RS61540B1 - Postupci i farmaceutske kompozicije za tretiranje infekcije hepatitis b virusa - Google Patents

Postupci i farmaceutske kompozicije za tretiranje infekcije hepatitis b virusa

Info

Publication number
RS61540B1
RS61540B1 RS20201465A RSP20201465A RS61540B1 RS 61540 B1 RS61540 B1 RS 61540B1 RS 20201465 A RS20201465 A RS 20201465A RS P20201465 A RSP20201465 A RS P20201465A RS 61540 B1 RS61540 B1 RS 61540B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
phenyl
benzoimidazol
acetamide
chloro
carboxylic acid
Prior art date
Application number
RS20201465A
Other languages
English (en)
Inventor
Patrice Andre
Vincent Lotteau
Pauline Radreau
Marine Gilardone
Amaury Patin
Didier Roche
Daniel Cravo
Sophie Hallakou-Bozec
Original Assignee
Inst Nat Sante Rech Med
Univ Claude Bernard Lyon
Ens Ecole Normale Superieure De Lyon
Centre Nat Rech Scient
Edelris
Poxel
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Inst Nat Sante Rech Med, Univ Claude Bernard Lyon, Ens Ecole Normale Superieure De Lyon, Centre Nat Rech Scient, Edelris, Poxel filed Critical Inst Nat Sante Rech Med
Publication of RS61540B1 publication Critical patent/RS61540B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA:
[0001] Ovaj pronalazak odnosi se na postupke i farmaceutske kompozicije za tretiranje infekcije hepatitis B virusa.
POZADINA PRONALASKA:
[0002] HBV je virus sa omotačem, koji sadrži 3.2-kb delimično dvolančani DNK genom sa četiri okvira otvorenog čitanja. Ovi okviri otvorenog čitanja kodiraju reverzna transkiptaza, predjezgarne, i jezgarne proteine; tri površinska antigen proteina (pre-S1, pre-S2, i S); i X protein. Regulacija HBV transkripcije je pod kontrolom četiri promotera (jezgarni, pre-S1, pre-S2/S, i X promoteri) i dva osnaživačka regiona (EN1 i EN2). Osam genotipova HBV, označeni sa A do H, određeno je, sa nekom geografskom distribucijom. Virus je ne-citopatičan, sa virus-specifičnim celularnim imunitetom koji je glavna determinanta za ishod izlaganja HBV - akutna infekcija sa razrešenjem bolesti jetre unutar 6 meseci, ili hronična HBV infekcija koja je često povezana sa progresivnim oštećenjem jetre. Detekcija HBsAg u serumu konvencionalnim dijagnostičkim imunoogledima, je ključni dijagnostički marker za infekciju sa HBV i konstantna detekcije HBsAg u serumu tokom više od 6 meseci je obeležje hronične HBV infekcije. Najbolji marker za klinički značajnu HBV replikaciju je nivo HBV DNK u serumu, kako je zapaženo ogledom na bazi osetljive lančane reakcije polimeraze (PCR). Širom sveta više od 350 miliona ljudi je hronično inficirano sa HBV i zbog toga su u povišenom riziku od razvijanja ozbiljnih bolesti jetre - kao što je hronični hepatitis, ciroza, otkazivanje jetre i hepatocelularni karcinom (HCC).
[0003] Primarni cilj tretmana za hronični hepatitis B (CHB) jeste da se trajno suzbije HBV replikacija i spreči ili poboljša bolest jetre. Trenutno je dostupno sedam lekova za tretman CHB infekcije -konvencionalni interferon, pegilovani interferon i direktni antivirusni agensi. Direktni antivirusni agensi (nukleoz/tidni analozi) svrstani su u tri klase: L-nukleozidi (lamivudin, telbivudin i emtricitabin); deoksigvanozinski analog (entekavir) i nukleozidni fosfonati (adefovir i tenofovir) koji direktno utiču na HBV DNK replikaciju, primarno kao prekidači lanca. Ključna ograničenja za interferonski tretman su značajni sporedni efekti, niska stopa HBV DNK suzbijanja i niska stopa ALT normalizacije; ključna ograničenja tretmana direktnim antivirusnim agensima su: razvoj otpornosti; povratak HBV replikacije po prestanku uzimanja terapije što zahteva produženu, doživotnu terapiju, veoma niska stopa HBsAg klirensa, što povećava rizik od štetnih efekata sa produženom, doživotnom terapijom. Značajno, trenutni direktni antivirusni agensi potiskuju reverznu transkripciju pregenomske virusne RNK u genomsku DNK. Oni tako dejstvuju nizvodno od formiranja cccDNK koja se formira kada virus uđe u hepatocite. cccDNK se nalazi u jezgru ćelije kao dodatni minihromozomi koji su transkribovani u virusne mRNKs i transmitovane do ćelija ćerki kada se hepatociti dele. Trenutni direktni antivirusni agensi nemaju nikakav ili veoma mali efekat na HBV cccDNK rezervoar i ekspresiju virusnih gena. Zbog toga, trenutno dostupni tretmani su podoptimalni i mogu biti povezani sa ozbiljnim sporednim efektima. Saglasno sa tim postoji potreba za boljim terapijama koje bi postigle ciljeve u tretmanu HBV infekcije, određenije CHB infekcije. Indirektno dejstvujući antivirusni agensi (IAD), pored interferona, ističu se kao veoma obećavajuća alternativna klasa antivirusnih agenasa. Mali molekuli koji blokiraju međusobnu reakciju celularnog proteina sa virusnim proteinom uspešno su razvijeni radi sprečavanja HIV ulaska i HCV replikacije. Ulazak virusa i urođeni imunitet su očigledne ćelularne funkcije koje se prate za identifikaciju novih terapeutskih meta. Međutim i za razliku od HIV i HCV, naše poznavanje specifičnih celularnih funkcija koje HBV primenjuje za replikaciju u hepatocitima ostaje veoma ograničeno te je sistematični skrining za identifikaciju ovih esencijalnih domaćinskih faktora od suštinske važnosti da se poveća različitost potencijalnih terapeutskih meta i molekula. Glavni cilj je prema tome da se identifikuju ove funkcije radi specifičnosti njihove primene i-ili smetnja od strane virusa bezbednijim i molekulila šireg spektra sa višom barijerom na otpornost.
[0004] Skoriji podaci snažno sugerišu da je farnezoid X receptor (FXR) koji je član superfamilije nuklearnih receptora, uključen u regulaciju HBV jezgarne promoterske aktivnosti i da žučne kiseline mogu da igraju značajnu ulogu u prirodnoj istoriji HBV infekcije (Ramière C, Scholtès C, Diaz O, Icard V, Perrin-Cocon L, Trabaud MA, Lotteau V, André P. Transactivation of the hepatitis B virus core promoter by the nuklearni receptor FXRalpha. Journal of Virology, 2008; 82: 10832-10840). Specifično u određenom celularnom modelu infekcije u Huh-7 ćelijskoj liniji sa različitim vektorima HBV infekcije, podaci sugerišu da FXRα, agonisti povećavaju virusnu replikaciju dok bi antagonisti za FXRα, mogli da predstavljaju novu klasu jedinjenja korisnih za tretiranje HBV infekcije inhibiranjem HBV replikacije.
KRATAK PREGLED PRONALASKA:
[0005] Obim ovog pronalaska definisan je patentnim zahtevima i svaka informacija koja nije unutar patentnih zahteva obezbeđena je samo u informativne svrhe.
[0006] Ovaj opis obezbešuje nove postupke za tretiranje pacijenata sa infekcijama hepatitis B virusa.
DETALJAN OPIS PRONALASKA:
[0007] Ovaj opis odnosi se na agoniste farnezoid X receptora (FXR) za upotrebu u postupku za tretiranje infekcije hepatitis B virusa kod subjekta kome je to potrebno.
[0008] Kako se ovde koristi "Hepatitis B virusom inficiran pacijent" označava pacijenta koji je inficiran bilo kojim genotipom hepatitis B virusa, npr., genotip A, B, C, D itd.
[0009] Prema ovom opisu, pojam "subjekt" ili "pacijent" i "subjekt kome je to potrebno" ili "pacijent kome je to potrebno', namenjen je humanom ili ne-humanom sisaru inficiranom ili koji je u riziku da bude inficiran hepatitis B virusom. U nekim aspektima, subjekt boluje od hronične HBV infekcije.
[0010] Kako se ovde koristi, pojam "tretman" ili "tretiranje" odnose se i na profilaktički ili preventivni tretman kao i kurativni ili tretman koji modifikuje bolest, koji uključuje tretman pacijenta koji je u riziku da je zakačio bolest ili se sumnja da je zakačio bolest kao i pacijenti koji su bolesni ili im je dijagnostikovano da boluju od bolest ili medicinskog stanja, i uključuje suzbijanje kliničkog recidiva. Tretman se može davati subjektu koji ima medicinski poremećaj ili ko u krajnoj liniji može da razvije taj poremećaj, u cilju sprečavanja, lečenja, odlaganja početka, redukovanja težine, ili ublažavanja jednog ili više simptoma poremećaja ili recidivnog poremećaja, ili u cilju prolongiranja preživljavanja subjekta izvan očekivanog u odsustvu takvog tretmana. Pod "terapeutski režim" podrazumeva se šablon tretmana bolesti, npr., šablon doziranja koji se primenjuje tokom HBV terapije. Terapeutski režim može da uključuje indukcioni režim i održavajući režim. Izraz "indukcioni režim" ili "indukcioni period" odnosi se na terapeutski režim (ili deo terapeutskog režima) koji se primenjuje za inicijalni tretman bolesti. Opšti cilj indukcionog režima je da se obezbedi visok nivo leka pacijentu tokom inicijalnog perioda tretmanskog režima. Indukcioni režim može da uključi (delimično ili u celosti) "režim uvođenja", koji može da uključuje davanje veće doze leka od one koju bi lekar uključio tokom održavajućeg režima, davanje leka češće nego što bi lekar davao lek tokom održavajućeg režima, ili oba. Izraz "održavajući režim" ili "održavajući period" odnosi se na terapeutski režim (ili deo terapeutskog režima) koji se primenjuje za održavanje pacijenta tokom tretmana bolesti, npr., da se pacijent održi u remisiji tokom dužih vremenskih perioda (meseci ili godine). Održavajući režim može da uključi continuiranu terapiju (npr., davanje leka u regularnim intervalima, npr., nedeljno, mesečno, godišnje, itd.) ili periodičnu terapiju (npr., isprekidan tretman, periodični tretman, tretman po recidivu, ili tretman posle postizanja određenog prethodno određenog kriterijuma [npr., bol, manifestacija bolesti, itd.]).
[0011] Efikasnost terapijskog režima može se pratiti priemenom standardnih protokola. Tretman može biti praćen određivanjima HBV nivoa u serumu i merenjem serumskih ALT nivoa. Na primer, pacijenti se mogz proceniti na prisustvo HBV DNK u njihovim serumima. HBV DNK (IU/mL) se može izmeriti u pravilnim intervalima tokom tretmana, npr., na Dan 1 (pre doziranja i 4, 8, i 12 sati posle doziranja) i pre doziranja na Dan 2, Dan 3, Dan 8, Dan 15, Dan 29, i na Nedelju 12, Nedelju 24, Nedelju 36, Nedelju 48, Nedelju 72 (kada je primenjivo), i tako dalje. Saglasno sa tim, efikasnost terapije prati se primenom međunarodno prihvaćenih parametara: a) Serumski HBV DNK nivoi prate se primenom osetljivih kvantitativnih PCR-ogleda radi određivanja efekta na virusnu replikaciju. b) Kod HBeAg-pozitivnih pacijentaa - HBeAg se prati zajedno sa odgovarajućim anti-HBe radi određivanja da li je došlo do HBeserokonverzije. c) Serumski nivoi ALT i/ili AST prate se radi određivanja uticaja na zapaljenje jetre i smrti ćelija jetre i d) Serumski HBsAg prati se - kvalitativno i kvantitativno zajedno sa odgovarajućim anti-HBs radi određivanja da li je došlo do HBs-serokonverzije budući da HBsAg klirens i serokonverzija mogu da indikuju optimalan ishod tretmana. Na kraju krajeva, čak iako nije od stvarne kliničke rutinske prakse, cccDNK upornost može biti određena specifičnom PCR radi kvantifikovanja nivoa virusnog minihromozoma u biopsijama jetre.
[0012] Pojam "FXR" odnosi se na farnezoid X receptor, koji je nuklearni receptor koji se aktivira putem suprafizioloških nivoa farnezola (Forman et al., Cell, 1995,81,687-693). FXR, je takođe poznat kao NR1H4, retinoid X receptor-interdejstvujući protein 14 (RIP14) i receptor žučne kiseline (BAR).
Sadržavajući sačuvan DNK-vezujući domen (DBD) i C-terminalni ligand-vezujući domen (LBD), FXR se vezuje za i postaje aktiviran raznim prirodnim žučnim kiselinama (BAs), koje uključuju primarnu žučnu kiselinu henodeoksiholnu kiselinu (CDCA) i njene taurinske i glicinske konjugate (Makishima et al., 1999; Parks et al., 1999; Wang et al., 1999). Po aktivaciji, FXR-RXR heterodimer vezuje se za promoterski region ciljanih gena i reguliše ekspresiju nekoliko gena koji su uključeni u homeostazi žučne kiseline. Hepatični FXR ciljani geni potpadaju u dve glavne grupe (Edwards PA. et al.2002, Kapadia SB. Et al. 2005). Prva group funkcioniše da snizi hepatične koncentracije žučne kiseline povećavanjem izvoza i snižavanjem njene sinteze. Druga grupa FXR ciljanih gena kao što je fosfolipidni transport proteina PLTP i apolipoproteina moduliše lipoproteinske nivoe u serumu i snižava plazma koncentraciju triglicerida. Za detaljniji spisak FXR-regulisanih gena, videti, npr., WO 03/016288, stranice 22-23. US patent 6,005, 086 opisuje sekvencu nukleinske kiseline koja kodira sisarski FXR protein. Humana polipeptidne sekvence za FXR deponovane su u nukleotidnim i proteinskim bazama podataka pod pristupnim brojevima NM_005123, Q96RI1, NP_005114 AAM53551, AAM53550, AAK60271.
[0013] U ovoj specifikaciji, pojam "FXR agonist" ima svoje opšte značenje iz struke i određenije se odnosi na jedinjenja koja funkcionišu ciljanjem i selektivnim vezivanjem farnezoid X receptora (FXR) i koja aktiviraju FXR za najmanje 40% iznad pozadine u ogledu opisanom u Maloney et al. (J. Med. Chem. 2000, 43:2971-2974).
[0014] U nekim aspektima, FXR agonist ovog opisa je selektivni FXR agonist. Kako se ovde koristi, pojam "selektivni FXR agonist" odnosi se na FXR agonist koji ne eksprimira značajnu unakrsnu reaktivnost prema jednom ili više, idealno suštinski svim, od panela nuklearnih receptora koji se sastoje od LXRα, LXRβ, PPARα, PPARγ, PPARδ, RXRα, RARγ, VDR, SXR, ERα, ERβ, GR, AR, MR i PR. Postupci određivanja značajne unakrsne reaktivnosti opisani su u J. Med. Chem.2009, 52, 904-907.
[0015] FXR agonisti dobro su poznati stručnjaku. Na primer strulnjak može lako identifikovati FXR agonist primenom sledećih objava:
- Adorini L, Pruzanski M, Shapiro D. Farnesoid X receptor targeting to treat nonalcoholic steatohepatitis. Drug Discov Today.2012 Sep;17(17-18):988-97. doi:
10.1016/j.drudis.2012.05.012. Epub 2012 May 29. Review.
- Akwabi-Ameyaw A, Bass JY, Caldwell RD, Caravella JA, Chen L, Creech KL, Deaton DN, Madauss KP, Marr HB, McFadyen RB, Miller AB, Navas F 3rd, Parks DJ, Spearing PK, Todd D, Williams SP, Bruce Wisely G. FXR agonist activity of conformationally constrained analogs of GW 4064.
Bioorg Med Chem Lett.2009 Aug 15;19(16):4733-9. doi: 10.1016/j.bmcl.2009.06.062. Epub 2009 Jun 21.
Akwabi-Ameyaw A, Bass JY, Caldwell RD, Caravella JA, Chen L, Creech KL, Deaton DN, Jones SA, Kaldor I, Liu Y, Madauss KP, Marr HB, McFadyen RB, Miller AB, Iii FN, Parks DJ, Spearing PK, Todd D, Williams SP, Wisely GB. Conformationally constrained farnesoid X receptor (FXR) agonists: Naphthoic acid-based analogs of GW 4064. Bioorg Med Chem Lett.2008 Aug 1;18(15):4339-43. doi: 10.1016/j.bmcl.2008.06.073. Epub 2008 Jun 28.
Akwabi-Ameyaw A, Caravella JA, Chen L, Creech KL, Deaton DN, Madauss KP, Marr HB, Miller AB, Navas F 3rd, Parks DJ, Spearing PK, Todd D, Williams SP, Wisely GB. Conformationally constrained farnesoid X receptor (FXR) agonists: alternative replacements of the stilbene.
Bioorg Med Chem Lett.2011 Oct 15;21(20):6154-60. doi: 10.1016/j.bmcl.2011.08.034. Epub 2011 Aug 11.
Baghdasaryan A, Claudel T, Gumhold J, Silbert D, Adorini L, Roda A, Vecchiotti S, Gonzalez FJ, Schoonjans K, Strazzabosco M, Fickert P, Trauner M. Dual farnesoid X receptor/TGR5 agonist INT-767 reduces liver injury in the Mdr2-/- (Abcb4-/-) mouse cholangiopathy model by promoting biliary HCO-3 output. Hepatology.2011 Oct;54(4):1303-12. doi: 10.1002/hep.24537. Bass JY, Caldwell RD, Caravella JA, Chen L, Creech KL, Deaton DN, Madauss KP, Marr HB, McFadyen RB, Miller AB, Parks DJ, Todd D, Williams SP, Wisely GB. Substituted isoxazole analogs of farnesoid X receptor (FXR) agonist GW4064. Bioorg Med Chem Lett.2009 Jun 1;19(11):2969-73. doi: 10.1016/j.bmcl.2009.04.047. Epub 2009 Apr 18.
Bass JY, Caravella JA, Chen L, Creech KL, Deaton DN, Madauss KP, Marr HB, McFadyen RB, Miller AB, Mills WY, Navas F 3rd, Parks DJ, Smalley TL Jr, Spearing PK, Todd D, Williams SP, Wisely GB. Conformationally constrained farnesoid X receptor (FXR) agonists: heteroaryl replacements of the naphthalene. Bioorg Med Chem Lett.2011 Feb 15;21(4):1206-13. doi:
10.1016/j.bmcl.2010.12.089. Epub 2010 Dec 23.
Buijsman et al., Curr. Med. Chem.2005, 12, 1017
Chiang PC, Thompson DC, Ghosh S, Heitmeier MR. A formulation-enabled preclinical efficacy assessment of a farnesoid X receptor agonist, GW4064, in hamsters and cynomolgus monkeys. J Pharm Sci.2011 Nov;100(11):4722-33. doi: 10.1002/jps.22664. Epub 2011 Jun 9.
Crawley, Expert Opin. Ther. Pat.2010, 20, 1047
Feng S, Yang M, Zhang Z, Wang Z, Hong D, Richter H, Benson GM, Bleicher K, Grether U, Martin RE, Plancher JM, Kuhn B, Rudolph MG, Chen L. Identification of an N-oxide pyridine GW4064 analog as a potent FXR agonist. Bioorg Med Chem Lett.2009 May 1;19(9):2595-8. doi:
10.1016/j.bmcl.2009.03.008. Epub 2009 Mar 9.
Flatt B, Martin R, Wang TL, Mahaney P, Murphy B, Gu XH, Foster P, Li J, Pircher P, Petrowski M, Schulman I, Westin S, Wrobel J, Yan G, Bischoff E, Daige C, Mohan R. Discovery of XL335 (WAY-362450), a highly potent, selective, and orally active agonist of the farnesoid X receptor (FXR). J Med Chem.2009 Feb 26;52(4):904-7. doi: 10.1021/jm8014124.
Ghebremariam YT, Yamada K, Lee JC, Johnson CL, Atzler D, Anderssohn M, Agrawal R, Higgins JP, Patterson AJ, Böger RH, Cooke JP. FXR agonist INT-747 upregulates DDAH expression and enhances insulin sensitivity in high-salt fed Dahl rats. PLoS One.2013 Apr 4;8(4):e60653. doi: 10.1371/journal.pone.0060653. Print 2013.
Gioiello A, Macchiarulo A, Carotti A, Filipponi P, Costantino G, Rizzo G, Adorini L, Pellicciari R. Extending SAR of bile acids as FXR ligands: discovery of 23-N-(carbocinnamyloxy)-3α,7αdihydroxy-6α-ethyl-24-nor-5β-cholan-23-amine. Bioorg Med Chem.2011 Apr 15;19(8):2650-8. doi: 10.1016/j.bmc.2011.03.004. Epub 2011 Mar 10.
Hoekstra M, van der Sluis RJ, Li Z, Oosterveer MH, Groen AK, Van Berkel TJ. FXR agonist GW4064 increases plasma glucocorticoid levels in C57BL/6 mice. Mol Cell Endocrinol.2012 Oct 15;362(1-2):69-75. doi: 10.1016/j.mce.2012.05.010. Epub 2012 May 27.
Iguchi Y, Kihira K, Nishimaki-Mogami T, Une M. Structure-activity relationship of bile alcohols as human farnesoid X receptor agonist. Steroids.2010 Jan;75(1):95-100. doi:
10.1016/j.steroids.2009.11.002. Epub 2009 Nov 12.
Lin HR. Triterpenes from Alisma orientalis act as farnesoid X receptor agonists. Bioorg Med Chem Lett.2012 Jul 15;22(14):4787-92. doi: 10.1016/j.bmcl.2012.05.057. Epub 2012 May 23. Lefebvre P, Cariou B, Lien F, Kuipers F, Staels B. Role of bile acids and bile acid receptors in metabolic regulation. Physiol Rev.2009 Jan;89(1):147-91. doi: 10.1152/physrev.00010.2008. Lundquist JT, Harnish DC, Kim CY, Mehlmann JF, Unwalla RJ, Phipps KM, Crawley ML, Commons T, Green DM, Xu W, Hum WT, Eta JE, Feingold I, Patel V, Evans MJ, Lai K, Borges-Marcucci L, Mahaney PE, Wrobel JE. Improvement of physiochemical properties of the tetrahydroazepinoindole series of farnesoid X receptor (FXR) agonists: beneficial modulation of lipids in primates. J Med Chem.2010 Feb 25;53(4):1774-87. doi: 10.1021/jm901650u.
Ma Y, Huang Y, Yan L, Gao M, Liu D. Synthetic FXR agonist GW4064 prevents diet-induced hepatic steatosis and insulin resistance. Pharm Res.2013 May;30(5):1447-57. doi:
10.1007/s11095-013-0986-7. Epub 2013 Feb 1.
Marinozzi M, Carotti A, Sardella R, Buonerba F, Ianni F, Natalini B, Passeri D, Rizzo G, Pellicciari R. Asymmetric synthesis of the four diastereoisomers of a novel non-steroidal farnesoid X receptor (FXR) agonist: Role of the chirality on the biological activity. Bioorg Med Chem.2013 Jul 1;21(13):3780-9. doi: 10.1016/j.bmc.2013.04.038. Epub 2013 Apr 23.
Misawa T, Hayashi H, Makishima M, Sugiyama Y, Hashimoto Y. E297G mutated bile salt export pump (BSEP) function enhancers derived from GW4064: structural development study and separation from farnesoid X receptor-agonistic activity. Bioorg Med Chem Lett.2012 Jun 15;22(12):3962-6. doi: 10.1016/j.bmcl.2012.04.099. Epub 2012 Apr 30.
Mudaliar S, Henry RR, Sanyal AJ, Morrow L, Marschall HU, Kipnes M, Adorini L, Sciacca CI, Clopton P, Castelloe E, Dillon P, Pruzanski M, Shapiro D. Efficacy and safety of the farnesoid X receptor agonist obeticholic acid in patients with type 2 diabetes and nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology.2013 Sep;145(3):574-82. e1. doi: 10.1053/j.gastro.2013.05.042. Epub 2013 May 30.
- Richter HG, Benson GM, Bleicher KH, Blum D, Chaput E, Clemann N, Feng S, Gardes C, Grether U, Hartman P, Kuhn B, Martin RE, Plancher JM, Rudolph MG, Schuler F, Taylor S. Optimization of a novel class of benzimidazole-based farnesoid X receptor (FXR) agonists to improve physicochemical and ADME properties. Bioorg Med Chem Lett.2011 Feb 15;21(4):1134-40. doi: 10.1016/j.bmcl.2010.12.123. Epub 2010 Dec 31.
- Rizzo G, Passeri D, De Franco F, Ciaccioli G, Donadio L, Rizzo G, Orlandi S, Sadeghpour B, Wang XX, Jiang T, Levi M, Pruzanski M, Adorini L. Functional characterization of the semisynthetic bile acid derivative INT-767, a dual farnesoid X receptor and TGR5 agonist. Mol Pharmacol.2010 Oct;78(4):617-30. doi: 10.1124/mol.110.064501. Epub 2010 Jul 14.
- Schuster D, Markt P, Grienke U, Mihaly-Bison J, Binder M, Noha SM, Rollinger JM, Stuppner H, Bochkov VN, Wolber G. Pharmacophore-based discovery of FXR agonists. Part I: Model development and experimental validation. Bioorg Med Chem.2011 Dec 1;19(23):7168-80. doi: 10.1016/j.bmc.2011.09.056. Epub 2011 Oct 4.
- Soisson SM, Parthasarathy G, Adams AD, Sahoo S, Sitlani A, Sparrow C, Cui J, Becker JW.
Identification of a potent synthetic FXR agonist with an unexpected mode of binding and activation. Proc Natl Acad Sci U S A.2008 Apr 8;105(14):5337-42. doi:
10.1073/pnas.0710981105. Epub 2008 Apr 7.
- Watanabe M, Horai Y, Houten SM, Morimoto K, Sugizaki T, Arita E, Mataki C, Sato H, Tanigawara Y, Schoonjans K, Itoh H, Auwerx J. Lowering bile acid pool size with a synthetic farnesoid X receptor (FXR) agonist induces obesity and diabetes through reduced energy expenditure. J Biol Chem.2011 Jul 29;286(30):26913-20. doi: 10.1074/jbc.M111.248203. Epub 2011 Jun 1.
- Yu D, Mattern DL, Forman BM. An improved synthesis of 6α-ethylchenodeoxycholic acid (6ECDCA), a potent and selective agonist for the Farnesoid X Receptor (FXR). Steroids.2012 Nov;77(13):1335-8. doi: 10.1016/j.steroids.2012.09.002. Epub 2012 Sep 21.
- Zhang S, Wang J, Liu Q, Harnish DC. Farnesoid X receptor agonist WAY-362450 attenuates liver inflammation and fibrosis in murine model of non-alcoholic steatohepatitis. J Hepatol.2009 Aug;51(2):380-8. doi: 10.1016/j.jhep.2009.03.025. Epub 2009 May 18.
[0016] Tipično FXR agonisti uključuju klasu steroidnih FXR agonista i nestaroidnih FXR agonista.
[0017] U određenim aspektima ovog opisa FXR agonist bira se od jedinjenja malih molekula koji dejstvuju kao FXR modulatori koji su opisani u sledećim objavama:
EP1392714;
EP1568706;
JP2005281155; US20030203939; US2005080064; US2006128764; US20070010562 US20070015796; US20080038435; US20080300235 US20090062526, US20090163552, US20100093818, US20100184809; US20110077273, US20110105475; US6984560;
US7671085, WO2000037077; WO200040965; WO200076523; WO2001017994 WO2003015771; WO2003016280; WO2003016288; WO2003030612; WO2003060078 WO2003080803; WO2003090745; WO2004007521 WO2004046162 WO2004048349; WO2005082925; WO2005092328; WO2005097097; WO2006020680 WO2007076260;
WO2007092751;
WO2007140174
WO2007140183
WO2008000643
WO2008002573;
WO2008025539
WO2008025540
WO2008051942;
WO2008073825;
WO2008157270
WO2009005998
WO2009012125,
WO2009027264;
WO2009062874,
WO2009080555;
WO2009127321;
WO2009149795,
WO2010028981;
WO2010034649,
WO2010034657
WO2010069604,
WO2011020615,
WO2013007387,
i WO2013037482.
[0018] Specifični primeri FXR agonista uključuju ali nisu ograničeni na GW4064 (kako je opisano u PCT Objavi Br. WO 00/37077 ili u US2007/0015796), 6 -etilhenodeoksiholne kiseline (6ECDCA), naročito 3α, 7α-dihidroksi 7α-dihidroksi-6α-etil-5β-holan-24-na kiselina, takođe označena kao INT-747; 6 -etilursodeoksiholne kiseline, INT-1103, UPF-987, WAY-362450, MFA-1, GW9662, T0901317, feksaramin, holna kiselina, deoksiholna kiselina, glikoholna kiselina, glikodeoksiholna kiselina, tauroholna kiselina, taurodihidrofusidate, taurodeoksiholna kiselina, holat, glikoholat, deoksiholat, tauroholat, taurodeoksiholat, henodeoksiholna kiselina, 7-B-metil holna kiselina, metil litoholna kiselina.
[0019] U nekim aspektima, FXR agonist nije odabran od prirodnih žučnih kiselina, poželjno henodeoksiholna kiselina [CDCA] ili taurin- ili glicin-konjugovana CDCA [tauro-CDCA ili gliko-CDCA] i
1
