RU2430096C2 - Производные карбамоилбензотриазола в качестве ингибиторов липаз и фосфолипаз - Google Patents

Производные карбамоилбензотриазола в качестве ингибиторов липаз и фосфолипаз Download PDF

Info

Publication number
RU2430096C2
RU2430096C2 RU2008119460/04A RU2008119460A RU2430096C2 RU 2430096 C2 RU2430096 C2 RU 2430096C2 RU 2008119460/04 A RU2008119460/04 A RU 2008119460/04A RU 2008119460 A RU2008119460 A RU 2008119460A RU 2430096 C2 RU2430096 C2 RU 2430096C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
formula
substituted
compound
compounds
Prior art date
Application number
RU2008119460/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2008119460A (ru
Inventor
Штефан ПЕТРИ (DE)
Штефан Петри
Герхард ЦОЛЛЕР (DE)
Герхард ЦОЛЛЕР
Норберт ТЕННАГЕЛЬС (DE)
Норберт Теннагельс
Гюнтер МЮЛЛЕР (DE)
Гюнтер Мюллер
Original Assignee
Санофи-Авентис
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санофи-Авентис filed Critical Санофи-Авентис
Publication of RU2008119460A publication Critical patent/RU2008119460A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2430096C2 publication Critical patent/RU2430096C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Abstract

Описываются новые производные карбамоилбензотриазола общей формулы (I), ! ! (значения радикалов приведены в описании), их таутомеры и фармацевтически приемлемые соли и применение их в качестве ингибиторов эндотелиальной липазы. 6 н. и 5 з.п. ф-лы.

