TW200815366A - 4,5-diphenyl-pyrimidinyl-amino substituted carboxylic acids, process for their preparation and their use as pharmaceuticals - Google Patents

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200815366 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域] 本發明係關於4,5_二苯基·定基胺基取代之叛酸類及 其生理上财受的鹽類。 【先前技術】 上&具有相似結構的化合物已經在先前的技藝中說明過 (睛參考 W02005/103022 號）。 10 【發明内容】 ⑧本發明是以提供能展現醫療上可利用效果的化合物之 =為基礎。該目標尤其是要找出翻於治療高血糖症與 糖尿病之新穎化合物。 因此本發明係關於式I化合物， 15 其中之意義為

r1，R2 彼此獨立為（Crc6)-烷基、〇_(crC6)-烷基、nh2、

Nli(crc4)_烷基、N[(crc4)-烷基]2、OH、CN、F、

Cl、Br、〇_苯基、CF3、〇cf3、或 OCH3，其中 燒基可被F、α、Br或CN —次或多次取代； 200815366 η 0、1、2、3、4 或 5·， m 0、1、2、3、4或5; W 是化學鍵、（CrC7)-伸烷基、（CVC7)-伸烯基、 (c2-c7)-伸炔基，其中伸烷基、伸烯基和伸炔基 可經R4 —次或多次取代； X 是化學鍵、單-、二或三環的（c3-c12)-環烷基環， 其中環烷基環可經R5 —次或多次取代； Y 是化學鍵、（CrC5)-伸烷基、申烯基、 (c2-c5)-伸炔基，其中伸烷基、伸烯基和伸炔基 可經R4 —次或多次取代； R3 是Η或(CrC6)-烷基； R4 NH2、NHCCVCO-烷基、N[(CrC4)-烷基]2、F、 C卜 Br、CN、OH、0-(CrC6)·烷基、（CrC6)-烷 基、（c2-c6)-烯基或(c2-c6)-炔基，其中烷基、烯 基和炔基可被F、a、Br或CN —次或多次取代； R5 是 F、a、Br、CN、（CrC4)-烷基或 0-(CrC4)- 烷基，其中烷基可被F、α、Br或CN —次或多 次取代； 其中W、X和Y並不同時具有化學鍵之意義， 以及此諸化合物之生理上耐受的鹽類。 優先選擇是式I的化合物，其中一個或多個基團具備 以下的意義： R1，R2 彼此獨立為（CrC6)-烷基、CKCrQ)-烷基、 NH2、NH(CrC4)-烷基、N[(CrC4)-烷基]2、OH、 6 200815366 CN、F、Q、Br、0-苯基、CF3、OCF3、或 OCH3， 其中烷基可被F、Π、Br或CN —次或多次取代； η 0、1、2、3、4 或 5; m 0、1、2、3、4或5; W 是化學鍵、（CrC7)-伸烷基、（C2-C7)-伸烯基、 (c2-c7)-伸炔基，其中伸烷基、伸烯基和伸炔基 可經R4 —次或多次取代； X 是化學鍵、單-、二或三環的（c3-c12)-環烷基環， 其中環烷基環可經R5 —次或多次取代； Y 是化學鍵、（crc5)-伸烷基、（c2-c5)-伸烯基、 (c2-c5)-伸炔基，其中伸烷基、伸烯基和伸炔基 可經R4 —次或多次取代； R3 是Η或(CrC6)-烷基； R4 是 NH2、NH(CrC4)_烷基、N[(CrC4)-烷基]2 ; R5 是 F、a、Br、CN、（CrC4)-烷基或 0-(CrC4)- 烷基，其中烷基可被F、a、Br或CN —次或多 次取代； 其中W和X並不同時具有化學鍵之意義， 以及此諸化合物之生理上耐受的鹽類。 尤其優先選擇的是式I的化合物，其中一個或多個基 團具備以下的意義： R1，R2 彼此獨立為（CrC6)-烷基、0-(CrC6)-烷基、NH2、 NH(CrC4)-烷基、N[(CrC4)-烷基]2、OH、CN、 F、a、Br、Ο-苯基、CF3、OCF3、或 OCH3，其 7 200815366 中烷基可被F、Π、Br或CN—次或多次取代； η 0、1、2 ; m 0、1、2 ; W 是化學鍵、（CrC7)-伸烷基、（C2-C7)-伸烯基、 (c2-c7)-伸炔基，其中伸烷基、伸烯基和伸炔基 可經R4 —次或多次取代； X 是化學鍵、單-、二或三環的（c3-c12)-環烷基環， 其中環烷基環可經R5 —次或多次取代； Y 是化學鍵、（crc5)-伸烷基、（c2-c5)-伸烯基、 (c2-c5)-伸炔基，其中伸烷基、伸烯基和伸炔基 可經R4 —次或多次取代； R3 是Η或(CrC6)-烷基； R4 是 NH2、NH(CrC4)-烷基、N[(CrC4)-烷基]2 ; R5 是 F、Π、Br、（CrC4)-烷基或 0-(CrC4)-烷基； 其中W和X並不同時具有化學鍵之意義， 以及此諸化合物之生理上耐受的鹽類。 非常特別優先的選擇當屬式I化合物，其中一個或多 個基團具有以下的意義： R1，R2 彼此獨立為（CrC6)-烷基、0-(CrC6)-烷基、OH、 CN、F、a、Br、Ο-苯基、CF3、OCF3、或 OCH3， 其中烷基可被F、Cl、Br或CN —次或多次取代； η 0 ; m 0 ;