sintetički derivati prirodnih žučnih kiselina, poželjno 6-Etil-CDCA ili taurin- ili glicin-konjugovana 6-Etil-CDCA, prirodni ne-steroidni agonisti, poželjno Diterpenoidi kao što je Cafestol i Kahweol, ili sintetički nesteroidni FXR agonisti.
[0020] U nekim aspektima, FXR agonist je odabran iz grupe koju čini GW4064, 6ECDCA i jedinjenje identifikovano CAS REGISTRACIONIM BROJEM 1192171-69-9 (opisano u WO 2009127321 takođe pod nazivom PXL007):
[0021] U nekim aspektima, FXR agonist je jedinjenje sledeće formule:
[0022] U nekim aspektima, FXR agonist je jedinjenje sledeće formule:
[0023] U nekim aspektima, FXR agonist je jedinjenje sledeće formule:
[0024] U nekim aspektima, FXR agonist je odabran iz grupe koju čine:
[0025] U nekim aspektima, FXR agonist je odabran iz grupe koju čine jedinjenja opisana u WO2013007387, određenije:
�
[0026] U nekim aspektima, FXR agonist je odabran iz grupe koju čine jedinjenja opisana u WO2011020615, određenije:
3-(2-(2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazαl-4-il)metoksi)fenil)ciklopropil)benzojeva kiselina
(-)-3-(2-(2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)ciklopropil)benzojeva kiselina
(+)-3-(2-(2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)ciklopropil)benzojeva kiselina
3-(2-(2-hloro-4-((3-(2,6-dihlorofenil)-5-izopropilizoksazol-4-il)metoksi)fenil)ciklopropil)benzojeva kiselina 3-(2-(2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(3,5-dihloropiridin-4-il)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)ciklopropil)benzojeva kiselina
4-(4-((4-(2-(3-karboksifenil)ciklopropil)-3-hlorofenoksi)metil)-5-ciklopropilizoksazol-3-il)-3,5-dihloropiridin 1 -oksid
3-(2-(2-hloro-4-((1-(2,6-dihlorofenil)-4-izopropil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metoksi)fenil)ciklopropil)benzojeva kiselina
4-((4-(2-(6-(1/-/-tetrazol-5-il)piridin-3-il)ciklopropil)-3-hlorofenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol
5-(2-(2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofeπil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)ciklopropil)pikolinska kiselina.
4-(2-(2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dichlcrofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)ciklopropil)benzojeva kiselina
1 ,3-dihidroksi-2-(hidroksimetil)propan-2-aminijum 4-(2-(2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)ciklopropil)benzoat
(+)-4-(2-(2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)ιzoksazol-4-il)metoksi)fenil)ciklopropil)benzojeva kiselina
(-)-4-(2-(2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)ciklopropil)benzojeva kiselina
6-(2-(2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)ciklopropil)-1-metil-1H-indazol-3-karboksilna kiselina
(+)-6-(2-(2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)ιzoksazoI-4-il)metoksi)fenil)ciklopropil)-i -metil- 1 H-indazol-3-karboksilna kiselina
(-)-6-(2-(2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dιhlorofenil)ιzoksazol-4-il)metoksi)fenil)ciklopropil)- 1 -metil- 1 H-indazol-3-karboksilna kiselina
4-(2-(2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)ιzoksazol-4-il)metoksi)fenil)ciklopropil)-N-(metilsulfonil)benzamιd
1
2-(4-(2-(2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dιhlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)ciklopropil)benzannido)etansulfonska kiselina
4-((4-(2-(4-(1 H-tetrazol-5-il)fenil)ciklopropil)-3-hlorofenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol
4-(2-(2-hloro-4-((3-(2,6-dihlorofenil)-5-(2-hidroksipropan-2-il)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)ciklopropil)benzojeva kiselina
5-(2-(2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)ιzoksazol-4-il)metoksi)fenil)ciklopropil)-1-ιzopropil-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
6-(2-(2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)ιzoksazol-4-il)metoksi)fenil)ciklopropil)-i-ιzopropil-1H-indazol-3-karboksilna kiselina
4-(2-(2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)ιzoksazol-4-il)metoksi)fenil)ciklopropil)-2,6-dimetilbenzoιjeva kiselina
4-(2-(2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)ciklopropil)benzojeva kiselina
(+)-2-(4-(2-(2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dιhlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)ciklopropil)benzamιdo)etansulfonιska kiselina
2-(4-(2-(2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dιhlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)ciklopropil)benzamido)sirćetna kiselina
i 4-(2-(2-hloro-4-((4-(2,6-dihlorofenil)- 1 -izopropil- 1 H- 1 ,2,3-triazol-5-il)metoksi)fenil)ciklopropil)benzojeva kiselina.
[0027] U nekim aspektima, FXR agonist je odabran iz grupe koju čine jedinjenja opisana
u WO2009149795, određenije:
[0028] U nekim aspektima, FXR agonist je odabran iz grupe koju čini jedinjenje opisana
u WO2008025539, određenije:
1
[0029] U nekim aspektima, FXR agonist je odabran iz grupe koju čine jedinjenja opisana u WO2008025540, određenije:
1
[0030] U nekim aspektima, FXR agonist je odabran iz grupe koju čine jedinjenja opisana u WO2009127321, određenije:
4-(4-Bromo-2-etoksikarbonil-benzofuran-5-il)-piperazin-1-karboksilni kiselinski tert-butil estar
. 4-(4-Bromo-2-karboksi-benzofuran-5-il)-piperazin-1-karboksilni kiselinski tert-butil estar
- 4-(2-Karboksi-benzofuran-5-il)-piperazin-1-karboksilni kiselinski tert-butil estar
5-[4-(3-Metoksi-benzensulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilni kiselinski amid
. 5-[4-(4-Metoksi-benzensulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilni kiselinski amid
- 4-(2-Etoksikarbonil-benzofuran-5-il)-piperazin-1-karboksilni kiselinski tert-butil estar 5-[4-(3-Trifluorometil-benzil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilni kiselinski amid
- 5-[4-(3-Hloro-benzil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilni kiselinski amid
- 5-[4-(3-Fluoro-benzoil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilni kiselinski amid
- 4-Bromo-5-[4-(4-metoksi-benzensulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilni kiselinski amid-5-(4-Benzensulfonil-piperazin-1-il)-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Bromo-5-[4-(3-fluoro-benzoil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Bromo-5-[4-(3-hloro-benzensulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Bromo-5-[4-(3-fluoro-benzensulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Bromo-5-[4-(pirolidin-1-karbonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Bromo-5-[4-(3-hloro-benzil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-(2-Karboksi-benzofuran-5-ilamino)-piperidin-1-karboksilni kiselinski tert-butil estar
- 2-[4-(4-Bromo-2-karboksi-benzofuran-5-il)-piperazin-1-karbonil]-pirolidin-1-karboksilni kiselinski tertbutil estar
- 4-(4-Hloro-2-etoksikarbonil-benzofuran-5-il)-piperazin-1-karboksilni kiselinski tert-butil estar
- 4-(2-Karboksi-4-hloro-benzofuran-5-il)-piperazin-1-karboksilni kiselinski tert-butil estar
- 5-(4-Benzil-piperazin-1-il)-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Bromo-5-[4-(3-trifluorometil-benzil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 5-[4-(3-Metoksi-benzensulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Bromo-5-[4-(3-metoksi-benzensulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Bromo-5-[4-(4-metoksi-benzensulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Bromo-5-[4-(pirolidin-2-karbonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 5-[4-(Adamantan-1-karbonil)-piperazin-1-il]-4-bromo-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Bromo-5-[4-(3-hloro-benzoil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Bromo-5-[4-(2-fluoro-benzil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Bromo-5-[4-(3-fluoro-benzil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 5-(4-Benzoil-piperazin-1-il)-4-bromo-benzofuran-2-karboksilna kiselina
-4-Bromo-5-[4-(3-trifluorometil-benziloksi)-piperidin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
1
- 4-Bromo-5-[4-(3-hloro-benziloksi)-piperidin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina - 4-Bromo-5-[4-(2-hloro-benzensulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina - 4-Bromo-5-[4-(4-hloro-benzensulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina - 4-Bromo-5-[4-(4-fluoro-benzil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Bromo-5-[4-(2-hloro-benzil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Bromo-5-[4-(4-hloro-benzil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Bromo-5-[4-(piridin-2-iloksi)-piperidin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Bromo-5-[4-(3-trifluorometil-benzil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilni kiselinski amid - 5-[4-(3-Trifluorometoksi-benzil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilni kiselinski amid - 4-Bromo-5-[4-(3-trifluorometoksi-benzil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilni kiselinski amid - 4-Bromo-5-[4-(3-cijano-benzensulfonil)-piperazin-1 -il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina - 4-Bromo-5-(4-tert-butilkarbamoil-piperazin-1-il)-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Bromo-5-[4-(3-fluoro-benzensulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilni kiselinski amid - 4-Bromo-5-[4-(3,5-dihloro-benzoil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilni kiselinski amid - 4-Bromo-5-[4-(3,5-difluoro-benzil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilni kiselinski amid - 4-Bromo-5-(4-piridin-3-ilmetil-piperazin-1-il)-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Bromo-5-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il)-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Bromo-5-[4-(3-trifluorometoksi-benzil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina - 4-Bromo-5-[4-(3-fenoksi-benzil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Bromo-5-[4-(3,5-dimetoksi-benzil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksiiilna kiselina
- 5-[4-(3-Alil-2-hidroksi-benzil)-piperazin-1-il]-4-bromo-benzofuran-2-karboksilna kiselina - 5-(4-Benzensulfonil-piperazin-1-il)-4-bromo-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Bromo-5-(4-tert-butilkarbamoil-piperidin-1-il)-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Hloro-5-[4-(2-hloro-benzil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Hloro-5-[4-(3-hloro-benzil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Hloro-5-[4-(4-hloro-benzil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Hloro-5-[4-(2-fluoro-benzil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Hloro-5-[4-(3-fluoro-benzil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Hloro-5-[4-(4-fluoro-benzil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Hloro-5-[4-(3-trifluorometil-benzil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Hloro-5-[4-(3-trifluorometoksi-benzil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina - 5-[4-(3-Karboksi-benzil)-piperazin-1-il]-4-hloro-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Hloro-5-(4-piridin-3-ilmetil-piperazin-1-il)-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Hloro-5-[4-(2-hloro-benzensulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Hloro-5-[4-(3-hloro-benzensulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Hloro-5-[4-(4-hloro-benzensulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
1
- 4-Hloro-5-[4-(4-metoksi-benzensulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Hloro-5-[4-(3-metoksi-benzensulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Hloro-5-[4-(3-fluoro-benzoil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Hloro-5-[4-(3,5-dihloro-benzoil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Hloro-5-[4-(3-fluoro-benzensulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Hloro-5-[4-(3-cijano-benzensulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Bromo-5-[4-(2-hloro-benzensulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilni kiselinski amid - 4-Bromo-5-[4-(3-fluoro-benzensulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilni kiselinski etoksi-amid - 4-Bromo-5-[4-(3-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Bromo-5-[4-(3-trifluorometoksi-benzoil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Bromo-5-[4-(3-metoksi-benzoil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Bromo-5-[4-(2,5-dihloro-benzoil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Bromo-5-[4-(3,5-dihloro-benzoil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Bromo-5-[4-(2-metil-1H-benzoimidazol-4-karbonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina - 4-Bromo-5-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-iloksi)-piperidin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina - 4-Hloro-5-[4-(3-hloro-benzoil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Hloro-5-[4-(2,5-dihloro-benzoil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina-4-Hloro-5-[4-(3-metoksi-benzoil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Hloro-5-[4-(3-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Hloro-5-[4-(3-trifluorometoksi-benzoil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Hloro-5-[4-(2-metil-1H-benzoimidazol-4-karbonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina - 5-[4-(1H-Benzoimidazol-5-karbonil)-piperazin-1-il]-4-hloro-benzofuran-2-karboksilna kiselina - 4-Hloro-5-[4-(2,5-dihloro-benzil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Hloro-5-[4-(3,5-dimetoksi-benzil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Hloro-5-[4-(3-hloro-fenilmetansulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 5-[4-(2-Hloro-benzensulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 5-[4-(3-Fluoro-benzensulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-(2-Karboksi-4-metil-benzofuran-5-il)-piperazin-1-karboksilni kiselinski tert-butil estar
- 4-(2-Karboksi-4-hloro-benzofuran-5-il)-[1,4]diazepan-1-karboksilni kiselinski tert-butil estar
- 4-(4-Bromo-2-karboksi-benzofuran-5-il)-[1,4]diazepan-1-karboksilni kiselinski tert-butil estar - 4-Bromo-5-[4-(2-hloro-benzensulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Hloro-5-[4-(2-hloro-benzensulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Hloro-5-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-iloksi)-piperidin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina - 4-Bromo-5-[1-(3-hloro-benzensulfonil)-piperidin-4-ilamino]-benzofuran-2-karboksilna kiselina - {4-Bromo-5-[4-(2-hloro-benzensulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanon
2
- 4-Bromo-5-[4-(2-hloro-benzensulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina (2-metoksietil)-amid
- 4-Bromo-5-[4-(2,5-dihloro-benzensulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina - 4-Bromo-5-[4-(2,5-dihloro-benzil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 5-[4-(1H-Benzoimidazol-5-karbonil)-piperazin-1-il]-4-bromo-benzofuran-2-karboksilna kiselina - 4-Bromo-5-[4-(2,6-dihloro-benzoil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 5-[4-(2,6-Dihloro-benzoil)-piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 5-[4-(2,5-Dihloro-benzoil)-piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Metil-5-[4-(3-trifluorometoksi-benzoil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 5-[4-(2-hlorc-benzil)-piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 5-[4-(3-Hloro-benzil)-piperazin-1-ilH-metil-benzofuran-karboksilna kiselina
- 5-[4-(2,5-Dihloro-benzil)-piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 5-[4-(3-Fluoro-benzil)-piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Metil-5-[4-(3-trifluorometil-benzil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Metil-5-[4-(3-trifluorometoksi-benzil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 5-[4-(3-Hloro-benzensulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 5-[4-(2,5-Dihloro-benzensulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 5-[4-(3-Hloro-fenilmetansulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Bromo-5-[4-(2-hloro-6-fluoro-benzil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Hloro-5-[4-(2-hloro-6-fluoro-benzil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Bromo-5-[4-(3-hloro-fenilmetansulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina - 4-Hloro-5-[1-(3-hloro-benzensulfonil)-piperidin-4-ilamino]-benzofuran-2-karboksilna kiselina - 4-Bromo-5-(3,4-dihidro-1H-izokvinolin-2-il)-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Bromo-5-[4-(3-hloro-fenoksi)-piperidin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Bromo-5-[4-(4-trifluorometil-pirimidin-2-iloksi)-piperidin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina - 4-Bromo-5-[4-(2-fluoro-benzensulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 5-[4-(2-Fluoro-benzensulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Bromo-5-[4-(2,6-dihloro-benzensulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina - 5-[4-(2,6-Dihloro-benzensulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Hloro-5-[4-(2,6-dihloro-benzensulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Bromo-5-[4-(2,3-dihloro-benzensulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina - 5-[4-(2,3-Dihloro-benzensulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Hloro-5-[4-(2,3-dihloro-benzensulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Hloro-5-[4-(2,5-dihloro-benzensulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Bromo-5-[4-(2,3-dihloro-benzoil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Metil-5-[4-(3-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Metil-5-[4-(2-metil-1H-benzoimidazol-4-karbonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina - 5-[4-(2-Fluoro-benzil)-piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 5-[4-(2-Hloro-6-fluoro-benzil)-piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 5-[4-(2,6-Dihloro-benzil)-piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Bromo-5-[4-(3,5-dihloro-benzil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 5-[4-(3,5-Dihloro-benzil)-piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Hloro-5-[4-(3,5-dihloro-benzil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 5-[4-(3-Alil-2-hidroksi-benzil)-piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 5-[4-(2,3-Dimetoksi-benzil)-piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Bromo-5-[4-(5-hloro-tiofen-2-ilmetil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Metil-5-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-iloksi)-piperidin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina - 4-(2-Karboksi-4-cijano-benzofuran-5-il)-piperazin-1-karboksilni kiselinski tert-butil estar
- 4-Bromo-5-[4-(4-hloro-fenoksi)-piperidin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Bromo-5-[4-(3-etoksi-benzil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Bromo-5-[4-(2-hloro-benzensulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilni kiselinski benzilamid - 5-(4-Benzo[1,3]dioksol-4-ilmetil-piperazin-1-il)-4-bromo-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Bromo-5-[4-(2,6-dihloro-benzil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Bromo-5-[4-(2,4-dihloro-benzil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 5-[4-(2-Aliloksi-benzil)-piperazin-1-il]-4-bromo-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Bromo-5-[4-(3-trifluorometil-fenoksi)-piperidin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Bromo-5-[4-(4-trifluorometil-fenoksi)-piperidin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Bromo-5-{4-[ciklopropanekarbonil-(2,4-dihloro-fenil)-amino]-piperidin-1-il}-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Bromo-5-{4-[(4-hloro-benzil)-ciklopropanekarbonil-amino]-piperidin-1-il}-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 5-{4-[3-(2,6-Dihloro-fenil)-5-izopropil-izoksazol-4-karbonil]-piperazin-1-il}-4-metil-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Bromo-5-[4-(2-trifluorometil-benzil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 5-[4-(3-Aliloksi-benzil)-piperazin-1-il]-4-bromo-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 5-[4-(3-Alil-2-metoksi-benzil)-piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Bromo-5-[4-(3-tert-butil-2-hidroksi-benzil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina - 4-Metil-5-(4-naftalen-1-ilmetil-piperazin-1-il)-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Bromo-5-[4-(2-hidroksi-naftalen-1-ilmetil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina - 4-Bromo-5-[4-(2-trifluorometil-benzensulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina - 4-Bromo-5-[4-(3-trifluorometil-benzensulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina - 4-Bromo-5-[4-(2,6-dihloro-benzensulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina - {4-Bromo-5-[4-(2,6-dihloro-benzensulfonil)-[1 I4]diazepan-1-il]-benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanon - {4-Bromo-5-[4-(2,6-dihloro-benzensulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-benzofuran-2-il}-piperidin-1 -il-metanon - {5-[4-(3,5-Dihloro-2-hidroksi-benzensulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-il}-morfolin-4-ilmetanon
- {4-Bromo-5-[4-(2-fluoro-benzensulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanon - {4-Bromo-5-[4-(2-hloro-benzensulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-il}-piperidin-1 -il-metanon - {4-Bromo-5-[4-(2,6-dihloro-benzensulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-il}-piperidin-1-il-metanon - {4-Bromo-5-[4-(2,6-dihloro-benzensulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanon - 4-Bromo-5-[4-(2,6-dihloro-benzoil)-[1,4]diazepan-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 5-[4-(3-Alil-2-hidroksi-benzil)-[1,4]diazepan-1-il]-4-bromo-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 5-[4-(3,5-Dihloro-2-hidroksi-benzil)-piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Metil-5-[4-(2,3,6-trihloro-benzil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 5-[4-(2,3-Dihloro-benzil)-piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Bromo-5-{4-[4-bromo-5-(4-fluoro-2-metoksi-fenil)-3-metil-pirazol-1-il]-piperidin-1-il}-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Bromo-5-(4-{ [(4-hloro-benzil)-ciklopropilmetil-amino]-metil}-piperidin-1-il)-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- {4-Bromo-5-[4-(2,6-dihloro-benzoil)-[1,4]diazepan-1-il]-benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanon - 4-Hloro-5-[4-(2,6-dihloro-benzoil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Hloro-5-[1-(2,6-dihloro-benzensulfonil)-piperidin-4-ilamino]-benzofuran-2-karboksilna kiselina - {4-Hloro-5-[4-(2,3-dihloro-benzensulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanon - {4-Bromo-5-[4-(2,6-dihioro-benzensulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-il}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanon
- 4-Bromo-5-[4-(2,6-dihloro-benzensulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina (2-dimetilamino-etil)-amid
- 4-Hloro-5-[4-(2-hidroksi-benzil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- {5-[4-(2,6-Dihloro-benzil)-piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanon
- 4-Hloro-5-[4-(2,6-dihloro-benzensulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina - 5-[4-(2,3-Dihloro-benzensulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-4-metil-benzofuran-2-karboksilna kiselina - {5-[4-(2,3-Dihloro-benzensulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-4-metil-benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanon - 4-Hloro-5-[4-(2,3-dihloro-benzensulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina - {4-Hloro-5-[4-(2,3-dihloro-benzensulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanon - 4-Hloro-5-[4-(2,5-dihloro-benzensulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina - {4-Hloro-5-[4-(2,5-dihloro-benzensulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanon - 5-[4-(2,5-Dihloro-benzensulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-4-metil-benzofuran-2-karboksilna kiselina - {5-[4-(2,5-Dihloro-benzensulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-4-metil-benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanon
2
