JP5277159B2 - 4,5−ジフェニル−ピリミジニルアミノ置換カルボン酸類、それらの製造方法及び医薬品としての使用 - Google Patents
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Description
R1、R2は、互いに独立に、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C4)−アルキル、N[(C1−C4)−アルキル]2、OH、CN、F、Cl、Br、O−フェニル、CF3、OCF3又はOCH3であり、ここで、アルキルは、F、Cl、Br又はCNで1回又はそれ以上置換されても良く;
nは、0、1、2、3、4又は5であり;
mは、0、1、2、3、4又は5であり;
Wは、結合、(C1−C7)−アルキレン、(C2−C7)−アルケニレン又は(C2−C7)−アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは、R4で1回又はそれ以上置換されても良く;
Xは、結合、単環式、二環式又は三環式(C3−C12)−シクロアルキル環であり、ここで、シクロアルキル環は、R5で1回又はそれ以上置換されても良く;
Yは、結合、(C1−C5)−アルキレン、(C2−C5)−アルケニレン又は(C2−C5
)−アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは、R4で1回又はそれ以上置換されても良く;
R3は、H又は(C1−C6)−アルキルであり;
R4は、NH2、NH(C1−C4)−アルキル、N[(C1−C4)−アルキル]2、F、Cl、Br、CN、OH、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル又は(C2−C6)−アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニルは、F、Cl、Br又はCNで1回又はそれ以上置換されても良く;
R5は、F、Cl、Br、CN、(C1−C4)−アルキル又はO−(C1−C4)−アルキルであり、ここで、アルキルは、F、Cl、Br又はCNで1回又はそれ以上置換されても良く;そして、
W、X及びYは、同時に結合であることはない;
の化合物、及び生理学的に許容されるその塩に関する。
R1、R2は、互いに独立に、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C4)−アルキル、N[(C1−C4)−アルキル]2、OH、CN、F、Cl、Br、O−フェニル、CF3、OCF3又はOCH3であり、ここで、アルキルは、F、Cl、Br又はCNで1回又はそれ以上置換されても良く;
nは、0、1、2、3、4又は5であり;
mは、0、1、2、3、4又は5であり;
Wは、結合、(C1−C7)−アルキレン、(C2−C7)−アルケニレン又は(C2−C7)−アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは、R4で1回又はそれ以上置換されても良く;
Xは、結合、単環式、二環式又は三環式(C3−C12)−シクロアルキル環であり、ここで、シクロアルキル環は、R5で1回又はそれ以上置換されても良く;
Yは、結合、(C1−C5)−アルキレン、(C2−C5)−アルケニレン又は(C2−C5)−アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは、R4で1回又はそれ以上置換されても良く;
R3は、H又はC1−C6)−アルキルであり;
R4は、NH2、NH(C1−C4)−アルキル、N[(C1−C4)−アルキル]2であり;
R5は、F、Cl、Br、CN、(C1−C4)−アルキル又はO−(C1−C4)−アルキルであり、ここで、アルキルは、F、Cl、Br又はCNで1回又はそれ以上置換されても良く;そして、
W及びXは、同時に結合であることはない;
を有する化合物、及び生理学的に許容されるそれらの塩である。
R1、R2は、互いに独立に、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキル、OH、NH2、NH(C1−C4)−アルキル、N[(C1−C4)−アルキル]2、OH、
CN、F、Cl、Br、O−フェニル、CF3、OCF3又はOCH3であり、ここで、アルキルは、F、Cl、Br又はCNで1回又はそれ以上置換されても良く;
nは、0、1、2であり;
mは、0、1、2であり;
Wは、結合、(C1−C7)−アルキレン、(C2−C7)−アルケニレン又は(C2−C7)−アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは、R4で1回又はそれ以上置換されても良く;
Xは、結合、単環式、二環式又は三環式(C3−C12)−シクロアルキル環であり、ここで、シクロアルキル環は、R5で1回又はそれ以上置換されても良く;
Yは、結合、(C1−C5)−アルキレン、(C2−C5)−アルケニレン又は(C2−C5)−アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは、R4で1回又はそれ以上置換されても良く;
