BRPI0711416A2 - ácidos carboxìlicos substituìdos com 4,5-difenil pirimidinila, processo para a produção e uso dos mesmos como medicamentos - Google Patents
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Abstract
CIDOS CARBOXìLICOS SUBSTITUIDOS COM 4,5-DIFENIL PIRIMIDINILA, PROCESSO PARA A PRODUçãO E USO DOS MESMOS COMO MEDICAMENTOS. A presente invenção refere-se a ácidos carboxílicos substituidos com 4,5-difenil pirimidinila e seus sais fisiologicamente tolerados. A invenção também refere-se a compostos de fórmula 1, na qual Ri, R2, n, m e X são definidos conforme o relatório descritivo, e a seus sais fisiologicamente tolerados. Tais compostos são adequados, por exemplo, para o tratamento de diabetes.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ÁCIDOS CARBOXÍLICOS SUBSTITUÍDOS COM 4,5-DIFENIL PIRIMIDINILA, PRO- CESSO PARA A PRODUÇÃO E USO DOS MESMOS COMO MEDICA- MENTOS".
A presente invenção refere-se a ácidos carboxílicos substituídos com 4,5-difenil pirimidinila e seus sais fisiologicamente tolerados.
Compostos de estrutura similar foram descritos na técnica ante- rior (ver WO 2004/029204).
A invenção foi baseada no objeto de provimento de cofnpostos que mostram um efeito terapeuticarçiente útil. O objetivo foi em particular encontrar novos compostos apropriados para o tratamento de hiperglicemia e diabetes.
A invenção por isso refere-se a compostos da fórmula I, na qual os significados são
R1, R2 independentemente um do outro (C1-C6)-alquila, 0-(C1- C6)-alquila, NH2, NH(C1-C4)-alquila, N[(C1-C4)-alquila]2> OH, CN, F, Cl, Br, O- fenila, CF3, OCF3 ou OCH3, onde alquila pode ser substituído uma ou mais vezes com F, Cl, Br ou CN;
η O, 1, 2, 3, 4 ou 5;
m 0, 1, 2,3,4 ou 5;
X (C2-C10)-alquinileno, onde alquinileno pode ser substituí- do uma ou mais vezes.com R3;
R3 NH2, NH(C1-C4)-BlquiIa, N[(C1-C4)-alquila]2, F, Cl, Br, CN, OH, 0-(C1-C6)-alquila, (CrC6)-alquila, (C2-C6)-alquenila ou (C2-C6)-alquinila, onde alquila, alquenila e alquinila podem ser substituídos uma ou mais vezes com F, Cl, Br ou CN;
e seus sais fisiologicamente aceitáveis. É dada preferência a compostos da formula I onde um ou mais radicais têm os seguintes significados:
R1, R2 independentemente um do outro (C1-C6)-alquila, 0-(C1- C6)-alquila, NH2l NH(C1-C4)-BlquiIa, N[(C1-C4)-alquila]2, OH, CN, F, Cl, Br, O- fenila, CF3, OCF3 ou OCH3, onde alquila pode ser substituído uma ou mais vezes com F, Cl, Br ou CN;
η O1 1,2, 3, 4 ou 5;
m O, 1, 2, 3, 4 ou 5;
X (C2-Cio)-alquinileno, onde alquinileno pode ser substituí- 10 do uma ou mais vezes com R3;
R3 F, Cl, Br, CN, OH, O-(C1-C6)alquila, (C1-C6)-alquila, (C2- C6)-alquenila ou (C2-C6)-alquinila, onde alquila, alquenila ou alquinila podem ser substituídos uma ou mais vezes com F, Cl, Br ou CN; e os seus sais fisiologicamente tolerados.
Particular preferência é dada a compostos de formula I onds um ou mais radicais têm os seguintes significados:
R1, R2 independentemente um do outro (C1-C6)alquila, 0-(C1- C6)-alquila, NH2, NH(C1-C4)-BlquiIa, N[(C1-C4)-alquil]2, OH, CN, F, Cl, Br, O- fenila, CF3, OCF3 ou OCH3, onde alquila pode ser substituído uma ou mais vezes com F, Cl, Br ou CN;
η 0,1,2;
m 0,1,2;
X (C4-C10)-alquinileno;
e os seus sais fisiologicamente toleráveis.
Se radicais ou substituintes podem ocorrer mais de uma vez nos
compostos das fórmulas I, todos eles podem independentemente uns dos outros ter o significado estabelecido e serem idênticos ou diferentes.
Os radicais alquila, alquinila, alquileno e alquinileno nos radicais X, R1, R2 e R3 podem ser de cadeia Iinearou ramificada.
A invenção refere-se a compostos da fórmula I na forma de seus sais, racematos, misturas racêmicas e enantiômeros puros, e diastereôme- ros e suas misturas. Sais fisiologicamente toleráveis são, porque sua solubilidade em água é maior que aquela dos compostos básicos ou iniciais, particularmente apropriados para aplicações médicas. Estes sais têm de ter um anion ou cátion fisiologicamente tolerado. Apropriados sais de adição ácida fisiologi- camente tolerados dos compostos da invenção são sais de ácidos inorgâni- cos como ácido clorídrico, bromídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico, sulfô- nico e sulfúrico, e ácidos orgânicos como, por exemplo, ácido acético, ben- zeno sulfônico, benzóico, cítrico, etano sulfônico, fumárico, glucônico, glicóli- co, isetiônico, lático, lactobiônico, maléico, málico, metano sulfônico, succíni- co, p-tolueno sulfônico, e tartárico. O, sal de cloro é particularmente preferi- velmente usado para propósitos médicos.
Apropriados sais básicos fisiologicamente tolerados são sais de amônio, sais de metais alcalinos (como sais de sódio e potássio), sais de metais alcalino-terrosos (tais como sais de magnésio e cálcio), sais de zinco, e sais de trcmetamol (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol), dietanol ami- na, lisina, arginina, colina, meglumina, ou etileno diamina.
Sais com anion ou cátion fisiologicamente intolerado da mesma maneira pertencem à estrutura da invenção como intermediários úteis para preparação ou purificação de sais fisiologicamente tolerados e/ou para uso em aplicações não-terapêuticas, por exemplo, in vitro.
Ainda um aspecto desta invenção são pró-fármacos dos com- postos da invenção. Tais pró-fármacos podem ser metabolizadas in vivo a um composto da invenção. Estes pró-fármacos podem eles mesmos serem ativos ou não.
