BRPI0711393A2 - ácidos carboxìlicos substituìdos por 4,5-defenil-pirimidinilamino, método de produção e uso dos mesmos como medicamentos - Google Patents
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Abstract
ACIDOS CARBOXìLICOS SUBSTITUìDOS POR 4,5-DIFENIL-PIRIMIDINILAMINO, MéTODO DE PRODUçãO E USO DOS MESMOS COMO MEDICAMENTOS. A invenção refere-se a ácidos carboxílicos substituidos por 4,5- difenil-pirimidinilamino e aos seus sais fisiologicamente compatíveis. A invenção refere-se também aos compostos de fórmula (1), nos quais R1, R2, R3, n, m, V, W, X and Y são definidos conforme mencionado a descrição e aos seus sais fisiologicamente compatíveis, Os referidos compostos sao a- dequados, por exemplo, para o tratamento da diabetes.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ÁCIDOS CARBOXÍLICOS SUBSTITUÍDOS POR 4,5-DIFENIL-PIRIMIDINILAMINO, MÉTODO DE PRODUÇÃO E USO DOS MESMOS COMO MEDICAMEN- TOS".
Descrição
A invenção refere-se a ácidos carboxílicos substituídos por 4,5- difenilpirimidinilamino, e seus sais fisiologicamente tolerados.
Compostos de estrutura similar foram descritos na técnica ante- rior (ver WO 2005/103022).
A invenção foi baseada com o objetivo de fornecer compostos que exibam um efeito terapeuticamente utilizável. O objetivo foi em particular de descobrir novos compostos adequados para o tratamento da hiperglice- mia e diabetes.
Portanto, a invenção refere-se a compostos de fórmula I, na qual os significados são
R1, R2 independentemente um do outro (C1-C6)-alquila, 0-(C1- C6)-alquila, NH2, NH(C1-C4)-alquila, N[(C1-C4)-alquila]2, OH, CN, F, Cl, Br, O- fenila, CF3, OCF3 ou OCH3, onde alquila pode ser substituída uma ou mais vezes por F, Cl, Br ou CN;
η O, 1, 2, 3, 4 ou 5;
m O, 1, 2, 3, 4 ou 5;
W ligação, (C1-C7)-alquileno, (C2-C7)-alquenileno ou (C2-C7)- alquinileno, onde alquileno, alquenileno e alquinileno podem ser substituídos uma ou mais vezes por R4;
X ligação, anel de (C3-C12)-cicloalquila mono, bi ou tricíclico, onde o anel de cicloalquila pode ser substituído uma ou mais vezes por R5; Y ligação, (C1-C5)-alquileno, (C2-C5)-alquenileno ou (C2-C5)- alquinileno, onde alquileno, alquenileno e alquinileno podem ser substituídos uma ou mais vezes por R4;
R3 H ou (C1-C6)-alquila;
R4 NH2, NH(C1-C4)-BlquiIa, N[(C1-C4)-alquila]2l F, Cl, Br, CN, OH, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila ou (C2-C6)-alquinila, onde alquila, alquenila e alquinila podem ser substituídos uma ou mais vezes por R4 F, Cl, Br ou CN;
R5 F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-alquila ou O-(C1-C4)-alquilá, onde alquila pode ser substituída uma ou mais vezes por R4 F, Cl, Br or CN; onde W, X e V não têm simultaneamente o significado de liga- ção.
e sais fisiologicamente toleráveis dos mesmos.
Preferência é dada aos compostos de fórmula I nos quais um ou mais radicais têm os seguintes significados:
R1, R2 independentemente um do outro (C1-C6)-alquila, O-(C1- C6)-alquila, NH2, NH(C1-C4)-alquila, N[(C1-C4)-alquila]2, OH, CN, F, Cl, Br, O- fenila, CF3, OCF3 ou OCH3, onde alquila pode ser substituída uma ou mais vezes por F, Cl, Br ou CN;
n O, 1, 2, 3, 4 or 5;
m O, 1, 2, 3, 4or 5;
W ligação, (C1-C7)-alquileno, (C2-C7)-alquenileno ou (C2-C7)- alquinileno, onde alquileno, alquenileno e alquinileno podem ser substituídos uma ou mais vezes por R4;
X ligação, anel de (C3-C12) mono, bi ou tricíclico , onde o anel de cicloalquila pode ser substituído uma ou mais vezes por R5;
Y ligação, (C1-C5)-alquileno, (C2-C5)-alquenileno ou (C2-C5)- alquinileno, onde alquilèno, alquenileno e alquinileno podem ser substituídos uma ou mais vezes por R4;
R3 H ou (C1-C6)-alquila;
R4 NH2, NH(C1-C4)-alquila, N[(C1-C4)-alquila]2;
R5 F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-alquila ou 0-(C1-C4)-alquila, onde alquila pode ser substituída uma ou mais vezes por F1 Cl, Br ou CN;
onde WeX não têm simultaneamente o significados de ligação e os sais fisiologicamente toleráveis dos mesmos. Particular preferência é dada aos compostos de fórmula I nos quais um ou mais radicais têm os seguintes significados:
R1, R2 independentemente um do outro (Ci-C6)-alquila, 0-(Ci- C6)-alquila, OH, NH2, NH(Ci-C4)-alquila, N[(Ci-C4)-alquila]2, OH, CN, F, Cl, Br, O-fenila, CF3, OCF3 ou OCH3l onde alquila pode ser substituída uma ou mais vezes por F, Cl, Br ou CN;
n O, 1,2;
m O, 1,2;
W ligação, (C1-C7)-alquileno; (C2-C7)-alquenileno ou (C2-C7)- alquinileno, ondee alquileno, alquenileno e alquinileno podem ser substituí- dos uma ou mais vezes por R4;
X ligação, anel de (C3-C12) mono, bi ou tricíclico, onde o anel de cicloalquila pode ser substituído uma ou mais vezes por R5;
Y ligação, (C1-C5)-alquileno, (C2-C5)-alquenileno ou (C2-C5)- alquinileno, onde alquileno, alquenileno e alquinileno podem ser substituídos uma ou mais vezes por R4;
R3 H ou (C1-C6)-alquila; R4 NH2, NH(C1-C4)-alquila, N[(C1-C4)-alquila]2; R5 F1 Cl, Br, (C1-C4)-alquila ou O-(C1-C4)-alquila; onde WeX não têm simultaneamente o significado de ligação, e os sais fisiologicamente toleráveis dos mesmos,
Preferência muito particular é dada aos compostos de fórmula I nos quais um ou mais radicais têm os seguintes significados:
R1, R2 independentemente um do outro (CrC6)-alquila, 0-(Cr C6)-alquila, OH, CN, Ft Cl, Br, O-fenila, CF3, OCF3 ou OCH3, onde alquila pode ser substituída uma ou mais vezes por F, Cl, Br ou CN;
η 0;
m 0;
W ligação, (C1-C7)-alquileno; ou se X for uma ligação W tem o significado de (C4-C7)-alquileno;
X ligação, anel de (C3-Ci2) mono, bi ou tricíclico, onde o anel de cicloalquila pode ser substituído uma ou mais vezes por R5;
Y ligação, (C1-C5)-alquileno, (C2-C5)-alquenileno ou (C2-C5)- alquinileno, onde alquileno, alquenileno e alquinileno podem ser substituídos uma ou mais vezes por R4;
R3 H ou (Ci-C6)-alquila;
R4 NH2, NH(Ci-C4)-alquila, N[(C1-C4)-alquila]2;
R5 F, Cl, Br, CN, (C1-C4)alquiIa ou 0-(C1-C4)-alquila;
onde XeY não têm simultaneamente o significado de ligação;
e os sais fisiologicamente toleráveis dos mesmos.
