BRPI0711399A2 - ácidos carboxìlicos 4,5-difenil-primidinil-óxil ou -mercapto substituìdos, método para a produção e seu como medicamentos - Google Patents

Abstract

ACIDOS CARBOXìLICOS 4,5-DIFENIL- PIRIMIDINIL-óXI OU -MERCAPTO SUBSTITUIDOS, MéTODO PARA A PRODUçãO E SEU USO COMO MEDICAMENTOS. A presente invenção refere-se a ácidos carboxílicos 4,5-difenil- pirimidinil-amino substituidos e a seus sais fisiologicamente compatíveis. A invenção também refere-se a compostos de fórmula (1), em que R1, R2, R3, n, m, V, W, X e Y são definidos conforme citado na descrição, e refere-se a seus sais fisiologicamente compatíveis. Os ditos compostos são adequados, por exemplo, para o tratamento de diabetes

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ÁCIDOS CARBOXÍLICOS 4,5-DIFENIL-PIRIMIDINIL-ÓXI OU -MERCAPTO SUBS- TITUÍDOS, MÉTODO PARA A PRODUÇÃO E SEU USO COMO MEDICA- MENTOS"

A invenção refere-se a ácidos carboxílicos 4,5-difenil-pirimidinil- óxi ou -mercapto substituídos e refere-se a seus sais fisiologicamente tolerados.

Compostos de estrutura similar foram descritos na técnica ante- rior (veja WO 2004/029204).

A invenção se baseou no objetivo de apresentar compostas que apresentassem um efeito terapeuticamente utilizável. O objetivo era, em par- ticular, o de encontrar novos compostos adequados para o tratamento de hiperglicemia e diabetes.

A invenção, conseqüentemente, refere-se a compostos de fór- mula I,

<formula>formula see original document page 2</formula>

em que os significados são:

R1 e R2, independentemente entre si, são (C1-C6)-alquila, 0-(Cr C6)-alquila, NH2, NH(C1-C4)-alquila, N[(C1-C4)-alquila]2, OH, CN1- F, Cl, Br, O- fenila, CF3, OCF3 ou OCH3, em que a alquiía pode ser substituída uma ou mais vezes por F, Cl, Br ou CN;

η é O, 1,2, 3, 4 ou 5;

m é O, 1, 2, 3, 4 ou 5;

V é O, S, SO ou SO2;

W é uma ligação, (C1-C7)-alquileno, (C2-C7)-alcenileno ou (C2- C7)-alcinileno, em que alquileno, alcenileno e alcinileno podem ser substituí- dos uma ou mais vezes por R3; X é um anel (C3-C12)-ciclcoalquila mono-, bi- ou tricíclico , em que o anel cicloalquila pode ser substituído uma ou mais vezes por R4;

Y é uma ligação, (C1-C4)-alquileno, (C2-C4)-alcenileno ou (C2- C4)-alcinileno, em que alquileno, alcenileno e alcinileno podem ser substituí- dos uma ou mais vezes por R3;

R3 é NH2l NH(C1-C4)-alquilaf N[(C1-C4)-alquila]2l F1 Cl, Br, CN1 OH, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alcenila ou (C2-C6)-alcinila, em que alquila, alcenila e alcinila podem ser substituídos uma ou mais vezes por F1 Cl, Br ou CN;

vR4 é F, Cl, Br, CN1 (C1-C4)-alquila ou 0-(C1-C4)-alquila, em que a alquila pode ser substituída uma ou mais vezes por F, Cl, Br ou CN;

e seus sais fisiologicamente tolerados.

Dá-se preferência a compostos de fórmula I em que um ou mais radicais tenham os seguintes significados:

R1, R2, independentemente entre si, são (C1-C6)-alquila, 0-(C1- C6)-alquila, NH2, NH(CrC4)-alquila, N[(C1-C4)-alquila]2, OH, CN1 F, Cl, Br, O- fenila, CF3, OCF3 ou OCH3, em que a alquila pode ser substituída uma ou mais vezes por F, Cl, Br ou CN;

η é O, 1, 2, 3, 4 ou 5;

m é O11, 2, 3, 4 ou 5;

Y é O, S ou SO;

W é uma ligação, (C1-C7)-alquileno, (C2-C7)-alcenileno ou (C2- C7)-alcinileno, em que alquileno, alcenileno e alcinileno podem ser substituí- dos uma ou mais vezes por R3;

X é um anel (C3-Ci2)-ciclcoalquila mono-, bi- ou tricíclico , em que o anel cicloalquila pode ser substituído uma ou mais vezes por R4;

Y é uma ligação, (C1-C4)-alquileno, (C2-C4)-alcenileno ou (C2- C4)-alcinileno, em que*alquileno, alcenileno e alcinileno podem ser substituí- dos uma ou mais vezes por R3;

R3 é NH2, NH(CrC4)-alquila, NfiC1-C4)-alquila]2, F, Cl, Br, CN, OH, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alcenila ou (C2-C6)-alcinila, em que alquila, alcenila e alcinila podem ser substituídos uma ou mais vezes por F, Cl, Br ou CN;

R4 é F, Cl, Br, CN1 (Ci-C4)-alquila ou 0-(Ci-C4)-alquila, em que a alquila pode ser substituída uma ou mais vezes por F, CI1 Br ou CN; e seus sais fisiologicamente tolerados.

Dá-se preferência particular a compostos de fórmula I em que um ou mais radicais tenham os seguintes significados:

R1, R2, independentemente entre si, são (C1-C6)-alquila, 0-(Ci- C6)-alquila, OH, CN, F, Cl, Br, O-fenila, CF3, OCF3 ou OCH3;

η é O, 1, 2, 3, 4 ou 5; (

m é O, 1, 2, 3, 4 ou 5;

V é O ou S;

W é uma ligação ou (Ci-C7)-alquileno;

X é um anel (C3-Ci2)-ciclcoalquila mono-, bi- ou tricíclico , em que o anel cicloalquila pode ser substituído uma ou mais vezes por R4;

Y é uma ligação ou (C1-C4)-alquileno;

R4 é F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-alquila ou 0-(CrC4)-alquila;

e seus sais fisiologicamente tolerados.

Dá-se preferência muito particular a compostos de fórmula I em que um ou mais radicais tenham os seguintes significados:

R1, R2, independentemente entre si, são (C1-C6)-alquila, 0-(C1- C6)-alquila, OH, CN, F, Cl, Br, O-fenila, CF3, OCF3 ou OCH3;

n é O;

m é 0;

V é O ou S;

W é uma ligação ou (C1-C7)-alquileno;

X é um anel (C3-C12)-cicloalquila mono- ou bicíclico ;

Y é uma ligação ou (C1-C4)-alquileno;

e seus sais fisiologicamente tolerados.

Se os radicais ou substituintes puderem ocorrer mais de uma vez nos compostos de fórmula I, eles podem todos, independentemente en- tre si, ter o significado apresentado e ser iguais ou diferentes.

Os radicais alquila, alcenila, alcinila, alquileno, alcenileno e alei- nileno nos radicais W1 Y R1, R2, R3 e R4 podem ser de cadeia linear ou ra- mificada.

A invenção refere-se a compostos de fórmula I na forma de seus sais, racematos, misturas racêmicas e enantiômeros e diastereômers puros e suas misturas.

Sais fisiologicamente tolerados, porque sua solubilidade em á- gua é maior que a dos compostos iniciais ou básicos, são particularmente adequados para aplicações médicas. Esses sais têm de ter um ânion ou cá- tion fisiologicamente tolerado. Sais de adição de ácido fisiologicamente tole- rados adequados dos compostos da invenção são sais de ácidos inorgâni- cos, como ácido clorídrico, ácidos bromídricos, fosfórico, metafosfórico, nítri- co, sulfônico e sulfúrico, e ácidos orgânicos, como, por exemplo, ácido acéti- co, ácidos benzenossulfônico, benzóico, cítrico, etanossulfônico, fumárico, glucônico, glicólico, isetiônico, lático, lactobiônico, maléico, málico, metanos- sulfônico, succínico, p-toluenossulfônico e tartárico. O ,sal de cloro é particu- larmente preferido para fins médicos.