W 是化學鍵、（CrC7)-伸烷基；或是若X為一化學 8 200815366 鍵時w具有(c4_c7)_伸烷基的意義； 是化學鍵、單_或二環的(C3—C12)^f烷基環，其中 環烧基環可經R5 —次或多次取代； 是化學鍵、（CrC5)-伸烷基、（C2-C5)-伸烯基、 (CVC5>伸炔基，其中伸烷基、伸烯基和伸炔基 可經R4 一次或多次取代； 是Η或(crC6)-烷基； ，NH2、NH(Cl_c4)_烧基、N[(CVC4)_烧基]2; 是 F、a、Br、CN、（CrC4)-烧基或 0_(Crc4)_ 烷基； 其中W和X並不同時具有化學鍵之意義， 以及此諸化合物之生理上耐受的鹽類。 5 右疋基團或取代基可在式丨化合物巾出現多次，則其可 元全彼此獨立具有陳述的意義並且完全相同或互異。 在 W Y、R1、R2、R3、R4 和 R5 基團 基、絲、伸烧基、伸稀細申炔基可為直鏈的或分支的 於呈其鹽類、消旋異構物、消旋混合物和 、和不對稱異構物形式之式I化合物及 因其在水中的溶解度大於起始或基本的化合物 生理上可接受的鹽尤其適合醫藥上 σ θ 士丄Ϊ田UJ馬用。XI些鹽類必須 =理上耐受的陰離子或陽離子。本發明化合物之適卷 偏二二加鹽是無機酸如鹽酸、氫演酸、磷酸、 偏她、雜、顧和硫酸的鹽，和有機酸例如乙酸、笨 10 200815366 磺酸、苯甲酸、擰檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、 甘醇酸、羥乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、順丁烯二酸、蘋果 酸、曱磺酸、琥珀酸、對-曱基苯磺酸和酒石酸的鹽。氯鹽 在使用於醫藥目的上尤佳。 5 適當之生理上耐受的驗性鹽是錢鹽、驗金屬鹽（如納鹽 和_鹽）、驗土金屬鹽（如鎂鹽和約鹽）、鋅鹽和胺基丁三醇 (2-胺基-2-羥甲基-1，3-丙二醇）、二乙醇胺、離胺酸、精胺 酸、膽鹼、葡曱胺的鹽或乙二胺鹽。 具有生理上耐受之陰離子或陽離子之鹽類同樣屬於本 1〇 發明的架構，其作為有用於製備或純化生理上耐受之鹽類 的中間體和/或用於非醫療的例如體外應用的用途。 本發明的還有一方面係本發明化合物之藥物前身。此 種藥物前身可在體内代謝成本發明的化合物。這些藥物前 身本身是具有活性的或是不具活性。 15 本發明的化合物亦可以各種多形體的形式存在，例如 呈非晶體的和晶體的多形體形式。根據本發明之化合物的 所有多形體形式均屬於本發明的架構並且為本發明的另 一方面。 此後在本說明書中凡是提到「式(I)之化合物」係指如 20 同本說明書說明的式(I)化合物，及其如本說明書所說明之 鹽類和媒合物。 式（I)之化合物及其生理上耐受的鹽代表用於治療升 高之血脂濃度、代謝症候群、糖尿病、胰島素抗性、LDL、 HDL和VLDL調節異常或心企管疾病和脂肪代謝疾病，尤 10 200815366 其是高血脂症的理想醫樂品。式(i)的化合物亦可與更多活 性成分一併施用。 達到所需之生物作用所需的式（1)化合物的量視數種 因子而定，例如所選之特定化合物、所意圖之用途、施用 5 的方式及病患的自品床狀況。每曰劑量一般而古是從〇 1真 克到100毫克(典型上是從0.1毫克到50毫克)/每公斤體^ /母曰的範圍，例如0.1-10耄克/每公斤/每日。藥片戋膠囊 可包含例如0.01到100毫克，典型上是〇 〇2到'50毫^〔 為了預防和治療以上所提到的病狀，式(1)的化合物可以其 10 本身施用，但其較好是與一種可接受的载劑呈醫藥組成物 的形式。該載劑當然必須就與其他組成物之成分是相容的 ，且對於病患的健康無害的方面而言是可接受的。該载劑 11為!?體的或液體的或為兩者並且較好是與該化合物調 15 t早則，例如藥片’其可包含重量0.05%到95%的活性 二其他具醫藥活性的物f同樣可存在，包括其他式⑴ 2化曰物。本發明的醫藥組成物可由一種已知的醫藥方法 產，基本上包括將該成分與醫藥上可接受的載劑和/ 或賦形劑混合。 20 本發明的醫藥組成物是那些適用於口服和經口（例如 I下的）施用者，雖然最適當的施用方式要視每一個個別案 、待/tzr療之病狀的本質和嚴重性以及用於每一案例^ =I化合物的本質。經過外層包覆的調配物和經過外層包 復的、、爰釋型調配物也屬於本發明的架構。優先選擇當屬能 夠對抗酸和胃液的調配物。適當之能對抗胃液的外衣包括 11 200815366 乙酸酞酸纖維素、乙酸酞酸聚乙烯酯、酞酸羥丙基甲基纖 維素和曱基丙烯酸與曱基丙烯酸甲酯的陰離子聚合物。 適當的口服醫藥製備物可呈分開的單位形式，例如： 膠囊、藥包、可吸吮的藥片或藥片，每一者包含定義量之 5 式(I)化合物；粉末或顆粒；在水性或非水性液體中的溶液 或懸浮液；油在水中或水在油中的乳化物。這些組成物可 以如已經提到過的以任何適當之醫藥方法製備，該方法包 括其中將活性成分與載劑（可包含一種或多於一種另外的 成分）密切混在一起的步驟。該組成物一般而言是由統一且 10 均質的將活性成分與液體和/或經過細分的固體載劑混 合，而後若需要則將該產品塑形。因此，例如藥片可藉著 將化合物的粉末或顆粒及適當情況下之一種或多於一種 其他的成分加以壓縮或鑄型來製造。壓縮的藥片可藉著將 呈自由流動形式之化合物如粉末或顆粒，在適當的情況下 15 與一種結合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑和或一種或多於一種 表面活性劑/分散劑在適當的機器中打片來製造。鑄型的藥 片可藉著將粉末形式且以惰性液態稀釋劑濕潤之化合物 在適當的機器中鑄型來製造。 適用於經口（舌下）施用的醫藥組成物包括含有式I化 20 合物與一種加味劑（一般是嚴糖和阿拉伯膠或黃耆膠）之可 吸吮藥片，以及將化合物包含於惰性基質如明膠和乾油或 葡萄糖和阿拉伯膠的錠劑。 與其他醫藥品的組成物 本發明的化合物可單獨施用或再與一種或多於一種具 12 2〇〇815366 市理活性之成份，例如對於經常與之關聯的代謝擾亂或疾 病具備有利之影響者合併施用。此種醫藥品的實例為： 降低血糖的醫藥品，抗糖尿病劑， 2· 治療南血脂症的活性成份， 3· 抗動脈硬化的醫藥品， 4. 抗肥胖劑， 5· 抗發炎的活性成份， 6·治療惡性腫瘤的活性成份， 7. 抗血栓形成的活性成份， 10 15 8 · 治療高血壓的活性成份， 9· 治療心臟衰竭的活性成份，及 10·治療和/或預防糖尿病或與糖尿病關聯之併發症的活 性成份。 以上醫藥品可與本發明之式I化合物合併，尤其是為 了協同促進該效果。活性成分組合物的施用可藉由對病： 分開施用活性成份或以組合產品的形式施行，兮組人產口 中有複數種活性成份存在於一種醫藥製備物中。、口 尤其適用於該組合產品之更多活性成分的實 在《Rote Liste 2006》，第12章提到的戶、J 劑；在《Rote Liste 2〇〇6》，第1章提到的斤有&糖尿病 口抑制劑；在《R〇teListe 2006》，第％立斤有減重劑/胃 脂劑。其可與本發明式I的化合物合併尤到的所有減 進該效果。該活性成分組合物的施用可辑、疋為了協同促 用該活性成分或以組合物產品的形式施=由對病患分別施 之该組合物產 20 200815366 品中有複數種活性成份存在於一種醫藥製備物中。本說明 書之後所提到的大多數活性成份揭示在《USP辭典一USAN 和國際藥物名稱》中，US Pharmacopeia公司出版，Rockville 市，2001年。 5 抗糖尿病劑包括胰島素和胰島素衍生物，例如

Lantus®(請參考 www.lantus.com)或 HMR 1964 或那些說明 在WO 2005/005477(Novo Nordisk)之藥劑、快速作用胰島 素（清爹考US 6,221，633)、可吸入膜島素，例如jgxubera® 或口服胰島素，例如 IN_105(Norbex)或 〇rlynTM(Generex 10 Biotechnology公司出品）、GUM衍生物，例如埃西那肽 (exenatide)和里拉古肽（liraglutide)或那些已經揭示·於屬於 Novo Nordisk A/S 公司的 WO 98/08871 或 WO 2005/027978、屬於紐西蘭的w〇 01/04156或屬於 Beaufour-lpsen之WO 00/34331中的藥劑，乙酸普拉明肽 15 (Pramlintide Acetate ’ Symlin ; Amylin Pharmaceuticals 公 司出品），以及口服有效的降血糖活性成份。 口服之有效的降血糖活性成分較好是包括： 磺醯尿素類， 雙胍類， 20 本丙胺酸衍生物類（meglitinides)， 噁二唑啶二酮類， 噻唑啶二酮類， 葡萄糖苷酶抑制齊j， 肝醣麟酸化酶抑制劑， 14 200815366 升糖素拮抗劑， 葡萄糖激酶活化劑， 果糖-1，6-二構酸化酶抑制劑， 葡萄糖運輸劑4(GLUT4)的調節劑， 5 10 15 麩胺醯胺-果糖-6-磷酸轉醯胺酶(GF Ατ)抑制劑 GLP-1促進劑， 鉀離子通道開放劑’例如揭示於授予⑽仰斷碰滤之 WO 97/26265 和 wo 99/03861 的藥劑， 二肽基肽酶IV(DPP-IV)的抑制劑， 騰島素致敏劑， =糖新生作用和/或肝糖分解作用有關之肝臟酵素的 葡甸糖攝取、葡萄输谨於$ μ # 叩腦i抑制劑，㈣糖再吸收的調節劑， 蛋白質酪胺酸磷酸水解酶ΐΒ(ρτρι 與鈉相依之葡萄糖運輪， 改變脂肪代謝之化人二或（GLT1，SGLT2)的調節劑’ 高之活性成份，D〜如降血脂之活性成份和抗脂質增 降低食物攝取之化合物， 增加生熱作用之化人鉍 —和微調節 作用在β細胞之ATp知 在本發明的一相依的鉀離子通道上之活性成份。 HMGCOA還# 、體實例中，式I的化合物係與一種 扭抑制劑如辛伐司達ms_statin)、氟伐司 20 200815366 達汀（fluvastin)、普拉伐司達汀（pravastin)、洛伐司達汀 (lovastin)、阿托爾伐司達汀（atorvastin)、西利伐司達汀 (cerivastin)、洛蘇伐司達、;丁(rosuvastin)或 L-659699 —併施用。 在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與一種 5 膽固醇吸收抑制劑，例如伊哲麥布（ezetimibe)、替奎安