Se os radicais ou substituintes puderem ocorrer mais do que uma vez nos compostos de fórmulas I, eles podem ter todos independente- mente uns dos outros o significado mencionado e serem idênticos ou dife- rentes.
Os radicais alquila, alquenila, alquinila, alquileno, alquenileno e alquinileno nos radicais W, Y R1, R2, R3, R4 e R5 podem ser de cadeia li- near ou ramificada.
A invenção refere-se aos compostos de fórmula I na forma de seus sais, racematos, misturas racêmicas e enantiômeros e diastereômeros puros, e misturas deles.
Sais fisiologicamente toleráveis são, pelo fato da sua solubilida- de em água ser maior do que aquela dos compostos iniciais ou básicos, par- ticularmente adequados para aplicações médicas. Esses sais devem ter um ânion ou cátion fisiologicamente tolerável. Sais de adição de ácido fisiologi- camente toleráveis dos compostos da invenção são sais de ácidos inorgâni- cos tais com ácido clorídrico, bromídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico, sulfônico e sulfúrico, e ácidos orgânicos tais como, por exemplo, ácido acéti- co, ácidos benzenossulfônico, benzóico, cítrico, etanossulfônico, fumárico, glucônico, glicólico, isetiônico, lático, lactobiônico, maleico, málico, metanos- sulfônico, succínico, p-toluenossulfônico e tartárico. O sal de cloro é de mo- do particular preferencialmente usado para aplicações médicas. Sais básicos fisiologicamente toleráveis adequados são sais de amônio, sais de metais alcalinos, (tais como sais de sódio e potássio), sais de metais alcalinos ter- rosos (tais como sais de magnésio e cálcio), sais de zinco, e sais de trome- tamol (2-amino-hidroximetil-1,3-propanodiol), sais de dietanolamina, lisina, arginina, colina, meglumina ou etilenodiamina.
Sais com um ânion ou cátion fisiologicamente tolerável fazem parte igualmente do escopo da invenção como intermediários úteis para pre- paração ou purificação de sais fisiologicamente toleráveis e/ou para uso em aplicações não terapêuticas, por exemplo, aplicações in vitro.
Um aspecto adicional desta invenção são prodrogas dos com- postos da invenção. Tais prodrogas podem ser metabolizadas in vivo a um composto da invenção. Essas prodrogas podem ser por si próprias ativas ou não ativas.
Os compostos da invenção podem existir também em várias formas polimorfas, por exemplo, como formas polimorfas amorfas e cristali- nas. Todas as formas polimorfas dos compostos de acordo com a invenção fazem parte do escopo da invenção e são um aspecto adicional da invenção.
Todas as referências a "composto(s) de fórmula (I)", daqui por diante referem-se ao(s) composto(s) de fórmula (I) conforme descritos neste relatório, e os sais e solvatos do mesmo conforme descrito neste relatório.
Os compostos de fórmula (I) e os sais fisiologicamente toleráveis dos mesmos representam farmacêuticos ideais para o tratamento de con- centrações elevadas de lipídeos no sangue, da síndrome metabólica, da di- abetes, da resistência à insulina, desregulação de LDL, HLD e VLDL ou dis- túrbios cardiovasculares e distúrbios do metabolismo de lipídeos, especial- mente a hiperlipidemia.
Os composto(s) de fórmula (I) podem ser também administrados em combinação com oútros ingredientes ativos.
A quantidade de composto de fórmula (I) necessária para obter o efeito biológico desejado depende de uma série de fatores, por exemplo, do composto específico escolhido, do uso pretendido, do modo de administra- ção e das condições clínicas do paciente. A dose diária situa-se geralmente na faixa de 0,1 mg a 100 mg (tipicamente de 0,1 mg a 50 mg) por dia e por quilograma de peso corporal, por exemplo, 0,1-10 mg/kg/dia. Comprimidos ou cápsulas podem conter, por exemplo, de 0,01 a 100 mg, tipicamente de 0,02 a 50 mg. Para a profilaxia ou terapia das condições mencionadas aci- ma, os compostos de fórmula (I) podem ser usados como o próprio compos- to, mas eles encontram-se preferencialmente na forma de uma composição farmacêutica com um veículo aceitável. O veículo deve, naturalmente, ser aceitável no sentido de que seja compatível com os outros ingredientes da composição e não seja nocivo para a saúde do paciente. O veículo pode ser V um sólido ou líquido ou ambos e é preferencialmente formulado com o com- posto como uma dose única, por exemplo, como um comprimido, que pode conter de 0,05% a 95% em peso do ingrediente ativo. Outras substancias farmaceuticamente ativas podem igualmente estar presentes, incluindo ou- tros compostos de fórmula (I). As composições farmacêuticas da invenção podem ser produzidas através de um dos métodos farmacêuticos conheci- dos, que essencialmente consiste na mistura de ingredientes com veículos e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
As composições farmacêuticas da invenção são aquelas ade- quadas para administração oral e peroral (por exemplo, sublingual), embora o modo de administração mais adequado dependa em cada caso individual da natureza e severidade da condição a ser tratada e da natureza do com- posto de fórmula (I) usado em cada caso. Formulações revestidas e formu- lações revestidas de liberação lenta também fazem parte do escopo da in- venção. Preferência é dada a formulações resistentes ao suco ácido e gás- tricô. Revestimentos resistentes ao suco gástrico adequados compreendem ftalato de acetato de celulose, ftalato de acetato de polivinila, ftalato de hi- droxipropilmetilcelulose e polímeros aniônicos de ácido metacrílico e meta- crilato de metila.
Compostos farmacêuticos adequados para administração oral podem estar na forma de unidades separadas tais como, por exemplo, cáp- sulas, sachês, comprimidos chupáveis ou comprimidos, cada um dos quais contem uma quantidade definida do composto de fórmula (I); como pós ou grânulos; como solução ou suspensão num líquido aquoso ou não aquoso; ou como uma emulsão óleo-em-água ou água-em-óleo. Essas composições podem, conforme já mencionado, ser preparadas através de qualquer méto- do farmacêutico que inclua uma etapa na qual o ingrediente ativo e o veículo (que pode consistir em qualquer um ou mais ingredientes adicionais) são postos em contato. As composições são geralmente produzidas através de mistura uniforme e homogênea do ingrediente ativo com um líquido e/ou veí- culo sólido finamente dividido, após o que é dada forma ao produto se ne- cessário. Assim, por exemplo, um comprimido pode ser produzido pior com- pressão ou moldaçsm de um pó ou grânulos do composto, onde apropriado com um ou mais ingredientes adicionais. Os comprimidos podem ser produ- zidos comprimindo-se o composto na forma de fluidez livre tais como, por exemplo, um pó ou grânulos, onde apropriado misturado com um aglutinan- te, glidante, diluente inerte e/ou um (ou mais) agente(s) tensoativo(s) numa máquina adequada. Os comprimidos podem ser produzidos por moldagem do composto, que está na forma de pó e é umedecido com um diluído líquido inerte, numa máquina adequada.