Os compostos da invenção também podem existir em várias formas amorfas, por exemplo, como formas polimorfas amorfas ou cristali- nas. Todas as formas polimorfas dos compostos de acordo com a invenção pertencem dentro da estrutura da invenção e ainda um aspecto da invenção.
Todas as referências a -composto(s) de fórmula (I)" daqui por diante referem-se a composto(s) da fórmula (I) como aqui descrito, e os seus sais e solvatos como aqui descritos.
Os compostos da fórmula (I) e os seus sais fisiologicamente tole- rados representam compostos farmacêuticos ideais para o tratamento de concentrações elevadas de lipídeo no sangue, a síndrome metabólica, dia- betes, resistência a insulina, desregulação de LDL, HLD e VLDL ou distúr- bios cardiovasculares e distúrbios de metabolismo de lipídeos, especialmen- te hiperlipidemia. O composto (s) da fórmula (I) também pode ser adminis- trado em combinação com ainda ingredientes ativos.
A quantidade de um composto de fórmula (I) necessária para obter o desejado efeito biológico depende de um número de fatores, por e- xemplo, o específico composto escolhido, o uso pretendido, o modc/ de ad- ministração e a condição clínica do paciente. A dose diária está geralmente na faixa de 0,1 mg a 100 mg (tipicamente de 0,1 mg a 50 mg) por dia e por quilograma de peso de corpo, por exemplo, 0,1-10 mg/kg/dia. Comprimidos ou cápsulas podem conter, por exemplo, de 0,01 a 100 mg, tipicamente de v 0,02 a 50 mg. Para a profilaxia ou terapia das condições mencionadas aci- ma, os compostos de fórmula (I) poçlem ser usados como o próprio compos- to, mas eles estão preferivelmente na forma de uma composição farmacêuti- ca com um veículo aceitável. O veículo, é claro, tem de ser aceitável no sen- tido de ser compatível com os outros ingredientes da composição e não ser prejudicial para a saúde do paciente.O veículo pode ser um sólido ou um líquido ou ambos e é preferivelmente formulado com o composto como uma dose simples, por exemplo, como um comprimido, que pode conter de 0,05% a 95% em peso do ingrediente ativo. Outras substâncias farmaceuti- camente ativas da mesma maneira podem estar presentes, incluindo outros compostos de fórmula (I).As composições farmacêuticas da invenção po- dem ser produzidas por aqueles versados nos processos farmacêuticos, que essencialmente consistem na mistura de ingredientes com veículoes e/ou excipientes farmacologicamente aceitáveis.
Composições farmacêuticas da invenção são aquelas apropria- das para administração oral e pré-oral (por exemplo, sublingual), embora o modo de administração mais apropriado dependa em cada caso individual da natureza e severidade da condição a ser tratada e da natureza do com- posto de fórmula (I) usado em cada caso. Formulações revestidas e formu- lações de liberação lenta revestidas também pertencem à estrutura da in- venção. É dada preferência a formulações resistentes a ácido e suco gástri- co. Apropriados revestimentos resistentes a suco gástrico compreendem acetato ftalato de celulose, acetato ftalato de polivinila, ftalato de hidroxipro- pilmetil celulose e polímeros aniônicos de ácido metacrílico e metacrilato de metila.
Apropriados compostos farmacêuticos para administração oral podem estar na forma de unidades separadas como, por exemplo, cápsulas, cachets, comprimidos de chupar ou comprimidos, cada uma das quàis con- tém uma definida quantidade do composto de fórmula (I); como pulverizados ou grânulos; como solução ou suspensão em um líquido aquoso ou não- aquoso; ou como uma emulsão de óleo-em-água ou água-em-óleo. Estas composições podem, como já mencionado, ser prpearadas através de qual- quer processo farmacêutico apropriado que inclui uma etapa na qual o in- grediente ativo e o veículo (que pode consistir em um mais ingredientes adi- cionais) são colocados em contato. As composições são geralmente produ- zidas através de mistura uniforme e homogênea do ingrediente ativo com um veículo líquido e/ou sólido finamente dividido, após o que o produto é con- formado se necessário. Assim, por exemplo, um comprimido pode ser pro- duzido por compressão ou moldagem de um pulverizado ou grânulos do composto, onde apropriado com um ou mais ingredientes adicionais. Com- primidos podem ser produzidos através de formação de comprimido de composto em forma de escoamento livre tal como, por exemplo, um pulveri- zado ou grânulos, onde apropriado misturados com um ligantefglidante, di- luente inerte e/ou um (ou mais) agente(s) tensoativo/dispersante em uma máquina apropriada. Comprimidos moldados podem ser produzidos através de moldagem de composto, que está em forma pulverizada e é umedecido com um diluente líquidd inerte, em uma máquina apropriada.
Composições farmacêuticas que são apropriadas para adminis- tração pré-oral (sublingual) compreendem comprimidos de chupar que con- têm um composto de fórmula (I) com um aromatizante, normalmente sucrose e goma arábica ou tragacanto, e pastilhas que compreendem o composto em uma base inerte tal como gelatina e glicerol ou sucrose e goma arábica. Combinações com outros medicamentos
Os compostos da invenção podem ser administrados sozinhos ou em combinação com um ou mais ainda substâncias farmacologicamente ativas que têm, por exemplo, efeitos benéficos sobre distúrbios ou desor- dens metabólicas freqüentemente associados aos mesmos. Exemplos de tais medicamentos são:
1. medicamentos que diminuem glicose no sangue, antidiabéti-
2. ingredientes ativos para o tratamento de-dislipidemias,
3. medicamentos antiateroscleróticos,
4. agentes antiobesidade,
5. ingredientes ativos antiinflamatórios
6. ingredientes ativos para o tratamento de tumores malignos
7. ingredientes ativos antitrombóticos
8. ingredientes ativos para o tratamento de pressão alta do san-
9. ingredientes ativos para o tratamento de insuficiência cardíaca
10. ingredientes ativos para o tratamento e/ou prevenção de complicações causadas por diabetes ou associadas a diabetes.
Eles podem ser combinados com os compostos da invenção da fórmula I em particular para um aperfeiçoamento sinergístico no efeito. Ad- ministração da combinação de ingrediente ativo pode ocorrer tanto através de administração separada dos ingredientes ativos ao paciente como na forma de produtos de combinação onde uma pluralidade de ingredientes ati- vos estão presentes em uma preparação farmacêutica.