(tiqueside)、帕馬苷(pamaqueside)、FM-VP4(穀甾醇/ 菜油 固醇之抗壞血酿基石粦酸酯；Forbes Medi-Tech， W2005/042692)、MD-0727(Microbia Inc·，WO 2005/021497)，或 與 WO 2002/066464(Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.)、WO 10 2005/062824(Merck & Co)或 WO 2005/061451 和 WO 2005/061452(AstraZeneca AB)中說明的化合物一併施用。 在本發明的一項具體實例中，式I化合物係與一種 PPARy促進劑，例如：羅格列酮(rosiglitazone)、匹格列酮 (pioglitazone)、JTT-501、JTT-501、GI 262570、R-483 或 15 CS-011(即立弗格列酮〔rivoglitazone〕）一併施用。 在本發明的一項具體實例中，式I化合物係與一種 PPARa 促進劑，例如：GW9578、GW590735、K-111、 LY-674、KPr-101 或 DRF-10945 —併施用。 在本發明的一項具體實例中，式I化合物係與一種混 20 合的PPARa/γ促進劑，例如··姆拉格立塔札(muraglitazar)、 泰莎格立塔札(tesaglitazar)、那維格立塔札(naveglitazar)、 LY-510929、ONO-5129、E-3030、AVE8042、AVE8134、 AVE0847、或如 PCT/US 00/11883、PCT/US 00/11490、 DE10142734.4或J.P.等人在《藥理科學趨勢期刊》，第28(5) 16 200815366 期，第244-251頁，2005年之中所說明者一併施用。 在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與 PPAR3促進劑，例如：GW-501516—倂施用。 在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與美塔 5 葛萊達森（metaglidasen)或與MBX-2004或其他部分之 ΡΡΑΙΙγ促進劑/拮抗劑一倂施用。 在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與一種 纖維酸酯，例如非諾貝特(fenofibrate)、氯貝丁酯（clofibrate) 或苯札貝特(bezafibrate) —倂使用。 1〇 在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與一種 乂丁？抑制劑，例如尹普利他派(^1^)1如0丨(16)、6]\48-2〇1〇38、 R-103757或W02005/085226號中所說明者一倂使用。 在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與一種 CETP抑制劑，例如妥西特拉比(t〇rcetrapib)或JTT-705 — 15 倂使用。 在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與一種 膽酸吸收抑制劑（請參考例如US 6,245,744號、US 6,221，897 號或 W0 00/61568 號），例如·· HMR_1741 或那 些在 DE 10 2005 033099.1 號和 DE 10 2005 033100.9 號中 20 所說明者一倂使用。 在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與一種 聚合的膽酸吸收劑，例如消膽胺(cholestyramine)或可麗昔 弗蘭（colesevelam) —倂使用。 在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與一種 17 200815366 LDL受體誘發劑（請參考US 6,342,512號），例如： HMR-1171、HMR-1586 或那些在 w〇 2005/097738 號中說 明者一倂使用。 在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與 5 〇macor⑧(Ω-3脂肪酸；高度濃縮的二十碳五烯酸乙酯和二 十二碳六烯酸乙酯）一倂使用。 在本發明的一項具體實例中，式Z的化合物係與ACAT 抑制劑，例如阿伐麥布（avasimibe) —倂使用。 在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與一種 10 抗氧化劑，例如：〇pC-14117、普羅布考(probucol)、生育 醇、抗壞血酸、β胡蘿蔔素或石西一倂使用。 在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與維生 素，例如·維生素Β6或維生素Β12 一倂使用。 在本务月的項具體貫例中，式I的化合物係與一種 15 月旨蛋白脂肪_節劑，例如伊布洛利平(ibrolipim，NO-1886) 一倂使用。 ^本毛明的X貞具體實例巾，式〗的化合物係與一種 ΑΤΡϋ酉夂酉曰裂解酶抑制劑，例如他辦—併使用。 … >在本奄明的一項具體實例中，式I的化合物係與一種 2〇 魚稀。成酶抑制劑，例如BMS-188494或如W0 2005/077907號中說明者一併使用。 匕疋在本气明的一項具體實例中，式工的化合物係與一種 月日鬼白扣抗劑，例如結姆卡賓，CI_1〇27) 一倂 18 200815366 在本發明的一項具體實例中，式i的化合物係與一種 HM74A受體促進劑，例如菸鹼酸一倂使用。 在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與一種 脂肪酶抑制劑，例如歐利司達（orlistat)或西提利司達 5 (cetilistat，ATL-962)—倂使用。 在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與胰島 素一倂使用。 在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與一種 石黃醯尿素，例如曱石黃丁（tolbutamide)、格列本脲 ίο (glibenclamide)、格歹丨J 在得（glipizide)、格林普派 (glimpepiride) —倂使用。 在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與一種 雙胍，例如二曱雙胍(metformin) —倂使用。 在本發明的另一項具體實例中，式I的化合物係與一 15 種美格替耐(meglitinide)，例如瑞格列财(repaglinide)、納 格列耐(nateglinide) —倂使用。 在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與一種 嗟嗤σ定二酮，例如：曲格列酮（troglitazone)、西格列酮 (ciglitazone)、赛格歹]酮（ciglitazone)、皮歐格列酮 2〇 (pioglitazone)、羅西格列酮(rosiglitazone)，或雷迪博士研 究基金會在WO 97/41097號所揭示的化合物，尤其是 5-[[4-[(3,4-二氫-3-甲基-4-酮基-2-喹唑啉基曱氧基）苯基] 曱基]-2,4-σ塞嗤咬二酮一併施用。 在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與一種 19 200815366 α-葡萄糖苷酶抑制劑’例如米格列醇(miglit〇1)或醣祿鍵 (acarbose)—倂施用。 在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與一種 作用在β細胞之ATP-依賴型鉀離子通道上活性成分的，例 5 如曱石頁丁（tolbutamide)、格列本腺(glibenclamide)、格列在 得（glipizide)、格林普派（glimpepiride)或瑞格列耐 (repaglinide)—倂施用。 在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與多於 一種先前提過的化合物一併施用，例如與石黃醯尿素和二甲 10 雙胍、石黃醯尿素和醣祿錠、瑞格列而t和二曱雙脈、胰島素 和曲格列酮、胰島素和洛伐司達汀等一倂施用。 在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與一種 肝醣填酸化酶抑制劑，例如PSN-375或FR258900或在 W0 2003/084922 號、WO 2004/007455 號、W0 2005/ 15 073229-31號或W0 2005/067932號中所說明者一併施用。 在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與胰增 血糖素受體拮抗劑，例如A-770077、NNC-25-2504或如 W0 2004/100875號或W0 2005/065680號中所說明者一併 施用。 20 在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與葡萄 糖激酶的活化劑，例如RO-4389620、LY-2121260(WO 2004/063179 號）、PSN-105、PSN-110、GKA_50、或那些 例如 Prisidion 說明在 WO 2004/072031 號、w〇 2004/072066 號、WO 05/103021 號或 W0 06/016178 號， 20 200815366