Composições farmacêuticas que são adequadas para adminis- tração peroral (sublingual) compreendem comprimidos chupáveis que con- têm um composto de fórmula (I) com um flavorizante, normalmente sacarose e goma arábica ou tragacanto e pastilhas que contêm o composto numa ba- se inerte tal como gelatina e glicerol ou sacarose e goma arábica. Combinations with other medicaments
Os compostos da invenção podem ser administrados individual- mente ou em combinação com um ou mais substancias farmacologicamente ativas adicionais que têm, por exemplo, efeitos benéficos em distúrbios ou transtornos metabólicos freqüentemente associados com eles. Exemplos de tais medicamentos são*
1. medicamentos que diminuem a glicose no sangue , antidiabéti- cos,
2. ingredientes ativos para o tratamento de deslipidemias,
3. medicamentos antiateroscleróticos, 4. agents antiobesidade,
5. ingredientes antiinflamatórios ativos,
6. ingredientes ativos para o tratamento tumores malignos,
7. ingredientes antitrombóticos activos
8. ingredientes ativos para o tratamento da pressão sangüínea alta
9. ingredientes ativos para o tratamento da insuficiência cardíaca
10. ingredientes ativos para o tratamento e/ou prevenção das com- plicações causadas pela diabetes ou associadas com a diabetes.
Eles podem ser combinados com os compostos da invenção de fórmula I em particular para uma melhoria sinergística no efeito. A adminis- tração da combinação de ingredientes ativos pode ocorrer através da admi- nistração separada dos ingredientes ativos ao paciente ou na fçrma de pro- dutos de combinação nos quais nos quais está presente uma pluralidade de ingredientes ativos em uma preparação farmacêutica.
Outros exemplos de ingredientes ativos adequados para produtos de combi- nação são em particular:
Todos os antidiabéticos que são mencionados na Rote Liste 2006, capítulo 12; agentes redutores de peso/supressores de apetite que são mencionados na Rote Liste 2006, capítulo 1; todos agentes redutores de lipídeos que são mencionados na Rote Liste 2006, capítulo 58. Eles podem ser combinados com o composto da invenção na fórmula I em particular para uma melhoria sinergística no efeito. A combinação de ingredientes ativos pode ser administrada ao paciente ou na forma de produtos de combinação nos quais uma pluralidade de ingredientes ativos está presente numa prepa- ração farmacêutica. A maioria dos ingredientes ativos mencionados daqui por diante estão revelados no USP Dictionary of USAN and International Drug Names1 US Pharmacopeia, Rockville 2001.
Os antidiaBéticos incluem insulina e derivados de insulina tais como, por exemplo, Lantus® (ver www.lantus.com) ou HMR 1964 ou aqueles descritos em W02005005477 (Novo Nordisk), insulinas de atuação rápida (ver US 6.221.633), insulinas inaláveis tais como, por exemplo, Exubera ® ou oral insulinas orais tais como, por exemplo, IN-105 (Nobex) ou Oral-lyn™ (Generex Biotechnology), derivados de GLP-1 tais como, por exemplo, exe- natida, liraglutídeo ou aqueles que foram revelados em W098/08871 ou W02005027978 de Novo Nordisk A/S, em W001/04156 de Zealand ou em WOOO/34331 de Beaufour-lpsen, acetato de pramlintida (Symlin; Amylin Pharmaceuticals), e ingredientes ativos hipoglicêmicos oralmente efetivos.
Os ingredientes ativos hipoglicêmicos oralmente efetivos incluem preferencialmente sulfoniluréias, biguanidinas, meglitinidas, oxadiazolidinadionas, tiazolidinadionas, inibidores da glucosidase, inibidores da glicogênio fosforilase, antagonistas do glucagon, ativadores da glucocinase, inhibidores da frutose-1,6-bisfosfatase, moduladores do transportador de glucose 4 (GLUT4), inibidores da glutamina-frutose-6-fosfato amidotransferase (GFAT)1 agonistas de GLP-1,
abridores do canal de potássio tais como, por exemplo, aqueles que foram revelados em
WO 97/26265 and WO 99/03861 of Novo Nordisk A/S, inibidores da dipeptidilpeptidase IV (DPP-IV), sensibilizadores da insulina ,
inibidores de enzimas do fígado envolvidos na estimulação da gluconeogê- nese e/ou glicogenólise,
moduladores da absorç*ão da glicose, do transporte da glicose e ou de reab- sorção de glicose, inibidores de 11B-HSD1,
inibidores da proteína tirosina fosfatase 1B (PTP1B, moduladores do transportador da glicose dependente do sódio 1 ou 2 (S- GLT1, SGLT2),
compostos que alteram o metabolismo do lipídeo tais como ingredientes ati- vos antiiperlipidêmico e ingredientes antilipidêmicos ativos,
compostos que reduzem a ingestão de alimentos,
compostos que aumentam a termogênese,
moduladores de PPAR e RXR e
ingredientes ativos que atuam no canal de potássio dependente de ATP das células beta.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com uiji inibidor da HMGCoA reductase tais como simvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, ceri- vastatina, rosuvastatina ou L-659699.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de absorção de colesterol tais como, por exemplo, ezetimiba, tiquesida, pamaquesida, FM-VP4 (sitosta- nol/campesterol fosfato de ascorbila; Forbes Medi-Tech, W02005042692), MD-0727 (Microbia Inc., W02005021497) ou com compostos conforme des- crito em W02002066464 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.), W02005062824 (Merck & Co.) ou W02005061451 e W02005061452 (As- traZeneca AB).
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um agonista de PPAR gama tais como, por exemplo, rosiglitazona, pioglitazona, JTT-501, Gl 262570, R-483 or CS- 011 (rivoglitazona). ··*
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um agonista de PPAR alfa tais como, por exemplo, GW9578, GW-590735, K-111, LY-674, KRP-101 ou DRF-10945.
Em uma nlodalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um agonista de PPAR alfa/gama misto tais como, por exemplo, muraglitazar, tesaglitazar, naveglitazar, LY-510929, ONO-5129, E-3030, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, ou conforme descrito em PCT/US 00/11833, PCT/US 00/11490, DE10142734.4 ou em J.P. Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244-251, 2005.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um agonista de PPAR delta tal como, por exemplo, GW-501516.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com metaglidasen ou com MBX-2044 or other partial PPAR gamma agonistas/antagonistas de PPAR parciais.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um fibrato tais como, por exempló, fenofi- brato, clofibrato ou bezafibra-o.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de MTP tais como, por exem- plo, implitapida, BMS-201038, R-103757 ou aqueles descritos em W02005085226.
Em uma modalidade, da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de CETP tais como, por e- xemplo, torcetrapib ou JTT-705.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de absorção de ácido da bile (ver, por exemplo, US 6.245.744, US 6.221.897 ou WOOO/61568), tais como, por exemplo, HMR 1741 ou aqueles descrito em DE 10 2005 033099.1 e DE 10 2005 033100.9.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com adsorvente de ácido da bile polimérico tal como, por exemplo, colestiramina ou colesevelam.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um indutor do receptor de LDL (ver US 6.342.512), tais como,*por exemplo, HMR1171, HMR1586 ou aqueles con- forme descritos em W02005097738.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com Omacor® (ácidos graxos ômega-3; éste- res etílicos altamente concentrados de ácido eicosapentanóico e de ácido docosaexanóico).