Ainda exemplos de ingredientes ativos apropriados para produ- tos de combinação são em particular: todos antidiabéticos que são mencio- nados na Rote Liste 2006, capítulo 12; todos os agentes de redução de pe- so/supressores de apetite que são meniconados em Rote Liste 2006, capítu- lo 1; todos os agentes de diminuição de lipídeos que são mencionados em Rote Liste 2006, capítulo 58. Eles podem ser combinados com o composto da invenção da fórmula I em particular para um aperfeiçoamento sinergístico no efeito. A combinação de ingredientes ativos pode ser administrada atra- vés de administração separada dos ingredientes ativos ao paciente ou na forma de produtos de combinação onde uma pluralidade de ingredientes ati- vos estão presentes em uma preparação farmacêutica. Maioria dos ingredi- entes ativos mencionados a seguir são mostrados no USP Dictionary of U- SAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001.
Antidiabéticos incluem insulina e derivados de insulina1 tais co- mo, por exemplo, Lantus® (ver wwwJantus.com) ou HMR 1964 ou aqueles descritos na W02005005477 (Novo Nordisk), insulinas de ação rápida (ver US 6 221 633), insulinas inaláveis tal como, por exemplo, Exubera® ou insu- linas orais tais como, por exemplo, IN-105 (Nobex) ou Oral-lyn® (Generex Biotechnology), derivados de GLP-1 como, por exemlo, exenatide, liraglutide ou aqueles que foram mostrados na W098/08871 ou W02005027978 de Novo Nordisk A/S, na WO 01/04156 de Zealandou ou na WO 00/34331 de Beaufour-lpsen, acetato de pramlintida (Symlin; Amylin Pharmaceuticals), e ingredientes ativos hipoglicêmicos oralmente efetivos.
Os ingredientes ativos hipoglicêmicos oralmente efetivos incluem preferivelmente sulfonil uréias, biguanidinas.
meglitinidas,
oxadiazolidinodionas,
tiazolidinodionas,
inibidores de glucosidase,
inibidores de glicogênio fosforilase,
antagonistas de glucagon,
ativadores de glucocinase,
inibidores de frutose-1,6-bisfosfatase,
moduladores de transportador de glicose 4 (GLUT4),
inibidores de glutamina frutose-6-fosfato amido transferase (GFAT),
agonistas de GLP-1, abridores de canal de potássio como, por exemplo, aqueles que foram mostrados na WO 97/26265 e na WO 99/03861 de Novo Nordisk A/S, inibidores de dipeptidil peptidase IV (DPP-IV),
sensibilizadores de insulina,
inibidores de enzimas de fígado envolvidas em estimulação de gluconeogênese e/ou glicogenólise, moduladores de tomada de glicose, de transporte de glicose e de reabsorção de glicose, inibidores de 11 β-HSDI, inibidores de proteína tirosina fosfatase 1B (PTP1B),
moduladores do transportador de glicose dependente de'sódio 1 ou 2 (SGLTT, SGLT2), compostos_qge alteram metabolismo dê lipídeo tais como ingredientes ativos anti-hiperlipidêmicos e ingredientes ativos antilipi- dêmicos,
compostos que reduzem tomada de alimento, compostos que aumentam termogênese, moduladores PPAR e RXR e
ingredientes ativos que atuam sobre o canal de potássio depen- dente de ATP das células-beta.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de HMGCoA redutase tal co- mo simvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, ceri- vastatina, rosuvastatina ou L-659699.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de absorção de colesterol tal como, por exemplo, ezetimibe, tiqueside, pamaqueside, FM-VP4 (sitosta- nol/campesterol ascorbil fosfato; Forbes Medi-Tech, WO 2005042692), MD- 0727 (Microbia Inc., WO 2005021497) ou com compostos como descrito na W020022066464 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.), W02005062824 (Merck & Co.) ou W02005061451 e W02005061451 e W02005061452 (As- traZeneca AB).
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é
administrado em combinação com um agonista PPAR gama tal como, por exemplo, rosiglitazona, pioglitazona, JTT-501, Gl 262570, R-483 ou CS-011 (rivoglitazona).
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um agonista alfa PPAR tal como, por e- xemplo, GW9578, GW-590735, K-111, LY-674, KRP-101 ou DRF-10945.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um agonista alfa/gama PPAR tal como, por exemplo, muraglitazar, tesaglitazar, naveglitazar, LY-510929, ONO- 5129, E-3030, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, ou como descrito em PCT/US 00/11833, PCT/US 00/11490, DE10142734.4 ou em J. P. Bferger et al., TRENDS em Pharmacological Sciences 28(5), 244-251, 2005.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um agonista delta PPAR tal como, por exemplo, GW-501516.
Em uma modalidade da invenção, o composto da Fórmula I é administrado em combinação com metaglidasem ou com MBX-2044 ou ou- tros agonistas/antagonistas parciais gama PPAR.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um fibrato tal como, por exemplo, fenofi- brato, clofibrato, ou bezafibráto.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de MTP tal como, por exem- plo, implitapide, BMS-201038, R-103757 ou aqueles descritos em WO2005085226.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de CETP tal como, por exem- plo, torcetrapibe ou JTT-705.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de absorção de ácido de bile (ver, por exemplo, US 6 245 744, US 6 221 897 ou WO 00/61568), tal como, por exemplo, HMR 1741 ou aqueles descritos em DE 10 2005 033099.1 e DE 10 2005 033100.9.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um absorvente de ácido de bile polimérico tal como, por exemplo, colestiramina ou colesevelam.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um indutor de receptor de LDL (ver US 6 342 512), tal como, por exemplo, HMR1171, HMR1586 ou aqueles como descritos em W02005097738.
Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado em combinação com Omacor® (ácidos graxos ômega-3; etil ésteres alta- mente concentrados de ácido eicosapentaenóico e de ácido docosa hexae- nóico).
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de ACAT tal como, por exem- plo, avasimibe.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um antioxidante tal como, por exemplo, OPC-14117, probucol, tocoferol, ácido ascórbico, β-caroteno ou selênio.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma vitamina tal como, por exemplo, vi- tamina B6 ou vitamina B12.
Em uma modalidade da invenção, o compsoto da fórmula I é administrado em combinação com um modulador de lipoproteína Iipase tal como, por exemplo, ibrolipim (NO-1886).
Em uma modalidade dã invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de ATP citrato Iiase tal como, por exemplo, SB-204990.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de esqualeno sintetase tal como, por exemplo, BMS-188494 ou como descrito em W02005077907.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um antagonista de lipoproteína (a) tal co- mo, por exemplo, gemcabene (CI-1027).
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um agonista de receptor de HM74A tal como, por exmeplo, ácido nicotínico.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de lipase tal como, por exem- plo, orlistate ou cetilistate (ATL-962).
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com insulina.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma sulfonil uréia tal como, por exemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida ou glimepirida.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma biguanida tal como, por exemplo, metformina.
