BR112016005507B1 - Uso de um agonista do receptor farnesoide x (fxr) - Google Patents

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Vincent Lotteau
Pauline Radreau
Marine Gilardone
Amaury Patin
Didier Roche
Daniel Cravo
Sophie Hallakou-Bozec
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Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs)
Edelris
Ens - Ecole Normale Supérieure de Lyon
INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale)
Poxel
Universite Claude Bernard - Lyon 1
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Abstract

USO DE UM AGONISTA DO RECEPTOR FARNESOIDE X (FXR). A presente invenção se refere a métodos e composições farmacêuticas para o tratamento da infecção pelo vírus da hepatite B. Em particular, a presente invenção se refere a agonistas do receptor farnesoide X (FXR) para uso em um método para o tratamento da infecção pelo vírus da hepatite B em um indivíduo em necessidade do mesmo.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO:
[001] A presente invenção se refere a métodos e composições farmacêuticas para o tratamento da infecção pelo vírus da hepatite B.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO:
[002] O HBV é um vírus com envelope contendo um genoma com cadeia de DNA parcialmente dupla de 3,2-kb com quatro quadros de leitura aberta. Estes quadros de leitura aberta codificam as proteínas da transcriptase reversa, proteínas pré-centrais, e centrais; três proteínas antigênicas de superfície (pré-S1, pre-S2, e S); e a proteína X. A regulação da transcrição do HBV está sob o controle de quatro promotores (promotores do núcleo, pré-S1, pre-S2/S, e X) e duas regiões intensificadoras (EN1 e EN2). Oito genótipos do HBV, designados de A a H, foram determinados, com alguma distribuição geográfica. O vírus é não-citopático, com imunidade celular específica do vírus sendo o principal determinante para o resultado da exposição ao HBV-infecção aguda com resolução de doenças do fígado dentro de 6 meses, ou infecção crônica por HBV que é frequentemente associada a lesão hepática progressiva. A detecção de HBsAg no soro pelos diagnósticos de imunoensaios convencionais, é o marcador chave de diagnóstico para a infecção por HBV e detecção persistente de HBsAg no soro durante mais de 6 meses é a marca de infecção crônica por HBV. O melhor marcador para a replicação clinicamente significante do HBV é o nível de DNA do HBV no soro, tal como detectado no ensaio com base na reação sensível em cadeia da polimerase (PCR). Em todo o mundo mais de 350 milhões de pessoas estão cronicamente infectadas com HBV e são, portanto, em maior risco de desenvolver doenças hepáticas graves, tais como hepatite crônica, cirrose, insuficiência hepática e carcinoma hepatocelular (CHC).
[003] O principal objetivo do tratamento para a hepatite B crônica (HBC) é suprimir permanentemente a replicação do HBV e prevenir ou melhorar a doença hepática. Sete fármacos estão atualmente disponíveis para o tratamento da infecção HBC-interferon convencional, interferon peguilado e agentes Antivirais diretos. Os Antivirais diretos (análogos de nucletídeos) pertencem a três classes: L-nucleosídeos (lamivudina, a telbivudina e emtricitabina); análogos da desoxiguanosina (entecavir) e fosfonatos de nucleosídeos (adefovir e tenofovir) que interferem diretamente na replicação do DNA do HBV, principalmente como terminadores de cadeia. As limitações chave para o tratamento com interferon são os principais efeitos colaterais, baixa taxa de supressão do DNA do HBV e baixa taxa de normalização da ALT; limitações chave do tratamento com Antivirais diretos são: desenvolvimento de resistência; retomada da replicação do HBV após a interrupção do tratamento com necessidade de tratamento prolongado, ao longo da vida, taxa muito baixa de depuração do HBsAg, aumentando o risco de eventos adversos com a terapia prolongada, ao longo da vida. Consideravelmente, atualmente os Antivirais direcionam a repressão da transcrição reversa do RNA viral pré-genômico em DNA genômico. Eles atuam assim a jusante do fluxo de formação do cccDNA que é formado após a entrada do vírus nos hepatócitos. O cccDNA reside no núcleo da célula como minicromossomas adicionais que são transcrito em mRNA viral, e transmitido para as células filhas quando os hepatócitos se dividem. Antivirais atuais direcionam não têm ou têm muito pouco efeito sobre o reservatório de cccDNA do HBV e a expressão dos genes virais. Assim, os tratamentos atualmente disponíveis são sub ótimos e podem ser associados a efeitos secundários graves. Por conseguinte, há uma necessidade de melhores terapias para cumprir as metas de tratamento da infecção por HBV, em particular a infecção HBC. Antivirais que atual indiretamente (IAD), além de interferons, surgem como uma classe alternativa muito promissora de fármacos antivirais. Moléculas pequenas que bloqueiam a interação de uma proteína celular com uma proteína viral têm sido desenvolvidas com sucesso para prevenir a entrada do HIV e replicação do HCV. A entrada viral e imunidade inata são funções celulares óbvias para serem rastreadas para a identificação de novos alvos terapêuticos. No entanto e ao contrário do HIV e HCV, nosso conhecimento das funções celulares específicas utilizadas pelo HBV para se replicar em hepatócitos permanece muito limitado e o rastreio sistemático para a identificação destes fatores essenciais do hospedeiro são necessários para aumentar a diversidade de potenciais alvos terapêuticos e moléculas. Um objetivo principal é, por conseguinte, identificar estas funções para impedir o respectivo uso e-ou perturbação pelo vírus por moléculas mais seguras e de largo espectro, com elevado poder de barreira à resistência.
[004] Dados recentes sugerem fortemente que o receptor farnesoide X (FXR) que é um membro da superfamília de receptores centrais está implicado na regulação da atividade do promotor do núcleo do HBV e que os ácidos biliares podem desempenhar um papel importante na história natural da infecção do HBV (Ramiere C, Scholtes C, Diaz O, Icard V, Perrin-Cocon L, Trabaud MA, Lotteau V, Andre P. Transactivation of the hepatitis B virus core promoter by the nuclear receptor FXRalpha. Journal of Virology, 2008; 82: 10832-10840). Especificamente particularmente no modelo celular de infecção na linhagem celular Huh-7 com diferentes vetores de infecção por HBV, os dados sugerem que os agonistas de FXRα aumentam a replicação viral, enquanto antagonistas de FXRα podem representar uma nova classe de compostos úteis para o tratamento da infecção por HBV através da inibição da replicação do HBV.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO:
[005] A presente invenção proporciona novos métodos para o tratamento de pacientes com infecções pelo vírus da hepatite B. Particularmente, a presente invenção é definida pelas reivindicações.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO:
[006] A presente invenção se refere aos agonistas do receptor farnesoide X (FXR) para uso em um método para o tratamento da infecção pelo vírus da hepatite B em um indivíduo em necessidade do mesmo.
[007] Como aqui usado, um “paciente infectado pelo vírus da hepatite B” significa um paciente infectado com qualquer genótipo do vírus da hepatite B, por exemplo, o genótipo A, B, C, D, etc.
[008] De acordo com a invenção, o termo “indivíduo” ou “paciente” e “indivíduo em necessidade do mesmo” ou “paciente com necessidade do mesmo”, se destina a um mamífero humano ou não humano infectado ou susceptível de ser infectado com um vírus da hepatite B. Em algumas modalidades, o indivíduo sofre de uma infecção crônica do HBV.
[009] Tal como aqui usado, o termo “tratamento” ou “tratar” se referem tanto ao tratamento profiláctico ou preventivo, bem como ao tratamento curativo ou de modificação da doença, incluindo o tratamento do doente em risco de contrair a doença ou suspeito de ter contraído a doença bem como pacientes que estão doentes ou que tenham sido diagnosticados como sofrendo de uma doença ou condição médica, e inclui a supressão da recaída clínica. O tratamento pode ser administrado a um indivíduo com um transtorno médico ou que em última instância possa adquirir o transtorno, a fim de prevenir, curar, retardar o aparecimento de, reduzir a gravidade de, ou melhorar um ou mais sintomas de uma doença ou transtorno recorrente, ou, a fim de prolongar a sobrevivência de um paciente além do esperado na ausência de tal tratamento. Por “regime terapêutico” se quer dizer o padrão de tratamento de uma doença, por exemplo, o padrão de dosagem usado durante o tratamento do HBV. Um regime terapêutico pode incluir um regime de indução e um regime de manutenção. A frase “regime de indução” ou “período de indução” se refere a um regime terapêutico (ou a parte de um regime terapêutico) que é usado para o tratamento inicial de uma doença. O objetivo geral de um regime de indução é o de proporcionar um elevado nível de fármaco a um paciente durante o período inicial de um regime de tratamento. Um regime de indução pode empregar (em parte ou na totalidade) um “regime de sobrecarga”, que pode incluir a administração de uma dose maior do medicamento do que um médico emprega durante um regime de manutenção, administração de um fármaco mais frequentemente do que um médico que administra o medicamento durante um regime de manutenção, ou ambos. A frase “regime de manutenção” ou “período de manutenção” se refere a um regime terapêutico (ou a parte de um regime terapêutico) que é usado para a manutenção de um paciente durante o tratamento de uma doença, por exemplo, para manter o paciente em remissão por um longo período de tempo (meses ou anos). Um regime de manutenção pode empregar terapia contínua (por exemplo, a administração de um fármaco em um intervalo regular, por exemplo, semanalmente, mensalmente, anualmente, etc.) ou terapia intermitente (por exemplo, interrupção do tratamento, tratamento intermitente, tratamento na recidiva, ou tratamento indivíduo ao cumprimento de um determinado critério pré-determinado [por exemplo, dor, manifestação da doença, etc.]).
[010] A eficácia do regime de terapia pode ser monitorada usando protocolos padrão. O tratamento pode ser seguido pela determinação dos níveis do HBV no soro e a medição de níveis séricos de ALT. Por exemplo, os pacientes podem ser avaliados para a presença do DNA do HBV no seu soro. O DNA de HBV (UI/ml) pode ser medido em intervalos regulares durante o tratamento, por exemplo, no Dia 1 (pré- dose e 4, 8, e 12 horas pós-dose) e pré-dose no Dia 2, Dia 3, Dia 8, Dia 15, Dia 29, e na Semana 12, a Semana 24, a Semana 36, Semana 48, a Semana 72 (quando aplicável) e no acompanhamento. Consequentemente, a eficácia da terapia vai ser monitorada usando parâmetros internacionalmente aceitos: a) os níveis de DNA do HBV no soro são monitorados usando ensaios baseados em PCR quantitativo sensíveis para avaliar o efeito sobre a replicação viral, b) Em pacientes HBeAg positivo-HBeAg é monitorado juntamente com o correspondente anti-HBe para determinar se ocorreu a seroconversão do HBe, c) os níveis séricos de ALT e/ou AST são monitorados para avaliar o impacto sobre a inflamação hepática e morte das células do fígado e d) HBsAg no soro é monitorado - qualitativamente e quantitativamente, juntamente com o correspondente anti-HBs para determinar se ocorreu a seroconversão do HBs como depuração do HBsAg e a seroconversão pode indicar o resultado do tratamento ótimo. Em última análise, mesmo se não for da prática de rotina clínica atual, a persistência do cccDNA pode ser avaliada pelo PCR específico para quantificar o nível de minicromossomas virais em biópsias de fígado.
[011] O termo “FXR” se refere ao receptor farnesoide X, que é um receptor central que é ativado por níveis suprafisiológicos de farnesol (Forman et al, Cell, 1995, 81, 687-693). FXR, também é conhecido como NR1H4, proteína 14 de interação do receptor de retinoide X (RIP14) e receptor do ácido biliar (BAR). Contendo um domínio conservado de ligação ao DNA (DBD) e um domínio de ligação ao ligante C-terminal (LBD), FXR se liga e se torna ativado por uma variedade de ácidos biliares que ocorrem naturalmente (BAs), incluindo o ácido biliar primário ácido quenodesoxicólico (CDCA) e seus conjugados taurina e glicina (Makishima et al, 1999; Parks et al, 1999; Wang et al, 1999). Após a ativação, o heterodímero RXR-FXR se liga a região do promotor de genes alvo e regula a expressão de vários genes envolvidos na homeostase do ácido biliar. Genes-alvo hepáticos FXR se dividem em dois grupos principais (Edwards PA. et al. 2002, Kapadia SB. et al. 2005). As primeiras funções de grupo para diminuir concentrações hepáticas de ácidos biliares, aumentando a exportação e diminuindo a sua síntese. O segundo grupo de genes alvo FXR tais como a proteína de transporte de fosfolipídeos PLTP e apolipoproteínas modulam os níveis de lipoproteínas no soro e diminuem a concentração de triglicerideos no plasma. Para uma lista mais detalhada dos genes FXR-regulados, ver, por exemplo, documento WO 03/016288, páginas 22-23. A patente US 6.005.086 revela a sequência de ácido nucleico que codifica uma proteína FXR de mamíferos. As sequências de polipeptídeos humanos para FXR estão depositadas em bancos de dados de nucleotídeos e proteínas sob os números de acesso NM_005123, Q96RI1, NP_005114 AAM53551, AAM53550, AAK60271.
[012] Nesta descrição, o termo “agonista de FXR” tem o seu significado geral na técnica e se refere em particular a compostos que funcionam pelo direcionamento e ligação seletiva ao receptor farnesoide X (FXR) e que ativam FXR por, pelo menos, 40 % acima da prática no ensaio descrito em Maloney et al. (J. Med. Chem. 2000, 43: 2971-2974).
[013] Em algumas modalidades, o agonista de FXR da invenção é um agonista de FXR seletivo. Tal como aqui usado, o termo “agonista de FXR seletivo” se refere a um agonista de FXR que não exibe nenhuma reatividade cruzada significativa com um ou mais, de preferência substancialmente a totalidade, de um painel de receptores centrais que consistem em LXRα, LXRβ, PPARα, PPARY, PPARδ, RXRα, RARY, VDR, SXR, ERα, ERβ, GR, AR, MR e PR. Os métodos para determinar a reatividade cruzada significativa são descritos em J. Med. Chem. 2009, 52, 904-907.
[014] Os agonistas de FXR são bem conhecidos para o perito na arte. Por exemplo, o perito na arte pode facilmente identificar agonista de FXR a partir das seguintes publicações: - Adorini L, Pruzanski M, Shapiro D. Farnesoid X receptor targeting to treat nonalcoholic steatohepatitis. Drug Discov Today. Set de 2012; 17(17-18):988-97. doi: 10.1016/j.drudis.2012.05.012. Epub 29 de maio de 2012. Revisão. - Akwabi-Ameyaw A, Bass JY, Caldwell RD, Caravella JA, Chen L, Creech KL, Deaton DN, Madauss KP, Marr HB, McFadyen RB, Miller AB, Navas F 3rd, Parks DJ, Spearing PK, Todd D, Williams SP, Bruce Wisely G. FXR agonist activity of conformationally constrained analogs of GW 4064. Bioorg Med Chem Lett. 15 de agosto de 2009; 19(16):4733-9. doi: 10.1016/j.bmcl.2009.06.062. Epub 21 de junho de 2009. - Akwabi-Ameyaw A, Bass JY, Caldwell RD, Caravella JA, Chen L, Creech KL, Deaton DN, Jones SA, Kaldor I, Liu Y, Madauss KP, Marr HB, McFadyen RB, Miller AB, Iii FN, Parks DJ, Spearing PK, Todd D, Williams SP, Wisely GB. Conformationally constrained farnesoid X receptor (FXR) agonists: Naphthoic acid-based analogs of GW 4064. Bioorg Med Chem Lett. 2008 Aug l; 18(15): 4339-43. doi: 10.1016/j.bmcl.2008.06.073. Epub 28 de junho de 2008. - Akwabi-Ameyaw A, Caravella JA, Chen L, Creech KL, Deaton DN, Madauss KP, Marr HB, Miller AB, Navas F 3rd, Parks DJ, Spearing PK, Todd D, Williams SP, Wisely GB. Conformationally constrained farnesoid X receptor (FXR) agonists: alternative replacements of the stilbene. Bioorg Med Chem Lett. 15 de outubro de 2011; 21(20):6154-60. doi: 10.1016/j.bmcl.2011.08.034. Epub 2011 Aug 11. - Baghdasaryan A, Claudel T, Gumhold J, Silbert D, Adorini L, Roda A, Vecchiotti S, Gonzalez FJ, Schoonjans K, Strazzabosco M, Fickert P, Trauner M. 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[015] Tipicamente agonistas de FXR incluem a classe de agonistas de FXR esteroidais e agonistas de FXR não esteroidais.