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de ACAT tal como, por exem- plo, avasimida.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um antioxidante tais como, por exemplo, OPC-14117, probucol, tocoferol, ácido ascórbico, β-caroteno ou selênio.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com uma vitamina tais como, por exemplo, vitamina B6 ou vitamina B12.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um modulador da lipoproteína Iipase tal como, por exemplo, ibrolipim (NO-1886).
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de nitrato de ATP Iiase tal co- mo, por exemplo, SB-204990.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da esqualeno sintetase tal como, por exemplo, BMS-188494 ou conforme descrito em W02005077907.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um antagonista da lipoproteína tal como, por exemplo, gemcabeno (CI-1027).
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um agonista do receptor HM74A tal como, por exemplo, ácido nicotínico.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da lípase tal como, por exem- plo, orlistat ou οβύΠ5ΐ3Γ(ΑΤL-962).
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com insulina.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com uma sulfoniluréia tais como, por exemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida ou glimepirida.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com uma biguanida tal como, por exemplo, metformina.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com uma meglitinida, por exemplo, repaglinida ou nateglinida.
Em uma modalidade da invenção, o composto deJ fórmula I é administrado em combinação com uma tiazolidinadiona tais como· por e- xemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona ou com os corrt1- postos revelados em WO 97/41097 de Dr. Reddy1S Research Foundation, em particular 5-[[4-[(3,4-diidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetoxi]fenil]metil]- 2,4-tiazolidinadiona.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é v administrado em combinação com um inibidor da α-glucosidase tal camo, por exemplo, miglitol ou acarbose.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um ingrediente ativo que atua no canal de potássio dependente de ATP das células beta, tais como, por exemplo, tol- butamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida ou repaglinida.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com mais do que um dos compostos mencio- nados anteriormente, por exemplo, em combinação com uma sulfoniluréia e acarbose, repaglinida e metformina, insulina e uma sulfoniluréia, insulina e metformina, insulina e troglitazona, insulina e lovastatina, etc.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da glicogênio fosforilase, tal como, por exemplo, PSN-357 ou FR-258900 ou aqueles conforme descritos em W02003084922, W02004007455, W02005073229-31 ou W02005067932.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com antagonistas do receptor de glucagon tais como, por exemplo, A-770077, NNC-25-2504 ou conforme descrito em W02004100875 ou W02005065680.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com ativadores da glucocinase, tais como, por exemplo, RO-4389620, LY-2121260 (W02004063179), PSN-105, PSN-110, GKA-50 ou aqueles conforme descrito, por exemplo, por Prosidion em W02004072031, W02004072066, WO 05103021 ou WO 06016178, por Roche em WO 00058293, WO 00183465, WO 00183478, WO 00185706, WO 00185707, WO 01044216, GB 02385328, WO 02008209, WO 02014312, WO 9246173, WO 02481 Ç)6, DE 10259786, WO 03095438, US 04067939 ou WO 04052869, por Novo Nordisk em EP 1532980, WO 03055482, WO 04002481, WO 05049019, WO 05066145 ou WO 05123132, por Merck/Banyu em WO 03080585, W003097824, WO 04081001, WO 05063738 ou WO 05090332, por Eli Lilly em WO 04063194, or por Astra 7?neca em WO 01020327, WO 03000262, WO 03000267, WO 03015774, WO 04045614, WO 04046139, WO 05044801, WO 05054200, WO 05054233, WO 05056530, WO 05080359, WO 05080360 ou WO 05121110.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da gluconeogênese, tal como, por exemplo, FR-225654.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com inibidores da frutose-1,6-bisfosfatase (FBPase), tal como, por exemplo, CS-917.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com moduladores do transportador da glicose 4 (GLUT4), tal como, por exemplo, KST-48 (D.-O. Lee etal.: Arzneim.- Forsch. Drug Res. 54 (Í2), 835 (2004)).
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com inibidores glutamina-frutose-6-fosfato a- midotransferase (GFAT), conforme são descritos, por exemplo, em W02004101528. Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com inibidores da dipeptidilpeptidase IV (DPP- IV), tais como, por exemplo, vildagliptina (LAF-237), sitagliptina (MK-0431), saxagliptina (BMS-477118), GSK-823093, PSN-9301, SYR-322, SYR-619, TA-6666, TS-021, GRC-8200, GW-825964X ou conforme aqueles descritos em W02003074500, W02003106456, W0200450658, W02005058901, W02005012312, W02005012308, PCT/EP2005/007821, PCT/EP2005/ 008005, PCT/EP2005/008002, PCT/EP2005/008004, PCT/EP2005/008283, DE 10 2005 012874.2 ou DE 10 2005 012873.4.
Em uma modalidade da ,invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com inibidores da 11-beta-hidroxiesteróide diidrogenase 1 (Ιΐβ-HSDI), tais como, por exemplo, BVT-2733 ou aqueles conforme são descritos em W0200190090-94, W0200343999, W02004112782, W0200344000, W0200344009, W02004112779, W02004113310, W0200410398CL WQ2004112784, W02003065983, W02003104207, W02003104208, W02004106294, W02004011410, W02004033427, W02004041264, W02004037251, W02004056744, W02004065351, W02004089367, W02004089380, W02004089470-71, W02004089896, W02005016877 ou W02005097759.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com inibidores da proteína tirosina fosfatase 1B (PTB1B), conforme são descritos, por exemplo, em W0200119830-31, W0200117516, W02004506446, W02005012295, PCT/EP2005/005311, PCT/EP2005/005321, PCT/EP2005/007151, PCT/EP2005/ ou OE 10 2004 060542.4.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com moduladores do transportador da glicose dependente de sódio 1*ou 2 (SGLT1, SGLT2), tais como, por exemplo, KGA- 2727, T-1095, SGL-0010, AVE 2268 e SAR 7226 ou conforme são descritos, por exemplo, em W02004007517, W0200452903, W0200452902, PCT/EP2005/005959, W02005085237, JP2004359630 ou por A. L. Handlon in Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540. Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com inibidores da Iipase sensível a hormônio (HSL) conforme descrito, por exemplo, em W02005073199.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com inibidores da acetil-CoA carboxilase (ACC), tais como, por exemplo, aqueles descritos em W0199946262, W0200372197, W02003072197 ou W02005044814.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da fosfoenolpiruvato fcarboxi- cinase (PEPCK), tais como, por exemplo, aqueles descritos em W02004074288.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da glicogênio sintase cinase 3 beta (GSK-3 beta), conforme descrito, por exemplo, em US2005222220, W02005085230, PCT/EP2005/005346, W02003078403, J/V020Q4022544, W02003106410, W02005058908, US2005038023, W02005009997, US2005026984, W02005000836, W02004106343, EP1460075, W02004014910, W02003076442, W02005087727 ou W02004046117.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da proteína cinase C beta (PKC beta), tal como, por exemplo, ruboxistaurina.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um receptor da endotelina A tal como, por exemplo, avosantana (SPP-301).
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com inibidores da Ί-kapaB cinase" (inibidores da IKK), conforme aqueles descritos, por exemplo, em W02001000610, W02001030774, WO20O4O22553 ou W02005097129.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com moduladores do receptor do glucocorti- cóide, como aqueles descritos, por exemplo, em W02005090336.