Em uma outra modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma meglitinida tal como, por exemplo, repaglinida ou nateglinida.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma tiazolidinodiona tal como, por exem- plo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona ou os compostos mostrados na WO 97/41097 de Dr. Reddy's Research Foundation, em parti- cular 5-[[4-[(3,4-diidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinil metoxi]fenil]metil]-2,4- tiazolidinodiona.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de α-glucosidase tal como, por exemplo, miglitol ou acarbose.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um ingrediente ativo que atua sobre o canal de potássio dependente de ATP das células-beta, tal como, por exem- plo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida ou repaglinida.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um ou mais dos compostos mencionados anteriormente, por exmeplo, em combinação com uma sulfonil uréia e met- formina, uma sulfonil uréia e acarbose, repaglinida e metformina, insulina e uma sulfonil uréia, insulina e metformina, insulina e troglitazona, insulina e lovastatina, etc.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de glicogênio fosforilase, tal como, por exemplo, PSN-357 ou FR-258900 ou aqueles como descritos na WO2003084922, WO2004007455, WOP2005073229-31 ou WO2005067932.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com antagonistas de receptor de glucágon tais como, por exemplo, A-770077, NNC-25-2504 ou como descritos na WO2004100875 ou WO 2005065680.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com ativadores de glucosinase, tais como, por exemplo, RO-4389620, LY-2121260 (WO2004063179), PSN-105, PSN-110, GKA-50 ou aqueles como descritos por exemplo por, Prosidion em WO2004072031, WO2004072066, WO 05103021 ou WO 06016178, por Roche na WO 00058293, WO 00183465, WO 00183478, WO 00185706, WO 00185707, WO 01044216, GB 02385328, WO 02008209, WO 02014312, WO 0246173, WO 0248106, DE 10259786, WO 03095438, US 04067939 ou WO 04052869, por Novo Nordisk em EP 1532980, WO 03055482, WO 04002481, WO 05049019, WO 05066145 ou WO 05123132, por Merck/Banyu na WO 03080585, W003097824, WO 04081001, WO 05063738 ou WO 05090332, por Eli Lilly na WO 04063194, ou por Astra Zeneca na WO 01020327, WO 03000262, WO 03000267, WO 03015774, WO 04045614, WO 04046139, WO 05044801, WO 05054200, WO 05054233, WO 05056530, WO 05080359, WO 05080360 ou WO 05121110.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de gliconeogênese, tal como, por exemplo, FR-225654.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com inibidores de frutose-1,6-bisfosfatase (FBPase)1 tal como, por exemplo, CS-917.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com moduladores de transportador de glicose 4 (GLUT4), tal como, por exemplo, KST-48 (D.-O. Lee etal.: Arzneim.- Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004)).
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com inibidores de glutamina-frutose-6-fosfato amido transferase (GFAT), como são descritos por exemplo na W02004101528.
Em uma modalidade da ,invenção, o-composto da fórmula I é administrado em combinação com inibidores de dipeptidil peptidase IV (DPP- IV), tais como, por exemplo, vildagliptina (U\F-237), sitagliptina (MK-0431), saxagliptina (BMS-477118), GSK-823093, PSN-9301, SYR-322, SYR-619, TA-6666, TS-021, GRC-8200, GW-825964X ou como são descritos na A5 W.D2003074500, W02003106456, W0200450658, W0200505890V W02005012312,W02005012308, PCT/EP2005/007821, PCT/EP2005/008005, PCT/EP2005/008002, PCT/EP2005/008004, PCT/EP2005/008283, DE 10 2005 012874.2 ou DE 10 2005 012873.4.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com inibidores de 11-beta-hidroxi esteróide desidrogenase 1 (Ιΐβ-HSDI), tal como, por exemplo, BVT-2733 ou aqueles como são descritos por exemplo em W0200190090-94, W0200343999, W02004112782, W0200344000, W0200344009, W02004112779, W02004113310, W02004103980, W02004112784, W02003065983, W02003104207, W02003104208, W02004106294, W02004011410, W02004033427, W02004041264, W02004037251, W02004056744, W02004065351, W02004089367, W02004089380, W02004089470-71, W02004089896, W02005016877 ou W02005097759.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com inibidores de proteína tirosina fosfatase 1B (PTP1B), como são descritos por exemplo na W0200119830-31, W0200117516, W02004506446, W02005012295, PCT/EP2005/005311, PCT/EP2005/005321, PCT/EP2005/007151, PCT/EP2005/ ou DE 10 2004 060542.4.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com moduladores do transportador de glicose dependente de sódio 1 ou 2 (SGLT1, SGLT2), tais como, por exemplo, KGA- 2727, T-1095, SGL-0010, AVE 2268 e SAR 7226 ou como são descritos por exemplo na W02004007517, W0200452903, W0200452902, PCT/EP2005/005959, W02005085237, JP2004359630 ou por A. L. Handlon in Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531 -1540. '
Em uma modalidade da ,invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com inibidores de lípase sensível a hormônio (HSL) como descrito por exemplo na WO 2005073199.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com inibidores de acetil-CoA carboxilase (ACC), tais con?,o por , exemplo, aqueles descritos na W0199946262, W0200372197, W02003072197 ou W02005044814.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de fosfoenol piruvato carboxi cinase (PEPCK), tal como, por exemplo, aqueles descritos na W02004074288.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de glicogênio sintase cinase 3 beta (GSK-3 beta), como descrito por exemplo na US2005222220, W02005085230, PCT/EP2005/005346, W02003078403, W02004022544, W02003106410, W02005058908, US2005038023, W02005009997, US2005026984, W02005000836, W02004106343, EP1460075, W02004014910, W02003076442, W02005087727 ou W02004046117.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de proteína cinase C beta (PKC beta), tal como, por exemplo, ruboxistaurina.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um antagonista de receptor de endotelina A tal como, por exemplo, avosentam (SPP-301).