[016] Em certas modalidades da invenção, o agonista de FXR é selecionado a partir de compostos de moléculas pequenas que atuam como moduladores de FXR que foram divulgados nas seguintes publicações: EP1392714; EP1568706; EP2128158, EP2289883, JP2005281155; US20030203939; US2005080064; US2006128764; US20070010562 US20070015796; US20080038435; US20080300235 US20090062526, US20090163552, US20100093818, US20100184809; US20110077273, US20110105475; US6984560; US7671085, WO2000037077; WO200040965; WO200076523; WO2001017994 WO2003015771; WO2003016280; WO2003016288; WO2003030612; WO2003060078 WO2003080803; WO2003090745; WO2004007521 WO2004046162 WO2004048349; WO2005082925; WO2005092328; WO2005097097; WO2006020680 WO2007076260 WO2007076260; WO2007092751; WO2007140174 WO2007140183 WO2008000643 WO2008002573; WO2008025539 WO2008025540 WO2008051942; WO2008073825; WO2008157270 WO2009005998 WO2009012125, WO2009027264; WO2009062874, WO2009080555; WO2009127321; WO2009149795, WO2010028981; WO2010034649, WO2010034657 WO2010069604, WO2011020615, WO2013007387, e WO2013037482.
[017] Os exemplos específicos dos agonistas de FXR incluem, mas não estão limitados a GW4064 (tal como descrito na Publicação PCT N° WO 00/37077 ou no documento US2007/0015796), a ácido 6-etil-quenodeoxicólico (6ECDCA), especialmente ácido 3α, 7α-dihidroxi-7α-dihidroxi-6α-etil- 5β-colan-24-oico, também referido como INT-747; ácidos 6- etil-ursodesoxicólico, INT-1103, UPF-987, WAY-362450, MFA-1, GW9662, T0901317, fexaramina, um ácido eólico, um ácido desoxicólico, um ácido glicólico, ácido glicodesoxicólico, um ácido taurocólico, um taurodihidrofusidato, um ácido taurodesoxicólico, um colato, um glicocolato, um desoxicolato, um taurocolato, um taurodesoxicolato, um ácido quenodesoxicólico, um ácido 7-B-metil cólico, um ácido metil litocólico.
[018] Em algumas modalidades, o agonista de FXR não é selecionado a partir de ácidos biliares naturais, de preferência, ácido quenodesoxicólico [CDCA] ou conjugados taurina ou glicina CDCA [tauro-CDCA ou glico-CDCA] e derivados sintéticos de ácidos biliares naturais, de preferência 6-Etil-CDCA ou conjugados taurina ou glicina com 6-Etil-CDCA, agonistas não-esteroidais naturais preferencialmente diterpenoides como o Cafestol e o Kahweol, ou agonistas de FXR não-esteroidais sintéticos.
[019] Em algumas modalidades, o agonista de FXR é selecionado a partir do grupo constituído por GW4064, 6ECDCA e o composto identificado pelo NÚMERO DE REGISTRO CAS 1192171-69-9 (descrito no documento WO 2009127321 também chamado PXL007):
Figure img0001
[020] Em algumas modalidades, o agonista de FXR é o composto tendo a fórmula de:
Figure img0002
[021] Em algumas modalidades, o agonista de FXR é o composto tendo a fórmula de:
Figure img0003
[022] Em algumas modalidades, o agonista de FXR é o composto tendo a fórmula de:
Figure img0004
[023] Em algumas modalidades, o agonista de FXR selecionado a partir do grupo consistido de:
Figure img0005
[024] Em algumas modalidades, o agonista de FXR é selecionado a partir do grupo consistido dos compostos revelados no documento WO2013007387, nomeadamente:
Figure img0006
Figure img0007
Figure img0008
Figure img0009
[025] Em algumas modalidades, o agonista de FXR é selecionado a partir do grupo que consiste nos compostos revelados no documento WO2011020615, nomeadamente: Ácido 3-(2-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)ciclopropil)benzoico Ácido (-)-3-(2-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)ciclopropil)benzoico Ácido (+)-3-(2-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)ciclopropil)benzoico Ácido 3-(2-(2-cloro-4-((3-(2,6-diclorofenil)-5- isopropilisoxazol-4-il)metoxi)fenil)ciclopropil)benzoico Ácido 3-(2-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (3,5- dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)ciclopropil) benzoico 1- Óxido de 4-(4-((4-(2-(3- carboxifenil)ciclopropil)-3-clorofenoxi) metil)-5- ciclopropilisoxazol-3-il)-3,5-dicloropiridina Ácido 3-(2-(2-cloro-4-((1-(2,6-diclorofenil)-4- isopropil-1 H-1,2,3-triazol-5- il)metoxi)fenil)ciclopropil)benzoico 4-((4-(2-(6-(1/-/-tetrazol-5-il)piridin-3- il)ciclopropil) -3-clorofenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil) isoxazol Ácido 5-(2-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)ciclopropil) picolínico. Ácido 4-(2-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- dichlcrofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)ciclopropil)benzoico Benzoato de 1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2- aminio 4-(2-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)ciclopropil) Ácido (+)-4-(2-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)ciclopropil)benzoico Ácido (-)-4-(2-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)ciclopropil)benzoico Ácido 6-(2-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)ciclopropil)-1-metil- 1 H-indazol-3-carboxílico Ácido (+)-6-(2-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazoI-4-il)metoxi)fenil)ciclopropil)-1-metil- 1 H-indazol-3-carboxílico Ácido (-)-6-(2-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)ciclopropil)-1-metil- 1 H-indazol-3-carboxílico 4-(2-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)ciclopropil)-N- (metilsulfonil)benzamida Ácido 2-(4-(2-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)ciclopropil) benzanido)etanossulfônico 4-((4-(2-(4-(1H-tetrazol-5-il)fenil)ciclopropil)-3- clorofenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol Ácido 4-(2-(2-cloro-4-((3-(2,6-diclorofenil)-5-(2- hidroxipropan-2-il)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)ciclopropil) benzoico Ácido 5-(2-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)ciclopropil)-1- isopropil-1H-pirazol-3-carboxílico Ácido 6-(2-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)ciclopropil)-1- isopropil-1H-indazol-3-carboxílico Ácido 4-(2-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)ciclopropil)-2,6- dimetilbenzoico Ácido 4-(2-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2- (trifluorometoxi) fenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil) ciclopropil)benzoico Ácido (+)-2-(4-(2-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)ciclopropil) benzamido)etanossulfônico Ácido 2-(4-(2-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)ciclopropil) benzamido)acético e ácido 4-(2-(2-cloro-4-((4-(2,6-diclorofenil)-1- isopropil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metoxi)fenil)ciclopropil) benzoico.
[026] Em algumas modalidades, o agonista de FXR é selecionado a partir do grupo que consiste nos compostos descritos no documento WO2009149795 nomeadamente:
Figure img0010
[027] Em algumas modalidades, o agonista de FXR é selecionado a partir do grupo que consiste composto divulgado na WO2008025539, nomeadamente:
Figure img0011
[028] Em algumas modalidades, o agonista de FXR é selecionado a partir do grupo consistindo nos compostos descritos nos WO2008025540, nomeadamente:
Figure img0012
[029] Em algumas modalidades, o agonista de FXR é selecionado a partir do grupo consistindo nos compostos descritos nos WO2009127321, nomeadamente: - Éster terc-butílico do ácido 4-(4-bromo-2- etoxicarbonil-benzofuran-5-il)-piperazina-1-carboxílico - Éster terc-butílico do ácido 4-(4-bromo-2- carboxi-benzofuran-5-il)-piperazina-1-carboxílico - Éster terc-butílico do ácido 4-(2-carboxi- benzofuran-5-il)-piperazina-1-carboxílico - Amida do ácido 5-[4-(3-metoxi- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Amida do ácido 5-[4-(4-metoxi- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Éster terc-butílico do ácido 4-(2- etoxicarbonil-benzofuran-5-il)-piperazina-1-carboxílico - Amida do ácido 5-[4-(3-trifluorometil-benzil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Amida do ácido 5-[4-(3-cloro-benzil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Amida do ácido 5-[4-(3-fluoro-benzoil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Amida do ácido 4-bromo-5-[4-(4-metoxi- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 5-(4-benzenossulfonil-piperazin-1-il)- benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-bromo-5-[4-(3-fluoro-benzoil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-bromo-5-[4-(3-cloro-benzenossulfonil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-bromo-5-[4-(3-fluoro- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-bromo-5-[4-(pirrolidina-1-carbonil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-bromo-5-[4-(3-cloro-benzil)-piperazin- 1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Éster terc-butílico do ácido 4-(2-carboxi- benzofuran-5-ilamino)-piperidina-1-carboxílico - Éster terc-butílico do ácido 2-[4-(4-bromo-2- carboxi-benzofuran-5-il)-piperazina-1-carbonil]-pirrolidina- 1-carboxílico - Éster terc-butílico do ácido 4-(4-cloro-2- etoxicarbonil-benzofuran-5-il)-piperazina-1-carboxílico - Éster terc-butílico do ácido 4-(2-carboxi-4- cloro-benzofuran-5-il)-piperazina-1-carboxílico - Ácido 5-(4-benzil-piperazin-1-il)-benzofuran- 2-carboxílico - Ácido 4-bromo-5-[4-(3-trifluorometil-benzil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 5-[4-(3-metoxi-benzenossulfonil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-bromo-5-[4-(3-metoxi- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-bromo-5-[4-(4-metoxi- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-bromo-5-[4-(pirrolidina-2-carbonil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 5-[4-(adamantano-1-carbonil)-piperazin- 1-il]-4-bromo-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-bromo-5-[4-(3-cloro-benzoil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-bromo-5-[4-(2-fluoro-benzil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-bromo-5-[4-(3-fluoro-benzil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 5-(4-benzoil-piperazin-1-il)-4-bromo- benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-bromo-5-[4-(3-trifluorometil- benziloxi)-piperidin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-bromo-5-[4-(3-cloro-benziloxi)- piperidin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-bromo-5-[4-(2-cloro-benzenossulfonil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-bromo-5-[4-(4-cloro-benzenossulfonil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-bromo-5-[4-(4-fluoro-benzil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-bromo-5-[4-(2-cloro-benzil)-piperazin- 1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-bromo-5-[4-(4-cloro-benzil)-piperazin- 1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-bromo-5-[4-(piridin-2-iloxi)- piperidin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Amida do ácido 4-bromo-5-[4-(3-trifluorometil- benzil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Amida do ácido 5-[4-(3-trifluorometoxi- benzil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Amida do ácido 4-bromo-5-[4-(3- trifluorometoxi-benzil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2- carboxílico - Ácido 4-bromo-5-[4-(3-ciano-benzenossulfonil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-bromo-5-(4-terc-butilcarbamoil- piperazin-1-il)-benzofuran-2-carboxílico - Amida do ácido 4-bromo-5-[4-(3-fluoro- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Amida do ácido 4-bromo-5-[4-(3,5-dicloro- benzoil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Amida do ácido 4-bromo-5-[4-(3,5-difluoro- benzil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-bromo-5-(4-piridin-3-ilmetil- piperazin-1-il)-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-bromo-5-(4-piridin-4-ilmetil- piperazin-1-il)-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-bromo-5-[4-(3-trifluorometoxi-benzil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-bromo-5-[4-(3-fenoxi-benzil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-bromo-5-[4-(3,5-dimetoxi-benzil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 5-[4-(3-alil-2-hidroxi-benzil)- piperazin-1-il]-4-bromo-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 5-(4-benzenossulfonil-piperazin-1-il)-4- bromo-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-bromo-5-(4-terc-butilcarbamoil- piperidin-1-il)-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-cloro-5-[4-(2-cloro-benzil)-piperazin- 1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-cloro-5-[4-(3-cloro-benzil)-piperazin- 1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-cloro-5-[4-(4-cloro-benzil)-piperazin- 1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-cloro-5-[4-(2-fluoro-benzil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-cloro-5-[4-(3-fluoro-benzil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-cloro-5-[4-(4-fluoro-benzil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-cloro-5-[4-(3-trifluorometil-benzil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-cloro-5-[4-(3-trifluorometoxi-benzil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 5-[4-(3-carboxi-benzil)-piperazin-1-il]- 4-cloro-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-cloro-5-(4-piridin-3-ilmetil- piperazin-1-il)-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-cloro-5-[4-(2-cloro-benzenossulfonil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-cloro-5-[4-(3-cloro-benzenossulfonil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-cloro-5-[4-(4-cloro-benzenossulfonil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-cloro-5-[4-(4-metoxi- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-cloro-5-[4-(3-metoxi- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-cloro-5-[4-(3-fluoro-benzoil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-cloro-5-[4-(3,5-dicloro-benzoil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-cloro-5-[4-(3-fluoro- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-cloro-5-[4-(3-ciano-benzenossulfonil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Amida do ácido 4-bromo-5-[4-(2-cloro- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Etoxiamida do ácido 4-bromo-5-[4-(3-fluoro- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-bromo-5-[4-(3-trifluorometil-benzoil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-bromo-5-[4-(3-trifluorometoxi- benzoil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-bromo-5-[4-(3-metoxi-benzoil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-bromo-5-[4-(2,5-dicloro-benzoil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-bromo-5-[4-(3,5-dicloro-benzoil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-bromo-5-[4-(2-metil-1 