Description

Настоящее изобретение относится к производным бензотриазола формулы I, их фармацевтически применимым солям и их применению в качестве лекарственных веществ.
Бензотриазолы уже хорошо известны, исходя из разнообразия областей их применения, таких как, например, фотохимия (патент США 4255510, Kodak) или в качестве антагонистов орексина (WO 02/090355, SKB). Кроме того, синтез бензотриазолов описан Katritzky et al. в J. Org. Chem. 1997, 62, 4155-4158. В качестве ингибиторов липаз также известны карбаматы, такие как, например, описанные Shamkant Patkar et al. in Paul Woolley, Steffen B. Petterson (ed), Lipase (1994) 207-227, WO 03/051842 или WO 2004/035550.
Целью данного изобретения является разработка соединений, которые вызывают ингибирование эндотелиальных липаз.
Данное изобретение относится к производным карбамоилбензотриазола формулы I,
Figure 00000001
в которой обозначения представляют собой:
W -(C=O)-, -SO-, -SO2-;
R1 (C5-C16)-алкил, (C5-C12)-циклоалкил, X-арил, X-гетероарил, X-(C5-C12)-циклоалкил или (C8-C14)-бицикл, где арил, гетероарил, циклоалкил или бицикл могут быть замещены один или несколько раз предпочтительно галогеном, (C1-C6)-алкилом, (C1-C6)-алкилокси, гидрокси, (C1-C6)-алкилмеркапто, амино, (C1-C6)-алкиламино, ди-(C2-C12)-алкиламино, моно-(C1-C6)-алкиламинокарбонилом, ди-(C2-C8)-алкиламинокарбонилом, (C1-C6)-алкоксикарбонилом, (C1-C6)-алкилкарбонилом, циано, нитро, трифторметилом, трифторметилокси, (C1-C6)-алкилсульфонилом, аминосульфонилом, и могут быть замещены один раз Y-арилом, Y-гетероарилом, Y-(C3-C12)-циклоалкилом, в которых арил, гетероарил или циклоалкил могут быть замещены один-три раза предпочтительно галогеном, (C1-C6)-алкилом, (C1-C6)-алкилокси, гидрокси, (C1-C6)-алкилмеркапто, амино, (C1-C6)-алкиламино, ди-(C2-C12)-алкиламино, моно-(C1-C6)-алкиламинокарбонилом, ди-(C2-C8)-алкиламинокарбонилом, (C1-C6)-алкоксикарбонилом, (C1-C6)-алкилкарбонилом, циано, нитро, трифторметилом, трифторметилокси, (C1-C6)-алкилсульфонилом, аминосульфонилом;
X (C1-C3)-алкилен, который может быть замещен один раз или несколько раз галогеном, (C1-C3)-алкилом, гидрокси или трифторметилом;
Y связь, (C1-C3)-алкилен, -O-, -NH-;
R2, R3, R4, R5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой водород, галоген, (C1-C6)-алкил, (C1-C3)-галогеналкил, (C1-C3)-алкилокси-(C1-C3)-алкилен, гидрокси, фенокси, NR6R7, циано, нитро, COOR6, CO-NR6R7, -S-R6, -SO-R6, -SO2-R6, аминосульфонил, пентафторсульфанил, арил, гетероарил, O-гетероарил, (C3-C12)-циклоалкил, CO-R6, CO-NR6R7, O-CO-NR6R7, O-CO-(C1-C6)-алкилен-CO-O-(C1-C6)-алкил, O-CO-(C1-C6)-алкилен-CO-OH, O-CO-(C1-C6)-алкилен-CO-NR6R7 или незамещенный или моно- или поли-F-замещенный (C1-C6)-алкилокси;
R6, R7, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой водород, (C1-C6)-алкил, бензил;
таутомерным формам этих соединений и их физиологически допустимым солям.
Предпочтение отдается соединениям формулы I, в которой
R2, R3, R4, R5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой водород, галоген, (C1-C6)-алкил, (C1-C3)-галогеналкил, (C1-C3)-алкилокси-(C1-C3)-алкилен, гидрокси, фенокси, NR6R7, циано, нитро, COOR6, CO-NR6R7, -S-R6, -SO-R6, -SO2-R6, аминосульфонил, пентафторсульфанил, CO-R6, CO-NR6R7, O-CO-NR6R7, O-CO-(C1-C6)-алкилен-CO-O-(C1-C6)-алкил, O-CO-(C1-C6)-алкилен-CO-OH, O-CO-(C1-C6)-алкилен-CO-NR6R7 или незамещенный или моно- или поли-F-замещенный (C1-C6)-алкилокси.
Предпочтение отдается соединениям формулы I, в которой
W представляет собой -(C=O)-.
Кроме того, предпочтение отдается соединениям формулы I, в которой
W представляет собой -(C=O)-;
R1 представляет собой (C5-C16)-алкил, (C5-C12)-циклоалкил, X-арил, X-гетероарил или (C8-C14)-бицикл, где арил, гетероарил, циклоалкил или бицикл могут быть замещены один раз или несколько раз предпочтительно галогеном, (C1-C6)-алкилом, (C1-C6)-алкилокси, гидрокси, (C1-C6)-алкилмеркапто, амино, (C1-C6)-алкиламино, ди-(C2-C12)-алкиламино, моно-(C1-C6)-алкиламинокарбонилом, ди-(C2-C8)-алкиламинокарбонилом, (C1-C6)-алкоксикарбонилом, (C1-C6)-алкилкарбонилом, циано, нитро, трифторметилом, трифторметилокси, (C1-C6)-алкилсульфонилом, аминосульфонилом, и могут быть замещены один раз Y-арилом, Y-гетероарилом, Y-(C3-C12)-циклоалкилом, в которых арил, гетероарил или циклоалкил могут быть замещены один-два раза предпочтительно галогеном, (C1-C6)-алкилом, (C1-C6)-алкилокси, гидрокси, амино, (C1-C6)-алкиламино, ди-(C2-C12)-алкиламино, (C1-C6)-алкоксикарбонилом, (C1-C6)-алкилкарбонилом, циано, нитро, трифторметилом, трифторметилокси;
X представляет собой -CH2-, который может быть замещен один раз галогеном, метилом или гидрокси;
Y представляет собой связь, -O-, -NH-;
R2, R3, R4, R5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой водород, галоген, (C1-C6)-алкил, трифторметил, гидрокси, амино, циано, фенокси, (C1-C6)-алкилкарбонил, (C1-C6)-алкилсульфонил, пентафторсульфанил или незамещенный или моно- или поли-F-замещенный (C1-C3)-алкилокси;
таутомерным формам вышеуказанных соединений и их физиологически допустимым солям.
В частности, предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых
W представляет собой -(C=O)-;
R1 представляет собой (C6-C12)-алкил, X-фенил, X-гетероарил, или бицикл, где арил, гетероарил или бицикл могут быть замещены один или несколько раз предпочтительно галогеном, (C1-C6)-алкилом, (C1-C6)-алкилокси, гидрокси, (C1-C6)-алкоксикарбонилом, (C1-C6)-алкилкарбонилом, циано, нитро, трифторметилом, трифторметилокси, (C1-C6)-алкилсульфонилом, аминосульфонилом, и могут быть замещены один раз Y-фенилом, Y-гетероарилом, в которых фенил или гетероарил могут быть замещены один-два раза предпочтительно галогеном, (C1-C6)-алкилом, (C1-C6)-алкилокси, гидрокси, амино, (C1-C6)-алкоксикарбонилом, (C1-C6)-алкилкарбонилом, циано, трифторметилом, трифторметилокси;
X представляет собой -CH2-, который может быть замещен фтором, метилом или гидрокси;
Y представляет собой связь;
R2, R3, R4, R5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой водород, галоген, (C1-C6)-алкил, трифторметил, гидрокси, амино, циано, фенокси, (C1-C6)-алкилкарбонил или незамещенный или моно- или поли-F-замещенный (C1-C3)-алкилокси;
таутомерные формы вышеуказанных соединений и их физиологически допустимые соли.
Более предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых
W представляет собой -(C=O)-;
R1 представляет собой (C6-C12)-алкил, X-фенил, X-гетероарил или бицикл формулы Ia
Ia
Figure 00000002
, с n=1 или 2, где фенил, гетероарил или бицикл формулы Ia могут быть замещены один раз или несколько раз предпочтительно галогеном, (C1-C6)-алкилом, (C1-C6)-алкилокси, гидрокси, (C1-C6)-алкоксикарбонилом, (C1-C6)-алкилкарбонилом, циано, нитро, трифторметилом, трифторметилокси, (C1-C6)-алкилсульфонилом, аминосульфонилом, и могут быть замещены один раз Y-фенилом, Y-гетероарилом, в которых фенил или гетероарил могут быть замещены один-два раза предпочтительно галогеном, (C1-C6)-алкилом, (C1-C6)-алкилокси, гидрокси, амино, (C1-C6)-алкоксикарбонилом, (C1-C6)-алкилкарбонилом, циано, трифторметилом, трифторметилокси;
X представляет -CH2-, который может быть замещен фтором, метилом или гидрокси;
Y представляет собой связь;
R2, R3, R4, R5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой водород, галоген, (C1-C6)-алкил, трифторметил, гидрокси, амино, циано, фенокси, (C1-C6)-алкилкарбонил или незамещенный или моно- или поли-F-замещенный (C1-C3)-алкилокси;
таутомерные формы вышеуказанных соединений и их физиологически допустимые соли.
Еще более предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых
W представляет собой -(C=O)-;
R1 представляет собой (C6-C8)-алкил, X-фенил, X-гетероарил или бицикл формулы Ia
Ia
Figure 00000003
, с n=1 или 2, где фенил, гетероарил или бицикл формулы Ia могут быть замещены один раз или несколько раз предпочтительно галогеном, (C1-C6)-алкилом, (C1-C6)-алкилокси, гидрокси, (C1-C6)-алкоксикарбонилом, (C1-C6)-алкилкарбонилом, циано, нитро, трифторметилом, трифторметилокси, (C1-C6)-алкилсульфонилом, аминосульфонилом, и могут быть замещены один раз Y-фенилом, Y-гетероарилом, в которых фенил или гетероарил могут быть замещены один-два раза предпочтительно галогеном, (C1-C6)-алкилом, (C1-C6)-алкилокси, гидрокси, амино, (C1-C6)-алкоксикарбонилом, (C1-C6)-алкилкарбонилом, циано, трифторметилом, трифторметилокси;
X представляет собой -CH2-, который может быть замещен метилом;
Y представляет собой связь;
R2, R3, R4, R5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой водород, галоген, (C1-C6)-алкил, трифторметил, гидрокси, амино, циано, фенокси, (C1-C6)-алкилкарбонил или незамещенный или моно- или поли-F-замещенный (C1-C3)-алкилокси.
Особенно предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых
W представляет собой -(C=O)-;
R1 представляет собой (C6-C8)-алкил, X-фенил, X-тиенил, X-фуран, X-бензотиенил, инданил или тетрагидронафтил, где фенил, тиенил, фуран, бензотиенил, инданил или тетрагидронафтил могут быть замещены один раз, дважды или три раза F, Cl, Br, метилом, этилом, изопропилом, метокси, этокси, гидрокси, CO-OCH3, CO-CH3, циано, нитро, трифторметилом, трифторметилокси, и могут быть замещены один раз Y-фенилом, Y-тиенилом, Y-пиридилом, Y-пиразолилом, в которых фенил, тиенил, пиридил или пиразолил могут быть замещены один-два раза предпочтительно F, Cl, Br, метилом, метокси, гидрокси, амино, CO-OCH3, CO-CH3, циано, трифторметилом, трифторметилокси;
X представляет собой -CH2-, который может быть замещен метилом;
Y представляет собой связь;
R2, R3, R4, R5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой водород, F, Cl, метокси, трифторметил, циано, фенокси.
В высшей степени предпочтительные соединения формулы представляют собой соединения, в которых
W представляет собой -(C=O)-;
R1 представляет собой гексил, X-фенил, X-тиенил, X-фуран, X-бензотиенил или инданил, где фенил, тиенил, X-фуран, X-бензотиенил могут быть замещены один раз или дважды F, Cl, Br, метилом, изопропилом, метокси, циано, трифторметилом
и
могут быть замещены один раз Y-фенилом, Y-тиенилом, Y-пиридилом, Y-пиразолилом, при этом указанный фенил может быть замещен Cl;
X представляет собой -CH2-, который может быть замещен метилом;
Y представляет собой связь;
R2 представляет собой водород, F, Cl;
R3 представляет собой водород, F, Cl, метокси, трифторметил, циано, фенокси;
R4 представляет собой водород, F, Cl, метокси, трифторметил, циано, фенокси;
R5 представляет собой водород, F, Cl.
Также, в частности, предпочтительными являются соединения формулы I, в которых
R2, R3, R5 представляют собой водород;
и
R4 не является водородом; или
R2, R4, R5 представляют собой водород;
и
R3 не является водородом.
Также, в частности, предпочтительными являются соединения формулы I, в которых
R2, R3, R4, R5 представляют собой водород.
Данное изобретение относится к соединениям формулы I в форме их солей, рацематов, рацемических смесей и чистых энантиомеров, к их диастереомерам и их смесям.
Алкильные радикалы в заместителях R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 могут иметь либо прямую, либо разветвленную цепь. В качестве примера могут быть указаны метил, этил, н-пропил, изопропил, изобутил, н-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, октил и додецил.
Галоген представляет собой фтор, хлор, бром или иод, в частности фтор или хлор.
Галогеналкил означает алкильный радикал, который замещен одним или несколькими галогенами.
Арильный радикал означает фенильный или нафтильный радикал.
Арильные радикалы могут быть замещены одной или несколькими подходящими группами, такими как, например: F, Cl, Br, I, CF3, OH, OCF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)алкил, CONH2, CONH(C1-C6)алкил, CON[(C1-C6)алкил]2, (C3-C10)-циклоалкил, (C1-C10)-алкил, (C2-C6)-алкенил, (C2-C6)-алкинил, O-(C1-C6)-алкил, CO-(C1-C6)-алкил, O-CO-(C1-C6)-алкил, O-CO-(C1-C6)-арил,
PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-алкил, SO2N[(C1-C6)-алкил]2, S-(C1-C6)-алкил, S-(CH2)n-арил, S-(CH2)n-гетероцикл, SO-(C1-C6)-алкил, SO-(CH2)n-арил, SO-(CH2)n-гетероцикл, SO2-(C1-C6)-алкил, SO2-(CH2)n-арил, SO2-(CH2)n-гетероцикл, SO2-NH(CH2)n-арил, SO2-NH(CH2)n-гетероцикл, SO2-N(C1-C6)-алкил)(CH2)n-арил, SO2-N(C1-C6)-алкил)(CH2)n-гетероцикл, SO2-N((CH2)n-арил)2, SO2-N((CH2)n-(гетероцикл)2, NH-(CH2)n-арил, NH-(CH2)n-гетероцикл, N((C1-C6)-алкил)(CH2)n-арил, N((C1-C6)-алкил)(CH2)n-гетероцикл,
