanco (99%) . EM (Turbo Spray) : m/z = 527.0 [M-H] .
Intermediario Metil éster del ácido 4 - { 2 - [2 - (4-cloro-fenil ) -5 , 6 -difluoro-b'enzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi } - 3-fluoro-benzoico ! Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 4, intermediario, a partir del 2- [2- (4 -clorofenil ) - 5 , 6^difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etanol (Ej . 1, interm. c ) y metil éster del ácido 3-fluoro-4-hidroxi-benzoico (producto comercial) y sustituyendo el azodicarboxilato de dietilo por azodicarboxilato de di-tert- i butilo. Espuma blanca (81%). EM (Turbo Spray) : m/z = 543.0 [M+H] .
Ejemplos 8 y 9 ' Se obtienen los compuestos del título por separación de ljos : estereoisómeros del ácido 4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-d'ifíuoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi} -3-fluoro-benzoico (Ej . 7) por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD) I eluyendo con una mezcla de n-heptano / 10% de etanol / 0.5% de áLido fórmico. Ácido (-) -4- { 2- [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-1-il] -2-ciclohexil-etoxi} -3-fluoro-benzoico, Solido blanco. EM (Turbo Spray): m/z = 529.0 [M+H]. Ácido (+) -4-{2- [2- (4 -cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi} -3 - fluoro-benzoico I sólido blanco. (Turbo Spray): m/z = 529.0 [M+H].
Ejemplo 10 Á,cido 3-cloro- - {2 - [2- (4-cloro-fenil) - 5, 6-difluoro-b|enzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi } -benzoico ! Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 4, a partir de metil éster del ácido 3-cloro-4- {2- [2- i (¡4 -cloro-fenil ) -5 , 6 -difluoro-benzoimidazol-1- il] -2 -ciclohexil- 5, 67difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etanol (Ej . 1, interm. c ) y metil éster del ácido 4 - hidroxi - 3 -me t i 1 -benzoico (producto comercial) y sustituyendo azodicarboxilato de dietilo por azodicarboxilato de di- I tert-butilo. Aceite incoloro (60%) . EM (Turbo Spray) : m/z = i ! 539.2 [M+H] .
Ejemplos 12 y 13 ' Se obtienen los compuestos del título por separación de I ' ]Jos estereoisómeros del ácido 4 - { 2 - [2 - (4 -cloro- fenil) -5 , 6 - I difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi} -3-metil- I benzoico (Ej . 11) por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD) I éluyendo con una mezcla de n-heptano/10% de etanol/0.5 % de I ácido fórmico. Ácido (-)-4-{2-[2- (4-cloro-fenil ) - 5 , 6 -difluoro-benzoimidazol -1-il] -2-ciclohexil-etoxi} -3 -metil-benzoico Sólido blanco. EM (Turbo Spray): m/z = 525.0 [M+H] . Ácido (+)-4-(2-[2- (4-cloro-fenil) -5, 6 -difluoro-benzoimidazol - i l-ij] -2-ciclohexil-etoxi} -3 -metil -benzoico Sólido blanco. EM (Turbo Spray): m/z = 525.0 [M+H].
Ejemplo 14 Ácido 2 - { 2 - [2 - (4-cloro-fenil) -5 , 6 -difluoro-benzoimidazol - 1-il] -2-ciclohexil-etoxi } -benzoico Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 4, a partir de metil éster del ácido 2- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il) -2-ciclohexil-etoxi} - benzoico. Sólido blanco (66%) . EM (Turbo Spray) : m/z = 509.2 ÍM-H) .
Intermediario Metil áster del ácido 2- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-15 il) -2-ciclohexil-etoxi}-benzoico ' Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 4, intermediario, a partir del 2- [2- (4-clorofenil) -5 , 6rdifluoro-benzoimidazol-1- il) -2 -ciclohexil-etanol (Ej . 1, ijntérm. c ) y salicilato de metilo (producto comercial) y sustituyendo el azodicarboxilato de dietilo por ajzodicarboxilato de di-tert-butilo . Sólido blanco (50%). EM (Turbo Spray): m/z = 525.0 [M+H) .
Ejemplo 15 Acido 3 - { 2- [2 - (4 -cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol - 1- I ; il) -2-ciclohexil-etoxi} -benzoico j ; Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 4, a partir de metil éster del ácido 3 - { 2 - [2 - (4 -cloro- I fenil ) -5 , 6 -difluorobenzoimidazol-1- il ) -2-ciclohexil-etoxi } -b'enzoico. Sólido blanco (57%). EM (Turbo Spray): m/z = 509.2 i [M-H) .
Intérmediario Metil éster del ácido 3 - { 2- [2 - (4 -cloro-fenil ) - 5 , 6 -difluoro-b!enzoimidazol- lil) -2-ciclohexil-etoxi } -benzoico Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 4, intermediario, a partir del 2- [2- (4-cloro-fenil) - i ¡ 1 5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il) -2-ciclohexil-etanol (Ej . 1, interm. c) y 3 -hidroxibenzoato de etilo (producto comercial) y sustituyendo el azodicarboxilato de dietilo por ázodicarboxilato de di-tert-butilo. Sólido blanco (32%) . EM (Turbo Spray) : m/z = 539.2 [M+H] . i 1 Ejemplo 16 i Ácido 3 - { 2 - [2 - (4 -cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol- 1- I il] -2-ciclohexil-etoxi} -4 -metil-benzoico 1 Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 4, a partir de etil éster del ácido 3- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluorobenzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi) -4-metil -benzoico . Sólido blanco (84%). EM (Turbo Spray): m/z = 525.0 [M+H] Intermediarios a) Etil éster del ácido 3 - { 2 - [2 - (4 -cloro-fenil ) - 5 , 6-difluoro-benzoimidazol-1-il] -2-ciclohexil-etoxi ) -4 -meti1 -benzoico i Se obtiene el compuesto del título de modo similar al éjemplo 4, intermediario, a partir de 2- [2- (4-clorofenil) -5 , 6- i difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etanol (Ej . 1, ínterm. c ) y etil éster del ácido 3-hidroxi-4-metil-benzoico y: sustituyendo el azodicarboxilato de dietilo por el azodicarboxilato de di-tert-butilo. Sólido blanco (16%) . EM (Turbo Spray): m/z = 539.2 [M+H]. i b) Metil éster del ácido 3-Hidroxi-4-metil-benzoico ! Se mantiene en ebullición a reflujo durante 5 h una ! ! I I ; solución de ácido 3-hidroxi-4-metilbenzoico (producto comercial) en 32 mi de ácido clorhídrico (1.25 M en metanol) . Después de enfriar a temperatura ambiente se vierte la solución sobre una solución acuosa saturada de bicarbonato de óodio y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas con salmuera, se secan con sulfato de magnesio y se filtran, obteniéndose el producto en forma de ? 1 sólido blanco (99%) , que tiene una pureza suficiente para el i paso siguiente. EM (Turbo Spray) : m/z = 165.1 [M-H] .
Ejemplo 17 I Ácido 3- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol- 1-i'l] -2-ciclohexil-etoxi} -2 -metil-benzoico J Se obtiene el compuesto del título de modo similar al eíjemplo 4, a partir de metil éster del ácido 3- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluorobenzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi} -2-mjstil -benzoico . Sólido blanco (65%) . EM (Turbo Spray) : m/z = 523.; O [M-H] .
Intermediario 1 Métil éster del ácido 3- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benz'oimidazol-l-il] - 2-ciclohexil-etoxi } -2 -metil -benzoico i Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 4, intermediario, a partir del 2- [2- (4-clorofenil) -5 ; 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etanol (ej . 1, interm. c) y metil éster del ácido 3-hidroxi-2-metibenzoico (producto comercial) y sustituyendo el azodicarboxilato de di- etilo por azodicarboxilato de di-tert-butilo. Sólido blanco (9%). EM (Turbo Spray) : m/z = 539.2 [M+H] . Éjemplo 18 Ácido 5- {2- [2- (4 -cloro- fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol- 1-il] -2-ciclohexil-etoxi} -piridina-2 -carboxílico j j ; Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 4, a partir de metil éster del ácido 5- { 2 - [2 - (4 -cloro-fenil) -5, 6-difluorobenzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi} - I piridina-2 -carboxílico . Sólido blanco (56%) . EM (Turbo Spray) : m/z = 510.3 [ -H] .
Intermediario Metil éster del ácido 5- { 2 - [2 - (4 -cloro- fenil ).- 5 , 6 -difluoro- enzoimidazol- il] -2-ciclohexil-etoxi } -piridina-2 -carboxílico 1 Se obtiene el compuesto del título de modo similar al i ejemplo 4, intermediario, a partir de 2- [2- (4-clorofenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etanol (ej . 1, interm. c) y metil éster del ácido 5-hidroxi-piridina-2-carboxílico (producto comercial) . Sólido blanco (82%) . EM (Turbo spray): m/z = 526.1 [M+H] .
Ejemplo 19 Ácido 6 - { 2 - [2 - (4 -cloro- fenil ) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol - 1-il] -2-ciclohexil-etoxi } -nicotínico i ; ¦ Se obtiene el compuesto del título de modo similar al éjemplo 4, a partir de metil éster del ácido 6- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluorobenzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi} - nicotínico. Sólido blanco (57%). EM (Turbo Spray) : m/z = 510.2 [M-H] . i Intermediario Metil éster del ácido 6-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro- I benzoimidazol - 1-il] -2 -ciclohexil-etoxi } -nicotínico ! Se obtiene el compuesto del título de modo similar al I ejemplo 4, intermediario, a partir de 2 - [2 - (4 -clorofenil ) - 5 , 6 - I ! difluoro-benzoimidazol-1-il] -2 -ciclohexil-etanol (ej . 1, intérm. c) y metil éster del ácido 6 -hidroxínico (producto comercial) y sustituyendo el azodicarboxilato de dietilo por i ' azodicarboxilato de di-tert-butilo . Aceite incoloro (78%) . EM (Turbo Spray): m/z = 526.2 [M+H] . i i Ejemplos 20 y 21 I Se obtienen los compuestos del título por separación de i ' los estereoisómeros del ácido 6- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6difluoro-benzoimidazol -1-il] -2 -ciclohexil-etoxi } -nicotínico (ej '. 19) por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD) eluyendo con una mezcla de n-heptano/10% de etanol/0.5 % de ácido i fórmico .
I Ácido (+ ) -6-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi} -nicotínico I ; Sólido blanco. EM (Turbo Spray): m/z = 510.1 [M-H] . Ácido (-) -6-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6 -difluoro-benzoimidazol- l;-il] -2-ciclohexil-etoxi} -nicotínico Sjólido blanco. EM (Turbo Spray): m/z = 510.1 [M-H] . ; i i i Ejemplo 22 Ácido 5-cloro-6- {2 - [2- (4 -cloro- fenil ) -5 , 6-difluoro- i benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi } -nicotínico I I I Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 4, a partir de metil éster del ácido 6- {2- [2- (4-cloro- I ; fenil ) -5 , 6 -difluorobenzoimidazol-1- il] -2-ciclohexil-etoxi } -nicotínico. Sólido blanco (98%). EM (Turbo Spray) : m/z = 544.0 [M-H] .
Intermediarios ) Metil éster del ácido 6-{ 2 - [2 - (4 -cloro-fenil)-5 , 6-difluorobenzoimidazol-1-il] -2-ciclohexil-etoxi } -nicotínico 1 Se obtiene el compuesto del título de modo similar al I ejemplo 4, intermediario, a partir de 2 - [2 - (4 -clorofenil ) - 5 , 6 -difluoro-benzoimidazol-l-il] -2 -ciclohexil-etanol (ej . 1, interm. c) y metil éster del ácido 5-cloro-6-hidroxi-nicotínico y sustituyendo el azodicarboxilato de dietilo por ázodicarboxilato de di-tert-butilo . Sólido blanco (83%) . EM (Turbo Spray): m/z = 560.3 [M+H] . ¿) 5-cloro-6-hidroxi-nicotínico de metilo Se agita a reflujo durante 5 h una solución de 2.0 g (11.5 mmoles) de ácido 3-cloro-2-hidroxipiridina-5-carboxílico en ,28 mi de (35 mmoles) de ácido clorhídrico (1.25M en metanol) . Se deja enfriar la reacción a temperatura ambiente, se vierte sobre 100 mi de una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 10 % y 100 mi de acetato de etilo, se extrae y se lava con 100 mi de salmuera. Se extrae la fase acuosa por segunda vez con 100 mi de acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas, se secan con sulfato de magnesio, se filtran y se concentran con vacío. Se suspende el residuo ligeramente amarillo en 30 mi de tert-butil metil éter y, se i agita a temperatura ambiente durante 1 h y se filtra, obteniéndose el compuesto deseado en forma de sólido blanco i (55%), que tiene una pureza suficiente para el paso siguiente. ÉM (Turbo Spray) : m/z = 188.1 [M+H] . ? > Ejemplos 23 y 24 Se obtienen los compuestos del título por separación de los estereóisomeros de ácido 5-cloro-6- {2- [2- (4-clorofenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi}nicotínico (ej . 22) 1 por HPLC quiral preparativa (Chiralcel OD) eluyendo con una mezcla de n-heptano/10% de etanol/25 0.5 % de ácido fórmico). i Ácido (+) -5 -cloro-6- {2 - [2- (4-cloro-fenil) -5,6-difluorobenzoimidazol- 1- il] -2 -ciclohexil-etoxi } -nicotínico Sólido blanco. EM (Turbo Spray): m/z = 543.9 [M+H] . i : Ácido (-) -5 -cloro-6- {2 - [2- (4-cloro-fenil) -5,6- I difluorobenzoimidazol- 1-il] -2 -ciclohexil-etoxi) -nicotínico i ] I Sólido blanco. EM (Turbo Spray): m/z = 543.9 [M+H] .
I I Ejemplo 25 Ácido 5-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2 -ciclohexil-etoxi } -4-metil-pirimidina-2-carboxílico Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 4, a partir de etil éster del ácido 5- {2- [2- (4-cloro-fenil ) -5,6 -difluoro-benzoimidazol-1- il] -2 -ciclohexil-etoxi } -4 -metil-pirimidina-2-carboxílico . Se purifica el sólido blanco por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) con un i gradiente de acetato de etilo :metanol (de 100:0 a 70:30 v/v) , I obteniéndose el producto deseado en forma de sólido blanco (53%). E (Turbo Spray) : m/z = 525.0 [M-H] . i Intermediario ? ; · Etil éster del ácido 5- { 2 - [2 - (4 -cloro-fenil ) - 5 , 6 -difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi } - -metil-pirimidina-2 -carboxílico I I 1 , Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 4, intermediario, a partir de 2- [2- (4 -clorofenil ) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2 -ciclohexil-etanol (ej . 1, interm. c) y etil éster del ácido 5-hidroxi-pirazina-2-carboxílico (producto comercial) y sustituyendo ázodicarboxilato de dietilo por azodicarboxilato de di-tert-¿utilo. Sólido blanco (81%). EM (Turbo Spray): m/z = 555.3 [M+H] .
I Ejemplo 26 Ácido 4 - { 2- [2 - (4 -cloro-fenil ) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol -1- il] -2-ciclohexil-etoxi} -tieno [3, 2 -c] piridina- 7-carboxílico ¡ Se obtiene el compuesto del título de modo similar al éjemplo 4, a partir de etil éster del ácido 4- {2- [2- (4-cloro- i I ; fenil) -5, 6-difluorobenzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi} -tieno [3 , 2-c] piridina7-carboxílico. Sólido blanco (86%). EM (Turbo spray) : m/z = 568.1 [M+H] .
Intermediario Etil éster del ácido 4 - { 2 - [2 - (4 -cloro-fenil) -5 , 6 -difluoro-benzoimidazol - lil] -2 -ciclohexil-etoxi } -tieno [3 , 2 -c] piridina-7 -carboxilico I A una solución de 0.2 g (0.51 mmoles) de 2 - [2 - (4 -cloro- enil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2 -ciclohexil -etanol (ej . 1, interm. c) en 3 mi de N, N-dimetilformamida se le agregan 27 mg (0.61 mmoles) de hidruro de sodio. Después de 15 ! min se agregan 148 mg (0.61 mmoles) de etil éster del ácido cloro-tieno [3 , 2-c] piridina-7-carboxílico y se continúa la Jgitación a temperatura ambiente durante 2 h más. Se vierte la mezcla de reacción sobre 20 mi de ácido clorhídrico acuoso 1N y¡ 20 mi de acetato de etilo. Se separan las fases, se extraen l|as ; fases acuosas con 20 mi de acetato de etilo, se reúnen las fjases .orgánicas, se lavan con 20 mi de agua y 20 mi de salmuera, se secan con sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de n-heptano : acetato de I ; entilo (de 100:0 a 75:25), obteniéndose el compuesto deseado en forma de sólido blanco (71%). EM (Turbo Spray): m/z = 596.3 [M+H] í I i Ejemplos 27 y 28 Se obtienen los compuestos del título por separación de los estereoisómeros de ácido 4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6difluoro-benzoimidazol-l-il] -2 -ciclohexil-etoxi } -tieno [3, 2-c] piridina-7-carboxílico (ej . 26) por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD) eluyendo con una mezcla de n-heptano/15% de i étanol/0.5 % de ácido fórmico. Ácido (+) -4-{2 - [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-í-il] -2 -ciclohexil-etoxi) -tieno [3 , 2-c] iridina-7-carboxílico Sólido blanco. EM (Turbo spray) : m/z = 566.0 [M-H] . Ácido (-) -4-{2- [2- (4 -cloro- fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol- I ; l-il] -2 -ciclohexil-etoxi} -tieno [3 , 2-c] iridina-7-carboxílico Sólido blanco. EM (Turbo Spray): m/z = 566.0 [M-H] .
I Ejemplo 29 2- (4-Cloro-fenil) -1- [l-ciclohexil-2- (piridin-2-iloxi) -etil] - j 5, 6-difluoro- lH-benzoimidazol i ; Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 4, intermediario, a partir de 2 - [2 - (4 -clorofenil) -5 , 6- I difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etanol (ej . 1, i interm. c) y 2 -hidroxipiridina (producto comercial) y I , sustituyendo azodicarboxilato de dietilo por azodicarboxilato I i de di -tert-butilo . Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema ¡ MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) con un gradiente de n-heptano : acetato de etilo (100:0 a 50:50). Sólido blanco (79%). ÉM (Turbo Spray) : m/z = 468.3 [M+H] .
Ejemplo 30 Ácido 6-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] 2 -giclohexil-etoxi ) -piridina-2-carboxílico ¡ ¦ Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 4, a partir de etil éster del ácido 6- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6 -difluorobenzoimidazol- 1-il] -2-ciclohexil-etoxi } -piridina-2-carboxílico. Sólido blanco (91%). EM (Turbo Spray): va./ 7. = 510.3 [M-H] .
Intermediario I Etil éster del ácido 6- { 2 - [2 - (4 -cloro-fenil) -5 , 6-difluoro- ; i benzoimidazol -lil] -2-ciclohexil-etoxi } -piridina-2 -carboxílico j Se obtiene el compuesto del título de modo similar al i ejemplo 26, intermediario, a partir de 2- [2- (4-clorofenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etanol (ej . 1, i ; ¦ interm. c) y 6-bromo-2-piridinacarboxilato de etilo (producto comercial) empleando un gradiente de n-heptano : acetato de ¿tilo (100:0 a 60:40). Espuma ligeramente amarilla (89%). EM (Turbo Spray) : m/z = 540.2 [M+H] I 1 Ejemplo 31 Ájcido 2-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-1-i'l] -2-ciclohexil-etoxi} -6-metoxi-isonicotínico ! Se obtiene el compuesto del título de modo similar al I ejemplo 4, a partir de metil éster del ácido 2- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluorobenzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi} -6- metoxi-isonicotínico. Sólido blanco (85%) . EM (Turbo Spray) : m/z = 540.2 [M-H] .
Intermediario í Metil éster del ácido 2- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluoro- I benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi ) -6-metoxi-isonicotínico Se obtiene el compuesto del título de modo similar al I ejemplo 4, intermediario, a partir de 2 - [2 - (4 -clorofenil ) - 5 , 6 -difluoro-benzoimidazol-l-il] -2 -ciclohexil-etanol (ej . 1, I interm. c) y metil éster del ácido 2-hidroxi-6-metoxi-isonicotínico (producto comercial) y sustituyendo el azodicarboxilato de dietilo por azodicarboxilato de di-tert- Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 4, a partir de metil éster del ácido 4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -benzoimidazol-l-il] -2 -ciclohexil-etoxi } -benzoico .
Sólido blanco (73%) . EM (Turbo spray) . m/z = 473.1 [M-H] . Intermediarios j a) Etil éster del ácido [2- (4-cloro-fenil) -benzoimidazol-1- il] -ciclohexil -acético I A una solución de 1.0 g (4.4 mmoles) de 2-(4-cloro- fenil ) bencimidazol (producto comercial) en 10 mi de N,N- dimétilformamida se le agregan 4.6 g (14.0 mmoles) de carbonato de cesio y 3.3 g (13.1 mmoles) de etil éster del í ácido bromo-ciclohexil -acético (producto comercial) y se agita la suspensión marrón a 100°C durante 22 h. Después de enfriar á temperatura ambiente se vierte la mezcla de reacción sobre agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas con agua y salmuera, se secan con sulfato de magnesio y se filtran. Al filtrado se le agrega gel de sílice y se evapora el solvente. Se purifica el producto crudo Adsorbido por cromatografía a través de gel de sílice i 1 empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) i éluyendo con un gradiente de n-heptano : acetato de etilo de 100:0 a 50:50), obteniéndose el compuesto deseado en forma de sólido incoloro (58%). EM (Turbo Spray) : m/z = 397.2 [M+H] . kj_) 2- [2- (4-Cloro-fenil) -benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil- Jtaiiol ! Se enfría a 0°C una solución de 5.0 g (12.6 mmoles) de i : e'til éster del ácido [2- (4-cloro-fenil) -benzoimidazol-l-il] - I ! diclohexil-acético en 75 mi de tetrahidrofurano seco y se le a'gregan 0.5 g (13.3 mmoles) de hidruro de litio y aluminio. Se retira el baño de enfriamiento y se continúa la agitación a j temperatura ambiente durante 2 h. Se vierte la mezcla de reacción sobre 300 mi de una solución acuosa de tartrato s'ódico-potasio al 10 % y 300 mi de acetato de etilo. Se I sjeparan las fases y se extrae la fase acuosa con 300 mi de j ; I acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con 300 mi de salmuera, se secan con sulfato de magnesio, se i filtran y se evaporan, obteniéndose el compuesto deseado en forma de espuma blanca, que tiene una pureza suficiente para el paso siguiente. EM (Turbo Spray) : m/z = 355.2 [M+H] . i c) Metil áster del ácido 4- {2- [2- (4 -cloro-fenil) -benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi } -benzoico i ! Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 4, intermediario, a partir de 2- [2- (4-cloro-fenil) -benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etanol y 4 -hidroxibenzoato de metilo (producto comercial) y sustituyendo el azodicarboxilato de , dietilo por azodicarboxilato de di-tert-butilo . Sólido blanco (58%). EM (Turbo Spray): m/z = 489.3 [M+H]. i Ejemplo 33 Ácido 4-{2- [2- (4 -cloro-fenil) -benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil -etoxi } -3 - fluoro-benzoico 1 Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 4, a partir de metil éster del ácido 4-{2-[2- (4- I . cloro-fenil) -benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi} -3-fluoro-Jenzoico. Sólido blanco (91%). EM (Turbo Spray): m/z = 493.3 [:M+H] .
Intermediario I Metil éster del ácido 4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi} -3-fluoro-benzoico I ¦ Se obtiene el compuesto del título de modo similar al í ; I ! I ; i ejemplo 4, intermediario, a partir de 2- [2- (4-clorofenil) -benzoimidazol-l-il] -2 -ciclohexil-etanol y metil éster del ácido 3 -fluorhidroxi -benzoico (producto comercial) y sustituyendo el azodicarboxilato de dietilo por el ajzodicarboxilato de di-tert-butilo . Sólido blanco (91%). EM (Turbo Spray) : m/z = 507.3 [M+H] .
Ejemplo 34 2- (4-Cloro-fenil) -1- [1-ciclohexil -2 - (2-fluoro-fenoxi) -etil] - i 5 , 6-difluoro- lH-benzoimidazol J A una solución de 27 mg (0.24 mmoles) de 2 - fluorofenol en 2 mi de N, -dimetilformamida se le agregan 11 mg (0.24 mmoles, I dispersión al 55 % en aceite mineral) de hidruro de sodio y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 10 minutos. A la suspensión se le agregan 100 mg (0.22 mmoles) de i í- (2-bromo-l-ciclohexil-etil) -2- (4 -clorofenil ) -5, 6-difluoro-lH-benzoimidazol . Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 h y se vierte sobre 30 mi de ácido clorhídrico 1N y 30 mi de acetato de etilo. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa por segunda vez con 30 mi de acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan dos veces con 30 mi de agua y una vez con 30 mi de salmuera, se I secan con sulfato de magnesio, se filtran y se concentran con i vacío. Se purifica el residuo por cromatografía a través de ¡ gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, i Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de n-heptano : acetato de i i ¡ etilo de 100:0 a 70:30), obteniéndose el compuesto deseado en forma de sólido blanco (9%). EM (Turbo Spray) : m/z = 485.3 ambiente durante 10 min. A esta suspensión se le agregan Ó.2 g (0.44 mmoles) de 1- (2 -bromo- 1 -ciclohexil -etil ) - 2 - (4 -cloro-fenil) 5, 6 -difluoro- lH-benzoimidazol (ej . 34, intermediario) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 días. Se vierte la mezcla de i reacción sobre 30 mi de ácido clorhídrico 1N y 30 mi de I , acetato de etilo y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con 30 mi de acetato de etilo. Se reúnen las fases I 2- (4-Cloro-fenil) -1- [l-ciclohexil-2- (piridin-4-iloxi) -etil] -5 , 6-difluoro-lH-benzoimidazol Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 35 a partir de 1- (2-bromo-l-ciclohexil-etil) -2- í (4cloro-fenil) -5 , 6-difluoro- lH-benzoimidazol (ej . 34, i , intermediario) y 4 -hidroxipiridina después de un tiempo de reacción de 3 días a temperatura ambiente. Sólido blanco (32%). EM (Turbo spray): m/z = 468.2 [M+H] .
Ejemplo 37 Ácido 2-{2- [2- (4 -cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-1-íl] -2-ciclohexil-etoxi} -isonicotínico j Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 4, a partir de metil éster del ácido 2- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi} - ? i isonicotínico. Sólido blanco (94%) . EM (Turbo Spray) : m/z = 51012 [M-H] .
Intermediario Metil éster del ácido 2- { 2 - [2 - (4 -cloro-fenil ) -5 , 6 -difluoro-b|enzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi } - isonicotínico ! Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ! ! éjemplo 35 a partir de 1- (2-bromo-l-ciclohexil-etil) -2- (j4cloro-fenil) -5, 6-difluoro-lH-benzoimidazol (ej . 34, intermediario) y 2 -hidroxipiridina-4 -carboxilato de metilo después de un tiempo de reacción de 4 días a temperatura ambiente y empleando un gradiente de n-heptano : acetato de etilo de 100:0 a 70:30. Sólido ligeramente amarillo (19%). EM i - (Turbo spray) : m/z = 526.2 [M+H] .