H-benzoimidazol- 4-carbonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-bromo-5-[4-(5-trifluorometil-piridin- 2-iloxi)-piperidin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-cloro-5-[4-(3-cloro-benzoil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-cloro-5-[4-(2,5-dicloro-benzoil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-cloro-5-[4-(3-metoxi-benzoil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-cloro-5-[4-(3-trifluorometil-benzoil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-cloro-5-[4-(3-trifluorometoxi- benzoil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-cloro-5-[4-(2-metil-1 H-benzoimidazol- 4-carbonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 5-[4-(1 H-benzoimidazol-5-carbonil)- piperazin-1-il]-4-cloro-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-cloro-5-[4-(2,5-dicloro-benzil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-cloro-5-[4-(3,5-dimetoxi-benzil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-cloro-5-[4-(3-cloro- fenilmetanossulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2- carboxílico - Ácido 5-[4-(2-cloro-benzenossulfonil)- piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 5-[4-(3-fluoro-benzenossulfonil)- piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico - Éster terc-butílico do ácido 4-(2-carboxi-4- metil-benzofuran-5-il)-piperazina-1-carboxílico - Éster terc-butílico do ácido 4-(2-carboxi-4- cloro-benzofuran-5-il)-[1,4]diazepan-1-carboxílico - Éster terc-butílico do ácido 4-(4-bromo-2- carboxi-benzofuran-5-il)-[1,4]diazepan-1-carboxílico - Ácido 4-bromo-5-[4-(2-cloro-benzenossulfonil)- [1,4]diazepan-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-cloro-5-[4-(2-cloro-benzenossulfonil)- [1,4]diazepan-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-cloro-5-[4-(5-trifluorometil-piridin- 2-iloxi)-piperidin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-bromo-5-[1-(3-cloro-benzenossulfonil)- piperidin-4-ilamino]-benzofuran-2-carboxílico - -{4-Bromo-5-[4-(2-cloro-benzenossulfonil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanona - (2-Metoxi-etil)-amida do ácido 4-bromo-5-[4- (2-cloro-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2- carboxílico - Ácido 4-bromo-5-[4-(2,5-dicloro- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-bromo-5-[4-(2,5-dicloro-benzil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 5-[4-(1 H-benzoimidazol-5-carbonil)- piperazin-1-il]-4-bromo-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-bromo-5-[4-(2,6-dicloro-benzoil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 5-[4-(2,6-dicloro-benzoil)-piperazin-1- il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 5-[4-(2,5-dicloro-benzoil)-piperazin-1- il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-metil-5-[4-(3-trifluorometoxi- benzoil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 5-[4-(2-cloro-benzil)-piperazin-1-il]-4- metil-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 5-[4-(3-cloro-benzil)-piperazin-1-ilH- metil-benzofuran-carboxílico - Ácido 5-[4-(2,5-dicloro-benzil)-piperazin-1- il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 5-[4-(3-fluoro-benzil)-piperazin-1-il]- 4-metil-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-metil-5-[4-(3-trifluorometil-benzil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - ácido 4-Metil-5-[4-(3-trifluorometoxi-benzil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - ácido 5-[4-(3-Cloro-benzenossulfonil)- piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico - ácido 5-[4-(2,5-Dicloro-benzenossulfonil)- piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico - ácido 5-[4-(3-Cloro-fenilmetanossulfonil)- piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-bromo-5-[4-(2-cloro-6-fluoro-benzil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-cloro-5-[4-(2-cloro-6-fluoro-benzil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-bromo-5-[4-(3-cloro- fenilmetanossulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2- carboxílico - Ácido 4-cloro-5-[1-(3-cloro-benzenossulfonil)- piperidin-4-ilamino]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-bromo-5-(3,4-dihidro-1 H-isoquinolin- 2-il)-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-bromo-5-[4-(3-cloro-fenoxi)-piperidin- 1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-bromo-5-[4-(4-trifluorometil- pirimidin-2-iloxi)-piperidin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-bromo-5-[4-(2-fluoro- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 5-[4-(2-fluoro-benzenossulfonil)- piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-bromo-5-[4-(2,6-dicloro- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 5-[4-(2,6-dicloro-benzenossulfonil)- piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-cloro-5-[4-(2,6-dicloro- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-bromo-5-[4-(2,3-dicloro- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 5-[4-(2,3-dicloro-benzenossulfonil)- piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-cloro-5-[4-(2,3-dicloro- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-cloro-5-[4-(2,5-dicloro- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-bromo-5-[4-(2,3-dicloro-benzoil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-metil-5-[4-(3-trifluorometil-benzoil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-metil-5-[4-(2-metil-1 H-benzoimidazol- 4-carbonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 5-[4-(2-fluoro-benzil)-piperazin-1-il]- 4-metil-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 5-[4-(2-cloro-6-fluoro-benzil)- piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 5-[4-(2,6-dicloro-benzil)-piperazin-1- il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-bromo-5-[4-(3,5-dicloro-benzil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 5-[4-(3,5-dicloro-benzil)-piperazin-1- il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-cloro-5-[4-(3,5-dicloro-benzil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 5-[4-(3-alil-2-hidroxi-benzil)- piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 5-[4-(2,3-dimetoxi-benzil)-piperazin-1- il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-bromo-5-[4-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-metil-5-[4-(5-trifluorometil-piridin- 2-iloxi)-piperidin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Éster terc-butílico do ácido 4-(2-carboxi-4- ciano-benzofuran-5-il)-piperazina-1-carboxílico - Ácido 4-bromo-5-[4-(4-cloro-fenoxi)-piperidin- 1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-bromo-5-[4-(3-etoxi-benzil)-piperazin- 1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Benzilamida do ácido 4-bromo-5-[4-(2-cloro- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 5-(4-benzo[1,3]dioxol-4-ilmetil- piperazin-1-il)-4-bromo-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-bromo-5-[4-(2,6-dicloro-benzil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-bromo-5-[4-(2,4-dicloro-benzil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 5-[4-(2-aliloxi-benzil)-piperazin-1-il]- 4-bromo-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-bromo-5-[4-(3-trifluorometil-fenoxi)- piperidin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-bromo-5-[4-(4-trifluorometil-fenoxi)- piperidin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-bromo-5-{4-[ciclopropanocarbonil-(2,4- dicloro-fenil)-amino]-piperidin-1-il}-benzofuran-2- carboxílico - Ácido 4-bromo-5-{4-[(4-cloro-benzil)- ciclopropanocarbonil-amino]-piperidin-1-il}-benzofuran-2- carboxílico - Ácido 5-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil- isoxazol-4-carbonil]-piperazin-1-il}-4-metil-benzofuran-2- carboxílico - Ácido 4-bromo-5-[4-(2-trifluorometil-benzil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 5-[4-(3-aliloxi-benzil)-piperazin-1-il]- 4-bromo-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 5-[4-(3-alil-2-metoxi-benzil)-piperazin- 1-il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-bromo-5-[4-(3-terc-butil-2-hidroxi- benzil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-metil-5-(4-naftalen-1-ilmetil- piperazin-1-il)-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-bromo-5-[4-(2-hidroxi-naftalen-1- ilmetil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-bromo-5-[4-(2-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-bromo-5-[4-(3-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-bromo-5-[4-(2,6-dicloro- benzenossulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-benzofuran-2- carboxílico - {4-Bromo-5-[4-(2,6-dicloro-benzenossulfonil)- [1,4]diazepan-1-il]-benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanona - {4-Bromo-5-[4-(2,6-dicloro-benzenossulfonil)- [1,4]diazepan-1-il]-benzofuran-2-il}-piperidin-1-il-metanona - {5-[4-(3,5-Dicloro-2-hidroxi- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-il}- morfolin-4-il-metanona - {4-Bromo-5-[4-(2-fluoro-benzenossulfonil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanona - {4-Bromo-5-[4-(2-cloro-benzenossulfonil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-il}-piperidin-1-il-metanona - {4-Bromo-5-[4-(2,6-dicloro-benzenossulfonil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-il}-piperidin-1-il-metanona - {4-Bromo-5-[4-(2,6-dicloro-benzenossulfonil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanona - Ácido 4-bromo-5-[4-(2,6-dicloro-benzoil)- [1,4]diazepan-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 5-[4-(3-alil-2-hidroxi- benzil)-[1,4]diazepan-1-il]-4-bromo-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 5-[4-(3,5-dicloro-2-hidroxi-benzil)- piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-metil-5-[4-(2,3,6-tricloro-benzil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 5-[4-(2,3-dicloro-benzil)-piperazin-1- il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-bromo-5-{4-[4-bromo-5-(4-fluoro-2- metoxi-fenil)-3-metil-pirazol-1-il]-piperidin-1-il}- benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-bromo-5-(4-{[(4-cloro-benzil)- ciclopropilmetil-amino]-metil}-piperidin-1-il)-benzofuran-2- carboxílico - {4-Bromo-5-[4-(2,6-dicloro-benzoil)- [1,4]diazepan-1-il]-benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanona - Ácido 4-cloro-5-[4-(2,6-dicloro-benzoil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-cloro-5-[1-(2,6-dicloro- benzenossulfonil)-piperidin-4-ilamino]-benzofuran-2- carboxílico - {4-Cloro-5-[4-(2,3-dicloro-benzenossulfonil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanona - {4-Bromo-5-[4-(2,6-dicloro-benzenossulfonil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-il}-(4-metil-piperazin-1-il)- metanona - (2-Dimetilamino-etil)-amida do ácido 4-bromo- 5-[4-(2,6-dicloro-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-cloro-5-[4-(2-hidroxi-benzil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - -{5-[4-(2,6-Dicloro-benzil)-piperazin-1-il]-4- metil-benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanona - Ácido 4-cloro-5-[4-(2,6-dicloro- benzenossulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-benzofuran-2- carboxílico - Ácido 5-[4-(2,3-dicloro-benzenossulfonil)- [1,4]diazepan-1-il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico - {5-[4-(2,3-Dicloro-benzenossulfonil)- [1,4]diazepan-1-il]-4-metil-benzofuran-2-il}-morfolin-4-il- metanona - Ácido 4-cloro-5-[4-(2,3-dicloro- benzenossulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-benzofuran-2- carboxílico - {4-Cloro-5-[4-(2,3-dicloro-benzenossulfonil)- [1,4]diazepan-1-il]-benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanona - Ácido 4-cloro-5-[4-(2,5-dicloro- benzenossulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-benzofuran-2- carboxílico - {4-Cloro-5-[4-(2,5-dicloro-benzenossulfonil)- [1,4]diazepan-1-il]-benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanona - Ácido 5-[4-(2,5-dicloro-benzenossulfonil)- [1,4]diazepan-1-il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico - -{5-[4-(2,5-Dicloro-benzenossulfonil)- [1,4]diazepan-1-il]-4-metil-benzofuran-2-il}-morfolin-4-il- metanona - -{4-Cloro-5-[4-(2,6-dicloro-benzenossulfonil)- [1,4]diazepan-1-il]-benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanona - Ácido 4-cloro-5-[4-(2-cloro-6-hidroxi-benzil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-cloro-5-[4-(2-cloro-6-metoxi-benzil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-cloro-5-[4-(3-etoxi-2-hidroxi-benzil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-cloro-5-[4-(2-cloro-3-trifluorometil- benzil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - ácido 5-{4-[3-(2,6-Dicloro-fenil)-5-isopropil- isoxazol-4-ilmetil]-piperazin-1-il}-4-metil-benzofuran-2- carboxílico - Amida do ácido 5-[4-(2,6-Dicloro-benzil)- piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 5-[4-(2,6-dicloro-benzil)-[1,4]diazepan- 1-il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico - {5-[4-(2,6-Dicloro-benzil)-[1,4]diazepan-1- il]-4-metil-benzofuran-2-il}-(4-metil-piperazin-1-il)- metanona - {4-Bromo-5-[4-(2,6-dicloro-benzoil)- [1,4]diazepan-1-il]-benzofuran-2-il}-piperidin-1-il-metanona - Ácido 4-bromo-5-[1-(2,6-dicloro-benzoil)- piperidin-4-ilamino]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-bromo-5-[1-(2,3-dicloro-benzoil)- piperidin-4-ilamino]-benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-cloro-5-[4-(2,3-dihidro-indol-1-il)- piperidin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico - Éster terc-butílico do ácido 4-[2-(1Htetrazol- 5-il)-benzofuran-5-il]-piperazina-1-carboxílico - Ácido 5-(4-benzidril-piperazin-1-il)-4-metil- benzofuran-2-carboxílico - Ácido 4-bromo-5-[4-(2,6-dicloro- benzenossulfonilamino)-piperidin-1-il]-benzofuran- 2- carboxílico - Ácido 4-cloro-5-[4-(2-metil-5-tiofen-2-il-2H- pirazol-3-ilmetil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico - Ácido 5-[(1S,4S)-5-(2,6-dicloro- benzenossulfonil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-metil- benzofuran-2-carboxílico - Ácido 5-[4-(2>4-Dicloro-fenilcarbamoil)- piperidin-1-il]-4-metil-benzofuran-2- carboxílico e as formas esteroisoméricas, misturas das formas estereoisoméricas ou sais farmaceuticamente estáveis dos mesmos.