Roche 說明在 WO 00/085293 號、WO 00/183465 號、WO 00/183478 號、WO 00/185706 號、WO 00/185707 號、WO 01/044216 號 02/014312 號 02/48106 號， 10259786 號、 04/052869 號 03/055482 號 5 10 15 GB 02385328 號、WO 02/008209 號、WO 、WO 02/46173 號、WO 02/48106 號、WO WO 02/48106 號、WO 02/48106 號、DE WO 03/095438 號、US 04067939 號或 WO Novo Nordisk 說明在 EP 1532980 號、WO WO 04/002481 號、WO 05/049019 號、WO 05/066145 號或 WO 05/123132 號，Merck/Banyu 說明在 WO 03/080585 號、WO 03/097824 號、WO 04/081001 號、 WO 05/063738 號或 WO 05/090332 號，Eli Lilly 說明在 WO 04/063194 號，或 Astra Zeneca 說明在 WO 01/020327 號、WO 03/000262 號、WO 03/000267 號、WO 03/015774 號、WO 04/045614 號、WO 04/046139 號、WO 05/044801 號、WO 05/054200 號、WO 05/054233 號、WO 05/056530 號、WO 05/080359 號、WO 05/080360 號或 WO 05/121110 號者一併施用。 在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與糖生 成作用之抑制劑，例如FR-225654 —併施用。 在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與果糖-1，6-二 石粦酸水解酶(FBPase)的抑制劑，例如CS-917 —併施用。 在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與葡萄 糖運輸劑4(GLUT4)的調節劑，例如KST-48(D.-〇丄ee等 人：Arzneim.-Forsch，《藥物研究》，第54期（12)，第835 21 20 200815366 頁（2004年))一併施用。 在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與葡萄 糖胺-果糖-6-磷酸轉醯胺酶(GFAT)之抑制劑，例如說明在 WO 2004/101528號者一併施用。 5 在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與二肽 基肽解酶IV(DPP-IV)之抑制劑，例如維達葛利停 (vildagliptin，LAF-237)、昔他葛利停（sitagliptin， MK-0431)、賽莎葛利停（saxagliptin，BMS-477118)、 GSK-823093、PSN-9301、SYR-322、SYR-619、TA-6666、 ίο TS-021、GRC_8200、GW-825964X 或諸如 WO 2003/074500 號、WO 2003/106456 號、WO 2004/50658 號、WO 2005/058901 號、WO 2005/012312 號、WO 2005/012308 號、PCT/EP 2005/007821 號、PCT/EP 2005/008005 號、 PCT/EP 2005/008002 號、PCT/EP 2005/008004 號、PCT/EP 15 2005/008283 號、DE 10 2005 012874.2 號或 DE 10 2005 012873.4號所說明者一併施用。 在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與11-β-羥基類固醇去氫酶l(llp-HSDl)之抑制劑，例如BVT-2733 或說明在例如 WO 2001/90090-94 號、wo 2003/43999 號、 2〇 WO 2004/112782 號、WO 2003/44000 號、WO 2003/44009 號、WO 2004/112779 號、WO 2004/113310 號、WO 2004/103980 號、WO 2004/112784 號、WO 2003/065983 號、WO 2003/104207 號、WO 2003/104208 號、WO 2004/106294 號、WO 2004/011410 號、WO 2004/033427 22 200815366 號、WO 2004/041264 號、WO 2004/037251 號、WO 2004/056744 號、WO 2004/065351 號、WO 2004/089367 號、WO 2004/089380 號、WO 2004/089470-71 號、WO 2004/089896 號、WO 2005/016877 號或 WO 2005/097759 5 號者一併施用。 在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與蛋白 質酪胺酸磷酸水解酶IB(PIT-IB)之抑制劑，例如在WO 2001/19830-31 號、WO 2001/17516 號、WO 2004/506446 號、WO 2005/012295 號、PCT/EP 2005/005311 號、PCT/EP ίο 2005/005321 號、PCT/EP 2005/007151 號、PCT/EP 2005/ 號或DE 10 2004 060542.4·號所說明者一併施用。

在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與鈉離 子相依型葡萄糖轉移劑1或2(SGLT1、SGLT2)之調節劑， 例如 KGA-2727、T-1095、SGL-0010、AVE 2268 和 SAR 7226 15 或在例如 WO 2004/007517 號、WO 2004/52903 號、WO 2004/52902 號、PCT/EP2005/005959 號、WO 2005/085237 號、JP 2004 359630 號或 A.L.Handlon 在《Expert Opin.Ther.Patents》（2005 年），第 15 期（11)，第 1531_1540 頁所說明者一併施用。 20 在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與係與 對激素敏感之脂肪酶（HSL)抑制劑，例如說明於WO 2005/073199號號者一併施用。

在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與係與 乙醯基-CoA羧酸水解酶(ACC)之抑制劑，例如說明於WO 23 200815366 1999/46262 號、WO 2003/72197 號、WO 2003/072197 號或 WO 2005/044814號者一併施用。 在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與磷酸 烯醇丙酮酸鹽羧酸激酶（PEPCK)之抑制劑，例如說明於 5 WO 2004/074288 號者一併施用。 在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與一種 肝醣合成酶激酶3p(GSK-3p)之抑制劑，例如說明於 US2005222220 號、WO 2005/085230 號、PCT/EP2005/ 005346 號、WO 2003/078403 號、WO 2004/022544 號、 ίο WO 2003/106410 號、WO 2005/058908 號、US 2005/038023 號、WO 2005/009997 號、US 2005/026984 號、WO 2005/000836 號、WO 2004/106343 號、EP1460075 號、WO 2004/014910 號、WO 2003/076442 號、WO 2005/087727 號或WO 2004/046117號者一併施用。 15 在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與一種 蛋白質激酶C-p(PKCj)之抑制劑，例如魯伯斯塔 (ruboxistaurin)— 併施用。 在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與一種 内皮素A受體之拮抗劑，例如亞佛聖坦(avosentan，SPP-301) 20 —併施用。 在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與『Ι-κΒ 激酶』之抑制劑(IKK抑制劑），例如在W02001/000610號、 W02001/030774 號、W02004/022553 或 W02005/097129 號所說明者一併施用。 24 200815366 在本發明的一項具體實例中，式τ的化合物係與糖皮 質激素受體之調節劑，例如在W02005/090336號所說明者 一併施用。 在本叙明的一項具體實例中，式I的化合物係與Cart 5 调卽划（δ月參考〈古柯驗-安非他命調節之轉譯片段在小鼠 身上影響能量代謝、焦慮與胃部空乏〉，Asakawa，A·等人： 《激素和代謝研究》，（200!年），第33期（9)，第55心558 頁），NPY拮抗劑’例如萘小石黃酸{4_[(4_胺基_哇峻琳-2_ 基胺基）甲基]環己基曱基}醯胺之鹽酸鹽（CGP71683A);肽 ίο YY 3-36(PYY3-36)或類似的化合物，例如cjc_1682(藉由

Cys34與人類血清白蛋白連接的ργγ3_36) ; CJC_1634(在 體内與血清白蛋白連接的ΡΥΥ3_36的衍生物）或在 W02005/080424號所說明者；

