BR112020026746A2 - Composto, composição farmacêutica, métodos para inibir pd-1, pd-l1 e/ou a interação de pd-1/pd-l1 e para tratar câncer, e, kit para tratar ou prevenir câncer ou uma doença ou condição. - Google Patents

Composto, composição farmacêutica, métodos para inibir pd-1, pd-l1 e/ou a interação de pd-1/pd-l1 e para tratar câncer, e, kit para tratar ou prevenir câncer ou uma doença ou condição. Download PDF

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Scott Preston Simonovich
Peiyuan Wang
William J. Watkins
Jie Xu
Kin Shing Yang
Christopher Allen Ziebenhaus
Aesop Cho
Michael Graupe
Lateshkumar Thakorlal Lad
Paulo A. Machicao Tello
Jonathan William Medley
Samuel E. Metobo
Devan Naduthambi
Barton W. Phillips (Falecido)
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Abstract

são descritos compostos e métodos para uso dos ditos compostos individualmente ou em combinação com agentes e composições adicionais dos ditos compostos para o tratamento de câncer.

Description

1 / 333 COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODOS PARA INIBIR PD-1, PD-L1 E/OU A INTERAÇÃO DE PD-1/PD-L1 E PARA TRATAR CÂNCER, E, KIT PARA TRATAR OU PREVENIR CÂNCER
OU UMA DOENÇA OU CONDIÇÃO REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica o benefício sob 35 U.S.C. § 119(e) dos Pedidos Provisórios dos Estados Unidos nºs 62/697.932 depositado em 13 de julho de 2018, 62/747.033 depositado em 17 de outubro de 2018, e 62/808.763 depositado em 21 de fevereiro de 2019, cada um dos quais é pelo presente documento incorporado em sua totalidade como referência.
CAMPO
[002] A presente descrição geralmente se refere aos compostos úteis como inibidores de PD-1, de PD-L1 ou da interação de PD-1/PD-L1. São providos na presente invenção compostos, composições compreendendo tais compostos, e métodos para uso deles(as).
FUNDAMENTOS
[003] A proteína de morte programada-1 (Programmed Death-1, PD-1) (CD279) é um receptor sobre células-T que tem sido demonstrado que suprime os sinais de ativação do receptor de célula-T quando ligada por qualquer um de seus ligantes, Ligante de proteína de morte programada 1 (Programmed Death-Ligand 1, PD-L1, CD274, B7-H1) ou Ligante de proteína de morte programada 2 (Programmed Death-Ligand 2, PD-L2) (CD273, B7-DC). Quando células-T que expressam PD-1 contatam células que expressam seus ligantes, são reduzidas as atividades funcionais em resposta aos estímulos antigênicos, incluindo proliferação, secreção de citocinas, e citotoxicidade. As interações de PD-1/Ligante de PD infrarregulam as respostas imunes durante a resolução de uma infecção ou de um tumor, ou durante o desenvolvimento de autotolerância. Estimulação antigênica crônica, como aquela que ocorre durante doença tumoral ou
2 / 333 infecções crônicas, resulta em células-T que expressam níveis elevados de PD-1 e são disfuncionais com respeito à atividade em direção ao antígeno crônico. Isto é chamado de “exaustão de células-T”. As células-B também apresentam supressão de PD-1/Ligante de PD e “exaustão”.
[004] Tem sido demonstrado que o bloqueio da ligação de PD-1/PD- L1 usando anticorpos para PD-L1 restaura e aumenta a ativação de células-T em muitos sistemas. Pacientes com câncer avançado beneficiam-se da terapia com um anticorpo monoclonal para PD-L1. Modelos animais pré-clínicos de tumores e infecções crônicas têm mostrado que o bloqueio da via PD-1/PD- L1 por anticorpos monoclonais pode intensificar a resposta imune e resultar em rejeição de tumor ou controle de infecção. Imunoterapia antitumoral via o bloqueio de PD-1/PD-L1 pode aumentar a resposta imune terapêutica a numerosos tumores histologicamente diferentes.
[005] A interferência com a interação de PD-1/PD-L1 tem também mostrado atividade intensificada de células-T em sistemas de infecção crônica. Infecção crônica pelo vírus da coriomeningite linfocítica de camundongos também apresenta depuração viral aprimorada e imunidade restaurada com o bloqueio de PD-L1. Camundongos humanizados infectados com HIV-1 mostram proteção intensificada contra viremia e depleção viral de células-T CD4+. O bloqueio de PD-1/PD-L1 mediante anticorpos monoclonais para PD-L1 pode restaurar a funcionalidade específica para antígeno in vitro para células-T de pacientes com HIV, pacientes com HCV ou pacientes com HBV.
[006] Consequentemente, são desejados agentes que bloqueiam PD- 1, PD-L1 e/ou a interação de PD-1/PD-L1. São particularmente desejados agentes moleculares pequenos que bloqueiam ou inibem PD-1, PD-L1 e/ou a interação de PD-1/PD-L1. As requerentes verificaram compostos moleculares pequenos que têm atividade como inibidores de PD-1, de PD-L1 ou inibidores da interação de PD-1 com PD-L1, e desta forma podem ser úteis para tratar
3 / 333 pacientes tendo câncer.
SUMÁRIO
[007] A presente descrição provê um composto de Fórmula (I): (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em que: cada de X1, X2, X3 e X4 são independentemente N, CH ou CZ3; cada Z1 é independentemente é halo, -ORa, -NO2, ciano, - NRaRb, -N3, -S(O)2Ra, -C1-6alquila, -C1-6haloalquila, -C2-6alquenila, -C2- 6alquinila, -O-C1-6alquila, -O-C1-6haloalquila, -C3-8cicloalquila, ou -C1- 6alquilC3-8cicloalquila; e em que cada alquila, alquenila, alquinila, e cicloalquila está opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, e ciano; cada w é independentemente 0, 1 ou 2; cada Z3 é independentemente halo, -ORa, -N3, -NO2, ciano, - NR1R2, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, - C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NR1R2, -OC(O)NRaRb, - NRaS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2NRaRb, -C1-6alquila, -C2-6alquenila, -C2- 6alquinila, -O-C1-6alquila, -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, -O-C1-6cianoalquila, -O-C1-6haloalquila, - C3-8cicloalquila, -C1-6alquilC3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, e RN; e em que o grupo alquila, alquenila, alquinila, C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila está opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo,
4 / 333 ciano, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -O-C1-6cianoalquila, -C(O)NRaRb, - NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -S(O)2Ra, -NRaS(O)2Rb, -SO2NRaRb, - NRaS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2NRaRb e -C3-8cicloalquila; RN é independentemente -C1-6alquilNR1R2, -OC1- 1 6alquilNR R2, -C1-6alquil-O-C1-6alquilNR1R2, -NRaC1-6alquilNR1R2, -C1- 1 6alquilC(O)NR R2, -O-C1-6alquilC(O)NR1R2, -O-C1-6alquilC(O)OR1, -SC1-
1 6alquilNR R2, -C1-6alquilORa, ou ; em que: L1 é independentemente uma ligação, -O-, -NRa-, -S-, -S(O)-, ou -S(O)2-; V é independentemente selecionado dentre uma ligação, C1- 6alquila, -C2-6alquenila, e C2-6alquinila; em que cada alquila, alquenila, ou alquinila está opcionalmente independentemente substituída com -ORa, halo, ciano, -NRaRb ou -C3-8cicloalquila; L2 é independentemente uma ligação, -O-, -NRa-, -S-, -S(O)-, ou -S(O)2-; anel A é independentemente cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila; em que cada cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila está opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -C1-6alquila, -C1- 6haloalquila, -C2-6alquenila, -C2-6alquinila, -O-C1-6haloalquila, -NRaRb, - C(O)Ra, -C(O)ORa, -O-C1-6cianoalquila, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, - NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, -C(O)N(Ra)ORb, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, - NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2NRaRb, C3-8cicloalquila, e - C1-6alquilC3-8cicloalquila; e em que o grupo alquila, alquenila, ou alquinila está opcionalmente independentemente substituído com -ORa, halo, ciano, -NRaRb
5 / 333 ou -C3-8cicloalquila; cada t é independentemente 0, 1 ou 2; RE e RW são cada independentemente -NR1R2, -C1- 1 6alquilNR R2, -O-C1-6alquilNR1R2, -C1-6alquil-O-C1-6alquilNR1R2, -NRa-C1- 1 6alquilNR R2, -C1-6alquilN+R1R2R3, -S-C1-6alquilNR1R2, -C(O)NR1R2, - S(O)2Ra, -(CH2)uS(O)2NR1R2, -(CH2)uNRaS(O)2NRaRb, -S(O)2NRaC1- 1 6alquilNR R2, -NRaS(O)2C1-6alquilNR1R2, -(CH2)uC(O)NRaS(O)2NRaRb, - (CH2)uN+R1R2O-, -(CH2)uP+RbRcRd, -(CH2)uP+RcRdO-, - (CH2)uP+O[NRaRb][NRcRd], -(CH2)uNRcP(O)(ORc)2, - (CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd), -(CH2)uOP(O)(ORc)(ORd), - (CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa), ou
; em que: V2 é independentemente uma ligação, -O-, -NRa-, -S-, -SO-, - SO2-, -C(O)NRa-, -NRaC(O)-, -S(O)2NR1-, ou -NRaS(O)2-; L3 é independentemente uma ligação, -O-, -NRa-, -S-, -SO-, - SO2-, -C(O)NRa-, -NRaC(O)-, -S(O)2NR1-, ou -NRaS(O)2-; anel B é independentemente cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila: T é independentemente hidrogênio, -ORa, -(CH2)qNR1R2, - (CH2)qNRaC(O)Re, ou -(CH2)qC(O)Re; p é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; q é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, ou 5: u é 0, 1, 2, 3, ou 4: z é 0, 1, 2, ou 3; e em que a alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila de RE ou RW está opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em -NRaRb, halo, ciano, oxo, -ORa, -C1-6alquila, -C1-6haloalquila, -C1-
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6cianoalquila, -C1-6alquilNRaRb, -C1-6hidroxialquila, -C3-8cicloalquila, e -C1- 3alquilC3-8cicloalquila:
provido que pelo menos um de V2, L3, anel B e T contenha um átomo de nitrogênio; cada R1 é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-8 alquila, -C2-6alquenila, -C2-6alquinila, -C3-6cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, -C1-6alquil-heterociclila, -C1-6alquilC(O)ORa, -C2-6alquenilC(O)ORa, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, - C(O)NRaS(O)2Ra, e -C1-6alquilC3-8cicloalquila; em que cada alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila está opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre -ORa, ciano, halo, C1-6alquila, -C1- a 6alquilOR , -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, C3-8cicloalquila, -C1- 3alquilC3-8cicloalquila, -C(O)Ra, -C1-6alquilC(O)Ra, -C(O)ORa, -C1- a 6alquilC(O)OR , -NRaRb, -OC(O)NRaRb, NRaC(O)ORb, -C1-6alquilNRaRb, - C(O)NRaRb, -C1-6alquilC(O)NRaRb, -S(O)2Ra, -C1-6alquilS(O)2Ra, - S(O)2NRaRb, -C1-6alquilS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2Rb, -C1- a 6alquilC(O)NR S(O)2Rb, -NRaC(O)Rb, e -C1-6alquilNRaC(O)Rb; cada R2 é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C2-6alquenila, -C2-6alquinila, -C3-6cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, -C1-6alquil-heterociclila, -C2-6alquil-ORa, -C1-6alquilC(O)ORa, e -C2-6alquenilC(O)ORa; em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila está opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre -ORa, ciano, halo, C1-6alquila, -C1- a 6alquilOR , -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, -C3-8cicloalquila, -C1- 3alquilC3-8cicloalquila, -C(O)Ra, -C1-6alquilC(O)Ra, -C(O)ORa, -C1- a 6alquilC(O)OR , -NRaRb, -C1-6alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, -C1- a 6alquilC(O)NR Rb , -S(O)2Ra, -C1-6alquilS(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C1-
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6alquilS(O)2NR a Rb, -C(O)NRaS(O)2Rb e -NRaC(O)Rb; ou R1 e R2 combinam-se para formar uma heterociclila opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos independentemente selecionados dentre oxo, -C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, -C2-6alquenila, -C2-6alquinila, - ORa, -C(O)ORa, -C1-6cianoalquila, -C1-6alquilORa, -C1-6haloalquila, -C1- 3alquilC3-8cicloalquila, -C(O)Ra, -C1-6alquilC(O)Ra, -C1-6alquilC(O)ORa, - NRaRb, -C1-6alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, -C1-6alquilC(O)NRaRb, -S(O)2Ra, -C1- a 6alquilS(O)2R , -S(O)2NRaRb, -C(O)N=S(O)RaNRaRb, - C(O)N=S(O)RaNRaC(O)Rb, e -C1-6alquilS(O)2NRaRb; cada R3 é independentemente hidrogênio, -C1-6alquila, -C2- 6alquenila, -C3-6cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-6alquilarila, - C1-6alquil-heteroarila, -C1-6alquil-heterociclila, -C2-6alquil-ORa, -C1- a 6alquilC(O)OR , ou -C2-6alquenilC(O)ORa; cada Ra é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3-8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1- 6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil-heterociclila; cada Rb é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3-8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil-heterociclila: ou Ra e Rb podem combinar-se juntos para formar uma heterociclila opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre -ORf, ciano, halo, -C1-6alquilORf, -C1-6cianoalquila, -C1- 6haloalquila, -C3-8cicloalquila, -C1-3alquilC3-8cicloalquila, -C(O)Rf, -C1- f 6alquilC(O)R , -C(O)ORf, -C1-6alquilC(O)ORf, -NRfRg, -C1-6alquilNRfRg, - C(O)NRfRg, -C1-6alquilC(O)NRfRg, -S(O)2Rf, -C1-6alquilS(O)2Rf, - S(O)2NRfRg, -C1-6alquilS(O)2NRfRg, -C(O)NRfS(O)2Rg e –NRfC(O)Rg; cada Rc é independentemente selecionado dentre hidrogênio, -
8 / 333 OH, -C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1- 3alquilC3-8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil- heterociclila: cada Rd é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C3-C8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3- 8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil- heterociclila: cada Re é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -O-C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, - O-C3-8cicloalquila, -O-arila, -O-heteroarila, -O-heterociclila, -C1-3alquilC3-8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, -NRfRg, - C1-6alquilNRfRg, -C(O)NRfRg, -C1-6alquilC(O)NRfRg, -NHS(O)2Rf, -C1-6alquilS(O)2Rf, e -C1- f 6alquilS(O)2NR Rg; cada Rf é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3- 8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil- heterociclila; e cada Rg é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3- 8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil- heterociclila.
[008] São também aqui providos compostos da Tabela 1A ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero dos mesmos.
[009] São também aqui providos compostos da Tabela 1B ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero dos mesmos.
[0010] A presente descrição provê um método de inibição de PD-1,
9 / 333 PD-L1 e/ou da interação de PD-1/PD-L1 compreendendo administrar um composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita (por exemplo, Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (II), (IIA), (IIB), (IIC), (IID), (III), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IIID), (IV), (IVA), (IVB), (IVC), (IVD), (V), (VA), (VB), (VC), (VD), (VIA), (VIB), (VIC), ou (VID)), ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, a um paciente que necessita do mesmo.
[0011] A presente descrição provê um método para tratar câncer compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou de um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, a um paciente que necessita do mesmo.
[0012] Uma modalidade provê o uso de um composto conforme aqui descrito (por exemplo, um composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita), ou de um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, para o tratamento de câncer ou de uma condição em um paciente que é responsivo ao tratamento pela inibição de PD-1, de PD-L1, ou da interação de PD-1/PD-L1, por exemplo, câncer.
[0013] Uma modalidade provê o uso de um composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou de um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, para o tratamento de câncer ou de uma condição em um paciente que é responsivo ao tratamento pela inibição de PD-1, de PD-L1, ou da interação de PD-1/PD-L1 compreendendo administrar o dito composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, ao dito paciente que necessita do mesmo.
[0014] Em uma modalidade, é provido um método para trata um
10 / 333 câncer sendo que o câncer é câncer pancreático, câncer de bexiga, câncer colorretal, câncer de mama, câncer de próstata, câncer renal, câncer hepatocelular, câncer de pulmão, câncer ovariano, câncer cervical, câncer gástrico, câncer esofágico, câncer de cabeça e pescoço, melanoma, câncer neuroendócrino, câncer de SNC (Sistema Nervoso Central), câncer de cérebro, câncer ósseo, sarcoma de tecido mole, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pulmão de células pequenas ou câncer de cólon, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, a um paciente que necessita do mesmo.
[0014] Em uma modalidade, é provido um método para trata um câncer ou uma condição em um paciente que é responsivo ao tratamento pela inibição de PD-1, de PD-L1 ou da interação de PD-1/PD-L1 selecionado(a) de câncer pancreático, câncer de bexiga, câncer colorretal, câncer de mama, câncer de próstata, câncer renal, câncer hepatocelular, câncer de pulmão, câncer ovariano, câncer cervical, câncer gástrico, câncer esofágico, câncer de cabeça e pescoço, melanoma, câncer neuroendócrino, câncer de SNC (Sistema Nervoso Central), câncer de cérebro, câncer ósseo, sarcoma de tecido mole, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pulmão de células pequenas e câncer de cólon compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou de um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, a um paciente que necessita do mesmo, compreendendo, adicionalmente, administrar pelo menos um agente anticâncer adicional ou uma terapia anticâncer adicional a um paciente que necessita do(a) mesmo(a). Em determinadas modalidades, o agente anticâncer adicional ou a terapia anticâncer adicional é selecionado(a) de nivolumabe, pembrolizumabe,
11 / 333 atezolizumabe, ipilimumabe, quimioterapia, radioterapia, e terapia de resseção, a um paciente que necessita do(a) mesmo(a).
[0015] Em uma modalidade, é provido um método para trata infecção pelo vírus da hepatite B (HBV), compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou de um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, a um paciente que necessita do mesmo.
[0016] Em uma modalidade, é provido um composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, para o tratamento de câncer ou de uma condição em um paciente selecionado(a) de linfoma, mieloma múltiplo, e leucemia. Doenças ou condições adicionais que podem ser tratadas incluem, mas não são limitadas a, leucemia linfocítica aguda (ALL, Acute Lymphocytic Leukemia), leucemia mieloide aguda (AML, Acute Myeloid Leukemia), leucemia linfocítica crônica (CLL, Chronic Lymphocytic Leukemia), linfoma linfocítico pequeno (SLL, Small Lymphocytic Lymphoma), síndrome mielodisplásica (MDS, Myelodysplastic Syndrome), doença mieloproliferativa (MPD, Myeloproliferative Disease), leucemia mieloide crônica (CML, Chronic Myeloid Leukemia), mieloma múltiplo (MM), linfoma de não Hodgkin (NHL, Non-Hodgkin’s Lymphoma), linfoma de células do manto (MCL, Mantle Cell Lymphoma), linfoma folicular, macroglobulinemia de Waldenstrom (WM, Waldestrom’s Macroglobulinemia), linfoma de célula-T, linfoma de célula-B e linfoma de células-B grandes difusas (DLBCL, Diffuse Large B-Cell Lymphoma).
[0017] Em uma modalidade, a presente descrição provê um composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros,
12 / 333 solvato, ou tautômero do mesmo, em combinação com pelo menos um agente anticâncer adicional selecionado dentre rituxan, doxorrubicina, gencitabina, nivolumabe, pembrolizumabe, e ipilimumabe.
[0018] Em uma modalidade, a presente descrição provê um composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em combinação com pelo menos um inibidor de ponto de verificação adicional selecionado dentre nivolumabe, pembrolizumabe, atezolizumabe, e ipilimumabe.
[0019] Em uma modalidade, a presente descrição provê uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0020] Em uma modalidade, a presente descrição provê uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, e pelo menos um agente anticâncer adicional e pelo menos um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0021] Em uma modalidade, a presente descrição provê uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, pelo menos um agente terapêutico adicional adequado para o tratamento de uma infecção pelo vírus da hepatite B (HBV), e pelo menos um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0022] Em uma modalidade, a presente descrição provê um kit que inclui um composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou
13 / 333 um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, um rótulo e/ou instruções para uso do composto no tratamento de câncer ou de uma doença ou condição mediado(a) pela atividade de PD-1, de PD-L1 ou pela interação de PD-1/PD-L1.
[0023] Em uma modalidade, a presente descrição provê um kit que inclui um composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, pelo menos um agente anticâncer adicional, um rótulo(s) e/ou instruções para uso do(s) composto(s) no tratamento de uma doença ou condição mediada pela atividade de PD-1, de PD-L1 ou pela interação de PD-1/PD-L1.
[0024] Em uma modalidade, a presente descrição provê artigos de fabricação que incluem um composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, e um recipiente. Em uma modalidade, o recipiente pode ser um frasco, um pote, uma ampola, uma seringa pré-carregada, ou uma bolsa instravenosa.
[0025] Em uma modalidade, a presente descrição provê um composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, para uso em terapia.
[0026] Em outra modalidade, a presente descrição provê um composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer.
DESCRIÇÃO DETALHADA Definições
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[0027] Conforme usadas na presente descrição, as seguintes palavras e frases são geralmente pretendidas para terem os significados conforme apresentados abaixo a não ser que sejam expressamente indicados de outro modo ou o contexto no qual elas são usadas indique de outro modo.
[0028] A seguinte descrição apresenta métodos exemplificadores, parâmetros exemplificadores e semelhantes. Deve ser reconhecido, contudo, que tal descrição não é pretendida como uma limitação do escopo da presente descrição mas é, ao contrário, provida como uma descrição de modalidades exemplificadoras.
[0029] Conforme usados(as) no presente relatório descritivo, as seguintes palavras, frases e símbolos são geralmente pretendidos(as) para terem os significados conforme apresentados abaixo, excepto à medida que o contexto no qual são usados indique de outro modo.
[0030] Um hífen (“-”) que não está entre duas letras ou dois símbolos é usado para indicar um ponto de ligação para um substituinte. Por exemplo, - C(O)NH2 é ligado mediante o átomo de carbono. Um hífen na frente ou na extremidade de um grupo químico é uma questão de conveniência; grupos químicos podem ser representados com ou sem um ou mais hifens sem perderem o significado comum deles. A não ser que seja química ou estruturalmente exigida, nenhuma direcionalidade é indicada ou implicada pela ordem na qual um grupo químico é escrito ou nomeado.
[0031] Uma linha ondulada em um grupo químico, conforme mostrada abaixo, por exemplo, indica um ponto de ligação, isto é, ela mostra a ligação quebrada pela qual o grupo é conectado a outro grupo descrito.
[0032] O prefixo “Cu-v” indica que o grupo anterior ao mesmo tem de u a v átomos de carbono. Por exemplo, “C1-6alquila” indica que o grupo alquila tem de 1 a 6 átomos de carbono.
[0033] Referência a “cerca de” um valor ou parâmetro aqui inclui (e
15 / 333 descreve) modalidades que são direcionadas para aquele valor ou parâmetro per se. Em determinadas modalidades, o termo “cerca de” inclui a quantidade indicada ± 10%. Em outras modalidades, o termo “cerca de” inclui a quantidade indicada ± 5%. Em determinadas outras modalidades, o termo “cerca de” inclui a quantidade indicada ± 1%. Também, o termo “sobre X” inclui a descrição de “X”. Também, as formas no singular “um”, “uma”, “o” e “a” incluem as referências no plural a não ser que o contexto dite claramente ao contrário. Deste modo, por exemplo, referência à “o composto” inclui uma pluralidade de tais compostos e referência à “o ensaio” inclui referência a um ou mais ensaios e equivalentes do mesmo conhecidos por aqueles versados na técnica.
[0034] O termo “substituído” significa que um ou mais (por exemplo, um a três, ou um a cinco) átomos de hidrogênio no átomo ou grupo designado está substituído por um ou mais (por exemplo, um a três, ou um a cinco) substituintes diferentes de hidrogênio, provido que a valência normal do átomo designado não seja ultrapassada. Os um ou mais (por exemplo, um a três, ou um a cinco) substituintes, incluem, mas não são limitados a, alquila, alquenila, alquinila, alcoxila, acila, amino, amido, amidino, arila, azido, carbamoíla, carboxila, éster carboxílico, ciano, guanidino, halo, haloalquila, heteroalquila, heteroarila, heterocicloalquila, hidroxila, hidrazino, imino, oxo, nitro, alquilsulfinila, ácido sulfônico, alquilsulfonila, tiocianato, tiol, tiona, ou combinações dos mesmos. Polímeros ou estruturas indefinidas similares obtidos(as) pelos substituintes definidos com substituintes adicionais anexados ad infinitum (por exemplo, uma arila substituída tendo uma alquila substituída que está, ela mesma, substituída com um grupo arila substituído, que está adicionalmente substituído com um grupo heteroarila substituído, etc.) não são pretendidos para inclusão aqui, sejam os substituintes iguais ou diferentes. A não ser que seja indicado de outro modo, o número máximo de substituições seriais em compostos aqui descritos é três. Por exemplo,
16 / 333 substituições seriais de grupos arila substituídos com dois outros grupos arila substituídos são limitadas à arila substituída-((arila substituída)(arila substituída). Similarmente, as definições acima não são pretendidas para incluir padrões de substituição não permissíveis (por exemplo, substituinte metila com 5 flúoros ou grupos heteroarila tendo dois átomos de oxigênio adjacentes no anel). Tais padrões de substituição não permissíveis são bem conhecidos pelo técnico versado. Quando usado para modificar um grupo químico, o termo “substituído” pode descrever outros grupos químicos aqui definidos. Por exemplo, o termo “arila substituída” inclui, mas não é limitado a, “alquilarila”. A não ser que seja especificado de outro modo, onde um grupo é descrito como opcionalmente substituído, quaisquer substituintes do grupo estão, eles mesmos, não substituídos.
[0035] Um grupo “substituído” também inclui modalidades nas quais um substituinte monorradical está ligado a um átomo único do grupo substituído (por exemplo, formando uma ramificação), e também inclui modalidades nas quais o substituinte pode ser um grupo formador de ponte dirradical ligado a dois átomos adjacentes do grupo substituído, formando, assim, um anel fundido no grupo substituído.
[0036] “Alquila” refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto saturada ramificada ou não ramificada. Conforme aqui usada, alquila tem de 1 a 20 átomos de carbono (isto é, C1-20alquila), 1 a 8 átomos de carbono (isto é, C1- 8alquila), 1 a 6 átomos de carbono (isto é, C1-6alquila), ou 1 a 4 átomos de carbono (isto é, C1-4alquila). Exemplos de grupos alquila incluem metila, etila, propila, isopropila, n-butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, pentila, 2- pentila, isopentila, neopentila, hexila, 2-hexila, 3-hexila, e 3-metilpentila. Quando um resíduo alquila tendo um número específico de carbonos é nomeado pelo nome químico ou identificado pela fórmula molecular, todos os isômeros posicionais tendo aquele número de carbonos podem estar incluídos; deste modo, por exemplo, “butila” inclui n-butila (isto é, -(CH2)3CH3), sec-
17 / 333 butila (isto é, -CH(CH3)CH2CH3), isobutila (isto é, -CH2CH(CH3)2) e terc- butila (isto é, -C(CH3)3); e “propila” inclui n-propila (isto é, -(CH2)2CH3) e isopropila (isto é, -CH(CH3)2).
[0037] “Alquenila” refere-se a um grupo alifático contendo pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono e tendo de 2 a 20 átomos de carbono (isto é, C2-20alquenila), 2 a 8 átomos de carbono (isto é, C2- 8alquenila), 2 a 6 átomos de carbono (isto é, C2-6alquenila), ou 2 a 4 átomos de carbono (isto é, C2-4alquenila). Exemplos de grupos alquenila incluem etenila, propenila, butadienila (incluindo 1,2-butadienila, e 1,3-butadienila).
[0038] “Alquinila” refere-se a um grupo alifático contendo pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono e tendo de 2 a 20 átomos de carbono (isto é, C2-20alquinila), 2 a 8 átomos de carbono (isto é, C2-8alquinila), 2 a 6 átomos de carbono (isto é, C2-6alquinila), ou 2 a 4 átomos de carbono (isto é, C2-4alquinila). O termo “alquinila” também inclui aqueles grupos tendo uma ligação tripla e uma ligação dupla.
[0039] “Alcoxila” refere-se ao grupo “alquila-O-” ou “-O-alquila”. Exemplos de grupos alcoxila incluem metoxila, etoxila, n-propoxila, iso- propoxila, n-butoxila, terc-butoxila, sec-butoxila, n-pentoxila, n-hexoxila, e 1,2-dimetilbutoxila.
[0040] “Haloalcoxila” refere-se a um grupo alcoxila conforme definido acima, no qual um ou mais (por exemplo, um a três, ou um a cinco) átomos de hidrogênio estão substituídos por um halogênio.
[0041] “Amino” refere-se a um grupo -NRyRz no qual Ry e Rz são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, arila, heterociclila, ou heteroarila; cada uma das quais pode estar opcionalmente substituída.
[0042] “Arila” refere-se a um grupo carbocíclico aromático monorradical ou dirradical tendo um anel único (por exemplo, monocíclico) ou anéis múltiplos (por exemplo, bicíclico ou tricíclico) incluindo sistemas de
18 / 333 anéis fundidos nos quais um ou mais (por exemplo, um, dois, ou três) anéis fundidos está/estão completa ou parcialmente insaturados(s). Conforme aqui usada, arila tem 6 a 20 átomos de carbono no anel (isto é, C6-20arila), 6 a 12 átomos de carbono no anel (isto é, C6-12arila), ou 6 a 10 átomos de carbono no anel (isto é, C6-10arila). Exemplos não limitadores de grupos arila conforme aqui usados incluem fenila, naftila, fluorenila, indanila, tetra-hidroindanila, e antrila. Arila, contudo, não abrange ou coincide em nenhuma maneira com heteroarila definida abaixo. Se um ou mais grupos arila estão fundidos com um anel heteroarila, o sistema de anéis resultante é heteroarila. A classificação de monorradical ou dirradical indica se o grupo arila termina a cadeia (monorradical) ou está dentro de uma cadeia (dirradical). A definição acima não exclui substituintes adicionais no grupo arila. Por exemplo, conforme aqui usado, o grupo arila em “A-arila-B” é um dirradical enquanto que o grupo arila em “A-B-arila” é monorradical, embora substituintes adicionais possam estar presentes em cada grupo arila.
[0043] O termo “alquilsulfinila” refere-se ao grupo -alquilaS(O)-, onde alquila é conforme definido acima, e inclui grupos alquila opcionalmente substituídos conforme também definidos acima.
[0044] O termo “alquilsulfonila” refere-se ao grupo -S(O)2alquila, onde alquila é conforme definido acima, e inclui grupos alquila opcionalmente substituídos conforme também definidos acima.
[0045] “Cicloalquila” refere-se a um grupo alquila cíclico saturado ou parcialmente saturado tendo um anel único ou anéis múltiplos incluindo sistemas de anéis fundidos, em ponte, e espiro. Conforme aqui usada, cicloalquila tem de 3 a 20 átomos de carbono no anel (isto é, C3- 20cicloalquila), 3 a 12 átomos de carbono no anel (isto é, C3-12cicloalquila), 3 a 10 átomos de carbono no anel (isto é, C3-10cicloalquila), 3 a 8 átomos de carbono no anel (isto é, C3-8cicloalquila), ou 3 a 6 átomos de carbono no anel (isto é, C3-6cicloalquila). Exemplos de grupos cicloalquila incluem
19 / 333 ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, e ciclo-hexila. Conforme aqui usado, o termo “cicloalquenila” refere-se ao grupo carbocíclico não aromático (alquila cíclica parcialmente saturada) tendo pelo menos uma ligação dupla.
[0046] “Cianoalquila” refere-se a um grupo alquila substituído com ciano (CN).
[0047] “Halogênio” ou “halo” inclui fluoro, cloro, bromo, e iodo.
[0048] O termo “haloalquila” refere-se a um monorradical ou dirradical tendo os átomos de carbono indicados do grupo alquila no qual um ou mais (por exemplo, um a três, ou um a cinco) átomos de hidrogênio estão substituídos por um halogênio. Exemplos de grupos haloalquila incluem - CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CHFCH2F, -CF2-, -CHF-, e semelhantes. Similarmente, o termo “haloalcoxila”, por exemplo, –O-C1-3haloalquila, refere-se a um grupo alcoxila no qual um ou mais (por exemplo, um a três, ou um a cinco) átomos de hidrogênio do grupo alquila estão substituídos por um halogênio. Exemplos de grupos haloalcoxila incluem -OCH2F, -OCHF2, - OCF3, -OCH2CF3, -OCHFCH2F, e semelhantes. Um versado na técnica está ciente de que definições similares aplicam-se aos análogos alquenila e alquinila (por exemplo,C2-4haloalquenila, -O-C2-4haloalquinila).
[0049] “Heteroalquila” refere-se a um grupo alquila no qual um ou mais (por exemplo, um a três, ou um a cinco) dos átomos de carbono (e quaisquer átomos de hidrogênio associados) estão, cada, independentemente substituídos com os mesmos ou diferentes grupos heteroaromáticos. O termo “heteroalquila” inclui cadeia saturada ramificada ou não ramificada tendo carbono e heteroátomos. À guisa de exemplo, 1, 2 ou 3 átomos de carbono podem estar independentemente substituídos com o mesmo ou diferente grupo heteroaromático. Grupos heteroaromáticos incluem, mas não são limitados a, -NR-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, e semelhantes, onde R é H, alquila, arila, cicloalquila, heteroalquila, heteroarila, ou heterocicloalquila, cada uma das quais pode estar opcionalmente substituída. Exemplos de
20 / 333 grupos heteroalquila incluem -OCH3, -CH2OCH3, -SCH3, -CH2SCH3, - NRCH3, e -CH2NRCH3, onde R é hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroalquila, ou heteroarila, cada uma das quais pode estar opcionalmente substituída. Conforme aqui usada, heteroalquila inclui 1 a 10 átomos de carbono, 1 a 8 átomos de carbono, ou 1 a 4 átomos de carbono; e 1 a 3 heteroátomos, 1 a 2 heteroátomos, ou 1 heteroátomo.
[0050] “Heteroarila” refere-se a um grupo aromático monorradical ou dirradical tendo um anel único, anéis múltiplos, ou múltiplos anéis fundidos, com um ou mais heteroátomos no anel independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, e enxofre. O termo inclui sistemas de anéis fundidos nos quais um ou mais (por exemplo, um, dois, ou três) anéis fundidos é/são completa ou parcialmente insaturado(s). Conforme aqui usada, heteroarila inclui 1 a 20 átomos de carbono no anel (isto é, C1-20heteroarila), 3 a 12 átomos de carbono no anel (isto é, C3-12heteroarila), ou 3 a 8 átomos de carbono no anel (isto é, C3-8heteroarila); e 1 a 5 heteroátomos, 1 a 4 heteroátomos, 1 a 3 heteroátomos no anel, 1 a 2 heteroátomos no anel, ou 1 heteroátomo no anel independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Exemplos não limitadores de grupos heteroarila incluem pirimidinila, purinila, piridila, piridazinila, benzotiazolila, benzodioxanila, indolinila, e pirazolila. A classificação de monorradical ou dirradical indica se o grupo heteroarila termina a cadeia (monorradical) ou está dentro de uma cadeia (dirradical). A definição acima não exclui substituintes adicionais no grupo heteroarila. Por exemplo, o grupo heteroarila em “A-heteroarila-B” é um dirradical enquanto que o grupo heteroarila em “A-B-heteroarila” é monorradical, embora substituintes adicionais possam estar presentes no grupo heteroarila. Heteroarila não abrange ou coincide com arila conforme definida acima.
[0051] “Heterociclila”, “heterociclo”, ou “heterocíclico” refere-se a um grupo alquila cíclico saturado ou insaturado, com um ou mais
21 / 333 heteroátomos no anel independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre.
A heterociclila pode ser um anel único ou anéis múltiplos sendo que os anéis múltiplos podem ser fundidos, em ponte, ou espiro.
Conforme aqui usada, heterociclila tem 2 a 20 átomos de carbono no anel (isto é, C2-20heterociclila), 2 a 12 átomos de carbono no anel (isto é,C2- 12heterociclila), 2 a 10 átomos de carbono no anel (isto é, C2-10heterociclila), 2 a 8 átomos de carbono no anel (isto é, C2-8heterociclila), 3 a 12 átomos de carbono no anel (isto é, C3-12heterociclila), 3 a 8 átomos de carbono no anel (isto é, C3-8heterociclila), ou 3 a 6 átomos de carbono no anel (isto é, C3- 6heterociclila); tendo 1 a 5 heteroátomos no anel, 1 a 4 heteroátomos no anel, 1 a 3 heteroátomos no anel, 1 a 2 heteroátomos no anel, ou 1 heteroátomo no anel independentemente selecionados dentre nitrogênio, enxofre ou oxigênio.
Exemplos de grupos heterociclila incluem pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, oxetanila, dioxolanila, azetidinila, e morfolinila.
Conforme aqui usado, o termo “heterociclila-em-ponte” refere-se a uma porção cíclica de quatro a dez membros conectada em dois átomos não adjacentes da heterociclila com uma ou mais (por exemplo, 1 ou 2) porções cíclicas de quatro a dez membros tendo pelo menos um heteroátomo onde cada heteroátomo é independentemente selecionado dentre nitrogênio, oxigênio, e enxofre.
Conforme aqui usada, heterociclila-em-ponte inclui sistemas de anéis bicíclicos e tricíclicos.
Também aqui usado, o termo “espiro-heterociclila” refere-se a um sistema de anéis no qual uma heterociclila de três a dez membros tem um ou mais anéis adicionais, sendo que os um ou mais anéis adicionais é/são cicloalquila de três a dez membros ou heterociclila de três a dez membros, onde um átomo único dos um ou mais anéis adicionais é também um átomo da heterociclila de três a dez membros.
Exemplos de espiro-heterociclila incluem sistema de anéis bicíclicos e tricíclicos, como 2- oxa-7-azaespiro[3.5]nonanila, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanila, e 6-oxa-1- azaespiro[3.3]heptanila.
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[0052] O termo “heterociclila”, “heterociclo”, ou “heterocíclico” inclui um grupo saturado ou insaturado monorradical ou dirradical tendo um anel único ou múltiplos anéis condensados, tendo de 3 a 12 átomos de carbono, de 1 a 6 heteroátomos, ou de 1 a 4 heteroátomos, selecionados dentre nitrogênio, enxofre, fósforo, e/ou oxigênio dentro do anel. Se o grupo não termina a molécula, ele é um dirradical e é interpretado como tal isto é, também referido como heterociclileno ou heterocicleno.
[0053] O termo “heterociclila” inclui grupos heterocicloalquenila (i.e., o grupo heterociclila tendo pelo menos uma ligação dupla), grupos heterociclila-em-ponte, grupos heterociclila-fundidos, e grupos espiro- heterociclila. Uma heterociclila pode ser um anel único ou anéis múltiplos sendo que os anéis múltiplos podem ser fundidos, em ponte, ou espiro. Qualquer anel não aromático contendo pelo menos um heteroátomo é considerado uma heterociclila, independente da ligação (i.e., pode estar ligado mediante um átomo de carbono ou um heteroátomo). Além disso, o termo heterociclila é pretendido para abranger qualquer anel não aromático contendo pelo menos um heteroátomo, cujo anel pode estar fundido em um anel arila ou heteroarila, independente da ligação ao restante da molécula. Uma heterociclila pode conter um ou mais grupos (por exemplo, um ou dois) oxo (=O ou -O-) e/ou tioxo (=S).
[0054] “Acila” refere-se a um grupo -C(=O)R, no qual R é hidrogênio, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroalquila, ou heteroarila; cada uma das quais pode estar opcionalmente substituída, conforme aqui definidas. Exemplos de acila incluem formila, acetila, ciclo- hexilcarbonila, ciclo-hexilmetil-carbonila, e benzoíla.
[0055] O termo “N-alquilado” significa que um grupo alquila substitui um dos átomos de hidrogênio de uma amina monossubstituída, ou de um grupo amina dissubstituída ou de um grupo amina trissubstituída. Quando a alquilação é em um grupo amina trissubstituída, é gerado um sal alcônio isto
23 / 333 é, uma carga positiva é gerada no átomo de nitrogênio. N-alquilação está comumente associada à substituição alquila em um átomo de nitrogênio do anel.
[0056] O termo “ciano” refere-se ao grupo -CN.
[0057] O termo “oxo” refere-se a um grupo =O.
[0058] O termo “carboxila” refere-se a um grupo -C(O)-OH.
[0059] O termo “éster” ou “éster carboxílico” refere-se ao grupo - C(O)OR, onde R é alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila, que pode estar opcionalmente adicionalmente substituída, por exemplo, com alquila, alcoxila, halogênio, CF3, amino, amino substituído, ciano ou – S(O)yRz, no qual Rz é alquila, arila, ou heteroarila, e y é 0, 1 ou 2.
[0060] O termo “amino substituído” refere-se ao grupo -NRR, onde cada R é independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila, cada uma das quais pode estar opcionalmente substituída, ou um grupo conforme aqui descrito ou exemplificado, ou onde ambos os grupos R estão unidos para formar um grupo heterocíclico (por exemplo, morfolino) conforme aqui descrito ou exemplificado, que também pode estar opcionalmente substituído.
[0061] O termo “amido” refere-se ao grupo -C(O)NRR onde cada R é independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila, cada uma das quais pode estar opcionalmente substituída, ou um grupo conforme aqui descrito ou exemplificado, ou onde ambos os grupos R estão unidos para formar um grupo heterocíclico (por exemplo, morfolino) conforme aqui descrito ou exemplificado, que também pode estar opcionalmente substituído.
[0062] O termo “sulfóxido” refere-se a um grupo -S(O)R, no qual R é alquila, cicloalquila, heterociclila, arila, ou heteroarila, cada uma das quais pode estar opcionalmente substituída.
[0063] O termo “sulfona” refere-se a um grupo -S(O)2R, no qual R é
24 / 333 alquila, cicloalquila, heterociclila, arila, ou heteroarila, cada uma das quais pode estar opcionalmente substituída.
[0064] Conforme aqui usados, os termos “alquilcicloalquila”, “alquilarila”, “alquil-heteroarila” e “alquil-heterociclila” são pretendidos para se referirem a um grupo cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila que está ligado ao restante da molécula via uma porção alquila, onde os termos “alquila”, “cicloalquila”, “arila”, “heteroarila” e “heterociclila” são conforme aqui definidos. Grupos alquilarila exemplificadores incluem benzila, fenetila, e semelhantes.
[0065] “Opcional” ou “opcionalmente” significa que o evento subsequentemente descrito ou a circunstância subsequentemente descrita pode ou não ocorrer, e que a descrição inclui casos nos quais o dito evento ou a dita circunstância ocorre e casos nos quais não ocorre.
[0066] Certos nomes químicos alternativos comumente utilizados podem ser usados. Por exemplo, um grupo divalente como um grupo “alquila” divalente, um grupo “arila” divalente, etc., pode também ser chamado de um grupo “alquileno” ou um grupo “alquilenila”, um grupo “arileno” ou um grupo “arilenila”, respectivamente. Também, a não ser que seja explicitamente indicado de outro modo, onde combinações de grupos são aqui chamadas de uma porção, por exemplo, arilalquila, o último grupo mencionado contém o átomo pelo qual a porção é ligada ao restante da molécula.
[0067] Onde um grupo é representado por uma ligação, múltiplos grupos adjacentes quer iguais quer diferentes, quando representados pelas ligações, constituem uma ligação simples. Por exemplo o grupo “-L1-V1-L2-” constitui uma ligação simples se cada um de L1, V1 e L2 é uma ligação.
[0068] Onde um dado grupo (uma dada porção) é descrito(a) como estando ligado(a) a um segundo grupo e o sítio de ligação não é explícito, o dado grupo pode estar ligado em qualquer sítio disponível do dado grupo ou
25 / 333 em qualquer sítio disponível do segundo grupo. Por exemplo, uma “fenila substituída com alquila”, onde os sítios de ligação não são explícitos, pode ter qualquer sítio disponível do grupo alquila ligado a qualquer sítio disponível do grupo fenila. Nesse aspecto, um “sítio disponível” é um sítio do grupo no qual o hidrogênio do grupo pode estar substituído por um substituinte.
[0069] “Isômeros” são compostos diferentes que têm a mesma fórmula molecular. Os isômeros incluem estereoisômeros, enantiômeros e diastereômeros.
[0070] “Estereoisômeros” são isômeros que diferem apenas na maneira na qual os átomos estão dispostos no espaço.
[0071] “Enantiômeros” são um par de estereoisômeros que são imagens especulares não sobreponíveis uma à outra. Uma mistura 1:1 de um par de enantiômeros é uma mistura “racêmica”. O termo “(±)” é usado para designar uma mistura racêmica onde apropriado.
[0072] “Diastereoisômeros” são estereoisômeros que têm pelo menos dois átomos assimétricos, mas que não são imagens especulares um do outro.
[0073] Os compostos da descrição podem possuir um ou mais centros assimétricos e podem ser produzidos como mistura racêmica ou como enantiômeros individuais ou diastereômeros individuais. O número de estereoisômeros presentes em um dado composto de uma dada fórmula depende do número de centros assimétricos presentes (há 2n estereoisômeros possíveis onde n é o número de centros assimétricos). Os estereoisômeros individuais podem ser obtidos pela resolução de uma mistura racêmica ou não racêmica de um intermediário em algum estágio apropriado da síntese ou pela resolução do composto por meios convencionais. Os estereoisômeros individuais (incluindo enantiômeros individuais e diastereoisômeros individuais) e também mistura racêmica e não racêmica de estereoisômeros estão incluídos dentro do escopo da presente descrição, todos(as) os(as) quais são pretendidos(as) para serem representados(as) pelas estruturas do relatório
26 / 333 descritivo a não ser que seja especificamente indicado de outro modo.
[0074] A estereoquímica absoluta é especificada de acordo com o sistema R e S de Cahn-Ingold-Prelog. Quando o composto é um enantiômero puro a estereoquímica em cada carbono quiral pode ser especificada quer por R quer por S. Um composto resolvido cuja configuração absoluta é desconhecida pode ser designado por (+) ou (-) dependendo da direção (dextrorrotatório ou levorrotatório) que ele gira o plano da luz polarizada no comprimento de onda da linha D de sódio.
[0075] Alguns dos compostos existem como isômeros tautoméricos. Os isômeros tautoméricos estão em equilíbrio entre si. Por exemplo, compostos contendo grupo amida podem existir em equilíbrio com os tautômeros ácido imídico. Independente de qual tautômero é mostrado, e independente da natureza do equilíbrio entre os tautômeros, os compostos são entendidos por um técnico no assunto como compreendendo ambos os tautômeros amida e ácido imídico. Deste modo, os compostos contendo grupo amida são entendidos como incluindo os tautômeros ácido imídico deles. Igualmente, os compostos contendo grupo ácido imídico são entendidos como incluindo os tautômeros amida deles.
[0076] O termo “solvato” refere-se a um complexo formado pela combinação de um composto de fórmula (I), ou de qualquer outra fórmula conforme aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, e um solvente.
[0077] O termo “hidrato” refere-se a um complexo formado pela combinação de um composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, e água.
[0078] O termo “pró-fármaco” refere-se aos compostos de fórmula (I), ou derivados de formula (I) aqui descritos, que incluem grupos químicos
27 / 333 que, in vivo, podem ser convertidos e/ou podem ser separados do restante da molécula para prover o fármaco ativo. Sais farmaceuticamente aceitáveis ou metabólicos biologicamente ativos dos mesmos do pró-fármaco de um composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou de um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, estão também dentro do âmbito da presente descrição.
[0079] Qualquer fórmula ou estrutura aqui apresentada, incluindo a fórmula (I), ou qualquer fórmula aqui descrita, é pretendida para representar formas não rotuladas e também formas isotopicamente rotuladas dos compostos. Os compostos isotopicamente rotulados têm estruturas representadas pelas formas aqui apresentadas exceto que um ou mais (por exemplo, um a três, ou um a cinco) átomos estão substituídos por um isótopo tendo uma massa atômica selecionada ou um número de massa selecionado. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos composto da descrição incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, como, mas não limitados a, 2H (deutério, D), 3H (trítio), 11C, 13C, 14C, 15 N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, e 125 I. Vários compostos isotopicamente rotulados da presente descrição, por exemplo aqueles nos quais isótopos radioativos como 3H, 13 Ce 14 C estão incorporados, estão dentro do âmbito da presente descrição. Tais compostos isotopicamente rotulados podem ser úteis em estudos de metabólicos, estudos de cinética de reação, técnicas de detecção ou de imageamento, como tomografia por emissão de pósitrons (PET, Positron Emission Tomography) ou tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT, Single-Photon Emission Computed Tomography) incluindo ensaios de distribuição de fármaco ou substrato em tecido ou em tratamento de pacientes. Tais análogos isotopicamente rotulados de compostos da presente descrição podem também ser úteis para o tratamento de doenças aqui descritas porque eles podem prover propriedades farmacocinéticas e/ou
28 / 333 farmacodinâmicas aprimoradas superiores às formas não rotuladas dos mesmos compostos. Tais formas isotopicamente rotuladas de ou análogos de compostos aqui estão dentro do âmbito da presente descrição. Um versado na técnica é capaz de preparar e usar tais formas isotopicamente rotuladas seguindo procedimentos para isotopicamente rotular compostos ou aspectos de compostos para obter análogos isotópicos ou radiorrotulados de compostos aqui descritos.
[0080] O termo “sal farmaceuticamente aceitável” de um dado composto refere-se aos sais que retêm a efetividade biológica e as propriedades biológicas do dado composto, e que não são biologicamente ou diferentemente indesejáveis. Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados a partir de bases inorgânicas e orgânicas. Os sais derivados de bases inorgânicas incluem, à guisa de exemplo, sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio e magnésio. Sais derivados de bases orgânicas incluem, mas não são limitados a, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, como alquilaminas, dialquilaminas, trialquilaminas, alquilaminas substituídas, di(alquila-substituída)aminas, tri(alquila- substituída)aminas, alquenilaminas, dialquenilaminas, trialquenilaminas, alquenilaminas substituídas, di(alquenila-substituída)aminas, tri(alquenila- substituída)aminas, cicloalquilaminas, di(cicloalquil)aminas, tri(cicloalquil)aminas, cicloalquilaminas substituídas, di(cicloalquila- substituída)aminas, tri(cicloalquila-substituída)aminas, cicloalquenilaminas, di(cicloalquenil)aminas, tri(cicloalquenil)aminas, cicloalquenilaminas substituídas, di(cicloalquenila-substituída)aminas, tri(cicloalquenila- substituída)aminas, arilaminas, diarilaminas, triarilaminas, heteroarilaminas, di-heteroarilaminas, tri-heteroarilaminas, aminas heterocíclicas, aminas di- heterocíclicas, aminas tri-heterocíclicas, di- e tri-aminas mistas nas quais pelo menos dois dos substituintes na amina são diferentes e são selecionados dentre alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída,
29 / 333 cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, heteroarila, heterocíclico, e semelhantes. Também estão incluídas as aminas nas quais os dois ou três substituintes, juntos com o nitrogênio amino, formam um grupo heterocíclico ou heteroarila. As aminas são de estrutura geral N(R30)(R31)(R32), na qual as aminas monossubstituídas têm dois dos três substituintes no nitrogênio (R30, R31, e R32) como hidrogênio, as aminas dissubstituídas têm um dos três substituintes no nitrogênio (R30, R31, e R32) como hidrogênio, enquanto que as aminas trissubstituídas têm nenhuns dos três substituintes no nitrogênio (R30, R31, e R32) como hidrogênio. R30, R31, e R32 são selecionados dentre uma variedade de substituintes como hidrogênio, alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila opcionalmente substituídas, e semelhantes.
[0081] Exemplos específicos de aminas adequadas incluem, à guisa de exemplo apenas, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, tri(iso- propil)amina, tri(n-propil)amina, etanolamina, dietanolamina, 2- dimetilaminoetanol, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, glicosamina, N-alquilglicaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina, e semelhantes.
[0082] Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados a partir de ácidos inorgânicos e orgânicos. Sais derivados de ácidos inorgânicos incluem ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e semelhantes. Sais derivados de ácidos orgânicos incluem ácido acético, ácido propiônico, ácido glicônico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malônico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fórmico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico, e semelhantes.
[0083] Conforme aqui usado, “carreador farmaceuticamente aceitável” ou “excipiente farmaceuticamente aceitável” inclui qualquer um e
30 / 333 todos solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos, e agentes antifúngicos, agentes isotônicos e agentes retardadores de absorção e semelhantes. O uso de tais meios e agentes para substâncias farmaceuticamente ativas é bem conhecido na técnica. Exceto à medida em que algum meio ou agente convencional for incompatível com o ingrediente ativo, ou a não ser que seja indicado aqui de outro modo, é considerado seu uso nas composições terapêuticas. Ingredientes ativos suplementares podem também ser incorporados nas composições.
[0084] O termo “agente anticâncer” é qualquer fármaco que é eficaz no tratamento de uma doença maligna, ou cancerosa. Efetividade pode significar inibição, remissão parcial, ou completa, prolongamento da vida, melhoria da qualidade de vida, ou cura. Há várias classes principais de fármacos anticâncer incluindo composições químicas conforme aqui descritas ou conhecidas por um versado na técnica por exemplo, inibidores de PD-1, de PD-L1, de interação de PD-1/PD-L1, agentes alquilantes, antimetabólitos, produtos naturais, e hormônios.
[0085] O termo “agente anticâncer adicional”, conforme aqui usado, significa o uso ou a combinação de um segundo, terceiro, quarto, quinto, etc., agente(es) anticâncer(es) além de um composto de acordo com a fórmula (I) aqui descrita.
[0086] O termo “terapia anticâncer” significa qualquer um dos métodos terapêuticos atualmente conhecidos para o tratamento de câncer.
[0087] O termo “agente bloqueador” ou “inibidores de ponto de verificação” são classes de agentes oncológicos imunes que inibem PD-1, PD- L1, ou a interação de PD-1/PD-L1.
[0088] O termo “tratamento ou “tratar” significa qualquer administração de um composto ou de compostos, de acordo com a presente descrição, a um sujeito (por exemplo, um humano) tendo ou suscetível a uma condição ou doença aqui descrita para o propósito de: 1) prevenir ou proteger
31 / 333 contra a doença ou condição, isto é, causar o não desenvolvimento dos sintomas clínicos; 2) inibir a doença ou condição, isto é, interromper ou suprimir o desenvolvimento de sintomas clínicos; ou 3) aliviar a doença ou condição, isto é, causar a regressão de sintomas clínicas. Em algumas modalidades, o termo “tratamento” ou “tratar” refere-se ao alívio da doença ou condição ou causação da regressão de sintomas clínicos.
[0089] Conforme aqui usado, o termo “prevenção” refere-se ao tratamento profilático de um paciente que necessita do mesmo. O tratamento profilático pode ser realizado pela provisão de uma dose apropriada de um agente terapêutico a um sujeito sob risco para sofrer de uma enfermidade, evitando, assim, substancialmente o início da enfermidade. A presença de uma mutação genética ou a predisposição para ter uma mutação pode não ser alterável. Contudo, o tratamento profilático (prevenção), conforme aqui usado, tem o potencial para evitar/minorar os sintomas ou as consequências clínicas de ter a doença causada por tal mutação genética ou predisposição.
[0090] Será entendido por aqueles técnicos no assunto que em medicina humana, nem sempre é possível diferenciar entre “prevenção” e “supressão” porque o evento indutivo final ou os eventos indutivos finais pode(m) ser desconhecido(s), latente(s), ou o paciente não é averiguado até bem depois da ocorrência do evento ou dos eventos. Portanto, conforme aqui usado, o termo “profilaxia” é pretendido como um elemento de “tratamento” para abranger ambos “prevenção” e “supressão” conforme aqui definidos. O termo “proteção”, conforme aqui usado, significa que inclui “profilaxia”.
[0091] O termo “paciente” tipicamente se refere a um “mamífero” que inclui, sem limitação, humano, macacos, coelhos, camundongos, animais domésticos, como cães e gatos, animais de fazenda, como vacas, cavalos, ou porcos, e animais de laboratório. Em algumas modalidades, o termo paciente refere-se a um humano que necessita de tratamento conforme aqui definido. Compostos
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[0092] São aqui providos compostos que funcionam como inibidores de PD-1, inibidores de PD-L1, e/ou inibidores da interação de PD-1/PD-L1, métodos para uso de tais compostos e composições compreendendo tais compostos opcionalmente em combinação com um ou mais agentes anticâncer adicionais ou terapias anticâncer adicionais. Em todas as modalidades aqui discutidas onde houver mais que uma ocorrência de um grupo ou variável, é pretendido que o grupo ou a variável seja independentemente selecionado(a) da lista que segue. É adicionalmente considerado que todas as modalidades direcionadas aos compostos incluem qualquer sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, pró-fármaco ou tautômero dos mesmos.
[0093] Em uma modalidade, é provido um composto de fórmula (I): (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em que: cada de X1, X2, X3 e X4 são independentemente N, CH ou CZ3; cada Z1 é independentemente é halo, -ORa, -NO2, ciano, - NRaRb, -N3, -S(O)2Ra, -C1-6alquila, -C1-6haloalquila, -C2-6alquenila, -C2- 6alquinila, -O-C1-6alquila, -O-C1-6haloalquila, -C3-8cicloalquila, ou -C1- 6alquilC3-8cicloalquila; e em que cada alquila, alquenila, alquinila, e cicloalquila está opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, e ciano: cada w é independentemente 0, 1 ou 2; cada Z3 é independentemente halo, -ORa, -N3, -NO2, ciano, - NR1R2, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, -
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C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NR1R2, -OC(O)NRaRb, - NRaS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2NRaRb, -C1-6alquila, -C2-6alquenila, -C2- 6alquinila, -O-C1-6alquila, -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, -O-C1- 6cianoalquila, -O-C1-6haloalquila, -C3-8cicloalquila, -C1-6alquilC3- 8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, e RN; e em que o grupo alquila, alquenila, alquinila, C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila está opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -O-C1-6cianoalquila, -C(O)NRaRb, - NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -S(O)2Ra, -NRaS(O)2Rb, -SO2NRaRb, - NRaS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2NRaRb e -C3-8cicloalquila; RN é independentemente -C1-6alquilNR1R2, -OC1- 1 6alquilNR R2, -C1-6alquil-O-C1-6alquilNR1R2, -NRaC1-6alquilNR1R2, -C1- 1 6alquilC(O)NR R2, -O-C1-6alquilC(O)NR1R2, -O-C1-6alquilC(O)OR1, -SC1-
1 6alquilNR R2, -C1-6alquilORa, ou ; em que: L1 é independentemente uma ligação, -O-, -NRa-, -S-, -S(O)-, ou -S(O)2-; V é independentemente selecionado dentre uma ligação, C1- 6alquila, -C2-6alquenila, e C2-6alquinila: em que cada alquila, alquenila, ou alquinila está opcionalmente independentemente substituída com -ORa, halo, ciano, -NRaRb ou -C3-8cicloalquila; L2 é independentemente uma ligação, -O-, -NRa-, -S-, -S(O)-, ou -S(O)2-; anel A é independentemente cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila; em que cada cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila está opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos independentemente
34 / 333 selecionados dentre oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -C1-6alquila, -C1- 6haloalquila, -C2-6alquenila, -C2-6alquinila, -O-C1-6haloalquila, -NRaRb, - C(O)Ra, -C(O)ORa, -O-C1-6cianoalquila, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, - NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, -C(O)N(Ra)ORb, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, - NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2NRaRb, C3-8cicloalquila, e - C1-6alquilC3-8cicloalquila; e em que o grupo alquila, alquenila, ou alquinila está opcionalmente independentemente substituído com -ORa, halo, ciano, -NRaRb ou -C3-8cicloalquila; cada t é independentemente 0, 1 ou 2; RE e RW são cada independentemente -NR1R2, -C1- 1 6alquilNR R2, -O-C1-6alquilNR1R2, -C1-6alquil-O-C1-6alquilNR1R2, -NRa-C1- 1 6alquilNR R2, -C1-6alquilN+R1R2R3, -S-C1-6alquilNR1R2, -C(O)NR1R2, - S(O)2Ra, -(CH2)uS(O)2NR1R2, -(CH2)uNRaS(O)2NRaRb, -S(O)2NRaC1- 1 6alquilNR R2, -NRaS(O)2C1-6alquilNR1R2, -(CH2)uC(O)NRaS(O)2NRaRb, - (CH2)uN+R1R2O-, -(CH2)uP+RbRcRd, -(CH2)uP+RcRdO-, - (CH2)uP+O[NRaRb][NRcRd], -(CH2)uNRcP(O)(ORc)2, - (CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd), -(CH2)uOP(O)(ORc)(ORd), - (CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa), ou
; em que: V2 é independentemente uma ligação, -O-, -NRa-, -S-, -SO-, - SO2-, -C(O)NRa-, -NRaC(O)-, -S(O)2NR1-, ou -NRaS(O)2-; L3 é independentemente uma ligação, -O-, -NRa-, -S-, -SO-, - SO2-, -C(O)NRa-, -NRaC(O)-, -S(O)2NR1-, ou -NRaS(O)2-; anel B é independentemente cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila: T é independentemente hidrogênio, -ORa, -(CH2)qNR1R2, - (CH2)qNRaC(O)Re, ou -(CH2)qC(O)Re;
35 / 333 p é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; q é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, ou 5: u é 0, 1, 2, 3, ou 4: z é 0, 1, 2, ou 3; e em que a alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila de RE ou RW está opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em -NRaRb, halo, ciano, oxo, -ORa, -C1-6alquila, -C1-6haloalquila, -C1- 6cianoalquila, -C1-6alquilNRaRb, -C1-6hidroxialquila, -C3-8cicloalquila, e -C1- 3alquilC3-8cicloalquila:
provido que pelo menos um de V2, L3, anel B e T contenha um átomo de nitrogênio; cada R1 é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-8 alquila, -C2-6alquenila, -C2-6alquinila, -C3-6cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, -C1-6alquil-heterociclila, -C1-6alquilC(O)ORa, -C2-6alquenilC(O)ORa, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, - C(O)NRaS(O)2Ra, e -C1-6alquilC3-8cicloalquila; em que cada alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila está opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre -ORa, ciano, halo, C1-6alquila, -C1- a 6alquilOR , -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, C3-8cicloalquila, -C1-3alquilC3- 8cicloalquila, -C(O)Ra, -C1-6alquilC(O)Ra, -C(O)ORa, -C1-6alquilC(O)ORa, - NRaRb, -OC(O)NRaRb, NRaC(O)ORb, -C1-6alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, -C1- a 6alquilC(O)NR Rb , -S(O)2Ra, -C1-6alquilS(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C1- a 6alquilS(O)2NR Rb, -C(O)NRaS(O)2Rb, -C1-6alquilC(O)NRaS(O)2Rb, - NRaC(O)Rb, e -C1-6alquilNRaC(O)Rb; cada R2 é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C2-6alquenila, -C2-6alquinila, -C3-6cicloalquila, arila, heteroarila,
36 / 333 heterociclila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, -C1-6alquil-heterociclila, -C2-6alquil-ORa, -C1-6alquilC(O)ORa, e -C2-6alquenilC(O)ORa; em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila está opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre -ORa, ciano, halo, C1-6alquila, -C1- a 6alquilOR , -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, -C3-8cicloalquila, -C1- 3alquilC3-8cicloalquila, -C(O)Ra, -C1-6alquilC(O)Ra, -C(O)ORa, -C1- a 6alquilC(O)OR , -NRaRb, -C1-6alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, -C1- a 6alquilC(O)NR Rb , -S(O)2Ra, -C1-6alquilS(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C1- 6alquilS(O)2NR a Rb, -C(O)NRaS(O)2Rb e -NRaC(O)Rb; ou R1 e R2 combinam-se para formar uma heterociclila opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos independentemente selecionados dentre oxo, -C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, -C2-6alquenila, -C2-6alquinila, - ORa, -C(O)ORa, -C1-6cianoalquila, -C1-6alquilORa, -C1-6haloalquila, -C1- 3alquilC3-8cicloalquila, -C(O)Ra, -C1-6alquilC(O)Ra, -C1-6alquilC(O)ORa, - NRaRb, -C1-6alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, -C1-6alquilC(O)NRaRb, -S(O)2Ra, -C1- a 6alquilS(O)2R , -S(O)2NRaRb, -C(O)N=S(O)RaNRaRb, - C(O)N=S(O)RaNRaC(O)Rb, e -C1-6alquilS(O)2NRaRb; cada R3 é independentemente hidrogênio, -C1-6alquila, -C2- 6alquenila, -C3-6cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-6alquilarila, - C1-6alquil-heteroarila, -C1-6alquil-heterociclila, -C2-6alquil-ORa, -C1- a 6alquilC(O)OR , ou -C2-6alquenilC(O)ORa; cada Ra é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3-8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil-heterociclila; cada Rb é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3-8cicloalquila, -C1-6alquilarila,
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-C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil-heterociclila: ou Ra e Rb podem combinar-se juntos para formar uma heterociclila opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre -ORf, ciano, halo, -C1-6alquilORf, -C1-6cianoalquila, -C1- 6haloalquila, -C3-8cicloalquila, -C1-3alquilC3-8cicloalquila, -C(O)Rf, -C1- f 6alquilC(O)R , -C(O)ORf, -C1-6alquilC(O)ORf, -NRfRg, -C1-6alquilNRfRg, - C(O)NRfRg, -C1-6alquilC(O)NRfRg, -S(O)2Rf, -C1-6alquilS(O)2Rf, -S(O)2NRfRg, -C1-6alquilS(O)2NRfRg, -C(O)NRfS(O)2Rg e –NRfC(O)Rg; cada Rc é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - OH, -C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1- 3alquilC3-8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil- heterociclila: cada Rd é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C3-C8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3- 8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil- heterociclila: cada Re é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -O-C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, - O-C3-8cicloalquila, -O-arila, -O-heteroarila, -O-heterociclila, -C1-3alquilC3-8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, -NRfRg, - C1-6alquilNRfRg, -C(O)NRfRg, -C1-6alquilC(O)NRfRg, -NHS(O)2Rf, -C1- f 6alquilS(O)2R , e -C1-6alquilS(O)2NRfRg; cada Rf é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3- 8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil- heterociclila; e cada Rg é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3- 8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil-
38 / 333 heterociclila.
[0094] Também são providos compostos de Fórmula (IA): (IA) ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em que X1, X2, X3, X4, Z1, Z3, t, RW e RE são conforme aqui definidos.
[0095] Também são providos compostos de Fórmula (IB): (IB) ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em que X3, X4, Z1, Z3, t, RW e RE são conforme aqui definidos.
[0096] Também são providos compostos de Fórmula (IC): (IC) ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em que X3, X4, Z1, Z3, t, RW e RE são conforme aqui definidos.
[0097] Também são providos compostos de Fórmula (ID):
39 / 333 (ID) ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em que X3, X4, Z1, Z3, t, RW e RE são conforme aqui definidos.
[0098] Também são providos compostos de Fórmula (II): (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em que: cada de X1, X2, X3 e X4 são independentemente N, CH ou CZ3; cada Z1 é independentemente halo, -ORa, ciano, ou -C1- 6alquila; cada w é independentemente 0, 1 ou 2; cada Z3 é independentemente halo, -ORa, -N3, -NO2, ciano, - NR1R2, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, - C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NR1R2, -OC(O)NRaRb, - NRaS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2NRaRb, -C1-6alquila, -C2-6alquenila, -C2- 6alquinila, -O-C1-6alquila, -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, -O-C1- 6cianoalquila, -O-C1-6haloalquila, -C3-8cicloalquila, -C1-6alquilC3- 8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, e RN; e em que o grupo alquila, alquenila, alquinila, C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila está opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -O-C1-6cianoalquila, -C(O)NRaRb,
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NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -S(O)2Ra, -NRaS(O)2Rb, -S(O)2NRaRb, - NRaS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2NRaRb e -C3-8cicloalquila; RN é independentemente -C1-6alquilNR1R2, -OC1- 1 6alquilNR R2, -C1-6alquilOC1-6alquilNR1R2, -NRa-C1-6alquilNR1R2, -C1- 1 6alquilC(O)NR R2, -O-C1-6alquilC(O)NR1R2, -O-C1-6alquilC(O)OR1, -S-C1-
1 6alquilNR R2, -C1-6alquilORa, ou ; em que: L1 é independentemente uma ligação, -O-, -NRa-, -S-, -S(O)-, ou -S(O)2-; V é independentemente selecionado dentre uma ligação, C1- 6alquila, -C2-6alquenila, e C2-6alquinila; em que cada alquila, alquenila, ou alquinila está opcionalmente independentemente substituída com -ORa, halo, ciano, -NRaRb ou -C3-8cicloalquila; L2 é independentemente uma ligação, -O-, -NRa-, -S-, -S(O)-, ou -S(O)2-; anel A é independentemente cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila; em que cada cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila está opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -C1-6alquila, -C1- 6haloalquila, -C2-6alquenila, -C2-6alquinila, -O-C1-6haloalquila, NRaRb, - C(O)Ra, -C(O)ORa, -O-C1-6alquilCN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, - NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, -C(O)N(Ra)ORb, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, - NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2NRaRb, -C3-8cicloalquila, heteroarila, e -C1-6alquilC3-8cicloalquila; e em que o grupo alquila, alquenila, ou alquinila está opcionalmente independentemente substituído com -ORa, halo, ciano, -NRaRb ou -C3-8cicloalquila; cada t é independentemente 0, 1 ou 2;
41 / 333 cada R1 é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-8 alquila, -C2-6alquenila, -C2-6alquinila, -C3-6cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, -C1-6alquil-heterociclila, -C1-6alquilC(O)ORa, -C2-6alquenilC(O)ORa, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2Ra, e -C1-6alquilC3-8cicloalquila; em que cada alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila está opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre -ORa, ciano, halo, C1-6alquila, -C1- a 6alquilOR , -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, C3-8cicloalquila, -C1- 3alquilC3-8cicloalquila, -C(O)Ra, -C1-6alquilC(O)Ra, -C(O)ORa, -C1- a 6alquilC(O)OR , -NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORb, -C1-6alquilNRaRb, - C(O)NRaRb, -C1-6alquilC(O)NRaRb, -SO2Ra, -C1-6alquilSO2Ra, -SO2NRaRb, - C1-6alquilSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Rb, -C1-6alquilC(O)NRaSO2Rb, - NRaC(O)Rb, e -C1-6alquilNRaC(O)Rb; cada R2 é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C2-6alquenila, -C2-6alquinila, -C3-6cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, -C1-6alquil-heterociclila, -C2-6alquil-ORa, -C1-6alquilC(O)ORa, e -C2-6alquenilC(O)ORa; em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila está opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre -ORa, ciano, halo, C1-6alquila, -C1- a 6alquilOR , -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, -C3-8cicloalquila, -C1- 3alquilC3-8cicloalquila, -C(O)Ra, -C1-6alquilC(O)Ra, -C(O)ORa, -C1- a 6alquilC(O)OR , -NRaRb, -C1-6alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, -C1- a 6alquilC(O)NR Rb , -S(O)2Ra, -C1-6alquilS(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C1- 6alquilS(O)2NR Rb, -C(O)NRaS(O)2Rb e -NRaC(O)Rb; a ou R1 e R2 combinam-se para formar uma heterociclila opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos independentemente selecionados dentre oxo, -C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, -C2-6alquenila, -C2-6alquinila, -
42 / 333
ORa, -C(O)ORa, -C1-6cianoalquila, -C1-6alquilORa, -C1-6haloalquila, -C1- 3alquilC3-8cicloalquila, -C(O)Ra, -C1-6alquilC(O)Ra, -C1-6alquilC(O)ORa, - NRaRb, -C1-6alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, -C1-6alquilC(O)NRaRb, -S(O)2Ra, -C1- a 6alquilS(O)2R , -S(O)2NRaRb, -C(O)N=S(O)RaNRaRb, - C(O)N=S(O)RaNRaC(O)Rb, e -C1-6alquilS(O)2NRaRb; cada R3 é independentemente hidrogênio, -C1-6alquila, -C2- 6alquenila, -C3-6cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-6alquilarila, - C1-6alquil-heteroarila, -C1-6alquil-heterociclila, -C2-6alquil-ORa, -C1- a 6alquilC(O)OR , ou -C2-6alquenilC(O)ORa; cada Ra é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3-8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil-heterociclila; cada Rb é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3-8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil-heterociclila: ou Ra e Rb podem combinar-se juntos para formar uma heterociclila opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre -ORf, ciano, halo, -C1-6alquilORf, -C1-6cianoalquila, -C1- 6haloalquila, -C3-8cicloalquila, -C1-3alquilC3-8cicloalquila, -C(O)Rf, -C1- f 6alquilC(O)R , -C(O)ORf, -C1-6alquilC(O)ORf, -NRfRg, -C1-6alquilNRfRg, - C(O)NRfRg, -C1-6alquilC(O)NRfRg, -S(O)2Rf, -C1-6alquilS(O)2Rf, - S(O)2NRfRg, -C1-6alquilS(O)2NRfRg, -C(O)NRfS(O)2Rg e -NRfC(O)Rg; cada Rc é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - OH, -C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1- 3alquilC3-8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil- heterociclila: Rd é independentemente selecionado dentre hidrogênio, -C1-
43 / 333 6alquila, -C3-C8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3-8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1- 6alquil-heterociclila: cada Rf é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3- 8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil- heterociclila; e cada Rg é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3- 8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil- heterociclila.
[0099] Também são providos compostos de Fórmula (IIA): (IIA) ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em que X1, X2, X3, X4, Z1, Z3, t, R1 e R2 são conforme aqui definidos.
[00100] Também são providos compostos de Fórmula (IIB): Z3 R1 Z1 N (Z3)t H R2
N X4 R1 X3
N R2 (IIB) ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em que X3, X4, Z1, Z3, t, R1 e R2 são conforme aqui definidos.
[00101] Também são providos compostos de Fórmula (IIC):
44 / 333 Z3 R1 Z1 N N (Z3)t H R2
N X4 R1 X3
N R2 (IIC) ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em que X3, X4, Z1, Z3, t, R1 e R2 são conforme aqui definidos.
[00102] Também são providos compostos de Fórmula (IID): Z3 R1 Z1 N N (Z3)t H N R2
N X4 R1 X3
N R2 (IID) ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em que X3, X4, Z1, Z3, t, R1 e R2 são conforme aqui definidos.
[00103] Também são providos compostos de Fórmula (III): (III) ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em que: cada de X1, X2, X3 e X4 são independentemente N, CH ou CZ3; cada Z1 é independentemente é halo, -ORa, -NO2, ciano, - NRaRb, -N3, -S(O)2Ra, -C1-6alquila, -C1-6haloalquila, -C2-6alquenila, -C2- 6alquinila, -O-C1-6alquila, -O-C1-6haloalquila, -C3-8cicloalquila, ou -C1- 6alquilC3-8cicloalquila; e em que cada alquila, alquenila, alquinila, e cicloalquila está
45 / 333 opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, e ciano: cada w é independentemente 0, 1 ou 2; cada Z3 é independentemente halo, -ORa, -N3, -NO2, ciano, - NR1R2, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, - C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NR1R2, -OC(O)NRaRb, - NRaS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2NRaRb, -C1-6alquila, -C2-6alquenila, -C2- 6alquinila, -O-C1-6alquila, -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, -O-C1- 6cianoalquila, -O-C1-6haloalquila, -C3-8cicloalquila, -C1-6alquilC3- 8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, e RN; e em que o grupo alquila, alquenila, alquinila, C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila está opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -O-C1-6cianoalquila, -C(O)NRaRb, - NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -S(O)2Ra, -NRaS(O)2Rb, -SO2NRaRb, - NRaS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2NRaRb e -C3-8cicloalquila; RN é independentemente -C1-6alquilNR1R2, -OC1- 1 6alquilNR R2, -C1-6alquil-O-C1-6alquilNR1R2, -NRaC1-6alquilNR1R2, -C1- 1 6alquilC(O)NR R2, -O-C1-6alquilC(O)NR1R2, -O-C1-6alquilC(O)OR1, -SC1-
1 6alquilNR R2, -C1-6alquilORa, ou ; em que: L1 é independentemente uma ligação, -O-, -NRa-, -S-, -S(O)-, ou -S(O)2-; V é independentemente selecionado dentre uma ligação, C1- 6alquila, -C2-6alquenila, e C2-6alquinila: em que cada alquila, alquenila, ou alquinila está opcionalmente independentemente substituída com -ORa, halo, ciano, -NRaRb ou -C3-8cicloalquila; L2 é independentemente uma ligação, -O-, -NRa-, -S-, -S(O)-,
46 / 333 ou -S(O)2-; anel A é independentemente cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila; em que cada cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila está opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -C1-6alquila, -C1- 6haloalquila, -C2-6alquenila, -C2-6alquinila, -O-C1-6haloalquila, -NRaRb, - C(O)Ra, -C(O)ORa, -O-C1-6cianoalquila, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, - NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, -C(O)N(Ra)ORb, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, - NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2NRaRb, C3-8cicloalquila, e - C1-6alquilC3-8cicloalquila; e em que o grupo alquila, alquenila, ou alquinila está opcionalmente independentemente substituído com -ORa, halo, ciano, -NRaRb ou -C3-8cicloalquila; cada t é independentemente 0, 1 ou 2; RE e RW são cada independentemente -NR1R2, -C1- 1 6alquilNR R2, -O-C1-6alquilNR1R2, -C1-6alquil-O-C1-6alquilNR1R2, -NRa-C1- 1 6alquilNR R2, -C1-6alquilN+R1R2R3, -S-C1-6alquilNR1R2, -C(O)NR1R2, - S(O)2Ra, -(CH2)uS(O)2NR1R2, -(CH2)uNRaS(O)2NRaRb, -S(O)2NRaC1- 1 6alquilNR R2, -NRaS(O)2C1-6alquilNR1R2, -(CH2)uC(O)NRaS(O)2NRaRb, - (CH2)uN+R1R2O-, -(CH2)uP+RbRcRd, -(CH2)uP+RcRdO-, - (CH2)uP+O[NRaRb][NRcRd], -(CH2)uNRcP(O)(ORc)2, - (CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd), -(CH2)uOP(O)(ORc)(ORd), - (CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa), ou
; em que: V2 é independentemente uma ligação, -O-, -NRa-, -S-, -SO-, - SO2-, -C(O)NRa-, -NRaC(O)-, -S(O)2NR1-, ou -NRaS(O)2-; L3 é independentemente uma ligação, -O-, -NRa-, -S-, -SO-, -
47 / 333
SO2-, -C(O)NRa-, -NRaC(O)-, -S(O)2NR1-, ou -NRaS(O)2-; anel B é independentemente cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila: T é independentemente hidrogênio, -ORa, -(CH2)qNR1R2, - (CH2)qNRaC(O)Re, ou -(CH2)qC(O)Re; p é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; q é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, ou 5: u é 0, 1, 2, 3, ou 4: z é 0, 1, 2, ou 3; e em que a alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila de RE ou RW está opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em -NRaRb, halo, ciano, oxo, -ORa, -C1-6alquila, -C1-6haloalquila, -C1- 6cianoalquila, -C1-6alquilNRaRb, -C1-6hidroxialquila, -C3-8cicloalquila, e -C1- 3alquilC3-8cicloalquila:
provido que pelo menos um de V2, L3, anel B e T contenha um átomo de nitrogênio; cada R1 é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-8 alquila, -C2-6alquenila, -C2-6alquinila, -C3-6cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, -C1-6alquil-heterociclila, -C1-6alquilC(O)ORa, -C2-6alquenilC(O)ORa, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, - C(O)NRaS(O)2Ra, e -C1-6alquilC3-8cicloalquila; em que cada alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila está opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre -ORa, ciano, halo, C1-6alquila, -C1- a 6alquilOR , -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, C3-8cicloalquila, -C1- 3alquilC3-8cicloalquila, -C(O)Ra, -C1-6alquilC(O)Ra, -C(O)ORa, -C1- a 6alquilC(O)OR , -NRaRb, -OC(O)NRaRb, NRaC(O)ORb, -C1-6alquilNRaRb, - C(O)NRaRb, -C1-6alquilC(O)NRaRb, -S(O)2Ra, -C1-6alquilS(O)2Ra, -
48 / 333
S(O)2NRaRb, -C1-6alquilS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2Rb, -C1- a 6alquilC(O)NR S(O)2Rb, -NRaC(O)Rb, e -C1-6alquilNRaC(O)Rb; cada R2 é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C2-6alquenila, -C2-6alquinila, -C3-6cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, -C1-6alquil-heterociclila, -C2-6alquil-ORa, -C1-6alquilC(O)ORa, e -C2-6alquenilC(O)ORa; em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila está opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre -ORa, ciano, halo, C1-6alquila, -C1- a 6alquilOR , -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, -C3-8cicloalquila, -C1- 3alquilC3-8cicloalquila, -C(O)Ra, -C1-6alquilC(O)Ra, -C(O)ORa, -C1- a 6alquilC(O)OR , -NRaRb, -C1-6alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, -C1- a 6alquilC(O)NR Rb , -S(O)2Ra, -C1-6alquilS(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C1- 6alquilS(O)2NR a Rb, -C(O)NRaS(O)2Rb e -NRaC(O)Rb; ou R1 e R2 combinam-se para formar uma heterociclila opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos independentemente selecionados dentre oxo, -C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, -C2-6alquenila, -C2-6alquinila, - ORa, -C(O)ORa, -C1-6cianoalquila, -C1-6alquilORa, -C1-6haloalquila, -C1- 3alquilC3-8cicloalquila, -C(O)Ra, -C1-6alquilC(O)Ra, -C1-6alquilC(O)ORa, - NRaRb, -C1-6alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, -C1-6alquilC(O)NRaRb, -S(O)2Ra, -C1- a 6alquilS(O)2R , -S(O)2NRaRb, -C(O)N=S(O)RaNRaRb, - C(O)N=S(O)RaNRaC(O)Rb, e -C1-6alquilS(O)2NRaRb; cada R3 é independentemente hidrogênio, -C1-6alquila, -C2- 6alquenila, -C3-6cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-6alquilarila, - C1-6alquil-heteroarila, -C1-6alquil-heterociclila, -C2-6alquil-ORa, -C1- a 6alquilC(O)OR , ou -C2-6alquenilC(O)ORa; cada Ra é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3-8cicloalquila, -C1-6alquilarila,
49 / 333
-C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil-heterociclila; cada Rb é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3-8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil-heterociclila: ou Ra e Rb podem combinar-se juntos para formar uma heterociclila opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre -ORf, ciano, halo, -C1-6alquilORf, -C1-6cianoalquila, -C1- 6haloalquila, -C3-8cicloalquila, -C1-3alquilC3-8cicloalquila, -C(O)Rf, -C1- f 6alquilC(O)R , -C(O)ORf, -C1-6alquilC(O)ORf, -NRfRg, -C1-6alquilNRfRg, - C(O)NRfRg, -C1-6alquilC(O)NRfRg, -S(O)2Rf, -C1-6alquilS(O)2Rf, - S(O)2NRfRg, -C1-6alquilS(O)2NRfRg, -C(O)NRfS(O)2Rg e –NRfC(O)Rg; cada Rc é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - OH, -C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1- 3alquilC3-8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil- heterociclila: cada Rd é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C3-C8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3- 8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil- heterociclila: cada Re é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -O-C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, - O-C3-8cicloalquila, -O-arila, -O-heteroarila, -O-heterociclila, -C1-3alquilC3-8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, -NRfRg, - C1-6alquilNRfRg, -C(O)NRfRg, -C1-6alquilC(O)NRfRg, -NHS(O)2Rf, -C1- f 6alquilS(O)2R , e -C1-6alquilS(O)2NRfRg; cada Rf é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3- 8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil-
50 / 333 heterociclila; e cada Rg é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3- 8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil- heterociclila.
[00104] Também são providos compostos de Fórmula (IIIA): (IIIA) ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em que X1, X2, Z1, Z3, t, RW e RE são conforme aqui descritos.
[00105] Também são providos compostos de Fórmula (IIIB): (IIIB) ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em que Z1, Z3, t, RW e RE são conforme aqui descritos.
[00106] Também são providos compostos de Fórmula (IIIC): (IIIC) ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em que Z1, Z3, t, RW e RE são conforme aqui descritos.
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[00107] Também são providos compostos de Fórmula (IIID): (IIID) ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em que Z1, Z3, t, RW e RE são conforme aqui descritos.
[00108] Também são providos compostos de Fórmula (IV): (IV) ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em que: cada de X1 e X2 são independentemente N, CH ou CZ3; cada Z1 é independentemente halo, -ORa, ciano, ou -C1- 6alquila: cada w é independentemente 0, 1 ou 2; cada Z3 é independentemente halo, -ORa, -N3, -NO2, ciano, - NR1R2, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, - C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NR1R2, -OC(O)NRaRb, - NRaS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2NRaRb, -C1-6alquila, -C2-6alquenila, -C2- 6alquinila, -O-C1-6alquila, -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, -O-C1-6cianoalquila, -O-C1-6haloalquila, - C3-8cicloalquila, -C1-6alquilC3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, e RN; e em que o grupo alquila, alquenila, alquinila, C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila está opcionalmente substituído com 1 a 4
52 / 333 grupos independentemente selecionados dentre oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -O-C1-6cianoalquila, -C(O)NRaRb, NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -S(O)2Ra, -NRaS(O)2Rb, -S(O)2NRaRb, - NRaS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2NRaRb e -C3-8cicloalquila; RN é independentemente -C1-6alquilNR1R2, -OC1- 1 6alquilNR R2, -C1-6alquilOC1-6alquilNR1R2, -NRa-C1-6alquilNR1R2, -C1- 1 6alquilC(O)NR R2, -O-C1-6alquilC(O)NR1R2, -O-C1-6alquilC(O)OR1, -S-C1-
1 6alquilNR R2, -C1-6alquilORa, ou ; em que: L1 é independentemente uma ligação, -O-, -NRa-, -S-, -S(O)-, ou -S(O)2-; V é independentemente selecionado dentre uma ligação, C1- 6alquila, -C2-6alquenila, e C2-6alquinila; em que cada alquila, alquenila, ou alquinila está opcionalmente independentemente substituída com -ORa, halo, ciano, -NRaRb ou -C3-8cicloalquila; L2 é independentemente uma ligação, -O-, -NRa-, -S-, -S(O)-, ou -S(O)2-; anel A é independentemente cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila; em que cada cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila está opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -C1-6alquila, -C1- 6haloalquila, -C2-6alquenila, -C2-6alquinila, -O-C1-6haloalquila, NRaRb, - C(O)Ra, -C(O)ORa, -O-C1-6alquilCN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, - NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, -C(O)N(Ra)ORb, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, - NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2NRaRb, -C3-8cicloalquila, heteroarila, e -C1-6alquilC3-8cicloalquila; e em que o grupo alquila, alquenila, ou alquinila está opcionalmente independentemente substituído com -ORa, halo, ciano, -NRaRb
53 / 333 ou -C3-8cicloalquila; cada t é independentemente 0, 1 ou 2; cada R1 é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-8 alquila, -C2-6alquenila, -C2-6alquinila, -C3-6cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, -C1-6alquil-heterociclila, -C1-6alquilC(O)ORa, -C2-6alquenilC(O)ORa, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2Ra, e -C1-6alquilC3-8cicloalquila; em que cada alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila está opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre -ORa, ciano, halo, C1-6alquila, -C1- a 6alquilOR , -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, C3-8cicloalquila, -C1- 3alquilC3-8cicloalquila, -C(O)Ra, -C1-6alquilC(O)Ra, -C(O)ORa, -C1- a 6alquilC(O)OR , -NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORb, -C1-6alquilNRaRb, - C(O)NRaRb, -C1-6alquilC(O)NRaRb, -SO2Ra, -C1-6alquilSO2Ra, -SO2NRaRb, - C1-6alquilSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Rb, -C1-6alquilC(O)NRaSO2Rb, - NRaC(O)Rb, e -C1-6alquilNRaC(O)Rb; cada R2 é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C2-6alquenila, -C2-6alquinila, -C3-6cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, -C1-6alquil-heterociclila, -C2-6alquil-ORa, -C1-6alquilC(O)ORa, e -C2-6alquenilC(O)ORa; em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila está opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre -ORa, ciano, halo, C1-6alquila, -C1- a 6alquilOR , -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, -C3-8cicloalquila, -C1- 3alquilC3-8cicloalquila, -C(O)Ra, -C1-6alquilC(O)Ra, -C(O)ORa, -C1- a 6alquilC(O)OR , -NRaRb, -C1-6alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, -C1- a 6alquilC(O)NR Rb , -S(O)2Ra, -C1-6alquilS(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C1- 6alquilS(O)2NR Rb, -C(O)NRaS(O)2Rb e -NRaC(O)Rb; a ou R1 e R2 combinam-se para formar uma heterociclila
54 / 333 opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos independentemente selecionados dentre oxo, -C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, -C2-6alquenila, -C2-6alquinila, - ORa, -C(O)ORa, -C1-6cianoalquila, -C1-6alquilORa, -C1-6haloalquila, -C1- 3alquilC3-8cicloalquila, -C(O)Ra, -C1-6alquilC(O)Ra, -C1-6alquilC(O)ORa, - NRaRb, -C1-6alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, -C1-6alquilC(O)NRaRb, -S(O)2Ra, -C1- a 6alquilS(O)2R , -S(O)2NRaRb, -C(O)N=S(O)RaNRaRb, - C(O)N=S(O)RaNRaC(O)Rb, e -C1-6alquilS(O)2NRaRb; cada R3 é independentemente hidrogênio, -C1-6alquila, -C2- 6alquenila, -C3-6cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-6alquilarila, - C1-6alquil-heteroarila, -C1-6alquil-heterociclila, -C2-6alquil-ORa, -C1- a 6alquilC(O)OR , ou -C2-6alquenilC(O)ORa; cada Ra é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3-8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1- 6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil-heterociclila; cada Rb é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3-8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1- 6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil-heterociclila: ou Ra e Rb podem combinar-se juntos para formar uma heterociclila opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre -ORf, ciano, halo, -C1-6alquilORf, -C1-6cianoalquila, -C1- 6haloalquila, -C3-8cicloalquila, -C1-3alquilC3-8cicloalquila, -C(O)Rf, -C1- f 6alquilC(O)R , -C(O)ORf, -C1-6alquilC(O)ORf, -NRfRg, -C1-6alquilNRfRg, - C(O)NRfRg, -C1-6alquilC(O)NRfRg, -S(O)2Rf, -C1-6alquilS(O)2Rf, - S(O)2NRfRg, -C1-6alquilS(O)2NRfRg, -C(O)NRfS(O)2Rg e -NRfC(O)Rg; cada Rc é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - OH, -C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1- 3alquilC3-8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil-
55 / 333 heterociclila: Rd é independentemente selecionado dentre hidrogênio, -C1- 6alquila, -C3-C8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3-8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1- 6alquil-heterociclila: cada Rf é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3- 8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil- heterociclila; e cada Rg é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3- 8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil- heterociclila.