[030] Em algumas modalidades, o agonista de FXR é selecionado a partir do grupo consistindo nos compostos descritos nos WO2008000643, nomeadamente: cloreto de hidrogênio da 2,N-diciclohexil-2-(2- fenil-benzoimidazol-1-il)-acetamida, ciclohexilamida do ácido 2-[2-(4-cloro-fenil)- benzoimidazol-1-il]-4-metil-pentanoico, cloridrato de éster metílico do ácido 4-{l- [ciclohexil-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-metil]-lH- benzoimidazol-2-il}-benzoico, 2,N-diciclohexil-2-[5,6-dicloro-2-(2,4-dimetoxi- fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida, cloreto de hidrogênio da 2-ciclohexil-2-[2-(2,4- dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-N-isopropil-acetamida, cloreto de hidrogênio da 2,N-diciclohexil-2-[2-(4- metoxi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida, cloreto de hidrogênio da 2,N-diciclohexil-2-[2-(3- metoxi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida, cloreto de hidrogênio da 2,N-diciclohexil-2-[2-(2- metoxi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida, cloreto de hidrogênio da 2,N-diciclohexil-2-(2- naftalen-1-il-benzoimidazol-1-il)-acetamida, cloreto de hidrogênio da 2,N-diciclohexil-2-[2-(3- etoxi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida, N-ciclohexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-1-il]-4-fenil-butiramida, cloreto de hidrogênio da N-ciclohexil-2-[2-(2,4- dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-3-metil-butiramida, cloreto de hidrogênio da N-ciclohexil-2-[2-(2,4- dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-3-fenil-propionamida, cloreto de hidrogênio da N-ciclohexil-2-[2-(2,4- dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-2-piridin-2-il-acetamida, cloreto de hidrogênio da N-ciclohexil-2- ciclopentil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-1-il]- acetamida, éster metílico do ácido 4-{l-[ciclohexil- (ciclohexilcarbamoil-metil)]-lH-benzoimidazol-2-il}-benzoico, 2,N-diciclohexil-2-(2-naftalen-2-il-benzoimidazol- 1-il)-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(3-tiofen-2-il-fenil)- benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(5-fenil-tiofen-2-il)- benzimidazol-1-il]-acetamida, éster metílico do ácido 3-{l-[ciclohexil- (ciclohexilcarbamoil-metil)]-lH-benzoimidazol-2-il}-benzoico, ciclohexamida do ácido 2-[2-(3-hidroxi-fenil)- benzoimidazol-1-il]-4-metil-pentanoico, ciclohexamida do ácido 2-[2-(4-hidroximetil-fenil)- benzoimidazol-1-il]-4-metil-pentanoico, ciclohexilamida do ácido 2-[2-(lH-indol-5-il)- benzoimidazol-1-il]-4-metil-pentanoico, ciclohexamida do ácido 2-[2-(lH-indol-6-il)- benzoimidazol-1-il]-4-metil-pentanoico, ciclohexamida do ácido 2-[2-(4-amino-fenil)- benzoimidazol-1-il]-4-metil-pentanoico, 2-ciclohexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)]-N- benzimidazol-il-1-((R) 1-fenil-etil)-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(4-hidroximetil-fenil)- benzoimidazol-1-il]-acetamida, N-ciclohexil-2-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-1-il]-4-fenil-butiramida, 2-[2-(3-ciano-fenil)-benzoimidazol-1-il]-2,N- diciclohexil-acetamida, cloreto de hidrogênio da 2,N-diciclohexil-2-(2-[4- (lH-tetrazol-5-il)-fenil]-benzoimidazol-1-il}-acetamida, éster metílico do ácido 3-[l-(benzilamino- ciclopentil-metil)-lH-benzoimidazol-2-il]-benzoico, ácido 2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-1- il]-hexanoico ciclohexilamida cloreto de hidrogênio da 2,N-diciclohexil-2-[2-(3- metanossulfonil-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida, N-benzil-2-ciclohexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2-ciclohexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-1-il]-N-(1-metil-butil)-acetamida, éster metílico do ácido 4-[l-(benzilcarbamoil- ciclopentil-metil)-lH-benzoimidazol-2-il]-benzoico, cloreto de hidrogênio da N-ciclopentil-2-[2-(3- metoxi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-4-fenil-butiramida, cloreto de hidrogênio da 2,N-diciclohexil-2-[2- (2,4-dimetoxi-fenil)-5-metil-benzoimidazol-1-il]-acetamida, cloreto de hidrogênio da 2-[2-(4-cloro-fenil)- benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclopentil-acetamida, N-benzidril-2-ciclohexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-1-il]-acetamida, N-benzil-2-(2-naftalen-1-il-benzoimidazol-1-il)-4- fenil-butiramida, 2-ciclohexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-1-il]-N-(4-metoxi-fenil)-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-4-metil- benzoimidazol-1-il]-acetamida, cloreto de hidrogênio da 2,N-diciclohexil-2-{2-[3- (2-oxo-pirrolidin-1-il)-fenil]-benzoimidazol-1-il}-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(2-oxo-l,2-dihidro-piridin-4- il)-benzoimidazol-1-il] acetamida, N-ciclopentil-2-[2-(2-metoxi-fenil)-benzoimidazol- 1-il]-4-fenil-butiramida, 2-ciclohexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-1-il]-N-pentil-acetamida, cloreto de hidrogênio da N-benzil-2-[2-(4-cloro- fenil)-benzoimidazol-1-il]-2-ciclopentil-acetamida, 2,N-diciclopentil-2-(2-naftaleno-1-il- benzoimidazol-1-il)-acetamida, 2-[2-(3-ciano-fenil)-benzoimidazol-1-il]-N- ciclohexil-4-fenil-butiramida, cloreto de hidrogênio da ciclohexilamida do ácido 2-[2-(4-hidroxi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-4-metil- pentanoico, N-terc-butil-2-ciclohexil-2-[2-(2,4-dimetoxi- fenil)-benzoimidazol-1-il] acetamida, éster metílico do ácido 4-[l-(l-benzilcarbamoil-3- fenil-propil)-lH-benzoimidazol-2-il]-benzoico, éster metílico do ácido 4-[l-(l- ciclohexilcarbamoil-3-fenil-propil)-lH-benzoimidazol-2-il]- benzoico, 2,N-diciclopentil-2-[2-(2-metoxi-fenil)- benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(2,4-dimetoxi- fenil)nafto[2,3-d] imidazol-1-il] acetamida, ciclohexamida do ácido 2-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-1-il]-4-metil-pentanoico, N-benzil-2-[2-(2-metoxi-fenil)-benzoimidazol-1-il]- 4-fenil-butiramida, 2-ciclohexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-1-il]-N-(3-isopropoxi-propil)-acetamida, 2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-N- isopropil-4-fenil-butiramida; N-benzil-2-ciclopentil-2-(2-naftalen-1-il- benzoimidazol-1-il)-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-1-il]-acetamida, ciclohexamida do ácido 2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-1-il]-4-metil-pentanoico, 2-ciclohexil-2-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-1-il]-N-isopropil-acetamida, 2-[2-(2,3-dinietoxi-fenil)-benzoiniidazol-1-il]-N- isopropil-4-fenil-butiramida, 2-[2-(4-acetil-fenil)-benzoimidazol-1-il]-N- ciclohexil-4-fenil-butiramida, cloreto de hidrogênio da N-benzil-2-[2-(4-cloro- fenil)-benzoimidazol-1-il]-4-fenil-butiramida, éster metílico do ácido 4-[l-(l-isopropilcarbamoil- pentil)-lH-benzimidazol-2-il]-benzoico, N-butil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-1- il]-2-fenil-acetamida, isopropilamida do ácido 2-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-1-il]-4-metil-pentanoico, 2-benzo[l,3]dioxol-5-il-N-butil-2-[2-(2,3-dimetoxi- fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2-benzo[l,3]dioxol-5-il-N-butil-2-[2-(2,4-dimetoxi- fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida, N-butil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-1- il]-2-(2-fluoro-fenil)-acetamida, N-ciclopentil-2-[2-(3-hidroxi-fenil)-benzoimidazol- 1-il]-4-fenil-butiramida, isopropilamida do ácido 2-[2-(4-acetil-fenil)- benzoimidazol-1-il]-hexanoico, N-butil-2-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-1- il]-2-fenil-acetamida, ciclohexilamida do ácido 2-[2-(4-acetil-fenil)- benzoimidazol-1-il] 4-metil-pentanoico, N-butil-2-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-1- il]-2-o-tolil-acetamida, N-butil-2-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-1- il]-2-(4-metoxi-fenil)-acetamida, N-butil-2-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-1- il]-2-(2-fluoro-fenil)-acetamida, N-butil-2-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-1- il]-2-(4-dimetilamino-fenil)-acetamida, isopropilamida do ácido 2-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-1-il]-hexanoico, éster metílico do ácido 4-{l-[(2-fluoro- fenil)isopropilcarbamoil-metil]-lH-benzoimidazol-2-il}- benzoico, ciclohexilamida do ácido 2-[2-(3-ciano-fenil)- benzoimidazol-1-il]-4-metil-pentanoico, ciclohexilamida do ácido 2-[2-(3-cloro-fenil)- benzoimidazol-1-il]-4-metil-pentanoico, N-butil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-1- il]-2-(4-metoxi-fenil)-acetamida, cloreto de hidrogênio da N-benzil-2-[2-(3-metoxi- fenil)-benzoimidazol-1-il]-4-fenil-butiramida, 2-(4-cloro-fenil)-2-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-1-il]-N-isopropil-acetamida, N-butil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-1- il]-2-(4-dimetilamino-fenil)-acetamida, 2-[2-(4-hidroxi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-N- isopropil-4-fenil-butiramida, ciclohexamida do ácido 2-[2-(4-hidroxi-fenil)- benzoiniidazol-1-il]-4-metil-pentanoico, 2-[2-(3-cloro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-N- isopropil-4-fenil-butiramida, N-butil-2-(4-cloro-fenil)-2-[2-(2,4-dinietoxi- fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2-[2-(3-ciano-fenil)-benzoiniidazol-1-il]-N- isopropil-4-fenil-butiramida, 2-[2-(4-acetil-fenil)-benzoimidazol-1-il]-N- isopropil-2-(4-metoxi-fenil) acetamida, éster metílico do ácido 4-{l-[isopropilcarbanioil- (4-metoxi-fenil)-metil]-lH-benzoimidazol-2-il}-benzoico, éster metílico do ácido 4-[l-(isopropilcarbamoil- fenil-metil)-lH-benzoimidazol-2-il]-benzoico, N-isopropil-2-[2-(l-metil-lH-pirrol-2-il)- benzimidazol-1-il]-4-fenil--butiramida, isopropilamida do ácido 2-[2-(3-ciano-fenil)- benzoimidazol-1-il]-hexanoico, isopropilamida do ácido 2-[2-(4-hidroxi-fenil)- benzoimidazol-1-il]-pentanoico, 2-benzo [1,3] dioxol-5-il-N-butil-2-[2-(1-metil-1H- pirrol-2-il)-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2-ciclohexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-1-il]-N-(2,6-dimetil-fenil)-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2-ciclo-hex-3-enil-N-ciclohexil-2-[2-(2,4-dimetoxi- fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida, cloreto de hidrogênio da 2-[2-(4-ciano-fenil)- benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida, 2-ciclohexil-N-ciclopentil-2-[2-(2,4-dimetoxi- fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-5,6- difluoro-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-6-metil- benzoimidazol-1-il] acetamida, 2-[2-(4-cloro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-2,N- diciclohexil-acetamida, cloreto de hidrogênio da 2,N-diciclohexil-2-[2-(4- sulfamoil-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2-ciclohexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-1-il]-N-(l,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida, cloreto de hidrogênio do éster metílico do ácido 4- {[l-ciclopentil-(ciclopentilcarbamoíl-metil)]-lH- benzoimidazol-2-il}-benzoico, cloreto de hidrogênio da 2,N-diciclohexil-2-(2- quinolin-6-il-benzoimidazol-1-il)-acetamida, 2-[2-(4-amino-fenil)-benzoimidazol-1-il]-2,N- diciclohexil-acetamida, cloreto de hidrogênio da ciclohexilamida do ácido 2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-5-fenil- pentanoico, éster metílico do ácido 4-[l-(l- ciclopentilcarbamoil-3-fenil-propil)-lH-benzoimidazol-2-il]- benzoico, cloreto de hidrogênio da 2,N-diciclohexil-2-[2-(4- dimetilsulfamoil-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida, cloreto de hidrogênio da 2,N-diciclohexil-2-[2-(3- sulfamoil-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida, cloreto de hidrogênio da 2,N-diciclohexil-2-{2-[3- (lH-tetrazol-5-il)-fenil] benzoimidazol-1-il}-acetamida, cloreto de hidrogênio da 2,N-diciclohexil-2-{2-[4- (lH-imidazol-2-il)-fenil] benzoimidazol-1-il}-acetamida, cloreto de hidrogênio da 2,N-diciclohexil-2-[2-(4- imidazol-1-il-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida, cloreto de hidrogênio da 2,N-diciclohexil-2-[2-(4- [1,2,4]triazol-4-il-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida, cloreto de hidrogênio da 2,N-diciclohexil-2-{2-[4- (lH-pirazol-4-il)-fenil]-benzoimidazol-1-il}-acetamida, cloreto de hidrogênio da 2,N-diciclohexil-2-[2-(4- [1,2,3]tiadiazol-4-il-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida, cloreto de hidrogênio da 2,N-diciclohexil-2-[2- (l,3-dioxo-2,3-dihidro-lH-isoindol-5-il)-benzoimidazol-1-il]- acetamida, cloreto de hidrogênio da 2,N-diciclohexil-2-[2-(3- tetrazol-1-il-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida, cloreto de hidrogênio do éster metílico do ácido 4- [l-(ciclohexil-3-metoxicarbonilfenilcarbamoil-metil)-lH- benzoimidazol-2-il] benzoico, cloreto de hidrogênio do éster metílico do ácido trans-4-(1-{ciclohexil-[(4-metoxicarbonil-ciclohexilmetil) - carbamoil] -metil}-IH-benzoimidazol-2-il)-benzoico, cloreto de hidrogênio do éster etílico do ácido 4- {2-ciclohexil-2-[2-(4-metoxicarbonil-fenil)-benzoimidazol-1- il] acetilamino}-piperidina-1-carboxílico, cloreto de hidrogênio da N-ciclohexil-2-[2-(2,4- dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-2-fenil-acetamida, cloreto de hidrogênio do éster metílico do ácido 4- (l-{ciclohexil-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propilcarbamoil]- metil}-IH-benzoimidazol-2-il)-benzoico, cloreto de hidrogênio do éster metílico do ácido 4- {l-[ciclohexil-(3-metoxicarbonil-propilcarbamoil) -metil]-lH- benzoimidazol-2-il}-benzoico, cloreto de hidrogênio do éster metílico do ácido 4- {l-[ciclohexil-(4-metoxicarbonil-butilcarbamoil) -metil]-lH- benzoimidazol-2-il}-benzoico, cloreto de hidrogênio do éster metílico do ácido 4- {l-[ciclohexil-(5-metoxicarbonil-pentilcarbamoil)-metil]-1H- benzoimidazol-2-il} -benzoico, cloreto de hidrogênio da 2-ciclohexil-2-[2-(2,4- dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-N-metil-acetamida, 2-[2-(4-acetilamino-fenil)-benzoimidazol-1-il]-2,N- diciclohexil-acetamida, 2-[2-(3-acetilamino-fenil)-benzoimidazol-1-il]-2,N- diciclohexil-acetamida, cloreto de hidrogênio do éster metílico do ácido 4- {l-[ciclohexil-(3-formilamino-fenilcarbamoil)-metil]-lH- benzoimidazol-2-il}-benzoico, N-ciclopentil-2-(2-naftalen-1-il-benzoimidazol-1- il)-propionamida, 2,N-diciclohexil-2-(2-fenil-benzoimidazol-1-il)- acetamida, 2-[l-(ciclohexil-ciclohexilcarbanioil-nietil)-lH- benzoiniidazol-2-il]-benzamida, 2-[2-(5-amino-piridin-2-il)-benzimidazol-1-il]-2,N- diciclohexil-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(2-etil-5-metil-2H-pirazol-3- il)-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(5-nietil-isoxazol-4-il)- benzoiniidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(lH-pirrol-2-il)- benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-(2-furan-2-il-benzoimidazol-1- il)-acetamida, 2-[6-bromo-2-(4-cloro-fenil)-benzoimidazol-1-il]- 2,N-diciclohexil-acetamida, 2-[6-cloro-2-(4-cloro-fenil)-benzoimidazol-1-il]- 2,N-diciclohexil-acetamida, 2-[2-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-benzoimidazol-1-il]- 2,N-diciclohexil-acetamida, [6-cloro-2-(4-cloro-fenil)-5-fluoro-benzoimidazol- 1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida, (S)-2,N-diciclohexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-1-il]-acetamida, (S)-2-[2-(4-cloro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-2,N- diciclohexil-acetamida, 2-[l-(ciclohexil-ciclohexilcarbamoil-metil)-lH- benzoimidazol-2-il]-N-metil-benzamida, 2,N-diciclohexil-2-(2-furan-3-il-benzoimidazol-1- il)-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(3-metil-furano-2-il)- benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(3-metil-isoxazol-5-il)- benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-(2-m-tolil- benzoimidazol-1-il)-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(3-fluoro-fenil)- benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(2-fluoro-fenil)- benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)- benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(3-metil-tiofen-2-il)- benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(4-vinil-fenil)- benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(2,3-dimetil-fenil)- benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(3,4-dimetil-fenil)- benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(4-etil-fenil)-benzoimidazol- 1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(2,4-dimetil-fenil)- benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(2-etil-fenil)-benzoimidazol- 1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)- benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(3-fluoro-4-metil-fenil)- benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(2,6-difluoro-fenil)- benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(2,5-difluoro-fenil)- benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(3,4-difluoro-fenil)- benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(2,3-difluoro-fenil)- benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(lH-indol-4-il)-benzimidazol- 1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(lH-indol-6-il)- benzoiniidazol-1-il]-acetamida, 2-[2-(5-Cloro-tiofen-2-il)-benzimidazol-1-il]-2,N- diciclohexil-acetamida, 2-[2-(4-Acetil-fenil)-benzoiniidazol-1-il]-2,N- diciclohexil-acetamida, 2-[2-(2-Acetil-fenil)-benzoimidazol-1-il]-2,N- diciclohexil-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(4-isopropil-fenil)- benzoiniidazol-1-il]-acetamida, 2-[2-(4-Ciano-2-fluoro-fenil)-benzoimidazol-1-il]- 