I i Ejemplo 38 21- (4 -Cloro- fenil) -1- (l-ciclohexil-2-fenoxi-etil) - 5 , 6-difluoro- lH-benzoimidazol , A una solución de 0.2 g (0.51 mmoles) de 2- [2- (4-cloro-5 fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etanol (ej . 1, intermediario c) en 4 mi de tetrahidrofurano se le agregan 53 mg (0.56 mmoles) de fenol y 124 mg (0.61 mmoles) de tri-n-butilfosfina . Se enfría la mezcla de reacción a 0°C y se le agregan 106 mg (0.61 mmoles) de ?,?,?',?'-tetrametilazodicarboxamida . Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 h se concentra la mezcla de reacción. Se I purifica el residuo por cromatografía a través de gel de Í sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco j 1 Inc.) con un gradiente de n-heptano : acetato de etilo (100:0 a 60:40). EM (Turbo 15 Spray) : m/z = 467.2 [M+H] .
Ej emplo 39 Ácido 4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-1-il] ÷2 -ciclohexil-etoxi } -3 -trifluormetil-benzoico i Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 4, a partir de metil éster del ácido 4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluorobenzoimidazol-l-il] -2 -ciclohexil-etoxi} -3-trifluormetil -benzoico . Se purifica el solido blanco por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de n-heptano : acetato de etilo (100:0 a 0:100) y i después de acetato de etilo :metanol (de 100:0 a 50:50). Sólido blanco (45%). EM (Turbo spray): m/z = 576.9 [M-H] .
Intermediario Metil éster del ácido 4- { 2- [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluorobenzoimidazol-l-il] -2 -ciclohexil-etoxi} -3-trifluormetil-benzoico I Se obtiene el compuesto del título de modo similar al i i ejemplo 26, intermediario, a partir de 2- [2- (4 -clorofenil ) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etanol (ej . 1, interm. c) y metil éster del ácido 4-cloro-3-trifluormetil-benzoico (producto comercial) después de un tiempo de reacción de 6 h y empleando un gradiente de n-heptano : acetato de etilo j (100:0 a 60:40). Sólido blanco (32%). EM (Turbo spray) : m/z = 493.3 [M+H] .
Ejemplos 40 y 41 j j Se obtienen los compuestos del título por separación de íos: estereoisómeros del ácido 4 - { 2 - [2- (4 -cloro-fenil) -5 , 6 - i I difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi } -3-érifluormetil -benzoico (ej . 38) por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD) eluyendo con una mezcla de n-heptano/10% de ^tanol (que contiene un 0.5 % de ácido fórmico). Ácido (+) -4-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-í- il] -2-ciclohexil-etoxi } -3 -trifluormeti1-benzoico Sólido blanco. EM (Turbo Spray): m/z = 576.9 [M-H] . Ácido (-) -4-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6 -difluoro-benzoimidazol- 1-il] -2-ciclohexil-etoxi } -3 -trifluormetil-benzoico Sólido blanco. EM (Turbo Spray): m/z = 576.9 [M-H] .
Ejemplo 42 Ácido 4 - { 2 - [2 - (4-cloro-fenil ) -5 , 6 -difluoro-benzoimidazol- 1-i 1 il] -2 -ciclohexil-etoxi } -2 , 6 -difluoro-benzoico i Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 4, a partir de metil éster del ácido 4- {2- [2- (4-cloro- ! I 1 I I fenil) -5, 6-difluorobenzoimidazol-l-il] -2 -ciclohexil-etoxi } -2 , 6-difluoro-benzoico. Se purifica el sólido blanco por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi } -2 , 6-difluorobenzoico (ejemplo 42) por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD) eluyendo con n-heptano/10% de etanol (que contiene 0.5 % de ácido fórmico). j Ácido (+) -4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol- 1-il] -2-ciclohexil-etoxi } -2 , 6 -difluoro-benzoico Sólido blanco. EM (Turbo Spray) : m/z = 547.3 [M+H] Ácido (-) -4-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol- i l-ij] -2-ciclohexil-etoxi) -2 , 6 -difluoro-benzoico Sólido blanco. EM (Turbo Spray): m/z = 547.3 [M+H] .
! Ejemplo 45 J Ácido (6-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-1-il] -2-ciclohexil-etoxi} -piridin-3-iloxi) -acético A una solución de 0.18 g (0.32 mmoles) de etil éster del ácido ( 6 - { 2 - [2 - (4cloro-fenil) - 5 , 6-difluoro-benzoimidazol-1-íl] -2-ciclohexiletoxi} -piridin-3 - iloxi ) -acético en 2 mi de tetrahidrofurano se le agregan 2 mi de agua y 0.13 mi (0.77 mmoles) de una solución acuosa de hidróxido de sodio al 32 %. Se agita la mezcla a 75°C durante 1.5 h y se vierte sobre 20 mi de ácido clorhídrico acuoso 1M. Se extrae la fase acuosa tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con sulfato de magnesio y se concentran a sequedad. Se suspende el residuo en una mezcla de acetonitrilo y agua, se filtra y se lava con acetonitrilo, obteniéndose el producto i i ; t ¦ deseado en forma de sólido blanco (61%) . EM (Turbo Spray) : m/z =j 542.3 [M+H] .
Intermediarios a) Etil éster del ácido (6- { 2- [2 - (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi}-piridin-3-iloxi) -acético I Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 4, intermediario, a partir de 2- [2- (4-clorofenil) -bjenzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etanol (ej . 1, intermediario c) y etil éster del ácido (6-hidroxi-piridin-3-iloxi) -acético y| sustituyendo el azodicarboxilato de dietilo por azodicarboxilato de di-tert-butilo . Se purifica el sólido ! 1 resultante por cromatografía a través de gel de sílice ejmpleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco ínc . ) eluyendo con un gradiente de heptano y tert- l ¡ butil metilo éter (100:0 a 70:30), obteniéndose el i : cjompuesto deseado en forma de aceite amarillo (60%) . EM (Turbo S ray): m/z = 570.4 [M+H] I ; b) Etil éster del ácido (6-hidroxi-piridin-3-iloxi) -acético j Se hidrogena con una presión de hidrógeno de 1.7 bares djurante 1 h una suspensión de 0.64 g (2.23 mmoles) de etil i : . éster del ácido (6-benciloxi-piridin-3-iloxi) -acético y 0.064 ! g! de paladio al 10 % sobre carbono. Se filtra la mezcla de reacción a través de Dicalite Speed Plus, se lava con etanol ¡ ! se trata el filtrado con gel de sílice y se evapora. Se I i I , ' t I purifica el residuo por cromatografía a través de gel I de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) con un gradiente de í heptano : acetato de etilo (100:0 a 0:100) y seguido por I acetato de etilo :metanol (100:0 a 50:50) 1 obteniéndose el producto en forma de sólido incoloro (91%) . EM (Turbo Spray) : m/z = 198.0 [M+H] . c) Etil éster del ácido (6-benciloxi-piridin-3-iloxi) -acético j A una solución enfriada con hielo de 0.5 g (2.5 mmoles) de 6-benciloxi-3-hidroxipiridina (producto comercial) en 5 mi de tetrahidrofurano se le agregan 0.12 g (217 mmoles) de hidruró de sodio (dispersión al 55 % en aceite mineral) . Una i vez que cesa el vigoroso desprendimiento de gases se agita la mezcla de reacción durante 15 min y se le agregan por goteo 0¡.4Í mi (3.72 mmoles) de bromoacetato de etilo. Se agita la suspensión ligeramente marrón a temperatura ambiente durante 1 h!, se vierte sobre agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas con salmuera, se secan con sulfató de magnesio, se filtran, se tratan con gel de sílice y sje ! evaporan. Se purifica el sólido resultante. por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema i MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) con un gradiente de heptano : acetato de etilo (100:0 a 70:30), obteniéndose el i producto deseado en forma de aceite incoloro (90%) . EM (Turbo Spray): m/z = 288.0 [M+H].
Ejemplo 46 Ácido 4- { 2 -ciclohexil-2- [2- (2 , 6-dimetoxi-piridin-3-il) -5,6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -etoxi } -3-fluoro-benzoico I Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 4, a partir de metil éster del ácido 4- {2-ciclohexil-2- [2- (2 , 6-dimetoxi-piridin-3-il) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-]!-il] -etoxi} -3-fluoro-benzoico. Sólido blanco (97%) . EM (Turbo Spray): m/z = 554.2 [M-H] .
Intermediario Metil éster del ácido 4- {2-ciclohexil-2- [2- (2 , 6-dimetoxi-piridin-3-il) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -etoxi}-3-fluóro-benzoico Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ; ejemplo 4, intermediario, a partir del 2- [2- (4-clorofeni 1 ) -benzoimidazol - 1 - i1 ] - 2 - ciclohexi1 -etanol (ej . í., intermediario c) y metil éster del ácido 3-fluoro-4- Hidroxi benzoico (producto comercial), sustituyendo el I azodicarboxilato de dietilo por el azodicarboxilato de di - tert -but i lo y con un tiempo de reacción de 18 h. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Iscb Inc.) eluyendo con un gradiente de n-heptano : acetato de etilo (100:0 a 60:40) , obteniéndose el producto en forma de sólido blanco (58%) . EM (Turbo Spray) : m/ z = 570.4 [M+H] Ejemplo 47 Ácido 2- (6- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi} -piridin-3 -iloxi) -2-Tnetil-propiónico i ! Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 43, a partir de etil éster del ácido 2- (6-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-étoxi} -piridin-3-iloxi) -2 -metil-propiónico . Se purifica el producto crudo en una columna de HPLC preparativa Phenomenex Gemini (acetonitrilo : agua (con un 0.5 % de ácido fórmico) de i 50:50 a 20 98:2), obteniéndose el compuesto deseado en forma de espuma blanca (70%). EM (Turbo Spray) : m/z = 570.3 [M+H] . intermediarios a) : Etil éster del ácido 2 - (6 - { 2 - [2- (4 -cloro- fenil) - 5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi } -piridin-3-iloxi) -2-metil-propiónico i ! i Se obtiene el compuesto del título de modo similar al éjemplo 4, intermediario, a partir de 2- [2- (4-clorofenil) - I benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etanol (ej . 1, intermediario c) y etil éster del ácido 2- (6-hidroxi-piridin-3-iloxi) -2-metil-propiónico, sustituyendo el azodicarboxilato de dietilo ! i por azodicarboxilato de di-tert-butilo y con un tiempo de reacción de 72 h. Se purifica el residuo por cromatografía a ¿ravés de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash i Gompanion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de n-heptano:éter de metilo y tert-butilo (100:0 a 50:50), í obteniéndose el producto en forma de espuma amarilla (84%) . EM (Turbo Spray) : m/z = 598.3 [M+H] .
¿) Etil éster del ácido 2- (6-Hidroxi-piridin-3-iloxi) -2-metil- i propionato de etilo t ¡ A una solución de 0.29 g (0.92 mmoles) de etil éster del ácido 2- (6-benciloxi-piridin-3-iloxi) -2 -metil -propiónico en 3 mi de etanol se le agregan 29 mg de paladio al 10 % sobre = 226.1 [M+H] . c) Etil éster del ácido 2- (6-benciloxi-piridin-3-iloxi) -2-metil -propiónico ! A una solución enfriada con hielo de 0.5 g (2.48 mmoles) de 6-benciloxi-3-hidroxipiridina (producto comercial) en 5 mi de tetrahidrofurano se le agregan en porciones 0.12 g (2.7 i mmoles) de hidruro de sodio (dispersión al 55 % en aceite que cesa el vigoroso desprendimiento de mezcla de reacción durante 20 min más y se e agregan por goteo 0.44 mi (3.0 mmoles) de alfa- I bromoisobutirato de etilo (producto comercial). Se agita la suspensión ligeramente marrón a temperatura ambiente durante I i I i 23 h y se vierte sobre agua. Se extrae la fase acuosa tres veces con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato de magnesio y se filtran. Se agrega gel de sílice al líquido filtrado y se concentra la suspensión. Se purifica el sólido resultante por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de heptano : acetato de etilo (de 100:0 a 70:30) , obteniéndose el producto en forma de aceite incoloro (38%) . EM (jTurbo Spray) : m/z = 316.1 [M+H] Ejemplos 48 y 49 Se obtienen los compuestos del título por separación de ios estereoisómeros del ácido 2- (6- Í2- [2- (4-cloro- i fenil ) 5 , 6_difluoro-benzoimidazol - 1- il] -2-ciclohexil-etoxi } - i ; piridin3-iloxi) -2 -metil-propiónico (ejemplo 47) por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD) eluyendo con n-heptano/15 % etanol (que contiene 0.5 % de ácido fórmico) . i Ácido ( + )- 2-(6-{2-[2- (4 -cloro- fenil ) - 5 , 6 -difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi) -piridin-3-iloxi) -2-metilpro iónico Salido blanco. EM (Turbo spray) : m/z = 570.3 [M+H] .
Acido (-)-2-(6-{2-[2 - ( -cloro- fenil ) - 5, 6 -difluoro- ¾enzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi} -piridin-3-iloxi) -2-metilpro iónico Sólido blanco. EM (Turbo Spray) : m/z = 570.3 [M+H] .
Ejemplo 50 Ácido l-(6-{2-[2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol- 1-il] -2-ciclohexil-etoxi } -piridin-3-illoxi) ciclopropanocarboxílico I Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 43, a partir de metil éster del ácido 1- (6- {2- [2- (4- I cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol -1-il] -2-ciclohexil-etoxi}-piridin-3-iloxi) -ciclopropanocarboxilíco. Se purifica el 1 producto crudo en una columna de HPLC preparativa Phehomenex Gemini (acetonitrilo : agua (con un 0.5 % de ácido fórmico) de 50:50 a 98:2), obteniéndose él compuesto deseado en forma de sólido blanco (62%) . EM (Turbo Spray) : m/z = 568.3 [M+H] . intermediarios a) Metil éster del ácido 1- (6- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi } -piridin-3- i iloxi) -ciclopropanocarboxílico ¡ Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 4, intermediario, a partir de 2- [2- (4-clorofenil) - I benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etanol (ej . 1, intermediario c) y metil éster del ácido 1- (6-hidroxi-piridin-3-iloxi) -ciclopropanocarboxílico, sustituyendo el azodicarboxilato de i dietilo por azodicarboxilato de di-tert-butilo y con un tiempo de reacción de 72 h. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC I (iCombiFlash Companion, Isco Inc . ) eluyendo con un gradiente de ri-heptano : éter de metilo y tert-butilo (de 100:0 a 50:50), obteniéndose el producto en forma de espuma amarilla (74%) . EM (¡Turbo Spray) : ra/z = 582.1 [M+H] .
I b) Metil éster del ácido 1- (6-hidroxi-piridin-3-iloxi) - i ciclopropanocarboxílico I j A una solución de 0.39 g (1.3 mmoles) de metil éster del ácido 1- (6-benciloxi-piridin-3-iloxi) -ciclopropanocarboxílico en 4 mi de etanol se le agregan 39 mg de paladio al 10 % sobre carbono. Se hidrogena la suspensión con una presión de hidrógeno de 1.5 bares durante 1 h. Se separa el catalizador jjor filtración a través de Dicalite Speed Plus, se lava con etanol y se concentra el filtrado a sequedad, obteniéndose el i : compuesto deseado en forma de sólido ligeramente marrón (97%) . ÉM (Turbo Spray): m/z = 210.1 [M+H] c) Metil éster del ácido 1- (6-benciloxi-piridin-3-iloxi) -ciclopropanocarboxílico Se enfría a 0°C una solución de 0.55 g (1.45 mmoles) de metil éster del ácido 2- (6-benciloxi-piridin-3-iloxi) -4-bromo-butírico en 8 mi de tet rahidrofurano y se le agregan 0.17 g (1.5 mmoles) de ter-butóxido de potasio. Se agita la solución amarilla pálida resultante a i temperatura ambiente durante 3 h y se vierte sobre agua. Se extrae la fase acuosa tres veces con acetato de etilo, se lavan las fases orgánicas con salmuera, se secan con sulfato i : •i . i ; i ; í I I ! de magnesio, se filtran y se concentran, obteniéndose el producto en forma de aceite incoloro (92%) , que tiene una ? pureza suficiente para el paso siguiente. EM (Turbo Spray) : ? m/z ,= 210.1 [M+H] . d) Metil áster del ácido 2- (6-benciloxi-piridin-3-iloxi) -4-b^romo-butírico j A una solución enfriada con hielo de 0.5 g (2.5 mmoles) d'e 6-bénciloxi-3-hidroxipiridina (producto comercial) en 5 mi de tetrahidrofurano se le agregan en porciones 0.12 g (2.7 mmoles) de hidruro de sodio (dispersión al 55 % en aceite mineral) . Una vez que cesa el vigoroso desprendimiento de gases, se agita la mezcla de reacción a 0°C durante 20 min más y¡ se le agregan por goteo 0.44 mi (3.1 mmoles) de 2,4-dibíomobut irato (producto comercial) . Se agita la suspensión ligeramente marrón a temperatura ambiente durante 23 h y se vierte sobre agua. Se extrae la fase acuosa tres veces con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato de magnesio y se filtran. Al liquido filtrado se le agrega gel de sílice y se concentra la suspensión. Se purifica el sólido resultante por cromatografía t a| través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (pombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de n-hepta-no : acetato de etilo (100:0 a 70:30) , obteniéndose el producto en forma de aceite incoloro (59%) . EM (Turbo Spray) : m/z = 382.1 [M+H] .
I : ¦ I Ejemplos 51 y 52 I Se obtienen los compuestos del título por separación de los estereoisómeros del ácido 1- (6- {2- [2- (4-cloro-f,enil ) 5 , 6 - dif luoro-benzoimidazol - 1 - il ] - 2 -ciclohexil - i etoxi } -piridin- 3 - iloxi) - ciclopropanocarboxí 1 ico (ejemplo 5¡0) por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD) eluyendo i cjon n-heptano/15 % de etanol (que contiene 0.5 % de ácido f;órmico) . i Ácido (-)-l-(6-{2-[2 - (4 -cloro- fenil) - 5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi } -piridin-3-iloxi) - I ciclopropanocarboxí1 ico Sólido blanco. EM (Turbo spray) : m/z = 568.3 [M+H] . Ácido ( + )- l-(6-{2-[2 - ( 4 -cloro- fenil) -5 , 6 -difluoro- I Í benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi) -piridin-3 - iloxi ) -ciclopropanocarboxí1 ico i Sólido blanco. EM (Turbo Spray) : m/z = 568.3 [M+H] . i Ejemplo 53 Ácido 4- (2 - [2- (4 - cloro- fenil) -5 , 6 -difluoro-benzoimidazol -1-il] -2-ciclohexil-etoxi } -3 , 5 -dimetil -benzoico j Sé obtiene el compuesto del título de modo similar al ejjemplo 4, a partir de metil éster del ácido 4 - { 2 - [2 - (4 -cloro-^fenil ) -5,6 -difluoro-benzoimidazol- 1-il] -2-ciclohexil-etoxi } -3·, 5 dimetil-benzoico, obteniéndose el compuesto del título en forma de sólido blanco (94%) . EM (Turbo Spray) : m/z = 539.4 i : [M+H] . i Intermediario Metil éster del ácido 4 - { 2 - [ 2 - ( 4 - cloro - fenil ) - 5 , 6 -difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi } -3 , 5-dimétil-benzoico ' Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejjemplo 4, intermediario, a partir de 2- [2- (4-clorofenil) -5, 6- I i difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etanol (ejemplo 1, intermediario c ), metil éster del ácido 4 -hidroxi-3 , 5-dimetil-benzoico y sustituyendo azodicarboxilato de dietilo i ; p¡or > azodicarboxilato de di-tert-butilo y con un tiempo de I reacción de 18 h. Sólido ligeramente amarillo (12%) . EM (Turbo spray): m/z = 553.3 [M+H] . j Ejemplos 54 y 55 j Se obtienen los compuestos del título por separación de los estereoisómeros de metil éster del ácido 4- { 2 - [2 - (4 -cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi} -¾, 5-dimetilbenzoico (ej . 53) por HPLC quiral preparativa (jChiralpak AD) eluyendo con n-heptano/10 % de etanol (que contiene 0.5 % de ácido fórmico) . Ácido (+)-4-{2-[2- (4 -cloro-fenil) -5, 6 -difluoro-benzoimidazol- ¡ 1-il] -2-ciclohexil-etoxi} -3 , 5 -dimeti1 -benzoico Sólido blanco. EM (Turbo Spray): m/z = 539.4 [M+H] . j : Ácido (-) -4 - { 2 - [2- (4 -cloro- fenil ) -5 , 6 -difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi}-3, 5-dimetil-benzoico Sólido blanco. EM (Turbo Spray): m/z = 539.4 [M+H] .
I Ejemplo 56 i 2- (4 -Cloro-fértil) -1- {l-ciclohexil-2 - [5- (lH-tetrazol-5-il) -piridin-2-iloxi] -etil) -5, 6-difluoro-lH-benzoimidazol A una solución de 0.15 g (0.30 mmoles) de 6-{2-[2- (4cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2- I : J ciclohexiletoxi } -nicotinonitrilo en 4 mi de o-xileno se le agregan 99 mg (1.52 mmoles) de azida de sodio y 209 mg (1.52 mmoles) de clorhidrato de trietilamina . Se agita la mezcla de reacción a 145°C durante 2 horas. Se vierte la mezcla de reacción sobre 20 mi de ácido clorhídrico acuoso 1N en agua y j j 20 mi de acetato de etilo y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con 20 mi de acetato de etilo, se reúnen las fases i orgánicas, · se lavan de nuevo con 20 mi de ácido clorhídrico acuoso 1N en agua y 20 mi de salmuera, se secan con sulfato de maghesio, se filtran y se concentran con vacío. Se suspende el residuo en 3 mi de acetonitrilo, se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y se filtra. Sólido blanco (80%) .
EM (Turbo Spray) : m/z = 536.2 [M+H] . i : Intermediario ) ;6- {2- [2- (4-Cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil -etoxi } -nicotinonitrilo Se obtiene el compuesto del título de modo similar al †jemplo 4, intermediario, a partir de 2- [2- (4-clorofenil) -5, 6-diflupro-benzoimidazol -1- il] -2-ciclohexil-etanol (ejemplo 1, i ¦ intermediario c) , 3-ciano-6-hidroxi-piridina y sustituyendo el azodicarboxilato de dietilo por azodicarboxilato de di-tert-butilo y con un tiempo de reacción de 18 h. Sólido ligeramente amarillo (41%). EM (Turbo Spray) : m/z = 493.2 [M+H) .
Ej emplo 57 Ácido 4-{2- [2- (4 -cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-1- I '< . il] -2-ciclohexil-l, 1-dimetil-etoximetil } -benzoico i .
Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 4, a partir de metil éster del ácido 4- {2- [2- (4-cloro- I ¦ fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-l, 1- J ¡ dimetil-etoximetil }benzoico, obteniéndose el compuesto deseado en forma de sólido blanco (68%). EM (Turbo Spray): m/z = 553.2 i 1 [M+H] .
Intérmédiarios i a) 1- [2- (4-Cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -1-ciclohexil -2 -metil-propan-2 -ol j , A una solución de 3.0 g (6.93 mmoles) de etil éster del ácido [2- (4 -clorofenil ) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -ciclohexil-acetato de etilo (ejemplo 1, intermediario b) en 50 mi de tetrahidrofurano se le agregan por goteo 8.1 mi (24.3 mmoles) de bromuro de metilmagnesio (solución 3M en éter de dietilo) . Durante la adición se forma una solución amarillenta, que aumenta ligeramente de temperatura. Después de 23 h se vierte la solución ligeramente amarilla sobre 300 mi de una solución acuosa saturada de tartrato de sodio y potasio y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen ías fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan hasta que se forma una suspensión. Se filtra esta suspensión ligeramente I amarilla y se lava con una pequeña cantidad de acetato de tilo enfriado con hielo. El sólido blanco resultante (2.4 g, i 8j %) es suficientemente puro para usarse en el paso siguiente. EM (Turbo spray) : m/z = 419.2 [M+H] .
I I . b) Metil éster del ácido 4- { 2 - [2 - (4 -cloro- fenil ) 5 , 6 -difluoro- I b;enzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-l , 1-dimetil-etoximetil } - j benzoico í El compuesto del título fue preparado de modo similar al i ejjemplo 26, compuesto intermediario, a partir de l-[2-(4- I qloro-fenil) - 5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -l-ciclohexil-2- ¡ metilpropan-2 -ol y 4- (bromometil) benzoato de metilo (producto comercial) , obteniéndose el compuesto deseado en forma de i ; solido blanco (12%). EM (Turbo Spray): m/z = 567.3 [M+H] .
Ejemplo 58 I Ácido 4- {2 - [2- ( -cloro-fenil) -5, 6-difluor-benzoimidazol-l-il] - i 2¡-ciclohexil-etoximetil } -benzoico i I . El compuesto del título fue preparado de modo similar al ejemplo 4, a partir de metil éster del ácido 4- { 2 - [2 - (4 -cloro-f^nil) -5, 6-difluorbenzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-e^oximetil } -benzoico, obteniéndose el producto deseado en forma de sólido blanco (97%). EM (Turbo Spray): m/z = 525.1 [M+H] .
I : Intermediario Metil éster del ácido 4- { 2 - [2 - (4 -cloro-fenil ) -5 , 6-difluoro-b|enzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoximetil } -benzoico El compuesto del título fue preparado de modo similar al ejemplo 26, compuesto intermediarrio, a partir de 2- [2- (4-cjlorofenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etanol (ejemplo 1, Intermediario c) y (4 -bromometil) benzoato i de metilo (producto comercial) , obteniéndose el compuesto en i' ' f,orma de sólido ligeramente amarillo (64%) . EM (Turbo Spray) : Metil éster del ácido 4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluor-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoximetil } -3-fluoro-benzoico El compuesto del título fue preparado de modo similar al ejemplo 4, a partir de metil éster del ácido 4 - { 2 - [2 - (4 -cloro-fjenil) -5 , 6-difluor-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoximetil } -3 -fluoro-benzoico, obteniéndose el compuesto en I forma de sólido blanco (93%). EM (Turbo Spray): m/z = 543.3 [M+H] .
I > Intermediario Metil éster del ácido 4 -{ 2- [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-lil] -2-ciclohexil-etoximetil } -3 -fluoro-benzoico j El compuesto del título fue preparado de modo similar al e'jemplo 26, intermediario, a partir de 2- [2- (4 -clorofenil ) -5¡, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2 -ciclohexil-etanol (ejemplo lj, intermediario c ) y metil éster del ácido 4-bromometil-3- i I fluorbenzoico (producto comercial) , obteniéndose el compuesto en forma de sólido ligeramente amarillo (34%) . EM (Turbo Spray) : m/z = 557.4 [M+H] .