類大麻苷受體1拮抗劑，例如：利莫那班 15 (rimonabant)、SR147778 或在例如 ΕΡ0656354 號、WO 00/15609 號、WO 02/076949 號、WO 2005/080345 號、WO 2005/080328 號、WO 2005/080343 號、WO 2005/070450 號、WO 2005/080357 號、WO 2001/70700 號、WO 2003/026647-48 號、WO 2003/02776 號、WO 2003/040107 20 號、WO 2003/007887 號、WO 2003/027069 號、US 6,509,367 號、WO 2001/32663 號、WO 2003/086288 號、WO 2003/087037 號、WO 2004/048317 號、WO 2004/058145 號、WO 2003/084930 號、WO 2003/084943 號、WO 2004/058744 號、WO 2004/013120 號、WO 2004/029204 25 200815366

號、WO 2004/035566 號、WO 2004/058249 號、WO 2004/058255 號、WO 2004/058727 號、WO 2004/069838 號、US 2004/0214837 號、US 2004/0214855 號、US 2004/0214856 號、WO 2004/096209 號、WO 2004/096763 5 號、WO 2004/096794 號、WO 2005/000809 號、WO 2004/099157 號、US 2004/0266845 號、WO 2004/110453 號、WO 2004/108728 號、WO 2004/000817 號、WO 2005/000820 號、US 2005/0009870 號、W02005 /00974 號、 WO 2004/111033-34 號、WO 2004/11038-39 號、WO ίο 2005/016286 號、WO 2005/007111 號、WO 2005/007628 號、US 2005/0054679 號、WO 2005/027837 號、WO 2005/028456 號、WO 2005/063761-62 號、WO 2005/061509 號或WO 2005/077897號所說明者； MC4協同促進劑（例如：1-胺基-1，2,3,4-四氳萘-2-羧酸 15 [2-(3a-苄基-2-曱基-3-氧基-2,3，％,4,6,7-六氫哌唑并[4,3_〇]

口比啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧乙基]醯胺；（WO 01/91752)) 或 LB53280、LB53279、LB53278 或 THIQ、MB243、RY764、 CHIR-785、PT-141 或在 WO 2005/060985 號、WO 2005/009950 號、WO 2004/087159 號、WO 2004/078717 20 號、WO 2004/078716 號、WO 2004/024720 號、US

2005/0124652 號、WO 2005/051391 號、WO 2004/112793 號、WOUS 2005/0222014 號、US 2005/0176728 號、US 2005/0164914 號、US 2005/0124636 號、US 2005/0130988 號、US 2004/0167201 號、WO 2004/005324 號、WO 26 200815366 2004/037797 號、WO 2005/042516 號、WO 2005/040109 號、WO 2005/030797 號、US 2004/0224901 號、WO 2005/01921 號、WO 2005/09184 號、WO 2005/000339 號、 EP1460069 號、WO 2005/047253 號、WO 2005/047251 號、 5 EP 1538159 號、WO 2004/072076 號或 WO 2004/072077 號 所說明者； 歐瑞新(orexin)神經傳遞素受體拮抗劑(例如1 -(2-曱基 苯并噁唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基尿素鹽酸鹽（SB-334867-A) 或在例如 WO 2001/96302 號、WO 2001/85693 號、WO 10 2004/085403 號或 WO 2005/075458 號）所說明者； 組織胺H3受體協同促進劑（例如3-環己基-1-(4,4-二曱 基-1，4,6,7·四氫咪唑[4,5_c]吡啶_5_基）_丙烷-1-酮）草酸鹽 (WO 00/63208)或如 WO 2000/64884 號、WO 2005/082893 號中所說明者）； is CRF拮抗劑（例如[2-甲基-9-(2,4,6-三曱基苯基)-9Η-1，3,9- 三氮苐-4-基]二丙胺(WO 00/66585號)）； CRF BP拮抗劑（例如尿皮質素〔urocortin〕）； 尿皮質素之協同促進劑； β3協同促進劑(例如1-(4-氯-3-甲磺基甲基苯基)_2_[2_(2,3-20 二甲基-1H-吲哚-6-基氧基）乙胺基]乙醇鹽酸鹽（w〇 01/83451 號)）； MSH(黑色素細胞刺激激素）之協同促進劑； MCH(黑色素濃縮激素）之受體拮抗劑（例如NBI-845、 A-761、A-665798、A-798、ATC-0175、T-226296、T-71、 27 200815366

GW-803430 或如 WO 2003/15769 號、WO 2005/085200 號、 WO 2005/019240 號、WO 2004/011438 號、WO 2004/012648 號、WO 2003/015769 號、WO 2004/072025 號、WO 2005/070898 號、WO 2005/070925 號、WO 2004/039780 5 號、WO 2003/033476 號、WO 2002/022744 號、WO 2003/004027號或FR2868780號所說明的化合物）； CCK-A協同促進劑（例如{2-[4-(4-氯-2,5-二甲氧基苯 基)-5-(2-環己基乙基）噻唑-2-基胺曱醯基]-5,7-二甲基吲哚 -1-基}乙酸三氟乙酸鹽（WO 99/15525號）、SR-146131號 ίο (WO 0244150 號）或 SSR-125180 號）； 血清素再吸收抑制劑（例如右旋氟苯丙胺）； 混合之血清素和正腎上腺素化合物(例如wo 00/71549號）； 5-HT受體協同促進劑，例如乙基苯并呋喃基)哌嗪 草酸鹽(WO 01/09111 號）； 15 5_HT2C受體協同促進劑（例如APD-356，BVT-933或在 W02000/77010 號、WO 2007/7001-02 號、WO 2005/019180 號、WO 2003/064423 號、WO 2002/42304 號或 WO 2005/082859號所說明者）； 5-HT6受體拮抗劑，例如在界〇2〇〇5/〇58858號中所說明的； 20 娃皮素受體協同促進劑(BRS-3協同促進劑）； 甘丙胺素(galanin)受體拮抗劑； 生長激素(例如人體生長激素或AOD-9604); 生長激素釋放化合物(6_苄氧基“-(孓二異丙基胺基乙基胺曱醯 基)_3,4_二氫-1H·異喹啉_2_羧酸三級丁酯(WO01/85695號)）； 28 200815366 促生長激素分泌受體的拮抗劑（葛來林〔ghrdin〕 抬抗 劑），例如A_778193或在WO 2005/030734號說明者； TRH協同促進制（請參考例如Ep 〇仏2咖號）； 未偶合蛋白質2或3之調節劑； 5 脂瘦素(leptm)協同促進劑(請參考例如Lee，Daniel.W. ; Leinung，