2,N-diciclohexil-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(2-dinietilaniino-fenil)- benzoiniidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(3-dimetilamino-fenil)- benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(4- nietoxi-3-nietil-fenil)-benzoiniidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(4-metoxi-2-metil-fenil)- benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(3- nietoxi-4-nietil-fenil)-benzoiniidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(2-etoxi-fenil)- benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2-[2-(6-Cloro-piridin-3-il)-benzoiniidazol-1-il]- 2,N-diciclohexil-acetamida, 2-[2-(2-Cloro-piridin-4-il)-benzoimidazol-1-il]- 2,N-diciclohexil-acetamida, 2-[2-(4-Cloro-fenil)-6-fluoro-benzoiniidazol-1-il]- 2,N-diciclohexil-acetaniida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)- benzoimidazol-1-il]-acetamida, [2-(4-Cloro-3-nietil-fenil)-benzoiniidazol-1- il]2,N-diciclohexil-acetamida, 2-[2-(3-Cloro-2-metil-fenil)-benzoimidazol-1-il]- 2,N-diciclohexil-acetamida, 2-[2-(4-Cloro-3-fluoro-fenil)-benzoiniidazol-1-il]- 2,N-diciclohexil-acetamida, 2-[2-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-benzoimidazol-1-il]- 2,N-diciclohexil-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(5-nietil-lH-indol-2-il)- benzoiniidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(2,3,4-trifluoro-fenil)- benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(2,4,5-trifluoro-fenil)- benzoiniidazol-1-il]-acetamida, 2-(2-benzo[b]tiofen-2-il-benzoimidazol-1-il)-2,N- diciclohexil-acetamida, 2,N-Diciclohexil-2-[2-(5-fluoro-lH-indol-2-il)- benzoiniidazol-1-il]-acetamida, 2-(2-benzotiazol-6-il-benzoimidazol-1-il)-2,N- diciclohexil-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(4-isopropoxi-fenil)- benzoiniidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(2,5-dinietoxi-fenil)- benzoiniidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(2-difluorometoxi-fenil)- benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(4-difluoronietoxi-fenil)- benzoiniidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(3-difluorometoxi-fenil)- benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(4-trifluoronietil-fenil)- benzoiniidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(3,4-dicloro-fenil)- benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2-[2-(4-bromo-fenil)-benzoiniidazol-1-il]-2,N- diciclohexil-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(6-metoxi-naftalen-2-il) benzimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(3-trifluoronietoxi-fenil)- benzoiniidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(7-etoxi-benzofuran-2-il)- benzimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(3-fluoro-4-trifluorometil- fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(6-dietilamino-piridin-3-il)- benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2-[2-(2-Cloro-5-fenil-nietil)-benzoiniidazol-1-il]- 2,N-diciclohexil-acetamida, 2-[2-(5-Cloro-2-metil-fenil)-benzoimidazol-1-il]- 2,N-diciclohexil-acetamida, 2-[2-(2-Cloro-6-nietil-fenil)-benzoiniidazol-1-il]- 2,N-diciclohexil-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-(2-quinoxalin-6-il- benzoimidazol-1-il)-acetamida, 2-[2-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-benzoiniidazol-1-il]- 2,N-diciclohexil-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(4-metoxi-3,5-dimetil-fenil)- benzoimidazol-1-il] acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2-[2-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-benzoimidazol-1-il]- 2,N-diciclohexil-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(2,5-dicloro-fenil)- benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2-[2-(3-cloro-2,4-difluoro-fenil)-benzoimidazol-1- il]-2,N-diciclohexil-acetamida, 2-[2-(2-cloro-4,5-difluoro-fenil)-benzoimidazol-1- il]-2,N-diciclohexil-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(4-dietilamino-fenil)- benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2-[2-(4-benzoil-fenil)-benzoimidazol-1-il]-2,N- diciclohexil-acetamida, (S)-2-[2-(4-Ciano-fenil)-benzoimidazol-1-il]-2,N- diciclohexil-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(4-fenoxi-fenil)- benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(2-fenoxi-fenil)- benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(3-fenoxi-fenil)- benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-{2-[2-(l,l,2,2-tetrafluoro- etoxi)-fenil]-benzoimidazol-1-il}-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-{2-[3-(l,l,2,2-tetrafluoro- etoxi)-fenil]-benzoimidazol-1-il}-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-{2-[4-(1,1,2,2-tetrafluoro- etoxi)-fenil]-benzoimidazol-1-il}-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(4’-trifluorometil-bifenil-4- il)-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(3’4’-dicloro-bifenil-4-il)- benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(2,4-dicloro-5-sulfamoil- fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida, (S)-2-[6-Cloro-2-(4-cloro-fenil)-5-fluoro- benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-(2-piridin-2-il-benzoimidazol-1- il)-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(6-metil-piridin-3-il)- benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(3-metil-piridin-2-il)- benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(6-metil-piridin-2-il)- benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2-[2-(2-amino-piridin-3-il)-benzoimidazol-1-il]- 2,N-diciclohexil-acetamida, 2-[2-(6-ciano-piridin-3-il)-benzoimidazol-1-il]- 2,N-diciclohexil-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(2-metoxi-piridin-3-il)- benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2-[2-(2-cloro-6-metil-piridin-3-il)-benzoimidazol- 1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida, 2-[2-(2-Cloro-6-metil-piridin-4-il)-benzimidazol-1- il]-2,N-diciclohexil- acetamida, 2,N-diciclohexil-2-(2-quinolin-3-il-benzoiniidazol- 1-il)-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-(2-quinolin-4-il-benzoimidazol- 1-il)-acetamida, 2-[2-(3-Cloro-4-trifluoronietil-fenil)- benzoiniidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida, ciclohexilamida do ácido (S)-2-[2-(4-Cloro-fenil)- benzoiniidazol-1-il]-4-metil-pentanoico, 2-(4-Cloro-fenil)-2-[2-(4-cloro-fenil)- benzoimidazol-1-il]-N-ciclohexil-acetamida, 2-[2-(4-Cloro-fenil)-benzoiniidazol-1-il]-N- ciclohexil-2-(4-trifluoronietil-fenil)-acetamida, 2-[2-(4-Cloro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-N- ciclohexil-2-(3,4-dicloro-fenil)-acetamida, 2-[2-(4-Cloro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-N- ciclohexil-2-(3-metoxi-fenil)-acetamida, 2-[2-(4-Cloro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-N- ciclohexil-2-p-tolil-acetamida, 2-[2-(4-Cloro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-N- ciclohexil-2-(3-fluoro-fenil)-acetamida, 2-[2-(4-Cloro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-N- ciclohexil-2-(4-difluorometoxi-fenil)-acetamida, 2-[2-(4-Cloro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-N- ciclohexil-2-(2,5-difluoro-fenil)-acetamida, 2-[2-(4-Cloro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-N- ciclohexil-2-(2-fluoro-5-metoxi-fenil)-acetamida, (S)-2-[2-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-benzoimidazol-1- il]-2,N-diciclohexil-acetamida, (S)-2,N-diciclohexil-2-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-1-il]-acetamida, (S)-2-[2-(3-Cloro-4-metoxi-fenil)-benzoimidazol-1- il]-2, N-diciclohexil-acetamida, (S)-2-ciclohexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)- benzoimidazol-1-il]-N-(2,6-dimetil-fenil)-acetamida, 2-[2-(4-Cloro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-2- ciclohexil-N-(4,4-difluoro-ciclohexil)-acetamida, (S)-2-[2-(4-Cloro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-2- ciclohexil-N-(4,4-difluoro-ciclohexil)-acetamida, (S)-2-[2-(2-Amino-piridin-3-il)-benzoimidazol-1- il]-2,N-diciclohexil-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-(6-fluoro-2-piridin-2-il- benzoimidazol-1-il)-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-6- fluoro-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[6-fluoro-2-(4-metoxi-fenil)- benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(2,3-difluoro-fenil)-6- fluoro-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-6- fluoro-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(2-etil-5-metil-2H-pirazol-3- il)-6-fluoro-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)- 6-fluoro-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[6-fluoro-2-(lH-pirazol-4-il)- benzimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(l,5-dimetil-lH-pirazol-3- il)-6-fluoro-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[6-fluoro-2-(3-metil-isoxazol-5- il)-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[6-fluoro-2-(lH-pirrol-2-il)- benzimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[6-fluoro-2-(3-metil-tiofen-2- il)-benzimidazol-1-il]-acetamida, N-Benzil-2-[2-(4-cloro-fenil)-benzoimidazol-1-il]- 2-ciclohexil-acetamida, N-Butil-2-[2-(4-cloro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-2- ciclohexil-acetamida, 2-[2-(4-Cloro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-N- ciclohexil-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida, 2-[5-Cloro-2-(4-cloro-fenil)-6-fluoro- benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida, 2-[2-(4-Cloro-fenil)-5,6-difluoro-benzoimidazol-1- il]-2,N-diciclohexil-acetamida, 2-[2-(4-Cloro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-2- ciclohexil-N-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida, 2-[2-(4-Cloro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-2- ciclohexil-N-ciclopropil-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(6-morfolin-4-il-piridin-3- il)-benzoimidazol-1-il]-acetamida, (S)-2-[2-(4-Cloro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-2- ciclohexil-N-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida, (S)-2,N-diciclohexil-2-[2-(4-metanossulfonil- fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida, (S)-2-[2-(4-Cloro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-2- ciclohexil-N-ciclopropil-acetamida, 2-[6-Cloro-2-(4-cloro-fenil)-5-fluoro- benzoimidazol-1-il]-N-ciclohexil-2-(tetrahidro-piran-4-il)- acetamida, (S)-2-[2-(4-Cloro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-N- ciclohexil-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida, (S)-2-[6-Cloro-2-(4-cloro-fenil)-5-fluoro- benzoimidazol-1-il]-N-ciclohexil-2-(tetrahidro-piran-4-il)- acetamida, (S)-2-[2-(4-Cloro-fenil)-5,6-difluoro- benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida, (S)-2-[2-(5-Cloro-tiofen-2-il)-benzoimidazol-1-il]- 2,N-diciclohexil-acetamida, (S)-2,N-diciclohexil-2-[2-(2,3-difluoro-fenil)-6- fluoro-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2-[6-Cloro-2-(4-cloro-fenil)-5-fluoro- benzoimidazol-1-il]-N-ciclohexil-2-ciclopentil-acetamida, ácido (S)-2-[6-Cloro-2-(fenil-4-cloro)-5-fluoro- benzoimidazol-1-il]-heptanoico ciclohexilamida, (S)-2-[6-Cloro-2-(4-cloro-fenil)-5-fluoro- benzoiniidazol-1-il]-N-ciclohexil-2-ciclopentil-acetamida, 2-[2-(4-Cloro-fenil)-5-fluoro-benzoiniidazol-1-il]- 2,N-diciclohexil-acetamida, éster metílico do ácido 2-[l-(Ciclohexil- ciclohexilcarbamoil-metil)-5,6-difluoro-lH-benzoimidazol-2- il]-benzoico, 2,N-diciclohexil-2-(5,6-difluoro-2-piridin-2-il- benzoimidazol-1-il)-acetamida, 2-[2-(5-Cloro-tiofen-2-il)-5,6-difluoro- benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida, éster metílico do ácido 2-[6-Cloro-1-(ciclohexil- ciclohexilcarbamoil-metil)-5-fluoro-lH-benzoimidazol-2-il]- benzoico, 2-(6-Cloro-5-fluoro-2-piridin-2-il-benzoimidazol-1- il)-2,N-diciclohexil-acetamida, 2-(6-Cloro-5-fluoro-2-piridin-3-il-benzoimidazol-1- il)-2,N-diciclohexil-acetamida, 2-(6-Cloro-5-fluoro-2-piridin-4-il-benzoimidazol-1- il)-2,N-diciclohexil-acetamida, 2-[6-cloro-2-(3-cloro-tiofen-2-il)-5-fluoro- benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida, 2-[6-Cloro-2-(5-cloro-tiofen-2-il)-5-fluoro- benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida, ácido (S)-2-[6-Cloro-2-(4-cloro-fenil)-5-fluoro- benzoimidazol-1-il]-3-etil-pentanoico ciclohexilamida, 2-[6-Cloro-5-fluoro-2-(4-fluoro-fenil)- benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida, 2-[2-(4-Cloro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-2- ciclohexil-N-(l-isopropil-2-metil-propil)-acetamida, 2-[6-Cloro-2-(4-cloro-fenil)-5-fluoro- benzoimidazol-1-il]-2-ciclohexil-N-ciclopentil-acetamida, 2-[2-(4-Cloro-fenil)-5,6-difluoro-benzoimidazol-1- il]-N-ciclohexil-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida, (S)-2-[2-(4-Cloro-fenil)-5-fluoro-benzoimidazol-1- il]-2, N-diciclohexil-acetamida, 2-[2-(4-Cloro-fenil)-5,6-difluoro-benzoimidazol-1- il]-2-ciclohexil-N-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida, 2-[6-Cloro-2-(4-cloro-fenil)-5-fluoro- benzoimidazol-1-il]-2-ciclohexil-N-(tetrahidro-piran-4-il)- acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(3-dimetilamino-fenil)-5,6- difluoro-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(3-dimetilamino-fenil)-6- fluoro-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2-[2-(4-Cloro-fenil)-5,6-difluoro-benzoimidazol-1- il]-2-ciclohexil-N-(l-isopropil-2-metil-propil)-acetamida, 2-[6-cloro-2-(4-cloro-fenil)-5-fluoro- benzoimidazol-1-il]-2-ciclohexil-N-(l-isopropil-2-nietil- propil)-acetamida, 2-[2-(3-Cloro-fenil)-5,6-difluoro-benzoimidazol-1- il]-2,N-diciclohexil-acetamida, 2-[2-(2-Cloro-fenil)-5,6-difluoro-benzoiniidazol-1- il]-2,N-diciclohexil-acetamida, (S)-2-[6-Cloro-5-fluoro-2-(4-fluoro-fenil)- benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida, (S)-2-[2-(4-Cloro-fenil)-5,6-difluoro- benzoimidazol-1-il]-N-ciclohexil-2-(tetrahidro-piran-4-il)- acetamida, 2-[2-(4-Cloro-fenil)-5-fluoro-benzoimidazol-1-il]- N-ciclohexil-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida, 2-[2-(4-Cloro-fenil)-6-fluoro-benzoimidazol-1-il]- N-ciclohexil-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida, 2-[2-(4-Cloro-fenil)-6-fluoro-benzoimidazol-1-il]- N-ciclohexil-2-(tetrahidro-piran-2-il)-acetamida, 2-[6-Cloro-2-(4-cloro-fenil)-5-fluoro- benzoimidazol-1-il]-N-ciclohexil-2-(tetra-piran-2-il)- acetamida, (S)-2,N-diciclohexil-2-[6-fluoro-2-(3-metil-tiofen- 2-il) benzimidazol-1-il]-acetamida, (S)-2-[2-(2-Cloro-fenil)-5,6-difluoro- benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida, (S)-2-[2-(4-Cloro-fenil)-5-fluoro-benzoimidazol-1- il]-N-ciclohexil-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida, (S)-2-[2-(4-Cloro-fenil)-6-fluoro-benzoimidazol-1- il]-N-ciclohexil-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida, (S)-2-[2-(4-Cloro-fenil)-6-fluoro-benzoimidazol-1- il]-N-ciclohexil-2-(R)-tetrahidro-piran-2-il-acetamida, (S)-2-[2-(4-Cloro-fenil)-6-fluoro-benzoimidazol-1- il]-N-ciclohexil-2-(S)-tetrahidro-piran-2-il-acetamida, 2-[2-(4-Cloro-fenil)-5-fluoro-benzoimidazol-1-il]- N-ciclohexil-2-(tetrahidro-piran-2-il)-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(3,4-dicloro-fenil)-6-metoxi- benzoimidazol-1-il]- acetamida, 2-[2-(4-Cloro-fenil)-6-metoxi-benzoimidazol-1-il]- 2,N-diciclohexil-acetamida, 2-[2-(5-Cloro-tiofen-2-il)-6-metoxi-benzoimidazol- 1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida, 2-[2-(3-Cloro-4-metoxi-fenil)-6-metoxi- benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida, 2-[2-(4-Cloro-3-fluoro-fenil)-6-metoxi- benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida, 2-Ciclohexil-N-ciclopentil-2-[2-(3,4-dicloro- fenil)-6-metoxi-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2-[2-(4-Cloro-fenil)-6-metoxi-benzoimidazol-1-il]- 2-ciclohexil-N-ciclopentil-acetamida, 2-[2-(3-Cloro-fenil)-6-nietoxi-benzoiniidazol-1- il]-2,N-diciclohexil-acetamida, 2,N-diciclopentil-2-[2-(3,4-dicloro-fenil)-6- metoxi-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2-[2-(4-Cloro-fenil)-6-metoxi-benzoimidazol-1-il]- N-ciclohexil-2-ciclopentil-acetamida, 2-[2-(4-Cloro-3-fluoro-fenil)-6-metoxi- benzoimidazol-1-il]-2-ciclohexil-N-ciclopentil-acetamida, 2-[2-(3-Cloro-4-metoxi-fenil)-6-metoxi- benzoimidazol-1-il]-2-ciclohexil-N-ciclopentil-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(4-fluoro-fenil)-6-metoxi- benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2-[2-(3-Cloro-fenil)-6-metoxi-benzoimidazol-1-il]- 2-ciclohexil-N-ciclopentil-acetamida, 2-[2-(3-Cloro-4-metoxi-fenil)-6-metoxi- benzoimidazol-1-il]-N-ciclohexil-2-ciclopentil-acetamida, 2-[2-(5-Cloro-tiofen-2-il)-6-metoxi-benzoimidazol- 1-il]-N-ciclohexil-2-ciclopentil-acetamida, 2-ciclobutil-N-ciclohexil-2-[2-(3,4-dicloro-fenil)- 6-metoxi-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2-[2-(5-Cloro-tiofen-2-il)-6-metoxi-benzoimidazol- 1-il]-2-ciclohexil-N-ciclopentil-acetamida, 2-[2-(6-Cloro-piridin-3-il)-6-metoxi-benzoimidazol- 1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida, 2-[2-(3-Cloro-fenil)-6-metoxi-benzoimidazol-1-il]- N-ciclohexil-2-ciclopentil-acetamida, 2-[2-(3-Cloro-4-metoxi-fenil)-6-metoxi- benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclopentil-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[6-metoxi-2-(6-trifluorometil- piridin-3-il)-benzimidazol-1-il]-acetamida, 2-[2-(5-Cloro-tiofen-2-il)-6-metoxi-benzoimidazol- 1-il]-2-ciclobutil-N-ciclohexil-acetamida, 2-[2-(3-Cloro-fenil)-6-metoxi-benzoimidazol-1-il]- 2-ciclobutil-N-ciclohexil-acetamida, e N-ciclohexil-2-ciclopentil-2-[2-(4-fluoro-fenil)-6- metoxi-benzoimidazol-1-il]-acetamida, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e seus ésteres.