[00109] Também são providos compostos de Fórmula (IVA): (IVA) ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em que X1, X2, Z1, Z3, t, R1 e R2 são conforme aqui descritos.
[00110] Também são providos compostos de Fórmula (IVB): Z3 R1 Z1 N H R2
N (Z3)t R1 N
N R2 (IVB) ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em que Z1, Z3,
56 / 333 t, R1 e R2 são conforme aqui descritos.
[00111] Também são providos compostos de Fórmula (IVC): (IVC) ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em que Z1, Z3, t, R1 e R2 são conforme aqui descritos.
[00112] Também são providos compostos de Fórmula (IVD): (IVD) ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em que Z1, Z3, t, R1 e R2 are são conforme aqui descritos.
[00113] Também são providos compostos de Fórmula (V): (V) ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em que: cada de X1, X2, X3 e X4 são independentemente N, CH ou CZ3; cada Z1 é independentemente é halo, -ORa, -NO2, ciano, - NRaRb, -N3, -S(O)2Ra, -C1-6alquila, -C1-6haloalquila, -C2-6alquenila, -C2- 6alquinila, -O-C1-6alquila, -O-C1-6haloalquila, -C3-8cicloalquila, ou -C1-
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6alquilC3-8cicloalquila; e em que cada alquila, alquenila, alquinila, e cicloalquila está opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, e ciano: cada w é independentemente 0, 1 ou 2; cada Z3 é independentemente halo, -ORa, -N3, -NO2, ciano, - NR1R2, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, - C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NR1R2, -OC(O)NRaRb, - NRaS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2NRaRb, -C1-6alquila, -C2-6alquenila, -C2- 6alquinila, -O-C1-6alquila, -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, -O-C1- 6cianoalquila, -O-C1-6haloalquila, -C3-8cicloalquila, -C1-6alquilC3- 8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, e RN; e em que o grupo alquila, alquenila, alquinila, C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila está opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -O-C1-6cianoalquila, -C(O)NRaRb, - NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -S(O)2Ra, -NRaS(O)2Rb, -SO2NRaRb, - NRaS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2NRaRb e -C3-8cicloalquila; RN é independentemente -C1-6alquilNR1R2, -OC1- 1 6alquilNR R2, -C1-6alquil-O-C1-6alquilNR1R2, -NRaC1-6alquilNR1R2, -C1- 1 6alquilC(O)NR R2, -O-C1-6alquilC(O)NR1R2, -O-C1-6alquilC(O)OR1, -SC1-
1 6alquilNR R2, -C1-6alquilORa, ou ; em que: L1 é independentemente uma ligação, -O-, -NRa-, -S-, -S(O)-, ou -S(O)2-; V é independentemente selecionado dentre uma ligação, C1- 6alquila, -C2-6alquenila, e C2-6alquinila: em que cada alquila, alquenila, ou alquinila está opcionalmente independentemente substituída com -ORa, halo, ciano, -NRaRb
58 / 333 ou -C3-8cicloalquila; L2 é independentemente uma ligação, -O-, -NRa-, -S-, -S(O)-, ou -S(O)2-; anel A é independentemente cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila; em que cada cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila está opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -C1-6alquila, -C1- 6haloalquila, -C2-6alquenila, -C2-6alquinila, -O-C1-6haloalquila, -NRaRb, - C(O)Ra, -C(O)ORa, -O-C1-6cianoalquila, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, - NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, -C(O)N(Ra)ORb, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, - NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2NRaRb, C3-8cicloalquila, e - C1-6alquilC3-8cicloalquila; e em que o grupo alquila, alquenila, ou alquinila está opcionalmente independentemente substituído com -ORa, halo, ciano, -NRaRb ou -C3-8cicloalquila; cada t é independentemente 0, 1 ou 2; RE e RW são cada independentemente -NR1R2, -C1- 1 6alquilNR R2, -O-C1-6alquilNR1R2, -C1-6alquil-O-C1-6alquilNR1R2, -NRa-C1- 1 6alquilNR R2, -C1-6alquilN+R1R2R3, -S-C1-6alquilNR1R2, -C(O)NR1R2, - S(O)2Ra, -(CH2)uS(O)2NR1R2, -(CH2)uNRaS(O)2NRaRb, -S(O)2NRaC1- 1 6alquilNR R2, -NRaS(O)2C1-6alquilNR1R2, -(CH2)uC(O)NRaS(O)2NRaRb, - (CH2)uN+R1R2O-, -(CH2)uP+RbRcRd, -(CH2)uP+RcRdO-, - (CH2)uP+O[NRaRb][NRcRd], -(CH2)uNRcP(O)(ORc)2, - (CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd), -(CH2)uOP(O)(ORc)(ORd), - (CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa), ou
; em que: V2 é independentemente uma ligação, -O-, -NRa-, -S-, -SO-, -
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SO2-, -C(O)NRa-, -NRaC(O)-, -S(O)2NR1-, ou -NRaS(O)2-; L3 é independentemente uma ligação, -O-, -NRa-, -S-, -SO-, - SO2-, -C(O)NRa-, -NRaC(O)-, -S(O)2NR1-, ou -NRaS(O)2-; anel B é independentemente cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila: T é independentemente hidrogênio, -ORa, -(CH2)qNR1R2, - (CH2)qNRaC(O)Re, ou -(CH2)qC(O)Re; p é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; q é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; u é 0, 1, 2, 3, ou 4; z é 0, 1, 2, ou 3; e em que a alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila de RE ou RW está opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em -NRaRb, halo, ciano, oxo, -ORa, -C1-6alquila, -C1-6haloalquila, -C1- 6cianoalquila, -C1-6alquilNRaRb, -C1-6hidroxialquila, -C3-8cicloalquila, e -C1- 3alquilC3-8cicloalquila:
provido que pelo menos um de V2, L3, anel B e T contenha um átomo de nitrogênio; cada R1 é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-8 alquila, -C2-6alquenila, -C2-6alquinila, -C3-6cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, -C1-6alquil-heterociclila, -C1-6alquilC(O)ORa, -C2-6alquenilC(O)ORa, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2Ra, e -C1-6alquilC3-8cicloalquila; em que cada alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila está opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre -ORa, ciano, halo, C1-6alquila, -C1- a 6alquilOR , -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, C3-8cicloalquila, -C1- 3alquilC3-8cicloalquila, -C(O)Ra, -C1-6alquilC(O)Ra, -C(O)ORa, -C1-
60 / 333 a 6alquilC(O)OR , -NRaRb, -OC(O)NRaRb, NRaC(O)ORb, -C1-6alquilNRaRb, - C(O)NRaRb, -C1-6alquilC(O)NRaRb, -S(O)2Ra, -C1-6alquilS(O)2Ra, - S(O)2NRaRb, -C1-6alquilS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2Rb, -C1- a 6alquilC(O)NR S(O)2Rb, -NRaC(O)Rb, e -C1-6alquilNRaC(O)Rb; cada R2 é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C2-6alquenila, -C2-6alquinila, -C3-6cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, -C1-6alquil-heterociclila, -C2-6alquil-ORa, -C1-6alquilC(O)ORa, e -C2-6alquenilC(O)ORa; em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila está opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre -ORa, ciano, halo, C1-6alquila, -C1- a 6alquilOR , -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, -C3-8cicloalquila, -C1- 3alquilC3-8cicloalquila, -C(O)Ra, -C1-6alquilC(O)Ra, -C(O)ORa, -C1- a 6alquilC(O)OR , -NRaRb, -C1-6alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, -C1- a 6alquilC(O)NR Rb , -S(O)2Ra, -C1-6alquilS(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C1- 6alquilS(O)2NR a Rb, -C(O)NRaS(O)2Rb e -NRaC(O)Rb; ou R1 e R2 combinam-se para formar uma heterociclila opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos independentemente selecionados dentre oxo, -C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, -C2-6alquenila, -C2-6alquinila, - ORa, -C(O)ORa, -C1-6cianoalquila, -C1-6alquilORa, -C1-6haloalquila, -C1- 3alquilC3-8cicloalquila, -C(O)Ra, -C1-6alquilC(O)Ra, -C1-6alquilC(O)ORa, - NRaRb, -C1-6alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, -C1-6alquilC(O)NRaRb, -S(O)2Ra, -C1- a 6alquilS(O)2R , -S(O)2NRaRb, -C(O)N=S(O)RaNRaRb, - C(O)N=S(O)RaNRaC(O)Rb, e -C1-6alquilS(O)2NRaRb; cada R3 é independentemente hidrogênio, -C1-6alquila, -C2- 6alquenila, -C3-6cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-6alquilarila, - C1-6alquil-heteroarila, -C1-6alquil-heterociclila, -C2-6alquil-ORa, -C1- a 6alquilC(O)OR , ou -C2-6alquenilC(O)ORa; cada Ra é independentemente selecionado dentre hidrogênio, -
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C1-6alquila, -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3-8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil-heterociclila; cada Rb é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3-8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil-heterociclila: ou Ra e Rb podem combinar-se juntos para formar uma heterociclila opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre -ORf, ciano, halo, -C1-6alquilORf, -C1-6cianoalquila, -C1- 6haloalquila, -C3-8cicloalquila, -C1-3alquilC3-8cicloalquila, -C(O)Rf, -C1- f 6alquilC(O)R , -C(O)ORf, -C1-6alquilC(O)ORf, -NRfRg, -C1-6alquilNRfRg, - C(O)NRfRg, -C1-6alquilC(O)NRfRg, -S(O)2Rf, -C1-6alquilS(O)2Rf, - S(O)2NRfRg, -C1-6alquilS(O)2NRfRg, -C(O)NRfS(O)2Rg e –NRfC(O)Rg; cada Rc é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - OH, -C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1- 3alquilC3-8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil- heterociclila: cada Rd é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C3-C8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3- 8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil- heterociclila: cada Re é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -O-C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, - O-C3-8cicloalquila, -O-arila, -O-heteroarila, -O-heterociclila, -C1-3alquilC3-8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, -NRfRg, - C1-6alquilNRfRg, -C(O)NRfRg, -C1-6alquilC(O)NRfRg, -NHS(O)2Rf, -C1- f 6alquilS(O)2R , e -C1-6alquilS(O)2NRfRg; cada Rf é independentemente selecionado dentre hidrogênio, -
62 / 333 C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3- 8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil- heterociclila; e cada Rg é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3- 8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil- heterociclila.
[00114] Também são providos compostos de Fórmula (VA): (VA) ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em que X1, X2, Z1, Z3, t, RW e RE são conforme aqui descritos.
[00115] Também são providos compostos de Fórmula (VB): (VB) ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em que Z1, Z3, t, RW e RE são conforme aqui descritos.
[00116] Também são providos compostos de Fórmula (VC): (VC) ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero,
63 / 333 mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em que Z1, Z3, t, RW e RE são conforme aqui descritos.
[00117] Também são providos compostos de Fórmula (VD): (VD) ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em que Z1, Z3, t, RW e RE são conforme aqui descritos.
[00118] Também são providos compostos de Fórmula (VI): (VI) ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em que: cada de X1 e X2 são independentemente N, CH ou CZ3; cada Z1 é independentemente halo, -ORa, ciano, ou -C1- 6alquila; cada w é independentemente 0, 1 ou 2; cada Z3 é independentemente halo, -ORa, -N3, -NO2, ciano, - NR1R2, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, - C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NR1R2, -OC(O)NRaRb, - NRaS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2NRaRb, -C1-6alquila, -C2-6alquenila, -C2- 6alquinila, -O-C1-6alquila, -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, -O-C1- 6cianoalquila, -O-C1-6haloalquila, -C3-8cicloalquila, -C1-6alquilC3- 8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, e RN; e em que o grupo alquila, alquenila, alquinila, C3-8cicloalquila,
64 / 333 arila, heteroarila, ou heterociclila está opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -O-C1-6cianoalquila, -C(O)NRaRb, NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -S(O)2Ra, -NRaS(O)2Rb, -S(O)2NRaRb, - NRaS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2NRaRb e -C3-8cicloalquila; RN é independentemente -C1-6alquilNR1R2, -OC1- 1 6alquilNR R2, -C1-6alquilOC1-6alquilNR1R2, -NRa-C1-6alquilNR1R2, -C1- 1 6alquilC(O)NR R2, -O-C1-6alquilC(O)NR1R2, -O-C1-6alquilC(O)OR1, -S-C1-
1 6alquilNR R2, -C1-6alquilORa, ou ; em que: L1 é independentemente uma ligação, -O-, -NRa-, -S-, -S(O)-, ou -S(O)2-; V é independentemente selecionado dentre uma ligação, C1- 6alquila, -C2-6alquenila, e C2-6alquinila: em que cada alquila, alquenila, ou alquinila está opcionalmente independentemente substituída com -ORa, halo, ciano, -NRaRb ou -C3-8cicloalquila; L2 é independentemente uma ligação, -O-, -NRa-, -S-, -S(O)-, ou -S(O)2-; anel A é independentemente cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila; em que cada cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila está opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -C1-6alquila, -C1- 6haloalquila, -C2-6alquenila, -C2-6alquinila, -O-C1-6haloalquila, NRaRb, - C(O)Ra, -C(O)ORa, -O-C1-6alquilCN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, - NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, -C(O)N(Ra)ORb, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, - NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2NRaRb, -C3-8cicloalquila, heteroarila, e -C1-6alquilC3-8cicloalquila; e em que o grupo alquila, alquenila, ou alquinila está
65 / 333 opcionalmente independentemente substituído com -ORa, halo, ciano, -NRaRb ou -C3-8cicloalquila; cada t é independentemente 0, 1 ou 2; cada R1 é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-8 alquila, -C2-6alquenila, -C2-6alquinila, -C3-6cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, -C1-6alquil-heterociclila, -C1-6alquilC(O)ORa, -C2-6alquenilC(O)ORa, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, - C(O)NRaS(O)2Ra, e -C1-6alquilC3-8cicloalquila; em que cada alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila está opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre -ORa, ciano, halo, C1-6alquila, -C1- a 6alquilOR , -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, C3-8cicloalquila, -C1-3alquilC3- 8cicloalquila, -C(O)Ra, -C1-6alquilC(O)Ra, -C(O)ORa, -C1-6alquilC(O)ORa, - NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORb, -C1-6alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, -C1- a 6alquilC(O)NR Rb , -SO2Ra, -C1-6alquilSO2Ra, -SO2NRaRb, -C1- a 6alquilSO2NR Rb, -C(O)NRaSO2Rb, -C1-6alquilC(O)NRaSO2Rb, -NRaC(O)Rb, e -C1-6alquilNRaC(O)Rb; cada R2 é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C2-6alquenila, -C2-6alquinila, -C3-6cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, -C1-6alquil-heterociclila, -C2-6alquil-ORa, -C1-6alquilC(O)ORa, e -C2-6alquenilC(O)ORa; em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila está opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre -ORa, ciano, halo, C1-6alquila, -C1- a 6alquilOR , -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, -C3-8cicloalquila, -C1- 3alquilC3-8cicloalquila, -C(O)Ra, -C1-6alquilC(O)Ra, -C(O)ORa, -C1- a 6alquilC(O)OR , -NRaRb, -C1-6alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, -C1- a 6alquilC(O)NR Rb , -S(O)2Ra, -C1-6alquilS(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C1-
66 / 333
6alquilS(O)2NR a Rb, -C(O)NRaS(O)2Rb e -NRaC(O)Rb; ou R1 e R2 combinam-se para formar uma heterociclila opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos independentemente selecionados dentre oxo, -C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, -C2-6alquenila, -C2-6alquinila, - ORa, -C(O)ORa, -C1-6cianoalquila, -C1-6alquilORa, -C1-6haloalquila, -C1- 3alquilC3-8cicloalquila, -C(O)Ra, -C1-6alquilC(O)Ra, -C1-6alquilC(O)ORa, - NRaRb, -C1-6alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, -C1-6alquilC(O)NRaRb, -S(O)2Ra, -C1- a 6alquilS(O)2R , -S(O)2NRaRb, -C(O)N=S(O)RaNRaRb, - C(O)N=S(O)RaNRaC(O)Rb, e -C1-6alquilS(O)2NRaRb; cada R3 é independentemente hidrogênio, -C1-6alquila, -C2- 6alquenila, -C3-6cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-6alquilarila, - C1-6alquil-heteroarila, -C1-6alquil-heterociclila, -C2-6alquil-ORa, -C1- a 6alquilC(O)OR , ou -C2-6alquenilC(O)ORa; cada Ra é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3-8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil-heterociclila; cada Rb é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3-8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1- 6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil-heterociclila: ou Ra e Rb podem combinar-se juntos para formar uma heterociclila opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre -ORf, ciano, halo, -C1-6alquilORf, -C1-6cianoalquila, -C1- 6haloalquila, -C3-8cicloalquila, -C1-3alquilC3-8cicloalquila, -C(O)Rf, -C1- f 6alquilC(O)R , -C(O)ORf, -C1-6alquilC(O)ORf, -NRfRg, -C1-6alquilNRfRg, - C(O)NRfRg, -C1-6alquilC(O)NRfRg, -S(O)2Rf, -C1-6alquilS(O)2Rf, - S(O)2NRfRg, -C1-6alquilS(O)2NRfRg, -C(O)NRfS(O)2Rg e -NRfC(O)Rg; cada Rc é independentemente selecionado dentre hidrogênio, -
67 / 333 OH, -C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1- 3alquilC3-8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil- heterociclila: Rd é independentemente selecionado dentre hidrogênio, -C1- 6alquila, -C3-C8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3-8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1- 6alquil-heterociclila: cada Rf é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3- 8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil- heterociclila; e cada Rg é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3- 8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil- heterociclila.
[00119] Também são providos compostos de Fórmula (VIA): (VIA) ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em que X1, X2, Z1, Z3, t, R1 e R2 são conforme aqui descritos.
[00120] Também são providos compostos de Fórmula (VIB): (VIB)
68 / 333 ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em que Z1, Z3, t, R1 e R2 são conforme aqui descritos.
[00121] Também são providos compostos de Fórmula (VIC): (VIC) ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em que Z1, Z3, t, R1 e R2 são conforme aqui descritos.
[00122] Também são providos compostos de Fórmula (VID): (VID) ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em que Z1, Z3, t, R1 e R2 são conforme aqui descritos.
[00123] Em algumas modalidades, cada Z1 é independentemente halo. Em algumas modalidades, cada Z1 é halo. Em algumas modalidades, cada Z1 é cloro.
[00124] Em algumas modalidades, pelo menos um Z3 é halo, -C1- 6alquila, C1-6haloalquila, -O-cianoalquila, -O-C1-6haloalquila, ou C1-6alcoxila.
[00125] Em algumas modalidades, pelo menos um Z3 é da fórmula: V é independentemente selecionado dentre uma ligação, C1-
69 / 333 6alquila, -C2-6alquenila, e C2-6alquinila; em que cada alquila, alquenila, ou alquinila está opcionalmente independentemente substituída com -ORa, halo, ciano, -NRaRb ou -C3-8cicloalquila; anel A é independentemente cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila; em que cada cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila está opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -C1-6alquila, -C1- 6haloalquila, -C2-6alquenila, -C2-6alquinila, -O-C1-6haloalquila, NRaRb, - C(O)Ra, -C(O)ORa, -O-C1-6alquilCN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, - NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, -C(O)N(Ra)ORb, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, - NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2NRaRb, -C3-8cicloalquila, heteroarila, e -C1-6alquilC3-8cicloalquila.
[00126] Em algumas modalidades, cada Z3 é independentemente halo, -C1-6alquila, C1-6haloalquila, -O-cianoalquila, -O-C1-6haloalquila, ou C1- 6alcoxila.
[00127] Em algumas modalidades, cada Z3 é independentemente halo, -C1-6alcoxila, -C1-6haloalquila, ou -O-cianoalquila.
[00128] Em algumas modalidades, cada Z3 é independentemente fluoro, cloro, -CF3, metoxila, ou -OCH2CN. Em algumas modalidades, cada Z3 é independentemente -CF3, metoxila, ou -OCH2CN.
[00129] Em algumas modalidades, pelo menos um de RE e RW é -C1- 1 6alquilNR R2.
[00130] Em algumas modalidades, ambos de RE e RW são cada independentemente -C1-6alquilNR1R2.
[00131] Em algumas modalidades, R1 e R2 combinam-se para formar uma heterociclila opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos independentemente selecionados dentre oxo, -C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, -
70 / 333 C2-6alquenila, -C2-6alquinila, -ORa, -C(O)ORa, -C1-6cianoalquila, -C1- a 6alquilOR , -C1-6haloalquila, -C1-3alquilC3-8cicloalquila, -C(O)Ra, -C1- a 6alquilC(O)R , -C1-6alquilC(O)ORa, -NRaRb, -C1-6alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, -C1-6alquilC(O)NRaRb, -S(O)2Ra, -C1-6alquilS(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, - C(O)N=S(O)RaNRaRb, -C(O)N=S(O)RaNRaC(O)Rb, e -C1-6alquilS(O)2NRaRb.
[00132] Em algumas modalidades, pelo menos um de R1 e R2 é -C1- 6alquil-heteroarila.
[00133] Em algumas modalidades, pelo menos um de R1 e R2 é -C1- 6alquil-heterociclila.
[00134] Em algumas modalidades, um de RE e RW é -C1-6alquilNR1R2, onde R1 e R2 combinam-se para formar uma heterociclila opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos independentemente selecionados dentre oxo, -C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, -C2-6alquenila, -C2-6alquinila, -ORa, -C(O)ORa, -C1-6cianoalquila, -C1-6alquilORa, -C1-6haloalquila, -C1-3alquilC3- 8cicloalquila, -C(O)Ra, -C1-6alquilC(O)Ra, -C1-6alquilC(O)ORa, -NRaRb, -C1- a 6alquilNR Rb , -C(O)NRaRb, -C1-6alquilC(O)NRaRb, -S(O)2Ra, -C1- a 6alquilS(O)2R , -S(O)2NRaRb, -C(O)N=S(O)RaNRaRb, - C(O)N=S(O)RaNRaC(O)Rb, e -C1-6alquilS(O)2NRaRb; e o outro de RE e RW é -C1-6alquilNR1R2, onde R1 é hidrogênio e R2 é -C1-6alquil-heteroarila.
[00135] Em algumas modalidades, um de RE e RW é -C1-6alquilNR1R2, onde R1 e R2 combinam-se para formar uma heterociclila opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos independentemente selecionados dentre oxo, - C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, -C2-6alquenila, -C2-6alquinila, -ORa, -C(O)ORa, -C1-6cianoalquila, -C1-6alquilORa, -C1-6haloalquila, -C1-3alquilC3- 8cicloalquila, -C(O)Ra, -C1-6alquilC(O)Ra, -C1-6alquilC(O)ORa, -NRaRb, -C1- a 6alquilNR Rb , -C(O)NRaRb, -C1-6alquilC(O)NRaRb, -S(O)2Ra, -C1- a 6alquilS(O)2R , -S(O)2NRaRb, -C(O)N=S(O)RaNRaRb, - C(O)N=S(O)RaNRaC(O)Rb, e -C1-6alquilS(O)2NRaRb; e
71 / 333 o outro de RE e RW é -C1-6alquilNR1R2, onde R1 é hidrogênio e R2 é -C1-6alquil-heterociclila.
[00136] Em algumas modalidades, um de RE e RW é -C1-6alquilNR1R2, onde R1 e R2 combinam-se para formar uma heterociclila opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos independentemente selecionados dentre oxo, - C1-6alquila, -OH, e -C(O)OH; e o outro de RE e RW é -C1-6alquilNR1R2, onde R1 é hidrogênio ou -C1-6alquila, e R2 é -C1-6alquil-heterociclila.
[00137] Em algumas modalidades, cada de RE e RW é independentemente -C1-6alquilNR1R2, onde cada R1 é independentemente hidrogênio ou -C1-6alquila, e cada R2 é independentemente -C1-6alquil- heterociclila ou -C3-6cicloalquila, em que cada heterociclila ou cicloalquila está independentemente opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre -ORa, ciano, halo, C1-6alquila, -C1- a 6alquilOR , -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, C3-8cicloalquila, -C1- 3alquilC3-8cicloalquila, -C(O)Ra, -C1-6alquilC(O)Ra, -C(O)ORa,-C1- a 6alquilC(O)OR , -NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORb, -C1-6alquilNRaRb, - C(O)NRaRb, -C1-6alquilC(O)NRaRb, -SO2Ra, -C1-6alquilSO2Ra, -SO2NRaRb, - C1-6alquilSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Rb, -C1-6alquilC(O)NRaSO2Rb, - NRaC(O)Rb, e -C1-6alquilNRaC(O)Rb.
[00138] Em algumas modalidades, cada Ra e Rb são independentemente selecionados dentre hidrogênio e metila.
[00139] Em algumas modalidades, cada de RE e RW é independentemente -C1-6alquilNR1R2, onde cada R1 é independentemente hidrogênio ou -C1-6alquila, e cada R2 é independentemente -C1-8 alquila, -C1- 6alquil-heterociclila ou -C3-6cicloalquila, em que cada alquila, heterociclila ou cicloalquila está independentemente opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos independentemente selecionados dentre oxo, -C1-6alquila, -OH, e - C(O)OH.
72 / 333
[00140] Em algumas modalidades, RE e RW são cada independentemente -CH2-NR1R2; onde cada R1 e R2 é independentemente hidrogênio, -C1-6alquila substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados dentre - OCH3, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), -C(O)N(CH3)2, ciclopropila, 5-oxopirrolidin-2-ila opcionalmente substituída com -OH, e ciclobutila substituída com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados dentre -OH e metila, ou C3-6cicloalquila substituída com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados dentre metila, fluorometila, - OH, e -C(O)OH; ou R1 e R2 combinam-se para formar uma heterociclila opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos independentemente selecionados dentre metila, etila, -OH, -C(O)H, ou -C(O)OCH3.
[00141] Também é provido um composto de fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (II), (IIA), (IIB), (IIC), (IID), (III), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IIID), (IV), (IVA), (IVB), (IVC), (IVD), (V), (VA), (VB), (VC), (VD), (VIA), (VIB), (VIC), ou (VID), ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em que: cada Z1 é independentemente halo; cada Z3 é independentemente halo, -C1-6alquila, C1 - 6haloalquila, -O-cianoalquila, -O-C1-6haloalquila, ou C1-6alcoxila; RE e RW são cada independentemente -C1-6alquilNR1R2; R1 e R2 são cada independentemente hidrogênio ou -C1-6alquil- heteroarila, ou R1 e R2 combinam-se para formar uma heterociclila opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos independentemente selecionados dentre oxo, -C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, -C2-6alquenila, -C2-6alquinila, - ORa, -C(O)ORa, -C1-6cianoalquila, -C1-6alquilORa, -C1-6haloalquila, -C1- 3alquilC3-8cicloalquila, -C(O)Ra, -C1-6alquilC(O)Ra, -C1-6alquilC(O)ORa, -
73 / 333 NRaRb, -C1-6alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, -C1-6alquilC(O)NRaRb, -S(O)2Ra, -C1- a 6alquilS(O)2R , -S(O)2NRaRb, -C(O)N=S(O)RaNRaRb, - C(O)N=S(O)RaNRaC(O)Rb, e -C1-6alquilS(O)2NRaRb; cada Ra é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila,-C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3-8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1- 6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil-heterociclila; e cada Rb é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila,-C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3-8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil-heterociclila.
[00142] Também é provido um composto de fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (II), (IIA), (IIB), (IIC), (IID), (III), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IIID), (IV), (IVA), (IVB), (IVC), (IVD), (V), (VA), (VB), (VC), (VD), (VIA), (VIB), (VIC), ou (VID), ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em que: cada Z1 é independentemente halo: cada Z3 é independentemente halo, -C1-6alquila, C1 - 6haloalquila, -O-cianoalquila, -O-C1-6haloalquila, ou C1-6alcoxila; RE e RW são cada independentemente -C1-6alquilNR1R2; R1 e R2 são cada independentemente hidrogênio ou -C1-6alquil- heteroarila, ou R1 e R2 combinam-se para formar uma heterociclila opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos independentemente selecionados dentre oxo, -C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, -C2-6alquenila, -C2-6alquinila, - ORa, -C(O)ORa, -C1-6cianoalquila, -C1-6alquilORa, -C1-6haloalquila, -C1- 3alquilC3-8cicloalquila, -C(O)Ra, -C1-6alquilC(O)Ra, -C1-6alquilC(O)ORa, - NRaRb, -C1-6alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, -C1-6alquilC(O)NRaRb, -S(O)2Ra, -C1- a 6alquilS(O)2R , -S(O)2NRaRb, -C(O)N=S(O)RaNRaRb, -
74 / 333 C(O)N=S(O)RaNRaC(O)Rb, e -C1-6alquilS(O)2NRaRb, em que cada alquila, heterociclila ou cicloalquila está independentemente opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos independentemente selecionados dentre oxo, - C1-6alquila, -OH, e -C(O)OH; cada Ra é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3-8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil-heterociclila; e cada Rb é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3-8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil-heterociclila.
[00143] Também é provido um composto de fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (II), (IIA), (IIB), (IIC), (IID), (III), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IIID), (IV), (IVA), (IVB), (IVC), (IVD), (V), (VA), (VB), (VC), (VD), (VIA), (VIB), (VIC), ou (VID), ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em que: cada Z1 é cloro; cada Z3 é independentemente fluoro, cloro, -CF3, metoxila, ou -OCH2CN. Em algumas modalidades, cada Z3 é independentemente -CF3, metoxila, ou -OCH2CN; RE e RW são cada independentemente -CH2-NR1R2; onde cada R1 e R2 é independentemente hidrogênio, -C1-6alquila substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados dentre - OCH3, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), -C(O)N(CH3)2, ciclopropila, 5-oxopirrolidin-2-ila opcionalmente substituída com -OH, e ciclobutila substituída com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados dentre -OH e metila, ou C3-6cicloalquila substituída com 1 a 2
75 / 333 substituintes independentemente selecionados dentre metila, fluorometila, - OH, e -C(O)OH; ou R1 e R2 combinam-se para formar uma heterociclila opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos independentemente selecionados dentre metila, etila, -OH, -C(O)H, ou -C(O)OCH3.
[00144] Em certas modalidades, cada de RE e RW é independentemente selecionado dentre , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
76 / 333
N H N
O , , ,e .
[00145] Em certas modalidades, um de RE e RW é ,e o outro de RE e RW é , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
N H N
O , , , ou .
[00146] Em certas modalidades, é provido um composto conforme
77 / 333 mostrado na Tabela 1A, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo.
[00147] Em certas modalidades, é provido um composto conforme mostrado na Tabela 1B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo.
[00148] Em determinadas modalidades, o composto, conforme aqui provido, tem um peso molecular de menor que cerca de 850 g/mol, ou menor que cerca de 800 g/mol, ou menor que cerca de 750 g/mol, ou menor que cerca de 700 g/mol, ou entre cerca de 500 e cerca de 850 g/mol, ou entre cerca de 500 e cerca de 600 g/mol, ou entre cerca de 550 e cerca de 650 g/mol, ou entre cerca de 600 e cerca de 700 g/mol, ou entre cerca de 650 e cerca de 750 g/mol, ou entre cerca de 700 e cerca de 800 g/mol, ou entre cerca de 750 e cerca de 850 g/mol.
[00149] Um versado na técnica está ciente de que cada modalidade individual de um grupo (por exemplo, RE) aqui descrito pode ser combinada com qualquer outra modalidade de cada um dos grupos restantes (por exemplo, RW, Z1, Z3, etc.) para gerar um composto completo de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, cada um dos quais é considerado dentro do âmbito da presente descrição. Formulações e Métodos
[00150] PD-1 e seu ligante, PD-L1, são proteínas transmembranares do tipo I monoméricas que desempenham funções críticas nas inibição e exaustão de células-T. PD-L1 é composto de dois domínios extracelulares do tipo imunoglobulina (Ig), enquanto que PD-1 é composto de um único domínio extracelular do tipo Ig e uma cauda intracelular. A estrutura cristalina do complexo PD-1/PD-L1 descreve que PD-1 liga-se a PD-L1 com uma estequiometria de 1:1 para formar um complexo monomérico (consulte, por exemplo, Cheng et al. J Biol Chem, 2013; 288(17); 11771-85, Lin et al. Proc
78 / 333 Natl Acad Sci USA, 2008; 105(8); 3011-6, Zak et al. Structure, 2015; 23(12); 2341-8). Este arranjo representa um diferente modo de ligação ao ligante e mecanismo de sinalização que difere das outras interações de receptor coestimulatório/ligante como CTLA-4/B7, onde oligomerização desempenha uma função importante na sinalização (consulte, por exemplo, Schwartz et al. Nature, 2001; 410(6828); 604-8). A interação de PD-1 com PD-L1, junto com a sinalização de TCR (T-Cell Receptor, receptor de célula-T), resulta em fosforilação das tirosinas de domínio citoplásmico em PD-1 e recrutamento de tirosina-fosfatases contendo domínio de homologia-Src-2 (Src-homology 2- containing tyrosine phosphatases, SHP-1 e SHP-2). Estas fosfatases desfosforilam as proteínas associadas ao TCR, resultando na alteração de sinalização a jusante incluindo o bloqueio de fosfoinositídeo-3-quinase (PI3K, PhosphoInositide 3 Kinase) e na ativação de quinase-Akt, na interrupção do metabolismo de glicose, e na inibição de secreção de IL-2 e de IFN-γ (consulte, por exemplo, Hofmeyer et al. J. Biomed. Biotechnol., 2011; 2011; 451694, Latchman et al. Nature immunology, 2001; 2(3); 261-8).
[00151] Anticorpos monoclonais desenvolvidos para imunoterapia contra câncer, que se ligam a quer PD-1 quer PD-L1, têm demonstrado taxas de resposta significativas em pacientes, particularmente para melanoma, câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC, Non-Small Cell Lung Cancer), carcinoma de células renais (RCC, Renal Cell Carcinoma) e câncer de bexiga. Muitos destes estudos têm mostrado que o bloqueio do eixo PD- 1/PD-L1 resulta em uma intensificação em atividade citotóxica de célula-T no sítio de tumor (consulte, por exemplo, Wherry EJ. Nat. Immunol, 2011; 12(6); 492-9). Além de câncer, a inibição desta via tem também se mostrado promissora para o controle ou a eliminação de infecções virais crônicas, como HBV (consulte, por exemplo, Bengsch et al. J. Hepatol, 2014; 61(6);1212-9, Fisicaro et al. Gastroenterology, 2010; 138(2), 682-93, 93 e1-4, Fisicaro et al. Gastroenterology, 2012; 143(6), 1576-85 e4).
79 / 333 Métodos
[00152] Em uma modalidade, a presente descrição provê um composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, útil como um inibidor de PD-1, PD-L1 e/ou da interação de PD-1/PD-L1. Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos inibem a interação de PD-1/PD-L1 pela dimerização de PD-L1, ou pela indução ou estabilização da formação de dímero de PD-L1.
[00153] Em uma modalidade, a presente descrição provê uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou tautômero do mesmo, pelo menos um agente terapêutico adicional adequado para o tratamento de uma infecção por HBV, e pelo menos um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00154] Em uma modalidade, é provido um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou tautômero do mesmo, útil para o tratamento de uma infecção por HBV ou de uma condição em um paciente que é responsivo ao tratamento pela inibição de PD-1, PD-L1 ou da interação de PD-1/PD-L1.
[00155] Em outra modalidade, a presente descrição provê um composto de fórmula (I) para uso na fabricação de um medicamento para tratar ou eliminar HBV. A eliminação de HBV durante infecção aguda está associada ao surgimento de células-T CD8+ funcionais específicas para HBV. Em contraste, a infecção crônica é marcada pela presença de células-T CD8+ disfuncionais específicas para HBV que são incapazes de controlar a infecção viral (consulte, por exemplo, Boni et al. J. Virol, 2007; 81(8); 4215-4225, Ferrari, Liver Int, 2015; 35; Suppl 1:121-8, Fisicaro et al., Gastroenterology, 2010; 138(2); 682-693, 93 e1-4, Guidotti et al. Cell, 2015; 161(3); 486-500). Os mecanismos que podem contribuir para a disfunção de células-T
80 / 333 específicas para HBV em CHB (Chronic Hepatitis B, hepatite crônica B) incluem suprarregulação de receptores inibitórios de células-T (por exemplo PD-1, CTLA-4 e TIM-3), devido à persistente alta carga viral e aos persistentes altos níveis de antígeno (consulte, por exemplo, Boni et al.
J Virol, 2007; 81(8); 4215-4225, Franzese et al.
J.
Virol, 2005; 79(6); 3322- 3328, Peppa et al.
J.
Exp.
Me.d, 2013; 210(1); 99-114, Wherry EJ.
Nature Immunology 2011; 12(6); 492-499). Dentre todos os receptores imunes inibitórios, PD-1 é o mais frequentemente suprarregulado sobre células-T específicas para HBV.
Além disso, múltiplos estudos têm confirmado que a maioria das células-T CD8+ específicas para HBV circulantes e intra- hepáticas em pacientes com CHB são exauridas e expressam altos níveis de PD-1 (consulte, por exemplo, Bengsch et al.
J.
Hepatol, 2014; 61(6); 1212- 1219, Fisicaro et al., Gastroenterology, 2010; 138(2); 682-693, 93 e1-4). Notavelmente, os defeitos em produção de citocinas efetoras pelas células-T CD4+ e CD8+ específicas para HBV foram parcialmente revertidos pelo bloqueio da interação de PD-1/PD-L1 com um anticorpo anti-PD-L1 em PBMCs (Peripheral Blood Mononuclear Cells, células mononucleares do sangue periférico), isoladas de pacientes com CHB (consulte, por exemplo, Bengsch et al.
J.
Hepatol, 2014; 61(6); 1212-1219, Fisicaro et al., Gastroenterology, 2010; 138(2); 682-693, 93 e1-4, Fisicaro et al.
Gastroenterology, 2012; 143(6); 1576-1585 e4). Consistente com estes dados pré-clínicos, um estudo clínico avaliando a terapia com α-PD-1 em sujeitos com CHB mostrou reduções significativas em níveis de HBsAg na maioria dos sujeitos que incluem três dos vinte pacientes com redução em níveis de HBsAg de mais que 0,5 log10 e um sujeito que experimentou uma cura funcional (perda prolongada de HBsAg e surgimento de Ab (anticorpo) anti- HBs) (consulte, por exemplo, Gane et al. “A phase 1 study evaluating anti- PD-1 treatment with or without GS-4774 in HBeAg negative chronic hepatitis B patients”, Abstract PS-044, European Association for the Study of the Liver
81 / 333 (EASL); 2017; April 19-23; Amsterdam, The Netherlands, Países-Baixos). Consideradas juntas, estas verificações demonstram que a inibição do eixo PD-1/PD-L1 pode aprimorar a função de células-T em pacientes com CHB e aumentar as taxas de cura funcional. São aqui descritos inibidores moleculares pequenos, potentes e seletivos de PD-L1 que se ligam especificamente ao PD-L1 e inibem a interação de PD-1/PD-L1 pela indução de dimerização de PD-L1.
[00156] Em uma modalidade, a presente descrição provê um método para tratar câncer em um paciente que necessita do mesmo, compreendendo administrar um composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em combinação com um ou mais inibidores de ponto de verificação selecionados dentre nivolumabe, pembrolizumabe, e artezolizumabe.
[00157] Em uma modalidade, a presente descrição provê um método para tratar câncer em um paciente que necessita do mesmo, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto conforme aqui descrito (por exemplo, um composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita), ou de um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, a um paciente que necessita do mesmo. Doenças infecciosas exemplificadoras incluem, mas não são limitadas a, hepatite A, hepatite B (HBV), hepatite C (HCV), hepatite D (HDV), HIV, vírus do papiloma humano (HPV, Human PapillomaVirus), vírus sincicial respiratório (RSV, Respiratory Syncytial Virus), síndrome respiratória aguda grave (SARS, Severe Acute Respiratory Syndrome), influenza, parainfluenza, citomegalovírus, dengue, vírus do herpes simples-1, vírus do herpes simples-2, infecção por Leishmania, e vírus sincicial respiratório e também coinfecções dos mesmos, incluindo coinfecção por HDV/HBV. Em certas modalidades, as doenças infecciosas incluem, mas não
82 / 333 são limitadas a, doenças como hepatite A, hepatite B (HBV), hepatite D (HDV), HIV, vírus do papiloma humano (HPV), vírus sincicial respiratório (RSV), síndrome respiratória aguda grave (SARS), influenza, parainfluenza, citomegalovírus, dengue, vírus do herpes simples-1, vírus do herpes simples- 2, infecção por Leishmania, e vírus sincicial respiratório.
[00158] Em uma modalidade, a presente descrição provê uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[00159] Em uma modalidade, a presente descrição provê uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, e pelo menos um agente anticâncer adicional e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00160] A presente descrição provê um composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, para uso em terapia. Em outra modalidade, presente descrição provê um composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer.
[00161] Em uma modalidade, é provido um composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, útil para o tratamento de câncer ou de uma condição em um paciente que é responsivo ao tratamento pela inibição de PD-1, de PD-L1, ou da interação de
83 / 333 PD-1/PD-L1. Os cânceres que podem ser tratados com os compostos de fórmula (I), aqui descritos, incluem câncer pancreático, câncer de bexiga, câncer colorretal, câncer de mama, câncer de próstata, câncer renal, câncer hepatocelular, câncer de pulmão, câncer ovariano, câncer cervical, câncer gástrico, câncer esofágico, câncer de cabeça e pescoço, melanoma, câncer neuroendócrino, câncer de SNC (Sistema Nervoso Central), câncer de cérebro, câncer ósseo, sarcoma de tecido mole, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pulmão de células pequenas e câncer de cólon.
[00162] Em uma modalidade, é provido um composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, útil para o tratamento de câncer ou de uma condição em um paciente que é responsivo ao tratamento pela inibição de PD-1, de PD-L1, ou da interação de PD-1/PD-L1 incluindo, mas não limitado(a) a, linfoma, mieloma múltiplo, e leucemia. Doenças ou condições adicionais que podem ser tratadas incluem, mas não são limitadas a, leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfocítica crônica (CLL), linfoma linfocítico pequeno (SLL), síndrome mielodisplásica (MDS), doença mieloproliferativa (MPD), leucemia mieloide crônica (CML), mieloma múltiplo (MM), linfoma de não Hodgkin (NHL), linfoma de células do manto (MCL), linfoma folicular, macroglobulinemia de Waldenstrom (WM), linfoma de célula-T, linfoma de célula-B e linfoma de células-B grandes difusas (DLBCL).
[00163] “Administrar” ou “administração” refere-se à distribuição de um ou mais agentes terapêuticos a um paciente. Em uma modalidade, a administração é uma monoterapia na qual um composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, é o único ingrediente ativo administrado ao paciente que necessita de terapia. Em outra modalidade, a administração é coadministração tal que dois ou mais
84 / 333 agentes terapêuticos são distribuídos juntos durante o curso do tratamento. Em uma modalidade, dois ou mais agentes terapêuticos podem ser coformulados em uma forma de dosagem única ou “unidade de dosagem combinada”, ou formulados separadamente e subsequentemente combinados em uma unidade de dosagem combinada, como é tipicamente para administração intravenosa ou administração oral como um comprimido de monocamada ou de bicamada ou uma cápsula.
[00164] Em uma modalidade, o composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em uma quantidade eficaz, como, de cerca de 0,1 mg a cerca de 5 g por dia, ou de cerca de 0,1 mg a cerca de 1 g por dia de dito composto. Em uma modalidade, a quantidade eficaz é de cerca de 0,1 mg a cerca de 200 mg por dia, Em uma modalidade, a quantidade eficaz é de cerca de 1 mg a cerca de 100 mg por dia. Em outras modalidades, a quantidade eficaz é cerca de 10 mg, cerca de 9 mg, cerca de 8 mg, cerca de 7 mg, cerca de 6 mg, cerca de 5 mg, cerca de 4 mg, cerca de 3 mg, cerca de 2 mg, cerca de 1 mg, cerca de 3 mg, cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 18 mg, cerca de 20 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 60 mg, cerca de 80 mg, ou cerca de 100 mg por dia.
[00165] Em uma modalidade, o composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, e pelo menos um agente anticâncer adicional é administrado a um paciente humano que necessita do mesmo em uma quantidade eficaz de cada agente, independentemente de cerca de 0,1 mg a cerca de 1000 mg por composto ou formulação por dia por compostos. Em uma modalidade, a quantidade eficaz do tratamento de combinação de um composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou de um sal farmaceuticamente aceitável,
85 / 333 estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, e um composto adicional é independentemente de cerca de 0,1 mg a cerca de 200 mg por composto por dia. Em uma modalidade, a quantidade eficaz do tratamento de combinação de um composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou de um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, e um composto adicional é independentemente de cerca de 1 mg a cerca de 100 mg por composto por dia. Em outras modalidades, a quantidade eficaz do tratamento de combinação de um composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou de um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, e um composto adicional é para cada componente, cerca de 1 mg, cerca de 3 mg, cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 18 mg, cerca de 20 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 60 mg, cerca de 80 mg, cerca de 100 mg, cerca de 200 mg, ou cerca de 500 mg cada por dia.
[00166] Em uma modalidade, o composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, e/ou uma combinação de o composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, e um agente anticâncer adicional ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado uma vez por dia. Em ainda outra modalidade, o composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, e/ou um agente anticâncer adicional ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado como uma dose de carregamento de cerca de 10 mg a cerca de 500 mg por composto no primeiro dia e a cada dia ou em dias alternados ou semanalmente durante até um mês seguido por um regime
86 / 333 regular de um composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, e/ou um ou mais agentes anticâncer adicionais ou uma ou mais terapias adicionais. A dose de manutenção pode ser de 1 a 500 mg diariamente ou semanalmente para cada componente de um regime de fármaco de multicomponentes. Um profissional de saúde qualificado ou médico tratador está ciente de qual regime de dose é melhor para um paciente específico ou condições atuais específicas e tomará decisões de regime de tratamento apropriado para aquele paciente. Deste modo, em outra modalidade, o profissional de saúde qualificado é capaz de adaptar um regime de dose do composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, e/ou de um agente(s) adicional(ais), conforme aqui descrito(s), para se ajustar às necessidades específicas do paciente. Deste modo, será entendido que a quantidade do composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou de um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, e a quantidade de um agente adicional realmente administrada será habitualmente determinada por um médico, considerando as circunstâncias relevantes, incluindo a(s) condição(ões) a ser(em) tratada(s), a rota de administração escolhida, o composto real (por exemplo, sal ou base livre) administrado e sua atividade relativa, a idade, o peso, e a resposta do paciente individual, a gravidade dos sintomas do paciente, e semelhantes.
[00167] A coadministração pode também incluir a administração de componentes farmacêuticos, por exemplo, um ou mais compostos de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, e um ou mais (por exemplo, um segundo, terceiro, quarto ou quinto) agentes anticâncer adicionais ou outro(s) agente(s) terapêutico(s) adicional(ais). Tal combinação de um ou mais
87 / 333 compostos de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, e de um ou mais agente(s) anticâncer adicional(ais) ou outro(s) agente(s) terapêutico(s) adicional(ais) pode ser administrada simultaneamente ou em sequência (um após o outro) dentro de um período de tempo razoável de cada administração (por exemplo, cerca de 1 minuto a 24 horas) dependendo das propriedades farmacocinéticas e/ou farmacodinâmicas de cada agente ou da combinação. A coadministração pode também envolver o tratamento com uma combinação fixa na qual os agentes do regime de tratamento são combináveis em uma dosagem fixada ou meio de dosagem combinado por exemplo, sólido, líquido ou aerossol. Em uma modalidade, um kit pode ser usado para administrar o fármaco ou componentes farmacêuticos.
[00168] Deste modo, uma modalidade da presente descrição é um método para tratar uma doença responsiva ao tratamento com um inibidor de PD-1, inibidor de PF-L1 ou inibidor da interação de PD-1/PD-L1 por exemplo, câncer, compreendendo administrar quantidades terapeuticamente eficazes de formulações de um ou mais compostos de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, e um ou mais agentes anticâncer adicionais, incluindo por exemplo, via um kit, a um paciente que necessita do mesmo. Será entendido que um profissional de saúde qualificado administrará ou conduzirá a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer um do(s) composto(s) ou combinações de compostos da presente descrição.
[00169] “Administração intravenosa” é a administração de substância diretamente para dentro de uma veia, ou “intravenosamente”. Comparada com as outras rotas de administração, a rota intravenosa (IV) é uma maneira mais rápida de distribuir fluidos e medicações em todo o corpo. Uma bomba de infusão pode permitir o controle preciso da taxa de fluxo e da quantidade total de medicação distribuída. Contudo, em casos nos quais uma alteração na taxa de fluxo teria sérias consequências, ou se bombas não estiverem disponíveis,
88 / 333 o gotejamento é, com frequência, deixado fluir simplesmente pelo posicionamento da bolsa acima do nível do paciente e usando o clampe para regular a taxa. Alternativamente, um dispositivo de infusão rápida pode ser usado se o paciente exigir uma taxa de fluxo alta e o dispositivo de acesso IV é de um diâmetro grande suficiente para acomodá-lo. Este é quer uma manga inflável posicionada ao redor da bolsa de fluido para forçar o fluido para dentro do paciente quer um dispositivo elétrico similar que pode também aquecer o fluido sendo infundido. Quando um paciente exige medicações apenas em determinados tempos, é usada infusão intermitente que não requer fluido adicional. Pode usar as mesmas técnicas que um gotejamento intravenoso (gotejamento por bomba ou gravidade), mas após a dose completa de medicação ter sido administrada, a tubulação é desconectada do dispositivo de acesso IV. Algumas medicações também são administradas por bolus ou impulsão IV, significando que uma seringa é conectada ao dispositivo de acesso IV e a medicação é injetada diretamente (lentamente, se ela poderia irritar a veia ou causar um efeito muito rápido). Logo que um medicamento foi injetado para dentro da corrente de fluido da tubulação IV precisa haver algum meio para garantir que ele saia da tubulação e entre no paciente. Habitualmente isto é realizado pela permissão de que a corrente de fluido flua normalmente e, assim, transporte o medicamento para dentro da corrente sanguínea; entretanto, uma segunda injeção de fluido é algumas vezes usada, como um “jato”, após a injeção para impulsionar mais rapidamente o medicamento para dentro da corrente sanguínea. Deste modo, em uma modalidade, composto(s) ou combinação de compostos, aqui descritos, pode(m) ser administrado(s) pela administração IV apenas ou em combinação com administração de determinados componentes do regime de tratamento por rotas oral ou parenterais.
[00170] “Administração oral” é uma rota de administração na qual uma substância é ingerida através da boca, e inclui administração bucal, sublabial,
89 / 333 e sublingual, e também administração enteral e aquela através do trato respiratório, a não ser que seja realizada através e.g., de tubulação de modo que a medicação não entre em contato direto com qualquer porção da mucosa oral. A forma típica para a administração oral de agentes terapêuticos inclui o uso de comprimido ou cápsulas. Deste modo, em uma modalidade, composto(s) ou combinação de compostos, aqui descritos, pode(m) ser administrado(s) pela rota oral apenas ou em combinação com administração de determinados componentes do regime de tratamento pelas rotas IV ou parenterais. Formulações Farmacêuticas
[00171] O(s) composto(s) de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do(s) mesmo(s), pode(m) ser administrado(s) em uma formulação farmacêutica. Formulações/composições farmacêuticas consideradas pela presente descrição compreendem, adicionalmente a um carreador, o composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, ou uma combinação de composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou de um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, opcionalmente em combinação com um agente adicional como, por exemplo, ipilimumabe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00172] As formulações/composições farmacêuticas consideradas pela presente descrição podem também ser pretendidas para administração por injeção e incluem soluções aquosas, suspensões oleosas, emulsões oleosas (como óleo de gergelim, óleo de milho, óleo de semente de algodoeiro, ou óleo de amendoim) e também elixires, manitol, dextrose, ou uma solução aquosa estéril, e veículos farmacêuticos similares. Soluções aquosas em
90 / 333 solução salina são também convencionalmente usadas para injeção. Etanol, glicerol, glicol propilênico, poli(glicol etilênico) líquido, e semelhantes (e misturas adequadas dos mesmos), derivados de ciclodextrina, e óleos vegetais podem também ser utilizados. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento, como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula exigido no caso de dispersão e/ou pelo uso de tensoativos. A prevenção de ação de micro-organismos pode ser ocasionada por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, e semelhantes.
[00173] Soluções injetáveis estéreis são preparadas pela incorporação do(s) composto(s) componente(s) na quantidade exigida no solvente apropriado com vários outros ingredientes conforme enumerados acima ou conforme requeridos, seguida por esterilização filtrada. Geralmente, dispersões são preparadas pela incorporação dos ingredientes ativos esterilizados em um veículo estéril que contém o meio de dispersão básico e os outros ingredientes necessários daqueles enumerados acima. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos de preparação incluem técnicas de secagem a vácuo ou de secagem por congelamento que produzem um pó de ingrediente(s) ativo(s) mais qualquer ingrediente adicional de uma solução previamente esterilmente filtrada do mesmo.
[00174] Na preparação de composições farmacêuticas que compreendem o composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, opcionalmente em combinação com um agente adicional/uma terapia adicional útil para o propósito ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o ingrediente ativo é habitualmente diluído por um excipiente ou carreador e/ou encerrado ou misturado com um tal carreador que pode estar na forma de uma cápsula, um
91 / 333 sachê, um papelote ou outro recipiente. Quando o excipiente serve como um diluente, ele pode ser um material sólido, semissólido, ou líquido (como acima), que atua como um veículo, carreador ou meio para o ingrediente ativo. Deste modo, as composições podem estar na forma de comprimidos, pílulas, pós, pastilhas losângicas, sachês, cachets (cápsulas chatas), elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (como um sólido ou em um meio líquido), pomadas contendo, por exemplo, até 20% em peso dos compostos ativos, cápsulas de gelatina mole e dura, soluções injetáveis estéreis, e pós embalados estéreis.
[00175] Alguns exemplos de excipientes adequados incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água estéril, xarope, e metilcelulose. As formulações podem adicionalmente incluir: agentes lubrificantes como talco, estearato de magnésio, e óleo mineral; agentes umectantes; agentes emulsificantes e suspensores; agentes conservantes como hidroxibenzoato de metila e hidroxibenzoato de propila; agentes adoçantes; e agentes flavorizantes.
[00176] As composições da descrição podem ser formuladas de modo a prover liberação rápida, prolongada ou retardada do ingrediente ativo após a administração ao paciente pela utilização de procedimentos conhecidos na técnica. Em uma modalidade, são usadas formulações de liberação prolongada. As sistemas de distribuição de fármaco de liberação controlada para administração oral incluem sistemas de bomba osmótica e sistemas dissolucionais contendo reservatórios revestidos com polímero ou formulações de fármaco-matriz de polímero.
[00177] Certas composições são formuladas em uma forma de dosagem unitária. O termo “formas de dosagem unitária” ou “unidade de dosagem combinada” refere-se às unidades fisicamente individuais adequadas
92 / 333 como dosagens unitárias para sujeitos humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de um ou mais dos materiais ativos (por exemplo, composto (I), opcionalmente em combinação com um agente adicional calculada para produzir o efeito desejado, em associação a um excipiente farmacêutico adequado em, por exemplo, um comprimido, uma cápsula, uma ampola ou um frasco para injeção. Contudo, será entendido, que a quantidade de cada ingrediente ativo realmente administrada será determinada por um médico, considerando as circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a rota de administração escolhida, os reais compostos administrados e a atividade relativa deles, a idade, o peso, e a resposta do paciente individual, a gravidade dos sintomas do paciente, e semelhantes.
[00178] Para a preparação de composições sólidas como comprimidos, o(s) ingrediente(s) ativo(s) principal(ais) é/são misturado(s) com um excipiente farmacêutico para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogênea de um composto da presente descrição. Quando se referem a estas composições de pré-formulação como homogêneas, quer-se dizer que o(s) ingrediente(s) ativo(s) está(ão) uniformemente dispersado(s) em toda a composição de modo que a composição pode ser facilmente subdividida em formas de dosagem unitária igualmente eficazes como comprimidos, pílulas e cápsulas.
[00179] Os comprimidos ou as pílulas compreendendo o composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, da presente descrição opcionalmente em combinação com o segundo agente podem ser revestidos(as) ou diferentemente combinados(as) para prover uma forma de dosagem que propicia a vantagem de ação prolongada, ou para proteger contra as condições ácidas do estômago. Por exemplo, o comprimido ou a pílula pode
93 / 333 compreender um elemento de dosagem interno e um elemento de dosagem externo, o último estando na forma de um envelope sobre o primeiro. Em uma modalidade, o elemento de dosagem interno pode compreender o composto e o elemento de dosagem externo pode compreender o segundo ou adicional agente ou vice versa. Alternativamente, a unidade de dosagem combinada pode ser de configuração lado a lado como em uma cápsula ou um comprimido onde uma porção ou metade do comprimido ou da cápsula é cheia cm uma formulação do composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, enquanto que a outra porção ou metade do comprimido ou da cápsula compreende o agente adicional.
[00180] Uma variedade de materiais pode ser usada para tais camadas entéricas ou revestimentos entéricos, como materiais incluindo numerosos ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com tais materiais como shellac, álcool cetílico, e acetato de celulose. Um técnico no assunto está ciente das técnicas e dos materiais na fabricação de dosagens de formulações aqui descritas.
[00181] Uma “formulação de liberação prolongada” ou “formulação de liberação estendida” é um formulação que é planejada para lentamente liberar um agente terapêutico para dentro do corpo durante um período de tempo estendido, enquanto que uma “formulação de liberação imediata” é uma formulação que é planejada para rapidamente liberar um agente terapêutico para dentro do corpo durante um período de tempo encurtado. Em alguns casos a formulação de liberação imediata pode ser revestida de modo que o agente terapêutico é apenas liberado logo que ele alcança o alvo desejado no corpo (por exemplo, o estômago). Um técnico no assunto é capaz de desenvolver formulações de liberação prolongada dos compostos presentemente descritos sem experimentação indevida. Deste modo, em uma
94 / 333 modalidade, o(s) composto(s) ou a combinação de compostos, aqui descritos, pode(m) ser distribuídos(a) via apenas formulações de liberação prolongada ou em combinação com administração de determinados componentes do regime de tratamento pelas rotas oral, IV ou parenterais.
[00182] Uma formulação liofilizada pode também ser usada para a administração de um composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, individualmente ou em combinação com um agente anticâncer adicional. Um técnico no assunto está ciente de como preparar e usar formulações liofilizadas de substâncias farmacêuticas suscetíveis à liofilização.
[00183] Formulações secadas por atomização podem também ser usadas para a administração de um composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, individualmente ou em combinação com um agente anticâncer adicional. Um técnico no assunto está ciente de como preparar e usar formulações secadas por atomização de substâncias farmacêuticas suscetíveis à secagem por atomização. Outras técnicas de formulação conhecidas podem também ser utilizadas para formular um composto ou uma combinação de compostos aqui descritos.
[00184] Em uma modalidade, as instruções são direcionadas para uso da composição farmacêutica para o tratamento de câncer, incluindo por exemplo, leucemia ou linfoma. Em modalidades específicas, o câncer é leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfocítica crônica (CLL), linfoma linfocítico pequeno (SLL), síndrome mielodisplásica (MDS), doença mieloproliferativa (MPD), leucemia mieloide crônica (CML), mieloma múltiplo (MM), linfoma de não Hodgkin indolente (iNHL, indolent Non-Hodgkin’s Lymphoma), iNHL refratário, linfoma de não Hodgkin (NHL), linfoma de células do manto (MCL), linfoma folicular,
95 / 333 macroglobulinemia de Waldenstrom (WM), linfoma de célula-T, linfoma de célula-B, e linfoma de células-B grandes difusas (DLBCL). Em uma modalidade, o câncer é leucemia linfoblástica aguda de célula-T (T-ALL, T- Cell Acute Lymphoblastic Leukemia), ou leucemia linfoblástica aguda de célula-B (B-ALL, B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia). O linfoma de não Hodgkin abrange as doenças de célula-B indolente que incluem, por exemplo, linfoma folicular, linfoma linfoplasmacítico, macroglobulinemia de Waldenstrom, e linfoma da zona marginal, e também os linfomas agressivos que incluem, por exemplo, linfoma de Burkitt, linfoma de células-B grandes difusas (DLBCL) e linfoma de células do manto (MCL). Em uma modalidade, o câncer é linfoma de não Hodgkin indolente (iNHL).
[00185] Em uma modalidade, as instruções são direcionadas para uso da composição farmacêutica para o tratamento de uma doença autoimune. Modalidades específicas de uma doença autoimune incluem asma, artrite reumatoide, esclerose múltipla, e lúpus. Artigos de Fabricação
[00186] São providos artigos de fabricação compreendendo um recipiente no qual estão contidos um composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, e pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável. O artigo de fabricação pode ser uma garrafa, um frasco, uma ampola, um aplicador de uso único descartável, ou semelhantes, contendo a composição farmacêutica provida na presente descrição. O recipiente pode ser formado a partir de uma variedade de materiais, como vidro ou plástico e, em um aspecto, também contém um rótulo sobre, ou associado, ao recipiente que indica as instruções para uso no tratamento de câncer ou de condições inflamatórias.
[00187] Deve ser entendido que o ingrediente ativo pode estar embalado por qualquer material capaz de prover estabilidade química e física
96 / 333 razoável, como uma bolsa de papel de alumínio.
[00188] São também providas formas de dosagem unitária da composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, e pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável.
[00189] Qualquer composição farmacêutica provida na presente descrição pode ser usada nos artigos de fabricação, o mesmo como se cada composição individual fosse específica e individualmente listada para uso em um artigo de fabricação.
[00190] Também é provido um kit que inclui um composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, um rótulo, e/ou instruções para uso do composto no tratamento de uma doença ou condição mediada por atividade de PD-1, de PD-L1 ou interação de PD-1/PD-L1.
[00191] Também é provido um artigo de fabricação que inclui um composto de fórmula um composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, e um recipiente. Em uma modalidade, o recipiente pode ser um frasco, um pote, uma ampola, um seringa pré-carregada, ou uma bolsa intravenosa.
[00192] As formulações de composto(s) da presente descrição, isto é, um composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, ou a combinação de um composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, e um agente adicional podem ser preparadas
97 / 333 pela misturação dos ditos compostos ou sais dos mesmos com um ou mais veículos, carreadores e/ou diluentes e/ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis, não tóxicos, coletivamente aqui chamados de excipientes ou materiais carreadores. Os compostos da descrição podem ser administrados por qualquer rota adequada, como na forma de uma composição farmacêutica adaptada para tal rota, e em uma dose terapeuticamente eficaz. Os compostos ou a combinação de compostos da descrição pode(m) ser distribuídos(a) oralmente, mucosalmente, parenteralmente, incluindo intravascularmente, intravenosamente, intraperitonealmente, subcutaneamente, intramuscularmente, e intranasalmente em formulações de dosagem contendo excipientes farmacêuticos convencionais.
[00193] Em uma modalidade, a combinação de um composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, e um agente adicional útil para o tratamento de câncer pode ser formulada em uma formulação de dose fixa ou uma formulação de dose combinada em um comprimido, uma cápsula ou solução IV pré-misturada. Em outra modalidade, a combinação de dose fixa compreende um composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, e um agente anticâncer adicional. Outras formulações de dose fixa podem incluir líquidos pré-misturados, suspensões, elixires, borrifos aerossolizados ou apresentações de emplastro. Conforme aqui usadas, formulações de dose fixa ou formulações de dose combinada são sinônimos de coadministração simultânea dos ingredientes ativos do composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, e pelo menos um agente adicional. Terapia de Combinação
[00194] Também são providos métodos de tratamento nos quais um
98 / 333 composto de fórmula um composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, é administrado a um paciente em combinação com um ou mais agentes ativos adicionais ou terapia adicional.
O composto, aqui descrito, pode ser usado ou combinado com um ou mais dos agentes terapêuticos adicionais.
Os um ou mais agentes terapêuticos incluem, mas não são limitados a, um inibidor, um agonista, um antagonista, um ligante, um modulador, um estimulador, um bloqueador, um ativador ou um supressor de um gene, um ligante, um repressor, uma proteína, um fator como, gene homólogo 1 ao oncogene viral de leucemia murina de Abelson (ABL, como ABL1), Acetil-CoA-carboxilase (como ACC1/2), CDC-quinase ativada (ACK, como ACK1), Adenosina-desaminase, receptor de adenosina (como A2B, A2a, A3), Adenilato-ciclase, ADP-ribosil-ciclase-1, receptor de hormônio adrenocorticotrópico (ACTH), Aerolisina, gene AKT1, proteína quinase-Alk-5, Fosfatase alcalina, Adrenorreceptor alfa-1, Adrenorreceptor alfa-2, Alfa-cetoglutaratodesidrogenase (KGDH), Aminopeptidase N, proteína-quinase ativada por AMP, quinase de linfoma anaplásico (ALK, como ALK1), Receptor de androgênio, Angiopoietina (como ligante-1, ligante-2), Gene codificador de angiotensinogênio (AGT), proteína quinase homóloga 1 à proteína expressa pelo oncogene viral de timona murino (AKT) (como AKT1, AKT2, AKT3), gene codificador de apolipoproteína A-I (APOA1), Fator indutor de apoptose, proteína de apoptose (como 1, 2), quinase reguladora de sinal de apoptose (ASK, como ASK1), Arginase (I), Arginina-desiminase, Aromatase, Gene “asteroid homolog 1” (ASTE1), proteína serina-quinase relacionada a ataxia- telangiectasia-e-Rad-3 (ATR), proteína quinase Aurora (como 1, 2), receptor de tirosina-quinase Axl, gene codificador de proteína 5 contendo repetição IAP baculoviral (BIRC5), Basigina, gene de linfoma de célula-B 2 (BCL2), componente 3 ligante de Bcl2, proteína Bcl2, gene BCL2L11, gene e proteína
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BCR (Breakpoint Cluster Region, região de agrupamentos de pontos de quebra), Adrenoceptor beta, Beta-catenina, antígeno CD19 de linfócito-B, antígeno CD20 de linfócito-B, molécula de adesão de célula de linfócito-B, ligante estimulador de linfócito-B, Ligante de proteína morfogenética de osso- 10, Modulador ligante de proteína morfogenética-9, proteína Brachyury, Receptor de bradicinina, proto-oncogene B-Raf (BRAF), tirosina-quinase Brc-Abl, Proteína contendo bromodomínio-bromodomínio e domínio extraterminal (BET) (como BRD2, BRD3, BRD4), tirosina-quinase de Bruton (BTK), Calmodulina, proteína-quinase dependente de calmodulina (CaMK, como CAMKII), Antígeno-2 de câncer/testículo, Antígeno câncer/testículo NY-ESO-1, gene codificador de antígeno 1B de câncer/testículo (CTAG1), Receptor canabinoide (como CB1, CB2), Anidrase carbônica, caseína-quinase (CK, como CKI, CKII), Caspase (como Caspase-3, Caspase-7, Caspase-9), regulador similar a CASP8-FADD cisteína-peptidase relacionada à apoptose caspase-8, Proteína-15 com domínio de recrutamento de caspase, Catepsina G, gene CCR5, quinase ativadora de CDK (CAK), Quinase de ponto de verificação (como CHK1,CHK2), receptor de quimiocina (motivo C-C) (como CCR2, CCR4, CCR5, CCR8), receptor de quimiocina (motivo C-X-C) (como CXCR4, CXCR1 e CXCR2), Ligante de quimiocina CC21, Receptor de colecistocinina CCK2, Gonadotropina coriônica, c-Kit (tirosina-proteína- quinase Kit ou CD117), Claudina (como 6, 18), agrupamento de diferenciação (CD, Cluster of Differentiation) como CD4, CD27, CD29, CD30, CD33, CD37, CD40, receptor de ligante de CD40, ligante de CD40, gene CD40LG, CD44, CD45, CD47, CD49b, CD51, CD52, CD55, CD58, CD66e, gene CD70, CD74, CD79, CD79b, gene CD79B, CD80, CD95, CD99, CD117, CD122, CDw123, CD134, CDw137, CD158a, CD158b1, CD158b2, CD223, antígeno CD276; gene codificador de clusterina (CLU), Clusterina, c-Met (receptor de fator de crescimento de hepatócito (HGFR)), Complemento C3, Fator de crescimento de tecido conjuntivo, subunidade 5 de COP9
100 / 333 signalossoma, CSF-1 (receptor de fator estimulante de colônia 1), gene CSF2, receptor de CTLA-4 (proteína-4 de linfócito-T citotóxico), Ciclina D1, Ciclina G1, quinases dependentes de ciclina (CDK, como CDK1, CDK1B, CDK2-9), ciclo-oxigenase (como 1, 2), gene CYP2B1, Cisteína- palmitoiltransferase porcupina, Citocromo P450 11B2, Citocromo P450 17, citocromo P450 17A1, Citocromo P450 2D6, citocromo P450 3A4, Citocromo-P450-redutase, sinalização-1 de citocina, sinalização-3 de citocina, Isocitrato-desidrogenase citoplásmica, Citosina-desaminase, citosina-DNA- metiltransferase, proteína-4 de linfócito-T citotóxico, gene DDR2, ligante de proteína Delta-like (como 3, 4), Desoxirribonuclease, ligante Dickkopf-1, di- hidrofolato-redutase (DHFR), Di-hidropirimidina-desidrogenase, Dipeptidil- peptidase IV, receptor de domínio de discoidina (DDR, como DDR1), proteína ligante de DNA (como HU-beta), proteína-quinase dependente de DNA, DNA-girase, DNA-metiltransferase, DNA-polimerase (como alfa), DNA-primase, dUTP-pirofosfatase, L-dopacromo-tautomerase, proteína-4 similar à proteína associada aos microtúbulos de equinodermos, receptor tirosina-quinase EGFR, Elastase, Fator de alongamento 1 alfa-2, Fator de alongamento 2, Endoglina, Endonuclease, Endoplasmina, Endosialina, Endostatina, endotelina (como ET-A, ET-B), Intensificador do homólogo 2 de zeste (EZH2), tirosina-quinase efrina (EPH) (como Epha3, Ephb4), Ligante de efrina B2, fator de crescimento epidérmico, receptores de fator de crescimento epidérmico (EGFR), gene codificador de receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR), Epigen (mitógeno epitelial), Molécula de adesão à célula epitelial (EpCAM), receptor de tirosina-quinase Erb-b2 (proteína homóloga 2 à proteína expressa pelo oncogene viral de leucemia eritroblástica aviária v-erb-b2), receptor de tirosina-quinase Erb-b3, receptor de tirosina-quinase Erb-b4, E-selectina, Estradiol-17-beta-desidrogenase, Receptor de estrogênio (como alfa, beta), Receptor relacionado a estrogênio, Gene codificador de fator de iniciação de tradução eucariótica 5A (EIF5A),
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Exportina 1, Quinase relacionada ao sinal extracelular (como 1, 2), Quinases reguladas por sinal extracelular (ERK), Fator (como Xa, VIIa), receptor farsenoide X (FXR), ligante de Fas, Ácido-graxo-sintase (FASN), Ferritina, ligante FGF-2, ligante FGF-5, fator de crescimento de fibroblasto (FGF, como FGF1, FGF2, FGF4), Fibronectina, tirosina-quinase relacionada com FMS 3 (Flt3), ligante tirosina-quinase-3 FMS-like (FLT3L), quinase de adesão focal (FAK, como FAK2), antígeno de membrana específico de próstata folato- hidrolase 1 (FOLH1), Receptor de folato (como alfa), Folato, Transportador de folato 1, tirosina-quinase FYN, enzima clivadora de aminoácidos básicos pareados (FURIN), Beta-glicuronidase, Galactosiltransferase, Galectina-3, Gangliosídeo GD2, Glicocorticoide, receptor de proteína relacionada ao TNFR induzido por glicocorticoide GITR, Glutamatocarboxipeptidase II, glutaminase, Glutationa-S-transferase P, glicogênio-sintase-quinase (GSK, como 3-beta), Glipicana 3 (GPC3), hormônio liberador de gonadotropina (GNRH), Receptor de fator estimulante de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF), Ligante de fator estimulante de colônias de granulócitos (GCSF), proteína-2 ligada ao receptor de fator de crescimento (GRB2), proteína ligante de cálcio Grp78 (proteína regulada por glicose de 78 kDa), gene codificador de chaperona molecular groEL2, Heme-oxigenase 1 (HO1), Proteína de choque térmico (como 27, 70, 90 alfa, beta), Gene codificador de proteína de choque térmico, Receptor de enterotoxina estável ao calor, Proteína Hedgehog, Heparanase, Fator de crescimento de hepatócito, proteína-2 associada à HERV-H LTR, Hexose-quinase, Receptor de histamina H2, Histona-metiltransferase (DOT1L), histona-desacetilase (HDAC, como 1, 2, 3, 6, 10, 11), Histona H1, Histona H3, antígeno HLA classe I (A-2 alfa), antígeno HLA classe II, proteína Homeobox NANOG, gene HSPB1, Antígeno leucocitário humano (HLA), proteína de papilomavírus humano (como E6, E7), Ácido hialurônico, Hialuronidase, Fator-1 alfa induzível por hipoxia (HIF1α), Gene Transcrito Imprintado Maternalmente Expresso (H19),
102 / 333 proteína-quinase-quinase-quinase-quinase 1 ativada por mitógeno (MAP4K1), proteína tirosina-quinase HCK, quinase I-Kappa-B (IKK, como IKKbe), IL-1 alfa, IL-1 beta, IL-12, gene IL-12, IL-15, IL-17, gene IL-2, subunidade-alfa de receptor de IL-2, IL-2, receptor de IL-3, IL-4, IL-6, IL-7, IL-8, imunoglobulina (como G, G1, G2, K, M), Receptor Fc de imunoglobulina, Receptor de Fc-gama de imunoglobulina (como I, III, IIIA), indolamina-2,3- dioxigenase (IDO, como IDO1), inibidor de indolamina-pirrol-2,3- dioxigenase 1, receptor de insulina, Fator de crescimento do tipo insulina (como 1, 2), Integrina alfa-4/beta-1, integrina alfa-4/beta-7, Integrina alfa- 5/beta-1, Integrina alfa-V/beta-3, Integrina alfa-V/beta-5, Integrina alfa- V/beta-6, Molécula de adesão intercelular 1 (ICAM-1), interferon (como alfa, alfa 2, beta, gama), Proteína induzível por interferon ausente em melanoma 2 (AIM2), receptor de interferon tipo I, Ligante de interleucina-1, Receptor alfa-2 de interleucina-13, ligante de interleucina-2, Quinase-4 associada ao receptor de interleucina-1, Interleucina-2, Ligante de interleucina-29, isocitrato-desidrogenase (como IDH1, IDH2), quinase de Janus (JAK, como JAK1, JAK2), quinase terminal Jun N, gene de peptidase-3 relacionada à calicreína (KLK3), Receptor do tipo Ig de célula assassina, Receptor de domínio de inserção de quinase (KDR), Proteína do tipo quinesina KIF11, gene homológo ao oncogene viral do sarcoma de rato Kirsten (KRAS), Receptor de kisspeptina (KiSS-1), gene KIT, tirosina-quinase homóloga à proteína expressa pelo oncogene de sarcoma felino viral v-kit Hardy- Zuckerman 4 (KIT), lactoferrina, Lanosterol-14-desmetilase, proteína-1 relacionada ao receptor de LDL, Leucotrieno-A4-hidrolase, Listeriolisina, L- Selectina, Receptor de hormônio luteinizante, Liase, proteína codificada pelo gene-3 de ativação de linfócito (LAG-3), Antígeno 75 de linfócito, Receptor de antígeno-3 associado à função de linfócitos, proteína-tirosina-quinase específica de linfócito (LCK), Linfotactina, tirosina-quinase Lyn (Lck/Yes novel), lisina-desmetilases (como KDM1, KDM2, KDM4, KDM5, KDM6,
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A/B/C/D), Receptor de lisofosfatidato-1, gene da família de proteínas de membrana associadas ao lisossoma (LAMP), Lisil-oxidase homólogo-2, proteína lisil-oxidase (LOX), proteína tipo lisil-oxidase (LOXL, como LOXL2), Quinase de Célula Progenitora Hematopoiética 1, Gene codificador de receptor de fator de crescimento de hepatócito (MET), ligante fator estimulante de colônias de macrófagos (MCSF), fator inibitório da migração de macrófagos, gene MAGEC1, gene MAGEC2, Proteína major vault, proteína-quinase ativada por MAPK (como MK2), Receptor acoplado à proteína-G relacionada a Mas, metaloprotease de matriz (MMP, como MMP2, MMP9), proteína de diferenciação Mcl-1, proteína de ligação p53 inibida pela proteína Mdm2, proteína Mdm4, antígeno de melanoma Melan-A (MART-1), Proteína Pmel 17 de melanócito, ligante de hormônio estimulante de melanócito, gene A3 da família de genes codificadores de antígenos de melanoma (MAGEA3), Antígeno associado a melanoma (como 1, 2, 3, 6), cobre-amina-oxidase de membrana, Mesotelina, tirosina-quinase MET, Receptor 1 de glutamato metabotrópico, Metalorredutase STEAP1 (antígeno epitelial transmembranar de 6 passagens da próstata 1), Metastina, metionina- aminopeptidase-2, Metiltransferase, 3-Cetoacil-CoA-tiolase mitocondrial, proteína-quinase ativada por mitógeno (MAPK), proteína quinase ativada por mitógeno (MEK, como MEK1, MEK2), mTOR (alvo mecanístico de rapamicina (serina/treonina-quinase)), complexo mTOR(como 1,2), mucina (como 1, 5A, 16), homólogo mut T (MTH, como MTH1), proteína codificada pelo proto-oncogene Myc, gene de leucemia de célula mieloide 1 (MCL1), proteína-substrato de proteína-quinase-C rica em alanina miristoilada (MARCKS), NAD-ADP-ribosiltransferase, receptor C de peptídeo natriurético, Molécula de adesão de célula neural 1, Receptor de neurocinina 1 (NK1), Receptor de neurocinina, Neuropilina 2, proteína ativadora de NF- kappa-B, quinase 9 relacionada à NIMA (NEK9), Óxido-nítrico-sintase, receptor de célula NK, receptor NK3, receptor de célula NK ativador
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NKG2A/B, Transportador de noradrenalina, Notch (como receptor Notch-2, receptor Notch-3, receptor Notch-4), Fator nuclear eritroide 2-relacionado ao fator 2, Fator Nuclear (NF) kappa-B, Nucleolina, Nucleofosmina, quinase de linfoma anaplásico-nucleofosmina (NPM-ALK), 2-oxoglutarato- desidrogenase, 2,5-oligoadenilato-sintetase, O-metilguanina-DNA- metiltransferase, Receptor opioide (como delta), Ornitina-descarboxilase, Orotato-fosforribosiltransferase, receptor de hormônio nuclear órfão NR4A1, Osteocalcina, Fator de diferenciação de osteoclasto, Osteopontina, receptor OX-40 (membro 4 da superfamília de receptores de fator de necrose tumoral TNFRSF4, ou CD134), proteína P3, quinase p38, quinase p38 MAP, proteína supressora de tumor p53, Ligante de hormônio de paratireoide, receptores ativados por proliferador de peroxissomo (PPAR, como alfa, delta, gama), P- Glicoproteína (como 1), homólogo de fosfatase e tensina (PTEN), fosfatidilinositol-3-quinase (PI3K), fosfoinositídeo-3-quinase (PI3K como alfa, delta, gama), fosforilase-quinase (PK), gene PKN3, fator de crescimento de placenta, fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF, como alfa, beta), fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF, como alfa, beta), Transportador associado à resistência pleiotrópica a fármacos, Plexina B1, gene PLK1, quinase do tipo Polo (PLK), Quinase-1 do tipo Polo, Poli-ADP- ribose-polimerase (PARP, como PARP1, 2 e 3), Gene codificador de antígeno preferencialmente expresso em melanoma (PRAME), Proteína prenilada- ligante (PrPB), Fator de transcrição provável PML, Receptor de progesterona, Proteína de morte celular programada 1 (PD-1), Inibidor de ligante de proteína de morte celular programada 1 (PD-L1), Gene codificador de prosaposina (PSAP), Receptor prostanoide (EP4), antígeno específico prostático, Ácido-prostático-fosfatase, proteassoma, Proteína E7, Proteína farnesiltransferase, proteína-quinase (PK, como A, B, C), proteína tirosina- quinase, Proteína-tirosina-quinase-fosfatase-beta, Proteína serina/treonina- quinase proto-oncogênica (PIM, como PIM-1, PIM-2, PIM-3), P-Selectina,
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Purina-nucleosídeo-fosforilase, canal iônico 7 operado por ligante de receptor purinérgico P2X (P2X7), Piruvato-desidrogenase (PDH), Piruvatodesidrogenase-quinase, Piruvato-quinase (PYK), 5-Alfa-redutase, proteína-quinase Raf (como 1, B), gene RAF1, gene Ras, Ras-GTPase, gene RET, receptor tirosina-quinase Ret, proteína associada ao retinoblastoma, receptor de ácido retinoico (como gama), Receptor retinoide X, Rheb- (homólogo de Ras enriquecido no cérebro)-GTPase, proteína-quinase-2 associada ao Rho (homólogo de Ras), ribonuclease, Ribonucleotídeo-redutase (como subunidade M2), Proteína-quinase S6 ribossomal, RNA-polimerase (como I, II), Ron-(Recepteur d’Origine Nantais)-tirosina-quinase, gene ROS1 (ROS proto-oncogene 1, receptor tirosina-quinase), tirosina-quinase Ros1, fator de transcrição relacionado ao Runt-3, Gama-secretase, proteína ligante de cálcio S100 A9, cálcio-ATPase do retículo sarcoendoplasmático, segunda proteína ativadora de caspases derivada da mitocôndria (SMAC), Proteína-2 secretada relacionada com frisado, Semaforina-4D, Serina-protease, serina/treonina-quinase (STK), serina/treonina-proteína-quinase (TBK, como TBK1), transdução e transcrição de sinal (STAT, como STAT-1, STAT-3, STAT-5), membro 7 da família de moléculas de sinalização da ativação linfocitária (SLAM), gene codificador do antígeno epitelial transmembranar de seis passagens da próstata (STEAP), ligante citocina SL, receptor “smoothened” (alisado) (SMO), Cotransportador de iodeto de sódio, Cotransportador 2B de fosfato de sódio, Receptor de somatostatina (como 1, 2, 3, 4, 5), Proteína Hedgehog sônica, “Son of sevenless” (SOS), Fator de transcrição proteína específica 1 (Sp1), Esfingomielina-sintase, Esfingosina- quinase (como 1, 2), Receptor-1 de esfingosina-1-fosfato, tirosina-quinase esplênica (SYK), gene SRC, tirosina-quinase Src, gene STAT3, Esteroide- sulfatase, Receptor estimulador de genes de interferon (STING, Stimulator Of Interferon Genes), proteína estimuladora de genes de interferon, Ligante de fator-1 derivado de célula estromal, SUMO (Small Ubiquitin-Like Modifier,
106 / 333 modificador pequeno do tipo ubiquitina), Superóxido-dismutase, Proteína survivina, Sinapsina 3, Sindecano-1, Sinucleína-alfa, glicoproteína CD28 de superfície de célula-T, quinase ligadora de tank (TBK), gene codificador da subunidade B (beta) de RNA-polimerase I - fator associado à proteína de ligação ao box-TATA (TAF1B), cadeia zeta de glicoproteína CD3 de célula- T, antígeno CD6 de diferenciação de célula-T, proteína 3 contendo domínios de mucina e imunoglobulina de células-T (TIM-3), glicoproteína CD8 de superfície de célula-T, proteína tirosina-quinase Tec, receptor tirosina-quinase Tek, telomerase, Gene codificador de telomerase-transcriptase reversa (TERT), Tenascina, ligante TGF beta-2, Receptor de trombopoietina, Timidina-quinase, Timidina-fosforilase, Timidilato-sintase, Timosina (como alfa 1), Receptor de hormônio da tireoide, Receptor de hormônio estimulador de tireoide, Fator de tecido, ligante indutor de apoptose relacionado ao TNF, proteína com domínio de morte celular associado a TNFR1, receptor do ligante indutor de apoptose relacionado ao TNF (TRAIL), gene TNFSF11, gene TNFSF9 gene, receptor do tipo Toll (TLR como 1-13), topoisomerase (como I, II, III), Fator de transcrição, Transferase, Transferrina, Quinase receptora do fator de crescimento transformante (TGF, como beta), Quinase receptora do fator de crescimento transformante-beta TGF-β, Transglutaminase, Proteína associada à translocação, Glicoproteína de transmembrana, transdutor de sinal de cálcio Trop-2, gene codificador de glicoproteína de trofoblasto (TPBG), Glicoproteína de trofoblasto, Receptor de quinase receptora de tropomiosina (TrK) (como TrkA, TrkB, TrkC), Triptofano-5-hidroxilase, Tubulina, Fator de necrose tumoral (TNF, como alfa, beta), Receptor de fator de necrose tumoral, lócus de progressão tumoral- 2 (TPL2), Gene codificador de proteína tumoral 53 (TP53), Gene candidato a supressor tumoral 2 (TUSC2), Tirosinase, Tirosina-hidroxilase, tirosina- quinase (TK), Receptor tirosina-quinase, Receptor tirosina-quinase com domínios do tipo imunoglobulina e do tipo EGF (TIE), Inibidor de proteína
107 / 333 tirosina-quinase ABL1, Ubiquitina, Ubiquitina-carboxil-terminal-hidrolase- isoenzima L5, Ubiquitina-tioesterase-14, Enzima conjugadora de ubiquitina E2I (UBE2I, UBC9), Urease, Ativador de uroquinase-plasminogênio, Uteroglobina, Vaniloide VR1, Proteína de adesão celular vascular-1, receptor de fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR), supressor da ativação de células-T com domínio-V de Ig (VISTA), receptor de VEGF-1, receptor de VEGF-2, receptor de VEGF-3, VEGF-A, VEGF-B, Vimentina, Receptor de vitamina D3, Proteína tirosina-quinase proto-oncogênica Yes, proteína- quinase Wee-1, antígeno-1 de tumor de Wilm, proteína de tumor de Wilm, inibidor ligado ao X de proteína de apoptose, Fator de transcrição de proteína dedo-de-zinco ou qualquer combinação dos mesmos.