R3は、H又は(C1−C6)−アルキルであり;
R4は、NH2、NH(C1−C4)−アルキル、N[(C1−C4)−アルキル]2であり;
R5は、F、Cl、Br、(C1−C4)−アルキル又はO−(C1−C4)−アルキルであり;そして、
W及びXは、同時に結合であることはない;
を有する化合物、及び生理学的に許容されるそれらの塩である。
R1、R2は、互いに独立に、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキル、OH、CN、F、Cl、Br、O−フェニル、CF3、OCF3又はOCH3であり、ここで、アルキルは、F、Cl、Br又はCNで1回又はそれ以上置換されても良く;
nは、0であり;
mは、0であり;
Wは、結合、(C1−C7)−アルキレンであり;又は、Xが結合であるならば、
Wは、(C4−C7)−アルキレンの意味を有し;
Xは、結合、単環式又は二環式(C3−C12)−シクロアルキル環であり、ここで、シクロアルキル環は、R5で1回又はそれ以上置換されても良く;
Yは、結合、(C1−C5)−アルキレン、(C2−C5)−アルケニレン又は(C2−C5)−アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは、R4で1回又はそれ以上置換されても良く;
R3は、H又は(C1−C6)−アルキルであり;
R4は、NH2、NH(C1−C4)−アルキル、N[(C1−C4)−アルキル]2であり;
R5は、F、Cl、Br、CN、(C1−C4)−アルキル又はO−(C1−C4)−アルキルであり;そして、
W及びXは、同時に結合であることはない;
を有する化合物、及び生理学的に許容されるそれらの塩である。
本発明の化合物は、単独で、又は、例えば、代謝障害若しくはしばしばそれに付随する疾患に有益な効果を有する1つ又はそれ以上の更なる薬理学的活性物質と組み合わせて投与することができる。その様な医薬品の例として、
1.血糖値を低下させる医薬品、抗糖尿病薬;
2.異常脂質血症の治療のための活性成分;
3.抗アテローム硬化性医薬品;
4.抗肥満薬;
5.抗炎症活性成分;
6.悪性腫瘍治療のための活性成分;
7.抗血栓活性成分;
8.高血圧の治療のための活性成分;
9.心不全の治療のための活性成分;及び
10.糖尿病又は糖尿病に関連して起こる合併症の治療及び/又は予防のための活性成分;
がある。
CART調節剤(“Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice”, Asakawa,A. et al.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558を参照);
例えば、ナフタレン−1−スルホン酸{4−[(4−アミノキナゾリン−2−イルアミノ)メチル]シクロヘキシルメチル}アミド・塩酸塩(CGP−71683A)の様な、NPYアンタゴニスト;
例えば、CJC−1682(ヒト血清アルブミンがCys34を介して結合したPYY3−36)、CJC−1643(インビボで血清アルブミンと結合するPYY3−36の誘導体)又は国際公開公報第2005080424号に記載されたものなどの、ペプチドYY3−36(PYY3−36)若しくは類縁化合物;
例えば、リモナバント、SR−147778、又は、例えば、欧州特許第0656354号、国際公開公報第00/15609号、国際公開公報第02/076949号、国際公開公報第2005080345号、国際公開公報第2005080328号、国際公開公報第2005080343号、国際公開公報第2005075450号、国際公開公報第2005080357号、国際公開公報第200170700号、国際公開公報第2003026647−48号、国際公開公報第200302776号、国際公開公報第2003040107号、国際公開公報第2003007887号、国際公開公報第2003027069号、米国特許第6,509,367号、国際公開公報第200132663号、国際公開公報第2003086288号、国際公開公報第2003087037号、国際公開公報第2004048317号、国際公開公報第2004058145号、国際公
開公報第2003084930号、国際公開公報第2003084943号、国際公開公報第2004058744号、国際公開公報第2004013120号、国際公開公報第2004029204号、国際公開公報第2004035566号、国際公開公報第2004058249号、国際公開公報第2004058255号、国際公開公報第2004058727号、国際公開公報第2004069838号、米国特許第20040214837号、米国特許第20040214855号、米国特許第20040214856号、国際公開公報第2004096209号、国際公開公報第2004096763号、国際公開公報第2004096794号、国際公開公報第2005000809号、国際公開公報第2004099157号、米国特許第20040266845号、国際公開公報第2004110453号、