C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)-алкил, N((C1-C6)-алкил)2, NH-CO-(C1-C6)-алкил, NH-COO-(C1-C6)-алкил, NH-CO-арил, NH-CO-гетероцикл, NH-COO-арил, NH-COO-гетероцикл, NH-CO-NH-(C1-C6)-алкил, NH-CO-NH-арил, NH-CO-NH-гетероцикл, арил, O-(CH2)n-арил, O-(CH2)n-гетероцикл, где n может быть равно 0-6, где арильный радикал или гетероциклический радикал может быть замещен один-три раза F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-алкилом, (C1-C6)-алкилом, NH2, NH(C1-C6)-алкилом, N((C1-C6)-алкил)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-алкилом, CONH2.
Гетероцикл представляет собой моно- или бициклическую структуру, имеющую 5-12 членов в циклической структуре, и в этой циклической структуре, по крайней мере, один атом представляет собой гетероатом, выбранный из (ряда) N, O и S. В это определение также входят циклические структуры, в которых гетероцикл конденсирован с бензольным кольцом.
Гетероарил представляет собой моно- или бициклическую ароматическую структуру, имеющую 5-12 членов в циклической структуре, и в этой циклической структуре, по крайней мере, один атом представляет собой гетероатом, выбранный из ряда N, O и S. В это определение также входят циклические структуры, которые содержат конденсированное бензольное кольцо.
Подходящие "гетероарильные циклические структуры" или "гетероарильные радикалы" представляют собой, например,
бензимидазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензотетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, хинолинил, фурил, фуразанил, имидазолил, 1H-индазолил, индолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пиридил, пирролил, тиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиенил.
Предпочтительные гетероарильные радикалы представляют собой тиенил, фуранил, бензотиенил, пиридил, пиразолил; в частности, предпочтительными являются тиенил, фуранил и бензотиенил; тиенил является особенно предпочтительным.
Гетероарильные радикалы могут быть замещены одной или несколькими подходящими группами, таким как, например: F, Cl, Br, I, CF3, OH, OCF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)алкил, CONH2, CONH(C1-C6)алкил, CON[(C1-C6)алкил]2, (C3-C10)-циклоалкил, (C1-C10)-алкил, (C2-C6)-алкенил, (C2-C6)-алкинил, O-(C1-C6)-алкил, CO-(C1-C6)-алкил, O-CO-(C1-C6)-алкил, O-CO-(C1-C6)-арил, PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-алкил, SO2N[(C1-C6)-алкил]2, S-(C1-C6)-алкил, S-(CH2)n-арил, S-(CH2)n-гетероцикл, SO-(C1-C6)-алкил, SO-(CH2)n-арил, SO-(CH2)n-гетероцикл, SO2-(C1-C6)-алкил, SO2-(CH2)n-арил, SO2-(CH2)n-гетероцикл, SO2-NH(CH2)n-арил, SO2-NH(CH2)n-гетероцикл, SO2-N(C1-C6)-алкил)(CH2)n-арил, SO2-N(C1-C6)-алкил)(CH2)n-гетероцикл, SO2-N((CH2)n-арил)2, SO2-N((CH2)n-(гетероцикл)2, NH-(CH2)n-арил, NH-(CH2)n-гетероцикл, N((C1-C6)-алкил)(CH2)n-арил, N((C1-C6)-алкил)(CH2)n-гетероцикл, C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)-алкил, N((C1-C6)-алкил)2, NH-CO-(C1-C6)-алкил, NH-COO-(C1-C6)-алкил, NH-CO-арил, NH-CO-гетероцикл, NH-COO-арил, NH-COO-гетероцикл, NH-CO-NH-(C1-C6)-алкил, NH-CO-NH-арил, NH-CO-NH-гетероцикл, арил, O-(CH2)n-арил, O-(CH2)n-гетероцикл, где n может быть равно 0-6, где арильный радикал или гетероциклический радикал может быть замещен один-три раза F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-алкилом, (C1-C6)-алкилом, NH2, NH(C1-C6)-алкилом, N((C1-C6)-алкил)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-алкилом, CONH2.
Циклоалкильный радикал означает циклическую систему, которая содержит одно или несколько колец, которая является насыщенной или частично насыщенной (имеющей одну или две двойные связи) и которая состоит исключительно из атомов углерода, такую как, например, циклопропил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил или адамантил.
Циклоалкильные радикалы могут быть замещены одной или несколькими подходящими группами, такими как, например: F, Cl, Br, I, CF3, OH, OCF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)алкил, CONH2, CONH(C1-C6)алкил, CON[(C1-C6)алкил]2, (C3-C10)-циклоалкил, (C1-C10)алкил, (C2-C6)-алкенил, (C2-C6)-алкинил, O-(C1-C6)-алкил, CO-(C1-C6)-алкил, O-CO-(C1-C6)-алкил, O-CO-(C1-C6)-арил, PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-алкил, SO2N[(C1-C6)-алкил]2, S-(C1-C6)-алкил, S-(CH2)n-арил, S-(CH2)n-гетероцикл, SO-(C1-C6)-алкил, SO-(CH2)n-арил, SO-(CH2)n-гетероцикл, SO2-(C1-C6)-алкил, SO2-(CH2)n-арил, SO2-(CH2)n-гетероцикл, SO2-NH(CH2)n-арил, SO2-NH(CH2)n-гетероцикл, SO2-N(C1-C6)-алкил)(CH2)n-арил, SO2-N(C1-C6)-алкил)(CH2)n-гетероцикл, SO2-N((CH2)n-арил)2, SO2-N((CH2)n-(гетероцикл)2, NH-(CH2)n-арил, NH-(CH2)n-гетероцикл, N((C1-C6)-алкил)(CH2)n-арил, N((C1-C6)-алкил)(CH2)n-гетероцикл, C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)-алкил, N((C1-C6)-алкил)2, NH-CO-(C1-C6)-алкил, NH-COO-(C1-C6)-алкил, NH-CO-арил, NH-CO-гетероцикл, NH-COO-арил, NH-COO-гетероцикл, NH-CO-NH-(C1-C6)-алкил, NH-CO-NH-арил, NH-CO-NH-гетероцикл, арил, O-(CH2)n-арил, O-(CH2)n-гетероцикл, где n может быть равно 0-6, где арильный радикал или гетероциклический радикал может быть замещен один-три раза F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-алкилом, (C1-C6)-алкилом, NH2, NH(C1-C6)-алкилом, N((C1-C6)-алкил)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-алкилом, CONH2.
Бицикл представляет собой частично ненасыщенную бициклическую структуру, содержащую 8-14 членов в циклической структуре, которая имеет в качестве членов цикла исключительно атомы углерода. В качестве примеров могут быть упомянуты тетрагидронафтил, альфа- или бета-тетралон, инданильный или индан-1-онильный радикал. Предпочтительные бициклические радикалы представляют собой тетрагидронафтил и инданил.
Бициклические радикалы могут быть замещены одной или несколькими подходящими группами, такими как, например: F, Cl, Br, I, CF3, OH, OCF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)алкил, CONH2, CONH(C1-C6)алкил, CON[(C1-C6)алкил]2, (C3-C10)-циклоалкил, (C1-C10)-алкил, (C2-C6)-алкенил, (C2-C6)-алкинил, O-(C1-C6)-алкил, CO-(C1-C6)-алкил, O-CO-(C1-C6)-алкил, O-CO-(C1-C6)-арил, PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-алкил, SO2N[(C1-C6)-алкил]2, S-(C1-C6)-алкил, S-(CH2)n-арил, S-(CH2)n-гетероцикл, SO-(C1-C6)-алкил, SO-(CH2)n-арил, SO-(CH2)n-гетероцикл, SO2-(C1-C6)-алкил, SO2-(CH2)n-арил, SO2-(CH2)n-гетероцикл, SO2-NH(CH2)n-арил, SO2-NH(CH2)n-гетероцикл, SO2-N(C1-C6)-алкил)(CH2)n-арил, SO2-N(C1-C6)-алкил)(CH2)n-гетероцикл, SO2-N((CH2)n-арил)2, SO2-N((CH2)n-(гетероцикл)2, NH-(CH2)n-арил, NH-(CH2)n-гетероцикл, N((C1-C6)-алкил)(CH2)n-арил, N((C1-C6)-алкил)(CH2)n-гетероцикл, C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)-алкил, N((C1-C6)-алкил)2, NH-CO-(C1-C6)-алкил, NH-COO-(C1-C6)-алкил, NH-CO-арил, NH-CO-гетероцикл, NH-COO-арил, NH-COO-гетероцикл, NH-CO-NH-(C1-C6)-алкил, NH-CO-NH-арил, NH-CO-NH-гетероцикл, арил, O-(CH2)n-арил, O-(CH2)n-гетероцикл, где n может быть равным 0-6, где арильный радикал или гетероциклический радикал может быть замещен один-три раза F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-алкилом, (C1-C6)-алкилом, NH2, NH(C1-C6)-алкилом, N((C1-C6)-алкил)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-алкилом, CONH2.
Фармацевтически приемлемые соли являются благодаря тому, что их растворимость в воде больше, чем растворимость в воде соответствующих им исходных или основных соединений, особенно подходящими для медицинских применений. Эти соли могут содержать фармацевтически приемлемый анион или катион. Подходящие фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты соединений по данному изобретению представляют собой соли неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, метафосфорная кислота, азотная и серная кислота, и соли органических кислот, таких как, например, уксусная кислота, бензолсульфоновая, бензойная, лимонная, этансульфоновая, фумаровая, глюконовая, гликолевая, изэтионовая, молочная, лактобионовая, малеиновая, яблочная, метансульфоновая, янтарная, п-толуолсульфоновая и винная кислота. Подходящие фармацевтически приемлемые основные соли представляют собой соли аммония, соли щелочных металлов (такие как соли натрия и калия) и соли щелочно-земельных металлов (такие как соли магния и кальция) и соли трометамола (2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиол), диэтаноламина, лизина или этилендиамина.
Соли с фармацевтически неприемлемым анионом, таким как, например, трифторацетат, точно также находятся в рамках изобретения в качестве полезных промежуточных соединений, используемых для получения или очистки фармацевтически приемлемых солей и/или для использования в нелечебных целях, например применениях in vitro.
Используемый здесь термин “физиологически функциональное производное” относится к любому физиологически допустимому (толерантному) производному соединения по данному изобретению формулы I, например сложному эфиру, которое после введения млекопитающему, такому как, например, человек, способно образовать (непосредственно или косвенно) соединение формулы I или его активный метаболит.
Физиологически функциональные производные также включают пролекарства соединений по данному изобретению, которые, например, описаны в H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Такие пролекарства могут метаболизироваться in vivo в соединение по данному изобретению. Вышеуказанные пролекарства могут, сами по себе, быть активными или неактивными.
Кроме того, соединения по данному изобретению могут существовать в различных полиморфных формах, например, в виде аморфных и кристаллических полиморфных форм. Все полиморфные формы соединений по данному изобретению находятся в рамках данного изобретения и представляют собой дополнительный аспект изобретения.
Все ссылки на “соединение(я) формулы I” в дальнейшем относятся к соединению(ям) формулы I, описанному выше, и их солям, сольватам и физиологически функциональным производным, описанным в настоящем описании.
Применение
Соединения по данному изобретению формулы I обладают неожиданным ингибирующим действием на эндотелиальную липазу (EL). Предпочтительным субстратом для EL является HDL, который имеет антиатеросклеротическую активность. Снижение уровня HDL приводит к прогрессированию атеросклероза и его осложнений, таких как метаболический синдром и коронарная болезнь сердца. Таким образом, ингибирование EL должно способствовать предотвращению атеросклеротических нарушений.
Помимо этого соединения по данному изобретению формулы I могут обладать ингибирующим действием на липазу триглицеридов.
Кроме того, было установлено, что ингибирующее действие соединений по данному изобретению формулы I является селективным в отношении других липаз, таких как, например, гормон-чувствительная липаза (HSL).
Соединения этого типа, в частности, являются подходящими для лечения и/или профилактики нижеследующих заболеваний и состояний.
1. Нарушения метаболизма жирных кислот и нарушения утилизации глюкозы.
2. Нарушения чувствительности к инсулину мио-, адипо- и гепатоцитов (инсулинорезистентность)-метаболический синдром.
3. Сахарный диабет, в особенности сахарный диабет 2 типа, включая профилактику связанных с ним осложнений. В этой связи конкретными аспектами являются
- гипергликемия,
- улучшение (уменьшение) инсулинорезистентности,
- улучшение толерантности к глюкозе,
- защита панкреатических β-клеток,
- профилактика макро- и микрососудистых нарушений.
4. Дислипидемии и связанные с ними последствия, такие как, например, атеросклероз, коронарная болезнь сердца, нарушения мозгового кровообращения и т.д., особенно заболевания и осложнения (но не ограничиваясь ими), которые характеризуются одним или несколькими из нижеследующих факторов:
- высокие концентрации триглицеридов в плазме, высокие послеобеденные концентрации триглицеридов в плазме,
- низкая концентрация HDL-холестерина,
- низкие концентрации apoA липопротеинов,
- высокие концентрации LDL-холестерина,
- небольшие плотные частицы LDL-холестерина,
- высокие концентрации apoB-липопротеинов.
5. Различные другие состояния, которые могут быть связаны с метаболическим синдромом, такие как:
- тучность (избыточный вес), включая центральное (абдоминальное) ожирение,