Sais básicos fisiologicamente tolerados adequados são sais de amônio, sais de metais alcalinos (como sais de sódio e potássio), sais de metais alcalino-terrosos (como sais de magnésio e cálcio), sais de zinco e sais de trometamol (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol), dietanolamina, lisina, arginina, colina, meglumina ou etilenodiamina.

Sais com um ânio ou cátion fisiologicamente não tolerado tam- bém pertencem ao âmbito da invenção como intermediários úteis na prepa- ração ou purificação de sais fisiologicamente tolerados e/ou para uso em aplicações não terapêuticas, por exemplo, in vitro.

Um aspecto adicional desta invenção são pró-fármacos dos compostos da invenção. Esses pró-fármacos podem ser metabolizados in vivo em um composto da invenção. Os próprios pró-fármacos podem ser ativos ou não.

Os compostos da invenção também podem existir em várias formas polimórficas, por exemplo, como formas polimórficas amorfas e cris- talinas. Todas as formas polimórficas dos compostos de acordo com a in- venção pertencem ao âmbito da invenção e são um aspecto adicional da invenção.

Todas as referências a "composto(s) de fórmula (1)" refere-se, daqui por diante, a composto(s) de fórmula (I) conforme aqui descrita, e a seus sais e solvatos conforme aqui descritos.

Os compostos de fórmula (I) e seus sais fisiologicamente tolera- dos representam substâncias farmacêuticas ideais para o tratamento de concentrações elevadas de lipídios no sangue, da síndrome metabólica, dia- betes, resistência a insullina, desregulação de LDL, HDL e VLDL òu trans- 10Y tornos cardiovasculares e transtornos do metabolismo lipídico, particular- mente hiperlipidemia.

O(s) composto(s) de fórmula (I) também podem ser administra- dos em combinação com outros ingredientes ativos.

A quantidade de composto de fórmula (I) necessária para se a- tingir o efeito biológico desejado depende de inúmeros fatores, por exemplo^ do composto específico escolhido, do uso desejado, do modo de administra- ção e da condição clínica do paciente. A dose diária se encontra geralmente na faixa de 0,1 mg a 100 mg (tipicamente de 0,1 mg a 50 mg) por dia e por quilograma de peso corporal, por exemplo, 0,1 - 10 mg/kg/dia. Comprimidos ou cápsulas podem conter, por exemplo, de 0,01 a 100 mg, tipicamente de 0,02 a 50 mg. Para a profilaxia ou terapia das condições acima menciona- das, os compostos de fórmula (I) podem ser usados como o próprio compos- to, mas estão, de preferência, na forma de uma composição farmacêutica com um veículo aceitável. O veículo, evidentemente, tem de ser aceitável no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da composição e não ser prejudicial para a saúde do paciente. O veículo pode ser sólido ou líquido ou ambos e é, de preferência, formulado com o composto como uma dose única, por exemplo, ccfmo um comprimido, que pode conter de 0,05% a 95% em peso do ingrediente ativo. Outras substâncias farmaceuticamente ativas também podem estar presentes, incluindo outros compostos de fórmula (I). As composições farmacêuticas da invenção podem ser produzidas por um dos métodos farmacêuticos conhecidos, que consistem essencialmente na misturação dos ingredientes com veículos e/ou excipientes farmacologica- mente aceitáveis.

Composições farmacêuticas da invenção são aquelas adequa- das para administração oral e pré-oral (por exemplo, sublingual), embora o modo de administração mais adequado dependa, em cada caso individual, da natureza e da gravidade da condição a ser tratada e da natureza do com- posto de fórmula (I) usado em cada caso. Formulações revestidas e formu- lações revestidas de liberação lenta também pertencem ao âmbito da inven- ção. Dá-se preferência a formulações resistentes a ácidos e ao suco gástri- co. Revestimentos cidequados resistentes ao suco gástrico compreendem acetato ftalato de celulose, acetato ftalato de polivinila, ftalato de hidroxipro- pilmetilcelulose e polímeros aniônicos de ácido metacrílico e metacrilato de metila.

Preparações farmacêuticas adequadas para administração oral podem estar na forma de unidades separadas como, por exemplo, cápsulas, sachês, comprimidos para chupar ou comprimidos para engolir, cada uma contendo uma quantidade definida do composto de fórmula (I); como pós ou grânulos; como solução ou suspensão em um líquido aquoso ou não- aquoso; ou como uma emulsão de óleo em água ou de água em óleo. Essas composições pdem, conforme já mencionado, ser preparadas por qualquer método farmacêutico adequado que inclua uma etapa em que o ingrediente ativo e o veículo (que pode consistir em um ou mais ingredientes adicionais) são postos em contato. As composições são geralmente produzidas por mis- turação uniforme e homogênea do ingrediente ativo com um veículo líquido e/ou sólido finamente dividido, após o que o produto é modelado, caso ne- cessário. Assim, por exemplo, um comprimido pode ser produzido por com- pressão ou moldagem de um pó ou grânulos do composto, quando apropria- do com um ou mais ingredientes adicionais. Comprimidos prensados podem ser produzidos por compressão do composto em forma de livre escoamento como, por exemplo, um pó ou grânulos, quando apropriado com um agluti- nante, agente de deslizamento, diluente inerte e/ou um (ou mais) agente(s) tensoativo(s)/dispersante(s), em uma máquina adequada. Comprimidos mol- dados podem ser produzidos por moldagem do composto, que está em for- ma de pó e é umedecido com um diluente inerte, em uma máquina adequada.

Composições farmacêuticas que são adequadas para adminis- tração pré-oral (sublingual) compreendem comprimidos para chupar que contenham um composto de fórmula (I) com um sabor, normalmente sacaro- se e goma-arábica ou tragacanto, e pastilhas que compreendem o composto em uma base inerte, como gelatina e glicerol ou sacarose e goma-arábica.

Combinações com outros medicamentos

Os compostos da invenção pedem ser administrados isolada- mente ou em combinação com uma ou mais outras substâncias farmacologi- camente ativas que tenham, por exemplo, efeitos benéficos sobre perturba- ções ou transtornos metabólicos freqüentemente associados a eles. Exem- plos desses medicamentos são:

1. medicamentos que reduzem a glicose sangüínea, antidiabéticos,

2. ingredientes ativos para o tratamento de dislipidemias,

3. medicamentos antiateroscleróticos,

4. agentes antiobesidade,

5. ingredientes ativos antiinflamatórios

6. ingredientes ativos para o tratamento de tumores malignos

7. ingredientes ativos antitrombóticos

8. ingredientes ativos para o tratamento de pressão sangüínea elevada

9. ingredientes ativos para o tratamento de insuficiência cardíaca

e

10. ingredientes ativos para o tratamento e/ou prevenção de complicações causadas por diabetes ou associadas a diabetes.

Eles podem ser combinados com os compostos da invenção de fórmula I, em particular para uma melhora sinérgica do efeito. A administra- ção da combinação de ingredientes ativos pode ocorrer por administração separada dos ingredientes ativos ao paciente ou na forma de produtos de combinação, em que uma pluralidade de ingredientes ativos estão presentes em uma preparação farmacêutica.