国際公開公報第2004108728号、国際公開公報第2004000817号、国際公開公報第2005000820号、米国特許第20050009870号、国際公開公報第200500974号、国際公開公報第2004111033−34号、国際公開公報第200411038−39号、国際公開公報第2005016286号、国際公開公報第2005007111号、国際公開公報第2005007628号、米国特許第20050054679号、国際公開公報第2005027837号、国際公開公報第2005028456号、国際公開公報第2005063761−62号、国際公開公報第2005061509号若しくは国際公開公報第2005077897号に記載されたものなどの、カンナビノイド受容体1アンタゴニスト;
MC4アゴニスト(例えば、1−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸[2−(3a−ベンジルl−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]アミド(国際公開公報第01/91752号));又はLB−53280、LB−53279、LB−53278、又はTHIQ、MB−243、RY−764、CHIR−785、PT−141、又は国際公開公報第2005060985号、国際公開公報第2005009950号、国際公開公報第2004087159号、国際公開公報第2004078717号、国際公開公報第2004078716号、国際公開公報第2004024720号、米国特許第20050124652号、国際公開公報第2005051391号、国際公開公報第2004112793号、国際米国特許第20050222014号、米国特許第20050176728号、米国特許第20050164914号、米国特許第20050124636号、米国特許第20050130988号、米国特許第20040167201号、国際公開公報第2004005324号、国際公開公報第2004037797号、国際公開公報第2005042516号、国際公開公報第2005040109号、国際公開公報第2005030797号、米国特許第20040224901号、国際公開公報第200501921号、国際公開公報第200509184号、国際公開公報第2005000339号、欧州特許第1460069号、国際公開公報第2005047253号、国際公開公報第2005047251号、欧州特許第1538159号、国際公開公報第2004072076号若しくは国際公開公報第2004072077号に記載されているもの;
オレキシン受容体アンタゴニスト(例えば、1−(2−メチルベンゾオキサゾール−6−イル)−3−[1,5]ナフチリジン−4−イル尿素・塩酸塩(SB−334867−A)、又は、例えば、国際公開公報第200196302号、国際公開公報第200185693号、国際公開公報第2004085403号若しくは国際公開公報第2005075458号に記載されているもの);
ヒスタミンH3受容体アゴニスト(例えば、3−シクロヘキシル−1−(4,4−ジメチル−1,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)プロパン−1−オン・シュウ酸塩(国際公開公報第00/63208号) 、又は国際公開公報第200064884号、国際公開公報第2005082893号に記載されているもの);
CRFアンタゴニスト(例えば、[2−メチル−9−(2,4,6−トリメチルフェニル)−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−4−イル]ジプロピルアミン(国際公開公報第00/66585号));
CRF−BPアンタゴニスト(例えば、ウロコルチン);
ウロコルチンアゴニスト;
β3アゴニスト(例えば、1−(4−クロロ−3−メタンスルホニルメチルフェニル)−2−[2−(2,3−ジメチル−1H−インドール−6−イルオキシ)エチルアミノ]エタノール・塩酸塩(国際公開公報第01/83451号));
MSH(メラニン細胞刺激ホルモン)アゴニスト;
MCH(メラニン濃縮ホルモン)受容体アンタゴニスト(例えば、NBI−845、A−761、A−665798、A−798、ATC−0175、T−226296、T−71、GW−803430、 又は国際公開公報第2003/15769号、国際公開公報第2005085200号、国際公開公報第2005019240号、国際公開公報第2004011438号、国際公開公報第2004012648号、国際公開公報第2003015769号、国際公開公報第2004072025号、国際公開公報第2005070898号、国際公開公報第2005070925号、国際公開公報第2004039780号、国際公開公報第2003033476号、国際公開公報第2002006245号、国際公開公報第2002002744号、国際公開公報第2003004027号若しくはフランス特許第2868780号に記載されている様な化合物);