[031] Em algumas modalidades, o agonista de FXR é selecionado a partir do grupo consistindo nos compostos descritos no documento US2009215748, nomeadamente: éster etílico do ácido (3,4-difluorobenzoil)-4,4- dimetil-5,6-dihidro-4H-tieno [2,3-d]azepin-8-carboxílico; éster etílico do ácido 3-(3,4-difluorobenzoil)- 1,1,6-trimetil-1,2,3,6-tetrahidro-azepino[4,5-b]indol-5- carboxílico; éster etílico do ácido 3-(3,4-difluorobenzoil)-1,1- dimetileno-1,2,3,6-tetrahidro-azepino[4,5-b]indol-5- carboxílico; éster isopropílico do ácido 3-(3,4- difluorobenzoil)-1,1-dimetileno-1,2,3,6-tetrahidro- azepino[4,5-b]indol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 3-(3,4-difluorobenzoil)-l,l- tetrametileno-l,2,3,6-tetrahidro-azepino[4,5-b]indol-5- carboxílico; éster etílico do ácido 3-(3,4-difluorobenzoil)-1,1- trimetileno-1,2,3,6-tetrahidro-azepino[4,5-b]indol-5- carboxílico; ciclobutilamida do ácido 3-(3,4-difluorobenzoil)-1- metil-l,2,3,6-tetrahidro-azepino[4,5-b]indol-5-carboxílico; ciclobutilamida do ácido 3-(3,4-difluorobenzoil)-2- metil-l,2,3,6-tetrahidro-azepino[4,5-b]indol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 3-(3-fluorobenzoil)-l,2,3,6- tetrahidro-azepino[4,5-b]indol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 3-(4-fluoro-benzoil)-1,1- dimetil-1,2,3,4,5,6, 7,8,9,10-decahidroazepino[4,5-b]indol-5- carboxílico; éster etílico do ácido 3-(4-fluoro-benzoil)-1,1- dimetil-1,2,3,6,7,8,9,10-octahidro-azepino[4,5-b]-indol-5- carboxílico; isopropilamida do ácido 3-(4-fluoro-benzoil)-1,1- dimetil-1,2,3,6-tetrahidro-azepino[4,5-b]indol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 3-(4-fluoro-benzoil)-1,1- dimetil-9-(3-metil-butirilamino)-1,2,3,6-tetrahidro- azepino[4,5-b]-indol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 3-(4-fluoro-benzoil)-1,1- dimetil-9-fenilacetilamino-1,2,3,6-tetrahidro-azepino[4,5- b]indol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 3-(4-fluoro-benzoil)-1,1- dimetil-1,2,3,6,7,8,9,10-octahidro-azepino[4,5-b]indol-5- carboxílico; éster etílico do ácido 3-(4-fluoro-benzoil)- l,2,3,4,5,6,7,8,9,10-deca-hidro-azepino[4,5-b]indol-5- carboxílico; éster etílico do ácido 3-(4-fluoro-benzoil)- l,2,3,6,7,8,9,10-octahidro-azepino[4,5-b]indol-5-carboxílico; ciclobutilamida do ácido 3-(4-fluorobenzoil)- l,2,3,6-tetrahidro-azepino[4,5-b]indol-5-carboxílico; ciclobutilamida do ácido 3-(4-fluorobenzoil)-2- metil-l,2,3,6-tetrahidro-azepino[4,5-b]indol-5-carboxílico; éster 8-isopropílico do éster 2-etílico do ácido 6- (3,4-difluoro-Benzoil)-1,4,4-trimetil1-1,4,5,6-tetrahidro- pirrol[2,3-d]azepina-2,8-dicarboxílico; éster 8-isopropílico do éster 2-etílico do ácido 6- (3,4-difluorobenzoil)-4,4-dimetil-l,4,5,6-tetrahidro- pirrol[2,3-d]azepina-2,8-dicarboxílico; éster dimetílico do ácido 6-(3,4-difluorobenzoil)- 4,4-dimetil-l,4,5,6-tetrahidro-pirrol[2,3-d]azepina-2,8- dicarboxílico; éster dietílico do ácido 6-(3,4-difluorobenzoil)- 4,4-dimetil-l,4,5,6-tetrahidro-pirrol[2,3-d]azepina-2,8- dicarboxílico; éster etílico do ácido 6-(3,4-difluorobenzoil)-4,4- dimetil-5,6-dihidro-4H-tieno[2,3-d]azepino-8-carboxílico; éster etílico do ácido 6-(3,4-difluorobenzoil)-5,6- dihidro-4H-tieno[2,3-D]azepino-8-carboxílico; éster etílico do ácido 6-(4-fluoro-benzoil)- 3,6,7,8-tetrahidro-imidazo[4,5-D]azepino-4-carboxílico; éster etílico do ácido 9-(l-benzil-3,3-dimetil- ureido)-3-(4-fluoro-benzoil)-l,l-dimetil-l,2,3,6-tetrahidro- azepino[4,5-b]indol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 9-(2,2-dimetil- propionilamino)-3-(4-fluoro-benzoil)-1,1-dimetil-1,2,3,6- tetrahidro-azepino[4,5-b]indol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 9-(acetil-metil-amino)-3-(4- fluoro-benzoil)-1,1-dimetil-1,2,3,6-tetrahidro-azepino[4,5- b]indol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 9-[benzil-(2-tiofen-2-il- acetil)-amino]-3-(4-fluoro-benzoil)-1,1-dimetil-1,2,3,6- tetrahidro-azepino[4,5-b]indol-5-carboxílico; éster etílico do ácido 9-dimetilamino-3-(4- fluorobenzoil)-1,1-dimetil-1,2,3,6-tetrahidro-azepino[4,5- b]indol5-carboxílico; éster etílico do ácido 9-fluoro-3-(3,4-difluoro- benzoil)-1,1-dimetil-1,2,3,6-tetrahidro-azepino[4,5-b]indol- 5-carboxílico; isopropilamida do ácido 9-fluoro-3-(3,4-difluoro- benzoil)-1,1-dimetil-1,2,3,6-tetrahidro-azepino[4,5-b]indol- 5-carboxílico; éster etílico do ácido 9-fuoro-3-(4-fluoro- benzoil)-1,1-dimetil-1,2,3,6-tetrahidro-azepino[4,5-b]indol- 5-carboxílico; éster isopropílico do ácido 9-fluoro-3-(4-fluoro- benzoil)-1,1-dimetil-1,2,3,6-tetrahidro-azepino[4,5-b]indol- 5-carboxílico; éster etílico do ácido 9-fluoro-3- ciclohexanecarbonil-1,1-dimetil-1,2,3,6-tetrahidro- azepino[4,5-b]indol-5-carboxílico; 3-(3,4-difluorobenzoil)-1,1-dimetil-1,2,3,6- tetrahidro-azepino[4,5-b]indol-5-carboxamida de ciclobutila; 3-(4-fluorobenzoil-l,2,3,6-tetrahidro-azepino[4,5- b]indol-2,5-dicarboxilato de dietila; 1,1-dimetil-1,2,3,6-tetrahidro-azepino[4,5-b]indol- 5-carboxilato de etila; acetato de 1, 1-dimetil-3-(4-fluorobenzoil)-1, 2,3,6-tetrahidro-azepino [4,5-b] indol-5-carboxilato de metila; 3-(3,4-difluorobenzoil)-1,1-dimetil-1,2,3,6- tetrahidro-azepino[4,5-b]indol-5-carboxilato de etila; 3-(3,4-difluorobenzoil)-1-metil-1,2,3,6-tetrahidro- azepino[4,5-b]indol-5-carboxilato de etila; 3-(4-clorobenzoil)-1,1-dimetil-1,2,3,6-tetrahidro- azepino[4,5-b]indol-5-carboxilato de etila; 3-(4-clorobenzoil)-1-metil-1,2,3,6-tetrahidro- azepino[4,5-b]indol-5-carboxilato de etila; 3-(4-fluorobenzoil)-1,2,3,6-tetrahidro-azepino[4,5- b]indol-5-carboxilato de etila; 3-(4-fluorobenzoil)-1-metil-1,2,3,6-tetrahidro- azepino[4,5-b]indol-5-carboxilato de etila; 3-(3,4-difluorobenzoil)-1,1-dimetil-1,2,3,6- tetrahidro-azepino[4,5-b]indol-5-carboxilato de isopropila; 3-(3,4-difluorobenzoil)-1-metil-1,2,3,6-tetrahidro- azepino[4,5-b]indol-5-carboxilato de isopropila; 3(4-fluorobenzoil)-2-metil-1,2,3,6-tetrahidro- azepino[4,5-b]indol-5-carboxilato de n-propila; e 3(4-fluorobenzoil)-2-metil-8-fluoro-1,2,3,6- tetrahidro-azepino[4,5-b]indol-5-carboxilato de n-propila.
[032] Em algumas modalidades, o agonista de FXR é selecionado a partir do grupo consistindo nos compostos selecionados a partir dos compostos descritos no documento WO2013037482, nomeadamente: ácido 4-(((6-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)-2-(trifluorometil)piridin- 3-il)(metil)amino)metil)benzoico; ácido 3-(2-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)ciclopropil)benzoico; Ácido 4-(2-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)ciclopropil)benzoico; ácido 5-(2-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)ciclopropil)-1- isopropil-1 H-pirazol-3-carboxílico; ácido 6-(2-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)ciclopropil)-1-metil- 1H-indazol-3-carboxílico; ácido 6-(2-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)ciclopropil)-1- isopropil-1 H-indazol-3-carboxílico; ácido 3-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3- hidroxiciclobutil)benzoico; ácido 5-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3- hidroxiciclobutil)-1-isopropil-1H-pirazol-3-carboxílico; ácido 6-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3- hidroxiciclobutil)-1-metil- 1 H-indazol-3-carboxílico; ácido 4-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3- hidroxiciclobutil)benzoico; ácido 3-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-1- il)benzoico; e ácido 5-(3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiazetidin-1 -il)nicotínico.
[033] Os agonistas de FXR adicionais úteis na presente invenção podem ser identificados rotineiramente por aqueles peritos na arte com base em ensaios tais como descritos no documento PCT/US99/30947, cujos ensinamentos são aqui incorporados por referência na sua totalidade. Tipicamente, os agonistas de FXR são identificados usando um ensaio de receptor de peptídeo central. Este ensaio utiliza a fluorescência por transferência de energia de ressonância (FRET) e pode ser usado para testar se os ligantes putativos se ligam aos ligantes de FXR. O ensaio FRET é baseado no princípio de que os ligantes induzem alterações conformacionais nos receptores central que facilitam as interações com as proteínas co-ativadoras necessárias para ativação da transcrição. No FRET, uma molécula fluorescente doadora transfere a energia por meio de uma interação dipolo- dipolo não radioativa para uma molécula aceptora (que é normalmente uma molécula fluorescente.
[034] Tipicamente, o agonista de FXR da invenção é administrado ao indivíduo com uma quantidade terapeuticamente eficaz. Por uma “quantidade terapeuticamente eficaz” do agonista de FXR como acima descrito se quer dizer uma quantidade suficiente do agonista de FXR para tratar uma infecção por vírus da hepatite B a uma razão benefício/risco razoável aplicável a qualquer tratamento médico. Será entendido, no entanto, que o uso diário total dos compostos e composições da presente invenção será decidido pelo médico assistente dentro do âmbito do correto julgamento médico. O nível de dose terapeuticamente eficaz específico para qualquer paciente em particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo o transtorno a ser tratado e a gravidade do transtorno; atividade do composto específico empregado; a composição específica empregada, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o tempo de administração, via de administração, e taxa de excreção do composto específico empregado; a duração do tratamento; fármacos usados em combinação com o agonista específico empregado; e fatores como bem conhecidos nas artes médicas. Por exemplo, está bem dentro da especialidade da ciência começar com doses do composto em níveis mais baixos do que aquelas requeridas para alcançar o efeito terapêutico desejado e aumentar gradualmente a dosagem até que o efeito desejado seja alcançado. No entanto, a dosagem diária dos produtos pode ser variada ao longo de uma ampla faixa desde 0,01 a 1000 mg por adulto ao dia. De preferência, as composições contêm 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 250 e 500 mg do ingrediente ativo para o ajuste sintomático da dosagem ao paciente a ser tratado. Um medicamento contém tipicamente cerca de 0,01 mg a cerca de 500 mg do ingrediente ativo, de preferência de 1 mg a cerca de 100 mg do ingrediente ativo. Uma quantidade eficaz do fármaco é normalmente fornecida a um nível de dosagem de 0,0002 mg/kg a cerca de 20 mg/kg de peso corporal por dia, especialmente desde cerca de 0,001 mg/kg e 7 mg/kg de peso corporal ao dia.
[035] Qualquer um dos regimes de tratamento acima pode ser administrado a indivíduos que tenham sido diagnosticados com uma infecção por HBV. Qualquer um dos regimes de tratamento acima pode ser administrado a indivíduos que não responderam ao tratamento prévio contra a infecção por HBV (pacientes com insuficiência tratamento). “Pacientes com insuficiência tratamento” tal como aqui usado, se refere geralmente para os pacientes infectados pelo HBV que não respondem à terapia anterior contra o HBV (referido como “não-respondedores”) ou que inicialmente respondeu à terapia anterior, mas em quem a resposta terapêutica não foi mantida (referidos como “recidivantes”). As terapias anterior e atualmente disponíveis geralmente podem incluir o tratamento com fármacos antivirais tais como lamivudina (Epivir), adefovir (Hepsera), tenofovir (Viread), telbivudina (Tyzeka) e entecavir (Baraclude), e os dois moduladores do sistema imune interferon alfa-2a, interferon PEGuilado alfa- 2a (Pegasys) e interferon alfa-2b (ViraferonPeg ou Introna).
[036] Em particular, o agonista de FXR de acordo com a invenção pode ser administrado ao indivíduo em combinação com a terapia atualmente disponível, incluindo o tratamento com fármacos antivirais tais como os inibidores da transcriptase reversa, lamivudina (Epivir), adefovir (Hepsera), tenofovir (Viread), telbivudina (Tyzeka) e entecavir (Baraclude), e tal como moduladores do sistema imune, interferon alfa-2a, interferon PEGuilado alfa-2a (Pegasys) ou interferon alfa-2b (ViraferonPeg ou Introna).