[00195] Em uma modalidade, um método para tratar câncer e/ou doenças ou sintomas que coapresentam ou são exacerbados ou disparados pelo câncer e.g., um distúrbio alérgico e/ou uma doença autoimune e/ou uma doença inflamatória, e/ou uma reação inflamatória aguda, compreende administrar a um paciente, que necessita da mesma, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou de um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, opcionalmente em combinação com um agente adicional (por exemplo, um segundo, terceiro, quarto ou quinto agente ativo) que pode ser útil para o tratamento de um câncer, um distúrbio alérgico e/ou uma doença autoimune e/ou uma doença inflamatória, e/ou uma reação inflamatória aguda relacionada com ou copresente com um câncer. O tratamento com o segundo, terceiro, quarto ou quinto agente ativo pode ser antes do, simultâneo ao, ou após o tratamento com um composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo. Em uma modalidade, um composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero,
108 / 333 mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, é combinado com outro agente ativo em uma forma de dosagem única. Agentes terapêuticos ou antitumorais adequados que podem ser usados em combinação com um composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, incluem, mas não são limitados a, agentes quimioterapêuticos, por exemplo mitomicina C, carboplatina, taxol, cisplatina, paclitaxel, etoposídeo, doxorrubicina, ou uma combinação compreendendo pelo menos um dos agentes quimioterapêuticos supracitados. Agentes antitumorais radioterapêuticos podem também ser usados, sozinhos ou em combinação com agentes quimioterapêuticos.
[00196] Um composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, pode ser útil como agentes quimiossensibilizantes, e deste modo, pode ser útil em combinação com outros fármacos quimioterapêuticos, em particular, fármacos que induzem apoptose. Deste modo, em uma modalidade, a presente descrição provê um método para aumentar a sensibilidade de células cancerosas à quimioterapia, compreendendo administrar a um paciente que necessita de quimioterapia ou está sendo submetido à quimioterapia, um agente quimioterapêutico junto com um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em uma quantidade suficiente para aumentar a sensibilidade das células cancerosas ao agente quimioterapêutico. Terapia de Combinação AntiCâncer
[00197] Os compostos aqui descritos podem ser usados ou combinados com um ou mais de um agente quimioterapêutico, um agente anticâncer, um agente antiangiogênico, um agente antifibrótico, um agente imunoterapêutico, um anticorpo terapêutico, um anticorpo biespecífico e proteína terapêutica
109 / 333 “do tipo anticorpo” (como DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab), um conjugado de anticorpo-fármaco (CAF), um agente radioterapêutico, um agente antineoplásico, um agente antiproliferação, um vírus oncolítico, um editor ou modificador de gene (como CRISPR/Cas9, nucleases dedo-de-zinco ou nucleases sintéticas, TALENs), um agente imunoterapêutico de célula-T-CAR (receptor antigênico quimérico), um receptor de célula-T (TCR-T) modificado, ou qualquer combinação dos mesmos. Estes agentes terapêuticos podem estar nas formas de compostos, anticorpos, polipeptídeos, ou polinucleotídeos. Em uma modalidade, o pedido provê um produto compreendendo um composto aqui descrito e um agente terapêutico adicional como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado, ou sequencial em terapia.
[00198] Conforme aqui usado, o termo “agente quimioterapêutico” ou “quimioterapêutico” (ou “quimioterapia” no caso de tratamento com um agente quimioterapêutico) é pretendido para abranger qualquer composto químico não proteico (isto é, não peptídico) útil no tratamento de câncer. Exemplos de agentes quimioterapêuticos incluem mas não são limitados a: agentes alquilantes como tiotepa e ciclofosfamida (CYTOXAN®); sulfonatos de alquila como bussulfano, improssulfano, e pipossulfano; aziridinas como benzodepa, carboquona, meturedepa, e uredepa; etileniminas e metilamelaminas incluindo altretamina, trietilenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenotiofosforamida, e trimemilolomelamina; acetogeninas, especialmente bulatacina e bulatacinona; a camptotecina, incluindo análogo sintético topotecana; briostatina, calistatina; CC-1065, incluindo seus análogos sintéticos adozelesina, carzelesina, e bizelesina; criptoficinas, particularmente criptoficina 1 e criptoficina 8; dolastatina; duocarmicina, incluindo os análogos sintéticos KW-2189 e CBI-TMI; eleuterobina; 5-azacitidina; pancratistatina; uma sarcodictiina; espongistatina; mostardas de nitrogênio como clorambucila, clornafazina, ciclofosfamida,
110 / 333 glufosfamida, evofosfamida, bendamustina, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, cloridrato de óxido de mecloretamina, melfalana, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, e mostarda de uracila; nitrosoureias como carmustina, clorozotocina, foremustina, lomustina, nimustina, e ranimustina; antibióticos como os antibióticos enediínicos (por exemplo, caliqueamicina, especialmente caliqueamicina gama-II e caliqueamicina phiI1), dinemicina incluindo dinemicina A, bisfosfonatos como clodronato, uma esperamicina, cromóforo de neocarzinostatina e cromóforos antibióticos enediínicos de cromoproteína relacionados, aclacinomicinas, actinomicina, autramicina, azasserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carrninomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo- L-norleucina, doxorrubicina (incluindo morfolino-doxorrubicina, cianomorfolino-doxorrubicina, 2-pirrolino-doxorrubicina, e desoxidoxorrubicina), epirrubicina, esorubicina, idarrubicina, marcelomicina, mitomicinas como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, e zorrubicina; antimetabólitos como metotrexato e 5-fluorouracila (5-FU); análogos de ácido fólico como demopterina, metotrexato, pteropterina, e trimetrexato; análogos de purina como fludarabina, 6- mercaptopurina, tiamiprina, e tioguanina; análogos de pirimidina como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, e floxuridina; erógenos como calusterona, proprionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, e testolactona; agentes antiadrenais como aminoglutetimida, mitotano, e trilostano; repositores/reabastecedores de ácido fólico como ácido folínico; agentes radioterapêuticos como Rádio-223; tricotecenos, especialmente axina T-2, verracurina A, roridina A, e anguidina; taxoides como paclitaxel (TAXOL®),
111 / 333 abraxane, docetaxel (TAXOTERE®), cabazitaxel, BIND-014, tesetaxel; análogos de platina como cisplatina e carboplatina, nanoplatina NC-6004; aceglatona; aldofosfamida-glicosídeo; ácido aminolevulínico; eniluracila; ansacrina; hestrabucil; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elforbitina; acetato eliptínio; uma epotilona; etoglucida; nitrato de gálio; hidroxiureia; lentinana; leucovorina; lonidamina; maitansinoides como maitansina e ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitracrina; pentostatina; phenamet; pirarrubicina; losoxantrona; fluoropirimidina; ácido folínico; ácido podofilínico; 2-etil-hidrazida; procarbazina; polissacarídeo-K (PSK); razoxano; rizoxina; sizofirano; espirogermânio; ácido tenuazônico; trabectedina, triaziquona; 2,2’,2’’- triclorotrietilamina; uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromana; gacitosina; arabinosídeo (“Ara-C”); ciclofosfamida; tiopeta; clorambucila; gencitabina (GEMZAR®); 6- tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; vimblastina; platina; etoposídeo (VP-16); ifosfamida; mitroxantrona; vancristina; vinorelbina (NAVELBINE®); novantrona; teniposide; edatrexato; daunomicina; aminopterina; xeoloda; ibandronato; CPT-11; inibidor de topoisomerase RFS 2000; difluorometilornitina (DFMO); retinoides como ácido retinoico; capecitabina; NUC-1031; FOLFIRI (fluorouracila, leucovorina, e irinotecano); e sais farmaceuticamente aceitáveis, ácidos, ou derivados de qualquer um dos supracitados.
[00199] O composto aqui descrito pode ser usado ou combinado com um ou mais dos agentes terapêuticos adicionais. Agentes terapêuticos podem ser categorizados pelo mecanismo de ação deles, por exemplo, nos seguintes grupos: agentes antimetabólitos/anticâncer, como análogos de pirimidina floxuridina, capecitabina, citarabina, CPX-351 (citarabina lipossomal, daunorrubicina), e TAS-118; análogos de purina, antagonistas de folato (como pralatrexato), e inibidores relacionados; agentes
112 / 333 antiproliferativos/antimitóticos incluindo produtos naturais, como alcaloides de Vinca (vimblastina, vincristina) e agentes rompedores de microtúbulos como taxano (paclitaxel, docetaxel), vimblastina, nocodazol, epotilonas, vinorelbina (NAVELBINE®), e epipodofilotoxinas (etoposídeo, teniposídeo); agentes danificadores de DNA, como actinomicina, ansacrina, bussulfano, carboplatina, clorambucila, cisplatina, ciclofosfamida (CYTOXAN®), dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, ifosfamida, melfalana, mercloretamina, mitomicina C, mitoxantrona, nitrosoureia, procarbazina, taxol, Taxotere, teniposídeo, etoposídeo, e trietilenotiofosforamida; agentes hipometilantes de DNA, como guadecitabina (SGI-110), ASTX727; antibióticos como dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, idarrubicina, antraciclinas, mitoxantrona, bleomicinas, plicamicina (mitramicina); enzimas como L-asparaginase que sistemicamente metaboliza L-asparagina e remove células que não têm a capacidade para sintetizar a própria asparagina delas; agentes antiplaquetários; oligonucleotídeos DNAi reconhecedores de Bcl-2, como PNT2258; agentes que ativam ou reativam o vírus da imunodeficiência humana (HIV) latente, como panobinostate e romidepsina; estimulantes de asparaginase, como crisantaspase (Erwinase®) e GRASPA (ERY-001, ERY-ASP), calaspargase pegol; inibidores de pan-Trk, ROS1 e ALK, como entrectinibe, TPX-0005; inibidores de quinase de linfoma anaplásico (ALK), como alectinibe, ceritinibe; agentes alquilantes antiproliferativos/antimitóticos, como mostarda de nitrogênio ciclofosfamida e análogos (melfalana, clorambucila, hexametilmelamina, tiotepa), alquil-nitrosoureias (carmustina) e análogos, estreptozocina, e triazenos (dacarbazina); antimetabólitos antiproliferativos/antimitóticos, como análogos de ácido fólico (metotrexato); complexos de coordenação de platina (cisplatina, oxiloplatinim, e carboplatina), procarbazina, hidroxiureia, mitotano, e aminoglutetimida; hormônios, análogos de hormônios (estrogênio, tamoxifeno, goserelina,
113 / 333 bicalutamida, e nilutamida), e inibidores de aromatase (letrozol e anastrozol); anticoagulantes como heparina, sais de heparina sintética, e outros inibidores de trombina; agentes fibrinolíticos como ativador de plasminogênio tecidual, estreptoquinase, uroquinase, aspirina, dipiridamol, ticlopidina, e clopidogrel; agentes antimigratórios; agentes antissecretórios (breveldina); imunosupressores, como tacrolimo, sirolimo, azatioprina, e micofenolato; inibidores de fatores de crescimento, e inibidores de fator de crescimento endotelial vascular; inibidores de fator de crescimento de fibroblasto, como FPA14; anticorpos anti-VEGFR, como IMC-3C5, GNR-011, tanibirumabe; anticorpos anti-VEGF/DDL4, como ABT-165; anticorpos anti-caderinas, como HKT-288; anticorpos anti-CD70, como AMG-172; anticorpos anti- proteína-15-contendo-repetição-rica-em-leucina (LRRC15), como ABBV- 085, e ARGX-110; bloqueadores de receptor de angiotensina, doadores de óxido nítrico; oligonucleotídeos antissenso, como AEG35156, IONIS-KRAS-
2.5Rx, EZN-3042, RX-0201, IONIS-AR-2.5Rx, BP-100 (prexigeberseno), IONIS-STAT3-2.5Rx; oligonucleotídeos de interferência de DNA, como PNT2258, AZD-9150; anticorpos anti-ANG-2, como MEDI3617, e LY3127804; anticorpos anti-ANG-1/ANG-2, como AMG-780; anticorpos anti-MET/EGFR, como LY3164530; anticorpos anti-EGFR, como ABT-414, AMG-595, necitumumabe, ABBV-221, depatuxizumabe mafodotina (ABT- 414), tomuzotuximabe, ABT-806, vectibix, modotuximabe, RM-1929; anticorpos anti-CSF1R, como emactuzumabe, LY3022855, AMG-820, FPA- 008 (cabiralizumabe); anticorpos anti-CD40, como RG7876, SEA-CD40, APX-005M, ABBV-428; anticorpos anti-endoglina, como TRC105 (carotuximabe); anticorpos anti-CD45, como 131I-BC8 (Iomab-B); anticorpos anti-HER3, como LJM716, GSK2849330; anticorpos anti-HER2, como margetuximabe, MEDI4276, BAT-8001; anticorpos anti-HLA-DR, como IMMU-114; anticorpos anti-IL-3, como JNJ-56022473; anticorpos anti- OX40, como MEDI6469, MEDI6383, MEDI0562 (tavolixizumabe),
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MOXR0916, PF-04518600, RG-7888, GSK-3174998, INCAGN1949, BMS- 986178, GBR-8383, ABBV-368; anticorpos anti-EphA3, como KB-004; anticorpos anti-CD20, como obinutuzumabe, IGN-002; anticorpos anti- CD20/CD3, como RG7828; anticorpos anti-CD37, como AGS67E, otlertuzumabe (TRU-016); anticorpos anti-ENPP3, como AGS-16C3F; anticorpos anti-FGFR-3, como LY3076226, B-701; anticorpos anti-FGFR-2, como GAL-F2; anticorpos anti-C5, como ALXN-1210; anticorpos anti-CD27, como varlilumabe (CDX-1127); anticorpos anti-TROP-2, como IMMU-132; anticorpos anti-NKG2a, como monalizumabe; anticorpos anti-VISTA, como HMBD-002; anticorpos anti-PVRIG, como COM-701; anticorpos anti- EpCAM, como VB4-845; anticorpos anti-BCMA, como GSK-2857916 anticorpos anti-CEA, como RG-7813; anticorpos anti-agrupamento-de- diferenciação-3 (CD3), como MGD015; anticorpos anti-receptor-alfa-de- folato, como IMGN853; inibidores de MCL-1, como AMG-176, AMG-397, S-64315, e AZD-5991, 483-LM, A-1210477, UMI-77, JKY-5-037; inibidores de epha2, como MM-310; anticorpos anti-LAG-3, como relatlimabe (ONO- 4482), LAG-525, MK-4280, REGN-3767; inibidores de quinase raf/VEGFR, como RAF-265; inibidores de proteína polycomb (EED), como MAK683; anticorpos anti-proteína-de-ativação-de-fibroblasto (FAP)/IL-2R, como RG7461; anticorpos anti-proteína-de-ativação-de-fibroblasto (FAP)/TRAIL- R2, como RG7386; anticorpos anti-fucosil-GM1, como BMS-986012; inibidores de quinase p38 MAP, como ralimetinibe; inibidores de PRMT1, como MS203 inibidores de esfingosina-quinase-2 (SK2), como opaganibe; inibidores de FLT3‐ITD, como BCI-332; estimuladores de fator nuclear eritroide 2 relacionado ao fator 2, como omaveloxolona (RTA-408); inibidores de quinase receptora de tropomiosina (TRK), como LOXO-195, ONO-7579; anticorpos anti-ICOS, como JTX-2011, GSK3359609; anticorpos anti-DR5 (TRAIL2), como DS-8273; anticorpos anti-GD2, como APN-301; anticorpos anti-interleucina-17 (IL-17), como CJM-112; anticorpos anti-
115 / 333 anidrase-carbônica IX, como TX-250; anti-CD38-attenukine™, como TAK573; anticorpos anti-mucina 1, como gatipotuzumabe; inibidores de mucina 1, como GO-203-2C; inibidores de proteína MARCKS, como BIO- 11006; antagonistas de folato, como arfolitixorina; inibidores de galectina-3, como GR-MD-02; inibidores de proteína P68 fosforilada, como RX-5902; moduladores de CD95/TNF, como ofranergene obadenovec; inibidores de PI3K/Akt/mTOR, como ABTL-0812; inibidores de quinase pan-PIM, como INCB-053914; estimuladores de gene codificador de IL-12, como EGEN-001, tavokinogene telseplasmid; inibidores de proteína de choque térmico HSP90, como TAS-116, PEN-866; antagonistas de VEGF/HGF, como MP-0250; inibidores de tirosina-quinase SYK/tirosina-quinase FLT3, como TAK-659; inibidores de tirosina-quinase SYK/tirosina-quinase JAK, como ASN-002; tirosina-quinase FLT3, como FF-10101; ligante de tirosina-quinase-3 do tipo FMS (FLT3L), como CDX-301; inibidores de FLT3/MEK1, como E-6201; antagonista de IL-24, como AD-IL24; agonistas de RIG-I, como RGT-100; estimuladores de aerolisina, como topsalisina; inibidores de glicoproteína-P 1, como HM-30181A; antagonistas de CSF-1, como ARRY-382, BLZ-945; inibidores de CCR8, como I-309, SB-649701, HG-1013, RAP-310; anticorpos anti-mesotelina, como SEL-403; estimuladores de timidina- quinase, como aglatimagene besadenovec; inibidores de quinase-1 do tipo Polo, como PCM-075; agonistas de TLR-7, como TMX-101 (imiquimode); inibidores de NEDD8, como pevonedistate (MLN-4924), TAS-4464; moduladores da via pleiotrópica, como avadomida (CC-122); inibidores de FoxM1, como tiostreptona; anticorpos anti-MUC1, como Mab-AR-20.5; anticorpos anti-CD38, como isatuximabe, MOR-202; inibidores de UBA1, como TAK-243; inibidores de tirosina-quinase Src, como VAL-201; inibidores de VDAC/HK, como VDA-1102; inibidores de BRAF/PI3K, como ASN-003; inibidores de Elf4a, como rohinitibe, eFT226; estimuladores de gene TP53, como ad-p53; inibidores de PD-L1/EGFR, como GNS-1480;
116 / 333 inibidores de receptor-alfa de ácido retinoico (RARα), como SY-1425; inibidores de SIRT3, como YC8-02; inibidores de ligante de fator-1 derivado de célula estromal, como olaptesed pegol (NOX-A12); moduladores de receptor de IL-4, como MDNA-55; estimuladores de arginase-I, como pegzilarginase; inibidor de topoisomerase I / inibidores de fator-1 alfa induzível por hipoxia, como PEG-SN38 (firtecan pegol); inibidores de fator-1 alfa induzível por hipoxia, como PT-2977, PT-2385; agonistas de CD122 como NKTR-214; estimuladores de proteína supressora de tumor p53 como kevetrin; inibidores de proteína de ligação p53 inibida pelas proteínas Mdm2/Mdm4, como ALRN-6924; inibidores de proteína cinesina do fuso (KSP, Kinesin Spindle Protein), como filanesibe (ARRY-520); inibidores de proteína de fusão CD80-fc, como FPT-155; inibidores de proteína menin e de leucemia de linhagem mista (MLL, Mixed Lineage Leukemia) como KO-539; agonistas de receptor X do fígado, como RGX-104; agonistas de IL-10, como AM-0010; inibidores de EGFR/ErbB-2, como varlitinibe; inibidores de VEGFR/PDGF, como vorolanibe; inibidores de IRAK4, como CA-4948; anticorpos anti-TLR-2, como OPN-305; moduladores de calmodulina, como CBP-501; antagonistas de receptor de glicocorticoide, como relacorilanto (CORT-125134); inibidores de segunda proteína ativadora de caspases derivada da mitocôndria (SMAC), como BI-891065; moduladores de lactoferrina, como LTX-315; antagonistas de tirosina-quinase Kit/receptor- alfa de PDGF como DCC-2618; inibidores de KIT, como PLX-9486; inibidores de exportina 1, como eltanexor; inibidores de EGFR/ErbB2/Ephb4, como tesevatinibe; anticorpos anti-CD33, como IMGN-779; anticorpos anti- KMA, como MDX-1097; anticorpos anti-TIM-3, como TSR-022, LY- 3321367, MBG-453; anticorpos anti-CD55, como PAT-SC1; anticorpos anti- PSMA, como ATL-101; anticorpos anti-CD100, como VX-15; anticorpos anti-EPHA3, como fibatuzumabe; anticorpos anti-Erbb, como CDX-3379, HLX-02, seribantumabe; anticorpos anti-APRIL, como BION-
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1301; anticorpos anti-Tigit, como BMS-986207, RG-6058; inibidores de gene CHST15, como STNM-01; inibidores de RAS, como NEO-100; antagonista de receptor de somatostatina, como OPS-201; estimuladores de gene CEBPA, como MTL-501; moduladores de gene DKK3, como MTG-201; inibidores de p70s6k MSC2363318A; inibidores de metionina-aminopeptidase 2 (MetAP2), como M8891, APL-1202; inibidores de arginina-N-metiltransferase 5, como GSK-3326595; anticorpos anti-proteína-de-morte-celular-programada-1 (anti- PD-1), como nivolumabe (OPDIVO®, BMS-936558, MDX-1106), pembrolizumabe (KEYTRUDA®, MK-3477, SCH-900475, lambrolizumabe, CAS Reg.
Nº 1374853-91-4), pidilizumabe, PF-06801591, BGB-A317, GLS- 010 (WBP-3055), AK-103 (HX-008), MGA-012, BI-754091, REGN-2810 (cemiplimabe), AGEN-2034, JS-001, JNJ-63723283, genolimzumabe (CBT- 501), LZM-009, BCD-100, LY-3300054, SHR-1201, BAT-1306, e anticorpos anti-ligante-de-proteína-de-morte-celular-programada-1 (anti-PD-L1) como BMS-936559, atezolizumabe (MPDL3280A), durvalumabe (MEDI4736), avelumabe, CK-301,(MSB0010718C), MEDI0680, CX-072, CBT-502, PDR- 001 (espartalizumabe), TSR-042 (dostarlimabe), JTX-4014, BGB-A333, SHR-1316, CS-1001 (WBP-3155, KN-035, IBI-308, FAZ-053, e MDX1105- 01; antagonistas de PD-L1/VISTA como CA-170; anticorpos anti-PD- L1/TGFβ, como M7824; anticorpos anti-transferrina, como CX-2029; anticorpos anti-IL-8 (Interleucina-8), como HuMax-Inflam; inibidores ATM (ataxia telangiectasia), como AZD0156; inibidores de CHK1, como GDC- 0575, LY2606368 (prexasertibe), SRA737, RG7741 (CHK1/2),; antagonistas de CXCR4, como BL-8040, LY2510924, burixafor (TG-0054), X4P-002, X4P-001-IO; inibidores de EXH2, como GSK2816126; inibidores de HER2, como neratinibe, tucatinibe (ONT-380); inibidores de KDM1, como ORY- 1001, IMG-7289, INCB-59872, GSK-2879552; antagonistas de CXCR2, como AZD-5069; anticorpos anti-GM-CSF, como lenzilumabe; inibidores de proteína-quinase dependente de DNA, como MSC2490484A (nedisertibe),
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VX-984, AsiDNA (DT-01); inibidores de proteína quinase C (PKC), como LXS-196, e sotrastaurina; infrarreguladores seletivos de receptores de estrogênio (SERD), como fulvestranto (Faslodex®), RG6046, RG6047, elacestranto (RAD-1901) e AZD9496; antagonistas seletivos de receptores de estrogênio (SERCAs), como H3B-6545; modulador seletivo de receptor de androgênio (SARM), como GTX-024, e darolutamida; antagonistas de Quinase receptora do fator de crescimento transformante-beta (TGF-beta), como galunisertibe; anticorpos anti-fator de crescimento transformante-beta (TGF-beta), como LY3022859, NIS793, e XOMA 089; anticorpos biespecíficos, como MM-141 (IGF-1/ErbB3), MM-111 (Erb2/Erb3), JNJ- 64052781 (CD19/CD3), PRS-343 (CD-137/HER2), AFM26 (BCMA/CD16A), JNJ-61186372 (EGFR/cMET), AMG-211 (CEA/CD3), RG7802 (CEA/CD3), ERY-974 (CD3/GPC3) vancizumabe (angiopoietinas/VEGF), PF-06671008 (Caderinas/CD3), AFM-13 (CD16/CD30), APVO436 (CD123/CD3), flotetuzumabe (CD123/CD3), REGN-1979 (CD20/CD3), MCLA-117 (CD3/CLEC12A), MCLA-128 (HER2/HER3), JNJ-0819, JNJ-7564 (CD3/heme), AMG-757 (DLL3-CD3), MGD-013 (PD-1/LAG-3), AK-104 (CTLA-4/PD-1), AMG-330 (CD33/CD3), AMG-420 (BCMA/CD3), BI-836880 (VEFG/ANG2), JNJ-63709178 (CD123/CD3), MGD-007 (CD3/gpA33), e MGD-009 (CD3/B7H3); inibidores seletivos de EGFR mutante, como PF-06747775, EGF816 (nazartinibe), ASP8273, ACEA-0010, e BI-1482694; anticorpos anti-GITR (proteína relacionada ao receptor de fator de necrose tumoral induzido por glicocorticoide), como MEDI1873, FPA-154, INCAGN-1876, TRX-518, BMS-986156, MK-1248, e GWN-323; anticorpos anti-proteína-ligante-delta- like-3 (DDL3), como rovalpituzumabe tesirine; anticorpos anti-clusterina, como AB-16B5; anticorpos anti-Efrina-A4 (EFNA4), como PF-06647263; anticorpos anti-RANKL, como denosumabe; anticorpos anti-mesotelina, como BMS-986148, e anti-MSLN-MMAE; anticorpos anti-cotransportador-
119 / 333 de-fosfato-de-sódio-2B (NaP2B), como lifastuzumabe; anticorpos anti-c-Met, como ABBV-399; antagonistas de receptor de adenosina A2A, como CPI- 444, AZD-4635, preladenanto, e PBF-509; inibidores de alfa-cetoglutarato- desidrogenase (KGDH), como CPI-613; inibidores de XPO1, como selinexor (KPT-330); inibidores de isocitrato-desidrogenase 2 (IDH2), como enasidenibe (AG-221); inibidores de IDH1 como AG-120, e AG-881 (IDH1 e IDH2), IDH-305, e BAY-1436032; moduladores de receptor de interleucina-3 (IL-3R), como SL-401; estimuladores de arginina-desiminase, como pegargiminase (ADI-PEG-20); conjugados de anticorpo-fármaco, como MLN0264 (anti-GCC, guanilil-ciclase C), T-DM1 (trastuzumabe entansine, Kadcycla), milatuzumabe-doxorrubicina (hCD74-DOX), brentuximabe vedotina, DCDT2980S, polatuzumabe vedotina, SGN-CD70A, SGN-CD19A, inotuzumabe ozogamicina, lorvotuzumabe mertansina, SAR3419, isactuzumabe govitecano, enfortumabe vedotina (ASG-22ME), ASG-15ME, DS-8201 (trastuzumabe deruxtecano), 225Ac-lintuzumabe, U3-1402, 177Lu- tetraxetano-tetuloma, tisotumabe vedotina, anetumabe ravtansina, CX-2009, SAR-566658, W-0101, polatuzumabe vedotina, e ABBV-085; inibidores de claudina-18, como claudiximabe; inibidores de β-catenina, como CWP-291; anticorpos anti-CD73, como MEDI-9447 (oleclumabe), CPX-006, IPH-53, BMS-986179, e NZV-930; antagonistas de CD73, como AB-680, PSB- 12379, PSB-12441, PSB-12425, e CB-708; antagonistas de CD39/CD73, como PBF-1662; inibidores de receptor 2 de quimiocina (CCR), como PF- 04136309, CCX-872, e BMS-813160 (CCR2/CCR5) inibidores de timidilato- sintase, como ONX-0801; inibidores de ALK/ROS1, como lorlatinibe; inibidores de tanquirase, como G007-LK; inibidores de proteína de ligação- p53 inibida pela proteína Mdm2, como CMG-097, e HDM-201; inibidores de c-PIM, como PIM447; inibidores de BRAF, como dabrafenibe, vemurafenibe, encorafenibe (LGX818), e PLX8394; inibidores de esfingosina-quinase-2 (SK2), como Yeliva® (ABC294640); inibidores do ciclo celular, como
120 / 333 selumetinibe (MEK1/2), e sapacitabina; inibidores de AKT como MK-2206, ipatasertibe, afuresertibe, AZD5363, e ARQ-092, capivasertibe, e triciribina; inibidores anti-CTLA-4 (proteína-4 de linfócito-T citotóxico), como tremelimumabe, AGEN-1884, e BMS-986218; inibidores de c-MET, como AMG-337, savolitinibe, tivantinibe (ARQ-197), capmatinibe, e tepotinibe, ABT-700, AG213, AMG-208, JNJ-38877618 (OMO-1), merestinibe, e HQP- 8361; inibidores de c-Met/VEGFR, como BMS-817378, e TAS-115; inibidores de c-Met/RON, como BMS-777607; inibidores de BRAF/EGFR, como BGB-283; inibidores de bcr/abl, como rebastinibe, asciminibe; inibidores de MNK1/MNK2, como eFT-508; inibidor de mTOR/estimuladores de citocromo P450 3A4, como TYME-88 inibidores de desmetilase lisina-específica-1 (LSD1), como CC-90011; inibidores de Pan- RAF, como LY3009120, LXH254, e TAK-580; inibidores de Raf/MEK, como RG7304; inibidores de CSF1R/KIT e FLT3, como pexidartinibe (PLX3397); inibidores de quinase, como vandetanibe; antagonistas de selectina-E, como GMI-1271; indutores de diferenciação, como tretinoína; inibidores de receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR), como osimertinibe (AZD-9291); inibidores de topoisomerase, como doxorrubicina, daunorrubicina, dactinomicina, eniposídeo, epirrubicina, etoposídeo, idarrubicina, irinotecano, mitoxantrona, pixantrona, sobuzoxano, topotecana, irinotecano, MM-398 (irinotecano lipossomal), vosaroxina e GPX-150, aldoxorrubicina, AR-67, mavelertinibe, AST-2818, avitinibe (ACEA-0010), e irofulveno (MGI-114); corticosteroides, como cortisona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisona, e prednisolona; inibidores de quinase de transdução de sinal de fator de crescimento; análogos nucleosídicos, como DFP-10917; inibidores de Axl, como BGB-324 (bemcentinibe), e SLC-0211; inibidores de BET, como INCB-054329, INCB057643, TEN-010, AZD-5153, ABT-767, BMS-986158, CC-90010, GSK525762 (molibresibe), NHWD-870, ODM-207,GSK-2820151, GSK-
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1210151A, ZBC246, ZBC260, ZEN3694, FT-1101, RG-6146, CC-90010, mivebresibe, BI-894999, PLX-2853, PLX-51107, CPI-0610, e GS-5829; inibidores de PARP, como olaparibe, rucaparibe, veliparibe, talazoparibe, ABT-767, e BGB-290; inibidores de proteassoma, como ixazomibe, carfilzomibe (Kyprolis®), marizomibe; inibidores de glutaminase, como CB- 839; vacinas, como vacina peptídica TG-01 (RAS), GALE-301, GALE-302, nelipepimut-s, SurVaxM, DSP-7888, TPIV-200, PVX-410, VXL-100, DPX- E7, ISA-101, 6MHP, OSE-2101, galinpepimut-S, SVN53-67/M57-KLH, IMU-131; vacinas de vetor bacteriano como CRS-207/GVAX, axalimogene filolisbac (ADXS11-001); vacina de vetor adenoviral como nadofaragene firadenovec; vacina autóloga Gp96; vacinas de células dendríticas, como CVactm, stapuldencel-T, eltrapuldencel-T, SL-701, BSK01TM, rocapuldencel-T (AGS-003), DCVAC, CVactm, stapuldencel-T, eltrapuldencel-T, SL-701, BSK01TM, ADXS31-142; vacinas oncolíticas como, talimogene laherparepvec, pexastimogene devacirepvec, GL-ONC1, MG1-MA3, parvovírus H-1, ProstAtak, enadenotucirev, MG1MA3, ASN-002 (TG-1042); vacinas terapêuticas, como CVAC-301, CMP-001, PF-06753512,, VBI-1901, TG-4010, ProscaVax™; vacinas contra células tumorais, como Vigil® (IND-14205), vacina Oncoquest-L; vacina de poliovírus sorotipo 1, recombinante, atenuado vivo, como PVS-RIPO; Adagloxad simolenin; MEDI-0457; DPV-001 uma vacina contra câncer enriquecida em autofagossomo, derivada de tumor; vacinas de RNA como, CV-9209, LV- 305; vacinas de DNA, como MEDI-0457, MVI-816, INO-5401; vacina de vírus da vacínia Ankara modificado que expressa p53, como MVA-p53; DPX-Survivac; BriaVax™; GI-6301; GI-6207; e GI-4000; anticorpos anti- DLL4 (ligante delta-like 4), como demcizumabe; inibidores de STAT-3, como napabucasina (BBI-608); inibidores de ATPase p97, como CB-5083; inibidores de receptor “smoothened” (SMO), como Odomzo® (sonidegibe, anteriormente LDE-225), LEQ506, vismodegibe (GDC-0449), BMS-833923,
122 / 333 glasdegibe (PF-04449913), LY2940680, e itraconazol; moduladores de ligante de interferon-alfa, como interferon-alfa-2b, interferon-alfa-2a biossimilar (Biogenomics), ropeginterferon-alfa-2b (AOP-2014, P-1101, PEG IFN alfa-2b), Multiferon (Alfanative, Viragen), interferon-alfa 1b, Roferon-A (Canferon, Ro-25-3036), interferon-alfa-2a Follow-on Biologic (Biosidus) (Inmutag, Inter 2A), interferon-alfa-2b Follow-on Biologic (Biosidus - Bioferon, Citopheron, Ganapar, Beijing Kawin Technology – Kaferon), Alfaferona, interferon-alfa-1b peguilado, peginterferon-alfa-2b Follow-on Biologic (Amega), interferon-alfa-1b humano recombinante, interferon-alfa- 2a humano recombinante, interferon-alfa-2b humano recombinante, conjugado de veltuzumabe-IFN alfa 2b, Dynavax (SD-101), e interferon-alfa- n1 (Humoferon, SM-10500, Sumiferon); moduladores de ligante de interferon-gama, como interferon-gama (OH-6000, Ogamma 100); moduladores de receptor de IL-6, como tocilizumabe, siltuximabe, e AS-101 (CB-06-02, IVX-Q-101); moduladores de telomerase, como, tertomotide (GV-1001, HR-2802, Riavax) e imetelstate (GRN-163, JNJ-63935937); inibidores de DNA-metiltransferases, como temozolomida (CCRG-81045), decitabine, guadecitabina (S-110, SGI-110), KRX-0402, RX-3117, RRx-001, e azacitidina; inibidores de DNA-girase, como pixantrona e sobuzoxano; inibidores de proteínas da família Bcl-2, como ABT-263, venetoclax (ABT- 199), ABT-737, e AT-101; inibidores de Notch, como LY3039478 (crenigacestate), tarextumabe (anti-Notch2/3), e BMS-906024; inibidores anti-miostatina, como landogrozumabe; estimuladores de hialuronidase, como PEGPH-20; inibidores da via Wnt, como SM-04755, PRI-724, e WNT-974; inibidores de gama-secretase, como PF-03084014, MK-0752, e RO-4929097; inibidores de Grb-2 (proteína-2 ligada ao receptor de fator de crescimento), como BP1001; compostos indutores da via TRAIL, como ONC201, e ABBV- 621; inibidores de quinase de adesão focal, como VS-4718, defactinibe, e GSK2256098; inibidores de Hedgehog, como saridegibe, sonidegibe
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(LDE225), glasdegibe e vismodegibe; inibidores de quinase Aurora, como alisertibe (MLN-8237), e AZD-2811,AMG-900, barasertibe, e ENMD-2076; moduladores de HSPB1 (proteína de choque térmico 27, HSP27), como brivudina, e apatorseno; inibidores de ATR, como BAY-937, AZD6738, AZD6783, VX-803, VX-970 (berzosertibe) e VX-970; inibidores de mTOR, como sapanisertibe e vistusertibe (AZD2014), e ME-344; inibidores de mTOR/PI3K, como gedatolisibe, GSK2141795, omipalisibe, e RG6114; inibidores de Hsp90, como AUY922, onalespibe (AT13387), SNX-2112, SNX5422; inibidores de oncogene murino duplo minuto 2 (mdm2), como DS- 3032b, RG7775, AMG-232, HDM201, e idasanutlina (RG7388); agonistas de CD137, como urelumabe, utomilumabe (PF-05082566); agonistas de STING, como ADU-S100 (MIW-815), SB-11285, MK-1454, SR-8291, AdVCA0848, GSK-532, SYN-STING, MSA-1, SR-8291; inibidores de FGFR, como FGF- 401, INCB-054828, BAY-1163877, AZD4547, JNJ-42756493, LY2874455, e Debio-1347; inibidores de ácido-graxo-sintase (FASN), como TVB-2640; anticorpos monoclonais anti-KIR, como lirilumabe (IPH-2102), e IPH-4102; inibidores de antígeno CD19, como MOR208, MEDI-551, AFM-11, e inebilizumabe; aglutinantes de CD44, como A6; inibidores de proteína fosfatase 2A (PP2A), como LB-100; inibidores de CYP17, como seviteronel (VT-464), ASN-001, ODM-204, CFG920, e acetato de abiraterona; agonistas de RXR, como IRX4204; antagonistas de Hedgehog/smoothened (hh/Smo), como taladegibe, e patidegibe; moduladores de complemento C3, como Imprime PGG; agonistas de IL-15, como ALT-803, NKTR-255, e hetIL-15; inibidores de EZH2 (intensificador do homólogo 2 de zeste), como tazemetostate, CPI-1205, GSK-2816126; vírus oncolíticos, como pelareorep, CG-0070, terapia MV-NIS, HSV-1716, DS-1647, VCN-01, ONCOS-102, TBI-1401, tasadenoturev (DNX-2401), vocimagene amiretrorepvec, RP-1, CVA21, Celyvir, LOAd-703, e OBP-301; inibidores de DOT1L (histona- metiltransferase), como pinometostate (EPZ-5676); toxinas como toxina do
124 / 333 Cólera, ricina, exotoxina de Pseudomonas, toxina adenilato-ciclase de Bordetella pertussis, toxina da difteria, e ativadores de caspase; plasmídeos de DNA, como BC-819; inibidores de PLK de PLK 1, 2, e 3, como volasertibe (PLK1); inibidores de WEE1, como AZD1775 (adavosertibe); inibidores de quinase Rho (ROCK), como AT13148, e KD025; inibidores de ERK, como GDC-0994, LY3214996, e MK-8353; inibidores de IAP, como ASTX660, debio-1143, birinapanto, APG-1387, e LCL-161; inibidores de RNA- polimerase, como lurbinectedina (PM-1183), e CX-5461; inibidores de tubulina, como PM-184, BAL-101553 (lisavanbulina), OXI-4503, fluorapacina (AC-0001), e plinabulina; agonistas de receptor do tipo Toll 4 (TL4), como G100, GSK1795091, e PEPA-10; inibidores de fator de alongamento 1 alfa 2, como plitidepsina; inibidores de CD95, como APG- 101, APO-010, e asunercepte; inibidores de WT1, como DSP-7888; inibidores da subunidade-1 de fator de emenda 3B (SF3B1), como H3B-8800 inibidores de formas mutadas específicas de PDGFR alfa/KIT como BLU- 285; inibidores de SHP-2, como TNO155 (SHP-099), RMC-4550, JAB-3068, e RMC-4630; ou agonistas de receptor retinoide Z gama (RORγ), como LYC-
55716.
[00200] Exemplos de outros fármacos quimioterapêuticos que podem ser usados em combinação com compostos de fórmula (I), ou qualquer ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero dos mesmos, incluem inibidores de topoisomerase I (camptotesina ou topotecana), inibidores de topoisomerase II (por exemplo, daunomicina e etoposídeo), agentes alquilantes (por exemplo, ciclofosfamida, melfalana e BCNU), agentes direcionados para tubulina (por exemplo, taxol e vimblastina), e agentes biológicos (por exemplo, anticorpos como anticorpo anti-CD20, IDEC 8, imunotoxinas, e citocinas).
[00201] Em algumas modalidades, o(s) composto(s) de fórmula (I), ou qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável,
125 / 333 estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do(s) mesmo(s), é (são) usado(s) em combinação com Rituxan® (Rituximabe) e/ou outros agentes que funcionam pela depleção seletiva de células-B CD20+.
[00202] São aqui incluídos métodos de tratamento nos quais um composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, é administrado em combinação com um agente anti-inflamatório. Os agentes anti-inflamatórios incluem, mas não são limitados a, NSAIDs, inibidores específicos e não específicos de enzima ciclo-oxigenase COX-2, compostos de ouro, corticosteroides, metotrexato, antagonistas de receptores de fator de necrose tumoral (TNF), imunosupressores e metotrexato.
[00203] Exemplos de NSAIDs incluem, mas não são limitados a, ibuprofeno, flurbiprofeno, naproxeno e naproxeno sódico, diclofenaco, combinações de diclofenaco sódico e misoprostol, sulindaco, oxaprozina, diflunisal, piroxicam, indometacina, etodolaco, fenoprofeno cálcico, cetoprofeno, nabumetona sódica, sulfasalazina, tolmetina sódica, e hidroxicloroquina. Exemplos de NSAIDs também incluem inibidores específicos de COX-2 (isto é, um composto que inibe COX-2 com uma CI50 que é pelo menos 50 vezes mais baixa que a CI50 de COX-1) como celecoxibe, valdecoxibe, lumiracoxibe, etoricoxibe e/ou rofecoxibe.
[00204] Em uma outra modalidade, o agente anti-inflamatório é um salicilato. Os salicilatos incluem, mas não são limitados a, ácido acetilsalicílico ou aspirina, salicilato de sódio, e salicilatos de colina e de magnésio.
[00205] O agente anti-inflamatório pode também de um corticosteroide. Por exemplo, o corticosteroide pode ser escolhido dentre cortisona, dexametasona, metilprednisolona, prednisolona, fosfato de prednisolona e sódio, e prednisona.
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[00206] Em algumas modalidades, o agente terapêutico anti- inflamatório é um composto de ouro como tiomalato de ouro e sódio ou auranofina.
[00207] Em algumas modalidades, o agente anti-inflamatório é um inibidor de metabólico como como um inibidor de di-hidrofolato-redutase, como metotrexato ou um inibidor de di-hidro-orotato-desidrogenase, como leflunomida.
[00208] Em uma modalidade, o(s) composto(s) de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do(s) mesmo(s), é (são) usado(s) em combinação com pelo menos um composto anti-inflamatório que é um anticorpo monoclonal anti-C5 (como eculizumabe ou pexelizumabe), um antagonista de TNF, como entanercepte, ou infliximabe, que é um anticorpo monoclonal anti-TNF-alfa.
[00209] Em uma modalidade, o(s) composto(s) de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do(s) mesmo(s), é (são) usado(s) em combinação com pelo menos um agente ativo que é um composto imunossupressor como metotrexato, leflunomida, ciclosporina, tacrolimo, azatioprina, ou micofenolato-mofetil.
[00210] Em outras modalidades, o(s) composto(s) de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do(s) mesmo(s), é (são) usado(s) em combinação com um ou mais inibidores de fosfatidilinositol-3-quinase (PI3K), incluindo por exemplo, Compostos A, B e C (cujas estruturas são apresentadas abaixo), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
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[00211] Os compostos A, B e C são descritos em WO2015/017460 e WO2015/100217. Os inibidores de PI3K incluem inibidores de PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3Kα, e/ou pan-PI3K. Exemplos adicionais de inibidores de PI3K incluem, mas não são limitados a, ACP-319, AEZA-129, AMG-319, AS252424, AZD8186, BAY 10824391, BEZ235, buparlisibe (BKM120), BYL719 (alpelisibe), CH5132799, copanlisibe (BAY 80-6946), duvelisibe, GDC-0941, GDC-0980, GSK2636771, GSK2269557, idelalisib (Zydelig®), IPI-145, IPI-443, IPI-549, KAR4141, LY294002, LY3023414, MLN1117, OXY111A, PA799, PX-866, RG7604, rigosertibe, RP5090, taselisibe, TG100115, TGR-1202 (umbralisibe), TGX221, WX-037, X-339, X-414, XL147 (SAR245408), XL499, XL756, wortmanina, ZSTK474, e os compostos descritos em WO 2005/113556 (ICOS), WO 2013/052699 (Gilead Calistoga), WO 2013/116562 (Gilead Calistoga), WO 2014/100765 (Gilead Calistoga), WO 2014/100767 (Gilead Calistoga), e WO 2014/201409 (Gilead Sciences). Outros exemplos de inibidores de PI3K incluem, mas não são limitados a, GDC-0032, GDC-0077, INCB50465, RP6530, e SRX3177.
[00212] Em ainda outra modalidade, o(s) composto(s) de fórmula (I) pode(m) ser usado(s) em combinação com Inibidores de Tirosina-Quinase Esplênica (SYK). Exemplos de inibidores de SYK incluem, mas não são limitados a, 6-(1H-indazol-6-il)-N-(4-morfolinofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8- amina, BAY-61-3606, cerdulatinibe (PRT-062607), entospletinibe, fostamatinibe (R788), HMPL-523, NVP-QAB 205 AA, R112, R343, tamatinibe (R406), e aqueles descritos em U.S. 8450321 (Gilead Connecticut)
128 / 333 e aqueles descritos em U.S. 2015/0175616.
[00213] Em ainda outra modalidade, os compostos de fórmula (I) podem ser usados em combinação com inibidores de tirosina-quinase (TKIs). TKIs podem reconhecer receptores de fator de crescimento epidérmico (EGFRs) e receptores de fator de crescimento de fibroblasto (FGF), fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), e fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). Exemplos de TKIs incluem, mas não são limitados a, afatinibe, ARQ-087, asp5878, AZD3759, AZD4547, bosutinibe, brigatinibe, cabozantinibe, cediranibe, crenolanibe, dacomitinibe, dasatinibe, dovitinibe, E-6201, erdafitinibe, erlotinibe, gefitinibe, gilteritinibe (ASP-2215), FP-1039, HM61713, icotinibe, imatinibe, KX2-391 (Src), lapatinibe, lestaurtinibe, midostaurina, nintedanibe, ODM-203, osimertinibe (AZD-9291), ponatinibe, poziotinibe, quizartinibe, radotinibe, rociletinibe, sulfatinibe (HMPL-012), sunitinibe, e TH-4000. Em determinadas modalidades, TKIs incluem, mas não são limitados a, afatinibe, ARQ-087 (derazantinibe), asp5878, AZD3759, AZD4547, bosutinibe, brigatinibe, cabozantinibe, cediranibe, crenolanibe, dacomitinibe, dasatinibe, dovitinibe, E-6201, erdafitinibe, erlotinibe, gefitinibe, gilteritinibe (ASP-2215), FP-1039, HM61713, icotinibe, imatinibe, KX2-391 (Src), lapatinibe, lestaurtinibe, lenvatinibe, midostaurina, nintedanibe, ODM-203, osimertinibe (AZD-9291), ponatinibe, poziotinibe, quizartinibe, radotinibe, rociletinibe, sulfatinibe (HMPL-012), sunitinibe, tivoanibe, TH-4000, e MEDI-575 (anticorpo anti-PDGFR).
[00214] Em ainda outras modalidades, o(s) composto(s) de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do(s) mesmo(s), é (são) usado(s) em combinação com um ou mais Inibidores de Lisil-Oxidase-like 2 (LOXL) ou uma substância que se liga à LOXL, incluindo por exemplo, um anticorpo monoclonal (mAb, monoclonal Antibody) humanizado com um isótipo de imunoglobulina IgG4 direcionado
129 / 333 contra LOXL2 humana. Inibidores de LOXL incluem inibidores de LOXL1, LOXL2, LOXL3, LOXL4, e/ou LOXL5. Exemplos de inibidores de LOXL incluem, mas não são limitados a, anticorpos descritos em WO 2009/017833 (Arresto Biosciences). Exemplos de inibidores de LOXL2 incluem, mas não são limitados a, anticorpos descritos em WO 2009/017833 (Arresto Biosciences), WO 2009/035791 (Arresto Biosciences), e WO 2011/097513 (Gilead Biologics).
[00215] Em ainda outra modalidade, os compostos de fórmula (I) podem ser usados em combinação com inibidores de receptor do tipo Toll 8 (TLR8). Exemplos de inibidores de TLR8 incluem, mas não são limitados a, E-6887, IMO-4200, IMO-8400, IMO-9200, MCT-465, MEDI-9197, motolimode, resiquimode, VTX-1463, e VTX-763.
[00216] Em ainda outra modalidade, os compostos de fórmula (I) podem ser usados em combinação com inibidores de receptor do tipo Toll 9 (TLR9). Exemplos de inibidores de TLR9 incluem, mas não são limitados a, AST-008, IMO-2055, IMO-2125, lefitolimode, litenimode, MGN-1601, e PUL-042.
[00217] Em uma modalidade, o composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, é útil para o tratamento de câncer em combinação com um inibidor de BTK (Tirosina-Quinase de Bruton). Um exemplo de um tal inibidor de BTK é um composto descrito em Patente U.S. nº 7.405.295. Exemplos adicionais de inibidores de BTK incluem, mas não são limitados a, (S)-6-amino-9-(1-(but- 2-inoil)pirrolidin-3-il)-7-(4-fenoxifenil)-7H-purin-8(9H)-ona, acalabrutinibe (ACP-196), BGB-3111, HM71224, ibrutinibe, M-2951 (evobrutinibe), tirabrutinibe (ONO-4059), PRN-1008, spebrutinib (CC-292), e TAK-020. Outros exemplos de inibidores de BTK incluem, mas não são limitados a, CB988, M7583, vecabrutinibe, ARQ-531, SHR-1459, DTRMWXHS-12, e
130 / 333 TAS-5315.
[00218] Em uma modalidade, o composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, é útil para o tratamento de câncer em combinação com um inibidor de BET. Um exemplo de tal inibidor de BET é um composto descrito em WO2014/182929, cujos conteúdos inteiros são aqui incorporados como referências.
[00219] Em uma modalidade, o composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, é útil para o tratamento de câncer em combinação com um inibidor de TBK (Quinase Ligadora de Tank). Um exemplo de tal inibidor de TBK é um composto descrito em WO2016/049211.
[00220] Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é útil para o tratamento de câncer em combinação com um inibidor de MMP. Inibidores de MMP exemplificadores incluem inibidores de MMP1 até 10. Exemplos adicionais de inibidores de MMP9 incluem, mas não são limitados a, marimastate (BB-2516), cipemastate (Ro 32-3555), GS-5745 (andecaliximabe) e aqueles descritos em WO 2012/027721 (Gilead Biologics).
[00221] Em uma modalidade, o composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, é útil para o tratamento de câncer em combinação com um inibidor de OX40. Um exemplo de tal inibidor de OX40 é um composto descrito em U.S.
8.450.460, cujos conteúdos inteiros são aqui incorporados como referências.
[00222] Em uma modalidade, o composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável,
131 / 333 estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, é útil para o tratamento de câncer em combinação com um inibidor de JAK-1. Um exemplo de tal inibidor de JAK-1 é um composto descrito em WO2008/109943. Exemplos de outros inibidores de JAK incluem, mas não são limitados a, AT9283, AZD1480, baricitinibe, BMS-911543, fedratinibe, filgotinibe (GLPG0634), gandotinibe (LY2784544), INCB039110 (itacitinibe), lestaurtinibe, momelotinibe (CYT0387), NS-018, pacritinibe (SB1518), peficitinibe (ASP015K), ruxolitinibe, tofacitinibe (anteriormente tasocitinibe), INCB052793, e XL019.
[00223] Em uma modalidade, o composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, é útil para o tratamento de câncer em combinação com Inibidores de Indolamina-Pirrol-2,3-Dioxigenase (IDO). Um exemplo de tal inibidor de IDO é um composto descrito em WO2016/186967. Em uma modalidade, os compostos de fórmula (I) são úteis para o tratamento de câncer em combinação com inibidores de IDO1 incluindo, mas não limitados a, BLV- 0801, epacadostate, F-001287, GBV-1012, GBV-1028, GDC-0919, indoximode, NKTR-218, vacina baseada em NLG-919, PF-06840003, derivados de piranonaftoquinona (SN-35837), resminostate, SBLK-200802, e shIDO-ST. Outros exemplos de inibidores de IDO1 incluem, mas não são limitados a, BMS-986205, EOS-200271, KHK-2455, LY-3381916.
[00224] Em uma modalidade, o composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, é útil para o tratamento de câncer em combinação com Inibidores de Proteína Quinase Ativada por Mitógeno (MEK). Inibidores de MEK úteis para o tratamento de combinação com um composto(s) de fórmula (I) incluem antroquinonol, binimetinibe, cobimetinibe (GDC-0973, XL-518), MT-144,
132 / 333 selumetinibe (AZD6244), sorafenibe, trametinibe (GSK1120212), uprosertibe e trametinibe. Outros inibidores de MEK exemplificadores incluem PD- 0325901, pimasertibe, LTT462, AS703988, CC-90003, e refametinibe.
[00225] Em uma modalidade, o composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, é útil para o tratamento de câncer em combinação com Inibidores de Quinase Reguladora de Sinal de Apoptose (ASK): os inibidores de ASK incluem, mas não são limitados àqueles descritos em WO 2011/008709 (Gilead Sciences) e WO 2013/112741 (Gilead Sciences) incluindo, por exemplo, selonsertibe.
[00226] Em uma modalidade, os compostos de fórmula (I) podem ser combinados com Inibidores de Agrupamento de Diferenciação 47 (CD47). Exemplos de inibidores de CD47 incluem, mas não são limitados a, mAbs anti-CD47 (Vx-1004), mAbs anti-CD47-humano (CNTO-7108), CC-90002, CC-90002-ST-001, anticorpo humanizado anti-CD47 (Hu5F9-G4), NI-1701, NI-1801, RCT-1938, e TTI-621.
[00227] Em uma modalidade, os compostos de fórmula (I) podem ser combinados com Inibidores de Quinase Dependente de Ciclina (CDK). Os inibidores de CDK incluem inibidores de CDK 1, 2, 3, 4, 6 e 9, como abemaciclibe, alvocidibe (HMR-1275, flavopiridol), AT-7519, FLX-925, LEE001, palbociclibe, ribociclibe, rigosertibe, selinexor, UCN-01, e TG-02. Outros inibidores de CDK exemplificadores incluem dinaciclibe, ibrance, SY1365, CT-7001, SY-1365, G1T38, milciclibe, e trilaciclibe.
[00228] Em uma modalidade, os compostos de fórmula (I) podem ser combinados com Inibidores de Receptor de Domínio de Discoidina (DDR) para o tratamento de câncer. Os inibidores de DDR incluem inibidores de DDR1 e/ou DDR2. Exemplos de inibidores de DDR incluem, mas não são limitados àqueles descritos em WO 2014/047624 (Gilead Sciences), US 2009-0142345 (Takeda Pharmaceutical), US 2011-0287011 (Oncomed
133 / 333 Pharmaceuticals), WO 2013/027802 (Chugai Pharmaceutical), e WO 2013/034933 (Imperial Innovations).
[00229] Em uma modalidade, os compostos de fórmula (I) podem ser combinados com Inibidores de Histona-Desacetilase (HDAC) como aqueles descritos em Patente U.S. 8.575.353 e equivalentes dos mesmos. Exemplos adicionais de inibidores de HDAC incluem, mas não são limitados a, abexinostate, ACY-241, AR-42, BEBT-908, belinostate, CKD-581, CS-055 (HBI-8000), CUDC-907 (fimepinostate), entinostate, givinostate, mocetinostate, panobinostate, pracinostate, quisinostate (JNJ-26481585), resminostate, ricolinostate, SHP-141, ácido valproico (VAL-001), vorinostate. Outros exemplos de inibidores de HDAC incluem, mas não são limitados a, tinostamustina, remetinostate, entinostate.
[00230] Em uma modalidade, os compostos de fórmula (I) podem ser combinados com um Inibidor de Quinase de Célula Progenitora Hematopoiética 1 (HPK1). Exemplos de Inibidores de Quinase de Célula Progenitora Hematopoiética 1 (HPK1) incluem, mas não são limitados àqueles descritos em WO18183956, WO18183964, WO18167147, e WO16090300.
[00231] Agentes Anti-hormonais: Agentes anti-hormonais também incluídos na definição de “agente quimioterapêutico” como anti-estrogênios e moduladores seletivos de receptores de estrogênio (SERMs), inibidores da enzima aromatase, anti-androgênios, e sais farmaceuticamente aceitáveis, ácidos ou derivados de qualquer um dos supracitados que atuam para regular ou inibir a ação hormonal sobre tumores.
[00232] Exemplos de anti-estrogênios e SERMs incluem, por exemplo, tamoxifeno (incluindo NOLVADEXTM), raloxifeno, droloxifeno, 4- hidroxitamoxifeno, trioxifeno, ceoxifeno, LY117018, onapristona, e toremifeno (FARESTON®).
[00233] Inibidores da enzima aromatase regulam a produção de
134 / 333 estrogênio nas glândulas adrenais. Exemplos incluem 4(5)-imidazóis, aminoglutetimida, acetato de megestrol (MEGACE®), exemestano, formestano, fadrozol, vorozol (RIVISOR®), letrozol (FEMARA®), e anastrozol (ARIMIDEX®).
[00234] Exemplos de antiandrogênios incluem apalutamida, abiraterona, enzalutamida, flutamida, galeterona, nilutamida, bicalutamida, leuprolida, goserelina, ODM-201, APC-100, e ODM-204.
[00235] Exemplos de antagonista de receptor de progesterona incluem onapristona.
[00236] Agentes Antiangiogênicos: Agentes antiangiogênicos incluem, mas não são limitados a, ácido retinoide e derivados do mesmo, 2- metoxiestradiol, ANGIOSTATIN®, ENDOSTATIN®, regorafenibe, necuparanibe, suramina, esqualamina, inibidor tecidual de metaloproteinase- 1, inibidor tecidual de metaloproteinase-2, inibidor-1 de ativador de plasminogênio, inibidor-2 de ativador de plasminogênio, inibidor derivado de cartilagem, paclitaxel (nab-paclitaxel), fator plaquetário 4, sulfato de protamina (clupeína), derivados de quitina sulfatada (preparados a partir de carapaças de carabguejo rainha), complexo de polissacarídeo-peptidoglicana sulfatado (sp-pg), estaurosporina, modulatores de metabolismo de matriz incluindo análogos de prolina como ácido 1-azetidina-2-carboxílico (LACA), cis-hidroxiprolina, d,I-3,4-desidroprolina, tiaprolina, α,α’-dipiridila, fumarato de beta-aminopropionitrila, 4-propil-5-(4-piridinil)-2(3H)-oxazolona, metotrexato, mitoxantrona, heparina, interferons, 2-macroglobulina-sérica, inibidor de metaloproteinase-3 (galinha) (ChIMP-3), quimostatina, tetradecassulfato de beta-ciclodextrina, eponemicina, fumagilina, tiomalato de ouro e sódio, d-penicilamina, proteína sérica beta-1-anticolagenase, alfa-2- antiplasmina, bisantreno, lobenzarite dissódico, sal dissódico de ácido N-(2- carboxifenil)-4-cloroantranílico ou “CCA”, talidomida, esteroide angiostático, carboxiaminoimidazol, inibidores de metaloproteinases como BB-94,
135 / 333 inibidores de S100A9 como tasquinimode. Outros agentes antiangiogênese incluem anticorpos, como anticorpos monoclonais contra estes fatores de crescimento angiogênico: beta-FGF, alfa-FGF, FGF-5, isoformas de VEGF, VEGF-C, HGF/SF, e Ang-1/Ang-2.
[00237] Agentes Antifibróticos: Agentes antifibróticos incluem mas não são limitados aos compostos como beta-aminoproprionitrila (BAPN), e também aos compostos descritos no documento US 4965288 relacionado aos inibidores de lisil-oxidase e ao uso deles no tratamento de doenças e condições associadas à deposição anormal de colágeno e no documento US 4997854 relacionado aos compostos que inibem LOX para o tratamento de vários estados fibróticos patológicos, que são aqui incorporados como referências. Outros inibidores exemplificadores são descritos no documento US 4943593 relacionado aos compostos como 2-isobutil-3-fluoro-, cloro-, ou bromo-alilamina, nos documentos US 5021456, US 5059714, US 5120764, US 5182297, US 5252608 relacionados à 2-(1-naftiloximetil)-3- fluoroalilamina, e no documento US 2004-0248871, que são aqui incorporados como referências.
[00238] Agentes antifibróticos exemplificadores também incluem as aminas primárias que reagem com o grupo carbonila do sítio ativo das lisil- oxidases, e mais particularmente aquelas que produzem, após ligação com a carbonila, um produto estabilizado por ressonância, como as seguintes aminas primárias: etilenomamina, hidrazina, fenil-hidrazina, e derivados delas; semicarbazida e derivados de ureia; aminonitrilas como BAPN ou 2- nitroetilamina; haloaminas insaturadas ou saturadas como 2-bromo-etilamina, 2-cloroetilamina, 2-trifluoroetilamina, 3-bromopropilamina, e p- halobenzilaminas; e seleno-homocisteína-lactona.
[00239] Outros agentes antifibróticos são agentes quelantes de cobre que penetram ou não penetram nas células. Compostos exemplificadores incluem inibidores indiretos que bloqueiam os derivados de aldeído
136 / 333 originários da desaminação oxidativa dos resíduos lisila e hidroxilisila pelas lisil-oxidases. Exemplos incluem as tiolaminas, particularmente D- penicilamina, e seus análogos como ácido 2-amino-5-mercapto-5-metil- hexanoico, ácido D-2-amino-3-metil-3-((2-acetamidoetil)ditio)butanoico, ácido p-2-amino-3-metil-3-((2-aminoetil)ditio)butanoico, 4-((p-1-dimetil-2- amino-2-carboxietil)ditio)butano-sulfurato de sódio, sulfanato de 2- acetamidoetil-2-acetamidoetanotiol, e 4-mercaptobutanossulfinato de sódio tri-hidrato.
[00240] Agentes Imunoterapêuticos: Os agentes immunoterapêuticos incluem e não são limitados aos anticorpos terapêuticos adequados para o tratamento de pacientes. Alguns exemplos de anticorpos terapêuticos incluem abagovomabe, ABP-980, adecatumumabe, afutuzumabe, alentuzumabe, altumomabe, amatuximabe, anatumomabe, arcitumomabe, bavituximabe, bectumomabe, bevacizumabe, bivatuzumabe, blinatumomabe, brentuximabe, cantuzumabe, catumaxomabe, CC49, cetuximabe, citatuzumabe, cixutumumabe, clivatuzumabe, conatumumabe, dacetuzumabe, dalotuzumabe, daratumumabe, detumomabe, dinutuximabe, drozitumabe, duligotumabe, dusigitumabe, ecromeximabe, elotuzumabe, emibetuzumabe, ensituximabe, ertumaxomabe, etaracizumabe, farletuzumabe, ficlatuzumabe, figitumumabe, flanvotumabe, futuximabe, ganitumabe, gemtuzumabe, girentuximabe, glembatumumabe, ibritumomabe, igovomabe, imgatuzumabe, indatuximabe, inotuzumabe, intetumumabe, ipilimumabe (YERVOY®, MDX- 010, BMS-734016, e MDX-101), iratumumabe, labetuzumabe, lexatumumabe, lintuzumabe, lorvotuzumabe, lucatumumabe, mapatumumabe, matuzumabe, milatuzumabe, minretumomabe, mitumomabe, mogamulizumabe, moxetumomabe, naptumomabe, narnatumabe, necitumumabe, nimotuzumabe, nofetumomabe, OBI-833, obinutuzumabe, ocaratuzumabe, ofatumumabe, olaratumabe, onartuzumabe, oportuzumabe, oregovomabe, panitumumabe, parsatuzumabe, pasudotox, patritumabe,
137 / 333 pentumomabe, pertuzumabe, pintumomabe, pritumumabe, racotumomabe, radretumabe, ramucirumabe (Cyramza®), rilotumumabe, rituximabe, robatumumabe, samalizumabe, satumomabe, sibrotuzumabe, siltuximabe, solitomabe, sintuzumabe, tacatuzumabe, taplitumomabe, tenatumomabe, teprotumumabe, tigatuzumabe, tositumomabe, trastuzumabe, tucotuzumabe, ublituximabe, veltuzumabe, vorsetuzumabe, votumumabe, zalutumumabe, e 3F8. Rituximabe pode ser usado para o tratamento de cânceres de célula-B indolente, incluindo linfoma da zona marginal, WM, CLL e linfoma linfocítico pequeno. Uma combinação de Rituximabe e agentes quimioterapêuticos é especialmente eficaz.
[00241] Os anticorpos terapêuticos exemplificadores podem ser adicionalmente rotulados ou combinados com uma partícula de radioisótopo como índio-111, ítrio-90 (90Y-clivatuzumabe), ou iodo-131.
[00242] Terapia Gênica de Câncer e Terapia Celular: Terapia Gênica de Câncer e Terapia Celular incluindo a inserção de um gene normal em células cancerosas para substituir um gene mutado ou alterado; modificação genética para silenciar um gene mutado; abordagens genéticas para diretamente matar as células cancerosas; incluindo a infusão de células imunes planejadas para substituir a maior parte do próprio sistema imune do paciente para intensificar a resposta imune às células cancerosas, ou ativar o próprio sistema imune do paciente (células-T ou células Assassinas Naturais) para matar células cancerosas, ou verificar e matar as células cancerosas; abordagens genéticas para modificar a atividade celular para adicionalmente alterar a responsividade imune endógena contra câncer.
[00243] Editores de Gene: O sistema de edição de genoma é selecionado a partir do grupo consistindo em: um sistema CRISPR/Cas9, um sistema de nuclease dedo-de-zinco, um sistema TALEN, um sistema de endonucleases teleguiadas (“homing endonucleases”), e um sistema de meganuclease.
138 / 333
[00244] Terapia com Célula-T e Terapia com Célula-T-TCR: Uma população de células efetoras imunes modificadas para expressarem um receptor quimérico de antígeno (CAR, Chimeric Antigen Receptor), no qual o CAR compreende um domínio de ligação ao antígeno tumoral. A célula efetora imune é uma célula-T ou uma célula NK. Células-T-TCR são modificadas para reconhecerem peptídeos derivados de tumor presentes sobre a superfície de células tumorais. As células podem ser autólogas ou alogeneicas.
[00245] Em algumas modalidades, o CAR compreende um domínio de ligação ao antígeno, um domínio transmembranar, e um domínio intracelular de sinalização. Em algumas modalidades, o domínio intracelular compreende um domínio de sinalização primária, um domínio coestimulatório, ou ambos um domínio de sinalização primária e um domínio coestimulatório. Em algumas modalidades, o domínio de sinalização primária compreende um domínio de sinalização funcional de uma ou mais proteínas selecionadas a partir do grupo consistindo em CD3 zeta, CD3 gama, CD3 delta, CD3 epsílon, FcR gama comum (FCERIG), FcR beta (Fc Epsílon Rlb), CD79a, CD79b, Fc gama RIIa, DAP10, e DAP12.
[00246] Em algumas modalidades, o domínio coestimulatório compreende um domínio funcional de uma ou mais proteínas selecionadas a partir do grupo consistindo em CD27, CD28, 4-1BB(CD137), OX40, CD30, CD40, PD-1, ICOS, antígeno-1 associado à função de linfócito (LFA-I), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3, um ligante que se liga especificamente a CD83, CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRFI), CD160, CD19, CD4, CD8alfa, CD8beta, IL2R beta, IL2R gama, IL7R alfa, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD 1 ld, ITGAE, CD103, ITGAL, CD 1 la, LFA-1, ITGAM, CD1 lb, ITGAX, CD1 lc, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4),
139 / 333 CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, NKp44, NKp30, NKp46, e NKG2D.
[00247] Em algumas modalidades, o domínio transmembranar compreende um domínio transmembranar de uma proteína selecionada a partir do grupo consistindo na cadeia alfa, beta ou zeta do receptor de célula- T, em CD28, CD3 epsílon, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154, KIRDS2, OX40, CD2, CD27, LFA-1 (CD1 la, CD18), ICOS (CD278), 4-1BB(CD137), GITR, CD40, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRF1), CD160, CD19, IL2R beta, IL2R gama, IL7R u, ITGA1, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD1 ld, ITGAE, CD103, ITGAL, CD1 la, LFA-1, ITGAM, CD1 lb, ITGAX, CD1 lc, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, TNFR2, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, PAG/Cbp, NKp44, NKp30, NKp46, NKG2D, e NKG2C.
[00248] Em algumas modalidades, o domínio de ligação ao antígeno liga-se a um antígeno tumoral. Em algumas modalidades, o antígeno tumoral é selecionado a partir do grupo consistindo em: CD19; CD123; CD22; CD30; CD171; CS-1 (também chamado de CD2 subconjunto 1, CRACC, SLAMF7, CD319, e 19A24); molécula-1 do tipo lectina do tipo-C (CLL-1 ou CLECLI); CD33; variante III do receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFRvIII); gangliosídeo G2 (GD2); gangliosídeo GD3 (aNeuSAc(2- 8)aNeuSAc(2-3)bDGaip(1-4)bDGIcp(1-1)Cer); membro da família dos receptores de TNF, proteína de maturação de célula-B (BCMA); antígeno Tn ((Tn Ag) ou (GaINAcu-Ser/Thr)); antígeno de membrana específico
140 / 333 prostático (PSMA); Receptor 1 órfão do tipo tirosina-quinase receptora (RORI); Tirosina-quinase 3 Fms-Like (FLT3); Glicoproteína-72 associada a tumor (TAG72); CD38; CD44v6; Antígeno carcinoembriônico (CEA); Molécula de adesão de célula epitelial (EPCAM); B7H3 (CD276); KIT (CD117); Subunidade alfa-2 de receptor de interleucina-13 (IL-13Ra2 ou CD213A2); Mesotelina; Receptor-alfa de interleucina-11 (IL-11Ra); antígeno de célula-tronco de próstata (PSCA); Serina-Protease-21 (Testisina ou PRSS21); receptor-2 do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR2); antígeno de Lewis(Y); CD24; receptor-beta do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR-beta); antígeno embriônico de estágio específico 4 (SSEA-4); CD20; delta-like 3 (DLL3); Receptor-alfa de folato; Proteína tirosina-quinase receptora, ERBB2 (Her2/neu); Mucina 1 associada à superfície celular (MUC1); receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR); molécula de adesão de célula neural (NCAM); Prostase; ácido- prostático-fosfatase (PAP); fator de alongamento-2 mutado (ELF2M); Efrina B2; proteína-alfa de ativação de fibroblasto (FAP); receptor do fator-1 de crescimento do tipo insulina (receptor do IGF-1), anidrase carbônica IX (CAIX); Proteassoma (Prossomo, Macropain) Subunidade, Tipo Beta, 9 (LMP2); glicoproteína 100 (gp100); proteína de fusão oncogênica consistindo em região de agrupamentos de pontos de quebra (BCR) e homólogo-1 do oncogene viral de leucemia murina de Abelson (Abl) (bcr-abl); tirosinase; receptor-2 de efrina do tipo-A (EphA2); Fucosil-GM1; molécula de adesão sialil-Lewis (SLe); gangliosídeo GM3 (aNeuSAc(2-3)bDGalp(1-4)bDGlcp(1- 1)Cer); transglutaminase 5 (TGS5); antígeno de alto peso molecular associado a melanoma (HMWMAA); o-acetil-GD2-gangliosídeo (OAcGD2); Receptor- beta de folato; marcador endotelial de tumor 1 (TEM1/CD248); proteína relacionada ao marcador endotelial de tumor 7 (TEM7R); antígeno epitelial transmembranar de seis passagens da próstata 1 (STEAP1); claudina 6 (CLDN6); receptor do hormônio estimulante da tireoide (TSHR); receptor
141 / 333 acoplado à proteína-G classe C grupo 5, membro D (GPRCSD); matriz de leitura aberta-61 do cromossomo X (CXORF61); CD97; CD179a; quinase de linfoma anaplásico (ALK); Poli(ácido siálico); proteina-1 específica de placenta (PLAC1); porção hexassacarídica de glicoceramida globo-H (GloboH); antígeno de diferenciação da glândula mamária (NY-BR-1); uroplaquina 2 (UPK2); Receptor-1 celular do vírus da hepatite A (HAVCR1); adrenoceptor beta 3 (ADRB3); panexina 3 (PANX3); receptor 20 acoplado à proteína-G (GPR20); complexo de antígeno-6 de linfócito, lócus K 9 (LY6K); Receptor olfatório 51E2 (ORS IE2); Proteína matriz de leitura alternativa (TARP) de TCR-gama; proteína de tumor de Wilms (WT1); antígeno-1 de câncer/testículo (NY-ESO-1) (NY-ESO-1); Antígeno-2 de câncer/testículo (LAGE-1a); Antígeno-1 associado a melanoma (MAGE-A1); gene variante de translocação-ETS 6, localizado no cromossomo 12p (ETV6-AML); proteína-17 de esperma (SPA17); Família de Antígenos X, Membro 1A (XAGE1); receptor-2 de superfície de célula ligante de angiopoietina (Tie 2); antígeno-1 de testículo-câncer-melanoma (MADCT-1); antígeno-2 de testículo-câncer-melanoma (MAD-CT-2); antígeno-1 relacionado a Fos; proteína p53 de tumor, (p53); mutante p53; proteína; survivina; telomerase; antígeno-1 de tumor-carcinoma de próstata (PCTA-1 ou Galectina 8), antígeno de melanoma reconhecido por células-T 1 (MelanA ou MARTI); Mutante do sarcoma de rato (Ras); Telomerase-transcriptase-reversa humana (hTERT); pontos de quebra de translocações (cromossômicas) associadas a sarcoma; inibidor da apoptose em melanoma (ML-IAP); ERG (fusão entre o gene serino-protease transmembrânica, do tipo 2 (TMPRSS2) e os genes codificadores de fatores ETS); N-Acetil-glicosaminil-transferase V (NA17); proteína box pareada Pax-3 (PAX3); Receptor de androgênio; Ciclina B1; homólogo ao oncogene v-myc viral da mielocitomatose aviária derivado de neuroblastoma (MYCN); Membro C da família de homólogos de Ras (RhoC) (RhoC); Proteína 2 relacionada à tirosinase (TRP2); Citocromo P450
142 / 333 1B1(CYP IBI); Fator Ligante-CCCTC (Proteína Dedo-de-Zinco)-Similar (BORIS ou “Brother of the Regulator of Imprinted Sites”), Antígeno de Carcinoma de Células Escamosas Reconhecido por Células-T 3 (SART3); Proteína box pareada Pax-5 (PAX5); proteína ligante proacrosina sp32 (OY- TES I); proteína tirosina-quinase específica de linfócito (LCK); proteína âncora de quinase A 4 (AKAP-4); sarcoma sinovial, X ponto de quebra 2 (synovial sarcoma, X breakpoint 2 (SSX2)); Receptor para Produtos Finais da Glicação Avançada (RAGE-I); peptídeo antigênico renal ubíquo 1 (RU1); peptídeo antigênico renal ubíquo 2 (RU2); legumaína; vírus do papiloma humano E6 (HPV E6); vírus do papiloma humano E7 (HPV E7); carboxil- esterase intestinal; proteína de choque térmico 70-2 mutada (mut hsp70-2); CD79a; CD79b; CD72; Receptor-1 do tipo imunoglobulina associado a leucócito (LAIR1); fragmento Fc de receptor IgA (FCAR ou CD89); Membro 2 da subfamília A dos receptores do tipo imunoglobulina de leucócito (LILRA2); membro f da família CD300 molecule-like (CD300LF); membro A da família 12 de domínios do tipo-C de lecitina (CLEC12A); antígeno-2 de célula estromal da medula óssea (BST2); módulo tipo EGF contendo receptor-tipo-2 hormonal tipo-mucina (EGF-like module containing mucin- like hormone receptor-like 2) (EMR2); antígeno linfocitário 75 (LY75); Glipicana-3 (GPC3); proteína 5 do tipo receptor de Fc (FCRL5); e polipeptídeo-1 do tipo imunoglobulina-lambda (IGLL1).
[00249] Em algumas modalidades, o antígeno de tumor é selecionado dentre CD150, 5T4, ActRIIA, B7, BMCA, CA-125, CCNA1, CD123, CD126, CD138, CD14, CD148, CD15, CD19, CD20, CD200, CD21, CD22, CD23, CD24, CD25, CD26, CD261, CD262, CD30, CD33, CD362, CD37, CD38, CD4, CD40, CD40L, CD44, CD46, CD5, CD52, CD53, CD54, CD56, CD66a-d, CD74, CD8, CD80, CD92, CE7, CS-1, CSPG4, fibronectina ED-B, EGFR, EGFRvIII, EGP-2, EGP-4, EPHa2, ErbB2, ErbB3, ErbB4, FBP, GD2, GD3, HER1-HER2 em combinação, HER2-HER3 em combinação, HERV-K,
143 / 333 glicoproteína gp120 do envelope de HIV-1, glicoproteína gp41 do envelope de HIV1, HLA-DR, HM1.24, HMW-MAA, Her2, Her2/neu, IGF-1R, IL- 11Ralfa, IL-13R-alfa2, IL-2, IL-22R-alfa, IL-6, IL-6R, Ia, Ii, L1-CAM, molécula de adesão L1 à célula, Lewis Y, Ll-CAM, MAGE A3, MAGE-A1, MART-1, MUC1, ligantes NKG2C, ligantes NKG2D, NYESO-1, OEPHa2, PIGF, PSCA, PSMA, ROR1, T101, TAC, TAG72, TIM-3, TRAIL-R1, TRAIL-Rl (DR4), TRAIL-R2 (DR5), VEGF, VEGFR2, WT-I, um receptor acoplado à proteína-G, alfa-fetoproteína (AFP), um fator de angiogênese, uma molécula ligante cognata exógena (ExoCBM), produto de oncogene, anti- receptor-de-folato, c-Met, antígeno carcinoembriônico (CEA), ciclina (D1), efrina B2, antígeno de tumor epitelial, receptor de estrogênio, receptor e acetilcolina fetal, proteína ligante de folato, gp100, antígeno de superfície de hepatite B, cadeia kappa, cadeia leve kappa, kdr, cadeia lambda, livina, antígeno associado a melanoma, mesotelina, duplo minuto homólogo de camundongo 2 (MDM2), mucina 16 (MUC16), p53 mutada, ras mutada, antígenos de necrose, antígeno oncofetal, ROR2, receptor de progesterona, antígeno específico prostático, tEGFR, tenascina, Microglobulina-P2, e Proteína-5 tipo receptor de Fc (FcRL5).
[00250] Exemplos não limitadores de terapias celulares incluem Algenpantucel-L, Sipuleucel-T, (BPX-501) rivogenlecleucel US9089520, WO2016100236, AU-105, ACTR-087, células assassinas naturais alogeneicas ativadas CNDO-109-AANK, MG-4101, AU-101, BPX-601, FATE-NK100, células-tronco hematopoiéticas LFU-835, Imilecleucel-T, baltaleucel-T, PNK- 007, UCARTCS1, ET-1504, ET-1501, ET-1502, ET-190, CD19-ARTEMIS, ProHema, terapia com célula-tronco de medula óssea tratada com FT-1050, células CD4CARNK-92, CryoStim, AlloStim, células huCART-meso lentiviralmente transduzidas, células CART-22, células-T EGFRt/19-28z/4- 1BBL CAR, células-T 4H11-28z/fIL-12/EFGRt autólogas, CCR5-SBC-728- HSPC, CAR4-1BBZ, CH-296, dnTGFbRII-NY-ESOc259T, Ad-RTS-IL-12,
144 / 333 IMA-101, IMA-201, CARMA-0508, TT-18, CMD-501, CMD-503, CMD- 504, CMD-502,CMD-601,CMD-602, e CSG-005.
[00251] Agentes adicionais incluem aqueles nos quais o antígeno reconhecedor de tumor é: Alfa-fetoproteína, como ET-1402, e AFP-TCR: Receptor-1 da toxina Anthrax, como terapia com célula-T CAR anti-TEM8: Antígenos de mutação de células-B (BCMA), como bb-2121, UCART- BCMA, ET-140, KITE-585, MCM-998, LCAR-B38M, CART-BCMA, SEA- BCMA, BB212, UCART-BCMA, ET-140, P-BCMA-101, e AUTO-2 (APRIL-CAR): Anticorpos anti-CLL-1, como KITE-796: B7 homólogo 6, como CAR-NKp30 e CAR-B7H6: Antígeno CD19 de linfócito-B, como TBI- 1501, células-T CTL-119 huCART-19, JCAR-015 US7446190, JCAR-014, JCAR-017, (WO2016196388, WO2016033570, WO2015157386), axicabtagene ciloleucel (KTE-C19), US7741465, US6319494, UCART-19, EBV-CTL, tisagenlecleucel-T (CTL019), WO2012079000, WO2017049166, célula-T que expressam CD19CAR-CD28-CD3zeta-EGFRt, terapia com célula-T CAR blindada CD19/4-1BBL, C-CAR-011, CIK-CAR.CD19, células-T CD19CAR-28-zeta, PCAR-019, MatchCART, DSCAR-01, e IM19 CAR-T; antígeno CD20 de linfócito-B, como ATTCK-20; Adesão à célula de linfócito-B, como UCART-22, e JCAR-018 (WO2016090190); NY-ESO-1, como GSK-3377794, e TBI-1301; Anidrase carbônica, como DC-Ad- GMCAIX; Gene suicida caspase 9, como CaspaCIDe DLI, e BPX-501; CCR5, como SB-728; CDw123, como MB-102, e UCART-123; CD20m como CBM-C20.1; CD4, como ICG-122; CD30, como CART30 (CBM- C30.1; CD33, como CIK-CAR.CD33; CD38, como T-007, UCART-38; ligante de CD40, como BPX-201; Moduladores de proteína-4 CEACAM, como MG7-CART; Claudina 6, como CSG-002; EBV direcionado, como CMD-003; EGFR, como célula-T 4H11-28z/fIL-12/EFGRt autóloga; Endonuclease, como PGN-514, PGN-201; Linfócitos-T específicos para vírus Epstein-Barr, como TT-10; Erbb2, como CST-102, CIDeCAR; Gangliosídeo
145 / 333 (GD2), como 4SCAR-GD2; Glutamato-carboxipeptidase II, como CIK- CAR.PSMA, CART-PSMA-TGFßRDN, e P-PSMA-101; Glipicana-3 (GPC3), como TT-16, e GLYCAR; Hemoglobina, como PGN-236; Receptor de fator de crescimento de hepatócito, como células-T modificadas com RNA codificador de CAR anti-cMet; Proteína E7 do papilomavírus humano, como KITE-439; Receptor-III de Fc-gama de imunoglobulina, como ACTR087; IL- 12, como DC-RTS-IL-12; Agonista de IL-12/mucina 16, como JCAR-020; IL-13 alfa 2, como MB-101; IL-2, como CST-101; K-Ras GTPase, como terapia com célula transduzida com mTCR anti-KRAS G12V; Molécula L1 de adesão de célula neural L1CAM (CD171), como JCAR-023; Proteína-1 latente de membrana/Proteína-2 latente de membrana, como células dendríticas autólogas transduzidas com Ad5f35-LMPd1-2; Antígeno-10 associado a melanoma, como MAGE-A10C796T MAGE-A10 TCR; Antígeno-3 associado a melanoma/Antígeno-6 associado a melanoma (MAGE A3/A6) como KITE-718; Mesotelina, como CSG-MESO, e TC-210; NKG2D, como NKR-2; Receptor tirosina-quinase Ntrkr1, como JCAR-024; Receptores de célula-T, como BPX-701, e IMCgp100; Linfócito-T, como TT- 12; Linfócitos infiltrantes de tumor, como LN-144, e LN-145; ou Proteína de tumor de Wilms, como JTCR-016, e WT1-CTL. Sujeitos
[00252] Qualquer um dos métodos de tratamento providos podem ser usados para o tratamento de um sujeito (por exemplo, humano) que tem sido diagnosticado com ou é suspeito de ter câncer. Conforme aqui usado, um sujeito refere-se a um mamífero, incluindo, por exemplo, um humano.
[00253] Em algumas modalidades, o sujeito pode ser um humano que apresenta um ou mais sintomas associados ao câncer ou à doença hiperproliferativa. Em algumas modalidades, o sujeito pode ser um humano que apresenta um ou mais sintomas associados ao câncer. Em algumas modalidades, o sujeito está em um estádio inicial de um câncer. Em outras
146 / 333 modalidades, o sujeito está em um estádio avançado de câncer.
[00254] Em determinadas modalidades, o sujeito pode ser um humano que está sob risco, ou genética ou diferentemente predisposto (por exemplo, fator de risco) para desenvolver câncer ou doença hiperproliferativa que tem ou não sido diagnosticado(a). Conforme aqui usado, um sujeito “sob risco” é um sujeito que está sob risco para desenvolver câncer. O sujeito pode ou não ter doença detectável, e pode ou não ter apresentado doença detectável antes dos métodos de tratamento aqui descritos. Um sujeito sob risco pode ter um ou mais dos denominados fatores de risco, que são parâmetros mensuráveis que se correlacionam com o desenvolvimento de câncer, que são aqui descritos. Um sujeito tendo um ou mais destes fatores de risco tem uma probabilidade para desenvolver câncer mais alta do que um indivíduo sem este(s) fator(es) de risco. Estes fatores de risco podem incluir, por exemplo, idade, sexo, raça, dieta, história de doença prévia, presença de doença precursora, considerações genéticas (por exemplo, hereditariedade), e exposição ambiental. Em algumas modalidades, os sujeitos sob risco para câncer incluem, por exemplo, aqueles tendo parentes que têm experimentado a doença, e aqueles cujo risco é determinado por análise de marcadores genéticos ou bioquímicos.
[00255] Além disso, o sujeito pode ser um humano que está sendo submetido a uma ou mais terapias padrão, como quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, cirurgia, ou combinação das mesmas. Consequentemente, um ou mais inibidores de quinase podem ser administrados antes da, durante a, ou após a administração de quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, cirurgia ou combinação das mesmas.
[00256] Em determinadas modalidades, o sujeito pode ser um humano que é (i) substancialmente refratário a pelo menos um tratamento de quimioterapia, ou (ii) está em recidiva após o tratamento com quimioterapia, ou ambos (i) e (ii). Em algumas modalidades, o sujeito é refratário a pelo
147 / 333 menos dois, pelo menos três, ou pelo menos quatros tratamentos de quimioterapia (incluindo quimioterapias padrão ou experimentais).