CCK−Aアゴニスト(例えば、{2−[4−(4−クロロ−2,5−ジメトキシフェニル)−5−(2−シクロヘキシルエチル)チアゾール−2−イルカルバモイル]−5,7−ジメチルインドール−1−イル}酢酸・トリフルオロ酢酸塩(国際公開公報第99/15525号)、SR−146131(国際公開公報第0244150号)又はSSR−125180など);
セロトニン再取り込み阻害剤(例えば、デクスフェンフルラミン);
混合セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物(例えば、国際公開公報第00/71549号);
5−HT受容体アゴニスト、例えば、1−(3−エチルベンゾフラン−7−イル)ピペラジン・シュウ酸塩(国際公開公報第01/09111号);
5−HT2C受容体アゴニスト(例えば、APD−356、BVT−933、又は国際公開公報第200077010号、国際公開公報第20077001−02号、国際公開公報第2005019180号、国際公開公報第2003064423号、国際公開公報第200242304号若しくは国際公開公報第2005082859号に記載されているもの);
例えば、国際公開公報第2005058858号に記載されている様な5−HT6受容体アンタゴニスト;
ボンベシン受容体アゴニスト(BRS−3アゴニスト);
ガラニン受容体アンタゴニスト;
成長ホルモン(例えば、ヒト成長ホルモン又はAOD−9604);
成長ホルモン放出化合物(第三級ブチル6−ベンジルオキシ−1−(2−ジイソプロピル−アミノエチルエチルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボキシラート(国際公開公報第01/85695号));
例えば、A−778193又は国際公開公報第2005030734号に記載されているものなどの、成長ホルモン分泌促進剤受容体アンタゴニスト (グレリンアンタゴニスト);
TRHアゴニスト(例えば、欧州特許第0462884号を参照);
脱共役タンパク質2又は3調節剤;
レプチンアゴニスト(例えば、Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina;Grasso, Patricia. Leptin agonist as a potential approach to the treatment of obesity, Drug of the Future (2001), 26(9), 873-881を参照);
DAアゴニスト(ブロモクリプチン又はドプレキシン(Doprexin));
リパーゼ/アミラーゼ阻害剤(例えば、国際公開公報第00/40569号に記載されているもの);
例えば、米国特許第2004/0224997号、国際公開公報第2004094618号、国際公開公報第200058491号、国際公開公報第2005044250号、国際公開公報第2005072740号、日本特許第2005206492号又は国際公開公報第2005013907号に記載されている様な、ジアシルグリセロールO−アシルトランスフェラーゼ(DGAT)の阻害剤;
例えば、C75、又は国際公開公報第2004005277号に記載されているものの様な、脂肪酸合成酵素(FAS)の阻害剤;
オキシントモジュリン;
例えば、KB−2115、又は国際公開公報第20058279号、国際公開公報第200172692号、国際公開公報第200194293号、国際公開公報第2003084915号、国際公開公報第2004018421号若しくは国際公開公報第2005092316号に記載されているものの様な、オレオイル−エストロン又は甲状腺ホルモン受容体アゴニスト;
との組み合わせで投与される。
を参照。
GPCR−GPR40を発現する組み換え細胞によるインビトロFLIPRアッセイ
機能検定のアッセイは、FLIPR方法(「Fluorescence Imaging Plate Reader」(Molecular Devices Corp.))を用いて行った。このため、GPCR−GPR40を発現する組み換えHEK293細胞における、アゴニストで誘起される細胞内Ca2+濃度の変化を測定した。
その検討のため、細胞を96ウェルのマイクロタイタープレートに播種(60,000細胞/ウェル)し、一夜生育させた。培地を除去し、細胞を、蛍光色素fluo-4を含む緩衝液中でインキュベートした。この色素負荷の後、細胞を洗浄し、被験物質を添加して細胞内Ca2+濃度の変化をFLIPR機器で測定した。結果は、コントロール(0%:被験物質無添加;100%:10μMの対照アゴニストのリノール酸添加)と対比したパーセント変化として示した。
LGは、例えば、ハロゲン、O−メシラート、O−トシラート、O‐トリフラート又はSO2Meなどの脱離基であり;
R1及びR2は、上記の意味を有する;
の適切な出発物質を、式III:
OR6は、適切なエステル保護基であり;そして、
R3、W、X及びYは、上記の意味を有する;
の化合物と、例えば、Na2CO3、Cs2CO3、K2CO3、NaH、DBU、DBN又はカリウムtert−ブトキシドなどの適切な無機及び有機塩基の影響下で、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン又はテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で反応させて、式IV:
〔実施例1〕
4−[(4,5−ジフェニルピリミジン−2−イルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸
炭酸セシウム(550mg、1.69mmol)を、4−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸(133mg、0.84mmol)のトルエン(5ml)懸濁液に加え、そして混合物を室温で撹拌した。30分後、2−クロロ−4,5−ジフェニルピリミジン(150mg、0.56mmol)を加え、混合物を120℃で31時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン及び水と混合した。生成した沈殿物を吸引濾過した。所望の生成物(135mg、62%)を得た。
MS:m/z=388.5(M+H)。
trans−4−(4,5−ジフェニルピリミジン−2−イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸
trans−4−(4,5−ジフェニルピリミジン−2−イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸エチル
炭酸セシウム(550mg、1.69mmol)を、trans−4−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル(175mg、0.84mmol)のトルエン5ml)懸濁液に加え、そして混合物を室温で撹拌した。30分後、2−クロロ−4,5−ジフェニルピリミジン(150mg、0.56mmol)を加え、混合物を120℃で4日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン及び水の間で分配した。有機相を乾燥し、高真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルのカラム(ヘプタン/イソプロパノール、傾斜溶離液、100%〜5%:15分間)で精製した。混合した画分を得、それより生成物を結晶化した。沈澱物を吸引濾過し、所望の生成物(78mg、34%)をこの方法で得た。
MS:m/z=402.5(M+H)。
trans−4−(4,5−ジフェニルピリミジン−2−イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸
trans−4−(4,5−ジフェニルピリミジン−2−イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸エチル(70mg、0.17mmol)を、テトラヒドロフラン(872μl)及び1Nの水酸化リチウム水溶液(872μl)と混合し、室温で48時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、硫酸で酸性にし、得られた沈澱物を吸引濾過した。所望の生成物(64mg、98%)を得た。
MS:m/z=374.5(M+H)。
8−(4,5−ジフェニルピリミジン−2−イルアミノ)オクタン酸・トリフルオロアセテート
8−(4,5−ジフェニルピリミジン−2−イルアミノ)オクタン酸エチル・トリフルオロアセテート
炭酸セシウム(1.83g、5.63mmol)を、8−アミノオクタン酸エチル(439mg、1.69mmol)のジメチルホルムアミド(10ml)溶液に加え、そして混合物を室温で撹拌した。30分後、2−クロロ−4,5−ジフェニルピリミジン(300mg、1.13mmol)のジメチルホルムアミド(5ml)溶液を加え、そして混合物を90℃で4時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残留物をジクロロメタン及び水間で分配した。有機相を乾燥し、高真空下で濃縮した。残留物を分取型HPLC(Waters Atlantis(登録商標)MSC185μm、30(100mm、アセトニトリル/(水+0.1%TFA)、傾斜溶離液:40%〜100%:アセトニトリル、25分間)で精製した。所望の生成物(382mg、64%)を得た。
MS:m/z=418.1(M+H)。
8−(4,5−ジフェニルピリミジン−2−イルアミノ)オクタン酸・トリフルオロアセテート
8−(4,5−ジフェニルピリミジン−2−イルアミノ)オクタン酸エチル・トリフルオロアセテート(106mg、0.20mmol)及び2Nの水酸化ナトリウム溶液(0.5ml、1.00mmol)を、室温で5時間撹拌した。次いで、1Nの水酸化ナトリウム溶液(1ml、1.00mmol)を加え、そして混合物を再び室温で24時間撹拌した。次いで、硫酸でpH1に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機相を減圧下で乾燥した。残留物を分取型HPLC(Waters Atlantis(登録商標)MSC185μm、30(100mm、アセトニトリル/(水+0.1%TFA)、傾斜溶離液:10%〜95%アセトニトリル、10分間)で分離した。所望の生成物(12mg、12%)を得た。