Exemplos adicionais de ingredientes ativos adequados para pro- dutos de combinação são, em particular:

Todos os antidiabéticos que estejam mencionados na Rote Liste 2006, capítulo 12; todos os agentes redutores de peso/supressores de apeti- te que estejam mencionados na Rote Liste 2006, capítulo 1; todos os agen- tes redutores de lipídios que estejam mencionados na Rote Liste 2006, capí- tulo 58. Eles podem ser combinados com o composto da invenção de fórmu- la I, em particular para uma melhora sinérgica do efeito. A combinação de ingredientes ativos pode ser administrada por administração separada dos ingredientes ativos ao paciente ou na forma de produtos de combinação, em que uma pluralidade de ingredientes ativos estejam presentes em uma pre- paração farmacêutica. A maioria dos ingredientes ativos a seguir menciona- dos são apresentados no Dicionário USP de USAN e Nomes He Fármacos Internaiconais, Farmacopéia US, Rockville 2001.

Antidiabéticos incluem insulina e derivados de insulina como, por exemplo, Lantus® (ver www.lantus.com) ou HMR 1964 ou aqueles descritos no W02005005477 (Novo Nordisk), insulinas de ação rápida (veja a patente norte-americana ns 6.221.633), insulinas inaláveis como, por exemplo, Exu- bera® ou insulinas orais como, por exemplo, IN-105 (Nobex) ou Oral-lyn® (Generex Biotechnology), derivados de GLP-1 como, por exemplo, exenati- da, Iiraglutida ou aqueles que tenham sido expostos no W098/08871 ou W02005027978 da Novo Nordisk A/S, no W001/04156 da Zealand ou no WOOO/34331 da Beaufour-lpsen, acetato de pramlintida (Symlin; Amylin Pharmaceuticals), e ingredientes ativos hipoglicêmicos eficazes por via oral.

Os ingredientes ativos hipoglicêmicos eficazes por via oral inclu- em,de preferência:

sulfoniluréias, biguanidinas, meglitinidas, oxadiazolidinadionas, tiazolidinadionas, inibidores da glucosidase, inibidores da glicogênio fosforilase, antagonistas do glucagon, ativadores da glucoquinase, inibidores da frutose-1,6-bisfosfatase, moduladores do transportador 4 da glicose (GLUT4), inibidores da glutamina-frutose-6-fosfato amidotransferase (GFAT),

agonistas de GLP-1,

agentes de abertura do canal de potássio como, por exemplo, aqueles que foram apresentados no WO 97/26265 e WO 99/03861 da Novo Nordisk A/S,

inibidores da dipeptidilpeptidase IV (DPP-IV),

sensibilizadores de insulina,

inibidores de enzimas hepáticas envolvidas na estimulação da gliconeogênese e/ou glicogenólise,

moduladores da captação de glicose, do transporte de glicose e da reabsorção de glicose,

inibidores da 11β-HSD1,

inibidores da proteína tirosina fosfatase 1B (PTP1B), moduladores do transportador 1 ou 2 de glicose dependente de sódio (SGLT1, SGLT2),

compostos que alterem o metabolismo de lipídios, como ingredi- entes ativos anti-hiperlipidêmicos e ingredientes ativos antilipidêmicos,

compostos que reduzam a ingestão de alimentos,

compostos que aumente a termogênese,

moduladores de PPAR e RXR e ingredientes ativos que ajam sobre o canal de potássio depen- dente de ATP de células-beta.

Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da HMGCoA redutase como simvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, cerivasta- tina, rosuvastatina ou L-659699.

Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da absorção de colesterol como, por exemplo, ezetimiba, tiquesida, pamaquesida, FM-VP4 (sitosta- nol/ascorbil fosfato de campesterol; Forbes Medi-Tech, WQ2005042692), MD-0727 (Microbia Inc., W02005021497) ou com compostos conforme des- critos no W02002066464 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.), W02005062824 (Merck & Co.) ou W02005061451 e W02005061452 (Αε- traZeneca AB).

Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com agonista gama de PPAR como, por e- xemplo, rosiglitazona, pioglitazona, JTT-501, Gl 262570, R-483 ou CS-011 (rivoglitazona).

Em uma modalidade çla invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um agonista alfa de PPAR como, por e- xemplo, GW9578, GW-590735, K-111, LY-674, KRP-101 ou DRF-10945.

Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um agonista alfa/gama misto de PPAR como, por exemplo, muraglitazar, tesaglitazar, naveglitazar, LY-510929, ONO-5129, E-3030, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, ou conforme descrito no PCT/US 00/11833, PCT/US 00/11490, DE10142734.4 ou em J.P. Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244-251, 2005.

Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I1 é administrado em combinação com um agonista delta de PPAR como, por exemplo, GW-501516.

Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com metaglidasen ou com MBX-2044 ou ou- tros agonistas/antagonistas gama parciais de PPAR.

Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com a fibrato como, por exemplo, fenofibrato, clofibrato ou bezafibrato. Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de MTP como, por exemplo, implitapida, BMS-201038, R-103757 ou aqueles descritos em W02005085226.

Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de CETP como, por exemplo, torcetrapib ou JTT-705.

Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da absorção de ácidos; biliares (veja, por exemplo, a patente norte-americana ns 6:245.744, patente norte- americana nQ 6.221.897 ou WOOO/61568), como, por exemplo, HMR 1741 ou aqueles conforme descritos no DE 10 2005 033099.1 e DE 10 2005 033100.9.

Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um adsorvente„de ácidos biliares polimé- rico como, por exemplo, colestiramina ou colesevelam.

Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um indutor do receptor de LDL (veja a patente norte-americana ne 6.342.512), como, por exemplo, HMR1171, H- MR1586 ou aqueles conforme descritos no W02005097738.

Em uma modalidade, o composto de fórmula I é administrado em combinação com Omacor® (ácidos graxos ômega-3; ésteres etílicos al- tamente concentrados de ácido eicosapentaenóico e de ácido docosaexaenóico).

Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de ACAT como, por exemplo, avasimiba.

Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um antioxidante como, por exemplo, OPC-14117, probucol, tocoferol, ácido ascórbico, β-caroteno ou selênio.

Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com uma vitamina como, por exemplo, vitami- na B6 ou vitamina B12.

Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um modulador da lipoproteína Iipase co- mo, por exemplo, ibrolipim (NO-1886).

Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da ATP citrato Iiase como, por exemplo, SB-204990.

Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da escaleno sintetase' inibitor como, por exemplo, BMS-188494 ou conforme descrito no W02005077907.

Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um antagonista de lipoproteína como, por exemplo, gemcabeno (CI-1027).

Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um agonista do receptor de HM74A co- mo, por exemplo, ácido nicotínico.

Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de Iipase como, por exemplo, orlistat ou cetilistat (ATL-962).

Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com insulina.

Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com uma sulfoniluréia como, por exemplo, tol- butamida, glibenclamida, glipizida ou glimepirida.

Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com uma biguanida como, por exemplo, met- formin.

Em outra modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com uma meglitinida como, por exemplo, re- paglinida ou nateglinida.

Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com uma tiazolidinadiona como, por exemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona ou os compostos apre- sentados no WO 97/41097 da Dr. Reddy1S Research Foundation, em particu- lar 5-[[4-[(3,4-diidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetóxi]fenil]metil]-2,4- tiazolidinadiona.

Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de α-glucosidase como, por exemplo, miglitol ou acarbose.

Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um ingrediente ativo que aja sobre o ca- nal de potássio dependente de ATP de células beta, como, por exemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida ou repaglinida.

Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com mais de um dos compostos acima men- cionados, por exemplo, em combinação com uma sulfoniluréia e metformin, uma sulfoniluréia e acarbose, repaglinida e metformin, insulina e uma sulfo- niluréia, insulina e metformin, insulina e troglitazona, insulina e lovastatina, e outros.

Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da glicogênio fosforilase, co- mo, por exemplo, PSN-357 ou FR-258900 ou aqueles conforme descritos na W02003084922, W02004007455, W02005073229-31 ou W02005067932.

Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com antagonistas do receptor glucagon como, por exemplo, A-770077, NNC-25-2504 ou conforme descrito na W02004100875 ou W02005065680.

Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com ativadores de glucoquinase, como, por exemplo, R0-4389620/LY-2121260 (W02004063179), PSN-105, PSN-110, GKA-50 ou aqueles conforme descritos, por exemplo, pela Prosidion na W02004072031, W02004072066, WO 05103021 ou WO 06016178, pela Roche na WO 00058293, WO 00183465, WO 00183478, WO 00185706, WO 00185707, WO 01044216, GB 02385328, WO 02008209, WO 02014312, WO 0246173, WO 0248106, DE 10259786, WO 03095438, pa- tente norte-americana n° 04067939 ou WO 04052869, pela Novo Nordisk no EP 1532980, WO 03055482, WO 04002481, WO 05049019, WO 05066145 ou WO 05123132, pela Merck/Banyu no WO 03080585, W003097824, WO 04081001, WO 05063738 ou WO 05090332, pela Eli Lilly no WO 04063194, ou pela Astra Zeneca no WO 01020327, WO 03000262, WO 03000267, WO 03015774, WO 04045614, WO 04046139, WO 05044801, WO 05054200, WO 05054233, WO 05056530, WO 05080359, WO 05080360 ou WO 05121110.

Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da gliconeogênese, como, por exemplo, FR-225654.

Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com inibidores da frutose-1,6-bisfosfatase (FBPase), como, por exemplo, CS-917.

Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com moduladores do transportador 4 de glico- se (GLUT4), como, por exemplo, KST-48 (D.-O. Lee et al.: Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004)).

Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com inibidores da glutamina-frutose-6-fosfato amidotransferase (GFAT), conforme descritos, por exemplo, na W02004101528.

Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com inibidores da dipeptidilpeptidase IV (DPP- IV), como, por exemplo, vildagliptin (LAF-237), sitagliptin (MK-0431), saxa- gliptin (BMS-477118), GSK-823093, PSN-9301, SYR-322, SYR-619, TA- 6666, TS-021, GRC-"8200, GW-825964X ou conforme descritos na W02003074500, W02003106456, W0200450658, W02005058901, W02005012312, W02005012308, PCT/EP2005/007821, PCT/EP2005/008005, PCT/EP2005/008002, PCT/EP2005/008004, PCT/EP2005/008283, DE 10 2005 012874.2 ou DE 10 2005 012873.4. Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com inibidores da 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase 1 (11B-HSD1), como, por exemplo, BVT-2733 ou aqueles descritos, por exemplo, na W0200190090-94, W0200343999, W02004112782, W0200344000, W0200344009, W02004112779, W02004113310, W02004103980, W02004112784, W02003065983, W02003104207, W02003104208, W02004106294, W02004011410, W02004033427, W02004041264, W02004037251, W02004056744, W02004065351, W02004089367, W02004089380, W02004089470-71, W02004089896, W02005016877 ou W02005097759.

Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com inibidores da proteína tirosina fosfatase 1B (PTP1B), conforme descrito, por exemplo, na W0200119830-31, W0200117516, W02004506446, W02005012295, PCT/EP2005/005311, PCT/EP2005/005321, PCT/EP2005/007151, PCT/EP2005/.OU DE 10 2004 060542.4.

Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com moduladores do transportador 1 ou 2 de glicose dependente de sódio (SGLT1, SGLT2), como, por exemplo, KGA- 2727, T-1095, SGL-0010, AVE 2268 e SAR 7226 ou conforme descrito, por exemplo, na W02004007517, W0200452903, W0200452902, PCT/EP2005/005959, W02005085237, JP2004359630 ou por A. L. Handlon em Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540.

Em uma modalidade da invenção, o composto de^fórmula I ,é administrado em combinação com inibidores da Iipase sensível a hormônio (HSL), conforme descrito, por exemplo, na W02005073199.

Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com inibidores da acetil-CoA carboxilase (ACC), como, por exemplo, aqueles conforme descritos na W0199946262, W0200372197, W02003072197 ou W02005044814.

Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da fosfoenolpiruvato carboxi- quinase (PEPCK), como, por exemplo, aqueles conforme descritos na W02004074288.

Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da glicogênio sintetase quina- se 3 beta (GSK-3 beta), conforme descrito, por exemplo, na US2005222220, W02005085230, PCT/EP2005/005346, W02003078403, W02004022544, W02003106410, W02005058908, US2005038023, W02005009997, US2005026984, W02005000836, W02004106343, EPI460075, W02004014910, W02003076442, W02005087727 ou W02004046117.

Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de proteína quinase C beta (PKC beta), como, por exemplo, ruboxistaurina.

Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um antagonista do receptor de endotelina A como, por exemplo, avosentan (SPP-301).

Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com inibidores da Ί-kapaB quinase" (inibido- res de IKK), conforme descritos, por exemplo, na W02001000610, W02001030774, W02004022553 ou W02005097129.

Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com moduladores do receptor de glicocorticói- de, como aqueles descritos, por exemplo, na W02005090336.

Em uma modalidade adicional da invenção, o composto de fór- mula I é administrado em combinação com moduladores deXART (veja "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety e gastric emptying in mice" Asakawa, A. et al.: Hormone e Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558);

antagonistas de NPY como, por exemplo, cloridrato de {4-[(4- aminoquinazolin-2-ilamino)metil]cicloexilmetil}amida de ácido naftaleno-1- sulfônico (CGP 71683A);

peptídio YY 3-36 (PYY3-36) ou compostos análogos, como, por exemplo, CJC-1682 (PYY3-36 conjugado com albumina sérica humana me- diante Cys34), CJC-1643 (derivado de PYY3-36 que se conjuga in vivo a albumina sérica) ou aqueles conforme descritos na W02005080424;

antagonistas do receptor 1 de canabinóide como, por exemplo, rimonabant, SR147778 ou aqueles conforme descritos, por exemplo, na EP 0656354, WO 00/15609, W002/076949, W02005080345, W02005080328, W02005080343, W02005075450, W02005080357, W0200170700, W02003026647-48, W0200302776, W02003040107, W02003007887, W02003027069, US6.509.367, W020Ô132663, W02003086288, W02003087037, W02004048317, W02004058145, W02003084930, W02003084943, W02004058744, W02004013120, W02004029204, W02004035566, W02004058249, W02004058255, W02004058727, W02004069838, US20040214837, US20040214855, US20040214856, W02004096209, W02004096763, W02004096794, W02005000809, W02004099157, US20040266845, W02004110453, W02004108728, W02004000817, WQ2005000820, US20050009870, W0200500974, W02004111033-34, W0200411038-39, W02005016286, W02005007111, W02005007628, US20050054679, W02005027837, W02005028456, W02005063761 -62, W02005061509 ou W02005077897; agonistas de MC4 (por exemplo, [2-(3a-benzil-2-metil-3-oxo- 2,3,3a,4,6,7-hexaidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1 -(4-clorofenil)-2- oxoetil]amida de ácido 1-amino-1,2,3,4-tetraidronaftaleno-2-carboxílico; (WO 01/91752)) ou LB53280, LB53279, LB53278 ou THIQ, MB243, RY764, CHIR-785, PT-141 ou aqueles que são descritos na W02005060985, W02005009950, W02004087159, W02004078717, W02004078716, W02004024720, US20050124652, W02005051391, W02004112793, WOUS20050222014, US20050176728, US20050164914, US20050124636, US20050130988, US20040167201, W02004005324, W02004037797, W©2005040109, W02005030797, US20040224901, W0200509184, W02005000339, EP1460069, W02005047253. W02005047251, EP1538159, W02004072076 ou W02005042516, W0200501921, W02005047253, W02004072077; antagonistas do receptor de orexin (por exemplo, cloridrato de 1 (2-metilbenzoxazol-6-il)-3-[1,5]naftiridin-4-iluréia (SB-334867-A) ou aqueles conforme descritos, por exemplo, na W0200196302, W0200185693, W02004085403 ou W02005075458);