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com inibidores de Ί-kappaB cinase" (inibidores de IKK), como descritos, por exemplo, na W02001000610, W02001030774, W02004022553 ou W02005097129.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com moduladores do receptor de glucocorti- cóide, como aqueles descritos, por exemplo, na W02005090336.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com modiiadores de CART (ver "Cocaine- amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A. et al.: Hormone and Metabolic Rese- arch (2001), 33(9), 554-558); antagonistas de NPY tais como, por exemplo, cloridrato de {4-[(4-amino quinazolin-2-il amino) metil] ciclohexilmetil} amida de ácido naftaleno-1-sulfônico (CGP 71683A); peptídeo YY 3-36 (PYY3-36) ou compostos análogos tais como, por exemplo, CJC-1682 (PYY3-36 conju- gado com albumina de soro humano via Cys34), CJC-1643 (derivado de PYY3-36 que conjuga in vivo a albumina de soro) ou aqueles como são des- critos na W02005080424; antagonistas de receptor 1 de canabinóide tais como, por exemplo, rimonabante, SR147778 ou aqueles como são descritos por exemplo em EP 0656354, WO 00/15609, W002/076949, W02005080345, WÒ2005080328, W02005080343, W02005075450, W02005080357, W0200170700, W02003026647-48, W0200302776, W02003040107, W02003007887, W02003027069, US6,509,367, W0200132663, W02003086288, W02003087037, W02004048317, W02004058145, W02003084930, W02003084943, W02004058744, W02004013120, W02004029204, W02004035566, W02004058249, W02004058255, W02004058727, W02004069838, US20040214837, US20040214855, US20040214856, W02004096209, W02004096763, W02004096794, W02005000809, W02004099157, US20040266845, W02004110453, W02004108728, W02004000817, W02005000820, US20050009870, W0200500974, W02004111033-34, W0200411038-39, W02005016286, W02005007111, W02005007628, US20050054679, W02005027837, W02005028456, W02005063761-62, W02005061509 ou W02005077897; agonistas de MC4 (por exemplo, [2-(3a-benzil-2-metil-3- oxo-2,3,3a,4,6,7-hexaidro pirazol[4,3-c] prridin-5-il)-1 -(4-cloro fenil)-2-oxoetil] amida de ácido 1-amino-1,2,3,4-tetraidro naftaleno-2-carboxílico; (WO 01/91752)) ou LB53280, LB53279, LB53278 ou THIQ, MB243, RY764, CHIR-785, PT-141 ou aqueles que são descritos na W02005060985, W02005009950, W02004087159, W02004078717, W02004078716, W02004024720, US20050124652, W02005051391, W02004r| 12793, WOUS20050222014, US20050176728, US20050164914, US20C50124636, US20050130988, US20040167201, W02004005324, W02004037797, W02005042516, W02005040109, W02005030797, US20040224901, W0200501921, W0200509184, W02005000339, EP1460069, W02005047253, W02005047251, EP1538159, W02004072076 ou W02004072077; antagonistas de receptor de orexina (por exemplo, cloridra- to de 1-(2-metil benzoxazol-6-il)-3-[1,5] naftiridin-4-il uréia (SB-334867-A) ou aqueles como são descritos, por exemplo, na W0200196302, W0200185693, W02004085403 ou W02005075458); agonistas de receptor de histamina H3 (por exemplo, sal de ácido 3-ciclohexil-1-(4,4-dimetil- 1,4,6,7-tetraidro imidazo[4,5-c] piridin-5-il) propan-1-ona oxálico (WO 00/63208) ou aqueles como são descritos emW0200064884, W02005082893); antagonistas de CRF (por exemplo, [2-metil-9-(2,4,6- trimetil fenil)-9H-1,3,9-triaza fluoren-4-il] dipropil amina (WO 00/66585)); an- tagonistas de CRF BP (por exemplo, urocortina); agonistas de urocortina; agonistas de β3 (tais como, por exemplo, cloridrato de 1 -(4-cloro-3-metano sulfonil metil fenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1 H-indol-6-iloxi) etil amino] etanol (WO 01/83451)); agonistas de MSH (hormônio de estimulação de melanócito); antagonistas de receptor de MCH (hormônio de concentração de melanina) (tais como, por exemplo, NBI-845, A-761, A-665798, A-798, ATC-0175, T- 226296, T-71, GW-803430 ou compostos tais como são descritos em NBI- 845, A-761, A-665798, A-798, ATC-0175, T-226296, T-71, GW-803430 ou compostos tais como são descritos na W02003/15769, W02005085200, WO2005019240, WO2004011438, WO2004012648, WO2003015769, WO2004072025, WO2005070898, WO2005070925, WO2004039780, WO2003033476, WO2002006245, WO2002002744, WO2003004027 ou FR2868780); agonistas de CCK-A (tais como, por exemplo, sal de ácido tri- flúor acético de ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetóxi fenil)-5-(2-ciclohexil etil) tia- zol-2-il carbamoil]-5,7-dimetil indol-1-il} acético (WO 99/15525), SR-146131 (WO 0244150) ou SSR-125180); inibidores de retomada de serotonina (por exemplo, dexfenfluramina); compostos noradrenérgicos e serotoninérgicos mistos (por exemplo, WO 00/71549); agonistas de receptor de 5-Ht, por e- xemij.lo, sal de ácido 1-(3-etil ben^o furan-7-il) piperazino oxálico (WO 01/09111); agonistas de receptor de 5-HT2C (tais como por exemplo, APD- 356, BVT-933 ou aqueles que são descritos no WO200077010, WO20077001 -02, WO2005019180, WO2003064423, WO200242304 ou WO2005082859); antagonistas de receptor de 5-HT6 como são descritos, pcvL exemplo, na WO2005058858; agonistas de receptor de bombesina (a- gonistas de BRS-3); antagonistas de receptor de galanina; hormônio de crescimento (por exemplo, hormônio de crescimento humano ou AOD-9604); compostos de liberação de hormônio de crescimento (6-benzilóxi-1-(2- diisopropil amino etil carbamoil)-3,4-diidro-1H-isoquinolino-2-carboxilato de t- butila (WO 01/85695)); antagonistas de receptor de secretagogo de hormô- nio de creêcimento (antagonistas de grelina) tais como, por exemplo, A- 778193 ou aqueles como são descritos na WO2005030734; agonistas de TRH (ver, por exemplo, EP 0 462 884); moduladores de proteína 2 ou 3 não- acoplamento; agonistas de peltina (ver, por exemplo, Lee, Daniel W.; Lei- nung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patrícia. Leptin a- gonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Fu- ture (2001), 26(9), 873-881); agonistas de DA (bromocriptina ou Doprexina); inibidores de lípase / ahiilase (como aqueles descritos, por exemplo, na WO 00/40569); inibidores de diacil glicerol O-acil transferases (DGATs) como descrito, por exemplo, em US2004/0224997, WO2004094618, WO200058491, WO2005044250, WO2005072740, JP2005206492 ou WO2005013907; inibidores de ácido graxo sintase (FAS) tais como, por e- xemplo, C75 óu aqueles como descritos em W02004005277; oxintomoduli- na; oleoil estrona ou agonistas de receptor de hormônio de tiróide tais como, por exemplo: KB-2115 ou aqueles como descritos em W020058279, W0200172692, W0200194293, W02003084915, W02004018421 ou W02005092316.