- {4-Hloro-5-[4-(2,6-dihloro-benzensulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanon - 4-Hloro-5-[4-(2-hloro-6-hidroksi-benzil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Hloro-5-[4-(2-hloro-6-metoksi-benzil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Hloro-5-[4-(3-etoksi-2-hidroksi-benzil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Hloro-5-[4-(2-hloro-3-trifluorometil-benzil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina - 5-{4-[3-(2,6-Dihloro-fenil)-5-izopropil-izoksazol-4-ilmetil]-piperazin-1-il}-4-metil-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 5-[4-(2,6-Dihloro-benzil)-piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-karboksilni kiselinski amid
- 5-[4-(2,6-Dihloro-benzil)-[1,4]diazepan-1-il]-4-metil-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- {5-[4-(2,6-Dihloro-benzil)-[1,4]diazepan-1-il]-4-metil-benzofuran-2-il}-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanon - {4-Bromo-5-[4-(2,6-dihloro-benzoil)-[1,4]diazepan-1-il]-benzofuran-2-il}-piperidin-1-il-metanon - 4-Bromo-5-[1-(2,6-dihloro-benzoil)-piperidin-4-ilamino]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Bromo-5-[1-(2,3-dihloro-benzoil)-piperidin-4-ilamino]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Hloro-5-[4-(2,3-dihidro-indol-1-il)-piperidin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-[2-(1Htetrazol-5-il)-benzofuran-5-il]-piperazin-1-karboksilni kiselinski terbutil estar
- 5-(4-Benzhidril-piperazin-1-il)-4-metil-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 4-Bromo-5-[4-(2,6-dihloro-benzensulfonilamino)-piperidin-1-il]-benzofuran- 2-karboksilna kiselina - 4-Hloro-5-[4-(2-metil-5-tiofen-2-il-2H-pirazol-3-ilmetil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 5-[(1S,4S)-5-(2,6-Dihloro-benzensulfonil)-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-4-metil-benzofuran-2-karboksilna kiselina
- 5-[4-(2>4-Dihloro-fenilkarbamoil)-piperidin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-karboksilna kiselina i njihovi stereoizomerni oblici, mešavine stereoizomernih oblika ili oblici farmaceutski prihvatljivih soli.
[0031] U nekim aspektima, FXR agonist je odabran iz grupe koju čine jedinjenja opisana
u WO2008000643, određenije:
2,N-dicikloheksil-2-(2-fenil-benzoimidazol-1-il)-acetamid hlorovodonik,
2-[2-(4-hloro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-4-metil-pentanski kiselinski cikloheksilamid,
4-{1-[cikloheksil-(4-morfolin-4-il-fenilkarbamoil)-metil]-1H-benzoimidazol-2-il}-benzojev kiselinski metil estar hidrohlorid,
2,N-dicikloheksil-2-[5,6-dihloro-2-(2,4-dimetoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
2-cikloheksil-2-[2-(2,4-dimetoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-N-izopropil-acetamid hlorovodonik, 2,N-dicikloheksil-2-[2-(4-metoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamid hlorovodonik,
2,N-dicikloheksil-2-[2-(3-metoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamid hlorovodonik,
2,N-dicikloheksil-2-[2-(2-metoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamid hlorovodonik,
2,N-dicikloheksil-2-(2-naftalen-1-il-benzoimidazol-1-il)-acetamid hlorovodonik, 2,N-dicikloheksil-2-[2-(3-etoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamid hlorovodonik,
N-cikloheksil-2-[2-(2,4-dimetoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-4-fenil-butiramid,
N-cikloheksil-2-[2-(2,4-dimetoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-3-metil-butiramid hlorovodonik, N-cikloheksil-2-[2-(2,4-dimetoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-3-fenil-propionamid hlorovodonik, N-cikloheksil-2-[2-(2,4-dimetoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-2-piridin-2-il-acetamid hlorovodonik, N-cikloheksil-2-ciklopentil-2-[2-(2,4-dimetoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamid hlorovodonik, 4-{1-[cikloheksil-(cikloheksilkarbamoil-metil)]-1H-benzoimidazol-2-il}-benzojev kiselinski metil estar, 2,N-dicikloheksil-2-(2-naftalen-2-il-benzoimidazol-1-il)-acetamid,
2,N-dicikloheksil-2-[2-(3-tiofen-2-il-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
2,N-dicikloheksil-2-[2-(5-fenil-tiofen-2-il)-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
3-{1-[cikloheksil-(cikloheksilkarbamoil-metil)]-1H-benzoimidazol-2-il}-benzojev kiselinski metil estar, 2-[2-(3-hidroksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-4-metil-pentanski kiselinski cikloheksilamid,
2-[2-(4-hidroksimetil-fenil)-benzoimidazol-1-il]-4-metil-pentanski kiselinski cikloheksilamid, 2-[2-(1H-indol-5-il)-benzoimidazol-1-il]-4-metil-pentanski kiselinski cikloheksilamid,
2-[2-(1H-indol-6-il)-benzoimidazol-1-il]-4-metil-pentanski kiselinski cikloheksilamid,
2-[2-(4-amino-fenil)-benzoimidazol-1-il]-4-metil-pentanski kiselinski cikloheksilamid,
2-cikloheksil-2-[2-(2,4-dimetoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-N-((R) 1-feniletil)-acetamid,
2,N-dicikloheksil-2-[2-(4-hidroksimetil-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
N-cikloheksil-2-[2-(2,3-dimetoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-4-fenil-butiramid,
2-[2-(3-cijano-fenil)-benzoimidazol-1-il]-2,N-dicikloheksil-acetamid,
2,N-dicikloheksil-2-{2-[4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-benzoimidazol-1-il}-acetamid hlorovodonik, 3-[1-(benzilkarbamoil-ciklopentil-metil)-1H-benzoimidazol-2-il]-benzojev kiselinski metil estar, 2-[2-(2,4-dimetoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-heksanski kiselinski cikloheksilamid,
2,N-dicikloheksil-2-[2-(3-metansulfonil-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamid hlorovodonik,
N-benzil-2-cikloheksil-2-[2-(2,4-dimetoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
2-cikloheksil-2-[2-(2,4-dimetoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-N-(1-metil-butil) -acetamid,
4-[1-(benzilkarbamoil-ciklopentil-metil)-1H-benzoimidazol-2-il]-benzojev kiselinski metil estar, N-ciklopentil-2-[2-(3-metoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-4-fenil-butiramid hlorovodonik,
2,N-dicikloheksil-2-[2-(2,4-dimetoksi-fenil)-5-metil-benzoimidazol-1-il]-acetamid hlorovodonik, 2-[2-(4-hloro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-2,N-diciklopentil-acetamid hlorovodonik,
N-benzhidril-2-cikloheksil-2-[2-(2,4-dimetoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamid, N-benzil-2-(2-naftalen-1-il-benzoimidazol-1-il)-4-fenil-butiramid,
2-cikloheksil-2-[2-(2,4-dimetoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-N-(4-metoksifenil)-acetamid,
2,N-dicikloheksil-2-[2-(2,4-dimetoksi-fenil)-4-metil-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
2,N-dicikloheksil-2-{2-[3-(2-okso-pirolidin-1-il)-fenil]-benzoimidazol-1-il}-acetamid hlorovodonik, 2,N-dicikloheksil-2-[2-(2-okso-1,2-dihidro-piridin-4-il)-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
N-ciklopentil-2-[2-(2-metoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-4-fenil-butiramid,
2
2-cikloheksil-2-[2-(2,4-dimetoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-N-pentil-acetamid,
N-benzil-2-[2-(4-hloro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-2-ciklopentil-acetamid hlorovodonik,
2,N-diciklopentil-2-(2-naftalen-1-il-benzoimidazol-1-il)-acetamid,
2-[2-(3-cijano-fenil)-benzoimidazol-1-il]-N-cikloheksil-4-fenil-butiramid,
2-[2-(4-hidroksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-4-metil-pentanski kiselinski cikloheksilamid hlorovodonik, N-tert-butil-2-cikloheksil-2-[2-(2,4-dimetoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
4-[1-(1-benzilkarbamoil-3-fenil-propil)-1H-benzoimidazol-2-il]-benzojev kiselinski metil estar, 4-[1-(1-cikloheksilkarbamoil-3-fenil-propil)-1H-benzoimidazol-2-il]-benzojev kiselinski metil estar, 2,N-diciklopentil-2-[2-(2-metoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
2,N-dicikloheksil-2-[2-(2,4-dimetoksi-fenil)-nafto[2,3-d]imidazol-1-il]-acetamid,
2-[2-(2,3-dimetoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-4-metil-pentanski kiselinski cikloheksilamid,
N-benzil-2-[2-(2-metoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-4-fenil-butiramid,
2-cikloheksil-2-[2-(2,4-dimetoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-N-(3-izopropoksi-propil)-acetamid, 2-[2-(2,4-dimetoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-N-izopropil-4-fenil-butiramid,
N-benzil-2-ciklopentil-2-(2-naftalen-1-il-benzoimidazol-1-il)-acetamid,
2,N-dicikloheksil-2-[2-(2,3-dimetoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamid, 2-[2-(2,4-dimetoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-4-metil-pentanska kiselina
cikloheksilamid,
2-cikloheksil-2-[2-(2,3-dimetoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-N-izopropil-acetamid,
2-[2-(2,3-dimetoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-N-izopropil-4-fenil-butiramid, 2-[2-(4-Acetil-fenil)-benzoimidazol-1-il]-N-cikloheksil-4-fenil-butiramid,
N-benzil-2-[2-(4-hloro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-4-fenil-butiramid hlorovodonik,
4-[1-(1-izopropilkarbamoil-pentil)-1H-benzoimidazol-2-il]-benzojev kiselinski metil estar,
N-butil-2-[2-(2,4-dimetoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-2-fenil-acetamid,
2-[2-(2,3-dimetoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-4-metil-pentanski kiselinski izopropilamid,
2-benzo[1,3]dioksol-5-il-N-butil-2-[2-(2,3-dimetoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
2-benzo[1,3]dioksol-5-il-N-butil-2-[2-(2,4-dimetoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
N-butil-2-[2-(2,4-dimetoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-2-(2-fluoro-fenil)-acetamid,
N-ciklopentil-2-[2-(3-hidroksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-4-fenil-butiramid,
2-[2-(4-acetil-fenil)-benzoimidazol-1-il]-pentanski kiselinski izopropilamid,
N-butil-2-[2-(2,3-dimetoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-2-fenil-acetamid,
2-[2-(4-acetil-fenil)-benzoimidazol-1-il]-4-metil-pentanski kiselinski cikloheksilamid,
N-butil-2-[2-(2,3-dimetoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-2-o-tolil-acetamid,
N-butil-2-[2-(2,3-dimetoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid,
N-butil-2-[2-(2,3-dimetoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-2-(2-fluoro-fenil)-acetamid,
N-butil-2-[2-(2,3-dimetoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-2-(4-dimetilaminofenil)-acetamid,
2
2-[2-(2,3-dimetoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-pentanski kiselinski izopropilamid,
4-{1-[(2-fluoro-fenil)-izopropilkarbamoil-metil]-1H-benzoimidazol-2-il}-benzojev kiselinski metil estar, 2-[2-(3-cijano-fenil)-benzoimidazol-1-il]-4-metil-pentanski kiselinski cikloheksilamid,
2-[2-(3-hloro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-4-metil-pentanski kiselinski cikloheksilamid,
N-butil-2-[2-(2,4-dimetoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-2-(4-metoksi-fenil)-acetamid,
N-benzil-2-[2-(3-metoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-4-fenil-butiramid hlorovodonik,
2-(4-hloro-fenil)-2-[2-(2,3-dimetoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-N-izopropil-acetamid,
N-butil-2-[2-(2,4-dimetoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-2-(4-dimetilaminofenil)-acetamid,
2-[2-(4-hidroksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-N-izopropil-4-fenil-butiramid,
2-[2-(4-hidroksi-fenil)-benzoiniidazol-1-il]-4-metil-pentanski kiselinski cikloheksilamid,
2-[2-(3-hloro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-N-izopropil-4-fenil-butiramid,
N-butil-2-(4-hloro-fenil)-2-[2-(2,4-dimetoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
2-[2-(3-cijano-fenil)-benzoiniidazol-1-il]-N-izopropil-4-fenil-butiramid,
2-[2-(4-acetil-fenil)-benzoimidazol-1-il]-N-izopropil-2-(4-metoksifenil)acetamid,
4-{1-[izopropilkarbanioil-(4-metoksi-fenil)-metil]-1H-benzoimidazol-2-il}-benzojev kiselinski metil estar, 4-[1-(izopropilkarbamoil-fenil-metil)-1H-benzoimidazol-2-il]-benzojev kiselinski metil estar,
N-izopropil-2-[2-(1-metil-1H-pirol-2-il)-benzoimidazol-1-il]-4-fenil-butiramid,
2-[2-(3-cijano-fenil)-benzoimidazol-1-il]-pentanski kiselinski izopropilamid,
2-[2-(4-hidroksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-pentanski kiselinski izopropilamid,
2-benzo[1,3]dioksol-5-il-N-butil-2-[2-(1-metil-1H-pirol-2-il)-benzoimidazol-1 -il] -acetamid,
2-cikloheksil-2-[2-(2,4-dimetoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-N-(2,6-dimetil-fenil)-acetamid,
2,N-dicikloheksil-2-[2-(2,4-dimetoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
2-cikloheks-3-enil-N-cikloheksil-2-[2-(2,4-dimetoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
2-[2-(4-cijano-fenil)-benzoimidazol-1-il]-2,N-dicikloheksil-acetamid hlorovodonik,
2-cikloheksil-N-ciklopentil-2-[2-(2,4-dimetoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]- acetamid,
2,N-dicikloheksil-2-[2-(2,4-dimetoksi-fenil)-5,6-difluoro-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
2,N-dicikloheksil-2-[2-(2,4-dimetoksi-fenil)-6-metil-benzoimidazol-1-il]- acetamid,
2-[2-(4-hloro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-2,N-dicikloheksil-acetamid,
2,N-dicikloheksil-2-[2-(4-sulfamoil-fenil) -benzoimidazol- 1-il] -acetamid hlorovodonik,
2-cikloheksil-2-[2-(2,4-dimetoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-N-(1, 1,3,3-tetrametil-butil) -acetamid, 4-{[1-ciklopentil-(ciklopentilkarbamoil-metil)]-1H-benzoimidazol-2-il}-benzojev kiselinski metil estar hlorovodonik,
2,N-dicikloheksil-2-(2-kvinolin-6-il-benzoimidazol- 1-il) -acetamid hlorovodonik,
2-[2-(4-amino-fenil)-benzoimidazol-1-il]-2,N-dicikloheksil-acetamid,
2-[2-(2,4-dimetoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-5-fenil-pentanski kiselinski cikloheksilamid hlorovodonik, 4-[1-(1-ciklopentilkarbamoil-3-fenil-propil)-1H-benzoimidazol-2-il]-benzojev kiselinski metil estar,
2
2,N-dicikloheksil-2-[2-(4-dimetilsulfamoil-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamid hlorovodonik,
2,N-dicikloheksil-2-[2-(3-sulfamoil-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamid hlorovodonik,
2,N-dicikloheksil-2-{2-[3-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-benzoimidazol-1-il}-acetamid hlorovodonik,
2,N-dicikloheksil-2-{2-[4-(1H-imidazol-2-il)-fenil]-benzoimidazol-1-il}-acetamid hlorovodonik,
2,N-dicikloheksil-2-[2-(4-imidazol-1-il-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamid hlorovodonik,
2,N-dicikloheksil-2-[2-(4-[1,2,4]triazol-4-il-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamid hlorovodonik,
2,N-dicikloheksil-2-{2-[4-(1H-pirazol-4-il)-fenil]-benzoimidazol-1-il}-acetamid hlorovodonik,
2,N-dicikloheksil-2-[2-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamid hlorovodonik,
2,N-dicikloheksil-2-[2-(1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il)-benzoimidazol-1-il] -acetamid hlorovodonik,
2,N-dicikloheksil-2-[2-(3-tetrazol-1-il-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamid hlorovodonik,
4-[1-(cikloheksil-3-metoksikarbonilfenilkarbamoil-metil)-1H-benzoimidazol-2-il]-benzojev kiselinski metil estar hlorovodonik,
trans 4-(1-{cikloheksil-[(4-metoksikarbonil-cikloheksilmetil)-karbamoil]-metil}-IH-benzoimidazol-2-il)-benzojev kiselinski metil estar hlorovodonik,
4-{2-cikloheksil-2-[2-(4-metoksikarbonil-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-piperidin-1-karboksilni kiselinski etil estar hlorovodonik,
N-cikloheksil-2-[2-(2,4-dimetoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-2-fenil-acetamid hlorovodonik,
4-(1-{cikloheksil-[3-(2-okso-pirolidin-1-il)-propilkarbamoil]-metil}-IH-benzoimidazol-2-il) -benzojev kiselinski metil estar hlorovodonik,
4-{1-[cikloheksil-(3-metoksikarbonil-propilkarbamoil)-metil]-1H-benzoimidazol-2-il}-benzojev kiselinski metil estar hlorovodonik,
4-{1-[cikloheksil-(4-metoksikarbonil-butilkarbamoil)-metil]-1H-benzoimidazol-2-il}-benzojev kiselinski metil estar hlorovodonik,
4-{1-[cikloheksil-(5-metoksikarbonil-pentilkarbamoil)-metil]-1H-benzoimidazol-2-il}-benzojev kiselinski metil estar hlorovodonik,
2-cikloheksil-2-[2-(2,4-dimetoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-N-metil-acetamid hlorovodonik,
2-[2-(4-Acetilamino-fenil)-benzoimidazol-1-il]-2,N-dicikloheksil-acetamid,
2-[2-(3-acetilamino-fenil)-benzoimidazol-1-il]-2,N-dicikloheksil-acetamid,
4-{1-[cikloheksil-(3-formilamino-fenilkarbamoil)-metil]-1H-benzoimidazol-2-il}-benzojev kiselinski metil estar hlorovodonik,
N-ciklopentil-2-(2-naftalen-1-il-benzoimidazol-1-il)-propionamid,
2,N-Dicikloheksil-2-(2-fenil-benzoimidazol-1-il)-acetamid,
2-[1-(Cikloheksil-cikloheksilkarbanioil-metil)-1H-benzoiniidazol-2-il]-benzamid,
2-[2-(5-Amino-piridin-2-il)-benzoimidazol-1-il]-2,N-dicikloheksil-acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-[2-(2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-il) -benzoimidazol- 1-il]-acetamid,
2
2,N-Dicikloheksil-2-[2-(5-metil-izoksazol-4-il)-benzoiniidazol-1-il]-acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-[2-(1H-pirol-2-il)-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-(2-furan-2-il-benzoimidazol-1-il)-acetamid,
2-[6-Bromo-2-(4-hloro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-2,N-dicikloheksil-acetamid,
2-[6-Hloro-2-(4-hloro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-2,N-dicikloheksil-acetamid,
2-[2-(4-Hloro-fenil)-6-metoksi-benzoimidazol-1-il]-2,N-dicikloheksil-acetamid,
[6-Hloro-2-(4-hloro-fenil)-5-fluoro-benzoimidazol-1-il]-2,N-dicikloheksil-acetamid,
(S) -2,N-Dicikloheksil-2-[2-(2,4-dimetoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
(S) -2-[2-(4-Hloro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-2,N-dicikloheksil-acetamid,
2-[1-(Cikloheksil-cikloheksilkarbamoil-metil)-1H-benzoimidazol-2-il]-N-metil-benzamid,
2,N-Dicikloheksil-2-(2-furan-3-il-benzoimidazol-1-il)-acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-[2-(3-metil-furan-2-il)-benzoimidazol-1-il]-acetamid, 2,N-Dicikloheksil-2-[2-(3-metilizoksazol-5-il)-benzoimidazol-1-il]-acetamid, 2,N-Dicikloheksil-2-(2-m-tolil-benzoimidazol-1-il)-acetamid, 2,N-Dicikloheksil-2-[2-(3-fluoro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-[2-(2-fluoro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-[2-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-[2-(3-metil-tiofen-2-il)-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-[2-(4-vinil-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-[2-(2,3-dimetil-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-[2-(3,4-dimetil-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-[2-(4-etil-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-[2-(2,4-dimetil-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-[2-(2-etil-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-[2-(3-fluoro-4-metil-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamid, 2,N-Dicikloheksil-2-[2-(2,6-difluoro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-[2-(2,5-difluoro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-[2-(3,4-difluoro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-[2-(2,3-difluoro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-[2-(1H-indol-4-il)-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-[2-(1H-indol-6-il)-benzoiniidazol-1-il]-acetamid,
2-[2-(5-Hloro-tiofen-2-il)-benzoimidazol-1-il]-2,N-dicikloheksil-acetamid,
2-[2-(4-Acetil-fenil)-benzoiniidazol-1-il]-2,N-dicikloheksil-acetamid,
2-[2-(2-Acetil-fenil)-benzoimidazol-1-il]-2,N-dicikloheksil-acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-[2-(4-izopropil-fenil)-benzoiniidazol-1-il]-acetamid,
2
2-[2-(4-Cijano-2-fluoro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-2,N-dicikloheksil-acetamid, 2,N-Dicikloheksil-2-[2-(2-dinietilaniino-fenil)-benzoiniidazol-1-il]-acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-[2-(3-dimetilamino-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamid, 2,N-Dicikloheksil-2-[2-(4-nietoksi-3-nietil-fenil)-benzoiniidazol-1-il]-acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-[2-(4-metoksi-2-metil-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamid, 2,N-Dicikloheksil-2-[2-(3-nietoksi-4-nietil-fenil)-benzoiniidazol-1-il]-acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-[2-(2-etoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
2-[2-(6-Hloro-piridin-3-il)-benzoiniidazol-1-il]-2,N-dicikloheksil-acetamid,
2-[2-(2-Hloro-piridin-4-il)-benzoimidazol-1-il]-2,N-dicikloheksil-acetamid,
2-[2-(4-Hloro-fenil)-6-fluoro-benzoimidazol-1-il]-2,N-dicikloheksil-acetamid, 2,N-Dicikloheksil-2-[2-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
2-[2-(4-Hloro-3-nietil-fenil)-benzoimidazol-1-il]-2,N-dicikloheksil-acetamid,
2-[2-(3-Hloro-2-metil-fenil)-benzoimidazol-1-il]-2,N-dicikloheksil-acetamid,
2-[2-(4-Hloro-3-fluoro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-2,N-dicikloheksil-acetamid,
2-[2-(3-Hloro-4-fluoro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-2,N-dicikloheksil-acetamid, 2,N-Dicikloheksil-2-[2-(5-metil-1H-indol-2-il)-benzomiidazol-1-il]-acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-[2-(2,3,4-trifluoro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-[2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
2-(2-Benzo[b]tiofen-2-il-benzoimidazol-1-il)-2,N-dicikloheksil-acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-[2-(5-fluoro-1H-indol-2-il)-benzoiniidazol-1-il]-acetaniid,
2-(2-Benzotiazol-6-il-benzoimidazol-1-il)-2,N-dicikloheksil-acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-[2-(4-izopropoksi-fenil)-benzoiniidazol-1-il]-acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-[2-(3,4-dimetoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-[2-(2,5-dimetoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-[2-(2-difluorometoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamid, 2,N-Dicikloheksil-2-[2-(4-difluorometoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-[2-(3-difluorometoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamid, 2,N-Dicikloheksil-2-[2-(4-trifluoronietil-fenil)-benzoiniidazol-1-il]-acetaniid,
2,N-Dicikloheksil-2-[2-(3,4-dihloro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
2-[2-(4-Bronio-fenil)-benzoiniidazol-1-il]-2,N-dicikloheksil-acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-[2-(6-metoksi-naftalen-2-il)-benzoimidazol-1-il]-acetamid, 2,N-Dicikloheksil-2-[2-(3-trifluorometoksi-fenil)-benzoiniidazol-1-il]-acetaniid,
2,N-Dicikloheksil-2-[2-(7-etoksi-benzofuran-2-il)-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-[2-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-[2-(6-dietilamino-piridin-3-il)-benzoimidazol-1-il]-acetamid, 2-[2-(2-Hloro-5-nietil-fenil)-benzoiniidazol-1-il]-2,N-dicikloheksil-acetamid, 2-[2-(5-Hloro-2-metil-fenil)-benzoimidazol-1-il]-2,N-dicikloheksil-acetamid,
2-[2-(2-Hloro-6-nietil-fenil)-benzoiniidazol-1-il]-2,N-dicikloheksil-acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-(2-kvinoksalin-6-il-benzoimidazol-1-il)-acetamid,
2-[2-(5-Hloro-2-fluoro-fenil)-benzoiniidazol-1-il]-2,N-dicikloheksil-acetaniid,
2,N-Dicikloheksil-2-[2-(4-metoksi-3,5-dimetil-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-[2-(2,3-dimetoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
2-[2-(3-Hloro-4-metoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-2,N-dicikloheksil-acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-[2-(2,5-dihloro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
2-[2-(3-Hloro-2,4-difluoro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-2,N-dicikloheksil-acetamid,
2-[2-(2-Hloro-4,5-difluoro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-2,N-dicikloheksil-acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-[2-(4-dietilamino-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
2-[2-(4-Benzoil-fenil)-benzoimidazol-1-il]-2,N-dicikloheksil-acetamid,
(S)-2-[2-(4-Cijano-fenil)-benzoimidazol-1-il]-2,N-dicikloheksil-acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-[2-(4-fenoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-[2-(2-fenoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-[2-(3-fenoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-{2-[2-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoksi)-fenil]-benzoimidazol-1-il}-acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-{2-[3-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoksi)-fenil]-benzoimidazol-1-il}-acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-{2-[4-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoksi)-fenil]-benzoimidazol-1-il}-acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-[2-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-[2-(3',4'-dihloro-bifenil-4-il)-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-[2-(2,4-dihloro-5-sulfamoil-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