[00257] Conforme aqui usada, uma “quantidade terapeuticamente eficaz” significa uma quantidade suficiente para modular uma via específica, e assim tratar um sujeito (como um humano) sofrendo de uma indicação, ou para aliviar os sintomas existentes da indicação. A determinação de uma quantidade terapeuticamente eficaz está dentro da capacidade daqueles versados na técnica, especialmente considerando-se a descrição detalhada aqui provida. Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de JAK, como Composto A ou ruxolitinibe ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de inibidor de PI3K, como Composto B, Composto C, Composto D, ou Composto e sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode (i) reduzir o número de células doentes; (ii) reduzir o tamanho do tumor; (iii) inibir, retardar, tornar mais lenta em alguma extensão, e preferivelmente interromper a infiltração de células doentes para dentro de órgãos periféricos; (iv) inibir (por exemplo, tornar mais lenta em alguma extensão e preferivelmente interromper) a metástase de tumor; (v) inibir o crescimento de tumor; (vi) prevenir ou retardar a ocorrência e/ou a recorrência de um tumor; e/ou (vii) aliviar em alguma extensão um ou mais dos sintomas associados ao câncer ou doença mieloproliferativa. Em outras modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz de Composto B ou Composto C e uma quantidade terapeuticamente eficaz de obinutuzumabe pode (i) reduzir o número de células cancerosas; (ii) reduzir o tamanho do tumor; (iii) inibir, retardar, tornar mais lenta em alguma extensão, e preferivelmente interromper a infiltração de células cancerosas para dentro de órgãos periféricos; (iv) inibir (por exemplo, tornar mais lenta em alguma extensão e preferivelmente interromper) a metástase de tumor; (v) inibir o crescimento de tumor; (vi) prevenir ou retardar a ocorrência e/ou a recorrência de um tumor; e/ou (vii)
148 / 333 aliviar em alguma extensão um ou mais dos sintomas associados ao câncer. Em várias modalidades, a quantidade é suficiente para aliviar, quantidade é suficiente para aliviar, atenuar, minorar, e/ou retardar um ou mais dos sintomas de câncer.
[00258] Em algumas modalidades, o câncer é linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, linfoma de não Hodgkin (NHL), linfoma de não Hodgkin indolente (iNHL), iNHL refratário, mieloma múltiplo (MM), leucemia mieloide crônica (CML), leucemia linfocítica aguda (ALL), B-cell ALL, leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfocítica crônica (CLL), linfoma linfocítico pequeno (SLL), síndrome mielodisplásica (MDS), doença mieloproliferativa (MPD), linfoma de células do manto (MCL), linfoma folicular (FL), macroglobulinemia de Waldenstrom (WM), linfoma de célula- T, linfoma de célula-B, linfoma de células-B grandes difusas (DLBCL), ou linfoma da zona marginal (MZL). Em uma modalidade, o câncer é doença residual mínima (MRD, Minimal Residual Disease). Em modalidade adicional, o câncer é selecionado dentre linfoma de Hodgkin, linfoma de não Hodgkin (NHL), linfoma de não Hodgkin indolente (iNHL), e iNHL refratário. Em determinada modalidade, o câncer é linfoma de não Hodgkin indolente (iNHL). Em alguma modalidade, o câncer é iNHL refratário. Em uma modalidade, o câncer é leucemia linfocítica crônica (CLL). Em outra modalidade, o câncer é linfoma de células-B grandes difusas (DLBCL).
[00259] Em determinadas modalidades, o câncer é um tumor sólido que é selecionado a partir do grupo consistindo em câncer pancreático; câncer de bexiga; câncer colorretal; câncer de mama, incluindo câncer de mama metastásico; câncer de próstata, incluindo câncer de próstata dependente de androgênio e independente de androgênio; câncer de rim ou câncer renal, incluindo, por exemplo, carcinoma de célula renal metastásico; câncer hepatocelular; câncer de pulmão, incluindo, por exemplo, câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), carcinoma bronquioloalveolar (BAC,
149 / 333 Bronchioloalveolar Carcinoma), e adenocarcinoma do pulmão; câncer ovariano, incluindo, por exemplo, câncer epitelial progressivo ou câncer peritoneal primário; câncer cervical; câncer gástrico; câncer esofágico; câncer de cabeça e pescoço, incluindo, por exemplo, carcinoma de células escamosas da cabeça e do pescoço; melanoma; câncer neuroendócrino, incluindo tumores neuroendódrinos metastásicos; tumores cerebrais, incluindo, por exemplo, glioma, oligodendroglioma anaplásico, glioblastoma multiforme de adulto, e astrocitona anaplásico de adulto; câncer ósseo; e sarcoma de tecido mole, carcinoma hepático, câncer retal, carcinoma peniano, câncer vulvar, câncer de tireoide, carcinoma de glândula salivar, carcinoma endometrial ou carcinoma uterino, hepatoma, câncer hepatocelular, câncer de fígado, câncer gástrico ou câncer de estômago incluindo câncer gastrointestinal, câncer do peritônio, carcinoma escamoso do pulmão, câncer gastroesofágico, câncer do trato biliar, câncer de vesícula biliar, câncer colorretal/do apêndice, câncer de célula escamosa (por exemplo, câncer de célula escamosa epitelial).
[00260] Qualquer um dos métodos de tratamento pode ser usado para o tratamento de câncer em vários estádios. À guisa de exemplo, o estádio do câncer inclui mas não é limitado a estádio inicial, estádio avançado, estádio localmente avançado, estádio de remissão, estádio refratário, estádio recorrente após remissão e estádio progressivo.
[00261] Terapia de Combinação Contra Linfoma ou Leucemia: Alguns agentes quimioterapêuticos são adequados para o tratamento de linfoma ou leucemia. Estes agentes incluem aldesleucina, alvocidibe, amifostina tri- hidrato, aminocamptotecina, antineoplastona A10, antineoplastona AS2-1, antiglobulina-de-timócito, trióxido de arsênio, inibidor ABT-263 de proteína da família Bcl-2, beta-aletina, BMS-345541, bortezomibe (VELCADE®), bortezomibe (VELCADE®, PS-341), briostatina 1, bulssulfano, campath-1H, carboplatina, carfilzomibe (Kyprolis®), carmustina, acetato de caspofungina, CC-5103, clorambucila, CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, e
150 / 333 prednisona), cisplatina, cladribina, clofarabina, curcumina, CVP (ciclofosfamida, vincristina, e prednisona), ciclofosfamida, ciclosporina, citarabina, denileucina diftitox, dexametasona, docetaxel, dolastatina 10, doxorrubicina, cloridrato de doxorrubicina, DT-PACE (dexametasona, talidomida, cisplatina, doxorrubicina, ciclofosfamida, e etoposídeo), enzastaurina, alfaepoetina, etoposídeo, everolimo (RAD001), FCM (fludarabina, ciclofosfamida, e mitoxantrona), FCR (fludarabina, ciclofosfamida, e rituximabe), fenretinida, filgrastim, flavopiridol, fludarabina, FR (fludarabina e rituximabe), geldanamicina (17-AAG), hyperCVAD (ciclofosfamida hiperfracionada, vincristina, doxorrubicina, dexametasona, metotrexato, e citarabina), ICE (ifosfamida, carboplatina, e etoposídeo), ifosfamida, cloridrato de irinotecano, interferon-alfa-2b, ixabepilona, lenalidomida (REVLIMID®, CC-5013), células assassinas ativadas por linfocinas, MCP (mitoxantrona, clorambucila, e prednisolona), melfalana, mesna, metotrexato, cloridrato de mitoxantrona, motexafina gadolínio, micofenolato-mofetil, nelarabina, obatoclax (GX15-070), oblimerseno, acetato de octreotida, ácidos graxos ômega-3, Omr-IgG-am (WNIG, Omrix), oxaliplatina, paclitaxel, palbociclibe (PD0332991), pegfilgrastim, cloridrato de doxorrubicina lipossomal PEGuilada, perifosina, prednisolona, prednisona, ligante flt3 recombinante, trombopoietina humana recombinante, interferon-alfa recombinante, interleucina-11 recombinante, interleucina-12 recombinante, rituximabe, R-CHOP (rituximabe e CHOP), R- CVP (rituximabe e CVP), R-FCM (rituximabe e FCM), R-ICE (rituximabe e ICE), e R-MCP (rituximabe e MCP), R-roscovitina (seliciclibe, CYC202), sargramostim, citrato de sildenafil, sinvastatina, sirolimo, estiril-sulfonas, tacrolimo, tanespimicina, tensirolimo (CCl-779), talidomida, linfócitos alogênicos terapêuticos, tiotepa, tipifarnibe, vincristina, sulfato de vincristina, ditartarato de vinorelbina, SAHA (ácido suberanilo-hidroxâmico, ou suberoíla, anilida, e ácido hidroxâmico), vemurafenibe (Zelboraf®),
151 / 333 venetoclax (ABT-199).
[00262] Uma abordagem modificada é radioimunoterapia, na qual um anticorpo monoclonal é combinado com uma partícula de radioisótopo, como índio-111, ítrio-90, e iodo-131. Exemplos de terapias de combinação incluem, mas não são limitados a, iodo-131-asitumomabe (BEXXAR®), ítrio-90- ibritumomabe-tiuxetana (ZEVALIN®), e BEXXAR® com CHOP.
[00263] As terapias supracitadas podem ser suplementadas ou combinadas com tratamento ou transplantação de células-tronco. Os procedimentos terapêuticos incluem transplantação de células-tronco do sangue periférico, transplantação de células-tronco hematopoiéticas autólogas, transplantação de medula óssea autóloga, terapia com anticorpos, terapia biológica, terapia com inibidores de enzimas, irradiação total do corpo, infusão de células-tronco, ablação de medula óssea com suporte de células- tronco, transplantação de células-tronco do sangue periférico tratadas in vitro, transplantação de sangue do cordão umbilical, técnica de imunoenzima, terapia de raios-gama de cobalto-60 com baixa-TEL (Transferência de Energia Linear), bleomicina, cirurgia convencional, radioterapia, e transplantação de células-tronco hematopoiéticas alogênicas não mieloablativas.
[00264] Terapia de Combinação contra Linfomas de Não Hodgkin: Tratamento de linfomas de não Hodgkin (NHL), especialmente aqueles de origem de células-B, inclui o uso de anticorpos monoclonais, abordagens de quimioterapia padrão (por exemplo, CHOP, CVP, FCM, MCP, e semelhantes), radioimunoterapia, e combinações dos mesmos, especialmente integração de uma terapia com anticorpos com quimioterapia.
[00265] Exemplos de anticorpos monoclonais não conjugados para o tratamento de cânceres de NHL/célula-B incluem rituximabe, alentuzumabe, anticorpos humanos ou humanizados anti-CD20, lumiliximabe, anticorpo anti-ligante-indutor-de-apoptose-relacionado-ao-TNF (anti-TRAIL),
152 / 333 bevacizumabe, galiximabe, epratuzumabe, SGN-40, e anticorpo anti-CD74.
[00266] Exemplos de agentes anticorpos exemplificadores usados em tratamento de cânceres de NHL/célula-B incluem ofatumumabe, ha20, PRO131921, alentuzumabe, galiximabe, SGN-40, CHIR-12.12, epratuzumabe, lumiliximabe, apolizumabe, milatuzumabe, e bevacizumabe.
[00267] Exemplos de regimes padrão de quimioterapia para cânceres de NHL/célula-B incluem CHOP, FCM, CVP, MCP, R-CHOP, R-FCM, R- CVP, e R-MCP.
[00268] Exemplos de radioimunoterapia para cânceres de NHL/célula- B incluem ítrio-90-ibritumomabe-tiuxetana (ZEVALIN®) e iodo-131- asitumomabe (BEXXAR®).
[00269] Terapia de Combinação Contra Linfoma de Células do Manto: Tratamentos terapêuticos para linfoma de células do manto (MCL) incluem quimioterapias de combinação como CHOP, hyperCVAD, e FCM. Estes regimes podem também ser suplementados com o anticorpo monoclonal rituximabe para formar terapias de combinação R-CHOP, hyperCVAD-R, e R-FCM. Qualquer uma das terapias supracitadas pode ser combinada com transplantação de células-tronco ou ICE com o propósito de tratar MCL.
[00270] Uma abordagem alternativa para o tratamento de MCL é imunoterapia. Uma imunoterapia usa anticorpos monoclonais como rituximabe. Outra usa vacinas contra câncer, como GTOP-99, que são baseadas na composição genética de um tumor de paciente individual.
[00271] Uma abordagem modificada para o tratamento de MCL é radioimunoterapia, na qual um anticorpo monoclonal é combinado com uma partícula de radioisótopo, como iodo-131-asitumomabe (BEXXAR®) e ítrio- 90-ibritumomabe-tiuxetana (ZEVALIN®). Em outro exemplo, BEXXAR® é usado em tratamento sequencial com CHOP.
[00272] Outras abordagens para trata MCL incluem transplantação de células-tronco autólogas acoplada com quimioterapia de dose alta,
153 / 333 administração de inibidores de proteassoma como bortezomibe (VELCADE® ou PS-341), ou administração de agentes antiangiogênese como talidomida, especialmente em combinação com rituximabe.
[00273] Outra abordagem de tratamento é administração de fármacos que resultam na degradação de proteína Bcl-2 e no aumento da sensibilidade das células cancerosas à quimioterapia, como oblimerseno, em combinação com outros agentes quimioterapêuticos.
[00274] Uma outra abordagem de tratamento inclui administração de inibidores de mTOR, que pode resultar em inibição de crescimento de células e até mesmo em morte de células. Exemplos não limitadores são sirolimo, tensirolimo (TORISEL®, CCI-779), CC-115, CC-223, SF-1126, PQR-309 (bimiralisibe), voxtalisibe, GSK-2126458, e tensirolimo em combinação com RITUXAN®, VELCADE®, ou outros agentes quimioterapêuticos.
[00275] Outras terapias recentes para MCL têm sido descritas. Tais exemplos incluem flavopiridol, palbociclibe (PD0332991), R-roscovitina (selicicilibe, CYC202), estiril-sulfonas, obatoclax (GX15-070), TRAIL, anticorpos anti-TRAIL-receptores-de-morte-DR4-e-DR5, tensirolimo (TORISEL®, CCl-779), everolimo (RAD001), BMS-345541, curcumina, SAHA, talidomida, lenalidomida (REVLIMID®, CC-5013), e geldanamicina (17-AAG).
[00276] Terapia de Combinação Contra Macroglobulinemia de Waldenstrom: Agentes terapêuticos usados para o tratamento de Macroglobulinemia de Waldenstrom (WM) incluem aldesleucina, alentuzumabe, alvocidibe, amifostina tri-hidrato, aminocamptotecina, antineoplastona A10, antineoplastona AS2-1, antiglobulina-de-timócito, trióxido de arsênio, HSPPC-96 derivado de tumor humano autólogo, inibidor ABT-263 de proteína da família Bcl-2, beta-aletina, bortezomibe (VELCADE®), briostatina 1, bussulfano, campath-1H, carboplatina, carmustina, acetato de caspofungina, CC-5103, cisplatina, clofarabina,
154 / 333 ciclofosfamida, ciclosporina, citarabina, denileucina diftitox, dexametasona, docetaxel, dolastatina 10, cloridrato de doxorrubicina, DT-PACE, enzastaurina, alfaepoetina, epratuzumabe (hLL2- anticorpo humanizado anti- CD22), etoposídeo, everolimo, fenretinida, filgrastim, fludarabina, ifosfamida, anticorpo monoclonal-índio-111 MN-14, iodo-131-asitumomabe, cloridrato de irinotecano, ixabepilona, células assassinas ativadas por linfocinas, melfalana, mesna, metotrexato, cloridrato de mitoxantrona, anticorpo monoclonal anti-CD19 (como tisagenlecleucel-T, CART-19, CTL- 019), anticorpo monoclonal anti-CD20, motexafina gadolínio, micofenolato- mofetil, nelarabina, oblimerseno, acetato de octreotida, ácidos graxos ômega- 3, oxaliplatina, paclitaxel, pegfilgrastim, cloridrato de doxorrubicina lipossomal PEGuilada, pentostatina, perifosina, prednisona, ligante flt3 recombinante, trombopoietina humana recombinante, interferon-alfa recombinante, interleucina-11 recombinante, interleucina-12 recombinante, rituximabe, sargramostim, citrato de sildenafila (VIAGRA®), sinvastatina, sirolimo, tacrolimo, tanespimicina, talidomida, linfócitos alogênicos terapêuticos, tiotepa, tipifarnibe, tositumomabe, veltuzumabe, sulfato de vincristina, ditartarato de vinorelbina, vorinostate, “WT1 126-134 Peptide Vaccine” (vacina de peptídeo de aminoácidos 126-a-136 da proteína-1 humana do tumor de Wilms), “WT-1 Analog Peptide Vaccine” (vacina de peptídeo compreendida de um epítopo da proteína-1 humana do tumor de Wilms), ítrio-90-ibritumomabe-tiuxetana, ítrio-90-epratuzumabe humanizado, e qualquer combinação dos mesmos.
[00277] Exemplos de procedimentos terapêuticos usados para o tratamento de WM incluem transplantação de células-tronco do sangue periférico, transplantação de células-tronco hematopoiéticas autólogas, transplantação de medula óssea autóloga, terapia com anticorpos, terapia biológica, terapia com inibidores de enzimas, irradiação total do corpo, infusão de células-tronco, ablação de medula óssea com suporte de células-
155 / 333 tronco, transplantação de células-tronco do sangue periférico tratadas in vitro, transplantação de sangue do cordão umbilical, técnica de imunoenzimas, terapia de raios-gama de cobalto-60 com baixa-TEL (Transferência de Energia Linear), bleomicina, cirurgia convencional, radioterapia, e transplantação de células-tronco hematopoiéticas alogênicas não mieloablativas.
[00278] Terapia de Combinação Contra Linfoma de Células-B Grandes Difusas: Agentes terapêuticos usados para o tratamento de linfoma de células-B grandes difusas (DLBCL) incluem ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona, anticorpos monoclonais anti-CD20, etoposídeo, bleomicina, muitos dos agentes listados para WM, e qualquer combinação dos mesmos, como ICE e R-ICE.
[00279] Terapia de Combinação Contra Leucemia Linfocítica Crônica: Exemplos de agentes terapêuticos usados para o tratamento de leucemia linfocítica crônica (CLL) incluem clorambucila, ciclofosfamida, fludarabina, pentostatina, cladribina, doxorrubicina, vincristina, prednisona, prednisolona, alentuzumabe, muitos dos agentes listados para WM, e quimioterapia de cominuição e quimioimunoterapia de combinação, incluindo os seguintes regimes de combinação comuns: CVP, R-CVP, ICE, R-ICE, FCR, e FR.
[00280] Terapia de Combinação Contra Mielofibrose: Agentes inibidores de mielofibrose incluem, mas não são limitados a, inibidores de Hedgehog, inibidores de histona-desacetilase (HDAC), e inibidores de tirosina-quinase. Exemplos não limitadores de inibidores de Hedgehog são saridegibe e vismodegibe. Exemplos de inibidores de HDAC incluem, mas não são limitados a, pracinostat e panobinostate. Exemplos não limitadores de inibidores de tirosina-quinase são lestaurtinibe, bosutinibe, imatinibe, gilteritinibe, radotinibe, e cabozantinibe.
[00281] Terapia de Combinação Contra Distúrbio Hiperproliferativo:
156 / 333 Gencitabina, nab-paclitaxel, e gencitabina/nab-paclitaxel podem ser usados com um inibidor de JAK e/ou inibidor de PI3Kδ para o tratamento de distúrbios hiperproliferativos.
[00282] Terapia de Combinação Contra Câncer de Bexiga: Agentes terapêuticos usados para o tratamento de câncer de bexiga incluem atezolizumabe, carboplatina, cisplatina, docetaxel, doxorrubicina, 5- fluorouracila (5-FU), gencitabina, idosfamida, Interferon-alfa-2b, metotrexato, mitomicina, nab-paclitaxel, paclitaxel, pemetrexede, tiotepa, vimblastina, e qualquer combinação dos mesmos.
[00283] Terapia de Combinação Contra Câncer de Mama: Agentes terapêuticos usados para o tratamento de câncer de mama incluem paclitaxel ligado à albumina, anastrozol, capecitabina, carboplatina, cisplatina, ciclofosfamida, docetaxel, doxorrubicina, epirrubicina, everolimo, exemestano, fluorouracila, fulvestranto, gencitabina, ixabepilona, lapatinibe, letrozol, metotrexato, mitoxantrona, paclitaxel, doxorrubicina peguilada lipossomal, pertuzumabe, tamoxifeno, toremifeno, trastuzumabe, vinorelbina, e quaisquer combinações dos mesmos.
[00284] Terapia de Combinação Contra Câncer de Mama Triplo Negativo: Agentes terapêuticos usados para o tratamento de câncer de mama triplo negativo incluem ciclofosfamida, docetaxel, doxorrubicina, epirrubicina, fluorouracila, paclitaxel, e combinações dos mesmos.
[00285] Terapia de Combinação Contra Câncer Colorretal: Agentes terapêuticos usados para o tratamento de câncer colorretal incluem bevacizumabe, capecitabina, cetuximabe, fluorouracila, irinotecano, leucovorina, oxaliplatina, panitumumabe, ziv-aflibercepte, e quaisquer combinações dos mesmos.
[00286] Terapia de Combinação Contra Câncer de Próstata Resistente à Castração: Agentes terapêuticos usados para o tratamento de câncer de próstata resistente à castração incluem abiraterona, cabazitaxel, docetaxel,
157 / 333 enzalutamida, prednisona, sipuleucel-T, e quaisquer combinações dos mesmos.
[00287] Terapia de Combinação Contra Câncer Esofágico e da Junção Esofagogástrica: Agentes terapêuticos usados para o tratamento de câncer esofágico e da junção esofagogástrica incluem capecitabina, carboplatina, cisplatina, docetaxel, epirrubicina, fluoropirimidina, fluorouracila, irinotecano, leucovorina, oxaliplatina, paclitaxel, ramucirumabe, trastuzumabe, e quaisquer combinações dos mesmos.
[00288] Terapia de Combinação Contra Câncer Gástrico: Agentes terapêuticos usados para o tratamento de câncer gástrico incluem capecitabina, carboplatina, cisplatina, docetaxel, epirrubicina, fluoropirimidina, fluorouracila, Irinotecano, leucovorina, mitomicina, oxaliplatina, paclitaxel, ramucirumabe, trastuzumabe, e quaisquer combinações dos mesmos.
[00289] Terapia de Combinação Contra Câncer de Cabeça e Pescoço: Agentes terapêuticos usados para o tratamento de câncer de cabeça e pescoço incluem afatinibe, bleomicina, capecitabina, carboplatina, cetuximabe, cisplatina, docetaxel, fluorouracila, gencitabina, hidroxiureia, metotrexato, nivolumabe, paclitaxel, pembrolizumabe, vinorelbina, e quaisquer combinações dos mesmos.
[00290] Terapia de Combinação Contra Câncer Hepatobiliar: Agentes terapêuticos usados para o tratamento de câncer hepatobiliar incluem capecitabina, cisplatina, fluoropirimidina, 5-fluorouracila, gemecitabine, oxaliplatina, sorafenibe, e quaisquer combinações dos mesmos.
[00291] Terapia de Combinação Contra Carcinoma Hepatocelular: Agentes terapêuticos usados para o tratamento de carcinoma hepatocelular incluem capecitabina, doxorrubicina, gencitabina, sorafenibe, e quaisquer combinações dos mesmos.
[00292] Terapia de Combinação Contra Câncer de Pulmão de Células
158 / 333 Não Pequenas: Agentes terapêuticos usados para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) incluem afatinibe, paclitaxel ligado à albumina, alectinibe, bevacizumabe, bevacizumabe, cabozantinibe, carboplatina, cisplatina, crizotinibe, dabrafenibe, docetaxel, erlotinibe, etoposídeo, gencitabina, nivolumabe, paclitaxel, pembrolizumabe, pemetrexede, ramucirumabe, trametinibe, trastuzumabe, vandetanibe, vemurafenibe, vimblastina, vinorelbina, e quaisquer combinações dos mesmos.
[00293] Terapia de Combinação Contra Câncer de Pulmão de Células Pequenas: Agentes terapêuticos usados para o tratamento de câncer de pulmão de células pequenas (SCLC) incluem bendamustime, carboplatina, cisplatina, ciclofosfamida, docetaxel, doxorrubicina, etoposídeo, gencitabina, ipilimumabe, irinotecano, nivolumabe, paclitaxel, temozolomida, topotecana, vincristina, vinorelbina, e quaisquer combinações dos mesmos.
[00294] Terapia de Combinação Contra Melanoma: Agentes terapêuticos usados para o tratamento de câncer de melanoma incluem paclitaxel ligado à albumina, carboplatina, cisplatina, cobiemtinibe, dabrafenibe, dacrabazina, IL-2, imatinibe, interferon-alfa-2b, ipilimumabe, nitrosoureia, nivolumabe, paclitaxel, pembrolizumabe, pilimumabe, temozolomida, trametinibe, vemurafenibe, vimblastina, e quaisquer combinações dos mesmos.
[00295] Terapia de Combinação contra Câncer Ovariano: Agentes terapêuticos usados para o tratamento de câncer ovariano incluem 5- flourouracila, paclitaxel ligado à albumina, altretamina, anastrozol, bevacizumabe, capecitabina, carboplatina, cisplatina, ciclofosfamida, docetaxel, doxorrubicina, etoposídeo, exemestano, gencibabina, ifosfamida, irinotecano, letrozol, acetato de leuprolida, doxorrubicina lipossomal, acetato de megestrol, melfalana, olaparibe, oxaliplatina, paclitaxel, Pazopanibe, pemetrexede, tamoxifeno, topotecana, vinorelbina, e quaisquer combinações
159 / 333 dos mesmos.
[00296] Terapia de Combinação Contra Câncer Pancreático: Agentes terapêuticos usados para o tratamento de câncer pancreático incluem 5- fluorouracila, paclitaxel ligado à albumina, capecitabina, cisplatina, docetaxel, erlotinibe, fluoropirimidina, gencitabina, irinotecano, leucovorina, oxaliplatina, paclitaxel, e quaisquer combinações dos mesmos.
[00297] Terapia de Combinação Contra Carcinoma de Célula Renal: Agentes terapêuticos usados para o tratamento de carcinoma de célula renal incluem axitinibe, bevacizumabe, cabozantinibe, erlotinibe, everolimo, levantinibe, nivolumabe, pazopanibe, sorafenibe, sunitinibe, tensirolimo, e quaisquer combinações dos mesmos.
[00298] Em uma modalidade, o composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, é útil para o tratamento de câncer em combinação com um padrão de cuidado no tratamento do câncer respectivo. Um versado na técnica está ciente do padrão de cuidado como a partir de uma dada data no campo específico de terapia de câncer ou com respeito a um dado câncer.
[00299] Certas modalidades do presente pedido incluem ou usam um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Os um ou mais agentes terapêuticos adicionais podem ser agentes úteis para o tratamento de câncer, inflamação, doença autoimune e/ou condições relacionadas. Os um ou mais agentes terapêuticos adicionais podem ser um agente quimioterapêutico, um agente antiangiogênico, um agente antifibrótico, um agente anti-inflamatório, um agente imunomodulador, um agente imunoterapêutico, um anticorpo terapêutico, um agente radioterapêutico, um agente antineoplásico, um agente anticâncer, um agente antiproliferação, ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o(s) composto(s) aqui descrito(s) pode(m) ser usado(s) ou combinado(s) com um agente quimioterapêutico, um agente
160 / 333 antiangiogênico, um agente antifibrótico, um agente anti-inflamatório, um agente imunomodulador, um agente imunoterapêutico, um anticorpo terapêutico, um agente radioterapêutico, um agente antineoplásico ou um agente anticâncer, um agente antiproliferação, ou qualquer combinação dos mesmos.
[00300] Em uma modalidade, o(s) composto(s) de fórmula (I) opcionalmente em combinação com um agente anticâncer adicional aqui descrito, pode(m) ser usado(s) ou combinado(s) com um agente antineoplásico ou um agente anticâncer, um agente antifibrótico, um agente anti-inflamatório, ou um agente imunomodulador.
[00301] Em uma modalidade, são providos kits compreendendo uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, ou um composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, e pelo menos um agente anticâncer adicional, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, o kit compreende instruções para uso no tratamento de câncer ou de condições inflamatórias. Em uma modalidade, as instruções no kit são direcionadas para uso da composição farmacêutica para o tratamento de câncer selecionado dentre câncer pancreático, câncer de bexiga, câncer colorretal, câncer de mama, câncer de próstata, câncer renal, câncer hepatocelular, câncer de pulmão, câncer ovariano, câncer cervical, câncer gástrico, câncer esofágico, câncer de cabeça e pescoço, melanoma, câncer neuroendócrino, câncer de SNC (Sistema Nervoso Central), câncer de cérebro, câncer ósseo, sarcoma de tecido mole, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pulmão de células pequenas e câncer de cólon.
161 / 333
[00302] O pedido também provê um método para trata um sujeito que está submetido a uma ou mais terapias padrão, como quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, cirurgia, ou combinação das mesmas, compreendendo administrar ou coadministrar ao dito sujeito um composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo. Consequentemente, um ou mais composto(s) de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou sal farmaceuticamente aceitável do(s) mesmos(s), pode(m) ser administrado(s) antes da, durante a, ou após a administração de uma quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, cirurgia ou combinação das mesmas.
[00303] Em uma modalidade, o sujeito pode ser um humano que é (i) substancialmente refratário a pelo menos um tratamento de quimioterapia, ou (ii) recidivo após tratamento com quimioterapia, ou ambos (i) e (ii). Em algumas modalidades, o sujeito é refratário a pelo menos dois, pelo menos três, ou pelo menos quatros tratamentos de quimioterapia (incluindo quimioterapias padrão ou experimentais).
[00304] Em uma modalidade, o sujeito é refratário a pelo menos um, pelo menos dois, pelo menos três, ou pelo menos quatro tratamentos de quimioterapia (incluindo quimioterapia padrão ou experimental) selecionados dentre fludarabina, rituximabe, obinutuzumabe, agentes alquilantes, alentuzumabe e outros tratamentos de quimioterapia como CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona); R-CHOP (rituximabe-CHOP); hyperCVAD (ciclofosfamida hiperfracionada, vincristina, doxorrubicina, dexametasona, metotrexato, citarabina); R- hyperCVAD (rituximabe-hyperCVAD); FCM (fludarabina, ciclofosfamida, mitoxantrona); R-FCM (rituximabe, fludarabina, ciclofosfamida, mitoxantrona); bortezomibe e rituximabe; tensirolimo e rituximabe; tensirolimo e Velcade®; Iodo-131-asitumomabe (Bexxar®) e CHOP; CVP
162 / 333 (ciclofosfamida, vincristina, prednisona); R-CVP (rituximabe-CVP); ICE (ifosfamida, carboplatina, etoposídeo); R-ICE (rituximabe-ICE); FCR (fludarabina, ciclofosfamida, rituximabe); FR (fludarabina, rituximabe); e D.T. PACE (dexametasona, talidomida, cisplatina, Adriamycin®, ciclofosfamida, etoposídeo).
[00305] Outros exemplos de tratamentos de quimioterapia (incluindo quimioterapias padrão ou experimentais) são descritos abaixo. Além disso, o tratamento de determinados linfomas é revisado em Cheson, B.D., Leonard, J.P., “Monoclonal Antibody Therapy for B-Cell Non-Hodgkin’s Lymphoma” The New England Journal of Medicine 2008, 359(6), p. 613-626; e Wierda, W.G., “Current and Investigational Therapies for Patients with CLL” Hematology 2006, p. 285-294. Os padrões de incidência de linfoma nos Estados Unidos são perfilados em Morton, L.M., et al. “Lymphoma Incidence Patterns by WHO Subtype in the United States, 1992-2001” Blood 2006, 107(1), p. 265-276.
[00306] Exemplos de agentes imunoterapêuticos para o tratamento de linfoma ou leucemia incluem, mas não são limitados a, rituximabe (como Rituxan), alentuzumabe (como Campath, MabCampath), anticorpos anti- CD19, anticorpos anti-CD20, anticorpos anti-MN-14, anti-TRAIL, anticorpos anti-TRAIL-DR4-e-DR5, anticorpos anti-CD74, apolizumabe, bevacizumabe, CHIR-12.12, epratuzumabe (hLL2 - anticorpo humanizado anti-CD22), galiximabe, ha20, ibritumomabe tiuxetana, lumiliximabe, milatuzumabe, ofatumumabe, PRO131921, SGN-40, “WT-1 Analog Peptide Vaccine” (vacina de peptídeo compreendida de um epítopo da proteína-1 humana do tumor de Wilms), “WT1 126-134 Peptide Vaccine” (vacina de peptídeo de aminoácidos 126-a-136 da proteína-1 humana do tumor de Wilms), tositumomabe, HSPPC-96 derivado de tumor humano autólogo, e veltuzumabe. Agentes imunoterapêuticos adicionais incluem o uso de vacinas contra câncer baseadas na composição genética de um tumor de paciente
163 / 333 individual, como exemplo de vacina contra linfoma é GTOP-99 (MyVax®).
[00307] Exemplos de agentes quimioterapêuticos para o tratamento de linfoma ou leucemia incluem aldesleucina, alvocidibe, antineoplastona AS2- 1, antineoplastona A10, antiglobulina-de-timócito, amifostina tri-hidrato, aminocamptotecina, trióxido de arsênio, beta-aletina, inibidor ABT-263 de proteína da família Bcl-2, BMS-345541, bortezomibe (Velcade®), briostatina 1, bussulfano, carboplatina, campath-1H, CC-5103, carmustina, acetato de caspofungina, clofarabina, cisplatina, Cladribina (Leustarin), Chlorambucil (Leukeran), Curcumina, ciclosporina, Ciclofosfamida (Ciloxano, Endoxan, Endoxana, Ciclostina), citarabina, denileucina diftitox, dexametasona, DT PACE, docetaxel, dolastatina 10, Doxorrubicina (Adriamycin®, Adriblastine), cloridrato de doxorrubicina, enzastaurina, alfaepoetina, etoposídeo, Everolimo (RAD001), fenretinida, filgrastim, melfalana, mesna, Flavopiridol, Fludarabina (Fludara), Geldanamicina (17-AAG), ifosfamida, cloridrato de irinotecano, ixabepilona, Lenalidomida (Revlimid®, CC-5013), células assassinas ativadas por linfocinas, melfalana, metotrexato, cloridrato de mitoxantrona, motexafina gadolínio, micofenolato-mofetil, nelarabina, oblimerseno (Genasense) Obatoclax (GX15-070), oblimerseno, acetato de octreotida, ácidos graxos ômega-3, oxaliplatina, paclitaxel, PD0332991, cloridrato de doxorrubicina lipossomal PEGuilada, pegfilgrastim, Pentstatina (Nipent), perifosina, Prednisolona, Prednisona, R-roscovitina (Selicilib, CYC202), interferon-alfa recombinante, interleucina-12 recombinante, interleucina-11 recombinante, ligante flt3 recombinante, trombopoietina humana recombinante, rituximabe, sargramostim, citrato de sildenafil, sinvastatina, sirolimo, Estiril-sulfonas, tacrolimo, tanespimicina, Tensirolimo (CCl-779), Talidomida, linfócitos alogênicos terapêuticos, tiotepa, tipifarnibe, Velcade® (bortezomibe ou PS-341), Vincristina (Oncovina), sulfato de vincristina, ditartarato de vinorelbina, Vorinostate (SAHA), vorinostate, e FR (fludarabina, rituximabe), CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina,
164 / 333 prednisona), CVP (ciclofosfamida, vincristina e prednisona), FCM (fludarabina, ciclofosfamida, mitoxantrona), FCR (fludarabina, ciclofosfamida, rituximabe), hyperCVAD (ciclofosfamida hiperfracionada, vincristina, doxorrubicina, dexametasona, metotrexato, citarabina), ICE (ifosfamida, carboplatina e etoposídeo), MCP (mitoxantrona, clorambucila, e prednisolona), R-CHOP (rituximabe mais CHOP), R-CVP (rituximabe mais CVP), R-FCM (rituximabe mais FCM), R-ICE (rituximabe-ICE), e R-MCP (Rituximabe-MCP).
[00308] Em algumas modalidades, o câncer é melanoma. Agentes adequados para uso em combinação com os compostos aqui descritos incluem, sem limitação, dacarbazina (DTIC), opcionalmente, junto com outros fármacos quimioterapêuticos como carmustina (BCNU) e cisplatina; O “regime de Dartmouth”, que consiste em DTIC, BCNU, cisplatina e tamoxifeno; uma combinação de cisplatina, vimblastina, e DTIC, temozolomida ou YERVOY™. Os compostos aqui descritos também podem ser combinados com fármacos imunoterapêuticos, incluindo citocinas como interferon-alfa, interleucina-2, e fator de necrose tumoral (TNF) no tratamento de melanoma.
[00309] Os compostos aqui descritos também podem ser usados em combinação com terapia vacinal no tratamento de melanoma. Vacinas antimelanoma são, em algumas maneiras, similares às vacinas antivirais que são usadas para prevenir doenças causadas por vírus como vírus da poliomielite, vírus do sarampo, e vírus da caxumba. Células de melanoma enfraquecidas ou partes de células de melanoma chamadas de antígenos podem ser injetadas em um paciente para estimular o sistema imune do paciente para destruir as células de melanoma.
[00310] Melanomas que estão confinados nos braços ou nas pernas podem também ser tratados com uma combinação de agentes incluindo um ou mais compostos aqui descritos, usando por exemplo, uma técnica de perfusão
165 / 333 hipertérmica isolada de membro. Este protocolo de tratamento separa temporariamente a circulação do membro envolvido do restante do corpo e injeta doses altas de agente quimioterapêutico na artéria que alimenta o membro, provendo, deste modo, doses altas para a área do tumor sem expor os órgãos internos a estas doses altas que poderiam, caso contrário, causar efeitos colaterais graves. Habitualmente o fluido é aquecido para de 102°F (39°C) a 104°F (40°C). Melfalana é um fármaco mais frequentemente usado neste procedimento de quimioterapia. Este pode ser administrado com outro agente chamado fator de necrose tumoral (TNF) e opcionalmente em combinação com um composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo.
[00311] Os tratamentos terapêuticos podem ser suplementados ou combinados com qualquer uma das terapias supracitadas com tratamento ou transplantação de células-tronco. Uma exemplo de abordagem modificada é radioimunoterapia, na qual um anticorpo monoclonal é combinado com uma partícula de radioisótopo, como índio (In-111), ítrio (Y-90), iodo (I-131). Exemplos de terapias de combinação incluem, mas não são limitadas a, Iodo- 131-asitumomabe (Bexxar®), Ítrio-90-ibritumomabe-tiuxetana (Zevalin®), Bexxar® com CHOP.
[00312] Outros procedimentos terapêuticos úteis em combinação com o tratamento com um composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, incluem transplantação de células-tronco do sangue periférico, transplantação de células-tronco hematopoiéticas autólogas, transplantação de medula óssea autóloga, terapia com anticorpos, terapia biológica, terapia com inibidores de enzimas, irradiação total do corpo, infusão de células-tronco, ablação de medula óssea com suporte de células-tronco, transplantação de células-tronco do sangue
166 / 333 periférico tratadas in vitro, transplantação de sangue do cordão umbilical, técnica de imunoenzima, estudo farmacológico, terapia de raios-gama de cobalto-60 com baixa-TEL (Transferência de Energia Linear), bleomicina, cirurgia convencional, radioterapia, e transplantação de células-tronco hematopoiéticas alogênicas não mieloablativas.
[00313] Em algumas modalidades, o pedido provê composições farmacêuticas compreendendo um composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em combinação com uma proteína ligante de MMP9 e/ou um ou mais agentes terapêuticos adicionais, e um diluente, carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, as composições farmacêuticas compreendem uma proteína ligante de MMP9, um ou mais agente(s) terapêutico(s) adicional(ais), e um diluente, carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas compreendem o composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, e anticorpo AB0045 anti- MMP9.
[00314] Em uma modalidade, as composições farmacêuticas compreendem o composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, anticorpo AB0045 anti- MMP9, pelo menos um agente terapêutico adicional que é um agente imunomodulador, e um diluente, carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Em determinadas outras modalidades, as composições farmacêuticas compreendem o anticorpo AB0045 anti-MMP9, pelo menos um agente terapêutico adicional que é um agente anti-inflamatório, e um diluente, carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Em
167 / 333 determinadas outras modalidades, as composições farmacêuticas compreendem composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, o anticorpo AB0045 anti- MMP9, pelo menos um agente terapêutico adicional que é um agente antineoplásico ou um agente anticâncer, e um diluente, carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, compostos MMP9 úteis para o tratamento de combinação com um composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, incluem mas não são limitados a marimastate (BB-2516), cipemastate (Ro 32-3555) e aqueles descritos em WO 2012/027721 (Gilead Biologics).
[00315] Em uma modalidade, o(s) um ou mais agente(s) terapêutico(s) adicional(ais) é (são) um agente imunomodulador, por exemplo, um imunoestimulante ou um imunossupressor. Em determinadas outras modalidades, um agente imunomodulador é um agente capaz de alterar a função de pontos de checagem imunes, incluindo as vias CTLA-4, LAG-3, B7-H3, B7-H4, Tim3, BTLA, KIR, A2aR, CD200 e/ou PD-1. Em outras modalidades, o agente imunomodulador é agente(s) modulador(es) de pontos de checagem imunes. Agentes moduladores de pontos de checagem imunes exemplificadores incluem anticorpo anti-CTLA-4 (por exemplo, ipilimumabe), anticorpo anti-LAG-3, anticorpo anti-B7-H3, anticorpo anti- B7-H4, anticorpo anti-Tim3, anticorpo anti-BTLA, anticorpo anti-KIR, anticorpo anti-A2aR, anticorpo anti-CD200, anticorpo anti-PD-1, anticorpo anti-PD-L1,anticorpo anti-CD28, anticorpo anti-CD80 ou anticorpo anti- CD86, anticorpo anti-B7RP1, anticorpo anti-B7-H3, anticorpo anti-HVEM, anticorpo anti-CD137 ou anticorpo anti-CD137L, anticorpo anti-OX40 ou anticorpo anti-OX40L, anticorpo anti-CD40 ou anticorpo anti-CD40L,
168 / 333 anticorpo anti-GAL9, anticorpo anti-IL-10 e fármaco A2aR. Para determinados tais produtos gênicos de via imune, é considerado o uso de quer antagonistas quer agonistas de tais produtos gênicos, como o são os moduladores moleculares pequenos de tais produtos de gene. Em uma modalidade, o agente imunomodulador é um anticorpo anti-PD-1 ou anticorpo anti-PD-L1. Em algumas modalidades, os agentes imunomoduladores incluem aqueles agente capazes de alterar a função de mediadores em vias de sinalização mediada por citocinas.
[00316] Em algumas modalidades, o(s) um ou mais agente(s) de terapia ou anticâncer é (são) terapia gênica de câncer ou terapia celular. As terapia gênica de câncer e terapia celular incluem a inserção de um gene normal em células cancerosas para substituir um gene mutado ou alterado; modificação genética para silenciar um gene mutado; abordagens genéticas para diretamente matar as células cancerosas; incluindo a infusão de células imunes planejadas para substituir a maior parte do próprio sistema imune do paciente para intensificar a resposta imune às células cancerosas, ou ativar o próprio sistema imune do paciente (células-T ou Células Assassinas Naturais) para matar células cancerosas, ou verificar e matar as células cancerosas; abordagens genéticas para modificar a atividade celular para adicionalmente alterar a responsividade imune endógena contra câncer. Exemplos não limitadores são Algenpantucel-L (2 linhagens de células pancreáticas), Sipuleucel-T, nanodistribuição lipossômica SGT-53 (scL) de gene p53; terapia com células-T, como CD19 CAR-T tisagenlecleucel-T (CTL019) WO2012079000, WO2017049166, axicabtagene ciloleucel (KTE-C19) US7741465, US6319494, JCAR-015 US7446190, JCAR-014, JCAR-020, JCAR-024, JCAR-023, JTCR-016, JCAR-018 WO2016090190, JCAR-017, (WO2016196388, WO2016033570, WO2015157386), BPX-501 US9089520, WO2016100236, AU-105, UCART-22, ACTR-087, P-BCMA-101; células assassinas naturais alogeneicas ativadas CNDO-109-AANK, FATE-NK100,
169 / 333 células-tronco hematopoiéticas LFU-835.
[00317] Em uma modalidade, o(s) um ou mais agente(s) terapêutico(s) adicional(ais) é (são) um inibidor de ponto de verificação imune. Os tumores subvertem o sistema imune ao se beneficiarem de um mecanismo conhecido como exaustão de células-T, que resulta da exposição crônica aos antígenos e é distinguida pela suprarregulação de receptores inibitórios. Estes receptores inibitórios servem como pontos de checagem imunes com o propósito de prevenir reações imunes descontroladas.
[00318] PD-1 e receptores coinibitórios como Antígeno-4 de Linfócito- T Citotóxico (CTLA-4), Atenuador de Linfócitos-B e -T (BTLA; CD272), Domínio Mucina e Domínio Imunoglobulina de Célula-T-3 (Tim-3), Gene-3 de Ativação de Linfócito (Lag-3; CD223), e outros são, com frequência, chamados de reguladores de pontos de checagem. Eles atuam como determinantes moleculares para influenciar se a progressão do ciclo celular e outros processos de sinalização intracelular devem prosseguir com base na informação extracelular.
[00319] Adicionalmente ao reconhecimento de antígeno específico mediante o receptor de célula-T (TCR), a ativação de célula-T é regulada mediante um equilíbrio de sinais positivos e negativos providos pelos receptores coestimulatórios. Estas proteínas de superfície são tipicamente membros quer da superfamília de receptores de TNF quer da superfamília B7. Anticorpos agonísticos direcionados contra moléculas coestimulatórias ativadoras e anticorpos bloqueadores contra moléculas coestimulatórias negativas podem intensificar a estimulação de células-T e favorecer a destruição de tumor.
[00320] Proteína de Morte Celular Programada 1, (PD-1 ou CD279), uma proteína transmembranar do tipo 1 de 55-kD, é um membro da família CD28 de receptores coestimulatórios de célula-T que inclui o membro CD28 da superfamília de imunoglobulinas, CTLA-4, coestimulador induzível
170 / 333 (ICOS), e BTLA. PD-1 é elevadamente expressa sobre células-T ativadas e células-B ativadas. A expressão de PD-1 pode também ser detectada sobre subconjuntos de células-T de memória com níveis variáveis de expressão. Dois ligantes específicos para PD-1 têm sido identificados: ligante de morte programada 1 (PD-L1, também conhecido como B7-H1 ou CD274) e PD-L2 (também conhecido como B7-DC ou CD273). Tem sido mostrado que PD-L1 e PD-L2 infrarregulam a ativação de células-T sob ligação à PD-1 em ambos os sistemas murino (camundongo) e humano (Okazaki et al., Int. Immunol., 2007; 19: 813-824). A interação de PD-1 com seus ligantes, PD-L1 e PD-L2, que são expressos sobre células apresentadoras de antígenos (APCs) e células dendríticas (DCs), transmite estímulos regulatórios negativos para inframodular a resposta imune de célula-T ativada. O bloqueio de PD-1 suprime este sinal negativo e amplifica as respostas de célula-T. Numerosos estudos indicam que o microambiente canceroso manipula a via de sinalização PD-L1/PD-1 e que a indução da expressão de PD-L1 está associada à inibição de respostas imunes contra câncer, permitindo, deste modo, as progressão e metástase de câncer. A via de sinalização PD-L1/ PD-1 é um mecanismo primário de evasão imune do câncer devido a várias razões. Esta via está envolvida na regulação negativa de respostas imunes de células- T efetoras ativadas verificadas na periferia. PD-L1 é suprarregulado em microambientes cancerosos, enquanto que PD-1 é também suprarregulada em célula-T infiltrantes de tumor ativadas, potencializando possivelmente, deste modo, um ciclo vicioso de inibição. Esta via está também intricadamente envolvida em ambas regulação imune inata e regulação imune adaptativa mediante sinalização bidirecional. Estes fatores tornam o complexo PD-1/PD- L1 um ponto central através do qual o câncer pode manipular as respostas imunes e favorecer sua própria progressão.
[00321] O primeiro inibidor de ponto de verificação imune a ser testado em um teste clínico foi ipilimumabe (Yervoy, Bristol-Myers Squibb),
171 / 333 um mAb anti-CTLA-4. CTLA-4 pertence à superfamília de receptores de imunoglobulina, que também inclui PD-1, BTLA, TIM-3, e supressor da ativação de células-T com domínio-V de imunoglobulina (VISTA). mAb anti- CTLA-4 é um potente inibidor de ponto de verificação imune que remove a “quebra” de ambas as células naïve e células antígeno-experientes.
[00322] A terapia intensifica a função antitumoral de células-T CD8+, aumenta a razão entre células-T CD8+ e células-T regulatórias Foxp3+, e inibe a função supressora de células-T regulatórias. TIM-3 tem sido identificado como outro receptor inibitório importante expresso pelas células- T CD8+ exauridas. Em modelos de câncer em camundongo, tem sido mostrado que a maioria das células-T CD8+ infiltrantes de tumor disfuncionais realmente coexpressam PD-1 e LAG-3. LAG-3 é outro receptor inibitório recentemente identificado que atua para limitar a função de células- T efetoras e para aumentar a atividade supressora de células-T regulatórias. Tem sido recentemente descrito que PD-1 e LAG-3 são extensivamente coexpressos pelas células-T infiltrantes de tumor em camundongos, e que o bloqueio combinado de PD-1 e de LAG-3 provoca potentes respostas imunes antitumorais sinérgicas em modelos de câncer em camundongo.
[00323] Deste modo em uma modalidade, a presente descrição provê o uso de inibidores de ponto de verificação imune de fórmula (I) aqui descritos em combinação com um ou mais inibidores de ponto de verificação imune adicionais. Em uma modalidade, a presente descrição provê o uso de inibidores de ponto de verificação imune de fórmula (I) aqui descritos em combinação com um ou mais inibidores de ponto de verificação imune adicionais e um anticorpo anti-MMP9 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo para o tratamento de ou prevenir câncer. Em algumas modalidades, os inibidores de ponto de verificação imune podem ser um anticorpo anti-PD-1 e/ou um anticorpo anti-PD-L1 ou um inibidor anti-interação de PD-1/PD-L1. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD-L1 pode ser anticorpo B7-H1,
172 / 333 anticorpo BMS 936559, anticorpo MPDL3280A (atezolizumabe), anticorpo MEDI-4736, anticorpo MSB0010718C ou combinações dos mesmos. De acordo com outra modalidade, o anticorpo anti-PD1 pode ser anticorpo nivolumabe, anticorpo pembrolizumabe, anticorpo pidilizumabe ou combinações dos mesmos.
[00324] Além disso, PD-1 pode também ser marcada com AMP-224, que é uma proteína de fusão recombinante PD-L2-IgG. Antagonistas adicionais de vias inibitórias na resposta imune incluem IMP321, uma proteína de fusão LAG-3 Ig solúvel e agonista MHC de classe II, que é usado para aumentar uma resposta imune a tumores. Lirilumabe é um antagonista para o receptor KIR e BMS 986016 é um antagonista de LAG3. A via TIM-3- Galectina-9 é outra via inibitória de ponto de verificação que é um alvo promissor para inibição de ponto de verificação. RX518 reconhece e ativa o receptor de fator de necrose tumoral induzido por glicocorticoide (GITR), um membro da superfamília de receptores de TNF que é expresso sobre a superfície de múltiplos tipos de células imunes, incluindo células-T regulatórias, células-T efetoras, células-B, células assassinas naturais (NK), e células dendríticas ativadas. Deste modo, em uma modalidade, o(s) composto(s) de fórmula (I) pode(m) ser usado(s) em combinação com IMP321, Lirilumabe e/ou BMS 986016.
[00325] Anticorpos anti-PD-1 que podem ser usados em composições e métodos aqui descritos incluem mas não são limitados a: Nivolumabe/MDX- 1106/BMS-936558/ONO1152, um anticorpo monoclonal completamente humano IgG4 anti-PD1; pidilizumabe (MDV9300/CT-011), um anticorpo monoclonal humanizado IgG1; pembrolizumabe (MK- 3475/pembrolizumabe/lambrolizumabe), um anticorpo monoclonal humanizado IgG4; durvalumabe (MEDI-4736) e atezolizumabe. Os anticorpos anti-PD-L1 que podem ser usados em composições e métodos aqui descritos incluem mas não são limitados a: avelumabe; BMS-936559, um
173 / 333 anticorpo completamente humano IgG4; atezolizumabe (MPDL3280A/RG- 7446), um anticorpo monoclonal humano; MEDI4736; MSB0010718C, e MDX1105-01.
[00326] Em uma modalidade, o composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, é administrado em combinação com o anticorpo anti-PD-1 nivolumabe, pembrolizumabe, e/ou pidilizumabe a um paciente que necessita do mesmo. Em uma modalidade, o anticorpo anti-PD-L1 útil para o tratamento de combinação com um composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, é BMS-936559, atezolizumabe, ou avelumabe. Em uma modalidade, o agente imunomodulador inibe uma via de ponto de verificação imune. Em outra modalidade, a via de ponto de verificação imune é selecionada dentre CTLA- 4, LAG-3, B7-H3, B7-H4, Tim3, BTLA, KIR, A2aR, CD200 e PD-1. Anticorpos adicionais que podem ser usados em combinação com um composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em composições e métodos aqui descritos incluem os anticorpos anti-PD-1 e anti-PD-L1 descritos em Patentes U.S. nºs
8.008.449 e 7.943.743, respectivamente.
[00327] Em uma modalidade, o(s) um ou mais agente(s) terapêutico(s) adicional(ais) é (são) um agente anti-inflamatório. Em determinadas outras modalidades, o agente anti-inflamatório é um inibidor de fator de necrose tumoral alfa (TNF-α). Conforme aqui usados, os termos “TNF-alfa”, “TNF- α”, e “TNFα”, são intercambiáveis. TNF-α é uma citocina pró-inflamatória secretada predominantemente por macrófagos mas também por uma variedade de outros tipos de células incluindo, células linfoides, mastócitos,
174 / 333 células endoteliais, miócitos cardíacos, tecido adiposo, fibroblastos, e tecido neuronal. TNF-α é também conhecido como um fator induzido por endotoxina em soro, caquectina, e fator indutor de diferenciação. A família de fatores de necrose tumoral (TNF) inclui TNF alfa, TNF beta, ligante de CD40 (CD40L), ligante Fas (FasL), ligante indutor de apoptose relacionado ao TNF (TRAIL), e LIGHT (homólogo a linfotoxinas, apresenta expressão induzível, e compete com glicoproteína D de HSV por HVEM, um receptor expresso por linfócitos-T), algumas das citocinas mais importantes envolvidas em, dentre outros processos fisiológicos, inflamação sistêmica, lise de tumor, apoptose e iniciação da reação de fase aguda.
[00328] Os agentes terapêuticos acima em combinação com um composto(s) aqui descrito(s), podem ser usados, por exemplo, naquelas quantidades indicadas nos manuais de referência por exemplo, “Physicians Desk Reference” ou em quantidades geralmente conhecidas por um profissional de saúde qualificado, isto é, um técnico no assunto. Nos métodos da presente descrição, tal(ais) outro(s) agente(s) terapêutico(s) pode(m) ser administrado(s) antes da, simultaneamente com, ou após a administração do(s) composto(s) de fórmula (I). Determinados outros agentes terapêuticos podem ser combinados em uma formulação única ou um kit quando tratável para tal. Por exemplo, comprimido, cápsula ou formulações líquidas pode(m) ser combinado(as) com outro(as) comprimido, cápsula ou formulações líquidas em uma formulação de dose fixada ou combinada ou um regime de dose fixada ou combinada. Outras combinações podem ser dadas separadamente, simultaneamente ou de outro modo. Terapia de Combinação Contra HBV
[00329] Em certas modalidades, é provido um método para trata ou a prevenção de uma infecção por HBV em um humano tendo ou sob risco para ter a infecção, compreendendo administrar ao humano uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui descrito, ou de qualquer
175 / 333 fórmula aqui descrita, ou de um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais (por exemplo, um, dois, três, quatro, um a dois, um a três, ou um a quatro) agentes terapêuticos adicionais. Em uma modalidade, é provido um método para trata uma infecção por HBV em um humano tendo ou sob risco para ter a infecção, compreendendo administrar ao humano uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui descrito, ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais (por exemplo, um, dois, três, quatro, um a dois, um a três, ou um a quatro) agentes terapêuticos adicionais.
[00330] Em certas modalidades, a presente descrição provê um método para trata uma infecção por HBV, compreendendo administrar a um paciente que necessita do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui descrito ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais (por exemplo, um, dois, três, quatro, um a dois, um a três, ou um a quatro) agentes terapêuticos adicionais que são adequados para o tratamento de uma infecção por HBV.
[00331] Em certas modalidades, um composto aqui descrito, ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, é combinado com um, dois, três, quatro, ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em certas modalidades, um composto aqui descrito, ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo,
176 / 333 é combinado com dois agentes terapêuticos adicionais. Em outras modalidades, um composto aqui descrito, ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, é combinado com três agentes terapêuticos adicionais. Em outras modalidades, um composto aqui descrito, ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, é combinado com quatro agentes terapêuticos adicionais. Os um, dois, três, quatro ou mais agentes terapêuticos adicionais podem ser agentes terapêuticos diferentes selecionados da mesma classe de agentes terapêuticos, e/ou eles podem ser selecionados dentre classes diferentes de agentes terapêuticos. Administração de Terapia de Combinação Contra HBV
[00332] Em certas modalidades, quando um composto aqui descrito é combinado com um ou mais agentes terapêuticos adicionais conforme descritos acima, os componentes da composição são administrados como um regime simultâneo ou sequencial. Quando administrados sequencialmente, a combinação pode ser administrada em duas ou mais administrações.
[00333] Coadministração de um composto aqui descrito com um ou mais agentes terapêuticos adicionais geralmente se refere à administração simultânea ou sequencial de um composto aqui descrito e de um ou mais agentes terapêuticos adicionais, de modo que quantidades terapeuticamente eficazes de cada agente estejam presentes no corpo do paciente.
[00334] Coadministração inclui administração de dosagens unitárias dos compostos aqui descritos antes ou depois da administração de dosagens unitárias de um ou mais agentes terapêuticos adicionais. O composto aqui descrito pode ser administrado dentro de segundos, minutos, ou horas da administração de um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Por exemplo, em algumas modalidades, uma dose unitária de um composto aqui descrito é
177 / 333 administrada primeiro, seguida dentro de segundos ou minutos pela administração de uma dose unitária de um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Alternativamente, em outras modalidades, uma dose unitária de um ou mais agentes terapêuticos adicionais é administrada primeiro, seguida pela administração de uma dose unitária de um composto aqui descrito dentro de segundos ou minutos. Em algumas modalidades, uma dose unitária de um composto aqui descrito é administrada primeiro, seguida, após um período de horas (por exemplo, 1 a 12 horas), pela administração de uma dose unitária de um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em outras modalidades, uma dose unitária de um ou mais agentes terapêuticos adicionais é administrada primeiro, seguida, após um período de horas (por exemplo, 1 a 12 horas), pela administração de uma dose unitária de um composto aqui descrito.
[00335] Em certas modalidades, um composto aqui descrito é combinado com um ou mais agentes terapêuticos adicionais em uma forma de dosagem unitária para administração simultânea a um paciente, por exemplo como uma forma de dosagem sólida para administração oral.
[00336] Em certas modalidades um composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, é formulado como um comprimido, que pode opcionalmente conter um ou mais outros compostos úteis para o tratamento contra o vírus da hepatite B (HBV). Em certas modalidades, o comprimido pode conter outro ingrediente ativo para o tratamento contra o vírus da hepatite B (HBV).
[00337] Em certas modalidades, tais comprimidos são adequados para dosagem uma vez por dia.
[00338] Os compostos aqui descritos podem ser usados ou combinados com um ou mais de um agente quimioterapêutico, um imunomodulador, um agente imunoterapêutico, um anticorpo terapêutico, uma vacina terapêutica, um anticorpo biespecífico e uma proteína terapêutica “do tipo anticorpo”
178 / 333 (como DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab), um conjugado de anticorpo-fármaco (CAF), modificadores de gene ou editores de gene (como CRISPR Cas9, nucleases dedo-de-zinco, endonucleases teleguiadas, nucleases sintéticas, TALENs), terapias celulares como agente CAR-T (célula-T com receptor quimérico de antígeno), e agente TCR-T (um receptor de célula-T modificado) ou qualquer combinação dos mesmos.
[00339] Nas modalidades acima, o agente terapêutico adicional pode ser um agente anti-HBV. Por exemplo, o agente terapêutico adicional pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em fármacos de combinação contra HBV, outros fármacos para o tratamento contra o vírus da hepatite B (HBV), inibidores de 3-dioxigenase (IDO), oligonucleotídeo antissenso que tem como alvo mRNA viral, Modulador de apolipoproteína A1, inibidores de arginase, inibidores de atenuadores de linfócitos-B e -T, inibidores de tirosina-quinase de Bruton (BTK), antagonista de quimiocina CCR2, inibidores de CD137, inibidores de CD160, inibidores de CD305, agonista e modulador de CD4, compostos que têm como alvo HBcAg, compostos que têm como alvo o antígeno de núcleo (core) do vírus da hepatite B (HBcAg), inibidores de DNA circular covalentemente fechado, inibidores de ciclofilina, citocinas, inibidores de proteína-4 associada ao linfócito-T citotóxico (ipi4), inibidor de DNA-polimerase, modulador de endonuclease, modificadores epigenéticos, Agonista de receptor farnesoide X, modificadores ou editores de gene, inibidores de HBsAg, inibidores da montagem ou secreção de HBsAg, anticorpos anti-HBV, inibidores de DNA-polimerase de HBV, inibidores da replicação de HBV, inibidores da RNAse de HBV, vacinas contra HBV, inibidores da entrada viral de HBV, inibidores de HBx, Modulador da proteína grande do envelope do vírus da hepatite B, Estimulador da proteína grande do envelope do vírus da hepatite B, Modulador da proteína estrutural do vírus da hepatite B, inibidores de antígeno de superfície do vírus da
179 / 333 hepatite B (HBsAg), inibidores da montagem ou secreção de antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBsAg), inibidores de antígeno E do vírus da hepatite B, inibidores da replicação do vírus da hepatite B, Inibidor da proteína estrutural do vírus da hetatite, inibidor de transcriptase reversa de HIV-1, Inibidor de hialuronidase, inibidores de IAPs, agonista de IL-2, agonista de IL-7, Agonista de imunoglobulina, Modulador de imunoglobulina G, imunomoduladores, indoleamina-2, inibidores de ribonucleotídeo-redutase, Agonista de interferon, Ligante de interferon-alfa 1, Ligante de interferon-alfa 2, Modulador ligante de interferon-alfa 5, Ligante de interferon-alfa, Modulador ligante de interferon-alfa, ligantes de receptores de interferons- alfa, Ligante de interferon-beta, Ligante de interferon, Modulador de receptor de interferon, Ligante de interleucina-2, inibidores de ipi4, inibidores de lisina-desmetilase, inibidores de histona-desmetilase, inibidores de KDM5, inibidores de KDM1, inibidores do membro 1 da superfamília G de receptores do tipo lectina de célula assassina, inibidores de gene-3 de ativação de linfócito, ativadores de receptor de linfotoxina-beta, agentes de terapia gênica com microRNA (miRNA), moduladores de Axl, moduladores de B7-H3, moduladores de B7-H4, moduladores de CD160, moduladores de CD161, moduladores de CD27, moduladores de CD47, moduladores de CD70, moduladores de GITR, moduladores de HEVEM, moduladores de ICOS, moduladores de Mer, moduladores de NKG2A, moduladores de NKG2D, moduladores de OX40, moduladores de SIRPalfa, moduladores de TIGIT, moduladores de Tim-4, moduladores de Tyro, inibidores do polipeptídeo cotransportador de taurocolato de Na+ (NTCP), inibidores do receptor 2B4 de célula assassina natural, estimulador do gene NOD2, Inibidor da nucleoproteína, moduladores de nucleoproteína, inibidores de PD-1, inibidores de PD-L1, PEG-Interferon-Lambda, Inibidor de peptidilprolil- isomerase, inibidores de fosfatidilinositol-3-quinase (PI3K), proteínas recombinantes de receptor A sequestrante (SRA), timosina-alfa-1
180 / 333 recombinante, Estimulador do gene-1 induzível por ácido retinoico, Inibidor de transcriptase reversa, Inibidor de ribonuclease, inibidor de RNA-DNA- polimerase, RNAs interferentes curtos (siRNA), RNAs grampo-de-cabelo sintéticos curtos (sshRNAs), inibidor do gene SLC10A1, miméticos de SMAC, inibidor da tirosina-quinase-Src, agonistas de estimulador de genes de interferon (STING), estimuladores de NOD1, inibidor da glicoproteína CD28 da superfície de célula-T, modulador da glicoproteína CD8 da superfície de célula-T, Agonista de timosina, Ligante de timosina-alfa-1, inibidores de Tim- 3, agonista de TLR-3, agonista de TLR-7, agonista de TLR-9, estimulador do gene TLR9, moduladores de receptores do tipo Toll (TLR), Inibidor de ribonucleotídeo-redutase viral, nucleases dedo-de-zinco ou nucleases sintéticas (TALENs), e combinações dos mesmos.
[00340] Em algumas modalidades, é provido aqui um método para o tratamento contra o vírus da hepatite B (HBV) em um paciente que necessita do mesmo, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito em combinação com uma quantidade eficaz de um ou mais agentes anti-HCV, como um inibidor de NS5A, um inibidor de NS5B, um inibidor de NS3, ou uma combinação dos mesmos.
[00341] Em algumas modalidades, é provido um método para tratar uma infecção por vírus da hepatite B (HBV) em um humano que necessita do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito em combinação com uma quantidade eficaz de um inibidor de NS5A. Em algumas modalidades, o inibidor de NS5A é ledipasvir ou velpatasvir. Em algumas modalidades, é provido um método para tratar uma infecção por vírus da hepatite B (HBV) em um humano que necessita do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito em combinação com uma quantidade eficaz de um inibidor de NS5B. Em algumas modalidades, o inibidor de NS5B é sofosbuvir ou mericitabina. Em algumas modalidades, é provido um método para tratar
181 / 333 uma infecção por vírus da hepatite B (HBV) em um humano que necessita do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito em combinação com uma quantidade eficaz de um inibidor de NS3. Em algumas modalidades, o inibidor de NS3 é voxilaprevir.
[00342] Em algumas modalidades, o paciente é administrado com uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito em combinação com uma quantidade eficaz de ambas uma quantidade eficaz de um inibidor de NS5A e uma quantidade eficaz de um inibidor de NS5B. Em algumas modalidades, o inibidor de NS5A é ledipasvir e o inibidor de NS5B é sofosbuvir. Em algumas modalidades, o paciente é administrado com uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito em combinação com uma quantidade eficaz de uma combinação de dose fixa de um inibidor de NS5A e um inibidor de NS5B. Em algumas modalidades, o paciente é administrado com uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito em combinação com uma quantidade eficaz de uma combinação de dose fixa de ledipasvir e sofosbuvir (por exemplo, ledipasvir 90 mg/sofosbuvir 400 mg). Em algumas modalidades, o paciente é administrado com uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito em combinação com uma quantidade eficaz de HARVONI®. Em algumas modalidades, o paciente é administrado com uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito em combinação com uma quantidade eficaz de uma combinação de dose fixa de velpatasvir e sofosbuvir (por exemplo, velpatasvir 100 mg/sofosbuvir 400 mg). Em algumas modalidades, o paciente é administrado com uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito em combinação com uma quantidade eficaz de EPCLUSA®.
[00343] Em algumas modalidades, o paciente é administrado com uma quantidade eficaz de composto da Tabela 1A ou Tabela 1B em combinação com uma quantidade eficaz de ambas uma quantidade eficaz de um inibidor de NS5A e uma quantidade eficaz de um inibidor de NS5B. Em algumas
182 / 333 modalidades, o inibidor de NS5A é ledipasvir e o inibidor de NS5B é sofosbuvir. Em algumas modalidades, o paciente é administrado com uma quantidade eficaz de composto da Tabela 1A ou Tabela 1B em combinação com uma quantidade eficaz de uma combinação de dose fixa de um inibidor de NS5A e um inibidor de NS5B. Em algumas modalidades, o paciente é administrado com uma quantidade eficaz de composto da Tabela 1A ou Tabela 1B em combinação com uma quantidade eficaz de uma combinação de dose fixa de ledipasvir e sofosbuvir (por exemplo, ledipasvir 90 mg/sofosbuvir 400 mg). Em algumas modalidades, o paciente é administrado com uma quantidade eficaz de composto da Tabela 1A ou Tabela 1B em combinação com uma quantidade eficaz de HARVONI®. Em algumas modalidades, o paciente é administrado com uma quantidade eficaz de composto da Tabela 1A ou Tabela 1B em combinação com uma quantidade eficaz de uma combinação de dose fixa de velpatasvir e sofosbuvir (por exemplo, velpatasvir 100 mg/sofosbuvir 400 mg). Em algumas modalidades, o paciente é administrado com uma quantidade eficaz de composto da Tabela 1A ou Tabela 1B em combinação com uma quantidade eficaz de EPCLUSA®.
[00344] Em algumas modalidades, o paciente é administrado com uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito em combinação com uma quantidade eficaz de ambas uma quantidade eficaz de um inibidor de NS5A e uma quantidade eficaz de um inibidor de NS5B, e opcionalmente de um inibidor de NS3. Em algumas modalidades, o paciente é administrado com uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito em combinação com uma quantidade eficaz de sofosbuvir, velpatasvir, e voxilaprevir (por exemplo, sofosbuvir 400 mg/velpatasvir 100 mg/voxilaprevir 100 mg). Em algumas modalidades, o paciente é administrado com uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito (por exemplo, composto da Tabela 1A ou Tabela 1B) em combinação com uma quantidade eficaz de VOSEVI™.
[00345] Em certas modalidades, um composto de fórmula (I), ou de
183 / 333 qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, é formulado como um comprimido, que pode opcionalmente conter um ou mais outros compostos úteis para o tratamento contra o vírus da hepatite B (HBV). Em certas modalidades, o comprimido pode conter outro ingrediente ativo para o tratamento contra o vírus da hepatite B (HBV), como inibidores de 3-dioxigenase (IDO), Modulador de apolipoproteína A1, inibidores de arginase, inibidores de atenuadores de linfócitos-B e -T, inibidores de tirosina-quinase de Bruton (BTK), antagonista de quimiocina CCR2, inibidores de CD137, inibidores de CD160, inibidores de CD305, agonista e modulador de CD4, compostos que têm como alvo HBcAg, compostos que têm como alvo o antígeno de núcleo (core) do vírus da hepatite B (HBcAg), moduladores alostéricos de proteína do núcleo (core), inibidores de DNA circular covalentemente fechado, inibidores de ciclofilina, inibidores de proteína-4 associada ao linfócito-T citotóxico (ipi4), inibidor de DNA- polimerase, modulador de endonuclease, modificadores epigenéticos, Agonista de receptor farnesoide X, inibidores de HBsAg, inibidores da montagem ou secreção de HBsAg, inibidores de DNA-polimerase de HBV, inibidores da replicação de HBV, inibidores da RNAse de HBV, inibidores da entrada viral de HBV, inibidores de HBx, Modulador da proteína grande do envelope do vírus da hepatite B, Estimulador da proteína grande do envelope do vírus da hepatite B, Modulador da proteína estrutural do vírus da hepatite B, inibidores de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), inibidores da montagem ou secreção de antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBsAg), inibidores de antígeno E do vírus da hepatite B, inibidores da replicação do vírus da hepatite B, Inibidor da proteína estrutural do vírus da hepatite, inibidor de transcriptase reversa de HIV-1, Inibidor de hialuronidase, inibidores de IAPs, agonista de IL-2, agonista de IL-7, imunomoduladores, indoleamina-2 inibidores, inibidores de ribonucleotídeo-redutase, Ligante de
184 / 333 interleucina-2, inibidores de ipi4, inibidores de lisina-desmetilase, inibidores de histona-desmetilase, inibidores de KDM1, inibidores de KDM5, inibidores do membro 1 da superfamília G de receptores do tipo lectina de célula assassina, inibidores de gene-3 de ativação de linfócito, ativadores de receptor de linfotoxina-beta, moduladores de Axl, moduladores de B7-H3, moduladores de B7-H4, moduladores de CD160, moduladores de CD161, moduladores de CD27, moduladores de CD47, moduladores de CD70, moduladores de GITR, moduladores de HEVEM, moduladores de ICOS, moduladores de Mer, moduladores de NKG2A, moduladores de NKG2D, moduladores de OX40, moduladores de SIRPalfa, moduladores de TIGIT, moduladores de Tim-4, moduladores de Tyro, inibidores do polipeptídeo cotransportador de taurocolato de Na+ (NTCP), inibidores do receptor 2B4 de célula assassina natural, estimulador do gene NOD2, Inibidor da nucleoproteína, moduladores de nucleoproteína, inibidores de PD-1, inibidores de PD-L1, Inibidor de peptidilprolil-isomerase, inibidores de fosfatidilinositol-3-quinase (PI3K), Estimulador do gene-1 induzível por ácido retinoico, Inibidor de transcriptase reversa, Inibidor de ribonuclease, inibidor de RNA-DNA-polimerase, inibidor do gene SLC10A1, miméticos de SMAC, inibidor da tirosina-quinase-Src, agonistas de estimulador de genes de interferon (STING), estimuladores de NOD1, inibidor da glicoproteína CD28 da superfície de célula-T, modulador da glicoproteína CD8 da superfície de célula-T, Agonista de timosina, Ligante de timosina-alfa-1, inibidores de Tim- 3, agonista de TLR-3, agonista de TLR-7, agonista de TLR-9, estimulador do gene TLR9, moduladores de receptores do tipo Toll (TLR), Inibidor de ribonucleotídeo-redutase viral, e combinações dos mesmos.
[00346] Em certas modalidades, um composto da presente descrição, ou qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, é combinado com um, dois, três, quatro ou mais agentes terapêuticos
185 / 333 adicionais selecionados dentre fármacos de combinação contra o vírus da hepatite B (HBV), vacinas contra HBV, inibidores de DNA-polimerase de HBV, imunomoduladores moduladores de receptores do tipo Toll (TLR), ligantes de receptores de interferons-alfa, inibidores de hialuronidase, inibidores de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), inibidores de proteína-4 associada ao linfócito-T citotóxico (ipi4), inibidores de ciclofilina, inibidores da entrada viral de HBV, oligonucleotídeo antissenso que tem como alvo mRNA viral, RNAs interferentes curtos (siRNA) e moduladores de ddRNAi-endonuclease, inibidores de ribonucleotídeo-redutase, inibidores de antígeno E de HBV, inibidores de DNA circular covalentemente fechado, agonistas de receptor farnesoide X, anticorpos anti-HBV, antagonistas de quimiocina CCR2, agonistas de timosina, citocinas, moduladores de nucleoproteína, estimulador do gene-1 induzível por ácido retinoicos, estimuladores de NOD2, inibidores de fosfatidilinositol-3-quinase (PIK3), inibidores da via de indolamina-2,3-dioxigenase (IDO), inibidores de PD-1, inibidores de PD-L1, timosina-alfa-1 recombinante, inibidores de tirosina- quinase de Bruton (BTK), inibidores de KDM, inibidores da replicação de HBV, inibidores de arginase, e outros fármacos contra HBV. Fármacos de Combinação Contra HBV
[00347] Exemplos de fármacos de combinação para o tratamento contra HBV incluem TRUVADA® (fumarato de tenofovir-disoproxil e entricitabina); ABX-203, lamivudina, e PEG-IFN-alfa; ABX-203 adefovir, e PEG-IFNalfa; e INO-1800 (INO-9112 e RG7944). Outros Fármacos Contra HBV
[00348] Exemplos de outros fármacos para o tratamento contra HBV incluem alfa-hidroxitropolonas, andoxovir, nucleosídeos de beta- hidroxicitosina, AL-034, CCC-0975, elvucitabina, ezetimibe, ciclosporina A, gentiopicrina (gentiopicrosídeo), JNJ-56136379, nitazoxanida, birinapanto, NJK14047, NOV-205 (molixan, BAM-205), oligotídeo, mivotilato, feron,
186 / 333 GST-HG-131, levamisol, Ka Shu Ning, aloferon, WS-007, Y-101 (Ti Fen Tai), rSIFN-co, PEG-IIFNm, KW-3, BP-Inter-014, ácido oleanólico, HepB- nRNA, cTP-5 (rTP-5), HSK-II-2, HEISCO-106-1, HEISCO-106, Hepbarna, IBPB-006IA, Hepuyinfen, DasKloster 0014-01, ISA-204, Jiangantai (Ganxikang), MIV-210, OB-AI-004, PF-06, picrosida, DasKloster-0039, hepulantai, IMB-2613, TCM-800B, glutationa reduzida, RO-6864018, RG- 7834, UB-551, e ZH-2N, e os compostos descritos em US20150210682, (Roche), US 2016/0122344 (Roche), WO2015173164, WO2016023877, US2015252057A (Roche), WO16128335A1 (Roche), WO16120186A1 (Roche), US2016237090A (Roche), WO16107833A1 (Roche), WO16107832A1 (Roche), US2016176899A (Roche), WO16102438A1 (Roche), WO16012470A1 (Roche), US2016220586A (Roche), e US2015031687A (Roche). Vacinas Contra HBV
[00349] As vacinas contra HBV incluem ambas vacinas profiláticas e terapêuticas. Exemplos de vacinas profiláticas contra HBV incluem Vaxelis, Hexaxim, Heplisav, Mosquirix, vacina DTwP-HBV, Bio-Hep-B, D/T/P/HBV/M (LBVP-0101; LBVW-0101), vacina DTwP-Hepb-Hib-IPV, Heberpenta L, DTwP-HepB-Hib, V-419, CVI-HBV-001, Tetrabhay, vacina profilática contra hepatite B (Advax Super D), Hepatrol-07, GSK-223192A, ENGERIX B®, vacina recombinante contra hepatite B (intramuscular, Kangtai Biological Products), vacina recombinante contra hepatite B (levedura Hansenula polymorpha, intramuscular, Hualan Biological Engineering), vacina recombinante contra o antígeno da superfície da hepatite B, Bimmugen, Euforavac, Eutravac, anrix-DTaP-IPV-Hep B, HBAI-20, Infanrix-DTaP-IPV-Hep B-Hib, Pentabio Vaksin DTP-HB-Hib, Comvac 4, Twinrix, Euvax-B, Tritanrix HB, Infanrix Hep B, Comvax, vacina DTP-Hib- HBV, vacina DTP-HBV, Yi Tai, Heberbiovac HB, Trivac HB, GerVax, vacina DTwP-Hep B-Hib, Bilive, Hepavax-Gene, SUPERVAX, Comvac5,
187 / 333 Shanvac-B, Hebsulin, Recombivax HB, Revac B mcf, Revac B+, Fendrix, DTwP-HepB-Hib, DNA-001, Shan5, Shan6, vacina rhHBsAG, vacina pentavalente contra HBI (Hepatite B Infantil), LBVD, Infanrix HeXa, e vacina DTaP-rHB-Hib.
[00350] Exemplos de vacinas terapêuticas contra HBV incluem complexo HBsAG-HBIG, ARB-1598, Bio-Hep-B, NASVAC, abi-HB (intravenosa), ABX-203, Tetrabhay, GX-110E, GS-4774, vacina peptídica (epsílonPA-44), Hepatrol-07, NASVAC (NASTERAP), IMP-321, BEVAC, Revac B mcf, Revac B+, MGN-1333, KW-2, CVI-HBV-002, AltraHepB, VGX-6200, FP-02, FP-02.2, TG-1050, NU-500, HBVax, vacina im/TriGrid/antígeno, vacina Mega-CD40L-adjuvantada, HepB-v, RG7944 (INO-1800), vacina recombinante terapêutica baseada em VLP (infecção por HBV, VLP Biotech), AdTG-17909, AdTG-17910 AdTG-18202, ChronVac- B, TG-1050, e Lm HBV. Inibidores de DNA-Polimerase de HBV
[00351] Exemplos de inibidores de DNA-polimerase de HBV incluem adefovir (HEPSERA®), entricitabina (EMTRIVA®), fumarato de tenofovir- disoproxil (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir- disoproxil, fumarato de tenovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, tenofovir dipivoxil, fumarato de tenofovir-disoproxil, éster octadeciloxietílico de tenovir, CMX-157, besifovir, entecavir (BARACLUDE®), maleato de entecavir, telbivudina (TYZEKA®), pradefovir, clevudina, ribavirina, lamivudina (EPIVIR-HBV®), fosfazida, fanciclovir, fusolina, metacavir, SNC (Sistema Nervoso Central)-019754, FMCA, AGX- 1009, AR-II-04-26, HIP-1302, aspartato de tenovir disoproxil, orotato de tenofovir-disoproxil, e HS-10234. Imunomoduladores
[00352] Exemplos de imunomoduladores incluem rintatolimod, cloridrato de imidol, ingaron, dermaVir, plaquenil (hidroxicloroquina),
188 / 333 proleucina, hidroxiureia, micofenolato de mofetila (MPA) e seu derivado de éster micofenolato de mofetila (MMF), WF-10, ribavirina, IL-12, INO-9112, polímero polietilenoimina (PEI), Gepon, VGV-1, MOR-22, BMS-936559, RO-7011785, RO-6871765, AIC-649, e IR-103. Moduladores de Receptores do Tipo Toll (TLR)
[00353] Moduladores de TLR incluem moduladores de TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12, e TLR13. Exemplos de moduladores de TLR3 incluem rintatolimode, poly- ICLC, RIBOXXON®, Apoxxim, RIBOXXIM®, IPH-33, MCT-465, MCT- 475, GS-9688 e ND-1.1.
[00354] Exemplos moduladores de TLR7 incluem GS-9620, GSK- 2245035, imiquimode, resiquimode, DSR-6434, DSP-3025, IMO-4200, MCT-465, MEDI-9197, 3M-051, SB-9922, 3M-052, Limtop, TMX-30X, TMX-202, RG-7863, RG-7795, RG-7854, e os compostos descritos em US20100143301 (Gilead Sciences), US20110098248 (Gilead Sciences), e US20090047249 (Gilead Sciences).
[00355] Exemplos de moduladores de TLR8 incluem motolimode, resiquimode, 3M-051, 3M-052, MCT-465, IMO-4200, VTX-763, VTX-1463, e os compostos descritos em US20140045849 (Janssen), US20140073642 (Janssen), WO2014/056953 (Janssen), WO2014/076221 (Janssen), WO2014/128189 (Janssen), US20140350031 (Janssen), WO2014/023813 (Janssen), US20080234251 (Array Biopharma), US20080306050 (Array Biopharma), US20100029585 (Ventirx Pharma), US20110092485 (Ventirx Pharma), US20110118235 (Ventirx Pharma), US20120082658 (Ventirx Pharma), US20120219615 (Ventirx Pharma), US20140066432 (Ventirx Pharma), US20140088085 (Ventirx Pharma), US20140275167 (Novira Therapeutics), e US20130251673 (Novira Therapeutics).
[00356] Exemplos de moduladores de TLR9 incluem BB-001, BB-006, CYT-003, IMO-2055, IMO-2125, IMO-3100, IMO-8400, IR-103, IMO-9200,
189 / 333 agatolimode, DIMS-9054, DV-1079, DV-1179, AZD-1419, leftolimode (MGN-1703), litenimode, e CYT-003-QbG10. Ligantes de Receptor de Interferon-Alfa
[00357] Exemplos de ligantes de receptores de interferons-alfa incluem interferon-alfa-2b (INTRON A®), interferon-alfa-2a peguilado (PEGASYS®), interferon-alfa-1b PEGuilado, interferon-alfa-1b (HAPGEN®), Veldona, Infradure, Roferon-A, YPEG-interferon-alfa-2a (YPEG-rhIFNalpha-2a), P- 1101, Algeron, Alfarona, Ingaron (interferon-gama), rSIFN-co (interferon supercomposto recombinante), Ypeginterferon-alfa-2b (YPEG-rhIFNalpha- 2b), MOR-22, peginterferon-alfa-2b (PEG-INTRON®), Bioferon, Novaferon, Inmutag (Inferon), MULTIFERON®, interferon-alfa-n1 (HUMOFERON®), interferon-beta-1a (AVONEX®), Shaferon, interferon-alfa-2b (Axxo), Alfaferona, interferon-alfa-2b (BioGeneric Pharma), interferon-alfa 2 (CJ), Laferonum, VIPEG, BLAUFERON-A, BLAUFERON-B, Intermax Alpha, Realdiron, Lanstion, Pegaferon, PDferon-B PDferon-B, interferon-alfa-2b (IFN, Laboratorios Bioprofarma), alfainterferona 2b, Kalferon, Pegnano, Feronsure, PegiHep, interferon-alfa-2b (Zydus-Cadila), interferon-alfa-2a, Optipeg A, Realfa 2B, Reliferon, interferon-alfa-2b (Amega), interferon-alfa- 2b (Virchow), ropeginterferon-alfa-2b, rHSA-IFN-alfa-2a (proteína de fusão recombinante de albumina sérica humana - inferferon-alfa-2a), rHSA-IFN- alfa-2b, interferon-alfa-(1b, 2a, 2b) recombinante humano, peginterferon-alfa- 2b (Amega), peginterferon-alfa-2a, Reaferon-EC, Proquiferon, Uniferon, Urifron, interferon-alfa-2b (Changchun Institute of Biological Products), Anterferon, Shanferon, Layfferon, Shang Sheng Lei Tai, INTEFEN, SINOGEN, Fukangtai, Pegstate, rHSA-IFN alfa-2b, SFR-9216, e Interapo (Interapa). Inibidores de Hialuronidase
[00358] Exemplos de inibidores de hialuronidase incluem astodrimer. Inibidores de Antígeno de Superfície do Vírus da Hepatite B (HBsAg)
190 / 333
[00359] Exemplos de inibidores de HBsAg incluem HBF-0259, PBHBV-001, PBHBV-2-15, PBHBV-2-1, REP-9AC, REP-9C, REP-9, REP- 2139, REP-2139-Ca, REP-2165, REP-2055, REP-2163, REP-2165, REP- 2053, REP-2031 e REP-006, e REP-9AC′.
[00360] Exemplos de inibidores de secreção de HBsAg incluem BM601. Inibidores de Proteína-4 Associada ao Linfócito-T Citotóxico (ipi4)
[00361] Exemplos de inibidores de proteína-4 associada ao linfócito-T citotóxico incluem AGEN-2041, AGEN-1884, ipilumimabe, belatacepte, PSI- 001, PRS-010, mAbs Probody, tremelimumabe, e JHL-1155. Inibidores de Ciclofilina
[00362] Exemplos de inibidores de ciclofilina incluem CPI-431-32, EDP-494, OCB-030, SCY-635, NVP-015, NVP-018, NVP-019, STG-175, e os compostos descritos em US8513184 (Gilead Sciences), US20140030221 (Gilead Sciences), US20130344030 (Gilead Sciences), e US20130344029 (Gilead Sciences). Inibidores da Entrada Viral de HBV
[00363] Exemplos de inibidores da entrada viral de HBV incluem Myrcludex B. Oligonucleotídeo Antissenso que Tem como Alvo mRNA Viral
[00364] Exemplos de oligonucleotídeo antissenso que tem como alvo mRNA viral incluem ISIS-HBVRx, IONIS-HBVRx, IONIS-GSK6-LRx, GSK-3389404, RG-6004. RNAs Interferentes Curtos (siRNA) e ddRNAi.