- тромбозы, гиперкоагуляционные и протромботические состояния (артериальные и венозные),
- высокое кровяное давление,
- сердечная недостаточность, такая как, например (но этим не ограничиваясь), вследствие инфаркта миокарда, гипертензивного поражения сердца или кардиомиопатии.
6. Другие нарушения или состояния, в развитие которых вовлечены, например, воспалительные реакции или дифференциация клеток, представляют собой:
- атеросклероз, такой как, например (но не ограничиваясь этим), коронарный склероз, включая стенокардию или инфаркт миокарда, внезапный мозговой удар,
- рестиноз или реокклюзия сосудов,
- хронические воспалительные заболевания кишечника, такие как, например, болезнь Крона и неспецифический язвенный колит,
- панкреатит,
- другие воспалительные состояния,
- ретинопатию,
- липоцитарные опухоли (опухоли жировых клеток),
- липоцитарные карциномы (карциномы жировых клеток), такие как, например, липосаркомы,
- солидные опухоли и неоплазмы (новообразования), такие как, например (но этим не ограничиваясь), карциномы желудочно-кишечного тракта, печени, желчных протоков и поджелудочной железы, опухоли желез внутренней секреции, карциномы легких, почек и мочевых путей, половых путей, карциномы предстательной железы и т.д.,
- острые и хронические миелопролиферативные нарушения и лимфомы,
- ангиогенез,
- нейродегенеративные расстройства,
- болезнь Альцгеймера,
- рассеянный склероз,
- болезнь Паркинсона,
- эритемо-сквамозный дерматоз, такой как, например, псориаз,
- обыкновенные [юношеские] угри,
- другие кожные болезни (нарушения) и дерматологические состояния, которые модулируются PPAR,
- экземы и нейродермит,
- дерматит, такой как, например, себорейный дерматит или фотодерматит,
- кератит и кератозы, такие как, например, себорейные кератозы, старческие кератозы, лучевой кератоз, фотоиндуцированные кератозы или фолликулярный вегетирующий кератоз,
- келоиды и профилактику келоидоза,
- бородавки, включая кондилому или кондилому остроконечную,
- инфекции, вызванные человеческим папилловирусом (HPV), такие как, например, венерическая папиллома, простые [обыкновенные] бородавки, такие как, например, контагиозный моллюск, лейкоплакия,
- папулезные дерматозы, такие как, например, красный плоский лишай,
- рак кожи, такой как, например, базально-клеточные карциномы, меланомы или T-клеточные лимфомы кожи,
- локализованные доброкачественные эпидермальные опухоли, такие как, например, кератодермия, эпидермальные невусы,
- отморожения,
- высокое кровяное давление,
- синдром X,
- синдром поликистоза яичников (PCOS),
- астма,
- остеоартрит,
- красная волчанка (LE) или воспалительные ревматические нарушения, такие как, например, ревматоидный артрит,
- васкулит,
- истощение (кахексия),
- подагра,
- ишемия/реперфузионный синдром,
- острый респираторный дистресс-синдром (ARDS).
Готовые лекарственные формы
Количество соединения по данному изобретению, необходимое для достижения желаемого биологического действия, зависит от ряда факторов, например от конкретно выбранного соединения, предполагаемого применения, способа введения и клинического состояния пациента. Суточная доза обычно находится в диапазоне от 0,3 мг до 100 мг (типично от 3 мг до 50 мг) в день на кг массы тела, например 3-10 мг/кг/день. Доза для внутривенного введения может находиться, например, в диапазоне от 0,3 мг до 1,0 мг/кг, которую можно надлежащим образом вводить путем (медленного) вливания от 10 нг до 100 нг на кг (массы тела) в минуту. Для этих целей подходящие растворы для вливания могут содержать, например, от 0,1 нг до 10 мг, типично от 1 нг до 10 мг, на миллилитр. Единичные дозы могут содержать, например, от 1 мг до 10 г активного ингредиента. Таким образом, ампулы для инъекции могут содержать, например, от 1 мг до 100 мг, и единичные дозированные формы, которые могут вводиться орально, такие как, например, таблетки и капсулы, могут содержать, например, от 0,05 до 1000 мг, типично от 0,5 до 600 мг. Для лечения вышеупомянутых состояний соединения формулы I могут использоваться в виде соединения, как такового, однако предпочтительно их использование в форме фармацевтической композиции, содержащей приемлемый носитель. Безусловно, носитель должен быть приемлемым в том смысле, что он должен быть совместимым с другими ингредиентами композиции и не быть вредным для здоровья пациента. Носитель может быть твердым веществом или жидкостью, или и тем и другим, и его предпочтительно объединяют в состав с соединением в виде единичной дозы, например, в виде таблетки, которая может содержать от 0,05% до 95 мас.% активного ингредиента. Также могут присутствовать и другие фармацевтически активные вещества, включая другие соединения по данному изобретению. Фармацевтические композиции по данному изобретению могут быть получены в соответствии с одним из известных способов получения лекарственного средства, который, по существу, состоит из смешения ингредиентов с фармакологически приемлемыми носителями и/или наполнителями.
Фармацевтические композиции по данному изобретению представляют собой композиции, подходящие для орального, ректального, местного, перорального (например, сублингвального) и парентерального (например, подкожного, внутримышечного или внутривенного) введения, хотя выбор наиболее подходящего способа введения зависит, в каждом отдельном случае, от природы и тяжести состояния, подлежащего лечению, и от природы соединения формулы I, используемого в каждом случае. Готовые лекарственные формы с покрытием и готовые лекарственные формы с покрытием, обеспечивающим замедленное высвобождение, также не выходят за рамки данного изобретения. Предпочтение отдается готовым лекарственным формам, устойчивым к действию кислой среды и желудочного сока. Подходящие покрытия, устойчивые к действию желудочного сока, включают ацетилфталилцеллюлозу, поливинилацетатфталат, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и анионные полимеры метакриловой кислоты и метилметакриалата.
Подходящие фармацевтические препараты для орального введения могут быть представлены в форме отдельных единиц, таких как, например, капсулы, (крахмальные) облатки, сосательные таблетки или таблетки, каждая из которых содержит определенное (заданное) количество соединения формулы I; в виде порошков или гранул; в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости; или в виде эмульсии типа “масло в воде” или типа “вода в масле”. Эти композиции можно, как уже указывалось, получить любым подходящим фармацевтическим способом, который включает стадию, в которой вводят в контакт активный ингредиент и носитель (который может состоять из одного или нескольких дополнительных ингредиентов). Композиции обычно получают смешением активного ингредиента с жидким и/или тонко диспергированным твердым носителем с получением равномерно распределенной и гомогенной смеси, после чего полученный продукт подвергают формованию, если это необходимо. Так, например, таблетку можно получить путем прессования или формования порошка или гранул соединения, если это целесообразно, с одним или несколькими дополнительными (вспомогательными) ингредиентами. Прессованные таблетки можно получить путем таблетирования соединения в сыпучей (свободно-текучей) форме, такой как, например, порошок или гранулы, если целесообразно, смешанным со связующим, глидантом, инертным разбавителем и/или одним (или несколькими) поверхностно-активным веществом/диспергирующим средством(ами) в подходящей машине. Формованные таблетки можно получить формованием соединения, которое находится в порошкообразной форме, и которое подвергнуто увлажнению с помощью инертного жидкого разбавителя, в подходящей машине.
Фармацевтические композиции, которые являются подходящими для перорального (сублингвального) введения, включают сосательные таблетки, которые содержат соединение формулы I наряду с вкусовым ароматизирующим веществом, обычно таким как сахароза и аравийская камедь или трагакант, и пастилки, которые содержат соединение в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь.
Фармацевтические композиции, подходящие для парентерального введения, включают предпочтительно стерильные водные препараты соединения формулы I, которые являются предпочтительно изотоническими в отношении крови предполагаемого реципиента. Эти препараты предпочтительно вводят внутривенно, хотя введение может также происходить при помощи подкожной, внутримышечной или интрадермальной инъекции. Эти препараты можно предпочтительно получить путем смешения соединения с водой и превращения полученного раствора в стерильный и изотонический по отношению к крови. Инъецируемые композиции по данному изобретению обычно содержат от 0,1 до 5 мас.% активного соединения.
Фармацевтические композиции, подходящие для ректального введения, предпочтительно находятся в форме суппозиториев единичной дозы. Они могут быть получены путем смешения соединения формулы I с одним или несколькими обычными твердыми носителями, например маслом какао, и формования (придания заданной формы) полученной смеси.
Фармацевтические композиции, подходящие для местного применения на кожу, находятся предпочтительно в форме мази, крема, лосьона, пасты, распыляемого (разбрызгиваемого) раствора (спрэй), аэрозоля или масла. Носители, которые могут быть использованы, представляют собой вазелин, ланолин, полиэтиленгликоли, спирты и комбинации двух или нескольких из вышеуказанных веществ. Активный ингредиент обычно присутствует при концентрации от 0,1 до 15 мас.% от массы композиции, например от 0,5 до 2%.
Возможно также трансдермальное введение. Фармацевтические композиции, подходящие для трансдермальных применений, могут быть в форме разовых аппликаций (пластырей), которые являются подходящими для длительного плотного контакта с эпидермисом пациента. Такие пластыри соответственно содержат активный ингредиент в водном растворе, который содержит буферное вещество, если это целесообразно, растворенный и/или диспергированный в адгезиве (связующем веществе) или диспергирован в полимере. Подходящая концентрация активного ингредиента составляет от около 1% до 35%, предпочтительно от около 3% до 15%. Для активного ингредиента существует отдельная (конкретная) возможность в его высвобождении путем электропереноса (т.е. переноса лекарственного средства, вызванного протеканием постоянного электрического тока) или посредством ионофореза, описанного, например, в Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986).
Соединения формулы I отличаются благоприятным воздействием на метаболические нарушения. Они оказывают положительное воздействие на метаболизм липидов и сахаров, в частности, они снижают уровень триглицеридов и являются подходящими средствами для профилактики и лечения сахарного диабета II типа и артериосклероза и ассоциируемых с этими заболеваниями осложнений.
Комбинации с другими лекарственными средствами
Соединения по данному изобретению могут вводиться, как таковые, или в комбинации с одним или несколькими другими фармакологически активными ингредиентами. В частности, соединения по данному изобретению могут вводиться с активными ингредиентами, которые оказывают аналогичное фармакологическое действие. Например, их можно вводить в комбинации с активными ингредиентами, которые имеют благоприятное воздействие на метаболические нарушения или нарушения, зачастую связанные с ними. Примерами таких лекарственных средств являются
1. лекарственные средства, которые снижают уровень глюкозы в крови, противодиабетические средства,
2. активные ингредиенты для лечения дислипидемий,
3. антиатеросклеротические лекарственные средства,
4. средства против ожирения,
5. противовоспалительные активные ингредиенты,
6. активные ингредиенты для лечения злокачественных опухолей,
7. антитромботические активные ингредиенты,
8. активные ингредиенты для лечения высокого кровяного давления,
9. активные ингредиенты для лечения сердечной недостаточности,
10. активные ингредиенты для лечения и/или профилактики осложнений, вызванных (сахарным) диабетом или связанных с сахарным диабетом,
11. активные ингредиенты для лечения нейродегенеративных заболеваний,
12. активные ингредиенты для лечения заболеваний центральной нервной системы,
13. активные ингредиенты для лечения зависимости от лекарственных средств, никотина и алкоголя,