MS:m/z=390.5(M+H)。
7−(4,5−ジフェニルピリミジン−2−イルアミノ)ヘプタン酸・トリフルオロアセテート
7−(4,5−ジフェニルピリミジン−2−イルアミノ)ヘプタン酸・トリフルオロアセテーを、実施例3と同様の方法で、7−アミノヘプタン酸エチル及び2−クロロ−4,5−ジフェニルピリミジンから得た。
MS:m/z=374.7(M−H)。
6−(4,5−ジフェニルピリミジン−2−イルアミノ)ヘキサン酸・トリフルオロアセテート
6−(4,5−ジフェニルピリミジン−2−イルアミノ)ヘキサン酸・トリフルオロアセテートを、実施例3と同様の方法で、6−アミノヘキサン酸エチル及び2−クロロ−4,5−ジフェニルピリミジンから得た。
MS:m/z=362.2(M+H)。
(R)−4−アミノ−8−(4,5−ジフェニルピリミジン−2−イルアミノ)オクタン酸・トリフルオロアセテート
炭酸セシウム(481mg、1.48mmol)を、(R)−8−アミノ−4−tert−ブトキシカルボニルアミノオクタン酸エチル(135mg、0.49mmol)のジメチルホルムアミド溶液(3.5ml)に加え、混合物を室温で撹拌した。60分後、2−クロロ−4,5−ジフェニルピリミジン(87mg、0.33mmol)のジメチルホルムアミド(2.5ml)溶液を加え、そして混合物を90℃で6時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残留物を酢酸エチル及び水間で分配した。有機相を乾燥し、高真空下で濃縮した。残留物を分取型HPLC(Purosphere、傾斜溶離液:アセトニトリル/(水+0.5%TFA)、20%〜100%アセトニトリル:30分間)で精製した。(R)−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−8−(4,5−ジフェニルピリミジン−2−イルアミノ)オクタン酸エチル(10mg)を得た。この方法で得られた生成物を50%のトリフルオロ酢酸と2時間撹拌し、水と混合し、凍結乾燥した。所望の生成物(12mg、4%)を得た。
MS:m/z=405.6(M+H)。
(S)−2−アミノ−3−[4−(4,5−ジフェニルピリミジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル]プロピオン酸・トリフルオロアセテート
炭酸セシウム(550mg、1.69mmol)を、(S)−3−(4−アミノシクロヘキシル)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸(161mg、0.56mmol)のジメチルホルムアミド(3ml)溶液に加え、混合物を室温で撹拌した。30分後、2−クロロ−4,5−ジフェニルピリミジン(100mg、0.38mmol)のジメチルホルムアミド(2ml)溶液を加え、混合物を90℃で6時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残留物を酢酸エチル及び水間で分配した。有機相を乾燥し、高真空下で濃縮した。残留物を分取型HPLC(Purosphere、傾斜溶離液:アセトニトリル/(水+0.5%TFA)、20%〜100%アセトニトリル:30分間)で精製した。(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−[4−(4,5−ジフェニルピリミジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル]プロピオン酸(22mg)を得た。この方法で得られた生成物を、50%トリフルオロ酢酸と共にアセトニトリル中で16時間撹拌し、水と混合し、凍結乾燥した。所望の生成物(17mg、11%)を得た。
MS:m/z=417.2(M+H)。
Claims (12)
- 式I:
R1、R2は、互いに独立に、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C4)−アルキル、N[(C1−C4)−アルキル]2、OH、CN、F、Cl、Br、O−フェニル、CF3、OCF3又はOCH3であり、ここで、アルキルは、F、Cl、Br又はCNで1回又はそれ以上置換されても良く;
nは、0、1、2、3、4又は5であり;
mは、0、1、2、3、4又は5であり;
Wは、結合、(C1−C7)−アルキレン、(C2−C7)−アルケニレン又は(C2−C7)−アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは、R4で1回又はそれ以上置換されても良く;
Xは、結合、単環式、二環式又は三環式(C3−C12)−シクロアルキル環であり、ここで、シクロアルキル環は、R5で1回又はそれ以上置換されても良く;
Yは、結合、(C1−C5)−アルキレン、(C2−C5)−アルケニレン又は(C2−C5)−アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは、R4で1回又はそれ以上置換されても良く;