[00365] Exemplos de siRNA incluem TKM-HBV (TKM-HepB), ALN- HBV, SR-008, HepB-nRNA, e ARC-520, ARC-521, ARB-1740, ARB-1467. Exemplos de interferência de RNA dirigida com introdução de constructo de DNA (DNA-directed RNA interference, ddRNAi) incluem BB-HB-331. Moduladores de Endonuclease
191 / 333
[00366] Exemplos de moduladores de endonuclease incluem PGN-514. Inibidores de Ribonucleotídeo-Redutase
[00367] Exemplos de inibidores de ribonucleotídeo-redutase incluem Trimidox. Inibidores de Antígeno E de HBV
[00368] Exemplos de inibidores de antígeno E de HBV incluem wogonin. Inibidores de DNA Circular Covalentemente Fechado (cccDNA)
[00369] Exemplos de inibidores de cccDNA incluem BSBI-25, e CHR-
101. Agonista de Receptor Farnesoide X
[00370] Exemplo de agonista de receptor farnesoide X como EYP-001. Anticorpos anti-HBV
[00371] Exemplos de anticorpos anti-HBV que têm como alvos os antígenos de superfície do vírus da hepatite B incluem GC-1102, XTL-17, XTL-19, KN-003, IV Hepabulin SN, e terapia com anticorpos monoclonais completamente humanos (infecção por vírus da hepatite B, Humabs BioMed). Exemplos de anticorpos anti-HBV, incluindo anticorpos monoclonais e anticorpos policlonais, incluem Zutectra, Shang Sheng Gan Di, Uman Big (Hepatitis B Hyperimmune), Omri-Hep-B, Nabi-HB, Hepatect CP, HepaGam B, igantibe, Niuliva, CT-P24, imunoglobulina contra hepatite B (intravenosa, pH4, infecção por HBV, Shanghai RAAS Blood Products), e Fovepta (BT- 088). Anticorpos monoclonais completamente humanos como HBC-34. Antagonistas de Quimiocina CCR2
[00372] Exemplos de antagonistas de quimiocina CCR2 incluem propagermânio. Agonistas de Timosina
[00373] Exemplos de agonistas de timosina incluem Timalfasina, timosina-alfa-1 recombinante (GeneScience).
192 / 333 Citocinas
[00374] Exemplos de citocinas incluem IL-7 recombinante, CYT-107, interleucina-2 (IL-2, Immunex), interleucina-2 humana recombinante (Shenzhen Neptunus), IL-15, IL-21, IL-24, e celmoleucina. Moduladores de Nucleoproteína
[00375] Moduladores de nucleoproteína podem ser quer inibidores de proteína do núcleo (core) de HBV quer inibidores de proteína do capsídeo de HBV. Exemplos de moduladores de nucleoproteína incluem AB-423, AT- 130, GLS4, NVR-1221, NVR-3778, BAY 41-4109, mesilato de morfotiadina, JNJ-379, RG-7907, ABI-H0731,ABI-H2158 e DVR-23.
[00376] Exemplos de inibidores de proteína do capsídeo incluem os compostos descritos em US2014/0275167 (Novira Therapeutics), US2013/0251673 (Novira Therapeutics), US2014/0343032 (Roche), WO2014037480 (Roche), US2013/0267517 (Roche), WO2014131847 (Janssen), WO2014033176 (Janssen), WO2014033170 (Janssen), WO2014033167 (Janssen), WO2015059212 (Janssen), WO2015118057 (Janssen), WO2015011281 (Janssen), WO2014184365 (Janssen), WO2014184350 (Janssen), WO2014161888 (Janssen), WO2013096744 (Novira), US2015/0225355 (Novira), US2014/0178337 (Novira), US2015/0315159 (Novira), US2015/0197533 (Novira), US2015/0274652 (Novira), US2015/0259324, (Novira), US2015/0132258 (Novira), US9181288 (Novira), WO2014184350 (Janssen), WO2013144129 (Roche). Estimuladores de Gene-1 Induzível por Ácido Retinoico
[00377] Exemplos de estimuladores de gene-1 induzível por ácido retinoico incluem SB-9200, SB-40, SB-44, ORI-7246, ORI-9350, ORI-7537, ORI-9020, ORI-9198, e ORI-7170, RGT-100. Estimuladores de NOD2
[00378] Exemplos de estimuladores de NOD2 incluem SB-9200. Inibidores de Fosfatidilinositol-3-Quinase (PI3K)
193 / 333
[00379] Exemplos de inibidores de PI3K incluem idelalisibe, ACP- 319, AZD-8186, AZD-8835, buparlisibe, CDZ-173, CLR-457, pictilisibe, neratinibe, rigosertibe, rigosertibe sódico, EN-3342, TGR-1202, alpelisibe, duvelisibe, IPI-549, UCB-5857, taselisibe, XL-765, gedatolisibe, ME-401, VS-5584, copanlisibe, oroato de CAI, perifosina, RG-7666, GSK-2636771, DS-7423, panulisibe, GSK-2269557, GSK-2126458, CUDC-907, PQR-309, INCB-40093, pilaralisibe, BAY-1082439, mesilato de puquitinibe, SAR- 245409, AMG-319, RP-6530, ZSTK-474, MLN-1117, SF-1126, RV-1729, sonolisibe, LY-3023414, SAR-260301,TAK-117, HMPL-689, tenalisibe, voxtalisibe, e CLR-1401. Inibidores da Via de Indolamina-2,3-Dioxigenase (IDO)
[00380] Exemplos de inibidores de IDO incluem epacadostate (INCB24360), resminostate (4SC-201), indoximode, F-001287, SN-35837, NLG-919, GDC-0919, GBV-1028, GBV-1012, NKTR-218, e os compostos descritos em US2010/0015178 (Incyte), US2016/137652 (Flexus Biosciences, Inc.), WO2014073738 (Flexus Biosciences, Inc.), e WO2015188085 (Flexus Biosciences, Inc.). Inibidores de PD-1
[00381] Exemplos de inibidores de PD-1 incluem nivolumabe, pembrolizumabe, pidilizumabe, BGB-108, SHR-1210, PDR-001, PF- 06801591, IBI-308, GB-226, STI-1110, e mDX-400. Inibidores de PD-L1
[00382] Exemplos de inibidores de PD-L1 incluem atezolizumabe, avelumabe, AMP-224, MEDI-0680, RG-7446, GX-P2, durvalumabe, KY- 1003, KD-033, MSB-0010718C, TSR-042, ALN-PDL, STI-A1014, CX-072, e BMS-936559.
[00383] Em uma modalidade específica, um composto aqui descrito, ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo,
194 / 333 é combinado com compostos como aqueles descritos em WO2018026971, US20180044329, US20180044305, US20180044304, US20180044303, US20180044350, US20180057455, US20180057486, US20180045142, WO20180044963, WO2018044783, WO2018009505, WO20180044329, WO2017066227, WO2017087777, US20170145025, WO2017079669, WO2017070089, US2017107216, WO2017222976, US20170262253, WO2017205464, US20170320875, WO2017192961, WO2017112730, US20170174679, WO2017106634, WO2017202744, WO2017202275, WO2017202273, WO2017202274, WO2017202276, WO2017180769, WO2017118762, WO2016041511, WO2016039749, WO2016142835, WO2016142852, WO2016142886, WO2016142894, e WO2016142833. Timosina-Alfa-1 Recombinante
[00384] Exemplos de timosina-alfa-1 recombinante incluem NL-004 e timosina-alfa-1 PEGuilada. Inibidores de Tirosina-Quinase de Bruton (BTK)
[00385] Exemplos de inibidores de BTK incluem ABBV-105, acalabrutinibe (ACP-196), ARQ-531, BMS-986142, dasatinibe, ibrutinibe, GDC-0853, PRN-1008, SNS-062, ONO-4059, BGB-3111, ML-319, MSC- 2364447, RDX-022, X-022, AC-058, RG-7845, espebrutinibe, TAS-5315, TP-0158, TP-4207, HM-71224, KBP-7536, M-2951, TAK-020, AC-0025, e os compostos descritos em US20140330015 (Ono Pharmaceutical), US20130079327 (Ono Pharmaceutical), e US20130217880 (Ono Pharmaceutical). Inibidores de KDM
[00386] Exemplos de inibidores de KDM5 incluem os compostos descritos em WO2016057924 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US20140275092 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US20140371195 (Epitherapeutics) e US20140371214 (Epitherapeutics), US20160102096 (Epitherapeutics), US20140194469 (Quanticel),
195 / 333 US20140171432, US20140213591 (Quanticel), US20160039808 (Quanticel), US20140275084 (Quanticel), WO2014164708 (Quanticel).
[00387] Exemplos de inibidores de KDM1 incluem os compostos descritos em US9186337B2 (Oryzon Genomics), e GSK-2879552, RG-6016, ORY-2001. Inibidores da Replicação de HBV
[00388] Exemplos de inibidores da replicação do vírus da hepatite B incluem isotiafludine, IQP-HBV, RM-5038, e Xingantie. Inibidores de Arginase
[00389] Exemplos de inibidores de arginase incluem CB-1158, C-201, e resminostate. Terapia Gênica e Terapia Celular
[00390] Terapia Gênica e Terapia Celular incluindo a modificação genética para silenciar gene; abordagens genéticas para diretamente matar as células infectadas; a infusão de células imunes planejadas para substituir a maior parte do próprio sistema imune do paciente para intensificar a resposta imune às células infectadas, ou ativar o próprio sistema imune do paciente para matar as células infectadas, ou verificar e matar as células infectadas; abordagens genéticas para modificar a atividade celular para adicionalmente alterar a responsividade imune endógena contra a infecção. Editores de Gene
[00391] O sistema de edição do genoma é selecionado a partir do grupo consistindo em: um sistema CRISPR/Cas9, um sistema de nucleases dedo-de- zinco, um sistema TALEN, um sistema de endonucleases teleguiadas, e um sistema de meganuclease; por exemplo, eliminação de cccDNA via clivagem direcionada, e alteração de um ou mais dos genes virais do vírus da hepatite B (HBV). Alteração (por exemplo, inativação (knocking out) e/ou atenuação (knocking down)) do gene PreC, C, X, PreSI, PreS2, S, P ou SP refere-se a (1) redução ou eliminação da expressão de gene PreC, C, X, PreSI, PreS2, S,
196 / 333 P ou SP, (2) interferência com Precore, Core, proteína X, Proteína Longa de superfície, proteína média (middle) de superfície, proteína S (também conhecida como antígeno HBs e HBsAg), proteína polimerase, e/ou função de proteína emendada do vírus da hepatite B (HBe, HBc, HBx, PreS1, PreS2, S, Pol, e/ou HBSP ou (3) redução ou eliminação dos níveis intracelulares, séricos e/ou intraparenquimais de proteínas HBe, HBc, HBx, LHBs, MHBs, SHBs, Pol, e/ou HBSP. Atenuação de um ou mais do(s) gene(s) PreC, C, X, PreSI, PreS2, S, P e/ou SP é realizada pelo direcionamento do(s) gene(s) para dentro de cccDNA de HBV e/ou de DNA de HBV integrado. Terapia com Célula-T-CAR
[00392] Uma população de células efetoras imunes modificadas para expressarem um receptor quimérico de antígeno (CAR), no qual o CAR compreende um domínio de ligação ao antígeno de HBV. A célula efetora imune é uma célula-T ou uma célula NK. Em algumas modalidades, a célula- T é uma célula-T CD4+, uma célula-T CD8+ ou uma combinação das mesmas. As células podem ser autólogas ou alogeneicas. Terapia com Célula-T-TCR
[00393] Células-T que expressam receptores de célula-T específicos para HBV. As células-T-TCR são modificadas para terem como alvos os peptídeos derivados de HBV apresentados sobre a superfície de células infectadas pelo vírus.
[00394] Células-T que expressam TCR específico para antígeno de superfície de HBV (HBsAg).
[00395] Terapia com célula-T-TCR direcionada para o tratamento contra HBV, como LTCR-H2-1. Terapia de Combinação Contra HBV
[00396] Em uma modalidade específica, um composto aqui descrito, ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo,
197 / 333 é combinado com um, dois, três, ou quatro agente(s) terapêutico(s) adicional(ais) selecionado(s) do grupo consistindo em adefovir (HEPSERA®), fumarato de tenofovir-disoproxil (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir-disoproxil, fumarato de tenovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA®), ou lamivudina (EPIVIR-HBV®). Em uma modalidade específica, um composto aqui descrito, ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, é combinado com um primeiro agente terapêutico adicional selecionado a partir do grupo consistindo em adefovir (HEPSERA®), fumarato de tenofovir-disoproxil (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir-disoproxil, fumarato de tenovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA®), ou lamivudina (EPIVIR-HBV®). Em uma modalidade, são providas composições farmacêuticas compreendendo um composto aqui descrito, ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em combinação com um ou mais (por exemplo, um, dois, três, quatro, um a dois, ou um a três, ou um a quatro) agentes terapêuticos adicionais e um carreador, diluente, ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Terapia de Combinação com Inibidor de DNA-Polimerase de HBV
[00397] Em uma modalidade específica, um composto aqui descrito, ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, é combinado com um inibidor de DNA-polimerase de HBV. Em outra modalidade específica, um composto aqui descrito, ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, é combinado com um
198 / 333 inibidor de DNA-polimerase de HBV e pelo menos um agente terapêutico adicional selecionado a partir do grupo consistindo em: imunomoduladores, moduladores de TLR, ligantes de receptores de interferons-alfa, inibidores de hialuronidase, IL-7 recombinante, inibidores de HBsAg, inibidores da montagem ou secreção de HBsAg, compostos que têm como alvo HBcAg, inibidores de ciclofilina, vacinas contra HBV, inibidores da entrada viral de HBV, moduladores de NTCP, oligonucleotídeo antissenso que tem como alvo mRNA viral, siRNA, agentes de terapia gênica com miRNA, moduladores de endonuclease, inibidores de ribonucleotídeo-redutase, inibidores de antígeno E do vírus da hepatite B, proteínas SRA recombinantes, inibidores de quinase-src, inibidores de HBx, inibidores de cccDNA, sshRNAs, anticorpos anti-HBV incluindo anticorpos anti-HBV que têm como alvos os antígenos do vírus da hepatite B e anticorpos biespecíficos e proteínas terapêuticas “do tipo anticorpo” (como DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab, ou anticorpos do tipo TCR), antagonistas de quimiocina CCR2, agonistas de timosina, citocinas, moduladores de nucleoproteína (moduladores de proteína do núcleo ou de proteína do capsídeo de HBV), estimuladores de gene-1 induzível por ácido retinoico, estimuladores de receptores do tipo de RIG-I, estimuladores de NOD2, estimuladores de NOD1, Inibidores de arginase, agonistas de STING, inibidores de PI3K, ativadores de receptor de linfotoxina-beta, inibidores do receptor 2B4 de célula assassina natural, Inibidores de gene-3 de ativação de linfócito, inibidores de CD160, inibidores de proteína-4 associada ao linfócito-T citotóxico (ipi4), inibidores de CD137, Inibidores do membro 1 da superfamília G de receptores do tipo lectina de célula assassina, inibidores de TIM-3, inibidores de atenuadores de linfócitos-B e -T, inibidores de CD305, inibidores de PD-1, inibidores de PD-L1, PEG-Interferon-Lambda, timosina- alfa-1 recombinante, inibidores de BTK, moduladores de TIGIT, moduladores de CD47, moduladores de SIRPalfa, moduladores de ICOS, moduladores de
199 / 333 CD27, moduladores de CD70, moduladores de OX40, modificadores epigenéticos, moduladores de NKG2D, moduladores de Tim-4, moduladores de B7-H4, moduladores de B7-H3, moduladores de NKG2A, moduladores de GITR, moduladores de CD160, moduladores de HEVEM, moduladores de CD161, moduladores de Axl, moduladores de Mer, moduladores de Tyro, modificadores ou editores de gene como CRISPR (incluindo CRISPR Cas9), nucleases dedo-de-zinco ou nucleases sintéticas (TALENs), inibidores de IAPs, miméticos de SMAC, inibidores de KDM5, inibidores de IDO, e inibidores da replicação do vírus da hepatite B.
[00398] Em outra modalidade específica, um composto aqui descrito, ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, é combinado com um inibidor de DNA-polimerase de HBV, um ou dois agentes terapêuticos adicionais selecionados a partir do grupo consistindo em imunomoduladores, moduladores de TLR, inibidores de HBsAg, inibidores da montagem ou secreção de HBsAg, vacinas terapêuticas contra HBV, anticorpos anti-HBV incluindo anticorpos anti-HBV que têm como alvos os antígenos do vírus da hepatite B e anticorpos biespecíficos e proteínas terapêuticas “do tipo anticorpo” (como DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab, ou anticorpos do tipo TCR), inibidores de ciclofilina, estimuladores de gene-1 induzível por ácido retinoico, estimuladores de receptores do tipo de RIG-I, inibidores de PD-1, inibidores de PD-L1, Inibidores de arginase, inibidores de PI3K, inibidores de IDO, e estimuladores de NOD2, e um ou dois agentes terapêuticos adicionais selecionados a partir do grupo consistindo em inibidores da entrada viral de HBV, moduladores de NTCP, inibidores de HBx, inibidores de cccDNA, anticorpos anti-HBV que têm como alvos os antígenos do vírus da hepatite B, siRNA, agentes de terapia gênica com miRNA, sshRNAs, inibidores de KDM5, e moduladores de nucleoproteína (moduladores de proteína do núcleo
200 / 333 (core) ou de proteína do capsídeo de HBV).
[00399] Em outra modalidade específica, um composto aqui descrito, ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, é combinado com um inibidor de DNA-polimerase de HBV e pelo menos um segundo agente terapêutico adicional selecionado a partir do grupo consistindo em: imunomoduladores, moduladores de TLR, inibidores de HBsAg, vacinas terapêuticas contra HBV, anticorpos anti-HBV incluindo anticorpos anti-HBV que têm como alvos os antígenos do vírus da hepatite B e anticorpos biespecíficos e proteínas terapêuticas “do tipo anticorpo” (como DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab, ou anticorpos do tipo TCR), inibidores de ciclofilina, estimuladores de gene-1 induzível por ácido retinoico, estimuladores de receptores do tipo de RIG-I, inibidores de PD-1, inibidores de PD-L1, Inibidores de arginase, inibidores de PI3K, inibidores de IDO, e estimuladores de NOD2.
[00400] Em outra modalidade específica, um composto aqui descrito, ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, é combinado com um inibidor de DNA-polimerase de HBV e pelo menos um segundo agente terapêutico adicional selecionado a partir do grupo consistindo em: inibidores da entrada viral de HBV, moduladores de NTCP, inibidores de HBx, inibidores de cccDNA, anticorpos anti-HBV que têm como alvos os antígenos do vírus da hepatite B, siRNA, agentes de terapia gênica com miRNA, sshRNAs, inibidores de KDM5, e moduladores de nucleoproteína (inibidores de proteína do núcleo (core) ou de proteína do capsídeo de HBV). Terapia de Combinação de Fármacos Contra HBV
[00401] Em uma modalidade específica, um composto aqui descrito, ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável,
201 / 333 estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, é combinado com um primeiro agente terapêutico adicional selecionado a partir do grupo consistindo em adefovir (HEPSERA®), fumarato de tenofovir- disoproxil (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir- disoproxil, fumarato de tenovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA®), ou lamivudina (EPIVIR-HBV®), e pelo menos um segundo agente terapêutico adicional selecionado a partir do grupo consistindo em imunomoduladores, moduladores de TLR, ligantes de receptores de interferons-alfa, inibidores de hialuronidase, IL-7 recombinante, inibidores de HBsAg, inibidores da montagem ou secreção de HBsAg, compostos que têm como alvo HBcAg, inibidores de ciclofilina, vacinas contra HBV, inibidores da entrada viral de HBV, moduladores de NTCP, oligonucleotídeo antissenso que tem como alvo mRNA viral, siRNA, agentes de terapia gênica com miRNA, moduladores de endonuclease, inibidores de ribonucleotídeo-redutase, inibidores de antígeno E do vírus da hepatite B, proteínas SRA recombinantes, inibidores de quinase-src, inibidores de HBx, inibidores de cccDNA, sshRNAs, anticorpos anti-HBV incluindo anticorpos anti-HBV que têm como alvos os antígenos do vírus da hepatite B e anticorpos biespecíficos e proteínas terapêuticas “do tipo anticorpo” (como DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab, e anticorpos do tipo TCR), antagonistas de quimiocina CCR2, agonistas de timosina, citocinas, moduladores de nucleoproteína (moduladores de proteína do núcleo (core) ou de proteína do capsídeo de HBV), estimuladores de gene-1 induzível por ácido retinoico, estimuladores de receptores do tipo de RIG-I, estimuladores de NOD2, estimuladores de NOD1, inibidores de IDO, timosina-alfa-1 recombinante, Inibidores de arginase, agonistas de STING, inibidores de PI3K, ativadores de receptor de linfotoxina-beta, inibidores do receptor 2B4 de célula assassina natural, Inibidores de gene-3 de ativação de linfócito, inibidores de CD160, inibidores
202 / 333 de ipi4, inibidores de CD137, inibidores do membro 1 da superfamília G de receptores do tipo lectina de célula assassina, inibidores de TIM-3, inibidores de atenuadores de linfócitos-B e -T, modificadores epigenéticos, inibidores de CD305, inibidores de PD-1, inibidores de PD-L1, PEG-Interferon-Lambda, inibidores de BTK, moduladores de TIGIT, moduladores de CD47, moduladores de SIRPalfa, moduladores de ICOS, moduladores de CD27, moduladores de CD70, moduladores de OX40, moduladores de NKG2D, moduladores de Tim-4, moduladores de B7-H4, moduladores de B7-H3, moduladores de NKG2A, moduladores de GITR, moduladores de CD160, moduladores de HEVEM, moduladores de CD161, moduladores de Axl, moduladores de Mer, moduladores de Tyro, modificadores ou editores de gene como CRISPR (incluindo CRISPR Cas9), nucleases dedo-de-zinco ou nucleases sintéticas (TALENs), inibidores de IAPs, miméticos de SMAC, inibidores de KDM5, e inibidores da replicação do vírus da hepatite B.
[00402] Em uma modalidade específica, um composto aqui descrito, ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, é combinado com um primeiro agente terapêutico adicional selecionado a partir do grupo consistindo em adefovir (HEPSERA®), fumarato de tenofovir- disoproxil (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir- disoproxil, fumarato de tenovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA®) ou lamivudina (EPIVIR-HBV®) e pelo menos um segundo agente terapêutico adicional selecionado a partir do grupo consistindo em peginterferon-alfa-2b (PEG-INTRON®), MULTIFERON®, interferon-alfa-1b (HAPGEN®), interferon-alfa-2b (INTRON A®), interferon-alfa-2a peguilado (PEGASYS®), interferon-alfa-n1 (HUMOFERON®), ribavirina, interferon-beta-1a (AVONEX®), Bioferon, Ingaron, Inmutag (Inferon), Algeron, Roferon-A, Oligotídeo, Zutectra, Shaferon, interferon-alfa-2b (AXXO), Alfaferona,
203 / 333 interferon-alfa-2b (BioGeneric Pharma), Feron, interferon-alfa-2 (CJ), BEVAC, Laferonum, VIPEG, BLAUFERON-B, BLAUFERON-A, Intermax Alpha, Realdiron, Lanstion, Pegaferon, PDferon-B, interferon-alfa-2b (IFN, Laboratorios Bioprofarma), alfainterferon-2b, Kalferon, Pegnano, Feronsure, PegiHep, interferon-alfa-2b (Zydus-Cadila), Optipeg A, Realfa 2B, Reliferon, interferon-alfa-2b (Amega), interferon-alfa-2b (Virchow), peginterferon-alfa- 2b (Amega), Reaferon-EC, Proquiferon, Uniferon, Urifron, interferon-alfa-2b (Changchun Institute de Biological Products), Anterferon, Shanferon, MOR- 22, interleucina-2 (IL-2, Immunex), interleucina-2 humana recombinante (Shenzhen Neptunus), Layfferon, Ka Shu Ning, Shang Sheng Lei Tai, INTEFEN, SINOGEN, Fukangtai, Aloferon, e celmoleucina.
[00403] Em uma modalidade específica, um composto aqui descrito, ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, é combinado com um primeiro agente terapêutico adicional selecionado a partir do grupo consistindo em adefovir (HEPSERA®), fumarato de tenofovir- disoproxil (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir- disoproxil, fumarato de tenovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA®), ou lamivudina (EPIVIR-HBV®), e pelo menos um segundo agente terapêutico adicional selecionado a partir do grupo consistindo em imunomoduladores, moduladores de TLR, inibidores de HBsAg, inibidores da montagem ou secreção de HBsAg, vacinas terapêuticas contra HBV, anticorpos anti-HBV incluindo anticorpos anti-HBV que têm como alvos os antígenos do vírus da hepatite B e anticorpos biespecíficos e proteínas terapêuticas “do tipo anticorpo” (como DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab, ou anticorpos do tipo TCR), inibidores de ciclofilina, estimuladores de gene-1 induzível por ácido retinoico, estimuladores de receptores do tipo de RIG-I, Inibidores de arginase, inibidores de PI3K,
204 / 333 inibidores de PD-1, inibidores de PD-L1, inibidores de IDO, e estimuladores de NOD2.
[00404] Em uma modalidade específica, um composto aqui descrito, ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, é combinado com um primeiro agente terapêutico adicional selecionado a partir do grupo consistindo em: adefovir (HEPSERA®), fumarato de tenofovir-disoproxil (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir- disoproxil, fumarato de tenovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA®), ou lamivudina (EPIVIR-HBV®), e pelo menos um segundo agente terapêutico adicional selecionado a partir do grupo consistindo em inibidores da entrada viral de HBV, moduladores de NTCP, inibidores de HBx, inibidores de cccDNA, anticorpos anti-HBV que têm como alvos os antígenos do vírus da hepatite B, siRNA, agentes de terapia gênica com miRNA, sshRNAs, inibidores de KDM5, e moduladores de nucleoproteína (moduladores de proteína do núcleo (core) ou de proteína do capsídeo de HBV). Em uma modalidade específica, um composto aqui descrito, ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, é combinado com um primeiro agente terapêutico adicional selecionado a partir do grupo consistindo em adefovir (HEPSERA®), fumarato de tenofovir-disoproxil (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir-disoproxil, fumarato de tenovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA®), ou lamivudina (EPIVIR-HBV®); um, dois, ou três agentes terapêuticos adicionais selecionados a partir do grupo consistindo em imunomoduladores, moduladores de TLR, inibidores de HBsAg, inibidores da montagem ou secreção de HBsAg, vacinas terapêuticas contra HBV, anticorpos anti-HBV incluindo anticorpos anti-HBV que têm
205 / 333 como alvos os antígenos do vírus da hepatite B e anticorpos biespecíficos e proteínas terapêuticas “do tipo anticorpo” (como DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab, ou anticorpos do tipo TCR), inibidores de ciclofilina, estimuladores de gene-1 induzível por ácido retinoico, estimuladores de receptores do tipo de RIG-I, inibidores de PD-1, inibidores de PD-L1, Inibidores de arginase, inibidores de PI3K, inibidores de IDO, e estimuladores de NOD2; e um ou dois agentes terapêuticos adicionais selecionados a partir do grupo consistindo em inibidores da entrada viral de HBV, moduladores de NTCP, inibidores de HBx, inibidores de cccDNA, anticorpos anti-HBV que têm como alvos os antígenos do vírus da hepatite B, siRNA, agentes de terapia gênica com miRNA, sshRNAs, inibidores de KDM5, e moduladores de nucleoproteína (moduladores de proteína do núcleo (core) ou de proteína do capsídeo de HBV).
[00405] Em uma modalidade específica, um composto aqui descrito, ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, é combinado com um primeiro agente terapêutico adicional selecionado a partir do grupo consistindo em adefovir (HEPSERA®), fumarato de tenofovir- disoproxil (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir- disoproxil, fumarato de tenovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA®), ou lamivudina (EPIVIR-HBV®); um ou dois agentes terapêuticos adicionais selecionados a partir do grupo consistindo em imunomoduladores, moduladores de TLR, inibidores de HBsAg, inibidores da montagem ou secreção de HBsAg, vacinas terapêuticas contra HBV, anticorpos anti-HBV incluindo anticorpos anti-HBV que têm como alvos os antígenos do vírus da hepatite B e anticorpos biespecíficos e proteínas terapêuticas “do tipo anticorpo” (como DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab, ou anticorpos do tipo TCR), inibidores de ciclofilina,
206 / 333 estimuladores de gene-1 induzível por ácido retinoico, estimuladores de receptores do tipo de RIG-I, inibidores de PD-1, inibidores de PD-L1, Inibidores de arginase, inibidores de PI3K, inibidores de IDO, e estimuladores de NOD2; e um ou dois agentes terapêuticos adicionais selecionados a partir do grupo consistindo em inibidores da entrada viral de HBV, moduladores de NTCP, inibidores de HBx, inibidores de cccDNA, anticorpos anti-HBV que têm como alvos os antígenos do vírus da hepatite B, siRNA, agentes de terapia gênica com miRNA, sshRNAs, inibidores de KDM5, e moduladores de nucleoproteína (moduladores de proteína do núcleo (core) ou de proteína do capsídeo de HBV).
[00406] Em uma modalidade específica, um composto aqui descrito, ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, é combinado com um primeiro agente terapêutico adicional selecionado a partir do grupo consistindo em adefovir (HEPSERA®), fumarato de tenofovir- disoproxil (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir- disoproxil, fumarato de tenovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA®), ou lamivudina (EPIVIR-HBV®); e um, dois, três, ou quatro agentes terapêuticos adicionais selecionados a partir do grupo consistindo em imunomoduladores, moduladores de TLR7, moduladores de TLR8, inibidores de HBsAg, inibidores da montagem ou secreção de HBsAg, vacinas terapêuticas contra HBV, anticorpos anti-HBV incluindo anticorpos anti-HBV que têm como alvos os antígenos do vírus da hepatite B e anticorpos biespecíficos e proteínas terapêuticas “do tipo anticorpo” (como DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab, ou anticorpos do tipo TCR), inibidores de ciclofilina, estimuladores de gene-1 induzível por ácido retinoico, estimuladores de receptores do tipo de RIG-I, inibidores de PD-1, inibidores de PD-L1, Inibidores de arginase, inibidores de PI3K, inibidores de
207 / 333 IDO, estimuladores de NOD2 inibidores da entrada viral de HBV, moduladores de NTCP, inibidores de HBx, inibidores de cccDNA, siRNA, agentes de terapia gênica com miRNA, sshRNAs, inibidores de KDM5, e moduladores de nucleoproteína (moduladores de proteína do núcleo (core) ou de proteína do capsídeo de HBV).
[00407] Em uma modalidade específica, um composto aqui descrito, ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, é combinado com compostos como aqueles descritos em Publicação U.S. nº 2010/0143301 (Gilead Sciences), Publicação U.S. nº 2011/0098248 (Gilead Sciences), Publicação U.S. nº 2009/0047249 (Gilead Sciences), Patente U.S. nº 8722054 (Gilead Sciences), Publicação U.S. nº 2014/0045849 (Janssen), Publicação U.S. nº 2014/0073642 (Janssen), WO2014/056953 (Janssen), WO2014/076221 (Janssen), WO2014/128189 (Janssen), Publicação U.S. nº 2014/0350031 (Janssen), WO2014/023813 (Janssen), Publicação U.S. nº 2008/0234251 (Array Biopharma), Publicação U.S. nº 2008/0306050 (Array Biopharma), Publicação U.S. nº 2010/0029585 (Ventirx Pharma), Publicação U.S. nº 2011/0092485 (Ventirx Pharma), US2011/0118235 (Ventirx Pharma), Publicação U.S. nº 2012/0082658 (Ventirx Pharma), Publicação U.S. nº 2012/0219615 (Ventirx Pharma), Publicação U.S. nº 2014/0066432 (Ventirx Pharma), Publicação U.S. nº 2014/0088085 (Ventirx Pharma), Publicação U.S. nº 2014/0275167 (Novira Therapeutics), Publicação U.S. nº 2013/0251673 (Novira Therapeutics), Patente U.S. nº 8513184 (Gilead Sciences), Publicação U.S. nº 2014/0030221 (Gilead Sciences), Publicação U.S. nº 2013/0344030 (Gilead Sciences), Publicação U.S. nº 2013/0344029 (Gilead Sciences), US20140275167 (Novira Therapeutics), US20130251673 (Novira Therapeutics), Publicação U.S. nº 2014/0343032 (Roche), WO2014037480 (Roche), Publicação U.S. nº 2013/0267517 (Roche), WO2014131847 (Janssen), WO2014033176 (Janssen), WO2014033170
208 / 333 (Janssen), WO2014033167 (Janssen), WO2015/059212 (Janssen), WO2015118057 (Janssen), WO2015011281 (Janssen), WO2014184365 (Janssen), WO2014184350 (Janssen), WO2014161888 (Janssen), WO2013096744 (Novira), US20150225355 (Novira), US20140178337 (Novira), US20150315159 (Novira), US20150197533 (Novira), US20150274652 (Novira), US20150259324, (Novira), US20150132258 (Novira), US9181288 (Novira), WO2014184350 (Janssen), WO2013144129 (Roche), US20100015178 (Incyte), US2016137652 (Flexus Biosciences, Inc.), WO2014073738 (Flexus Biosciences, Inc.), WO2015188085 (Flexus Biosciences, Inc.), Publicação U.S. nº 2014/0330015 (Ono Pharmaceutical), Publicação U.S. nº 2013/0079327 (Ono Pharmaceutical), Publicação U.S. nº 2013/0217880 (Ono pharmaceutical), WO2016057924 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US20140275092 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US20140371195 (Epitherapeutics) e US20140371214 (Epitherapeutics)., US20160102096 (Epitherapeutics), US20140194469 (Quanticel), US20140171432, US20140213591 (Quanticel), US20160039808 (Quanticel), US20140275084 (Quanticel), WO2014164708 (Quanticel), US9186337B2 (Oryzon Genomics), e outros fármacos para o tratamento de vírus da hepatite B (HBV), e combinações dos mesmos.
[00408] Em certas modalidades, um composto conforme aqui descrito (por exemplo, qualquer composto de fórmula I) pode ser combinado com um ou mais (por exemplo, um, dois, três, quatro, um a dois, um a três, ou um a quatro) agentes terapêuticos adicionais em qualquer quantidade de dosagem do composto de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo (por exemplo, de 10 mg a 1.000 mg de composto).
[00409] Em certas modalidades, um composto aqui descrito, ou de
209 / 333 qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, é combinado com 5-30 mg de fumarato de tenovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, ou tenofovir alafenamida. Em certas modalidades, um composto aqui descrito, ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, é combinado com 5 a 10; 5 a 15; 5 a 20; 5 a 25; 25 a 30; 20 a 30; 15 a 30; ou 10 a 30 mg de fumarato de tenovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, ou tenofovir alafenamida. Em certas modalidades, um composto aqui descrito, ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, é combinado com 10 mg de fumarato de tenovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, ou tenofovir alafenamida. Em certas modalidades, um composto aqui descrito, ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, é combinado com 25 mg de fumarato de tenovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, ou tenofovir alafenamida. um composto conforme aqui descrito (por exemplo, um composto de fórmula I) pode ser combinado com os agentes aqui providos em qualquer quantidade de dosagem do composto (por exemplo, de 50 mg a 500 mg de composto) o mesmo como se cada combinação de dosagens fosse específica e individualmente listada.
[00410] Em certas modalidades, um composto aqui descrito, ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, é combinado com 100-400 mg de fumarato de tenofovir-disoproxil, hemifumarato de tenofovir-disoproxil, ou tenofovir-disoproxil. Em certas modalidades, um composto aqui descrito, ou de qualquer fórmula aqui
210 / 333 descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, é combinado com 100 mg a 150 mg; 100 mg a 200 mg; 100 mg a 250 mg; 100 mg a 300 mg; 100 mg a 350 mg; 150 mg a 200 mg; 150 mg a 250 mg; 150 mg a 300 mg; 150 mg a 350 mg; 150 mg a 400 mg; 200 mg a 250 mg; 200 mg a 300 mg; 200 mg a 350 mg; 200 mg a 400 mg; 250 mg a 350 mg; 250 mg a 400 mg; 350 mg a 400 ou 300 mg a 400 mg de fumarato de tenofovir-disoproxil, hemifumarato de tenofovir-disoproxil, ou tenofovir-disoproxil. Em certas modalidades, um composto aqui descrito, ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, é combinado com 300 mg de fumarato de tenofovir-disoproxil, hemifumarato de tenofovir-disoproxil, ou tenofovir- disoproxil. Em certas modalidades, um composto aqui descrito, ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, é combinado com 250 mg de fumarato de tenofovir-disoproxil, hemifumarato de tenofovir-disoproxil, ou tenofovir-disoproxil. Em certas modalidades, um composto aqui descrito, ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, é combinado com 150 mg de fumarato de tenofovir-disoproxil, hemifumarato de tenofovir-disoproxil, ou tenofovir- disoproxil. um composto conforme aqui descrito (por exemplo, um composto de fórmula I) pode ser combinado com os agentes aqui providos em qualquer quantidade de dosagem do composto (por exemplo, de 50 mg a 500 mg de composto) o mesmo como se cada combinação de dosagens fosse específica e individualmente listada.
[00411] Em uma modalidade, são providos kits compreendendo um composto aqui descrito, ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros,
211 / 333 solvato, ou tautômero do mesmo, em combinação com um ou mais (por exemplo, um, dois, três, quatro, um a dois, ou um a três, ou um a quatro) agentes terapêuticos adicionais.
[00412] Qualquer composição farmacêutica provida na presente descrição pode ser usada nos kits, o mesmo como se toda e qualquer composição fosse específica e individualmente listada para uso em um kit. Síntese
[00413] Os compostos da descrição podem ser preparados usando métodos aqui descritos e modificações rotineiras dos mesmos que serão evidentes dada a descrição da presente invenção e os métodos bem conhecidos na técnica. Métodos de síntese convencionais e bem conhecidos podem ser usados adicionalmente aos ensinamentos da presente invenção. A síntese de típicos compostos de fórmula (I), por exemplo, compostos tendo as estruturas descritas por uma ou mais de fórmula (I) ou de outras fórmulas ou compostos aqui descritos, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, pode ser realizada conforme descrito nos exemplos a seguir. Sínteses Gerais
[00414] As modalidades típicas de compostos de acordo com a presente invenção podem ser sintetizadas usando os esquemas de reação gerais e/ou os exemplos descritos abaixo. Será evidente dada a descrição aqui que os esquemas gerais podem ser alterados por substituição dos materiais de partida por outros materiais tendo estruturas similares para resultar em produtos que são correspondentemente diferentes. As descrições de sínteses a seguir proveem numerosos exemplos de como os materiais de partida podem variar para produzir produtos correspondentes. Os materiais de partida são tipicamente obtidos de fornecedores comerciais ou são sintetizados usando métodos publicados para sintetizar os compostos que são modalidades da presente descrição, inspeção da estrutura do composto a ser sintetizado
212 / 333 proverá a identidade de cada grupo substituinte. A identidade do produto final em geral tornará evidente a identidade dos materiais de partida necessários por um simples processo de inspeção, dados os exemplos aqui. Os símbolos de grupos substituintes (por exemplo, R1, Ra, Rb) usados nos esquemas de reação da presente invenção são apenas para propósitos ilustrativos e, a não ser que sejam especificados de outra maneira, não necessariamente coincidem em nome ou função com os símbolos de grupos substituintes usados alhures para descrever os compostos de fórmula (I), ou de qualquer fórmula aqui descrita, ou aspectos ou fragmentos dos mesmos. Parâmetros de Reações de Síntese
[00415] Os compostos desta descrição podem ser preparados a partir de materiais de partida facilmente disponíveis usando, por exemplo, os seguintes métodos e procedimentos gerais. Será reconhecido que onde são apresentadas condições típicas ou preferidas de processo (isto é, temperaturas de reação, tempos, razões molares de reagentes, solventes, pressões, etc.); outras condições de processo podem também ser usadas salvo indicação em contrário. As condições ótimas de reação podem variar com os reagente específicos ou o solvente usados, mas tais condições podem ser determinadas por um versado na técnica por procedimentos de otimização rotineiros.
[00416] Adicionalmente, como será evidentes para aqueles versados na técnica, grupos protetores convencionais podem ser necessários para prevenir que determinados grupos funcionais se submetam às reações indesejadas. Grupos protetores adequados para vários grupos funcionais, e também condições adequadas para proteger e desproteger grupos funcionais específicos são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, numerosos grupos protetores são descritos em T. W. Greene e G. M. Wuts (1999) Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley, New York, e referências citada no mesmo.
[00417] Além disso, os compostos desta descrição podem conter um ou
213 / 333 mais centros quirais. Consequentemente, se desejado, tais compostos podem ser preparados ou isolados como estereoisômeros puros, isto é, como enantiômeros ou diastereômeros individuais ou como misturas enriquecidas em estereoisômero. Todos tais estereoisômeros (e misturas enriquecidas) estão incluídos dentro do escopo desta descrição, salvo indicação em contrário. Estereoisômeros puros (ou misturas enriquecidas) podem ser preparados usando, por exemplo, materiais de partida opticamente ativos ou reagente estereosseletivos conhecidos na técnica. Alternativamente, misturas racêmicas de tais compostos podem ser preparadas usando, por exemplo, cromatografia em coluna quiral, agentes de resolução quiral, e semelhantes.
[00418] Os materiais de partida para as seguintes reações são compostos geralmente conhecidos ou podem ser preparados por procedimentos conhecidos ou modificação óbvias dos mesmos. Por exemplo, muitos dos materiais de partida estão disponíveis junto a fornecedores comerciais como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, EUA). Outros podem ser preparados por procedimentos ou modificações óbvias dos mesmos, descritos em textos de referência padrão como “Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15” (John Wiley, and Sons, 1991), “Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5, and Supplementals” (Elsevier Science Publishers, 1989), “Organic Reactions, Volumes 1-40” (John Wiley, and Sons, 1991), “March’s Advanced Organic Chemistry” (John Wiley, and Sons, 5th Edition, 2001), e “Larock’s Comprehensive Organic Transformations” (VCH Publishers Inc., 1989).
[00419] Os termos “solvente”, “solvente orgânico inerte” ou “solvente inerte” referem-se a um solvente inerte sob as condições da reação sendo descrita juntamente com a mesma (incluindo, por exemplo, benzeno, tolueno, acetonitrila, tetra-hidrofurano (“THF”), dimetilformamida (“DMF”), clorofórmio, cloreto de metileno (ou diclorometano), éter dietílico, metanol, piridina e semelhantes). A não ser que seja especificado em contrário, os
214 / 333 solventes usados nas reações da presente descrição são solventes orgânicos inertes, e as reações são realizadas sob um gás inerte, preferivelmente nitrogênio.
[00420] O termo “q.s.” significa adição de uma quantidade suficiente para alcançar uma função especificada, por exemplo, para trazer uma solução para o volume desejado (isto é, 100%).
[00421] Os compostos, conforme aqui providos, podem ser sintetizados de acordo com os esquemas gerais providos abaixo. Nos Esquemas abaixo, deve ser reconhecido que cada um dos compostos mostrados nos mesmos podem ter grupos protetores, conforme requeridos, presentes em qualquer estapa. Grupos protetores padrão estão bem dentro do conhecimento de um versado na técnica.
[00422] O Esquema 1 mostra uma rota de síntese exemplificadora para a síntese de compostos aqui providos (por exemplo, compostos de Fórmula I). No Exquema 1, RE, RW, Z1, Z3, t, w, X1, X2, X3 e X4 são conforme aqui definidos, Y é O ou NH, cada R52 é independentemente C1-6alquila ou dois R52 juntos com o átomo ao qual eles estão ligados formam um anel, cada X é independentemente halo (por exemplo, bromo), R50 é um grupo funcional capaz de formar uma ligação covalente com o composto 108 (por exemplo, - C(O)H), R55 é um grupo de saída (por exemplo, halo) e R54 é hidrogênio, um grupo protetor adequado e/ou um grupo de saída com o átomo de oxigênio ao qual ele está ligado.
215 / 333 Esquema 1
[00423] No Esquema 1, adequadamente o composto 100 é reagido com o composto 101 sob condições de acoplamento padrão. No composto 100, R54 é um grupo protetor adequado, como um silano (por exemplo, TBS). O composto 102 é convertido no composto 103 pela conversão de -OR54 em um grupo de saída (por exemplo, -OTf) e um reagente borano ou borato adequado (por exemplo, 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi(1,3,2-dioxaborolano).
[00424] No Esquema 1, o composto 103 é acoplado com o composto 104 sob condições de acoplamento catalisado por metal padrão (por exemplo, usando um catalisador de paládio) em um solvente adequado (por exemplo, dioxano, água, etc.), opcionalmente sob uma atmosfera inerte, para prover o
216 / 333 composto 105. O composto 105 é então acoplado com o composto 106 sob condições de acoplamento catalisado por metal padrão (por exemplo, usando um catalisador de paládio) em um solvente adequado (por exemplo, dioxano, água, etc.), opcionalmente sob uma atmosfera inerte, para prover o composto
107. O composto 107 é então reagido com o composto 108 sob condições adequadas para prover o composto 109. As condições exemplificadoras incluem, mas não são limitadas a, aminação redutiva quando R50 é um aldeído e o composto 108 compreende uma amina primária ou secundária.
[00425] Os compostos 100, 101, 104, 106 e 108 adequadamente substituídos para uso nos métodos aqui providos podem ser comprados junto a fornecedores comerciais ou sintetizados por métodos conhecidos. A resolução dos isômeros de Fórmula (I) pode ser realizada conforme a necessidade usando condições de separação/resolução quiral padrão (por exemplo, cromatografia, cristalização, etc.).
EXEMPLOS
[00426] Os compostos foram nomeados usando a convenção de nomenclatura da IUPAC ou usando “ChemBioDraw Ultra Version 14.0”. As estruturas são desenhadas por “ChemBioDraw”.
[00427] Quando a produção de materiais de partida não é particularmente descrita, os compostos são conhecidos ou podem ser preparados analogamente aos métodos conhecidos na técnica ou conforme descritos nos Exemplos. Um versado na técnica reconhecerá que as metodologias de síntese aqui descritas são apenas representativas dos métodos para a preparação dos compostos aqui descritos, e que outros métodos conhecidos e variantes dos métodos aqui descritos podem ser usados. Os métodos ou recursos descritos em vários Exemplos podem ser combinados ou adaptados em várias maneiras para prover modos adicionais de preparação dos compostos aqui descritos. Intermediário I: (S)-5-((((6-(2-Cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-
217 / 333 dioxaborolan-2-il)fenil)-2-metoxipiridin-3-il)metil)amino)metil) pirrolidin-2-ona
[00428] 6-(2-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)- 2-metoxinicotinaldeído (0,85 g, 2,28 mmol) e cloridrato de (S)-5- (aminometil)pirrolidin-2-ona (0,68 g, 4,56 mmol) foram suspensos em DCM. DIPEA (0,30 g, 2,28 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 30min à temperatura ambiente. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (1,44 g, 6,8 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4h. A reação foi inativada com solução aquosa de NaHCO3, e agitada vigorosamente à temperatura ambiente durante 30 min. A reação foi diluída com salmoura, e extraída com DCM (50 mL, 2x). Os extratos orgânicos combinados foram secados com Na2SO4 anidro, concentrados, e purificados por cromatografia em coluna (MeOH 10% em DCM), para prover (S)-5-((((6- (2-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-2-metoxipiridin- 3-il)metil)amino)metil)pirrolidin-2-ona. Intermediário II: 6-Cloro-2-metoxinicotinaldeído
[00429] A uma solução agitada de 2-cloro-6-metoxipiridina (22,00 g, 143 mmol) em 500 mL de THF a -78°C foi adicionado t-BuLi em pentano (ca.1,6 M, 1,1 equiv) via cânula durante 15 min. Após agitação à mesma temperatura durante 1 h, DMF (35,45 mL, 459 mmol, 3,0 equiv) foi adicionada por gotejamento (primeiro 12 mL durante 15 min, restante durante 5 min). Após ser agitada à mesma temperatura durante 30 min, a mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente durante 30 min. A reação foi inativada com solução aquosa de ácido cítrico 1M (326 mL), e o THF foi removido sob vácuo. A camada aquosa teve pH 4. O precipitado sólido foi
218 / 333 separado por filtração, bem lavado com água. O sólido foi dissolvido em DCM, a solução foi secada com MgSO4 e filtrada. A concentração proveu um sólido fracamente amarelo. A recristalização em hexanos (36 mL) proveu 6- cloro-2-metoxinicotinaldeído. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,16 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 7,9, 0,7 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H). Intermediário III: 6-(2-Cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)-2-metoxinicotinaldeído
[00430] 6-Cloro-2-metoxinicotinaldeído (1,2 g, 7,01 mmol), ácido (3- bromo-2-clorofenil)borônico (1,5 g, 6,38 mmol), carbonato de potássio (1,76 g, 12,75 mmol), e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,37 g, 0,32 mmol), foram suspensos em 30 mL de uma mistura 10:1 de dioxano e água. A mistura foi aspergida com gás argônio durante 10 minutos, e aquecida a 95°C durante 3 h. A solução foi esfriada para a temperatura ambiente, e diluída com diclorometano (100 mL), água (50 mL), e salmoura (50 mL). A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída uma vez com diclorometano (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4, filtradas, e concentradadas para fornecer um sólido amarelo bruto. O sólido amarelo foi triturado, e diluído com éter dietílico, sonicado, e filtrado. O sólido foi lavado duas vezes com éter dietílico e secado para fornecer 6-(3-bromo-2-clorofenil)-2-metoxinicotinaldeído. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,30 (s, 1H), 8,22 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,1,
219 / 333 1,5 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,53 – 7,31 (m, 2H), 4,04 (s, 3H).
[00431] 6-(3-Bromo-2-clorofenil)-2-metoxinicotinaldeído (720 mg, 2,2 mmol), bis(pinacolato)diborano (615,85 mg, 2,43 mmol), acetato de potássio (605,85 mg, 6,17 mmol), e complexo de dicloreto de 1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II)−diclorometano (182,27 mg, 0,22 mmol) foram suspensos em 20 mL de dioxano. A suspensão resultante foi aspergida com argônio durante 5 min. A reação foi vedada e agitada a 95°C durante 6 h. A reação foi diluída com acetato de etila, e filtrada através de um plugue de Celite. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com EtOAc (0-10%) em hexanos para prover 6-(2- cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-2- metoxinicotinaldeído. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,30 (s, 1H), 8,20 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,88 – 7,61 (m, 2H), 7,49 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 1,34 (s, 12H). Intermediário IV: Cloridrato de 2-azabiciclo[2.2.2]octano-4-carboxilato de metila
[00432] Em um frasco de vidro de recuperação 10,00 g (0,052 mol) de cloridrato de ácido 2-azabiciclo[2.2.2]octano-4-carboxílico foram dissolvidos em 104 mL de metanol seco e a solução foi esfriada em um banho de gelo durante 5 min. O frasco foi tampado usando um septo de borracha e acoplado a uma linha de nitrogênio. A temperatura interna medida foi de 3°C e neste ponto cloreto de tionila (7,76 mL, 0,104 mol) foi adicionado por gotejamento enquanto se mantinha a solução em um banho de gelo. Quando a adição foi completa o banho de gelo foi removido e a solução foi agitada durante 5 min à temperatura ambiente. O septo foi removido e um condensador de água foi acoplado. A solução foi agitada a 40°C durante 2 horas sob uma corrente de nitrogênio. Após a completitude, os voláteis foram removidos sob pressão
220 / 333 reduzida para obter cloridrato de 2-azabiciclo[2.2.2]octano-4-carboxilato de metila. Intermediário V: (S)-2-((5-((4-Bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)amino)- 3-metoxi-6-(trifluorometil)pirazin-2-il)metil)-2-azabiciclo[2.2.2]octano-4- carboxilato de metila
[00433] Em um frasco de vidro de recuperação 15,00 g de (S)-5-((4- bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)amino)-3-metoxi-6- (trifluorometil)pirazina-2-carbaldeído (0,036 mol) e 9,00 g de cloridrato de 2- azabiciclo[2.2.2]octano-4-carboxilato de metila (0,044 mol) foram dissolvidos em 150 mL de MetilTHF seco. 18,8 mL de DIPEA foram adicionados, como uma porção, e a mistura foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente durante 5 min. 16,80 g de triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,079 mol) foram adicionados, como porções pequenas, à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 1 hora sob nitrogênio. Após a completitude da reação verificada por CL-EM [Cromatografia Líquida-Espectrometria de Massa], a reação foi inativada com 300 mL de solução de NaHCO3 5%. 20 mL adicionais de MetilTHF foram adicionados e a mistura foi agitada vigorosamente durante 10 min. A solução foi então transferida para um funil de separação e as fases orgânicas foram extraídas 3 vezes com 100 mL de MetilTHF. A camada orgânica foi lavada 3 vezes com salmoura, secada com sulfato de magnésio, filtrada, e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi carregado em uma coluna de gel de sílica e eluído com EtOAc 0-100%/Hex para fornecer o composto do título. Intermediário VI: (S)-5-((4-Bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)amino)-3- metoxi-6-(trifluorometil) pirazina-2-carbaldeído
221 / 333
[00434] (S)-5-((4-Bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)amino)-3- metoxipirazina-2-carbonitrila: Cloridrato de (S)-4-bromo-2,3-di-hidro-1H- inden-1-amina (100g) foi suspenso em 500 mL de DMF. Base de Hünig (154 mL) foi adicionada como uma porção única e a suspensão foi esfriada em um banho de gelo durante 10 min. Quando a temperatura interna alcançou ~10°C, 3,5-dicloropirazina-2-carbonitrila (73,5 g, 1,05 eq) foi adicionada como porções durante 10 min. A temperatura interna foi ~25°C no final da adição. O banho de gelo foi removido e a reação foi agitada durante 15 min. 1 L de solução de metóxido de sódio 25% foi adicionado e a reação foi aquecida para a temperatura externa de 95°C e temperatura interna de ~80°C após 1h. Após o tempo de reação total de 90 min, a mistura foi esfriada para a temperatura ambiente, e então foi esfriada em um banho de gelo durante 30 min. 1 L de água foi adicionado por gotejamento enquanto sob esfriamento em um banho de gelo durante 1h. A reação foi filtrada, enxaguada duas vezes com água, e o sólido foi secado de um dia para o outro em um forno a vácuo para fornecer (S)-5-((4-bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)amino)-3-metoxipirazina-2- carbonitrila.
[00435] (S)-5-((4-Bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)amino)-6-iodo-
222 / 333 3-metoxipirazina-2-carbonitrila: (S)-5-((4-Bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-1- il)amino)-3-metoxipirazina-2-carbonitrila (126 g) e acetato de potássio (90 g) foram suspensos em 2 L de ácido acético. Após a agitação da suspensão durante 15 minutos, N-iodossuccinimida (88,7 g) foi adicionada como porções durante 10 min. A reação foi aquecida para uma temperatura interna de 41°C (temperatura externa de 50°C) durante 3 h. Água (1L) foi adicionada em uma maneira controlada para facilitar a prpercepção do produto. O precipitado foi filtrado, lavado com água, e secado de um dia para o outro em um forno a vácuo para prover (S)-5-((4-bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-1- il)amino)-6-iodo-3-metoxipirazina-2-carbonitrila.
[00436] (S)-5-((4-Bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)amino)-3- metoxi-6-(trifluorometil)pirazina-2-carbonitrila: (S)-5-((4-Bromo-2,3-di- hidro-1H-inden-1-il)amino)-6-iodo-3-metoxipirazina-2-carbonitrila (165 g) e CuI (80,1 g) foram suspensos em DMF (700 mL). 2- (Fluorossulfonil)difluoroacetato de metila (125 g) foi adicionado à suspensão e a mistura foi aspergida com gás argônio durante 5 minutos. A mistura de reação foi aquecida durante 2,5 h a 100°C (temperatura interna de 95°C no tempo de reação de 2h). A reação foi filtrada para remover os sais de cobre insolúveis, e foi enxaguada com uma quantidade mínima de DMF. O filtrado de DMF foi esfriado com um banho de gelo, e água (750 mL) foi adicionada em uma maneira controlada durante 45 min para facilitar a precipitação do produto. O filtrado foi lavado com água, e secado de um dia para o outro em forno a vácuo para prover (S)-5-((4-bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-1- il)amino)-3-metoxi-6-(trifluorometil)pirazina-2-carbonitrila.
[00437] (S)-5-((4-Bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)amino)-3- metoxi-6-(trifluorometil)pirazina-2-carbaldeído: (S)-5-((4-Bromo-2,3-di- hidro-1H-inden-1-il)amino)-3-metoxi-6-(trifluorometil)pirazina-2-carbonitrila (139 g) foi dissolvida em 2,1 L de DCM e a mistura foi esfriada em um banho de gelo (temperatura interna – 3°C) sob agitação. Reagente de Schwartz
223 / 333 (Cp2ZrClH) (150 g, 1,75 equiv.) foi adicionado como porções durante 20 min para manter uma temperatura interna de < 3°C. Após 45 min, CL-EM mostrou conversão completa, e a reação foi inativada com 30 mL de acetonitrila, e agitada durante 15 min à temperatura ambiente. Gel de sílica (625g), e água (12 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 15 min. A mistura foi dividida em duas porções iguais e cada uma foi filtrada sobre um plugue de sílica (300g) e eluída com 4x1,5 L de DCM para prover quatro frações. Todas as frações foram combinadas e concentradas até a secura. Tolueno (750 mL) foi adicionado ao material e a mistura foi aquecida para refluxar para produzir uma solução castanha. A solução foi posta em um banho de areia a 100°C e foi agitada. O elemento de aquecimento foi desligado e hexano (370 mL) foi adicionado por gotejamento durante 1-2h. A reação foi esfriada gradualmente de um dia para o outro sob agitação para permitir cristalização. O sólido castanho-amarelado foi filtrado no dia seguinte para prover (S)-5-((4-bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)amino)-3- metoxi-6-(trifluorometil) pirazina-2-carbaldeído. Intermediário VII: (S)-5-((((6-(2-Cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)-2-metoxipiridin-3-il)metil)amino)metil) pirrolidin-2-ona
[00438] 6-(2-Cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)- 2-metoxinicotinaldeído (50 g, 133,82 mmol), hemioxalato de (S)-5- (aminometil)pirrolidin-2-ona (25,6 g, 160,6 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (58 mL, 334,5 mmol) foram suspensos em 500 mL de DCM/EtOH 1:1 e permitidos misturarem durante 0,5 h. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (85 g, 401,5 mmol) foi então adicionado como porções durante 5 min e foi permitido misturar durante 1 h. Uma solução saturada de bicarbonato de sódio
224 / 333 (500 mL) e água (500 mL) foi então gradualmente adicionada. Após a cessação de formação de gás a mistura bruta foi transferida para um funil de separação de 2L e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi então extraída mais duas vezes com 250 mL de DCM. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas com sulfato de sódio e concentradas até a secura sob vácuo. O material bruto foi então purificado por cromatografia flash usando um gradiente de 0 a 20% de DCM/Metanol para prover (S)-5-((((6-(2-cloro-3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-2-metoxipiridin-3- il)metil)amino)metil)pirrolidin-2-ona. Procedimento 1: Ácido (R)-1-((6-(((S)-4-(2-cloro-3-(6-metoxi-5-(((((S)-5- oxopirrolidin-2-il)metil)amino)metil)piridin-2-il)fenil)-2,3-di-hidro-1H- inden-1-il)amino)-2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-3- metilpirrolidina-3-carboxílico (A-2)
[00439] (S)-6-((4-Bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)amino)-2- metoxinicotinonitrila: (S)-4-Bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-1-amina (1,5 g, 7,07 mmol), 6-cloro-2-metoxinicotinonitrila (1,50 g, 8,8 mmol), e N,N-di- isopropiletilamina (1,83 g, 14,1 mmol), foram suspensas em N-metil-2-
225 / 333 pirrolidona (7 mL). A suspensão foi agitada e aquecida para 100°C durante 4 h. A reação foi esfriada para a temperatura ambiente, e diluída com acetato de etila e éter dietílico. A mistura foi lavada com água e salmoura, secada com sulfato de sódio anidro, e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila/hexanos) para prover (S)-6-((4- bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)amino)-2-metoxinicotinonitrila.
[00440] (S)-6-((4-Bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)amino)-5-iodo- 2-metoxinicotinonitrila: (S)-6-((4-Bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)amino)- 2-metoxinicotinonitrila (600 mg, 1,74 mmol), acetato de potássio (1,7 g mg, 17,4 mmol), e N-iodossuccinimida (430 mg, 1,9 mmol), foram suspensos em ácido acético (10 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e então diluída com acetato de etila e água. A reação foi esfriada com um banho de gelo e inativada cuidadosamente com NaOH 2M até pH >
9. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secados com sulfato de sódio anidro, e concentrados. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila/hexanos) para prover (S)-6-((4-bromo-2,3-di- hidro-1H-inden-1-il)amino)-5-iodo-2-metoxinicotinonitrila.
[00441] (S)-6-((4-Bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)amino)-2- metoxi-5-(trifluorometil)nicotinonitrila: (S)-6-((4-Bromo-2,3-di-hidro-1H- inden-1-il)amino)-5-iodo-2-metoxinicotinonitrila (465 mg, 1,0 mmol) e iodeto de cobre (I) (283 mg, 1,48 mmol) foram suspensos em DMF (5 mL). 2- (Fluorossulfonil)difluoroacetato de metila (380 mg, 1,98 mmol) foi adicionado à suspensão e a mistura foi aspergida com gás argônio durante 5 minutos. A reação foi transferida para um bloco de aquecimento e agitada durante 2h a 100°C. A reação foi esfriada e diluída com acetato de etila e éter dietílico. A reação foi filtrada para remover os sais de cobre insolúveis, e enxaguada com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas com sulfato de sódio anidro, e concentradas. O
226 / 333 produto foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila/hexanos) para prover (S)-6-((4-bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)amino)-2-metoxi-5- (trifluorometil)nicotinonitrila.
[00442] (S)-6-((4-Bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)amino)-2- metoxi-5-(trifluorometil)nicotinaldeído: (S)-6-((4-Bromo-2,3-di-hidro-1H- inden-1-il)amino)-2-metoxi-5-(trifluorometil)nicotinonitrila (0,36 g, 0,88 mmol), foi dissolvida em tolueno (9 mL). A solução foi esfriada para -78°C, e então uma solução de hidreto de di-isobutilalumínio 1 M em DCM (1,75 mL, 1,75 mmol) foi adicionada por gotejamento. A reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos, depois dos quais a reação foi esfriada para 0°C, e a mistura de HCl 1M, e MeOH foi adicionada para inativar a reação. A reação foi aquecida para a temperatura ambiente e vigorosamente agitada durante 1 h. A reação foi diluída com acetato de etila, e basificada com NaOH 2M. A camada aquosa foi extraída 2x com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas com sulfato de sódio anidro, e concentradas. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila/hexanos) para prover (S)-6-((4- bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)amino)-2-metoxi-5- (trifluorometil)nicotinaldeído.
[00443] 6-(((S)-4-(2-Cloro-3-(6-metoxi-5-(((((S)-5-oxopirrolidin-2- il)metil)amino)metil)piridin-2-il)fenil)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)amino)-2- metoxi-5-(trifluorometil)nicotinaldeído: (S)-6-((4-Bromo-2,3-di-hidro-1H- inden-1-il)amino)-2-metoxi-5-(trifluorometil)nicotinaldeído (280 mg, 0,67 mmol), (S)-5-((((6-(2-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)-2-metoxipiridin-3-il)metil)amino)metil)pirrolidin-2-ona [Intermediário I] (318,15 mg, 0,67 mmol), dicloreto de (1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno)paládio (II) (73 mg, 0,09 mmol), e carbonato de potássio (280 mg, 2,02 mmol) foram suspensos em uma mistura 9:1 de dioxano e água (7 mL). A suspensão foi aspergida com gás argônio durante 5
227 / 333 minutos e aquecida para 95°C durante 4 h. A reação foi diluída com EtOAc e secada com sulfato de sódio anidro. A solução foi filtrada, concentrada, e purificada por cromatografia em coluna (MeOH 10% em DCM) para prover 6-(((S)-4-(2-cloro-3-(6-metoxi-5-(((((S)-5-oxopirrolidin-2- il)metil)amino)metil)piridin-2-il)fenil)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)amino)-2- metoxi-5-(trifluorometil)nicotinaldeído.
[00444] Ácido (R)-1-((6-(((S)-4-(2-cloro-3-(6-metoxi-5-(((((S)-5- oxopirrolidin-2-il)metil)amino)metil)piridin-2-il)fenil)-2,3-di-hidro-1H- inden-1-il)amino)-2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-3- metilpirrolidina-3-carboxílico: 6-(((S)-4-(2-Cloro-3-(6-metoxi-5-(((((S)-5- oxopirrolidin-2-il)metil)amino)metil)piridin-2-il)fenil)-2,3-di-hidro-1H- inden-1-il)amino)-2-metoxi-5-(trifluorometil)nicotinaldeído (45 mg, 0,07 mmol), ácido (R)-3-metilpirrolidina-3-carboxílico (34 mg, 0,26 mmol), DIPEA (34 mg, 0,26 mmol), e AcOH (4 mg, 0,07 mmol) foram suspensos em DMSO (2 mL). A suspensão foi aquecida para 50°C e agitada durante 30 minutos. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (112 mg, 0,53 mmol) foi adicionado como uma porção e a reação foi agitada a 50°C durante 2 h. A reação foi esfriada para 0°C e diluída com DMF (0,5 mL), água (1 mL) e ácido trifluoroacético (0,2 mL). A reação foi agitada vigorosamente durante 30 minutos e purificada por HPLC em fase reversa (0,1% de ácido trifluoroacético em acetonitrila/água) provendo ácido (R)-1-((6-(((S)-4-(2- cloro-3-(6-metoxi-5-(((((S)-5-oxopirrolidin-2-il)metil)amino)metil)piridin-2- il)fenil)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)amino)-2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin- 3-il)metil)-3-metilpirrolidina-3-carboxílico como o sal de bis-TFA. [M+1] = 792,874. RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,95 – 7,79 (m, 2H), 7,59 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41 – 7,21 (m, 4H), 7,21 – 7,12 (m, 1H), 5,99 – 5,80 (m, 1H), 4,41 – 4,23 (m, 4H), 4,10 (s, 3H), 4,08 – 3,80 (m, 5H), 3,61 (s, 1H), 3,44 – 3,33 (m, 1H), 3,28 – 3,19 (m, 2H), 3,13 – 2,72 (m, 3H), 2,69 – 2,25 (m, 5H), 2,25 – 1,83 (m, 3H), 1,46 (d, J = 15,8 Hz, 3H).
228 / 333 Procedimento 2: ácido (R)-1-(5-cloro-4-(((S)-4-(2-cloro-3-(6-metoxi-5- (((((S)-5-oxopirrolidin-2-il)metil)amino)metil)piridin-2-il)fenil)-2,3-di- hidro-1H-inden-1-il)amino)-2-metoxibenzil)-3-metilpirrolidina-3- carboxílico (A-14)
[00445] (S)-4-((4-Bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)amino)-2- metoxibenzonitrila: (S)-4-Bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-1-amina (1,0 g, 4,7 mmol), 4-fluoro-2-metoxibenzonitrila (0,89 g, 5,89 mmol), e N,N-Di- isopropiletilamina (0,90 g, 7,1 mmol), foram suspensos em N-metil-2- pirrolidona (5 mL). A suspensão foi agitada e aquecida para 115°C durante 48 h. A reação foi esfriada para a temperatura ambiente, e diluída com acetato de etila e éter dietílico. A mistura foi lavada com água e salmoura, secada com sulfato de sódio anidro, e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila/hexanos) para prover (S)-4-((4- bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)amino)-2-metoxibenzonitrila.
[00446] (S)-4-((4-Bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)amino)-5-cloro-
229 / 333 2-metoxibenzonitrila: (S)-4-((4-Bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)amino)-2- metoxibenzonitrila (150 mg, 0,44 mmol) e 2-cloro-1,3- bis(metoxicarbonil)guanidina (92 mg, 0,44 mmol) foram suspensas em clorofórmio (5 mL). Ácido trifluoroacético (5 mg 0,04 mmol), foi adicionado e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi diluída com DCM, lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3, e salmoura. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro, e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila/hexanos) para prover (S)-4-((4-bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-1- il)amino)-5-cloro-2-metoxibenzonitrila.
[00447] Ácido (R)-1-(5-cloro-4-(((S)-4-(2-cloro-3-(6-metoxi-5-(((((S)- 5-oxopirrolidin-2-il)metil)amino)metil)piridin-2-il)fenil)-2,3-di-hidro-1H- inden-1-il)amino)-2-metoxibenzil)-3-metilpirrolidina-3-carboxílico: O composto do título foi sintetizado e isolado como o sal de bis-TFA seguindo os procedimentos conforme o Procedimento 1, no qual (S)-4-((4-bromo-2,3- di-hidro-1H-inden-1-il)amino)-5-cloro-2-metoxibenzonitrila foi usada no lugar de (S)-6-((4-bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)amino)-2-metoxi-5- (trifluorometil)nicotinaldeído. [M+1] = 757,896. RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,99 – 7,84 (m, 1H), 7,72 – 7,54 (m, 1H), 7,54 – 7,45 (m, 1H), 7,44 – 7,28 (m, 5H), 7,20 (s, 1H), 6,65 – 6,49 (m, 1H), 5,39 – 5,23 (m, 1H), 4,41 – 4,22 (m, 4H), 4,15 – 4,00 (m, 4H), 4,00 – 3,81 (m, 4H), 3,65 – 3,51 (m, 1H), 3,44 – 3,35 (m, 1H), 3,29 – 3,20 (m, 2H), 3,08 – 2,95 (m, 1H), 2,92 – 2,70 (m, 2H), 2,68 – 2,62 (m, 1H), 2,57 – 2,22 (m, 4H), 2,20 – 1,82 (m, 3H), 1,45 (d, J = 14,6 Hz, 3H). Procedimento 3: Ácido 2-((5-(((S)-4-(2-cloro-3-(6-metoxi-5-(((((S)-5- oxopirrolidin-2-il)metil)amino)metil)piridin-2-il)fenil)-2,3-di-hidro-1H- inden-1-il)amino)-3-metoxi-6-(trifluorometil)pirazin-2-il)metil)-2- azabiciclo[2.2.2]octano-4-carboxílico (A-18)
230 / 333
[00448] (S)-5-((4-Bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)amino)-3- cloropirazina-2-carbonitrila: Uma solução de (S)-4-bromo-2,3-di-hidro-1H- inden-1-amina (1,0 g, 4,7 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionada por gotejamento a uma mistura de 3,5-dicloropirazina-2-carbonitrila (1,0 g, 5,89 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (1,2 g, 9,4 mmol) em DMF (3 mL). Após a agitação durante 15 minutos à temperatura ambiente, a reação foi diluída com acetato de etila e éter dietílico. A mistura foi lavada com água e salmoura, secada com sulfato de sódio anidro, e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila/hexanos) para prover (S)-5-((4-bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)amino)-3-cloropirazina-2- carbonitrila.
[00449] (S)-5-((4-Bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)amino)-3-
231 / 333 metoxipirazina-2-carbonitrila: (S)-5-((4-Bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-1- il)amino)-3-cloropirazina-2-carbonitrila (1,6g, 4,6 mmol) foi dissolvida em metanol (15 mL). Uma solução 25% de metóxido de sódio em metanol (6 mL) foi adicionada e a solução foi aquecida para 80°C durante 2 h. A reação foi esfriada para a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, e lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3, e salmoura. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro, e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila/hexanos) para prover (S)-5-((4-bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)amino)-3-metoxipirazina-2- carbonitrila.
[00450] 5-(((S)-4-(2-Cloro-3-(6-metoxi-5-(((((S)-5-oxopirrolidin-2- il)metil)amino)metil)piridin-2-il)fenil)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)amino)-3- metoxi-6-(trifluorometil)pirazina-2-carbaldeído: O produto do título foi sintetizado e obtido seguindo os procedimentos conforme o Procedimento 1, no qual (S)-5-((4-bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)amino)-3-metoxipirazina- 2-carbonitrila foi usada no lugar de (S)-6-((4-bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-1- il)amino)-2-metoxinicotinonitrila.
[00451] Ácido 2-((5-(((S)-4-(2-cloro-3-(6-metoxi-5-(((((S)-5- oxopirrolidin-2-il)metil)amino)metil)piridin-2-il)fenil)-2,3-di-hidro-1H- inden-1-il)amino)-3-metoxi-6-(trifluorometil)pirazin-2-il)metil)-2- azabiciclo[2.2.2]octano-4-carboxílico: 5-(((S)-4-(2-Cloro-3-(6-metoxi-5- (((((S)-5-oxopirrolidin-2-il)metil)amino)metil)piridin-2-il)fenil)-2,3-di-hidro- 1H-inden-1-il)amino)-3-metoxi-6-(trifluorometil)pirazina-2-carbaldeído (70 mg, 0,1 mol), cloridrato de ácido 2-azabiciclo[2.2.2]octano-4-carboxílico (59 mg, 0,31 mmol), DIPEA (53 mg, 0,41 mmol), e AcOH (4 mg, 0,07 mmol) foram suspensos em DMSO (2,5 mL). A suspensão foi aquecida para 50°C e agitada durante 30 minutos. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (175 mg, 0,82 mmol) foi adicionado como uma porção e a reação foi agitada a 50°C durante 5 h. A reação foi esfriada para 0°C e diluída com DMF (1 mL), água (2 mL) e
232 / 333 ácido trifluoroacético (0,3 mL). A reação foi agitada vigorosamente durante 30 minutos e purificada por CLAE [Cromatografia Líquida de Alta Eficiência] em fase reversa (0,1% de ácido trifluoroacético em acetonitrila/água) provendo ácido 2-((5-(((S)-4-(2-cloro-3-(6-metoxi-5- (((((S)-5-oxopirrolidin-2-il)metil)amino)metil)piridin-2-il)fenil)-2,3-di-hidro- 1H-inden-1-il)amino)-3-metoxi-6-(trifluorometil)pirazin-2-il)metil)-2- azabiciclo[2.2.2]octano-4-carboxílico como o sal de bis-TFA. [M+1] = 820,206. RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,00 – 7,87 (m, 1H), 7,70 – 7,56 (m, 1H), 7,56 – 7,47 (m, 1H), 7,46 – 7,26 (m, 4H), 7,24 – 7,13 (m, 1H), 6,00 – 5,79 (m, 1H), 4,60 – 4,29 (m, 4H), 4,16 – 4,02 (m, 4H), 3,99 (s, 3H), 3,77 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,61 (s, 1H), 3,30 – 3,27 (m, 2H), 2,92 – 2,71 (m, 2H), 2,63 (s, 1H), 2,50 – 2,35 (m, 4H), 2,24 – 1,77 (m, 9H). Procedimento 5: ácido 2-((5-(((S)-4-(2-cloro-3-(6-metoxi-5-(((((S)-5- oxopirrolidin-2-il)metil)amino)metil)piridin-2-il)fenil)-2,3-di-hidro-1H- inden-1-il)amino)-3-metoxi-6-(trifluorometil)pirazin-2-il)metil)-2- azabiciclo[2.2.2]octano-4-carboxílico (A-18)
[00452] A um frasco de 250 mL foram carregados 5,395 g (9,475
233 / 333 mmol) de (S)-2-((5-((4-bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)amino)-3-metoxi-6- (trifluorometil)pirazin-2-il)metil)-2-azabiciclo[2.2.2]octano-4-carboxilato de metila, 6,258 g (13,26 mmol) de (S)-5-((((6-(2-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-2-metoxipiridin-3- il)metil)amino)metil)pirrolidin-2-ona, 2,619 g (18,95 mmol) de K2CO3, 10,79 mL de água e 43,19 mL de DME. A mistura foi desgaseificada com N2. 0,6777 g (0,9475 mmol) de PdCl2Bis(Amphos) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 80°C durante 1,5 h. A reação foi esfriada para 20°C e dividida entre 80 mL de iPrOAc e 80 mL de água. A fase orgânica foi lavada uma segunda vez com 54 mL de água. A fase orgânica foi extraída para formar uma espuma que foi dissolvida em 65 mL de DMF. 3,8 mL de etano-1,2- diamina e 1,6 g de Darco foram adicionados e com agitação vigorosa, a mistura foi aquecida para 45°C durante 2 h. A solução escura foi então esfriada para 20°C e filtrada sobre Celite. O frasco e Celite foram lavados com 270 mL de iPrOAc. A fase orgânica grande foi lavada duas vezes com 100 mL de água para remover a DMF e a fase orgânica resultante foi evaporada. O resíduo foi adicionalmente purificado por coluna flash usando 0-20% de metanol em DCM para produzir 2-((5-(((S)-4-(2-cloro-3-(6-metoxi- 5-(((((S)-5-oxopirrolidin-2-il)metil)amino)metil)piridin-2-il)fenil)-2,3-di- hidro-1H-inden-1-il)amino)-3-metoxi-6-(trifluorometil)pirazin-2-il)metil)-2- azabiciclo[2.2.2]octano-4-carboxilato de metila.
[00453] 2-((5-(((S)-4-(2-Cloro-3-(6-metoxi-5-(((((S)-5-oxopirrolidin-2- il)metil)amino)metil)piridin-2-il)fenil)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)amino)-3- metoxi-6-(trifluorometil)pirazin-2-il)metil)-2-azabiciclo[2.2.2]octano-4- carboxilato de metila (1.000 mg, 1,2 mmol) e isopropanol (5 mL) foram combinados. Solução de NaOH 1N (2,4 mL, 2 eq) foi adicionada. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, então foi neutralizada com HCl 1N para pH 7. Solução aquosa de NaHCO3 (10 mL) e salmoura (10 mL) foram adicionadas. A mistura foi extraída com acetato de
234 / 333 isopropila (15 mL). A fase aquosa foi separada e extraída com DCM. As fases orgânicas foram combinadas, secadas com Na2SO4, filtradas e concentradas para fornecer ácido 2-((5-(((S)-4-(2-cloro-3-(6-metoxi-5-(((((S)-5- oxopirrolidin-2-il)metil)amino)metil)piridin-2-il)fenil)-2,3-di-hidro-1H- inden-1-il)amino)-3-metoxi-6-(trifluorometil)pirazin-2-il)metil)-2- azabiciclo[2.2.2]octano-4-carboxílico.
[00454] Os seguintes compostos da Tabela 1A e da Tabela 1B foram preparados de acordo com os procedimentos aqui descritos usando o(s) material(ais) de partida apropriado(s) e a química de grupo protetor apropriada conforme a necessidade. Tabela 1A Nº Estrutura CL-EM
O O
N N OH A-1 818,853
O N N
H H O N Cl F F
N F
H A-2 792,874 A-3 778,839 A-4 778,869
235 / 333 Nº Estrutura CL-EM
O O
N N OH A-5 784,802
O N N
H H O Cl N Cl
N
H A-6 716,79
O N N H
N A-7 O 755,78
O N N
H H O Cl N Cl
N
H A-8 744,706 A-9 743,606 A-10 778,218 A-11 778,206
236 / 333 Nº Estrutura CL-EM
O O
N OH A-12 818,397
O N N
H H O N Cl F F
N F H O O
N OH A-13 783,829
O N N
H H O Cl N Cl
N
H A-14 757,896 A-15 743,85 A-16 743,876 A-17 682,2 A-18 820,206
237 / 333 Nº Estrutura CL-EM
A-19 780,2
A-20 794,239
A-21 777,2
A-22 779,2
A-23 777,2
A-24 791,25
A-25 752,2
238 / 333 Nº Estrutura CL-EM
A-26 819,4
A-27 818,2
A-28 818,4
A-29 790,2
A-30 770,93
239 / 333 Nº Estrutura CL-EM 797,021 A-31 4 A-32 782,851 A-33 837,043 A-34 753,851 A-35 752,701 A-36 778,20
H
F N F F Cl N O
H H
N N O A-37 O N 765,20
H N HO O
240 / 333 Nº Estrutura CL-EM A-38 792,79 A-39 792,786 A-40 767,335 A-41 765,2
O O
N A-42 N OH 793,214
O N N
H H O N Cl F F
N F
H A-43 779,2 A-44 681,2
241 / 333 Nº Estrutura CL-EM
A-45 770,06
A-46 755,98
A-47 836,23
A-48 741
A-49 726,96
A-50 741
A-51 780,4
242 / 333 Nº Estrutura CL-EM
A-52 780,4
A-53 779,2
A-54 738,2
A-55 765,204
A-56 778,4
A-57 752,3
A-58 792,4
243 / 333 Nº Estrutura CL-EM A-59 805,4 A-60 778,4 A-61 805,4 A-62 820,4 A-63 726,2
F H
F F N O H Cl N
N H A-64 O N O 753,2
H N N HO
O A-65 739,2
244 / 333 Nº Estrutura CL-EM A-66 740,3 A-67 726,3 A-68 767,4 A-69 805,906 A-70 805,881 A-71 753,03
O
F F F Cl N N
H A-72 N OH 712,953
O N H N N HO O
245 / 333 Nº Estrutura CL-EM
O
F F F Cl N N
H A-73 N OH 698,941
O N H N N HO
O A-74 726,965 A-75 712,965 A-76 794,022 A-77 808,044 A-78 792,841 A-79 806,887
246 / 333 Nº Estrutura CL-EM
A-80 806,005
A-81 806,022
A-82 834,34
A-83 753,93
A-84 739,9
A-85 766,96
A-86 754,97
247 / 333 Nº Estrutura CL-EM
A-87 740,95
A-88 752,90
A-89 739,79
A-90 765,92
A-91 769,81
A-92 753,92
248 / 333 Nº Estrutura CL-EM
A-93 740,94
A-94 766,94
A-95 754,92
A-96 767,98
A-97 781,03
A-98 751,83
249 / 333 Nº Estrutura CL-EM
A-99 767,8
A-100 783,91
A-101 780,04
A-102 752,89
A-103 738,85
A-104 767,81
250 / 333 Nº Estrutura CL-EM
A-105 781,83
A-106 753,89
A-107 739,93
A-108 744,0
A-109 741,0
Tabela 1B Nº Estrutura CL-EM
B-1 755,11
251 / 333 Nº Estrutura CL-EM
B-2 767,09
B-3 779,1
B-4 807,11
B-5 781,2
B-6 781,2
B-7 795,3
252 / 333 Nº Estrutura CL-EM
B-8 795,3
B-9 746,25
B-10 746,25
B-11 786,28
B-12 769,2
B-13 795,3
253 / 333 Nº Estrutura CL-EM
B-14 757,2
B-15 777,7
B-16 747,7
B-17 761,7
B-18 747,7
254 / 333 Nº Estrutura CL-EM
B-19 771,2
B-20 757,8
B-21 719
B-22 792,2
B-23 826,31
B-24 771,9
255 / 333 Nº Estrutura CL-EM
B-25 788
B-26 757,8
B-27 719,9
B-28 759,9
B-29 878,7
B-30 906,8
256 / 333 Nº Estrutura CL-EM
H
N Cl N O
H O Cl
O N O HO
N B-31 923,3
N O
N Cl B-32 845,2 B-33 882,8 B-34 759,9 B-35 747,7
257 / 333 Nº Estrutura CL-EM
B-36 767,2
B-37 792,1
B-38 791,2
B-39 785,29
B-40 823,7
B-41 745,26
258 / 333 Nº Estrutura CL-EM
B-42 731,24
B-43 733,23
B-44 734,2
B-45 788,3
B-46 801,8
B-47 761,7
259 / 333 Nº Estrutura CL-EM
B-48 899,3
B-49 859,2
B-50 787,3
B-51 759,29
B-52 773,29
260 / 333 Nº Estrutura CL-EM
B-53 761,7
B-54 733,7
B-55 812,8
B-56 930,9
B-57 772,942
261 / 333 Nº Estrutura CL-EM
B-58 732,979
B-59 718,984
B-60 732,981
B-61 820,31
B-62 780,28
B-63 766,26
B-64 759
262 / 333 Nº Estrutura CL-EM
B-65 849,8
B-66 849,8
B-67 889,8
B-68 777,32
B-69 738,28
263 / 333 Nº Estrutura CL-EM
B-70 801,9
B-71 786
B-72 771,9
B-73 737,29
B-74 723,27
B-75 783,7
B-76 797,8
264 / 333 Nº Estrutura CL-EM
B-77 766,34
B-78 726,31
B-79 762,7
B-80 767,33
B-81 727,3
B-82 775,28
265 / 333 Nº Estrutura CL-EM
B-83 758,9
B-84 824,8
B-85 718,955
B-86 731,9
B-87 772,9
B-88 759
B-89 720,9
266 / 333 Nº Estrutura CL-EM
B-90 733
B-91 762,7
B-92 785,9
B-93 771,9
B-94 770,8
B-95 757,8
B-96 703,22
267 / 333 Nº Estrutura CL-EM
B-97 717,24
B-98 786,28
B-99 758,2
B-100 706,6
B-101 745,2
B-102 718,3
B-103 763,2
268 / 333 Nº Estrutura CL-EM
B-104 722,6
B-105 761,7
B-106 760,27
B-107 760,27
B-108 761,7
B-109 838,8
269 / 333 Nº Estrutura CL-EM
B-110 846,7
B-111 860,8
B-112 838,8
B-113 824,8
B-114 746,25
B-115 760,27
270 / 333 Nº Estrutura CL-EM
B-116 734,791
B-117 792,3
B-118 794,3
B-119 780,200
B-120 768,200
B-121 768,2
271 / 333 Nº Estrutura CL-EM
B-122 766,2
B-123 786,181
B-124 772,001
791,2 B-125 (M+1)
845,2 B-126 (M+1)
272 / 333 Nº Estrutura CL-EM 805,2 B-127 (M+1)
F H
N Cl Cl N O
H B-128 O 748,858
O O H N N HO O F H
O OH N Cl Cl N O
H B-129 O 803,003
O N N
O B-130 748,966 B-131 762,975 B-132 772,053
273 / 333 Nº Estrutura CL-EM
B-133 760,064
B-134 821,3
B-135 809,3
B-136 793,2
B-137 793,2
274 / 333 Nº Estrutura CL-EM
B-138 793,2
786,2 B-139 (M+1)
B-140 819,31
B-141 779,28
B-142 749,9
B-143 762,941
275 / 333 Nº Estrutura CL-EM
B-144 807,3
B-145 793,2
B-146 782,3
B-147 770,2
B-148 713,2
B-149 767,3
276 / 333 Nº Estrutura CL-EM
B-150 727,3
B-151 726,3
B-152 733,2
B-153 787,3
B-154 747,2
B-155 746,2
B-156 713,2
277 / 333 Nº Estrutura CL-EM
B-157 727,3
B-158 836,2
B-159 850,2
B-160 986,2
B-161 904,2
B-162 918,2
278 / 333 Nº Estrutura CL-EM
B-163 864,2
B-164 822,2
B-165 779,12
B-166 785,12
B-167 745,12
B-168 792,2
279 / 333 Nº Estrutura CL-EM B-169 778,2 B-170 778,2 B-171 739,2 B-172 752,8 B-173 719,909
H
N Cl Cl N O
H
O B-174 H N O 771,977
H N N O OH
O B-175 745,897
280 / 333 Nº Estrutura CL-EM
B-176 774,137
B-177 774,054
B-178 774,083
B-179 784,894
B-180 771,937
B-181 785,952
B-182 785,947
281 / 333 Nº Estrutura CL-EM
B-183 773,976
B-184 771,972
B-185 759,931
B-186 774,14
B-187 770,89
B-188 798,005
B-189 783,931
282 / 333 Nº Estrutura CL-EM
B-190 838,02
B-191 797,984
B-192 799,017
B-193 782,902
B-194 837,042
B-195 797,001
B-196 781,986
283 / 333 Nº Estrutura CL-EM B-197 747,985
O F H
F F N Cl N N O
H B-198 O 792,28
HO N N O O O F H
F F N Cl N N O
H B-199 O 792,28
HO N N
O O B-200 772,27 B-201 758,25
O H
N F F Cl N N O
F H B-202 O O 810,1
OH HO N N O
284 / 333 Nº Estrutura CL-EM
B-203 836,16
B-204 782,06
B-205 741,15
B-206 741,07
B-207 767,12
B-208 795,15
285 / 333 Nº Estrutura CL-EM
O F
HO O F F N Cl N
H B-209 O OH 821,09
N N
O B-210 741,05 B-211 755,12 B-212 769,07 B-213 780,29 B-214 724,03
286 / 333 Nº Estrutura CL-EM
B-215 741,07
B-216 838,16
B-217 798,1
B-218 793,16
B-219 767,05
B-220 765,01
287 / 333 Nº Estrutura CL-EM
B-221 781,12
B-222 783,13
B-223
B-224
B-225 767,2
B-226 832,3
288 / 333 Nº Estrutura CL-EM
B-227 818,3
B-228 818,2
B-229 780,2
B-230 798,2
B-231 786,7
289 / 333 Nº Estrutura CL-EM
B-232 806,3
B-233 806,3
B-234 792,2
B-235 782,3
B-236 782,3
B-237 740,2
290 / 333 Nº Estrutura CL-EM B-238 740,1 B-239 686
O H
N Cl N N O
H
O B-240 730,1
N O H N O HO
HO B-241 700 B-242 700
291 / 333 Nº Estrutura CL-EM
B-243 728
B-244 725,9
B-245 714
B-246 712
B-247 767,05
B-248 766,89
292 / 333 Nº Estrutura CL-EM B-249 766,94 B-250 752,87
O F OH
F F N Cl N
H B-251 O 767,04
H HO N N O O O F OH
F F N Cl N
H B-252 O 769,01
H HO N N O O O
F OH F F Cl N N
H B-253 O 754,97
H HO N N
O O B-254 740,96
293 / 333 Nº Estrutura CL-EM
O OH F
F F Cl N N
H
O B-255 O 766,93
H N N HO
O B-256 770,97 B-257 767,87 B-258 753,87 B-259 783,91 B-260 751,99
294 / 333 Nº Estrutura CL-EM B-261 779,94 B-262 765,99 B-263 765,95
O F H
F F N Cl N N O
H
O B-264 O 783,88
H N N HO H O
O B-265 752,88 B-266 738,92
295 / 333 Nº Estrutura CL-EM B-267 753,93 B-268 779,87 B-269 767,91 B-270 781,93 B-271 753,98 B-272 739,87
[00455] Os dados de RMN [Ressonância Magnética Nuclear] para os compostos selecionados são mostrados abaixo na Tabela 2A e na Tabela 2B.