14. аналгезирующие средства.
Вышеуказанные средства могут быть объединены с соединениями по данному изобретению формулы I, в частности, для получения синергического эффекта в действии. Введение комбинации активных ингредиентов может осуществляться либо путем раздельного введения активных ингредиентов пациенту, либо в форме комбинированных продуктов, в которых в одном фармацевтическом препарате присутствует несколько активных ингредиентов.
Дополнительными активными ингредиентами, особенно подходящими для включения в комбинированные продукты, являются:
все противодиабетические средства, которые указаны в Rote Liste 2006, chapter 12; все снижающие массу (тела) средства/препараты подавления аппетита, которые упоминаются в Rote Liste 2006, chapter 1; все средства, снижающие уровень липидов, которые указаны в Rote Liste 2006, chapter 58. Вышеуказанные средства могут быть объединены с соединением по данному изобретению формулы I, в частности, для получения синергического эффекта в (лечебном) действии. Введение комбинации активных ингредиентов может осуществляться либо путем раздельного введения активных ингредиентов пациенту, либо в форме комбинированных продуктов, в которых в одном фармацевтическом препарате присутствует несколько активных ингредиентов. Большая часть активных ингредиентов, упоминаемых в дальнейшем, раскрывается в USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001.
Противодиабетические средства включают инсулин и производные инсулина, такие как, например, Lantus® (смотри www.lantus.com) или HMR 1964 или инсулин и производные инсулина, описанные в международной публикации WO 2005/005477 (Novo Nordisk), инсулины короткого действия (смотри патент США 6221633), вдыхаемые инсулины, такие как, например, Exubera ® или оральные инсулины, такие как, например, IN-105 (Nobex) или Oral-lyn™ (Generex Biotechnology), GLP-1-производные, такие как, например, эксенатид, лираглутид или те, которые были раскрыты в WO 98/08871 или WO 2005/027978 фирмы Nordisk A/S, в WO 01/04156 фирмы Zealand или в WO 00/34331 фирмы Beaufour-Ipsen, Прамлинтид ацетат (Symlin; Amylin Pharmaceuticals), и орально эффективные гипогликемические активные ингредиенты.
Активные ингредиенты включают предпочтительно
сульфонилмочевины,
бигуаниды,
меглитиниды,
оксадиазолидиндионы,
тиазолидиндионы,
ингибиторы глюкозидазы,
ингибиторы гликогенфосфорилазы,
антагонисты глюкагона,
активаторы глюкокиназы,
ингибиторы фруктозо-1,6-бисфосфатазы,
модуляторы транспортера 4 глюкозы (GLUT4),
ингибиторы глутамин-фруктозо-6-фосфат-амидотрансферазы (GFAT),
агонисты GLP-1,
открыватели калиевого канала, такие как, например, открыватели, которые были раскрыты в WO 97/26265 и WO 99/03861 (фирмы) Novo Nordisk A/S,
ингибиторы дипептидилпептидазы IV (DPP-IV),
сенсибилизаторы (повышающие чувствительность к) инсулина,
ингибиторы ферментов печени, участвующих в стимулировании глюконеогенеза и/или гликогенолиза,
модуляторы поглощения глюкозы, транспорта глюкозы и реабсорбции глюкозы,
ингибиторы 11β-HSD1,
ингибиторы протеинтирозинфосфатазы 1B (PTP1B),
модуляторы натрий-зависимого транспортера глюкозы 1 или 2 (SGLT1, SGLT2),
соединения, которые оказывают влияние на метаболизм липидов, такие как антигиперлипидемические активные ингредиенты и антилипидемические активные ингредиенты,
соединения, которые снижают потребление (усвоение) пищи,
соединения, которые усиливают термогенез,
модуляторы PPAR и RXR и
активные ингредиенты, которые оказывают действие на АТФ-зависимый калиевый канал бета-клеток.
В одном варианте изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с ингибитором HMGCoA-редуктазы, таким как симвастатин, флувастатин, правастатин, ловастатин, аторвастатин, серивастатин, росувастатин или L-659699.
В одном варианте изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с ингибитором абсорбции холестерина, таким как, например, эзетимиб, тиквезид, памаквезид, FM-VP4 (ситостанол/кампестероласкорбилфосфат; Forbes Medi-Tech, WO 2005/042692), MD-0727 (Microbia Inc., WO 2005/021497) или с соединениями, описанными в WO 2002/066464 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.), WO 2005/062824 (Merck & Co.) или WO 2005/061451 и WO 2005/061452 (AstraZeneca AB).
В одном варианте изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с агонистом PPAR-гамма, таким как, например, росиглитазон, пиоглитазон, JTT-501, Gl 262570, R-483 или CS-011 (ривоглитазон).
В одном варианте изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с агонистом PPAR-альфа, таким как, например, GW9578, GW-590735, K-111, LY-674, KRP-101 или DRF-10945.
В одном варианте изобретения соединение формулы I вводят в комбинации со смешанным агонистом PPAR-альфа/гамма, таким как, например, мураглитазар, тесаглитазар, навеглитазар, LY-510929, ONO-5129, E-3030 или описанным в WO 00/64888, WO 00/64876, WO 03/020269, WO 2004/075891, WO 2004/076402, WO 2004/075815, WO 2004/076447, WO 2004/076428, WO 2004/076401, WO 2004/076426, WO 2004/076427, WO 2006/018118, WO 2006/018115, и WO 2006/018116 или в J.P. Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244-251, 2005.
В одном варианте изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с агонистом PPAR-дельта, таким как, например, GW-501516, или описанным в WO 2005/097762, WO 2005/097786, WO2005/097763, WO 2006/029699.
В одном варианте изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с метаглидазеном или с MBX-2044 или другими частичными агонистами/антагонистами PPAR-гамма.
В одном варианте изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с фибратом, таким как, например, фенофибрат, клофибрат или безафибрат.
В одном варианте изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с ингибитором MTP, таким как, например, имплитапид, BMS-201038, R-103757 или ингибиторами, описанными в WO 2005/085226.
В одном варианте изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с ингибитором CETP, таким как, например, торкетрапиб или JTT-705.
В одном варианте изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с ингибитором абсорбции желчной кислоты (смотри, например, патент США 6245744, патент США 6221897 или WO 00/61568), таким как, например, HMR 1741 или ингибиторами, описанными в DE 10 2005 033099.1 и DE 10 2005 033100.9.
В одном варианте изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с полимерным адсорбентом желчной кислоты, таким как, например, холестирамин или колесевелам.
В одном варианте изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с индуктором рецептора LDL (смотри патент США 6342512), таким как, например, HMR1171, HMR1586 или индукторами, описанными в WO 2005/097738.
В одном варианте изобретения соединения формулы I вводят в комбинации с Omacor® (Oмега-3 жирные кислоты; высококонцентрированные этиловые эфиры эйкозапентаеновой кислоты и докозагексаеновой кислоты.
В одном варианте изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с ингибитором ACAT, таким как, например, авасимиб.
В одном варианте изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с антиоксидантом, таким как, например, OPC-14117, пробукол, токоферол, аскорбиновая кислота, β-каротин или селен.
В одном варианте изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с витамином, таким как, например, витамин B6 или витамин B12.
В одном варианте изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с модулятором липопротеинлипазы, таким как, например, ибролипим (NO-1886).
В одном варианте изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с ингибитором АТФ-цитратлиазы, таким как, например, SB-204990.
В одном варианте изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с ингибитором скваленсинтетазы, таким как, например, BMS-188494 или описанным в WO 2005/077907.
В одном варианте изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с антагонистом липопротеина(a), таким как, например, гемкабен (CI-1027).
В одном варианте изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с агонистом рецептора HM74A, таким как, например, никотиновая кислота.
В одном варианте изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с ингибитором липазы, таким как, например, орлистат или цетилистат (ATL-962).
В одном варианте изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с инсулином.
В одном варианте изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с сульфонилмочевиной, такой как, например, толбутамид, глибенкламид, глипизид или глимепирид.
В одном варианте изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с бигуанидом, таким как, например, метформин.
В одном варианте изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с меглитинидом, таким как, например, репаглинид или натеглинид.
В одном варианте изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с тиазолидиндионом, таким как, например, троглитазон, циглитазон, пиоглитазон, розиглитазон, или соединениями, раскрытыми в WO 97/41097 Dr. Reddy's Research Foundation, в частности 5-[[4-[(3,4-дигидро-3-метил-4-оксо-2-хиназолинилметокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндион.
В одном варианте изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с ингибитором α-глюкозидазы, таким как, например, меглитол или акарбоза.
В одном варианте изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с активным ингредиентом, который оказывает действие на АТФ-зависимый калиевый канал бета-клеток, таким как, например, толбутамид, глибенкламид, глипизид, глимепирид или репаглинид.
В одном варианте изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с больше, чем одним из вышеупомянутых соединений, например в комбинации с сульфонилмочевиной и метформином, сульфонилмочевиной и акарбозой, репаглинидом и метформином, инсулином и сульфонилмочевиной, инсулином и метформином, инсулином и троглитазоном, инсулином и ловастатином, и т.д.
В одном варианте изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с ингибитором гликогенфосфорилазы, таким как, например, PSN-357 или FR-258900 или ингибиторами, описанными в WO 2003/084922, WO 2004/007455, WO 2005/073229-31 или WO 2005/067932.
В одном варианте изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с антагонистами рецептора глюкагона, такими как, например, A-770077, NNC-25-2504 или описанными в WO 2004/100875 или WO 2005/065680.
В одном варианте изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с активаторами глюкокиназы, такими как, например, RO-4389620, LY-2121260 (WO 2004/063179), PSN-105, PSN-110, GKA-50 или активаторами, которые описаны, например, Prosidion в WO 2004/072031, WO 2004/072066, WO 05/103021 или WO 06/016178, Roche в WO 00/058293, WO 00/183465, WO 00/183478, WO 00/185706, WO 00/185707, WO 01/044216, патенте Великобритании 02385328, WO 02/008209, WO 02/014312, WO 02/46173, WO 02/48106, патенте Германии 10259786, WO 03/095438, патенте США 04067939 или WO 04/052869, Novo Nordisk в европейском патенте 1532980, WO 03/055482, WO 04/002481, WO 05/049019, WO 05/066145 или WO 05/123132, Merck/Banyu в WO 03/080585, WO 03/097824, WO 04/081001, WO 05/063738 или WO 05/090332, Eli Lilly в WO 04/063194, или Astra Zeneca в WO 01/020327, WO 03/000262, WO 03/000267, WO 03/015774, WO 04/045614, WO 04/046139, WO 05/044801, WO 05/054200, WO 05/054233, WO 05/056530, WO 05/080359, WO 05/080360 или WO 05/121110.
В одном варианте изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с ингибитором глюконеогенеза, таким как, например, FR-225654.
В одном варианте изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с ингибиторами фруктозо-1,6-бисфосфатазы (FBPase), таким как, например, CS-917.
В одном варианте изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с модуляторами транспортера 4 глюкозы (GLUT4), таким как, например, KST-48 (D.-O. Lee et al.: Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004)).
В одном варианте изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с ингибиторами глутамин-фруктозо-6-фосфат-амидотрансферазы (GFAT), которые описаны, например, в WO 2004/101528.
В одном варианте изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с ингибиторами дипептидилпептидазы IV (DPP-IV), такими как, например, вилдаглиптин (LAF-237), ситаглиптин (MK-0431), саксаглиптин (BMS-477118), GSK-823093, PSN-9301, SYR-322, SYR-619, TA-6666, TS-021, GRC-8200, GW-825964X или которые описаны в WO 2003/074500, WO 2003/106456, WO 2004/50658, WO 2005/058901, WO 2005/012312, WO 2005/012308, PCT/EP2005/007821, PCT/EP2005/008005, PCT/EP2005/008002, PCT/EP2005/008004, PCT/EP2005/008283, DE 10 2005 012874.2 или DE 10 2005 012873.4.