Numa outra modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com moduladores CART (ver "Cocaine- amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A. et al.: Hormone and Metabolic Rese- arch (2001), 33(9), 554-558); antagonistas de NPY tais como, por exemplo, ácido naftaleno-1-sulfônico {4-cloridrato de [(4-aminoquinazolin-2-ilami- no)metil]cicloexilmetil}amida (CGP 71683A) peptídeo YY 3-36 (PYY3-36) ou compostos análogos, tais como, por exemplo, CJC-1682 (PYY3-36 conjuga- do com albumina de soro humano via Cys34), CJC-1643 (derivado de PYY3- 36 que se conjuga in vivo a albumina do soro) ou aqueles conforme são descritos em W02005080424;
antagonsitas do receptor de canabinóide tais como, por exem- plo, rimonabant, SR147778 ou aqueles conforme são descritos, por exem- plo, em EP 0656354, WO 00/15609, W002/076949, W02005080345, W02005080328, W02005080343, W02005075450, W02005080357, J/V0200170700, W02003026647-48, W0200302776, W02003040107, W02003007887, W02003027069, US6,509,367, W0200132663, W02003086288, W02003087037, W02004048317, W02004058145, W02003084930, W02003084943, W02004058744, W02004013120, W02004029204, W02004035566, W02004058249, W02004058255, W02004058727, W02004069838, US20040214837, US20040214855, US20040214856, W02004096209, W02004096763, W02004096794, W02005000809, W02004099157, US20040266845, W02004110453, W02004108728, W02004000817, W02005000820, US20050009870, W0200500974, W02004111033-34, W0200411038-39, W02005016286, W02005007111, W02005007628, US20050054679, W02005027837, W02005028456, W02005063761-62, W02005061509 or W02005077897; agonistas de MC4 (por exemplo, ácido 1-amino-1,2,3,4-tetraidro- naftaleno-2-carboxílico*[2-(3a-benzil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexaidropira- zolo [4,3-c]piridin-5-il)-1-(4-clorofenil)-2-oxoetil]amida; (WO 01/91752)) or LB53280, LB53279, LB53278 ou THIQ, MB243, RY764, CHIR-785, PT-141 ou aqueles conforme são descritos em W02005060985, W02005009950, W02004087159, W02004078717, W02004078716, W02004024720, US20050124652, W02005051391, W02004112793, WOUS20050222014, US20050176728, US20050164914, US20050124636, US20050130988, US20040167201, W02004005324, W02004037797, W02005042516, W02005040109, W02005030797, US20040224901, W0200501921, W0200509184, W02005000339, ΕΡ1460069, W02005047253, W02005047251, ΕΡ1538159, W02004072076 or W02004072077;
antagonistas do receptor da orexina (por exemplo, cloridrato de 1-(2-metilbenzoxazol-6-il)-3-[1,5]naftiridin-4-ilurèia (SB-334867-A) ou aqueles conforme são descritos por exemplo em W0200196302, W0200185693, W02004085403 or W02005075458);
agonistas dos receptors de histamine H3 (por exemplo, sal do ácido 3-cicloexil-1 -(4,4-dimetil-1,4,6,7-tetraidroimidazo[4,5-c]piridin-5-il)pro- pan-1-ona oxálico (WO 00/63208) ou aqueles conforme são descritos em W0200064884, W02005082893);
antagonistas de CRF (por exemplo [2-metil-9-(2,4,6-trimetilfenil)- 9H-1,3,9-triazafluoren-4-il]dipropilamina (WO 00/66585));
antagonistas de CRF BP (por exemplo, urocortina); agonistas de urocortina;
agonistas β3 (tais como, por exemplo, cloridrato de 1 -(4-cloro-3- metanossulfonilmetilfenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1H-indol-6-iloxi)etilamino]etanol (WO 01/83451));
agonista de MSF (hormônio estimulador de monócito); antagonistas dos receptores de MCH (hormônio concentrador de melanina) (tais como, por exemplo, NBI-845, A-761, A-665798, A-798, ATQ- 0175, T-226296, T-71, GW-803430 or compounds such as are described in W02003/15769, W02005085200, W02005019240, W02004011438, W02004012648, W02003015769, W02004072025, W02005070898, W02005070925, WÓ2004039780, W02003033476, W02002006245, W02002002744, W02003004027 or FR2868780); agonistas de CCK-A (tais como, por exemplo, ácido {2-[4-(4-
cloro-2,5-dimetoxifenil)-5-(2-cicloexiletil)tiazol-2-ilcarbamoil]-5,7-dimetilindol- 1 -il}acético sal do ácido trifluoracético (WO 99/15525), SR-146131 (WO 0244150) ou SSR-125180);
inibidores de recaptação da serotonina (e.g. dexfenfluramina); compostos serotoninérgicos e noradrenérgicos mistos (por e- xemplo WO 00/71549);
agonistas do receptor 5-HT, por exemplo, sal do ácido 1-(3- etilbenzofuran-7-il)piperazina oxálico (WO 01/09111);
agonistas do receptor 5-HT2C (tal como, por exemplo, APD-356, BVT-933 ou aqueles conforme descritos em W0200077010, W020077001- 02, W02005019180, W02003064423, W0200242304 ou W02005082859);
antagonistas do receptor 5-HT6 conforme são descritos, por e- xemplo, em W02005058858;
agonistas do receptor da bombesina (BRS-3 agonistas de BRS- 3);
antagonistas do receptor da galanina;
hormônio do crescimento (por exemplo, hormônio do crescimen- to humano ou AOD-9604);
compostos de liberação do hormônio do crescimento (tertiary butil 6-benziloxi-1 -(2-diisopropilaminoetilcarbamoil)-3,4-diidro-1 H-isoquinoli- na-2-carboxilato (WO 01/85695));
antagonistas do receptor do secretor do hormônio do crescimen- to (antagonistas da grelina) tais como, por exemplo, A-778193 ou aqueles conforme são descritos em W02005030734;
agonistas de TRH (ver, por exemplo, EP 0 462 884);
moduladores da proteína de desacoplamento 2 ou 3f;
agonistas da Ieptina (ver, por exemplo, Lee, Daniel W.; Leinung,
Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881)·
Agonistas de DA (bromocriptina ou Doprexina);
inibidores da lipase/amylase (como aqueles descritos, por e- xemplo, em WO 00/40569);
inibidores da diacilglicerol O-aciltransferase (DGATs) conforme descritos, por exemplo, em US2004/0224997, W02004094618, W0200058491, W02005044250, WÒ2005072740, JP2005206492 ou W02005013907;
inibidores da ácido graxo sintase (FAS) tais como, por exemplo, C75 ou aqueles conforme descritos em W02004005277;
oxintomodulina;
oleoil-estrona
ou agonistas do receptor do hormônio da tiróide tais como, por exemplo: KB-2115 ou aqueles conforme descritos em W020058279, V- 10 W0200172692, W0200194293, W02003084915, W02004018421v or W02005092316.
Numa modalidade da invenção, o ingrediente ativo adicional é a leptina; ver, por exemplo, "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Sal- vador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622.
Em uma modalidade da invenção, o ingrediente ativo adicional é a dexamfetamina ou anfetamina.
Em uma modalidade da invenção, o ingrediente ativo adicional é fenfluramina ou dexfenfluramina.
Numa outra modalidade da invenção, o ingrediente ativo adicio- nal é sibutramina.