296 / 333
Tabela 2A Nº RMN RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,99 – 7,84 (m, 2H), 7,59 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44 – 7,23 (m, 4H), 7,23 – 7,11 (m, 1H), 6,00 – 5,82 (m, 1H), 4,41 – 4,24 (m, 4H), A-1 4,13 – 3,99 (m, 4H), 3,94 (s, 3H), 3,59 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,46 (s, 1H), 3,28 – 3,18 (m, 2H), 2,80 (s, 2H), 2,67 – 2,55 (m, 1H), 2,49 – 2,30 (m, 4H), 2,20 – 1,74 (m, 9H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,95 – 7,79 (m, 2H), 7,59 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41 – 7,21 (m, 4H), 7,21 – 7,12 (m, 1H), 5,99 – 5,80 (m, 1H), 4,41 – 4,23 (m, 4H), A-2 4,10 (s, 3H), 4,08 – 3,80 (m, 5H), 3,61 (s, 1H), 3,44 – 3,33 (m, 1H), 3,28 – 3,19 (m, 2H), 3,13 – 2,72 (m, 3H), 2,69 – 2,25 (m, 5H), 2,25 – 1,83 (m, 3H), 1,46 (d, J = 15,8 Hz, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,02 – 7,74 (m, 2H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45 – 7,25 (m, 4H), 7,23 – 7,12 (m, 1H), 5,93 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,47 – 4,20 (m, 4H), A-3 4,13 (s, 3H), 4,11 – 4,03 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,90 – 3,67 (m, 1H), 3,67 – 3,39 (m, 2H), 3,30 – 3,23 (m, 3H), 2,90 – 2,70 (m, 2H), 2,67 – 2,59 (m, 1H), 2,59 – 2,19 (m, 5H), 2,17 – 1,87 (m, 2H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,94 – 7,82 (m, 2H), 7,59 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,43 – 7,22 (m, 4H), 7,22 – 7,10 (m, 1H), 5,91 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 4,45 – 4,18 (m, 4H), A-4 4,15 – 4,08 (m, 3H), 4,08 – 4,01 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,89 – 3,65 (m, 1H), 3,61 – 3,46 (m, 2H), 3,28 – 3,19 (m, 3H), 2,81 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 2,67 – 1,82 (m, 8H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,01 – 7,83 (m, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,67 – 7,55 (m, 1H), 7,55 – 7,46 (m, 1H), 7,46 – 7,34 (m, 2H), 7,31 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,18 (s, 1H), 5,84 (t, J = 8,1 Hz, A-5 1H), 4,52 – 4,22 (m, 4H), 4,17 – 4,00 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 3,61 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,52 – 3,39 (m, 2H), 3,30 – 3,22 (m, 2H), 2,91 – 2,74 (m, 2H), 2,72 – 2,57 (m, 1H), 2,57 – 2,30 (m, 4H), 2,17 – 1,80 (m, 9H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,67 – 7,56 (m, 2H), 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44 – 7,34 (m, 2H), 7,34 – 7,23 (m, 2H), 7,23 – 7,10 (m, 1H), 5,83 (t, J = 8,1 Hz, 1H), A-6 4,43 – 4,33 (m, 2H), 4,33 – 4,21 (m, 2H), 4,17 – 3,97 (m, 8H), 3,93 (s, 3H), 3,30 – 3,27 (m, 2H), 2,95 – 2,74 (m, 2H), 2,71 – 2,54 (m, 1H), 2,52 – 2,29 (m, 3H), 2,18 – 1,82 (m, 2H), 1,54 (s, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,72 – 7,54 (m, 2H), 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 – 7,33 (m, 2H), 7,33 – 7,23 (m, 2H), 7,23 – 7,12 (m, 1H), 5,83 (t, J = 8,1 Hz, 1H), A-7 4,47 – 4,17 (m, 8H), 4,17 – 4,00 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 3,30 – 3,26 (m, 2H), 2,99 – 2,71 (m, 2H), 2,70 – 2,30 (m, 8H), 2,25 – 1,83 (m, 2H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,70 – 7,55 (m, 2H), 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44 – 7,35 (m, 2H), 7,31 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,25 – 7,10 (m, 1H), 5,85 (t, J = 8,2 Hz, A-8 1H), 4,43 – 4,20 (m, 4H), 4,13 (s, 3H), 4,11 – 4,01 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,88 – 3,67 (m, 1H), 3,64 – 3,40 (m, 3H), 3,31 – 3,27 (m, 3H), 2,91 – 2,73 (m, 2H), 2,69 – 1,88 (m, 8H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,92 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,68 – 7,58 (m, 2H), 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45 – 7,34 (m, 2H), 7,34 – 7,24 (m, 2H), 7,24 – 7,10 (m, 1H), 5,84 (t, J = 8,2 Hz, 1H), A-9 4,44 – 4,28 (m, 2H), 4,20 – 4,11 (m, 5H), 4,11 – 3,98 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,30 – 3,25 (m, 3H), 3,19 (dd, J = 6,2, 2,5 Hz, 2H), 2,92 – 2,70 (m, 2H), 2,70 – 2,54 (m, 1H), 2,54 – 2,28 (m, 6H), 2,20 – 2,00 (m, 1H), 2,00 – 1,85 (m, 2H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 – 7,27 (m, 4H), 7,21 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,43 – 5,21 (m, A-10 1H), 4,42 – 4,16 (m, 4H), 4,16 – 3,98 (m, 4H), 3,92 (d, J = 7,8 Hz, 3H), 3,83 – 3,34 (m, 5H), 3,28 – 3,19 (m, 3H), 2,92 – 2,74 (m, 2H), 2,74 – 2,59 (m, 1H), 2,59 – 2,15 (m, 5H), 2,08 – 1,85 (m, 2H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,65 – 7,57 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,40 – 7,27 (m, 4H), 7,22 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,42 – 5,25 (m, 1H), A-11 4,45 – 4,26 (m, 4H), 4,17 – 4,00 (m, 4H), 3,99 – 3,85 (m, 3H), 3,85 – 3,37 (m, 4H), 3,28 – 3,17 (m, 3H), 3,05 – 2,74 (m, 2H), 2,74 – 2,62 (m, 1H), 2,60 – 2,14 (m, 5H), 2,10 – 1,82 (m, 2H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,91 (dd, J = 22,2, 7,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,49 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,44 – 7,26 (m, 4H), 7,22 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,56 – 4,18 (m, A-12 4H), 4,18 – 3,96 (m, 4H), 3,91 (d, J = 9,0 Hz, 3H), 3,57 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,41 (s, 1H), 3,28 – 3,19 (m, 2H), 2,93 – 2,73 (m, 2H), 2,74 – 2,56 (m, 1H), 2,51 – 2,30 (m, 4H), 2,19 – 1,75 (m, 9H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,04 – 7,82 (m, 1H), 7,70 – 7,58 (m, 1H), 7,57 – 7,44 (m, 1H), 7,44 – 7,27 (m, 5H), 7,20 (s, 1H), 6,57 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 5,40 – 5,23 (m, 1H), 4,57 – A-13 4,21 (m, 4H), 4,15 – 4,01 (m, 4H), 3,85 (d, J = 13,7 Hz, 3H), 3,57 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,41 (s, 2H), 3,28 – 3,22 (m, 2H), 2,91 – 2,72 (m, 2H), 2,72 – 2,53 (m, 1H), 2,52 – 2,27 (m, 4H), 2,26 – 1,71 (m, 9H).
297 / 333 Nº RMN RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,99 – 7,84 (m, 1H), 7,72 – 7,54 (m, 1H), 7,54 – 7,45 (m, 1H), 7,44 – 7,28 (m, 5H), 7,20 (s, 1H), 6,65 – 6,49 (m, 1H), 5,39 – 5,23 (m, 1H), 4,41 – 4,22 (m, A-14 4H), 4,15 – 4,00 (m, 4H), 4,00 – 3,81 (m, 4H), 3,65 – 3,51 (m, 1H), 3,44 – 3,35 (m, 1H), 3,29 – 3,20 (m, 2H), 3,08 – 2,95 (m, 1H), 2,92 – 2,70 (m, 2H), 2,68 – 2,62 (m, 1H), 2,57 – 2,22 (m, 4H), 2,20 – 1,82 (m, 3H), 1,45 (d, J = 14,6 Hz, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,00 – 7,83 (m, 1H), 7,66 – 7,56 (m, 1H), 7,56 – 7,44 (m, 1H), 7,44 – 7,26 (m, 5H), 7,26 – 7,14 (m, 1H), 6,58 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,40 – 5,20 (m, 1H), A-15 4,42 – 4,18 (m, 4H), 4,15 – 3,97 (m, 4H), 3,86 (d, J = 12,4 Hz, 3H), 3,81 – 3,60 (m, 1H), 3,60 – 3,36 (m, 3H), 3,28 – 3,19 (m, 3H), 2,92 – 2,71 (m, 2H), 2,71 – 2,58 (m, 1H), 2,58 – 2,12 (m, 5H), 2,08 – 1,83 (m, 2H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,92 – 7,86 (m, 1H), 7,65 – 7,56 (m, 1H), 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44 – 7,26 (m, 5H), 7,25 – 7,14 (m, 1H), 6,58 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,38 – 5,21 (m, 1H), A-16 4,45 – 4,20 (m, 4H), 4,18 – 3,97 (m, 4H), 3,86 (d, J = 12,5 Hz, 3H), 3,79 – 3,36 (m, 4H), 3,28 – 3,21 (m, 3H), 2,93 – 2,73 (m, 2H), 2,72 – 2,59 (m, 1H), 2,58 – 2,10 (m, 5H), 2,07 – 1,84 (m, 2H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,89 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,67 – 7,54 (m, 1H), 7,48 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,43 – 7,22 (m, 4H), 7,22 – 7,09 (m, 1H), 5,93 – 5,73 (m, 1H), 4,40 – 4,27 (m, 2H), A-17 4,19 – 3,99 (m, 6H), 3,96 (s, 3H), 3,28 – 3,21 (m, 2H), 2,92 – 2,70 (m, 2H), 2,69 – 2,51 (m, 1H), 2,51 – 2,24 (m, 3H), 2,19 – 2,03 (m, 1H), 1,99 – 1,81 (m, 1H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,00 – 7,87 (m, 1H), 7,70 – 7,56 (m, 1H), 7,56 – 7,47 (m, 1H), 7,46 – 7,26 (m, 4H), 7,24 – 7,13 (m, 1H), 6,00 – 5,79 (m, 1H), 4,60 – 4,29 (m, 4H), 4,16 – A-18 4,02 (m, 4H), 3,99 (s, 3H), 3,77 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,61 (s, 1H), 3,30 – 3,27 (m, 2H), 2,92 – 2,71 (m, 2H), 2,63 (s, 1H), 2,50 – 2,35 (m, 4H), 2,24 – 1,77 (m, 9H). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,88 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 – 7,23 (m, 4H), 7,23 – 7,11 (m, 1H), 5,93 – 5,81 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,34 (s, A-19 2H), 4,20 – 3,93 (m, 8H), 3,93 – 3,50 (m, 2H), 3,46 – 3,35 (m, 1H), 3,27 – 3,20 (m, 3H), 2,90 – 2,70 (m, 2H), 2,66 – 2,56 (m, 1H), 2,54 – 2,17 (m, 5H), 2,18 – 2,05 (m, 1H), 2,02 – 1,82 (m, 1H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,89 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,43 – 7,22 (m, 4H), 7,22 – 7,12 (m, 1H), 5,96 – 5,76 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,40 – A-20 4,30 (m, 2H), 4,16 – 4,02 (m, 4H), 3,96 (s, 3H), 3,84 – 3,67 (m, 1H), 3,61 – 3,47 (m, 1H), 3,28 – 3,14 (m, 2H), 2,95 – 2,72 (m, 2H), 2,71 – 2,50 (m, 2H), 2,50 – 2,28 (m, 3H), 2,24 – 2,06 (m, 2H), 2,05 – 1,84 (m, 2H), 1,46 (s, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,64 – 7,58 (m, 1H), 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 – 7,24 (m, 4H), 7,20 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,92 (s, 1H), 4,36 (t, J = A-21 5,1 Hz, 4H), 4,12 (s, 4H), 3,97 (s, 3H), 3,67 (d, J = 26,1 Hz, 3H), 3,30 – 3,23 (m, 2H), 2,93 – 2,73 (m, 2H), 2,65 (d, J = 18,4 Hz, 2H), 2,50 – 2,32 (m, 4H), 2,12 (q, J = 10,9, 10,1 Hz, 1H), 2,00 – 1,86 (m, 1H), 1,70 (s, 1H), 1,34 (d, J = 21,9 Hz, 1H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,62 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,42 – 7,34 (m, 2H), 7,34 – 7,24 (m, 2H), 7,18 (t, J = 8,4 Hz, 1H), A-22 5,91 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 4,11 (d, J = 13,2 Hz, 6H), 3,97 (s, 3H), 3,28 (dd, J = 6,2, 4,1 Hz, 2H), 2,92 – 2,74 (m, 2H), 2,72 – 2,24 (m, 9H), 2,19 – 2,03 (m, 3H), 2,02 – 1,86 (m, 1H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,84 (s, 1H), 7,48 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,29 (dq, J = 12,9, 7,6, 6,8 Hz, 3H), 7,23 – 7,11 (m, 3H), 5,90 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,51 A-23 (s, 2H), 4,37 (d, J = 3,0 Hz, 5H), 3,97 (d, J = 16,4 Hz, 6H), 2,82 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 2,69 – 2,58 (m, 1H), 2,57 – 2,46 (m, 2H), 2,46 – 2,35 (m, 2H), 2,19 – 2,00 (m, 2H), 1,61 (t, J = 4,1 Hz, 2H), 1,48 – 1,40 (m, 2H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,90 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,51 (t, J = A-24 7,6 Hz, 1H), 7,46 – 7,24 (m, 4H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,92 (s, 1H), 4,59 – 4,23 (m, 9H), 4,11 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,90 – 3,40 (m, 4H), 2,94 – 2,02 (m, 10H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,90 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 – 7,24 (m, 4H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,51 (d, J = A-25 23,8 Hz, 2H), 4,42 – 4,03 (m, 9H), 3,97 (s, 7H), 2,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 2,71 – 2,04 (m, 4H), 1,56 (s, 3H).
298 / 333 Nº RMN RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,03 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 9,7 Hz, 1H), 7,31 (q, J = 6,0, 4,6 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,45 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 4,40 (d, A-26 J = 1,5 Hz, 2H), 4,07 (p, J = 6,5, 6,1 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 3,93 – 3,72 (m, 1H), 2,84 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 2,64 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 2,49 – 2,35 (m, 3H), 2,16 (s, 1H), 2,01 – 1,89 (m, 1H), 1,47 (s, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,03 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,69 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,34 – 7,24 (m, 2H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,48 – 4,33 (m, 3H), 4,16 – A-27 4,01 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,40 (s, 1H), 2,81 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 2,62 (s, 1H), 2,49 – 2,31 (m, 3H), 2,23 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 2,11 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,02 – 1,89 (m, 2H), 1,72 (s, 3H), 1,30 (s, 1H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,03 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,69 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,33 – 7,24 (m, A-28 2H), 7,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,48 – 4,33 (m, 3H), 4,16 – 4,01 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,81 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,67 – 2,56 (m, 1H), 2,49 – 2,31 (m, 3H), 2,24 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 2,04 – 1,89 (m, 2H), 1,72 (s, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,69 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,28 (dt, J = 13,9, 7,6 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,40 (d, J = 1,4 Hz, A-29 2H), 4,36 (s, 2H), 4,13 – 4,02 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,92 – 2,71 (m, 2H), 2,69 – 2,54 (m, 1H), 2,50 – 2,30 (m, 3H), 2,06 (d, J = 23,9 Hz, 1H), 2,00 – 1,85 (m, 1H), 1,68 – 1,54 (m, 2H), 1,53 – 1,38 (m, 2H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,55 – 7,14 (m, 6H), 7,08 (s, 1H), 7,02 (d, J = 10,2 Hz, 1H), A-30 5,96-5,85 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,12 – 3,90 (m, 9H), 3,32-3,24 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,92 – 1,80 (m, 8H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,58 – 7,12 (m, 6H), 7,08 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 9,8, 1,4 Hz, A-31 1H), 5,94-5,83 (m, 1H), 4,57-4,39 (m, 4H), 4,11-4,01 (m, 4H), 3,99 (s, 3H), 3,92-3,44 (m, 5H), 3,32-3,22 (m, 2H), 2,96 – 1,76 (m, 10H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,57 – 7,12 (m, 6H), 7,08 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 9,8, 1,4 Hz, A-32 1H), 5,92-5,83 (m, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,14 -4,00 (m, 4H), 3,98 (s, 3H), 3,29 (dd, J = 6,2, 2,2 Hz, 2H), 2,98 – 1,82 (m, 8H), 1,63 (t, J = 4,1 Hz, 2H), 1,53 – 1,37 (m, 2H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,57 – 7,12 (m, 6H), 7,08 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 9,9, 1,4 Hz, A-33 1H), 5,89 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 4,58 – 4,33 (m, 4H), 4,12-4,00 (m, 4H), 3,99 (s, 3H), 3,77 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,61 (s, 1H), 3,32-3,22(m, 2H), 2,92 – 1,75 (m, 17H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 (t, J = A-34 7,6 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 25,8, 7,2 Hz, 4H), 7,20 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,37 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 4,15 – 3,91 (m, 9H), 3,31-3,21(m, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,95 – 1,82 (m, 8H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,95 – 7,84 (m, 2H), 7,69 – 7,57 (m, 1H), 7,51 (t, J = 7,6 Hz, A-35 1H), 7,42 – 7,25 (m, 4H), 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,94 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,40 – 4,27 (m, 4H), 4,15-3,99 (m, 6H), 3,97 (s, 3H), 3,31-3,23 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,90 – 1,80 (m, 8H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,87 (s, 1H), 7,58 – 7,04 (m, 9H), 6,09 – 5,74 (m, 1H), 4,46 – 4,19 (m, 4H), 4,10 – 4,01 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,90 – 3,65 (m, 1H), 3,65 – 3,37 A-36 (m, 3H), 3,27 – 3,14 (m, 2H), 2,91 – 2,68 (m, 2H), 2,67 – 2,57 (m, 1H), 2,57 – 2,15 (m, 5H), 2,15 – 1,97 (m, 1H), 1,97 – 1,82 (m, 1H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,98 – 7,83 (m, 1H), 7,71 – 7,55 (m, 1H), 7,55 – 7,45 (m, 1H), 7,44 – 7,29 (m, 4H), 7,29 – 7,16 (m, 1H), 6,99 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 5,44 – 5,31 (m, 1H), A-37 4,48 (s, 2H), 4,40 – 4,20 (m, 2H), 4,16 – 4,01 (m, 4H), 3,92 (d, J = 14,6 Hz, 3H), 3,29 – 3,20 (m, 2H), 2,93 – 2,75 (m, 2H), 2,75 – 2,56 (m, 1H), 2,53 – 2,28 (m, 3H), 2,11 – 1,81 (m, 2H), 1,67 – 1,56 (m, 2H), 1,51 – 1,35 (m, 2H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,01 – 7,77 (m, 2H), 7,59 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44 – 7,23 (m, 4H), 7,23 – 7,07 (m, 1H), 6,03 – 5,69 (m, 1H), 4,55 – 4,21 (m, 3H), A-38 4,19 – 4,02 (m, 5H), 3,96 (s, 3H), 3,28 – 3,22 (m, 2H), 2,91 – 2,70 (m, 2H), 2,68 – 2,52 (m, 2H), 2,51 – 2,28 (m, 4H), 2,26 – 1,82 (m, 5H), 1,80 – 1,43 (m, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,91 – 7,82 (m, 2H), 7,59 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44 – 7,22 (m, 4H), 7,22 – 7,11 (m, 1H), 5,97 – 5,82 (m, 1H), 4,54 – 4,24 (m, 3H), A-39 4,21 – 4,00 (m, 5H), 3,95 (s, 3H), 3,28 – 3,21 (m, 2H), 2,89 – 2,70 (m, 2H), 2,68 – 2,54 (m, 2H), 2,51 – 2,27 (m, 4H), 2,25 – 2,04 (m, 3H), 2,01 – 1,84 (m, 2H), 1,81 – 1,43 (m, 3H).
299 / 333 Nº RMN RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,59 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,42 – 7,31 (m, 2H), 7,31 – 7,21 (m, 2H), 7,21 – 7,10 (m, 1H), A-40 5,89 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,43 – 4,21 (m, 2H), 4,14 – 4,01 (m, 6H), 3,94 (s, 3H), 3,29 – 3,20 (m, 2H), 2,90 – 2,71 (m, 2H), 2,71 – 2,53 (m, 1H), 2,53 – 2,25 (m, 3H), 2,19 – 2,01 (m, 1H), 2,01 – 1,78 (m, 1H), 1,66 (s, 6H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,62 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 – 7,23 (m, 4H), 7,19 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,02 – 5,79 (m, 1H), A-41 4,46 – 4,22 (m, 4H), 4,17 – 4,00 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 3,31 – 3,22 (m, 2H), 2,94 – 2,69 (m, 2H), 2,69 – 2,52 (m, 1H), 2,52 – 2,18 (m, 3H), 2,18 – 2,03 (m, 1H), 2,03 – 1,78 (m, 1H), 1,74 – 1,55 (m, 2H), 1,54 – 1,38 (m, 2H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,69 – 7,57 (m, 1H), 7,52 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,47 – 7,30 (m, 4H), 7,30 – 7,18 (m, 1H), 7,03 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 5,53 – 5,26 (m, A-42 1H), 4,60 – 4,45 (m, 2H), 4,45 – 4,16 (m, 2H), 4,16 – 4,02 (m, 4H), 4,02 – 3,71 (m, 4H), 3,65 – 3,49 (m, 1H), 3,31 – 3,19 (m, 2H), 3,19 – 3,07 (m, 1H), 2,95 – 2,77 (m, 2H), 2,76 – 2,58 (m, 2H), 2,57 – 2,30 (m, 3H), 2,25 – 1,80 (m, 3H), 1,49 (s, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,89 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,66 – 7,57 (m, 1H), 7,50 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44 – 7,29 (m, 4H), 7,28 – 7,17 (m, 1H), 7,07 – 6,87 (m, 1H), 5,46 – 5,29 (m, 1H), A-43 4,55 – 4,41 (m, 2H), 4,41 – 4,27 (m, 2H), 4,15 – 3,97 (m, 5H), 3,93 (d, J = 12,3 Hz, 4H), 3,80 – 3,69 (m, 1H), 3,62 – 3,35 (m, 1H), 3,29 – 3,19 (m, 2H), 3,01 – 2,74 (m, 2H), 2,71 – 2,64 (m, 1H), 2,60 – 2,14 (m, 6H), 2,11 – 1,86 (m, 2H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,80 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,42 – 7,11 (m, 5H), 6,99 (d, J = 23,2 Hz, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,56 (s, 1H), A-44 4,12 (s, 2H), 4,05 (s, 5H), 3,91 (d, J = 20,6 Hz, 4H), 3,06 – 2,50 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,08 – 1,74 (m, 2H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,91 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,44 – 7,24 (m, A-45 4H), 7,19 (t, 1H), 5,87 (d, , 1H), 4,43 – 4,33 (m, 3H), 4,31 (s, 2H), 4,12 (d, 4H), 3,98 (s, 3H), 3,30 – 3,19 (m, 1H), 2,85 (d, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,44 – 2,08 (m, 3H), 1,65 (d, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,91 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,44 – 7,25 (m, A-46 4H), 7,20 (t,1H), 5,87 (d, 1H), 4,44 – 4,34 (m, 3H), 4,31 (s, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,99 (d, 5H), 3,30 – 3,14 (m, 2H), 2,85 (d, 2H), 2,68 (s, 2H), 2,45 – 2,07 (m, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,91 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,43 – 7,25 (m, 4H), 7,25 – 7,14 (m, 1H), 5,89 (d, 1H), 4,59 – 4,35 (m, 4H), 4,34 – 4,22 (m, 1H), 4,12 (s, 3H), A-47 4,07 (m, 1H), 4,03 – 3,94 (m, 3H), 3,78 (d, 1H), 3,61 (s, 1H), 3,38 (d, 1H), 3,31 – 3,19 (m, 2H), 2,85 (d, 2H), 2,68 (m, 3H), 2,50 – 1,84 (m, 7H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,89 (td, , 1H), 7,63 (t, 1H), 7,51 (td, 1H), 7,48 – 7,24 (m, A-48 4H), 7,21 (d, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,39 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 4,30 (d, 2H), 4,17 – 4,06 (m, 6H), 3,98 (d, 3H), 3,24 (m, 2H), 2,85 (m, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,33 – 2,11 (m, 2H), 1,65 (d, 2H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,89 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,44 – 7,25 (m, 4H), A-49 7,25 – 7,14 (m, 1H), 5,87 (d, 1H), 4,44 – 4,35 (m, 1H), 4,30 (d, 4H), 4,11 (s, 3H), 4,03 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,24 (d, 2H), 2,84 (t, 2H), 2,76 – 2,55 (m, 3H), 2,22 (m, 4H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,89 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,43 – 7,24 (m, 4H), A-50 7,24 – 7,11 (m, 1H), 5,87 (d, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,11 (s, 4H), 3,97 (d, 3H), 2,84 (d, 2H), 2,68 (s, 2H), 2,42 (m, , 2H), 2,35 – 2,02 (m, 3H), 1,66 (d, 2H), 1,41 (s, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,02 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 28,9, 7,1 Hz, 4H), 7,18 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,51 (s, 4H), 4,52 (d, J A-51 = 28,0 Hz, 2H), 4,17 (d, J = 47,4 Hz, 8H), 3,95 (s, 3H), 3,25 – 3,11 (m, 1H), 2,83 (s, 1H), 2,68 (s, 1H), 2,06 (s, 5H), 1,73 (d, J = 11,8 Hz, 4H), 1,56 (s, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,02 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,62 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45 – 7,24 (m, 4H), 7,20 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,52 (d, J A-52 = 28,1 Hz, 2H), 4,33 – 3,99 (m, 8H), 3,94 (s, 2H), 3,25 – 3,11 (m, 0H), 2,83 (s, 1H), 2,66 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 2,10 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 2,05 – 1,66 (m, 4H), 1,56 (s, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,60 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,40 – 7,22 (m, 4H), 7,17 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 7,5 Hz, A-53 1H), 4,45 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 4,37 – 4,22 (m, 3H), 4,16 – 3,98 (m, 5H), 3,94 (s, 3H), 2,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 2,68 – 2,55 (m, 1H), 2,51 – 2,33 (m, 2H), 2,17 – 2,00 (m, 1H), 1,98 – 1,84 (m, 1H), 1,60 (s, 3H).
300 / 333 Nº RMN RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,92 – 7,80 (m, 2H), 7,60 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,40 – 7,22 (m, 4H), 7,16 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), A-54 4,31 (d, J = 8,9 Hz, 6H), 4,21 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 4,10 (d, J = 13,5 Hz, 5H), 3,94 (s, 3H), 3,63 (p, J = 8,4 Hz, 1H), 2,80 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 13,1 Hz, 1H), 2,08 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 1,54 (s, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,60 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41 – 7,22 (m, 4H), 7,17 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 7,8 Hz, A-55 1H), 4,42 – 4,20 (m, 7H), 4,10 (s, 4H), 3,94 (s, 3H), 3,63 (p, J = 8,4 Hz, 1H), 3,28 – 3,19 (m, 2H), 2,82 (t, J = 11,5 Hz, 2H), 2,70 – 2,54 (m, 1H), 2,51 – 2,30 (m, 3H), 2,18 – 2,01 (m, 1H), 2,01 – 1,84 (m, 1H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,00 (s, 1H), 7,88 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,42 – 7,23 (m, 4H), 7,18 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,50 (d, A-56 J = 20,8 Hz, 3H), 4,32 – 4,02 (m, 7H), 3,95 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 2,95 – 2,53 (m, 6H), 2,15 (d, J = 94,3 Hz, 6H), 1,54 (s, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,89 – 7,82 (m, 2H), 7,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41 – 7,22 (m, 4H), 7,17 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 5,90 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,35 – 4,29 (m, A-57 7H), 4,18 (s, 2H), 4,09 (d, J = 3,1 Hz, 3H), 3,95 (s, 4H), 3,69 (dp, J = 16,7, 8,7 Hz, 1H), 2,79 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 2,41 (ddd, J = 10,7, 8,0, 3,0 Hz, 1H), 2,31 – 2,16 (m, 2H), 2,15 – 2,01 (m, 1H), 1,39 (d, J = 2,7 Hz, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,99 (s, 1H), 7,87 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,7 Hz, A-58 1H), 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41 – 7,22 (m, 4H), 7,17 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,69 – 3,83 (m, 11H), 3,60 (d, J = 27,6 Hz, 1H), 2,96 – 2,53 (m, 6H), 2,53 – 1,89 (m, 9H), 1,39 (s, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,01 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,47 – 6,95 (m, 5H), 5,94 (s, 1H), 4,37 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 4,11 (d, A-59 J = 16,9 Hz, 4H), 3,98 (s, 3H), 3,78 – 3,46 (m, 1H), 3,31 – 3,23 (m, 2H), 2,85 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 2,67 (d, J = 28,9 Hz, 2H), 2,52 – 2,21 (m, 3H), 2,11 (dd, J = 12,3, 8,9 Hz, 1H), 2,04 – 1,85 (m, 1H), 1,41 (s, 1H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,88 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 – 7,10 (m, 4H), 5,91 (s, 1H), 4,60 – 4,37 (m, 3H), 4,31 – 4,00 (m, 7H), 3,95 A-60 (d, J = 1,3 Hz, 3H), 2,94 – 2,72 (m, 2H), 2,53 (td, J = 28,6, 27,0, 11,4 Hz, 2H), 2,25 (dt, J = 13,6, 10,0 Hz, 3H), 2,16 – 1,82 (m, 3H), 1,54 (s, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,94 – 7,81 (m, 2H), 7,60 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,31 – 7,23 (m, 2H), 7,17 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 5,91 (s, 1H), A-61 4,48 – 4,29 (m, 3H), 4,25 – 4,01 (m, 6H), 3,95 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 3,29 – 3,19 (m, 2H), 2,83 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 2,68 – 2,17 (m, 9H), 2,16 – 1,81 (m, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 – 7,07 (m, 5H), 5,86 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,61 – 4,23 (m, 4H), 4,03 (d, J = 58,6 A-62 Hz, 7H), 3,76 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,59 (s, 1H), 3,36 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 3,29 – 3,20 (m, 2H), 2,84 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 2,61 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 2,51 – 2,29 (m, 3H), 2,23 – 1,82 (m, 7H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,90 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 29,2, 7,2 Hz, 3H), 7,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,91 (t, J = 8,2 Hz, 1H), A-63 4,52 (d, J = 27,4 Hz, 2H), 4,31 – 4,06 (m, 9H), 4,07 – 3,88 (m, 4H), 2,83 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 2,66 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 2,19 – 1,99 (m, 1H), 1,67 – 1,50 (m, 6H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,90 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,60 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41 – 7,22 (m, 3H), 7,17 (s, 1H), 5,90 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 4,35 (d, A-64 J = 2,8 Hz, 2H), 4,22 – 3,85 (m, 10H), 3,27 (dd, J = 6,2, 3,9 Hz, 1H), 2,81 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 2,64 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 2,52 – 2,33 (m, 3H), 2,03 (s, 2H), 2,00 – 1,84 (m, 1H), 1,60 (d, J = 7,2 Hz, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,89 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44 – 7,23 (m, 3H), 7,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,90 (t, J = 8,2 Hz, A-65 1H), 4,40 – 4,30 (m, 2H), 4,17 (s, 2H), 4,11 (s, 4H), 3,95 (d, J = 2,6 Hz, 3H), 3,87 (s, 2H), 3,30 – 3,20 (m, 2H), 2,84 (d, J = 21,5 Hz, 1H), 2,68 – 2,57 (m, 1H), 2,49 – 2,34 (m, 3H), 2,09 (dt, J = 19,9, 9,2 Hz, 1H), 1,97 – 1,87 (m, 1H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,87 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,59 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41 – 7,23 (m, 4H), 7,18 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,90 (t, J = 8,2 Hz, A-66 1H), 4,17 (d, J = 5,6 Hz, 4H), 4,10 (s, 3H), 4,06 – 3,90 (m, 5H), 2,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 2,70 – 2,55 (m, 1H), 2,41 (ddd, J = 10,7, 8,0, 3,0 Hz, 1H), 2,28 – 2,16 (m, 1H), 2,15 – 2,01 (m, 2H), 1,60 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,40 (s, 3H).
301 / 333 Nº RMN RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,87 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,59 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41 – 7,22 (m, 5H), 7,17 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 5,90 (t, J = 8,2 Hz, A-67 1H), 4,18 (d, J = 2,8 Hz, 5H), 4,10 (s, 4H), 3,95 (s, 4H), 3,88 (s, 2H), 2,81 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 2,67 – 2,57 (m, 1H), 2,41 (ddd, J = 10,7, 8,0, 3,0 Hz, 2H), 2,23 (ddd, J = 11,0, 8,4, 3,0 Hz, 2H), 2,14 – 2,01 (m, 1H), 1,40 (s, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,88 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41 – 7,23 (m, 4H), 7,19 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,87 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,50 (d, J = A-68 25,2 Hz, 4H), 4,22 (d, J = 11,1 Hz, 3H), 4,10 (d, J = 13,7 Hz, 5H), 3,97 (s, 3H), 3,93 – 3,70 (m, 1H), 3,51 (s, 1H), 2,83 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 2,69 – 2,56 (m, 1H), 2,14 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,47 (s, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,42 – 7,12 (m, 5H), 5,97-5,82 (m, 1H), 4,81 – 4,66 (m, 1H), 4,43 – 4,27 (m, 3H), A-69 4,20 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,15-4,04 (m, 4H), 4,03 – 3,92 (m, 3H), 3,31-3,23 (m, 2H), 2,99 – 1,78 (m, 16H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,51 (t, J = A-70 7,6 Hz, 1H), 7,45 – 7,10 (m, 5H), 5,96-5,82 (m, 1H), 4,69 – 4,29 (m, 4H), 4,16-4,03 (m, 4H), 3,98 (s, 3H), 3,92-3,57 (m, 2H), 331-3,23(m, 2H), 3,04 – 1,82 (m, 15H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,95 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,51 (t, J = A-71 7,6 Hz, 1H), 7,45 – 7,12 (m, 5H), 5,92-5,81 (m, 1H), 4,60-4,41 (m, 4H), 4,36 – 4,02 (m, 7H), 3,98 (s, 3H), 3,87-2,06 (m, 11H), 1,56 (d, J = 13,7 Hz, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,90 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45 – 7,12 (m, 5H), 5,94-5,83 (m, 1H), 4,60 – 4,34 (m, 5H), 4,31 (s, 2H), 4,22 – A-72 3,88 (m, 10H), 2,96-2,74 (m, 2H), 2,70-2,55 (m, 1H), 2,25-2,09 (m, 1H), 1,66 (d, J = 7,2 Hz, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,91 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,51 (t, J = A-73 7,6 Hz, 1H), 7,45 – 7,07 (m, 5H), 5,95-5,81 (m, 1H), 4,56 – 4,36 (m, 5H), 4,31 (s, 2H), 4,19 – 3,87 (m, 10H), 2,95-2,75 (m, 2H), 2,70-2,56 (m, 1H), 2,24-2,07 (m, 1H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,91 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44 – 7,07 (m, 5H), 5,93-5,80 (largo, 1H), 4,59-4,45 (m, 2H), 4,35 – 3,83 (m, A-74 13H), 2,93-2,76 (m, 2H), 2,66-2,56 (m, 1H), 2,25-2,08 (m, 1H), 1,64 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,56 (s, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,91 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45 – 7,10 (m, 5H), 5,88 (largo, 1H), 4,51 (d, J = 31,4 Hz, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,28 – A-75 4,07 (m, 7H), 4,04-3,95 (m, 5H), 2,93-2,77 (m, 2H), 2,68-2,58 (m, 1H), 2,25-2,09 (m, 1H), 1,56 (s, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,92 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45 – 7,09 (m, 5H), 5,96-5,83 (m, 1H), 4,57 – 4,41 (m, 2H), 4,37 (d, J = 2,7 Hz, A-76 2H), 4,17-4,04 (m, 4H), 3,99 (s, 3H), 3,85-3,75 (m, 1H), 3,31 – 3,25 (m, 2H), 3,09 – 1,71 (m, 13H), 1,16 (d, J = 6,2 Hz, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44 – 7,09 (m, 5H), 5,98-5,83 (m, 1H), 4,53 (dd, J = 14,3, 2,6 Hz, 1H), 4,44 – 4,26 A-77 (m, 3H), 4,16-4,04 (m, 4H), 4,04 – 3,86 (m, 4H), 3,75 – 3,56 (m, 2H), 3,46-3,38 (m, 1H), 3,31- 3,23 (m, 2H), 3,00 – 1,69 (m, 12H), 1,18-1,02 (m, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44 – 7,11 (m, 5H), 5,91 (s, 1H), 4,40 – 4,22 (m, 4H), 4,13 (s, A-78 3H), 4,11-4,02 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,72-3,64 (m, 1H), 3,31 – 3,25 (m, 2H), 2,99 – 1,81 (m, 13H), 1,16 (d, J = 6,1 Hz, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,92 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,51 (t, J = A-79 7,6 Hz, 1H), 7,45 – 7,11 (m, 5H), 5,93 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,58 – 4,29 (m, 4H), 4,27-4,03 (m, 5H), 4,02-3,93(m, 3H), 3,92 – 1,66(m, 15H), 3,31 – 3,23 (m, 2H), 1,20 – 1,02 (m, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,52 (t, J = A-80 7,6 Hz, 1H), 7,43 – 7,13 (m, 5H), 5,94-5,84(s, 1H), 4,54 – 4,22 (m, 4H), 4,16-4,04 (m, 4H), 3,99 (s, 3H), 3,59 – 1,55(m, 17H), 3,31 – 3,25 (m, 2H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 (t, J = A-81 7,6 Hz, 1H), 7,46 – 7,12 (m, 5H), 5,95-5,85 (m, 1H), 4,54 – 4,24 (m, 4H), 4,16-4,04 (m, 4H), 3,99 (s, 3H), 3,52 – 3,43 (m, 1H), 3,31 – 3,19 (m, 2H), 3,13 – 1,72 (m, 16H).
302 / 333 Nº RMN RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,46 – 7,24 (m, 4H), 7,20 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 5,88 (q, J = 9,4 Hz, 1H), 4,53 (d, J = A-82 14,5 Hz, 1H), 4,49 – 4,31 (m, 3H), 4,12 (s, 4H), 3,98 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,62 (s, 1H), 3,40 (d, J = 12,5 Hz, 4H), 3,32 – 3,19 (m, 3H), 2,85 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 2,62 (s, 1H), 2,51 – 2,34 (m, 3H), 2,34 – 1,98 (m, 5H), 1,98 – 1,79 (m, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,89 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,44 – 7,24 (m, 4H), 7,18 (t, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), A-83 3,20 (d, 2H), 2,94 – 2,76 (m, 3H), 2,68 (s, 1H), 2,38 – 2,23 (m, 2H), 2,11 (dd, 1H), 1,98 – 1,84 (m, 2H), 1,61 (dd, 3H), 1,35 (s, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,89 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,44 – 7,24 (m, 3H), 7,20 (d, 1H), 5,92 (t, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,19 (s, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), A-84 3,89 (s, 2H), 3,20 (d, 2H), 2,91 – 2,75 (m, 3H), 2,66 (d, 1H), 2,36 – 2,23 (m, 2H), 2,09 (m, 1H), 1,99 – 1,87 (m, 2H), 1,35 (s, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,89 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,43 – 7,24 (m, 4H), 7,19 (t, 1H), 5,87 (d, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,97 (d, 3H), 3,21 (d, 2H), A-85 2,96 – 2,75 (m, 3H), 2,65 (d, 1H), 2,37 – 2,25 (m, 2H), 2,16 (m, 1H), 2,00 – 1,86 (m, 2H), 1,70 – 1,59 (m, 2H), 1,55 – 1,46 (m, 2H), 1,35 (s, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,89 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,44 – 7,25 (m, 4H), 7,19 (t, 1H), 5,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,20 – 4,07 (m, 4H), 3,98 (s, 2H), 3,21 (d, A-86 2H), 2,96 – 2,75 (m, 3H), 2,68 (m, 6H), 2,40 – 2,25 (m, 2H), 2,15 (d, 1H), 2,00 – 1,86 (m, 2H), 1,66 (d, 2H), 1,35 (s, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,89 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,44 – 7,25 (m, 4H), 7,19 (t, 1H), 5,87 (d, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,20 – 4,07 (m, 4H), 3,98 (s, 2H), 3,21 (d, 2H), 2,96 – A-87 2,75 (m, 3H), 2,68 (m, 6H), 2,40 – 2,25 (m, 2H), 2,15 (d, 1H), 2,00 – 1,86 (m, 2H), 1,66 (d, 2H), 1,35 (s, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,92 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,45 – 7,24 (m, 4H), 7,24 – 7,14 (m, 1H), 5,94 – 5,82 (m, 1H), 4,37 (d, 2H), 4,29 (s, 2H), 4,12 (s, 4H), 3,97 (d, 4H), A-88 3,89 (s, 2H), 3,29 (dd, 1H), 2,82 (s, 4H), 2,68 (s, 2H), 2,50 – 2,34 (m, 3H), 2,16 (m, 1H), 1,95 (m, 1H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,89 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,42 – 7,24 (m, 4H), 7,19 (d, 1H), 5,91 (t, 1H), 4,20 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 4,11 (d, 3H), 4,03 – 3,92 (m, A-89 4H), 3,29 (d, 2H), 2,92 – 2,76 (m, 4H), 2,72 – 2,56 (m, 1H), 2,42 (m, , 2H), 2,36 – 2,20 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,41 (s, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,89 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,44 – 7,25 (m, 4H), 7,18 (t, 1H), 5,90 (d, 1H), 4,30 – 4,16 (m, 4H), 4,11 (s, 3H), 3,97 (d, 4H), 2,97 – A-90 2,75 (m, 3H), 2,72 – 2,57 (m, 1H), 2,42 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 2,12 (t, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,32 – 1,18 (m, 1H), 0,91 – 0,59 (m, 4H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,89 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,43 – 7,24 (m, 4H), 7,19 (d, 1H), 5,90 (d, 1H), 4,32 – 4,17 (m, 4H), 4,16 – 4,08 (m, 4H), 4,04 – 3,85 A-91 (m, 6H), 3,43 (s, 3H), 3,00 – 2,74 (m, 2H), 2,65 (d, 1H), 2,42 (m, 2H), 2,34 – 2,22 (m, 2H), 2,18 – 2,01 (m, 1H), 1,41 (s, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,89 (dd, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,43 – 7,22 (m, 4H), 7,19 (d, 1H), 5,90 (d, 1H), 4,20 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,11 (d, 3H), 4,05 – 3,90 A-92 (m, 4H), 2,96 – 2,74 (m, 3H), 2,71 – 2,56 (m, 1H), 2,43 (m, 2H), 2,34 – 2,20 (m, 2H), 2,20 – 1,99 (m, 1H), 1,68 (s, 5H), 1,41 (s, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,89 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,43 – 7,26 (m, 4H), A-93 7,19 (t, 1H), 5,87 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,11 (s, 3H), 4,04 – 3,92 (m, 4H), 3,40 (t, 2H), 2,84 (t, 4H), 2,65 (d, 2H), 2,42 (m , 2H), 2,35 – 2,05 (m, 3H), 1,41 (s, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,89 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,33 (m, 4H), 7,19 (t, 1H), 5,87 (d, 1H), 4,47 – 4,28 (m, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,11 (s, 3H), 4,02 – 3,91 (m, 4H), 3,46 (d, , A-94 1H), 2,96 – 2,77 (m, 2H), 2,68 (s, 1H), 2,42 (m, 2H), 2,32 – 2,04 (m, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,26 (m, 1H), 0,98 – 0,68 (m, 4H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,89 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,44 – 7,24 (m, 4H), 7,19 (t, 1H), 5,98 – 5,80 (m, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,11 (s, 3H), 4,05 – 3,88 (m, A-95 4H), 2,99 – 2,74 (m, 2H), 2,65 (d, 1H), 2,43 (m, 2H), 2,34 – 2,07 (m, 3H), 1,70 (s, 6H), 1,41 (s, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,92 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,47 – 7,25 (m, 3H), 7,20 (m, 1H), 5,91 (t, 1H), 4,56 – 4,39 (m, 2H), 4,37 (d, 2H), 4,26 (m, 1H), 4,12 (s, 4H), A-96 3,98 (t, 3H), 3,29 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 2,68 (s, 2H), 2,52 – 2,33 (m, 3H), 2,16 (m, 1H), 2,02 – 1,88 (m, 1H), 1,69 (d, 3H).
303 / 333 Nº RMN RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,00 – 7,87 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,45 – 7,24 (m, 4H), 7,19 (t, 1H), 5,95 – 5,80 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,37 (d, 2H), 4,23 (m, 2H), 4,12 (d, A-97 4H), 3,98 (d, 3H), 3,31 – 3,23 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,98 (d, 3H), 2,87 (m, 2H), 2,68 (m, H), 2,54 – 2,31 (m, 3H), 2,16 (m, 1H), 2,04 – 1,88 (m, 1H), 1,53 (d, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,92 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,45 – 7,23 (m, 4H), 7,19 (t, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,37 (d, 2H), 4,12 (d, 6H), 3,96 (s, 3H), 3,91 (t, 1H), A-98 3,31 – 3,23 (m, 2H), 2,82 (d, 2H), 2,68 (s, 2H), 2,52 – 2,32 (m, 3H), 2,20 – 2,04 (m, 1H), 2,02 – 1,87 (m, 1H), 1,58 (d, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,92 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,45 – 7,24 (m, 4H), 7,23 – 7,10 (m, 1H), 5,87 (m, 1H), 4,37 (d, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,26 (m, 1H), 4,18 – 4,06 (m, 4H), A-99 3,97 (d, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,31 – 3,24 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,66 (d, 1H), 2,51 – 2,32 (m, 3H), 2,16 (m, 1H), 2,03 – 1,86 (m, 1H), 1,66 (d, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,92 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,46 – 7,26 (m, 4H), 7,21 (d, 1H), 5,88 (d, 1H), 4,48 – 4,19 (m, 5H), 4,13 (s, 4H), 3,98 (s, 3H), 3,58 – 3,41 (m, A-100 2H), 3,29 (m, 1H), 2,84 (d, 2H), 2,68 (s, 5H), 2,53 – 2,34 (m, 3H), 2,15 (s, 1H), 2,04 – 1,87 (m, 1H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,95 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,56 – 7,47 (m, 1H), 7,47 – 7,25 (m, 4H), 7,21 (d, 1H), 5,88 (d, 1H), 4,46 – 4,28 (m, 3H), 4,18 – 4,04 (m, 4H), 3,98 (s, 3H), 3,53 A-101 – 3,40 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 2,85 (d, 2H), 2,71 – 2,34 (m, 5H), 2,15 (s, 1H), 2,04 – 1,86 (m, 1H), 1,36 – 1,15 (m, 1H), 1,01 – 0,60 (m, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,92 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,33 (m, 4H), 7,20 (m, 1H), 5,87 (d, 1H), 4,37 (d, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,18 – 4,01 (m, 4H), 3,97 (d, 3H), 3,32 – 3,22 A-102 (m, 2H), 2,85 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 2,68 (s, 2H), 2,52 – 2,34 (m, 2H), 2,16 (m, 1H), 2,01 – 1,88 (m, 1H), 1,62 (d, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,92 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,45 – 7,25 (m, 4H), 7,20 (m, 1H), 5,87 (d, 1H), 4,37 (d, 2H), 4,30 (s, 2H), 4,12 (s, 4H), 3,98 (d, 3H), 3,93 (s, A-103 2H), 3,29 (m, 2H), 2,85 (d, 2H), 2,68 (s, 1H), 2,50 – 2,34 (m, 3H), 2,15 (d, 1H), 2,03 – 1,88 (m, 1H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,95 (dd, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,46 – 7,26 (m, 4H), 7,20 (m, 1H), 5,88 (d, 1H), 4,45 – 4,23 (m, 4H), 4,21 – 4,02 (m, 4H), 3,97 (s, 3H), 3,43 (d, A-104 1H), 3,32 – 3,23 (m, 1H), 2,91 (d, 3H), 2,68 (s, 2H), 2,56 – 2,32 (m, 3H), 2,27 – 1,84 (m, 2H), 1,10 (m, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,95 (dd, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,47 – 7,24 (m, 4H), 7,20 (m, 1H), 5,88 (d, 1H), 4,37 (d, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,13 (d, 3H), 3,98 (d, 4H), 3,42 (d, A-105 1H), 3,29 (m, 1H), 2,91 (m, 4H), 2,70 – 2,36 (m, 5H), 2,16 (s, 1H), 2,02 – 1,86 (m, 1H), 1,15 (m, 6H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,92 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,44 – 7,25 (m, 4H), 7,20 (m, 1H), 5,87 (m, 1H), 4,37 (d, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,16 (m, 3H), 4,02 – 3,92 (m, 3H), A-106 3,32 – 3,21 (m, 2H), 2,97 – 2,76 (m, 2H), 2,68 (s, 2H), 2,51 – 2,34 (m, 3H), 2,16 (m, 1H), 2,02 – 1,87 (m, 1H), 1,66 (d, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,92 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,44 – 7,24 (m, 4H), 7,19 (m, 1H), 5,97 – 5,78 (m, 1H), 4,37 (d, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,12 (s, 4H), 4,03 (s, 2H), A-107 3,97 (d, 3H), 3,32 – 3,21 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,68 (m, 1H), 2,52 – 2,32 (m, 3H), 2,16 (m, 1H), 2,02 – 1,87 (m, 1H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,53 – 7,38 (m, 3H), 7,38 – 7,23 (m, 3H), 7,24 – 7,10 (m, 3H), 5,88 (s, 2H), 4,42 (s, 1H), 4,30 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 4,21 (s, 3H), 3,99 (d, J = 9,3 Hz, 4H), A-108 3,94 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 3,55 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,85 (d, J = 9,8 Hz, 3H), 2,72 – 2,58 (m, 4H), 2,43 (s, 2H), 2,38 – 2,25 (m, 3H), 2,15 (t, J = 10,3 Hz, 2H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44 – 7,25 (m, 4H), 7,20 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,31 (p, J = A-109 13,3 Hz, 5H), 4,11 (s, 3H), 3,98 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,26 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 2,85 (m, 3H), 2,63 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 2,16 (s, 2H), 2,02 – 1,79 (m, 4H), 1,80 – 1,55 (m, 3H), 1,46 – 1,29 (m, 2H).
Tabela 2B Nº RMN RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,07 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,57 – 7,23 (m, B-1 6H), 6,73 (d, 1H), 4,24 (s, 2H), 4,19 (d, 5H), 4,12 (s, 3H), 4,03 – 3,93 (m, 1H), 2,77-2,68 (m, 3H), 2,42 (m, 2H), 2,24 (m, 3H), 1,70 (s, 6H), 1,41 (s, 3H).
304 / 333 Nº RMN RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,13 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,62 (dd1H), 7,57 – 7,22 (m, B-2 6H), 6,73 (d, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,20 (s, 5H), 4,11 (s, 3H), 4,06 – 3,91 (m, 1H), 3,42 (m, 3H), 3,20 – 2,71 (m, 3H), 2,42 (m, 2H), 2,33 – 2,14 (m, 3H), 1,41 (s, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,10 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,57 – 7,22 (m, B-3 5H), 6,73 (d, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,29 – 4,15 (m, 4H), 4,11 (s, 2H), 4,06 – 3,91 (m, 1H), 3,90 – 3,44 (m, 3H), 2,77 (m, 3H), 2,68 (s, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,32 – 2,15 (m, 3H), 1,41 (s, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,18 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,57 – 7,23 (m, 6H), 6,73 (d, 1H), 4,46 (d, 2H), 4,19 (m, 5H), 4,11 (s, 3H), 4,03 – 3,91 (m, 2H), 3,67 (d, 1H), B-4 3,51 (d, 1H), 3,20 – 2,69 (m, 4H), 2,42 (m, 2H), 2,34 – 2,17 (m, 3H), 1,99 (m, 7H), 1,41 (s, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,10 (s, 1H), 7,82 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,63 – 7,58 (m, 1H), 7,51 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,36 (s, 2H), 7,26 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,20 B-5 (s, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,25 (d, J = 17,4 Hz, 2H), 3,01 – 2,87 (m, 3H), 2,73 (d, J = 17,6 Hz, 2H), 2,30 – 2,10 (m, 4H), 1,89 (s, 2H), 1,67 (d, J = 22,6 Hz, 3H), 1,50 – 1,37 (m, 2H), 1,31 (s, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,11 (s, 1H), 7,82 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,63 – 7,58 (m, 1H), 7,49 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,36 (s, 2H), 7,26 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,20 B-6 (s, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,26 (d, J = 17,4 Hz, 2H), 3,01 – 2,87 (m, 3H), 2,73 (d, J = 17,6 Hz, 2H), 2,30 – 2,10 (m, 4H), 1,89 (s, 2H), 1,67 (d, J = 22,6 Hz, 3H), 1,50 – 1,37 (m, 2H), 1,31 (s, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,11 (s, 1H), 7,82 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,63 – 7,58 (m, 1H), 7,49 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,36 (s, 2H), 7,26 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,20 B-7 (s, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,26 (d, J = 17,4 Hz, 2H), 3,01 – 2,87 (m, 3H), 2,73 (d, J = 17,6 Hz, 2H), 2,55 – 2,11 (m, 6H), 1,89 (s, 2H), 1,67 (d, J = 22,6 Hz, 3H), 1,50 – 1,37 (m, 2H), 1,31 (s, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,10 (s, 1H), 7,82 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,62 – 7,57 (m, 1H), 7,50 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,36 (s, 2H), 7,26 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,20 B-8 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,26 (d, J = 17,4 Hz, 2H), 3,01 – 2,88 (m, 3H), 2,73 (d, J = 17,6 Hz, 2H), 2,30 – 2,10 (m, 3H), 1,89 (s, 2H), 1,69 (s, 3H), 1,67 (d, J = 22,6 Hz, 3H), 1,50 – 1,37 (m, 2H), 1,31 (s, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,91 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,63 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,56 – 7,43 (m, 3H), 7,42 – 7,32 (m, 2H), 7,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,73 – 4,65 (m, 1H), B-9 4,37 (s, 3H), 4,23 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 4,13 (d, J = 5,2 Hz, 8H), 3,44 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 3,32 – 3,21 (m, 2H), 3,02 (s, 1H), 2,83 (d, J = 18,1 Hz, 1H), 2,78 – 2,65 (m, 2H), 2,52 – 2,35 (m, 3H), 2,23 (s, 1H), 1,94 (dtd, J = 12,6, 6,8, 5,9, 3,4 Hz, 1H), 1,56 – 1,41 (m, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,56 – 7,44 (m, 3H), 7,43 – 7,32 (m, 2H), 7,27 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,51 B-10 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 4,42 – 4,28 (m, 4H), 4,13 (d, J = 1,5 Hz, 9H), 3,28 (dd, J = 6,2, 3,7 Hz, 2H), 3,06 – 2,97 (m, 1H), 2,83 (q, J = 5,0 Hz, 1H), 2,79 – 2,65 (m, 1H), 2,52 – 2,35 (m, 3H), 2,29 – 2,15 (m, 1H), 2,00 – 1,88 (m, 1H), 1,63 (s, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,95 – 7,88 (m, 2H), 7,63 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,37 (dd, J = 9,8, 7,4 Hz, 3H), 7,27 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,43 – 4,31 (m, 4H), 4,12 (d, J = 1,5 Hz, 7H), 3,63 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 3,28 B-11 (dd, J = 6,2, 4,0 Hz, 2H), 3,26 – 3,13 (m, 1H), 3,13 – 2,89 (m, 1H), 2,90 – 2,79 (m, 1H), 2,78 – 2,70 (m, 1H), 2,65 (d, J = 18,5 Hz, 2H), 2,51 – 2,34 (m, 3H), 2,26 (dt, J = 13,7, 7,1 Hz, 2H), 2,15 – 1,91 (m, 3H), 1,96 – 1,84 (m, 2H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,08 (s, 1H), 7,86 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,48 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), B-12 4,15 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 4,09 (s, 2H), 3,48 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3,26 – 3,20 (m, 5H), 3,13 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 2,39 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 1,66 (t, J = 8,2 Hz, 4H), 1,56 (s, 3H), 1,02 (s, 6H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,09 (s, 1H), 7,86 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,69 (s, B-13 1H), 4,22 (d, J = 24,4 Hz, 4H), 4,09 (s, 4H), 3,48 – 3,38 (m, 2H), 3,27 – 3,11 (m, 5H), 2,72 (s, 1H), 2,44 – 2,32 (m, 3H), 2,06 (s, 2H), 1,93 – 1,82 (m, 2H), 1,66 (d, J = 13,2 Hz, 5H), 1,28 (s, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,03 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,71 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,56 – 7,38 (m, 3H), 7,34 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,3 B-14 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,40 (s, 4H), 4,10 (s, 3H), 4,07 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 2,71 (dd, J = 13,5, 6,6 Hz, 1H), 2,51 – 2,31 (m, 3H), 2,21 (s, 1H), 2,01 – 1,88 (m, 1H), 1,66 – 1,58 (m, 2H), 1,48 – 1,39 (m, 2H).
305 / 333 Nº RMN RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,34 (dd, J = 17,8, 7,7 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,63 B-15 (s, 1H), 4,34 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 3,95 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 3,81 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 3,28 – 3,15 (m, 8H), 2,46 – 2,34 (m, 3H), 2,28 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 1,88 (ddd, J = 24,5, 11,6, 5,5 Hz, 3H), 1,65 (q, J = 8,3 Hz, 6H), 1,28 (s, 2H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,89 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 14,3, 7,3 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,63 B-16 (s, 1H), 4,35 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,10 (s, 3H), 4,07 (s, 1H), 3,69 – 3,61 (m, 1H), 3,27 – 3,18 (m, 7H), 2,21 – 2,10 (m, 2H), 1,96 (s, 1H), 1,65 (q, J = 8,2 Hz, 6H), 1,28 (s, 6H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,86 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,60 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,34 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,37 (d, J = B-17 12,9 Hz, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,11 (d, J = 10,2 Hz, 4H), 4,05 – 3,98 (m, 2H), 3,49 – 3,40 (m, 2H), 3,26 – 3,13 (m, 6H), 2,44 – 2,36 (m, 3H), 2,05 (s, 1H), 1,90 (s, 1H), 1,65 (q, J = 8,6 Hz, 6H), 1,30 (d, J = 9,5 Hz, 4H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,90 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 14,3, 7,3 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,63 B-18 (s, 1H), 4,34 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,10 (s, 3H), 4,07 (s, 1H), 3,69 – 3,61 (m, 1H), 3,27 – 3,18 (m, 7H), 2,21 – 2,10 (m, 2H), 1,96 (s, 1H), 1,65 (q, J = 8,2 Hz, 6H), 1,28 (s, 6H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,03 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,71 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 11,8, 7,3 Hz, 2H), 7,36 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,26 B-19 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,38 (d, J = 12,0 Hz, 4H), 4,12 (s, 3H), 4,06 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 2,78 – 2,63 (m, 1H), 2,51 – 2,31 (m, 3H), 2,22 (s, 1H), 1,98 – 1,86 (m, 1H). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,83 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,99 – 7,90 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,46 (s, 4H), 7,37 (dd, J = 15,9, 7,7 Hz, 2H), 7,28 (d, J = B-20 7,4 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,98 (dd, J = 10,0, 1,8 Hz, 6H), 3,88 (s, 1H), 3,21-2,60 (m, 4H) 2,55 – 2,49 (m, 7H), 2,23 (s, 6H), 2,16 (d, J = 19,1 Hz, 2H), 1,78 (s, 1H). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,37 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,05 – 7,91 (m, 2H), 7,59 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,58 – 7,39 (m, 3H), 7,37 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,02 – 6,90 (m, 1H), 6,61 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,51 (dd, J = 17,9, 5,2 Hz, 2H), B-21 4,27 (dd, J = 17,1, 10,8 Hz, 3H), 4,26 – 4,13 (m, 1H), 4,00 (s, 4H), 3,65 (s, 3H), 3,18 (s, 1H), 2,87 (d, J = 4,0 Hz, 3H), 2,79 – 2,66 (m, 2H), 2,10 (s, 4H), 2,11 – 2,02 (m, 1H), 1,85 (s, 1H), 1,50 – 1,37 (m, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,93 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 14,3, 7,3 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,63 B-22 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,25 – 3,21 (m, 6H), 1,95 (s, 3H), 1,66 (dt, J = 16,1, 8,0 Hz, 8H), 1,29 – 1,26 (m, 4H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,93 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,62 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,56 – 7,42 (m, 3H), 7,39 (s, 2H), 7,36 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,73 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,51 – 4,31 (m, 5H), 4,13 (s, 6H), 3,93 – 3,82 B-23 (m, 1H), 3,72 (dd, J = 10,5, 5,2 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,51 (s, 1H), 3,04 – 2,97 (m, 1H), 2,92 – 2,83 (m, 1H), 2,83 – 2,70 (m, 2H), 2,47 (d, J = 14,8 Hz, 3H), 2,30 – 2,19 (m, 2H), 2,14 – 1,98 (m, 5H), 2,00 – 1,85 (m, 2H), 1,81 – 1,67 (m, 1H), 1,65 (td, J = 11,0, 10,6, 4,0 Hz, 1H), 1,58 – 1,41 (m, 1H). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,83 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,99 – 7,90 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,46 (s, 4H), 7,37 (dd, J = 15,9, 7,7 Hz, 2H), 7,28 (d, J = B-26 7,4 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,98 (dd, J = 10,0, 1,8 Hz, 6H), 3,88 (s, 1H), 3,21-2,60 (m, 4H) 2,55 – 2,49 (m, 7H), 2,23 (s, 6H), 2,16 (d, J = 19,1 Hz, 2H), 1,78 (s, 1H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,52 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,88 (s, 2H), 7,73 – 7,30 (m, 4H), 7,25 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,65 – 4,46 (m, 3H), 4,39 (s, 3H), 4,12 (q, J = 7,2, 4,4 Hz, B-28 9H), 3,85 – 3,44 (m, 3H), 3,43 – 3,33 (m, 3H), 3,26 – 2,87 (m, 1H), 2,75 (d, J = 4,0 Hz, 5H), 2,58 – 2,07 (m, 4H), 2,03 – 1,83 (m, 1H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,71 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,17 – 8,08 (m, 2H), 7,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 17,0, 9,4 Hz, 2H), 7,26 (t, J = 11,7 Hz, 2H), 6,61 (s, 1H), 5,69 (s, 2H), 4,45 (s, B-29 2H), 4,37 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,30 – 3,23 (m, 4H), 2,57 (s, 1H), 2,49 – 2,34 (m, 3H), 2,10 (s, 1H), 1,98 – 1,90 (m, 1H), 1,68 (p, J = 7,9 Hz, 3H), 1,57 – 1,49 (m, 2H), 1,36 – 1,33 (m, 1H).
306 / 333 Nº RMN RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,03 (s, 1H), 7,89 – 7,79 (m, 3H), 7,73 (s, 1H), 7,61 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 – 7,22 (m, 3H), 6,53 (s, B-30 1H), 5,57 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,05 (s, 4H), 3,42 (s, 1H), 3,27 – 3,20 (m, 3H), 2,94 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,39 – 2,31 (m, 3H), 1,87 (d, J = 15,2 Hz, 4H), 1,65 (q, J = 8,4 Hz, 4H), 1,30 – 1,26 (m, 7H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,97 (s, 1H), 7,88 – 7,78 (m, 3H), 7,73 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,30 – 7,22 (m, 3H), 6,53 (s, B-31 1H), 5,56 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,05 (s, 4H), 3,42 (s, 1H), 3,27 – 3,20 (m, 3H), 2,94 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,39 – 2,31 (m, 3H), 1,87 (d, J = 15,2 Hz, 4H), 1,65 (q, J = 8,4 Hz, 4H), 1,30 – 1,26 (m, 7H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,67 (s, 1H), 8,51 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,90 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,62 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,5 Hz, B-32 2H), 7,27 (d, J = 17,2 Hz, 2H), 6,49 (s, 1H), 5,60 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,27 – 3,23 (m, 4H), 2,44 – 2,38 (m, 2H), 2,07 (dd, J = 15,3, 6,6 Hz, 1H), 1,96 – 1,90 (m, 1H), 1,70 – 1,64 (m, 4H), 1,32 (d, J = 8,6 Hz, 6H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,60 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 14,4, 8,5 Hz, 2H), 7,66 – 7,59 (m, 1H), 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 7,27 (d, J = B-33 7,0 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 4,12 (s, 4H), 3,50 (dd, J = 3,3, 1,7 Hz, 2H), 3,28 – 3,22 (m, 5H), 2,61 (d, J = 20,4 Hz, 2H), 2,43 – 2,38 (m, 2H), 2,18 – 2,09 (m, 2H), 2,01 (s, 1H), 1,90 (s, 3H), 1,68 (t, J = 8,3 Hz, 5H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,56 (s, 1H), 7,84 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 2H), 7,61 – 7,48 (m, 3H), 7,41 (dt, J = 27,9, 8,1 Hz, 2H), 7,34 – 7,23 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), B-34 4,55 (d, J = 3,9 Hz, 2H), 4,25 – 3,97 (m, 11H), 3,70 – 3,47 (m, 1H), 3,45 – 3,36 (m, 2H), 3,01 (s, 1H), 2,92 – 2,56 (m, 2H), 2,54 – 2,35 (m, 3H), 2,20 (qd, J = 8,8, 2,8 Hz, 2H), 1,96 (d, J = 4,9 Hz, 5H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 7,39 – 7,31 (m, 2H), 7,25 – 7,21 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,34 B-35 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 4,16 – 3,98 (m, 8H), 3,27 – 3,17 (m, 3H), 2,95 (d, J = 26,1 Hz, 1H), 2,69 (dd, J = 13,9, 7,3 Hz, 2H), 2,62 – 2,53 (m, 2H), 2,45 – 2,37 (m, 3H), 2,28 – 2,15 (m, 2H), 2,03 (dq, J = 9,6, 5,3, 4,2 Hz, 1H), 1,94 – 1,87 (m, 1H), 1,66 (dt, J = 16,1, 7,8 Hz, 2H), 1,28 (s, 1H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,03 (s, 1H), 7,88 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 11,8, 7,3 Hz, 2H), 7,34 (dd, J = 17,2, 7,6 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,5 Hz, B-36 1H), 6,68 (s, 1H), 4,33 (d, J = 3,1 Hz, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,10 (s, 4H), 3,27 – 3,19 (m, 4H), 2,71 (s, 2H), 2,47 – 2,36 (m, 3H), 2,19 (s, 1H), 1,94 – 1,88 (m, 1H), 1,69 – 1,63 (m, 1H), 1,47 – 1,39 (m, 3H), 1,28 (s, 1H), 1,26 – 1,19 (m, 2H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,54 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,61 – 7,41 (m, 3H), 7,38 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,61 – 4,28 (m, 4H), 4,14 (s, B-37 3H), 4,13 (s, 3H), 4,13 – 4,06 (m, 1H), 4,07 – 2,32 (m, 15H), 2,34 – 2,19 (m, 1H), 2,05 – 1,92 (m, 1H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,54 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,61 – 7,40 (m, 3H), 7,37 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,69 – 6,56 (m, 1H), 4,60 – 4,45 (m, 2H), B-38 4,45 – 4,27 (m, 2H), 4,15 (s, 3H), 4,14 – 4,01 (m, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,42 – 3,20 (m, 4H), 3,12 – 2,66 (m, 3H), 2,52 – 2,31 (m, 6H), 2,32 – 2,18 (m, 1H), 2,05 – 1,86 (m, 2H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,94 (s, 1H), 7,55 – 7,45 (m, 3H), 7,48 – 7,36 (m, 2H), 7,36 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,29 – 7,20 (m, 2H), 7,16 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,42 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 4,37 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 4,13 (s, 3H), 4,08 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,64 B-39 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,51 (s, 1H), 3,39 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,29 – 3,18 (m, 2H), 3,08 – 2,93 (m, 2H), 2,87 – 2,65 (m, 3H), 2,51 – 2,34 (m, 4H), 2,29 – 2,21 (m, 2H), 2,16 – 2,01 (m, 4H), 2,01 – 1,80 (m, 2H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,94 – 7,83 (m, 2H), 7,60 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,55 (d, J = 7,2 B-40 Hz, 2H), 4,34 (d, J = 26,8 Hz, 3H), 4,09 (s, 3H), 3,48 (s, 1H), 3,23 (dd, J = 11,0, 6,3 Hz, 5H), 2,74 – 2,61 (m, 2H), 2,46 – 2,35 (m, 3H), 2,20 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 2,06 – 1,90 (m, 4H), 1,66 (t, J = 8,5 Hz, 4H), 1,44 – 1,26 (m, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,90 (s, 1H), 7,50 (t, J = 9,2 Hz, 3H), 7,46 – 7,32 (m, 3H), 7,29 – 7,20 (m, 2H), 7,16 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,43 – 4,31 (m, 3H), 4,13 (s, B-41 3H), 4,11 – 4,04 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,92 – 3,84 (m, 1H), 3,81 – 3,74 (m, 1H), 3,60 (ddd, J = 22,1, 13,3, 5,1 Hz, 3H), 3,31 – 3,18 (m, 3H), 3,07 – 2,92 (m, 2H), 2,91 – 2,69 (m, 2H), 2,57 (s, 1H), 2,50 – 2,34 (m, 3H), 2,30 – 2,21 (m, 2H), 2,01 – 1,87 (m, 1H).
307 / 333 Nº RMN RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,86 (s, 1H), 7,55 – 7,45 (m, 3H), 7,43 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,41 – 7,29 (m, 2H), 7,29 – 7,20 (m, 2H), 7,16 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,38 B-42 (q, J = 4,9, 3,8 Hz, 7H), 4,12 (s, 3H), 4,13 – 4,05 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,72 (p, J = 8,4 Hz, 1H), 3,30 – 3,18 (m, 2H), 3,03 – 2,91 (m, 2H), 2,85 – 2,77 (m, 2H), 2,77 – 2,65 (m, 1H), 2,53 – 2,34 (m, 2H), 2,30 – 2,18 (m, 1H), 2,01 – 1,86 (m, 1H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,56 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,61 – 7,43 (m, 3H), 7,38 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,62 – 4,48 B-43 (m, 2H), 4,39 (d, J = 5,8 Hz, 4H), 4,14 (d, J = 8,3 Hz, 7H), 3,72 (p, J = 8,4 Hz, 1H), 3,45 – 3,34 (m, 2H), 3,05 – 2,93 (m, 2H), 2,85 – 2,76 (m, 2H), 2,78 – 2,65 (m, 1H), 2,54 – 2,34 (m, 2H), 2,31 – 2,17 (m, 2H), 2,08 – 1,93 (m, 1H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,54 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,58 – 7,40 (m, 3H), 7,37 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,68 – 6,58 (m, 1H), 4,62 – 4,18 (m, 8H), B-44 4,14 (s, 3H), 4,13 – 4,07 (m, 1H), 4,12 (s, 3H), 3,83 – 3,63 (m, 1H), 3,42 – 3,27 (m, 2H), 3,11 – 2,67 (m, 3H), 2,52 – 2,36 (m, 3H), 2,34 – 2,19 (m, 1H), 2,06 – 1,86 (m, 1H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,54 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,61 – 7,42 (m, B-45 3H), 7,38 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,70 – 6,60 (m, 1H), 4,61 – 4,39 (m, 4H), 4,15 (s, 3H), 4,13 (s, 3H), 4,13 – 4,07 (m, 1H), 3,81 – 3,71 (m, 1H), 3,62 – 1,78 (m, 20H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,94 – 7,83 (m, 2H), 7,60 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,55 (d, J = 7,2 B-46 Hz, 2H), 4,34 (d, J = 26,8 Hz, 3H), 4,09 (s, 3H), 3,48 (s, 1H), 3,23 (dd, J = 11,0, 6,3 Hz, 5H), 2,74 – 2,61 (m, 2H), 2,46 – 2,35 (m, 3H), 2,20 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 2,06 – 1,90 (m, 5H), 1,66 (t, J = 8,5 Hz, 4H), 1,44 – 1,26 (m, 6H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,93 – 7,83 (m, 2H), 7,60 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,55 (d, J = 7,2 B-47 Hz, 2H), 4,34 (d, J = 26,8 Hz, 3H), 4,09 (s, 3H), 3,48 (s, 1H), 3,23 (dd, J = 11,0, 6,3 Hz, 4H), 2,74 – 2,61 (m, 2H), 2,46 – 2,35 (m, 2H), 2,20 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 2,06 – 1,90 (m, 3H), 1,66 (t, J = 8,5 Hz, 4H), 1,44 – 1,26 (m, 6H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,58 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 14,4, 8,5 Hz, 2H), 7,66 – 7,58 (m, 1H), 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 7,27 (d, J = B-48 7,0 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 4,12 (s, 4H), 3,50 (dd, J = 3,3, 1,7 Hz, 2H), 3,28 – 3,21 (m, 5H), 2,60 (d, J = 20,4 Hz, 2H), 2,43 – 2,38 (m, 2H), 2,18 – 2,09 (m, 2H), 2,01 (s, 1H), 1,90 (s, 3H), 1,68 (t, J = 8,3 Hz, 5H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,58 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 14,4, 8,5 Hz, 2H), 7,66 – 7,58 (m, 1H), 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 7,27 (d, J = B-49 7,0 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 4,12 (s, 4H), 3,50 (dd, J = 3,3, 1,7 Hz, 2H), 3,28 – 3,21 (m, 3H), 2,60 (d, J = 20,4 Hz, 2H), 2,43 – 2,38 (m, 1H), 2,18 – 2,09 (m, 1H), 2,01 (s, 1H), 1,90 (s, 3H), 1,68 (t, J = 8,3 Hz, 5H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,97 – 7,86 (m, 2H), 7,63 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,49 – 7,34 (m, 3H), 7,27 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,44 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,43 – 4,31 (m, 2H), 4,26 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 4,12 (d, J = 8,6 Hz, 6H), 3,64 (d, J = B-50 12,3 Hz, 1H), 3,24 (d, J = 9,5 Hz, 3H), 3,04 – 2,93 (m, 2H), 2,89 – 2,79 (m, 2H), 2,75 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 2,46 – 2,40 (m, 2H), 2,25 (dd, J = 16,2, 6,2 Hz, 2H), 2,17 – 2,02 (m, 4H), 1,95 (dd, J = 11,0, 5,9 Hz, 2H), 1,92 – 1,80 (m, 2H), 1,72 – 1,36 (m, 4H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,94 (t, J = 3,8 Hz, 2H), 7,65 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,49 – 7,33 (m, 3H), 7,28 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,59 (d, J = 18,2 B-51 Hz, 2H), 4,45 (dd, J = 23,7, 6,0 Hz, 3H), 4,12 (d, J = 5,0 Hz, 6H), 3,74 – 3,60 (m, 3H), 3,51 (s, 1H), 3,38 (s, 1H), 2,99 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 2,81 – 2,70 (m, 1H), 2,49 – 2,39 (m, 2H), 2,28 – 2,08 (m, 3H), 2,14 – 1,98 (m, 5H), 2,00 – 1,93 (m, 3H), 1,93 – 1,82 (m, 2H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,97 – 7,86 (m, 2H), 7,63 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,57 – 7,40 (m, 3H), 7,36 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,48 – 4,34 (m, 3H), 4,36 – 4,24 (m, 2H), 4,12 (d, J = 8,9 Hz, 6H), 3,64 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,50 (p, J = 4,6 B-52 Hz, 2H), 3,46 – 3,33 (m, 2H), 3,07 – 2,96 (m, 2H), 2,90 – 2,81 (m, 1H), 2,83 – 2,65 (m, 2H), 2,52 – 2,35 (m, 2H), 2,28 – 2,18 (m, 2H), 2,21 – 1,98 (m, 3H), 2,00 – 1,78 (m, 3H), 1,79 – 1,66 (m, 1H), 1,37 – 1,28 (m, 1H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,34 (dd, J = 14,2, 7,4 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,63 B-53 (s, 1H), 4,33 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 4,10 (d, J = 4,0 Hz, 6H), 3,64 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,27 – 3,20 (m, 5H), 3,06 – 3,00 (m, 1H), 2,86 – 2,62 (m, 3H), 2,45 – 2,37 (m, 2H), 2,19 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 2,09 – 1,97 (m, 2H), 1,92 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 1,66 (p, J = 7,8 Hz, 4H).
308 / 333 Nº RMN RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,34 (dd, J = 17,8, 7,6 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,63 B-54 (s, 1H), 4,36 – 4,27 (m, 3H), 4,09 (d, J = 6,8 Hz, 5H), 3,28 – 3,18 (m, 4H), 2,95 (d, J = 21,7 Hz, 1H), 2,69 (dd, J = 13,5, 6,8 Hz, 1H), 2,49 – 2,34 (m, 3H), 2,24 – 2,15 (m, 1H), 1,95 – 1,87 (m, 1H), 1,70 – 1,61 (m, 3H), 1,54 – 1,46 (m, 2H), 1,33 – 1,26 (m, 2H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,03 (s, 1H), 7,88 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 7,29 – 7,24 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), B-55 5,35 – 5,24 (m, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,32 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 4,10 (s, 4H), 3,50 – 3,42 (m, 2H), 3,25 – 3,21 (m, 5H), 2,79 (s, 2H), 2,42 – 2,37 (m, 2H), 2,22 (s, 1H), 2,05 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 1,97 – 1,90 (m, 4H), 1,69 – 1,63 (m, 4H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,59 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 8,14 – 8,06 (m, 1H), 7,88 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 – 7,19 B-56 (m, 4H), 6,64 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,62 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,30 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,53 – 3,42 (m, 2H), 3,27 – 3,11 (m, 3H), 2,65 (d, J = 7,7 Hz, 4H), 2,46 – 2,30 (m, 3H), 2,20 – 1,77 (m, 8H), 1,66 (dt, J = 16,1, 7,9 Hz, 2H), 1,30 (d, J = 11,3 Hz, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,94 (s, 1H), 7,66 – 7,19 (m, 7H), 6,68 (s, 1H), 4,71 – 3,44 B-57 (m, 16H), 3,15 – 1,75 (m, 16H), 1,57 (d, J = 14,9 Hz, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,90 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,56 – 7,19 (m, B-58 6H), 6,68 (s, 1H), 4,68 – 3,41 (m, 16H), 3,12 – 2,11 (m, 12H), 1,57 (d, J = 14,9 Hz, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,86 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,43 (dt, J = B-59 57,1, 7,5 Hz, 4H), 7,26 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 6,66 (s, 1H), 4,70 – 3,55 (m, 21H), 3,11 – 2,12 (m, 5H), 1,57 (d, J = 14,6 Hz, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,90 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,44 (dt, J = B-60 56,4, 7,8 Hz, 4H), 7,27 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 6,68 (s, 1H), 4,71 – 4,01 (m, 14H), 3,99- 2,12 (m, 14H), 1,57 (d, J = 14,8 Hz, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,18 (s, 1H), 7,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,49 – 7,33 (m, 3H), 7,27 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,54 – 4,40 (m, 2H), 4,37 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 4,20 (s, 3H), 4,13 (s, 3H), 4,07 (q, J = 6,7 Hz, B-61 1H), 3,65 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,52 (s, 1H), 3,39 (s, 1H), 3,32 – 3,21 (m, 2H), 3,03 (s, 1H), 2,95 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 2,93 – 2,83 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,52 – 2,35 (m, 4H), 2,28 – 2,16 (m, 1H), 2,08 (dd, J = 16,0, 8,4 Hz, 3H), 2,00 – 1,89 (m, 2H), 1,87 (s, 1H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,13 (s, 1H), 7,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,49 – 7,32 (m, 3H), 7,27 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), B-62 4,46 – 4,31 (m, 4H), 4,21 (s, 4H), 4,13 (s, 3H), 4,07 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 3,89 (s, 1H), 3,78 (s, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,32 – 3,21 (m, 2H), 3,07 – 3,00 (m, 1H), 3,01 – 2,82 (m, 1H), 2,76 (s, 2H), 2,63 – 2,51 (m, 1H), 2,52 – 2,35 (m, 3H), 2,28 – 2,16 (m, 1H), 2,02 – 1,88 (m, 1H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,09 (s, 1H), 7,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 11,4, 7,4 Hz, 2H), 7,48 – 7,32 (m, 3H), 7,27 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,72 (s, B-63 1H), 4,46 – 4,28 (m, 7H), 4,20 (s, 3H), 4,13 (s, 3H), 4,12 – 4,02 (m, 1H), 3,72 (p, J = 8,4 Hz, 1H), 3,28 (dd, J = 6,2, 3,8 Hz, 2H), 3,02 (s, 1H), 2,86 (s, 1H), 2,75 (s, 2H), 2,52 – 2,35 (m, 3H), 2,27 – 2,15 (m, 1H), 1,94 (tdd, J = 9,3, 6,7, 3,2 Hz, 1H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,93 – 7,79 (m, 2H), 7,60 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,49 (s, 2H), 7,44 – 7,30 (m, 4H), 7,25 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,47 – 4,24 (m, 5H), 4,11 (d, J B-64 = 5,2 Hz, 8H), 3,47 (s, 2H), 3,27 – 3,21 (m, 2H), 3,08 – 2,51 (m, 3H), 2,49 – 2,30 (m, 3H), 2,15 (d, J = 46,8 Hz, 2H), 1,93 (d, J = 19,4 Hz, 5H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,99 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,91 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 19,8, 7,5 B-65 Hz, 2H), 7,35 – 7,23 (m, 2H), 6,56 (s, 1H), 5,68 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,36 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,74 – 3,43 (m, 4H), 3,25 (dd, J = 8,0, 4,1 Hz, 5H), 2,58 (s, 1H), 2,45 – 2,39 (m, 2H), 2,16 – 2,07 (m, 1H), 1,94 (q, J = 6,9, 6,4 Hz, 1H), 1,69 (dd, J = 10,4, 6,2 Hz, 5H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,99 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,91 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 19,8, 7,5 B-66 Hz, 2H), 7,35 – 7,23 (m, 2H), 6,56 (s, 1H), 5,68 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,36 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,73 – 3,43 (m, 4H), 3,24 (dd, J = 8,0, 4,1 Hz, 5H), 2,58 (s, 1H), 2,45 – 2,39 (m, 2H), 2,16 – 2,07 (m, 1H), 1,94 (q, J = 6,7, 6,4 Hz, 1H), 1,71 (dd, J = 10,4, 6,2 Hz, 5H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,56 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 14,2, 8,5 Hz, 2H), 7,63 – 7,57 (m, 1H), 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 7,27 (d, J = B-67 7,0 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,64 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 4,12 (s, 4H), 3,50 (dd, J = 3,3, 1,7 Hz, 2H), 3,28 – 3,21 (m, 5H), 2,60 (d, J = 20,4 Hz, 2H), 2,43 – 2,38 (m, 2H), 2,18 – 2,09 (m, 2H), 2,01 (s, 1H), 1,90 (s, 3H), 1,68 (t, J = 8,3 Hz, 5H).