В одном варианте изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с ингибиторами 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы 1 (11β-HSD1), таким как, например, BVT-2733, или ингибиторами (соединениями), которые описаны, например, в WO 2001/90090-94, WO 2003/43999, WO 2004/112782, WO 2003/44000, WO 2003/44009, WO 2004/112779, WO 2004/113310, WO 2004/103980, WO 2004/112784, WO 2003/065983, WO 2003/104207, WO 2003/104208, WO 2004/106294, WO 2004/011410, WO 2004/033427, WO 2004/041264, WO 2004/037251, WO 2004/056744, WO 2004/065351, WO 2004/089367, WO 2004/089380, WO 2004/089470-71, WO 2004/089896, WO 2005/016877 или WO 2005/097759.
В одном варианте изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с ингибиторами протеинтирозинфосфатазы 1B (PTP1B), которые описаны, например, в WO 2001/19830-31, WO 2001/17516, WO 2004/506446, WO 2005/012295, PCT/EP2005/005311, PCT/EP2005/005321, PCT/EP2005/007151, PCT/EP2005/01294 или DE 10 2004 060542.4.
В одном варианте изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с модуляторами натрий-зависимого транспортера глюкозы 1 или 2 (SGLT1, SGLT2), такими как, например, KGA-2727, T-1095 и SGL-0010 или которые описаны, например, в WO 2004/007517, WO 2004/52903, WO 2004/52902, WO 2005/121161, WO 2005/085237, JP2004359630 или описаны A. L. Handlon в Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540.
В одном варианте изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с ингибиторами гормон-чувствительной липазы (HSL), описанными, например, в WO 01/17981, WO 01/66531, WO 2004/035550, WO 2005/073199 или WO 03/051842.
В одном варианте изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с ингибиторами ацетил-CoA-карбоксилазы (ACC), такими как, например, ингибиторы, описанные в WO 1999/46262, WO 2003/72197, WO 2003/072197 или WO 2005/044814.
В одном варианте изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с ингибитором фосфоенолпируват-карбоксикиназы (PEPCK), таким как, например, ингибиторы, описанные в WO 2004/074288.
В одном варианте изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с ингибитором гликогенсинтазакиназы 3 бета (GSK-3 бета), описанным, например, в US2005222220, WO 2004/046117, WO 2005/085230, WO 2005/111018, WO 2003/078403, WO 2004/022544, WO 2003/106410, WO 2005/058908, US2005038023, WO 2005/009997, US2005026984, WO 2005/000836, WO 2004/106343, европейском патенте 1460075, WO 2004/014910, WO 2003/076442, WO 2005/087727 или WO 2004/046117.
В одном варианте изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с ингибитором протеинкиназы C бета (PKC бета), таким как, например, рубоксистаурин.
В одном варианте изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с антагонистом рецептора A эндотелина, таким как, например, авосентан (SPP-301).
В одном варианте изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с ингибиторами “I-kappaB киназы” (ингибиторы IKK), которые описаны, например, в WO 2001/000610, WO 2001/030774, WO 2004/022553 или WO 2005/097129.
В одном варианте изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с модуляторами рецептора глюкокортикоида, подобным тем, которые описаны, например, в WO 2005/090336.
В другом варианте изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с модуляторами CART (смотри “Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice” Asakawa, A. et al.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558);
антагонистами NPY, такими как, например, гидрохлорид {4-[(4-амино-хиназолин-2-иламино)метил]циклогексилметил}амид нафталин-1-сульфоновой кислоты (CGP 71683A); пептидом YY 3-36 (PYY3-36) или аналогичными соединениями, такими как, например, CJC-1682 (PYY3-36, конъюгированный с человеческим сывороточным альбумином посредством Cys34), CJC-1643 (производное PYY3-36, которое конъюгирует in vivo с сывороточным альбумином) или соединениями, которые описаны в WO 2005/080424;
антагонистами рецептора 1 каннабиноида, такими как, например, римонабант, SR147778 или соединениями, которые описаны, например, в европейском патенте 0656354, WO 00/15609, WO 02/076949, WO 2005/080345, WO 2005/080328, WO 2005/080343, WO 2005/075450, WO 2005/080357, WO 2001/70700, WO 2003/026647-48, WO 2003/02776, WO 2003/040107, WO 2003/007887, WO 2003/027069, патенте США 6509367, WO 2001/32663, WO 2003/086288, WO 2003/087037, WO 2004/048317, WO 2004/058145, WO 2003/084930, WO 2003/084943, WO 2004/058744, WO 2004/013120, WO 2004/029204, WO 2004/035566, WO 2004/058249, WO 2004/058255, WO 2004/058727, WO 2004/069838, US20040214837, US20040214855, US20040214856, WO 2004/096209, WO 2004/096763, WO 2004/096794, WO 2005/000809, WO 2004/099157, US20040266845, WO 2004/110453, WO 2004/108728, WO 2004/000817, WO 2005/000820, US20050009870, WO 2005/00974, WO 2004/111033-34, WO 2004/11038-39, WO 2005/016286, WO 2005/007111, WO 2005/007628, US20050054679, WO 2005/027837, WO 2005/028456, WO 2005/063761-62, WO 2005/061509 или WO 2005/077897;
агонистами MC4 (например, [2-(3a-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3a,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(4-хлорфенил)-2-оксоэтил]амид 1-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-карбоновой кислоты; (WO 01/91752)) или LB53280, LB53279, LB53278 или THIQ, MB243, RY764, CHIR-785, PT-141 или соединениями, которые описаны в WO 2005/060985, WO 2005/009950, WO 2004/087159, WO 2004/078717, WO 2004/078716, WO 2004/024720, US20050124652, WO 2005/051391, WO 2004/112793, WOUS20050222014, US20050176728, US20050164914, US20050124636, US20050130988, US20040167201, WO 2004/005324, WO 2004/037797, WO 2005/042516, WO 2005/040109, WO 2005/030797, US20040224901, WO 2005/01921, WO 2005/09184, WO 2005/000339, европейском патенте 1460069, WO 2005/047253, WO 2005/047251, европейском патенте 1538159, WO 2004/072076, WO 2004/072077 или WO 2006/024390;
антагонистами рецептора орексина (например, гидрохлорид 1-(2-метилбензоксазол-6-ил)-3-[1,5]нафтиридин-4-илмочевины (SB-334867-A) или соединениями-антагонистами, которые описаны, например, в WO 2001/96302, WO 2001/85693, WO 2004/085403 или WO 2005/075458);
агонистами рецептора H3 гистамина (например, соль щавелевой кислоты 3-циклогексил-1-(4,4-диметил-1,4,6,7-тетрагидроимидазо[4,5-c]пиридин-5-ил)пропан-1-она (WO 00/63208) или соединениями-агонистами, которые описаны, например, в WO 2000/64884, WO 2005/082893);
антагонистами CRF (например, [2-метил-9-(2,4,6-триметилфенил)-9H-1,3,9-триазафлуороен-4-ил]дипропиламин (WO 00/66585));
антагонистами CRF BP (например, урокортин);
агонистами урокортина;
агонистами β3 (такими как, например, гидрохлорид 1-(4-хлор-3-метансульфонилметилфенил)-2-[2-(2,3-диметил-1H-индол-6-илокси)этиламино]этанола (WO 01/83451));
агонистами MSH (меланоцит-стимулирующий гормон);
антагонистами рецептора MCH (меланин-концентрирующий гормон) (такими как, например, NBI-845, A-761, A-665798, A-798, ATC-0175, T-226296, T-71, GW-803430 или соединения, такие, которые описаны в WO 2003/15769, WO 2005/085200, WO 2005/019240, WO 2004/011438, WO 2004/012648, WO 2003/015769, WO 2004/072025, WO 2005/070898, WO 2005/070925, WO 2006/018280, WO 2006/018279, WO 2004/039780, WO 2003/033476, WO 2002/006245, WO 2002/002744, WO 2003/004027 или FR2868780);
агонистами CCK-A (такими как, например, трифторуксусная соль {2-[4-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-(2-циклогексилэтил)тиазол-2-илкарбамоил]-5,7-диметилиндол-1-ил}уксусной кислоты (WO 99/15525), SR-146131 (WO 0244150) или SSR-125180);
ингибиторами обратного захвата серотонина (например, дексфенфлурамин);
смешанными серотонинергическими и норадренергическими соединениями (например, WO 00/71549);
агонистами рецептора 5-HT, например соль щавелевой кислоты 1-(3-этилбензофуран-7-ил)пиперазина (WO 01/09111);
агонистами рецептора 5-HT2C (такими как, например, APD-356, BVT-933 или агонисты, которые описаны в WO 2000/77010, WO 2007/7001-02, WO 2005/019180, WO 2003/064423, WO 2002/42304 или WO 2005/082859);
антагонистами рецептора 5-HT6, которые описаны, например, в WO 2005/058858;
агонистами рецептора бомбезина (агонисты BRS-3);
антагонистами рецептора галанина;
гормоном роста (например, человеческий гормон роста или AOD-9604);
соединениями, высвобождающими гормон роста (третичный бутил 6-бензилокси-1-(2-диизопропиламиноэтилкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоксилат (WO 01/85695));
антагонистами рецептора средства, стимулирующего секрецию гормона роста (антагонисты грелина), такими как, например, A-778193 или антагонисты, которые описаны в WO 2005/030734;
агонистами TRH (смотри, например, европейский патент 0462884);
модуляторами расщепления белка 2 или 3;
агонистами лептина (смотри, например, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881);
агонистами DA (бромокриптин или Допрексин);
ингибиторами липазы/амилазы (подобные тем, которые описаны, например, в WO 00/40569);
ингибиторами диацилглицерол O-ацилтрансфераз (DGATs), описанными, например, в US2004/0224997, WO 2004/094618, WO 2000/58491, WO 2005/044250, WO 2005/072740, JP2005206492 или WO 2005/013907;
ингибиторами синтазы жирных кислот (FAS), такими как, например, C75 или (ингибиторами), описанными в WO 2004/005277;
оксинтомодулином;
олеоил-эстроном
или агонистами рецептора тиреоидного гормона, такими как, например: KB-2115 или теми, которые описаны в WO 2005/8279, WO 2001/72692, WO 2001/94293, WO 2003/084915, WO 2004/018421 или WO 2005/092316.
В одном варианте данного изобретения другим дополнительным активным ингредиентом является лептин; смотри, например, “Perspectives in the therapeutic use of leptin”, Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622.
В одном варианте данного изобретения другим дополнительным активным ингредиентом является дексамфетамин или амфетамин.
В одном варианте данного изобретения другим дополнительным активным ингредиентом является фенфлурамин или дексфенфлурамин.
В другом варианте данного изобретения дополнительный активный ингредиент представляет собой сибутрамин.
В одном варианте данного изобретения дополнительным активным ингредиентом является мазиндол или фентермин.
В одном варианте данного изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с наполнителями, предпочтительно нерастворимыми наполнителями (смотри, например, Carob/Caromax® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6)). Caromax представляет собой carob(рожковое дерево)-содержащий продукт от Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Main. Комбинация с Caromax® возможна (при введении) в одном препарате или при раздельном введении соединений формулы I и Caromax®. В этой связи Caromax® может также вводиться в форме пищевых продуктов, таких как, например, в хлебопекарных изделиях или мюсли изделий.
В одном варианте данного изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с ингибиторами PDE (фосфодиэстераза), подобным тем, которые описаны, например, в WO 2003/077949 или WO 2005/012485.
В одном варианте данного изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с агонистами NAR-1 (рецептор никотиновой кислоты), подобными тем, которые описаны, например, в WO 2004/094429.
В одном варианте данного изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с агонистами CB2 (рецептор каннабиноида), аналогичными тем, которые описаны, например, в US2005/143448.
В одном варианте данного изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с агонистами 1 гистамина, подобными тем, которые описаны, например, в WO 2005/101979.
В одном варианте данного изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с бупропионом, описанным в WO 2006/017504.
В одном варианте данного изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с антагонистами опиоида, подобными тем, которые описаны, например, в WO 2005/107806 или WO 2004/094429.
В одном варианте данного изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с ингибиторами нейтральной эндопептидазы, подобными тем, которые описаны, например, в WO 2002/02513, WO 2002/06492, WO 2002/040008, WO 2002/040022 или WO 2002/047670.