[037] O agonista de FXR da invenção pode ser combinado com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, e opcionalmente matrizes de liberação controlada, tais como polímeros biodegradáveis, para formar composições farmacêuticas.
[038] “Farmaceuticamente” ou “farmaceuticamente aceitável” se refere a entidades moleculares e composições que não produzem uma reação adversa nociva, alérgica ou outra, quando administradas a um mamífero, especialmente um humano, como apropriado. Um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável se refere a um agente de enchimento não tóxico sólido, semissólido ou líquido, diluente, material de encapsulação ou auxiliar de formulação de qualquer tipo.
[039] Nas composições farmacêuticas da presente invenção para administração oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, local ou retal, o princípio ativo, sozinho ou em combinação com outro princípio ativo, pode ser administrado em uma forma de administração unitária, como uma mistura com suportes farmacêuticos convencionais, aos animais e aos seres humanos. As formas de administração unitária adequadas compreendem as formas por via oral, tais como comprimidos, cápsulas de gelatina, pós, grânulos e suspensões orais ou soluções, sublingual e formas de administração bucal, aerossóis, implantes, subcutânea, transdérmica, tópica, intraperitoneal, intramuscular, intravenosa, subcutânea, transdérmica, as formas de administração por via intratecal e intranasal e as formas de administração retal.
[040] Em particular, as composições farmacêuticas contêm veículos que são farmaceuticamente aceitáveis para uma formulação capaz de ser injetada. Estas podem ser, particularmente, soluções isotônicas, estéreis de soro fisiológico (fosfato monossódico ou dissódico, de sódio, de potássio, de cálcio ou cloreto de magnésio e afins ou misturas de tais sais), ou composições secas, especialmente liofilizadas que após a adição, dependendo do caso, de água esterilizada ou soro fisiológico, permitem a constituição de soluções injetáveis.
[041] As formas farmacêuticas adequadas para uso injetável incluem soluções ou dispersões aquosas estéreis; formulações incluindo óleo de sésamo, óleo de amendoim ou propilenoglicol aquoso; e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões estéreis injetáveis. Em todos os casos, a forma deve ser estéril e deve ser fluida na medida em que ocorra uma fácil aplicação por meio de seringas. Deve ser estável sob as condições de produção e armazenamento e deve ser preservada contra a ação contaminante de microrganismos, tais como bactérias e fungos.
[042] Soluções que compreendem os compostos da invenção como uma base livre ou sais farmacologicamente aceitáveis podem ser preparadas em água adequadamente misturada com um tensoativos, tal como hidroxipropilcelulose. As dispersões podem também ser preparadas em glicerol, polietilenoglicóis líquidos, e suas misturas e em óleos. Sob condições normais de armazenamento e uso, estas preparações contêm um conservante para prevenir o crescimento de microrganismos.
[043] O agonista de FXR da invenção pode ser formulado em uma composição em uma forma neutra ou de sal. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais ácidos de adição (formados com os grupos amino livres da proteína) e que são formados com ácidos inorgânicos tais como, por exemplo, ácidos clorídrico ou fosfórico, ou ácidos orgânicos tais como acético, oxálico, tartárico, mandélico, e similar. Os sais formados com os grupos carboxila livres também podem ser derivados de bases inorgânicas tais como, por exemplo, sódio, potássio, amônia, cálcio, ou hidróxidos férricos e bases orgânicas tais como isopropilamina, trimetilamina, histidina, procaína e semelhantes.
[044] O veículo também pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol, e polietileno glicol líquido, e semelhantes), suas misturas adequadas, e óleos vegetais. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento, tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula requerido no caso de dispersão e pelo uso de tensoativos. A prevenção da ação de microrganismos pode ser conseguida por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, e outros semelhantes. Em muitos casos, será preferível incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares ou cloreto de sódio. A absorção prolongada das composições injetáveis pode ser conseguida pelo uso nas composições de agentes retardadores da absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.
[045] As soluções injetáveis estéreis são preparadas por incorporação dos polipeptídios ativos na quantidade requerida no solvente apropriado com várias proporções de outros ingredientes enumerados acima, como requerido, seguido de esterilização por filtração. Geralmente, as dispersões são preparadas pela incorporação dos vários ingredientes ativos esterilizados em um veículo estéril que contém o meio de dispersão básico e outros ingredientes necessários de entre os enumerados acima. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções estéreis injetáveis, os métodos preferidos de preparação são as técnicas de secagem sob vácuo e secagem por congelamento que produzem um pó do ingrediente ativo mais qualquer ingrediente adicional desejado de uma sua solução à partir de uma solução previamente esterilizada por filtração da mesma.
[046] Após formulação, as soluções serão administradas de um modo compatível com a formulação de dosagem e em uma quantidade tal que seja terapeuticamente eficaz. As formulações são facilmente administradas em uma variedade de formas de dosagem, tais como o tipo de soluções injetáveis descritas acima, mas as cápsulas de liberação de fármacos e semelhante também podem ser empregadas.
[047] Para a administração parenteral em uma solução aquosa, por exemplo, a solução deve ser adequadamente tamponada se necessário e o diluente líquido primeiramente tornado isotônico com salina ou glicose suficiente. Estas soluções aquosas particulares são especialmente adequadas para administração intravenosa, intramuscular, subcutânea e intraperitoneal. A este respeito, meios aquosos estéreis que podem ser empregados serão conhecidos dos peritos na arte à luz da presente divulgação. Por exemplo, uma dosagem pode ser dissolvida em 1 ml de solução isotônica de NaCl e adicionada a 1000 ml de fluido de hipodermoclise ou injetada no local proposto para infusão. Alguma variação em dosagem ocorrerá necessariamente dependendo da condição do indivíduo a ser tratado. A pessoa responsável pela administração irá, em qualquer evento, determinar a dose apropriada para o indivíduo em particular.
[048] O agonista de FXR da invenção pode ser formulado dentro de uma mistura terapêutica para compreender cerca de 0,0001 a 1,0 miligramas, ou de cerca de 0,001 a 0,1 miligramas, ou de cerca de 0,1 a 1,0, ou mesmo cerca de 10 miligramas por dose ou mais. As doses múltiplas podem também ser administradas.
[049] Além dos compostos da invenção formulados para administração parenteral, tal como intravenosa ou intramuscular, outras formas farmaceuticamente aceitáveis incluem, por exemplo, comprimidos ou outros sólidos para administração oral; formulações lipossomais; cápsulas de liberação controlada; e qualquer outra forma atualmente usada.
[050] A invenção será ainda ilustrada pelos seguintes exemplos e figuras. No entanto, estes exemplos e figuras não devem ser interpretados de modo algum como limitativos do escopo da presente invenção.
FIGURAS:
[051] Figura 1 - Secreção de antígenos de superfície HBs (HBsAg) no sobrenadante da linhagem celular HepaRG infectada com HBV na presença de moduladores de FXR.
[052] Células HepaRG diferenciadas foram infectados com HBV (100 geq/célula durante 24h), em seguida, tratadas sucessivamente por 3 vezes (dias 4, 7 e 11 pós infecção) com moduladores de FXR em concentrações indicadas em μM. Os sobrenadantes celulares foram recolhidos 14 dias após a infecção para a quantificação de HBsAg (Architec Abbott).
[053] Figura 2 - Secreção do HBV de superfície (HBsAg), do antígenos centrais (HBeAg) e DNA do HBV no sobrenadante de HepaRG infectada por HBV.
[054] Células HepaRG diferenciadas foram infectadas com HBV (100 GEQ/célula durante 24 horas), depois tratadas sucessivamente por 3 vezes (dias 4, 7 e 11 pós infecção) com agonistas e antagonistas de FXR ou FXR de ácidos biliares UDCA inativos nas concentrações indicadas (μM). Os sobrenadantes celulares foram recolhidos 14 dias após a infecção para a quantificação de HBsAg, HBeAg (Architec Abbott) ou DNA do HBV por PCR quantitativo usando iniciadores rcADN (n=3±DP). A- ambos os agonistas de FXR, GW4064 e 6ECDCA, inibem a secreção de HBsAg e HBeAg no sobrenadante de uma forma dependente da dose enquanto que o UDCA e 052EDL133 não têm efeito sobre a secreção do antígeno. B- ambos os agonistas de FXR, GW4064 e 6ECDCA, inibem a secreção de partículas virais infecciosas positivas do DNA do HBV no sobrenadante de uma forma dependente da dose. UDCA e 052EDL133 não têm ou têm efeito limitado sobre a secreção viral. C- O agonista de FXR PXL007 reprime HBsAg, HBeAg e DNA do HBV de uma forma dependente da dose.
[055] Figura 3 - Expressão de proteínas centrais do HBV (HBc) dentro de células HepaRG na presença ou não de agonistas de FXR.
[056] Células HepaRG diferenciadas cultivadas em lamínulas foram infectadas e tratadas como descrito na Legenda da Figura 1 (n=3±DP). As células foram fixadas no dia 14 após a infecção e imunocitoquímica usando o anticorpo anti-HBc foi realizada. Microscopia fluorescente que revela agonistas de FXR, GW4064 e 6ECDCA, reduziu drasticamente a expressão de HBc nas células infectadas. UDCA e 052EDL133 não aparecem para modificar a expressão de HBc.
[057] Figura 4 - mRNA do HBV pré- genômico/précentral e expressão do cccDNA do HBV na linhagem celular HepaRG infectada na presença ou não do agonistas de FXR.
[058] Células HepaRG diferenciadas foram infectadas e tratadas como descrito na legenda da Figura 1. As células foram lisadas e o RNA foi extraído, em seguida, transcrito de forma inversa em ADNc por PCR quantitativo (qRT-PCR) (A) ou usado no experimento de Northern Blot (B). O mesmo experimento foi repetido e o DNA foi extraído. Em seguida ao tratamento seguro do plasmídeocom ADNse, a expressão do cccDNA foi quantificada por qPCR experiência usando iniciadores específicos para cccDNA do HBV e sonda TaqMan (n=3±SEM) (C). quantificação do cccDNA foi normalizada para o número de genes βglobina. Os níveis de expressão do gene do HBV pré-genômico foram quantificados, bem como 3 genes de manutenção para a normalização (n=3±DP). Ambos os agonistas de FXR, GW4064 e 6ECDCA, inibem a expressão do mRNA pré-genômico/pré-central do HBV de uma forma dependente da dose. A redução é confirmada no Northern blot (banda de 3,43,5 Kb). A expressão de outros mRNA do HBV (S: 2,1-2,4 Kb; X: 0,7 Kb) também é reduzida, como pode ser visto no gráfico de densitometria (n=3±DP). Níveis de cccDNA também foram reduzidos em mais de 50 % após o tratamento com agonistas de FXR.
[059] Figura 5 - Efeito do inibidor de entrada do HBV Ciclosporina A em agonistas de FXR na modulação da secreção de HBsAg e HBeAg no sobrenadante de células HepaRG infectadas por HBV.
[060] Células HepaRG diferenciadas foram infectadas e tratadas como descrito na Legenda da Figura 1. Além do protocolo habitual anteriormente descrito, as células foram tratadas com ciclosporina A (CyA), quer durante a infecção por HBV (isto é, durante 24 horas) ou durante o 1° tratamento com agonistas de FXRα (isto é, durante 72 horas; a partir do dia 4 a 7 após a infecção). Os sobrenadantes celulares foram recolhidos 14 dias após a infecção para a quantificação de HBsAg e HBeAg (n=3±DP). A) Tratamento de CyA durante a infecção por HBV inibe a entrada viral de uma maneira dose-dependente e não prejudica a diminuição de secreções de HBsAg e HBeAg após o tratamento com agonistas de FXR. B) tratamento com CyA após a infecção não tem nenhum efeito sobre a secreção de antígenos do HBV qualquer que seja a presença ou não de agonistas de FXR.
[061] Figura 6 - ensaio de co-imunoprecipitação de proteínas de FXR e HBX
[062] Células HEK293T foram co-transfectadas com plasmídeos que codificam proteínas de fusão 3XF-HBx e Glic-FXR. 48 h após a transfecção, as células foram lisadas e co-imunoprecipitação foi realizada com Dynabeads® Proteína G previamente acoplada com o anticorpo anti-3XF. Células lisadas e produtos de co-imunoprecipitação foram analisados por Western blot; expressão FXR foi detectada com anticorpo anti-Gluc. A expressão FXR no controle, Gluc-FXR sozinho, ou na célula teste, co-expressão de Gluc-FXR e 3XF-HBx, foi semelhante, como mostrado no Western blot a esquerda. Após imunoprecipitação com anticorpo anti-3XF, proteína de fusão FXR foi detectada evidentemente na condição de teste e não no controle (Western blot à direita). Estas observações sugerem fortemente uma interação entre a proteína HBx viral e o receptor central FXR.
[063] Figura 7 - Expressão de mRNA de FXR e dois dos seus genes regulados
[064] Células HepaRG diferenciadas foram infectadas e tratadas como descrito na legenda da Figura 1. As células foram lisadas e o RNA foi extraído, em seguida, transcrito de forma inversa em ADNc por qPCR. Os níveis de expressão de 3 genes de interesse foram quantificados: FXRα, SHP e APOA1, bem como 3 genes de manutenção para a normalização (n=3±SEM). Os agonistas de FXR, GW4064 e 6ECDCA, inibem a expressão do mRNA de FXR de uma forma dependente da dose. SHP e APOA1 são dois genes sob a regulação do FXR: SHP é induzida por FXR enquanto APOA1 é reprimida. Aqui, a expressão de mRNA PCH aumenta com tratamentos GW4064 e 6ECDCA, enquanto que a expressão de mRNA APOA1 diminui. Isto sugere uma ativação de FXR apesar da sua expressão reduzida.
[065] Figura 8 - O tratamento concomitante de um agonista de FXR com lamivudina, um potente análogo de nucleotídeo inibidor da transcriptase reversa
[066] Células HepaRG diferenciadas foram infectadas e tratadas como descrito na legenda da Figura 1. Os sobrenadantes celulares foram recolhidos 14 dias após a infecção. (A) Quantificação da secreção de HBsAg e HBeAg. (B) Quantificação de partículas infecciosas secretadas por extração de DNA e quantificação por qPCR. O tratamento com lamivudina em 10μM tem um efeito muito reduzido sobre a secreção de antígenos HBV, enquanto que o seu efeito sobre a secreção do DNA do HBV é quase completa com redução de 97 % do DNA do HBV no sobrenadante celular.
EXEMPLO: Métodos:
[067] A linhagem HepaRG derivada de um carcinoma hepatocelular humano pode diferenciar e recuperar muitas características fenotípicas de hepatócitos após 4 semanas de cultura, sob condições definidas (Hantz O. et al., 2009. J Gen Virol 90: 127-135). Após a diferenciação, estas células são sensíveis à infecção com alto MOI de virions do HBV produzidos pela linhagem HepG2.2.15. Sob estas condições a produção viral pode ser observada na segunda semana após a infecção. Este sistema permite o estudo da maioria das fases do ciclo de replicação viral, incluindo a penetração na célula, a translocação do genoma viral para o núcleo, a reparação e a síntese do cccDNA, a transcrição de mRNA pré- genômico e viral, bem como fases posteriores do ciclo de replicação com a síntese de proteínas virais, a montagem e a secreção de vírions infecciosos e a secreção das proteínas virais HBs e HBe.