Ejemplo 60 Ácido 4- {2 - [2- (4- cloro- fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-1- i ijl ] -2 -ciclohexil-etoximetil } - 3 -metoxi -benzoico i i El compuesto del título fue preparado de modo similar al i ejemplo 4, a partir de metil éster del ácido 4- {2- [2- (4-cloro- i fenil) -5, 6-difluorbenzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoximetil} -3-metóxi-benzoico, obteniéndose el producto deseado en forma de sólido blanco (88%) . EM (Turbo Spray) : m/z = 555.2 [M+H] . i Intermediario Metil éster del ácido 4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol -l-il] -2-ciclohexi1 -etoximeti1 } -3 -metoxi-benzoico ¡ El compuesto del título fue preparado de modo similar al ejemplo 26, intermediario, a partir del 2- [2- (4-clorofenil) -5 , 6-difluor-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etanol (ejemplo 1, intermediareio c) y 4- (bromometil) -3-metoxibenzoato de metilo I (producto comercial) , obteniéndose el compuesto en forma de sólido I ligeramente amarillo (73%) . EM (Turbo Spray) : m/z = 569.4 [M+H] .
Ejemplo 61 í Ácido 4 - { 2 - [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6 -difluor-benzoimidazol -1- il] - 2 -ciclohexil -etoxi } -2 , 6 -dimeti1 -benzoico i El compuesto del título fue preparado de modo similar al I i ejemplo 4, a partir de metil éster del ácido 4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6 -difluorbenzoimidazol- 1- il] -2-ciclohexil-etoxi } -2 , 6-dimetil-benzoico. Sólido blanco (27%) . EM (Turbo Spray) : m/z = 539.3 [M-H] I intermediario Metil éster del ácido 4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluor- i . benzoimidazol- lil] -2-ciclohexil-etoxi } -2 , 6-dimeti1-benzoico i I , El compuesto del título fue preparado de modo similar al I ejemplo 4, intermediario, a partir de 2 - [2 - (4 -clorofenil ) -5 , 6 -difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etanol (ej . 1, interm. c) y metil éster del ácido 4-hidroxi-2 , 6-dimetil- I benzoico (producto comercial) y sustituyendo azodicarboxilato dé dietilo por azodicarboxilato de di-ter-butilo . Se purifica el sólido resultante por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de n-heptano y acetato de etilo (100:0 a 60:40), obteniéndose el compuesto deseado en forma de sólido ligeramente amarillo (12%) . EM (Turbo spray) : m/z := 553.3 [M+H] .
Ejemplos 62 y 63 i Se obtienen los compuestos del título por separación de los estereoisómeros de 2- (4-cloro-fenil) -1- { l-ciclohexil2 - [5- i (lH-tetrazol-5-il) -piridin-2-iloxi] -etil } -5 , 6-difluoro-lH- i i benzoimidazol (ejemplo 56) por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD) eluyendo con n-heptano/15% de etanol (que I I ! : ¦ : ¡ i contiene 0.5 % de ácido fórmico) . (+) -2- (4-Cloro-fenil) -1- { l-ciclohexil-2- [5- (lH-tetrazol-5-il) -piridin-2-iloxi] -etil} -5 , 6 -difluoro- lH-benzoimidazol EM (Turbo Spray) : m/z = 567.9 [M-H] . (;-) - 2- (4-Cloro-fenil) -1- { l-ciclohexil-2 - [5- (lH-tetrazol-5-il) -piridin-2-iloxi] -etil) -5 , 6 -difluoro-lH-benzoimidazol EM (Turbo Spray) : m/z = 576.9 [M-H] .
Ejemplos 64 y 65 j Se obtienen los compuestos del título por separación de los estereoisómeros del ácido 4 - { 2 - [2 - ( 4 -cloro-fenil ) - 5 , 6 - i difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoximetil } -3 -fluorbenzoico (ejemplo 56) por HPLC quiral preparativa (!Chiralpak AD) eluyendo con n-heptano/10 % de etanol (que contiene 0.5 % de ácido fórmico) . ! ¡ Ácido (+ ) -4-{2 - [2- (4 -cloro-fenil) -5, 6 -difluoro-benzoimidazol - I ! l'-il] -2-ciclohexil-etoximetil} - 3-fluoro-benzoico EM (Turbo Spray) : m/z = 543.3 [M+H] . Á'cido (-) -4-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6 -difluoro-benzoimidazol-lj- il] - 2-ciclohexil-etoximetil ) - 3 -fluoro-benzoico ¡ EM (Turbo spray) : m/z = 543.3 [M+H] .
Ejemplo 66 i 2- (4-Cloro-fenil) -1- { l-ciclohexil-2- [2-fluoro-4- ( lH-tetrazol-5 - il ) - fenoxi] -et il } - 5 , 6 -difluoro-1H-benzoimidazol I Se obtiene el compuesto del título de modo similar al i erjemplo 56 a partir de 4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6- I 1 i ? : difluorobenzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi } -3-fluoro- Spray) : m/z = 526.2 [M+H] .
Intermediario Metil éster del ácido 6- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] - 2 -ciclohexil -etoximetil ) -nicotínico Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 26, a partir de 2 - [2 - (4 -cloro- fenil ) - 5 , 6 - I 1 di f luorobenzoimidazol - 1 - il ] - 2 - c iclohexi 1 - etanol (ej. 1, interm. c) y metil éster del ácido 6-clorometil-nicotínico i i (producto comercial) , obteniéndose el compuesto del título i después de la purificación por cromatografía a través de i gel de sílice empleando un ' sistema MPLC (CombiFlash I 1 Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de n-heptano y acetato de etilo (de 100:0 a 60:40) en forma de sólido ligeramente amarillo (10%) . EM (Turbo Spray) : m/z = 540.4 [M+H] .
I Ej emplos 68 y 69 ! ¡ Se obtienen los compuestos del título por separación de (ejemplo 58) por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD) eluyendo con n-heptano I un 20% de etanol (que contiene un 0.5 % de ácido fórmico) . Ácido (-) -4-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-?- il ) -2 -ciclohexil -etoximet il } -benzoico i Sólido incoloro. EM (Turbo Spray) : m/z = 525.2 [M+H) . ¡ i Ácido (+) -4-{2- [2- ( -cloro- fenil) -5, 6 -difluoro-benzoimidazol¦ ll-il) -2-ciclohexil-etoximetil) -benzoico S|ólido. incoloro . EM (Turbo Spray) : m/z = 525.2 [M+H) .
Ejemplo 70 2 (4-Cloro-fenil) -1- {l-ciclohexil-2- [2 , 6-dimetil-4- (1H-üet azól-5-il) -fenoxi) -etil}-5, 6-difluoro-lH-benzoimidazol I Se obtiene el compuesto del título de modo similar al i ejemplo 56 a partir de 4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-c.ifluorobenzoimidazol-1- il) -2 -ciclohexil-etoxi } -3 , 5 -dimetil-kenzonitrilo . Sólido blanco (57%) . EM (Turbo Spray) : m/z = 563.5 [M+H) . ntermediario j I 4- { 2 - [2- (4 -Cloro- fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol- l-il) -2 -ciclohexil-etoxi } -3 , 5-dimetil-benzonitrilo una solución enfriada con hielo de 0.38 g (0.97 mmoles) de 2- [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il) -2-ciclohexil-etanol (ej . 1, interm. c ) , 0.157 g (1.07 mmoles) de ' 3 , 5-dimetil-4-hidroxibenzonitrilo (producto comercial) y 0.29 mi (1.17 mmoles) tri-N-butilfosfina en 8 mi de tetrahidrofurano se le agregan en una porción 0.20 g (1.17 mmoles) de N'N'N'N-tetrametilazodicarboxilato. Después de i agitar a temperatura ambiente durante 48 h se agregan otros 0.29 mi (1.17 mmoles) de tri-n-butilfosfina y 0.2 g (1.17 mmoles) de N' N' ' -tetrametilazodicarboxilato . Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 5 días más, se le agrega gel de sílice y se concentra la suspensión a sequedad. Se somete a cromatografía el residuo tres veces empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) i eluyendo con un gradiente de heptano y éter de metilo y tert-butilo (de 100:0 a 60:40), obteniéndose el compuesto deseado en forma de sólido ligeramente amarillo (22%) . EM (Turbo spray) : m/z = 520.3 [ +H] . compuestos del título por separación de de 2 - (4 -cloro- fenil ) - 1- { 1-ciclohexil -2 - [ 2 , 6-dimetil-4- (lH-tetrazol-5-il) -fenoxi] -etil) -5 , 6 -difluoro- í IH-benzoimidazol (ejemplo 70) por HPLC quiral preparativa (Reprosil Chiral NR) eluyendo con n-heptano : etanol (con ( + ) - 2 - (4-Cloro-fenil) -1- { l-ciclohexil-2- [2 , 6-dimetil-4- (1H- tetrazol-5-il) -fenoxi] -etil } -5 , 6 -difluoro- lH-benzoimidazol Sólido ligeramente marrón. EM (Turbo spray) : m/z = 563.4 [M- Ejemplo 73 Ácido 6- {2-ciclohexil-2- [2- (2 , 6-dimetoxi-piridin-3-il) -5,6- difluoro-benzoimidazol-l-il] -etoxi) -nicotínico El compuesto del título fue preparado de modo similar al i i , : I ejemplo 4, a partir de metil éster del ácido 6- {2-ciclohexil-2- [2- (2 , 6-dimetoxipiridin-3-il) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-1-il] -etoxi} -nicotínico. Sólido incoloro (51%) . EM (Turbo i Spray) : m/z = 539.3 [M+H] .
Intermediarios ¡ ai) Metil éster del ácido 6- {2-ciclohexil-2- [2- (2 , 6-dimetoxi- ¡ ¡ piridin- 3 - il ) 5 , 6 -difluoro-benzoimidazol - 1- il] -etoxi } - ! nicotínico i I , El compuesto del título fue preparado de modo similar al egempló 4, intermediario a partir del 2-ciclohexil-2 [2- (2 , 6-dimetoxi-piridin-3-il) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -etanol y! 6 -hidroxinicotínico de metilo (producto comercial) y sustituyendo el azodicarboxilato de dietilo por el azodicarboxilato de di-tert-butilo. Se purifica el producto i crudo por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un i gradiente de n-heptano: acetato de etilo (de 100: O a 60:40), obteniéndose el compuesto deseado en forma de sólido blanco (4%)'. EM (Turbo Spray) m/z = 553.4 [M+H] . b) 2-Ciclohexil-2- [2- (2, 6 -dimetoxi -piridin- 3 - il ) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -etanol I A una solución de 5.3 g (11.9 mmoles) de metil éster del ácido ciclohexil- [2(2, 6 -dimetoxi -piridin- 3 - il ) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -acético en 75 mi de tetrahidrofurano seco sé le agregan a 0°C 0.474 g (12.49 mmoles) de hidruro de litio I y aluminio. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Se vierte la mezcla de reacción sobre secan con sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inci) eluyendo con un gradiente de n-heptano : acetato de etilo (100:0 a 60:40). Sólido ligeramente amarillo (88%). EM (Turbo i Spray) m/z = 446.3 [M+H] . d) , Acido ciclohexil- [2 - (2 , 6 -dimetoxi-pi idin-3-il)-5,6-dífluoro-benzoimidazol -1- il] -acético • ·' A una suspensión de 12.1 g (22.02 mmoles) de N-bencil-N-nitroso-2 -ciclohexil -2 - [2 - ( 2 , 6 -dimetoxi-piridin-3 - il ) -5,6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -acetamida en 65 mi de I tetrahidrofurano y 15 mi de agua se le agrega por goteo I durante 20 min una solución de 9.24 g (220 mmoles) de hídróxido de litio monohidratado en 45 mi (440 mmoles) de í : peróxido de hidrógeno y 30 mi de agua. La mezcla de reacción I s convierte en una solución turbia y se observa un ligero aumento de la temperatura (se enfría ocasionalmente con un i i baño de hielo) . Después de 1 h se ajusta el pH de la mezcla a i pH 4 con acido acético. Se extrae tres veces la solución ligeramente amarilla resultante con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan dos veces con una I solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio una vez con agua y una vez con salmuera. Se seca la solución con sulfato dé magnesio, se filtra y se concentra. Se disuelve el residuo en 200 mi de éter de metilo y tertbutilo y se concentra parcialmente hasta que se forma un precipitado. Se enfría la suspensión en el refrigerador durante 30 min, se separa el solido por filtración, se lava con 50 mi de éter de metilo y té I rt-butilo enfriado con hielo y1 se seca con alto vacío. Solido blanco (99%). EM (Turbo Spray) : m/z = 432.2 [M+H] . i ; e) N-bencil-N-nitroso-2-ciclohexil-2- [2- (2 , 6-dimetoxi-piridin- i 3;- i1 ) - 5 , 6 -difluoro-benzoimidazol - 1 - il] -acetamida i ; I A una solución enfriada con hielo de 15 g (28.81 mmoles) dé N-bencil-2 -ciclohexil-2- [2- (2, 6-dimetoxi-piridin-3-il) -5,6-d'ifluoro-benzoimidazol-l-il] -acetamida en 94 mi (1642 mmoles) dé ácido acético y 198 mi (3486 mmoles) de anhídrido acético se le agregan en 5 porciones durante 30 min 9.94 g (144 mmoles) de nitrito de sodio. Se deja calentar la solución resultante a temperatura ambiente durante una noche. Se concentra la suspensión amarilla resultante y se recoge la I suspensión amarilla en 500 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y 1500 mi de acetato de etilo. Se extrae la fase acuosa dos veces con 1500 mi de acetato de etilo y una vez con 500 mi de acetato de etilo. Se reúnen las I fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera. Se separa por i filtración el material insoluble resultante y se seca el líquido filtrado con sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta que se forma una suspensión. Se filtra esta i suspensión y se lava la torta de filtrado dos veces con 50 mi dé acetato de etilo enfriado con hielo y se seca con alto vacío. Sólido ligeramente amarillo. EM (Turbo Spray) : m/z = 550.3 [M+H] . f) N-bencil-2-ciclohexil-2- [2- (2, 6-dimetoxi-piridin-3-il) -5, 6-difluoro-benzoimidazol- 1- il] -acetamida I . Se disuelven 10.0 g (40.94 mmoles) de (2-amino-4 , 5-difluoro-fenil) -carbamato de tert-butilo en 60 mL de metanol y sje les agregan 5.91 mi (49.13 mmoles) de ciclohexilcarbaldehído (producto comercial) Se agita la solución a temperatura ambiente durante 5 min, se trata con 7.50 g (40.94 mmoles) de ájcido 2 , 6-dimetoxinicotínico (producto comercial) y después se le agregan 5.0 mi (40.94 mmoles) de isocianuro de bencilo (producto comercial) . En pocos minutos, esta solución transparente , ligeramente marrón y ligeramente caliente, se cjonyierte en una suspensión. Pasadas 3 h se agregan otros 40 mi de metanol. Se agita durante 20 h y se le agregan por goteo durante 5 min 51.18 mi (205 mmoles) de una solución de ácido clorhídrico 1M en dioxano. Se agita la solución resultante a i temperatura ambiente durante 29 h, se vierte sobre 500 mi de una ' solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y I salmuera, se secan con sulfato de magnesio, se filtran, se tratan con gel de sílice y se concentran a sequedad. Se purifica el sólido resultante por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Ihc.) empleando como eluyente n-heptano: éter de metilo y tert-butilo (1: 1) Espuma blanca mate (72%). EM (Turbo Spray) m/z = 521.5 [M+H] . g) (2-amino-4 , 5-difluoro-fenil) -carbamato de tert-butilo A una solución de dicarbonato de di-tert-butilo (14.8 g , j 6¡7.8 mmoles, 2.0 equiv. [CAS RN 24424-99-5]) y 4- i dimétilaminopiridina (0.21 g, 1.7 mmoles, 0.05 equiv. DMAP [¡CAS RN 1122-58-3]) en tetrahidrofurano (100 mi) se le agrega I 4 , 5-difluoro-2 -nitro-fenilamina (5.9 g, 33.9 mmoles, 1.0 i ejquiv.; [CAS RN 78056-39-0]) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 72 h. Se evapora el disolvente a presión reducida y se extrae el producto de reacción crudo de una¦ solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio con i ácetato de etilo. Se secan las fases orgánicas con sulfato de sodio, se recoge el residuo en diclorometano y se enfría a 0°C. Se agrega lentamente el ácido trifluoracético (7.73 g, 67.8 mmoles, 2,0 equiv.) y se agita la mezcla de reacción a 0°C durante 48h. Se agrega una solución acuosa 2 de hidróxido sódico para ajustar el pH de la solución a 7. Se separa la ! fase orgánica y se concentra a presión reducida. Se recoge el residuo en acetato de etilo y se extrae el producto de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se seca la fase orgánica con sulfato de sodio y se aisla el intermediario por cromatografía a través de gel de sílice. Se disuelve el producto purificado (4.28 g, 15.6 mmoles, 1.0 equiv.) en N,N-dimetilformamida (50 mi) y se le agrega una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (13 mi) . Se agrega cinc en polvo (5.10 g, 78.0 mmoles, 5.0 equiv. ) y se agita la suspensión a i 80°C durante 30 min y a temperatura ambiente durante 2 h más. Se filtra el sólido restante y se concentra la fase orgánica. Sie extrae el producto de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio con acetato de etilo, se seca la fase orgánica con sulfato de sodio y se purifica el producto de réacción crudo por cromatografía a través de gel de sílice. RM -ÍH1 (300 MHz, DMSO) : 1.46 (s, 9H) , 5.03 (ancha s, 2H) , 6.65 (dd, J = 8.2 Hz, J = 12.9 Hz, 1H) , 7.30 (dd, J = 8.9 Hz, J = 12.3 Hz, 1H) , 8,38 (ancha s, 1H) . EM (ISN) : m/z = 243.4 [M-H] .
Ejemplos 74 y 75 i I Se obtienen los compuestos del título por separación de lbs estereoisómeros del ácido 6- { 2 -ciclohexil-2 - [2- (2 , 6- i dimetoxi-piridin-3 - il) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol- 1- il] -etoxi } -nicotínico (ejemplo 73) por HPLC quiral preparativa (Jchiralpak AD) eluyendo con n-heptano /10 % de etanol (que cóntiene 0.5 % de ácido fórmico) . Á|cido ( + ) - 6- {2 -ciclohexil-2 - [2- (2 , 6-dimetoxi-piridin-3il) - 5,6- ¡ difluoro-benzoimidazol - 1- il] -etoxi ) -nicotínico Espuma blanca mate. EM (Turbo Spray) : m/z = 539.4. [M+H] i Ácido (-) -6- {2 -ciclohexil-2- [2- (2, 6-dimetoxi-piridin-3il) -5,6-dÍfluoro-benzoimidazol-l-il] -etoxi) -nicotínico I Espuma blanca mate. EM (Turbo Spray) : m/z = 539.4 [M+H] .
Ejemplo 76 Ácido 3 -cloro- 4- { 2 - [2 - (4 - cloro-fenil ) -5 , 6 -difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi } -5-fluoro-benzoico Se prepara el compuesto del título de acuerdo con el I ejemplo 4, a partir de metil éster del ácido 3-cloro-4- {2- [2- ? ('4-cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi } -5-fluoro-benzoico . Sólido blanco (90%) . EM (Turbo i Se prepara el compuesto del título de modo similar al ejemplo 4, intermediario, a partir del 2- [2- (4-clorofenil) -5, 6^-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etanol (ej . 1, interm. c) y metil éster del ácido 3-cloro-5-fluoro-4-hidroxi-benzoico (CAS RN 369-15-3) y sustituyendo el azodicarboxilato de dietilo por azodicarboxilato de di-tert-butilo . Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) ¿luyendo con un gradiente de n-heptano : acetato de etilo (de jjoo':0 a 70:30), obteniéndose el compuesto deseado en forma de espuma incolora (74%) . EM (Turbo Spray) : 577.1 [M+H] . i Ejemplos 77 y 78 ! Se obtienen los compuestos del título por separación de los estereoisómeros del ácido 3-cloro-4- Í2- [2- (4-clorofenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi} -5-fluoro-benzoico por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD) eluyendo con n-heptano/10 % de etanol (que contiene un 0.5 % de ácido fórmico) . Ácido (-) -3-cloro-4-{2 - [2- (4 -cloro- fenil) -5,6-difluorobenzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi } -5-fluoro-benzoico i Espuma blanca. EM (Turbo Spray) : m/z = 563.1 [M+H] . Ácido (+ ) -3-cloro-4- (2 - [2- (4 -cloro-fenil) -5, 6-difluoro- I ' benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi } -5 - fluoro-benzoico Espuma blanca. EM (Turbo Spray) : m/z = 563.1 [M+H] .
I i Ejemplo 79 'i Acido 4-(l-{2-[2- (4 -cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol- 1- ! 1 i1],-2 -ciclohexil-etoxi } -etil) -benzoico í Se prepara el compuesto del título de modo similar al ejemplo 1, a partir de metil éster del ácido 4- (1- {2- [2- (4- ! cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi } -etil ) -benzoico . Sólido incoloro (88%). EM (Turbo Spray) : m/z = 539.3 [M+H] .
I i ¡Intermediario Metil éster del ácido 4- (1- (2- [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-ibenzoimidazol-lil] -2-ciclohexil-etoxi} -etil) -benzoico I i Se prepara el compuesto del título de modo similar al ¡ejemplo 34, a partir de 1- (2-bromo-l-ciclohexil-etil) -2- I : . i (4cloro- fenil ) -5, 6-difluoro-lH-benzoimidazol (ejemplo 34, intermediario) y metil éster del ácido 4 - ( 1-bromo-etil ) -benzoico de metilo (CAS RN : 16281-97-3) . Se purifica el residuo por cromatografía HPLC preparativa (columna Phenomenex Geminij eluyendo con un gradiente de agua : acetonitrilo (de 1,00:0 a 5:95). Espuma ligeramente amarilla (22%). EM (Turbo Spray) : m/z = 553.3 [M+H] .
Ejemplos 80 y 81 l Se obtienen los compuestos del título por separación de los ¡ estereoisómeros del 2 - (4 -cloro-fenil ) -1- { l-ciclohexil-2 - [i2-fluoro-4- (lH-tetrazol-5-il) -fenoxi] -etil}-5, 6-difluoro-lH-benzoimidazol (ejemplo 66) por HPLC quiral preparativa (Re-prosil Chiral NR) eluyendo con n-heptano : etanol (con acetato de amonio 0.01 M) = 70:30. (+) -2- (4 -Cloro- fenil) -1- { l-ciclohexil-2 - [2 -fluoro-4- (1H-tjetrazol-5-il) - fenoxi] -etil}-5, 6-difluoro- 1H-benzoimidazol Sólido blanco. EM (Turbo Spray): m/z = 550.9 [M-H] . (-) -2- (4 -Cloro- fenil) -1- { l-ciclohexil-2- [2 -fluoro-4- (1H-tietrazol-5-il) -fenoxi] -etil } -5 , 6 -difluoro- lH-benzoimidazol Sólido blanco. EM (Turbo Spray) : m/z = 551. Ó [M-H] .
I Ejemplo 82 ! Ácido 4 - { 2-ciclohexil-2 - [2- (2 , 6 -dimetoxi-piridin-3 - il) -5,6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -etoxi} -3, 5-dimetil-benzoico Se prepara el compuesto del título de acuerdo con el ejemplo 4, a partir de metil éster del ácido 4 - { 2 -ciclohexil- I i 2¡- [2 - (2 , 6-dimetoxipiridin-3 -il) - 5 , 6-difluoro-benzoimidazol-1 - il] -etoxi} -3, 5-di-metil-benzoico. Sólido blanco (77%). EM (Turbo Spray) : m/z = 566.3 [M-H] .
Intermediario dimétoxi-piridin-3 -il) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -etanol (ejemplo 73, intermediario b) , metil éster del ácido 4-ljidroxi-3 , 5-dimetil-benzoico (producto comercial), tri-N-butilfosfina y N' N' ' N-tetrametilazodicarboxamida . Se purifica el polvo resultante por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de n-heptano : éter de metilo y tert-butilo (de 100:0 a 50:50), obteniéndose el compuesto deseado en forma de sólido blanco mate (27%) . EM (Turbo Spray) :' m/z = 580.3 [M+H] .
Ejemplos 83 y 84 Se obtienen los compuestos del título por separación de los estereoisómeros del ácido 4- { 2 -ciclohexil-2 - [2- (2 , 6- dimetoxi-piridin-3-il) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] - étoxi } -3 , 5 -dimetil-benzoico por HPLC quiral preparativa í (Chiralpak AD) eluyendo con n-heptano /10 % de etanol (que i ? ¡ contiene 0.5 % de ácido fórmico) . Ácido (+) -4- {2-ciclohexil-2- [2- (2, 6-dimetoxi-piridin-3-il) - 5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -etoxi } -3 , 5 -dimeti1 -benzoico Sólido incoloro. EM (Turbo Spray) : m/z = 566.3 [M+H] . Ácido (-) -4- {2-ciclohexil-2- [2- (2, 6-dimetoxi-piridin-3-il) - 5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -etoxi}-3, 5-dimetil-benzoico Sólido incoloro. EM (Turbo Spray) : m/z = 566.3 [M+H] . i : Ejemplo 85 I Ácido 4-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-1-il] -2 -ciclohexil-etoxi } -3 , 5 -difluoro-benzoico I ' Se prepara el compuesto del título de acuerdo con el j ejemplo 4, a partir de metil éster del ácido 4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluorobenzoimidazol-l-il] -2 -ciclohexil-etoxi } -3 , 5,-difluoro-benzoico . Se purifica el compuesto por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de n-heptano : acetato de etilo : metanol (100:0:0 a Ó:1'00:0 a 0:50:50), obteniéndose el compuesto deseado en forma i de sólido incoloro (68%). EM (Turbo Spray): m/z = 547.2 [M+H].
I Intermediario Metil éster del ácido 4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2 -ciclohexil-etoxi } -3 , 5 -difluoro-benzoico I ¡ Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 4, intermediario, a partir de 2- [2- (4 -clorofenil) -5, 6-clifluoro-benzoimidazol-l-il] -2 -ciclohexil-etanol (ej . 1, i I interm. c) , metil éster del ácido 3 , 5-difluoro-4 -hidroxi - benzoico (producto comercial) y azodicarboxilato de di-tert- butilo. Se purifica el compuesto por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, ísco Inc.) eluyendo con un gradiente de n-heptano : acetato de compuesto deseado en . EM (Turbo Spray) : j Se obtienen los compuestos del título por separación de I I los estereoisómeros del ácido 4- { 2- [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6- ¡difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi} -3,5- difluórobenzoico por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD) i ' eluyendo con n-heptano / 15% de etanol (que contiene 0.5 % de Jácido fórmico) . ¡Ácido (-) -4-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol- ¦1- i1] -2-ciclohexil-etoxi} -3 , 5-difluoro-benzoico ¡Sólido blanco. EM (Turbo Spray): m/z = 547.2 [M+H] ;Ácido (+ )-4-{2-[2- (4-cloro-fenil) -5, 6 -difluoro-benzoimidazol-i 1-il] -2-ciclohexil-etoxi} -3 , 5-difluoro-benzoico 'Sólido blanco. EM (Turbo Spray): m/z = 547.2 [M+H] ¡ j Ejemplo 88 i (-) -2- (4-Cloro-fenil) -1- { l-ciclohexil-2-metil-2- [4- (1H-j j tetrazol-5-il) -fenoxi] -propil } -5 , 6 -difluoro- lH-benzoimidazol i Se prepara el compuesto del título de modo similar al ejemplo 56, a partir de (-) -4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-l, 1-dimetil-etoxi}benzonitrilo.