Em uma modalidade da invenção, o ainda ingrediente ativo é leptina; ver, por exemplo, "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Sal- vador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622.
Em uma modaliciãde da invenção, o ainda ingrediente ativo é dexanfetamina ou anfetamina.
Em uma modalidade da invenção, o ainda ingrediente ativo é fenfluramina ou dexfenfluramina.
Em uma modalidade da invenção, o ainda ingrediente ativo é sibutramina.
Em uma modalidade da invenção, o ainda ingrediente ativo é mazindol ou fentermina.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com agentes de volume, preferivelmente agen- tes de volume insolúveis (ver, por exemplo, Carob/Caromax® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVAN- CES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6). Caromax® é um produto contendo alfarroba de Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hòchest, 65926 Frankfurt/Main). Combinação com Ca- romax® é possível em uma preparação ou através de administração sepa- rada de compostos da fórmula I e Caromax®. Caromax® neste sentido tam- bém pode ser administrado na forma de produtos alimentícios tais como, por exemplo, em produtos àe padaria ou barras muesli.
Será entendido que qualquer combinação apropriada dos com- postos da invenção com um ou mais compostos mencionados anteriormente e opcionalmente uma ou mais ainda substâncias farmacologicamente ativas será vista como caindo dentro de proteção conferida pela presente invenção. <formula>formula see original document page 20</formula> <formula>formula see original document page 21</formula> <formula>formula see original document page 22</formula> <formula>formula see original document page 23</formula> <formula>formula see original document page 24</formula>
A invenção ainda refere-se a misturas de estereoisômeros da fórmula I e aos estereoisômeros puros da fórmula I, e misturas de diastere- ômeros da fórmula I e os diastereômeros puros. Separação da mistura ocor- re cromatograficamente.
Os exemplos detalhados abaixo servem para ilustrar a invenção sem, entretanto, restringir a mesma. Tabela 1:
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A atividade dos compostos foi testada como se segue: Ensaio FLIPR in vitro com células recombinantes que expressam GPCR GPR40
Ensaios de teste de função foram realizados através da técnica FLIPR (Leitor de Placa de Formação de Imagem de Fluorescência, Molecu- lar Devices Corp.). Para este propósito, mudanças induzidas por agonista na concentração intracelular de Ca2+ em células HEK293 recombinantes que expressaram GPCR GPR40 foram determinadas.
Para as investigações, células foram semeadas em placas de microtitulação de 96 cavidades (60 000 células/cavidade) e deixadas cresce- rem por toda noite. O meio foi removido e as células foram incubadas em tampão que conteve o corante fluorescente fluo-4. Após esta carga com co- rante, as células foram lavadas, a substância teste foi adicionada, e mudan- ças na concentração de Ca2+ intracelular foram medidas no instrumento FLIPR. Resultados foram apresentados como porcentagem de mudança em relação ao controle (0%: nenhuma substância teste adicionada; 100%: 10 μΜ de agonista referência ácido linoléico adicionados).
Tabela 2: Atividade Biológica
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É evidente a partir da tabela que os compostos da fórmula I ati- vam o receptor de GRP40 e assim são muito apropriados para o tratamento de hiperglicemia e de diabetes. Liberação de insulina é aumentada pelos compostos da fórmula I (ver Itoh et al., Nature 2003, 422, 173-176).
Os compostos da fórmula I também podem mostrar um efeito correspondente sobre o receptor de GPR120.
Os compostos da fórmula I podem ser preparados através de reação de materiais de partida apropriados da fórmula II
<formula>formula see original document page 25</formula>
onde LG pode ser um grupo de saída tal como, por exemplo ha- logênio ou O-triflato e R1 e R2 têm os significados mencionados acima, com compostos da fórmula III,
<formula>formula see original document page 25</formula>
onde Y é uma ligação, (C1-C8)-alquileno, (C3-C12)-cicloalquila, (C1-C6)-alquileno-(C3-C12)-cicloalquil-(C1-C8) alquileno, (C1-C6) alquileno (C3- C12)-cicloalquil, (C3-C12)-cicloalquil (C1-C8) alquileno, (C2-C6) alquenileno (C3- C12)-cicloalquil-(C1-C8) alquileno, (C1-C6) alquileno (C3-C12) cicloalquil (C2-C8) alquenileno, (C2-C6) alquenileno (C3-C12)-cicloalquila, (C3-C12) cicloalquil (C2- C8) alquenileno, (C2-C8) alquenileno ou (C2-C8)-alquinileno, onde alquileno, cicloalquila, alquenileno e alquinileno podem ser substituídos uma ou mais vezes por R3, e R3 tem o significado mencionado acima, e onde R4 é geralmente um grupo protetor éster usual, em uma reação Sonogashira para render compostos da fórmula genérica IV
Condições Sonogashira significam o uso de catalisadores tais como, por exemplo, cloreto de bis(trifenil fosfino) paládio (II), acetato de pa- ládio, cloreto de bis(benzo nitrila) paládio (II), paládio sobre carbono, tetrakis trifenil fosfino paládio, paládio dibenzilideno acetona, espécies de cobre (I) como iodeto de cobre (I), Iigantes tais como, por exemplo, trifenil fosfina, e tri-t-butil fosfina e aminas tais como, por exemplo, trietil amina, dietil amina, diisopropil amina, pirrolidina e piperidina como bases sem ou na presença de solventes apropriados tais como, por exemplo, dimetil formamida, N-metil pirrolidona, tolueno, dioxano, dimetóxi etano, ou tetraidrofurano. Estas sínte- ses também são bem sucedidas sem adição de catalisadores e Iigantes a- través do uso de hidróxido de sódio, catalisadores de transferência de fase tais como, por exemplo, polietileno glicol ou brometo de t-butil amônio e á- gua como solvente em um forno de microondas (N.E. Leadbeater, Org. Lett. 2003, 5, 3919) ou através do uso de carbonato de sódio e brometo de tetra butil amônio em água (E. Van der Eycken et al., Eur. J. Org. Chem. 2003, (24), 4713-4716).
Ainda um processo para introdução de uma ligação tripla sobre o composto aromático é o acoplamento de Negishi com catálise com zinco (por exemplo.: E.-l.Negishi et al. Org. Lett. 2001, 3(20), 3111-3113). Os compostos da fórmula geral IV podem ser convertidos tanto através de redu- ções seletivas da ligação tripla na presença de um éster, por exemplo, com paládio sobre carbono como catalisador, em ligações duplas ou ligações simples da fórmula geral V ou VI
<formula>formula see original document page 27</formula>
onde Y corresponde ao significado mencionado acima.