agonistas do receptor de histamina H3 (por exemplo, sal de áci- do 3-cicloexil-1-(4,4-dimetil-1 A6,7-tetraidroimidazo[4,5-c]piridin-5-il)propan- 1-ona oxálico (WO 00/63208) ou aqueles que são descritos na W0200064884, W02005082893);

antagonistas de CRF (por exemplo, [2-metil-9-(2,4,6-trimetilfenil)- 9H-1,3,9-triazafluoren-4-il]dipropilamina (WO 00/66585)); ( antagonistas dè CRF BP (por exemplo uroçortina);

agonistas da uroçortina;

agonistas de β3 (como, por exemplo, cloridrato de 1 -(4-cloro-3- metanossulfonilmetilfenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1H-indol-6-ilóxi)etilamino]etanol (WO 01/83451));

agonistas de MSH (hormônio estimulador de melanócitos);

antagonistas do receptor de MCH (hormônio concentrador de melanina) (como, por exemplo, NBI-845, A-761, A-665798, A-798, ATC- 0175, T-226296, T-71, GW-803430 ou compostos conforme descritos na W02003/15769, W02005085200, W02005019240, W02004011438, W02004012648, W02003015769, W02004072025, W02005070898, W02005070925, W02004039780, W02003033476, W02002006245, W02002002744, W02003004027 ou FR2868780);

agonistas de CCK-A (como, por exemplo, sal com ácido trifluo- roacético de ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxifenil)-5-(2-cicloexiletil)tiazol-2- ilcarbamoil]-5,7-dimetilindol-1-il}acético (WO 99/15525), SR-146131 (WO 0244150) ou SSR-125180);

inibidores da recaptação de serotonina (por exemplo, dexfenflu- ramina);

compostos serotoninérgicos e noradrenérgicos mistos (por exemplo, WO 00/71549);

agonistas do receptor de 5-HT, por exemplo, sal de ácido 1 -(3- etilbenzofuran-7-il)piperazina oxálico (WO 01/09111); agonistas do receptor de 5-HT2C (como, por exemplo, APD-356, BVT-933 ou aqueles conforme descritos na W0200077010, W020077001- 02, W02005019180, W02003064423, W0200242304 ou W02005082859);

antagonistas do receptor de 5-HT6 conforme descritos, por e- xemplo, na W02005058858;

agonistas do receptor de bombesina (BRS-3 agonists); antagonistas do receptor de galanina;

hormônio do crescimento (por exemplo, hormônio do crescimen- to humano ou AOD-9604);

compostos Iiberadores do hormônio do crescimento (6-benzilóxi- 1-(2-diisopropilaminoetilcarbamoil)-3,4-diidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato de butila terciária (WO 01/85695));

antagoistas do receptor secretagogo de hormônio do crescimen- to (antagonistas de grelina) como, por exemplo, A-778193 ou aqueles con- forme descritos no W02005030734;

agonistas de TRH (veja, por exemplo, EP 0 462 884);

moduladores da proteína 2 ou 3 de desacoplamento;

agonistas de Ieptina (veja, por exemplo, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patrícia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881);

agonistas de DA (bromocriptina ou Doprexina);

inibidores de lipase/amilase (como aqueles descritos, por exem- plo, na WO 00/40569);

inibidores de diacilglicerol O-aciltransferases (DGATs) conforme descrito, por exemplo, na US2004/0224997, W02004094618, W0200058491, W02005044250, W02005072740, JP2005206492 ou W02005013907;

inibidores da ácido graxo sintetase (FAS) como, por exemplo, C75 ou aqueles conforme descritos no W02004005277; oxintomodulina;

oleoil-estrona; ou agonistas do receptor de hormônio da tireóide como, por e- xemplo: KB-2115 ou aqueles conforme descritos na W020058279, W0200172692, W0200194293, W02003084915, W02004018421 ou W02005092316.

Em uma modalidade da invenção, o ingrediente ativo adicional é leptina; veja, por exemplo, "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622.

Em uma modalidade da invenção, o ingrediente ativo adicional é dexanfetamina ou anfetamina.

Em uma modalidade da invenção, o ingrediente ativo adicional é fenfluramina ou dexfenfIuramina.

Em outra modalidade da invenção, o ingrediente ativo adicional é sibutramina.

Em uma modalidade da invenção, o ingrediente ativo adicional é mazindol ou fentermina.

Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com agentes de volume, de preferência agen- tes de volume insolúveis (veja, por exemplo, Carob/Caromax® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVAN- CES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6). Caromax é um produto contendo alfarroba da Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hõchst, 65926 Frankfurt/Main). A combinação com Ca- romax® é possível em uma preparação ou por administração separada de compostos de fórmula I e Caromax®. Caromax® também pode, com relação a isso, ser administrado na forma de produtos alimentares como, por exem- plo, em produtos de confeitaria ou barras de muesli.

Deve-se eotender que todas as combinações adequadas dos compostos da invenção com um ou mais dos compostos acima menciona- dos e opcionalmente com uma ou mais substâncias farmacologicamente ativas adicionais são consideradas como estando dentro do âmbito de prote- ção conferida pela presente invenção. <formula>formula see original document page 22</formula> <formula>formula see original document page 23</formula> <formula>formula see original document page 24</formula> <formula>formula see original document page 25</formula>

A invenção também refere-se tanto a misturas de estereoisôme- ros de fórmula I, quanto a estereoisômeros de fórmula I, e misturas de dias- tereômeros de fórmula I e diastereômeros puros. A separação das misturas ocorre cromatograficamente.

Os exemplos detalhados abaixo servem para ilustrar a invenção sem, entretanto, restringi-la. Tabela 1: <formula>formula see original document page 26</formula>

<table>table see original document page 26</column></row><table> A atividade dos compostos foi testada da seguinte maneira:

Ensaio FLIPR in vitro com células recombinantes que expressam GPCR GPR40

Realizaram-se ensaios de teste de função por meio da técnica FLIPR ("Fluorescence Imaging Plate Reader" - Leitor de Placa por Imagem de Fluorescência, Molecular Devices Corp.). Para essa finalidade, determi- naram-se alterações induzidas por agonista na concentração intracelular de Ca2+ em células HEK293 recombinantes que expressam o GPCR GPR40.

Para as investigações, as células foram semeadas em placas de microtitulação de 96 cavidades (60.000 células/cavidades) e deixadas cres- cer durante uma noite. O meio foi removido, e as células foram incubadas em tampão que continha o corente fluorescente fluo-4. Depois de carregar o corante, as células foram lavadas, a substância de teste foi adicionada, e as alterações na concentração de Ca2+ intracelular foram medidas no instru- mento FLIPR. Os resultados foram apresentados como porcentagem de alte- ração com relação ao controle (0%: nenhuma substância de teste adiciona- da; 100%: 10 μΜ de agonista de referência ácido linoléico adicionados).

Tabela 2: Atividade biológica

<table>table see original document page 27</column></row><table>

É evidente na tabela que os compostos de fórmula I aumentam a atividade no receptor de GPR40 e, portanto, são muito adequados para o tratamento de hiperglicemia e de diabetes. A liberação de insulina é aumen- tada pelos compostos de fórmula I (veja Itoh et al., Nature 422,173-176). Os compostos de fórmula I também podem mostrar um efeito correspondente no receptor de GPR120.

Os compostos de fórmula I podem ser preparados por reação de materiais de partida adequados de fórmula II

<formula>formula see original document page 28</formula>

em que LG pode ser um grupo removível como, por exemplo, halogênio, O- mesilato, O-tosilato, O-triflato ou SO2Me1 e n, m, R1 e R2 têm os significados acima mencionados, com compostos de fórmula III,

<formula>formula see original document page 28</formula>

em que OR5 é um grupo protetor adequado para éster, e V é um átomo de oxigênio ou enxofre, e W, X e Y têm os significados acima mencionados, sob a influência de bases inorgânicas e orgânicas adequadas como, por exem- plo, Na2CO3, Cs2OO3, K2CO3, NaH, DBU1 DBN ou tert-butóxido de potássio em um solvente adequado como, por exemplo, dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, tolueno ou tetraidrofurano, para fornecer compostos de fórmula IV.