[068] O sistema HepaRG permite assim o controle da secreção de HBsAg e HBeAg e DNA do vírion incorporado ao sobrenadante da cultura de células após infecção com as reservas de vírion infeccioso do HBV preparadas a partir da linhagem celular HepG2.2.15. Este sistema também permite que o controle da síntese de mRNAs pré-genômico e viral, bem como intermediários de replicação citoplasmáticos e cccDNA. Os efeitos das moléculas sobre a fisiologia celular e as funções das células diferenciadas foram explorados incluindo a quantificação de marcadores hepáticos, tal como albumina e apolipoproteína B. Os efeitos dos compostos sobre a via celular do ácido biliar foram monitorados através de análise e quantificação do mRNA, bem como FXR a SHP e apoAl que codificam mRNAs cuja expressão está sob o controle do FXR
Resultados: Os agonistas de FXR são inibidores potentes da replicação do HBV:
[069] Um painel de moléculas, não descrito anteriormente e moduladores da atividade de FXR originais ou de referência foram testados sobre a expressão de um gene repórter sob o controle da HBV Enh2/região promotora central que contém dois elementos de resposta FXR na linhagem celular Huh-7 tal como descrito em Ramière C, et al, 2008, J Virol; 82: 10.832-10.840. As moléculas foram, então, classificadas como agonistas de FXR ou antagonistas com base, respectivamente, no aumento ou diminuição da expressão do gene repórter sob o controle de transcrição de FXR. Algumas moléculas tinham um perfil intermediário, sendo moderadamente agonista quando testados separadamente e fraco antagonista quando testada em competição com um agonista de referência (dados não mostrados). Os compostos mais potentes e representativos foram primeiro avaliados quanto ao seu efeito sobre a síntese e secreção de HBsAg no sobrenadante da cultura do sistema de cultura celular HepaRG naturalmente infectados com HBV produzidos em HepG2.2.15 (figura 1). Inesperadamente, os antagonistas mais potentes (isto é, 100ED0038, 100ED0136, 100ED0137, e 100ED0166), bem como o antagonista de referência 052EDL133 descrito na patente WO 2007052843; Takeda Pharmaceutical Co. Ltd., Osaka, Japão, tiveram pouco ou nenhum efeito sobre a secreção de AgsHB. Surpreendentemente, o agonista GW4064, tal como descrito na Publicação PCT N° WO 00/37077 ou no documento US2007/0015796 teve um efeito inibidor forte e dependente da dose na secreção de AgsHB (cerca de 70 % de inibição no 10 μM. Os agonistas parciais, tais como PXL0914 (ácido 4-Bromo-5-[4-(2- cloro-benzenossulfonil)-[l,4]diazepan-1-il]-benzofurano-2- carboxílico da patente WO2009127321), PXL0924 (ácido 5-[4- (2,6-Dicloro benzoil)-piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2- carboxílico a partir do documento de patente WO2009127321) e PXL0743 (ácido 4-Bromo-5-[4-(2,6-dicloro-benzenossulfonilamino)-piperidin-1-il]-benzofuran-2- carboxílico a partir do documento de patente WO2009127321) tinha um perfil intermediário de inibição. Assim, algumas moléculas diminuem a produção de HBsAg em uma maneira dependente da dose. Se as moléculas ativas são classificadas pelo seu antagonista, agonista ou agonista “parcial” pelo teste de rastreio em células Huh-7 com a construção de gene repórter, este parece, contra as probabilidades anteriores, que o efeito inibitório sobre a produção de HBsAg aumenta com o tendência da molécula ser um potente agonista de FXR.
[070] Para confirmar esta conclusão, em seguida foi testado várias moléculas, o antagonista de FXR referência 052EDL133 (veja acima), dois agonistas de FXR bem caracterizadas, que pertencem à classe química diferente, GW4064 (ver acima) e 6ECDCA (um derivado de sal biliar e potente agonista de FXR, atualmente em estudo clínico para a cirrose biliar primária e resistência à insulina, veja acima) e o análogo de sal biliar ácido ursodesoxicólico, que não é um ligante FXR (Parks DJ1, et al. Science. 1999 May 21;284(5418):1365-8. Makishima M1, et al. Science. 1999 May 21;284(5418):1362-5). A Figura 2A mostra que apenas GW4064 e 6ECDCA tiveram um forte efeito inibidor dependente da dose e sobre a secreção de HBsAg e HBeAg no sobrenadante das células HepaRG infectadas após 10 dias de tratamento. O sal biliar ursodesoxicolato não inibiu a secreção da proteína viral a quaisquer doses e o antagonista de FXR 052EDL133 teve pouco ou nenhum efeito. Descobertas similares foram observadas ao testar o efeito destas moléculas sobre a secreção do DNA viral no sobrenadante (Figura 2B). A inibição forte, até 80 %, foi observada com os dois agonistas, enquanto UDCA não modifica a secreção do DNA viral. Deve ser notado, contudo, que o antagonista de 052EDL133 moderadamente reduziu a quantidade de DNA viral segregado em 10 μM (perto de 20 % de inibição). Finalmente, a atividade de replicação viral de um agonista de FXR quimicamente diferente, PXL007, identificado pelo NÚMERO DE REGISTRO CAS 1192171-69-9 (descrito no documento WO 2009127321), foi testado no mesmo ensaio. Este agonista de FXR também inibiu fortemente a secreção de proteínas e do DNA virais (Figura 2C).
[071] Nós exploramos ainda mais o efeito do GW4064 e 6ECDCA sobre a expressão celular da proteína central viral HBc por imunofluorescência (Figura 3). Novamente a expressão de ambos os agonistas de FXR e HBc foi fortemente inibida em células infectadas, enquanto que UDCA e 052EDL133 não alteraram significativamente a síntese de HBc.
[072] Finalmente quantificamos a quantidade de RNA viral por RT-PCR quantitativo e Northern blotting em células infectadas tratadas ou não por GW4064 e 6ECDCA, bem como as variações da reserva de cccDNA (Figura 4). A presença dos dois ARNs 3.4 e 3.5 pré-centrais e pré-genômicos foi reduzida de um modo dependente da dose por agonistas de FXR em até 75 % (painel A) tal como medido por RT-PCR quantitativo. A presença das três classes de mRNA viral, ou seja, o mRNA pré-central pré-genômico 3,4 e 3,5, o mRNA S 2,1-2,4 e mRNA 0,7X, foi reduzida para valores semelhantes aos 10μM medidos por Northern blotting (painel B) . Curiosamente, o cccDNA reservatório também foi reduzido em mais de 50 % após o tratamento com os dois agonistas em 10μM (painel C).
Mecanismo de ação
[073] O peptídeo co-transportador taurocolato de sódio (PCTN) foi recentemente identificado como um receptor para o HBsAg na membrana plasmática baso-lateral de hepatócitos. A expressão do PCTN é obrigatória para a entrada do vírus nos hepatócitos. Polipeptídeo co-transportador taurocolato de sódio é um receptor funcional para o vírus da hepatite B e D humana (Yan H. et al. Elife (Cambridge). 13 de novembro de 2012; l: e00049. doi: 10,7554/eLife.00049). HBV e ácidos biliares compartilham sítios comuns de ligação ao PCTN e competem pelo receptor (Yan H. et al. J Virol. Mar de 2014; 88 (6): 3273-84. doi: 10,1128/JVI.03478-13. Epub 03 de janeiro de 2014). Como agonistas de FXR são moléculas que são diretamente derivadas de ácidos biliares ou compartilham alguns determinantes moleculares com ácidos biliares, os agonistas de FXR somente podem inibir a entrada do vírus através da competição pelo receptor. Em seguida, testou-se o efeito da adição de agonistas de FXR da ciclosporina A (CsA), uma molécula que inibe a absorção de ácidos biliares mediada por PCTN, se liga ao PCTN em um sítio idêntico ou que se sobrepõe ao sítio de ligação pré-S1 do peptídeo (Nkongolo S, et al. J Hepatol. Abr de 2014; 60 (4): 723-31. doi: 10.1016/j.jhep.2013.11.022. Epub 01 de dezembro de 2013). Quando concentrações crescentes de CsA foram introduzidas no meio de cultura durante a infecção, foi observada uma competição dependente da dose com a entrada do HBV com uma inibição da secreção de HBsAg e HBeAg como esperado. O tratamento com GW4064 ou 6ECDCA reduziu ainda mais a secreção das proteínas virais (Figura 5A). Pelo contrário, a adição de CsA após o período de infecção, não teve nenhum efeito na replicação do HBV com uma secreção de HBsAg e HBeAg conservada nem modificou o efeito de agonistas de FXR (Figura 5B). Levando em conta, conforme relatado anteriormente, que há pouca ou nenhuma propagação viral durante a cultura no presente sistema, é possível concluir que a atividade antiviral de agonistas de FXR não está relacionada com uma inibição direta do PCTN, mas sim pela modulação de etapas posteriores do ciclo de infecção.
[074] A seguir, foi investigado se as proteínas virais poderiam interferir com FXR por co-imunoprecipitação usando proteínas virais marcadas e FXR. Foi encontrado que a proteína viral HBx e FXR podem ser imunoprecipitadas por um anticorpo dirigido contra uma ou a outra proteína (Figura 6). Estes dados sugerem uma interação entre o HBx e FXR, fortalecendo a hipótese de que o vírus regula fortemente a atividade FXR.
[075] Em seguida, foi investigado o efeito de agonistas na expressão de FXR no nível de mRNA de que codifica FXR por si mesmo, bem como PCH e apoAl, dois genes cuja expressão estão, respectivamente, sob o controle positivo e negativo de FXR. Foi verificado que 10 dias de tratamento com agonistas de FXR GW4064 e 6ECDCA aumentou a expressão de mRNA de PCH e diminuiu o mRNA da apoAl indicando que de fato os agonistas de FXR aumentam a atividade de FXR (Figura 7). Curiosamente, a expressão de mRNA de FXR foi também fortemente reprimida por ambos os agonistas provavelmente como resultado do circuito de controle negativo dependente da SHP sobre a expressão de FXR. Assim, o tratamento com agonistas de FXR significativa e duradouramente modificam o metabolismo de ácidos biliares com uma atividade aumentada de FXR juntamente com uma diminuída expressão do FXR.
Efeito do tratamento combinado com o agonista de FXR e inibidor da transcriptase reversa na replicação do HBV.
[076] Agonistas de FXR, portanto, parecem reprimir a replicação do HBV em etapas que ocorrem após a entrada viral e, principalmente, sobre a estabilidade da reserva de cccDNA e expressão, portanto, antes da etapa de transcrição reversa. Nós, portanto testamos o efeito do tratamento de combinado de células HepaRG infectadas por HBV na replicação viral (Figura 8). Foi observado que o tratamento com o análogo de nucleotídeo inibidor da transcriptase reversa lamivudina mesmo em alta concentração (10 μM com um IC50 de 6 nM, Lada S, et al., Antivir Ther. Jun de 2004; 9 (3): 353-63) apenas fracamente reprime a secreção de HBsAg e HBeAg, mas de forma muito eficiente diminuiu a secreção positiva de vírions DNA do HBV como esperado. A adição do agonista de FXR não aparenta nesta condição diminuir ainda mais a secreção do DNA viral, mas potencialmente reprime a síntese e secreção de proteínas virais.
Discussão:
[077] Foi mostrado que FXR é um fator hospedeiro essencial no desenvolvimento do HBV em hepatócitos e que, inesperadamente, os agonistas de FXR são inibidores mais potentes do que os antagonistas da replicação do HBV na linhagem de células HepaRG. Esta atividade antiviral foi demonstrada com agonistas de FXR estruturalmente muito diversos e seletivos, GW4064, PXL007 (molécula com o NÚMERO DE REGISTRO CAS: 1192171-69-9), o derivado de ácido biliar 6ECDCA e outros. Isto reduz a probabilidade de um efeito “fora do alvo”. Os agonistas de FXR parecem atuar principalmente na transcrição e expressão do mRNA viral a partir do minicromossoma viral e na estabilidade do cccDNA. Os agonistas de FXR geralmente além de reduzirem a replicação do DNA viral e a produção de vírions infecciosos, um efeito que pode ser eficiente e seguramente obtido com inibidores da polimerase transcriptase reversa, têm a capacidade única de diminuir a síntese e secreção das proteínas virais e de reduzir o tamanho do reservatório de cccDNA. Estes dois efeitos tardios não são obtidos por inibidores de polimerase e só podem ser alcançados por um baixo percentual de pacientes tratados com interferon. A redução da secreção de proteínas virais e reservatório de cccDNA são dois objetivos principais a fim de curar a infecção por HBV, uma vez, por um lado, as proteínas virais foram mostradas como atenuando a resposta imune inata, principalmente através da interação com TLR, e mantendo um estado imunitário tolerante contra o vírus e, por outro lado, a persistência viral e latência dependem da presença contínua do cccDNA.
[078] A persistência da replicação do HBV também requer a presença de um ambiente de suporte celular proporcionando, em particular, um mecanismo celular ativo transcricional para a expressão dos genes virais. A regulação da atividade de FXR pelo vírus pode ser parte da estratégia viral para controlar a sua própria replicação. Com efeito, a competição entre os vírions do HBV e ácidos biliares pelo PCTN diminui o conjunto intracelular de ácidos biliares com as consequências posteriores de uma atividade de diminuição do FXR e um aumento do nível de expressão de FXR (Oehler N, et al. Hepatology. 8 de abril de 2014. doi: 10.1002/hep.27159. [Epub antes da versão impressa]). O tratamento com agonistas de FXR provou reverter a modificação do metabolismo de ácidos biliares induzido pelo vírus, a qual aparece, assim, como uma condição benéfica para suportar a replicação viral.
[079] A descoberta do efeito antiviral do 6ECDCA, uma molécula em desenvolvimento clínico em duas indicações separadas (ou seja, cirrose biliar primária e resistência à insulina), com boa tolerância durante tratamento de longa duração, oferece a oportunidade de “reposicionar” a molécula no tratamento da infecção por HBV. Em conclusão, nós identificamos novas moléculas (ou seja, agonistas de FXR) que regulam (reduzem) a infecção por HBV. Isso deve permitir a seleção de candidatos que poderiam ser testados em um modelo de camundongo ou diretamente em seres humanos com agonistas de FXR já em ensaios clínicos.
REFERÊNCIAS:
[080] Ao longo deste pedido, várias referências descrevem o estado da técnica ao qual esta invenção pertence. As descrições destas referências são aqui incorporadas por referência na presente descrição.

Claims (7)

1. USO DE UM AGONISTA DO RECEPTOR FARNESOIDE X (FXR) caracterizado por ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento da infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV) em um indivíduo em necessidade do mesmo, em que o agonista do receptor farnesoide X (FXR) ser selecionado a partir do grupo consistindo
Figure img0013
ácido 4-Bromo-5-[4-(2- cloro-benzenossulfonil)-[l,4]diazepan-1-il]-benzofurano-2- carboxílico, e ácido 4-Bromo-5-[4-(2,6-dicloro-benzenossulfonilamino)-piperidin-1-il]-benzofuran-2- carboxílico.
2. USO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo indivíduo estar infectado com um genótipo do vírus da hepatite B selecionado a partir do grupo consistindo no genótipo A, B, C e D.
3. USO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo agonista do receptor farnesoide X (FXR) ser um agonista seletivo do FXR.
4. USO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo agonista do receptor farnesoide X (FXR) ser selecionado a partir do grupo consistindo no
Figure img0014
5. USO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo indivíduo falhar em responder a um medicamento prévio para a infecção por HBV.
6. USO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo medicamento prévio ser selecionado a partir do grupo que consiste em a lamivudina (Epivir), adefovir (Hepsera), tenofovir (Viread), telbivudina (Tyzeka), entecavir (Baraclude), interferon alfa-2a, interferon PEGuilado alfa-2a (Pegasys), e interferon alfa-2b (ViraferonPeg ou Introna).
7. USO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo agonista de FXR ser combinado com um medicamento selecionado a partir do grupo que consiste em a lamivudina (Epivir), adefovir (Hepsera), tenofovir (Viread), telbivudina (Tyzeka), entecavir (Baraclude), interferon PEGuilado alfa-2a (Pegasys), e interferon alfa-2b (ViraferonPeg ou Introna).
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