Matthew C，Rozhavskaya-Arena，Marina ; Grasso, Patricia 之〈月旨 瘦素協同促進劑作為治療肥胖症的可能方法〉，《未來的藥物》， (2001 年）’第 26(9)期，第 873-881 頁）； DA協同促進劑（漠隱停〔br〇m〇criptine〕或多普克新 ίο 〔 Doprexin〕）； 脂肪酶/直鏈澱粉酶抑制劑（像是例如w〇 〇〇/4〇569號中所 說明者）； 二酿基甘油〇-轉醯基酶（DGATs)的抑制劑，例如在 US2004/0224497 號、WO 2004/094618 號、WO 2000/58491 15 號、WO 2005/044250 號、WO 2005/072740 號、 JP2005206492 號或 WO 2005/013907 號所說明者； 脂肪酸合成酶（FAS)抑制劑，例如C75或如WO 2004/005277號中所說明者； 腸道激素〔oxyntomodulin〕； 20 油Si基雕素酮。 或是曱狀腺激素受體協同促進劑，例如KB-2115或在WO 2005/8279 號、WO 2001/72692 號、WO 2001/94293 號、 WO 2003/084915 號、WO 2004/018421 號或 WO 2005/092316號中所説明者。 29 200815366 在本發明的一項具體實例中，該更多的活性成分是脂 痩素，請參考例如〈脂痩素之醫療用途的展望〉，Salvador， Javier ; Gomez-Ambrosi，Javier ; Fruhbeck，Gema，《藥理學 療法之專家意見(2001年）》，第2(10)期，第1615_1622頁。 5 在本發明的一項具體實例中，該更多的活性成分是右 旋安非他命或安非他命。 在本發明的一項具體實例中，該更多的活性成分是氟 苯丙胺或右旋氟苯丙胺。 在本發明的另一項具體實例中，該更多的活性成份是 ίο 諾美婷（sibutramine)。 在本發明的另一項具體實例中，該更多的活性成份是 瑪茲吲哚（mazindole)或芬特明（phentermine)。 在本發明的另一項具體實例中，式I的化合物係與膨 鬆劑一併施用，較好是不可溶的膨鬆劑（請參考例如 15 Carob/Caromax⑧(Zunft H J等人；〈角豆漿製備物用於治 療高膽固醇血症〉，《醫療前鋒》，（2〇〇1年9月和1〇月）， 第 18(5)期，第 230-6 頁））。Caromax 係得自 Nutrinova 公司 營養特別劑和食品成份GmbH，其位於hdustriepark Hoechst，65926 Frankfurt/Main 之一種含角豆的產品。與 20 Caromax⑧合併在一種製備物中是可行的或者是分開施用 式 I 化合物和 Caromax⑧。Caromax⑧ Caromax® Caromax⑧ 可以此種連結亦以食品形式施用，例如在烘焙產品或小麥 代餐棒(muesli bar)中。 吾人應瞭解每一種本發明化合物與一種或多於一種先 30 200815366 前提到過之化合物以及視需要一種或多於一種更具藥理學 活性的物質之適當組合物應被認為是在本發明所提授予的 保護範圍内。

31 200815366

LY-510929

32 200815366

ο FR-225654 33 200815366

A-665798 ATC-0175 34 200815366

OH 35 200815366 本發明尚關於式i鏡像異構物的混合物和式i之純粹 鏡像異構物，以及式I之非鏡像異構物的混合物和純粹的 非鏡像異構物。混合物的分離是以色層分析術進行的。 5 【實施方式】 以下詳細說明的實例是為了對本發明做說明而非對 期有所限制： 表1 :

實例 W X Y 鹽 1 -ch2- 竹/ 順/反 - 2 - % 反式 - 3 KCH2)r - - TFA 4 KCH2)r - - TFA 5 -(CH2)5- - - TFA 6 2)4~ 一 -CH(NH2)-CH2-? R TFA 7 一 -CH2-CH(NH2)-? s TFA 10 該化合物的活性試驗如下： 利用能表現GPCRGPR40之重組細胞進行體外FLIPR檢驗 36 200815366 利用flipr技術（「螢光影像平盤數值讀取機」， Molecular Devices公司出品）進行功能·試驗檢驗。為此目 的’吾人測定能表現GPCRGpR4〇之重組HEK293細胞内 協同促進劍所引起的細胞内Ca2+濃度變化。 5 為此研究，將細胞接種到96孔微滴盤中（60000細胞/ 每孔)並使其生長至隔夜。移除培養基並將細胞培育在含有 營光染料fluo-4的緩衝液中。在此染料裝載之後，沖洗細 胞，添加試驗物質，在FLIpR儀器中測量細胞内ca2+濃度 的改义、、、〇果以相對於對照組的百分比變化提出（〇% :未 1〇 添加試驗物質；1〇〇%:添加叫Μ參考用的協同促進劑- 亞油酸）。 表2 :生物活性 實例 1 ——— ϋ^ϋ^@100μΜ 79 — 3 —--------- 104 4 94 ------ 5 —--- 73 ~~~^ dt ^ ^ ^ ^ - •々此硌化GPR40受體且因而 非常適用於治療尚血糖症盥糖屁 ~ 病。胰島素釋出會隨式1 化a物而立曰加（请茶考It〇h等人 卜 寸八 《自缺》，2003年，第 422期，第173-176頁）。 千乐 式1化合物亦可對GPR120參綱^ — 斤 々τ沾几入又體顯示出對寺的作用。 式I的化合物可精由將式π 飞i之適當起始物質， 15 200815366

其中LG可為一個脫離基，例如鹵素、0-曱磺酸鹽、-曱基 苯磺酸鹽、0-三氟曱磺酸鹽或S02Me，且Rl、R2具有以 上提到的意義， 與式III的化合物 10

6 15 其中OR6是酯的適當保護基且R3、W、X和Y具有以上 所提的意義，在適當的無機和有機驗例如Na2C03、 Cs2C03、K2C03、NaH、DBU、DBN 或三級丁 氧化鉀，在 適當的溶劑例如二曱基曱醯胺、二甲亞砜、曱苯或四氫呋 喃中反應以產生式IV的化合物。