<formula>formula see original document page 28</formula>

Compostos de fórmula geral IV em que V é um átomo de enxofre podem ser oxidados por métodos conhecidos na literatura em sulfóxidos ou sulfonas.

Se o grupo protetor de éster não tiver sido eliminado sob as condições de reação, o grupo protetor de éster é subseqüentemente elimi- nado por métodos conhecidos na literatura para resultar nos compostos de fórmula I.

Os compostos de fórmula I em que V corresponde a um átomo de oxigênio também podem ser preparados por reação de materiais de par- tida adequados de fórmula V (as sínteses são suficientemente bem conheci- das na literatura)

<formula>formula see original document page 29</formula>

em que R1 e R2 têm os significados acima mencionados, com álcoois de fórmula geral Vl

<formula>formula see original document page 29</formula>

sob condições de Mitsunobu (O. Mitsunobu, Synthesis 1981, 1-28) para for- necer compostos de fórmula geral IV em que V é um átomo de oxigênio. Condições de Mitsunobu significam também o uso de trifenilfosfina perfluo- rada e variantes perfluoro azodicarboxilato que tenham sido apresentadas apenas na literatura posterior (S. Dandapani, D.P. Curran1 Tetrahedron 2002, 58 (20), 3855-3864). A clivagem de éster subseqüente para fornecer compostos de fórmula I ocorre por métodos conhecidos na literatura.

Além disso, é possível reagir compostos de fórmula geal Il com compostos de fórmula geral IX:

<formula>formula see original document page 29</formula>

na presença de bases adequadas como, por exemplo, Na2CC>3, CS2CO3, K2CO3, NaH, DBU, DBN ou tert-butóxido de potássio em um solvente ade- quado como, por exemplo, dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, dioxano ou tetraidrofurano para fornecer compostos de fórmula X.

<formula>formula see original document page 30</formula>

Compostos de fórmula geral X podem ser reagidos em solventes clorados como, por exemplo, di-, tri- e tetraclorometano, na presença de ca- talisadores de metátese contendo rutênio ou molibdênio com ésteres acríli- cos de fórmula geral XI:

<formula>formula see original document page 30</formula>

para fornecer compostos de fórmula geral XII.

<formula>formula see original document page 30</formula>

A ciclopropanação do éster acrílico pode ser realizada por méto- dos conhecidos na literatura, como, por exemplo, com iodeto de trimetilsulfo- xônio em sulfóxido de dimetila e hidreto de sódio como base, para fornecer compostos de fórmula geral XIII.

<formula>formula see original document page 30</formula> A clivagem do respectivo éster por métodos padronizados leva a compostos de fórmula geral XIV.

A preparação de alguns exemplos é descrita em detalhes abai- t - xo, è õs outros compostos dé fórmula I foram obtidos de maneira análoga. Seção experimental:

Exemplo 1

Ácido (1S.3R)-3-(4.5-difenilpirimidin-2-iloximetincicloexanocarboxílico

94 mg (2,34 mmols) de hidreto de sódio (suspensão em óleo) foram adicionados a uma solução de 178 mg (1,03 mmols) de (1S,3R) 3- hidroximetilcicloexanocarboxilato de metila em 5 mL de dimetilformamida a OsC. Após 30 minutos, uma solução de 250 mg (0,94 mmols) de 2-cloro-4,5- difenilpirimidina em 2 mL de dimetilformamida foi adicionada. Deixou-se a mistura de reação atingir a temperatura ambiente e se aqueceu, então, a 60SC durante 2 horas. O solvente foi concentrado sob alto vácuo, e o resíduo foi misturado com água e diclorometano. Após acidificação com HCI a 1 N, a fase aquosa foi extraída com diclorometano, secada e concentrada. A mistu- ra bruta foi purificada em sílica-gel com heptano/acetato de etila (gradiente de 0% a 25% em 40 minutos, então, isocrático durante 20 minutos). Forahi obtidos 55 mg (15%) do produto desejado.

MS: m/z = 775,6 (2M-H).

Exemplo 2

Ácido cis-(4.5-difenilpirimidin-2-iloximetil)cicloexanocarboxílico

Ácido cis-(4,5-difenilpirimidin-2-iloximetil)cicloexanocarboxílico foi obtido de maneira análoga ao exemplo 1 a partir de cis-4- hidroximetilcicloexano-1 -carboxilato de metila e 2-cloro-4,5-difenilpirimidina. MS: m/z= 775,6 (2M-H). Exemplo 3

Ácido cis-3-(4.5-difenilpirimidin-2-iloximetinciclopentanecarboxílico F-36009-136-A

Ácido cis-3-(4,5-difenilpirimidin-2- iloximetil)ciclopentanecarboxílico foi obtido de maneira análoga ao exemplo 1 a partir de cis-3-hidroximetilciclopentane-1-carboxilato de metila e 2-cloro- 4,5-difenilpirimidina.

MS: m/z = 747,5 (2M-H).

Exemplo 4

Ácido cis/trans-4-( 4.5-difenilpirimidin-2-iloximetincicloexanocarboxílico F-36141-087-1

316 mg (2 mmols) de ácido cis/trans-4- hidroximetilcicloexanocarboxílico foram dissolvidos em 5 ml_ de dioxano, e 120 mg (3 mmols, 60%) de hidreto de sódio foram adicionados. Após 30 mi- nutos à temperatura ambiente, 266 mg (1 mmol) de 2-cloro-4,5- difenilpirimidina foram adicionados. Após 48 horas a 90°C, a mistura foi eva- porada e recolhida em acetato de etila. A solução foi lavada com solução de bicarbonato de sódio meio saturada e solução de diidrogeniofosfato de sódio saturada. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado em sílica-gel com um gradiente de heptano a hepta- no/acetato de etila (1:1). Foram obtidos 30 mg (8%) do produto desejado.

MS: m/z = 389,2 (M+H).

Exemplo 5

Ácido [3-(4.5-difenilpirimidin-2-ilsulfaninadamantan-1-inacético

F-36141-090-1

125 mg (0,55 mmols) de ácido (3-mercaptoadamantan-1- il)acético em 2 mL de dimetilformamida foram misturados com 123 μΙ_ de DBU (0,83 mmols) e 72 mg (0,27 mmols) de 2-cloro-4,5-difenilpirimidina e agitados a 70°C durante 4 horas e a 90SC durante 2 horas. A mistura foi puri- ficada por HPLC preparatória (método A). Foram obtidos 55 mg (45%) do produto desejado.

MS: m/z = 457,4 (M+H). Exemplo 6

Ácido (1S)-3-(4,5-difenilpirimidin-2-ilóxi)cicloexanocarboxílico (1 S)-3-(4.5-difenilpirimidin-2-ilóxi)cicloexanocarboxilato de metila

1,5 g (2,12 mmols) de difenilperfluorodecilfosfina foram adicio- nados a uma solução de 280 mg (1,76 mmols) de (1S,3R)-3- hidroxicicloexanocarboxilato de metila em 2 mL de tetraidrofurano. Após 30 minutos, 525 mg (2,12 mmols) de 4,5-difenilpirimidin-2-ol e 2 mL de tetraidro- furano foram adicionados, e a mistura foi novamente agitada durante 30 mi- nutos. Uma solução de 1,77 g (2,12 mmols) de azodicarboxiíato de bis(perfluorononila) em 2 mL de tetraidrofurano foi lentamente adicionada gota a gota (reação exotérmica) e agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Não foi possível converter a suspensão em uma solução por adição de 1 mL de dimetilformamida. A mistura de reação foi filtrada com sucção (o precipitado corresponde a 408 mg de 4,5-difenilpirimidin-2-ol). O filtrado foi filtrado duas vezes através de um cartucho FIuoroFIash e lavado com meta- nol/água = 4/1, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi separado em uma coluna de sílica-gel (heptano/acetato de etila, 10 minutos a 100% de hepta- no, gradiente de 0% a 45% de acetato de etila em 45 minutos). Foram obti- dos 28 mg (4%) do produto desejado.