Em uma modalidade da invenção, o ingrediente ativo adicional é mazindol ou fentermina
Em uma modalidade da invenção, o composto de-4órmula I é administrado em combinação com agentes de massa, preferencialmente agentes de massa insolúveis (ver, por exemplo, Carob/Caromax® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, AD- VANCES IN THERAPY*(2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6). Caromax é um produ- to contendo alfaborra da Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hõchst, 65926 Frankfurt/Main). Combinação com Ca- romax® é possível em uma preparação ou através de administração sepa- rada de compostos de fórmula I e Caromax®. Caromax® pode neste contex- to ser também administrado na forma de produtos alimentícios tais como, por exemplo, em produtos de panificação ou barras de frutas secas.
Será entendido de que toda combinação adequada dos compos- tos da invenção com um ou mais dos compostos mencionados anteriormen- te e opcionalmente um ou mais substancias farmacologicamente ativas adi- cionais serão considerada como se situando dentro da proteção conferida pela presente invenção.
<formula>formula see original document page 22</formula> <formula>formula see original document page 23</formula> <formula>formula see original document page 24</formula> <formula>formula see original document page 25</formula> <formula>formula see original document page 26</formula>
A invenção refere-se ainda tanto a misturas de estereoisômeros de fórmula I quanto aos estereoisômeros de fórmula I puros e tanto a mistu- ras de diaestereômeros de fórmula I quanto aos diaestereômeros puros. A separação da mistura ocorre cromatograficamente.
Os exemplos detalhados abaixo servem para ilustrar a invenção sem, no entanto, restringi-la. Tabela 1:
<formula>formula see original document page 27</formula>
<table>table see original document page 27</column></row><table>
A atividade dos compostos foi testada com a seguir:
Ensaio FLIPR in vitro com células recombinantes que expressam o GPCR GPR40
Foram realizados ensaios de teste de função por meio da técni- ca FLIPR ("Fluorescence Imaging Plate Reader", Molecular Devices Corp.). Para este propósito, foram determinadas as mudanças induzidas por anta- gonistas na concentração intracelular de Ca2+ em células recombinantes HEK293 que expressam o GPCR GPR40.
Para as investigações, células foram semeadas em placas de microtítulo com 96 poços (60.000 células/poço) e deixadas crescer de um dia para o outro. O meio foi removido e as células foram incubadas em tam- pão que continha o corante fluorescente fluo-4. Após este carregamento com corante, as células foram lavadas, foi adicionada substancia de teste, e as mudanças na concentração intracelular de Ca2+ foram determinadas no ins- trumento de FLIPR. Os resultados foram apresentados como percentagem de mudança relativa ao controle (0%: sem adição de substancia de teste; 100%: adicionado agonista de referência de ácido linoleico 10 μΜ).
Tabela 2: Atividade biológica
<table>table see original document page 28</column></row><table>
Fica evidente pela tabela que os compostos dé fórmula I ativam o receptor GPR40 e desse modo são muito adequados para o tratamento da hiperglicemia e diabetes. A liberação de insulina é aumentadá pelos com- postos de fórmula I (ver Itoh et al., Nature 2003, 422, 173-176).
Os compostos de fórmula I podem também apresentar um efeito correspondente no receptor GPR120.
Os compostos de fórmula I podem ser preparados reagindo-se os materias de partida de formula II adequados
<formula>formula see original document page 28</formula>
onde LG pode ser um grupo de saída tais como, por exemplo, halogênio, Ο- mesilato, O-tosilato, O-triflato ou SO2Me, e R1 e R2 têm os significados mencionados acima, com os compostos de fórmula III,
<formula>formula see original document page 28</formula>
onde OR6 é um grupo protetor adequado para éster e R3, W, X e Y têm os significados mencionados acima, sob a influência de bases inorgânicas e orgânicas adequadas tais como, por exemplo, Na2COs, Cs2CO3, K2CO3, NaH1 DBU1 DBN ou terc-butóxido de potássio num solvente adequado tais como, por exemplo, dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, tolueno ou te- traidrofurano para dar os compostos de fórmula IV.
<formula>formula see original document page 29</formula>
Se o grupo protetor de. éster não foi eliminado sob as condições de reação, o grupo protetor de éster é subseqüentemente eliminado através de métodos conhecidos da literatura para resultar em compostos de fórmula I.
A preparação dos exemplos é descrita em detalhes abaixo: Seção Experimental:
Exemplo 1
Ácido 4-[(4,5-difenilpirimidin-2-ilamino)metil]cicloexanocarboxílico
550 mg (1,69 mmol) de carbonato de césio foram adicionadas a uma suspensão de 133 mg (0,84 mmol) de ácido 4-aminometilciclo- exanocarboxílico em 5 ml de tolueno, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente. Após 30 minutos, foram adicionados 150 mg (0,56 mmol) de 2- cloro-4,5-difenilpirimidina, e a mistura foi agitada a 120°C por 31 horas. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi misturado com diclorometano e água. O precipitado resultante foi filtrado com sucção. ForanrL7Obtidas 135 mg (62%) do produto desejado. MS: m/z= 388.5 (M+H). Exemplo 2
ácido trans-4-(4,5-difert4lpirimidin-2-ilamino)cicloexanocarboxííico trans-4-(4,5-difenilpirimidin-2-ilamino)cicloexanocarboxilato de etila
550 mg (1,69 mmol) de carbonato de césio foram adicionadas a uma suspensão de 175 mg (0,84 mmol) de trans-4-aminocicloexanocar- boxilato de etila em 5 ml de tolueno, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente. Após 30 minutos, foram adicionados 150 mg (0,56 mmol) de 2- cloro-4,5-difenilpirimidina, e a mistura foi agitada a 120°C por 4 dias. O sol- vente foi removido em vácuo e o resíduo foi particionado entre diciorometano e água. A fase orgânica foi seca e concentrada sob alto vácuo. Foi feita uma tentativa para purificar o resíduo numa coluna de sílica-gel (hepta- no/isopropanol, gradiente 100% a 5% em 15 minutos). Uma fração mista foi obtida, e o produto cristalizado dela. O precipitado foi filtrado com sucção. Foram obtidas 78 mg (34%) do produto desejado desta maneira. MS: m/z = 402.5 (M+H). '
Ácido trans-4-(4,5-difenilpirimidii>2-ilanriino)cicloexanocarboxílico
70 mg (0,17 mmol) de trans-4-(4,5-difenilpirimidin-2-ilamino)- cicloexanocarboxilato d eetila foram misturados com 872 μΙ of tetraidrofurano e 872 μΙ de solução aquosa de hidróxido de lítio 1N e agitados a temperatura ambiente por 48 horas. A mistura reacional foi diluída com água e acidificada com ácido sulfúrico, e precipitado resultante foi filtrado com sucção. Foram obtidas 64 mg (98%) do produto desejado.
MS: m/z = 374.5 (M+H).
Exemplo 3
Trifluoracetato do ácido 8-(4,5-difenNpirimidin-2-ilamino)octànóico Trifluoracetato de 8-(4,5-difenilpirimidin-2-ilamino)octanoato de etila
1,83 g (5,63 mmol) de carbonato de césio foram adicionadas a uma solução de 439 mg (1,69 mmol) de 8-aminooctoato de etila em 10 ml de dimetilformamida, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente. Após 30 minutos, foi adicionada uma solução de 300 mg (1,13 mmol) de72-cloro-4,5- difenilpirimidina em 5 ml de dimetilformamida, e a mistura foi agitada a 90°C por 4 horas. O solvente foi concentrado e o resíduo foi particionado entre diciorometano e água. A fase orgânica foi seca e concentrada sob alto vá- cuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Waters Atlantis™ MS C18 5 μηι, 30x100 mm, acetonitrila/(água + 0.1% TFA), gradiente 40% a 100% acetonitrila em 25 minutos). Foram obtidas 382 mg (64%) do produto desejado.