IV 38 20 200815366 若該酯保護基在反應條件下未被消去，則該酯保護基 會緊接著被文獻中已知的方法消去而產生式I的化合物。 為實例的製備方法在以下有詳細的說明·· 5 10 15 實驗部分： 實例1 : 4_[(4,5-_苯基喷咬-2-基胺基）曱基]環己燒叛酸 將550耄克（1.69毫莫耳）的碳酸鉋添加到113毫克 (0.84耄莫耳)4-胺基甲基環己烷羧酸溶於5毫升曱笨的懸 浮液中，並在室溫下攪拌混合物。3〇分鐘以後，添加15〇 毫克(〇·56毫莫耳)2-氯-4,5-二苯基_嘧啶，並將混合物在 12 0。C攪拌31 、時。在真空中將溶劑移除並將殘留物與二 氯曱烷和水混合。用抽吸法把所得到的沉澱物濾出。得到 135毫克(62%)所需的產物。 MS ： m/z - 388.5(M+H) 實例2 : 反-4-(4,5-二苯基嘧啶_2_基胺基）甲基]環己烷羧酸 反_4_(4,5_二苯基嘧啶_2_基胺基）甲基]環己烷羧酸乙酯 將550耄克（1.69毫莫耳)碳酸铯添加到175毫克(〇·料 毫莫耳)反·4_胺基環己烧賴乙酯在5毫升甲苯的懸浮 中，並將混合物在室溫下攪拌。3〇分鐘以後，添加15〇毫 39 20 •200815366 克(0.56毫莫耳)2-氯-4,5-二苯基嘧啶，並將混合物在i2〇〇c 攪拌四天。在真空中移除掉溶劑並使殘留物在二氯甲烷和 水中分佈。使有機相乾燥並且在高真空下濃縮。吾人意圖 在矽膠管柱上純化該殘留物（己烷/異丙醇，在15分鐘内達 5 成至5°/◦的梯度）。取得混合物的部分收集物，從中將 產物結晶出來。用抽吸法將沉澱物濾出。用此方法獲得78 毫克(34%)所需的產物。 MS ： m/z = 402.5(M+H) 反-4-(4,5-二苯基嘧啶-2-基胺基）甲基]環己烷羧酸 10 將7〇耄克(0·17耄莫耳）反-4-(4,5-二苯基哺咬-2-基胺 基）甲基]環己烧敌酸乙酯與872微升四氫吱喃和872微升 1N的氫氧化鋰水溶液並且在室溫下攪拌⑽小時。將反應 混合物用水稀釋並且用硫酸予以酸化，用抽吸法將所得到 的沉澱物濾出。用此方法獲得64毫克(98%)所需的產物。 15 MS ： m/z = 374.5(M+H) 實例3 8-(4,5-二苯基嘧啶_2_基胺基）辛酸三氟乙酸酯 8_(4,5-二苯基嘧啶·2_基胺基）辛酸乙酯三氟乙酸酯 將.83 a克(5.63愛旲耳）的碳酸铯添加到439毫克 (^•69毫莫耳）8_胺基辛酸乙酯溶於1〇毫升二曱基曱醯胺的 溶液中，並在室溫下攪拌混合物。30分鐘以後，添加300 40 200815366 毫克（1·13宅莫耳)2_氯-4,5_二苯 _的溶液，並將混合物在9代擾二2升=基甲 縮並使殘留物在-氣k 年。使>谷劑濃 且在W直ΐ/ 間分佈。使有機相乾燥並 且在问，真空下濃縮。使用製備用的HP Atlantis™ MSC- ^ ^ ____ (Water 5 10 15 飞。微米 ’ 3〇xl〇〇mm，乙 p p =_，在25分鐘内達成4〇%到1〇〇%乙 糸迢物純化。得到382毫克(64%)所需的產物。 MS · m/z = 418·1(μ+Η) 8-(4,5-一笨基％、σ定_2_基胺基）辛酸三氟乙酸酯 分將106一毫克(0·20毫莫耳）8_(4,5—二苯基嘧啶_2_基胺基) 辛酸乙酯三氟乙酸酯和〇·5毫升（1.00毫莫耳)2Ν的氫氧化 鈉溶液在室溫下攪拌5小時。然後，添加1毫升（100毫莫 耳）1Ν的氳氧化鈉溶液，並且再次將混合物在室溫攪拌24 小時。接著用硫酸將其調整為pHl並且用乙酸乙酯進行萃 取。使有機相乾燥並且在真空下濃縮。使用製備用的 HPLC(Water Atlantis™ MSC18 5 微米，3〇x 100mm，乙腈/(水 + 0.1%TFA)，在ι〇分鐘内達成ι〇%到95%乙腈的梯度) 將殘留物純化。得到12毫克（12%)所需的產物。 MS : m/z = 390·5(Μ+Η) 實例4 7-(4,5-二苯基嘧啶-2-基胺基)庚酸三氟乙酸酯 41 20 200815366 7-(4’5-一本基、咬·2-基胺基）庚酸三氟乙酸醋是以相 似於實例3的方法從7_胺基庚酸乙酯和2_氯_4,5_二苯基喷 σ定得到的。 MS ： m/z = 374.7(M-H) 實例5 6-(4,5-二苯基嘧啶-2-基胺基)庚酸三氟乙酸酯 6-(4,5-二苯基喷唆_2_基胺基）庚酸三氟乙酸酯是以相 似於實例3的方法從6-胺基庚酸乙酯和2-氯-4,5-二苯基哺 ίο 咬得到的。 MS : m/z = 362·2(Μ+Η) 實例6 (R)-4-胺基-8-(4,5_二苯基嘧咬-2-基胺基)辛酸三氟乙酸酯 5 將481毫克（1·48毫莫耳）的碳酸鉋添加到135毫克 (0·49宅莫耳）(R)-8-胺基-4-三級丁氧基幾基胺基辛酸乙酉旨 溶於3.5毫升二甲基曱醯胺的溶液中，並在室溫下授掉混 合物。60分鐘以後，添加87毫克(0.33毫莫耳)2-氯_4,5-二苯基嘧啶溶於2.5毫升二曱基曱醯胺的溶液，並將混合 2〇 物在9〇QC攪拌6小時。使溶劑濃縮並使殘留物在乙酸乙 酯和水之間分佈。使有機層乾燥並且在高真空下濃縮。使 用製備用的HPLC(Purosphere，梯度的乙腈/(水+ 0.5%TFA)，在30分鐘内達成20%到100%乙腈的梯度）將 200815366 殘留物純化。得到ίο毫克（R)_4_三級丁氧基羰基胺基 -8-(4,5-二苯基嘧啶-2-基胺基）辛酸乙酯。將此方式所得到 的產物與50%三氟乙酸一起攪拌2小時，與水混合並且冷 凍乾燥。得到12毫克(4%)所需的產物。 5 MS ： m/z = 405.6(M+H) 實例7 (S)-2-胺基-3-[4-(4,5-二苯基嘧啶_2_基胺基)環己基]丙酸三 氟乙酸酉旨 0 將M0毫克（1.69晕莫耳)碳酸铯添加到；[61毫克(〇·56 毫莫耳）的（S)-3-(4-胺基環己基)-2-三級丁氧基羰基胺基丙 酸在3毫升二甲基曱醯胺的溶液中，並將混合物在室溫下 擾拌。30分鐘以後，添加1〇〇毫克(〇·38毫莫耳)2_氯 二苯基嘧啶溶於2毫升二甲基甲醯胺的溶液，並將混合物 5 在90°C攪拌6小時。使溶劑濃縮並使殘留物在乙酸乙酯 和水中分佈。使有機相乾燥並且在高真空下濃縮。使用製 備用的HPLC(Purosphere，梯度的乙腈'水+ 〇5%TFA)， 在30分鐘内達成20%到100%乙腈的梯度)將殘留物分離出 來。得到22毫克(S)-2-三級丁氧基羰基胺基_3_[4_(4,5•二苯 10 基嘧啶-2-基胺基)環己基]丙酸。將此方式所得到的產物與 在乙腈中的50%三氟乙酸一起攪拌16小時，與水混合並 且冷凍乾燥。得到17毫克（11%)所需的產物。 MS ： m/z = 417.2(M+H) 43

Claims (2)