MS: m/z = 389,1 (M+H).

Ácido (1SV-3-(4.5-cHfenilpirimidin-2-ilóxi)cicloexanocarboxílico 28 mg (0,07 mmols) de (1S)-3-(4,5-difenilpirimidin-2- ilóxi)cicloexanocarboxilato de metila foram misturados com 360 pL de tetrai- drofurano e 360 pL de solução aquosa de hidróxido de lítio a 1JSI e agitados à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída com água, acidificada com ácido sulfúrico e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi secada com sulfato de sódio e concentrada a vácuo. Foram obtidos 17 mg (64%) d© produto desejado. MS: m/z = 375,5 (M+H).

Exemplo 7

Ácido 2-f5-(4.5-difenilpirimidin-2-ilsulfanil)pentinciclopropanocarboxílico Tioacetato de S-6-heptenila 3,4 g (19,2 mmols) de 1-brometo de 6-heptenila em 15 ml_ de dimetilformamida foram misturados com 2,4 g (21 mmols) de tioacetato de potássio e agitados à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi recolhida em 50 mL de MTBE e lavada com solução saturada de NaCl. A secagem sobre sulfato de sódio foi seguida por concentração, e o resíduo foi empregado sem purificação no próximo estágio. 2-Hept-6-enilsulfanil-4,5-difenilpirimidina

O produto bruto de tioacetato de S-6-heptenila foi dissolvido em 80 mL de metanol e desgaseificado. A adição de 2,7 g (20 mmols) de carbo- nato de potássio foi seguida por agitação à temperatura ambiente durante 3 horas e remoção de todos os constituintes voláteis a vácuo.

3,2 g (12 mmols) de 2-cloro-4,5-difenilpirimidina foram dissolvi- dos em 45 mL de dimetilformamida desgaseificada e adicionados ao resí- duo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, recolhi- da em 200 mL de MTBE e lavada com solução saturada de NaCl. A seca- gem sobre sulfato de sódio foi seguida por concentração e purificação do resíduo em sílica-gel com heptano/acetato de etila (10:1). Foram obtidos 2,9 g (67%) do produto desejado.

MS: m/z = 361,5 (M+H). (8-(4,5-Difenilpirimidin-2-ilsulfanil)oct-2-enoato de tert-butila

361 mg (1 mmol) de 2-hept-6-enilsulfanil-4,5-difenilpirimidina e 384 mg (3 mmols) de acrilato de tert-butila em 3 mL de diclorometano são cuidadosamente desgaseificados, misturados com 80 mg de catalisador Grubbs II e agitados à temperatura ambiente durante 18 horas. O resíduo, após a evaporação dos constituintes voláteis, foi purificado em sílica-gel com heptano/acetato de etila (10:1). Foram obtidos 346 mg (75%) do produto de- sejado.

MS: m/z= 461,6 (M+H). 2-[5-(4,5-Difenilpirimidin-2-ilsulfanil)pentil]ciclopropanocarboxilato de tert- butila

148 mg (0,675 mmols, 1,35 eq.) de iodeto de trimetilsulfoxônio em 3 mL de sulfóxido de dimetila foram misturados com 26 mg de hidreto de sódio (60%) e agitados à temperatura ambiente durante 1 hora. (8-(4,5- Difenilpirimidin-2-ilsu!fanil)oct-2-enoato de tert-butila dissolvido em 1 mL de sulfóxido de dimetila foram adicionados e agitados à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura foi recolhida em acetato de etila, lavada com solução saturada de NaCI e secada sobre sulfato de sódio. O resíduo foi pu- rificado após concentração em sílica-gel com heptano/acetato de etila (10:1). Foram obtidos 96 mg (40%) do produto desejado.

MS: m/z =475,7 (M+H).

Ácido 2-[5-(4.5-difenilpirimidin-2-ilsulfanil)pentil]ciclopropanocarboxnicò

96 mg (0,2 mmols) de 2-[5-(4,5-difenilpirimidin-2- ilsulfanil)pentil]ciclopropanocarboxilato de tert-butila foram dissolvidos em uma mistura de 2 mL de diclorometano e 2 mL de TFA e agitados à tempera- tura ambiente durante 2 horas. O resíduo, após remoção de todos os consti- tuintes voláteis a vácuo, foi purificado por HPLC preparatória (método A).

Foram obtidos 60 mg (87%) do produto desejado.

MS: m/z = 419,14 (M+H).

Exemplo 8

Ácido 2-[5-(4.5-difenilpÍrimidin-2-ilsulfanil)pentil]ciclopropanocarboxílico

F-36341-084-1

Ácido 2-[5-(4,5-difenilpirimidin-2- ilsulfanil)pentil]ciclopropanocarboxílico foi obtido de maneira análoga ao e- xemplo 7 a partir de 1-brometo de 5-hexenila e 2-cloro-4,5-difenilpirimidina.

MS: m/z= 405,13 (M+H).

Exemplo 9

Ácido 2-í4-(4.5-difenilpirimidin-2-ilóxi)butinciclopropanocarboxílico

F-36341-088-1

2-Hex-5-enilóxi-4.5-difenilpirimidina

1,50 g (15 mmols) de 5-hexen-1-ol dissolvidos em 30 mL de dio- xano foram misturados com 600 mg (60%, 15 mmols) de hidreto de sódio e agitados à temperatura ambiente durante 30 minutos. A adição de 1,7 g (7,5 mmoles) de 2-cloro-4,5-difenilpirimidina foi seguida por agitação à tempera- tura ambiente durante 6 horas. O recolhimento em MTBE e lavagem com solução saturada de NaCI foram seguidos por secagem sobre sulfato de só- dio e evaporação. O resíduo foi purificado em sílica-gel com heptano/acetato de etila (15:1). Foram obtidos 1,93 g (77%) do produto desejado. MS: m/z = 331,1 (M+H).

Ácido 2-[4-(4,5-difenilpirimidin-2-ilóxi)butil]ciclopropanocarboxí- lico também foi obtido de maneira análoga ao exemplo 7. MS: m/z= 389,1 (M+H).

Exemplo 10

Ácido 2-f3-(4.5-difenilpirimidin-2-ilóxi)pentil1cicloDropanocarboxílico ( F-36341 -095-1 ,

Ácido 2-[3-(4I5-difenilpirimidin-2-ilóxi)pentil]ciclopropanocarbo- xílico foi obtido de maneira análoga ao exemplo 9 a partir de 6-hepten-1-ol e 2-cloro-4,5-difenilpirimidina.

MS: m/z = 403,6 (M+H).