R3は、H又は(C1−C6)−アルキルであり;
R4は、NH2、NH(C1−C4)−アルキル、N[(C1−C4)−アルキル]2、F、Cl、Br、CN、OH、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル又は(C2−C6)−アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケ
ニル及びアルキニルは、F、Cl、Br又はCNで1回又はそれ以上置換されても良く;
R5は、F、Cl、Br、CN、(C1−C4)−アルキル又はO−(C1−C4)−アルキルであり、ここで、アルキルは、F、Cl、Br又はCNで1回又はそれ以上置換されても良く;そして、
W、X及びYは、同時に結合であることはない]
の化合物、又は生理学的に許容されるその塩。 - R1、R2は、互いに独立に、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C4)−アルキル、N[(C1−C4)−アルキル]2、OH、CN、F、Cl、Br、O−フェニル、CF3、OCF3又はOCH3であり、ここで、アルキルは、F、Cl、Br又はCNで1回又はそれ以上置換されても良く;
nは、0、1、2、3、4又は5であり;
mは、0、1、2、3、4又は5であり;
Wは、結合、(C1−C7)−アルキレン、(C2−C7)−アルケニレン又は(C2−C7)−アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは、R4で1回又はそれ以上置換されても良く;
Xは、結合、単環式、二環式又は三環式(C3−C12)−シクロアルキル環であり、ここで、シクロアルキル環は、R5で1回又はそれ以上置換されても良く;
Yは、結合、(C1−C5)−アルキレン、(C2−C5)−アルケニレン又は(C2−C5)−アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは、R4で1回又はそれ以上置換されても良く;
R3は、H又は(C1−C6)−アルキルであり;
R4は、NH2、NH(C1−C4)−アルキル、N[(C1−C4)−アルキル]2であり;
R5は、F、Cl、Br、CN、(C1−C4)−アルキル又はO−(C1−C4)−アルキルであり、ここで、アルキルは、F、Cl、Br又はCNで1回又はそれ以上置換されても良く; そして、
W及びXは、同時に結合であることはない;
請求項1に記載の式Iの化合物、又は生理学的に許容されるその塩。 - R1、R2は、互いに独立に、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキル、OH、NH2、NH(C1−C4)−アルキル、N[(C1−C4)−アルキル]2、OH、CN、F、Cl、Br、O−フェニル、CF3、OCF3又はOCH3であり、ここで、アルキルは、F、Cl、Br又はCNで1回又はそれ以上置換されても良く;
nは、0、1、2であり;
mは、0、1、2であり;
Wは、結合、(C1−C7)−アルキレン、(C2−C7)−アルケニレン又は(C2−C7)−アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは、R4で1回又はそれ以上置換されても良く;
Xは、結合、単環式、二環式又は三環式(C3−C12)−シクロアルキル環であり、ここで、シクロアルキル環は、R5で1回又はそれ以上置換されても良く;
Yは、結合、(C1−C5)−アルキレン、(C2−C5)−アルケニレン又は(C2−C5)−アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは、R4で1回又はそれ以上置換されても良く;
R3は、H又は(C1−C6)−アルキルであり;
R4は、NH2、NH(C1−C4)−アルキル、N[(C1−C4)−アルキル]2であり;
R5は、F、Cl、Br、(C1−C4)−アルキル又はO−(C1−C4)−アルキルであり;そして、
W及びXは、同時に結合であることはない;
請求項1又は2に記載の式Iの化合物、又は生理学的に許容されるその塩。 - R1、R2は、互いに独立に、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキル、OH、CN、F、Cl、Br、O−フェニル、CF3、OCF3又はOCH3であり、こ
こで、アルキルは、F、Cl、Br又はCNで1回又はそれ以上置換されても良く;
nは、0であり;
mは、0であり;
Wは、結合、(C1−C7)−アルキレンであり;又は、Xが結合である場合、Wは、(C4−C7)−アルキレンの意味を有し;
Xは、結合、単環式又は二環式(C3−C12)−シクロアルキル環であり、ここで、シクロアルキル環は、R5で1回又はそれ以上置換されても良く;
Yは、結合、(C1−C5)−アルキレン、(C2−C5)−アルケニレン又は(C2−C5)−アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは、R4で1回又はそれ以上置換されても良く;
R3は、H又は(C1−C6)−アルキルであり;