(S)-2-[6-Hloro-2-(4-hloro-fenil)-5-fluoro-benzoimidazol-1-il]-2,N-dicikloheksil-acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-(2-piridin-2-il-benzoimidazol-1-il)-acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-[2-(6-metil-piridin-3-il)-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-[2-(3-metil-piridin-2-il)-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-[2-(6-metil-piridin-2-il)-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
2-[2-(2-Amino-piridin-3-il)-benzoimidazol-1-il]-2,N-dicikloheksil-acetamid,
2-[2-(6-Cijano-piridin-3-il)-benzoimidazol-1-il]-2,N-dicikloheksil-acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-[2-(2-metoksi-piridin-3-il)-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
2-[2-(2-Hloro-6-metil-piridin-3-il)-benzoimidazol-1-il]-2,N-dicikloheksil-acetamid,
2-[2-(2-Hloro-6-metil-piridin-4-il)-benzoimidazol-1-il]-2,N-dicikloheksil-acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-(2-kvinolin-3-il-benzoiniidazol-1-il)-acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-(2-kvinolin-4-il-benzoimidazol-1-il)-acetamid,
2-[2-(3-Hloro-4-trifluoronietil-fenil)-benzoiniidazol-1-il]-2,N-dicikloheksil-acetamid,
1
(S)-2-[2-(4-Hloro-fenil)-benzoiniidazol-l-il]-4-metil-pentanski kiselinski cikloheksilamid, 2-(4-Hloro-fenil)-2-[2-(4-hloro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-N-cikloheksilacetamid,
2-[2-(4-Hloro-fenil)-benzoiniidazol-1-il]-N-cikloheksil-2-(4-trifluoronietil-fenil)-acetamid,
2-[2-(4-Hloro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-N-cikloheksil-2-(3,4-dihloro-fenil)-acetamid,
2-[2-(4-Hloro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-N-cikloheksil-2-(3-metoksi-fenil)-acetamid,
2-[2-(4-Hloro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-N-cikloheksil-2-p-tolil-acetamid,
2-[2-(4-Hloro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-N-cikloheksil-2-(3-fluoro-fenil)-acetamid,
2-[2-(4-Hloro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-N-cikloheksil-2-(4-difluorometoksifenil) -acetamid,
2-[2-(4-Hloro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-N-cikloheksil-2-(2,5-difluoro-fenil)-acetamid,
2-[2-(4-Hloro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-N-cikloheksil-2-(2-fluoro-5-metoksifenil) -acetamid,
(S)-2-[2-(5-Hloro-2-fluoro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-2,N-dicikloheksil-acetamid,
(S) -2,N-Dicikloheksil-2-[2-(2,3-dimetoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
(S)-2-[2-(3-Hloro-4-metoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-2,N-dicikloheksil-acetamid,
(S)-2-Cikloheksil-2-[2-(2,4-dimetoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-N-(2,6-dimetil-fenil) -acetamid, 2-[2-(4-Hloro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-2-cikloheksil-N-(4,4-difluoro-cikloheksil)-acetamid,
(S)-2-[2-(4-Hloro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-2-cikloheksil-N-(4,4-difluoro-cikloheksil) -acetamid, (S)-2-[2-(2-Amino-piridin-3-il)-benzoimidazol-1-il]-2,N-dicikloheksil-acetamid, 2,N-Dicikloheksil-2-(6-fluoro-2-piridin-2-il-benzoimidazol-1-il)-acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-[2-(2,4-dimetoksi-fenil)-6-fluoro-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-[6-fluoro-2-(4-metoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-[2-(2,3-difluoro-fenil)-6-fluoro-benzoimidazol-1-il] -acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-[2-(2,3-dimetoksi-fenil)-6-fluoro-benzoimidazol-1-il]-acetamid, 2,N-Dicikloheksil-2-[2-(2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-6-fluoro-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-[2-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-6-fluoro-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-[6-fluoro-2-(1H-pirazol-4-il)-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-[2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-6-fluoro-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-[6-fluoro-2-(3-metil-izoksazol-5-il)-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-[6-fluoro-2-(1H-pirol-2-il)-benzoimidazol-1-il]-acetamid, 2,N-Dicikloheksil-2-[6-fluoro-2-(3-metil-tiofen-2-il)-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
N-Benzil-2-[2-(4-hloro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-2-cikloheksil-acetamid,
N-Butil-2-[2-(4-hloro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-2-cikloheksil-acetamid,
2-[2-(4-Hloro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-N-cikloheksil-2-(tetrahidro-piran-4-il) -acetamid,
2-[5-Hloro-2-(4-hloro-fenil)-6-fluoro-benzoimidazol-1-il]-2,N-dicikloheksil-acetamid,
2-[2-(4-Hloro-fenil)-5,6-difluoro-benzoimidazol-1-il]-2,N-dicikloheksil-acetamid,
2-[2-(4-Hloro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-2-cikloheksil-N-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamid,
2-[2-(4-Hloro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-2-cikloheksil-N-ciklopropil-acetamid,
2
2,N-Dicikloheksil-2-[2-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
(S)-2-[2-(4-Hloro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-2-cikloheksil-N-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamid,
(S)-2,N-Dicikloheksil-2-[2-(4-metansulfonil-fenil)-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
(S)-2-[2-(4-Hloro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-2-cikloheksil-N-ciklopropil-acetamid,
2-[6-Hloro-2-(4-hloro-fenil)-5-fluoro-benzoimidazol-1-il]-N-cikloheksil-2-(tetrahidro-piran-4-il) -acetamid,
(S)-2-[2-(4-Hloro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-N-cikloheksil-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamid,
(S)-2-[6-Hloro-2-(4-hloro-fenil)-5-fluoro-benzoimidazol-1-il]-N-cikloheksil-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamid,
(S)-2-[2-(4-Hloro-fenil)-5,6-difluoro-benzoimidazol-1-il]-2,N-dicikloheksil-acetamid,
(S)-2-[2-(5-Hloro-tiofen-2-il)-benzoimidazol-1-il]-2,N-dicikloheksil-acetamid,
(S)-2,N-Dicikloheksil-2-[2-(2,3-difluoro-fenil)-6-fluoro-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
2-[6-Hloro-2-(4-hloro-fenil)-5-fluoro-benzoimidazol-1-il]-N-cikloheksil-2-ciklopentil-acetamid,
(S)-2-[6-Hloro-2-(4-hloro-fenil)-5-fluoro-benzoimidazol-1-il]-heptanski kiselinski cikloheksilamid, (S)-2-[6-Hloro-2-(4-hloro-fenil)-5-fluoro-benzoiniidazol-1-il]-N-cikloheksil-2-ciklopentil-acetamid, 2-[2-(4-Hloro-fenil)-5-fluoro-benzoiniidazol-1-il]-2,N-dicikloheksil-acetaniid, 2-[1-(Cikloheksilcikloheksilkarbamoil-metil)-5,6-difluoro-1H-benzoimidazol-2-il]-benzojev kiselinski metil estar,
2,N-Dicikloheksil-2-(5,6-difluoro-2-piridin-2-il-benzoimidazol-1-il)-acetamid,
2-[2-(5-Hloro-tiofen-2-il)-5,6-difluoro-benzoimidazol-1-il]-2,N-dicikloheksil-acetamid,
2-[6-Hloro-1-(cikloheksil-cikloheksilkarbamoil-metil)-5-fluoro-1H-benzoimidazol-2-il]-benzojev kiselinski metil estar,
2-(6-Hloro-5-fluoro-2-piridin-2-il-benzoimidazol-1-il)-2,N-dicikloheksil-acetamid,
2-(6-Hloro-5-fluoro-2-piridin-3-il-benzoimidazol-1-il)-2,N-dicikloheksil-acetamid,
2-(6-Hloro-5-fluoro-2-piridin-4-il-benzoimidazol-1-il)-2,N-dicikloheksil-acetamid, 2-[6-Hloro-2-(3-hlorotiofen-2-il)-5-fluoro-benzoimidazol-1-il]-2,N-dicikloheksil-acetamid,
2-[6-Hloro-2-(5-hloro-tiofen-2-il)-5-fluoro-benzoimidazol-1-il]-2,N-dicikloheksil-acetamid,
(S)-2-[6-Hloro-2-(4-hloro-fenil)-5-fluoro-benzoimidazol-1-il]-3-etil-pentanski kiselinski cikloheksilamid, 2-[6-Hloro-5-fluoro-2-(4-fluoro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-2,N-dicikloheksil-acetamid,
2-[2-(4-Hloro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-2-cikloheksil-N-(1-izopropil-2-metil-propil)-acetamid,
2-[6-Hloro-2-(4-hloro-fenil)-5-fluoro-benzoimidazol-1-il]-2-cikloheksil-N-ciklopentil-acetamid,
2-[2-(4-Hloro-fenil)-5,6-difluoro-benzoimidazol-1-il]-N-cikloheksil-2-(tetrahidropiran-4-il)-acetamid, (S)-2-[2-(4-Hloro-fenil)-5-fluoro-benzoimidazol-1-il]-2,N-dicikloheksil-acetamid, 2-[2-(4-Hloro-fenil)-5,6-difluoro-benzoimidazol-1-il]-2-cikloheksil-N-(tetrahidro-piran-4-il) -acetamid,
2-[6-Hloro-2-(4-hloro-fenil)-5-fluoro-benzoimidazol-1-il]-2-cikloheksil-N-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamid, 2,N-Dicikloheksil-2-[2-(3-dimetilamino-fenil)-5,6-difluoro-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-[2-(3-dimetilamino-fenil)-6-fluoro-benzoimidazol-1-il]-acetamid, 2-[2-(4-Hloro-fenil)-5,6-difluoro-benzoimidazol-1-il]-2-cikloheksil-N-(1-izopropil-2-metil-propil)-acetamid, 2-[6-Hloro-2-(4-hloro-fenil)-5-fluoro-benzoimidazol-1-il]-2-cikloheksil-N-(1-izopropil-2-nietilpropil)-acetamid,
2-[2-(3-Hloro-fenil)-5,6-difluoro-benzoimidazol-1-il]-2,N-dicikloheksil-acetamid,
2-[2-(2-Hloro-fenil)-5,6-difluoro-benzoiniidazol-1-il]-2,N-dicikloheksil-acetaniid, (S)-2-[6-Hloro-5-fluoro-2-(4-fluoro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-2,N-dicikloheksil-acetamid,
(S)-2-[2-(4-Hloro-fenil)-5,6-difluoro-benzoimidazol-1-il]-N-cikloheksil-2-(tetrahidro-piran-4-il) -acetamid, 2-[2-(4-Hloro-fenil)-5-fluoro-benzoimidazol-1-il]-N-cikloheksil-2-(tetrahidropiran-4-il) -acetamid, 2-[2-(4-Hloro-fenil)-6-fluoro-benzoimidazol-1-il]-N-cikloheksil-2-(tetrahidropiran- 4-il) -acetamid, 2-[2-(4-Hloro-fenil)-6-fluoro-benzoimidazol-1-il]-N-cikloheksil-2-(tetrahidropiran-2-il)-acetamid, 2-[6-Hloro-2-(4-hloro-fenil)-5-fluoro-benzoimidazol-1-il]-N-cikloheksil-2-( tetrahidro-piran-2-il)-acetamid,
(S)-2,N-Dicikloheksil-2-[6-fluoro-2-(3-metil-tiofen-2-il)-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
(S)-2-[2-(2-Hloro-fenil)-5,6-difluoro-benzoimidazol-1-il]-2,N-dicikloheksil-acetamid,
(S)-2-[2-(4-Hloro-fenil)-5-fluoro-benzoimidazol-1-il]-N-cikloheksil-2-(tetrahidropiran-4-il) -acetamid, (S)-2-[2-(4-Hloro-fenil)-6-fluoro-benzoimidazol-1-il]-N-cikloheksil-2-(tetrahidropiran-4-il) -acetamid, (S)-2-[2-(4-Hloro-fenil)-6-fluoro-benzoimidazol-1-il]-N-cikloheksil-2-(R)-tetrahidro-piran-2-il-acetamid, (S)-2-[2-(4-Hloro-fenil)-6-fluoro-benzoimidazol-1-il]-N-cikloheksil-2-(S)-tetrahidro-piran-2-il-acetamid, 2-[2-(4-Hloro-fenil)-5-fluoro-benzoimidazol-1-il]-N-cikloheksil-2-(tetrahidropiran-2-il) -acetamid, 2,N-Dicikloheksil-2-[2-(3,4-dihloro-fenil)-6-metoksi-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
2-[2-(4-Hloro-fenil)-6-metoksi-benzoimidazol-1-il]-2,N-dicikloheksil-acetamid,
2-[2-(5-Hloro-tiofen-2-il)-6-metoksi-benzoimidazol-1-il]-2,N-dicikloheksil-acetamid,
2-[2-(3-Hloro-4-metoksi-fenil)-6-metoksi-benzoimidazol-1-il]-2,N-dicikloheksil-acetamid,
2-[2-(4-Hloro-3-fluoro-fenil)-6-metoksi-benzoimidazol-1-il]-2,N-dicikloheksil-acetamid,
2-Cikloheksil-N-ciklopentil-2-[2-(3,4-dihloro-fenil)-6-metoksi-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
2-[2-(4-Hloro-fenil)-6-metoksi-benzoimidazol-1-il]-2-cikloheksil-N-ciklopentil-acetamid,
2-[2-(3-Hloro-fenil)-6-nietoksi-benzoiniidazol-1-il]-2,N-dicikloheksil-acetamid,
2,N-Diciklopentil-2-[2-(3,4-dihloro-fenil)-6-metoksi-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
2-[2-(4-Hloro-fenil)-6-metoksi-benzoimidazol-1-il]-N-cikloheksil-2-ciklopentil-acetamid,
2-[2-(4-Hloro-3-fluoro-fenil)-6-metoksi-benzoimidazol-1-il]-2-cikloheksil-N-ciklopentil-acetamid, 2-[2-(3-Hloro-4-metoksi-fenil)-6-metoksi-benzoimidazol-1-il]-2-cikloheksil-N-ciklopentil-acetamid, 2,N-Dicikloheksil-2-[2-(4-fluoro-fenil)-6-metoksi-benzoimidazol-1-il]-acetamid, 2-[2-(3-Hloro-fenil)-6-metoksi-benzoimidazol-1-il]-2-cikloheksil-N-ciklopentil-acetamid,
2-[2-(3-Hloro-4-metoksi-fenil)-6-metoksi-benzoimidazol-1-il]-N-cikloheksil-2-ciklopentil-acetamid, 2-[2-(5-Hloro-tiofen-2-il)-6-metoksi-benzoimidazol-1-il]-N-cikloheksil-2-ciklopentil-acetamid,
2-Ciklobutil-N-cikloheksil-2-[2-(3,4-dihloro-fenil)-6-metoksi-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
4
2-[2-(5-Hloro-tiofen-2-il)-6-metoksi-benzoimidazol-1-il]-2-cikloheksil-N-ciklopentil-acetamid,
2-[2-(6-Hloro-piridin-3-il)-6-metoksi-benzoimidazol-1-il]-2,N-dicikloheksil-acetamid,
2-[2-(3-Hloro-fenil)-6-metoksi-benzoimidazol-1-il]-N-cikloheksil-2-ciklopentil-acetamid,
2-[2-(3-Hloro-4-metoksi-fenil)-6-metoksi-benzoimidazol-1-il]-2,N-diciklopentil-acetamid,
2,N-Dicikloheksil-2-[6-metoksi-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
2-[2-(5-Hloro-tiofen-2-il)-6-metoksi-benzoimidazol-1-il]-2-ciklobutil-N-cikloheksil-acetamid,
2-[2-(3-Hloro-fenil)-6-metoksi-benzoimidazol-1-il]-2-ciklobutil-N-cikloheksil-acetamid, i
N-Cikloheksil-2-ciklopentil-2-[2-(4-fluoro-fenil)-6-metoksi-benzoimidazol-1-il]-acetamid,
i njihove farmaceutski prihvatljive soli i estri.
[0032] U nekim aspektima, FXR agonist je odabran iz grupe koju čine jedinjenja opisana
u US2009215748, određenije:
(3,4-difluoro-benzoil)-4,4-dimetil-5,6-dihidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-8-karboksilni kiselinski etil estar; 3-(3,4-difluorobenzoil)-1,1,6-trimetil-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indol-5-karboksilni kiselinski etil estar;
3-(3,4-difluoro-benzoil)-1,1-dimetilen-1,2,3,6-tetrahidro-azepino[4,5-b]indol-5-karboksilni kiselinski etil estar;
3-(3,4-difluoro-benzoil)-1,1-dimetilen-1,2,3,6-tetrahidro-azepino[4,5-b]indol-5-karboksilni kiselinski izopropil estar;
3-(3,4-difluorobenzoil)-1,1-tetrametilen-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indol-5-karboksilni kiselinski etil estar;
3-(3,4-difluoro-benzoil)-1,1-trimetilen-1,2,3,6-tetrahidro-azepino[4,5-b]indol-5-karboksilni kiselinski etil estar;
3-(3,4-difluorobenzoil)-1-metil-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indol-5-karboksilni kiselinski ciklobutilamid;
3-(3,4-difluorobenzoil)-2-metil-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indol-5-karboksilni kiselinski ciklobutilamid;
3-(3-fluorobenzoil)-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indol-5-karboksilni kiselinski etil estar;
3-(4-fluoro-benzoil)-1,1-dimetil-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-dekahidroazepino[4,5-b]indol-5-karboksilni kiselinski etil estar;
3-(4-fluoro-benzoil)-1,1-dimetil-1,2,3,6,7,8,9,10-oktahidro-azepino[4,5-b]indol-5-karboksilni kiselinski etil estar;
3-(4-fluoro-benzoil)-1,1-dimetil-1,2,3,6-tetrahidro-azepino[4,5-b]indol-5-karboksilni kiselinski izopropilamid;
3-(4-fluoro-benzoil)-1,1-dimetil-9-(3-metil-butirilamino)-1,2,3,6-tetrahidro-azepino[4,5-b]indol-5-karboksilni kiselinski etil estar;
3-(4-fluoro-benzoil)-1,1-dimetil-9-fenilacetilamino-1,2,3,6-tetrahidro-azepino[4,5-b]indol-5-karboksilni kiselinski etil estar;
3-(4-fluoro-benzoil)-1,1-dimetil-1,2,3,6,7,8,9,10-oktahidro-azepino[4,5-b]indol-5-karboksilni kiselinski etil estar;
3-(4-fluoro-benzoil)-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-dekahidro-azepino[4,5-b]indol-5-karboksilni kiselinski etil estar; 3-(4-fluoro-benzoil) 1,2,3,6,7,8,9,10-oktahidro-azepino[4,5-b]indol-5-karboksilni kiselinski etil estar; 3-(4-fluorobenzoil)-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indol-5-karboksilni kiselinski ciklobutilamid;
3-(4-fluorobenzoil)-2-metil-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indol-5-karboksilni kiselinski ciklobutilamid; 6-(3,4-difluoro-benzoi)-1,4,4-trimetil-1,4,5,6-tetrahidro-pirolo[2,3-d]azepin-2,8-dikarboksilna kiselina 2-etil estar 8-izopropil estar;
6-(3,4-difluoro-benzoi1)-4,4-dimeti1-1,4,5,6-tetrahidro-pirolo[2,3-d]azepin-2,8-dikarboksilna kiselina 2-eti1 estar 8-izopropi1 estar;
6-(3,4-difluoro-benzoil)-4,4-dimetil-1,4,5,6-tetrahidro-pirolo[2,3-d]azepin-2,8-dikarboksilni kiselinski dimetil estar;
6-(3,4-difluoro-benzoil)-4,4-dimetil-1,4,5,6-tetrahidro-pirolo[2,3-d]azepin-2,8-dikarboksilna kiselina dietil estar;
6-(3,4-difluoro-benzoil)-4,4-dimetil-5,6-dihidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-8-karboksilni kiselinski etil estar; 6-(3,4-difluoro-benzoil)-5,6-dihidro-4H-tieno[2,3-D]azepin-8-karboksilni kiselinski etil estar;
6-(4-fluoro-benzoil)-3,6,7,8-tetrahidro-imidazo[4,5-D]azepin-4-karboksilni kiselinski etil estar;
9-(1-benzil-3,3-dimetil-ureido)-3-(4-fluoro-benzoil)-1,1-dimetil-1,2,3,6-tetrahidro-azepino[4,5-b]indol-5-karboksilni kiselinski etil estar;
9-(2,2-dimetil-propionilamino)-3-(4-fluoro-benzoil)-1,1-dimetil-1,2,3,6-tetrahidro-azepino[4,5-b]indol-5-karboksilni kiselinski etil estar;
9-(acetil-metil-amino)-3-(4-fluoro-benzoil)-1,1-dimetil-1,2,3,6-tetrahidro-azepino[4,5-b]indol-5-karboksilni kiselinski etil estar;
9-[benzil-(2-tiofen-2-il-acetil)-amino]-3-(4-fluoro-benzoil)-1,1-dimetil-1,2,3,6-tetrahidro-azepino[4,5-b]indol-5-karboksilni kiselinski etil estar;
9-dimetilamino-3-(4-fluorobenzoil)-1,1-dimetil-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indol-5-karboksilni kiselinski etil estar;
9-fluoro-3-(3,4-difluoro-benzoil)-1,1-dimetil-1,2,3,6-tetrahidro-azepino[4,5-b]indol-5-karboksilni kiselinski etil estar;
9-fluoro-3-(3,4-difluoro-benzoil)-1,1-dimetil-1,2,3,6-tetrahidro-azepino[4,5-b]indol-5-karboksilni kiselinski izopropilamid;
9-fluoro-3-(4-fluoro-benzoil)-1,1-dimetil-1,2,3,6-tetrahidro-azepino[4,5-b]indol-5-karboksilni kiselinski etil estar;
9-fluoro-3-(4-fluoro-benzoil)-1,1-dimetil-1,2,3,6-tetrahidro-azepino[4,5-b]indol-5-karboksilni kiselinski izopropil estar;
9-fluoro-3-cikloheksanekarbonil-1,1-dimetil-1,2,3,6-tetrahidro-azepino[4,5-b]indol-5-karboksilni kiselinski etil estar;
ciklobutil 3-(3,4-difluorobenzoil)-1,1-dimetil-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indol-5-karboksamid; dietil 3-(4-fluorobenzoil-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indol-2,5-dikarboksilat;
etil 1,1-dimetil-1,2,3,6-tetrahidro-azepino[4,5-b]indol5-karboksilat;
etil 1,1-dimetil-3-(4-fluorobenzoil)-1,2,3,6-tetrahidro-azepino[4,5-b]indol-5-karboksilat;
etil 3-(3,4-difluorobenzoil)-1,1-dimetil-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indol-5-karboksilat;
etil 3-(3,4-difluorobenzoil)-1-metil-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indol-5-karboksilat;
etil 3-(4-hlorobenzoil)-1,1-dimetil-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indol-5-karboksilat;
etil 3-(4-hlorobenzoil)-1-metil-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indol-5-karboksilat;
etil 3-(4-fluorobenzoil)-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indol-5-karboksilat;
etil 3-(4-fluorobenzoil)-1-metil-1,2,3,6-tetrahidro-azepino[4,5-b]indol-5-karboksilat;
izopropil 3-(3,4-difluorobenzoil)-1,1-dimetil-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indol-5-karboksilat; izopropil 3-(3,4-difluorobenzoil)-1-metil-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indol-5-karboksilat;
n-propil 3(4-fluorobenzoil)-2-metil-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indol-5-karboksilat; i
n-propil 3(4-fluorobenzoil)-2-metil-8-fluoro-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indol-5-karboksilat.
[0033] U nekim aspektima, FXR agonist je odabran iz grupe koju čine jedinjenja odabrana od jedinjenja opisanih u WO2013037482, određenije:
4-(((6-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)-2-(trifluorometil)piridin-3-il)(metil)amino)metil)benzojeva kiselina;
3-(2-(2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)ciklopropil)benzojeva kiselina;
4- (2-(2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)ciklopropil)benzojeva kiselina;
5- (2-(2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)ciklopropil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina;
6-(2-(2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)ciklopropil)-1-metil-1 H-indazol-3-karboksilna kiselina;
6- (2-(2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)ciklopropil)-1-izopropil-1H-indazol-3-karboksilna kiselina;
3-(3-(2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)-3-hidroksiciklobutil)benzojeva kiselina;
5- (3-(2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)-3-hidroksiciklobutil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina;
6- (3-(2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)-3-hidroksiciklobutil)-1-metil-1H-indazol-3-karboksilna kiselina;
4-(3-(2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)-3-hidroksiciklobutil)benzojeva kiselina;
3-(3-(2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)-3-hidroksiazetidin-1-il)benzojeva kiselina; i
5-(3-(2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)-3-hidroksiazetidin-1-il)nikotinska kiselina.
[0034] Dodatni FXR agonisti korisni u ovom opisu mogu biti identifikovani od strane stručnjaka na osnovu ogleda kao što je opisano u PCT/US99/30947. Tipično, FXR agonisti identifikuju se primenom ogleda nuklearni receptor-peptid. Ovaj ogled koristi transfer fluorescencione rezonantne energije (FRET) i može se primeniti za ispitivanje da li putativni veznici vezuju FXR. FRET ogled baziran je na principu da veznici indukuju konformacione promene u nuklearnim receptorima koji olakšavaju međusobne reakcije sa koactivatorskim proteinima potrebnim za transkripcionu aktivaciju. U FRET, fluorescentni molekul donora transferuje energiju putem ne-radioaktivne dvopolne-dvopolne međusobne reakcije na aceptorski molekul (koji je obično fluorescentni molekul.
[0035] Tipično FXR agonist ovog opisa daje se subjektu u terapeutski efektivnoj količini. Pod "terapeutski efektivna količina" FXR agonista kako je prethodno opisano, podrazumeva dovoljna količina FXR agonista za lečenje infekcije hepatitis B virusa u razumnom odnosu dobrobit/rizik koji se može primeniti na bilo koji tretman. Podrazumeva se, međutim, da se ukupna dnevna upotreba jedinjenja i kompozicije ovog opisa određuje od strane lekara u okviru njegove medicinske procene. Specifični terapeutski efektivan dozni nivo za bilo kog određenog pacijenta zavisiće od raznih faktora koji uključuju poremećaj koji se tretira i težinu tog poremećaja; dejstvo specifičnog jedinjenja koje je uposleno; specifična kompozicija koja je uposlena, starost, telesna masa, opšte zdravlje, pol i ishrana pacijenta; vreme davanja, put davanja, i brzina izbacivanja specifičnog jedinjenje koje je uposleno; trajanje tretmana; lekovi koji se koriste u kombinaciji sa specifičnim agonistom koji je uposlen; i slični faktori dobro poznati u medicinskoj struci. Na primer, za stručnjaka iz ove oblasti, podrazumeva se da se doze jedinjenja počinju pri nivoima nižim od onih potrebnih da se postigne željeni terapeutski efekat i postepeno se podiže doziranje dok se ne postigne željeni efekat. Međutim, dnevna doza proizvoda može varirati u širokom sprektru od 0.01 do 1,000 mg po odrasloj osobi po danu. Poželjno, kompozicije sadrže 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 250 i 500 mg aktivnog sastojka za simptomatično podešavanje doze kod pacijenta koji se tretira. Lek tipično sadrži od oko 0.01 mg do oko 500 mg aktivnog sastojka, poželjno od 1 mg do oko 100 mg aktivnog sastojka. Efektivna količina leka dostavlja se oridnirajuće pri doznom nivou od 0.0002 mg/kg do oko 20 mg/kg telesne mase na dan, naročito od oko 0.001 mg/kg do 7 mg/kg telesne mase na dan.
[0036] Bilo koji od pomenutih tretmanskih režima može se davati pojedincima kojima je dijagnostikovana HBV infekcija. Bilo koji od pomenutih tretmanskih režima može se davati pojedincima kojima nije pomogao prethodni tretman za HBV infekciju (pacijenti kod kojih nije uspeo tretman). "Pacijenti kod kojih nije uspeo tretman" kako se ovde koristi generalno se odnosi na HBV-inficirane pacijente koji nisu reagovaoli na prethodnu terapiju za HBV (označeni kao "bez odgovora") ili koji su inicijalno imali odgovor na prethodnu terapiju, ali kod kojih taj terapeutski odgovor nije održan (označeni kao "sa recidivom"). Prethodna i trenutno dostupna terapija generalno može da uključuje tretman antivirusnim lekovima kao što je lamivudin (Epivir), adefovir (Hepsera), tenofovir (Viread), telbivudin (Tyzeka) i entekavir (Baraclude), i dva modulatora imunog sistema interferon alfa-2a, PEGilovani interferon alfa-2a (Pegasys) i interferon alfa-2b (ViraferonPeg ou Introna).
[0037] Određenije FXR agonist prema ovom opisu može se davati subjektu u kombinaciji sa trenutno dostupnom terapijom, koja uključuje tretman antivirusnim lekovima kao što su inhibitori reverzne transkripraze, lamivudin (Epivir), adefovir (Hepsera), tenofovir (Viread), telbivudin (Tyzeka) i entekavir (Baraclude), i kao što je modulatori imunog sistema, interferon alfa-2a, PEGilovani interferon alfa-2a (Pegasys) ili interferon alfa-2b (ViraferonPeg ou Introna).