1. 200815366 十、申請專利範圍： 1. 一種式I的化合物

   其中之意義為： 5 R1，R2彼此獨立為（CrC6)-烷基、0-(CrC6)-烷基、 NH2、NH(CrC4)-烷基、N[(CrC4)-烷基]2、OH、 0^、？、0、：61'、0-苯基、€?3、0〇卩3、或0(：113, 其中烷基可被F、a、Br或CN—次或多次取 代； 10 15 η 0、1、2、3、4或5; m 0、1、2、3、4或5; W 是化學鍵、（CrC7)-伸烷基、（C2-C7)-伸烯基、 (c2-c7)-伸炔基，其中伸烷基、伸烯基和伸炔基 可經R4 —次或多次取代； X 是化學鍵、單-、二或三環的（c3-c12)-環烷基 環，其中環烷基環可經R5 —次或多次取代； Y 是化學鍵、（crc5)-伸烷基、（c2-c5)-伸烯基、 (c2-c5)-伸炔基，其中伸烷基、伸烯基和伸炔基 可經R4 —次或多次取代； 44 200815366 R3 是Η或(CrC6)-烷基； R4 NH2、NH(CrC4)-烷基、NKCVCO-烷基]2、F、 5 10 15 Π、Br、CN、OH、0-(CrC6)-烷基、（CrC6)-烷基、（cvc6)-烯基或(c2-c6)-炔基，其中烷基、 烯基和炔基可被F、α、Br或CN —次或多次 取代； R5 是 F、a、Br、CN、（CrC4)-烷基或 0-(CrC4)-烷基，其中烷基可被F、a、Br或CN—次或 多次取代； 其中W、X和Y並不同時具有化學鍵之意義， 以及此諸化合物之生理上耐受的鹽類。 2. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中之意義 為： 優先選擇當屬式I化合物，其中一個或多個基團具有 以下的意義： R1，R2彼此獨立為（CrC6)-烷基、0-(CrC6)-烷基、 NH2、NH(CrC4)-烷基、N[(CrC4)-烷基]2、OH、 CN、F、a、Br、Oj*、CF3、OCF3^OCH3, 其中烷基可被F、Cb Br或CN —次或多次取 代； η 0、1、2、3、4或5; m 0、1、2、3、4或5; W 是化學鍵、（CrC7)-伸烷基、（C2-C7)-伸烯基、 (c2-c7)-伸炔基，其中伸烷基、伸烯基和伸炔基 45 20 200815366 可經R4 —次或多次取代； X 是化學鍵、單-、二或三環的（c3-c12)-環烷基 環，其中環烷基環可經R5 —次或多次取代； Y 是化學鍵、（crc5)-伸烷基、（c2-c5)-伸烯基、 (c2-c5)-伸炔基，其中伸烷基、伸烯基和伸炔基 可經R4 —次或多次取代； R3 是Η或(CrC6)-烷基； R4 是 NH2、NH(CrC4)-烷基、N[(CrC4)-烷基]2 ; 10 R5 是 F、Cl、Br、CN、（CVCO-烧基或〇-(CrC4)-烷基，其中烷基可被F、α、Br或CN —次或 多次取代； 其中W和X並不同時具有化學鍵之意義， 以及此諸化合物之生理上耐受的鹽類。 根據申請專利範圍第1項或第2項之式I化合物，其 15 中之意義為： R1，R2彼此獨立為（CrC6)-烷基、0-(CrC6)-烷基、 NH2、NH(CrC4)·烷基、N[(CrC4)-烷基]2、OH、 CN、F、C卜 Br、0-苯基、CF3、OCF3、或 OCH3， 其中烷基可被F、Cb Br或CN —次或多次取 代； η 0、1、2 ; m 0、1、2 ; W 是化學鍵、（CrC7)-伸烷基、（C2-C7)-伸烯基、 (c2-c7)-伸炔基，其中伸烷基、伸烯基和伸炔基 46 20 200815366 可經R4 —次或多次取代； X 是化學鍵、單-、二或三環的（C3-C12)-環烷基 環，其中環烷基環可經R5 —次或多次取代； Y 是化學鍵、（crc5)-伸烷基、（c2-c5)-伸烯基、 (c2-c5)-伸炔基，其中伸烷基、伸烯基和伸炔基 可經R4 —次或多次取代； R3 是Η或(CrC6)-烷基； R4 是 NH2、NH(CrC4)-烷基、N[(CrC4)-烷基]2 ; R5 是 F、CL· Br、（CrC4)-烷基或 0-(CrC4)-烷基； 10 15 其中W和X並不同時具有化學鍵之意義， 以及此諸化合物之生理上耐受的鹽類。 4. 根據申請專利範圍第1項到第3項中一或多項之式I 化合物，其中的意義為 R1，R2彼此獨立為（CrC6)-烷基、0-(CrC6)-烷基、 OH、CN、F、a、Br、0-苯基、CF3、OCF3、 或OCH3，其中烷基可被F、C卜Br或CN — 次或多次取代； η 0 ； m 0 ; W 是化學鍵、（CrC7)-伸烷基；或是若X為一化 學鍵時W具有（c4-c7)-伸烷基的意義； X 是化學鍵、單-或二環的（c3-c12)-環烷基環，其 中環烷基環可經R5 —次或多次取代； Y 是化學鍵、（crc5)-伸烷基、（c2-c5)-伸烯基、 47 20 200815366 (C2_C5)-伸炔基，其中伸烧基、伸烯基和伸块基 可經R4—次或多次取代； R3 是H或％-^)-燒基； 5 10 15 是丽2、丽(Cl-C4)_烧基、NIXCVQ)-燒基]2 ; 5 是 F、α、Br、CN、（C!-C4)-烷基或 〇_(CrC4)_ 烷基； 其中w和X並不同時具有化學鍵之意義， 以及此諸化合物之生理上耐受的鹽類。 種用作為％藥品之根據申請專利範圍第1項到第4 項中之一項或多項的化合物。 、 種包含-種或多種根據巾請專利範圍第丨項到第4 項中之一項或多項化合物的醫藥品。 7.—種包含—種或多種根據中請專利範圍第1項到第4 t之-項或多項化合物和至少另―活性成分的醫 Ttr αο ° 8·根據中請專利範圍第7項的醫藥品，其包含以下之一 種或多種物質作為另-活性成分：抗糖尿病劑、低血 糖活性成分、HMGCoA還原酶抑㈣，膽固醇吸收抑 制劑、ΡΡΑΙΙγ促進劑、PPARa促進劑、ppAR_促進 劑、纖維酸酯、MTP抑制劑、膽酸吸收抑制劑、cETp 抑制劑、？武合的膽酸吸收劑、LDL受體誘發^、acat 抑制劑、抗氧化劑、脂蛋白脂肪酶抑制劑、Ατρ稃檬 酸酯裂解酶抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、脂蛋白'(a) 括抗劑、HM-74A $體協同促進劑、脂肪酶抑制劑、 48 20 200815366 噻钱二_、α v 本丙胺酸衍生物類、 之一相二:=酶之=、作叫細胞 酶抑制劑、胰增血糖素_抗劑成化 化劑、糖生成作用之抑制劑、果糖Ί门搪_的活 的抑制劑、㈣糖運輪劑4(GLU=水解酶 齡果糖酸_胺_抑制：、=^ IV(DPP-IV)的抑制劑、丨〗 d —肽基肽酶 10 20 制劑、蛋白質路胺h来缺經土痛固醇去氫酶1的抑 萄糖運輸劑1或2二:二:解酶广:與鈉相依之葡 制劑、乙酸基_C0A。:片1、對激素敏感之脂肪酶抑 丙喊鹽驗激酶=水解酶的抑制劑、鱗酸烯醇 蛋白質激酶C-β抑制劑制內 =情合成酶激酶外 激酶之抑制劑、糖 =皮素_A文體拮抗劑、Ι-κΒ 劑、NPY促進劑體的調節劑、CART促進 劑、H3促進劑、TNpC4促進劑、歐瑞新(〇rexin)拮抗 拮抗劑、尿皮質素你促進劑、CRF拮抗劑、CRF-BP 細胞刺激激素)之促蜊、P3促進劑、MSH(黑色素 收抑制劑、混合的之灰1、CCK促進劑、血清素再吸 促進劑、娃皮素促進：素和正腎上腺素化合物、册 能釋放生長激素的化胺素拮抗劑、生長激素、 的蛋白質2或3的^务、細促進劑、未經過偶合 劑、脂肪酶/直鏈心二劑、月旨痩素促進劑、DA促進 調節劑或TR-β促谁；!,％抑制劑、PPAR調㈣、RXR 項劑或安非他命。 49 200815366 9· 10· 5 11. 12. ίο 種根據中請專利範15第1項到第4項之-項或多項 =合物用於製造降低血糖之醫藥品的用途。 種根據_凊專利範圍第1項到第4項之-項或多項 化合物用於製造治療糖尿病之醫藥品的用途。 一種根據申請專利範H第1項到第4項之-項或多項 ，合物用於製造增加胰島素釋出之醫藥品的用途。 種，造含有一種或多於一種根據申請專利範圍第1 項到第4項之-項或多項之化合物的醫藥品之方法， 其包括將活性成分與醫藥上適#的載劑混合並且將 此混合物轉變成適合施用的形式。 50 200815366 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明·· 無 1〇八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化 學式：

   4 200815366 ^ 發^明專利說明書 (本說明書格式、順序及粗體字，請勿任意更動，※記號部分請勿填寫） ※IPC分類： ※申請案號： ※申請曰期： 一、 發明名稱：（中文/英文） 經4,5-二苯基嘧啶基胺基取代之羧酸類，其製備方法及其作為醫藥品之 用途 4?5-DIPHENYLPYRIMIDINYLAMINO-SUBSTITUTED CARBOXYLIC ACIDS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS PHARMACEUTICALS 二、 申請人：（共1人） 姓名或名稱：（中文/英文） 賽諾菲阿凡提斯公司 SANOFI-AVENTIS □指定 為應受送達人 代表人··（中文/英文）（簽章） 桑瑞德/THOURET-LEMAITRE，ELISABETH 住居所或營業所地址：（中文/英文） 法國巴黎市法國大道174號
2. 174, AVENUE DE FRANCE，F-75013 PARIS，FRANCE 國籍：（中文/英文） 法國/FRANCE 三、發明人：（共8人) 姓名··（中文/英文） 1 ·德弗薩/DEFOSSA，ELISABETH 2. 葛利澤/GOERLITZER，JOCHEN 3. 湯瑪斯/KLABUNDE，THOMAS J:\Cathyl(CAL)\9S A_96211 -說明書首頁.doc