Método A:

Fase estacionária: Col YMC Jsphere 33 χ 2 Gradiente: (ACN + 0,05% de TFA):(H20 + 0,05% de TFA) 5:95 (0 min) a 95:5 (3,4 min) a 95:5 (4,4 min) Taxa de fluxo: 1 mL/min

Claims (11)

1. Composto de fórmula I, <formula>formula see original document page 37</formula> em que os significados são: R1, R2, independentemente entre si, são (C1-C6)-alquila, 0-(C1- C6)-alquila, NH2, NH(C1-C4)-alquila, N[(C1-C4)-alquíla]2, OH, CN, F, CI, Br, O- fenila, CF3, OCF3 ou OCH3, em que a alquila pode ser substituída uma ou mais vezes por F, Cl, Br ou CN; η é O, 1, 2, 3, 4 ou 5; m é O, 1, 2, 3, 4 ou 5; V é O, S, SO ou SO2; W é uma ligação, (C1-C7)-alquileno, (C2-C7)-alcenileno ou (C2- C7)-alcinileno, em que alquileno, alcenileno e alcinileno podem ser substituí- dos uma ou mais vezes por R3; X é um anel (C3-C12)-ciclcoalquila mono-, bi- ou tricíclico, em que o anel cicloalquila pode ser substituído uma ou mais vezes por R4; Y é uma ligação, (C1-C4)-alquileno, (C2-C4)-alcenileno ou (C2- C4)-alcinileno, em que alquileno, alcenileno e alcinileno podem ser substituí- dos uma ou mais vezes por R3; R3 é NH2, NH(C1-C4)-alquila, N[(C1-C4)-alquila]2, F, Cl, Br, CN, OH, 0-(Ci-C6)-alquila, (Ci-C6)-alquila, (C2-C6)-alcenila ou (C2-C6)-alcinila, em que alquila, alcenila e alcinila podem ser substituídos uma ou mais vezes por F1CI1Br ou CN; R4 é F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-alquila ou 0-(C1-C4)-alquila, em que a alquila pode ser substituída uma ou mais vezes por F, Cl, Br ou CN; e seus sais fisiologicamente tolerados.

2. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, em que os significados são: R1, R2, independentemente entre si, são (C1-C6)-alquila, 0-(Cr C6)-alquila, NH2, NH(C1-C4)-alquila, N[(C1-C4)-alquila]2> OH, CN, F, Cl, Br, O- fenila, CF3, OCF3 ou OCH3, em que a alquila pode ser substituída uma ou mais vezes por F, Cl, Br ou CN; η é O, 1, 2, 3, 4 ou 5; m é O, 1, 2, 3, 4 ou 5; V é O, S ou SO; W é uma ligação, (C1-C7)-alquileno, (C2-C7)-alcenileno ou (C2- C7)-alcinileno, em que alquileno, alcenileno e alcinileno podem ser substituí- dos uma ou mais vezes por R3; X é um anel (C3-C12)-ciclcoalquila mono-, bi- ou tricíclico , em que o anel cicloalquila pode ser substituído uma ou mais vezes por R4; Y é uma ligação, (C1-C4)^IquiIeno, (C2-C4)-alcenileno ou (C2- C4)-alcinileno, em que alquileno, alcenileno e alcinileno podem ser substituí- dos uma ou mais vezes por R3; R3 é NH2, NH(CrC4)-alquila, N[(C1-C4)-alquila]2, F, Cl, Br, CN, OH, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alcenila ou (C2-C6)-alcinila, em que alquila, alcenila e alcinila podem ser substituídos uma ou mais vezes por F, Cl, Br ou CN; R4 é F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-alquila ou 0-(C1-C4)-alquila, em que a alquila pode ser substituída uma ou mais vezes por F, Cl, Br ou CN; e seus sais fisiologicamente tolerados.

3. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que os significados são: R1, R2, independentemente entre si, são (Ci-C6)-alquila, 0-(Cr C6)-alquila, OH, CN, F, Cl, Br, O-fenila, CF3, OCF3 ou OCH3; η é O, 1, 2, 8, 4 ou 5; m é O, 1, 2, 3, 4 ou 5; VéOouS; W é uma ligação ou (C1-C7)-alquileno; X é um anel (C3-C12)-ciclcoalquila mono-, bi- ou tricíclico , em que o anel cicloalquila pode ser substituído uma ou mais vezes por R4; Y é uma ligação ou (C1-C4)-alquileno; R4 é F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-alquila ou O-(C1-C4)-alquila; e seus sais fisiologicamente tolerados.

4. Composto de fórmula II de acordo com uma ou mais das rei- vindicações 1 a 3, em que os significados são: R1, R2, independentemente entre si, são (C1-C6)-alquila, 0-(C1- C6)-alquila, OH, CN, F, Cl, Br, O-fenila, CF3, OCF3 ou OCH3; n é O; m é O; VéOouS; W é uma ligação ou (C1-C7)-alquileno; X é um anel (C3-C12)-cicloalquila mono- ou bicíclico; Y é uma ligação ou (C1-C4)-alquileno; e seus sais fisiologicamente tolerados.

5. Composto, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 4, para uso como substância farmacêutica.

6. Produto farmacêutico compreendendo um ou mais dos com- postos como definidos em uma ou mais das reividnicações 1 a 4.

7. Produto farmacêutico compreendendo um ou mais dos com- postos como definido em uma ou mais das reividnicações 1 a 4 e pelo me- nos um ingrediente ativo adicional.

8. Produto farmacêutico, de acordo com a reivindicação 7, que compreende como ingrediente ativo adicional um ou mais aptidiabéticos, ingredientes ativos hipoglicêmicos, inibidores da HMGCoA redutase, inibido- res da absorção de colesterol, agonistas gama de PPAR, agonistas alfa de PPAR, agonistas alfa/gama de PPAR, agonistas delta de PPAR, fibratos, inibidores de MTP, inibidores da absorção de ácidos biliares, inibidores de CETP, adsorventes de ácidos biliares poliméricos, indutores do receptor de LDL, inibidores de ACAT, antioxidantes, inibidores da lipoproteína lipase, inibidores da ATP-citrato liase, inibidores da escaleno sintetase, antagonis- tas de Iipoproteína(a), agonistas do receptor de HM74A, inibidores de lipase, insulinas, sulfoniluréias, biguanidas, meglitinidas, tiazolidinadionas, inibido- res de α-glucosidase, ingredientes ativos que ajam sobre o canal de potás- sio dependente de ATP de células-beta, inibidores da glicogênio fosforilase, antagonistas do receptor de glucagon, ativadores de glucoquinase, inibido- res da gliconeogênese, inibidores da frutose-1,6-bisfosfatase, moduladores do transportador 4 de glicose (GLUT4), inibidores da glutamina-frutose-6- fosfato amidotransferase, inibidores da dipeptidilpeptidase IV (DPP-IV), inibi- dores da 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase 1, inibidores da proteína tirosina fosfatase 1B, moduladores do transportador 1 ou 2 de glicose de- pendente de sódio, inibidores da lipase sensível a hormônio, inibidores da acetil-CoA carboxilase, inibidores da fosfoenolpiruvato carboxiquinase, inibi- dores da glicogênio sintetase quinase-3 beta, inibidores da proteína quinase C beta, antagonistas do receptor de endotelina-A, inibidores da I kapaB qui- nase, moduladores do receptor de glicocorticóide, agonistas de CART, ago- nistas de NPY, agonistas de MC4, agonistas de orexina, agonistas de H3, agonistas de TNF, agonistas de CRF, antagonistas de CRF BP, agonistas de urocortina, agonistas de β3, antagonistas do receptor de CB1, agonistas de MSH (hormônio estimulador de melanócitos), agonistas de CCK1 inibidores da recaptação de serotonina, compostos serotoninérgicos e noradrenérgicos mistos, agonistas de 5HT, agonistas de bombesina, agonistas de galanina, hormônios de crescimento, compostos Iiberadores de hormônio de cresci- mento, agonistas de TRH, moduladores da proteína 2 ou 3 de desacopla- mento, agonistas de leptina, agonistas de DA, inibidores de lipase/amilase, moduladores de PPAR, moduladores de RXR ou agonistas de TR-β ou anfe- taminas.

9. Uso dos compostos como definidos em uma ou mais das rei- vindicações 1 a 4 para a fabricação de um medicamento para reduzir a gli- cose sangüínea.

10. Uso dos compostos como definidos em uma ou mais das reivindicações 1 a 4 para a fabricação de um medicamento para o tratamen- to de diabetes.

11. Uso dos compostos como definidos em uma ou mais das