309 / 333 Nº RMN RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,00 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,97 – 7,81 (m, 3H), 7,67 – 7,55 (m, 3H), 7,48 – 7,36 (m, 2H), 6,70 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,49 – 4,33 (m, 4H), 4,21 (s, 3H), 4,13 (s, B-68 4H), 3,64 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,51 (s, 1H), 3,43 – 3,36 (m, 1H), 3,34 – 3,22 (m, 3H), 3,08 (ddd, J = 14,0, 8,5, 5,1 Hz, 1H), 3,00 – 2,87 (m, 1H), 2,78 (dq, J = 13,6, 7,4 Hz, 1H), 2,55 – 2,33 (m, 4H), 2,34 – 2,19 (m, 1H), 2,06 (ddt, J = 12,3, 8,5, 3,6 Hz, 4H), 2,00 – 1,82 (m, 2H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,74 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,97 – 7,85 (m, 2H), 7,74 – 7,64 (m, 1H), 7,61 (dd, J = 6,8, 1,8 Hz, 1H), 7,49 – 7,38 (m, 2H), 6,71 (dd, J = 6,8, 4,8 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 3,7 Hz, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,22 (s, 3H), 4,14 (s, 4H), 3,82 – 3,72 (m, B-69 1H), 3,65 – 3,57 (m, 2H), 3,45 – 3,34 (m, 4H), 3,09 (ddd, J = 14,1, 8,5, 5,1 Hz, 1H), 2,94 (dt, J = 15,7, 7,3 Hz, 1H), 2,78 (dq, J = 13,5, 7,4 Hz, 1H), 2,55 – 2,34 (m, 4H), 2,34 – 2,21 (m, 2H), 2,06 – 1,93 (m, 1H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,89 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,60 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,55 – 7,30 (m, 4H), 7,25 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,34 (d, J = 2,6 Hz, 2H), B-70 4,11 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 7H), 3,99 – 3,57 (m, 4H), 3,26 (dd, J = 6,0, 3,7 Hz, 4H), 3,13 – 2,62 (m, 4H), 2,56 – 2,29 (m, 4H), 2,29 – 1,82 (m, 4H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,01 – 7,79 (m, 3H), 7,60 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,35 (dd, J = 11,9, 7,4 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,55 – B-71 4,25 (m, 4H), 4,10 (d, J = 3,0 Hz, 7H), 3,74 (s, 1H), 3,28 – 3,10 (m, 2H), 2,69 (d, J = 31,8 Hz, 2H), 2,55 – 2,30 (m, 3H), 2,20 (s, 4H), 2,13 – 1,82 (m, 8H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,02 – 7,80 (m, 2H), 7,60 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,56 – 7,30 (m, 7H), 7,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,64 – 4,25 (m, 4H), 4,10 (s, 7H), 4,10 – B-72 3,43 (m, 2H), 3,26 (dd, J = 6,2, 3,9 Hz, 2H), 2,65 (s, 4H), 2,55 – 2,30 (m, 4H), 2,21 (s, 1H), 2,04 – 1,83 (m, 1H), 0,95 (d, J = 64,2 Hz, 6H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,00 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,97 – 7,83 (m, 3H), 7,69 – 7,55 (m, 3H), 7,48 – 7,36 (m, 2H), 6,74 – 6,66 (m, 1H), 4,39 (d, J = 1,9 Hz, 3H), 4,21 (s, 4H), 4,14 B-73 (s, 3H), 4,07 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 3,77 (s, 1H), 3,65 – 3,55 (m, 3H), 3,29 (dd, J = 6,2, 3,6 Hz, 2H), 3,08 (ddd, J = 14,2, 8,5, 5,0 Hz, 1H), 3,00 – 2,87 (m, 1H), 2,78 (dq, J = 13,6, 7,2 Hz, 1H), 2,58 (s, 1H), 2,51 – 2,34 (m, 3H), 2,33 – 2,22 (m, 3H), 2,02 – 1,85 (m, 1H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,00 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,97 – 7,83 (m, 3H), 7,61 (ddd, J = 21,9, 7,5, 2,2 Hz, 3H), 7,48 – 7,36 (m, 2H), 6,69 (dd, J = 6,9, 4,8 Hz, 1H), 4,39 (t, J = 4,0 Hz, B-74 8H), 4,21 (s, 3H), 4,13 (s, 4H), 3,72 (p, J = 8,4 Hz, 1H), 3,32 – 3,22 (m, 2H), 3,08 (ddd, J = 14,1, 8,5, 5,1 Hz, 1H), 2,99 – 2,86 (m, 1H), 2,77 (dq, J = 13,4, 7,3 Hz, 1H), 2,51 – 2,32 (m, 3H), 2,26 (ddt, J = 13,6, 8,6, 5,6 Hz, 1H), 2,05 (s, 1H), 2,02 – 1,85 (m, 1H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,92 – 7,82 (m, 2H), 7,63 – 7,57 (m, 1H), 7,50 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,35 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,47 (s, 3H), 4,36 (d, J B-75 = 18,2 Hz, 2H), 4,19 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 4,13 – 4,02 (m, 4H), 3,50 – 3,42 (m, 3H), 3,20 – 3,01 (m, 4H), 2,92 (s, 3H), 2,67 (s, 2H), 2,21 (s, 2H), 1,55 – 1,52 (s, 5H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,93 – 7,82 (m, 2H), 7,63 – 7,57 (m, 1H), 7,50 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,35 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,48 (s, 3H), 4,36 (d, J B-76 = 18,2 Hz, 2H), 4,19 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 4,13 – 4,02 (m, 4H), 3,50 – 3,42 (m, 4H), 3,20 – 3,01 (m, 5H), 2,92 (s, 3H), 2,67 (s, 2H), 2,21 (s, 2H), 1,55 – 1,52 (s, 5H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,97 – 7,87 (m, 2H), 7,54 – 7,19 (m, 7H), 6,69 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,36 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 4,12 (d, J = 11,7 Hz, 7H), 3,64 (d, J B-77 = 12,4 Hz, 1H), 3,43 – 3,36 (m, 1H), 3,32 – 3,22 (m, 3H), 3,03 – 2,94 (m, 1H), 2,88 – 2,78 (m, 1H), 2,77 – 2,61 (m, 2H), 2,51 – 2,35 (m, 4H), 2,28 – 2,15 (m, 3H), 2,15 – 1,98 (m, 4H), 2,00 – 1,82 (m, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,94 – 7,87 (m, 2H), 7,53 – 7,27 (m, 5H), 7,27 – 7,19 (m, 2H), 6,68 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,42 – 4,30 (m, 2H), 4,12 (d, J = 14,6 Hz, 7H), 3,88 (s, 1H), 3,77 B-78 (s, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,39 – 3,34 (m, 1H), 3,29 (dt, J = 6,8, 4,4 Hz, 4H), 3,04 – 2,92 (m, 1H), 2,91 – 2,65 (m, 3H), 2,49 – 2,35 (m, 3H), 2,26 – 2,20 (m, 1H), 2,15 (d, J = 18,8 Hz, 3H), 2,02 – 1,88 (m, 1H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,57 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,59 – 7,46 (m, 3H), 7,35 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,28 – 7,23 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), B-79 4,12 (d, J = 7,5 Hz, 6H), 4,04 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 3,72 – 3,38 (m, 6H), 3,27 – 3,08 (m, 3H), 3,02 – 2,93 (m, 1H), 2,72 (dd, J = 13,8, 6,7 Hz, 1H), 2,49 – 2,31 (m, 5H), 2,23 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 1,94 (dd, J = 8,5, 4,6 Hz, 1H), 1,67 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
310 / 333 Nº RMN RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,41 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,50 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 2H), 7,47 – 7,26 (m, 3H), 7,23 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,69 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 3,7 Hz, 2H), B-80 4,49 – 4,35 (m, 2H), 4,13 (d, J = 4,6 Hz, 9H), 3,64 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,51 (s, 1H), 3,45 – 3,34 (m, 4H), 2,99 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 2,89 – 2,65 (m, 3H), 2,55 – 2,36 (m, 3H), 2,19 (dd, J = 19,4, 6,6 Hz, 4H), 2,17 – 2,04 (m, 3H), 2,03 – 1,83 (m, 2H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,41 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,55 – 7,46 (m, 2H), 7,46 – 7,34 (m, 2H), 7,37 – 7,26 (m, 1H), 7,23 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,69 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 3,7 B-81 Hz, 2H), 4,39 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 4,13 (d, J = 7,3 Hz, 7H), 3,82 – 3,73 (m, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,45 – 3,31 (m, 5H), 3,05 – 2,93 (m, 1H), 2,89 – 2,70 (m, 1H), 2,69 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 2,55 – 2,34 (m, 3H), 2,28 – 2,10 (m, 4H), 2,06 – 1,93 (m, 1H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,46 – 7,31 (m, 3H), 7,26 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), B-82 4,37 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 4,09 (d, J = 33,8 Hz, 6H), 3,97 (s, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,37 (s, 1H), 3,29 (dd, J = 6,2, 3,7 Hz, 2H), 3,24 – 3,14 (m, 1H), 3,06 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 2,92 (s, 4H), 2,80 (s, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,52 – 2,35 (m, 3H), 2,20 (dd, J = 13,6, 9,0 Hz, 2H), 2,00 – 1,88 (m, 1H). B-84 Tempo de retenção em CLAE = 4,85 min.
RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,91 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,58 – 7,32 (m, B-85 6H), 7,28 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,60 – 4,16 (m, 7H), 4,13 (d, J = 12,5 Hz, 7H), 4,01 – 2,10 (m, 11H), 1,56 (s, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,93 – 7,79 (m, 2H), 7,60 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,49 (s, 2H), 7,44 – 7,30 (m, 4H), 7,25 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,47 – 4,24 (m, 5H), 4,11 (d, J B-86 = 5,2 Hz, 8H), 3,47 (s, 2H), 3,27 – 3,21 (m, 2H), 3,08 – 2,51 (m, 3H), 2,49 – 2,30 (m, 3H), 2,15 (d, J = 46,8 Hz, 2H), 1,93 (d, J = 19,4 Hz, 5H). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,89 (d, J = 55,9 Hz, 2H), 8,09 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 12,4, 7,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,57 – 7,43 (m, 3H), 7,37 (t, J = 7,6 Hz, 2H), B-87 7,28 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,43 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 4,28 (d, J = 23,4 Hz, 2H), 4,09 (d, J = 24,2 Hz, 3H), 3,98 (d, J = 12,5 Hz, 6H), 3,04 (s, 2H), 2,96 – 2,67 (m, 2H), 2,64 – 2,51 (m, 8H), 2,38 – 1,83 (m, 4H), 1,42 (d, J = 9,7 Hz, 3H). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,84 (s, 2H), 8,09 (s, 2H), 8,00 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,59 – 7,33 (m, 5H), 7,28 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,51 – 4,35 (m, 2H), B-88 4,28 (d, J = 24,4 Hz, 2H), 3,99 (d, J = 10,6 Hz, 6H), 3,60 (s, 4H), 3,29 – 2,96 (m, 4H), 2,95 – 2,63 (m, 3H), 2,60 (t, J = 5,0 Hz, 7H), 2,31 (s, 1H), 2,12 (s, 4H), 1,91 (s, 1H). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,76 (s, 2H), 8,64 (s, 3H), 8,06 (s, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,95 – 7,88 (m, 1H), 7,62 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,46 (s, 2H), 7,36 (t, J = B-89 7,2 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,18 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 4,07 (s, 2H), 4,03 – 3,89 (m, 6H), 3,15 (d, J = 29,7 Hz, 4H), 2,98 – 2,63 (m, 2H), 2,64 – 2,51 (m, 7H), 2,30 – 1,93 (m, 1H). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,86 (s, 1H), 8,63 (s, 4H), 8,18 – 7,84 (m, 3H), 7,70 – 7,34 B-90 (m, 7H), 7,28 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,21 (s, 3H), 4,07 (s, 4H), 3,98 (d, J = 9,6 Hz, 6H), 3,89 (s, 1H), 3,12 (s, 4H), 2,95 – 2,57 (m, 6H), 2,35 – 2,00 (m, 4H), 1,78 (s, 1H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,57 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,59 – 7,46 (m, 3H), 7,35 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,28 – 7,23 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), B-91 4,12 (d, J = 7,5 Hz, 6H), 4,04 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 3,72 – 3,38 (m, 6H), 3,27 – 3,08 (m, 3H), 3,02 – 2,93 (m, 1H), 2,72 (dd, J = 13,8, 6,7 Hz, 1H), 2,49 – 2,31 (m, 5H), 2,23 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 1,94 (dd, J = 8,5, 4,6 Hz, 1H), 1,67 (d, J = 6,8 Hz, 3H). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,72 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,06 – 7,85 (m, 2H), 7,67 – 7,33 (m, 8H), 7,28 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,38 – 4,13 (m, 4H), 3,99 (d, J = B-92 14,1 Hz, 7H), 3,88 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 3,65 (s, 1H), 3,22 – 2,91 (m, 2H), 2,95 – 2,60 (m, 3H), 2,37 – 1,98 (m, 5H), 2,01 – 1,45 (m, 8H). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,41 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,10 – 7,85 (m, 2H), 7,68 – 7,32 (m, 8H), 7,28 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,98 (d, J B-93 = 9,6 Hz, 6H), 3,88 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,62 (d, J = 48,6 Hz, 1H), 3,25 – 2,96 (m, 4H), 2,97 – 2,58 (m, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,32 – 2,00 (m, 6H), 1,96 – 1,62 (m, 3H). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,70-9,58 (m, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,70 – 7,15 (m, 9H), 6,61 (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,98 (d, J = 9,4 Hz, 6H), B-95 3,88-3,50 (m, 4H), 3,14 (s, 4H), 2,95 – 2,60 (m, 3H), 2,33 – 2,02 (m, 6H), 1,75 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 1,40 (d, J = 25,9 Hz, 2H).
311 / 333 Nº RMN RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,07 (s, 1H), 8,87 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 15,1, 7,5 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,5 B-96 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,71 – 4,58 (m, 2H), 4,39 (s, 7H), 4,13 (s, 3H), 3,72 (q, J = 8,3 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,01 (s, 1H), 2,83 – 2,75 (m, 3H), 2,54 – 2,36 (m, 3H), 2,23 (s, 1H), 2,08 – 1,93 (m, 1H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,06 (s, 1H), 8,87 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 7,66 – 7,56 (m, 1H), 7,59 – 7,45 (m, 2H), 7,38 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,38 – 7,26 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,71 – 4,58 (m, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,14 (s, 4H), 4,02 – 3,97 (m, 1H), B-97 3,93 – 3,83 (m, 1H), 3,78 (s, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,43 – 3,34 (m, 2H), 3,09 – 2,94 (m, 1H), 2,79 – 2,71 (m, 1H), 2,72 – 2,65 (m, 1H), 2,57 (s, 1H), 2,54 – 2,33 (m, 3H), 2,24 (s, 2H), 2,04 – 1,92 (m, 1H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,96 – 7,87 (m, 2H), 7,63 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,56 – 7,41 (m, 3H), 7,37 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,31 – 7,23 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,46 (d, J = 13,4 Hz, B-98 1H), 4,43 – 4,28 (m, 3H), 4,17 – 4,04 (m, 7H), 3,63 (dd, J = 24,1, 9,3 Hz, 2H), 3,34 – 3,21 (m, 3H), 3,17 – 3,09 (m, 1H), 3,06 – 2,92 (m, 2H), 2,88 – 2,68 (m, 2H), 2,51 – 2,34 (m, 4H), 2,33 – 2,19 (m, 2H), 2,14 (s, 1H), 2,02 – 1,81 (m, 3H), 1,79 – 1,69 (m, 1H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,61 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,46 – 7,31 (m, 3H), 7,26 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), B-99 4,35 (d, J = 2,7 Hz, 4H), 4,11 (d, J = 1,2 Hz, 6H), 4,09 – 4,01 (m, 1H), 3,27 (dd, J = 6,2, 3,9 Hz, 2H), 3,07 – 2,65 (m, 2H), 2,49 – 2,31 (m, 4H), 2,21 (s, 1H), 2,01 – 1,83 (m, 1H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,93 – 7,81 (m, 2H), 7,67 – 7,58 (m, 1H), 7,51 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,38 (q, J = 10,1, 7,8 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,46 (d, J = 43,4 B-100 Hz, 2H), 4,37 – 4,27 (m, 4H), 4,22 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 4,14 – 4,07 (m, 5H), 3,64 – 3,44 (m, 2H), 3,18 – 2,58 (m, 7H), 2,22 (s, 2H), 1,56 (s, 2H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,61 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,46 – 7,30 (m, 3H), 7,25 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), B-101 4,42 – 4,19 (m, 8H), 4,10 (d, J = 1,8 Hz, 6H), 4,06 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,58 (p, J = 8,1 Hz, 1H), 2,98 (dd, J = 29,6, 12,1 Hz, 1H), 2,88 – 2,64 (m, 5H), 2,49 – 2,31 (m, 3H), 2,20 (s, 1H), 2,00 – 1,84 (m, 1H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,61 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,46 – 7,29 (m, 3H), 7,28 – 7,21 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,42 – B-102 4,27 (m, 4H), 4,21 – 3,98 (m, 11H), 3,06 – 2,64 (m, 3H), 2,50 – 2,31 (m, 3H), 2,20 (s, 1H), 2,00 – 1,82 (m, 1H), 1,53 (s, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,72 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,65 – 7,56 (m, 1H), 7,53 – 7,31 (m, 3H), 7,32 – 7,17 (m, 3H), 6,78 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), B-103 3,93 – 3,77 (m, 5H), 3,76 – 3,65 (m, 2H), 3,45 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 2,77 – 2,57 (m, 4H), 2,43 – 2,19 (m, 6H), 1,93 – 1,72 (m, 2H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,93 – 7,81 (m, 2H), 7,63 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,36 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), B-104 4,41 – 4,24 (m, 4H), 4,15 – 3,94 (m, 6H), 3,56 – 3,46 (m, 1H), 3,25 – 3,12 (m, 2H), 3,09 – 2,64 (m, 5H), 2,53 – 2,31 (m, 3H), 2,22 (s, 1H), 2,07 – 1,89 (m, 2H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,92 – 7,83 (m, 2H), 7,65 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), B-105 4,41 – 4,24 (m, 4H), 4,15 – 3,94 (m, 6H), 3,56 – 3,46 (m, 1H), 3,25 – 3,12 (m, 2H), 3,09 – 2,64 (m, 5H), 2,53 – 2,31 (m, 4H), 2,22 (s, 1H), 2,17 – 1,04 (m, 7H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,95 – 7,87 (m, 2H), 7,63 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,37 (dd, J = 10,2, 7,5 Hz, 3H), 7,27 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 5,8 B-106 Hz, 1H), 4,44 – 4,29 (m, 4H), 4,13 (d, J = 3,3 Hz, 7H), 3,68 (s, 1H), 3,60 (s, 1H), 3,32 – 3,21 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,86 – 2,64 (m, 3H), 2,57 (s, 1H), 2,51 – 2,34 (m, 3H), 2,23 (s, 1H), 2,02 – 1,88 (m, 1H), 1,31 (d, J = 6,3 Hz, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,95 – 7,86 (m, 2H), 7,63 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,52 (s, 2H), 7,43 – 7,33 (m, 3H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,43 – 4,29 (m, 4H), 4,13 (d, J B-107 = 3,0 Hz, 7H), 3,69 (s, 1H), 3,61 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 3,29 (dd, J = 6,2, 3,8 Hz, 2H), 3,05 – 2,94 (m, 3H), 2,84 (s, 2H), 2,74 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 2,56 (s, 1H), 2,51 – 2,35 (m, 3H), 2,23 (s, 2H), 1,99 – 1,89 (m, 1H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 2H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,96 – 7,87 (m, 2H), 7,63 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,43 – 4,28 (m, B-108 4H), 4,13 (d, J = 3,1 Hz, 6H), 3,78 (s, 2H), 3,31 – 3,25 (m, 8H), 2,73 (dd, J = 13,7, 6,7 Hz, 1H), 2,45 – 2,34 (m, 3H), 2,23 (s, 1H), 1,99 – 1,87 (m, 1H), 1,68 (s, 8H). B-109 Tempo de retenção em CLAE = 4,87 min.
312 / 333 Nº RMN B-110 Tempo de retenção em CLAE = 5,00 min.
RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,95 – 7,87 (m, 2H), 7,63 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,37 (dd, J = 10,2, 7,5 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,43 – B-111 4,34 (m, 3H), 4,13 (d, J = 4,5 Hz, 5H), 4,06 (t, 1H) 3,26 (q, J = 2,6 Hz, 8H), 2,77 – 2,69 (m, 1H), 2,48 – 2,34 (m, 3H), 2,24 (s, 1H), 1,98 – 1,90 (m, 1H), 1,75 – 1,60 (m, 7H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,94 – 7,87 (m, 2H), 7,63 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,39 (dd, J = 10,2, 7,5 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,43 – B-112 4,34 (m, 3H), 4,13 (d, J = 4,5 Hz, 5H), 3,26 (q, J = 2,6 Hz, 8H), 2,77 – 2,68 (m, 1H), 2,48 – 2,34 (m, 3H), 2,24 (s, 1H), 1,98 – 1,90 (m, 1H), 1,69 (dq, J = 11,9, 8,2, 7,8 Hz, 9H), 1,44 (3H, t). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,95 – 7,87 (m, 2H), 7,63 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,37 (dd, J = 10,2, 7,5 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,43 – B-113 4,34 (m, 3H), 4,13 (d, J = 4,5 Hz, 5H), 3,26 (q, J = 2,6 Hz, 8H), 2,77 – 2,69 (m, 1H), 2,48 – 2,34 (m, 3H), 2,24 (s, 1H), 1,98 – 1,90 (m, 1H), 1,69 (dq, J = 11,9, 8,2, 7,8 Hz, 10H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,63 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,49 – 7,33 (m, 3H), 7,27 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,43 – 4,31 (m, B-114 4H), 4,13 (d, J = 3,7 Hz, 7H), 3,88 (s, 1H), 3,81 – 3,74 (m, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,32 – 3,21 (m, 2H), 3,01 (s, 1H), 3,01 – 2,91 (m, 1H), 2,89 – 2,79 (m, 1H), 2,72 (d, J = 33,0 Hz, 2H), 2,58 (s, 1H), 2,52 – 2,35 (m, 3H), 2,24 (s, 2H), 2,02 – 1,88 (m, 1H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,95 – 7,86 (m, 2H), 7,63 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,37 (dd, J = 12,5, 7,3 Hz, 3H), 7,27 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,37 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 4,28 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,13 (d, J = 1,2 Hz, 7H), 3,60 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 3,45 B-115 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 3,32 – 3,21 (m, 2H), 3,10 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 2,99 (d, J = 18,4 Hz, 1H), 2,87 – 2,80 (m, 1H), 2,78 – 2,60 (m, 2H), 2,52 – 2,35 (m, 3H), 2,27 (d, J = 15,9 Hz, 3H), 2,02 – 1,89 (m, 1H), 1,92 – 1,81 (m, 2H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,85 (s, 1H), 7,76 – 7,67 (m, 2H), 7,64 – 7,30 (m, 6H), 7,26 B-116 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,53 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,16-4,04 (m, 4H), 3,41- 3,32 (m, 2H), 3,09 – 1,82 (m, 8H), 1,68 – 1,53 (m, 2H), 1,49 – 1,37 (m, 2H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,11 (s, 1H), 7,48 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 7,43 – 7,32 (m, 3H), 7,25 – 7,19 (m, 2H), 7,15 – 7,11 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,19 – 4,11 (m, 3H), 3,98 B-117 (s, 2H), 3,47 (d, J = 1,7 Hz, 2H), 3,24 – 3,17 (m, 2H), 3,13 (s, 2H), 2,45 – 2,34 (m, 4H), 2,25 – 2,16 (m, 3H), 2,09 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 1,94 – 1,83 (m, 3H), 1,64 – 1,58 (m, 2H), 1,55 – 1,46 (m, 2H), 1,27 (s, 1H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,09 (s, 1H), 7,47 – 7,32 (m, 4H), 7,25 – 7,07 (m, 4H), 6,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,48 (d, J = 1,7 Hz, 2H), 3,12 (d, J B-118 = 2,1 Hz, 2H), 2,43 – 2,31 (m, 3H), 2,24 – 1,82 (m, 10H), 1,65 (s, 2H), 1,40 – 1,25 (m, 4H), 0,90 (s, 2H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,03 (s, 1H), 7,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,56 – 7,47 (m, 2H), 7,47 – 7,31 (m, 3H), 7,27 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,80 – 6,64 (m, B-119 1H), 4,83 – 4,71 (m, 1H), 4,62 – 3,95 (m, 13H), 3,79 – 3,53 (m, 1H), 3,31 – 3,20 (m, 2H), 3,12 – 2,67 (m, 3H), 2,53 – 2,29 (m, 3H), 2,29 – 2,12 (m, 1H), 2,02 – 1,86 (m, 1H), 1,59 (d, J = 6,8 Hz, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,04 (s, 1H), 7,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,56 – 7,48 (m, 2H), 7,48 – 7,31 (m, 3H), 7,27 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,79 – 6,66 (m, B-120 1H), 4,71 – 4,49 (m, 1H), 4,43 – 4,30 (m, 2H), 4,21 (s, 3H), 4,13 (s, 3H), 4,11 – 4,04 (m, 1H), 3,30 – 3,17 (m, 6H), 2,87 – 2,69 (m, 3H), 2,53 – 2,34 (m, 3H), 2,33 – 2,12 (m, 1H), 2,05 – 1,87 (m, 1H), 1,72 (d, J = 6,9 Hz, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,08 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,45 – 7,22 (m, 6H), 7,09 – 7,00 (m, 2H), 6,69 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,15 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,48 – B-121 3,45 (m, 1H), 3,12 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,39 – 2,11 (m, 7H), 1,81 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 0,90 (s, 1H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,03 (s, 1H), 7,47 – 7,33 (m, 4H), 7,24 – 7,07 (m, 4H), 6,69 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 4,17 (d, J = 16,4 Hz, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,48 (s, B-122 1H), 3,13 (s, 1H), 3,04 (d, J = 16,0 Hz, 2H), 2,93 (s, 2H), 2,37 (d, J = 10,4 Hz, 3H), 1,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 1,37 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,28 (d, J = 3,9 Hz, 2H), 1,18 – 1,12 (m, 2H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,87 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,36 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,68 (s, 1H), 4,76 – 4,53 (m, 3H), B-123 4,25 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 4,15 (s, 3H), 4,12 (s, 3H), 4,05 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 3,61 (s, 1H), 3,23 (dd, J = 6,2, 3,5 Hz, 2H), 2,96 (s, 1H), 2,90 – 2,66 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,51 – 2,32 (m, 3H), 2,23 (s, 1H), 2,05 – 1,83 (m, 2H), 1,31 (s, 1H), 1,10 (s, 1H), 0,91 (s, 5H).
313 / 333 Nº RMN RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,87 (s, 1H), 7,62 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,36 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 6,68 (s, 1H), B-124 4,59 (s, 2H), 4,25 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 4,15 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 4,05 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,82 (q, J = 11,9 Hz, 4H), 3,23 (dd, J = 6,2, 3,5 Hz, 2H), 2,91 – 2,66 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,49 – 2,36 (m, 5H), 2,23 (s, 1H), 2,08 (s, 1H), 2,03 – 1,89 (m, 1H), 1,31 (s, 1H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,08 – 7,99 (m, 2H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,56 – 7,31 (m, 3H), 7,25 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,40 (d, J B-125 = 1,5 Hz, 2H), 4,17 (s, 3H), 4,06 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 2,73 (s, 1H), 2,49 – 2,34 (m, 3H), 2,18 (dd, J = 13,7, 5,6 Hz, 1H), 2,00 – 1,89 (m, 1H), 1,64 – 1,57 (m, 2H), 1,46 – 1,38 (m, 2H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,16 (s, 1H), 8,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,51 (p, J = 7,8 Hz, 3H), 7,36 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,5 Hz, 1H), B-126 6,73 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,45 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,18 (s, 3H), 4,06 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,62 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,74 (s, 5H), 2,49 – 2,31 (m, 5H), 2,28 – 1,79 (m, 11H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,11 (s, 1H), 8,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,56 – 7,32 (m, 3H), 7,26 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,47 B-127 – 4,34 (m, 4H), 4,19 (s, 3H), 4,07 (p, J = 6,0 Hz, 1H), 2,74 (s, 1H), 2,49 – 2,31 (m, 3H), 2,20 (dt, J = 13,4, 6,7 Hz, 1H), 2,00 – 1,86 (m, 1H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,85 (s, 1H), 7,60 – 7,29 (m, 5H), 7,25 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,02 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,43 (d, J = 5,7 Hz, 4H), 4,12 (s, 3H), 4,09 – B-128 3,97 (m, 4H), 3,31-3,18 (m, 2H), 3,14-2,33 (m, 6H), 2,22 (s, 1H), 2,01 – 1,86 (m, 1H), 1,68 – 1,58 (m, 2H), 1,53 – 1,40 (m, 2H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,94 (s, 1H), 7,58 – 7,18 (m, 6H), 7,08 (s, 1H), 7,02 (d, J = B-129 9,9 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,50-4,35 (m, 4H), 4,13 (s, 3H), 4,11-3,98 (m, 4H), 3,63 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,50 (dd, J = 3,3, 1,7 Hz, 1H), 3,30-3,22 (m, 2H), 3,10 – 1,69 (m, 17H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,86 (s, 1H), 7,57 – 7,19 (m, 6H), 7,11 – 6,96 (m, 2H), 6,66 B-130 (s, 1H), 4,50 – 4,29 (m, 8H), 4,13 (s, 3H), 4,11-3,98 (m, 4H), 3,71 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,30-3,19 (m, 2H), 3,08 – 1,80 (m, 8H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,90 (s, 1H), 7,59 – 7,19 (m, 6H), 7,08 (s, 1H), 7,02 (d, J = B-131 10,0 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,47 – 4,28 (m, 4H), 4,14 (s, 3H), 4,10-3,99 (m, 4H), 3,97 – 1,81 (m, 17H). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,98 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,66 – 7,60 (m, 1H), 7,56 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,49 (s, 2H), 7,40 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,31 – 7,26 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,36 (d, J = 6,1 Hz, 1H), B-132 4,13 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,98 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 3,16 – 2,97 (m, 2H), 2,97 – 2,86 (m, 1H), 2,84 – 2,66 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,31 – 2,11 (m, 3H), 2,08 (s, 1H), 1,90 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 1,86 – 1,73 (m, 2H), 1,47 (d, J = 16,1 Hz, 2H). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,93 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,63 (dt, J = 7,7, 2,0 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 3,8 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 3,7 Hz, 2H), 6,64 (s, 1H), 4,47 (d, J = 15,1 B-133 Hz, 2H), 4,12 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,86 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,76 (s, 1H), 3,6 (m, 2H), 3,2 (m, 2H) 3,14 – 2,98 (m, 2H), 2,96 – 2,85 (m, 1H), 2,84 – 2,77 (m, 1H), 2,77 – 2,66 (m, 2H), 2,31 – 2,04 (m, 3H), 1,87 – 1,70 (m, 1H), 1,24 (s, 1H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,26 (s, 1H), 7,86 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,52 – 7,45 (m, 2H), 7,35 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,24 (s, 1H), 4,16 (s, 2H), 4,09 (s, 2H), 4,01 (s, 1H), 3,50 – 3,46 (m, 1H), 3,25 – B-134 3,11 (m, 3H), 2,71 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 2,45 – 2,34 (m, 3H), 2,29 – 2,12 (m, 4H), 2,03 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 1,94 – 1,78 (m, 4H), 1,72 – 1,63 (m, 2H), 1,57 – 1,50 (m, 1H), 1,47 – 1,37 (m, 2H), 1,28 (s, 1H), 1,02 (t, J = 7,3 Hz, 2H). B-135 Tempo de retenção em CLAE = 5,11 min.
RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,17 (s, 1H), 7,84 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,51 (s, 1H), 4,41 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 15,7 Hz, 3H), 4,10 – 3,97 (m, 4H), B-136 3,47 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,24 – 3,12 (m, 4H), 2,73 (s, 1H), 2,59 – 2,45 (m, 2H), 2,40 – 2,33 (m, 2H), 2,22 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 1,94 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 1,70 – 1,62 (m, 2H), 1,41 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,31 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 0,98 – 0,91 (m, 1H), 0,81 (s, 1H).
314 / 333 Nº RMN RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,17 (s, 1H), 7,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,51 (s, 1H), 4,41 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 15,7 Hz, 3H), 4,10 – 3,98 (m, 4H), B-137 3,47 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,24 – 3,11 (m, 4H), 2,73 (s, 1H), 2,59 – 2,48 (m, 2H), 2,40 – 2,34 (m, 2H), 2,22 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 1,94 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 1,70 – 1,62 (m, 2H), 1,41 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 0,98 – 0,91 (m, 1H), 0,81 (s, 1H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,01 (s, 1H), 7,86 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,38 – 7,31 (m, 2H), 7,23 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), B-138 4,26 (s, 2H), 4,11 (d, J = 17,4 Hz, 4H), 3,52 – 3,45 (m, 2H), 3,26 – 3,20 (m, 4H), 2,72 (s, 1H), 2,42 – 2,36 (m, 2H), 2,17 (d, J = 26,5 Hz, 3H), 1,91 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 1,79 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 1,66 (dt, J = 16,0, 7,8 Hz, 5H), 1,29 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 0,81 – 0,70 (m, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,35 (dd, J = 18,9, 7,5 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 7,5 B-139 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,35 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 4,15 – 4,02 (m, 9H), 2,86 (s, 1H), 2,75 – 2,65 (m, 1H), 2,52 – 2,30 (m, 5H), 2,24 – 1,39 (m, 4H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,18 (s, 1H), 7,55 – 7,32 (m, 6H), 7,29 – 7,20 (m, 2H), 7,19 – 7,12 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,44 (dd, J = 21,2, 7,8 Hz, 2H), 4,37 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 4,20 (s, B-140 4H), 4,14 – 4,00 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,70 – 3,60 (m, 1H), 3,52 (s, 1H), 3,45 – 3,35 (m, 1H), 3,29 – 3,18 (m, 2H), 3,00 (s, 1H), 2,83 – 2,69 (m, 3H), 2,68 (s, 1H), 2,50 – 2,34 (m, 3H), 2,29 – 2,16 (m, 1H), 2,16 – 2,01 (m, 4H), 2,01 – 1,83 (m, 2H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,09 (s, 1H), 7,55 – 7,42 (m, 3H), 7,49 – 7,35 (m, 2H), 7,35 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,29 – 7,20 (m, 2H), 7,16 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,52 (d, J = B-141 10,9 Hz, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,43 – 4,31 (m, 2H), 4,19 (s, 3H), 4,15 – 4,00 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,29 – 3,18 (m, 2H), 3,01 (s, 1H), 3,01 – 2,89 (m, 1H), 2,91 – 2,80 (m, 1H), 2,75 (s, 2H), 2,51 – 2,34 (m, 3H), 2,21 (ddd, J = 13,6, 9,1, 4,8 Hz, 1H), 2,01 – 1,87 (m, 1H), 1,63 (s, 3H). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,08 (d, J = 19,9 Hz, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,70 – 7,60 (m, 1H), 7,60 – 7,32 (m, 6H), 7,28 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 33,3 Hz, B-142 1H), 4,25 (d, J = 21,9 Hz, 7H), 4,00 (dd, J = 5,2, 1,4 Hz, 6H), 3,93 – 3,63 (m, 3H), 3,14 (d, J = 20,6 Hz, 1H), 2,99 – 2,61 (m, 3H), 2,33 – 1,98 (m, 5H), 1,79 (d, J = 5,0 Hz, 1H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,90 (s, 1H), 7,60 – 7,10 (m, 8H), 6,68 (s, 1H), 4,45-4,31 B-143 (m, 4H), 4,17 – 3,98 (m, 7H), 3,95 -1,82 (m, 17H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,09 (s, 1H), 7,72 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,49 – 7,41 (m, 2H), 7,38 – 7,29 (m, 2H), 7,23 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,16 (s, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,82 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 3,48 (dt, J = 3,3, 1,7 Hz, 1H), 3,13 (dt, J = 3,3, B-144 1,6 Hz, 3H), 2,75 – 2,63 (m, 3H), 2,39 – 2,27 (m, 3H), 2,17 (s, 1H), 2,00 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 1,82 (d, J = 21,4 Hz, 2H), 1,65 (d, J = 22,7 Hz, 2H), 1,41 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 1,31 (d, J = 18,7 Hz, 4H), 0,87 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 0,77 – 0,64 (m, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,18 (s, 1H), 7,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62 – 7,56 (m, 1H), 7,51 – 7,43 (m, 2H), 7,34 – 7,22 (m, 3H), 6,73 – 6,67 (m, 1H), 4,18 (s, 2H), 4,07 (d, J = 10,2 B-145 Hz, 4H), 3,49 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,27 – 3,20 (m, 3H), 3,13 (s, 1H), 2,95 (s, 1H), 2,87 (s, 1H), 2,78 – 2,69 (m, 2H), 2,44 – 2,32 (m, 4H), 2,21 (s, 1H), 1,69 – 1,61 (m, 3H), 1,41 (q, J = 7,4 Hz, 3H), 1,28 (s, 2H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,89 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,66 – 7,25 (m, 7H), 6,76 (s, 1H), B-146 4,79 (s, 2H), 4,53 – 4,23 (m, 6H), 4,13 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 4,11 – 4,00 (m, 1H), 3,77 – 3,59 (m, 2H), 3,45 – 3,22 (m, 2H), 3,24 – 2,52 (m, 5H), 2,52 – 2,22 (m, 4H), 2,03 – 1,83 (m, 1H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,89 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,69 – 7,25 (m, 7H), 6,80 – 6,74 B-147 (m, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,41 – 4,31 (m, 2H), 4,14 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 4,10 – 4,01 (m, 2H), 3,43 – 3,19 (m, 4H), 3,21 – 2,69 (m, 3H), 2,55 – 2,23 (m, 7H), 2,02 – 1,80 (m, 2H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,89 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,54 – 7,31 (m, 5H), 7,24 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,63 – 6,53 (m, 1H), 4,61 – 4,24 (m, 8H), 4,10 (s, 3H), B-148 4,09 (s, 3H), 4,09 – 4,00 (m, 1H), 3,72 (p, J = 8,2 Hz, 1H), 3,41 – 3,18 (m, 2H), 3,09 – 2,67 (m, 3H), 2,46 – 2,33 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,28 – 2,10 (m, 1H), 2,02 – 1,85 (m, 1H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,89 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,57 – 7,30 (m, 5H), 7,25 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,67 – 6,55 (m, 1H), 4,55 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 4,45 (d, J B-149 = 14,2 Hz, 1H), 4,42 – 4,27 (m, 2H), 4,10 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 4,11 – 3,97 (m, 1H), 3,74 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,68 – 2,52 (m, 7H), 2,52 – 2,34 (m, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,32 – 1,80 (m, 9H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,64 – 7,58 (m, 1H), 7,55 – 7,31 (m, 5H), 7,25 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,67 – 6,53 (m, 1H), 4,59 – 4,43 (m, 2H), 4,40 – 4,29 (m, B-150 2H), 4,10 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 4,11 – 3,98 (m, 1H), 3,97 – 2,30 (m, 15H), 2,28 – 2,14 (m, 1H), 2,03 – 1,84 (m, 1H).
315 / 333 Nº RMN RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,64 – 7,56 (m, 1H), 7,56 – 7,29 (m, 5H), 7,25 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,66 – 6,54 (m, 1H), 4,38 – 4,28 (m, 4H), 4,10 (s, 3H), 4,10 B-151 (s, 3H), 4,10 – 3,97 (m, 2H), 3,35 – 3,18 (m, 4H), 3,15 – 2,59 (m, 3H), 2,49 – 2,29 (m, 6H), 2,38 (s, 3H), 2,31 – 2,10 (m, 1H), 2,03 – 1,81 (m, 2H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,89 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 7,56 – 7,32 (m, 5H), 7,27 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,68 – 6,56 (m, 1H), 4,64 – 4,23 (m, 8H), 4,14 (s, 3H), B-152 4,10 (s, 3H), 4,10 – 3,95 (m, 1H), 3,73 (p, J = 8,3 Hz, 1H), 3,33 – 3,19 (m, 2H), 3,10 – 2,66 (m, 3H), 2,50 – 2,31 (m, 3H), 2,34 – 2,17 (m, 1H), 2,01 – 1,84 (m, 1H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,89 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,58 – 7,32 (m, 5H), 7,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,72 – 6,59 (m, 1H), 4,57 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 4,47 (d, B-153 J = 14,7 Hz, 1H), 4,40 – 4,30 (m, 2H), 4,15 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 4,09 – 4,02 (m, 1H), 3,75 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,59 – 3,51 (m, 1H), 3,39 – 3,22 (m, 3H), 3,11 – 2,67 (m, 3H), 2,49 – 2,30 (m, 3H), 2,32 – 2,19 (m, 1H), 2,20 – 1,84 (m, 8H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,89 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,57 – 7,32 (m, 5H), 7,27 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,70 – 6,58 (m, 1H), 4,60 – 4,43 (m, 2H), 4,40 – 4,28 B-154 (m, 2H), 4,15 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 4,09 – 4,00 (m, 1H), 4,00 – 2,48 (m, 12H), 2,47 – 2,33 (m, 3H), 2,33 – 2,17 (m, 1H), 1,97 – 1,85 (m, 1H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,89 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,63 – 7,57 (m, 1H), 7,57 – 7,32 (m, 5H), 7,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,71 – 6,58 (m, 1H), 4,42 – 4,25 (m, 4H), 4,15 (s, 3H), 4,10 B-155 (s, 3H), 4,11 – 4,01 (m, 2H), 3,34 – 3,18 (m, 4H), 3,09 – 2,65 (m, 3H), 2,49 – 2,30 (m, 6H), 2,32 – 2,17 (m, 1H), 2,01 – 1,86 (m, 2H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 7,54 – 7,44 (m, 2H), 7,45 – 7,30 (m, 3H), 7,25 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,66 – 6,56 (m, B-156 1H), 4,63 – 4,47 (m, 2H), 4,40 – 4,28 (m, 2H), 4,13 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 4,10 – 4,01 (m, 1H), 4,00 – 2,47 (m, 12H), 2,47 – 2,33 (m, 3H), 2,29 – 2,15 (m, 1H), 1,99 – 1,82 (m, 1H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,89 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,66 – 7,57 (m, 1H), 7,54 – 7,44 (m, 2H), 7,45 – 7,30 (m, 3H), 7,25 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,65 – 6,56 (m, 1H), 4,64 – B-157 4,48 (m, 2H), 4,41 – 4,28 (m, 2H), 4,13 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 4,10 – 4,01 (m, 1H), 3,96 – 2,47 (m, 12H), 3,76 (s, 3H), 2,47 – 2,31 (m, 3H), 2,29 – 2,12 (m, 1H), 2,02 – 1,81 (m, 1H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,93 – 7,82 (m, 2H), 7,61 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,46 – 7,30 (m, 3H), 7,26 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,35 (d, J = 2,6 Hz, B-158 2H), 4,25 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,11 (d, J = 2,1 Hz, 6H), 4,06 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 3,57 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,27 (dd, J = 6,2, 3,8 Hz, 2H), 3,07 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 2,71 (dd, J = 13,7, 6,3 Hz, 1H), 2,57 – 2,31 (m, 4H), 2,21 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 2,02 – 1,76 (m, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,93 – 7,81 (m, 2H), 7,61 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,41 – 7,30 (m, 2H), 7,25 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,42 – 4,22 (m, B-159 7H), 4,11 (s, 6H), 4,05 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 3,45 (s, 2H), 2,89 (s, 1H), 2,72 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 2,50 – 2,29 (m, 3H), 2,07 (s, 2H), 1,98 – 1,85 (m, 1H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,90 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,61 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,47 – 7,30 (m, 3H), 7,26 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,42 – 4,15 (m, B-160 8H), 4,11 (d, J = 3,1 Hz, 6H), 4,06 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 3,90 – 3,52 (m, 3H), 3,44 – 3,34 (m, 4H), 3,27 (dd, J = 6,2, 3,9 Hz, 3H), 2,62 – 2,14 (m, 6H), 2,01 – 1,83 (m, 1H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,90 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,61 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,47 – 7,31 (m, 3H), 7,26 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,37 (dd, J = 12,9, 3,1 Hz, B-161 4H), 4,11 (d, J = 3,8 Hz, 6H), 4,06 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 29,5, 8,1 Hz, 3H), 3,64 (dd, J = 36,6, 9,4 Hz, 2H), 3,36 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 3,27 (dd, J = 6,2, 3,9 Hz, 3H), 3,07 – 2,65 (m, 3H), 2,62 – 2,15 (m, 6H), 2,02 – 1,84 (m, 1H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,91 (dd, J = 14,5, 7,0 Hz, 2H), 7,61 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,47 – 7,31 (m, 3H), 7,25 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 5,9 Hz, B-162 1H), 4,43 – 4,28 (m, 4H), 4,11 (d, J = 1,3 Hz, 6H), 4,05 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 3,88 – 3,49 (m, 2H), 3,36 (s, 4H), 3,27 (dd, J = 6,2, 3,5 Hz, 3H), 3,20 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,08 – 2,65 (m, 2H), 2,55 – 2,13 (m, 5H), 2,00 – 1,85 (m, 1H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,90 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,61 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,47 – 7,31 (m, 3H), 7,26 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,43 – 4,28 (m, B-163 4H), 4,11 (d, J = 4,6 Hz, 6H), 4,09 – 4,02 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,27 (dd, J = 6,2, 3,9 Hz, 3H), 3,07 – 2,89 (m, 1H), 2,89 – 2,65 (m, 2H), 2,55 – 2,16 (m, 5H), 2,10 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 2,01 – 1,85 (m, 1H).
316 / 333 Nº RMN RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,89 (dd, J = 7,8, 3,5 Hz, 2H), 7,61 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,47 – 7,31 (m, 3H), 7,26 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 5,9 Hz, B-164 1H), 4,43 – 4,28 (m, 4H), 4,11 (d, J = 5,1 Hz, 6H), 4,06 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,73 – 3,52 (m, 2H), 3,36 (d, J = 10,5 Hz, 4H), 3,27 (dd, J = 6,2, 4,0 Hz, 3H), 3,10 – 2,66 (m, 2H), 2,57 – 2,31 (m, 3H), 2,23 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 2,00 – 1,85 (m, 1H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,89 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,70 (s, 2H), 7,60 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 2H), 7,46 (tt, J = 15,1, 8,0 Hz, 6H), 7,35 (t, J = 7,3 Hz, 5H), 7,25 (dd, J = 7,6, 1,1 Hz, 2H), 7,12 (s, 2H), 6,17 (s, 2H), 4,42 (s, 3H), 4,40 – 4,28 (m, 6H), 4,08 (d, J = 11,7 Hz, 13H), 3,81 (s, B-165 1H), 3,71 (s, 1H), 3,56 (s, 2H), 3,33 (s, 5H), 3,30 – 3,19 (m, 7H), 3,02 (s, 1H), 2,93 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 2,86 (s, 1H), 2,71 (s, 2H), 2,65 (s, 1H), 2,54 (s, 1H), 2,49 – 2,32 (m, 2H), 2,24 – 2,14 (m, 3H), 2,00 – 1,86 (m, 3H), 1,39 (s, 1H), 1,25 (d, J = 6,3 Hz, 2H.
RMN-19F (376 MHz, Metanol-d4) δ -63,10 (d, J = 14,5 Hz), -77. RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,98 – 7,80 (m, 1H), 7,60 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,55 – 7,40 (m, 2H), 7,36 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 – 7,19 (m, 1H), 7,10 – 6,93 (m, 1H), 6,07 (s, 1H), B-166 4,53 – 4,27 (m, 2H), 4,21 – 4,01 (m, 2H), 3,99 (s, 1H), 3,59 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,29 – 3,15 (m, 1H), 3,10 – 2,54 (m, 3H), 2,54 – 2,28 (m, 2H), 2,19 (ddt, J = 13,3, 8,9, 5,0 Hz, 1H), 2,09 – 1,75 (m, 4H). RMN-19F (376 MHz, Metanol-d4) δ -77,60. RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,89 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 21,8 Hz, 2H), 7,40 – 7,20 (m, 3H), 7,07 – 6,92 (m, 1H), 6,06 (s, 1H), 4,44 – 4,27 (m, B-167 3H), 4,10 (s, 3H), 4,05 – 3,87 (m, 3H), 3,80 – 3,49 (m, 3H), 3,45 (s, 1H), 3,28 – 3,13 (m, 2H), 3,04 – 2,51 (m, 4H), 2,51 – 2,32 (m, 3H), 2,31 – 2,11 (m, 2H), 1,98 (s, 2H), 1,94 – 1,75 (m, 1H). RMN-19F (376 MHz, Metanol-d4) δ -77,56. RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,05 (s, 1H), 7,87 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 11,2, 7,5 Hz, 2H), 7,45 – 7,30 (m, 3H), 7,25 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,71 (d, B-168 J = 6,0 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 17,3 Hz, 10H), 4,17 (s, 5H), 4,09 (s, 3H), 3,07 – 2,64 (m, 3H), 2,26 – 2,11 (m, 1H), 1,85 (s, 3H), 1,71 – 1,57 (m, 2H), 1,55 – 1,41 (m, 2H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,05 (s, 1H), 7,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 11,2, 7,4 Hz, 2H), 7,45 – 7,29 (m, 3H), 7,25 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,70 (s, B-169 1H), 4,48 (d, J = 15,4 Hz, 4H), 4,32 (d, J = 9,7 Hz, 4H), 4,17 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,28 – 2,10 (m, 1H), 1,64 (t, J = 4,1 Hz, 2H), 1,56 – 1,40 (m, 2H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,05 (s, 1H), 7,88 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 11,9, 7,4 Hz, 2H), 7,46 – 7,29 (m, 3H), 7,25 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,71 (s, B-170 1H), 4,50 (s, 2H), 4,47 – 4,29 (m, 6H), 4,17 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 2,81 (d, J = 67,5 Hz, 2H), 2,50 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,46 – 2,35 (m, 2H), 2,19 (ddd, J = 13,6, 9,1, 4,5 Hz, 1H), 1,64 (t, J = 4,1 Hz, 2H), 1,56 – 1,41 (m, 2H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,05 (s, 1H), 7,88 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 11,1, 7,4 Hz, 2H), 7,46 – 7,29 (m, 3H), 7,25 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,71 (d, B-171 J = 6,0 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 28,7 Hz, 4H), 4,19 (d, J = 14,5 Hz, 5H), 4,10 (d, J = 13,3 Hz, 5H), 3,07 – 2,63 (m, 2H), 2,26 – 2,12 (m, 1H), 1,68 – 1,60 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,51 – 1,44 (m, 2H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,93 – 7,84 (m, 2H), 7,61 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,47 – 7,31 (m, 3H), 7,29 – 7,21 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,65 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 4,28 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 3,5 Hz, 6H), 4,09 – 4,03 B-172 (m, 1H), 3,48 (d, J = 20,2 Hz, 1H), 3,27 (dd, J = 6,2, 3,7 Hz, 2H), 3,12 – 3,04 (m, 1H), 2,71 (dd, J = 13,6, 6,8 Hz, 1H), 2,49 – 2,31 (m, 4H), 2,31 – 2,12 (m, 3H), 2,01 – 1,85 (m, 1H), 1,84 – 1,70 (m, 2H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,94 – 7,87 (m, 2H), 7,63 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,57 – B-173 7,30 (m, 5H), 7,27 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,43 – 4,28 (m, 4H), 4,22 – 4,02 (m, 7H), 3,97 (s, 2H), 3,30 – 3,13 (m, 2H), 3,10 – 2,63 (m, 4H), 2,52 – 1,88 (m, 7H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,91 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,63 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,58 – 7,32 (m, 5H), 7,27 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,46 – 4,30 (m, 3H), 4,30 – 4,20 (m, 1H), B-174 4,19 – 3,98 (m, 7H), 3,60 (s, 1H), 3,39 (s, 2H), 3,28 – 3,18 (m, 2H), 3,16 – 2,68 (m, 2H), 2,50 – 1,81 (m, 11H), 1,62 (s, 1H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,91 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,58 – 7,33 (m, 5H), 7,30 – 7,24 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,11 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,45 – B-175 4,18 (m, 5H), 4,17 – 4,03 (m, 7H), 3,68 (dd, J = 10,2, 3,9 Hz, 1H), 3,31 – 3,18 (m, 2H), 3,18 – 1,83 (m, 12H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,94 – 7,88 (m, 2H), 7,63 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,55 – B-176 7,33 (m, 5H), 7,27 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,43 – 4,28 (m, 3H), 4,13 (m, J = 0,8 Hz, 7H), 3,50 (dt, J = 3,3, 1,6 Hz, 1H), 3,29 – 3,12 (m, 2H), 3,08 – 1,73 (m, 19H).
317 / 333 Nº RMN RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,92 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,62 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,57 B-177 – 7,32 (m, 5H), 7,32 – 7,23 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,45 – 4,27 (m, 4H), 4,19 – 4,01 (m, 6H), 3,53 – 3,42 (m, 1H), 3,29 – 3,14 (m, 2H), 3,07 – 1,81 (m, 19H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,95 – 7,85 (m, 2H), 7,63 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,58 – 7,32 (m, 5H), 7,28 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,44 – 4,30 (m, 2H), 4,26 (s, 2H), 4,18 – B-178 4,04 (m, 8H), 3,55 – 3,44 (m, 2H), 3,32 – 3,17 (m, 2H), 3,17 – 1,83 (m, 12H), 1,69 (t, J = 14,1 Hz, 1H), 1,31 (s, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,13 (s, 1H), 7,60 – 7,30 (m, 5H), 7,30 – 7,20 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 9,9, 1,4 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,19 (s, 3H), B-179 4,12-3,98 (m, 6H), 3,39 – 3,34 (m, 2H), 3,31-3,24 (m, 2H), 3,12 – 1,85 (m, 8H), 1,44 (t, J = 7,2 Hz, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,98 – 7,83 (m, 2H), 7,63 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,58 – 7,31 (m, 5H), 7,27 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,62 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 4,46 – 4,30 (m, B-180 3H), 4,21-4,01 (m, 7H), 3,76 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,69-3,56 (m, 1H), 3,30 – 3,24 (m, 2H), 3,14 – 1,81 (m, 12H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,02 – 7,82 (m, 2H), 7,63 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,57 – 7,29 (m, 5H), 7,28 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,60 – 4,42 (m, 2H), 4,37 (d, J = 2,6 Hz, B-181 2H), 4,20 – 4,00 (m, 7H), 3,72-3,62 (m, 1H), 3,52-3,40 (m, 1H), 3,30-3,22(m, 2H), 3,19 – 1,66 (m, 17H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,97 – 7,80 (m, 2H), 7,63 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,58 – 7,30 (m, 5H), 7,27 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,42 – 4,21 (m, 4H), 4,17-4,02 (m, 7H), B-182 3,98 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 12,6, 6,9 Hz, 1H), 3,33-3,22 (m, 2H), 3,19 – 1,77 (m, 11H), 1,27 (s, 3H), 1,16 (s, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,98 – 7,81 (m, 2H), 7,63 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,59 – 7,31 (m, 5H), 7,27 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,49 – 4,25 (m, 4H), 4,16-4,03 (m, 7H), B-183 3,76-3,65 (m, 1H), 3,55 – 3,39 (m, 1H), 3,31-3,21 (m, 2H), 3,11 – 1,81 (m, 11H), 1,40 (s, 3H), 1,11 (s, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,99 – 7,86 (m, 2H), 7,63 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,56 – B-184 7,31 (m, 5H), 7,27 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,62 – 3,92 (m, 11H), 3,65 – 3,44 (m, 1H), 3,31-3,20 (m, 2H), 3,11 – 1,75 (m, 16H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,57 – 7,32 (m, 5H), 7,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,47 – 4,29 (m, 4H), 4,13 B-185 (d, J = 2,0 Hz, 7H), 3,71 (dd, J = 10,8, 6,4 Hz, 1H), 3,32-3,23 (m, 2H), 3,13 – 1,80 (m, 13H), 1,17 (d, J = 6,2 Hz, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,98 – 7,85 (m, 2H), 7,63 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,60 – 7,32 (m, 5H), 7,28 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,55 (dd, J = 23,5, 13,4 Hz, 1H), 4,37 (d, J B-186 = 2,7 Hz, 2H), 4,26 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,19 – 4,00 (m, 7H), 3,97 – 1,73 (m, 16H), 3,29 (dd, J = 6,2, 3,8 Hz, 2H), 1,20 – 0,99 (m, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,12 (s, 1H), 7,57 – 7,31 (m, 5H), 7,26 (d, J = 7,5 Hz, 1H), B-187 7,08 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 9,9, 1,4 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,44 (d, J = 8,1 Hz, 4H), 4,23-4,01 (m, 10H), 3,32 – 3,26 (m, 2H) ,3,11-1,89 (m, 10H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,13 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,58 – 7,19 (m, B-188 6H), 6,74 (s, 1H), 4,43 (d, J = 8,0 Hz, 4H), 4,21 (s, 3H), 4,15 (s, 3H), 4,13 – 4,01 (m, 1H), 3,95- 1,82 (m, 17H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,07 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,60 – 7,18 (m, B-189 6H), 6,72 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,19 (s, 3H), 4,15 (s, 3H), 4,12 – 4,02 (m, 1H), 3,31-3,25 (m, 2H), 3,11 -1,84 (m, 8H), 1,66 – 1,55 (m, 2H), 1,52 – 1,40 (m, 2H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,18 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,60 – 7,19 (m, B-190 6H), 6,74 (s, 1H), 4,55 – 4,33 (m, 4H), 4,20 (s, 3H), 4,16 (s, 3H), 4,11 – 3,99 (m, 1H), 3,65 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,54-3,48 (m, 1H), 3,30-3,26(m, 2H), 3,15 – 1,72 (m, 17H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,13 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,60 – 7,16 (m, B-191 6H), 6,73 (s, 1H), 4,49-4,36 (m, 4H), 4,20 (s, 3H), 4,15 (s, 3H), 4,12 – 3,99 (m, 1H), 4,02- 1,85 (m, 17H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,08 (s, 1H), 7,59 – 7,30 (m, 5H), 7,26 (d, J = 7,5 Hz, 1H), B-192 7,17 – 6,95 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,20 (s, 3H), 4,15 – 3,94 (m, 4H), 3,32 – 3,24 (m, 2H), 3,11 – 1,81 (m, 10H), 1,55 (s, 6H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,07 (s, 1H), 7,57 – 7,30 (m, 4H), 7,25 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 9,9, 1,4 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,19 (s, 3H), B-193 414-3,96(m, 4H), 3,31-3,23 (m, 2H), 3,15 – 1,78 (m, 8H), 1,71 – 1,59 (m, 2H), 1,55 – 1,39 (m, 2H).
318 / 333 Nº RMN RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,18 (s, 1H), 7,58 – 7,32 (m, 5H), 7,26 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,02 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,55-4,38 (m, 4H), 4,20 (s, 3H), 4,14-3,99 B-194 (m, 4H), 3,65 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,57 – 3,45 (m, 1H), 3,30-3,22(m, 2H), 3,18 – 1,72 (m, 17H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,13 (s, 1H), 7,58 – 7,31 (m, 4H), 7,26 (d, J = 7,5 Hz, 1H), B-195 7,08 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 9,9, 1,4 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,50-4,39 (m, 4H), 4,21 (s, 3H), 4,17 – 3,97 (m, 4H), 3,97- 1,83 (m, 17H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,08 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,60 – 7,31 (m, 5H), 7,27 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,37 (d, J = 2,7 Hz, 2H), B-196 4,25 (s, 2H), 4,20 (s, 3H), 4,17 – 4,05 (m, 4H), 3,31 – 3,25 (m, 2H), 3,13 -1,83 (m, 10H), 1,56 (s, 6H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 7,7, 1,8 B-197 Hz, 1H), 7,58 – 7,32 (m, 5H), 7,27 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,37 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 4,19 (s, 2H), 4,17 – 3,99 (m, 7H), 3,31 – 3,25 (m, 2H), 3,13 -1,83 (m, 10H), 1,55 (s, 6H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,10 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz,1H), 7,57 – 7,33 (m, 5H), 7,27 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,46 – 4,31 (m, 4H), 4,20 B-198 (s, 3H), 4,13 (s, 4H), 3,76 (s, 2H), 3,32 – 3,22 (m, 2H), 3,03 (s, 1H), 2,98 – 2,85 (m, 1H), 2,76 (s, 2H), 2,68 (s, 1H), 2,51 – 2,32 (m, 4H), 2,21 (dt, J = 13,7, 4,7 Hz, 1H), 2,04 – 1,89 (m, 1H), 1,73 (s, 1H), 1,38 (s, 1H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,10 (s, 1H), 7,91 (d, J = 7,5 Hz,1H), 7,63 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz,1H), 7,51 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,48 – 7,32 (m, 3H), 7,27 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,46 – 4,28 (m,4H), 4,20 (s, 3H), 4,13 (s, 3H), 4,12 – 3,97 (m, 1H), 3,76 (dd, J = 14,5, 7,8 Hz, B-199 2H), 3,32 – 3,21 (m, 2H), 3,03 (s, 1H), 2,94 (s, 1H), 2,91 – 2,83 (m, 1H), 2,76 (s, 2H), 2,68 (s, 1H), 2,52 – 2,32 (m, 3H), 2,22 (dq, J = 13,7, 5,5, 4,6 Hz, 1H), 2,00 – 1,88 (m, 1H), 1,75 – 1,70 (m, 1H) 1,44 – 1,30 (m, 1H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,95 – 7,87 (m, 2H), 7,66 – 7,55 (m, 2H), 7,56 – 7,44 (m, 1H), 7,37 (dd, J = 12,5, 5,7 Hz, 3H), 7,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,49 (dq, J = 9,2, 4,2 B-200 Hz, 1H), 4,43 – 4,30 (m, 4H), 4,13 (s, 4H), 3,86 (s, 1H), 3,74 (s, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,32 – 3,21 (m, 2H), 3,05 – 2,94 (m, 1H), 2,72 (d, J = 38,1 Hz, 2H), 2,51 – 2,34 (m, 3H), 2,25 (s, 2H), 2,02 – 1,88 (m, 1H), 0,95 – 0,87 (m, 4H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,66 – 7,55 (m, 2H), 7,52 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,49 – 7,31 (m, 3H), 7,27 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,47 (tt, J = B-201 6,1, 3,2 Hz, 1H), 4,43 – 4,27 (m, 4H), 4,13 (s, 3H), 4,08 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,32 – 3,21 (m, 2H), 3,02 (s, 1H), 2,84 (s, 1H), 2,75 (s, 2H), 2,54 – 2,32 (m, 3H), 2,25 (s, 1H), 2,02 – 1,88 (m, 1H), 1,69 – 1,56 (m, 2H), 1,46 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 0,99 – 0,84 (m, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,13 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,57 – 7,32 (m, 5H), 7,27 (d, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,52 – 4,34 (m, 5H), 4,34 – 4,23 (m, 1H), 4,21 (s, 3H), 4,13 (s, B-202 3H), 4,11 – 4,01 (m, 2H), 3,97 – 3,40 (m, 3H), 3,29 – 3,12 (m, 2H), 3,10 – 2,70 (m, 2H), 2,43 – 2,13 (m, 3H), 1,50 (m, 4H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,18 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,58 – 7,32 (m, 5H), 7,27 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 4,57 – 4,29 (m, 5H), 4,19 (s, 3H), 4,12 (s, 3H), 4,10 – 3,97 (m, B-203 1H), 3,66 (d, 1H), 3,51 (d, 1H), 3,38 (s, 1H), 3,32 – 3,14 (m, 2H), 3,15 – 2,65 (m, 4H), 2,57 – 2,16 (m, 3H), 2,17 – 1,75 (m, 7H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,07 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,58 – 7,30 (m, 5H), 7,26 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,43 – 4,30 (m, 3H), 4,19 (s, 3H), 4,12 (s, 3H), B-204 4,10 – 3,93 (m, 1H), 3,31 – 3,15 (m, 2H), 2,72 (d, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,42 – 2,10 (m, 3H), 1,70 – 1,61 (m, 2H), 1,56 – 1,43 (m, 2H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,07 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,44 (dt, 5H), 7,31 B-205 – 7,22 (m, 1H), 6,73 (d, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,18 (d, 5H), 4,12 (s, 3H), 3,96 (s, 2H), 3,19 – 2,70 (m, 2H), 2,54 – 2,42 (m, 2H), 2,30 – 2,17 (m, 3H), 1,81 (s, 3H), 1,44 (s, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,06 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,56 – 7,31 (m, B-206 5H), 7,26 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 4,28 (d, 4H), 4,19 (s, 4H), 4,11 (s, 3H), 3,92 (s, 2H), 3,20 (d, 2H), 3,10 – 2,70 (m, 2H), 2,37 – 2,15 (m, 3H), 1,99 – 1,86 (m, 2H), 1,40 (d, 1H), 1,35 (s, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,07 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,62 (dd, , 1H), 7,56 – 7,31 (m, 5H), 7,26 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,19 (s, 3H), 4,11 (s, 3H), 3,20 (d, B-207 2H), 3,11 – 2,71 (m, 3H), 2,38 – 2,14 (m, 3H), 2,05 (s, 1H), 1,99 – 1,87 (m, 2H), 1,69 – 1,61 (m, 2H), 1,50 (q, 2H), 1,35 (s, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,13 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,57 – 7,33 (m, B-208 5H), 7,27 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,20 (s, 4H), 4,11 (s, 3H), 3,21 (d, 2H), 3,08 – 2,62 (m, 4H), 2,37 – 2,14 (m, 4H), 2,00 – 1,85 (m, 2H), 1,50 (s, 4H), 1,35 (s, 3H).
319 / 333 Nº RMN RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,18 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,57 – 7,32 (m, 5H), 7,27 (d, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,54 – 4,40 (m, 2H), 4,27 (s, 3H), 4,25 – 4,16 (m, 4H), 4,11 (s, B-209 4H), 3,66 (d, 1H), 3,51 (dd, 1H), 3,26 – 3,13 (m, 3H), 3,12 – 2,65 (m, 3H), 2,45 (s, 1H), 2,37 – 1,78 (m, 10H), 1,35 (s, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,12 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,58 – 7,32 (m, B-210 5H), 7,27 (d, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,19 (m, 6H), 4,12 (s, 3H), 4,09 (s, 2H), 3,98 (m,1H), 2,96 (m, 4H), 2,68 (s, 2H), 2,43 (m , 2H), 2,34 – 2,16 (m, 3H), 1,42 (s, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,06 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,57 – 7,31 (m, B-211 5H), 7,27 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 4,34 – 4,23 (m, 2H), 4,19 (d, 5H), 4,11 (s, 3H), 4,04 – 3,93 (m, 2H), 2,68 (s, 4H), 2,49 – 2,36 (m, 2H), 2,33 – 1,94 (m, 4H), 1,41 (s, 3H), 1,09 (t, 3H RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,07 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,44 (m, , 5H), B-212 7,27 (d, 1H), 6,72 (d , 1H), 4,38 – 4,24 (m, 2H), 4,19 (d, 5H), 4,12 (s, 3H), 3,98 (m, 1H), 3,88 (d, 1H), 2,68 (s, 4H), 2,48 – 2,15 (m, 5H), 1,41 (s, 3H), 1,19 (d, 3H), 1,08 (d, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,13 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,44 (m , 5H), B-213 7,27 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,19 (d, 6H), 4,11 (s, 3H), 3,98 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,22 – 2,50 (m, 4H), 2,42 (m, 2H), 2,24 (m, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,41 (s, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,06 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,58 – 7,32 (m, B-214 5H), 7,27 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,19 (d, 5H), 4,11 (s, 3H), 3,96 (d, 3H), 3,15 – 2,65 (m, 3H), 2,42 (m, , 2H), 2,33 – 2,15 (m, 3H), 1,41 (s, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,06 (s, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,68 – 7,31 (m, 6H), 7,27 (d, B-215 1H), 6,72 (d, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,19 (d, 5H), 4,16 – 3,93 (m, 6H), 2,77 (d, 2H), 2,43 (m, 3H), 2,34 – 2,15 (m, 2H), 1,65 (d, 3H), 1,42 (d, 3H). B-216 Sem RMN, resolução insatisfatória RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,12 (s, 2H), 7,90 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,63 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 2H), 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 11,1 Hz, 3H), 7,22 – 7,15 (m, 2H), 7,03 (dd, J = 9,5, 2,5 Hz, 2H), 6,68 (s, 2H), 4,44 – 4,28 (m, 2H), 4,17 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 3,64 – 3,58 (m, B-217 1H), 3,34 (s, 2H), 3,30 – 3,19 (m, 2H), 2,89 (s, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,65 (s, 1H), 2,53 (s, 1H), 2,49 – 2,32 (m, 2H), 2,23 (dt, J = 13,1, 6,0 Hz, 2H), 2,00 – 1,86 (m, 2H). RMN-19F (376 MHz, Metanol-d4) δ -63,89, -77,69, -118,78 RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,54 – 7,30 (m, 4H), 7,25 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,12 (s, 2H), 6,17 (s, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,34 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 4,09 (d, J = 11,3 Hz, 5H), 3,98 – 3,84 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,34 (s, B-218 1H), 3,30 – 3,19 (m, 3H), 3,06 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 2,69 (s, 1H), 2,49 – 2,32 (m, 3H), 2,18 (tt, J = 13,4, 5,9 Hz, 3H), 2,00 – 1,85 (m, 4H), 1,46 (d, J = 12,2 Hz, 2H). RMN-19F (376 MHz, Metanol-d4) δ -63,10 (d, J = 15,1 Hz), -77,54 RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,89 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 2H), 7,48 (dd, J = 22,4, 7,5 Hz, 3H), 7,35 (dd, J = 15,0, 7,6 Hz, 3H), 7,25 (d, J = 7,4 Hz, B-219 2H), 7,10 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,34 (d, J = 2,6 Hz, 3H), 4,20 (s, 2H), 4,08 (d, J = 19,8 Hz, 5H), 3,92 (s, 1H), 3,30 – 3,19 (m, 5H), 2,99 (s, 1H), 2,86 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 2,49 – 2,32 (m, 4H), 1,97 – 1,87 (m, 2H), 1,65 (s, 2H). RMN-19F (376 MHz, Metanol-d4) δ -62,93, -62,98, -77,51. RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,68 – 7,56 (m, 2H), 7,47 (dd, J = 24,6, 7,6 Hz, 2H), 7,40 – 7,29 (m, 2H), 7,25 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,34 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 4,08 (d, J = 18,5 Hz, 5H), 3,63 (s, 3H), 3,30 – 3,19 (m, 4H), B-220 2,68 (s, 1H), 2,49 – 2,32 (m, 3H), 2,18 (dd, J = 8,8, 4,6 Hz, 1H), 2,03 (s, 1H), 1,97 – 1,87 (m, 1H), 1,65 – 1,56 (m, 2H), 1,47 – 1,38 (m, 2H). RMN-19F (376 MHz, Metanol-d4) δ -62,98, - 63,03, -77,62. RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,89 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,66 – 7,57 (m, 2H), 7,48 (dd, J = 22,0, 7,6 Hz, 2H), 7,39 – 7,30 (m, 2H), 7,25 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,34 B-221 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,14 – 4,00 (m, 5H), 3,30 – 3,19 (m, 3H), 3,10 (s, 2H), 2,94 (s, 1H), 2,86 (s, 1H), 2,67 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 2,49 – 2,32 (m, 3H), 2,24 – 2,11 (m, 1H), 1,98 – 1,85 (m, 1H), 1,32 (s, 4H), 1,25 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 0,09 (s, 0H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,98 – 7,84 (m, 1H), 7,73 – 7,53 (m, 2H), 7,53 – 7,31 (m, 3H), 7,25 (dd, J = 7,4, 1,0 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,47 – 4,21 (m, 3H), 4,14 – 4,00 B-222 (m, 4H), 3,31 – 3,15 (m, 7H), 3,01 (dd, J = 12,8, 9,8 Hz, 2H), 2,65 (s, 2H), 2,56 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 2,51 – 2,31 (m, 2H), 2,17 (dq, J = 13,6, 6,6 Hz, 1H), 2,02 – 1,79 (m, 1H), 1,25 (d, J = 6,2 Hz, 1H). RMN-19F (376 MHz, Metanol-d4) δ -63,01 (d, J = 17,7 Hz), -77,61, RMN-19F (376 MHz, B-223 Metanol-d4) δ -62,98, -63,03, -77,72.
320 / 333 Nº RMN RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,03 (s, 1H), 7,88 (s, J = 7,6 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 11,8, 7,3 Hz, 2H), 7,34 (dd, J = 17,2, 7,6 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,32 (d, J = 3,1 B-225 Hz, 2H), 4,17 (s, 2H), 4,10 (s, 4H), 3,27 – 3,19 (m, 4H), 2,71 (s, 2H), 2,47 – 2,36 (m, 3H), 2,19 (s, 1H), 1,94 – 1,88 (m, 1H), 1,69 – 1,63 (m, 1H), 1,47 – 1,40 (m, 3H), 1,28 (s, 1H), 1,26 – 1,19 (m, 2H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,03 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,56 – 7,46 (m, 2H), 7,38 (dd, J = 15,4, 7,6 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,68 (s, B-226 1H), 4,43 – 4,30 (m, 3H), 4,13 (d, J = 3,5 Hz, 5H), 3,50 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 3,31 – 3,10 (m, 5H), 3,05 – 2,75 (d, 5H), 2,51 – 2,32 (m, 4H), 2,28 – 1,63 (m, 11H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,02 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,56 – 7,46 (m, 2H), 7,38 (dd, J = 15,4, 7,6 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,64 (s, B-227 1H), 4,43 – 4,30 (m, 3H), 4,16 (d, J = 3,5 Hz, 5H), 3,50 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 3,31 – 3,10 (m, 4H), 3,05 – 2,75 (d, 4H), 2,51 – 2,32 (m, 4H), 2,28 – 1,63 (m, 11H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,03 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,56 – 7,46 (m, 2H), 7,37 (dd, J = 15,4, 7,6 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,68 (s, B-228 1H), 4,42 – 4,30 (m, 3H), 4,13 (d, J = 3,4 Hz, 5H), 3,50 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 3,31 – 3,10 (m, 4H), 3,05 – 2,75 (d, 4H), 2,50 – 2,32 (m, 4H), 2,30 – 1,60 (m, 11H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,03 (s, 1H), 7,90 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 11,8, 7,3 Hz, 2H), 7,34 (dd, J = 17,2, 7,6 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,5 Hz, B-229 1H), 6,68 (s, 1H), 4,31 (d, J = 3,1 Hz, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,10 (s, 4H), 3,27 – 3,20 (m, 4H), 2,71 (s, 2H), 2,47 – 2,36 (m, 3H), 2,19 (s, 1H), 1,95 – 1,88 (m, 1H), 1,69 – 1,60 (m, 2H), 1,47 – 1,39 (m, 4H), 1,28 (s, 1H), 1,26 – 1,15 (m, 2H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,04 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 11,8, 7,3 Hz, 2H), 7,34 (dd, J = 17,2, 7,6 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,5 Hz, B-230 1H), 6,68 (s, 1H), 4,31 (d, J = 3,1 Hz, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,10 (s, 4H), 3,27 – 3,20 (m, 4H), 2,71 (s, 2H), 2,48 – 2,36 (m, 3H), 2,19 (s, 1H), 1,97 – 1,88 (m, 1H), 1,73 – 1,70 (m, 1H), 1,47 – 1,39 (m, 4H), 1,28 (s, 1H), 1,26 – 1,15 (m, 2H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,03 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,56 – 7,46 (m, 2H), 7,38 (dd, J = 15,4, 7,6 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,68 (s, B-231 1H), 4,43 – 4,30 (m, 3H), 4,13 (d, J = 3,5 Hz, 5H), 3,50 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 3,29 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 3,18 – 3,11 (m, 1H), 3,01 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 2,78 (d, J = 34,1 Hz, 3H), 2,51 – 2,32 (m, 4H), 2,28 – 1,63 (m, 11H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,00 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 7,4, 1,8 Hz, 1H), 7,56 – 7,46 (m, 2H), 7,38 (dd, J = 15,4, 7,5 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,68 (s, B-232 1H), 4,43 – 4,30 (m, 3H), 4,13 (d, J = 3,5 Hz, 5H), 3,50 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 3,29 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 3,18 – 3,11 (m, 1H), 3,02 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 2,78 (d, J = 34,1 Hz, 2H), 2,51 – 2,32 (m, 4H), 2,29 – 1,63 (m, 11H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,00 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 7,4, 1,8 Hz, 1H), 7,56 – 7,46 (m, 2H), 7,38 (dd, J = 15,4, 7,5 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,68 (s, B-233 1H), 4,43 – 4,30 (m, 3H), 4,13 (d, J = 3,5 Hz, 5H), 3,50 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 3,29 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 3,18 – 3,11 (m, 1H), 3,02 (d, J = 14,1 Hz, 2H), 2,77 (d, J = 34,1 Hz, 2H), 2,51 – 2,31 (m, 4H), 2,30 – 1,61 (m, 11H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,02 (s, 1H), 7,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 7,35 (dd, J = 13,6, 7,4 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,69 B-234 (s, 1H), 4,32 (d, J = 13,7 Hz, 4H), 4,12 (d, J = 13,1 Hz, 6H), 3,67 – 3,56 (m, 2H), 3,26 (dd, J = 6,2, 3,5 Hz, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,45 – 2,29 (m, 3H), 2,26 – 2,07 (m, 3H), 1,97 – 1,78 (m, 3H), 0,84 – 0,72 (m, 2H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,05 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 11,8, 7,3 Hz, 2H), 7,34 (dd, J = 17,2, 7,6 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,5 Hz, B-235 1H), 6,68 (s, 1H), 4,32 (d, J = 3,1 Hz, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,10 (s, 4H), 3,27 – 3,20 (m, 4H), 2,71 (s, 2H), 2,47 – 2,36 (m, 3H), 2,19 (s, 1H), 1,95 – 1,88 (m, 1H), 1,69 – 1,60 (m, 3H), 1,47 – 1,39 (m, 5H), 1,28 (s, 1H), 1,26 – 1,15 (m, 2H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,04 (s, 1H), 7,91 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 11,8, 7,3 Hz, 2H), 7,34 (dd, J = 17,2, 7,6 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 7,5 Hz, B-236 1H), 6,68 (s, 1H), 4,32 (d, J = 3,1 Hz, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,10 (s, 4H), 3,27 – 3,20 (m, 4H), 2,71 (s, 2H), 2,49 – 2,34 (m, 3H), 2,19 (s, 1H), 1,95 – 1,88 (m, 1H), 1,69 – 1,60 (m, 3H), 1,47 – 1,39 (m, 5H), 1,28 (s, 1H), 1,26 – 1,15 (m, 2H).
321 / 333 Nº RMN RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,63 – 7,56 (m, 2H), 7,49 (dd, J = 12,0, 7,4 Hz, 2H), 7,36 (h, J = 8,4, 7,6 Hz, 3H), 7,22 (dd, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,49 B-237 – 4,37 (m, 1H), 4,34 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 4,10 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 3,48 (d, J = 69,8 Hz, 3H), 3,28 – 3,18 (m, 2H), 3,04 – 2,67 (m, 4H), 2,48 – 2,31 (m, 4H), 2,18 (d, J = 15,1 Hz, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,02 – 1,85 (m, 2H), 1,73 (s, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,66 – 7,56 (m, 2H), 7,54 – 7,44 (m, 2H), 7,34 (dd, J = 20,4, 7,5 Hz, 3H), 7,26 – 7,17 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,48 – 4,37 (m, 1H), B-238 4,34 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 4,10 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 3,28 – 3,18 (m, 2H), 3,04 – 2,67 (m, 4H), 2,65 (s, 1H), 2,50 – 2,29 (m, 3H), 2,17 (d, J = 9,9 Hz, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,03 – 1,84 (m, 3H), 1,72 (s, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,68 – 7,54 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,50 – 7,44 (m, 1H), 7,43 – 7,27 (m, 3H), 7,22 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,34 (d, J = 2,5 B-239 Hz, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,10 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,26 (dd, J = 6,2, 3,9 Hz, 1H), 3,00 – 2,68 (m, 3H), 2,65 (s, 2H), 2,49 – 2,30 (m, 3H), 2,22 – 2,12 (m, 1H), 2,12 – 2,06 (m, 3H), 1,98 – 1,87 (m, 1H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,53 – 7,44 (m, 2H), 7,44 – 7,27 (m, 3H), 7,22 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), B-240 4,34 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 4,22 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 4,10 (s, 3H), 4,09 – 4,02 (m, 4H), 3,94 – 3,85 (m, 1H), 3,26 (dd, J = 6,2, 4,2 Hz, 2H), 3,01 – 2,65 (m, 4H), 2,49 – 2,33 (m, 3H), 2,21 – 2,12 (m, 1H), 2,10 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 1,98 – 1,86 (m, 1H), 1,62 (s, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,89 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,52 – 7,44 (m, 2H), 7,35 (tt, J = 15,1, 8,2 Hz, 3H), 7,25 – 7,19 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), B-241 4,34 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 4,19 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 4,10 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,00 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 3,26 (dd, J = 6,2, 4,0 Hz, 2H), 3,01 – 2,65 (m, 4H), 2,49 – 2,32 (m, 3H), 2,16 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,98 – 1,86 (m, 1H), 1,61 (d, J = 7,2 Hz, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,48 (q, J = 6,9, 6,3 Hz, 2H), 7,35 (tt, J = 15,1, 8,1 Hz, 3H), 7,24 – 7,19 (m, 1H), 6,61 B-242 (s, 1H), 4,34 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,10 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,01 (q, J = 7,3 Hz, 1H), 3,26 (dd, J = 6,2, 4,0 Hz, 2H), 3,03 – 2,66 (m, 4H), 2,49 – 2,31 (m, 3H), 2,17 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 2,13 – 2,07 (m, 3H), 1,98 – 1,86 (m, 1H), 1,61 (d, J = 7,2 Hz, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,60 – 7,53 (m, 2H), 7,48 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,43 – 7,34 (m, 1H), 7,31 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 6,62 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,15 (s, B-243 2H), 4,09 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 2,89 (d, J = 48,1 Hz, 3H), 2,70 (dd, J = 13,3, 6,0 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,49 – 2,33 (m, 4H), 2,15 (s, 1H), 2,11 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 1,99 – 1,87 (m, 2H), 1,67 (s, 6H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,57 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,46 (q, J = 9,3, 8,6 Hz, 2H), 7,42 – 7,34 (m, 1H), 7,31 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,24 – 7,19 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), B-244 4,39 (d, J = 2,5 Hz, 4H), 4,08 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 2,87 (dd, J = 38,5, 17,3 Hz, 2H), 2,76 – 2,62 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,48 – 2,31 (m, 4H), 2,16 (dd, J = 13,6, 6,3 Hz, 1H), 2,09 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,99 – 1,85 (m, 2H), 1,66 – 1,54 (m, 2H), 1,50 – 1,36 (m, 2H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,48 (q, J = 6,8, 5,9 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,22 (dd, B-245 J = 7,2, 0,9 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,34 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,10 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 3,26 (dd, J = 6,2, 3,9 Hz, 2H), 2,70 (dd, J = 13,2, 6,0 Hz, 2H), 2,48 – 2,35 (m, 4H), 2,15 (s, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,97 – 1,86 (m, 2H), 1,67 (s, 6H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,48 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 9,4 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = B-246 7,5, 1,1 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,34 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 4,10 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 3,26 (dd, J = 6,2, 4,0 Hz, 2H), 2,99 – 2,66 (m, 4H), 2,48 – 2,33 (m, 3H), 2,17 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,98 – 1,87 (m, 2H), 1,63 – 1,55 (m, 2H), 1,49 – 1,37 (m, 2H). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,86 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,95 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,66 – 7,43 (m, 4H), 7,40 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,33 – 7,26 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,22 (s, B-247 2H), 4,11 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,88 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,15 (s, 1H), 3,08 (s, 1H), 2,88 (s, 1H), 2,76 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 2,26 – 2,10 (m, 2H), 1,84 – 1,75 (m, 1H), 1,36 (d, J = 13,4 Hz, 4H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,12 – 8,04 (m, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,57 – 7,31 (m, 5H), 7,26 (d, J1H), 6,79 – 6,66 (m, 1H), 4,37 (d, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,19 (s, 3H), 4,12 (d, J = B-248 5,8 Hz, 6H), 3,29 (m, 2H), 3,03 (d, J6H), 2,96 – 2,65 (m, 3H), 2,51 – 2,34 (m, 3H), 2,21 (m, 1H), 2,00 – 1,87 (m, 1H).
322 / 333 Nº RMN RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,07 – 8,00 (m, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,55 – 7,31 (m, 5H), 7,26 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,80 – 6,67 (m, 1H), 4,37 (d, 2H), 4,20 (d, 5H), 4,12 (s, 4H), B-249 3,93 (q, 1H), 3,29 (dd, 2H), 3,15 – 2,84 (m, 1H), 2,83 – 2,66 (m, 5H), 2,52 – 2,32 (m, 3H), 2,21 (dd, 1H), 2,03 – 1,87 (m, 1H), 1,56 (d, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,06 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,63 (m,1H), 7,57 – 7,32 (m, B-250 5H), 7,26 (d, 1H), 6,72 (m, 1H), 4,37 (d, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,19 (s, 3H), 4,11 (s, 4H), 3,82 (s, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,14 – 2,66 (m, 6H), 2,52 – 2,34 (m, 3H), 2,21 (m, 1H), 2,01 – 1,87 (m, 1H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,06 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,57 – 7,32 (m, 5H), 7,27 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,20 (d, 4H), 4,12 (s, 3H), 3,98 (m, 1H), B-251 3,26 (s, 2H), 3,19 – 2,66 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,32 – 2,14 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,41 (s, 3H), 1,12 (m, 2H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,07 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,57 – 7,32 (m, B-252 5H), 7,27 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,21 (d, 5H), 4,11 (s, 3H), 3,99 (m, 1H), 3,18 (s, 2H), 3,10 – 2,65 (m, 3H), 2,43 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,41 (s, 3H), 1,35 (s, 6H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,09 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,57 – 7,32 (m, 5H), 7,27 (d, 1H), 6,79 – 6,66 (m, 1H), 4,39 – 4,23 (m, 2H), 4,20 (s, 5H), 4,11 (s, 3H), 3,98 (m, B-253 1H), 3,71 (m, 1H), 3,18 – 2,64 (m, 4H), 2,42 (m, 2H), 2,32 – 2,14 (m, 3H), 1,49 (m, 2H), 1,41 (s, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,08 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,57 – 7,32 (m, B-254 5H), 7,27 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,20 (s, 5H), 4,12 (s, 3H), 3,98 (t, 1H), 3,19 – 2,67 (m, 4H), 2,42 (m , 2H), 2,32 – 2,16 (m, 3H), 1,41 (s, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,06 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,57 – 7,31 (m, 5H), 7,27 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 4,40 – 4,23 (m, 2H), 4,19 (d, 6H), 4,12 (d, 3H), 4,04 – 3,91 (m, B-255 1H), 3,39 (d, 1H), 3,17 – 2,67 (m, 3H), 2,42 (m, 2H), 2,32 – 2,12 (m, 2H), 1,41 (s, 3H), 1,34 – 1,17 (m, 1H), 0,94 – 0,81 (m, 2H), 0,76 (m, 1H), 0,70 – 0,60 (m, 1H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,08 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,56 – 7,34 (m, B-256 5H), 7,27 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 4,33 (m, 2H), 4,19 (d, 5H), 4,12 (s, 3H), 4,03 – 3,87 (m, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,21 – 2,63 (m, 3H), 2,42 (m, 2H), 2,32 – 2,13 (m, 3H), 1,41 (s, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,16 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,57 – 7,33 (m, 5H), 7,27 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 4,53 – 4,31 (m, 4H), 4,19 (s, 4H), 4,12 (d, 4H), 3,31 – 3,22 (m, B-257 2H), 2,91 (d, 3H), 2,76 (d, 1H), 2,53 – 2,33 (m, 3H), 2,30 – 2,16 (m, 1H), 2,03 – 1,87 (m, 1H), 1,70 (d, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,13 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,56 – 7,32 (m, 5H), 7,30 – 7,21 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,37 (d, 2H), 4,18 (s, 3H), 4,11 (s, 5H), B-258 3,31 – 3,22 (m, 2H), 2,97 (s, 2H), 2,93 – 2,69 (m, 2H), 2,53 – 2,34 (m, 3H), 2,22 (m, 1H), 2,04 – 1,88 (m, 1H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,92 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,46 – 7,26 (m, 4H), 7,21 (d, 1H), 5,88 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,48 – 4,19 (m, 5H), 4,13 (s, 4H), 3,98 (s, 3H), 3,58 – B-259 3,41 (m, 4H), 3,29 (m, 1H), 2,84 (d, 2H), 2,68 (s, 5H), 2,53 – 2,34 (m, 3H), 2,15 (s, 1H), 2,04 – 1,87 (m, 1H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,08 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,58 – 7,31 (m, 5H), 7,27 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 4,54 – 4,35 (m, 3H), 4,19 (s, 4H), 4,14 – 4,02 (m, 5H), 3,31 – B-260 3,22 (m, 2H), 3,13 – 2,66 (m, 2H), 2,53 – 2,34 (m, 3H), 2,29 – 2,14 (m, 1H), 2,03 – 1,86 (m, 1H), 1,55 (s, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,07 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,55 – 7,31 (m, B-261 5H), 7,26 (d, 1H), 6,77 – 6,64 (m, 1H), 4,37 (d, 2H), 4,19 (d, 5H), 4,12 (s, 4H), 3,37 – 3,23 (m, 4H), 3,18 (d, 2H), 3,07 – 2,65 (m, 3H), 2,53 – 2,14 (m, 6H), 2,01 – 1,88 (m, 3H), 1,35 (s, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,13 – 8,03 (m, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,56 – 7,31 (m, 5H), 7,26 (d, 1H), 6,79 – 6,62 (m, 1H), 4,46 – 4,32 (m, 3H), 4,20 (d, 5H), 4,12 (s, 4H), 3,29 B-262 (m, 2H), 3,21 (m,, 2H), 3,11 – 2,60 (m, 4H), 2,51 – 2,32 (m, 3H), 2,30 – 2,14 (m, 5H), 2,02 – 1,87 (m, 1H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,07 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,57 – 7,32 (m, 5H), 7,27 (d, 1H), 6,73 (m, 1H), 4,37 (d, 2H), 4,19 (s, 3H), 4,13 (d, 6H), 3,96 (t, 1H), 3,31 – B-263 3,23 (m, 2H), 3,11 – 2,65 (m, 3H), 2,42 (m, 4H), 2,32 – 2,14 (m, 3H), 2,03 – 1,85 (m, 1H), 1,41 (s, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,08 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,58 – 7,32 (m, 5H), 7,27 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 4,43 – 4,26 (m, 4H), 4,23 (t, 1H), 4,18 (s, 3H), 4,12 (s, 4H), B-264 4,01 – 3,89 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,29 (m, 2H), 3,13 – 2,66 (m, 2H), 2,52 – 2,33 (m, 3H), 2,22 (m, 1H), 2,02 – 1,87 (m, 1H).