Se purifica el compuesto por HPLC preparativa (columna Zorbas) empleando como eluyente un gradiente de acetonitrilo y agua (que j contiene 0.5 % de ácido fórmico) . Sólido blanco mate (60%) . EM (Turbo Spray) : m/z = 563.3 [M+H] .
Intermediarios i ; á) (-) -4-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-1- I : il] -2-ciclohexil-l , 1-dimetil-etoxi } -benzonitrilo i Se enfría a 0°C una solución de 1.0 g (2,39 mmoles) de (- ) -1- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -1- I piclohexil-2-metil-propan-2-ol y 0.289 g (2.39 mmoles) de 4- fluorbenzonitrilo (producto comercial) en 10 mi de tetrahidrofurano anhidro. Después se agregan por goteo a la I mezcla de reacción 4.77 mi de (2.39 mmoles) bis (trimetilsilil) amida de potasio (solución 0.5 M en tolueno) .
I ¡Se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla de I 'reacción a temperatura ambiente durante 5 días. Se vierte la ¡suspensión amarilla sobre una solución acuosa de cloruro de ¡amonio al 10 % y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa J tres veces con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, j se lavan con salmuera, se secan con sulfato de magnesio, se 'filtran y se concentran. Se purifica el compuesto dos veces por I : ! cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema I ' ¡ MPLiC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo en primer lugar I I con n-heptano durante 5 min, después con un gradiente de diclorometano :acetato de etilo (de 100:0 a 90:10). Espuma ijncolora (40%) . EM (Turbo Spray) : m/z = 520.2 [M+H] . d) , (-) -1- [2- (4-Cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -]]-ciclohexil-2-metil-propan-2 -ol A una solución de 3.0 g (7.16 mmoles) de metil éster del ácido (-) - [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -cicíohexil-acético en 50 mi de tetrahidrofurano se le agregan por goteo á temperatura ambiente durante 5 min 8.36 mi (25.1 mmoles) de bromuro de metilmagnesio (3M en dietil éter, producto comercial) . Pasadas 18 h se vierte la mezcla de reacción sobre 300 ' mi de una solución acuosa saturada de tartrato sodio-potasio J y se separan las fases . Se extrae la fase acuosa tres veces con ! acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con sulfato de magnesio, se filtran y í se concentran a sequedad. Se recoge el aceite rojo en tert-butil metil éter y se guarda en el refrigerador durante 1 h. Se filtra el sólido precipitado y se lava con tert-butil metil éter, obteniéndose un primer lote de compuesto deseado en forma de sólido ligeramente rojo . (49%) . Se purifica el lote madre por i ! cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC i CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de ¿eptano: tert-butil metil éter (100:0 a 50:50), obteniéndose un segundo lote de compuesto. Sólido incoloro (40%) . EM (Turbo I Spray): m/z = 419.3 [M+H]. c) Metil áster del ácido (+) - y ( - ) - [2 - (4-cloro-fenil ) -5 , 6 -difluoro-benzoimidazol-l-il] -ciclohexil-acático ' Se obtienen los compuestos del título por separación de los estereoisómeros del metil éster del ácido [2-(4-cloro-fenil) -5 , 6-difluorobenzoimidazol-l-il] -ciclohexil-acético por HPLC quiral preparativa (Reprosil Chiral NR) eluyendo con n- j heptano / 5% de etanol .
Metil áster del ácido (+) - [2 - (4 -cloro- fenil) -5 , 6 -difluoro- i benzoimidazol-l-il] -ciclohexil-acético Sjólido incoloro. EM (Turbo Spray) : m/z = 419.1 [M+H] .
Metil éster del ácido (-) - [2- (4-Cloro-fenil) -5, 6-difluoro-b|enzoimidazol-l-il] ciclohexil-acético Sólido incoloro. EM (Turbo Spray): m/z = 419.1 [M+H] . i d) ;Metil éster del ácido [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluoro- 1 b'enzoimidazol-l-il] 5 ciclohexil-acético I A una solución de 1 q (2.47 mmoles) de ácido [2- (4-cloro-f;enil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -ciclohexil-acético en l|0 mi de N, N-dimetilformamida se le agregan 129 mg (2.964 mmoles) de hidruro de sodio (dispersión al 55 % en aceite ! mineral) y 368 mg (2.594 mmoles) de yoduro de metilo. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h y se. vjierte sobre 100 mi de acetato de etilo y 100 mi de ácido clorhídrico acuoso 1M. Se separan las fases y se lava la fase j qrgánica dos veces con 100 mi de agua y 100 mi de salmuera. Se reúnen las fases acuosas, se extraen con 100 mi de acetato de j i etilo, se secan con sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de n-heptano : acetato de etilo (100:0 a 60:40) i Sólido incoloro (92%). EM (Turbo Spray) : m/z = 419.1 [M+H] . é) Ácido [2 - (4 -cloro- fenil ) -5 , 6 -difluoro-benzoimidazol - 1- il] - I : ciclohexil -acético i I A una suspensión de 0.1 g (0.23 mmoles) de etil éster del ácido [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -ciclohexil -acético (ejemplo 1, intermediario b) en 1 mi de dioxano y 1 mi de agua se le agregan 17 mg (0.71 mmoles) de hidróxido de litio monohidratado y se agita la mezcla de reacción a reflujo por 3 horas. Después del enfriamiento a i temperatura ambiente se evapora parcialmente la solución, se le agregan 2 mi de agua y se ajusta el pH a 2 con ácido ¡clorhídrico acuoso 3M. Se agita la suspensión resultante jdurante 1 h, se filtra, se lava a fondo la torta de filtración con agua y se seca con alto vacío. Sólido incoloro (88%) . EM í ¡(Turbó spray): m/z = 403.2 [ -H] .
^Ej emplo 89 Ácido (-)-4-{2-[2- (4 -cloro-fenil ) -5 , -difluoro-benzoimidazol-jl-il] -2-ciclohexil-l, l-dimetil-etoxi} -benzoico j Se trata una solución de 0.10 g (0.19 mmoles) de (-)-4{2-j : [2÷ (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2- ciclohexil-1, 1-dimetil-etoxi} -benzonitrilo (ejemplo 88, intermediario a) en 1 mi de etanol con 0.36 mi (3.85 mmoles) de una solución acuosa de hidróxido sódico al 32 %. Se calienta a reflujo la suspensión resultante y se agita a esta temperatura durante 1 h, en este tiempo se forma una solución. Se enfría a •temperatura ambiente, se vierte la mezcla de reacción sobre una solución acuosa 1M de ácido clorhídrico y se separan las fases.
Se extrae la fase acuosa tres veces con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con I sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan. Se trata el sólido restante con tert-butil metil éter y, se homogeneíza, se filtra y se lava con tert-butil metil éter. Sólido blanco (63%) . i EM ,(Turbo Spray) : m/z = 539.3 [M+H] .
Ej emplo 90 Ácido 2- (4-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-1-il] -2-ciclohexil-etoxi} -fenoxi) -2-metil-propiónico ! Se prepara el compuesto del título de modo similar al ejemplo 4, a partir de etil éster del ácido 2 - (4 - { 2 - [2 - (4 - ! cloro- fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi} -fenoxi) -2-metil-propiónico. Sólido blanco (88%). EM (Turbo Spray): m/z = 567.2 [M-H] .
Intermediario i i Etil éster del ácido 2- (4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-1-i13 -2-ciclohexi1-etoxi} -fenoxi) -2-meti1-propiónico ¡ A una solución de 200 mg (0.512 mmoles) de 2- [2- (4 -cloro- fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2 -ciclohexil-etanol (ej . 1, interm. c) en 5 mi de tetrahidrofurano se le agregan 126 mg (0.563 mmoles) de etil éster del ácido 2 - (4 -hidroxi-fenoxi) -2-metil-propiónico (CAS R 42806-90-6) y 124 mg (0.614 mmoles) de tri-n-butilfosfina . Se enfría la mezcla de reacción incoloro (74%). EM (Turbo Spray) : m/z = 597.2 [M+H] .
Ejemplo 91 j Ácido (4 - { 2- [2 - (4 -cloro-fenil ) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol - 1-il] -2-ciclohexil-etoxi } -fenoxi) -acético ! Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo I Se prepara el compuesto del título de modo similar al I ejemplo 4, intermediario, a partir de 2- [2- (4 -clorofenil ) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etanol (ej . 1, interm. c) ( metil éster del ácido (4-hidroxi-fenoxi) -acético (producto comercial) , tri-n-butilfosfina y ?,?',?'-tetrametilazodicarboxamida . Se purifica el compuesto por HPLC preparativa (columna Phenomenex Gemini) eluyendo con un gradiente de acetonitrilo : agua (50:50 a 95:5) . Aceite incoloro. EM (Turbo Spray) : m/z = 555.2 [M+H] .
Ejemplo 92 j Ácido (4 - { 2 - [2 - (4 -cloro- fenil) - 5 , 6 -difluoro-benzoimidazol- 1-il] ^-2-ciclohexil-etoxi} -2-metil-fenoxi) -acético Se prepara el compuesto del título de modo similar al ejemplo 4, a partir de etil éster del ácido (4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluorobenzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi } -2-metil-fenoxi) -acético. Sólido incoloro (87%) . EM (Turbo Spray) : m/z = 555.2 [M+H] .
Intermediario Etil éster del ácido (4- {2- [2- (4 -cloro- fenil ) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi} -2-metil-fenoxi) -acético ! Se prepara el compuesto del título de modo similar al i ejemplo 4, intermediario, a partir de 2 - [2 - (4 -clorofenil) -5 , 6- í difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etanol (ej . 1, interm. c) , ácido (4-hidroxi-2-metil-fenoxi) -acético (CAS RN 317319-10-1) , tri-n-butilfosfina y ?,?,?',?'- I I I : tetrametilazodicarboxamida . Se purifica el residuo por I I purifica el compuesto por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de n-heptano: acetato de etilo (100:0 a 70:30). Aceite incoloro (11%). EM (Turbo Spray) : m/z ¡(68%). EM (Turbo Spray): m/z = 587.2 [M+H].
Intermediario i : Etil éster del ácido 2- (4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-i benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi } -3 - fluoro-fenoxi ) -2-i me il-pro iónico í Se prepara el compuesto del título de modo similar al !ejemplo 4, intermediario, a partir de 2- [2- (4-clorofenil) -5 , 6-jdifluoro-benzoimidazol-l-il] -2 -ciclohexil-etanol (ej . 1, linterm. c) , etil éster del ácido 2- (3-fluoro-4 -hidroxi- ¡fenoxi) -2-metil-propiónico (CAS R 851508-67-3), tri-n- I ( 'butilfosfina y N, ,?' , ' -tetrametilazodicarboxamida . Se ¡purifica el compuesto por cromatografía a través de gel de 'sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco i ínc . ) eluyendo con un gradiente de n-heptano : acetato de etilo (100:0 a 70:30) . Aceite ligeramente amarillo (64%) . EM (Turbo Spray) : m/z = 615.3 [M+H] E emplo 95 Ácido 2- (3-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-1-il] -2-ciclohexil-etoxi) -fenoxi) -2-metil-propiónico ! ! Se prepara el compuesto del título de modo similar al ejemplo 4, a partir de etil éster del ácido 2-(3-{2- [2-(4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2 -ciclohexil-etoxi} -fenoxi) -2-metil-propiónico. Sólido blanco (82%) . EM i !(Turbo Spray) : m/z = 569.4 [M+H] .
I ! Intermediario Etil éster del ácido 2 - ( 3- { 2 - [2 - (4 -cloro-fenil ) -5 , 6 -difluoro-benzoimidazol - lil] -2-ciclohexil-etoxi) -fenoxi) -2-metil-propiónico I 1 Se prepara el compuesto del título de modo similar al ejemplo 4, intermediario, a partir de 2- [2-(4-!clorofenil) -5, 6 - di flúoro- benzoimidazol -1-il] -2-ciclohexil-etanol (ej . 1, interm. c) , etil éster del ¡ácido 2 - ( 3 -hidroxi - f enoxi ) - 2 -met i 1 - propiónico (CAS R : ;328919-24-0) ; tr i - n -but i 1 fos f ina y ?,?,?' ,?'- 't e t rame t i lazodicarboxamida . Se purifica el compuesto por ¡cromatografía a través de gel' de sílice empleando un ;sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo 'con un gradiente de n-heptano : acetato de etilo (100:0 a Ejemplos 97 y 98 ' Se obtienen los compuestos del título por separación de los estereoisómeros del ácido 4- {2-ciclohexil-2- [2- (2, 6-dimetoxi-piridin-3-il) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] - I 1 ¦ e^oxi } -3 , 5-difluoro-benzoico (ejemplo 97) por HPLC quiral preparativa (Reprosil Chiral NR) eluyendo con n-heptano : etanol (¡que contiene 0.5 % de ácido fórmico) = 80:20. Ácido (-) -4- {2-ciclohexil-2 - [2- (2, 6-dimetoxi-piridin-3-il) - 5 , 6 -difluoro-benzoimidazol- 1 - il] -etoxi } - 3 , 5 -difluoro-benzoico i : Sólido incoloro. EM (Turbo Spray) : m/z = 574.3 [M+H] .
Ejemplo 99 1- { í-Ciclohexil-2- [2, 6-dimetil-4- (ltí-tetrazol-5-il) -fenoxi] - etil } -2 - (2, 6 -dimetoxi-piridin-3- il ) -5 , 6 -difluoro-lH- i benzoimidazol I j A una solución de 0.18 g (0.33 mmoles) de 4-{2- ciclohexil-2- [2- (2, 6-dimetoxi-piridin-3-il) -5, 6-difluoro- benzoimidazol - 1-il] -etoxi } -3 , 5-dimetil-benzonitrilo en 3 mi de ó-xileno se le agregan 0.227 g (1.65 mmoles) de hidrocloruro I i i 1 de trietilamina y 0.107 g (2.65 mmoles) de azida de sodio y se calienta la solución a 145°C (temperatura del baño de aceite) durante 7 h. Se deja enfriar la mezcla de reacción a j temperatura ambiente durante una noche, se vierte sobre una I ¡ solución acuosa 1M de ácido clorhídrico y se extrae tres ¡veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases ¡orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. Se disuelve el aceite restante en acetonitri lo , se evapora completamente la solución y se disuelve el residuo en 20 mi de Itertbutil metil éter calentado a 45°C. Se evapora ¡parcialmente la solución y se guarda a 4°C durante una ¡noche. Se filtra la suspensión resultante, se lava con ¡tertbutil metil éter y se seca con alto vacío. Sólido ^ligeramente marrón (75%). EM (Turbo Spray) : m/z = 590.44 I [M'+H] .
; Intermediario ¡4- (2-Ciclohexil-2- [2- (2 , 6-dimetoxi-piridin-3-il) -5,6-jdifluoro benzoimidazol-l-il] -etoxi } -3 , 5-dimetil-benzonitrilo Se obtiene el compuesto del título a partir de 2- ciclohexil -2 - [2 - (2 , 6 -dimetoxi -piridin-3 - il ) -5 , 6 -difluoro-¡ benzoimidazol-l-il] -etanol (ejemplo 73, intermediario b ) , 4- hidroxi-3 , 5-dimetil-benzonitrilo (producto comercial), trin-. jbu'tilfosfina y N' ' ' - etrametilazodicarboxilato . Se purifica ; el compuesto por cromatografía a través de gel de sílice j empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) I eluyendo en primer lugar con n-heptano durante 5 min, después con un gradiente de diclorometano : acetato de etilo (100:0 a 95': 5) . Espuma ligeramente marrón (28%) . EM (Turbo spray) : m/z = 547.3 [M+H] Ejemplos 100 y 101 Se obtienen los compuestos del título por separación de los estereoisómeros de 1- { l-ciclohexil-2- [2 , 6-dimetil-4- (1H-j tetrazol-5-il) -fenoxi] -etil}-2- (2, 6-dimetoxi-piridin-3il) -5,6- difluoro-lH-benzoimidazol (ejemplo 100) por HPLC quiral preparativa (Reprosil Chiral NR) eluyendo con n-heptano : etanol í (con acetato de amonio 0,01 ) = 60:40.
I (+<) -l-{l-Ciclohexil-2- [2 , 6-dimetil-4- (lH-tetrazol-5-il) - ¡ i ¦ fenoxi] -etil}-2- (2, 6-dimetoxi-piridin-3-il) -5 , 6-difluoro-lH- I benzoimidazol ¡Espuma ligeramente marrón. EM (Turbo Spray) : m/z = 590.4 ! [M+H] . ! !—(-) -1- {l-Ciclohexil-2- [2 , 6-dimetil-4- (lH-tetrazol-5-il) - ifehoxi] -etil } -2 - (2 , 6 -dimetoxi-piridin-3 - il ) -5 , 6 -difluoro- 1H- 'benzoimidazol i ¡Espuma ligeramente marrón. EM (Turbo Spray) : m/z = 590.4 ¡ [M+H] .
¡Ejemplo 102 Acido 4-{2- [2- (4-cloro-fenil) -benzoimidazol-l-il] -2- i , ciclohexil-etoxi } -3 , 5-difluoro-benzoico j ' Se prepara el compuesto del título de modo similar al 'ejemplo 4, a partir de metil éster del ácido 4-{2-[2-(4- cloro-fenil) -benzoimidazol-l-il] -2 -ciclohexil -etoxi } -3,5- difluoro-benzoico . Se purifica el compuesto por HPLC I ¡ preparativa (columna Phenomenex Gemini) eluyendo con un i ' gradiente de acetonitrilo : agua (50:50 a 95:5) . Sólido 'incoloro (53%). EM (Turbo Spray) : m/z = 511.4 [M+H] . i Intermediario Metil éster del ácido 4 - { 2 - [2 - ( 4 - cloro- feni 1 ) - I ! . berizoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi } -3 , 5 -difluoro-i benzoico i Se sintetiza el compuesto del título de modo similar I I al ¡ejemplo 4, intermediario, a partir de 2 - [2 - (4 -cloro- ¡ feni 1 ) -benzoimidazol - 1- il ] -2 - ciclohexi 1 -etanol (ejemplo i 32, intermediario b) , metil éster del ácido 3 , 5 -difluoro- ¡ 1 4 -hidroxi -benzoico (producto comercial) , trifenilfosf ina y i 1 ázo'dicarboxilato de di-tert-butilo . Se purifica el residuo I ; por cromatografía a través de gel de sílice empleando un i sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de n-heptano : acetato de etilo (100:0 a 70:30). Espuma blanca. EM (Turbo Spray) : m/z = 525.1 I [¡M+H] · i ; Ejemplos 103 y 104 ! Se obtienen los compuestos del título por separación I dje los estereoisómeros del ácido 4 - { 2 - [2 - (4 - cloro- fenil ) -bjenzoimidazol - 1 - il ] - 2 -c iclohexi 1 -etoxi } - 3 , 5 -difluoro- bpnzoico (ejemplo 103) por HPLC quiral preparativa I (Reprosil Chiral NR) eluyendo con n-heptano : etanol (que I ¦ contiene un 0.5 % de ácido fórmico) = 85:15. i i I ! Ácido (+) -4-{2- [2- (4-cloro-fenil) -benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi} -3 , 5-difluoro-benzoico /Sólido incoloro. EM (Turbo Spray) : m/z = 511.3 [M+H] .
Acido (-) -4-{2- [2- (4-cloro-fenil) -benzoimidazol-l-il] -2- ¡ ciclohexil-etoxi } -3 , 5-difluoro-benzoico Sólido incoloro. EM (Turbo Spray): m/z = 511.3 [M+H] . i Ejemplo 105 Ácido 4 - (2 - [2- (4-cloro-fenil) -benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi) -3 , 5-dimetil-benzoico í Se prepara el compuesto del título de modo similar al I ¦ . éjemplo 4, a partir de metil éster del ácido 4- {2- [2- (4-cloro- deseado en forma de sólido incoloro (41%) . EM (Turbo spray) : m/z = 502.2 [M+H] i intermediario í Metil éster del ácido 4- (2- [2- (4-cloro-fenil) -benzoimidazol-1- i il] -2-ciclohexil-etoxi } -3 , 5-dimetil-benzoico i · Se prepara el compuesto del título de modo similar al j ejemplo 4, intermediario, a partir de 2- [2- (4 -clorofenil ) - benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etanol (ejemplo 32, intermediario b) , 4 -hidroxi-3 , 5-dimetil-benzoato de metilo (¡producto comercial) , trifenilfosfina y azodicarboxilato de ¡ ¡ I ! !di-tert -butilo . Se purifica el compuesto por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de n-heptano: i : acetato de etilo (de 100:0 a 70:30) . Espuma blanca. EM (Turbo jspray) : m/z = 517.3 [M+H] .
¡Ejemplos 106 y 107 i Se obtienen los compuestos del título por separación de jlos estereoisómeros del ácido 4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -'benzoimidazol-l-il] -2 -ciclohexil-etoxi) -3 , 5 -dimeti 1 -benzoico (ejemplo 106) por HPLC quiral preparativa (Reprosil Chiral NR) ¡eluyendo con n-heptano : etanol (que contiene 0.5 de ácido fórmico) = 85:15. i 'Ácido (-) -4-{2- [2- (4-cloro-fenil) -benzoimidazol-l-il] -2-i Iciclohexil- etoxi }-3, 5 -dimet i1 -benzoico ¡Sólido incoloro. EM (Turbo Spray) : m/z = 503.3 [M+H] . ¡Ácido; ( + ) -4-{2- [2- (4-cloro-fenil) -benzoimidazol-l-il] -2- 'ciclohexil-etoxi } -3 , 5-dimetil-benzoico ¡Sólido incoloro. EM (Turbo Spray) : m/z = 503.3 [M+H] .
¡Ejemplo 108 Acido 3-cloro-4-{2- [2- (4-cloro- enil) -benzoimidazol-l-il] - 2 - ciclohexil -etoxi } - 5 -fluoro-benzoico Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 4, a partir del metil éster del ácido 3-cloro-4- {2- [2- ! (4-cloro-fenil) -benzoimidazol-l-il] -2 -ciclohexil-etoxi} -5-¡fluoro-benzoico . Sólido incoloro (37%) . EM (Turbo Spray) : m/z = 527.1 [M+H] Intermediario JVletil éster del ácido 3-cloro-4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -benzoimidazol-l-il] -2ciclohexil-etoxi } -5-fluoro-benzoico ' Se obtiene el compuesto del título de modo similar al jejémplo 4, intermediario, a partir de 2- [2- (4-cloro-fenil) -jbenzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etanol (ejemplo 32, ¡intermediario b) , metil éster del ácido 3-cloro- 5 - fluoro-4 - ¡hidroxi-benzoico (producto comercial) , trifenilfosfina y ?jazoIdicarboxilato de di-tert-butilo . Se purifica el compuesto ¡por cromatografía a través de gel de sílice empleando un i Isistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) empleando como eluyente un gradiente de n-heptano: acetato de etilo í 1(100:0 a 70:30). Espuma incolora. EM (Turbo Spray) : m/z = ¡541.2 (M+H) . jEjemplos 109 y 110 j Se obtienen los compuestos del título por separación de ¡los estereoisómeros del ácido 3-cloro-4-{2- [2- (4-clorofenil) -jbenzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi } -5-fluoro-benzoico ¡(ejemplo 109) por HPLC quiral preparativa (Chiracel OD) 'eluyendo con n-heptano : etanol (que contiene 0.5 % de ácido ¡fórmico) = 93:7. ¡Ácido (-) -3-cloro-4- {2 - [2- (4-cloro-fenil) -benzoimidazol-l-il] -'2-ciclohexil-etoxi} -5-fluoro-benzoico iSólido incoloro. EM (Turbo Spray): m/z = 527.1 [M+H] . Ácido (+) -3 -cloro-4- {2 - [2- (4 -cloro-fenil) -benzoimidazol-l-il] i 2-ciclohexil-etoxi ) - 5- fluoro-benzoico Sólido incoloro. EM (Turbo Spray) : m/z = 527.1 [M+H] .
Ejemplo 111 ¡ 2- (4 -Cloro-fenil) -1- {l-ciclohexil-2- [2 , 6-dimetil-4- (1H-tetrazol-5-il) -fenoxi] -etil } - lH-benzoimidazol ! Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 56, a partir de 4- {2- [2- (4 -cloro- fenil ) -benzoimidazol- ! l-il] -2-ciclohexil-etoxi } -3 , 5-dimetil-benzonitrilo . Se purifica el producto crudo por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, isco Inc.) eluyendo con un gradiente de n-heptano : acetato de etilo :metanol (100:0:0 a 0:100:0 a 50:50). Sólido incoloro (45%) . EM (Turbo Spray) : m/z = 527.2 [M+H] .
Intermediario ! 4- {2- [2- (4 -Cloro-fenil) -benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil- I etoxi} -3, 5-dimetil-benzonitrilo Se prepara el compuesto del título de modo similar al i ejemplo 4, intermediario, a partir del 2- [2- (4-cloro-fenil) - j , benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etanol (ejemplo · 32, intermediario b) , 3 , 5-dimetil-4-hidroxibenzonitrilo (producto I ; comercial) , trifenilfosfina y azodicarboxilato de di-tert- I : b|Utilo. Se purifica el compuesto por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de n-heptano : acetato de 'etilo (de 100:0 a 70:30) . Se purifica el residuo por segunda vez por HPLC preparativa (columna Phenomenex Gemini) empleando I un gradiente de acetonitrilo : agua (50:50 a 95:5). Espuma = 484.4 [M+H] título por separación de fenil) -1- { l-ciclohexil-2- \[2, 6-dimetil-4- (lH-tetrazol-5-il) -fenoxi] -etil}-lH-benzoimidazol (ejemplo 112) por HPLC quiral preparativa ¡(Reprosil Chiral NR) eluyendo con n-heptano : etanol (con 1 acetato de amonio 0.01M) = 65:35. _2- (4 -Cloro- fenil) -1- { l-ciclohexil-2- [2, 6-dimetil-4- (1H- tetrazol-5-il) -fenoxi] -etil } -lH-benzoimidazol Sólido incoloro. EM (Turbo Spray): m/z = 527.2 [M+H] . (+) -2- (4 -Cloro- fenil) - 1- { l-ciclohexil-2 - [2 , 6-dimetil-4- (1H- tetrazol-5-il) -fenoxi] -etil } -lH-benzoimidazol i Sólido incoloro. EM (Turbo Spray): m/z = 527.2 [M+H] .
Ejemplo 114 Ácido 5-bromo-6- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro- ! benzoimidazol- 1-il] -2-ciclohexil-etoxi } -nicotínico ! Se preapra el compuesto del título de modo similar al ejemplo 4, a partir de metil éster del ácido 5-bromo-6- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil- etoxi } -nicotínico . Sólido incoloro (67%). EM (Turbo Spray): m/z = 587.9 [M+H] Intermediario Metil áster del ácido 5-bromo-6- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi } -nicotínico Se prepara el compuesto del título de modo similar al ejemplo 4, intermediario, a partir del 2- [2- (4-cloro-fenil) -¡5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etanol (ejemplo 'l, intermediario c) , 5 -bromo- 6 -hidroxinicotínico de metilo i ¡(producto comercial) , trifenilfosf ina y azodicarboxilato de i ¡ jdi-tert-butilo . El residuo obtenido por separación se ^cristaliza en acetonitrilo . Sólido incoloro (86%) . EM (Turbo spray) : m/z = 604.3 [M+H] .