[0038] FXR agonist ovog opisa može se kombinovati sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima, i opciono matricama za produženo oslobađanje, kao što su biorazgrađujući polimeri, kako bi se obrazovale farmaceutske kompozicije.
[0039] "Farmaceutski" ili "farmaceutski prihvatljiv" odnosi se na molekulske entitete i kompozicije koje ne proizvode štetnu, alergijsku ili drugačije nepoželjnu reakciju kada se daje sisaru, naročito čoveku, kako je pogodno. Farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens odnosi se na ne-toksični čvrst, polu-čvrst ili tečni punilac, razblaživač, materijal za enkapsuliranje ili pomoćno sredstvo za formulisanje bilo koje vrste.
[0040] U farmaceutskim kompozicijama ovog opisa za oralno, sublingvalno, subkutano, intramuskularno, intravenozno, transdermalno, lokalno ili rektalno davanje, aktivni princip, sam ili u kombinaciji sa još jednim aktivnim principom, može se davati u obliku jediničnog doznog oblika, kao mešavina sa konvencionalnim farmaceutskim podlogama, životinjama i ljudima. Pogodni jedinični dozni oblici obuhvataju oblike za davanje oralnim putem kao što su tablete, gel kapsule, praškovi, granule i oralne suspenzije ili rastvori, oblici za sublingvalno i bukalno davanje, aerosoli, implanti, oblici za subkutano, transdermalno, topikalno, intraperitonealno, intramuskularno, intravenozno, subdermalno, transdermalno, intratekalno i intranazalno davanje i oblici za rektalno davanje.
[0041] Određenije, farmaceutske kompozicije koje sadrže nosače koji su farmaceutski prihvatljivi za formulaciju koja može da se ubrizgava. One određenije mogu biti izotonični, sterilni, slani rastvori (mononatrijum ili dinatrijum fosfat, natrijum, kalijum, kalcijum ili magnezijum hlorid i slično ili mešavine ovih soli), ili suve, naročito liofilizovane kompozicije koje nakon dodavanja, zavisno od slučaja, sterilizovane vode ili fiziološkog slanog rastvora, omogućavaju obrazovanje injektabilnih rastvora.
[0042] Farmaceutski oblici pogodni za injektovanje uključuju sterilne vodene rastvore ili disperzije; formulacije koje uključuju susamovo ulje, ulje kikirikija ili vodeni propilen glikol; i sterilni praškovi za bezvremensku pripremu sterilnih injektabilnih rastvora ili disperzija. U svim ovim slučajevima, oblik mora biti sterilan i mora biti tečan do mere da postoji lak protok kroz iglu. Mora biti stabilna pod uslovima proizvodnje i skladištenja i mora se čuvati od kontaminacija mikroorganizmima, kao što su bakterije i gljivice.
[0043] Rastvori koji obuhvataju jedinjenja ovog opisa kao slobodne baze ili farmakološki prihvatljive soli mogu se pripremiti u vodi pogodno umešavane sa surfaktantom, kao što je hidroksipropilceluloza. Disperzije se takođe mogu pripremiti u glicerolu, tečnim polietilen glikolima, i njihovim mešavinama i u uljima. Pod uobičajenim uslovima skladištenja i primene, ovi preparati sadrže konzervanse koji sprečavaju rast mikroorganizama.
[0044] FXR agonist ovog opisa može se formulisati u kompoziciju u neutralnom obliku ili u obliku soli. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju adicione soli sa kiselom (obrazovane sa slobodnim amino grupama proteina) i koje su obrazovane sa neorganskim kiselinama kao što je, na primer, hlorovodonična ili fosforna kiselina, ili sa organskim kiselinama kao što je sirćetna, oksalna, vinska, bademova, i slično. Soli obrazovane sa slobodnim karboksil grupama takođe mogu biti izvedene od organskih baza kao što je, na primer, natrijum, kalijum, amonijum, kalcijum, ili feri hidroksidi, i organskih baza kao što je izopropilamin, trimetilamin, histidin, prokain i slično.
[0045] Nosač takođe može biti rastvarač ili disperzija koja sadrži, na primer, vodu, etanol, poliol (na primer, glicerol, propilen glikol, i tečni polietilen glikol, i slično), pogodne njihove mešavine, i biljna ulja. Odgovarajuća tečljivost može se održavati, na primer, primenom obloga, kao što je lecitin, održavanjem potrebne veličine čestica u slučaju disperzije i primenom surfaktanata. Sprečavanje dejstva mikroorganizama može se postići raznim antibakterijsim i antigljivičnim agensima, na primer, parabenima, hlorobutanolom, fenolom, sorbinskom kiselinom, timerosalom, i slično. U mnogim slučajevima, poželjno je uključivanje izotoničnih agenasa, na primer, šećera ili natrijum hlorida.
Produžena apsorpcija injektabilnih kompozicija može se postići primenom u kompozicijama agenasa koji odlažu apsorpciju, na primer, aluminijum monostearat i želatin.
[0046] Sterilni injektabilni rastvori pripremaju se uključivanjem aktivnih polipeptida u potrebnoj količini u pogodan rastvarač sa raznim prodelovima drugih sastojaka koji su ovde navedeni, po potrebi, praćeno sterilizacijom filtriranjem. Generalno, disperzije se pripremaju uključivanjem različitih sterilizovanih sastojaka u sterilni nosač koji sadrži osnovnu disperzionu podlogu i potrebne druge sastojke od onih koji su prethodno navedeni. U slučaju sterilnih praškova za pripremu sterilnih injektabilnih rastvora, poželjni postupci pripreme su tehnike sušenja pod vakuumom i sušenja zamrzavanjem koje daju prah aktivnog sastojka plus bilo kog dodatnoj sastojka iz njegovog prethodno sterilnog-filtriranog rastvora.
4
[0047] Posle formulisanja, rastvori se daju na način kompatibilan sa doznom formulacijom i u količini koja je terapeutski efektivna. Ove formulacije se lako daju u različitim doznim oblicima, kao što je vrsta prethodno opisanih injektabilnih rastvora, ali se takođe mogu primeniti i kapsule za oslobađanje leka i slično.
[0048] Za parenteralno davanje u vodenom rastvoru, na primer, rastvor bi trebalo pogodno puferovati ukoliko je potrebno, a tečni razblaživač prvo pretvoriti u izotoničan sa dovoljno slanog rastvora ili glukozom. Ovi određeni vodeni rastvori naročito su pogodni za intravenozno, intramuskularno, subkutano i intraperitonealno davanje. U tom smislu, sterilna vodena podloga koja se može primeniti dobro je poznata stručnjaku iz ive oblasti, a koja je u vezi sa ovim otkrivanjem. Na primer, jedna doza može se rastvoriti u 1 ml izotoničnog NaCl rastvora i ili se dodaje u 1000 ml tečnosti za hipodermoklizu ili se injektuje na predloženo mesto infuziranja. Može doći do nekih varijacija u dozi zavisno od stanja subjekta koji se tretira. Osoba koja je zadužena za davanje u svakom slučaju određuje pogodno dozu za pojedinačnog subjekta.
[0049] FXR agonist ovog opisa može se formulisati u terapeutsku mešavinu koja obuhvata oko 0.0001 do 1.0 miligrama, ili oko 0.001 do 0.1 miligrama, ili oko 0.1 do 1.0 ili čak oko 10 miligrama po dozi ili slično. Takođe se mogu davati višestruke doze.
[0050] Pored jedinjenja ovog opisa koja su formulisana za parenteralno davanje, kao što je intravenozno ili intramuskularno ubrizgavanje, drugi farmaceutski prihvatljivi oblici uključuju, npr. tablete ili druge čvrste oblike za oralno davanje; lipozomalne formulacije; kapsule za oslobađanje tokom nekog vremena; i bilo koji drugi oblik koji se trenutno koristi.
[0051] Ovaj opis dalje će biti ilustrovan pratećim crtežima i primerima.
CRTEŽI:
[0052]
Fig.1 - Lučenje površinskog HBs antigena (HBsAg) u supernatantu HBV inficirane HepaRG ćelijske linije u prisustvu FXR modulatora.
Diferencirane HepaRG ćelije inficirane su sa HBV (100 geq/ćelija tokom 24h), zatim tretirane 3 uzastopna puta (dani 4, 7 i 11 posle infekcije) FXR modulatorima pri indikovanim koncentracijama u µM. Ćelijski supernatanti sakupljeni su 14 dana posle infekcije radi kvantifikacije HBsAg (Architec Abbott). Fig.2 - Lučenje HBV površinskih (HBsAg), jezgarnih (HBeAg) antigena i HBV DNK u supernatantu HBV inficiranog HepaRG.
Diferencirane HepaRG ćelije inficirane su sa HBV (100 geq/ćelija tokom 24h), zatim tretirane 3 uzastopna puta (dani 4, 7 i 11 posle infekcije) FXR agonistima i antagonistima ili FXR inaktivnom žučnom kiselinom UDCA pri indikovanim koncentracijama (µM). Ćelijski supernatanti sakupljeni su 14 dana posle infekcije radi kvantifikacije HBsAg, HBeAg (Architec Abbott) ili HBV DNK kvantitativnom PCR primenom rcDNK prajmera (n=3 ± SEM). A - Oba FXR agonista, GW4064 i 6ECDCA, inhibiraju lučenje HBsAg i HBeAg u supernatantu na dozno zavisan način dok UDCA i 052EDL133 nemaju efekat na antigensko lučenje. B -Oba FXR agonista, GW4064 i 6ECDCA, inhibiraju lučenje infektivnih HBV DNK pozitivnih virusnih čestica u supernatantu na dozno zavisan način. UDCA i 052EDL133 nemaju ili imaju ograničen efekat na lučenje viriona. C - FXR agonist PXL007 potiskuje HBsAg, HBeAg i HBV DNK na dozno zavisan način.
Fig.3 - Ekspresija HBV jezgarnog proteina (HBc) unutar HepaRG ćelija u prisustvu ili bez FXR agonista. Diferencirane HepaRG ćelije uzgajane na pločicama inficirane su i tretirane kako je opisano na legendi sa Fig.1 (n=3 ± SEM). Ćelije su fiksirane na dan 14 posle infekcije i izvedena je imunocitohemija primenom anti-HBc antitelo. Fluorescentna mikroskopija otkriva da FXR agonisti, GW4064 i 6ECDCA, drastično redukuju ekspresiju HBc u inficiranim ćelijama. Čini se da UDCA i 052EDL133 ne modifikuju ekspresiju HBc.
Fig.4 - HBV Pregenomska/predjezgarna mRNK i cccDNK ekspresija u HBV inficiranoj HepaRG ćelijskoj liniji u prisustvu ili bez FXR agonista.
Diferencirane HepaRG ćelije inficirane su i tretirane kako je opisano na legendi sa Fig.1. Ćelije su lizirane i RNK je ekstrahovana, zatim ili reverzno transkribovane u cDNK za kvantitativnu PCR (qRT-PCR) (A) ili upotrebljene u Northern Blot eksperimentu (B). Isti eksperiment je ponovljen i DNK je ekstrahovana. Posle plazmid-bezbednog DNaza tretmana, cccDNK ekspresija je kvantifikovana putem qPCR eksperimenta primenom specifičnog HBV cccDNK prajmera i TaqMan sonde (n=3 ± SEM) (C). cccDNK kvantifikacija normalizovana je do broja βglobin gena. Ekspresioni nivoi HBV pregenomskog gena su kvantifikovani, kao i 3 održavajuća gena za normalizaciju (n=3 ± SEM). Oba FXR agonista, GW4064 i 6ECDCA, inhibiraju ekspresiju HBV pregenomske/predjezgarne mRNK na dozno zavisan način. Redukcija je potvrđena u northern blotu (3,4-3,5 Kb traka). Ekspresija drugih HBV mRNKs (S: 2,1-2,4 Kb ; X : 0,7 Kb) je takođe redukovana, kako se može videti na grafikonu denzitometrije (n=3 ± SEM). cccDNK nivoi su takođe redukovani za više od 50% posle tretmana FXR agonistima.
Fig.5 - Efekat HBV ulazak inhibitora Ciklosporina A na modulaciju FXR agonistom HBsAg i HBeAg lučenja u supernatantu HBV inficiranih HepaRG ćelija.
Diferencirane HepaRG ćelije inficirane su i tretirane kako je opisano na legendi sa Fig.1. Pored uobičajenog prethodno opisanog protokola, ćelije su tretirane ciklosporinom A (CyA) ili tokom HBV infekcije (tj. tokom 24 h) ili tokom 1. tretmana sa FXRα agonistima (tj. tokom 72 h; od dana 4 do 7 posle infekcije). Ćelijski supernatanti sakupljeni su 14 dana posle infekcije radi kvantifikacije HBsAg i HBeAg (n=3 ± SEM). A) CyA tretman tokom HBV infekcije inhibira virusni ulazak na dozno zavisan način i ne umanjuje snižavanje HBsAg i HBeAg lučenja posle tretmana FXR agonistima. B) CyA tretman posle infekcije nema efekat na lučenje HBV antigena bez obzira da li postoji ili ne postoji prisustvo FXR agonista.
Fig.6 - Ogled zajedničkog imunotaloženja FXR i HBx proteina
HEK293T ćelije su zajednički transfektovane sa fuzionim proteinima 3XF-HBx i Gluc-FXR koji kodiraju plazmide.48h posle transfekcije, ćelije su lizirane i zajedničko imunotaloženje je izvedeno sa Dynabeads®Protein G pre kuplovanja sa anti-3XF antitelom. Ćelijski lizati i proizvodi zajedničkog imunotaloženja analizirani su western blot-om; FXR ekspresija zapažena je sa anti-Gluc antitelom. FXR ekspresija u kontroli, Gluc-FXR sam, ili u ispitnim ćelijama, zajednička ekspresija Gluc-FXR i 3XF-HBx, bila je slična kao što je prikazano na levom western blotu. Posle imunotaloženja sa anti-3XF antitelom, FXR fuzioni protein je evidentno zapaženo u ispitnim uslovima, a ne i u kontroli (desni western blot). Ova zapažanja snažno sugerišu na međusobnu reakciju između virusnog HBx proteina i nuklearnog receptora FXR.
Fig.7 - mRNK ekspresija FXR i dva njegova regulisana gena
Diferencirane HepaRG ćelije inficirane su i tretirane kako je opisano na legendi sa Fig.1. Ćelije su lizirane i RNK je ekstrahovana, zatim su reverzno transkribovane u cDNK za qPCR. Ekspresioni nivoi 3 gena od interesa su kvantifikovani: FXRα, SHP i APOA1, kao i 3 održavajuća gena za normalizaciju (n=3 ± SEM). FXR agonisti, GW4064 i 6ECDCA, inhibiraju ekspresiju FXR mRNK na dozno zavisan način. SHP i APOA1 su dva gena pod regulacijom FXR : SHP koja je indukovana FXR dok je APOA1 potisnut. Ovde, SHP mRNK ekspresija se povećava sa GW4064 i 6ECDCA tretmanima, dok se APOA1 mRNK ekspresija snižava. Ovo sugeriše na aktivaciju FXR bez obzira na redukovanu ekspresiju.
Fig.8 - Zajednički-tretman FXR agonista sa lamivudinom, potentni nukleozidni analogni inhibitor reverzne transkiptaze
Diferencirane HepaRG ćelije inficirane su i tretirane kako je opisano na legendi sa Fig.1. Ćelijski supernatanti sakupljeni su 14 dana posle infekcije. (A) Kvantifikacija HBsAg i HBeAg lučenja. (B) Kvantifikacija izlučenih infektivnih čestica DNK ekstrakcijom i kvantifikacijom putem qPCR. Tretman sa lamivudinom pri 10 µM imao je veoma ograničen efekat na lučenje HBV antigena dok je njegov efekat na HBV DNK lučenje gotovo kompletno sa 97% redukcije HBV DNK u ćelijskom supernatantu.
PRIMER:
Postupci:
[0053] HepaRG linija izvedena iz humanog karcinoma ćelija jetre može diferencirati i ponovo steći mnoge fenotipske osobine hepatocita posle 4 Nedelja uzgajanja pod definisanim uslovima (Hantz O. et al. , 2009. J Gen Virol 90: 127-135). Posle diferencijacije, ove ćelije podložne su infekciji pri visokom MOI HBV viriona proizvedenih HepG2.2.15 linijom. Pod ovim uslovima proizvodnja virusa može se zapaziti u drugoj nedelji posle infekcije. Ovaj sistem omogućava ispitivanje većine faza ciklusa virusne replikacije, koji uključuje prodirane u ćeliju, translokaciju virusnog genoma u nukleus, obnavljanje i sinteza cccDNK, transkripcija pregenomskih i virusnih mRNKs kao i kasnije faze replikacionog ciklusa sa sintezom virusnih proteina, sklapanje i lučenje infektivnih viriona i lučenje virusnih proteina HBs i HBe.
[0054] HepaRG sistem tako omogućava praćenje lučenja HBsAg i HBeAg i viriona uključenog u DNK u supernatantu ćelijske kulture posle infekcije sa HBV infektivnim zalihama viriona pripremljenim iz HepG2.2.15 ćelijske linije. Ovaj sistem takođe omogućava praćenje sinteze pregenomskih i virusnih
4
mRNKs kao i citoplazmatskih replikacionih intermedijera i cccDNK. Efekti molekula na fiziologiju ćelija i ćelijske diferencirane funkcije istražene su uključivanjem kvantifikacije hepatičnih markera kao što je albumin i apolipoprotein B. Efekti jedinjenja na celularni put žučnih kiselina praćeni su analizom i kvantifikacijom FXR mRNK kao i SHP i apoA1 koji kodiraju mRNKs ekspresiju koji su pod kontrolom FXR.
Rezultati:
FXR agonisti su potentni inhibitori HBV replikacije:
[0055] Panel molekula, koji nisu prethodno opisani i originalni ili referentni modulatori FXR dejstva prvo su ispitani na ekspresiju reporter gena pod kontrolom HBV Enh2/jezgarnog promoterskog regiona koji sadrži dva elementa FXR odgovora u Huh-7 ćelijskoj liniji kako je opisano u Ramière C, et al., 2008, J Virol; 82: 10832-10840. Molekuli su zatim klasifikovani kao FXR agonisti ili antagonisti na bazi respektivnog ekspresionog povećanja ili snižavnja reporterskog gena pod transkripcionom kontrolom FXR. Neki molekuli su imali intermedijerni profil, koji su umereno agonistični kada su ispitani odvojeno i slabo antagonistični kadasu ispitani u kompeticiji protiv referentnog agonista (podaci nisu prikazani). Najpotentnija i reprezentativna jedinjenja prvo su procenjena na njihov efekat na sintezu i lučenje HBsAg u supernatantu kulture sistema HepaRG ćelijske kulture koji je prirodno inficiran sa HBV proizvedenim u HepG2.2.15 (Fig.1). Neočekivano, najpotentniji antagonisti (tj.100ED0038, 100ED0136, 100ED0137, i 100ED0166) kao i referentni antagonist 052EDL133 opisani u patentu WO 2007052843; Takeda Farmaceutical Co. Ltd., Osaka, Japan, imali su malo ili nikakav efekat na HBsAg lučenje.
Začuđujuće, agonist GW4064 kao što je onaj opisan u PCT Objavi Br. WO 00/37077 ili
u US2007/0015796 imao je snažan i dozno zavisan inhibitorni efekat na HBsAg lučenje (oko 70% inhibicije na 10µM. Delimični agonisti kao što je PXL0914 (4-Bromo-5-[4-(2-hloro-benzensulfonil)-[1 ,4]diazepan-1 -il]-benzofuran-2-karboksilna kiselina iz patenta WO2009127321), PXL0924 (5-[4-(2,6-Dihlorobenzoil)-piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-karboksilna kiselina iz patenta WO2009127321) i PXL0743 (4-Bromo-5-[4-(2,6-dihloro-benzensulfonilamino)-piperidin-1-il]-benzofuran- 2-karboksilna kiselina iz patenta WO2009127321) imali su intermedijerni profil inhibicije. Na tajh način, neki molekuli snižavaju proizvodnju HBsAg na dozno zavisan način. Ako su aktivni molekuli klasifikovani od strane njihovih antagonista, agonista ili agonista "delimičnih" skrining testom u Huh-7 ćeliji sa reporterskim genskim konstruktom, čini se, nasuptrot prethodnim pretpostavkama, da inhibitorni efekat na proizvodnju HBsAg raste sa tendencijom molekula da bude potentan FXR agonist.
[0056] Da bi se potvrdilo ovo otkriće, testirano je nekoliko molekula, referentni FXR antagonist 052EDL133 (videti gore), dva dobro karakterizovana FXR agonista, koja pripadaju različitim hemijskim klasama, GW4064 (videti gore) i 6ECDCA (derivat žučne soli i potentan FXR agonist, trenutno u kliničkom ispitivanju za primarnu cirozu žuči i insulinsku rezistenciju, videti gore) i analog soli ursodesoksiholne kiseline žuči, koja nije FXR veznik (Parks DJ1, et al. Science.1999 May 21;284(5418):1365-8. Makishima M1, et al. Science.1999 May 21;284(5418):1362-5). Fig.2A prikazuje da su samo GW4064 i 6ECDCA imali dozno zavisan i snažan inhibitorni efekat na lučenje HBsAg i HBeAg u HepaRG supernatantu inficiranih ćelija posle 10 dana tretmana. So ursodeoksiholat jetre nije inhibirala lučenje virusnog proteina pri bilo kojim dozama, a FXR antagonist 052EDL133 je imao malo ili nimalo efekta. Slična otkrića zapažena su kada je ispitavan efekat ovih molekula na lučenje virusne DNK u supernatantu (Fig. 2B). Snažna inhibicija, čak do 80%, primećena je sa dva agonista, dok UDCA nije modifikovao lučenje virusne DNK. Međutim, treba zapaziti da antagonist 052EDL133 umereno redukuje količinu virusne DNK koja se luči pri 10 µM (blizu 20% inhibicije). Konačno dejstvo na virusnu replikaciju hemijski različitog FXR agonista, PXL007, indentifikovan CAS registracionim brojem 1192171-69-9 (opisano u WO 2009127321) ispitano je u istom ogledu. Ovaj FXR agonist takođe je snažno inhibirao virusni protein i DNK lučenje (Fig.2C).
[0057] Daljhe ispitan efekat GW4064 i 6ECDCA na celularnu ekspresiju virusnog jezgarnog proteina HBc imunofluorescencijom (Fig.3). Ponovo, oba FXR agonista snažno su inhibirala HBc ekspresiju kod inficiranih ćelija dok UDCA i 052EDL133 nije značajno modifikovao HBc sintezu.
[0058] Konačno kvantifikovana je količina virusne RNK kvantitativnom RT-PCR i Northern blot analizom u inficiranim ćelijama tretiranim ili ne sa GW4064 i 6ECDCA kao i varijacije cccDNK rezervoara (Fig.4). Prisustvo dve 3.4 i 3.5 pre-jezgarne i pre-genomske RNK redukovano je na dozno zavisan način putem FXR agonista čak do 75% (panel A) kako je izmereno kvantitativnom RT-PCR. Prisustvo tri klase virusne mRNK, tj.3.4 i 3.5 pre-jezgarne i pre-genomske mRNK, 2.1-2.4 S mRNK i 0.7 X mRNK, redukovano je do slične mere na 10 µM kako je izmereno Northern blot analizom (panel B). Zanimljivo, cccDNK rezervoar je takođe redukovan za više od 50% posle tretmana sa dva agonista na 10 µM (panel C).
Mehanizam dejstvovanja
[0059] Natrijum tauroholat kotransporter peptid (NTCP) nedavno je identifikovan kao receptor za HBsAg na bazo-lateralnoj plazma membrani hepatocita. NTCP ekspresija je obavezna za uazak virusa u hepatocite. Natrijum tauroholat kotransportujući polipeptid je funkcionalni receptor za humani hepatitis B i D virus (Yan H. et al. Elife (Cambridge).2012 Nov 13;1:e00049. doi: 10.7554/eLife.00049). HBV i žučne kiseline dele zajedničko mesto vezivanja na NTCP i ulaze u kompeticiju za receptor (Yan H. et al. J Virol.2014 Mar;88(6):3273-84. doi: 10.1128/JVI.03478-13. Epub 2014 Jan 3). kako su FXR agonisti molekuli koji se direktno izdvajaju iz žučnih kiselina ili dele neke molekulske determinante sa žučnim kiselinama, FXR agonisti mogu da inhibiraju ulazak virusa kroz kompeticiju prema receptoru. Zbog toga, ispitan je efekat pored FXR agonista ciklosporin A (CsA), molekul koji inhibira NTCP posredovano preuzimanje žučnih kiselina, vezuje NTCP na mestu identičnom ili koje se poklapa sa mestom vezivanja pre-S1 peptida (Nkongolo S, et al. J Hepatol.2014 Apr;60(4):723-31. doi: 10.1016/j.jhep.2013.11.022. Epub 2013 Dec 1). Kada se povećavajuće koncentracijeCsA uvedu u medijum kulture tokom infekcije, zapažena je dozno zavinsna kompeticija sa HBV ulaskom sa inhibicijom HBsAg i HBeAg lučenja kako je očekivano. Tretman sa GW4064 ili 6ECDCA dalje redukuje lučenje virusnih proteina (Fig.5A). Sa druge
4
strane, dodavanje CsA posle perioda infekcije, nije imalo efekat na HBV replikaciju sa sačuvanim HBsAg i HBeAg lučenjem niti je modifikovalo efekat FXR agonista (Fig.5B). Uzimajući u obzir, kako je prethodno prijavljeno, da je bilo malo ili ni malo širenja virusa tokom uzgajanja u ovom sistemu, zaključeno je da antivirusno dejstvo FXR agonista nije povezano sa direktnom inhibicijom NTCP već da moduliše kasnije faze infektivnog ciklusa.
[0060] Zatim je ispitano da li virusni proteini mogu da utiču na FXR zajedničkim imunotaloženjem primenom obeleženih virusnih proteina i FXR. Pronađeno je da HBx virusni protein i FXR mogu biti imunoistaloženi od strane antitela usmerenog prema jednom ili drugom proteinu (Fig.6). Ovi podaci sugerišu međusobnu reakciju između HBx i FXR, osnaživajući hipotezu da virus čvrsto reguliše FXR dejstvo.
[0061] Zatim je ispitan efekat FXR agonista na ekspresioni nivo mRNK koji kodira sam FXR kao i SHP i ApoA1, dva gena čija ekspresija je respektivno pod pozitivnom i negativom kontrolom FXR. Pronađeno je da 10 dnevni tretman FXR agonistima GW4064 i 6ECDCA povećava ekspresiju SHP mRNK, a snižava onu od ApoA1 mRNK što ujazuje da FXR agonisti zaista pojačavaju FXR dejstvo (Fig.7). Zanimljivo, FXR mRNK ekspresija je snažno potisnuta putem oba agonista verovatno kao rezultat SHP zavisne negativne kontrolne petlje na FXR ekspresiji. Na taj način, tretman FXR agonistima značajno i dugotrajno modifikuje metabolizam žučnih kiselina sa povećanim FXR dejstvom zajedno sa sniženom FXR ekspresijom.
Efekat kombinovanog tretmana sa FXR agonistom i inhibitor reverzne transkiptaze na HBV replikaciju.
[0062] Tako je pokazano da FXR agonisti potiskuju HBV replikaciju pri fazama koje se javljaju posle ulaska virusa i uglavnom na stabilnost i ekspresiju cccDNK rezervoara, pre faze reverzne transkripcije. Zbog toga je ispitan efekat kombinovanog tretmana HBV inficiranih HepaRG ćelija na virusnu replikaciju (Fig.8). Zapaženo je da tretman nukleozidnim analognim inhibitorom reverzne transkiptaze lamivudinom čak i pri visokim koncentracijama (10 µM sa IC50 na 6 nM, Lada O, et al. Antivir Ther.2004 Jun;9(3):353-63) samo slabo potiskuje lučenje HBsAg i HBeAg, ali veoma efikasno snižava lučenje HBV DNK pozitivnih viriona kako je očekivano. Čini se da dodavanje FXR agonista u ovom uslovu nije dalje snizilo lučenje virusne DNK, ali potentno jeste potisnulo sintezu i lučenje virusnih proteina.
Diskusija:
[0063] Pokazano je da je FXR suštinski domaćinski faktor u razvoju HBV u hepatocitima i da su, neočekivano, FXR agonisti potentniji inhibitori od antagonista na HBV replikaciji u HepaRG ćelijskim linijaama. Ovo antivirusno dejstvo pokazano je sa strukturalno veoma različitim i selektivnim FXR agonistima, GW4064, PXL007 (molekul sa CAS Registracionim brojem:1192171-69-9), derivatom žučne kiseline 6ECDCA i drugim. To smanjuje verovatnoću efekta "bez-mete". Pokazano je da FXR agonisti primarno dejstvuju na virusnu mRNKs transkripciju i ekspresiju iz virusnog minihromozoma i na cccDNK
4