MS: m/z= 418.1 (M+H). Trifluoroacetate ácido do 8-(4,5-difenilpirimidin-2-ilamino) octa- nóico
106 mg (0.20 mmol) de tifluoracetato de 8-(4,5-difenilpirimidin-2- ilamino)octanoato de etila e 0,5 ml (1,00 mmol) de solução de hidróxido de sódio 2N foram agitadas a temperatura ambiente por 5 horas. Em seguida foi adicionado 1 ml (1,00 mmol) de solução de hidróxido de sódio 1N,e a mistu- ra foi novamente agitada a temperatura ambiente por 24 horas. Isto foi se- guido pelo ajuste do pH a 1 com ácido sulfúrico e extração com acetato de etila. A fase orgânica foi seca e concentrada em vácuo. O resíduo fòi sepa- rado por HPLC preparativa (Waters Atlantis™ MS C11 5 μιτι, 30x1 QO mm, acetonitrila/(água + 0.1 % TFA), 10% acetonitrila a 95% em 10 minutos). Fo- ram obtidas 12 mg (12%) do produto desejado. Examplo 4
Trifluoracetato do ácido 7-(4,5-difenilpirimidin-2-ilamino)heptanóico Trifluoracetato do ácido 7-(4,5-difenilp'nmidin-2-ilamino)hepta- nóico foi obtido a partir de 7-aminoeptanoato de etila e 2-cloro-4,5-difenilpiri- midina em analogia como exemplo 3.
MS: m/z = 374.7 (M-H).
Examplo 5
Trifluoracetato do ácido 6-(4,5-Diphenylpyrimidin-2-ylamino)hexanóico Trifluoracetato do ácido 6-(4,5-Diphenylpyrimidin-2-ylamino) he- xanóico foi obtido a partir de 6-aminoexanoato de etila e 2-cloro-4,5- difenil- pirimidina em analogia com o exemplo 3. MS: m/z = 362.2 (M+H). Exemplo 6
Trifluoracetato do ácido (R)-4-amino-8-(4,5-difenilpirimidin-2-ilamino) octa- nóico
481 mg (1 Λδ mmol) de carbonato de césio foram adicionadas a uma solução de 135 mg (0,49 mmol) de (R)-8-amino-4-terc-butoxicarboni- laminooctanoato de etila em 3,5 ml de dimetilformamida, e a mistura foi agi- tada a temperatura ambiente. Após 60 minutos, foi adicionada uma solução de 87 mg (0,33 mmol) de 2-cloro-4,5-difenilpirimidina em 2,5 ml de dimetil- formamida, e a mistura foi agitada a 90°C por 6 horas. O solvente foi con- centrado e o resíduo foi particionado entre acetato de etila e água. A fase orgânica foi seca e concentrada sob alto vácuo. O resíduo foi purificado por uma HPLC preparativa (Purosphere, gradiente acetonitrila/(água + 0.5% TFA), gradiente 20% acetonitrila a 100% em 30 minutos). Foram obtidas 10 mg de (R)-4-terc-butoxicarbonilamino-8-(4,5-difenilpirimidin-2H'lamino) octa- noato de etila. O produto obtido deste modo foi agitado com ácido trifluoracé- tico 50% por 2 horas, misturado com água e seco por congelamento. Foram obtidas 12 mg (4%) do produto desejado. MS: m/z = 405.6 (M+H).
Exemplo 7
Trifuoracetato do ácido (S)-2-amino-3-[4-(4,5-difenilpirimidin-2-ilamino) ciclo- exil]propiônico
550 mg (1,69 mmol) de carbonato de césio foram adicionadas a uma solução de 161 mg (0,56 mmol) de ácido (S)-3-(4-aminocicloexil)-2-tero- butoxicarbonilaminopropiônico em 3 ml de dimetijformamida, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente. Após 30 minutos, foi adicionada uma solu- ção de 100 mg (0,38 mmol) de 2-cloro-4,5-difenilpirimidina em 2 ml de dime- tilformamida, e a mistura foi agitada a 90°C por 6 horas. O solvente foi con- centrado e o resíduo foi particionado entre acetato de etila e água. A fase orgânica foi seca e concentrada sob alto vácuo. O resíduo foi purificado por úma HPLC preparativa (Purosphere, gradiente acetonitrila/(água + 0.5% TFA), gradiente 20% acetonitrila a 100% em 30 minutos). Foram obtidas 10 mg de ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-[4-(4,5-difenilpirimidin-2-ilami- no) cicloexil]propiônico. O produto obtido deste modo foi agitado com ácido trifluoracético 50% em acetonitrila por 16 horas, misturado com água e seco por congelamento. Foram obtidas 17 mg (11%) do produto desejado.
MS: m/z = 417.2 (M+H).
Claims (12)
1. composto de fórmula I <formula>formula see original document page 33</formula> na qual os significados são R1, R2 independentemente um do outro (C1-C6)-alquila, 0-(C1- C6)-alquila, NH2, NH(C1-C4)-alquila, N[(C1-C4)-alquila]2, OH, CN1 F, Cl, Br, O- fenila, CF3, OCF3 ou OCH3, onde alquila pode ser substituída uma ou mais vezes por F, Cl, Br ou CN; η O, 1,2, 3, 4 ou 5; m O, 1, 2, 3, 4 ou 5; W ligação, (C1-C7)-alquileno, (C2-C7)-alquenileno ou (C2-C7)- alquinileno, onde alquileno, alquenileno e alquinileno podem ser substituídos uma ou mais vezes por R4; X ligação, anel de (C3-C12)-cicloalquila mono, bi ou tricíclico, onde o anel de cicloalquila pode ser substituído uma ou mais vezes por R5; Y ligação, (C1-C5)-alquileno, (C2-C5)-a|quenileno ou (C2-C5)- alquinileno, onde alquileno, alquenileno e alquinileno podem ser substituídos uma ou mais vezes por R4; R3 H ou (C1-C6)-alquila; R4 NH2, NH(C1-C4)-alquila, N[(C1-C4)-alquila]2, F, Cl, Br, CN, OH, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila ou (C2-C6)-alquinila, onde alquila, alquenila e alquinila podem ser substituídos uma ou mais vezes por R4 F, Cl, Br ou CN; R5 F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-alquila ou 0-(C1-C4)-alquila, onde alquila pode ser substituída uma ou mais vezes por R4 F, Cl, Br or CN; onde W, X e Y não têm simultaneamente o significado de liga- ção. e os sais fisiologicamente toleráveis dos mesmos
2. Composto de formula I conforme reivindicado na reivindicação -1, no qual os significados são R1, R2 independentemente um do outro (C1-C6)-alquila, 0-(C1- C6)-alquila, NH2, NH(Ci-C4)-alquila, N[(C1-C4)-alquila]2> OH, CN1 F, Cl, Br, O- fenila, CF3, OCF3 ou OCH3, onde alquila pode ser substituída uma ou mais vezes por F, Cl, Br ou CN; η O1 1', 2,3, 4 ou 5; m O, 1, 2, 3, 4 ou 5; W ligação, (C1-C7)-alquileno, (C2-C7)-alquenileno ou (C2-C7)- alquinileno, onde alquileno, alquenileno e alquinileno podem ser substituídos uma ou mais vezes por R4; X ligação, anel de (C3-C12) mono, bi ou tricíclico , onde o anel de cicloalquila pode ser substituído uma ou mais vezes por R5; Y ligação, (C1-C5)ralqui!érío, (C2-Ç5-alquenileno ou (C2-C5)- alquinileno, onde alquileno, alquenileno e alquinileno podem ser substituídos uma ou mais vezes por R4; R3 H ou (C1-C6)-alquila; R4 NH2, NH(C1-C4)-alquila, N[(C1-C4)-alquila]2; R5 F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-alquila ou 0-(C1-C4)-alquila, onde alquila pode ser substituída uma ou mais vezes por F, Cl, Br ou CN; onde WeX não têm simultaneamente o significados de ligação e os sais fisiologicamente toleráveis dos mesmos.