R4は、NH2、NH(C1−C4)−アルキル、N[(C1−C4)−アルキル]2であり;
R5は、F、Cl、Br、CN、(C1−C4)−アルキル又はO−(C1−C4)−アルキルであり;そして、
W及びXは、同時に結合であることはない;
請求項1〜3のいずれか1項に記載の式Iの化合物、又は生理学的に許容されるその塩。 - 調合薬として使用するための、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- 1つ又はそれ以上の請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物を含む調合薬。
- 1つ又はそれ以上の請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、及び少なくとも1つの更なる活性成分を含む調合薬。
- 更なる活性成分として1つ又はそれ以上の抗糖尿病薬、血糖降下活性成分、HMGCoA還元酵素阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、PPARγアゴニスト、PPARαアゴニスト、PPARα/γアゴニスト、PPARδアゴニスト、フィブラート、MTP阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、CETP阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着体、LDL受容体誘導因子、ACAT阻害剤、抗酸化剤、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、ATPクエン酸リアーゼ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、リポタンパク質 (a)アンタゴニスト、HM74A受容体アゴニスト、リパーゼ阻害剤、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、β細胞のATP依存性カリウムチャネルに作用する活性成分、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、グルコキナーゼの活性化剤、糖新生の阻害剤、フルクトース−1,6−ビスホスファターゼの阻害剤、グルコーストランスポーター4(GLUT4)の調節剤、グルタミン−フルクトース−6−リン酸アミドトランスフェラーゼの阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)の阻害剤、11−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1の阻害剤、タンパク質チロシンホスファターゼ1Bの阻害剤、ナトリウム依存性グルコーストランスポーター1又は2の調節剤、ホルモン感受性リパーゼの阻害剤、アセチル−CoAカルボキシラーゼの阻害剤、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼの阻害剤、グリコーゲン合成酵素キナーゼ3βの阻害剤、プロテインキナーゼCβの阻害剤、エンドセリンA受容体アンタゴニスト、IκBキナーゼの阻害剤、グルココルチコイド受容体の調節剤、CARTアゴニスト、NPYアンタゴニスト、MC4アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、H3アゴニスト、TNFアゴニスト、CRFアンタゴニスト、CRF−BPアンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β3アゴニスト、CB1受
容体アンタゴニスト、MSH(メラニン細胞刺激ホルモン)アゴニスト、CCKアゴニスト、セロトニン再取り込み阻害剤、混合セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物、5HTアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、TRHアゴニスト、脱共役タンパク質2又は3調節剤、レプチンアゴニスト、DAアゴニスト、リパーゼ/アミラーゼ阻害剤、PPAR調節剤、RXR調節剤若しくはTR−βアゴニスト又はアンフェタミンを含む、請求項7に記載の調合薬。 - 血糖を降下させる医薬品を製造するための、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 糖尿病を治療する医薬品を製造するための、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- インスリン放出を増加させる医薬品を製造するための、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物の1つ又はそれ以上を含む調合薬の製造方法であって、活性成分を薬学的に適切な担体と混合し、そしてこの混合物を投与に適切な形態に変換することを含む製造方法。
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