323 / 333 Nº RMN RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,05 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,57 – 7,31 (m, 5H), 7,27 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 4,37 (d, 2H), 4,20 (d, 5H), 4,12 (s, 4H), 3,98 (q, 1H), 3,31 – B-265 3,23 (m, 2H), 2,76 (d, 2H), 2,52 – 2,34 (m, 3H), 2,29 – 2,13 (m, 1H), 2,03 – 1,88 (m, 1H), 1,60 (d, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,07 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,57 – 7,32 (m, 5H), 7,27 (d, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,42 – 4,32 (m, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,19 (s, 3H), 4,12 (s, 4H), B-266 3,86 (s, 3H), 3,29 (m, 2H), 3,13 – 2,67 (m, 3H), 2,52 – 2,32 (m, 3H), 2,21 (m,1H), 2,02 – 1,88 (m, 1H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,08 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,58 – 7,32 (m, 5H), 7,27 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 4,37 (m, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,20 (s, 4H), 4,12 (s, 3H), 3,31 – B-267 3,22 (m, 2H), 3,15 – 2,66 (m, 5H), 2,52 – 2,34 (m, 2H), 2,29 – 2,14 (m, 1H), 2,01 – 1,86 (m, 1H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,06 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,58 – 7,32 (m, 5H), 7,27 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 4,42 – 4,24 (m, 4H), 4,18 (s, 3H), 4,12 (s, 4H), 3,42 (d, 1H), B-268 3,29 (dd, 2H), 2,71 (d, 1H), 2,52 – 2,34 (m, 3H), 2,29 – 2,15 (m, 1H), 2,04 – 1,87 (m, 1H), 1,34 – 1,19 (m, 2H), 0,93 – 0,60 (m, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,07 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,58 – 7,32 (m, 5H), 7,27 (d, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,37 (d, 2H), 4,29 (d, 2H), 4,18 (s, 3H), 4,12 (s, 4H), 4,02 (d, B-269 1H), 3,29 (m, 2H), 3,13 – 2,66 (m, 2H), 2,52 – 2,35 (m, 4H), 2,31 – 1,87 (m, 3H), 1,32 (s, 1H), 1,10 (m, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,07 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,58 – 7,32 (m, 5H), 7,27 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 4,41 – 4,22 (m, 4H), 4,18 (m, 4H), 4,12 (s, 4H), 3,91 (d, 1H), B-270 3,30 – 3,18 (m, 1H), 2,71 (d, , 3H), 2,53 – 2,32 (m, 4H), 2,28 – 2,17 (m, 1H), 2,02 – 1,90 (m, 1H), 1,32 (s, 1H), 1,19 (d, 3H), 1,08 (d, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,07 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,57 – 7,33 (m, 5H), 7,27 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 4,37 (d, 2H), 4,29 (s, 2H), 4,19 (s, 3H), 4,13 (s, 4H), 3,29 (m, B-271 2H), 3,17 – 2,70 (m, 3H), 2,68 (s, 1H), 2,53 – 2,33 (m, 3H), 2,22 (m, 1H), 2,06 – 1,89 (m, 1H), 1,65 (d, 3H). RMN-1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,07 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,58 – 7,33 (m, 5H), 7,27 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 4,37 (d, 2H), 4,29 (s, 2H), 4,19 (s, 3H), 4,13 (m, 4H), 3,96 (s, B-272 2H), 3,29 (m, 2H), 3,15 – 2,69 (m, 2H), 2,68 (s, 1H), 2,53 – 2,35 (m, 3H), 2,30 – 2,16 (m, 1H), 2,01 – 1,89 (m, 1H).
Exemplo Biológico 1: Ensaio Bioquímico de Interação de Proteína-Proteína PD-1/PD-L1 & CTLA/CD80
[00456] Os compostos foram testados em ensaios bioquímicos de interação de proteína-proteína para determinar se eles podem especificamente bloquear a interação entre os domínios extracelulares de PD-1/PD-L1 ou CTLA/CD80. A ligação dos pares de proteínas é medida usando uma plataforma de Ensaio Homogêneo de Proximidade Luminescente Amplificada baseado em esferas [bead based Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay (ALPHA) platform]. A ligação de cada par de proteínas resulta na proximidade das esferas doadora e aceptora que resulta em um aumento em sinal de ALPHA. A interrupção da interação de proteína-proteína com um composto de teste resulta em um decréscimo em sinal de ALPHA. Os
324 / 333 ensaios são realizados em 25 mM de Hepes (pH 7,4), 150 mM de NaCl, 3,4 mM de EDTA, 0,005% de Tween 20, e 0,01% de BSA.
As concentrações finais de proteínas nos ensaios foram 0,3 nM (PD-L1 etiquetada com His), 2,5 nM (Fc-PD-1 biotinilada), 1 nM (CTLA4 etiquetada com His) e 1 nM (CD80 biotinilada). Após um tempo de reação de ensaio de 60 minutos a 25°C, a ligação foi medida com a adição de de 20 µg/mL de esferas aceptoras de ensaio ALPHA (revestidas com anticorpo anti-His) e 20 µg/mL de esferas doadoras de ensaio ALPHA (revestidas com estreptavidina). Os valores de CI50 foram calculados a partir do ajuste das curvas de resposta à dose relativo a uma equação de quatro parâmetros.
Os dados representativos são mostrados abaixo na Tabela 3A e na Tabela 3B.
Todas as leituras de CI50 de 0,064 nM são iguais a ou menores que 0,064 nM.
Tabela 3A CI50 PD-L1- CI50 PD-L1- CI50 PD-L1- Nº Nº Nº PD1 (nM) PD1 (nM) PD1 (nM) A-1 0,064 A-29 0,064 A-57 0,064 A-2 0,064 A-30 0,064 A-58 0,064 A-3 0,064 A-31 0,064 A-59 0,064 A-4 0,064 A-32 0,064 A-60 0,064 A-5 0,064 A-33 0,064 A-61 0,064 A-6 0,67 A-34 0,064 A-62 0,064 A-7 1,178 A-35 0,064 A-63 0,064 A-8 0,064 A-36 0,064 A-64 0,064 A-9 1,659 A-37 0,064 A-65 0,064 A-10 0,064 A-38 0,064 A-66 0,064 A-11 0,064 A-39 0,064 A-67 0,064 A-12 0,064 A-40 0,064 A-68 0,064 A-13 0,065 A-41 0,064 A-69 0,064 A-14 0,064 A-42 0,064 A-70 0,064 A-15 0,064 A-43 0,064 A-71 0,064 A-16 0,064 A-44 0,064 A-72 0,064 A-17 0,077 A-45 0,064 A-73 0,064 A-18 0,064 A-46 0,064 A-74 0,064 A-19 0,064 A-47 0,064 A-75 0,064 A-20 0,064 A-48 0,064 A-76 0,064 A-21 0,064 A-49 0,064 A-77 0,064 A-22 0,064 A-50 0,064 A-78 0,064 A-23 0,064 A-51 0,064 A-79 0,064 A-24 0,064 A-52 0,064 A-80 0,064 A-25 0,064 A-53 0,064 A-81 0,064 A-26 0,064 A-54 0,064 A-82 0,14 A-27 0,064 A-55 0,064 A-83 0,064 A-28 0,064 A-56 0,064 A-84 0,064
325 / 333 CI50 PD-L1- CI50 PD-L1- CI50 PD-L1- Nº Nº Nº PD1 (nM) PD1 (nM) PD1 (nM) A-85 0,064 A-94 0,064 A-103 0,064 A-86 0,064 A-95 0,064 A-104 0,064 A-87 0,064 A-96 0,064 A-105 0,064 A-88 0,202 A-97 0,064 A-106 0,064 A-89 0,072 A-98 0,064 A-107 0,064 A-90 0,064 A-99 0,397 A-108 0,064 A-91 0,064 A-100 0,064 A-109 0,064 A-92 0,064 A-101 0,064 A-93 0,064 A-102 0,064
Tabela 3B CI50 PD-L1- CI50 PD-L1- CI50 PD-L1- Nº Nº Nº PD1 (nM) PD1 (nM) PD1 (nM) B-1 0,064 B-40 0,169 B-79 0,064 B-2 0,064 B-41 0,064 B-80 0,064 B-3 0,066 B-42 0,064 B-81 0,064 B-4 0,064 B-43 0,064 B-82 0,064 B-5 0,064 B-44 0,064 B-83 0,064 B-6 0,064 B-45 0,064 B-84 0,064 B-7 0,064 B-46 0,064 B-85 0,064 B-8 0,064 B-47 0,064 B-86 0,235 B-9 0,064 B-48 0,064 B-87 0,064 B-10 0,064 B-49 0,064 B-88 0,064 B-11 0,066 B-50 0,064 B-89 0,387 B-12 0,064 B-51 0,064 B-90 0,111 B-13 0,064 B-52 0,095 B-91 0,064 B-14 0,064 B-53 0,064 B-92 0,064 B-15 0,064 B-54 0,064 B-93 0,064 B-16 0,064 B-55 0,064 B-94 0,068 B-17 0,064 B-56 0,189 B-95 0,064 B-18 0,064 B-57 0,08 B-96 0,064 B-19 0,064 B-58 0,064 B-97 0,064 B-20 0,064 B-59 0,113 B-98 0,111 B-21 0,064 B-60 0,064 B-99 0,086 B-22 0,074 B-61 0,064 B-100 0,064 B-23 0,064 B-62 0,064 B-101 0,201 B-24 0,064 B-63 0,064 B-102 0,146 B-25 0,064 B-64 0,076 B-103 0,234 B-26 0,064 B-65 0,064 B-104 0,308 B-27 0,064 B-66 0,064 B-105 1,987 B-28 0,088 B-67 0,064 B-106 0,064 B-29 0,101 B-68 0,064 B-107 0,064 B-30 0,158 B-69 0,064 B-108 3,899 B-31 0,085 B-70 0,064 B-109 0,068 B-32 0,095 B-71 0,064 B-110 0,199 B-33 0,064 B-72 0,064 B-111 0,152 B-34 0,111 B-73 0,064 B-112 0,117 B-35 0,064 B-74 0,064 B-113 0,064 B-36 0,064 B-75 0,088 B-114 0,064 B-37 0,064 B-76 0,064 B-115 0,064 B-38 0,095 B-77 0,064 B-116 0,064 B-39 0,064 B-78 0,064 B-117 0,064
326 / 333 CI50 PD-L1- CI50 PD-L1- CI50 PD-L1- Nº Nº Nº PD1 (nM) PD1 (nM) PD1 (nM) B-118 0,064 B-170 0,064 B-222 0,064 B-119 0,064 B-171 0,064 B-223 0,064 B-120 0,064 B-172 0,064 B-224 0,064 B-121 0,064 B-173 0,064 B-225 0,064 B-122 0,064 B-174 0,064 B-226 0,064 B-123 0,064 B-175 0,064 B-227 0,064 B-124 0,084 B-176 0,064 B-228 0,064 B-125 0,064 B-177 0,064 B-229 0,064 B-126 0,064 B-178 0,064 B-230 0,064 B-127 0,064 B-179 0,064 B-231 0,064 B-128 0,064 B-180 0,064 B-232 0,064 B-129 0,064 B-181 0,064 B-233 0,064 B-130 0,064 B-182 0,064 B-234 0,064 B-131 0,064 B-183 0,064 B-235 0,064 B-132 0,266 B-184 0,064 B-236 0,064 B-133 0,064 B-185 0,064 B-237 0,064 B-134 0,064 B-186 0,064 B-238 0,064 B-135 0,064 B-187 0,064 B-239 0,064 B-136 0,064 B-188 0,064 B-240 0,064 B-137 0,064 B-189 0,064 B-241 0,064 B-138 0,064 B-190 0,064 B-242 0,064 B-139 0,064 B-191 0,064 B-243 0,064 B-140 0,064 B-192 0,064 B-244 0,064 B-141 0,064 B-193 0,064 B-245 0,064 B-142 0,064 B-194 0,064 B-246 0,064 B-143 0,064 B-195 0,064 B-247 0,064 B-144 0,064 B-196 0,064 B-248 0,097 B-145 0,064 B-197 0,064 B-249 0,065 B-146 0,41 B-198 0,064 B-250 0,237 B-147 0,351 B-199 0,064 B-251 0,064 B-148 0,064 B-200 0,064 B-252 0,064 B-149 0,064 B-201 0,064 B-253 0,064 B-150 0,064 B-202 0,064 B-254 0,064 B-151 0,072 B-203 0,064 B-255 0,064 B-152 0,064 B-204 0,064 B-256 0,064 B-153 0,064 B-205 0,064 B-257 0,064 B-154 0,064 B-206 0,064 B-258 0,064 B-155 0,22 B-207 0,064 B-259 0,064 B-156 0,076 B-208 0,064 B-260 0,064 B-157 0,195 B-209 0,064 B-261 0,076 B-158 0,064 B-210 0,064 B-262 0,064 B-159 0,064 B-211 0,064 B-263 0,064 B-160 0,54 B-212 0,064 B-264 0,064 B-161 0,073 B-213 0,064 B-265 0,079 B-162 0,082 B-214 0,064 B-266 0,251 B-163 0,064 B-215 0,064 B-267 0,064 B-164 0,27 B-216 0,064 B-268 0,064 B-165 0,064 B-217 0,064 B-269 0,064 B-166 0,064 B-218 0,064 B-270 0,064 B-167 0,064 B-219 0,064 B-271 0,064 B-168 0,064 B-220 0,064 B-272 0,064 B-169 0,064 B-221 0,064
327 / 333
[00457] Os dados acima mostram que os compostos da presente descrição são geralmente eficazes no bloqueio da interação de PD-1/PD-L1. Ensaio Repórter de PD-1/PD-L1 NFAT:
[00458] Os compostos foram testados em um ensaio repórter em cocultura funcional no qual atividade de NFAT mediada por TCR é inibida pela interação de PD-1 com PD-L1. O bloqueio da interação de PD-1/PD-L1 impede a diminuição mediada por PD-1 da sinalização de TCR e significativamente aumenta a transcrição de luciferase mediada por NFAT. Células CHO que expressam anticorpos anti-CD3 ligados à superfície e PD- L1 (artificial de células apresentadoras de antígenos, aAPC-PD-L1) foram primeiro semeadas de um dia para o outro. Células Jurkat que superexpressam PD-1 e expressam um construto de luciferase sob o controle de NFAT são diluídas em meio de ensaio RPMI (RPMI 1640 com 2% de FBS), misturado com compostos, e imediatamente semeadas sobre a monocamada de aAPC- PD-L1. A cocultura é então incubada durante 6 horas a 37°C. A atividade de luciferase é avaliada pela adição do reagente ONE-Glo e pela medição da luminescência com um leitor de placa. Os valores de CE50 são calculados a partir do ajuste das curvas de resposta à dose relativo a uma equação de quatro parâmetros (Tabela 4). Ensaio Bioquímico de Interação de Proteína-Proteína com Dimerização PD-L1/PD-L1:
[00459] Os compostos foram testados em ensaios bioquímicos de interação de proteína-proteína para determinar se eles podem especificamente dimerizar os domínios extracelulares de PD-L1. A dimerização da proteína (PD-L1 etiquetada com His e PD-L1 etiquetada com FLAG) é medida usando uma plataforma de Ensaio Homogêneo de Proximidade Luminescente Amplificada baseado em esferas [bead based Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay (ALPHA) platform]. A dimerização de PD-L1, induzida pelo composto, resulta na proximidade das esferas doadora e
328 / 333 aceptora que resulta em um aumento no sinal de ALPHA.
Os ensaios são realizados em 25 mM de Hepes (pH 7,4), 150 mM de NaCl, 3,4 mM de EDTA, 0,005% de Tween 20, e 0,01% de BSA.
As concentrações finais de proteínas nos ensaio fora 0,5 nM (PD-L1 etiquetada com His) e 0,5 nM (PD- L1 etiquetada com FLAG). Após um tempo de reação de ensaio de 2 horas a 25°C, 20 µg/mL (concentração de ensaio final) de esferas aceptoras de ensaio ALPHA (revestidas com anticorpo anti-His) foram adicionados e incubados durante 60 minutos a 25°C.
A ligação foi medida após uma incubação final durante 60 minutos com 40 µg/mL (concentração de ensaio final) de esferas doadoras de ensaio ALPHA (revestidas com anticorpo anti-FLAG). Os valores de CA50 foram calculados a partir do ajuste das curvas de resposta à dose relativo a uma equação de quatro parâmetros. (Tabela 4A e Tabela 4B). Tabela 4A CA50 Dímero CE50 NFAT CA50 Dímero CE50 NFAT Nº Nº de PDL1 1nM Luciferase de PDL1 1nM Luciferase A-1 13,25 40 A-29 5,569 27 A-2 13,473 11 A-30 9,895 24 A-3 13,935 12 A-31 6,843 11 A-4 14,333 19 A-32 12,49 26 A-5 113,03 38 A-33 11,699 20 A-6 188,25 165 A-34 8,257 15 A-7 179,65 176 A-35 13,196 6 A-8 79,682 66 A-36 2,054 10 A-9 149,97 152 A-37 6,256 14 A-10 16,711 25 A-38 16,91 8 A-11 34,808 57 A-39 17,798 16 A-12 26,432 56 A-40 6,812 8 A-13 48,819 66 A-41 7,6 10 A-14 30,423 24 A-42 12,583 9 A-15 51,57 35 A-43 9,89 8 A-16 42,079 37 A-44 10,636 18 A-17 13,913 20 A-45 5,863 13 A-18 15,659 9 A-46 7,18 15 A-19 26,091 13 A-47 22,336 23 A-20 29,103 20 A-48 13,495 15 A-21 32,636 19 A-49 10,674 18 A-22 8,168 25 A-50 17,611 22 A-23 22 A-51 105,67 44 A-24 38,849 29 A-52 15,256 6 A-25 28,068 21 A-53 16,195 13 A-26 13,4 27 A-54 76,588 25 A-27 7,771 23 A-55 13,168 8 A-28 18,139 26 A-56 11,786 16
329 / 333 CA50 Dímero CE50 NFAT CA50 Dímero CE50 NFAT Nº Nº de PDL1 1nM Luciferase de PDL1 1nM Luciferase A-57 29,559 29 A-84 31,84 48 A-58 9,377 18 A-85 42,459 43 A-59 7,753 20 A-86 29,217 37 A-60 13,905 40 A-87 22,275 19 A-61 10,587 40 A-88 60,444 50 A-62 45,417 29 A-89 81,847 46 A-63 34,356 41 A-90 21,588 31 A-64 8,036 13 A-91 42,691 40 A-65 14,662 22 A-92 15,139 20 A-66 19,646 25 A-93 83,017 35 A-67 32,882 43 A-94 20,657 21 A-68 83,724 43 A-95 21,155 42 A-69 5,266 21 A-96 3,97 4 A-70 15,604 12 A-97 6,279 10 A-71 52,422 35 A-98 40,258 33 A-72 13,392 12 A-99 110,46 32 A-73 15,739 29 A-100 7,109 13 A-74 9,07 6 A-101 3,901 9 A-75 18,124 22 A-102 43,063 28 A-76 30,241 22 A-103 40,246 30 A-77 26,575 12 A-104 16,573 29 A-78 13,484 18 A-105 40,569 37 A-79 21,362 36 A-106 5,04 8 A-80 19,85 21 A-107 8,643 15 A-81 23,062 32 A-108 6,636 35 A-82 84,897 35 A-109 8,976 37 A-83 23,635 46
Tabela 4B CA50 Dímero CE50 NFAT CA50 Dímero CE50 NFAT Nº Nº de PDL1 1nM Luciferase de PDL1 1nM Luciferase B-1 1,114 3 B-22 13,366 26 B-2 17,521 15 B-23 62,775 72 B-3 120,01 123 B-24 19,378 30 B-4 20,941 50 B-25 17,8 29 B-5 2,668 6 B-26 18,353 17 B-6 7,959 17 B-27 11,186 20 B-7 4,038 8 B-28 26,935 57 B-8 13,221 14 B-29 4,085 7 B-9 19,184 25 B-30 58,264 73 B-10 5,398 10 B-31 32,28 21 B-11 71,415 53 B-32 12,948 22 B-12 1,118 3 B-33 14,68 32 B-13 3,916 5 B-34 22,287 93 B-14 15,725 22 B-35 9,06 19 B-15 9,548 28 B-36 3,769 5 B-16 24,504 34 B-37 28,041 100 B-17 4,295 4 B-38 46,475 42 B-18 17,548 30 B-39 3,8 23 B-19 9,333 22 B-40 48,571 49 B-20 33,749 49 B-41 3,591 7 B-21 31,212 100 B-42 12,462 32
330 / 333 CA50 Dímero CE50 NFAT CA50 Dímero CE50 NFAT Nº Nº de PDL1 1nM Luciferase de PDL1 1nM Luciferase B-43 44,269 75 B-95 36,23 11 B-44 17,871 43 B-96 48,686 68 B-45 20,209 32 B-97 66,354 64 B-46 14,723 24 B-98 54,295 48 B-47 27,426 25 B-99 67,917 22 B-48 7,117 6 B-100 102,74 29 B-49 19,12 19 B-101 64,757 57 B-50 26,126 31 B-102 80,57 69 B-51 27,527 28 B-103 58,453 39 B-52 46,384 33 B-104 88,536 87 B-53 31,11 55 B-105 783,36 60 B-54 10,193 10 B-106 41,345 34 B-55 10,652 20 B-107 20,078 24 B-56 41,025 59 B-108 696,16 40 B-57 66,522 100 B-109 40,878 68 B-58 49,735 24 B-110 97,135 100 B-59 106,55 59 B-111 138,59 166 B-60 55,623 18 B-112 170,01 141 B-61 6,22 13 B-113 29,894 25 B-62 9,298 6 B-114 20,701 23 B-63 7,821 11 B-115 26,346 23 B-64 40,473 73 B-116 35,475 41 B-65 15,29 24 B-117 0,813 3 B-66 38,136 44 B-118 0,988 3 B-67 30,326 37 B-119 24,507 13 B-68 47,954 37 B-120 18,218 22 B-69 155,9 57 B-121 1,625 3 B-70 31,865 44 B-122 2,654 6 B-71 35,688 58 B-123 132,66 40 B-72 25,825 38 B-124 78,506 51 B-73 81,704 75 B-125 6,788 13 B-74 94,116 71 B-126 3,354 12 B-75 93,804 124 B-127 5,462 15 B-76 83,162 105 B-128 13,522 7 B-77 60,397 74 B-129 16,452 15 B-78 57,858 61 B-130 4,867 11 B-79 70,775 89 B-131 10,486 8 B-80 46,943 67 B-132 301,27 57 B-81 117,66 58 B-133 99,108 70 B-82 37,76 43 B-134 0,727 3 B-83 210,51 52 B-135 2,764 3 B-84 37,283 41 B-136 10,999 8 B-85 50,253 20 B-137 6,191 6 B-86 109,12 100 B-138 11,603 16 B-87 90,727 59 B-139 10,225 7 B-88 26,375 14 B-140 2,28 36 B-89 85,008 85 B-141 5,835 19 B-90 18,696 24 B-142 38,936 35 B-91 33,772 24 B-143 42,087 50 B-92 54,461 67 B-144 8,979 19 B-93 55,041 56 B-145 5,125 35 B-94 102,86 48 B-146 297,49 149
331 / 333 CA50 Dímero CE50 NFAT CA50 Dímero CE50 NFAT Nº Nº de PDL1 1nM Luciferase de PDL1 1nM Luciferase B-147 178,18 87 B-199 17,468 6 B-148 43,223 29 B-200 20,059 20 B-149 32,424 23 B-201 24,387 16 B-150 65,144 50 B-202 3,433 3 B-151 66,23 43 B-203 5,214 13 B-152 12,674 21 B-204 9,704 17 B-153 18,997 23 B-205 7,555 19 B-154 31,532 51 B-206 7,775 13 B-155 101,51 54 B-207 11,873 14 B-156 323,57 113 B-208 23,454 26 B-157 1424,5 92 B-209 11,664 28 B-158 26,945 29 B-210 23,743 17 B-159 24,903 21 B-211 9,205 25 B-160 308,92 161 B-212 17,55 12 B-161 41,212 112 B-213 17,022 20 B-162 133,77 78 B-214 3,785 8 B-163 39,114 40 B-215 8,418 21 B-164 66,892 56 B-216 20,068 22 B-165 24,642 19 B-217 28,93 18 B-166 43,707 51 B-218 17,326 26 B-167 51,561 56 B-219 2,562 13 B-168 11,831 20 B-220 2,04 5 B-169 11,14 15 B-221 17,483 29 B-170 15,187 18 B-222 13,541 11 B-171 15,215 15 B-223 17,968 13 B-172 7,634 5 B-224 10,647 21 B-173 9,939 10 B-225 5,321 19 B-174 7,967 7 B-226 5,332 14 B-175 14,3 28 B-227 3,119 13 B-176 52,576 29 B-228 6,431 11 B-177 17,873 23 B-229 3,142 13 B-178 21,525 26 B-230 27,526 28 B-179 3,637 8 B-231 11,968 9 B-180 12,528 24 B-232 1,794 9 B-181 18,93 21 B-233 0,518 3 B-182 31,055 25 B-234 3,176 3 B-183 25,108 28 B-235 2,417 5 B-184 19,762 24 B-236 3,02 4 B-185 10,918 10 B-237 20,686 14 B-186 19,669 18 B-238 34,934 21 B-187 2,863 4 B-239 21,347 28 B-188 12,009 15 B-240 12,055 26 B-189 9,848 11 B-241 7,579 16 B-190 8,984 14 B-242 18,894 25 B-191 12,269 17 B-243 15,805 22 B-192 6,796 17 B-244 17,953 27 B-193 3,761 6 B-245 5,941 8 B-194 4,545 16 B-246 14,039 15 B-195 5,792 9 B-247 10,357 26 B-196 6,308 18 B-248 15,914 16 B-197 12,528 11 B-249 35,452 35 B-198 15,298 7 B-250 36,375 26
332 / 333 CA50 Dímero CE50 NFAT CA50 Dímero CE50 NFAT Nº Nº de PDL1 1nM Luciferase de PDL1 1nM Luciferase B-251 17,657 32 B-262 2,196 7 B-252 17,957 29 B-263 4,942 25 B-253 8,728 9 B-264 6,553 16 B-254 11,438 10 B-265 14,242 11 B-255 7,888 11 B-266 28,536 31 B-256 13,105 25 B-267 7,256 9 B-257 8,735 5 B-268 3,763 10 B-258 5,904 5 B-269 6,132 15 B-259 9,804 17 B-270 4,755 11 B-260 18,028 28 B-271 1,905 4 B-261 4,632 18 B-272 2,26 6 Exemplo Biológico 2: Ensaio de GPR40
[00460] Os compostos selecionados foram testados em um ensaio de GRP40 funcional conforme descrito em Briscoe, C.P. et al. (Brit. J. Pharmacol., (2006), 148 : 619-628) para determinar a atividade agonista/antagonista. Tem sido mostrado que a ativação de GPR40 por ácidos graxos resulta em um aumento nos teores de Ca2+ intracelular, uma ação mediada via Gαq/11. Com o uso de uma linhagem celular HEK‐293 transientemente transduzida para expressar GPR40, tem sido avaliada a atividade agonista/antagonista dos compostos selecionados. Sumário dos Métodos Componente Método de Ensaio Fonte Estímulo Incubação Medido Detecção FFA1 (h) (células HEK-293) nenhum (100 μM Temp. [Ca2+] (GRP40) (Efeito recombinantes de ácido linoleico Fluorimetria Ambiente Intracelular Agonista) humanas para controle) FFA1 (h) (células HEK-293) ácido linoleico Temp. [Ca2+] (GPR40) (Efeito recombinantes Fluorimetria (20.000 nM ) Ambiente Intracelular Antagonista) humanas Resultados Tabela 5: Efeitos Agonistas % de resposta agonista de controle Nº Concentração (µM) 1a 2a Média A-18 10 -0,6 -1,9 -1,3 A-41 10 1,1 0,1 0,6 B-36 10 -0,4 -0,5 -0,4 B-149 10 -2,0 -0,5 -1,2 Tabela 6: Efeitos Antagonistas Inibição % de resposta de agonista de controle Nº Concentração (µM) 1a 2a Média A-18 10 8,3 17,4 12,8
333 / 333 Inibição % de resposta de agonista de controle Nº Concentração (µM) 1a 2a Média A-41 10 23,1 13,1 18,1 B-36 10 30,5 17,0 23,7 B-149 10 8,0 15,0 11,5 Conclusão
[00461] Conforme mostrado nos dados acima, os compostos selecionados testados no ensaio de GRP40 funcional conforme descrito em Briscoe, C.P. et al. (Brit. J. Pharmacol., (2006), 148 : 619-628) não mostraram atividade agonista, e mostraram atividade antagonista muito fraca (inibição de 0-43% a 10 μM).

Claims (58)

1 / 44 REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula (I): (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em que: cada de X1, X2, X3 e X4 são independentemente N, CH ou CZ3; cada Z1 é independentemente é halo, -ORa, -NO2, ciano, - NRaRb, -N3, -S(O)2Ra, -C1-6alquila, -C1-6haloalquila, -C2-6alquenila, -C2-6alquinila, -O-C1-6alquila, -O-C1-6haloalquila, -C3- 8cicloalquila, ou -C1-6alquilC3-8cicloalquila; e em que cada alquila, alquenila, alquinila, e cicloalquila está opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, e ciano; cada w é independentemente 0, 1 ou 2; cada Z3 é independentemente halo, -ORa, -N3, -NO2, ciano, - NR1R2, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, - C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NR1R2, -OC(O)NRaRb, - NRaS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2NRaRb, -C1-6alquila, -C2-6alquenila, -C2- 6alquinila, -O-C1-6alquila, -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, -O-C1- 6cianoalquila, -O-C1-6haloalquila, -C3-8cicloalquila, -C1-6alquilC3- 8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, e RN; e em que o grupo alquila, alquenila, alquinila, C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila está opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -O-C1-6cianoalquila, -C(O)NRaRb, -
2 / 44
NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -S(O)2Ra, -NRaS(O)2Rb, -SO2NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, - C(O)NRaS(O)2NRaRb e -C3-8cicloalquila; RN é independentemente -C1-6alquilNR1R2, -OC1- 1 6alquilNR R2, -C1-6alquil-O-C1-6alquilNR1R2, -NRaC1-6alquilNR1R2, -C1- 1 6alquilC(O)NR R2, -O-C1-6alquilC(O)NR1R2, -O-C1-6alquilC(O)OR1, -SC1-
1 6alquilNR R2, -C1-6alquilORa, ou ; em que: L1 é independentemente uma ligação, -O-, -NRa-, -S-, -S(O)-, ou -S(O)2-; V é independentemente selecionado dente uma ligação, C1- 6alquila, -C2-6alquenila, e C2-6alquinila; em que cada alquila, alquenila, ou alquinila está opcionalmente independentemente substituída com -ORa, halo, ciano, -NRaRb ou -C3-8cicloalquila; L2 é independentemente uma ligação, -O-, -NRa-, -S-, -S(O)-, ou -S(O)2-; anel A é independentemente cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila; em que cada cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila está opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -C1-6alquila, -C1- 6haloalquila, -C2-6alquenila, -C2-6alquinila, -O-C1-6haloalquila, -NRaRb, - C(O)Ra, -C(O)ORa, -O-C1-6cianoalquila, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, - NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, -C(O)N(Ra)ORb, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, - NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2NRaRb, C3-8cicloalquila, e - C1-6alquilC3-8cicloalquila; e em que o grupo alquila, alquenila, ou alquinila está opcionalmente independentemente substituído com -ORa, halo, ciano, -NRaRb
3 / 44 ou -C3-8cicloalquila; cada t é independentemente 0, 1 ou 2; RE e RW são cada independentemente -NR1R2, -C1- 1 6alquilNR R2, -O-C1-6alquilNR1R2, -C1-6alquil-O-C1-6alquilNR1R2, -NRa-C1- 1 6alquilNR R2, -C1-6alquilN+R1R2R3, -S-C1-6alquilNR1R2, -C(O)NR1R2, - S(O)2Ra, -CH2)uS(O)2NR1R2, -(CH2)uNRaS(O)2NRaRb, -S(O)2NRaC1- 1 6alquilNR R2, -NRaS(O)2C1-6alquilNR1R2, -(CH2)uC(O)NRaS(O)2NRaRb, - (CH2)uN+R1R2O-, -(CH2)uP+RbRcRd, -(CH2)uP+RcRdO-, - (CH2)uP+O[NRaRb][NRcRd], -(CH2)uNRcP(O)(ORc)2, - (CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd), -(CH2)uOP(O)(ORc)(ORd), - (CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa), ou
; em que: V2 é independentemente uma ligação, -O-, -NRa-, -S-, -SO-, - SO2-, -C(O)NRa-, -NRaC(O)-, -S(O)2NR1-, ou -NRaS(O)2-; L3 é independentemente uma ligação, -O-, -NRa-, -S-, -SO-, - SO2-, -C(O)NRa-, -NRaC(O)-, -S(O)2NR1-, ou -NRaS(O)2-; anel B é independentemente cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila; T é independentemente hidrogênio, -ORa, -(CH2)qNR1R2, - (CH2)qNRaC(O)Re, ou -(CH2)qC(O)Re; p é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; q é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; u é 0, 1, 2, 3, ou 4; z é 0, 1, 2, ou 3; e em que a alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila de RE ou RW está opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em -NRaRb, halo, ciano, oxo, -ORa, -C1-6alquila, -C1-6haloalquila, -C1-
4 / 44
6cianoalquila, -C1-6alquilNRaRb, -C1-6hidroxialquila, -C3-8cicloalquila, e -C1- 3alquilC3-8cicloalquila;
provido que pelo menos um de V2, L3, anel B e T contenha um átomo de nitrogênio; cada R1 é independentemente selecionado dente hidrogênio, - C1-8 alquila, -C2-6alquenila, -C2-6alquinila, -C3-6cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, -C1-6alquil-heterociclila, -C1-6alquilC(O)ORa, -C2-6alquenilC(O)ORa, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, - C(O)NRaS(O)2Ra, e -C1-6alquilC3-8cicloalquila; em que cada alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila está opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre -ORa, ciano, halo, C1-6alquila, -C1- a 6alquilOR , -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, C3-8cicloalquila, -C1-3alquilC3- 8cicloalquila, -C(O)Ra, -C1-6alquilC(O)Ra, -C(O)ORa, -C1-6alquilC(O)ORa, - NRaRb, -OC(O)NRaRb, NRaC(O)ORb, -C1-6alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, -C1- a 6alquilC(O)NR Rb , -S(O)2Ra, -C1-6alquilS(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C1- a 6alquilS(O)2NR Rb, -C(O)NRaS(O)2Rb, -C1-6alquilC(O)NRaS(O)2Rb, - NRaC(O)Rb, e -C1-6alquilNRaC(O)Rb; cada R2 é independentemente selecionado dente hidrogênio, - C1-6alquila, -C2-6alquenila, -C2-6alquinila, -C3-6cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, -C1-6alquil-heterociclila, -C2-6alquil-ORa, -C1-6alquilC(O)ORa, e -C2-6alquenilC(O)ORa; em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila está opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre -ORa, ciano, halo, C1-6alquila, -C1-6alquilORa, -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, -C3-8cicloalquila, -C1- 3alquilC3-8cicloalquila, -C(O)Ra, -C1-6alquilC(O)Ra, -C(O)ORa, -C1- a 6alquilC(O)OR , -NRaRb, -C1-6alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, -C1-
5 / 44 a 6alquilC(O)NR Rb , -S(O)2Ra, -C1-6alquilS(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C1- a 6alquilS(O)2NR Rb, -C(O)NRaS(O)2Rb e -NRaC(O)Rb; ou R1 e R2 combinam-se para formar uma heterociclila opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos independentemente selecionados dentre oxo, -C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, -C2-6alquenila, -C2-6alquinila, - ORa, -C(O)ORa, -C1-6cianoalquila, -C1-6alquilORa, -C1-6haloalquila, -C1- 3alquilC3-8cicloalquila, -C(O)Ra, -C1-6alquilC(O)Ra, -C1-6alquilC(O)ORa, - NRaRb, -C1-6alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, -C1-6alquilC(O)NRaRb, -S(O)2Ra, -C1- a 6alquilS(O)2R , -S(O)2NRaRb, -C(O)N=S(O)RaNRaRb, - C(O)N=S(O)RaNRaC(O)Rb, e -C1-6alquilS(O)2NRaRb; cada R3 é independentemente hidrogênio, -C1-6alquila, -C2- 6alquenila, -C3-6cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-6alquilarila, - C1-6alquil-heteroarila, -C1-6alquil-heterociclila, -C2-6alquil-ORa, -C1- a 6alquilC(O)OR , ou -C2-6alquenilC(O)ORa; cada Ra é independentemente selecionado dente hidrogênio, - C1-6alquila, -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3-8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1- 6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil-heterociclila; cada Rb é independentemente selecionado dente hidrogênio, - C1-6alquila, -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3-8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1- 6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil-heterociclila; ou Ra e Rb podem combinar-se juntos para formar uma heterociclila opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre -ORf, ciano, halo, -C1-6alquilORf, -C1-6cianoalquila, -C1- 6haloalquila, -C3-8cicloalquila, -C1-3alquilC3-8cicloalquila, -C(O)Rf, -C1- f 6alquilC(O)R , -C(O)ORf, -C1-6alquilC(O)ORf, -NRfRg, -C1-6alquilNRfRg, - C(O)NRfRg, -C1-6alquilC(O)NRfRg, -S(O)2Rf, -C1-6alquilS(O)2Rf, - S(O)2NRfRg, -C1-6alquilS(O)2NRfRg, -C(O)NRfS(O)2Rg e –NRfC(O)Rg;
6 / 44 cada Rc é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - OH, -C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1- 3alquilC3-8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil- heterociclila; cada Rd é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C3-C8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3- 8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil- heterociclila; cada Re é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -O-C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, - O-C3-8cicloalquila, -O-arila, -O-heteroarila, -O-heterociclila, -C1-3alquilC3-8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, -NRfRg, - C1-6alquilNRfRg, -C(O)NRfRg, -C1-6alquilC(O)NRfRg, -NHS(O)2Rf, -C1- f 6alquilS(O)2R , e -C1-6alquilS(O)2NRfRg; cada Rf é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3- 8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil- heterociclila; e cada Rg é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3- 8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil- heterociclila.
2. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula (IA): (IA) ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero,
7 / 44 mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em que X1, X2, X3, X4, Z1, Z3, t, RW e RE são como definidos na reivindicação 1.
3. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula (IB): (IB) ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em que X3, X4, Z1, Z3, t, RW e RE são como definidos na reivindicação 1.
4. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula (IC): (IC) ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em que X3, X4, Z1, Z3, t, RW e RE são como definidos na reivindicação 1.
5. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula (ID): (ID) ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em que X3, X4,
8 / 44 Z1, Z3, t, RW e RE são como definidos na reivindicação 1.
6. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula (II): (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em que: cada de X1, X2, X3 e X4 são independentemente N, CH ou CZ3; cada Z1 é independentemente halo, -ORa, ciano, ou -C1- 6alquila; cada w é independentemente 0, 1 ou 2; cada Z3 é independentemente halo, -ORa, -N3, -NO2, ciano, - NR1R2, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, - C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NR1R2, -OC(O)NRaRb, - NRaS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2NRaRb, -C1-6alquila, -C2-6alquenila, -C2- 6alquinila, -O-C1-6alquila, -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, -O-C1- 6cianoalquila, -O-C1-6haloalquila, -C3-8cicloalquila, -C1-6alquilC3- 8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, e RN; e em que o grupo alquila, alquenila, alquinila, C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila está opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -O-C1-6cianoalquila, -C(O)NRaRb, NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -S(O)2Ra, -NRaS(O)2Rb, -S(O)2NRaRb, - NRaS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2NRaRb e -C3-8cicloalquila; RN é independentemente -C1-6alquilNR1R2, -OC1- 1 6alquilNR R2, -C1-6alquilOC1-6alquilNR1R2, -NRa-C1-6alquilNR1R2, -C1- 1 6alquilC(O)NR R2, -O-C1-6alquilC(O)NR1R2, -O-C1-6alquilC(O)OR1, -S-C1-
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1 6alquilNR R2, -C1-6alquilORa, ou ; em que: L1 é independentemente uma ligação, -O-, -NRa-, -S-, -S(O)-, ou -S(O)2-; V é independentemente selecionado dentre uma ligação, C1- 6alquila, -C2-6alquenila, e C2-6alquinila; em que cada alquila, alquenila, ou alquinila está opcionalmente independentemente substituída com -ORa, halo, ciano, -NRaRb ou -C3-8cicloalquila; L2 é independentemente uma ligação, -O-, -NRa-, -S-, -S(O)-, ou -S(O)2-; anel A é independentemente cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila; em que cada cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila está opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -C1-6alquila, -C1- 6haloalquila, -C2-6alquenila, -C2-6alquinila, -O-C1-6haloalquila, NRaRb, - C(O)Ra, -C(O)ORa, -O-C1-6alquilCN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, - NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, -C(O)N(Ra)ORb, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, - NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2NRaRb, -C3-8cicloalquila, heteroarila, e -C1-6alquilC3-8cicloalquila; e em que o grupo alquila, alquenila, ou alquinila está opcionalmente independentemente substituído com -ORa, halo, ciano, -NRaRb ou -C3-8cicloalquila; cada t é independentemente 0, 1 ou 2; cada R1 é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-8 alquila, -C2-6alquenila, -C2-6alquinila, -C3-6cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, -C1-6alquil-heterociclila, -C1-6alquilC(O)ORa, -C2-6alquenilC(O)ORa, - S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2Ra, e -C1-6alquilC3-8cicloalquila;
10 / 44 em que cada alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila está opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre -ORa, ciano, halo, C1-6alquila, -C1- a 6alquilOR , -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, C3-8cicloalquila, -C1-3alquilC3- 8cicloalquila, -C(O)Ra, -C1-6alquilC(O)Ra, -C(O)ORa, -C1-6alquilC(O)ORa, - NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORb, -C1-6alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, -C1- a 6alquilC(O)NR Rb , -SO2Ra, -C1-6alquilSO2Ra, -SO2NRaRb, -C1- a 6alquilSO2NR Rb, -C(O)NRaSO2Rb, -C1-6alquilC(O)NRaSO2Rb, -NRaC(O)Rb, e -C1-6alquilNRaC(O)Rb; cada R2 é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C2-6alquenila, -C2-6alquinila, -C3-6cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, -C1-6alquil-heterociclila, -C2-6alquil-ORa, -C1-6alquilC(O)ORa, e -C2-6alquenilC(O)ORa; em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila está opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre -ORa, ciano, halo, C1-6alquila, -C1- a 6alquilOR , -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, -C3-8cicloalquila, -C1- 3alquilC3-8cicloalquila, -C(O)Ra, -C1-6alquilC(O)Ra, -C(O)ORa, -C1- a 6alquilC(O)OR , -NRaRb, -C1-6alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, -C1- a 6alquilC(O)NR Rb , -S(O)2Ra, -C1-6alquilS(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C1- a 6alquilS(O)2NR Rb, -C(O)NRaS(O)2Rb e -NRaC(O)Rb; ou R1 e R2 combinam-se para formar uma heterociclila opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos independentemente selecionados dentre oxo, -C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, -C2-6alquenila, -C2-6alquinila, - ORa, -C(O)ORa, -C1-6cianoalquila, -C1-6alquilORa, -C1-6haloalquila, -C1- 3alquilC3-8cicloalquila, -C(O)Ra, -C1-6alquilC(O)Ra, -C1-6alquilC(O)ORa, - NRaRb, -C1-6alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, -C1-6alquilC(O)NRaRb, -S(O)2Ra, -C1- a 6alquilS(O)2R , -S(O)2NRaRb, -C(O)N=S(O)RaNRaRb, -
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C(O)N=S(O)RaNRaC(O)Rb, e -C1-6alquilS(O)2NRaRb; cada R3 é independentemente hidrogênio, -C1-6alquila, -C2- 6alquenila, -C3-6cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-6alquilarila, - C1-6alquil-heteroarila, -C1-6alquil-heterociclila, -C2-6alquil-ORa, -C1- a 6alquilC(O)OR , ou -C2-6alquenilC(O)ORa; cada Ra é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3-8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil-heterociclila; cada Rb é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3-8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1- 6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil-heterociclila; ou Ra e Rb podem combinar-se juntos para formar uma heterociclila opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre -ORf, ciano, halo, -C1-6alquilORf, -C1-6cianoalquila, -C1- 6haloalquila, -C3-8cicloalquila, -C1-3alquilC3-8cicloalquila, -C(O)Rf, -C1- f 6alquilC(O)R , -C(O)ORf, -C1-6alquilC(O)ORf, -NRfRg, -C1-6alquilNRfRg, - C(O)NRfRg, -C1-6alquilC(O)NRfRg, -S(O)2Rf, -C1-6alquilS(O)2Rf, - S(O)2NRfRg, -C1-6alquilS(O)2NRfRg, -C(O)NRfS(O)2Rg e -NRfC(O)Rg; cada Rc é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - OH, -C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1- 3alquilC3-8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil- heterociclila; Rd é independentemente selecionado dentre hidrogênio, -C1- 6alquila, -C3-C8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3-8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1- 6alquil-heterociclila;
cada Rf é independentemente selecionado dentre hidrogênio, -
12 / 44 C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3- 8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil- heterociclila; e cada Rg é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3- 8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil- heterociclila.
7. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula (IIA): (IIA) ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em que X1, X2, X3, X4, Z1, Z3, t, R1 e R2 são como definidos na reivindicação 6.
8. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula (IIB): (IIB) ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em que X3, X4, Z1, Z3, t, R1 e R2 são como definidos na reivindicação 6.
9. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula (IIC):
13 / 44 (IIC) ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em que X3, X4, Z1, Z3, t, R1 e R2 são como definidos na reivindicação 6.
10. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula (IID): (IID) ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em que X3, X4, Z1, Z3, t, R1 e R2 são como definidos na reivindicação 6.
11. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula (III): (III) ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em que: cada de X1, X2, X3 e X4 são independentemente N, CH ou CZ3; cada Z1 é independentemente é halo, -ORa, -NO2, ciano, - NRaRb, -N3, -S(O)2Ra, -C1-6alquila, -C1-6haloalquila, -C2-6alquenila, -C2-
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6alquinila, -O-C1-6alquila, -O-C1-6haloalquila, -C3-8cicloalquila, ou -C1- 6alquilC3-8cicloalquila; e em que cada alquila, alquenila, alquinila, e cicloalquila está opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, e ciano; cada w é independentemente 0, 1 ou 2; cada Z3 é independentemente halo, -ORa, -N3, -NO2, ciano, - NR1R2, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, - C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NR1R2, -OC(O)NRaRb, - NRaS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2NRaRb, -C1-6alquila, -C2-6alquenila, -C2- 6alquinila, -O-C1-6alquila, -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, -O-C1- 6cianoalquila, -O-C1-6haloalquila, -C3-8cicloalquila, -C1-6alquilC3- 8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, e RN; e em que o grupo alquila, alquenila, alquinila, C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila está opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -O-C1-6cianoalquila, -C(O)NRaRb, - NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -S(O)2Ra, -NRaS(O)2Rb, -SO2NRaRb, - NRaS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2NRaRb e -C3-8cicloalquila; RN é independentemente -C1-6alquilNR1R2, -OC1- 1 6alquilNR R2, -C1-6alquil-O-C1-6alquilNR1R2, -NRaC1-6alquilNR1R2, -C1- 1 6alquilC(O)NR R2, -O-C1-6alquilC(O)NR1R2, -O-C1-6alquilC(O)OR1, -SC1- 1 6alquilNR R2, -C1-6alquilORa, ou ; em que: L1 é independentemente uma ligação, -O-, -NRa-, -S-, -S(O)-, ou -S(O)2-; V é independentemente selecionado dentre uma ligação, C1- 6alquila, -C2-6alquenila, e C2-6alquinila; em que cada alquila, alquenila, ou alquinila está
15 / 44 opcionalmente independentemente substituída com -ORa, halo, ciano, -NRaRb ou -C3-8cicloalquila; L2 é independentemente uma ligação, -O-, -NRa-, -S-, -S(O)-, ou -S(O)2-; anel A é independentemente cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila; em que cada cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila está opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -C1-6alquila, -C1- 6haloalquila, -C2-6alquenila, -C2-6alquinila, -O-C1-6haloalquila, -NRaRb, - C(O)Ra, -C(O)ORa, -O-C1-6cianoalquila, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, - NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, -C(O)N(Ra)ORb, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, - NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2NRaRb, C3-8cicloalquila, e - C1-6alquilC3-8cicloalquila; e em que o grupo alquila, alquenila, ou alquinila está opcionalmente independentemente substituído com -ORa, halo, ciano, -NRaRb ou -C3-8cicloalquila; cada t é independentemente 0, 1 ou 2; RE e RW são cada independentemente -NR1R2, -C1- 1 6alquilNR R2, -O-C1-6alquilNR1R2, -C1-6alquil-O-C1-6alquilNR1R2, -NRa-C1- 1 6alquilNR R2, -C1-6alquilN+R1R2R3, -S-C1-6alquilNR1R2, -C(O)NR1R2, - S(O)2Ra, -(CH2)uS(O)2NR1R2, -(CH2)uNRaS(O)2NRaRb, -S(O)2NRaC1- 1 6alquilNR R2, -NRaS(O)2C1-6alquilNR1R2, -(CH2)uC(O)NRaS(O)2NRaRb, - (CH2)uN+R1R2O-, -(CH2)uP+RbRcRd, -(CH2)uP+RcRdO-, - (CH2)uP+O[NRaRb][NRcRd], -(CH2)uNRcP(O)(ORc)2, - (CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd), -(CH2)uOP(O)(ORc)(ORd), - (CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa), ou
; em que:
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V2 é independentemente uma ligação, -O-, -NRa-, -S-, -SO-, - SO2-, -C(O)NRa-, -NRaC(O)-, -S(O)2NR1-, ou -NRaS(O)2-; L3 é independentemente uma ligação, -O-, -NRa-, -S-, -SO-, - SO2-, -C(O)NRa-, -NRaC(O)-, -S(O)2NR1-, ou -NRaS(O)2-; anel B é independentemente cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila: T é independentemente hidrogênio, -ORa, -(CH2)qNR1R2, - (CH2)qNRaC(O)Re, ou -(CH2)qC(O)Re; p é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; q é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; u é 0, 1, 2, 3, ou 4; z é 0, 1, 2, ou 3; e em que a alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila de RE ou RW está opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em -NRaRb, halo, ciano, oxo, -ORa, -C1-6alquila, -C1-6haloalquila, -C1- 6cianoalquila, -C1-6alquilNRaRb, -C1-6hidroxialquila, -C3-8cicloalquila, e -C1- 3alquilC3-8cicloalquila;
provido que pelo menos um de V2, L3, anel B e T contenha um átomo de nitrogênio; cada R1 é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-8 alquila, -C2-6alquenila, -C2-6alquinila, -C3-6cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, -C1-6alquil-heterociclila, -C1-6alquilC(O)ORa, -C2-6alquenilC(O)ORa, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2Ra, e -C1-6alquilC3-8cicloalquila; em que cada alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila está opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre -ORa, ciano, halo, C1-6alquila, -C1- a 6alquilOR , -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, C3-8cicloalquila, -C1-
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3alquilC3-8cicloalquila, -C(O)Ra, -C1-6alquilC(O)Ra, -C(O)ORa, -C1- a 6alquilC(O)OR , -NRaRb, -OC(O)NRaRb, NRaC(O)ORb, -C1-6alquilNRaRb, - C(O)NRaRb, -C1-6alquilC(O)NRaRb, -S(O)2Ra, -C1-6alquilS(O)2Ra, - S(O)2NRaRb, -C1-6alquilS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2Rb, -C1- a 6alquilC(O)NR S(O)2Rb, -NRaC(O)Rb, e -C1-6alquilNRaC(O)Rb; cada R2 é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C2-6alquenila, -C2-6alquinila, -C3-6cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, -C1-6alquil-heterociclila, -C2-6alquil-ORa, -C1-6alquilC(O)ORa, e -C2-6alquenilC(O)ORa; em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila está opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre -ORa, ciano, halo, C1-6alquila, -C1- a 6alquilOR , -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, -C3-8cicloalquila, -C1- 3alquilC3-8cicloalquila, -C(O)Ra, -C1-6alquilC(O)Ra, -C(O)ORa, -C1- a 6alquilC(O)OR , -NRaRb, -C1-6alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, -C1- a 6alquilC(O)NR Rb , -S(O)2Ra, -C1-6alquilS(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C1- a 6alquilS(O)2NR Rb, -C(O)NRaS(O)2Rb e -NRaC(O)Rb; ou R1 e R2 combinam-se para formar uma heterociclila opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos independentemente selecionados dentre oxo, -C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, -C2-6alquenila, -C2-6alquinila, - ORa, -C(O)ORa, -C1-6cianoalquila, -C1-6alquilORa, -C1-6haloalquila, -C1- 3alquilC3-8cicloalquila, -C(O)Ra, -C1-6alquilC(O)Ra, -C1-6alquilC(O)ORa, - NRaRb, -C1-6alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, -C1-6alquilC(O)NRaRb, -S(O)2Ra, -C1- a 6alquilS(O)2R , -S(O)2NRaRb, -C(O)N=S(O)RaNRaRb, - C(O)N=S(O)RaNRaC(O)Rb, e -C1-6alquilS(O)2NRaRb; cada R3 é independentemente hidrogênio, -C1-6alquila, -C2- 6alquenila, -C3-6cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-6alquilarila, - C1-6alquil-heteroarila, -C1-6alquil-heterociclila, -C2-6alquil-ORa, -C1- a 6alquilC(O)OR , ou -C2-6alquenilC(O)ORa;
18 / 44 cada Ra é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3-8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil-heterociclila; cada Rb é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3-8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil-heterociclila; ou Ra e Rb podem combinar-se juntos para formar uma heterociclila opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre -ORf, ciano, halo, -C1-6alquilORf, -C1-6cianoalquila, -C1- 6haloalquila, -C3-8cicloalquila, -C1-3alquilC3-8cicloalquila, -C(O)Rf, -C1- f 6alquilC(O)R , -C(O)ORf, -C1-6alquilC(O)ORf, -NRfRg, -C1-6alquilNRfRg, - C(O)NRfRg, -C1-6alquilC(O)NRfRg, -S(O)2Rf, -C1-6alquilS(O)2Rf, - S(O)2NRfRg, -C1-6alquilS(O)2NRfRg, -C(O)NRfS(O)2Rg e –NRfC(O)Rg; cada Rc é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - OH, -C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1- 3alquilC3-8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil- heterociclila; cada Rd é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C3-C8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3- 8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil- heterociclila; cada Re é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -O-C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, - O-C3-8cicloalquila, -O-arila, -O-heteroarila, -O-heterociclila, -C1-3alquilC3-8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, -NRfRg, - C1-6alquilNRfRg, -C(O)NRfRg, -C1-6alquilC(O)NRfRg, -NHS(O)2Rf, -C1- f 6alquilS(O)2R , e -C1-6alquilS(O)2NRfRg;
19 / 44 cada Rf é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3- 8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil- heterociclila; e cada Rg é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3- 8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil- heterociclila.
12. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula (IIIA): (IIIA) ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em que X1, X2, Z1, Z3, t, RW e RE são como definidos na reivindicação 11.
13. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula (IIIB): (IIIB) ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em que Z1, Z3, t, RW e RE são como definidos na reivindicação 11.
14. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula (IIIC):
20 / 44 (IIIC) ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em que Z1, Z3, t, RW e RE são como definidos na reivindicação 11.
15. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula (IIID): (IIID) ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em que Z1, Z3, t, RW e RE são como definidos na reivindicação 11.
16. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula (IV): (IV) ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em que: cada de X1 e X2 são independentemente N, CH ou CZ3; cada Z1 é independentemente halo, -ORa, ciano, ou -C1- 6alquila; cada w é independentemente 0, 1 ou 2;
21 / 44 cada Z3 é independentemente halo, -ORa, -N3, -NO2, ciano, - NR1R2, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, - C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NR1R2, -OC(O)NRaRb, - NRaS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2NRaRb, -C1-6alquila, -C2-6alquenila, -C2- 6alquinila, -O-C1-6alquila, -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, -O-C1- 6cianoalquila, -O-C1-6haloalquila, -C3-8cicloalquila, -C1-6alquilC3- 8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, e RN; e em que o grupo alquila, alquenila, alquinila, C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila está opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -O-C1-6cianoalquila, -C(O)NRaRb, NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -S(O)2Ra, -NRaS(O)2Rb, -S(O)2NRaRb, - NRaS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2NRaRb e -C3-8cicloalquila; RN é independentemente -C1-6alquilNR1R2, -OC1- 1 6alquilNR R2, -C1-6alquilOC1-6alquilNR1R2, -NRa-C1-6alquilNR1R2, -C1- 1 6alquilC(O)NR R2, -O-C1-6alquilC(O)NR1R2, -O-C1-6alquilC(O)OR1, -S-C1-
1 6alquilNR R2, -C1-6alquilORa, ou ; em que: L1 é independentemente uma ligação, -O-, -NRa-, -S-, -S(O)-, ou -S(O)2-; V é independentemente selecionado dentre uma ligação, C1- 6alquila, -C2-6alquenila, e C2-6alquinila; em que cada alquila, alquenila, ou alquinila está opcionalmente independentemente substituída com -ORa, halo, ciano, -NRaRb ou -C3-8cicloalquila; L2 é independentemente uma ligação, -O-, -NRa-, -S-, -S(O)-, ou -S(O)2-; anel A é independentemente cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila; em que cada cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila
22 / 44 está opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -C1-6alquila, -C1- 6haloalquila, -C2-6alquenila, -C2-6alquinila, -O-C1-6haloalquila, NRaRb, - C(O)Ra, -C(O)ORa, -O-C1-6alquilCN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, - NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, -C(O)N(Ra)ORb, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, - NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2NRaRb, -C3-8cicloalquila, heteroarila, e -C1-6alquilC3-8cicloalquila; e em que o grupo alquila, alquenila, ou alquinila está opcionalmente independentemente substituído com -ORa, halo, ciano, -NRaRb ou -C3-8cicloalquila; cada t é independentemente 0, 1 ou 2; cada R1 é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-8 alquila, -C2-6alquenila, -C2-6alquinila, -C3-6cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, -C1-6alquil-heterociclila, -C1-6alquilC(O)ORa, -C2-6alquenilC(O)ORa, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, - C(O)NRaS(O)2Ra, e -C1-6alquilC3-8cicloalquila; em que cada alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila está opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre -ORa, ciano, halo, C1-6alquila, -C1- a 6alquilOR , -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, C3-8cicloalquila, -C1- 3alquilC3-8cicloalquila, -C(O)Ra, -C1-6alquilC(O)Ra, -C(O)ORa, -C1- a 6alquilC(O)OR , -NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORb, -C1-6alquilNRaRb, - C(O)NRaRb, -C1-6alquilC(O)NRaRb, -SO2Ra, -C1-6alquilSO2Ra, -SO2NRaRb, - C1-6alquilSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Rb, -C1-6alquilC(O)NRaSO2Rb, - NRaC(O)Rb, e -C1-6alquilNRaC(O)Rb; cada R2 é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C2-6alquenila, -C2-6alquinila, -C3-6cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, -C1-6alquil-heterociclila, -C2-6alquil-ORa, -C1-6alquilC(O)ORa, e -C2-6alquenilC(O)ORa;
23 / 44 em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila está opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre -ORa, ciano, halo, C1-6alquila, -C1- a 6alquilOR , -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, -C3-8cicloalquila, -C1- 3alquilC3-8cicloalquila, -C(O)Ra, -C1-6alquilC(O)Ra, -C(O)ORa, -C1- a 6alquilC(O)OR , -NRaRb, -C1-6alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, -C1- a 6alquilC(O)NR Rb , -S(O)2Ra, -C1-6alquilS(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C1- a 6alquilS(O)2NR Rb, -C(O)NRaS(O)2Rb e -NRaC(O)Rb; ou R1 e R2 combinam-se para formar uma heterociclila opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos independentemente selecionados dentre oxo, -C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, -C2-6alquenila, -C2-6alquinila, - ORa, -C(O)ORa, -C1-6cianoalquila, -C1-6alquilORa, -C1-6haloalquila, -C1- 3alquilC3-8cicloalquila, -C(O)Ra, -C1-6alquilC(O)Ra, -C1-6alquilC(O)ORa, - NRaRb, -C1-6alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, -C1-6alquilC(O)NRaRb, -S(O)2Ra, -C1- a 6alquilS(O)2R , -S(O)2NRaRb, -C(O)N=S(O)RaNRaRb, - C(O)N=S(O)RaNRaC(O)Rb, e -C1-6alquilS(O)2NRaRb; cada R3 é independentemente hidrogênio, -C1-6alquila, -C2- 6alquenila, -C3-6cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-6alquilarila, - C1-6alquil-heteroarila, -C1-6alquil-heterociclila, -C2-6alquil-ORa, -C1- a 6alquilC(O)OR , ou -C2-6alquenilC(O)ORa; cada Ra é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3-8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil-heterociclila; cada Rb é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3-8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil-heterociclila; ou Ra e Rb podem combinar-se juntos para formar uma
24 / 44 heterociclila opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre -ORf, ciano, halo, -C1-6alquilORf, -C1-6cianoalquila, -C1- 6haloalquila, -C3-8cicloalquila, -C1-3alquilC3-8cicloalquila, -C(O)Rf, -C1- f 6alquilC(O)R , -C(O)ORf, -C1-6alquilC(O)ORf, -NRfRg, -C1-6alquilNRfRg, - C(O)NRfRg, -C1-6alquilC(O)NRfRg, -S(O)2Rf, -C1-6alquilS(O)2Rf, - S(O)2NRfRg, -C1-6alquilS(O)2NRfRg, -C(O)NRfS(O)2Rg e -NRfC(O)Rg; cada Rc é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - OH, -C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1- 3alquilC3-8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil- heterociclila; Rd é independentemente selecionado dentre hidrogênio, -C1- 6alquila, -C3-C8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3-8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1- 6alquil-heterociclila; cada Rf é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3- 8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil- heterociclila; e cada Rg é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3- 8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil- heterociclila.
17. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula (IVA): (IVA)
25 / 44 ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em que X1, X2, Z1, Z3, t, R1 e R2 são como definidos na reivindicação 16.
18. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula (IVB): (IVB) ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em que Z1, Z3, t, R1 e R2 são como definidos na reivindicação 16.
19. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula (IVC): (IVC) ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em que Z1, Z3, t, R1 e R2 são como definidos na reivindicação 16.
20. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula (IVD): (IVD)
26 / 44 ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em que Z1, Z3, t, R1 e R2 são como definidos na reivindicação 16.
21. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula (V): (V) ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em que: cada de X1, X2, X3 e X4 são independentemente N, CH ou CZ3; cada Z1 é independentemente é halo, -ORa, -NO2, ciano, - NRaRb, -N3, -S(O)2Ra, -C1-6alquila, -C1-6haloalquila, -C2-6alquenila, -C2- 6alquinila, -O-C1-6alquila, -O-C1-6haloalquila, -C3-8cicloalquila, ou -C1- 6alquilC3-8cicloalquila; e em que cada alquila, alquenila, alquinila, e cicloalquila está opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, e ciano; cada w é independentemente 0, 1 ou 2; cada Z3 é independentemente halo, -ORa, -N3, -NO2, ciano, - NR1R2, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, - C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NR1R2, -OC(O)NRaRb, - NRaS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2NRaRb, -C1-6alquila, -C2-6alquenila, -C2- 6alquinila, -O-C1-6alquila, -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, -O-C1- 6cianoalquila, -O-C1-6haloalquila, -C3-8cicloalquila, -C1-6alquilC3- 8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, e RN; e em que o grupo alquila, alquenila, alquinila, C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila está opcionalmente substituído com 1 a 4
27 / 44 grupos independentemente selecionados dentre oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -O-C1-6cianoalquila, -C(O)NRaRb, - NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -S(O)2Ra, -NRaS(O)2Rb, -SO2NRaRb, - NRaS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2NRaRb e -C3-8cicloalquila; RN é independentemente -C1-6alquilNR1R2, -OC1- 1 6alquilNR R2, -C1-6alquil-O-C1-6alquilNR1R2, -NRaC1-6alquilNR1R2, -C1- 1 6alquilC(O)NR R2, -O-C1-6alquilC(O)NR1R2, -O-C1-6alquilC(O)OR1, -SC1-
1 6alquilNR R2, -C1-6alquilORa, ou ; em que: L1 é independentemente uma ligação, -O-, -NRa-, -S-, -S(O)-, ou -S(O)2-; V é independentemente selecionado dentre uma ligação, C1- 6alquila, -C2-6alquenila, e C2-6alquinila; em que cada alquila, alquenila, ou alquinila está opcionalmente independentemente substituída com -ORa, halo, ciano, -NRaRb ou -C3-8cicloalquila; L2 é independentemente uma ligação, -O-, -NRa-, -S-, -S(O)-, ou -S(O)2-; anel A é independentemente cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila; em que cada cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila está opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -C1-6alquila, -C1- 6haloalquila, -C2-6alquenila, -C2-6alquinila, -O-C1-6haloalquila, -NRaRb, - C(O)Ra, -C(O)ORa, -O-C1-6cianoalquila, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, - NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, -C(O)N(Ra)ORb, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, - NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2NRaRb, C3-8cicloalquila, e - C1-6alquilC3-8cicloalquila; e em que o grupo alquila, alquenila, ou alquinila está
28 / 44 opcionalmente independentemente substituído com -ORa, halo, ciano, -NRaRb ou -C3-8cicloalquila; cada t é independentemente 0, 1 ou 2; RE e RW são cada independentemente -NR1R2, -C1- 1 6alquilNR R2, -O-C1-6alquilNR1R2, -C1-6alquil-O-C1-6alquilNR1R2, -NRa-C1- 1 6alquilNR R2, -C1-6alquilN+R1R2R3, -S-C1-6alquilNR1R2, -C(O)NR1R2, - S(O)2Ra, -(CH2)uS(O)2NR1R2, -(CH2)uNRaS(O)2NRaRb, -S(O)2NRaC1- 1 6alquilNR R2, -NRaS(O)2C1-6alquilNR1R2, -(CH2)uC(O)NRaS(O)2NRaRb, - (CH2)uN+R1R2O-, -(CH2)uP+RbRcRd, -(CH2)uP+RcRdO-, - (CH2)uP+O[NRaRb][NRcRd], -(CH2)uNRcP(O)(ORc)2, - (CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd), -(CH2)uOP(O)(ORc)(ORd), - (CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa), ou
; em que: V2 é independentemente uma ligação, -O-, -NRa-, -S-, -SO-, - SO2-, -C(O)NRa-, -NRaC(O)-, -S(O)2NR1-, ou -NRaS(O)2-; L3 é independentemente uma ligação, -O-, -NRa-, -S-, -SO-, - SO2-, -C(O)NRa-, -NRaC(O)-, -S(O)2NR1-, ou -NRaS(O)2-; anel B é independentemente cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila; T é independentemente hidrogênio, -ORa, -(CH2)qNR1R2, - (CH2)qNRaC(O)Re, ou -(CH2)qC(O)Re; p é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; q é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; u é 0, 1, 2, 3, ou 4; z é 0, 1, 2, ou 3; e em que a alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila de RE ou RW está opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo
29 / 44 em -NRaRb, halo, ciano, oxo, -ORa, -C1-6alquila, -C1-6haloalquila, -C1- 6cianoalquila, -C1-6alquilNRaRb, -C1-6hidroxialquila, -C3-8cicloalquila, e -C1- 3alquilC3-8cicloalquila;
provido que pelo menos um de V2, L3, anel B e T contenha um átomo de nitrogênio; cada R1 é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-8 alquila, -C2-6alquenila, -C2-6alquinila, -C3-6cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, -C1-6alquil-heterociclila, -C1-6alquilC(O)ORa, -C2-6alquenilC(O)ORa, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, - C(O)NRaS(O)2Ra, e -C1-6alquilC3-8cicloalquila; em que cada alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila está opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre -ORa, ciano, halo, C1-6alquila, -C1- a 6alquilOR , -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, C3-8cicloalquila, -C1-3alquilC3- 8cicloalquila, -C(O)Ra, -C1-6alquilC(O)Ra, -C(O)ORa, -C1-6alquilC(O)ORa, - NRaRb, -OC(O)NRaRb, NRaC(O)ORb, -C1-6alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, -C1- a 6alquilC(O)NR Rb , -S(O)2Ra, -C1-6alquilS(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C1- a 6alquilS(O)2NR Rb, -C(O)NRaS(O)2Rb, -C1-6alquilC(O)NRaS(O)2Rb, - NRaC(O)Rb, e -C1-6alquilNRaC(O)Rb; cada R2 é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C2-6alquenila, -C2-6alquinila, -C3-6cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, -C1-6alquil-heterociclila, -C2-6alquil-ORa, -C1-6alquilC(O)ORa, e -C2-6alquenilC(O)ORa; em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila está opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre -ORa, ciano, halo, C1-6alquila, -C1- a 6alquilOR , -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, -C3-8cicloalquila, -C1- 3alquilC3-8cicloalquila, -C(O)Ra, -C1-6alquilC(O)Ra, -C(O)ORa, -C1-
30 / 44 a 6alquilC(O)OR , -NRaRb, -C1-6alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, -C1- a 6alquilC(O)NR Rb , -S(O)2Ra, -C1-6alquilS(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C1- a 6alquilS(O)2NR Rb, -C(O)NRaS(O)2Rb e -NRaC(O)Rb; ou R1 e R2 combinam-se para formar uma heterociclila opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos independentemente selecionados dentre oxo, -C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, -C2-6alquenila, -C2-6alquinila, - ORa, -C(O)ORa, -C1-6cianoalquila, -C1-6alquilORa, -C1-6haloalquila, -C1- 3alquilC3-8cicloalquila, -C(O)Ra, -C1-6alquilC(O)Ra, -C1-6alquilC(O)ORa, - NRaRb, -C1-6alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, -C1-6alquilC(O)NRaRb, -S(O)2Ra, -C1- a 6alquilS(O)2R , -S(O)2NRaRb, -C(O)N=S(O)RaNRaRb, - C(O)N=S(O)RaNRaC(O)Rb, e -C1-6alquilS(O)2NRaRb; cada R3 é independentemente hidrogênio, -C1-6alquila, -C2- 6alquenila, -C3-6cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-6alquilarila, - C1-6alquil-heteroarila, -C1-6alquil-heterociclila, -C2-6alquil-ORa, -C1- a 6alquilC(O)OR , ou -C2-6alquenilC(O)ORa; cada Ra é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3-8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil-heterociclila; cada Rb é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3-8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil-heterociclila; ou Ra e Rb podem combinar-se juntos para formar uma heterociclila opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre -ORf, ciano, halo, -C1-6alquilORf, -C1-6cianoalquila, -C1- 6haloalquila, -C3-8cicloalquila, -C1-3alquilC3-8cicloalquila, -C(O)Rf, -C1- f 6alquilC(O)R , -C(O)ORf, -C1-6alquilC(O)ORf, -NRfRg, -C1-6alquilNRfRg, - C(O)NRfRg, -C1-6alquilC(O)NRfRg, -S(O)2Rf, -C1-6alquilS(O)2Rf,
31 / 44 -S(O)2NRfRg, -C1-6alquilS(O)2NRfRg, -C(O)NRfS(O)2Rg e –NRfC(O)Rg; cada Rc é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - OH, -C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1- 3alquilC3-8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil- heterociclila; cada Rd é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C3-C8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3- 8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil- heterociclila; cada Re é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -O-C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, - O-C3-8cicloalquila, -O-arila, -O-heteroarila, -O-heterociclila, -C1-3alquilC3-8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, -NRfRg, - C1-6alquilNRfRg, -C(O)NRfRg, -C1-6alquilC(O)NRfRg, -NHS(O)2Rf, -C1- f 6alquilS(O)2R , e -C1-6alquilS(O)2NRfRg; cada Rf é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3- 8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil- heterociclila; e cada Rg é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3- 8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil- heterociclila.
22. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula (VA): (VA)
32 / 44 ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em que X1, X2, Z1, Z3, t, RW e RE são como definidos na reivindicação 21.
23. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula (VB): (VB) ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em que Z1, Z3, t, RW e RE são como definidos na reivindicação 21.
24. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula (VC): (VC) ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em que Z1, Z3, t, RW e RE são como definidos na reivindicação 21.
25. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula (VD): (VD) ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero,
33 / 44 mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em que Z1, Z3, t, RW e RE são como definidos na reivindicação 21.
26. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula (VI): (VI) ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em que: cada de X1 e X2 são independentemente N, CH ou CZ3; cada Z1 é independentemente halo, -ORa, ciano, ou -C1- 6alquila; cada w é independentemente 0, 1 ou 2; cada Z3 é independentemente halo, -ORa, -N3, -NO2, ciano, - NR1R2, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, - C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NR1R2, -OC(O)NRaRb, - NRaS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2NRaRb, -C1-6alquila, -C2-6alquenila, -C2- 6alquinila, -O-C1-6alquila, -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, -O-C1- 6cianoalquila, -O-C1-6haloalquila, -C3-8cicloalquila, -C1-6alquilC3- 8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, e RN; e em que o grupo alquila, alquenila, alquinila, C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila está opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -O-C1-6cianoalquila, -C(O)NRaRb, NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -S(O)2Ra, -NRaS(O)2Rb, -S(O)2NRaRb, - NRaS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2NRaRb e -C3-8cicloalquila; RN é independentemente -C1-6alquilNR1R2, -OC1- 1 6alquilNR R2, -C1-6alquilOC1-6alquilNR1R2, -NRa-C1-6alquilNR1R2, -C1-
34 / 44
1 6alquilC(O)NR R2, -O-C1-6alquilC(O)NR1R2, -O-C1-6alquilC(O)OR1, -S-C1-
1 6alquilNR R2, -C1-6alquilORa, ou ; em que: L1 é independentemente uma ligação, -O-, -NRa-, -S-, -S(O)-, ou -S(O)2-; V é independentemente selecionado dentre uma ligação, C1- 6alquila, -C2-6alquenila, e C2-6alquinila; em que cada alquila, alquenila, ou alquinila está opcionalmente independentemente substituída com -ORa, halo, ciano, -NRaRb ou -C3-8cicloalquila; L2 é independentemente uma ligação, -O-, -NRa-, -S-, -S(O)-, ou -S(O)2-; anel A é independentemente cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila; em que cada cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila está opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -C1-6alquila, -C1- 6haloalquila, -C2-6alquenila, -C2-6alquinila, -O-C1-6haloalquila, NRaRb, - C(O)Ra, -C(O)ORa, -O-C1-6alquilCN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, - NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, -C(O)N(Ra)ORb, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, - NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2NRaRb, -C3-8cicloalquila, heteroarila, e -C1-6alquilC3-8cicloalquila; e em que o grupo alquila, alquenila, ou alquinila está opcionalmente independentemente substituído com -ORa, halo, ciano, -NRaRb ou -C3-8cicloalquila; cada t é independentemente 0, 1 ou 2; cada R1 é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-8 alquila, -C2-6alquenila, -C2-6alquinila, -C3-6cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, -C1-6alquil-heterociclila, -C1-6alquilC(O)ORa, -C2-6alquenilC(O)ORa, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb,
35 / 44
-C(O)NRaS(O)2Ra, e -C1-6alquilC3-8cicloalquila; em que cada alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila está opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre -ORa, ciano, halo, C1-6alquila, -C1- a 6alquilOR , -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, C3-8cicloalquila, -C1-3alquilC3- 8cicloalquila, -C(O)Ra, -C1-6alquilC(O)Ra, -C(O)ORa, -C1-6alquilC(O)ORa, - NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORb, -C1-6alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, -C1- a 6alquilC(O)NR Rb , -SO2Ra, -C1-6alquilSO2Ra, -SO2NRaRb, -C1- a 6alquilSO2NR Rb, -C(O)NRaSO2Rb, -C1-6alquilC(O)NRaSO2Rb, -NRaC(O)Rb, e -C1-6alquilNRaC(O)Rb; cada R2 é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C2-6alquenila, -C2-6alquinila, -C3-6cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, -C1-6alquil-heterociclila, -C2-6alquil-ORa, -C1-6alquilC(O)ORa, e -C2-6alquenilC(O)ORa; em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila está opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre -ORa, ciano, halo, C1-6alquila, -C1- a 6alquilOR , -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, -C3-8cicloalquila, -C1- 3alquilC3-8cicloalquila, -C(O)Ra, -C1-6alquilC(O)Ra, -C(O)ORa, -C1- a 6alquilC(O)OR , -NRaRb, -C1-6alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, -C1- a 6alquilC(O)NR Rb , -S(O)2Ra, -C1-6alquilS(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C1- a 6alquilS(O)2NR Rb, -C(O)NRaS(O)2Rb e -NRaC(O)Rb; ou R1 e R2 combinam-se para formar uma heterociclila opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos independentemente selecionados dentre oxo, -C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, -C2-6alquenila, -C2-6alquinila, - ORa, -C(O)ORa, -C1-6cianoalquila, -C1-6alquilORa, -C1-6haloalquila, -C1- 3alquilC3-8cicloalquila, -C(O)Ra, -C1-6alquilC(O)Ra, -C1-6alquilC(O)ORa, - NRaRb, -C1-6alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, -C1-6alquilC(O)NRaRb, -S(O)2Ra, -C1-
36 / 44 a 6alquilS(O)2R , -S(O)2NRaRb, -C(O)N=S(O)RaNRaRb, - C(O)N=S(O)RaNRaC(O)Rb, e -C1-6alquilS(O)2NRaRb; cada R3 é independentemente hidrogênio, -C1-6alquila, -C2- 6alquenila, -C3-6cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-6alquilarila, - C1-6alquil-heteroarila, -C1-6alquil-heterociclila, -C2-6alquil-ORa, -C1- a 6alquilC(O)OR , ou -C2-6alquenilC(O)ORa; cada Ra é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3-8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil-heterociclila; cada Rb é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C1-6cianoalquila, -C1-6haloalquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3-8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil-heterociclila; ou Ra e Rb podem combinar-se juntos para formar uma heterociclila opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre -ORf, ciano, halo, -C1-6alquilORf, -C1-6cianoalquila, -C1- 6haloalquila, -C3-8cicloalquila, -C1-3alquilC3-8cicloalquila, -C(O)Rf, -C1- f 6alquilC(O)R , -C(O)ORf, -C1-6alquilC(O)ORf, -NRfRg, -C1-6alquilNRfRg, - C(O)NRfRg, -C1-6alquilC(O)NRfRg, -S(O)2Rf, -C1-6alquilS(O)2Rf, -S(O)2NRfRg, -C1-6alquilS(O)2NRfRg, -C(O)NRfS(O)2Rg e -NRfC(O)Rg; cada Rc é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - OH, -C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1- 3alquilC3-8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil- heterociclila; Rd é independentemente selecionado dentre hidrogênio, -C1- 6alquila, -C3-C8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3-8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1- 6alquil-heterociclila;
37 / 44 cada Rf é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3- 8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil- heterociclila; e cada Rg é independentemente selecionado dentre hidrogênio, - C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C1-3alquilC3- 8cicloalquila, -C1-6alquilarila, -C1-6alquil-heteroarila, e -C1-6alquil- heterociclila.
27. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula (VIA): (VIA) ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em que X1, X2, Z1, Z3, t, R1 e R2 são como definidos na reivindicação 26.
28. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula (VIB): (VIB) ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em que Z1, Z3, t, R1 e R2 são como definidos na reivindicação 26.
29. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula (VIC):
38 / 44 (VIC) ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em que Z1, Z3, t, R1 e R2 são como definidos na reivindicação 26.
30. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula (VID): (VID) ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, em que Z1, Z3, t, R1 e R2 são como definidos na reivindicação 26.
31. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que cada Z1 é independentemente halo.
32. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que pelo menos um Z3 é halo, -C1- 6alquila, C1-6haloalquila, -O-cianoalquila, -O-C1-6haloalquila, ou C1-6alcoxila.
33. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que pelo menos um Z3 é da fórmula: V é independentemente selecionado dentre uma ligação, C1- 6alquila, -C2-6alquenila, e C2-6alquinila; em que cada alquila, alquenila, ou alquinila está
39 / 44 opcionalmente independentemente substituída com -ORa, halo, ciano, -NRaRb ou -C3-8cicloalquila; anel A é independentemente cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila; em que cada cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila está opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos independentemente selecionados dentre oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -C1-6alquila, -C1- 6haloalquila, -C2-6alquenila, -C2-6alquinila, -O-C1-6haloalquila, NRaRb, - C(O)Ra, -C(O)ORa, -O-C1-6alquilCN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, -C(O)N(Ra)ORb, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, - NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2NRaRb, -C3-8cicloalquila, heteroarila, e -C1-6alquilC3-8cicloalquila.
34. Composto de acordo com a reivindicação 1, 11 ou 21, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de RE e RW é -C1-6alquilNR1R2.
35. Composto de acordo com a reivindicação 1, 11 ou 21, caracterizado pelo fato de que ambos de RE e RW são cada independentemente -C1-6alquilNR1R2.
36. Composto de acordo com a reivindicação 34 ou 35, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 combinam-se para formar uma heterociclila opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos independentemente selecionados dentre oxo, -C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, -C2-6alquenila, -C2- 6alquinila, -ORa, -C(O)ORa, -C1-6cianoalquila, -C1-6alquilORa, -C1- 6haloalquila, -C1-3alquilC3-8cicloalquila, -C(O)Ra, -C1-6alquilC(O)Ra, -C1- a 6alquilC(O)OR , -NRaRb, -C1-6alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, -C1- a 6alquilC(O)NR Rb , -S(O)2Ra, -C1-6alquilS(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, - C(O)N=S(O)RaNRaRb, -C(O)N=S(O)RaNRaC(O)Rb, e -C1-6alquilS(O)2NRaRb.
37. Composto de acordo com a reivindicação 34 ou 35, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R1 e R2 é -C1-6alquil- heteroarila ou -C1-6alquil-heteociclila.
40 / 44
38. Composto de acordo com a reivindicação 1, 11 ou 21, caracterizado pelo fato de que: um de RE e RW é -C1-6alquilNR1R2, onde R1 e R2 combinam-se para formar uma heterociclila opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos independentemente selecionados dentre oxo, -C1-6alquila, -C3-8cicloalquila, - C2-6alquenila, -C2-6alquinila, -ORa, -C(O)ORa, -C1-6cianoalquila, -C1- a 6alquilOR , -C1-6haloalquila, -C1-3alquilC3-8cicloalquila, -C(O)Ra, -C1- a 6alquilC(O)R , -C1-6alquilC(O)ORa, -NRaRb, -C1-6alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, -C1-6alquilC(O)NRaRb, -S(O)2Ra, -C1-6alquilS(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, - C(O)N=S(O)RaNRaRb, -C(O)N=S(O)RaNRaC(O)Rb, e -C1-6alquilS(O)2NRaRb; e o outro de RE e RW é -C1-6alquilNR1R2, onde R1 é hidrogênio e R2 é -C1-6alquil-heteroarila ou -C1-6alquil-heteociclila.
39. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir da Tabela 1A, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo.
40. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir da Tabela 1B, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo.
41. Composto, caracterizado pelo fato de ser: ; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
42. Composto, caracterizado pelo fato de ser:
41 / 44 ; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
43. Composto, caracterizado pelo fato de ser: ; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
44. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 43 ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
45. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 44, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente pelo menos um agente ou uma terapia anticâncer adicional selecionado(a) dentre rituxan, doxorrubicina, gencitabina, nivolumabe, pembrolizumabe, e ipilimumabe e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
46. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 44, caracterizada pelo fato de que o agente anticâncer adicional é nivolumabe, pembrolizumabe, atezolizumabe ou ipilimumabe.
47. Método para inibir PD-1, PD-L1 e/ou a interação de PD- 1/PD-L1, caracterizado pelo fato de que compreende administrar um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 43 ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, a um paciente que necessita do mesmo.
42 / 44
48. Método para tratar câncer, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 43 ou de um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, a um paciente que necessita do mesmo.
49. Método de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer pancreático, câncer de bexiga, câncer colorretal, câncer de mama, câncer de próstata, câncer renal, câncer hepatocelular, câncer de pulmão, câncer ovariano, câncer cervical, câncer gástrico, câncer esofágico, câncer de cabeça e pescoço, melanoma, câncer neuroendócrino, câncer de SNC (Sistema Nervoso Central), câncer de cérebro, câncer ósseo, sarcoma de tecido mole, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pulmão de células pequenas e câncer de cólon.
50. Método de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que o câncer é leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfocítica crônica (CLL), linfoma linfocítico pequeno (SLL), síndrome mielodisplásica (MDS), doença mieloproliferativa (MPD), leucemia mieloide crônica (CML), mieloma múltiplo (MM), linfoma de não Hodgkin (NHL), linfoma de células do manto (MCL), linfoma folicular, macroglobulinemia de Waldenstrom (WM), linfoma de célula-T, linfoma de célula-B e linfoma de células-B grandes difusas (DLBCL).
51. Método de acordo com a reivindicação 47 ou 48, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente administrar pelo menos um agente ou uma terapia anticâncer adicional selecionado(a) dentre nivolumabe, pembrolizumabe, atezolizumabe, ipilimumabe, quimioterapia, radioterapia, e terapia de resseção, a um paciente que necessita do(a) mesmo(a).
43 / 44
52. Método de acordo com a reivindicação 47 ou 48, caracterizado pelo fato de que o agente ou a terapia anticâncer adicional é nivolumabe, pembrolizumabe, artezolizumabe, nivolumabe, pembrolizumabe, atezolizumabe, ou ipilimumabe.
53. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 43 ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para uso em terapia.
54. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 43 ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para uso na fabricação de um medicamento para tratar câncer.
55. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 43 ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo, e pelo menos um agente anticâncer adicional selecionado dentre rituxan, doxorrubicina, gencitabina, nivolumabe, pembrolizumabe, e ipilimumabe, caracterizado pelo fato de ser para uso na fabricação de um medicamento para tratar câncer.
56. Kit para tratar ou prevenir câncer ou uma doença ou condição que é responsivo(a) ao tratamento pela inibição de PD-1, de PD-L1 e/ou da interação de PD-1/PD-L1 em um paciente que necessita do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende: a) um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 43, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo; b) um inibidor de ponto de verificação de anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo; e opcionalmente c) um rótulo ou instruções para uso.
57. Kit para tratar ou prevenir câncer ou uma doença ou
44 / 44 condição que é responsivo(a) ao tratamento pela inibição de PD-1, de PD-L1 e/ou da interação de PD-1/PD-L1 em um paciente que necessita do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende: a) um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 43, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo; b) um inibidor de ponto de verificação de anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo; e opcionalmente c) um agente terapêutico adicional; e opcionalmente: d) um rótulo ou instruções para uso.
58. Kit para tratar ou prevenir câncer ou uma doença ou condição em um sujeito que necessita do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende: a) um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 43, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, ou tautômero do mesmo; b) uma anticorpo anti-MMP9 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo; e opcionalmente c) um agente terapêutico adicional; e opcionalmente; d) um rótulo ou instruções para uso.
BR112020026746-5A 2018-07-13 2019-07-12 Composto, composição farmacêutica, métodos para inibir pd-1, pd-l1 e/ou a interação de pd-1/pd-l1 e para tratar câncer, e, kit para tratar ou prevenir câncer ou uma doença ou condição. BR112020026746A2 (pt)

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