Claims (6)

  1. stabilnost. Ukupno, FXR agonisti pored redukovanja virusne DNK replikacije i proizvodnje infektivnih viriona, efekta koji se efikasno i bezbedno može dobiti inhibitorima reverzne transkiptaze polimeraze, imaju jedinstven kapacitet da snize sintezu i lučenje virusnih proteina i da smanje veličinu cccDNK rezervoara. Ova dva poslednja efekta nisu dobijena inhibitorima polimeraze i mogu se dostići jedino kod malog procenta pacijenata tretiranih interferonima. Redukovanje lučenja virusnih proteina i cccDNK rezervoara su dva glavna cilja za lečenje HBV infekcije budući da sa jedne strane, pokazano je da virusni proteini slabe urođeni imuni odgovor, uglavnom putem međusobne reakcije sa TLR, i održavaju imunotolerantni status protiv virusa i, sa druge strane, virusna upornost i latencija zavisni od kontinulanog prisustva cccDNK. [0064] Upornost HBV replikacije takođe zahteva prisustvo podržavajućeg celularnog okruženja koje obezbeđuje, određenije, aktivnu transkripcionu celularnu mašineriju za ekspresiju virusnih gena. Regulacija FXR dejstva od strane virusa može biti deo virusne strategije da kontroliše sopstvenu replikaciju. Zaista, kompeticija između HBV viriona i žučnih kiselina za NTCP snižava pul intracelularnih žučnih kiselina sa naknadnom koncekvencom sniženog FXR dejstva i povećavnog nivoa FXR ekspresije (Oehler N, et al. Hepatology.2014 Apr 8. doi: 10.1002/hep.27159. [Epub pre štampanja]). Tretman FXR agonistima dokazano preokreće modifikaciju metabilnizma žučnih kiselina indukovanu virusom, koja se tako javlja kao dobrobitni uslov za podržavanje virusne replikacije. [0065] Otkrivanje antivirusnog efekta 6ECDCA, molekula u kliničkom razvoju za dve odvojene indikacije (tj. primarna ciroza žuči i insulinska rezistencija), sa dobrom toleransom tokom dugoročnog tretmana, obezbeđuje mogućnost "repozicioniranja" molekula u tretmanu HBV infekcije. Kao zaključak, identifikovani su novi molekuli (tj. FXR agonisti) koji regulišu (redukuju) HBV infekciju. To bi trebalo da omogući odabir kandidata koji bi mogli da budu ispitani u mišjem modelu ili direktno na ljudima sa FXR agonistima koji su već i kliničkim ispitivanjima. Patentni zahtevi 1. Agonist farnezoid X receptora (FXR) za upotrebu u tretiranju infekcije hepatitis B virusa (HBV) kod subjekta kome je to potrebno, odabran iz grupe koju čini jedinjenje identifikovano CAS REGISTRACIONIM BROJEM 1192171-69-9, GW4064 formule
    i 6 -etil-henodeoksiholna kiselina (6ECDCA) formule 4
  2. 2. Agonist famezoid X receptora (FXR) za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu je subjekt inficiran bilo kojim genotipom hepatitis B virusa koji uključuje genotip A, B, C, ili D.
  3. 3. Agonist famezoid X receptora (FXR) za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu subjekt boluje od hronične HBV infekcije.
  4. 4. Agonist famezoid X receptora (FXR) za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu subjekt nije reagovao na prethodni tretman za HBV infekciju.
  5. 5. Agonist famezoid X receptora (FXR) za upotrebu prema zahtevu 4, pri čemu je prethodni tretman odabran iz grupe koju čine antivirusni lekovi kao što je lamivudin (Epivir), adefovir (Hepsera), tenofovir (Viread), telbivudin (Tyzeka) i entekavir (Baraclude), i dva modulatora imunog sistema interferon alfa-2a i PEGilovani interferon alfa-2a (Pegasys) ili interferon alfa-2b (ViraferonPeg ou Introna).
  6. 6. Agonist farnezoid X receptora (FXR) za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu se FXR agonist daje u kombinaciji sa tretmanom odabranim iz grupe koju čine antivirusni lekovi kao što je lamivudin (Epivir), adefovir (Hepsera), tenofovir (Viread), telbivudin (Tyzeka) i entekavir (Baraclude), i dva modulatora imunog sistema interferon alfa-2a i PEGilovani interferon alfa-2a (Pegasys) i interferon alfa-2b (ViraferonPeg ou Introna). 4
RS20201465A 2013-09-11 2014-09-10 Postupci i farmaceutske kompozicije za tretiranje infekcije hepatitis b virusa RS61540B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13306245 2013-09-11
EP14771231.9A EP3043865B1 (en) 2013-09-11 2014-09-10 Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of hepatitis b virus infection
PCT/EP2014/069312 WO2015036442A1 (en) 2013-09-11 2014-09-10 Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of hepatitis b virus infection