Ejemplo 115 ! ( + )' - 0 (-)-2-(4- cloro-fenil; -1- {l-ciclohexil-2 - [2 , 6-difluoro- 4- (lH-tetrazol-5- il) -fenoxi] - 2 -metil-propil} -5 , 6-di-fluoro-lH-berizoimidazol Se prepara el compuesto del título de modo similar al ¡ejemplo 56, a partir de ( + ) -4 - { 2 - [2 - (4 -cloro- fenil) - ¡5 , 6difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-l, 1-dimetil-i :etoxi } 3 , 5 -difluoro-benzonitrilo . Sólido ligeramente marrón i ¡ 1(73%) . EM (Turbo spray) : m/z = 599.3 [M+H] .
¡Intermediario '( + )-4- {2- [2- (4 - cloro- fenil) -5 , -difluoro-benzoimidazol - 1- il] - I '2 -ciclohexil - 1 , l-dimetil-etoxi } -3 , 5-difluoro-benzonitrilo Se enfría a 0°C una solución de 0.10 g (0.24 mmoles) de ( - ) -1- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -1- ¡cielohexil-2-metil-propan-2-ol (ejemplo 88, intermediario b) y 38 mg (0.24 mmoles) de 3 , 4 , 5 -trifluorbenzonitrilo en 2 mi de tetrahidrofurano anhidro. Después se agregan por goteo a la mezcla de reacción 0.53 mi (0.26 mmoles) bis (trimetilsilil ) jamida potásica (solución 0.5 M en tolueno). Se retira el baño ¡de enfriamiento y se continúa la agitación durante 18 h. Se ¡ !vierte la mezcla de reacción sobre una solución acuosa jsaturada de cloruro de amonio y se separan las fases. Se jextrae la fase acuosa tres veces con acetato de etilo. Se 'reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan i con sulfato de magnesio, se filtran y se concentran.
I Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel j de ; sílice empleando un sistema PLC (CombiFlash Companion, i jlsco Inc.) eluyendo con n-heptano durante 5 min, después con un: gradiente de diclorometano : acetato de etilo (de 100:0 a i 195:5) . Espuma ligeramente marrón (45%) . EM (Turbo Spray) : m/z j= 556.2 [M+H] .
I : Ejemplo 116 I Ácido (+) -4-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol- I- il] -2 -ciclohexil-1 , 1-dimetil-etoxi } -3 , 5-difluoro-benzoico ; A una solución de 0.24 g (0.43 mmoles) de (+)-4-{2-[2- ^4-cloro-fenil) -5,6 -difluoro-benzoimidazol -1-il] - 2 - i ciclohexil-1 , 1-dimetil-etoxi } -3 , 5 -difluoro-benzonitrilo ¡(ejemplo 115, intermediario) en 1 mi de etanol se le agregan 0.8 mi (8.63 mmoles) de una solución acuosa de I I hidróxido de sodio al 32 %. Se calienta la suspensión a I reflujo durante 5 horas, formándose una solución ¡transparente, ligeramente amarilla. Se enfría a Itemperatura ambiente, se vierte la mezcla de reacción ¡sobre ácido clorhídrico acuoso 1M y se separan las fases . i ISe' extrae la fase acuosa tres veces con acetato de etilo. ¡Se! lavan las fases orgánicas con salmuera, se secan con ¡sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. Se ¡disuelve el residuo en tertbutil metil éter y se guarda en I I el . refrigerador durante 48 h. Se concentra la mezcla y se I '¦ 'recoge en acetonitrilo , con lo cual se forma una J i '.suspensión blanca. Se filtra esta suspensión, se lava con ^acetoni tri lo y seca con alto vacío. Sólido blanco (79%) .
EM (Turbo Spray) : m/z = 575.4 [M+H] . i Ejemplo 117 ¡ Ácido 1- (4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol - 1- i íl]1 -2 - ciclohexil -etoxi ) -fenoxi) -ciclobutanocarboxílico ! Se obtiene el compuesto del título de modo similar al I i . ejemplo 4, a partir de etil éster del ácido 1- (4- {2- [2- (4- c1oro -fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol- 1-il] -2 - ciclohexil - i . etoxi }- fenoxi ) -ciclobutanocarboxílico . Se purifica el ¡ compuesto por HPLC preparativa (columna Phenomenex Gemini) ¿luyendo con un gradiente de acetonitrilo : agua (50:50 a 95:5) . Sólido inncoloro (81%) . EM (Turbo Spray) : m/z = 581.2 ![M+H] . i 1 i : ! intermediario 'Etil áster del ácido 1 - (4 - { 2 - [ 2 - ( 4 - cloro- feni 1 ) - 5 , 6 -jdifluoro-benzoimidazol- 1- il] -2 -ciclohexil -etoxi } -ifenoxi) -ciclobutanocarboxílico Se obtiene el compuesto del título de modo similar ;al , ejemplo 4, intermediario, a partir de 2-[2-(4-clorofenil) _5 , 6_difluoro-benzoimidazol -1-il] -2-'ciclohexil -etanol (ejemplo 1, intermediario c), etil ester del ácido 1 -( 4 -hidroxi - fenoxi ) -ciclobutanocarboxílico (CAS R : 879094-83-4), tri-n-butilfosfina y ?,?,?' ,?' - tetramet ilazodicarboxamida . Se purifica el compuesto por cromatografía a través de gel cié 1 sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de n- I heptano : acetato de etilo (100:0 a 70:30) . Espuma i ligeramente amarilla (45%) . EM (Turbo Spray) : m/ z = i 609.3 [M+H] Ejemplos 118 y 119 j , Se obtienen los compuestos del título por separación de los estereoisómeros del ácido 1 - (4 - { 2 - [ 2 - ( 4 - cloro- fenil)-5,6-di f luoro-benzoimidazol -1-il] -2- c iclohexi 1 - I étoxi} -fenoxi) ciclobutanocarboxílico por HPLC quiral i preparativa (Reprosil Chiral NR) eluyendo con n- heptano : etanol (que contiene un 0.5 % de ácido fórmico) j =i 85:15.
¡ I Ácido ( + ) -1- (4-{2 - [2- (4 -cloro- fenil) -5, 6 -difluoro-benzo- !imidazol-1-il] -2 -ciclohexil-etoxi } -fenoxi ) -'ciclobutanocarboxílico ¡Sólido incoloro. EM (Turbo Spray) : m/z = 581.2 [M+H] . Ácido (-)-l-(4-{2-[2 - (4 - cloro- fenil) - 5, 6-difluoro- I benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi}-fenoxi) - ¡ciclobutanocarboxílico ! I jSólido incoloro. EM (Turbo Spray) : m/z = 581.2 [M+H] .
Ejemplo 120 Ácido l-(4-{2-[2- (4 -cloro-fenil) -5 , 6 -difluoro-benzoimidazol - 1 -lil] -2 -ciclohexil-etoxi } -fenoxi) -ciclopropanocarboxílico i i Se obtiene el compuesto del título de modo similar al I ejemplo 4, a partir de metil éster del ácido 1- (4-{2- [2- (4-clóro-fenil) -5 , 6 -difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil- I ; ¡etoxi } -fenoxi ) -ciclo-propanocarboxílico . Se purifica el i , compuesto por HPLC preparativa (columna Phenomenex Gemini) con i un gradiente de acetonitrilo : agua (de 50:50 a 95:5) . Sólido I incoloro (74%) . EM (Turbo Spray) : m/z = 567.2 [M+H] .
I Intermediario Metil éster del ácido 1- (4- {2- [2- (4 -cloro- fenil ) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi } -fenoxi) - ciclopropanocarboxílico Se prepara el compuesto del título de modo similar I ál ejemplo 4, intermediario, a partir de 2- [2- (4- i clorof enil ) - 5 , 6 -difluoro -benzoimidazol- 1 - il] -2 - í t ? ciclohexil-etanol (ejemplo 1, intermediario c), ácido 1-i ( 4 -hidroxi - fenoxi )- c iclopropanocarboxí1 ico (CAS RN : ¡857903-44-7) y ?,?,?' ,?' - tetramet i lazodicarboxamida . Se ipurifica el compuesto por cromatografía a través de gel idei sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash jCompanion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de n-jheptano : acetato de etilo (de 100:0 a 70:30) . Espuma Ligeramente amarilla (31%). EM (Turbo Spray) : m/z = 581.2 [M+H] . i jEjémplos 121 y 122 ¡ Se obtienen los compuestos del título por separación !de los estereoisómeros del ácido 1 - (4 - { 2 - [2 - ( - cloro- |feni 1)5,6 -di fluoro-benzoimidazol - 1 - il ] - 2 -ciclohexil -jetoxi) - fenoxi ) -ciclopropanocarboxílico (ejemplo 121) por ¡HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD) . eluyendo con n- ;heptano/15% de etanol (que contiene 0.5 % de ácido ¡fórmico) . Ácido (-)-i-(4-{2-[2 - (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluoro- 1 benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi } -fenoxi) - ciclopropanocarboxílico 1 ¦ Sólido incoloro. EM (Turbo Spray): m/z = 567.3 [M+H] . 1 1 Ácido (+)-l-(4-{2-[2- (4-cloro-fenil) -5,6-difluoro- benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi} -fenoxi) - Ciclopropanocarboxílico Sólido incoloro. EM (Turbo Spray) : m/z = 567.3 [M+H] . i l 1 ¡Ejemplo 123 ¡Ácido 6 - ( 2 - [2- (4 -cloro-2 -metil-fenil) -5 , 6-difluoro- ¡benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi } -nicotínico I Se prepara el compuesto del título de modo similar al ¡ejemplo 4, a partir de metil éster del ácido 6- {2- [2- (4-cloro- :2-metil-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2 -ciclohexil - i !etoxi } -nicotínico . Se purifica el compuesto por HPLC j I jpreparativa (columna Phenomenex Gemini) eluyendo con un jgradiente de acetonitrilo : agua (50:50 a 95:5). Sólido incoloro i j ( 81%) . EM (Turbo Spray) : m/z = 526.1 [M+H] .
¡Intermediarios la ) : Metil éster del ácido 6 - { 2 - [2 - (4-cloro-2 -metil- fenil ) -5 , 6-^difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi } -nicotínico 1 ! A una solución de 200 mg (0.494 mmoles) de 2- [2- (4-cloro- i ! ^-metil-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil- etanol en 5 mi de tetrahidrofurano se le agregan 83 mg (0.543 mmoles) de 6 -hidroxinicotianto de metilo (producto comercial) I I ¡y 120 mg (0.593 mmoles) de tri -n-butilfosfina . Se enfría la mezcla de reacción a 0°C. Se le agregan 102 mg (0.593 mmoles) de , , N' , N' -tetrametilazodicarboxamida . Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas y se i Concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía i a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC i ; !(CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de i n-heptano : acetato de etilo (de 100:0 a 70:30). Sólido ligeramente amarillo (29%). EM (Turbo Spray) : m/z = 540.2 [M+H] . b) 2- [2- (4-Cloro-2-metil-fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-1- |il] -2-ciclohexil-etanol j A una solución de 0.94 g (2.244 mmoles) de ácido [2-(4- ¡cloro-2-metil-fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] - ! ; Í ciclohexil-acético en 15 mi de tetrahidrofurano seco se le I i ¡agregan a 0°C 98 mg (2.356 mmoles) de hidruro de litio y I ¡aluminio. Se deja calentar la mezcla de reacción a temperatura lambiente y se agita durante 2 horas. Se vierte la mezcla de reacción sobre 50 mi de una solución acuosa de tartrato de ¡sodio y potasio al 10 % y 50 mi de acetato de etilo. Se jseparan las fases y se extraen de nuevo las fases acuosas con !d0 mi de acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se i lavan con 50 mi de salmuera, se secan con sulfato de magnesio, i se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el residuo I por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de n-heptano : acetato de etilo (100:0 a 60:40), obteniéndose el compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo (57%). EM (Turbo Spray): m/z = 405.4 ¡[M+H] . £) Ácido [2- (4 -cloro-2 -metil-fenil) -5 , 6-difluoro-benzo- imidazol-1-il] -ciclohexil-acético i j Se disuelve N-bencil-2- [2- (4-cloro-2-metil-fenil) -5, 6-'difluoro-benzoimidazol-l-il] -2 -ciclohexil -acetamida (3.8 g, 6.508 mmoles) en 49.3 ml (521.9 mmoles) de anhídrido acético y 241.7 ml (431.5 mmoles) de ácido acético. Se enfría la solución 'marrón oscura a 0-5°C y se le agregan en cuatro porciones jurante 10 minutos 2.245 g (32.54 mmoles) de nitrito de sodio. ¡Pasados 30 min se deja calentar la mezcla de reacción a I temperatura ambiente. Se evapora la mezcla de reacción, se i irecoge con tolueno y se evapora de nuevo. Se extrae el residuo idos veces acetato de etilo, una solución acuosa saturada de i bicarbonato de sodio, agua y salmuera. Se separan las fases i ¡orgánicas, se secan con sulfato de magnesio; se filtran y se ¡evaporan. Se disuelve el compuesto intermediario crudo en una mezcla de tetrahidrofurano y agua. A la solución marrón oscura íse 1 le agrega lentamente por goteo durante 20 min una solución l i 'de hidróxido de litio monohidratado en peróxido de hidrógeno 'acuoso l 30 % (reacción exotérmica, desprendimiento de gases) . Se agita la mezcla hasta que se hayan consumido todos i los materiales de partida. Se evapora la mezcla de reacción y se ajusta el pH del residuo a 4 con ácido acético. Se agrega acetato de etilo, se separan las fases y se extrae de nuevo la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con sulfato ¡ de magnesio y se evaporan. Se recoge el residuo en tolueno, se ¡ agita a 0-5°C durante 15' , se filtra el sólido, se lava con i tolueno frío y se seca con vacío, obteniéndose el compuesto i I . deseado en forma de sólido beige (54%) . EM (ESI) : 418.87 (M+) c) N-Bencil-2- [2- (4-cloro-2-metil-fenil) -5 , 6-difluoro benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-acetamida Se agita a temperatura ambiente durante una noche una solución de color ligeramente marrón de 1.5 g (6.145 mmoles) de ter-butil éster del ácido 2-amino-4 , 5-difluoro-fenil) -carbámico (ejemplo 73, intermediario g) , 1.080 g (6.145 mmoles) de ácido 4-cloro-2-metil-benzoico (producto ¡comercial) , 985.5 ul (7.375 mmoles) de ciclohexanocarbaldehído i ! (producto comercial) y 763.5 ul (6.145 mmoles) de isocianuro i jde bencilo (producto comercial) en 15 mi de metanol . Se le agregan 15.00 mi de (60.0 mmoles) de ácido clorhídrico 4M en dioxano (producto comercial) y se agita la mezcla de reacción i ja temperatura ambiente durante 4.5 h y se concentra. Se recoge jel residuo en acetato de etilo y una solución acuosa saturada ;de bicarbonato de sodio, se separan las fases, se extrae la I ¡fase acuosa por segunda vez con acetato de etilo, se reúnen i > ¡las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera y se •concentran, obteniéndose el compuesto en forma de espuma ¡ amarilla, que tiene una pureza suficiente para el paso siguiente sin más purificación. EM (ESI) : m/ z = 508.02 (M+) . Ejemplo 124 Acido 4 - {2 - [2- (4-cloro-2-metil-fenil) - 5 , 6-difluoro- I benzoimidazol-l-il] -2 -ciclohexil -etoxi } -3 , 5 -difluoro-benzoico í ¡ Se prepara este compuesto de modo similar al ejemplo 4, a Ipartir de metil éster del ácido 4-{2- [2- (4-cloro-2-metil-i fenil ) -5 , 6 -difluoro-benzoimidazol -1-il] -2 -ciclohexil -etoxi } -¡3 , 5-difluoro-benzoico . Sólido incoloro (69%) . EM (Turbo ¡Spray) : m/z = 561.1 [M+H] ¡Intermediario ,Metil éster del ácido 4- {2- [2- (4-cloro-2-metil-fenil) -5, 6-jdifluoro-benzoimidazol-l-il] -2 -ciclohexil-etoxi ) -3 , 5-difluoro-Ibenzoico ¡ Se prepara este compuesto de modo similar al ejemplo 4, ¡intermediario, a partir de 2- [2- (4-cloro-2-metil-fenil) -5, 6-|difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etanol (ejemplo 123, ¡intermediario b) , metil éster del ácido 3 , 5-difluoro-4-¡hidroxi -benzoico (producto comercial) , trifenilfosf ina y jazodicarboxilato de di-tert-butilo . Se purifica el compuesto por cromatografía a través de gel de sílice empleando un I isistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de n-heptano : acetato de etilo (100:0 a 70:30) . Espuma ligeramente amarilla (37%) . EM (Turbo Spray) : m/z = í ¡575.4 [M+H] .
Ejemplos 125 y 126 Se obtienen los compuestos del título por separación de los estereoisómeros del ácido 4- {2- [2- (4-cloro-2-metil-fenil) - 5 , 6 -difluoro-benzoimidazol-l-il] -2 -ciclohexil -etoxi } 3 , 5- difluoro-benzoico (ejemplo 125) por HPLC quiral preparativa '(Chiralpak AD) eluyendo con n-heptano/10% de etanol (que I i ! contiene 0. % de ácido fórmico) . Ácido (-) -4- {2- [2- (4-cloro-2-metil-fenil) -5,6 -difluoro- ;benzoimidazol-l- il] -2-ciclohexil-etoxi } -3 , 5-difluoro -benzoico |Sólido incoloro. EM (Turbo Spray) : m/z = 561.1 [M+H] Ácido (+) -4- {2- [2- (4-cloro-2-metil-fenil) -5,6 -difluoro- Í ¡benzoimidazol - 1 - il] -2-ciclohexil-etoxi} -3 , 5-difluoro -benzoico 1 ¡Sólido incoloro. EM (Turbo Spray) : m/z = 561.1 [M+H] Ejemplo 127 ¡2- (4-Cloro-fenil) -1- {l-ciclohexil-2- [2 , 6-difluoro-4 - (1H-Íetrazol-5-il) -fenoxi] -etil } -5 , 6 -difluoro- lH-benzoimidazol i , ¦ I Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 56, a partir de 4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-i difluorobenzoimidazol- 1- il] -2-ciclohexil-etoxi } -3 , 5 -difluoro-benzonitrilo . Sólido blanco mate (52%) . EM (Turbo Spray) : m/z =571.2 [M+H] Intermediario ¼ - {2 - [2- ( 4 -Cloro- fenil) -5, 6 -difluoro-benzoimidazol - 1 - il ] -2- j ¿iclohexil-etoxi } -3 , 5-difluoro-benzonitrilo ! Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 4, intermediario, a partir del 2- [2- (4-cloro-fenil) - 5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etanol i (ejemplo 1, intermediario c) , 3 , 5 - di f luorobenzoni t r i lo (producto comercial) , trif enilf osf ina y azodicarboxilato de di -tert -butilo . Se purifica el I I ; compuesto por cromatografía a través de gel de sílice j 1 empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) 'eluyendo con un gradiente de n-heptano : éter de metilo y tert-i ¡butilo (100:0 a 50:50). Se reúnen las fracciones que contienen I .producto y se purifican por cromatografía en un sistema de i ¡HPLC preparativa (columna Phenomenex Gemini) empleando un gradiente de acetonitrilo y agua. Espuma incolora (49%) . EM I (Turbo Spray) : m/z = 528.1 [M+H] .
Ej emplo 128 i : ¦ ¡2- (4-Cloro-fenil) -1- { l-ciclohexil-2 - [2 , 6 -difluoro-4 - (1H-jtetrazol-5-il) -fenoxi] -etil } -lH-benzoimidazol i ' Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 56, a partir del 4- {2- [2- (4-cloro-fenil) - benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil -etoxi } -3 , 5-difluoro- benzonitrilo . El producto se purifica por HPLC preparativa ((columna Phenomenex Gemini) con un gradiente de i ;acetonitrilo : agua (50:50 a 95:5). Sólido ligeramente amarillo 1 ;(22%). EM (Turbo Spray): m/z = 535.2 [M+H].
¡Intermediario i ; 4- {2- [2- (4 -Cloro- fenil) -benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-|etoxi } - 3 , 5 -difluoro-benzonitrilo : Se prepara el compuesto del título de modo similar al ¡ejemplo 4, intermediario, a partir de 2- [2- (4-clorofenil) - ¡benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etanol (ejemplo 32, ¡intermediario b) , 3 , 5 -difluoro-4 -hidroxibenzonitrilo (producto i ¡comercial) , trifenilfosfina y azodicarboxilato de di-tert- ¡ butilo. Se purifica el compuesto por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de n-heptano : acetato de !etilo (100:0 a 70:30). Espuma incolora. EM (Turbo Spray) : m/z i i = 492.4 [M+H] . i Ejemplo 129 I '< 1- { l-Ciclohexil-2 - [2 , 6-difluoro-4 - ( 1H-tetrazol-5-il) -fenoxi] - Jetil } -2 - (2 , 6 -dimetoxi-piridin-3- il ) -5 , 6-difluoro-lH-i : jbenzoimidazol I , ! Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 56, a partir de 4 - { 2 -ciclohexil-2 - [2 - ( 2 , 6 - dimetoxipiridin-3 - il ) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -etoxi} -;3 , 5-difluoro-benzonitrilo . Sólido incoloro (68%). EM (Turbo jspray) : m/z = 598.3 [M+H]. jlntermediario ¡4- {2-Ciclohexil-2- [2- (2, 6-dimetoxi-piridin-3-il) -5, 6-difluoro- 1 ¡benzoimidazol- 1- il] -etoxi } -3 , 5-difluoro-benzonit ilo , Se obtiene el compuesto del título de modo similar al jejemplo 4, intermediario, a partir de 2 -ciclohexil-2 - [2 - (2 , 6- dimetoxi-piridin-3-il) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -etanol I j(ejemplo 73, intermediario b) , 3 , 5-difluorobenzonitrilo j(producto comercial), tri-n-butilfosfina y N'N'N'N- jtetrametilazodicarboxamida . Se purifica el compuesto en un primer paso por cromatografía a través de gel de sílice 'empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) '< I i eluyendo con un gradiente de heptano : acetato de etilo (100:0 a ¡50:50). Se sigue purificando el compuesto resultante por HPLC .preparativa (columna Phenomenex Gemini) con un gradiente de acetonitrilo : agua) . Espuma incolora (18%) . EM (Turbo Spray) : !m/z = 555.2 [ +H] .
¡Ejemplo 130 incido 6 - { 2- [2 - (4 -cloro-fenil) - 5 , 6-difluoro-benzoimidazol- 1- ,ilj -2-cicloheptil-etoxi } -nicotínico ¡ ¡ j Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo ¡4, i a partir de metil éster del ácido 6- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-¡difluorobenzoimidazol-1-il] -2-cicloheptil-etoxi} -nicotínico.
¡Sólido incoloro (95%). EM (Turbo Spray): m/z = 526.1 [M+H].
¡Intermediario Metil éster del ácido 6- { 2 - [2 - (4 -cloro-fenil ) -5 , 6 -difluoro- ¡ ! benzoimidazol-lil] -2-cicloheptil-etoxi ) -nicotínico Se prepara el compuesto del título de modo similar al ejemplo 4, intermediario, a partir del 2- [2- (4 -clorofenil ) - 5 , 6-difluoro-benzoimidazol-1-il] -2-ciclohexil-etanol (ejemplo 1, intermediario c) , 6 -hidroxinicotinato de metilo (producto onercial) , trifenilfosfina y azodicarboxilato de di-tert- butíilo. Se purifica el compuesto por . cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de n-heptano : acetato de ! . : etilo (100:0 a 70:30), obteniéndose el compuesto deseado en I i I forma de sólido incoloro (78%) .
¡ I .
I EM (Turbo Spray) : m/z = 540.3 [ +H] .
Ejemplo 131 Ácido 4-{2- [2- (4 -cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-1- :±1] -2-cicloheptil-etoxi ) -3 , 5-difluoro-benzoico ¡ Se obtiene el compuesto del título de modo similar al i ejemplo 4, a partir de metil áster del ácido 4- {2- [2- (4-cloro-jfenil ) - 5 , 6 -difluorobenzoimidazol-1- il] -2-cicloheptil-etoxi } -3 , 5-difluoro-benzoico . Sólido incoloro (78%). EM (Turbo Spray): m/z = 561.2 [M+H] .
Intermediarios ¡ a) Metil áster del ácido 4-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro- I benzoimidazol-l-il] -2-cicloheptil-etoxi } -3 , 5-difluoro-benzoico ! Se obtiene el compuesto del título de modo similar al i ejemplo 4, intermediario, a partir de 2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-cicloheptil-etanol (ejemplo 1, intermediario c) , 3 , 5-difluoro-4 -hidroxibenzoico (producto i comercial) , trifenilfosfina y azodicarboxilato de di-tert-¿ut'ilo. Se purifica el compuesto por cromatografía a través de gel¡ de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash i Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de n-leptano : acetato de etilo (100:0 a 70:30). Sólido incoloro. EM (Turbo Spray): 575.4 (M+H). b) 2- [2- (4-Cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-lil] -2-cicloheptil-etanol A una solución de 1.4 g (3.13 mmoles) de etil éster del ¡ ácido [2- (4-clorofenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -cicloheptil-acético en 20 mi de tetrahidrofurano seco se le (agregan a 0°C 0.125 (3.29 mmoles) de hidruro de litio y aluminio. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas y se vierte sobre 100 mi de una ¡solución acuosa de tartrato de sodio y potasio al 10 % y 100 Iml de acetato de etilo. Se extraen de nuevo las fases acuosas |Con 100 mi de acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas ¡con 100 mi de salmuera, se secan con sulfato de magnesio, se ¡filtran y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por i ' Cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de n-heptano : acetato de etilo (2:1). Sólido incoloro 1(74%). EM (TurboSpray) : 405.3 [M+H] . j c) Etil éster del ácido [2- (4-cloro-fenil) -5·, 6-difluoro- benzoimidazol-l-il] -cicloheptil-acético ¡ ' A una solución de 2.2 g (8.31 mmoles) de 2- (4-cloro- I ' fenil) -5, 6-difluoro- lH-benzoimidazol (ejemplo 1, intermediario á) en 22 mi de N, -dimetilformamida se le agregan 3.2 g (9.89 mmoles) de carbonato de cesio y 2.6 g (9.89 mmoles) de etil éster del ácido bromo-cicloheptil-acético . Se agita la mezcla de reacción a 100°C durante 1 hora. Después se le agregan 3.2 g (9.89 mmoles) de carbonato de cesio y 2.6 g (9.89 mmoles de bromo-cicloheptil-acetato de etilo. Se continúa la agitación a 100°C durante 6 horas más. Se agregan otros 3.2 g (9.89 'mmoles) de carbonato de cesio y 2.6 g (9.89 mmoles) de etil 'éster del ácido bromocicloheptil-acético y se agita la mezcla ¡de reacción a 100 °C durante 18 horas. Se vierte la mezcla de Jreacción sobre 200 mi de agua y 200 mi de acetato de etilo y ¡se ¡ separan las fases. Se extrae la fase acuosa por segunda vez jcon 200 mi de acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas |con 200 mi de salmuera, se secan con sulfato de magnesio, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por j mmoles) de ácido cicloheptilacético (producto comercial) en 3.81 mi (52.49 mmoles) de cloruro de tionilo. A esta solución se le agregan a temperatura ambiente 2.70 mi (52.49 mmoles) de bromo. Se agita la mezcla de reacción a la temperatura de reflujo durante 5 horas. Se retira el calentamiento y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas . Se enfría la solución a i ; 0°C; y se le agregan por goteo 20 mi de etanol . Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas se vierte la mezcla de I reacción sobre 300 mi de una solución acuosa 1M de hidróxido de sodio y 300 mi de acetato de etilo y se separan las fases. Se lava ¡ i I i I i la fase orgánica por segunda vez con 300 mi de una solución acuosa 1M de hidróxido de sodio y 300 mi de salmuera. Se extraen las i ¡fases acuosas por segunda vez con 300 mi de acetato de etilo. Se |Seca la fase orgánica con sulfato de magnesio, se filtra y se ¡concentra con vacío. El compuesto así obtenido es suficientemente 'puro para emplearse en el paso siguiente sin más purificación. EM j(CG con división de caudal) : m/z = 183 [M-Br] Ejemplos 132 y 133 l Se obtienen los compuestos del título por separación de 'los éstereoisómeros del ácido 4 -{ 2 - [2- (4 -cloro-fenil ) -5 , 6- ¡ difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-cicloheptil-etoxi} -3,5- 'difluorobenzoico (ejemplo 132) por HPLC quiral preparativa I i ¡(Chiralpak AD) eluyendo con n-heptano/15% de etanol (que 'pontiene 0.5 % de ácido fórmico) .