O grupo protetor éster das fórmulas gerais IV, V ou VI é eliminado através de processos conhecidos da literatura para resultar nos compostos da fórmula I onde X é um (C2-C10) alquileno, (C2-C8) alquileno (C3-C12) cicloalquil (C1-C8) alquileno, (C2-C8) alquileno (C3-C12) cicloalquila, (C4-C8) alquenileno (C3-C12) cicloalquil (C1-C8) alquileno, (C2-C8) alquileno (C3-C12) cicloalquil (C2-C8) alquenileno, (C4-C8) alquenileno (C3-C12) cicloalquil (C4-C10) alquenileno ou (C4-C10) alquinileno. Quaisquer ligações duplas ou triplas presentes podem ser seletivamente protegidas nas reações para render compostos das fórmulas gerais IV, V, VI e I. Os processos para isto são adequadamente descritos na literatura.
Compostos da fórmula geral I também podem ser preparados através de acoplamento mediado com fefrro para compostos da fórmula geral Il sob as condições publicadas por Fürstner et al. (J. Am. Chem. Soe. 2002, 124, 13856). Neste caso, solventes etéreos como THF ou éter dietílico são usados na presença de piperidonas N-alquiladas e pirrolidonas ou uréias cíclicas como DMPU ou alternativamente HMPA como co-solventes. É geralmente possível usar todos os sais de ferro (III), especialmente acetonil acetonato de ferro (II). Compostos da fromula geral Vll
<formula>formula see original document page 28</formula>
onde W é uma ligação ou (C1-7) alquileno são usados como reagente de Grignard e podem ser gerados através de processos conhecidos da literatura.
Compostos da fórmula geral VIII, que podem ser gerados a partir de compostos das fórmulas gerais Il e VII, podem ser reagidos em solventes clorados como di- tri- e tetra cloro metano na_presença de catalisaderes-de metatese contendo rutênio ou molibdênio com ésteres acrílicos da fórmula geral IX
<formula>formula see original document page 28</formula>
onde R5 corresponde a H, F, Cl, Br, CN ou (C1-6) alquila, onde alquila pode ser substituído uma ou mais vezes com F, Cl, Br ou CN1 para render compostos da fórmula geral X. Redução e eliminação do grupo prote- tor éster do éster acrílico da fórmula genérica X através de processos con- vencionais mostrados na literatura rende compostos da fórmula geral Xl
<formula>formula see original document page 28</formula>
onde W e R5 têm os significados mencionados acima. A preparação de alguns exemplos é descrita em detalhes abai- xo, e os outros compostos da fórmula I foram obtidos analogamente. Seção Experimental:
Exemplo 1: Ácido 7-(4,5-difenil pirimidin-2-il)-5-hexinóico
78 mg (0,7 mmol) de ácido 5-hexinóico, 6 mg (0,07 eq.) de iode- to de cobre (I) e 14 mg (0,04 eq.) de cloreto de bis(trifenil fosfino) paládio (H) foram adicionados a uma solução de 114 mg (0,5 mmol) de 2-cloro-4,5- difenil pirimidina em 5 mL de trietilamina, e a mistura foi agitada a 50°C por 1 hora. O resíduo após evaporação foi purificado por HPLC preparativa (pro- cesso A). 10 mg (3%) do produto desejado foram obtidos. MS: mz=343,1 (M+H).
Exemplo 2: (
Ácido 7-(4 5-difenil pirimidin-2-il)-6-heptinóico 88 mg (0,7 mmol) de ácido heptinóico, 6 mg (0,07 eq.) de iodeto de cobre (I) e 14 mg (0,04 eq.) de cloreto de bis(trifenil fosfino) paládio (II) foram adicionados a uma solução de 114 mg (0,5 mmol) de 2-cloro-4,5- difenil pirimidina em 5 mL de trietilamina, e a mistura foi agitada a 50°C por 1 hora. CLresíduo após evaporação foi purificado por HPLC preparativa (pro- cesso A). 6 mg (3%) do produto desejado foram obtidos. MS:mz = 357,1 (M+H)
Exemplo 3:
Ácido 8-(4,5-difenil pirimidin-2-il) octanóico 2-hept-7-enil-4,5-difenil pirimidina
O apropriado reagente de Grignard foi gerado de 367 mg (15 mmoles) de aparas de magnésio em 10 mL de tetraidrofurano e 2,65 g (15 mmoles) de brometo de 6-heptenila em 5 mL de tetraidrof urano.
1g (3,75 mmoles) de 2-cloro-4,5-difenil pirimidina foram dissol- vidos em uma mistura de 20 mL de tetraidrofurano e 3 mL de N-metil pirroli- dona, e 80 mg (5 moles %) de acetonil acetonato de ferro (III) foram adicio- nados. O reagente de Grignard foi adicionado à solução vermelha até apare- cimento de uma cor marrom-escuro permanente. 20 mL de ácido clorídrico 1 N foram adicionados, e a mistura foi extraída três vezes com 50 mL de éter dietílico. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução satura- da de NaCl, secadas sobre sulfato de sódio e concentradas. A mistura bruta foi purificada sobre sílica gel com heptano / acetato de etila (10:1). 863 mg (70%) do produto desejado foram obtidos. MS: m/z = 328,4 (M+H).
8-(4,5-difenil pirimidin-2-il) oct-2-enoato de benzila
196 mg (0,6 mmol) de 2-hept-7-enil-4,5-difenil pirimidina e 97 mg (0,6 mmol) de acrilato de benzila foram dissolvidos em 2 mL de diclorometa- no e cuidadosamente desgaseificados. Adição de 18 mg (5 moles %) de ca- talisador de Grubbs Il foi seguida por agitação em temperatura ambiente por 18 horas. O resíduo após evaporação foi purificado por HPLC preparativa (processo A). 83 mg (29%) do produto desejado foram obtidos. '
MS: m/z = 463,6 (M+H). ,
Ácido 8-(4,5-difenil pirimidin-2-il) octanóico
83 mg (0,18 mol) de (8-(4,5-difenil pirimidin-2-il) oct-2-enoato de benzila foram dissolvidos em 15 mL de etanol, e 50 mg de Pd/C (10%) foram adicionados. Hidrogenação foi realizada sob uma pressão de hidrogênio de 0,2 MPa (2 bar) por 6,5 hora? Remoção do catalisador por filtração foi se- guida por concentração e purificação do resíduo através de HPLC preparati- va (processo A). 23 mg (34%) do produto desejado foram obtidos.