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS61540B1 true RS61540B1 (sr) 2021-04-29

Family

ID=49231404

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20201465A RS61540B1 (sr) 2013-09-11 2014-09-10 Postupci i farmaceutske kompozicije za tretiranje infekcije hepatitis b virusa

Country Status (25)

Country Link
US (2) US9895380B2 (sr)
EP (2) EP3711762A1 (sr)
JP (2) JP6366721B2 (sr)
KR (1) KR101949251B1 (sr)
CN (2) CN105764569B (sr)
AU (2) AU2014320463B2 (sr)
BR (1) BR112016005507B1 (sr)
CA (1) CA2923090C (sr)
CY (1) CY1123962T1 (sr)
DK (1) DK3043865T3 (sr)
EA (1) EA031003B1 (sr)
ES (1) ES2846183T3 (sr)
HR (1) HRP20201953T1 (sr)
HU (1) HUE052856T2 (sr)
IL (1) IL244431B (sr)
LT (1) LT3043865T (sr)
MX (1) MX377523B (sr)
MY (1) MY186752A (sr)
PH (1) PH12016500431A1 (sr)
PL (1) PL3043865T3 (sr)
PT (1) PT3043865T (sr)
RS (1) RS61540B1 (sr)
SI (1) SI3043865T1 (sr)
SM (1) SMT202000669T1 (sr)
WO (1) WO2015036442A1 (sr)