В одном варианте данного изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с ингибиторами NPY (нейропептид Y), подобными тем, которые описаны, например, в WO 2002/047670.
В одном варианте данного изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с ингибиторами натрий/водород обмена подобно тем, которые описаны, например, в WO 2003/092694.
В одном варианте данного изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с модуляторами рецептора глюкокортикоида подобно тем, которые описаны, например, в WO 2005/090336.
В одном варианте данного изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с агонистами рецептора никотина подобно тем, которые описаны, например, в WO 2004/094429.
В одном варианте данного изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с NRIs (ингибиторы обратного захвата норэпинефрина) подобно тем, которые описаны, например, в WO 2002/053140.
В одном варианте данного изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с MOA (E-бета-метоксиакрилат), таким как, например, сегелин или подобные тем, которые описаны, например, в WO 2002/053140.
В одном варианте данного изобретения соединение формулы I вводят в комбинации с антитромботическими активными ингредиентами, такими как, например, клопидрогель.
Следует иметь в виду, что каждая подходящая комбинация соединений по данному изобретению с одним или несколькими из вышеуказанных соединений и необязательно одним или несколькими другими фармакологически активными веществами, как считают, находится в пределах защиты, предоставляемой настоящим изобретением.
Некоторые из структурных формул для разработанных кодов, упомянутых выше, детализированы ниже.
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Активность соединений по данному изобретению формулы I испытывают в нижеследующей системе ферментного анализа.
Анализ ингибирования EL:
Эндотелиальная липаза высвобождается в виде секреторного белка при высокой концентрации в среду культивирования клеток (кондиционированная среда) посредством рекомбинантных клеточных линий (CHO, HEK293). Содержимое используют в качестве раствора фермента после концентрирования.
Для характеристического определения ферментативной активности эндотелиальной липазы и действия ингибиторов используют фосфолипаза-специфический субстрат 1,2-бис(4,4-дифтор-5,7-диметил-4-бора-3a,4a-диаза-s-индацен-3-ундеканоил)-sn-глицеро-3-фосфохолин (производитель Molecular Probes). Гидролиз сложноэфирной связи A1 этого фосфолипида посредством фермента приводит к выделению флуоресцентного красителя, который можно детектировать после разделения методом тонкослойной хроматографии на пластине HPTLC (высокоэффективная хроматография в тонком слое) (силикагель 60, Merck) или непосредственно в реакционном сосуде, измеряя флуоресценцию.
Раствор субстрата получают путем поглощения 100 мкг 1,2-бис(4,4-дифтор-5,7-диметил-4-бора-3a,4a-диаза-s-индацен-3-ундеканоил)-sn-глицеро-3-фосфохолина (производитель Molecular Probes), 2,4 мг трипальмитина (Sigma) и 7,9 мг DOP - холина (1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфохолина) в 393 мкл хлороформа и затем переноса 157 мкл (этого раствора) в чистый реакционный сосуд. После выпаривания растворителя смесь липида растворяют в 4 мл 200 мМ TRIS-HCl, 150 мМ хлорида натрия, pH=7,4, путем обработки ультразвуком дважды. Последующая ферментативная реакция протекает при 37°C в течение 60 минут. Для этой цели 45 мкл раствора субстрата инкубируют с 1 мкл ингибитора надлежащей концентрации (растворенный в ДМСО, чистый раствор ДМСО используют в качестве контроля) и 5 мкл раствора фермента (кондиционированная среда). Затем 3 мкл смеси для анализа нагружают на пластину HPTLC (силикагель 60, Merck) и высвободившийся флуоресцентный краситель отделяют для детектирования элюентом (смесь диэтиловый эфир:петролейный эфир:уксусная кислота [78:22:1]). После выпаривания элюента пластину считывают в флуоресцентном анализаторе. Повышенное высвобождение флуоресцентного красителя в неингибируемой реакции следует принять как показатель (критерий) ферментативной активности выбранного фермента.
Ферментативная активность вышеуказанного фермента снижается как функция используемой концентрации ингибитора, и концентрацию ингибитора, при которой наблюдается полумаксимальная ферментативная активность, именуют как IC50.
В этом анализе соединения примеров демонстрируют нижеследующие значения IC50:
Пример IC50 [мкМ] EL
1 0,02
9 0,08
10 0,51
15 0,52
23 0,031
28 0,44
36 0,71
55+56 0,01*
59+60 0,169*
67+68 0,061*
75+76 0,052*
81+82 0,036*
89+90 0,015*
113+114 0,087*
135+136 0,127*
147+148 0,028*
* Значения IC50 смеси указанных региоизомеров
Способы получения
Соединения по данному изобретению формулы I получают способами, известными per se, например путем ацилирования замещенных или незамещенных производных бензотриазола II карбамоилхлоридами III (способ A), или в две стадии путем взаимодействия производных бензотриазола II с фосгеном или эквивалентами, такими как трихлорметилхлоркарбонат, дитрихлорметилкарбонат или 4-нитрофенилхлорформиат, и дальнейшей реакции полученного производного бензотриазолкарбоновой кислоты с аминами IV (способ B). Кроме того, производные бензотриазола II могут быть также подвергнуты взаимодействию с подходящими изоцианатами V R1-N=C=O (способ C).
Figure 00000009
Поскольку в этих реакциях обычно выделяются кислоты, то для облегчения протекания реакции может быть рекомендовано добавление оснований, таких как пиридин, триэтиламин, раствор гидроксида натрия или карбонаты щелочных металлов. Реакции могут быть осуществлены в широком диапазоне температур. Оказалось, что реакцию целесообразно проводить в диапазоне от 0°C до температуры кипения используемого растворителя. Примерами применяемых растворителей являются метиленхлорид, ТГФ, ДМФА, толуол, этилацетат, н-гептан, диоксан, диэтиловый эфир или пиридин. Кроме того, в случае использования безводных условий сильные основания, такие как гидрид лития, гидрид натрия или трет-бутоксид калия, в апротонных растворителях, таких как ТГФ или ДМФА, оказались подходящими.
Производные бензотриазола, используемые в качестве исходных соединений II, являются коммерчески доступными или их можно получить способами, известными из литературы (например, C. Flouzat, Y. Bresson, A. Mattio, J. Bonnet, G. Guillaumet J:Med.Chem 1993, 36, 497-503; F. Mutterer, C.D. Weis, J. Het. Chem. 1976, 13, 1103-1104; K. Bowden, G. Crank, W.J. Ross, J. Chem. Soc. 1968, 172-185 ).
Примеры, детально изложенные ниже, служат иллюстрацией данного изобретения, однако при этом никоим образом не ограничивают его.
Примеры
Способ A:
Раствор подходящего карбамоилхлорида (1 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляют к раствору 2 ммолей 1Н-бензотриазола в пиридине (5 мл) и дихлорметане (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре (КТ) в течение 16 ч, затем смешивают с EtOAc (15 мл) и фильтруют через силикагель, и фильтрат концентрируют. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ и сушат вымораживанием (лиофильная сушка).
Способ B:
a) Получение раствора бензотриазол-1-карбонилхлорида
Раствор бензотриазола (6 г, 50,4 ммоль) и триэтиламина (7 мл) в ТГФ (100 мл) добавляют по каплям к раствору фосгена (20% в толуоле; 90 мл; 182 ммоль) при охлаждении льдом. Баню со льдом отставляют и затем раствор перемешивают при КТ в течение 2 ч. Растворитель отгоняют и остаток поглощают в пиридине до суммарного объема 25 мл.
b) Реакция бензотриазолкарбонилхлоридов с получением соответствующих бензотриазол-1-карбоксамидов.
В каждом случае 10 аминов (2 ммоль) растворяют в пиридине (5 мл). Смеси инкубируют с раствором бензотриазол-1-карбонилхлорида (1 мл, ~2 ммоль) и перемешивают при КТ в течение 16 ч. Растворитель отгоняют, остатки поглощают в EtOAc и фильтруют через силикагель, и фильтраты концентрируют досуха в вакууме. Сырые продукты очищают флеш хроматографией или препаративной ВЭЖХ. Продукт получают в виде смеси региоизомеров в том случае, когда R2 не идентичен R5 и R3 не идентичен R4, которые можно разделить известными способами, в частности хроматографическими методами.
Нижеследующие соединения предпочтительно получают способом B:
(Соединения идентифицируют масс-спектрометрией и ЯМР-спектроскопией).
Пример Соединение ММ
1
Figure 00000010
 266,31
2
Figure 00000011
 252,28
3
Figure 00000012
 266,31
4
Figure 00000013
 336,28
5
Figure 00000014
 286,38
6
Figure 00000015
 244,30
7
Figure 00000016
 258,30
8
Figure 00000017
 242,24
9
Figure 00000018
 272,33
10
Figure 00000019
 333,37
11
Figure 00000020
 256,27
12
Figure 00000021
 308,36
13
Figure 00000022
 368,85
14
Figure 00000023
 335,39
15
Figure 00000024
 340,43
16
Figure 00000025
 266,31
17
Figure 00000026
 266,31
18
Figure 00000027
 246,31
19
Figure 00000028
 280,33
20
Figure 00000029
 272,35
21
Figure 00000030
 280,33
22
Figure 00000031
 270,27
23
Figure 00000032
 266,31
24
Figure 00000033
 320,28
25
Figure 00000034
 312,33
26
Figure 00000035
 282,30
27
Figure 00000036
 282,30
28
Figure 00000037
 286,72
29
Figure 00000038
 286,72
30
Figure 00000039
 270,27
31
Figure 00000040
 331,17
32
Figure 00000041
 270,27
33
Figure 00000042
 302,29
34
Figure 00000043
 280,33
35
Figure 00000044
 318,34
36
Figure 00000045
 266,31
37
Figure 00000046
 300,75
38
Figure 00000047
 294,36
39 278,32
40
Figure 00000049
 278,32
41
Figure 00000050
 303,33
42
Figure 00000051
 303,33
43
Figure 00000052
 312,76
44
Figure 00000053
 312,76
45
Figure 00000054
 308,34
46
Figure 00000055
 308,34
47
Figure 00000056
 380,76
48
Figure 00000057
 380,76
49
Figure 00000058
 314,30
50
Figure 00000059
 314,30
51
Figure 00000060
 370,41
52
Figure 00000061
 370,41
53
Figure 00000062
 303,33
54
Figure 00000063
 303,33
55
Figure 00000064
 312,76
56
Figure 00000065
 312,76
57
Figure 00000066
 308,34
58
Figure 00000067
 308,34
59
Figure 00000068
 380,76
60
Figure 00000069
 380,76
61
Figure 00000070
 314,30
62
Figure 00000071
 314,30
63
Figure 00000072
 370,41
64
Figure 00000073
 370,41
65
Figure 00000074
 291,31
66
Figure 00000075
 291,31
67
Figure 00000076
 300,75
68
Figure 00000077
 300,75
69
Figure 00000078
 296,33
70
Figure 00000079
 296,33
71
Figure 00000080
 368,75
72
Figure 00000081
 368,75
73
Figure 00000082
 302,29
74
Figure 00000083
 302,29
75
Figure 00000084
 358,40
76
Figure 00000085
 358,40
77
Figure 00000086
 305,34
78
Figure 00000087
 305,34
79
Figure 00000088
 314,78
80
Figure 00000089
 314,78
81
Figure 00000090
 310,36
82
Figure 00000091
 310,36
83
Figure 00000092
 382,78
84
Figure 00000093
 382,78
85
Figure 00000094
 316,31
86
Figure 00000095
 316,31
87
Figure 00000096
 372,43
88
Figure 00000097
 372,43
89
Figure 00000098
 291,31
90
Figure 00000099
 291,31
91
Figure 00000100
 300,75
92
Figure 00000101
 300,75
93
Figure 00000102
 296,33
94
Figure 00000103
 296,33
95
Figure 00000104
 368,75
96
Figure 00000105
 368,75
97
Figure 00000106
 302,29
98
Figure 00000107
 302,29
99
Figure 00000108
 358,40
100
Figure 00000109
 358,40
101
Figure 00000110
 283,31
102
Figure 00000111
 283,31
103
Figure 00000112
 292,75
104
Figure 00000113
 292,75
105
Figure 00000114
 288,33
106
Figure 00000115
 288,33
107
Figure 00000116
 360,75
108
Figure 00000117
 360,75
109
Figure 00000118
 294,28
110
Figure 00000119
 294,28
111
Figure 00000120
 350,40
112
Figure 00000121
 350,40
113
Figure 00000122
 305,34
114
Figure 00000123
 305,34
115
Figure 00000124
 314,78
116
Figure 00000125
 314,78
117
Figure 00000126
 310,36
118
Figure 00000127
 310,36
119
Figure 00000128
 382,78
120
Figure 00000129
 382,78
121
Figure 00000130
 316,31
122
Figure 00000131
 316,31
123
Figure 00000132
 372,43
124
Figure 00000133
 372,43
125
Figure 00000134
 311,73
126
Figure 00000135
 311,73
127
Figure 00000136
 321,17
128
Figure 00000137
 321,17
129
Figure 00000138
 316,75
130
Figure 00000139
 316,75
131
Figure 00000140
 389,17
132
Figure 00000141
 389,17
133
Figure 00000142
 322,70
134
Figure 00000143
 322,70
135
Figure 00000144
 378,82
136
Figure 00000145
 378,82
137
Figure 00000146
 271,32
138
Figure 00000147
 271,32
139
Figure 00000148
 280,76
140
Figure 00000149
 280,76
141
Figure 00000150
 276,34
142
Figure 00000151
 276,34
143
Figure 00000152
 348,76
144
Figure 00000153
 348,76
145
Figure 00000154
 282,30
146
Figure 00000155
 282,30
147
Figure 00000156
 338,41
148
Figure 00000157
 338,41