3. Composto de formula I conforme reivindicado na rèivindicação -1 ou 2, no qual os significados são R1, R2 independentemente um do outro (C1-C6)alquila, 0-(C1- C6)-alquila, OH, NH2, NH(CrC4)-alquila, N[(C1-C4)-alquila]2, OH, CN, F, Cl, Br, O-fenila, CF3, OCF3 ou OCH3, onde alquila pode ser substituída uma ou mais vezes por F, Cl, Br ou CN; η O, 1,2; m 0,1,2; W ligação, (C1-C7)-alquileno; (C2-C7)-alquenileno ou (C2-C7)- alquinileno, onde alquileno, alquenileno e alquinileno podem ser substituídos uma ou mais vezes por R4; X ligação, anel de (C3-C12) mono, bi ou tricíclico, onde o anel de cicloalquila pode ser substituído uma ou mais vezes por R5; Y ligação, (C1-C5)-alquileno, (C2-C5)-alquenileno ou (C2-C5)- alquinileno, onde alquileno, alquenileno e alquinileno podem ser substituídos uma ou mais vezes por R4; R3 H ou (C1-C6)-alquila; R4 NH2, NH(C1-C4)-BlquiIal N[(C1-C4)-alquila]2; R5 F, Cl, Br, (CrC4)-alquila ou 0-(C1-C4)-alquila; onde WeX não têm simultaneamente o significado de ligação. e os sais fisiologicamente toleráveis dos mesmos
4. Composto de formula I conforme reivindicado em uma ou mais das reivindicações 1 a 3, no qual os significados são R1, R2 independentemente um do outro (C1-C6) alquila, 0-(C1- C6)-alquila, OH1 CN, F, Cl, Br, O-fenila, CF3, OCF3 ou OCH3, onde alquila pode ser substituída uma ou mais vezes por F, Cl, Br ou CN; η 0; m 0; W ligação, (CrC7)-alquileno; ou se X for uma ligação W tem o significado de (C4-C7)-alquileno; X ligação, anel de (C3-C12) mono, bi ou tricíclico, onde o anel de cicloalquila pode ser substituído uma ou mais vezes por R5; Y ligação, (C1-C5)-alquileno, (C2-C5)-alquenilenô"ou (C2-C5)- alquinileno, onde alquileno, alquenileno e alquinileno podem ser substituídos uma ou mais vezes por R4; R3 H ou (C1-C6)-alquila; R4 NH2, fslH(C1-C4)-alquila, N[(C1-C4)-alquila]2; R5 F, Cl, Br, CN, (Ci-C4)-alquila ou 0-(C1-C4)-alquila; onde XeY não têm simultaneamente o significado de ligação; e os sais fisiologicamente toleráveis dos mesmos.
5. Composto de formula I conforme reivindicado em uma ou mais das reivindicações 1 a 4 para uso como farmacêutico.
6. Farmacêutico compreendendo um ou mais compostos conforme reivindicados em um ou mais das reivindicações 1 a 4.
7. Farmacêutico compreendendo um ou mais compostos conforme reivindicados em um ou mais das reivindicações 1 a 4 e pelo menos um ingrediente ativo adicional.
8. Farmacêutico conforme reivindicado na reivindicação 7, que compreende como ingrediente ativo adicional um ou mais antidiabéticos, ingredientes ativos hipoglicêmicos, inibidores da HMGCoA rédutase, inibidores de absorção de colesterol, agonista de PPAR gama, agonista de PPAR alfa, agonista de PPAR alfa/gama, agoistas de PPAR delta, fibratos, inibidores da MTP, inibidores de absorção de ácido da bile, inibidores de CETP, adsorventes de ácido da bile poliméricos, indutores do receptor de LDL, inibidores de ACAT, antioxidantes, inibidores da lipoproteína lipase, inibidores da ATP-ctrato liase, inibidores da esqualeno sintetase, antagonista da lipoproteína(a), agonistas do receptor HM74A, inibidores da lipase, insulinas, sulfoniluréia, biguanidas, meglitinidas, tiazolidinadionas, inibidores da α-glucosidase, ingredientes ativos que atuam no canal de potássio dependente de ATP DAS células beta, inibidores da glicogênio fosforilase, antagonistas do receptor de glucagon, ativadores da glucocinase, inibidores da gluconeogênese, inibidores da frutose-1,6-bisfosfatase, moduladores do transportador de glicose 4 (GLUT4), inibidores da glutamina-frutose-6-fosfato amidotransferase, inibidores da dipetidilpepetidase IV (DPP-IV), inibidores da -11-beta-hidroxiesteróide diidrogenase 1, inbidores da proteína tirosina fosfatase 1B, moduladores do transportador da glicose dependente de sódio -1 ou 2, inibidores da lipase sensível a hormônio, inibidores da acetil-CoA carboxilase, inibidores da fosfoenolpiruvato carboxicinase, inibidores da glicose sintase-3 beta, inibidores da proteína cinase C beta, atagonistas do receptor da endotelina-A, inibidores da I kapaB cinase, moduladores do receptor de glucocorticóide, agonistas de CART, agonistas de NPY, agonistas de MC4, agonistas da orexina, agonistas de H3, agonistas de TNF, agonsitas de CRF1 antagonistas de CRF BP1 agonsitas de urocortina, agositas de β3, anatgonistas do receptor CB1, agonsiatas de MSH (hormônio estimulador de melanócito), agonistas de CCK1 inibidores de recaptação da serotonina, compostos serotoninérgicos e noradrenérgicos mistos, agonista de 5HT, agonsitas da bombesina, antagonistas da galanina, hormônios do crescimento, compostos de liberação do hormôno do crescimento, agonistas de THR, moduladores da proteína de deacoplamento -2 ou 3, agonistas da leptina, agonistas de DA, inibidores da lipase/amilase, moduladores de PPAR, moduladores de RXR ou agonsitas de TR-β ou anfetaminas.
9. Uso dos compostos conforme reivindicados em uma ou mais das reivindicações 1 a 4 para fabricação de um medicamento para redução da glicose no sangue.
10. Uso dos compostos conforme reivindicados em uma ou mais das reivindicações 1 a 4 para fabricação de um medicamento para o trata- mento da diabetes.
11. Uso dos compostos conforme reivindicados em uma ou mais das reivindicações 1 a 4 para fabricação de um medicamento para aumento da liberação da insulina.
12. Processo de fabricação de um farmacêutico compreendendo um ou mais dos compostos conforme reivindicados em um ou mais das rei- vindicações 1 a 4, que compreende a mistura de ingrediente ativo com um veículo farmaceuticamente adequado e convertendo esta mistura numa for- ma adequada para administração.
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