Families Citing this family (115)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH12013500035A1 (en) 2010-07-22 2013-03-11 Gilead Sciences Inc Methods and compounds for treating paramyxoviridae virus infections
EP2545964A1 (en) 2011-07-13 2013-01-16 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
CN115990171A (zh) * 2014-09-28 2023-04-21 华辉安健（北京）生物科技有限公司 聚合胆汁酸衍生物抑制乙型肝炎病毒和丁型肝炎病毒和ntcp运输
TWI740546B (zh) 2014-10-29 2021-09-21 美商基利科學股份有限公司 製備核糖苷的方法
TWI698430B (zh) 2015-02-13 2020-07-11 南北兄弟藥業投資有限公司 三環化合物及其在藥物中的應用
SI3277286T1 (sl) 2015-03-31 2021-09-30 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Derivati žolčne kisline kot antagonisti FXR/TGR5 in metode za njihovo uporabo
PE20180690A1 (es) * 2015-04-27 2018-04-23 Intercept Pharmaceuticals Inc Composiciones de acido obeticolico y metodos de uso
SG10202109869XA (en) 2015-09-16 2021-10-28 Gilead Sciences Inc Methods for treating arenaviridae and coronaviridae virus infections
US10080742B2 (en) 2016-04-26 2018-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
WO2017189652A1 (en) 2016-04-26 2017-11-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
WO2017189663A1 (en) 2016-04-26 2017-11-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
US10144729B2 (en) 2016-05-18 2018-12-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole analogs as FXR agonists and methods of use thereof
US10138228B2 (en) 2016-05-18 2018-11-27 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use therof
US10149835B2 (en) 2016-05-18 2018-12-11 Elmore Patent Law Group, P.C. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
CA2968836C (en) 2016-06-13 2025-09-02 Gilead Sciences, Inc. FXR MODULATING COMPOUNDS (NR1H4)
ES2921432T3 (es) 2016-06-13 2022-08-25 Gilead Sciences Inc Derivados de azetidina como moduladores de FXR (NR1H4)
ES2826748T3 (es) 2016-09-02 2021-05-19 Gilead Sciences Inc Derivados de 4,6-diamino-pirido[3,2-d]pirimidina como moduladores de receptores de tipo Toll
KR102268448B1 (ko) 2016-09-02 2021-06-22 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 톨 유사 수용체 조정제 화합물
EP3518918A4 (en) * 2016-09-28 2020-04-22 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. METHOD AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR TREATING NON-ALCOHOLIC STEATOHEPATITIS
EP3523298A4 (en) 2016-10-04 2020-06-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. ISOXAZOLANALOGA AS FXR AGONISTS AND METHOD FOR USE THEREOF
MA46535A (fr) 2016-10-14 2019-08-21 Prec Biosciences Inc Méganucléases modifiées spécifiques de séquences de reconnaissance dans le génome du virus de l'hépatite b
US10597391B2 (en) 2016-10-26 2020-03-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Urea-containing isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
CN108017636A (zh) * 2016-11-04 2018-05-11 合帕吉恩治疗公司 作为fxr调节剂的含氮杂环化合物
TWI868958B (zh) 2017-01-31 2025-01-01 美商基利科學股份有限公司 替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型
CN110869028B (zh) * 2017-03-14 2023-01-20 吉利德科学公司 治疗猫冠状病毒感染的方法
EP4424364B1 (en) 2017-03-28 2026-01-21 Gilead Sciences, Inc. Combinations for use in the treatment of cirrhosis and liver fibrosis
EP3600293A1 (en) * 2017-03-30 2020-02-05 Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) Methods and pharmaceutical compositions for reducing persistence and expression of episomal viruses
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
ES2938859T3 (es) 2017-05-01 2023-04-17 Gilead Sciences Inc Una forma cristalina de (S)-2-etilbutilo 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato
WO2019014247A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Gilead Sciences, Inc. COMPOSITIONS COMPRISING POLYMERASE RNA INHIBITOR AND CYCLODEXTRIN FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS
KR102114394B1 (ko) 2017-08-30 2020-05-22 경희대학교 산학협력단 벤조페논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 b형간염 치료용 약학적 조성물
US10689391B2 (en) 2017-12-12 2020-06-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole analogs as FXR agonists and methods of use thereof
CN111511754B (zh) 2017-12-20 2023-09-12 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 活化sting转接蛋白的具有膦酸酯键的2’3’环状二核苷酸
EP3728283B1 (en) 2017-12-20 2023-11-22 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
CN110128432B (zh) 2018-02-02 2021-03-02 广东东阳光药业有限公司 含氮三环化合物及其在药物中的应用
WO2019160882A1 (en) 2018-02-13 2019-08-22 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
WO2019160813A1 (en) 2018-02-14 2019-08-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
KR102526964B1 (ko) 2018-02-26 2023-04-28 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hbv 복제 억제제로서의 치환된 피롤리진 화합물
WO2019195181A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TW201945388A (zh) 2018-04-12 2019-12-01 美商精密生物科學公司 對b型肝炎病毒基因體中之識別序列具有特異性之最佳化之經工程化巨核酸酶
WO2019204609A1 (en) 2018-04-19 2019-10-24 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
US20190359645A1 (en) 2018-05-03 2019-11-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides comprising carbocyclic nucleotide
BR112020026746A2 (pt) 2018-07-13 2021-03-30 Gilead Sciences, Inc. Composto, composição farmacêutica, métodos para inibir pd-1, pd-l1 e/ou a interação de pd-1/pd-l1 e para tratar câncer, e, kit para tratar ou prevenir câncer ou uma doença ou condição.
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
CN112955435B (zh) 2018-10-24 2024-09-06 吉利德科学公司 Pd-1/pd-l1抑制剂
FI3873903T3 (fi) 2018-10-31 2024-03-26 Gilead Sciences Inc Substituoituja 6-azabentsiimidatsoliyhdisteitä HPK1-inhibiittoreina
KR102658602B1 (ko) 2018-10-31 2024-04-19 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hpk1 억제 활성을 갖는 치환된 6-아자벤즈이미다졸 화합물
PE20211907A1 (es) 2019-01-15 2021-09-28 Gilead Sciences Inc Compuestos moduladores de fxr (nr1h4)
KR102725082B1 (ko) 2019-02-19 2024-11-04 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Fxr 효능제의 고체 형태
EP3934757B1 (en) 2019-03-07 2023-02-22 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
EP3935065A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
CA3129011C (en) 2019-03-07 2023-12-19 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202104210A (zh) 2019-04-17 2021-02-01 美商基利科學股份有限公司 Hiv蛋白酶抑制劑
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
US11555032B2 (en) 2019-05-13 2023-01-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
TWI826690B (zh) 2019-05-23 2023-12-21 美商基利科學股份有限公司 經取代之烯吲哚酮化物及其用途
MX2021015452A (es) 2019-06-25 2022-02-11 Gilead Sciences Inc Proteinas de fusion flt3l-fc y metodos de uso.
WO2021011891A1 (en) 2019-07-18 2021-01-21 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
US12551480B2 (en) * 2019-07-18 2026-02-17 Enyo Pharma Treatment using EYP001
AU2020312735A1 (en) * 2019-07-18 2021-12-16 Enyo Pharma Method for decreasing adverse-effects of interferon
AU2020314081B2 (en) * 2019-07-18 2025-09-11 Enyo Pharma Synergistic effect of EYP001 and IFN for the treatment of HBV infection
WO2021034804A1 (en) 2019-08-19 2021-02-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
KR20220074917A (ko) 2019-09-30 2022-06-03 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hbv 백신 및 hbv를 치료하는 방법
WO2021108974A1 (en) 2019-12-03 2021-06-10 Gannex Pharma Co., Ltd Compounds for modulating activity of fxr and uses thereof
DK4069729T3 (da) 2019-12-06 2025-04-07 Prec Biosciences Inc Optimerede, modificerede meganukleaser med specificitet for en genkendelsessekvens i hepatitis b-virusgenomet
JP7711068B2 (ja) 2019-12-24 2025-07-22 カルナバイオサイエンス株式会社 ジアシルグリセロールキナーゼ調節化合物
US20230060715A1 (en) * 2020-01-15 2023-03-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of fxr agonists for treating an infection by hepatitis d virus
CN118662520A (zh) 2020-01-27 2024-09-20 吉利德科学公司 用于治疗SARS CoV-2感染的方法
US11613553B2 (en) 2020-03-12 2023-03-28 Gilead Sciences, Inc. Methods of preparing 1′-cyano nucleosides
CA3171987A1 (en) 2020-03-18 2021-09-23 Nicholas D. Smith Crystalline forms of a farnesoid x receptor agonist
US12491160B2 (en) * 2020-03-18 2025-12-09 Eli Lilly And Company Formulations of a farnesoid X receptor agonist
AR121620A1 (es) 2020-03-20 2022-06-22 Gilead Sciences Inc Profármacos de nucleósidos 4’-c-sustituidos-2-halo-2’-deoxiadenosina y métodos de preparación y uso de los mismos
EP4132651B1 (en) 2020-04-06 2026-03-18 Gilead Sciences, Inc. Inhalation formulations of 1'-cyano substituted carbanucleoside analogs
KR20200049728A (ko) 2020-04-24 2020-05-08 경희대학교 산학협력단 벤조페논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 b형간염 치료용 약학적 조성물
ES3041698T3 (en) 2020-05-29 2025-11-13 Gilead Sciences Inc Remdesivir for the treatment of viral infections
EP4172160A2 (en) 2020-06-24 2023-05-03 Gilead Sciences, Inc. 1'-cyano nucleoside analogs and uses thereof
JP7712352B2 (ja) 2020-08-07 2025-07-23 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ホスホンアミドヌクレオチド類似体のプロドラッグ及びその薬学的使用
EP4200301B1 (en) 2020-08-24 2025-02-26 Gilead Sciences, Inc. Phospholipid compounds and uses thereof
HUE067491T2 (hu) 2020-08-27 2024-10-28 Gilead Sciences Inc Vegyületek és eljárások vírusfertõzések kezelésére
WO2022076683A1 (en) * 2020-10-07 2022-04-14 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating coronaviral infection with obeticholic acid
TWI811812B (zh) 2020-10-16 2023-08-11 美商基利科學股份有限公司 磷脂化合物及其用途
TW202406932A (zh) 2020-10-22 2024-02-16 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
CN116685321A (zh) * 2021-01-14 2023-09-01 埃尼奥制药公司 治疗慢性肾病的方法
US20240100125A1 (en) * 2021-01-14 2024-03-28 Enyo Pharma Synergistic effect of a fxr agonist and ifn for the treatment of hbv infection
KR20240009411A (ko) * 2021-04-16 2024-01-22 베이징 베스트 패스웨이 매니지먼트 컨설팅 센터 (리미티드 파트너쉽) Fxr 조절인자, 이의 제조 방법, 이의 약제학적 조성물 및 이의 용도
EP4337223A1 (en) 2021-05-13 2024-03-20 Gilead Sciences, Inc. Combination of a tlr8 modulating compound and anti-hbv sirna therapeutics
WO2022251318A1 (en) 2021-05-26 2022-12-01 Gilead Sciences, Inc. Phospholipid formulations of 1'-cyano substituted carba-nucleoside analogs
AU2022298639C1 (en) 2021-06-23 2025-07-17 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
KR20240005901A (ko) 2021-06-23 2024-01-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물
KR20240025616A (ko) 2021-06-23 2024-02-27 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 다이아실글리세롤 키나제 조절 화합물
AU2022299051B2 (en) 2021-06-23 2025-03-13 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
EP4387977A1 (en) 2021-08-18 2024-06-26 Gilead Sciences, Inc. Phospholipid compounds and methods of making and using the same
JP2025014084A (ja) * 2021-12-07 2025-01-29 慶應義塾 ウイルス増殖抑制剤
AU2023227794A1 (en) 2022-03-02 2024-10-17 Gilead Sciences, Inc. Compounds and methods for treatment of viral infections
TW202525811A (zh) 2022-03-02 2025-07-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療病毒感染的化合物及方法
US20230382940A1 (en) 2022-03-03 2023-11-30 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds and methods of making and using the same
CR20240367A (es) 2022-03-03 2024-09-30 Gilead Sciences Inc Compuestos antivirales y métodos de elaboración y uso de los mismos.
EP4506007A4 (en) * 2022-04-06 2025-10-22 Shaperon Inc COMPOSITION FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF PULMONARY FIBROSIS, COMPRISING TAURODEOXYCHOLIC ACID OR A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF AS AN ACTIVE INGREDIENT
TWI905508B (zh) 2022-06-06 2025-11-21 美商基利科學股份有限公司 用於治療病毒感染之方法
US20240051962A1 (en) 2022-06-29 2024-02-15 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of a nucleoside analogue and uses thereof
EP4547665A1 (en) 2022-06-30 2025-05-07 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of a nucleoside analogue and uses thereof
US12357577B1 (en) 2024-02-02 2025-07-15 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations and uses thereof
WO2024173458A1 (en) 2023-02-16 2024-08-22 Gilead Sciences, Inc. Phospholipid compounds and methods of making and using the same
AU2024330988A1 (en) 2023-08-31 2026-02-19 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds and methods of making and using the same
WO2025049699A1 (en) 2023-08-31 2025-03-06 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds and methods of making and using the same
WO2025054278A1 (en) 2023-09-06 2025-03-13 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of a nucleoside analogue and uses thereof
WO2025072641A1 (en) 2023-09-28 2025-04-03 Gilead Sciences, Inc. Compounds and methods for treatment of viral infections
WO2025240246A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with ribavirin
WO2025240242A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with ribavirin
US20250345389A1 (en) 2024-05-13 2025-11-13 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies
WO2025240244A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies comprising bulevirtide and lonafarnib for use in the treatment of hepatitis d virus infection

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU683049B2 (en) * 1993-03-31 1997-10-30 Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals, Inc. Cholestasis ameliorant
US6005086A (en) 1995-01-13 1999-12-21 The Salk Institute For Biological Studies Farnesoid activated receptor polypeptides, and nucleic acid encoding the same
JP2002532729A (ja) 1998-12-23 2002-10-02 グラクソ グループ リミテッド 核内受容体のリガンドのアッセイ
US6465258B1 (en) 1999-01-07 2002-10-15 Tularik, Inc. FXR receptor-mediated modulation cholesterol metabolism
US20020132223A1 (en) 1999-03-26 2002-09-19 City Of Hope Methods for modulating activity of the FXR nuclear receptor
JP2003501477A (ja) 1999-06-11 2003-01-14 アラーガン・セイルズ・インコーポレイテッド Ｆｘｒ受容体活性を調節する方法
ATE260912T1 (de) 1999-09-08 2004-03-15 Glaxo Group Ltd Oxazol ppar antagonisten
EP1392714B1 (en) * 2001-03-12 2005-08-31 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Steroids as agonists for fxr
US20070010562A1 (en) 2001-08-13 2007-01-11 Ulrike Bauer Nr1h4 nuclear receptor binding compounds
ATE381542T1 (de) 2001-08-13 2008-01-15 Phenex Pharmaceuticals Ag Nr1h4-kern-rezeptor-bindende verbindungen
EP1465882B1 (en) 2001-12-21 2011-08-24 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Hetrocyclic modulators of nuclear receptors
AU2003225903A1 (en) 2002-03-21 2003-10-08 Curagen Corporation Methods of using farnesoid x receptor (fxr) agonists
US6987121B2 (en) 2002-04-25 2006-01-17 Smithkline Beecham Corporation Compositions and methods for hepatoprotection and treatment of cholestasis
ITMI20021532A1 (it) 2002-07-12 2004-01-12 Roberto Pellicciari Composti chimici
AU2003290796A1 (en) 2002-11-14 2004-06-15 The Scripps Research Institute Non-steroidal fxr agonists
US20050143449A1 (en) 2002-11-15 2005-06-30 The Salk Institute For Biological Studies Non-steroidal farnesoid X receptor modulators and methods for the use thereof
EP1562915A1 (en) 2002-11-22 2005-08-17 SmithKline Beecham Corporation Farnesoid x receptor agonists
KR100545898B1 (ko) 2003-07-02 2006-01-25 동부아남반도체 주식회사 반도체 소자의 양자점 형성방법
EP1696910A4 (en) 2003-09-26 2009-12-09 Smithkline Beecham Corp COMPOSITIONS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF FIBROSIS
EP1568706A1 (en) 2004-02-26 2005-08-31 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Novel steroid agonist for FXR
US9498484B2 (en) * 2004-03-12 2016-11-22 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Treatment of fibrosis using FXR ligands
JPWO2005092328A1 (ja) 2004-03-29 2008-02-07 財団法人ヒューマンサイエンス振興財団 Ｆｘｒ活性化化合物
JP2005281155A (ja) 2004-03-29 2005-10-13 Japan Health Science Foundation Ｆｘｒ活性化を介したコレステロールホメオスタシス関連遺伝子転写活性調節剤
JP4825977B2 (ja) 2004-04-02 2011-11-30 財団法人ヒューマンサイエンス振興財団 Ｆｘｒ活性化を介したコレステロールホメオスタシス関連遺伝子転写活性調節剤
AU2005272916A1 (en) 2004-08-10 2006-02-23 Exelixis, Inc. Heterocyclic compounds as pharmaceutical agents
US20060252670A1 (en) * 2004-10-14 2006-11-09 Intercept Pharmaceuticals Inc. Method of reducing drug-induced adverse side effects in a patient
WO2007052843A1 (ja) 2005-11-04 2007-05-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited 複素環アミド化合物およびその用途
ES2374165T3 (es) 2005-12-19 2012-02-14 Glaxosmithkline Llc Agonistas del receptor x farnesoide.
BRPI0707427A2 (pt) 2006-02-03 2011-05-03 Lilly Co Eli composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, método para tratar dislipidemia, aterosclerose, e diabetes e complicações da mesma, para elevar os nìveis plásmicos de hdl, e para diminuir triglicerìdeos plásmicos, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
DE602007005256D1 (de) 2006-05-24 2010-04-22 Lilly Co Eli Verbindungen und verfahren zur modulierung von fx-rezeptoren
EA015632B9 (ru) 2006-05-24 2012-08-30 Эли Лилли Энд Компани Агонисты fxr
DK2040713T3 (da) 2006-06-27 2014-09-29 Intercept Pharmaceuticals Inc Galdesyrederivater som fxr-ligander til forebyggelsen eller behandlingen af fxr-medierede sygdomme eller tilstande
WO2008000643A1 (en) 2006-06-29 2008-01-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzimidazole derivatives, method for the production thereof, their use as fxr agonists and pharmaceutical preparations containing the same
US20080038435A1 (en) 2006-08-01 2008-02-14 Van Miller Precursor Formulation for Whippable Topping or Dessert Filling
EP1886685A1 (en) * 2006-08-11 2008-02-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods, uses and compositions for modulating replication of hcv through the farnesoid x receptor (fxr) activation or inhibition
EP1894928A1 (en) 2006-08-29 2008-03-05 PheneX Pharmaceuticals AG Heterocyclic fxr binding compounds
EP1894924A1 (en) 2006-08-29 2008-03-05 Phenex Pharmaceuticals AG Heterocyclic FXR binding compounds
CL2007003035A1 (es) 2006-10-24 2008-05-16 Smithkline Beechman Corp Compuestos derivados de isoxazol sustituidos, agonistas de receptores farnesoid x; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que lo comprende; y uso del compuesto en el tratamiento de la obesidad, diabetes mellitus, fibrosis en organos,
CN101679297B (zh) 2006-12-08 2012-01-11 埃克塞利希斯股份有限公司 Lxr和fxr调节剂
US9623021B2 (en) * 2007-01-22 2017-04-18 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
US20080300235A1 (en) 2007-06-01 2008-12-04 Wyeth FXR Agonists for Reducing LOX-1 Expression
EP2170072A4 (en) 2007-06-13 2010-10-27 Glaxosmithkline Llc Farnesoid X RECEPTOR AGONISTS
CA2690406A1 (en) 2007-07-02 2009-01-08 Glaxosmithkline Llc Farnesoid x receptor agonists
TW200906823A (en) 2007-07-16 2009-02-16 Lilly Co Eli Compounds and methods for modulating FXR
BRPI0815696A2 (pt) 2007-08-27 2016-06-21 Hoffmann La Roche composto derivados de benzimidazol, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que os compreendem, metódo para o tratamento terapêutico e/ou profilático de enfermidades que são moduladas por agonistas de fxr e uso destes compostos.
US8338628B2 (en) 2007-08-28 2012-12-25 City Of Hope Method of synthesizing alkylated bile acid derivatives
US7825258B2 (en) 2007-11-15 2010-11-02 Hoffmann-La Roche Inc. Methyl-benzimidazole derivatives
US20090215748A1 (en) 2007-12-20 2009-08-27 Wyeth FXR agonists for treating vitamin D associated diseases
US7816540B2 (en) 2007-12-21 2010-10-19 Hoffmann-La Roche Inc. Carboxyl- or hydroxyl-substituted benzimidazole derivatives
EP2110374A1 (en) 2008-04-18 2009-10-21 Merck Sante Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators
EP2128158A1 (en) 2008-05-26 2009-12-02 Phenex Pharmaceuticals AG Heterocyclic cyclopropyl-substituted FXR binding compounds
CA2734034A1 (en) 2008-09-11 2010-03-18 F. Hoffmann-La Roche Ag New benzimidazole derivatives
EP2344459B1 (en) 2008-09-25 2013-12-25 F. Hoffmann-La Roche AG 2,3-substituted indazole or 4,5,6,7-tetrahydro-indazoles as fxr modulators against dyslipidemia and related diseases
KR101444988B1 (ko) 2008-09-25 2014-09-26 에프. 호프만-라 로슈 아게 3-아미노-인다졸 또는 3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-인다졸 유도체
AU2009304169A1 (en) 2008-10-15 2010-04-22 F. Hoffmann-La Roche Ag New benzimidazole derivatives
US20110257139A1 (en) * 2008-12-19 2011-10-20 Royal College Of Surgeons In Ireland Treatment of diarrhoea
EP2289883A1 (en) 2009-08-19 2011-03-02 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
US8309581B2 (en) 2009-09-29 2012-11-13 Hoffmann-La Roche Inc. Benzimidazole derivatives
DE102010012226A1 (de) * 2010-03-19 2011-09-22 Acrovis Biostructures Gmbh Pharmazeutisches Kombinationspräparat
EP2545964A1 (en) 2011-07-13 2013-01-16 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
WO2013037482A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Phenex Pharmaceuticals Ag Farnesoid x receptor agonists for cancer treatment and prevention
US9930947B2 (en) 2015-09-19 2018-04-03 Hot Concepts, LLC Payment card enclosure system and methods of manufacturing and use

Also Published As

Publication number Publication date
EP3043865B1 (en) 2020-11-04
JP2018168179A (ja) 2018-11-01
WO2015036442A1 (en) 2015-03-19
KR20160127710A (ko) 2016-11-04
EP3043865A1 (en) 2016-07-20
CY1123962T1 (el) 2022-03-24
AU2018236856B2 (en) 2018-12-20
CN110404073A (zh) 2019-11-05
CN110404073B (zh) 2022-08-16
IL244431A0 (en) 2016-04-21
PT3043865T (pt) 2021-01-14
BR112016005507B1 (pt) 2023-02-07
SI3043865T1 (sl) 2021-04-30
ES2846183T3 (es) 2021-07-28
MX2016003216A (es) 2016-09-13
IL244431B (en) 2019-03-31
HUE052856T2 (hu) 2021-05-28
US9895380B2 (en) 2018-02-20
PH12016500431B1 (en) 2016-05-16
KR101949251B1 (ko) 2019-02-18
MY186752A (en) 2021-08-18
US20180169115A1 (en) 2018-06-21
US10071108B2 (en) 2018-09-11
AU2018236856A1 (en) 2018-10-18
HK1220935A1 (en) 2017-05-19
JP6402277B1 (ja) 2018-10-10
EP3711762A1 (en) 2020-09-23
LT3043865T (lt) 2021-04-26
CA2923090A1 (en) 2015-03-19
CA2923090C (en) 2018-08-21
DK3043865T3 (da) 2021-02-01
EA201690556A1 (ru) 2016-07-29
BR112016005507A2 (sr) 2017-08-01
CN105764569A (zh) 2016-07-13
SMT202000669T1 (it) 2021-03-15
JP2016531144A (ja) 2016-10-06
HRP20201953T1 (hr) 2021-04-30
PH12016500431A1 (en) 2016-05-16
AU2014320463B2 (en) 2018-08-02
PL3043865T3 (pl) 2021-07-05
JP6366721B2 (ja) 2018-08-01
US20160220586A1 (en) 2016-08-04
MX377523B (es) 2025-03-10
EA031003B1 (ru) 2018-10-31
AU2014320463A1 (en) 2016-04-07
CN105764569B (zh) 2019-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2018236856B2 (en) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of hepatitis B virus infection
US20210322404A1 (en) Fgfr regulation for the treatment of viral infections
JP2017014224A (ja) 帯状疱疹関連痛の急性期疼痛の予防又は治療剤
Comeglio et al. Therapeutic effects of the selective farnesoid X receptor agonist obeticholic acid in a monocrotaline-induced pulmonary hypertension rat model
EP4090327B1 (en) Use of fxr agonists for treating an infection by hepatitis d virus
JPWO2012020821A1 (ja) 非アルコール性脂肪肝炎の予防または治療剤
HK40037859A (en) A farnesoid x receptor agonsits foruse and pharmaceutical compositions for the treatment of chronic hepatitis b virus infection
HK1220935B (en) Method and pharmaceutical compositions for the treatment of hepatitis b virus infection
KR20070074576A (ko) 사구체 질환 치료제
AU2015350252A1 (en) 1,2-benzothiazole compounds for the treatment of kidney disorders
CN116178367A (zh) 苯并杂环类化合物在治疗或预防乙型肝炎中的应用
JP2021134181A (ja) 抗ｂ型肝炎ウイルス剤
CN102274232A (zh) 腺苷受体a1拮抗剂在制备药物中的应用