Claims (11)

1. Соединение формулы I
Figure 00000158

в которой W представляет собой -(С=O)-;
R1 представляет собой:
Х-фенил, где фенил может быть замещен один или несколько раз галогеном, (С1-С6)-алкилом, циано, (С1-С6)-алкилокси, трифторметилом, трифторметилокси или пиразолилом; или Х-гетероарил, где гетероарил представляет собой фурил, возможно замещенный (С1-С6)-алкилом, тиенил, возможно замещенный (C1-С3)-алкилом, тиенилом, пиридинилом или фенилом, который может быть замещен галогеном; или Х-бензотиенил, где фенильное кольцо может быть замещено циано;
или
Figure 00000159
где n означает 1 или 2;
X представляет собой -СН2-, который может быть замещен (C1-С3) -алкилом;
R2, R5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой водород или галоген;
R3, R4, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой водород, галоген, циано, (C1-C6)-алкокси, фенокси или трифторметил;
таутомерные формы этих соединений и их физиологически допустимые соли.
2. Соединение формулы I по п.1, где
Х представляет собой -СН2-, который может быть замещен один раз метилом;
таутомерные формы вышеуказанных соединений и их физиологически допустимые соли.
3. Соединение формулы I по п.1, где
W представляет собой -(С=O)-;
R1 представляет собой:
Х-фенил, где фенил может быть замещен один или несколько раз галогеном, (C1-C6)-алкилом, циано, (Ci-Ce)-алкилокси, трифторметилом, трифторметилокси или пиразолилом; или
Х-гетероарил, где гетероарил представляет собой фурил, возможно замещенный (C1-C6)-алкилом, тиенил, возможно замещенный (C1-С3)-алкилом, тиенилом, пиридинилом или фенилом, который может быть замещен галогеном;
или Х-бензотиенил, где фенильное кольцо может быть замещено циано;
или
Figure 00000160
где n означает 1 или 2;
Х представляет собой -СН2-, который может быть замещен метилом;
R2, R5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой водород, F или Сl;
R3, R4, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой водород, F, Сl, циано, метокси, фенокси или трифторметил.
4. Соединение формулы I по п.1, где
W представляет собой -(С=O)-;
R1 представляет собой:
Х-фенил, где фенил может быть замещен один раз или дважды F, Сl, Вr, метилом, изопропилом, метокси, циано, трифторметилом или пиразолилом;
Х-гетероарил, где гетероарил представляет собой фурил, возможно замещенный метилом, изопропилом; тиенил, возможно замещенный метилом, изопропилом, тиенилом, пиридинилом или фенилом, который может быть замещен Сl;
или
Х-бензотиенил, где фенильное кольцо может быть замещено циано;
или
Figure 00000161
где n означает 1 или 2;
X представляет собой -СН2-, который может быть замещен метилом;
R2 представляет собой водород, F, Cl;
R3 представляет собой водород, F, Cl, метокси, трифторметил, циано, фенокси;
R4 представляет собой водород, F, Cl, метокси, трифторметил, циано, фенокси;
R5 представляет собой водород, F, Cl.
5. Соединение формулы I по п.1, где
R2, R3, R4, R5 представляют собой водород.
6. Соединение формулы I по п.1, где R2, R3, R5 представляют собой водород;
и
R4 не является водородом; или
R2, R4, R5 представляют собой водород; и
R3 не является водородом.
7. Фармацевтическая композиция для ингибирования эндотелиальной липазы, содержащая одно или несколько соединений формулы I по пп.1-6.
8. Применение соединений формулы I по пп.1-6 для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики нарушений метаболизма жирных кислот и нарушений утилизации глюкозы.
9. Применение соединений формулы I по пп.1-6 для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики дислипидемий и связанных с ними осложнений.
10. Применение соединений формулы I по пп.1-6 для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики состояний, связанных с пониженным уровнем HDL.
11. Применение соединений формулы I по пп.1-6 для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики атеросклеротических нарушений.
RU2008119460/04A 2005-10-19 2006-10-12 Производные карбамоилбензотриазола в качестве ингибиторов липаз и фосфолипаз RU2430096C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102005049953.8 2005-10-19
DE102005049953A DE102005049953A1 (de) 2005-10-19 2005-10-19 Carbamoylbenzotriazol-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2008119460A RU2008119460A (ru) 2009-11-27
RU2430096C2 true RU2430096C2 (ru) 2011-09-27

Family

ID=37667178

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008119460/04A RU2430096C2 (ru) 2005-10-19 2006-10-12 Производные карбамоилбензотриазола в качестве ингибиторов липаз и фосфолипаз

Country Status (26)

Country Link
US (2) US7897625B2 (ru)
EP (1) EP1940807B1 (ru)
JP (1) JP2009512650A (ru)
KR (1) KR20080063474A (ru)
CN (1) CN101291918A (ru)
AR (1) AR057554A1 (ru)
AU (1) AU2006303552A1 (ru)
BR (1) BRPI0617613A2 (ru)
CA (1) CA2625722A1 (ru)
CR (1) CR9850A (ru)
DE (1) DE102005049953A1 (ru)
DO (1) DOP2006000226A (ru)
EC (1) ECSP088377A (ru)
GT (1) GT200600463A (ru)
HN (1) HN2006035238A (ru)
IL (1) IL190714A0 (ru)
MA (1) MA29858B1 (ru)
NO (1) NO20081942L (ru)
NZ (1) NZ567573A (ru)
PE (1) PE20070724A1 (ru)
RU (1) RU2430096C2 (ru)
TN (1) TNSN08177A1 (ru)
TW (1) TW200730513A (ru)
UY (1) UY29872A1 (ru)
WO (1) WO2007045393A1 (ru)
ZA (1) ZA200802370B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2553987C1 (ru) * 2013-12-26 2015-06-20 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургский государственный университет" (СПбГУ) N-адамантилбензотриазолы, проявляющие активность против вируса гриппа а, и способ их получения

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010505842A (ja) * 2006-10-04 2010-02-25 シェーリング コーポレイション トロンビン受容体拮抗薬としての二環式誘導体および三環式誘導体
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2010003624A2 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
US8957219B2 (en) 2008-10-17 2015-02-17 Shionogi & Co., Ltd. Acetic acid amide derivative having inhibitory activity on endothelial lipase
RU2553451C2 (ru) * 2008-12-24 2015-06-20 Биал-Портела Энд Ка, С.А. Фармацевтические соединения
EP2470527A4 (en) * 2009-08-20 2013-02-27 Merck Sharp & Dohme BENZOTRIAZOLE D ETHER DERIVATIVES
CN102753545A (zh) 2009-12-15 2012-10-24 盐野义制药株式会社 具有血管内皮脂酶抑制活性的噁二唑衍生物
US8450350B2 (en) * 2010-05-05 2013-05-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Triazoles as inhibitors of fatty acid synthase
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
JP2013537917A (ja) * 2010-09-27 2013-10-07 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 内皮リパーゼ阻害剤として有用なα−ケトアミド誘導体
WO2014128669A2 (en) 2013-02-25 2014-08-28 Aurigene Discovery Technologies Limited Trisubstituted benzotriazole derivatives as dihydroorotate oxygenase inhibitors
RU2563254C2 (ru) * 2013-07-08 2015-09-20 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) Способ получения производных 7-(гетеро)арил-4,5,6,7-тетрагидро[1,2,3]триазоло[1,5-a]пиридина
CN104292172B (zh) * 2014-09-12 2016-08-17 浙江理工大学 一种苯并三氮唑类衍生物及其制备方法
US20180369206A1 (en) 2017-04-24 2018-12-27 Aurigene Discovery Technologies Limited Methods of Use for Trisubstituted Benzotriazole Derivatives as Dihydroorotate Oxygenase Inhibitors
RS62519B1 (sr) * 2017-04-24 2021-11-30 Aurigene Discovery Tech Ltd Metode upotrebe trisupstituisanih derivata benzotriazola kao inhibitora dihidroorotat oksigenaze
BR112020016929A8 (pt) 2018-02-20 2022-06-28 Agios Pharmaceuticals Inc Métodos de uso para derivados de benzotriazol trissubstituídos

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1035188A (en) * 1974-08-15 1978-07-25 Eastman Kodak Company Blocked development restrainers
US4273860A (en) * 1977-12-28 1981-06-16 Eastman Kodak Company Inhibition of image formation utilizing cobalt(III) complexes
CA1126999A (en) 1978-10-20 1982-07-06 Michael J. Simons Use of azole compounds with a n,n disubstituted carbamoyl group on a ring nitrogen as development restrainer precursors in photographic elements
JPS6239573A (ja) * 1985-08-13 1987-02-20 Sumitomo Chem Co Ltd シクロアルケニルアミド誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする土壌病害防除剤
US6372421B1 (en) * 2000-06-13 2002-04-16 Eastman Kodak Company Photothermographic imaging element having improved contrast and methods of image formation
US6440648B1 (en) * 2000-06-13 2002-08-27 Eastman Kodak Company Color photographic element having improved contrast and compatibility with both dry and conventional processing
IL158463A0 (en) 2001-05-05 2004-05-12 Smithkline Beecham Plc N-aroyl cyclic amines
IL162270A0 (en) 2001-12-14 2005-11-20 Novo Nordisk As Compounds and uses thereof for decreasing activityof hormone-sensitive lipase
DE10247680B4 (de) * 2002-10-12 2005-09-01 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neue bicyclische Inhibitoren der Hormon Sensitiven Lipase
DE602004023062D1 (en) * 2003-03-31 2009-10-22 Lilly Co Eli 3-oxo-1,3-dihydro-indazol-2-carbonsäureamid derivate als phospholipase inhibitoren

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2553987C1 (ru) * 2013-12-26 2015-06-20 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургский государственный университет" (СПбГУ) N-адамантилбензотриазолы, проявляющие активность против вируса гриппа а, и способ их получения

Also Published As

Publication number Publication date
CA2625722A1 (en) 2007-04-26
TNSN08177A1 (en) 2009-10-30
DE102005049953A1 (de) 2007-04-26
RU2008119460A (ru) 2009-11-27
MA29858B1 (fr) 2008-10-03
ECSP088377A (es) 2008-05-30
CR9850A (es) 2008-06-18
EP1940807B1 (de) 2015-06-17
JP2009512650A (ja) 2009-03-26
EP1940807A1 (de) 2008-07-09
DOP2006000226A (es) 2007-05-15
BRPI0617613A2 (pt) 2011-08-02
HN2006035238A (es) 2010-05-24
NZ567573A (en) 2010-06-25
GT200600463A (es) 2007-05-21
AU2006303552A1 (en) 2007-04-26
UY29872A1 (es) 2007-05-31
IL190714A0 (en) 2008-11-03
NO20081942L (no) 2008-04-23
US20080287503A1 (en) 2008-11-20
US20110118321A1 (en) 2011-05-19
WO2007045393A1 (de) 2007-04-26
TW200730513A (en) 2007-08-16
US7897625B2 (en) 2011-03-01
PE20070724A1 (es) 2007-08-07
CN101291918A (zh) 2008-10-22
ZA200802370B (en) 2008-12-31
AR057554A1 (es) 2007-12-05
KR20080063474A (ko) 2008-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2430096C2 (ru) Производные карбамоилбензотриазола в качестве ингибиторов липаз и фосфолипаз
US7772268B2 (en) Diacyl indazole derivatives as lipase and phospholipase inhibitors
EP2001879B1 (en) Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of endothelial lipase
AU2007250211B2 (en) 4,5-diphenyl-pyrimidinyl-amino substituted carboxylic acids, method for the production and use thereof as medicaments
US7718669B2 (en) Triazolopyridine derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
EP2001878B1 (en) Imidazopyridin-2-one derivatives as inhibitors of endothelial lipase
US8735437B2 (en) Imidazolidine carboxamide derivatives as lipase and phospholipase inhibitors
BRPI0711399A2 (pt) ácidos carboxìlicos 4,5-difenil-primidinil-óxil ou -mercapto substituìdos, método para a produção e seu como medicamentos
AU2007250213A1 (en) Phenylamino-benzoxazole substituted carboxylic acids, method for their production and use thereof as medicaments
CA2685543A1 (en) 2-heteroaryl-pyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives and their use as scd inhibitors
CA2696693A1 (en) Azoloraine derivatives, method for the production thereof, pharmaceuticals containing these compounds, and the use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20121013