A Ici 'do (-) -4-{ .2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6 -difluoro-benzoimidazol- ? ' 1- il] -2-cicloheptil-etoxi } -3 , 5 -difluoro-benzoico Sólido incoloro. EM (Turbo Spray) : m/z = 561.1 [M+H] . Ácido (+ ) -4-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol- l-il] -2-cicloheptil-etoxi } -3 , 5 -difluoro-benzoico Sólido incoloro. EM (Turbo Spray) : m/z = 561.1 [M+H] . i ¦ Ejemplo 134 2- (4 -Cloro-fenil) -1- {l- (4 , 4 -difluoro-ciclohexil ) -2- [2 , 6- i dimetil-4- (lH-tetrazol-5-il) -fenoxi] -etil} -5 , 6-difluoro-lH- 1 benzoimidazol I ¡ ' j A una solución de 0.16 g (0.29 mmoles) de 4- [2- [2- (4- i cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol- 1 - il] -2 - (4,4-!difluorociclohexil) -etoxi] -3 , 5-dimetil-benzonitrilo en 4 mi de 'o-xileno se le agregan 0.198 g (1.44 mmoles) de hidrocloruro ¡de trietilamina y 0.094 g (1.45 mmoles) de azida de sodio y se ! ¡cal iienta a 150°C (temperatura del baño de aceite) durante 21 ¡h. Se agregan otros 0.198 g (1.44 mmoles) de hidrocloruro de |trietilamina y 0.094 g (1.45 mmoles) de azida de sodio y se ¡calienta la mezcla de reacción durante 4 h más, se enfría a i ; ¡temperatura ambiente y se agita 3 días . ' Se vierte la mezcla de ¡reacción sobre una solución acuosa 1M de ácido clorhídrico, se ¡separan las fases y se extrae la fase acuosa tres veces con Jacetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con 'salmuera, se secan con sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. Se suspende el sólido en acetonitrilo, se filtra, se lava con acetonitrilo y se seca con alto vacío. Sólido I blanco (77%). EM (Turbo Spray) : m/z = 599.194 [M+H] .
I Intermediarios i a) 4- [2- [2- (4-Cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2- i ejemplo 4, compuesto intermediario, a partir de 2-[2-(4- Clorofenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2- (4 , 4-difluorociclohexil) -etanol, 3 , 5-dimetil-4-hidroxibenzonitrilo i I ,(producto comercial) , tri-n-butilfosfina y N'N'N'N- tetrametilazodicarboxamida . Se purifica el compuesto por i i i I : cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, lsco rnc . ) eluyendo con un gradiente I de heptano : acetato de etilo (100:0 a 60:40). Sólido ligeramente i ¡amarillo (27%). EM (Turbo Spray) : m/z = 556.178 [M+H] . b) 2- [2- (4-Cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-i ; 1(4 , 4-difluoro-ciclohexil) -etanol I ! 1 A una solución enfriada con hielo de 1.18 g (2.68 mmoles) i : de ácido [2- (4 -cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -i 1(4 , 4-difluoro-ciclohexil) -acético en 20 mi de tetrahidrofurano se le agregan 0.15 g (4.01 mmoles) de hidruro de litio y aluminio. Se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla de reacción durante 1.25 h a temperatura ambiente. Se •jvierte la mezcla de reacción sobre 100 mi de una solución acuosa saturada de tartrato de sodio y potasio, se separan las i fases y se extrae la fase acuosa tres veces con acetato de i etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, í ! se secan con sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. Se purifica el aceite restante por cromatografía a través de gel, de sílice empleando un sistema MPLC (CornbiFlash Companion, lsco Inc.) eluyendo con un gradiente de heptano : acetato de etilo (100:0 a 50:50). Sólido ligeramente amarillo (39%). EM (Turbo Spray): m/z = 427.1 [M+H] . ¿) Ácido [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] - i (4 , 4-difluoro-ciclohexil) -acético : A una suspensión de 3.05 g (5.46 mmoles) de N-bencil-N-nitroso-2- [2 - (4 - cloro- feni 1 ) - 5 , 6 -difluoro-benzoimidazol - 1 -!il] - 2 - ( 4 , 4 -difluoro- ciclohexil ) -acetamida en 15 mi de tetrahidrofurano y 10 mi de agua se le agrega por goteo durante 5 min una solución de 2.29 g '(54.57 mmoles) de í : hidróxido de litio monohidratado en 11.14 mi (109 mmoles) 'de una solución de peróxido de hidrógeno al 30 % y 10 mi i ' de agua. La mezcla de reacción se convierte en una solución turbia y se observa que es ligeramente exotérmica ¡(se enfría ocasionalmente con un baño de hielo) . Se agita durante 2 h, se ajusta el pH a 4 con 12.48 mi (218 mmoles) ele ¡ ácido acético. Se extrae tres veces la solución i ligeramente amarilla resultante con acetato de etilo. Se í reúnen las fases orgánicas, se lavan dos veces con una i solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, I salmuera, se secan con sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. Se trata la espuma amarilla restante con ÍOO mi de tert-butil metil éter y se filtra la suspensión I ligeramente amarilla resultante, se lava con tert-butil i metil éter y se seca con alto vacío, obteniéndose un I primer lote de compuesto (sólido amarillo) . Se purifica el licor madre en un sistema de HPLC preparativa (columna Phenomenex Gemini) eluyendo con un gradiente de acetonitrilo y agua, obteniéndose otro lote de compuesto (sólido incoloro). Rendimiento total = 49%. EM (Turbo Spray) : m/z = 441.3 [M+H] . ¡d) N-bencil-N-nitroso-2- [2- (4 -cloro- fenil ) -5 , 6 -difluoro-benzoimidazol-l-il] -2- (4 , 4-difluoro-ciclohexil) -acetamida A una solución enfriada con hielo de 3.10 g (5.85 mmoles) de N-bencil-2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-1-iil] -2 - (4 , 4 -difluoro-ciclohexil ) -acetamida en 19.1 mi (333 'mmoles) de ácido acético y 40.14 mi (708 mmoles) de anhídrido 'acético se le agregan en porciones durante 20 min 2.02 g 1(29.25 mmoles) de nitrito de sodio. Se agita la mezcla de i : reacción a temperatura ambiente durante una noche y se concentra. Se recoge el residuo en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo y se i ajusta el pH a 7 por adición de bicarbonato de sodio sólido.
Se extrae la fase acuosa dos veces con acetato de etilo, se i reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, sé secan con sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan a sequedad.
I Espuma amarilla (85%). EM (Turbo Spray) : m/z = 559.2 [M+H] .
) N-bencil-2- [2- (4 -cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-1- il] -2- (4 , 4-difluoro-ciclohexil) -acetamida i , j A una solución de 3.8 g (15.56 mmoles) de tert-butil ést'er del ácido (2 -amino-4 , 5-difluoro-fenil) -carbámico i (ejemplo 73, intermediario g) en 38 mi de metanol se le agregan 2.54 g (17.12 mmoles) de 4 , 4 -difluorociclohexanona (producto comercial) . Se agita la solución a temperatura ambiente durante 5 min, se trata con 2.44 g (15.58 mmoles) de ácido p-clorobenzoico, después se agregan 1.9 mi (15.56 i i i ¦ I Emoles) de isocianuro de bencilo (producto comercial) . A la suspensión viscosa se le agregan 12 mi de metanol y se hace •reaccionar durante 22.5 h. Después se agregan por goteo durante Í5 min 19.45 mi (77.80 mmoles) de ácido clorhídrico 4M en i dioxano. Pasadas 4.5 h se agregan otros 19.45 mi (77.80 mmoles) íde ácido clorhídrico 4M en dioxano. Después de 24 h, se vierte t ' ¡la suspensión sobre 300 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se separan las fases . Se extrae la fase acuosa tres veces con acetato de etilo, se lavan las fases orgánicas con salmuera, se secan con sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema i MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente ¿le heptano : acetato de etilo (100:0 a 50:50) . Sólido ligeramente I amarillo (76%) . EM (Turbo Spray) : m/z = 530.2 [M+H] .
! Ejemplo 135 2 - (4 - Cloro-fenil) -1- { l-ciclopentil-2- [2 , 6-dimetil-4- (1H- tetrazol-5-il) -fenoxi] -etil } -5 , 6-difluoro-ltí-benzoimidazol i ! A una solución de 0.17 g (0.34 mmoles) de 4-{2-[2-(4- cloro- fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2- ciclopentiletoxi } -3 , 5-dimetil-benzonitrilo en 4 mi de o-xileno se le agregan 0.231 g (1.68 mmoles) de hidrocloruro de triétilamina y 0.109 g (1.68 mmoles) de azida de sodio y se calienta la solución a 150°C (temperatura del baño de aceite) durante 19.5 h. Se agregan otros 0.231 g (1.68 mmoles) de I i ; I ¦ hidrocloruro de trietilamina y 0.109 g (1.68 mmoles) de azida ¡de sodio, se calienta la mezcla de reacción durante 4 h más y ¡se agita a temperatura ambiente durante 3 días. Se vierte la mezcla de reacción sobre una solución acuosa 1M de ácido I ¡clorhídrico, se separan las fases y se extrae la fase acuosa t 'tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases 'orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. Se suspende el residuo jen acetonitrilo , se filtra y se lava con acetonitrilo . Se purifica el material crudo resultante por HPLC preparativa I ¡(columna Zorbax) eluyendo con un gradiente de acetonitrilo y I 'agua que contiene 0.5 % de ácido fórmico. Sólido blanco (18%) . i 1 EM (Turbo Spray) : m/z = 549.199 [M+H] .
¡Intermediarios a) 4- {2- [2- (4-Cloro- fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2- I ; ¦ !ciclopentil-etoxi } -3 , 5-dimetil-benzonitrilo j Se obtiene el compuesto del título de modo similar al 'ejemplo 4, intermediario, a partir del 2- [2- (4 -clorofenil) -i ,5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2 -ciclopentil-etanol , 3,5-dimetil -4 -hidroxibenzonitrilo (producto comercial) , tri-n-i butilfosfina y N' N' ' N-tetrametilazodicarboxamida . Se purifica el ' compuesto por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de n-heptano : acetato de etilo (100:0 a 60:40). Se reúnen las fracciones que contienen producto y se i concentran. Se disuelve la espuma ligeramente amarilla resultante en acetonitrilo, después de lo cual se produce la cristalización. Se filtra la suspensión, se lava con una pequeña cantidad de acetonitrilo y se seca con alto vacío. j 'sólido blanco (34%). EM (Turbo Spray) : m/z = 506.182 [M+H] . ¡ b) 1 2- [2- (4-Cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-biclopentil-etanol ¡ A una solución enfriada con hielo de 2.0 g (5.12 mmoles) de ácido [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -piclopentil-acético en 55 mi de tetrahidrofurano se le agregan i i en porciones 0.29 g (7.64 mmoles) de hidruro de litio y ¡aluminio. Se retira el baño de enfriamiento, se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2.5 h y se yiérte sobre 200 mi de una solución acuosa saturada de tartrato. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa tres jveces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se I lavan con salmuera, se secan con sulfato de magnesio, se jfiltran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de heptano : acetato de etilo (100:0 a 50:50). Sólido I < i amarillo (68%). EM (Turbo Spray): m/z = 377.2 [M+H] . c) Ácido [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] - i ciclopentil -acético j i A una suspensión enfriada con hielo de 8.10 g (15.91 mmples) de N-bencil-N-nitroso-2- [2- (4 -cloro- fenil ) -5, 6-difluoro-benzoimidazol - 1- il] -2 -ciclopentil -acetamida en 45 ml 'de tetrahidrofurano y 10 ml de agua se le agrega por goteo durante 30 min una solución de 6.68 g (159 mmoles) de hidróxido de litio monohidratado en 32.50 ml (318 mmoles) de i una solución de peróxido de hidrógeno al 30% y 15 ml de agua.
Se agita a temperatura ambiente durante 4.5 h, se agregan 150 I ml de agua y 100 ml de acetato de etilo y se ajusta el pH a 1 agregando ácido clorhídrico acuoso al 25 %. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secan con sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc . ) eluyendo con un gradiente de heptano : acetato de etilo :metanol (100:0:0 a 0:100:0 a 0:85:15). Sólido blanco 1 ! mate (55%). EM (Turbo Spray) : m/z = 391.1 [M+H] .
N-Bencil-N-nitroso-2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluorobenzoimidazol- 1- il] -2 -ciclopentil-acetamida A una solución enfriada con hielo de 9.50 g (19.79 mmoles) de N-bencil -2 - [2 - (4 -cloro- fenil ) - 5 , 6 -difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclopentil-acetamida en 64.53 ml (1128 mmoles) de ácido acético y 135.84 ml (2395 mmoles) de ánhídrido acético se le agregan en porciones durante 60 min ¡6.83 g (99 mmoles) de nitrito de sodio. Se agita la mezcla de reacción en un baño de hielo durante 1 h, después a temperatura ambiente durante una noche. Se concentra la mezcla iy se recoge el residuo en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodo y acetato de etilo y se agrega el bicarbonato de sodio sólido para ajustar el pH a 7. Se extrae j la fase acuosa dos veces con acetato de etilo, se reúnen las ¡ fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato I de magnesio, se filtran y se concentran. Se purifica la espuma marrón restante por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) i luyendo con un gradiente de heptano y acetato de etilo (100:0 a 50:50) Sólido amarillo (72%). EM (Turbo Spray) : m/z = 509.2 I i '[M+H] . —é) N-b.encil -2- [2 - (4 -cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol- 1-— il] -2-ciclopentil-acetamida A una solución de 5.0 g (20.47 mmoles) de ter-butil éster i del ácido (2-amino-4, 5-difluoro-fenil) -carbámico (ejemplo 73, intermediario g) en 50 mi de metanol se le agregan 2.21 g i (22.57 mmoles) de ciclopentanocarbaldehído (producto comercial) . Se agita a temperatura ambiente durante 5 min y se agregan 3.2 g (20.5 mmoles) de ácido p-clorobenzoico y 2.5 mi (20.47 mmoles) de isocianuro de bencilo (producto comercial). i Se agita durante 19 h, se agregan por goteo durante 5 min 38.38 mi (153.52 mmoles) de ácido clorhídrico 4 M en dioxano.
Después de 5 h se vierte la solución sobre 500 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa tres veces con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y ^salmuera, se secan con sulfato de magnesio, se filtran y se i evaporan. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de n-heptano : acetato de ! etilo (100:0 a 50:50). Espuma ligeramente amarilla (97%). EM !(Túrbo Spray) : m/z = 480.1 [M+H] .
Ejemplo 136 2- (4 -Cloro-fenil) -1- {l-ciclopropil-2- [2 , 6-dimetil-4- (1H-tetrazol-5-il) -fenoxi] -etil} -5, 6 -difluoro- lH-benzoimidazol Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 56, a partir de 4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluorobenzoimidazol-l-il] -2 -ciclopropil-etoxi } -3 , 5-dimetil-benzonitrilo . Sólido incoloro (83%). EM (Turbo Spray): m/z = 521,-168 [M+H] .
Intermediarios a) 4- {2- [2- (4 -Cloro- fenil) -5, 6 -difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclopropil-etoxi } -3 , 5-dimetil-benzonitrilo ! Se obtiene el compuesto del título a partir de 2- [2 (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2 -ciclopropil-étanol, 3 , 5-dimetil-4-hidroxibenzonitrilo (producto comercial) , tri-n-butilfosfina y N'N'N'N- i I tetrametilazodicarboxamida . Se purifica el compuesto por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un ¡gradiente de heptano : acetato de etilo (100:0 a 60:40). Se !purifica por cromatografía de nuevo el sólido así obtenido en un sistema de HPLC preparativa empleando una columna jPhenomenex Gemini y eluyendo con un gradiente de acetonitrilo ¡y agua (que contiene 5% de ácido fórmico) . Espuma blanca j (20%). EM (Turbo Spray) : m/z = 478.149 [M+H] . ¡b) i 2- [2- (4-Cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclopropil-etanol A una suspensión enfriada con hielo de 3.0 g (8.27 mmoles) de ácido [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -ciclopropil-acético en 105 mi de tetrahidrofurano se le agregan en porciones 0.47 g (12.4 mmoles) de hidruro de litio y aluminio. Se retira el baño de enfriamiento, se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Se vierte la mezcla de reacción sobre 200 mi de una solución de tartrato de sodio y potasio y se 'extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato de 'magnesio, se filtran y se evaporan, obteniéndose un sólido ¡amarillo que se purifica por cromatografía a través de gel de ¡sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco !lnc.) eluyendo con un gradiente de heptano : acetato de etilo I l (100:0 a 50:50) . Se reúnen las fracciones que contienen producto y se concentran hasta que se inicia la precipitación. 'Se filtra la suspensión y se lava con n-heptano, obteniéndose ;el compuesto deseado en forma de sólido blanco mate (56%) . EM ¡(Turbo Spray) : m/z = 349.2 [M+H] . ;c) Ácido [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -i I biclopropil- acético j A una suspensión enfriada con hielo de 10.15 g (21.11 i inmoles) de N-bencil -N-nitroso-2 - [2- (4 - cloro- fenil ) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] - 2 -ciclopropil -acetamida en 60 .
I mi ' de tetrahidrofurano y 15 mi de agua se le agrega por i goteo durante 30 min una solución de 8.86 g (211 mmoles) i cié hidróxido de litio monohidratado en 43.1 mi (422 Inmoles) de una solución de peróxido de hidrógeno al 30% y 30 mi de agua. -Se agita a temperatura ambiente durante i 2.25 h y se ajusta el pH a 3 agregando 70 mi de ácido acético y ácido clorhídrico acuoso al 25%. Se extrae tres i veces la solución ligeramente amarilla resultante con I acétato de etilo. Se lavan las fases orgánicas con agua, i una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. Se seca con sulfato de magnesio y se filtra, se I concentra la solución hasta que se forma una suspensión. Se filtra esta suspensión y se lava con acetato de etilo, óbteniéndose el compuesto en forma de sólido blanco (56%) . ?M (Turbo Spray) : m/z = 363.2 [M+H] .
I . i : I !d) N-Bencil-N-nitroso-2- [2- (4 -cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol - 1-il] -2 -ciclopropil -acetamida ! A una solución enfriada con hielo de 13.15 g (29.1 Jmmóles) de N-bencil-2- [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclopropil-acetamida en 95 mi (1.659 moles) de ácido acético y 199.7 mi (3.52 moles) de anhídrido j acético se le agregan en porciones durante 60 min 10.04 g (145 Inmoles) de nitrito de sodio. Se agita la mezcla de reacción a i ¡0°G durante 1 h y a temperatura ambiente durante una noche. Se evapora la mezcla, se recoge el residuo en una solución acuosa ¡saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo y se I justa el pH a 7 con bicarbonato de sodio sólido. Se extrae la fase acuosa dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las |fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato 'de magnesio, se filtran y se evaporan a sequedad. Se purifica i ! el residuo por cromatografía de columna a través de gel de í sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco ¡ ¡Inc . ) eluyendo con un gradiente de n-heptano : acetato de etilo ¡(100:0 a 50:50), obteniéndose el compuesto deseado en forma de sólido ligeramente amarillo (53%) . EM (Turbo Spray) : m/z = 481.1 [M+H] . i ; fe) N-Bencil-2- [2- (4 -cloro- fenil ) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-1- ! il] -2 -ciclopropil -acetamida j ! A una solución de 7.2 g (29.48 mmoles) de tert-butil ester del ácido (2-amino-4 , 5-difluoro-fenil) -carbámico (ejemplo 73, intermediario g) en 75 mi de metanol se le i agregan 2.48 g (35.37 mmoles) de ciclopropanocarbaldehído ;(producto comercial) . Se agita a temperatura ambiente durante 5 min, se trata la solución con 4.62 g (29.5 mmoles) de ácido ! 1 |4-clorobenzoico (producto comercial) y después se le agregan 3.6 mi (29.47 mmoles) de isocianuro de bencilo (producto ¡comercial) . Se agita la solución formada a temperatura i ' ambiente durante 23 h, después se le agregan por goteo durante 5 min 36.85 mi (147 mmoles) de ácido clorhídrico 4 M en dioxano. Se agita la suspensión resultante durante 23 h y se v I ierte sobre 500 mi de una solución acuosa saturada de i , bicarbonato de sodio. Se extrae la fase acuosa tres veces con kcétato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con i agua y salmuera, se secan con sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando un sistema PLC I ¡( CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de i heptano : acetato de etilo (100:0 a 50:50). Sólido ligeramente amarillo (99%) . EM (Turbo Spray) : m/z = 452.1 [M+H] .
Ejemplos 137 y 138 j Se obtienen los compuestos del título de modo similar al ejemplo 4, a partir de etil éster del ácido (+)- o (-)-4-{2- '[2- (4-cloro-fenil) -5, 61difluoro-benzoimidazol-l-il] - (2-cis-ciclohexil-etilamino} -ciclohexanocarboxílico y etil éster del ¡ acido ( +) - o (- ) -4 - { 2- [2 (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluoro- í benzoimidazol-l-il] - (2-trans-ciclohexil-etilamino} -ciclohexanocarboxílico, respectivamente. Se ajusta el pH de la fase acuosa a 1 y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se ¡reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con 'sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. Se purifica el jresiduo en un sistema de HPLC preparativa empleando una columna jphenomenex Gemini y eluyendo con un gradiente de acetonitrilo y ¡agua (que contiene 0.5 % de ácido fórmico) .
I i i Acido ( + ) - o (-) -4-{2 - [2- (4-cloro-fenil) -5,6-Idifluorobenzoimidazol-l-il] - (2-cis-ciclohexil-etilamino} -ciclohexanocarboxílico jEsjbuma incolora. EM (Turbo spray) : m/z = 516.3 [M+H] . 'Ácido ( + ) - o (-) -4-{2 - [2- (4-cloro-fenil) -5,6- ;difluorobenzoimidazol-l-il] - (2-trans-ciclohexil-etilamino} -jciclohexanocarboxílico i lEspuma incolora. EM (Turbo Spray) : m/z = 516.3 [M+H] . i I llntermediarios ¡a) Etil éster del ácido ( +)- o (-) -4-{2- [2- (4-cloro-fenil) - ',5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] - (2-cis-ciclohexil-etilamino} - I ¡ciclohexanocarboxílico ¡y Etil éster del ácido ( + ) - o (-)-4-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-i tdifluoro-benzo-imidazol-l-il] - (2-trans-ciclohexil-etilamino} -i ; jciclohexanocarboxílico í A una solución de 0.008 g (0.026 mmoles) de dicloruro de dibutil -estaño en 1 mi de tetrahidrofurano se le agregan 0.10 g (0.26 mmoles) de ( - ) -2 - [2 - (4 -cloro-fenil ) -5 , 6 -difluorobenzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etilamina, 0.044 g ¡(0.26 mmoles) de 4 -oxociclohexanocarboxilato de etilo (producto comercial) y 0.06 mi (0.52 mmoles) de fenilsilano. i be calienta la solución amarilla pálida a 100°C por 'irradiación de microondas durante 7 min. Se trata la mezcla de reacción con gel de sílice, se concentra la suspensión a í sequedad y se guarda a 4°C durante una noche. Se purifica el ¡residuo y se separan los isómeros por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de n-heptano : acetato de etilo (de 100:0 a 60:40) .
Etil éster del ácido (+ ) - o ( - ) -4 - { 2 - [2 - (4 -cloro- fenil ) -5 , 6-¡difluoro-benzoimidazol-l-il] - (2-cis-ciclohexil-etilamino} -ciclohexanocarboxílico y Espuma incolora. EM (Turbo Spray) : m/z = 544.3 [M+H] .
¡ Etil éster del ácido ( + ) - o ( - ) -4 - { 2 - [2- (4 -cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] - (2-trans-ciclohexil-etilamino) -'ciclohexanocarboxílico i i Sólido de cera ligeramente marrón. EM (Turbo Spray) : m/z = 544.3 [M+H] . b) ( - ) -2- [2- (4-Cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etilamina A. una solución de 0.93 g (2.3 mmoles) de (+) - o (-)2-[2-í i 1 (4 -cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclo-hexil-acetamida en tetrahidrofurano se le agregan 0.29 mi (2.3 mmóles) de etil-eterato de trifluoruro de boro. Se agita la I ; mezcla durante 5 min y se le agregan por goteo 4.61 mi (4.61 inmoles) de un complejo de borano-THF (solución 1M en tetrahidrofurano. Se agita la mezcla a 50°C durante 55 h. Se i vierte la solución sobre 12 mi de tetrahidrofurano y 5 mi de metanol (desprendimiento de gases) y se agita durante 1 h. Se agregan 50 mi de ácido clorhídrico acuoso 1M y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa dos veces con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con 10 mi de acido clorhídrico acuoso 1M. Se reúnen las fases acuosas, se i ¡ ajustan- a pH 10 con hidróxido de sodio acuoso al 32% y una solución acuosa 1M de hidróxido de sodio. Se extrae tres veces i la ' mezcla turbia con diclorometano . Se lavan las fases orgánicas con salmuera, se secan con sulfato de magnesio y se i concentran a sequedad. Espuma blanca (22%) . EM (Turbo Spray) : rn/zi = 390.3 [M+H] . i c) (+)- o (-) -2- [2- (4-Cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol- i-il] -2-ciclohexil-acetamida I A una solución turbia de 1 g (2.47 mmoles) de ácido (-)- [2 - (4 -cloro-fenil ) -5 , 6 -difluoro-benzoimidazol- 1- il] -ciclohexil -acético en 15 mi de N, N-dimetilformamida se le agregan 0.264 g (4.94 mmoles) de cloruro de amonio, 0.42 mi (2.47 mmoles) de etil -diisopropilamina, 0.378 g (2.47 mmoles) I I 1 : I i ¡de N-hidroxibenzotriazol monohidratado y 0.947 g (4.94 mmoles) de hidrocloruro de N- ( 3 -dimetilaminopropil ) -N' -etilcarbodiimida . Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 14 h y se vierte sobre agua. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa tres veces con acetato de 'etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan dos veces con agua, una vez con salmuera, se secan con sulfato de magnesio, Le filtran y se concentran. Se purifica el residuo por 'promatografía de columna a través de gel de sílice empleando jun 'sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con acetato de etilo. Sólido incoloro (93%). EM (Turbo Spray) : m/z = 404.3 [M+H] d) Ácido (+) - y ( - ) - [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluoro- I berizoimidazol-l-il] -ciclohexil-acético ¡ Se obtienen los compuestos del título por separación de ! los estereoisómeros del ácido [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -ciclohexil-acético por HPLC I 'guiral preparativa (Chiralpak AD) eluyendo con n-heptano/ 5% de etanol (que contiene 0.5% de ácido trifluoracético) .