MS: m/z = 375,4 (M+H)
Processo A HPLC
Fase estacionária: Col YMC Jsphere 33 χ 2 mm
Gradiente: (ACN + TFA 0,05%): (H2O + TFA 0,05%)
5:95 (0 minuto) para 95:5 (3,4 minutos) para 95:5 (4,4 minutos)
taxa de fluxo: 1mL/ minuto
Claims (11)
1. Composto da fórmula I, <formula>formula see original document page 31</formula> na qual os significados são R1, R2 independentemente um do outro (C1-C6)-alquila, 0-(C1- C6)-alquila, NH2, NH(C1-C4)-alquila, N[(C1-C4)-alquil]2, OH, CN, F, Cl, Br, O- fenila, CF3, OCF3 ou OCH3, onde alquila pode ser substituída uma ou mais vezes por F, Cl, Br ou CN; η O, 1, 2, 3, 4 ou 5; m O, 1, 2, 3, 4 ou 5; X (C2-C10)-alquinileno, onde alquinileno pode ser substituí- do uma ou mais vezes por R3; R3 NH2, NH(C1-C4)alquila, N[(CrC4)-alquil]2, F, Cl, Br, CN1 OH, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila ou (C2-C6)-alquinila, onde alquila, alquenila e alquinila podem ser substituídos uma ou mais vezes por F1 Cl, Br ou CN; e seus sais fisiologicamente aceitáveis.
2. Composto da fórmula I1 de acordo com a reivindicação 1, on- de os significados são R1,R2 independentemente um do outro (C1-C6)-alquila, O- (C1-C6MquiIa, NH2, NH(C1-C4)-alquila, N[(C1-C4)-alquil]2, OH, CN, F1 Cl, Br, O-fenila, CF3, OCF3 ou OCH3, onde alquila pode ser substituído uma ou mais vezes por F, Cl, Br ou CN; η O, 1, 2, 3, 4 ou 5; m O, 1, 2, 3, 4 ou 5; X (C2-C-10)-alquinileno, onde alquinileno pode ser substituí- do uma ou mais vezes por R3; R3 F, Cl, Br, CN, OH, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, (C2- C6)-alquenila ou (C2-C6)-alquinila, onde alquila, alquenila e alquinila podem ser substituídos uma ou mais vezes por F1 Cl, Br ou CN; e seus sais fisiologicamente tolerados.
3. Composto da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, onde os significados são: R1, R2 independentemente um do outro (C1-C6)-alquila, O- (C1-C6)-alquila, NH2, NH(C1-C4)-alquila, N[(C1-C4)-alquil]2, OH, CN1 F, Cl, Br, O-fenila, CF3, OCF3 ou OCH3, onde alquila pode ser substituído uma ou mais vezes por F, Cl, Br ou CN; n O, 1,2; m O, 1, 2; X (C4-C10)-alquinileno, e os seus sais fisiologicamente tolerados.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a ,3, para uso como produto farmacêutico.
5. Medicamentos compreendendo um ou mais dos compostos como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 3.
6. Medicamento compreendendo um ou mais dos compostos como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, e pelo menos ainda um ingrediente ativo.
7. Medicamentos, de acordo com a reivindicação 6, que com- preende ainda como ingrediente ativo um ou mais antidiabéticos, ingredien- tes ativos hipoglicêmicos, inibidores de HMGCoA redutase, inibidores de absorção de colesterol, agonistas de PPAR gama, agonistas de PPAR alfa, agonistas de PPAR alfa/gama, agonistas de PPAR delta, fibratos, inibidores de MTP, inibidores de absorção de ácido de bile, inibidores de CETP, adsor- ventes de ácido de bile poliméricos, indutores de receptor de LDL, inibidores de ACAT, antioxidanteS, inibidores de lipoproteína lipase, inibidores de ATP- citrato liase, inibidores de squaleno sintetase, antagonistas de liporporteí- na(s), agonistas de receptor de HM74A, inibidores de lipase, insulinas, sulfo- nil uréias, biguanidas, meglitinidas, tiazolidinodionas, inibidores de alfa glico- sidaseingredientes ativos que atuam sobre o canal de potássio dependente de ATP das células beta, inibidores de fosforilação de glicogênio, antagonis- tas de receptor de glucagon, ativadores de glicocinase, inibidores de glico- neogênese, inibidores de frutose-1,6-bisfosfatase, moduladores de transpor- tador de glicose 4 (GLUT4), inibidores de glutamina-frutose-6-fosfato amido transferase, inibidores de dipeptidil peptidase IV (DPP-IV), inibidores de 11- beta-hidróxi esteróide desidrogenase 1, inibidores de proteína tirosino fosfa- tase 1B, moduladores do transportador de glicose dependente de sódio 1 ou 2, moduladores de GPR40, inibidores de Iipase sensível a hormônio, inibido- res de acetil-CoA carboxilase, inibidores de fosfoenol piruvato carbóxi cina- se, inibidores de glicogênio sintase ci,nase-3 beta, inibidores de-de proteína cinase C beta, antagonistas de receptor de endotelina A, inibidores de I kap- paB cinase, moduladores do receptor de glicocorticóide, agonistas de CART, agonistas de NPY, agonistas de MC4, agonistas de orexina, agonistas de H3, agonistas de TNF, agonistas de CRF, antagonistas de CRF BP, agonis- tas de urocortina.,.,agonistas de β3, antagonistas de receptor de CB1, agonis- tas de MSH (hormônio de estimulação de melanócito), agonistas de CCK, inibidores de retomada de serotonina, compostos noradrenérgicos e seroto- ninérgicos mistos, agonistas de 5HT, agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormônios de crescimento, compostos de liberação de hormô- nio de crescimento, agonistas de TRH, moduladores 2 ou 3 de proteína não- acoplada, agonistas de leptina, agonistas de DA (bromocriptina, Doprexina), inibidores de lipase/amilase, moduladores de PPAR, moduladores de RXR ou agonistas de TR-β ou anfetaminas.
8. Uso dos compostos, como definidos em qualquer uma ds rei- vindicações 1 a 3, para fabricação de um medicamento para diminuição de glicose no sangue.
9. Uso dos compostos, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, pára fabricação de um medicamento para o tratamento de diabetes.
10. Uso dos compostos, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, para fabricação de um medicamento para aumento de liberação de insulina.
11. Processo para fabricação de um medicamento compreen- dendo um ou mais dos compostos, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, que compreende mistura de ingrediente ativo com um veículo farmaceuticamente apropriado e conversão desta mistura em uma forma apropriada para administração.
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