Acido , ( -) - [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -ciclohexil-acético jSólido incoloro. EM (Turbo Spray): m/z = 403.3 [M-H] .
Acido (+) - [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -ciclohexil-acético I ¿olido incoloro. EM (Turbo Spray): m/z = 403.3 [M-H] .
I e) Ácido [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -ciclohexil-acético j A una solución de 0.17 g (0.469 mmoles) de etil éster del ácido [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -ciclohexil -acético (ejemplo 1, intermediario b) en 4 mi de jdioxano y 2 mi de agua se le agregan 34 mg (1.42 mmoles) de i hidróxido de litio monohidratado y se agita la mezcla de reacción a la temperatura de reflujo durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente se concentra parcialmente la I ¡solución, se diluye con 2 mi de agua y se ajusta el pH a 1-2 con ácido clorhídrico acuoso 1M. Se agita la suspensión ¡resultante durante 30 min y se filtra. Se lava a fondo la jtorta de filtración con agua y se seca con alto vacío. Sólido ¡incoloro (83%). EM (Turbo Spray) : m/z = 333.3 [M-H] .
Ejemplo 139 i 1{2^ [2- (4 -Cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2- :iclohexil-etil } - [4- (lH-tetrazol-5-il) -fenil] -amina A una suspensión de 0.08 g (0.16 mmoles) de 4-{2-[2-(4-jcloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexiletilamino} -benzonitrilo en 2 mi de o-xileno se le ¡agregan 0.112 g (0.81 mmoles) de hidrocloruro de trietilamina í jy 0.053 g (0.82 mmoles) de azida de sodio. Se calienta la mezcla resultante a 145°C. Después de 72 h se agregan otros :0.112 g (0.81 mmoles) de hidrocloruro de trietilamina y 0.053 ¡g .(0.82 mmoles) de azida de sodio y se eleva la temperatura del baño de aceite a 160 °C. Después de 24 h se retira el baño ele aceite y se vierte la mezcla de reacción sobre una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Se extrae la fase acuosa ,tres veces con acetato de etilo, se reúnen las fases i orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con sulfato ele magnesio, se filtran y se evaporan. Se disuelve el sólido ligeramente marrón resultante en acetato de etilo. Se i concentra, se forma una suspensión que se filtra y se lava con acetato de etilo. Se recoge el sólido resultante en 2 mi de acetonitrilo, se calienta a reflujo y se enfría a 4°C. Se filtra la suspensión, se lava el sólido con acetonitrilo y se seca con alto vacío. Sólido ligeramente marrón (25%) . EM '(Turbó Spray) : m/z = 534.2 [M+H] .
Intermediario 4- {;2- [2- (4 -Cloro-fenil ) -5, 6 -difluoro-benzoimidazol - il] -2- ! ciclohexil-etilamino} -benzonitrilo t I ¦ A una solución de 7 mg (0.023 mmoles) de dicloruro de i ; dibutil-estaño en 1 mi de tetrahidrofurano se le agregan 0.10 g (0.23 mmoles) de [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -ciclohexil-acetaldehído (ejemplo 143, i ' compuesto intermedio c) , 0.038 g (0.23 mmoles) de 4-áminobenzonitrilo (producto comercial) y 0.06 mi (0.46 mmoles) ele :fenilsilano (producto comercial). Se calienta la solución amarilla pálida a 100°C por irradiación de microondas durante 21 min. Se trata la solución ligeramente amarilla con gel de 'sílice y se concentra la suspensión a sequedad. Se purifica el sólido restante por cromatogra ía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) fluyendo con un gradiente de heptano : acetato de etilo (100:0 a i70:30) . Se reúnen las fracciones que contienen producto y se purifican por cromatografía por segunda vez en las mismas condiciones , obteniéndose el compuesto del título en forma de sólido blanco (67%) . EM (Turbo Spray) : m/z = 491.2 [M+H] .
Ejemplo 140 Ácido 4- {2- [2- ( -cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol- 1- !il] -2-ciclohexil-etilsulfanil) -benzoico Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ¡ejemplo 4, a partir de 4 - { 2 - [2- (4 -cloro- fenil ) -5 , 6-difl orobenzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etilsulfanil } - ! benzoico, obteniéndose el compuesto del título en forma de ¡sólido incoloro (96%) . EM (Turbo Spray) : m/z = 527.1 [M+H] .
¡Intermediario I |4- {2- [2- (4-Cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etilsulfañil } -benzoico I ¡ A una solución de 74 mg (0.44 mmoles) de 4-mercaptobenzoico en 3 mi de ?,?-dimetilformamida se le agregan a 0°C 61 mg (0.44 mmoles) de carbonato de potasio. Se agita la ¡mezcla de reacción durante 15 min y se le agregan a la misma 'temperatura 200 mg (0.44 mmoles) de 1- (2-bromo-l-ciclohexil-¡etil) -2- (4 -cloro- fenil ) -5, 6 -difluoro- lH-benzoimidazol (ejemplo 34, intermediario). Se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se vierte la mezcla de reacción sobre 30 mi de ácido pítrico acuoso al 10% y 30 mi de acetato de etilo y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa por segunda vez con 30 mi de acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con 30 mi de salmuera, se secan con sulfato de magnesio, se ¡filtran y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un i : gradiente de n-heptano : acetato de etilo (100:0 a 70:30), I 1 obteniéndose el compuesto deseado en forma de sólido incoloro |(65%) . EM (Turbo spray) m/z = 541.2 [M+H] .
Ejemplo 141 Acido 4 - { 2 - [2 - (4 -cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol- 1-il] -2-ciclohexil-etanosulfonil } -benzoico j A una solución de 50 mg (0.095 mmoles) de ácido 4- {2 [2- (4 -cloro- fenil ) -5 , 6 -difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-étilsulf ñil } -benzoico (ejemplo 141) en 2 mi de diclorometano se le agregan a 0°C 47 mg (0.19 mmoles) de ácido 3- i : cloroperbenzoico (producto comercial) . Se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 h. Se vierte la mezcla de reacción sobre 30 mi de diclorometano y 30 mi de una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 10 % y se separan las fases. Se i I !extraen las fases acuosas por segunda vez con 30 mi de diclorometano . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con 30 mi de salmuera, se secan con sulfato de magnesio, se filtran y Se concentran con vacío. Se purifica el residuo por .cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPÍiC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un pradiente de n-heptano : acetato de etilo ¡metanol (100:0 a :0 a 0:50:50), obteniéndose el compuesto del título en de sólido incoloro (72%). EM (Turbo Spray) : m/z = 559.2 Ejemplo 142 Acido 4- [3 -ciclohexil-3 - (5, 6-difluoro-2-fenil-benzoimidazol-1-il):-propil] -benzoico 1 A una solución de 115 mg (0.227 mmoles) de ácido 4-{(E y Z) -3- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -3-ciclohexil-propenil } -benzoico en 3 mi de acetato de etilo se le agregan 30 mg de paladio al 5% sobre carbono y 3 mi de i metanol . Se agita vigorosamente la mezcla de reacción durante i 2 h con una presión de hidrógeno de 1.5 bares. Se filtra la mezcla de reacción a través de Dicalite y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa (columna j Phenomenex Gemini) eluyendo con un gradiente de acetonitrilo : agua (50:50 a 95:5), obteniéndose el compuesto del título en forma de sólido incoloro (53%) . EM (Turbo i Spray): m/z = 475.2 [M+H].
Intermediarios ) Ácido 4-{(E y Z) -3- [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -3-ciclohexil-propeni1 } -benzoico A una solución de 165 mg (0.317 mmoles) de 4-{(E y Z)-3- [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -3-ticlohexil-propenil } -benzoico en 3 mi de dioxano se le agregan I 3 mi de agua y 40 mg (0.950 mmoles) de hidróxido de litio moriohidratado . Se agita la mezcla de reacción a 90°C durante 4 h. 'Se elimina el dioxano con vacío. Se agregan con agitación |l-H mi (1.108 mmoles) de ácido clorhídrico 1N. Se vierte la mezcla sobre 40 mi de ácido clorhídrico acuoso 1N y 40 mi de acetato de etilo. Se extrae la fase acuosa por segunda vez con i ¡40 ral de acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se jlavan con 40 mi de salmuera, se secan con sulfato de magnesio, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice empleando un 'sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un I jgrádiénte de n-heptano : acetato de etilo :metanol (de 100:0:0 a i ¡0:100:0 a 0:50:50), obteniéndose el compuesto deseado en forma ¡de sólido incoloro (77%). EM (Turbo Spray) : m/z = 507.2 [M+H] . b) 4-{(E y Z) -3- [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol- ¡1-il] -3 -ciclohexil-propenil } -benzoico í j A una solución enfriada con hielo de 278 mg (0.566 .mmoles) de bromuro de 4-carbometoxibencil-trifenilfosfonio en ¡4 mi de tetrahidrofurano se le agregan 63 mg (0.566 mmoles) de tert-butóxido de potasio. Se agita la mezcla de reacción durante 15 min y se le agregan a 0°C 220 mg (0.566 mmoles) de [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] - sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco 'inc.) eluyendo con un gradiente de n-heptano : acetato de etilo ¡(100:0 a 70:30). EM (Turbo Spray) : m/z = 521.3 [M+H] . je) , [2 - (4 -Cloro-fenil) -5 , 6 -difluoro-benzoimidazol- 1- il] - Liclohexil-acetaldehido ¡ : A una solución de 200 mg (0.512 mmoles) de 2- [2- (4-cloro-j ; ¡fenil) -benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etanol (ej . 1, I [intermediario c) en 2 mi de diclorometano se le agregan 1.59 ¡mi (2.17 g, 0.768 mmoles) de 1 , 1 , 1-tris (acetiloxi) -1 , ldihidro-¡1, 2-benzoyodoxol-3- (1H) -ona (peryodinano de DessMartin; al 15 ,% en peso en diclorometano) . Se agita la mezcla de reacción a ¡temperatura ambiente durante 2 h y se vierte sobre 30 mi de 'diclorometano y 30 mi de agua. Se extrae de nuevo la fase i ¡acuosa con 30 mi de diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con 30 mi de salmuera, se secan con sulfato de magnesio, se filtran y se concentran con vacío.
Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, I jlsco Inc.) eluyendo con un gradiente de n-heptano : acetato de etilo (100:0 a 60:40), obteniéndose el producto en forma de sólido incoloro (74%). EM (Turbo Spray) : m/z = 389.2 [M+H] Ejemplos 143 y 144 j i Se obtienen los compuestos del título por separación de j ! los estereoisómeros del ácido 4- [3-ciclohexil-3- (5, 6-difluoro-2-fenil-benzoimidazol-l-il) -propil] -benzoico (ejemplo 143) por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD) eluyendo con n- I heptano/20% de etanol (que contiene 0.5 % de ácido fórmico). Á ?ci:do (-) -4- [3-ciclohexil-3- (5, 6-difluoro-2-fenil-i benzoimidazol-l-il) -propil] -benzoico i Sólido ligeramente amarillo. EM (Turbo Spray): m/z = 475.1 [M+H]. i Acido (+) -4- [3-ciclohexil-3- (5, 6-difluoro-2-fenil-benzoimidazol-l-il) -propil] -benzoico ! ¡Sólido ligeramente amarillo. EM (Turbo Spray): m/z = 475.1 [M+H] .
Ejemplo 145 I Ácido 4- {3-ciclohexil-3- [2- (2 , 6-dimetoxi-piridin-3-il) -5,6- ;difluoro-benzoimidazol- 1- il] -propil } -benzoico ! A una solución de 180 mg (0.327 mmoles) de 4-{3-ciclohexil-3 - [2 - (2 , 6 -dimetoxi-piridin-3 - il ) - 5 , 6 -difluoro-benzoimidazol-l-il] -propil} -benzoico en 3 mi de dioxano se le agregan 3 mi de agua y 41 mg (0.98 mmoles) de hidróxido de litio monohidratado . Se agita la mezcla de reacción a 100°C durante 4 h i y se vierte sobre 30 mi de ácido clorhídrico acuoso 1M y 30 mi de Se extrae la fase acuosa por segunda vez con 30 etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan Icón 30 mi de salmuera, se secan con sulfato de magnesio, se (filtran y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa (columna Phenomenex Gemini) eluyendo con un gradiente Ide acetonitrilo:agua (50:50 a 95:5), obteniéndose el compuesto del i ¡título en forma de sólido ligeramente amarillo (78%) . EM (Turbo 'Spray) : m/z = 536.236 [M+H] . í : 1 Intermediarios la) Metil éster del ácido 4- {3-ciclohexil-3- [2- (2 , 6-dimetoxi- I piridin-3-il) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -propil) -benzoico I ! A una solución de 210 mg (0.383 mmoles) de metil éster del ¡ ácido 4- { (E) -3-ciclohexil-3- [2- (2 , 6-dimetoxi-piridin-3-il) -5,6- ¡ difluoro-benzoimidazol-l-il] -propenil} -benzoico en 4 mi de metanol i j se le agregan 30 mg de Pd al 5% sobre carbono. Se hidrogena la , mezcla de reacción con una presión de hidrógeno de 1.5 bares y j agitación vigorosa durante 1 hora, se filtra a través de Dicalite ! y se concentra con vacío. Aceite incoloro (90%) . EM (Turbo Spray) : i : : m/z = 550.4 [M+H] . ! b)1 Metil éster del ácido 4-{ (E) -3-ciclohexil-3- [2- (2, 6-dimetoxi-¡ pjridin-3-il) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -propenil) -benzoico j A una solución de 296 mg (0.60 mmoles) de bromuro de 4- I í i carbometoxibencil-trifenilfosfonio en 5 mi de tetrahidrofurano se le agregan a 0°C 68 mg (0.602 mmoles) de tert-butóxido de potasio y se agita la mezcla de reacción durante 15 min. Después se agregan a p°C 250 mg (0.60 mmoles) de ciclohexil- [2- (2 , 6-dimetoxi-piridin-3-jil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -acetaldehido. Se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla de reacción a temperatura ajmbiente durante 4 horas. Se vierte la mezcla de reacción sobre 30 mi de ácido cítrico acuoso al 10% y 30 mi de acetato de etilo y se Separan las fases. Se extrae la fase acuosa por segunda vez con 30 mi de acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con I 30 mi de salmuera, se secan con sulfato de magnesio, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía a I través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de n-heptano: j i 'acetato de etilo (100:0 a 70:30). Sólido incoloro (67%). EM (TúrboSpray) : m/z = 547.2 [M+H] .
I ;c) Ciclohexil- [2- (2, 6-dimetoxi-piridin-3-il) -5, 6-difluoro-j benzoimidazol-1-i1] -acetaldehído A una solución de 3.0 g (7.19 mmoles) de 2-ciclohexil-2- [2- (2, 6-dimetoxi-piridin-3-il) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-lil] -etanol ¡(ejemplo 73, intermediario b) en 30 mi de diclorometano se le agregan 30.48 g (10.78 mmoles) de 1, 1, 1-tris (acetiloxi) -1, 1- I ;dihidro-l, 2-benzoyodoxol-3- (1H) -ona (peryodinano de Dess-Martin, 15 Í |% en peso en diclorometano) . Se agita la mezcla de reacción a I ; ¡temperatura ambiente durante 2 horas . Se vierte la mezcla de reacción sobre 300 mi de diclorometano y 300 mi de agua y se separan las fases .
Se extrae la fase acuosa con 300 mi de diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con 300 mi de salmuera, se secan con sulfato de magnesio, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de n-heptano : acetato de etilo (100:0 a j60:40), obteniéndose el producto en forma de espuma incolora (74%).
(Turbo Spray) : m/z = 416.4 [M+H] . i ! Ejemplos 146 y 147 I ¡ Se obtienen los compuestos del título por separación de los estereoisomeros del ácido 4- {3-ciclohexil-3- [2- (2, 6-dimetoxi-piridin-3-il) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -propil} -benzoico (ejemplo 146) por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD) eluyendo con n-heptano/10% de etanol (que contiene 0.5 % de ácido fórmico) .
Acido (- ) -4- {3-ciclohexil-3- [2- (2 , 6-dimetoxi-piridin-3-il) -5,6- ! difluoro-benzoimidazol-l-il] -propil} -benzoico (Turbo Spray) : m/z = 536.2 lÁcido (+) -4-{3-ciclohexil-3- [2- (2 , 6-dimetoxi-piridin-3il) -5,6-l ; |difluoro-benzoimidazol-l-il] -propil} -benzoico ; (Turbo Spray) : m/z = 536.2 Ejemplo A I 1 Se puede utilizar un compuesto de la fórmula (1) de una manera de . por sí conocida como ingrediente activo para la fabricación de tabletas de la composición siguiente: Por tableta ingrediente activo 200 mg celulosa microcristalina 155 mg 'almidón de maíz 25 mg talco 25 mg hidroxipropilmetilcelulosa 20 mg 425 mg Ejemplo B Se puede utilizar un compuesto de la fórmula (i) de una manera de por sí conocida como ingrediente activo para la fabricación de cápsulas de la composición siguiente: por cápsula ingrediente activo 100.0 mg almidón de maíz 20.0 mg lactosa 95.0 mg talco 4.5 mg estearato de magnesio 0.5 mg 220.0 mg Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por el solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es la que resulta claro de la presente déscripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES ', Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes j ¡reivindicaciones : ? 1. Los compuestos de la fórmula (I) caracterizados porque I j A es oxigeno, azufre, S02, CH2 o NR ; I R1 es hidrógeno o halógeno; I ? R es hidrógeno o halógeno; i ¡ R3 es fenilo, fenilo sustituido, piridinilo o piridinilo sustituido, en donde fenilo sustituido y piridinilo sustituido son fenilo y piridinilo sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, haloalquilo, alcoxi y halógeno; R4 es alquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo o fenilo; R5 y Re son seleccionados independientemente de hidrógeno y alquilo; j o R5 y R6 junto con el átomo de carbono al que están i unidos forman un cicloalquilo; R7 es cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, piridinilo, piridinilo sustituido, pirimidinilo, piriraidinilo sustituido, tieno [2, 3- c] piridinilo o tieno [2 , 3-c] piridinilo sustituido, en donde cicloalquilo sustituido, fenilo sustituido, piridinilo sustituido, pirimidinilo sustituido y tieno [2, 3- c] piridinilo sustituido son cicloalquilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo y tieno [2 , 3-c] piridinilo sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, haloalquilo, alcoxi, carboxi, carboxialcoxi , carboxicicloalcoxi , halógeno, isbxazol-3-on-5-ilo, lH-tetrazol-5-ilo, [1,2,4] oxadiazolidin-3 , 5-diona-2-ilo, tiazolidin-2 , 4-diona- 5-ilo e imidazolidin-2, 4-diona-5ilo; I R8 es hidrógeno, alquilo o haloalquilo; n es 0 ó 1; y ] sales y ásteres f rmacéuticamente aceptables de los mismos . 2. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1,' caracterizados porque A es oxígeno o NR8. 3. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque A es oxígeno. 4. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las jreivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque R1 es ¡hidrógeno o flúor. 5. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque R2 es hidrógeno o flúor. 6. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las j reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque R1 y R2 son ambos hidrógeno o ambos flúor al mismo tiempo. I 7. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque R3 es fenilo, : fenilo sustituido por halógeno o piridinilo sustituido por j dos alcoxi . 1 8. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las 'reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque R3 es fenilo, i clorofenilo o dimetoxipiridinilo . 9. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las ¡reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque R4 es : alquilo, cicloalquilo o fenilo. I 10. Los compuestos de conformidad con cualquiera de I las reivindicaciones 1 a 9, caracterizados porque R4 es 'cicloalquilo o halocicloalquilo . i j 11. Los compuestos de conformidad con cualquiera de 1 las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados porque R4 es I ciclopropilo , ciclopentilo , ciclohexilo, halociclohexilo o cicloheptilo . 12. Los compuestos de conformidad con cualquiera de j las reivindicaciones 1 a 11, caracterizados porque R4 es ciclohexilo o dif luorociclohexilo . 13. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizados porque R5 y Re |son ambos hidrógeno o ambos metilo al mismo tiempo. ! 14. Los compuestos de conformidad con cualquiera de lias reivindicaciones 1 a 13 , caracterizados porque R5 y R6 ;son ambos hidrógeno al mismo tiempo. ! 15. Los compuestos de conformidad con cualquiera de :las reivindicaciones 1 a 14, caracterizados porque R7 es ciclohexilo sustituido, fenilo sustituido o piridinilo sustituido, en los que ciclohexilo sustituido, fenilo sustituido y piridinilo sustituido están sustituidos de una ja tres veces por sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, haloalquilo, carboxi, Jcarboxicicloalcoxi , halógeno y lH-tetrazol-5-ilo . 16. Los compuestos de conformidad con cualquiera de ,las reivindicaciones 1 a 15, caracterizados porque R7 es ciclohexilo sustituido, fenilo sustituido o piridinilo I ¡sustituido, en los que ciclo-hexilo sustituido, fenilo 'Sustituido y piridinilo sustituido están sustituidos de una i a tres veces por sustituyentes seleccionados ¡independientemente de metilo, trif luormetilo, carboxi, carboxiciclopropiloxi , cloro, flúor y lH-tetrazol-5-ilo. ¡ 17. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizados porque R8 es hidrógeno . 18. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque son ¡seleccionados de: ' 2- (4-Cloro-fenil) -1- (l-ciclohexil-2-ciclohexilmetoxi- I etil) 5 , 6-difluoro-lH-benzoimidazol ; j (-) -2- ( -Cloro-fenil) -1- ( 1 -ciclohexil- 2 -piclohexilmetoxietil) - 5 , 6-difluoro- 1H-benzoimidazol ; ! ( + ) -2- ( -Cloro-fenil) -1- (l-ciclohexil-2-i ciclohexilmetoxi-etil) - 5 , 6 -difluoro- lH-benzoimidazol ; i Ácido 4 - { 2 - [2 - (4 -cloro- fenil) -5 , 6 -difluoro-benzoimidazol- lil] -2-ciclohexil-etoxi } -benzoico ; 1 Ácido ( + ) -4-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazoll -il] - 2-ciclohexil-etoxi } -benzoico ; I 1 Ácido (-) -4-Í2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro- I benzoimidazol- 1- il] -2-ciclohexil-etoxi } -benzoico; : Ácido 4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluoro- ¿enzoimidazol- lil] -2-ciclohexil-etoxi } -3 - fluoro-benzoico; Ácido ( - ) -4 - { 2- [2 ' - (4 -cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol25 1-il] -2-ciclohexil-etoxi} -3-fluoro-benzoico ; ' Ácido (+) -4-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro- ¿enzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi} -3-fluoro-benzoico; ' Ácido 3 -cloro-4 - { 2 - [2- (4 -cloro-fenil ) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol - 1- il] -2-ciclohexil-etoxi} -benzoico; I i Ácido 4-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol - lil] -2-ciclohexil-etoxi} -3 -metil-benzoico; Ácido (-) -4-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol - 1- il] -2-ciclohexil-etoxi } - 3 -metil-benzoico ; Ácido (+) -4-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi } -3 -metil-benzoico,· Ácido 2- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol- 1- il] -2-ciclohexil-etoxi } -benzoico ; Ácido 3-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-¡benzoimidazol- lil] -2-ciclohexil-etoxi} -benzoico; Ácido 3-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol- lil] -2-ciclohexil-etoxi} -4 -metil-benzoico,· Ácido 3- {2 - [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-behzoimidazol- lil] - 2-ciclohexil-etoxi } - 2 -metil-benzoico ; I ¡ Ácido 5- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol- lil] -2-ciclohexil-etoxi} -piridina-2-Icarboxílico ; t ; J Ácido 6- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-jbeñzoimidazol- 1- il] - 2 - ciclohexil-etoxi }-nicotínico; I Ácido (+) -6-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro- I Ibeñzoimidazol- 1- il] -2-ciclohexil-etoxi } -nicotínico ; Ácido (-) -6- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-behzoimidazol- 1-il] -2-ciclohexil-etoxi } -nicotínico ; Ácido 5 -cloro- 6- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-ibehzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi} -nicotínico ; Ácido ( + ) -5 -cloro- 6- {2- [2- ( 4 - cloro- fenil ) -5,6-difluorobenzoimidazol- 1- il] - 2-ciclohexil-etoxi } -nicotínico ; Ácido ( - ) -5-cloro-6- {2- [2 - (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi} -'nicotínico; Ácido 5-t2- [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6 -difluorobenzoimidazol - lil] -2-ciclohexil-etoxi } -4 -metil-pirimidina-2 -carboxílico; Ácido 4 - { 2 - [2- (4 -cloro- fenil) -5 , 6 -difluoro-benzoimidazol-lil] -2-ciclohexil-etoxi} -tieno [3 , 2-c] piridina- 7 -carboxílico; Ácido ( + ) -4-{2 - [2- (4-cloro-fenil) -5, 6 -difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi} -tieno [3,2-c] piridina- 7 - carboxílico ,-j Ácido (-) -4-{2- [2- (4 -cloro- fenil ) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi} -tieno [3,2-!c] piridina- 7 -carboxílico ; 2- (4-Cloro-fenil) -1- [l-ciclohexil-2- (piridin-2-iloxi) -etil] 5 , 6 -diflúoro- lH-benzoimidazol ; ; Ácido 6- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluorobenzoimidazol - lil] -2-ciclohexil-etoxi} -piridina-2-¡carboxílico ; I Ácido 2- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluorobenzoimidazol - lil] -2-ciclohexil-etoxi} -6-metoxi-isonicotínico ; Ácido 4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -benzoimidazol-l-il] -2-!ciclohexil-etoxi } -benzoico ; I Ácido 4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -benzoimidazol-l-il] -2-¡ciclohexil-etoxi } - 3 -fluoro-benzoico ; 2- (4 -Cloro-fenil) -1- [l-ciclohexil-2- (2 - fluoro- fenoxi ) -etil] 5 , 6 -difluoro- lH-benzoimidazol ; 2- (4 -Cloro-fenil) -1- [l-ciclohexil-2- (piridin- 3 - iloxi ) -¡etil] 5 , 6 -difluoro- lH-benzoimidazol ; I 2- (4-Cloro-fenil) -1- [l-ciclohexil-2- (piridin-4 - iloxi ) -jetil] 5 , 6-difluoro- lH-benzoimidazol ; ¡ Ácido 2- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-lil] -2-ciclohexil-etoxi} -isonicotínico; 2- (4 -Cloro-fenil) -1- (l-ciclohexil-2-fenoxi-etil) -5,6-difluorolH-benzoimidazol ; Ácido 4-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro- I benzoimidazol- lil] -2-ciclohexil-etoxi} -3 -trifluormetil-benzoico ; Ácido ( +) -4-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol - 1- il] -2 - ciclohexil- etoxi } - 3 - trifluormetil -benzoico; I Ácido (-) -4-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-i , benzoimidazol- 1- il] -2 -ciclohexil-etoxi } - 3 -trifluormetil-t benzoico ; Ácido 4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi} -2, 6-difluoro- benzoico ; Ácido (+) -4-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi} -2, 6-difluoro- I benzoico; Ácido (-) -4-{2- [2- (4 -cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi} -2, 6-difluoro-i benzoico ; 1 Ácido (6-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-lil] -2-ciclohexil-etoxi} -piridin- 3 - iloxi ) -acético; j Ácido 4- {2-ciclohexil-2- [2- (2 , 6 -dimetoxi -piridin- 3 -il) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-1-il] -etoxi} -3-fluoro-íbenzoico; j Ácido 2- (6-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-behzoimidazol- 1- il] -2-ciclohexil-etoxi} -piridin-3-iloxi) -2-metil-propiónico ; j Ácido (+) -2- (6-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi} -piridin-3-iloxi) -2-metil-propiónico ; ! Ácido (-) -2- (6-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimida25 zol-l-il] -2 -ciclohexil-etoxi } -piridin- 3 - ¡iloxi) - 2 -metil -propiónico ; Ácido 1- (6-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-lil] - 2 - ciclohexil -etoxi } -piridin- 3 - iloxi ) -ciclopropanocarboxílico ; Ácido (-) -1- (6-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi} -piridin-3-iloxi) -ciclopropanocarboxílico ; I Ácido ( + ) -1- (6- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol - 1- il] - 2 - ciclohexil-etoxi } -piridin- 3 - iloxi ) -ciclopropanocarboxílico; I Ácido 4 -{ 2 - [2 - (4 -cloro- fenil) -5 , 6 -difluoro-benzoimidazol - lil] -2-ciclohexil-etoxi} -3 , 5-dimetil-benzoico ; j Ácido (+) -4-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol -1-il] -2-ciclohexil-etoxi} -3 , 5-dimetil-bienzoico ; j Ácido (-) -4-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro- ¿enzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi } -3 , 5-dimetil- i benzoico; ! 2- (4-cloro-fenil) -1- { l-ciclohexil-2- [5- (lH-tetrazol-5-iJl ) piridin- 2 - iloxi] -etil } - 5 , 6 -difluoro- 1H-benzoimidazol ; ¡ j Ácido 4 - { 2 - [2 - (4 -cloro- fenil) -5 , 6 -difluoro-b'enzoimidazol- lil] -2-ciclohexil-l , 1-dimetil-etoximetil } -b'enzoico; Ácido 4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-b;enzoimidazol-lil] -2 -ciclohexil-etoximetil } -benzoico; Ácido 4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol- lil] - 2 -ciclohexil-etoximetil } - 3 - flúoro-benzoico; y Ácido 4 - { 2 - [2- (4 -cloro- fenil) -5 , 6 -dif luoro-benzoimidazol- 1-il] -2-ciclohexil-etoximetil } -3 -metoxi -benzoico . I ! 19. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizados porque son seleccionados de: I i Ácido 4- { 2- [2- (4 -cloro-fenil) -5 , 6-dif luor-berizoimidazol- 1- il] -2 -ciclohexil-etoxi } -2 , 6-dimetil- ! (+) -2- (4-Cloro-fenil) -1- {l-ciclohexil-2- [5- (1H-tetrazol-5- il) -piridin-2 - iloxi] -etil } -5 , 6 -dif luoro-lH-benzoimidazol; i ( - ) -2- (4 -Cloro-fenil) -1- {l-ciclohexil-2- [5- (1H-éetrazol - 5 - il ) -piridin-2 -iloxi] -etil}-5, 6 -dif luoro- 1H-benzoimidazol; Ácido ( + ) -4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-dif luoro- I benzoimidazol - 1- il] - 2 - ciclohexil-etoximetil } - 3 - flúoro -benzoico ; ¡ Ácido (-) -4-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoximetil} -3-fluor-benzoico ; 2- (4-Cloro-fenil) -1- { l-ciclohexil-2- [2-fluor-4- (1H-tetrazol-5-il) -fenoxi] -etil} -5 , 6-dif luoro -1H-benzoimidazol ; Ácido 6- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-dif luoro- ? benzoimidazol-l-il] -2 - ciclohexil-etoximetil } -nicotínico ; Ácido (-) -4-{2- [2- (4 -cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2 -ciclohexil-etoximetil } -benzoico ; j Ácido ( + ) -4-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol- 1- il] -2 -ciclohexil-etoximetil } -benzoico ; I 2 - (4 -Cloro-fenil) -1- { l-ciclohexil-2- [2 , 6-dimetil-4 -j |(lH-tetrazol-5-il) -fenoxi] -etil}-5, 6-difluoro- 1H-benzoimidazol ; ( - ) -2- (4 -Cloro-fenil) -1- {l-ciclohexil-2- [2 , 6-dimetil-j4- (lHtetrazol-5-il) -fenoxi] -etil} -5, 6-difluoro- 1H-benzoimidazol; (+) -2- (4 -Cloro-fenil) -1- {l-ciclohexil-2- [2, 6-dimetil- ,4- (lHtetrazol-5-il) -fenoxi] - etil} - 5, 6-difluoro-1H- ¡ benzoimidazol ; ! Ácido 6- {2-ciclohexil-2- [2- (2 , 6 -dimetoxi -piridin- 3 -il) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -etoxi} -nicotínico; I Ácido ( + ) -6- {2-ciclohexil-2- [2- (2 , 6 -dimetoxi -piridin-i 3 -il) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -etoxi} -nicotínico; ! Ácido ( - ) -6- { 2 -ciclohexil- 2 - [2 - ( 2 , 6 -dimetoxi -piridin-3 - ±1 ) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -etoxi} -nicotínico; Ácido 3 -cloro-4 -{ 2- [2 -4 -cloro- fenil ) -5 , 6 -difluoro-benzoimidazol-l-il] -2 -ciclohexil-etoxi } - 5-fluoro-benzoico ; ! Ácido ( - ) -3-cloro-4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2 -ciclohexil-etoxi } -5 -fluoro-benzoico ; j Ácido (+) -3-cloro-4-{ (S) -2- [2- (4 -cloro- fenil ) -5, 6-difluorobenzoimidazol-1-i1] -2-ciclohexi1-etoxi} -5 -fluoro-benzoico; Ácido 4-(l-{2-[2- (4-cloro-fenil) -5, 6 -difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi} -etil) -benzoico; j 2- (4-Cloro-fenil) -1- {l-ciclohexil-2- [2-fluoro-4- (1H- ;tetrazol-5-il) -fenoxi] -etil} -5, 6-difluoro-lH-benzoimidazol ; (+) -2- (4-Cloro-fenil) -1- { l-ciclohexil-2- [2-fluoro-4- (1H-i ¡tetrazol-5-il) -fenoxi] -etil} -5, 6 -difluoro- lH-benzoimidazol ; (-) -2- (4-Cloro-fenil) -l-{ (S) -l-ciclohexil-2- [2-fluoro-4-(lH-tetrazol-5-il) -fenoxi] -etil} -5 , 6-difluoro-lH-i benzoimidazol ; ; Ácido 4- {2-ciclohexil-2- [2- (2, 6-dimetoxi-piridin-3-il) -5, 6difluoro-benzoimidazol-l-il] -etoxi} -3 , 5-dimetil-benzoico; : Ácido (+) -4- {2-ciclohexil-2- [2- (2 , 6-dimetoxi-piridin-3-il) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -etoxi} -3 , 5-dimetil-ÍDenzoico; ! Ácido (-) -4- {2-ciclohexil-2- [2- (2, 6-dimetoxi-piridin-3-il) -5 , 6 -difluoro-benzoimidazol-1- il] -etoxi } -3 , 5 -dimetil-benzoico; ] Ácido 4-{2- [2- (4 -cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-í-il] -2-ciclohexil-etoxi} -3 , 5-difluoro-benzoico; j Ácido ( - ) -4 - {2- [2- (4 -cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi} -3 , 5-difluoro-benzoico; ! Ácido (-) -4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol- 1- il] -2-ciclohexil-etoxi} -3 , 5-difluoro-benzoico; (+) -2- (4-Cloro-fenil) -1- { l-ciclohexil-2-raetil-2- [4- (1H-tetrazol-5-il) -fenoxi] -propil} -5, 6-difluoro- lH-benzoimidazol; (-) -2- (4-Cloro-fenil) -1- { l-ciclohexil-2-metil-2- [4- (1H-tetrazol-5 -il) -fenoxi] -propil } -5 , 6-difluoro- lH-benzoimidazol ; 1 Ácido (+)-4-{2-[2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-jbenzoimidazol-1-il] -2-ciclohexil-l, 1-dimetil-etoxi } -benzoico; j Ácido (-)-4-{2-[2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-1-il] -2-ciclohexil-l, 1-dimetil-etoxi} -benzoico; i I Ácido 2-(4-{2-[2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-1-il] -2-ciclohexil-etoxi} -fenoxi) -2-metil-? ' propiónico; I Ácido (4- {2 - [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-1-il] -2-ciclohexil-etoxi} -fenoxi) -acético; ¡ Ácido (4- {2- [2- (4-cloro-fenil) - 5 , 6 -difluoro-i benzoimidazol-1-il] -2-ciclohexil-etoxi} -2-metil-fenoxi) -acético; Ácido 2-(4-{2-[2 - (4-cloro-fenil) -5, 6 -difluoro-benzoimidazol- 1- il] -2 -ciclohexil-etoxi } -2 , 3 -dimetil-i fenoxi) -2-metil-propiónico; ! Ácido 2- (4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi} -3-fluoro-fenoxi) -2-metil -propiónico ; Ácido 2- (3-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro- ¿enzoimidazol - 1- il] - 2 -ciclohexil-etoxi } - fenoxi ) -2-metil-propiónico; i Ácido 4- {2-ciclohexil-2- [2- (2, 6 -dimetoxi -piridin- 3 -il ) - 5 , 6 -difluoro-benzoimidazol- 1- il] -etoxi } -3 , 5 -difluoro-benzoico ; Ácido (+) -4- {2-ciclohexil-2- [2- (2, 6-dimetoxi-piridin-j3 - il ) - 5 , 6 -difluoro-benzoimidazol- 1-il] -etoxi }-3, 5-difluoro-benzoico ; i I Ácido (-) -4 -{ 2 -ciclohexil-2 - [2- ( 2 , 6-dimetoxi-piridin-t . 3 - il) -5, 6 -difluoro-benzoimidazol- 1 - il] -etoxi } - 3 , 5-difluoro-benzoico; ! 1- {l-Ciclohexil-2- [2, 6-dimetil-4- ( 1H-tetrazol - 5 - il ) -fenoxi] etil}-2- (2, 6 -dimetoxi-piridin-3 - il) -5 , 6 -difluoro- 1H-benzoimidazol ; I ( + ) -1- { 1- Ciclohexil-2- [2 , 6-dimetil-4 - ( 1H- tetrazol- 5 -i il ), - fenoxi] -etil}-2-(2, 6 -dimetoxi -piridin-3 - il ) - 5 , 6 -difluoro-lH-benzoimidazol ; j ! (-) -l- {l-Ciclohexil-2- [2 , 6-dimetil-4- ( 1H- tetrazol-S-i il) -fenoxi] -etil}-2- (2, 6 -dimetoxi -piridin- 3 - il) -5,6-difluoro- lH-benzoimidazol ; Ácido 4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi} -3 , 5-difluoro-benzoico; i Ácido (+) -4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -benzoimidazol-l-il] - 2 -ciclohexil -etoxi } -3 , 5-difluoro-benzoico,· ! Ácido (-) -4 -{ 2- [2 - (4 -cloro-fenil) -benzoimidazol-l-il] -2 -ciclohexil -etoxi } -3 , 5-difluoro-benzoico ; Ácido 4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -benzoimidazol-l-il] -2- I ¡ciclohexil -etoxi } - 3 , 5 -dimetil -benzoico ; Ácido (-) -4-{2- [2- (4 -cloro- fenil ) -benzoimidazol- 1-il] -j2- ciclohexil -etoxi} -3 , 5 -dimetil -benzoico; Ácido (+) -4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -benzoimidazol-l-il] - 2 -ciclohexil -etoxi } -3 , 5 -dimetil -benzoico ; j i Ácido 3-cloro-4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -benzoimidazol-1-jil] -2 -ciclohexil -etoxi} - 5- fluoro-benzoico; ' Ácido (-) -3-cloro-4- {2- [2- ( -cloro- fenil ) - 'benzoimidazol- 1- il] -2 -ciclohexil-etoxi } - S- fluoro-benzoico ; Ácido ( + ) -3-cloro-4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -ibenzoimidazol- 1- il] -2 -ciclohexil-etoxi } - 5-fluoro-benzoico ; 2 - (4 -Cloro- fenil) - 1- { 1 -ciclohexil- 2 - [2 , 6 -dimetil-4 -1 (lH-tetrazol-5-il) -fenoxi] -etil } - lH-benzoimidazol ; I ( - ) -2 - (4 -Cloro-fenil) -1- { 1 -ciclohexil- 2 - [2 , 6 -dimetil - ! I ¡4- (lHtetrazol-5-il) -fenoxi] -etil} - 1H-benzoimidazol ; j (+) -2- (4-Cloro-fenil) -1- {l-ciclohexil-2- [2, 6 -dimetil- 4- (lH-tetrazol-5-il) - fenoxi] -etil } - 1H-benzoimidazol ; I Acido 5-bromo-6- (2- [2- (4 -cloro-fenil) -5, 6-difluoro- I ! benzoimidazol- 1- il] - 2 - ciclohexil-etoxi } -nico ínico ; I (+) -2- (4-Cloro-fenil) -1- {l-ciclohexil-2- [2 , 6-difluoro-j ! 4 - ( 1H- tetrazol-5 - il) - fenoxi] - 2 -metil -propil } - 5 , 6 -difluoro-j lH-benzoimidazol ; (-) -2- (4 -Cloro-fenil) - 1- { 1 -ciclohexil- 2 - [2, 6 -difluoro- 4- (lH-tetrazol-5-il) -fenoxi] - 2 -metil -propil } -5 , 6-difluoro-' lH-benzoimidazol ; Ácido ( + ) -4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol- 1-il] -2 -ciclohexil- 1 , 1-dimetil-et xi } -3 , 5 -difluoro-benzoico ; Ácido (-) -4-{2- [2- (4 -cloro- fenil ) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2 -ciclohexil- 1 , 1-dimetil-etoxi } -3 , 5 -difluoro-benzoico ; j Ácido 1- (4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi} -fenoxi) - Ciclobutanocarboxílico ; ! I Ácido (+) -1- (4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi} -fenoxi) -ciclobutanocarboxílico ; Ácido (-) -1- (4-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-beñzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi} -fenoxi) -ciclobutanocarboxílico ; Ácido 1- (4-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi} -fenoxi) -ciclopropanocarboxílico; i Ácido (-) -1- (4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-i benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi} -fenoxi) -ciclopropanocarboxílico; Ácido (+) -1- (4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi } -fenoxi) -ciclopropanocarboxílico; Ácido 6- {2- [2- (4-cloro-2-metil-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-1-il] -2-ciclohexil-etoxi } -nicotínico; Ácido 4- {2- [2- (4-cloro-2-metil-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi} -3 , 5-difluoro-benzoico; j Ácido ( - ) -4- {2- [2- (4-cloro-2-metil-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi} -3 , 5-difluoro-benzoico; Ácido ( +) -4-{2 - [2- (4-cloro-2-metil-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-1- il] -2-ciclohexil-etoxi } -3 , 5-difluoro-benzoico,· 2- (4-Cloro-fenil) -1- {l-ciclohexil-2- [2, 6-difluoro-4- (1H-tetrazol-5-il) -fenoxi] -etil }- 5 , 6-difluoro- lH-bencimidazol ; 2- (4 -Cloro- fenil) -1- {l-ciclohexil-2- [2, 6 -difluoro-4 - (1H- !tetrazol-5-il) -fenoxi] -etil} -lH-benzoimidazol; ; 1- {l-Ciclohexil-2- [2 , 6-difluoro-4- (lH-tetrazol-5-il) -'fenoxi] -etil} -2- (2, 6-dimetoxi-piridin-3-il) -5 , 6-difluoro-lH-benzoimidazol ; i Ácido 6-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6 -difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-cicloheptil-etoxi} -nicotínico; Ácido 4-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6 -difluoro-benzoimidazol-1-il] -2-cicloheptil-etoxi} -3 , 5-difluoro-benzoico; Ácido (-) -4-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-cicloheptil-etoxi} -3 , 5-difluoro-benzoico; Ácido (+) -4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-i benzoimidazol-l-il] -2-cicloheptil-etoxi} -3 , 5-difluoro-benzoico; 2- (4 -Cloro-fenil) -l-{l- (4 , 4 -difluoro-ciclohexil) -2- [2,6- dimetil-4- (lH-tetrazol-5-il) -fenoxi] -etil} -5 , 6-difluoro-lH-ibenzoimidazol ; 2- (4-Cloro-fenil) -1- { l-ciclopentil-2- [2 , 6-dimetil-4- (1H-|tetrazol-5-il) -fenoxi] -etil} -5 , 6 -difluoro- lH-benzoimidazol ; ! 2- (4-Cloro-fenil) -1- { l-ciclopropil-2- [2, 6-dimetil-4- (1H- tetrazol-5-il) -fenoxi] -etil} -5 , 6-difluoro-lH-benzoimidazol ; j Ácido ( +) -4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro- ;benzoimidazol-l-il] - (2-cis-ciclohexil-etilamino) } -!ciclohexanocarboxilico ; ! Ácido (-) -4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-ibenzoimidazol-l-il] - (2-cis-ciclohexil-etilamino) }-jciclohexanocarboxilico; Ácido (+) -4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro- ¡benzoimidazol-1-il] - (2-trans-ciclohexil-etilamino) }-¡ciclohexanocarboxílico; Ácido (-) -4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro- |behzoimidazol-l-il] - (2-trans-ciclohexil-etilamino) }-¡ ciclohexanocarboxílico ; {2- [2- (4 -Cloro- fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol- 1-il] -2-! ciclohexil-etil} - [4- (lH-tetrazol-5-il) -fenil] -amina; Ácido 4-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol- 1-il] -2-ciclohexil-etilsulfañil} -benzoico; Ácido 4-{2- [2- (4 -cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol- 1-il] -2-ciclohexil-etanosulfonil} -benzoico; i Ácido 4- [3-ciclohexil-3- (5, 6-difluoro-2-fenil-benzoimidazol-il) -propil] -benzoico; Ácido (-) -4- [3 -ciclohexil-3 - (5, 6-difluoro-2-fenil-benzoimidazol-l-il) -propil] -benzoico; Ácido (+) -4- [3-ciclohexil-3- (5, 6-difluoro-2-fenil-benzoimidazol-l-il) -propil] -benzoico; Ácido 4- { 3 -ciclohexil-3 - [2- (2, 6-dimetoxi-piridin-3-il) -5 , 6difluoro-benzoimidazol- 1- il] -propil } -benzoico ; Ácido ( - ) -4- { 3 -ciclohexil-3- [2- (2 , 6-dimetoxi-piridin-3-!il) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -propil} -benzoico; y Ácido (+) -4- {3-ciclohexil-3- [2- (2 , 6-dimetoxi-piridin-3-il), -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -propil} -benzoico . ' 20. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizados porque son seleccionados de: i ! Ácido (+) -4-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol- 1- il] -2 -ciclohexil-etoxi } -benzoico ; Ácido (-) -4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol- 1-il] -2 -ciclohexil-etoxi } -3 -fluoro-benzoico; i , Ácido (+) -6- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-i benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi} -nicotínico; I Ácido (-) -4-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi } -3-trifluormetil-benzoico; Ácido (-) -4-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi} -2, 6 -difluoro-benzoico; Ácido (-)-l-(6-{2-[2- (4 -cloro- fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi} -piridin-3-iloxi) -ciclopropanocarboxílico; Ácido (+) -1- (6-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi} -piridin-3-iloxi) -ciclopropanocarboxílico; Ácido (-) -4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-beñzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi} -3 , 5-dimetil-benzoico; Ácido 4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol-1-il] -2-ciclohexil-etoximetil} -benzoico; Ácido 4-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6 -difluoro-benzoimidazol-lil] -2-ciclohexil-etoximetil} -3-fluoro-benzoico; y [ Ácido (-) -2-{6- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluorobenzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi} -piridin-3 -iloxi) -2-metil-propiónico . 21. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizados porque son seleccionados de: Ácido (+) -4- {2- [2- (4 -cloro-fenil) -5 , 6-difluorobenzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi} -3 , 5-dimetil-benzoico; (+) -2- (4-Cloro-fenil) -1- { l-ciclohexil-2- [2 , 6-dimetil-4-(lHtetrazol-5-il) -fenoxi] -etil} -5, 6-difluoro- lH-benzoimidazol; Ácido (-) -3-cloro-4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluoro-benzoimidazol- 1-il] -2-ciclohexil-etoxi } -5-fluoro-benzoico; (-) -2- (4 -Cloro-fenil) -l-{ (S) -l-ciclohexil-2- [2-fluoro-4- (lH-tetrazol-5-il) -fenoxi] -etil} -5, 6-difluoro-lH-benzoimidazol ; Ácido (+) -4- {2-ciclohexil-2- [2- (2, 6-dimetoxi-piridin-3-,il) -5, 6-difluoro-benzoimidazol-l-il] -etoxi} -3 , 5-dimetil-¡benzoico; Ácido (-) -4-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluoro- ¡benzoimidazol-l-il] -2-ciclohexil-etoxi} -3 , 5 -difluoro-benzoico; Ácido ( - ) -4- {2-ciclohexil-2- [2- (2 , 6-dimetoxi-piridin-3- il ) -5 , 6 -difluoro-benzoimidazol-1- il] -etoxi } -3 , 5 -difluoro-!benzoico; (-) -l-{l-Ciclohexil-2- [2, 6-dimetil-4- (lH-tetrazol-5-il) - fenoxi] -etil}-2- (2, 6-dimetoxi-piridin-3-il) -5 , 6-difluoro-1H-benzoimidazol ; ¦ Ácido (-) -3-cloro-4-{2- [2- (4-cloro-fenil) -benzoimidazol- l-il] -2-ciclohexil-etoxi} -5-fluoro-benzoico; (+) -2- (4-Cloro-fenil) -1- { l-ciclohexil-2- [2, 6-dimetil-4- (lHtetrazol-5-il) -fenoxi] -etil } - lH-benzoimidazol ; 2- (4-Cloro-fenil) -1- {l-ciclohexil-2- [2 , 6 -difluoro-4 - (1H- tetrazol- 5 - il) - fenoxi] -etil}-5, 6-difluoro- lH-bencimidazol ; : 2- (4-Cloro-fenil) -l-{l- (4 , 4 -difluoro-ciclohexil) -2- [2, 6- ¡diraetil-4- (lH-tetrazol-5-il) -fenoxi] -etil } -5 , 6-difluoro-lH-Jbenzoimidazol ; ! Ácido (+) -4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro-jbenzoimidazol-l-il] - (2-trans-ciclohexil-etilamino) }-¡ ciclohexanocarboxílico; Ácido (-) -4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluoro- con un compuesto de la fórmula R (CH2)nAH, y después reivindicaciones 1 a 21, caracterizados porque son producidos por un proceso de conformidad con la reivindicación 22. 24. Las composiciones farmacéuticas caracterizadas porque Comprenden un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 y un vehículo y/o un adyuvante farmacéuticamente aceptables. 25. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 caracterizados porque son para el uso ¡como sustancias terapéuticamente activas. 26. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 caracterizados porque son para el uso ¡como sustancias terapéuticamente activas en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de niveles altos de lípidos y colesterol, en particular un nivel alto de colesterol LDL, nivel alto de triglicéridos , nivel bajo de colesterol HDL, dislipidemia, enfermedades de absorción de colesterol, enfermedad aterosclerótica, enfermedad oclusiva periférica, 'apoplejía isquémica, diabetes, en especial la diabetes mellitus no dependiente de insulina, síndrome metabólico, nefropatía diabética, obesidad, enfermedad por cálculos biliares de colesterol, colestasis/fibrosis del hígado, iesteatohepatitis no alcohólica (NASH) , enfermedad del hígado graso no alcohólica (NAFLD) , psoriasis, cáncer, en particular Jcáncer gastrointestinal, osteoporosis , enfermedad de Parkinson y/o enfermedad de Alzheimer. ¡ 27. El uso de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 21 para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de niveles altos de lípidos y colesterol, particularmente un nivel alto de colesterol LDL, nivel alto de triglicéridos, nivel bajo de colesterol HDL, dislipidemia, enfermedades de absorción de colesterol, enfermedad aterosclerótica, enfermedad oclusiva periférica, apoplejía isquémica, diabetes, particularmente diabetes mellitus no dependiente de insulina, síndrome i metabólico, nefropatía diabética, obesidad, enfermedad por jcálculos biliares de colesterol, colestasis/fibrosis del hígado, esteatohepatítis no alcohólica (NASH) , enfermedad del hígado graso no alcohólica (NAFLD) , psoriasis, cáncer, particularmente cáncer gastrointestinal, osteoporosis, enfermedad de Parkinson y/o enfermedad de Alzheimer. 28. El uso de compuestos de conformidad con cualquiera de :las reivindicaciones de 1 a 21 para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento terapéutico y/o profiláctico de niveles altos de lípidos y colesterol, particularmente un nivel alto de colesterol LDL, nivel alto de triglicéridos , nivel bajo de colesterol HDL, dislipidemia, enfermedades de absorción de colesterol, enfermedad aterosclerótica, enfermedad oclusiva periférica, apoplejía isquémica, diabetes, particularmente diabetes mellitus no de insulina, síndrome metabólico, nefropatía obesidad, enfermedad por cálculos biliares de Colesterol, colestasis/fibrosis del hígado, esteatohepatitis ho alcohólica (NASH) , enfermedad del hígado graso no alcohólica (NAFLD) , psoriasis, cáncer, particularmente cáncer gastrointestinal, osteoporosis, enfermedad de Parkinson y/o enfermedad de Alzheimer.
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